(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，２−イソプロピリデンマンニトール、３，４−イソプロピリデンマンニトール、３，４−（１−エチルプロピリデン）マンニトール、１，３；４，６−ジイソプロピリデンマンニトール及び１，２；５，６−ジ（１−エチルプロピリデン）マンニトールから選ばれるマンニトールのアルキルアセタール誘導体を有効成分とする抗酸化剤。
【請求項２】
１，２−イソプロピリデンマンニトール、３，４−イソプロピリデンマンニトール、３，４−（１−エチルプロピリデン）マンニトール、１，３；４，６−ジイソプロピリデンマンニトール及び１，２；５，６−ジ（１−エチルプロピリデン）マンニトールから選ばれるマンニトールのアルキルアセタール誘導体を含有する皮膚外用剤。
【請求項３】
１，２−イソプロピリデンマンニトール、３，４−イソプロピリデンマンニトール、３，４−（１−エチルプロピリデン）マンニトール、１，３；４，６−ジイソプロピリデンマンニトール及び１，２；５，６−ジ（１−エチルプロピリデン）マンニトールから選ばれるマンニトールのアルキルアセタール誘導体を含有する化粧料。
【請求項４】
１，２−イソプロピリデンマンニトール、３，４−イソプロピリデンマンニトール、３，４−（１−エチルプロピリデン）マンニトール、１，３；４，６−ジイソプロピリデンマンニトール及び１，２；５，６−ジ（１−エチルプロピリデン）マンニトールから選ばれるマンニトールのアルキルアセタール誘導体を含有する飲食品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗酸化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フリーラジカルや活性酸素による生体分子、膜、組織の損傷及びそれに由来する種々の疾患について、近年強い関心が寄せられている。活性酸素種としては、スーパーオキサイド、ヒドロキシラジカル、過酸化水素、一重項酸素が挙げられ、その内スーパーオキサイドとヒドロキシラジカルがラジカル種であり、特にヒドロキシラジカルは極めて反応性が高いフリーラジカルとして知られている。これら活性酸素種が皮膚の様々な疾患、例えば、炎症、皮膚黒化、ＤＮＡ損傷、シミやシワなどの老化にも密接に関与していることが分かってきた（非特許文献１）。
【０００３】
活性酸素種を消去する抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、カロテノイド、尿酸、ビタミンＥ、フラボノイド等が知られており、中でも反応性の高いヒドロキシラジカル消去能を有する抗酸化剤としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、チオウレア、マンニトール、ソルビトール、キシリトール等が知られているが（特許文献１、２、非特許文献２）、必ずしも十分な効果を有するとはいえなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表昭６１−５０２８２１号公報
【特許文献２】特開２００８−２６６２０３号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】宮地  良樹著、「フレグランスジャーナル、１１巻」、フレグランスジャーナル社出版、１９９３年１１月１５日、ｐ．１２−１７
【非特許文献２】長野  哲雄著、「ファルマシア  Ｖｏｌ．２７、Ｎｏ．３」、日本薬学会発行、平成３年２月１０日、ｐ．２３１−２３３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、より優れた抗酸化剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は上記事情に鑑み、鋭意検討した結果、マンニトールのアルキルアセタール誘導体が優れた抗酸化能を有し、皮膚外用剤や飲食品組成物の抗酸化剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、マンニトールのアルキルアセタール誘導体を有効成分とする抗酸化剤を提供するものである。
【０００９】
また本発明は、マンニトールのアルキルアセタール誘導体を含有する皮膚外用剤及び飲食品組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のマンニトールのアルキルアセタール誘導体は、優れたヒドロキシラジカル消去能を有するとともに、安全性や安定性に優れた抗酸化剤である。従って、これを配合した皮膚外用剤や飲食品組成物は、炎症、皮膚黒化、ＤＮＡ損傷、シミやシワ等の老化の予防、抑制効果が期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の抗酸化剤の有効成分は、マンニトールのアルキルアセタール誘導体である。
マンニトール（ｍａｎｎｉｔｏｌ）は、海藻、地衣、菌類など広く植物界に分布する糖アルコールで、特に植物の茎や葉の傷口からの分泌液であるマンナの主成分をなし、そのアルコール抽出液から結晶を得られる。医薬、分析試薬、食品工業、合成原料、化粧品原料など広い用途で利用されている。また有機合成の分野においては、安価かつ各種の変換を行いやすい点を生かし、不斉点を持つ化合物の合成の際に出発原料として利用されているが、そのアルキルアセタール誘導体については、皮膚外用剤への利用やその抗酸化効果について、十分な検討はされていなかった。
【００１２】
