(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１
【化１】
0005629420.tif 000061
の化合物（必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態であってもよい）。
【請求項２】
一般式１
【化７】
0005629420.tif 000062
の化合物の調製方法であって、
第一工程で一般式３
【化８】
0005629420.tif 000063
（式中、ＲはC1-C4-アルキルを表す）
の化合物を式２
【化９】
0005629420.tif 000064
の化合物と反応させて、式４
【化１０】
0005629420.tif 000065
の化合物を得、続いてこれを化合物Me-Brと反応させることにより四級化することを特徴とする上記化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】    （技術分野）
本発明は一般式１
【０００２】
【化１４】
0005629420.tif 000002
【０００３】（式中、Ａ、X-並びに基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有してもよい）
の新規な抗コリン作用薬、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用に関する。
【０００４】    （背景技術）
抗コリン作用薬は種々の病訴に治療上使用し得る。例えば、喘息又はCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の治療がここに特別に挙げられる。これらの疾患を治療するために、WO 92/16528はスコピン基本構造、トロペノール基本構造又はトロピン基本構造を有する抗コリン作用薬を提案している。
WO 92/16528が基づく目的は長く持続する活性を特徴とする抗コリン作用活性を有する化合物を調製することである。この問題を解決するために、WO 92/16528は、とりわけ、スコピン、トロペノール又はトロピンのベンジル酸エステルを開示している。
慢性疾患を治療するために、活性のかなり長い期間を有する医薬組成物を調製することがしばしば望ましい。原則として、これは治療効果を得るために生体中に必要とされる活性物質の濃度が薬物をあまりにも頻繁に投与する必要なく時間のかなり長い期間にわたって与えられることを確実にする。更に、活性物質をかなり長い時間間隔で投与することは患者の良い生活状態に大いに寄与する。治療上有益な様式で毎日の単一適用（単一投薬）により使用し得る薬物を提供することが特に望ましい。１日１回の薬物の使用は患者がその日の或る時間で薬物を規則的に服用するのに比較的に迅速に慣れるようになり得るという利点を有する。
【０００５】  １日１回の使用のために薬剤として使用されるために、投与すべき活性物質は特別な要件を満足する必要がある。最初に、所望の活性の開始は薬物の投与後に比較的に迅速に起こるべきであり、理想的にはできるだけ時間のその後のかなり長い期間にわたって効果を一定に有するべきである。一方、薬物の活性の期間はほぼ１日の期間を実質的に超えるべきではない。理想的には、活性物質は１日１回の投与のための薬物の調製（これは治療上有益な投薬量の活性物質を含む）が随時調節し得るというような活性プロフィールを有する。
WO 92/16528に開示されたスコピン、トロペノール及びトロピンのベンジル酸エステルはこれらの厳しい要件を満足しないことがわかった。それらの活性の極めて長い期間（これはほぼ１日の上記期間をかなり超える）のために、それらは毎日の単一投薬量の投与のために治療上使用し得ない。
それ故、本発明の目的はそれらの活性プロフィールのために、１日１回の投与のために薬物を調製することを可能にする新規な抗コリン作用薬を提供することである。本発明の更なる目的は活性の比較的迅速な開始を特徴とする化合物を調製することである。更に、本発明は活性の迅速な開始後に、できるだけ時間のその後の長い期間にわたって活性を一定に有する化合物を提供することを試みる。本発明の更なる目的は活性の期間が治療上有益な投与量でほぼ１日の期間を実質的に超えない化合物を提供することである。最後に、本発明は治療効果の良好な調節（即ち、生体中の物質の蓄積により生じる副作用を生じない合計の治療効果）を確実にする活性プロフィールを有する化合物を提供することを試みる。
【０００６】    （発明の開示）
驚くことに、上記目的は一般式１の化合物（式中、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つが水素を表さない）により達成されることがわかった。
それ故、本発明は一般式１
【０００７】
【化１５】
0005629420.tif 000003
【０００８】の化合物に関する。
式中、
Ａは
【０００９】
【化１６】
0005629420.tif 000004
【００１０】の中から選ばれた二重結合基を表し、
X-は単一の負の電荷を有する陰イオンを表し、
R1及びR2は必要によりヒドロキシ又はハロゲンにより置換されていてもよいC1-C4-アルキルを表し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、CF3、CN、NO2又はハロゲンを表し、但し、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする。
【００１１】    （発明を実施するための最良の形態）
一般式１の好ましい化合物は
Ａが
【００１２】
【化１７】
0005629420.tif 000005
【００１３】の中から選ばれた二重結合基を表し、
X-が塩化物、臭化物、メチルサルフェート、4-トルエンスルホネート及びメタンスルホネート、好ましくは臭化物の中から選ばれた単一の負の電荷を有する陰イオンを表し、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピル（これらは必要によりヒドロキシ又はフッ素により置換されていてもよい）、好ましくは未置換メチルの中から選ばれた基を表し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2を表し、但し、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする化合物である。
Ａが
【００１４】
【化１８】
0005629420.tif 000006
【００１５】の中から選ばれた二重結合基を表し、
X-が臭化物イオンを表し、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル又はエチル、好ましくはメチルを表し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、メチルオキシ、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式１の化合物が特に好ましい。
本発明によれば、
Ａが
【００１６】
【化１９】
0005629420.tif 000007
【００１７】の中から選ばれた二重結合基を表し、
X-が臭化物イオンを表し、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル又はエチル、好ましくはメチルを表し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式１の化合物が特に重要である。
本発明によれば、
Ａが
【００１８】
【化２０】
0005629420.tif 000008
【００１９】の中から選ばれた二重結合基を表し、
X-が臭化物イオンを表し、
R1及びR2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）がメチル又はエチル、好ましくはメチルを表し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式１の化合物がまた特に重要である。
本発明によれば、
Ａが
【００２０】
【化２１】
0005629420.tif 000009
【００２１】の中から選ばれた二重結合基を表し、
X-が臭化物イオンを表し、
R1及びR2がメチルを表し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又はフッ素を表し、但し、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式１の化合物が格別に重要である。
本発明は必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はこれらのラセミ体の形態であってもよい式１の化合物に関する。
一般式１の化合物において、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それらが水素を表さないことを条件として、夫々が“-C-OH”基への結合に対しオルト位、メタ位又はパラ位にあってもよい。基R3、R4、R5、R6、R7及びR8のいずれもが水素を表さないことを条件として、R3及びR5はパラ位で結合されることが好ましく、R4、R6、R7及びR8はオルト位又はメタ位で結合されることが好ましく、メタ位で結合されることが最も好ましい。基R7及びR8が水素を表す式１の化合物が特に好ましい。この場合、基R3及びR4の一つ及び基R5及びR6の一つが水素を表す場合、夫々の場合のその他の基はメタ位又はパラ位で結合されることが好ましく、パラ位で結合されることが最も好ましい。基R3、R4、R5、R6、R7及びR8のいずれもが水素を表さない場合、本発明によれば、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8が同じ意味を有する一般式１の化合物が特に好ましい。
本発明によれば、窒素二環式基のエステル置換基がα-配置にある一般式１の化合物が特に重要である。これらの化合物は一般式1-α
【００２２】
【化２２】
0005629420.tif 000010
【００２３】に相当する。
本発明によれば、下記の化合物が特に重要である。
- トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート-メソブロミド、
- スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート-メソブロミド、
- スコピン4,4'-ジクロロベンジレート-メソブロミド、
- スコピン4,4'-ジフルオロベンジレート-メソブロミド、
- トロペノール3,3'-ジフルオロベンジレート-メソブロミド、
- スコピン3,3'-ジフルオロベンジレート-メソブロミド、
- トロペノール4,4'-ジフルオロベンジレート-エチルブロミド。
特にことわらない限り、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル基である。例えば、下記の基が挙げられる：メチル、エチル、プロピル又はブチル。或る場合には、略号Me、Et、Prop又はBuがメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基を表すのに使用される。特にことわらない限り、プロピル及びブチルの定義は当該基の全ての可能な異性体を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチル等を含む。
【００２４】  特にことわらない限り、アルキルオキシ基という用語は酸素原子を介して結合されている１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を表す。これらの例として、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。略号MeO-、EtO-、PropO-又はBuO-が或る場合にメチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基又はブチルオキシ基を表すのに使用される。特にことわらない限り、プロピルオキシ及びブチルオキシの定義は当該基の全ての可能な異性体を含む。こうして、例えば、プロピルオキシはn-プロピルオキシ及びイソ-プロピルオキシを含み、ブチルオキシはイソ-ブチルオキシ、sec.ブチルオキシ及びtert.-ブチルオキシ等を含む。或る場合には、本発明の範囲内で、アルコキシという用語がアルキルオキシに代えて使用される。それ故、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシという用語がまたメチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基又はブチルオキシ基を表すのに使用されてもよい。
ハロゲンは本発明の範囲内でフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。特にことわらない限り、臭素が好ましいハロゲンである。
本発明の化合物は、以下に示されるように、従来技術により既に知られている方法と同様にして部分的に調製し得る（ダイヤグラム１）。
【００２５】
【化２３】
0005629420.tif 000011
【００２６】ダイヤグラム１：
