(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化合物：
【化１】
0005629343.tif 000301
、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物であって、癌の治療のために化学療法と組み合わせて使用され、
そのような化学療法は以下の（ｉ）から（ｖｉ）：
（ｉ）シス  プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソ尿素から選択されるアルキル化剤；ゲムシタビン、５フルオロウラシル、テガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素から選択される代謝拮抗剤；アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンから選択される抗腫瘍性抗生物質；ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキソール、タキソテール、並びにポロキナーゼ阻害剤から選択される抗有糸分裂剤；及びエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤；
（ｉｉ）タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイオドキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ）から選択される抗エストロゲン剤；ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロンから選択される抗アンドロゲン剤；ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリンから選択されるＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト、酢酸メゲストロール；アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタンから選択されるアロマターゼ阻害剤；及びフィナステリド；
（ｉｉｉ）４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキシアミドから選択される抗侵襲剤；マリマスタット；
（ｉｖ）抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］、抗−ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］、及びＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）、ラパチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８及びＡＸ３９４５９から選択されるキナーゼ阻害剤、から選択される成長因子機能の阻害剤；
（ｖ）抗体ベバシズマブ（アバスチンＴＭ）、及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３-ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）から選択されるＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤；並びにリノマイドから選択される抗血管新生剤；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４
から選択される１つ以上の抗腫瘍剤を要する化学療法である、医薬組成物。
【請求項２】
以下の化合物
【化２】
0005629343.tif 000302
又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物であって、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイオドキシフェンから選択される抗エストロゲン剤；ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロンから選択される抗アンドロゲン剤；ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリンから選択されるＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト、酢酸メゲストロール；アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール及びエキセメスタンから選択されるアロマターゼ阻害剤；及びフィナステリドから選択される細胞分裂停止剤と組み合わせて癌の治療のために使用される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
以下の化合物
【化３】
0005629343.tif 000303
又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物であって、フルベストラントと組み合わせて癌の治療に使用される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイオドキシフェンから選択される抗エストロゲン剤；ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロンから選択される抗アンドロゲン剤；ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリンから選択されるＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト、酢酸メゲストロール；アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール及びエキセメスタンから選択されるアロマターゼ阻害剤；及びフィナステリドから選択される細胞分裂停止剤と組み合わせて癌の治療に補助剤として使用される医薬の製造における、以下の化合物
【化４】
0005629343.tif 000304
又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項５】
フルベストラントと組み合わせて癌の治療に補助剤として使用される医薬の製造における、以下の化合物
【化５】
0005629343.tif 000305
又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤として作用する化合物、その使用及びその合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴシグナル伝達経路の成長因子／分裂促進的活性化は、最終的に、重要な細胞周期及び成長制御調節因子であるｍＴＯＲ、即ちラパマイシンの哺乳動物の標的（別に、ＦＲＡＰ（ＦＫＢＰ１２及びラパマイシン関連タンパク質）、ＲＡＦＴ１（ラパマイシン及びＦＫＢＰ１２標的１）、ＲＡＰＴ１（ラパマイシン標的１）と呼ばれ、−全てＦＫ−５０６−結合タンパク質ＦＫＢＰ−１２、及びＳ、ＥＰ（シロリムスエフェクタータンパク質）との相互作用から誘導される）に導く。ｍＴＯＲは、概略２８９ｋＤａのサイズの哺乳動物のセリン／トレオニンキナーゼであり、そして進化的に保存された真核生物のＴＯＲキナーゼ（参考文献１−４）のメンバーである。ｍＴＯＲタンパク質は、そのＣ−末端の、ＰＩ３−キナーゼ及び他のファミリーのメンバー、例えばＤＮＡ−ＰＫｃｓ（ＤＭＡ依存性タンパク質キナーセ）、ＡＴＭ（血管拡張性失調症変異）との相同性（触媒領域）のために、タンパク質のＰＩ３−キナーゼ様キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーである。Ｃ−末端中の触媒領域に加えて、ｍＴＯＲは、ＦＫＢＰ１２／ラパマイシン複合体結合領域（ＦＲＢ）を含有する。Ｎ−末端において、２０ＨＥＡＴ（ハンチンチン、ＥＦ３、ＰＰ２Ａ及びＴＯＲのアルファ制御サブユニット）までのモチーフが見出され、一方更なるＣ−末端は、ＦＡＴ（ＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ）領域であり、タンパク質の極限のＣ−末端において、更なるＦＡＴ領域（ＦＡＴ−Ｃ）が見出されている（参考文献５、６）。
【０００３】
ＴＯＲは、細胞の成長（サイズ）及び増殖の中心的調節因子として確認され、これは、一部、翻訳開始によって支配される。Ｓ６−キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）のＴＯＲ依存性リン酸化は、細胞周期の進行に関係するリボソーム蛋白質の翻訳を可能にする（参考文献７−９）。キャップ依存的翻訳は、真核生物翻訳開始因子４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）−結合タンパク質１（４Ｅ−ＢＰ１（ＰＨＡＳ−１））のリン酸化によって調節される。この改変は、ＰＨＡＳ−１がｅＩＦ４Ｅに結合することを防止し、これによって活性なｅＩＦ４Ｆ翻訳複合体の形成を可能にする（参考文献１０、１１、１２中で概説）。これらのシグナル伝達要素の活性化は、インスリン、他の成長因子及び栄養分に対して依存性であり、好ましい環境下のみの細胞周期の進行の制御における、ｍＴＯＲに対する門番役の役割を示唆している。ＰＩＫ３／ＡＫＴシグナル伝達カスケードは、ｍＴＯＲの上流に位置し、そしてこれは、ある種の癌において調節解除されることが示され、そして例えば、ＰＴＥＮ欠損細胞における、成長因子に非依存性の活性化をもたらす。ｍＴＯＲは、この経路に対する制御の軸に位置し、そしてこのキナーゼの阻害剤（例えばシロリムス（ラパマイシン又はラパミューンＴＭ）及びエベロリムス（ＲＡＤ００１又はサーティカンＴＭ））は、既に免疫抑制及び薬物溶出ステントのために認可され（参考文献１３、１４において概説）、そしていまや癌治療のための新規な薬剤として特別な興味を受けている。
【０００４】
腫瘍細胞の成長は、腫瘍抑制機能（等）の喪失のような正常な成長の制御機構の調節解除から起こる。一つのこのような腫瘍抑制因子は、ホスファターゼ及び第１０染色体から除去されたテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）である。更に多発性進行癌中で変異された（ＭＭＡＣ）としても知られるこの遺伝子は、細胞周期の停止において有意な役割を示し、そしてｐ５３に続く最も高度に変異された腫瘍抑制因子である。３０％までの神経膠芽腫、子宮内膜及び前立腺癌は、体細胞変異又はこの遺伝子座の欠落を有する（参考文献１５、１６）。
【０００５】
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール４，５，二リン酸（ＰＩＰ２）を、ホスファチジルイノシトール３，４，５，三リン酸（ＰＩＰ３）に転換し、一方ＰＴＥＮは、ＰＩＰ３から３’リン酸を除去して、ＰＩＰ２を製造することに対して責任がある。ＰＩ３−Ｋ及びＰＴＥＮは、ＰＩＰ３の適当なレベルを維持するために作用し、これは、ＡＫＴ（ＰＫＢとしても知られる）を補充し、そして従ってこれを活性化し、そして次いで下流のシグナル伝達カスケードを開始する。ＰＴＥＮの非存在において、このカスケードの不適当な調節があり、ＡＫＴが、有効に恒常的に活性化され、そして細胞の成長が調節解除される。この細胞のシグナル伝達過程の調節解除のための別の機構が、ＰＩ３Ｋアイソフォーム、即ちｐ１１０アルファの変異体の形態の最近の確認である（参考文献１７）。この変異体の見かけ上増加した活性は、増加したＰＩＰ３の、恐らくＰＴＥＮの機能が対抗することができる、その過剰な産生をもたらすと考えられる。従ってＰＩ３Ｋからの増加したシグナル伝達は、ｍＴＯＲへのシグナル伝達の、そして従ってその下流の活性化因子の増加をもたらす。
【０００６】
ｍＴＯＲを細胞周期の調節（Ｇ１からＳ−期へ）と連結し、そしてｍＴＯＲの阻害が、これらの調節の現象をもたらす証拠に加えて、ｍＴＯＲ活性の下方調節が、細胞成長の阻害をもたらすことが示されている（参考文献７、１８、１９中で概説）。ｍＴＯＲの既知の阻害剤であるラパマイシンは、平滑筋、Ｔ−細胞、並びに横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫及び髄芽細胞腫、小細胞肺癌、骨肉腫、膵癌並びに乳房及び前立腺癌腫を含む多様な範囲の腫瘍型から誘導された細胞のような各種の種類の組織から誘導される細胞の増殖又は成長を強力に阻害する（参考文献２０中で概説）。ラパマイシンは、免疫抑制剤として認可され、そして臨床使用中であり、その器官拒絶の防止は成功し、そして従来の治療より少ない副作用を伴っている（参考文献２０、２１）。ラパマイシン及びその類似体（ＲＡＤ００１、ＣＣＩ−７７９）によるｍＴＯＲの阻害は、薬物のＦＫ５０６結合タンパク質であるＦＫＢＰ１２との事前の相互作用によってもたらされる。次いでその後、ＦＫＢＰ１２／ラパマイシンの複合体は、ｍＴＯＲのＦＲＢ領域に結合し、そしてｍＴＯＲからの下流のシグナル伝達を阻害する。
【０００７】
ＰＩ３Ｋの強力な、しかし非特異的阻害剤であるＬＹ２９４００２及びワートマニンは、更にｍＴＯＲのキナーゼ機能を阻害するが、しかしタンパク質の触媒領域を標的とすることにより作用することを示している（参考文献２１）。キナーゼ領域を標的とする小分子によるｍＴＯＲ機能の阻害に加えて、キナーゼ死亡（ｋｉｎａｓｅ  ｄｅａｄ）ｍＴＯＲは、上流の活性化シグナルを、ｍＴＯＲ、ＰＨＡＳ−１又はｐ７０Ｓ６キナーゼの下流のエフェクターに伝達することができないことが証明されている（参考文献２２）。全てではないｍＴＯＲの機能が、ラパマイシン感受性であり、そしてこれは、ラパマイシンが、それ自体その活性を阻害するより、むしろｍＴＯＲの基質特性を変更するという観察に関係することができることも更に示されている（参考文献２３）。ｍＴＯＲの他の細胞の因子との相互作用の分析は、ｍＴＯＲ−Ｒａｐｔｏｒ複合体に加えて、更にｍＴＯＲ（Ｂ）のラパマイシン非感受性活性を表すｍＴＯＲ−Ｒｉｃｔｏｒ複合体が存在することを明らかにした（Ｓａｒｂａｓｓｏｖ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４，１４，１２９６−１３０２）。この活性は、キナーゼ死亡ｍＴＯＲ及びラパマイシン及びその誘導体によるｍＴＯＲのシグナル伝達の変更間の矛盾を説明する可能性がある。矛盾は、更にｍＴＯＲの触媒活性を、直接阻害することにおける治療的利益の可能性を確認する。ｍＴＯＲの触媒的阻害剤が、癌細胞増殖及び生存の更に有効なアンタゴニストであることができ、そしてラパマイシンが、シグナル伝達の経路を完全に破壊することに失敗したことを補償することができる薬剤との組合せにおいても、より有用であることができることが示唆されている（Ｃｈｏｏ  ａｎｄ  Ｂｌｅｎｉｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００６，９，７７−７９；Ｈａｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００５，８，１７９−１８３）。従って、ｍＴＯＲのキナーゼ領域指向阻害剤が、ｍＴＯＲの更に有効な阻
害剤であることができることが提案されている。
【０００８】
それ自体で成長の阻害を誘発するラパマイシンの能力（細胞分裂停止）に加えて、ラパマイシン及びその誘導体は、シスプラチン、カンプトテシン及びドキソルビシンを含む多くの化学療法物質の細胞毒性を増強することを示している（参考文献２０中で概説）。電離放射線誘導の細胞の死滅の増強も、更にｍＴＯＲの阻害後に観察されている（参考文献２４）。実験的及び臨床的証拠は、ラパマイシン類似体が、単独で又は他の療法との組合せのいずれかで、癌の治療における有効性の証拠を示していることを示している（参考文献１０、１８、２０を参照）。これらの発見は、ｍＴＯＲキナーゼの薬理学的阻害剤が、癌腫及び肉腫並びに白血病及びリンパ系腫瘍のような固形腫瘍を含んでなる癌の各種の形態の治療のための治療的価値がある筈であることを示唆している。特に、ｍＴＯＲキナーゼの阻害剤は、例えば、乳房、直腸結腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌気管支肺胞上皮癌を含む）及び前立腺の癌、並びに胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸管組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、並びに白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療のための治療的価値がある筈である。
【０００９】
特に腎細胞癌腫は、ＶＨＬ発現の喪失から得られるラパマイシン誘導体ＣＣＩ−７７９に対して感受性であると確認されている（Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００６，１２，１２２−１２７）。前骨髄球性白血病（ＰＭＬ）腫瘍抑制因子を喪失した腫瘍も、更にｍＴＯＲシグナル伝達経路の調節の破壊の結果としてのラパマイシンによるｍＴＯＲの阻害に対して感受性であり（Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００６，１２，１２２−１２７）、そしてこれらの疾病におけるｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の使用が、治療的価値のあるものである筈であることが示されている。ＰＴＥＮ欠損又はＰＩ３Ｋ変異のそれに加えて、これらの後者の例は、ｍＴＯＲ阻害剤の使用に対する標的化方法が、根底にある遺伝子的特性のために特に有効であることを証明することができる場合を示すが、しかし排他的な標的であるとは考えられない。
【００１０】
最近の研究は、他の疾病におけるｍＴＯＲキナーゼに対する役割を明らかにしている（Ｅａｓｔｏｎ  ＆  Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２００４，８，５５１−５６４）。ラパマイシンは、Ｔ細胞、Ｂ細胞の抗原誘導性増殖、及び抗体産生を阻害することによる強力な免疫抑制物質であることが証明され（Ｓｅｈｇａｌ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，２００３，３５，７Ｓ−１４Ｓ）、そして従って、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤も、更に有用な免疫抑制物質であることができる。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害も、更に再狭窄、即ち、脈管構造の疾病の治療におけるステントの導入に反応する脈管構造中の正常な細胞の好ましくない増殖の制御の予防において有用であることができる（Ｍｏｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００２，３４６，１７７３−１７８０）。更に、ラパマイシン類似体であるエベロリムスは、心臓移植の脈管障害の重篤度及び発生頻度を減少することができる（Ｅｉｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，３４９，８４７−８５８）。上昇したｍＴＯＲキナーゼ活性は、心肥大に伴われ、これは、心不全の主要な危険因子として臨床的に重要であり、そして増加した心筋細胞の細胞サイズの結果である（Ｔｅｅ  ＆  Ｂｌｅｎｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ
Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１６，２９−３７）。従って、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、癌に加えて、広い範囲の疾病の予防及び治療において価値があることが予想される。
【００１１】
今日までのｍＴＯＲの薬理の大部分は、ラパマイシン又はその類似体によるｍＴＯＲの
阻害に焦点が当てられている。然しながら、先に記述したように、キナーゼ領域を標的とした機構によるｍＴＯＲの活性を阻害することが報告されている非ラパマイシン剤は、小分子のＬＹ２９４００２及び天然の産物ワートマニンのみである（参考文献２１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】５）Ａｂｒａｈａｍ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，８，４１２−４１８（１９９６）
【非特許文献２】６）Ｓｃｈｍｅｌｚｅ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｃｅｌｌ，１０３，２５３−２６２（２０００）
【非特許文献３】７）Ｂｕｒｎｅｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，９５，１４３２−１４３７（１９９８）
【非特許文献４】８）Ｔｅｒａｄａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，９１，１１４７７−１１４８１（１９９４）
【非特許文献５】９）Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ，１６，３６９３−３７０４（１９９７）
【非特許文献６】１０）Ｂｊｏｒｎｓｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ，４，３３５−３４８（２００４）
【非特許文献７】１１）Ｇｉｎｇｒａｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ，１３，１４２２−１４３７（１９９９）
【非特許文献８】１２）Ｇｉｎｇｒａｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ，１５，８０７−８２６（２００１）
【非特許文献９】１３）Ｎｅｕｈａｕｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｖｅｒ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７，４７３−４８４（２００１）
【非特許文献１０】１４）Ｗｏｏｄｓ  ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ，５５，１６９−１７８（２００４）
【非特許文献１１】１５）Ｄａｈｉａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ，７，１１５−１２９（２０００）
【非特許文献１２】１６）Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｏ  ａｎｄ  Ｐａｎｄｏｌｆｉ，Ｃｅｌｌ，１００，３８７−３９０（２０００）
【非特許文献１３】１７）Ｓａｍｕｅｌｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０４，５５４（２００４）
【非特許文献１４】１８）Ｈｕａｎｇ  ａｎｄ  Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，３，３７１−３７７（２００３）
【非特許文献１５】１９）Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，４，３４３−３４８（２００３）
【非特許文献１６】２０）Ｈｕａｎｇ  ａｎｄ  Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇｓ，３，２９５−３０４（２００２）
【非特許文献１７】２１）Ｂｒｕｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ，１５，５２５６−５２６７（１９９６）
【非特許文献１８】２２）Ｅｄｉｎｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６３，８４５１−８４６０，（２００３）
【非特許文献１９】２３）Ｌａｗｒｅｎｃｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２７９，１９９−２１３（２００４）
【非特許文献２０】２４）Ｅｓｈｌｅｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６２，７２９１−７２９７（２００２）
【非特許文献２１】Ｓａｒｂａｓｓｏｖ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４，１４，１２９６−１３０２
【非特許文献２２】Ｃｈｏｏ  ａｎｄ  Ｂｌｅｎｉｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００６，９，７７−７９
【非特許文献２３】Ｈａｙ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００５，８，１７９−１８３
【非特許文献２４】Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００６，１２，１２２−１２７
【非特許文献２５】Ｅａｓｔｏｎ  ＆  Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２００４，８，５５１−５６４
【非特許文献２６】Ｓｅｈｇａｌ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，２００３，３５，７Ｓ−１４Ｓ
【非特許文献２７】Ｍｏｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００２，３４６，１７７３−１７８０
【非特許文献２８】Ｅｉｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，３４９，８４７−８５８
【非特許文献２９】Ｔｅｅ  ＆  Ｂｌｅｎｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１６，２９−３７
【発明の概要】
【００１３】
本発明人は、ｍＴＯＲのＡＴＰ競合性阻害剤である化合物を、そして従ってその作用の機構において、非ラパマイシン様であることを確認した。
従って、本発明の第１の側面は、以下の式Ｉ：
【００１４】
【化１】
0005629343.tif 000002
【００１５】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供し、式中：
Ｘ５、Ｘ６及びＸ８の一つ又は二つはＮであり、そして他はＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から選択され、ここで、ＲＯ１及びＲＳ１は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択され；ＲＮ１及びＲＮ２は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ１及びＲＮ２は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基又はＮＲＮ８ＲＮ９から選択され、ここで、ＲＮ８及びＲＮ９は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ８及びＲＮ９は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素
環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択され；
ＲＮ７ａ及びＲＮ７ｂは、Ｈ及びＣ１−４アルキル基から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から選択され、ここにおいて、ＲＯ２及びＲＳ２ｂは、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択され；ＲＮ５及びＲＮ６は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成する。
【００１６】
本発明の第２の側面によれば、以下の式Ｉａ又はＩｂ：
【００１７】
【化２】
0005629343.tif 000003
【００１８】
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩が提供され、式中：
Ｘ５、Ｘ６及びＸ８の一つ又は二つはＮであり、そして他はＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から選択され、ここで、ＲＯ１及びＲＳ１は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択され；ＲＮ１及びＲＮ２は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ１及びＲＮ２は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基又はＮＲＮ８ＲＮ９から選択され、ここで、ＲＮ８及びＲＮ９は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ８及びＲＮ９は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されてい
てもよいＣ１−７アルキル基から選択され；
ＲＮ７ａ及びＲＮ７ｂは、Ｈ及びＣ１−４アルキル基から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から選択され、ここにおいて、ＲＯ２及びＲＳ２ｂは、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択され；ＲＮ５及びＲＮ６は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成する。
【００１９】
本発明の第３の側面によれば、以下の式Ｉａ：
【００２０】
【化３】
0005629343.tif 000004
【００２１】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され、式中：
Ｘ５、Ｘ６及びＸ８の一つ又は二つはＮであり、そして他はＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から選択され、ここで、ＲＯ１及びＲＳ１は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択され；ＲＮ１及びＲＮ２は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ１及びＲＮ２は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基又はＮＲＮ８ＲＮ９から選択され、ここで、ＲＮ８及びＲＮ９は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ８及びＲＮ９は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択され；
ＲＮ７ａ及びＲＮ７ｂは、Ｈ及びＣ１−４アルキル基から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、所望により置換されてい
てもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から選択され、ここにおいて、ＲＯ２及びＲＳ２ｂは、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択され；ＲＮ５及びＲＮ６は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成する。
【００２２】
本発明の更なる側面によれば、以下の式Ｉ：
【００２３】
【化４】
0005629343.tif 000005
【００２４】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され、式中：
Ｘ５、Ｘ６及びＸ８の一つ又は二つはＮであり、そして他はＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から選択され、ここで、ＲＯ１及びＲＳ１は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択され；ＲＮ１及びＲＮ２は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ１及びＲＮ２は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基又はＮＲＮ８ＲＮ９から選択され、ここで、ＲＮ８及びＲＮ９は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ８及びＲＮ９は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択され；
ＲＮ７ａ及びＲＮ７ｂは、Ｈ及びＣ１−４アルキル基から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から選択され、ここにおいて、ＲＯ２及びＲＳ２ｂは、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択され；ＲＮ５及びＲＮ６は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキ
ル基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成する。
【００２５】
本発明の更なる側面によれば、以下の式Ｉａ又はＩｂ：
【００２６】
【化５】
0005629343.tif 000006
【００２７】
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩が提供され、式中：
Ｘ５、Ｘ６及びＸ８の一つ又は二つはＮであり、そして他はＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から選択され、ここで、ＲＯ１及びＲＳ１は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択され；ＲＮ１及びＲＮ２は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ１及びＲＮ２は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基又はＮＲＮ８ＲＮ９から選択され、ここで、ＲＮ８及びＲＮ９は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ８及びＲＮ９は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択され；
ＲＮ７ａ及びＲＮ７ｂは、Ｈ及びＣ１−４アルキル基から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から選択され、ここにおいて、ＲＯ２及びＲＳ２ｂは、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択され；ＲＮ５及びＲＮ６は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成する。
【００２８】
本発明の更なる側面によれば、以下の式Ｉａ：
【００２９】
【化６】
0005629343.tif 000007
【００３０】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され、式中：
Ｘ５、Ｘ６及びＸ８の一つ又は二つはＮであり、そして他はＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から選択され、ここで、ＲＯ１及びＲＳ１は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択され；ＲＮ１及びＲＮ２は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ１及びＲＮ２は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し；
ＲＣ１は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基又はＮＲＮ８ＲＮ９から選択され、ここで、ＲＮ８及びＲＮ９は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ８及びＲＮ９は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し；
ＲＳ２ａは、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択され；
ＲＮ７ａ及びＲＮ７ｂは、Ｈ及びＣ１−４アルキル基から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から選択され、ここにおいて、ＲＯ２及びＲＳ２ｂは、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択され；ＲＮ５及びＲＮ６は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成する。
【００３１】
本発明の更なる側面によれば、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩、及び医薬的に受容可能な担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００３２】
本発明の更なる側面によれば、ヒト又は動物の身体の治療の方法において使用するため
の、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００３３】
本発明の更なる側面によれば、ｍＴＯＲの阻害によって寛解される疾病を治療するための医薬の調製における、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【００３４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩は、医薬品としての、特にｍＴＯＲ活性の調節剤又は阻害剤としての活性を有し、そして増殖性及び過剰増殖性疾病／症状の治療において使用することができ、この例は、以下の癌：
（１）膀胱、脳、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、胃、子宮頚部、大腸、食道、甲状腺及び皮膚のそれを含む癌腫；
（２）急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫及びバーキット（Ｂｕｒｋｅｔｔｓ）リンパ腫を含む、リンパ系統の造血器腫瘍；
（３）急性及び慢性の骨髄性白血病及び前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血器腫瘍；
（４）線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む、間葉系起源の腫瘍；並びに
（５）黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫（ｔｅｔｒａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、神経芽細胞腫及び神経膠腫を含む他の腫瘍；
を含む。
【００３５】
本発明の更なる側面は：癌、免疫抑制、免疫寛容、自己免疫疾病、炎症、骨喪失、腸疾患、肝線維症、肝細胞壊死、リウマチ様関節炎、再狭窄、心臓移植脈管障害、乾癬、ベータサラセミア、及びドライアイのような眼球の症状の治療のための医薬の調製における、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。ｍＴＯＲ阻害剤は、更に抗真菌剤としても有効であることができる。
【００３６】
本発明のもう一つの更なる側面は、癌の治療における補助剤としての使用のための、或いは電離放射線又は化学療法剤による治療に対する腫瘍細胞の薬効を高めるための医薬の調製における、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
【００３７】
従って、本発明の化合物は、ｍＴＯＲの阻害によって特徴づけられる、癌を治療するための方法を提供し、即ち、化合物は、ｍＴＯＲの阻害によって単独で、又は部分的に仲介される抗癌効果を産生するために使用することができる。
【００３８】
本発明のこのような化合物は、制約されるものではないが、黒色腫、甲状腺乳頭腫瘍、胆管細胞癌、大腸、卵巣及び肺癌を含む多くのヒトの癌においてｍＴＯＲ中の変異を活性化する観察されるように、広い範囲の抗癌特性を保有することが予想される。従って、本発明の化合物が、これらの癌に対する抗癌活性を保有するものであることが予想される。本発明の化合物が、各種の白血病、リンパ系腫瘍、並びに肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、食道、乳房及び膵臓のような組織の癌腫及び肉腫のような固形腫瘍に対する活性を保有するものであることも更に予想される。特に本発明のこのような化合物は、例えば、皮膚、大腸、甲状腺、肺、食道及び卵巣の原発性及び再発性固形腫瘍の成長を好都合に遅くすることが予想される。更に特に、本発明のこのような化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、ｍＴＯＲに伴うこれらの原発性及び再発性固形腫瘍、特にその成長及び伝播のためにｍＴＯＲに有意に依存する腫瘍、例えば、皮膚、大腸、甲状腺、食道、肺及び卵巣を含むある種の腫瘍の成長を阻害することが予想される。特に本発明の化合物は、黒色腫及び神経膠腫の治療において有用である。
【００３９】
従って、本発明のこの側面によれば、医薬として使用するための、本明細書中で定義したとおりの式Ｉ又はＩ（Ａ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩が提供される。
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるｍＴＯＲ阻害効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【００４０】
本発明のこの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【００４１】
本発明の更なる特徴によれば、黒色腫、甲状腺乳頭腫瘍、胆管細胞癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌腫及び肉腫、並びに皮膚、大腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性並びに再発性の固形腫瘍の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【００４２】
本発明の更なる特徴によれば、黒色腫、神経膠腫、甲状腺乳頭腫瘍、胆管細胞癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、食道、乳房及び膵臓の癌腫及び肉腫、並びに皮膚、大腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性並びに再発性の固形腫瘍の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【００４３】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物におけるｍＴＯＲ阻害効果の産生における、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【００４４】
本発明のこの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生における、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【００４５】
本発明の更なる特徴によれば、黒色腫、甲状腺乳頭腫瘍、胆管細胞癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌腫及び肉腫、並びに皮膚、大腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性並びに再発性の固形腫瘍の治療における、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【００４６】
本発明の更なる特徴によれば、黒色腫、神経膠腫、甲状腺乳頭腫瘍、胆管細胞癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、食道、乳房及び膵臓の癌腫及び肉腫、並びに皮膚、大腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性並びに再発性の固形腫瘍の治療における、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【００４７】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ヒトのような温血動物におけるｍＴＯＲ阻害効果を産生するための、有効な量の本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩を、このような治療を必要とする前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００４８】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ヒトのような温血動物における抗癌効果を産生するための、有効な量の本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ
）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩を、このような治療を必要とする前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００４９】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ヒトのような温血動物における黒色腫、甲状腺乳頭腫瘍、胆管細胞癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌腫及び肉腫、並びに皮膚、大腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性並びに再発性の固形腫瘍の治療する、有効な量の本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩を、このような治療を必要とする前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００５０】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ヒトのような温血動物における黒色腫、神経膠腫、甲状腺乳頭腫瘍、胆管細胞癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、食道、乳房及び膵臓の癌腫及び肉腫、並びに皮膚、大腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性並びに再発性の固形腫瘍の治療する、有効な量の本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩を、このような治療を必要とする前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【００５１】
本発明の更なる側面において、ヒトのような温血動物におけるｍＴＯＲ阻害効果の産生において使用するための、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００５２】
本発明の更なる側面において、ヒトのような温血動物における抗癌効果の産生において使用するための、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００５３】
本発明の更なる側面において、ヒトのような温血動物における黒色腫、甲状腺乳頭腫瘍、胆管細胞癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房及び膵臓の癌腫及び肉腫、並びに皮膚、大腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性並びに再発性の固形腫瘍の治療において使用するための、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００５４】
本発明の更なる側面において、ヒトのような温血動物における黒色腫、神経膠腫、甲状腺乳頭腫瘍、胆管細胞癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、食道、乳房及び膵臓の癌腫及び肉腫、並びに皮膚、大腸、甲状腺、肺及び卵巣の原発性並びに再発性の固形腫瘍の治療において使用するための、本明細書中で定義したとおりの式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【００５５】
本発明の他の更なる側面は、治療的に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩を、好ましくは医薬組成物の形態で治療を必要とする患者に、投与することを含んでなるｍＴＯＲの阻害によって寛解される疾病の治療、並びに治療的に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩を、組合せで、好ましくは医薬組成物の形態で治療を必要とする患者に、同時に、又は連続的に、電離放射線又は化学療法剤と共に投与することを含んでなる癌の治療が提供される。
【００５６】
定義
用語“芳香族環”は、環式芳香族構造、即ち非局在化されたπ電子軌道を有する構造を指すために、慣用的な意味で本明細書中で使用される。
【００５７】
３ないし８個の環の原子を有する窒素含有複素環：“３ないし８個の環の原子を有する窒素含有複素環”は、本明細書中で使用される場合、少なくとも一つの窒素の環の原子を含有する３ないし８員の複素環を指す。用語“これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成する”は、本明細書中で使用される場合、少なくとも一つの窒素の環の原子を含有する３ないし８員の複素環を指す。これらの基の例は、制約されるものではないが：
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３即ち３員）、アゼチジン（Ｃ４即ち４員）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５即ち５員）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５即ち５員）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５即ち５員）、ピペリジン（Ｃ６即ち６員）、ジヒドロピリジン（Ｃ６即ち６員）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６即ち６員）、アゼピン（Ｃ７即ち７員）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５即ち５員）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５即ち５員）、イミダゾリン（Ｃ５即ち５員）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５即ち５員）、ピペラジン（Ｃ６即ち６員）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５即ち５員）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５即ち５員）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５即ち５員）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５即ち５員）、モルホリン（Ｃ６即ち６員）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６即ち６員）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６即ち６員）、オキサジン（Ｃ６即ち６員）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５即ち５員）、チアゾリジン（Ｃ５即ち５員）、チオモルホリン（Ｃ６即ち６員）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６即ち６員）；
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６即ち６員）；
を含む。
【００５８】
アルキル：用語“アルキル”は、本明細書中で使用される場合、１ないし２０個（他に規定しない限り）の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から一つの水素原子を除去することによって得られる一価の分子に関し、これは、脂肪族又は脂環式であることができ、そしてこれは、飽和又は不飽和（例えば部分的に不飽和、完全に不飽和）であることができる。従って、用語“アルキル”は、以下で考察される、下位群の飽和のアルキル、アルケニル、アルキニル、飽和のシクロアルキル、シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｅｎｙｌ）、シクロアルキニル等を含む。他に規定しない限り、好ましい“アルキル”基は、飽和のアルキル又は飽和のシクロアルキル基、更に好ましくは飽和のアルキル基である。
【００５９】
アルキル基の文脈において、接頭辞（例えばＣ１−４、Ｃ１−７、Ｃ１−２０、Ｃ２−７、Ｃ３−７、等）は、炭素原子の数、又は炭素原子の数の範囲を指す。例えば、用語“Ｃ１−４アルキル”は、本明細書中で使用される場合、１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基に関する。アルキル基の群の例は、Ｃ１−４アルキル（低級アルキル）、Ｃ１−７アルキル、及びＣ１−２０アルキルを含む。最初の接頭辞が、他の制約によって変化し得ることに注意されたい；例えば、不飽和アルキル基において、最初の接頭辞は、少なくとも２でなければならず；環式アルキル基において、最初の接頭辞は、少なくとも３でなければならない；等である。
【００６０】
用語、飽和のアルキル基は、飽和の直鎖アルキル及び飽和の分枝鎖アルキルを含む。
（非置換の）飽和のアルキル基の例は、制約されるものではないが、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）、ブチル（Ｃ４）、ペンチル（Ｃ５）、ヘキシル（Ｃ
６）、ヘプチル（Ｃ７）、オクチル（Ｃ８）、ノニル（Ｃ９）、デシル（Ｃ１０）、ウンデシル（Ｃ１１）、ドデシル（Ｃ１２）、トリデシル（Ｃ１３）、テトラデシル（Ｃ１４）、ペンタデシル（Ｃ１５）、及びエイコシル（ｅｉｃｏｄｅｃｙｌ）（Ｃ２０）を含む。
【００６１】
（非置換の）飽和の直鎖アルキル基の例は、制約されるものではないが、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、及びｎ−ヘプチル（Ｃ７）を含む。
【００６２】
（非置換の）飽和の分枝鎖アルキル基の例は、イソ−プロピル（Ｃ３）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ペンチル（Ｃ５）、及びネオ−ペンチル（Ｃ５）を含む。
【００６３】
アルケニル：用語“アルケニル”は、本明細書中で使用される場合、一つ又はそれより多い炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関する。アルケニル基の群の例は、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−２０アルケニルを含む。
【００６４】
（非置換の）不飽和のアルケニル基の例は、制約されるものではないが、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（１−メチルブチル、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル（Ｃ４）、ペンテニル（Ｃ５）、及びヘキセニル（Ｃ６）を含む。
【００６５】
アルキニル：用語“アルキニル”は、本明細書中で使用される場合、一つ又はそれより多い炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関する。アルキニル基の群の例は、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ２−２０アルキニルを含む。
【００６６】
（非置換の）不飽和のアルキニル基の例は、制約されるものではないが、エチニル（ｅｔｈｙｎｙｌ）（エチニル（ｅｔｈｉｎｙｌ）、−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ）を含む。
【００６７】
シクロアルキル：用語“シクロアルキル”は、本明細書中で使用される場合、更にシクリル基；即ち、炭素環式化合物の炭素環式環の脂環式環の原子から一つの水素原子を除去することによって得られる一価の分子でもあるアルキル基に関し、この炭素環式環は、飽和又は不飽和（例えば部分的に不飽和、完全に不飽和）であることができ、この分子は、３ないし２０個の環の原子を含む３ないし２０個の炭素原子（他に規定しない限り）を有する。従って、用語“シクロアルキル”は、下位群の飽和のシクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含む。好ましくは、それぞれの環は、３ないし７個の環の炭素を有する。シクロアルキル基の群の例は、Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルを含む。
【００６８】
シクロアルキル基の例は、制約されるものではないが、飽和単環式炭化水素化合物：シクロプロパン（Ｃ３）、シクロブタン（Ｃ４）、シクロペンタン（Ｃ５）、シクロヘキサン（Ｃ６）、シクロヘプタン（Ｃ７）、メチルシクロプロパン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ５）、メチルシクロブタン（Ｃ５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ６）、メチルシクロペンタン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ７）、メチルシクロヘキサン（Ｃ７）、ジメチルシクロヘキサン（Ｃ８）、メンタン（Ｃ１０）；
不飽和単環式炭化水素化合物：シクロプロペン（Ｃ３）、シクロブテン（Ｃ４）、シクロペンテン（Ｃ５）、シクロヘキセン（Ｃ６）、メチルシクロプロペン（Ｃ４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ５）、メチルシクロブタン（Ｃ５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ６）、メチルシクロペンテン（Ｃ６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ７）、メチルシクロヘ
キセン（Ｃ７）、ジメチルシクロヘキセン（Ｃ８）；
飽和多環式炭化水素化合物：ツジャン（Ｃ１０）、カラン（Ｃ１０）、ピナン（Ｃ１０）、ボルナン（Ｃ１０）、ノルカラン（Ｃ７）、ノルピナン（Ｃ７）、ノルボルナン（Ｃ７）、アダマンタン（Ｃ１０）、デカリン（デカヒドロナフタレン）（Ｃ１０）；
不飽和多環式炭化水素化合物：カンフェン（Ｃ１０）、リモネン（Ｃ１０）、ピネン（Ｃ１０）；
芳香族環を有する多環式炭化水素化合物：インデン（Ｃ９）、インダン（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）（Ｃ１０）、アセナフテン（Ｃ１２）、フルオレン（Ｃ１３）、フェナレン（Ｃ１５）、アセフェナントレン（Ｃ１６）、アセアントレン（Ｃ１６）、コラントレン（Ｃ２０）；
から誘導されたものを含む。
【００６９】
ヘテロシクリル：用語“ヘテロシクリル”は、本明細書中で使用される場合、複素環化合物の環の原子から一つの水素原子を除去することによって得られる一価の分子に関し、この分子は、３ないし２０個の環の原子（他に規定しない限り）を有し、その１ないし１０個は、環の異種原子である。好ましくは、それぞれの環は、３ないし７個の環の原子を有し、その１ないし４個は環の異種原子である。好ましくは、環の異種原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される。複素環は、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、そしてここにおいて、−ＣＨ２−基は、所望により−Ｃ（Ｏ）−によって置換されていることができ、そして環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。
【００７０】
この文脈において、接頭辞（例えばＣ３−２０、Ｃ３−７、Ｃ５−６、等）は、炭素原子であるか又は異種原子であるかを問わずに、環の原子の数、又は環の原子の数の範囲を示す。例えば、用語“Ｃ５−６ヘテロシクリル”又は“５ないし６員のヘテロシクリル”は、本明細書中で使用される場合、５又は６個の環の原子を有するヘテロシクリル基に関する。ヘテロシクリル基の群の例は、Ｃ３−２０ヘテロシクリル（即ち３ないし２０員のヘテロシクリル）、Ｃ５−２０ヘテロシクリル（即ち５ないし２０員のヘテロシクリル）、Ｃ３−１５ヘテロシクリル（即ち３ないし１５員のヘテロシクリル）、Ｃ５−１５ヘテロシクリル（即ち５ないし１５員のヘテロシクリル）、Ｃ３−１２ヘテロシクリル（即ち３ないし１２員のヘテロシクリル）、Ｃ５−１２ヘテロシクリル（即ち５ないし１２員のヘテロシクリル）、Ｃ３−１０ヘテロシクリル（即ち３ないし１０員のヘテロシクリル）、Ｃ５−１０ヘテロシクリル（即ち５ないし１０員のヘテロシクリル）、Ｃ３−７ヘテロシクリル（即ち３ないし７員のヘテロシクリル）、Ｃ５−７ヘテロシクリル（即ち５ないし７員のヘテロシクリル）、及びＣ５−６ヘテロシクリル（即ち５ないし６員のヘテロシクリル）を含む。
【００７１】
単環式ヘテロシクリル基の例は、制約されるものではないが：
Ｎ１：アジリジン（Ｃ３即ち３員）、アゼチジン（Ｃ４即ち４員）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ５即ち５員）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ５即ち５員）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ５即ち５員）、ピペリジン（Ｃ６即ち６員）、ジヒドロピリジン（Ｃ６即ち６員）、テトラヒドロピリジン（Ｃ６即ち６員）、アゼピン（Ｃ７即ち７員）；
Ｏ１：オキシラン（Ｃ３即ち３員）、オキセタン（Ｃ４即ち４員）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ５即ち５員）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ５即ち５員）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ６即ち６員）、ジヒドロピラン（Ｃ６即ち６員）、ピラン（Ｃ６即ち６員）、オキセピン（Ｃ７即ち７員）；
Ｓ１：チイラン（Ｃ３即ち３員）、チエタン（Ｃ４即ち４員）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ５即ち５員）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ６即ち６員）
、チエパン（Ｃ７即ち７員）；
Ｏ２：ジオキソラン（Ｃ５即ち５員）、ジオキサン（Ｃ６即ち６員）、及びジオキセパン（Ｃ７即ち７員）；
Ｏ３：トリオキサン（Ｃ６即ち６員）；
Ｎ２：イミダゾリジン（Ｃ５即ち５員）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ５即ち５員）、イミダゾリン（Ｃ５即ち５員）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ５即ち５員）、ピペラジン（Ｃ６即ち６員）；
Ｎ１Ｏ１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ５即ち５員）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ５即ち５員）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ５即ち５員）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ５即ち５員）、モルホリン（Ｃ６即ち６員）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ６即ち６員）、ジヒドロオキサジン（Ｃ６即ち６員）、オキサジン（Ｃ６即ち６員）；
Ｎ１Ｓ１：チアゾリン（Ｃ５即ち５員）、チアゾリジン（Ｃ５即ち５員）、チオモルホリン（Ｃ６即ち６員）；
Ｎ２Ｏ１：オキサジアジン（Ｃ６即ち６員）；
Ｏ１Ｓ１：オキサチオール（Ｃ５即ち５員）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ６即ち６員）；並びに
Ｎ１Ｏ１Ｓ１：オキサチアジン（Ｃ６即ち６員）；
から誘導されるものを含む。
【００７２】
置換された（非芳香族の）単環式ヘテロシクリル基の例は、環式の形態の多糖類、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフラノースのようなフラノース（Ｃ５即ち５員）、並びにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、及びタロピラノース、のようなピラノース（Ｃ６即ち６員）から誘導されたものを含む。
【００７３】
スピロ−Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリル：用語“スピロＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリル”は、本明細書中で使用される場合、両方の環に共通の単一の炭素原子によってもう一つの環に結合したＣ３−７シクロアルキル又はＣ３−７ヘテロシクリル環（３ないし７員）を指す。
【００７４】
Ｃ５−２０アリール：用語“Ｃ５−２０アリール”は、本明細書中で使用される場合、Ｃ５−２０芳香族化合物の芳香族環の原子から一つの水素原子を除去することによって得られた一価の分子に関し、前記の化合物は、一つの環、或いは二つ又はそれより多い環を有し（例えば縮合し）、そして５ないし２０個の環の原子を有し、そしてここにおいて、前記の環（等）の少なくとも一つは、芳香族環である。好ましくは、それぞれの環は、５ないし７個の環の原子を有する。
【００７５】
環の原子は、“カルボアリール（ｃａｒｂｏａｒｙｌ）基”のように、全て炭素原子であることができ、この場合、この基は、便宜上“Ｃ５−２０カルボアリール”基と呼ぶことができる。
【００７６】
環の異種原子を有しないＣ５−２０アリール基（即ちＣ５−２０カルボアリール基）の例は、制約されるものではないが、ベンゼン（即ちフェニル）（Ｃ６）、ナフタレン（Ｃ１０）、アントラセン（Ｃ１４）、フェナントレン（Ｃ１４）、及びピレン（Ｃ１６）から誘導されるものを含む。
【００７７】
別の方法として、環の原子は、制約されるものではないが、“ヘテロアリール基”のように、酸素、窒素、及び硫黄を含む一つ又はそれより多い異種原子を含むことができる。この場合、この基は、便宜上“Ｃ５−２０ヘテロアリール”基と呼ばれ、ここにおいて、
“Ｃ５−２０”は、炭素原子であるか、又は異種原子であるかを問わない環の原子を指す（又は別に５員ないし  のヘテロアリール基と呼ばれる）。好ましくは、それぞれの環は、５ないし７個の環の原子を有し、その１ないし４個は、環の異種原子である。通常、異種原子は、酸素、窒素又は硫黄から選択される。
【００７８】
Ｃ５−２０ヘテロアリール基の例は、制約されるものではないが、フラン（オキソール）、チオフェン（チオール）、ピロール（アゾール）、イミダゾール（１，３−ジアゾール）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール及びオキサトリアゾールから誘導されるＣ５ヘテロアリール基（５員のヘテロアリール基）；並びにイソオキサジン、ピリジン（アジン）、ピリダジン（１，２−ジアジン）、ピリミジン（１，３−ジアジン；例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）及びトリアジンから誘導されるＣ６ヘテロアリール基（６員のヘテロアリール基）を含む。
【００７９】
ヘテロアリール基は、炭素又は異種の環の原子を経由して結合することができる。
縮合環を含んでなるＣ５−２０ヘテロアリール基の例は、制約されるものではないが、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドールから誘導されるＣ９ヘテロアリール基（９員のヘテロアリール基）；キノリン、イソキノリン、ベンゾジアジン、ピロリドピリジンから誘導されるＣ１０ヘテロアリール基（１０員のヘテロアリール基）；アクリジン及びキサンテンから誘導されるＣ１４ヘテロアリール基（１４員のヘテロアリール基）を含む。
【００８０】
上記のアルキル、ヘテロシクリル、及びアリール基は、単独で、又はもう一つの置換基の一部として、それ自体及び以下に記載される更なる置換基から選択される一つ又はそれより多い置換基で、それ自体が所望により置換されていることができる。
【００８１】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ。
ヒドロキシ：−ＯＨ。
エーテル：−ＯＲ、ここにおいて、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基（更にＣ１−７アルコキシ基とも呼ばれる）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基（更にＣ３−２０ヘテロシクリルオキシ基とも呼ばれる）、又はＣ５−２０アリール基（更にＣ５−２０アリールオキシ基とも呼ばれる）であり、好ましくはＣ１−７アルキル基である。
【００８２】
ニトロ：−ＮＯ２。
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ここにおいて、Ｒは、アシル置換基、例えば、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基（更にＣ１−７アルキルアシル又はＣ１−７アルカノイルとも呼ばれる）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基（更にＣ３−２０ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる）、又はＣ５−２０アリール基（更にＣ５−２０アリールアシルとも呼ばれる）であり、好ましくは、Ｃ１−７アルキル基である。アシル基の例は、制約されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（ブチリル）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）を含む。
【００８３】
カルボキシ（カルボン酸）：−ＣＯＯＨ。
エステル（カルボン酸塩、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここにおいて、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基であり、好ましくはＣ１−７アルキル基である。エステル基の例は、制約されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈを含む。
