(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１３】
0005389810.tif 000031
［式中、
ｎは、２又は３であり；
Ａｒ１は、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、場合により置換されているアリールであり；
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか、又はＲ２は、Ａｒ２とアルキレン橋を形成してもよい
（但し、ｎが、２であり、Ｒ２が、水素であり、そしてＡｒ１が、フェニル又は２−メトキシ−フェニルである場合、Ａｒ２は、４−メトキシ−フェニル又は３，４−ジメトキシ−フェニルではない）］
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ａｒ１が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、又はアルキレンジオキシより独立して選択される基で、１、２又は３回、各々独立して場合により置換されている、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル又はチエニルであり、
Ａｒ２が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、又はアルキレンジオキシより独立して選択される基で、１、２又は３回、各々独立して場合により置換されている、フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ１が、
フェニル（Ｃ１−６アルキル−カルボニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、又はＣ１−６アルキル−スルホニルより独立して選択される基で１、２又は３回、場合により置換されている）、又は
ピリジニル（Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、又はハロ−Ｃ１−６アルキルより独立して選択される基で１、２又は３回、場合により置換されている）、又は
ピリジニル（Ｃ１−６アルコキシで場合により置換されている）、又は
ピロリル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）、又は
チエニル（Ｃ１−６アルコキシカルボニルで場合により置換されている）である、
請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ１が、
フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシで、３−、４−、５−又は６位で１回、場合により置換されている２−メトキシ−フェニルであるか、あるいは
メトキシ又はトリフルオロメチルで、場合により置換されているピリジン−２−イル又はピリジン−３−イルである、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ２が、
フェニル（Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、アミノスルホニル、アルキレンジオキシ及びハロより独立して選択される基で、１、２又は３回、場合により置換されている）である、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、２である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
該化合物が下記：
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸フェネチル−アミド；
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ｐ−トリル−エチル）−アミド；
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ｏ−トリル−エチル）−アミド；
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミド；
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ｍ−トリル−エチル）−アミド；
４’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
４’−クロロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−クロロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−フルオロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−エトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−アセチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’，４’−ジメトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’，５’−ジメトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
５’−フルオロ−２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
５’−クロロ−２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’，５’−ジクロロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−ヒドロキシメチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’，３’−ジクロロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−メチルスルファニル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’，３’−ジフルオロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’，４’−ジクロロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−ヒドロキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
５’−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−ニトロ−３’−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−４−カルボン酸エチルエステル；
２’−エチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’，３’−ジメトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
４’−メトキシ−２’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−アミド；
４’−メチルスルファニル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド；
Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−テトラゾール−１−イル−５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミド；
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミド；
Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミド；
３−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミド；及び
５−｛３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−５−テトラゾール−１−イル−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物の製造方法であって、式（１）：
【化１４】
0005389810.tif 000032
で示される化合物を、式（２）：
【化１５】
0005389810.tif 000033
で示されるアミンと反応させて、式（Ｉ）［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、請求項１と同義である］で示される化合物を得る方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項記載の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
コリン作動系の機能不全が関与する精神病性疾患、神経変性疾患及び認識障害の、ならびに、記憶及び／又は認知機能障害の状態、ニコチン中毒、疼痛、時差ぼけ及び呼吸障害の処置のための、禁煙の誘導のための、又は神経保護の提供のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
認知エンハンサーとしての使用のための又はアルツハイマー病の処置のための、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
認知エンハンサーとして有用な医薬の製造のための又はアルツハイマー病の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）、そして特にα７ｎＡＣｈＲサブタイプの陽性アロステリックモジュレーター、ならびにそのような化合物の製造及び使用方法に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
0005389810.tif 000002
［式中、
ｎは、１〜３であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立に、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか、又はＲ２は、Ａｒ２とアルキレン橋を形成してもよい
（但し、Ａｒ１が、４−メチル−フェニル、５−メチル−ピリジニル又は５−クロロ−ピリジニルである場合、ｎは、２又は３であり；
但し、ｎが、２であり、Ｒ２及びＲ３が、水素であり、そしてＡｒ１が、フェニル又は２−メトキシ−フェニルである場合、Ａｒ２は、４−メトキシ−フェニル又は３，４−ジメトキシ−フェニルではない）］
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【０００４】
本発明はまた、医薬組成物、前述の化合物の使用方法及び製造方法を提供する。
【０００５】
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は、リガンド開口型イオンチャネルファミリーのメンバーである。活性化されると、ニコチン性イオンチャネルを介してのイオン伝導が増加する。ニコチン性α７受容体（α７ｎＡＣｈＲ）は、インビトロで、カルシウムカチオンに対して高透過性のホモ五量体チャネルを形成する。各α７ｎＡＣｈＲは、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４として公知の４つの膜貫通ドメインを有する。Ｍ２ドメインは、チャネルを裏打ちする壁を形成すると示唆されている。配列アライメントは、α７ｎＡＣｈＲが進化の間に高度に保存されてきたことを示している。チャネルを裏打ちするＭ２ドメインは、ニワトリからヒトまでタンパク質配列において同一である。α７ｎＡＣｈＲについては、Revah et al. (1991), Nature, 353, 846-849； Galzi et al. (1992), Nature 359, 500-505； Fucile et al. (2000), PNAS 97(7), 3643-3648; Briggs et al. (1999), Eur. J. Pharmacol. 366 (2-3), 301-308； 及びGopalakrishnan et al. (1995), Eur. J. Pharmacol. 290(3), 237-246に記載されている。
【０００６】
α７ｎＡＣｈＲチャネルは、様々な脳の領域で発現し、そして学習、記憶及び注意を含む、中枢神経系（ＣＮＳ）における多くの重要な生物学的プロセスに関与すると考えられている（Levin et al., Psychopharmacology (1998), 138, 217-230）。α７ｎＡＣｈＲは、シナプス前終末及びシナプス後終末の両方の上に局在化し、シナプス伝達の調節に関与することが示唆されている。α７ｎＡＣｈＲのアゴニストは、アルツハイマー病における注意及び認知を改善し、注意欠陥障害の病状を改善することが示されている（Wilens et al., Am. J. Psychiatry (1999), 156(12), 1931-1937）。
【０００７】
ニコチンの鎮痛効果は、長い間知られている。α７ｎＡＣｈＲ受容体のアゴニストは、インターロイキン（ＩＬ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α、及び高移動度ボックス（ＨＭＧＢ−１）を含む炎症促進性サイトカインの産生を調節すること、ならびにＣＮＳにおける炎症シグナル伝達を阻害することが示されている（de Jonge et al., Br. J. Pharmacol. (2007), 1-15）。α７ｎＡＣｈＲ受容体は、ＣＮＳ痛覚伝達を調整する役割を有し、そしてα７ｎＡＣｈＲアゴニストは、急性疼痛モデルにおいて抗侵害受容性効果を示している（Damaj et al., Neuropharmacol. (2000) 39, 2785-2791）。
【０００８】
アセチルコリン（ＡＣｈ）は、α７ｎＡＣｈＲの内因性のアゴニストなので、ＡＣｈと同じ部位に作用するアゴニストは、脱感作及び競合的遮断プロセスを介して受容体活性を刺激し、おそらくは遮断して（Forman et al., Biophysical J. (1988), 54(1), 149-158）、そして長期に亘る受容体不活性化をもたらすことができる（Buisson et al., J. Neurosci. (2001), 21(6), 1819-1829）。脱感作は、アゴニストの適用の間、イオンチャネルが活性化された状態である期間を制限する。したがって、そのようなアゴニストによって提供されるα７ｎＡＣｈＲ活性の強化はまた、ＡＣｈとの競合を増し、それゆえ薬剤としてアゴニストの有効性を制限する。
【０００９】
ニコチン性α７受容体チャネルの陽性アロステリックモジュレーターは、ＡＣｈ及び他のニコチン性α７受容体アゴニストの活性を強化する。陽性アロステリックモジュレーターは、十分なＡＣｈが中枢神経系に存在する場合、α７ｎＡＣｈＲを活性化する。したがってα７ｎＡＣｈＲの陽性アロステリックモジュレーターは、例えば認知、学習、気分、感情及び注意などのＣＮＳ機能を調節し、ならびに疼痛及び炎症状態に関連する炎症性サイトカインの生成を制御して、ＣＮＳ、疼痛及び炎症性の疾患又は病状の処置のために有用である。しがって、ニコチン性α７受容体チャネルの新たな陽性アロステリックモジュレーターが求められている。
【００１０】
定義
「アゴニスト」とは、別の化合物又は受容体部位の活性を強化する化合物を指す。
【００１１】
「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子を有する、専ら炭素及び水素原子からなる、一価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素部分を意味する。
【００１２】
「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子のアルキル基、即ち、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ドデシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
「分岐アルキル」の例は、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル等である。好ましいアルキルは、本明細書で定義されている低級アルキルである。
【００１４】
「アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００１５】
「アルコキシ」とは、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されているアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ等であるが、これらに限定されない。
【００１６】
「アルコキシアルキル」とは、式：−Ｒ’−Ｒ”（ここで、Ｒ’は、アルキレンであり、そしてＲ”は、本明細書で定義されているアルコキシである）の部分を意味する。典型的なアルコキシアルキル基としては、例として２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。