式２の化合物から出発して、一般式４のエステルが式３のベンジル酸エステル（式中、Ｒは、例えば、C1-C4-アルキル基を表す）と反応させることにより得られてもよい。この反応は、例えば、溶融ナトリウム中で高温、好ましくは約50-150℃、特に好ましくは約90-100℃で低圧、好ましくは500ミリバール以下、最も好ましくは75ミリバール以下で行なわれてもよい。また、ベンジル酸エステル３に代えて、相当するα-塩素化合物が使用されてもよい（OHに代えてCl）。この場合、反応はWO 92/16528（これがそのまま参考にされる）に開示された合成の例と同様にして行なわれてもよい。こうして得られた式４の化合物が化合物R2-X（式中、R2及びＸは先に定義されたとおりであってもよい）と反応させることにより式１の目標化合物に変換し得る。この合成工程はまたWO 92/16528に開示された合成の例と同様にして行なわれてもよい。
【００２７】  ダイヤグラム１に示された式４の化合物の合成方法とは別に、窒素二環式基がスコピン誘導体を表す誘導体４は二環式窒素基がトロペニル基である式４の化合物を酸化することにより得られてもよい。これは本発明に従って以下のようにして行なわれてもよい。
Ａが-CH=CH-を表す化合物４が極性有機溶媒、好ましくはN-メチル-2-ピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミドから選ばれた溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中で懸濁され、次いで約30-90℃、好ましくは40-70℃の温度に加熱される。次いで好適な酸化剤が添加され、その混合物が一定温度で２〜８時間、好ましくは３〜６時間撹拌される。好ましい酸化剤はH2O2と混合された五酸化バナジウム、最も好ましくは五酸化バナジウムと合わされたH2O2-尿素錯体である。その混合物は通常の方法で処理される。生成物は、それらの結晶化傾向に応じて、結晶化又はクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
ダイヤグラム１に示されるように、一般式４の中間体生成物は極めて重要である。それ故、別の局面において、本発明は式４
【００２８】
【化２４】
0005629420.tif 000012
【００２９】の中間体に関する。
式中、
Ａは
【００３０】
【化２５】
0005629420.tif 000013
【００３１】の中から選ばれた二重結合基を表し、
R1は必要によりヒドロキシ又はハロゲンにより置換されていてもよいC1-C4-アルキルを表し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、CF3、CN、NO2又はハロゲンを表し、但し、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする。
Ａが
【００３２】
【化２６】
0005629420.tif 000014
【００３３】の中から選ばれた二重結合基を表し、
R1がメチル、エチル、n-プロピル及びイソ-プロピル（これらは必要によりヒドロキシ又はフッ素により置換されていてもよい）、好ましくは未置換メチルを表し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2を表し、但し、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式４の中間体が好ましい。
Ａが
【００３４】
【化２７】
0005629420.tif 000015
【００３５】の中から選ばれた二重結合基を表し、
R1がメチル又はエチル、好ましくはメチルを表し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、メチルオキシ、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式４の中間体が特に好ましい。
本発明によれば、
Ａが
【００３６】
【化２８】
0005629420.tif 000016
【００３７】の中から選ばれた二重結合基を表し、
R1がメチル又はエチル、好ましくはメチルを表し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式４の中間体が特に重要である。
本発明によれば、
Ａが
【００３８】
【化２９】
0005629420.tif 000017
【００３９】の中から選ばれた二重結合基を表し、
R1がメチル又はエチル、好ましくはメチルを表し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式４の中間体がまた特に重要である。
本発明によれば、
Ａが
【００４０】
【化３０】
0005629420.tif 000018
【００４１】の中から選ばれた二重結合基を表し、
R1がメチルを表し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又はフッ素を表し、但し、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式４の中間体が格別に重要である。
一般式１の化合物のように、一般式４の中間体において、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それらが水素を表さない場合には、“-C-OH”基への結合に対しオルト位、メタ位又はパラ位にあってもよい。基R3、R4、R5、R6、R7及びR8のいずれもが水素を表さない場合、R3及びR5はパラ位で結合されることが好ましく、R4、R6、R7及びR8はオルト位又はメタ位で結合されることが好ましく、メタ位で結合されることが最も好ましい。基R7及びR8が水素を表す式４の中間体が特に好ましい。この場合、基R3及びR4の一つ及び基R5及びR6の一つが水素を表す場合、夫々の場合のその他の基はメタ位又はパラ位で結合されることが好ましく、パラ位で結合されることが最も好ましい。基R3、R4、R5、R6、R7及びR8のいずれもが水素を表さない場合、本発明によれば、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8が同じ意味を有する一般式４の中間体が特に好ましい。
一般式４の中間体生成物を調製するために、一般式３の適当に置換されたベンジル酸誘導体が使用される。これらは、当業界で知られている方法と同様にして、臭化物５からその場で生成されたグリニヤール試薬を芳香族α-カルボニル-カルボン酸エステル６と反応させることにより得られる。
【００４２】
【化３１】
0005629420.tif 000019
【００４３】ダイヤグラム２：
その反応は無水有機溶媒、好ましくはエーテル溶媒、最も好ましくはジエチルエーテル、ジオキサン及びテトラヒドロフラン(THF)の中から選ばれた溶媒中で行なわれ、後者の溶媒が特に重要である。グリニヤール試薬はMgチップと反応させることにより臭化物５から生成される。或る場合には、ヨウ素又はジブロモメタンの如き反応開始剤を添加することが必要であるかもしれない。グリニヤール試薬の生成を完結するために、反応混合物を0.5〜２時間の期間にわたって、好ましくは30℃以上、最も好ましくは50℃以上に加熱することが必要であるかもしれない。使用し得る温度範囲の上限は使用される溶媒の沸騰温度から当然に決められるであろう。こうして得られたグリニヤール試薬はその後に上記溶媒の一種中の６の溶液に徐々に滴下して添加される。その処理は周囲温度で行なわれてもよいが、0-15℃の範囲の温度で行なわれることが好ましい。反応は一般に１〜４時間後に完結する。混合物は通常の方法により処理される。生成物は、化合物３の結晶化傾向に応じて、結晶化又はカラムクロマトグラフィーにより精製される。また、式３の化合物はまた従来技術により知られているその他の合成の方法と同様にして得られてもよい。例えば、適当に置換されたベンジル酸が当業界で既に知られており、市販されている場合には、式３の化合物はまた相当するアルコールR-OHによる酸又は塩基触媒エステル化によりそれらから得られてもよい。適当に置換されたベンジルが当業界で既に知られており、市販されている場合には、式３の化合物はまたベンジル酸転位及びその後の相当するアルコールR-OHによる酸又は塩基触媒エステル化によりそれらから直接得られてもよい。
ダイヤグラム１からわかるように、一般式３のベンジル酸誘導体は一般式４の化合物ひいては同様に式１の化合物を調製するのに主要な重要性を有する。
それ故、別の局面において、本発明は式３
【００４４】
【化３２】
0005629420.tif 000020
【００４５】のベンジル酸誘導体に関する。
式中、
ＲはC1-C4-アルキル、好ましくはメチル又はエチルを表し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、CN、CF3、NO2又はハロゲンを表し、但し、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする。
Ｒがメチル又はエチルを表し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2を表し、但し、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式３のベンジル酸誘導体が好ましい。
Ｒがメチル又はエチルを表し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、メチル、メチルオキシ、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式３のベンジル酸誘導体が特に好ましい。
本発明によれば、
Ｒがメチル又はエチルを表し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素、フッ素、塩素又は臭素を表し、但し、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式３のベンジル酸誘導体が特に重要である。
【００４６】  本発明によれば、
Ｒがメチル又はエチルを表し、
R3、R4、R5、R6、R7及びR8（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が水素又はフッ素を表し、但し、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする一般式３の中間体が格別に重要である。
一般式４及び１の化合物のように、一般式３のベンジル酸誘導体において、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、それらが水素を表さないことを条件として、“-C-OH”基への結合に対し夫々オルト位、メタ位又はパラ位にあってもよい。基R3、R4、R5、R6、R7及びR8のいずれもが水素を表さない場合、R3及びR5はパラ位で結合されることが好ましく、R4、R6、R7及びR8はオルト位又はメタ位で結合されることが好ましく、メタ位で結合されることが最も好ましい。基R7及びR8が水素を表す式３のベンジル酸が特に好ましい。基R3及びR4の一つ及び基R5及びR6の一つが水素を表す場合、夫々の場合のその他の基はメタ位又はパラ位で結合されることが好ましく、パラ位で結合されることが最も好ましい。基R3、R4、R5、R6、R7及びR8のいずれもが水素を表さない場合、本発明によれば、基R3、R4、R5、R6、R7及びR8が同じ意味を有する一般式３のベンジル酸誘導体が特に好ましい。
以下に記載される合成の実施例は本発明を更に説明するのに利用できる。しかしながら、それらは本発明の説明としての方法の実施例として意図されているにすぎず、本発明を実施例により記載された主題に限定するものではない。
【００４７】    （実施例）
I.  式３のベンジル酸誘導体の合成：
I.1.：エチル3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート3a：
グリニヤール試薬をTHF100ml中で50℃でマグネシウムチップ2.24g（0.092モル）、数個のヨウ素の顆粒及び1-ブロモ-3,4-ジフルオロ-ベンゼン17.80g（0.092モル）から調製する。ハライドを全て添加した後、混合物を更に１時間撹拌する。こうして得られたグリニヤール試薬をTHF80ml中のエチル3,4-ジフルオロフェニルグリオキシレート18.81g（0.088モル）に10-15℃で滴下して添加し、得られた混合物を５℃で２時間撹拌する。
その白色の懸濁液を処理のために氷／硫酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、MgSO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン）により精製する。
収量：10.80gの油１（理論値の38％）。
【００４８】I.2.：メチル2,2'-ジクロロベンジレート3b：
エタノール50ml中の2,2'-ジクロロベンジル酸10.0g（0.034モル）の溶液を20℃でナトリウム0.78g（0.034モル）及びエタノール100mlの新たに調製されたナトリウムエトキシド溶液に滴下して添加し、一夜撹拌した。その溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をDMFに溶解し、20℃でヨウ化メチル9.57g（0.0674モル）を滴下して添加し、その混合物を更に72時間撹拌した。水300mlを氷で冷却しながら得られる懸濁液に滴下して添加し、それをジエチルエーテルで抽出し、有機相を水洗し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させた。
