(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末状または粒状組成物であって、
（ａ）アクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステルおよびアルキル基内に３級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーの重合単位から構成されるコポリマーと、
（ｂ）（ａ）に基づいて５〜２８質量％の１０〜１８個の炭素原子を有する脂肪モノカルボン酸の塩と、
（ｃ）（ａ）に基づいて１０〜３０質量％の８〜１８個の炭素原子を有する脂肪モノカルボン酸および／または８〜１８個の炭素原子を有する脂肪アルコールと
の混合物少なくとも３０質量％を含む粉末状または粒状組成物。
【請求項２】
前記成分（ａ）は、３０〜８０質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステル、および７０〜２０質量％のアルキル基内に３級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーの重合単位から構成されるコポリマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記成分（ａ）は、２０〜３０質量％のメチルメタクリレート、２０〜３０質量％のブチルメタクリレートおよび６０〜４０質量％のジメチルアミノエチルメタクリレートの重合単位から構成されるコポリマーであることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記成分（ｂ）は、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸もしくはステアリン酸の塩またはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記成分（ｂ）は、カプリン酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記成分（ｃ）は、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸もしくはステアリン酸またはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記成分（ｃ）は、カプリルアルコール（１−オクタノール）または１−ドデカノールであることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総質量に基づいて、前記成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）とは相違する医薬品用、栄養補助食品用もしくは化粧品用賦形剤が７０質量％まで含有されることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記賦形剤は、酸化防止剤、光沢剤、フレーバー剤、流動助剤、フレグランス、滑剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマー、孔形成剤または安定剤のクラスから選択されることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
室温で前記乾燥粉末状または粒状混合物を水中で攪拌し、さらに攪拌してそれにより前記成分を透明な溶液もしくは分散液各々が製造されるまで溶解することから測定される分散液または溶液調製時間が３時間未満であることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、粉末混合、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒、スプレー乾燥または凍結乾燥法によって相互に混合されることを特徴とする、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の組成物を製造するための方法。
【請求項１２】
前記成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、湿式造粒によって相互に混合され、それにより前記ポリマー成分（ａ）が有機溶液の形態で使用されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
医薬品組成物、栄養補助食品組成物もしくは化粧品組成物のためのコーティング剤または結合剤としての請求項１から１０までのいずれか１項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、栄養補助食品または化粧品の分野における活性成分をコーティングまたは結合するためのすぐ使用できる水性分散液としてのコポリマー、脂肪モノカルボン酸の塩および／または脂肪モノカルボン酸および／または脂肪アルコールを含む粉末状または粒状組成物に関する。
【０００２】
技術背景
ＰＣＴ出願公開第ＷＯ０２０６７９０６Ａ１号（第ＵＳ２００３００６４０３６Ａ１号）は、改良された貯蔵安定性を有するコーティング剤および結合剤であって、本質的に
（ａ）アクリル酸もしくはメタクリル酸のラジカル重合したＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステルおよび官能性３級アミノ基を含む他のアルキル（メタ）アクリレートモノマーから成るコポリマーであって、１〜４０μｍの平均粒径を有する粉末の形状にあるコポリマーと、
（ｂ）（ａ）に基づいて３〜１５質量％の少なくとも１４のＨＬＢ値を有する乳化剤と、
（ｃ）（ａ）に基づいて５〜５０質量％のＣ12〜Ｃ18−モノカルボン酸またはＣ12〜Ｃ18−ヒドロキシル化合物とから成るコーティング剤および結合剤について記載している。
【０００３】
本発明の有益な作用の１つは、水蒸気透過性が低下することである。化合物（ａ）は、好ましくはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯである。実施例における好ましい化合物（ｂ）は、化合物（ｃ）としてのラウリン酸、ステアリン酸またはラウリルアルコールと一緒に使用できるラウリル硫酸ナトリウムである。この実施例の分散処理時間は、およそ３〜６時間である。
