(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
パシレオチドパモ酸塩をポリマー溶液に懸濁することにより生成される、直鎖状および分枝鎖状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーおよび活性成分としてのパシレオチドパモ酸塩を含むポリマーマトリックスを含む微粒子を含む持続放出用医薬組成物であって、該ポリマー溶液が塩化メチレンならびに該直鎖状および分枝鎖状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーのポリマー混合物を含み、塩化メチレン中のポリマー混合物の濃度が１４．２４％〜１７．４５％（ポリマー溶液重量あたりのポリマー重量）である、医薬組成物。
【請求項２】
ポリマーマトリックスが４７，０００〜６３，０００Ｄａの重量平均分子量を有する直鎖状および分枝鎖状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
直鎖状ポリラクチド−コ−グリコリド対分枝鎖状ポリラクチド−コ−グリコリドの比が６０：４０〜４０：６０である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
塩化メチレン中のポリマー混合物の濃度が１５．９％（ポリマー溶液重量あたりのポリマー重量）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
さらに界面活性剤、多孔性作用剤および／または塩基性塩を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物および水ベースの媒体を含む、キット。
【請求項７】
水ベースの媒体が潤剤、等張化剤および増粘剤を含む、請求項６に記載のキット。
【請求項８】
湿潤剤がポロキサマーおよび／またはポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステルから選択される、請求項７に記載のキット。
【請求項９】
等張化剤がマンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、デキストロース、スクロースおよびグリセリンから選択される、請求項７に記載のキット。
【請求項１０】
増粘剤がカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、ソルビトール、ポリビニルピロリドンおよびモノステアリン酸アルミニウムから選択される、請求項７に記載のキット。
【請求項１１】
水ベースの媒体がカルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトールおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８を含む、バイアルにおいて使用するための請求項６〜１０のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１２】
微粒子の製造方法であって、
−  直鎖状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーおよび分枝鎖状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーの混合物を塩化メチレンに溶解してポリマー溶液を得ること、
−  このポリマー溶液を活性成分パシレオチドパモ酸塩に添加すること、
−  リン酸塩類およびポリビニルアルコールの水性分散を製造すること、
−  ポリマー／活性成分溶液とポリビニルアルコール／リン酸溶液を混合すること、
−  塩化メチレンを蒸発させ、得られた微粒子を濾取すること、
を含み、ここで、塩化メチレン中のポリマー混合物濃度が１４．２〜１７．５％（ポリマー溶液重量あたりのポリマー重量）である、方法。
【請求項１３】
塩化メチレン中のポリマー混合物の濃度が１５．９％（ポリマー溶液重量あたりのポリマー重量）である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
直鎖状および分枝鎖状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーが４７，０００〜６３，０００Ｄａの重量平均分子量を有する、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
直鎖状ポリラクチド−コ−グリコリド対分枝鎖状ポリラクチド−コ−グリコリドの比が６０：４０〜４０：６０である、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソマトスタチン類似体を含む改善された微粒子、該微粒子の製造方法およびそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明に従う好ましいソマトスタチン類似体は、シクロ[{４−(ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−)Ｐｒｏ}−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ(４−Ｂｚｌ)−Ｐｈｅ］またはパシレオチドとも呼ばれる、遊離形、塩形または複合体形または保護された形の式
