(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）によって表される化合物：
【化１】
0005548893.tif 000146
式中、
Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−６シクロアルキル、５員又は６員の不飽和炭素環又は５又は６員の複素環；
ＸがＣＨ２、Ｏ、ＮＨ又はＳ；
ＹがＯ、ＮＨ又はＮ−Ｃ１−４アルキル；
ｎが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択された整数；
ｍが０、１、２、３、４及び５からなる群から選択された整数；
ＲａがＨ又はＣ１−１０アルキル（ヒドロキシ、Ｃ２−１０アルケニル又は複素環で置換されてもよい）；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、５員又は６員の不飽和炭素環又は複素環（メチル、エチル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＯＲ７又はＮＲ７Ｒ８で置換されてもよい）、その際、Ｒ７及びＲ８が独立して水素又はＣ１−６アルキル；
Ｒ５がＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル又はＣ５−６シクロアルキル、５員又は６員の不飽和炭素環又は複素環（アルキル、シクロアルキル、不飽和炭素環及び複素環が任意でハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＣＦ３、ＣＣｌ３又はＣＢｒ３で置換されてもよく、Ｒ７及びＲ８は、独立して水素又はＣ１−６アルキルである）；及び、
Ｒ６が、Ｃ１−１０アルキル（ヒドロキシ又はＣ２−１０アルキニルで置換されてもよい、又はＲ１とで−Ｃ２Ｈ２−となってもよい）、または、Ｈ；
及びこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、並びに溶媒和物である化合物。
但し、上記式（Ｉ）において、以下の（１）〜（６）の何れの場合も除く。
（１）Ｒ６がＨであり、Ｒ１がメチルであり、ＸがＣＨ２であり、ｎ＝０であり、ＲａがＨであり、ｍ＝０及びＲ４がメチル、又は、ｍ＝１及びＲ４がＨであり、ＹがＯであり、及びＲ５がＨである場合、
（２）Ｒ６がＨであり、Ｒ１がメチルであり、ＸがＯであり、ｎ＝０及びＲａがメチル、又は、ｎ＝１及びＲａがＨであり、ｍ＝０及びＲ４がメチル、又は、ｍ＝１及びＲ４がＨであり、ＹがＯであり、及びＲ５がＨである場合、
（３）Ｒ６がＣ１−１０アルキルであるとき、該Ｒ６とＲ１とで−Ｃ２Ｈ２−となり、ＸがＯであり、ｎ＝０及びＲａがメチル、又は、ｎ＝１及びＲａがＨであり、ｍ＝０であり、Ｒ４がＨであり、ＹがＯであり、及びＲ５がエチルである場合、
（４）Ｒ１がメチルであり、Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＲａはＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２であり、ｍは０であり、Ｒ４はＨであり、ＹはＯであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨである場合、
（５）Ｒ１はメチルであり、Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＲａはＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２であり、ｍは０であり、Ｒ４はメチルであり、ＹはＯであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨである場合、並びに、
（６）Ｒ１はＨであり、ＸはＣＨ２であり、ｎは０であり、ＲａはＨであり、ｍは１であり、Ｒ４はジクロロフェニルであり、ＹはＯであり、Ｒ５はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ６はＨである場合。
【請求項２】
下記式（ＩＩ）によって表される化合物：
【化２】
0005548893.tif 000147
式中、
Ｒ１が水素、アルキル、アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、５員又は６員の不飽和炭素環又は５又は６員の複素環；
ＸがＣＨ２、Ｏ、ＮＨ又はＳ；
ＹがＯ、ＮＨ又はＮ−Ｃ１−４アルキル；
ｎが０、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択された整数;
ｍが０、１、２、３、４、及び５からなる群から選択された整数;
Ｒ２及びＲ３が独立してＣ１−６アルキル；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル又は５員又は６員の不飽和炭素環並びに複素環（メチル、エチル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＯＲ７又はＮＲ７Ｒ８と置換されてもよい）、その際、Ｒ７及びＲ８が独立して水素又はＣ１−６アルキル；
Ｒ５がＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル又はＣ５−６シクロアルキル、５員又は６員の不飽和炭素環並びに複素環、その際、アルキル、シクロアルキル、不飽和炭素環及び複素環は任意にハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＣＦ３、ＣＣｌ３又はＣＢｒ３と置換されてもよく、Ｒ７及びＲ８は、独立して水素又はＣ１−６アルキルである）；及び
Ｒ６が、Ｃ１−１０アルキル（ヒドロキシ又はＣ２−１０アルキニルで置換されてもよい、若しくはＲ１とで−Ｃ２Ｈ２−となってもよい）、または、Ｈ；
及びこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、並びに溶媒和物である化合物。
但し、上記式（ＩＩ）において、以下の（１）、（２）の何れの場合も除く。
（１）Ｒ１がメチルであり、Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＲ２Ｒ３はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２であり、ｍは０であり、Ｒ４はＨであり、ＹはＯであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨである場合、及び、
（２）Ｒ１はメチルであり、Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＲ２Ｒ３はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２であり、ｍは０であり、Ｒ４はメチルであり、ＹはＯであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨである場合。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が独立してＣ１−４アルキル；Ｒ４がフェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＯＣ１−４アルキル；Ｒ５がＯＨ、フェニル又はＮＨ２で置換されたフェニル、且つ、Ｒ６が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が独立してメチル、Ｒ４がフェニル又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＯＣＨ３で置換されたフェニル、Ｒ５がＯＨ又はＮＨ２で置換されたフェニル、且つＲ６が水素である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎ及びｍが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記不飽和炭素環がシクロアルキニル又はアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記シクロアルキニルはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルからなる群から選択され、前記アリールは、フェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフタレニルからなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記５員又は６員の不飽和複素環がフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キサゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラザニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジノ、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、ピペラジノ、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
【化３】
0005548893.tif 000148
、
【化４】
0005548893.tif 000149
、
【化５】
0005548893.tif 000150
、
【化６】
0005548893.tif 000151
、
【化７】
0005548893.tif 000152
、
【化８】
0005548893.tif 000153
、
【化９】
0005548893.tif 000154
、
【化１０】
0005548893.tif 000155
、
【化１１】
0005548893.tif 000156
、
【化１２】
0005548893.tif 000157
、
【化１３】
0005548893.tif 000158
、
【化１４】
0005548893.tif 000159
、
【化１５】
0005548893.tif 000160
、
【化１６】
0005548893.tif 000161
、
【化１７】
0005548893.tif 000162
、
【化１８】
0005548893.tif 000163
、
【化１９】
0005548893.tif 000164
、
【化２０】
0005548893.tif 000165
、
【化２１】
0005548893.tif 000166
、
【化２２】
0005548893.tif 000167
、
【化２３】
0005548893.tif 000168
、
【化２４】
0005548893.tif 000169
、
【化２５】
0005548893.tif 000170
、
【化２６】
0005548893.tif 000171
、
【化２７】
0005548893.tif 000172
、
【化２８】
0005548893.tif 000173
、
【化２９】
0005548893.tif 000174
、
【化３０】
0005548893.tif 000175
、
【化３１】
0005548893.tif 000176
、
【化３２】
0005548893.tif 000177
、
【化３３】
0005548893.tif 000178
、
【化３４】
0005548893.tif 000179
、
【化３５】
0005548893.tif 000180
、
【化３６】
0005548893.tif 000181
、
【化３７】
0005548893.tif 000182
、
【化３８】
0005548893.tif 000183
、
【化３９】
0005548893.tif 000184
、
【化４０】
0005548893.tif 000185
、
及び
【化４１】
0005548893.tif 000186
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
有効成分及び薬学的に許容される担体として、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、立体異性体、鏡像異性体、及び溶媒和物からなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を調整するのに有効な媒介化合物であって、該媒介化合物は以下、
【化４２】
0005548893.tif 000187
、
【化４３】
0005548893.tif 000188
及び
【化４４】
0005548893.tif 000189
（式中、Ｒはｐ−Ｈ、ｐ−Ｃｌ、ｐ−Ｂｒ又はＯＣＦ３）