収量：10.48gの８（理論値の100％）。
I.3.：メチル4,4'-ジフルオロベンジレート3c：
I.3.1.：4,4'-ジフルオロベンジル酸：
約100℃で、ジオキサン250ml中の4,4'-ジフルオロベンジル24.62g（0.1モル）の溶液を水300ml中のNaOHフレーク49.99g（1.25モル）の溶液に滴下して添加し、２時間撹拌する。ジオキサンを蒸留して殆ど除き、残っている水溶液をジクロロメタンで抽出する。水溶液を硫酸で酸性にする時、沈殿が生成され、これを吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：25.01g（理論値の95％）；融点：133-136℃。
【００４９】I.3.2.：メチル4,4'-ジフルオロベンジレート：
4,4'-ジフルオロベンジル酸25.0ｇ（0.095モル）を20℃でナトリウム2.17g（0.095モル）及びエタノール200mlを含む新たに調製されたナトリウムエトキシド溶液に添加し、３時間撹拌する。その溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をDMFに溶解し、ヨウ化メチル22.57g（0.16モル）を20℃で滴下して添加し、その混合物を24時間撹拌する。それを処理し、化合物3bと同様にして精製する。収量：21.06gの11（理論値の80％）。
I.4.：メチル2,2'4,4'-テトラフルロベンジレート3d：
I.4.1：メチル2,4-ジフルオロフェニルグリオキシレート：
1,3-ジフルオロベンゼン50g（0.44モル）を20℃でAlCl3 73.5g（0.55モル）とともに二硫化炭素135mlに溶解し、次いでメチルオキサレートクロリド55.15g（0.45モル）を添加し、その混合物を20℃で2.5時間撹拌する。氷冷2N塩酸水溶液を冷却しながら滴下して添加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、10％のNa2CO3水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：38.0gの油14（理論値の43％）。
I.4.2.：メチル2,2',4,4'-テトラフルオロベンジレート：
上記方法に従って得られたメチル2,4-ジフルオロフェニルグリオキシレートから出発して、標題化合物を3aと同様にして調製する。
収量：7.55gの15（理論値の13％）。
【００５０】I.5.：メチル4,4'-ジメチルベンジレート3e：
20℃で、エタノール50ml中の4,4'-ジメチルベンジル酸12.43g（0.048モル）をナトリウム1.1g（0.045モル）及びエタノール100mlを含む新たに調製されたナトリウムエトキシド溶液に滴下して添加し、その混合物を30分間撹拌する。その溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をDMF50mlに溶解し、ヨウ化メチル9.08g（0.064モル）を20℃で滴下して添加し、撹拌を更に24時間続ける。水300mlを氷で冷却しながら得られる懸濁液に滴下して添加し、その混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を水洗し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：8.6g（理論値の99％）；融点：83-84℃。
I.6.：メチル3,3',4,4'-テトラメトキシベンジレート3f：
I.6.1：メチル3,4-ジメトキシグリオキシレート：
AlCl3 14.00g（0.11モル）をジクロロメタン100mlに入れ、５℃でモノメチルオキサレートクロリド12.86g（0.11モル）と合わせる。1,2-ジメトキシベンゼンを０℃でその有機溶液に滴下して添加し、その混合物を０℃で１時間、次いで20℃で24時間撹拌し、氷／塩酸に注ぎ、抽出し、有機相を水洗し、NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をジエチルエーテル／石油エーテルから結晶化させる。
収量：13.55g（理論値の60％）；融点：65-66℃。
【００５１】I.6.2：メチル3,3',4,4'-テトラメトキシベンジレート：
グリニヤール試薬をTHF50ml中で50℃でマグネシウムチップ1.58g（0.065モル）、若干のヨウ素及びブロモベラトロール14.10g（0.065モル）から調製する。撹拌を１時間続ける。メチル3,4-ジメトキシグリオキシレート11.28g（0.05モル）をTHF80mlに入れ、グリニヤール試薬を10-15℃で滴下して添加し、その混合物を20℃で２時間撹拌し、氷／硫酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。次いで有機相を水洗し、MgSO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
生成物をアセトン／ジエチルエーテルからの結晶化により精製する。
収量：7.62g（理論値の42％）；融点：129-130℃。
I.7.：メチル4,4'-ジメトキシベンジレート3g：
I.7.1：メチル4-メトキシグリオキシレート：
その化合物を工程1.6.1と同様にしてアニソール21.65g（0.20モル）から出発して調製する。収量：16.45g（理論値の60％）；融点：52℃。
I.7.2：メチル3,4-ジメトキシベンジレート：
その化合物を工程1.6.2と同様にしてメチル4-メトキシグリオキシレート16.45g（0.085モル）から出発して調製する。生成物をイソプロパノールからの結晶化により精製する。収量：12.28g（理論値の48％）；融点：111℃。
【００５２】I.8.：メチル3,3'-ジメチル-4,4'-ジメトキシベンジレート3h：
I.8.1：メチル3-メチル-4-メトキシグリオキシレート：
その化合物を工程1.6.1と同様にして2-メチルアニソール26.88g（0.22モル）から出発して調製する。収量：21.0g（理論値の46％）；融点：49℃。
I.8.2：メチル3,4-ジメトキシベンジレート：
その化合物を工程1.6.2と同様にしてメチル3-メチル-4-メトキシグリオキシレート21.0g（0.1モル）から出発して調製する。生成物を石油エーテル／ジエチルエーテルからの結晶化により精製する。収量：11.1g（理論値の33％）；融点：134℃。
I.9：エチル4,4'-ジクロロベンジレート3i：
生成物を工程1.5と同様にして合成し得る。
I.10：メチル3,3',5,5'-テトラフルオロベンジレート3i：
I.10.1：3,3',5,5'-テトラフルオロベンジル：
エタノール110mlを周囲温度でとり、3,5-ジフルオロベンズアルデヒド50.0g（0.352モル）及び3-エチル-5-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチアゾリウムブロミド444g（0.018モル）を添加する。次いでトリエチルアミン10.7g（0.11モル）を滴下して添加する。その混合物を３時間還流させ、蒸発、乾燥させる。残渣を酢酸エチルに吸収させ、水、水中のピロ亜硫酸ナトリウム及びNa2CO3溶液で抽出する。MgSO4で乾燥させた後に、混合物を蒸発、乾燥させる。
収量：黄色の結晶39.91g（理論値の80％）。
【００５３】  こうして得られたアシロイン39.91gを周囲温度でアセトニトリル1700mlに溶解し、オキシ三塩化バナジウム(V)0.2mlを添加し、酸素をパイプで流入させる。1.5時間後に、溶液を蒸発、乾燥させ、酢酸エチル及び水、並びにNa2CO3溶液で抽出し、MgSO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残っている残渣をエーテル／酢酸エチル95:5とともに撹拌する。収量：黄緑色の結晶26.61g（理論値の67％）；融点：136-138℃。
I.10.2：3,3',5,5'-テトラフルオロベンジル酸：
水330ml中の水酸化ナトリウム46.98g（1.747モル）を充分に撹拌しながら沸騰水浴に入れ、ジオキサン330ml中の3,3',5,5'-テトラフルオロベンジル26.61g（0.094モル）の溶液を滴下して添加し、次いで更に１時間撹拌する。冷却後に、ジオキサンを蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を酸性にし、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：黄色の結晶20.15g（理論値の71％）。
I.10.3：メチル3,3',5,5'-テトラフルオロベンジレート：
3,3',5,5'-テトラフルオロベンジル酸20.15g（0.0671モル）をアセトニトリル250mlに入れ、DBU18.6g（0.121モル）及びヨウ化メチル34.4g（0.2426モル）を添加し、次いで周囲温度で６時間撹拌する。その反応混合物を蒸発、乾燥させ、残渣を酢酸エチル及び水で抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
生成物をシクロヘキサンから再結晶する。
収量：ベージュ色の結晶15.11g（理論値の68％）；融点：113-114℃。
【００５４】I.11：メチル3,3'-ジクロロベンジレート3k：
I.11.1.：3,3'-ジクロロベンジル：
エタノール100mlを周囲温度で使用し、3-クロロベンズアルデヒド50.0g（0.356モル）及び3-エチル-5(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチアゾリウムブロミド4.54g（0.018モル）を添加する。次いでトリエチルアミン10.7g（0.11モル）を滴下して添加する。その混合物を３時間還流させ、蒸発、乾燥させる。残渣を酢酸エチルに吸収させ、水、水中のピロ亜硫酸ナトリウム及びNa2CO3溶液で抽出する。MgSO4で乾燥させた後、それを蒸発、乾燥させる。得られた生成物をイソプロパノール及び石油エーテルから再結晶する。
収量：白色の結晶13.2g（理論値の13％）；融点：69-70℃。
こうして得られたアシロイン13.0gを室温でアセトニトリル460mlに溶解し、オキシ三塩化バナジウム(V)0.0867gを添加し、酸素をパイプで導入する。1.5時間後に、その溶液を蒸発、乾燥させ、酢酸エチル及び水、並びにNa2CO3溶液で抽出し、MgSO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残っている残渣を石油エーテル／酢酸エチル95:5とともに撹拌する。
収量：黄色の結晶12.59g（理論値の97％）；融点：116-117℃。
【００５５】I.11.2.：3,3'-ジクロロベンジル酸：
水1000ml中の水酸化ナトリウム51.45g（1.286モル）を充分に撹拌しながら沸騰水の浴に入れ、ジオキサン700ml中の3,3'-ジクロロベンジル28.5g（0.102モル）の溶液を滴下して添加し、次いで更に１時間撹拌する。冷却後、ジオキサンを蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を酸性にし、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：32.7g（理論値の71％）。
I.11.3.：メチル3,3'-ジクロロベンジレート：
エタノール100ml及びナトリウム1.97g（0.0855モル）から、ナトリウムエトキシド溶液を調製し、これにエタノール50ml中の3,3'-ジクロロベンジル酸26.6g（0.0855モル）を滴下して添加する。次いでその混合物を周囲温度で４時間撹拌する。溶媒を蒸留して除いた後、残渣をDMF150mlに溶解し、ヨウ化メチル24.27g（0.171モル）を滴下して添加し、次いで更に24時間撹拌する。氷で冷却しながら、水300ml及びジエチルエーテル200mlを滴下して添加し、相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出し、次いで有機相をNa2CO3溶液で洗浄し、中性まで水とともに振とうする。Na2SO4で乾燥させた後に、混合物を蒸発、乾燥させる。
収量：黄色の油22.91g（理論値の82％）。
【００５６】I.12：メチル4,4'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジレート3l：
I.12.1.：4,4'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジル：
アシロイン誘導体を生成するための反応を工程I.11.1に記載の方法と同様にして4-(トリフルオロメチル)-ベンズアルデヒド174.1gから出発して行なう。
収量：白色を帯びた黄色の結晶150.2g（理論値の86％）。
こうして得られたアシロイン150.2gを工程I.11.1に記載の方法と同様にして反応させてベンジルを得る。
収量：黄色の結晶93.5g（理論値の63％）；融点：141-142℃。
I.12.2.：4,4'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジル酸：
4,4'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジル10.00g（0.0289モル）を工程I.11.2に記載の方法と同様にして反応させて相当するベンジル酸を得る。