【化１】
0005507447.tif 000002
の化合物Ａ、ならびにジアステレオ異性体およびその混合物である。Ｐｈｇは−ＨＮ−ＣＨ(Ｃ６Ｈ５)−ＣＯ−を意味し、そしてＢｚｌはベンジルを意味する。
【０００３】
化合物Ａの好ましい塩は、一塩および二塩を含む、乳酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩およびパモ酸塩、より好ましくは二アスパラギン酸塩および一パモ酸塩、最も好ましくは一パモ酸塩である。
【０００４】
本発明の化合物は、その塩を含み、慣用法に従い製造できる。化合物Ａおよびその合成は、例えば、内容を引用により本明細書に包含させるＷＯ０２／１０１９２に詳述されている。
【０００５】
内容を引用により本明細書に包含させるＷＯ０５／０４６６４５は、例えば、生体適合性薬理学的に許容されるポリマーに包埋され、適当な媒体に懸濁されたソマトスタチン類似体、例えば化合物Ａを含む微粒子の投与が、長時間、例えば数週間から最大６ヶ月間にわたる、好ましくは少なくとも４週間にわたる、活性成分の全てのまたは実質的に全ての放出をもたらすことを記載している。
【０００６】
しかしながら、ＷＯ０５／０４６６４５に記載の化合物Ａの微粒子製剤は、活性成分(薬剤)のあまり好ましくない薬物動態学的放出プロファイルを有することがある。作用の時間が不十分である、すなわち十分に持続しないことがある。
【０００７】
しかしながら、特に薬剤投与後の第一日目の相対的に高い初期放出(薬剤バースト(drug burst))は、問題、例えば悪心または一過性の高すぎる血中グルコース濃度のような、例えば望まない副作用をもたらし得る。この薬剤バーストは、薬剤の血漿濃度が高すぎる濃度で定常状態に到達したとき、反復投与でさらに懸念される。
【発明の概要】
【０００８】
驚くべきことに、本発明により、製剤の全体的な組成は一定に維持するが、しかし、化合物Ａを含む微粒子の製造工程中のポリマー／薬剤濃度を変えることにより、改善された特性の微粒子がもたらされることが判明した。
【０００９】
本発明の新規微粒子を含む医薬組成物は、ＷＯ０５／０４６６４５に記載の微粒子を含む医薬組成物と比較して、活性成分の低い初期放出および／またはより長い作用時間および／または、特に反復投与での好ましい薬物動態学的放出プロファイルを示す。
【００１０】
本発明の医薬組成物の改善された特性は、例えば、ヒトにおける臨床試験で得た結果により実証できる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１または参考例(ＷＯ０５／０４６６４５の実施例８)のいずれかに従う微粒子中の４０mg  化合物Ａの１回投与後の、健常ヒトボランティアにおける化合物Ａの比較放出プロファイルを示す。この微粒子を媒体Ｄに懸濁させ、筋肉内(i.m.)投与した。血液サンプルを定期的に採り、化合物Ａの血漿濃度を放射免疫アッセイ(ＲＩＡ)分析により測定した。得られた結果は、参考例に従う微粒子の薬物動態学的プロファイルと比較して、本発明に従う微粒子の放出プロファイルにおける薬剤バーストが有意に低いことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の医薬組成物の改善された特性は、例えば、またウサギにおけるインビボ実験でも測定できる。ウサギで得られた結果は、化合物Ａに関するウサギとヒトの薬理学的プロファイルが密接に相関するため、容易にそして確実にヒトの対応する状況に移すことができる。
【００１３】
ウサギへの１回投与後の本発明の医薬組成物の放出プロファイルを次の通り要約できる。
一つの態様において、本発明は、１種以上の生物分解性ポリマーおよび活性成分としての化合物Ａパモ酸塩を含むポリマーマトリックスを含む微粒子を含む持続放出用医薬組成物であって、ウサギにおいて４mg／kgの投与後最初の２４時間以内の活性成分の最大血漿濃度(バースト)が１５ng／ml、好ましくは１２ng／mlまたは１０ng／ml以下である医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明の好ましい態様において、本発明の持続放出用医薬組成物は、１種以上の生物分解性ポリマーおよび活性成分としての化合物Ａパモ酸塩から成るポリマーマトリックスを含む微粒子である。
【００１５】
他の態様において、本発明は、１種以上の生物分解性ポリマーおよび活性成分としての化合物Ａパモ酸塩を含むポリマーマトリックスを含む微粒子を含む持続放出用医薬組成物であって、ウサギにおいて投与後最初の２４時間以内の活性成分の最大血漿濃度(バースト)と、投与後２〜１０日目の間の活性成分の最低血漿濃度の比が５未満または４未満である。さらに好ましいのは、投与後最初の２４時間以内の活性成分の最大血漿濃度(バースト)と、投与後２〜１０日目の間の活性成分の最低血漿濃度が３.７未満または、好ましくは３.６未満である医薬組成物を提供する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、１種以上の生物分解性ポリマーおよび活性成分としての化合物Ａパモ酸塩を含むポリマーマトリックスを含む微粒子を含む持続放出用医薬組成物であって、ウサギにおいて投与後１２日目より前に化合物Ａの最大血漿濃度(ｔｍａｘ)に到達しない医薬組成物を提供する。