【００１７】
「アルキルカルボニル」とは、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されているアルキルである）の部分を意味する。
【００１８】
「アルコキシカルボニル」とは、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されているアルコキシである）の部分を意味する。
【００１９】
「アルキルスルファニル」とは、式：−Ｓ−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されているアルキルである）の部分を意味する。
【００２０】
「アルキルスルホニル」とは、式：−ＳＯ２−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されているアルキルである）の部分を意味する。
【００２１】
「アルキレンジオキシ」とは、下記式：
【００２２】
【化２】
0005389810.tif 000003
［式中、ｎは、１（メチレンジオキシ）又は２（アルキレンジオキシ）である］で示される基を意味する。アルキレンジオキシが、フェニルなどのアリール基上の置換基である場合、アルキレンジオキシは、２個の隣接する環原子を占有する。例えば、メチレンジオキシで置換されたフェニルは、ベンゾ［１，３］ジオキソールであり、そしてエチレンジオキシで置換されたフェニルは、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンである。
【００２３】
「アミノ」とは、式：−ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、各々独立に、本明細書で定義されている水素又はアルキルである）の部分を意味する。
【００２４】
「アミノスルホニル」とは、−ＳＯ２−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されているアミノである）の部分を意味する。
【００２５】
「アンタゴニスト」とは、別の化合物又は受容体部位の作用を減少させるか、又は阻止する化合物を指す。
【００２６】
「アリール」とは、単環式、二環式又は三環式芳香環からなる一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されているように場合により置換されていることができる。好ましいアリールとしては、場合により置換されているフェニル及び場合により置換されているナフチルが挙げられる。好ましいアリールは、場合により置換されているフェニルである。
【００２７】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の単環、二環又は三環基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点は芳香環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、本明細書で定義されているように、場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル（即ち、チオフェニル）、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル（即ち、ベンゾフラニル）、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等が挙げられるが、これらに限定されず、これらの各々は、場合により置換されていてもよい。好ましいヘテロアリールとしては、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル及びピラゾリルが挙げられ、これらの各々は、場合により置換されていてもよい。特に好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル（即ち、チオフェニル)、及びピロリルであり、本明細書で定義されているように、各々場合により置換されている。
【００２８】
「ハロアルキル」とは、１個以上の水素が、同じか又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されているアルキルを意味する。典型的なハロアルキルとしては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等が挙げられる。
【００２９】
「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキルのサブセットを指し、そして特に１個以上の、好ましくは１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されているアルキル部分を指すが、但し、同じ炭素原子は、１個を超えるヒドロキシ基を担持しないものとする。代表的な例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「場合により置換されている」とは、「アリール」及び「ヘテロアリール」と共に使用される場合、場合により、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、ベンジルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルスルホニルオキシより選択される１〜３個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基によって独立して置換されている、アリール又はヘテロアリールを意味する。「アリール」又は「ヘテロアリール」の特定の好ましい任意の置換基としては、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、及びアルキレンジオキシが挙げられる。より好ましい置換基は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アミノスルホニル、メタンスルホニル、メチルスルファニル、アセチル、（即ち、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ）、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチル、及びシアノである。
【００３１】
「モジュレーター」とは、標的と相互作用する分子を意味する。この相互作用としては、特に限定されないが、本明細書で定義されているアゴニスト、アンタゴニスト等が挙げられる。
【００３２】
「任意の」又は「場合により」とは、後に記述される事象又は状況が、必ずしも起きるわけではないこと、及びこの記述が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを包含することを意味する。したがって「場合により置換されている」とは、非置換であるか又は本明細書で記載されているように１個以上の置換基で置換されていることを意味する。
【００３３】
「疾患」及び「症状」は、任意の疾患、病状、症候、障害又は徴候を意味する。
【００３４】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」とは、溶媒が、これと併せて記述される反応の条件下で不活性であることを意味し、これらは例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を包含する。特に断りない限り、本発明の反応に使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００３５】
「薬学的に許容しうる」は、これが、一般に安全で、非毒性で、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、そしてこれが、ヒトへの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうるということを包含する。
【００３６】
ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」とは、本明細書で定義されている薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を持つ塩を意味する。このような塩は、下記を包含する：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸と形成されるか；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等などの有機酸と形成される酸付加塩；あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるときか；又は有機若しくは無機塩基と配位結合するときに形成される塩。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を包含する。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムを包含する。
【００３７】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。
【００３８】
当然のことながら、薬学的に許容しうる塩に対する全ての記載は、同酸付加塩の、本明細書で定義されている溶媒付加形（溶媒和物）又は結晶形（多形）を包含する。
【００３９】
「認知」とは、知識を得ること及び保持することに関連する精神過程を意味する。「認知障害」とは、思考、推理、判断及び記憶と関係する精神過程またはプロセスに対する妨害を意味する。認知障害は、パーキンソン病、ハンチントン病、不安症、鬱病、躁鬱病、精神病、癲癇、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、睡眠障害；食欲不振、過食症及び肥満症などの摂食障害、パニック発作、静坐不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意力欠陥障害（ＡＤＤ）；コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンなどの薬物乱用からの禁断症状、統合失調症、ならびにまた、脊髄外傷及び／又は水頭症などの頭部外傷に関連する障害に、起因するかそうでなければ関連している。
【００４０】
変化するものを言及する場合の「上に定義されている」及び「本明細書で定義されている」という用語は、変化するものの広い定義を、同様に好ましい、より好ましい及び最も好ましい定義を（もしあれば）参照により組み入れる。
【００４１】
命名法及び構造
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムである、AUTONOM（商標）v.4.0に基づく。本明細書に示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.2を用いて作成した。本明細書の構造式の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に出現する任意のオープン結合価は、水素原子の存在を示している。
【００４２】
ある化学構造中にキラル炭素が存在するときはいつも、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が包含されることがその構造により意図されている。
【００４３】
本明細書において特定される全ての特許及び刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００４４】
本発明の化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【００４５】
【化３】
0005389810.tif 000004
［式中、
ｎは、１〜３であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立に、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか、又はＲ２は、Ａｒ２とアルキレン橋を形成してもよい
（但し、Ａｒ１が、４−メチル−フェニル、５−メチル−ピリジニル又は５−クロロ−ピリジニルである場合、ｎは、２又は３であり；
但し、ｎが、２であり、Ｒ２及びＲ３が、水素であり、そしてＡｒ１が、フェニル又は２−メトキシ−フェニルである場合、Ａｒ２は、４−メトキシ−フェニル又は３，４−ジメトキシ−フェニルではない）］
で示される化合物又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
【００４６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｎは、１である。
【００４７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｎは、２である。
【００４８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｎは、３である。
【００４９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、水素である。
【００５０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ２は、水素である。
【００５１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、又はアルキレンジオキシより独立して選択される基により、１、２又は３回、好ましくは１又は２回、各々独立して場合により置換されているフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル又はチエニルである。
【００５２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、
フェニル（Ｃ１−６アルキル−カルボニル、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、又はＣ１−６アルキル−スルホニルより独立して選択される基により１、２又は３回、好ましくは１又は２回、場合により置換されている）、又は
ピリジニル（Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、又はハロ−Ｃ１−６アルキルより独立して選択される基により１、２又は３回、好ましくは１又は２回、場合により置換されている）、又は
ピリジニル（Ｃ１−６アルコキシで場合により置換されている）、又は
ピロリル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）、又は
チエニル（Ｃ１−６アルコキシカルボニルで場合により置換されている）である。
【００５３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、場合により置換されているアリールである。
【００５４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、場合により置換されているフェニルである。
【００５５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、アミノ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ及びシアノより独立して選択される基により１、２又は３回、好ましくは１又は２回、場合により置換されているフェニルである。
【００５６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、メタンスルホニル、メタンスルファニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、エトキシカルボニル及びシアノより独立して選択される基により１又は２回、場合により置換されているフェニルである。
【００５７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−アセチル−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，６−ジメトキシ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３，６−ジクロロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、３，６−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，６−ジメチル−フェニル、３−クロロ−２−メトキシ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、６−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２−クロロ−３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−３−メトキシ−フェニル、５−クロロ−３−メトキシ−フェニル、６−クロロ−３−メトキシ−フェニル、２−クロロ−４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、６−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、６−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、３−メチル−２−メトキシ−フェニル、４−メチル−２−メトキシ−フェニル、５−メチル−２−メトキシ−フェニル、６−メチル−２−メトキシ−フェニル、２−メチル−３−メトキシ−フェニル、４−メチル−３−メトキシ−フェニル、５−メチル−３−メトキシ−フェニル、６−メチル−３−メトキシ−フェニル、２−メチル−４−メトキシ−フェニル、２−メチル−５−メトキシ−フェニル、２−メタンスルファニル−フェニル、２−メタンスルホニル−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、４−エトキシカルボニル−フェニル、２−エチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、又は４−メタンスルホニル−フェニルである。