からなる群から選択される媒介化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）に関連する疾病の予防と治療のための薬剤として有用な新規なシナミック化合物に関する。又、本発明は軸索の伸長促進剤としても使用できる。特に、本発明は、抗ガン剤、抗糖尿病薬、又は、アルツハイマー病、ハンチントン病、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ）、脊髄性筋委縮症（ＳＭＡ）といった抗神経変性疾病に対する薬剤として使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
真核生物のＤＮＡは、高度に組織化されて核内にパッケージングされている。このような組織化及びパッケージングは、コアヒストンであるＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３及びＨ４を含むタンパク質を付加し、ＤＮＡとともにクロマチンという複雑な構造を形成することによって達成される。コアヒストンの修飾は、クロマチンの立体配座を変化させるために不可欠に重要である。アセチル化のレベルは転写活性と関係しており、アセチル化によってクロマチンは開構造の立体構造をとり、転写機構がプロモーターにアクセスすることが可能となる。ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）は、コアヒストンタンパク質のアミノ末端付近に位置するリシンのε−アミノ基を選択的にアセチル化又は脱アセチル化することによって転写に影響を及ぼす酵素である。ＨＤＡＣは１８種類の酵素のファミリー（アイソフォーム）であり、遺伝子の発現制御に関与していることから、ガンなどの多くの疾患におけるマスター調節因子として働くと考えられている。ＨＤＡＣの欠損は広範な種類のガンとの関連が指摘されてきた。ＨＤＡＣ酵素又はそのアイソフォームは様々なタイプのガンと関連しているものと思われる。
【０００３】
固形性及び血液性悪性腫瘍の治療への応用が期待される新しい抗ガン剤としてヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤が注目を浴びている。近年、構造的に異なる様々な種類のＨＤＡＣ阻害剤が同定されているが、これらは培養又は動物モデルにおいて腫瘍細胞の増殖を阻害し、分化やアポトーシスを誘導するものである。ＨＤＡＣが阻害されるとアセチル化された核内ヒストンが腫瘍及び正常組織に蓄積することから、生体内でのＨＤＡＣ阻害剤の生物活性の代用マーカーとなる。ＨＤＡＣ阻害剤の遺伝子発現に対する作用は極めて選択性が高く、サイクリン依存型キナーゼ阻害剤であるｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１など特定の遺伝子の転写を活性化する一方で他の遺伝子の発現を抑制する。ＨＤＡＣの阻害によってヒストン以外にも、ｐ５３、ＧＡＴＡ−１及びエストロゲン受容体アルファなどの転写因子がアセチル化される。非ヒストンタンパク質のアセチル化の機能的な意義、ならびにＨＤＡＣ阻害剤が腫瘍細胞に対して、その成長を停止し、細胞分化やアポトーシスを誘導する正確なメカニズムは、現在、重点的に研究が進められている。ＨＤＡＣ阻害剤は、現在、臨床試験においてその効果が認められており、分子を標的とする抗腫瘍剤の代表的分野として、今までにない作用メカニズムに基づく効果が期待されている。
【０００４】
メディシナルリサーチレビュー誌（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｖｏｌ.２６、Ｎｏ.４、３９７−４１３頁、２００６）掲載のレビュー論文によると、これまでに、短鎖脂肪酸、ヒドロキサム酸、ベンズアミド、環状ペプチドのＨＤＡＣ阻害剤の４つのクラスが報告されている。ヒドロキサム酸系のハイブリッド極性化合物（ＨＰＣｓ）は、ＨＤＡＣの阻害剤であり、マイクロモル以下の濃度で細胞分化を誘導する（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｖｏｌ.９２、Ｎｏ.１５、２０００年８月２日、１２１０−１２１６頁）。米国特許第６，１７４，９０５号、欧州特許第０８４７９９２号、日本国特許第２５８８６３／９６号ならびに日本国特許出願第１０１３８９５７号の各明細書には、細胞分化を誘導し、ＨＤＡＣを阻害するベンズアミド誘導体が開示されている。特に、米国特許６、１７４，９０５号明細書の実施例４８に開示されているＳＮＤＸ−２７５（Ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）は、ガン治療薬の候補となっている。国際公開第０１／３８３２２号は、ＨＤＡＣ阻害剤として作用する付加化合物を開示している。Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ誌（２００６、１２０、１０１〜１１０頁）には、ＳＭＡ患者由来の繊維芽細胞において、ベンズアミドＭ３４４によってＳＭＮ２タンパク質の発現が処理後６４時間後に７重にまで増幅するという報告がなされている。酪酸ナトリウムによって脊髄及び延髄筋萎縮症の遺伝子組み換えマウスモデルにおける形質発現が改善されることが報告されている（Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００４、Ｖｏｌ.１３、Ｎｏ.１１、１１８３−１１９２頁）。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるトリコスタチンＡは、ＭＣＦ−７乳癌細胞においてサイクリンＤ１のユビキチン依存性分解を誘導することが示されている（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００６、５：８）米国特許第７、１６９、８０１号明細書には、式Ｚ−Ｑ−Ｌ−Ｍ又はＺ−Ｌ−Ｍで表されるヒストン脱アセチル化酵素の阻害に用いることが可能な化合物が開示されている。米国特許第６、８８８、０２７号明細書には、ＰＸＤ１０１などのスルフォンアミド系ＨＤＡＣ阻害剤のファミリーが開示されている。欧州特許第１３０１１８４号明細書には、固形腫瘍の治療におけるバルプロ酸及びその誘導体のＨＤＡＣ阻害剤としての使用が開示されている。国際公開ＷＯ０２２２５７７は、ヒドロキサメート化合物がヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であり、増殖性疾患の治療の医薬品として有用であることを示唆している。更に、ＨＤＡＣ阻害剤の抗糖尿病活性については、『ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２００８、Ｖｏｌ.２２、９４４〜９４５頁』及び『Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００８、Ｖｏｌ.５７、８６０−８６７頁』に開示されている。
【０００５】
Ｎ、Ｎ‘−ヘキサメチレンビスアミド（ＨＭＢＡ）は多数の形質転換した細胞株の効果的な分化促進剤である。米国特許第６，０８７，３６７号及び米国特許ＲＥ３８５０６号によると、非極性結合によって分離される極性基を持つＨＭＢＡに関連する化合物の数はモル基準で、ＨＭＢＡと同様又はそれよりも１００倍の活性である。さらに、米国特許第７，３９９，７８７号ではスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）のようなＨＭＢＡに関連するヒストン脱アセチル化酵素は、腫瘍細胞の増殖停止、分化、アポトーシスを促す作用があるとしている。Ｌａｕｒｅｎｃｅ  Ｃａｔｌｅｙ他は、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４（ヒドロキサム酸誘導体）及びＮＶＰ-ＬＡＱ８２４（４−アミノメチルシンナミックヒドロキサム酸の誘導体）がヒストン脱アセチル化酵素として有力であると報告している（Ｂｌｏｏｄ、２００３年１０月１日、Ｖｏｌ.１０２、Ｎｏ.７、２６１５−２６２２頁）。Ｇｅｏｒｇｅ  Ｐ他は、ＬＢＨ５８９はアポトーシスを誘因して腫瘍細胞株の増殖停止と退化を促すとし、現在、ＬＢＨ５８９は抗ガン剤として第１段階の臨床試験をうけている(Ｂｌｏｏｄ１０５（４）、１７６８−７６頁、２００５月２月１５日)。従来技術によって周知のその他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、ヒドロキサミド、Ｍ−カルボキシル桂皮酸ビスヒドロキサミド（ＣＢＨＡ）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、トリコスタチンＣ、サリチルヒドロミサム酸（ＳＢＨＡ）、アゼラインービスヒドロキサム酸（ＡＢＨＡ）、アゼライン−１−ヒドロキサム−９−アニリド（ＡＡＨＡ）、６−（３−クロロフェニルウレイド）カルポイックヒドロキサム酸（３Ｃ１−ＵＣＨＡ）、オキサムフラチン、Ａ−１６１９０６、スクリプタイド、ＰＸＤ−１０１、環状ヒドロキサム酸含有ペプチド（ＣＨＡＰ）、ＩＴＦ−２３５７、ＭＷ２７９６、ＭＷ２９９６、トラポキシンＡ、ＦＲ９０１２２８（ＦＫ２２８又はデプシペプチド）、ＦＲ２２５４９７、アピシジン、ＣＨＡＰ、ＨＣトキシン、ＷＦ２７０８２、クラミドシン、ナトリウムブチラート、イソバレラート、バレラート、４−フェニルブチラート（４−ＰＢＡ）、４−フェニルブチラートナトリウム（ＰＢＳ）、アルギニンブチラート、プロピオン酸塩、ブチルアミド、イソブチルアミド、フェニルアセタート、３−ブロモプロピオナート、トリブチリン、バルプロ酸、バルプロエート、ＣＩ−９９４、ＭＳ−２７−２７５の３’−アミノ誘導体、ＭＧＣＤ０１０３、デプデシンがある（米国公開第２００８０２４２６４８号）。
【０００６】
しかしながら、ガンや他のＨＤＡＣに係る疾病を予防し、治療する新しい分類のＨＤＡＣ阻害剤を開発する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，１７４，９０５号
【特許文献２】欧州特許第０８４７９９２号
【特許文献３】日本国特許第２５８８６３／９６号
【特許文献４】日本国特許出願第１０１３８９５７号
【特許文献５】国際公開第０１／３８３２２号
【特許文献６】米国特許第７，１６９，８０１号
【特許文献７】米国特許第６，８８８，０２７号
【特許文献８】欧州特許第１３０１１８４号
【特許文献９】国際公開ＷＯ０２２２５７７号
【特許文献１０】米国特許第６，０８７，３６７号
【特許文献１１】米国特許第ＲＥ３８５０６号
【特許文献１２】米国特許第７，３９９，７８７号
【特許文献１３】米国公開２００８０２４２６４８号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】メディシナルリサーチレビュー誌（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｖｏｌ.２６、Ｎｏ.４、３９７−４１３頁、２００６）
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｖｏｌ.９２、Ｎｏ.１５、２０００年８月２日、１２１０−１２１６頁）。
【非特許文献３】Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ誌（２００６、１２０、１０１〜１１０頁）
【非特許文献４】Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００４、Ｖｏｌ.１３、Ｎｏ.１１、１１８３−１１９２頁）
【非特許文献５】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００６、５：８
【非特許文献６】ＦＡＳＥＢ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２００８、Ｖｏｌ.２２、９４４〜９４５頁
【非特許文献７】Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００８、Ｖｏｌ.５７、８６０−８６７頁
【非特許文献８】Ｂｌｏｏｄ、２００３年１０月１日、Ｖｏｌ.１０２、Ｎｏ.７、２６１５−２６２２頁
【非特許文献９】Ｂｌｏｏｄ１０５（４）、１７６８−７６頁、２００５月２月１５日
【発明の概要】
【０００９】
本発明の目的は下記の式（Ｉ）によって表される化合物群、及び薬学的に許容されるその塩、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグ及び溶媒和物を提供することである。この化合物は神経突起伸長の促進剤、及びＨＤＡＣに係る疾病の予防剤及び治療剤として有用である。
【００１０】
【化１】
0005548893.tif 000002