【００８４】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキシアミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、独立に、アミノ基のために定義したようなアミノ置換基である。アミド基の例は、制約されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、並びにＲ１及びＲ２が、これらが接続している窒素原子と一緒に、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、及びピペラジニルカルボニルのような複素環構造を形成するアミド基を含む。
【００８５】
アミノ：−ＮＲ１Ｒ２、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、独立にアミノ置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基（更にＣ１−７アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−７アルキルアミノとも呼ばれる）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、又はＣ５−２０アリール基であり、好ましくはＨ又はＣ１−７アルキル基であるか、或いは“環式”アミノ基の場合、Ｒ１及びＲ２は、これらが接続している窒素原子と一緒に選択されて、４ないし８個の環の原子を有する複素環を形成する。アミノ基の例は、制約されるものではないが、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び−ＮＨＰｈを含む。環式アミノ基の例は、制約されるものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ペルヒドロジアゼピニル、モルホリノ、及びチオモルホリノを含む。環式アミノ基は、本明細書中で定義された置換基、例えばカルボキシ、カルボン酸塩及びアミドのいずれかによって、その環において置換されていることができる。
【００８６】
アミノスルホニル  −Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、アミノ基のために定義したようなアミノ置換基である。アミノスルホニル基の例は、制約されるものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ２ＣＨ３及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２を含む。
【００８７】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、ここにおいて、Ｒ１は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基であり、好ましくはＨ又はＣ１−７アルキル基、最も好ましくはＨであり、そしてＲ２は、アシル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基であり、好ましくはＣ１−７アルキル基である。アシルアミド基の例は、制約されるものではないが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈを含む。Ｒ１及びＲ２は、一緒に、例えば、以下の式のスクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジル：
【００８８】
【化７】
0005629343.tif 000008
【００８９】
のような環式構造を形成することができる。
ウレイド：−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３、ここにおいて、Ｒ２及びＲ３は、独立に、アミノ基のために定義したようなアミノ置換基であり、そしてＲ１は、ウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリー
ル基であり、好ましくは水素又はＣ１−７アルキル基である。ウレイド基の例は、制約されるものではないが、−ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＮＥｔ２、−ＮＭｅＣＯＮＨ２、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ２、−ＮＭｅＣＯＮＥｔ２及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｈを含む。
【００９０】
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ここにおいて、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基であり、好ましくはＣ１−７アルキル基である。アシルオキシ基の例は、制約されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ４Ｆ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈを含む。
【００９１】
チオール：−ＳＨ。
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ、ここにおいて、Ｒは、チオエーテル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基（更にＣ１−７アルキルチオ基としても呼ばれる）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基であり、好ましくはＣ１−７アルキル基である。Ｃ１−７アルキルチオ基の例は、制約されるものではないが、−ＳＣＨ３及び−ＳＣＨ２ＣＨ３である。
【００９２】
スルホキシド（スルフィニル）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここにおいて、Ｒは、スルホキシド置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基であり、好ましくはＣ１−７アルキル基である。スルホキシド基の例は、制約されるものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３及び−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３を含む。
【００９３】
スルホニル（スルホン）：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、ここにおいて、Ｒは、スルホン置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基であり、好ましくはＣ１−７アルキル基である。スルホン基の例は、制約されるものではないが、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、及び４−メチルフェニルスルホニル（トシル）を含む。
【００９４】
チオアミド（チオカルバモイル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１Ｒ２、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、独立に、アミノ基のために定義したようなアミノ置換基である。アミド基の例は、制約されるものではないが、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ３）２、及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３を含む。
【００９５】
スルホンアミノ：−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、ここにおいて、Ｒ１は、アミノ基のために定義したようなアミノ置換基であり、そしてＲは、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ５−２０アリール基であり、好ましくはＣ１−７アルキル基である。スルホンアミノ基の例は、制約されるものではないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｐｈ及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ６Ｈ５を含む。
【００９６】
更に、二つ又はそれより多い隣接する置換基は、これらが接続している原子と一緒に、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、又はＣ５−２０アリール環を形成するように連結することができる。
【００９７】
先に記述したように、先に記載した置換基を形成する基、例えばＣ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、又はＣ５−２０アリールは、これら自体置換されていることができる。従って、上記の定義は、置換されている置換基を包含する。
【００９８】
本発明の更なる側面によれば、以下の式Ｉ：
【００９９】
【化８】
0005629343.tif 000009
【０１００】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され、式中：
Ｘ５、Ｘ６及びＸ８の一つ又は二つはＮであり、そして他はＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミドから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、或いはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基であり、
ここで、ＲＯ１及びＲＳ１は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここで、それぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル
、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく；
ＲＮ１及びＲＮ２は、独立にＨ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であるか、或いはＲＮ１及びＲＮ２は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し、ここで、それぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール又はヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく；
ＲＣ１は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ１−７アルキル基又はＮＲＮ８ＲＮ９から選択され、ここで、ＲＮ８及びＲＮ９は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ８及びＲＮ９は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し、ここで、それぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール又は複素環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく；
ＲＳ２ａは、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここで、それぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシ
ルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく；
ＲＮ７ａ及びＲＮ７ｂは、Ｈ及びＣ１−４アルキル基から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、或いはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基であり、
ここにおいて、ＲＯ２及びＲＳ２ｂは、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここで、それぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく；
ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であるか、或いはＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し、ここで、それぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール又は複素環は、ハロ
、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよい。
【０１０１】
本発明の更なる側面によれば、以下の式Ｉａ又はＩｂ：
【０１０２】
【化９】
0005629343.tif 000010
【０１０３】
の化合物、或いは医薬的に受容可能なその塩が提供され、式中：
Ｘ５、Ｘ６及びＸ８の一つ又は二つはＮであり、そして他はＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、或いはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基
で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基であり、
ここで、ＲＯ１及びＲＳ１は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここで、それぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく；
ＲＮ１及びＲＮ２は、独立に、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であるか、或いはＲＮ１及びＲＮ２は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し、ここで、それぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール又は複素環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく；
ＲＣ１は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ１−７アルキル基又はＮＲＮ８ＲＮ９から選択され、ここで、ＲＮ８及びＲＮ９は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ８及びＲＮ９は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し、ここで、それぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール又は複素環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、
所望により置換されていてもよく；
ＲＳ２ａは、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここで、それぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく；
ＲＮ７ａ及びＲＮ７ｂは、Ｈ及びＣ１−４アルキル基から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、或いはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基であり、
ここにおいて、ＲＯ２及びＲＳ２ｂは、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここで、それぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキ
シド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく；
ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であるか、或いはＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し、ここで、それぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール又は複素環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよい。
【０１０４】
本発明の更なる側面によれば、以下の式Ｉａ：
【０１０５】
【化１０】
0005629343.tif 000011
【０１０６】
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され、式中：
Ｘ５、Ｘ６及びＸ８の一つ又は二つはＮであり、そして他はＣＨであり；
Ｒ７は、ハロ、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１、ＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換され
ていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、或いはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ１−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基であり、
ここで、ＲＯ１及びＲＳ１は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここで、それぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく；
ＲＮ１及びＲＮ２は、独立にＨ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であるか、或いはＲＮ１及びＲＮ２は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し、ここで、それぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール又はヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく；
ＲＣ１は、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ１−７アルキル基又はＮＲＮ８ＲＮ９から選択され、ここで、ＲＮ８及びＲＮ９は、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ８及びＲＮ９は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し、ここで、それぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテ
ロアリール、Ｃ５−２０アリール又は複素環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく；
ＲＳ２ａは、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここで、それぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく；
ＲＮ７ａ及びＲＮ７ｂは、Ｈ及びＣ１−４アルキル基から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ＯＲＯ２、ＳＲＳ２ｂ、ＮＲＮ５ＲＮ６、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、或いはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロ
アリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基であり、
ここにおいて、ＲＯ２及びＲＳ２ｂは、Ｈ、Ｃ５−２０アリール基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、又はＣ１−７アルキル基であり、ここで、それぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール又はＣ５−２０アリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよく；
ＲＮ５及びＲＮ６は、独立に、Ｈ、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ５−２０ヘテロアリール基、Ｃ５−２０アリール基であるか、或いはＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し、ここで、それぞれのＣ１−７アルキル、Ｃ５−２０ヘテロアリール、Ｃ５−２０アリール又は複素環は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、及びチオール、或いはＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノ（それぞれは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、Ｃ５−２０ヘテロアリール、エーテル、アシル、エステル、アミド、アミノ、アシルアミド、ウレイド、アシルオキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホニル、チオアミド及びスルホンアミノから選択される一つ又はそれより多い基で、所望により置換されていてもよい）から選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていてもよい。
【０１０７】
更なる選択
以下の選択は、適用可能な場合、本発明のそれぞれの側面に適用することができる。それぞれの基のための選択は、他の基のいずれか又は全てのためのものと、適宜組合せることができる。
【０１０８】
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の二つがＮである場合、好ましくはＸ５及びＸ８がＮである。
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の一つのみがＮであることが好ましい。更に好ましくは、Ｘ５及びＸ８の一つがＮであり、そして最も好ましくは、Ｘ８がＮである。
【０１０９】
Ｒ７
Ｒ７は、好ましくは所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、ＯＲＯ１、ＳＲＳ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（Ｏ）ＲＣ１及びＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａか
ら選択され、ここで、ＲＯ１、ＲＳ１、ＲＮ１、ＲＮ２、ＲＮ７ａ、ＲＮ７ｂ、ＲＣ１及びＲＳ２ａは、先に定義したとおりである。Ｒ７が、好ましくは所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、ＯＲＯ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（Ｏ）ＲＣ１及びＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａから選択されることが更に好ましい。
【０１１０】
Ｒ７がＯＲＯ１である場合、好ましくはＲＯ１は、Ｃ１−７アルキル基であり、これは、置換されていることができる。
Ｒ７がＮＲＮ１ＲＮ２である場合、好ましくはＲＮ２は、Ｈ及びＣ１−４アルキル（例えばメチル）から選択され、そして更に好ましくはＨである。ＲＮ１がＣ１−７アルキルである場合、これは、好ましくはＣ３−７シクロアルキルから選択される。ＲＮ１がＣ５−２０アリールである場合、これは、好ましくはＣ５−１０アリール（例えばフェニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル）から、そして更に好ましくはＣ５−６アリール（例えばフェニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル）から選択される。特に好ましい基は、フリル、フェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル及びチオフェニルを含む。前述の基は、所望により置換されていてもよく、そしてある態様において、好ましくは置換されている。置換基は、制約されるものではないが、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−２０ヘテロシクリル、Ｃ５−２０アリール、カルボキシ、エステル、エーテル（例えばＣ１−７アルコキシ）、ヒドロキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルホニル、スルホンアミノ、アミノスルホニル及びアミノを含むことができる。
【０１１１】
Ｒ７がＮＲＮ７ａＣ（Ｏ）ＲＣ１である場合、ＲＮ７ａは好ましくはＨである。ＲＣ１は、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基（例えばフェニル、イミダゾリル（ｉｍａｄａｚｏｌｙｌ）、キノキサリニル）、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、Ｃ１−７アルキル（例えばプロペニル、メチル（チオフェニルで置換された））又はＮＲＮ８ＲＮ９であることができる。ＲＮ８は、好ましくは水素であり、そしてＲＮ９は、好ましくはＣ１−７アルキル（例えばエチル）である。
【０１１２】
Ｒ７がＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａである場合、ＲＮ７ｂは、好ましくはＨである。ＲＳ２ａは、好ましくはＣ１−７アルキル（例えばメチル）である。
Ｒ７がＣ５−２０アリール基である場合、これは、好ましくは所望により置換されていてもよいＣ５−１０アリールであり、そして更に好ましくは所望により置換されていてもよいＣ５−６アリール基である。最も好ましくは、これは、所望により置換されていてもよいフェニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリールアミノ及びＣ１−７アルキルアミノから選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ及びＣ１−７アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができる。
【０１１３】
Ｒ７が５ないし２０員のヘテロアリール基である場合、これは、好ましくは所望により置換されていてもよい５ないし１０員のヘテロアリールであり、そして更に好ましくは所望により置換されていてもよい５又は６員のヘテロアリール基である。
【０１１４】
一つの態様において、Ｒ７は、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基又は所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくはハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、スルホンアミノ（例えば−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−７アルキル
）  アミノ（例えば−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）から選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ及びＣ１−７アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができる。
【０１１５】
一つの態様において、Ｒ７は、所望により置換されていてもよいフェニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくはハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、スルホンアミノ（例えば−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−７アルキル）
アミノ（例えば−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）から選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ及びＣ１−７アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができる。
【０１１６】
一つの態様において、Ｒ７は、所望により置換されていてもよいフェニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくはハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）から選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ及びＣ１−７アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができる。
【０１１７】
一つの態様において、Ｒ７は、所望により置換されていてもよいフェニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくはフルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＭｅＥｔ、−ＣＯＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル及び４−ヒドロキシピペリジニルカルボニルから選択される。
【０１１８】
一つの態様において、Ｒ７は、所望により置換されていてもよいフェニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくはフルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＭｅＥｔ、−ＣＯＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル及び４−ヒドロキシピペリジニルカルボニルから選択される。
【０１１９】
一つの態様において、Ｒ７は、所望により置換されていてもよいフェニル基であり、こ
こにおいて、所望による置換基は、好ましくはメトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、及び−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１２０】
一つの態様において、Ｒ７は、ピリジン基のような、所望により置換されていてもよい５又は６員の窒素含有ヘテロアリール基であり、ここにおいて、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２ＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯ２Ｎ（Ｃ１−７アルキル）２及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）から選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ及びＣ１−７アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができる。
【０１２１】
一つの態様において、Ｒ７は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば−ＣＯ２ＮＨ２、−ＣＯ２ＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯ２Ｎ（Ｃ１−７アルキル）２及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）で置換されたピリジニル基であり、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ及びＣ１−７アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができる。
【０１２２】
一つの態様において、Ｒ７は、ＮＨ２で所望により置換されていてもよいピリジニル基である。
一つの態様において、Ｒ７は、以下の式：
【０１２３】
【化１１】
0005629343.tif 000012
【０１２４】
から選択される、所望により置換されていてもよいフェニル基であり、式中、
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり；
ＲＯ３は、水素又は所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択され；
ＲＮ１０は、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、Ｃ（Ｓ）ＲＣ３、ＳＯ２ＲＳ３、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロシクリル基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基又は所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択され、ここで、ＲＣ２及びＲＣ３は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロシクリル基、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基又はＮＲＮ１１ＲＮ１２から選択され、ここで、ＲＮ１１及びＲＮ１２は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロシクリル基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ１１及びＲＮ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し；そしてＲＳ３は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択され；
ＲＮ１０ａは、水素又は所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択されるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成する。
【０１２５】
一つの態様において、Ｒ７は、以下の式：
【０１２６】
【化１２】
0005629343.tif 000013
【０１２７】
から選択される、所望により置換されていてもよいフェニル基であり、式中、
ＲＯ３は、水素又は所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選択され；そして
ＲＮ１０は、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、Ｃ（Ｓ）ＲＣ３、ＳＯ２ＲＳ３、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基又は所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択され、ここで、ＲＣ２及びＲＣ３は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基又はＮＲＮ１１ＲＮ１２から選択され、ここで、ＲＮ１１及びＲＮ１２は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ１１及びＲＮ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し；そしてＲＳ３は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基から選択される。
【０１２８】
一つの態様において、Ｒ７は、以下の式：
【０１２９】
【化１３】
0005629343.tif 000014
【０１３０】
であり、式中、
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基又は所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択され、ここで、ＲＣ２は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロシクリル基、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基又はＮＲＮ１１ＲＮ１２から選択され、ここで、ＲＮ１１及びＲＮ１２は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロシクリル基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ１１及びＲＮ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し；
ＲＮ１０ａは、水素又は所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択されるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成する。
【０１３１】
一つの態様において、Ｒ７は、以下の式：
【０１３２】
【化１４】
0005629343.tif 000015
【０１３３】
であり、式中、
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、所望により置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ６アリール基又は所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択され、ここで、ＲＣ２は、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨから選択され；
ＲＮ１０ａは、水素又は所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択されるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し；
そしてここで、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミノ及びジ−Ｃ１−７アルキルアミノから選択される。
【０１３４】
一つの態様において、Ｒ７は、以下の式：
【０１３５】
【化１５】
0005629343.tif 000016
【０１３６】
であり、式中、
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールから選択され；
ＲＮ１０ａは、水素であるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、５又は６個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し；
そしてここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシから選択される。
【０１３７】
本発明の更なる態様において、Ｒ７は、以下の式：
【０１３８】
【化１６】
0005629343.tif 000017
【０１３９】
から選択される。
Ｒ２
一つの態様において、Ｒ２は、ＯＲＯ２であり、ここで、ＲＯ２は、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基である。
【０１４０】
一つの態様において、Ｒ２は、ＯＲＯ２であり、ここで、ＲＯ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１４１】
好ましくは、Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、先に定義したとおりであり、そして更に好ましくは、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが接続している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し、これは、所望により置換されていることができる。この環は、好ましくは５ないし７個の環の原子を有する。好ましい所望により置換された基は、制約されるものではないが、イミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ホモピペリジニル（ｈｏｍｏｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）及びピロリジニルを含む。
【０１４２】
ピペラジニル及びホモピペラジニル基のための好ましいＮ−置換基は、エステル、特にエステル置換基としてＣ１−７アルキル基を保有するエステル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３を含む。
【０１４３】
ピペラジニル及びホモピペラジニル基のための好ましいＮ−置換基は、Ｃ１−７アルキル基又はエステル、特にエステル置換基としてＣ１−７アルキル基を保有するエステル、例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３を含む。
【０１４４】
この基のための好ましいＣ−置換基は、Ｃ１−４アルキル、好ましくはメチルを含む。この基は、一つ又はそれより多い置換基、例えば一つ又は二つの置換基を保有することができる。
【０１４５】
この基のための好ましいＣ−置換基は、フェニル、エステル、アミド及びＣ１−４アルキル、好ましくはメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルを含む。この基は、一つ又はそれより多い置換基、例えば一つ又は二つの置換基を保有することができる。
【０１４６】
一つの態様において、Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、５ないし７個の環の原子を含有する複素環を形成し、これは、所望により置換されていることができ、ここにおいて、所望による置換基は、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、エステル、Ｃ３−７シクロアルキル環、Ｃ６カルボアリール環、５ないし７個の環の原子を含有する複素環並びにＣ１−７飽和アルキル及びＣ１−７飽和アルコキシから選択される（ここにおいて、複素環、シクロアルキル環、カルボアリール環、飽和アルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ及びＣ５−６アリールから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができる）。
【０１４７】
一つの態様において、Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、５ないし７個の環の原子を含有する複素環を形成し、これは、所望により置換されていることができ、ここにおいて、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにＣ１−７飽和アルキル及びＣ１−７飽和アルコキシから選択される（ここにおいて、飽和アルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ及びＣ５−６アリールから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができる）。
【０１４８】
一つの態様において、Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５は、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基又は所望により置換されていてもよいフェニル基であり、そしてＲＮ６は、水素である。
【０１４９】
一つの態様において、Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５は、−ＣＨ（ＣＨ-３）ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロペンチル又はフェニル基であり、そしてＲＮ６は、水素
である。
【０１５０】
好ましいＲ２基は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル及びホモピペリジニル基である。更に好ましい基は、モルホリノ及びピペリジニルである。これらは、好ましくは、一つ又はそれより多いアルキル置換基、例えばメチル又はエチル置換基で置換されている。更に好ましくは、これらは、一つ又は二つのメチル置換基で置換されている。これらの基が二つのメチル置換基を保有する場合、これらは、好ましくは、別個の炭素原子上にある。アルキル置換基は、更に所望により置換されていることもできる。アルキル置換基の所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシ、エーテル又はアミノを含む。特に好ましい基は、メチルモルホリノ基、ジメチルモルホリノ基及びメチルピペリジニル基、例えば以下の式：
【０１５１】
【化１７】
0005629343.tif 000018
【０１５２】
の基を含む。
更に好ましい基は、モルホリノ及びピペリジニルである。これらは、好ましくは、一つ又はそれより多いアルキル置換基、例えばメチル又はエチル置換基で置換されている。更に好ましくは、これらは、一つ又は二つのメチル置換基で置換されている。これらの基が、二つのメチル置換基を保有する場合、これらは、好ましくは別個の炭素原子上にある。特に好ましい基は、メチルモルホリノ基、ジメチルモルホリノ基及びメチルピペリジニル基、例えば以下の式：
【０１５３】
【化１８】
0005629343.tif 000019
【０１５４】
を含む。
好ましいＲ２基は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル及びホモピペリジニル基である。更に好ましい基は、モルホリノ及びピペリジニルである。これらは、好ましくは一つ又はそれより多いアルキル置換基、例えばメチル又はエチル置換基で置換されている。更に好ましくは、これらは、一つ又は二つのメチル置換基で置換されている。これらの基が、二つのメチル置換基を保有する場合、これらは、好ましくは別個の炭素原子上にある。アルキル置換基は、更に所望により置換されていることができる。アルキル置換基の所望による置換基の例は、ハロ、ヒドロキシ、エーテル又はアミノを含む。特に好ましい基は、メチルモルホリノ基、ジメチルモルホリノ基及びメチルピペリジニル基、例えば以下の式：
【０１５５】
【化１９】
0005629343.tif 000020
【０１５６】
を含む。
更なる好ましいＲ２基は、所望により置換されていてもよいピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル及びホモピペリジニルであり、ここにおいて、所望による置換基は、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、アミド（例えば−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２）、エステル（例えば−ＣＯ２Ｃ１−７アルキル）、Ｃ６アリール及び３ないし７員のヘテロシクリル基から選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、アリール及びシクロヘキシル基は、更にハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、−ＮＨ２、ジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ及びＣ１−７アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができる。更に好ましい基は、モルホリノ、ピペリジニル及びホモピペリジニルであり、これは、ヒドロキシル、メチル、エチル、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２-ＯＨ、−
ＣＨ２-Ｏｍｅ、−ＣＨ２-ＮＭｅ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２、フェニル、ピロリジニル、モルホリノ及びピペリジニルから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができる。
【０１５７】
本発明の更なる態様において、Ｒ２は、以下の式：
【０１５８】
【化２０】
0005629343.tif 000021
【０１５９】
【化２１】
0005629343.tif 000022
【０１６０】
から選択される。
本発明の更なる態様において、Ｒ２は、以下の式：
【０１６１】
【化２２】
0005629343.tif 000023
【０１６２】
【化２３】
0005629343.tif 000024
【０１６３】
から選択される。
本発明の更なる態様において、Ｒ２は、以下の式：
【０１６４】
【化２４】
0005629343.tif 000025
【０１６５】
から選択される。
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の一つのみがＮであり；
Ｒ７は、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、ＯＲＯ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１及びＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａから選択され；そして
Ｒ２は、ＯＲＯ２、ＮＲＮ５ＲＮ６、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテ
ロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から選択される。
【０１６６】
もう一つの態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の一つのみがＮであり；
Ｒ７は、所望により置換されていてもよいＣ５−６アリール基又は所望により置換されていてもよい５又は６員のヘテロアリール基であり、ここにおいて、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）から選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ及びＣ１−７アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができ；そして
Ｒ２は、ＯＲＯ２、ＮＲＮ５ＲＮ６、所望により置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ６アリール基から選択される。
【０１６７】
もう一つの態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の一つのみがＮであり；
Ｒ７は、所望により置換されていてもよいＣ５−６アリール基又は所望により置換されていてもよい５又は６員のヘテロアリール基であり、ここにおいて、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）から選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ及びＣ１−７アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができ；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、５ないし７個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、これは、所望により置換されていることができ、ここにおいて、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにＣ１−７の飽和アルキル及びＣ１−７の飽和のアルコキシから選択される（ここにおいて、飽和のアルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ及びＣ５−６アリールから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができる）。
【０１６８】
更なる態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の一つのみがＮであり；
Ｒ７は、所望により置換されていてもよいＣ５−６アリール基又は所望により置換されていてもよい５又は６員のヘテロアリール基であり、ここにおいて、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）から選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシ
ル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ及びＣ１−７アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができ；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）又はピロリジニルを形成し、ここにおいて、ピペラジニル及びホモピペラジニル基上の所望によるＮ−置換基は、Ｃ１−７アルキル基又はエステル、特に、Ｃ１−７アルキルをエステル置換基として保有するエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３を含み、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はピロリジニル基のための所望によるＣ−置換基は、フェニル、エステル、アミド及びＣ１−４アルキル、好ましくはメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルを含む。
【０１６９】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の一つのみがＮであり；
Ｒ７は、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよい５ないし２０員のヘテロアリール基、ＯＲＯ１、ＮＲＮ１ＲＮ２、ＮＲＮ７ａＣ（＝Ｏ）ＲＣ１及びＮＲＮ７ｂＳＯ２ＲＳ２ａから選択され；そして
Ｒ２は、ＯＲＯ２、ＮＲＮ５ＲＮ６、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から選択される。
【０１７０】
もう一つの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の一つのみがＮであり；
Ｒ７は、所望により置換されていてもよいＣ５−６アリール基又は所望により置換されていてもよい５又は６員のヘテロアリール基であり、ここにおいて、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）から選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ及びＣ１−７アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができ；そして
Ｒ２は、ＯＲＯ２、ＮＲＮ５ＲＮ６、所望により置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ６アリール基から選択される。
【０１７１】
もう一つの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の一つのみがＮであり；
Ｒ７は、所望により置換されていてもよいＣ５−６アリール基又は所望により置換されていてもよい５又は６員のヘテロアリール基であり、ここにおいて、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）から選択され、そしてこ
こにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ及びＣ１−７アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができ；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、５ないし７個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、これは、所望により置換されていることができ、ここにおいて、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにＣ１−７の飽和アルキル及びＣ１−７の飽和のアルコキシから選択される（ここにおいて、飽和のアルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ及びＣ５−６アリールから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができる）。
【０１７２】
更なる態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５、Ｘ６、及びＸ８の一つのみがＮであり；
Ｒ７は、所望により置換されていてもよいＣ５−６アリール基又は所望により置換されていてもよい５又は６員のヘテロアリール基であり、ここにおいて、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ（例えば−ＮＨ２、Ｃ５−６アリールアミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、及びジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ）、及びアミド（例えば−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣ１−７アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−７アルキル）２及び−ＣＯＮＨヘテロシクリル）から選択され、そしてここにおいて、置換基のアルキル、アルコキシ、又はアリール基は、更にハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ５−６アリール、Ｃ５−６アリールアミノ、ジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノ及びＣ１−７アルキルアミノから選択される一つ又はそれより多い基によって、所望により置換されていることができ；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）又はピロリジニルを形成し、ここにおいて、ピペラジニル及びホモピペラジニル基上の所望によるＮ−置換基は、Ｃ１−７アルキル基又はエステル、特に、Ｃ１−７アルキル基をエステル置換基として保有するエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３を含み、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はピロリジニル基のための所望によるＣ−置換基は、フェニル、エステル、アミド及びＣ１−４アルキル、好ましくはメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルを含む。
【０１７３】
更なる態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、所望により置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくは、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＭｅＥｔ、−ＣＯＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル及び４−ヒドロキシピペリジニルカルボニルから選択され；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している
窒素と一緒に、５ないし７個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、これは、所望により置換されていることができ、ここにおいて、所望による置換基は、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、エステル、Ｃ３−７シクロアルキル環、Ｃ６カルボアリール環、５ないし７個の環の原子を含有する複素環並びにＣ１−７の飽和アルキル及びＣ１−７の飽和のアルコキシから選択される（ここにおいて、複素環、シクロアルキル環、カルボアリール環、飽和のアルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ及びＣ５−６アリールから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができる）。
【０１７４】
更なる態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、所望により置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくは、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＭｅＥｔ、−ＣＯＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル及び４−ヒドロキシピペリジニルカルボニルから選択され；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）又はピロリジニルを形成し、ここにおいて、ピペラジニル及びホモピペラジニル基上の所望によるＮ−置換基は、Ｃ１−７アルキル基又はエステル、特に、Ｃ１−７アルキル基をエステル置換基として保有するエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３を含み、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はピロリジニル基のための所望によるＣ−置換基は、フェニル、エステル、アミド及びＣ１−４アルキル、好ましくはメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルを含む。
【０１７５】
更なる態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、所望により置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくは、−ＮＨ２、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＭｅＥｔ、−ＣＯＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル及び４−ヒドロキシピペリジニルカルボニルから選択され；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）又はピロリジニルを形成し、ここにおいて、ピペラジニル及びホモピペラジニル基上の所望によるＮ−置換基は、Ｃ１−７アルキル基又はエステル、特に、Ｃ１−７アルキル基をエステル置換基として保有するエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３を含み、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、
ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はピロリジニル基のための所望によるＣ−置換基は、フェニル、エステル、アミド及びＣ１−４アルキル、好ましくはメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルを含む。
【０１７６】
更なる態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、所望により置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくは、−ＮＨ２、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＭｅＥｔ、−ＣＯＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル及び４−ヒドロキシピペリジニルカルボニルから選択され；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）又はピロリジニルを形成し、ここにおいて、ピペラジニル及びホモピペラジニル基上の所望によるＮ−置換基は、Ｃ１−７アルキル基又はエステル、特に、Ｃ１−７アルキル基をエステル置換基として保有するエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３を含み、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はピロリジニル基のための所望によるＣ−置換基は、フェニル、エステル、アミド及びＣ１−４アルキル、好ましくはメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルを含む。
【０１７７】
更なる態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、所望により置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくは、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＭｅＥｔ、−ＣＯＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル及び４−ヒドロキシピペリジニルカルボニルから選択され；そして
Ｒ２は、以下の式：
【０１７８】
【化２５】
0005629343.tif 000026
【０１７９】
【化２６】
0005629343.tif 000027
【０１８０】
から選択される基である。
更なる態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、所望により置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくは、−ＮＨ２、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＭｅＥｔ、−ＣＯＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル及び４−ヒドロキシピペリジニルカルボニルから選択され；そして
Ｒ２は、以下の式：
【０１８１】
【化２７】
0005629343.tif 000028
【０１８２】
【化２８】
0005629343.tif 000029
【０１８３】
から選択される基である。
更なる態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、所望により置換されていてもよいフェニル又はピリジニル基であり、ここにおいて、所望による置換基は、好ましくは、−ＮＨ２、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メチル、メトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＭｅＥｔ、−ＣＯＮＭｅ２、Ｎ−メチルピペラジニルカルボニル及び４−ヒドロキシピペリジニルカルボニルから選択され；そして
Ｒ２は、以下の式：
【０１８４】
【化２９】
0005629343.tif 000030
【０１８５】
【化３０】
0005629343.tif 000031
【０１８６】
から選択される基である。
更なる態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル又は３-ヒドロキシメチルフェニル
基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、以下の式：
【０１８７】
【化３１】
0005629343.tif 000032
【０１８８】
の基を形成する。
更なる態様において、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル又は３-ヒドロキシメチルフェニル
基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、以下の式：
【０１８９】
【化３２】
0005629343.tif 000033
【０１９０】
の基を形成する。
更なる態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル又は３-ヒドロキシメチルフェニル
基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、以下の式：
【０１９１】
【化３３】
0005629343.tif 000034
【０１９２】
の基を形成する。
更なる態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｒ７は、以下の式：
【０１９３】
【化３４】
0005629343.tif 000035
【０１９４】
【化３５】
0005629343.tif 000036
【０１９５】
の基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、以下の式：
【０１９６】
【化３６】
0005629343.tif 000037
【０１９７】
の基を形成する。
本発明の一つの態様において、以下の式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）：
【０１９８】
【化３７】
0005629343.tif 000038
【０１９９】
の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、
式中：
Ｘ５、Ｘ６及びＸ８の一つのみがＮであり、そして他はＣＨであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基又は所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択され、ここにおいて、ＲＣ２は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロシクリル基、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基又はＮＲＮ１１ＲＮ１２から選択され、ここで、ＲＮ１１及びＲＮ１２は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロシクリル基、又は所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ１１及びＲＮ１２は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し；
ＲＮ１０ａは、水素又は所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択されるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し；
ＲＯ３は、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から選択される。
【０２００】