【０００４】
課題と解決
医薬品、栄養補助食品または化粧品のための改良されたコーティング剤および結合剤に対する永続的な需要がある。顧客は、コーティングまたは結合プロセスのためにそれらを水中に分散させた後に使用できる適切なコポリマーを含むすぐ使用できる粉末状または粒状組成物を好む。
【０００５】
一般的課題は、迅速な分散時間を可能にする目的でコーティングまたは結合プロセスのために使用できるコポリマーに乳化剤のような添加物を加えなければならないことである。しかし迅速な分散時間を可能にする添加物は、他方では分散の粘度に不都合な影響を及ぼす、または水蒸気透過性を増加させることがある。特に分散液の粘度が高過ぎる場合は、これはその後のコーティングまたは結合プロセスにおける課題をもたらす可能性がある。
【０００６】
さらに、例えばラウリル硫酸ナトリウムのような幾つかの頻回に使用される添加物（例、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ０２０６７９０６Ａ１号を参照のこと）は、一般に製薬目的に適切で許容されるが、現時点では、過度に高いレベルの毒性を示すと見なされている。これは、対象の医薬品、栄養補助食品または化粧品形の１日量中に存在するポリマーおよび添加物組成物の総量に依存する可能性がある。しかし一般には、当然ながら可能な限り低い毒性を有する添加物が好ましい。
【０００７】
そこで本発明の１つの目的は、可能な限り短いプロセス時間を有する、水中に完全に分散するコーティングまたは結合のための粉末状または粒状組成物を提供することである。迅速な分散時間を支持するために使用される添加物は、可能な限り低い毒性レベルでなければならない。さらに分散液の粘度は、引き続いてコーティングまたは結合手順を成功させる範囲内になければならない。
【０００８】
この課題は、少なくとも３０質量％の
（ａ）アクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステルの重合単位およびアルキル基内に３級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーから構成されるコポリマーと、
（ｂ）（ａ）に基づいて５〜２８質量％の１０〜１８個の炭素原子を有する脂肪モノカルボン酸の塩と、
（ｃ）（ａ）に基づいて１０〜３０質量％の８〜１８個の炭素原子を有する脂肪モノカルボン酸および／または８〜１８個の炭素原子を有する脂肪アルコールとの混合物を含む粉末状または粒状組成物によって解決される。
【０００９】
本発明の組成物は、粉末または顆粒を水中に迅速に溶解させられるように使用することを目的とする。分散した水性組成物は低粘度を示すので、このため医薬品、栄養補助食品または化粧品のためのコーティング剤および結合剤として直接的に加工処理することができる。好ましい実施形態は、３０％（質量／体積）までの乾燥質量含量を有する分散液として調製することができる。主要な成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、好ましくは２，０００ｍｇ／ｋｇのＬＤ５０（ラット）またはそれよりいっそう低毒性の範囲内の極めて低い毒性データを示す。
【００１０】
成分（ａ）
成分（ａ）は、アクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステルの重合単位およびアルキル基内に３級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーから構成されるコポリマーである。
【００１１】
アミノメタクリレートコポリマー
コポリマー成分（ａ）は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅタイプであるいわゆる「アミノメタクリレートコポリマー（ＵＳＰ／ＮＦ）」、「塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー（欧州薬局方（Ｐｈ．  Ｅｕｒ）」または「アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（ＪＰＥ）」であってよい。適切なＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅタイプのコポリマーは、例えば、欧州特許第００５８７６５Ｂ１号から公知である。
【００１２】
アミノ（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、３０〜８０質量％のアクリル酸もしくはメタクリル酸のフリーラジカル重合したＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステル、および７０〜２０質量％のアルキル基内に３級アミノ基を有する（メタ）アクリレートモノマーから構成されてよい。
【００１３】
官能性３級アミノ基を有する適切なモノマーは、米国特許第４７０５６９５号第３段落第６４行〜第４段落第１３行に詳述されている。特に言及しておかなければならないのは、ジメチルアミノエチルアクリレート、２−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート、ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレート、（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート、ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレート、およびジエチルアミノエチルメタクリレートである。特に好ましいのは、ジメチルアミノエチルメタクリレートである。
【００１４】