【００５８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−アセチル−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，６−ジメトキシ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３，６−ジクロロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、３，６−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，６−ジメチル−フェニル、３−クロロ−２−メトキシ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、６−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２−クロロ−３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−３−メトキシ−フェニル、５−クロロ−３−メトキシ−フェニル、６−クロロ−３−メトキシ−フェニル、２−クロロ−４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、６−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、６−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、３−メチル−２−メトキシ−フェニル、４−メチル−２−メトキシ−フェニル、５−メチル−２−メトキシ−フェニル、６−メチル−２−メトキシ−フェニル、２−メチル−３−メトキシ−フェニル、４−メチル−３−メトキシ−フェニル、５−メチル−３−メトキシ−フェニル、６−メチル−３−メトキシ−フェニル、２−メチル−４−メトキシ−フェニル、２−メチル−５−メトキシ−フェニル、２−メタンスルファニル−フェニル、２−メタンスルホニル−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、４−エトキシカルボニル−フェニル、２−エチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、又は４−メタンスルホニル−フェニルである。
【００５９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、２−メチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−アセチル−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、３，６−ジメトキシ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２−メタンスルファニル−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、４−エトキシカルボニル−フェニル、２−エチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル又は４−メタンスルホニル−フェニルである。
【００６０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、２−メチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−アセチル−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、３，６−ジメトキシ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２−メタンスルファニル−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、４−エトキシカルボニル−フェニル、２−エチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル又は４−メタンスルホニル−フェニルである。
【００６１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシにより、３−、４−、５−又は６位で１回、場合により置換されている２−メトキシ−フェニルである。
【００６２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシにより、３−、４−、５−又は６位で１回、置換されている２−メトキシ−フェニルである。
【００６３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、２−メトキシ−フェニルである。
【００６４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、場合により置換されているヘテロアリールである。
【００６５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ及びシアノより独立して選択される基により１又は２回、各々場合により置換されているピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル又はピロリルである。
【００６６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、メタンスルホニル、メタンスルファニル、ヒドロキシメチル、エトキシカルボニル及びシアノより独立して選択される基により１又は２回、各々場合により置換されているピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル又はピロリルである。
【００６７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、場合により置換されているピリジニルである。
【００６８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ及びシアノより独立して選択される基により１又は２回、場合により置換されているピリジニルである。
【００６９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、メタンスルホニル、メタンスルファニル、ヒドロキシメチル、エトキシカルボニル及びシアノより独立して選択される基により１又は２回、場合により置換されているピリジニルである。
【００７０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、メトキシ又はトリフルオロメチルで場合により置換されている、ピリジン−２−イル又はピリジン−３−イルである。
【００７１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ１は、３−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル又は２−メトキシ−ピリジン−３−イルである。
【００７２】
本発明の特定の実施態様において、Ａｒ２は、
フェニル（Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、アミノスルホニル、アルキレンジオキシ及びハロより独立して選択される基により、１、２又は３回、好ましくは１又は２回、場合により置換されている）、又は
ピリジニルである。
【００７３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、場合により置換されているフェニルである。
【００７４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ及びシアノより独立して選択される基により１又は２回、場合により置換されているフェニルである。
【００７５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、アミノスルホニル、ジメチルアミノ、メタンスルホニル又はメチレンジオキシより独立して選択される基により１又は２回、場合により置換されているフェニルである。
【００７６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−アセチル−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，６−ジメトキシ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３，６−ジクロロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、３，６−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，６−ジメチル−フェニル、３−クロロ−２−メトキシ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、６−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２−クロロ−３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−３−メトキシ−フェニル、５−クロロ−３−メトキシ−フェニル、６−クロロ−３−メトキシ−フェニル、２−クロロ−４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、６−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、６−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、３−メチル−２−メトキシ−フェニル、４−メチル−２−メトキシ−フェニル、５−メチル−２−メトキシ−フェニル、６−メチル−２−メトキシ−フェニル、２−メチル−３−メトキシ−フェニル、４−メチル−３−メトキシ−フェニル、５−メチル−３−メトキシ−フェニル、６−メチル−３−メトキシ−フェニル、２−メチル−４−メトキシ−フェニル、２−メチル−５−メトキシ−フェニル、２−メタンスルファニル−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、４−エトキシカルボニル−フェニル、２−エチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−アミノスルホニル−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル又は３−ブロモ−４−メトキシ−フェニルである。
【００７７】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−アセチル−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，６−ジメトキシ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３，６−ジクロロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、３，６−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，６−ジメチル−フェニル、３−クロロ−２−メトキシ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、６−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２−クロロ−３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−３−メトキシ−フェニル、５−クロロ−３−メトキシ−フェニル、６−クロロ−３−メトキシ−フェニル、２−クロロ−４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、６−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、６−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、３−メチル−２−メトキシ−フェニル、４−メチル−２−メトキシ−フェニル、５−メチル−２−メトキシ−フェニル、６−メチル−２−メトキシ−フェニル、２−メチル−３−メトキシ−フェニル、４−メチル−３−メトキシ−フェニル、５−メチル−３−メトキシ−フェニル、６−メチル−３−メトキシ−フェニル、２−メチル−４−メトキシ−フェニル、２−メチル−５−メトキシ−フェニル、２−メタンスルファニル−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、４−エトキシカルボニル−フェニル、２−エチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−アミノスルホニル−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル又は３−ブロモ−４−メトキシ−フェニルである。
【００７８】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、４−アミノスルホニル−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、２−メチル−フェニル、３，４−エチレンジオキシ−フェニル又は４−メタンスルホニルフェニルである。
【００７９】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−アミノスルホニル−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、２−メチル−フェニル、３，４−エチレンジオキシ−フェニル又は４−メタンスルホニルフェニルである。
【００８０】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、場合により置換されているヘテロアリールである。
【００８１】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−スルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ及びシアノより独立して選択される基により１又は２回、各々場合により置換されているピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル又はピロリルである。
【００８２】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、メタンスルホニル、メタンスルファニル、ヒドロキシメチル、エトキシカルボニル及びシアノより独立して選択される基により１又は２回、各々場合により置換されているピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル又はピロリルである。
【００８３】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、場合により置換されているピリジニルである。
【００８４】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル，Ｃ１−６アルキル−スルホニル、Ｃ１−６アルキル−スルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルキレンジオキシ及びシアノより独立して選択される基により１又は２回、場合により置換されているピリジニルである。
【００８５】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、アミノスルホニル、メタンスルホニル又はメチレンジオキシより独立して選択される基により１又は２回、場合により置換されているピリジニルである。
【００８６】
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ａｒ２は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルである。
