(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）
【化１】
0005425772.tif 000086
［式中、
Xは、=C(R5)-  を示し、Yは、-O-  を示し、Lは、 単結合を示し、Mは、2,3-ジヒドロインデニル基（該2,3-ジヒドロインデニル基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い）又は2,3-ジヒドロベンゾフラニル基（該2,3-ジヒドロベンゾフラニル基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い）を示し、R1は、C1-C6アルキル基、C3- C10シクロアルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルケニル基、C1-C6アルキニル基、C1-C6脂肪族アシル基、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基又はC6-C10アリール基を示し、R2、R3、R4及びR5は、 水素原子 を示す。
（置換基群α）
ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ヒドロキシアルキル基（該ヒドロキシアルキル基は、C1-C6アルキル基で１個置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、C1-C6アミノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C6-C10アリールオキシ基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C3-C10シクロアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、C1-C6脂肪族アシルアミノ基（該C1-C6脂肪族アシルアミノ基は、ハロゲン原子で1乃至3個置換されていても良い）、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6ジアルキルアミノスルホニル基、C3-C10シクロアルキル基、C6-C10アリ−ル基(該アリール基は、C1-C6ハロアルキル基で1乃至5個置換されていても良い)］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
下記一般式(II) 
【化２】
0005425772.tif 000087
［式中、R1は、C1-C6アルキル基、C3- C10シクロアルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルケニル基、C1-C6アルキニル基、C1-C6脂肪族アシル基、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基又はC6-C10アリール基を示し、ｍは０乃至３のいずれか一つの整数を示し、R6は、同一若しくは異なって、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ヒドロキシアルキル基（該ヒドロキシアルキル基は、C1-C6アルキル基で１個置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、C1-C6アミノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C6-C10アリールオキシ基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C3-C10シクロアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、C1-C6脂肪族アシルアミノ基（該C1-C6脂肪族アシルアミノ基は、ハロゲン原子で1乃至3個置換されていても良い）、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6ジアルキルアミノスルホニル基、C3-C10シクロアルキル基又はC6-C10アリ−ル基(該アリール基は、C1-C6ハロアルキル基で1乃至5個置換されていても良い)を示す］で表される化合物。
【請求項３】
R1が、エチル基である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが、１又は２である請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
R6が、同一若しくは異なって、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基又はC1-C6ハロアルコキシ基である請求項２乃至４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
下記一般式（III）
【化３】
0005425772.tif 000088
［式中、R1は、C1-C6アルキル基、C3- C10シクロアルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルケニル基、C1-C6アルキニル基、C1-C6脂肪族アシル基、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基又はC6-C10アリール基を示し、nは０乃至３のいずれか一つの整数を示し、R7は、同一若しくは異なって、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ヒドロキシアルキル基（該ヒドロキシアルキル基は、C1-C6アルキル基で１個置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、C1-C6アミノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C6-C10アリールオキシ基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C3-C10シクロアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、C1-C6脂肪族アシルアミノ基（該C1-C6脂肪族アシルアミノ基は、ハロゲン原子で1乃至3個置換されていても良い）、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6ジアルキルアミノスルホニル基、C3-C10シクロアルキル基又はC6-C10アリ−ル基(該アリール基は、C1-C6ハロアルキル基で1乃至5個置換されていても良い)を示す］で表される化合物。
【請求項７】
R1が、エチル基である請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが、１又は２である請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
R7が、同一若しくは異なって、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ハロアルコキシ基又はC3-C10シクロアルキル基である請求項６乃至８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸。
【請求項１１】
(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸。
【請求項１２】
(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸。
【請求項１３】
請求項２乃至１２のいずれか一つに記載の化合物の薬理上許容される塩。
【請求項１４】
請求項１乃至１３のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血糖低下等の作用を有する新規な化合物及びその薬理上許容される塩に関する。【０００２】
更に本発明は、上記化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病、食後過血糖症、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、肥満、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、高インスリン血症、癌等の治療薬及び／又は予防薬（好適には糖尿病の治療薬及び／又は予防薬である）に関する。【０００３】
更に、本発明は、上記化合物を有効成分として含有する上記疾病の予防若しくは治療のための組成物、上記疾病の予防若しくは治療のための医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記化合物の薬理的な有効量を哺乳動物（好適には人間である）に投与する上記疾病の予防若しくは治療方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
特許文献１〜３には、本発明の化合物と一部共通する部分構造を有し、糖尿病の治療薬として有用であるとの記載のある化合物が開示されている。【０００５】
特許文献２に開示されている化合物は、本発明化合物と一部の共通する部分構造を有するが、特許文献２に開示されている化合物は、カルボン酸のα位にシクロプロパン環が必須である点で、本発明の化合物とは構造がまったく異なる。【０００６】
特許文献３に開示されている化合物は、本発明化合物と一部の共通する部分構造を有するが、特許文献３に開示されている化合物は、本発明化合物に必須であるカルボン酸のβ位にアルコキシ基を有さず、その点で本発明の化合物とは構造がまったく異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第2006/011615号パンフレット（対応する米国特許出願の公開番号：US 2008/319077）
【特許文献２】国際公開第2005/051890号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2005/086661号パンフレット（対応する米国特許出願の公開番号：US 2007/142384）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、後記式(I)で表わされる化合物がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れた血糖低下等の作用活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、高血糖症、糖尿病及びそれら疾病に関連する病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。【０００９】
即ち、本発明は、血糖降下作用、インスリン分泌促進作用等を有し、糖尿病（Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病等）、食後過血糖症、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、肥満、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、高インスリン血症、癌などの疾患、特に、II型糖尿病、食後過血糖症などの疾患に対する予防・治療剤として有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、
（１）下記一般式（I）【００１１】
【化１】
0005425772.tif 000002
【００１２】
［式中、Xは、=C(R5)- 又は =N- を示し、Yは、-O- 又は -NH- を示し、Lは、ハロゲン原子、C1-C3ハロアルキル基若しくはC1-C3アルキル基で置換されていてもよいC1-C3アルキレン基又は単結合を示し、Mは、C3-C10シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、１つのフェニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-3個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基と縮環されていても良く、さらに置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い）、C6-C10アリール基（該アリール基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い）又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-3個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基（該複素環基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い）、R1は、C1-C6アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルケニル基、C1-C6アルキニル基、C1-C6脂肪族アシル基、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基又はC6-C10アリール基を示し、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1-C3アルキル基、C1-C3ハロアルキル基、C1-C3アルコキシ基又はニトロ基を示し、
上記R1とR2のアルキル基部分が結合し、酸素原子を１個含む5-6員複素環を形成していてもよい。【００１３】
（置換基群α）
ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ヒドロキシアルキル基（該ヒドロキシアルキル基は、C1-C6アルキル基で１個置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、C1-C6アミノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C6-C10アリールオキシ基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C3-C10シクロアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、C1-C6脂肪族アシルアミノ基（該C1-C6脂肪族アシルアミノ基は、ハロゲン原子で1乃至3個置換されていても良い）、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6ジアルキルアミノスルホニル基、C3-C10シクロアルキル基、C6-C10アリ−ル基(該アリール基は、C1-C6ハロアルキル基で1乃至5個置換されていても良い)］で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
（２）Xが、=C(R5)-であり、R5が水素原子である上記（１）に記載の化合物、
（３）Yが、-O-である上記（１）又は２に記載の化合物、
（４）Lが、単結合又はC1-C3アルキレン基である上記（１）乃至（３）のいずれか一つに記載の化合物、
（５）Mが、C3-C10シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、１つのフェニル基と縮環されていても良く、さらに置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い）又はC6-C10アリール基（該アリール基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い）である上記（１）乃至（４）のいずれか一つに記載の化合物、
（６）R2、R3及びR4が、水素原子である上記（１）乃至（５）のいずれか一つに記載の化合物、
（７）下記一般式(II) 【００１４】
【化２】
0005425772.tif 000003
【００１５】
［式中、R1は、C1-C6アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルケニル基、C1-C6アルキニル基、C1-C6脂肪族アシル基、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基又はC6-C10アリール基を示し、ｍは０乃至３のいずれか一つの整数を示し、R6は、同一若しくは異なって、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ヒドロキシアルキル基（該ヒドロキシアルキル基は、C1-C6アルキル基で１個置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、C1-C6アミノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C6-C10アリールオキシ基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C3-C10シクロアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、C1-C6脂肪族アシルアミノ基（該C1-C6脂肪族アシルアミノ基は、ハロゲン原子で1乃至3個置換されていても良い）、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6ジアルキルアミノスルホニル基、C3-C10シクロアルキル基又はC6-C10アリ−ル基(該アリール基は、C1-C6ハロアルキル基で1乃至5個置換されていても良い)を示す］で表される化合物、
（８）R1が、C1-C6アルキル基である上記（７）に記載の化合物、
（９）R1が、エチル基である上記（７）に記載の化合物、
（１０）ｍが、１又は２である上記（７）乃至９のいずれか一つに記載の化合物、
（１１）R6が、同一若しくは異なって、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基又はC1-C6ハロアルコキシ基である上記（７）乃至（１０）のいずれか一つに記載の化合物、
（１２）R6が、同一若しくは異なって、C1-C6ハロアルキル基又はC1-C6ハロアルコキシ基である上記（７）乃至（１０）のいずれか一つに記載の化合物、
（１３）下記一般式（III）【００１６】
【化３】
0005425772.tif 000004
【００１７】
［式中、R1は、C1-C6アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルケニル基、C1-C6アルキニル基、C1-C6脂肪族アシル基、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基又はC6-C10アリール基を示し、nは０乃至３のいずれか一つの整数を示し、R7は、同一若しくは異なって、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ヒドロキシアルキル基（該ヒドロキシアルキル基は、C1-C6アルキル基で１個置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、C1-C6アミノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C6-C10アリールオキシ基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C3-C10シクロアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、C1-C6脂肪族アシルアミノ基（該C1-C6脂肪族アシルアミノ基は、ハロゲン原子で1乃至3個置換されていても良い）、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6ジアルキルアミノスルホニル基、C3-C10シクロアルキル基又はC6-C10アリ−ル基(該アリール基は、C1-C6ハロアルキル基で1乃至5個置換されていても良い)を示す］で表される化合物、
（１４）R1が、C1-C6アルキル基である上記（１３）に記載の化合物、
（１５）R1が、エチル基である上記（１３）に記載の化合物、
（１６）ｎが、１又は２である上記（１３）乃至（１５）のいずれか一つに記載の化合物、
（１７）R7が、同一若しくは異なって、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ハロアルコキシ基又はC3-C10シクロアルキル基である上記（１３）乃至（１６）のいずれか一つに記載の化合物、
（１８）R7が、同一若しくは異なって、フッ素原子、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基である上記（１３）乃至（１６）のいずれか一つに記載の化合物、
（１９）3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸、(3S)- 3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸、3-エトキシ-3-(6-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル) プロピオン酸、(3S)- 3-エトキシ-3-(6-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル) プロピオン酸、3-エトキシ-3-{4-[(2-メチルベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸、3-{4-[(4-シアノ-1-ナフチル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸、3-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸、3-[4-(2,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸、(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、(3S)-3-(4-{[(1R)-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸、(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、(3S)-3-(4-{[(1S)-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸又は(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、
（２０）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、
（２１）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、
（２２）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、
（２３）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、
（２４）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、
（２５）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、
（２６）(3S)-3-(4-{[(1R)-4-（ジフルオロメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸、
（２７）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、
（２８）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、
（２９）(3S)-3-(4-{[(1R)-4,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸、
（３０）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸、
（３１）(3S)-3-(4-{[(1R)-4-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸、
（３２）上記（２）乃至（３１）のいずれか一つに記載の化合物の薬理上許容される塩、
（３３）上記（１）乃至（３１）のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
（３４）上記（１）乃至（３２）のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する血糖降下薬、
（３５）上記（１）乃至（３２）のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有するインスリン分泌促進薬、
（３６）上記（１）乃至（３２）のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病の治療薬又は予防薬、
（３６−１）上記（１）乃至（３２）のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有するII型糖尿病の治療薬又は予防薬、
（３６−２）上記（１）乃至（３２）のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有するII型糖尿病の治療薬、
（３７）上記（１）乃至（３２）のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する食後過血糖症の治療薬又は予防薬、
（３８）上記（１）乃至（３２）のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有する耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、インスリンアレルギー、インスリノーマ又は高インスリン血症の治療薬若しくは予防薬、
（３９）上記（１）乃至（３２）のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩を有効成分として含有するケトーシス、アシドーシス、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、高血圧、浮腫、脂肪萎縮、脂肪毒性又は癌の治療薬若しくは予防薬、
（４０）インスリン分泌促進薬又は血糖降下薬を製造するための、上記（１）乃至（３２）のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩の使用、
（４１）糖尿病、食後過血糖症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、インスリンアレルギー、インスリノーマ及び高インスリン血症から選ばれる疾患の予防薬又は治療薬を製造するための、上記（１）乃至（３２）のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩の使用、
（４１−１）糖尿病及び食後過血糖症から選ばれる疾患の予防薬又は治療薬を製造するための、上記（１）乃至（３２）のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩の使用、
（４１−２）II型糖尿病の予防薬又は治療薬を製造するための、上記（１）乃至（３２）のいずれか一つに記載の化合物又は薬理上許容される塩の使用、
（４２）上記（１）乃至（３２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの薬理的な有効量を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病、食後過血糖症、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、インスリンアレルギー、インスリノーマ及び高インスリン血症から選ばれる疾患の予防又は治療方法、
（４２−１）上記（１）乃至（３２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの薬理的な有効量を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病及び食後過血糖症から選ばれる疾患の予防又は治療方法、
（４２−２）上記（１）乃至（３２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステルの薬理的な有効量を哺乳動物に投与することを含む、II型糖尿病の予防又は治療方法である。【００１８】
本発明において、「C1-C3アルキル基」とは、炭素原子を1個乃至3個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル若しくはn-プロピル基を挙げることができる。R2、R3、R4、R5及びLのC1-3アルキレンの置換基においては、好適にはメチル基である。【００１９】
本発明において、「C1-C6アルキル基」とは、炭素原子を1個乃至6個有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、前記「C1-3アルキル基」の例として挙げた基又は、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、n-ヘキシル、イソヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル若しくは2-エチルブチル基を挙げることができる。R1においては、好適にはエチル基である。置換基群αにおいては、好適には炭素数1乃至3個のアルキル基であり、最も好適にはメチル基である。R6及びR7においては、好適には炭素数1乃至3個のアルキル基であり、最も好適にはエチル基又はメチル基である。【００２０】
本発明において、「C3-C10シクロアルキル基」とは、縮環していてもよい3乃至10員飽和環状炭化水素基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、2,3-ジヒドロインデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレニル基を挙げることができる。Mにおいては、好適には3乃至7員飽和環状炭化水素基又はフェニル基と縮環したC3-C7シクロアルキル基であり、更に好適にはシクロヘキシル、2,3-ジヒドロインデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル又は6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレニル基であり、R1、R6、R7及び置換基群αにおいては、好適には3乃至7員飽和環状炭化水素基であり、更に好適にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基である。【００２１】
本発明において、「C1-C3ハロアルキル基」とは、前記「C1-3アルキル基」にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-ブロモエチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2-ヨードエチル、3-クロロプロピル、2,2-ジブロモエチル基を挙げることができ、LのC1-3アルキルの置換基においては、好適にはトリフルオロメチル基であり、R2、R3、R4及びR5においては、好適にはトリフルオロメチル又はジフルオロメチル基である。【００２２】
本発明において、「C1-C6ハロアルキル基」とは、前記「C1-6アルキル基」にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、前記「C1-3アルキル基」の例として挙げた基又は、4-フルオロブチル、6-ヨードヘキシル、2,2-ジブロモエチル基を挙げることができる。R1においては、好適にはトリフルオロメチル又はジフルオロエチル基であり、R6、R7及び置換基群αにおいては、好適にはトリフルオロメチル又はジフルオロメチル基である。【００２３】
本発明において、「C1-C6アミノアルキル基」とは前記「C1-6アルキル基」にアミノ基が置換した基であり、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル基を挙げることができ、R6、R7及び置換基群αにおいては好適にはアミノメチルである。【００２４】
本発明において、「C1-C6ヒドロキシアルキル基」とは前記「C1-6アルキル基」に水酸基が置換した基であり、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル基を挙げることができ、R6、R7及び置換基群αにおいては、好適にはヒドロキシメチル基又は1-ヒドロキシエチル基である。【００２５】
本発明において、「C1-C3アルコキシ基」とは、前記「C1-3アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシのような炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を挙げることができる。R2、R3、R4及びR5においては、好適にはメトキシ又はエトキシ基である。【００２６】
本発明において、「C1-C6アルコキシ基」とは、前記「C1-6アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、例えば、前記「C1-3アルコキシ基」の例として挙げた基又は、n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソペントキシ、2-メチルブトキシ、ネオペントキシ、n-ヘキシルオキシ、4-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシのような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を挙げることができる。R6、R7及び置換基群αにおいては、好適にはメトキシ又はエトキシ基である。【００２７】
本発明において、「C1-C6ハロアルコキシ基」とは、前記「C1-6ハロアルキル基」が酸素原子に結合した基であり、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-ブロモエトキシ、2-クロロエトキシ、2-フルオロエトキシ、2,2-ジブロモエトキシのような基を挙げることができ、R6、R7及び置換基群αにおいては、好適にはトリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ基である。【００２８】
本発明において、「C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基」とは、前記「C1-6アルキル基」が前記「C1-6アルコキシ基」に結合した基であり、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、n-プロポキシメチル、n-プロポキシエチル、イソプロポキシメチル、n-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、s-ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、n-ペントキシメチル、イソペントキシメチル、2-メチルブトキシメチル、ネオペントキシメチル、n-ヘキシルオキシメチル、4-メチルペントキシメチル、3-メチルペントキシメチル、2-メチルペントキシメチル、3,3-ジメチルブトキシメチル、2,2-ジメチルブトキシメチル、1,1-ジメチルブトキシメチル基のような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を挙げることができる。R1においては、好適にはメトキシメチル基であり、R6、R7及び置換基群αにおいては、好適にはメトキシメチル基である。【００２９】
本発明において、「C1-C6アルキルチオ基」とは、前記「C1-6アルキル基」が硫黄原子に結合した基であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、t-ブチルチオ基を挙げることができ、R6、R7及び置換基群αにおいては、好適にはメチルチオ基である。【００３０】
本発明において、「C2-C6アルケニル基」とは、炭素数2乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、2-エチル-2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、1-メチル-1-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル基を挙げることができる。R1においては、好適には、炭素数3乃至5個の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、更に好適にはエテニル基である。【００３１】
本発明において、「C2-C6アルキニル基」とは、炭素数2乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、例えば、エチニル、2-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル、2-メチル-2-プロピニル、2-エチル-2-プロピニル、2-ブチニル、1-メチル-2-ブチニル、2-メチル-2-ブチニル、1-エチル-2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-3-ブチニル、2-メチル-3-ブチニル、1-エチル-3-ブチニル、2-ペンチニル、1-メチル-2-ペンチニル、2-メチル-2-ペンチニル、3-ペンチニル、1-メチル-3-ペンチニル、2-メチル-3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-メチル-4-ペンチニル、2-メチル-4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル基を挙げることができるR1においては、好適には、炭素数3乃至5個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基である。【００３２】
本発明において、「C1-C3アルキレン基」とは、炭素原子を1個乃至3個のアルキレン基であり、例えば、メチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチレン、プロピレンを挙げることができる。Lにおいては、好適にはメチレン又はエチレンであり、更に好適にはメチレンである。【００３３】
本発明において、「C6-C10アリール基」とは、炭素数6乃至10個の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル基を挙げることができ、M、R1、R6、R7及び置換基群αにおいては好適にはフェニル基である。【００３４】
本発明において、「C6-C10アリールオキシ基」とは、上記「C6-C10アリール基」が酸素原子に結合した基であり、フェニルオキシ、インデニルオキシ、ナフチルオキシ基を挙げることができ、R6、R7及び置換基群αにおいては好適にはフェニルオキシ基である。【００３５】
本発明において、「窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-3個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子を1乃至3個含む4乃至10員複素環基であり、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができる。尚、上記「4乃至10員複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよく、例えば、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソインドリニル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニル、3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル基を挙げることができる。Mにおいて好適には、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい4乃至10員複素環基であり、例えばピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基及びモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができ、さらに好適には、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル基である。【００３６】
本発明において、「酸素原子を１個含む5-6員複素環」とは、酸素原子を1個含む5又は6員複素環であり、例えば、2,5-ジヒドロフラン、3,6-ジヒドロ-2H-ピランを挙げることができる。R1とR2のアルキル基部分が結合し形成する場合、好適には、2,5-ジヒドロフランである。【００３７】
本発明において、「C1-C6アルコキシカルボニル基」とは、前記「C1-6アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、s-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、n-ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、2-メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、n-ヘキシルオキシカルボニル、4-メチルペントキシカルボニル、3-メチルペントキシカルボニル、2-メチルペントキシカルボニル、3,3-ジメチルブトキシカルボニル、2,2-ジメチルブトキシカルボニル、1,1-ジメチルブトキシカルボニル、1,2-ジメチルブトキシカルボニル、1,3-ジメチルブトキシカルボニル、2,3-ジメチルブトキシカルボニルのような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基を挙げることができ、R6、R7及び置換基群αにおいては、好適にはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はtert-ブトキシカルボニル基である。【００３８】
本発明において、「C1-C6脂肪族アシル基」とは、炭素数1乃至6個の脂肪族炭化水素基がカルボニル基に結合した基であり、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル基のようなアルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシアルキルカルボニル基、(E)-2-メチル-2-ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等が挙げられる。R1、R6、R7及び置換基群αにおいて、好適にはホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基である。【００３９】
本発明において、「C1-C6アルキルアミノ基」とは、前記「C1-6アルキル基」がアミノ基に結合した基であり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、s-ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、2-メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、1-エチルプロピルアミノ、n-ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、4-メチルペンチルアミノ、3-メチルペンチルアミノ、2-メチルペンチルアミノ、1-メチルペンチルアミノ、3,3-ジメチルブチルアミノ、2,2-ジメチルブチルアミノ、1,1-ジメチルブチルアミノ、1,2-ジメチルブチルアミノ、1,3-ジメチルブチルアミノ、2,3-ジメチルブチルアミノ、若しくは2-エチルブチルアミノ基を挙げることができ、R6、R7及び置換基群αにおいては、好適にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基である。【００４０】
本発明において、「C3-C10シクロアルキルアミノ基」とは、前記「C3-C10シクロアルキル」がアミノ基に結合した基であり、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ、ノルボルニルアミノ、アダマンチルアミノ基を挙げることができる。R6、R7及び置換基群αにおいては好適には3乃至7員飽和環状炭化水素アミノ基である。【００４１】
本発明において、「C1-C6ジアルキルアミノ基」とは、アミノ基に同一又は異なった前記「C1-6アルキル基」が2個置換した基であり、例えば、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N,N-ジn-プロピルアミノ、N,N-ジイソプロピルアミノ、N,N-ジn-ブチルアミノ、N,N-ジイソブチルアミノ、N,N-ジs-ブチルアミノ、N,N-ジtert-ブチルアミノ、N,N-ジn-ペンチルアミノ、N,N-ジイソペンチルアミノ、N,N-ジ2-メチルブチルアミノ、N,N-ジネオペンチルアミノ、N,N-ジ1-エチルプロピルアミノ、N,N-ジn-ヘキシルアミノ、N,N-ジイソヘキシルアミノ、N,N-ジ4-メチルペンチルアミノ、N,N-ジ3-メチルペンチルアミノ、N,N-ジ2-メチルペンチルアミノ、N,N-ジ1-メチルペンチルアミノ、N,N-エチルメチルアミノ、N,N-イソプロピルメチルアミノ基を挙げることができ、R6、R7及び置換基群αにおいては、好適にはジメチルアミノ又はジエチルアミノ基である。【００４２】
本発明において、「C1-C6アルコキシアミノ基」とは、前記「C1-6アルコキシ基」がアミノ基に結合した基であり、例えば、メトキシアミノ、エトキシアミノ、n-プロポキシアミノ、イソプロポキシアミノ、n-ブトキシアミノ、イソブトキシアミノ、s-ブトキシアミノ、tert-ブトキシアミノ、n-ペントキシアミノ、イソペントキシアミノ、2-メチルブトキシアミノ、ネオペントキシアミノ、n-ヘキシルオキシアミノ、4-メチルペントキシアミノ、3-メチルペントキシアミノ、2-メチルペントキシアミノ、3,3-ジメチルブトキシアミノ、2,2-ジメチルブトキシアミノ、1,1-ジメチルブトキシアミノ、1,2-ジメチルブトキシアミノ、1,3-ジメチルブトキシアミノ、2,3-ジメチルブトキシアミノのような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシアミノ基を挙げることができる。R6、R7及び置換基群αにおいては、好適にはメトキシアミノ基、エトキシアミノ基、n-プロポキシアミノ基である。【００４３】
本発明において、「C1-C6脂肪族アシルアミノ基」とは、炭素数1乃至6個の脂肪族炭化水素基又は水素原子がカルボニルアミノ基に結合した基であり、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ピバロイルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ基のようなアルキルカルボニルアミノ基、クロロアセチルアミノ、ジクロロアセチルアミノ、トリクロロアセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノのようなハロゲン化アルキルカルボニルアミノ基、メトキシアセチルアミノのような低級アルコキシアルキルカルボニルアミノ基、(E)-2-メチル-2-ブテノイルアミノのような不飽和アルキルカルボニルアミノ基等が挙げられる。R6、R7及び置換基群αにおいて、好適にはアセチルアミノ基である。【００４４】
本発明において、「C1-C6アルキルスルホニル基」とは、前記「C1-6アルキル基」がスルホニル基を介して結合する基であり、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、n-プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、n-ブタンスルホニル、イソブタンスルホニル、s-ブタンスルホニル、tert-ブタンスルホニル、n-ペンタンスルホニル、イソペンタンスルホニル、2-メチルブタンスルホニル、ネオペンタンスルホニル、n−ヘキサンスルホニル、4-メチルペンタンスルホニル、3-メチルペンタンスルホニル、2-メチルペンタンスルホニル、3,3-ジメチルブタンスルホニル、2,2-ジメチルブタンスルホニル、1,1-ジメチルブタンスルホニル、1,2-ジメチルブタンスルホニル、1,3-ジメチルブタンスルホニル、2,3-ジメチルブタンスルホニル基を挙げることができる。R6、R7及び置換基群αにおいては、好適には炭素数1乃至4個の直鎖又は分枝鎖アルカンスルホニル基であり、最も好適にはメタンスルホニル基である。【００４５】
本発明において、「C1-C6ジアルキルアミノスルホニル基」とは、前記「C1-C6ジアルキルアミノ基」がスルホニル基を介して結合する基であり、例えば、N,N-ジメチルアミノスルホニル、N,N-ジエチルアミノスルホニル、N,N-ジn-プロピルアミノスルホニル、N,N-ジイソプロピルアミノスルホニル、N,N-ジn-ブチルアミノスルホニル、N,N-ジイソブチルアミノスルホニル、N,N-ジs-ブチルアミノスルホニル、N,N-ジtert-ブチルアミノスルホニル、N,N-ジn-ペンチルアミノスルホニル、N,N-ジイソペンチルアミノスルホニル、N,N-ジ2-メチルブチルアミノスルホニル、N,N-ジネオペンチルアミノスルホニル、N,N-ジ1-エチルプロピルアミノスルホニル、N,N-ジn-ヘキシルアミノスルホニル、N,N-ジイソヘキシルアミノスルホニル、N,N-ジ4-メチルペンチルアミノスルホニル、N,N-ジ3-メチルペンチルアミノスルホニル、N,N-ジ2-メチルペンチルアミノスルホニル、N,N-ジ1-メチルペンチルアミノスルホニル、N,N-エチルメチルアミノスルホニル、N,N-イソプロピルメチルアミノスルホニル基を挙げることができ、R6、R7及び置換基群αにおいては、好適にはジメチルアミノスルホニル又はジエチルアミノスルホニル基である。【００４６】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり、L、R2、R3、R4、R5、R6、R7及び及び置換基群αにおいては、好適には、塩素原子又は弗素原子である。【００４７】
本発明において、「薬理上許容される塩」とは、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。【００４８】
塩基性基に基づく塩としては、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。好適には、ハロゲン化水素酸塩又は無機酸塩である。【００４９】
一方、酸性基に基づく塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、t-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノ−ルアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。【００５０】
なお、前記一般式(I)を有するカルボン酸化合物は、種々の異性体を有することがある。前記一般式(I)においては、これら異性体及びこれら異性体の等量及び非等量混合物がすべて単一の式で示されている。従って、本発明は、これらの異性体及びこれら異性体の種々の割合での混合物をすべて含むものである。また、本発明は、種々の放射性同位体[トリチウム（3H）、ヨウ素−125（125I）、炭素−14（14C）等]又は非放射性同位体[重水素（2H）等]でラベルされた化合物も含む。【００５１】
また本発明は、前記一般式(I)を有するカルボン酸化合物及びその塩が溶媒和物（例えば水和物）を形成する場合には、これらもすべて含むものである。【００５２】
更に本発明は、生体内において代謝されて前記一般式(I)を有するカルボン酸化合物又はその塩に変換される化合物（例えば、前記一般式(I)のカルボン酸部分がエステル化された誘導体等）もすべて含むものである。【００５３】
上記一般式(I)は、好適には、上記一般式(II)、上記一般式(III)、又は下記一般式(Ia)【００５４】
【化４】
0005425772.tif 000005
【００５５】
[式中、X、Y、L、M、R1、R2、R3、R4及びR5は、前述したものと同意義を示す]である。【００５６】
上記一般式(II)は、好適には、下記一般式(IIa)【００５７】
【化５】
0005425772.tif 000006
【００５８】
［式中、R1は、前述したものと同義を示し、ｍは０乃至３のいずれか一つの整数を示し、R6は、同一若しくは異なって、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ヒドロキシアルキル基（該ヒドロキシアルキル基は、C1-C6アルキル基で１個置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、C1-C6アミノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C6-C10アリールオキシ基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C3-C10シクロアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、C1-C6脂肪族アシルアミノ基（該C1-C6脂肪族アシルアミノ基は、ハロゲン原子で1乃至3個置換されていても良い）、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6ジアルキルアミノスルホニル基、C3-C10シクロアルキル基又はC6-C10アリ−ル基(該アリール基は、C1-C6ハロアルキル基で1乃至5個置換されていても良い)を示す］であり、特に好適には、下記一般式(IIb)【００５９】
【化６】
0005425772.tif 000007
【００６０】
[式中、R6及びｍは前述したものと同義を示す]である。【００６１】
上記一般式(III)は、好適には、下記一般式(IIIa)【００６２】
【化７】
0005425772.tif 000008
【００６３】
［式中、R1は、前述したものと同義を示し、nは０乃至３のいずれか一つの整数を示し、R7は、同一若しくは異なって、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ヒドロキシアルキル基（該ヒドロキシアルキル基は、C1-C6アルキル基で１個置換されていてもよい）、C1-C6アルコキシC1-C6アルキル基、C1-C6アミノアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C6-C10アリールオキシ基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、水酸基、C1-C6脂肪族アシル基、アミノ基、C1-C6アルキルアミノ基、C3-C10シクロアルキルアミノ基、C1-C6ジアルキルアミノ基、C1-C6アルコキシアミノ基、C1-C6脂肪族アシルアミノ基（該C1-C6脂肪族アシルアミノ基は、ハロゲン原子で1乃至3個置換されていても良い）、シアノ基、ニトロ基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6ジアルキルアミノスルホニル基、C3-C10シクロアルキル基又はC6-C10アリ−ル基(該アリール基は、C1-C6ハロアルキル基で1乃至5個置換されていても良い)を示す］であり、特に好適には、下記一般式(IIIb)【００６４】
【化８】
0005425772.tif 000009
【００６５】
［式中、R7及びｎは、前述したものと同義を示す］である。【００６６】
Xは、好適には=C(R5)-であり、更に好適には=CH-である。【００６７】
Yは、好適には-O-である。【００６８】
Lは、好適には単結合又はC1-C3アルキレン基であり、更に好適には単結合である。【００６９】
Mは、好適にはC3-C10シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、１つのフェニル基又は窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-3個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基と縮環されていても良く、さらに置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い）又はC6-C10アリール基（該アリール基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い）であり、更に好適にはC3-C10シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、１つのフェニル基で縮環されており、さらに置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い）又はフェニル基（該フェニル基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い）であり、特に好適には、2,3-ジヒドロインデニル基（該2,3-ジヒドロインデニル基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い）又は2,3-ジヒドロベンゾフラニル基（該2,3-ジヒドロベンゾフラニル基は、置換基群αから選択される基で1乃至5個置換されていても良い）である。【００７０】
R1は、好適にはC1-6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基であり、更に好適にはC1-6アルキル基であり、特に好適にはエチル基である。【００７１】
R2は、好適には水素原子である。【００７２】
R3は、好適には水素原子である。【００７３】
R4は、好適にはハロゲン原子又は水素原子であり、更に好適には水素原子である。【００７４】
R5は、好適にはハロゲン原子又は水素原子であり、更に好適には水素原子である。【００７５】
R6は、好適には、C1-C6ハロアルキル基又はC1-C6ハロアルコキシ基であり、更に好適にはトリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基である。【００７６】
R7は、好適には、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6ハロアルコキシ基又はC3-C10シクロアルキル基であり、更に好適にはフッ素原子、メチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基である。【００７７】
mは、好適には１又は２である。【００７８】
nは、好適には１又は２である。【００７９】
置換基群αは、MのC3-C10シクロアルキル基を置換する場合、好適にはハロゲン原子である。【００８０】
置換基群αは、Mのフェニル基と縮環したC3-C10シクロアルキル基を置換する場合、好適には、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基である。【００８１】
置換基群αは、Mの窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-3個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基と縮環したC3-C10シクロアルキル基を置換する場合、好適には、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基である。【００８２】
置換基群αは、MのC6-C10アリール基を置換する場合、好適には、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-3個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基である。【００８３】
置換基群αは、Mの窒素、酸素及び硫黄から選択される同一若しくは異なった1-3個のヘテロ原子を含む4-10員複素環基を置換する場合、好適には、C1-C6アルキル基、C6-C10アリ−ル基である。【００８４】
本発明の、前記一般式(I)を有するカルボン酸化合物の具体例としては、次に例示する化合物を挙げることができる。但し、本発明は下記の例示化合物に限定されるものではない。【００８５】
なお、以下の表１〜表２において「Me」はメチル基を、「Et」はエチル基を、「nPr」はノルマルプロピル基を、「iPr」はイソプロピル基を、「cPr」はシクロプロピル基を、「iBu」はイソブチル基を、「ｔBu」はターシャリーブチル基を、「cHex」はシクロヘキシル基を、「cPn」はシクロペンチル基を、「MeO」はメトキシ基を、「EtO」はエトキシ基を、「Ph」はフェニル基を、「Bn」はベンジル基を、「Naph」はナフチル基を、「Pyr」はピリジル基を、「Piperidinyl」はピペリジニル基を、「Pirazolyl」はピラゾリル基を、「Piperadinyl」はピペラジニル基を、「Pyrrolidinyl」はピロリジニル基を、「Pyrimidyl」はピリミジル基を、「Thiazolyl」はチアゾリル基を、「Bzthiazolyl」はベンゾチアゾリル基を、「1,2,3-triazolyl」は1,2,3-トリアゾリル基を、「quinolinyl」はキノリニル基を、「furanyl」はフラニル基を、「Bzfuranyl」はベンゾフラニル基を、「pyrrolyl」はピロリル基を、「thienyl」はチエニル基を、「cHexenyl」はシクロヘキセニル基を、「CN」はシアノ基を、「NO2」はニトロ基を、「CF3」はトリフルオロメチル基を、「CF3O」はトリフルオロメトキシ基を、「3,4-di-Cl-Bn」は、3,4-ジクロロベンジル基を、「tBuO-C(=O)」はターシャリーブトキシカルボニル基を、「Ind」はインデニル基を、「DHInd」は2,3-ジヒドロインデニル基を、「DHBzf」は2,3-ジヒドロベンゾフラニル基を、「DHoxazolyl」は4,5-ジヒドロオキサゾリル基を、「THNaph」は1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニル基を、「THannul」は6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレニル基を、「DHcPentaPyridyl」は6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジル基をそれぞれ示す。【００８６】
【化９】
0005425772.tif 000010
【００８７】
【表１】
0005425772.tif 000011
【００８８】
0005425772.tif 000012
【００８９】
0005425772.tif 000013
【００９０】
0005425772.tif 000014
【００９１】
0005425772.tif 000015
【００９２】
0005425772.tif 000016
【００９３】
【化１０】
0005425772.tif 000017
【００９４】
【表２】
0005425772.tif 000018
【００９５】
上記表中、好適なものとしては、1-15, 1-16, 1-48, 1-67, 1-80, 1-151, 1-170, 1-183, 1-187, 1-190, 1-200, 1-202, 1-208, 1-210, 1-211, 1-212, 1-213, 1-214又は 2-5が挙げられ、更に好適には、1-170, 1-183, 1-187, 1-190, 1-202, 1-208, 1-210, 1-211, 1-212, 1-213又は1-214が挙げられ、特に好適には、1-170, 1-183, 1-202, 1-208, 1-212又は1-214が挙げられる。【００９６】
本発明の、下記一般式 (I)を有する化合物は、例えば、以下の方法により公知化合物を出発原料として用いて、製造することができる【００９７】
【化１１】
0005425772.tif 000019
【００９８】
上記式中及び以下の記載において、X、Y、L、M、R1、R2、R3、R4及びR5は、前述したものと同意義を示す。
Ａ工程【００９９】
【化１２】
0005425772.tif 000020
【０１００】
Ｂ工程【０１０１】
【化１３】
0005425772.tif 000021
【０１０２】
上記工程中及び以下の記載において、P1はハロゲン原子、ニトロ基又はシリル基で保護されていてもよい水酸基を示し、P2はC1-6アルキル基を示し、P3はハロゲン原子を示す。【０１０３】
上記工程中及び以下の記載において、P1の定義における水酸基を保護する「シリル基」とは、有機合成化学の分野で使用される基であれば特に限定はされないが、例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス第3版(Protective groups in organic synthesis )」（米国、Wiley-Interscience社）に記載の水酸基の保護に適当な各種シリル基を挙げることができる。【０１０４】
本発明の化合物(I)を製造する工程は、所望する化合物に応じて上記のA工程又はB工程から選択できる。【０１０５】
以下、各工程につき、説明する。
(A工程)
(第A-1工程)
化合物(1)に、酢酸エステルとのアルドール反応で相当する置換基を導入し、化合物(2)を製造する工程である。【０１０６】
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類が挙げられ、好適には、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランである。【０１０７】
試薬としては、アルキルリチウム等の有機リチウム試薬、アルキルマグネシウムハライド等のグリニャール試薬、アルキル亜鉛等の有機亜鉛試薬、アルキルスズ等の有機スズ試薬、アルキルシラン等の有機ケイ素試薬等が挙げられ、好適には有機リチウム試薬、グリニャール試薬、有機ケイ素試薬であり必要に応じて、ルイス酸、金属塩等を共存させても良い。【０１０８】
酢酸エステルとしては、酢酸のアルキルエステルであれば特に限定はないが、好適には、酢酸エチルである。【０１０９】
反応温度は、-100℃乃至100℃であり、好適には-78℃乃至0℃である。【０１１０】
反応時間は、0.5時間乃至12時間であり、好適には0.5時間乃至3時間である。【０１１１】
(第A-2工程)
本工程は、化合物(2)の保護されたカルボン酸のβ位に存在する水酸基にアルキル基を導入し、化合物(3)とする工程である。【０１１２】
溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類が挙げられ、好適には、芳香族炭化水素類である。【０１１３】
試薬としては、水酸基のアルキル化に用いるものであれば特に限定はないが、酸化銀(I)のような酸化金属とヨウ化エチルのようなハロゲン化アルキルが好適である。【０１１４】