収量：黄色の結晶8.15g（理論値の77％）。
I.12.3.：メチル4,4'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジレート：
4,4'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジル酸38.5g（0.115モル）、DBU30.5g（0.20モル）及びヨウ化メチル56.8g（0.40モル）を工程I.10.3と同様にしてアセトニトリル400ml中で反応させる。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤シクロヘキサン／酢酸エチル95:5）により精製する。収量：白色の結晶20.05g（理論値の46％）；融点：68℃。
【００５７】I.13：メチル3,3'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジレート3m：
I.13.1.：3,3'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジル：
アシロイン誘導体を生成するための反応を工程I.11.1に記載の方法と同様にして3-(トリフルオロメチル)-ベンズアルデヒド30.0gから出発して行なう。
収量：黄色の油25.96g（理論値の87％）。
こうして得られたアシロイン25.96gを工程I.11.1に記載の方法と同様にして反応させてベンジルを得る。
収量：明黄色の結晶10.5g（理論値の24％）。
I.13.2.：3,3'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジル酸：
3,3'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジル10.5g（0.0182モル）を工程I.11.2に記載の方法と同様にして反応させて相当するベンジル酸を得る。
収量：黄色の油10.55g。
I.13.3.：メチル3,3'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジレート：
4,4'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジル酸10.55g（0.0289モル）、DBU8.82g（0.0579モル）及びヨウ化メチル16.44g（0.1158モル）を工程I.10.3と同様にしてアセトニトリル110ml中で反応させる。生成物をシクロヘキサンからの再結晶により精製する。
収量：白色の結晶6.02g（理論値の57％）；融点：69-70℃。
【００５８】I.14：メチル3,3'-ジクロロ-4,4'-ジフルオロベンジレート3n：
I.14.1.：3,3'-ジクロロ-4,4'-ジフルオロベンジル：
アシロイン誘導体を生成するための反応を工程I.11.1に記載の方法と同様にして3-クロロ-4-フルオロ-ベンズアルデヒド30.0gから出発して行なう。
収量：オレンジ色の油29.49g。
こうして得られたアシロイン29.49gを工程I.11.1に記載の方法と同様にして反応させてベンジルを得る。
収量：黄色の結晶24.88g。
I.14.2.：3,3'-ジクロロ-4,4'-ジフルオロベンジル酸：
3,3'-ジクロロ-4,4'-ジフルオロベンジル24.88g（0.079モル）を工程I.11.2に記載の方法と同様にして反応させて相当するベンジル酸を得る。
収量：オレンジ色の固体17.07g。
I.14.3.：メチル3,3'-ジクロロ-4,4'-ジフルオロベンジレート：
3,3'-ジクロロ-4,4'-ジフルオロベンジル酸17.07g（0.0512モル）、DBU14.10g（0.0926モル）及びヨウ化メチル26.29g（0.1852モル）を工程I.10.3と同様にしてアセトニトリル200ml中で反応させる。収量：6.77g（理論値の38％）。
【００５９】I.15：メチル2,2',5,5'-テトラフルオロベンジレート3o：
I.15.1.：2,2',5,5'-テトラフルオロベンジル：
アシロイン誘導体を生成するための反応を工程I.11.1に記載の方法と同様にして2,5-ジフルオロ-ベンズアルデヒド50.0gから出発して行なう。
収量：黄色の結晶45.5g。
こうして得られたアシロイン45.5gを工程I.11.1に記載の方法と同様にして反応させてベンジルを得る。
収量：黄色の結晶39.75g（理論値の88％）。
I.15.2.：2,2',5,5'-テトラフルオロベンジル酸：
2,2',5,5'-テトラフルオロベンジル39.75g（0.14モル）を工程I.11.2に記載の方法と同様にして反応させて相当するベンジル酸を得る。
収量：黄色の油44.76g。
I.15.3.：メチル2,2',5,5'-テトラフルオロベンジレート：
2,2',5,5'-テトラフルオロベンジル酸44.76g（0.14モル）を工程I.10.3と同様にして反応させる。収量：油29.4g。
【００６０】I.16：メチル2,2',3,3'-テトラフルオロベンジレート3p：
I.16.1.：2,2',3,3'-テトラフルオロベンジル：
アシロイン誘導体を生成するための反応を工程I.11.1に記載の方法と同様にして2,3-ジフルオロ-ベンズアルデヒド30.0gから出発して行なう。
収量：黄色の結晶29.85g。
こうして得られたアシロイン29.85gを工程I.11.1に記載の方法と同様にして反応させてベンジルを得る。
収量：オレンジ色の油25.22g。
I.16.2.：2,2',3,3'-テトラフルオロベンジル酸：
2,2',3,3'-テトラフルオロベンジル25.22g（0.0894モル）を工程I.11.2に記載の方法と同様にして反応させて相当するベンジル酸を得る。
収量：オレンジ色の固体29.13g。
I.16.3.：メチル2,2',3,3'-テトラフルオロベンジレート：
2,2',3,3'-テトラフルオロベンジル酸29.13g（0.097モル）を工程I.10.3と同様にして反応させる。収量：ベージュ色の結晶15.78g；融点：102-103℃。
【００６１】I.17：メチル3,3'-ジフルオロベンジレート3q：
I.17.1.：3,3'-ジフルオロベンジル：
アシロイン誘導体を生成するための反応を工程I.11.1に記載の方法と同様にして3-フルオロ-ベンズアルデヒド50.0gから出発して行なう。
収量：49.45g。
こうして得られたアシロイン49.45gを工程I.11.1に記載の方法と同様にして反応させてベンジルを得る。
収量：明黄色の結晶42.01g；融点：104-105℃。
I.17.2.：3,3'-ジフルオロベンジル酸：
3,3'-ジフルオロベンジル42.01g（0.171モル）を工程I.11.2に記載の方法と同様にして反応させて相当するベンジル酸を得る。
収量：33.07g（理論値の75％）；融点：121-122℃。
I.17.3.：メチル3,3'-ジフルオロベンジレート：
3,3'-ジフルオロベンジル酸33.7g（0.128モル）を工程I.10.3と同様にして反応させる。収量：ベージュ色の結晶34.78g（理論値の98％）；融点：84-85℃。
【００６２】I.18：メチル4,4'-ジクロロ-3,3'-ジフルオロベンジレート3r：
I.18.1.：4,4'-ジクロロ-3,3'-ジフルオロベンジル：
アシロイン誘導体を生成するための反応を工程I.11.1に記載の方法と同様にして4-クロロ-3-フルオロ-ベンズアルデヒド33.13gから出発して行なう。
収量：油30.07g。
こうして得られたアシロイン30.07gを工程I.11.1に記載の方法と同様にして反応させてベンジルを得る。
収量：明黄色の粉末19.32g。
I.18.2.：4,4'-ジクロロ-3,3'-ジフルオロベンジル酸：
4,4'-ジクロロ-3,3'-ジフルオロベンジル19.32g（0.0613モル）を工程I.11.2に記載の方法と同様にして反応させて相当するベンジル酸を得る。
収量：油25.3g。
I.18.3.：メチル4,4'-ジクロロ-3,3'-ジフルオロベンジレート：
4,4'-ジクロロ-3,3'-ジフルオロベンジル酸25.3g（0.075モル）を工程I.10.3と同様にして反応させる。収量：黄色の油13.07g（理論値の50％）。
【００６３】I.19：メチル3,3',4,4'-テトラクロロベンジレート3s：
I.19.1.：3,3',4,4'-テトラクロロベンジル：
アシロイン誘導体を生成するための反応を工程I.11.1に記載の方法と同様にして3,4-ジクロロベンズアルデヒド100gから出発して行なう。
収量：油60.89g。
こうして得られたアシロイン60.89gを工程I.11.1に記載の方法と同様にして反応させてベンジルを得る。
収量：黄色の結晶42.45g。
I.19.2.：3,3',4,4'-テトラクロロベンジル酸：
3,3',4,4'-テトラクロロベンジル44.75g（0.128モル）を工程I.11.2に記載の方法と同様にして反応させて相当するベンジル酸を得る。
収量：黄色の粉末42g；融点：224℃。
I.19.3.：メチル3,3',4,4'-テトラクロロベンジレート：
3,3',4,4'-テトラクロロベンジル酸42g（0.114モル）を工程I.10.3と同様にして反応させる。収量：15.84g（理論値の37％）；融点：69℃。
【００６４】I.20：メチル3,3',4,4',5,5'-ヘキサフルオロベンジレート3t：
I.20.1.：3,3',4,4',5,5'-ヘキサフルオロベンジル：
アシロイン誘導体を生成するための反応を工程I.11.1に記載の方法と同様にして3,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド31.38gから出発して行なう。
収量：24.92g。
こうして得られたアシロイン24.92gを工程I.11.1に記載の方法と同様にして反応させてベンジルを得る。
収量：黄色の結晶14.65g。
I.20.2.：3,3',4,4',5,5'-ヘキサフルオロベンジル酸：
3,3',4,4',5,5'-ヘキサフルオロベンジル14.62g（0.046モル）を工程I.11.2に記載の方法と同様にして反応させて相当するベンジル酸を得る。
収量：黄色の結晶15.77g。
I.20.3.：メチル3,3',4,4',5,5'-ヘキサフルオロベンジレート：
3,3',4,4'-テトラクロロベンジル酸42g（0.114モル）を工程I.10.3と同様にして反応させる。収量：5.65g（理論値の35％）；融点：82-83℃。
【００６５】II.一般式４の化合物の合成：
II.1.：トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート4.1：
エチル3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート3a4.27g（0.013モル）、トロペノール1.81g（0.013モル）及びナトリウム0.03gを時折振とうしながら沸騰水の浴の上で75ミリバールで溶融物として４時間加熱する。冷却後、ナトリウム残渣をアセトニトリルで溶解し、その溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をジクロロメタン／水で抽出する。有機相を水洗し、MgSO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
残っている残渣をジエチルエーテル／エーテル1:9と合わせ、吸引濾過し、洗浄する。収量：2.50g（理論値の46％）；
TLC：Rf値：0.29（溶離剤：sec.ブタノール／ギ酸／水75:15:10）
融点：147-148℃。
II.2.：スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート4.2：
4.2をII.1記載の方法と同様にして調製する。
収量：3a3.61g（0.011モル）及びスコピン1.71g（0.011モル）から出発して1.75g（理論値の36％）；TLC：Rf値：0.22（工程II.1と同じ溶離剤）；融点：178-179℃。
【００６６】II.3.：トロペノール4,4'-ジクロロベンジレート4.3：
4.3をII.1記載の方法と同様にして調製する。
収量：3i6.5g（0.02モル）及びトロペノール2.78g（0.02モル）から出発して6.95g（理論値の83％）；TLC：Rf値：0.30（工程II.1と同じ溶離剤）；融点：197-199℃。
II.4.：トロペノール2,2'-ジクロロベンジレート4.4：
4.4をII.1記載の方法と同様にして調製する。生成物を塩酸塩として沈殿させ、アセトニトリルから再結晶した。
収量：3b9.3g（0.03モル）及びトロペノール8.32ｇ（0.06モル）から出発して1.13g（理論値の８％）；TLC：Rf値：0.26（工程II.1と同じ溶離剤）；融点：253-256℃（塩酸塩）。
II.5.：トロペノール4,4'-ジフルオロベンジレート4.5：
4.5をII.1記載の方法と同様にして調製する。
収量：3c8.35g（0.03モル）及びトロペノール4.18g（0.03モル）から出発して8.71g（理論値の69％）；TLC：Rf値：0.34（工程II.1と同じ溶離剤）；
融点：167-169℃。
II.6.：トロペノール2,2',4,4'-テトラフルオロベンジレート4.6：
4.6をII.1記載の方法と同様にして調製する。
収量：3d4.00g（0.013モル）及びトロペノール3.54g（0.036モル）から出発して1.80g（理論値の27％）；融点：190℃。