【００１７】
他の態様において、本発明は、１種以上の生物分解性ポリマーおよび活性成分としての化合物Ａパモ酸塩を含むポリマーマトリックスを含む微粒子を含む持続放出用医薬組成物であって、ウサギにおいて化合物Ａの血漿濃度が投与後２〜３５日目の間２ng／ml以上である医薬組成物を提供する。
【００１８】
他の態様において、本発明は、１種以上の生物分解性ポリマーおよび活性成分としての化合物Ａパモ酸塩を含むポリマーマトリックスを含む微粒子を含む持続放出用医薬組成物であって、活性成分化合物Ａが少なくとも４週間にわたり放出される医薬組成物を提供する。
【００１９】
他の態様において、本発明はまた本発明の微粒子を含む、医薬デポ製剤を提供する。
【００２０】
化合物Ａのバースト放出は、これに代えてまたは加えて、例えば、本明細書の実施例４に記載のインビトロ溶解試験により測定できる。一つの態様において、本発明は、１種以上の生物分解性ポリマーおよび活性成分としての化合物Ａパモ酸塩を含むポリマーマトリックスを含む微粒子を含む持続放出用医薬組成物であって、２４時間後の化合物Ａ含量の％で測定したバーストが１.２％未満、１.０％未満、０.９％未満または０.８％未満である、医薬組成物を提供する。溶解試験により２４時間後の化合物Ａ含量の％として測定したバーストは、０.５％〜１.２％または０.６％〜１.０％であるのが好都合である。
【００２１】
他の態様において、本発明は、処置を必要とする患者における化合物Ａでの処置に適する(amendable to)疾患の処置方法であって、該患者に化合物Ａパモ酸塩の非経腸投与用投与形態を投与することを含み、該投与形態はここに記載の微粒子を含み、ここで、該投与形態はウサギにおいて化合物Ａを、４mg／kgの投与後最初の２４時間以内の活性成分の最大血漿濃度(バースト)が１５ng／ml、好ましくは１２ng／mlまたは１０ng／ml以下であるように放出するものである、方法を提供する。本方法の一つの態様において、ウサギにおいて、投与後１２日目より前に化合物Ａの最大血漿濃度(ｔｍａｘ)に到達しない。他の態様において、ウサギにおける化合物Ａの血漿濃度は、投与後２〜３５日目の間２ng／ml以上である。これに代えてまたは加えて、バースト放出を実施例４に記載の方法で測定し、１.２％または１％未満の化合物Ａ含量である。投与は、例えば少なくとも２週間毎または少なくとも４週間毎(例えば毎月を含む)または少なくとも６週間毎または少なくとも毎８週間毎(または例えば２ヶ月毎)であり得る。化合物Ａに適する疾患は、過剰のＧＨおよび／またはＩＧＦ−１分泌を含むまたはそれに関連する病因を有する疾患または障害を含む。
【００２２】
一つの態様において、本発明は、過剰のＧＨ分泌および／または過剰のＩＧＦ−１を含むまたはそれに関連する病因を有する障害の処置用医薬の製造における、下記に記載の微粒子の製造方法により得られる化合物Ａの製剤の使用を提供する。
【００２３】
他の態様において、本発明は、化合物Ａでの処置に適する(amendable to)疾患の処置用医薬の製造における化合物Ａの使用であって、ここで、化合物Ａが、１種以上の生物分解性ポリマーおよび活性成分としての化合物Ａパモ酸塩を含むポリマーマトリックスを含む微粒子を含む非経腸投与用投与形態の形であって、該微粒子が化合物Ａをウサギにおいて４mg／kgの投与後最初の２４時間以内の活性成分の最大血漿濃度(バースト)が１５ng／ml、好ましくは１２ng／mlまたは１０ng／ml以下であるように放出することを特徴とする、使用を提供する。一つの態様において、ウサギにおいて、投与後１２日目より前に化合物Ａの最大血漿濃度(ｔｍａｘ)に到達しない。他の態様において、ウサギにおける化合物Ａの血漿濃度は、投与後２〜３５日目の間２ng／ml以上である。バースト放出は、これに代えてまたは加えて実施例４に記載の溶解試験で測定してよく、１.２％または１％の化合物Ａ含量である。
【００２４】
他の態様において、本発明は、１種以上の生物分解性ポリマー、例えば直鎖状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーおよび分枝鎖状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーの混合物、および活性成分としての化合物Ａパモ酸塩を含むポリマーマトリックスを含む微粒子を含む持続放出用医薬組成物であって、ここで、該微粒子は、１４.２４％〜１７.４５％、好ましくは１５.０％〜１６.５％、さらに好ましくは約１５.９％(重量／重量)の濃度の塩化メチレンを該ポリマー混合物の溶解に使用することを特徴とする、下記の微粒子の製造方法により製造されている、医薬組成物の使用を提供する。かかる医薬組成物は、例えば末端肥大症、ＧＥＰ腫瘍、クッシングおよび例えば肝細胞癌腫、乳癌のような腫瘍の処置用医薬の製造に使用できる。かかる組成物は、本明細書に記載の通り、化合物Ａについて有利な放出プロファイル、特に低い初期バーストを有する。
【００２５】