反応温度は、室温乃至150℃であり、好適には50℃乃至120℃である。【０１１５】
反応時間は、0.5時間乃至24時間であり、好適には0.5時間乃至12時間である。【０１１６】
(第A-3工程)
本工程は、化合物(3)のP1が保護された水酸基の場合は脱保護することにより、P1がニトロ基の場合は還元することによりアミノ基とし、化合物(4)とする工程である。【０１１７】
水酸基の脱保護は、有機合成化学の分野で周知の方法に準じて達成することができ、例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス第3版(Protective groups in organic synthesis )」（米国、Wiley-Interscience社）に記載の方法を挙げることができる。【０１１８】
ニトロ基のアミノ基への還元は、有機合成化学の分野で周知の還元方法に準じて達成することができる。好適には、触媒及び水素ガス存在下に行なう水素添加反応である。【０１１９】
(第A-4工程)
本工程は、化合物(4)のH-Y- (HO-又はH2N-)に、不活性溶媒中、塩基存在下、所望する置換位置がハロゲン化されたM-L基と反応させることにより、M-L基を導入し、化合物(5)とする工程である。【０１２０】
ハロゲン化されたM-L基は、公知の方法または公知の方法に準じて製造することができる。【０１２１】
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類が挙げられ、好適には、アセトン、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。【０１２２】
塩基としては、化合物(4)における置換位置以外の部分に影響を与えないものであれば特に限定されず、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム-t-ブトキシドのような金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、2,6-ルチジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）のような有機アミン類；ブチルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミド（LDA）、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類または上記塩基の組み合わせを挙げることができる。好適には、金属炭酸塩類である。【０１２３】
反応温度は、室温乃至150℃であり、好適には室温乃至100℃である。【０１２４】
反応時間は、0.5時間乃至24時間であり、好適には1時間乃至12時間である。【０１２５】
また、第A-4工程は、化合物(4)とM-L-OHに相当するアルコールとを通常の光延反応の条件下で反応させることにより、達成することもできる。【０１２６】
(第A-5工程)
本工程は、目的化合物(I)を製造する工程であり、化合物(5)のカルボン酸のエステルを加水分解することにより達成される。【０１２７】
エステルの加水分解の方法は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス第3版(Protective groups in organic synthesis )」（米国、Wiley-Interscience社）に記載の方法により行うことができる。【０１２８】
なお、P1がハロゲン原子又は水酸基を示す場合、化合物(1)に第A-1工程の前に第A-4工程を行うことによっても、目的化合物(I)の合成を達成することができる。【０１２９】
(B工程)
(第B-1工程)
本工程は、公知の方法に準じて調製できる化合物(6)とハロゲン化芳香環基を、塩基存在下反応させることにより、化合物(7)を製造する工程である。【０１３０】
ハロゲン化芳香環基は、公知の方法または公知の方法に準じて製造することができる。【０１３１】
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質を溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類が挙げられ、更に好適には、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランである。【０１３２】
使用される塩基としては、例えば、ブチルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミド（LDA）、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類を挙げることができる。【０１３３】
反応温度は、-100℃乃至100℃であり、好適には-78℃乃至0℃である。【０１３４】
反応時間は、0.5時間乃至12時間であり、好適には0.5時間乃至3時間である。【０１３５】
(第B-2工程)
本工程は、化合物(7)の水酸基にR1基を導入し、化合物(8)とする工程である。【０１３６】
試薬としては、公知の方法または公知の方法に準じて製造することができるハロゲン化されたR1基を用いる。【０１３７】
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類が挙げられ、好適には、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。【０１３８】
反応は、好適には塩基存在下行なわれ、使用される塩基としては、通常のアルキル化反応に使用される塩基であれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類であり、好適にはアルカリ金属水酸化物類である。【０１３９】
反応温度は、0℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至50℃である。【０１４０】
反応時間は、0.5時間乃至24時間であり、好適には1時間乃至12時間である。【０１４１】
(第B-3工程)
本工程は、Yが-O-の場合、化合物(8)とM-L-OHに相当するアルコールとで求核置換反応を行なうことにより、Yが-NH-の場合、化合物(8)とM-L-NH2に相当するアミンとでアミノ化反応を行なうことにより、化合物(9)とする工程である。【０１４２】
(a)Yが-O-の場合
試薬としては、公知の方法または公知の方法に準じて製造することができるアルコールを用いる。【０１４３】
反応は、好適には塩基存在下行なわれ、使用される塩基としては、通常のアルキル化反応に使用される塩基であれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類であり、好適にはアルカリ金属水酸化物類である。【０１４４】
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類が挙げられ、好適には、エーテル類である。【０１４５】
反応温度は、0℃乃至150℃であり、好適には0℃乃至100℃である。【０１４６】
反応時間は、0.5時間乃至24時間であり、好適には1時間乃至12時間である。【０１４７】
(b)Yが-NH-の場合、
試薬としては、公知の方法または公知の方法に準じて製造することができるアミンを用いる。【０１４８】
反応は、好適には触媒存在下行なわれ、使用される触媒としては、通常のアルキル化反応に使用される触媒であれば特に限定はないが、例えば、PEPPSI [1,3-Bis(2,6-Diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene](3-chloropyridyl)palladium(II) dichloride触媒等の遷移金属触媒類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム-t-ブトキシドのような金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、2,6-ルチジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABCO）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）のような有機アミン類；ブチルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミド（LDA）、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類が挙げられる。好適には、遷移金属触媒類、金属アルコキシド類である。【０１４９】
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類が挙げられ、好適には、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。【０１５０】
反応温度は、室温乃至150℃であり、好適には50℃乃至120℃である。【０１５１】
反応時間は、0.5時間乃至24時間であり、好適には3時間乃至12時間である。【０１５２】
(第B-4工程)
本工程は、目的化合物(I)を製造する工程であり、不活性溶媒中、酸存在下、化合物(9)のアルデヒドの保護基P1を脱保護し、さらに酸化してカルボン酸とすることにより達成される。【０１５３】
使用溶媒や酸の種類は保護基によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、グリーン・ワッツ著、「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス第3版(Protective groups in organic synthesis )」（米国、Wiley-Interscience社）に記載の方法により行うことができる。【０１５４】
アルデヒドの酸化の際の溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノール、t-ブタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、水又はこれらの混合溶媒である。好適には、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、水又はこれらの混合溶媒である。【０１５５】
酸化反応において使用される試薬は、通常、アルデヒドからカルボン酸への酸化反応に用いるものであれば特に限定はないが、例えば、亜塩素酸ナトリウム等の亜塩素酸金属塩、2-メチル2-ブテン等の塩素捕捉剤などが挙げられる。【０１５６】
反応温度は、0℃乃至60℃であり、好適には0℃乃至室温である。【０１５７】
反応時間は、0.5時間乃至24時間であり、好適には0.5時間乃至６時間である。【０１５８】
上記各工程の反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。【０１５９】
得られた目的物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー法、分配カラムクロマトグラフィー法等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトグラフィーを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。【０１６０】
さらに、必要に応じて、キラルカラムにより光学活性体の分離、精製を行なうこともできる。【０１６１】
本発明の前記一般式(I)を有するカルボン酸化合物、その薬理上許容される塩は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはぶどう糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。好適には経口投与である。【０１６２】
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。【０１６３】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。【０１６４】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。【０１６５】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。【０１６６】
注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するに十分な量の食塩、ぶどう糖、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。【０１６７】
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。【０１６８】
上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中1〜70重量％、好ましくは1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。【０１６９】
その投与量は、症状、年令、体重、投与方法および剤型等によって異なるが、通常は成人に対して１日、下限として0.001mg/kg（好ましくは0.01mg/kg、更に好ましくは0.1mg/kg）であり、上限として200mg/kg（好ましくは20mg/kg、更に好ましくは10mg/kg）を1回ないし数回投与することができる。【０１７０】
本発明の化合物は、前述の本発明が有効と考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与或いは別個に連続して若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【発明の効果】
【０１７１】
本発明の化合物である、カルボン酸化合物及びその薬理上許容される塩は、優れた血糖降下作用、インスリン分泌促進作用等を有し、糖尿病（特にII型糖尿病）、食後過血糖症、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、肥満、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、高インスリン血症、癌等の治療薬または予防薬として有用である。【０１７２】
また、本発明の化合物は、血中でのタンパク結合率が低いこと、体内でのUDP グルクロン酸転移酵素（UGT）、シトクロームP450（CYP）等の酵素の代謝を受けにくいことから、優れた作用効果を示すとともに、その効果が持続するという特徴を有すると考えられる。さらに、毒性が低く、安全性に優れることから、医薬として極めて有用であるといえる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１７３】
次に実施例等をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１７４】
＜実施例1＞  3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-80）【０１７５】
【化１４】
0005425772.tif 000022
【０１７６】
（１Ａ）  3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル
酢酸エチル（15 mL、0.15 mol）をテトラヒドロフラン（120 mL）に溶解し、1M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド テトラヒドロフラン溶液（130 mL、0.13 mmol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で30分間撹拌した。その後、テトラヒドロフラン（100 mL）に溶解した4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ベンズアルデヒド（18.2 g、77.0 mmol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で1時間撹拌した。【０１７７】
反応液に、−78 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐75：25, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（24.9 g、定量的）として得た。【０１７８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.18(6H, s), 0.98(9H, s), 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 2.65-2.79(2H, m), 3.15(1H, d, J=3.2Hz), 4.18(2H, q, J=7.1Hz), 5.08(1H, dt, J=3.2, 9.1Hz), 6.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.24(2H, d, J=8.6Hz).
（１Ｂ）  3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸エチル
（１Ａ）で製造した3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル（4.00 g、12.3 mmol）をトルエン（100 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（4.92 mL、61.5 mmol）と酸化銀(I)（12.0 g、61.5 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、100 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐30：70, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（3.06 g、収率70%）として得た。【０１７９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.19 (6H, s), 0.98 (9H, s), 1.13 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.54 (1H, dd, J=5.1, 14.8 Hz), 2.76 (1H, dd, J=9.0, 15.2 Hz), 3.30-3.40 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.68 (1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.6 Hz).
（１Ｃ）  3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル
（１Ｂ）で製造した3-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸エチル（3.06 g、8.68 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶解した。反応溶液を0 ℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド  テトラヒドロフラン溶液（1.0 M、13.0 mL、13.0 mmol）を滴下した後、室温で3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐75：25, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（2.11 g、収率98%）として得た。【０１８０】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.14 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.55 (1H, dd, J=5.0, 14.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J=9.0, 15.2 Hz), 3.29-3.41 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.68 (1H, dd, J=5.0, 8.9 Hz), 6.81 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.6 Hz).
（１Ｄ）  3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸エチル
（１Ｃ）で製造した3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル（124 mg、0.520 mmol）をアセトン（5 mL）に溶解し、3,4-ジクロロベンジルブロミド（87 μL、0.62 mmol）と炭酸カリウム（108 mg、0.78 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、60 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（164 mg、収率79%）として得た。【０１８１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.15 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.54 (1H, dd, J=5.5, 15.3 Hz), 2.80 (1H, dd, J=9.0, 15.3 Hz), 3.30-3.41 (2H, m), 4.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.71 (1H, dd, J=5.5, 9.0 Hz), 5.01 (2H, s), 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.25-7.29 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0 Hz).
（１Ｅ）  3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
（１Ｄ）で製造した3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸エチル（164 mg、0.413 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）とエタノール（3 mL）に溶解し、1規定（以下、1Nと記載する） 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。【０１８２】
減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をヘキサン/酢酸エチル（5/1, v/v）で洗浄し、標記目的化合物を白色固体（121 mg、収率79%）として得た。【０１８３】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.83 (1H, dd, J=9.8, 15.6 Hz), 3.35-3.46 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.3, 9.8 Hz), 5.01 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.25-7.28 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0 Hz).
MS(ESI) m/z: 367 (M-H)-.
＜実施例２＞  3-エトキシ-3-[4-({4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸（例示化合物番号：1-163）【０１８４】
【化１５】
0005425772.tif 000023
【０１８５】
（２Ａ）  3-エトキシ-3-[4-({4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸エチル
実施例１（１Ｃ）で製造した3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル（108 mg、0.453 mmol）と{4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メタノール（124 mg、0.453 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（178 mg、0.680 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（309 μL、0.680 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で4時間撹拌した。【０１８６】
室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（120 mg、収率54%）として得た。【０１８７】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.15 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.52 (3H, s), 2.55 (1H, dd, J=4.9, 15.1 Hz), 2.80 (1H, dd, J=8.8, 15.1 Hz), 3.32-3.41 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.9, 8.8 Hz), 5.19 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.3 Hz), 8.03 (2H, d, J=8.3 Hz).
（２Ｂ）  3-エトキシ-3-[4-({4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸
（２Ａ）で製造した3-エトキシ-3-[4-({4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メトキシ)フェニル]プロピオン酸エチル（120 mg、0.243 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）とエタノール（3 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。【０１８８】
反応液を減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをヘキサン/酢酸エチル（5/1, v/v）で洗浄し、標記目的化合物を白色固体（50 mg、収率44%）として得た。【０１８９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.52 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.38-3.46 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.20 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.03 (2H, d, J=8.2 Hz).
MS(ESI) m/z: 464 (M-H)-.
＜実施例３＞  3-エトキシ-3-{4-[(3-イソプロピルオキシベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸 （例示化合物番号：1-42）【０１９０】
【化１６】
0005425772.tif 000024
【０１９１】
（３Ａ）  3-エトキシ-3-{4-[(3-イソプロピルオキシベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸エチル
実施例１（１Ｃ）で製造した3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル（100 mg、0.420 mmol）と3-イソプロピルオキシベンジルアルコール（118 mg、0.710 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（165 mg、0.629 mmol）とアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（2.2 M、290 μL、0.640 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。【０１９２】
反応液の溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（115 mg、71%）として得た。【０１９３】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.12 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.31 (6H, d, J=6.3 Hz), 2.53 (1H, dd, J=5.1, 15.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J=9.0, 15.2 Hz), 3.26-3.39 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.54 (1H, h, J=6.3 Hz), 4.67 (1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 5.00 (2H, s), 6.82 (1H, m), 6.90-6.97 (4H, m), 7.21-7.28 (3H, m).
（３Ｂ）  3-エトキシ-3-{4-[(3-イソプロピルオキシベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸
（３Ａ）で製造した3-エトキシ-3-{4-[(3-イソプロピルオキシベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸エチル(115 mg、0.298 mmol）をテトラヒドロフラン（1 mL）とエタノール（1 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。【０１９４】
反応液に1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（102 mg、96%）として得た。【０１９５】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.18-1.22 (3H, m), 1.36 (6H, d, J=6.3 Hz), 2.65 (1H, dd, J=4.4, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J=9.8, 15.6 Hz), 3.35-3.48 (2H, m), 4.59 (1H, h, J=6.3 Hz), 4.71 (1H, dd, J=4.4, 9.8 Hz), 5.05 (2H, s), 6.88 (1H, m), 6.97-7.02 (4H, m), 7.26-7.33 (3H, m).
＜実施例４＞  3-エトキシ-3-{4-[(3-ニトロベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸 （例示化合物番号：1-43）【０１９６】
【化１７】
0005425772.tif 000025
【０１９７】
（４Ａ）  3-エトキシ-3-{4-[(3-ニトロベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸エチル
実施例１（１Ｃ）で製造した3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル（200 mg、0.839 mmol）と3-ニトロベンジルアルコール（200 mg、0.926 mmol）をアセトン（4 mL）に溶解し、炭酸カリウム（136 mg、0.984 mmol）を室温で加え、室温で12時間撹拌した。【０１９８】
反応液を濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5‐90：10, v/v）で精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質（278 mg、89%）として得た。【０１９９】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.58 (1H, dd, J=5.4, 15.1 Hz), 2.82 (1H, dd, J=8.8, 15.1 Hz), 3.33-3.44 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.73 (1H, dd, J=5.4, 8.8 Hz), 5.18 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J=7.8, 8.3 Hz), 7.80 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.22 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.35 (1H, s).
（４Ｂ）  3-エトキシ-3-{4-[(3-ニトロベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸
（４Ａ）で製造した3-エトキシ-3-{4-[(3-ニトロベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸エチル（50 mg、0.13 mmol）をテトラヒドロフラン（1 mL）とエタノール（1 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。【０２００】
反応液に1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を淡黄色固体（30 mg、70%）として得た。【０２０１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.15 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.59 (1H, dd, J=4.3, 16.0 Hz), 2.80 (1H, dd, J=9.4, 16.0 Hz), 3.31-3.44 (2H, m), 4.65 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.12 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J=7.8, 8.2 Hz), 7.74 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.29 (1H, s).
＜実施例５＞  3-エトキシ-3-(4-{[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 （例示化合物番号：1-45）【０２０２】
【化１８】
0005425772.tif 000026
【０２０３】
（５Ａ）  3-エトキシ-3-(4-{[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸エチル
実施例１（１Ｃ）で製造した3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル（100 mg、0.420 mmol）と3-トリフルオロメトキシベンジルアルコール（123 mg、0.640 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（165 mg、0.629 mmol）とアゾジカルボン酸ジエチル トルエン溶液（2.2 M、290 μL、0.638 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（124 mg、72%）として得た。【０２０４】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.12 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.54 (1H, dd, J=5.1, 14.9 Hz), 2.78 (1H, dd, J=9.0, 14.9 Hz), 3.27-3.40 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.68 (1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 5.05 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.16 (1H, m), 7.24-7.31 (3H, m), 7.34 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz).
（５Ｂ）  3-エトキシ-3-(4-{[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
（５Ａ）で製造した-エトキシ-3-(4-{[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸エチル（75 mg、0.18 mmol）をテトラヒドロフラン（1 mL）とエタノール（1 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。反応液に1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（60 mg、86%）として得た。【０２０５】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.16 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.61 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.31-3.44 (2H, m), 4.67 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.06 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.17 (1H, m), 7.23-7.30 (3H, m), 7.34 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz).
＜実施例６＞  3-エトキシ-3-(4-{[3-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 （例示化合物番号：1-115）【０２０６】
【化１９】
0005425772.tif 000027
【０２０７】
（６Ａ）  3-エトキシ-3-(4-{[3-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸エチル
実施例１（１Ｃ）で製造した3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル（100 mg、0.420 mmol）と3-(1H-ピロール-1-イル)フェニルメタノール（104 mg、0.600 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（165 mg、0.629 mmol）とアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（2.2 M、290 μL、0.638 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐90：10, v/v）で精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質（107 mg、収率65%）として得た。【０２０８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.12 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.53 (1H, dd, J=5.1, 15.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J=9.0, 15.2 Hz), 3.27-3.40 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.68 (1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 5.09 (2H, s), 6.33-6.35 (2H, m), 6.94 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.08-7.09 (2H, m), 7.25 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.28 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J=7.4, 7.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J=1.6, 2.0 Hz).
（６Ｂ）  3-エトキシ-3-(4-{[3-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
（６Ａ）で製造した3-エトキシ-3-(4-{[3-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸エチル（107 mg、0.272 mmol）をテトラヒドロフラン（1 mL）とエタノール（1 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。反応液に1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を黄色油状物質（80 mg、収率80%）として得た。【０２０９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.15 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.61 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.31-3.44 (2H, m), 4.67 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.09 (2H, s), 6.32-6.35 (2H, m), 6.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.07-7.09 (2H, m), 7.25 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.28 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J=1.6, 2.0 Hz).
＜実施例７＞  3-エトキシ-3-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 （例示化合物番号：1-48）【０２１０】
【化２０】
0005425772.tif 000028
【０２１１】
（７Ａ）  3-エトキシ-3-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸エチル
実施例１（１Ｃ）で製造した3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル（100 mg、0.420 mmol）と[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール（111 mg、0.630 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（178 mg、0.680 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（309 μL、0.680 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（125 mg、収率75%）として得た。【０２１２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.14 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.56 (1H, dd, J=5.5, 15.3 Hz), 2.80 (1H, dd, J=9.0, 15.3 Hz), 3.31-3.39 (2H, m), 4.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.69 (1H, dd, J=5.1, 8.6 Hz), 5.02 (2H, s), 6.92 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.26 (3H, t, J=4.3 Hz), 7.36 (3H, s).
（７Ｂ）  3-エトキシ-3-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
（７Ａ）で製造した3-エトキシ-3-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸エチル（125 mg、0.315 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）とエタノール（3 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（103 mg、収率78%）として得た。【０２１３】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.17 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.64 (1H, dd, J=4.7, 15.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.3, 15.6 Hz), 3.33-3.43 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.12 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.2 Hz).
＜実施例８＞  3-(4-{[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-64）【０２１４】
【化２１】
0005425772.tif 000029
【０２１５】
（８Ａ）  3-(4-{[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸エチル
実施例１（１Ｃ）で製造した3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル（100 mg、0.420 mmol）と[3-(ジメチルアミノ)フェニル]メタノール（95 mg、0.630 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（178 mg、0.680 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（309 μL、0.680 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（119 mg、収率76%）として得た。【０２１６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.14 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.56 (1H, dd, J=5.1, 14.9 Hz), 2.80 (1H, dd, J=9.0, 15.3 Hz), 2.96 (6H, s), 3.30-3.34 (2H, m), 4.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.69 (1H, dd, J=5.1, 9.4 Hz), 5.01 (2H, s), 6.71 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.78 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.23-7.26 (3H, m).
（８Ｂ）  3-(4-{[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
（８Ａ）で製造した3-(4-{[3-(ジメチルアミノ)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸エチル（119 mg、0.320 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）とエタノール（3 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（58 mg、収率53%）として得た。【０２１７】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.15 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.62 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 2.95 (6H, s), 3.33-3.42 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J=4.3, 9.0 Hz), 5.01 (2H, s), 6.70 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.77 (2H, d, J=7.9 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.22-7.26 (3H, m).
＜実施例９＞  3-{4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-37）【０２１８】
【化２２】
0005425772.tif 000030
【０２１９】
（９Ａ）  3-{4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸エチル
実施例１（１Ｃ）で製造した3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル（100 mg、0.420 mmol）と2-(4-クロロフェニル)エタノール（99 mg、0.630 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（178 mg、0.680 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（309 μL、0.680 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を黄色油状物質（151 mg、収率95%）として得た。【０２２０】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.13 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.55 (1H, dd, J=5.0, 15.2 Hz), 2.79 (1H, dd, J=9.0, 15.2 Hz), 3.06 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.30-3.38 (2H, m), 4.14 (4H, t, J=7.3 Hz), 4.68 (1H, dd, J=5.0, 8.9 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz).
（９Ｂ）  3-{4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
（９Ａ）で製造した3-{4-[2-(4-クロロフェニル)エトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸エチル（151 mg、0.400 mmol）をテトラヒドロフラン（4 mL）とエタノール（4 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（131 mg、収率94%）として得た。【０２２１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J=3.9, 15.6 Hz), 2.83 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.06 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.35-3.44 (2H, m), 4.15 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.67 (1H, dd, J=4.3, 9.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz).
＜実施例１０＞  3-{4-[(1R)-1-(3-クロロフェニル)エトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-35）【０２２２】
【化２３】
0005425772.tif 000031
【０２２３】
（１０Ａ）  3-{4-[(1R)-1-(3-クロロフェニル)エトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸エチル
実施例１（１Ｃ）で製造した3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル（100 mg、0.420 mmol）と(1S)-1-(3-クロロフェニル)エタノール（99 mg、0.630 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（178 mg、0.680 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（309 μL、0.680 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を黄色油状物質（142 mg、収率90%）として得た。【０２２４】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.12 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.21 (3H, td, J=4,6, 7.3 Hz), 1.61 (3H, d, J=6.3 Hz), 2.52 (1H, dd, J=5.0, 15.2 Hz), 2.76 (1H, dd, J=8.9, 14.4 Hz), 3.27-3.37 (2H, m), 4.11 (2H, qd, J=2.8, 7.1Hz), 4.62-4.66 (1H, m), 5.25 (1H, q, J=6.6 Hz), 6.81 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.22-7.30 (3H, m), 7.37 (1H, s).
（１０Ｂ）  3-{4-[(1R)-1-(3-クロロフェニル)エトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
（１０Ａ）で製造した3-{4-[(1R)-1-(3-クロロフェニル)エトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸エチル（142 mg、0.377 mmol）をテトラヒドロフラン（4 mL）とエタノール（4 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（130 mg、収率100%）として得た。【０２２５】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.15 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.61 (3H, d, J=6.6 Hz), 2.59 (1H, dd, J=4.3, 16.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.32-3.41 (2H, m), 4.61-4.65 (1H, m), 5.25 (1H, q, J=6.5 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.17 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.22-7.30 (3H, m), 7.37 (1H, s).
＜実施例１１＞  3-{4-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロポキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-40）【０２２６】
【化２４】
0005425772.tif 000032
【０２２７】
（１１Ａ）  3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノール
(2E)-3-(3,4-ジクロロフェニル)アクリル酸（800 mg、3.69 mmol）をテトラヒドロフラン（80 mL）に溶解し0℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（280 mg、7.38 mmol）を加え、室温に昇温し、8時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を黄色油状物質（229 mg、収率30%）として得た。【０２２８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.31 (1H, brs), 1.83-1.90 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.67 (2H, t, J=6.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.2 Hz).
（１１Ｂ）  3-{4-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロポキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸エチル
実施例１（１Ｃ）で製造した3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル（100 mg、0.420 mmol）と（１１Ａ）で合成した3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノール（129 mg、0.630 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（178 mg、0.680 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（309 μL、0.680 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（130 mg、収率73%）として得た。【０２２９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.14 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.03-2.10 (2H, m), 2.56 (1H, dd, J=5.1, 15.2 Hz), 2.76-2.83 (3H, m), 3.29-3.41 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=6.1 Hz), 4.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.70 (1H, dd, J=4.1, 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.2 Hz).
（１１Ｃ）  3-{4-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロポキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
（１１Ｂ）で製造した3-{4-[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロポキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸エチル（130 mg、0.306 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）とエタノール（3 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（70 mg、収率58%）として得た。【０２３０】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.06-2.11 (2H, m), 2.64 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.78 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.8, 16 Hz), 3.34-3.45 (2H, m), 3.95 (2H, t, J=6.3 Hz), 4.68 (1H, dd, J=3.9, 9.3 Hz), 6.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.3 Hz).
＜実施例１２＞  3-[4-({3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-65）【０２３１】
【化２５】
0005425772.tif 000033
【０２３２】
（１２Ａ）  N,N-3-トリメチルベンゼンスルホンアミド
3-メチルスルホニルクロリド（600 mg、3.15 mmol）をテトラヒドロフラン（40 mL）に溶解し0℃に冷却した。2M ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（2.36 mL、4.73 mmol）、ピリジン3 mLを加え、室温に昇温し、3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（565 mg、収率90%）として得た。【０２３３】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.45 (3H, s), 2.71 (6H, s), 7.40-7.45 (2H, m), 7.57-7.59 (2H, m).
（１２Ｂ）  3-(ブロモメチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
（１２Ａ）で合成したN,N-3-トリメチルベンゼンスルホンアミド（560 mg、2.81 mmol）、N-ブロモスクシンイミド(500 mg、2.81 mmol)、α,α’-アゾビスイソブチロニトリル(23 mg、0.141 mmol)を四塩化炭素（50 mL）に溶解し、3時間加熱還流した。反応溶液を室温に戻した後、水を加え、有機物を塩化メチレンで抽出した。有機層を10% 塩酸水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐90：0, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（270 mg、収率35%）として得た。【０２３４】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.73 (6H, s), 4.53 (2H, s), 7.54 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.80 (1H, s).
（１２Ｃ）  3-[4-({3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸エチル
実施例１（１Ｃ）で製造した3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル（130 mg、0.546 mmol）をアセトン（6 mL）に溶解し、（１２Ｂ）で製造した3-(ブロモメチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド（182 mg、0.655 mmol）と炭酸カリウム（113 mg、0.819 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、60 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐75：25, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（154 mg、収率65%）として得た。【０２３５】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.14 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J=5.1, 15.3 Hz), 2.70 (6H, s), 2.80 (1H, dd, J=9.0, 15.2 Hz), 3.31-3.39 (2H, m), 4.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.70 (1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 5.14 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.28 (2H, d, J=9.4 Hz), 7.58 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.84 (1H, s).