本発明に係るマンニトールのアルキルアセタール誘導体は、マンニトールにＲ1−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2で表されるアルキルケトン化合物を反応させることにより得られる、アセタール構造を有する化合物である。ここで、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ1とＲ2は互いに異なっていても良い。
より具体的には、本発明に係るマンニトールのアルキルアセタール誘導体は、マンニトールの隣接する２個の水酸基又は立体的にアセタール構造をとり得る２個の水酸基が、Ｒ1（Ｒ2）−Ｃ＝基でアセタール化された構造を１〜３個有する化合物である。マンニトールのアセタール化され得る２個の水酸基は、１，２位、３，４位、５，６位、１，３位及び４，６位である。また、前記Ｒ1及びＲ2で示されるアルキル基としては、炭素数１〜３のアルキル基がより好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基が挙げられ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基がより好ましく、メチル基、エチル基が特に好ましい。
【００１３】
具体的なマンニトールのアルキルアセタール誘導体としては、例えば１，２−イソプロピリデンマンニトール、１，３−イソプロピリデンマンニトール、３，４−イソプロピリデンマンニトール、３，４−（１−エチルプロピリデン）マンニトール、１，２；５，６−ジイソプロピリデンマンニトール、１，３；４，６−ジイソプロピリデンマンニトール、１，２；５，６−ジ（１−エチルプロピリデン）マンニトール、１，２；３，４；５，６−トリイソプロピリデンマンニトール、１，２；３，４；５，６−トリ（１−エチルプロピリデン）マンニトール等が挙げられる。これらは、マンニトールと対応するアルキルケトン化合物から合成することができる他、アルドリッチ社又は東京化成工業社等から市販されているものを用いることもできる。
【００１４】
本発明に係るマンニトールのアルキルアセタール誘導体は、後記実施例に示すように、優れた抗酸化能、特に優れたヒドロキシラジカル消去能を有する。該抗酸化能は、マンニトール、エリスリトール、スレイトール等よりも顕著に優れている。従って、マンニトールのアルキルアセタール誘導体は、抗酸化剤として皮膚外用剤や飲食品組成物に配合することができる。
【００１５】
本発明のマンニトールのアルキルアセタール誘導体は、そのまま抗酸化剤として利用可能である。さらに、本発明の効果を損なわない範囲で、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ポリフェノール化合物等の公知の抗酸化成分と組み合わせて用いることも可能である。
【００１６】
本発明のマンニトールのアルキルアセタール誘導体は、抗酸化剤として医薬品、医薬部外品、化粧料等の皮膚外用剤に添加して利用することができる。化粧料としては、特に制限されず、皮膚化粧料やファンデーション、口紅等のメイクアップ化粧料、入浴剤等が挙げられる。また、剤型としては、特に制限されず、例えば軟膏、ローション、乳液、クリーム、パック、顆粒、パップ剤等とすることができる。
【００１７】
前記皮膚外用剤におけるマンニトールのアルキルアセタール誘導体の含有量は、皮膚外用剤の総量を基準として、好ましくは０．００１〜１０質量％（以下、単に％と記す）であり、より好ましくは０．０１〜５％であり、さらに好ましくは０．１〜４％である。これら範囲内であれば、マンニトールのアルキルアセタール誘導体を安定に配合でき、且つ高い抗酸化効果を発揮させることができる。
【００１８】
尚、本発明の皮膚外用剤には、上記の他に色素、香料、防腐剤、界面活性剤、顔料等を、本発明の目的が達成される範囲内で適宜配合することができる。
【００１９】
また、本発明のマンニトールのアルキルアセタール誘導体は、抗酸化剤として、医薬品、医薬部外品、健康食品をはじめとする通常の飲食品組成物に添加して利用することができる。飲食品組成物の剤型としては、特に制限されず種々のものとすることができ、具体的には錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末状、顆粒状、細粒状、茶状、ティーパック状、ハードカプセル、ソフトカプセル、ドリンク等とすることが可能である。
【００２０】
前記飲食品組成物におけるマンニトールのアルキルアセタール誘導体の含有量は、飲食品組成物の総量を基準として、好ましくは０．００１〜１０％であり、より好ましくは０．０１〜５％であり、さらに好ましくは０．１〜４％である。これら範囲内であれば、マンニトールのアルキルアセタール誘導体を安定に配合でき、且つ高い抗酸化効果を発揮させることができる。
【００２１】
尚、本発明の飲食品組成物には、上記の他に賦形剤等を適宜添加し、公知技術に従って、粉末状、細粒状、顆粒状等の剤型とすることができる。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例及び比較例に基いて本発明を詳説するが、本発明の技術的範囲は、それらによって制限されるものではない。
【００２３】
実施例１（１，３；４，６−ジイソプロピリデンマンニトールの合成）
マンニトール１０ｇをジメチルスルホキシド１００ｍＬ中に懸濁させ、硫酸０．５ｍＬ、アセトン１０ｍＬを加えて５０℃にて加温した。一昼夜反応させた後、炭酸カリウムを１ｇ加えて中和し、減圧下にて過剰なアセトンを約５０％除去した。酢酸エチル、飽和食塩水を加えて有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧下にて溶媒を除去し、１，３；４，６−ジイソプロピリデンマンニトールを白色結晶として５．２ｇ得た。
