(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005581202.tif 000008
〔式中、
Ａは、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｓ）であり、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒは、水素、エステル保護基またはアミド保護基、脱離基、線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基、アルコキシエーテル基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、またはシクロアルキル基、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ−１Ｒ２’、糖、医薬活性化合物、または生物学的活性化合物であり｛ここで、各ａは独立して１〜４であり、ｒは独立して１〜４であり、かつ各ｓは独立して１〜５０００である｝、
各Ｒ１は、独立して、２価の線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル部分、アルケニル部分、アリール部分、アルキルアリール部分、アルキレンオキシド部分、またはアリーレンオキシド部分、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ、または（Ｒ２）ｒＣＯ２（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓＣＯ（Ｒ２）ｒであり｛ここで、各ａは独立して１〜４であり、各ｒは独立して１〜４であり、かつｓは１〜５０００である｝、
各Ｒ２は、独立して、２価の線状もしくは分岐状の低級アルキルであり、
Ｒ２’は、１価の線状もしくは分岐状の低級アルキルであり、かつ
各Ｒ３および各Ｒ４は、独立して、水素または線状もしくは分岐状の低級アルキルである〕
により表される１つ以上のモノマーユニットを含む生体適合性生分解性ポリマー。
【請求項２】
ＷがＯであり、
ＡがＣ（Ｏ）−Ｒ１−Ｃ（Ｏ）であり、
Ｒが、水素、線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアルコキシエーテル基、あるいは（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ−１Ｒ２’であり、かつ
各Ｒ１が、独立して、２価の線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ、または（Ｒ２）ｒＣＯ２（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓＣＯ（Ｒ２）ｒである、
請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
Ｒが、水素、メチル、エチル、フェニル、またはベンジルである、請求項２に記載のポリマー。
【請求項４】
Ｒが、前記ポリマーの５０％から９９％までの前記モノマーユニット中でアルキルであり、残りのモノマーユニット中のＲがベンジルである、請求項２に記載のポリマー。
【請求項５】
Ｒが、前記ポリマーの５０％から９９％までの前記モノマーユニット中でアルキルであり、残りのモノマーユニット中のＲが水素である、請求項２に記載のポリマー。
【請求項６】
Ｒが、８０％〜９５％の前記モノマーユニット中でメチルであり、Ｒが、５％〜８０％の前記モノマーユニット中でベンジルである、請求項４に記載のポリマー。
【請求項７】
Ｒが、８０％〜９５％の前記モノマーユニット中でメチルであり、Ｒが、５％〜８０％の前記モノマーユニット中で水素である、請求項５に記載のポリマー。
【請求項８】
各Ａが、独立して、スクシネート、グルタレート、アジペート、スベレート、ビス−カルボキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ビス−スクシネート、およびポリエチレングリコール−ビス−グルタレートからなる群から選択される二酸部分である、請求項２に記載のポリマー。
【請求項９】
何れかのＡがビス−カルボキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ビス−スクシネート、およびポリエチレングリコール−ビス−グルタレートからなる群から選択される二酸部分である時、Ａのポリエチレングリコール成分がＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、またはＰＥＧ３３５０である、請求項８に記載のポリマー。
【請求項１０】
Ａが、１０％から５０％までの前記モノマーユニット中でビス−カルボキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ビス−スクシネート、またはポリエチレングリコール−ビス−グルタレートであり、各Ａが、独立して、前記残りのモノマーユニット中のスクシネート、グルタレート、アジペート、およびスベレートからなる群から選択される、請求項８に記載のポリマー。
【請求項１１】
請求項１に記載のポリマーと１種以上の薬剤とを含む組成物。
【請求項１２】
式
【化２】
0005581202.tif 000009
〔式中、
Ａは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｓ）であり、
Ｒは、水素、ハロ、線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基、アルコキシエーテル基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、またはシクロアルキル基、（Ｒ２）ｂＣ（Ｏ）ＯＲ２、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ−１Ｒ２’、
糖、医薬活性化合物、または生物学的活性化合物であり｛ここで、各ａは独立して１〜４であり、各ｂは独立して１〜４であり、ｒは独立して１〜４であり、かつ各ｓは独立して１〜５０００である｝、
各Ｒ１は、独立して、２価の線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル部分、アルケニル部分、アルキレンオキシド部分、またはアリーレンオキシド部分、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ、または（Ｒ２）ｒＣＯ２（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓＣＯ（Ｒ２）ｒであり｛ここで、各ａは独立して１〜４であり、各ｒは独立して１〜４であり、かつｓは１〜５０００である｝、
各Ｒ２は、独立して、２価の線状もしくは分岐状の低級アルキルであり、
各Ｒ２’は、１価の線状もしくは分岐状の低級アルキルであり、かつ
各Ｒ３および各Ｒ４は、独立して、水素または線状もしくは分岐状の低級アルキルである〕
により表される１つ以上のモノマーユニットを含む生体適合性生分解性ポリマーと１種以上の薬剤とを含む組成物。
【請求項１３】
前記１種以上の薬剤が、抗微生物剤、麻酔剤、抗炎症剤、抗瘢痕化剤、抗繊維化剤、およびロイコトリエン阻害剤からなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記１種以上の薬剤が、抗微生物剤、麻酔剤、抗炎症剤、抗瘢痕化剤、抗繊維化剤、およびロイコトリエン阻害剤からなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記１種以上の薬剤が１種以上の抗微生物剤を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記１種以上の薬剤が１種以上の抗微生物剤を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記１種以上の抗微生物剤が、リファンピン、ミノサイクリン、ゲンタマイシン、バンコマイシン、トリクロサン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記１種以上の抗微生物剤が、リファンピン、ミノサイクリン、ゲンタマイシン、バンコマイシン、トリクロサン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記１種以上の抗微生物剤がリファンピンおよびミノサイクリンである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記１種以上の抗微生物剤がリファンピンおよびミノサイクリンである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載のポリマーを１種以上含む医療用デバイス。
【請求項２２】
式
【化３】
0005581202.tif 000010
〔式中、
Ａは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｓ）であり、
Ｒは、水素、ハロ、線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基、アルコキシエーテル基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、またはシクロアルキル基、（Ｒ２）ｂＣ（Ｏ）ＯＲ２、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ−１Ｒ２’、
糖、医薬活性化合物、または生物学的活性化合物であり｛ここで、各ａは独立して１〜４であり、各ｂは独立して１〜４であり、ｒは独立して１〜４であり、かつ各ｓは独立して１〜５０００である｝、
各Ｒ１は、独立して、２価の線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル部分、アルケニル部分、アルキレンオキシド部分、またはアリーレンオキシド部分、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ、または（Ｒ２）ｒＣＯ２（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓＣＯ（Ｒ２）ｒであり｛ここで、各ａは独立して１〜４であり、各ｒは独立して１〜４であり、かつｓは１〜５０００である｝、
各Ｒ２は、独立して、２価の線状もしくは分岐状の低級アルキルであり、
各Ｒ２’は、１価の線状もしくは分岐状の低級アルキルであり、かつ
各Ｒ３および各Ｒ４は、独立して、水素または線状もしくは分岐状の低級アルキルである〕
により表される１つ以上のモノマーユニットを含む生体適合性生分解性ポリマーを１種以上含む医療用デバイス。
【請求項２３】
完全再収着性もしくは部分再収着性である、請求項２１に記載の医療用デバイス。
【請求項２４】
完全再収着性もしくは部分再収着性である、請求項２２に記載の医療用デバイス。
【請求項２５】
請求項１１に記載の組成物を含む、医療用デバイス。
【請求項２６】
請求項１２に記載の組成物を含む、医療用デバイス。
【請求項２７】
前記デバイスが、ステント、外科用メッシュ、デバイスカバー、またはカテーテルである、請求項２１に記載の医療用デバイス。
【請求項２８】
前記デバイスが、ステント、外科用メッシュ、デバイスカバー、またはカテーテルである、請求項２２に記載の医療用デバイス。
【請求項２９】
前記１種以上のポリマーが、前記デバイスの表面に配置されたコーティングまたは前記デバイスの表面に接着されたコーティングである、請求項２１に記載の医療用デバイス。
【請求項３０】
前記１種以上のポリマーが、前記デバイスの表面に配置されたコーティングまたは前記デバイスの表面に接着されたコーティングである、請求項２２に記載の医療用デバイス。
【請求項３１】
１種以上の請求項１に記載のポリマーと１種以上の第２のポリマーとを含むポリマーのブレンド。
【請求項３２】
１種以上の第２のポリマーを含む、請求項２２に記載の医療用デバイス。
【請求項３３】
前記１種以上の第２のポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリグリコール酸のコポリマー、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ／ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＡ／ＰＣＬ）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＧＡ／ＰＣＬ）；ポリ（オキサ）エステル、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリプロピレンフマレート、ポリ（エチルグルタメート−ｃｏ−グルタミン酸）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルメチルグルタメート）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリカプロラクトン−ｃｏ−ブチルアクリレート、ポリヒドロキシブチレート（ＰＲＢＴ）およびポリヒドロキシブチレートのコポリマー、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ホスフェートエステル）、ポリ（アミノ酸）、ポリデプシペプチド、無水マレイン酸コポリマー、ポリイミノカーボネート、ポリ［（９７．５％ジメチル−トリメチレンカーボネート）−ｃｏ−（２．５％トリメチレンカーボネート）］、ポリ（オルトエステル）、チロシン由来のポリアリーレート、チロシン由来のポリカーボネート、チロシン由来のポリイミノカーボネート、チロシン由来のポリホスホネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリサッカリド、ヒアルロン酸、キトサン、再生セルロース、タンパク質、ゼラチン、コラーゲン、ゼラチンのコポリマー、コラーゲンのコポリマー、上記のいずれかのＰＥＧ誘導体またはＰＥＧブレンド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３１に記載のブレンド。