（１２Ｄ）  3-[4-({3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸
（１２Ｃ）で製造した3-[4-({3-[(ジメチルアミノ)スルホニル]ベンジル}オキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸エチル（150 mg、0.344 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）とエタノール（3 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（126 mg、収率90%）として得た。【０２３６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.14 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.61 (1H, dd, J=4.7, 15.6 Hz), 2.67 (6H, s), 2.83 (1H, dd, J=4.3, 9.0 Hz), 3.32-3.39 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J=4.7, 9.4 Hz), 5.13 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.56 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.72 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.83 (1H, s).
＜実施例１３＞  3-エトキシ-3-(4-{[3-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 （例示化合物番号：1-66）【０２３７】
【化２６】
0005425772.tif 000034
【０２３８】
（１３Ａ）  [3-(メチルスルホニル)フェニル]メタノール
3-(メチルスルホニル)安息香酸（540 mg、2.70 mmol）をテトラヒドロフラン（40 mL）に溶解し0℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（102 mg、2.70 mmol）を加え、室温に昇温し、3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（257 mg、収率51%）として得た。【０２３９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.26 (1H, brs), 3.06 (3H, s), 4.81 (2H, d, J=5.5 Hz), 7.57 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.96 (1H, s).
（１３Ｂ）  3-エトキシ-3-(4-{[3-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸エチル
実施例１（１Ｃ）で製造した3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル（100 mg、0.420 mmol）と（１３Ａ）で製造した[3-(メチルスルホニル)フェニル]メタノール（117 mg、0.630 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（178 mg、0.680 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（309 μL、0.680 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（199 mg、収率99%）として得た。【０２４０】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.15 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.57 (1H, dd, J=5.1, 15.3 Hz), 2.81 (1H, dd, J=9.0, 15.3 Hz), 3.08 (3H, s), 3.30-3.40 (2H, m), 4.23 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.71 (1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 5.14 (2H, s), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.61 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.04 (1H, s).
（１３Ｃ）  3-エトキシ-3-(4-{[3-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
（１３Ｂ）で製造した3-エトキシ-3-(4-{[3-(メチルスルホニル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸エチル（190 mg、0.436 mmol）をテトラヒドロフラン（4 mL）とエタノール（4 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（105 mg、収率64%）として得た。【０２４１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.16 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J=4.7, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.7 Hz), 3.08 (3H, s), 3.33-3.44 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.7, 9.0 Hz), 5.14 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.61 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.74 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.92 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.04 (1H, s).
＜実施例１４＞  3-エトキシ-3-{4-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸 （例示化合物番号：1-60）【０２４２】
【化２７】
0005425772.tif 000035
【０２４３】
（１４Ａ）  3-エトキシ-3-{4-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸エチル
実施例１（１Ｃ）で製造した3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸エチル（100 mg、0.420 mmol）をジメチルホルムアミド（2.0 mL）に溶解し、3-フェノキシベンジルクロリド（116 μL、0.63 mmol）と炭酸カリウム（174 mg、1.26 mmol）、ヨウ化カリウム（触媒量、約5 mg）を室温で順次加え、窒素雰囲気下、40 ℃で4時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物（165 mg、収率93%）を得た。【０２４４】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.14 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.55 (1H, dd, J=5.1, 15.3 Hz), 2.79 (1H, dd, J=9.0, 15.3 Hz), 3.29-3.42 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.69 (1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 5.03 (2H, s), 6.91-6.98 (3H, m), 7.00-7.05 (2H, m), 7.09-7.19 (3H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 7.32-7.38 (3H, m).
（１４Ｂ）  3-エトキシ-3-{4-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸
（１４Ａ）で製造した3-エトキシ-3-{4-[(3-フェノキシベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸エチル（165 mg、0.392 mmol）をテトラヒドロフラン（1.5 mL）とエタノール（1.5 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（0.60 mL）を室温で加え、室温で18時間撹拌した。反応液へ水を加えた後、2N 塩酸（0.60 mL）を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（165 mg、収率93%）として得た。【０２４５】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.63 (1H, dd, J=16.0 Hz, 3.8 Hz), 2.84 (1H, dd, J=16.0 Hz, 9.6 Hz), 3.35-3.48 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J=9.6 Hz, 3.8 Hz), 5.04 (2H, s), 6.93-6.99 (3H, m), 7.00-7.05 (2H, m), 7.08-7.19 (3H, m), 7.23-7.30 (2H, m), 7.32-7.39 (3H, m)
MS(FAB) m/z: 431 (M+K)+.
＜実施例１５＞  3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-84）【０２４６】
【化２８】
0005425772.tif 000036
【０２４７】
（１５Ａ）  3-ヒドロキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロピオン酸エチル
酢酸エチル（3.55 g、40.3 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶解し、1M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド ヘキサン溶液（40.0 mL、40.0 mmol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で20分間撹拌した。その後、4-ニトロベンズアルデヒド（5.08 g、33.6 mmol）のテトラヒドロフラン溶液を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で30分間撹拌した。反応液に、−78 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐20：80, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（4.31 g、収率54%）として得た。【０２４８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.28 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.68-2.79 (2H, m), 3.65 (1H, d, J=3.5 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.24 (1H, dt, J=3.5, 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.23 (2H, d, J=8.6 Hz).
（１５Ｂ）  3-エトキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロピオン酸エチル
（１５Ａ）で製造した3-ヒドロキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロピオン酸エチル（4.31 g、18.0 mmol）をトルエン（150 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（4.32 mL、54.1 mmol）と酸化銀(I)（12.5 g、54.1 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、100 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐30：70, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（2.20 g、収率46%）として得た。【０２４９】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.57 (1H, dd, J=5.4, 15.6 Hz), 2.80 (1H, dd, J=8.8, 15.6 Hz), 3.36-3.45 (2H, m), 4.12-4.17 (2H, m), 4.85 (1H, dd, J=5.3, 8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.22 (2H, d, J=8.8 Hz).
（１５Ｃ）  3-(4-アミノフェニル)-3-エトキシプロピオン酸エチル
（１５Ｂ）で製造した3-エトキシ-3-(4-ニトロフェニル)プロピオン酸エチル（300 mg、1.12 mmol）を酢酸エチル（10 mL）に溶解し、10％パラジウム炭素（100 mg）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を無色油状物質（310 mg）として得た。【０２５０】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.13 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.54 (1H, dd, J=5.4, 15.1 Hz), 2.78 (1H, dd, J=8.8, 15.1 Hz), 3.28-3.40 (2H, m), 3.66 (2H, br s), 4.11-4.15 (2H, m), 4.63 (1H, dd, J=5.4, 8.8 Hz), 6.66 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.3 Hz).
（１５Ｄ）  3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸エチル
（１５Ｃ）で製造した3-(4-アミノフェニル)-3-エトキシプロピオン酸エチル（310 mg、1.30 mmol）をアセトン（10 mL）に溶解し、3,4-ジクロロベンジルブロミド（313 mg、1.30 mmol）と炭酸カリウム（180 mg、1.30 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応液に、水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（235 mg、収率45%）として得た。【０２５１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.13 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.53 (1H, dd, J=5.1, 14.9 Hz), 2.78 (1H, dd, J=9.0, 14.9 Hz), 3.27-3.41 (2H, m), 4.09-4.15 (2H, m), 4.31 (2H, s), 4.62 (1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 6.56 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.0 Hz).
（１５Ｅ）  3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
（１５Ｄ）で製造した3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)アミノ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸エチル（235 mg、0.593 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）とエタノール（5 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐0：100, v/v）で精製し、標記目的化合物を黄色固体（43 mg、収率20%）として得た。【０２５２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.60 (1H, dd, J=4.0, 15.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J=9.8, 15.6 Hz), 3.32-3.47 (2H, m), 4.31 (2H, s), 4.61 (1H, dd, J=4.0, 9.8 Hz), 6.57 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.0 Hz).
MS(ESI) m/z: 366 (M-H)-.
＜実施例１６＞  (3S)-3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-80）【０２５３】
【化２９】
0005425772.tif 000037
【０２５４】
実施例１（１Ｅ）で製造した3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸（150 mg）をヘキサン（6 mL）とイソプロパノール（3 mL）に溶解し、CHIRALPAK ASセミ分取カラム（ダイセル化学工業株式会社製、2.0 cm × 25.0 cm）を用いて高速液体クロマトグラフィーにより光学分割した（条件：流速：20 mL/min、溶媒：ヘキサン/イソプロパノール/トリフルオロ酢酸＝95/5/0.1 <v/v>、検出波長：220 nm）。【０２５５】
光学分割した溶液の溶媒を減圧留去して、保持時間17分の化合物を(3R)- 3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸（白色固体、37 mg、収率25%）、保持時間25分の化合物を(3S)- 3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸（白色固体、39 mg、収率26%）として得た。【０２５６】
＜実施例１７＞  3-エトキシ-3-(6-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル) プロピオン酸 （例示化合物番号：2-5）【０２５７】
【化３０】
0005425772.tif 000038
【０２５８】
（１７Ａ）  1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-3,3-ジエトキシプロパン-1-オール
2,5-ジブロモピリジン（15.7 g、66.3 mmol）をジエチルエーテル（500 mL）に溶解し、1.6M n-ブチルリチウムヘキサン溶液（42.0 mL、67.2 mmol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で45分間撹拌した。その後、Tetrahedron 1992, vol. 48, No.10, pp. 1895-1910.の記載に準じて製造した3,3-ジエトキシプロピオンアルデヒド（7.57 g、51.8 mmol）のジエチルエーテル溶液を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で1時間撹拌した。反応液に、−78 ℃で水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐30：70, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（4.33 g、収率27%）として得た。【０２５９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.94-2.09 (2H, m), 3.51-3.60 (2H, m), 3.65-3.82 (2H, m), 3.93 (1H, d, J=2.2 Hz), 4.73 (1H, dd, J=4.3, 5.9 Hz), 4.98 (1H, dt, J=2.2, 9.4 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.60 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 8.36 (1H, d, J=2.4 Hz).
（１７Ｂ）  2-ブロモ-5-(1,3,3-トリエトキシプロピル)ピリジン
（１７Ａ）で製造した1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-3,3-ジエトキシプロパン-1-オール（4.33 g、14.2 mmol）を、テトラヒドロフラン（30 mL）とジメチルホルムアミド（300 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（2.3 mL、28.5 mmol）を室温で加えた。続いて、60%水素化ナトリウム（813 mg、21.3 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（3.63 g、収率79%）として得た。【０２６０】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.16 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.81-1.88 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 3.44-3.56 (2H, m), 3.59-3.72 (2H, m), 4.40 (1H, dd, J=4.7, 9.0 Hz), 4.61 (1H, dd, J=4.3, 7.0 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 8.30 (1H, d, J=2.4 Hz).
（１７Ｃ）  5-(1,3,3-トリエトキシプロピル)-2-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ピリジン
4-トリフルオロメチルベンジルアルコール（318 mg、1.81 mmol）を、ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、60%水素化ナトリウム（86 mg、2.3 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。続いて、（１７Ｂ）で製造した2-ブロモ-5-(1,3,3-トリエトキシプロピル)ピリジン（500 mg、1.50 mmol）のジメチルホルムアミド溶液を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、60 ℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（325 mg、収率51%）として得た。【０２６１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.15 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.20 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.22 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.82-1.89 (1H, m), 2.10-2.17 (1H, m), 3.27-3.36 (2H, m), 3.44-3.56 (2H, m), 3.60-3.71 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 4.60 (1H, dd, J=4.7, 7.4 Hz), 5.44 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.63 (2H, d, J=7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J=2.4 Hz).
（１７Ｄ）  3-エトキシ-3-(6-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル) プロピオン酸
（１７Ｃ）で製造した5-(1,3,3-トリエトキシプロピル)-2-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ピリジン（325 mg、0.760 mmol）を、アセトン（10 mL）と水（5 mL）に溶解し、触媒量のパラトルエンスルホン酸を加え、60 ℃で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物（260 mg）を得た。得られた粗生成物を、テトラヒドロフラン/水/tert-ブタノール/2‐メチル-2‐ブテン（3/1/3/0.5, v/v）の混合溶媒（15 mL）に溶解し、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（300 mg）を加えた。そこへ、亜塩素酸ナトリウム（300 mg）を水（1 mL）に溶解した水溶液を0 ℃で滴下し、同温で30分間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を0 ℃で加えた後、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐0：100, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（205 mg、収率76%）として得た。【０２６２】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.19 (3H, t, J=6.8 Hz), 2.63 (1H, dd, J=4.9, 16.1 Hz), 2.88 (1H, dd, J=8.8, 16.1 Hz), 3.41 (2H, q, J=6.8 Hz), 4.71 (1H, dd, J=4.9, 8.8 Hz), 5.44 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.62-7.64 (3H, m), 8.11 (1H, d, J=2.4 Hz).
MS(ESI) m/z: 368 (M-H)-.
＜実施例１８＞  (3S)- 3-エトキシ-3-(6-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル) プロピオン酸 （例示化合物番号：2-5）【０２６３】
【化３１】
0005425772.tif 000039
【０２６４】
実施例１７（１７Ｄ）で製造した3-エトキシ-3-(6-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル) プロピオン酸（200 mg）をヘキサン（6 mL）とイソプロパノール（3 mL）に溶解し、CHIRALPAK ADセミ分取カラム（ダイセル化学工業株式会社製、2.0 cm × 25.0 cm）を用いて高速液体クロマトグラフィーにより光学分割した（条件：流速：20 mL/min、溶媒：ヘキサン/イソプロパノール/トリフルオロ酢酸＝90/10/0.1 <v/v>、検出波長：220 nm）。光学分割した溶液の溶媒を減圧留去して、保持時間が7分の化合物を(3S)- 3-エトキシ-3-(6-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル) プロピオン酸（白色固体、45 mg、収率23%）、保持時間が10分の化合物を(3R)-3-エトキシ-3-(6-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}ピリジン-3-イル) プロピオン酸（白色固体、47 mg、収率24%）として得た。【０２６５】
＜実施例１９＞  3-エトキシ-3-(6-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ピリジン-3-イル)プロピオン酸 （例示化合物番号：2-21）【０２６６】
【化３２】
0005425772.tif 000040
【０２６７】
（１９Ａ）  5-(1,3,3-トリエトキシプロピル)-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン-2-アミン
実施例１７（１７Ｂ）で製造した2-ブロモ-5-(1,3,3-トリエトキシプロピル)ピリジン（328 mg、0.987 mmol）と4-トリフルオロメチルベンジルアミン（346 mg、1.98 mmol）を1,2-ジメトキシエタン（10 mL）に溶解し、カリウムtert-ブトキシド（346 mg、1.98 mmol）と[1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II) ジクロリド（34 mg, 5 mol%）を加え、窒素雰囲気下、100 ℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（25 mg、収率6%）として得た。【０２６８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.14 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.19 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.21 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.82-1.87 (1H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 3.44-3.55 (2H, m), 3.61-3.68 (2H, m), 4.26 (1H, dd, J=5.4, 8.8 Hz), 4.58-4.61 (3H, m), 4.91 (1H, br s), 6.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J=2.4 Hz).
（１９Ｂ）  3-エトキシ-3-(6-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}ピリジン-3-イル)プロピオン酸
（１９Ａ）で製造した5-(1,3,3-トリエトキシプロピル)-N-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]ピリジン-2-アミン（25 mg、0.059 mmol）を、アセトン（5 mL）と水（2 mL）に溶解し、触媒量のパラトルエンスルホン酸を加え、60 ℃で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物（20 mg）を得た。得られた粗生成物を、テトラヒドロフラン/水/tert-ブタノール/2‐メチル-2‐ブテン（3/1/3/0.5, v/v）の混合溶媒（3 mL）に溶解し、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（20 mg）を加えた。そこへ、亜塩素酸ナトリウム（20 mg）を水（1 mL）に溶解した水溶液を0 ℃で滴下し、同温で30分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝100：0：0‐0：100：0‐0：90：10, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（5.8 mg、収率27%）として得た。【０２６９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.50 (1H, dd, J=8.6, 14.9 Hz), 3.00 (1H, dd, J=6.3, 14.9 Hz), 3.35-3.42 (2H, m), 4.43-4.54 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J=7.0, 7.8 Hz), 6.42 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.64 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.94 (1H, s).
MS(ESI) m/z: 367 (M-H)-.
＜実施例２０＞  3-エトキシ-3-{4-[(2-メチルベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸 （例示化合物番号：1-67）【０２７０】
【化３３】
0005425772.tif 000041
【０２７１】
（２０Ａ）  4-[(2-メチルベンジル)オキシ]ベンズアルデヒド
4-ヒドロキシベンズアルデヒド（10.0 g、81.9 mmol）と2-メチルベンジルブロミド（40.0 g、98.3 mmol）をジメチルホルムアミド（100 mL）に溶解し、炭酸セシウム（18.2 g、123 mmol）を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（19.2 g、収率103%）として得た。【０２７２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.39 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.10 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.21-7.31 (3H, m), 7.39 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.6 Hz), 9.90 (1H, s).
（２０Ｂ）  3-ヒドロキシ-3-{4-[(2-メチルベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸エチル
酢酸エチル（9.00 g、102 mmol）をテトラヒドロフラン（200 mL）に溶解し、1M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド ヘキサン溶液（102 mL、102 mmol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で20分間撹拌した。その後、（２０Ａ）で製造した4-[(2-メチルベンジル)オキシ]ベンズアルデヒド（19.2 g、84.9 mmol）のテトラヒドロフラン溶液を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で30分間撹拌した。反応液に−78 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをヘキサン/酢酸エチル（34/1, v/v）で洗浄し、標記目的化合物を白色固体（22.4 g、収率84%）として得た。【０２７３】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.37 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J=3.9, 16.4 Hz), 2.76 (1H, dd, J=9.4, 16.4 Hz), 3.16 (1H, d, J=3.5 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.03 (2H, s), 5.10 (1H, dt, J=3.5, 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.19-7.28 (3H, m), 7.32 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=7.0 Hz).
（２０Ｃ）  3-エトキシ-3-{4-[(2-メチルベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸エチル
（２０Ｂ）で製造した3-ヒドロキシ-3-{4-[(2-メチルベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸エチル（392 mg、1.25 mmol）をトルエン（10 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（140 μL、1.75 mmol）と酸化銀(I)（347 mg、1.50 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、100 ℃で10時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（120 mg、収率28%）として得た。【０２７４】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.14 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.38 (3H, s), 2.56 (1H, dd, J=4.9, 15.1 Hz), 2.80 (1H, dd, J=8.8, 15.1 Hz), 3.31-3.42 (2H, m), 4.14 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.70 (1H, dd, J=4.9, 8.8 Hz), 5.03 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.20-7.29 (5H, m), 7.40 (1H, d, J=7.3 Hz).
（２０Ｄ）  3-エトキシ-3-{4-[(2-メチルベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸
（２０Ｃ）で製造した3-エトキシ-3-{4-[(2-メチルベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸エチル（120 mg、0.350 mmol）をエタノール（5 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。【０２７５】
減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをヘキサン/ジエチルエーテル（3/1, v/v）で洗浄し、標記目的化合物を白色固体（71 mg、収率64%）として得た。【０２７６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.38 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J=4.3, 16.0 Hz), 2.84 (1H, dd, J=9.4, 16.0 Hz), 3.36-3.49 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.03 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.20-7.28 (5H, m), 7.40 (1H, d, J=7.4 Hz).
MS(ESI) m/z: 313 (M-H)-.
＜実施例２１＞  3-{4-[1-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-41）【０２７７】
【化３４】
0005425772.tif 000042
【０２７８】
（２１Ａ）  トリフルオロメタンスルホン酸1-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル
1-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノール（1.20g、5.70 mmol）をジエチルエーテル（80 mL）に溶解し0℃に冷却した。63%水素化ナトリウム（217 mg、5.70 mmol）を加え1時間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホニルクロリド(0.910 mL、8.55 mmol)を滴下した。反応溶液を室温に昇温し、2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐93：7, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（495 mg、収率25%）として得た。【０２７９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ5.83 (1H, q, J=5.7 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.49 (2H, d, J=9.0 Hz).
（２１Ｂ）  4-[1-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]ベンズアルデヒド
（２１Ａ）で得られたトリフルオロメタンスルホン酸1-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル(337 mg、0.983 mmol)、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(120 mg、0.983 mmol)、炭酸セシウム(320 mg、0.983 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解し、室温で5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を黄色油状物質（101 mg、収率33%）として得た。【０２８０】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ5.50 (1H, q, J=6.1 Hz), 6.99 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.80 (2H, d, J=9.0 Hz), 9.87 (1H, s).
（２１Ｃ）3-{4-[1-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェニル}-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル
酢酸エチル（0.0378 mL、0.381 mmol）をテトラヒドロフラン（1.50 mL）に溶解し、1M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド ヘキサン溶液（0.0378 mL、0.381 mmol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で20分間撹拌した。その後、（２１Ｂ）で製造した4-[1-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]ベンズアルデヒド（100 mg、0.318 mmol）のテトラヒドロフラン溶液を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で30分間撹拌した。反応溶液に、−78 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐20：80, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（88 mg、収率69%）として得た。【０２８１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 2.65 (1H, dd, J=3.9, 16.4 Hz), 2.70 (1H, dd, J=9.0, 16.4 Hz), 3.23 (1H, t, J=2.7 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.05 (1H, d, J=8.6 Hz), 5.37 (1H, q, J=6.3 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.6 Hz).
（２１Ｄ）  3-{4-[1-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸エチル
（２１Ｃ）で製造した3-{4-[1-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェニル}-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル（88 mg、0.218 mmol）をトルエン（5 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（0.0870 mL、1.09 mmol）と酸化銀(I)（253 mg、1.09 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、100 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（77 mg、収率82%）として得た。【０２８２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.12 (3H, t, J=7.1Hz), 1.21 (3H, td, J=3.9, 7.0 Hz), 2.50 (1H, dd, J=5.1, 15.3 Hz), 2.74 (1H, dd, J=8.6, 15.2 Hz), 3.27-3.35 (2H, m), 4.11(2H, qd, J=2.4, 7.1 Hz), 4.63-4.67 (1H, m), 5.36 (1H, q, J=6.3 Hz), 6.84 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.6 Hz).
（２１Ｅ）  3-{4-[1-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
（２１Ｄ）で製造した3-{4-[1-(4-クロロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸エチル（77 mg、0.179 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）とエタノール（2 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（1.5 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（70 mg、収率97%）として得た。【０２８３】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.15 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.58 (1H, dd, J=3.9, 16.0 Hz), 2.78 (1H, dd, J=9.3, 15.2 Hz), 3.31-3.38 (2H, m), 4.62-4.65 (1H, m), 5.37 (1H, q, J=5.9 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.21 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.40 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.6 Hz).
＜実施例２２＞  3-エトキシ-3-(4{[8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 （例示化合物番号：1-160）【０２８４】
【化３５】
0005425772.tif 000043
【０２８５】
（２２Ａ）  4-{[8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ}ベンズアルデヒド
4-クロロ-8-(トリフルオロメメチル)キノリン(500 mg、2.16 mmol)、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(264 mg、2.16 mmol)、炭酸セシウム(845 mg、2.59 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(20 mL)に溶解し、100℃で5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（680 mg、収率99%）として得た。【０２８６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ6.82 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.34 (2H, d, J=11 Hz), 7.66 (1H, t, J=7.8 Hz), 8.01 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.17 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.53 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.53 (1H, d, J=5.1 Hz), 10.05 (1H, s).
（２２Ｂ）  3-ヒドロキシ-3-(4-{[8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸エチル
酢酸エチル（0.255 mL、2.57 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、1M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド ヘキサン溶液（2.57 mL、2.57 mmol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で1時間撹拌した。その後、（２２Ａ）で合成した4-{[8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ}ベンズアルデヒド（680 mg、2.14 mmol）のテトラヒドロフラン溶液を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で2時間撹拌した。反応溶液に、−78 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐30：70, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（730 mg、収率84%）として得た。【０２８７】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.30 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.77 (1H, s), 2.79 (1H, d, J=2.7 Hz), 3.49 (1H, d, J=3.5 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.19-5.23 (1H, m), 6.65 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.64 (1H, t, J=8.2 Hz), 8.14 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.61 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.84 (1H, d, J=5.1 Hz).
（２２Ｃ）  3-エトキシ-3-(4{[8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸エチル
（２２Ｂ）で製造した3-ヒドロキシ-3-(4-{[8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸エチル（730 mg、1.80 mmol）をトルエン（10 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（0.72 mL、9.00 mmol）と酸化銀(I)（2.09 g、9.00 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、100 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（384 mg、収率49%）として得た。【０２８８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.20 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.27 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.63 (1H, dd, J=5.1, 15.2 Hz), 2.66 (1H, dd, J=8.9, 15.2 Hz), 3.40-3.48 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.81 (1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 6.65 (1H, d, J=5.5 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.64 (1H, t, J=8.2 Hz), 8.14 (1H, d, J=7.0 Hz), 8.61 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.84 (1H, d, J=5.1 Hz).
（２２Ｄ）  3-エトキシ-3-(4{[8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
（２２Ｃ）で製造した3-エトキシ-3-(4{[8-(トリフルオロメチル)キノリン-4-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸エチル（380 mg、0.877 mmol）をテトラヒドロフラン（4 mL）とエタノール（4 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝100：0‐90：10, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色アモルファス状物質（340 mg、収率96%）として得た。【０２８９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.24 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.72 (1H, dd, J=4.3, 15.7 Hz), 2.91 (1H, dd, J=9.0, 15.6 Hz), 3.43-3.52 (2H, m), 4.82 (1H, dd, J=4.7, 9.4 Hz), 6.68 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.21 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.64 (1H, t, J=7.9 Hz), 8.14 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.60 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.87 (1H, d, J=5.1 Hz).
＜実施例２３＞  3-{4-[(4-シアノ-1-ナフチル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-151）【０２９０】
【化３６】
0005425772.tif 000044
【０２９１】
（２３Ａ）  4-(4-ホルミルフェノキシ)-1-ナフトニトリル
4-ヒドロキシベンズアルデヒド（300 mg、2.46 mmol）をジメチルアセトアミド（8.0 mL）に溶解し、4-フルオロ-ナフタレン-1-カルボニトリル（463 mg、0.420 mmol）と炭酸セシウム（1.20 g、3.69 mmol）を室温で順次加え、窒素雰囲気下、120 ℃で2時間撹拌した。反応液を室温へ戻した後、水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物（515 mg、収率77%）を得た。【０２９２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ7.00 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.72-7.66 (1H, m), 7.83-7.78 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.97(2H, d, J=8.6 Hz), 8.31 (2H, d, J=9.4 Hz), 10.0 (1H, s).
（２３Ｂ）  3-{4-[(4-シアノ-1-ナフチル)オキシ]フェニル}-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル
酢酸エチル（0.370 mL、3.76 mmol）をテトラヒドロフラン（5.0 mL）に溶解し、1.0M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド テトラヒドロフラン溶液（3.4 mL、3.39 mmol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で30分間撹拌した。その後、（２３Ａ）で製造した4-(4-ホルミルフェノキシ)-1-ナフトニトリル（515 mg、1.88 mmol）をテトラヒドロフラン（5.0 mL）に溶解した溶液を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で1時間撹拌した。反応液に、−78 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物（669 mg、収率98%）を得た。【０２９３】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.30 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.76-2.80 (2H, m), 3.44 (1H, d, J=3.5 Hz), 4.23 (3H, q, J=7.2 Hz), 5.15-5.22 (1H, m), 6.74 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.64-7.70 (1H, m), 7.78 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.74-7.81 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.45 (1H, d, J=8.2 Hz).
（２３Ｃ）  3-{4-[(4-シアノ-1-ナフチル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸エチル
（２３Ｂ）で製造した3-{4-[(4-シアノ-1-ナフチル)オキシ]フェニル}-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル（669 mg、1.85 mmol）をトルエン（8.0 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（0.745 mL、9.26 mmol）と酸化銀(I)（2.15 g、9.26 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色固体（560 mg、収率78%）として得た。【０２９４】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.61 (1H, dd, J=15.1 Hz, 5.1 Hz), 2.84 (1H, dd, J=15.1 Hz, 9.0 Hz), 3.37-3.49 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.80 (1H, dd, J=9.0 Hz, 5.1 Hz), 6.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.65-7.71 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J=9.0 Hz).
（２３Ｄ）  3-{4-[(4-シアノ-1-ナフチル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
（２３Ｃ）で製造した3-{4-[(4-シアノ-1-ナフチル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸エチル（250 mg、0.642 mmol）をテトラヒドロフラン（1.5 mL）とエタノール（1.5 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（0.355 mL、0.706 mmol）を室温で加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加えた後、2N 塩酸（0.355 mL、0.706 mmol）を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐45：55, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（188 mg、収率81%）として得た。【０２９５】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.23 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J=4.3, 15.8 Hz), 2.89 (1H, dd, J=9.2, 15.8 Hz), 3.42-3.54 (2H, m), 4.79 (1H, dd, J=4.3, 9.2 Hz), 6.77 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.67 (2H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.74-7.82 (2H, m), 8.25 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.43 (1H, d, J=8.3 Hz).
MS(FAB) m/z: 384 (M+Na)+.
＜実施例２４＞  3-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-15）【０２９６】
【化３７】
0005425772.tif 000045
【０２９７】
（２４Ａ）  4-(3,5-ジクロロフェノキシ)ベンズアルデヒド
3,5-ジクロロフェノール（500 mg、3.07 mmol）をジメチルアセトアミド（8.0 mL）に溶解し、4-フルオロベンズアルデヒド（0.390 mL、0.368 mmol）と炭酸セシウム（1.50 g、3.69 mmol）を室温で順次加え、窒素雰囲気下、150 ℃で3時間撹拌した。反応液を室温へ戻した後、水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐85：15, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（364 mg、収率44%）として得た。【０２９８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ6.98 (2H, d, J=1.9 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (1H, t like, J=1.9 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 9.98 (1H, s).
（２４Ｂ）  3-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル
酢酸エチル（0.270 mL、2.72 mmol）をテトラヒドロフラン（4.0 mL）に溶解し、1.0M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド テトラヒドロフラン溶液（2.5 mL、2.45 mmol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で30分間撹拌した。その後、（２４Ａ）で製造した4-(3,5-ジクロロフェノキシ)ベンズアルデヒド（364 mg、1.36 mmol）をテトラヒドロフラン（4.0 mL）に溶解した溶液を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で1時間撹拌した。反応液に、−78 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（419 mg、収率87%）として得た。【０２９９】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.80-2.71 (2H, m), 3.39 (1H, d, J=3.4 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.18-5.13 (1H, m), 6.85(2H, brs), 7.03 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.07 (1H, brs), 7.41 (2H, d, J=8.5 Hz).
（２４Ｃ）  3-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸エチル
（２４Ｂ）で製造した3-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル（210 mg、0.591 mmol）をトルエン（5.0 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（0.335 mL、4.14 mmol）と酸化銀(I)（959 mg、4.14 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、100 ℃で90分間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色固体（93 mg、収率41%）として得た。【０３００】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.59 (1H, dd, J=15.1 Hz, 5.0 Hz), 2.82 (1H, dd, J=15.1 Hz, 8.8 Hz), 3.35-3.47 (2H, m), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.76 (1H, dd, J=8.8 Hz, 5.0 Hz), 6.88 (2H, d, J=1.9 Hz), 7.02 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.09 (1H, t like, J=1.9 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.2 Hz).
（２４Ｄ）  3-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸
（２４Ｃ）で製造した3-[4-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸エチル（93 mg、0.243 mmol）をテトラヒドロフラン（1.5 mL）とエタノール（1.5 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（0.185 mL、0.364 mmol）を室温で加え、室温で18時間撹拌した。反応液へ水を加えた後、2N 塩酸（0.185 mL、0.364 mmol）を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（44 mg、収率51%）として得た。【０３０１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.22 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.67 (1H, dd, J=4.1, 15.6 Hz), 2.87 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.40-3.52 (2H, m), 4.76 (1H, dd, J=4.1, 9.4 Hz), 6.90 (2H, d, J=1.7 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.11 (1H, t like, J=1.7 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.6 Hz).
MS(FAB) m/z: 377 (M+Na)+.
＜実施例２５＞  3-[4-(2,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-16）【０３０２】
【化３８】
0005425772.tif 000046
【０３０３】
（２５Ａ）  4-(2,5-ジクロロフェノキシ)ベンズアルデヒド
2,5-ジクロロフェノール（500 mg、3.07 mmol）をジメチルアセトアミド（8.0 mL）に溶解し、4-フルオロベンズアルデヒド（0.390 mL、0.368 mmol）と炭酸セシウム（1.50 g、3.69 mmol）を室温で順次加え、窒素雰囲気下、150 ℃で3時間撹拌した。【０３０４】
反応液を室温へ戻した後、水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐85：15, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（354 mg、収率43%）として得た。【０３０５】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ7.05 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 9.96(1H, s).
（２５Ｂ）  3-[4-(2,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル
酢酸エチル（0.260 mL、2.66 mmol）をテトラヒドロフラン（4.0 mL）に溶解し、1.0M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド テトラヒドロフラン溶液（2.4 mL、2.39 mmol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で30分間撹拌した。その後、（２５Ａ）で製造した4-(2,5-ジクロロフェノキシ)ベンズアルデヒド（354 mg、1.33 mmol）をテトラヒドロフラン（4.0 mL）に溶解した溶液を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で1時間撹拌した。【０３０６】
反応液に、−78 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物（343 mg、収率73%）を得た。【０３０７】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.28 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.81-2.69 (2H, m), 3.36 (1H, d, J=3.1 Hz), 4.21 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.18-5.12 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.37-7.43 (3H, m).
（２５Ｃ）  3-[4-(2,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸エチル
（２５Ｂ）で製造した3-[4-(2,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル（183 mg、0.515 mmol）をトルエン（4.0 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（0.290 mL、3.61 mmol）と酸化銀(I)（836 mg、3.61 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、100 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色固体（128 mg、収率65%）として得た。【０３０８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.17 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.58 (1H, dd, J=5.1, 15.2 Hz), 2.81 (1H, dd, J=9.0, 15.2 Hz), 3.46-3.33 (2H, m), 4.15(2H, q, J=7.1 Hz), 4.75 (1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.6 Hz).