化合物Ａ(遊離塩基)は、微粒子乾燥重量の約１〜約３５重量％、好ましくは約１０〜約３５重量％、さらに好ましくは約２０〜約３０重量％の量で存在し得る。
好ましくは、微粒子の製造に使用する本発明の化合物は、非結晶粉末の形である。
【００２６】
本発明の化合物の粒径および／または粒径分布は、微粒子からの薬剤の放出プロファイルに影響し得る。
典型的に、粒径が小さいほど、バーストおよび最初の拡散相中、例えば最初の２０日間の放出が少ない。好ましくは、微粒子の製造に使用する本発明の化合物の粒子は、約０.１〜約１５ミクロン、好ましくは約５ミクロン未満、さらに好ましくは約３ミクロン未満のサイズを有する。
【００２７】
粒径分布は、好ましくはｘ１０＜０.８ミクロン、すなわち粒子の１０％が０.８ミクロンより小さい；ｘ５０＜３.０ミクロン、すなわち粒子の５０％が３.０ミクロンより小さい；またはｘ９０＜５.０ミクロン、すなわち粒子の９０％が５.０ミクロンより小さい。
【００２８】
微粒子のポリマーマトリックスは１種以上の生物分解性ポリマーを含む。“ポリマー”は、ホモポリマーまたはコポリマーを意味する。好ましい態様において、この微粒子のポリマーマトリックスは、１種以上の生物分解性ポリマーから成る。
このポリマーマトリックスは、全てのまたは実質的に全ての活性剤の放出後１〜６ヶ月以内に投与部位から運ばれるのに十分に分解するように設計する。
【００２９】
本発明の好ましいポリマーは、直鎖状ポリエステル類および分枝鎖状ポリエステル類(すなわち、ポリオール部分、例えばグルコースから放射状に伸びる直鎖を有するポリエステル類)である。直鎖状ポリエステル類は、α−ヒドロキシカルボン酸類、例えば乳酸および／またはグリコール酸から、ラクトン二量体の縮合により製造し得る(例えば、内容を引用により本明細書に包含させるＵＳ３,７７３,９１９参照)。
【００３０】
直鎖または分枝鎖(星形)ポリマーにおける好ましいポリエステル鎖は、α−カルボン酸部分、乳酸およびグリコール酸のコポリマー、またはラクトン二量体のコポリマーである。直鎖または分枝鎖ポリエステル類におけるポリラクチド−コ−グリコリドのラクチド：グリコリドの比は、好ましくは約７５：２５〜２５：７５、例えば６０：４０〜４０：６０であり、５５：４５〜４５：５５、例えば５２：４８〜４８：５２が最も好ましい。特に好ましいのは約５０：５０である。
【００３１】
本発明に従い使用するのに好ましい直鎖状ポリエステル類、例えば直鎖状ポリラクチド−コ−グリコリド類(ＰＬＧ)は、約１０,０００〜約５００,０００Da、例えば約４７,０００〜約６３,０００、例えば約５０,０００Daの重量平均分子量(Ｍｗ)を有する。かかるポリマーは、例えば１.２〜２の多分散Ｍｗ／Ｍｎを有する。適切な例は、例えば一般式−[(Ｃ６Ｈ８Ｏ４)ｘ(Ｃ４Ｈ４Ｏ４)ｙ］ｎ−(ｘ、ｙおよびｎの各々は、合計が上記のＭｗとなるような値を有する)を有する、例えばポリ(Ｄ,Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)、例えば市販のもの、例えばBoehringer IngelheimのResomers(登録商標)、特にResomers(登録商標) RG、例えばResomer(登録商標) RG 502、502H、503、503H、504、504Hを含む。
【００３２】
本発明に従い使用するのに好ましい分枝鎖状ポリエステル類、例えば分枝鎖状ポリラクチド−コ−グリコリド類は、ポリヒドロキシ化合物、例えばポリオール、例えばグルコースまたはマンニトールをイニシエーターとして使用して製造し得る。これらのポリオールのエステル類は既知であり、例えば内容を引用により本明細書に包含させるＧＢ２,１４５,４２２Ｂに記載されている。本ポリオールは、少なくとも３個のヒドロキシ基を含み、最大２０,０００Daまでの分子量を有し、ポリオールの少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、例えば平均として３個のヒドロキシ基がエステル基の形であり、それはポリ−ラクチドまたはコ−ポリ−ラクチド鎖を含む。典型的に、０.２％グルコースを重合化に使用する。分枝鎖状ポリエステル類(Ｇｌｕ−ＰＬＧ)は、放射状の直鎖状ポリラクチド鎖を有する中央グルコース部分を有し、例えばそれらは星形構造を有する。
【００３３】
放射状の直鎖状ポリラクチド−コ−グリコリド鎖(Ｇｌｕ−ＰＬＧ)を有する中央グルコース部分を有する分枝鎖状ポリエステル類は、ポリオールとラクチドおよび好ましくはまたグリコリドを、高温で、開環重合化を可能にする触媒の存在下、反応させることにより製造し得る。
【００３４】
放射状の直鎖状ポリラクチド−コ−グリコリド鎖(Ｇｌｕ−ＰＬＧ)を有する中央グルコース部分を有する分枝鎖状ポリエステル類は、好ましくは、約１０,０００〜２００,０００、好ましくは２５,０００〜１００,０００、特に３５,０００〜６０,０００または４７,０００〜６３,０００、例えば約５０,０００Daの重量平均分子量Ｍｗ、および例えば１.５〜３.０、例えば１.７〜２.５の多分散を有する。Ｍｗ  ３５,０００またはＭｗ  ６０,０００の星形ポリマー類の内因性粘性は、例えばアセトンまたはクロロホルム中で各々０.３６または０.５１dl／ｇであるような、０.２０dl／ｇ〜０.７０dl／ｇである。Ｍｗ  ５３,８００を有する星形ポリマーは、例えばアセトン中室温で０.３４dl／ｇであるような、アセトンまたはクロロホルム中、０.２５dl／ｇ〜０.５０dl／ｇの粘性を有する。
