(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物およびその異性体、ラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー：
【化１】
0005623289.tif 000170
(I)
（式中、
Xは、O及びSから選択され；
R2が、下記式：
【化２】
0005623289.tif 000171
の基であり；
R21がHまたはCF3であり、
R20が下記基：
b)-(C1-3)アルキレン-R7
（ここで、R7はHet1であり；前記Het1は、それぞれ独立にN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロ環であるか、又はHet1は、それぞれ独立にN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む9員若しくは10員ヘテロ多環であり；
このとき各Nヘテロ原子は独立に、かつ可能な場合、さらに酸素原子と結合してN-オキシ
ド基を形成するように酸化状態で存在してよく、かつ各Sヘテロ原子は独立に、かつ可能
な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよく；
前記Het1は任意に、ハロ、シアノ、オキソ、イミノ、-OH、-O-(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-4)アルキル及び(C1-6)アルキルからそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）;
R3、R3a及びR3bは、H、ハロ及び(C1-4)アルキルから選択され；
R5は、O-R52で一置換、二置換、又は三置換されているR51であり
（ここで、R51は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール又は(C1-6)アルキル-アリールであり、
各R51は、任意に(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルで置換されていてもよく；かつ
R52は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール又は(C1-6)アルキル-アリールであり；
R6は、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、(C1-6)アルキル-アリール、ピリジル又は(C1-6)アルキル-ピリジルであり；任意に、それぞれ独立にハロ、(C1-6)アルキル及び(C1-6)ハロアルキル、から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい）
又はその塩。
【請求項２】
XがOであり、かつR2、R3、R3a、R3b、R5、及びR6が請求項1の定義どおりである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R3がH、F、Cl及びCH3から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項４】
R3aがH、F及びCH3から選択される、請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項５】
R3bがH、F、Cl及びCH3から選択される、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項６】
R5が、O-R52で一置換又は二置換されているR51であり、R51が、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、各R51は任意に(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルで置換されていてもよく；かつ
R52が、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール又は(C1-6)アルキル-アリールである、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩。
【請求項７】
R6が、フェニル、シクロヘキシル又はピリジンであり、任意に、それぞれ独立にハロ、(C1-4)アルキル及び(C1-4)ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていて
もよい、請求項１〜６のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
下記式：
【化３】
0005623289.tif 000172
（式中、R20、R3、R5及びR6は、下記定義どおり）を有する請求項1に記載の化合物、
【化４】
0005623289.tif 000173
0005623289.tif 000174
0005623289.tif 000175
0005623289.tif 000176
0005623289.tif 000177
0005623289.tif 000178
0005623289.tif 000179
0005623289.tif 000180
0005623289.tif 000181
0005623289.tif 000182
0005623289.tif 000183
0005623289.tif 000184
0005623289.tif 000185
0005623289.tif 000186
又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
下記式：
【化５】
0005623289.tif 000187
の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０】
下記式：
【化６】
0005623289.tif 000188
の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１１】
下記式：
【化７】
0005623289.tif 000189
の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１２】
下記式：
【化８】
0005623289.tif 000190
の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１３】
下記式：
【化９】
0005623289.tif 000191
の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１４】
下記式：
【化１０】
0005623289.tif 000192
の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１５】
下記式：
【化１１】
0005623289.tif 000193
の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１６】
下記式：
【化１２】
0005623289.tif 000194
の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１７】
下記式：
【化１３】
0005623289.tif 000195
の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１８】
下記式：
【化１４】
0005623289.tif 000196
の構造を有する化合物、又はその医薬的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療のための化合物、組成物及び方法に関する。特に、本発明は、C型肝炎ウイルスNS5Bポリメラーゼの新規インヒビター、該化合物を含む医薬組成物及びこれらの化合物をHCV感染症の治療で使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
世界中で少なくとも1億7千万の人がC型肝炎ウイルス(HCV)に感染していると推定されている。急性HCV感染症は、多数の症例で慢性感染症に進行し、一部の感染個体では、慢性感染症が肝硬変及び肝細胞癌などの重症な肝臓疾患につながる。
現在、慢性C型肝炎ウイルス感染症の標準的治療は、ペグ化インターフェロンαとリバビリンの併用投与を含む。しかし、この療法は、多くの感染患者においてHCV RNAを検出できないレベルまで減少させるのに有効でなく、かつ熱及び他のインフルエンザ様症状、うつ病、血小板減少及び溶血性貧血などの耐えられない副作用を伴うことが多い。さらに、この治療に忌避を示す共存状態のあるHCV感染患者もいる。
従って、C型肝炎ウイルス感染症の代替治療が要望されている。この要望に取り組むための一つの可能な戦略は、ウイルス又はウイルスの複製に必須の宿主細胞因子を不活化する有効な抗ウイルス薬の開発である。
HCVは、フラビウイルス科ヘパシウイルス属のエンベロープ型陽性鎖RNAウイルスである。一本鎖HCVのRNAゲノムは約9500のヌクレオチドの長さであり、5'及び3'非翻訳領域に隣接した単一の読み取り枠(ORF)を有する。HCVの5'非翻訳領域は341のヌクレオチドの長さであり、キャップ非依存的翻訳開始のための配列内リボソーム侵入部位として機能する。読み取り枠は、約3000のアミノ酸の単一の大型ポリタンパク質をコードし、このタンパク質は複数部位で細胞性及びウイルス性プロテアーゼによって切断されて成熟した構造及び非構造(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びNS5B)タンパク質を生じさせる。ウイルス性NS2/3プロテアーゼはNS2-NS3接合部で切断するが；ウイルス性NS3プロテアーゼはNS3の下流、NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A及びNS5A-NS5B切断部位での切断を媒介する。NS3タンパク質は、ヌクレオシドトリホスファターゼ及びRNAヘリカーゼ活性をも示す。NS4Aタンパク質は、NS3プロテアーゼの補助因子として作用し、かつNS3及び他のウイルス複製成分の膜局在化をも助けうる。NS4B及びNS5Aリン酸化タンパク質もおそらくレプリカーゼの成分であるが、それらの特有の役割は未知である。NS5Bタンパク質は、RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)活性を有するHCVレプリカーゼの伸長サブユニットである。
【０００３】
新規かつ特有の抗-HCV治療の開発が最優先であり、複製に必須なウイルス特有の機能は薬物開発にとって最も魅力的な標的である。非ヒト哺乳動物にRNA依存性RNAポリメラーゼが存在しないこと、及びこの酵素がウイルス複製に必須であるように見えるという事実は、NS5Bポリメラーゼが抗-HCV治療薬の理想的な標的であることを示唆しているであろう。最近チンパンジーモデルにおいて、NS5B活性を破壊する突然変異がRNAの感染力を消滅させることが実証された(Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051)。
WO2007/087717は、C型肝炎ウイルス感染症の治療に有用な下記一般式(A)：
【０００４】
【化１】
0005623289.tif 000002
(A)
【０００５】
（式中、R2は、任意に置換されていてもよいアリールであり、R6は、任意に置換されていてもよい(C5-7)シクロアルキル又はアリールである）の化合物を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、HCVポリメラーゼに対して阻害活性を有する新系列の化合物を提供する。特に、この発明の化合物は、HCVのRNA依存性RNAポリメラーゼ、特にHCVによってコードされる酵素NS5BによるRNA合成を阻害する。この発明が提供する化合物のさらなる利点は、他のポリメラーゼに対してそれらの活性が低い乃至非常に低いことであり、有意な活性がないことさえある。当業者には、以下の説明及び実施例からこの発明のさらなる目的が見えてくる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様は、下記式(I)の化合物：
【０００８】
【化２】
0005623289.tif 000003
(I)
【０００９】
（式中、
Xは、O及びSから選択され；
R2は、Het又はアリールであり、任意に1〜5個のR20置換基で置換されていてもよく、ここで、R20は、各場合独立に下記基：
a)ハロ、シアノ又はニトロ；
b)R7、-C(=O)-R7、-C(=O)-O-R7、-O-R7、-S-R7、-SO-R7、-SO2-R7、-(C1-6)アルキレン-R7、-(C1-6)アルキレン-C(=O)-R7、-(C1-6)アルキレン-C(=O)-O-R7、-(C1-6)アルキレン-O-R7、-(C1-6)アルキレン-S-R7、-(C1-6)アルキレン-SO-R7又は-(C1-6)アルキレン-SO2-R7
（ここで、R7は、各場合独立にH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル、アリール及びHetから選択され；
ここで、前記(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル、及び(C1-6)アルキレンは、任意に、それぞれ独立に-OH、-(C1-6)アルキル(任意に-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい)、ハロ、-(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)2、アリール、-(C1-6)アルキル-アリール、Het、-(C1-6)アルキル-Hetから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
前記各アリール及びHetは、任意に、それぞれ独立に下記基：
i)ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、-OH、-O-(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-C(=O)-NH(C3-7)シクロアルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii)(C1-6)アルキル（任意に-OHで置換されていてもよい）、-O-(C1-6)ハロアルキル、又は-O-(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（アリール及びHetはそれぞれ任意にハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；及び
c)-N(R8)R9、-C(=O)-N(R8)R9、-O-C(=O)-N(R8)R9、-SO2-N(R8)R9、-(C1-6)アルキレン-N(R8)R9、-(C1-6)アルキレン-C(=O)-N(R8)R9、-(C1-6)アルキレン-O-C(=O)-N(R8)R9、又は-(C1-6)アルキレン-SO2-N(R8)R9
（ここで、前記(C1-6)アルキレンは任意に、それぞれ独立に-OH、-(C1-6)アルキル、ハロ、-(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、各場合独立にH、(C1-6)アルキル及び(C3-7)シクロアルキルから選択され；かつ
R9は、各場合独立にR7、-O-(C1-6)アルキル、-(C1-6)アルキレン-R7、-SO2-R7、-C(=O)-R7、-C(=O)OR7及び-C(=O)N(R8)R7から選択され；このときR7及びR8は前記定義どおりであり；
或いはR8とR9が、それらが結合しているNと一緒に結合して、任意にさらに、それぞれ独立にN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロ環を形成し、ここで、各Sヘテロ原子は独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してもよく；
このとき前記ヘテロ環は、任意に、それぞれ独立に(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、オキソ、-OH、SH、-O(C1-6)アルキル、-S(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、-C(=O)(C1-6)アルキル及び-NHC(=O)-(C1-6)アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）
から選択され；
R3、R3a及びR3bは、H、ハロ、CN、(C1-4)アルキル、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル)及び-N((C1-4)アルキル)2から選択され；
R5は、O-R52で一置換、二置換、又は三置換されているR51であり
（ここで、R51は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、(C1-6)アルキル-アリール、Het又は(C1-6)アルキル-Hetであり、各R51は、任意に(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルで置換されていてもよく；かつ
R52は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、(C1-6)アルキル-アリール、Het又は(C1-6)アルキル-Hetであり、前記アリール及びHetは、任意に(C1-6)アルキル又はO-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）；
R6は、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、(C1-6)アルキル-アリール、Het又は(C1-6)アルキル-Hetであり；任意に、それぞれ独立にハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、-OH、-SH、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル及び-N(R8)R9（ここで、R8及びR9は前記定義どおりである）から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく；かつ
Hetは、それぞれ独立にO、N及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、不飽和又は芳香族ヘテロ環、或いはそれぞれ独立にO、N及びSから選択される、可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員の飽和、不飽和又は芳香族ヘテロ多環であり；ここで、各Nヘテロ原子は独立に、かつ可能な場合、さらに酸素原子と結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、かつ各Sヘテロ原子は独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい）
又はその塩若しくはエステル
を提供する。
【００１０】
この発明の別の態様は、薬物としての式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを提供する。
この発明のさらに別の態様は、治療的に有効な量の式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルと、1種以上の医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物を提供する。
この態様の一実施形態によれば、この発明の医薬組成物は、さらに少なくとも1種の他の抗ウイルス薬を含む。
本発明は、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染しているリスクがある哺乳動物におけるC型肝炎ウイルス感染症の治療のための前記医薬組成物の使用をも提供する。
本発明のさらなる態様は、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染しているリスクがある哺乳動物におけるC型肝炎ウイルス感染症の治療方法であって、前記哺乳動物に、治療的に有効な量の式(I)の化合物、その医薬的に許容しうる塩若しくはエステル、又はその前記組成物を投与する工程を含む方法を包含する。
本発明の別の態様は、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染しているリスクがある哺乳動物におけるC型肝炎ウイルス感染症の治療方法であって、前記哺乳動物に、治療的に有効な量の、式(I)の化合物又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルと、少なくとも1種の他の抗ウイルス薬との組合せ；或いはその組成物を投与する工程を含む方法を包含する。
【００１１】
C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染しているリスクがある哺乳動物におけるC型肝炎ウイルス感染症の治療のための前記式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの使用もこの発明の範囲内である。
この発明の別の態様は、C型肝炎ウイルスに感染しているか又は感染しているリスクがある哺乳動物におけるC型肝炎ウイルス感染症の治療用薬物の製造のための前記式(I)の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの使用を提供する。
この発明のさらなる態様は、C型肝炎ウイルス感染症を治療するために有効な組成物と、該組成物を用いてC型肝炎ウイルスによる感染を治療できることを示すラベルを含む包装材料とを含む製品であって、前記組成物がこの発明の式(I)の化合物又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを含む製品に関する。
この発明のさらに別の態様は、C型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、前記ウイルスを、C型肝炎ウイルスの複製が阻害される条件下で、有効量の式(I)の化合物、又はその塩若しくはエステルにさらす工程を含む方法に関する。
さらに、C型肝炎ウイルスの複製を阻害するための式(I)の化合物、又はその塩若しくはエステルの使用が本発明の範囲に包含される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書では、特に断らない限り、以下の定義を適用する。
用語「置換基」は、本明細書で使用する場合、かつ特に断らない限り、そうでなければ少なくとも1つの水素原子に結合するであろう炭素原子、ヘテロ原子又は分子若しくはフラグメントの一部を形成しうる他のいずれかの原子に結合しうる原子、ラジカル又は基を意味するものとする。特有の分子又はそのフラグメントの脈絡で想定される置換基は、当業者に認識されているように、化学的に安定な化合物を生じさせる当該置換基である。
単独又は別の基と組合せて本明細書で使用する場合、用語「(C1-n)アルキル」（式中、nは整数である）は、1〜n個の炭素原子を含む非環式直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味するものとし、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル(n-プロピル)、ブチル(n-ブチル)、1-メチルエチル(イソプロピル)、1-メチルプロピル(sec-ブチル)、2-メチルプロピル(イソブチル)、1,1-ジメチルエチル(tert-ブチル)、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。略語Meはメチル基を表し；Etはエチル基を表し、Prはプロピル基を表し、iPrは1-メチルエチル基を表し、Buはブチル基を表し、tBuは1,1-ジメチルエチル基を表す。
単独又は別の基と組合せて本明細書で使用する場合、用語「(C1-n)アルキレン」（式中、nは整数である）は、1〜n個の炭素原子を含む非環式直鎖又は分岐鎖二価アルキル基を意味するものとし、限定するものではないが、-CH2-、-CH2CH2-、
【００１３】
【化３】
0005623289.tif 000004
【００１４】
が挙げられる。
単独又は別の基と組合せて本明細書で使用する場合、用語「(C2-n)アルケニル」（式中、nは整数である）は、2〜n個の炭素原子を含み、その少なくとも2個が相互に二重結合で結合している、不飽和の非環式直鎖又は分岐鎖基を意味するものとする。該基の例としては、限定するものではないが、エテニル(ビニル)、1-プロペニル、2-プロペニル、及び1-ブテニルが挙げられる。特に断らない限り、用語「(C2-n)アルケニル」は、可能な場合、個々の立体異性体を包含するものと解釈し、限定するものではないが、(E)及び(Z)異性体、並びにその混合物が挙げられる。(C2-n)アルケニル基が置換されている場合、特に断らない限り、当業者に認識されているように、該置換が化学的に安定な化合物を生じさせるように、そうでなければ水素原子を持つであろう、そのいずれの炭素原子上で置換されていてもよいものと解釈する。
単独又は別の基と組合せて本明細書で使用する場合、用語「(C2-n)アルキニル」（式中、nは整数である）は、2〜n個の炭素原子を含み、その少なくとも2個が相互に三重結合で結合している、不飽和の非環式直鎖又は分岐鎖基を意味するものとする。該基の例としては、限定するものではないが、エチニル、1-プロペニル、2-プロペニル、及び1-ブチニルが挙げられる。(C2-n)アルキニル基が置換されている場合、特に断らない限り、当業者に認識されているように、該置換が化学的に安定な化合物を生じさせるように、そうでなければ水素原子を持つであろう、そのいずれの炭素原子上で置換されていてもよいものと解釈する。
【００１５】
単独又は別の基と組合せて本明細書で使用する場合、用語「(C3-m)シクロアルキル」（式中、mは整数である）は、3〜m個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味するものとし、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
単独又は別の基と組合せて本明細書で使用する場合、用語「(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-」（式中、n及びmは両方とも整数である）は、それ自体3〜m個の炭素原子を含む前記定義どおりのシクロアルキル基で置換されていている、1〜n個の炭素原子を含む前記定義どおりのアルキル基を意味するものとし、限定するものではないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロプロピルエチル、2-シクロプロピルエチル、1-シクロブチルエチル、2-シクロブチルエチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル及び2-シクロヘキシルエチルが挙げられる。(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-基が置換されていている場合、特に断らない限り、置換基は、そのシクロアルキル又はアルキル部分のいずれか又は両方に結合していてよいものと解釈する。
単独又は別の基と組合せて本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、6個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を意味するものとし、さらに、芳香族、飽和又は不飽和でよい第2の5員又は6員炭素環式基に縮合していてもよい。アリールとしては、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、1-ナフチル、2-ナフチル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロ ジヒドロナフチルが挙げられる。
単独又は別の基と組合せて本明細書で使用する場合、用語「アリール-(C1-n)アルキル-」（式中、nは整数である）は、それ自体前記定義どおりのアリール基で置換されている、1〜n個の炭素原子を有する前記定義どおりのアルキル基を意味するものとする。アリール-(C1-n)アルキル-の例としては、限定するものではないが、フェニルメチル(ベンジル)、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル及びフェニルプロピルが挙げられる。アリール-(C1-n)アルキル-基が置換されている場合、特に断らない限り、置換基は、そのアリール又はアルキル部分のいずれか又は両方に結合していてよいものと解釈する。
【００１６】
単独又は別の基と組合せて本明細書で使用する場合、用語「Het」は、それぞれ独立にO、N及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環、又はそれぞれ独立にO、N及びSから選択される可能な限り1〜5個のヘテロ原子を有する7員〜14員の飽和、不飽和若しくは芳香族ヘテロ環を意味するものとし；特に断らない限り、各Nヘテロ原子は独立に、かつ可能な場合、さらに酸素原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、かつ各Sヘテロ原子は独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子に結合してSO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよい。Het基が置換されている場合、特に断らない限り、置換基は、そうでなければ水素原子を持つであろう、そのいずれの炭素原子又はヘテロ原子に結合していてよいものと解釈する。
単独又は別の基と組合せて本明細書で使用する場合かつ特に断らない限り、用語「Het-(C1-n)アルキル-」（式中、nは整数である）は、それ自体前記定義どおりのHet置換基で置換されている、1〜n個の炭素原子を有する前記定義どおりのアルキル基を意味するものとする。Het-(C1-n)アルキル-の例としては、限定するものではないが、チエニルメチル、フリルメチル、ピペリジニルエチル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、キノリニルプロピル等が挙げられる。Het-(C1-n)アルキル-基が置換されている場合、特に断らない限り、置換基はそのHet若しくはアルキル部分のどちらか又は両方に結合していてよいものと解釈する。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ原子」はO、S又はNを意味するものとする。
単独又は別の基と組合せて本明細書で使用する場合かつ特に断らない限り、用語「ヘテロ環」は、それぞれ独立にO、N及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む4員〜7員の飽和、不飽和又は芳香族ヘテロ環；又はそれから水素原子を除去して導かれる一価基を意味するものとする。該ヘテロ環の例としては、限定するものではないが、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、ピラン、1,4-ジオキサン、4-モルフォリン、4-チオモルフォリン、ピリジン、ピリジン-N-オキシド、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、及び下記ヘテロ環：
【００１７】
【化４】
0005623289.tif 000005
【００１８】
並びにその飽和、不飽和及び芳香族誘導体が挙げられる。
単独又は別の基と組合せて本明細書で使用する場合かつ特に断らない限り、用語「ヘテロ多環」は、炭素環、ヘテロ環又はいずれかの他の環などの1つ以上の他の環に縮合している前記定義どおりのヘテロ環；又はそれから水素原子を除去して導かれる一価基を意味するものとする。該ヘテロ多環の例としては、限定するものではないが、イソインドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、及び下記ヘテロ多環：
【００１９】
【化５】
0005623289.tif 000006
【００２０】
並びにその飽和、不飽和及び芳香族誘導体が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン置換基を意味するものとする。
