(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１３Ｃ ＮＭＲによる測定で、１８モル％未満の末端アミン基、及び５５モル％以上の末端グアニジン基を含む高分子ビグアニド組成物。
【請求項２】
６５モル％以上の末端グアニジン基を含む、請求項１に記載の高分子ビグアニド組成物。
【請求項３】
１０モル％未満の末端アミン基を含む、請求項１又は２に記載の高分子ビグアニド組成物。
【請求項４】
式（１）、式（２）、式（３）及び所望により式（４）の高分子ビグアニドを含み、そして
【数１】
0005623745.tif 000027
以上の、［式（１）のモル％＋式（２）のモル％］：［式（３）のモル％＋式（４）のモル％］の比を有し、
【化１】
0005623745.tif 000028
式中、ＣＧは、
【化２】
0005623745.tif 000029
であり、Ｇは、
【化３】
0005623745.tif 000030
であり、
そして各ＴＧは同じ又は異なっており、ＣＧ又はＧから選ばれ；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ３〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ４〜Ｃ１２オキシアルキレン及びＣ４〜Ｃ１２チオアルキレンからなる群から独立して選ばれる脂肪族炭化水素の二価の基であり；
Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ４〜Ｃ１２オキシアルキレン及びＣ４〜Ｃ１２チオアルキレンからなる群から選ばれ；
ｎは１〜２０の反復単位の平均数を表し；そして
ｍは、式（２）、（３）及び（４）のそれぞれに対して独立して選ばれ、１〜２０の反復単位の平均数を表す、請求項１〜３のいずれかに記載の高分子ビグアニド組成物。
【請求項５】
式（１）及び式（２）の高分子ビグアニドを含み、
【化４】
0005623745.tif 000031
式（１）及び式（２）の高分子ビグアニドは、組成物中の高分子ビグアニドの総モル数の少なくとも８０モル％を占め、式中、
ＣＧは、
【化５】
0005623745.tif 000032
であり、Ｇは、
【化６】
0005623745.tif 000033
であり、
そして各ＴＧは同じ又は異なっており、ＣＧ又はＧから選ばれ；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ３〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ４〜Ｃ１２オキシアルキレン及びＣ４〜Ｃ１２チオアルキレンからなる群から独立して選ばれる脂肪族炭化水素の二価の基であり；
Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ４〜Ｃ１２オキシアルキレン及びＣ４〜Ｃ１２チオアルキレンからなる群から選ばれ；そして
ｎ及びｍは１〜２０の反復単位の平均数を表す、請求項１〜３のいずれかに記載の高分子ビグアニド組成物。
【請求項６】
式（１）及び式（２）の高分子ビグアニドが、高分子ビグアニドの総モル数の少なくとも９０モル％を占める、請求項５に記載の高分子ビグアニド組成物。
【請求項７】
コンタクトレンズを洗浄、殺菌又は包装するための眼科用組成物における、又は眼科用組成物を保存するための、請求項１〜６のいずれかに記載の高分子ビグアニド組成物の使用。
【請求項８】
１３Ｃ ＮＭＲによる測定で、１８モル％未満の末端アミン基及び４０モル％以上の末端シアノグアニジノ基を含む高分子ビグアニド組成物。
【請求項９】
１５モル％未満の末端アミン基及び５０モル％以上の末端シアノグアニジノ基を含む、請求項８に記載の高分子ビグアニド組成物。
【請求項１０】
１０モル％〜３０モル％の末端グアニジン基をさらに含む、請求項８又は９に記載の高分子ビグアニド組成物。
【請求項１１】
７〜１５モル％の末端アミン基及び４５モル％〜７０モル％の末端シアノグアニジノ基を含む、請求項８又は９に記載の高分子ビグアニド組成物。
【請求項１２】
式（１）及び式（２）の高分子ビグアニドを含み、
【化７】
0005623745.tif 000034
式（１）及び式（２）の高分子ビグアニドは、組成物中の高分子ビグアニドの総モル数の少なくとも８０モル％を占め、式中、
ＣＧは、
【化８】
0005623745.tif 000035
であり、Ｇは、
【化９】
0005623745.tif 000036
であり、
そして各ＴＧは同じ又は異なっており、ＣＧ又はＧから選ばれ；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ３〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ４〜Ｃ１２オキシアルキレン及びＣ４〜Ｃ１２チオアルキレンからなる群から独立して選ばれる脂肪族炭化水素の二価の基であり；
Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ４〜Ｃ１２オキシアルキレン及びＣ４〜Ｃ１２チオアルキレンからなる群から選ばれ；そして
ｎ及びｍは１〜２０の反復単位の平均数を表す、請求項８又は９に記載の高分子ビグアニド組成物。
【請求項１３】
コンタクトレンズを洗浄、殺菌又は包装するための眼科用組成物における、薬剤を含む医薬組成物中の保存剤としての、又はヘルスケア製品中の保存剤としての、請求項８〜１２のいずれかに記載の高分子ビグアニド組成物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれかに記載の高分子ビグアニド組成物及びα−［４−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムクロリド−２−ブテニル］ポリ［１−ジメチルアンモニウムクロリド−２−ブテニル］−ω−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムクロリドを含む眼科用組成物。
【請求項１５】
デクスパンテノール、ソルビトール、プロピレングリコール又はそのいずれかの組合せをさらに含む、請求項１４に記載の眼科用組成物。
【請求項１６】
コンタクトレンズを洗浄、殺菌又は包装するための、薬剤を含む医薬組成物中の保存剤としての、又はヘルスケア製品中の保存剤としての、請求項１４に記載の眼科用組成物の使用。
【請求項１７】
請求項８〜１２のいずれかに記載の高分子ビグアニド組成物及びα−［４−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムクロリド−２−ブテニル］ポリ［１−ジメチルアンモニウムクロリド−２−ブテニル］−ω−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムクロリドを含む眼科用組成物。
【請求項１８】
デクスパンテノール、ソルビトール、プロピレングリコール又はそのいずれかの組合せをさらに含む、請求項１７に記載の眼科用組成物。
【請求項１９】
コンタクトレンズを洗浄、殺菌又は包装するための、薬剤を含む医薬組成物中の保存剤としての、又はヘルスケア製品中の保存剤としての、請求項１７又は１８に記載の眼科用組成物の使用。
【請求項２０】
高分子ビグアニド組成物の製造法であって、少なくとも２０モル％の末端アミン基を含む高分子ビグアニド組成物を含む混合物を、シアノグアニジノ剤の存在下で１１０℃〜１８０℃の温度に加熱し、アミノ末端基をシアノグアニジノ又はグアニジン末端基に変換することを含み、シアノグアニジノ剤がジシアナミド及びビス−シアノグアニジノアルカンからなる群から選ばれる、方法。
【請求項２１】
ジシアナミドがナトリウムジシアナミド又は亜鉛ジシアナミドからなる群から選ばれる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ビス−シアノグアニジノアルカンが、ヘキサメチレンビス（シアノグアニジノ）である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高分子ビグアニド組成物、及び抗菌成分としての高分子ビグアニド組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
高分子ビグアニドを含むクラストしてのビグアニド類は抗菌活性を有することが知られている。ＰＨＭＢ又はＰＡＰＢとしても知られるポリ（ヘキサメチレンビグアニド）は、局所消毒剤を含む多数の用途における抗菌成分として及びヘルスケア製品の保存剤として使用されている。ＰＨＭＢは一般的に下記式によって表されるが、グアニジンを含む様々な末端基を有する高分子ビグアニドの複合混合物として存在することも知られている（図示せず）。
【０００３】
【化１】
0005623745.tif 000002
【０００４】
ｎの値はビグアニドポリマーの反復単位数を表す。英国特許第１４３４０４０号にＰＨＭＢ及び幾つかその他のビグアニド構造の使用及びそれらの抗菌成分としての有効性が記載されている。
【０００５】
ＰＨＭＢは、眼科用組成物、例えばコンタクトレンズケア溶液に使用されている。ＰＨＭＢを含有する眼科用レンズケア溶液は、大部分のその他の抗菌成分と比べて、患者の快適性及び抗菌効果に著明な改良を示す。しかしながら、あらゆる抗菌成分と同様、溶液中の抗菌成分の濃度と患者が経験する快適性との間には二律背反が残されている。そのことが広く商業的に受け入れられているため、ＰＨＭＢの化学修飾によって抗菌効果又は患者の快適性のレベルを改良するための幅広い努力がなされている。例えば、アルキレン基の長さの変更、アルキレン反復単位上への置換基の配置、ポリマーの長さ（すなわち分子量又はｎ）の変更、又は末端基の修飾を行った多数のＰＨＭＢの誘導体が報告されている。