コポリマー内の３級アミノ基を有するモノマーの含量は、有益には２０〜７０質量％、および好ましくは４０〜６０質量％であってよい。アクリル酸もしくはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステルの比率は、７０〜３０質量％である。言及しておかなければならないのは、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。
【００１５】
適切なアミノ（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、２０〜３０質量％のメチルメタクリレート、２０〜３０質量％のブチルメタクリレートおよび６０〜４０質量％のジメチルアミノエチルメタクリレートから重合させられてよい。
【００１６】
特に適切な市販のアミノ（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、２５質量％のメチルメタクリレート、２５質量％のブチルメタクリレートおよび５０質量％のジメチルアミノエチルメタクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯ（粉末形））から形成される。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯは、およそｐＨ５．０未満で水溶性であるので、さらに胃液溶解性である。
【００１７】
成分（ｂ）
成分（ｂ）は、１０〜１８個の炭素原子を有する１つ以上の脂肪モノカルボン酸の塩である。適切な量は、コポリマー成分（ａ）に基づいて５〜２８、好ましくは５〜２５、好ましくは５〜２０、好ましくは５〜１５、または好ましくは８〜１２質量％である。一般的に、１０〜１８個の炭素原子を有する脂肪モノカルボン酸の塩は、水溶性または水分散性である。
【００１８】
ポリマー成分（ａ）内のカチオン性基に対して、成分（ｂ）は、５〜３５、好ましくは５〜２５、または好ましくは１２〜２５モル％のモル比で存在してよい。
【００１９】
本発明のまた別の好ましい実施形態では、成分（ｂ）と関連する塩は、アルカリ金属塩またはアンモニウム塩からなる群から選択される。
【００２０】
本発明の特に好ましい実施形態では、成分（ｂ）と関連する塩は、１０〜１８、好ましくは１０〜１４または１６〜１８個の炭素原子を有する飽和した、好ましくは非分枝状、好ましくは未置換のモノカルボン酸（脂肪酸）の塩であり、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、もしくはステアリン酸の塩、またはそれらの混合物からなる群から選択されてよい。いっそうより好ましくは、アルカリ金属塩またはそのアンモニウム塩である。いっそうさらに好ましいのはカプリン酸の塩であり、特に好ましいのはカプリン酸ナトリウム＝ナトリウムカプレート（Ｃ9Ｈ19ＣＯＯ-Ｎａ+）である。
【００２１】
以下の飽和モノカルボン酸の塩は、本発明のために特に適合する：
Ｃ10：カプリン酸（Ｃ9Ｈ19ＣＯＯＨ）、
Ｃ12：ラウリン酸（Ｃ11Ｈ23ＣＯＯＨ）、
Ｃ14：ミリスチン酸（Ｃ13Ｈ27ＣＯＯＨ）、
Ｃ16：パルミチン酸（Ｃ15Ｈ31ＣＯＯＨ）、
Ｃ18：ステアリン酸（Ｃ17Ｈ35ＣＯＯＨ）。
【００２２】
１０〜１８個の炭素原子を有するモノカルボン酸（脂肪酸）の塩以外の有機酸または無機酸の塩は、本発明の目的には適合しないと推定される。
【００２３】
１０〜１８個の炭素原子を有する飽和した、モノカルボン酸（脂肪酸）は、それらがアルカリ金属塩または水酸化アンモニウムと一緒に適用されてｉｎ  ｓｉｔｕで塩形に反応しない限り、本発明の目的には適合しない。
【００２４】
１０〜１８個、好ましくは１０〜１４個、または１６〜１８個の炭素原子を有する飽和した、好ましくは非分枝状のモノカルボン酸（脂肪酸）の塩は、好ましくは未置換である。
【００２５】
本発明の意味において適合する１０〜１８個、好ましくは１０〜１４個または１６〜１８個の炭素原子を有する飽和した、好ましくは非分枝状の、好ましくは未置換のモノカルボン酸（脂肪酸）の塩は全部が医薬品または栄養補助食品成分として許容できなければならないと理解される。
【００２６】
１０〜１８個の炭素原子を有する脂肪モノカルボン酸の塩は、さらにまた成分（ｃ）としての対応する酸および塩基、例えば水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）または水酸化カリウム（ＫＯＨ）を加えることによって生成することもできる。これはｉｎ  ｓｉｔｕ塩形成による脂肪モノカルボン酸の酸（成分（ｃ））と対応する塩（成分（ｂ））との間のバランスを生じさせる。必要とされる塩基の量は、モル中和度の計算によって決定することができる。
【００２７】
成分（ｃ）
成分（ｃ）は、８〜１８個の炭素原子を有する１つ以上の脂肪モノカルボン酸、８〜１８個の炭素原子を有する１つ以上の脂肪アルコールである。適切な量は、コポリマー成分（ａ）に基づいて１０〜３０、好ましくは１０〜２８、好ましくは１０〜２０、または好ましくは１２〜１８質量％である。
【００２８】
ポリマー成分（ａ）内のカチオン性基に対して、成分（ｃ）は、１０〜５０、好ましくは１５〜４０モル％のモル比で存在してよい。
【００２９】
８〜１８個の炭素原子を有する脂肪モノカルボン酸
以下のモノカルボン酸は、本発明のために適合する：
Ｃ8：カプリル酸（Ｃ7Ｈ15ＣＯＯＨ）、
Ｃ10：カプリン酸（Ｃ9Ｈ19ＣＯＯＨ）、
Ｃ12：ラウリン酸（Ｃ11Ｈ23ＣＯＯＨ）、
Ｃ14：ミリスチン酸（Ｃ13Ｈ27ＣＯＯＨ）、
Ｃ16：パルミチン酸（Ｃ15Ｈ31ＣＯＯＨ）、
Ｃ18：ステアリン酸（Ｃ17Ｈ35ＣＯＯＨ）。
【００３０】
８〜１８個、好ましくは８または１０または１６または１８個の炭素原子を有する飽和した、好ましくは非分枝状のモノカルボン酸（脂肪酸）は、好ましくは未置換である。好ましいのは、単一成分（ｃ）としてのカプリン酸（Ｃ9Ｈ19ＣＯＯＨ）またはステアリン酸（Ｃ17Ｈ35ＣＯＯＨ）またはそれらの混合物であり、最も好ましいのは成分（ｂ）としてのカプリン酸ナトリウム（Ｃ9Ｈ19ＣＯＯＮａ）との組み合わせである。
【００３１】
８〜１８個の炭素原子を有する脂肪アルコール
以下のＣ8−Ｃ18脂肪アルコールは、本発明のために適合する：
Ｃ8：カプリルアルコール（１−オクタノール）
Ｃ8：２−エチルヘキサノール（分枝状）