【請求項３４】
前記第２のポリマーが、ポリエチレングリコール、ＰＬＡ、ＰＬＧ、ＰＬＧＡ、またはＰＣＬである、請求項３１に記載のブレンド。
【請求項３５】
前記第２のポリマーがＤＨＢ由来のポリマーである、請求項３１に記載のブレンド。
【請求項３６】
患者における障害または病態の治療のための、請求項２１に記載の医療用デバイスであって、前記治療が、前記医療デバイスを患者内に留置することを含み、前記障害が、心臓血管障害、神経障害、ヘルニアもしくはヘルニア関連障害、眼病態、または解剖学的修復、解剖学的再建、解剖学的置換、もしくは解剖学的拡張である、医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロキシ安息香酸（ＤＨＢ）誘導体からまたはレゾルシノール誘導体から形成されたポリフェノール系ポリマー、そのようなポリマーを形成するモノマー、当該ポリマーと薬剤および／または追加のポリマーとのブレンド、さらには上記のポリマー（薬剤含有もしくは薬剤非含有）もしくはブレンド（薬剤含有もしくは薬剤非含有）のいずれかから形成された、それらのいずれかでコーティングされた、それらのいずれかにより含浸された医療用デバイス、またはそれらのいずれかで作製されたカバーに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
生分解性および再収着性のポリマーは、特に、バルクおよび分子の性質が、永久インプラントに関連する罹患率を低減させる再収着性もしくは部分再収着性の医療製品の製造操作に適合しうるので、医薬において果たす役割が増大の一途をたどっている。こうしたポリマーはまた、一般的には、医薬製剤による部位特異的および持続放出性の薬剤送達の提供を可能にする。生分解性および再収着性のポリマーはまた、たとえば、医療用デバイス（たとえば、薬剤溶出性のステント、カテーテル、外科用メッシュ、および他のデバイス）上のコーティングとして使用され、部位特異的薬剤送達用の他の手段になりうる。さらに、こうしたタイプのポリマーは、完全再収着性物品（薬剤含有もしくは薬剤非含有）、たとえば、縫合材料、ネジ、デバイスのエンベロープおよびカバー、医療グレードのペーストまたはパテ、ならびに他の物品の形態に形成可能である。
【０００３】
潜在的な医療用途は膨大な数にのぼるので、生分解性および再収着性のポリマーは、同様に多様な物理的、化学的、および生物学的な性質を有することが必要とされる。生体適合性の目的では、ポリマーは、動物およびヒトにおける使用に好適なものでなければならず、したがって、使用条件下で毒性がないものでなければならない。こうしたポリマーの分解生成物もまた、非毒性でなければならない。物理的および化学的には、ポリマーの溶解性、混和性、および放出性は、異なる医療製品ごとにさまざまな薬剤溶出性および薬剤担持性に適合することが必要とされる。たとえば、麻酔剤の送達は、数時間必要とされるにすぎないであろうし、抗生物質の送達の過程は、７〜１０日間必要とされるであろうし、免疫原の送達は、数週間または数ヶ月間にわたるであろう。ポリマーの分解および再収着のタイミングの要件もまた、さまざまである。いくつかの用途では、完全な治癒および担持物の移動を達成するために、ポリマーは、その作用部位に少なくとも１年間残留することが必要とされるであろう。軟組織のような他の場合には、ポリマーの寿命は、はるかに短い持続期間（数日間、数週間、または数ヶ月間）が望ましいであろう。一方、他の場合には、ポリマーが送達媒体として機能するとき、理にかなった生理学的に適合した期間内に再収着されるかぎり、ポリマーが再収着されるまでの実際の時間は、決定的なものではないであろう。
【０００４】
生分解性および再収着性のポリマーを含む医療用途に見いだされる物品、コーティング、および製剤は、高温もしくは低温、溶媒、圧力、剪断力などのさまざまな条件下で、スプレー塗布、成形、織成、スピニング、溶媒キャスティング、単純混合などのさまざまな技術を用いて、多くの方法により製造される。さらに、特定の用途が１種以上の薬剤（任意の生物学的分子を包含する）を含む場合、これらの要素は、感温性であったり、ポリマーもしくは製造時に使用される任意の溶媒への限られた溶解性を有していたり、または所与の物品、コーティング、もしくは製剤の製造プロセスとの他の不適合性を有していたりすることがある。
【０００５】
起原が何であれ、製品特性の多様性は、物理的、化学的、もしくは生物学的な由来であるかを問わず、高分子化学者にポリマーの選択およびデザインという難題を課す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
多くのクラスの生分解性および再収着性のポリマーは、当該技術分野で周知である。しかしながら、ＦＤＡにより承認された医療製品中に見いだされるものは、驚くほど少数である。業界がごく少数のポリマーの使用に努力を傾注する理由が何であれ、そうしたポリマーのいくつかは、固有の限界を抱えているか（たとえば、炎症反応を引き起こすことが知られているポリ乳酸ポリマーおよびポリグリコール酸ポリマー）、または製造条件もしくは医療的使用に適合しない（熱安定性もしくは引張り強度が欠如している）。したがって、医療用途の新しいクラスの生体適合性、生分解性、および再収着性のポリマーを探索する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、生分解性および再収着性のジヒドロキシ安息香酸（ＤＨＢ）誘導体に基づくさらにはレゾルシノール誘導体に基づく新しいクラスのポリマーを提供することにより、こうした必要性を満たす。これらの生体適合性ポリマーによれば、高分子化学者は、医療用途のますます多様化する一連のポリマーから選択することが可能になる。
【０００８】
発明の概要
本発明は、さまざまな医療用途で使用するための新しいＤＨＢ由来およびレゾルシノール由来の生体適合性、生分解性、および／または再収着性のポリマーに関する。ＤＨＢ由来のポリマーは、式
【化１】
0005581202.tif 000002
〔式中、
Ａは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｓ）であり、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒは、水素、エステル保護基またはアミド保護基、脱離基、線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基、アルコキシエーテル基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、またはシクロアルキル基、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ、糖、医薬活性化合物、または生物学的活性化合物であり｛ここで、各ａは独立して１〜４であり、各ｂは独立して０または１であり、ｒは独立して１〜４であり、かつ各ｓは独立して１〜５０００である｝、
各Ｒ１は、独立して、２価の線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル部分、アルケニル部分、アリール部分、アルキルアリール部分、アルキレンオキシド部分、またはアリーレンオキシド部分、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ、または（Ｒ２）ｒＣＯ２（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓＣＯ（Ｒ２）ｒであり｛ここで、各ａは独立して１〜４であり、各ｒは独立して１〜４であり、かつｓは１〜５０００である｝、
各Ｒ２は、独立して、線状もしくは分岐状の低級アルキルであり、かつ
各Ｒ３および各Ｒ４は、独立して、水素または線状もしくは分岐状の低級アルキルである〕
により表される１つ以上のモノマーユニットを含む。
【０００９】
好ましいＤＨＢ由来のポリマーは、ＷがＯであり、ＡがＣ（Ｏ）−Ｒ１−Ｃ（Ｏ）であり、Ｒが、水素、線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアルコキシエーテル基、あるいは（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒであり、かつ各Ｒ１が、独立して、２価の線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ、または（Ｒ２）ｒＣＯ２（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓＣＯ（Ｒ２）ｒであるものである。
【００１０】
レゾルシノール由来のポリマーは、式
【化２】
0005581202.tif 000003
〔式中、
Ａは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｓ）であり、
Ｒは、水素、ハロ、線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基、アルコキシエーテル基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、またはシクロアルキル基、（Ｒ２）ｂＣ（Ｏ）ＯＲ２、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ、糖、医薬活性化合物、または生物学的活性化合物であり｛ここで、各ａは独立して１〜４であり、各ｂは独立して１〜４であり、ｒは独立して１〜４であり、かつ各ｓは独立して１〜５０００である｝、
各Ｒ１は、独立して、２価の線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル部分、アルケニル部分、アルキレンオキシド部分、またはアリーレンオキシド部分、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ、または（Ｒ２）ｒＣＯ２（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓＣＯ（Ｒ２）ｒであり｛ここで、各ａは独立して１〜４であり、各ｒは独立して１〜４であり、かつｓは１〜５０００である｝、
各Ｒ２は、独立して、線状もしくは分岐状の低級アルキルであり、かつ
各Ｒ３および各Ｒ４は、独立して、水素または線状もしくは分岐状の低級アルキルである〕
により表される１つ以上のモノマーユニットを含む。
【００１１】
好ましいレゾルシノール由来のポリマーは、ＡがＣ（Ｏ）−Ｒ１−Ｃ（Ｏ）であり、Ｒが水素または線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル基であり、かつ各Ｒ１が、独立して、２価の線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ、または（Ｒ２）ｒＣＯ２（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓＣＯ（Ｒ２）ｒであるものである。
【００１２】
本発明の他の態様は、本発明に係るポリマーと１種以上の薬剤とを含む組成物（制御放出または持続放出のための医薬組成物を包含する）に関する。組成物は、任意の適合性薬剤に好適であり、抗微生物剤、麻酔剤、抗炎症剤、抗瘢痕化剤、抗繊維化剤、および化学療法剤を含む。組成物は、マイクロスフェア、ナノスフェア、ゲル、フォーム、スキャフォールド、コーティングなどの形態をとりうる。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、１種以上の本発明に係るポリマーから作製された医療用デバイスに関する。そのようなデバイスは、デバイスの医療適応に依存して完全再収着性もしくは部分再収着性でありうる。また、デバイスを本発明に係るポリマーでコーティングすることも可能である。ポリマーから作製されたまたはポリマーでコーティングされた医療用デバイスは、１種以上の薬剤をさらに含みうる。そのようなデバイスを留置して、たとえば、部位特異的に薬剤溶出を行うことが可能である。そのようなデバイスとしては、ステント、外科用メッシュ、ペースメーカーパウチなどが挙げられる。組成物の場合と同様の一連の薬剤を本発明に係るデバイスに組み込むことが可能である。
【００１４】
本発明のさらに他の態様は、本発明に係るポリマーと１種以上の第２のポリマーとのブレンド、たとえば、本発明に係る２種のポリマーのブレンド、または本発明に係るポリマーと、異なるクラスのポリマーとのブレンドに関する。そのようなブレンドは、組成物およびデバイスで使用可能であり、本発明に係る薬剤をさらに含みうる。
【００１５】