単独又は別の基と組合せて本明細書で使用する場合、用語「(C1-n)ハロアルキル」（式中、nは整数である）は、1つ以上の水素原子がそれぞれハロ置換基で置換されている、1〜n個の炭素原子を有する前記定義どおりのアルキル基を意味するものとする。(C1-n)ハロアルキルの例としては、限定するものではないが、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ジブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル及びジフルオロエチルが挙げられる。
単独又は別の基と組合せて本明細書で相互交換可能に使用する場合、用語「-O-(C1-n)アルキル」又は「(C1-n)アルコキシ」（式中、nは整数である）は、1〜n個の炭素原子を有する前記定義どおりのアルキル基にさらに結合している酸素原子を意味するものとする。-O-(C1-n)アルキルの例としては、限定するものではないが、メトキシ(CH3O-)、エトキシ(CH3CH2O-)、プロポキシ(CH3CH2CH2O-)、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ；(CH3)2CH-O-)及び1,1-ジメチルエトキシ(tert-ブトキシ；(CH3)3C-O-)が挙げられる。-O-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、その(C1-n)アルキル部分上で置換されているものと解釈する。
単独又は別の基と組合せて本明細書で相互交換可能に使用する場合、用語「-S-(C1-n)アルキル」又は「(C1-n)アルキルチオ」（式中、nは整数である）は、1〜n個の炭素原子を有する前記定義どおりのアルキル基にさらに結合しているイオウ原子を意味するものとする。-S-(C1-n)アルキルの例としては、限定するものではないが、メチルチオ(CH3S-)、エチルチオ(CH3CH2S-)、プロピルチオ(CH3CH2CH2S-)、1-メチルエチルチオ(イソプロピルチオ；(CH3)2CH-S-)及び1,1-ジメチルエチルチオ(tert-ブチルチオ；(CH3)3C-S-)が挙げられる。-S-(C1-n)アルキル基、又はその酸化誘導体、例えば-SO-(C1-n)アルキル基若しくは-SO2-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、それぞれその(C1-n)アルキル部分上で置換されているものと解釈する。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「オキソ」は、二重結合(=O)によって置換基として炭素原子に結合している酸素原子を意味するものとする。
本明細書で使用する場合、用語「チオキソ」は、二重結合(=S)によって置換基として炭素原子に結合しているイオウ原子を意味するものとする。
本明細書で使用する場合、用語「イミノ」は、二重結合(=NH)によって置換基として炭素原子に結合しているNH基を意味するものとする。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」又は「CN」は、三重結合(C≡N)によって炭素原子に結合している窒素原子を意味するものとする。
本明細書で使用する場合、用語「COOH」は、カルボキシル基(-C(=O)-OH)を意味するものとする。カルボキシル基は、官能基等価物によって置換されうることは当業者に周知である。この発明で想定される該官能基等価物の例としては、限定するものではないが、エステル、アミド、イミド、ボロン酸、ホスホン酸、リン酸、テトラゾール、トリアゾール、N-アシルスルファミド(RCONHSO2NR2)、及びN-アシルスルホンアミド(RCONHSO2R)が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「官能基等価物」は、同様の電子、混成又は結合特性を有する別の原子又は基に取って代わりうる原子又は基を意味するものとする。
本明細書で使用する場合、用語「保護基」は、合成変換中に使用できる保護基を意味するものとし、限定するものではないが、参照によってその内容を本明細書に引用したものとするGreene,“Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York (1981)、及びさらにその最近の版に列挙されている例が挙げられる。
下記表示
【００２２】
【化６】
0005623289.tif 000007
【００２３】
をサブ式で用いて、定義される分子の残部に連結される結合を示す。
本明細書で使用する場合、用語「その塩」は、本発明の化合物のいずれの酸及び／又は塩基付加塩をも意味するものとし、限定するものではないが、その医薬的に許容しうる塩が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「医薬的に許容しうる塩」は、ゾンデ医学的判断の分野内で、ヒト及び下等動物の組織と接触して使うのに適し、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などがなく、合理的な利益／危険比で釣り合っており、一般的に水若しくは油に溶解性又は分散性であり、かつその意図した用途に有効な、本発明の化合物の塩を意味するものとする。この用語には、医薬的に許容しうる酸付加塩及び医薬的に許容しうる塩基付加塩が含まれる。好適な塩のリストは、例えば、参照によってその内容を本明細書に引用したものとするS.M. Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19で見つかる。
本明細書で使用する場合、用語「医薬的に許容しうる酸付加塩」は、無機酸（限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸などが挙げられる）、及び有機酸（限定するものではないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフ酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イセチオン酸)、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸などが挙げられる）と形成される、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的又は他の意味でも望ましくなくない当該塩を意味するものとする。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「医薬的に許容しうる塩基付加塩」は、無機塩基（限定するものではないが、アンモニア或いはアンモニウム又は例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等の金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は炭酸水素塩）と形成される、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的又は他の意味でも望ましくなくない当該塩を意味するものとする。特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。医薬的に許容しうる無毒の有機塩基から誘導される塩としては、限定するものではないが、一級、二級、及び三級アミン、四級アミン化合物、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含め）、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルフォリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。特に好ましい無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「そのエステル」は、分子の-COOH置換基のいずれかが-COOR置換基と置き換わっている、本発明の化合物のいずれのエステルをも意味するものとし、エステルのR成分は、安定なエステル成分を形成するいずれもの炭素含有基であり、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルが挙げられ、それぞれ任意にさらに置換されていてもよい。用語「そのエステル」には、限定するものではないが、その医薬的に許容しうるエステルが含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「その医薬的に許容しうるエステル」は、分子の-COOH置換基のいずれかが-COOR置換基と置き換わっている、本発明の化合物のいずれのエステルをも意味するものとし、エステルのR成分は、任意にハロゲン、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシで置換されていてもよいアルキル(限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、ブチルが挙げられる)；アルコキシアルキル(限定するものではないが、メトキシメチルが挙げられる)；アシルオキシアルキル(限定するものではないが、アセトキシメチルが挙げられる)；アリールアルキル(限定するものではないが、ベンジルが挙げられる)；アリールオキシアルキル(限定するものではないが、フェノキシメチル)；及びアリール(限定するものではないが、フェニルが挙げられる)から選択される。他の適切なエステルは、参照によってその内容を引用したものとするDesign of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)で見つけられる。該医薬的に許容しうるエステルは、哺乳動物に注入されると一般的にin vivo加水分解され、本発明の化合物の酸形に変換される。上記エステルに関しては、特に断らない限り、存在するいずれのアルキル成分も好ましくは1〜16個の炭素原子、さらに好ましくは1〜6個の炭素原子を含む。該エステル中に存在するいずれのアリール成分も好ましくはフェニル基を含む。特に、エステルは、(C1-16)アルキルエステル、無置換ベンジルエステル又は少なくとも1つのハロゲン、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、ニトロ若しくはトリフルオロメチルで置換されているベンジルエステルであってよい。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「哺乳動物」は、ヒト、並びにC型肝炎ウイルスによる感染に感受性の非ヒト哺乳動物を包含するものとする。非ヒト哺乳動物としては、限定するものではないが、家畜、例えばウシ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット及びマウス、並びに非家畜が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「治療」は、C型肝炎の症状を軽減若しくは排除するため及び／又は患者のウイルス負荷を低減するために本発明の化合物又は組成物を投与することを意味するものとする。用語「治療」は、個体のウイルスへの曝露後であるが、疾患の症状が現れる前、及び／又はウイルスが血液中で検出される前に、疾患の症状の出現を予防するため及び／又は血液中でウイルスが検出可能レベルに達するのを予防するために本発明の化合物又は組成物を投与することをも包含する。
本明細書で使用する場合、用語「抗ウイルス薬」は、哺乳動物内でのウイルスの形成及び／又は複製を阻害するのに有効な薬剤を意味するものとし、限定するものではないが、哺乳動物内でのウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスメカニズムを妨害する薬剤が挙げられる。
【００２７】
用語「治療的に有効な量」は、治療が必要な患者に投与したとき、本発明の化合物が有用である病的状態、状況、又は障害の治療を果たすのに十分な本化合物の量を意味する。このような量は、研究者又は臨床医が探求している組織系、又は患者の生物学的又は医学的応答を誘発するのに十分であろう。治療的に有効な量を構成する本発明の化合物の量は、化合物及びその生物学的活性、投与のために使用する組成物、投与時間、投与経路、該化合物の排泄速度、治療の持続時間、治療する病的状態若しくは障害のタイプとその重症度、本発明の化合物と併用又は同時に使用する薬物、並びに患者の年齢、体重、一般的健康、性別及び食事制限などの因子によって変わるだろう。自分自身の知識について、最新技術、及びこの開示を有する当業者は、このような治療的に有効な量を日常的に決定することができる。
【００２８】
（好ましい実施形態）
以下の好ましい実施形態において、下記式(I)の化合物の基及び置換基について詳述する。
【００２９】
【化７】
0005623289.tif 000008
(I)
【００３０】
X:
X-A：一実施形態では、XはOである。
X-B：別の実施形態では、XはSである。
X-C：別の実施形態では、XはO又はSである。
本明細書で提示するXのいずれの各個々の定義も、本明細書で提示するR2、R20、R3、R3a、R3b、R5及びR6のいずれの各個々の定義と組み合わせてもよい。
R2：
R2-A：一実施形態では、R2は、任意に1〜5個のR20置換基（R20は前記定義どおり）で置換されていてもよいHet又はアリールである。
R2-B：別の実施形態では、R2はHetであり、Hetは、それぞれ独立にO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロ環、又はそれぞれ独立にO、N及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む9員若しくは10員二環式ヘテロ環であり；Hetは、任意に1〜5個のR20置換基（R20は前記定義どおり）で置換されていてもよい。
R2-C：別の実施形態では、R2はHetであり、Hetは、1若しくは2個のNヘテロ原子を含む5員若しくは6員芳香族ヘテロ環、又は1若しくは2個のNヘテロ原子を含む9員若しくは10員二環式ヘテロ多環であり；Hetは、任意に1〜3個のR20置換基（R20は前記定義どおり）で置換されていてもよい。
R2-D：別の実施形態では、R2は、下記式から選択されるHetであり；
【００３１】
【化８】
0005623289.tif 000009
【００３２】
Hetは、任意に1〜3個のR20置換基（R20は前記定義どおり）で置換されていてもよい。
R2-E：別の実施形態では、R2は、下記式から選択されるHetであり；
【００３３】
【化９】
0005623289.tif 000010
【００３４】
Hetは、任意に1〜3個のR20置換基（R20は前記定義どおり）で置換されていてもよい。
R2-F：別の実施形態では、R2は、下記式のHetであり；
【００３５】
【化１０】
0005623289.tif 000011
【００３６】
Hetは、任意に1〜3個のR20置換基（R20は前記定義どおり）で置換されていてもよい。
R2-G：別の実施形態では、R2は、下記式の基であり；
【００３７】
【化１１】
0005623289.tif 000012
【００３８】
ここで、R21は、以下のように定義される。
R21-A：この実施形態では、R21は、H、ハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル及び-O-(C1-6)ハロアルキルから選択される。
R21-B：この実施形態では、R21は、H、Cl、Br、CH3、CHF2、CF3、シクロプロピル、シクロブチル及び-OCF3から選択される。
R21-C：この実施形態では、R21は、H、CHF2、CF3又はシクロプロピルである。
R21-D：この実施形態では、R21は、H又はCF3である。
R21-E：この実施形態では、R21は、CHF2又はCF3である。
R21-F：この実施形態では、R21は、CF3であり；
かつR20は前記定義どおりである。
本明細書で提示するR21のいずれの各個々の定義も本明細書で提示するX、R20、R3、R3a、R3b、R5及びR6のいずれの各個々の定義と組み合わせてもよい。
R2-H：別の実施形態では、R2は、下記式の基であり；
【００３９】
【化１２】
0005623289.tif 000013
【００４０】
式中、R20は前記定義どおりである。
R2-I：別の実施形態では、R2は、ナフチル又はフェニルであり、該フェニルは、任意に1〜3個のR20（R20は前記定義どおり）で置換されていてもよい。
R2-J：さらに別の実施形態では、R2は、任意に1〜3個のR20（R20は前記定義どおり）で置換されていてもよいフェニルである。
R2-K：代替実施形態では、R2は、下記式の基であり；
【００４１】
【化１３】
0005623289.tif 000014
【００４２】
式中、R21及びR20は前記定義どおりである。
R2-L：別の実施形態では、R2は、下記式の基であり；
【００４３】
【化１４】
0005623289.tif 000015
【００４４】
式中、R20は前記定義どおりである。
R2-M：別の実施形態では、R2はフェニル又はHetであり、全て任意に1〜3個のR20置換基（R20は前記定義どおり）で置換されていてもよく；Hetは、1若しくは2個のNヘテロ原子を含む5員若しくは6員芳香族ヘテロ環、又は1若しくは2個のNヘテロ原子を含む9員若しくは10員二環式ヘテロ多環である。
R2-N：別の実施形態では、R2はフェニル又はHetであり、Hetは、下記式から選択され；
【００４５】
【化１５】
0005623289.tif 000016
【００４６】
式中、R2は任意に1〜3個のR20置換基（R20は前記定義どおり）で置換されていてもよい。
R2-O：別の実施形態では、R2はフェニル又はHetであり、Hetは下記式から選択され；
【００４７】
【化１６】
0005623289.tif 000017
【００４８】
式中、R2は任意に1〜3個のR20置換基（R20は前記定義どおり）で置換されていてもよい。
R2-P：さらに別の実施形態では、R2は下記基から選択され；
【００４９】
【化１７】
0005623289.tif 000018
【００５０】
式中、R21及びR20は前記定義どおりである。
R2-Q：さらに別の代替実施形態では、R2は下記基から選択され；
【００５１】
【化１８】
0005623289.tif 000019
【００５２】
式中、R20は前記定義どおりである。
本明細書で提示するR2のいずれの各個々の定義も、本明細書で提示するX、R20、R3、R3a、R3b、R5及びR6のいずれの各個々の定義と組み合わせてもよい。
R20-A：
R20-A：一実施形態では、R20は下記基：
a)ハロ、シアノ又はニトロ；
b)R7、-C(=O)-R7、-C(=O)-O-R7、-O-R7、-S-R7、-SO-R7、-SO2-R7、-(C1-6)アルキレン-R7、-(C1-6)アルキレン-C(=O)-R7、-(C1-6)アルキレン-C(=O)-O-R7、-(C1-6)アルキレン-O-R7、-(C1-6)アルキレン-S-R7、-(C1-6)アルキレン-SO-R7又は-(C1-6)アルキレン-SO2-R7（ここで、R7は、各場合独立にH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル、アリール及びHetから選択され；
前記(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル、及び(C1-6)アルキレンは、任意にそれぞれ独立に-OH、-(C1-6)アルキル（任意に-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）、ハロ、-(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)2、アリール、-(C1-6)アルキル-アリール、Het、-(C1-6)アルキル-Hetから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
前記各アリール及びHetは、任意に、それぞれ独立に下記基：
i)ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、-OH、-O-(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-C(=O)-NH(C3-7)シクロアルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii)(C1-6)アルキル（任意に-OHで置換されていてもよい）、-O-(C1-6)ハロアルキル、又は-O-(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（各アリール及びHetは、任意にハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；及び
c)-N(R8)R9、-C(=O)-N(R8)R9、-O-C(=O)-N(R8)R9、-SO2-N(R8)R9、-(C1-6)アルキレン-N(R8)R9、-(C1-6)アルキレン-C(=O)-N(R8)R9、-(C1-6)アルキレン-O-C(=O)-N(R8)R9、又は-(C1-6)アルキレン-SO2-N(R8)R9
（ここで、前記(C1-6)アルキレンは、任意に、それぞれ独立に-OH、-(C1-6)アルキル、ハロ、-(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、各場合独立にH、(C1-6)アルキル及び(C3-7)シクロアルキルから選択され；かつ
R9は、各場合独立にR7、-O-(C1-6)アルキル、-(C1-6)アルキレン-R7、-SO2-R7、-C(=O)-R7、-C(=O)OR7及び-C(=O)N(R8)R7から選択され；R7及びR8は前記定義どおりであり；
或いはR8とR9が、それらが結合しているNと一緒に結合して、任意にさらに、それぞれ独立にN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロ環を形成し、ここで、各Sヘテロ原子は独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してもよく；
前記ヘテロ環は任意に、それぞれ独立に(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、オキソ、-OH、SH、-O(C1-6)アルキル、-S(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、-C(=O)(C1-6)アルキル及び-NHC(=O)-(C1-6)アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）
から選択される。
【００５３】
R20-B：別の実施形態では、R20は下記基：
b)R7、-C(=O)-R7、-C(=O)-O-R7、-(C1-6)アルキレン-R7、-(C1-6)アルキレン-C(=O)-R7、-(C1-6)アルキレン-C(=O)-O-R7、-(C1-6)アルキレン-O-R7、-(C1-6)アルキレン-S-R7
（ここで、R7は、各場合独立にH、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル、アリール及びHetから選択され；
前記(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル、及び(C1-6)アルキレンは任意に、それぞれ独立に-OH、-(C1-6)アルキル（任意に-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）、ハロ、-(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)2、アリール、-(C1-6)アルキル-アリール、Het、-(C1-6)アルキル-Hetから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
前記各アリール及びHetは、任意に、それぞれ独立に下記基： 
i)ハロ、シアノ、オキソ、チオキソ、イミノ、-OH、-O-(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-(C1-6)アルキル、-SO2(C1-6)アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-C(=O)-NH(C3-7)シクロアルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii)(C1-6)アルキル（任意に-OHで置換されていてもよい）、-O-(C1-6)ハロアルキル、又は-O-(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（各アリール及びHetは、任意にハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；及び
c)-N(R8)R9、-(C1-6)アルキレン-N(R8)R9、-(C1-6)アルキレン-C(=O)-N(R8)R9、又は-(C1-6)アルキレン-O-C(=O)-N(R8)R9
（ここで、前記(C1-6)アルキレンは、任意に、それぞれ独立に-OH、-(C1-6)アルキル、ハロ、-(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、各場合独立にH、(C1-6)アルキル及び(C3-7)シクロアルキルから選択され；かつ
R9は、R7と同様に定義され（R7は前記定義どおり）；
或いはR8とR9が、それらが結合しているNと一緒に結合して、任意にさらに、それぞれ独立にN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロ環を形成し、各Sヘテロ原子は独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよく；
前記ヘテロ環は、任意に、それぞれ独立に(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、オキソ、-OH、SH、-O(C1-6)アルキル、-S(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル 、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、-C(=O)(C1-6)アルキル及び-NHC(=O)-(C1-6)アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）
から選択される。
【００５４】
R20-C：別の実施形態では、R20は下記基：
b)R7、-(C1-6)アルキレン-R7、-(C1-6)アルキレン-O-R7、-(C1-6)アルキレン-S-R7
（ここで、R7は、各場合独立にH、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル、アリール及びHetから選択され；
前記(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル、及び(C1-6)アルキレンは、任意に、それぞれ独立に-OH、-(C1-6)アルキル（任意に-O-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）、ハロ、-(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、-O-(C1-6)アルキル、シアノ、COOH、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)2、Het、-(C1-6)アルキル-Hetから選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；かつ
前記各アリール及びHetは、任意に、それぞれ独立に下記基：
i)ハロ、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-C(=O)-NH(C3-7)シクロアルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；
ii)(C1-6)アルキル（任意に-OHで置換されていてもよい）、-O-(C1-6)ハロアルキル、又は-O-(C1-6)アルキル；及び
iii)アリール又はHet（各アリール及びHetは、任意にハロ又は(C1-6)アルキルで置換されていてもよい）
から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；及び
c)-N(R8)R9又は-(C1-6)アルキレン-N(R8)R9
（ここで、前記(C1-6)アルキレンは、任意に、それぞれ独立に-OH、-(C1-6)アルキル、ハロ、-(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、-O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく；
R8は、各場合独立にH、(C1-6)アルキル及び(C3-7)シクロアルキルから選択され；かつ
R9はR7と同様に定義される（R7は前記定義どおり））
から選択される。
【００５５】
R20-D：別の実施形態では、R20は下記基：
b)R7又は-(C1-6)アルキレン-R7
（ここで、R7は、各場合独立にH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル、フェニル及びHetから選択され；
前記各フェニル及びHetは、任意に、それぞれ独立に下記基：
i)ハロ、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-C(=O)-NH(C3-7)シクロアルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；及び
ii)(C1-6)アルキル（任意に-OHで置換されていてもよい）、-O-(C1-6)ハロアルキル、又は-O-(C1-6)アルキル
から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）；及び
c)-N(R8)R9又は-(C1-6)アルキレン-N(R8)R9
（R8は、各場合独立にH、(C1-6)アルキル及び(C3-7)シクロアルキルから選択され；かつ
R9はR7と同様に定義される（R7は前記定義どおり））
から選択される。
【００５６】
R20-E：別の実施形態では、R20は下記基：
b)R7又は-(C1-6)アルキレン-R7
（ここで、R7は、各場合独立にH、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル、フェニル及びHetから選択され；
前記各フェニル及びHetは、任意に、それぞれ独立に下記基：
i)ハロ、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)ハロアルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH(C1-4)アルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)2、-C(=O)-NH(C3-7)シクロアルキル、-C(=O)-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル又は-NH-C(=O)(C1-4)アルキル；及び
ii)(C1-6)アルキル（任意に-OHで置換されていてもよい）、-O-(C1-6)ハロアルキル、又は-O-(C1-6)アルキル
から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
前記Hetは下記基：
【００５７】
【化１９】
0005623289.tif 000020
【００５８】
から選択される）；及び
c)-N(R8)R9又は-(C1-6)アルキレン-N(R8)R9
（R8は、各場合独立にH、(C1-6)アルキル及び(C3-7)シクロアルキルから選択され；かつ
R9はR7と同様に定義される（R7は前記定義どおり））
から選択される。
【００５９】
R20-F：別の実施形態では、R20は下記基：
b)-(C1-3)アルキレン-R7
（ここで、R7はHetであり；Hetは、それぞれ独立にN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロ環であり、又はHetは、それぞれ独立にN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む9員若しくは10員ヘテロ多環であり；各Nヘテロ原子は独立に、かつ可能な場合、さらに酸素原子に結合してN-オキシド基を形成するように酸化状態で存在してよく、かつ各Sヘテロ原子は独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子に結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよく；