【０００６】
欧州特許第７０１８２１号には、リン酸及びリン酸塩を用いて製剤化された、１〜５００個のポリマー反復単位を有するビグアニド誘導体が記載されている。欧州特許第７８８７９７号には、泌尿生殖器疾患及び腹腔寄生虫の治療のための、５０００Ｄａ未満、例えば３０００Ｄａ〜４０００Ｄａの分子量を有するＰＨＭＢの使用が記載されている。
【０００７】
米国特許第６，１２１，３２７号には、アミノ末端基がアミド基、ＲＣ（Ｏ）ＮＨ−に置換されたＰＨＭＢ誘導体が記載されている。Ｒ基は、アルキル、シクロアルキル、ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドを含みうる。ポリ（エチル）プロピレンオキシドの場合、添加された界面活性剤特性が良好な効果及び低毒性を提供すると言われている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】英国特許第１４３４０４０号
【特許文献２】欧州特許第７０１８２１号
【特許文献３】欧州特許第７８８７９７号
【特許文献４】米国特許第６，１２１，３２７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
抗菌効果を犠牲にせずに患者により大きい快適性のレベルを提供する改良された抗菌ビグアニド組成物に対する関心及びニーズは依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、１３Ｃ  ＮＭＲによる測定で１８モル％未満の末端アミン基を含む高分子ビグアニド組成物に向けられる。該高分子ビグアニド組成物は、末端グアニジン基又は末端シアノグアニジノ基のモル濃度の相対的増加によっても特徴付けられる。例えば、一態様において、ビグアニド組成物は、１８モル％未満の末端アミン基、及び５５モル％以上の末端グアニジン基を含む。別の態様において、ビグアニド組成物は、１８モル％未満の末端アミン基、及び４０モル％以上の末端シアノグアニジノ基を含む。
【００１１】
本発明はまた、高分子ビグアニド組成物を含む眼科用組成物にも向けられる。例えば、該高分子ビグアニド組成物は、眼科用レンズケア溶液中の抗菌成分として、又は医薬組成物中の保存剤として使用できる。
【００１２】
本発明はまた、高分子ビグアニド組成物の製造法、及び該方法から得られた高分子ビグアニドにも向けられる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、本発明の高分子ビグアニド組成物の１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２】図２は、市販サンプルのＰＨＭＢの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの割り当てられたピーク帰属を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
ＰＨＭＢは、例えばアミン、シアノグアニジノ、及びグアニジンの末端基の異なる組合せを含みうる様々なビグアニドポリマーの混合物である。これら３種類の末端基を基にするだけでも少なくとも６種類の可能なビグアニドポリマーが存在しうる。２個の末端アミン基を有する一つのビグアニドポリマー（これをＰＨＭＢ−ＡＡと呼ぶ）、２個の末端シアノグアニジノ基を有する一つのビグアニドポリマー（これをＰＨＭＢ−ＣＧＣＧと呼ぶ）、及び２個の末端グアニジン基を有する一つのビグアニドポリマー（これをＰＨＭＢ−ＧＧと呼ぶ）が存在しうる（以下参照）。２種類の異なる末端基の組合せを有する３種類の可能なビグアニドポリマーもある。再び上記末端基を基にすると、それらは、アミン−シアノグアニジノ（ＰＨＭＢ−ＡＣＧ）、アミン−グアニジノ（ＰＨＭＢ−ＡＧ）及びグアニジン−シアノグアニジノ（ＧＣＧ）を含む。従って、市販サンプルのＰＨＭＢは、おそらく３種類の上記末端基を有する高分子ビグアニドの混合物を含むであろうが、これらの末端基が各ポリマー上にどのように配置されているか、及び各種類の末端基の混合物中におけるモル濃度がどれだけであるかによって、比較的複雑な高分子ビグアニド組成物の像が提供される。さらに、一部の組成物は、鎖内高分子グアニドを含みうる（図示せず）。下付文字“ｎ”は反復基の平均数を表し、ポリマー長の分布は以下に示すポリマーのそれぞれに存在する。
【００１５】
【化２】
0005623745.tif 000003
【００１６】
１３Ｃ  ＮＭＲを用いて、我々は市販ＰＨＭＢ（Ｃｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標）型ＰＨＭＢ）中の末端アミン基のモル濃度を２０％〜３０％の範囲と推定した。同様に、我々は末端グアニジン基及び末端シアノグアニジノ基のモル濃度をそれぞれ３８％〜４９％及び３０％〜３２％と推定した（表８参照）。これに対し、本発明の高分子ビグアニド組成物は、市販サンプルのＰＨＭＢ、すなわちＣｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標）型ＰＨＭＢよりも比較的少ない末端アミン基のモル濃度を特徴とする。また、該高分子ビグアニド組成物は、市販サンプルのＰＨＭＢよりも比較的高い末端グアニジン基又は末端シアノグアニジノ基のモル濃度を特徴とする。
【００１７】
本発明の一態様は、１３Ｃ  ＮＭＲによる測定で、１８モル％未満の末端アミン基及び５５モル％以上の末端グアニジン基を含む高分子ビグアニド組成物に向けられる。
【００１８】
“１３Ｃ  ＮＭＲによる測定”とは、以下の実施例の項に記載されたパルス技術を用いて、高分子ビグアニド組成物の各種末端基又は鎖内ビグアニド／グアニドに付随する特定の炭素ピークを相対的に定量することを意味する。
【００１９】
例示的態様において、高分子ビグアニド組成物は１５モル％未満、又は１０モル％未満の末端アミン基、及び６０モル％以上、又は６５モル％以上の末端グアニジン基を含む。
【００２０】
あるいは、高分子ビグアニド組成物は、５５モル％〜９０モル％の末端グアニジノ基、５モル％〜３５モル％の末端シアノグアニジノ基及び１８モル％未満の末端アミン基を含む。別の態様において、高分子ビグアニド組成物は、６０モル％〜９０モル％の末端グアニジノ基、８モル％〜２５モル％の末端シアノグアニジノ基及び１２モル％未満の末端アミン基を含む。
【００２１】
一態様において、高分子ビグアニド組成物は、式（１）、式（２）、式（３）及び所望により式（４）の高分子ビグアニドを含み、
【数１】
0005623745.tif 000004
以上の［式（１）のモル％＋式（２）のモル％］：［式（３）のモル％＋式（４）のモル％］の比を有する。
【００２２】
【化３】
0005623745.tif 000005
【００２３】
式中、ＣＧは、
【００２４】
【化４】
0005623745.tif 000006
【００２５】
であり、Ｇは、
【００２６】
【化５】
0005623745.tif 000007
【００２７】
である。そして各ＴＧは同じ又は異なっており、ＣＧ又はＧから選ばれる。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ３〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ４〜Ｃ１２オキシアルキレン及びＣ４〜Ｃ１２チオアルキレンからなる群から独立して選ばれる脂肪族炭化水素の二価のラジカルである。一態様において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ４〜Ｃ８アルキレンから独立して選ばれる。Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ４〜Ｃ１２オキシアルキレン及びＣ４〜Ｃ１２チオアルキレンからなる群から選ばれ、好ましくはＣ４〜Ｃ１２アルキレンである。値ｎは１〜２０の反復単位の平均数を表し、値ｍは、式（２）、（３）及び（４）ごとに独立して選ばれ、１〜２０の反復単位の平均数を表す。
【００２８】
末端グアニジン基の増加は、一部は、高分子ビグアニド組成物の製造中、時間とともに鎖内ビグアニドが切断された結果であると考えられる。これは、同じ温度で製造加熱時間を１時間から４時間に増加させると観察される鎖内ビグアニド含有量の減少によって一部は裏付けられる。
【００２９】
通常であれば、ビグアニド切断の結果、数平均分子量（ＭＮ）の減少が観察されるはずである。しかしながら、ＭＮにわずかな増加が観察される。ＭＮは製造加熱時間にも依存する（加熱時間が長くなるほどＭＮは高くなる）。この観察は、製造が、一つのポリマーの末端アミン基と別のポリマーの末端シアノグアニジノ基の反応によって鎖内ビグアニドの形成にも関与しうる結果、わずかに高いＭＮの組成物が得られることを示唆している。組み合わせると、これらの二つのプロセスは末端アミン基のモル％を下げ、末端グアニジン基のモル％を上げる傾向にある。
【００３０】
さらに、上記二つのプロセスの結果、平均して式（１）のポリマーは低いＭＮを有する傾向にあり、その結果、式（１）のｎの平均値は、式（２）又は式（３）のｍの平均値より小さくなるはずと予想される。
【００３１】
別の態様において、高分子ビグアニド組成物は、式（１）及び式（２）の高分子ビグアニドを含む。
【００３２】
【化６】