本発明の他のさらなる態様は、上記の請求のいずれかの医療用デバイスを患者内に留置することを含む、患者における障害または病態の治療方法に関する。前記障害は、心臓血管障害、神経障害、軟組織欠損、眼病態、解剖学的修復、解剖学的再建、解剖学的置換、または解剖学的拡張である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
図面の簡単な説明
【図１】ＭｅＤＨＢ（３，５）−１５％ＤＨＢｇｌｕおよびＭｅＤＨＢ（２，４）ｇｌｕについて生理学的分解条件下での保持質量をグラフで示している。
【図２】ＭｅＤＨＢ（３，５）−１５％ＤＨＢｇｌｕおよびＭｅＤＨＢ（２，４）ｇｌｕについて生理学的分解条件下での質量損失をグラフで示している。
【図３】ＭｅＤＨＢ（３，５）−１５％ＤＨＢｇｌｕおよびＭｅＤＨＢ（２，４）ｇｌｕについて生理学的分解条件下での保持分子量をグラフで示している。
【図４】３つの異なるポリマーブレンドからのミノサイクリンおよびリファンピンの放出プロファイルを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
定義および略号：
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有しうる。キラル形、ジアステレオ異性形、およびラセミ形はすべて、本発明に包含される。オレフィンの幾何異性体などもまた、本明細書に記載の化合物中に存在可能であり、そのような安定な異性体はすべて、本発明で利用可能と考えられる。
【００１８】
「安定な化合物」または「安定な構造」とは、本明細書中では、反応混合物からの有用な純度での単離に耐えて残存するのに、および効力のある治療剤として製剤化または使用するのに十分な程度にロバストな化合物または分子を意味する。
【００１９】
本明細書中で用いられる場合、文脈から明らかな場合を除いて、「アルキル」とは、指定数の炭素原子を有する分岐鎖状および直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。直線状および線状は、同義的に用いられる。本明細書中で用いられる場合、「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。置換型の場合、置換基としては、ハライド、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、本明細書に記載される追加の置換基、および本発明に係る分子の合成に適合しうる同類の置換基が挙げられうる。
【００２０】
本明細書中で用いられる場合、「アルケニル」とは、直線状もしくは分岐状のいずれかの構成でありかつエテニル、プロペニルなどのように１個以上の不飽和炭素−炭素二重結合を含む炭化水素鎖を意味する。「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基のことである。本明細書中で用いられる場合、「アルキニル」とは、直線状もしくは分岐状のいずれかの構成でありかつエチニル、プロピニルなどのように１個以上の炭素−炭素三重結合を含む炭化水素鎖を意味する。「低級アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基のことである。炭素原子の数が指定されていない場合、アルキル、アルケニル、およびアルキニルとは、１〜２０個の炭素原子を有することを意味する。アルキレン基およびアルケニレン基とは、それぞれ、２価のアルキル基およびアルケニル基のことである。置換型の場合、置換基としては、ハライド、低級アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、本明細書に記載される追加の置換基、ならびに本発明に係る分子の性質および合成に適合しうる同類の置換基が挙げられうる。
【００２１】
本明細書中で用いられる場合、「飽和もしくは不飽和のアルキル」とは、任意の飽和度、すなわち、完全飽和（アルキルの場合）、１個以上の二重結合（アルケニルの場合）、または１個以上の三重結合（アルキニルの場合）を有するアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基のいずれかを意味する。
【００２２】
アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ノニル、デシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アルキレン基およびアルケニレン基としては、メチレン、エチレン、プロピレン、プロペニレン、ブチレン、ブタジエン、ペンテン、ｎ−ヘキセン、イソヘキセン、ｎ−ヘプテン、ｎ−オクテン、イソオクテン、ノネン、デセンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。当業者は、多数の線状および分岐状の炭化水素基を熟知している。アルキニル基としては、エチニル基およびプロピニル基が挙げられる。
【００２３】
本明細書中で用いられる場合、「アリール」とは、少なくとも１個の芳香族炭素環を含有する任意の安定な６〜１４員の単環式、二環式、もしくは三環式の環、たとえば、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル（テトラリニル）などを意味する。置換型の場合、置換基としては、ハライド、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、本明細書に記載される追加の置換基、ならびに本発明に係る分子の性質および合成に適合しうる同類の置換基が挙げられうる。
【００２４】
本明細書中で用いられる場合、「アルキルアリール」とは、アリール基がアルキル基に結合されておりさらにこのアルキル基が置換基の結合点である部分を意味する。たとえば、ベンジルエステルは、フェニル環に結合されたメチレンがエステルの酸素に結合されているアルキルアリール部分を表す。この部分のアリール基は、本明細書中の定義によれば、場合により置換型でありうる。
【００２５】
本明細書中で用いられる「置換型」という用語は、指定原子上の１個以上の水素が記載の基から選択された基で置換されていることを意味するが、ただし、指定原子の通常の価数を超えないものとしかつ置換で安定な化合物を生じるものとする。置換基が示されていない場合、価数は水素で満たされる。
【００２６】
「ラジカル」、「基」、「官能基」、および「置換基」という用語は、いくつかの状況下では同義的に使用可能であり、化学構造をさらに記述するために一緒に使用可能である。たとえば、「官能基」という用語は、化学構造に対して鎖中、ペンダント、および／または末端でありうる化学構造可変部である化学「基」または化学「ラジカル」を意味しうる。官能基は置換型でありうる。
【００２７】
「ハライド」基または「ハロ」基とは、ハロゲン原子のことであり、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、およびヨード基が包含される。「アルコキシ」という用語は、Ｒ−Ｏ−により表される少なくとも１個の酸素置換基を有するアルキル基を意味する。
【００２８】
ポリ（アルキレングリコール）の例としては、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ならびにそれらの任意の誘導体、類似体、相同体、同族体、塩、コポリマー、および組合せが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
ポリマーおよびそのサブユニットを命名するために本明細書中で用いられる略号としては、ＤＨＢ（ジヒドロキシ安息香酸）、Ｂｚ（ベンジル）、Ｅｔ（エチル）、ｇｌｕ（グルタレート）、Ｍｅ（メチル）、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、ｓｕｃｃ（スクシネート）、Ｒｅｓ（レゾルシノール）、ｄｉｇ（ジグリコレート）が挙げられる。
【００３０】
ポリマーの命名は、ポリフェノール部分（ＤＨＢ誘導体またはレゾルシノール誘導体）を規定する第１の部分と反復ユニットのＡ部分を規定する第２の部分とを有する。
【００３１】
モノマーユニットの第１の部分がエステルもしくはアミドまたは置換基である場合、その基は、一般的には、略号中で最初に列挙される。したがって、ＭｅＤＨＢは、エステル形すなわちジヒドロキシベンゾエートメチルエステルである。遊離酸が存在する場合（エステルではなくまたはエステルに加えて）、語頭の基は必要でない。したがって、ＤＨＢは遊離酸形である。
【００３２】
名称の第２の部分は、ポリフェノール部分を重合させる基、たとえば、二酸、カーボネート、イミノカーボネートなどを規定する。したがって、特定例としては、ポリ（ＤＨＢグルタレート）、ポリ（ＤＨＢカーボネート）などが挙げられる。
【００３３】
ポリフェノール部分の混合物または共重合基の混合物（たとえば２種の二酸）がポリマー中に存在する場合、名称のその部分は、２つの部分のうちの一方のパーセントの表示と共に、「ｃｏ」という表記を含みうるかまたはハイフンを有しうる。たとえば、ポリ（ＭｅＤＨＢ：１０ＤＨＢ−ｃｏ−スクシネート）およびポリ（ＭｅＤＨＢ−１０−ＤＴスクシネート）は、９０％のジヒドロキシベンゾエートメチルエステルおよび１０％のジヒドロキシ安息香酸と二酸のコハク酸との混合物を共重合することにより作製されたポリマーを意味すべく同義的に使用可能である。混合二酸の例は、ポリ（ＭｅＤＨＢ−ｃｏ−５０：５０ＰＥＧ６００−ビス−グルタレートグルタレート）である。
【００３４】
本明細書中で用いられる場合、「治療上有効量」とは、疾患または病態を治療、改善、または予防する際に所望の治療効果を達成すべく宿主に投与するのに必要な薬剤または生物活性剤の量を意味する。たとえば、治療上有効量は、抗微生物活性、除痛、抗炎症活性、抗繊維化活性、細胞増殖阻害、または使用時の特定の薬剤もしくは生物学的作用剤に関連する細胞過程の調節を提供する量でありうる。治療上有効量は、公知の薬剤では文献中で入手可能であるか、または新しい薬剤もしくは公知の薬剤では文献中に見いだされる方法、技術、および規格を用いて決定可能である。
【００３５】
ポリマーの説明および合成
生体適合性ポリマーとは、生きている組織もしくは生きている系に適合しうるかつ動物もしくはヒトにおけるまたは動物もしくはヒトによる使用に許容しうるポリマーのことである。したがって、生体適合性ポリマーは、いかなる有意な範囲内でもいかなる許容できない範囲内でも生理学的な害を引き起こさない。たとえば、生体適合性は、生体適合性ポリマーがいかなる炎症や免疫反応もいかなる有意量の炎症や免疫反応も引き起こさないかまたは生きている組織や系に対して毒性でも有害でもないことを示すことにより評価可能である。したがって、生体適合性ポリマーは、生きている被験体または組織において悪影響を及ぼすことなく摂取、留置、配置、または他の形での使用が可能である。
【００３６】
本明細書中で用いられる場合、「生分解性ポリマー」とは、加水分解作用を受けやすいか、酸化作用を受けやすいか、酵素作用を受けやすいか、またはそれらの任意の組合せである生体適合性ポリマーのことであり、そうした作用を受けたときに、ポリマーは、一部であるか全部であるかを問わず、生物学的機序により留置部位から受動的もしくは能動的に除去される成分に分解されるものとする。当然のことながら、生分解性ポリマーは、さまざまな再収着時間を有し、この時間は、たとえば、分解生成物の性質およびサイズならびに他の因子に依存しうる。
【００３７】
本明細書中で用いられる場合、「再収着性ポリマー」とは、その全体またはその分解生成物が、ポリマーの意図された生物学的使用に合致した生理学的に適合する時間スケールで被験体において任意の機序により（たとえば、吸収、可溶化、毛管作用、浸透、化学的作用、酵素作用、細胞作用、溶解、侵食など、またはこれらの過程の任意の組合せにより）ｉｎ  ｖｉｖｏまたは生理学的条件下で取込み可能および／または同化可能な生体適合性ポリマーのことである。
【００３８】
開裂可能な骨格結合を含有し、開裂時、より小さい水溶性フラグメントを生成する再収着性ポリマーでは、そうしたフラグメントは、高分子または低分子でありうる。これらのより小さいフラグメントは、マクロファージによる取込み、細胞によるプロセシング、または他の形での生理学的使用部位における細胞環境もしくは細胞組織からの除去により指定の時間でポリマーの完全もしくは実質的に完全な再収着が行われうるサイズにさらに分解されるかまたは分解されうる（必要に応じて）。
【００３９】
再収着性ポリマーが完全にもしくは実質的に再収着された状態になった時、ポリマー（必ずというわけではないが、その低分子反復ユニットまたはそのより小さい高分子フラグメント）は、被験体中にもはや存在せず検出もできない。たとえば、ポリマーが、留置された医療用デバイス上のコーティングである場合、ポリマーは、デバイス上にもはや存在せず検出もできないであろう。当然ながら、特に再収着過程の初期段階で評価した場合、部分再収着が観察されることもありうる。同様に、ポリマーが医療用デバイス（たとえば、縫合材、ステープル、デバイスカバー、インプラント、プラグ）または持続放出性組成物（たとえば、薬剤製剤もしくはワクチン担体）の形態に形成された場合、デバイスまたは組成物は、生理学的投与部位にもはや存在せず検出もできない。拘束されることを望むものではないが、成分に分解されると同時に成分の脱離または排泄が行われることによる水不溶性ポリマーから水溶性の成分またはサブユニットへの変換としてこの過程を記述することが可能である。
【００４０】