Ｃ9：ペラルゴニックアルコール（１−ノナノール）
Ｃ10：カプリンアルコール（１−デカノール、デシルアルコール）
Ｃ11：ウンデカノール
Ｃ12：ラウリルアルコール（１−ドデカノール）
Ｃ14：ミリスチルアルコール（１−テトラデカノール）
Ｃ16：セチルアルコール（１−ヘキサデカノール）
Ｃ16：パルミトレイルアルコール（シス−９−ヘキサデセンー１−オール；未飽和）
Ｃ18：ステアリルアルコール（１−オクトデカノール）
Ｃ18：イソステアリルアルコール（１６−メチルヘプタデカン−１−オール；分枝状）
Ｃ18：エライジルアルコール（９Ｅ−オクタデセン−１−オール；未飽和）
Ｃ18：オレイルアルコール（シス−９−オクタデセン−１−オール；未飽和）
Ｃ18：リノレイルアルコール（９Ｚ，１２Ｚ−オクタデセン−１−オール；ポリ不飽和）
Ｃ18：エライドリノレイルアルコール（９Ｅ，１２Ｅ−オクタデカジエン−１−オール；ポリ不飽和）
Ｃ18：リノレニルアルコール（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ−オクタデカトリエン−１−オール；ポリ不飽和）
Ｃ18：エライドリノレニルアルコール（９Ｅ，１２Ｅ，１５−Ｅ−オクタデカトリエン−１−オール；ポリ不飽和）
Ｃ18：リシノレイルアルコール（１２−ヒドロキシ−９−オクタデセン−１−オール；不飽和、ジオール）
好ましいのは、Ｃ8−Ｃ10脂肪アルコールである。最も好ましいのは、カプリルアルコール（１−オクタノール）およびドデカノールである。
【００３２】
医薬品、栄養補助食品または化粧品用賦形剤
本発明による組成物は、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の総質量に基づいて２００質量％まで、７０質量％まで、６０質量％まで、５０質量％まで、４０質量％まで、３０質量％まで、２０質量％まで、または１０質量％までの成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）とは相違する医薬品、栄養補助食品または化粧品用賦形剤を含有できることもまた特徴とする。しかし本発明による組成物は、同様に任意または本質的に任意の医薬品、栄養補助食品または化粧品用賦形剤を含有することができる。そこで本組成物は、１００％の成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）から成ってよい、または本質的に成ってよい。
【００３３】
用語「医薬品、栄養補助食品または化粧品用賦形剤」は、当業者には周知である。そのような賦形剤は製薬学においてだけではなく栄養補助食品または化粧品の分野においてもまた慣習的なものであり、時にはそれらは慣習的添加物としてもまた言及される。当然ながら、使用される全ての賦形剤または慣習的添加物が、毒性学的に許容でき、特に食品または医薬品において顧客または患者に危険性を伴わずに使用可能であることが常に必要である。
【００３４】
これらの要件は製薬学の分野においては通常はより高いが、製薬目的に使用される賦形剤と栄養補助食品の目的に使用される賦形剤とには広範囲の重複が見られる。通常は、すべての医薬品賦形剤は栄養補助食品の目的に使用することができ、少なくとも極めて多数の栄養補助食品用賦形剤は医薬品目的に同様に使用することが許容されている。本発明の配合物には賦形剤を、好ましくは粉末の混合中、顆粒の製造中に、活性成分をコーティングまたは結合するため、固体もしくはパッチをコーティングするため、または半固体を分散させるために加えることができる。
【００３５】
成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）とは相違する医薬品、栄養補助食品または化粧品用賦形剤は、実用的理由のために、例えば粘性を回避させる、または色を加えるために含有されてよい。しかしこれらの賦形剤は、通常は本明細書で主張した本発明自体には寄与しない、または何らかの作用を示さない、またはほとんど全く示さない。
【００３６】
成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）とは相違する医薬品、栄養補助食品または化粧品用賦形剤は、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の相互作用に基づくという狭い意味では本発明に寄与しない。成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）とは相違する、および本発明の主要な有益な作用、例えば調製時間または分散液の粘度に本質的な有害作用を有する可能性がある医薬品、栄養補助食品または化粧品用賦形剤は、回避しなければならず、除外することができる。例えば成分（ｂ）および（ｃ）とは相違する乳化剤特性を有する本質的な量のドデシル硫酸ナトリウムまたは類似の物質の添加は回避されなければならない。好ましくは成分（ｂ）および（ｃ）とは相違する乳化剤特性を有する本質的な量のドデシル硫酸ナトリウムまたは類似の物質の任意の添加が回避されなければならない。
【００３７】
成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）とは相違する典型的な医薬品、栄養補助食品または化粧品用賦形剤については、当業者であれば習熟している。例は、酸化防止剤、光沢剤、フレーバー剤、流動助剤、フレグランス、滑剤（離型剤）、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマー、孔形成剤または安定剤である。それらは加工用アジュバントとして使用することができ、信頼性および再現性のある調製プロセスならびに優れた長期貯蔵安定性を保証することを目的とし、またはそれらは医薬品剤形にある追加の有益な特性を達成する。それらは加工処理する前にポリマー配合物に加えられ、コーティングの透過性に影響を及ぼすことができる。この特性は、必要であれば追加の制御パラメーターとして使用できる。
【００３８】
ポリマー成分（ａ）と相互作用する可能性があるアニオン性ポリマーまたはアニオン性（メタ）アクリレートコポリマーは除外することができる。３〜１０個の炭素原子を有するジカルボン酸も同様に除外することができる。
