(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）：
【化１】
0005560279.tif 000008
で表わされる化合物の脱ベンジル化プロセスであって、前記化合物をパラジウム系触媒の存在下でギ酸と反応させることを含み、前記脱ベンジル化がｓｅｃ−ブタノールの存在下で行われる、プロセス。
【請求項２】
前記触媒はＰｄ／Ｃである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記触媒はＰｄ／Ｃ湿潤体である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記触媒は５重量％Ｐｄ／Ｃである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項５】
前記触媒は基質に対し２〜１０重量％の量で使用される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記脱ベンジル化は約７０℃の温度で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
ギ酸／基質のモル比は３：１である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
ネビボロールまたはその付加塩の合成プロセスであって、請求項１に記載の脱ベンジル化プロセスを含むプロセス。
【請求項９】
式（II）の化合物はラセミ混合物（±）［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］の形態で存在する、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
純度が少なくとも９９．９重量％であるネビボロールまたはその付加塩の合成プロセスである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１１】
「ｄｅ−Ｆ」ネビボロール含有量が０．１重量％未満であるネビボロールまたはその付加塩の合成プロセスである、請求項８に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はネビボロール調製のためのプロセスに関し、より詳細には高純度ネビボロールの調製に有用な、次式：
【０００２】
【化１】
0005560279.tif 000002
【０００３】
で表わされる化合物の改良脱ベンジル化法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ネビボロール（以後、ＮＢＶと称する）は式（ＩＡ）：
【０００５】
【化２】
0005560279.tif 000003
【０００６】
で表わされる［２Ｓ［２Ｒ*［Ｒ［Ｒ*］］］］α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−クロマン−２−メタノール］（以後、ｄ−ＮＢＶと称する）と、式（ＩＢ）：
【０００７】
【化３】
0005560279.tif 000004
【０００８】
で表わされるその［２Ｒ［２Ｓ*［Ｓ［Ｓ*］］］］エナンチオマー（以後、ｌ−ＮＢＶと称する）との等量混合物である。
【０００９】
ネビボロールは、β−アドレナリン遮断特性を特徴とし、本態性高血圧の治療に有用である。ネビボロールは塩基性であり、適切な酸で処理することによりその付加塩に変換することができる。ネビボロールの塩酸付加塩は市販されている。
【００１０】
４個の不斉炭素原子により１６種の立体異性体の混合物（非対称置換の場合）又は１０種の立体異性体の混合物（対称置換の場合）が生じるため、α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［クロマン−２−メタノール］という分子構造体の合成は、当業者にとって難しいことが当技術分野で知られている。ネビボロール構造は対称性を有することから明らかなように、計１０種の立体異性体が生成され得る。
【００１１】
ネビボロール調製のためのプロセス数例が文献に報告されている。
【００１２】
特許文献１（ヤンセンファーマ、ＮＶ）は、クロマンエポキシド誘導体のジアステレオ異性体混合物の合成を含むＮＢＶの調製法を記載している。
【００１３】
これらエポキシド誘導体は、このプロセスにおける重要な中間体であり、これらを適切に組み合わせることによって式：
【００１４】
【化４】
0005560279.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜6アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜12アルキルカルボニル又はアリールカルボニルである）の化合物が得られる。
【００１６】