【００８７】
特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで：
ｎは、２又は３であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ａｒ１は、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−アセチル−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，６−ジメトキシ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３，６−ジクロロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、３，６−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，６−ジメチル−フェニル、３−クロロ−２−メトキシ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、６−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２−クロロ−３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−３−メトキシ−フェニル、５−クロロ−３−メトキシ−フェニル、６−クロロ−３−メトキシ−フェニル、２−クロロ−４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、６−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、６−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、３−メチル−２−メトキシ−フェニル、４−メチル−２−メトキシ−フェニル、５−メチル−２−メトキシ−フェニル、６−メチル−２−メトキシ−フェニル、２−メチル−３−メトキシ−フェニル、４−メチル−３−メトキシ−フェニル、５−メチル−３−メトキシ−フェニル、６−メチル−３−メトキシ−フェニル、２−メチル−４−メトキシ−フェニル、２−メチル−５−メトキシ−フェニル、２−メタンスルファニル−フェニル、２−メタンスルホニル−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、４−エトキシカルボニル−フェニル、２−エチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、又は４−メタンスルホニル−フェニルであり；そして
Ａｒ２は、フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−アセチル−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，６−ジメトキシ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３，６−ジクロロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、３，６−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，６−ジメチル−フェニル、３−クロロ−２−メトキシ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、６−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２−クロロ−３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−３−メトキシ−フェニル、５−クロロ−３−メトキシ−フェニル、６−クロロ−３−メトキシ−フェニル、２−クロロ−４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、６−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、６−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、３−メチル−２−メトキシ−フェニル、４−メチル−２−メトキシ−フェニル、５−メチル−２−メトキシ−フェニル、６−メチル−２−メトキシ−フェニル、２−メチル−３−メトキシ−フェニル、４−メチル−３−メトキシ−フェニル、５−メチル−３−メトキシ−フェニル、６−メチル−３−メトキシ−フェニル、２−メチル−４−メトキシ−フェニル、２−メチル−５−メトキシ−フェニル、２−メタンスルファニル−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、４−エトキシカルボニル−フェニル、２−エチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−アミノスルホニル−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル又は３−ブロモ−４−メトキシ−フェニルである。
【００８８】
特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで：
ｎは、２又は３であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ａｒ１は、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−アセチル−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，６−ジメトキシ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３，６−ジクロロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、３，６−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，６−ジメチル−フェニル、３−クロロ−２−メトキシ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、６−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２−クロロ−３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−３−メトキシ−フェニル、５−クロロ−３−メトキシ−フェニル、６−クロロ−３−メトキシ−フェニル、２−クロロ−４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、６−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、６−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、３−メチル−２−メトキシ−フェニル、４−メチル−２−メトキシ−フェニル、５−メチル−２−メトキシ−フェニル、６−メチル−２−メトキシ−フェニル、２−メチル−３−メトキシ−フェニル、４−メチル−３−メトキシ−フェニル、５−メチル−３−メトキシ−フェニル、６−メチル−３−メトキシ−フェニル、２−メチル−４−メトキシ−フェニル、２−メチル−５−メトキシ−フェニル、２−メタンスルファニル−フェニル、２−メタンスルホニル−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、４−エトキシカルボニル−フェニル、２−エチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、又は４−メタンスルホニル−フェニル；そして
Ａｒ２は、フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−アセチル−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，６−ジメトキシ−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、３，６−ジクロロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、３，６−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，６−ジメチル−フェニル、３−クロロ−２−メトキシ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、６−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２−クロロ−３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−３−メトキシ−フェニル、５−クロロ−３−メトキシ−フェニル、６−クロロ−３−メトキシ−フェニル、２−クロロ−４−メトキシ−フェニル、２−クロロ−５−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、６−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、５−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、６−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、３−メチル−２−メトキシ−フェニル、４−メチル−２−メトキシ−フェニル、５−メチル−２−メトキシ−フェニル、６−メチル−２−メトキシ−フェニル、２−メチル−３−メトキシ−フェニル、４−メチル−３−メトキシ−フェニル、５−メチル−３−メトキシ−フェニル、６−メチル−３−メトキシ−フェニル、２−メチル−４−メトキシ−フェニル、２−メチル−５−メトキシ−フェニル、２−メタンスルファニル−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、４−エトキシカルボニル−フェニル、２−エチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−アミノスルホニル−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル又は３−ブロモ−４−メトキシ−フェニルである。
【００８９】
特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで：
ｎは、２又は３であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ａｒ１は、２−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、２−メチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−アセチル−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、３，６−ジメトキシ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２−メタンスルファニル−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、４−エトキシカルボニル−フェニル、２−エチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル又は４−メタンスルホニル−フェニルであり；そして
Ａｒ２は、フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−アミノスルホニル−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、２−メチル−フェニル、３，４−エチレンジオキシ−フェニル又は４−メタンスルホニルフェニルである。
【００９０】
特定の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで：
ｎは、２又は３であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ａｒ１は、４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メチル−フェニル、２−メチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−アセチル−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、３，６−ジメトキシ−フェニル、５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２−ヒドロキシメチル−フェニル、２，３−ジクロロ−フェニル、２−メタンスルファニル−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、４−エトキシカルボニル−フェニル、２−エチル−フェニル、２−シアノ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、４−メトキシ−２−メチル−フェニル又は４−メタンスルホニル−フェニルであり；そして
Ａｒ２は、フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、４−アミノスルホニル−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、２−メチル−フェニル、３，４−エチレンジオキシ−フェニル又は４−メタンスルホニルフェニルである。
【００９１】
本発明の特定の実施態様において、主題の化合物は、式（ＩＩ）：
【００９２】
【化４】
0005389810.tif 000005
［式中、
ｐは、１〜３であり；
ｑは、０〜３であり；そして
各Ｒ３及びＲ４は、独立して：
ハロ；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
Ｃ１−６アルキル−スルホニル；
Ｃ１−６アルキル−スルファニル；
アミノ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ；
シアノであるか；又は
Ｒ３の２個は、アルキレンジオキシを形成してもよく；又は
Ｒ４の２個は、アルキレンジオキシを形成してもよい
（但し、ｐが、１であり、ｑが、２であり、そしてＲ３が、それが結合しているフェニル環の２位においてメトキシである場合、Ｒ４は、それらが結合しているフェニル環の３位及び４位においてメトキシではない）］で示される化合物である。
【００９３】
式（ＩＩ）の特定の実施態様において、ｐは、０〜２である。
【００９４】
式（ＩＩ）の特定の実施態様において、ｐは、１又は２である。
【００９５】
式（ＩＩ）の特定の実施態様において、各Ｒ３は、独立してフルオロ、クロロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アセチル、メタンスルホニル、メタンスルファニル、ヒドロキシメチル、エトキシカルボニル又はシアノである。
【００９６】
式（ＩＩ）の特定の実施態様において、ｑは、０〜２である。
【００９７】
式（ＩＩ）の特定の実施態様において、ｑは、１又は２である。
【００９８】
式（ＩＩ）の特定の実施態様において、各Ｒ４は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、アミノスルホニル、ジメチルアミノ若しくはメタンスルホニルであるか、又はＲ３の２個は、メチレンジオキシを形成してよい。
【００９９】
式（ＩＩ）の特定の実施態様において、ｐは、１であり、そしてＲ３は、メトキシである。
【０１００】
本発明はまた、ニコチン性α７モジュレーターが介在する又は関連する疾患を処置するための方法であって、式（Ｉ）：
【０１０１】
【化５】
0005389810.tif 000006
［式中、
ｎは、１〜３であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立に、場合により置換されているフェニル又は場合により置換されているピリジニルであり；
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素であるか、又はＲ２は、Ａｒ２とアルキレン橋を形成してもよい］
で示される化合物の有効量又は薬学的に許容しうるその塩を、それを必要としている対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１０２】
本明細書においてＲ１、Ｒ２及びＲ３のいずれかが、アルキルであるか又はアルキル部分を含有している場合、そのようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、即ちＣ１−Ｃ６アルキル、そしてより好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１０３】
本発明の方法による代表的な化合物を、表１に示す。
【０１０４】
【表１】
0005389810.tif 000007