【００３９】
可塑剤
可塑剤は、ポリマーとの物理的相互作用を通してガラス転移温度での還元を達成し、加えられた量に応じて塗膜形成を促進する。適切な物質は、通常は１００〜２０，０００の分子量を有し、分子内において１つ以上の親水基、例えばヒドロキシル、エステルまたはアミノ基を含んでいる。
【００４０】
適切な可塑剤の例は、アルキルシトレート、グリセロールエステル、アルキルフタレート、アルキルセバケート、スクロースエステル、ソルビタンエステル、ジエチルセバケート、ジブチルセバケートおよびポリエチレングリコール２００〜１２０００である。好ましい可塑剤は、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）、アセチルトリエチルシトレート（ＡＴＥＣ）、ジエチルセバケートおよびジブチルセバケート（ＤＢＳ）である。さらに、室温で通常は液体であるエステル、例えばシトレート、フタレート、セバケートまたはヒマシ油について言及しておかなければならない。好ましくは、クエン酸およびセバシン酸のエステルが使用される。
【００４１】
配合物への可塑剤の添加は、公知の方法で、水溶液中で直接的に、または混合物の熱前処理後に実施することができる。さらに可塑剤の混合物を使用することもまた可能である。
【００４２】
滑剤／離型剤／剥離剤：
滑剤、離型剤または剥離剤は、通常は親油特性を有し、通常はスプレー懸濁液に加えられる。それらは、塗膜形成中のコアの凝集を防止する。好ましくは、タルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、粉砕シリカ、カオリンまたは２〜８のＨＬＢ値を有する非イオン性乳化剤が使用される。本発明のコーティング剤および結合剤中に離型剤を使用するための標準比率は、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）に対して０．５〜７０質量％の範囲に及ぶ。
【００４３】
顔料：
極めて希に、顔料は可溶形で加えられる。概して、酸化アルミニウムまたは酸化鉄顔料は、分散形で使用される。二酸化チタンは、白化顔料として使用される。本発明のコーティング剤および結合剤中に顔料を使用するための標準比率は、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）に対して２０〜２００質量％の範囲に及ぶ。
【００４４】
当然ながら使用される全ての種類の賦形剤は、もちろん毒性学的に安全でなければならず、顧客または患者に危険性を伴わずに栄養補助食品または医薬品において使用できなければならない。
【００４５】
調製プロセス
本発明による組成物を製造するための方法は、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）が、粉末混合、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒、スプレー乾燥または凍結乾燥によって相互に混合されることを特徴とすることができる。
【００４６】
成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は粉末状態で相互に、または乾式、湿式もしくは溶融造粒プロセスであってよい造粒プロセスによって混合されてよい。代替法として、成分は水性分散層内に続いて加えることができる。
【００４７】
粉末混合プロセス
成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は粉末状態で相互に、ミキサー装置を使用して混合される。粉末状態は、成分の粒子が１ｍｍ未満、好ましくは０．５ｍｍ未満、特別には１００μｍ以下、好ましくは１０〜１００μｍの範囲内にある平均粒径を有してよい。粉末混合のプロセスは、当業者には周知である。平均粒径は、ふるい分け技法によって、またはレーザー回折法によって決定することができる。
【００４８】
乾式造粒プロセス
成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は顆粒の形態で相互に、ミキサー装置を使用して混合される。顆粒は、１ｍｍ以上、好ましくは１〜５ｍｍの範囲内の平均粒径を有していてよい。
【００４９】
湿式造粒プロセス
成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の粉末または顆粒は、湿潤状態で相互に、粉末または顆粒を水または有機溶媒を用いて湿潤させ、その後にミキサーまたは混練装置を使用して混合される。湿潤状態とは、例えば１０〜１００質量％の範囲内の含水量を用いて手作業で混練することのできる湿塊が存在することを意味する。各々混練する湿潤化および混合する工程の後に、湿塊は乾燥させられ、その後に再び顆粒または粉末へ変化させられる。湿潤造粒のプロセスは、当業者には周知である。有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチルまたはアセトン中の成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）またはそれらの組み合わせの溶液は、湿式造粒プロセスにおいてもまた使用できる。有機溶媒は、任意で５０％（ｖ／ｖ）までの水を含有していてよい。
【００５０】
溶融造粒プロセス
成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の粉末または顆粒は、高い温度で通常は追加の溶媒を使用せずに相互に混合されるが、このとき少なくともコポリマーは溶融状態にある。これは、加熱ミキサーまたは押し出し機内で、好ましくは２軸押し出し機内で実施することができる。混合する工程の後に、溶融塊は冷却させられ、その後に再び顆粒または粉末へ変化させられる。溶融造粒のプロセスは、当業者には周知である。
【００５１】
スプレー乾燥または凍結乾燥プロセス
成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、水または有機溶媒もしくは水と有機溶媒との混合液中に、個別に、またはプレミックスとして溶解または分散させられ、続いて乾燥させられ、おそらくはふるいにかけられる。これらの化合物は、１０μｍ〜２ｍｍ以上、好ましくは２０μｍ〜１．５ｍｍの範囲内の平均粒径を有していてよい。