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１（ａ）】各種ガン細胞系列に対するＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１（２ｈ）の細胞増殖阻害効果を示す。ラットＣ６グリオーマ細胞におけるガン細胞を各濃度のＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１で４８時間処理した阻害結果を示す。
【図１（ｂ）】各種ガン細胞系列に対するＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１（２ｈ）の細胞増殖阻害効果を示す。結腸ガンＨＴ−２９細胞におけるガン細胞を各濃度のＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１で４８時間処理した阻害結果を示す。
【図１（ｃ）】各種ガン細胞系列に対するＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１（２ｈ）の細胞増殖阻害効果を示す。各濃度のＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１で２４時間処理したＡ５４９のフロー分析の結果を示す。
【図１（ｄ）】各種ガン細胞系列に対するＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１（２ｈ）の細胞増殖阻害効果を示す。ＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１がｐ２１遺伝子発現を増加させたことを示す。ラットＣ６グリオーマ細胞にＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１を４８時間処理し、ＧＡＰＤＨを内部コントロールとして使用した。
【図１（ｅ）】各種ガン細胞系列に対するＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１（２ｈ）の細胞増殖阻害効果を示す。ラットＣ６グリオーマ細胞に各濃度のＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１を７２時間処理した結果を示す。
【図１（ｆ）】各種ガン細胞系列に対するＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１（２ｈ）の細胞増殖阻害効果を示す。ウェスタンブロットを用い、高アセチル化ヒストンＨ３、高アセチル化ヒストンＨ４及びｐ２１を用量依存的に検出した。ラットＣ６グリオーマ細胞にＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１（１０μｇ/ｍＬ）を、１、２、３及び４時間処理した結果を示す。アセチル化Ｈ３、アセチル化Ｈ４、アセチル化チューブリン及びｐ２１が用量依存的に蓄積したことを観察した。β-アクチンは内部コントロールであった。
【図１（ｇ）】各種ガン細胞系列の細胞増殖を阻害するＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１（２ｈ）の効果を示す。ヒト乳ガンＭＣＦ−７（エストロゲン受容体陽性）細胞に、ＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１（１０μｇ/ｍＬ）を２４時間処理した結果を示す。ゲルソリンタンパク質の過剰発現が見られた。
【図２（ａ）】各種細胞系列に対するＮＢＭ−Ｃ−ＢＸ−ＯＳ０１（４ａ）の細胞増殖阻害効果を示す。各濃度のＮＢＭ−Ｃ−ＢＸ−ＯＳ０１を、ラットＣ６グリオーマ細胞に２４時間処理した後、ガン細胞の成長が阻害された結果を示す。
【図２（ｂ）】各種細胞系列に対するＮＢＭ−Ｃ−ＢＸ−ＯＳ０１（４ａ）の細胞増殖阻害効果を示す。各濃度のＮＢＭ−Ｃ−ＢＸ−ＯＳ０１を、ヒト乳ガンＭＣＦ−７細胞に２４時間処理した後、ガン細胞の成長が阻害された結果を示す。
【図２（ｃ）】各種細胞系列に対するＮＢＭ−Ｃ−ＢＸ−ＯＳ０１（４ａ）の細胞増殖阻害効果を示す。各濃度のＮＢＭ−Ｃ−ＢＸ−ＯＳ０１を、ヒト肺ガンＡ５４９細胞に４８時間処理した後、ガン細胞の成長が阻害された結果を示す。
【図２（ｄ）】各種細胞系列に対するＮＢＭ−Ｃ−ＢＸ−ＯＳ０１（４ａ）の細胞増殖阻害効果を示す。ＭＣＦ−７細胞にＮＢＭ−Ｃ−ＢＸ−ＯＳ０１（１０μｇ/ｍＬ）を１、２、３及び４時間処理した結果を示す。アセチル化Ｈ３、アセチル化Ｈ４、アセチル化チューブリン及びｐ２１の発現が用量依存的に増加した。β―アクチンは内部コントロールであった。
【図２（ｅ）】各種細胞系列に対するＮＢＭ−Ｃ−ＢＸ−ＯＳ０１（４ａ）の細胞増殖阻害効果を示す。ラットＣ６グリオーマ細胞にＮＢＭ−Ｃ−ＢＸ−ＯＳ０１（７．５μｇ/ｍＬ）を６時間処理した結果を示し、アセチル化チューブリンタンパク質の過剰発現が見られた。
【図３（ａ）】ガン細胞系列に対するＮＢＭ−Ｃ−ＢＡ−ＯＳ０１（１７ａ）の細胞増殖阻害効果を示し、ヒト乳ガンＭＣＦ−７細胞の形態変化を示す。ＮＢＭ−Ｃ−ＢＡ−ＯＳ０１（２．５、５．０、７．５μｇ/ｍＬ）をヒト乳ガンＭＣＦ−７細胞に７２時間処理したことによる細胞の形態変化を示す。
【図３（ｂ）】ガン細胞系列に対するＮＢＭ−Ｃ−ＢＡ−ＯＳ０１（１７ａ）の細胞増殖阻害効果を示し、ラットＣ６グリオーマ細胞の形態変化を示す。ＮＢＭ−Ｃ−ＢＡ−ＯＳ０１（２．５、５．０、７．５μｇ/ｍＬ）をラットＣ６グリオーマ細胞に７２時間処理したことによる細胞の形態変化を示す。
【図３（ｃ）】ガン細胞系列に対するＮＢＭ−Ｃ−ＢＡ−ＯＳ０１（１７ａ）の細胞増殖阻害効果を示し、ＮＢＭ−Ｃ−ＢＡ−ＯＳ０１（７．５μｇ/ｍＬ）を、ヒト肺ガンＡ５４９細胞に６時間処理したところ、ヒストンＨ３タンパク質の高アセチル化を検出した結果を示す。
【図４】各種ＮＢＭ−Ｃ−ＢＡ−ＯＳ０１誘導体を処理したことによる細胞増殖阻害を示す。ＮＢＭ−Ｃ−ＢＡ−ＯＳ０１、ＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＡ−ＯＳ０１（１７ｄ）及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＡ−ＯＳ０１（１７ｂ）（７．５μｇ/ｍＬ）で処理したところ、４８時間後にはラットＣ６グリオーマ細胞の増殖が阻害された。
【図５（ａ）】ＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１誘導体の細胞増殖阻害効果を示す。ＮＢＭ−Ｃ−ＢＡ−ＯＳ０１（５μｇ/ｍＬ）、ＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（４ｄ）（２．５、５．０μｇ/ｍＬ）及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１（４ｂ）（２．５、５．０μｇ/ｍＬ）がラットＣ６グリオーマ細胞の細胞増殖を２４時間後に阻害したことを示す。
【図５（ｂ）】ＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１誘導体の細胞増殖阻害効果を示す。ＮＢＭ−Ｃ−ＢＸ−ＯＳ０１（７．５μｇ/ｍＬ）、ＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（２．５、５．０、７．５μｇ/ｍＬ）及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１（２．５、５．０、７．５μｇ/ｍＬ）で処理して７２時間でＡ５４９細胞の増殖阻害を用量依存的に誘発したことを示す。
【図５（ｃ）】ＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１誘導体の細胞増殖阻害効果を示す。ラットＣ６グリオーマ細胞を各濃度のＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１で２４時間処理することによって上記と同様の結果が見られた。
【図５（ｄ）】ＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１誘導体の細胞増殖阻害効果を示す。ヒトグリオーマＨｓ６８３細胞をＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（１．２５、２．５、５．０μｇ/ｍＬ）で７２時間処理した結果を示す。
【図５（ｅ）】細胞増殖の阻害に対するＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１誘導体の効果を示す。ヒト膠芽細胞腫０５−ＭＧ細胞をＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（１．０、２．０、４．０μｇ/ｍＬ）及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１（１．０、２．０、４．０μｇ/ｍＬ）で７２時間処理した結果を示す。細胞増殖の阻害が認められた。
【図５（ｆ）】細胞増殖の阻害に対するＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１誘導体の効果を示す。処理細胞をトリパンブルー排除法で計数し、プロットした。
【図６（ａ）】ヒトガン細胞系列に対するＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１誘導体の生物活性に関する効果を示す。ヒト乳ガンＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対して、各濃度のＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１、ＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＦＸ−ＯＳ０１（４ｃ）を７２時間処理した後に、細胞増殖の阻害を観察した様子を示す。ＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１は、ヒト乳ガンＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞増殖の阻害を顕著に誘導する。
【図６（ｂ）】ヒトガン細胞系列に対するＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１誘導体の生物活性に関する効果を示す。処理細胞をトリパンブルー排除法で計数した結果を示す。
【図６（ｃ）】ヒトガン細胞系列に対するＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１誘導体の生物活性に関する効果を示す。ヒト肺ガンＡ５４９細胞をＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１で７２時間処理した結果を示す。
【図６（ｄ）】ヒトガン細胞系列に対するＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１誘導体の生物活性に関する効果を示す。ヒト膠芽細胞腫０５−ＭＧ細胞をＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１で７２時間処理した結果を示す。
【図６（ｅ）】ヒトガン細胞系列の生物活性に対するＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１誘導体の効果を示す。ＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１がヒトグリオーマＨｓ６８３細胞の増殖を阻害したことを示す。ヒトグリオーマＨｓ６８３細胞をＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（１．０、２．０、４．０μｇ/ｍＬ）で７２時間処理した。
【図７（ａ）】ヒストン及び関連するタンパク質に対するＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１の効果を示す。ヒトグリオーマＨｓ６８３細胞を各濃度のＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１で７２時間処理した。アセチル化Ｈｓｐ９０及びゲルソリンタンパク質の誘発を用量依存的に検出したことを示す。即ち、Ｈｓｐ９０及びＣＴＰＳタンパク質が用量依存的に減少したことを示す。
【図７（ｂ）】ヒストン及び関連するタンパク質に対するＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１の効果を示す。ヒトグリオーマＨｓ６８３細胞を各濃度のＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１で７２時間処理した。Ｐ２１、アセチル化チューブリン、アセチル化ヒストンＨ３及びアセチル化ヒストンＨ４の発現が用量依存的に顕著に増加したことを示す。ＳＡＨＡをポジティブコントロールとして使用し、β―アクチンを内部コントロールとして使用した。