（２５Ｄ）  3-[4-(2,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸
（２５Ｃ）で製造した3-[4-(2,5-ジクロロフェノキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸エチル（128 mg、0.334 mmol）をテトラヒドロフラン（1.5 mL）とエタノール（1.5 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（0.200 mL、0.400 mmol）を室温で加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加えた後、2N 塩酸（0.200 mL、0.400 mmol）を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐55：45, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（79 mg、収率67%）として得た。【０３０９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.66 (1H, dd, J=4.0, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.51-3.39 (2H, m), 4.74 (1H, dd, J=4.0, 9.4 Hz), 7.02-6.96 (3H, m), 7.09 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS(FAB) m/z: 393 (M+K)+.
＜実施例２６＞  6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-3-イル酢酸 （例示化合物番号：2-14）【０３１０】
【化３９】
0005425772.tif 000047
【０３１１】
（２６Ａ）  5-ブロモ-2-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン
欧州第1559422号公報の記載に準じて製造した(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール（46.8 g、0.220 mol）をジメチルホルムアミド（500 mL）に溶解し、水素化ナトリウム（約63%, 油性；12.6 g、0.331 mol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、0 ℃で30分間撹拌した。その後、2,5-ジブロモピリジン（52.1 g、0.220 mol）を反応液へ加え、窒素雰囲気下、60 ℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐25：1, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（49.9 g、収率62%）として得た。【０３１２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.03 (6H, s), 5.39 (2H, s), 6.74 (1H, d, J=8.6Hz), 7.09-7.14 (3H, m), 7.18 (1H, dd, J=6.2, 8.6 Hz), 7.24 (1H, brs), 7.39-7.47 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J=2.9, 9.2 Hz), 8.21 (1H, d, J=2.3 Hz).
（２６Ｂ）  5-ブロモ-2-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]イソニコチンアルデヒド
ジイソプロピルアミン（1.00 mL、7.08 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解し、窒素雰囲気下、n-ブチルリチウム ヘキサン溶液（1.61 M、4.30 mL、6.92 mmol）を0 ℃で加え、0 ℃で20分間撹拌した。その後、（２６Ａ）で製造した5-ブロモ-2-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン（2.25 g、6.11 mmol）のテトラヒドロフラン溶液を−78 ℃で加え、−78 ℃で2時間撹拌した。その後、ジメチルホルムアミド（0.600 mL、7.75 mmol）を−78 ℃で滴下し、室温まで昇温した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝99：1, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（1.01 mg、収率25%）として得た。【０３１３】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.00 (6H, s), 5.40 (2H, s), 7.07-7.11 (3H, m), 7.15 (1H, dd, J=6.3, 8.6 Hz), 7.19-7.22 (2H, m), 7.36-7.45 (2H, m), 8.39 (1H, s), 10.3 (1H, s).
（２６Ｃ）  5-ブロモ-2-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-4-イルメタノール
（２６Ｂ）で製造した5-ブロモ-2-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]イソニコチンアルデヒド（351 mg、0.886 mmol）をメタノール（3 mL）とテトラヒドロフラン（3 mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（42 mg、1.11 mmol）を0 ℃で加え、0 ℃で10分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（339 mg、収率98%）として得た。【０３１４】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ2.01 (1H, t, J=6.3 Hz), 2.05 (6H, s), 4.72 (2H, d, J=6.3 Hz), 5.43 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.11-7.15 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J=6.3, 8.6 Hz), 7.25-7.26 (2H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 8.20 (1H, s).
（２６Ｄ）  3-({5-ブロモ-2-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-4-イル}メトキシ)アクリル酸エチル
（２６Ｃ）で製造した5-ブロモ-2-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-4-イルメタノール（155 mg、0.389 mmol）とプロピオル酸エチル（71 mg、0.72 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解し、トリブチルホスフィン（15 mg、0.074 mmol）を室温で加え、室温で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（192 mg、収率99%）として得た。【０３１５】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.26 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.00 (6H, s), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.87 (2H, s), 5.32 (1H, d, J=12.9 Hz), 5.37 (2H, s), 7.07-7.11 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J=6.3, 8.6 Hz), 7.20-7.22 (2H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=12.9 Hz), 8.20 (1H, s).
（２６Ｅ）  6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-3-イル酢酸エチル
（２６Ｄ）で製造した3-({5-ブロモ-2-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-4-イル}メトキシ)アクリル酸エチル（188 mg、0.379 mmol）とα,α’-アゾビスイソブチロニトリル（10 mg、0.061 mmol）をトルエン（13 mL）に溶解し、110 ℃に昇温した。加熱還流下に水素化トリブチル錫（143 mg、0.491 mmol）のトルエン溶液を1時間かけて滴下した後、5時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に水（0.05 mL）と1,8-ジアザビシクロ[2,2,2]ウンデカ-7-エン（0.05 mL）を加え、室温で15分間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5‐80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（50 mg、収率32%）として得た。【０３１６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.26 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.01 (6H, s), 4.18 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.95 (1H, m), 5.04 (1H, m), 5.41 (2H, s), 5.61 (1H, dd, J=6.3, 6.6 Hz), 6.64 (1H, s), 7.06-7.10 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J=6.3, 8.6 Hz), 7.21 (1H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.99 (1H, s).
（２６Ｆ）  6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-3-イル酢酸
（２６Ｅ）で製造した6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-1,3-ジヒドロフロ[3,4-c]ピリジン-3-イル酢酸エチル（40 mg、0.096 mmol）をエタノール（1.5 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL）を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応液に1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（12 mg、収率31%）として得た。【０３１７】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.01 (6H, s), 4.98 (1H, m), 5.06 (1H, m), 5.41 (2H, s), 5.61 (1H, dd, J=6.3, 6.6 Hz), 6.66 (1H, s), 7.07-7.11 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J=6.3, 8.6 Hz), 7.22 (1H, m), 7.38-7.45 (2H, m), 8.05 (1H, s).
＜実施例２７＞  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロピオン酸 （例示化合物番号：1-68）【０３１８】
【化４０】
0005425772.tif 000048
【０３１９】
（２７Ａ）  4-[(4-ブロモフェノキシ)メチル]-1,2-ジクロロベンゼン
4-ブロモフェノール（1.07 g、6.18 mmol）、3,4-ジクロロベンジルアルコール（1.42 g、8.02 mmol）、トリフェニルホスフィン（2.10 g、8.01 mmol）をテトラヒドロフラン（30 mL）に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（2.2 M、3.65 mL、8.03 mmol）を室温でゆっくり滴下し、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（2.25 g、定量的）として得た。【０３２０】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ4.98 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.24 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.0 Hz).
（２７Ｂ）  3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]プロパン-1-オール
（２７Ａ）で製造した4-[(4-ブロモフェノキシ)メチル]-1,2-ジクロロベンゼン（2.25 g、6.18 mmol）をテトラヒドロフラン（25 mL）に溶解し、窒素雰囲気下、n-ブチルチチウム ヘキサン溶液（1.61 M、3.80 mL、6.12 mmol）を−78 ℃で加え、−78 ℃で1時間撹拌した。その後、3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピオンアルデヒド（1.20 g、6.37 mmol）を−78 ℃で加え、−78 ℃で5分間撹拌した後、室温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5‐80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（1.22 g、収率45%）として得た。【０３２１】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ0.09 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.88 (1H, m), 1.95 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.81-3.89 (2H, m), 4.91 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.92 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.26 (1H, m), 7.30 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.54 (1H, m).
（２７Ｃ）  tert-ブチル{3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロポキシ}ジメチルシラン
（２７Ｂ）で製造した3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]プロパン-1-オール（300 mg、0.680 mmol）、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（343 mg、1.36 mmol）、トリブチルホスフィン（0.34 mL、1.36 mmol）をトルエン（20 mL）に溶解した。窒素雰囲気下、室温で10分間撹拌した後、反応溶液に2,2,2-トリフルオロエタノール（0.10 mL、1.37 mmol）を滴下した後、室温で3時間激しく撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（245 mg、収率69%）として得た。【０３２２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.03 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.90 (9H, s), 1.79 (1H, m), 2.06 (1H, m), 3.52-3.70 (3H, m), 3.76 (1H, m), 4.55 (1H, dd, J=5.1, 8.2 Hz), 5.02 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.27 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.55 (1H, d, J=2.0 Hz).
（２７Ｄ）  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロピオンアルデヒド
（２７Ｃ）で製造したtert-ブチル{3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロポキシ}ジメチルシラン（240 mg、0.458 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解した。反応溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド  テトラヒドロフラン溶液（1.0 M、0.60 mL、0.60 mmol）を室温で滴下した後、室温で1時間撹拌した。【０３２３】
反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をジクロロメタン（5 mL）に溶解した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム（228 mg、2.71 mmol）とDess-Martinペルヨージナン（255 mg、0.601 mmol）を室温で加え、室温で1時間撹拌した。【０３２４】
反応液に、ジエチルエーテル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（95 mg、収率51%）として得た。【０３２５】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.69 (1H, ddd, J=1.6, 4.3, 16.8 Hz), 3.02 (1H, ddd, J=2.0, 8.6, 16.8 Hz), 3.60-3.71 (2H, m), 4.94 (1H, dd, J=4.3, 8.6 Hz), 5.02 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.24-7.29 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.79 (1H, dd, J=1.6, 2.0 Hz).
（２７Ｅ）  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロピオン酸
（２７Ｄ）で製造した3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)プロピオンアルデヒド（95 mg、0.233 mmol）とリン酸二水素ナトリウム（250 mg、1.60 mmol）をテトラヒドロフラン、t-ブタノール、水、2-メチル-2-ブテンの混合溶媒（6/6/2/1、5 mL）に溶解し、亜塩素酸ナトリウム（80%、68 mg、0.602 mmol）を室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（89 mg、収率90%）として得た。【０３２６】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ2.68 (1H, dd, J=4.9, 16.1 Hz), 2.94 (1H, dd, J=8.8, 16.1 Hz), 3.63-3.70 (2H, m), 4.86 (1H, dd, J=4.9, 8.8 Hz), 5.02 (2H, s), 6.96 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.25-7.30 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.54 (1H, m).
＜実施例２８＞  3-シクロプロピルオキシ-3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]プロピオン酸 （例示化合物番号：1-69）【０３２７】
【化４１】
0005425772.tif 000049
【０３２８】
（２８Ａ）  tert-ブチル{3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-ビニルオキシプロポキシ}ジメチルシラン
実施例２７（２７Ｂ）で製造した3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]プロパン-1-オール（300 mg、0.680 mmol）、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)（12 mg、0.036 mmol）、4,7-ジフェニル-1,10-フェナントロリン（12 mg、0.036 mmol）をブチルビニルエーテル（5 mL）に溶解し、トリエチルアミン（20 μL、0.14 mmol）を加え、窒素雰囲気下、80 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐96：4, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（275 mg、収率87%）として得た。【０３２９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.91 (9H, s), 1.85 (1H, m), 2.07 (1H, m), 3.41 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.95 (1H, dd, J=1.6, 6.6 Hz), 4.23 (1H, dd, J=1.6, 14.1 Hz), 4.90 (1H, dd, J=5.1, 8.2 Hz), 5.00 (2H, s), 6.29 (1H, dd, J=6.6, 14.1 Hz), 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.22 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0 Hz).
（２８Ｂ）  tert-ブチル{3-シクロプロピルオキシ-3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]プロポキシ}ジメチルシラン
（２８Ａ）で製造したtert-ブチル{3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-ビニルオキシプロポキシ}ジメチルシラン（250 mg、0.535 mmol）とジヨードメタン（0.43 mL、5.4 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解した。反応溶液にジエチル亜鉛 ヘキサン溶液（1.0 M、2.6 mL、2.6 mmol）を窒素雰囲気下、室温でゆっくりと滴下した後、室温で15分間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐96：4, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（113 mg、収率44%）として得た。【０３３０】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.02 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.29-0.63 (4H, m), 0.90 (9H, s), 1.74 (1H, m), 1.95 (1H, m), 3.11 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.64 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J=5.1, 8.6 Hz), 5.01 (2H, s), 6.93 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.25-7.30 (3H, m), 7.45 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.55 (1H, d, J=2.0 Hz).
（２８Ｃ）  3-シクロプロピルオキシ-3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]プロピオンアルデヒド
（２８Ｂ）で製造したtert-ブチル{3-シクロプロピルオキシ-3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]プロポキシ}ジメチルシラン（110 mg、0.228 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）に溶解した。反応溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド  テトラヒドロフラン溶液（1.0 M、0.30 mL、0.30 mmol）を室温で滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。【０３３１】
得られた粗生成物をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム（111 mg、1.32 mmol）とDess-Martinペルヨージナン（125 mg、0.295 mmol）を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応液に、ジエチルエーテル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（74 mg、89%）として得た。【０３３２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.34-0.47 (2H, m), 0.53-0.64 (2H, m), 2.60 (1H, ddd, J=1.6, 4.3, 16.4 Hz), 2.91 (1H, ddd, J=2.3, 9.0, 16.4 Hz), 3.14 (1H, m), 4.87 (1H, dd, J=4.3, 9.0 Hz), 5.02 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.27 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.72 (1H, dd, J=1.6, 2.3 Hz).
（２８Ｄ）  3-シクロプロピルオキシ-3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]プロピオン酸
（２８Ｃ）で製造した3-シクロプロピルオキシ-3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]プロピオンアルデヒド（74 mg、0.20 mmol）とリン酸二水素ナトリウム（240 mg、1.54 mmol）をテトラヒドロフラン、t-ブタノール、水、2-メチル-2-ブテンの混合溶媒（6/6/2/1、5 mL）に溶解し、亜塩素酸ナトリウム（80%、65 mg、0.57 mmol）を室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（62 mg、80%）として得た。【０３３３】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.31-0.50 (2H, m), 0.55-0.66 (2H, m), 2.61 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.82 (1H, ddd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.16 (1H, m), 4.79 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.02 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.27 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0 Hz).
＜実施例２９＞  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-フェノキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-70）【０３３４】
【化４２】
0005425772.tif 000050
【０３３５】
（２９Ａ）  tert-ブチル{3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-フェノキシプロポキシ}ジメチルシラン
実施例２７（２７Ｂ）で製造した3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]プロパン-1-オール（200 mg、0.453 mmol）とフェノール（56 mg、0.60 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（120 mg、0.458 mmol）とアゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（2.2 M、230 μL、0.506 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（68 mg、収率29%）として得た。【０３３６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ-0.01 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.95 (1H, m), 2.19 (1H, m), 3.65 (1H, m), 3.82 (1H, m), 4.97 (2H, s), 5.31 (1H, dd, J=5.1, 8.6 Hz), 6.83-6.86 (3H, m), 6.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.15-7.19 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.0 Hz).
（２９Ｂ）  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-フェノキシプロピオンアルデヒド
（２９Ａ）で製造したtert-ブチル{3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-フェノキシプロポキシ}ジメチルシラン（68 mg、0.13 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）に溶解した。反応溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド  テトラヒドロフラン溶液（1.0 M、0.20 mL、0.20 mmol）を室温で滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム（54 mg、0.64 mmol）とDess-Martinペルヨージナン（70 mg、0.17 mmol）を室温で加え、室温で1時間撹拌した。【０３３７】
反応液に、ジエチルエーテル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（42 mg、収率80%）として得た。【０３３８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.84 (1H, ddd, J=1.6, 4.3, 16.8 Hz), 3.13 (1H, ddd, J=2.3, 8.6, 16.8 Hz), 4.98 (2H, s), 5.66 (1H, dd, J=4.3, 8.6 Hz), 6.82-6.93 (5H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.85 (1H, dd, J=1.6, 2.3 Hz).
（２９Ｃ）  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-フェノキシプロピオン酸
（２９Ｂ）で製造した3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-フェノキシプロピオンアルデヒド（42 mg、0.11 mmol）とリン酸二水素ナトリウム（123 mg、0.788 mmol）をテトラヒドロフラン、t-ブタノール、水、2-メチル-2-ブテンの混合溶媒（6/6/2/1、4 mL）に溶解し、亜塩素酸ナトリウム（80%、33 mg、0.29 mmol）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（39 mg、収率89%）として得た。【０３３９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.80 (1H, dd, J=4.7, 16.0 Hz), 3.07 (1H, dd, J=8.6, 16.0 Hz), 4.97 (2H, s), 5.58 (1H, dd, J=4.7, 8.6 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.88-6.93 (3H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.0 Hz).
＜実施例３０＞  3-{4-[ジフルオロ(4-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-34）【０３４０】
【化４３】
0005425772.tif 000051
【０３４１】
（３０Ａ）  1-ブロモ-4-[ジフルオロ(4-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]ベンゼン
4-ブロモフェノール（470 mg、2.72 mmol）と1-クロロジフルオロメチル-4-トリフルオロメチルベンゼン（1.07 g、4.64 mmol）をジメチルホルムアミド（50 mL）に溶解し、水素化ナトリウム（63%、156 mg、4.10 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、60 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（690 mg、収率69%）として得た。【０３４２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ7.14 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.6 Hz).
（３０Ｂ）  3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-{4-[ジフルオロ(4-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]フェニル}プロパン-1-オール
（３０Ａ）で製造した1-ブロモ-4-[ジフルオロ(4-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]ベンゼン（174 mg、0.474 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、窒素雰囲気下、n-ブチルチチウム ヘキサン溶液（1.61 M、0.35 mL、0.56 mmol）を−78 ℃で加え、−78 ℃で1時間撹拌した。その後、3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピオンアルデヒド（130 mg、0.690 mmol）を−78 ℃で加え、−78 ℃で5分間撹拌した後、室温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝97：3‐90：10, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（199 mg、収率88%）として得た。【０３４３】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.10 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.93 (9H, s), 1.88-2.01 (2H, m), 3.88 (2H, dd, J=5.0, 6.4 Hz), 3.94 (1H, d, J=2.7 Hz), 4.98 (1H, m), 7.24 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.2 Hz).
（３０Ｃ）  tert-ブチル[3-{4-[ジフルオロ(4-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロポキシ]ジメチルシラン
（３０Ｂ）で製造した3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-{4-[ジフルオロ(4-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]フェニル}プロパン-1-オール（190 mg、0.399 mmol）とヨウ化エチル（0.10 mL、1.25 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）とジメチルホルムアミド（1 mL）に溶解し、水素化ナトリウム（63%、23 mg、0.60 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、60 ℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐90：10, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（168 mg、収率83%）として得た。【０３４４】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ0.05 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.92 (9H, s), 1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.77 (1H, ddd, J=5.4, 7.8, 13.7 Hz), 1.97 (1H, ddd, J=4.9, 5.4, 13.7 Hz), 3.28-3.42 (2H, m), 3.56 (1H, ddd, J=5.4, 5.4, 10.3 Hz), 3.77 (1H, ddd, J=4.9, 7.8, 10.3 Hz), 4.45 (1H, dd, J=5.5, 8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.3 Hz).
（３０Ｄ）  3-{4-[ジフルオロ(4-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオンアルデヒド
（３０Ｃ）で製造したtert-ブチル[3-{4-[ジフルオロ(4-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロポキシ]ジメチルシラン（100 mg、0.198 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）に溶解した。反応溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド  テトラヒドロフラン溶液（1.0 M、0.30 mL、0.30 mmol）を室温で滴下した後、室温で1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。【０３４５】
得られた粗生成物をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム（83 mg、0.99 mmol）とDess-Martinペルヨージナン（131 mg、0.309 mmol）を室温で加え、室温で30分間撹拌した。反応液に、ジエチルエーテル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐96：4, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（25 mg、収率33%）として得た。【０３４６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.16 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.62 (1H, ddd, J=1.6, 4.3, 16.6 Hz), 2.90 (1H, ddd, J=2.3, 9.0, 16.6 Hz), 3.31-3.44 (2H, m), 4.81 (1H, dd, J=4.3, 9.0 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.74 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.2 Hz), 9.79 (1H, dd, J=1.6, 2.3 Hz).
（３０Ｅ）  3-{4-[ジフルオロ(4-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸
（３０Ｄ）で製造した3-{4-[ジフルオロ(4-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオンアルデヒド（25 mg、0.065 mmol）とリン酸二水素ナトリウム（84 mg、0.54 mmol）をテトラヒドロフラン、t-ブタノール、水、2-メチル-2-ブテンの混合溶媒（6/6/2/1、3 mL）に溶解し、亜塩素酸ナトリウム（80%、22 mg、0.19 mmol）を室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（10 mg、収率38%）として得た。【０３４７】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.66 (1H, dd, J=4.3, 16.0 Hz), 2.84 (1H, dd, J=9.4, 16.0 Hz), 3.37-3.50 (2H, m), 4.76 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.2 Hz).
＜実施例３１＞  3-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)プロピオン酸（ 例示化合物番号：2-8）【０３４８】
【化４４】
0005425772.tif 000052
【０３４９】
（３１Ａ）  6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ニコチンアルデヒド
実施例２６（２６Ａ）で製造した5-ブロモ-2-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン（49.9 g、0.135 mol）をジエチルエーテル（500 mL）に溶解し、2.7M n-ブチルリチウムヘキサン溶液（59 mL、0.163 mol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で50分間撹拌した。その後、ジメチルホルムアミド（21 mL、0.271 mol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、0 ℃まで1時間かけて昇温撹拌した。【０３５０】
反応液に、0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐5：1, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（38.3 g、収率89%）として得た。【０３５１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.03 (6H, s), 5.54 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.10-7.20 (4H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 8.65 (1H, d, J=2.2 Hz), 9.98 (1H, s) .
（３１Ｂ）  3-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル
酢酸エチル（23.5 mL、0.242 mol）をテトラヒドロフラン（200 mL）に溶解し、1.0M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド テトラヒドロフラン溶液（205 mL、0.205 mol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で15分間撹拌した。その後、（３１Ａ）で製造した6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ニコチンアルデヒド（38.3 g、0.121 mol）をテトラヒドロフラン（300 mL）に溶解した溶液を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で90分間撹拌した。【０３５２】
反応液に、−78 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1‐1：1, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（48.4 g、収率99%）として得た。【０３５３】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.28 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.03 (6H, s), 2.65-2.82 (2H, m), 3.33 (1H, d, J=3.5 Hz), 4.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.12 (1H, dt, J=3.5, 9.4 Hz), 5.42 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.09-7.14 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J=6.3, 8.6 Hz), 7.25 (1H, brs), 7.41-7.45 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J=2.6, 8.6 Hz), 8.16 (1H, d, J=2.6 Hz). 
（３１Ｃ）  1-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(トリチルオキシ)プロパン-1-オール
水素化アルミニウムリチウム（9.2 g、0.242 mol）へテトラヒドロフラン（250 mL）を加え、窒素雰囲気下、0 ℃で撹拌し、（３１Ｂ）で製造した3-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル（48.4 g、0.119 mol）のテトラヒドロフラン（350 mL）溶液を0 ℃で滴下、室温で1時間撹拌した。【０３５４】
反応液に、0 ℃で水（9.2 mL）、15%水酸化ナトリウム水溶液（9.2 mL）、水（27.6mL）を順次加え、適宜撹拌した後、セライト濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これ以上の精製は行わずに次の反応へ用いた。【０３５５】
粗生成物をジクロロメタン（450 mL）に溶解し、ピリジン（29 mL, 0.348 mol）、塩化トリフェニルメチル（33.9 g、0.122 mol）を順次加え、窒素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応液に、水を加え有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（51.7 g、収率72%）として得た。【０３５６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.85-1.97 (1H, m), 2.03 (6H, s), 2.04-2.14 (1H, m), 3.23-3.31 (2H, m), 3.36-3.42 (1H, m), 4.90 (1H, dt, J=3.3, 8.3 Hz), 5.41 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.08-7.14 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J=6.1, 8.8 Hz), 7.23-7.28 (4H, m), 7.29-7.35 (6H, m), 7.41-7.47 (8H, m), 7.58 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=2.4 Hz).
（３１Ｄ）  2-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-5-[1-(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)-3-(トリチルオキシ)プロピル]ピリジン
（３１Ｃ）で製造した1-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(トリチルオキシ)プロパン-1-オール（350 mg、0.578 mmol）をジメチルホルムアミド（3.0 mL）に溶解し、水素化ナトリウム（約63%、油性；44 mg、1.16 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、0 ℃で30分間撹拌した。その後、臭化プロパルギル（0.087 mL、1.16 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、40 ℃で3時間撹拌した。【０３５７】
反応液に、0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐75：25, v/v）で精製し、標記目的化合物（312 mg、収率99%）を得た。【０３５８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.82-1.91 (1H, m), 2.03 (6H, s), 2.13-2.23 (1H, m), 2.36 (1H, t, J=2.4 Hz), 2.94-3.01 (1H, m), 3.23-3.31 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J=2.4, 15.6 Hz), 4.04 (1H, dd, J=2.4, 15.6 Hz), 4.79 (1H, t, J=6.8 Hz), 5.41 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.09-7.14 (3H, m), 7.15-7.24 (4H, m), 7.26-7.32 (7H, m), 7.40-7.47 (8H, m), 7.50 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=2.2 Hz).
（３１Ｅ）  3-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)プロパン-1-オール
（３１Ｄ）で製造した2-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-5-[1-(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)-3-(トリチルオキシ)プロピル]ピリジン（312 mg、0.485 mmol）に80% 酢酸（10 mL）を加え、70 ℃で4時間撹拌した。反応液を減圧留去した後、飽和重曹水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物（138 mg、収率71%）を得た。【０３５９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.82-1.91 (1H, m), 2.03 (6H, s), 2.16-2.06 (2H, m), 2.44 (1H, t, J=2.4 Hz), 3.72-3.88 (2H, m), 3.85 (1H, dd, J=2.4, 15.6 Hz), 4.12 (1H, dd, J=2.4, 15.6 Hz), 4.75 (1H, dd, J=4.5, 9.2 Hz), 5.43 (2H, s), 6.84 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.09-7.13 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J=6.1, 8.8 Hz), 7.23-7.26 (1H, m), 7.41-7.46 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 8.11 (1H, d, J=2.3 Hz).
（３１Ｆ）  3-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)プロピオン酸
（３１Ｅ）で製造した3-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)プロパン-1-オール（138 mg、0.344 mmol）をジクロロメタン（4.0 mL）に溶解し、Dess-Martinペルヨージナン（219 mg, 0.516 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。【０３６０】
反応液に、飽和重曹水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これ以上の精製は行わずに次の反応へ用いた。【０３６１】
粗生成物をtert-ブチルアルコール:テトラヒドロフラン:水（5:2:2, 4.5 mL）に溶解し、2-メチル-2-ブテン（0.37 mL, 3.44 mmol）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（268 mg, 1.72 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（80%含有；194 mg,1.72 mmol）を順次加え、室温で90分間撹拌した。【０３６２】
反応液に、水を加え有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐55：45, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（118 mg、収率83%）として得た。【０３６３】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.02 (6H, s), 2.43 (1H, t, J=2.6 Hz), 2.68 (1H, dd, J=5.3, 15.8 Hz), 2.96 (1H, dd, J=8.4, 15.8 Hz), 3.89 (1H, dd, J=2.3, 15.6 Hz), 4.12 (1H, dd, J=2.3, 15.6 Hz), 4.99 (1H, dd, J=5.3, 8.4 Hz), 5.43 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.09-7.13 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J=6.3, 8.6 Hz), 7.24 (1H, brs), 7.41-7.47 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.16 (1H, d, J=2.4 Hz).
MS(FAB) m/z: 416 (M+H)+.
＜実施例３２＞  3-(アリルオキシ)-3-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}プロピオン酸 （例示化合物番号：2-9）【０３６４】
【化４５】
0005425772.tif 000053
【０３６５】
（３２Ａ）  5-[1-(アリルオキシ)-3-(トリチルオキシ)プロピル]-2-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン
実施例３１（３１Ｃ）で製造した1-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(トリチルオキシ)プロパン-1-オール（250 mg、0.413 mmol）をジメチルホルムアミド（2.5 mL）に溶解し、水素化ナトリウム（約63%、油性；32 mg、0.825 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、0 ℃で50分間撹拌した。その後、臭化アリル（0.070 mL、0.825 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、45 ℃で4時間撹拌した。【０３６６】
反応液に、0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐75：25, v/v）で精製し、標記目的化合物（263 mg、収率99%）を得た。【０３６７】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.81-1.91 (1H, m), 2.03 (6H, s), 2.06-2.22 (1H, m), 2.96-3.04 (1H, m), 3.23-3.30 (1H, m), 3.70-3.78 (1H, m), 3.81-3.87 (1H, m), 4.59 (1H, dd, J=5.6, 8.0 Hz), 5.10-5.22 (2H, m), 5.41 (2H, s), 5.75-5.86 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.10-7.14 (3H, m), 7.15-7.25 (4H, m), 7.25-7.32 (7H, m), 7.40-7.46 (8H, m), 7.50 (1H, dd, J=2.4, 8.5 Hz), 8.03 (1H, d, J=2.4 Hz).
（３２Ｂ）  3-(アリルオキシ)-3-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}プロパン-1-オール
（３２Ａ）で製造した5-[1-(アリルオキシ)-3-(トリチルオキシ)プロピル]-2-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン（263 mg、0.407 mmol）に80% 酢酸（10 mL）を加え、70 ℃で90分間撹拌した。【０３６８】
反応液を減圧留去した後、飽和重曹水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐55：45, v/v）で精製し、標記目的化合物（126 mg、収率77%）を得た。【０３６９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.80-1.89 (1H, m), 2.03 (6H, s), 2.05-2.14 (1H, m), 2.41 (1H, dd, J=4.1, 6.5 Hz), 3.74-3.84 (3H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 4.55 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.16-5.27 (2H, m), 5.43 (2H, s), 5.82-5.93 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.09-7.13 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J=6.3, 8.6 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.41-7.47 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J=2.4 Hz).
（３２Ｃ）  3-(アリルオキシ)-3-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}プロピオン酸
(３２Ｂ）で製造した3-(アリルオキシ)-3-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}プロパン-1-オール（126 mg、0.312 mmol）をジクロロメタン（4.0 mL）に溶解し、Dess-Martinペルヨージナン（200 mg, 0.468 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。【０３７０】
反応液に、飽和重曹水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これ以上の精製は行わずに次の反応に用いた。【０３７１】
粗生成物をtert-ブチルアルコール:テトラヒドロフラン:水（5:2:2, 4.5 mL）に溶解し、2-メチル-2-ブテン（0.27 mL, 2.50 mmol）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（243 mg, 1.56 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（80%含有；176 mg,1.56 mmol）を順次加え、室温で90分間撹拌した。【０３７２】
反応液に、水を加え有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐55：45, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（106 mg、収率81%）として得た。【０３７３】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ2.02 (6H, s), 2.64 (1H, dd, J=4.9, 15.6 Hz), 2.91 (1H, dd, J=8.9, 15.6 Hz), 3.81 (1H, dd, J=6.4, 12.7 Hz), 3.89-3.99 (1H, m), 4.78 (1H, dd, J=4.9, 8.9 Hz), 5.15-5.26 (2H, m), 5.42 (2H, s), 5.81-5.90 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.07-7.13 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J=6.4, 8.3 Hz), 7.23-7.28 (2H, m), 7.40-7.46 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.11 (1H, d, J=2.4 Hz).
MS(FAB) m/z: 418 (M+H)+.
＜実施例３３＞  3-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(メトキシメトキシ)プロピオン酸 （例示化合物番号：2-10）【０３７４】
【化４６】
0005425772.tif 000054
【０３７５】
（３３Ａ）  2-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-5-[1-(メトキシメトキシ)-3-(トリチルオキシ)プロピル]ピリジン
実施例３１（３１Ｃ）で製造した1-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(トリチルオキシ)プロパン-1-オール（250 mg、0.413 mmol）をジメチルホルムアミド（2.5 mL）に溶解し、水素化ナトリウム（約63%、油性；32 mg、0.83 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、0 ℃で50分間撹拌した。その後、クロロメチルメチルエーテル（0.063 mL、0.825 mmol）、ヨウ化テトラn-ブチルアンモニウム（8 .0 mg、0.021 mmol）を0 ℃で順次加え、窒素雰囲気下、50 ℃で5時間撹拌した。反応液に、0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐75：25, v/v）で精製し、標記目的化合物（85 mg、収率32%）を得た。【０３７６】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.86-1.97 (1H, m), 2.03 (6H, s), 2.11-2.23 (1H, m), 3.06-3.14 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.15-3.25 (1H, m), 4.44 (2H, s), 4.78 (1H, dd, J=5.8, 8.2Hz), 5.41 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=8.2Hz), 7.09-7.15 (3H, m), 7.15-7.35 (11H, m), 7.38-7.48 (8H, m), 7.50 (1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 8.06 (1H, d, J=2.4Hz).
（３３Ｂ）  3-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1-オール
（３３Ａ）で製造した2-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]-5-[1-(メトキシメトキシ)-3-(トリチルオキシ)プロピル]ピリジン（85 mg、0.131 mmol）に80% 酢酸（5.0 mL）を加え、70 ℃で90分間撹拌した。反応液を減圧留去した後、飽和重曹水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85：15‐45：55, v/v）で精製し、標記目的化合物（39 mg、収率73%）を得た。【０３７７】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.86-1.95 (1H, m), 2.02 (6H, s), 2.05-2.15 (1H, m), 2.17 (1H, dd, J=5.1, 6.2 Hz), 3.39 (3H, s), 3.72-3.88 (2H, m), 4.53 (2H, s), 4.82 (1H, dd, J=4.5, 9.2 Hz), 5.43 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.09-7.14 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J=6.5, 8.8 Hz), 7.23-7.26 (1H, m), 7.42-7.46 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J=2.6, 8.6 Hz), 8.10 (1H, d, J=2.6 Hz).
（３３Ｃ）  3-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(メトキシメトキシ)プロピオン酸
(３３Ｂ）で製造した3-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(メトキシメトキシ)プロパン-1-オール（39 mg、0.096 mmol）をジクロロメタン（1.0 mL）に溶解し、Dess-Martinペルヨージナン（60 mg, 0.14 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。【０３７８】
反応液に、飽和重曹水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これ以上の精製は行わずに次の反応へ用いた。【０３７９】
粗生成物をtert-ブチルアルコール:テトラヒドロフラン:水（5:2:2, 1.8 mL）に溶解し、2-メチル-2-ブテン（0.10 mL, 0.96 mmol）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（75 mg, 0.48 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（80%含有；54 mg,0.48 mmol）を順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液に、水を加え有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（35 mg、収率89%）として得た。【０３８０】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.02 (6H, s), 2.68 (1H, dd, J=5.2, 16.2 Hz), 2.94 (1H, dd, J=9.0, 16.2 Hz), 3.33 (3H, s), 4.51 (1H, d, J=6.8 Hz), 4.55 (1H, d, J=6.8 Hz), 5.07 (1H, dd, J=5.2, 9.0 Hz), 5.42 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.13-7.08 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J=6.0, 8.8 Hz), 7.26-7.22 (1H, m), 7.47-7.40 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=2.3 Hz).