前記特許文献１は、当技術分野において知られている水素化分解法に従って、式Ｉ（式中、Ｒ1はフェニルメチル基である）の化合物を式（I）（式中、Ｒ1は水素である）の化合物に変換できることを報告している。特に実施例２３においては、化合物（Ａ+Ａ+）α，α’−［［（フェニルメチル）イミノ］−ビス（メチレン）］ビス［３，４−デヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］３部とメタノール１２０部との混合物が、パラジウム炭素（１０％）２部の存在下、大気圧下及び室温で水素化されている。
【００１７】
特許文献２（ヤンセンファーマ、ＮＶ）は、前述の特許文献１の報告と実質的に同一の合成プロセスを記載しており、これは特にＮＢＶの単一光学異性体である（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）の調製に関する。
【００１８】
この場合、アミン基の脱保護は、適切な溶媒中でパラジウム又は白金担持炭素等を用いた接触水素化法によって実施可能であると記載されている。実施例３においては、ベンジル誘導体３．５部及び２−メトキシエタノール２５０部との混合物が、大気圧下及び室温でパラジウム炭素（１０％）２部を用いて水素化されている。
【００１９】
特許文献３（シメックスファーマＡＧ及びチューリッヒ大学）、特許文献４（トレントファーマスーティカルリミテッド）、特許文献５（ヘテロドラッグスリミテッド）及び特許文献６（エギシュヂョヂセルヂャール（Egis Gyogyszergyar）ＲＴ）は、ラセミ体及び／又はその純粋なエナンチオマーとしてのＮＢＶを調製する他のプロセスを記載しており、従来技術に従う接触水素化による脱ベンジル化プロセスを提供している。基本的に、ベンジル基は触媒（Ｐｄ／Ｃ）の存在下における古典的な水素化によって除去される。
【００２０】
本願出願人による同時係属中の国際特許出願（特許文献７）は、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド及びグリニャール試薬から出発するネビボロールの調製プロセス、特にｄ−ネビボロール及びそのエナンチオマーであるｌ−ネビボロール又はそれらの塩の調製プロセスを記載している。工程ｊ／ｕにおいては、公知の技法、好ましくは接触水素化によって、ネビボロールのＮ−ベンジル誘導体（式Ｘａ又はＸｂ）が脱保護されることが記載されている。更に該特許出願は、ギ酸、ギ酸アンモニウム、リン酸、シクロヘキセン及びシクロヘキサジエン等の他の供給源を接触水素移動還元条件下で用いることにより、分子状水素がインサイチュー生成し得ることを示している。同特許出願の実施例１０には、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）及びメタノールの存在下で対応するＮ−ベンジル誘導体をギ酸アンモニウムで処理することによって、［２Ｓ，Ｒ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α，α’−［イミノビス−メチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−デヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］をギ酸塩の形態で調製することが記載されている。
【００２１】
従って、遷移金属系触媒の存在下に分子状水素を用いることによって、保護されたアミノ基の脱ベンジル化が可能であることは、当技術分野において知られている。しかしながら、この種の方法を用いることに付随して起こり得る問題は、基質の中には水素化条件に付すことにより望ましくない反応を起こして反応副生成物を生成し得るものもあり、その結果、最終生成物の純度及び収率を低下させてしまうことである。例えば、芳香族ハロゲン基の存在下における保護ベンジル基の水素化分解プロセスは化学選択的ではないため、工業的な観点から許容できない量（＞１％）の脱ハロゲン化物が生成することが知られている。
【００２２】
有機化合物の水素化に有用な他の方法として、水素移動又はＣＴＨ（触媒的水素移動（catalytic transfer hydrogenation））による接触水素化が知られており、これは、水素原子が水素供与体としてみなされる化合物に由来する点で、上述した古典的方法とは異なっている。ＣＴＨは温和な条件で行うことができ、何よりも芳香族ハロゲン基を更に含む保護された基質の脱ベンジル化において、選択性を示すことがわかっている。
【００２３】
しかしながら、ＣＴＨ法は化学選択的である一方で、速度が遅く且つ完全転化に至らないという問題を有し、従って、一般に工業用としては殆ど適合しないか、或いは少なくとも殆ど生産的ではないという事実がある。その一因として考えられるのが、Ｎ−脱ベンジル化反応の生成物であるアミンによる触媒の被毒の進行である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】欧州特許第１４５０６７号明細書
【特許文献２】欧州特許第３３４４２９号明細書
【特許文献３】国際公開第２００８／０１００２２号
【特許文献４】国際公開第２００６／０２５０７０号