【００６７】II.7.：スコピン4,4'-ジクロロベンジレート4.7：
トロペノール4,4'-ジクロロベンジレート4.33.78g（0.01モル）をDMF40ml中で懸濁させ、透明な溶液が生成されるまで60℃に加熱する。約40℃の内部温度で、水10ml中のH2O2-尿素1.92g（0.0216モル）の溶液、及び酸化バナジウム(V)0.183g（0.0011モル）を添加し、その混合物を60℃で4.5時間撹拌する。20℃に冷却した後、生成した沈殿を吸引濾過し、濾液を4N塩酸でpH3に調節し、水10ml中のNa2S2O7 0.437g（0.0023モル）と合わせる。こうして生成された緑色の溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をジクロロメタン／水で抽出する。酸性水相をNa2CO3で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。次いで塩化アセチル0.5mlを約15℃で添加し、その混合物を1.5時間撹拌する。0.1N塩酸による抽出後に、水相を塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。塩酸塩を残渣から沈殿させ、メタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：1.92gの18（理論値の45％）；TLC：Rf値：0.29（II.1と同じ溶離剤）；
融点：238-239℃（塩酸塩）。
【００６８】II.8.：スコピン4,4'-ジフルオロベンジレート4.8：
4.8をII.7記載の方法と同様にして調製する。
収量：4e3.27g（0.09モル）から出発して2.60g（理論値の70％）；
TLC：Rf値：0.25（工程II.1と同じ溶離剤）；融点：243-244℃（塩酸塩）。
II.9：トロペノール4,4'-ジブロモベンジレート4.9：
4.9をII.1記載の方法と同様にして調製する。
収量：商業上得られるイソプロピル4,4'-ジブロモベンジレート9.9g（0.023モル）及びトロペノール3.21g（0.023モル）から出発して2.36g（理論値の19％）；それを精製するために、塩酸塩を沈殿させ、アセトニトリルから再結晶した；TLC：Rf値：0.30（工程II.1と同じ溶離剤）；融点：205-207℃（塩酸塩）。
II.10.：トロペノール4,4'-ジメチルベンジレート４.10：
4.10をII.1記載の方法と同様にして調製する。
収量：3e2.87g（0.01モル）及びトロペノール1.48g（0.01モル）から出発して3.55g（理論値の81％）；それを精製するために、塩酸塩を沈殿させ、アセトニトリルから再結晶した；融点：232-233℃（塩酸塩）。
【００６９】II.11.：スコピン4,4'-ジメチルベンジレート4.11：
4.11をII.1記載の方法と同様にして調製する。
収量：3e2.87g（0.01モル）及びスコピン1.65g（0.01モル）から出発して1.02g（理論値の24％）；それを精製するために、塩酸塩を沈殿させた；融点：181-183℃（塩酸塩）。
II.12.：トロピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート4.12：
4.12をII.1記載の方法と同様にして調製する。
収量：3a3.45g（0.01モル）及びトロピン1.49g（0.01モル）から出発して2.35g（理論値の53％）；融点：142-144℃。
II.13.：トロペノール3,3',4,4'-テトラメトキシベンジレート4.13：
3f2.60g（0.007モル）、トロペノール1.00g（0.007モル）及びナトリウム0.03gをトルエン15mlに入れ、４時間還流させる。冷却後に、その混合物をトルエン約100mlで希釈し、水で抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：油1.60g（理論値の47％）。
【００７０】II.14.：トロペノール4,4'-ジメトキシベンジレート4.14：
4.14をII.1記載の方法と同様にして調製する。
収量：3g3.0g（0.01モル）及びトロペノール1.39g（0.01モル）から出発して3.3g（理論値の78％）；融点：146-147℃。
II.15.：トロピン3,3',4,4'-テトラメトキシベンジレート4.15：
4.15をII.1記載の方法と同様にして調製する。
収量：3f4.0g（0.02モル）及びトロピン3.12g（0.02モル）から出発して1.65g（理論値の32％、油）。
II.16.：スコピン3,3',4,4'-テトラメトキシベンジレート4.16：
4.16をII.7記載の方法と同様にして調製する。
収量：4.13 1.857g（0.004モル）から出発して0.8g（理論値の41％、油）。
II.17.：トロペノール3,3'-ジメチル-4,4'-ジメトキシベンジレート4.17：
4.17をII.1記載の方法と同様にして調製する。生成物をジエチルエーテルからの再結晶により精製する。収量：3h5.0g（0.015モル）及びトロペノール4.21g（0.03モル）から出発して2.30g（理論値の35％）；融点：126℃。
【００７１】II.18.：スコピン3,3'-ジメチル-4,4'-ジメトキシベンジレート4.18：
4.18をII.7記載の方法と同様にして調製する。
収量：4q1.3g（0.003モル）から出発して0.6g（理論値の44％、油）。
II.19.：トロペノール3,3',5,5'-テトラフルオロベンジレート4.19：
NaH1.53g（0.0636モル）をトルエン30mlに入れ、トルエン80ml中の3j 14g（0.0446モル）及びトロペノール8.85g（0.0636モル）の溶液を10℃／860ミリバールで滴下して添加する。その反応中に生成されたアルコールを蒸留して除き、同時にトルエンを滴下して添加する。３時間後に、混合物を冷却し、ジクロロメタン及び水で抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣を石油エーテル／酢酸エチル95:5とともに撹拌する。
収量：明るいベージュ色の結晶11.21g（理論値の60％）；融点：168-170℃。
【００７２】II.20.：スコピン2,2',4,4'-テトラフルオロベンジレート4.20：
4.20の調製をII.7記載の方法と同様にして行なう。
収量：4.6 1.15g（0.0027モル）から出発して白色の結晶1.05g（理論値の89％）。
II.21.：スコピン3,3',5,5'-テトラフルオロベンジレート4.21：
4.21の調製をII.7記載の方法と同様にして行なう。
収量：4.19 2.0g（0.0047モル）から出発して白色の結晶1.13g（理論値の55％）；融点：199-200℃。
II.22.：トロペノール3,3'-ジクロロベンジレート4.22：
メチル3,3'-ジクロロベンジレート3k 22.9g（0.074モル）、トロペノール15.37g（0.11モル）及びナトリウム0.17gを時折振とうしながら沸騰水の浴上で75ミリバールで溶融物として４時間加熱する。冷却後、ナトリウム残渣をアセトニトリルで溶解し、その溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をジクロロメタン／水で抽出する。有機相を水洗し、MgSO4で乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
生成物をその塩酸塩の形態でアセトニトリルから再結晶する。収量：白色の結晶16.83g（理論値の50％）；
融点：184-185℃。
【００７３】II.23.：トロペノール4,4'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジレート4.23：
3l 10.0g（0.0264モル）から出発して、反応を工程II.1と同様にして行なう。
収量：ベージュ色の結晶4.70g（理論値の37％）；
融点：155℃。
II.24.：トロペノール3,3'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジレート4.24：
3m 6.01g（0.0159モル）から出発して、反応を工程II.1と同様にして行なう。
収量：白色の結晶3.03g（理論値の39％）；
融点：124-125℃。
II.25.：スコピン4,4'-ジ（トリフルオロルメチル）ベンジレート4.25：
4.25の調製をII.7記載の方法と同様にして行なう。
収量：4.23 2.0g（0.0041モル）から出発して透明な油0.95g（理論値の46％）。
II.26.：スコピン3,3'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジレート4.26：
4.26の調製をII.7記載の方法と同様にして行なう。
収量：4.24 1.94g（0.0039モル）から出発して白色の結晶1.02g（理論値の51％）。
【００７４】II.27.：トロペノール3,3'-ジクロロ-4,4'-ジフルオロベンジレート4.27：
3n 6.77g（0.0195モル）から出発して、反応を工程II.1と同様にして行なう。得られた粗生成物をアセトニトリルから再結晶する。収量：明るいベージュ色の結晶4.05g（理論値の46％）；
融点：177-179℃。
II.28.：スコピン3,3'-ジクロロベンジレート4.28：
4.28の調製をII.7記載の方法と同様にして行なう。
収量：4.22 10.37g（0.024モル）から出発して7.86g（理論値の75％）
融点：174-175℃。
II.29.：トロペノール2,2',5,5'-テトラフルオロベンジレート4.29：
3o 6.29g（0.02モル）から出発して、反応を工程II.1と同様にして行なう。得られた粗生成物を塩酸塩の形態でアセトンから再結晶する。収量：白色の結晶0.89g（理論値の10％）；
融点：177-179℃。
【００７５】II.30.：トロペノール2,2',3,3'-テトラフルオロベンジレート4.30：
3p 8.0g（0.0255モル）から出発して、反応を工程II.1と同様にして行なう。得られた粗生成物をアセトニトリルから再結晶する。収量：ベージュ色の結晶0.96g（理論値の９％）；
融点：176-177℃。
II.31.：トロペノール3,3'-ジフルオロベンジレート4.31：
3q 11.13g（0.04モル）から出発して、反応を工程II.1と同様にして行なう。得られた粗生成物を塩酸塩の形態でアセトニトリルから再結晶する。収量：7.98g（理論値の47％）；融点：245-246℃。
II.32.：スコピン3,3'-ジフルオロベンジレート4.32：
4.32の調製をII.7記載の方法と同様にして行なう。
収量：4.31 4.89g（0.013モル）から出発して4.2g（理論値の76％）
融点：216-218℃。
II.33.：スコピン3,3'-ジクロロ-4,4'-ジフルオロベンジレート4.33：
4.33の調製をII.7記載の方法と同様にして行なう。
収量：4.27 4.6g（0.0098モル）から出発して白色の結晶0.78g（理論値の34％）；融点：216-218℃。
II.34.：トロペノール4,4'-ジクロロ-3,3'-ジフルオロベンジレート4.34：
3r 12.0g（0.0345モル）から出発して、反応を工程II.1と同様にして行なう。得られた粗生成物を石油エーテルで抽出する。
収量：クリーム色を帯びた白色の粉末6.65g（理論値の42％）；
融点：180-181℃。
II.35.：スコピン4,4'-ジクロロ-3,3'-ジフルオロベンジレート4.35：
4.35の調製をII.7記載の方法と同様にして行なう。
収量：4.34 4.0g（0.0088モル）から出発して白色の結晶2.58g（理論値の62％）；融点：150-151℃。
【００７６】II.36.：トロペノール3,3',4,4'-テトラクロロベンジレート4.36：
3s 14.24g（0.0375モル）から出発して、反応を工程II.1と同様にして行なう。得られた粗生成物をアセトニトリルから再結晶する。収量：白色の結晶4.81g（理論値の26％）；
融点：149-150℃。
II.37.：トロペノール3,3',4,4',5,5'-ヘキサフルオロベンジレート4.37：
3t 5.0g（0.0143モル）から出発して、反応を工程II.1と同様にして行なう。得られた粗生成物をアセトニトリルから再結晶する。収量：白色の結晶3.49g（理論値の53％）；
融点：164-165℃。
III.一般式１の化合物の合成：
実施例１：トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレートメソブロミド：
【００７７】
【化３３】
0005629420.tif 000021
【００７８】 4.1 2.00g（0.0048モル）、アセトニトリル30ml、ジクロロメタン10ml及びアセトニトリル中46.92％のブロモメタン2.88g（0.0143モル）を20℃で合わせ、３日間放置する。その溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をアセトニトリルから再結晶する。収量：1.95g（理論値の80％）。
TLC: Rf 値: 0.12 (工程II.1と同じ溶離剤); 融点: 238℃
C23H22F4NO3xBr (516.33);
元素分析: 計算値:  C (53.50)  H (4.29)  N (2.71)
実測値:  C (53.52)  H (4.30)  N (2.65).