0005389810.tif 000008
0005389810.tif 000009
0005389810.tif 000010
0005389810.tif 000011
0005389810.tif 000012
0005389810.tif 000013
0005389810.tif 000014
0005389810.tif 000015
0005389810.tif 000016
【０１０５】
合成
本発明の化合物は、下記に示し記載した例示の合成反応スキームに記述されている種々の方法によって調製することができる。
【０１０６】
一般的に、本発明の化合物は、式（１）：
【０１０７】
【化６】
0005389810.tif 000017
で示される化合物を、式（２）：
【０１０８】
【化７】
0005389810.tif 000018
で示されるアミンと反応させることにより合成して、式（Ｉ）［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、上記と同義である］で示される化合物を得ることができる。
【０１０９】
更に、本発明は、本明細書に記載される合成方法により得られる化合物に関する。
【０１１０】
これらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.などの商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に記載の手順に従って当業者に公知の方法により調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示しているに過ぎず、そしてこれらの反応スキームに対して種々の変更を行うことができ、本出願に含まれる開示内容に参考として当業者に示唆されることになる。
【０１１１】
合成反応スキームの出発材料及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、それらには限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。そのような材料を、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。
【０１１２】
特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、最も好ましくかつ好都合には約室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【０１１３】
下記のスキームＡは、本発明の化合物の調製に使用可能な一つの合成手順を説明し、ここで、Ｒは、低級アルキルであり、そしてｎ、ｐ、ｑ、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で定義されている。
【０１１４】
【化８】
0005389810.tif 000019
【０１１５】
スキームＡの工程１で、ニトロ安息香酸ａをヨウ素化して、ニトロ−ヨード安息香酸ｂを得る。工程２で、化合物ｂを、適切なパラジウム触媒の存在下、フェニルボロン酸ｃで処理して、ビフェニルカルボン酸ｄを得る。化合物ｄを、酸の存在下、低級アルコールＲＯＨとの反応により工程３でエステル化をして、ビフェニルカルボン酸エステル化合物ｅを得る。工程４で、化合物ｅのニトロ基をアミノ基に還元して、ビフェニルアミン化合物ｆを得る。化合物ｆを、工程５でアジ化ナトリウムと反応させて、ビフェニルテトラゾール化合物ｇを得る。工程６で化合物ｇのカルボン酸エステル基を加水分解して、ビフェニルカルボン酸化合物ｈを得る。工程７で、カルボン酸化合物ｈとアミン化合物ｉとの反応によりアミドカップリング反応を実施して、ビフェニルテトラゾールアミド化合物ｊを得て、それが、本発明による式（Ｉ）の化合物である。
【０１１６】
スキームＡの手順に関して多くの変形が可能であり、当業者に示唆されることになる。例えば、工程１で使用されるヨウ素を、特定の実施態様において臭素で置き換えることができる。ニトロ基のアミノ基への還元は、工程２のBuchwald反応の前に、化合物ｂで実施することができる。スキームＡの手順の詳細は、下記実験の項に提供されている。
【０１１７】
有用性
本発明の化合物は、ニコチン性α７（α７ｎＡＣｈ）受容体に関連する疾患又は病状の処置であって、コリン作動系の機能不全が関与する精神病性疾患、神経変性疾患及び認識障害の、ならびに、例えば総合失調症、不安症、躁病、鬱病、躁鬱病、トゥレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、認識力障害（例えばアルツハイマー病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥多動性障害）を含む記憶及び／又は認知機能障害の状態の処置のために、そしてニコチン中毒の処置、禁煙の誘導、疼痛の処置（例えば鎮痛剤用）、神経保護の提供、及び時差ぼけの処置など他の用途のために、有用である。本発明の化合物は、アルツハイマー病患者の、及び総合失調症、不安症、躁病、鬱病、躁鬱病、トゥレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、若しくは注意欠陥多動性障害に関連する認知機能障害又は認識力障害を有する患者の認知の増強のために有用である。
【０１１８】
したがって、本発明は、コリン作動系の機能不全が関与する精神病性疾患、神経変性疾患を、ならびに、例えば総合失調症、不安症、躁病、鬱病、躁鬱病［精神病性疾患の例］、トゥレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病［神経変性疾患の例］、及び／又は認識力障害（例えばアルツハイマー病、レビー小体型認知症、筋萎縮性側索硬化症、記憶障害、記憶喪失、認知欠損、注意欠陥、注意欠陥多動性障害）を含む記憶及び／又は認知機能障害の病状を患う、患者または対象を、具体的には哺乳動物とりわけヒトを処置する方法であって、有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１１９】
神経変性障害には、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィー小体病、進行性核上性麻痺（スティール・リチャードソン症候群）、多系統変性（シャイ・ドレーガー症候群）、筋萎縮性側索硬化症を含む運動ニューロン疾患、変性性運動失調、大脳皮質基底核変性症、グアムＡＬＳ−パーキンソン認知症症候群、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイン障害、原発性進行性失語、線条体黒質変性症、マカド−ジョセフ病／脊髄小脳変性症３型、オリーブ橋小脳変性症、ジル・ド・ラ・トゥーレット病、球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ−ホフマン病、クーゲルベルク・ウエランダー病、タイ−サック病、サンドホフ病、家族性痙攣性疾患、ウオールアルト−クーゲルベルク−ウエランダー病、痙性対麻痺、進行性多発性白質脳症、プリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ、ゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー病、クールー及び致死性家族性不眠症など）、そして、脳虚血又は塞栓性閉塞症及び血栓性閉塞症を含む梗塞ならびにあらゆるタイプの頭蓋内出血（硬膜外、硬膜下、くも膜下及び脳内を含むがこれらに限定されない）に起因する神経変性障害、そして頭蓋内及び椎骨内病変（挫傷、穿通、剪断、圧迫及び裂傷を含むがこれらに限定されない）の治療又は／予防を含むが、これらに限定されない。
【０１２０】
加えて、本発明の化合物は、加齢による認知症、ならびに加齢による記憶喪失、老化、血管性認知症、びまん性白質疾患（ビンスワンガー病）、内分泌又は代謝由来の認知症、頭部外傷及びびまん性脳損傷の認知症、ボクサー認知症及び前頭葉型認知症を含む記憶喪失を伴う他の認知症及び病状を、処置するために使用することができる。したがって、本発明は、加齢による認知症ならびに記憶喪失を伴う他の認知症及び病状を患う患者、特にヒトを処置する方法、ならびにアルツハイマー病の患者における認識記憶を向上する方法であって、患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２１】
本発明は、例えばアルツハイマー病、加齢による軽度の認知障害、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、鬱病、老化、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、脳の老化、多発梗塞性認知症及び他の神経学的状態、ならびにＨＩＶ及び心血管性疾患などによる記憶障害を患う対象を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２２】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、ならびに例えばＡβ１−４０、Ａβ１−４２及び他の断片などのそれに由来するＡβペプチドは、アルツハイマー病の病理学に関与することが公知である。Ａβ１−４２ペプチドは、神経毒性にかかわるだけでなく、コリン作動性伝達物質の機能を阻害することも公知である。更に、Ａβペプチドがα７ｎＡＣｈ受容体に結合することが確定されている。したがって、Ａβペプチドのα−７ｎＡＣｈＲへの結合をブロックする薬物は、神経変性疾患の処置に有用である。加えて、α７ｎＡＣｈ受容体の刺激は、Ａβペプチドに関連する細胞毒性に対してニューロンを保護することができる。したがって、本発明は、アルツハイマー病患者の認知症を治療及び／又は予防する方法であって、アミロイドβペプチド（好ましくはＡβ１−４２）とｎＡＣｈ受容体、好ましくはα７ｎＡＣｈ受容体、最も好ましくはヒトα７ｎＡＣｈ受容体の結合を阻害するために該対象に治療有効量の式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を投与することを含む方法（同様に、認知及び言語欠陥、失行症、鬱病、妄想ならびに他の神経精神病性の症候及び徴候、ならびに運動及び歩行異常を含むがこれらに限定されない、アルツハイマー病の他の臨床所見を治療及び／又は予防するための方法）を提供する。
【０１２３】
本発明はまた、例えば遺伝性脳血管障害、非神経因性遺伝性アミロイド病、ダウン症候群、マクログロブリン血症、続発性家族性地中海熱、マックル−ウェルズ（Muckle-Wells）症候群、多発性骨髄腫、膵臓及び心臓関連のアミロイドーシス、慢性血液透析血友病、ならびにフィンランド及びアイオワ型のアミロイドーシスなどの他のアミロイドーシス疾患を処置するための方法も提供する。
【０１２４】
ニコチン受容体は、アルコール摂取に対する体の応答に役割を果たすとされてきており、そして本発明の化合物は、アルコール離脱の処置及びアンチ中毒治療に有用である。
【０１２５】
α７ｎＡＣｈ受容体サブタイプのアゴニストもまた、脳卒中及び虚血ならびにグルタミン酸誘発興奮毒性に関連する損傷に対する神経保護のために使用可能であり、したがって、本発明は、脳卒中及び虚血ならびにグルタミン酸誘発興奮毒性に関連する損傷に対する神経保護を提供するために患者を処置する方法であって、該患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２６】
α７ｎＡＣｈ受容体サブタイプのアゴニストはまた、ニコチン中毒の処置、禁煙の誘導、疼痛の処置、ならびに時差ぼけ、肥満、糖尿病、及び炎症の処置においても使用することができ、したがって本発明は、ニコチン中毒、疼痛、時差ぼけ、肥満、糖尿病、及び／又は炎症を患う患者を処置する方法、あるいは患者に禁煙を誘導する方法であって、該患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２７】
炎症性反射は、炎症シグナルに対する自律神経系の応答である。炎症性刺激を感知すると、自律神経系は、アセチルコリンを放出することそしてマクロファージ上のニコチン性α７受容体を活性化することにより、迷走神経を介して応答する。これらのマクロファージは次にサイトカインを放出する。この経路における機能不全は、関節リウマチ、糖尿病及び敗血症を含むヒト炎症性疾患と関連している。マクロファージはニコチン性α７受容体を発現し、そしてコリン作動性抗炎症応答を仲介するのがこの受容体であると考えられている。したがって本発明の化合物は、例えば、特に限定されないが、関節リウマチ、糖尿病又は敗血症などの炎症性疾患又は障害を患う患者（例えばヒトなどの哺乳動物）を処置するために有用であり得る。
【０１２８】
本発明の化合物は、炎症痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、中枢性疼痛、火傷による疼痛、片頭痛若しくは群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、ガン疼痛、ウイルス、寄生虫若しくは細菌感染、外傷後傷害（骨折及びスポーツ損傷を含む）、及び過敏性腸症候群などの腸機能障害関連疼痛を含むがこれらに限定されない、多種多様の原因による疼痛に関連する疾患及び病状の処置における鎮痛薬としての有用性を見出すことが期待されている。
【０１２９】
更に本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣等を含む呼吸障害を処置するために有用である。
【０１３０】
加えて、α７ｎＡＣｈ受容体へのそれらの親和性により、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の標識された誘導体（例えばＣ１１又はＦ１８標識された誘導体）を、例えば脳内などの受容体の神経造影において使用することが可能である。したがって、そのような標識された剤を用いて、例えばＰＥＴ画像処理を使用する受容体のインビボ造影を実施すること可能である。
【０１３１】
本発明はまた、例えば軽度の認知障害（ＭＣＩ）、血管性認知症（ＶａＤ）、加齢による認知低下（ＡＡＣＤ）、心臓切開手術に関連する健忘症、心停止、及び／又は全身麻酔、麻酔薬への早期の曝露による記憶障害、睡眠遮断により誘発された認知障害、慢性疲労症候群、ナルコレプシー、ＡＩＤＳに関連する認知症、癲癇に関連する認知障害、ダウン症候群、アルコール依存症に関連する認知症、薬物／物質により誘発された記憶障害、ピュージリスティカ型認知症（ボクサー症候群）、及び動物認知症（例えばイヌ、ネコ、ウマ等）を患う患者を処置する方法であって、該患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１３２】
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又はこれらの薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、ならびに場合により他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
【０１３３】
一般に、本発明の化合物は、類似の有用性を与える薬剤に許められる任意の投与様式により、治療有効量で投与されよう。適切な用量範囲は、処置すべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対健康度、使用される化合物の効力、投与の経路及び剤形、投与が指示される適応症、ならびに担当医の優先傾向及び経験のような多数の要因に応じて、典型的には１日に１〜５００mg、好ましくは１日に１〜１００mg、そして最も好ましくは１日に１〜３０mgである。そのような疾患を処置する分野の当業者であれば、過度の実験なしに、かつ個人の知識及び本出願の開示に応じて、所定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確認することができよう。
【０１３４】
本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を包含する）、直腸内、鼻内、局所、肺内、膣内、若しくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を包含する）投与に適した剤形を包含する製剤として、又は吸入若しくは吹送による投与に適した剤形で、投与することができる。好ましい投与方法は、一般には、罹患の程度により調整することができる、便利な１日用量レジメン（daily dosage regimen）を用いた経口投与である。
【０１３５】
本発明の化合物は、１種以上の従来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形にすることができる。医薬組成物及び単位剤形は、別の活性化合物又は成分を含むか又は含まない、従来の割合の従来成分からなるものであってよく、そして単位剤形は、使用すべき所期の１日用量範囲に見合う任意の適切な有効量の活性成分を含有することができる。医薬組成物は、経口使用のための、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固体、粉剤、徐放性製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内又は膣内投与のための坐剤の剤形で；あるいは非経口使用のための無菌注射液の剤形で利用することができる。よって１錠当たり約（１）mgの活性成分、又は更に広くは約０．０１〜約（１００）mgを含有する処方が、適切な代表的単位剤形である。