もう一つの態様において、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５、Ｘ６及びＸ８の一つのみがＮであり、そして他はＣＨであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、所望により置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ６アリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択され、ここで、ＲＣ２は、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨから選択され、ここで、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミノ及びジ−（Ｃ１−７アルキル）アミノから選択され；
ＲＮ１０ａは、水素又は所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択され、ここで、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミノ及びジ−Ｃ１−７アルキルアミノから選択されるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミノ及びジ−Ｃ１−７アルキルアミノから選択され；
ＲＯ３は、非置換のＣ１−３アルキル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ６アリール基から選択される。
【０２０１】
もう一つの態様において、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５、Ｘ６及びＸ８の一つのみがＮであり、そして他はＣＨであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールから選択され；
ＲＮ１０ａは、水素であるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、５又は６個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシから選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、５ないし７個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、これは、所望により置換されていることができ、ここにおいて、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにＣ１−７の飽和アルキル及びＣ１−７の飽和のアルコキシから選択される（ここにおいて、飽和のアルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ及びＣ５−６アリールから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができる）。
【０２０２】
更なる態様において、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５、Ｘ６及びＸ８の一つのみがＮであり、そして他はＣＨであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールから選択され；
ＲＮ１０ａは、水素であるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、５又は６個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシから選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）又はピロリジニルを形成し、ここにおいて、ピペラジニル及びホモピペラジニル基上の所望によるＮ−置換基は、Ｃ１−７アルキル基又はエステル、特に、Ｃ１−７アルキル基をエステル置換基として保有するエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３を含み、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はピロリジニル基のための所望によるＣ−置換基は、フェニル、エステル、アミド及びＣ１−４アルキル、好ましくはメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルを含む。
【０２０３】
更なる態様において、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールから選択され；
ＲＮ１０ａは、水素であるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、５又は６個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシから選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）又はピロリジニルを形成し、ここにおいて、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにＣ１−７の飽和アルキル及びＣ１−７の飽和のアルコキシから選択される（ここにおいて、飽和のアルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ及びＣ５−６アリールから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができる）。
【０２０４】
更なる態様において、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールから選択され；
ＲＮ１０ａは、水素であるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、５又は６個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシから選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、以下の式：
【０２０５】
【化３８】
0005629343.tif 000039
【０２０６】
【化３９】
0005629343.tif 000040
【０２０７】
から選択される基である。
更なる態様において、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールから選択され；
ＲＮ１０ａは、水素であるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、５又は６個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシから選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、以下の式：
【０２０８】
【化４０】
0005629343.tif 000041
【０２０９】
の基を形成する。
更なる態様において、式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘ
キシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールから選択され；
ＲＮ１０ａは、水素であるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、５又は６個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシから選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、以下の式：
【０２１０】
【化４１】
0005629343.tif 000042
【０２１１】
の基を形成する。
本発明の一つの態様において、化合物が以下の式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）：
【０２１２】
【化４２】
0005629343.tif 000043
【０２１３】
の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩である、式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の小集団が提供され、
式中：
Ｘ５、Ｘ６及びＸ８の一つのみがＮであり、そして他はＣＨであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり；
ＲＮ１０は、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基又は所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択され、ここで、ＲＣ２は、Ｈ、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロシクリル基、所望により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基又はＮＲＮ１１ＲＮ１２から選択され、ここで、ＲＮ１１及びＲＮ１２は、Ｈ、所望により置換さ
れていてもよいＣ１−７アルキル基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロシクリル基、所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から独立に選択されるか、或いはＲＮ１１及びＲＮ１２は、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する複素環を形成し；
ＲＮ１０ａは、水素又は所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択されるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し；
ＲＯ３は、所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６、所望により置換されていてもよいＣ５−２０ヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ５−２０アリール基から選択される。
【０２１４】
もう一つの態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５、Ｘ６及びＸ８の一つのみがＮであり、そして他はＣＨであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり
ＲＮ１０は、水素、Ｃ（Ｏ）ＲＣ２、所望により置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、所望により置換されていてもよいＣ６アリール基、又は所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択され、ここで、ＲＣ２は、ＣＨ３又はＣＨ２ＯＨから選択され、ここで、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミノ及びジ−Ｃ１−７アルキルアミノから選択され；
ＲＮ１０ａは、水素又は所望により置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基から選択され、ここで、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミノ及びジ−Ｃ１−７アルキルアミノから選択され；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、３ないし８個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシ、Ｃ１−７アルキルアミノ及びジ−Ｃ１−７アルキルアミノから選択され；
ＲＯ３は、非置換のＣ１−３アルキル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６、所望により置換されていてもよいＣ５−６ヘテロアリール基、及び所望により置換されていてもよいＣ６アリール基から選択される。
【０２１５】
もう一つの態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５、Ｘ６及びＸ８の一つのみがＮであり、そして他はＣＨであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールから選択され；
ＲＮ１０ａは、水素であるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、５又は６個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシから選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、５ないし７個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複
素環を形成し、これは、所望により置換されていることができ、ここにおいて、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにＣ１−７の飽和アルキル及びＣ１−７の飽和のアルコキシから選択される（ここにおいて、飽和のアルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ及びＣ５−６アリールから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができる）。
【０２１６】
更なる態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５、Ｘ６及びＸ８の一つのみがＮであり、そして他はＣＨであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールから選択され；
ＲＮ１０ａは、水素であるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、５又は６個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシから選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）又はピロリジニルを形成し、ここにおいて、ピペラジニル及びホモピペラジニル基上の所望によるＮ−置換基は、Ｃ１−７アルキル基又はエステル、特に、Ｃ１−７アルキル基をエステル置換基として保有するエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３を含み、そしてイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル又はピロリジニル基のための所望によるＣ−置換基は、フェニル、エステル、アミド及びＣ１−４アルキル、好ましくはメチル、アミノメチル、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルを含む。
【０２１７】
更なる態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールから選択され；
ＲＮ１０ａは、水素であるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、５又は６個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシから選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している
窒素と一緒に、所望により置換されていてもよいイミダゾリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）、ホモピペラジニル（好ましくはＮ−置換された）又はピロリジニルを形成し、ここにおいて、所望による置換基は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、並びにＣ１−７の飽和アルキル及びＣ１−７の飽和のアルコキシから選択される（ここにおいて、飽和のアルキル及びアルコキシ基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルコキシ、アミノ及びＣ５−６アリールから選択される一つ又はそれより多い基によって所望により置換されていることができる）。
【０２１８】
更なる態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールから選択され；
ＲＮ１０ａは、水素であるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、５又は６個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシから選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、以下の式：
【０２１９】
【化４３】
0005629343.tif 000044
【０２２０】
【化４４】
0005629343.tif 000045
【０２２１】
から選択される基である。
更なる態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールから選択され；
ＲＮ１０ａは、水素であるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、５又は６個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシから選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、以下の式：
【０２２２】
【化４５】
0005629343.tif 000046
【０２２３】
の基を形成する。
更なる態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールから選択され；
ＲＮ１０ａは、水素であるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、５又は６個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシから選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、以下の式：
【０２２４】
【化４６】
0005629343.tif 000047
【０２２５】
の基を形成する。
更なる態様において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物、及び医薬的に受容可能なその塩の小集団が提供され、ここにおいて：
Ｘ５及びＸ６は、それぞれＣＨであり；
Ｘ８は、Ｎであり；
Ｚは、Ｈ、Ｆ又はＯＲＯ３であり
ＲＮ１０は、水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、−ＣＨ２シクロプロピル、メチルシクロヘキシル、シアノシクロヘキシル、ピラゾリル、ヒドロキシピロリジニル、−ＣＨ２イミダゾールから選択され；
ＲＮ１０ａは、水素であるか；或いは
ＲＮ１０及びＲＮ１０ａは、これらが結合している窒素と一緒に、５又は６個間の環の原子を含有する所望により置換されていてもよい複素環を形成し、ここで、所望による置換基は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−７アルキルオキシから選択され；
ＲＯ３は、メチル基であり；そして
Ｒ２は、ＮＲＮ５ＲＮ６であり、ここで、ＲＮ５及びＲＮ６は、これらが結合している窒素と一緒に、以下の式：
【０２２６】
【化４７】
0005629343.tif 000048
【０２２７】
の基を形成する。
本発明のもう一つの側面において、実施例のいずれか一つから選択される化合物、又はその医薬的塩が提供される。
【０２２８】
本発明の更なる側面において、実施例１ｂｕ、１ｃｅ、１２ｂ、１８ｄｅ、１８ｄｇ、１８ｊ、１ａｒ、１９ｅ、１９ｈ、１９ｉ、１９ｌ、１９ｍ、１９ｎ、１９ｏ、１８ｎ、１８ｏ、１８ｚ、１８ａａ、１８ａｇ、１８ａｉ、１８ａｌ、１ｖ、１８ａｚ、１ａｈ、７ｅ、７ｉ、７ｊ、５ｄ、５ｆ、４ｖ、４ａｂ、４ａｊ、５ｔ、５ｕ、５ｗ、５ｘ、５ｙ、５ｚ、３ｆ、３ｇ、１８ｂｐ、１８ｂｓ、１８ｂｖ、１８ｂｙ、１８ｃｂ、１８ｃｖ、１ａｗ、３ｕ、１ｂｆ、１８ｃｔ、１９ｑ、１９ｓ、１９ｕ、１９ｖ、１９ｗ、１ａｕ、５ｒ、４ｔ、１８ｄｊ、１ｃｌ、２ｄ、２ｅ、１ｃｓ、２ｈ、２ｊ、１ｃｗ、１ｂｏ、１ｂｐ、１ｊ、１ｂｘ、１ｂｙ、１ｃｆ、１ｃｉ、１ｃｊ、４ａｎ、４ａｐ、４ａｖ、１２ｄ、１８ｄｈ、１８ｄｉ、６ａ、１ｎ、１ｐ、１ｑ、１８ｅ、１８ｈ、１９ｂ、１９ｃ、１９ｆ、１９ｋ、１８ｐ、１ｂｄ、１８ｗ、１８ａｂ、１８ａｆ、１８ａｊ、１８ａｑ、１８ａｓ、１８ａｖ、１８ａｙ、１８ｂｂ、１８ｂｃ、１８ｂｆ、１８ｂｌ、１ａｂ、４ｐ、９ａ、１ａｖ、３ａ、５ｂ、５ｃ、５ｅ、５ｇ、４ａａ、４ａｄ、４ａｈ、５ｖ、３ｅ、１８ｂｑ、１８ｂｔ、１８ｂｚ、１８ｃａ、１８ｃｄ、１８ｃｇ、１８ｃｉ、１８ｂｘ、５ｎ、１ａｍ、１ａｏ、１８ｃｎ、１８ｃｘ、１ｂｋ、１３ｂ、４ｇ、５ｓ、４ｑ、１８ｄｄ、１ｃｐ、１ｃｑ、２ｆ、２ｇ、１３ｇ、１ｃｖ、１ｃｔ、１ｂ、１ａ、１ｃ、１ｄ、１ｂｌ、１ｂｍ、１ｆ、１ｉ、１ｇ、１ｈ、１ｂｒ、１ｂｓ、１ｂｖ、１ｅ、１ｂｚ、１ｃｃ、１ｋ、１ｃｇ、１ｌ、４ａｌ、４ａｍ、４ａｏ、４ａｑ、４ａｓ、４ａｔ、４ａｕ、４ａｗ、４ａｘ、４ａｙ、４ａｚ、４ｂａ、４ｂｂ、４ｂｃ、４ｂｄ、４ｂｅ、４ｂｆ、１２ｃ、１２ａ、１８ａ、１ａｓ、１ｓ、１８ｃ、１８ｄ、１８ｆ、１８ｇ、１８ｉ、１８ｋ、１９ｊ、１８ｍ、１８ｑ、１８ｒ、１８ｓ、１８ｔ、１８ｕ、１８ｖ、１８ｘ、１８ｙ、１８ａｃ、１８ａｄ、１８ａｅ、１８ａｈ、１８ａｋ、１８ａｍ、１８ａｎ、１８ａｐ、１８ａｒ、１８ａｕ、１８ａｗ、１８ａｘ、１８ｂａ、１８ｂｄ、１８ｂｅ、１８ｂｇ、１８ｂｉ、１８ｂｋ、１８ｂｈ、１８ｂｊ、１８ｂｍ、１ｂｇ、８ｂ、４ｈ、１ｂａ、８ａ、１ａａ、１ａｃ、１ａｅ、１ａｆ、１ａｇ、１４ｂ、１ｂｃ、４ｉ、４ｊ、４ｋ、４ｌ、４ｍ、４ｎ、４ｏ、１８ｂｎ、１８ｂｏ、４ｕ、１ｂｂ、１ａｔ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｆ、７ｇ、７ｋ、５ａ、４ｗ、４ｘ、４ｙ、４ｚ、４ａｃ、４ａｆ、４ａｉ、１８ｂｒ、１８ｂｗ、１８ｃｃ、１８ｃｆ、１８ｃｈ、１８ｃｊ、１８ｃｋ、１８ｃｌ、４ａｋ、１８ｃｍ、４ａ、３ｉ、３ｙ、１ａｋ、１ａｌ、１ａｐ、１ｂｅ、１８ｃｏ、１８ｃｒ、１８ｃｓ、１８ｄｂ、１９ｐ、３ｌ、１ｕ、４ｂ、５ｑ、４ｃ、４ｅ、４ｆ、４ｄ、１ａｚ、４ｒ、４ｓ、１ｃｎ、１ｃｏ、３ａｄ、１ｃｒ、１ｃｗ、１ｃｙ、１ｄｖ、１５ｃ、１ｃｌ、１ｃｍ、１ｃｎ、１ｃｑ、１ｃｖ、１ｃｘ、１ｄｉ、１ｄｊ、１ｅｂ、１ｃｊ、１ｃｋ、１ｃｔ、１ｃｕ、１ｃｚ、１ｄｂ、１ｄｃ、１ｄｄ、１ｄｅ、
１ｄｇ、１ｄｈ、１ｄｋ、１ｄｌ、１ｄｍ、１ｄｎ、１ｄｏ、１ｄｐ、１ｄｑ、１ｄｔ、１ｄｕ、１ｄｗ、１ｄｙ、１ｄｚ、１ｅａ、１ｅｃ、１ｅｄ、１ｅｅ、１８ｄｍ、１８ｄｎ及び１８ｄｏから選択される化合物、又は医薬的なその塩が提供される。
【０２２９】
本発明の更なる側面において、実施例１ｂｏ、１ｂｐ、１ｊ、１ｂｘ、１ｂｙ、１ｃｆ、１ｃｉ、１ｃｊ、４ａｎ、４ａｐ、４ａｖ、１２ｄ、１８ｄｈ、１８ｄｉ、６ａ、１ｎ、１ｐ、１ｑ、１８ｅ、１８ｈ、１９ｂ、１９ｃ、１９ｆ、１９ｋ、１８ｐ、１ｂｄ、１８ｗ、１８ａｂ、１８ａｆ、１８ａｊ、１８ａｑ、１８ａｓ、１８ａｖ、１８ａｙ、１８ｂｂ、１８ｂｃ、１８ｂｆ、１８ｂｌ、１ａｂ、４ｐ、９ａ、１ａｖ、３ａ、５ｂ、５ｃ、５ｅ、５ｇ、４ａａ、４ａｄ、４ａｈ、５ｖ、３ｅ、１８ｂｑ、１８ｂｔ、１８ｂｚ、１８ｃａ、１８ｃｄ、１８ｃｇ、１８ｃｉ、１８ｂｘ、５ｎ、１ａｍ、１ａｏ、１８ｃｎ、１８ｃｘ、１ｂｋ、１３ｂ、４ｇ、５ｓ、４ｑ、１８ｄｄ、１ｃｐ、１ｃｑ、２ｆ、２ｇ、１３ｇ、１ｃｖ、１ｃｔ、１ｂ、１ａ、１ｃ、１ｄ、１ｂｌ、１ｂｍ、１ｆ、１ｉ、１ｇ、１ｈ、１ｂｒ、１ｂｓ、１ｂｖ、１ｅ、１ｂｚ、１ｃｃ、１ｋ、１ｃｇ、１ｌ、４ａｌ、４ａｍ、４ａｏ、４ａｑ、４ａｓ、４ａｔ、４ａｕ、４ａｗ、４ａｘ、４ａｙ、４ａｚ、４ｂａ、４ｂｂ、４ｂｃ、４ｂｄ、４ｂｅ、４ｂｆ、１２ｃ、１２ａ、１８ａ、１ａｓ、１ｓ、１８ｃ、１８ｄ、１８ｆ、１８ｇ、１８ｉ、１８ｋ、１９ｊ、１８ｍ、１８ｑ、１８ｒ、１８ｓ、１８ｔ、１８ｕ、１８ｖ、１８ｘ、１８ｙ、１８ａｃ、１８ａｄ、１８ａｅ、１８ａｈ、１８ａｋ、１８ａｍ、１８ａｎ、１８ａｐ、１８ａｒ、１８ａｕ、１８ａｗ、１８ａｘ、１８ｂａ、１８ｂｄ、１８ｂｅ、１８ｂｇ、１８ｂｉ、１８ｂｋ、１８ｂｈ、１８ｂｊ、１８ｂｍ、１ｂｇ、８ｂ、４ｈ、１ｂａ、８ａ、１ａａ、１ａｃ、１ａｅ、１ａｆ、１ａｇ、１４ｂ、１ｂｃ、４ｉ、４ｊ、４ｋ、４ｌ、４ｍ、４ｎ、４ｏ、１８ｂｎ、１８ｂｏ、４ｕ、１ｂｂ、１ａｔ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｆ、７ｇ、７ｋ、５ａ、４ｗ、４ｘ、４ｙ、４ｚ、４ａｃ、４ａｆ、４ａｉ、１８ｂｒ、１８ｂｗ、１８ｃｃ、１８ｃｆ、１８ｃｈ、１８ｃｊ、１８ｃｋ、１８ｃｌ、４ａｋ、１８ｃｍ、４ａ、３ｉ、３ｙ、１ａｋ、１ａｌ、１ａｐ、１ｂｅ、１８ｃｏ、１８ｃｒ、１８ｃｓ、１８ｄｂ、１９ｐ、３ｌ、１ｕ、４ｂ、５ｑ、４ｃ、４ｅ、４ｆ、４ｄ、１ａｚ、４ｒ、４ｓ、１ｃｎ、１ｃｏ、３ａｄ、１ｃｌ、１ｃｍ、１ｃｎ、１ｃｑ、１ｃｖ、１ｃｘ、１ｄｉ、１ｄｊ、１ｅｂ、１ｃｊ、１ｃｋ、１ｃｔ、１ｃｕ、１ｃｚ、１ｄｂ、１ｄｃ、１ｄｄ、１ｄｅ、１ｄｇ、１ｄｈ、１ｄｋ、１ｄｌ、１ｄｍ、１ｄｎ、１ｄｏ、１ｄｐ、１ｄｑ、１ｄｔ、１ｄｕ、１ｄｗ、１ｄｙ、１ｄｚ、１ｅａ、１ｅｃ、１ｅｄ、１ｅｅ、１８ｄｍ、１８ｄｎ及び１８ｄｏから選択される化合物、又はその医薬的な塩が提供される。
【０２３０】
本発明の更なる側面において、実施例１ｂ、１ａ、１ｃ、１ｄ、１ｂｌ、１ｂｍ、１ｆ、１ｉ、１ｇ、１ｈ、１ｂｒ、１ｂｓ、１ｂｖ、１ｅ、１ｂｚ、１ｃｃ、１ｋ、１ｃｇ、１ｌ、４ａｌ、４ａｍ、４ａｏ、４ａｑ、４ａｓ、４ａｔ、４ａｕ、４ａｗ、４ａｘ、４ａｙ、４ａｚ、４ｂａ、４ｂｂ、４ｂｃ、４ｂｄ、４ｂｅ、４ｂｆ、１２ｃ、１２ａ、１８ａ、１ａｓ、１ｓ、１８ｃ、１８ｄ、１８ｆ、１８ｇ、１８ｉ、１８ｋ、１９ｊ、１８ｍ、１８ｑ、１８ｒ、１８ｓ、１８ｔ、１８ｕ、１８ｖ、１８ｘ、１８ｙ、１８ａｃ、１８ａｄ、１８ａｅ、１８ａｈ、１８ａｋ、１８ａｍ、１８ａｎ、１８ａｐ、１８ａｒ、１８ａｕ、１８ａｗ、１８ａｘ、１８ｂａ、１８ｂｄ、１８ｂｅ、１８ｂｇ、１８ｂｉ、１８ｂｋ、１８ｂｈ、１８ｂｊ、１８ｂｍ、１ｂｇ、８ｂ、４ｈ、１ｂａ、８ａ、１ａａ、１ａｃ、１ａｅ、１ａｆ、１ａｇ、１４ｂ、１ｂｃ、４ｉ、４ｊ、４ｋ、４ｌ、４ｍ、４ｎ、４ｏ、１８ｂｎ、１８ｂｏ、４ｕ、１ｂｂ、１ａｔ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｆ、７ｇ、７ｋ、５ａ、４ｗ、４ｘ、４ｙ、４ｚ、４ａｃ、４ａｆ、４ａｉ、１８ｂｒ、１８ｂｗ、１８ｃｃ、１８ｃｆ、１８ｃｈ、１８ｃｊ、１８ｃｋ、１８ｃｌ、４ａｋ、１８ｃｍ、４ａ、３ｉ、３ｙ、１ａｋ、１ａｌ、１ａｐ、１ｂｅ、１８ｃｏ、１８ｃｒ、１８ｃｓ、１８ｄｂ、１９ｐ、３ｌ、１ｕ、４ｂ、５ｑ、４ｃ、４ｅ、４ｆ、４ｄ、１ａｚ、４ｒ、４ｓ、１ｃｎ、１ｃｏ、３ａｄ、１ｃｊ、１ｃｋ、１ｃｔ、１ｃｕ、１ｃｚ、１ｄｂ、１ｄｃ、１ｄｄ、１ｄｅ、１ｄｇ、１ｄｈ、１ｄｋ、１ｄｌ、１ｄｍ、１ｄｎ、１ｄｏ、１
ｄｐ、１ｄｑ、１ｄｔ、１ｄｕ、１ｄｗ、１ｄｙ、１ｄｚ、１ｅａ、１ｅｃ、１ｅｄ、１ｅｅ、１８ｄｍ、１８ｄｎ及び１８ｄｏから選択される化合物、又はその医薬的な塩が提供される。
【０２３１】
本発明の更なる側面において、実施例１ａ、１ｕ、１ａｌ、１ａｐ、１ａｔ、１ａｚ、１ｃｏ、１ｄｅ、１ｄｇ、１ｄｈ、１ｄｋ、１ｄｌ、１ｄｐ、１ｄｑ、１ｄｒ、１ｄｓ、１ｄｔ、１ｄｕ、１ｄｙ、１ｅｃ、１ｅｅ、１２ｄ、１４ｂ、１８ｄｎ及び１８ｄｏから選択される化合物、又はその医薬的な塩が提供される。
【０２３２】
含まれる他の形態
上記に含まれるものは、公知のこれらの置換基のイオン、塩、溶媒和物、及び保護された形態である。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）に対する言及は、更にそのアニオン（カルボン酸基）の形態（−ＣＯＯ−）、塩又は溶媒和物、並びに慣用的な保護された形態を含む。同様に、アミノ基に対する言及は、アミノ基のプロトン化された形態（−Ｎ＋ＨＲ１Ｒ２）、塩、例えば塩酸塩又は溶媒和物、並びに慣用的なアミノ基の保護された形態を含む。同様に、ヒドロキシル基に対する言及は、更にそのアニオンの形態（−Ｏ−）、塩又は溶媒和物、並びにヒドロキシル基の慣用的な保護された形態を含む。
【０２３３】
異性体、塩、溶媒和物、保護された形態、及びプロドラッグ
ある化合物は、制約されるものではないが、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−型；Ｅ−及びＺ−型；ｃ−、ｔ−、及びｒ−型；ｅｎｄｏ−及びｅｘｏ−型；Ｒ−、Ｓ−、及びｍｅｓｏ−型；Ｄ−及びＬ−型；ｄ−及びｌ−型；（＋）及び（−）型；ケト−、エノール及びエノラート型；ｓｙｎ−及びａｎｔｉ−型；向斜及び背斜型；α−及びβ−型；アキシアル及びエクアトリアル型；船−、イス−、捩れ−、封筒−、及び半イス−型；並びにこれらの組合せを含む、一つ又はそれより多い特定の幾何、光学、鏡像、ジアステレオ、エピマー、立体異性、互変異性、立体配座、又はアノマー的形態で存在することができ、本明細書中で以下、集合的に“異性体”（又は“異性体の形態”）と呼ぶ。
【０２３４】
化合物が結晶の形態である場合、これは、多くの異なった多形の形態で存在することができる。例えば、実施例１ａは、Ａ型：２−シータ°６．９（４６％）、８．５３（１００％）、１０．１（２１％）、１０．８６（２４％）、１１．６５（１１％）、１３．３１（１４％）、１３．７５（７％）、１４．３７（５４％）、１５．２１（５％）、１６．１９（１３％）、１６．８１（３９％）、１７．１９（４０％）、１７．９７（２１％）、１８．４１（６５％）、１８．７８（８０％）、２０．６６（８％）、２１．０７（８９％）、２２．０５（１９％）、２２．３６（４２％）、２４（７％）、２４．３６（３３％）、２５．２５（３１％）、２５．５４（１６％）、２６．９２（１８％）、２７．２６（８％）、２８．０３（８％）、２８．３９（２１％）、２９（８％）、２９．９１（１３％）、３０．６２（２３％）、３１．４８（９％）、３２．７２（５％）、３３．２７（１１％）、３４．８８（４％）、３５．４８（５％）、３６．１６（４％）、３６．８８（４％）、３７．３７（４％）、３７．９１（６％）、３８．６５（４％）及び３９．８３（４％）として単離された。より不安定な型、Ｂ型：２−シータ°３．６７（７％）、７．２８（７％）、８．５２（７％）、９．２２（３０％）、１１．４２（７８％）、１２．６９（２４％）、１３（１５％）、１３．４１（４４％）、１３．６（２６％）、１４．５１（１９％）、１５．５６（１３％）、１６．２５（９％）、１７．１１（１３％）、１７．５５（１８％）、１８．２４（６４％）、１８．５９（５６％）、１９．５１（３３％）、１９．８５（２６％）、２０．３２（１３％）、２１．４９（１７％）、２１．７９（１３％）、２２．２３（１８％）、２２．８４（２６％）、２３．７２（２３％）、２５．４６（７４％）、２６．１（１００％）、２６．７２（４３％）、２７．９４（１６％）、２８．３５（８％）、３４．７４（１０％）、３５．３４（６％）、３６．７２（９％）及び３８．５５（４％）も、更に水／ＴＨＦから単離されている
。
【０２３５】
互変異性の形態について以下で考察されることを除き、本明細書中で使用される用語“異性体”から具体的に除外されるものは、構造（構造的）異性体（即ち、単に空間における原子の位置によってではなく、むしろ原子間の接続において異なる異性体）であることに注意されたい。例えば、メトキシ基−ＯＣＨ３に対する言及は、その構造異性体ヒドロキシメチル基−ＣＨ２ＯＨに対する言及とは解釈されるべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルに対する言及は、その構造異性体メタ−クロロフェニルに対する言及と解釈されるべきではない。然しながら、構造の群に対する言及は、その群に入る構造的異性体の形態を十分に含むことができる（例えば、Ｃ１−７アルキルは、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み；ブチルは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、ｏｒｔｈｏ−、ｍｅｔａ−、及びｐａｒａ−メトキシフェニルを含む）。
【０２３６】
上記の除外は、互変異性の形態、例えば、例えば次の互変異性の対：ケト／エノール、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ（ｈｙｒｏｘｙａｚｏ）、及びニトロ／ａｃｉ−ニトロのような、ケト−、エノール−、及びエノラート−型には関係しない。
【０２３７】
用語“異性体”に具体的に含まれるものは、一つ又はそれより多い同位体置換を持つ化合物であることに注意されたい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含むいずれもの同位体の形態であることができ；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含むいずれもの同位体であることができ；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含むいずれもの同位体であることができる；等である。
【０２３８】
他に規定しない限り、特定の化合物に対する言及は、そのラセミ及び他の混合物を含む（全体として又は部分的に）、全てのこのような異性体の形態を含む。このような異性体の形態の調製（例えば不斉合成）及び分離（例えば分別結晶化及びクロマトグラフ的手段）の方法は、当技術において既知であるか、又は本明細書中で教示する方法、又は既知の方法を既知の様式で適合することによって容易に得られるかのいずれかである。
【０２３９】
他に規定しない限り、特定の化合物に対する言及は、更に、そのイオン、塩、溶媒和物、及び保護された形態、並びに、例えば、以下で考察するようにその異なった多形の形態を含む。
【０２４０】
活性化合物の対応する塩、例えば医薬的に受容可能な塩を、調製、精製、及び／又は取扱うことは、好都合又は好ましいことであることができる。医薬的に受容可能な塩の例は、参考文献２５中で考察されている。
【０２４１】
例えば、化合物がアニオン性であるか、又はアニオン性であることができる官能基（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ−であることができる）を有する場合、塩を適したカチオンと共に形成することができる。適した無機カチオンの例は、制約されるものではないが、Ｎａ＋及びＫ＋のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋のようなアルカリ土類カチオン、及びＡｌ３＋のような他のカチオンを含む。適した有機カチオンの例は、制約されるものではないが、アンモニウムイオン（即ち、ＮＨ４＋）及び置換されたアンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）を含む。いくつかの適した置換されたアンモニウムイオンの例は：エチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン
、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにリシン及びアルギニンのようなアミノ酸から誘導されたものである。普通の第四アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【０２４２】
化合物が、カチオン性であるか、又はカチオン性であることができる官能基（例えば、−ＮＨ２は、−ＮＨ３＋であることができる）を有する場合、塩は、適したアニオンと共に形成することができる。適した無機アニオンの例は、制約されるものではないが、次の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸から誘導されるものを含む。適した有機アニオンの例は、制約されるものではないが、次の有機酸：酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール（ｇｙｃｏｌｉｃ）酸、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸、リンゴ酸、パモ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、コハク酸、ピルビン酸、サリチル酸、スルファミン酸、２−アセチルオキシ（ａｃｅｔｙｏｘｙ）安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、吉草酸、及びグルコン酸から誘導されるものを含む。適した高分子アニオンの例は、制約されるものではないが、次の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されたものを含む。
【０２４３】
活性化合物の対応する溶媒和物を、調製、精製及び／又は取扱うことは、好都合又は好ましいことであることができる。用語“溶媒和物”は、溶質（例えば活性化合物、活性化合物の塩）及び溶媒の複合体を指すために、慣用的な意味で本明細書中で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、好都合には水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物、等と呼ぶことができる。
【０２４４】
活性化合物を化学的に保護された形態で、調製、精製、及び／又は取扱うことは、好都合又は好ましいことであることができる。用語“化学的に保護された形態”は、本明細書中で使用される場合、一つ又はそれより多い反応性の官能基が、好ましくない化学反応から保護された化合物、即ち、保護された、又は保護基の形態（更に遮蔽された又は遮蔽基或いは遮断された又は遮断基としても知られる）に関する。反応性の官能基を保護することによって、他の保護されていない反応性官能基に関する反応を、保護された基に影響せずに行うことができ；保護基は、通常後続の工程で、分子の残りの部分に実質的な影響を伴わずに除去することができる。例えば、参考文献２６を参照されたい。
【０２４５】
例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）又はエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、例えば：ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、又はトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；或いはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護することができる。
【０２４６】
例えば、アルデヒド又はケトン基は、それぞれアセタール又はケタールとして保護することができ、ここにおいて、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は、例えば第一アルコールとの反応によって、ジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に転換される。アルデヒド又はケトン基は、酸の存在中で大過剰の水を使用する加水分解によって、容易に再生することができる。
【０２４７】
例えば、アミノ基は、例えば、
例えば：メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）；９−フルオレニルメトキシアミド（−
ＮＨ−Ｆｍｏｃ）、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）、２−（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）のようなアミド又はウレタンとして；或いは適した場合、Ｎ−オキシド（＞ＮＯ・）として保護することができる。
【０２４８】
例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えば：Ｃ１−７アルキルエステル（例えばメチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えばＣ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；又はＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えばベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）として；或いは例えばメチルアミドのようなアミドとして保護することができる。
【０２４９】
例えばチオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えば：ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護することができる。
【０２５０】
活性化合物を、プロドラッグの形態で調製、精製及び／又は取扱うことは、好都合又は好ましいことであることができる。用語“プロドラッグ”は、本明細書中で使用される場合、代謝（例えばｉｎ  ｖｉｖｏで）された場合、所望の活性化合物を得る化合物に関する。典型的には、プロドラッグは、不活性であるか、又は活性化合物より活性ではないが、しかし都合のよい取扱い、投与、又は代謝特性を得ることができる。
【０２５１】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に受容可能な代謝的に不安定なエステル）である。代謝中に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂されて、活性な薬物が得られる。このようなエステルは、例えば、母体化合物中に存在するいずれもの他の反応性の基の保護の前の、母体化合物中のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれものエステル化によって形成し、その後必要な場合、脱保護することができる。このような代謝的に不安定なエステルの例は、ＲがＣ１−２０アルキル（例えば−Ｍｅ、−Ｅｔ）；Ｃ１−７アミノアルキル（例えばアミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；及びアシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例えばアシルオキシメチル；アシルオキシエチル；例えばピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；及び１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）であるものを含む。
【０２５２】
更なる適したプロドラッグの形態は、リン酸及びグリコール酸塩を含む。特に、ヒドロキシ基（−ＯＨ）は、亜リン酸クロロジベンジルとの反応、それに続く水素化によって、ホスホン酸基−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２を形成して、リン酸塩プロドラッグに製造することができる。このような基は、代謝中にホスファターゼ酵素によって取除かれて、ヒドロキシ基を持つ活性な薬物を得ることができる。
【０２５３】
更に、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて、活性化合物、又は更なる化
学反応により活性化合物を得る化合物を得る。例えば、プロドラッグは、糖誘導体又は他のグリコシド複合体であることができ、或いはアミノ酸エステル誘導体であることができる。
【０２５４】
アクロニム（頭字語：Ａｃｒｏｎｙｍｓ）
便宜上、多くの化学分子は、制約されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソ−プロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ｎ−ヘキシル（ｎＨｅｘ）、シクロヘキシル（ｃＨｅｘ）、フェニル（Ｐｈ）、ビフェニル（ｂｉＰｈ）、ベンジル（Ｂｎ）、ナフチル（ｎａｐｈ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、及びアセチル（Ａｃ）を含む公知の略語を使用して表される。
【０２５５】
便宜上、多くの化学化合物は、制約されるものではないが、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソ−プロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エーテル又はジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、ジクロロメタン（塩化メチレン、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む公知の略語を使用して表される。
【０２５６】
一般的合成
式Ｉの化合物は、以下の式１：
【０２５７】
【化４８】
0005629343.tif 000049
【０２５８】
によって表すことができ、式中Ｒ４は、以下の式：
【０２５９】
【化４９】
0005629343.tif 000050
【０２６０】
を表す。
式１の化合物は、以下の式２：
【０２６１】
【化５０】
0005629343.tif 000051
【０２６２】
の化合物から合成することができる。Ｒ７がＮＲＮ１ＲＮ２である場合、これは、Ｒ７Ｈとの反応による。Ｒ７がアミド、尿素又はスルホンアミド基である場合、これは、アンモ
ニアとの反応、それに続く得られた第一アミドの適当な酸塩化物、イソシアン酸基又は塩化スルホニルとの反応による。Ｒ７がＯＲＯ１又はＳＲＳ１である場合、これは、炭酸カリウムとの、適当なアルコール又はチオール溶媒中の反応による。Ｒ７が、所望により置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基である場合、これは、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２との反応により、ここで、それぞれのＡｌｋは、独立にＣ１−７アルキルであるか、又はこれらが接続している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する。
【０２６３】
式２の化合物は、以下の式３：
【０２６４】
【化５１】
0005629343.tif 000052
【０２６５】
の化合物から、ＨＲ４（例えば以下の式：
【０２６６】
【化５２】
0005629343.tif 000053
【０２６７】
）との反応、それに続くＨＲ２との反応によって合成される。
式３の化合物は、以下の式４：
【０２６８】
【化５３】
0005629343.tif 000054
【０２６９】
の化合物から、例えばＰＯＣｌ３及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンによる処理によって合成することができる。
式４の化合物は、以下の式５：
【０２７０】
【化５４】
0005629343.tif 000055
【０２７１】
の化合物から、例えば塩化オキサリルによる処理によって合成することができる。
式５の化合物は、以下の式６：
【０２７２】
【化５５】
0005629343.tif 000056
【０２７３】
の化合物から、例えば液体アンモニアとの反応、それに続く塩化チオニル及びアンモニアガスとのによって合成することができる。
別の方法として、式１の化合物は、以下の式７：
【０２７４】
【化５６】
0005629343.tif 000057
【０２７５】
の化合物から、ＨＲ２との反応によって合成することができる。
式７の化合物は、以下の式８：
【０２７６】
【化５７】
0005629343.tif 000058
【０２７７】
の化合物から合成することができる。Ｒ７がＮＲＮ１ＲＮ２である場合、これは、Ｒ７Ｈとの反応による。Ｒ７がアミド、尿素又はスルホンアミド基である場合、これは、アンモニアとの反応、それに続く得られた第一アミドの適当な酸塩化物、イソシアン酸基又は塩化スルホニルとの反応による。Ｒ７がＯＲＯ１又はＳＲＳ１である場合、これは、炭酸カリウムとの、適当なアルコール又はチオール溶媒中の反応による。Ｒ７が、所望により置換されていてもよいＣ３−２０ヘテロシクリル基又はＣ５−２０アリール基である場合、これは、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２との反応により、ここで、それぞれのＡｌｋは、独立にＣ１−７アルキルであるか、又はこれらが接続している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する。
【０２７８】
式８の化合物は、以下の式３：
【０２７９】
【化５８】
0005629343.tif 000059
【０２８０】
の化合物から、ＨＲ４（例えば以下の式：
【０２８１】
【化５９】
0005629343.tif 000060
【０２８２】
）との反応によって合成することができる。
Ｒ７が、以下の式：
【０２８３】
【化６０】
0005629343.tif 000061
【０２８４】
である場合、式１の化合物は、以下の式１ａ：
【０２８５】
【化６１】
0005629343.tif 000062
【０２８６】
の化合物の、ＲＮ１０ＮＨ２との反応によって調製することができ、式中、Ｒ４は、以下の式：
【０２８７】
【化６２】
0005629343.tif 000063
【０２８８】
を表し、そしてＲ７は、以下の式：
【０２８９】
【化６３】
0005629343.tif 000064
【０２９０】
であり、式中、Ｌｖはハロゲン、例えば塩素のような脱離基であるか、又はＯＳＯ２基であり、ここで、Ｒは、メチルのようなアルキル又はアリールである。
式１ａの化合物は、以下の式１ｂ：
【０２９１】
【化６４】
0005629343.tif 000065
【０２９２】
の化合物の、塩化アルキル又はアリールスルホニルとの、塩基の存在中の反応によって合成することができ、式中、Ｒ４は、以下の式：
【０２９３】
【化６５】
0005629343.tif 000066
【０２９４】
を表し、そしてＲ７は、以下の式：
【０２９５】
【化６６】
0005629343.tif 000067
【０２９６】
である。
例えば、以下：
【０２９７】
【化６７】
0005629343.tif 000068
【０２９８】
の如きである。
式１ｂの化合物は、Ｒ７Ｂ（ＯＡｌｋ）２との反応によって調製することができ、ここ
で、それぞれのＡｌｋは、独立にＣ１−７アルキルであるか、又はこれらが接続している酸素と一緒に、Ｃ５−７ヘテロシクリル基を形成する。
【０２９９】
用途
本発明は、活性な、具体的にはｍＴＯＲの活性を阻害することにおいて活性な化合物を提供する。
【０３００】
用語“活性な”は、本明細書中で使用される場合、ｍＴＯＲ活性を阻害することが可能である化合物に関し、そして具体的には、固有活性を持つ化合物（薬物）、並びにこのような化合物のプロドラッグの両方を含み、このプロドラッグは、それ自体、わずかな固有活性を示すことができるか、又はそれを示さない。
【０３０１】
特定の化合物によって提供されるｍＴＯＲ阻害を評価するために都合よく使用することができる一つのアッセイは、後述の実施例中に記載される。
本発明は、更に、細胞中のｍＴＯＲの活性を阻害する、前記の細胞を、有効な量の活性化合物と、好ましくは医薬的に受容可能な組成物の形態で接触させることを含んでなる方法を提供する。このような方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏで実行することができる。
【０３０２】
例えば、細胞の試料を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで成長させ、そして活性化合物を前記の細胞と接触させ、そしてこれらの細胞に対する化合物の効果を観察することができる。“効果”の例として、一定時間内の細胞の成長の阻害又は一定時間にわたる細胞周期のＧ１期の細胞の蓄積を決定することができる。活性化合物が、細胞に対して影響を及ぼすことが見出された場合、これは、同様な細胞形の細胞を保有する患者を治療する方法における、化合物の効力の予後又は診断マーカーとして使用することができる。
【０３０３】
症状を治療することの文脈における用語“治療”は、本明細書中で使用される場合、一般的に、ある程度の所望の治療的効果、例えば、症状の進行の阻害が達成されるヒトであるか又は動物であるかを問わない（例えば獣医学の適用における）治療及び療法に関し、そして進行の速度の減少、進行の速度の停止、症状の寛解、及び症状の治癒を含む。防止的手段としての治療（即ち予防）も、更に含まれる。
【０３０４】
用語“補助剤”は、本明細書中で使用される場合、既知の治療手段と関連した活性化合物の使用に関する。このような手段は、異なった癌の種類の治療において使用されるような、薬物及び／又は電離放射の細胞毒性の投薬計画を含む。本発明の化合物と組合せることができる補助剤の抗癌剤の例は、制約されるものではないが、次のもの：アルキル化剤：ナイトロジェンマスタード、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル：ニトロソ尿素：カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、エチレンイミン／メチルメラミン、トリエチレンメラミン（ｔｈｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）（ＴＥＭ）、トリエチレンチオホスホラミド（チオテパ）、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ、アルトレタミン）：スルホン酸アルキル；ブスルファン；トリアジン；ダカルバジン（ＤＴＩＣ）：代謝拮抗剤；葉酸類似体、メトトレキセート、トリメトレキセート、ピリミジン類似体、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド（ＡｒａＣ、シタラビン）、５−アザシチジン、２，２’−ジフルオロデオキシシチジン：プリン類似体；６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、２’−デオキシコホルマイシン（ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、リン酸フルダラビン、２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン、２−ＣｄＡ）：トポイソメラーゼＩ阻害剤；カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン：天然の産物；抗有糸分裂薬、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン（Ｖ
ＬＢ）、ビンクリスチン、ビノレルビン、タキソテールＴＭ（ドセタキセル）、エストラムスチン、リン酸エストラムスチン；エピポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド：抗生物質；アクチノマイシンＤ、ダウノマイシン（ルビドマイシン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン：酵素；Ｌ−アスパラギナーゼ、リボヌクレアーゼＡ：生物学的応答調節物質；インターフェロン−アルファ、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ：分化剤；レチノイン酸誘導体：放射線増感剤；メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、ＲＳＵ１０６９、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ＳＲ４２３３、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ｂｒｏｍｏｄｅｏｚｙｕｒｉｄｉｎｅ）、５−ヨードデオキシウリジン、ブロモデオキシシチジン：白金配位複合物；シスプラチン、カルボプラチン：アントラセンジオン；ミトキサントロン、ＡＱ４Ｎ置換尿素、ヒドロキシ尿素；メチルヒドラジン誘導体、Ｎ−メチルヒドラジン（ＭＩＨ）、プロカルバジン；副腎皮質抑制剤、ミトタン（ｏ．ｐ’−ＤＤＤ）、アミノグルテチミド：サイトカイン；インターフェロン（α、β、γ）、インターロイキン；ホルモン及びアンタゴニスト；副腎皮質ステロイド／アンタゴニスト、プレドニゾン及び同等物、デキサメタゾン、アミノグルテチミド；プロゲスチン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール；エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール／同等物；抗エストロゲン剤、タモキシフェン；アンドロゲン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン／同等物；抗アンドロゲン剤、フルタミド、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、リュープロリド；非ステロイド系抗アンドロゲン剤、フルタミド；ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤；プロテアソーム阻害剤を含む。
【０３０５】
活性化合物は、更にｍＴＯＲを阻害するための細胞培養添加剤として、例えば既知の化学療法剤又はｉｎ  ｖｉｖｏの電離放射治療に細胞を感作するために使用することもできる。
【０３０６】
活性化合物は、更にｉｎ  ｖｉｔｒｏのアッセイの一部として、例えば候補の宿主が、当該化合物による治療からの利益を受ける可能性があるか否かを決定するために、使用することもできる。
【０３０７】
癌
本発明は、抗癌剤、又は癌を治療するための補助剤である活性化合物を提供する。当業者は、候補の化合物が、いずれもの特定の細胞型に対する癌の症状を、単独で又は組合せで治療するか否かを決定することが容易に可能である。
【０３０８】
癌の例は、制約されるものではないが、肺癌、小細胞肺癌、消化器癌、腸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫及び白血病を含む。
【０３０９】
制約されるものではないが、肺、胃腸管（例えば腸、結腸を含む）、乳房（乳腺）、卵巣、前立腺、肝臓（肝）、腎臓（腎）、膀胱、膵臓、脳及び皮膚を含むいずれの種類の細胞も治療することができる。
【０３１０】
本明細書中で先に定義した抗癌治療は、単独の療法として適用することができるか、又は本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術或いは放射線療法又は化学療法を含むことができる。このような化学療法は、以下の抗腫瘍剤の一つ又はそれより多くを含むことができる：−
（ｉ）アルキル化剤（例えばシス  プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シ
クロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えばゲムシタビン並びに５フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド、並びにポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）のような、腫瘍内科学において使用されるような、他の抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタン）及びフィナステリドのような５＊−レダクターゼの阻害剤のような、細胞分裂停止剤；
（ｉｉｉ）抗侵襲剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキシアミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリーの阻害剤、並びにマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼに対する阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えばこのような阻害剤は、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］、抗−ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］、及びＳｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ１１−２９によって開示されているいずれもの成長因子又は成長因子受容体抗体）を含み；このような阻害剤は、更にチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６））のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤）、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを通る細胞のシグナル伝達の阻害剤、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂ１キナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様成長因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８及びＡＸ３９４５９）、並びにＣＤ
Ｋ−２及び／又はＣＤＫ−４阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含む；
（ｖ）血管内皮成長因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤［例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ（アバスチンＴＭ）、及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３-ピロリジン−１−イ
ルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）のようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４中に開示されているもののような化合物、並びに他の機構によって作用する化合物（例えばリノマイド、インテグリンａｖｂ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中に開示されている化合物のような血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンスのような上記に列挙した標的に向けられるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む、遺伝子療法的アプローチ；並びに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのｅｘ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏのアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む、免疫療法アプローチ；を含む。
【０３１１】
投与
活性化合物又は活性化合物を含んでなる医薬組成物は、制約されるものではないが、経口（例えば経口摂取によって）；局所（例えば経皮、鼻腔内、眼球、頬側、及び舌下を含む）；肺（例えば口又は鼻を経由する、例えばエアゾールを使用する、例えば吸入又は通気療法によって）；直腸；膣を含む全身的／末梢的を問わない、いずれもの好都合な投与の経路によって、或いは所望する作用の部位において；非経口的に、例えば皮下、経皮、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、クモ膜下腔内、脊髄内、関節内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨内を含む注射によって；例えば皮下的な又は筋肉内的なデポーの移植によって患者に投与することができる。
【０３１２】
患者は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類（例えばモルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えばマウス）、イヌ科（例えば犬）、ネコ科（例えば猫）、ウマ科（例えば馬）、霊長類、類人猿（例えば猿又は類人猿）、サル（例えばマーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えばゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、又はヒトであることができる。
【０３１３】
製剤
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、これを、少なくとも一つの上記で定義したとおりの活性化合物を、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な担体、アジュバン
ト、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、潤滑剤、又は当業者にとって公知の他の物質、並びに所望により他の治療又は予防剤を含んでなる医薬組成物（例えば製剤）として与えることが好ましい。
【０３１４】
従って、本発明は、更に上記で定義したとおりの医薬組成物、及び少なくとも一つの上記で定義したとおりの活性化合物を、一つ又はそれより多い、本明細書中に記載されるような医薬的に受容可能な担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、又は他の物質と一緒に混合することを含んでなる医薬組成物を製造する方法を提供する。
【０３１５】
用語“医薬的に受容可能”は、本明細書中で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内であり、患者（例えばヒト）の組織との接触において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題或いは合併症を伴わずに、妥当な利益／危険度の比で均衡して使用するために適した化合物、物質、組成物及び／又は剤形に関する。それぞれの担体、賦形剤、等も、更に製剤の他の成分と適合性であるという意味で、“受容可能”でなければならない。
【０３１６】
適した担体、希釈剤、賦形剤、等は、標準的な医薬の教科書中に見出すことができる。例えば、参考文献２７及び２９を参照されたい。
製剤は、好都合には単位剤形で与えることができ、そしていずれもの薬学の技術の公知の方法によって調製することができる。このような方法は、活性成分を、一つ又はそれより多い付属の成分を構成する担体と混合する工程を含む。一般的に、製剤は、活性成分を液体担体又は微細に分割された固体担体と、或いは両方と均一に、そして緊密に混合することによって調製され、そして次いで必要な場合、産物を成形する。
【０３１７】
製剤は、液体、溶液、懸濁液、乳液、エリキシル、シロップ、錠剤、ロゼンジ、顆粒、粉末、カプセル、カシェ、丸薬、アンプル、座薬、ペッサリー、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、噴霧、霧、泡、ローション、油、ボーラス、舐剤、又はエアゾールの形態であることができる。
【０３１８】
経口投与（例えば、経口摂取による）のために適した製剤は、それぞれが所定の量の活性化合物を含有するカプセル、カシェ又は錠剤のような個別的な単位；粉末又は顆粒；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液；或いは水中油液体乳液又は油中水液体乳剤；ボーラス；舐剤；又はペーストとして与えることができる。
【０３１９】
錠剤は、慣用的な手段、例えば圧縮、又は成形によって、所望により一つ又はそれより多い付属的成分と共に製造することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような自由流動の形態の活性化合物を、所望により一つ又はそれより多い結合剤（例えばポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカントゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤又は希釈剤（例えばラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えばグリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；表面活性或いは分散又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）；及び保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と混合して、適した機械中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿潤化された粉末の化合物の混合物を、適した機械中で成形することによって製造することができる。錠剤は、所望により被覆又は分割されることができ、そしてその中の活性化合物の遅延又は制御放出を与えるように、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを、変化する比率で使用して、所望の放出特性を得るために処方することができる。錠剤は、所望により胃以外に腸の一部における放出を得るために、腸溶性被覆を与えることができる。
【０３２０】
局所投与のために適した製剤（例えば、経皮、鼻腔内、眼球、頬側、及び舌下）は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、噴霧、エアゾール、又は油状物として調合することができる。別の方法として、製剤は、活性化合物及び所望により一つ若しくはそれより多い賦形剤又は希釈剤で含浸された包帯或いは絆創膏のような、貼布又は包帯材を含んでなることができる。
【０３２１】
口中の局所投与のために適した製剤は、芳香をつけた基剤、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴム中の活性成分を含んでなるロゼンジ（ｌｏｓｅｎｇｅｓ）；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性な基剤中の活性化合物を含んでなるパスティーユ（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）；並びに適した液体担体中の活性成分を含んでなる口腔洗浄剤を含む。
【０３２２】
眼に対する局所投与のために適した製剤は、更に活性化合物が、適した担体、特に活性化合物のための水性溶媒中に溶解又は懸濁された点眼剤を含む。
担体が固体である鼻腔投与のために適した製剤は、例えば約２０ないし約５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末を含み、これは、鼻に接近して保持された粉末の容器から、鼻道を経由して、即ち、急速な吸入によって嗅ぎ薬が摂取される様式で投与される。例えば、鼻腔噴霧、鼻腔点滴としての投与、又はネビュライザーによるエアゾールとしての投与のために適した、担体が液体である製剤は、活性化合物の水性又は油性溶液を含む。
【０３２３】
吸入による投与のために適した製剤は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適したガスのような適した噴射剤の使用による加圧された容器からのエアゾール噴霧として与えられるものを含む。
【０３２４】
皮膚を経由する局所投与のために適した製剤は、軟膏、クリーム及び乳液を含む。軟膏に調合される場合、活性化合物は、所望によりパラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。別の方法として、活性化合物は、水中油性クリーム基剤と共にクリーム中で調合することができる。所望する場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約３０重量／重量％の多価アルコール、即ち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール、並びにこれらの混合物のような二つ又はそれより多いヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所製剤は、好ましくは、皮膚又は他の影響される部位を経由する活性化合物の吸収又は浸透を亢進する化合物を含むことができる。このような経皮浸透亢進剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体を含む。