【００５２】
分散または溶解プロセス
成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、室温で従来型スターラーを用いて緩徐に攪拌しながら、水性分散液または溶解液、好ましくは精製水に粉末混合物、顆粒または１つの成分として次々に加えられる。有益にも、本発明によると、高剪断ミキサーまたは特定分散液は必要ではない。さらに、懸濁液を加熱する工程も必要ではない。３時間未満攪拌した後、コーティングまたは造粒プロセスおよび／または乾燥工程後に膜を形成するために噴霧することのできる分散液または溶液が形成される。分散液または溶液は、３５質量％未満、好ましくは２５質量％未満の固体の総含量および７〜１１のｐＨ値を有していてよい。分散液または溶液のｐＨ値は、８〜１０、好ましくは９〜１０の範囲内にあってよい。
【００５３】
分散液調製時間
例えば、分散液調製時間は、偏光顕微鏡によって観察および決定することができる。粉末状または粒状混合物が水に加えられる時間が開始点と規定されている。水性分散混合物は、さらに室温（約２２℃）で攪拌される。最初に、初めは白くなり、次に攪拌中にはより透明になっていく混濁分散液が生じる。次に水性分散混合物の液滴は、１０分毎に取り出され、位相フィルターに支持されて倍率１００倍の偏光顕微鏡下で観察される。顕微鏡下でそのような液滴の液体中に粒子が全く、またはほとんど（視野内に粒子が少なくとも１０粒未満しか）観察されない時点が、分散プロセスの終点と見なされる。この決定法の精度は、大多数の場合に様々な分散廃合物の調製時間を相互から区別するためには十分である。本組成物は、３時間未満、好ましくは２．５時間以下、最も好ましくは１．５時間以下の分散液または溶液調製時間によって特徴付けることができる。調製時間は、乾燥粉末状または粒子状混合物を水に室温で加える時点から始まり、さらに成分を攪拌してそれにより溶解させて各々透明な溶液または分散液が生じる時点で終了する。
【００５４】
実用的な適用：
本発明による分散液は、栄養補強品、栄養補助食品、化粧品、薬用化粧品、医薬品中間体または医薬品の開発および製造における造粒またはコーティングプロセスにおいて使用できる。本発明の分散した化合物中に保持されるポリマーの物理化学的特性のために、例えば着色、味覚マスキング、水分防護、光線防護、悪臭マスキングまたは膨潤のしやすさなどの機能が最終剤形に導入される。
【００５５】
当業者には公知の適用手順およびプロセスは、例えば下記に公表されている：
Ｇ．  Ｃｏｌｅ，  Ｊ．  Ｈｏｇａｎ，  Ｍ．  Ａｕｌｔｏｎ，  Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏａｔｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，  １９９５  
Ｋ．  Ｈ．  Ｂａｕｅｒ，  Ｋ．  Ｌｅｈｍａｎｎ，  Ｈ．  Ｐ．  Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ，  Ｇ．  Ｒｏｔｈｇａｎｇ，  "Ｃｏａｔｅｄ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ"，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  １９９８
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ，  Ｗｉｌｌｉａｍ  Ａｎｄｒｅｗ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ；  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００５
Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，．  Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  ２００６
Ｊ．  Ｗ．  ＭｃＧｉｎｉｔｙ，  Ｌ．  Ａ．  Ｆｅｌｔｏｎ，  ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  ２００８
栄養補助食品
栄養補助食品は、ヒトの健康に医療効果を及ぼすと主張される食品の抽出物であると規定できる。栄養補助食品は、通常は処方量にある医学的形式、例えばカプセル剤、錠剤または散剤中に含有される。栄養補助食品の例は、酸化防止剤としてのブドウ製品からのレスベラトロール、可溶性食物繊維製品、例えば高コレステロール血症を低下させるためのオオバコ種子の殻、ガン予防薬としてのブロッコリー（スルファン）、および動脈の健康状態を改良するための大豆もしくはクローバー（イソフラボノイド）である。その他の栄養補助食品の例は、フラボノイド、酸化防止剤、亜麻仁由来のα−リノール酸、マリーゴールドの花弁由来のβ−カロテンまたはベリー由来のアントシアニンである。時には、「栄養補助食品」は、「栄養補給食品」の同義語として使用されている。
【００５６】
化粧品
化粧品は、ヒトの身体の外観または臭気を増強または保護するために使用される物質である。典型的な化粧品活性成分は、ビタミン類、植物化学物質、酵素、酸化防止剤、およびエッセンシャルオイル（精油）を含むことができる。化粧品は、スキンケアクリーム、ローション、パウダー、香水、リップスティック、手指の爪および足指の爪研磨剤、眼およびフェイシャルメークアップ、パーマネント・ウェーブ、カラーコンタクトレンズ、ヘアカラー、ヘアスプレーおよびヘアジェル、デオドラント、ベビー用製品、バスオイル、バブルバス、バスソルト、バターならびに多数の他のタイプの製品を含むことができる。それらの使用は、特に女性であるが、さらに男性にもまた広範囲に及ぶ。一部の化粧品は、「メーキャップ」と呼ばれており、これは主として使用者の外観を変化させることを目的とする着色製品を意味する。多数の製造業者は、装飾用化粧品と手入れ用化粧品とを区別している。用語「化粧品」は、典型的には応用形、例えばいわゆる薬用化粧品ならびに経口摂取される形態、例えばいわゆる栄養化粧品を包含するものとする。