MS(FAB) m/z: 422 (M+H)+.
＜実施例３４＞  3-アセトキシ-3-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}プロピオン酸 （例示化合物番号：2-11）【０３８１】
【化４７】
0005425772.tif 000055
【０３８２】
（３４Ａ）  酢酸1-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(トリチルオキシ)プロピル
実施例３１（３１Ｃ）で製造した1-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(トリチルオキシ)プロパン-1-オール（250 mg、0.413 mmol）をピリジン（3.0 mL）に溶解し、無水酢酸（0.116 mL、1.24 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、65 ℃で4時間撹拌した。反応液に、飽和塩化重曹水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物（212 mg、収率79%）を得た。【０３８３】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.95 (3H, s), 2.03 (6H, s), 1.97-2.06 (1H, m), 2.17-2.28 (1H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 5.40 (2H, s), 5.97 (1H, dd, J=6.2, 8.2 Hz), 6.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.09-7.13 (3H, m), 7.15-7.32 (11H, m), 7.38-7.47 (8H, m), 7.51 (1H, dd, J=2.3, 8.8 Hz), 8.12 (1H, d, J=2.3 Hz).
（３４Ｂ）  酢酸1-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-ヒドロキシプロピル
（３４Ａ）で製造した酢酸1-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-(トリチルオキシ)プロピル（209 mg、0.323 mmol）に80% 酢酸（10 mL）を加え、70 ℃で90分間撹拌した。【０３８４】
反応液を減圧留去した後、飽和重曹水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85：15‐45：55, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（77 mg、収率59%）として得た。【０３８５】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.89 (1H, t, J=5.7 Hz), 2.03 (6H, s), 1.96-2.05 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.10-2.19 (1H, m), 3.63-3.70 (2H, m), 5.42 (2H, s), 5.96 (1H, dd, J=4.9, 9.2 Hz), 6.82 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.09-7.13 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J=6.3, 8.6 Hz), 7.24 (1H, brs), 7.40-7.47 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 8.18 (1H, d, J=2.3 Hz).
（３４Ｃ）  3-アセトキシ-3-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}プロピオン酸
(３４Ｂ)で製造した酢酸1-{6-[(2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}-3-ヒドロキシプロピル（75 mg、0.185 mmol）をジクロロメタン（1.5 mL）に溶解し、Dess-Martinペルヨージナン（118 mg, 0.277 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。【０３８６】
反応液に、飽和重曹水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これ以上の精製は行わずに次の反応に用いた。【０３８７】
粗生成物をtert-ブチルアルコール:テトラヒドロフラン:水（5:2:2, 2.7 mL）に溶解し、2-メチル-2-ブテン（0.195 mL, 1.85 mmol）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（144 mg, 0.925 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（80%含有；105 mg,0.925 mmol）を順次加え、室温で2時間半撹拌した。【０３８８】
反応液に、水を加え有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐45：55, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（56 mg、収率72%）として得た。【０３８９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.02 (6H, s), 2.05 (3H, s), 2.80 (1H, dd, J=5.7, 16.2 Hz), 3.06 (1H, dd, J=8.4, 16.2 Hz), 5.41 (2H, s), 6.14 (1H, dd, J=5.7, 8.4 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J=6.2, 8.6 Hz), 7.23 (1H, brs), 7.39-7.47 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J=2.4 Hz).
MS(FAB) m/z: 420 (M+H)+.
＜実施例３５＞  3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-81）【０３９０】
【化４８】
0005425772.tif 000056
【０３９１】
（３５Ａ）  4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-2-フルオロベンゾニトリル
2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル（350 mg、2.55 mmol）と3,4-ジクロロベンジルアルコール（542 mg、3.06 mmol）をテトラヒドロフラン（7.0 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（803 mg、3.06 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（1.40 mL、3.06 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で5時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐65：35, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（676 mg、収率89%）として得た。【０３９２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ5.06 (2H, s), 6.76-6.85 (2H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 7.48-7.59 (3H, m).
（３５Ｂ）  4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-2-フルオロベンズアルデヒド
（３５Ａ）で製造した4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-2-フルオロベンゾニトリル（676 mg、2.28 mmol）をジクロロメタン（12 mL）に溶解し、0.99M ジイソブチルアルミニウムヒドリドトルエン溶液（4.6 mL、4.57 mmol）を窒素雰囲気下、-78 ℃で加え、室温まで緩やかに昇温しながら12時間撹拌した。【０３９３】
反応液に、0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色固体（411 mg、収率60%）として得た。【０３９４】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ5.08 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J=2.3, 12.1 Hz), 6.85 (1H, dd, J=2.3, 8.4 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.86 (1H, t like, J=8.4 Hz), 10.2 (1H, s).
（３５Ｃ）  3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル
酢酸エチル（0.270 mL、2.75 mmol）をテトラヒドロフラン（4.0 mL）に溶解し、1.0M リチウムビス(トリメチルシリル)アミド テトラヒドロフラン溶液（2.5 mL、2.47 mmol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で30分間撹拌した。その後、（３５Ｂ）で製造した4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-2-フルオロベンズアルデヒド（411 mg、1.37 mmol）をテトラヒドロフラン（4.0 mL）に溶解した溶液を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で1時間撹拌した。【０３９５】
反応液に、−78 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物（491 mg、収率92%）を得た。【０３９６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.69-2.80 (2H, m), 3.43 (1H, d, J=3.9 Hz), 4.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.00 (2H, s), 5.32-5.38 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J=2.4, 12.1 Hz), 6.77 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=1.1 Hz).
（３５Ｄ）  3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-3-エトキシプロピオン酸エチル
（３５Ｃ）で製造した3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル（245 mg、0.633 mmol）をトルエン（5.0 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（0.355 mL、4.43 mmol）と酸化銀(I)（1.02 g、4.43 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、100 ℃で2時間撹拌した。【０３９７】
室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐75：25, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（223 mg、収率85%）として得た。【０３９８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.16 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J=4.7, 15.3 Hz), 2.77 (1H, dd, J=9.1, 15.3 Hz), 3.41 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.15 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.00 (2H, s), 5.03 (1H, dd, J=4.7, 9.1 Hz), 6.65 (1H, dd, J=2.7, 11.7 Hz), 6.76 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.35 (1H, t like, J=8.4 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J=2.4 Hz).
（３５Ｅ）  3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-3-エトキシプロピオン酸
（３５Ｄ）で製造した3-{4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-2-フルオロフェニル}-3-エトキシプロピオン酸エチル（223 mg、0.537 mmol）をテトラヒドロフラン（2.0 mL）とエタノール（2.0 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（0.405 mL、0.805 mmol）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。【０３９９】
反応液に水を加えた後、2N 塩酸（0.405 mL、0.805 mmol）を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（150 mg、収率72%）として得た。【０４００】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J=4.0, 15.9 Hz), 2.83 (1H, dd, J=9.4, 15.9 Hz), 3.42-3.50 (2H, m), 5.00 (2H, s), 5.03 (1H, dd, J=4.0, 9.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J=2.2, 11.8 Hz), 6.78 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.33 (1H, t like, J=8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J=2.2 Hz).
MS(FAB) m/z: 409 (M+Na)+.
＜実施例３６＞  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-メトキシフェニル]-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-71）【０４０１】
【化４９】
0005425772.tif 000057
【０４０２】
（３６Ａ）  4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-メトキシベンズアルデヒド
4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド（408 mg、2.68 mmol）、3,4-ジクロロベンジルアルコール（665 mg、3.76 mmol）、トリフェニルホスフィン（980 mg、3.74 mmol）をテトラヒドロフラン（8 mL）に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（2.2 M、1.71 mL、3.76 mmol）を室温でゆっくり滴下し、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐90：10, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（801 mg、収率96%）として得た。【０４０３】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ3.91 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.53 (1H, m), 6.58 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.55 (1H, m), 7.82 (1H, d, J=8.6 Hz), 10.3 (1H, s).
（３６Ｂ）  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-メトキシフェニル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル
酢酸エチル（0.50 mL、5.1 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶解し、リチウムジイソプロピルアミド テトラヒドロフラン溶液（1.01 M、5.0 mL、5.1 mmol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で1時間撹拌した。その後、（３６Ａ）で製造した4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-メトキシベンズアルデヒド（801 mg、2.57 mmol）のテトラヒドロフラン溶液を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で30分間撹拌した。【０４０４】
反応液に、−78 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（1.01 g、収率98%）として得た。【０４０５】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.67 (1H, dd, J=9.1, 16.0 Hz), 2.76 (1H, dd, J=3.9, 16.0 Hz), 3.40 (1H, br), 3.79 (3H, s), 4.14 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 5.26 (1H, m), 6.46-6.50 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.0 Hz).
（３６Ｃ）  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-メトキシフェニル]-3-エトキシプロピオン酸エチル
（３６Ｂ）で製造した3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-メトキシフェニル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル（400 mg、1.00 mmol）をトルエン（8 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（0.32 mL、4.00 mmol）と酸化銀(I)（703 mg、3.03 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、110 ℃で2時間撹拌した。【０４０６】
室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝97：3‐90：10, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（324 mg、収率77%）として得た。【０４０７】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.14 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J=9.4, 15.2 Hz), 2.63 (1H, dd, J=3.9, 15.2 Hz), 3.32-3.46 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.11-4.18 (2H, m), 4.98 (2H, s), 5.05 (1H, dd, J=3.9, 9.4 Hz), 6.48-6.52 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.29 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J=2.0 Hz).
（３６Ｄ）  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-メトキシフェニル]-3-エトキシプロピオン酸
（３６Ｃ）で製造した3-エトキシ-3-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸エチル（320 mg、0.313 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）とエタノール（3 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を室温で加え、室温で6時間撹拌した。【０４０８】
反応液に2N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（279 mg、収率84%）として得た。【０４０９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J=3.9, 15.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.38-3.54 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.99 (2H, s), 5.07 (1H, dd, J=3.9, 9.4 Hz), 6.49-6.54 (2H, m), 7.24 (1H, m), 7.27 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J=2.0 Hz).
＜実施例３７＞  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-72）【０４１０】
【化５０】
0005425772.tif 000058
【０４１１】
（３７Ａ）  4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-メチルベンズアルデヒド
4-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド（365 mg、2.68 mmol）、3,4-ジクロロベンジルアルコール（665 mg、3.76 mmol）、トリフェニルホスフィン（980 mg、3.74 mmol）をテトラヒドロフラン（8 mL）に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（2.2 M、1.71 mL、3.76 mmol）を室温でゆっくり滴下し、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（542 mg、収率69%）として得た。【０４１２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.31 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.26 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.52 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.71 (1H, s), 9.85 (1H, s).
（３７Ｂ）  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル
酢酸エチル（0.36 mL、3.7 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶解し、リチウムジイソプロピルアミド テトラヒドロフラン溶液（1.01 M、3.7 mL、3.7 mmol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で1時間撹拌した。その後、（３７Ａ）で製造した4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-メチルベンズアルデヒド（542 mg、1.84 mmol）のテトラヒドロフラン溶液を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で30分間撹拌した。【０４１３】
反応液に、−78 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（610 mg、収率83%）として得た。【０４１４】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.27 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.28 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J=3.5, 16.4 Hz), 2.75 (1H, dd, J=9.4, 16.4 Hz), 3.17 (1H, d, J=3.5 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.02 (2H, s), 5.06 (1H, ddd, J=3.5, 3.5, 9.4 Hz), 6.79 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.15 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J=2.0 Hz).
（３７Ｃ）  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-エトキシプロピオン酸エチル
（３７Ｂ）で製造した3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル（610 mg、1.59 mmol）をトルエン（8 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（0.50 mL、6.3 mmol）と酸化銀(I)（1.11 g、4.79 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、110 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（533 mg、収率82%）として得た。【０４１５】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.14 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.28 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J=5.1, 14.9 Hz), 2.78 (1H, dd, J=9.0, 14.9 Hz), 3.29-3.42 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.66 (1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 5.02 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.11 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.27 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J=2.0 Hz).
（３７Ｄ）  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-エトキシプロピオン酸
（３７Ｃ）で製造した3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-エトキシプロピオン酸エチルエステル（530 mg、1.44 mmol）をテトラヒドロフラン（6 mL）とエタノール（6 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を室温で加え、室温で6時間撹拌した。【０４１６】
反応液に2N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（431 mg、収率78%）として得た。【０４１７】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.16 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.27 (3H, s), 2.60 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.81 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.30-3.45 (2H, m), 4.63 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.00 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.09 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.44 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.0 Hz).
＜実施例３８＞  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-ニトロフェニル]-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-73）【０４１８】
【化５１】
0005425772.tif 000059
【０４１９】
（３８Ａ）  4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-ニトロベンズアルデヒド
4-ヒドロキシ-3-ニトロベンズアルデヒド（448 mg、2.68 mmol）、3,4-ジクロロベンジルアルコール（665 mg、3.76 mmol）、トリフェニルホスフィン（980 mg、3.74 mmol）をテトラヒドロフラン（8 mL）に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（2.2 M、1.71 mL、3.76 mmol）を室温でゆっくり滴下し、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣をヘキサン/ジクロロメタン（6/1, v/v）で洗浄し、標記目的化合物を黄色固体（351 mg、収率40%）として得た。【０４２０】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ5.26 (2H, s), 7.22 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 8.38 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.93 (1H, s).
（３８Ｂ）  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-ニトロフェニル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル
酢酸エチル（0.21 mL、2.1 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、リチウムジイソプロピルアミド テトラヒドロフラン溶液（1.01 M、2.1 mL、2.1 mmol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で1時間撹拌した。その後、（３８Ａ）で製造した4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-ニトロベンズアルデヒド（351 mg、1.08 mmol）のテトラヒドロフラン溶液を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で30分間撹拌した。【０４２１】
反応液に、−78 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝70：30‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を淡黄色固体（390 mg、収率87%）として得た。【０４２２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.28 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.70-2.74 (2H, m), 3.55 (1H, d, J=3.5 Hz), 4.20 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.13 (1H, m), 5.17 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.54-7.58 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=2.0 Hz).
（３８Ｃ）  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-ニトロフェニル]-3-エトキシプロピオン酸エチル
（３８Ｂ）で製造した3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-ニトロフェニル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル（390 mg、0.941 mmol）をトルエン（8 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（0.30 mL、3.8 mmol）と酸化銀(I)（662 mg、2.86 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、110 ℃で2時間撹拌した。【０４２３】
室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10-80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物を黄色油状物質（232 mg、収率56%）として得た。【０４２４】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.15 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.54 (1H, dd, J=5.5, 15.6 Hz), 2.78 (1H, dd, J=8.6, 15.6 Hz), 3.36 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.12 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.72 (1H, dd, J=5.5, 8.6 Hz), 5.15 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.85 (1H, d, J=2.0 Hz).
（３８Ｄ）  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-ニトロフェニル]-3-エトキシプロピオン酸
（３８Ｃ）で製造した3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-ニトロフェニル]-3-エトキシプロピオン酸エチル（70 mg、0.18 mmol）をテトラヒドロフラン（2 mL）とエタノール（2 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を室温で加え、室温で6時間撹拌した。【０４２５】
反応液に2N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝60：40‐30：70, v/v）で精製し、標記目的化合物を淡黄色固体（51 mg、収率70%）として得た。【０４２６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J=5.1, 16.0 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.0, 16.0 Hz), 3.41 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.74 (1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 5.18 (2H, s), 7.09 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.88 (1H, d, J=2.0 Hz).
＜実施例３９＞  3-[2-クロロ-4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-74）【０４２７】
【化５２】
0005425772.tif 000060
【０４２８】
（３９Ａ）  2-クロロ-4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)ベンズアルデヒド
2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド（324 mg、2.07 mmol）、3,4-ジクロロベンジルアルコール（513 mg、2.90 mmol）、トリフェニルホスフィン（760 mg、2.90 mmol）をテトラヒドロフラン（8 mL）に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（2.2 M、1.32 mL、2.90 mmol）を室温でゆっくり滴下し、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、得られた残渣をヘキサン/ジクロロメタン（6/1, v/v）で洗浄し、標記目的化合物を白色固体（244 mg、収率37%）として得た。【０４２９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ5.06 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.24 (1H, m), 7.47 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.90 (1H, d, J=8.6 Hz), 10.3 (1H, s).
（３９Ｂ）  3-[2-クロロ-4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル
酢酸エチル（0.15 mL、1.5 mmol）をテトラヒドロフラン（15 mL）に溶解し、リチウムジイソプロピルアミド テトラヒドロフラン溶液（1.01 M、1.5 mL、1.5 mmol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で1時間撹拌した。その後、（３９Ａ）で製造した2-クロロ-4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)ベンズアルデヒド（244 mg、0.773 mmol）のテトラヒドロフラン溶液を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で30分間撹拌した。【０４３０】
反応液に、−78 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（280 mg、収率90%）として得た。【０４３１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.26 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J=9.8, 16.8 Hz), 2.79 (1H, dd, J=2.7, 16.8 Hz), 3.50 (1H, d, J=3.5 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.97 (2H, s), 5.41 (1H, ddd, J=2.7, 3.5, 9.8 Hz), 6.87 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 6.92 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.50 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=8.6 Hz).
（３９Ｃ）  3-[2-クロロ-4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸エチル
（３９Ｂ）で製造した3-[2-クロロ-4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル（280 mg、0.694 mmol）をトルエン（8 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（0.23 mL、2.9 mmol）と酸化銀(I)（488 mg、2.11 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、110 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（248 mg、収率83%）として得た。【０４３２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.14 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.57 (1H, dd, J=9.4, 15.2 Hz), 2.63 (1H, dd, J=3.9, 15.2 Hz), 3.38 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.10-4.20 (2H, m), 4.97 (2H, s), 5.12 (1H, dd, J=3.9, 9.4 Hz), 6.87 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 6.92 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.23 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J=2.3 Hz).
（３９Ｄ）  3-[2-クロロ-4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸
（３９Ｃ）で製造した3-[2-クロロ-4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸エチル（240 mg、0.619 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）とエタノール（3 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を室温で加え、室温で6時間撹拌した。【０４３３】
反応液に2N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（203 mg、収率81%）として得た。【０４３４】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J=9.8, 16.0 Hz), 2.73 (1H, dd, J=3.5, 16.0 Hz), 3.44 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.00 (2H, s), 5.15 (1H, dd, J=3.5, 9.8 Hz), 6.91 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.25 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J=2.3 Hz).
＜実施例４０＞  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-75）【０４３５】
【化５３】
0005425772.tif 000061
【０４３６】
（４０Ａ）  4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-フルオロベンズアルデヒド
3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド（400 mg、2.85 mmol）、3,4-ジクロロベンジルアルコール（665 mg、3.76 mmol）、トリフェニルホスフィン（980 mg、3.74 mmol）をテトラヒドロフラン（8 mL）に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（2.2 M、1.71 mL、3.76 mmol）を室温でゆっくり滴下し、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（680 mg、収率80%）として得た。【０４３７】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ5.16 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.47 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=2.0 Hz), 9.85 (1H, s).
（４０Ｂ）  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル
酢酸エチル（0.15 mL、1.5 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、リチウムジイソプロピルアミド テトラヒドロフラン溶液（1.01 M、1.5 mL、1.5 mmol）を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で1時間撹拌した。その後、（４０Ａ）で製造した4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-フルオロベンズアルデヒド（208 mg、0.740 mmol）のテトラヒドロフラン溶液を−78 ℃で加え、窒素雰囲気下、−78 ℃で30分間撹拌した。【０４３８】
反応液に−78 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（251 mg、収率84%）として得た。【０４３９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.26 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.63-2.73 (2H, m), 3.38 (1H, d, J=3.1 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.05 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J=8.2, 8.2 Hz), 7.04 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J=2.0, 12.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.53 (1H, d, J=2.0 Hz).
（４０Ｃ）  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]-3-エトキシプロピオン酸エチルエ
（４０Ｂ）で製造した3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]-3-ヒドロキシプロピオン酸エチル（251 mg、0.622 mmol）をトルエン（8 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（0.50 mL、6.3 mmol）と酸化銀(I)（1.11 g、4.79 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、110 ℃で2時間撹拌した。【０４４０】
室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を再度トルエン（8 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（4.92 mL、61.5 mmol）と酸化銀(I)（12.0 g、61.5 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、110 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0-95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（125 mg、収率48%）として得た。【０４４１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.15 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.53 (1H, dd, J=5.1, 15.2 Hz), 2.76 (1H, dd, J=8.6, 15.2 Hz), 3.30-3.42 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.67 (1H, dd, J=5.1, 8.6 Hz), 5.07 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J=8.2, 8.2 Hz), 7.01 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J=2.0, 11.7 Hz), 7.28 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0 Hz).
（４０Ｄ）  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]-3-エトキシプロピオン酸
（４０Ｃ）で製造した3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル]-3-エトキシプロピオン酸エチル（125 mg、0.301 mmol）をテトラヒドロフラン（1 mL）とエタノール（1 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL）を室温で加え、室温で6時間撹拌した。反応液に、2N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（93 mg、収率80%）として得た。【０４４２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.61 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.80 (1H, dd, J=9.0, 15.6 Hz), 3.33-3.45 (2H, m), 4.66 (1H, dd, J=4.3, 9.0 Hz), 5.08 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J=8.2, 8.2 Hz), 7.01 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J=2.0, 11.7 Hz), 7.28 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0 Hz).
＜実施例４１＞  (3S)-3-[4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルオキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-178）【０４４３】
【化５４】
0005425772.tif 000062
【０４４４】
（４１Ａ）  (3S)-3-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-3-ヒドロキシプロピオン酸メチル
トリエチルアミン（21.6 g、213 mmol）を0 ℃に冷却し、ギ酸（11.5 g、250 mmol）をゆっくりと滴下した。WO 2003020690(A1) の記載に準じて製造した3-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-3-オキソプロピオン酸メチル（22.0 g、71.3 mmol）とクロロ[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](p-シメン)ルテニウム(II) （0.90 g、1.61 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、35 ℃で8時間撹拌した。反応溶液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物を淡黄色油状物質（12.8 g、収率58%）として得た。【０４４５】
なお、絶対立体配置は、Journal of the American Chemical Society, 1991年, vol. 113(11), p. 4092-4096.の方法に従い確認した。【０４４６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.19 (6H, s), 0.98 (9H, s), 2.68 (1H, dd, J=3.5, 16.4 Hz), 2.76 (1H, dd, J=9.4, 16.4 Hz), 3.08 (1H, d, J=3.1 Hz), 3.72 (3H, s), 5.08 (1H, ddd, J=3.1, 3.5, 9.4 Hz), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.23 (2H, d, J=8.6 Hz).
（４１Ｂ）  (3S)-3-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸メチル
（４１Ａ）で製造した(3S)-3-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-3-ヒドロキシプロピオン酸メチル（12.7 g、40.9 mmol）をトルエン（150 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（11.5 mL、144 mmol）と酸化銀(I)（28.5 g、123 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、110 ℃で1.5時間撹拌した。【０４４７】
室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を再度トルエン（150 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（11.5 mL、144 mmol）と酸化銀(I)（28.5 g、123 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、110 ℃で1.5時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐90：10, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（10.2 g、収率74%）として得た。【０４４８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.20 (6H, s), 0.98 (9H, s), 1.13 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J=4.7, 15.2 Hz), 2.80 (1H, dd, J=9.0, 15.2 Hz), 3.28-3.41 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.68 (1H, dd, J=4.7, 9.0 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (2H, d, J=8.6 Hz).
（４１Ｃ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル
（４１Ｂ）で製造した(3S)-3-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸メチル（10.2 g、30.1 mmol）をテトラヒドロフラン（150 mL）に溶解した。反応溶液を0 ℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド  テトラヒドロフラン溶液（1.0 M、36.0 mL、36.0 mmol）を滴下した後、0 ℃で1.5時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（6.7 g、収率100%）として得た。【０４４９】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.16 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.59 (1H, dd, J=4.9, 15.1 Hz), 2.84 (1H, dd, J=8.8, 15.1 Hz), 3.32-3.44 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.71 (1H, dd, J=4.9, 8.8 Hz), 5.01 (1H, br), 6.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8 Hz).
（４１Ｄ）  (3S)-3-[4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルオキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸メチル
（４１Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（100 mg、0.446 mmol）とインダン-2-オール（90 mg、0.669 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（178 mg、0.680 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（309 μL、0.680 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を黄色油状物質（103 mg、収率68%）として得た。【０４５０】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.14 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.58 (1H,dd, J=4.7, 15.3 Hz), 2.82 (1H, dd, J=8.9, 15.2 Hz), 3.20 (2H, dd, J=2.7, 16.4 Hz), 3.31-3.41 (4H, m), 3.68 (3H, s), 4.70 (1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 5.14-5.19 (1H, m), 6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (1H, d, J=5.9 Hz), 7.20 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.24-7.26 (4H, m).
（４１Ｅ）  (3S)-3-[4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルオキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸 
（４１Ｄ）で製造した(3S)-3-[4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イルオキシ)フェニル]-3-エトキシプロピオン酸メチル（103 mg、0.303 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）とエタノール（3 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（88 mg、収率92%）として得た。【０４５１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.64 (1H,dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.21 (2H, dd, J=2.7, 16.8 Hz), 3.33-3.44 (4H, m), 4.69 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.14-5.19 (1H, m), 6.89 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.18-7.26 (6H, m).
＜実施例４２＞  (3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}-プロピオン酸（例示化合物番号：1-194）【０４５２】
【化５５】
0005425772.tif 000063
【０４５３】
（４２Ａ）  (3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}-プロピオン酸メチル
実施例４１（４１Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（100 mg、0.446 mmol）と4-メトキシ-1-インダノール（110 mg、0.669 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（178 mg、0.680 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（309 μL、0.680 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を黄色油状物質（87 mg、収率53%）として得た。【０４５４】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.15 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.21 (1H, ddd, J=4.6, 8.9, 18.3 Hz), 2.53-2.61 (2H, m), 2.82 (1H, dd, J=9.4, 15.2 Hz), 2.84-2.91 (1H, m), 3.08 (1H, ddd, J=5.1, 8.6, 16.4 Hz), 3.31-3.44 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.72 (1H, dd, J=5.1, 9.4 Hz), 5.76 (1H, dd, J=4.3, 6.3 Hz), 6.82 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.05 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.23-7.29 (3H, m).
（４２Ｂ）  (3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}-プロピオン酸 
（４２Ａ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}-プロピオン酸メチル（87mg、0.235 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）とエタノール（3 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（67 mg、収率79%）として得た。【０４５５】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.21 (1H, ddd, J=4.6, 8.9, 17.9 Hz), 2.53-2.60 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=4.3, 15.7 Hz), 2.83-2.91 (2H, m), 3.09 (1H, ddd, J=5.5, 9.0, 16.5 Hz), 3.35-3.48 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.71 (1H, dd, J=4.0, 9.4 Hz), 5.76 (1H, t, J=4.6 Hz), 6.82 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.23-7.29 (3H, m).
＜実施例４３＞  (3S)-3-{4-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル（例示化合物番号：1-186）【０４５６】
【化５６】
0005425772.tif 000064
【０４５７】
（４３Ａ）  (3S)-3-{4-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル
実施例４１（４１Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（100 mg、0.446 mmol）と3,3-ジメチルインダン-1-オール（110 mg、0.669 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（178 mg、0.680 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（309 μL、0.680 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を黄色油状物質（101 mg、収率62%）として得た。【０４５８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.16 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.32 (3H, s), 1.39 (3H, s), 2.12 (1H, dd, J=4.7, 13.7 Hz), 2.45 (1H, dd, J=7.0, 13.7 Hz), 2.61 (1H, dd, J=5.1, 15.3 Hz), 2.84 (1H, dd, J=9.0, 15.3 Hz), 3.31-3.43 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.72 (1H, dd, J=4.7, 9.0 Hz), 5.74 (1H, t, J=5.8 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.24-7.30 (4H, m), 7.36 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.41 (1H, d, J=7.1 Hz).
（４３Ｂ）  (3S)-3-{4-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル
（４３Ａ）で製造した(3S)-3-{4-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸メチル（101mg、0.274 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）とエタノール（3 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（44 mg、収率44%）として得た。【０４５９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.32 (3H, s), 1.40 (3H, s), 2.12 (1H, dd, J=4.7, 13.7 Hz), 2.46 (1H, dd, J=6.7, 13.3 Hz), 2.67 (1H, dd, J=4.3, 15.7 Hz), 2.87 (1H, dd, J=9.8, 16.0 Hz), 3.37-3.49 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.3, 9.7 Hz), 5.75 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.01 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.24-7.30 (4H, m), 7.37 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.41 (1H, d, J=7.5 Hz).
＜実施例４４＞  (3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}-プロピオン酸（例示化合物番号：1-187）【０４６０】
【化５７】
0005425772.tif 000065
【０４６１】
（４４Ａ）  4-エチルインダン-1-オン
4-ブロモインダン-1-オン（600 mg、2.84 mmol）をトルエン（10 mL）に溶解し、エチルボロン酸（105 mg、8.52 mmol）、酸化銀(I)（274 mg、7.10 mmol）、炭酸カリウム(196 mg, 8.52 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(46 mg, 0.0568 mmol)を加え、窒素雰囲気下、100 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（421 mg、収率92%）として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.28 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.70-2.75 (4H, m), 3.08 (2H, t, J=5.9 Hz), 7.34 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.44 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.4 Hz).
（４４Ｂ）  4-エチルインダン-1-オール
（４４Ａ）で合成した4-エチルインダン-1-オン(160 mg, 0.998 mmol)をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（57 mg、1.50 mmol）を加え、メタノール(2 mL) を滴下し、室温で8時間撹拌した。反応溶液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を黄色油状物質（162 mg、収率100%）として得た。【０４６２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.22 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.69 (1H, d, J=6.6 Hz), 1.92-2.00 (1H, m), 2.46-2.54 (1H, m), 2.63 (2H, q, J=7.4 Hz), 2.77 (1H, ddd, J=6.3, 8.6, 14.9 Hz), 3.04 (1H, ddd, J=5.1, 8.6, 16.0 Hz), 5.26 (1H, dd, J=6.2, 11.6 Hz), 7.12 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.22 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.6 Hz).
（４４Ｃ）  (3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}-プロピオン酸メチル
実施例４１（４１Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（100 mg、0.446 mmol）と（４４Ｂ）で合成した4-エチルインダン-1-オール（109 mg、0.669 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（178 mg、0.680 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（309 μL、0.680 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で4時間撹拌した。【０４６３】
室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（93 mg、収率56%）として得た。【０４６４】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.15 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.8 Hz), 2.23 (1H, ddd, J=4.3, 9.0, 18.3 Hz), 2.52-2.61 (2H, m), 2.66 (2H, q, J=7.4 Hz), 2.84 (1H, dd, J=9.0, 15.2 Hz), 2.85 (1H, m), 3.10 (1H, ddd, J=5.5, 8.6, 16.0 Hz), 3.31-3.41 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.72 (1H, dd, J=5.1, 9.4 Hz), 5.76 (1H, dd, J=4.3, 6.7 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.23 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.26-7.32 (5H, m).
（４４Ｄ）  (3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}-プロピオン酸
（４４Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}-プロピオン酸メチル（92mg、0.250 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）とエタノール（3 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（80 mg、収率90%）として得た。【０４６５】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.23 (1H, ddd, J=5.5, 9.0, 18.0 Hz), 2.53-2.60 (2H, m), 2.66 (2H, q, J=7.9 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 2.86-2.92 (1H, m), 3.11 (1H, ddd, J=5.5, 8.6, 16.1 Hz), 3.35-3.47 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.3, 9.8 Hz), 5.76 (1H, dd, J=4.3, 6.6 Hz), 7.00 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.23 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.25-7.29 (5H, m).
＜実施例４５＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-174）【０４６６】
【化５８】
0005425772.tif 000066
【０４６７】
（４５Ａ）  [trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メタノール 
trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸（1.5 g、7.65 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解した。反応溶液を0 ℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（435 mg、11.5 mmol）を加えた後、室温で3時間撹拌した。反応溶液を0 ℃に冷却し、水（0.4 mL）、5N水酸化ナトリウム水溶液（0.4 mL）、水（1.2 mL）を加えた後、濾過した。濾液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を無色油状物質（1.18 g）として得た。【０４６８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.00 (2H, dq, J=3.1, 12.5 Hz), 1.28-1.38 (2H, m), 1.44-1.55 (1H, m), 1.90-2.02 (5H, m), 3.48 (2H, d, J=6.3 Hz).
（４５Ｂ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸メチル
実施例４１（４１Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（150 mg、0.669 mmol）と（４５Ａ）で製造した[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メタノール（183 mg、1.00 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（350 mg、1.34 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（600 μL、1.34 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で3時間撹拌した。【０４６９】
室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（103 mg、収率40%）として得た。【０４７０】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.07-1.17 (2H, m), 1.14 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.30-1.43 (2H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 1.95-2.05 (5H, m), 2.56 (1H, dd, J=5.1, 15.3 Hz), 2.81 (1H, dd, J=9.0, 15.3 Hz), 3.30-3.39 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.77 (2H, d, J=6.3 Hz), 4.68 (1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.25 (2H, d, J=9.0 Hz).
（４５Ｃ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸
（４５Ｂ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[trans-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸メチル（100 mg、0.257 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）とメタノール（3 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。反応液に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これを分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記目的化合物を白色固体（40 mg、収率41%）として得た。【０４７１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.07-1.18 (2H, m), 1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.31-1.43 (2H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 1.91-2.03 (5H, m), 2.62 (1H, dd, J=4.3, 16.0 Hz), 2.83 (1H, dd, J=9.8, 16.0 Hz), 3.33-3.46 (2H, m), 3.77 (2H, d, J=6.3 Hz), 4.68 (1H, dd, J=4.3, 9.8 Hz), 6.87 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.6 Hz).