【０３２５】
局所乳液として調合される場合、油相は、所望により単に乳化剤（他にエマルジェントとしても知られる）を含んでなることができ、或いはこれは、少なくとも一つの乳化剤の脂肪又は油との、或いは脂肪及び油の両方との混合物を含んでなることができる。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方が含まれることも更に好ましい。乳化剤（類）は、安定剤（類）と共に、又はそれを伴わずに、いわゆる乳化ワックスを構成し、そしてワックスは、油及び／又は脂肪と一緒にいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、クリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０３２６】
適したエマルジェント及び乳液安定剤は、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。製剤のために適した油又は脂肪の選択は、医薬的な乳液製剤に使用される可能性のある殆んどの油中の活性化合物の溶解度が、非常に低いものであり得るため
に、所望の化粧品的特性を達成することに基づく。従って、クリームは、チューブ又は他の容器からの漏洩を回避するための適した稠度を持つ、好ましくは非グリース状、非染色性、及び洗浄可能な産物でなければならない。ジ−イソアジピン酸、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチル酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル又はＣｏｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルのブレンドのような直鎖又は分枝鎖の一又は二塩基性アルキルエステルを使用することができ、最後の三つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性によって、単独で又は組合せで使用することができる。別の方法として、白色軟質パラフィン及び／又は液体パラフィン又は他の鉱油のような高融点液体を使用することができる。
【０３２７】
直腸投与のために適した製剤は、例えばココアバター又はサリチル酸塩を含んでなる適した基剤と共に座薬として与えることができる。
膣投与のために適した製剤は、活性化合物に加えて、当技術において適当であることが知られたような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物又は噴霧製剤として与えられる。
【０３２８】
非経口投与（例えば、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む注射による）のために適した製剤は、抗酸化剤、緩衝液、保存剤、安定剤、静菌剤、及び製剤を、意図する受容者の血液と等張にする溶質を含有することができる、水性及び非水性の等張の発熱物質を含まない滅菌注射用溶液；並びに懸濁剤及び増粘剤、並びにリポソーム又は他の微粒子系を含むことができ、化合物が、血液成分或いは一つ又はそれより多い器官を標的とするように設計された水性及び非水性の滅菌懸濁液を含む。このような製剤中で使用するために適した等張ベヒクルは、食塩注射、リンゲル溶液、又は酪酸リンゲル溶液を含む。典型的には、溶液中の活性化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌないし約１０μｇ／ｍｌ、例えば約１０ｎｇ／ｍｌないし約１μｇ／ｍｌである。製剤は、単位投与又は多数投与の密封された容器、例えばアンプル及びバイアルで与えることができ、そして冷凍乾燥（凍結乾燥）条件中で保存することができ、使用の直前に、滅菌液体担体、例えば注射用の水の添加のみを必要とする。即席の注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。製剤は、リポソーム又は他の微小球系の形態であることができ、これは、活性化合物が、血液成分或いは一つ又はそれより多い器官を標的とするように設計される。
【０３２９】
投与量
活性化合物、及び活性化合物を含んでなる組成物の適当な投与量が、患者によって変化することができることは認識されるものである。最適な投与量の決定は、一般的に本発明の治療のいずれもの危険性又は有害な副作用に対する、治療的な利益のレベルの均衡に関係するものである。選択された投与量のレベルは、制約されるものではないが、特定の化合物の活性、投与の経路、投与の時間、化合物の排出の速度、治療の期間、他の薬物、化合物、及び／又は組合せで使用される物質、並びに患者の年齢、性別、体重、症状、一般的健康状態、及び以前の医学的経歴を含む各種の因子に依存するものである。化合物の量及び投与の経路は、一般的に投与量は、実質的に危険な又は有害な副作用を起こさずに所望の効果を達成する、作用の部位における局所濃度を達成するものであるが、最終的に医師の裁量によるものである。
【０３３０】
Ｉｎ  ｖｉｖｏの投与は、一回の、治療の過程を通しての連続的又は断族的（例えば、適当な間隔の分割投与で）な投与において発効されことができる。投与の最も有効な手段及び投与量を決定する方法は、当業者にとって公知であり、そして治療に使用される製剤、治療の目的、治療される標的細胞、及び治療される患者によって変化するものである。一回又は多数回投与は、治療する医師によって選択される投与量のレベル及び様式で行う
ことができる。
【０３３１】
一般的に、活性化合物の適した投与量は、患者の体重のキログラム当り、一日当り約１００μｇないし約２５０ｍｇの範囲である。活性化合物が塩、エステル、プロドラッグ、等である場合、投与される量は、母体化合物に基づいて計算され、そして従って、使用される実際の量は、比例的に増加される。
【０３３２】
治療的医薬におけるその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に受容可能な塩は、更に、新しい治療剤に対する研究の一部としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験室動物におけるｍＴＯＲの阻害剤の効果の評価のためのｉｎ
ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの試験系の開発並びに標準化における薬理学的道具としても有用である。
【０３３３】
上記において、他の医薬的組成物、過程、方法、使用及び医薬の製造の特徴、本明細書中に記載された本発明の化合物の別の又は好ましい態様も、更に適用する。
【実施例】
【０３３４】
一般的実験方法
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４ガラス支持プレートを使用して行った。プレートを、ＵＶランプ（２５４ｎｍ）の使用によって可視化した。Ｅ．Ｍ．Ｍｅｒｃｋによって供給されたシリカゲル６０（粒子サイズ４０−６３μｍ）を、フラッシュクロマトグラフィーのために使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３００装置で３００ＭＨｚで記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対して参照した。
【０３３５】
試料の精製
試料は、Ｇｉｌｓｏｎ  ＬＣ装置で精製した。移動相Ａ−０．１％のＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ−アセトニトリル；流速６ｍｌ／分；勾配−典型的には、９０％Ａ／１０％Ｂで出発して１分間、１５分後９７％に上昇し、２分間保持し、次いで出発条件に戻す。カラム：Ｊｏｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ４μｍ、Ｃ１８カラム、１０ｍｍ×２５０ｍｍ。ピークの獲得は２５４ｎｍにおけるＵＶ検出に基づく。
【０３３６】
試料の同定
ＱＣ法ＱＣ２−ＡＱ
質量スペクトルを、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ装置で、エレクトロスプレーイオン化モードで記録した。移動相Ａ−０．１％ギ酸水溶液。移動相Ｂ−アセトニトリル中の０．１％ギ酸；流速２ｍｌ／分；勾配−１００％Ａ／０％Ｂで出発して１分間、７分後９５％Ｂに上昇し、そして２分間保持してから、出発条件に戻す。カラム：各種、現在Ｇｅｎｅｓｉｓ  ＡＱ  １２０Ａ  ４ｕ  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、Ｈｉｃｈｒｏｍ  Ｌｔｄ。ＰＤＡ検出は、Ｗａｔｅｒｓ９９６、走査範囲２１０−４００ｎｍ。
【０３３７】
ＱＣ法ＱＣ２−Ｌｏｎｇ
質量スペクトルを、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ装置で、エレクトロスプレーイオン化モードで記録した。移動相Ａ−０．１％ギ酸水溶液。移動相Ｂ−アセトニトリル中の０．１％ギ酸；流速２ｍｌ／分；勾配−９５％Ａ／５％Ｂで出発して１分間、２０分後９５％Ｂに上昇し、そして３分間保持してから、出発条件に戻す。カラム：各種、しかし常にＣ１８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ（現在、Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｃ１８  ４ｕ  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、Ｈｉｃｈｒｏｍ  Ｌｔｄ）。ＰＤＡ検出は、Ｗａｔｅｒｓ９９６、走査範囲２１０−４００ｎｍ。
【０３３８】
ＱＣ法ＱＣ２−ＱＣ
質量スペクトルを、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ装置で、エレクトロスプレーイオン化モードで記録した。移動相Ａ−０．１％ギ酸水溶液。移動相Ｂ−アセトニトリル中の０．１％ギ酸；流速２ｍｌ／分；勾配−９５％Ａ／５％Ｂで出発、５分後９５％Ｂに上昇し、そして５分間保持してから、出発条件に戻す。カラム：各種、しかし常にＣ１８  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ（現在、Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｃ１８  ４ｕ  ５０×４．６ｍｍ、Ｈｉｃｈｒｏｍ  Ｌｔｄ）。ＰＤＡ検出は、Ｗａｔｅｒｓ９９６、走査範囲２１０−４００ｎｍ。
【０３３９】
ＱＣ法ＱＣ３−ＡＱ−Ｌｏｎｇ
質量スペクトルを、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ装置で、エレクトロスプレーイオン化モードで記録した。移動相Ａ−０．１％ギ酸水溶液。移動相Ｂ−アセトニトリル中の０．１％ギ酸；流速２ｍｌ／分；勾配−１００％Ａ／０％Ｂで出発して１分間、２０分後９５％Ｂに上昇し、そして５分間保持してから、出発条件に戻す。カラム：各種、現在、Ｇｅｎｅｓｉｓ
ＡＱ  ４μｍ  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ、Ｈｉｃｈｒｏｍ  Ｌｔｄ。ＰＤＡ検出は、Ｗａｔｅｒｓ９９６、走査範囲２１０−４００ｎｍ。
【０３４０】
実施例１ｕ、９ａ、１８ｂｓ、１８ｂｖ、１８ｂｗ、１８ｂｘ、１８ｂｙ、１８ｂｚ、１８ｃａ、１８ｃｂ、１８ｃｃ、１８ｃｄ、１８ｃｅ、１８ｃｆ、１８ｃｇ、１８ｃｈ、１８ｃｉ、１８ｃｊ、１８ｃｋ、１８ｃｌ、１８ｃｍ、１８ｄｋ、１８ｄｌ及び１８ｄｍは、ＱＣ法ＱＣ２−ＡＱを使用して分析した。
【０３４１】
実施例１２ｃ、１２ｄ、１３ｃ、１３ｅ、１３ｇ、１４ｂ、１５ｂ、１８ａａ、１８ａｂ、１８ａｃ、１８ａｄ、１８ａｅ、１８ａｆ、１８ａｇ、１８ａｈ、１８ａｉ、１８ａｊ、１８ａｋ、１８ａｌ、１８ａｍ、１８ａｎ、１８ａｏ、１８ａｐ、１８ａｑ、１８ａｒ、１８ａｓ、１８ａｔ、１８ａｕ、１８ａｚ、１８ｂｃ、１８ｂｌ、１８ｂｍ、１８ｂｔ、１８ｂｕ、１８ｃｎ、１８ｃｏ、１８ｃｐ、１８ｃｑ、１８ｃｒ、１８ｃｓ、１８ｃｔ、１８ｃｕ、１８ｃｖ、１８ｃｗ、１８ｃｘ、１８ｃｙ、１８ｃｚ、１８ｄａ、１８ｄｂ、１８ｄｃ、１８ｄｆ、１８ｄｊ、１８ｌ、１８ｏ、１８ｑ、１８ｒ、１８ｓ、１８ｔ、１８ｕ、１８ｖ、１８ｗ、１８ｘ、１８ｙ、１８ｚ、１９ａ、１９ｂ、１９ｃ、１９ｄ、１９ｅ、１９ｆ、１９ｇ、１９ｈ、１９ｉ、１９ｊ、１９ｋ、１９ｌ、１９ｍ、１９ｎ、１９ｏ、１ａ、１ａａ、１ａｂ、１ａｃ、１ａｄ、１ａｅ、１ａｆ、１ａｇ、１ａｈ、１ａｉ、１ａｋ、１ａｓ、１ａｕ、１ａｚ、１ｂｂ、１ｃｑ、１ｃｔ、１ｄｇ、１ｅｃ、１ｇ、１ｉ、１ｍ、１ｗ、１ｘ、１ｙ、１ｚ、２１ａ、３ａ、３ａｃ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、３ｇ、３ｈ、３ｉ、３ｊ、３ｖ、３ｗ、３ｘ、３ｙ、３ｚ、４ｊ、４ｋ、４ｌ、４ｍ、４ｎ、４ｏ、４ｐ、６ａ、実施例１ｃの比較例、実施例１ｊの比較例及び実施例１ｋの比較例は、ＱＣ法ＱＣ２−Ｌｏｎｇを使用して分析した。
【０３４２】
実施例１０ａ、１１ａ、１２ａ、１２ｂ、１２ｅ、１３ａ、１３ｂ、１３ｄ、１３ｆ、１４ａ、１５ａ、１５ｃ、１６ａ、１７ａ、１８ａ、１８ａｖ、１８ａｗ、１８ａｘ、１８ａｙ、１８ｂ、１８ｂａ、１８ｂｂ、１８ｂｄ、１８ｂｅ、１８ｂｆ、１８ｂｇ、１８ｂｈ、１８ｂｉ、１８ｂｊ、１８ｂｋ、１８ｂｎ、１８ｂｏ、１８ｂｐ、１８ｂｑ、１８ｂｒ、１８ｃ、１８ｄ、１８ｄｄ、１８ｄｅ、１８ｄｇ、１８ｄｈ、１８ｄｉ、１８ｄｎ、１８ｄｏ、１８ｅ、１８ｆ、１８ｇ、１８ｈ、１８ｉ、１８ｊ、１８ｋ、１８ｍ、１８ｎ、１９ｐ、１９ｑ、１９ｒ、１９ｓ、１９ｔ、１９ｕ、１９ｖ、１９ｗ、１９ｘ、１ａｊ、１ａｌ、１ａｍ、１ａｎ、１ａｏ、１ａｐ、１ａｑ、１ａｒ、１ａｔ、１ａｖ、１ａｗ、１ａｘ、１ａｙ、１ｂ、１ｂａ、１ｂｃ、１ｂｅ、１ｂｆ、１ｂｇ、１ｂｈ、１ｂｉ、１ｂｊ、１ｂｋ、１ｂｌ、１ｂｍ、１ｂｎ、１ｂｏ、１ｂｐ、１ｂｑ、１ｂｒ、１ｂｓ、１ｂｔ、１ｂｕ、１ｂｖ、１ｂｗ、１ｂｘ、１ｂｙ、１ｂｚ、１ｃ、１ｃａ、１ｃｂ、１ｃｃ、１ｃｄ、１ｃｅ、１ｃｆ、１ｃｇ、１ｃｈ、１ｃｉ、１ｃｊ、１ｃｋ、１ｃｌ、１ｃｍ、１ｃｎ、１ｃｏ、１ｃｐ、１ｃｒ、１ｃｓ、１ｃｕ、１ｃｖ、１ｃｗ、１ｃｘ、
１ｃｙ、１ｃｚ、１ｄ、１ｄａ、１ｄｂ、１ｄｃ、１ｄｄ、１ｄｅ、１ｄｆ、１ｄｈ、１ｄｉ、１ｄｊ、１ｄｋ、１ｄｌ、１ｄｍ、１ｄｎ、１ｄｏ、１ｄｐ、１ｄｑ、１ｄｒ、１ｄｓ、１ｄｔ、１ｄｕ、１ｄｖ、１ｄｗ、１ｄｘ、１ｄｙ、１ｄｚ、１ｅ、１ｅａ、１ｅｂ、１ｅｄ、１ｅｅ、１ｆ、１ｈ、１ｊ、１ｋ、１ｌ、１ｎ、１ｏ、１ｐ、１ｑ、１ｒ、１ｓ、１ｔ、１ｖ、２０ａ、２０ｂ、２０ｃ、２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ、２ｆ、２ｇ、２ｈ、２ｉ、２ｊ、３ａａ、３ａｂ、３ａｄ、３ｋ、３ｌ、３ｍ、３ｎ、３ｏ、３ｐ、３ｑ、３ｒ、３ｓ、３ｔ、３ｕ、４ａ、４ａａ、４ａｂ、４ａｃ、４ａｄ、４ａｅ、４ａｆ、４ａｇ、４ａｈ、４ａｉ、４ａｊ、４ａｋ、４ａｌ、４ａｍ、４ａｎ、４ａｏ、４ａｐ、４ａｑ、４ａｒ、４ａｓ、４ａｔ、４ａｕ、４ａｖ、４ａｗ、４ａｘ、４ａｙ、４ａｚ、４ｂ、４ｂａ、４ｂｂ、４ｂｃ、４ｂｄ、４ｂｅ、４ｂｆ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４ｇ、４ｈ、４ｉ、４ｑ、４ｒ、４ｓ、４ｔ、４ｕ、４ｖ、４ｗ、４ｘ、４ｙ、４ｚ、５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｄ、５ｅ、５ｆ、５ｇ、５ｈ、５ｉ、５ｊ、５ｋ、５ｌ、５ｍ、５ｎ、５ｏ、５ｐ、５ｑ、５ｒ、５ｓ、５ｔ、５ｕ、５ｖ、５ｗ、５ｘ、５ｙ、５ｚ、７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｅ、７ｆ、７ｇ、７ｈ、７ｉ、７ｊ、７ｋ、８ａ、８ｂ、８ｃ、８ｄ、実施例１ａの比較例及び実施例１ｂの比較例は、ＱＣ法ＱＣ２−ＱＣを使用して分析した。
【０３４３】
実施例１８ｐ及び１ｂｄは、ＱＣ法ＱＣ３−ＡＱ−Ｌｏｎｇを使用して分析した。
【０３４４】
マイクロ波合成
反応を、ロボットアームを持つ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＴＭのＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロ波合成装置を使用して行った。出力範囲は、２．４５ＧＨｚで０−３００Ｗである。圧力範囲は０−２０バール間であり；温度増加は２−５℃／秒間であり；温度範囲は６０−２５０℃である。
【０３４５】
２，４，７−置換ピリドピリミジン誘導体の合成のための一般的方法：
【０３４６】
【化６８】
0005629343.tif 000069
【０３４７】
＊２−アミノ−６−クロロニコチン酸−  Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ
＊３−アミノ−クロロイソニコチン酸−  Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝Ｎ、Ｚ＝Ｃ
＊３−アミノ−クロロピリジン−２−カルボン酸−  Ｘ＝Ｃ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｎ
ａ）ＮＨ３、１４バール；ｂ）（ｉ）ＳＯＣｌ２、ＴＨＦ、室温、（ｉｉ）ＮＨ３  ｃ）塩化オキサリル、トルエン、Δ；ｄ）ＤＩＰＥＡ、ＰＯＣｌ３、トルエン又はアニソール、Δ；ｅ）適当なアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＣＨ２Ｃｌ２又はアニソール；ｆ）適当なアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡ、７０℃；
【０３４８】
【化６９】
0005629343.tif 000070
【０３４９】
適当なアミノ酸（１当量）に、液体アンモニア（アンモニア中の基質の０．６Ｍの溶液を製造するために十分な）を加えた。懸濁液を加圧容器に密閉し、次いでこれをゆっくりと１３０℃に加熱した。この温度で１８バールの圧力が観察されたことが注目された。この温度及び圧力を更に１６時間維持し、ここで混合物を室温に冷却した。圧力容器を開け、そして反応物を氷冷の水（１反応物体積）中に注いだ。得られた溶液を濃ＨＣｌを使用してｐＨ１−２に酸性化し、これは沈殿物の形成を起こした。酸性の混合物を室温まで温まらせ、そしてこの状態で更に３０分間攪拌した  次いで懸濁液をジエチルエーテル（３×４００ｍｌ）で抽出した。次いで混合した有機抽出物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、白色の固体を得て、これをＰ２Ｏ５で更に乾燥して、表題化合物（典型的には８０−９０％収率及び９０％＋の純度）を、いずれもの更なる精製をせずに使用するために適した純粋な形態で得た。
２−アミノ−６−クロロニコチン酸−  Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ：（９０％収率、９６％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１７３［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．６３分。
【０３５０】
【化７０】
0005629343.tif 000071
【０３５１】
アミノ酸（１当量）の、不活性雰囲気下の無水のＴＨＦ中の０．３Ｍの溶液に、塩化チオニル（３．３当量）を滴下様式で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。この時間後、反応物を真空中で濃縮して、粗製の黄色の固体の残渣を得た。粗製の固体をＴＨＦ（最初の反応物体積に等しい）中に溶解し、そして濃縮して、再び黄色の固体の残渣を得た。残渣を再びＴＨＦ中に溶解し、そして先のように濃縮して、固体の残渣を得て、次いでこれをＴＨＦ中に溶解（０．３Ｍの溶液を得るように）し、そしてアンモニアガスを溶液を通して泡状で１時間通した。得られた沈澱物を濾過によって除去し、そして濾液を真空中で濃縮して、黄色の沈殿物を得て、これを５０℃で水で摩砕し、次いで乾燥して、そしていずれもの更なる精製をせずに使用するために十分に適した清浄な表題化合物を、（典型的には９０−９５％）収率で得た。
２−アミノ−６−クロロニコチンアミド−  Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ：（９２％収率、９３％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．１９分。
【０３５２】
【化７１】
0005629343.tif 000072
【０３５３】
基質（１当量）の、不活性雰囲気下の無水のトルエン中の撹拌された溶液（０．０６Ｍ）に、塩化オキサリル（１．２当量）を滴下様式で加えた。次いで得られた混合物を還流（１１５℃）で４時間加熱し、ここでこれを冷却し、そして更に１６時間攪拌した。次いで粗製の反応混合物を真空中でその体積の半分に濃縮し、そして濾過して、所望の生成物を、いずれもの更なる精製をせずに使用するために適した純粋な形態で得た。
７−クロロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン−  Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ：（９５％収率、９６％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１９６［Ｍ−Ｈ］−  Ｒ／Ｔ＝３．２２分
【０３５４】
【化７２】
0005629343.tif 000073
【０３５５】
適当なジオン（１当量）の、不活性雰囲気下の無水のトルエン中の撹拌された０．５Ｍの懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（３当量）をゆっくりと加えた。次いで反応混合物を７０℃で３０分間加熱し、そして次いで室温に冷却してから、ＰＯＣｌ３（３当量）を加えた。次いで反応物を１００℃で２．５時間加熱してから、冷却し、そして真空中で濃縮して、粗製のスラリーを得て、次いでこれをＥｔＯＡｃ中に懸濁し、そしてセライトＴＭの薄いパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、褐色の油状物を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてシリカゲルと３０分間攪拌した。この時間後、シリカを濾過によって除去し、濾液を濃縮し、そして粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を分析的に純粋な形態で得た。
２，４，７−トリクロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−  Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ：（４８％収率、９６％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝４．２１分。
【０３５６】
【化７３】
0005629343.tif 000074
【０３５７】
適当なトリクロロ−基質（１当量）の、ＣＨ２Ｃｌ２中の冷却（０−５℃）され、撹拌された溶液（０．１Ｍ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１当量）を、滴下様式で加え
た。次いで適当なアミン（１当量）を、反応混合物に１時間の時間をかけて分割して加えた。溶液を撹拌しながら室温で更に１時間維持してから、混合物を水（２×１反応物体積）で洗浄した。水性の抽出物を混合し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１反応物体積）で抽出した。次いで有機抽出物を混合し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、油状の残渣を得て、これは、長期の乾燥により固化した。固体をジエチルエーテルで摩砕し、そして次いで濾過し、そしてケーキを冷ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を、いずれもの更なる精製をせずに使用するために適した清浄な形態で得た。
【０３５８】
２，７−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−  Ｒ１＝モルホリン、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ：（９２％収率、９０％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．９０分。
【０３５９】
２，７−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−  Ｒ１＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ：（８７％収率、９２％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｒ／Ｔ＝４．１３分。
【０３６０】
２，７−ジクロロ−４−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−  Ｒ１＝（Ｒ）−３−メチル−モルホリン：（９９％収率、９４％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．４９分。
【０３６１】
別の方法として、適当なジオン（１当量）の、不活性雰囲気下の無水のアニソール中の撹拌された０．４７Ｍの懸濁液に、ＰＯＣｌ３（２．６当量）を加えた。混合物を５５℃に加熱し、そして次いでジイソプロピルエチルアミン（２．６当量）をゆっくりと加えた。次いで反応混合物を８５−９０℃で３０分間加熱した。水（０．１５当量）を分割して加え、そして反応混合物を８５−９０℃で更に３０分間保持した。反応物を５０℃に冷却し、そして次いでアニソール溶媒の１５％を真空蒸留により除去した。次いで混合物を−５℃に冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン（１．１当量）を加えた。次いでアニソール中の適当なアミン（１．０５当量）の４．９Ｍの溶液を、反応混合物に連続的に１時間の時間をかけて加えた。次いで溶液を３０℃に温め、そして反応物を反応が完結するまでＨＰＬＣによってモニターした。
【０３６２】
次いで上記の反応から得られた混合物の三分の一を、１０分かけて１．９５Ｍの水酸化カリウム（３．９当量）水溶液及びｉ−ブタノール（６．９当量）の撹拌された混合物に６０℃で加えた。撹拌を止め、相を分離させ、そして水相を除去した。撹拌を再開し、そして１．９５Ｍの水酸化カリウム（３．９当量）水溶液を保持した有機相に加えた。次いで上記の反応から得られた反応混合物の第２の三分の一を、１０分かけて６０℃で加えた。再び撹拌を止め、相を分離させ、そして水相を除去した。撹拌を再開し、そして１．９５Ｍの水酸化カリウム（３．９当量）水溶液を保持した有機相に加えた。次いで上記の反応から得られた反応混合物の残った三分の一を１０分かけて６０℃で加えた。再び撹拌を止め、相を分離させ、そして水相を除去した。次いで撹拌しながら水を有機相に加え、そして攪拌された混合物を７５℃に加熱した。撹拌を止め、相を分離させ、そして水相を除去した。得られた有機相を撹拌し、そして３０℃まで冷却させ、そして次いで混合物を６０℃に加熱したとき、ヘプタン（１１．５当量）を２０分かけて加え、この時点で混合物は約４０℃であった。６０℃に加熱した後、混合物を２．５時間かけて１０℃に冷却した。３０分後、得られたスラリーを濾過して取出し、１０：１のヘプタン：アニソール混合物（２×１．４当量）で洗浄し、そして次いでヘプタン（２×１．４当量）で洗浄した。次いで固体を５０℃の真空オーブン中で乾燥して、表題化合物を、いずれもの更なる精製をせずに使用するために適した清浄な形態で得た。
【０３６３】
【化７４】
0005629343.tif 000075
【０３６４】
適当なジクロロ−基質（１当量）の、不活性雰囲気下の無水のジメチルアセトアミド中の溶液（０．２Ｍ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１当量）を、そして続いて適当なアミン（１当量）を加えた。得られた混合物を４８時間７０℃で加熱してから、周囲温度に冷却した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１反応物体積）で希釈し、そして次いで水（３×１反応物体積）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮して、シロップ状物を得て、これをＥｔＯＡｃ（１反応物体積）中に溶解し、そして飽和食塩水溶液で洗浄してから、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして真空中で濃縮して、油状物を得た。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出（７：３）から（１：１）へ）によって精製して、表題化合物を、黄色の固体として得て、これは、いずれもの更なる精製をせずに使用するために適して清浄であった。
【０３６５】
７−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−  Ｒ１＝モルホリン、Ｒ２＝ｃｉｓ−ジメチルモルホリン、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ：（４５％収率、８５％純度）
ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝４．１６分。
【０３６６】
７−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−ｙｌ）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−  Ｒ１＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン、Ｒ２＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ：（７１％収率、９０％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．５２分。
【０３６７】
７−クロロ−２−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−  Ｒ１＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン、Ｒ２＝２−エチル−ピペリジン、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ：（５１  ％収率、９８％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．８８分。
【０３６８】
７−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−  Ｒ１＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン、Ｒ２＝モルホリン、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｃ：（７２％収率、９６％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．４５分。
【０３６９】
７−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−  ４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−  Ｒ１＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン、Ｒ２＝ｃｉｓ−ジメチルモルホリン：（３３％収率）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．６８分。
【０３７０】
７−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、−  Ｒ１＝Ｒ２＝（Ｒ）−３−メチル−モルホリン：（４８％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．８０分。
【０３７１】
２，７−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の０．３３Ｍの溶液に、ヒューニッヒの塩基（１当量）を、続いて適当なアミン（１．１当量）を加えた。反応混合物を４０℃で１時間加熱した。この時間後、反応物を冷却させ、ＥｔＯＡｃ（１反応物体積）で希釈し、そして次いで水（１反応物体積）で洗浄した。水性画分を取出し、そして更にＥｔＯＡｃ（２×１反応物体積）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の油状残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用して精製し、これにより、適した清浄な形態の所望の生成物を得た。
【０３７２】
７−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−チオモルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン：（３０％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．００分。
【０３７３】
７−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（４−メイル−ピペラジン−１−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン：（３２％収率、９５％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．３７分。
【０３７４】
【化７５】
0005629343.tif 000076
【０３７５】
適当なクロロ−基質（１当量）を、トルエン／エタノール（１：１）の溶液中に溶解（０．０２Ｍ）した。次いで炭酸ナトリウム（２当量）及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１当量）を、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．１当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１４０℃、吸収を中に設定）に３０分間暴露した。終了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の精製物を得た。
【０３７６】
実施例１：
２，４，７−置換ピリドピリミジン中間体の調製：
２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−アリール（ａｒｙｌｌ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の合成のための方法
【０３７７】
【化７６】
0005629343.tif 000077
【０３７８】
２，７−ジクロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）の、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１の混合物）中の溶液（０．１Ｍ）に、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．１当量）及び炭酸カリウム（３当量）を加えた。混合物を窒素で２０分間脱ガスしてから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。反応物を更に５分間脱ガスしてから、不活性雰囲気下の還流で３時間加熱した。ここでこれを真空中で濃縮し、そして粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ間に分配した。有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、油状物を得て、これを更にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨを溶出剤として使用して精製した。
【０３７９】
【化７７】
0005629343.tif 000078
【０３８０】
３−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ベンズアミド：（２７％収率、９９％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．１３分）。
【０３８１】
【化７８】
0005629343.tif 000079
【０３８２】
５−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−２−イルアミン：（９３％収率、８９％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．５３分）。
【０３８３】
【化７９】
0005629343.tif 000080
【０３８４】
２−クロロ−７−（４−クロロ−フェニル）−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン：（８０％収率、８５％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３５７．５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝４．２６分）。
【０３８５】
【化８０】
0005629343.tif 000081
【０３８６】
｛５−［２−クロロ−４−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−メタノール：（９７％収率、９３％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．４２分）。
【０３８７】
ボロン酸エステルの合成のための方法
【０３８８】
【化８１】
0005629343.tif 000082
【０３８９】
５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（１当量）を、ジオキサン中に溶解した（０．１Ｍ）。ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１当量）、酢酸カリウム（３．５当量）及びｄｐｐｆ（０．０５当量）を加え、そして混合物を窒素で２０分間脱ガスした。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（０．０５当量）を加え、そして混合物を更に５分間脱ガスした。反応混合物を１２０℃で２時間窒素下で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてセライトＴＭを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、暗色の油状物を得た。残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配し、そして水層を更にＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して
、暗色の残渣を得て、これをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０から３０％までの酢酸エチルで溶出して精製した。
【０３９０】
【化８２】
0005629343.tif 000083
【０３９１】
２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキソボラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル：（７７％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝４．２４分。
【０３９２】
テトラゾリルボロン酸の合成のための方法：
【０３９３】
【化８３】
0005629343.tif 000084
【０３９４】
【化８４】
0005629343.tif 000085
【０３９５】
適当なシアノフェニルピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１当量）を、ＤＭＦ中に溶解（０．６７Ｍ）した。アジ化ナトリウム（６当量）及び塩化アンモニウム（６当量）を加えた。反応混合物を１２０℃で２．５時間加熱した。冷却した後、反応混合物を氷水及びＥｔＯＡｃの混合物中に注いだ。亜硝酸ナトリウムを加え、そして水相を６ＮのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。混合物を室温で３０分間撹拌させ、そして次いでＥｔＯＡｃ及びｎ−ブタノールで抽出した。有機画分を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して除去し、そして真空中で濃縮して、粗製の残渣を得て、これを更に以下により精製した：
【０３９６】
【化８５】
0005629343.tif 000086
【０３９７】
粗製の残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶させ、所望の生成物を白色の固体として得た。
［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ボロン酸：（１５％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．４９分。
【０３９８】
【化８６】
0005629343.tif 000087
【０３９９】
粗製の残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶させ、所望の生成物を白色の固体として得た。
［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ボロン酸：（６４％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．４９分。
【０４００】
【化８７】
0005629343.tif 000088
【０４０１】
残渣を、逆相カラムによって、０．１％ギ酸／水溶液中の５％から２０％までのアセトニトリルの勾配を使用して精製して、所望の生成物を得た。
［４−フルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ボロン酸：（１８％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２０７［Ｍ−Ｈ］−  Ｒ／Ｔ＝２．５１分。
【０４０２】
メタンスルホニルアミドボロン酸の合成のための方法
【０４０３】
【化８８】
0005629343.tif 000089
【０４０４】
３−アミノ−４−フルオロフェニルボロン酸（１当量）を、ＴＨＦ中に溶解（０．１Ｍ）した。塩化メタンスルホニル（１０当量）及びピリジン（１当量）を加えた。反応混合物を７０℃で３０分間加熱した。冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の残渣を得て、これを更なる精製をせずに使用した。
【０４０５】
【化８９】
0005629343.tif 000090
【０４０６】
３−（メタンスルホニルアミノ）−４−フルオロ−フェニルボロン酸：（５１％収率、９０％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２３２［Ｍ−Ｈ］−  Ｒ／Ｔ＝２．５０分。
【０４０７】
３−ヒドロキシメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラロン−２−イル）−ピリジン−２−オールの合成のための方法
【０４０８】
【化９０】
0005629343.tif 000091
【０４０９】
５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（１当量）の、ジオキサン中の０．１８Ｍの溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２当量）及び酢酸カリウム（３．５当量）を、続いて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０５当量）を加えた。混合物を窒素で２０分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）を加え、そして混合物を更に５分間脱ガスした。次いで反応物を不活性雰囲気下の還流で２時間加熱した。完了後、反応物を冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１：１を溶出剤として使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０４１０】
３−ヒドロキシメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−オール  ６−ブロモ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：（６７％収率、９４％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２５１［Ｍ−Ｈ］−  Ｒ／Ｔ＝３．３２分）。
【０４１１】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの合成のための方法
【０４１２】
【化９１】
0005629343.tif 000092
【０４１３】
５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（１当量）の、ジオキサン中の０．０５Ｍの溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２当量）及び酢酸カリウム（１．５当量）を、続いて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０５当量）を加えた。混合物を窒素で２０分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）を加え、そして混合物を更に５分間脱ガスした。次いで反応物を不活性雰囲気下の１２０℃で８時間加熱した。完了後、反応物を冷却し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−４：１を溶出剤として使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０４１４】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン：（６８％収率、９２％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２６０［Ｍ−Ｈ］−  Ｒ／Ｔ＝３．５２分）。
【０４１５】
６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピリジン−４−オンボロン酸エステルの合成のための方法
【０４１６】
【化９２】
0005629343.tif 000093
【０４１７】
５−ブロモアントラニル酸（１当量）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１．２Ｍの溶液に、酢酸ホルムアミジン（１当量）を加えた。混合物を還流で加熱し、そしてこの温度で１６時間攪拌した。この時間後、反応物を冷却し、そしてＮａＨＣＯ３溶液（Ｈ２Ｏ中の５％）（３体積）を注意深く加え、そして混合物を激しく攪拌した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、そして次いで水（２×１体積）で、そして次いでｔ−ブチルメチルエーテル（２×１体積）で洗浄してから、真空オーブン中で乾燥して、所望の生成物を得て、これは更なる精製を必要としなかった。
【０４１８】
６−ブロモ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：（９１％収率、インサート（ｉｎｓｅｒｔ））ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２２５［Ｍ−Ｈ］−  Ｒ／Ｔ＝２．３１分）。
【０４１９】
６−ブロモ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１当量）の、ジオキサン中の溶液（０．３５Ｍ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２当量）及び酢酸カリウム（１．５当量）を、続いて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０５当量）を加えた。混合物を窒素で２０分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）を加え、そして混合物を更に５分間脱ガスした。次いで反応物を不活性雰囲気下の還流で１６時間加熱した。この時間後、混合物を冷却し、セライトＴＭを通して濾過し、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＮａＨＣＯ３（水溶液）間に分配した。有機画分を取出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣を、１：１−ヘキサン：ＥｔＯＡｃから未希釈のＥｔＯＡｃに変化する、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製した。次いで精製した物質を最小体積のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてヘキサンを、所望の生成物を白色の結晶の固体として沈澱させるために加えた。
【０４２０】
６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１５％収率、９６％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：質量イオンは観察可能ではなかった、Ｒ／Ｔ＝３．３０分）。
【０４２１】
７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オンの合成のための方法
【０４２２】
【化９３】
0005629343.tif 000094
【０４２３】
７−ブロモ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，４］オキサジン−２−オン（１当量）の０．３Ｍの溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１０当量）、酢酸カリウム（３
．５当量）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０５当量）を加えた。混合物を窒素で２０分間脱ガスしてから、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）を加え、そして更に５分間脱ガスした。反応容器に凝縮器を取り付け、そして混合物を不活性雰囲気下の還流で１６時間加熱した。この時間後、反応物を冷却し、セライトＴＭを通して濾過した。ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮してから、ＥｔＯＡｃ中に再び溶解し、そしてＨ２Ｏで、そして次いで飽和食塩水で洗浄した。有機画分を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、粗製の残渣を得て、これを更にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、１：１から未希釈のＥｔＯＡｃに変化するＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出剤として使用して精製して、所望の生成物を得た。
７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン：（９７％収率、９０％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３１７［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．７２分）。
【０４２４】
２−メトキシニコチノニトリル−５−ボロン酸の合成のための方法
【０４２５】
【化９４】
0005629343.tif 000095
【０４２６】
５−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリルの、ＴＨＦ中の冷却（−７８℃）された溶液（０．２５Ｍ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液の１．１０当量）を滴下により加えた。混合物を撹拌しながらこの温度に４５分間維持してから、ホウ酸トリイソプロピル（１．２５当量）を加えた。次いで反応物を−２０℃に温めてから、１ＮのＨＣｌ（０．５反応物体積）を加えた。混合物を室温まで温まらせ、そしてこの状態で更に２０分間攪拌した。この時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、そして次いでＥｔ２Ｏ（３×４反応物体積）で抽出した。次いで混合した有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、オフホワイト色の固体を得て、これは、表題化合物に一致した。
【０４２７】
２−メトキシニコチノニトリル−５−ボロン酸:（４４％収率、９０％純度）ｍ／ｚ（
ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．８７分）。
【０４２８】
２−エトキシニコチノニトリル−５−ボロン酸の合成のための方法
【０４２９】
【化９５】
0005629343.tif 000096
【０４３０】
５−ブロモ−２−エトキシベンゾニトリルの、ＴＨＦ中の冷却（−７８℃）された溶液（０．２５Ｍ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液の１．１０当量）を滴下により加えた。混合物を撹拌しながらこの温度に４５分間維持してから、ホウ酸トリイソプロピル（１．２５当量）を加えた。次いで反応物を−２０℃に温めてから、１ＮのＨＣｌ（０．５反応物体積）を加えた。混合物を室温まで温まらせ、そしてこの状態で更に２０
分間攪拌した。この時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、そして次いでＥｔ２Ｏ（３×４反応物体積）で抽出した。次いで混合した有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、オフホワイト色の固体を得て、これは、表題化合物に一致した。
【０４３１】
２−エトキシニコチノニトリル−５−ボロン酸：（２３％収率、９７％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．０９分）。
【０４３２】
２−イソプロポキシニコチノニトリル−５−ボロン酸の合成のための方法
【０４３３】
【化９６】
0005629343.tif 000097
【０４３４】
５−ブロモ−２−イソプロポキシ−ニコチノニトリルの、ＴＨＦ中の冷却（−７８℃）された溶液（０．２５Ｍ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液の１．１０当量）を滴下により加えた。混合物を撹拌しながらこの温度に４５分間維持してから、ホウ酸トリイソプロピル（１．２５当量）を加えた。次いで反応物を−２０℃に温めてから、１ＮのＨＣｌ（０．５反応物体積）を加えた。混合物を室温まで温まらせ、そしてこの状態で更に２０分間攪拌した。この時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、そして次いでＥｔ２Ｏ（３×４反応物体積）で抽出した。次いで混合した有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、オフホワイト色の固体を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２で摩砕して、所望の化合物を得た。
【０４３５】
２−イソプロポキシ−ニコチノニトリル−５−ボロン酸：（１００％収率、９７％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２０４．２［Ｍ＋Ｈ］−、Ｒ／Ｔ＝３．２５分）。
【０４３６】
７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オンの合成のための方法
【０４３７】
【化９７】
0005629343.tif 000098
【０４３８】
５−ブロモ−２−ホルミル安息香酸（１当量）の、水中の３Ｍの溶液に、ヒドラジン水和物（５当量）を加えた。反応物を９５℃で４時間加熱し、ここで白色の沈殿物が混合物中に形成した。反応物を冷却し、そして濾過した。白色の固体の物質を冷メタノールで洗浄し、そして乾燥して、所望の生成物を得た。
【０４３９】
７−ブロモ−２Ｈ−フタラジン−１−オン：（７３％収率、９５％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．９９分）。
ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１当量）、酢酸カリウム（３．５当量）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０５当量）を、ジオキサン中に溶解
した。混合物を窒素で２０分間脱ガスしてから、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）を加えた。混合物を更に５分間脱ガスした。混合物を還流で１６時間加熱し、そして次いで室温まで冷却させた。水を混合物に加えてから、これをＥｔＯＡｃ（２×２反応物体積）で抽出した。混合した有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮してから、未希釈のヘキサンから１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃに、次いで未希釈のＥｔＯＡｃに変化するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、所望の生成物を、白色結晶の固体として得た。
【０４４０】
７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：（８６％収率、９２％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．２９分）。
【０４４１】
６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンの合成のための方法：
【０４４２】
【化９８】
0005629343.tif 000099
【０４４３】
【化９９】
0005629343.tif 000100
【０４４４】
５−ブロモ−２−メチル安息香酸（１当量）を、１：９のＭｅＯＨ／トルエンの混合物中に溶解（０．１Ｍ）した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてジエチルエーテル中のトリメチルシリルジアゾメタン（１．０５当量）溶液（２Ｍ）を、持続的な黄色の色合いが観察されるまでゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をヘキサン中で超音波処理し、焼結漏斗上の真空濾過によって収集し、乾燥し、そして更なる精製をせずに使用した。
【０４４５】
５−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル：（９９％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：イオン化なし  Ｒ／Ｔ＝４．４３分。
【０４４６】
【化１００】
0005629343.tif 000101
【０４４７】
５−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１当量）の、クロロホルム中の溶液（０．１Ｍ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２当量）及び過酸化ベンゾイル（０．０５当量）を加えた。反応混合物を還流で１６時間攪拌した。次いでこれをクロロホルムで希釈し、そして沈澱物を焼結漏斗上の真空濾過によって収集した。濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中のＤＣＭ（０から２０％へ）で溶出して精製して、所望の生成物を、透明な無色の油状物として得た。
【０４４８】
５−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル：８０％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：イオン化なし  Ｒ／Ｔ＝４．４０分。
【０４４９】
【化１０１】
0005629343.tif 000102
【０４５０】
５−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１当量）の、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物中の溶液を、アンモニアガスの穏やかな泡立ちによって４０分間室温で処理した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で１５分間超音波処理し、次いで濾過して、所望の生成物を、白色の固体として得た。
【０４５１】
６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：（９８％収率、９０％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２１２．３／２１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．９８分。
【０４５２】
【化１０２】
0005629343.tif 000103
【０４５３】
６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１当量）の、乾燥ジオキサン中の溶液（０．１Ｍ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１当量）、酢酸カリウム（３．５当量）及びｄｐｐｆ（０．０５当量）を加えた。反応混合物を窒素で２０分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）を反応混合物に加え、これを更に５分間脱ガスした。反応混合物を７０℃で２時間窒素下で加熱し、次いで１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水間に分配した。水相を更にＥｔＯＡｃで抽出し、そして混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中で超音波処理し、懸濁液を焼結漏斗上で濾過し、そして収集した灰色の固体を乾燥し、そして更なる精製をせずに使用した。
【０４５４】
６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラロン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：（８２％収率、２９％純度、主たる不純物は４３％のボロン酸である）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：５１９．５［２Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．３８分。
【０４５５】
７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラロン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオンの合成のための方法：
【０４５６】
【化１０３】
0005629343.tif 000104
【０４５７】
【化１０４】
0005629343.tif 000105
【０４５８】
５−ブロモイサト酸無水物（１当量）の、水中の溶液（１Ｍ）に、グリシン（１．４当量）及びトリエチルアミン（１当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌して、濁った溶液を得た。反応混合物を真空中で濃縮した。酢酸を加え、そして反応混合物を１４０℃で４．５時間攪拌した。反応混合物をゆっくりと室温まで冷却した。沈殿物が形成した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、次いで焼結漏斗を通して濾過して、所望の生成物を得た。
【０４５９】
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン：（７５％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２５５．２／２５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．６７分。
【０４６０】
【化１０５】
0005629343.tif 000106
【０４６１】
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（１当量）の、乾燥ジオキサン中の溶液（０．１Ｍ）に、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．１当量）、酢酸カリウム（３．５当量）及びｄｐｐｆ（０．０５当量）を加えた。反応混合物を窒素で２０分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）を反応混合物に加え、これを更に５分間脱ガスした。反応物を１２０℃で１６時間窒素下で加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ及び水間に分配した。水相を更にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そし
て真空中で濃縮した。残渣をヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２中で超音波処理し、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２中で超音波処理し、そして濾過して、所望の生成物を得た。
【０４６２】
７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン：（６３％収率、８５％純度、主たる不純物は１５％のボロン酸である）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．０８分。
【０４６３】
【化１０６】
0005629343.tif 000107
【０４６４】
【化１０７】
0005629343.tif 000108
【０４６５】
２−アミノ−４−ブロモ安息香酸（１当量）の、ＤＭＡ中の溶液（０．２３Ｍ）に、塩化アンモニウム（７当量）、ＨＢＴＵ（１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（２当量）を加えた。反応混合物を２４時間室温で攪拌した。ＤＭＡを蒸発し、そして残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＴＢＭＥ／ヘキサンの勾配で溶出して精製して、所望の生成物を、白色の固体として得た。
【０４６６】
２−アミノ−４−ブロモ−ベンズアミド：４０％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．００分。
【０４６７】
【化１０８】
0005629343.tif 000109
【０４６８】
２−アミノ−４−ブロモ−ベンズアミド（１当量）の、ＤＭＡ中の溶液（０．１４Ｍ）に、オルトギ酸トリエチル（１０当量）及びトリフルオロ酢酸（１当量）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１６０℃、吸収を中に設定）に３０分間暴露した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をシリカのパッドを通して、酢酸エチル中の１０％メタノールと共に濾過して、必要な生成物を、淡黄色の固体として得た。
【０４６９】
７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：（７１％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．９４分。
【０４７０】
【化１０９】
0005629343.tif 000110
【０４７１】
７−ブロモ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１当量）の、ジオキサン中の溶液（０．０４Ｍ）に、ビスピナコラートジボロン（２．２当量）、酢酸カリウム（１．５当量）、ｄｐｐｆ（０．１当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１当量）を加えた。反応混合物を窒素で５分間脱ガスし、超音波処理し、そして１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカを上部に置いたセライトＴＭのパッドを通して酢酸エチルと共に濾過した。母液を真空中で濃縮して、褐色の固体を得て、これを更にシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、メタノール／ジエチルエーテルの勾配（０から５％へ）で溶出して精製して、所望の生成物を、白色の固体として得た。
【０４７２】
７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン：（５３％収率、６１％純度、主たる不純物は３９％のボロン酸である）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝分。
【０４７３】
【化１１０】
0005629343.tif 000111
【０４７４】
６−ブロモ−２−オキシインドール（１当量）の、ＮＭＰ中の溶液（０．０５Ｍ）に、ビスピナコラトジボロン（２．４当量）、酢酸カリウム（１．５当量）、ｄｐｐｆ（０．０５当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）を加えた。反応混合物を１３０℃で３時間撹拌し、そして次いで真空中で濃縮した。残渣を水及び酢酸エチル間に分配した。有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（９／１）で溶出して精製して、所望の生成物を、赤色の固体として得た。
【０４７５】
６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラロン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン：（２２％収率、５１％純度、主たる不純物は２８％のボロン酸である）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．５１分。
【０４７６】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラロン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンの合成のための方法：
【０４７７】
【化１１１】
0005629343.tif 000112
【０４７８】
【化１１２】
0005629343.tif 000113
【０４７９】
４−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルは、文献に従って調製した。
４−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１当量）の、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物中の溶液を、アンモニアガスの穏やかな泡立ちによって４時間室温で処理した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水中で超音波処理し、濾過し、次いでジエチルエーテル中で超音波処理し、そして濾過して、所望の生成物を、白色の固体として得た。