【００２４】
１，３；４，６−ジイソプロピリデンマンニトールの13Ｃ ＮＭＲの結果を示す。
13Ｃ ＮＭＲ［δ：２５．０、２６．３、２６．７、２６．７、６３．８、６８．０、７２．１、７６．４、８０．７、１１０．０］
【００２５】
実施例２（１，２；５，６−ジ（１−エチルプロピリデン）マンニトールの合成）
マンニトール５ｇをトルエン１００ｍＬ中に懸濁させ、パラトルエンスルホン酸０．１ｇを加え、３，３−ジメトキシペンタン１０ｍＬを加えて加熱還流した。一昼夜反応させた後、炭酸カリウムを１ｇ加えて中和し、水・酢酸エチルを加えて、有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧下にて溶媒を除去し、１，２；５，６−ジ（１−エチルプロピリデン）マンニトールを白色結晶として１．３ｇ得た。
【００２６】
１，２；５，６−ジ（１−エチルプロピリデン）マンニトールの1Ｈ ＮＭＲの結果を示す。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）［δ：０．８６−０．９５（ｍ、１２Ｈ）、１．５８−１．７３（ｍ、８Ｈ）、３．４６−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．９６−４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２−４．７９（ｍ、２Ｈ）］
【００２７】
実施例３（３，４−（１−エチルプロピリデン）マンニトールの合成）
マンニトール１０ｇをジメチルホルムアミド１００ｍＬ中に懸濁させ、３，３−ジメトキシペンタン１０ｍＬ、硫酸０．５ｍＬを加えて９０℃に加温した。一昼夜反応させた後、炭酸カリウムを１ｇ加えて中和し、水を加えて酢酸エチルにて抽出し、１，２；３，４；５，６−トリ（１−エチルプロピリデン）マンニトールを得た。これをメタノール１００ｍＬに溶解させ、１規定塩酸を０．１ｍＬ加えて４０℃で３時間撹拌した。反応終了後、１規定水酸化ナトリウム溶液にて中和し、飽和塩化ナトリウム水溶液・酢酸エチルを加えて、有機層を分離した。硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧下にて溶媒を除去し、３，４−ペンチリデンデンマンニトールを白色固体として２．２ｇ得た。
【００２８】
３，４−（１−エチルプロピリデン）マンニトールの13Ｃ ＮＭＲの結果を示す。
13Ｃ ＮＭＲ［δ：８．３４、３１．１、６４．９、７４．７、８１．３、１１４．７］
【００２９】
実施例４（抗酸化力の評価）
以下の方法に従い、１，２；５，６−ジイソプロピリデンマンニトール（東京化成工業社製）、及び実施例１で合成した１，３；４，６−ジイソプロピリデンマンニトールの抗酸化力を、ヒドロキシラジカル消去能として測定した。尚、比較化合物として、マンニトール、エリスリトール及びスレイトールを用いた。
（１）ＫＨ2ＰＯ4水溶液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ）０．４ｍＬ、被験化合物０．１ｍＬ、ＥＤＴＡ水溶液（１．０４ｍｍｏｌ／Ｌ）０．１ｍＬ、塩化鉄水溶液（１ｍｍｏｌ／Ｌ）、アスコルビン酸水溶液（１ｍｍｏｌ／Ｌ）０．１ｍＬ、デオキシリボース水溶液（２８ｍｍｏｌ／Ｌ）０．１ｍＬ、過酸化水素（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）０．１ｍＬを混合し、３７℃で１時間保温した。
（２）1時間後、２０％トリクロロ酢酸水溶液１ｍＬ、０．６７％チオバルビツール酸水溶液０．５ｍＬを添加し、沸騰水浴中で１０分間保持した。
（３）１０分後放冷し、吸光度（５３２ｎｍ）を測定し、次式よりヒドロキシラジカル消去率を算出した。測定結果を表１に示す。
【００３０】
ヒドロキシラジカル消去率(%)＝[[(Ｃ−Ｄ)−(Ａ−Ｂ)]／(Ｃ−Ｄ)]×１００
Ａ：被験化合物添加時の吸光度
Ｂ：過酸化水素を水に変更したときの吸光度
Ｃ：被験化合物を水に変更したときの吸光度
Ｄ：被験化合物及び過酸化水素を水に変更したときの吸光度
【００３１】
【表１】
0005623901.tif 000002
【００３２】
表１より、１，２；５，６−ジイソプロピリデンマンニトール及び１，３；４，６−ジイソプロピリデンマンニトールは、マンニトール、エリスリトール及びスレイトールよりも、ヒドロキシラジカル消去能が顕著に優れていることが分かる。
【００３３】
下記組成の本発明の抗酸化剤を含有する皮膚外用剤及び飲食品組成物を常法により製造した（実施例５〜１１）。いずれも、配合特性などに問題は認められなかった。尚、配合量は全て質量％である。
【００３４】
実施例５（乳液）
（配合成分）                                    （配合量）
３，４−イソプロピリデンマンニトール                ５．０
（東京化成工業社製）
ベントナイト                                        ０．５
モノステアリン酸グリセリル                          １．０
ステアリン酸                                        ０．５
ベヘニルアルコール                                  ０．３
コレステロール                                      ０．３