＜実施例４６＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[cis-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-174）【０４７２】
【化５９】
0005425772.tif 000067
【０４７３】
（４６Ａ）  [cis-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メタノール 
cis-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキサンカルボン酸（1.5 g、7.65 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解した。反応溶液を0 ℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（435 mg、11.5 mmol）を加えた後、室温で3時間撹拌した。反応溶液を0 ℃に冷却し、水（0.4 mL）、5N水酸化ナトリウム水溶液（0.4 mL）、水（1.2 mL）を加えた後、濾過した。濾液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を無色油状物質（1.26 g）として得た。【０４７４】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.51-1.62 (4H, m), 1.65-1.73 (4H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 3.62 (2H, d, J=7.4 Hz).
（４６Ｂ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[cis-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸メチル
実施例４１（４１Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（150 mg、0.669 mmol）と（４６Ａ）で製造した[cis-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メタノール（183 mg、1.00 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（350 mg、1.34 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（600 μL、1.34 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で3時間撹拌した。【０４７５】
室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（73 mg、収率28%）として得た。【０４７６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.14 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.58-1.84 (8H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 2.56 (1H, dd, J=5.1, 15.3 Hz), 2.81 (1H, dd, J=9.0, 15.3 Hz), 3.31-3.39 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.90 (2H, d, J=7.4 Hz), 4.70 (1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.6 Hz).
（４６Ｃ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[cis-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸
（４６Ｂ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[cis-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸メチル（73 mg、0.188 mmol）をテトラヒドロフラン（3 mL）とメタノール（3 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を室温で加え、室温で4時間撹拌した。【０４７７】
反応液に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これを分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記目的化合物を白色固体（24 mg、収率34%）として得た。【０４７８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.58-1.83 (8H, m), 2.07-2.20 (2H, m), 2.62 (1H, dd, J=3.9, 15.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J=9.8, 15.6 Hz), 3.34-3.47 (2H, m), 3.91 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.67 (1H, dd, J=3.9, 9.8 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.6 Hz).
＜実施例４７＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-170）【０４７９】
【化６０】
0005425772.tif 000068
【０４８０】
（４７Ａ）  2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル
European Journal of Orgaanic Chemistry, 2001, vol. 2001, pp. 2911-2915.の記載に準じて製造した2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸（9.64 g、46.8 mmol）をメタノール（100 mL）に溶解し、濃硫酸（8 mL）を加え、窒素雰囲気下、80 ℃で15時間、加熱還流した。【０４８１】
室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100： 0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（5.80 g、収率56％）として得た。【０４８２】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ3.99 (3H, s), 6.96 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.03 (1H, d, J=7.8 Hz), 11.54 (1H, s).
（４７Ｂ）  2-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル
（４７Ａ）で製造した2-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル（5.80 g、26.3 mmol）をジメチルホルムアミド（100 mL）に溶解し、ブロモ酢酸エチル（5.28 g、31.6 mmol）と炭酸カリウム（7.28 g、52.6 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。【０４８３】
反応液に水を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（7.83 g、収率97%）として得た。【０４８４】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.34 (3H, t, J=7.3 Hz), 3.91 (3H, s), 4.32 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.66 (2H, s), 7.32 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.80 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.08 (1H, d, J=7.8 Hz).
（４７Ｃ）  2-(カルボキシメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
（４７Ｂ）で製造した2-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル（4.83 g、15.8 mmol）をメタノール（100 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（50 mL）を室温で加え、70 ℃で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、析出した固体を濾過し、標記目的化合物を白色固体（2.96 g、収率71%）として得た。【０４８５】
1H NMR(D2O, 400MHz) :δ4.42 (2H, s), 7.30 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=7.8 Hz).
（４７Ｄ）  7-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-3-イル酢酸
（４７Ｃ）で製造した2-(カルボキシメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸（2.96 g、11.2 mmol）に酢酸ナトリウム（1.38 g、16.8 mmol）、無水酢酸（12 mL）、酢酸（1.8 mL）を加え、窒素雰囲気下、130 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（470 mg、収率17%）として得た。【０４８６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.40 (3H, s), 7.36 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.14 (1H, s).
（４７Ｅ）  7-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-3-オン
（４７Ｄ）で製造した7-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-3-イル酢酸（470 mg、1.92 mmol）をメタノール（20 mL）に溶解し、1N 塩酸（5 mL）を室温で加え、70 ℃で6時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、酢酸エチルを加え、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（197 mg、収率51%）として得た。【０４８７】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :4.77 (2H, s), 7.21 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.87 (1H, d, J=7.8 Hz).
（４７Ｆ）  7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-オール
（４７Ｅ）で製造した7-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-3-オン（197 mg、0.975 mmol）をメタノール（10 mL）に溶解し、水素化ほう素ナトリウム（100 mg、2.64 mmol）を室温で加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、2N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（151 mg、収率76%）として得た。【０４８８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 4.59 (1H, dd, J=2.7, 11.0 Hz), 4.69 (1H, dd, J=6.7, 11.0 Hz), 5.42 (1H, dd, J=2.7, 6.7 Hz), 7.03 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.51 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.4 Hz).
（４７Ｇ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸メチル
実施例４１（４１Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（166 mg、0.740 mmol）と（４７Ｆ）で製造した7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-オール（151 mg、0.740 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（291 mg、1.11 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（500 μL、1.11 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（115 mg、収率38%）として得た。【０４８９】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.16 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.58 (1H, dd, J=5.4, 15.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J=8.8, 15.6 Hz), 3.32-3.42 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.71 (1H, dd, J=5.4, 8.8 Hz), 4.76 (1H, dd, J=2.4, 10.7 Hz), 4.83 (1H, dd, J=6.6, 10.7 Hz), 5.91-5.93 (1H, m), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.02 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, t, J=7.8 Hz).
（４７Ｈ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
（４７Ｇ）で製造した (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸メチル（115 mg、0.280 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を室温で加え、室温で3時間撹拌した。【０４９０】
減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐0：100, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（97 mg、収率87%）として得た。【０４９１】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.20 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.63 (1H, dd, J=4.4, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.3, 15.6 Hz), 3.37-3.47 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.4, 9.3 Hz), 4.75 (1H, dd, J=2.9, 10.7 Hz), 4.83 (1H, dd, J=6.4, 10.7 Hz), 5.92-5.94 (1H, m), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.03 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.57 (1H, t, J=7.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 395 (M-H)-.
＜実施例４８＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[5-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-159）【０４９２】
【化６１】
0005425772.tif 000069
【０４９３】
（４８Ａ）  4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタナール 
Journal of Photochemistry and Photobiology, A: Chemistry (1997), 102(2-3), 179-188.の記載に準じて製造した4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタンニトリル（5.76 g、27.0 mmol）をジクロロメタン（100 mL）に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム ジクロロメタン溶液（1M、31.8 mL、31.8 mmol）を-78 ℃加えた後、室温まで昇温し1時間撹拌した。反応溶液に、1N 塩酸を加えた後、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（5.08 g、収率87%）として得た。【０４９４】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.94-2.00 (2H, m), 2.53 (2H, dt, J=1.5, 7.3 Hz), 2.82 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.31 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.48 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.8 Hz), 9.80 (1H, t, J=1.5 Hz).
（４８Ｂ）  4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸 
（４８Ａ）で製造した4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタナール（5.08 g、23.5 mmol）を、テトラヒドロフラン/水/tert-ブタノール/2‐メチル-2‐ブテン（3/1/3/0.5, v/v）の混合溶媒（80 mL）に溶解し、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（5.0 g）を加えた。そこへ、亜塩素酸ナトリウム（4.0 g）を水（10 mL）に溶解した水溶液を0 ℃で滴下し、同温で1時間撹拌した。【０４９５】
反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を0 ℃で加えた後、2N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐0：100, v/v）で精製して得られた固体をヘキサンで洗浄し、標記目的化合物を白色固体（4.14 g、収率76%）として得た。【０４９６】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.95-2.01 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=7.3 Hz), 2.85 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.30 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.48 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.8 Hz).
（４８Ｃ）  5-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
（４８Ｂ）で製造した4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸（246 mg、1.06 mmol）に、クロロスルホン酸（2 mL）を0 ℃で加え、同温で1時間撹拌した。【０４９７】
反応液を氷水中へ加え、反応を停止した。有機物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して標記目的化合物を無色油状物質（160 mg、収率70%）として得た。【０４９８】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ2.16-2.21 (2H, m), 2.70 (2H, dd, J=6.4, 6.8 Hz), 3.14 (2H, t, J=6.4 Hz), 7.43 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.83 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.27 (1H, d, J=7.8 Hz).
（４８Ｄ）  5-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール
（４８Ｃ）で製造した5-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン（160 mg、0.747 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解し、水素化ほう素ナトリウム（20 mg、0.53 mmol）を0 ℃で加え、同温で30分間撹拌した。反応溶液に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して標記目的化合物を無色油状物質（149 mg、収率93%）として得た。【０４９９】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.78-1.93 (2H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.82-2.88 (1H, m), 3.00-3.05 (1H, m), 4.82 (1H, dd, J=4.9, 5.4 Hz), 7.30 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.66 (1H, d, J=7.8 Hz).
（４８Ｅ） (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[5-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸メチル
実施例４１（４１Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（154 mg、0.689 mmol）と（４８Ｄ）で製造した5-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール（149 mg、0.689 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（271 mg、1.03 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（470 μL、1.03 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、60 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（30 mg、収率10%）として得た。【０５００】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.16 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.79-1.88 (1H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.12-2.19 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J=4.9, 15.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J=9.3, 15.6 Hz), 3.08-3.14 (1H, m), 3.33-3.44 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.71 (1H, dd, J=4.9, 9.3 Hz), 5.38 (1H, t, J=4.4 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.28-7.31 (3H, m), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz).
（４８Ｆ） (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[5-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
（４８Ｅ）で製造した (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[5-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸メチル（30 mg、0.071 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を室温で加え、室温で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を固体として得た。これをヘキサンで洗浄し、標記目的化合物を白色固体（17 mg、収率59%）として得た。【０５０１】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.22 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.81-1.87 (1H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.12-2.19 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=3.9, 15.7 Hz), 2.83-2.91 (2H, m), 3.09-3.14 (1H, m), 3.39-3.51 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=3.9, 9.8 Hz), 5.39 (1H, t, J=4.4 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.32 (3H, m), 7.56 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 407 (M-H)-.
＜実施例４９＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-48）【０５０２】
【化６２】
0005425772.tif 000070
【０５０３】
実施例４１（４１Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（1.50 g、6.69 mmol）と4-トリフルオロメチルベンジルアルコール（1.65 g、9.37 mmol）、トリフェニルホスフィン（2.46 g、9.38 mmol）をテトラヒドロフラン（40 mL）に溶解し、アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（2.2 M、4.26 mL、9.37 mmol）を室温でゆっくり滴下し、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。【０５０４】
反応液の溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルパッドに通し（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20, v/v）、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（25 mL）とエタノール（25 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（12 mL）を室温で加え、室温で5時間撹拌した。【０５０５】
反応液に2N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（2.17 g、88%）として得た。【０５０６】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.63 (1H, dd, J=4.4, 16.1 Hz), 2.83 (1H, dd, J=9.8, 16.1 Hz), 3.36-3.47 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J=4.4, 9.8 Hz), 5.13 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 367 (M-H)-.
＜実施例５０＞  (3S)-3-(4-{[(1R)-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-200）【０５０７】
【化６３】
0005425772.tif 000071
【０５０８】
（５０Ａ）  (3S)-3-(4-ベンジルオキシフェニル)-3-ヒドロキシプロピオン酸メチル
トリエチルアミン（21.2 g、210 mmol）を0 ℃に冷却し、ギ酸（11.3 g、245 mmol）をゆっくりと滴下した。WO 2004050632(A1)の記載に準じて製造した3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-3-オキソプロピオン酸メチルエステル（18.3 g、64.4 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、35 ℃で15分間撹拌して均一な溶液とした。クロロ[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)（1.00 g、1.61 mmol）を加え、窒素雰囲気下、35 ℃で2時間撹拌した。【０５０９】
反応溶液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝80：20‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を黄色固体（16.2 g、収率90%）として得た。【０５１０】
なお、絶対立体配置は、Journal of the American Chemical Society, 1991年, vol. 113(11), p. 4092-4096.の方法に従い決定した。【０５１１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.51 (1H, dd, J=3.9, 16.4 Hz), 2.58 (1H, dd, J=9.4, 16.4 Hz), 2.90 (1H, d, J=3.1 Hz), 3.54 (3H, s), 4.88 (2H, s), 4.91 (1H, ddd, J=3.1, 3.9, 9.4 Hz), 6.78 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.12 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.14-7.26 (5H, m).
（５０Ｂ）  (1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパン-1,3-ジオール
水素化リチウムアルミニウム（3.67 g、96.7 mmol）をテトラヒドロフラン（200 mL）に懸濁させ、（５０Ａ）で製造した(3S)-3-(4-ベンジルオキシフェニル)-3-ヒドロキシプロピオン酸メチル（16.2 g、56.6 mmol）のテトラヒドロフラン溶液を0 ℃でゆっくりと滴下し、窒素雰囲気下、0 ℃で1時間撹拌した。【０５１２】
反応液に水と5N 水酸化ナトリウム水溶液を0 ℃でゆっくりと加えた。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをヘキサン/ジエチルエーテル/酢酸エチル（10/2/1, v/v/v）で洗浄した後、ヘキサン/酢酸エチル（1/1, v/v）から再結晶して、表記目的化合物を白色固体（10.2 g、収率70%）として得た。【０５１３】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.92 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.86 (1H, m), 3.83-3.90 (2H, m), 4.93 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29-7.47 (7H, m).
（５０Ｃ）  (1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-3-(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン-1-オール
（５０Ｂ）で製造した(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)プロパン-1,3-ジオール（10.0 g、38.7 mmol）をジメチルホルムアミド（90 mL）に溶解し、イミダゾール（3.20 g、47.0 mmol）を加えた。反応溶液を0 ℃に冷却し、塩化トリイソプロピルシリル（8.70 mL、40.7 mmol）を加えた後、室温で3時間撹拌した。【０５１４】
反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（15.5 g、収率97%）として得た。【０５１５】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.02-1.16 (21H, m), 1.87 (1H, m), 1.96 (1H, m), 3.87-3.98 (3H, m), 4.93 (1H, ddd, J=2.5, 2.9, 8.6 Hz), 5.05 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.30-7.44 (5H, m).
（５０Ｄ）  (3S)-3-(4-ベンジルオキシフェニル)-3-エトキシプロピルオキシトリイソプロピルシラン
（５０Ｃ）で製造した(1S)-1-(4-ベンジルオキシフェニル)-3-(トリイソプロピルシリルオキシ)プロパン-1-オール（15.2 g、36.7 mmol）をジメチルホルムアミド（100 mL）に溶解し、ヨウ化エチル（5.80 mL、72.5 mmol）を加えた。反応溶液を0 ℃に冷却し、水素化ナトリウム（63%、2.2 g、57.8 mmol）を加えた後、室温で3時間撹拌した。【０５１６】
反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐90：10, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（14.3 g、収率88%）として得た。【０５１７】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.01-1.09 (21H, m), 1.15 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.76 (1H, m), 1.99 (1H, m), 3.24-3.40 (2H, m), 3.61 (1H, ddd, J=5.5, 5.9, 10.2 Hz), 3.82 (1H, ddd, J=5.1, 7.8, 10.2 Hz), 4.43 (1H, dd, J=5.1, 8.2 Hz), 5.05 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.29-7.46 (5H, m).
（５０Ｅ）  4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール
（５０Ｄ）で製造した(3S)-3-(4-ベンジルオキシフェニル)-3-エトキシプロピルオキシトリイソプロピルシラン（14.1 g、31.9 mmol）をテトラヒドロフラン（120 mL）に溶解し、ラネーニッケル（W.R.グレース社製2800）懸濁液（24 mL）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で14時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（11.2 g、収率100%）として得た。【０５１８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.01-1.07 (21H, m), 1.14 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.76 (1H, m), 1.99 (1H, m), 3.25-3.42 (2H, m), 3.60 (1H, ddd, J=5.5, 5.9, 9.8 Hz), 3.81 (1H, ddd, J=5.1, 7.8, 9.8 Hz), 4.42 (1H, dd, J=5.1, 8.2 Hz), 4.99 (1H, m), 6.78 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.6 Hz).
（５０Ｆ）  (1S)-4-クロロインダン-1-オール 
ギ酸（1.35 mL、35.3 mmol）とトリエチルアミン（4.2 mL、30.3 mmol）との混合物へ、Journal of Medicinal Chemistry, 2003年, vol. 46(3), pp. 399 - 408.の記載に準じて製造した4-クロロインダン-1-オン（1.68 g、10.1 mmol）のジクロロメタン（6.0 mL）溶液を加えた後、クロロ[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)（314 mg、0.504 mmoL）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5‐65：35, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（1.63 g、収率96%）として得た。【０５１９】
標記目的化合物の絶対立体配置（S配置）は、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステルへと変換し、Journal of the American Chemical Society, 1991年, vol. 113(11), p. 4092-4096. の方法に準じて確認した。【０５２０】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.76 (1H, d, J=7.0 Hz), 1.93-2.02 (1H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.81-2.89 (1H, m), 3.07-3.15 (1H, m), 5.29 (1H, dt, J=6.3, 6.5Hz), 7.20 (1H, t like, J=7.3 Hz), 7.26 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.31 (1H, d, J=7.3 Hz).
（５０Ｇ）  (3S)-3-(4-{[(1R)-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロパン-1-オール 
（５０Ｆ）で製造した(1S)-4-クロロインダン-1-オール（1.63 g、9.67 mmol）と（５０Ｅ）で製造した4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール（2.84 g、8.05 mmol）をテトラヒドロフラン（40 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（2.54 g、9.67 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（4.4 mL、9.67 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で8時間撹拌した。【０５２１】
室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐65：35, v/v）で粗精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（30 mL）に溶解し、1.0M テトラn-ブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液（12.5 mL、12.5 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、40 ℃で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色固体（1.81 g、収率65%）として得た。【０５２２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.80-1.89 (1H, m), 2.00-2.11 (1H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J=4.3, 6.6 Hz), 2.93-3.02 (1H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.30-3.47 (2H, m), 3.75-3.86 (2H, m), 4.49 (1H, dd, J=3.9, 9.4 Hz), 5.79 (1H, dd, J=4.5, 6.8 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.22 (1H, t like, J=8.0 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.31-7.35 (2H, m).
（５０Ｈ）  (3S)-3-(4-{[(1R)-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 
（５０Ｇ）で製造した(3S)-3-(4-{[(1R)-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロパン-1-オール（1.50 g、4.32 mmol）をアセトニトリル（50 mL）に溶解し、リン酸緩衝液（pH 6.8; 50 mL）、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル（135 mg、0.865 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（80%含有；2.44 g, 21.6 mmol）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度5%）（1.70 mL、0.865 mmol）を0 ℃で順次加え、0 ℃で2時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルを加え、1N 塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐55：45, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（1.32 g、収率85%）として得た。【０５２３】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.19-2.27 (1H, m), 2.56-2.65 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J=3.9, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J=9.5, 15.6 Hz), 2.94-3.01 (1H, m), 3.14-3.21 (1H, m), 3.37-3.50 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=3.9, 9.5 Hz), 5.78 (1H, dd, J=4.1, 6.6 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (1H, t like, J=7.6 Hz), 7.25-7.34 (4H, m).
MS(FAB) m/z: 399 (M+K)+.
＜実施例５１＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-202）【０５２４】
【化６４】
0005425772.tif 000072
【０５２５】
（５１Ａ）  (1S)-4-(トリフルオロメチル)インダン-1-オール
ギ酸（0.995 mL、26.2 mmol）とトリエチルアミン（3.10 mL、22.5 mmol）との混合物へ、4-(トリフルオロメチル)インダン-1-オン（1.50 g、7.49 mmol）のジクロロメタン（4.0 mL）溶液を加えた後、クロロ[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)（233 mg、0.375 mmoL）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。【０５２６】
反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5‐65：35, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（1.49 g、収率98%）として得た。【０５２７】
標記目的化合物の絶対立体配置（S配置）は、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステルへと変換し、Journal of the American Chemical Society, 1991年, vol. 113(11), p. 4092-4096. の方法に準じて確認した。【０５２８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.78-1.79 (1H, d, J=6.7 Hz), 1.95-2.05 (1H, m), 2.51-2.62 (1H, m), 2.93-3.05 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 5.29 (1H, dt, J=6.7, 6.7 Hz), 7.37 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.6 Hz).
（５１Ｂ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール
（５１Ａ）で製造した(1S)-4-(トリフルオロメチル)インダン-1-オール（1.48 g、7.33 mmol）と実施例５０（５０Ｅ）で製造した4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール（2.34 g、6.65 mmol）をテトラヒドロフラン（35 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（1.93 g、7.33 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（3.35 mL、7.33 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で10時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐90：10, v/v）で粗精製し、粗生成物を得た。これ以上の精製は行わずに次の反応へ用いた。
粗生成物をテトラヒドロフラン（30 mL）に溶解し、1.0M テトラn-ブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液（10.0 mL、10.0 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。【０５２９】
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝85：15‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物（1.59 g、収率63%）を得た。【０５３０】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.81-1.90(1H, m), 2.01-2.11 (1H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.59-2.69 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J=4.3, 6.7 Hz), 3.06-3.16 (1H, m), 3.27-3.47 (3H, m), 3.75-3.86 (2H, m), 4.49 (1H, dd, J=3.9, 9.0 Hz), 5.77 (1H, dd, J=4.7, 6.6 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.38 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.0 Hz).
（５１Ｃ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 
（５１Ｂ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール（1.59 g、4.18 mmol）をアセトニトリル（50 mL）に溶解し、リン酸緩衝液（pH 6.8; 50 mL）、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル（131 mg、0.836 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（80%含有；2.36 g, 20.9 mmol）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度5%）（1.65 mL、0,836 mmol）を0 ℃で順次加え、0 ℃で2.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、1N 塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝100：0‐95：5, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（1.30 g、収率79%）として得た。【０５３１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.22 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.22-2.31 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=4.1, 15.8 Hz), 2.86 (1H, dd, J=9.7, 15.8 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 3.27-3.37 (1H, m), 3.38-3.53 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.1, 9.7 Hz), 5.77 (1H, dd, J=4.5, 6.9 Hz), 7.00 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.30 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz).
MS(FAB) m/z: 433 (M+K)+.
＜実施例５２＞  (3S)-3-(4-{[(1S)-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-200）【０５３２】
【化６５】
0005425772.tif 000073
【０５３３】
（５２Ａ） (1R)-4-クロロインダン-1-オール 
ギ酸（0.240 mL、6.30 mmol）とトリエチルアミン（0.750 mL、5.40 mmol）との混合物へ、Journal of Medicinal Chemistry, 2003年, vol. 46(3), p. 399 - 408.の記載に準じて製造した4-クロロインダン-1-オン（300 mg、1.80 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液を加えた後、クロロ[(1R,2R)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)（55 mg、0.090 mmoL）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5‐65：35, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（270 mg、収率89%）として得た。【０５３４】
標記目的化合物の絶対立体配置（R配置）は、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステルへと変換し、Journal of the American Chemical Society, 1991年, vol. 113(11), p. 4092-4096. の方法に準じて確認した。【０５３５】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.76 (1H, d, J=7.0 Hz), 1.93-2.02 (1H, m), 2.48-2.59 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.07-3.16 (1H, m), 5.30 (1H, dt, J=6.2, 6.4 Hz), 7.21 (1H, t like, J=7.3 Hz), 7.27 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.32 (1H, d, J=7.3 Hz).
（５２Ｂ） (3S)-3-(4-{[(1S)-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸メチル
（５２Ａ）で製造した(1R)-4-クロロインダン-1-オール（169 mg、1.00 mmol）と実施例４１（４１Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（150 mg、0.669 mmol）をテトラヒドロフラン（4.0 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（260 mg、1.00 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（0.450 mL、1.00 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5‐80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物（176 mg、収率70%）を得た。【０５３６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.16 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.18-2.28 (1H, m), 2.58 (1H, dd, J=5.0, 15.2 Hz), 2.55-2.66 (1H, m), 2.83 (1H, dd, J=9.0, 15.2 Hz,), 2.92-3.02 (1H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.31-3.45 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.72 (1H, dd, J=5.0, 9.0 Hz), 5.78 (1H, dd, J=4.3, 7.1 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.21 (1H, t like, J=7.8 Hz), 7.25-7.35 (4H, m).
（５２Ｃ）  (3S)-3-(4-{[(1S)-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 
（５２Ｂ）で製造した(3S)-3-(4-{[(1S)-4-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸メチル（174 mg、0.464 mmol）をテトラヒドロフラン（2.0 mL）とメタノール（2.0 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（0.700 mL、1.39 mmol）を室温で加え、室温で2時間撹拌した。【０５３７】
反応液へ水を加えた後、2N 塩酸（0.700 mL、1.39 mmol）を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐55：45, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（150 mg、収率90%）として得た。【０５３８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.18-2.28 (1H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=3.9, 16.1 Hz), 2.86 (1H, dd, J=9.6, 15.8 Hz), 2.93-3.02 (1H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.1, 9.6 Hz), 5.79 (1H, dd, J=4.3, 6.7 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6Hz), 7.22 (1H, dd, J=7.2, 8.0 Hz), 7.26-7.35 (4H, m).
MS(FAB) m/z: 399 (M+K)+.
＜実施例５３＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-202）【０５３９】
【化６６】
0005425772.tif 000074
【０５４０】
（５３Ａ）  4-(トリフルオロメチル)インダン-1-オール
4-(トリフルオロメチル)インダン-1-オン（300 mg、1.50 mmol）をメタノール（2.5 mL）とテトラヒドロフラン（2.5 mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（85 mg、2.25 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5‐67：33, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（291 mg、収率96%）として得た。【０５４１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.78-1.79 (1H, d, J=6.7 Hz), 1.95-2.05 (1H, m), 2.62-2.51 (1H, m), 3.05-2.93 (1H, m), 3.30-3.20 (1H, m), 5.29 (1H, dt, J=6.7, 6.7 Hz), 7.37 (1H, t like, J=7.6 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.6 Hz).
（５３Ｂ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸メチル 
（５３Ａ）で製造した4-(トリフルオロメチル)インダン-1-オール（200 mg、0.986 mmol）と実施例４１（４１Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（150 mg、0.657 mmol）をテトラヒドロフラン（4.0 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（260 mg、0.986 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（0.450 mL、0.986 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で5時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5‐80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物（181 mg、収率66%）を得た。【０５４２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.16 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.22-2.32 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J=4.7, 15.3 Hz), 2.56-2.69 (1H, m), 2.84 (1H, dd, J=9.0, 15.3 Hz), 3.06-3.17 (1H, m), 3.27-3.46 (3H, m), 3.70 (3H, s), 4.73 (1H, dd, J=4.7, 9.0 Hz), 5.77 (1H, brt, J=5.5 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, t like, J=7.5 Hz), 7.58-7.64 (2H, m).
（５３Ｃ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 
（５３Ｂ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸メチル（181 mg、0.443 mmol）をテトラヒドロフラン（2.0 mL）とメタノール（2.0 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（0.665 mL、1.33 mmol）を室温で加え、室温で2時間撹拌した。【０５４３】
反応液に水を加えた後、2N 塩酸（0.665 mL、1.33 mmol）を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐55：45, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（135 mg、収率77%）として得た。【０５４４】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.22-2.31 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=4.0, 15.7 Hz), 2.70-2.58 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J=9.6, 15.7 Hz), 3.07-3.17 (1H, m), 3.27-3.37 (1H, m), 3.37-3.52 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.0, 9.6 Hz), 5.77 (1H, dd, J=4.9, 6.1 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.38 (1H, t like, J=7.6 Hz), 7.63-7.58 (2H, m).
MS(FAB) m/z: 433 (M+K)+.
上記実施例１〜５３の方法に準じて、以下に示す実施例の化合物を製造した。
＜実施例５４−１＞  3-イソプロポキシ-3-{4-[(2-メチルベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸 （例示化合物番号：1-53）
MS(ESI) m/z: 327 (M-H)-.
＜実施例５４−２＞  (3S)-3-(4-{[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-85）
MS(ESI) m/z: 401 (M-H)-.
＜実施例５４−３＞  3-(4-{[4-(ジフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-104）
MS(ESI) m/z: 349 (M-H)-.
＜実施例５４−４＞  (3S)-3-{4-[(2,3-ジフルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-108）
MS(ESI) m/z: 335 (M-H)-.
＜実施例５４−５＞  3-エトキシ-3-(4-{[(3R)-1-フェニルピペリジン-3-イル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-146）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.16 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.26-1.36 (1H, m), 1.71-1.92 (3H, m), 2.21-2.29 (1H, m), 2.63 (1H, dd, J=4.7, 15.6 Hz), 2.68 (1H, dd, J=9.8, 11.1 Hz), 2.76-2.87 (2H, m), 3.32-3.44 (2H, m), 3.57 (1H, d, J=11.7 Hz), 3.76 (1H, dd, J=3.1, 12.1 Hz), 3.85-3.96 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 6.84 (1H, t, J=7.4 Hz), 6.90 (2H, d, J=9.8 Hz), 6.97 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.23-7.27 (4H, m).
＜実施例５４−６＞  3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-1-フェニルピペリジン-3-イル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-146）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.26-1.37 (1H, m), 1.71-1.92 (3H, m), 2.21-2.27 (1H, m), 2.64 (1H, dd, J=4.3, 16.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J=9.8, 11.8 Hz), 2.77-2.87 (2H, m), 3.34-3.46 (2H, m), 3.57 (1H, d, J=12.1 Hz), 3.76 (1H, dd, J=3.1, 12.1 Hz), 3.86-3.95 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J=3.9, 9.4 Hz), 6.84 (1H, t, J=7.4 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.24-7.28 (4H, m).
＜実施例５４−７＞  3-エトキシ-3-{4-[(1-フェニルピペリジン-4-イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸（例示化合物番号：1-147）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.52 (1H, dd, J=4.3, 13.0 Hz), 1.58 (1H, dd, J=3.1, 12.7 Hz), 1.95-1.98 (3H, m), 2.64 (1H, dd, J=4.3, 16.0 Hz), 2.76 (2H, td, J=2.3, 12.5 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.7 Hz), 3.36-3.36 (2H, m), 3.74 (2H, d, J=12.1 Hz), 3.87 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.68 (1H, dd, J=4.3, 9.8 Hz), 6.85 (1H, t, J=7.0 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.24-7.29 (4H, m).
＜実施例５４−８＞  3-エトキシ-3-(4-{[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-46）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.65 (1H, dd, J=3.9, 15.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.8, 16.0 Hz), 3.35-3.49 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J=4.3, 9.8 Hz), 5.06 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.23-7.28 (4H, m), 7.47 (2H, d, J=8.6 Hz).
＜実施例５４−９＞  3-(4-{[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-96）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.45 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J=9.3, 15.6 Hz), 3.37-3.46 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.22 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.42 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.79 (1H, d, J=7.9 Hz).
＜実施例５４−１０＞  3-(4-{[4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-101）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J=4.3, 15.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.33-3.42 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.7, 9.4 Hz), 5.04 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.26-7.33 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.49 (1H, d, J=8.2 Hz).
＜実施例５４−１１＞  3-(4-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-102）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J=3.9, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.36-3.44 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=3.9, 9.3 Hz), 5.05 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.20 (2H, s), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.38 (1H, s).
＜実施例５４−１２＞  3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-1-ナフチル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸（例示化合物番号：1-152）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.66 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.87 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.35-3.46 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.43 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J=7.8, 10.1 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J=5.4, 7.4 Hz), 7.60 (2H, t, J=4.5 Hz), 8.04-8.06 (1H, m), 8.17 (1H, t, J=4.7 Hz).
＜実施例５４−１３＞  3-(4-{[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-103）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.34-3.44 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.07 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.53-7.55 (2H, m), 7.76 (1H, s).
＜実施例５４−１４＞  3-{4-[(7-クロロキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-161）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.24 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.73 (1H, dd, J=5.1, 15.3 Hz), 2.95 (1H, dd, J=8.6, 15.2 Hz), 3.45-3.52 (2H, m), 4.83 (1H, dd, J=5.5, 9.0 Hz), 6.56 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.49 (2H, J=8.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz), 8.12 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.31 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.67 (1H, d, J=5.1 Hz).
＜実施例５４−１５＞  (3S)-3-(4-{[3,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-118）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.65 (1H, dd, J=4.3, 16.0 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.7 Hz), 3.37-3.46 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.17 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.89 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.92 (1H, s).
＜実施例５４−１６＞  (3S)-3-(4-{[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-120）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.0, 15.6 Hz), 3.35-3.43 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.7, 9.4 Hz), 5.09 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.60 (1H, s), 7.71 (1H, d, J=8.3 Hz).
＜実施例５４−１７＞  (3S)-3-{4-[(3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-122）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.16 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J=4.3, 15.3 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.34-3.42 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.7, 9.4 Hz), 4.99 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.15 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.27-7.31 (3H, m), 7.49 (1H, d, J=7.0 Hz).
＜実施例５４−１８＞  (3S)-3-{4-[(4-クロロ-3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル)-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-123）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J=4.3, 16.0 Hz), 2.84 (1H, dd, J=9.3, 15.6 Hz), 3.34-3.44 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J=4.3, 9.8 Hz), 5.03 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.23-7.28 (3H, m), 7.41 (1H, d, J=7.8 Hz).
＜実施例５４−１９＞  (3S)-3-エトキシ-3-{4-[2,3,5-トリフルオロベンジル)オキシ]フェニル}プロピオン酸（例示化合物番号：1-127）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J=3.9, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.34-3.46 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.7, 9.8 Hz), 5.06 (2H, s), 6.95-7.00 (3H, m), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.32-7.39 (1H, m).
＜実施例５４−２０＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[3-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-130）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.65 (1H, dd, J=3.9, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.37-3.45 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J=4.3, 9.8 Hz), 5.05 (2H, s), 6.95 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.22 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.26-7.35 (4H, m).
＜実施例５４−２１＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-131）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.64 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.38-3.43 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.3, 9.3 Hz), 5.03 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J=8.6, 10.8 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.33-7.37 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=7.1 Hz).