再収着の時間スケールは、使用目的に依存する。本発明に係るポリマーは、生理学的条件下で迅速な再収着（たとえば数日以内）からより長期間の再収着（たとえば数週間もしくは数ヶ月間）までを提供すべく操作可能である。医療に適合した期間としては、たとえば、１〜３０日間および１〜２４ヶ月間、ならびにそれらの中間のすべての期間、たとえば、５日間、１〜６週間（２、３、４、６週間）、または数ヶ月間などが挙げられる。
【００４１】
本発明によれば、対象のポリマーは、ＤＨＢ由来またはレゾルシノール由来の生分解性および／または再収着性のポリマーである。ＤＨＢ由来のポリマーでは、本発明の実施形態は、式
【化３】
0005581202.tif 000004
〔式中、
Ａは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｓ）であり、
Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒは、水素、エステル保護基またはアミド保護基、脱離基、線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基、アルコキシエーテル基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、またはシクロアルキル基、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ、糖、医薬活性化合物、または生物学的活性化合物であり｛ここで、各ａは独立して１〜４であり、各ｂは独立して０または１であり、ｒは独立して１〜４であり、かつ各ｓは独立して１〜５０００である｝、
各Ｒ１は、独立して、２価の線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル部分、アルケニル部分、アリール部分、アルキルアリール部分、アルキレンオキシド部分、またはアリーレンオキシド部分、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ、または（Ｒ２）ｒＣＯ２（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓＣＯ（Ｒ２）ｒであり｛ここで、各ａは独立して１〜４であり、各ｒは独立して１〜４であり、かつｓは１〜５０００である｝、
各Ｒ２は、独立して、線状もしくは分岐状の低級アルキルであり、かつ
各Ｒ３および各Ｒ４は、独立して、水素または線状もしくは分岐状の低級アルキルである〕
により表される１つ以上のモノマーユニットを含む生体適合性生分解性ポリマーを提供する。
【００４２】
ＯＨ基は、ＤＨＢのベンジル環上の任意の２つの位置に存在しうる。いくつかの実施形態では、ヒドロキシルは２，４位に存在し、他の実施形態では、３，５位に存在する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、ＤＨＢ誘導体またはレゾルシノール誘導体でＷがＮＨである場合、ＷおよびＲは一緒になって（ＤＨＢ誘導体のとき）またはＲは単独で（レゾルシノール誘導体のとき）、Ｃ１〜Ｃ１８アルキルアミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ（ＣＨ２）ｑＯＲ’、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ’、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ’、
【化４】
0005581202.tif 000005
〔式中、ｑは、０〜４であり、ｐは、１〜５０００であり、かつＲ’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ８〜Ｃ１４アルキルアリール、ベンジル、および置換型ベンジルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【００４４】
Ｒがアルキレンオキシドである場合、その基は、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２−や−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２−のようなポリエチレングリコール鎖（ＰＥＧ）または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などのようなポリプロピレングリコール鎖を含む式（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ（ａ、ｒ、ｓ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、以上で定義したとおりである）により表すことが可能である。同様に、Ｒ１は、式（Ｒ２）ｒＣＯ２（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓＣＯ（Ｒ２）ｒにより表すことが可能である。特定の実施形態では、この式は、ＡとしてＰＥＧビス−スクシネート基を有するポリマーを提供する。すなわち、Ａは、Ｒ２が両方ともエチレンでありかつＲ３およびＲ４が一緒になってエチレン基を形成する式
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−
により表すことが可能である。Ｒ２が両方ともｎ−プロピレンであること以外は式が同一であるならば、Ａ部分はＰＥＧビス−グルタレートである。
【００４５】
Ｒはまた、保護されたヒドロキシル基、保護されたアミン基、または保護されたカルボン酸基でありうる。本発明に係る使用に加えて、いくつかの場合には、そのような保護された置換基を有するポリマーは、本発明に係る他のポリマーを調製するための中間体として使用可能である。ＯＨ基、ＮＨ２基、およびＣＯＯＨ基のための保護基は、当該技術分野で周知であり、いずれも、安定でありかつ本発明に係るポリマーの製造に用いられる合成法に適合しうるならば、本発明に係る使用に好適である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒがアリールである場合、特定的には、フェニルエステルまたはフェニルアミドを形成するフェニル基である場合、その基は、フェニル環上に存在する０〜５個の置換基を有することが可能であり、各置換基は、独立して、線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜２０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、またはアルキルアリール、ヘテロ原子を含有するアルキル基またはアリール基、アルキルシクロアルキル、アルコキシ、アルキルオキシアミン、ニトロ、アルキルエーテル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２、−（Ｒ９）ｂＣ（Ｏ）−ＹＲ１０、Ｘ、保護されたヒドロキシル基、保護されたアミノ基、および保護されたカルボン酸基からなる群から選択される。ここで、ｂは、０または１であり、
Ｒ２は、線状もしくは分岐状の低級アルキルであり、
各Ｒ３および各Ｒ４は、独立して、水素または線状もしくは分岐状の低級アルキルであり、
Ｒ９は、低級のアルキレンまたはアルケニレンであり、
Ｒ１０は、水素、１〜２０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、もしくはアルキルアリール、または−（Ｒ２）ｂＣ（Ｏ）ＯＲ２もしくは（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ（ここで、ｒは１〜４であり、ａは１〜４であり、かつｓは１〜５０００である）であり、かつ
Ｙは、ＯまたはＮＨである。
【００４７】
さらに、Ｒが置換型フェニル基である場合、置換基は以下のものでありうる。
（１）置換型アルキル基、たとえば、−ＣＸ３、−ＣＨＸ２、−ＣＨ２Ｘ、−Ｒ２ＣＸ３、−Ｒ２ＣＨＸ２、および−Ｒ２ＣＨ２Ｘとして表される基（ここで、Ｘはハロ基である）、好ましくは、−Ｒ２ＣＸ３、−Ｒ２ＣＨＸ２、および−Ｒ２ＣＨ２Ｘ（ここで、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ２であり、かつＸはＦまたはＣｌである）。
（２）アルキルアリール基、たとえば、限定されるものではないが、トリチル基。
（３）ヘテロ原子含有アルキル基、たとえば、限定されるものではないが、トリメチルシラン、グルコサミン、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド。
（４）ヘテロ原子含有アリール基。
（５）−（Ｒ９）ｂＣ（Ｏ）−ＹＲ１０、ここで、Ｒ９は、低級のアルキレンまたはアルケニレンであり、Ｒ１０は、水素、１〜２０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、もしくはアルキルアリール、または−（Ｒ２）ｂＣ（Ｏ）ＯＲ２もしくは（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒであり、かつＹはＯまたはＮＨであり、好ましくは、ＹがＯであるとき、ｂは０であり、かつＲ１０は、水素、メチル、エチル、プロピル、もしくはベンジルであり、または他の選択肢として、ｂは１であり、Ｒ９はメチレンもしくはエチレンであり、かつＲ１０は、水素、メチル、エチル、プロピル、もしくはベンジルである。
（６）−（Ｒ９）ｂＣ（Ｏ）−ＹＲ１０、ここで、Ｒ９は、低級のアルキレンまたはアルケニレンであり、Ｒ１０は、水素、１〜２０個の炭素原子を有するアルキル、アリール、もしくはアルキルアリール、または−（Ｒ２）ｂＣ（Ｏ）ＯＲ２もしくは（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒであり、かつＹはＯまたはＮＨであり、好ましくは、ＹがＮＨであるとき、ｂは０であり、かつＲ１０は、水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、もしくは−（Ｒ１１）ｂＣ（Ｏ）ＯＲ２であり、または他の選択肢として、ｂは１であり、Ｒ９はメチレンもしくはエチレンであり、かつＲ１０は、水素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、もしくは−（Ｒ１１）ｂＣ（Ｏ）ＯＲ２（ここで、Ｒ１１は、線状もしくは分岐状の低級アルキレンである）であり、さらには、Ｒ１０が−（Ｒ１１）ｂＣ（Ｏ）ＯＲ２であるとき、Ｒ１１はメチレンもしくはエチレンであり、かつＲ２はメチルもしくはエチルである。
【００４８】
こうした置換型フェニルは、１個のＲ基を有することが可能であり、このＲ基は、芳香環上の任意の位置に、好ましくは２位または４位に存在可能である。２個のＲ基が存在する場合、一方は好ましくは芳香環上の２位に存在し他方は４位に存在する。
【００４９】
本発明に係る置換基としては、記載のごとく、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびトリアルキルアンモニウム、ならびにそれらの塩および本明細書中に記載の他の基が挙げられる。これらの基は、本発明に従って示されたようなアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルキルアリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロアラルキル基に対する置換基でありうる。放射線不透性ポリマーを作製するために、モノマー中またはポリマー中の可能な位置に１個以上のハライド基を組み込むことが可能である。たとえば、臭素またはヨウ素は、ＤＨＢ環上の置換基でありうるか、またはエステル側鎖上、アミド側鎖上、もしくはチオエステル側鎖上の置換基でありうる。
【００５０】
Ｒ１は、二価炭化水素基であり、線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型でありうる。そのような基としては、１〜３０個の炭素原子を有するアルキル部分、アルケニル部分、アリール部分、アルキルアリール部分、さらにはより大きいアルキレンオキシド部分またはアリーレンオキシド部分が挙げられる（それらの基の反復ユニットの数を基準にして）。例として、Ｒ１がアルキレンオキシドである場合、その基は、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２−や−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２−のようなポリエチレングリコール鎖（ＰＥＧ）または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などのようなポリプロピレングリコール鎖を含む式（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ（ａ、ｒ、ｓ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、以上で定義したとおりである）により表すことが可能である。同様に、Ｒ１は、式（Ｒ２）ｒＣＯ２（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓＣＯ（Ｒ２）ｒにより表すことが可能である。特定の実施形態では、この式は、ＡとしてＰＥＧビス−スクシネート基を有するポリマーを提供する。ＰＥＧビス−スクシネートでは、Ａは、Ｒ２が両方ともエチレンでありかつＲ３およびＲ４が一緒になってエチレン基を形成する式