0005623745.tif 000008
【００３３】
式（１）及び式（２）の高分子ビグアニドは、組成物中の高分子ビグアニドの総モル数の少なくとも８０モル％又は少なくとも９０モル％を占める。
上記式中、ＣＧは、
【００３４】
【化７】
0005623745.tif 000009
【００３５】
であり、Ｇは、
【００３６】
【化８】
0005623745.tif 000010
【００３７】
である。そして各ＴＧは同じ又は異なっており、ＣＧ又はＧから選ばれ；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ３〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ４〜Ｃ１２オキシアルキレン及びＣ４〜Ｃ１２チオアルキレンからなる群から独立して選ばれる脂肪族炭化水素の二価の基であり；
Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ４〜Ｃ１２オキシアルキレン及びＣ４〜Ｃ１２チオアルキレンからなる群から選ばれ、好ましくはＣ４〜Ｃ１２アルキレンであり；そして
ｎ及びｍは１〜２０の反復単位の平均数を表す。重ねて、上記と同じ理由で、式（１）のｎの平均値は、式（２）のｍの平均値より小さいはずであると予想できる。
【００３８】
本発明は、１３Ｃ  ＮＭＲによる測定で、１８モル％未満の末端アミン基及び４０モル％以上の末端シアノグアニジノ基を含む高分子ビグアニド組成物にも向けられる。該高分子ビグアニド組成物は、末端グアニジン基のモル濃度の相対的減少によっても特徴付けられる。このビグアニド組成物は、従来のＰＨＭＢと類似の合成経路を用いて製造される。例えばＣｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標）型ＰＨＭＢの製造法であるが、１５〜４０重量％のシアノグアニジノ剤、例えばヘキサメチレンビス（シアノグアニジノ）（ＨＭＢＤＡ）を反応混合物に添加することだけが異なる。
【００３９】
例示的態様において、高分子ビグアニド組成物は、１５モル％未満の末端アミン基及び５０モル％以上の末端シアノグアニジノ基を含む。また、該ビグアニド組成物は、１０モル％〜３０モル％の末端グアニジン基を含む。
【００４０】
一態様において、高分子ビグアニド組成物は、４５モル％〜７０モル％の末端シアノグアニジノ基、１０モル％〜３０モル％の末端グアニジン基及び７モル％〜１５モル％の末端アミン基を含む。
【００４１】
相対的に高い末端シアノグアニジノ基を有する高分子ビグアニド組成物は、典型的には９０モル％以上、又は９２モル％以上の鎖内ビグアニド濃度を特徴とし、市販のＰＨＭＢに見られる濃度（８９モル％〜９２モル％）と類似、及び典型的には大きい。一つの特別な製造では約９５モル％の鎖内ビグアニド濃度が提供された。
【００４２】
最初に記載したビグアニド組成物と同様、高い末端シアノグアニジノ基を有する高分子ビグアニド組成物は、式（１）及び式（２）の高分子ビグアニドを含みうる。
【００４３】
【化９】
0005623745.tif 000011
【００４４】
式（１）及び式（２）の高分子ビグアニドは、組成物中の高分子ビグアニドの総モル数の少なくとも８０モル％を占める。
上記式中、ＣＧは、
【００４５】
【化１０】
0005623745.tif 000012
【００４６】
であり、Ｇは、
【００４７】
【化１１】
0005623745.tif 000013
【００４８】
である。そして各ＴＧは同じ又は異なっており、ＣＧ又はＧから選ばれ；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ３〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ４〜Ｃ１２オキシアルキレン及びＣ４〜Ｃ１２チオアルキレンからなる群から独立して選ばれる脂肪族炭化水素の二価の基であり；
Ｒ４は、Ｃ２〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ４〜Ｃ１２オキシアルキレン及びＣ４〜Ｃ１２チオアルキレンからなる群から選ばれ、好ましくはＣ４〜Ｃ１２アルキレンであり；そして
ｎ及びｍは１〜２０の反復単位の平均数を表す。
【００４９】
本発明のビグアニドポリマー組成物のＭＮは、７００Ｄａ〜１２，０００Ｄａ、１０００Ｄａ〜８，０００Ｄａ、又は１０００Ｄａ〜４０００Ｄａの範囲である。従って、ｍ、ｎ及びｐの平均値、並びにＲ１、Ｒ２及びＲ３は、この範囲内の数平均分子量のビグアニドポリマーが得られるように選択される。
【００５０】
上記高分子ビグアニド組成物のどの一つも眼科用組成物の抗菌成分として使用できる。例えば、該高分子ビグアニド組成物は、コンタクトレンズ溶液中の成分としてレンズを洗浄、殺菌又は包装するために使用できる。あるいは、該高分子ビグアニド組成物は、眼科用組成物を保存するため又は薬剤を包含する医薬組成物中の保存剤として使用できる。
【００５１】
本明細書において、“眼科用組成物”とは、眼に適用することを意図した、又は眼に接触して配置される器具、例えばコンタクトレンズを処理することを意図した組成物と定義される。眼科用組成物は、眼に直接入れるための組成物、例えばドライアイを治療するためなどの点眼液、及びコンタクトレンズ処理溶液を含みうる。眼科用組成物は、コンタクトレンズの洗浄及び殺菌用又はコンタクトレンズ包装用の多目的溶液として製剤されるような組成物も含む。
【００５２】
“保存剤”又は“保存する”という用語は、特定の製品、例えば点眼剤中の微生物の増殖を阻害する目的のために組成物を使用することを意味する。
高分子ビグアニド組成物の製造
高分子ビグアニドは、市販の高分子ビグアニド組成物から製造できる。例えば、例えば、ＰＨＭＢを出発物質として使用し、それにシアノグアニジノ剤、グアニジン剤又はそれらの混合物を鉱酸又は有機酸の存在下で加えればよい。得られた生成物は、アミノ末端基を犠牲にした、グアニジン又はシアノグアニジノ末端基の濃度の増加によって特徴付けられる。添加されるシアノグアニジノ剤又はグアニジン剤の量は、所望のシアノグアニジノ（グアニジン）／アミン交換の程度に依存する。理論的には、市販サンプルのＰＨＭＢ中のアミン末端基の全部ではないにしても大部分を交換するには、ＰＨＭＢ各モルあたり約４モル当量の末端アミン基が存在するので、各モル当量のＰＨＭＢに対して約４モル当量のシアノグアニジノ剤、グアニジン剤又はそれらの混合物を加えることになろう。
【００５３】
一態様において、反応混合物は、市販サンプルのＰＨＭＢ及びビス−シアノグアニジノアルカンの微粒子を一緒に粉砕することによって製造される。粉砕混合物を少量の酸、例えば鉱酸又は有機酸と共に反応フラスコに加え、交換反応を促進する。該反応フラスコを１２０℃以上、例えば１４０℃又は１５０℃を超える温度に約１〜約４時間加熱する。当業者であれば、一般的に反応温度が低ければ長い反応時間を必要とすることはわかるであろう。反応混合物を冷却し、得られた固体を第一の溶媒に溶解し、次いで第二の溶媒の添加によって沈殿させる。例えば、第一の溶媒は水、第二の溶媒はアセトンでありうる。
【００５４】
あるいは、シアノグアニジノ剤としてナトリウムジシアナミド又は亜鉛ジシアナミドのようなジシアナミドを使用してもよい。重ねて、全部のアミノ末端基を理論的に交換するには、市販ＰＨＭＢの各モル当量に対して約４モル当量のジシアナミドを加えることになろう。ＰＨＭＢとジシアナミドを反応容器に加えて加熱する。約１５０℃で約１〜約４時間加熱後、反応を窒素下で一晩室温に冷却する。得られた固体を水に溶解し、アセトンで再沈殿させる。
【００５５】
反応不純物及び望まざる低分子量生成物及び反応物を得られた反応固体から除去するための代替アプローチとして透析を使用することができる。この場合、反応固体を水に溶解し、その溶液を一晩透析（１００  ＭＷＣＯチューブ）に付する。次に得られた生成物を凍結乾燥させる。
【００５６】
別の態様において、高分子ビグアニド組成物は、市販ＰＨＭＢの変形合成法を用いて製造できる。この場合、およそ１０モル％〜５０モル％、又は２０モル％〜４０モル％（ジアミンのモル数に基づき）のシアノグアニジノ剤、グアニジン剤又はそれらの混合物を反応混合物に加える。ＰＨＭＢの製造法が米国特許第３，４２８，５７６号（実施例１〜３）に報告されている。
高分子ビグアニド組成物及び抗菌剤におけるその使用
本発明の高分子ビグアニドは、皮膚用洗剤、皮膚消毒剤、抗菌石鹸、化粧水、シャンプー、ヘアコンディショナー、局所用ゲル、局所用軟膏、有効薬剤を含有する又は含有しない局所用薬物、歯磨き剤、洗口液、経口摂取される又は口内状態の治療を意図した薬剤、鼻腔用スプレー、眼科用薬剤、生殖器用クリーム、膣用クリーム、膣用軟膏、殺精子剤、薬物、点眼剤、眼スプレー、眼科用溶液又はゲル、又は眼軟膏に使用できる。
【００５７】
該高分子ビグアニドは、コンタクトレンズの洗浄、殺菌又は包装に使用できる眼科用レンズケア溶液の抗菌成分として製剤化できる。この場合、高分子ビグアニドは、そのような溶液に必要な追加の性質を提供するいくつかのその他の溶液成分と共に製剤化されることになる。
【００５８】