【図８（ａ）】ＮＢＭ−Ｔ−ＢＭＸ−ＯＳ０１（４ｂ）の細胞増殖阻害効果を示す。
【図８（ｂ）】ＮＢＭ−Ｔ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（４ｄ）の細胞増殖阻害効果を示す。
【図８（ｃ）】ＮＢＭ−Ｔ−ＢＢＸ−ＯＳ０１（４ｅ）及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＢＸ−ＯＳ０１（４ｅ）の細胞増殖阻害効果を示す。
【図８（ｄ）】ＮＢＭ−Ｉ−ＢＣＸ−ＯＳ０１の細胞増殖阻害効果を示す。
【図８（ｅ）】ヒトグリオーマＨｓ６８３細胞を、各濃度（１．０、２．０及び４．０μｇ/ｍＬ）の上記化合物の存在下で７２時間培養した。処理細胞をトリパンブルー排除法で計数して、プロットした。
【図９（ａ）】ヒト乳ガンＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対するＮＢＭ−Ｃ−ＢＢＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｔ−ＢＣＸ−ＯＳ０１の阻害効果を示す。
【図９（ｂ）】ヒト乳ガンＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対するＮＢＭ−Ｔ−ＢＢＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｉ−ＢＣＸ−ＯＳ０１の阻害効果を示す。
【図９（ｃ）】ヒト乳ガンＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対するＮＢＭ−Ｔ−ＢＭＸ−ＯＳ０１の阻害効果を示す。
【図９（ｄ）】ヒト乳ガンＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対するＮＢＭ−Ｉ−ＢＣＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｔ−ＢＭＸ−ＯＳ０１の阻害効果を示す。
【図９（ｅ）】ヒト乳ガンＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対するＮＢＭ−Ｔ−ＢＢＸ−ＯＳ０１の阻害効果を示す。
【図９（ｆ）】トリパンブルー色素排除法の結果を示す。
【図１０（ａ）】ＮＢＭ−Ｉ−ＢＣＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｔ−ＢＭＸ−ＯＳ０１がＳ期及びＧ２／Ｍ期のヒト肺ガンＡ５４９細胞を抑制したことを示す。
【図１０（ｂ）】ＮＢＭ−Ｔ−ＢＢＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＢＸ−ＯＳ０１がＳ期及びＧ２／Ｍ期のヒト肺ガンＡ５４９細胞を抑制したことを示す。
【図１０（ｃ）】ヒト乳ガンＭＣＦ−７細胞でも同様の結果であることを示す。
【図１０（ｄ）】ヒト乳ガンＭＣＦ−７細胞でも同様の結果であることを示す。
【図１０（ｅ）】ヒト乳ガンＭＣＦ―７細胞でも同様の結果であることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、軸索の伸長促進剤であるとともに、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）に関連する疾病、特に、神経変性性疾病、脳梗塞、糖尿病、その他の細胞増殖性疾病の予防と治療のための薬剤として有用な新規なシナミック化合物に関する。本発明の化合物は分化経路を介してガン細胞の増殖を阻害する作用を有する。特に、本発明の化合物は、抗ガン剤、抗糖尿病薬、又は、アルツハイマー病、ハンチントン病、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ）、脊髄性筋委縮症（ＳＭＡ）といった抗神経変性疾病に対する薬剤として使用することができる。
【００１３】
〔本発明の化合物〕
すなわち、本発明は下記式（Ｉ）によって表される化合物：
【化２】
0005548893.tif 000003
【００１４】
式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−６シクロアルキル、５員又は６員の不飽和炭素環又は５又は６員の複素環；
ＸはＣＨ２、Ｏ、ＮＨ又はＳ；
ＹはＯ、ＮＨ又はＮ−Ｃ１−４アルキル；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択された整数；
ｍは０、１、２、３、４及び５からなる群から選択された整数；
ＲａはＨ又はＣ１−１０アルキル（ヒドロキシ、Ｃ２−１０アルケニル又は複素環で置換されてもよい）；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、５員又は６員の不飽和炭素環又は複素環（メチル、エチル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＯＲ７又はＮＲ７Ｒ８で置換されてもよい）、その際、Ｒ７及びＲ８が独立して水素又はＣ１−６アルキル；
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル又はＣ５−６シクロアルキル、５員又は６員の不飽和炭素環又は複素環（アルキル、シクロアルキル、不飽和炭素環及び複素環が任意でハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＣＦ３、ＣＣｌ３又はＣＢｒ３で置換されてもよく、Ｒ７及びＲ８は、独立して水素又はＣ１−６アルキルである）；及び、
Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル（ヒドロキシ又はＣ２−１０アルキニルで置換されてもよい、又はＲ１とで−Ｃ２Ｈ２−となってもよい）、または、Ｈ；
及びこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、並びに溶媒和物である化合物。
但し、上記式（Ｉ）において、以下の（１）〜（６）の何れの場合も除く。
（１）Ｒ６がＨであり、Ｒ１がメチルであり、ＸがＣＨ２であり、ｎ＝０であり、ＲａがＨであり、ｍ＝０及びＲ４がメチル、又は、ｍ＝１及びＲ４がＨであり、ＹがＯであり、及びＲ５がＨである場合、
（２）Ｒ６がＨであり、Ｒ１がメチルであり、ＸがＯであり、ｎ＝０及びＲａがメチル、又は、ｎ＝１及びＲａがＨであり、ｍ＝０及びＲ４がメチル、又は、ｍ＝１及びＲ４がＨであり、ＹがＯであり、及びＲ５がＨである場合、
（３）Ｒ６がＣ１−１０アルキルであるとき、該Ｒ６とＲ１とで−Ｃ２Ｈ２−となり、ＸがＯであり、ｎ＝０及びＲａがメチル、又は、ｎ＝１及びＲａがＨであり、ｍ＝０であり、Ｒ４がＨであり、ＹがＯであり、及びＲ５がエチルである場合、
（４）Ｒ１がメチルであり、Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＲａはＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２であり、ｍは０であり、Ｒ４はＨであり、ＹはＯであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨである場合、
（５）Ｒ１はメチルであり、Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＲａはＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２であり、ｍは０であり、Ｒ４はメチルであり、ＹはＯであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨである場合、並びに、
（６）Ｒ１はＨであり、ＸはＣＨ２であり、ｎは０であり、ＲａはＨであり、ｍは１であり、Ｒ４はジクロロフェニルであり、ＹはＯであり、Ｒ５はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ６はＨである場合。
【００１５】
式（I）の化合物の好適な実施形態は、以下の式（II）によって表される。
【化３】
0005548893.tif 000004
【００１６】
式中、
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、５員又は６員の不飽和炭素環又は５又は６員の複素環；
ＸはＣＨ２、Ｏ、ＮＨ又はＳ；
ＹはＯ、ＮＨ又はＮ−Ｃ１−４アルキル；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０からなる群から選択された整数;
ｍは０、１、２、３、４、及び５からなる群から選択された整数;
Ｒ２及びＲ３は独立してＣ１−６アルキル；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル又は５員又は６員の不飽和炭素環並びに複素環（メチル、エチル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＢｒ３、ＯＲ７又はＮＲ７Ｒ８と置換されてもよい）、その際、Ｒ７及びＲ８が独立して水素又はＣ１−６アルキル；
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル又はＣ５−６シクロアルキル、５員又は６員の不飽和炭素環並びに複素環、その際、アルキル、シクロアルキル、不飽和炭素環及び複素環は任意にハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−４アルキル、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＣＦ３、ＣＣｌ３又はＣＢｒ３と置換されてもよく、Ｒ７及びＲ８は、独立して水素又はＣ１−６アルキルである）；及び
Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル（ヒドロキシ又はＣ２−１０アルキニルで置換されてもよい、若しくはＲ１とで−Ｃ２Ｈ２−となってもよい）、または、Ｈ；
及びこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、鏡像異性体、並びに溶媒和物である化合物。
但し、上記式（ＩＩ）において、以下の（１）、（２）の何れの場合も除く。
（１）Ｒ１がメチルであり、Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＲ２Ｒ３はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２であり、ｍは０であり、Ｒ４はＨであり、ＹはＯであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨである場合、及び、
（２）Ｒ１はメチルであり、Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＲ２Ｒ３はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２であり、ｍは０であり、Ｒ４はメチルであり、ＹはＯであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨである場合。
【００１７】
本明細書の文脈において、「アルキル」なる語は、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。アルキルは好ましくはＣ１−１０アルキルである。好ましくはアルキルの炭素数は１〜８からなる群から選択される。更に好ましくは、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４アルキルである。アルキル基の例としては、メチル（―ＣＨ３）、エチル（―ＣＨ２ＣＨ３）、プロピル（―ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（ＣＨ３）２ＣＨ及びブチル（―Ｃ４Ｈ９）が挙げられる。
【００１８】
本明細書の文脈において、「アルキニル」なる語は、直鎖及び分枝鎖両方の不飽和炭化水素基を意味し、不飽和結合は二重結合としてのみ存在する。本発明によれば、アルケニルは１以上の二重結合を含む。アルケニルは好ましくはＣ２−１６アルケニルである。更に好ましくは、アルケニルの炭素数は、２〜１２からなる群から選択される。アルケニル基の例としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、ブテニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３又はＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられる。