【００５７】
活性成分
本組成物は、あらゆる種類の医薬品、栄養補助食品または薬用化粧品用活性成分と組み合わせたコーティング剤および結合剤として使用できる。しかし追加して有益な作用は、味覚遮蔽形または耐湿形で処方される必要があるそれらの種類の活性成分と組み合わせて得ることができる。
【００５８】
医薬品、栄養補助食品または化粧品用活性成分は、それらが生物の健康、例えばヒトの健康に有益な作用を有する活性成分であるという共通点がある。それらは、それらの配合物が同一である、または極めて類似するという共通点もある。しばしばさらに、同一種類の賦形剤または添加物がこれらの種類の活性成分と組み合わせて使用される。医薬品活性成分は、疾患を治癒させるため、および生物の健康、例えばヒトの健康に多かれ少なかれ直接的に影響を及ぼすために使用される。栄養補助食品用活性成分は、栄養を補給するため、したがって生物の健康、例えばヒトの健康または動物の健康を間接的に支援するために使用される。化粧品用活性成分は、例えばヒトの皮膚の含水量のバランスを整えることによって、ヒトの健康を間接的に支援することが意図されている。
【００５９】
方法
本発明はさらに、本組成物を製造するための方法であって、成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）が、粉末混合、乾式造粒、湿式造粒または溶融造粒によって相互に混合される方法に関する。湿式造粒の場合には、成分（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）またはそれらの組み合わせは、有機溶液の形態で使用できる。
【００６０】
使用
本発明は、医薬品、栄養補助食品または化粧品組成物のスプレーコーティングまたは結合のためのコーティング剤または結合剤としての組成物の使用を開示している。好ましい活性成分含有組成物は、散剤、ペレット剤、顆粒剤、ミニ錠剤、サシェ剤、ドライシロップ剤、錠剤もしくはカプセル剤または栄養補助食品組成物または化粧品組成物の形態にあってよい。コーティング溶液としての使用は、他のコーティング剤と組み合わせたサブコートまたはトップコートとしての使用を包含するものとする。
【００６１】
実施例：
実施例では、以下のコポリマーを使用した。
【００６２】
コポリマー：
塩基性ブチル化メタクリレート化コポリマーＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅは、２５質量％のメチルメタクリレート、２５質量％のブチルメタクリレートおよび５０質量％のジメチルアミノエチルメタクリレートから構成されるコポリマーである。
【００６３】
モデル薬物
マーカーとしての硫酸キニジン（直ちに苦味を感じる）またはシリカゲル（総量５５０ｍｇ、直径１１ｍｍ）を有する錠剤（３００ｍｇ）を用いた試験を実施した。
【００６４】
賦形剤
全賦形剤は、薬学的品質で使用した。
【００６５】
分解試験：
分解は、ＵＳＰ  ２８＜７０１＞，  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎにしたがって試験した。
【００６６】
溶解試験
コーティング錠は、ＵＳＰ  ２８−ＮＦ２３，  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞，  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎにしたがって試験した。
【００６７】
溶解パラメーター：
装置：ＵＳＰ  ＩＩ型（パドル法）
ＲＰＭ：５０／分
温度：３７．５±０．５℃
溶解体積：９００ｍＬ
波長：２５０ｎｍ
溶解媒体１：
０．１モルの塩酸（ＨＣｌ）、（欧州薬局方＝ＥＰ）
溶解媒体２：
リン酸緩衝液（ｐＨ６．０）（欧州薬局方＝ＥＰ）
結果
下記の表は、本発明ならびに非発明比較実施例による調製実施例１〜２５について説明している：
分散液は、成分（ｂ）、（ａ）および（ｃ）をこの順序で個別に、または精製水中の全成分の粒状もしくはブレンドされた予混合物を規定の乾燥固体含量を提供する量で加えることによって調製する。攪拌は、マグネティックスターラーまたは低剪断力を提供する単純な攪拌器を用いて実施した。
【００６８】
実施例２３、２４および２５では、造粒のために有機溶媒を使用する。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００をイソプロパノール（９５（ｗ／ｗ）％）中に溶解させ、緩徐に攪拌しながら１５（ｗ／ｗ）％溶液を形成した。続いて成分（ｂ）および（ｃ）を加え、完全に溶解するまで攪拌した。滑剤もまた使用する場合は、滑剤は透明な溶液に加え、短時間攪拌して均質な懸濁液を得た。最終懸濁液は、５０℃で２４時間にわたり真空オーブン中で完全に乾燥させた。乾燥した膜を製粉すると、粒径が約０．５ｍｍの粉末が得られた。粉末は、実施例１〜２２にしたがって試験した。
【００６９】
【表１】
0005623524.tif 000002
【００７０】
【表２】
0005623524.tif 000003
【００７１】
【表３】
0005623524.tif 000004
【００７２】
【表４】
0005623524.tif 000005
【００７３】
【表５】
0005623524.tif 000006
【００７４】
実施例３５
コーティング分散液の調製：
コーティング組成物は、実施例１の配合物をタルク（ポリマーに対して５０（ｗ／ｗ）％）と混合し、この粉末化合物を精製水中に緩徐に攪拌して分散させることによって調製した。コーティング分散液は、１８（ｗ／ｗ）％の乾燥固体含量を有していた。全コーティングプロセスを通して攪拌を継続する。
【００７５】
コーティングプロセス：
１，８００ｇの硫酸キニジン錠剤を側面通気式コーティングパンのＨｉ  Ｃｏａｔｅｒ  ＬＨＣ３０（Ｌｏｅｄｉｇｅ社）内に装填し、適切な条件、つまりおよそ１ｋｇのコア当たりコーティング懸濁液７ｇ／分のスプレー速度およびおよそ３０〜３５℃の床温度下でコーティング懸濁液を用いてコーティングした。乾燥ポリマー質量増加は、２ｍｇ／ｃｍ2（錠剤表面積）へ調整した。コーティング後、錠剤は４５℃のコーター内で５分間および４０℃のオーブン上のトレイ上で２時間にわたり乾燥させた。