【特許文献５】国際公開第２００６／０１６３７６号
【特許文献６】国際公開第２００４／０４１８０５号
【特許文献７】国際公開第２００８／０６４８２７号
【特許文献８】欧州特許第０１４５０６７号明細書
【特許文献９】国際公開第２００８／０６４８２６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
従って、従来技術文献に記載されたプロセスの問題を克服できる他の脱ベンジル化法を検討することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明者らは、驚くべきことに、ギ酸をインサイチューで水素供給源として使用するＣＴＨを見越した、ＮＢＶ調製に有用な中間体を水素化する簡便且つ効果的な方法を見出した。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
従って、本発明の第一の目的は、次式（II）：
【００２８】
【化５】
0005560279.tif 000006
【００２９】
の化合物の脱ベンジル化プロセスであって、パラジウム系触媒の存在下に該化合物をギ酸と反応させることを含む、プロセスである。
【００３０】
当技術分野において知られているように、本発明における残基Ｂｎはベンジル基（フェニルメチル）を意味する。
【００３１】
式（II）の化合物は、公知の技法、例えば特許文献１、特許文献２、特許文献５、特許文献７及び特許文献９に記載されたプロセスに従い、調製することができる。
【００３２】
好ましくは、本発明の目的であるプロセスは、単一エナンチオマーであるＲＳＳＳ（ｌ−ＮＢＶベンジル誘導体）又はＳＲＲＲ（ｄ−ＮＢＶベンジル誘導体）、より好ましくはそのラセミ混合物である（±）［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］の形態である式（II）の化合物に適用される。
【００３３】
水素移動による水素化を利用するベンジル基の脱保護は、当技術分野において知られている。
【００３４】
一般に、パラジウム系触媒の存在下における式（II）の化合物とギ酸との反応は、一種以上の有機溶媒（混和物であってもよい）の存在下に行われる。
【００３５】
本発明の目的である脱ベンジル化に適切な溶媒は、脂肪族アルコール類、エーテル類又はエステル類等の不活性有機溶媒である。
【００３６】
好ましくは、反応溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール、酢酸エチル及びテトラヒドロフランから選択される。
【００３７】
より好ましくは、反応溶媒としてｓｅｃ−ブタノールが使用される。
【００３８】
本発明の脱ベンジル化は一括して行うこともできる。
【００３９】
本発明の目的である脱ベンジル化に有用なＰｄ系触媒は、Ｐｄ担持炭素（Ｐｄ／Ｃ）の乾燥体又は湿潤体（好ましくは約５０％ｗ／ｗ以下の水湿潤体）の何れかである。好ましくは５％或いは１０％Ｐｄ／Ｃが使用される。
【００４０】
本発明の目的である還元においては、通常、基質に対し約２〜１０％ｗ／ｗの量の触媒が使用される。
【００４１】
パラジウム系触媒の存在下におけるギ酸を用いた式（II）の化合物の本発明における脱ベンジル化は、より好ましくは、基質に対し約１０％ｗ／ｗ（乾燥触媒としての計算値：約５％ｗ／ｗ）の量の５％Ｐｄ／Ｃ（約５０％ｗ／ｗの水湿潤体）を用いて行われる。
【００４２】
パラジウム系触媒の存在下における式（II）の化合物とギ酸との反応は、通常、２５℃〜１００℃の温度範囲で行われる。好ましくは、反応は約７０℃で行われる。
【００４３】
本発明の目的である還元に用いられる酸／基質の化学量論的モル比は、通常、少なくとも２である。好ましくは、基質の１モルに対して３モルの酸が使用される。
【００４４】
本発明の一態様においては、パラジウム系触媒の存在下における式（II）の化合物とギ酸との反応は、ｓｅｃ−ブタノール中に基質及び５％Ｐｄ／Ｃ湿潤体を含有する混合物に高温（７０℃±２℃）でギ酸を添加することによって行われる。これを更に高温で数時間撹拌した後、塩基性水溶液（例えばＮａＯＨ）で反応混合物を徐々に作成する。次いで、例えばセライトで濾過することによって触媒を反応混合物から分離し、公知の技法により生成物を回収する。
【００４５】
本発明の目的であるプロセスによってネビボロールの付加塩、即ちネビボロールギ酸塩が生成し、これを塩基性環境下（インサイチューでもよい）で中和することにより、ネビボロール遊離塩基とする。
【００４６】
本発明の目的であるプロセスから得られるＮＢＶ遊離塩基は、純度の観点から、後続の最終生成物合成工程に用いるのに特に適している。
【００４７】
従って、本発明の更なる目的は、式（II）の化合物をギ酸を用いて前述のパラジウム系触媒の存在下において脱ベンジル化することを含む、ネビボロール又はその付加塩の合成プロセスである。
【００４８】
本発明の目的からすれば、式（II）の化合物のラセミ混合物（異性体ｌ及びｄ−ＮＢＶのベンジル誘導体の１：１混合物）を基質とするのが好ましいことは明白であり、これを適切に処理することによってＮＢＶ（異性体ｌ及びｄの１：１混合物）が調製され、続いてこれが最終生成物に変換される。