前記Hetは、任意に、それぞれ独立にハロ、シアノ、オキソ、イミノ、-OH、-O-(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-4)アルキル、(C1-6)アルキル及びHet（該Hetは、それぞれ独立にN、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロ環である）から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）
から選択される。
【００６０】
R20-G：別の実施形態では、R20は下記基：
b)-CH2-R7、-CH2CH2-R7
（ここで、R7はHetであり；前記Hetは下記基：
【００６１】
【化２０】
0005623289.tif 000021
【００６２】
から選択され；かつ
前記Hetは、任意に、それぞれ独立にハロ、シアノ、オキソ、イミノ、-OH、-O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2、-NH-C(=O)(C1-4)アルキル及び(C1-6)アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）
から選択される。
【００６３】
R20-H：別の実施形態では、R20は下記基：
b)-CH2-R7、-CH2CH2-R7
（ここで、R7はHetであり；前記Hetは下記基：
【００６４】
【化２１】
0005623289.tif 000022
【００６５】
から選択され；かつ
前記Hetは、任意に、それぞれ独立にハロ、-(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-N((C1-4)アルキル)2及び(C1-6)アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい）
から選択される。
【００６６】
R20-I：別の実施形態では、R20は、下記基から選択される。
【００６７】
【化２２】
0005623289.tif 000023
【００６８】
【化２３】
0005623289.tif 000024
【００６９】
R20-J：別の実施形態では、R20は下記基から選択される。
【００７０】
【化２４】
0005623289.tif 000025
【００７１】
【化２５】
0005623289.tif 000026
【００７２】
本明細書で提示するR20のいずれの各個々の定義も、本明細書で提示するX、R2、R3、R3a、R3b、R5及びR6のいずれの各個々の定義と組み合わせてもよい。
R3：
R3-A：一実施形態では、R3は、H、ハロ、CN、(C1-4)アルキル、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選択される。
R3-B：別の実施形態では、R3はH、ハロ、CN、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選択される。
R3-C：別の実施形態では、R3はH、ハロ、(C1-4)アルキル及びCNから選択される。
R3-D：別の実施形態では、R3はH、F、Cl、CH3及びCNから選択される。
R3-E：別の実施形態では、R3はH、F、Cl及びCH3から選択される。
R3-F：別の実施形態では、R3はH、F及びCH3から選択される。
R3-G：別の実施形態では、R3はH又はFである。
R3-H：別の実施形態では、R3はHである。
本明細書で提示するR3のいずれの各個々の定義も、本明細書で提示するX、R20、R2、R3a、R3b、R5及びR6のいずれの各個々の定義と組み合わせてもよい。
【００７３】
R3a：
R3a-A：一実施形態では、R3aはH、ハロ、CN、(C1-4)アルキル、-OH、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選択される。
R3a-B：別の実施形態では、R3aはH、ハロ、CN、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選択される。
R3a-C：別の実施形態では、R3aはH、ハロ、(C1-4)アルキル及びCNから選択される。
R3a-D：別の実施形態では、R3aはH、F、Cl、CH3及びCNから選択される。
R3a-E：別の実施形態では、R3aはH、F、Cl及びCH3から選択され。
R3a-F：別の実施形態では、R3aはH、F及びCH3から選択される。
R3a-G：別の実施形態では、R3aはH又はFである。
R3a-H：別の実施形態では、R3aはHである。
本明細書で提示するR3aのいずれの各個々の定義も、本明細書で提示するX、R20、R2、R3、R3b、R5及びR6のいずれの各個々の定義と組み合わせてもよい。
【００７４】
R3b：
R3b-A：一実施形態では、R3bはH、ハロ、CN、(C1-4)アルキル、-OH、 -O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選択される。
R3b-B：別の実施形態では、R3bはH、ハロ、CN、(C1-4)アルキル、-O-(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選択される。
R3b-C：別の実施形態では、R3bはH、ハロ、(C1-4)アルキル及びCNから選択される。
R3b-D：別の実施形態では、R3bはH、F、Cl、CH3及びCNから選択される。
R3b-E：別の実施形態では、R3bはH、F、Cl及びCH3から選択される。
R3b-F：別の実施形態では、R3bはH、F及びCH3から選択される。
R3b-G：別の実施形態では、R3bはH又はFである。
R3b-H：別の実施形態では、R3bはHである。
本明細書で提示するR3bのいずれの各個々の定義も、本明細書で提示するX、R20、R2、R3、R3a、R5及びR6のいずれの各個々の定義と組み合わせてもよい。
【００７５】
R5：
R5-A：一実施形態では、R5はO-R52で一置換、二置換、又は三置換されているR51であり；
R51は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、(C1-6)アルキル-アリール、Het又は(C1-6)アルキル-Hetであり、各R51は任意に(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルで置換されていてもよく；かつ
R52は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、(C1-6)アルキル-アリール、Het又は(C1-6)アルキル-Hetであり、前記アリール及びHetは任意に(C1-6)アルキル又はO-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい。
R5-B：一実施形態では、R5はO-R52で一置換、二置換、又は三置換されているR51であり；
R51は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール又は(C1-6)アルキル-アリールであり、各R51は任意に(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルで置換されていてもよく；かつ
R52は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール又は(C1-6)アルキル-アリールであり、前記アリールは任意に(C1-6)アルキル又はO-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい。
R5-C：一実施形態では、R5はO-R52で一置換又は二置換されているR51であり；
R51は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール又は(C1-6)アルキル-アリールであり、各R51は任意に(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルで置換されていてもよく；かつ
R52は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール又は(C1-6)アルキル-アリールであり、前記アリールは任意に(C1-6)アルキル又はO-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい。
R5-D：一実施形態では、R5はO-R52で一置換又は二置換されているR51であり；
R51は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルであり、各R51は任意に(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルで置換されていてもよく；かつ
R52は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール又は(C1-6)アルキル-アリールであり、前記アリールは任意に(C1-6)アルキル又はO-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい。
R5-E：一実施形態では、R5はO-R52で一置換又は二置換されているR51であり；
R51は、任意に(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；かつ
R52は、(C1-6)アルキル、アリール又は(C1-6)アルキル-アリールであり、前記アリールは任意に(C1-6)アルキル又はO-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい。
R5-F：一実施形態では、R5はO-R52で一置換又は二置換されているR51であり；
R51は、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；かつ
R52は、(C1-6)アルキル、アリール又は(C1-6)アルキル-アリールであり、前記アリールは任意に(C1-6)アルキル又はO-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい。
R5-G：一実施形態では、R5はO-R52で一置換又は二置換されているR51であり；
R51は、任意に(C1-6)アルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；かつ
R52は(C1-6)アルキルである。
R5-H：別の実施形態では、R5は下記基から選択される。
【００７６】
【化２６】
0005623289.tif 000027
【００７７】
【化２７】
0005623289.tif 000028
【００７８】
R5-I：一実施形態では、R5はO-R52で一置換又は二置換されているR51であり；
R51は、任意に(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルで置換されていてもよい(C1-6)アルキルであり；かつ
R52は、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール又は(C1-6)アルキル-アリールであり、前記アリールは任意に(C1-6)アルキル又はO-(C1-6)アルキルで置換されていてもよい。
本明細書で提示するR5のいずれの各個々の定義も、本明細書で提示するX、R20、R2、R3、R3a、R3b及びR6のいずれの各個々の定義と組み合わせてもよい。
【００７９】
R6：
R6-A：一実施形態では、R6は、(C3-7)シクロアルキル、(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキル、アリール、(C1-6)アルキル-アリール、Het又は(C1-6)アルキル-Hetであり；任意に、それぞれ独立にハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、-OH、-SH、-O-(C1-4)アルキル、-S-(C1-4)アルキル及び-N(R8)R9から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく；R8は、各場合独立にH、(C1-6)アルキル及び(C3-7)シクロアルキルから選択され；かつ
R9は、各場合独立にR7、-O-(C1-6)アルキル、-(C1-6)アルキレン-R7、-SO2-R7、-C(=O)-R7、-C(=O)OR7及び-C(=O)N(R8)R7から選択され；R7及びR8は前記定義どおりであり；
或いはR8とR9が、それらが結合しているNと一緒に結合して、任意にさらに、それぞれ独立にN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4員〜7員ヘテロ環を形成し、各Sヘテロ原子は独立に、かつ可能な場合、さらに1又は2個の酸素原子と結合して基SO又はSO2を形成するように酸化状態で存在してよく；
該ヘテロ環は任意に、それぞれ独立に(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、ハロ、オキソ、-OH、SH、-O(C1-6)アルキル、-S(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NH(C3-7)シクロアルキル、-N((C1-4)アルキル)(C3-7)シクロアルキル、-C(=O)(C1-6)アルキル及び-NHC(=O)-(C1-6)アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
R6-B：さらに別の代替実施形態では、R6は(C3-7)シクロアルキル、アリール又はHetであり、任意に、それぞれ独立にハロ、(C1-6)アルキル及び(C1-6)ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
R6-C：なお別の実施形態では、R6は(C3-7)シクロアルキル、フェニル又はHetであり、任意に、それぞれ独立にハロ、(C1-6)アルキル及び(C1-6)ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
前記Hetは下記基から選択される。
【００８０】
【化２８】
0005623289.tif 000029
【００８１】
R6-D：別の実施形態では、R6は(C5-6)シクロアルキル、フェニル又はHetであり、任意に、それぞれ独立にハロ、(C1-4)アルキル及び(C1-4)ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく；
Hetは、1〜3個の窒素ヘテロ原子を有する4員〜7員の飽和、不飽和又は芳香族ヘテロ環である。
R6-E：なお別の実施形態では、R6はフェニル、シクロヘキシル又はピリジンであり、任意に、それぞれ独立にハロ、(C1-4)アルキル及び(C1-4)ハロアルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
R6-F：なお別の実施形態では、R6はフェニルであり、任意に、それぞれ独立にハロ及び(C1-4)アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
R6-G：なお別の実施形態では、R6は下記基であり、
【００８２】
【化２９】
0005623289.tif 000030
【００８３】
任意に、それぞれ独立にハロから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
R6-H：なお別の実施形態では、R6は下記基である。
【００８４】
【化３０】
0005623289.tif 000031
【００８５】
R6-I：なお別の実施形態では、R6は下記基から選択される。
【００８６】
【化３１】
0005623289.tif 000032
【００８７】
本明細書で提示するR6のいずれの各個々の定義も、本明細書で提示するX、R2、R20、R3、R3a、R3b及びR5のいずれの各個々の定義と組み合わせてもよい。
本発明の好ましい下位概念実施形態の例を下表に示す。ここで、各実施形態の各置換基は、上記定義に従って定義される。
【００８８】
0005623289.tif 000033
【００８９】
0005623289.tif 000034
【００９０】
0005623289.tif 000035
【００９１】
0005623289.tif 000036
【００９２】
0005623289.tif 000037
【００９３】
この発明の最も好ましい化合物の例は、下表1及び4に列挙する各単化合物である。
一般に、化合物の名称又は構造に特有の立体化学又は異性形が具体的に指示されていない限り、全ての互変異性形及び異性形並びにその混合物、例えば、個々の幾何異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、立体異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、又は化学構造若しくは化合物の前記形態のいずれの混合物をも意図している。非対称に置換された炭素原子を含む本発明の化合物を光学活性形又はラセミ形で単離することができる。
化合物の生物学的及び薬理学的活性が化合物の立体化学に敏感であることは技術上周知である。従って、例えば、エナンチオマーは、代謝、タンパク質結合性などの薬物動態学的特性、及び提示される活性のタイプ、活性、毒性の度合などの薬理学的特性の差異を含め、著しく異なる生物学的活性を示すことが多い。従って、当業者は、あるエナンチオマーが他のエナンチオマーに対して濃厚であるか又は他のエナンチオマーから分離されている場合に、より活性が高いか又は有益な効果を示すことがあることを認識している。さらに、当業者は、この開示及び当技術分野の知識から、本発明の化合物のエナンチオマーを分離し、濃厚にし、或いは選択的に調製する方法が分かるだろう。
純粋な立体異性体、例えばエナンチオマー及びジアステレオマーの調製、又は所望のエナンチオマー過剰率(ee)若しくはエナンチオマー純度は、(a)エナンチオマーの分離若しくは分割、又は(b)技術上周知のエナンチオ選択的合成、又はその組合せの多くの方法の1つ以上で達成される。これらの分割方法は、一般的にキラル認識に依存しており、例えば、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト-ゲスト錯体化、キラル補助基を用いる分割又は合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的速度論的分割、又は自発的エナンチオ選択的結晶化が挙げられる。該方法は、一般的に、参照によってその内容を本明細書に引用したものとするChiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; and Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000に開示されている。さらに、同様にエナンチオマー過剰率又は純度の定量のための周知方法、例えば、GC、HPLC、CE、又はNMR、及び絶対配置及び立体配座の評価のための周知方法、例えばCD、ORD、X線結晶構造解析、又はNMRがある。
【００９４】
本発明の化合物はC型肝炎ウイルスNS5BのRNA依存性RNAポリメラーゼのインヒビターなので、C型肝炎ウイルスRNAの複製を阻害するために使用することができる。
本発明の化合物を実験試薬又は研究試薬として使用してもよい。例えば、本発明の化合物を検証アッセイに対するポジティブコントロールとして使用することができる。検証アッセイとしては、限定するものではないが、代替細胞ベースアッセイ及びin vitroウイルス複製アッセイが挙げられる。
本発明の化合物をプローブとして用いて、限定するものではないが、ポリメラーゼの作用メカニズム、種々の条件下でのポリメラーゼによって受けたコンフォメーション変化及びポリメラーゼに結合するか又は他のやり方でポリメラーゼと相互作用するエンティティーとの相互作用など、C型肝炎ウイルスNS5Bポリメラーゼを研究することもできる。
プローブとして使用する場合、本化合物を直接又は間接的に認識できる標識で本発明の化合物を標識して、それを検出、測定及び定量することができる。本発明の化合物と使うために考えられる標識としては、限定するものではないが、蛍光標識、化学発光標識、比色分析標識、酵素マーカー、放射性同位体、アフィニティータグ及び光反応性基が挙げられる。
プローブとして使用する本発明の化合物をアフィニティータグで標識し、受容体に対するその強いアフィニティーを利用して、リガンドが結合するエンティティーを溶液から抽出することもできる。アフィニティータグとしては、限定するものではないが、ビオチン又はその誘導体、ヒスチジンポリペプチド、ポリアルギニン、アミロース糖成分又は特有の抗体が認識できる定義済みエピトープが挙げられる。
さらに、プローブとして使用する本発明の化合物を、光によって活性化すると、不活性基からフリーラジカル等の反応性種に変換される光反応性基で標識することができる。光反応性基としては、限定するものではないが、光親和性標識、例えばベンゾフェノン及びアジド基が挙げられる。
さらに、本発明の化合物を用いて、物質のウイルス汚染を処置又は防止し、ひいては該物質(例えば、血液、組織、手術用器具と衣服、実験用器具と衣服、及び採血装置と材料)と接触する実験若しくは医療関係者又は患者のウイルス感染のリスクを低減することができる。
【００９５】
（医薬組成物）
本発明の化合物を、C型肝炎ウイルス感染症の治療が必要な哺乳動物に、治療的に有効な量の本発明の化合物又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルと、1種以上の通常の無毒の医薬的に許容しうる担体、アジュバント又はビヒクルとを含む医薬組成物として投与することができる。本組成物の具体的な処方は、該化合物の溶解度と化学的性質、選択した投与経路及び標準的な製薬プラクティスによって決まる。本発明の医薬組成物を経口又は全身投与することができる。
経口投与のために、本化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを経口的に許容しうるいずれの剤形でも製剤化することができ、剤形としては、限定するものではないが、水性懸濁液若しくは溶液、カプセル剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤又は錠剤が挙げられる。全身投与のためには、限定するものではないが、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、及び病巣内注射又は注入手法などによる投与があり、本化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルの、医薬的に許容しうる無菌水性ビヒクル中の溶液を使用するのが好ましい。
医薬的に許容しうる担体、アジュバント、ビヒクル、賦形剤及び添加剤並びに種々の投与様式のために医薬組成物を製剤化する方法は技術上周知であり、参照によってその内容を本明細書に引用したものとする製薬テキスト、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005; and L.V. Allen, N.G. Popovish and H.C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2004に記載されている。
【００９６】
投与量は、限定するものではないが、使用する特定化合物の活性と薬力学的特性及び投与方法、投与の時間と経路；レシピエントの年齢、食事制限、体重及び一般的健康状態；症状の性質と程度；感染の重症度と経過；併用治療の種類；治療の頻度；所望効果；及び治療医師の判断などの既知因子によって変化するだろう。一般に、如何なる有害な副作用を引き起こすことなく、抗ウイルスに有効な結果を一般的にもたらすであろう用量レベルで本化合物を投与することが最も望ましい。
活性成分の1日の投与量を約0.01〜約200mg/kg(体重)と予測することができ、好ましい用量は、約0.1〜約50mg/kgである。典型的に、この発明の医薬組成物を1日に約1〜約5回、又は連続注入として投与する。該投与を慢性又は急性療法として使用できる。単回剤形を作るために担体材料と併用できる活性成分の量は、治療する宿主及び投与の特定様式によって変わる。典型的製剤は約5%〜約95%の活性化合物(w/w)を含む。好ましくは、該製剤は約20%〜約80%の活性化合物を含む。
【００９７】
（併用療法）
本発明の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルを、少なくとも1種の追加の抗ウイルス薬と共に投与する併用療法を企図する。追加薬を本発明の化合物と合わせて単回剤形を作り出すことができる。或いは複数回剤形の一部としてこれらの追加薬を別々に同時又は逐次投与してよい。
この発明の医薬組成物が本発明の化合物、又はその医薬的に許容しうる塩若しくはエステルと、1種以上の追加の抗ウイルス薬とを含む場合、単剤療法レジメンで一般的に投与される用量の約10〜100%、さらに好ましくは約10〜80%の用量レベルで化合物と追加薬の両者が存在すべきである。本発明の化合物と追加の抗ウイルス薬（複数可）のに相乗的相互作用がある場合には、単剤療法レジメンで一般的に投与される用量に比べて、該組合せのいずれか又は全ての活性薬の用量を減らしてよい。
該併用療法で使うために想定される抗ウイルス薬には、哺乳動物内でウイルスの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物製剤)が含まれ、限定するものではないが、哺乳動物内でのウイルスの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムを妨害する薬剤が挙げられる。該薬剤は、別の抗-HCV薬；HIVインヒビター；HAVインヒビター；及びHBVインヒビターから選択される。
他の抗-HCV薬には、C型肝炎関連症状又は疾患の進行を減弱又は防止するために有効な薬剤が含まれる。該薬剤としては、限定するものではないが、免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼのインヒビター、HCVポリメラーゼの他のインヒビター、HCV生活環の別の標的のインヒビター及び他の抗-HCV薬、例えばリバビリン、アマンタジン、レボビリン及びビルアミジンが挙げられるが、これに限定されない。
免疫調節薬には、哺乳動物における免疫系反応を強化又は増強するために有効な当該薬剤(化合物又は生物製剤)が含まれる。免疫調節薬としては、限定するものではないが、イノシンモノホスファートデヒドロゲナーゼインヒビター、例えばVX-497(メリメポジブ(merimepodib), Vertex Pharmaceuticals)、クラスIインターフェロン、クラスIIインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ-インターフェロンペグ化インターフェロン及び複合インターフェロン（限定するものではないが、ヒトアルブミン等の他のタンパク質と複合化したインターフェロンが含まれる）が挙げられる。クラスIインターフェロンは、天然及び合成の両方で生じたクラスIインターフェロンを含め、全てI型受容体に結合する1群のインターフェロンであり、一方、クラスIIインターフェロンは全てII型受容体に結合する。クラスIインターフェロンの例としては、限定するものではないが、α、β、δ、ω、及びτインターフェロンが挙げられる。一方、クラスIIインターフェロンの例としては、限定するものではないが、γインターフェロンが挙げられる。好ましい一態様では、他の抗-HCV薬がインターフェロンである。好ましくは、該インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサインターフェロン、インターフェロンα2A及びリンパ芽球様インターフェロンから成る群より選択される。好ましい一態様では、本組成物は本発明の化合物、インターフェロン及びリバビリンを含む。
【００９８】
HCVのNS3プロテアーゼのインヒビターには、哺乳動物内でHCVのNS3プロテアーゼの機能を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物製剤)が含まれる。HCVのNS3プロテアーゼのインヒビターとしては、例えば、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/030670、WO 2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/103996、WO 2005/028501、WO 2005/070955、WO 2006/000085、WO 2006/007700、WO 2006/007708、WO 2007/009227(全てBoehringer Ingelheimによる)、WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099274、WO 03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712、WO 2005/051410、WO 2005/054430(全てBMSによる)、WO 2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029(全てEnantaによる)、WO 2005/037214(Intermune)、WO 01/77113、WO 01/81325、WO 02/08187、WO 02/08198、WO 02/08244、WO 02/08256、WO 02/48172、WO 03/062228、WO 03/062265、WO 2005/021584、WO 2005/030796、WO 2005/058821、WO 2005/051980、WO 2005/085197、WO 2005/085242、WO 2005/085275、WO 2005/087721、WO 2005/087725、WO 2005/087730、WO 2005/087731、WO 2005/107745及びWO 2005/113581(全てScheringによる)、WO 2006/119061、WO 2007/016441、WO 2007/015855、WO 2007/015787(全てMerckによる)、WO 2006/043145(Pfizer)（全て参照によってその内容を本明細書に引用したものとする）に記載されている当該化合物；並びに候補VX-950、SCH-503034、ITMN-191、TMC 435350、及びMK7009が挙げられる。
【００９９】
HCVポリメラーゼのインヒビターには、HCVポリメラーゼの機能を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物製剤)が含まれる。該インヒビターとしては、限定するものではないが、NS4A、NS5A、NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシド及びヌクレオシドインヒビターが挙げられる。HCVポリメラーゼのインヒビターの例としては、限定するものではないが、WO 02/04425、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2005/080388、WO 2006/007693、WO 2007/019674、WO 2007/087717(全てBoehringer Ingelheimによる)、WO 01/47883(Japan Tobacco)、WO 03/000254(Japan Tobacco)、WO 2007/033032、WO 2007/033175、WO 2006/020082、US 2005/0119318、WO 2005/034850、WO 03/026587、WO 2007/092000、WO 2007/143521、WO 2007/136982、WO 2007/140254、WO 2007/140200、WO 2007/092888(全てBMSによる)、WO 2007/095269、WO 2007/054741、WO 03/062211、WO 99/64442、WO 00/06529、WO 2004/110442、WO 2005/034941、WO 2006/119975、WO 2006/046030、WO 2006/046039、WO 2005/023819、WO 02/06246、WO 2007/065883、WO 2007/129119、WO 2007/029029、WO 2006/029912、WO 2006/027628、WO 2007/028789、WO 2006/008556、WO 2004/087714(全てIRBMによる)、WO 2005/012288(Genelabs)、WO 2005/014543(Japan Tobacco)、WO 2005/049622(Japan Tobacco)、及びWO 2005/121132(Shionogi)、WO 2005/080399(Japan Tobacco)、WO 2006/052013(Japan Tobacco)、WO 2006/119646(Virochem Pharma)、WO 2007/039146(SmithKline Beecham)、WO 2005/021568(Biota)、WO 2006/094347(Biota)、WO 2006/093801、WO 2005/019191、WO 2004/041818、US 2004/0167123、US 2005/0107364(全てAbbott Laboratoriesによる)、WO 2007/034127(Arrow Therapeutics Limited)(全て参照によってその内容を本明細書に引用したものとする)に記載されている当該化合物；並びに候補HCV 796(ViroPharma/Wyeth)、R-1626、R-1656及びR-7128(Roche)、NM 283(Idenix/Novartis)、VCH-759(Virochem)、GS9190(Gilead)、MK-608(Merck)及びPF868554(Pfizer)が挙げられる。
