(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塞栓を生じる血管閉塞性コイルと、ヒドロゲル形成材料と水とから形成されたヒドロゲルとを組み合わせて含む、ドーム部位と親血管に開口するネックを有する動脈瘤を治療するための、装置であって、該ヒドロゲルが放射線不透過性材料及び治療剤をも含み、
該治療剤が成長因子、インターロイキン、形質転換成長因子ｂ、血小板由来増殖因子のコンジナー、及び成長因子に対するモノクローナル抗体、医薬品、医薬品産生細胞、細胞再生因子、動脈瘤の細胞と同型の前駆細胞、並びに動脈瘤の細胞と組織学的に異なる前駆細胞より成る群から選択され、
前記ヒドロゲルが体温より低い温度で液体であり体温でゲル化する、
装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、一般的には血管動脈瘤の治療に関し、より詳細には動脈瘤の閉塞又は動脈瘤治療用の送達を制御した医薬品で使用するヒドロゲルの使用に関する。
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】  動脈瘤の治療は従来、外部に配置したクリップ、又は内部に配置した取り外し可能な血管閉塞性（vasoocclusive）バルーン又は血管閉塞性装置、例えば一又は複数の血管閉塞性コイルを生じる塞栓によって行われてきた。このような血管閉塞性装置の送達は種々の手段で行うことが可能であり、これには、この装置をプッシャー（pusher）でカテーテルに押し込んでこの装置を配置するカテーテルを経由することが含まれる。血管閉塞性装置は、線状形態のカテーテルの穴を通り抜け、目的の領域、例えば動脈瘤に配置された後で最初に形成した複雑な形態を取るように製造することができる。現在の技術では血管閉塞性装置は、治療すべき領域にこの装置が挿入された後、より複雑な三次元の形態をとることができるように、らせん状の巻いたワイヤーの形を取っている。高度に柔軟な、又は少なくとも超弾力性でかつ相対的に直径の小さい材料を使用することによって、ワイヤーを相対的に線状の形状でミクロ−カテーテルに入れることができ、カテーテルの末端から押し出されたときワイヤーはより複雑な形態になる。
【０００３】  動脈瘤を治癒するのに導入してきた接着剤には、シアノアクリレート、ゼラチン／レゾルシノール／ホルモル、イガイ（mussel）接着性タンパク質及び自家フィブリノゲン接着剤がある。フィブリンゲルも外科における密封剤及び接着剤として使用されており、ヒドロゲルは出血器官の密封剤として使用され、また成形品を形成して機械的に機能することによって血管の疾病を治療する組織支持体を生成するのに使用されてきた。疾病を起こし閉塞した血管系の領域にこのような治療剤を局所的に導入して血管の治癒を促進するためにカテーテルが一般に使用されてきた。典型的には、重合性の被覆かつ密封材料を、モノマー溶液、プレポリマー溶液、又は予備成形し若しくは部分的に予備成形したポリマー製品の形で血管の穴に導入し、狭窄を生じている部位に配置する。ポリマー材料は典型的には付加的な治療剤、例えば医薬品、医薬品産生細胞、細胞再生因子、及び動脈瘤の血管組織と同型又は組織学的に異なる前駆細胞を含むことができ、これが治癒過程を促進する。
【０００４】  拡張し、膨潤するステント（stent）を形成するために、また、機械的な塞栓を生じる他の型の血管閉塞性装置と類似の方法で血管動脈瘤を治療するための空間−充填剤としてヒドロゲルが使用されてきた。このような手順の一つにおいて、ヒドロゲル材料から形成されたステントを血管に挿入し、次いで水和してヒドロゲル材料をステントが血管壁を閉塞し、親血管から密封するまで拡張させることによって動脈瘤を治療する。生物分解性のヒドロゲルは、生物学的な活性材料、例えばホルモン、酵素、抗生物質、抗新生物剤及び細胞懸濁物の放出が制御された担体としても使用されてきた。
上記のことから、血管閉塞性装置及び材料並びにその配置システムが疾病にかかった血管の領域に有効な治療を提供することが分かる。しかし、現在利用可能な技術には重大な制限があり、それは接着剤又はステントで動脈瘤を閉塞する動脈瘤の治療は、血管の損傷を治癒する場合に完全に有効ではないことがあるからである。さらに、塞栓を生じる血管閉塞性装置又は血管閉塞性コイルのような空間−充填装置を動脈瘤の治療に使用する場合、動脈瘤を治療する能力は、塞栓を生じる血管閉塞性装置が動脈瘤のネックを通って動脈瘤の外に移動できるかどうかに依存している。