該高分子ビグアニドは、他のカチオン性抗菌成分と共に製剤化できる。適切な抗菌成分は、眼科用に使用される第四級アンモニウム塩、例えばポリ［ジメチルイミノ−２−ブテン−１，４−ジイル］クロリド、α−［４−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムクロリド−２−ブテニル］ポリ［１−ジメチルアンモニウムクロリド−２−ブテニル］−ω−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムクロリド（ＣＡＳ＃６８５１８−５４−７，Ｓｔｅｐａｎ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎよりＰｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１（登録商標）として入手できる）、ミリスタミドプロピルジメチルアミン（Ａｌｄｏｘ（登録商標））、ハロゲン化ベンザルコニウム、及びビグアニド類、例えばアレキシジンの塩、遊離のアレキシジン塩基、クロルヘキシジンの塩、抗菌性ポリペプチド及びそれらの混合物などであるが、これらに限定されない。
【００５９】
抗菌成分に言及する際の“カチオン性”という用語は、正電荷と対アニオンを有する抗菌成分の中性ｐＨにおける優勢型のことを言う。カチオン性殺菌用抗菌成分の例示的リストは、ポリ［ジメチルイミノ−２−ブテン−１，４−ジイル］クロリド、α−［４−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムクロリド−２−ブテニル］ポリ［１−ジメチルアンモニウムクロリド−２−ブテニル］−ω−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムクロリド、ミリスタミドプロピルジメチルアミン、及びそれらのいずれかの混合物などである。
【００６０】
カチオン性抗菌成分は、０．０１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍ、０．１ｐｐｍ〜５０ｐｐｍ又は０．１ｐｐｍ〜１０ｐｐｍの量で存在する。しかしながら、使用される抗菌成分の量は、組成物と接触するコンタクトレンズを殺菌するのに有効であると同時に、レンズ使用患者の快適性及び受容性を促進するのが好ましい。典型的には、抗菌成分の量は、コンタクトレンズ上の微生物の負荷量を４時間で、対数で１のオーダー分削減するために使用される。あるいは、抗菌成分の有効量は、微生物の負荷量を１時間で、対数で１のオーダー分削減する。この削減は、同様に製造されたカチオン性抗菌成分不在のレンズ溶液を基にしている。
【００６１】
一態様において、レンズケア溶液中に存在する主抗菌成分は、高分子ビグアニド組成物の一つで、０．０１ｐｐｍ〜３ｐｐｍ存在する。別の態様において、レンズケア溶液中に存在する主抗菌成分は、α−［４−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムクロリド−２−ブテニル］ポリ［１−ジメチルアンモニウムクロリド−２−ブテニル］−ω−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムクロリドで、１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍ存在し、本発明の高分子ビグアニドは第二の抗菌成分として使用される。
【００６２】
さらに、２種類のカチオン性抗菌成分のいずれか一つの混合物がレンズケア溶液中に存在してもよい。例えば、特定のレンズケア溶液は、０．３ｐｐｍ〜０．８ｐｐｍの高分子ビグアニド及び１０ｐｐｍ〜６０ｐｐｍのα−［４−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムクロリド−２−ブテニル］ポリ［１−ジメチルアンモニウムクロリド−２−ブテニル］−ω−トリス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウムクロリドを含むことができる。
【００６３】
眼科用レンズケア溶液は、一つの高分子ビグアニド組成物とともに脂肪酸モノエステルを含むこともできる。脂肪酸モノエステルは、１０個の炭素原子を有する脂肪族脂肪酸部分及び脂肪族ヒドロキシル部分を含む。ある場合、及び特別タイプのコンタクトレンズによっては、脂肪酸モノエステルの存在が、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)又はフサリウム・ソラニ(Fusarium solani)に対する効果を増強できる。
【００６４】
レンズケア溶液は、ホスホン酸、又はその生理学的適合塩を含むこともできる。これは次式によって表される。
【００６５】
【化１２】
0005623745.tif 000014
【００６６】
式中、Ｚは、接続している基で、ｎは１〜４の整数、又は１、２もしくは３であり、好ましくは１〜１２個の炭素原子、さらに好ましくは３〜１０個の炭素原子を含有する。Ｚ基は、置換又は非置換飽和炭化水素基又はアミン含有基を含み、アミン含有基は、炭素原子の間に、第二級又は第三級アミンを形成する少なくとも１個の窒素原子、例えば１、２又は３個の窒素原子が割り込んでいる飽和炭化水素基である。
【００６７】
従って、適切なＺ基は、置換又は非置換アルキリデン、置換又は非置換アルキレン、少なくともｎ＋１個の炭素原子を有するアミノトリ（アルキレン）、少なくともｎ＋１個の炭素原子を有するアミノジ（アルキレン）、アルキレンジアミンテトラ（アルキレン）又はジアルキレントリアミンペンタ（アルキレン）基などである。各場合において、カッコ内のアルキレン基はホスホン酸基に接続している。好ましくは全てのアルキレン基は独立して１〜４個の炭素原子を有する。
【００６８】
Ｚ基がアミノトリ（アルキレン）基である化合物の例は、アミノトリ（エチリデンホスホン酸）、アミノトリ（イソプロピリデンホスホン酸）、アミノジ（メチレンホスホン酸）モノ（イソプロピリデンホスホン酸）、及びアミノモノ（メチレンホスホン酸）ジ（エチリデンホスホン酸）などである。Ｚ基が置換又は非置換アルキリデン基である化合物の例は、メチレンジホスホン酸、エチリデンジホスホン酸、１−ヒドロキシプロピリデンジホスホン酸などである。Ｚ基がアルキレンジアミンテトラ（アルキレン）又はジアルキレントリアミンペンタ（アルキレン）基である化合物の例は、ヘキサメチレンジアミンテトラ（メチレンホスホン酸）及びジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）などである。
【００６９】
一態様において、ホスホン酸、又はその生理学的適合塩は次式によって表される。
【００７０】
【化１３】
0005623745.tif 000015
【００７１】
式中、ａ、ｂ、ｃ、及びｄのそれぞれは独立して０〜４の整数、好ましくは０又は１から選ばれ；Ｘ１はホスホン酸基（すなわちＰ（ＯＨ）２Ｏ）、ヒドロキシ、アミン又は水素であり；Ｘ２及びＸ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、又は置換もしくは非置換フェニル、及びメチルからなる群から独立して選ばれる。フェニル上の置換基の例は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ及び／又はアルキル基である。特に好適な種は、ａ、ｂ、ｃ、及びｄが０のもので、具体的には１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸のテトラナトリウム塩である。これはエチドロン酸四ナトリウムとも呼ばれ、Ｍｏｎｓａｎｔｏ  ＣｏｍｐａｎｙよりＤｅＱｕｅｓｔ（登録商標）２０１６ジホスホン酸ナトリウム塩又はホスホネートとして市販されている。
【００７２】
レンズケア溶液はデクスパンテノールを含むこともできる。これはパントテン酸のアルコールで、プロビタミンＢ５、Ｄ−パントテニルアルコール又はＤ−パンテノールとも呼ばれている。レンズケア組成物の一部の製剤では、デクスパンテノールが良好な洗浄作用を示すことができ、コンタクトレンズを眼に装用した場合に眼の表面の涙膜を安定化させることができる。デクスパンテノールは、好ましくはコンタクトレンズケア組成物中に０．２％〜１０％（ｗ／ｖ）、０．５％〜５％（ｗ／ｖ）、又は１％〜３％（ｗ／ｖ）の量で存在する。
【００７３】
レンズケア溶液はソルビトールを含むこともできる。これは六価糖アルコールである。典型的には、デクスパンテノールはソルビトールと組み合わせて使用される。特定の製剤では、デクスパンテノールとソルビトールの組合せによって、増強された洗浄作用が提供でき、コンタクトレンズを眼に装用後、涙膜を安定化させることもできる。これらの製剤は、コンタクトレンズを装用した際の患者の快適性を実質的に改良できる。ソルビトールはレンズケア組成物中に０．４％〜１０％（ｗ／ｖ）、０．８％〜６％（ｗ／ｖ）又は１％〜３％（ｗ／ｖ）の量で存在する。
【００７４】
レンズケア溶液は、一つ又は複数の中性又は塩基性アミノ酸を含むこともできる。中性アミノ酸は、アルキル基含有アミノ酸、例えばアラニン、イソロイシン、バリン、ロイシン及びプロリン；ヒドロキシル基含有アミノ酸、例えばセリン、トレオニン及び４−ヒドロキシプロリン；チオ基含有アミノ酸、例えばシステイン、メチオニン及びアスパラギンを含む。塩基性アミノ酸の例は、リシン、ヒスチジン及びアルギニンを含む。一つ又は複数の中性又は塩基性アミノ酸は組成物中に総濃度０．１％〜５％（ｗ／ｖ）で存在する。
【００７５】
レンズケア溶液は、グリコール酸、アスパラギン酸又は二つの何らかの混合物を総濃度０．００１％〜４％（ｗ／ｖ）又は０．０１％〜２．０％（ｗ／ｖ）で含むこともできる。
【００７６】