【００７６】
結果：
全錠剤は、１０分間を超えて当たり障りのない味であった。
【００７７】
実施例３６
コーティング分散液の調製：
コーティング組成物は、実施例１の配合物をタルク（ポリマーに対して５０（ｗ／ｗ）％）と混合し、この粉末化合物を精製水中に緩徐に攪拌して分散させることによって調製した。コーティング分散液は、１８（ｗ／ｗ）％の乾燥固体含量を有していた。全コーティングプロセスを通して攪拌を継続する。
【００７８】
コーティングプロセス：
１，８００ｇの硫酸キニジン錠剤を側面通気式コーティングパンのＨｉ  Ｃｏａｔｅｒ  ＬＨＣ３０（Ｌｏｅｄｉｇｅ社）内に装填し、適切な条件、つまりおよそ１ｋｇのコア当たりコーティング懸濁液７ｇ／分のスプレー速度およびおよそ３０〜３５℃の床温度下でコーティング懸濁液を用いてコーティングした。乾燥ポリマー質量増加は、１０ｍｇ／ｃｍ2（錠剤表面積）へ調整した。コーティング後、錠剤は４５℃のコーター内で５分間および４０℃のオーブン上のトレイ上で２時間にわたり乾燥させた。
【００７９】
結果：
全錠剤を溶解媒体１および２中での薬物放出について試験すると、どちらの媒体中でも１５分間で９０％を超える薬物放出率であった。精製水中で試験した同一錠剤は、６０分後に５％未満の薬物放出率であった。
【００８０】
実施例３７
コーティング分散液の調製：
コーティング組成物は、実施例１１の配合物をタルク（ポリマーに対して１００（ｗ／ｗ）％）と混合し、この粉末化合物を精製水中に緩徐に攪拌して分散させることによって調製した。コーティング分散液は、１８（ｗ／ｗ）％の乾燥固体含量を有していた。全コーティングプロセスを通して攪拌を継続する。
【００８１】
コーティングプロセス：
１，８００ｇの硫酸キニジン錠剤を側面通気式コーティングパンのＨｉ  Ｃｏａｔｅｒ  ＬＨＣ３０（Ｌｏｅｄｉｇｅ社）内に装填し、適切な条件、つまりおよそ１ｋｇのコア当たりコーティング懸濁液７ｇ／分のスプレー速度およびおよそ３０〜３５℃の床温度下でコーティング懸濁液を用いてコーティングした。乾燥ポリマー質量増加は、２ｍｇ／ｃｍ2（錠剤表面積）へ調整した。コーティング後、錠剤は４５℃のコーター内で５分間および４０℃のオーブン上のトレイ上で２時間にわたり乾燥させた。
【００８２】
結果：
全錠剤は、１０分間を超えて当たり障りのない味であった。
【００８３】
実施例３８
コーティング分散液の調製：
コーティング組成物は、実施例１１の配合物をタルク（ポリマーに対して１００（ｗ／ｗ）％）と混合し、この粉末化合物を精製水中に緩徐に攪拌して分散させることによって調製した。コーティング分散液は、１８（ｗ／ｗ）％の乾燥固体含量を有していた。全コーティングプロセスを通して攪拌を継続する。
【００８４】
コーティングプロセス：
１，８００ｇの硫酸キニジン錠剤を側面通気式コーティングパンのＨｉ  Ｃｏａｔｅｒ  ＬＨＣ３０（Ｌｏｅｄｉｇｅ社）内に装填し、適切な条件、つまりおよそ１ｋｇのコア当たりコーティング懸濁液７ｇ／分のスプレー速度およびおよそ３０〜３５℃の床温度下でコーティング懸濁液を用いてコーティングした。乾燥ポリマー質量増加は、１０ｍｇ／ｃｍ2（錠剤表面積）へ調整した。コーティング後、錠剤は４５℃のコーター内で５分間および４０℃のオーブン上のトレイ上で２時間にわたり乾燥させた。
【００８５】
結果：
全錠剤は、媒体１中では２〜５分間、および精製水中では３０〜６０分間で分解した。全錠剤を溶解媒体１および２中で試験すると、１５分間で９０％を超える薬物放出率であった。精製水中で試験した同一錠剤は、６０分後に５％未満の薬物放出率であった。
【００８６】
実施例３９
コーティング分散液の調製：
コーティング組成物は、実施例１の配合物をタルク（ポリマーに対して５０（ｗ／ｗ）％）と混合し、この粉末化合物を精製水中に緩徐に攪拌して分散させることによって調製した。コーティング分散液は、１８（ｗ／ｗ）％の乾燥固体含量を有していた。全コーティングプロセスを通して攪拌を継続する。
【００８７】
コーティングプロセス：
１，８００ｇのシリカゲル錠剤または硫酸塩錠剤を側面通気式コーティングパンのＨｉ  Ｃｏａｔｅｒ  ＬＨＣ３０（Ｌｏｅｄｉｇｅ社）内に装填し、適切な条件、つまりおよそ１ｋｇのコア当たりコーティング懸濁液７ｇ／分のスプレー速度およびおよそ３０〜３５℃の床温度下でコーティング懸濁液を用いてコーティングした。乾燥ポリマー質量増加は、１０ｍｇ／ｃｍ2（錠剤表面積）へ調整した。コーティング後、錠剤は４５℃のコーター内で５分間および４０℃のオーブン上のトレイ上で２時間にわたり乾燥させた。
【００８８】
結果：
コーティング錠および非コーティング錠は、４０℃および相対湿度７５％の蓋の開いた容器内に貯蔵した。８時間の試験後、コーティング錠の吸湿は、１００％として設定した非コーティング錠と比較して１５％未満であった。
【００８９】
実施例４０
コーティング分散液の調製：
コーティング組成物は、実施例１１の配合物をタルク（ポリマーに対して１００（ｗ／ｗ）％）と混合し、この粉末化合物を精製水中に緩徐に攪拌して分散させることによって調製した。コーティング分散液は、１８（ｗ／ｗ）％の乾燥固体含量を有していた。全コーティングプロセスを通して攪拌を継続する。
【００９０】
コーティングプロセス：
１，８００ｇのシリカゲル錠剤または硫酸塩錠剤を側面通気式コーティングパンのＨｉ  Ｃｏａｔｅｒ  ＬＨＣ３０（Ｌｏｅｄｉｇｅ社）内に装填し、適切な条件、つまりおよそ１ｋｇのコア当たりコーティング懸濁液７ｇ／分のスプレー速度およびおよそ３０〜３５℃の床温度下でコーティング懸濁液を用いてコーティングした。乾燥ポリマー質量増加は、１０ｍｇ／ｃｍ2（錠剤表面積）へ調整した。コーティング後、錠剤は５０℃のコーター内で５分間および４０℃のオーブン上のトレイ上で２時間にわたり乾燥させた。
【００９１】
結果：
コーティング錠および非コーティング錠は、４０℃および相対湿度７５％の蓋の開いた容器内に貯蔵した。８時間の試験後、コーティング錠の吸湿は、１００％として設定した非コーティング錠と比較して１５％未満であった。