【００１９】
本明細書の文脈において「シクロアルキル」なる語は、脂環式環（飽和炭素環）を意味する。好ましくはシクロアルキルの炭素数は３〜８からなる群から選択される。更に好ましくは、シクロアルキルの炭素数は、５〜６からなる群から選択される。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００２０】
本明細書の文脈において、「不飽和炭素環」なる語は、炭素原子と水素原子とからなる環状置換基を含み、環状部分は、例えばアリール、シクロアリールなどのような不飽和環である。「シクロアルキニル」なる語は、一つ以上の二重結合を有するシクロアルキルであるアルケニルを含む。例えば、シクロプロペニル（例えば、１−シクロプロペニル）、シクロブテニル（１−シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、及び３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例えば１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン-１−イル、及び３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロヘプテニル（例えば１−シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば１−シクロオクテニル）等である。特に好ましくは１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、又は３−シクロヘキセン−１−イルである。用語「アリール」は単一又は縮合環を含み、ここで、少なくとも一つのリングは芳香族であり、例えばフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフタレニルである。
【００２１】
本明細書の文脈において、「５又は６員の複素環」の句は、５又は６原子の環状リングを称し、ここでリングの少なくとも一つの原子はヘテロ原子である。５又は６員の複素環は飽和又は不飽和の芳香族あるいは非芳香族でありうる。好ましくは、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓから選択される原子である。ヘテロ環の例としては、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１、２、４−トリアゾール−１−イル、１、２、４−トリアゾール−３−イル、１、２、４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１、３、４−オキサジアゾ−ル−２−イル）、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジノ、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、ピペラジノ、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等であるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書の文脈において「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００２３】
本明細書の文脈において「薬学的に許容される塩」なる語は、有機及び無機の酸及び塩基で形成される塩を含む。薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、ならびに、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、琥珀酸、蓚酸、蟻酸、フマル酸、マレイン酸、オキザロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びイセチオン酸などの有機酸からなる酸付加塩が含まれる。薬学的に許容される塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び１級、２級、及び３級アミン塩などの有機塩基との塩が含まれる。
【００２４】
本明細書の文脈において「プロドラッグ」なる語は、血中で加水分解されることなどによって体内で薬理作用を有する活性型に変換される化合物を意味する。
【００２５】
本明細書の文脈において「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と溶媒とからなる複合体であって、本発明の化合物と溶媒とが反応しているか、これらが沈殿又は析出される複合体を意味する。
【００２６】
本明細書の文脈において「立体異性体」なる語は、結合する原子は同じであるが原子の空間的配置が異なる異性体分子を指す。
【００２７】
本明細書の文脈において「鏡像異性体」なる語は、左手と右手が「同じ」であるけれども反対であるように、互いに重ね合わせることのできない鏡像関係にある立体異性体を指す。
【００２８】
本発明によれば、本発明の式（Ｉ）の好適な化合物は、以下からなる群から選択される。
【００２９】
【化４】
0005548893.tif 000005
ＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１（２ｈ）
【００３０】
【化５】
0005548893.tif 000006
ＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＡ−ＯＳ０１（１７ｄ）
【００３１】
【化６】
0005548893.tif 000007
ＮＢＭ−Ｃ−ＢＡ−ＯＳ０１（１７ａ）
【００３２】
【化７】
0005548893.tif 000008
ＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＡ−ＯＳ０１（１７ｂ）
【００３３】
【化８】
0005548893.tif 000009
ＮＢＭ−Ｃ−ＢＸ−ＯＳ０１（４ａ）
【００３４】
【化９】
0005548893.tif 000010
ＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（４ｄ）
【００３５】
【化１０】
0005548893.tif 000011
ＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１（４ｂ）
【００３６】
【化１１】
0005548893.tif 000012
ＮＢＭ−Ｃ−ＢＦＸ−ＯＳ０１（４ｃ）
【００３７】
【化１２】
0005548893.tif 000013
ＮＢＭ−Ｃ−ＢＢＸ−ＯＳ０１（４ｅ）
【００３８】
【化１３】
0005548893.tif 000014
ＮＢＭ−Ｔ−ＢＸ−ＯＳ０１（４ａ）
【００３９】
【化１４】
0005548893.tif 000015
ＮＢＭ−Ｔ−ＢＡ−ＯＳ０１（１７ａ）
【００４０】
【化１５】
0005548893.tif 000016
ＮＢＭ−Ｔ−ＢＣＡ−ＯＳ０１（１７ｄ）
【００４１】
【化１６】
0005548893.tif 000017
ＮＢＭ−Ｔ−ＢＢＡ−ＯＳ０１（１７ｅ）
【００４２】
【化１７】
0005548893.tif 000018
ＮＢＭ−Ｔ−ＢＦＡ−ＯＳ０１（１７ｃ）
【００４３】
【化１８】
0005548893.tif 000019
ＮＢＭ−Ｔ−ＢＭＡ−ＯＳ０１（１７ｂ）
【００４４】
【化１９】
0005548893.tif 000020
ＮＢＭ−Ｔ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（４ｄ）
【００４５】
【化２０】
0005548893.tif 000021
ＮＢＭ−Ｔ−Ｌ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（４ｄ−Ｌｉ＋）
【００４６】
【化２１】
0005548893.tif 000022
ＮＢＭ−Ｔ−ＢＭＸ−ＯＳ０１（４ｂ）
【００４７】
【化２２】
0005548893.tif 000023
ＮＢＭ−Ｔ−Ｋ−ＢＭＸ−ＯＳ０１（４ｂ−Ｋ＋）
【００４８】
【化２３】
0005548893.tif 000024
ＮＢＭ−Ｔ−Ｌ−ＢＭＸ−ＯＳ０１（４ｂ−Ｌｉ＋）
【００４９】
【化２４】
0005548893.tif 000025
ＮＢＭ−Ｔ−ＢＴＸ−ＯＳ０１（４ｆ）
【００５０】
【化２５】
0005548893.tif 000026
ＮＢＭ−Ｔ−Ｌ−ＢＴＸ−ＯＳ０１（４ｆ−Ｌｉ＋）
【００５１】
【化２６】
0005548893.tif 000027
ＮＢＭ−Ｔ−ＴＣＸ−ＯＳ０１（４ｉ）
【００５２】
【化２７】
0005548893.tif 000028
ＮＢＭ−Ｔ−Ｌ−ＴＣＸ−ＯＳ０１（４ｉ−Ｌｉ＋）
【００５３】
【化２８】
0005548893.tif 000029
ＮＢＭ−Ｔ−ＴＢＸ−ＯＳ０１（４ｊ）
【００５４】
【化２９】
0005548893.tif 000030
ＮＢＭ−Ｔ−Ｌ−ＴＢＸ−ＯＳ０１（４ｊ−Ｌｉ＋）
【００５５】
【化３０】
0005548893.tif 000031
ＮＢＭ−Ｔ−ＢＢＸ−ＯＳ０１（４ｅ）
【００５６】
【化３１】
0005548893.tif 000032
ＮＢＭ−Ｔ−Ｌ−ＢＢＸ−ＯＳ０１（４ｅ−Ｌｉ＋）
【００５７】
【化３２】
0005548893.tif 000033
ＮＢＭ−Ｔ−ＢＦＸ−ＯＳ０１（４ｃ）
【００５８】
【化３３】
0005548893.tif 000034
ＮＢＭ−Ｃ−ＢＢＸ−ＯＳ０１（４ｅ）
【００５９】
【化３４】
0005548893.tif 000035
ＮＢＭ−Ｃ−ＢＦＸ−ＯＳ０１（４ｃ）
【００６０】
【化３５】
0005548893.tif 000036
ＮＢＭ−Ｔ−ＴＭＸ−ＯＳ０１（４ｇ）
【００６１】
【化３６】
0005548893.tif 000037
ＮＢＭ−Ｔ−ＢＭＸ−Ｌ−ＯＳ０１（４ｂ−Ｌｙｓｉｎｅ＋）
【００６２】
【化３７】
0005548893.tif 000038
ＮＢＭ−Ｉ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（２０）
【００６３】
【化３８】
0005548893.tif 000039
ＮＢＭ−Ｔ−Ｉ−ＢＭＸ−ＯＳ０１（３３ａ）
【００６４】
【化３９】
0005548893.tif 000040
ＮＢＭ−Ｔ−Ｌ−Ｉ−ＢＭＸ−ＯＳ０１（３３ａ−Ｌｉ＋）
【００６５】
【化４０】
0005548893.tif 000041
ＮＢＭ−Ｔ−Ｉ−ＢＢＸ−ＯＳ０１（３３ｃ）
【００６６】
【化４１】
0005548893.tif 000042
ＮＢＭ−Ｔ−Ｌ−Ｉ−ＢＢＸ−ＯＳ０１（３３ｃ−Ｌｉ＋）
【００６７】
【化４２】
0005548893.tif 000043
ＮＢＭ−Ｔ−Ｉ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（３３ｂ）
【００６８】
【化４３】
0005548893.tif 000044
ＮＢＭ−Ｔ−Ｌ−Ｉ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（３３ｂ−Ｌｉ＋）
【００６９】
【化４４】
0005548893.tif 000045
ＮＢＭ−Ｔ−Ｉ−ＭＣＸ−ＯＳ０１（２６ｂ）
【００７０】
【化４５】
0005548893.tif 000046
ＮＢＭ−Ｌ１０２７（１６ｈ−Ｌｉ＋）
【００７１】
【化４６】
0005548893.tif 000047
（１４ｉ）
【００７２】
【化４７】
0005548893.tif 000048
（１５ｉ）
【００７３】
【化４８】
0005548893.tif 000049
（１６ｉ）
及び
【００７４】
【化４９】
0005548893.tif 000050
。
【００７５】
本発明によれば、本発明の式（Ｉ）による化合物は、ＨＤＡＣを阻害することができる、つまり、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）に関連する疾病の予防と治療のための薬剤として使用することができる。更に、本発明の化合物は、ラットＣ６グリオーマ、ヒト膠芽腫、ヒト乳ガン細胞、ヒト白血病細胞、ヒト悪性黒色腫細胞などの多発性ガン細胞株の成長を顕著に阻害することができる。ガン細胞の増殖を阻害するメカニズムは、分化経路、特に誘導分化及びｐ２１やサイクリンＢ１などにみられるような細胞周期調節遺伝子の発現の調節を介したものと考えられる。更に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、神経幹細胞の神経分化を仲介するので、脳梗塞、ハンチントン病やポリグルタミン病等の抗神経変性疾患に対する薬剤として使用することができる。これらの化合物は長期記憶を改善するためにも用いられる。更に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＧＬＵＴ４の転写を調製することによって、全身のエネルギーバランスをコントロールすることもでき、従って、２型糖尿病治療の新規な治療目標を提供する。