【０１００】
用語「HCV生活環の別の標的のインヒビター」は、本明細書で使用する場合、HCVポリメラーゼの機能を阻害することによって以外で、哺乳動物内におけるHCVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物製剤)を意味するものとする。これにはHCV生活環に必要な宿主若しくはウイルスの標的を妨害する薬剤、或いはHCV細胞培養アッセイにおいて、定義されていないか又は不完全に定義されたメカニズムを介して特異的に阻害する薬剤が含まれる。HCV生活環の別の標的のインヒビターとしては、例えば、ウイルス標的（例えば、Core、E1、E2、p7、NS2/3プロテアーゼ、NS3ヘリカーゼ、配列内リボソーム侵入部位(IRES)、HCVエントリー及びHCVアセンブリー）又は宿主標的（例えばシクロフィリンB、ホスファチジルイノシトール4-キナーゼIIIα、CD81、SR-B1、クローディン1、VAP-A、VAP-B）を阻害する薬剤が挙げられる。HCV生活環の別の標的のインヒビターの具体例として、ISIS-14803(ISIS Pharmaceuticals)、GS9190(Gilead)、GS9132(Gilead)、A-831(AstraZeneca)、NM-811(Novartis)、及びDEBIO-025(Debio Pharma)が挙げられる。
患者がC型肝炎ウイルスと、1種以上の他のウイルスに同時に感染されることがある。他のウイルスとしては、限定するものではないが、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、A型肝炎ウイルス(HAV)及びB型肝炎ウイルス(HBV)が挙げられる。本発明の化合物を少なくとも1種のHIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターと同時に投与することによって、該同時感染を治療するための併用療法をも企図する。
【０１０１】
HIVインヒビターには、HIVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物製剤)が含まれる。これには、限定するものではないが、哺乳動物内においてHIVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムを妨害する薬剤が含まれる。HIVインヒビターとしては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる。
NRTI(ヌクレオシド又はヌクレオチド逆転写酵素インヒビター)として、限定するものではないが、ジドブジン(AZT)、ジダノシン(ddI)、ザルシタビン(ddC)、スタブジン(d4T)、ラミブジン(3TC)、エムトリシタビン、アバカビルスクシナート、エルブシタビン、アデホビルジピボキシル、ロブカビル(BMS-180194)、ロデノシン(FddA)及びテノホビル（例えばテノホビルジソプロキシル及びテノホビルジソプロキシルフマラート塩が挙げられる）、COMBIVIRTM(3TC及びAZTを含む)、TRIZIVIRTM(アバカビル、3TC及びAZTを含む)、TRUVADATM(テノホビル及びエムトリシタビンを含む)、EPZICOMTM(アバカビル及び3TCを含む)が挙げられ；
NNRTI(非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター)として、限定するものではないが、ネビラピン、デラビラジン、エファビレンズ、エトラビリン及びリルピビリンが挙げられ；
プロテアーゼインヒビターとして、限定するものではないが、リトナビル、チプラナビル、サキナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ホサンプレナビル、アタザナビル、ロピナビル、ダルナビル、ラシナビル、ブレカナビル、VX-385及びTMC-114が挙げられ；
侵入インヒビターとして、限定するものではないが、
CCR5アンタゴニスト(限定するものではないが、マラビロク、ビクリビロク、INCB9471及びTAK-652が挙げられる)、
CXCR4アンタゴニスト(限定するものではないが、AMD-11070が挙げられる)、
融合インヒビター(限定するものではないが、エンフビルチド(T-20)、TR1-1144及びTR1-999が挙げられる)及び
その他(限定するものではないが、BMS-488043が挙げられる)
が挙げられ；
インテグラーゼインヒビター(限定するものではないが、ラルテグラビル(MK-0518)、BMS-707035及びエルビテグラビル(GS 9137)が挙げられる)；
TATインヒビター；
成熟化インヒビター(限定するものではないが、ベリビマト(PA-457)が挙げられる)；
免疫調節薬(限定するものではないが、レバミソールが挙げられる)；及び
他の抗ウイルス薬として、ヒドロキシ尿素、リバビリン、IL-2、IL-12及びペンサフシドが挙げられる。
HAVインヒビターには、HAVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物製剤)が含まれる。これには、限定するものではないが、哺乳動物内におけるHAVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムを妨害する薬剤が含まれる。HAVインヒビターとしては、限定するものではないが、A型肝炎ワクチンが挙げられる。
HBVインヒビターには、HBVの形成及び／又は複製を阻害するために有効な薬剤(化合物又は生物製剤)が含まれる。これには、限定するものではないが、哺乳動物内におけるHBVの形成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムを妨害する薬剤が含まれる。HAbインヒビターとしては、限定するものではないが、HBVウイルスDNAポリメラーゼを阻害する薬剤及びHBVワクチンが挙げられる。
【０１０２】
従って、一実施形態により、この発明の医薬組成物は、治療的に有効な量の1種以上の抗ウイルス薬をさらに含む。
さらなる実施形態は、前記1種以上の抗ウイルス薬が少なくとも1種の他の抗-HCV薬を含む、この発明の医薬組成物を提供する。
この発明の医薬組成物のさらに特有の実施形態によれば、前記少なくとも1種の他の抗-HCV薬が少なくとも1種の免疫調節薬を含む。
この発明の医薬組成物の別のさらに特有の実施形態によれば、前記少なくとも1種の他の抗-HCV薬がHCVポリメラーゼの少なくとも1種の他のインヒビターを含む。
この発明の医薬組成物のさらに別のさらに特有の実施形態によれば、前記少なくとも1種の他の抗-HCV薬がHCV NS3プロテアーゼの少なくとも1種のインヒビターを含む。
この発明の医薬組成物のなお別のさらに特有の実施形態によれば、前記少なくとも1種の他の抗-HCV薬がHCV生活環の別の標的の少なくとも1種のインヒビターを含む。
【実施例】
【０１０３】
本発明の別の特徴は、本発明の原理を例として説明する以下の非限定例から明らかになるであろう。当業者には周知になように、反応成分を空気又は湿気から保護する必要がある場合、不活性雰囲気(限定するものではないが、窒素又はアルゴンが挙げられる)内で反応を行う。本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護と脱保護を含みうる。当業者は、保護と脱保護の必要性、及び適切な保護基の選択を容易に決定することができる。保護基の化学は例えば、参照によってその内容を本明細書に引用したものとする、Greene, “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, New York (1981)、及びそのさらに最近の版で見つけられる。摂氏(℃)で温度を示す。溶液のパーセンテージ及び比は、特に断らない限り、体積対体積の関係を表す。W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923の手順に従い、シリカゲル(SiO2)上でフラッシュクロマトグラフィーを行う。エレクトロスプレー質量分光法を利用して質量スペクトル分析を記録する。Isco Combiflash(カラムカートリッジSiO2)を用いてコンビフラッシュ(combiflash)上精製を行う。標準条件下で溶媒として0.1%TFA/アセトニトリル及び0.1%TFA/水を用いてSunFireTM Prep C18 OBD 5μM逆相カラム、19×50mm及び線形勾配(20〜98%)を利用して分取HPLCを行う。妥当な場合は化合物をTFA塩として単離する。標準条件下でCombiscreenTM ODS-AQ C18逆相カラム、YMC、50×4.6mm内径、5μM、220nMにて120Å、下表に示す線形勾配で溶出(溶媒AはH2O中0.06%のTFAであり；溶媒BはMeCN中0.06%のTFA)を利用して分析HPLCを行う。
【０１０４】
0005623289.tif 000038
【０１０５】
本明細書で使用する略語及び記号として以下のものが挙げられる。
Ac：アセチル；
AcOH：酢酸；
BINAP：(2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン；
Bn：ベンジル(フェニルメチル)；
BOC又はBoc：tert-ブチルオキシカルボニル；
Bu：ブチル；
n-BuLi：n-ブチルリチウム；
n-BuOAc：n-ブチルアセタート；
m-CPBA：メタ-クロロ過安息香酸；
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン；
DCE：ジクロロエタン；
DCM：ジクロロメタン；
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシラート；
DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート；
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン；
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン；
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
EC50：50%有効濃度；
Et：エチル；
Et3N：トリエチルアミン；
Et2O：ジエチルエーテル；
EtOAc：酢酸エチル；
EtOH：エタノール；
HATU：2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム(Methanaminium)；
Hex：ヘキサン；
HPLC：高速液体クロマトグラフィー；
IC50：50%阻害濃度；
iPr又はi-Pr：1-メチルエチル(イソプロピル)；
LC-MS：液体クロマトグラフィー-質量分析；
LDA：リチウムジイソプロピルアミド；
Me：メチル；
MeCN：アセトニトリル；
MeI：ヨードメタン；
MeOH：メタノール；
MS：質量分析(ES：エレクトロスプレー)；
NaHB(OAc)3：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド；
NaHMDS：ナトリウムヘキサメチルジシラザン；
NIS：N-ヨードスクシンイミド；
NMO：N-メチルモルフォリン-N-オキシド；
NMP：N-メチルピロリドン；
NMR：核磁気共鳴分光法；
Ph：フェニル；
Pr：n-プロピル；
Psi：ポンド／平方インチ；
Rpm：回転／分；
RT：室温(約18℃〜25℃)；
tert-ブチル又はt-ブチル：1,1-ジメチルエチル；
tert-BuOH又はt-BuOH：tert-ブタノール；
TBABr：テトラブチルアンモニウムブロミド；
TBAF：テトラブチルアンモニウムフルオリド；
TBDPS：tert-ブチルジフェニルシリルオキシ；
TFA：トリフルオロ酢酸；
THF：テトラヒドロフラン；
TLC：薄層クロマトグラフィー。
【０１０６】
（実施例1A）
（中間体1a10の調製）
【０１０７】
【化３２】
0005623289.tif 000039
【０１０８】
工程1：
Ar下で無水THF(2L)で1a1(73g,35mmol)を希釈する。ベンジルアルコール(80.8mL,800mmol)を添加して混合物を0℃に冷却する。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M,800mL,800mmol)を滴下する。約1時間撹拌した後、混合物をNH4Cl飽和水溶液とEtOAcに分配する。有機相を収集してNa2SO4上で乾燥させる。混合物をろ過して減圧下で濃縮する。結果として生じる固体1a2を冷EtOAcで洗浄して乾燥させる。
工程2：
カルボン酸1a2(112.8g,384mmol)を無水DMF(2L)で希釈する。炭酸カリウム(108.1g,775mmol)を添加して混合物を0℃に冷却する。ヨードメタン(110g,775mmol)を滴下し、約2時間後、NH4Cl飽和水溶液を添加して反応をクエンチする。水溶液をEtOAc(2×)で抽出する。合わせた有機抽出物を水と食塩水で洗浄後、MgSO4で乾燥させる。溶媒を除去してメチルエステル1a3を得る。
工程3：
工程3a：
ニトロ中間体1a3(63.8g,212mmol)をTHF(1L)で希釈する。HCl水溶液(1M,500mL,500mmol)を添加後、スズ粉末(55g,46mmol)を加える。混合物を約2時間RTで撹拌する。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOHを添加して混合物のpHを約7に調整する。有機相を分け、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を除去してアニリンを得る。
工程3b：
アニリン(97.1g,377mmol)を無水Et2O(1L)と合わせてからHCl(エーテル中2M,2L)をゆっくり添加して処理する。結果として生じる塩酸塩1a4をろ過で集めて過剰のエーテルで洗浄する。
工程4：
アニリン塩酸塩1a4(1.04g,3.33mmol)と1,3-ジヒドロキシアセトン(1.84g,20.4mmol)を乾燥MeOH(40mL)中で混合する。約15分間撹拌後、均一溶液が鮮やかな赤色に変わったら、MeOH(5mL)に予め溶かしたナトリウムシアノボロヒドリド(1.05g,16.7mmol)を約5分かけてゆっくり加える。NaHCO3飽和水溶液(3mL)をゆっくり添加して反応を中和してから混合物を濃縮乾固させる。残存固体をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%→5%のMeOHの勾配)で精製してジオール1a5を得る。
工程5：
ジオール1a5(1.89g,5.40mmol)とヨウ化メチル(1.0mL,16.2mmol)を乾燥DMF(20mL)に溶解させて0℃に冷却する。DMF(5mL)中の水素化ナトリウム(60%w/w,453mg,11.3mmol)の懸濁液を約15かけてゆっくり加え、反応をRTで撹拌する。0℃でNH4Cl飽和水溶液(10mL)を添加して反応を中和する。混合物をEtOAcで希釈して層を分ける。有機層を水(2×)と食塩水(1×)で洗浄する。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%→25%のEtOAc勾配)による精製後、ジメトキシ1a6を単離する。
工程6：
大気圧にてAr下で無水DCM(400mL)中の化合物1a7(43.4g,305mmol)の混合物にDCM(305mL)中の塩化オキサリル(53.2mL,610mmol)を約1時間かけて加える。混合物をRTで約1時間撹拌し、無水DMF(1mL)を滴下する。混合物をRTで一晩撹拌し、減圧下で濃縮する。残留物をペンタンで希釈してろ過する。ろ液を減圧下で濃縮し、ペンタンで希釈してろ過してから減圧下で濃縮して酸塩化物1a8を得る。
工程7：
アニリン1a6(1.25g,3.31mmol)を無水ピリジン(3mL)及び触媒量のDMAP(121mg,0.99mmol)と混合する。次にDCE(4.2mL)中の酸塩化物1a8(1.35g,8.40mmol)の予混合溶液を加える。混合物を一晩115℃に加熱してから冷ました後、NaHCO3飽和水溶液で中和する。混合物をEtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をコンビルラッシュ(ヘキサン中EtOAcの勾配)で精製してアミド1a9を得る。
工程8：
ベンジルエーテル1a9(1.28g,2.55mmol)をMeOH(10mL)とEtOAc(20mL)に溶かし、混合物をN2(2×)で浄化する。10%Pd/C(20mg)を添加し、容器をH2(バルーン)雰囲気下で約2時間維持する。次に混合物をCelite(登録商標)パッドでろ過し、過剰のMeOHですすぐ。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%→5%のMeOH)で精製して1a10を得る。
【０１０９】
（実施例1B）
（中間体1b8の調製）
【０１１０】
【化３３】
0005623289.tif 000040
【０１１１】
工程1：
実施例1A、工程6に記載の手順を用いて化合物1b7を化合物1b8に変換する。
（実施例1C）
（中間体1c8の調製）
【０１１２】
【化３４】
0005623289.tif 000041
【０１１３】
工程1：
実施例1A、工程6に記載の手順を用いて化合物1c7を化合物1c8に変換する。
（実施例1D）
（中間体1d8の調製）
【０１１４】
【化３５】
0005623289.tif 000042
【０１１５】
工程1：
実施例1A、工程6に記載の手順を用いて化合物1d7を化合物1d8に変換する。
（実施例2A）
（中間体2a5の調製）
【０１１６】
【化３６】
0005623289.tif 000043
【０１１７】
工程1：
アニリン塩酸塩2a1(WO2007/087717に記載の調製)を実施例1A、工程4に記載の条件に従って1,3-ジヒドロキシアセトンとカップリングしてジオール2a2を与える。
工程2：
実施例1A、工程5の手順を用いて化合物2a2をジメトキシ2a3に変換する。
工程3：
実施例1A、工程7の手順を用いて化合物2a3を化合物2a4に変換する。
工程4：
実施例1A、工程8の手順を用いてベンジルエーテル2a4を化合物2a5に変換する。
（実施例3A）
（中間体3a6の調製）
【０１１８】
【化３７】
0005623289.tif 000044
【０１１９】
工程1：
アニリン塩酸塩1a4(25.0g,90.7mmol)をAr下で無水THF(60mL)に溶かす。1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(14.3g,91.6mmol)をRTで添加後、ジブチルスズジクロリド(1.38g,4.54mmol)を加える。混合物を約15間撹拌してからフェニルシラン(23.0mL,99.8mmol)をゆっくり加える。混合物をRTで約2日間撹拌する。溶媒を一部除去し、残留物をEtOAcに溶かし、NaHCO3飽和水溶液で洗浄後、水と食塩水で洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶媒を除去して油状固体を得る。この粗製物質を再びEtOAcに溶かして等量のヘキサンを添加後、0℃で冷却する、結果として、固体との二相性混合物を得る。液体をデカントし、結果として生じる固体をヘキサンで洗浄する。乾燥後、3a1を単離する。
工程2：
トルエン(100mL)中のケタール3a1(15.0g,36.1mmol)の溶液にAr下で酸塩化物1a8(9.73g,59.1mmol)を添加後、ピリジン(10mL,123mmol)を加える。混合物を一晩加熱して還流させる。EtOAcを加え、有機層を水、10%クエン酸溶液、NaHCO3飽和溶液及び食塩水で連続的に洗浄する。混合物をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%のEtOAc)で精製後、生成物3a2を単離する。
工程3：
トルエン(50mL)中のケタール3a2(13.8g,25.5mmol)の溶液にTFA(50mL)を加える。約1時間後、水(3mL)を加えて混合物を一晩撹拌する。溶媒を蒸発させて粗製残留物をEtOAcに溶かす。有機液を連続的にK2CO3の5%水溶液、水及び食塩水で洗浄してからNa2SO4上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して3a3を得、さらに精製せずに使用する。
工程4：
MeOH(200mL)中のケトン3a3(13.5g,25.5mmol)の冷溶液(0℃)にNaBH4(0.40g,12.7mmol)を少しずつ加える。完全転換まで反応を0℃で撹拌してから1MのHCl溶液をゆっくり加える。減圧下で溶媒を除去し、残留物をEtOAcに溶かす。有機液を連続的にNaHCO3飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄してからNa2SO4上で乾燥させる。減圧下で溶媒を除去し、粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc)で精製してトランスアルコール3a4を得る。
工程5：
アルコール3a4(5.0g,10.1mmol)をDMF(50mL)に溶かして0℃に冷却後、NaH(0.81g,29.1mmol)、次いでMeI(42g,301mmol)を加える。0℃で約2時間撹拌後、1MのHCl溶液を添加して反応をクエンチする。大量のEtOAcを加え、有機液を連続的にNaHCO3飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄してからNa2SO4上で乾燥させる。減圧下で溶媒を除去して3a5を得、さらに精製せずに使用する。
工程6：
Parr HydrogenatorTM内で、エーテル3a5(5.0g,9.77mmol)をMeOH(120mL)に溶かして10%Pd/C(0.75g)を加える。容器を30psi(2×105Pa)のH2に加圧して一晩撹拌する。混合物をCelite(登録商標)のパッドでろ過してから真空中で濃縮してフェノール3a6を得る。
【０１２０】
（実施例3B）
（中間体3b6の精製）
【０１２１】
【化３８】
0005623289.tif 000045
【０１２２】
工程1：
実施例3A、工程1に記載の条件に従ってアニリン塩酸塩2a1(WO2007/087717に記載の調製)を1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールとカップリングしてケタール3b1を生じさせる。
工程2：
実施例3A、工程2の手順を用いて化合物3b1をアミド3b2に変換する。
工程3：
実施例3A、工程3の手順を用いてケタール3b2をケトン3b3に変換する。
工程4：
実施例3A、工程4の手順を用いてケトン3b3をアルコール3b4に変換する。
工程5：
実施例3A、工程5の手順を用いてアルコール3b4を化合物3b5に変換する。
工程6：
実施例3A、工程6の手順を用いてエーテル3b5をフェノール3b6に変換する。
（実施例4A）
（中間体4a4の調製）
【０１２３】
【化３９】
0005623289.tif 000046
【０１２４】
工程1：
-5℃に冷却したMeCN(500mL)とDMF(50mL)中の4a1(25g,24mmol)の撹拌混合物にDBU(15.4mL,103mmol)を添加後、MeI(8.8mL,141mmol)をゆっくり加える。混合物をRTに戻して一晩撹拌する。混合物を水(1L)中に注いでからEtOAc(500mL×3)で抽出する。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製エステル4a2をさらに精製せずに使用する。
工程2：
ジオキサン(200mL)中のヨードアレン4a2(22.3g,79mmol)の混合物にトリブチルビニルスズ(20mL,68mmol)を加える。Arを用いて混合物を脱気後、(Ph3P)4Pd(2.4g,2.1mmol)を加える。混合物を約1時間還流させてからRTで一晩撹拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残存残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけてアルケン4a3を単離する。
工程3：
THF(360mL)と水(270mL)中のアルケン4a3(9.6g,89mmol)の混合物にOsO4(t-BuOH中2.5%溶液,5.4mL)を添加後、NaIO4(34g,160mmol)を少しずつ加える。混合物をRTで約2時間撹拌後、部分的に濃縮し、EtOAcで希釈する。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけてアルデヒド4a4を単離する。
【０１２５】
（実施例5A）
（中間体5a6及び5a7の調製）
【０１２６】
【化４０】
0005623289.tif 000047
【０１２７】
工程1：
2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルピリジン(500g,3.06mol)を22Lの丸底フラスコにAr下で入れる。無水DMF(8L)を添加後、炭酸カリウム(430g,1当量)及びN-ヨードスクシンイミド(700g,1当量)を加える。混合物をArで撹拌し、55℃の内部温度に約2時間加熱する。加熱装置を除去して懸濁液を一晩撹拌する。混合物をろ過し、溶媒を除去する。残留物をDCM(8L)に溶かして水(4L)を加える。混合物を撹拌し、HClで約3〜4のpHに酸性化する。有機相を分離し、水相をさらなるDCMで抽出する。有機液を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させる。DCMを冷却し、濃縮して沈殿物として生成物5a2を得る。
工程2：
フェノール5a2(125g,424mmol)を2Lの三口フラスコに入れる。フェニルホスホン酸ジクロリド(500mL)を加えて混合物をAr下で撹拌しながら136℃に加熱する。出発原料の消費(約4〜5時間)後、反応をRTに戻し、反応混合物を破砕氷にゆっくり加えてクエンチする(注意：非常に発熱性！)。白色固体が生成し、これをろ過する。固体をEtOAc(2L)に溶かし、撹拌しながらNaOH水溶液を加える。水層が中性になるまでNaOH溶液を加える。EtOAc層を分離し、水と食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を除去して白色固体を得、冷ヘキサンで洗浄して塩化物5a3を得る。
工程3：
ヨウ化物5a3(10g,32.5mmol)をAr雰囲気下で無水THFと無水トルエン(100mL)の1:3混合物と混合する。混合物を-78℃に冷却してからn-BuLi(ヘキサン中1.6M,24mL,38.4mmol)を注射器で約40分かけてゆっくり加える。撹拌を約1時間続けた後、THF(10mL)中のギ酸エチル(3.2mL,39.7mmol)を約40分の時間をかけて加える。混合物を約1時間撹拌後、2MのHClを添加してクエンチする。混合物をEtOAcとNaHCO3飽和水溶液に分配する。有機相を集め、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。混合物をろ過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーで精製（シリカゲルをヘキサン中3%のEt3Nで前処理してから1:1のEtOAc/Hexで溶出）を行ってアルデヒド5a4を単離する。
工程4：
MeOH(225mL)中のアルデヒド5a4(19g,81mmol)の混合物を0℃に冷却する。ナトリウムボロヒドリド(4.1g,109mmol)を少しずつ加えて混合物を0℃で約1.5時間撹拌する。別の分量のNaBH4(1g)を加えて混合物をさらに約30分間撹拌する。NaHSO4(5%水溶液)を添加して反応をクエンチしてからEtOAc(500mL)で希釈する。有機相を分離してから水(500mL)と食塩水で洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1:1のEtOAc/Hex)にかけてアルコール5a5を単離する。
工程5：
45mLのDCE中の粗製アルデヒド5a4(2g,9.5mmol)にジフルオロピペリジン-HCl塩(1.6g,10.5mmol)とトリアセトキシナトリウムボロヒドリド(2.8g,13.4mmol)を加える。この反応をRTで一晩撹拌する。混合物をEtOAc(300mL)で希釈して水(100mL)と食塩水(100mL)で洗浄する。次に有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Combiflash,15〜40%のEtOAc/Hex.)で精製して5a6を橙色油として得る。
工程6：
アルコール5a5(10.5g,48mmol)を無水THF(500mL)中のトリアゾール(3.42g,48mmol)及びトリフェニルホスフィン(14.3g,54mmol)と混合する。混合物を0℃に冷却し、DIAD(10.6mL,54mmol)を滴下する。0℃で約1時間撹拌を続けた後、混合物をRTに戻してから一晩撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、水(500mL)と食塩水(500mL)で洗浄した後Na2SO4上で乾燥させる。減圧下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1:3のEtOAc/Hex)にかけてベンジリックトリアゾール5a7を得る。
【０１２８】
（実施例5B）
（中間体5b4及び5b5の調製）
【０１２９】
【化４１】
0005623289.tif 000048
【０１３０】
工程1：
THF(3mL)中のヨウ化物5a3(300mg,0.98mmol)の溶液にi-PrMgCl(0.54mL,THF中2.0M溶液)を-40℃で加える。反応混合物を約30分間撹拌してから臭化アリル(0.13mL,1.5mmol)を加える。この混合物を-40℃で約15分間撹拌してからRTで約30分間撹拌を続ける。混合物を水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下でろ過し、濃縮する。明褐色油を得、さらに精製せずに次工程で使用する。
工程2：
実施例4A、工程3に記載の手順を用いてアルケン5b1をアルデヒド5b2に変換する。
工程2：
実施例5A、工程4に記載の手順を用いてアルデヒド5b2をアルコール5b3に変換する。
工程4：
実施例5A、工程5の手順を用いてアルデヒド5b2を化合物5b4に変換する。
工程5：
実施例5A、工程6の手順を用いてアルコール5b3をトリアゾール5b5に変換する。
【０１３１】
（実施例6A）
（化合物1001及び1002の調製）
【０１３２】
【化４２】
0005623289.tif 000049
【０１３３】
工程1：
8mLのバイアルに連続してK2CO3(46mg,0.33mmol)、アルデヒド4a4(50mg,0.275mmol,0.5mLのDMSO中)及び2-メトキシエチルアミン(103.9mg,1.4mmol)を添加する。混合物をJ-Kem(登録商標)オービタルシェーカー(270rpm)で70℃にて一晩撹拌する。水(1mL)及び濃HCl(0.7mL)を混合物に加える。混合物を70℃で約3時間加熱し、EtOAc(2mL)で抽出し、H2O(3×)で洗浄する。濃縮後、得られる粗製アニリン6a1をそのまま次工程で使う。
工程2：
MeOH(8mLのバイアル中1.5mL)に2℃で溶かした粗製アルデヒド6a1に連続的に過酸化水素(43μLの30%水溶液)及び濃H2SO4(20μL)を加える。混合物をJ-Kem(登録商標)オービタルシェーカー(290rpm)で2℃にて約15分間撹拌してからNaCl飽和水溶液を加える(2mL)。混合物をEtOAc(2mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を連続的に水(1mL)と食塩水(1mL)で洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して粗製フェノール6a2を得、そのまま次工程で使用する。