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−
により表される。Ｒ２が両方ともｎ−プロピレンであること以外は式が同一であるならば、Ａ部分はＰＥＧビス−グルタレートである。
【００５１】
Ａにより形成される好ましい二酸としては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、およびセバシン酸、さらにはジグリコール酸（Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＨ２−である場合）、ジオキサオクタン酸（Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−である場合）、アルキレンオキシド誘導体、たとえば、ＰＥＧ、ＰＥＧビス−スクシネートなどが挙げられる。
【００５２】
Ｒ２は、独立して、線状もしくは分岐状の低級のアルキレン基またはアルケニレン（akylenylene）基である。好ましい実施形態では、Ｒ２は、メチレン、エチレン、またはプロピレンである。
【００５３】
基（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ中に存在する場合、各Ｒ３および各Ｒ４は、独立して、水素または線状もしくは分岐状の低級アルキル基である。たとえば、Ｒ３およびＲ４が両方とも水素でありかつａが２である場合、その部分はエチレンである。したがって、一緒になってａの値と組み合わされて、Ｒ３およびＲ４は、たとえば、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなどのような二価アルキル基を形成する。
【００５４】
各ａおよび各ｂの値は、独立して、整数１、２、３、もしくは４のうちの１つである。各ｒの値は、独立して、整数１、２、３、もしくは４のうちの１つである。
【００５５】
各ｓの値は、独立して、約１〜約５０００であり、アルキレンオキシド鎖中の反復ユニットの数を決定する。したがって、ｓは、１〜約１０、１〜約１５、１〜約２０、１〜約３０、１〜約４０、１〜約５０、１〜約７５、１〜約１００、１〜約２００、１〜約３００、１〜約５００、１〜約１０００、１〜約１５００、１〜約２０００、１〜約２５００、１〜約３０００、１〜約４０００、および１〜約５０００の範囲内でありうる。このほかに、アルキレンオキシド鎖の長さが、たとえばＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００などを用いて分子量として記される場合、ｓは、整数である必要はなく、参照（または測定）分子量に基づくアルキレンオキシド反復ユニットの平均数を表す小数値として表現可能である。
【００５６】
Ａがカルボニル基−Ｃ（Ｏ）−である場合、ポリマーはポリカーボネートである。こうしたポリマーは、米国特許第５，０９９，０６０号に記載の方法をはじめとする当業者に公知の方法でホスゲンと反応させることにより調製可能である。
【００５７】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ａは、骨格中の酸素と一緒になって二酸を形成する（すなわち、骨格中に存在するこうした二酸に基づくエステル基は、加水分解時に二酸を形成する）。簡潔にするために、Ａは、本明細書中では二酸と記されることもある（ただし、これは、明らかに、厳密には特許請求の範囲で用いられるＡの実際の定義に沿ったものではないが、文脈上明らかである）。
【００５８】
Ａが二酸である場合、ポリマーはポリアリーレートである。こうしたポリアリーレートでは（本発明に係る他のポリマーと同様に）、Ｒ１は、二価炭化水素基であり、線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型でありうる。そのような基としては、１〜３０個の炭素原子を有するアルキル部分、アルケニル部分、アリール部分、アルキルアリール部分、さらにはより大きいアルキレンオキシド部分またはアリーレンオキシド部分が挙げられる（それらの基の反復ユニットの数を基準にして）。例として、Ｒ１がアルキレンオキシドである場合、その基は、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２−や−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２−のようなポリエチレングリコール鎖（ＰＥＧ）または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などのようなポリプロピレングリコール鎖を含む式（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ（ａ、ｒ、ｓ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、以上で定義したとおりである）により表すことが可能である。同様に、Ｒ１は、式（Ｒ２）ｒＣＯ２（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓＣＯ（Ｒ２）ｒにより表すことが可能である。特定の実施形態では、この式は、ＡとしてＰＥＧビス−スクシネート基を有するポリマーを提供する。ＰＥＧビス−スクシネートでは、Ａは、Ｒ２が両方ともエチレンでありかつＲ３およびＲ４が一緒になってエチレン基を形成する式
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−
により表される。Ｒ２が両方ともｎ−プロピレンであること以外は式が同一であるならば、Ａ部分はＰＥＧビス−グルタレートである。
【００５９】
Ａにより形成される好ましい二酸としては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、およびセバシン酸、さらにはジグリコール酸（Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＨ２−である場合）、ジオキサオクタン酸（Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−である場合）、アルキレンオキシド誘導体、たとえば、ＰＥＧ、ＰＥＧビス−スクシネート、ＰＥＧビス−グルタレートなどが挙げられる。
【００６０】
ポリアリーレートの製造方法は、当該技術分野で公知である。そのような方法は、たとえば、米国特許第５，２１６，１１５号、同第５，３１７，０７７号、同第５，５８７，５０７号、同第５，６７０，６０２号、同第６，１２０，４９１号、米国再発行特許発明第３７，１６０Ｅ号、および米国再発行特許発明第３７，７９５Ｅ号、さらには文献、他の特許および特許出願に見いだされる。当業者であれば、本発明に係るポリマーを合成すべくこれらの手順を容易に適合化することが可能である。
【００６１】
Ａがイミノ基−Ｃ（＝ＮＨ）−である場合、ポリマーはポリイミノカーボネートである。ポリイミノカーボネート全般およびその合成方法は、たとえば、米国特許第４，９８０，４４９号および同第５，０９９，０６０号に記載されている。
【００６２】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である場合、本発明に係るポリマーはポリウレタンである。ポリウレタンは、当該技術分野で公知のように、たとえば、本発明に係るポリウレタンを製造すべくジオールと式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで示されるジイソシアネートとの間の縮合反応により、調製可能である。Ｒ１基は、本明細書の以上で定義したとおりである。
【００６３】
Ａがチオニル基−Ｃ（Ｓ）−である場合、本発明に係るポリマーはポリチオカーボネートである。このポリマーは、たとえば、当業者に公知の方法でチオホスゲンと反応させることにより調製可能である。
【００６４】
本発明に係る好ましいＤＨＢ由来のポリマーは、ＷがＯであり、ＡがＣ（Ｏ）−Ｒ１−Ｃ（Ｏ）であり、Ｒが、水素、線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基、またはアルコキシエーテル基、あるいは（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒであり、かつ各Ｒ１が、独立して、２価の線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ、または（Ｒ２）ｒＣＯ２（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓＣＯ（Ｒ２）ｒである定義されたポリエステルである。
【００６５】
このポリマーの好ましいＲ基は、水素、メチル、エチル、フェニル、またはベンジルである。このポリマーの好ましいＲ１基は、二酸であるＡ部分を形成し、結果として、Ｒ１は、二酸の２個のカルボニル基と一緒になった時、スクシネート、グルタレート、アジペート、スベレート、ビス−カルボキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ビス−スクシネート、ポリエチレングリコール−ビス−グルタレートを生成する。
【００６６】
レゾルシノール由来のポリマーでは、本発明の実施形態は、式
【化５】
0005581202.tif 000006
〔式中、
Ａは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｒ１−Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｓ）であり、
Ｒは、水素、ハロ、線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルキルアリール基、アルコキシエーテル基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、またはシクロアルキル基、（Ｒ２）ｂＣ（Ｏ）ＯＲ２、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ、糖、医薬活性化合物、または生物学的活性化合物であり｛ここで、各ａは独立して１〜４であり、各ｂは独立して１〜４であり、ｒは独立して１〜４であり、かつ各ｓは独立して１〜５０００である｝、
各Ｒ１は、独立して、２価の線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル部分、アルケニル部分、アルキレンオキシド部分、またはアリーレンオキシド部分、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ、または（Ｒ２）ｒＣＯ２（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓＣＯ（Ｒ２）ｒであり｛ここで、各ａは独立して１〜４であり、各ｒは独立して１〜４であり、かつｓは１〜５０００である｝、
各Ｒ２は、独立して、線状もしくは分岐状の低級アルキルであり、かつ
各Ｒ３および各Ｒ４は、独立して、水素または線状もしくは分岐状の低級アルキルである〕
により表される１つ以上のモノマーユニットを含む生体適合性生分解性ポリマーを提供する。
【００６７】
以上で述べた制限内で、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡのそれぞれは、本明細書の以上で定義したとおりである。
【００６８】
本発明に係る好ましいレゾルシノール由来のポリマーは、ＡがＣ（Ｏ）−Ｒ１−Ｃ（Ｏ）であり、Ｒが水素または線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル基であり、かつ各Ｒ１が、独立して、２価の線状もしくは分岐状の置換型もしくは無置換型の１〜３０個の炭素原子を有するアルキル、（Ｒ２）ｒＯ（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓ（Ｒ２）ｒ、または（Ｒ２）ｒＣＯ２（（ＣＲ３Ｒ４）ａＯ）ｓＣＯ（Ｒ２）ｒであるものである。好ましいＲは、水素またはメチルであり、かつ好ましいＲ１は、二酸として２個のカルボニル基と一緒になった時、スクシネート、グルタレート、アジペート、スベレート、ビス−カルボキシポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール−ビス−スクシネート、ポリエチレングリコール−ビス−グルタレートを生成する。好ましいレゾルシノール誘導体は、レゾルシノール（１，３位にＯ部分を有する）およびヒドロキノン（１，４位にＯ部分を有する）である。
【００６９】
本発明に係るポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマーでありうる。たとえば、コポリマーは、ＷがＯでありかつＲがアルキル基またはベンジル基であるモノマーの混合物から形成可能である。ベンジル基を選択的に除去して遊離酸に変換することが可能であり、この遊離酸をそのまま使用するかまたは本発明に係る他のポリマーを形成すべく誘導体化することが可能である。
【００７０】