【０１３６】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に処方することができる。医薬組成物及び剤形は、本発明の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を活性成分として含んでいてもよい。薬学的に許容しうる担体は、固体であっても又は液体であってもよい。固形製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用しえる、１種以上の物質であってよい。粉剤において、担体は一般に、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤において、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。粉剤及び錠剤は、好ましくは約（１）〜約（７０）パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等を包含する。「製剤」という用語は、活性成分が、担体と共に、又は担体なしでそれを伴う担体により囲まれているカプセル剤を与える、担体として封入材料を伴う活性化合物の処方を包含することが意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、固形製剤として経口投与に適していよう。
【０１３７】
経口投与に適した他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体製剤、又は使用の直前に液体製剤に変換することが意図された固体製剤を包含する。乳剤は、溶液として、例えば、水性プロピレングリコール溶液として調製することができるか、又は乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、若しくはアラビアゴムなどを含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を粘性材料（天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤など）と共に水に分散させることにより調製することができる。固体製剤は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を包含し、そして活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤を含有してもよい。
【０１３８】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射又は持続注入による）用に処方することができ、そしてアンプル、プレフィルドシリンジ、少量輸液にした単位剤形として、又は保存料を加えた多数回投与用容器に入れて提示してもよい。本組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳濁液、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような剤形をとってもよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、そして保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られる、適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で使用前に構成するための粉末形状であってもよい。
【０１３９】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性基剤と共に、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができ、そして一般的には１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を包含するであろう。口内への局所投与に適した製剤は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガント中に活性物質を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬を包含する。
【０１４０】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、例えば、撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。溶融した均質な混合物を次に、便利なサイズの型に注ぎ入れ、冷却し、凝固させる。
【０１４１】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化することができる。活性成分の他に、当該分野において適切であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤又はスプレー剤。
【０１４２】
対象化合物は、鼻内投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤が、従来手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接適用される。本製剤は、単回又は多回投与剤形で提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合には、これは、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成することができる。スプレーの場合には、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【０１４３】
本発明の化合物は、特に気道への、及び鼻内投与を含む、エアロゾル投与用に製剤化することができる。本化合物は、一般に、例えば、（５）ミクロン以下のオーダーの小粒径を有する。このような粒径は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素若しくは他の適切なガスのような、適切な噴射剤での加圧パックとして提供される。このエアロゾルは、便利にはまたレシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは活性成分は、ドライパウダーの剤形として、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような、適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物として提供してもよい。この粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、単位剤形として、例えば、カプセル剤、又は例えば、ゼラチンのカートリッジ、又はブリスターパック（吸入器を用いてそこから粉末を投与することができる）として提示することができる。
【０１４４】
所望であれば、活性成分の徐放又は放出制御投与に適合させた腸溶性コーティングを有する製剤として調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置として製剤化することができる。化合物の徐放が必要なとき、及び投与計画に対する患者のコンプライアンスが決定的に重要であるとき、これらの送達システムは、有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。当該化合物はまた、浸透エンハンサー、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。徐放送達システムは、手術又は注射により皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入している。
【０１４５】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形とされる。このような剤形では、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。この単位剤形は、包装された製剤であってよく、このパッケージは、小分けされた錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入りの粉剤のような、個々の量の製剤を含有する。また、この単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であってもよいか、あるいは包装された形の適切な数の任意のこれらであってもよい。
【０１４６】
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin編, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な製剤処方は、後述される。
【０１４７】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。下記の略語は、実施例中、使用されることができる。下記の略語は、実施例中で使用されることができる。
【０１４８】
略語
ＣＤＩ        １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ＤＣＭ        ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣＩ      １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ｔＢｕＯＨ    tert−ブタノール
ｇｃ          ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ      ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＯＡｃ      酢酸
ＨＯＢｔ      Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈｐｌｃ      高速液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ    ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮＭＰ        Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＬＤＡ        リチウムジイソプロピルアミン
ＬＨＭＤＳ    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＴＢＡＦ      フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
【０１４９】
調製例１
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
この調製例に記載されている合成手順を、スキームＣに示された方法に従って実施した。
【０１５０】
【化９】
0005389810.tif 000020
【０１５１】
工程１  ３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸
３−ニトロ−安息香酸（１１４ｇ、０．６８mol）とＩ２（１３８．２ｇ）の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（濃、２３０mL）を滴下した。反応混合物を８５℃で１８時間撹拌し、次に冷却し、氷に注いだ。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＳＯ３水溶液に分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸１０８ｇを淡黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９４。
【０１５２】
工程２  ２’−メトキシ−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸
３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸（１０．０ｇ、３４mmol）を、温かいＥｔＯＨ １７．５mLに溶解した。トルエン（１７．５mL）を加え、続いて２−メトキシ−フェニル−ボロン酸（５．７ｇ）、パラジウムテトラ（トリフェニルホスフィン）（１．２６ｇ）及びＣｓ２ＣＯ３水溶液（Ｈ２Ｏ １２．５mL中１２．２３ｇ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、１３０℃で１８時間撹拌し、次に室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残留物を１N ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた固体残留物を、塩化メチレン（５０mL）とヘキサン類（１０mL）の混合物に加え、２時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた白色の固体を冷塩化メチレン／ヘキサン類（５：１）で洗浄し、乾燥させて、２’−メトキシ−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸８．６２ｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７４。
【０１５３】
工程３  ２’−メトキシ−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
２’−メトキシ−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸（８．６２ｇ、３１．５mmol）を、ＭｅＯＨ（８９mL）と濃ＨＣｌ水溶液（４．９mL）の混合物に加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌し、次に室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体をＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、２’−メトキシ−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル８．２ｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８８。
【０１５４】
工程４  ５−アミノ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
ＥｔＯＡｃ（３００mL）中の２’−メトキシ−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（８．２ｇ、２８．５mmol）及びＳｎＣｌ２二水和物（３５ｇ）を、加熱還流し、１８時間撹拌し、次に冷却して、室温で４８時間撹拌した。混合物の水性の部分がｐＨ １０に達するまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−アミノ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル７．２ｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５８。
【０１５５】
工程５  ２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
トリメトキシメタン（２２．８mL）中の５−アミノ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（７．２ｇ、２８mmol）の懸濁液に、ＮａＮ３（５．７ｇ）を加え、続いてＨＯＡｃ（２８５mL）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に１００℃で３時間撹拌し、次に室温で１８時間撹拌した。得られた混合物を水と塩化メチレンに分配し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル８．６ｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１１。
【０１５６】
工程６  ２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（８．６ｇ、２７．７mmol）、３N ＮａＯＨ水溶液（２８．５mL）及びＭｅＯＨ（２８．５mL）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、回収した固体を１N ＨＣｌ水溶液と塩化メチレンに分配した。塩化メチレン層中に形成された白色の沈殿物を、濾過により回収し、水及び塩化メチレンで洗浄し、乾燥させて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸４．２ｇ（４６％）を得た。融点＝２１４．０〜２１５．３℃、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９７。