さらに、一つ又は複数のアミノ酸とグリコール酸及び／又はアスパラギン酸を組み合わせて使用すると、レンズを眼に装用した後の膨潤又は収縮によるコンタクトレンズのサイズの変化を削減することができる。上記組合せは、二つの成分の一つが組成物中にない場合と比べて、コンタクトレンズとの高度の適合性を提供する。一つ又は複数のアミノ酸がレンズの膨潤を起こし、グリコール酸及び／又はアスパラギン酸がレンズの収縮を起こすことができると考えられている。しかしながら、組み合わせて使用すると、二つの観察された作用の相互中和作用が存在すると考えられる。
【００７７】
レンズケア溶液は、グリコール酸、アスパラギン酸又は二つの何らかの混合物を２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール又はその塩と組み合わせて含むこともできる。ある場合には、三つのうちの二つ又は全三つの化合物の混合物を含有する溶液は、コンタクトレンズを眼に装用後のレンズサイズの変化を最小限にする。２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール（ＡＭＰＤ）又はその塩は、グリコール酸、アスパラギン酸又はその二つの何らかの混合物及びＡＭＰＤの予め決められたモル比を満たすような量で溶液に添加される。二つの成分グリコール酸及び／又はアスパラギン酸対ＡＭＰＤのモル比は１：２０〜１．３：１である。グリコール酸、アスパラギン酸又はその二つの何らかの混合物は、組成物中に０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度又は０．０５％〜１％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する。
【００７８】
成分のグリコール酸及び／又はアスパラギン酸、及びＡＭＰＤが組成物中に他方の不在下で存在すると、レンズの収縮又は膨潤を起こしがちであることが観察されうる。しかしながら、これら二つの成分が一緒に組み合わされ、予定のモル比で使用されると、レンズのサイズの変化はあったとしてもごくわずかしか観察されない。
【００７９】
溶液中に存在するＡＭＰＤの量は、組成物中のグリコール酸及び／又はアスパラギン酸の量に応じて決定できる。前述のように、ＡＭＰＤは、グリコール酸及び／又はアスパラギン酸対ＡＭＰＤのモル比が１：２０〜１．３：１、１：１５〜１．２：１又は１：１４〜１：１になるような量で存在する。ＡＭＰＤの量がグリコール酸及び／又はアスパラギン酸１モルあたり２０モルを超えると、カチオン性抗菌成分のコンタクトレンズ上への吸着が発生する。ＡＭＰＤの量がグリコール酸及び／又はアスパラギン酸１．３モルあたり１モル未満になると、組成物の抗菌効果の減退が観察される。
【００８０】
コンタクトレンズケア溶液は大抵、緩衝系を含むことになる。“緩衝”又は“緩衝系”という用語は、通常少なくとも一つのその他の化合物との組合せで、緩衝能、すなわち限度内で酸又は塩基（アルカリ）のいずれかを元のｐＨの比較的わずかな変化で又は変化なしに中和する能力を示す溶液において緩衝系を提供する化合物を意味する。一般的に、緩衝成分は０．０５％〜２．５％（ｗ／ｖ）又は０．１％〜１．５％（ｗ／ｖ）存在する。
【００８１】
“緩衝能”という用語は、１リットル（標準単位）の緩衝溶液に（強酸又は塩基を）加えた場合に、ｐＨを１単位変化させるのに要する強酸又は塩基（又はそれぞれ水素イオン又は水酸化物イオン）のミリモル数（ｍＭ）を意味する。緩衝能は緩衝成分の種類及び濃度に依存する。緩衝能は出発ｐＨ６から８、好ましくは７．４から８．４で測定される。
【００８２】
ホウ酸塩緩衝液は、例えばホウ酸及びその塩、例えばホウ酸ナトリウム又はホウ酸カリウムを含む。ホウ酸塩緩衝液は、溶液中でホウ酸又はその塩を生成するテトラホウ酸カリウム又はメタホウ酸カリウムのような化合物も含む。ホウ酸塩緩衝液はある種の高分子ビグアニドの効果を増強することが知られている。例えば、Ｏｇｕｎｂｉｙｉらによる米国特許第４，７５８，５９５号には、ポリアミノプロピルビグアニド（ＰＡＰＢ）（ＰＨＭＢとしても知られる）を含有するコンタクトレンズ溶液は、ホウ酸塩緩衝液と組み合わせると増強効果を示せることが記載されている。
【００８３】
リン酸塩緩衝系は、好ましくは一つ又は複数の一塩基性リン酸塩、二塩基性リン酸塩などを含む。特に有用なリン酸塩緩衝液は、アルカリ及び／又はアルカリ土類金属のリン酸塩から選ばれるものである。適切なリン酸塩緩衝液の例は、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）及びリン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）の一つ又は複数を含む。リン酸塩緩衝液成分はしばしば０．０１％〜０．５％（ｗ／ｖ）の量で使用される（リン酸イオンとして計算）。
【００８４】
その他の公知緩衝化合物も所望によりレンズケア組成物に加えてもよい。例えばクエン酸塩、クエン酸、炭酸水素ナトリウム、トリスなどである。溶液中のその他の成分は、その他の機能を有する一方で緩衝能にも影響を与えうる。例えば、ＥＤＴＡは錯化剤として使用されることが多いが、溶液の緩衝能に顕著な影響を及ぼしうる。
【００８５】
好適な緩衝系は、ホウ酸／ホウ酸塩、一及び／又は二塩基性リン酸塩／リン酸、又はホウ酸／リン酸塩の組合せ緩衝系に基づく。例えば、ホウ酸／リン酸塩の組合せ緩衝系は、ホウ酸ナトリウムとリン酸の混合物、又はホウ酸ナトリウムと一塩基性リン酸塩の組合せから製造できる。
【００８６】
ホウ酸／リン酸塩の組合せ緩衝系で、溶液は約０．０５〜２．５％（ｗ／ｖ）のリン酸又はその塩及び０．１〜５．０％（ｗ／ｖ）のホウ酸又はその塩を含む。リン酸塩緩衝液は、（合計）０．００４〜０．２Ｍ（モル）、好ましくは０．０４〜０．１Ｍの濃度で使用される。ホウ酸塩緩衝液は、（合計）０．０２〜０．８Ｍ、好ましくは０．０７〜０．２Ｍの濃度で使用される。
【００８７】
レンズケア溶液は、水溶性のホウ酸塩−ポリオール複合体を含むこともできる。これは、ホウ酸塩源と選択したポリオールを水溶液中で混合することによって形成できる。これらの複合体は上記カチオン性抗菌成分と組み合わせて使用でき、防腐効果及び消毒基準を満たすのに役立ちうる。そのような組成物におけるホウ酸塩対ポリオールのモル比は、一般的に１：０．１〜１：１０、又は１：０．２５〜１：２．５である。レンズケア溶液中に存在する場合、ホウ酸塩−ポリオール複合体は通常０．５％〜５％（ｗ／ｖ）、１．０％〜２．５％（ｗ／ｖ）存在する。ホウ酸塩−ポリオール複合体は、米国特許第６，１４３，７９９号に非常に詳細に記載されている。
【００８８】
レンズケア溶液は大抵、有効量の一つ又は複数の公知レンズケア製剤用成分、例えば洗剤又は界面活性剤成分、粘度誘導又は増粘成分、キレート化又は封鎖成分、又は等張化成分を含む。追加の成分（一つ又は複数）は、コンタクトレンズケア溶液に有用であることが知られている材料から選ぶことができ、所望の効果又は利益を得るのに有効な量で包含される。
【００８９】
適切な界面活性剤は、両性、カチオン性、アニオン性、又はノニオン性のいずれかであってよく、典型的には（個別に又は組み合わせて）１５％まで、又は５％（ｗ／ｖ）までの量で存在する。一つの好適な界面活性剤のクラスは両性又はノニオン性界面活性剤である。界面活性剤はレンズケア溶液に可溶性であり、そして眼組織に対して非刺激性であるべきである。多くのノニオン性界面活性剤は、オキシアルキレン(--Ｏ--Ｒ--）反復単位（式中Ｒは２〜６個の炭素原子を有する）を有する一つ又は複数の鎖又はポリマー成分を含む。好適なノニオン性界面活性剤は、二つ以上の異なる種類のオキシアルキレン反復単位のブロックポリマーを含む。この異なる反復単位の比率は界面活性剤のＨＬＢを決定する。満足できるノニオン性界面活性剤は、脂肪酸、例えばココナツのポリエチレングリコールエステル、ポリソルベート、高級アルカン（Ｃ１２〜Ｃ１８）のポリオキシエチレン又はポリオキシプロピレンエーテルなどである。このクラスの例は、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０の商品名で入手可能）、ポリオキシエチレン（２３）ラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）３５）、ポリオキシエチレン（４０）ステアレート（Ｍｙｒｊ（登録商標）５２）、ポリオキシエチレン（２５）プロピレングリコールステアレート（Ａｔｌａｓ（登録商標）Ｇ２６１２）などである。さらにその他の好適な界面活性剤は、チロキサポール、ベタイン型界面活性剤、ポリスルフェート、ポリエチレングリコール、アルキルエステル及びそれらのいずれかの混合物などである。
【００９０】
エチレンジアミンのポリ（オキシプロピレン）−ポリ（オキシエチレン）付加物からなり、約７，５００〜約２７，０００の分子量を有し、前記付加物の少なくとも４０重量パーセントがポリ（オキシエチレン）である特別のノニオン性界面活性剤は、約０．０１〜約１５重量パーセントの量で使用される場合、ソフト及びハードコンタクトレンズ両方のクリーニング及びコンディショニングに使用するのに特に好都合であることが分かっている。このグループの界面活性剤にＣＴＦＡ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（化粧品成分表示名称事典）が採用した名称はポロキサミンである。そのような界面活性剤は、ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．，（ミシガン州ワイアンドット）からＴｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）の商品名で入手できる。
【００９１】