【００７６】
本発明の化合物の治療的使用に際し、投薬量は使用する化合物、投与方法、所望の処置や症状によって異なることは言うまでもない。式（Ｉ）の化合物の連日投与は、１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲で可能である。本発明は、ＨＤＡＣ阻害方法、腫瘍並びに細胞増殖性疾患、脳卒中、糖尿病、又は、アルツハイマー病、ハンチントン病、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ）及び脊髄性筋委縮症（ＳＭＡ）等の神経変性疾病の治療方法、対象の神経伸長を促進する方法を、本発明の化合物を治療的に効果的な量を主体に投与する方法も含めて各々提供する。
【００７７】
〔本発明の式Ｉの化合物の一般的合成法〕
本発明の化合物は、いずれの従来法によって調製してもよい。これらの化合物を合成する適切な方法の一例を挙げる。一般的に、式（Ｉ）の化合物は、下記に示す合成スキームの何れかに従って調製することができる。
【００７８】
【化５０】
0005548893.tif 000051
【００７９】
【化５１】
0005548893.tif 000052
【００８０】
〔２の調製の一般的方法〕
１（２ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、従来技術によって周知）及びｔ−ブトキシカリウム（１．８４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物に、各種の塩化ベンジル（１６．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温にて窒素下で６時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ｄｉｓ−Ｈ２Ｏ（２５ｍＬｘ３）で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させた。減圧下でＥｔＯＡＣを除去し、得られた残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ:ｎ−ヘキサン＝１：１０〜１：１）で精製して２を得た。
【００８１】
同様の方法を９０℃で反応させることによって、２ｈを得た。
【００８２】
（Ｚ）−２−ベンジルオキシ−３−プレニル−４−メトキシ−ｔ−ブチルシンナメート（(Z)-2-Benzyloxy-3-prenyl-4-methoxy-t-butylcinamate）（２ａ）
【００８３】
【化５２】
0005548893.tif 000053
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４３−７．３２（５Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．８２（２Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７０（３Ｈ、ｓ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）.（ｃｉｓ）
【００８５】
（Ｚ）−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−３−プレニル−４−メトキシ−ｔ−ブチルシンナメート((Z)-2-(4-Methoxybenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-t-butyl  cinamate)（２ｂ）
【００８６】
【化５３】
0005548893.tif 000054
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３５−７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７１（３Ｈ、ｓ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）.（ｃｉｓ）
【００８８】
（Ｚ）−２−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルブチル）ベンジルシンナメート（(Z)-2-Benzyloxy-4-methoxy-3-(2-Hydroxy-2-methylbutyl)benzyl cinamate）（２ｈ）
【００８９】
【化５４】
0005548893.tif 000055
【００９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２５−７．１２（１０Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、４．９８（２Ｈ、ｓ）、４．６６（２Ｈ、ｓ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、１．４７（２Ｈ、ｍ）、１．０４（６Ｈ、ｓ）
【００９１】
〔３の調製の一般的方法〕
２（１１．３６ｍｍｏｌ）と１０％のＫＯＨ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物をＮ２下で一晩還流させ、その後ｄｉｓ−Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌでｐＨ５〜６に酸性化し、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬｘ３）を用いて各々抽出した。混合ＥｔＯＡｃ層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で凝縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ:ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し、３を得た。
【００９２】
（Ｚ）−２−ベンジルオキシ−３−プレニル−４−メトキシ−シンナメート（(Z)-2-Benzyloxy-3-prenyl-4-methoxy-cinamate）（３ａ）
【００９３】
【化５５】
0005548893.tif 000056
【００９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４２−７．２６（５Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．８２（２Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）.（ｃｉｓ）
【００９５】
〔４の調製の一般的方法〕
水酸化カリウム（６３７ｍｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（７９０ｍｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を数滴ずつ加え、氷浴中１時間撹拌した。精製塩をろ過して除去し、フリーヒドロキシルアミンのＭｅＯＨ溶液にした。３ａ（１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）混合物に、エチルクロロギ酸エステル（０．６ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０．５時間撹拌し、用意したフリーヒドロキシルアミン溶液を加えた。３時間反応させた後、反応混合物を減圧下濃縮して残留物を得た。得られた残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ:ｎ−ヘキサン＝１:２）で精製して４ａを得た。
【００９６】
（Ｚ）−２−ベンジルオキシ−３−プレニル−４−メトキシ―Ｎ−ヒドロキシ―シナミド（(Z)-2-Benzyloxy-3-prenyl-4-methoxy-N-hydroxy-cinamide）（４ａ）
【００９７】
【化５６】
0005548893.tif 000057
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．４０−７．３３（５Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ、ｔ.Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．８２（２Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６９（３Ｈ、ｓ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）;１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ１５９．７（ｓ）、１５９．２（ｓ）、１５５．９（ｓ）、１３６．９（ｓ）、１３５．９（ｄ）、１３１．８（ｓ）、１２８．６（ｄ）、１２８．５（ｄ）、１２８．２（ｄ）、１２８．１（ｄ）、１２８．０（ｄ）、１２３．９（ｓ）、１２２．７（ｄ）、１２１．１（ｓ）、１１８．２（ｄ）、１０６．８（ｄ）、７６．６（ｔ）、５５．７（ｑ）、２５．７（ｑ）、２３．２（ｔ）、１７．９（ｑ）、１４．４（ｑ）.（ｃｉｓ）
【００９９】
（Ｚ）−２−（4-メトキシベンジルオキシ）−３−プレニル―４―メトキシ―Ｎ―ヒドロキシシナミド（(Z)-2-(4-Methoxybenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-N-hydroxycinamide）（４ｂ）
【０１００】
【化５７】
0005548893.tif 000058
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６）、７．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、６．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７１（３Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｓ）.（ｃｉｓ）
【０１０２】
（Ｚ）―２―（４―フルオロベンジルオキシ）―３―プレニル-4-メトキシ―Ｎ―ヒドロキシシナミド（(Z)-2-(4-Fluorobenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-N-hydroxycinamide）（４ｃ）
【０１０３】
【化５８】
0005548893.tif 000059
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．６７（３Ｈ、ｓ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）.（ｃｉｓ）
【０１０５】
（Ｚ）―２―（4-クロロベンジルオキシ）―３―プレニル―４―メトキシ―Ｎ―ヒドロキシシナミド（(Z)-2-(4-Chlorobenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-N-hydroxycinamide）（４ｄ）
【０１０６】
【化５９】
0005548893.tif 000060
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．３４−７．３１（４Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、６．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．７７（２Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．６７（３Ｈ、ｓ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）.（ｃｉｓ）
【０１０８】
（Ｚ）―２―（4-ブロモベンジルオキシ）―３―プレニル―４―メトキシ―Ｎ―ヒドロキシシナミド（(Z)-2-(4-Bromobenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-N-hydroxycinamide）（４ｅ）
【０１０９】
【化６０】
0005548893.tif 000061
【０１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、４．７３（２Ｈ、ｓ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．６４（６Ｈ、ｓ）.（ｃｉｓ）