【０４８０】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：（８１％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２１２．３／２１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．０６分。
【０４８１】
【化１１３】
0005629343.tif 000114
【０４８２】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１当量）の、乾燥ジオキサン中の溶液（０．１Ｍ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１当量）、酢酸カリウム（３．５当量）及びｄｐｐｆ（０．０５当量）を加えた。反応混合物を窒素で２０分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）を反応混合物に加え、これを更に５分間脱ガスした。反応混合物を７０℃で２時間窒素下で加熱し、次いで１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水間に分配した。水相を更にＥｔＯＡｃで抽出し、そして混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてヘキサンを加えた。得られた懸濁液を濾過し、そして収集した褐色の粉末を乾燥し、そして更なる精製を行わずに使用した。
【０４８３】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン：（９４％収率、７６％純度、主たる不純物は１３％のボロン酸である）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２６０．４［２Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．５１分。
【０４８４】
実施例１ａないし１ｄｕの調製のための方法
【０４８５】
【化１１４】
0005629343.tif 000115
【０４８６】
Ｒ４＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン
Ｒ２＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン又はｃｉｓ−ジメチルモルホリン又は２−エチル−ピペリジン又はモルホリン又はチオモルホリン又は４−メチルピペラジン
Ｒ７＝アリール又はヘテロアリール
【０４８７】
Ｓｕｚｕｋｉカップリングのための方法：
適当なクロロ−基質の合成は、本明細書中に中間体として記載されている。適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸は、本明細書中に記載されている合成方法（中間体として）によって調製するか、又は典型的には以下の供給業者から商業的に入手可能である：
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｂｏｒｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、Ａｓｙｍｃｈｅｍ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、ＡＢＣＲ、Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ。
【０４８８】
条件Ａ：
適当なクロロ−基質（１当量）を、トルエン／エタノール（１：１）の溶液中に溶解（０．０２Ｍ）した。次いで炭酸ナトリウム（２当量）及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１当量）を、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．１当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１４０℃、吸収を中に設定）に３０分間暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４８９】
条件Ｂ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．４当量）、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の、ｎ−ブタノール中の混合物（０．０３Ｍのクロロ−基質）を、１２０℃で２時間攪拌した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２を通して洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４９０】
条件Ｃ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．４当量）及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．１当量）の、アセトニトリル／水（１：１）中の混合物（０．０４１Ｍのクロロ−基質）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１５０℃、吸収を中に設定）に３０分間窒素雰囲気下で暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２及びメタノールで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４９１】
条件Ｄ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（１．２当量）及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．２当量）の、アセトニトリル／水（１：１）中の混合物（０．０８３Ｍのクロロ−基質）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１３０℃、吸収を中に設定）に２５分間窒素雰囲気下で暴露した。完了後、試料をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を使用して精製して、所望の生成物を得て、これをジエチルエーテルから再結晶させた。
【０４９２】
条件Ｅ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．４当量）及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．３当量）の、アセトニトリル／水（１：１）中の混合物（０．０４１Ｍのクロロ−基質）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。反応容器を密封し、そして９５℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物をＨＣｌ水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、そしてＨＣｌ水溶液で洗浄した。混合した水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）で中和して、濁った溶液を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から４％のＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
【０４９３】
条件Ｆ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．０当量）及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．５当量）の、アセトニトリル／水（１：１）中の混合物（０．０２８Ｍのクロロ−基質）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。反応容器を密封し、そして１２０℃で２時間窒素の雰囲気下で加熱した。完了後、反応混合物を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から４％のＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物を得て、これをヘキサン／ジエチルエーテルから再結晶させた。
【０４９４】
条件Ｇ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（３．０当量）及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．０５当量）の、アセトニトリル／水（１：１）中の混合物（０．０６８Ｍのクロロ−基質）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。反応容器を密封し、そして１００℃で５時間窒素雰囲気下で加熱した。完了後、反応混合物を食塩水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から４％のＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物を得て、これをヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させた。
【０４９５】
条件Ｈ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（３．０当量）、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の、アセトニトリル／水中の混合物（０．１Ｍのクロロ−基質）を、１００℃で８時間撹拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４９６】
条件Ｉ：
条件Ｉは、１００℃で２時間の加熱方法を除き、条件Ｈと同様であった。
【０４９７】
条件Ｊ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（１．２当量）、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の、アセトニトリル／水中の混合物（０．０３Ｍのクロロ−基質）を１００℃で２時間撹拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０４９８】
条件Ｋ：
条件Ｋは、１００℃で１６時間の加熱方法を除き、条件Ｇと同様であった。
【０４９９】
条件Ｌ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．１０当量）の、アセトニトリル／水（１：１）中の混合物（０．０４１Ｍのクロロ−基質）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１００℃、吸収を中に設定）に９０分間暴露した。完了後、反応混合物を部分的に濃縮した。残渣を水及び酢酸エチル間に分配し、そして酢酸エチル及びｎ−ブタノールで抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル中の３０から１０％のヘキサンで溶出して精製して、所望の生成物を得て、これをヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させた。
【０５００】
条件Ｍ：
適当なクロロ−基質（１当量）、フッ化セシウム（３．０当量）、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の、アセトニトリル／水中の混合物（０．０９Ｍのクロロ−基質）を、１１５℃で４８時間攪拌した。完了後、試料を真空中で元の体積の半分に濃縮した。残渣を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０から１００％の酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
【０５０１】
条件Ｎ：
適当なクロロ−基質（１当量）、リン酸三カリウム（１．５当量）、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．０５当量）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物を、ジオキサン中に懸濁（０．１６Ｍのクロロ−基質）した。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１７０℃、吸収を中に設定）に４５分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。残渣を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の４０から１００％の酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
【０５０２】
条件Ｏ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の、ｎ−ブタノール中の混合物（０．０６８Ｍのクロロ−基質）を、９５℃で１５分間撹拌した。完了後、残渣を酢酸エチル及び食塩水間に分配した
。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の３０から１００％の酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた。
【０５０３】
条件Ｐ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．０当量）及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（２．０当量）の、アセトニトリル／水（１：１）中の混合物（０．０４１Ｍのクロロ−基質）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１２０℃、吸収を中に設定）に１０分間窒素雰囲気下で暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２を通して洗浄し、そして真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０５０４】
条件Ｑ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の混合物を、ｎ−ブタノール中に溶解（０．０５６Ｍのクロロ−基質）した。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１５０℃、吸収を中に設定）に３０分間暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２及びメタノールで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルで、そして次いでＣＨ２Ｃｌ２中の５％のＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
【０５０５】
条件Ｒ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の、アセトニトリル／水中の混合物（０．０５Ｍのクロロ−基質）を、１１５℃で１．５時間撹拌した。完了後、粗製の反応物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の５ないし２０％のＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
【０５０６】
条件Ｓ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（１０．０当量）、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の、アセトニトリル／水中の混合物（０．１Ｍのクロロ−基質）を、１００℃で２時間攪拌した。完了後、反応混合物を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％のＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物を得て、これをヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させた。
【０５０７】
条件Ｔ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．０当量）、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（２．０当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の混合物を、アセトニトリル／水中に溶解（０．０２Ｍのクロロ−基質）した。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１３０℃、吸収を中に設定）に３０分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％のＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
【０５０８】
条件Ｕ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（３．０当量）、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．０当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の、アセトニトリル／水中の混合物（０．１Ｍのクロロ−基質）を、１１０℃で８時間撹拌した。完了後、反応混合物を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から２％のＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物を得て、これをヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させた。
【０５０９】
条件Ｖ：
適当なクロロ−基質（１当量）、フッ化セシウム（３．０当量）、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の、アセトニトリル／水中の混合物（０．１Ｍのクロロ−基質）を、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％のＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物を得て、これをヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させた。
【０５１０】
条件Ｗ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）、適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の混合物を、アセトニトリル／水中に溶解（０．０４Ｍのクロロ−基質）した。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１１０℃、吸収を中に設定）に１０分間暴露した。粗製の残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって、ＴＢＭＥ中の０−２％のＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
表１：
【０５１１】
【表１ａ】
0005629343.tif 000116
【０５１２】
【表１ｂ】
0005629343.tif 000117
【０５１３】
【表１ｃ】
0005629343.tif 000118
【０５１４】
【表１ｄ】
0005629343.tif 000119
【０５１５】
【表１ｅ】
0005629343.tif 000120
【０５１６】
【表１ｆ】
0005629343.tif 000121
【０５１７】
【表１ｇ】
0005629343.tif 000122
【０５１８】
【表１ｈ】
0005629343.tif 000123
【０５１９】
【表１ｉ】
0005629343.tif 000124
【０５２０】
【表１ｊ】
0005629343.tif 000125
【０５２１】
【表１ｋ】
0005629343.tif 000126
【０５２２】
【表１ｌ】
0005629343.tif 000127
【０５２３】
【表１ｍ】
0005629343.tif 000128
【０５２４】
【表１ｎ】
0005629343.tif 000129
【０５２５】
【表１ｏ】
0005629343.tif 000130
【０５２６】
【表１ｐ】
0005629343.tif 000131
【０５２７】
【表１ｑ】
0005629343.tif 000132
【０５２８】
【表１ｒ】
0005629343.tif 000133
【０５２９】
【表１ｓ】
0005629343.tif 000134
【０５３０】
【表１ｔ】
0005629343.tif 000135
【０５３１】
【表１ｕ】
0005629343.tif 000136
【０５３２】
注記：次の実施例を、対応するボロン酸から合成した：１ａａ、１ａｂ、１ａｃ、１ａｄ、１ａｅ、１ａｆ、１ａｇ、１ａｈ、１ａｉ、１ａｊ、１ａｋ、１ａｌ、１ａｍ、１ａｎ、１ａｏ、１ａｐ、１ａｑ、１ａｓ、１ａｔ、１ａｕ、１ａｖ、１ａｗ、１ａｘ、１ａｙ、１ａｚ、１ｂａ、１ｂｂ、１ｂｄ、１ｂｅ、１ｂｋ、１ｂｌ、１ｂｍ、１ｂｎ、１ｂｏ、１ｂｐ、１ｂｑ、１ｂｒ、１ｂｓ、１ｂｔ、１ｂｕ、１ｂｖ、１ｂｗ、１ｂｘ、１ｂｙ、１ｂｚ、１ｃａ、１ｃｂ、１ｃｃ、１ｃｄ、１ｃｆ、１ｃｇ、１ｃｈ、１ｃｉ、１ｃｊ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｇ、１ｈ、１ｉ、１ｊ、１ｋ、１ｎ、１ｏ、１ｐ、１ｒ、１ｔ、１ｗ、１ｘ、１ｙ  １ｃｎ、１ｃｏ、１ｃｐ、１ｃｓ、１ｃｖ及び１ｚ。
【０５３３】
次の実施例を、対応するピナコラートボロンエステルから合成した：１ａ−ｃ、１ｃｋ、１ｃｌ、１ｃｍ、１ｃｑ、１ｃｒ、１ｃｔ、１ｃｕ、１ａｒ、１ｂｆ、１ｃｅ、１ｍ、１ｑ、１ｓ、１ｕ及び１ｖ。
【０５３４】
実施例１ｎに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．８８（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９０（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．６５（ＣＨ，ｄ，Ｊ＝１３．１２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ＣＨ，ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ＯＣＨ３＋ＣＨ２，ｓ，５Ｈ），３．９６−３．６９（ＣＨ２，ｍ，７Ｈ），３．６０（ＣＨ，ｄｔ，Ｊ＝１１．８６，１１．６０，２．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ＣＨ，ｄｔ，Ｊ＝１３．０１，１２．７３，３．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．４１，１６５．２９，１６２．９８，１６０．１０，１６０．０１，１４６．５８，１３８．５１，１３４．８１，１２８．０５，１１２．４２，１１０．８４，１０４．７５，７１．２９，７０．９２，６７．２６，６６．９２，５３．７５，５２．８７，４６．９４，４４．４３，３９．３３，１４．７３及び１４．３６。
【０５３５】
実施例１ｕに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．８０（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝１．９１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ＣＨ，ｄｄ，Ｊ＝４．１５，１．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ＮＨ２，ｓ，２Ｈ），４．６７−４．５５（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．３４（ＣＨ，ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９１（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．９０−３．６４（ＣＨ２，ｍ，７Ｈ），３．６２−３．４９（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．４４−３．２９（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．４５（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．５４，１６３．１０，１６０．４５，１６０．１３，１５９．４５，１４８．１０，１３７．８２，１３４．７６，１２５．１７，１１２．１６，１０８．４５，１０４．５９，７１．４４，７１．０６，６７．４１，６７．０７，５２．９８，４７．０５，４４．５６，３６．４６，１４．８４及び１４．７５。
【０５３６】
実施例１ａｇに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５９（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝
７．３３，２．４３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ＡｒＨ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５３，５．０３，２．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），４．８４（ＣＨ，ｄｄ，Ｊ＝３．６７，２．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ＣＨ，ｄ，Ｊ＝１２．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７７（ＣＨ２，ｍ，４Ｈ），３．７５−３．６５（ＣＨ２，ｍ，５Ｈ），３．６７−３．３２（ＣＨ２，ｍ，３Ｈ），３．５７−３．４５（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２６（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．４２（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．２６，１６４．２６，１６２．７４，１６０．２９，１５９．９３，１３５．５２，１３５．１１，１３３．４７，１３３．３４，１３０．８９，１１６．８４，１１６．５１，１１３．１１，１０５．１１，７１．２６，７０．９１，６７．１１，６６．９１，６２．２０，５２．７９，４７．０２，４４．４６，４３．０２，３９．３６，１４．７７及び１４．３７。
【０５３７】
実施例１ａｑに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．６１（ＡｒＨ，ｔ，Ｊ＝１．４６，１．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ＡｒＨ，ｓ，１Ｈ），７．６２（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ＣＨ２，ｓ，１Ｈ），４．９７−４．８４（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５２（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３４（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９４（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．９３−３．６４（ＣＨ２，ｍ，８Ｈ），３．６１−３．５１（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３０（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．１９（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６０．２２，１４０．７０，１４０．０１，１３４．２５，１３１．８２，１２９．２４，１２８．０２，１２６．３４，１１３．１２，１０５．４１，１０４．６５，７１．２３，７０．８７，６６．８８，６１．０３，５２．８５，４７．０４，４５．３４，４４．４２，３９．３５，１４．７８及び１４．３８。
【０５３８】
実施例１ａｒに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．８１−８．７３（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），８．１４−７．９９（ＡｒＨ，ｍ，３Ｈ），７．４８（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．８９（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．６９−４．５９（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．４１（ＣＨ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．９６（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．８２（Ｈ２，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１９．６９，１４．０５  ６．２６，３．７７Ｈｚ，７Ｈ），３．６５−３．５３（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３１（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．５１（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．２９，１６２．９６，１６０．０３，１５９．８２，１５０．３６，１４５．８０，１３５．２０，１２１．８３，１１３．０２，１０５．９３，７１．２４，７０．８７，６７．２１，６６．８７，５２．８８，４６．９９，４４．４５，３９．３５，１４．７６及び１４．４１。
【０５３９】
実施例１ａｓに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．６７（ＡｒＨ，ｔ，Ｊ＝１．５４，１．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝６．６０，１．２８Ｈｚ
，１Ｈ），８．０７（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），７．６２−７．４９（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），４．９８−４．８９（ＣＨ，ｍ，ｂｒ，１Ｈ），４．６７−４．５９（ＣＨ，ｍ，ｂｒ，１Ｈ），４．４１（ＣＨ，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．６６（ＣＨ２，ｍ，１０Ｈ），３．６４−３．３４（ＣＨ２，ｍ，３Ｈ），１．７５（ｓ，１．５Ｈ），１．５０（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６８．８６，１６５．３４，１６２．９０，１６１．２１，１６０．０１，１３８  ９７，１３５．００，１３３．７４，１３１．０９，１２９．２３，１２８．９８，１２６．５２，１１３．２０，１０５．２０，１００．００，７１．２３，７０．８９，６７．２２，６６．９０，５２．８２，４６．９７，４４．４５，３９．３４，１４．７５及び１４．３６。
【０５４０】
実施例１ａｔに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０６（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７９（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３３（ＡｒＨ，ｍ，３Ｈ），７．２３（ＮＨ，ｓ，１Ｈ），４．８３（ＣＨ，ｄｄ，Ｊ＝３．５８，２．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４６（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．３２（ＣＨ，ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７７（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．７６−３．５８（ＣＨ２，ｍ，５Ｈ），３．４９（ＣＨ２，ｄｔ，Ｊ＝１１．７６，１１．３８，２．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２０（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），２．８９（ＳＣＨ３，ｓ，３Ｈ），１．４２（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝５．２５，Ｈｚ  ３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．３２，１６２．８７，１６１．３０，１５９．９６，１４０．４１，１３７．５７，１３５．０１，１２９．９２，１２４．５５，１２２．２５，１２０．５７，１１３．３２，１０５．２４，７１．２５，７０．９０，６７．２２，６６．９１，５２．８６，４６．９９，４４．４２，３９．４０，３１．６０，２２．６６，１４．７７及び１４．１２。
【０５４１】
実施例１ａｘに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．８８（ＡｒＨ，ｔ，Ｊ＝１．５２，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．２５（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０６（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），７．９９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．３９（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），４．９０−４．８０（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４８（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．３３（ＣＨ，ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．６５（ＣＨ２，＋ＯＨ  ｍ，８Ｈ），３．６４（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝２．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４５（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），３．３１（ＣＨ，ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６９．２０，１６５．２２，１６１．３２，１５９．８５，１３９．９１，１３５．０１，１３１．３９，１２９．７０，１２８．７１，１１３．３１，７０．９０，６７．１０，５２．８０，４７．０７，４４．４２，３９．３６，１４．７７及び１４．３７。
【０５４２】
実施例１ａｚに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０４−７．９５（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），７．８７（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．６４（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），４．９２−４．８１（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．５７（ＣＨ，ｄ，ｂｒ，１Ｈ），４．２９（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．８２−３．５８（Ｃ
Ｈ２  ＋ＮＨ２，ｍ，９Ｈ），３．４８（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝１１．３６，２．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝１３．４８，３．６１Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．２８，１６２．１８，１４８．６８，１３５．３６，１２９．５４，１１９．６７，１１４．７５，１１２．６３，１０４．４３，１０４．００，７１．２９，７０．９４，６７．２７，６７．１２，６６．９５，５２．７８，４４．４５，３９．１５，１４．７４及び１４．３７。
【０５４３】
実施例１ｂａに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．６９（ＡｒＨ，ｔ，Ｊ＝１．５８，１．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．３３（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０３（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），７．９９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．３８（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），４．８７（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝４．８４，０．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ＣＨ，ｄ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ＣＨ２，ｔ，Ｊ＝６．７２，６．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝１１．１５，３．２６Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ＯＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，３Ｈ），３．８３−３．６２（ＣＨ２，ｍ，７Ｈ），３．５７−３．４５（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．３９−３．２４（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．４２（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６６．９２，１６５．４１，１６２．９３，１６１．４３，１６１．０１，１３９．１３，１３４．９１，１３２．５１，１３０．８７，１３０．５７，１２８．８７，１１３．２６，１０５．１６，７１．２９，７０．９１，６７．２５，６６．９１，５２．８６，５２．１８，４６．９６，４４．４５，１４．７７及び１４．３７。
【０５４４】
実施例１ｂｃに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．３７（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝７．４０，２．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．０５（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），７．６２（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝９．７７，８．７１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ＣＨ，ｔ，Ｊ＝５．７６，５．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ＣＨ，ｄｄ，Ｊ＝６．５７，１．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ＣＨ２ＯＨ，ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ），４．５１−４．３７（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８３（ＣＨ２，ｍ，３Ｈ），３．８０−３．７０（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５６（ＣＨ２，ｍ，４Ｈ），３．４５（ＣＨ２，ｄｔ，Ｊ＝１１．８６，１１．７７，２．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．１６（ＣＨ２，ｍ，３Ｈ），１．３８（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  １６４．９１，１６２．６０，１６０．１８，１５９．８２，１３６．１０，１３４．８６，１３０．１９，１２９．９９，１２８．６１，１２８．２７，１２８．１５，１１５．８５，１１５．５７，１１３．００，１０４．８０，７０．８９，７０．６６，６６．８４，６６．６７，５２．２９，４６．７６，４４．３４，１４．８４及び１４．３４。
【０５４５】
実施例１ｂｄに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．６３（ＡｒＨ，ｔ，Ｊ＝１．４９，１．４９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８０（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），７．６２（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９６，８．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ＮＨ２，ｓ，２Ｈ），４．６９（ＣＨ，ｄｄ，Ｊ＝６．２１，１．３４  Ｈｚ，１Ｈ），４．
３５（ＣＨ２  ，ｄ，Ｊ＝１３．７４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．７４（ＣＨ２，ｍ，３Ｈ），３．７３−３．４６（ＣＨ２，ｍ，６Ｈ），３．３６（ＣＨ２，ｄｔ，Ｊ＝１１．８２，１１．７１，２．４９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ＣＨ２，ｔｄ，Ｊ＝３．４６，１．６９，１．６９Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １６４．８５，１６２．６３，１５９．８６，１５９．４９，１４５．３４，１３９．３５，１３６．４４，１３０．７３，１２９．９８，１２７．３４，１２４．９６，１１３．１８，１０５．３８，７９．８７，７９．４３，７８．９９，７０．８９，７０．６７，６６．８５，６６．６７，５２．２９，４６．７９，４４．３７，１４．８８及び１４．４１。
【０５４６】
実施例１ｂｋに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１９（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝７．６２，２．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ＡｒＨ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５４，５．０３，２．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），６．８３（ＮＨ，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．９８−４．８５（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．６７−４．５５（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．３６（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９３（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．９１−３．６５（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．５３（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝１１．４０，２．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．２８（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．０７（ＳＣＨ３，ｓ，３Ｈ），１．４７（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．４５，１６２．９３，１６０．６１，１６０．１２，１５７．２８，１５３．９９，１３６．３２，１３５．１５，１２３．５１，１１６．３１，１１６．０５，１１３．２６，１０５．１８，７１．３９，７１．０１，６７．３６，６７．０１，５３．００，４７．０７，４４．５１，３９．４４，３１．７１，２２．７７  １４．８６及び１４．９５。
【０５４７】
化合物は、更に以下の方法によっても合成された：
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−イソプロポキシ−ベンズアミド（実施例１ｃｗ）の合成のための方法
【０５４８】
【化１１５】
0005629343.tif 000137
【０５４９】
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（１当量）を、濃Ｈ２ＳＯ４（酸中に０．１Ｍの基質）に分割して加えた。反応物を９０℃に加熱し、そしてこの温度を全ての出発物質が溶解して、鮮やかな赤色の溶液となるまで維持した。混合物を冷却し、そして水（２反応物体積）を滴下により加え、次いで溶液を固体のＮａＯ
ＨのｐＨ４−５を得るまでの注意深い添加によって中和した。混合物を冷却し、そして２ＮのＮａＯＨの添加によって中和し、そして次いでＥｔＯＡｃ（２×１０反応物体積）を使用して抽出した。混合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の残渣を得て、これをフラッッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、０：１００から５：９５に変化するＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出剤として使用して精製して、所望の生成物を、黄色の粉末として得た。
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−イソプロポキシ−ベンズアミド：（５３％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：５０７．５［Ｍ＋Ｈ］−、Ｒ／Ｔ＝３．０１分）。
【０５５０】
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（実施例１ｃｘ）の合成のための方法
【０５５１】
【化１１６】
0005629343.tif 000138
【０５５２】
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−イソプロポキシ−ベンゾニトリル（１当量）を、濃Ｈ２ＳＯ４（酸中の０．１Ｍの基質）に分割して加えた。反応物を９０℃に加熱し、そしてこの温度を全ての出発物質が溶解して、鮮やかな赤色の溶液となるまで維持した。混合物を冷却し、そして水（２反応物体積）を滴下により加え、次いで溶液を固体のＮａＯＨのｐＨ４−５を得るまでの注意深い添加によって中和した。混合物を冷却し、そして２ＮのＮａＯＨの添加によって中和し、そして次いでＥｔＯＡｃ（２×１０反応物体積）を使用して抽出した。混合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗製の残渣を得て、これをフラッッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、０：１００から５：９５に変化するＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出剤として使用して精製して、所望の生成物を、黄色の粉末として得た。
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド：（４４％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４６５．４［Ｍ＋Ｈ］−、Ｒ／Ｔ＝２．７０分）。
【０５５３】
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（実施例１ｃｙ）の合成のための方法
【０５５４】
【化１１７】
0005629343.tif 000139
【０５５５】
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの合成を、以下のように行った：−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中に溶解（０．１７Ｍのクロロ−基質）した、適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（３当量）及び適当なボロン酸又はピナコラートボロンエステル（１．１当量）並びにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）に。混合物を窒素で脱ガスし、密封し、そしてマイクロ波照射（１３０℃、吸収を中に設定）に１５分間暴露した。混合物を真空中で濃縮し、そして次いでｔ−ブチルメチルエーテル中に懸濁し、濾過し、そして乾燥して、所望の生成物を得た。
【０５５６】
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−カルボニトリル：（８４％収率、９３％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：１９１．３  ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．２９分）。
【０５５７】
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの、濃Ｈ２ＳＯ４中の懸濁液に。混合物を淡褐色の溶液が形成されるまで９０℃で加熱した。混合物を冷却させ、そして次いで５０重量／重量％のＮａＯＨで塩基性化した。水性の混合物をＥｔＯＡｃ（３×２反応物体積）を使用して抽出した。混合した有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、淡黄色の固体を得て、これをＥｔＯＡｃで摩砕して、所望の生成物を得た。
【０５５８】
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド：９３％収率、９６％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．７２分）。
【０５５９】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−２−イルアミン（実施例１ｃｚ）の合成のための方法
【０５６０】
【化１１８】
0005629343.tif 000140
【０５６１】
化合物１ａｕ（１当量）の、ＴＨＦ中の１．２Ｍの溶液に、ヒドラジン水和物（９反応物体積）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１１５℃、吸収を中に設定）に２時間暴露した。完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１反応物体積）で抽出した。有機画分を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、後続の反応における使用のために適した清浄な形態の所望の生成物を得た。
｛４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−ヒドラジン  ７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン：（７７％収率、８４％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４３７．４
［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．２３分）。
【０５６２】
｛４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−ヒドラジン  ７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（１当量）の、ＥｔＯＨ中の０．１２Ｍの溶液を、活性化したＲａ−Ｎｉを含有するガラス内張りのオートクレーブに入れた。反応物を５バールのＨ２下で３０時間維持した。完了後、混合物をセライトＴＭのパッドを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。得られた粗製の残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって、５：９の０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用して精製して、所望の生成物を、黄色の粉末として得た。
【０５６３】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−２−イルアミン：（７０％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．２５分）。
【０５６４】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド（実施例１ｄａ）の合成のための方法
【０５６５】
【化１１９】
0005629343.tif 000141
【０５６６】
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解（０．０３Ｍのクロロ−基質）した、適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）及び適当なボロン酸又はピナコラートボロンエステル（１．１当量）並びにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）に。混合物を窒素で脱ガスし、密封し、そしてマイクロ波照射（１１０℃、吸収を中に設定）に２５分間暴露した。混合物を濾過し、そして沈澱物を収集し、そしてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから再結晶させて、所望の生成物を得た。
【０５６７】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル：（４９％収率、８７％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．９３分）。
【０５６８】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１当量）を、濃硫酸中に溶解（酸中に０．１５Ｍの基質）した。反応物を９０℃まで５分間で急速に加熱してから、混合物を冷却し、そして溶液が塩基性になるまで、固体のＮａＯＨで注意深くクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ／ｎＢｕＯＨ（２×１反応体積−１：１の比）で抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、残渣を得て、これを更に溶出剤としてのＴＢＭＥからＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ（９５：５）に変化するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）を使用して精製して、表題化合物を、黄色の固体として得た。
【０５６９】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド合成：（７１％収率、９９％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．６０分）。
【０５７０】
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１ｄｂ）の合成のための方法
【０５７１】
【化１２０】
0005629343.tif 000142
【０５７２】
化合物１ａｈ（１当量）の、ＤＭＡ中の０．２Ｍの溶液に、水酸化ナトリウムの１．６Ｍの溶液（５当量）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１１０℃、吸収を中に設定）に１０分間暴露した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水中に懸濁し、そして超音波処理して濁った溶液を得て、ＴＢＭＥで洗浄し、次いで冷却し、そして２ＭのＨＣｌで中和して、黄色の沈澱物を得た。沈澱物を濾過し、水及びＴＢＭＥで洗浄し、そして乾燥して、所望の生成物を得た。
【０５７３】
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン：（６９％収率、９６％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．６０分）。
【０５７４】
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１ｄｃ）の合成のための方法
【０５７５】
【化１２１】
0005629343.tif 000143
【０５７６】
化合物１ａｈ（１当量）に、メタノール中の４０％メチルアミン（１００当量）の溶液を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１１５℃、吸収を中に設定）に３０分間暴露した。溶液を真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
｛５−［２，４−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミン：（６１％収率、９９％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．３４分）。
【０５７７】
実施例１ｄｃに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．６９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．３２  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．９７（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ＮＨ，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．９０（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝５．８５，０．４１Ｈｚ，１Ｈ）
，４．５９（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１２．５３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２９（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９３（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．９０−３．６２（ＣＨ２，ｍ，８Ｈ），３．６２−３．５０（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３１（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．００（ＮＣＨ３，ｓ，３Ｈ），１．４７（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  １６７．５９，１６５．３０，１６２．９０，１５９．９９，１５８．８４，１４４．２２，１３９．１９，１３４．８５，１２３．３５，１１１．６５，１０６．５１，１０４．５７，７１．２８，７０．９１，６７．２４，６６．９２，５２．８３，４６．９６，４４．４２，３９．３４，２９．０５，１４．７３及び１４．３４。
【０５７８】
｛５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン（実施例１ｄｄ）の合成のための方法
【０５７９】
【化１２２】
0005629343.tif 000144
【０５８０】
化合物１ａｈ（１当量）の、ＴＨＦ中の溶液（０．０５Ｍ）に、エタノール中の３３％ジメチルアミン（２００当量）の溶液を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１３０℃、吸収を中に設定）に４０分間暴露した。溶液を真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０５８１】
｛５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン：（５４％収率、９７％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．５２分）。
【０５８２】
８−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（実施例１ｄｅ）の合成のための方法
【０５８３】
【化１２３】
0005629343.tif 000145
【０５８４】
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）３−メトキシ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸・ピナコールエステル（１．１当量）を、アセトニトリル／水（１：１）中に懸濁（０．１Ｍのクロロ−基質）した。混合物を超音波処理し、そして１５分間窒素で脱ガスした。次いでテトラキストリフェニルホスフィン（０．０５当量）を加え、そして混合物を更に５分間窒素と共に超音波処理した。混合物を１００℃で３時間窒素下で加熱した。反応物を冷却し、そして不溶性の残渣を濾過して除去した。濾液を元の体積の半分まで濃縮し、そして残った水の混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、混合し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、油状物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、５０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製した。
【０５８５】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル：（６７％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．８６分）。
【０５８６】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１当量）の、エチレンジアミン中の溶液（０．３５Ｍ）を、室温で２４時間攪拌した。ＤＭＡを溶液に加えた（エチレンジアミン／ＤＭＡは１：１．２５）。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１８０℃、吸収を中に設定）に１時間暴露した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水で抽出し、そして食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色の固体を得て、次いでこれを分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０５８７】
８−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン：（４９％収率、９９％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．５２分）。
【０５８８】
実施例１ｄｅに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．６５（ＮＨ，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０１（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ＡｒＨ，ｓ，１Ｈ），７．６８（ＡｒＨ，ｓ，１Ｈ），７．４４（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝１８．５０，８．２０Ｈｚ，２Ｈ），４．９３−４．７７（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．５０（ＣＨ２，ｓ，１Ｈ），４．４６−４．３２（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．０５−３．６１（ＣＨ２，ｍ，１４Ｈ），３．５３（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．２６（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．４７（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  １６５．１１，１６５．０７，１６５．００，１６３．４１，１６２．６４，１６１．０７，１５９．９０，１４４．８７，１３５．１８，１２９．５０，１１８．０２，１１６．８０，１１３．８７，１０９．２０，１０５．４５，７１．２０，７０．８９，６７．１４，６６．８９，５２．７７，４７．０４，４４．７６，４４．４０，３９．３３，１４．７８及び１３．３２。
【０５８９】
７−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン（実施例１ｄｆ）の合成のための方法
【０５９０】
【化１２４】
0005629343.tif 000146
【０５９１】
化合物１ｂｇ（１当量）の、エチレンジアミン中の溶液（０．３５Ｍ）を、室温で２４時間攪拌した。ＤＭＡを溶液に加えた（エチレンジアミン／ＤＭＡは１：１．２５）。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１８０℃、吸収を中に設定）に１時間暴露した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、残渣を得て、次いでこれをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、０％から２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して精製した。
【０５９２】
８−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン：（４０％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．４９分）。
【０５９３】
実施例１ｄｆに対するＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．６０（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝２．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８３（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），７．３４（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７１（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．４７（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝７．２８，６．５８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．５５（ＣＨ２，ｍ，１３Ｈ），３．５５−３．４２（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２１（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．４０（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５９４】
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ジフルオロメトキシ−ベンズアミド（実施例１ｄｇ）の合成のための方法
【０５９５】
【化１２５】
0005629343.tif 000147
【０５９６】
５−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ安息香酸（１当量）の、ＴＨＦ中の溶液（０．１Ｍ）に、塩化チオニル（５当量）を室温で滴下により加えた。反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を乾燥ＴＨＦ中に懸濁（０．０４Ｍ）し、そしてアンモニアガスを反応混合物中にゆっくりと４５分間泡立てた。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてヘキサンを加えて、白色の沈澱物を得て、これを真空濾過によって、後続の反応に使用するために適した清浄な形態で収集した。
【０５９７】
５−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−ベンズアミド：（４５％収率、７３％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２６６／２６８［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．４２分）。