ポリマーがコポリマーである場合、それは、少なくとも約０．０１％〜１００％、少なくとも約０．０５、０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、８、１０、１２％から約３０、４０、５０、６０、７５、９０、９５、もしくは９９％までの反復モノマーユニットを範囲の任意の組合せで含有する。特定の実施形態では、ポリマー中の遊離酸形の反復ユニットの範囲は、約５〜約５０％であり（すなわち、ＲはＨであり、典型的には、Ｒがベンジルである中間体を介して調製される）、残りのＲ基は、アルキルまたは他のＲ置換基である。このほかに、コポリマーは、適用可能な場合、さまざまな比のＡ部分、たとえば、２つの異なる二酸または２つの異なるウレタンを有しうる。
【００７１】
混合Ｒ基を有する本発明に係るＤＨＢ由来のポリマーの例は、ポリマー中のＤＨＢモノマーユニットが全体で約９９％のアルキルから約５０％のアルキルまでの範囲内のＲを有し残りのＲがベンジルまたは水素であるものである。他の例は、約９５％〜約８０％のメチルおよび約５％〜約８０％のベンジルまたは水素であるＲを有する。
【００７２】
二酸のＡおよび混合Ｒ１基を有する本発明に係るＤＨＢ由来のポリマーの例では、結果として、Ｒ１は全体で約１０％〜約５０％のビス−カルボキシポリエチレングリコールの範囲内にあり、残りのＲ１はアルキレンであり、またはＲ１は全体で約１０％〜約５０％のポリエチレングリコール−ビス−スクシネートまたはポリエチレングリコール−ビス−グルタレートの範囲内にあり、残りのＲ１はアルキレンである。これらのポリマーの好ましいアルキレン基は、二酸のコハク酸、グルタル酸、アジピン酸、またはスベリン酸を形成する。
【００７３】
したがって、ＤＨＢ由来もしくはレゾルシノール由来のモノマーユニットを含有するコポリマーである本発明に係るポリマーは、Ｒが可変である以外は、たとえば、Ｒが水素（遊離ＣＯＯＨ基を生成する）、１種以上の異なるエステル、たとえば、アルキルエステル、アルキルアリールエステル、またはアルキレンオキシド鎖もしくはエーテル鎖とのエステル、アミド、あるいは他の適合する官能基である以外は第１のモノマーユニットとほぼ同一である他のモノマーユニットを有しうる。他の選択肢として、こうしたわずかな変化を他のものと組み合わせることが可能であり、その場合、ＤＨＢ由来もしくはレゾルシノール由来のモノマーユニットは、異なる置換基に可変性が存在する以外は、すなわち、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および他の可変の置換基のいずれかが変更されている以外は同一でありうる。
【００７４】
したがって、いくつかの実施形態では、ＤＨＢ由来もしくはレゾルシノール由来のモノマーユニットは、実質的に異なりポリフェノールではなくジフェノールでありうる。好適なジフェノールの例は、米国特許第４，９８０，４４９号、同第５，０９９，０６０号、同第５，２１６，１１５号、同第５，３１７，０７７号、同第５，５８７，５０７号、同第５，６５８，９９５号、同第５，６７０，６０２号、同第６，０４８，５２１号、同第６，１２０，４９１号、同第６，３１９，４９２号、同第６，４７５，４７７号、同第６，６０２，４９７号、同第６，８５２，３０８号、同第７，０５６，４９３号、米国再発行特許発明第３７，１６０Ｅ号、および米国再発行特許発明第３７，７９５Ｅ号、さらには米国特許出願公開第２００２／０１５１６６８号、同第２００３／０１３８４８８号、同第２００３／０２１６３０７号、同第２００４／０２５４３３４号、同第２００５／０１６５２０３号、およびＰＣＴ国際公開第９９／５２９６２号、国際公開第０１／４９２４９号、国際公開第０１／４９３１１号、国際公開第０３／０９１３３７号、および２００５年１１月３日出願の米国特許出願第６０／７３３，９８８号に記載されている。
【００７５】
ヒドロキシルの位置の簡略表記は、ＭｅＤＨＢ（２，４）としてまたはＭｅ−２，４ＤＨＢとして表され、両方とも、２，４−ジヒドロキシベンゾエートメチルエステルに対する同義の名称である。同様に、簡略表記のＥｔＤＨＢ（３，５）またはＥｔ−３，５ＤＨＢは、３，５−ジヒドロキシベンゾエートエチルエステルに対する同義の名称である。本発明に係るポリマーの例を以下に示す。
【００７６】
ＭｅＤＨＢ（２，４）−Ｇｌｕは、ポリ（２，４−ジヒドロキシベンゾエートメチルエステルグルタレート）である。
【００７７】
ＭｅＤＨＢ（２，４）−Ｓｕｂは、ポリ（２，４−ジヒドロキシベンゾエートメチルエステルスベレート）である。
【００７８】
ＭｅＤＨＢ（３，５）−１５％Ｐｅｇ６００−Ｇｌｕは、ポリ（（３，５−ジヒドロキシベンゾエートメチルエステル）−ｃｏ−（１５％ビス−カルボキシポリエチレングリコール６００：８５％グルタレート））である。
【００７９】
ＭｅＤＨＢ（３，５）−５％Ｐｅｇ６００−Ｇｌｕは、ポリ（（３，５−ジヒドロキシベンゾエートメチルエステル）−ｃｏ−（５％ビス−カルボキシポリエチレングリコール６００：９５％グルタレート））である。
【００８０】
ＭｅＤＨＢ（３，５）−１５％ＤＨＢ−Ｇｌｕは、ポリ（（８５％３，５−ジヒドロキシベンゾエートメチルエステル：１５％ジヒドロキシ安息香酸）−ｃｏ−グルタレート）である。
【００８１】
ＥｔＤＨＢ（３，５）−Ｓｕｃｃは、ポリ（３，５−ジヒドロキシベンゾエートエチルエステルスクシネート）である。
【００８２】
ＥｔＤＨＢ（３，５）−５０％ＰｅｇビスＳｕｃｃ−アジペートは、ポリ（３，５−ジヒドロキシベンゾエートエチルエステル−ｃｏ−（５０％ポリエチレングリコール４００−ビス−スクシネート：５０％アジペート））である。
【００８３】
ＭｅＤＨＢ（３，５）−２５％Ｐｅｇ８ｋビスＳｕｃｃ−Ｇｌｕは、ポリ（３，５−ジヒドロキシベンゾエートメチルエステル−ｃｏ−（２５％ポリエチレングリコール８０００−ビス−スクシネート：７５％グルタレート））である。
【００８４】
ＭｅＤＨＢ（３，５）−２５％Ｐｅｇ３３５０ビスＳｕｃｃ−Ｇｌｕは、ポリ（３，５−ジヒドロキシベンゾエートメチルエステル−ｃｏ−（２５％ポリエチレングリコール３３５０−ビス−スクシネート：７５％グルタレート））である。
【００８５】
５−Ｍｅ−レゾルシノール−グルタレートは、ポリ（５−メチルレゾルシノールグルタレート）である。
【００８６】
５−Ｍｅ−レゾルシノール−１５％−（３，５）−ＤＨＢ−グルタレートは、ポリ（（８５％５−メチルレゾルシノール：１５％３，５−ジヒドロキシ安息香酸）−ｃｏ−グルタレート）である。
【００８７】
ＭｅＤＨＢ（３，５）−１０％−ＤＨＢ（３，５）−スベレートは、ポリ（（９０％３，５−ジヒドロキシベンゾエートメチルエステル：１０％ジヒドロキシ安息香酸）−ｃｏ−スベレート）である。
【００８８】
ＥｔＤＨＢ（３，５）−グルタレートは、ポリ（３，５−ジヒドロキシベンゾエートエチルエステルグルタレート）である。
【００８９】
本発明に係るそのほかのポリマーとしては、以下のものが挙げられる。
【００９０】
ＭｅＤＨＢ（３，５）−１０ＰＥＧ酸−ｇｌｕは、ポリ（３，５−ジヒドロキシベンゾエートメチルエステル−ｃｏ−（１０％ビス−カルボキシポリエチレングリコール６００：９０％グルタレート））である。
【００９１】
ＭｅＤＨＢ（３，５）−５０ＰＥＧｇｌｕ３は、ポリ（３，５−ジヒドロキシベンゾエートメチルエステル−ｃｏ−（２５％ポリエチレングリコール３３５０−ビス−スクシネート：７５％グルタレート））である。
【００９２】
ＭｅＤＨＢ（３，５）−１０ＰＥＧｇｌｕ３は、ポリ（３，５−ジヒドロキシベンゾエートメチルエステル−ｃｏ−（１０％ポリエチレングリコール６００−ビス−スクシネート：９０％グルタレート））である。
【００９３】
本発明に係る好ましいポリマーとしては、ＭｅＤＨＢ（３，５）−１５％ＤＨＢ−ｇｌｕ、ＭｅＤＨＢ（３，５）−１０ＰＥＧ酸−ｇｌｕ、ＭｅＤＨＢ（３，５）−５０ＰＥＧｇｌｕ３、およびＭｅＤＨＢ（３，５）−１０ＰＥＧｇｌｕ３が挙げられる。
【００９４】
本発明に係るいくつかのポリマーおよびそれらの特性を表１に示す。ＭＷの欄は、ゲル浸透クロマトグラフィーにより決定されたポリマーの分子量を提供し、Ｔｇの欄は、示差走査熱量測定法により決定されたポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）を提供する（融点としてｍｐで示される場合や未決定ＮＤの場合を除く）。
【００９５】
【表１】
0005581202.tif 000007
【００９６】
使用
本発明に係るポリマーは、ポリフェノール骨格を有するモノマーユニットを含む生体適合性生分解性ポリマーまたは生体適合性再収着性ポリマーであり、分解時間を変化させるべく操作可能である。ポリマーを、より水溶性の成分に、より急速に分解させた場合、たとえば、遊離酸モノマーを有するポリマーの場合、その結果として、特に遊離酸がアルキルエステルで置換されている同様のポリマーと比較したとき、使用時、より速い再収着が起こる。
【００９７】
ポリマーの分解は、さまざまな方法で測定可能である。ｉｎ  ｖｉｖｏ分解過程は、いくつかの方法でｉｎ  ｖｉｔｒｏで模倣可能である。ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水中３７℃でポリマーコーティング付きデバイス（または主に本発明に係るポリマーから形成された組成物もしくはデバイス）をエージングすることにより、加水分解過程を再現することが可能である。酸化機序が関連する場合、同一の溶液に過酸化水素や超酸化物塩のような酸化剤を追加することが可能である。このほかに、酵素的分解過程が重要である場合、代表的酵素を溶液に添加することが可能である。当然のことながら、そのようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験は、ｉｎ  ｖｉｖｏで作用する化学過程を模倣しうるが、動態および速度を不正確に予測する。さらに、必要に応じて、ｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルを用いてｉｎ  ｖｉｖｏ分解挙動とｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解挙動とを相関付けることが可能である。
【００９８】
ポリマーの分解および再収着の測定に加えて、当業者は、同一の技術さらには他の技術を用いて薬剤放出をモニターすることが可能である。たとえば、抗生物質活性は、阻害領域アッセイにより測定可能であり、除痛は、疼痛用動物モデルで測定可能であり、それ以外も可能である。
【００９９】
本発明に係るポリマーは、分解前は比較的疎水性が大きいので、このことから、薬剤放出プロファイルの操作が可能であるうえに、薬剤を可溶化させたりまたは多種多様な薬剤のリザーバーとして機能させたりするのに有用な能力が提供される。さまざまな置換基、たとえば、ＰＥＧ、疎水性基、およびその他多数をポリマー上で使用しうるので、薬剤製剤化の目的にも制御放出または持続放出の目的にも合うようにポリマーを容易に操作することが可能である。したがって、当業者であれば、本発明に係る特定のポリマーを選択することにより所望の再収着時間に関連付けて、組成物、コーティング付きデバイス、または再収着性デバイス（完全再収着性であるか部分再収着性であるかを問わず）で特定の放出プロファイルを達成すべく、ポリマーの化学成分を操作することが可能である。
【０１００】
したがって、本発明に係るポリマーは、医療用デバイスにコーティングしたり、完全再収着性もしくは部分再収着性の医療用デバイスを形成したり、（そのようなデバイスと併用してまたはポリマーと薬剤と他の作用剤とを含む医薬組成物の一部として）特異的に薬剤を送達したりするために生体適合性、生分解性、および／または再収着性のポリマーが必要とされるきわめて多くの生物学的使用が行われる。当然のことながら、ポリマーは、薬剤が存在しなくとも有用である。たとえば、外科用メッシュ上のポリマーコーティングは、メッシュの剛度を増大させ、それにより、留置時、より容易な取扱いを可能にし、しかも、経時により軟化して患者にとって快適なメッシュを提供する。さらに、ポリマーコーティング付きのフラットなメッシュを三次元形状に形成することが可能であり、これは外科的修復に有用でありうる。完全再収着性デバイスは、大腿骨プラグなどのように一時的な創傷閉鎖具として溶解前の時間にわたり強度を付与することが意図された縫合糸として使用可能である。
【０１０１】
本発明に係るポリマーのさらなる使用は、たとえば、さまざまな用途に合ったコーティング付き外科用メッシュが記載されている２００７年２月８日出願の米国特許出願第１１／６７２，９２９号、心拍リズム管理デバイス、神経刺激器のための、さらには他の留置可能な医療用デバイスのための、完全再収着性および部分再収着性のカバー、パウチ、バッグ、およびコーティング付きメッシュが記載されている２００６年１１月６日出願の米国特許出願第６０／８６４，５９７号、ならびに乳房インプラント用の再収着性カバーに関する２００７年３月２９日出願の米国特許出願第６０／９０８，９６０号および２００８年３月２８日出願のＰＣＴ／ＵＳ０８／５８６５２号に詳細に記載されている。
【０１０２】
本発明に係る組成物は、次のような医療用の物品およびコーティングを形成するために使用可能である。（ｉ）生分解性ポリマーの利点が生かされうる用途に合った十分な機械的性質を有するもの、（ｉｉ）高分子担体に由来する追加の分子を実質的に含まない薬剤を放出しうるもの、（ｉｉｉ）所定の放出速度および再収着速度を有するようにデザイン可能なもの、ならびに（ｉｖ）生物活性および／または生体有益性であるだけでなくポリマーから形成された医療用の物品またはコーティングの物理的性質および／または機械的性質の制御をも行う薬剤と組合せ可能なもの。
【０１０３】
ブレンド：