【０１１１】
（Ｚ）―２―（4-トリフルオロメチルベンジルオキシ）―３―プレニル―４―メトキシ―Ｎ―ヒドロキシシナミド（(Z)-2-(4-Trifluoromethylbenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-N-hydroxycinamide）（４ｆ）
【０１１２】
【化６１】
0005548893.tif 000062
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５.８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４.８６（２Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）、１．６３（３Ｈ、ｓ）.（ｃｉｓ）
【０１１４】
（Ｚ）―２―（３、４、５−トリメトキシベンジルオキシ）―３―プレニル―４―メトキシ―Ｎ―ヒドロキシシナミド（(Z)-2-(3,4,5-Trimethoxybenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-N-hydroxycinamide）（４ｇ）
【０１１５】
【化６２】
0005548893.tif 000063
【０１１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ、ｓ）、６．６１（１Ｈ、ｓ）、５．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．７５（２Ｈ、ｓ）、３．８４（９Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．６９（３Ｈ、ｓ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）.（ｃｉｓ）
【０１１７】
一般式（I）中の物質Ｙは、更に、下記に例示するスキームによって変更可能であることを付記する。
【０１１８】
【化６３】
0005548893.tif 000064
【０１１９】
【化６４】
0005548893.tif 000065
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．２１（３Ｈ、ｓ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、１．７１（３Ｈ、ｓ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）.
【０１２１】
【化６５】
0005548893.tif 000066
【０１２２】
〔５の調製の一般的方法〕
３（１７．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．７６ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（４．２２ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）混合物を室温にて０．５時間撹拌した後、ｏ−フェニレンジアミン（１．８４ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を一晩継続的に撹拌した後、減圧下で濃縮して残留物を得た。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この有機層を減圧下で蒸発させ、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ｎ―ヘキサン=１：３〜１：１）で精製して５を得た。
【０１２３】
（Ｚ）−２−ベンジルオキシ−３−プレニル―４―メトキシ―Ｎ―（２―アミノフェニル）シナミド（(Z)-2-Benzyloxy-3-prenyl-4-methoxy-N-(2-aminophenyl)cinamide）（５ａ）
【０１２４】
【化６６】
0005548893.tif 000067
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．４３−７．３８（５Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、７．０１−７．０２（２Ｈ、ｍ）、６．７４−６．７２（２Ｈ、ｍ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．１４（１Ｈ、ｔ.Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．９０（２Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．６５（２Ｈ、ｓ）、３．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７２（３Ｈ、ｓ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）.（ｃｉｓ）
【０１２６】
（Ｚ）―２―（４―メトキシベンジルオキシ）―３―プレニル―４―メトキシ―Ｎ―（２―アミノフェニル）シナミド（(Z)-2-(4-Methoxybenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-N-(2-aminophenyl)cinamide）（５ｂ）
【０１２７】
【化６７】
0005548893.tif 000068
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７３−６．７２（２Ｈ、ｍ）、６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．８３（２Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．７４（３Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｓ）.（ｃｉｓ）
【０１２９】
（Ｚ）―２―（4-クロロベンジルオキシ）―３―プレニル―４―メトキシ―Ｎ―（２―アミノフェニル）シナミド（(Z)-2-(4-Chlorobenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-N-(2-aminophenyl)cinamide）（５ｃ）
【０１３０】
【化６８】
0005548893.tif 000069
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、７．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、６．７４（２Ｈ、ｍ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．８５（２Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）、１．５９（３Ｈ、s）.（ｃｉｓ）
【０１３２】
〔６の調製の一般的方法〕
５（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、４９％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し残留物を得た。得られた残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ:ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製した。
【０１３３】
（Ｚ）―２―ベンジルオキシ―３―（２−ヒドロキシ―２−メチルブチル）―４−メトキシ―Ｎ―（２―アミノフェニル）シナミド（(Z)-2-Benzyloxy-3-(2-Hydroxy-2-methylbutyl)-4-methoxy-N-(2-aminophenyl)cinamide）（６ａ）
【０１３４】
【化６９】
0005548893.tif 000070
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．４３−７．３８（５Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、７．０１−７．０２（２Ｈ、ｍ）、６．７４−６．７２（２Ｈ、ｍ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、４．９２（２Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、２．６８（２Ｈ、ｍ）、１．６２（２Ｈ、ｍ）、１．１８（６Ｈ、ｓ）.（ｃｉｓ）
【０１３６】
（Ｚ）―２―（４―メトキシベンジルオキシ）―３―（２―ヒドロキシ―２―メチルブチル）４―メトキシ―Ｎ―（２―アミノフェニル）シナミド（(Z)-2-(4-Methoxybenzyloxy)-3-(2-Hydroxy-2-methylbutyl)4-methoxy-N-(2-aminophenyl)cinamide）（６ｂ）
【０１３７】
【化７０】
0005548893.tif 000071
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７３−６．７２（４Ｈ、ｍ）、６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、４．８３（２Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、２．６７（２Ｈ、ｍ）、１．６４（２Ｈ、ｍ）、１．７４（３Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｓ）.（ｃｉｓ）
【０１３９】
（Ｚ）―２―（４―クロロベンジルオキシ）―３―（２―ヒドロキシ―２―メチルブチル）−４−メトキシ―Ｎ−（２−アミノフェニル）シナミド（(Z)-2-(4-Chlorobenzyloxy)-3-(2-Hydroxy-2-methylbutyl)-4-methoxy-N-(2-aminophenyl)cinamide）（６ｃ）
【０１４０】
【化７１】
0005548893.tif 000072
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、７．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、６．７４（２Ｈ、ｍ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、４．８５（２Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３）、２．６８−２．６４（２Ｈ、ｍ）、１.６５（３Ｈ、ｓ）、１．６３−１．５７（２Ｈ、ｍ）、１．５９（３Ｈ、ｓ）.（ｃis）
【０１４２】
【化７２】
0005548893.tif 000073
【０１４３】
（Ｚ）―２，４−ジメトキシ―３−プレニルシンナメート（(Z)-2,4-Dimethoxy-3-prenyl  cinamate）（７）
【０１４４】
１（２．４４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（４．２０ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、ＭｅＩ（２．５１ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を数滴ずつ加えた後、２４時間９０ｏＣで加熱した。この混合物をｄｉｓ−Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ３−４に酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌｘ３）で抽出した。混合ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下でろ過して濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝６：１）で精製し、７を得た。
【０１４５】
【化７３】
0005548893.tif 000074
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、３．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７７（３Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｓ）.