ワセリン                                            ０．５
流動パラフィン                                    １０．０
メチルポリシロキサン                                １．０
濃グリセリン                                      １０．０
ジプロピレングリコール                            １０．０
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム        ０．２
キサンタンガム                                      ０．３
アスコルビン酸２−グルコシド                        ２．０
グリチルリチン酸ジカリウム                          ０．２
ニコチン酸アミド                                    １．０
Ｎ−アセチルグルコサミン                            ０．１
Ｎ−メチル−Ｌ−セリン                              ０．１
オウバクエキス                                      ０．２
キョウニンエキス                                    ０．１
酵母エキス                                          ０．１
１，２−オクタンジオール                            ０．２
フェノキシエタノール                                ０．１
精製水                                              残  余
【００３５】
実施例６（化粧水）
（配合成分）                                    （配合量）
１，２；５，６−ジイソプロピリデンマンニトール      ０．５
（東京化成工業社製）
グリセリン                                        １０．０
１，３−ブチレングリコール                          ６．０
エタノール                                          ８．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．）      ０．５
アスコルビン酸                                      １．０
クエン酸                                            ０．１
クエン酸ナトリウム                                  ０．３
精製水                                              残  余
【００３６】
実施例７（クリーム）
（配合成分）                                    （配合量）
１，２；５，６−ジイソプロピリデンマンニトール      ０．２
（東京化成工業社製）
１，２；５，６−ジ（１−エチルプロピリデン）        １．０
マンニトール（実施例２）
ステアリン酸                                        ５．０
ステアリルアルコール                                ５．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル                １０．０
マカデミアナッツ油脂肪酸コレステリル                ４．０
酢酸ｄｌ−α−トコフェロール                        ０．２
モノステアリン酸グリセリル                          ３．０
ジプロピレングリコール                            １０．０
１，２−ヘキサンジオール                            １．０
水酸化カリウム                                      ０．２
フェノキシエタノール                                ０．３
メチルパラベン                                      ０．１
香料                                                適  量
精製水                                              残  余
【００３７】
実施例８（クリーム）
（配合成分）                                    （配合量）
１，３；４，６−ジイソプロピリデンマンニトール      ２．０
（実施例１）
オリーブスクワラン                                １０．０
パルミチン酸                                        ２．０
水素添加パーム核油                                  ０．３
マカデミアナッツ油                                  ０．２