【００３５】
好ましくは、本ポリマーマトリックスは直鎖状および分枝鎖状ポリラクチド−コ−グリコリドを含む。より好ましくは、本ポリマーマトリックスは、Resomer(登録商標) RGおよび約４７,０００〜約６３,０００、例えば約５０,０００Daの重量平均分子量を有する星形ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーを含む。直鎖状ポリラクチド−コ−グリコリド対分枝鎖状ポリラクチド−コ−グリコリドの比は、好ましくは５０：５０〜２５：７５である。より好ましくはこの比は約５０：５０である。
本ポリマーマトリックスは、微粒子の約４０〜９９重量％の総量で存在し得る。
【００３６】
本発明は、他の態様において本発明の微粒子の製造方法であって、
(ｉ)
(ｉａ)ポリマーを１４.２４％〜１７.４５％、好ましくは１５.０％〜１６.５％、さらに好ましくは約１５.９％(重量／重量)の濃度で塩化メチレンに溶解し、
そして所望により
−  多孔性作用剤(porosity-influencing agent)を工程(ｉａ)で得た溶液に溶解／分散させるか、または
−  工程(ｉａ)で得た溶液に塩基性塩を添加し、
−  工程(ｉａ)により得た溶液に界面活性剤を添加し；
(ｉｂ)本発明の化合物を工程(ｉａ)で得たポリマー溶液に懸濁させるか、または
本発明の化合物を工程(ｉａ)で使用した溶媒と混和性の溶媒に溶解し、該溶液とポリマー溶液を混合するか、または
本発明の化合物をポリマー溶液に直接溶解させるか、または
水溶性塩の形の本発明の化合物を水相に溶解し、該水溶液とポリマー溶液(ｉａ)を乳化させる
ことを含む、内部有機層の製造；
(ii)
(iiａ)ｐＨを７−７.５に調節するための緩衝液、例えば酢酸またはリン酸緩衝液、例えばＮａ２ＨＰＯ４およびＫＨ２ＰＯ４を製造し、そして
(iiｂ)工程(iiａ)で得られた溶液に安定剤を添加する
ことを含む、外部水相の製造；
(iii)内部有機相と外部水相の、例えば特定の高剪断力を有するデバイス、例えばタービンまたは静的ミキサーを用いた、または超音波の適用によるまたは超音波均質化による混合によるエマルジョンの形成；および
(iv)微粒子の溶媒蒸発または溶媒抽出による硬化、微粒子の、例えば水での洗浄、微粒子の回収および乾燥、例えば凍結乾燥または真空下の乾燥
を含む方法を適用する。
【００３７】
ポリマー類用の適当な有機溶媒は、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたはヘキサフルオロイソプロパノールまたは酢酸エチルを含む。好ましい有機溶媒は塩化メチレンである。塩化メチレン中のポリマー混合物の濃度は１４.２４〜１７.４５％(ポリマー溶液重量あたりのポリマー重量)、好ましくは１５.０〜１６.５％、さらに好ましくは約１５.９％(重量／重量)である。
【００３８】
工程(iiｂ)用の安定剤の適当な例は次の物を含む：
ａ)好ましくは約１０,０００〜約１５０,０００Da、例えば約３０,０００Daの重量平均分子量を有する、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)。本ポリビニルアルコールが、２０℃で４％水溶液で測定して、またはDIN 53015により、約３〜約９mPa sの動的粘性を有する低粘性を有するのが好都合である。本ポリビニルアルコールはポリビニル酢酸の加水分解により得られ得るのが適切である。好ましくは、ポリビニル酢酸の含量は、ポリビニルアルコールの約１０〜約９０％である。加水分解の程度が約８５〜約８９％であるのが好都合である。典型的に、残りのアセチル含量は約１０〜１２％である。好ましい銘柄は、Clariant AG Switzerlandから入手可能なMowiol(登録商標) 4-88、8-88および18-88を含む。
好ましくは本ポリビニルアルコールは、外部水相の容積に対して約０.１〜約５重量％、例えば約０.５重量％の量で存在する；
【００３９】
ｂ)例えば、各々セルロースと酸化エチレンおよび酸化プロピレンの反応により形成される、ヒドロキシエチルセルロース(ＨＥＣ)および／またはヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)。ＨＥＣおよびＨＰＣは、広範囲の粘性タイプで入手可能である；好ましくは、粘性は中程度である。好ましい銘柄は、Hercules Inc.のNatrosol(登録商標)、例えばNatrosol(登録商標) 250MR、およびHercules Inc.のKlucel(登録商標)を含む。
好ましくは、ＨＥＣおよび／またはＨＰＣは、外部水相の容積の約０.０１〜約５重量％、例えば約０.５重量％の総量で存在する；
【００４０】
ｃ)例えば、適当には約２,０００〜２０,０００Daの分子量を有する、ポリビニルピロリドン。適当な例は、約２,５００Daの平均分子量のPovidone K12 F、約８,０００Daの平均分子量のPovidone K15、または約１０,０００Daの平均分子量のPovidone K17として一般的に知られているものを含む。好ましくは、本ポリビニルピロリドンは、外部水相の容積の約０.１〜約５０重量％、例えば１０重量％の量で存在する；