【００４９】
従って、例えば本発明に係るベンジル誘導体の対応する混合物から得られるｄ−ＮＢＶ及びｌ−ＮＢＶの混合物を有機溶媒の存在下で塩酸を用いて処理することによって、それぞれのＮＢＶ塩酸塩が得られる。
【００５０】
各塩は、当技術分野において公知の方法、例えば晶析によって更に精製することができる。
【００５１】
従って、本発明の目的である還元法が、活性成分であるＮＢＶ塩酸塩の調製において如何に効果的且つ経済的な代替合成法であるかは非常に明白である。
【００５２】
該方法は、まず第一に、芳香環ハロゲン化化合物の存在下において化学選択性を示し、望ましくない副生物、例えばＨＰＬＣ−ＭＳ分析にてモノ脱フッ素化ネビボロール構造を有すると同定される不純物の生成を制限できることが判明した。この種の不純物は次に示す一般式：
【００５３】
【化６】
0005560279.tif 000007
【００５４】
を有する（以後「ｄｅ−Ｆ」ネビボロールと称する）。
【００５５】
上述したように、従来の水素化プロセスは脱ハロゲン化物を多量（＞１％）に生成させ、その後に最終生成物を再晶析する精製が必要となる可能性があり、時間、費用、及び消費材料の観点から高価である上に、脱フッ素化された不純物を医薬品基準要件である０．１％未満に制限することができない。
【００５６】
知られているように、前述の基準に十分に適う純度を有する生成物を得ることは非常に重要である。他のいずれの医薬活性成分全般についても言えることであるが、ネビボロール中の不純物は絶対的に望ましくなく、極端な場合はこの活性成分を含有する剤で治療した患者に対して有害である可能性さえある。
【００５７】
従って、本発明の目的であるプロセスの重要な態様は、非常に純度の高い最終生成物を提供できることであり、ここにおいて各不純物の力価が０．１％未満且つ全不純物の合計が１％を大幅に下回ることにより、費用の嵩む更なる精製ステップ（例えば再晶析による）が不要になることである。
【００５８】
従って、本発明の更なる目的は、純度が少なくとも９９．９重量％であるネビボロール又はその付加塩である。
【００５９】
本発明の更なる目的は、「ｄｅ−Ｆ」ネビボロール含有量が０．１重量％未満であるネビボロール又はその付加塩である。
【００６０】
本発明の更なる目的は、「ｄｅ−Ｆ」ネビボロール含有量が０．０５重量％未満であるネビボロール又はその付加塩である。
【００６１】
従って、本発明の更なる目的は、先の記載に従う脱ベンジル化を含む、純度が少なくとも９９．９重量％であるネビボロール又はその付加塩の合成プロセスである。
【００６２】
従って、本発明の更なる目的は、先の記載に従う脱ベンジル化を含む、「ｄｅ−Ｆ」ネビボロール含有量が０．１重量％未満であるネビボロール又はその付加塩の合成プロセスである。
【００６３】
従って、本発明の更なる目的は、先の記載に従う脱ベンジル化を含む、「ｄｅ−Ｆ」ネビボロール含有量が０．０５重量％未満であるネビボロール又はその付加塩の合成プロセスである。
【００６４】
上述したように、ＣＴＨは非常に長い反応時間が必要であり、場合によっては反応を完結させることが困難なことが主な問題点である。
【００６５】
本発明に従ってギ酸を使用すると、同時係属中の国際特許出願（特許文献７）に記載されているギ酸アンモニウムの存在下におけるＣＴＨ法と比較した場合、反応が加速されることによって選択性が付与され、その間に反応速度が速くなる。この種の加速を可能にする反応機構は、恐らくギ酸がギ酸アンモニウムとは異なり、晶析過程を誘発することによって反応中にネビボロールギ酸塩を析出させることができるという事実にあるのであろう。
【００６６】
更に、ギ酸アンモニウムとは異なり、ギ酸が存在することによってアミン（脱ベンジル化後のネビボロール生成物そのもの）による触媒の被毒過程が阻害される。
【００６７】
従って、実施の観点から、特許文献７に記載されているギ酸アンモニウムを水素供給源とするプロセスと比較して：
−より少ない当量の水素供給源の使用；
−より少量の触媒の使用；
−脱ベンジル化生成物のほぼ定量的な転化、高生産性及び高回収率をそれぞれ伴うプロセスが本発明者らによって開発されたと理解することができる。
【００６８】
更に、このようにして直接得られた、高純度のネビボロールを得るために必須の中間体であるネビボロールギ酸塩は、同時係属中の特許文献７で行われているギ酸環境下における分取クロマトグラフィー等の更なる精製を必要としない。
【００６９】
従って、従来技術と比較した場合の、本発明の目的である方法に付随する利点は明白である。
【００７０】
本発明の目的であるプロセスの一実施形態は、パラジウム系触媒の存在下に水素供給源としてのギ酸を用いた水素移動による接触水素化を介した、式（II）の化合物の脱ベンジル化を行うことによって、ネビボロール遊離塩基を得ることを含む。
【００７１】