レンズケア組成物に使用するための類似の界面活性剤系列は、ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキシプロピレン）ブロックポリマーであるポロキサマー系列で、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）の商品名で入手できる（ＢＡＳＦより市販されている）。レンズケア組成物の一態様に従って、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロックコポリマーは、２５００〜１３，０００ドルトン又は６０００〜約１２，０００ドルトンの分子量を有する。満足できる界面活性剤の具体例は、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３８、ポロキサマー２８８及びポロキサマー４０７などである。特に良好な結果はポロキサマー２３７で得られる。
【００９２】
本発明に適切な各種その他のイオン性並びに両性及びアニオン性界面活性剤は、上記の説明を考慮すれば、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎの  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ（北米版、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＭＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｇｌｅｎ  Ｒｏｃｋ，Ｎ．Ｊ．０７４５２）及びＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ出版、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）から容易に確認できる。
【００９３】
本発明による組成物に使用するのに適切な両性界面活性剤は、“Ｍｉｒａｎｏｌ”の商品名で市販されている種類の物質などである。別の有用なクラスの両性界面活性剤は、例えばココアミドプロピルベタインで、様々な供給元から市販されている。
【００９４】
前述の界面活性剤は、一般的に０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）、０．１％〜５％（ｗ／ｖ）、又は０．１％〜１．５％（ｗ／ｖ）の総量で存在する。界面活性剤の量は０．００５％又は０．０１％から０．１％又は０．５％又は０．８％（ｗ／ｖ）であることが多い。
【００９５】
レンズケア溶液は粘度増強成分も含みうる。粘度誘導成分は、その他の成分との適合性があるべきで、好ましくはノニオン性である。そのような粘度誘導成分は、界面活性剤成分の洗浄活性及び湿潤活性を増強及び／又は延長し、及び／又はレンズ表面をより親水性（低親油性）にコンディショニングし、及び／又は眼の上で粘滑剤として作用するのに有効である。溶液の粘度が上昇するとレンズの上に膜が提供されるので、コンタクトレンズの快適な装用を促進できる。粘度誘導成分は、レンズ装用中眼表面に対する衝撃を和らげる機能も果たすことができ、また眼刺激を緩和する役割も果たす。
【００９６】
適切な粘度誘導成分は、水溶性天然ゴム、セルロース由来ポリマーなどであるが、これらに限定されない。有用な天然ゴムは、グアガム、トラガカントガムなどである。有用なセルロース由来粘度誘導成分は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース由来ポリマーなどである。非常に有用な粘度誘導成分はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。別の有用な粘度誘導成分は、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）のモノマー単位を含むポリマーで、ＮＯＦ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＬｉｐｉｄｕｒｅ（登録商標）の商品名で入手できる。
【００９７】
粘度誘導成分は、溶液の粘度を上げる、好ましくはＵＳＰ試験法Ｎｏ．９１１（ＵＳＰ  ２３，１９９５）による測定で、約１．５〜約３０の範囲、又はさらには約７５０もの高さ（ｃｐｓ、２５℃）の粘度にするのに有効な量で使用される。
【００９８】
キレート剤又は封鎖剤は、カチオン性抗菌成分の有効性を増強する及び／又は金属イオンと錯体（複合体）を形成してコンタクトレンズのより効果的な洗浄を提供するのに有効な量で包含させることができる。広範囲の有機酸、アミン、又は酸基及びアミン官能基を含む化合物がキレート成分として作用可能である。例えば、ニトリロ三酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ヒドロキシエチルエチレン−ジアミン三酢酸、１，２−ジアミノシクロヘキサン四酢酸、ヒドロキシエチルアミノ二酢酸、エチレンジアミン−四酢酸及びその塩、ポリホスフェート、クエン酸及びその塩、酒石酸及びその塩など及びそれらの混合物がキレート成分として有用である。エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びそのアルカリ金属塩が好適であり、ＥＤＴＡの二ナトリウム塩（エデト酸二ナトリウムとしても知られる）が好適なキレート成分の一つである。
【００９９】
レンズケア溶液は、典型的には、少なくとも約２００ｍオスモルモル／ｋｇ、例えば約３００又は約３５０〜約４００ｍオスモルモル／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する。レンズケア溶液は、実質的に等張性又は高張性（例えばわずかに高張性）で、眼科的に受容可能なものである。
【０１００】
レンズケア溶液は、典型的には有効量の張性調整成分を含む。使用できる適切な張性調整成分は、コンタクトレンズケア製品に従来使用されているもの、例えば各種無機塩などである。塩化ナトリウム及び／又は塩化カリウムなどは非常に有用な張性成分である。張性調整成分の量は、溶液に所望の張性を提供するのに有効な量である。
【０１０１】
従って、高分子ビグアニド組成物は、殺菌／洗浄用コンタクトレンズ溶液における第一又は第二の抗菌成分として使用できる。一般に、そのような方法は、レンズを該溶液に一定時間、典型的には最低１〜４時間接触又は浸漬することを含む。そのような接触はレンズを該眼科用組成物中に単に浸漬するだけで達成できるが、より有効な保存、殺菌及び／又は洗浄は、まず数滴の溶液をレンズの各面に落とし、レンズを一定時間、例えば約２０秒間こすり洗いすれば、おそらく達成できる。その後、レンズを数ミリリットルの溶液中に浸漬すればよい。好ましくはレンズは溶液中に少なくとも４時間浸漬される。さらにレンズは、いずれかのこすり洗いステップ後及び溶液中に浸漬後再度、新鮮な組成物で濯ぐのが好適である。レンズを溶液から取り出し、同じ又は異なる溶液、例えば保存等張生理食塩水で濯ぎ、眼に再装着する。
【０１０２】
高分子ビグアニドを含有する製剤化されたコンタクトレンズ溶液は、多くの異なる種類のコンタクトレンズ、例えば（１）アクリルエステルの重合によって製造された材料、例えばポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）から形成されたハードレンズ、（２）シリコーンアクリレート及びフルオロシリコーンメタクリレートから形成された硬質ガス透過性（ＲＧＰ）レンズ、（３）ソフトヒドロゲルレンズ、及び（４）非ヒドロゲルエラストマーレンズと共に使用できる。
【０１０３】
一例として、ソフトヒドロゲルコンタクトレンズはヒドロゲル高分子材料から製造される。ヒドロゲルは平衡状態で水を含有する架橋ポリマー系と定義される。一般に、ヒドロゲルは優れた生体適合性、すなわち生体組織で有毒、有害又は免疫反応を起こさないことによって生物学的又は生化学的に適合可能な性質を示す。代表的な従来のヒドロゲルコンタクトレンズ材料は、少なくとも一つの親水性モノマー、例えば（メタ）アクリル酸、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、グリセリルメタクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメタクリルアミド、及びＮ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）を含むモノマー混合物を重合することによって製造される。シリコーンヒドロゲルの場合、コポリマー製造の元になるモノマー混合物は、親水性モノマーに加えてさらにシリコーン含有モノマーを含む。一般的に、モノマー混合物は、架橋モノマー、例えばエチレングリコールジメタクリレート、テトラエチレングリコールジメタクリレート、及びメタクリルオキシエチルビニルカルボネートも含む。あるいは、シリコーン含有モノマー又は親水性モノマーのいずれかが架橋剤として機能してもよい。
【０１０４】
高分子ビグアニド組成物は、コンタクトレンズの保存溶液又は包装用溶液として使用するために製剤化することもできる。当業者であれば、これらの各用途それぞれのための製剤の調整法は分かるであろう。容器又はボトル及びパッケージング（特定の用法に従って使用するための説明書含む）と組み合わせたレンズケア組成物は、コンタクトレンズのケアのための改良されたキット、パッケージ、又はシステムを提供する。
【０１０５】