【００４１】
ｄ)ゼラチン、好ましくはブタまたは魚ゼラチン。簡便には、本ゼラチンは、２０℃で１０％溶液で約２５〜約３５cpsの粘性を有する。典型的に１０％溶液のｐＨは約６〜約７である。適当な銘柄は、高分子量を有し、例えばNorland Products Inc, Cranbury New Jersey USAから得られるNorland高分子量魚ゼラチンである。
好ましくは、本ゼラチンは、外部水相の容積の約０.０１〜約５重量％、例えば約０.５重量％の量で存在する。
【００４２】
好ましくは、ポリビニルアルコールまたはゼラチンを使用する。最も好ましいのはポリビニルアルコール、特にPVA 18-88である。
【００４３】
好ましい態様において微粒子の製造方法は
−  直鎖状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーと分枝鎖状ポリラクチド−コ−グリコリドポリマーの混合物を塩化メチレンに溶解し、
−  このポリマー溶液を活性成分化合物Ａパモ酸塩に添加し、
−  リン酸塩類とポリビニルアルコールの水溶液を製造し、
−  ポリマー／活性成分溶液とポリビニルアルコール／リン酸溶液を混合し、
−  塩化メチレンを蒸発させ、得られた微粒子を濾取する、
工程を含み、ここで、塩化メチレン中のポリマー混合物の重量は１４.２〜１７.５重量％である。
【００４４】
さらに好ましくは、塩化メチレン中のポリマー混合物の濃度は約１５.９重量％である。
【００４５】
得られた微粒子は、数ミクロン以下から数ミリメートルの直径を有し得る；例えば最大約２５０ミクロン、例えば１０〜２００ミクロン、好ましくは１０〜１３０ミクロン、より好ましくは１０〜９０ミクロン、さらに好ましくは１０〜６０ミクロンの直径が、例えば注射針の通過を促進するために、努力される。狭い粒径分布が好ましい。例えば、好ましい粒径分布はｘ１０＜１５ミクロン、ｘ５０＜４０ミクロンおよびｘ９０＜７０ミクロンである。
【００４６】
微粒子および単位用量の含量均一性は優れている。理論用量の約７５〜約１２５％、例えば約８５〜約１１５％、例えば約９０〜約１１０％、または約９５〜約１０５％で変わり得る単位用量を、製造し得る。
【００４７】
乾燥状態の微粒子を、例えば抗凝集剤と混合、例えばコーティングしてよく、または例えば予め充填したシリンジまたはバイアル中、例えば抗凝集剤の層でカバーしてよい。
【００４８】
適当な抗凝集剤は、例えばマンニトール、グルコース、デキストロース、スクロース、塩化ナトリウム、または、例えば上記の特性を有するポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールのような水溶性ポリマー類を含む。
好ましくは、抗凝集剤は、微粒子の約０.１〜約１０重量％、例えば約４重量％の量で存在する。
投与前に、本微粒子を注射に適切な媒体に懸濁させる。
【００４９】
従って、本発明は、さらに、媒体中に本発明の微粒子を含む医薬組成物を提供する。本媒体は、所望により：ａ)１種以上の湿潤剤；および／またはｂ)１種以上の等張化剤；および／またはｃ)１種以上の増粘剤をさらに含んでよい。
【００５０】
好ましくは、本媒体は水ベースであり、例えばそれは、例えば脱イオン化された、水と、所望によりｐＨを７−７,５に調節するための緩衝液、例えばＮａ２ＨＰＯ４とＫＨ２ＰＯ４の混合物のようなリン酸緩衝液、および上記ａ)、ｂ)および／またはｃ)の薬剤の１種以上を含み得る。
【００５１】
しかしながら、水を媒体として使用するとき、本発明の微粒子は懸濁していなくてよく、水相の頂部に浮いていてよい。本発明の微粒子が水性媒体に懸濁される能力を改善するために、本媒体は、好ましくは湿潤剤ａ)を含む。本湿潤剤は、媒体への微粒子の速く、適当な懸濁能(suspendibility)を可能にするために選択する。好ましくは、本微粒子は本媒体により急速に湿潤化され、急速にその中に懸濁液を形成する。
【００５２】
水ベースの媒体中に本発明の微粒子を懸濁させるための適当な湿潤剤は、非イオン性界面活性剤、例えばポロキサマー類、またはポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル類を含み、その特徴は上に記載されている。湿潤剤の混合物を使用してよい。好ましくは、本湿潤剤はPluronic F68、Tween 20および／またはTween 80を含む。
【００５３】
１種または多種の湿潤剤は、投与する組成物の約０.０１〜約１重量％、好ましくは０.０１〜０.５重量％であり、約０.０１〜５mg／媒体ml、例えば約２mg／mlで存在し得る。
【００５４】
好ましくは、本媒体は、さらに等張化剤ｂ)、例えばマンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、デキストロース、スクロース、またはグリセリンを含む。好ましくは、本等張化剤はマンニトールである。
【００５５】