薬剤放出特性および再収着特性を操作するそのほかの方法は、ポリマーをブレンドすることである。したがって、本発明は、本発明に係るポリマーと、他の生体適合性ポリマー、好ましくは他の生分解性ポリマーとのブレンドを提供する。こうした他のポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ならびにそれらのコポリマーおよび混合物、たとえば、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸［ポリグリコリド（ＰＧＡ）］、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ／ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＬＡ／ＰＣＬ）、およびポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）（ＰＧＡ／ＰＣＬ）；ポリ（オキサ）エステル、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリプロピレンフマレート、ポリ（エチルグルタメート−ｃｏ−グルタミン酸）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルメチルグルタメート）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリカプロラクトン−ｃｏ−ブチルアクリレート、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢＴ）およびポリヒドロキシブチレートのコポリマー、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（ホスフェートエステル）、ポリ（アミノ酸）、ポリデプシペプチド、無水マレイン酸コポリマー、ポリイミノカーボネート、ポリ［（９７．５％ジメチル−トリメチレンカーボネート）−ｃｏ−（２．５％トリメチレンカーボネート）、ポリ（オルトエステル）、チロシン由来のポリアリーレート、チロシン由来のポリカーボネート、チロシン由来のポリイミノカーボネート、チロシン由来のポリホスホネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリサッカリド、たとえば、ヒアルロン酸、キトサン、および再生セルロース、ならびにタンパク質、たとえば、ゼラチンおよびコラーゲン、ならびにそれらの混合物およびコポリマー、特にそのほかに上記のいずれかのＰＥＧ誘導体またはＰＥＧブレンドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０４】
ブレンドを用いると、デバイスの一部分または全体でさまざまな再収着時間を有する部分再収着性デバイスおよび完全再収着性デバイスを作製する能力をはじめとする多くの利点が提供される。たとえば、部分再収着性デバイスは、経時により多孔度が増大しうるので、組織の増殖を可能にする。当業者であれば、特定の生成物の製造または特定の結果の達成のために、ブレンドするポリマーの組合せの選択およびブレンド中の各ポリマーの必要量の決定を容易に行うことが可能である。たとえば、約２０°〜約４０°の範囲内のＴｇを有するブレンドを提供することは、医療用途で特に有用である。
【０１０５】
本発明に係るブレンドとしては、たとえば、ＭｅＤＨＢ（３，５）−１５％ＤＨＢ−ｇｌｕと、ＭｅＤＨＢ（３，５）−１０ＰＥＧ酸−ｇｌｕ、ＭｅＤＨＢ（３，５）−５０ＰＥＧｇｌｕ３、およびＭｅＤＨＢ（３，５）−１０ＰＥＧｇｌｕ３のそれぞれとの配合物が挙げられる。特定のブレンドとしては、３３℃のＴｇを有するブレンドＡ（２０％ＭｅＤＨＢ（３，５）−１５％ＤＨＢ−ｇｌｕおよび８０％ＭｅＤＨＢ（３，５）−１０ＰＥＧ酸−ｇｌｕ）、２３℃のＴｇを有するブレンドＢ（６０％ＭｅＤＨＢ（３，５）−１５％ＤＨＢ−ｇｌｕおよび４０％ＭｅＤＨＢ（３，５）−５０ＰＥＧｇｌｕ３）、ならびに２９℃のＴｇを有するブレンドＣ（２０％ＭｅＤＨＢ（３，５）−１５％ＤＨＢ−ｇｌｕおよび８０％ＭｅＤＨＢ（３，５）−１０ＰＥＧｇｌｕ３）が挙げられる。
【０１０６】
薬剤：
本発明に係るポリマー、モノマー、およびブレンドと相溶可能な任意の１種以上の薬剤、生物学的作用剤、または活性成分は、医薬組成物または本発明に係るポリマー、モノマー、もしくはブレンドでコーティングもしくは形成された医療用デバイスに組み込み可能であるか、それらの形態に形成可能であるか、またはそれらと併用してもしくは組み合わせて使用可能である。そのような薬剤および作用剤の用量は、当該技術分野で公知である。したがって、当業者であれば、デバイスのサイズ、コーティングの厚さ、有効用量などに基づいて、送達に望まれる薬剤または作用剤の量を決定したり、所望の用途に必要とされた量を計算したりすることが可能である。
【０１０７】
本発明によれば、薬剤および生物学的活性剤としては、麻酔剤、抗微生物剤（抗生物質、抗菌類剤、および抗細菌剤を包含する）、抗炎症剤、繊維症阻害剤、抗瘢痕化剤、細胞増殖阻害剤、増殖因子などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０８】
本明細書中で用いられる場合、「薬剤」とは、小分子であるか大分子であるかを問わず、タンパク質、核酸などのようなすべてのタイプの治療剤が包含されるように用いられるものである。本発明に係る薬剤は、単独または組合せで使用可能である。
【０１０９】
非ステロイド系抗炎症剤の例としては、アセトアミノフェン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナメート、メロキシカム、メチルサリチレート、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、およびトロラミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１０】
麻酔剤の例としては、リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、およびキシロカインが挙げられるが、これらに限定されるものではない。局所麻酔剤は、弱い抗細菌性を有し、急性疼痛および感染の防止において二重の役割を果たしうる。
【０１１１】
抗微生物薬剤の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１２】
アミノグリコシド類、たとえば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシン。
【０１１３】
抗生物質、たとえば、バシトラシン、クリンダマイシン、ダプトマイシン、リンコマイシン、リネゾリド、メトロニド（metronid）、ポリミキシン、リファキシミン、バンコマイシン。
【０１１４】
セファロスポリン類、たとえば、セファゾリン。
【０１１５】
マクロライド系抗生物質、たとえば、エリスロマイシン、アジスロマイシンなど。
【０１１６】
β−ラクタム系抗生物質、たとえば、ペニシリン類。
【０１１７】
キノロン類、たとえば、シプロフロキサシン。
【０１１８】
スルホンアミド類、たとえば、スルファジアジン。
【０１１９】
テトラサイクリン類、たとえば、ミノサイクリンおよびテトラサイクリン。
【０１２０】
他の抗生物質、たとえば、リファンピン、トリクロサン、クロルヘキシジン、シロリムス、およびエベロリムス。
【０１２１】
使用可能な他の薬剤としては、ケフレックス、アシクロビル、セフラジン、マルファレン（malphalen）、プロカイン、エフェドリン、アドリアマイシン、ダウノマイシン、プルムバギン、アトロピン、キニーネ、ジゴキシン、キニジン、生物学的活性ペプチド、セフラジン、セファロチン、ｃｉｓ−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、メルファラン、ペニシリンＶ、ニコチン酸、ケノデオキシコール酸、クロラムブシル、および抗新生物剤、たとえば、パクリタキセル、シロリムス、５−フルオロウラシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。有用なタンパク質の例としては、表皮増殖因子アンタゴニストのような細胞増殖阻害剤が挙げられる。同様に、増殖刺激剤、特定的には、ＢＭＰ（骨形態形成タンパク質）のような骨増殖刺激剤を、骨折治癒の誘導に使用するための組成物中に組み込むことが可能である。
【０１２２】
本発明に係る好ましい抗微生物剤としては、単独または組合せで、リファンピン、ミノサイクリン、ゲンタマイシン、バンコマイシン、トリクロサン、シロリムス、およびエベロリムスが挙げられる。リファンピンおよびミノサイクリンは、抗微生物剤の好ましい組合せである。
【０１２３】
ロイコトリエン阻害剤／アンタゴニストは、抗炎症剤であり、例としては、アシタザノラスト、イラルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト、ザフィルルカスト、およびジロイトンのようなロイコトリエンレセプターアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１２４】
医薬製剤：
本発明に係るポリマーおよびブレンドは、１種以上のそうした分子と１種以上の薬剤（活性成分として）と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物として製剤化可能である。製薬上許容される担体は、滅菌された水や油のような液体、たとえば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などのような石油起源、動物起源、植物起源、または合成起源のものでありうる。医薬組成物を静脈内投与する場合、水は好ましい担体である。生理食塩溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、特に注射用溶液剤の液体担体として利用可能である。好適な医薬担体は周知である。薬理活性剤に加えて、組成物は、作用部位に送達すべく医薬的に使用可能な製剤の形態に活性化合物を加工するのを容易にする賦形剤および補助剤を含む好適な製薬上許容される担体を含有しうる。非経口投与に好適な製剤としては、水溶性の形態たとえば水溶性塩の形態の活性化合物の水性溶液剤が挙げられる。そのほかに、活性化合物のサスペンジョン剤を、必要に応じて油性の注射用サスペンジョン剤の形態で、投与することが可能である。好適な親油性の溶媒または媒体としては、脂肪油たとえばゴマ油、または合成脂肪酸エステルたとえばエチルオレエートもしくはトリグリセリドが挙げられる。水性の注射用サスペンジョン剤は、サスペンジョンの粘度を増大させる物質、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、デキストランなどを含有しうる。場合により、サスペンジョン剤はまた、安定剤を含有しうる。また、細胞内に送達すべく作用剤をカプセル化するために、リポソームを使用することが可能である。
【０１２５】
本発明に係る全身投与用医薬製剤は、腸内投与、非経口投与、または局所投与に供すべく製剤化可能である。実際には、３つのタイプの製剤をすべて同時に使用して、活性成分の全身投与を達成することが可能である。
【０１２６】
経口投与に好適な製剤としては、硬質もしくは軟質のゼラチンカプセル剤、丸剤、錠剤（コーティング錠を包含する）、エリキシル剤、サスペンジョン剤、シロップ剤、または吸入剤、およびそれらの制御放出形態が挙げられる。
【０１２７】
本発明に係るポリマーおよびブレンドはまた、数日間、少なくとも数週間、１ヶ月間、またはそれ以上の期間にわたり哺乳動物へのそうした化合物の持続性送達を可能にする医薬組成物中に組込み可能である。そのような製剤は、米国特許第５，９６８，８９５号および同第６，１８０，６０８Ｂ１号に記載されている。
【０１２８】
局所投与に供する場合、溶液剤、サスペンジョン剤、ゲル剤、軟膏、または塗剤などのような任意の通常の局所製剤を利用することが可能である。そのような局所製剤の調製については、たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciencesにより例示されるように、医薬製剤の技術分野で詳細に報告されている。局所適用に供する場合、粉末またはスプレーとして、特定的にはエーロゾルの形態で、本発明に係るポリマーおよびブレンドを投与することが可能である。活性成分は、全身投与に適合化された医薬組成物の形態で投与可能である。公知のごとく、薬剤を全身投与する場合、粉末剤、丸剤、錠剤などとして、または経口投与用のシロップ剤もしくはエリキシル剤として作製可能である。静脈内投与、腹腔内投与、または病変内投与に供する場合、注射により投与可能な溶液剤またはサスペンジョン剤として活性成分を調製することが可能である。特定の場合には、坐剤の形態でまたは皮下貯蔵用もしくは筋肉内注射用の長期放出製剤として活性成分を製剤化することが有用なこともある。一実施形態では、本発明に係るポリマーおよびブレンドは、吸入療法を容易にしうる。吸入療法に供する場合、ポリマーまたはブレンドは、活性成分と一緒になって、定量噴霧式吸入器による投与に有用な溶液形態または乾燥粉末吸入器に好適な形態をとりうる。
【０１２９】
医療用デバイス：