工程3：
乾燥DMSO(0.5mL)中の上で得られた粗製フェノール6a2に連続的にK2CO3(133mg,0.96mmol)と2-フルオロ-3-トリフルオロメチルピリジン(40μL,0.33mmol)を加える。懸濁液をJ-Kem(登録商標)オービタルシェーカー(290rpm)で85℃にて一晩撹拌する。NaOH水溶液(5N,250μL)をRTで添加し、反応混合物を50℃で約3時間撹拌する。1NのKHSO4水溶液を用いた酸性化後、混合物をEtOAc(3×)で抽出する。合わせた有機抽出物を連続的に水と食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させてろ過する。濃縮後、DMSOとAcOH(1.5mL)の混合物に残留物を溶かし、逆相分取LC-MSで精製する。条件；カラム：Agilent SB-C18、5uM、21.2mm×50mm；勾配：5%→100%のH2O、0.06%のTFA/MeCN、0.06%のTFA；流速：30mL/分、13.5分間；構成：25%のH2O、0.05%のギ酸アンモニウム/75%のMeCN；1mL/分。凍結乾燥後、所望エーテル6a3を単離する。
工程4：
DCE(0.3mL)中のアニリン6a3(10.0mg,0.028mmol)の混合物に酸塩化物1b8(6.31mg,0.039mmol)とピリジン(9.8μL,0.121mmol)を加える。混合物マイクロ波内150℃で15分間加熱する。濃縮後、残留物をDMSOとAcOHに溶かし、逆相分取LC-MSで精製する。条件：カラム：Agilent SB-C18、5uM、21.2mm×50mm；勾配：5%→100%のH2O、0.06%のTFA/MeCN、0.06%のTFA；流速：30mL/分、13.5分間；構成：25%のH2O、0.05%のギ酸アンモニウム/75%のMeCN；1mL/分。凍結乾燥後、化合物1001を単離する。
工程5：
実施例3a、工程2の手順を用いてアミン6a3を化合物1002に変換する。
【０１３４】
（実施例7A）
（化合物1007の調製）
【０１３５】
【化４３】
0005623289.tif 000050
【０１３６】
工程1
加圧管中の乾燥DMF(8.0mL)に溶かしたアニリン2a1(712.0mg,2.42mmol)に2-ブロモエチルメチルエーテル(2.22g,15.9mmol)を加える。KI(2.0g,12.0mmol)を添加後、DIPEA(2.72mL,16.0mmol)を加えて混合物を120℃で約16時間加熱する。混合物をRTに冷却し、NaHCO3飽和水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%のEtOAc)で精製して7a1を得る。
工程2
実施例1A、工程8に記載の手順を用いてベンジルエーテル7a1をフェノール7a2に変換する。
工程3
炭酸カリウム(19mg,1.4mmol)をフェノール7a2(100mg,0.44mmol)とクロロピリジン5a7(6.6mg,0.44mmol)のDMSO溶液(3.0mL)に加える。混合物を70℃で約20時間加熱する。溶液をRTに冷まし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%のEtOAc)で精製してトリアゾール7a3(158.0mg,収率79%)を得る。
工程4
アニリン7a3(50mg,0.11mmol)と酸塩化物1a8(21.4mg,0.113mmol)のDCE溶液(0,.5mL)にピリジン(27μL,0.33mmol)を加える。混合物をマイクロ波内150℃で15分間加熱する。溶液をRTに冷まして減圧下で濃縮する。残留物をDMSO(1mL)に溶かしてから2.5N NaOH(0.4mL)を加える。溶液を50℃で約1時間撹拌してからAcOHで酸性にし、分取HPLCで精製して1007を得る。
【０１３７】
（実施例8A） 
（化合物1008の調製）
【０１３８】
【化４４】
0005623289.tif 000051
【０１３９】
工程1
実施例7A、工程1に記載の手順を用いてアニリン1a4を化合物8a1に変換する。
工程2
実施例1A、工程8に記載の手順を用いてベンジルエーテル8a1を化合物8a2に変換する。
工程3
実施例7A、工程3に記載の手順を用いてフェノール8a2をトリアゾール8a3に変換する。
工程4
実施例7A、工程4に記載の手順を用いてアミン8a3を化合物1008に変換する。
【０１４０】
（実施例9A）
（化合物1009及び1010の調製）
【０１４１】
【化４５】
0005623289.tif 000052
【０１４２】
工程1：
無水DMSO(20mL)中のフェノール3b6(1.15g,2.85mmol)とK2CO3(0.59g,4.2mmol)の溶液にピリジン5a4(500mg,2.92mmol)を加える。結果として生じる混合物を100℃で約30分間撹拌してからEtOAcで希釈し、連続的に水、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮する。Combiflash(ヘキサン中50%のEtOAc)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製後、9a1を単離する。
工程2：
MeOH中のアルデヒド9a1(1.10g,1.91mmol)の冷溶液(0℃)にNaBH4(0.11g,2.8mmol)を少しずつ加える。約1時間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固させてEtOAcに再び溶かす。この混合物をNaHSO4の10%水溶液、NaHCO3飽和水溶液及び食塩水で連続して洗浄する。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製化合物をCombiflash(ヘキサン中50%のEtOAc)でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製してアルコール9a2を得る。
工程3：
無水DCM(25mL)中のアルコール9a2(1.0g,1.7mmol)の溶液に塩化チオニル(0.25mL,3.4mmol)を添加後、触媒量のDMF(2滴)を加える。結果として生じる溶液をRTで約30分間撹拌し、DCMで希釈し、NaHCO3飽和溶液と食塩水で洗浄する。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して塩化物9a3を得、次工程で直接使用する。
工程4：
塩化物9a3(120mg,0.22mmol)を1,2,3-トリアゾール(17mg,0.25mmol)、Cs2CO3(124mg,0.38mmol)及びKI(16mg,0.099mmol)と共にDMF(2mL)中で混合する。混合物を70℃に約2時間加温してからRTに戻す。次にNaOH(2.5N,0.8mL,2mmol)とDMSO(0.5mL)の溶液を加える。混合物を50℃に約1時間加温し、RTでAcOHを用いて中和し、分取HPLC上に注入して1009及び1010を単離する。
【０１４３】
（実施例10A）
（化合物1040、1041及び1014の調製）
【０１４４】
【化４６】
0005623289.tif 000053
【０１４５】
工程1：
炭酸カリウム(400mg,2.89mmol)をフッ化物4a4(438mg,2.4mmol)と(S)-(+)-1-メトキシ-2-プロピルアミン(858mg,9.63mmol)のDMSO(4.0mL)溶液に加える。混合物を約20時間70℃で加熱し、RTに冷まして水で希釈する。次に濃HClを加える。溶液をRTで約1時間撹拌し、2.5NのNaOH水溶液で塩基性にしてEtOAcで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗生成物10a1を次工程で直接使用する。
工程2：
アルデヒド10a1と硫酸(180μL,2.9mmol)の0℃のMeOH(3.0mL)溶液に過酸化水素(374μL,3.3mmol)を加える。溶液を0℃で約2時間撹拌し、2.5NのNaOH水溶液で塩基性にしてEtOAcで抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してフェノール10a2を黄色固体として得る。
工程3：
炭酸カリウム(829mg,6.0mmol)をフェノール10a2(337mg,1.41mmol)と2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(247mg,1.5mmol)のDMSO(8.0mL)溶液に加える。混合物を85℃で約6時間撹拌してからRTに冷ましてEtOAcで希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィーで精製してエーテル10a3を白色固体として得る。
工程4：
アニリン10a3(50mg,0.13mmol)と酸塩化物1c8(105mg,0.60mmol)のDCE(1mL)溶液にピリジン(100μL)を加える。マイクロ波内混合物を150℃で15分間撹拌し、RTに冷まして減圧下で濃縮する。残留物をDMSO(2.0mL)に溶かして2.5NのNaOH水溶液(200μL)を加える。反応混合物をRTで約2時間撹拌し、AcOHで酸性にし、分取HPLCで精製して1040を得る。
工程5：
アニリン10a3(490mg,1.27mmol)と酸塩化物1a8(422mg,2.62mmol)のDCE(1mL)溶液にピリジン(500μL)を加える。マイクロ波内で混合物を150℃で約15分間撹拌し、RTに冷まして減圧下で濃縮する。残留物をDMSO(2.0mL)に溶かして2.5NのNaOH水溶液(200μL)を加える。反応混合物をRTで約2時間撹拌し、AcOHで酸性にし、分取HPLCで精製して1014を得る。
工程6：
アニリン10a3(41mg,0.11mmol)と酸塩化物1b8(48.8mg,0.22mmol)のDCE(1mL)溶液にピリジン(40μL)を加える。マイクロ波内で混合物を150℃で15分間撹拌し、RTに冷まして減圧下で濃縮する。残留物をDMSO(2.0mL)に溶かして2.5NのNaOH水溶液(200μL)を加える。反応混合物をRTで約2時間撹拌し、AcOHで酸性にし、分取HPLCで精製して1041を得る。
【０１４６】
（実施例11A）
（化合物1042の調製）
【０１４７】
【化４７】
0005623289.tif 000054
【０１４８】
工程A：
実施例8A、工程2及び3の手順を用いて化合物2a1を化合物11a3に変換する。
工程1：
1,3-ジヒドロキシアセトン11a1(964mg,10.7mmol)をDCM(25mL)に溶かし、イミダゾール(2.19g,32.1mmol)の添加後、tert-ブチルジフェニルクロロシラン(5.8mL,22.5mmol)を加える。反応が完了するまで混合物をRTで撹拌してから水を加える。層を分け；有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して11a2を得、さらに精製せずに使用する。
工程2：
アニリン塩酸塩11a3(200mg,0.57mmol)をDCM(10mL)にケトン11a2(651mg,1.15mmol)と共に溶かす。約10分間撹拌後、NaBH(OAc)3(243mg,1.15mmol)を加え、混合物を還流させる。NaHCO3飽和水溶液を添加して混合物を中和してからDCM(3×)で抽出する。有機物を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中2%のEtOAc)で精製してアニリン11a4を得る。
工程3：
THF(10mL)中の化合物11a4(674mg,0.78mmol)の溶液にTBAFの溶液(THF中1.0M,1.6mL,1.6mmol)を加える。反応が完了するまで溶液をRTで撹拌し、NH4Cl飽和水溶液で希釈し、DCM(3×)で抽出する。合わせた有機液を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%→8%のMeOH)で精製後、ジオール11a5を単離する。
工程4：
実施例1A、工程5の手順を用いてジオール11a5をジメトキシ11a6に変換する。
工程5：
マイクロ波管内で、ジメトキシ11a6(37mg,0.089mmol)をピリジン(36μL,0.45mmol)及びDMAP(1.1mg,9μmol)と共にDCE(1mL)中で混合する。酸塩化物1a8(91mg,0.57mmol)を加えて封管して175℃のマイクロ波内に15分間置く。混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液(3×)で洗浄する。有機液をMgSO4上で乾燥させて濃縮する。粗製残留物をTHF(1mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.5mL) 混合物に再び溶かしてNaOH水溶液(10N,45μL,0.45mmol)を加える。混合物を一晩撹拌後、AcOHで酸性にし、ろ過してから分取HPLC上に注入して化合物1042を単離する。
【０１４９】
（実施例12a）
（化合物1043の調製）
【０１５０】
【化４８】
0005623289.tif 000055
【０１５１】
工程1：
炭酸カリウム(193mg,1.40mmol)をフェノール10a2(136.6mg,0.571mmol)とクロロピリジン5a7(150mg,0.571mmol)のDMSO(6.0mL)溶液に加える。混合物を80℃で約12時間撹拌し、RTに冷まして2.5NのNaOH水溶液(0.90mg,2.25mmol)を加える。溶液をRTで約1時間撹拌し、水で希釈し、AcOHで酸性にする。固体をろ過し、乾燥させてベージュ色固体として酸12a1を得る。
工程2：
アニリン12a1(60mg,0.133mmol)と酸塩化物1c8(47.5mg,0.270mmol)のDCE(1mL)溶液にピリジン(49μL)を加える。マイクロ波内で混合物を150℃で15分間撹拌し、RTに冷まし、AcOHで酸性にし、分取HPLCで精製して1043を得る。
【０１５２】
（実施例13A）
（化合物1044の調製）
【０１５３】
【化４９】
0005623289.tif 000056
【０１５４】
工程1：
炭酸カリウム(650mg,4.703mmol)をフェノール10a2(456.0mg,1.906mmol)とクロロピリジン5a7(500mg,1.904mmol)のDMSO(15.0mL)溶液に加える。混合物を80℃で約12時間撹拌し、RTに冷ましてEtOAcで希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%のEtOAc)で精製してトリアゾール13a1を得る。
工程2：
ピリジン(404μL,5.0mmol)をアニリン13a1(433mg,0.930mmol)と酸塩化物1a8(450mg,2.801mmol)のDCE(1mL)溶液に加える。マイクロ波内で混合物を140℃で60分間撹拌し、RTに冷まして減圧下で濃縮する。残留物をMeOH/THF(1:2)に溶かして1NのNaOH水溶液(660μL)を加える。混合物をRTで約2日間撹拌し、HCl水溶液で酸性にし、分取HPLCで精製して1044を得る。
【０１５５】
（実施例14A）
（化合物1046の調製）
【０１５６】
【化５０】
0005623289.tif 000057
【０１５７】
工程1：
実施例13A、工程1の手順を用いて、化合物10a2及び5b5間の反応を経て化合物14a1を発生させる。
工程2：
実施例11A、工程5の手順を用いて化合物14a1を化合物14a2に変換する。
工程3：
MeCN/脱イオン水中の14a2(190mg,0.32mmol)の溶液をNaOH水溶液(0.32mL,1M)に加える。これをRTで約96時間撹拌する。追加量のNaOH水溶液(0.64mL,1M)を加えて結果として生じる溶液を約18時間撹拌する。酸性pHになるまで1MのHCl水溶液を0℃で加える。溶液をEtOAc(4×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下でろ過し、濃縮する。明黄色油(194mg)を得、MeCN/脱イオン水(100mL,1:1)に溶かして1当量の1M NaOH水溶液を加える。次に凍結乾燥によって(約2日)溶媒を除去して1046を得る。
【０１５８】
（実施例15A）
（化合物1047及び1048の調製）
【０１５９】
【化５１】
0005623289.tif 000058
【０１６０】
工程1：
MeOH(100mL)中の酸15a1(5.00g,17.6mmol)の溶液に硫酸(1mL)を加える。溶液を80℃で一晩撹拌する。混合物をRTに冷まし、減圧下で濃縮し、EtOAc(300mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(3×100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(100%のヘキサン→ヘキサン中5%〜10%のEtOAc)で精製してメチルエステル15a2を油として得、高真空下で静置すると凝固する。
工程2
フッ化物15a2(3.30g,11.1mmol)と炭酸カリウム(2.28g,16.7mmol)のDMF(30mL)溶液に(S)-(+)-1-メトキシ-2-プロピルアミン(1.47g,16.7mmol)を添加する。混合物を一晩90℃で撹拌し、RTに冷まし、NaHCO3飽和水溶液(200mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出する。合わせた有機相をNaHCO3飽和水溶液(2×100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(100%のヘキサン→ヘキサン中5%〜20%のEtOAc)で精製してアミン15a3を油として得る。
工程3：
Pd(PPh3)4(774mg,0.67mmol)をDMF(30mL)中のヨウ化物15a3(2.46g,0.670mmol)とトリブチルビニルスズ(2.2mL,0.73mmol)の混合物に加える。Arを泡立て、同時に溶液を約15分間超音波処理することで混合物を脱気する。混合物を110℃で約2.5時間撹拌し、RTに冷まし、NaHCO3飽和水溶液(200mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出する。合わせた有機相をNaHCO3飽和水溶液(2×100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100%のヘキサン→ヘキサン中5%〜10%のEtOAc)で精製してビニル化合物15a4を油として得る。
工程4：
ビニル化合物15a4(1.00g,3.75mmol)をアセトン/tert-ブタノール/水の混合物(20mL:8mL:4mL)に溶かす。溶液を0℃に冷却し、NMO(572mg,5.62mmol)を添加後、OsO4(tert-ブタノール中2.5%,1.96mL,0.18mmol)を加える。溶液を0℃で約2時間撹拌し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出する。合わせた有機相を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(100mL)、食塩水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製ジオールを得、THF(30mL)と水(15mL)に溶かす。この溶液を0℃に冷却し、NaIO4を加える(1.2g,5.6mmol)。溶液を0℃で約4時間撹拌する。反応混合物をNaHCO3飽和水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出する。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(100%のヘキサン→ヘキサン中5%〜20%のEtOAc)で精製してアルデヒド15a5を油として得る。
工程5：
アルデヒド15a5(500mg,1.86mmol)の0℃のMeOH(10mL)溶液に硫酸(0.162mL,2.6mmol)を添加後、30%過酸化水素水(0.295mL,2.6mmol)を加える。溶液を0℃で約1時間撹拌してから10%のKH2PO4水溶液(50mL)で希釈し、エーテル(2×100mL)で抽出する。合わせた有機相を10%のKH2PO4水溶液(2×100mL)、食塩水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製フェノール15a6をさらに精製せずに次工程で直接使用する。
工程6：
実施例13A、工程1に記載の手順を用いてフェノール15a6をトリアゾール15a7に変換する。
工程7：
実施例13A、工程2に記載の手順を用いてアミン15a7を化合物1047に変換する。
工程8：
実施例10A、工程4に記載の手順を用いてアミン15a7を化合物1048に変換する。
【０１６１】
（実施例16A）
（化合物1051及び1052の調製）
【０１６２】
【化５２】
0005623289.tif 000059
【０１６３】
工程1：
無水DMSO(8mL)中のフェノール3a6(701mg,1.66mmol)とCs2CO3(737mg,2.27mmol)の溶液にクロロピリジン5a7(397mg,1.51mmol)を添加する。結果として生じる混合物を80℃で約2時間撹拌してからEtOAcで希釈して連続的に水、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮する。コンビフラッシュ(ヘキサン中15%のEtOAc)で精製後、中間体メチルエステルを得る。このエステルを再びTHF(20mL)/MeOH(10mL)混合物に溶かしてNaOH水溶液(10N,0.8mL,8.0mmol)を加える。混合物を一晩撹拌した後、AcOHで酸性にし、ろ過し、分取HPLC上に注入する。合わせたフラクションを凍結乾燥し、固体をEtOAcに溶かす。この有機溶液を1M NaOH(3×)で洗浄する。合わせた水性フラクションを1M HClでpHが約6になるまで酸性にし、EtOAc(3×)で抽出する。有機物をMgSO4上で乾燥させて濃縮する。生成物を再びMeCNと水に溶かして凍結乾燥して1051を得る。
工程2：
フェノール3a6とピリジン5b5のカップリングを実施例16A、工程1で前述したとおりに行う。粗製メチルエステル(0.18mmol)の鹸化をMeOH(1mL)中NaOH(1M,0.9mL,0.9mmol)で行う。完全な転換後、混合物をAcOHで酸性にし、ろ過してから分取HPLC上に注入して化合物1052を得る。
【０１６４】
（実施例17A）
（化合物1054の調製）
【０１６５】
【化５３】
0005623289.tif 000060
【０１６６】
工程1：
無水DMSO(30mL)中のフェノール1a10(1.96g,4.77mmol)とCs2CO3(1.83g,5.64mmol)の溶液にピリジン5b5(1.20g,4.34mmol)を加える。結果として生じる混合物を95℃で一晩撹拌してから水中に注ぎ、Et2O(3×)で抽出する。混ぜ合わせた有機フラクションを減圧下で濃縮する。コンビフラッシュ(ヘキサン中10%〜50%のEtOAc)で精製後、中間体メチルエステルを単離する。このエステルをMeOH(2mL)に再び溶かしてNaOH水溶液(1N,2.34mL,2.34mmol)を加える。混合物を一晩撹拌した後、Et2Oで洗浄してから0℃にて1M HClで酸性にしてEtOAc(4×)で抽出する。合わせたフラクションを乾燥させて濃縮する。生成物をペンタン/Et2O(3:1)混合物と摩砕し(3×)、MeCNと水に溶かし、凍結乾燥してナトリウム塩として化合物1054を得る。
【０１６７】
（実施例18A）
（化合物1059の調製）
【０１６８】
【化５４】
0005623289.tif 000061
【０１６９】
工程1：
実施例15A、工程4の手順を用いてビニル化合物18a1(実施例25A、工程2に記載の同一手順に従って調製した)をアルデヒド18a2に変換する。
工程2：
DCM(1mL)中のアルデヒド18a2(60mg,0.11mmol)の溶液にモルフォリン(34μL,0.56mmol)、HCl溶液(ジオキサン中4M,28μL,0.11mmol)及びNaBH(OAc)3(47mg,0.22mmol)を連続して加える。反応をRTで撹拌してから濃縮乾固させる。混合物をMeOH(1mL)に再び溶かしてNaOH(10N,0.1mL,1mmol)を加える。反応が完了したら、反応をAcOHで中和し、分取HPLC上に注入して化合物1059を単離する。
【０１７０】
（実施例19A）
（化合物1060の調製）
【０１７１】
【化５５】
0005623289.tif 000062
【０１７２】
工程1：
実施例16A、工程1の手順を用いて化合物5a6及び15a6間の反応を経て化合物19a1を生じさせる。
工程2：
マイクロ波管内で、中間体19a1(75mg,0.14mmol)をピリジン(1mL)に溶かしてから酸塩化物1a8の溶液(DCE中2M,0.5mL,0.90mmol)を添加後、触媒量のDMAP(7mg,56μmol)を加える。管を封止して150℃のマイクロ波内に20分間置く。混合物をEtOAcで希釈し、水(2×)と食塩水(1×)で洗浄する。合わせた有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5%〜70%のEtOAc)で精製して19a2を得る。
工程3：
メチルエステル19a2(16mg,24μmol)を2:1のTHF/MeOH 混合物(0.5mL)に溶かしてからNaOH水溶液(1.0M,25μL,25μmol)を加える。反応をRTで撹拌し、水で希釈し、水層をEt2O(2×)で洗浄して有機不純物を除去する。水性フラクションを凍結乾燥し、化合物1060をそのナトリウム塩として単離する。
【０１７３】
（実施例20A）
（化合物1061の調製）
【０１７４】
【化５６】
0005623289.tif 000063
【０１７５】
工程1：
マイクロ波管内で、塩化物9a3(60mg,0.10mmol)を脱気DMF(2mL,約10分間超音波処理しながらArを泡立てることによって脱気した)に溶かす。次に2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(92mg,0.25mmol)及びPd(PPh3)4触媒(12mg,10μmol)を加える。混合物をさらに脱気し、管を封止して120℃のマイクロ波内に20分間置く。混合物をEtOAcで希釈し、水(2×)と食塩水(2×)で洗浄する。合わせた有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25%〜75%の)で精製して20a1を得る。
工程2：
中間体20a1(35mg,0.055mmol)をTHF(3mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.5mL)混合物に溶かし、NaOH水溶液(10N,27μL,0.27mmol)を加える。反応が完了したら、反応をAcOHで中和し、分取HPLC上に注入して化合物1061を単離する。
【０１７６】
（実施例21A）
（化合物1072の調製）
【０１７７】
【化５７】
0005623289.tif 000064
【０１７８】
工程1：
実施例13A、工程1の手順を用いて化合物5b5及び15a6間の反応を経て化合物21a1を生じさせる。
工程2：
実施例11A、工程5の手順を用いて化合物21a1を化合物21a2に変換する。
工程3：
実施例14A、工程3の手順を用いて化合物21a2を化合物1072に変換する。
【０１７９】
（実施例22A）
（化合物1082の調製）
【０１８０】
【化５８】
0005623289.tif 000065
【０１８１】
工程1：
実施例8A、工程2及び3の手順を用いて化合物1a6と2-フルオロ-3-トリフルオロメチルピリジンとの間の反応を経て化合物22a1を生じさせる。
工程2：
25mLのフラスコに22a1(60mg,0.14mmol)、ピリジン(0.25mL,3.1mmol)、アシルクロリド1d8(99mg,0.42mmol)及びDMAP(5.1mg,0.04mmol)を加える。この混合物を150℃に約4時間加熱してから冷ましてRTで約65時間撹拌する。これをNaHCO3(飽和)でクエンチし、DCM(3×)で抽出し、相分離器を通し、減圧下で濃縮して粗生成物22a2を得、さらに精製せずに次工程で使用する。
工程3：
化合物22a2をTHF/MeOH/H2O(2:1,1mL)に溶かし、NaOH(10M,0.07mL)を加え、反応を約36時間RTで撹拌する。最小量のAcOH水溶液を添加して溶液を中和し、溶媒を蒸発させる。分取HPLCで精製して化合物1082を白色凍結乾燥固体として得る。
【０１８２】
（実施例23A）
（化合物1092及び1093の調製）
【０１８３】
【化５９】
0005623289.tif 000066
【０１８４】
工程1：
実施例19A、工程2の手順を用いて化合物1c8と化合物1a6を反応させる。実施例8A、工程2の手順と同一手順を利用してベンジルエーテルの脱保護を行って化合物23a1を生じさせる。
工程2及び3：
DMSO(1mL)中のフェノール(50mg,0.12mmol)の溶液にCsCO3(57mg,0.18mmol)を添加後、クロロピリジン5b5(90mg,0.33mmol)を加える。これを105℃で約18時間撹拌してからRTに冷ます。MeOH(1mL)、NaOH(1当量,水中1M)及びLiOH(1当量)を加え、これをRTで約4時間撹拌する。次に混合物を濃縮し、AcOH(4mL)で希釈し、分取HPLCで精製する。フラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥によって溶媒を除去して2つの生成物1093及び1092を得る。
【０１８５】
（実施例24A）
（化合物1094の調製）
【０１８６】
【化６０】
0005623289.tif 000067
【０１８７】
工程1：
実施例1A、工程4及び5の手順を用いて化合物2a1を化合物24a1に変換する。
工程2：
実施例1A、工程8の手順を用いて化合物24a1を化合物24a2に変換する。
工程3：
実施例8A、工程3の手順を用いて化合物24a2と化合物5a6を化合させて化合物24a3を形成する。
工程4及び5：
実施例22Aのそれぞれ工程2及び3を用いて、化合物24a3を化合物24a4に変換した後、化合物1094に変換する。
【０１８８】
（実施例25A）
（化合物1099の調製）
【０１８９】
【化６１】
0005623289.tif 000068
【０１９０】
工程1：
DMSO(5mL)中のフェノール1a10(400mg,0.97mmol)の溶液にCsCO3(474mg,1.4mmol)とクロロピリジン5a3(430mg,1.40mmol)を加える。溶液を75℃で約4時間撹拌してから水と食塩水で洗浄する。次に溶液を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下でろ過し、減圧下で濃縮する。(20:80→60:40)のEtOAc/ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して25a1を得る。
工程2：
ジオキサン(4mL)中のヨウ化物25a1(370mg,0.54mmol)の溶液にトリブチル(ビニル)スズ(0.2mL,0.69mmol)をRTで加える。アルゴンを溶液全体で泡だてた後、ジクロロ-ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(42mg,0.06mmol)を添加する。反応混合物を約1時間加熱して還流させてから濃縮し、(10:90→70:30)のEtOAc/Hexを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して25a2を得る。
工程3：
DMF(1mL)中のオレフィン25a2(40mg,0.07mmol)の溶液にブロモピリジン(18mg,0.10mmol)、TBABr(35mg,0.21mmol)、Et3N(0.014mL,0.10mmol)及び酢酸パラジウム(1.5mg,0.007mmol)をRTで加える。これをマイクロ波内で120℃にて10分間撹拌後、140℃(油浴)で約16時間加熱する。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下でろ過し、濃縮する。THF(2mL)、MeOH(1mL)及びNaOH(水中1M,5当量)を加えてからこれをRTで約14時間撹拌する。反応混合物をAcOH(1mL)で希釈し、分取HPLCで精製する。フラクションを合わせて凍結乾燥で溶媒を除去して化合物1099を得る。
【０１９１】
（実施例26A）
（化合物1102の調製）
【０１９２】
【化６２】
0005623289.tif 000069
【０１９３】
工程0：