等張化剤の量は、投与する組成物の等張性を調節するために選択する。等張化剤が、例えば上記の凝集を減らすために、微粒子内に包含されている場合、等張化剤の量は両方の合計であると理解すべきである。例えば、マンニトールは、好ましくは投与する組成物の約１〜約５重量％、好ましくは約４.５重量％であり得る。
【００５６】
好ましくは、本媒体はさらに増粘剤ｃ)を含む。適当な増粘剤はカルボキシメチルセルロースナトリウム(ＣＭＣ−Ｎａ)、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、またはモノステアリン酸アルミニウムを含む。
【００５７】
低粘性のＣＭＣ−Ｎａが使用するのに好都合であり得る。態様は上記の通りであり得る。典型的に、低分子量のＣＭＣ−Ｎａを使用する。粘性は、２５℃でスピンドル１のBrookfield LVT粘度計で６０rpmで１％(ｗ／ｖ)水溶液で測定したとき約１〜約３０mPa s、例えば約１０〜約１５mPa sであるか、または０.１〜１％水溶液としてのＮａＣＭＣ  ７ＬＦ(低分子量)の溶液について１〜１５mPa*sの粘性である。
【００５８】
上記の特性を有するポリビニルピロリドンを使用してよい。
増粘剤、例えばＣＭＣ−Ｎａは、媒体(容積で)の約０.１〜約２％、例えば約０.７％または約１.７５％の量で、例えば媒体中約１〜約３０mg／ml、例えば約７mg／mlまたは約１７.５mg／mlの濃度で存在してよい。
【００５９】
さらなる局面において、本発明は、本発明の微粒子および本発明の媒体を含むキットを提供する。例えば、本キットは、例えば下記の通りの、投与すべき正確な量の本発明の化合物と、約１〜約５ml、例えば約２mlの本発明の媒体を含む微粒子を含み得る。
【００６０】
一つの態様において、所望により抗凝集剤と混合されていてよい乾燥微粒子を容器、例えばバイアルまたはシリンジに入れ、例えばγ照射により滅菌し得る。投与前に、本微粒子を適当な媒体、例えば上記媒体の添加により、容器中で懸濁させ得る。例えば、所望により抗凝集剤、増粘剤および／または等張化剤と混合されていてよい微粒子と、懸濁用媒体を、ダブル・チャンバー・シリンジに別々に入れてよい。本微粒子と抗凝集剤および／または増粘剤および／または等張化剤の混合物も本発明の一部を形成する。
【００６１】
他の態様において、滅菌条件下で、所望により抗凝集剤と混合された、乾燥滅菌微粒子を適当な媒体、例えば上記の媒体に懸濁させ、容器、例えばバイアルまたはシリンジに入れてよい。次いで、媒体の溶媒、例えば水を、例えば凍結乾燥または真空下の蒸発により除去し、容器中に微粒子と媒体の固体成分の混合物をもたらしてよい。投与前に、微粒子と媒体の固体成分を、適当な媒体、例えば、水、例えば輸液用水、または好ましくは低モル濃度リン酸緩衝溶液の添加により、容器中で懸濁させ得る。例えば、微粒子、所望により抗凝集剤、および媒体の固体成分の混合物と、懸濁用媒体、例えば水をダブル・チャンバー・シリンジ内に別々に入れてよい。
【００６２】
本発明の微粒子および組成物は
ａ)過剰のＧＨ分泌および／または過剰のＩＧＦ−１を含むまたはそれに関連する病因を有する障害の予防または処置、例えば末端肥大症の処置ならびにＩ型またはII型真性糖尿病、特にその合併症、例えば血管障害、糖尿病性増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腎症、ニューロパシーおよび暁現象、およびインスリンまたはグルカゴン放出に関連する他の代謝障害、例えば肥満、例えば病的肥満または視床下部性または高インスリン性肥満の処置、
ｂ)腸管皮膚および膵液(pancreaticocutaneous)瘻、過敏性腸症候群、炎症性疾患、例えばグレーブス病、炎症性腸疾患、乾癬またはリウマチ性関節炎、多嚢胞性腎臓疾患、ダンピング症候群、水様性下痢症候群、ＡＩＤＳ関連下痢、化学療法剤誘発下痢、急性または慢性膵炎および消化器ホルモン分泌性腫瘍(例えばＧＥＰ腫瘍、例えばビポーマ、グルカゴノーマ、インスリノーマ、カルチノイド等)、リンパ球悪性腫瘍、例えばリンパ腫または白血病、肝細胞癌腫ならびに消化器出血、例えば食道静脈瘤出血の処置、
ｃ)炎症性眼疾患、黄斑浮腫、例えば嚢胞様黄斑浮腫、特発性嚢胞様黄斑浮腫、滲出性加齢黄斑変性症、脈絡膜新生血管関連障害および増殖性網膜症を含む、上記で示した血管形成、炎症性障害の予防または処置、
ｄ)例えば臓器の移植、例えば心臓、肺、複合心臓−肺、肝臓、腎臓または膵臓移植における、移植片血管疾患、例えば同種または異種移植片脈管障害、例えば、移植片血管アテローム性動脈硬化症の予防または治療(combating)、または静脈移植片狭窄、例えばカテーテル化法または血管を掻き取る方法、例えば経皮経管的血管形成術、レーザー処置または血管内膜または内皮の完全性を破壊する他の侵襲製方法による、血管傷害後の再狭窄および／または血管閉塞の予防または処置、
ｅ)ソマトスタチン受容体発現または蓄積腫瘍、例えば下垂体腫瘍、例えばクッシング病または症候群、胃腸膵臓、カルチノイド、中枢神経系、乳房、前立腺(進行性ホルモン難治性前立腺癌を含む)、卵巣または大腸腫瘍、小細胞肺癌、悪性腸閉塞、パラ神経膠腫、腎臓癌、皮膚癌、神経芽腫、褐色細胞腫、髄様甲状腺癌腫、骨髄腫、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、骨腫瘍およびその転移、ならびに自己免疫性または炎症性障害、例えばリウマチ性関節炎、グレーブス病または他の炎症性眼疾患の処置