本発明の目的である方法の好ましい一実施態様は、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下及び任意的なアルコール性溶媒の存在下、式（II）の化合物のラセミ体をギ酸と反応させることによってネビボロールギ酸塩を得、これを塩基（中でもアルカリ性水酸化物が好ましい）と反応させることによって中和して遊離塩基にすることを含む。
【実施例】
【００７２】
以下、本発明を実施例により更に説明する。
【００７３】
［実施例１］
［２Ｓ，αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−デヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］の合成
［２Ｓ，αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α，α’−［［（フェニルメチル）イミノ］ビス−メチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−デヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］塩酸塩（５．３ｇ、９４％ｗ／ｗ、９．３７ｍｍｏｌ）を水（２０．４ｇ）及びｓｅｃ−ブタノール（４０ｇ）に懸濁させ、この不均質な混合物を窒素雰囲気下、２５℃で撹拌した。３０％水酸化ナトリウム（１．５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、固体が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。次いで、水相を分離し、更なる溶媒で洗浄することにより有機アルコール性相を回収して、［２Ｓ，αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α，α’−［［（フェニルメチル）イミノ］ビス−メチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−デヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］の遊離塩基のｓｅｃ−ブタノール溶液を得た（５７．１ｇ、８．５５７％ｗ／ｗ）。
【００７４】
この溶液の一部（５２．５ｇ、８．５５７％ｗ／ｗ、９．０９ｍｍｏｌ）を大気圧下で共沸蒸留（Ｔext＝９５℃）することによって濃縮した。次いで、この溶液をｓｅｃ−ブタノール（１７．３ｇ）で希釈し、軽度真空下で共沸蒸留することによって濃縮した。次いで、この一連の操作を更に２回繰り返すことにより濃縮液（２４．４ｇ）を得、続いて更なるｓｅｃ−ブタノール（２０．６ｇ）で増量した。この溶液を７０±２℃に加熱し、加熱しながらパラジウム／炭素（０．５２６ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ、５７％湿潤品）を混合物に加えた。設定温度に達した時点で、９８％ギ酸（１．２７９ｇ、２７．２３ｍｍｏｌ）をシリンジポンプにより１時間かけて混合物に加えた。得られた不均質な混合物を添加完了時点から更に３時間、７０±２℃で撹拌した後、水（１９．３ｇ）で希釈し、３０％水酸化ナトリウム（１．１ｇ）を加えた。混合物を１５分間７０±２℃に保持した後、真空下セライトパネルで熱時濾過し、７０±２℃に予備加熱したｓｅｃ−ブタノール（８．２ｇ）で洗浄した。濾液を６０℃に保持した後、水相を分離し、有機相を６０℃で水洗（２×１９ｇ）した。次いで、残量が約４０ｍＬになるまで、有機相を真空蒸留によって濃縮した。次いでこの混合物をｓｅｃ−ブタノール（３５．３ｇ）で希釈し、残量が約４５ｍＬになるまで真空蒸留で濃縮した。有機溶液を９０℃にした後、４時間かけて２５℃まで冷却し、この温度を約１６時間保持した。
【００７５】
このようにして得られた懸濁液をｓｅｃ−ブタノール／水混合物（１９．９ｇ、９２／８ｗ／ｗ）で希釈し、８０℃に加熱し、３時間かけて２５℃まで冷却した。２５℃で更に１時間後、析出物を減圧濾過し、パネルをｓｅｃ−ブタノール／水混合物（５．４ｇ、９５／５ｗ／ｗ）で洗浄した。析出物を２５℃で真空乾燥することにより所望の生成物（（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−ネビボロール）を白色固体として得た（２．７０ｇ、モル収率７１％、力価（ｗ／ｗ）（ＨＰＬＣ）９７．０％、純度（ＨＰＬＣ）９９．７面積％）。
【００７６】
［実施例２］
［２Ｒ，αＳ，２’Ｓ，α’Ｓ］−α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−デヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］の合成