DMF(2mL)を含むマイクロ波管に2-ブロモ-6-メチルピリジン(300mg,1.74mmol)、トリメチルシリルアセチレン(257mg,2.62mmol)、CuI(33mg,0.17mmol)、Pd(PPh3)4(201mg,0.17mmol)及びEt3N(1.2mL)を加える。管を封止してマイクロ波内に10分間120℃にて置く。次に混合物をEtOAcで希釈し、水と食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Hex/EtOAc,20%→80%)で精製してピリジン26a1を得る。
工程1：
DMF(1mL)中のアルキン26a1(33mg,0.18mmol)の溶液にRTでTBAF(0.18mL,THF中1M溶液)を加える。これを約10分間撹拌してからヨウ化物25a1(40mg,0.06mmol)、CuI(1.1mg,0.006mmol)、Et3N(0.04mL,0.3mmol)及びPd(PPh3)4(6.8mg,0.006mmol)をRTで加える。この混合物をマイクロ波内で120℃にて12時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下でろ過し、濃縮する。(40:60→90:10)のEtOAc/Hexを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して26a2を得る。
工程2：
化合物26a2をMeOHに溶かし、Pd/C(10%w/w,33mg)を加えて混合物をH2(3×)でパージする。混合物をH2雰囲気(バルーン)下で約1時間撹拌し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をMeOHに溶かしてNaOH(水中1M,1mL)を添加後、LiOH(3当量)を加える。この混合物をRTで2時間撹拌し、濃縮し、AcOH(2mL)に溶かして分取HPLCで精製する。フラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥によって溶媒を除去して化合物1102を得る。
【０１９４】
（実施例27A）
（化合物1104の調製）
【０１９５】
【化６３】
0005623289.tif 000070
【０１９６】
工程1：
実施例13A、工程1の手順を用いて化合物3a6を化合物27a1に変換する。
工程2：
脱気DMF中のヨウ化物27a1(90mg,0.13mmol)、エチルニルピリジン(27mg,0.26mmol)、CuI(2.5mg,0.013mmol)、Pd(PPh3)4(15mg,0.013mmol)及びEt3N(0.09mL,0.7mmol)の混合物をマイクロ波内で120℃にて20分間加熱する。この混合物をEtOAc(50mL)に溶かし、水と食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(1/2→1/1のEtOAc/Hex)で精製して淡黄色泡として27a2を得る。
工程3：
MeOH(2mL)中のアルキン27a2(70mg,0.10mmol)にPd/C触媒(10%w/w,70mg)を加えてから約15psi(1.0×105Pa)のH2でRTにて約2.5時間水素化する。触媒をろ過し、残留物を濃縮乾固させる。粗製生成物27a3を単離し、さらに精製せずに次反応で使用する。
工程4：
DMSO(2mL)に溶かしたエステル27a3(68mg,0.10mmol)の溶液にMeOH(1mL)と水(0.3mL)をRTで加え、NaOH水溶液(10N,0.06mL)を加える。これをRTで約5時間撹拌してから一晩0℃で維持する。TFA水溶液で反応をクエンチし、分取HPLCで精製する。フラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥して化合物1104を得る。
【０１９７】
（実施例28A）
（化合物1105の調製）
【０１９８】
【化６４】
0005623289.tif 000071
【０１９９】
工程1：
実施例13A、工程1の手順を用いて化合物10a2と化合物5a3の反応を介して化合物28a1を生じさせる。 
工程2：
実施例11A、工程5の手順を用いて化合物28a1を化合物28a2に変換する。
工程3：
ヨウ化物28a2(500mg,0.79mmol)、アクリル酸ベンジル(1.3g,7.9mmol)、Pd(OAc)2(50mg,0.23mmol)、Et3N(5.0mL)及びMeCN(20mL)の混合物を封管内で60℃にて約4時間撹拌する。反応混合物をRTに冷まし、ろ過かつ濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(7:3→1:1のHex:EtOAc)で精製して油を得てEtOH(20mL)に取る。Pd/C(10%,50mg)を添加してからH2下で約30分間撹拌する。反応混合物をCelite(登録商標)上でろ過し、濃縮して白色泡として28a3を得る。
工程4及び5：
DMF(2.0mL)中の酸28a3(50mg,0.09mmol)にEt3N(0.06mL,0.4mmol)、及びHATU(40mg,0.11mmol)を加える。反応を約10分間撹拌してからアミドオキシム(8.8mg,0.09mmol)を加えて約2時間撹拌を続ける。反応混合物をEt2O中に注ぎ、H2O(3×)、飽和NH4Cl(1×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮する。残留物を再びTHF(3mL)に溶かしてからTBAF(0.1mL,THF中1.0M溶液)を加え、これを約1時間45℃で撹拌する。混合物を真空中で濃縮してから残留物をDMSO(2mL)に取る。NaOH水溶液(1M,1mL)を添加し、溶液をRTで約1時間撹拌する。AcOHを加えて分取HPLCで精製後、凍結乾燥して化合物1105を得る。
【０２００】
（実施例29A）
（化合物1109の調製）
【０２０１】
【化６５】
0005623289.tif 000072
【０２０２】
工程1：
実施例8A、工程3の手順を用いて化合物5a7及び24a2の反応を介して化合物29a1を生じさせる。
工程2：
実施例22A、工程2の手順を用いて化合物29a1を化合物29a2に変換する。
工程3：
実施例22A、工程3の手順を用いて化合物29a2を化合物1109に変換する。
【０２０３】
（実施例30A）
（化合物1110の調製）
【０２０４】
【化６６】
0005623289.tif 000073
【０２０５】
工程1及び2：
実施例8A、工程2及び3の手順を用いて化合物5a7及び1a6を化合物30a1に変換し、その後、実施例22A、工程2の手順を用いて化合物30a2を生じさせる。
工程3：
実施例22A、工程3の手順を用いて化合物30a2を化合物1110に変換する。
【０２０６】
（実施例31A）
（化合物1113の調製）
【０２０７】
【化６７】
0005623289.tif 000074
【０２０８】
工程1：
実施例22A、工程2の手順を用いて、化合物31a1(実施例24、工程3に記載の手順を用いて化合物5a3及び24a2の縮合により生成した)を31a2(実施例1A、工程6に記載の手順により合成した)でアシル化して化合物31a3を得る。
工程2：
実施例25A、工程2の手順を用いて化合物31a3を化合物31a4に変換する。
工程3及び4：
実施例5Bのそれぞれ化合物工程2及び3の手順を用いて、31a4を化合物31a5に変換した後、化合物31a6に変換する。
工程5：
実施例9A、工程3の手順を用いて化合物31a6を化合物31a7に変換する。
工程6及び7： 
DMF(1mL)中の塩化物31a7(56mg,0.09mmol)の溶液にPd(PPh3)4(9.9mg,0.009mmol)と5-(トリ-ブチルスタンニル)チアゾール(64mg,0.17mmol)をRTで加える。この溶液を120℃で約12分間撹拌する。MeOH(1mL)とNaOH水溶液(1M,1mL)を加えてRTで約3時間撹拌を続ける。反応混合物を濃縮し、AcOH(4mL)で希釈し、分取HPLCで精製する。フラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥によって溶媒を除去して化合物1113を得る。
【０２０９】
（実施例32A）
（化合物1114及び1118の調製）
【０２１０】
【化６８】
0005623289.tif 000075
【０２１１】
工程1：
実施例9Aの工程1〜3に記載の手順を用いてフェノール10a2から調製した塩化物32a1(356mg,0.639mmol)をDMSO(1mL)に溶かしてNaCN(63mg,1.28mmol)を加える。反応をRTで約1時間撹拌してから水を加える。混合物をDCM(3×)で抽出し、有機液を乾燥させて濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(DCM中1%〜5%のMeOH)で精製してニトリル32a2を得る。
工程2：
ニトリル32a2(42mg,0.08mmol)をTHF(1mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.5mL)混合物に溶かしてNaOH水溶液(10N,77μL,0.77mmol)を加える。反応が完了したら、反応をAcOHで中和し、分取HPLC上に注入して化合物1114を単離する。
工程3：
ニトリル32a2(49mg,0.09mmol)とヨードメタン(22mL,0.36mmol)をDMF(1mL)に0℃で溶かし、DMF(0.5mL)中のNaH(95%w/w,4.5mg,0.18mmol)の懸濁液をゆっくり加える。約2時間後、水で反応を中和し、DCM(3×)で抽出し、有機液を濃縮する。粗製残留物を再びTHF(1mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.5mL)混合物に溶かしてNaOH水溶液(10N,90μL,0.90mmol)を加える。反応が完了したら、反応をAcOHで中和し、分取HPLC上に注入して化合物1118を単離する。
【０２１２】
（実施例33A）
（化合物1115の調製）
【０２１３】
【化６９】
0005623289.tif 000076
【０２１４】
工程1：
DMF(1.5mL)中の塩化物32a1(75mg,0.14mmol)の溶液に2-アミノピリミジン(43mg,0.46mmol)と触媒量のKI(11mg,0.07mmol)を加える。混合物を80℃で約2時間温めてからRTに冷ます。アセトニトリル(1mL)とNaOH水溶液(2.5N,240μL,0.6mmol)を加え、混合物を50℃で約2時間温めてからRTにてAcOHで中和し、分取HPLC上に注入して化合物1115を単離する。
【０２１５】
（実施例34A）
（化合物1116の調製）
【０２１６】
【化７０】
0005623289.tif 000077
【０２１７】
工程1：
トルエン(7mL)中のケタール3a1(1.5g,3.6mmol)の溶液にTFA(7mL)を加える。この混合物を約1時間撹拌してから水(0.4mL)を加える。一晩撹拌を続け、混合物を濃縮する。結果として生じる残留物をEtOAcで希釈し、Na2CO3(1M)、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、エバポレートし、濃縮して34a1を得る。
工程2：
ケトン34a1(1.7g,4.6mmol)をMeOH(40mL)に懸濁させ、溶液を0℃に冷却する。NaBH4(87mg,2.3mmol)を加え、混合物を約1時間撹拌する。反応を1M HClでクエンチし、MeOHを減圧下で蒸発させる。残留物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、水及び食塩水で洗浄する。次に残留物をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、エバポレートし、さらに精製せずに次反応で利用する。
工程3：
ベンジルエーテル34a2(410mg,1.1mmol)をMeOH(3mL)とEtOAc(6mL)に溶かす。10%Pd/C(4mg)を加えてフラスコを水素の雰囲気下に置く。約2時間後、混合物をCelite(登録商標)上でろ過し、DMSO(9mL)を有機相に添加する。MeOHを減圧下で除去する。クロロピリジン5a7(258mg,0.98mmol)と炭酸セシウム(448mg,1.4mmol)を加え、混合物を70℃で約4時間撹拌する。次に反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液と食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。フラッシュクロマトグラフィー(10:90→50:50のEtOAc:Hex)で精製して34a3を得る。
工程4：
アルコール34a3(400mg,1.1mmol)をDMF(10mL)に溶かしてヨードメタン(1.7mL,27mmol)を加える。この溶液を0℃に冷却してから水素化ナトリウム(133mg,3.3mmol,油中60%)を添加して混合物を約4時間撹拌する。飽和NH4Cl(10mL)を添加後、EtOAc(100mL)と水(40mL)を加えて混合物を分液ロート内で振り動かす。層を分けて有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、エバポレートし、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(100%Hex→60%Hex/EtOAc)で精製して34a4を得る。
工程5：
実施例22A、工程2の手順を用いて化合物34a4を化合物34a5に変換する。
工程6：
実施例22A、工程3の手順を用いて化合物34a5を化合物1116に変換する。
【０２１８】
（実施例35A）
（化合物2001の調製）
【０２１９】
【化７１】
0005623289.tif 000078
【０２２０】
工程1：
硫酸(3mL)をMeOH(200mL)中の35a1(16.3g,57.4mmol)の溶液に加える。溶液を80℃で一晩撹拌する。混合物をRTに冷まし、減圧下で濃縮し、EtOAc(300mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(3×100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%のEtOAc)で精製してメチルエステル35a2を油として得る。これは高真空下で静置すると凝固する。
工程2
(S)-(+)-1-メトキシ-2-プロピルアミン(1.90g,21.3mmol)を35a2(4.53g,15.2mmol)と炭酸カリウム(3.15g,22.8mmol)のDMF(30mL)溶液に加える。混合物を75℃で一晩撹拌し、RTに冷まし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(200mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出する。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(100%のヘキサン→ヘキサン中5%〜20%のEtOAc)で精製して35a3を油として得る。
工程3：
Pd(PPh3)4(297mg,0.26mmol)をDMF(25mL)中のヨウ化物35a3(2.36g,6.43mmol)とトリブチルビニルスズ(2.06mL,7.07mmol)の混合物に加える。同時にArを泡立て、かつ溶液を約15分間超音波処理することによって混合物を脱気する。混合物を90℃で約30分間撹拌し、RTに冷まし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(200mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出する。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100%のヘキサン→ヘキサン中5%〜10%のEtOAc)で精製して35a4を油として得る。
工程4：
ビニル化合物35a4(1.45g,5.42mmol)をアセトン/tert-ブタノール/水(40mL:10mL;9.6mL)の混合物に溶かす。溶液を0℃に冷却し、NMO(956mg,8.14mmol)を添加後、OsO4(tert-ブタノール中2.5%,276μL,0.027mmol)を加える。溶液を0℃で一晩撹拌し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出する。合わせた有機相を10%チオ硫酸塩水溶液(100mL)、食塩水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製ジオールを得てTHF(10mL)と水(10mL)に溶かす。この溶液を0℃に冷却し、NaIO4を(1.60g,7.47mmol)添加してから0℃で約4時間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)で洗浄し、EtOAc(2×100mL)で抽出する。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(100%のヘキサン→ヘキサン中5%〜20%のEtOAc)で精製して35a6を油として得る。
工程5：
硫酸(223μL,3.56mmol)を35a6(640mg,2.38mmol)の0℃のMeOH(20mL)溶液に添加後、30%過酸化水素水(404μL,3.57mmol)を加える。溶液を0℃で約1時間撹拌してから10%のKH2PO4水溶液(50mL)で希釈し、エーテル(2×100mL)で抽出する。合わせた有機相を10%のKH2PO4水溶液(2×100mL)、食塩水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製フェノール35a7をさらに精製せずに次工程で直接使用する。
工程6：
実施例13A、工程1の手順を用いて化合物35a7を化合物35a8に変換する。
工程7：
実施例13A、工程2の手順を用いて化合物35a8を化合物2001に変換する。
【０２２１】
（実施例36A）
（化合物2002の調製）
【０２２２】
【化７２】
0005623289.tif 000079
【０２２３】
工程1：
硫酸(3mL)をMeOH(200mL)中の36a1(15.0g,36.9mmol)の溶液に加えて結果として生じる溶液を80℃で一晩撹拌する。混合物をRTに冷まし、減圧下で濃縮し、EtOAc(300mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(3×100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してメチルエステル36a2を得る。
工程2
(S)-(+)-1-メトキシ-2-プロピルアミン(1.49g,16.8mmol)を36a2(3.84g,12.9mmol)と炭酸カリウム(2.67g,19.3mmol)のDMF(30mL)溶液に加える。混合物を75℃で一晩撹拌し、RTに冷まし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(200mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出する。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(100%のヘキサン→ヘキサン中5%〜20%のEtOAc)で精製して異性体36a3及び36a4の混合物を得る。
工程3：
Pd(PPh3)4(315mg,0.272mmol)をDMF(40mL)中のヨウ化物36a3及び36a4(2.00g,5.45mmol)とトリブチルビニルtin(1.91mL,6.54mmol)の混合物に加える。同時にArを泡立て、かつ約15分間溶液を超音波処理することによって混合物を脱気する。混合物を100℃で約2.5時間撹拌し、RTに冷まし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(200mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出する。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100%のヘキサン→ヘキサン中5%〜10%おEtOAc)で精製して化合物36a5及び36a6の混合物を得る。
工程4：
ビニル化合物36a5及び36a6(1.19g,4.45mmol)をアセトン/tert-ブタノール/水(40mL:10mL:9.6mL)の混合物に溶かす。溶液を0℃に冷却し、NMO(732mg,6.23mmol)を添加後、OsO4(tert-ブタノール中2.5%,226μL,0.022mmol)を加える。溶液を0℃で一晩撹拌し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出する。合わせた有機相を10%チオ硫酸塩水溶液(100mL)、食塩水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製ジオールを得、THF(10mL)と水(10mL)に溶かす。この溶液を0℃に冷却し、過ヨウ素酸ナトリウムを加える(1.38g,6.45mmol)。溶液を0℃で約2時間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出する。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(100%のヘキサン→ヘキサン中5%〜10%のEtOAc)で精製して化合物36a7(最初に溶出する)及び36a8を油として得る。
工程5：
硫酸(147μL,2.35mmol)を36a8(400mg,1.49mmol)の0℃のMeOH(10mL)溶液に添加後、30%過酸化水素水(252μL,2.23mmol)を加える。溶液を0℃で約1時間撹拌してから10%のKH2PO4水溶液(50mL)で希釈し、エーテル(2×100mL)で抽出する。合わせた有機相を10%のKH2PO4水溶液(2×100mL)、食塩水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製フェノール36a9をさらに精製せずに次工程で直接使用する。
工程6：
実施例13A、工程1に記載の手順を用いて化合物36a9を化合物36a10に変換する。
工程7：
実施例13A、工程2に記載の手順を用いて化合物36a10を化合物2002に変換する。
【０２２４】
（実施例37A）
（化合物3001の調製）
【０２２５】
【化７３】
0005623289.tif 000080
【０２２６】
工程1：
フェノール2a5(1.0g,2.54mmol)をDMSO(15mL)中K2CO3(878mg,6.35mmol)及び37a1(586mg,3.05mmol)と混合する。完全な転換まで混合物をAr下で60℃にて撹拌してからRTに冷却する。次にNaHCO3飽和水溶液を加える。混合物をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製37a2を得、さらに精製せずに使用する。
工程2：
DCE(1.5mL)中の37a2(100mg,0.18mmol)と3,3-ジフルオロピペリジン塩酸塩(31mg,0.20mmol)の溶液にNaBH(OAc)3(52mg,0.25mmol)を加える。混合物をRTで一晩撹拌してから水を加える。混合物をDCM(3×)で抽出し、有機液を乾燥させて減圧下で濃縮する。コンビフラッシュ (ヘキサン中15%のEtOAc)で精製して37a3を得る。
工程3：
実施例32A、工程2の手順を用いて化合物37a3を化合物3001に変換する。
【０２２７】
（実施例38A）
（化合物3002の調製）
【０２２８】
【化７４】
0005623289.tif 000081
【０２２９】
工程1：
アルデヒド37a2(1.30g,2.30mmol)をMeOH(25mL)に0℃で溶かしてNaBH4(104mg,2.76mmol)を加える。約1時間後、反応をクエン酸飽和水溶液でクエンチし、EtOAc(3×)で抽出する。有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。コンビフラッシュで精製してアルコール38a1を得る。
工程2：
アルコール38a1(700mg,1.23mmol)をDCM(15mL)に溶かし、塩化チオニル(0.19mL,2.59mmol)と触媒量のDMF(10μL)を加える。反応をRTで撹拌してからクエン酸飽和水溶液、NaHCO3及び食塩水で連続して洗浄する。有機液をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製塩化物38a2をさらに精製せずにそのまま使用する。
工程3：
マイクロ波管内で塩化物38a2(75mg,0.13mmol)を脱気DMF(1mL,約10分間超音波処理しながら大量のArを泡立てることによって脱気した)に5-(トリブチルスタンニル)チアゾール(96mg,0.26mmol)と共に入れる。Pd(PPh3)4触媒(15mg,13μmol)を添加し、管を封止してマイクロ波内で125℃にて20分間置く。混合物をEtOAcで希釈し、水(2×)と食塩水(2×)で洗浄する。合わせた有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。粗製残留物を短シリカゲルカラム(ヘキサン中20%〜70%のEtOAc)上を通過させて大部分の不純物を除去し、合わせたフラクションを濃縮する。結果として生じる黄色油をTHF(1mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.5mL)に再び溶かしてNaOH(10 N, 0.13mL,1.3mmol)を加える。反応が完了したら、反応をAcOHで中和して分取HPLC上に注入して3002を単離する。
【０２３０】
（実施例39A）
（化合物3005及び3006の調製）
【０２３１】
【化７５】
0005623289.tif 000082
【０２３２】
工程1：
1,2,3-トリアゾール(15μL,0.13mmol)をTHF(0.5mL)中のNaH(60%w/w,10mg,0.26mmol)の懸濁液に加えてRTで約15分間撹拌する。この混合物を乾燥DMF(1mL)中の塩化物38a2(75mg,0.13mmol)の溶液に移して一晩撹拌する。混合物を減圧下で部分的に濃縮し、コンビフラッシュ(ヘキサン中50%〜100%のEtOAc)で精製するためシリカゲル上に予め吸着させる。各異性体トリアゾール中間体に対応して2つの生成物を回収する。混合かつ濃縮した後、各中間体を別々にTHF(2mL)/MeOH(1mL)に再び溶かしてNaOH(10N,0.13mL,1.3mmol)を加える。各反応が完了したら、各反応をAcOHで中和して分取HPLC上に注入して化合物3005及び3006を単離する。
【０２３３】
（実施例40A）
（化合物1121の調製）
【０２３４】
【化７６】
0005623289.tif 000083
【０２３５】
工程1：
実施例20A、工程1の手順を用いて化合物9a3を化合物40a1に変換する。
工程2：
MeOHとTHF(1:1混合物,1mL)中のメチルエステル40a1(27mg,41μmol)にNaOH水溶液(1.0M,41μL,41μmol)を加える。混合物をRTで約2日間撹拌してから水を加える。水層をEt2O(2×)で抽出して凍結乾燥する。化合物1121をそのナトリウム塩の形で定量的に得る。
【０２３６】
（実施例41A）
（化合物1133の調製）
【０２３７】
【化７７】
0005623289.tif 000084
【０２３８】
工程1：
ヨウ化物27a1(72mg,0.104mmol)をMeOH(5mL)に溶かして10%Pd/C(50mg)を加える。混合物を水素のバルーン雰囲気下で約1時間撹拌する。混合物をCelite(登録商標)でろ過して減圧下で濃縮する。粗製残留物をDMSO(3mL)と水(0.5mL)に溶かしてからNaOH水溶液(10N,50μL,0.50mmol)を加える。反応が完了したら、反応をAcOHで中和して分取HPLC上に注入いて1133を単離する。
【０２３９】
（実施例42A）
（化合物1139の調製）
【０２４０】
【化７８】
0005623289.tif 000085
【０２４１】
工程1：
実施例16A、工程1の手順を用いて2a5(715mg,2.33mmol)とピリジン5a3(879mg,2.23mmol)の反応を経て化合物42a1を生じさせる。
工程2：
ヨウ化物42a1(56.7mg,85μmol)、モルフォリン(42.5mg,0.49mmol)及び炭酸セシウム(184mg,0.57mmol)の混合物を無水トルエン(3mL)中で調製する。この混合物を超音波処理し、約10分間Arのバルーン雰囲気下でパージする。この混合物に酢酸パラジウム(1.9mg,9μmol)とBINAP(8.0mg,13μmol)を加え、この不均一混合物を約10分間さらに超音波処理/パージすると、該混合物が凝固する。反応を約16時間還流させ、RTに冷ましてからEtOAcを加え、混合物をNaHCO3飽和水溶液(2×)で洗浄する。有機液をMgSO4上で乾燥させて濃縮する。粗製残留物を再びTHF(1mL)/MeOH(0.5mL)/水(0.5mL)に溶かしてNaOH(10 N,85μL,0.85mmol)を加える。反応が完了したら、反応をAcOHで中和し、分取HPLC上に注入して1139を単離する。
【０２４２】
（実施例43A）
（化合物1160及び1161の調製）
【０２４３】
【化７９】
0005623289.tif 000086
【０２４４】
工程1：
ジオール11a5(221mg,0.57mmol)をDMF(3mL)に溶かして0℃に冷却する。ヨウ化アリル(0.11mL,1.20mmol)と水素化ナトリウム(95%,30.3mg,1.20mmol)を連続的に加えて混合物をRTで約1時間撹拌する。水を添加して混合物をDCM(3×)で抽出する。有機相を乾燥させて濃縮する。粗製残留物をコンビフラッシュ(ヘキサン/EtOAc,15%→25%)で精製してアニリン43a1を得る。
工程2：
実施例7A、工程4を用いて化合物43a1を化合物43a2に変換する。
工程3：
実施例32A、工程2の手順を用いて化合物43a2を化合物1160に変換する。
工程4：
化合物1160(18mg,31μmol)をMeOH(3mL)に溶かして活性化ラネーニッケル(水中50%のスラリー,20mg)を加える。反応フラスコをパージして水素雰囲気で満たす。約1時間撹拌した後、混合物をCelite(登録商標)でろ過し、MeOHで徹底的にすすぐ。ろ液を濃縮し、残留物を再び水/MeCNに溶かし、マイクロディスクでろ過してから凍結乾燥して1161を得る。
【０２４５】
（実施例44A）
（中間体44a4の調製）
【０２４６】
【化８０】
0005623289.tif 000087
【０２４７】
参考文献：Loren, J.C.; Krasinski, A.; Fokin, V.V.; Sharpless, K.B. Synlett 2005, 18, 2847。
工程1：
水(37mL)中のピバル酸クロロメチル44a1(20mL,186mmol)の懸濁液にナトリウムアジド(18.1g,279mmol)を加えて混合物を90℃で約12時間加熱する。次にさらに水を加えて相を分ける。MgSO4を含有するろ過用ロートに有機層を通してアジド44a2を得る。
工程2：
アジド44a2(100mg,0.64mmol)とシクロプロピルアセチレン(54.7mg,0.83mmol)をtert-ブタノール(0.5mL)と水(0.5mL)に溶かす。硫酸銅水溶液(0.3M,0.43mL,0.13mmol)を添加後、アスコルビン酸ナトリウム塩の水溶液(1.0M,0.51mL,0.51mmol)を加える。RTで約16時間撹拌後、混合物をEtOAcと水で希釈し、相を分ける。有機相を5%NH4OH水溶液/食塩水(2×)で洗浄してからMgSO4上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。44a3に相当する油をそのまま次工程で使用する。
工程3：
MeOH(1mL)中のエステル44a3(102mg,0.46mmol)にNaOH水溶液(1N,1mL,1mmol)を加える。反応をRTで約30分間撹拌してからHCl水溶液(1M,1mL,1mmol)で中和し、水で希釈する。混合物をEtOAc(3×)で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。44a4に相当する粗製油をそのまま使用する。
【０２４８】
（実施例44B）
（化合物1167の調製）
【０２４９】
【化８１】
0005623289.tif 000088
【０２５０】
工程1：
実施例9A、工程1の手順を用いて、1a10とクロロピリジン5a4の反応を経て化合物44b1を生じさせる。
工程2：
0℃で冷却したMeOH(20mL)中のアルデヒド44b1(1.25g,2.14mmol)にNaBH4(98mg,2.6mmol)を加える。反応が完了したら、クエン酸の飽和水溶液を加える。混合物をEtOAc(3×)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮する。コンビフラッシュ(ヘキサン/EtOAc,15%→50%)で精製して44b2を得る。
工程3：