に有用である。
【００６３】
好ましくは、本発明の微粒子および組成物は、末端肥大症および癌、例えばクッシング病または症候群、カルチノイドの処置に有用である。
本発明の微粒子および組成物の性質は、標準動物試験または臨床試験で試験し得る。
本発明の微粒子および組成物は十分許容性である。
【００６４】
本発明の化合物は、本発明の微粒子からおよび本発明の組成物から、数週間、例えば約４週間〜約８週間、好ましくは約４週間〜約６週間にわたり放出される。
本発明の組成物の適当な投与量は、当然、例えば処置する状態(例えば疾患タイプまたは耐性の性質)、使用する薬剤、望む効果および投与方式によって変わる。
【００６５】
一般に、満足いく結果が、約０.２〜約１００mg、例えば０.２〜約３５mg、好ましくは約３〜約１００mgの化合物Ａ／注射／月または約０.０３〜約１.２mg、例えば０.０３〜０.３mg／体重kg／月の程度の投与、例えば非経腸投与により得られる。それ故、患者への適当な毎月の投与量は、約０.３mg〜約１００mgの化合物Ａの程度である。
次の実施例は、何等限定せずに本発明を説明するために提供する：
【実施例】
【００６６】
実施例１：微粒子
ポリマーを表１に示す一定量の塩化メチレンに溶解する。次いで、ポリマー溶液を化合物Ａパモ酸塩に添加する。得られた懸濁液をUltra-Turraxで１分間処理する。
２ｌの水を９０℃に加熱する。加温中、表１に示す量の２種のリン酸塩を交互に添加する。９０℃で、表１に示す量のPVA 18-88を添加する。次いで得られた溶液を２０℃に冷却し、水で必要量まで増やす。
ポリマー／薬剤懸濁液およびＰＶＡ／リン酸溶液を、３３００upmの混合速度で９０ml／分および１８００ml／分の一定ポンプ比で混合し、塩化メチレンを、３００分間に渡り２℃／２０分で加熱する温度プログラムを使用して真空下で蒸発させる。続いて、微粒子を濾取し、水(ＷＢＵ)で洗浄し、減圧下(０.１mbar)、室温で乾燥させる。
乾燥させた微粒子をバイアルに入れ、排気し、最終滅菌する。最終滅菌は、２７.７〜３４.１kGyの放射線量を適用するガンマ照射により行う。
【００６７】
【表１】
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【００６８】
実施例２：媒体組成物Ａ〜Ｇ
表２に示す量のＣＭＣ−Ｎａ、マンニトールおよびPluronic F68を、約９０℃の温度の約１５mlの熱脱イオン化水に、マグネティック・スラーラーでの激しい撹拌下に溶解させる。得られた透明溶液を２０℃に冷却し、脱イオン水で２０.０mlに増やす。
【００６９】
【表２】
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媒体Ｄは、バイアル中の微粒子と使用するために好ましい。
媒体Ｅは、ダブル・チャンバー・シリンジで使用するために好ましい。
【００７０】
実施例３：微粒子からの化合物Ａの放出
ウサギ１kgあたり４mgの化合物Ａに対応する量の実施例１および参考例の微粒子を、１mlの媒体組成物Ｄに懸濁させる。懸濁液を約３０秒間振盪することにより均一化し、試験開始前に約３kgの重さのウサギ(雄チンチラ系雑種ウサギ、約７ヶ月齢)の左腓腹筋に、１９Ｇ針を使用して注射する。
血液サンプル(約１ml)を５５日間にわたり採取する。化合物Ａの血漿濃度をＥＬＩＳＡ法を使用して測定する。投与後の化合物Ａの平均濃度を表３に示す。平均ＡＵＣ(０−５５日)が、実施例１については２８７ng／ml dおよび参考例については２２７ng／ml dであることが判明する。
【００７１】
【表３】
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【表４】
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【００７２】
実施例４：微粒子からの化合物Ａのバースト放出
溶解試験を、３７℃、８０min-1(ｎ＝３)に設定したシェーカー浴で２４時間行った。サンプルを、４ｘ４cmのポリエステル袋に計り入れ、密封した。サンプル袋を５０ml  Schottビンに入れ、５０mlの予熱した(３７℃)媒体を添加した。
媒体を、例えば２.９８ｇのリン酸水素二ナトリウム二水和物、８.０ｇの塩化ナトリウム、０.１９ｇのリン酸二水素カリウム、０.０１ｇの塩化ベンズアルコニウムおよび０.２ｇのtween 80を１０００mlの水に溶解し、リン酸８５％でｐＨを７.４に調節することにより製造した。
２４時間後、媒体を吸引した。データは、個々の袋中のサンプル重量に対して標準化した。バーストは、アッセイ前測定値に対する放出薬剤のパーセントである薬剤含量％として測定でき、すなわち１００mgの微粒子(ＭＰ)が２５mgの化合物Ａを含み、０.２５mgの化合物Ａが２４時間後に放出されたら、これは、バーストが１％であることを意味する。
【００７３】
【表５】
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【図１】
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