＜実施例５４−２２＞  (3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン-1-イル)オキシ]フェニル}プロピオン酸（例示化合物番号：1-183）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.18-2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.52-2.61 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.87 (2H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.02-3.10 (1H, m), 3.35-3.46 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.3, 9.8 Hz), 5.77 (1H, dd, J=4.3, 6.6 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.15 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.19 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.26-7.29 (3H, m).
＜実施例５４−２３＞  (3S)-3-エトキシ-3-{4-[(6-メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インデン-1-イル)オキシ]フェニル}プロピオン酸（例示化合物番号：1-184）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.16-2.24 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.52-2.61 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J=3.9, 16.1 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.8, 16.0 Hz), 2.86-2.92 (1H, m), 3.06-3.14 (1H, m), 3.39-3.47 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=3.9, 9.8 Hz), 5.72 (1H, dd, J=4.3, 6.6 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.20 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.24-7.29 (3H, m).
＜実施例５４−２４＞  (3S)-3-エトキシ-3-{4-[(5-メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン-1-イル)オキシ]フェニル}プロピオン酸（例示化合物番号：1-192）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.20-2.28 (1H, m), 2.51-2.58 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=4.3, 15.1 Hz), 2.85-2.94 (2H,m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.34-3.48 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.70 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.71 (1H, dd, J=3.6, 6.7 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.26-7.28 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=8.2 Hz).
＜実施例５４−２５＞  (3S)-3-エトキシ-3-{4-[(6-メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン-1-イル)オキシ]フェニル}プロピオン酸（例示化合物番号：1-193）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.17-2.25 (1H, m), 2.56-2.62 (1H, m), 2.67 (1H, dd, J=3.9, 15.6 Hz), 2.84-2.90 (1H,m), 2.87 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.03-3.11 (1H, m), 3.37-3.49 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.70 (1H, dd, J=3.9, 9.8 Hz), 5.72 (1H, dd, J=4.7, 6.7 Hz), 6.89 (1H, dd, J=2.8, 8.2 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.01 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.28 (2H, m).
＜実施例５４−２６＞  (3S)-3-{4-[(4-クロロ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-195）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.23-2.30 (1H, m), 2.53-2.64 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=4.7, 15.7 Hz), 2.87 (1H, dd, J=9.0, 15.6 Hz), 2.93-3.01 (1H,m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.34-3.45 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.72 (1H, dd, J=4.6, 9.3 Hz), 5.74 (1H, dd, J=3.9, 6.6 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.26-7.29 (3H, m).
＜実施例５４−２７＞  (3S)-3-エトキシ-3-{4-[(5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}プロピオン酸（例示化合物番号：1-185）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.17-2.25 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.50-2.58 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=4.3, 15.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.7 Hz), 2.86-2.92 (1H, m), 3.07-3.15 (1H, m), 3.35-3.46 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.3, 9.7 Hz), 5.72 (1H, dd, J=3.9, 6.6 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.13 (1H, s), 7.27 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=7.8 Hz).
＜実施例５４−２８＞  3-[4-(2,4-ジクロロ-3,5-ジメチルフェノキシ)フェニル]-3-プロポキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-33）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ0.90 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.54-1.65 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.65 (1H, dd, J=3.9, 15.7 Hz), 2.84 (1H, dd, J=9.8, 15.7 Hz), 3.26-3.40 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=3.9, 9.8 Hz), 6.82 (1H, s), 6.91 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz).
MS(FAB) m/z: 419 (M+Na)+.
＜実施例５４−２９＞  (3S)-3-{4-[(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-197）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.18-2.28 (1H, m), 2.54-2.65 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=4.0, 15.7 Hz), 2.86 (1H, dd, J=9.5, 15.7 Hz), 2.87-2.97 (1H, m), 3.09-3.19 (1H, m), 3.37-3.52 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.0, 9.5 Hz), 5.71 (1H, dd, J=3.9, 6.6 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J=1.6, 8.3 Hz), 7.25-7.32 (3H, m), 7.35 (1H, d, J=8.3 Hz).
MS(FAB) m/z: 399 (M+K)+.
＜実施例５４−３０＞  (3S)-3-{4-[(6-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-198）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.18-2.27 (1H, m), 2.55-2.66 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=3.9, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J=9.8, 15.6 Hz), 2.85-2.95 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=3.9, 9.8 Hzz), 5.72 (1H, dd, J=4.7, 6.7 Hz), 7.00 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.23 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=2.0 Hz).
MS(FAB) m/z: 399 (M+K)+.
＜実施例５４−３１＞  (3S)-3-{4-[(4,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-201）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.19-2.29 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=4.0, 15.8 Hz), 2.58-2.69 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J=9.4, 15.8 Hz), 2.88-2.97 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.37-3.52 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.0, 9.4 Hz), 5.74 (1H, dd, J=4.9, 6.8 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.28-7.32 (3H, m), 7.34(1H, d, J=2.0 Hz).
MS(FAB) m/z: 417 (M+Na)+.
＜実施例５４−３２＞  3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロビフェニル-2-イル)オキシ]フェニル}プロピオン酸 （例示化合物番号：1-20）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.62 (1H, dd, J=4.0, 15.8 Hz), 2.82 (1H, dd, J=9.4, 15.8 Hz), 3.34-3.47 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J=4.0, 9.4 Hz), 6.71 (1H, dd, J=2.5, 10.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J=2.5, 8.5 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.25-7.33 (3H, m), 7.34-7.44 (3H, m), 7.48-7.53 (2H, m).
MS(FAB) m/z: 403 (M+Na)+.
＜実施例５４−３３＞  3-エトキシ-3-(4-{[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸 （例示化合物番号：1-141）
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.63 (1H, dd, J=4.2, 15.7 Hz), 2.84 (1H, dd, J=9.3, 15.7 Hz), 3.47-3.35 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J=4.2, 9.3 Hz), 5.17 (2H, s), 6.97 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.73 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.98 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.80 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 370 (M+H)+.
＜実施例５４−３４＞  3-エトキシ-3-(4-{[5-(トリフルオロメチル)-2-フリル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸 （例示化合物番号：1-168）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J=4.0, 15.7 Hz), 2.84 (1H, dd, J=9.6, 15.7 Hz), 3.35-3.49 (2H, m), 4.69(1H, dd, J=4.0, 9.6 Hz), 5.04 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=3.5 Hz), 6.78-6.81 (1H, m), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.28 (2H, d, J=9.0 Hz).
MS(FAB) m/z: 397 (M+K)+.
＜実施例５４−３５＞  (3S)-3-エトキシ-3-{4-[(1R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イルオキシ]フェニル}プロピオン酸 （例示化合物番号：1-158）
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.75-1.84 (1H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.12-2.21 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=3.9, 15.6 Hz), 2.73-2.82 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J=9.8, 15.6 Hz), 2.87-2.95 (1H, m), 3.38-3.52 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J=3.9, 9.8 Hz), 5.38 (1H, dd, J=4.1, 4.1Hz), 7.02 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J=1.5, 7.4 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.3Hz), 7.36 (1H, dd, J=1.0, 7.3 Hz).
MS(FAB) m/z: 379 (M+K)+.
＜実施例５４−３６＞  3-エトキシ-3-(4-{[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]メトキシ}フェニル)プロピオン酸 （例示化合物番号：1-167）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J=4.1, 15.9 Hz), 2.84 (1H, dd, J=9.5, 15.9 Hz), 3.35-3.48 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.1, 9.5 Hz), 5.39 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=0.8 Hz).
MS(FAB) m/z: 414 (M+K)+
＜実施例５４−３７＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 （例示化合物番号：1-202）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.22 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.21-2.31 (1H, m), 2.59-2.70 (2H, m), 2.87 (1H, dd, J=9.8, 15.7 Hz), 2.94-3.04 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.37-3.53 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=3.9, 9.8 Hz), 5.78 (1H, dd, J=4.7, 6.6 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.67 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 417 (M+Na)+.
＜実施例５４−３８＞  (3S)-3-エトキシ-3-{4-[(4-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}プロピオン酸 （例示化合物番号：1-181）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.22 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.21-2.31 (1H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=4.0, 15.9 Hz), 2.86 (1H, dd, J=9.7, 15.9 Hz), 2.91-3.02 (1H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.38-3.53 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.0, 9.7 Hz), 5.77 (1H, dd, J=4.7, 6.3 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.97-7.05 (1H, m), 7.29 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.20-7.33 (2H, m).
MS(FAB) m/z: 367 (M+Na)+.
＜実施例５４−３９＞  (3S)-3-(4-{[(2S)-4,6-ジクロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-201）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.19-2.29 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=4.0, 15.8 Hz), 2.58-2.69 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J=9.4, 15.8 Hz), 2.88-2.97 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.37-3.52 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.0, 9.4 Hz), 5.74 (1H, dd, J=4.9, 6.8 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.28-7.32 (3H, m), 7.34(1H, d, J=2.0 Hz).
MS(FAB) m/z: 433 (M+K)+.
＜実施例５４−４０＞  (3S)-3-{4-[(4,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸 （例示化合物番号：1-182）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.20-2.31 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=4.1, 15.9 Hz), 2.60-2.70 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J=9.5, 15.9 Hz), 2.86-2.96 (1H, m), 3.07-3.17 (1H, m), 3.37-3.51 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.1, 9.5 Hz), 5.73 (1H, dd, J=5.0, 6.2 Hz), 6.78 (1H, dt, J=2.0, 9.0 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.0, 7.8 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.6Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6 Hz).
MS(FAB) m/z: 401 (M+K)+.
＜実施例５４−４１＞  3-エトキシ-3-{4-[(6-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸（例示化合物番号：1-145）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J=4.3, 16.0 Hz), 2.83 (1H, dd, J=9.4, 16.0 Hz), 3.33-3.47 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.68 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.09 (2H, s), 6.66 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J=7.4, 8.2 Hz).
＜実施例５４−４２＞  3-{4-[(3-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ベンジル)オキシ]フェニル}-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-148）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.57-1.88 (4H, m), 2.65 (1H, dd, J=5.5, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J=8.6, 15.6 Hz), 3.26-3.42 (4H, m), 3.53-3.67 (2H, m), 4.45 (1H, m), 4.66 (1H, dd, J=5.5, 8.6 Hz), 5.07 (2H, s), 6.84-6.99 (5H, m), 7.23-7.31 (3H, m).
＜実施例５４−４３＞  3-[6-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)ピリジン-3-イル]-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：2-15）
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J=5.4, 15.6 Hz), 2.88 (1H, dd, J=9.3, 15.6 Hz), 3.40 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.71 (1H, dd, J=5.4, 9.3 Hz), 5.33 (2H, s), 6.84 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.28 (1H, m), 7.44 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (1H, m), 7.62 (1H, m), 8.10 (1H, s).
＜実施例５４−４４＞  3-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)フェニル]- 3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-164）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.62 (1H, dd, J=4.3, 16.0 Hz), 2.82 (1H, dd, J=9.4, 16.0 Hz), 3.33-3.46 (2H, m), 5.49 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.28 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.41 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.90 (1H, m), 8.04 (1H, m).
＜実施例５４−４５＞  3-エトキシ-3-{4-[(5-メチル-2-フェニル-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}プロピオン酸（例示化合物番号：1-165）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.44 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.33-3.46 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.20 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.32 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.46 (2H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 8.01 (2H, d, J=7.8 Hz).
＜実施例５４−４６＞  3-[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-3-(2,2-ジフルオロエトキシ)プロピオン酸（例示化合物番号：1-77）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.66 (1H, dd, J=4.7, 16.0 Hz), 2.90 (1H, dd, J=9.0, 16.0 Hz), 3.52 (2H, dt, J=4.3, 14.1 Hz), 4.79 (1H, dd, J=4.7, 9.0 Hz), 5.02 (2H, s), 5.82 (1H, m), 6.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.26 (1H, m), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0 Hz).
＜実施例５４−４７＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]アミノ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-227）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.95 (1H, m), 2.63 (1H, dd, J=3.9, 16.0 Hz), 2.63 (1H, m), 2.84 (1H, dd, J=9.8, 16.0 Hz), 3.03 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.46 (1H, m), 4.62 (1H, dd, J=3.9, 9.8 Hz), 5.01 (1H, dd, J=6.9, 7.1 Hz), 6.68 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.30 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=7.8 Hz).
＜実施例５４−４８＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-6-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-215）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.24 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.61 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.05 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.37-3.51 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.72 (1H, dd, J=4.7, 6.6 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.40 (2H, m).
＜実施例５４−４９＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R,3R)-3-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-216）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.33 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.33 (1H, ddd, J=7.4, 8.2, 12.9 Hz), 2.48 (1H, ddd, J=1.6, 7.0, 12.9 Hz), 2.66 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 3.36-3.49 (2H, m), 3.73 (1H, m), 4.72 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.92 (1H, dd, J=7.0, 7.4 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.2, 8.2 Hz) 7.58 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.2 Hz).
＜実施例５４−５０＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R,3S)-3-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-216）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.41 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.07 (1H, ddd, J=1.2, 1.8, 14.1 Hz), 2.61 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.36-3.51 (2H, m), 3.63 (1H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.61 (1H, dd, J=1.2, 6.3 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.2, 8.2 Hz) 7.60 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.2 Hz).
＜実施例５４−５１＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-5-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-217）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.22 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.55 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.13 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.33-3.51 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.69 (1H, dd, J=3.9, 6.3 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.18 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.28 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.45 (1H, d, J=7.8 Hz).
＜実施例５４−５２＞  (3S)-3-(4-{[(1R)-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-218）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.18 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.25 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.17 (1H, m), 3.30-3.48 (3H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.68 (1H, dd, J=4.3, 6.3 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.41 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.2 Hz).
＜実施例５４−５３＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-222）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.25 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 2.98 (1H, m), 3.19 (1H, m), 3.37-3.51 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.77 (1H, dd, J=4.7, 6.6 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.50-7.52 (2H, m), 7.56 (1H, m).
＜実施例５４−５４＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[4-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-207）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.36 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.35-3.49 (2H, m), 4.68 (1H, m), 5.75 (1H, m), 7.09 (2H, m), 7.27 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.45 (1H, d, J=5.5 Hz) 8.71 (1H, d, J=5.5 Hz).
＜実施例５４−５５＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-7-メチル-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-223）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.16 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.33 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.50 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J=4.7, 15.2 Hz), 2.82 (1H, dd, J=9.0, 15.2 Hz), 3.13 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.31-3.45 (2H, m), 4.72 (1H, dd, J=4.7, 9.0 Hz), 5.76 (1H, m), 6.95 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.17 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.51 (1H, d, J=8.2 Hz).
＜実施例５４−５６＞  (3S)-3-(4-{[(1R)-6-クロロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-224）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.22 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.59 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.80 (1H, ddd, J=5.5, 8.6, 16.0 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.8, 15.6 Hz), 3.00 (1H, ddd, J=5.5, 9.0, 16.0 Hz), 3.36-3.50 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.3, 9.8 Hz), 5.70 (1H, dd, J=4.3, 6.6 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.23 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz).
＜実施例５４−５７＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-5-フルオロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-225）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.21 (3H, d, J=1.6 Hz), 2.26 (1H, m), 2.58 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J=3.9, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 2.85 (1H, m), 3.06 (1H, m), 3.37-3.51 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J=3.9, 9.4 Hz), 5.71 (1H, dd, J=3.5, 7.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J=8.2, 10.2 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J=5.1, 8.2 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.6 Hz).
＜実施例５４−５８＞  (3S)-3-(4-{[(1R)-5-クロロ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-226）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.25 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.58 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J=3.9, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 2.89 (1H, m), 3.09 (1H, m), 3.36-3.51 (2H, m), 4.69 (1H, dd, J=3.9, 9.4 Hz), 5.72 (1H, dd, J=3.9, 6.6 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.25-7.29 (3H, m).
＜実施例５４−５９＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-エチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-209）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.24 (3H, t, J=7.8 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.62-2.69 (3H, m), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.48-3.36 (2H, m), 4.62 (1H, dd, J=2.8, 11.0 Hz), 4.72-4.67 (2H, m), 5.90 (1H, dd, J=2.4, 6.3 Hz), 6.90 (1H, dd, J=7.4, 7.4 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.25 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6 Hz).
＜実施例５４−６０＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-6-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-219）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.64 (1H, brs), 2.21-2.29 (1H, m), 2.58-2.69 (2H, m), 2.87 (1H, dd, J=9.0, 15.7 Hz), 2.97-3.04 (1H, m), 3.18-3.25 (1H, m), 3.40-3.49 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.3, 9.0 Hz), 5.69 (1H, dd, J=4.7, 6.7 Hz), 6.96 (1H, s), 6.98 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.08 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz).
＜実施例５４−６１＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1S,2S)-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-220）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.66 (1H, dd, J=4.7, 15.7 Hz), 2.87 (1H, dd, J=9.0, 15.6 Hz), 3.37-3.47 (3H, m), 3.70 (1H, ddd, JH,F= 19.6 Hz, J=6.7, 19.6 Hz), 4.73 (1H, dd, J=4.3, 9.0 Hz), 2.85 (1H, dtd, JH,F=51.2 Hz, J=3.1, 5.9 Hz), 5.80 (1H, dd, JH,F=16.4 Hz, J=2.0 Hz), 7.08 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J=7.6, 7.7 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.66 (1H, d, J=7.8 Hz).
＜実施例５４−６２＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-221）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.19-2.28 (1H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=3.9, 15.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 2.97-3.07 (1H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.38-3.51 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.70 (1H, dd, J=3.9, 9.4 Hz), 5.71 (1H, dd, J=5.0, 7.0 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6 Hz).
MS(ESI) m/z: 423 (M-H)-.
＜実施例５４−６３＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1S)-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-202）
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.22 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.22-2.30 (1H, m), 2.59-2.67 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J=4.3, 16.0 Hz), 2.86 (1H, dd, J=9.4, 16.0 Hz), 3.07-3.15 (1H, m), 3.28-3.37 (1H, m), 3.38-3.52 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=3.9, 9.4 Hz), 5.77 (1H, dd, J=4.3, 7.0 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.37 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J=7.8 Hz).
＜実施例５５＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-208）【０５４５】
【化６７】
0005425772.tif 000075
【０５４６】
（５５Ａ）  [2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]酢酸
2-(トリフルオロメトキシ)フェノール（1.00 g、5.61 mmol）をジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解し、水素化ナトリウム（63％、320 mg、8.40 mmol ）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、10分間攪拌した。ブロモ酢酸（0.95 g、6.84 mmol）と水素化ナトリウム（63％、425 mg、11.2 mmol ）のジメチルホルムアミド（5 mL）懸濁溶液を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。【０５４７】
反応液に1N塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝95：5‐84：16, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（1.16 g、収率88%）として得た。【０５４８】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ4.73 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J=1.2, 8.2 Hz), 7.05 (1H, m), 7.24-7.31 (2H, m).
（５５Ｂ）  7-(トリフルオロメトキシ)-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン
（５５Ａ）で製造した [2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]酢酸（200 mg、0.847 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、塩化オキサリル（0.11 mL、1.26 mmol ）とジメチルホルムアミド（1滴）を室温で加え、窒素雰囲気下、2時間攪拌した。【０５４９】
溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、塩化アルミニウム（340 mg、2.55 mmol ）を0 ℃でで加え、室温で3時間攪拌した。【０５５０】
反応液を氷水中へ加えて反応を終了させ、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5‐90：10, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（7 mg、収率4%）として得た。【０５５１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ4.77 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 7.56 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J=1.5, 7.8 Hz).
（５５Ｃ）  (3R)-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-オール
ギ酸（0.20 mL、5.3 mmol）とトリエチルアミン（450 mg、4.45 mmol）との混合物に、（５５Ｂ）で製造した7-(トリフルオロメトキシ)-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン（160 mg、0.734 mmol）を加えた後、クロロ[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)（22.0 mg、0.0350 mmoL）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で40分撹拌した。【０５５２】
反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（160 mg、収率99%）として得た。【０５５３】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ2.11 (1H, br), 4.55 (1H, dd, J=2.9, 10.7 Hz), 4.65 (1H, dd, J=6.8, 10.7 Hz), 5.43 (1H, dd, J=2.9, 6.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J=7.3, 8.3 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.36 (1H, d, J=7.3 Hz).
（５５Ｄ）  {[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン
（５５Ｃ）で製造した(3R)-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-オール（155 mg、0.704 mmol）と実施例５０（５０Ｅ）で製造した4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール（207 mg、0.587 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（185 mg、0.705 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（0.32 mL、0.704 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で3時間撹拌した。【０５５４】
溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐90：10, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（110 mg、収率34%）として得た。【０５５５】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.05-1.09 (21H, m), 1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.78 (1H, m), 2.00 (1H, m), 3.27-3.43 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.85 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J=5.1, 8.2 Hz), 4.73 (1H, dd, J=3.1, 10.9 Hz), 4.79 (1H, dd, J=6.6, 10.9 Hz), 5.94 (1H, dd, J=3.1, 6.6 Hz), 6.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J=7.4, 8.2 Hz), 7.23 (1H, m), 7.27 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J=7.4 Hz).
（５５Ｅ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール
（５５Ｄ）で製造した{[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン（110 mg、0.198 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、1.0M テトラn-ブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液（0.40 mL、0.40 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で6時間撹拌した。【０５５６】
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（60.0 mg、収率76%）として得た。【０５５７】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.19 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.84 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.80 (1H, br), 3.31-3.44 (2H, m), 3.76-3.81 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J=3.9, 9.3 Hz), 4.72 (1H, dd, J=2.9, 10.7 Hz), 4.81 (1H, dd, J=6.3, 10.7 Hz), 5.95 (1H, dd, J=2.9, 6.3 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J=7.3, 7.3 Hz), 7.24 (1H, m), 7.27 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=7.3 Hz).
（５５Ｆ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
（５５Ｅ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール（60.0 mg、0.151 mmol）をアセトニトリル（2 mL）に溶解し、リン酸緩衝液（pH 6.9; 2 mL）、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル（8.0 mg、0.051 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（80%含有；80 mg, 0.71 mmol）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度5%）（0.06 mL）を0 ℃で順次加え、10 ℃で3時間撹拌した。【０５５８】
反応液に0 ℃で1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えpH8-9とした後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。1N 塩酸でpH3-4とした後、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（46 mg、収率74%）として得た。【０５５９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.64 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.0, 15.6 Hz), 3.35-3.48 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.3, 9.0 Hz), 4.72 (1H, dd, J=3.1, 10.9 Hz), 4.80 (1H, dd, J=6.3, 10.9 Hz), 5.95 (1H, dd, J=3.1, 6.3 Hz), 6.91 (2H, d, J=8.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J=7.4, 8.2 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J=7.4 Hz).
＜実施例５６＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-210）【０５６０】
【化６８】
0005425772.tif 000076
【０５６１】
（５６Ａ）  3-[3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピオン酸
ジエチルホスホノ酢酸エチル（4.71 g、21.0 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶解し、水素化ナトリウム（63％、0.75 g、19.7 mmol ）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、30分間攪拌した。3−フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド（2.88 g、15.0 mmol）のテトラヒドロフラン（3 mL）溶液を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、30分間攪拌した。【０５６２】
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。【０５６３】
得られた淡黄色の油状物質をエタノール（20 mL）に溶解し、25％水酸化パラジウム炭素（2 g）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。【０５６４】
得られた淡黄色油状物質をメタノール（15 mL）とテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（15 mL）を室温で加え、室温で10時間撹拌した。【０５６５】
2N 塩酸を加え、減圧下溶媒を留去した後、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをヘキサン：酢酸エチル＝95：5, v/vで洗浄し、標記目的化合物を白色固体（2.21 g、収率62％）として得た。【０５６６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.65-2.77 (2H, m), 3.13-3.26 (2H, m), 7.04-7.23 (2H, m), 7.47 (1H, m).
（５６Ｂ）  5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)インダン-1-オン
（５６Ａ）で製造した 3-[3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピオン酸（1.00 g、4.23 mmol）に、クロロスルホン酸（5 mL）を0 ℃で滴下し、45 ℃で6時間撹拌した。【０５６７】
反応液を氷水中へ加えて反応を終了させ、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5‐80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（740 mg、収率80%）として得た。【０５６８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.74-2.78 (2H, m), 3.32-3.37 (2H, m), 7.24 (1H, m), 7.95 (1H, m).
（５６Ｃ）  (1S)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)インダン-1-オール 
ギ酸（1.00 mL、26.5 mmol）とトリエチルアミン（2.35 g、23.2 mmol）との混合物を、（５６Ｂ）で製造した5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)インダン-1-オン（740 mg、3.39 mmol）に加えた後、クロロ[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)（70.0 mg、0.113 mmoL）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。【０５６９】
反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（710 mg、収率95%）として得た。【０５７０】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 1.83 (1H, br), 1.99 (1H, m), 2.53 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.31 (1H, m), 5.22 (1H, m), 7.07 (1H, m), 7.53 (1H, m).
（５６Ｄ）  {[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン
（５６Ｃ）で製造した(1S)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)インダン-1-オール（519 mg、2.36 mmol）と実施例５０（５０Ｅ）で製造した4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール（650 mg、1.84 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（655 mg、2.50 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（1.13 mL、2.49 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。【０５７１】
溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐90：10, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（850 mg、収率83%）として得た。【０５７２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.05-1.09 (21H, m), 1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.78 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.60 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.24-3.44 (2H, m), 3.31 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.85 (1H, m), 4.48 (1H, dd, J=4.6, 8.6 Hz), 5.68 (1H, dd, J=4.3, 6.6 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (1H, m), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (1H, m).
（５６Ｅ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール
（５６Ｄ）で製造した{[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン（850 mg、1.53 mmol）をテトラヒドロフラン（6 mL）に溶解し、1.0M テトラn-ブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液（2.00 mL、2.00 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。【０５７３】
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（570 mg、収率94%）として得た。【０５７４】
1H NMR(CDCl3, 40MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.84 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.60 (1H, m), 3.13 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.32-3.45 (2H, m), 3.76-3.81 (2H, m), 4.47 (1H, dd, J=3.9, 9.3 Hz), 5.69 (1H, dd, J=4.3, 6.6 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (1H, m), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.54 (1H, m).
（５６Ｆ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 
（５６Ｅ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール（570 mg、1.43 mmol）をアセトニトリル（6 mL）に溶解し、リン酸緩衝液（pH 6.9; 6 mL）、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル（23 mg、0.15 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（80%含有；390 mg, 3.45 mmol）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度5%）（0.55 mL）を0 ℃で順次加え、10 ℃で1.5時間撹拌した。【０５７５】
反応液に0 ℃で1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えpH8-9とした後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。1N 塩酸でpH3-4とした後、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（410 mg、収率70%）として得た。【０５７６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.28 (1H, m), 2.61 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.4, 15.6 Hz), 3.14 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.36-3.50 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.69 (1H, dd, J=4.3, 6.6 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J=8.6, 10.6 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J=4.3, 8.6 Hz).
＜実施例５７＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 （例示化合物番号：1-187）【０５７７】
【化６９】
0005425772.tif 000077
【０５７８】
（５７Ａ）  4‐エチルインダノン 
4-ブロモ-1-インダノン（600 mg、2.84 mmol）をトルエン（10 mL）に溶解し、エチルボロン酸（105 mg、8.52 mmol）、酸化銀（Ｉ）（274 mg、7.10 mmol）、炭酸カリウム（196 mg、8.52 mmol）、[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム）(II)ジクロリドジクロロメタン錯体（46 mg、0.0568 mmol）を加え、窒素雰囲気下、100℃で4
時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液をろ過し、溶媒を留去して組成生物を得た。得られた組成生物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100:0‐80:20, v/v）で精製し、標記化合物（421 mg、収率  92 %）を無色油状物質として得た。【０５７９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.28 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.70-2.75 (4H, m), 3.08 (2H, t, J=5.9 Hz), 7.34 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.44 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=7.4 Hz).
（５７Ｂ）  (1S)-4-エチルインダン-1-オール 
ギ酸（0.20 mL、5.11 mmol）とトリエチルアミン（0.61 mL、4.38 mmol）との混合物へ、（５７Ａ）で製造した4-エチルインダン-1-オン（234 mg、1.46 mmol）のジクロロメタン（6.0 mL）溶液を加えた後、クロロ[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)（45 mg、0.073 mmoL）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐90：10, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（232 mg、収率98 %）として得た。【０５８０】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.22 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.71 (1H, brs), 1.92-2.00 (1H, m), 2.45-2.54 (1H, m), 2.62 (2H, q, J=7.8 Hz), 2.78 (1H, ddd, J=6.6, 8.2, 15.2 Hz), 3.03 (1H, ddd, J=4.7, 8.6, 16.0 Hz), 5.25 (1H, dd, J=6.2, 11.7 Hz), 7.12 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J=7.4, 7.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=8.2 Hz).
（５７Ｃ）  (3S)-3-エトキシ-3- (4-{[(1R)-4-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール 
（５７Ｂ）で製造した(1S)-4-エチルインダン-1-オール（193mg、1.19 mmol）と実施例５０（５０Ｅ）で製造した4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール（350 mg、0.99 mmol）をテトラヒドロフラン（40 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（337 mg、1.29 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（0.59 mL、1.29 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で8時間撹拌した。【０５８１】
室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で粗精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（30 mL）に溶解し、1.0 M テトラn-ブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液（0.98 mL、0.98 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（220 mg、収率65 %）として得た。【０５８２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.8 Hz), 1.81-1.88 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 2.53-2.60 (1H, m), 2.65 (2H, q, J=7.4 Hz), 2.85 (1H, m), 3.10 (1H, ddd, J=5.4, 8.6, 14.0 Hz), 3.30-3.46 (2H, m), 3.80 (2H, dd, J=3.5, 7.8 Hz), 4.48 (1H, dd, J=3.9, 9.0 Hz), 5.76 (1H, dd, J=4.3, 7.0 Hz), 6.69 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.17 (1H, d, J=6.6 Hz), 7.21-7.30 (4H, m).
（５７Ｄ） (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 
（５７Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3- (4-{[(1R)-4-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール（220 mg、0.65 mmol）をアセトニトリル（25 mL）に溶解し、リン酸緩衝液（pH 6.8; 25 mL）、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル（10 mg、0.065 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（80%含有；118 mg, 1.30 mmol）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度5%）（0.13 mL、0.065 mmol）を0 ℃で順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルを加え、1 N 塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（218 mg、収率95 %）として得た。【０５８３】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.24 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.18-2.26 (1H, m), 2.53-2.60 (1H, m), 2.62-2.67 (3H, m), 2.86 (1H, dd, J=9.4, 15.7 Hz), 2.87-2.92 (1H, m), 3.10 (1H, ddd, J=5.5, 8.6, 14.4 Hz), 3.35-3.49 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.76 (1H, dd, J=3.9, 6.6 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.26-7.29 (3H, m).
＜実施例５８＞    (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-183）【０５８４】
【化７０】
0005425772.tif 000078
【０５８５】
（５８Ａ）  (1S)-4-メチルインダン-1-オール 
ギ酸（0.91 mL、23.9 mmol）とトリエチルアミン（0.29 mL、21.0 mmol）との混合物へ、4-メチルインダン-1-オン（1.00 g、6.84 mmol）のジクロロメタン（6.0 mL）溶液を加えた後、クロロ[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)（128 mg、0.210 mmoL）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐75：25, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（0.94 g、収率93%）として得た。【０５８６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.68 (1H, d, J=7.1 Hz), 1.92-2.00 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.45-2.54 (1H, m), 2.74 (1H, ddd, J=6.2, 8.2, 14.8 Hz), 2.99 (1H, ddd, J=5.1, 8.6, 13.7 Hz), 5.26 (1H, dd, J=7.0, 12.1 Hz), 7.09 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J=7.4, 7.4 Hz), 7.26 (1H, d, J=7.4 Hz).
（５８Ｂ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール 
（５８Ａ）で製造した(1S)-4-メチルインダン-1-オール（252 mg、1.70 mmol）と実施例５０（５０Ｅ）で製造した4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール（500 mg、1.42 mmol）をテトラヒドロフラン（50 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（484 mg、1.85 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（0.84 mL、1.85 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で8時間撹拌した。【０５８７】
室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で粗精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（30 mL）に溶解し、1.0M テトラn-ブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液（1.3 mL、1.30 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐75：25, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（228 mg、収率49 %）として得た。【０５８８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.81-1.88 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.53-2.61 (1H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 3.06 (1H, ddd, J=5.4, 8.6, 14.5 Hz), 3.30-3.46 (2H, m), 3.79-3.81 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J=3.9, 9.0 Hz), 5.76 (1H, dd, J=3.9, 6.6 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J=7.4, 7.4 Hz), 7.24-7.28 (3H, m).
（５８Ｃ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
（５８Ｂ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール（228 mg、0.70 mmol）をアセトニトリル（25 mL）に溶解し、リン酸緩衝液（pH 6.8; 25 mL）、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル（11 mg、0.070 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（80%含有；127 mg, 1.40 mmol）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度5%）（0.14 mL、0.07 mmol）を0 ℃で順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルを加え、1 N 塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐65：35, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（155 mg、収率65%）として得た。【０５８９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.17-2.26 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.52-2.61 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J=4.3, 15.6 Hz), 2.81-2.89 (2H, m), 3.06 (1H, ddd, J=5.5, 8.6, 14.5 Hz), 3.36-3.49 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.77 (1H, dd, J=3.9, 6.6 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J=7.4, 7.4 Hz), 7.26-7.28 (3H, m).
＜実施例５９＞  (3S)-3-(4-{[(1R)-4-（ジフルオロメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-211）【０５９０】
【化７１】
0005425772.tif 000079
【０５９１】
（５９Ａ）  (1S)-4-ブロモインダン-1-オール 
ギ酸（1.20 mL、31.5 mmol）とトリエチルアミン（3.76 mL、27.0 mmol）との混合物へ、4-ブロモインダン-1-オン（1.90 g、9.00 mmol）のジクロロメタン（6.0 mL）溶液を加えた後、クロロ[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)（168 mg、0.270 mmoL）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5‐65：35, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（1.90 g、収率99%）として得た。【０５９２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.77 (1H, d, J=7.4 Hz), 1.93-2.01 (1H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.83 (1H, dt, J=8.2, 16.4 Hz), 3.08 (1H, ddd, J=4.3, 8.6, 16.5 Hz), 5.32 (1H, dd, J=7.0, 12.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.43 (1H, d, J=7.8 Hz).