５−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−ベンズアミド（１当量）の、ジオキサン中の溶液（０．１Ｍ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１当量）、炭酸カリウム（３．５当量）ｄｐｐｆ（０．０５当量）を加えた。反応混合物を窒素で１５分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５当量）を反応混合物に加え、これを更に５分間脱ガスした。反応混合物を１１０℃で１２時間窒素下で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして混合した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、後続の反応に使用するための所望の生成物を得た
２−ジフルオロメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド：（７１％収率、粗製物を更なる分析を行わずに使用した）。
【０５９８】
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（３．０当量）、２−ジフルオロメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（１．１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）の、アセトニトリル／水中の混合物（０．１Ｍのクロロ−基質）を、１００℃で４時間攪拌した。完了後、反応混合物を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ジフルオロメトキシ−ベンズアミド：（１４％収率
、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝７．４０分。
【０５９９】
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ジフルオロメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（実施例１ｄｈ）の合成のための方法
【０６００】
【化１２６】
0005629343.tif 000148
【０６０１】
５−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−安息香酸（１当量）の、ＤＭＦ中の溶液（０．１Ｍ）に、トリエチルアミン（４当量）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、そしてＨＢＴＵ（１．２当量）を加えた。反応混合物を１時間かけて室温に到達させ、そしてメチルアミン塩酸塩（２当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水間に分配し、そして水相を更にＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、所望の生成物を、後続の反応に使用するために適した清浄な形態で得た。
【０６０２】
５−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド：（１００％収率、７５％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２８０／２８２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．５５分）。
【０６０３】
２−ジフルオロメトキシ−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミドを、２−ジフルオロメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミドと同様な方法で、５−ブロモ−２−ジフルオロメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを出発物質として使用して調製した。
【０６０４】
２−ジフルオロメトキシ−Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド：（１００％収率、粗製物を更なる分析をせずに使用した）。
【０６０５】
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（３．０当量）、２−ジフルオロメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（１．１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
０（０．０５当量）の、アセトニトリル／水中の混合物（０．１Ｍのクロロ−基質）を、１００℃で２時間攪拌した。完了後、反応混合物を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０６０６】
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ジフルオロメトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド：（５３％収率、８７％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝４．０６分）。
【０６０７】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド（実施例１ｄｉ）の合成のための方法。
【０６０８】
【化１２７】
0005629343.tif 000149
【０６０９】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１当量）を、メタノール中に溶解（０．２Ｍ）した。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で中和し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から１０％のＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
【０６１０】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−安息香酸：（１００％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．６９分）。
【０６１１】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−安息香酸（１当量）を、ＴＨＦ中に懸濁（０．０５Ｍ）した。塩化チオニルを４０℃で滴下により加えた。次いで反応混合物を１時間４０℃で加熱した。次いでアンモニアガスを反応混合物中でゆっくりと泡立てた。次いでＴＨＦを更なる希釈（０．０２５Ｍ）のために加え、そして反応混合物を１時間４０℃で加熱した。完了後、反応混合物を冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％のＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
【０６１２】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド：（８８％収率、９９％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．９２分）。
【０６１３】
実施例１ｄｉに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．３０（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝６．２１，４．９８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ＮＨ，ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．６７（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ＮＨ，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．９８−４．８５（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．６１（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１２．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ＯＣＨ３，ｓ，３Ｈ），４．０５−３．６４（ＣＨ２，ｍ，９Ｈ），３．６４−３．５１（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．４１（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝１３．３４，３．６２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６６．７８，１６５．３２，１６２．８１，１６０．９９，１６０．０２，１５８．１５，１４３．５７，１３４．９８，１３２．７６，１２１．８０，１２０．１５，１１３．６２，１１１．３０，１０５．４４，７１．２７，７０．８９，６７．２３，６６．９０，５６．４２，５２．８８，４７．０１，４４．４１，３９．３６，１４．７７及び１４．４０。
【０６１４】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（実施例１ｄｊ）の合成のための方法
【０６１５】
【化１２８】
0005629343.tif 000150
【０６１６】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−安息香酸（１当量）を、ＴＨＦ中に溶解（０．１Ｍ）し、そしてＨＢＴＵ（１．５当量）を加えた。ＴＨＦ中のメチルアミン（１５当量）を滴下により、続いてトリエチルアミン（１．５当量）を加え、そして反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０６１７】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド：（５６％
収率、９６％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝４．００分）。
【０６１８】
実施例１ｄｊに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．２６（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．７４，４．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．９１−７．８１（ＮＨ，ｍ，ｂｒ，１Ｈ），７．６０（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−４．８１（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５１（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２８（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．０７（ＯＣＨ３，ｓ，３Ｈ），４．００−３．５８（ＣＨ２，ｍ，９Ｈ），３．５７−３．４５（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２７（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），２．９９（ＮＨＣＨ３，ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６１９】
２−メトキシ−Ｎ−メチル−５−［４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ベンズアミド（実施例１ｄｋ）の合成のための方法
【０６２０】
【化１２９】
0005629343.tif 000151
【０６２１】
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（３．０当量）、及び２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１．０５当量）の、アセトニトリル／水中（１：１）の混合物（０．０２８Ｍのクロロ−基質）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１３０℃、吸収を中に設定）に２０分間暴露した。完了後、反応混合物を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から２０％のＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
【０６２２】
２−メトキシ−５−［４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−安息香酸：（９１％
収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝２．６８分）。
【０６２３】
２−メトキシ−５−［４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−安息香酸（１当量）を、ＤＭＦ中に溶解（０．１Ｍ）し、そしてＤＩＰＥＡ（８当量）を加えた。ＨＢＴＵ（１．２当量）を０℃で加え、そして反応混合物を３０分間攪拌した。メチルアミン塩酸塩（５当量）を加え、そして反応混合物を０℃で３０分間、そして室温で１時間攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチル間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【０６２４】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド：（７３％収率、９７％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒ／Ｔ＝３．９７分）
【０６２５】
実施例１ｄｋに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．７１（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．７５，２．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ＮＨ，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５１（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ＯＣＨ３，ｓ，３Ｈ），３．９５−３．７７（ＣＨ２，ｍ，７Ｈ），３．７６−３．５８（ＣＨ２，ｍ，７Ｈ），２．９８（ＮＣＨ３，ｄ，Ｊ＝４．８１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．７４，１６４．７１，１６１．２２，１６０．９９，１５９．１１，１５９．０４，１３５．０９，１３２．９３，１３１．２３，１３１．１６，１２１．３２，１１９．０２，１１３．６３，１１１．８４，１０４．６１，７０．９０，６６．９０，５６．２７，５２．７０，４４．７０，４４．４８，２６．７０及び１４．８５。
【０６２６】
６−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（実施例１ｄｌ）の合成のための方法
【０６２７】
【化１３０】
0005629343.tif 000152
【０６２８】
７−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）、及び４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸（１．２当量）のアセトニトリル／水（１：１）中の混合物（０．０３Ｍのクロロ−基質）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。反応容器を密
封し、そしてマイクロ波照射（１１０℃、吸収を中に設定）に２５分間窒素雰囲気下で暴露した。完了後、沈澱物を真空濾過によって収集し、これは、更なる精製をせずに使用するために適当に清浄な形態であった。
【０６２９】
【化１３１】
0005629343.tif 000153
【０６３０】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル：（４９％収率、９６％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．９３分。
【０６３１】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル（１当量）の、ｎ−ＢｕＯＨ中の０．２Ｍの溶液に、０．２反応物体積のヒドラジン水和物を加えた。還流凝縮器を混合物に取付け、次いでこれを１４０℃で２時間加熱し、そこでこれを冷却し、そして真空中で濃縮して、オレンジ色の残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、９４：６のＥｔ２Ｏ：ＭｅＯＨを溶出剤として使用して精製し、これは、黄色の固体を可能にし、次いでこれをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶させて、表題化合物を、黄色の固体として得た。
【０６３２】
【化１３２】
0005629343.tif 000154
【０６３３】
６−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン：（９０％収率、９７％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．７７分
【０６３４】
実施例１ｄｌに対するＮＭＲデータ
（１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３  δ  ｐｐｍ  １１．６（１Ｈ，ｓ，ギ酸基），８．３１−８．０１（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），７．７４（ＡｒＨ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９０，１５．２３，８．４９Ｈｚ，３Ｈ），５．４２（ＮＨ２，ｓ，２Ｈ），４．８８−４．７０（ＮＨ，ｍ，１Ｈ），４．４４（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１０．９３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ＣＨ２，ｍ，３Ｈ），３．８１−３．５４（ＣＨ２，ｍ，６Ｈ），３．４６（ＣＨ２，ｄｔ，Ｊ＝１１．８２，１１．６７，２．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．１３（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），２．５１（ＣＨ，ｔｄ，Ｊ＝３．５２，１．７３，１．７３Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３）δ  ｐｐｍ  １６４．４３，１６２．０５，１６１．２０，１５９．２９，１４９．１９，１４１．７９，１３６．１２，１３５．３２，１２０．４２，１１６．８１，１１４．７８，１１３．１３，１０８．４７，１０４．３０，７０．３９，７０．１５，６６．３４，６６．１５，５１．８１，４６．２４，４３．８１，３０．８９，２２．０，１４．３１及び１３．８９。
【０６３５】
Ｎ−｛４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド（実施例１ｄｍ）の合成のための方法
【０６３６】
【化１３３】
0005629343.tif 000155
【０６３７】
４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−２−イルアミン（実施例１ｃｚ）（１当量）の、ピリジン中の０．１Ｍの溶液に、無水酢酸（３当量）を加えた。反応容器に還流凝縮器を取付け、次いでこれを７０℃で２日間加熱した。完了後、反応物をその粗製物の形態に精製し、分離用ＨＰＬＣによって、表題化合物を白色の固体として得た。
【０６３８】
Ｎ−｛４−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド：（９５％収率、９９％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．７７分
【０６３９】
実施例１ｄｍに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．７０  （ＮＨ，ｓ，１Ｈ），８．３７−８．２９（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），８．０１（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝５．２６，１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ＣＨ２，ｄｄｄ，Ｊ＝２．９０，１．５６，０．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１３．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．５８（ＣＨ２，ｍ，１０Ｈ），３．５７−３．４５（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．３９−３．２５（ＣＨ２，ｍ
，１Ｈ），２．１９（ＣＨ３，ｓ，３Ｈ），１．４３（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  １６８．７９，１６５．３２，１６２．８２，１６０．００，１５９．８７，１５１．９４，１４８．６４，１４８．１５，１３５．１８，１１８．８６，１１３．６６，１１１．９４，１０６．０３，７１．２７，７０．８９，６７．２３，６６．８９，５２．８９，４６．９８，４４．４６，３９．３５，２４．８１，１４．７７及び１４．４１。
【０６４０】
実施例１ｄｎないし１ｄｐの合成のための方法
【０６４１】
【化１３４】
0005629343.tif 000156
【０６４２】
適当な７−クロロピリドピリミジンを、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステルと、条件Ｅによって反応させて、２−メトキシ−５−［４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−チオモルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−安息香酸メチルエステルを、所望の生成物（１当量）として得て、次いでこれを、ＭｅＯＨで希釈して、０．０３Ｍの溶液を得た。次いでＮａＯＨ（１Ｍ溶液の５当量）を加え、そして得られた混合物を室温で５日間攪拌した。この時間後、反応物を濾過し、そして１ＭのＨＣｌで中和してから、真空中で濃縮して、粗製の黄色の残渣を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。混合物を濾過し、そして得られた濾液を濃縮して、所望の生成物を、油状物として得た。
【０６４３】
【化１３５】
0005629343.tif 000157
【０６４４】
２−メトキシ−５−［４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−チオモ
ルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−安息香酸：（９９％収率、９５％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．７８分。
【０６４５】
【化１３６】
0005629343.tif 000158
【０６４６】
２−メトキシ−５−［４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−安息香酸：（８８％収率、９６％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．２６分。
【０６４７】
【化１３７】
0005629343.tif 000159
【０６４８】
２−メトキシ−５−［４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−安息香酸：（９１％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．６８分。
【０６４９】
適当な安息香酸誘導体（１当量）の無水のＴＨＦ中の温め（４０℃）られた０．０６Ｍの溶液に、塩化チオニル（２．５当量）を滴下様式で加えた。反応物をこの温度で維持し、そして更に１時間攪拌した。この時間後、反応物を蒸発して、褐色の油状物を得て、これを乾燥ＴＨＦで希釈（０．０６Ｍ溶液を得るために十分に）してから、アンモニアガスを混合物を通して泡立て、これは発熱を伴って行われた。完了後、アンモニアの添加を停止し、そして混合物を真空中で濃縮して、黄色の油状の残渣を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（１反応物体積）中に溶解し、そして水（２×１反応物体積）で洗浄した。有機抽出物を取出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
【０６５０】
【化１３８】
0005629343.tif 000160
【０６５１】
２−メトキシ−５−［４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−チオモルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ベンズアミド：（３０％収率、９７％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝４．０２分。
【０６５２】
実施例１ｄｎに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．８３（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．７５，２．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ＮＨ，ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ＮＨ，ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．２３（ＣＨ２，ｍ，４），４．０５（ＣＨ３Ｏ，ｓ，３Ｈ），４．０３−３．９４（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．８５（ＣＨ２，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５１，８．５８，５．８２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．６２（ＣＨ２，ｍ，３Ｈ），２．７５−２．６５（ＣＨ２，ｍ，３Ｈ），１．４６（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  １６６．６０，１６５．４１，１６２．８７，１６１．０９，１５９．８９，１５９．２３，１３４．７３，１３３．７１，１３１．８２，１３１．６８，１２０．５６，１１３．１６，１１１．８９，１０４．６３，７０．９５，６６．９１，５６．２９，５２．８１，４６．７０，４４．５４，２７．４５及び１４．７０。
【０６５３】
【化１３９】
0005629343.tif 000161
【０６５４】
２−メトキシ−５−［４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ベンズアミド：（１２％収率、９８％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝４３．２８分
【０６５５】
実施例１ｄｏに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．７８（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．７６，２．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ＮＨ，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ＮＨ，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５４（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．２８（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．０９（ＣＨ２，ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．０１（ＯＣＨ３，ｓ，３Ｈ），３．７７（ＣＨ２，ｄｄｄ，Ｊ＝３６．０４，１９．８０，１０．８７Ｈｚ，９Ｈ），２．７６（ＣＨ２，ｔ，Ｊ＝５．０５，５．０５Ｈｚ，４Ｈ），２．４７（ＮＣＨ３，ｓ，３Ｈ），１．４２（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６５６】
【化１４０】
0005629343.tif 000162
【０６５７】
２−メトキシ−５−［４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ベンズアミド：（６１％収率、９７％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．６９分
【０６５８】
（実施例１ｄｐに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．７７（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．７６，２．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ＮＨ，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５１（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ＮＨ，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．３２（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ＯＣＨ３，ｓ，３Ｈ），３．９５−３．８６（ＣＨ２，ｍ，５Ｈ），３．８４−３．５５（ＣＨ２，ｍ，９Ｈ），１．４０（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  １６６．６３，１６５．３１，１６２．７８，１６０．９６，１６０．３１，１５９．２９，１３４．７６，１３３．６８，１３１．６９，１３１．６０，１２０．５６，１１３．０９，１１１．８８，１０４．７６，７０．９４，６７．０４，６６．９１，５６．２８，５２．７６，４４．５８，４４．４５及び１４．７５。
【０６５９】
実施例１ｄｑの合成のための方法
【０６６０】
【化１４１】
0005629343.tif 000163
【０６６１】
実施例１ａｔ（１当量）のＣＨＣｌ３中の溶液（０．１Ｍ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（５．５当量）を加えた。還流凝縮器を装置に加え、そして混合物を６０℃で１７時間加熱した。この時間後、反応物を真空中で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳＩＯ２）によって、９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶出剤として使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０６６２】
【化１４２】
0005629343.tif 000164
【０６６３】
Ｎ−｛３−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−８−オキシ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド：（３９％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：５１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．９５分。
【０６６４】
実施例１ｄｑに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  １０．０４（ＮＨ，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．４２（ＡｒＨ，ｓ，１Ｈ），７．５５−７．２５（ＡｒＨ，ｍ，４Ｈ），６．９６（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ＣＨ２，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．５１（ＣＨ２，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．３１（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．５１（ＣＨ２，ｍ，９Ｈ），３．４９−３．３４（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．２４（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝１３．２２，３．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ＳＣＨ３，ｓ，３Ｈ），１．４２（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  １６５．５８，１５９．６９，１５８．２８，１４９．９６，１３８．５９，１３４．４７，１２９．５３，１２５．８６，１２３．３５，１２３．３０，１１６．１７，１０７．５２，７１．３３，７１．１１，６７．３２，６７．１０，５３．３９，４７．６２，４４．８７，３９．７９，３８．６８，３１．９０，２２．９７及び１５．１６。
【０６６５】
実施例１ｄｒの合成のための方法
【０６６６】
【化１４３】
0005629343.tif 000165
【０６６７】
７−クロロ−２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを、３−ニトロ安息香酸と、Ｓｕｚｕｋｉ条件Ｄを使用してカップリングさせて、所望の生成物を、黄色の粉末として得た。
【０６６８】
【化１４４】
0005629343.tif 000166
【０６６９】
２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（３−ニトロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン：（９０％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．４１分。
２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７−（３−ニトロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）の、１：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中の０．１Ｍの溶液に、塩化アンモニウム（８当量）及び鉄粉（８当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱してから、冷却し、そして薄いセライトＴＭのパッドを通して濾過した。ケーキをＥｔＯＨ（１反応物体積）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして次いで水及びＣＨ２Ｃｌ２（それぞれ１反応体積）間に分配した。有機相を取出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮し、そして次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１００−５：９５−１０−９０）を溶出剤として使用して精製して、表題化合物を、黄色の固体として得た。
【０６７０】
【化１４５】
0005629343.tif 000167
【０６７１】
３−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−フェニルアミン：（８８％収率、９８％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．７６分。
【０６７２】
実施例１ｄｒに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ７．９３（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ＡｒＨ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８８，２．４０，０．８６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝３．５４，１．６６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ＮＨ，ｄ，Ｊ＝１３．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ＮＨ，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．９８−３．５６（ＣＨ２，ｍ，１１Ｈ），３．５６−３．４４（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２４（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．４０（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  １６５．４６，１６２．８７，１６２．６０，１５９．９６，１４６．８０，１３９．７５，１３４．４８，１２９．３５，１１７．９９，１１６．６９，１１４．７４，１１３．４８，１０４．９２，７１．３２，７０．９３，６７．２８，６６．９４，５２．８０，４６．９０，４４．４９，３９．３３，１４．７１及び１４．３３。
【０６７３】
実施例１ｄｓの合成のための方法
【０６７４】
【化１４６】
0005629343.tif 000168
【０６７５】
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例１ａｖ）（１当量）の、ＥｔＯＨ中の０．３Ｍの溶液に、ヒドラジン水和物（５当量）を加えた。混合物を９０分間還流し、そこでこれを冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２及び水（それぞれ１反応物体積）間に分配した。有機抽出物を取出した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１反応物体積）で更に抽出した。次いで混合した有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色のスラリーを得て、これを更にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出剤として使用して精製して、表題化合物を、黄色の粉末として得た。
【０６７６】
【化１４７】
0005629343.tif 000169
【０６７７】
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イルアミン：（５２％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４６１．６［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．８５分
【０６７８】
実施例１ｄｓに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．５２（ＡｒＨ，ｓ，１Ｈ），８．０６（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．８４，１．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝３．９９，１．９９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ＣＨ２，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．３２（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．５８（ＣＨ２，ｍ，９Ｈ），３．５１（ＣＨ２，ｄｔ，Ｊ＝１１．７８，１１．４６，２．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．２５（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．４２（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）（ＮＨ類は、明確には見られなかった）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  １６５．４３，１６２．９７，１６２．３３，１６０．０１，１４２．８６，１３４．６２，１３０．１１，１２７．０６，１２０．１７，１１５．２１，１１２．９８，１０９．７１，１０４．５１，７１．３２，７０．９４，６７．２８，６６．９５，５２．８０，４６．９５，４４．４８，３９．３６，２７．０１，１４．７９及び１４．３３。
【０６７９】
【表１ｖ】
0005629343.tif 000170
【０６８０】
【表１ｗ】
0005629343.tif 000171
【０６８１】
【表１ｘ】
0005629343.tif 000172
【０６８２】
注記：
次の実施例は、対応するボロン酸から合成された：１ｄｕ、１ｄｖ、１ｄｚ及び１ｅｅ。次の実施例は、対応するピナコラートボロンエステルから合成された：１ｄｗ、１ｄｘ、１ｅａ、１ｅｂ及び１ｅｃ。
次の実施例は、対応するボロン酸及びピナコラートボロンエステルの混合物から合成された：１ｄｔ、１ｄｙ、及び１ｅｄ。
【０６８３】
実施例１ｅｃに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．１５（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ＣＨ２ＯＨ，ｓ，２Ｈ），４．６１（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１２．４２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．３４（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．００−３．７０（ＯＣＨ３＋ＣＨ２，ｍ，９Ｈ），３．６９−３．５１（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．４６（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．４２，１６２．８８，１６１．８７，１５９．９５，１５９．１６，１３４．５４，１３１．１３，１２９．２５，１２８．８９，１２８．４４，１１２．８５，１１０．２７，１０４．４９，７１．３０，７０．９２，６７．２６，６６．９３，６１．９８，５５．５６，５２．７８，４６．９１，４４．４５，３９．３２，１４．６９及び１４．３１。
【０６８４】
実施例１ｅｄに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．３４（ＡｒＨ，ｓ，１Ｈ），８．１１（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ＮＨ，ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．９５−４．８１（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．５７（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ＮＨＣＨ２，ｓ，２Ｈ），４．３３（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．５８（ＣＨ２，ｍ，９Ｈ），３．５１（ＣＨ２，ｄｔ，Ｊ＝１１．８１，
１１．４５，２．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ＣＨ２，ｄｔ，Ｊ＝１２．９１，１２．５２，３．５７Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １７１．３２，１６５．３６，１６２．９４，１６１．４２，１６０．０４，１４４．０６，１４２．３１，１３５．０１，１３３．２０，１２７．６３，１２３．８３，１２３．０８，１１３．４９，１０５．３５，７１．２７，７０．９１，６７．２４，６６．９１，５２．８５，４６．９６，４５．７０，４４．４８，３９．３５，１４．７６及び１４．３９。
【０６８５】
実施例１ｅｆに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．０８（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９４（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），７．８２（ＡｒＨ，ｔｄ，Ｊ＝６．６３，１．８０，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ＮＨ，ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．３９（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９９，５．２０Ｈｚ，３Ｈ），４．３４（ＣＨ２，ｑ，Ｊ＝６．６３，６．５６，６．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．７６（ＣＨ２，ｍ，７Ｈ），３．７５−３．５７（ＣＨ２，ｍ，７Ｈ），２．８７（ＳＯ２ＣＨ３，ｓ，３Ｈ），１．４２（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．２１，１６２．７７，１６１．３４，１６０．２８，１４０．３０，１３７．６９，１３５．０７，１２９．９１，１２４．５３，１２２．３７，１２０．５７，１１３．４４，１０５．２２，７０．９１，６６．９７，６６．８９，５２．８４，４４．５８，４４．３９，３９．３２及び１４．７９。
【０６８６】
実施例１ｄｚに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．１１−８．０３（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），７．９６（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），４．８５（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝５．４５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１２．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．５７（ＣＨ２，ｍ，９Ｈ），３．５０（ＣＨ２，ｄｔ，Ｊ＝１１．７５，１１．３５，２．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．２４（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），２．９５（ＳＯ２ＣＨ３，ｓ，３Ｈ），１．４２（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）（ＮＨは見られなかった）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．３６，１６２．９３，１６１．３３，１６０．００，１３８．７３，１３５．２９，１３４．８６，１２９．３４，１１９．６６，１１２．９５，１０４．９０，７１．２７，７０．９２，６７．２４，６６．９３，５２．８２，４６．９７，４４．４５，３９．５８，３３．３５，１４．７５及び１４．３６。
【０６８７】
実施例１ｅａに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ７．８７（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．１７，１．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝５．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５２（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．２８（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ＮＨ２，ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ＣＨ３，ｓ，３Ｈ），３．９２−３．５７（ＣＨ２，ｍ，９Ｈ），３．５５−３．４５（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２５（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．３９（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．４８，１６２．９１，１６２．４５，１５９．９８，１４７．２２，１３８．７０，１３４．１４，１２８．９２，１２１．２４，１１３．９７，１１２．７４，１１０．１５，１０４．１１，７１．３５，７０．９５，６７．３２，６６．９６，５５．８３，５２．７９，４６．８９，４４．４４，３９．３１，３１．６０，２２．６６及び１４．３０。
【０６８８】
実施例１ｅｂに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３  δ  ｐｐｍ  １１．８３（ＡｒＨ，ｓ，１Ｈ），９．０６（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．１０（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），７．７２（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ＡｒＨ，ｓ，１Ｈ），６．５９（ＮＨ，ｓ，１Ｈ），４．７７（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝６．６６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３４（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），４．０３−３．８３（ＣＨ２，ｍ，３Ｈ），３．８１−３．５５（ＣＨ２，ｍ，６Ｈ），３．５４−３．３８（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．２３（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝１３．１９，３．４６Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ  ｐｐｍ  １６５．４１，１６３．０９，１６１．３２，１６０．２２，１５０．２１，１４３．４５，１３６．２５，１２８．１４，１２８．０９，１２６．９９，１２０．４４，１１３．５４，１０４．９０，１０１．８２，７１．３２，７１．０９，６７．２７，６７．０９，５２．７８，４７．１７，４４．７９及び１５．２５。
【０６８９】
実施例１ｄｙに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３  δ  ｐｐｍ  ８．４０（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．３８，１．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ＡｒＨ，ｓ，１Ｈ），７．７９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．７３（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．４５（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ，２Ｈ），４．００−３．８４（ＣＨ２，ｍ，３Ｈ），３．８１−３．５７（ＣＨ２，ｍ，６Ｈ），３．４６（ＣＨ２，ｄｔ，Ｊ＝１１．８４，１１．７３，２．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ＣＨ２，ｄｔ，Ｊ＝１３．１６，１２．９２，３．６５Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３  δ  ｐｐｍ  １６４．３０，１６２．０６，１６０．４５，１５９．３２，１５９．０３，１４９．１０，１４５．９１，１４３．５３，１３５．８６，１２６．４０，１２５．７３，１２５．３０，１２３．３３，１１３．３０，１０５．０６，７０．３５，７０．１４，６６．３１，６６．１４，５１．７９，４６．２７，４３．８１，３０．３８，１４．３５及び１３．８９。
【０６９０】
実施例１ｄｖに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３  δ  ｐｐｍ  ８．３９（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝５．４５，３．６５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．０３（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），７．８１−７．６９（ＡｒＨ＋ＮＨ，ｍ，２Ｈ），４．７７（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝６．５２，２．００Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１３．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−３．８３（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．８０−３．５６（ＣＨ２，ｍ，６Ｈ），３．５２−３．１５（ＣＨ２，ｍ，５Ｈ），２．５０（ＣＨ２，ｔｄ，Ｊ＝３．６７，１．８３，１．８３Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．１０（ＣＨ３，ｍ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３  δ  ｐｐｍ  １６４．８０，１６３．５１，１６２．５２，１５９．８４，１５８．７３，１５８．２７，１４２．５３，１４
２．４３，１３６．３８，１３１．０２，１２５．８４，１２３．５２，１２３．４８，１１５．０８，１１４．７６，１１３．４５，１０５．５７，７０．８７，７０．６４，６６．８３，６６．６５，５２．３２，４６．７９，４４．３２，３４．５９，１５．１０，１４．８７及び１４．４２。
【０６９１】
実施例１ｄｙに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３  δ  ｐｐｍ  １０．５２（ＮＨ，ｓ，１Ｈ），８．１９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），７．６１（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．６９（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．４２（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝７．３８，５．３０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝１４．３０，７．９７Ｈｚ，３Ｈ），３．８２−３．５２（ＣＨ２，ｍ，８Ｈ），３．４５（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝２．４２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１５（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．３７（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３  δ  ｐｐｍ  １７６．８４，１６４．８９，１６２．５５，１６０．８３，１５９．８２，１４４．９０，１３８．１９，１３５．９８，１２８．６６，１２５．０２，１２０．９４，１１３．０９，１０８．０５，１０４．９２，７０．９０，７０．６７，６６．８４，６６．６７，５２．３２，４６．７６，４４．３０，３６．２９，１４．８５及び１４．３５。
【０６９２】
実施例１ｄｔに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．５８（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝４５．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３１，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝１７．８２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．８６（ＣＨ２，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．６５−４．３９（ＣＨ２，ｍ，３Ｈ），４．３３（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．５８（ＣＨ２，ｍ，８Ｈ），３．４９（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１１．３６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝２．９９Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，３Ｈ）（１個のプロトンが見つからなかった。多くの重複が見られた。ＮＨも見つからなかった）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  １７１．５２，１６５．３９，１６２．９０，１６１．３３，１６０．０１，１４５．１４，１３９．０６，１３５．０２，１３２．１７，１２３．５７，１２２．５６，１１３．２０，１０５．２１，７１．２９，７０．９２，６７．２５，６６．９３，５２．７８，４６．９５，４５．６８，４４．５１，３９．３４，２７．００，１４．７４及び１４．３５。
【０６９３】
実施例１ｄｕに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．１２（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３９（ＡｒＨ，ｍ，３Ｈ），５．０８（ＣＨ２，ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．８９（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ＣＨ２ＮＨ，ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．２２（ＮＨ，ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．０４−３．６４（ＣＨ２，ｍ，９Ｈ），３．５６（ＣＨ２，ｄｔ，Ｊ＝１１．８０，１１．４５，２．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３０（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），２．８７（ＳＯ２ＣＨ３ｓ，３Ｈ），１．４８（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  １６５．１６，１６３．７０，１６２．５１，１５９．７１，１３８．７１，１３８．３３，１３４．９９，１２８．４
０，１２８．１５，１１３．４５，１０５．２０，７１．２３，７０．８９，６７．１８，６６．９０，５２．８２，４７．０７，４６．９０，４４．２１，４１．２５，３９．４１，１４．７８及び１４．３８。
【０６９４】
生物学的アッセイで試験されたもの：実施例（１ｂ）０．００１８５μＭ；実施例（１ｃ）０．００１８４μＭ  実施例（１ｄ）０．００２４５μＭ；実施例（１ａｚ）０．００６８６５μＭ。
【０６９５】
代替の酵素アッセイで試験されたもの：実施例（１ａ）０．００８９μＭ；実施例（１ｅ）０．００４４μＭ；実施例（１ｆ）０．００５μＭ；実施例（１ｇ）０．０１１μＭ；実施例（１ｈ）０．００２１μＭ；実施例（１ｉ）０．００５６μＭ；実施例（１ｊ）０．０３５μＭ；実施例（１ｋ）０．０１５μＭ；実施例（１ｌ）０．００５７μＭ；実施例（１ｍ）０．３１μＭ；実施例（１ｎ）０．０８５μＭ；実施例（１ｏ）０．１４μＭ；実施例（１ｐ）０．０３８μＭ；実施例（１ｑ）０．３９μＭ；実施例（１ｒ）０．２３μＭ；実施例（１ｓ）０．０２８μＭ；実施例（１ｔ）０．３４μＭ；実施例（１ｕ）０．０１５μＭ；実施例（１ｖ）０．１８μＭ；実施例（１ｗ）０．２６μＭ；実施例（１ｘ）０．５３μＭ；実施例（１ｙ）０．３３μＭ；実施例（１ｚ）０．３７μＭ；実施例（１ａａ）０．０２５μＭ；実施例（１ａｂ）０．０２９μＭ；実施例（１ａｃ）０．１４μＭ；実施例（１ａｄ）０．００６９μＭ；実施例（１ａｅ）０．３８μＭ；実施例（１ａｆ）０．０５４μＭ；実施例（１ａｇ）０．０２９μＭ；実施例（１ａｈ）０．０１２μＭ；実施例（１ａｉ）１．１μＭ；実施例（１ａｊ）０．４９μＭ；実施例（１ａｋ）０．０１７μＭ；実施例（１ａｌ）０．２３μＭ；実施例（１ａｍ）０．２１μＭ；実施例（１ａｎ）０．１４μＭ；実施例（１ａｏ）０．００８３μＭ；実施例（１ａｐ）０．０２μＭ；実施例（１ａｑ）０．０８４μＭ；実施例（１ａｒ）０．００６μＭ；実施例（１ａｓ）０．０１３μＭ；実施例（１ａｔ）０．０３１μＭ；実施例（１ａｕ）０．０９μＭ；実施例（１ａｖ）０．２９μＭ；実施例（１ａｗ）０．０６２μＭ；実施例（１ａｘ）０．００９２μＭ；実施例（１ａｙ）０．１５μＭ；実施例（１ｂａ）０．４４μＭ；実施例（１ｂｂ）０．１４μＭ；実施例（１ｂｃ）０．０８３μＭ；実施例（１ｂｄ）０．０１１μＭ；実施例（１ｂｅ）０．１８μＭ；実施例（１ｂｆ）０．０６μＭ；実施例（１ｂｇ）０．１７μＭ；実施例（１ｂｈ）０．０１４μＭ；実施例（１ｂｉ）０．０３２μＭ；実施例（１ｂｊ）０．０３５μＭ；実施例（１ｂｋ）０．０３９μＭ；実施例（１ｂｌ）０．００２７μＭ；実施例（１ｂｍ）０．０５５μＭ；実施例（１ｂｎ）０．０４μＭ；実施例（１ｂｏ）０．０１８μＭ；実施例（１ｂｐ）０．１１μＭ；実施例（１ｂｑ）０．１４μＭ；実施例（１ｂｒ）０．０５６μＭ；実施例（１ｂｓ）０．０３９μＭ；実施例（１ｂｔ）０．１１μＭ；実施例（１ｂｕ）０．０１６μＭ；実施例（１ｂｖ）０．００５１μＭ；実施例（１ｂｗ）０．０３６μＭ；実施例（１ｂｘ）０．０３８μＭ；実施例（１ｂｙ）０．００４６μＭ；実施例（１ｂｚ）０．０１８μＭ；実施例（１ｃａ）０．３５μＭ；実施例（１ｃｂ）０．５μＭ；実施例（１ｃｃ）０．００６４μＭ；実施例（１ｃｄ）０．４６μＭ；実施例（１ｃｅ）０．０９１μＭ；実施例（１ｃｆ）０．０７３μＭ；実施例（１ｃｇ）０．０００２６μＭ；実施例（１ｃｈ）０．２２μＭ；実施例実施例（１ｃｉ）０．１５μＭ；実施例（１ｃｊ）０．０９１μＭ；実施例（１ｃｋ）０．０６５μＭ；実施例（１ｃｌ）０．２μＭ；実施例（１ｃｍ）０．１６μＭ；実施例（１ｃｎ）０．３１μＭ；実施例（１ｃｏ）２．５μＭ；実��例（１ｃｐ）１μＭ；実施例（１ｃｑ）０．２５μＭ；実施例（１ｃｒ）０．６９μＭ；実施例（１ｃｓ）７．５μＭ；実施例（１ｃｔ）０．０２４μＭ；実施例（１ｃｕ）０．０４２μＭ；実施例（１ｃｖ）０．３μＭ；実施例（１ｃｗ）０．４９μＭ；実施例（１ｃｘ）０．１２μＭ；実施例（１ｃｙ）０．７２μＭ；実施例（１ｃｚ）０．０６６μＭ；実施例（１ｄａ）１．８μＭ；実施例（１ｄｂ）０．０３１μＭ；実施例（１ｄｃ）０．０２μＭ；実施例（１ｄｄ）０．０７３μＭ；実施例（１ｄｅ）０．００４９μＭ；実施例（１ｄｇ）０．０１４μＭ；実施例（１ｄｈ）０．０４１μＭ；実施例（１ｄｉ）０．２３μ
Ｍ；実施例（１ｄｊ）０．２５μＭ；実施例（１ｄｋ）０．０２μＭ；実施例（１ｄｌ）０．０１８μＭ；実施例（１ｄｍ）０．００７５μＭ；実施例（１ｄｎ）０．００５５μＭ；実施例（１ｄｏ）０．０３μＭ；実施例（１ｄｐ）０．００６７μＭ；実施例（１ｄｑ）０．０３７μＭ；実施例（１ｄｔ）０．００２６μＭ；実施例（１ｄｕ）０．０００３９μＭ；実施例（１ｄｖ）０．７２μＭ；実施例（１ｄｗ）０．０２１μＭ；実施例（１ｄｘ）０．０３５μＭ；実施例（１ｄｙ）０．００３５μＭ；実施例（１ｄｚ）０．０９９μＭ；実施例（１ｅａ）０．０５７μＭ；実施例（１ｅｂ）０．１７μＭ；実施例（１ｅｃ）０．０１３μＭ；実施例（１ｅｄ）０．０１６μＭ；実施例（１ｅｅ）０．００４８μＭ。
【０６９６】
ホスホ−Ｓｅｒ４７３Ａｋｔアッセイで試験されたもの：実施例（１ｄｆ）０．３８１３μＭ；実施例（１ｄｒ）０．０１４１５μＭ；実施例（１ｄｓ）０．０６０６６μＭ。
【０６９７】
実施例２
【０６９８】
【化１４８】
0005629343.tif 000173
【０６９９】
Ｒ２＝アミノ
Ｒ３＝アリール又はヘテロアリール
適当なクロロ−基質（１当量）の、ジオキサン中の溶液（０．２Ｍ）に、ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を加えた。次いでこの混合物に、適当なアミン（２当量）を加えた。次いで反応物をマイクロ波照射の影響下（１２０℃、吸収を中に設定）で１０分間加熱した。完了後、試料を真空中で濃縮し、そして得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機画分を取出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、所望の生成物を得た。
【０７００】
【表２ａ】
0005629343.tif 000174
【０７０１】
【表２ｂ】
0005629343.tif 000175
【０７０２】
【表２ｃ】
0005629343.tif 000176
【０７０３】
代替の酵素アッセイで分析したもの：実施例（２ａ）０．７μＭ；実施例（２ｂ）０．５６μＭ；実施例（２ｃ）０．６μＭ；実施例（２ｄ）０．２７μＭ；実施例（２ｅ）０．３５μＭ；実施例（２ｆ）０．１７μＭ；実施例（２ｇ）０．０６４μＭ；実施例（２ｈ）０．２９μＭ；実施例（２ｉ）０．６４μＭ；実施例（２ｊ）０．２μＭ。
【０７０４】
実施例３：
（化合物３ａないし３ａｂ）
Ｒ４＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン
Ｒ２＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン
Ａｒ＝アリール
【０７０５】
【化１４９】
0005629343.tif 000177
【０７０６】
カルボキシ−基質は、実施例１中で報告されている。
【０７０７】
方法：アミド形成
条件Ａ
適当なカルボキシ−基質（１当量）を、ＤＭＦ中に溶解（０．０６７Ｍ）した。ＨＢＴＵ（１．２当量）及び適当なアミン（１．０５当量）を、３滴のトリエチルアミンと共に０℃で加えた。反応容器を密封し、そして混合物を１ないし１２時間の間室温で攪拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＰＨＬＣによって精製し
て、所望の生成物を得た。
表３：
【０７０８】
【表３ａ】
0005629343.tif 000178
【０７０９】
【表３ｂ】
0005629343.tif 000179
【０７１０】
【表３ｃ】
0005629343.tif 000180
【０７１１】
【表３ｄ】
0005629343.tif 000181
【０７１２】
【表３ｅ】
0005629343.tif 000182
【０７１３】
【表３ｆ】
0005629343.tif 000183
【０７１４】
代替の酵素アッセイで試験されたもの：実施例（３ａ）０．０４８μＭ；実施例（３ｂ）０．３２μＭ；実施例（３ｃ）０．０９μＭ；実施例（３ｄ）０．２８μＭ；実施例（３ｅ）０．００４７μＭ；実施例（３ｆ）０．２８μＭ；実施例（３ｇ）０．００５２μＭ；実施例（３ｈ）０．１８μＭ；実施例（３ｉ）０．１４μＭ；実施例（３ｊ）０．１７μＭ；実施例（３ｋ）０．２３μＭ；実施例（３ｌ）０．０４４μＭ；実施例（３ｍ）０．３２μＭ；実施例（３ｎ）０．２３μＭ；実施例（３ｏ）０．３７μＭ；実施例（３ｐ）０．５６μＭ；実施例（３ｑ）０．１２μＭ；実施例（３ｒ）０．５μＭ；実施例（３ｓ）０．３８μＭ；実施例（３ｔ）０．０４２μＭ；実施例（３ｕ）０．１３μＭ；実施例（３ｖ）０．１６μＭ；実施例（３ｗ）０．５μＭ；実施例（３ｘ）０．２４μＭ；実施例（３ｙ）０．７４μＭ；実施例（３ｚ）０．３４μＭ；実施例（３ａａ）０．０２６μＭ；実施例（３ａｂ）０．１４μＭ；実施例（３ａｃ）１．６μＭ；実施例（３ａｄ
）０．０６６μＭ。
【０７１５】
実施例４
【０７１６】
【化１５０】
0005629343.tif 000184
【０７１７】
ベンジルアルコール基質は、実施例１中に報告されている。
適当なベンジルアルコール（１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解（０．０８Ｍ）した。トリエチルアミン（１当量）を室温で加え、続いて塩化チオニル（２当量）を加えた。反応混合物を３０℃で４５分間攪拌した。完了後、反応混合物を食塩水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１０から７０％の酢酸エチルで溶出して精製した。
【０７１８】
【化１５１】
0005629343.tif 000185
【０７１９】
７−（３−クロロメチル−フェニル）−２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン：（７２％収率、９０％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．１５分。
【０７２０】
【化１５２】
0005629343.tif 000186
【０７２１】
適当なベンジルアルコール（１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解（０．０５２Ｍ）した。塩化チオニル（３．３当量）を加えた。反応混合物を５５℃に加熱し、そしてトリエチルアミン（１．７当量）のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液（０．０４４Ｍ）を滴下により１０分かけて加えた。反応混合物を３０℃で１０分間撹拌させた。完了後、反応混合物を食塩水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１０から５０％の酢酸エチルで溶出して精製した
。
【０７２２】
７−（４−クロロメチル−フェニル）−２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン：（６５％収率、９０％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．１５分。
【０７２３】
【化１５３】