［２Ｒ，αＳ，２’Ｓ，α’Ｓ］−α，α’−［［（フェニルメチル）イミノ］ビス−メチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−デヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］塩酸塩（３．０ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を水（１２．２ｇ）及びｓｅｃ−ブタノール（２４．１ｇ）に懸濁させ、この不均質な混合物を窒素雰囲気下、２５℃で機械撹拌した。水酸化ナトリウム（３０％ｗ／ｗ水溶液を０．９６ｇ）をこの混合物に加えて、固体が完全に溶解するまで混合物を撹拌した。次いで水相を分離し、有機アルコール性相をｓ−ブタノール（１５．７ｇ）で希釈した後、真空下（０．０４バール）で共沸蒸留した。蒸留を中断し、ｓ−ブタノール（２３．４ｇ）で混合物を増量した。蒸留を再開し、この操作の終了時点で混合物をｓ−ブタノール（１３．８ｇ）で希釈して、［２Ｒ，αＳ，２’Ｓ，α’Ｓ］−α，α’−［［（フェニルメチル）イミノ］ビス−メチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−デヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］塩基の約９％溶液（ｗ／ｗ）を得た。
【００７７】
この溶液を７０±２℃に加熱し、加熱しながらパラジウム／炭素（０．３３ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ、５７％湿潤体）を混合物に加えた。設定温度に達した時点で、この混合物にギ酸（０．７９ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ）及びｓ−ブタノール（０．７９ｇ）の溶液をシリンジポンプにより１時間かけて加えた。次いで、添加終了から更に３時間、不均質な混合物を機械撹拌した後、脱塩水（１１．５ｇ）、水酸化ナトリウム（３０％ｗ／ｗ水溶液を０．８８ｇ）、及び最後にｓ−ブタノール（７．８ｇ）で希釈した。この混合物を真空下セライトパネル（１．６ｇ）で熱時濾過し、７０±２℃に予備加熱したｓ−ブタノール（１２．２ｇ）でパネルを洗浄した。水相を分離して保管すると共に、有機相を７０±２℃の重炭酸ナトリウム（１５．９５ｇ）飽和水溶液及び７０±２℃の脱塩水（１５．２ｇ）で洗浄した。次いで、有機相及び最初に得た水相を６０℃で混合し、二相混合物を脱塩水（１５．２ｇ）で希釈した。洗浄水を排出して有機相を蒸留（Ｐ＝０．０３バール、Ｔint＝２７℃）した。体積が２５％減少した時点で蒸留を中断した。温度を７０±２℃に設定した後、６時間かけて０℃にした。０℃で更に１０時間経過した後、析出物を真空濾過し、パネルをｓ−ブタノール（８．０ｇ）で洗浄した。析出物を６０℃で真空乾燥して、所望の生成物（（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−ネビボロール）を白色固体として得た（１．６３ｇ、モル収率６７％、力価（ｗ／ｗ）（ＨＰＬＣ）９４．３％、純度（ＨＰＬＣ）９９．６面積％）。
【００７８】
［実施例３］
（±）［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］−α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−デヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］の合成
ｓｅｃ−ブタノール（４９７０ｇ）中の（±）［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］−α，α’−［（フェニルメチル）イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−デヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］（５３０ｇ、１．０７ｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（５２．３ｇ、５０％湿潤体）を反応器に投入した。９８％ギ酸（１５０．７ｇ、３．２１ｍｏｌ）のｓｅｃ−ブタノール（１５１ｇ）溶液を、７０±２℃に加熱した混合物に約１時間かけて加えた。反応混合物を撹拌下７０±２℃で約２時間保持し、終了時に３０％のＮａＯＨ（２２５ｇ）水溶液（１９００ｇ）を加え、懸濁液が溶解するまで７０±２℃で撹拌し続けた。この混合物をセライトパネルで熱時濾過し、ｓｅｃ−ブタノール（７２６ｇ）で洗浄した後、トルエン（５３０ｇ）を加えた。二相混合物を７０±２℃に保持した後、水相を分離し、得られた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液（１８０ｇを水２４００ｇに溶解）、次いで水（２２８０ｇ）で洗浄した。有機溶液を複数回（濃縮相に新鮮なｓｅｃ−ブタノールを再添加しながら）真空蒸留した。最終有機相（約８０００ｍＬ）が完全に可溶化するまで８５〜９０℃に加熱した後、２０℃まで除々に冷却して、生成物を析出させた。
【００７９】