アルコール44b2(100mg,0.17mmol)、PPh3(54mg,0.21mmol)及びトリアゾール44a4(28mg,0.21mmol)を含む冷却(0℃)THF溶液(2mL)にゆっくりDEAD(38μL,0.21mmol)を加える。反応を約16時間かけてゆっくりRTに戻す。反応が完了したら、真空中で溶媒を除去し、粗製残留物を直接コンビフラッシュ(ヘキサン/EtOAc,15%→50%)で精製して44b3を得る。
工程4：
実施例32A、工程2に記載の手順を利用して、1当量のNaOHを用いて鹸化を行って化合物1167をナトリウム塩として得る。
【０２５１】
（実施例44C）
（中間体44c2の調製）
【０２５２】
【化８２】
0005623289.tif 000089
【０２５３】
工程1：
封管内で、アジド44a2(1.50g,9.54mmol)をDCE(6mL)中で1-(トリメチルシリル)-1-プロピン(1.61g,14.32mmol)と混合する。混合物を80℃で約16時間加熱してから真空中で溶媒を濃縮してトリアゾール44c1を得、直接次工程で使用する。
工程2：
トリアゾール44c1(1.9g,7.05mmol)をMeOH(14mL)に溶かしてNaOH溶液(10N,1.55mL,15.5mmol)を加える。反応をRTで約16時間撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮して粗製トリアゾール44c2をナトリウム塩として得る。
【０２５４】
（実施例45A）
（化合物1170の調製）
【０２５５】
【化８３】
0005623289.tif 000090
【０２５６】
工程1：
DCM(2mL)中のアルコール44b2(105mg,0.18mmol)に塩化チオニル(28μL,0.38mmol)を加える。この溶液にゆっくりDMF(50μL)を加え、反応をRTで約1時間進行させる。次にクエン酸飽和水溶液を加え、層を分ける。有機層を連続してNaHCO3飽和溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮して塩化物45a1を得、そのまま次工程に使用する。
工程2：
塩化物45a1(150mg,0.25mmol)と44c2(53mg,0.30mmol)をDMF(2mL)中で混合し、RTで一晩撹拌する。混合物をEtOAcで希釈し、水(2×)と食塩水(1×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc,15%→40%)で精製後、全ての異性体トリアゾール中間体を同一フラクションで単離する。これらの異性体をさらに分取HPLC上で分離する。より低極性のフラクションが45a2に相当する。
工程3：
THF(1mL)中の化合物45a2(17mg,23μmol)にTBAF(THF中1.0M,70μL,70μmol)を加える。反応が完了したら、真空中で溶媒を除去し、45a3を含む粗製残留物を次工程で直接使用する。
工程4：
実施例32A、工程2の手順を用いて化合物45a3を化合物1170に変換する。
【０２５７】
（実施例46A）
（化合物4001の調製）
【０２５８】
【化８４】
0005623289.tif 000091
【０２５９】
工程1：
THF(2mL)/MeOH(1mL)/水(1mL)中の化合物1a9(101mg,0.20mmol)にNaOH水溶液(10N,0.2mL,2.0mmol)を加え、混合物をRTで撹拌する。反応が完了したら、AcOHを加えて反応を中和し、減圧下で溶媒を除去して粗製46a1を得、次工程で直接使用する。
工程2：
粗製46a1(98mg,0.2mmol)をMeOH(3mL)/EtOAc(5mL)に溶かしてから活性化Pd/C(10%w/w,10mg)を加える。混合物をパージし、水素の雰囲気で満たす。反応が完了したら、混合物をCelite(登録商標)のパッドでろ過し、MeOHで徹底的にすすぎ、ろ液を濃縮する。アセトニトリルと水を加えて混合物を凍結乾燥して46a2を得る。
工程3：
ホルムアミジンアセタート(15.3g,147mmol)及び1,3,3,3-テトラフルオロ-1-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)プロパ-1-エン(20.8g,98mmol)をDCM(100mL)と水(100mL)中0℃で混合する。この激しく撹拌する混合物に約30分の時間をかけてNaOH水溶液(6N,71mL,424mmol)をゆっくり加える。次に約35分間撹拌を続ける。層を分け、有機層を濃縮する。粗製残留物をバルブツーバルブ蒸留(bulb-to-bulb distillation)(80℃,3mmHg)で精製し、さらに減圧下でVigreux蒸留によって精製して46a3を得る。
工程4：
ピリミジン46a3(55mg,0.28mmol)とフェノール46a2(112mg,0.28mmol)をDMSO(2mL)中でK2CO3(132mg,0.96mmol)と共に混合する。混合物をRTで約15分間撹拌してから60℃で約1時間撹拌を続ける。混合物をろ過して固体残留物を除去する。ろ液をAcOHで酸性にし、分取HPLC上に注入して4001を単離する。
【０２６０】
（実施例47A）
（化合物4008の調製）
【０２６１】
【化８５】
0005623289.tif 000092
【０２６２】
工程1：
フェノール2a5(100mg,0.25mmol)、3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(31mg,0.36mmol)及びPPh3(100mg,0.38mmol)の混合物をTHF(2mL)中で混合して0℃で冷却する。DIAD(70μL,0.38mmol)を約10分かけてゆっくり加え、反応をRTで撹拌する。必要に応じてさらに試薬を加えて転換を完了させる。次にシリカゲルを直接加え、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物を迅速にシリカゲルカラム上を通し、ヘキサン/EtOAc(20%→70%)の混合物で溶出してほとんどのトリフェニルホスフィンオキシドを除去する。混合フラクションを混ぜ合わせて減圧下で濃縮する。残留物を再びTHF(2mL)/MeOH(1mL)に溶かしてからNaOH(1N,1mL,1mmol)を加える。反応が完了したら、反応をAcOHで中和し、分取HPLC上に注入して化合物4008を単離する。
【０２６３】
（実施例48A）
（化合物4010の調製）
【０２６４】
【化８６】
0005623289.tif 000093
【０２６５】
工程1：
2,4-ジクロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(50mg,0.22mmol)、N-(2-メトキシエチル)メチルアミン(20mg,0.22mmol)及びK2CO3(90mg,0.65mmol)の懸濁液をDMSO(2mL)中で調製してRTで撹拌する。反応が完了したら、フェノール46a2(81mg,0.21mmol)を加え、反応が完了するまで混合物を65℃で加温する。反応が完了したら、反応を冷却し、マイクロディスクでろ過して不溶性物質を除去してから均一溶液をAcOHで中和し、分取HPLC上に注入して化合物4010を単離する。
【０２６６】
（実施例48B）
（化合物4021の調製）
【０２６７】
【化８７】
0005623289.tif 000094
【０２６８】
工程1：
2,6-ジクロロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(75mg,0.35mmol)、モルフォリン(33mg,0.38mmol)及びK2CO3(144mg,1.04mmol)の懸濁液をDMSO(2mL)中で調製し、60℃で約6時間撹拌する。反応が完了したら、フェノール1a10(30mg,0.073mmol)を加え、混合物を100℃で約20時間加熱する。反応が完了したら、反応を水で希釈し、混合物をDCM(3×)で抽出し、濃縮する。次に残留物をTHF(2mL)/MeOH(1mL)/水(1mL)に溶かしてNaOH溶液(10N,75μL,0.75mmol)を加える。反応が完了したら、混合物をろ過し、均一溶液をAcOHで中和し、分取HPLC上に注入して化合物4021を単離する。
【０２６９】
（実施例49A）
（ 化合物1124の調製）
【０２７０】
【化８８】
0005623289.tif 000095
【０２７１】
工程1：
ヨウ化銅(I)(28mg,0.147mmol)をヨウ化物42a1(195mg,0.286mmol)、マロン酸ジベンジル(207μL,0.829mmol)、ピコリン酸(35mg,0.286mmol)及び炭酸セシウム(382mg,1.172mmol)のジオキサン(2mL)溶液に加える。アルゴンを反応混合物中で約2分間泡だて、反応容器を封止して70℃で約20時間加熱する。反応混合物をRTに冷ましてさらにヨウ化銅(I)(28mg,0.147mmol)を加えてから再び70℃に約20時間加熱する。混合物をRTに冷まし、塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)で希釈してEtOAc(2×50mL)で抽出する、合わせた有機相を連続して炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をEtOH(10mL)に溶かしてPd/C(10%w/w,80mg)を加える。反応フラスコを排気して大気圧にて水素で満たす。混合物をRTで約4時間撹拌し、Celite(登録商標)でろ過し、EtOHで洗浄して80℃で約1時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製49a1を得、次工程で直接使用する。
工程2：
49a1(214mg,0.35mmol)をDCM(8mL)に溶かした後、塩化オキサリル(0.3mL, DCM中0.2M,0.60mmol)及びDMF(0.01mL)を添加する。この混合物を約1時間40℃で撹拌してから真空中で濃縮する。残留物を再びDCM(10mL)に溶かしてからCH2N2(6.0mL,Et2O中0.12M,0.72mmol)を滴下する。溶液を約30分間撹拌してから真空中で濃縮する。黄色油を再びTHF(20mL)に溶かし、0℃に冷却し、HBr(0.1mL,48%,0.93mmol)をゆっくり加える。これを約20分間撹拌する。飽和NaHCO3をゆっくり添加してから反応をEtOAcで希釈し、H2O(1×)、NaHCO3(1×)、食塩水(1×)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して黄色油49a2を得る。
工程3：
臭化物49a2(80mg,0.12mmol)をiPrOH(3mL)に溶かしてチオ尿素49a3(19mg,0.18mmol)を加える。混合物を70℃で約4時間加熱する。混合物をRTに冷ましてからNaOH(0.2mL,0.25M)を加えて約2時間撹拌する。混合物をAcOHで希釈し、分取HPLCで精製して所望化合物1124を得る。
【０２７２】
（実施例50A）
（化合物1127の調製）
【０２７３】
【化８９】
0005623289.tif 000096
【０２７４】
工程1：実施例28A、工程3の手順を用いて化合物42a1を化合物50a1に変換する。
工程2：実施例49A、工程2の手順を用いて化合物50a1を化合物50a2に変換する。
工程3：実施例49A、工程3の手順を用いて化合物50a2を化合物1127に変換する。
【０２７５】
（実施例51A）
（中間体51a3及び51a4の調製）
【０２７６】
【化９０】
0005623289.tif 000097
【０２７７】
工程1：
DMSO(3mL)中のヨウ化物5a3(191mg,0.62mmol)の溶液にCsCO3(216mg,0.66mmol)と23a1(189mg,0.44mmol)を加える。これを75℃で約4時間撹拌してからRTに冷ます。混合物を水と食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下でろ過し、濃縮する。(20:80→60:40)のEtOAc/Hexを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製してオフホワイトの固体51a1を得る。
工程2：
ジオキサン(3mL)中の51a1(256mg,0.37mmol)の溶液にトリブチル(ビニル)スズ(0.14mL,0.48mmol)をRTで加える。溶液中にArのバルーン泡だてることによって脱気する。ジクロロ-ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(26mg,0.04mmol)を添加し、反応混合物を約1.5時間加熱して還流させる。混合物を濃縮し、 (10:90→70:30)のEtOAc/Hexを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して51a2を得る。
工程3：
水(0.5mL)、アセトン(2mL)及びMeOH(0.4mL)中の51a2(181mg,0.30mmol)の溶液にRTでOsO4(0.04mL,t-BuOH中2.5%溶液)とNMO(40mg,0.34mmol)を加える。これをRTで約1.5時間撹拌する。次に過ヨウ素酸ナトリウム(71mg,0.33mmol)を加えて反応混合物をRTで 約16時間撹拌する。反応混合物をNa2S2O3飽和水溶液中に注いでからEtOAc(4×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下でろ過して濃縮する。残留物をMeOH(2mL)に溶かし、NaBH4(58mg,1.5mmol)をゆっくり加えてRTで約1時間撹拌する。反応混合物をNH4Cl飽和水溶液中に注いでからEtOAc(3×)で抽出する。有機層を混ぜ合わせ、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下でろ過して濃縮する。(30:70→80:20)のEtOAc/Hexを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製してアルデヒド51a3とアルコール51a4の混合物を得る。
【０２７８】
（実施例51B）
（化合物1132の調製）
【０２７９】
【化９１】
0005623289.tif 000098
【０２８０】
工程1：
実施例5A、工程5の手順を用いて化合物51a3を化合物1132に変換する。
【０２８１】
（実施例51C）
（化合物1135の調製）
【０２８２】
【化９２】
0005623289.tif 000099
【０２８３】
工程1：
実施例38A、工程2の手順を用いて化合物51a4を化合物51c1に変換する。
工程2：
実施例38A、工程3の手順を用いて化合物51c1を化合物1135に変換する。
【０２８４】
（実施例52A）
（化合物1147の調製）
【０２８５】
【化９３】
0005623289.tif 000100
【０２８６】
工程1：実施例28A、工程3の手順を用いて化合物25a1を化合物52a1に変換する。
工程2：実施例49A、工程2の手順を用いて化合物52a1を化合物52a2に変換する。
工程3：実施例49A、工程3の手順を用いて化合物52a2を化合物1147に変換する。
【０２８７】
（実施例53A）
（化合物1152の調製）
【０２８８】
【化９４】
0005623289.tif 000101
【０２８９】
工程1：
実施例49A、工程1の手順を用いて化合物25a1を化合物53a1に変換する。
工程2：
実施例49A、工程2の手順を用いて化合物53a1を化合物53a2に変換する。
工程3：
実施例49A、工程3の手順を用いて化合物53a2を化合物1152に変換する。
【０２９０】
（実施例54A）
（化合物1165の調製）
【０２９１】
【化９５】
0005623289.tif 000102
【０２９２】
工程1：
無水DMF(1mL)に溶かした7-アザインドール(15mg,0.13mmol)の溶液にRTで炭酸セシウム(55mg,0.17mmol)を添加後、ベジル酸クロリド9a3(無水DMFに溶解,0.5mL)、次いでKI(3.5mg,0.02mmol)を加えた。これを110℃で約14時間加熱してからRTに冷ます。THF(1mL)、MeOH(1mL)及びNaOH(1M,1mL)を加えてからこれをRTで約24時間撹拌する。次に混合物を濃縮し、AcOHで希釈し、分取HPLCで精製して所望生成物1165を得る。
【０２９３】
（実施例55A）
（化合物1166の調製）
【０２９４】
【化９６】
0005623289.tif 000103
【０２９５】
工程1：
実施例54A、工程1に記載の手順を用いて化合物45a1を化合物1166に変換する。
【０２９６】
（実施例56A）
（化合物1168の調製）
【０２９７】
【化９７】
0005623289.tif 000104
【０２９８】
工程1：
実施例55A、工程1の手順を用いて化合物56a1を化合物1168に変換する。
【０２９９】
（実施例57A）
（中間体57a1の調製）
【０３００】
【化９８】
0005623289.tif 000105
【０３０１】
工程1：
実施例37A、工程1の手順を用いて、化合物37a1と化合物46a2の反応を経て化合物57a1を生じさせる。 
【０３０２】
（実施例57B）
（化合物3008の調製）
【０３０３】
【化９９】
0005623289.tif 000106
【０３０４】
工程1：
実施例5A、工程5の手順を用いて化合物57a1を化合物3008に変換する。
【０３０５】
（実施例57C）
（中間体57c2の調製）
【０３０６】
【化１００】
0005623289.tif 000107
【０３０７】
工程：
実施例9A、工程2の手順を用いて化合物57a1を化合物57c1に変換する。
工程2：
実施例9A、工程3の手順を用いて化合物57c1を化合物57c2に変換する。
【０３０８】
（実施例57D）
（化合物3009及び3010の調製）
【０３０９】
【化１０１】
0005623289.tif 000108
【０３１０】
工程1：
THF(1mL)中の57c1(49mg,0.08mmol)の溶液にPPh3(24mg,0.09mmol)及びトリアゾール(0.005mL,0.08mmol)を加える。溶液を0℃に冷却してDEAD(0.017mL,0.09mmol)を加える。これを0℃で約45分間撹拌し、RTに戻して撹拌をさらに約72時間続ける。MeOH(1mL)とNaOH(1mL,水中1M溶液)を加えて混合物をRTで約24時間撹拌する。次に反応混合物を濃縮し、AcOH/MeOH(4mL,1:1)に溶かして分取HPLCで精製する。フラクションを混ぜ合わせ、凍結乾燥で溶媒を除去して化合物3010及び3009を得る。
【０３１１】
（実施例58A）
（化合物3011の調製）
【０３１２】
【化１０２】
0005623289.tif 000109
【０３１３】
工程1：
実施例38A、工程3の手順を用いて化合物57c2を化合物3011に変換する。
【０３１４】
（実施例59A）
（化合物3015の調製）
【０３１５】
【化１０３】
0005623289.tif 000110
【０３１６】
工程1：
実施例33A、工程1の手順で2-メルカプトピリミジンを用いて化合物57c2を化合物3015に変換する。
【０３１７】
（実施例60A）
（化合物4004の調製）
【０３１８】
【化１０４】
0005623289.tif 000111
【０３１９】
工程1：
実施例25A、工程1の手順でチオフェン60a1を用いてアルコール2a5を化合物4004に変換する。
【０３２０】
（実施例61A）
（中間体61a5の調製）
【０３２１】
【化１０５】
0005623289.tif 000112
【０３２２】
工程1：
ジヒドロキシピリジン61a1(24g,216mmol)、K2CO3(29.9g,216mmol)及び水(240mL)の混合物を均一になるまで100℃に加熱する。固体I2(54.8g,216mmol)を少しずつ加える(注意：気体の発生！)。ヨウ化物が消費されたら、反応を硫酸水素カリウム(216mL,216mmol)でクエンチして沈殿物を生じさせる。沈殿物ををろ過で収集し、N2流下で乾燥させて61a2を得る。
工程2：
ジオール61a2(49.3g,208mmol)、DMF(0.161mL,2.08mmol)及びオキシ塩化リン(252mL,2704mmol)の混合物を90℃に一晩加熱する。反応混合物を濃縮し、NaHCO3飽和水溶液でクエンチし、DCMで抽出し、乾燥させ、濃縮して61a3を得る。
工程3：
MeOH(550mL)中、二塩化物61a3(49g,179mmol)とNaOMe(43.2mL,233mmol)をRTで一晩撹拌する。反応混合物をEtOAcと水で抽出して濃縮する。静置すると、結晶が生じる。結晶を収集し、少量のイソプロピルエーテルで洗浄する。結晶をガラスフィルター上に移し、空気流下で乾燥させて61a4を得る。
工程4：
マイクロ波管内NMP(10mL)中のヨウ化物61a4(1g,3.71mmol)、KF(0.216g,3.71mmol)及びCuI(0.707g,3.71mmol)の溶液/懸濁液をArを用いて脱気する。2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸メチル(3.64mL,34.5mmol)を加えて容器をAr下で閉じてマイクロ波内で120℃に30分間加熱する(注意：圧力の上昇が観察されるので、適切な注意を払うこと)。混合物をRTに冷まして過剰の圧力をゆっくり解放する。食塩水を加えてから反応混合物をEt2Oで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィーで複数回精製して61a5を得る。
【０３２３】
（実施例61B）
（化合物4013の調製）
【０３２４】
【化１０６】
0005623289.tif 000113
【０３２５】
工程1：
実施例16A、工程1の手順を用いて、化合物61a5と3a6の反応を経て化合物4013を生じさせる。
【０３２６】
（実施例62A）
（化合物1122の調製）
【０３２７】
【化１０７】
0005623289.tif 000114
【０３２８】
工程1：
Pd/C(10%,50mg)を化合物1a6(640mg,1.69mmol)のEtOAc/MeOH(2:1,9mL)溶液に加える。フラスコをセプタムで閉じ、真空下に置き、大気圧下にて水素で満たしてRTで約2時間撹拌する。反応容器を真空下に置き、Arで満たして溶液をCelite(登録商標)上でろ過する。DMSO(6mL)を溶液に加えてから減圧下で最少量に濃縮する。炭酸セシウム(661mg,2.03mmole)を添加後、クロロピリジン5b5(422mg,1.53mmol)を加える。結果として生じる混合物を75℃で約12時間加熱し、RTに冷まし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出する。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(10%→40%のEtOAc/ヘキサン)で精製して化合物62a1を得る。
工程2：
DMAP(7.7mg,0.063mmol)及びピリジン(0.152mL,1.88mmol)をアニリン62a1(166mg,0.315mmol)と酸塩化物1d8(299mg,1.259mmol)のDCE(4mL)溶液に加える。反応混合物をマイクロ波条件下で150℃にて1時間加熱し、RTに冷まし、EtOAc(100mL)で希釈して炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)及び食塩水(2×50mL)で連続的に洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(80%EtOAc/ヘキサン)で精製して化合物62a2を得る。
工程3：
5MのNaOH水溶液(0.115mL,0.577mmol)をエステル62a2(63mg,0.086mmol)の0℃のMeOH/THF溶液(1:1,2mL)に滴下する。溶液をRTで約2時間撹拌し、AcOH(1mL)で酸性にし、分取HPLCで精製して化合物1122を得る。
【０３２９】
（実施例63A）
（化合物1136の調製）
【０３３０】
【化１０８】
0005623289.tif 000115
【０３３１】
工程1:
炭酸カリウム(414mg,3.00mmol)をクロロピリジン5b5(380mg,1.37mmol)とフェノール24a2(412mg,1.53mmol)のRTのDMSO(10mL)溶液に加える。反応混合物を80℃で一晩加熱する。溶液をRTに冷まし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(30%→75%のEtOAc/ヘキサン)で精製して63a1を得る。
工程2:
DMAP(1.2mg,0.010mmol)とピリジン(0.024mL,0.31mmol)をアニリン63a1(52.1mg,0.102mmol)と酸塩化物1d8(60.6mg,0.255mmol)のDCE(2mL)溶液に加える。反応混合物をマイクロ波内で1時間150℃で加熱し、RTに冷まし、EtOAc(100mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)と食塩水(2×50mL)で連続して洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(80%→100%のEtOAc/ヘキサン)で精製して化合物63a2を得る。
工程3：
5MのNaOH水溶液(0.140mL,0.700mmol)をエステル63a2(50mg,0.070mmol)の0℃のMeOH/THF溶液(1:1,2mL)に滴下する。溶液をRTで約2時間撹拌し、AcOH(1mL)で酸性にし、分取HPLCで精製して化合物1136を得る。
【０３３２】
（実施例64A）
（化合物1143の調製）
【０３３３】
【化１０９】
0005623289.tif 000116
【０３３４】
工程1：
Pd/C(10%,24mg)を化合物1a6(715mg,1.89mmol)のEtOAc/MeOH(2:1,9mL)溶液に加える。フラスコをセプタムで閉じ、真空下に置き、大気圧下で水素を満たしてRTで約2時間撹拌する。反応容器を真空下に置き、Arを満たし、溶液をCelite(登録商標)上でろ過する。DMSO(6mL)を溶液に加えてから減圧下で最少量に濃縮する。炭酸セシウム(739mg,2.27mmole)を添加後、クロロピリジン5a6(357mg,1.14mmol)を加える。結果として生じる混合物を75℃で約12時間加熱し、RTに冷まし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出する。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(20%→60%のEtOAc/ヘキサン)で精製して化合物64a1を得る。
工程2:
DMAP(7.7mg,0.063mmol)とピリジン(0.078mL,0.973mmol)をアニリン64a1(100mg,0.177mmol)と酸塩化物1b8(116mg,0.530mmol)のDCE(4mL)溶液に加える。反応混合物をマイクロ波条件下で1時間150℃で加熱し、RTに冷まし、EtOAc(100mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)と食塩水(2×50mL)で連続して洗浄する。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製物64a2を次工程で直接使用する。
工程3：
5MびNaOH水溶液(0.695mL,3.475mmol)を粗製エステル64a2の0℃のTHF/DMSO溶液(2:1,3mL)に滴下する。溶液をRTで約2時間撹拌し、AcOH(1mL)で酸性にし、分取HPLCで精製して化合物1143を得る。
【０３３５】
（実施例65A）
（化合物1162の調製）
【０３３６】
【化１１０】
0005623289.tif 000117
【０３３７】
工程1：
炭酸カリウム(103mg,0.744mmol)をクロロピリジン5a6(175mg,0.558mmol)とフェノール3b6(150mg,0.372mmol)のDMSO(4mL)溶液に加える。反応混合物を80℃で一晩撹拌し、RTに冷まし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機相を連続的に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン→100%EtOAc)で精製して65a1を得る。
工程2：
5MのNaOH水溶液(0.486mL,2.43mmol)をエステル65a1(166mg,0.243mmol)の0℃のTHF/MeOH溶液(2:1,3mL)に滴下する。溶液をRTで約5日間撹拌し、AcOH(1mL)で酸性にし、分取HPLCで精製して化合物1162を得る。
【０３３８】
（実施例66A）
（化合物1163の調製）
【０３３９】
【化１１１】
0005623289.tif 000118
【０３４０】
工程1：
酢酸パラジウム(14mg,0.021mmol)をエチルビニルエーテル(5mL)中の1,10-フェナントロリン(3.6mg,0.020mmol)の溶液に加える。混合物をRTで約15分間撹拌してエチルビニルエーテル(5mL)中のアルコール3b4(500mg,1.04mmol)の溶液を添加する。反応混合物を60℃で約46時間加熱してRTに冷ます。シリカゲルを加えて混合物を減圧下で濃縮する。固体をシリカゲルカラム上に適用し、20%EtOAc/ヘキサンで溶出してビニルエーテル66a1を得る。
工程2：
Pd/C(10%,14mg)をベンジルエーテル66a1(135mg,0.267mmol)のMeOH溶液(10mL)に加える。反応容器をセプタムで閉じ、真空下に置き、大気圧にて水素で満たす。反応混合物を水素化で一晩撹拌する。反応容器を真空下に置き、Arで満たす。反応混合物をCelite(登録商標)上でろ過し、EtOAc(100mL)で洗浄する。有機相を減圧下で濃縮し、残留物66a2を次工程でそのまま利用する。
工程3：
炭酸カリウム(71mg,0.512mmol)をクロロピリジン5a6(89mg,0.282mmol)とフェノール66a2(107mg,0.256mmol)のDMSO(2mL)溶液に加える。反応混合物を80℃で一晩撹拌し、RTに冷まし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機相を連続的に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(30%→80%のEtOAc/ヘキサン)で精製して66a3を得る。
工程4:
5MのNaOH水溶液(0.122mL,0.610mmol)をエステル66a3(85mg,0.122mmol)の0℃のTHF/MeOH溶液(2:1,3mL)に滴下する。溶液をRTで約5日間撹拌し、AcOH(1mL)で酸性にし、分取HPLCで精製して化合物1163を得る。
【０３４１】
（実施例67A）
（化合物1164の調製）
【０３４２】
【化１１２】
0005623289.tif 000119
【０３４３】
工程1：
ジアゾメタン(5mL,エーテル中0.6M)をビニルエーテル66a1(170mg,0.336mmol)と酢酸パラジウム(10mg,0.045mmol)の氷冷エーテル溶液(10mL)に添加する。反応混合物をRTで一晩撹拌し、Celite(登録商標)上でろ過し、EtOAc(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%→40%のEtOAc)で精製して化合物67a1を得る。
工程2：
Pd/C(10%,10mg)をベンジルエーテル67a1(132mg,0.254mmol)のMeOH溶液(10mL)に加える。反応容器をセプタムで閉じ、真空下に置き、大気圧にて水素で満たす。反応混合物を水素下で一晩撹拌する。反応容器を真空下に置き、Arで満たす。反応混合物をCelite(登録商標)上でろ過し、EtOAc(100mL)で洗浄する。有機相を減圧下で濃縮して粗製67a2を得、次工程でそのまま利用する。
工程3：
炭酸カリウム(212mg,1.53mmol)をクロロピリジン5a6(241mg,0.768mmol)と粗製フェノール67a2のDMSO(10mL)溶液に加える。反応混合物を80℃で一晩撹拌し、RTに冷まし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機相を連続的に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(30%→80%EtOAc/ヘキサン)で精製して67a3を得る。
工程4:
5MのNaOH水溶液(0.354mL,1.77mmol)をエステル67a3(125mg,0.177mmol)の0℃のTHF/MeOH溶液(2:1,3mL)に滴下する。溶液をRTで約5日間撹拌し、AcOH(1mL)で酸性にし、分取HPLCで精製して化合物1164を得る。
【０３４４】
（実施例68A）
（中間体68a1の調製）
【０３４５】
【化１１３】
0005623289.tif 000120
【０３４６】
工程1：