0005629343.tif 000187
【０７２４】
適当なベンジルアルコール（１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解（０．０４４Ｍ）した。塩化チオニル（３．３当量）を加えた。反応混合物を５５℃に加熱し、そしてトリエチルアミン（１．７当量）のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液（０．０４４Ｍ）を滴下により１０分かけて加えた。反応混合物を３０℃で３０分間撹拌させた。完了後、反応混合物を食塩水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣を更なる精製をせずに使用した。
７−（３−クロロメチル−４−フルオロ−フェニル）−２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン：（９６％収率、９０％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．９６分。
【０７２５】
【化１５４】
0005629343.tif 000188
【０７２６】
適当なベンジルアルコール（１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解（０．０８６Ｍ）した。トリエチルアミン（２．５当量）及び塩化チオニル（２．５当量）を加えた。反応混合物を４５℃で３時間加熱した。完了後、半の混合物を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の１０から５０％の酢酸エチルで溶出して精製した。
７−（３−クロロメチル−４−メトキシ−フェニル）−２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン：（３７％収率、９０％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．２１分。
【０７２７】
（化合物４ａないし４ａｋ）
Ｒ４＝（Ｓ）−３−メチルモルホリン
Ｒ２＝（Ｓ）−３−メチルモルホリン
Ａｒ＝アリール
【０７２８】
【化１５５】
0005629343.tif 000189
【０７２９】
方法：ベンジルアミン、ベンジルエーテル及びベンジルスルホンの形成
条件Ａ：
適当なクロロベンジル−基質（１当量）を、ＴＨＦ中に溶解（０．０６７Ｍ）した。適当なアミン（８０当量）、並びにトリエチルアミン（１当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物を３ないし５時間９５℃で攪拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０７３０】
条件Ｂ：
適当なクロロベンジル−基質（１当量）を、アンモニア水溶液／ｎ−ブタノール（１．５：１）の溶液中に溶解（０．０１１Ｍ）した。反応容器を密封し、そして混合物を１０分間１４０℃で攪拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０７３１】
条件Ｃ：
適当なクロロベンジル−基質（１当量）及び水酸化ナトリウム（１当量）を、エタノール中に溶解（０．０１１Ｍ）した。反応容器を密封し、そして混合物を３時間５０℃で攪拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０７３２】
条件Ｄ：
適当なクロロベンジル−基質（１当量）を、ＤＭＦ中に溶解（０．０２２Ｍ）した。イミダゾール（３当量）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物を２時間室温で攪拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０７３３】
条件Ｅ：
適当なクロロベンジル−基質（１当量）を、ＤＭＦ中に溶解（０．０６６Ｍ）した。スルフィン酸ナトリウム（１．３当量）を加えた。反応物を２時間１２５℃で攪拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０７３４】
条件Ｆ：
適当なクロロベンジル−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．６当量）、トリエチルアミン（１当量）、及び適当なアミン（１．１当量）を、ＤＭＦ中に懸濁（０．０２８Ｍ）した。反応容器を密封し、そして混合物を１６時間４０℃で攪拌した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
表４：
【０７３５】
【表４ａ】
0005629343.tif 000190
【０７３６】
【表４ｂ】
0005629343.tif 000191
【０７３７】
【表４ｃ】
0005629343.tif 000192
【０７３８】
【表４ｄ】
0005629343.tif 000193
【０７３９】
【表４ｅ】
0005629343.tif 000194
【０７４０】
【表４ｆ】
0005629343.tif 000195
【０７４１】
【表４ｇ】
0005629343.tif 000196
【０７４２】
【表４ｈ】
0005629343.tif 000197
【０７４３】
【表４ｉ】
0005629343.tif 000198
【０７４４】
【表４ｊ】
0005629343.tif 000199
【０７４５】
【表４ｋ】
0005629343.tif 000200
【０７４６】
【表４ｌ】
0005629343.tif 000201
【０７４７】
実施例４ｈに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ８．２１（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），８．０８−８．０１（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），７．６５（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，２Ｈ），４．８２−４．７２（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．４５（ＣＨ２，＋ＮＨ  ｍ，３Ｈ），３．９９−３．８２（ＣＨ２，ｍ，７Ｈ），３．６９（ＣＨ２，ｄｄｄ，Ｊ＝１９．９７，８．８６，５．３２Ｈｚ，８Ｈ），３．５３（ＣＨ２，ｔ，Ｊ＝５．６５，５．６５Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．１５（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），１．３８（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ）
【０７４８】
実施例４ｒに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．１９（ＡｒＨ，ｓ，１Ｈ），８．０３（ＡｒＨ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４３，５．３１，３．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．３７（ＡｒＨ，ｍ，３Ｈ），５．００−４．８５（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５６（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．３６（ＣＨ２，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８３，４．７９，２．１６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−３．９２（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．９１−３．６６（ＣＨ２，ｍ，１１Ｈ），３．６３−３．４９（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．３９（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝１３．３７，３．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９２（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），２．８０（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝１０．２３，４．９２Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．３９（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），２．２１（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．７３（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．４６（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．５７，１６３．０３，
１６２．５０，１６０．１１，１３９．０６，１３４．８３，１３０．６２，１２８．８１，１２７．１０，１１３．７０，１０５．０６，７１．４４，７１．０６，６７．４１，６７．２５，６７．０７，６２．８７，６０．０８，５２．９８，５２．４９，４７．０７，４４．５８，３９．４７，３５．０２，１４．８６及び１４．９０。
【０７４９】
実施例４ｓに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２２（ＡｒＨ，ｓ，１Ｈ），８．１１−７．９６（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），７．４８（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８５，７．９８Ｈｚ，３Ｈ），４．９９−４．８６（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５５（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３０（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），４．０６−３．９２（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．９３−３．６５（ＣＨ２，ｍ，１０Ｈ），３．６２−３．５０（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．３９（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝１３．３９，３．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．０１（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），２．８８（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１０．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６７（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），２．６３−２．４３（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１４（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７９（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．４７（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ  ｐｐｍ  １６５．５６，１６３．０３，１６２．３４，１６０．１２，１３９．１６，１３４．８９，１３０．８０，１２８．９４，１２８．９１，１２７．３９，１１３．６９，１０５．１１，７１．４４，７１．２１，７１．０６，６７．４０，６７．０６，６２．６１，５９．９３，５２．９８，５２．４２，４７．０８，４４．５８，３９．４７，３４．８８，３１．７３，２２．８０，１４．８６及び１４．９１。
【０７５０】
生物学的アッセイで試験：実施例（４ｆ）０．００１９６７μＭ。
代替酵素アッセイで試験：実施例（４ａ）０．００１６μＭ；実施例（４ｂ）０．０２５μＭ；実施例（４ｃ）０．０９３μＭ；実施例（４ｄ）０．０１３μＭ；実施例（４ｅ）０．００１９μＭ；実施例（４ｆ）＜０．００２７μＭ；実施例（４ｇ）０．１３μＭ；実施例（４ｈ）０．０３１μＭ；実施例（４ｉ）０．０２７μＭ；実施例（４ｊ）０．０５４μＭ；実施例（４ｋ）０．０１６μＭ；実施例（４ｌ）０．００９１μＭ；実施例（４ｍ）０．０１５μＭ；実施例（４ｎ）０．００７１μＭ；実施例（４ｏ）０．０２１μＭ；実施例（４ｐ）０．１７μＭ；実施例（４ｑ）０．１３μＭ；実施例（４ｒ）０．０４μＭ；実施例（４ｓ）０．０２９μＭ；実施例（４ｔ）０．０９μＭ；実施例（４ｕ）０．０２７μＭ；実施例（４ｖ）０．１４μＭ；実施例（４ｗ）０．０２８μＭ；実施例（４ｘ）０．１２μＭ；実施例（４ｙ）０．１３μＭ；実施例（４ｚ）０．１３μＭ；実施例（４ａａ）０．２１μＭ；実施例（４ａｂ）１．１μＭ；実施例（４ａｃ）０．０８７μＭ；実施例（４ａｄ）０．０８１μＭ；実施例（４ａｅ）０．１６μＭ；実施例（４ａｆ）０．５８μＭ；実施例（４ａｇ）０．５４μＭ；実施例（４ａｈ）０．２μＭ；実施例（４ａｉ）０．２２μＭ；実施例（４ａｊ）０．４６μμＭ；実施例（４ａｋ）０．０１５μＭ；実施例（４ａｌ）０．０６４μＭ；実施例（４ａｍ）０．０２４μＭ；実施例（４ａｎ）０．０９５μＭ；実施例（４ａｏ）０．０６４μＭ；実施例（４ａｐ）０．１１μＭ；実施例（４ａｑ）０．０１２μＭ；実施例（４ａｒ）０．０６μＭ；実施例（４ａｓ）０．０９１μＭ；実施例（４ａｔ）０．１２μＭ；実施例（４ａｕ）０．０９６μＭ；実施例（４ａｖ）０．００３８μＭ；実施例（４ａｗ）０．１１μＭ；実施例（４ａｘ）０．１μＭ；実施例（４ａｙ）０．１４μＭ；実施例（４ａｚ）０．０３８μＭ；実施例（４ｂａ）０．０１３μＭ；実施例（４ｂｂ）０．０３２μＭ；実施例（４ｂｃ）０．０７６μＭ；実施例（４ｂｄ）０．１２μＭ；実施例（４ｂｅ）０．０４９μＭ；実施例（４ｂｆ）０．０５９μＭ。
【０７５１】
実施例５
【０７５２】
【化１５６】
0005629343.tif 000202
【０７５３】
塩化ベンジル基質は、実施例４に報告されている。
適当な塩化ベンジル（１当量）を、水酸化アンモニウム及びｎ−ブタノール（１．５：１）の溶液中に溶解（０．０１Ｍ）した。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１４０℃、吸収を中に設定）に１０分間暴露した。完了後、反応混合物を食塩水及び酢酸エチル間に分配し、そして酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％のメタノールで溶出して精製した。
【０７５４】
【化１５７】
0005629343.tif 000203
【０７５５】
３−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ベンジルアミン：（８１％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．４４分。
【０７５６】
【化１５８】
0005629343.tif 000204
【０７５７】
５−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−フルオロ−ベンジルアミン：（８５％収率、９８％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．２１分。
【０７５８】
【化１５９】
0005629343.tif 000205
【０７５９】
４−［２，４−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ベンジルアミン：（９５％収率、９７％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．３６分。
【０７６０】
【化１６０】
0005629343.tif 000206
【０７６１】
適当な塩化ベンジル（１当量）を、メチルアミンのＴＨＦ中の２Ｍの溶液（８０当量）中に溶解した。トリエチルアミン（１当量）を加えた。反応混合物を９５℃で２．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル及びｎ−ブタノールで希釈し、そして有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から７％のメタノールで溶出して精製した。
【０７６２】
【化１６１】
0005629343.tif 000207
【０７６３】
｛３−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ベンジル｝−メチル−アミン：（７７％収率、９４％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．４４分。
【０７６４】
【化１６２】
0005629343.tif 000208
【０７６５】
｛４−［２，４−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ベンジル｝−メチル−アミン：（９３％収率、８７％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．４０分。
【０７６６】
実施例５ａないし５ｚの合成のための方法
Ｒ４＝（Ｓ）−３−メチルモルホリン
Ｒ２＝（Ｓ）−３−メチルモルホリン
【０７６７】
【化１６３】
0005629343.tif 000209
【０７６８】
条件Ａ：
適当なアミノベンジル−基質（１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解（０．０３５Ｍ）した。次いで、適当なアシル塩化物又は酸無水物（２当量）、並びにトリエチルアミン（１当量）を加えた。混合物を２時間室温で攪拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０７６９】
条件Ｂ：
適当なメチルアミノベンジル−基質（１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解（０．０３５Ｍ）した。適当なアシル塩化物又は酸無水物（２当量）、並びにトリエチルアミン（１当量）を加えた。混合物を１２時間９５℃で攪拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
表５：
【０７７０】
【表５ａ】
0005629343.tif 000210
【０７７１】
【表５ｂ】
0005629343.tif 000211
【０７７２】
【表５ｃ】
0005629343.tif 000212
【０７７３】
【表５ｄ】
0005629343.tif 000213
【０７７４】
【表５ｅ】
0005629343.tif 000214
【０７７５】
【表５ｆ】
0005629343.tif 000215
【０７７６】
代替酵素アッセイで試験：実施例（５ａ）０．０２３μＭ；実施例（５ｂ）０．０５４μＭ；実施例（５ｃ）０．１２μＭ；実施例（５ｄ）０．１２μＭ；実施例（５ｅ）０．１２μＭ；実施例（５ｆ）０．３７μＭ；実施例（５ｇ）０．１２μＭ；実施例（５ｈ）０．１９μＭ；実施例（５ｉ）０．２μＭ；実施例（５ｊ）０．３１μＭ；実施例（５ｋ）０．８９μＭ；実施例（５ｌ）０．０４９μＭ；実施例（５ｍ）１．４μＭ；実施例（５ｎ）０．６４μＭ；実施例（５ｏ）０．１２μＭ；実施例（５ｐ）０．５μＭ；実施例（５ｑ）０．０９１μＭ；実施例（５ｒ）０．５６μＭ；実施例（５ｓ）０．６７μＭ；実施例（５ｔ）０．０５７μＭ；実施例（５ｕ）０．１６μＭ；実施例（５ｖ）０．１４μＭ；実施例（５ｗ）０．１６μＭ；実施例（５ｘ）０．２９μＭ；実施例（５ｙ）０．４４μＭ；実施例（５ｚ）１．４μＭ。
【０７７７】
実施例６
【０７７８】
【化１６４】
0005629343.tif 000216
【０７７９】
クロロ−基質は、実施例１中で報告された。
適当なクロロ−基質（１当量）を、ｎ−ブタノール中に溶解（０．０５５Ｍ）した。２−ホルミルフラン−３−ボロン酸（１．０当量）、炭酸カリウム（１．２当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１１０℃、吸収を中に設定）に１５分間暴露した。完了後、反応混合物をシリカのカートリッジを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の４０％の酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
【０７８０】
【化１６５】
0005629343.tif 000217
【０７８１】
３−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−フラン−２−カルバルデヒド：（２６％収率、９０％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．８１分。
（化合物６ａ）
【０７８２】
【化１６６】
0005629343.tif 000218
【０７８３】
上記の生成物をＴＨＦ中に溶解（０．０１８Ｍ）し、そして水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌させた。完了後、反応混合物をシリカのカートリッジを通して濾過し、そして濾液を真空中で濾過した。粗製の生成物を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
表６：
【０７８４】
【表６】
0005629343.tif 000219
【０７８５】
代替酵素アッセイで試験：実施例（６ａ）０．０１３μＭ。
【０７８６】
実施例７
【０７８７】
【化１６７】
0005629343.tif 000220
【０７８８】
クロロ−基質は、実施例１中で報告された。
適当なクロロ−基質（１当量）を、ジオキサン中に溶解（０．１６Ｍ）した。５−ホルミル−２−フリルボロン酸（１．０５当量）、リン酸三カリウム（１．５当量）及びビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１７０℃、吸収を中に設定）に４５分間暴露した。完了後、
反応混合物を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の４０から１００％の酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
【０７８９】
【化１６８】
0005629343.tif 000221
【０７９０】
５−［２，４−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピペリジン−７−イル］−フラン−２−カルボキシアルデヒド：（１００％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．７５分。
【０７９１】
（化合物７ａないし７ｋ）
【０７９２】
【化１６９】
0005629343.tif 000222
【０７９３】
適当なホルミルフラン−基質（１当量）を、ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）の溶液中に溶解（０．０３６Ｍ）した。適当なアミン（２．２当量）水素化ホウ素ナトリウム（２．４当量）及び酢酸（０．０３当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、メタノールで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
表７：
【０７９４】
【表７ａ】
0005629343.tif 000223
【０７９５】
【表７ｂ】
0005629343.tif 000224
【０７９６】
【表７ｃ】
0005629343.tif 000225
【０７９７】
代替酵素アッセイで試験：実施例（７ａ）０．５９μＭ；実施例（７ｂ）０．１３μＭ；実施例（７ｃ）０．０９１μＭ；実施例（７ｄ）０．０９７μＭ；実施例（７ｅ）０．１５μＭ；実施例（７ｆ）０．１２μＭ；実施例（７ｇ）０．１７μＭ；実施例（７ｈ）０．３３μＭ；実施例（７ｉ）０．０７９μＭ；実施例（７ｊ）０．１２μＭ；実施例（７ｋ）０．１４μＭ。
【０７９８】
実施例８
（化合物８ａないし８ｂ）
【０７９９】
【化１７０】
0005629343.tif 000226
【０８００】
安息香酸メチルエステル基質は、実施例１中に報告された。
【０８０１】
条件Ａ：
実施例１ｂａ（１当量）を、ジオキサン中に溶解（０．１６Ｍ）した。エタノールアミン（５１．０当量）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１３０℃、吸収を中に設定）に５０分間暴露した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。次いで粗製の生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％のＭｅＯＨの勾配を使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０８０２】
条件Ｂ：
実施例１ｂｇ（１当量）を、ジオキサン中に溶解（０．０５Ｍ）した。エタノールアミン（２．０当量）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１３０℃、吸収を中に設定）に２×２０分間暴露した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで粗製の生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％のＭｅＯＨの勾配を使用して精製して、所望の生成物を得た。
【０８０３】
【化１７１】
0005629343.tif 000227
【０８０４】
条件Ｃ：
ＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁された、適当なカルボン酸誘導体（１当量）の溶液に、ＨＢＴＵ
（１．３当量）を、続いてジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加えた。混合物を冷却（−７８℃）し、そして適当なアミン（１．１当量）を加えた。混合物を３時間撹拌してから、乾燥状態まで濃縮し、そして分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
表８：
【０８０５】
【表８】
0005629343.tif 000228
【０８０６】
実施例８ａに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５５（ＡｒＨ，ｓ，１Ｈ），８．０９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３３（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），４．８９−４．７５（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４６（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２６（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８７（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７５（ＣＨ２，ｍ，４Ｈ），３．７２−３．５５（ＣＨ２，ｍ，７Ｈ），３．５３−３．４４（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２４（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．４１（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（
ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ。
代替酵素アッセイで試験：実施例（８ａ）０．０２８μＭ；実施例（８ｂ）０．０７９μＭ；実施例（８ｃ）０．１３μＭ；実施例（８ｄ）２μＭ。
【０８０７】
実施例９
（化合物９ａ）
【０８０８】
【化１７２】
0005629343.tif 000229
【０８０９】
ベンジルアルコール基質は、実施例１中で報告された。
実施例１ｂｃ（１当量）を、ＴＨＦ中に溶解（０．０２２Ｍ）した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．０当量）及びヨードメタン（１０．０当量）を加えた。反応容器を室温で４８時間攪拌した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
表９：
【０８１０】
【表９】
0005629343.tif 000230
【０８１１】
代替酵素アッセイで試験：実施例（９ａ）０．０８８μＭ。
【０８１２】
実施例１０
（化合物１０ａ）
【０８１３】
【化１７３】
0005629343.tif 000231
【０８１４】
ピリジノン基質は、実施例１３中で報告された。
実施例１３ｃ（１当量）を、ＤＭＦ中に溶解（０．１Ｍ）した。炭酸カリウム（１．１当量）及びヨードメタン（１．１当量）を加えた。反応容器を１００℃で２時間攪拌した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
表１０：
【０８１５】
【表１０】
0005629343.tif 000232
【０８１６】
代替酵素アッセイで試験：実施例（１０ａ）０．１１μＭ。
【０８１７】
実施例１１
（化合物１１ａ）
【０８１８】
【化１７４】
0005629343.tif 000233
【０８１９】
スルホンアミド基質は、実施例１中で報告された。
実施例１ａｔ（１当量）を、ＤＭＦ中に溶解（０．１Ｍ）した。炭酸カリウム（２．０当量）及びヨードメタン（１．５当量）を加えた。反応容器を１００℃で２時間加熱した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
表１１：
【０８２０】
【表１１】
0005629343.tif 000234
【０８２１】
代替酵素アッセイで試験：実施例（１１ａ）０．３７μＭ。
【０８２２】
実施例１２
【０８２３】
【化１７５】
0005629343.tif 000235
【０８２４】
適当な７−置換−１Ｈ−プテリジン−２，４−ジオン（１当量）の、無水のトルエン（０．１Ｍの溶液を製造するために十分な）中の溶液に、ヒューニッヒの塩基（３当量）を加えた。還流凝縮器を反応容器に取付け、そして混合物を不活性雰囲気）下の７０℃で３０分間加熱した。この時間後、反応物を４０℃に冷却し、そこでＰＯＣｌ３（３当量）を加えた。次いで混合物を撹拌しながら１１０℃で３時間加熱した。完了後、反応物を冷却し、そして真空中で濃縮して、タール状の残渣を得て、これを最小体積のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そしてシリカの厚いパッドを通して濾過した。得られた濾液を真空中で濃縮して、所望の２，４−ジクロロ−７−置換−プテリジンの生成物（典型的には６５−９９％収率）を、いずれもの更なる精製を行わずに使用するために適した純粋な形態で得た。
２，４−ジクロロ−７−ｐ−トリル−プテリジン；Ｒ７＝トルイル、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｎ：（６１％収率、９９％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：イオン化せず、Ｒ／Ｔ＝３．２７分
２，４−ジクロロ−７−フェニル−プテリジン；Ｒ７＝フェニル、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ４＝Ｃｌ、Ｘ＝Ｎ、Ｙ＝Ｃ、Ｚ＝Ｎ：（６６％収率、９９％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：イオン化せず、Ｒ／Ｔ＝３．１０分。
【０８２５】
【化１７６】
0005629343.tif 000236
【０８２６】
適当なアミン（１当量＝Ｒ４）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２Ｍの溶液を
製造するために十分な）中の冷却（−５℃）された溶液に、適当な２，４−ジクロロ−７−置換−プテリジン（１当量、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の０．０４Ｍ溶液として添加）を加えた。概略１０分後、ヒューニッヒの塩基（１当量）を加え、そして得られた混合物を−５℃で３０分間攪拌した。この時間後、反応物を室温まで温まらせ、次いでそこで適当なアミン（１当量＝Ｒ２）及びヒューニッヒの塩基（１当量）を加えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、そしてこの温度を撹拌しながら１６時間維持した。完了後、混合物を室温まで冷却させてから、分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の精製物を得た。
表１２
【０８２７】
【表１２】
0005629343.tif 000237
【０８２８】
代替酵素アッセイで試験：実施例（１２ａ）  ０．０２６６９μＭ；実施例（１２ｂ）０．２１４７μＭ；実施例（１２ｃ）０．０４８７２μＭ；実施例（１２ｄ）０．０２６３μＭ；実施例（１２ｅ）０．５４１４μＭ。
【０８２９】
実施例１３
（実施例１３ａないし１３ｆ）
【０８３０】
【化１７７】
0005629343.tif 000238
【０８３１】
ピリジン基質は、実施例１中で報告された。
【０８３２】
条件Ａ：
実施例１ｗ（１当量）を、乾燥ＴＨＦ／メタノール（１：１）溶液中に溶解（０．０５７Ｍ）した。水素化ナトリウム（４．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１５分間窒素下で攪拌した。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１３０℃、吸収を中に設定）に４０分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０８３３】
条件Ｂ：
実施例１ｗ（１当量）を、乾燥ＴＨＦ中に溶解（０．０５７Ｍ）した。ジメチルエタノールアミン（１０．０当量）及び水素化ナトリウム（５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１５分間窒素下で攪拌した。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１３０℃、吸収を中に設定）に２０分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０８３４】
条件Ｃ：
実施例１ａｕ（１当量）を、ＤＭＳＯ中に溶解（０．５９Ｍ）した。８Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５０．０当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１３０℃、吸収を中に設定）に２０分間暴露した。完了後、濃ＨＣｌ水溶液を注意深く加えた。混合物を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で中和した。懸濁液をメタノールで希釈し、次いで焼結漏斗を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０８３５】
条件Ｄ：
実施例１ａｕ（１当量）を、ＮＭＰ中に溶解（０．１Ｍ）した。シアン化カリウム（２０．０当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１３０℃、吸収を中に設定）に４６時間暴露した。完了後、反応混合物を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の５０から１００％の酢酸エチルで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
【０８３６】
条件Ｅ：
実施例１ａｕ（１当量）を、ＮＭＰ中に溶解（０．１Ｍ）した。シアン化カリウム（２０．０当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１３０℃、
吸収を中に設定）に４６時間暴露した。完了後、反応混合物を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、最初ヘキサン中の５０から１００％の酢酸エチルで溶出し、次いでＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノールで溶出して精製した。次いで粗製の画分を更に分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０８３７】
条件Ｆ：
実施例１ａｕ（１当量）を、ＮＭＰ中に溶解（０．１Ｍ）した。シアン化カリウム（８．０当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１８０℃、吸収を中に設定）に４０分間暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
表１３：
【０８３８】
【表１３ａ】
0005629343.tif 000239
【０８３９】
【表１３ｂ】
0005629343.tif 000240
【０８４０】
代替酵素アッセイで試験：実施例（１３ａ）  ０．２μＭ；実施例（１３ｂ）０．３３μＭ；実施例（１３ｃ）０．１４μＭ；実施例（１３ｄ）０．４８μＭ；実施例（１３ｅ）０．１９μＭ；実施例（１３ｆ）０．１６μＭ；実施例（１３ｇ）０．１１μＭ。
【０８４１】
実施例１４
（化合物１４ａ−１４ｂ）
【０８４２】
【化１７８】
0005629343.tif 000241
【０８４３】
エステル基質は、実施例１中に報告した。
【０８４４】
エステルの加水分解：
条件Ａ：
実施例１ｂｇ（１当量）を、メタノール中に溶解（０．２Ｍ）した。１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で中和し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から１０％のＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
【０８４５】
アミドの形成
条件Ｂ
実施例１ｂｇ（１当量）を、ＴＨＦ中に懸濁（０．０５Ｍ）した。塩化チオニル（２．５当量）を４０℃で滴下により加えた。次いで反応混合物を１時間４０℃で加熱した。次
いでアンモニアガスを反応混合物中にゆっくりと泡立てた。次いでＴＨＦを更なる希釈（０．０２５Ｍ）のために加え、そして反応混合物を１時間４０℃で加熱した。完了後、反応混合物を冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％のＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
表１４：
【０８４６】
【表１４】
0005629343.tif 000242
【０８４７】
実施例１４ａに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．８２−８．６９（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），８．６８−８．５６（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９０（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），７．５２−７．３９（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０５（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），４．９２−４．８０（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．６１−４．４７（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２７（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．０７（ＯＣＨ３，ｓ，３Ｈ），４．００−３．８７（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．８５−３．６０（ＣＨ２，ｍ，６Ｈ），３．５７−３．２４（ＣＨ２，ｍ，３Ｈ），１．４１（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．３３，１３４．９８，１３４．９６，１３２．６４，１３２．６１，１３２．５８，１１９．７７，１１２．８３，１１２．１１，１００．０１，７１．２９，７０．９０，６７．２４，６６．９１，５２．８０，４６．９６，４４．４４，３９．３４及び１４．７４。
【０８４８】
実施例１４ｂに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．８３（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．７６，２．４９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ＮＨ，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５７（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ＮＨ，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．００−４．８４（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．６２（ＣＨ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８２，０．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ＯＣＨ３，ｓ，３Ｈ），４．０３−３．９４（ＣＨ２，ｍ，Ｈ），３．９１−３．７９（ＣＨ２，ｍ，３Ｈ），３．７９−３
．６３（ＣＨ２，ｍ，４Ｈ），３．６４−３．５１（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３０（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．４７（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６６．５８，１６５．４５，１６２．８７，１５９．９９，１５９．２２，１３４．７１，１３３．７５，１３１．８４，１３１．６５，１２０．５２，１１３．０７，１１１．８７，１０４．８０，１０２．９４，７１．３３，７０．９４，６７．２９，６６．９４，５６．２８，５２．８０，４６．９３，４４．４９，３９．３３，１４．７２及び１４．３４。
【０８４９】
代替酵素アッセイで試験：実施例（１４ａ）０．０００１５μＭ；実施例（１４ｂ）０．００３２μＭ。
【０８５０】
実施例１５
【０８５１】
【化１７９】
0005629343.tif 000243
【０８５２】
クロロ−基質は、実施例１中で報告された。
７−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１当量）、炭酸カリウム（１．２当量）、及び３−ＢＯＣ−アミノフェニルボロン酸（１．２当量）の、アセトニトリル／水（１：１）中の混合物（０．０８Ｍのクロロ−基質）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１３０℃、吸収を中に設定）に１０分間窒素雰囲気下で暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。粗製の残渣を次の反応でそのまま使用した。
【０８５３】
【化１８０】
0005629343.tif 000244
【０８５４】
｛３−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：（９５％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：５２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．２３分。
【０８５５】
上記の生成物（１当量）を、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１：２０）中に溶解（０．０
１８Ｍ）した。反応混合物を室温で１５時間攪拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水及びＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。水相を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の残渣を次の反応でそのまま使用した。
【０８５６】
【化１８１】
0005629343.tif 000245
【０８５７】
３−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−フェニルアミン：（１００％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：５２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．７２分。
【０８５８】
（化合物１５ａ）
【０８５９】
【化１８２】
0005629343.tif 000246
【０８６０】
上記の生成物（１当量）を、ＴＨＦ中に溶解（０．０１３Ｍ）した。塩化クロロエタンスルホニル（３．５当量）を、反応混合物に０℃で静かに加え、そして反応混合物を室温で１５時間攪拌した。次いで８Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５０当量）を加え、そして反応混合物を４０℃で１２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の０から５％のＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
【０８６１】
【化１８３】
0005629343.tif 000247
【０８６２】
３−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−フェニルアミン（１当量）を、ＴＨＦ中に溶解（０．
１Ｍ）した。ピリジン（１０当量）及び塩化イソプロピルスルホニル（１０当量）を反応混合物に室温で加えた。次いで反応混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２及び水間に分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濾過した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０から６０％のＥｔＯＡｃで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
【０８６３】
【化１８４】
0005629343.tif 000248
【０８６４】
３−［２，４−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−フェニルアミン（１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解（０．２４Ｍ）した。テトラヒドロ−２−フロ酸（１．１当量）、ＨＢＴＵ（２．０当量）及びトリエチルアミン（２当量）を加え、そして次いで反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２及び水間に分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濾過した。粗製の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＴＢＭＥ中の０から４％のＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
表１５：
【０８６５】
【表１５】
0005629343.tif 000249
【０８６６】
実施例１５ｂに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ），ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．００−７．９４（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），７．８１（ＡｒＨ，ｔｄ，Ｊ＝７．１２，１．５２，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３２（ＡｒＨ，ｍ，３Ｈ），６．８４（ＮＨ，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．９３−４．８０（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．５５（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１２．９７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．２５（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．０１−３．５７（ＣＨ２，ｍ，９Ｈ），３．５７−３．４５（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），１．４２（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．２６（３Ｘ
ＣＨ３，ｍ，９Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．３６，１６２．８５，１６１．３６，１５９．９８，１４０．２７，１３７．８９，１３４．９２，１２９．８０，１２４．０３，１２１．３１，１１９．６４，１１３．３０，１０５．１９，７１．２８，７０．９１，６７．２５，６６．９１，５２．８９，５２．８７，４４．４２，３９．３３，３１．６０，２２．６６，１６．６０，１４．７５及び１４．３６。
【０８６７】
実施例１５ｃに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３  δ  ｐｐｍ  ８．５２（ＡｒＨ，ｓ，１Ｈ），８．２４（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８０（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），７．６２（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ＡｒＨ，ｔ，Ｊ＝７．９４，７．９４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ＮＨ，ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．８４−４．７０（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．５３−４．３３（ＣＨ２，ｍ，３Ｈ），４．０９−３．７９（ＣＨ２，ｍ，５Ｈ），３．８０−３．５６（ＣＨ２，ｍ，５Ｈ），３．
４９−３．４０（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２８（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），２．２０（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．８１（ＣＨ２，ｍ，４Ｈ），１．３９（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ  ｐｐｍ  １７１．６６，１６０．３７，１４７．３７，１４５．７１，１３８．９３，１３８．４６，１３５．６９，１２８．９８，１２６．２６，１２６．１１，１２２．５２，１２１．５８，１１８．９１，１１８．３７，１０４．４６，７７．９３，７０．３１，７０．１３，６８．８１，６６．２８，６６．１５，５１．７７，４６．４１，４３．８５，２９．９８，２５．０６，１４．３９及び１３．９２。
【０８６８】
代替酵素アッセイで試験：実施例（１５ａ）０．００４３μＭ；実施例（１５ｃ）０．３３μＭ。
ホスホ−Ｓｅｒ４７３  Ａｋｔアッセイで試験：実施例（１５ｂ）０．５０５１μＭ。
【０８６９】
実施例１６
（化合物１６ａ）
【０８７０】
【化１８５】
0005629343.tif 000250
【０８７１】
アミノピリジン基質は、実施例１で報告された。
実施例１ｕ（１当量）を、ピリジン中に溶解（０．１１Ｍ）した。無水酢酸（５．０当量）を加え、そして反応混合物を７０℃で６時間加熱した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
表１６：
【０８７２】
【表１６】
0005629343.tif 000251
【０８７３】
実施例１６ａに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１８−８．１２（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），８．０５（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４０（ＡｒＨ，ｍ，３Ｈ），４．９６（ＣＨ，ｄ，ｂｒ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６
（ＣＨ，ｄ，ｂｒ，Ｊ＝１２．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．５４（ＣＨ２，ｍ，１１Ｈ），３．４７−３．３５（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），１．５１（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．４１，１６２．９３，１６１．８３，１６０．０２，１３７．１４，１３６．１３，１３４．８４，１２９．１９，１２８．７７，１１２．９９，１０５．０３，７１．２９，７０．９１，６７．２６，６６．９１，５２．８５，４６．９５，４４．４６，３９．３４，１４．７３及び１４．３７。
【０８７４】
代替酵素アッセイで試験：実施例（１６ａ）０．０３４μＭ。
【０８７５】
実施例１７
（化合物１７ａ）
【０８７６】
【化１８６】
0005629343.tif 000252
【０８７７】
クロロ−置換基は、実施例１で報告された。
適当なクロロ−基質（１当量）を、トルエン中に溶解（０．０７Ｍ）した。フェノール（１．０当量）、酢酸パラジウム（０．０５当量）、ＢＩＮＡＰ（０．０５当量）及びリン酸三カリウム（１．０当量）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１４０℃、吸収を中に設定）に１０分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
表１７：
【０８７８】
【表１７】
0005629343.tif 000253
【０８７９】
代替酵素アッセイで試験：実施例（１７ａ）０．５２μＭ。
【０８８０】
実施例１８
【０８８１】
【化１８７】
0005629343.tif 000254
【０８８２】
クロロ−基質は、実施例１で報告した。
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）、及び適当なボロン酸（１．１当量）の、アセトニトリル／水（１：１）中の混合物（０．０３３Ｍのクロロ−基質）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。懸濁液を窒素で脱ガスしながら５分間超音波処理し、次いで９５℃で２時間加熱した。完了後、反応混合物を室温まで冷却させた。反応混合物を元の体積の半分まで真空中で濃縮した。粗製の残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして混合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色の固体を得た。残渣をジエチルエーテル中で超音波処理し、真空濾過によって収集して、所望の生成物を黄色の粉末として得た。
【０８８３】
【化１８８】
0005629343.tif 000255
【０８８４】
｛５−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−メタノール：（７８％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．４７分
【０８８５】
【化１８９】
0005629343.tif 000256
【０８８６】
｛３−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−フェニル｝−メタノール：（９０％収率、９０％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝４．０６分。
【０８８７】
別の方法として、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０５当量）及び酢酸カリウム（３当量）の、Ｎ−メチルピロリジン（１３．５当量）中の窒素で置換され撹拌された混合物に、対応するブロモベンジルアルコール（１当量）を、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２当量）を加えた。次いで混合物を６０℃に加熱し、そして１０分間保持し、次いで７０℃に加熱し、そして１５分間保持し、そして最後に８０℃に加熱し、そして１時間保持した。次いで適当なクロロ−基質（１当量）を、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２当量）及びＮ−メチルピロリジン（４．５当量）を加えた。次いで温度を７５℃に保持し、次いで４．３Ｍの炭酸カリウム水溶液（３．５当量）を１３分かけて加え、次いで水（１２当量）を加え、そして反応物を７５℃で９０分間攪拌した。次いで水（１４４当量）をゆっくりと７０分かけて撹拌しながら加え、この間温度は６６℃に下がった。次いで撹拌された混合物の温度を６４℃で３０分間保ち、次いで２．５時間で２０℃に冷却し、そして２０℃で一晩保持した。得られたスラリーを濾過し、そして固体をまず３：１の水：Ｎ−メチルピロリジノンの混合物（水の１８当量）で洗浄し、次いで水（２４当量）で洗浄し、そして次いで酢酸エチル（４×４．４当量）で洗浄した。次いで固体を５０℃の真空オーブン中で乾燥して、表題化合物をいずれもの更なる精製を行わずに使用するために適した清浄な形態で得た。例えば、｛５−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−メタノール：（７３％収率）。
【０８８８】
（化合物１８ａないし１８ｄｏ）
【０８８９】
【化１９０】
0005629343.tif 000257
【０８９０】
条件Ａ：
適当なクロロ−基質（１当量）を、ＤＭＡ中に溶解（０．０４Ｍ）した。次いでリン酸三カリウム（１．５当量）及び適当な求核試薬（第二アミン）（１．５当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（２００℃、吸収を中に設定）に３０分間暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０８９１】
条件Ｂ：
適当なクロロ−基質（１当量）を、プロパン−２−オール及びアンモニア（１：３）の溶液中に懸濁（０．０２Ｍ）した。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１４０℃、吸収を中に設定）に２０分間暴露した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０８９２】
条件Ｃ：
適当なクロロ−基質（１当量）を、ジオキサン中に溶解（０．０４Ｍ）した。次いでジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）及び適当な求核試薬（第二アミン）（１．５当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１３０℃、吸収を中に設定）に２０分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０８９３】
条件Ｄ：
適当なクロロ−基質（１当量）を、ジオキサン中に溶解（０．０４Ｍ）した。次いでリン酸三カリウム（３．０当量）、キサントフォス（０．０５当量）、酢酸パラジウム（０．０５当量）及び適当な求核試薬（アミン）（１．５当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１５０℃、吸収を中に設定）に２０分間暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０８９４】
条件Ｅ：
適当なクロロ−基質（１．０当量）を、ジオキサン中に溶解（０．０４Ｍ）した。次いでジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）及び適当な求核試薬（第二アミン、ＢＯＣで保護されたアミノ側鎖を持つ）（１．５当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１３０℃、吸収を中に設定）に２０分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣にジオキサン中のＨＣｌの４Ｍの溶液（０．１５Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、試料を２Ｎの水酸化ナトリウムで塩基性化した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０８９５】
条件Ｆ：
適当な求核試薬（置換されたイミダゾール）（１０．０当量）を、ＤＭＦ中に溶解（０．４Ｍ）した。次いで水素化ナトリウム（５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１０分間窒素下で撹拌し、そして適当なクロロ−基質（１．０当量）のＤＭＦ中の溶液（０．０７５Ｍ）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１５０℃、吸収を中に設定）に３０分間暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０８９６】
条件Ｇ：
適当なクロロ−基質（１当量）を、ジオキサン中に溶解（０．０４Ｍ）した。次いでジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）及び適当な求核試薬（第二アミン）（４．５当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１３０℃、吸収を中に設定）に４０分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０８９７】
条件Ｈ：
適当なクロロ−基質（１当量）を、ジオキサン中に溶解（０．０４Ｍ）した。次いでジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）及び適当な求核試薬（第二アミン）（１０．０当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１３０℃、吸収を中に設定）に６０分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０８９８】
条件Ｉ：
適当なクロロ−基質（１当量）を、ジオキサン中の１％のＤＭＡの溶液中に溶解（０．０４Ｍ）した。次いでジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）及び適当な求核試薬（第二アミン）（１０．０当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１８０℃、吸収を中に設定）に６０分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０８９９】
条件Ｊ：
適当なクロロ−基質（１当量）を、ジオキサン中の１％のＤＭＡの溶液中に溶解（０．０４Ｍ）した。次いでジイソプロピルエチルアミン（７．０当量）及び適当な求核試薬（第二アミン）（３．０当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１５０℃、吸収を中に設定）に６０分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０９００】
条件Ｋ：
適当なクロロ−基質（１当量）を、ＤＭＦ中に溶解（０．０７５Ｍ）した。次いで炭酸カリウム（５．０当量）及び適当な求核試薬（アルコール）（１０．０当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１２０℃、吸収を中に設定）に２０分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０９０１】
条件Ｌ：
適当なクロロ−基質（１当量）を、ＤＭＦ中に溶解（０．０７５Ｍ）した。次いで炭酸カリウム（５．０当量）及び適当な求核試薬（アルコール）（２０．０当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１５０℃、吸収を中に設定）に４０分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０９０２】
条件Ｍ：
適当なクロロ−基質（１当量）を、ジオキサン中に溶解（０．１３Ｍ）した。次いでジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）及び適当な求核試薬（アミン）（２．０当量）を加えた。反応容器を１００℃で３時間加熱した。完了後、反応混合物をジクロロメタン及び水間に分配し、そして水層をジクロロメタンで更に抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、黄色の残渣を得て、これをジエチルエーテルからの再結晶によって精製した。
【０９０３】
条件Ｎ：
５−［２−クロロ−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリジン−２−イルアミン（１当量）を、ＤＭＡ中に溶解（０．２１Ｍ）した。次いでジイソプロピルエチルアミン（１．０当量）及び適当な求核試薬（アミン）（１．１当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１３０℃、吸収を中に設定）に１０分間暴露した。完了後、反応混合物をジクロロメタン及び水間に分配し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で更に抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、黄色の残渣を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２中の０％から１０％のＭｅＯＨで溶出して精製して、所望の生成物を得た。
【０９０４】
条件Ｏ：
適当なクロロ−基質（１当量）を、ＤＭＡ中に溶解（０．１６Ｍ）した。次いでジイソプロピルエチルアミン（１．０当量）及び適当な求核試薬（アミン）（１．２当量）を加えた。反応容器を８０℃で４８時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチル及び水間に分配し、そして有機層を食塩水で洗浄した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、残渣を得て、これを分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０９０５】
条件Ｐ：
適当なクロロ−基質（１当量）を、アニソール中に溶解（０．２５Ｍ）（１０体積）した。次いでジイソプロピルエチルアミン（１．３当量）及び適当な求核試薬（アミン）（
１．３当量）を加えた。反応容器を１２５℃に加熱し、そして１１時間撹拌した。完了後、反応混合物を５０℃まで冷却させた。２０％のクエン酸水溶液（７体積）を加え、５分間撹拌し、そして次いで別個に分配させた。水層を取出し、そして保有した。次いで有機層を２０％のクエン酸水溶液の更なるアリコート（３体積）で抽出した。有機層を廃棄し、そして水層を混合した。混合した水層を、先ずアニソール（５体積）で洗浄し、次いで５０％の水酸化ナトリウム水溶液（１．２３体積）をゆっくりと加えた。得られた水相を酢酸エチル（１０体積）で抽出した。水層を廃棄し、そして有機層を、先ず１０％の水酸化ナトリウム水溶液（５体積）で、そして次いで水（５体積）で洗浄した。次いで有機層をシリサイクルのＳｉ−チオ尿素スカベンジャーと共に５０℃で２時間スラリー化し、次いでスカベンジャーを濾過して除去し、そして酢酸エチル（２×１体積）で洗浄した。有機相を２０℃に冷却し、種結晶を入れて、結晶化を開始させ、そしてスラリーが得られるまで攪拌した。スラリーを真空下で５０℃で加熱し、そして酢酸エチル（３体積）を真空蒸留によって除去した。２−メチルペンタン（３．４体積）を加え、そして混合物を６０℃に加熱し、そして次いで２０℃に２時間かけてゆっくりと冷却した。得られたスラリーを濾過し、そして固体を１：１の酢酸エチル：ペンタン（２×０．５体積）で洗浄した。次いで固体を５０℃の真空オーブン中で乾燥して、所望の生成物を得た。例えば、化合物１ａを得た（５０．４％収率）。粗製の生成物（１当量）を、ＤＭＳＯ（生成物重量に基づいて５体積）中に５０℃で溶解した。水（２体積）を加え、そして混合物を生成物が結晶するまで５０℃で攪拌した。スラリーを６０℃に加熱し、そして次いで水（３体積）を、温度が６０℃に維持されるように３０分かけてゆっくりと加えた。混合物を２０℃に２時間かけてゆっくりと冷却し、そして次いで２０℃で３０分間保持した。得られたスラリーを濾過し、そして固体を２：１の水：ＤＭＳＯ（０．５：１体積）で、そして次いで水（３×２体積）で洗浄した。次いで固体を５０℃の真空オーブンで乾燥して、所望の生成物を得た。
表１８：
【０９０６】
【表１８ａ】
0005629343.tif 000258
【０９０７】
【表１８ｂ】
0005629343.tif 000259
【０９０８】
【表１８ｃ】
0005629343.tif 000260
【０９０９】
【表１８ｄ】
0005629343.tif 000261
【０９１０】
【表１８ｅ】
0005629343.tif 000262
【０９１１】
【表１８ｆ】
0005629343.tif 000263
【０９１２】
【表１８ｇ】
0005629343.tif 000264
【０９１３】
【表１８ｈ】
0005629343.tif 000265
【０９１４】
【表１８ｉ】
0005629343.tif 000266
【０９１５】
【表１８ｊ】
0005629343.tif 000267
【０９１６】
【表１８ｋ】
0005629343.tif 000268
【０９１７】
【表１８ｌ】
0005629343.tif 000269
【０９１８】
【表１８ｍ】
0005629343.tif 000270
【０９１９】
【表１８ｎ】
0005629343.tif 000271
【０９２０】
【表１８ｏ】
0005629343.tif 000272
【０９２１】
【表１８ｐ】
0005629343.tif 000273
【０９２２】
【表１８ｑ】
0005629343.tif 000274
【０９２３】
【表１８ｒ】
0005629343.tif 000275
【０９２４】
【表１８ｓ】
0005629343.tif 000276