固体を濾過によって単離し、５０℃のオーブンで真空乾燥することによって、所望の生成物を白色固体として得た（３８０ｇ、モル収率８７．６％、力価（ｗ／ｗ）（ＨＰＬＣ）≧９９％、純度（ＨＰＬＣ）≧９９面積％）。
【００８０】
［実施例４］
（±）［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］−α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−デヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］塩酸塩の合成
（±）［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］−α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−デヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］（３８０ｇ、０．９３７ｍｏｌ）、ｓｅｃ−ブタノール（４１９５ｇ）、及び水（３０６ｇ）を反応器に投入した。この混合物に、撹拌及び７０±２℃の加熱下で３１％ＨＣｌ（１３４．４ｇ、１．１４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０±２℃で２時間加熱し、２０±２℃まで冷却し、この温度を少なくとも３時間保持することによって生成物を析出させた。固体を濾過によって単離し、ｓｅｃ−ブタノール（４２２ｇ）で洗浄し、６０℃のオーブンで真空乾燥することによって、所望の生成物を白色固体として得た（４００．５ｇ、モル収率９６．７％、力価（ｗ／ｗ）（ＨＰＬＣ）≧９９％（乾燥品）、純度（ＨＰＬＣ）≧９９面積％）、典型的な純度分析結果（ＨＰＬＣ）：不純物合計＝０．０６％ｗ／ｗ、「ｄｅ−Ｆ」ネビボロール＝０．０４％ｗ／ｗ。
【００８１】
1H-NMR (400MHz; MeOD) δ(ppm): 6.85-6.77 (m, 6H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.56-3.25 (m, 4H), 2.99-2.80 (m, 4H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 1H).
MS (ESI): m/z ([M+H]+) = 406.2
P.F.= 225.6-226.8℃
【００８２】
［実施例５］
従来技術との比較：従来の接触水素化によるＮ−脱ベンジル化
（±）［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］−α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−デヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］の合成
（±）［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］−α，α’−［（フェニルメチル）イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−デヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］（１８．８２ｇ、０．０３８ｍｏｌ）、ｓｅｃ−ブタノール（２２０ｍＬ）、及び５％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、５０％湿潤品）をオートクレーブに投入した。この混合物を８０℃に加熱し、オートクレーブを水素で加圧（ｐ＝４バール）した。混合物を上述の条件下で１７時間撹拌し続けた後、セライトパネルで熱時濾過し、高温のｓｅｃ−ブタノール（１５０ｍＬ）で洗浄した（ライナーを有するブフナー使用、ｔライナー＝８５℃）。析出を誘発させるために溶液を室温にし、このようにして得られた混合物を１５℃で約２時間撹拌し続けることによって、完全に生成物を析出させた。
【００８３】
固体を濾過によって単離し、冷ｓｅｃ−ブタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、３５℃のオーブンで真空乾燥することにより、所望の生成物を白色固体として得た（１２．９ｇ、モル収率８３．７％）、純度分析結果（ＨＰＬＣ）：「ｄｅ−Ｆ」ネビボロール＝２．０９％ｗ／ｗ。
【００８４】
従って、この結果から、本発明に従う脱ベンジル化を行うために従来の接触水素化法を用いた場合、脱フッ素化された副生物である「ｄｅ−Ｆ」ネビボロールが生成される比率が高くなる（＞２％）ため、続いて前述の生成物を精製することが必要になるという問題が容易に理解される。
【００８５】
［実施例６］
従来技術との比較：国際特許出願（特許文献７）の実施例１０に従うＣＴＨによるＮ−脱ベンジル化；ネビボロール遊離塩基の単離及びネビボロール塩酸塩の生成を上記実施例３（一部）及び４に記載された方法に従い実施した。
【００８６】