実施例２：スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート-メソブロミド：
【００７９】
【化３４】
0005629420.tif 000022
【００８０】 4.2 1.5g（0.0034モル）、アセトニトリル20ml、ジクロロメタン20ml及びアセトニトリル中46.92％のブロモメタン2.08g（0.01モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収量：1.40g（理論値の77％）
TLC: Rf 値: 0.16 (工程II.1と同じ溶離剤); 融点: 227℃
C23H22F4NO4xBr (532.33);
元素分析: 計算値:  C (51.90)  H (4.17)  N (2.63)
実測値:  C (51.91)  H (4.16)  N (2.60).
実施例３：トロペノール4,4'-ジクロロベンジレートメソブロミド：
【００８１】
【化３５】
0005629420.tif 000023
【００８２】 4.3 2.09g（0.005モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させ、次いでメタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：1.72g（理論値の67％）
C23H24Cl2NO3xBr (513.26);
TLC: Rf 値: 0.12 (工程II.1と同じ溶離剤); 融点: 195-196℃
元素分析: 計算値:  C (53.82)  H (4.71)  N (2.73)
実測値:  C (53.54)  H (4.80)  N (2.73).
実施例４：トロペノール2,2'-ジクロロベンジレートメソブロミド：
【００８３】
【化３６】
0005629420.tif 000024
【００８４】 4.4の遊離塩基0.86g（0.0021モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させ、次いでメタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：0.99g（理論値の94％）
TLC: Rf 値: 0.14 (工程II.1と同じ溶離剤); 融点: 260-261℃
C23H24Cl2NO3xBr (513.26);
元素分析: 計算値:  C (53.82)  H (4.71)  N (2.73)
実測値:  C (53.62)  H (4.76)  N (2.69).
実施例５：トロペノール4,4'-ジフルオロベンジレートメソブロミド：
【００８５】
【化３７】
0005629420.tif 000025
【００８６】 4.5の遊離塩基1.9g（0.005モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収量：2.1g（理論値の89％）
TLC: Rf 値: 0.14 (工程II.1と同じ溶離剤); 融点: 219-220℃
C23H24F2NO3xBr (480.35);
元素分析: 計算値:  C (57.51)  H (5.04)  N (2.92)
実測値:  C (57.33)  H (4.86)  N (2.90).
実施例６：トロペノール2,2',4,4'-テトラフルオロベンジレートメソブロミド：
【００８７】
【化３８】
0005629420.tif 000026
【００８８】 4.6 1.60g（0.004モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶を吸引濾過し、アセトンから再結晶する。
収量：1.70g（理論値の87％）
TLC: Rf 値: 0.13 (溶離剤: n-ブタノール/水/濃ギ酸/アセトン/ ジクロロメタン 36:15:15:15:5); 融点: 241-242℃
C23H22F4NO3xBr (516.33);
元素分析: 計算値:   C (53.50)    H (4.29)    N (2.71)
実測値:   C (53.55)    H (4.33)    N (2.73).
実施例７：スコピン4,4'-ジクロロベンジレートメソブロミド：
【００８９】
【化３９】
0005629420.tif 000027
【００９０】 4.7の遊離塩基1.54g（0.0035モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させ、次いでメタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：1.68g（理論値の90％）
TLC: Rf 値: 0.22 (工程II.1と同じ溶離剤); 融点: 209-210℃
C23H24Cl2NO4xBr (529.26);
元素分析: 計算値:   C (52.20)    H (4.57)    N (2.65)
実測値:   C (51.25)    H (4.83)    N (2.49).
実施例８：スコピン4,4'-ジフルオロベンジレートメソブロミド：
【００９１】
【化４０】
0005629420.tif 000028
【００９２】 4.8の遊離塩基1.50g（0.003モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させ、次いでメタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：1.73g（理論値の93％）
TLC: Rf 値: 0.19 (工程II.1と同じ溶離剤); 融点: 224-225℃
C23H24F2NO4xBr (496.35);
元素分析: 計算値:   C (55.66)    H (4.87)    N (2.82)
実測値:   C (55.20)    H (4.81)    N (2.82).
実施例９：トロペノール2,2',4,4'-テトラフルオロベンジレートメソブロミド：
【００９３】
【化４１】
0005629420.tif 000029
【００９４】 4.9の遊離塩基1.50g（0.003モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶をメタノールから再結晶する。
収量：1.53g（理論値の86％）
TLC: Rf 値: 0.14 (工程II.1と同じ溶離剤); 融点: 175-177℃
C23H24Br2NO3xBr (602.16);
元素分析: 計算値:   C (45.88)    H (4.02)    N (2.33)
実測値:   C (45.46)    H (4.42)    N (2.18).
実施例10：トロペノール4,4'-ジメチルベンジレートメソブロミド：
【００９５】
【化４２】
0005629420.tif 000030
【００９６】 4.10の遊離塩基2.60g（0.007モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶をエタノールから再結晶する。
収量：3.16g（理論値の97％）
TLC: Rf 値: 0.14 (工程II.1と同じ溶離剤);
C25H30NO3xBr (472.42);
元素分析: 計算値:   C (63.56)    H (6.40)    N (2.96)
実測値:   C (62.88)    H (6.87)    N (2.74).
実施例11：スコピン4,4'-ジメチルベンジレート-メソブロミド：
【００９７】
【化４３】
0005629420.tif 000031
【００９８】 4.11の遊離塩基0.56g（0.0014モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：0.55g（理論値の80％）
TLC: Rf 値: 0.19 (工程II.1と同じ溶離剤); 融点: 221-222℃;
C25H30NO4xBr (488.42);
元素分析: 計算値:   C (61.48)    H (6.19)    N (2.87)
実測値:   C (60.61)    H (6.31)    N (2.80).
実施例12：トロピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレートメソブロミド：
【００９９】
【化４４】
0005629420.tif 000032
【０１００】 4.12の遊離塩基1.80g（0.004モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収量：1.73g（理論値の78％）
TLC: Rf 値: 0.10 (工程II.1と同じ溶離剤); 融点: 157℃;
C23H24F4NO3xBr (518.34);
元素分析: 計算値:   C (53.30)    H (4.67)    N (2.70)
実測値:   C (53.39)    H (4.53)    N (2.73).
実施例13：トロペノール3,3',4,4'-テトラメトキシベンジレート-メソブロミド：
【０１０１】
【化４５】
0005629420.tif 000033
【０１０２】 4.13 1.20g（0.003モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶をアセトニトリル／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：1.05g（理論値の73％）
TLC: Rf 値: 0.10 (工程II.1と同じ溶離剤); 融点: 212℃;
C27H34NO7xBr (564.47);
元素分析: 計算値:   C (57.45)    H (6.07)    N (2.48)
実測値:   C (56.91)    H (6.05)    N (2.45).
実施例14：トロペノール4,4'-ジメトキシベンジレートメソブロミド：
【０１０３】
【化４６】
0005629420.tif 000034
【０１０４】 4.14 1.13g（0.003モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶をアセトニトリル／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：1.21g（理論値の87％）
C25H30NO5xBr (504.42);
TLC: Rf 値: 0.01 (工程II.1と同じ溶離剤); 融点: 180-181℃;
元素分析: 計算値:   C (59.53)    H (5.99)    N (2.78)
実測値:   C (59.29)    H (6.24)    N (2.84).
実施例15：トロピン3,3',4,4'-テトラメトキシベンジレートメソブロミド：
【０１０５】
【化４７】
0005629420.tif 000035
【０１０６】 4.15 1.65g（0.004モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶をジエチルエーテルから再結晶する。
収量：1.70g（理論値の86％）；融点：148-150℃；
C27H36NO7xBr (566.49);
元素分析: 計算値:   C (57.25)    H (6.41)    N (2.47)
実測値:   C (56.41)    H (6.75)    N (2.45).