一つの例示的眼科用組成物は、表１に掲載された成分及びそれぞれの量を用いて製造されたコンタクトレンズ殺菌溶液として製剤化される。
【０１０６】
【表１】
0005623745.tif 000016
【０１０７】
本発明による別の殺菌溶液は、表２Ａに掲載された下記成分を含む。
【０１０８】
【表２Ａ】
0005623745.tif 000017
【０１０９】
本発明による別の殺菌溶液は、表２Ｂに掲載された下記成分を含む。
【０１１０】
【表２Ｂ】
0005623745.tif 000018
【０１１１】
本発明による別の殺菌溶液は、表３に掲載された下記成分を含む。
【０１１２】
【表３】
0005623745.tif 000019
【０１１３】
本発明による別の殺菌溶液は、表４に掲載された下記成分を含む。
【０１１４】
【表４】
0005623745.tif 000020
【０１１５】
高分子ビグアニドは、コンタクトレンズ再湿潤用点眼溶液として製剤化することもできる。例えば、再湿潤用点眼液は、上記表１〜４の上記製剤のいずれか一つに従って製剤化すればよい。あるいは、界面活性剤の量を増加することによって；抗菌剤の量を保存剤用の量に減らすことによって；及び／又は保湿剤及び／又は粘滑剤を加えることによって、該製剤を変更してもよい。
【０１１６】
高分子ビグアニド組成物は、ドライアイ患者の治療用として製剤化された眼科用組成物の保存剤としても使用できる。そのような方法では、眼科用組成物は患者の眼、眼瞼又は患者の眼周囲の皮膚に投与される。該組成物は、患者がコンタクトレンズを装用しているかどうかに関係なく眼に投与できる。例えば、多くの人々は、涙液系統の機能不全により、埃、花粉などのような刺激性の環境汚染物を除去するのに必要な適切な涙液量又は涙膜安定性を得られない一時的又は慢性的な眼の状態に悩まされている。
【０１１７】
高分子ビグアニドは、鼻腔スプレー、点耳及び点眼薬、坐剤、及び処方製剤又は市販製剤（医薬有効成分を含有し、長期間使用又は投与されるクリーム、軟膏、ゲル又は溶液など）などの医薬組成物における保存剤として使用することもできる。
【０１１８】
例えば、高分子ビグアニドは、眼疾患又は眼症状を治療するための眼科用組成物の保存剤として使用できる。多くの場合、眼科用組成物は一つ又は複数の有効薬剤を含む。一般的に、有効薬剤は眼科用薬剤の一つ又は複数のクラスに属する。例えば、抗炎症薬、抗生物質、免疫抑制剤、抗ウィルス薬、抗真菌薬、麻酔薬及び鎮痛剤、抗がん剤、抗緑内障薬、ペプチド及びタンパク質、抗アレルギー剤などであるが、これらに限定されない。
【０１１９】
一態様において、有効薬剤は、糖質コルチコステロイドのような抗炎症薬、例えば、これらに限定されないが、アルクロメタゾン(alclometasone)、アルゲストン(algestone)、アムシノニド(amcinonide)、ベクロメタゾン(beclomethasone)、フルクロロニド(flucloronide)、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール(loteprednol etabonate)、ジフルプレドナート(difluprednate)、コルチゾン及びそれらの組合せ、又は非ステロイド系抗炎症薬、例えば、これらに限定されないが、エンフェナム酸(enfenamic acid)、アセクロフェナク(aceclofenac)、ブマディゾン(bumadizon)、クリダナク(clidanac)、アルミノプロフェン(alminoprofen)、ピラゾロン類(pyrazolones)、サリチル酸、フェプラジノール(fepradinol)、アンピロキシカム(ampiroxicam)、及びそれらの組合せである。
【０１２０】
別の態様において、有効薬剤は抗生物質、例えば、ドキソルビシン(doxorubicin)、アプラマイシン(apramycin)、ビアペネム(biapenem)、セファクロール(cefaclor)、セフテゾール(ceftezole)、アムジノシリン(amdinocillin)、クリンダマイシン(clindamycin)、カルボマイシン(carbomycin)、クロモサイクリン(clomocycline)、シノキサシン(cinoxacin)、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、スルファジアジン(sulfadiazine)、及びそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。
【０１２１】
さらに別の態様において、有効薬剤は免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンＡ、グスペリムス(gusperimus)、フルオシノロン(fluocinolone)、トリアミノロン(triaminolone)、カルモフール(carmofur)、アザチオプリン(azathioprine)及びそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。
【０１２２】
さらに別の態様において、有効薬剤は抗ウィルス薬、例えば、三ナトリウムホスホモノホルメート(trisodium phosphomonoformate)、トリフルオロチミジン(trifluoro-thymidine)、アシクロビル(acyclovir)、ガンシクロビル(ganciclovir)、及びそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。
【０１２３】
さらに別の態様において、有効薬剤は抗真菌薬、例えば、アンホテリシン(amphotericin)、ネオマイシン(neomycin)、ビフォナゾール(bifonazole)、ラノコナゾール(lanoconazole)、クロルフェネシン(chlorphenesin)、プロピオン酸亜鉛及びシッカニン(siccanin)などであるが、これらに限定されない。
【０１２４】
さらに別の態様において、有効薬剤は抗緑内障薬、例えばチモロール(timolol)、ベタキソロール(betaxolol)、アテナロール(atenalol)、塩化アセチルコリン、カルバコール(carbachol)、塩酸ピロカルピン(pilocarpine hydrochloride)、及びそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。
【０１２５】
さらに別の態様において、有効薬剤は抗アレルギー剤、例えば塩酸フェニレフリン(phenylephrine hydrochloride)、塩酸ナファゾリン(naphazoline hydrochloride)、塩酸テトラヒドロゾリン(tetrahydrozoline hydrochloride)、塩酸オキシメタゾリン(oxymetazoline hydrochloride)、クロモグリク酸ナトリウム(sodium cromoglycate)及びエピネフリンなどであるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１２６】
ヘキサメチレンビス（シアノグアニジン）（ＨＭＢＤＡ）を米国特許第５，９６５，０８８号（実施例１）に記載の方法に従って製造する。
比較例１
ＰＨＭＢのアミン誘導体（ＰＨＭＢ−Ａ）を市販のＰＨＭＢ及びヘキサメチレンジアミンから製造する。ＰＨＭＢ（Ｃｏｓｍｏｃｉｌ  ＣＧ（登録商標）、６．０ｇ、３．３ｍモル）、及びヘキサメチレンジアミン（０．４２ｇ、３．６ｍモル）及び濃塩酸（３６０μＬ）を反応フラスコに加え、ほとんどの液体がフラスコから消散するまで１００℃に加熱する。次に反応混合物の温度を１５５℃にして４時間加熱する。該反応を窒素流の上で一晩室温に放冷する。得られた固体を５０ｍＬの蒸留水に溶解し、溶液を透析（１００  ＭＷＣＯチューブ）によって一晩精製する。精製生成物を凍結乾燥する。４．８１ｇ。
実施例１：多目的溶液の製剤
表５に掲載された成分及び量を用いて３種類の多目的溶液を製剤化した。製剤はそれぞれ、製剤１、製剤２及び製剤３と標識した。
【０１２７】
【表５】
0005623745.tif 000021
【０１２８】
実施例２：リン酸塩緩衝生理食塩水ＰＨＭＢ溶液
３種類のＰＨＭＢ、すなわちＰＨＭＢ  Ｃｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標）、ＰＨＭＢ−Ａ及び実施例５を含有する三つの溶液を表６に示すように等張リン酸塩緩衝生理食塩水中に製造した。製剤は製剤はそれぞれ、製剤４、製剤５及び製剤６と標識した。
【０１２９】
【表６】
0005623745.tif 000022
【０１３０】
実施例３：有機土壌を用いた殺菌効力
製剤１〜６の殺微生物効力を米国食品医薬品局の眼科用デバイス部(U.S.Food and Drug Administration, Division of Ophthalmic Devices)が概要をまとめた“殺菌用製品のためのスタンドアローン法(Stand-Alone Procedure for Disinfecting Products)”と呼ばれる性能要件に基づいて評価した。この方法で試される微生物は、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)（ＡＴＣＣ  ９０２７）、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)（ＡＴＣＣ  ６５３８）、セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)（ＡＴＣＣ  １３８８０）、カンジダ・アルビカンス（ＡＴＣＣ  １０２３１）及びフサリウム・ソラニ（ＡＴＣＣ  ３６０３１）などである。各製剤についてこの試験で決定された微生物の対数減少を表７に示す。製剤１〜６の殺菌抗力には統計的に有意な差は観察されなかった。