Ａ部：（±）［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］−α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］の合成
（±）［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］−α，α’−［（フェニルメチル）イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］（５．０ｇ、０．０１０１ｍｏｌ）をメタノール（３４３．９ｇ）に溶解した。ギ酸アンモニウム（４．８ｇ、０．０７６１ｍｏｌ）、続いて触媒であるパラジウム担持炭素５重量％（０．５ｇ、湿潤品、水分約５０％）を反応混合物に加えた。反応混合物を撹拌下に約１１時間加熱環流（約６５℃）した後、４５℃まで冷却し、セライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄し、最後に真空濃縮した。粗生成残渣（６．２ｇ）を２−ブタノール（６５．２ｇ）で希釈後、撹拌下に３０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｇ）及び水（２９．８ｇ）を加えた。得られた懸濁液が完全に溶解するまで７０±２℃で加熱し、透明な二相混合物を得た。水層を分離し、得られた有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液（水２２．６ｇ中に１．７ｇを溶解）、続いて水（２×２１．５ｇ）で洗浄した。トルエン（５．０ｇ）も加えて水−有機分離を促した。得られた残渣に新鮮な２−ブタノール（計３２．９ｇ）を加えながら有機相を２回真空濃縮した。最終有機溶液（約６０ｍＬ）を２−ブタノール（９．５ｇ）で更に希釈し、完全に溶解するまで８５〜９０℃に加熱した後、２０℃まで徐々に冷却することによって、生成物を析出させた。
【００８７】
固体を濾過によって分離し、２−ブタノール（３×２．７ｇ）で洗浄し、６０℃で真空乾燥することによって、標題化合物を白色固体として得た（３．５ｇ、９６．６％ｗ／ｗ（ＨＰＬＣ分析）、モル収率８２．６％）。純度分析結果（ＨＰＬＣ）：不純物合計＝０．２８４％ｗ／ｗ、最大単一不純物（Ｍａｘ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｉｍｐｕｒｉｔｙ）（「ｄｅ−Ｆ」ネビボロール）＝０．１９６％ｗ／ｗ。
【００８８】
Ｂ部：（±）［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］−α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］塩酸塩の合成
（±）［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］−α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］（３．１０６ｇ、９６．６％ｗ／ｗ、０．００７４０ｍｏｌ）を２−ブタノール（３３．１ｇ）及び水（２．０ｇ）の混合物に溶解した。この溶液に約３１％の濃塩酸水溶液（１．１ｇ、０．００９０３ｍｏｌ）を７０±２℃での撹拌下に加えた。得られた混合物を７０±２℃で２時間加熱した後、２時間かけて２０±２℃まで冷却し、この温度を更に２時間保持することによって生成物を析出させた。固体を濾過によって単離し、２−ブタノール（２×２ｇ）で洗浄し、６０℃で真空乾燥することによって、標題化合物を白色固体として得た（３．１ｇ、９８．３％ｗ／ｗ（ＨＰＬＣ分析）、モル収率９３．２％）。純度プロファイル（ＨＰＬＣ）：不純物合計＝０．２２４％ｗ／ｗ、最大単一不純物（「ｄｅ−Ｆ」ネビボロール）＝０．１７８％ｗ／ｗ。
【００８９】
従って、この結果から、国際特許出願（特許文献７）の実施例１０に記載されたＣＴＨによるＮ−脱ベンジル化プロセスが、進行が非常に遅い（環流温度で１１時間）ことに加えて、使用される触媒及び水素供給源の当量がより多く、且つ定量的な転化に至らず、それによって望ましくない副生物である「ｄｅ−Ｆ」ネビボロール（＞０．１％）の生成が伴い、十分な化学選択性が得られないことが非常に明白である。
【００９０】
これとは対照的に、本発明者らは、上のＡ部で使用したものと同一の中間体である（±）［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］−α，α’−［（フェニルメチル）イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］（バッチＥＰ１０９）から出発して、本発明に記載された実施例３及び４の手順（Ｎ−脱ベンジル化、ＮＢＶ遊離塩基の単離、及び塩酸塩生成）に従うことにより、非常に高純度のＮＢＶ塩酸塩を得た（力価（ｗ／ｗ）（ＨＰＬＣ）＝１００．０％、純度分析結果（ＨＰＬＣ）：不純物合計＝０．０２７２％ｗ／ｗ、最大単一不純物（「ｄｅ−Ｆ」ネビボロール）＝０．０２０７％ｗ／ｗ）。