（５９Ｂ）  (1S)-1-(アリルオキシ)-4-ブロモインダン
（５９Ａ）で製造した(1S)-4-ブロモインダン-1-オール（1.82 g、8.54 mmol）をテトラヒドロフラン（30 mL）に溶解し0 ℃に冷却したところへ、水素化ナトリウム（358 mg、9.40 mmol）を加え、１時間撹拌した。そこに、臭化アリル（0.82 mL、9.40 mmol）を滴下し、室温で5時間撹拌した。【０５９３】
反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐90：10, v/v）で精製し、標記目的化合物を、無色油状物質（2.16 g、収率100 %）として得た。【０５９４】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.05-2.14 (1H, m), 2.33-2.41 (1H, m), 2.83 (1H, ddd, J=5.5, 8.6, 16.4 Hz), 3.09 (1H, ddd, J=5.9, 8.6, 16.8 Hz), 4.04-4.13 (2H, m), 5.04 (1H, dd, J=4.3, 6.6 Hz), 5.20 (1H, dd, J=1.6, 10.2 Hz), 5.33 (1H, dd, J=1.6, 17.2 Hz), 5.91-6.01 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J=7.7, 7.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.41 (1H, d, J=7.8 Hz).
（５９Ｃ）  (1S)-1-(アリルオキシ)インダン-4-カルバルデヒド 
（５９Ｂ）で製造した(1S)-1-(アリルオキシ)-4-ブロモインダン（2.16 g、8.53 mmol）をテトラヒドロフラン（30 mL）に溶解し-78℃に冷却したところへ、ｎ-ブチルリチウム（1.55 M、10.2 mmol、7.13 mL）を滴下し、窒素気流下1時間撹拌した。そこに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.07 mL、12.8 mmol）を滴下し、2時間撹拌した。【０５９５】
室温に昇温したのち、反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を黄色油状物質（0.89 g、収率52 %）として得た。【０５９６】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.12-2.20 (1H, m), 2.39-2.47 (1H, m), 3.20 (1H, ddd, J=5.5, 8.6, 14.1 Hz), 3.46 (1H, ddd, J=5.5, 8.6, 14.1 Hz), 4.07-4.17 (2H, m), 5.01 (1H, dd, J=4.7, 7.1 Hz), 5.22 (1H, dd, J=1.9, 10.5 Hz), 5.34 (1H, dd, J=1.5, 17.2 Hz), 5.93-6.03 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J=7.4, 7.4 Hz), 7.66 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 10.2 (1H, s).
（５９Ｄ）  (1S)-1-(アリルオキシ)-4-(ジフルオロメチル)インダン 
（５９Ｃ）で製造した(1S)-1-(アリルオキシ)インダン-4-カルバルデヒド（0.89 g、4.40 mmol）と、ビス（2-メトキシエチル）アミノサルファトリフルオリド（1.38 mL、7.48 mmol）をジクロロメタン（30 mL）に溶解したところへ、エタノール（0.88 mmol、0.051 mL）を滴下し、室温で5時間撹拌した。【０５９７】
反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐90：10, v/v）で精製し、標記目的化合物を黄色油状物質（0.66 g、収率67 %）として得た。【０５９８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.12-2.18 (1H, m), 2.36-2.44 (1H, m), 2.90-2.98 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 4.06-4.16 (2H, m), 4.99 (1H, dd, J=4.3, 6.6 Hz), 5.21 (1H, dd, J=1.6, 10.6 Hz), 5.34 (1H, dd, J=1.6, 17.2 Hz), 5.93-6.02 (1H, m), 6.68 (1H, t, JH-F=55.5 Hz), 7.31 (1H, dd, J=7.4, 7.4 Hz), 7.41 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=7.4 Hz).
（５９Ｅ）  (1S)-4-(ジフルオロメチル)インダン-1-オール 
（５９Ｄ）で製造した(1S)-1-(アリルオキシ)-4-(ジフルオロメチル)インダン（0.60 g、2.68 mmol）と、ジヒドリドテトラキス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（154 mg、0.13 mmol）をエタノール（10 mL）に溶解し、2時間加熱還流した。【０５９９】
溶媒を減圧留去して得られた残渣を、メタノール（5.0 mL）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（46 mg、0.26 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。【０６００】
反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物を黄色油状物質（0.39 g、収率79 %）として得た。【０６０１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.86 (1H, brs), 1.96-2.03 (1H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 2.94 (1H, td, J=8.6, 7.4 Hz), 3.16-3.24 (1H, m), 5.26 (1H, dd, J=5.9, 6.2 Hz), 6.68 (1H, t, JH-F=55.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J=7.4, 7.4 Hz), 7.42 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.53 (1H, d, J=7.5 Hz).
（５９Ｆ）  (3S)-3-(4-{[(1R)-4-（ジフルオロメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロパン-1-オール 
（５９Ｅ）で製造した(1S)-4-（ジフルオロメチル）インダン-1-オール（313 mg、1.70 mmol）と実施例５０（５０Ｅ）で製造した4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール（499 mg、1.42 mmol）をテトラヒドロフラン（40 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（558 mg、2.13 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（0.97 mL、2.13 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で8時間撹拌した。【０６０２】
室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐95：5, v/v）で粗精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（30 mL）に溶解し、1.0M テトラn-ブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液（2.0 mL、2.02 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（447 mg、収率87 %）として得た。【０６０３】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.20 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.82-1.89 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 2.59-2.67 (1H, m), 2.85 (1H, t, J=4.7 Hz), 3.07 (1H, dt, J=7.8, 7.0 Hz), 3.24-3.46 (3H, m), 3.78-3.82 (2H, m), 4.49 (1H, dd, J=3.9, 9.0 Hz), 5.76 (1H, dd, J=4.7, 7.0 Hz), 6.71 (1H, t, JH-F=56.0 Hz), 6.99 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J=7.5, 7.5 Hz), 7.47 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.8 Hz).
（５９Ｇ）  (3S)-3-(4-{[(1R)-4-（ジフルオロメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸 
（５９Ｆ）で製造した(3S)-3-(4-{[(1R)-4-（ジフルオロメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロパン-1-オール（447 mg、1.23 mmol）をアセトニトリル（25 mL）に溶解し、リン酸緩衝液（pH 6.8; 25 mL）、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル（19 mg、0.123 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（80%含有；223 mg, 2.46 mmol）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度5%）（0.24 mL、0.123 mmol）を0 ℃で順次加え、室温で2時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルを加え、1 N 塩酸、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐65：35, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（404 mg、収率87%）として得た。【０６０４】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.26 (3H, t, J=7.5 Hz), 2.31-2.24 (1H, m), 2.58-2.65 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=4.3, 16 Hz), 2.86 (1H, dd, J=4.3, 16 Hz), 3.03-3.11 (1H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 3.39-3.49 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=4.3, 9.4 Hz), 5.77 (1H, dd, J=4.3, 6.6 Hz), 6.71 (1H, t, JH-F=54.6 Hz), 7.00 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J=7.9, 7.9 Hz), 7.47 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J=7.4 Hz).
＜実施例６０＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-170）【０６０５】
【化７２】
0005425772.tif 000080
【０６０６】
（６０Ａ）  (3R)-7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-オール
ギ酸（60 μL、1.56 mmol）とトリエチルアミン（186 μL、1.33 mmol）との混合物へ、実施例４７（４７Ｅ）で製造した7-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾフラン-3-オン（90 mg、0.445 mmol）のジクロロメタン（2.0 mL）溶液を加えた後、クロロ[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)（8.4 mg、0.013 mmoL）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。【０６０７】
反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐30：70, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（86 mg、収率95%）として得た。【０６０８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 1.95 (1H, d, J=7.43 Hz), 4.60 (1H, dd, J=2.7, 11.0 Hz), 4.69 (1H, dd, J=6.7, 11.0 Hz), 5.43 (1H, dt, J=2.7, 7.0 Hz), 7.03 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.51 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.4 Hz).
（６０Ｂ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸メチル
実施例４１（４１Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（80 mg、0.357 mmol）と（６０Ａ）で製造した(3R)-7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-オール（77 mg、0.357 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（140 mg、0.535 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（250 μL、0.535 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、60 ℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐60：40, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（50 mg、収率34%）として得た。【０６０９】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.16 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.58 (1H, dd, J=5.1, 15.3 Hz), 2.82 (1H, dd, J=9.0, 15.3 Hz), 3.33-3.42 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.71 (1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 4.76 (1H, dd, J=2.7, 11.0 Hz), 4.83 (1H, dd, J=6.7, 11.0 Hz), 5.92 (1H, dd, J=2.7, 6.7 Hz), 6.89 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.02 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.56 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.56 (1H, t, J=7.4 Hz).
（６０Ｃ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
（６０Ｂ）で製造した (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(3S)-7-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸メチル（50 mg、0.12 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を室温で加え、室温で1時間撹拌した。【０６１０】
減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐0：100, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（32 mg、収率66%）として得た。【０６１１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.20 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.63 (1H, dd, J=4.4, 15.6 Hz), 2.85 (1H, dd, J=9.3, 15.6 Hz), 3.37-3.47 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=4.4, 9.3 Hz), 4.75 (1H, dd, J=2.9, 10.7 Hz), 4.83 (1H, dd, J=6.4, 10.7 Hz), 5.92-5.94 (1H, m), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.03 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.57 (1H, t, J=7.3 Hz).
MS(ESI) m/z: 395 (M-H)-.
＜実施例６１＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-212）【０６１２】
【化７３】
0005425772.tif 000081
【０６１３】
（６１Ａ）  (2E)-3-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸エチル
ジエチルホスホノ酢酸エチル（8.75 g、39.0 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶解し、水素化ナトリウム（60％、1.98 g、52.0 mmol ）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、30分間攪拌した。4−フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド（5.00 g、26.0 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、1時間攪拌した。【０６１４】
1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（3.72 g、収率54%）として得た。【０６１５】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 1.35 (3H, d, J=7.0 Hz), 4.28 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.36 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J=2.7, 9.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J=5.0, 9.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J=2.0, 15.6 Hz).
（６１Ｂ）  3-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピオン酸
（６１Ａ）で製造した(2E)-3-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸エチル（3.72 g、14.2 mmol）をエタノール（50 mL）に溶解し、10％水酸化パラジウム炭素（500 mg）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去して、無色油状物質（3.88 g）を得た。【０６１６】
得られた無色油状物質をエタノール（100 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（30 mL）を室温で加え、室温で1時間撹拌した。【０６１７】
減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、2N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐0：100, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（3.56 g、収率100％）として得た。【０６１８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.67 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.12 (2H, t, J=7.4 Hz), 7.19 (1H, dt, J=2.7, 8.2 Hz), 7.34-7.38 (2H, m).
（６１Ｃ）  6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)インダン-1-オン
（６１Ｂ）で製造した 3-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピオン酸（3.40 g、14.4 mmol）に、クロロスルホン酸（30 mL）を0 ℃で滴下し、60 ℃で20分間撹拌した。【０６１９】
反応液を氷水中へ加えて反応を終了させ、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（2.58 g、収率82%）として得た。【０６２０】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.79-2.82 (2H, m), 3.29-3.31 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.60 (1H, s).
（６１Ｄ）  (1S)-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)インダン-1-オール 
ギ酸（391 μL、10.2 mmol）とトリエチルアミン（1.21 mL、8.71 mmol）との混合物へ、（６１Ｃ）で製造した6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)インダン-1-オン（633 mg、2.90 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液を加えた後、クロロ[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)（54.8 mg、0.087 mmoL）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。【０６２１】
反応液へ水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐0：100, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（573 mg、収率90%）として得た。【０６２２】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) : 1.86 (1H, d, J=6.8 Hz), 1.99-2.06 (1H, m), 2.57-2.63 (1H, m), 2.90-2.96 (1H, m), 3.17-3.22 (1H, m), 5.23 (1H, dt, J=6.4, 6.8 Hz), 7.24-7.30 (2H, m).
（６１Ｅ）  {[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン
（６１Ｄ）で製造した(1S)-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)インダン-1-オール（573 mg、2.60 mmol）と実施例５０（５０Ｅ）で製造した4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール（918 mg、2.60 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（1.37 g、5.20 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（2.00 mL、4.32 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。【０６２３】
溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐50：50, v/v）で粗精製し、標記目的化合物を無色油状物質（1.27 mg、収率88%）として得た。【０６２４】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.07-1.09 (21H, m), 1.17 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.76-1.82 (1H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 2.63-2.70 (1H, m), 3.00-3.08 (1H, m), 3.23-3.30 (1H, m), 3.29-3.35 (1H, m), 3.37-3.43 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.83-3.88 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J=5.4, 8.3 Hz), 5.72 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.33 (4H, m).
（６１Ｆ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール
（６１Ｅ）で製造した{[(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン（1.20 g、2.16 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、1.0M テトラn-ブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液（4.5 mL、4.50 mmol）を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。【０６２５】
反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐0：100, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（0.647 g、収率75%）として得た。【０６２６】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.19 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.82-1.88 (1H, m), 2.01-2.09 (1H, m), 2.25-2.31 (1H, m), 2.64-2.71 (1H, m), 2.79 (1H, t, J=5.4 Hz), 3.02-3.08 (1H, m), 3.23-3.29 (1H, m), 3.32-3.38 (1H, m), 3.39-3.45 (1H, m), 3.78-3.81 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J=3.9, 9.3 Hz), 5.72 (1H, t, J=5.8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.31 (4H, m).
（６１Ｇ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸 
（６１Ｆ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロパン-1-オール（587 mg、1.47 mmol）をアセトニトリル（14 mL）に溶解し、リン酸緩衝液（pH 6.8; 14 mL）、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル（23 mg、0.147 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（80%含有；328 mg, 2.94 mmol）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度5%）（0.280 mL、0.147 mmol）を0 ℃で順次加え、室温で5時間撹拌した。【０６２７】
反応液に0 ℃で1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えpH8-9とした後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。1N 塩酸でpH3-4とした後、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐0：100, v/v）で精製し、粗生成物を固体として得た。得られた固体をヘキサン/酢酸エチルで洗浄し、標記目的化合物を白色固体（370 mg、収率61%）として得た。【０６２８】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.23-2.32 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=3.9, 15.6 Hz), 2.64-2.72 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J=9.8, 15.6 Hz), 3.01-3.10 (1H, m), 3.22-3.31 (1H, m), 3.37-3.52 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=3.9, 9.8 Hz), 5.73 (1H, dd, J=5.5, 6.7 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.26-7.32 (4H, m).
MS(ESI) m/z: 411 (M-H)-.
＜実施例６２＞  (3S)-3-(4-{[(1R)-4,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-213）【０６２９】
【化７４】
0005425772.tif 000082
【０６３０】
（６２Ａ）  (2E)-3-(2,4-ジメチルフェニル)アクリル酸エチル
ジエチルホスホノ酢酸エチル（10.0 g、44.7 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶解し、水素化ナトリウム（60％、2.10 g、55.9 mmol ）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、30分間攪拌した。2,4−ジメチルベンズアルデヒド（5.00 g、37.3 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、1時間攪拌した。【０６３１】
1N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（6.87 g、収率90%）として得た。【０６３２】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 1.34 (3H, d, J=7.0 Hz), 2.33 (3H, s), 2.41 (3H, s), 4.26 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.33 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.03 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.94 (1H, d, J=16.0 Hz).
（６２Ｂ）  3-(2,4-ジメチルフェニル)プロピオン酸
（６２Ａ）で製造した(2E)-3-(2,4-ジメチルフェニル)アクリル酸エチル（6.87 g、33.6 mmol）をエタノール（100 mL）に溶解し、5％パラジウム炭素（1.20 g）を室温で加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去して、無色油状物質を得た。【０６３３】
得られた無色油状物質をテトラヒドロフラン（50 mL）とメタノール（50 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（30 mL）を室温で加え、室温で1時間撹拌した。【０６３４】
減圧下溶媒を留去して得られた残渣に、2N 塩酸を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して標記目的化合物を白色固体（5.63 g、収率94％）として得た。【０６３５】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 2.29 (6H, s), 2.62 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.92 (2H, t, J=7.4 Hz), 6.96 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.98 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=7.8 Hz).
（６２Ｃ）  4,6-ジメチルインダン-1-オン
（６２Ｂ）で製造した 3-(2,4-ジメチルフェニル)プロピオン酸（5.63 g、14.4 mmol）に、ポリリン酸（138 g）を加え、90 ℃で1時間撹拌した。【０６３６】
反応液を氷水中へ加えて反応を終了させ、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐0：100, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（4.62 g、収率91%）として得た。【０６３７】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ2.32 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.68-2.71 (2H, m), 2.96-2.99 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.40 (1H, s).
（６２Ｄ）  (1S)-4,6-ジメチルインダン-1-オール
ギ酸（395 μL、10.5 mmol）とトリエチルアミン（1.25 mL、9.00 mmol）との混合物へ、（６２Ｃ）で製造した4,6-ジメチルインダン-1-オン（480 mg、3.00 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液を加えた後、クロロ[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)（37 mg、0.060 mmoL）を室温で加え、窒素雰囲気下、40 ℃で3時間撹拌した。【０６３８】
反応液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（423 mg、収率87%）として得た。【０６３９】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) : 1.63 (1H, d, J=6.8 Hz), 1.92-1.98 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.45-2.52 (1H, m), 2.66-2.72 (1H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 5.22 (1H, dt, J=4.9, 6.8 Hz), 6.92 (1H, s), 7.07 (1H, s).
（６２Ｅ）  {[(3S)-3-(4-{[(1R)-4,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン
（６２Ｄ）で製造した(1S)-4,6-ジメチルインダン-1-オール（423 mg、2.60 mmol）と実施例５０（５０Ｅ）で製造した4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール（835 mg、2.37 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（932 mg、3.55 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（1.60 mL、3.55 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。【０６４０】
溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（669 mg、収率57%）として得た。【０６４１】
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ1.06-1.07 (21H, m), 1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.76-1.84 (1H, m), 1.98-2.06 (1H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.51-2.59 (1H, m), 2.75-2.83 (1H, m), 2.97-3.04 (1H, m), 3.27-3.35 (1H, m), 3.36-3.43 (1H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.82-3.88 (1H, m), 4.45 (1H, dd, J=5.1, 8.2 Hz), 5.71 (1H, dd, J=4.3, 7.0 Hz), 6.96 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (1H, s), 7.25 (2H, d, J=8.6 Hz).
（６２Ｆ）  (3S)-3-(4-{[(1R)-4,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロパン-1-オール
（６２Ｅ）で製造した{[(3S)-3-(4-{[(1R)-4,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピル]オキシ}(トリイソプロピル)シラン（669 mg、1.35 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、1.0M テトラn-ブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液（3.0 mL、3.00 mmol）を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。【０６４２】
反応液に水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐30：70, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状物質（316 mg、収率69%）として得た。【０６４３】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.19 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.82-1.88 (1H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.19-2.24 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.52-2.59 (1H, m), 2.77-2.83 (1H, m), 2.84 (1H, dd, J=3.9, 6.4 Hz), 2.97-3.03 (1H, m), 3.31-3.37 (1H, m), 3.39-3.45 (1H, m), 3.78-3.81 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J=3.9, 8.8 Hz), 5.72 (1H, dd, J=3.9, 6.8 Hz), 6.97 (1H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (1H, s), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz).
（６２Ｇ）  (3S)-3-(4-{[(1R)-4,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸
（６２Ｆ）で製造した(3S)-3-(4-{[(1R)-4,6-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロパン-1-オール（316 mg、0.928 mmol）をアセトニトリル（8 mL）に溶解し、リン酸緩衝液（pH 6.8; 8 mL）、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル（15 mg、0.093 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（80%含有；226 mg, 1.86 mmol）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度5%）（0.19 mL、0.093 mmol）を0 ℃で順次加え、室温で5時間撹拌した。【０６４４】
反応液に0 ℃で1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えpH8-9とした後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。1N 塩酸でpH3-4とした後、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐0：100, v/v）で精製し、粗生成物を固体として得た。得られた固体をヘキサンで洗浄し、標記目的化合物を白色固体（212 mg、収率64%）として得た。【０６４５】
1H NMR(CDCl3, 500MHz) :δ1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.18-2.23 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.52-2.59 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J=3.9, 15.6 Hz), 2.77-2.82 (1H, m), 2.86 (1H, dd, J=9.8, 15.6 Hz), 2.97-3.04 (1H, m), 3.39-3.45 (1H, m), 3.45-3.51 (1H, m), 4.68 (1H, dd, J=3.9, 9.8 Hz), 5.71 (1H, dd, J=3.9, 6.4 Hz), 6.97 (1H, s), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.08 (1H, s), 7.26 (2H, d, J=8.8 Hz).
MS(ESI) m/z: 353 (M-H)-.
＜実施例６３＞  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸（例示化合物番号：1-214）【０６４６】
【化７５】
0005425772.tif 000083
【０６４７】
（６３Ａ）(2E)-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アクリル酸メチル
ジメチルホスホノ酢酸メチル（7.3 mL、50.6 mmol）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液を、水素化ナトリウム（約63%、油性；1.93 g、50.6 mmol）とテトラヒドロフラン（80 mL）の懸濁液へ0 ℃でゆっくり加え、窒素雰囲気下、30分間撹拌した。2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド（8.01 g、42.1 mmol）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液をゆっくり加えた後、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐85：15, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状（12.2 g、定量的）として得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz):δ3.83 (3H, s), 6.49 (1H, d, J=16.1 Hz), 7.35-7.28 (2H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J=7.8, 1.5 Hz), 7.92(1H, d, J=16.1 Hz).
（６３Ｂ）3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピオン酸
（６３Ａ）で製造した(2E)-3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アクリル酸メチル（12.2 g、49.6 mmol）のメタノール溶液に、窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素（1.10 g）を加え、水素雰囲気下、室温で1時間半撹拌した。反応系を窒素で置換した後、ジクロロメタン（90 mL）を加え、セライト濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これ以上の精製は行わずに次の反応へ用いた。【０６４８】
得られた粗生成物をメタノール（80 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（42 mL、84 mmol）を室温で加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加えた後、2N 塩酸（42 mL、84 mmol）を加え、有機物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して標記目的化合物を白色固体（8.86 g、収率76%）として得た。
H NMR(CDCl3, 400MHz):δ2.69 (2H, t, J=7.7 Hz), 3.03 (2H, t, J=7.7 Hz), 7.20-7.33 (4H, m).
（６３Ｃ）4-(トリフルオロメトキシ)インダン-1-オン
（６３Ｂ）で製造した3-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロピオン酸（1.06 g、4.53 mmol）にポリリン酸（20 g）を加え、70〜80度で2時間加熱撹拌した。反応液に氷水を加えた後、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を薄橙色油状（336 mg、収率34%）として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.75 (2H, t, J=5.9 Hz), 3.19 (2H, t, J=5.9 Hz), 7.51-7.42 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J=7.1, 1.6 Hz).
（６３Ｄ）(1S)-4-(トリフルオロメトキシ)インダン-1-オール
ギ酸（0.225 mL、5.85 mmol）とトリエチルアミン（0.70 mL、5.02 mmol）との混合物へ、（６３Ｃ）で製造した4-(トリフルオロメトキシ)インダン-1-オン（362 mg、1.67 mmol）のジクロロメタン（1.2 mL）溶液を加えた後、クロロ[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)（50 mg、0.084 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐70：30, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（361 mg、収率99%）として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.79 (1H, brs), 1.94-2.03 (1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.81-2.90 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 5.30 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.15 (1H, brd, J=7.9 Hz), 7.30 (1H, t like, J=7.6 Hz), 7.37 (1H, d, J=7.4 Hz).
（６３Ｅ）(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸メチル
（６３Ｄ）で製造した(1S)-4-(トリフルオロメトキシ)インダン-1-オール（143 mg、0.655 mmol）と実施例４１（４１Ｃ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチル（110 mg、0.504 mmol）をテトラヒドロフラン（2.5 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（175 mg、0.655 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（0.300 mL、0.655 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、60 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝95：5‐75：25, v/v）で精製し、標記目的化合物を無色油状（141 mg、収率66%）として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.16 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.19-2.29 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J=15.1, 4.9 Hz), 2.54-2.67 (1H, m), 2.83 (1H, dd, J=15.1, 8.9 Hz), 2.93-3.04 (1H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.31-3.45 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.72 (1H, dd, J=8.9, 4.9 Hz), 5.78 (1H, dd, J=7.0, 4.7 Hz), 6.98 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.20 (1H, brd, J=7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.26-7.33 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=7.4 Hz).
（６３Ｆ）  (3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸
（６３Ｅ）で製造した(3S)-3-エトキシ-3-(4-{[(1R)-4-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)プロピオン酸メチル（141 mg、0.332 mmol）をテトラヒドロフラン（1.5 mL）とメタノール（1.5 mL）に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液（0.500 mL、1.00 mmol）と水（0.500 mL）を室温で加え、室温で1時間半撹拌した。反応液へ水を加えた後、2N 塩酸（0.500 mL、1.00 mmol）を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（135 mg、収率99%）として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ1.21 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.20-2.29 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=15.8, 4.0 Hz), 2.58-2.69(1H, m), 2.86 (1H, dd, J=15.8, 9.6 Hz), 2.94-3.04 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.38-3.52 (2H, m), 4.71 (1H, dd, J=9.6, 4.0 Hz), 5.79 (1H, dd, J=6.9, 4.5 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.21 (1H, brd, J=7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.27-7.34 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=7.4 Hz).
MS(FAB) m/z: 449 (M+K)+.
＜実施例６４＞  (3S)-3-(4-{[(1R)-4-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロピオン酸（例示化合物番号：1-190）【０６４９】
【化７６】
0005425772.tif 000084
【０６５０】
（６４Ａ）4-シクロプロピルインダン-1-オン
4-ブロモインダン-1-オン（300 mg、1.42 mmol）のトルエン（6.0 mL）溶液へ、水（0.30 mL）、シクロプロピルホウ酸（158 mg、1.85 mmol）、リン酸カリウム（1.05 g、4.97 mmol）、トリシクロヘキシルホスフフィン（0.48 M、トルエン溶液; 0.295 mL、0.142 mmol）、酢酸パラジウム（16 mg、0.071 mmol）を順次加え、窒素雰囲気下、100 ℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液へ水を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐80：20, v/v）で精製し、標記目的化合物を淡黄色固体（211 mg、収率86%）として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ0.71-0.77 (2H, m), 1.01-1.07 (2H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 2.73 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.20 (2H, t, J=5.7 Hz), 7.14 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.31 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.59 (1H, d, J=7.4 Hz).
（６４Ｂ）(1S)-4-シクロプロピルインダン-1-オール
ギ酸（0.164 mL、4.31 mmol）とトリエチルアミン（0.510 mL、3.68 mmol）との混合物へ、（６４Ａ）で製造した4-シクロプロピルインダン-1-オン（211 mg、1.23 mmol）のジクロロメタン（1.5 mL）溶液を加えた後、クロロ[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)（23 mg、0.037 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応液へ、クロロ[(1S,2S)-N-(p-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエタンジアミン](メシチレン)ルテニウム(II)（15 mg、0.025 mmol）を室温で再度加え、窒素雰囲気下、室温で3時間半撹拌した。反応液を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐75：25, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（207 mg、収率97%）として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ0.66-0.71 (2H, m), 0.91-0.98 (2H, m), 1.66 (1H, brs), 1.84-1.92 (1H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 2.48-2.57 (1H, m), 2.84-2.93 (1H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 5.26 (1H, brs), 6.82 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=7.4 Hz).
（６４Ｃ）(3S)-3-(4-{[(1R)-4-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロパン-1-オール
（６４Ｂ）で製造した(1S)-4-シクロプロピルインダン-1-オール（207 mg、1.19 mmol）と実施例５０（５０Ｅ）で製造した4-{(1S)-1-エトキシ-3-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]プロピル}フェノール（504 mg、1.43 mmol）をテトラヒドロフラン（5.0 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（375 mg、1.43 mmol）と40％ アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液（0.650 mL、1.43 mmol）を室温で加え、窒素雰囲気下、50 ℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝100：0‐91：9, v/v）で粗精製し、粗生成物を得た。これ以上の精製は行わずに次の反応へ用いた。【０６５１】
粗生成物をテトラヒドロフラン（5.0 mL）に溶解し、1.0M テトラn-ブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液（1.40 mL、1.40 mmol）を0 ℃で加え、窒素雰囲気下、40 ℃で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐40：60, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（198 mg、収率47%）として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ0.67-0.72 (2H, m), 0.93-0.98 (2H, m), 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.81-1.94 (2H, m), 2.01-2.11 (1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.54-2.65 (1H, m), 2.88 (1H, brs), 2.97-3.06 (1H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 3.30-3.47 (2H, m), 3.77-3.84 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J=9.2, 4.1Hz), 5.77 (1H, dd, J=6.8, 4.1 Hz), 6.88 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.00 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.23-7.28 (1H, m).
（６４Ｄ）(3S)-3-(4-{[(1R)-4-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロイオン酸
（６４Ｃ）で製造した(3S)-3-(4-{[(1R)-4-シクロプロピル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル]オキシ}フェニル)-3-エトキシプロパン-1-オール（198 mg、0.562 mmol）をアセトニトリル（6.0 mL）に溶解し、リン酸緩衝液（pH 6.8; 6.0 mL）、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-N-オキシル（17.5 mg、0.112 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（80%含有；318 mg, 2.81 mmol）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度5%）（0.215 mL、0.112 mmol）を0 ℃で順次加え、0 ℃で1時間撹拌した。反応液に水（6 mL）、2N NaOH水溶液（1 mL）を加えた後、0 ℃で飽和亜硫酸ナトリウム水溶液へ注いだ。2N 塩酸を加えてpH3〜4に調整し、有機物を酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝90：10‐50：50, v/v）で精製し、標記目的化合物を白色固体（186 mg、収率90%）として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ0.67-0.73 (2H, m), 0.92-0.99 (2H, m), 1.21 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.86-1.94 (1H, m), 2.20-2.29 (1H, m), 2.54-2.65 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=16.0, 3.8 Hz), 2.86 (1H, dd, J=16.0, 9.6 Hz), 2.97-3.06 (1H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 3.36-3.53 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=9.6, 3.8 Hz), 5.77 (1H, dd, J=6.9, 4.1 Hz), 6.88 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.23-7.31 (1H, m).
MS(FAB) m/z: 405 (M+K)+.
＜試験例１＞
経口糖負荷試験
（1）使用動物
市販の遺伝性肥満耐糖能不全ラット（Crlj:ZUC-Leprfa/Leprfa ラット、雄、使用時11週齡、日本チャールス・リバー(株)販売）
（２）実験方法・結果
ラットに飼料（FR-2、株式会社船橋農場）を2週間自由摂取させ予備飼育した後、15〜18時間絶食し、供試動物として用いた。被験化合物を0.075から0.25 mg/mLの濃度になるように0.5%メチルセルロース（和光純薬工業(株)）溶液を用いて懸濁液を調製し、各群6匹のラットに0.3から1 mg/kgの用量で強制経口投与した。対照群は、0.5%メチルセルロース溶液を4 mL/kg経口投与した。経口糖負荷は、被験化合物投与30分後にグルコース溶液（大塚糖液50%:(株)大塚製薬工業）を2g/kgの用量で経口投与して行った。【０６５２】
採血はラットの尾静脈より行い、血糖値は経口糖負荷30分後に全自動血糖測定器（グルコローダー GXT：(株)エイアンドティー）を用いて測定し、下記式より、血糖低下率（％）を算出した。血糖低下率は、表３に示す。【０６５３】
血糖低下率（％）＝[１−(被験化合物投与群血糖値／対照群血糖値)]×100
【０６５４】
【表３】
0005425772.tif 000085
【０６５５】
さらに、採血した血液の遠心分離を行い、血漿を分離する。血漿は除蛋白処理を行い、液体クロマトグラフィー・質量分析機に供し化合物濃度を算出する。得られた化合物濃度をもとに Win Nonlin （Pharsight社)等の解析ソフトを使用して、血中化合物の最高血中濃度、AUC、半減期等を算出することができる。【０６５６】
＜試験例２＞
インスリン分泌促進作用の評価試験
経口糖負荷試験時の採血サンプルをについて、血漿インスリン値を測定する。インスリン値は、ラジオイムノアッセイ法で測定し、Rat Insulin RIA kit (Millipore corporation) を使用する。【０６５７】
以上の試験より、本発明の化合物がインスリン分泌促進作用を有することがわかる。【０６５８】
上記の試験より、本発明化合物は、優れた血糖低下作用、インスリン分泌促進作用、食後血糖抑制作用、耐糖能不全改善作用等を有することがわかる。さらに、本発明の化合物については常法により、体内動態が優れていること、反応性代謝物が生成しにくいこと、血中でのタンパク結合率が低いこと、水への溶解性が高いこと、UDP グルクロン酸転移酵素（UGT）、シトクロームP450（CYP）等の酵素の代謝を受けにくいこと、シトクロームP450（CYP）阻害作用、CYP誘導作用や毒性（細胞障害性、呼吸鎖阻害作用など）と充分に乖離できていることなどが確認できる。従って、本発明の化合物は、高血糖症、糖尿病及びそれら疾病に関連する病態または疾患の予防・治療薬として有用であると考えられる。【０６５９】
＜製剤例＞
（１）カプセル剤
実施例化合物１              10 mg
ラクトース                 110 mg
コーン・スターチ            57 mg
ステアリン酸マグネシウム     3 mg
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合計                     180 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、カプセルに詰めることによりカプセル剤を製造することができる。
（２）錠剤
実施例化合物２０              10 mg
ラクトース                    86 mg
コーン・スターチ              42 mg
微結晶セルロース               6 mg
ヒドロキシプロピルセルロース   5 mg
ステアリン酸マグネシウム       1 mg
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合計                       150 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各150mg重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムコーティングしてもよい。
（３）顆粒剤
実施例化合物５２              10 mg
ラクトース                   710 mg
コーン・スターチ             210 mg
微結晶セルロース              40 mg
ヒドロキシプロピルセルロース  30 mg
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合計                      1000 mg
上記で示される各成分の粉末を良く混合し、結合剤の水溶液を加えて練合して得られた練合物を顆粒とした後、乾燥した顆粒物を破砕造粒整粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させることにより、顆粒剤を製造することができる。