したがって、塞栓を生じる装置が動脈瘤の外へ移動する危険性を阻止するために、血管閉塞性装置を動脈瘤の内部に導入することに加え、又は導入せずに、動脈瘤のネック又は動脈瘤の全体を密封して、患者の動脈瘤が破裂する危険性を回避し、疾患が生じた血管系の治癒を促進する方法であってフルオロスコピーの下で可視化し得るような方法を提供することが望まれている。本発明はこれらの要求及び他の要求を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００５】  本発明は最も広い意味では、成長因子を有するヒドロゲルを送達して動脈瘤のネックの周りで細胞の成長を促進し、身体自身の細胞の成長で動脈瘤を除去しかつ治癒する、動脈瘤を治療する改良方法を提供することによって、これらの問題及び他の問題を解決する。成長因子の送達に加えてヒドロゲルは、血液が動脈瘤に流入するのを妨げかつ出血の機会を排除する塞栓剤として作用し、単独で又は他の閉塞剤、塞栓を生じる装置と組み合わせて動脈瘤の治療で使用することができる。
【０００６】  簡潔かつ一般的な用語で述べれば、本発明の好ましい態様はヒトの成長因子を送達することによって非機械的に動脈瘤を治療する方法及び／又は動脈瘤の部位を遺伝子治療する方法を提供する。本発明は、フルオロスコピー（fluoroscopy）の下でヒドロゲルの可視化を可能にする放射線不透過剤及び一又は複数のヒト成長因子のような治療剤の両者に対して担体として作用するヒドロゲルを使用する。ヒドロゲルはカテーテルを通じて動脈瘤の中に送達され、好ましい態様の一つではここで、体温にまで達するか又は体液にさらされて、ヒドロゲルの粘度がさらに高くなる。好ましい態様では、約３７℃より低い温度では液体のままであり、このことのよってゲル及びゲルを含む剤を動脈瘤内部に配置し保持することが可能となるようにヒドロゲルを構成する。好ましくは次いでヒドロゲルを固化して動脈瘤への血流を防ぐ。動脈瘤への血流を停止することに加え、ヒトの成長因子を動脈瘤の部位に送達すると動脈瘤のネックの周りの細胞層の成長が促進される。ヒドロゲルは長時間にわたって溶解する型のものでもよく又は動脈瘤の内部に永久的な閉塞剤として残存するものであってもよい。
本発明の他の観点及び利点は以下の詳細な説明から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【０００７】  動脈瘤を接着剤で密封すること、それをステントで阻止すること、又はそれを閉塞するために血管閉塞性装置を配置することによる動脈瘤の治療は、血管の損傷を治癒する場合に完全には有効でない。動脈瘤の内部に配置した血管閉塞装置又は空間−充填剤は、動脈瘤のネックを通って動脈瘤の外へ移動する可能性もある。
従って本発明は、フルオロスコピー（fluoroscopy）の下でヒドロゲルの可視化を可能にする放射線不透過剤及び一又は複数のヒト成長因子のような治療剤の両者に対して担体として作用するヒドロゲルを提供する。本出願で使用する“ヒドロゲル”という用語は、水に対する親和性を有し典型的には水中で膨潤するが、必ずしも水には溶解しない広い種類のポリマー材料を意味する。一般的には、ヒドロゲルを、親水性モノマーを水溶液中で重合し、架橋して溶液をゲル化することによって製造する。好ましい態様では、体温より低い温度では液体であり、体温でゲル化するようにヒドロゲルを製造することが可能であり、このことによってゲルは動脈瘤の内部に容易に導入されるが内部で急速にゲル化して動脈瘤の少なくとも一部を閉塞することが可能となる。
【０００８】
本発明のヒドロゲルは、有機ゲル及び無機ゲルから選択する一又は複数のヒドロゲルであることができる。本発明のヒドロゲルが選択可能な有機ゲルは以下のゲルを含むがこれに限定されない：ヒアルロン酸、デキストラン、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、寒天、デンプン、及びアルギネートを含む多糖類及びムコ多糖類から製造するゲル、ただしこれに限定されない；ポリアミノ酸；フィブロネクチン、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン、ペクチン、アルブミン、オボアルブミン、及びポリアミノ酸を含む細胞の成長と治癒を支持するタンパク質、ただしこれに限定されない；コラーゲン−ヒドロキシエチル−メタクリレート（ＨＥＭＡ）；ポリホスファジン；ポリホスホエステル；ポリエチレングリコール；ポリエチレンオキシド；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；ポリエチルオキサゾリン；ポリエチレンオキシド−コ−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー；ＰＧＡ−ＰＥＧ−ＰＧＡブロックコポリマー；ＰＧＡ−ＰＥＧジブロックコポリマー；ジアクリレート、オリゴアクリレート、メタクリレート、ジメタクリレート及びオリゴメタクリレートを含むアクリレート、ただしこれに限定されない；ＰＥＧ−オリゴグリコリルアクリレート、例えば米国特許第５，６２６，８６３号に記載されたもので、この特許を参考として本明細書に含む；カルボキシメチルセルロースを含むカルボキシアルキルセルロース、ただしこれに限定されない；部分的に酸化したセルロース；グリコリド、ラクチドのポリマー及びオリゴマー、ポリ乳酸、乳酸及びグリコール酸を含むα−ヒドロキシ酸のポリエステル、例えばポリグリコール酸、ポリ−ＤＬ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸を含むポリ（α−ヒドロキシ）酸、並びにＤＬ−ラクチド及びグリコリドのターポリマーを含む生物分解性ポリマー、ただしこれに限定されない；ε−カプロラクトン及びポリエステルと共重合したε−カプロラクトン；ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（δ−バレロラクトン）及びポリ（γ−ブチロラクトン）を含むポリラクトン及びポリカプロラクトン；ポリアンヒドリド；ポリオルトエステル；他のヒドロキシ酸；ポリジオキサノン；非毒性又は体内に代謝物として存在する他の生物分解性ポリマー；並びに非分解性ポリマー、例えばスチレン及びアクロレイン。
【０００９】  コラーゲン−ヒドロキシエチル−メタクリレート（ＨＥＭＡ）ヒドロゲルポリマーを、ゲル化しかつ架橋した親水性モノマー溶液から一般に製造し、巨大分子を固着する三次元のポリマー網目構造を形成する。親水性モノマー溶液の架橋を、親水性モノマー、例えばヒドロキシエチル−メタクリレート（ＨＥＭＡ）のフリーラジカル重合によって行うことができる。モノマー溶液をフリーラジカル重合して製造したヒドロゲルポリマーを架橋して、三次元の網状組織を形成し水溶液をゲル化する必要がある。ＨＥＭＡモノマー溶液を典型的にはジメタクリレートで架橋してゲル化することができるが、他の架橋剤、例えばエチレングリコールジメタクリレート又はメチルメタクリレートも重合時に使用してヒドロゲルを変性することができる。本発明の目的のためには、多種類の他の親水性モノマーも適切である。
本発明のヒドロゲルが選択可能な無機ゲルは、例えばシリカ、アルミナ、及び酸化鉄を含むが、これに限定されない。さらに、初期に動脈瘤のネックを密封するのを援助する接着剤をカテーテル経由で導入することができ、この接着剤をシアノアクリレート、ゼラチン／レゾルシノール／ホルモル、イガイ接着性タンパク質及び自家フィブリノゲン接着剤から成る群から選択することができる。したがって、本発明のヒドロゲルは長時間にわたって溶解する型のものでもよく又は動脈瘤の内部に永久的な閉塞剤として残存するものであってもよいことが明らかである。
【００１０】  本発明のヒドロゲルに取り込む放射線不透過材料は好ましくは放射線不透過性金属、例えば金、白金、タンタル又は類似の金属から選択する微粒子である。本発明のヒドロゲルに取り込む治療剤は好ましくは一又は複数のヒトの成長調節因子、例えばインターロイキン、形質転換成長因子ｂ、遺伝子治療剤、血小板由来増殖因子のコンジナー（congener）、及び成長因子に対するモノクローナル抗体、医薬品、医薬品産生細胞、細胞再生因子、動脈瘤の細胞と同型の前駆細胞、及び動脈瘤の細胞と組織学的に異なる前駆細胞であり、治癒過程を促進する。治療剤をポリマーと混合して微粒子の形で投与することができ、これによって治療剤が動脈瘤の内部でゲル化し、動脈瘤内で治療剤の効果を集中する。
本発明の方法に従うと、典型的にはカテーテルを動脈瘤の親血管に配置し、本発明のヒドロゲルをカテーテル経由で動脈瘤内に送達し、そこで体温に達するか又は体液にさらされた後でヒドロゲルの粘度がより増加する。ヒドロゲルを動脈瘤に導入するとき、ヒドロゲルを一般のフルオロスコピー技術で可視化することができ、内科医が動脈瘤の治療を監視することができる。動脈瘤内に導入した後、ヒドロゲルは好ましくはさらに架橋して固形化し、動脈瘤内への血流を阻止し、ヒドロゲルによって運ばれた一又は複数の治療剤がヒドロゲルから動脈瘤内へ徐々に拡散し、分散して動脈瘤のネックの周囲における細胞層の成長を促進する。
本発明の特定の形態が示されかつ記載されていても、本発明の精神から離れずに種々の変更が可能であることは、前記したことから明らかである。したがって、添付したクレームを除いて本発明を限定する意図はない。