【０１５７】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を４−メトキシ−フェニル−ボロン酸に代えて、４’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９７。
【０１５８】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を４−クロロ−フェニル−ボロン酸に代えて、４’−クロロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０１。
【０１５９】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を４−メチル−フェニル−ボロン酸に代えて、４’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８１。
【０１６０】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を２−メチル−フェニル−ボロン酸に代えて、２’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８１。
【０１６１】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を２−クロロ−フェニル−ボロン酸に代えて、２’−クロロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０１。
【０１６２】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を２−フルオロ−フェニル−ボロン酸に代えて、２’−フルオロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８５。
【０１６３】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を２−エトキシ−フェニル−ボロン酸に代えて、２’−エトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１１。
【０１６４】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を２−アセチル−フェニル−ボロン酸に代えて、２’−アセチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０９。
【０１６５】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を２，４−ジメトキシ−フェニル−ボロン酸に代えて、２’，４’−ジメトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２７。
【０１６６】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を２，５−ジメトキシ−フェニル−ボロン酸に代えて、２’，５’−ジメトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２７。
【０１６７】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル−ボロン酸に代えて、５’−フルオロ−２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１５。
【０１６８】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を５−クロロ−２−メトキシ−フェニル−ボロン酸に代えて、５’−クロロ−２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３１。
【０１６９】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を２，５−ジクロロ−フェニル−ボロン酸に代えて、２’，５’−ジクロロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３５。
【０１７０】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を２，３−ジクロロ−フェニル−ボロン酸に代えて、２’，３’−ジクロロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３５。
【０１７１】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を２−ヒドロキシメチル−フェニル−ボロン酸に代えて、２’−ヒドロキシメチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９７。
【０１７２】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を２−メタンスルファニル−フェニル−ボロン酸に代えて、２’−メタンスルファニル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１３。
【０１７３】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を２，３−ジフルオロ−フェニル−ボロン酸に代えて、２’，３’−ジフルオロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０３。
【０１７４】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を２，４−ジクロロ−フェニル−ボロン酸に代えて、２’，４’−ジクロロ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３５。
【０１７５】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を２−エチル−フェニル−ボロン酸に代えて、２’−エチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９５。
【０１７６】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を２−シアノ−フェニル−ボロン酸に代えて、２’−シアノ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９２。
【０１７７】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を２，３−ジメトキシ−フェニル−ボロン酸に代えて、２’，３’−ジメトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。３２７。
【０１７８】
２−メトキシ−フェニル−ボロン酸を４−メトキシ−２−メチル−フェニル−ボロン酸に代えて、４’−メトキシ−２’−メチル−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１１。
【０１７９】
調製例２
３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸
この調製例で記載されている合成手順を、スキームＤで示された方法に従って実施した。
【０１８０】
【化１０】
0005389810.tif 000021
【０１８１】
工程１  ３−アミノ−５−ボロニル−安息香酸メチルエステル
３−ボロニル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１１．６ｇ、５１．１mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．０５ｇ）を、１リットルのParr容器中のＥｔＯＨ １１０mLに加えた。反応混合物を、４２psi（２．９bar）下で２０分間振とうした。反応混合物を窒素でパージし、Ｎａ２ＳＯ４及びCeliteを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３−アミノ−５−ボロニル−安息香酸メチルエステル９．８９ｇを得た。
【０１８２】
工程２  ３−アミノ−５−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
３−アミノ−５−ボロニル−安息香酸メチルエステル（７．６ｇ、３４mmol）、２−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン（５．８ｇ、３０．９mmol）、パラジウムテトラ（トリフェニルホスフィン）（３．６ｇ、３．１mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（２５．３ｇ、７７．５mmol）を、ＥｔＯＨ（３０mL）と水（６０mL）の混合物に加えた。反応混合物を真空パージし、次に９０℃で４４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水とＥＴＯＡｃに分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をCelite上に移し、次にそれを２００ｇシリカのカラムに添加し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（５％〜１００％）で溶離して、３−アミノ−５−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル５３０mgを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５９。
【０１８３】
工程３  ３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸メチルエステル
トリメトキシメタン（１．５mL）中の３−アミノ−５−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（５３０mg、１．９６mmol）の懸濁液を、窒素下で５分間撹拌した。ＮａＮ３（３９０mg、５．９mmol）をゆっくり加え、続いてＨＯＡｃ（１０mL）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（２０％〜１００％）を使用するシリカ８０ｇでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸メチルエステル１７０mgを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１２。
【０１８４】
工程４  ３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸
３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸メチルエステル（１７０mg、０．５２mmol）を、ＴＨＦ（２０mL）とＭｅＯＨ（５mL）の混合物に加え、窒素雰囲気下で氷浴温度に冷却した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８．８ｇ、２．１mmol）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷水１０．０ｇ及び１０％ ＨＯＡｃ水溶液１０mLを残留物に加えた。得られた混合物を濾過し、濾液を１０％ ＨＯＡｃ水溶液で洗浄した。回収した固体を減圧下で６０℃にて３時間乾燥させて、３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸１４０mgを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９８。
【０１８５】
工程２において、２−ブロモ−３−メトキシ−ピリジンを２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジンに代えて、３−テトラゾール−１−イル−５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３６。
【０１８６】
工程２において、２−ブロモ−３−メトキシ−ピリジンを２−ブロモ−５−メタンスルホニル−ピリジンに代えて、３−テトラゾール−１−イル−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−安息香酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１６。
【０１８７】
工程２において、２−ブロモ−３−メトキシ−ピリジンを２−メトキシ−５−ブロモ−ピリミジンに代えて、３−テトラゾール−１−イル−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−安息香酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６９。
【０１８８】
工程２において、２−ブロモ−３−メトキシ−ピリジンを３−ブロモ−１−エチル−ピロールに代えて、３−テトラゾール−１−イル−５−（１−エチル−ピロール−３−イル）−安息香酸を同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５４。
【０１８９】
工程２において、２−ブロモ−３−メトキシ−ピリジンをチオフェン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えて、５−（３−カルボキシ−５−テトラゾール−１−イル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７３
【０１９０】
実施例１
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＥに示した方法に従って実施した。
【０１９１】
【化１１】
0005389810.tif 000022
【０１９２】
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（０．９ｇ、３mmol）、２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（０．５mL）、ＥＤＣＩ（０．６ｇ）、ＨＯＢｔ（０．４ｇ）を、塩化メチレン（９mL）に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃに分配し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（３〜２０％、ＭｅＯＨ中の５％ ＮＨ４ＯＨ／塩化メチレン）により精製して、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド１．５ｇを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３０。
【０１９３】
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンに代えて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３０。
【０１９４】
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンをフェニル）−エチルアミンに代えて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸フェネチル−アミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４００。
【０１９５】
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンに代えて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３４。
【０１９６】
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミンに代えて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６８。
【０１９７】
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンに代えて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０９
【０１９８】
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミンに代えて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１８。
【０１９９】
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルアミンに代えて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３６。
【０２００】
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを２−ｐ−トリル−エチルアミに代えて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ｐ−トリル−エチル）−アミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１４。