【０９２５】
【表１８ｔ】
0005629343.tif 000277
【０９２６】
【表１８ｕ】
0005629343.tif 000278
【０９２７】
【表１８ｖ】
0005629343.tif 000279
【０９２８】
【表１８ｗ】
0005629343.tif 000280
【０９２９】
【表１８ｘ】
0005629343.tif 000281
【０９３０】
実施例１８ｂに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．８５（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝２．４６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．７５，２．４８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ＯＨ，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０４（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９１（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．６６（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝１３．０５，０．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ＯＣＨ３，ｓ，３Ｈ），４．０４−３．９８（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．９７−３．６８（ＣＨ２，ｍ，１１Ｈ），３．６０（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ＣＨ２，ｓ，１Ｈ），１．５０（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）
【０９３１】
実施例１８ｋに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １０．５９−１０．５１（ＯＨ，ｍ，１Ｈ），８．１８（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝４．４２，２．１７Ｈｚ，２Ｈ），７．９
９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝９．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ＣＨ２ＯＨ，ｓ，２Ｈ），４．３７−４．１１（ＣＨ２，ｍ，３Ｈ），４．０９−３．６５（ＯＣＨ３＋ＣＨ２，ｍ，１３Ｈ），２．０２−１．９４（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．７３−１．３８（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．５０（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６２．０５，１６１．８４，１６１．８１，１５９．１６，１５０．４７，１３４．５２，１２９．２９，１２８．６８，１２８．４３，１２７．４７，１１７．０４，１１２．７５，１１０．２８，１０４．９３，１０４．３０，７０．９６，６７．１２，６６．９５，６６．７７，６１．９７，５５．５７，５２．７５，５０．９９，４４．４８及び１４．７２。
【０９３２】
実施例１８ｖに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝７．０９，２．１４Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ＮＨ，Ｓ，Ｂｒ，１Ｈ），５．３４（ＮＨ，ｓ，Ｂｒ，１Ｈ），４．９５（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝１２．２２，０．６６Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ＣＨ２ＯＨ，ｓ，２Ｈ），４．３４−４．２０（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），３．９３−３．５３（ＯＣＨ３，＋ＣＨ２，ｍ，１０Ｈ），２．９１（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１２．２９Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ＣＨ２，ｓ，２Ｈ），１．８９（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝６．９２，６．３８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．５４（ＣＨ２，ｍ，３Ｈ），１．３８（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １７６．９１，１６５．３９，１６２．９８，１６１．８０，１６０．１４，１５９．１３，１３４．５２，１３１．２０，１２９．２８，１２８．８４，１２８．４４，１１９．９９，１１２．７０，１１０．２６，１０４．３４，７０．９７，６７．１０，６６．９４，６１．９７，５５．５７，５２．７６，４４．５２，４３．７３，４３．６９，４３．１６，２６．８８，及び１４．７０。
【０９３３】
１８ａｂに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ＣＨ２ＯＨ，ｓ，２Ｈ），４．７１−４．５９（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３５（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．９７（ＯＣＨ３，ｓ，３Ｈ），３．８５（ＣＨ２，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６３，１３．７４，９．２４Ｈｚ，８Ｈ），２．１２（ＣＨ２，ｓ，Ｂｒ，５Ｈ），１．５０（ＣＨ３  ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １５９．３５，１５９．１０，１３４．６１，１３１．２６，１２９．２２，１２８．８９，１２８．５４，１１２．４１，１１０．２１，１０４．３９，７１．０６，６６．９５，６１．９９，５５．５６，５２．８０，４４．５１，２７．０１及び１４．７８。
【０９３４】
実施例１８ａｘに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２７−８．１７（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），８．００（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ＮＨ，ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．８１（ＣＨ２ＯＨ，ｓ，２Ｈ），４．４９−４．３５（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．９７（ＯＣＨ３，ｓ，３Ｈ），３．９３−３．６４（ＣＨ２，ｍ，６Ｈ），３．５８−３．４８（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．４３（ＯＣＨ３，ｓ，３Ｈ），１．４９（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ＣＨ３，ｄ，Ｊ
＝６．６８Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．６７，１６１．５６，１６０．６４，１５９．１９，１３４．５３，１２９．２７，１２８．８３，１２８．３９，１１２．５３，１１０．３０，７６．２３，７０．９８，６７．００，６２．０２，５９．１８，５５．５７，５２．７３，４４．３１，１８．２３，１８．２０及び１４．８５。
【０９３５】
実施例１８ｂｎに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２３−８．１５（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），７．９９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ＣＨ２ＯＨ，ｓ，２Ｈ），４．６５（ＣＨ，ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．０５−３．６４（ＯＣＨ３＋ＣＨ２，ｍ，１３Ｈ），３．２４（ＯＨ，ｓ，１Ｈ），１．５０（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．１８，１６２．８７，１５９．３４，１５９．０６，１３４．５７，１３１．２５，１２９．２６，１２８．８４，１２８．４７，１１２．３６，１１０．２０，１０４．３５，７１．００，７０．９７，６６．９４，６１．９１，５５．５５，５２．８２，４４．４３，２７．０１及び１４．８７。
【０９３６】
実施例１８ｂｏに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．２８−８．１７（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），８．００（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１−５．３４（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．８１（ＣＨ２ＯＨ，ｓ，２Ｈ），４．４７−４．３４（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．００（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ＯＣＨ３，ｓ，３Ｈ），３．９３−３．８９（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．８３−３．６３（ＣＨ２，ｍ，４Ｈ），３．５３（ＣＨ２，ｄ，ｂｒ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ＯＣＨ３，ｓ，３Ｈ），１．５０（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．６９，１６１．５５，１６０．６７，１５９．１９，１３４．５２，１３１．１５，１２９．２６，１２８．８４，１２８．４１，１１９．７２，１１２．５８，１１０．３０，７０．９８，６７．１２，６７．００，６２．０５，５９．１８，５５．５８，５２．７３，４４．３２，１８．２０及び１４．８４。
【０９３７】
実施例１８ｄｊに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．１０−８．０３（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），７．９５（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ＡｒＨ，ｍ，３Ｈ），５．５２−５．２７（ＮＨ２，ｍ，ｂｒ，２Ｈ），４．９８（ＣＨ２，ｄｄ，Ｊ＝１２．７４，０．９６Ｈｚ，２Ｈ），４．３１−４．２９（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），３．９７−３．５５（ＣＨ２，ｍ，８Ｈ），３．０７−２．８６（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ＣＨ２，ｍ，ｂｒ，２Ｈ），１．７０（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），１．４１（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １７６．７５，１７０．０３，１６５．３５，１６２．９９，１６１．１２，１６０．１７，１３７．１７，１３６．１０，１３４．８３，１２９．１９，１２８．７６，１１２．８１，１０４．８６，１００．００，７０．９５，６７．１２，６６．９１，５２．８３，４４．５０，４３．７２，４３．６８，４３．１０，２８．８８及び１４．７３。
【０９３８】
実施例１８ｄｋに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．６７（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝１．８６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．７６，２．３６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ＮＨ，ｓ，弱いシグナル，１Ｈ），７．９１（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．４５（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．９７（ＮＨ２，ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．３７−４．２４（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．９７−３．５４（ＣＨ２，ｍ，６Ｈ），３．０９−２．８７（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），２．７７（ＮＨＣＨ３，ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，３Ｈ），２．４２−２．２４（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．８７（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝０．８４Ｈｚ，２Ｈ），１．７９−１．５９（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），１．４０（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７６  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０９３９】
実施例１８ｄｌに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．６８（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．８７，２．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ＮＨ，ｓ，ｂｒ，弱いシグナル  １Ｈ），７．９９（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．８２（ＣＨ２，ｍ，７Ｈ），３．８１−３．６２（ＣＨ２，ｍ，７Ｈ），１．４７（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６５．１６，１６２．７９，１６０．３１，１５９．０９，１５８．４５，１４３．９８，１３９．１２，１３５．００，１２４．４８，１１１．８０，１１０．０３，１０４．７０，７０．９２，６７．００，６６．９０，５２．８１，４４．５７，４４．４０及び１４．７８。
【０９４０】
実施例１８ｄｍに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．６７（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．７６，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．４５，２．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．４７，０．７３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−４．８７（ＮＨ２，ｍ，２Ｈ），４．３７−４．２２（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．９６−３．５１（ＣＨ２，ｍ，６Ｈ），３．０８（ＮＣＨ３＋ＣＨ２，ｓ，４Ｈ），２．９５−２．９１（ＮＣＨ３，ｓ，３Ｈ），２．８０−２．５９（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．７６（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝２．６１Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．４４（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），１．３８（ＣＨ３，ｔ，Ｊ＝６．３４，６．３４Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １７３．５９，１６５．４６，１６５．３１，１６３．０３，１６０．１７，１５８．８９，１４５．９９，１３８．３５，１３４．７６，１２４．８９，１１１．７１，１０９．１５，１０４．４１，７０．９６，６６．９６，５２．８１，４６．８５，４４．３８，３９．４３，３７．２６，３５．５６，２８．０６，２４．９５及び１４．７１。
【０９４１】
実施例１８ｄｎに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．１０（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ＣＨ２ＯＨ，ｓ，２Ｈ），４．５６（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１３．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．３６（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．０２−３．５１（ＯＣＨ３＋ＣＨ２，ｍ，１１Ｈ），３．４３−３．３３（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．４７（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ），１．
３５（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ  ｐｐｍ  １６５．１１，１６２．２７，１６１．８７，１５９．５４，１５９．２３，１３４．７４，１３０．７６，１２９．４１，１２８．８６，１２８．３９，１１３．０９，１１０．３２，１０４．４５，７１．２０，７０．９５，６７．１７，６６．９１，６１．８０，５５．５７，５２．８２，４７．０５，４４．４４，３９．４５，１４．７４及び１４．４４。
【０９４２】
実施例１８ｄｏに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ｐｐｍ  ８．１０（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ＣＨ２ＯＨ，ｓ，２Ｈ），４．５８−４．４９（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３６（ＣＨ２，ｄ  Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．５１（ＯＣＨ３＋ＣＨ２，ｍ，１１Ｈ），３．４３−３．３３（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），１．４８（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ  ｐｐｍ  １６５．０５，１６１．８７，１５９．４５，１５９．２４，１３４．７８，１３０．７０，１２９．４４，１２８．８６，１２８．３８，１１３．１４，１１０．３３，１０４．４３，７１．１９，７０．９５，６７．１６，６６．９０，６１．７７，５５．５７，５２．８２，４７．０８，４４．４４，３９．４７，１４．７６及び１４．４４。
【０９４３】
代替酵素アッセイで試験：実施例（１８ａ）０．０３μＭ；実施例（１８ｂ）０．１μＭ；実施例（１８ｃ）０．０６６μＭ；実施例（１８ｄ）０．１５μＭ；実施例（１８ｅ）０．０３９μＭ；実施例（１８ｆ）０．０３８μＭ；実施例（１８ｇ）０．０３１μＭ；実施例（１８ｈ）０．２３μＭ；実施例（１８ｉ）０．０３μＭ；実施例（１８ｊ）０．０８８μＭ；実施例（１８ｋ）０．０１９μＭ；実施例（１８ｌ）０．０９７μＭ；実施例（１８ｍ）０．０４２μＭ；実施例（１８ｎ）０．３１μＭ；実施例（１８ｏ）０．５１μＭ；実施例（１８ｐ）０．２５μＭ；実施例（１８ｑ）０．１１μＭ；実施例（１８ｒ）０．１８μＭ；実施例（１８ｓ）０．０３７μＭ；実施例（１８ｔ）０．０５４μＭ；実施例（１８ｕ）０．０７３μＭ；実施例（１８ｖ）０．０１４μＭ；実施例（１８ｗ）０．２５μＭ；実施例（１８ｘ）０．０１４μＭ；実施例（１８ｙ）０．０２３μＭ；実施例（１８ｚ）０．０８８μＭ；実施例（１８ａａ）０．０１９μＭ；実施例（１８ａｂ）０．０１２μＭ；実施例（１８ａｃ）０．０１４μＭ；実施例（１８ａｄ）０．０７８μＭ；実施例（１８ａｅ）０．０３４μＭ；実施例（１８ａｆ）０．２３μＭ；実施例（１８ａｇ）０．２５μＭ；実施例（１８ａｈ）０．０３μＭ；実施例（１８ａｉ）０．０６３μＭ；実施例（１８ａｊ）０．０２２μＭ；実施例（１８ａｋ）０．４２μＭ；実施例（１８ａｌ）０．３６μＭ；実施例（１８ａｍ）０．０７７μＭ；実施例（１８ａｎ）０．１４μＭ；実施例（１８ａｏ）０．０７３μＭ；実施例（１８ａｐ）０．０１３μＭ；実施例（１８ａｑ）０．１９μＭ；実施例（１８ａｒ）０．０７９μＭ；実施例（１８ａｓ）０．０８μＭ；実施例（１８ａｔ）０．７８μＭ；実施例（１８ａｕ）０．１１μＭ；実施例（１８ａｖ）０．２７μＭ；実施例（１８ａｗ）０．０５８Ｍ；実施例（１８ａｘ）０．０２６μＭ；実施例（１８ａｙ）０．０８７μＭ；実施例（１８ａｚ）０．０９２μＭ；実施例（１８ｂａ）０．１６μＭ；実施例（１８ｂｂ）０．６５μＭ；実施例（１８ｂｃ）０．０４３μＭ；実施例（１８ｂｄ）０．１９μＭ；実施例（１８ｂｅ）０．７９μＭ；実施例（１８ｂｆ）０．０７７μＭ；実施例（１８ｂｇ）０．０４７μＭ；実施例（１８ｂｈ）０．０４μＭ；実施例（１８ｂｉ）０．３２μＭ；実施例（１８ｂｊ）０．０２４μＭ；実施例（１８ｂｋ）０．０２２μＭ；実施例（１８ｂｌ）０．６１μＭ；実施例（１８ｂｍ）０．０２５μＭ；実施例（１８ｂｎ）０．０１μＭ；実施例（１８ｂｏ）０．０５８μＭ；実施例（１８ｂｐ）０．０４９μＭ；実施例（１８ｂｑ）
０．０７２μＭ；実施例（１８ｂｒ）０．０３μＭ；実施例（１８ｂｓ）０．０４２μＭ；実施例（１８ｂｔ）０．０６２μＭ；実施例（１８ｂｕ）０．０４７μＭ；実施例（１８ｂｖ）０．１１μＭ；実施例（１８ｂｗ）０．０３１μＭ；実施例（１８ｂｘ）０．０３５μＭ；実施例（１８ｂｙ）０．０３９μＭ；実施例（１８ｂｚ）０．０１μＭ；実施例（１８ｃａ）０．００２６μＭ；実施例（１８ｃｂ）０．２５μＭ；実施例（１８ｃｃ）０．０１８μＭ；実施例（１８ｃｄ）０．０２５μＭ；実施例（１８ｃｅ）０．３７μＭ；実施例（１８ｃｆ）０．０１３μＭ；実施例（１８ｃｇ）０．０６７μＭ；実施例（１８ｃｈ）０．０７８μＭ；実施例（１８ｃｉ）０．０６８μＭ；実施例（１８ｃｊ）０．０５５μＭ；実施例（１８ｃｋ）０．００９５μＭ；実施例（１８ｃｌ）０．０２３μＭ；実施例（１８ｃｍ）０．０２９μＭ；実施例（１８ｃｎ）０．０１３μＭ；実施例（１８ｃｏ）０．００５２μＭ；実施例（１８ｃｐ）０．００５７μＭ；実施例（１８ｃｑ）０．０２７μＭ；実施例（１８ｃｒ）０．００６３μＭ；実施例（１８ｃｓ）０．００４７μＭ；実施例（１８ｃｔ）０．０９７μＭ；実施例（１８ｃｕ）０．０８μＭ；実施例（１８ｃｖ）０．０４３μＭ；実施例（１８ｃｗ）０．０３４μＭ；実施例（１８ｃｘ）０．０２４μＭ；実施例（１８ｃｙ）０．１２μＭ；実施例（１８ｃｚ）０．０７９μＭ；実施例（１８ｄａ）０．７１μＭ；実施例（１８ｄｂ）０．００３１μＭ；実施例（１８ｄｃ）０．２１μＭ；実施例（１８ｄｄ）０．０２８μＭ；実施例（１８ｄｅ）０．２６μＭ；実施例（１８ｄｆ）０．４μＭ；実施例（１８ｄｇ）０．３μＭ；実施例（１８ｄｈ）０．１５μＭ；実施例（１８ｄｉ）０．１５μＭ；実施例（１８ｄｊ）０．０５２μＭ；実施例（１８ｄｍ）０．０６１μＭ；実施例（１８ｄｎ）０．００９４μＭ；実施例（１８ｄｏ）０．０２６μＭ。ホスホ−Ｓｅｒ４７３  Ａｋｔアッセイで試験：実施例（１８ｄｋ）０．６８２１μＭ；実施例（１８ｄｌ）０．２９５１μＭ。
【０９４４】
実施例１９
【０９４５】
【化１９１】
0005629343.tif 000282
【０９４６】
クロロ−基質は、実施例１８で報告した。
（化合物１９ａないし１９ｘ）
【０９４７】
条件Ａ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（３．５当量）、及び適当なボロン酸（１．０当量）の、アセトニトリル／水（１：１）中の混合物（０．０２６Ｍのクロロ−基質）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。反応容器を密封し、そして９５℃で２時間加熱した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２及びメタノールで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０９４８】
条件Ｂ：
適当なクロロ−基質（１当量）、フッ化セシウム（３．５当量）、及び適当なボロン酸（１．０当量）の、アセトニトリル中の混合物（０．０２６Ｍのクロロ−基質）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。反応容器を密封し、そして９５℃で２時間加熱した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して
濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２及びメタノールで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０９４９】
条件Ｃ：
適当なクロロ−基質（１当量）、炭酸カリウム（２．５当量）、及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１．１当量）の、アセトニトリル／水（１：１）中の混合物（０．０４１Ｍのクロロ−基質）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．０５当量）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１５０℃、吸収を中に設定）に３０分間窒素雰囲気下で暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
表１９：
【０９５０】
【表１９ａ】
0005629343.tif 000283
【０９５１】
【表１９ｂ】
0005629343.tif 000284
【０９５２】
【表１９ｃ】
0005629343.tif 000285
【０９５３】
【表１９ｄ】
0005629343.tif 000286
【０９５４】
【表１９ｅ】
0005629343.tif 000287
【０９５５】
実施例１９ｊに対するＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  ９．６３（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝１．４９Ｈｚ，１Ｈ），８．８４−８．６９（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），８．４９−８．３７（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），８．１９（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．６１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ＡｒＨ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９９，４．８１，０．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝２．０３，１．１３Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．７８（ＣＨ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ＣＨ２ＯＨ，ｓ，２Ｈ），４．２２（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９２（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），３．９８（ＯＣＨ３，ｓ，３Ｈ），３．８８−３．６１（ＣＨ２，ｍ，３Ｈ），２．５０  １．４９（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ  １６４．９１，１６１．７７，１６１．２５，１６０．３６，１５８．７１，１５１．７５，１４９．９７，１３６．１０，１３３．８６，１３１．４５，１２９．９７，１２７．９２，１２６．７９，１２４．０８，１１７．２４，１１０．９２，１０８．１５，７０．７７，６６．８３，６６．８０，５８．３９，５６．０４，５２．１５，４４．３９及び１５．２４。
【０９５６】
実施例１９ｘに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ９．８６−９．８０（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），９．００−８．９１（ＡｒＨ，ｍ，１Ｈ），８．７７（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝４．８０，１．７１Ｈｚ，３Ｈ），８．２８（ＡｒＨ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．２４，８．０３，５．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５３（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４３（ＣＨ，ｍ，１Ｈ），４．７２（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ＣＨ２，ｍ，１Ｈ），４．００−３．８０（ＣＨ２，ｍ，４Ｈ），１．６５（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １６４．５５，１６１．７３，１６１．５３，１５１．５２，１５０．６６，１３６．９９，１３６．３４，１３４．９１，１３３．４２，１２９．３４，１２９．１２，１２３．１９，１１９．６６，１１７．１５，１０８．６４，１０６．４９，７０．９８，６７．０２，５２．９２，４４．４９及び１５．１６。
【０９５７】
代替酵素アッセイで試験：実施例（１９ａ）０．０４８μＭ；実施例（１９ｂ）０．０１８μＭ；実施例（１９ｃ）０．０５２μＭ；実施例（１９ｄ）０．２５μＭ；実施例（１９ｅ）０．１１μＭ；実施例（１９ｆ）０．０９６μＭ；実施例（１９ｇ）０．００８７μＭ；実施例（１９ｈ）０．７７μＭ；実施例（１９ｉ）０．２８μＭ；実施例（１９ｊ）０．０５７μＭ；実施例（１９ｋ）０．０７７μＭ；実施例（１９ｌ）０．１２μＭ；実施例（１９ｍ）０．４１μＭ；実施例（１９ｎ）０．２２μＭ；実施例（１９ｏ）０．１９μＭ；実施例（１９ｐ）０．２４μＭ；実施例（１９ｑ）０．１４μＭ；実施例（１９ｒ）０．０１２μＭ；実施例（１９ｓ）２μＭ；実施例（１９ｔ）０．０９７μＭ；実施例（１９ｕ）０．０５５μＭ；実施例（１９ｖ）０．０７μＭ；実施例（１９ｗ）０．０８６μＭ；実施例（１９ｘ）０．８１μＭ。
【０９５８】
実施例２０
【０９５９】
【化１９２】
0005629343.tif 000288
【０９６０】
アミノ基質は、実施例１８で報告された。
（化合物２０ａないし２０ｃ）
【０９６１】
条件Ａ：
適当なアミノ−基質（１当量）を、ＴＨＦ中に懸濁（０．０４Ｍ）した。適当な塩化スルホニル（２．０当量）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１４０℃、吸収を中に設定）に１０分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０９６２】
条件Ｂ：
適当なアミノ−基質（１当量）を、ＤＭＦ中に懸濁（０．０４Ｍ）した。適当なアシル塩化物（１．２当量）及び炭酸カリウム（２．４当量）を加えた。反応容器を密封し、そ
してマイクロ波照射（１４０℃、吸収を中に設定）に１０分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０９６３】
条件Ｃ：
適当なアミノ−基質（１当量）を、ＤＭＦ中に懸濁（０．０９Ｍ）した。適当なアシル塩化物（３．０当量）を加えた。反応容器を密封し、そしてマイクロ波照射（１３０℃、吸収を中に設定）に１５分間暴露した。完了後、試料を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
表２０：
【０９６４】
【表２０】
0005629343.tif 000289
【０９６５】
代替酵素アッセイで試験：実施例（２０ａ）１．４μＭ；実施例（２０ｂ）０．６７μＭ；実施例（２０ｃ）０．０２４μＭ。
【０９６６】
実施例２１
【０９６７】
【化１９３】
0005629343.tif 000290
【０９６８】
クロロ−基質は、実施例１８で報告した。
（化合物２１ａ）
適当なクロロ−基質（１当量）を、エタノール中に溶解（０．０２５Ｍ）した。ギ酸ナトリウム（１１．０当量）及び炭素上のパラジウム（０．５当量）を加えた。反応容器を密封し、そして１００℃で１２時間加熱した。完了後、試料をセライトＴＭを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を逆相クロマトグラフィーによって、０．１％ギ酸／水中の５ないし９５％のアセトニトリルの勾配で溶出して精製して、所望の生成物を得た。
表２１：
【０９６９】
【表２１】
0005629343.tif 000291
【０９７０】
実施例２１ａに対するＮＭＲデータ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  ｐｐｍ  ８．７０（ＡｒＨ，ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３７（ＡｒＨ，ｍ，２Ｈ），８．１６（ＡｒＨ，ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ＡｒＨ，ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ＣＨ，ｔ，Ｊ＝５．６７，５．６７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ＣＨ２，ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−３．９３（ＣＨ２，ｍ，２Ｈ），３．８９（ＯＣＨ３，ｓ，３Ｈ），３．８０−３．５９（ＣＨ２，ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｔｄ，Ｊ＝３．６４，１．８０，１．８０Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ＣＨ３，ｄ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）ｐｐｍ  １６４．０４，１６１．４８，１６０．５２，１５８．６９，１５７．３８，１３６．１１，１３１．４３，１２９．９６，１２７．８７，１２６．７７，１１７．３３，１１０．９３，１０９．１１，７０．７１，６６．８３，５８．３７，５６．０３，５２．１４，４４．２８及び１５．１７。
【０９７１】
代替酵素アッセイで試験：実施例（２１ａ）０．２μＭ。
【０９７２】
比較例１
【０９７３】
【化１９４】
0005629343.tif 000292
【０９７４】
実施例１の方法を使用して、適当なトリクロロ基質（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２中の冷却（０−５℃）され、撹拌された溶液（０．１Ｍ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１当量）を滴下様式で加えた。次いで適当なアミン（１当量）を分割して１時間の時間をかけて反応混合物に加えた。溶液を撹拌しながら室温に更に１時間維持してから、混合物を水（２×１反応物体積）で洗浄した。水性の抽出物を混合し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１反応物体積）で抽出した。次いで有機抽出物を混合し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、そして真空中で濃縮して、油状の残渣を得て、これは長時間の乾燥で固化した。固体をジエチルエーテルで摩砕し、そして次いでケーキを冷ジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を、いずれもの更なる精製を行わずに使用するために適した清浄な形態で得た。
【０９７５】
【化１９５】
0005629343.tif 000293
【０９７６】
２，７−ジクロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−  Ｒ１＝モルホリン：（９２％収率、９０％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．９０。
【０９７７】
【化１９６】
0005629343.tif 000294
【０９７８】
適当なジクロロ−基質（１当量）の、無水のジメチルアセトアミド中の不活性雰囲気下の溶液（０．２Ｍ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１当量）を、続いて適当なアミン（１当量）を加えた。得られた混合物を４８時間７０℃で加熱してから、周囲温度に冷却した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１反応物体積）で希釈し、そして次いで水（３×１反応物体積）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮して、シロップ状物を得て、これをＥｔＯＡｃ（１反応物体積）中に溶解し、そして飽和食塩水溶液で洗浄してから、乾燥し、濾過し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮して、油状物を得た。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、（７：３）から（１：１）に変化するＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）によって精製して、表題化合物を、黄色の固体として得て、これは、いず
れもの更なる精製を行わずに使用するために適して清浄であった。
【０９７９】
【化１９７】
0005629343.tif 000295
【０９８０】
７−クロロ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−  Ｒ１＝モルホリン、Ｒ２＝ｃｉｓ−ジメチルモルホリン：（４２％収率、１００％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝２．９６分。
【０９８１】
【化１９８】
0005629343.tif 000296
【０９８２】
７−クロロ−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン  Ｒ１＝モルホリン、Ｒ２＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン：（７０％収率、９７％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．４４分。
【０９８３】
【化１９９】
0005629343.tif 000297
【０９８４】
７−クロロ−２−（２−エチル−ピペリジン−１−イル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン  Ｒ１＝モルホリン、Ｒ２＝２−エチル−ピペリジン：（５６％収率、９５％純度）ｍ／ｚ（ＬＣ−ＭＳ、ＥＳＰ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｒ／Ｔ＝３．７８分。
【０９８５】
比較例１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｊ、及び１ｋ
Ｒ４＝モルホリン
Ｒ２＝（Ｓ）−３−メチル−モルホリン又はｃｉｓ−ジメチルモルホリン又は２−エチル
−ピペリジン
Ｒ７＝アリール又はヘテロアリール
【０９８６】
【化２００】
0005629343.tif 000298
【０９８７】
適当なクロロ−基質（１当量）を、トルエン／エタノール（１：１）溶液中に溶解（０．０２Ｍ）した。次いで炭酸ナトリウム（２当量）及び適当なピナコラートボロンエステル又はボロン酸（１当量）を、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（０．１当量）を加えた。反応容器を密封し、そして混合物をマイクロ波照射（１４０℃、吸収を中に設定）に３０分間暴露した。完了後、試料をシリカのカートリッジを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして次いで真空中で濃縮した。次いで粗製の残渣を分離用ＨＰＬＣによって精製して、所望の比較例を得た。
【０９８８】
以下の比較例を調製した
【０９８９】
【表２２ａ】
0005629343.tif 000299
【０９９０】
【表２２ｂ】
0005629343.tif 000300
【０９９１】
実施例２２
〔生物学的アッセイ〕
ｍＴＯＲ酵素活性アッセイのために、ｍＴＯＲタンパク質を、ＨｅＬａ胞細の胞質抽出物から免疫沈降によって単離し、そして活性を、本質的に先に記述したように、組換えＰＨＡＳ−１を基質として使用して決定した（参考文献２１）。
【０９９２】
実施例１ａ−１ｌ、１ａｋ、１ａｌ、１ａｐ、１ａｔ、１ａｚ、３ｌ、４ａ、４ｃ、４ｄ、４ｆ、４ｉ、４ｗ、４ｘ、５ｑを試験し、そして２００ｎＭより小さいｍＴＯＲに対するＩＣ５０値を示した。例えば、実施例５ｑは、４６ｎｍのＩＣ５０を有することが測定された。
【０９９３】
比較例を更に試験し、そして対応する実施例と比較した場合、比較例に対して示されたＩＣ５０値は、対応する実施例のものより高かった（即ち、比較例１ａのＩＣ５０＞実施例１ａのＩＣ５０）。例えば、実施例１ｋは、５ｎｍのＩＣ５０を有することが測定され、一方比較例１ｋは、３３ｎｍのＩＣ５０を有することが測定された。従って、本発明の化合物は、ｍＴＯＲアッセイにおいてより活性である。
【０９９４】
実施例２３
〔代替酵素アッセイ〕
このアッセイは、組換えｍＴＯＲによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定するために、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，３１３：２３４−２４５）を使用した。
【０９９５】
ｍＴＯＲのアミノ酸残基１３６２ないし２５４９を包含するｍＴＯＲ（ＥＭＢＬ寄託番号Ｌ３４０７５）のＣ−末端の切断を、Ｖｉｌｅｌｌａ−Ｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，２７４，４２６６−４２７２によって記載されているように、ＨＥＫ２９３細胞中にＦＬＡＧで標識された様式として安定に発現させた。ＨＥＫ２９３のＦＬＡＧ標識ｍＴＯＲ（１３６２−２５４９）の安定細胞系を、１０％の熱失活胎児ウシ血清（ＦＣＳ；Ｓｉｇｍａ，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ，カタログ番号Ｆ０３９２）、１％のＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号２５０３０−０２４）及び２ｍｇ／ｍｌのジェネテシン（Ｇ４１８  硫酸塩；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，ＵＫカタログ番号１０１３１−０２７）を含有するダルベッコ変法イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｐａｉｓｌｅｙ，ＵＫカタログ番号４１９６６−０２９）中で７０−９０％密集まで５％ＣＯ２を伴って３７℃で日常的に維持した。哺乳類のＨＥＫ２９３細胞系中の発現に続いて、発現したタンパク質を、標準的な精製技術を使用してＦＬＡＦエピトープ標識を使用して
精製した。
【０９９６】
試験化合物をＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液として調製し、そして必要に応じて水で希釈して、一定範囲の最終アッセイ濃度を得た。それぞれの化合物の希釈物のアリコート（２μｌ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒの３８４ウェルの低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）のウェルに入れた。組換え精製ｍＴＯＲ酵素、１μＭのビオチニル化ペプチド基質（ビオチン−Ａｈｘ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−ＮＨ２；  Ｂａｃｈｅｍ  ＵＫ  Ｌｔｄ）、緩衝液［ｐＨ７．４のトリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍｌ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）及び塩化マンガン（１０ｍＭ）を含んでなる］中のＡＴＰ（２０μＭ）の、１０μｌの混合物を、アッセイプレートに加え、そして化合物と共に２時間室温でインキュベートした。
【０９９７】
それぞれの反応を、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．５ｍｇ／ｍｌ）及びｐ７０  Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ番号９２０６Ｂ）、並びにＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジン供与体及びプロテインＡ受容体ビーズ（２００ｎｇ／ウェル、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，それぞれカタログ番号６７６０００２Ｂ及び６７６０１３７Ｒ）を含有するｐＨ７．４のトリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ）の、５μｌの混合物の添加によって停止した。アッセイプレートを概略１６時間室温で放置してから、測定した。６８０ｎｍのレーザー光励起から起こる得られたシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置を使用して測定した。ｍＴＯＲに仲介されたリン酸化の結果として、リン酸化されたビオチニル化ペプチドが、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成された。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジン供与体ビーズに伴われたリン酸化されたビオチニル化ペプチドは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロテインＡ受容体ビーズに伴われたｐ７０  Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体と共に複合体を形成する。６８０ｎｍにおけるレーザー光励起により、供与体ビーズ：受容体ビーズの複合体は、測定することができるシグナルを産生する。従って、ｍＴＯＲキナーゼ活性の存在は、アッセイシグナルをもたらす。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の存在において、シグナル強度は減少される。
【０９９８】
最大酵素活性に対応する最大シグナルを産生する対照ウェルは、試験化合物の代わりに５％のＤＭＳＯを使用することによって作りだした。完全に阻害された酵素に対応する最小シグナルを産生する対照ウェルは、試験化合物の代わりに、ＥＤＴＡ（８３ｍＭ）を加えることによって作りだした。
【０９９９】
与えられた試験化合物に対するｍＴＯＲ酵素阻害を、ＩＣ５０値として表示した。
このアッセイで試験された化合物は、ｍＴＯＲに対する４０μｍより少ないＩＣ５０値を示した。
【１０００】
次の化合物は、ｍＴＯＲに対する１μｍより小さいＩＣ５０値を示した：１ｂｐ、１ｃａ、１ｃｂ、１ｃｄ、１２ｅ、１８ｄｆ、１ｍ、１ｑ、１ｒ、１７、１９ｈ、１９ｍ、１８ｎ、１８ｏ、１８ａｋ、１８ａｌ、１８ａｔ、１ｔ、１８ｂｂ、１８ｂｅ、１８ｂｉ、１８ｂｌ、１ｘ、１ｙ、１ｂａ、１ｚ、２０ｂ、１ａｅ、７ａ、７ｈ、１８ｃｅ、５ｆ、４ａｆ、４ａｇ、４ａｊ、５ｙ、３ｂ、５ｊ、５ｋ、５ｐ、３ｗ、３ｙ、３ｚ、１１ａ、１８ｄａ、３ｍ、３ｏ、３ｐ、３ｒ、３ｓ、１ａｊ、５ｒ、５ｓ、１ｃｎ、２ａ、２ｂ、１ｃｑ、１ｃｒ、２ｄ、３ａｄ、２ｈ、１ｃｗ及び１ｄｄ、次の化合物は、ｍＴＯＲに対する３００ｎＭより小さいＩＣ５０値を示した：１ｃ、１ｂｑ、１ｂｔ、１ｃｈ、１ｃｉ、４ａｐ、４ａｔ、４ａｗ、４ａｘ、４ａｙ、４ｂｄ、１２ｂ、１８ｄｅ、１８ｄｈ、１
８ｄｉ、１８ｄｇ、２１ａ、１ｏ、１８ｂ、１８ｄ、１８ｈ、１９ｄ、１９ｅ、１９ｉ、１９ｌ、１９ｎ、１９ｏ、１８ｐ、１８ｑ、１８ｒ、１８ｗ、１８ａｆ、１８ａｇ、１８ａｎ、１８ａｑ、１８ａｕ、１８ａｖ、１ｖ、１８ａｙ、１８ｂａ、１８ｂｄ、１ｂｇ、１ｗ、１ａｃ、４ｐ、９ａ、１ｂｂ、１ａｖ、７ｂ、７ｅ、７ｆ、７ｇ、７ｋ、７ｊ、５ｃ、５ｄ、５ｅ、５ｇ、４ｖ、４ｘ、４ｙ、４ｚ、４ａａ、４ａｅ、４ａｈ、４ａｉ、５ｕ、５ｖ、５ｗ、５ｘ、３ｄ、３ｆ、１８ｂｖ、１８ｃｂ、３ｈ、５ｈ、５ｉ、５ｌ、５ｏ、３ｉ、３ｊ、３ｖ、３ｘ、３ｕ、３ａｂ、１ａｌ、１ａｍ、１ａｎ、１ｂｅ、１８ｃｙ、１８ｄｃ、１３ａ、１９ｐ、１９ｑ、３ｋ、３ｎ、３ｑ、１３ｆ、１３ｂ、４ｇ、１ａｕ、５ｑ、１ａｙ、１８ｄｊ、１３ｃ、１３ｅ、１０ａ、１ｃｌ、２ｃ、２ｅ、１ｃｓ、２ｉ、８ｄ、１３ｇ及び１ｃｕ、次の化合物は、ｍＴＯＲに対する１００ｎＭより小さいＩＣ５０値を示した：１ｂ、１ａ、１ｄ、１ｂｌ、１ｂｍ、１ｂｎ、１ｆ、１ｂｏ、１ｉ、１ｇ、１ｈ、１ｂｒ、１ｂｓ、１ｂｕ、１ｂｖ、１ｅ、１ｊ、１ｂｗ、１ｂｘ、１ｂｙ、１ｂｚ、１ｃｃ、１ｃｅ、１ｋ、１ｃｆ、１ｃｇ、１ｌ、１ｃｊ、４ａｌ、４ａｍ、４ａｎ、４ａｏ、４ａｑ、４ａｒ、４ａｓ、４ａｕ、４ａｖ、４ａｚ、４ｂａ、４ｂｂ、４ｂｃ、４ｂｅ、４ｂｆ、１２ｃ、１２ｄ、１２ａ、１８ａ、６ａ、１ａｓ、１ａｘ、１ｎ、１ｐ、１ｓ、１ｃｋ、１８ｃ、１８ｅ、１８ｆ、１８ｇ、１８ｉ、１８ｊ、１８ｋ、１ａｒ、１９ａ、１９ｂ、１９ｃ、１９ｆ、１９ｇ、１９ｊ、１９ｋ、１８ｌ、１８ｍ、１ｂｄ、１ａｑ、１８ｓ、１８ｔ、１８ｕ、１８ｖ、１８ｘ、１８ｙ、１８ｚ、１８ａａ、１８ａｂ、１８ａｃ、１８ａｄ、１８ａｅ、１８ａｈ、１８ａｉ、１８ａｊ、１８ａｍ、１８ａｏ、１８ａｐ、１８ａｒ、１８ａｓ、１８ａｗ、１８ａｘ、１８ａｚ、１８ｂｃ、１８ｂｆ、１８ｂｇ、１８ｂｋ、１８ｂｈ、１８ｂｊ、１５ａ、１８ｂｍ、８ｂ、４ｈ、１４ａ、８ａ、１ａａ、１ａｂ、１ａｄ、１ａｆ、１ａｇ、１４ｂ、１ｂｃ、４ｉ、１ａｈ、４ｊ、４ｌ、４ｍ、４ｎ、４ｏ、１８ｂｎ、１８ｂｏ、４ｕ、１ｂｈ、１６ａ、１ａｔ、７ｃ、７ｄ、７ｉ、３ａ、３ｃ、５ａ、５ｂ、４ｗ、４ａｃ、４ａｄ、５ｔ、３ｅ、３ｇ、１８ｂｐ、１８ｂｑ、１８ｂｒ、１８ｂｓ、１８ｂｔ、１８ｂｕ、１８ｂｗ、１８ｂｙ、１８ｂｚ、１８ｃａ、１８ｃｃ、１８ｃｄ、１８ｃｆ、１８ｃｇ、１８ｃｈ、１８ｃｉ、１８ｃｊ、１８ｃｋ、１８ｃｌ、４ａｋ、１８ｂｘ、１８ｃｍ、１８ｃｖ、１ｂｉ、１ｂｊ、４ａ、１ａｗ、３ｔ、３ａａ、１ａｐ、１ｂｆ、１８ｃｎ、１８ｃｏ、１８ｃｐ、１８ｃｓ、１８ｃｔ、１８ｃｕ、１８ｃｗ、１８ｃｘ、１８ｃｚ、１８ｃｑ、１９ｒ、１９ｔ、３ｌ、１９ｕ、１９ｖ、１９ｗ、２０ｃ、１ｕ、４ｂ、４ｑ、４ｔ、４ｃ、４ｅ、４ｆ、１８ｄｄ、４ｄ、１ａｚ、４ｒ、４ｓ、２ｆ、２ｇ、２ｊ及び１ｃｖ。例えば、化合物４ａａは、１５１ｎＭのＩＣ５０を有する。
【１００１】
比較例を更に試験し、そして対応する実施例と比較した場合、比較例に対して示されたＩＣ５０値は、対応する実施例のものより高い。例えば実施例１ｋは、１５ｎｍのＩＣ５０を有することが測定されたが、一方比較例１ｋは、２２５ｎｍのＩＣ５０を有することが測定された。従って、本発明の化合物は、細胞の成長を減少することにおいてより活性である。
【１００２】
実施例２４
〔細胞増殖アッセイ（ＧＩ５０）〕
細胞の増殖を、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイ（Ａ）を使用して評価した。Ｔ４７Ｄ（ＥＣＡＣＣ，８５１０２２０１）細胞を、ＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，４２４０１０１８）プラス１０％の胎児ウシ血清（ＦＣＳ）、１％のＬ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ，２５０３０）中で、８０％より多くない密集まで日常的に継代した。アッセイを行うために、Ｔ４７Ｄ細胞を、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ，３９０４）中の９０μｌのＲＰＭＩプラス１０％の胎児ウシ血清、１％のＬ−グルタミン中に２．５×１０３細胞／ウェルで播種し、そして加湿したインキュベーター中で３７℃（＋５％ＣＯ２）でインキュベートした。細胞が完全に付着した時点（典型的にはインキュベーション後４−５時間）で、プレートをインキュベーターから取出し、そして１０μＬの希釈剤
を対照ウェル（Ａ１−１２及びＢ１−１２）に加えた。化合物を、必要な最終濃度の１０倍における６点片対数希釈で、例えば原液プレート中の３００μＭから出発する３０μＭから１００ｎＭの６点の範囲の片対数段階希釈に対して調製した。投与は、最高濃度のＣ１−１２から、最低濃度のＨ１−１２への１０μＬの化合物の添加によって完了した。次いでプレートを１２０時間インキュベートしてから、ＳＲＢ分析を行った。
【１００３】
インキュベーションの完了後、培地を除去し、そして細胞を１００μｌの氷冷の１０（重量／容量）％のトリクロロ酢酸で固定した。プレートを４℃で２０分間インキュベートし、そして次いで水で４回洗浄した。次いでそれぞれのウェルの細胞を１００μｌの１％の酢酸中の、０．４（重量／容量）％ＳＲＢ（スルホローダミンＢ，Ｓｉｇｍａ，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ，カタログ番号Ｓ−９０１２）で２０分間染色してから、１％の酢酸で４回洗浄した。次いでプレートを２時間室温で乾燥した。染色された細胞からの染料を、１００μｌの１０ｍＭのトリス塩基のそれぞれのウェルへの添加によって可溶化した。プレートを穏やかに震盪し、そして室温で３０分間放置してから、５６４ｎＭにおける光学密度を、Ｍｉｃｒｏｑｕａｎｔマイクロタイタープレートリーダーで測定した。増殖の５０％減少を誘発する阻害剤の濃度（ＧＩ５０）を、ベヒクル対照ウェルのパーセントとしてＥｘｅｌｆｉｔソフトウェアを使用する、処理された細胞の染色強度の分析によって決定した。
（Ａ）Ｓｋｅｈａｎ，Ｐ．，Ｓｔｏｒｕｎｇ，Ｒ．，Ｓｃｕｄｉｅｒｏ，Ｒ．，Ｍｏｎｋｓ，Ａ．，ＭｃＭａｈｏｎ，Ｊ．，Ｖｉｓｔｉｃａ，Ｄ．，Ｗａｒｒｅｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｂｏｋｅｓｃｈ，Ｈ．，Ｋｅｎｎｙ，Ｓ．ａｎｄ  Ｂｏｙｄ，Ｍ．Ｒ．（１９９０）Ｎｅｗ
ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ−ｄｒｕｇ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．８２，１１０７−１１１２。
【１００４】
実施例１ａ−１ｌを試験し、そして３００ｎＭより小さいＧＩ５０値が示された。
比較例を更に試験し、そして対応する実施例と比較した場合、比較例に対して示されたＧＩ５０値は、対応する実施例のそれより高かった（即ち、比較例１ａのＩＧ５０＞実施例１ａのＩＧ５０）。例えば、実施例１ｋは、３２ｎｍのＧＩ５０を有することが測定され、一方比較例１ｋは、２６８ｎｍのＧＩ５０を有することが測定された。従って、本発明の化合物は、細胞の増殖を減少することにおいてより活性である。
【１００５】
実施例２５
〔Ｉｎ  ｖｉｔｒｏのホスホ−Ｓｅｒ４７３  Ａｋｔアッセイ〕
このアッセイは、レーザー走査によって発生された画像の特徴を迅速に定量化するために使用することができるプレートリーダーである、Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ技術（Ａｃｕｍｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）を使用して評価されるような、Ａｋｔ中のセリン４７３のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【１００６】
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞系（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，Ｔｅｄｄｉｎｇｔｏｎ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ，ＵＫ，カタログ番号ＨＴＢ−１３２）を、１０％の熱失活ＦＣＳ及び１％のＬ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ中の７０−９０％の密集まで５％のＣＯ２を伴って３７℃で日常的に維持した。
【１００７】
このアッセイのために、細胞を‘Ａｃｃｕｔａｓｅ’（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ；カタログ番号ＡＴ１０４）を使用して、標準的な組織培養法を使用して培養フラスコから剥離し、そしてｍｌ当り１．７×１０５細胞を得るために培地中に再懸濁した。アリコート（９０μｌ）を、黒色のＰａｃｋａｒｄ９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｂｏ
ｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ；カタログ番号６００５１８２）の内側の６０ウェルのそれぞれに播種して、ウェル当り約１５０００細胞の密度を得た。培養培地のアリコート（９０μｌ）を、外側のウェルに入れて、周縁効果を防止した。細胞を一晩３７℃で５％ＣＯ２を伴ってインキュベートして、これらを付着させた。
【１００８】
２日目、細胞を試験化合物で処理し、そして２時間３７℃で５％ＣＯ２を伴ってインキュベートした。試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの原液として調製し、そして必要に応じて増殖培地で連続的に希釈して、必要な最終濃度の１０倍である濃度の一定の範囲を得た。それぞれの化合物の希釈物のアリコート（１０μｌ）を、ウェルに入れ（三重で）て、最終必要濃度を得た。最低反応の対照として、それぞれのプレートは、ＬＹ２９４００２（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｂｅｅｓｔｏｎ，ＵＫ，カタログ番号４４０２０２）の１００μＭの最終濃度を有するウェルを含有していた。最大反応の対照として、ウェルは試験化合物の代わりに１％のＤＭＳＯを含有していた。インキュベーション後、プレートの内容物を、１．６％のホルムアルデヒド水溶液（Ｓｉｇｍａ，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ，ＵＫ，  カタログ番号Ｆ１６３５）による処理によって、室温で１時間固定した。
【１００９】
全てのその後の吸引及び洗浄工程は、Ｔｅｃａｎ  ９６ウェルプレート洗浄器を使用して行った（吸引速度１０ｍｍ／秒）。固定溶液を除去し、そしてプレートの内容物をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；５０μｌ；Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１００１００１５）で洗浄した。プレートの内容物を、ＰＢＳ及び０．５％のＴｗｅｅｎ−２０の混合物からなる細胞透過化緩衝液のアリコート（５０μｌ）で１０分間室温で処理した。‘透過化’緩衝液を除去し、そして非特異的結合部位を、ＰＢＳ及び０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０の混合物中の、５％の乾燥脱脂粉乳［‘Ｍａｒｖｅｌ’（登録商標）；Ｐｒｅｍｉｅｒ  Ｂｅｖｅｒａｇｅｓ，Ｓｔａｆｆｏｒｄ，ＧＢ］からなる遮断緩衝液のアリコート（５０μｌ）の、１時間の室温における処理によって遮断した。‘遮断’緩衝液を除去し、そして細胞を、‘遮断’緩衝液中で１：５００に希釈されたウサギ抗ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体溶液（ウェル当り５０μｌ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，Ｈｉｔｃｈｉｎ，Ｈｅｒｔｓ，Ｕ．Ｋ．，カタログ番号９２７７）と共に１時間室温でインキュベートした。細胞をＰＢＳ及び０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０の混合物中で三回洗浄した。その後、‘遮断’緩衝液中で１：５００に希釈されたＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８で標識されたヤギ抗−ウサギＩｇＧ（ウェル当り５０μｌ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｐａｉｓｌｅｙ，ＵＫ，カタログ番号Ａ１１００８）と共に、細胞を１時間室温でインキュベートした。細胞をＰＢＳ及び０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０の混合物中で三回洗浄した。ＰＢＳ（５０μｌ）のアリコートをそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを黒いプレートシーラーで密封し、そして蛍光シグナルを検出し、そして分析した。
【１０１０】
それぞれの化合物で得られた蛍光の用量反応データを分析し、そしてＡｋｔ中のセリン４７３の阻害の程度をＩＣ５０値として表示した。
このアッセイで試験された化合物は、ｍＴＯＲに対する１０μｍより小さいＩＣ５０値を示した。
【１０１１】
次の化合物は、ｍＴＯＲに対する１μｍより小さいＩＣ５０値を示し：１ｂｕ、１ｃｅ、１２ｂ、１８ｄｅ、１８ｄｇ、１８ｊ、１ａｒ、１９ｅ、１９ｈ、１９ｉ、１９ｌ、１９ｍ、１９ｎ、１９ｏ、１８ｎ、１８ｏ、１８ｚ、１８ａａ、１８ａｇ、１８ａｉ、１８ａｌ、１ｖ、１８ａｚ、１ａｈ、７ｅ、７ｉ、７ｊ、５ｄ、５ｆ、４ｖ、４ａｂ、４ａｊ、５ｔ、５ｕ、５ｗ、５ｘ、５ｙ、５ｚ、３ｆ、３ｇ、１８ｂｐ、１８ｂｓ、１８ｂｖ、１８ｂｙ、１８ｃｂ、１８ｃｖ、１ａｗ、３ｕ、１ｂｆ、１８ｃｔ、１９ｑ、１９ｓ、１９ｕ、１９ｖ、１９ｗ、１ａｕ、５ｒ、４ｔ、１８ｄｊ、１ｃｌ、２ｄ、２ｅ、１ｃｓ、２ｈ、２ｊ及び１ｃｗ、次の化合物は、ｍＴＯＲに対する３００ｎＭより小さいＩＣ５０
値を示し：１ｂｏ、１ｂｐ、１ｊ、１ｂｘ、１ｂｙ、１ｃｆ、１ｃｉ、１ｃｊ、４ａｎ、４ａｐ、４ａｖ、１２ｄ、１８ｄｈ、１８ｄｉ、６ａ、１ｎ、１ｐ、１ｑ、１８ｅ、１８ｈ、１９ｂ、１９ｃ、１９ｆ、１９ｋ、１８ｐ、１ｂｄ、１８ｗ、１８ａｂ、１８ａｆ、１８ａｊ、１８ａｑ、１８ａｓ、１８ａｖ、１８ａｙ、１８ｂｂ、１８ｂｃ、１８ｂｆ、１８ｂｌ、１ａｂ、４ｐ、９ａ、１ａｖ、３ａ、５ｂ、５ｃ、５ｅ、５ｇ、４ａａ、４ａｄ、４ａｈ、５ｖ、３ｅ、１８ｂｑ、１８ｂｔ、１８ｂｚ、１８ｃａ、１８ｃｄ、１８ｃｇ、１８ｃｉ、１８ｂｘ、５ｎ、１ａｍ、１ａｏ、１８ｃｎ、１８ｃｘ、１ｂｋ、１３ｂ、４ｇ、５ｓ、４ｑ、１８ｄｄ、１ｃｐ、１ｃｑ、２ｆ、２ｇ、１３ｇ、１ｃｖ及び１ｃｔ、次の化合物は、ｍＴＯＲに対する１００ｎＭより小さいＩＣ５０値を示した：１ｂ、１ａ、１ｃ、１ｄ、１ｂｌ、１ｂｍ、１ｆ、１ｉ、１ｇ、１ｈ、１ｂｒ、１ｂｓ、１ｂｖ、１ｅ、１ｂｚ、１ｃｃ、１ｋ、１ｃｇ、１ｌ、４ａｌ、４ａｍ、４ａｏ、４ａｑ、４ａｓ、４ａｔ、４ａｕ、４ａｗ、４ａｘ、４ａｙ、４ａｚ、４ｂａ、４ｂｂ、４ｂｃ、４ｂｄ、４ｂｅ、４ｂｆ、１２ｃ、１２ａ、１８ａ、１ａｓ、１ｓ、１８ｃ、１８ｄ、１８ｆ、１８ｇ、１８ｉ、１８ｋ、１９ｊ、１８ｍ、１８ｑ、１８ｒ、１８ｓ、１８ｔ、１８ｕ、１８ｖ、１８ｘ、１８ｙ、１８ａｃ、１８ａｄ、１８ａｅ、１８ａｈ、１８ａｋ、１８ａｍ、１８ａｎ、１８ａｐ、１８ａｒ、１８ａｕ、１８ａｗ、１８ａｘ、１８ｂａ、１８ｂｄ、１８ｂｅ、１８ｂｇ、１８ｂｉ、１８ｂｋ、１８ｂｈ、１８ｂｊ、１８ｂｍ、１ｂｇ、８ｂ、４ｈ、１ｂａ、８ａ、１ａａ、１ａｃ、１ａｅ、１ａｆ、１ａｇ、１４ｂ、１ｂｃ、４ｉ、４ｊ、４ｋ、４ｌ、４ｍ、４ｎ、４ｏ、１８ｂｎ、１８ｂｏ、４ｕ、１ｂｂ、１ａｔ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、７ｆ、７ｇ、７ｋ、５ａ、４ｗ、４ｘ、４ｙ、４ｚ、４ａｃ、４ａｆ、４ａｉ、１８ｂｒ、１８ｂｗ、１８ｃｃ、１８ｃｆ、１８ｃｈ、１８ｃｊ、１８ｃｋ、１８ｃｌ、４ａｋ、１８ｃｍ、４ａ、３ｉ、３ｙ、１ａｋ、１ａｌ、１ａｐ、１ｂｅ、１８ｃｏ、１８ｃｒ、１８ｃｓ、１８ｄｂ、１９ｐ、３ｌ、１ｕ、４ｂ、５ｑ、４ｃ、４ｅ、４ｆ、４ｄ、１ａｚ、４ｒ、４ｓ、１ｃｎ、１ｃｏ及び３ａｄ。例えば、化合物１８ｄｉは、１５１ｎＭのＩＣ５０を有している。
【１０１２】
比較例は、更に試験され、そして対応する実施例と比較した場合、比較例に対して示されたＩＣ５０値は、対応する実施例のそれより高い。例えば、実施例１ｋは、８３ｎｍのＩＣ５０を有することが測定され、一方比較例１ｋは、４１２ｎｍのＩＣ５０を有することが測定された。
【１０１３】
従って、本発明の化合物は、細胞増殖を減少することにおいてより活性である。
参考文献一覧
以下の文書は、全て本明細書中に参考文献として援用される。
【１０１４】
１）Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６９，７５６−７５８（１９９４）
２）Ｃｈｉｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，９１，１２５７４−１２５７８（１９９４）
３）Ｓａｂａｔｉｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７８，３５−４３，（１９９４）
４）Ｓａｂｅｒｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２７０，８２５−８２２（１９９５）
５）Ａｂｒａｈａｍ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，８，４１２−４１８（１９９６）
６）Ｓｃｈｍｅｌｚｅ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｃｅｌｌ，１０３，２５３−２６２（２０００）
７）Ｂｕｒｎｅｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，９５，１４３２−１４３７（１９９８）
８）Ｔｅｒａｄａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，９１，１１４７７−１１４８１（１９９４）
９）Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ，１６，３６９３−３７０４（１
９９７）
１０）Ｂｊｏｒｎｓｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ，４，３３５−３４８（２００４）
１１）Ｇｉｎｇｒａｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ，１３，１４２２−１４３７（１９９９）
１２）Ｇｉｎｇｒａｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ，１５，８０７−８２６（２００１）
１３）Ｎｅｕｈａｕｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｖｅｒ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，７，４７３−４８４（２００１）
１４）Ｗｏｏｄｓ  ａｎｄ  Ｍａｒｋｓ，Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ，５５，１６９−１７８（２００４）
１５）Ｄａｈｉａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ，７，１１５−１２９（２０００）
１６）Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｏ  ａｎｄ  Ｐａｎｄｏｌｆｉ，Ｃｅｌｌ，１００，３８７−３９０（２０００）
１７）Ｓａｍｕｅｌｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０４，５５４（２００４）
１８）Ｈｕａｎｇ  ａｎｄ  Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，３，３７１−３７７（２００３）
１９）Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，４，３４３−３４８（２００３）
２０）Ｈｕａｎｇ  ａｎｄ  Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｒｕｇｓ，３，２９５−３０４（２００２）
２１）Ｂｒｕｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ，１５，５２５６−５２６７（１９９６）
２２）Ｅｄｉｎｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６３，８４５１−８４６０，（２００３）
２３）Ｌａｗｒｅｎｃｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２７９，１９９−２１３（２００４）
２４）Ｅｓｈｌｅｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，６２，７２９１−７２９７（２００２）
２５）Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ． Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１
９７７）．
２６）Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）．
２７）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ”，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ｅｄｓ．Ｍ．Ａｓｈ  ａｎｄ  Ｉ．Ａｓｈ），２００１（Ｓｙｎａｐｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｎｄｉｃｏｔｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）．
２８）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，  ２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００．
２９）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９４．