本発明に係るポリマーおよびブレンドは、任意の軟組織欠損の再建、補強、架橋、置換、修復、支持、安定化、定置、または強化のために使用される留置可能なプロテーゼにコーティングしたりまたはそうしたプロテーゼを形成したりするために使用可能である。たとえば、本発明に従って治療可能な軟組織欠損としては、限定されるものではないが、鼠径ヘルニア、大腿ヘルニア、臍ヘルニア、腹部ヘルニア、切開創ヘルニア、筋肉内ヘルニア、横隔膜ヘルニア、腹胸部ヘルニア、および胸部ヘルニアをはじめとするヘルニアが挙げられる。プロテーゼはまた、筋肉弁の構造補強、血管完全性の提供、靭帯の修復／置換、および膀胱スリング、乳房リフト、または器官バッグ／ラップを用いて行われるような器官の支持／定置／再定置のために使用可能である。プロテーゼは、軟組織が関与する再建術、たとえば、整形外科用移植片の支持／安定化、再建外科用移植片の支持、および骨折の支持に使用可能である。
【０１３０】
プロテーゼは、一般的には、メッシュ、膜、またはパッチであり、例としては、織成もしくは不織のメッシュなどが挙げられる。
【０１３１】
このほかに、本発明に係るポリマーおよびブレンドは、ステープル、縫合糸、タック、リング、ネジなどのような創傷閉鎖補助具にコーティングしたりまたはそのような創傷閉鎖補助具を形成したりするために使用可能である。
【０１３２】
本発明に係るポリマーおよびブレンドはまた、留置可能な医療用デバイス用のパウチ、カバー、ポケットなどの形態に形成されたメッシュをコーティングするためにまたはそれらを形成するために使用可能である。そのような留置可能な医療用デバイスとしては、ペースメーカー、除細動器、パルス発生器のような心拍リズム管理デバイス、さらには留置可能なアクセスシステム、神経刺激器、脊髄刺激器、乳房インプラントのような他の留置可能なデバイス、または任意の他の留置可能な医療用デバイスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。したがって、カバー、パウチ、ポケットなどは、そうしたデバイスを所定の位置に固定したり、除痛を行ったり、瘢痕化または繊維化を阻害したり、細菌の増殖または感染を阻害または予防したり、他の薬剤を留置部位に送達したりする役割を果たしうる。
【０１３３】
本発明に係るポリマーおよびブレンドはまた、一時的なもしくはいくらか時間の限られた治療の必要性を有する任意の留置可能もしくは挿入可能な医療用デバイスさらには永久的機能を有するもの（たとえば関節置換）と併用可能である。たとえば、そのようなポリマーは、十分な治癒期間の後に完全に再収着された状態になるとともに開存血管を残存させる完全再収着性血管ステントを形成するために使用可能である。完全再収着性ステントは、１種以上の薬剤と併用可能である。
【０１３４】
本発明に係るポリマーおよびブレンドが有用である医療用デバイスのより詳細な他の例としては、カテーテル（たとえば、バルーンカテーテルのような腎臓カテーテルまたは血管カテーテル）、ガイドワイヤ、バルーン、フィルター（たとえば、大静脈フィルター）、ステント（たとえば、冠血管ステント、脳ステント、尿道ステント、尿管ステント、胆管ステント、気管ステント、胃腸ステント、および食道ステント）、ステント移植片、脳動脈瘤フィルターコイル（たとえば、Guglilmiデタッチャブルコイルおよび金属コイル）、血管移植片、心筋プラグ、大腿骨プラグ、パッチ、ペースメーカーおよびペースメーカーリード、心臓弁、血管弁、生検デバイス、治療剤を無傷の皮膚および損傷した皮膚（たとえば、創傷）に送達するためのパッチ；軟骨、骨、皮膚、および他のｉｎ  ｖｉｖｏ組織を再生するための組織工学スキャフォールド；手術部位における縫合糸、縫合糸アンカー、吻合クリップおよび吻合リング、組織ステープル、ならびに結紮クリップ；足首、膝、および手の領域における締嵌ネジのような整形外科用固定デバイス、靭帯結合用および半月板修復用のタック、骨折固定用のロッドおよびピン、頭蓋顎顔面修復用のネジおよびプレート；抜歯後の空隙充填材や歯周外科手術後の組織再生誘導膜フィルムのような歯科用デバイス；ならびに体内に留置または挿入される種々のコーティング付き基材が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】
本明細書に記載の医療用デバイスのいずれかが含まれうるポリマーおよびブレンドの使用は、１種以上の薬剤との併用が可能である。
【０１３６】
したがって、本発明は、たとえばカバーと併用されるコーティングとしてまたは全体的もしくは部分的なデバイスとして本発明に係るポリマーまたはブレンドを含む医療用デバイスまたは医療用デバイスアセンブリーを留置することを含む、患者における障害または病態の治療方法を提供する。この方法は、患者内にデバイスを留置することにより行われ、特定的には、心臓血管障害、神経障害、ヘルニアもしくはヘルニア関連障害、眼病態、または解剖学的修復、解剖学的再建、解剖学的置換、もしくは解剖学的拡張のような障害および病態に対して行われる。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本方法は、ステントを留置することによりアテローム硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の解離または穿孔、血管動脈瘤、脆弱性プラーク、慢性完全閉塞、跛行、血管および人工移植片の吻合増加、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍による閉塞、ならびにそれらの組合せを治療すべく使用される。
【０１３８】
他の実施形態では、本方法は、外科用メッシュを留置することによりヘルニアをはじめとする任意の軟組織欠損の再建、補強、架橋、置換、修復、支持、安定化、定置、または強化を行うべく使用される。
【０１３９】
さらに他の実施形態では、本方法は、カバー内もしくはパウチ内のＣＲＭのような医療用デバイスアセンブリー、カバー内もしくはパウチ内の神経刺激器、またはカバー内もしくはパウチ内の乳房インプラントを留置すべく使用される。
【０１４０】
当業者であればわかるであろうが、本発明の範囲から逸脱することなく、以上に記載の本発明に種々の省略、追加、および変更を行うことが可能であり、そのような変更および変形はすべて、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲に包含されるものとする。参考文献、特許、特許出願、または他の引用文献はすべて、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられるものとする。
【実施例】
【０１４１】
本発明に係るジヒドロキシベンゾエート誘導体およびポリマーの合成手順
遊離酸を含有する本発明に係るジヒドロキシベンゾエート誘導体ポリマーおよび他のポリマーは、二工程プロセスで調製可能である。第１の工程では、保護されたペンダント基を含有する前駆体ポリマーを調製する。次の工程では、ポリマー骨格を分解することなくペンダント保護基を除去する。
【０１４２】
工程１：前駆体ポリマーの合成
一般的手順
オーバーヘッドスターラーおよび凝縮器を備えた三つ口フラスコ中に、ジヒドロキシフェノール、二酸、およびＤＰＴＳを入れる。メチレンクロリドをフラスコに添加して内容物を撹拌する。１５分後、すべての固形分が良好に分散された時、ＤＩＰＣを添加して反応混合物が粘性になるまで混合物を撹拌する。メチレンクロリドおよびイソプロパノール（ＩＰＡ）（または他の便利な溶媒）からの反復沈殿によりポリマーを単離することが可能である。最後に、ポリマー固体を典型的にはフード内で一晩乾燥させ、次に、真空オーブンに移して一定重量になるまで１日乾燥させる。
【０１４３】
特定手順：
ｐ（Ｍｅ３，５−ＤＨＢ−１５％３，５−ＢｎＤＨＢ−グルタレート）
オーバーヘッドスターラーおよび凝縮器を備えた５００ｍｌ三つ口フラスコ中に、３，５−ＤＨＢメチルエステル（０．１４８７ｍｏｌ、２５ｇ）、３，５−ＤＨＢベンジルエステル（０．０２６６ｍｏｌ、６．５ｇ）、グルタル酸（０．１７５３ｍｏｌ、２３．２ｇ）、ジメチルアミノピリジニウム−パラ−トルエンスルホネート（ＤＰＴＳ）（０．０５８４ｍｏｌ、１７．２ｇ）を入れた。メチレンクロリド（２２０ｍｌ）をフラスコに添加して内容物を撹拌した。１５分後、すべての固形分が良好に分散された時、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）（０．５２６ｍｏｌ、６６．３６ｇ、８２．１３ｍｌ）を添加した。反応混合物を２０〜２２時間撹拌した。その時間までに粘性混合物は粘性になった。メチレンクロリドおよびＩＰＡからの反復沈殿によりポリマーを単離した。最後に、ポリマー固体をポリプロピレントレーに移し、そしてフード内で一晩放置して乾燥させた。次に、それを４０℃の真空オーブンに移して一定重量になるまで１日乾燥させた。収量：４４．６ｇ（９２％）。ＭＷ＝４３ｋＤａ。Ｔｇ＝４４℃。
【０１４４】
工程２：保護基の除去
一般的手順：
ベンジルポリマーをＤＭＦ中に溶解させて、窒素を溶液中にバブリングする。１５分後、窒素流動を停止させて、触媒を添加する。水素ガスを反応混合物中に通して、反応混合物を一晩攪拌する（ベンジルが存在しなくなるまで）。冷水中に沈殿させることによりポリマーを単離して、真空下で一定重量になるまで乾燥させる。
【０１４５】
特定手順
ｐ（Ｍｅ３，５−ＤＨＢ−１５％３，５−ＤＨＢ−グルタレート）
８８４ｍｌのＤＭＦを用いることによりｐ（Ｍｅ３，５−ＤＨＢ−１５Ｂｎ３，５−ＤＨＢ−グルタレート）ポリマー（４４．２ｇ）を溶解させて５％溶液を作製した。窒素を透明溶液中に約３０分間バブリングした。触媒（５％Ｐｄ担持ＢａＳＯ４）１５．５ｇ（ベンジル前駆体ポリマーを基準にして３５％ｗ／ｗ）を1回で添加した。水素をバブリングして、撹拌を一晩継続させた。反応混合物をセライト床上で濾過した。冷水中に沈殿させることによりポリマーを単離した。濾過後、ポリマーの湿潤ケークを真空下で乾燥させた。収量：３２．８ｇ（７４％）。Ｍｗ：４１ＫＤａ。Ｔｇ：６１℃。
【０１４６】
保護されたモノマーの合成
３，５−ジヒドロキシ安息香酸（１７．７ｇ、０．１１５モル）、重炭酸ナトリウム（１１．６ｇ、０．１３８モル）、およびベンジルブロミド（２０．５ｍｌ、０．１７３モル）を、＜４０℃のジメチルホルムアミド中に７時間かけて攪拌導入し、そして５００ｍｌのエチルアセテートで希釈した。サスペンジョンを水（４００ｍｌ）および３％重炭酸ナトリウム／１４％ＮａＣｌ（２×４００ｍｌ）および２０％ＮａＣｌ（２×２００ｍｌ）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで脱水した後、透明溶液を白色固体になるまで濃縮し、この白色固体を１５０ｍｌのヘキサン中で混合して濾過により単離した。真空乾燥後、１７ｇの生成物を捕集した。シリカゲルＴＬＣ（９０：１０：１）：（メチレンクロリド：メタノール：酢酸）は、ｕｖおよびヨウ素による可視化でＲｆ＝０．３９に単一のスポットを示す。ＤＳＣ：ｍｐ＝１３２．９℃、純度＝９９．０％、ＮＭＲ：５．３ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）、６．５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）、６．９ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）、７．４ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ）、９．６ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）。
【０１４７】
当該技術分野で公知の方法を用いて、保護されたモノマーを誘導体化し、次に、重合反応で使用することが可能である。
【０１４８】
分解試験プロトコル
分子量（ＭＷ）プロファイル：時間に応じてＭＷ減少をモニターするために、０．０１Ｍ  ＰＢＳまたはＴｗｅｅｎ２０を含む０．０１Ｍ  ＰＢＳ（５０〜１００ｍＬ）と共にポリマーフィルムを３７℃で振盪せずにインキュベートする。各時間点で、ポリマーサンプルを溶媒に溶解させ、濾過し、そして分析用バイアルに移してゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）による分析に供する。
【０１４９】
質量損失プロファイル：質量損失分析のために、０．０１Ｍ  ＰＢＳまたはＴｗｅｅｎ２０を含む０．０１Ｍ  ＰＢＳ（５０〜１００ｍＬ）と共にフィルムを３７℃でインキュベートする。バイアル中の緩衝液を周期的な間隔で交換して、可溶性分解成分について分析する。各時間点で、３つの小型バイアルからの１〜２ｍＬの緩衝液を濾過し、そして分析用バイアルに移して逆相ＨＰＬＣによる分析に供する。他の選択肢として、デバイスを洗浄し、乾燥させ、そして秤量し（最終重量）、さらに原重量から最終重量を引き算することにより質量損失を決定することが可能である。
【０１５０】
２種のＤＨＢポリマーの結果を図１〜３に示す。
【０１５１】
ポリマーブレンドからの薬剤放出。
【０１５２】
２００８年３月２８日出願の米国特許出願第１２／０５８，０６０号に概説されているようにブレンドＡ、Ｂ、およびＣを調製した。簡潔に述べると、溶媒中の指示量のポリマー、リファンピンまたはミノサイクリンをフィルム状にキャストしてフィルムを乾燥させることにより、薬剤放出試験のためのポリマーブレンドのフィルムを作製した。乾燥させたフィルムを小片にカットして、ＰＢＳの入ったバイアル中に配置した。分析のために緩衝液のアリコートを周期的に取り出して、新鮮な緩衝液で置き換えた。サンプルをＨＰＬＣにより分析して、放出されたリファンピンおよびミノサイクリンの累積量を決定した（図４）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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