n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.1M,8.82mL,18.5mmol)をN,N-ジメチルエタノールアミン(0.900mL,9.063mmol)の氷冷ヘキサン(10mL)溶液に滴下する。反応混合物を0℃で約30分間撹拌し、この時点で2-シクロプロピルピリジン(360mg,3.02mmole)のヘキサン溶液(10mL)を加える。反応混合物を0℃で約45分間撹拌してから-78℃に冷却し、トリブチルスタンニルクロリド(3.44g,10.5mmol)のヘキサン溶液(10mL)を加える。混合物を-78℃で約30分間撹拌し、約30分の時間をかけてRTに戻し、水(100mL)で希釈し、エーテル(2×50mL)で抽出する。合わせた有機相を食塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製68a1を得る。
【０３４７】
（実施例68B）
（化合物1169の調製）
【０３４８】
【化１１４】
0005623289.tif 000121
【０３４９】
工程1：
マイクロ波管内で、塩化物57c2(102mg,0.169mmol)を脱気DMF(2mL, 約10分間超音波処理しながら大量のArを泡立てることによって脱気した)にスタンニル68a1(241mg,0.177mmol)と共に入れる。Pd(PPh3)4(49mg,0.017mmol)を添加し、管を封止してマイクロ波内に125℃にて20分間置く。混合物をEtOAcで希釈し、水(2×)と食塩水(2×)で洗浄する。合わせた有機液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。粗製残留物を短シリカゲルカラム(ヘキサン中20%→70%のEtOAc)上を通して化合物68b1を得る。
工程2：
5MのNaOH水溶液(0.301mL,1.505mmol)をエステル68b1(85mg,0.124mmol)の0℃のTHF/DMSO溶液(2:1,3mL)に滴下する。溶液をRTで約5日間撹拌し、AcOH(1mL)で酸性にし、分取HPLCで精製して化合物1169を得る。
【０３５０】
（実施例69A）
（化合物1172、1173及び1174の調製）
【０３５１】
【化１１５】
0005623289.tif 000122
【０３５２】
工程1：
ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(38mg,0.075mmol)を化合物25a1(510mg,0.747mmol)とスタンナン(285mg,0.822mmol)のDMF溶液(4mL)に添加する。溶液中で約15分間Arを泡立てることによって反応混合物を脱気し、100℃で約2時間撹拌し、RTに冷まし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機相を連続的に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%→60%のEtOAc)で精製して化合物69a1を得る。
工程2：
ジアゾメタン(5mL,0.6M)を化合物69a1(100mg,0.163mmol)と酢酸パラジウム(10mg,0.045mmol)の氷冷エーテル溶液(10mL)に加える。反応混合物をRTで一晩撹拌し、Celite(登録商標)上でろ過し、EtOAc(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50%→90%のEtOAc)で精製してメチルエーテル69a3とアルコール69a2を得る。
工程3：
5MのNaOH水溶液(0.112mL,0.560mmol)をエステル69a3(36mg,0.056mmol)の0℃のTHF/MeOH溶液(2:1,3mL)に滴下する。溶液をRTで約24時間撹拌し、AcOH(1mL)で酸性にし、分取HPLCで精製して化合物1172を得る。
工程4：
塩化チオニル(12μL,0.163mmol)をアルコール69a2(40mg,0.065mmol)の0℃のDMF溶液(2mL)に添加後、一滴のDMFを加える。反応混合物をRTで約3時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機相を連続的に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製化合物69a4を次工程で直接使用する。
工程5：
水素化ナトリウム(鉱油中60%,5.2mg,0.130mmol)を1,2,3-トリアゾール(8.9mg,0.130mmol)の氷冷溶液に加える。溶液を塩化物69a4(41.8mg,0.065mmol)の氷冷DMF溶液上に移してRTで一晩撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機相を連続的に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をTHF/MeOH(2:1,3mL)に溶かして0℃に冷却する。5Nの水酸化ナトリウム水溶液(64μL,0.320mmol)を加える。溶液をRTで約5日間撹拌し、AcOH(1mL)で酸性にして分取HPLCで精製して化合物1174及び1173を得る。
【０３５３】
（実施例70A）
（中間体の調製）
【０３５４】
【化１１６】
0005623289.tif 000123
【０３５５】
工程1：
一塩化ヨウ素(5.00g,30.8mmol)を2-ヒドロキシベンゾトリフルオリド70a1(5.00g,30.8mmol)のRT氷酢酸溶液(40mL)にゆっくり加える。反応混合物をRTで一晩撹拌してから水(200mL)上に注ぐ。混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相を水(100mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→2%〜20%のEtOAc/ヘキサン)で精製して化合物70a2を得る。
工程2：
水素化ナトリウム(鉱油中60%,312mg,7.82mmol)をフェノール70a2(1.50g,5.21mmol)の0℃のDMF溶液に加える。溶液を0℃で約5分間撹拌し、クロロメチルメチルエーテル(514μL,6.77mmole)を加える。反応混合物をRTで一晩撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出する。合わせた有機相を水(2×50mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→2%〜20%のEtOAc/ヘキサン)で精製して化合物70a3を得る。
工程3：
n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M,1.66mL,4.14mmol)をヨードフェノール70a3(1.18g,3.54mmol)の-78℃のエーテル溶液(35mL)にゆっくり加える。反応混合物を-78℃で約15分間撹拌し、DMFを添加する(418μL,5.40mmol)。反応混合物をRTで約1時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出する。混合有機相を水(2×50mL)、食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→2%〜20%のEtOAc/ヘキサン)で精製して化合物70a4を得る。
工程4:
ナトリウムボロヒドリド(143mg,3.79mmol)をアルデヒド70a4(740mg,3.16mmol)の0℃のMeOH(30mL)溶液に加える。反応を0℃で約2時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)で希釈し、減圧下で濃縮し、EtOAc(3×50mL)で抽出する。合わせた有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→2%〜20%のEtOAc/ヘキサン)で精製して化合物70a5を得る。
工程5：
塩化チオニル(377μL,5.17mmol)をアルコール70a5(610mg,2.58mmol)の0℃のDCM(20mL)溶液に加える。反応混合物をRTで約1時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出する。合わせた有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物70a6を次工程で直接使用する。
工程6：
水素化ナトリウム(鉱油中60%,196mg,4.90mmol)を1,2,3-トリアゾール(336mg,4.87mmol)の0℃のDMF溶液(3mL)に加える。反応混合物を0℃で約30分間撹拌し、塩化ベンジル70a6(620mg,2.44mmol)の0℃のDMF溶液(20mL)上に移す。反応混合物をRTで約2時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出する。合わせた有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン→20%〜80%のEtOAc/ヘキサン)で精製して化合物70a7及び70a8の混合物を得る。
工程7：
1N HCl水溶液(2.0mL)を化合物70a7及び70a8(699mg,2.44mmol)の0℃のTHF溶液(10mL)に加える。反応混合物をRTまで戻してから65℃で約3時間加熱する。反応混合物をRTに冷まし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出する。合わせた有機相を食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン→100%EtOAc)で精製して化合物70a9(最初に溶出する)及び70a10の混合物を得る。
【０３５６】
（実施例70B）
（化合物2003の調製）
【０３５７】
【化１１７】
0005623289.tif 000124
【０３５８】
工程1：
3-フルオロ-2-メチル安息香酸d(5.0g,32.4mmol)を硫酸(35mL)に溶かし、結果として生じる混合物を0℃に冷却する。硝酸(4.0mL)を約10分の時間をかけて滴下する。反応混合物を0℃で約2時間撹拌し、氷上に注ぎ、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製70b1を得る。
工程2：
炭酸カリウム(2.05g,14.8mmol)を酸70b1(1.48g,7.32mmol)のRTのDMF(60mL)溶液に添加した後、臭化ベンジル(1.06mL,8.91mmol)を加える。反応混合物を80℃で一晩撹拌し、RTに冷まし、水上に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出する。合わせた有機相を食塩水(2×100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%のEtOAc)で精製してエステル70b2を得る。
工程3：
炭酸セシウム(1.41g,4.36mmol)をエステル70b2(1.050g,3.63mmol)とフェノール70a9(883mg,3.63mmol)のDMSO溶液に加える。反応混合物を75℃で約2時間撹拌する。RTに冷ました後、溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(20%→50%のEtOAc/ヘキサン)で精製して70b3を得る。
工程4：
塩化アンモニウム飽和水溶液(20mL)をニトロ70b3(855mg,1.67mmol)のRTの2-プロパノール(20mL)溶液に加える。鉄粉(652mg,11.5mmol)を添加し、結果として生じる反応混合物を60℃で約3時間撹拌する。混合物をRTに冷まし、Celite(登録商標)でろ過し、EtOAcで抽出する。有機相を収集し、食塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。この物質の約半分を酸に鹸化しながら、粗製残留物をDMF(50mL)に再び溶かして炭酸カリウム(461mg,3.37mmol)と臭化ベンジル(0.245mL,2.02mmol)を加える。反応混合物を80℃で一晩撹拌し、RTに冷まし、水上に注ぎ、EtOAc(2×100mL)で抽出する。合わせた有機相を食塩水(2×100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製アニリン70b4を次工程で直接使用する。
工程5：
粗製アニリン70b4(550mg,1.14mmol)をMeOH(1mL)に溶かしてエーテル中2MのHCl(1mL)を加える。混合物をRTで約1時間撹拌し、減圧下で濃縮する。結果として生じる残留物をMeOH(10mL)に溶かしてジヒドロキシアセトン(649mg,7.21mmol)のMeOH(3mL)溶液を加える。反応混合物をRTで約1時間撹拌し、ナトリウムシアノボロヒドリド(266mg,4.24mmol)のMeOH溶液(3mL)を加える。反応混合物をRTで約1時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)で希釈し、減圧下で最少量に濃縮し、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/hex→100%EtOAc)で精製して70b5を得る。
工程6：
水素化ナトリウム(95%,44mg,1.74mmol)のDMF懸濁液(2mL)を化合物70b5(440mg,0.791mmol)とヨードメタン(247μL,3.95mmol)の0℃のDMF溶液に加える。反応混合物を0℃で約1時間撹拌してからさらに水素化ナトリウム(95%,44mg,2mLのDMF中1.74mmol)を加える。反応混合物を0℃で約1時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製70b6をさらに精製せずに次工程で直接使用する。
工程7：
DMAP(1.6mg,0.014mmol)をアニリン70b6(40mg,0.068mmol)、酸塩化物1a8(44mg,0.27mmol)及びピリジン(32μL,0.41mmol)のDCE(1mL)溶液に加える。反応混合物をマイクロ波内で150℃にて約45分間加熱する。反応混合物をRTに冷ましてからピリジン(32μL,0.41mmol)と酸塩化物1a8(44mg,0.27mmol)を加える。反応混合物をマイクロ波条件に再び供し(150℃で45分)、RTに冷まし、1NのHCl水溶液(10mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液(50mL)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン→100%EtOAc)で精製して70b7を得る。
工程8：
木炭上10%パラジウム(15mg)をベンジルエステル70b7(12mg,0.017mmol)のEtOAc/MeOH(2:1,6mL)溶液に加える。反応混合物を排気し、大気圧にて水素で満たす。反応混合物を約15分間RTで撹拌し、Celite(登録商標)上でろ過し、EtOAcで洗浄し、減圧下で濃縮する。粗製残留物を分取HPLCで精製して2003を得る。
【０３５９】
（実施例71A）
（化合物4002の調製）
【０３６０】
【化１１８】
0005623289.tif 000125
【０３６１】
炭酸カリウム(277mg,0.854mmol)をフェノール2a5(160mg,0.407mmol)とクロロイソキノリン(73mg,0.477mmol)のDMSO溶液(5mL)に加える。反応混合物を150℃で約10分間撹拌し、RTに冷ましてろ過する。結果として生じる溶液に2.5NのNaOH水溶液(0.3mL,0.750mmol)を加える。反応混合物をRTで約3時間撹拌し、氷AcOH(2mL)で酸性にし、分取HPLCで精製して化合物4002を得る。
【０３６２】
（実施例72A）
（化合物4003の調製）
【０３６３】
【化１１９】
0005623289.tif 000126
【０３６４】
炭酸セシウム(208mg,0.640mmol)をフェノール2a5(120mg,0.305mmol)とクロロキノリン(50mg,0.305mmol)のDMSO溶液(5mL)に加える。反応混合物を150℃で約10分間撹拌し、RTに冷ましてろ過する。結果として生じる溶液に2.5NのNaOH水溶液(0.3mL,0.750mmol)を加える。反応混合物をRTで約3時間撹拌し、氷AcOH(2mL)で酸性にし、分取HPLCで精製して化合物4003を得る。
【０３６５】
（実施例73A）
（化合物4006の調製）
【０３６６】
【化１２０】
0005623289.tif 000127
【０３６７】
工程1：
塩化銅(I)(13mg,0.13mmol)をフェノール2a5(100mg,0.254mmol)、ヨウ化物(77mg,0.35mmol)、炭酸セシウム(166mg,0.508mmol)及び2,2,6,6-テトラメチルヘプタン-3,5-ジオン(5μL,0.025mmol)のNMP溶液(3mL)に添加する。反応混合物を排気して窒素で満たす。このサイクルを5回繰り返してから反応混合物を120℃で約2時間撹拌し、RTに冷まし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン→60%EtOAc)で精製して73a1を得る。
工程2：
5MのNaOH水溶液(0.265mL,1.32mmol)をエステル73a1(46mg,0.089mmol)の0℃のTHF/DMSO溶液(1:1,2mL)に滴下する。溶液40℃で約2時間撹拌し、AcOH(1mL)で酸性にし、分取HPLCで精製して化合物4006を得る。
【０３６８】
（実施例74A）
（化合物1175の調製）
【０３６９】
【化１２１】
0005623289.tif 000128
【０３７０】
工程1：
DMF(2mL)中の塩化物57c2(200mg,0.33mmol)の溶液にトリメチルシリルアセチレン(162mg,1.65mmol)、CuI(6.3mg,0.033mmol)、Et3N(0.230mL,1.65mmol)及びPd(PPh3)4(38mg,0.033mmol)をRTで加える。この混合物をマイクロ波内で120℃にて10分間撹拌する。TBAF(1.65mL,THF中1M溶液)をRTで添加して反応混合物を約30分間撹拌する。NH4Cl飽和水溶液を加えて混合物をEt2O(3×)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつ濃縮する。粗製残留物を次に(20:80→60:40)のEtOAc/ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物74a1を得る。
工程2：
水(1mL)中のアルキン74a1(123mg,0.21mmol)の溶液にアジド44a2(97mg,0.62mmol)をRTで添加する。この混合物を120℃で約3時間撹拌してから85℃で約16時間撹拌する。反応混合物をEt2O(3×)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空下でろ過し、濃縮する。(20:80→70:30)のEtOAc/ヘキサンを用いて粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物74a2を得る。
工程3：
MeOH(1mL)中のエステル74a2の溶液にNaOH水溶液(5N,0.024mL,0.12mmol)をRTで添加する。混合物を約5時間撹拌した後、1MのHClで酸性にしてEtOAc(4×)で抽出する。合わせたフラクションを乾燥させて濃縮する。残留物を再びMeOH(2mL)に溶かして(トリメチルシリル)ジアゾメタン(0.120mL,Et2O中の2M溶液)を0℃で加える。反応混合物を0℃で約1時間撹拌してから濃縮する。残留物を再びTHF(1mL)/MeOH(1mL)混合物に溶かしてRTでNaOH溶液(5N,0.024mL,0.12mmol)を加える。混合物を約3時間撹拌してから濃縮する。残留物を再びMeOH(1mL)/AcOH(1mL)混合物に溶かして分取HPLCで精製する。フラクションを合わせ、凍結乾燥によって溶媒を除去して純粋な化合物1175を得る。
【０３７１】
（実施例75A）
（化合物4016の調製）
【０３７２】
【化１２２】
0005623289.tif 000129
【０３７３】
工程1：
炭酸セシウム(2.48g,7.62mmol)をフェノール2a5(1.78g,6.61mmol)と4,5-ジブロモ-チオフェン-2-カルボアルデヒド(35mL,5.08mmol)のDMSO溶液(10mL)に加える。反応混合物を80℃で約16時間撹拌し、RTに冷まし、水上に注いでEt2O(3×50mL)で抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%→70%EtOAc)で精製して化合物75a1を得る。
工程2：
トリフルオロ酢酸ナトリウム(383mg,2.82mmol)を臭化物75a1(410mg,0.704mmol)とヨウ化銅(268mg,1.41mmol)のNMP溶液(2mL)に加える。反応混合物をマイクロ波内で160℃にて10分間撹拌してから180℃でさらに10分間撹拌してRTに冷ます。反応混合物を水上に注ぎ、EtOAc(3×50mL)で抽出する。合わせた有機相を食塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%→70%のEtOAc)で精製して化合物75a2及び化合物75a3を得る。
工程3：
実施例37A、工程2及び3の手順を用いて化合物75a3を化合物4016に変換する。
【０３７４】
（実施例76A）
（化合物4017の調製）
【０３７５】
【化１２３】
0005623289.tif 000130
【０３７６】
工程1：
実施例75A、工程3に記載の手順を用いて化合物75a3を化合物4017に変換する。
【０３７７】
（実施例77A）
（化合物4018の調製）
【０３７８】
【化１２４】
0005623289.tif 000131
【０３７９】
工程1：
実施例75A、工程3に記載の手順を用いて化合物75a2を化合物4018に変換する。
【０３８０】
（実施例78A）
（化合物4019及び4020の調製）
【０３８１】
【化１２５】
0005623289.tif 000132
【０３８２】
工程1a：
Pd(PPh3)4(1.35mg,0.005mmol)と炭酸ナトリウム(水中2M溶液,0.375mL,0.750mmol)を臭化物75a2(150mg,0.258mmol)とトリメチルボロキシン(97mg,0.773mmol)のDMF溶液(1mL)に添加する。反応混合物をマイクロ波内で120℃にて20分間撹拌し、RTに冷まし、水上に注ぎ、Et2O(3×50mL)で抽出する。合わせた有機相を食塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%→80%のEtOAc)で精製して化合物78a1を得る。
工程2a：
実施例37A、工程2及び3に記載の手順を用いて化合物78a1を化合物4019に変換する。
工程1b：
Pd(PPh3)4(1.35mg,0.005mmol)と炭酸ナトリウム(水中2M溶液,0.386mL,0.773mmol)を臭化物75a2(150mg,0.258mmol)とシクロプロピルボロン酸(66mg,0.773mmol)のDMF溶液(1mL)に添加する。反応混合物をマイクロ波内で120℃にて20分間撹拌し、RTに冷まし、水上に注いでEt2O(3×50mL)で抽出する。合わせた有機相を食塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40%→80%のEtOAc)で精製して化合物78a2を得る。
工程2b：
実施例37A、工程2及び3に記載の手順を用いて化合物78a2を化合物4020に変換する。
【０３８３】
（実施例79A）
（化合物4014及び4015の調製）
【０３８４】
【化１２６】
0005623289.tif 000133
【０３８５】
工程1：
実施例57C、工程1に記載の手順を用いて化合物75a2を化合物79a1に変換する。
工程2：
実施例57D、工程1の手順を用いて化合物79a1を化合物4014及び4015に変換する。
【０３８６】
（実施例80A） 
（化合物1053の合成）
【０３８７】
【化１２７】
0005623289.tif 000134
【０３８８】
工程1：
フェノール1a10(16.8mg,0.041mmol)をDMSO(1mL)中のK2CO3(16.9mg,0.122mmol)及び2-フルオロ-3-トリフルオロメチルピリジン(39.0mg,0.24mmol)と混合する。Ar下75℃で完全な転換まで混合物を加熱してからRTに冷ます。水とDCMを加え、混合物をDCM(3×)で抽出し、合わせた有機フラクションを減圧下で濃縮する。粗製残留物をTHF(1mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.5mL)混合物に溶かし、NaOH水溶液(10N,41μL,0.41mmol)を加える。混合物を一晩撹拌した後、AcOHで酸性にし、ろ過し、分取HPLC上に注入して化合物1053を単離する。
【０３８９】
（実施例81A）
（化合物1171の調製）
【０３９０】
【化１２８】
0005623289.tif 000135
【０３９１】
工程1：
炭酸カリウム(67mg,0.488mmol)を酸53a1(150mg)と臭化ベンジル(35μL,0.293mmol)のDMF溶液(2mL)に添加する。反応混合物を80℃で一晩撹拌し、RTに冷まし、水上に注いでEtOAc(3×50mL)で抽出する。合わせた有機相を連続的に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%のEtOAc)で精製して化合物81a1を得る。
工程2：
水素化ナトリウム(13mg,0.511mmol)をエステル81a1(120mg,0.170mmol)の0℃のDMF(12mL)溶液に加えた後、ヨードメタン(42μL,0.681mmol)を加える。反応混合物をRTで約2時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)で希釈してEtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機相を連続的に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。粗製残留物をヘキサン中80%のEtOAcに溶かし、シリカ栓を通す。結果として生じる有機相を減圧下で濃縮して残留物を得、EtOH(25mL)に再び溶かす。反応フラスコを脱気し、大気圧にて水素で満たす。混合物をRTで約4時間撹拌し、Celite(登録商標)でろ過し、EtOHで洗浄し、減圧下で濃縮して粗製81a2を得、次工程で直接使用する。
工程3：
クロロギ酸イソブチル(30μL,0.23mmol)を酸81a2(100mg,0.156mmol)とトリエチルアミン(39μL,0.28mmol)の0℃のTHF(2mL)溶液に添加する。反応混合物を0℃で約30分間撹拌し、ナトリウムボロヒドリド(18mg,0.467mmol)の水(0.2mL)懸濁液上で直接ろ過する。反応混合物を0℃で約20分間撹拌し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(50mL)で希釈してEtOAc(2×50mL)で抽出する。合わせた有機相を連続的に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)、食塩水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製81a3を得る。
工程4：
5MのNaOH水溶液(1.0mL,5.0mmol)をエステル81a3(20mg,0.032mmol)の0℃のDMSO溶液(2mL)に滴下する。溶液をRTで約2時間撹拌し、AcOH(1mL)で酸性にし、分取HPLCで精製して化合物1171を得る。
【０３９２】
（実施例82）
（NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ活性）
参照によってその内容を本明細書に引用したものとするWO2007/087717に記載のアッセイに従い、C型肝炎ウイルスRNA依存性ポリメラーゼ(NS5B)に対する阻害活性についてこの発明の代表化合物を試験する。
（実施例83）
（NS5B RNA依存性RNA ポリメラーゼ阻害の特異性）
参照によってその内容を本明細書に引用したものとするMcKercher et al., (2004) Nucleic Acids Res. 32: 422-431に記載されているように、ポリオウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼ及びウシ胸腺DNA依存性RNAポリメラーゼIIに対する阻害活性について本発明の代表化合物を試験する。
（実施例84）
（細胞ベースルシフェラーゼ受容体HCV RNA複製アッセイ）
参照によってその内容を本明細書に引用したものとするWO2005/028501に記載のアッセイを利用して、安定したサブゲノムHCVレプリコンを発現している細胞内におけるC型肝炎ウイルスRNA複製のインヒビターとしての活性について本発明の代表化合物を試験する。
【０３９３】
（化合物の表）
下表は本発明の代表化合物を列挙する。下表1〜4に列挙した化合物を実施例82のアッセイで試験すると、30μM未満のIC50値を有することが分かる。下表1及び4に列挙した化合物を実施例84のアッセイで試験すると、30μM未満のEC50値を有することが分かる。
実施例に記載の標準的な分析HPLC条件を用いて各化合物の保持時間(tR)を測定する。当業者には周知なように、保持時間値は特定の測定条件に敏感である。従って、同一条件の溶媒、流速、線形勾配などを用いた場合でさえ、保持時間値は、例えば、異なるHPLC機器で測定した場合には変化しうる。同一の機器で測定した場合でさえ、例えば、異なる個々のHPLCカラムを用いて測定した場合には、HPLC値が変化することがあり、或いは同一の機器及び同一の個々のカラムで測定した場合でさえ、例えば、異なる機会で行った個々の測定間で値が変化しうる。表1〜4の各化合物を製造するために使用する合成方法は表中で確認される。当業者は、表1〜4に列挙する各特定化合物を製造するため、合成方法に明らかな修正が必要な場合があることを認めるだろう。
【０３９４】
【表１】
0005623289.tif 000136
【０３９５】
【表２】
0005623289.tif 000137
【０３９６】
0005623289.tif 000138
【０３９７】
0005623289.tif 000139
【０３９８】
0005623289.tif 000140
【０３９９】
0005623289.tif 000141
【０４００】
0005623289.tif 000142
【０４０１】
0005623289.tif 000143
【０４０２】
0005623289.tif 000144
【０４０３】
0005623289.tif 000145
【０４０４】
0005623289.tif 000146
【０４０５】
0005623289.tif 000147
【０４０６】
0005623289.tif 000148
【０４０７】
0005623289.tif 000149
【０４０８】
0005623289.tif 000150
【０４０９】
0005623289.tif 000151
【０４１０】
0005623289.tif 000152
【０４１１】
0005623289.tif 000153
【０４１２】
0005623289.tif 000154
【０４１３】
0005623289.tif 000155
【０４１４】
0005623289.tif 000156
【０４１５】
0005623289.tif 000157
【０４１６】
0005623289.tif 000158
【０４１７】
0005623289.tif 000159
【０４１８】
【表３】
0005623289.tif 000160
【０４１９】
【表４】
0005623289.tif 000161
【０４２０】
【表５】
0005623289.tif 000162
【０４２１】
【表６】
0005623289.tif 000163
【０４２２】
0005623289.tif 000164
【０４２３】
【表７】
0005623289.tif 000165
【０４２４】
【表８】
0005623289.tif 000166
【０４２５】
0005623289.tif 000167
【０４２６】
0005623289.tif 000168
【０４２７】
0005623289.tif 000169
【０４２８】
本出願でリストアップした全ての特許、特許出願及び刊行物などの各参考文献は、それらを個々に引用したかのように、その内容全体を参照によって本明細書に引用したものとする。さらに、当然のことながら、本発明の上記教示において、当業者は、本発明に一定の変更又は修正を加えることができ、かつこれらの均等物は、本出願に添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に依然としてある。