実施例16：スコピン3,3',4,4'-テトラメトキシベンジレートメソブロミド：
【０１０７】
【化４８】
0005629420.tif 000036
【０１０８】 4.16 0.80g（0.0017モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成した結晶をアセトンから再結晶する。
収量：0.35g（理論値の37％）；融点：211-212℃；
C27H34NO8xBr (580.47);
元素分析: 計算値:   C (55.87)    H (5.90)    N (2.41)
実測値:   C (55.62)    H (6.09)    N (2.53).
実施例17：トロペノール3,3'-ジメチル-4,4'-ジメトキシベンジレートメソブロミド：
【０１０９】
【化４９】
0005629420.tif 000037
【０１１０】 4.17 1.00g（0.003モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収量：0.85g（理論値の70％）；融点：217℃；
C27H34NO5xBr (532.47);
元素分析: 計算値:   C (60.90)    H (6.51)    N (2.63)
実測値:   C (59.83)    H (6.51)    N (2.93).
実施例18：スコピン3,3'-ジメチル-4,4'-ジメトキシベンジレート：
【０１１１】
【化５０】
0005629420.tif 000038
【０１１２】 4.18 0.60g（0.0013モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をアセトンからの結晶化により精製する。
収量：0.40g（理論値の56％）；
C27H34NO6xBr (548.47);
元素分析: 計算値:   C (59.13)    H (6.25)    N (2.55)
実測値:   C (58.69)    H (6.54)    N (2.61).
実施例19：トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート-エチルブロミド：
【０１１３】
【化５１】
0005629420.tif 000039
【０１１４】 4.1 2.00g（0.0048モル）をジクロロメタン20ml及びアセトニトリル20mlに溶解し、ブロモメタン2.59g（０.0238モル）と合わせ、反応容器をシールする。それを約20℃で光を排除して３週間放置する。その溶液を蒸発、乾燥させ、残渣をアセトニトリルから再結晶する。
収量：1.96gの３（理論値の78％）
TLC: Rf 値: 0.11 (工程II.1と同じ溶離剤); 融点: 247℃
元素分析: 計算値:    C (54.35)     H (4.56)     N (2.64)
実測値:    C (53.93)     H (4.59)     N (2.60).
実施例20：トロペノール3,3',5,5'-テトラフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１１５】
【化５２】
0005629420.tif 000040
【０１１６】 4.19 2.0g（0.0047モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収量：白色の結晶2.22g（理論値の92％）；融点：262-264℃；
C23H22F4NO3xBr (516.33);
元素分析: 計算値:   C (53,50)    H (4,29)    N (2,71)
実測値:   C (53,48)    H (4,30)    N (2,65).
実施例21：スコピン2,2',4,4'-テトラフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１１７】
【化５３】
0005629420.tif 000041
【０１１８】 4.20 1.05g（0.0024モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収量：白色の結晶0.54g（理論値の42％）；融点：208-209℃；
C23H22F4NO4xBr (532.33);
元素分析:  計算値:   C (51.90)    H (4.17)    N (2.63)
実測値:   C (50.84)    H (4.39)    N (2.50).
実施例22：スコピン3,3',5,5'-テトラフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１１９】
【化５４】
0005629420.tif 000042
【０１２０】 4.21 1.13g（0.00258モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収量：白色の結晶1.07g（理論値の78％）；融点：238-239℃；
C23H22F4NO4xBr (532.33);
元素分析: 計算値:   C (51.90)    H (4.17)    N (2.63)
実測値:   C (51.85)    H (4.29)    N (2.70).
実施例23：トロペノール3,3'-ジクロロベンジレートメソブロミド：
【０１２１】
【化５５】
0005629420.tif 000043
【０１２２】 4.22 2.09g（0.005モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収量：白色の結晶2.42g（理論値の94％）；融点：200-201℃；
C23H24Cl2NO3xBr (513.26);
元素分析: 計算値:   C (53.82)    H (4.71)    N (2.73)
実測値:   C (53.73)    H (4.74)    N (2.78).
実施例24：トロペノール4,4'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジレートメソブロミド：
【０１２３】
【化５６】
0005629420.tif 000044
【０１２４】 4.23 1.2g（0.00247モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収率：白色の結晶1.05g（理論値の73％）；融点：140-141℃；
C25H24F6NO3xBr (580.36);
実施例25：トロペノール3,3'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジレートメソブロミド：
【０１２５】
【化５７】
0005629420.tif 000045
【０１２６】 4.24 1.09g（0.00225モル）を実施例１と同様にして反応させる。
収量：白色の結晶0.84g（理論値の65％）；融点：228-229℃；
C25H24F6NO3xBr (580.36);
元素分析: 計算値:   C (51.74)    H (4.17)    N (2.41)
実測値:   C (51.40)    H (4.24)    N (2.42).
実施例26：スコピン4,4'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジレートメソブロミド：
【０１２７】
【化５８】
0005629420.tif 000046
【０１２８】 4.25 0.95g（0.0019モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をジエチルエーテルから再結晶する。収率：白色の結晶0.98g（理論値の87％）；
融点.: 158-160℃; C25H24F6NO4xBr (596.36);
元素分析: 計算値:   C (50.35)    H (4.06)    N (2.35)
実測値:   C (50.34)    H (4.03)    N (2.36).
実施例27：スコピン3,3'-ジ（トリフルオロメチル）ベンジレートメソブロミド：
【０１２９】
【化５９】
0005629420.tif 000047
【０１３０】 4.26 1.0g（0.002モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をアセトニトリルから再結晶する。収量：白色の結晶0.7g（理論値の59％）；
融点.: 220-221℃; C25H24F6NO4xBr (596.36);
元素分析: 計算値:   C (50.35)    H (4.06)    N (2.35)
実測値:   C (50.24)    H (4.17)    N (2.40).
実施例28：トロペノール4,4'-ジフルオロベンジレート-エチルブロミド：
【０１３１】
【化６０】
0005629420.tif 000048
【０１３２】 4.5 1.54g（0.004モル）を実施例19と同様にして反応させる。生成物をエタノールから再結晶する。収量：白色の結晶1.72g（理論値の８７％）；
融点: 228-229℃; C24H26F2NO3xBr (494.37);
元素分析: 計算値:   C (58.31)    H (5.30)    N (2.83)
実測値:   C (58.25)    H (5.29)    N (2.83).
実施例29：トロペノール3,3'-ジクロロ-4,4'-ジフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１３３】
【化６１】
0005629420.tif 000049
【０１３４】 4.27 1.5g（0.0033モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をアセトニトリルから再結晶する。収量：白色の結晶1.49g（理論値の82％）；
融点: 245-246℃; C23H22Cl2F2NO3xBr (549.24);
元素分析: 計算値:   C (50.30)    H (4.04)    N (2.55)
実測値:   C (50.44)    H (4.19)    N (2.51).
実施例30：スコピン3,3'-ジクロロベンジレートメソブロミド：
【０１３５】
【化６２】
0005629420.tif 000050
【０１３６】 4.28 2.61g（0.006モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をエタノールから再結晶する。収量：白色の結晶2.13g（理論値の67％）；
融点: 221-222℃; C23H24Cl2NO4xBr (529.26);
元素分析: 計算値:   C (52,20)    H (4.57)    N (2.65)
実測値:   C (52,25)    H (4.61)    N (2.70).
実施例31：トロペノール2,2',5,5'-テトラフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１３７】
【化６３】
0005629420.tif 000051
【０１３８】 4.29 0.67g（0.0016モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：白色の結晶0.70g（理論値の86％）；
融点: 269-270℃; C23H22F4NO3xBr (516,33);
元素分析: 計算値:   C (53.50)    H (4.29)    N (2.71)
実測値:   C (53.30)    H (4.52)    N (2.76).
実施例32：トロペノール2,2',3,3'-テトラフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１３９】
【化６４】
0005629420.tif 000052
【０１４０】 4.30 0.96g（0.002モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をアセトニトリルから再結晶する。
収量：白色の結晶0.61g（理論値の59％）；
融点: 268-269℃; C23H22F4NO3xBr (516.33);
元素分析: 計算値:   C (53.50)    H (4.29)    N (2.71)
実測値:   C (53.56)    H (4.38)    N (2.75).
実施例33：スコピン4,4'-ジフルオロベンジレート-エチルブロミド：
【０１４１】
【化６５】
0005629420.tif 000053
【０１４２】 4.8 1.2g（0.003モル）を実施例19と同様にして反応させる。生成物をエタノールから再結晶する。収量：白色の結晶0.93g（理論値の61％）；
融点: 162-163℃; C24H26F2NO4xBr (510.38);
元素分析: 計算値:   C (56.48)    H (5.13)    N (2.74)
実測値:   C (55.96)    H (5.30)    N (2.75).
実施例34：トロペノール3,3'-ジフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１４３】
【化６６】
0005629420.tif 000054
【０１４４】 4.31 1.61g（0.004モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：白色の結晶1.93g（理論値の96％）；
融点: 227-228℃; C23H24F2NO3xBr (480.35);
元素分析: 計算値:   C (57.51)    H (5.04)    N (2.92)
実測値:   C (57.38)    H (5.14)    N (2.95).
実施例35：スコピン3,3'-ジフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１４５】
【化６７】
0005629420.tif 000055
【０１４６】 4.32 1.61g（0.004モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をエタノールから再結晶する。
収量：白色の結晶1.83g（理論値の92％）；
融点: 221-222℃; C23H24F2NO4xBr (496.35);
元素分析: 計算値:   C (55.66)    H (4.87)    N (2.82)
実測値:   C (55.49)    H (4.78)    N (2.73).
実施例36：スコピン3,3'-ジクロロ-4,4'-ジフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１４７】
【化６８】
0005629420.tif 000056
【０１４８】 4.33 0.78g（0.002モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をアセトニトリルから再結晶する。
収量：白色の結晶0.67g（理論値の59％）；
C23H22Cl2F2NO4xBr (565,24);
元素分析: 計算値:   C (48,87)    H (3,92)    N (2.48)
実測値:   C (48,87)    H (3,81)    N (2.46).
実施例37：スコピン4,4'-ジクロロ-3,3'-ジフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１４９】
【化６９】
0005629420.tif 000057
【０１５０】 4.35 2.4g（0.0051モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をアセトニトリルから再結晶する。収量：白色の結晶2.45g（理論値の85％）；
融点: 211-212℃; C23H22Cl2F2NO4xBr (565.24).