【０２０１】
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを２−ｏ−トリル−エチルアミンに代えて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ｏ−トリル−エチル）−アミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１４。
【０２０２】
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを２−ｍ−トリル−エチルアミンに代えて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ｍ−トリル−エチル）−アミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１４。
【０２０３】
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルアミンに代えて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４４。
【０２０４】
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを２−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミンに代えて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−アミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４８０。
【０２０５】
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−エチルアミンに代えて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−エチル］−アミドを同様に調製した。融点＝１９２．８〜１９４．１℃。
【０２０６】
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを３−（３，３−ジメトキシ−フェニル）−プロピルアミンに代えて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−プロピル］−アミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７４。
【０２０７】
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを３，４−ジメトキシ−ベンジルアミンに代えて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸 ３，４−ジメトキシ−ベンジルアミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４６。
【０２０８】
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを２−ピリジン−２−イル−エチルアミンに代えて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０１。
【０２０９】
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを２−ピリジン−３−イル−エチルアミンに代えて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０１。
【０２１０】
２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを２−ピリジン−４−イル−エチルアミンに代えて、２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０１。
【０２１１】
２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸を調製例１からの他のカルボン酸化合物に代えて、上記の手順を使用して調製した更なる化合物を表１に示す。
【０２１２】
実施例２
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミド
この実施例に記載されている合成手順を、スキームＦに示した方法に従って実施した。
【０２１３】
【化１２】
0005389810.tif 000023
【０２１４】
３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸（１４０mg）を、乾燥ＮＭＰ（１５mL）に溶解し、ＣＤＩ（８０mg、０．４９mmol）を加えた。反応混合物を４０分間撹拌し、次に２−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン（０．１６mL、１．２２mmol）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に水３０mLに注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（３０％〜１００％）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミド１５mgを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１９。
【０２１５】
２−（４−フルオロフェニル）−エチルアミンをＣ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−メチルアミンに代えて、３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルメチル）−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミドを同様に調製した。融点＝１３５．０〜１３６．０℃。
【０２１６】
３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸を３−テトラゾール−１−イル−５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−安息香酸に代えて、Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６７。
【０２１７】
３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸を３−テトラゾール−１−イル−５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−安息香酸に代えて、Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２０。
【０２１８】
３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸を３−テトラゾール−１−イル−５−（１−エチル−ピロール−３−イル）−安息香酸に代えて、３−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−テトラゾール−１−イル−ベンズアミドを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０５。
【０２１９】
３−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−５−テトラゾール−１−イル−安息香酸を５−（３−カルボキシ−５−テトラゾール−１−イル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルに代えて、５−｛３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−５−テトラゾール−１−イル−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを同様に調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９４。
【０２２０】
実施例３
処方
種々の経路で送達される医薬製剤を、下記の表で示されるように調製する。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０２２１】
【表２】
0005389810.tif 000024
【０２２２】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに充填する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０２２３】
【表３】
0005389810.tif 000025
【０２２４】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０２２５】
【表４】
0005389810.tif 000026
【０２２６】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０２２７】
【表５】
0005389810.tif 000027
【０２２８】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０２２９】
【表６】
0005389810.tif 000028
【０２３０】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０２３１】
【表７】
0005389810.tif 000029
【０２３２】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０２３３】
鼻腔スプレー用処方
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー用処方は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１００μl送達する。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０２３４】
実施例４
ニコチン性α７調節アッセイ
細胞培養
細胞培養増殖培地：  Ｆ１０培地（Invitrogen）、２．５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Summit Biotechnology）；１５％加熱不活性化ドナー・ウマ血清（Invitrogen）、２５０μg／mLハイグロマイシンＢ（Invitrogen）；及び１００nMメチルリカコナイト（Methyllicaconite）（ＭＬＡ、Sigma）を、Ｈ２Ｏ中５μMに調製したストック溶液を５０倍希釈にてそれぞれの新しい培養液に加えた。ヒトニコチン性α７ ＷＴ受容体（ＲＰＡクローン＃３４．７）を安定的に発現しているＧＨ４Ｃ１細胞（ラット下垂体由来細胞株）を、４％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中３７℃にて細胞培養増殖培地（上記）中で培養した。新鮮な細胞保存培養を、細胞０．１〜０．２×１０６／mL、T225フラスコ当たり５０mL 培地で開始し、ＦＬＩＰＲアッセイでの使用前２〜３日間増殖させた。保存フラスコの開始２日後に採取された細胞は、典型的に約２５×１０６／T225フラスコになり、保存フラスコの開始３日後に採取された細胞は、典型的に約４０×１０６／T225フラスコになった。
【０２３５】
アッセイの１日前に、細胞を、１００nMの新鮮なＭＬＡを補足した新鮮な細胞培養増殖培地にまいた。多数の細胞が表面に付着しているので、培地変更を行なうためには、培養物の浮遊細胞を除去し、新鮮な細胞培養増殖培地４５mL（１００nMの新鮮なＭＬＡ含有）を迅速に保存フラスコに加えた。次に、浮遊している細胞を遠心分離により回収し、新鮮な細胞培養増殖培地５mL中で再懸濁して、元の培養フラスコに戻した。
【０２３６】
緩衝液
アッセイで使用した緩衝液は、ＨＢＳＳ ＦＬＩＰＲ緩衝液（Invitrogen）、２mM ＣａＣｌ２（Sigma）、１０mM ＨＥＰＥＳ（Invitrogen）、２．５mMプロベネシド（Probenecid）（Sigma）、及び０．１％ＢＳＡ（Sigma）であった。
【０２３７】
ＦＬＩＰＲアッセイ
α７ｎＡＣｈＲアッセイは、試験化合物の効果が、ニコチン受容体チャネルを直接活性化するか及び／又はネイティブアゴニストであるアセチルコリン（ＡＣｈ、Sigma）による活性化を調節するかのいずれであるかを決定するために設計された、細胞に基づいた機能的な情報読み取りである。
【０２３８】
アッセイの第１日目、吸着細胞を、１×濃度のベルセン（Versene）（Gibco、カタログ番号15040）を使用して拾い上げ、浮遊中の細胞と合わせ、遠心分離（５分間、１６２×ｇ）により回収した。細胞ペレットを、ＦＬＩＰＲ緩衝液に０．５×１０６／mLで再懸濁し、９６−ウエルのポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた黒色／透明プレート（Becton Dickinson）の試料ウエルに、１ウエル当たり０．５×１０５細胞で細胞を分注した。次に試料ウエルに、ＦＬＩＰＲ緩衝液のFLUO-3AM色素（TefLabs、１０％プルロニック酸（Pluronic acid）を含有する無水ＤＭＳ中で２．５mMに調製した原液）を１μM最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）で加えた。細胞の色素添加が、４％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中３７℃でプレートを１時間インキュベーションすることにより起こる。細胞外色素を除去するために、ＦＬＩＰＲプレートを、Biotek EL405プレート洗浄器を使用して洗浄し、１試料ウエル当たりＦＬＩＰＲ緩衝液残留量０．１mLを残した。
【０２３９】
α７ニコチン受容体チャネルの活性化に及ぼす試験化合物の効果のアッセイは、２つの追加実験デザイン及びFLIPR（商標）（Molecular Devices）を使用して、ＦＬＵＯ−３蛍光増加により報告される細胞質［Ｃａ２＋］上昇の測定により行なう。３０秒ベースライン記録に従って、試験化合物をオンライン（下記の希釈スキーム）に加え、細胞応答を更に５分間記録した。ＡＣｈ（３０μM、ＦＡＣ）の第２の添加の後、プレートを更に４分間読み取った。
【０２４０】
試験化合物調製
試験化合物の多様な濃度を各９６ウエルアッセイプレートで平行して試験した。試験化合物の最高ＦＡＣの１００μM（１．００Ｅ−４M）を達成するために、１０mM試験化合物のストック溶液（１００％ ＤＭＳＯ）２４μLを、ＦＬＩＰＲ緩衝液５７６μLに直接加えた（即ち、最高［試験化合物］＝０．４mM＝４倍ＦＡＣ）。０．４mM試験化合物試料で出発して、次に試験化合物をＦＬＩＰＲ緩衝液で系列希釈（Biomek 2000を使用する）して、下記試験化合物ＦＡＣを得た：ビヒクル、１．００Ｅ−４Ｍ、３．１６Ｅ−５、１．００Ｅ−５Ｍ、３．１６Ｅ−６、１．００Ｅ−６Ｍ、３．１６Ｅ−７、１．００Ｅ−７Ｍ。ＤＭＳＯの最大ＦＡＣ＝試験化合物１００μMの最高ＦＡＣに曝露された試料ウエル中の１％。陰性対照を、ビヒクルの添加により、続いてＡＣｈの添加により調製した。陽性対照を、１μM PNU-120596の添加により、続いてＡＣｈの添加により調製した。
【０２４１】
化合物活性
α７ｎＡＣｈＲに関する、ＩＣ５０／ＥＣ５０、内因アゴニスト活性及び正のアロステリック調節の値を、ACTIVITYBASE（商標）データ分析ソフトウエアを使用して決定した。用量反応データに関して、曲線の近似中点（屈曲点）又は曲線が閾活性値と交差する点（典型的には対照の５０％）のいずれかを使用してＩＣ５０／ＥＣ５０を決定することができた。
【０２４２】
上記アッセイを使用して、本発明の化合物が、α７ｎＡＣｈＲに対する正のアロステリックモジュレーターであることを決定した。例えば、化合物２’−メトキシ−５−テトラゾール−１−イル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（４−スルファモイル−フェニル）−エチル］−アミドは、０．０４２１のＥＣ５０、及び４６７．６５の正のアロステリックな調節を示した。
【０２４３】
更なる生物学的データを、下記表に示す：
【０２４４】
【表８】
0005389810.tif 000030
【０２４５】
「Ｍｏｄｎ」は、正のアロステリックな調節を意味する。
【０２４６】
本発明をその特定の実施態様を参照して説明してきたが、種々の変更を行ってよく、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り同等物と置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの変更を、特定の状況、材料、物質の組成、方法、加工工程が、本発明の目的、精神及び範囲に適合するように行ってよい。そのような変更の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。