メドフォーム油                                      ０．２
ホホバ油                                            ０．１
杏仁油                                              ０．１
水素添加大豆リン脂質                                ０．２
セタノール                                          ３．５
モノパルミチン酸グリセリル                          ２．０
濃グリセリン                                      １０．０
フェノキシエタノール                                ０．１
カルボキシビニルポリマー                            ０．２
水酸化カリウム                                      ０．２
精製水                                              残  余
【００３８】
実施例９（サンスクリーン）
（配合成分）                                    （配合量）
１，２−イソプロピリデンマンニトール                ０．５
１，２；５，６−ジイソプロピリデンマンニトール      ３．０
（東京化成工業社製）
メチルポリシロキサン（１．５ｍｍ2／ｓ）             １．０
メチルポリシロキサン（２．０ｍｍ2／ｓ）             ２．０
メチルポリシロキサン（６．０ｍｍ2／ｓ）             １．０
メチルフェニルポリシロキサン                        ２．０
メチルシクロポリシロキサン                          ４．０
トリス（トリメチルシロキシ）メチルシラン            ４．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体    ２．０
イソドデカン                                        １．０
イソヘキサデカン                                    ２．０
流動イソパラフィン                                  ２．０
イソノナン酸イソノニル                              ５．０
スクワラン                                          １．０
パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル              ５．０
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト        １．０
酸化亜鉛                                          １０．０
酸化チタン                                          ５．０
１，２−ブタンジオール                              １．０
フェノキシエタノール                                ０．３
純水                                                残  余
【００３９】
実施例１０（果汁飲料）
（配合成分）                                    （配合量）
３，４−イソプロピリデンマンニトール                ２．０
（東京化成工業社製）
ソルビトール                                        １．０
キシリトール                                        １．０
香料                                                １．０
リンゴ果汁                                          残  余
【００４０】
実施例１１（錠剤）
（配合成分）                                    （配合量）
３，４−（１−エチルプロピリデン）マンニトール      １．０
（実施例３）
ビタミンＣ                                        ２０．０
香料                                                １．２
グアガム                                            ０．０６
ショ糖脂肪酸エステル                                １．５
結晶セルロース                                      １．０
粉糖                                                残  余
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明のマンニトールのアルキルアセタール誘導体を有効成分とする抗酸化剤は、優れたヒドロキシラジカル消去能を有し、且つ安全性や安定性に優れ、抗酸化を目的とした皮膚外用剤、飲食品組成物に安定に配合することができる。