実施例４：快適性関連試験
２４人の被験者が、製剤１及び製剤３のコンタクトレンズケア多目的溶液を比較する２時間の非分配評価を終えた。この実験にはＰｕｒｅＶｉｓｏｎコンタクトレンズが使用された。
【０１３１】
レンズケースの各ウェルを製剤１又は製剤３で前処理した（１回、最低４時間浸漬）。各ケースについて、製剤３で処理するウェルを無作為に決定し、もう片方のウェルを製剤１処理用とした。Ｂａｕｓｃｈ  ＆  ＬｏｍｂのＰｕｒｅＶｉｓｏｎレンズ全部を、レンズケースのウェルに使用したのと同じ無作為化の後、最低４時間、前処理されたレンズケース中で製剤１又は製剤３のいずれかを用いて浸漬した。
【０１３２】
レンズ装着前に各被験者の快適性、角膜染色及び結膜染色を評価した。各被験者は前処理されたレンズ対を装着した。レンズは眼に２時間入れておいた。
【０１３３】
製剤について平均のアナログ快適性に統計的に有意な差があった（ＡＮＯＶＡ，ｐ＜０．０３）。製剤３の試験溶液のレンズの方が製剤１より良好な快適性の評価を受けた。製剤３の平均快適性評価は９２．９；製剤１の平均は９０．９、最大は１００であった。値が高いほど良好な快適性の評価を表す。
【０１３４】
【表７】
0005623745.tif 000023
【０１３５】
二つの製剤について平均のアナログ刺痛（チクチク）／灼熱痛（ヒリヒリ）にわずかに統計的に有意な差があった（ＡＮＯＶＡ，ｐ＝０．０６）。製剤３で処理されたレンズの方が製剤１で処理されたレンズより良好な刺痛／灼熱痛評価を受けた。製剤３の平均刺痛灼熱痛評価は９５．３；製剤１は９３．０の評価であった。値が高いほど刺痛／灼熱痛は少ないことを表す。
【０１３６】
また、２時間時点における製剤１と製剤３の間の平均正規化角膜染色範囲にも統計的に有意な差があった（ウィルコクソンのマッチドペア検定(Wilcoxon Matched Pairs Test)，ｐ＜０．０１）。２時間時点における平均正規化角膜染色重症度には統計的に有意な差はなかった（ウィルコクソンのマッチドペア検定，ｐ＞０．１１）。製剤３で処理された眼は、製剤１で処理された眼より２時間時点における正規化角膜染色範囲が少なかった。製剤３は平均染色範囲値１．５を有し；製剤３は平均染色範囲値２．９を有していた。
【０１３７】
２時間時点における製剤１と製剤３の間の平均正規化結膜染色重症度には統計的に有意な差はなかった（ウィルコクソンのマッチドペア検定，ｐ＞０．７８）。２時間時点における平均正規化結膜染色範囲にも統計的に有意な差はなかった（ウィルコクソンのマッチドペア検定，ｐ＞０．１１）。
【０１３８】
製剤３に浸けたレンズは、２時間時点において製剤１に浸けたレンズより統計的に有意な良好な快適性スコアと少ない正規化角膜染色範囲を引き出した。その上、製剤３に浸けたレンズは、製剤１に浸けたレンズより良好な刺痛／灼熱痛スコアも引き出した。
実施例５
ＰＨＭＢ（Ｃｏｓｍｏｃｉｌ  ＣＧ（登録商標）、６．０ｇ、３．３ｍモル）、ヘキサメチレンビス（シアノグアニド）（ＨＭＢＤＡ）（０．９ｇ、３．６ｍモル）及び濃塩酸（３６０μＬ）を反応フラスコに加え、ほとんどの液体がフラスコから消散するまで１００℃に加熱する。次に反応混合物の温度を１５５℃にして４時間加熱する。該反応を窒素流の上で一晩室温に放冷する。得られた固体を５０ｍＬの蒸留水に溶解し、溶液を透析（１００  ＭＷＣＯチューブ）によって一晩精製する。精製生成物を凍結乾燥する。４．８１ｇ。
実施例６
ＰＨＭＢ（Ｃｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標）ＣＱ、６．０ｇ、３．３ｍモル）、ヘキサメチレンビス（シアノグアニド）（ＨＭＢＤＡ）（１．８ｇ、７．２ｍモル）及び濃塩酸（７２０μＬ）を反応フラスコに加え、ほとんどの液体がフラスコから消散するまで１００℃に加熱する。次に反応混合物の温度を１５５℃にして４時間加熱する。該反応を窒素流の上で一晩室温に放冷する。得られた固体を６０ｍＬの蒸留水に溶解し、溶液を透析（１００  ＭＷＣＯチューブ）によって一晩精製する。精製生成物を凍結乾燥する。５．３ｇ。
【０１３９】
生成物を１３Ｃ  ＮＭＲ（以下参照）によって分析し、末端基のモル濃度を決定した。実施例５及び６の１３Ｃ  ＮＭＲデータを市販サンプルのＰＨＭＢとともに表８にまとめた。
【０１４０】
【表８】
0005623745.tif 000024
【０１４１】
実施例７Ａ〜７Ｃ
それぞれの製造について、ＰＨＭＢ（Ｃｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標）１００、６．０ｇ、３．３ｍモル）（Ｃｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標）１００は固形のＰＨＭＢ）、ヘキサメチレンビス（シアノグアニド）（ＨＭＢＤＡ）（１．８ｇ、７．２ｍモル）及び濃塩酸（７２０μＬ）を反応フラスコに加え、ほとんどの液体がフラスコから消散するまで１００℃に加熱する。次に反応混合物の温度を１５５℃にして４時間加熱する。該反応を窒素流の上で一晩室温に放冷する。得られた固体を６０ｍＬの蒸留水に溶解し、溶液を透析（１００  ＭＷＣＯチューブ）によって一晩精製する。次に精製生成物を一晩凍結乾燥する。
【０１４２】
実施例７Ａ〜７Ｃの１３Ｃ  ＮＭＲデータを表９にまとめた。
【０１４３】
【表９】
0005623745.tif 000025
【０１４４】
実施例８Ａ〜８Ｄ
それぞれの製造について、ＰＨＭＢ（Ｃｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標）１００、６．０ｇ、３．３ｍモル）（Ｃｏｓｍｏｃｉｌ（登録商標）１００は固形のＰＨＭＢ）、ヘキサメチレンビス（シアノグアニド）（ＨＭＢＤＡ）（１．８ｇ、７．２ｍモル）及び濃塩酸（７２０μＬ）を反応フラスコに加え、ほとんどの液体がフラスコから消散するまで１００℃に加熱する。次に反応混合物の温度を１５５℃にして１時間（実施例８Ａ）、２時間（実施例８Ｂ）、３時間（実施例８Ｃ）及び４時間（実施例８Ｄ）加熱する。該反応を窒素流の上で一晩室温に放冷する。得られた固体を６０ｍＬの蒸留水に溶解し、溶液を透析（１００  ＭＷＣＯチューブ）によって一晩精製する。次に精製生成物を一晩凍結乾燥する。実施例８Ａ〜８Ｄの１３Ｃ  ＮＭＲデータを表１０にまとめた。
【０１４５】
【表１０】
0005623745.tif 000026
【０１４６】
実施例９
ナトリウムジシアニミド（８．９ｇ）、ヘキサメチレン（１１．６ｇ）、ＨＭＢＤＡ（８．９ｇ）、３６％塩酸（１９ｇ）及び水（７．３ｇ）を含有する水溶液をｐＨ６．５〜７．５で製造する。該溶液を１２０℃に加熱してすべての水を除去する。次に反応容器を１５０℃に加熱し、この温度に４時間維持する。該反応を窒素下で一晩冷却する。得られた固体を６０ｍＬの蒸留水に溶解し、溶液を透析（１００  ＭＷＣＯチューブ）によって一晩精製する。次に精製生成物を一晩凍結乾燥する。１３Ｃ  ＮＭＲによる測定で１８モル％未満の末端アミン基及び４０モル％以上の末端シアノグアニジノ基を含むビグアニド生成物が得られる。
１３Ｃ  ＮＭＲ  パルスシーケンス及び取得パラメーター
上記実施例によって提供された得られた高分子ビグアニド組成物を１３Ｃ  ＮＭＲ（以下及び表８参照）によって分析し、各実施例における末端基のモル濃度を決定した。１３Ｃスペクトルを取得するのに使用した特殊なパルス技術は、各末端基、すなわちグアニジン、シアノグアニジノ又はアミンの相対濃度の定量を可能にする技術である。１３Ｃ  ＮＭＲデータは、鎖内ビグアニド基及び鎖内グアニドの相対濃度を定量するのにも使用される。本発明の一つの高分子ビグアニドの代表的な１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを図１に示す。図に示されているように、末端アミン基に付随するアルファ−メチレン炭素はピークＡで示され、末端グアニジン基に付随するグアニジン炭素はピークＢで示され、末端シアノグアニジノ基に付随するグアニジン炭素はピークＣで示されている。また、鎖内ビグアニドに付随する炭素はピークＤで示され、鎖内グアニドに付随する炭素はピークＥで示されている。
【０１４７】
１３Ｃ  ＮＭＲ分析用のサンプルは、高分子ビグアニド水溶液（２０ｗｔ％）２．２ｍｌを用いて調製され、それに０．３ｍｌのＤ２Ｏを加える。高分解能１３Ｃ  ＮＭＲを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ３００ＭＨｚ分光計を用い、１３Ｃ核に対し７５．５ＭＨｚで運転して取得する。定量分析の場合、スペクトルは、シングルパルス励起を用い、ＮＯＥ効果を抑制するための逆ゲート付きデカップリング、１０２４トランジエント、及びサンプル中の最長１３Ｃ  Ｔ１より５倍長い緩和のためのディレイ（リラグゼーションディレイ）で取得する。３００ＭＨｚで、観察された最長Ｔ１は、〜１５７ｐｐｍの末端グアニジン炭素の９．０秒である。リラグゼーションディレイ４５秒を用い、３００ＭＨｚで定量スペクトルを取得する。Ｔ１は磁場依存性なので、異なる磁場強度で取得する場合、リラグゼーション実験を行う必要がある。すべてのスペクトルは１０ｍｍのＢＢＯプローブを用い、３００Ｋで取得する。
【図１】
0005623745.tif 000037
【図２】
0005623745.tif 000038