実施例38：トロペノール3,3',4,4'-テトラクロロベンジレートメソブロミド：
【０１５１】
【化７０】
0005629420.tif 000058
【０１５２】 4.36 1.8g（0.00369モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶する。
収量：白色の結晶2.01g（理論値の93％）；
融点: 245-246℃; C23H22Cl4NO3xBr (582.15);
元素分析: 計算値:   C (47.45)    H (3.81)    N (2.41)
実測値:   C (47.27)    H (3.82)    N (2.36).
実施例39：トロペノール4,4'-ジクロロ-3,3'-ジフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１５３】
【化７１】
0005629420.tif 000059
【０１５４】 4.34 2.5g（0.0055モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をアセトニトリルから再結晶する。収量：白色の結晶1.53g（理論値の51％）；
融点: 229-231℃; C23H22Cl2F2NO3xBr (549.24).
実施例40：トロペノール3,3',4,4',5,5'-ヘキサフルオロベンジレートメソブロミド：
【０１５５】
【化７２】
0005629420.tif 000060
【０１５６】 4.37 1.7g（0.0037モル）を実施例１と同様にして反応させる。生成物をアセトンから抽出する。収量：白色の結晶1.9g（理論値の92％）；
融点: 241-242℃; C23H20F6NO3xBr (552.32).
元素分析: 計算値:   C (50.02)    H (3,65)    N (2.54)
実測値:   C (50.09)    H (3,61)    N (2.49).
【０１５７】  わかったように、一般式１の化合物は治療上の使用におけるそれらの融通性を特徴とする。本発明の式１の化合物が抗コリン作用薬としてのそれらの医薬活性に基づいて使用されることが好ましい用途が特に挙げられる。
これらとして、例えば、喘息又はCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の治療が挙げられる。一般式１の化合物はまた迷走神経誘発洞性徐脈を治療し、また心臓律動障害を治療するのに使用し得る。一般に、本発明の化合物はまた、例えば、胃腸道の痙攣を治療上の利益でもって治療するのに使用し得る。それらはまた、例えば、尿道の痙攣及び月経障害の治療に使用し得る。上記指示の範囲のうち、本発明の式１の化合物を使用する喘息及びCOPDの治療が特に重要である。
一般式１の化合物はそれら自体で、又は本発明の式１のその他の活性物質と組み合わせて使用し得る。
一般式１の化合物はまた必要によりその他の薬理学上活性な物質と組み合わされてもよい。これらとして、特に、β擬態、抗アレルギー薬、PAF-アンタゴニスト、ロイコトリエン-アンタゴニスト及びコルチコステロイド並びにこれらの活性物質の組み合わせが挙げられる。
【０１５８】  本発明の式１の化合物と一緒に使用し得るβ擬態の例として、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、ツロブテロール、4-ヒドロキシ-7-〔2-{〔2-｛〔3-(2-フェニルエトキシ)プロピル〕スルホニル}エチル〕-アミノ}エチル〕-2(3H)-ベンゾチアゾロン、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-〔4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ〕エタノール、1-〔3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル〕-2-〔4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ〕エタノール、1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール、1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール、1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール、1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-{4-〔3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル〕-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ）エタノール及び1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー、並びに必要によりそれらの薬理学上許される酸付加塩及び水和物であってもよい）の中から選ばれた化合物が挙げられる。
【０１５９】  β擬態として、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、1-〔3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル〕-2-〔4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ〕エタノール、1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール、1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール、1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール、1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-{4-〔3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル〕-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー、並びに必要によりそれらの薬理学上許される酸付加塩及び水和物であってもよい）の中から選ばれた、この種の活性物質を、本発明の式１の化合物と組み合わせて使用することが特に好ましい。上記β擬態のうち、化合物フォルモテロール及びサルメテロール（必要によりそれらのラセミ体、それらの鏡像体、それらのジアステレオマー、並びに必要によりそれらの薬理学上許される酸付加塩及び水和物であってもよい）が特に重要である。
【０１６０】  塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩及びキナフォエート(xinafoate)の中から選ばれたβ擬態の酸付加塩が本発明によれば好ましい。サルメテロールの場合、塩酸塩、硫酸塩及びキナフォエートの中から選ばれた塩、特に硫酸塩及びキナフォエートが特に好ましい。本発明によれば、サルメテロールx1/2H2SO4及びサルメテロールキナフォエートが格別重要である。フォルモテロールの場合、塩酸塩、硫酸塩及びフマル酸塩の中から選ばれた塩、特に塩酸塩及びフマル酸塩が特に好ましい。本発明によれば、フォルモテロールフマル酸塩が格別重要である。
本発明の範囲内で、必要により式１の化合物と一緒に使用されてもよい、コルチコステロイドという用語はフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフルポニド、GW215864、KSR592、ST-126及びデキサメタゾンの中から選ばれた化合物を表す。本発明の範囲内の好ましいコルチコステロイドはフルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及びデキサメタゾンの中から選ばれたものであり、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン及びシクレソニド、特にブデソニド及びフルチカゾンが特に重要である。ステロイドという用語は、本特許出願の範囲内で、コルチコステロイドという用語に代えて、それ自体使用し得る。本発明の範囲内のステロイドへの言及はまたステロイドから生成し得る塩又は誘導体への言及を含む。可能な塩又は誘導体の例として、ナトリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩が挙げられる。コルチコステロイドはまた必要によりそれらの水和物の形態であってもよい。
【０１６１】  本発明の範囲内で、式１の化合物と一緒に必要により使用されてもよい、ドーパミンアゴニストという用語は、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンの中から選ばれた化合物を表す。式１の化合物との組み合わせパートナーとして、プラミペキソール、タリペキソール及びビオザンの中から選ばれたドーパミンアゴニストを使用することが本発明の範囲内で好ましく、プラミペキソールが特に重要である。上記ドーパミンアゴニストへのあらゆる言及はまた、本発明の範囲内で、存在し得るあらゆるその薬理学上許される酸付加塩及び水和物への言及を含む。上記ドーパミンアゴニストにより生成し得る生理学上許される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩の中から選ばれた医薬上許される塩を意味する。
式１の化合物との組み合わせとして本発明に従って使用し得る抗アレルギー薬の例として、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスラチジン及びメクリジンが挙げられる。本発明の式１の化合物と組み合わせて本発明の範囲内で使用し得る好ましい抗アレルギー薬はエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、エバスチン、デスロラチジン及びミゾラスチンの中から選ばれ、エピナスチン及びデスロラチジンが特に好ましい。上記抗アレルギー薬のあらゆる言及はまた、本発明の範囲内で、存在し得るそのあらゆる薬理学上許される酸付加塩への言及を含む。
【０１６２】  本発明の式１の化合物と一緒に使用し得るPAFアンタゴニストの例は下記のものである：
4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-〔3-(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル〕-6H-チエノ-〔3,2-f〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3-a〕〔1,4〕ジアゼピン、
6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-〔(4-モルホリニル)カルボニル〕-4H,7H-シクロペンタ-〔4,5〕チエノ-〔3,2-f〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3-a〕〔1,4〕ジアゼピン。
式１の化合物を投与するのに適した製剤として、錠剤、カプセル、座薬、溶液等が挙げられる。
本発明によれば、吸入による本発明の化合物の投与が特に重要である（特に喘息又はCOPDを治療する場合）。一種以上の医薬上活性な化合物の比率は全組成物の0.05〜90重量％、好ましくは0.1〜50重量％の範囲であるべきである。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、結合剤、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
【０１６３】  被覆錠剤は従って錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延された放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延された放出を得るための幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はその組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増進剤、例えば、矯味矯臭剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
溶液は、必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、通常の方法、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の添加により調製され、一方、例えば、水が希釈剤として使用される場合には、必要により有機溶媒が溶媒和助剤又は溶解助剤として使用されてもよく、注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移される。
【０１６４】  一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然無機粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成無機粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸廃液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【０１６５】  製剤は通常の方法、好ましくは喘息又はCOPDの治療における吸入により投与される。経口投与について、錠剤は、勿論、上記担体は別として、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチンと一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成方法について同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質は上記賦形剤に加えて種々の風味増進剤又は着色剤と合わされてもよい。
本発明の化合物の投与量は当然投与の経路及び治療すべき病訴に大きく依存する。吸入により投与される場合、式１の化合物はμg範囲の投与量でさえも高い効力を特徴とする。式１の化合物はまたμg範囲より上でも有効に使用し得る。投与量は、例えば、グラム範囲であってもよい。特に吸入以外の方法により投与される場合、本発明の化合物は高投与量（例えば、１〜1000mgの範囲、これは限定を意味しないが）で与えられてもよい。
以下の製剤の例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
【０１６６】医薬製剤の例
A)      錠剤 錠剤当り
活性物質                        100mg
ラクトース                      140mg
トウモロコシ澱粉                240mg
ポリビニルピロリドン             15mg
ステアリン酸マグネシウム          5mg
500mg
微細な活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。混合物を篩分け、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
【０１６７】B)      錠剤 錠剤当り
活性物質                        80mg
ラクトース                      55mg
トウモロコシ澱粉               190mg
微結晶性セルロース              35mg
ポリビニルピロリドン            15mg
ナトリウム-カルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム         2mg
400mg
微細な活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
【０１６８】C)      アンプル溶液
活性物質              50mg
塩化ナトリウム        50mg
注射用の水             5ml
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH 5.5-6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張性にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
【０１６９】D)      計量エアゾール
活性物質                            0.005
ソルビタントリオレエート            0.1
モノフルオロトリクロロメタン及び
ジフルオロジクロロメタン2:3        100まで添加
懸濁液を計量弁を備えた通常のエアゾール容器に移す。噴霧当り50μlの懸濁液を送出することが好ましい。活性物質はまた所望により一層高い投与量で計量されてもよい（例えば、0.02重量％）。
E)      溶液（単位：mg/100ml）
活性物質                        333.3mg
フォルモテロールフマレート      333.3mg
ベンザルコニウムクロリド        10.0mg
EDTA                          50.0mg
HCL (1n)                       pH 3.4まで添加
この溶液は通常の様式で調製し得る。
【０１７０】F)      吸入用の粉末
活性物質                        ６μg
フォルモテロールフマレート      ６μg
ラクトース一水和物              25mgまで添加
吸入用の粉末は個々の成分を一緒に混合することにより通常の方法で製造される。
【０１７１】G)      吸入用の粉末
活性物質                        10μg
ラクトース一水和物              5mgまで添加
吸入用の粉末は個々の成分を一緒に混合することにより通常の方法で製造される。