【０１４７】
（Ｚ）―２，４−ジメキトシ―３―プレニル―Ｎ―ヒドロキシシナミド（(Z)-2,4-Dimethoxy-3-prenyl-N-hydroxy  cinamide）（８）
【０１４８】
４と同様の方法で処理し、更に、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して８を得た。
【０１４９】
【化７４】
0005548893.tif 000075
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ、ｔ.Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．７７（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）.
【０１５１】
（Ｚ）―２，４−ジメキトシ―３―プレニル―Ｎ―（２―アミノフェニル）シナミド（(Z)-2,4-Dimethoxy-3-prenyl-N-(2-aminophenyl)cinamide）（９）
【０１５２】
５と同様の方法で処理し、更に、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝２：３）で精製して９を得た。
【０１５３】
【化７５】
0005548893.tif 000076
【０１５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）:δ７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、７．００−６．９７（２Ｈ、ｍ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．７２−６．７０（２Ｈ、ｍ）、６．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７５（３Ｈ、ｓ）、１．６３（３Ｈ、ｓ）.
【０１５５】
【化７６】
0005548893.tif 000077
【０１５６】
（Ｚ）―２―ベンジルオキシ―３―（２―ヒドロキシ―２―メチルブチル）―４―メトキシ―ｔ―ブチルシンナメート（(Z)-2-Benzyloxy-3-(2-Hydroxy-2-methylbutyl)-4-methoxy-t-butyl  cinamate）（１０）
【０１５７】
２ａ（０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に４９％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）加え、室温にて６時間撹拌した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ残留物を得た。得られた残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ:ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製した。
【０１５８】
【化７７】
0005548893.tif 000078
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３６−７．２７（５Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、４．８１（２Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、２．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１．６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．１８（６Ｈ、ｓ）.
【０１６０】
（Ｚ）―２―ベンジルオキシ―３―（２、３―エポキシ―２―メチルブチル）―４―メトキシ―ｔ―ブチルシンナメート（(Z)-2-Benzyloxy-3-(2,3-epoxy-2-methylbutyl)-4-methoxy-t-butyl  cinamate）（１１）
【０１６１】
２ａ（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、７０％ＭＣＰＢＡ（５５３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。この反応溶液を１ＮａＨＳＯ３及び１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で蒸発し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ:ｎ−ヘキサン=９:１）で精製して１１を得た。
【０１６２】
【化７８】
0005548893.tif 000079
【０１６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．３８−７．３２（３Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、２．９７−２．９４（２Ｈ、ｍ）、２．８３−２．７９（１Ｈ、ｍ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．３３（３Ｈ、ｓ）、１．２５（３Ｈ、ｓ）.
【０１６４】
（Ｚ）―２―ベンジルオキシ―３―（２，３−ジヒドロキシ-2-メチルブチル）−４−メトキシ―シンナメート（(Z)-2-Benzyloxy-3-(2,3-dihydroxy-2-methylbutyl)-4-methoxy-cinamate）（１２）
【０１６５】
５と同様の反応方法で処理し、更に、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製して１２を得た。
【０１６６】
【化７９】
0005548893.tif 000080
【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４０−７．３４（５Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、４．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、２．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ、ｓ）、１．１６（３Ｈ、ｓ）.
【０１６８】
【化８０】
0005548893.tif 000081
【０１６９】
（Ｅ）２−ヒドロキシ―３−プレニル―４―メトキシ―エチルシンナメート（(E)
2-Hydroxy-3-prenyl-4-methoxy-ethyl cinamate）（１３）
【０１７０】
１（２．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（１．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）混合物を数滴ずつ加え、得られた溶液を窒素下で６時間加熱し、ｄｉｓ−Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ４−５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下でＥｔＯＡｃを除去した後、残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１０：１）で精製して１３を得た。
【０１７１】
【化８１】
0005548893.tif 000082
【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、６．１０（１Ｈ、ｓ）、５．２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．８２（３Ｈ、ｓ）、１．７５（３Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）.（ｔｒａｎｓ）
【０１７３】
〔１４の調製の一般的方法〕
１３（１．７２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．３ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）混合物に適当な臭化ベンジル（３．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をＮ２下で一晩加熱した。Ｋ２ＣＯ３をろ過して除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をゲル（ＥｔＯＡｃ:ｎ−ヘキサン＝１５:１）で精製して１４を得た。
【０１７４】
（Ｅ）―２―（４―メトキシベンジルオキシ）―３―プレニル―４―メトキシ―エチルシンナメート（(E)-2-(4-Methoxybenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-ethyl  cinamate）（１４ａ）
【０１７５】
【化８２】
0005548893.tif 000083
【０１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７.４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７.１Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７３（３Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｓ）、１．３３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈz）.（ｔｒａｎｓ）
【０１７７】
（Ｅ）―２―（４―クロロベンジルオキシ）―３―プレニル―４―メトキシ―エチルシンナメート（(E)-2-(4-Chlorobenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-ethyl  cinamate）（１４ｂ）
【０１７８】
【化８３】
0005548893.tif 000084
【０１７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．７７（２Ｈ、ｓ）、４．２３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６９（３Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）.（ｔｒａｎｓ）
【０１８０】
（Ｅ）―２―（４―ブロモベンジルオキシ）―３―プレニル―４―メトキシ―エチルシンナメート（(E)-2-(4-Bromobenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-ethyl  cinamate）（１４ｃ）
【０１８１】
【化８４】
0005548893.tif 000085
【０１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．７５（２Ｈ、ｓ）、４．２３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７０（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）、１．３１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）.（ｔｒａｎｓ）
【０１８３】
（Ｅ）―２―（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）―３―プレニル―４―メトキシ―エチルシンナメート（(E)-2-(3,4,5-Trimethoxybenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-ethyl  cinamate）（１４ｄ）
【０１８４】
【化８５】
0005548893.tif 000086
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７０（２Ｈ、ｓ）、６．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ、ｓ）、４．２２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９０（６Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７４（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）、１．３０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）.（ｔｒａｎｓ）
【０１８６】
（Ｅ）―２―（４―メチルベンジルオキシ）―３―プレニル―４―メトキシ-エチルシンナメート（(E)-2-(4-Methylbenzyloxy)- 3-prenyl-4-methoxy-ethyl  cinamate）（１４ｈ）
【０１８７】
【化８６】
0005548893.tif 000087
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７.２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、１．７２（３Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｓ）、１．３３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）.
【０１８９】
２−（４−エチルベンジルオキシ）―３―プレニル―４―メトキシ―トランス―エチルシンナメート（2-(4-ethylbenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-trans-ethyl  cinamate）（１４ｉ）
【０１９０】
【化８７】
0005548893.tif 000088
【０１９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．６８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．７２（３Ｈ、ｓ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）、１．３４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）.
【０１９２】
〔１５の調製の一般的方法〕
１４（１．８１ｍｍｏｌ）及び１０％ＫＯＨ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物をＮ２下で一晩還流した後、ｄｉｓ−Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌでｐＨ５〜６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で各々抽出した。混合ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して１５を得た。
【０１９３】
（Ｅ）―２―（４―メトキシベンジルオキシ）―３―プレニル―４―メトキシ―シンナメート（(E)-2-(4-Methoxybenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-cinamate）（１５ａ）
【０１９４】
【化８８】
0005548893.tif 000089
【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７３（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）.（ｔｒａｎｓ）
【０１９６】
（Ｅ）―２―（4-クロロベンジルオキシ）―３―プレニル―４―メトキシ-シンナメート（(E)-2-(4-Chlorobenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-cinamate）（１５ｂ）
【０１９７】
【化８９】
0005548893.tif 000090
【０１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）:δ７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７.４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．７５（２Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５８（６Ｈ、ｓ）.（ｔｒａｎｓ）
【０１９９】
（Ｅ）―２―（４―ブロモベンジルオキシ）―３―プレニル―４―メトキシ―シンナメート（(E)-2-(4-Bromobenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-cinamate）（１５ｃ）
【０２００】
【化９０】
0005548893.tif 000091
【０２０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）:δ７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．２６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．５９（６Ｈ、ｓ）.（ｔｒａｎｓ）
【０２０２】
（Ｅ）―２―（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）―３−プレニル―４―メトキシ-シンナメート（(E)-2-(3,4,5-Trimethoxybenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-cinamate）（１５ｄ）
【０２０３】
【化９１】
0005548893.tif 000092
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７０（２Ｈ、ｓ）、６．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ、ｓ）、３．９０（６Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７４（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）.（ｔｒａｎｓ）
【０２０５】
（Ｅ）―２―（４―メチルベンジルオキシ）―３―プレニル―４―メトキシ-シンナメート（(E)-2-(4-Methylbenzyloxy)- 3-prenyl-4-methoxy-cinamate）（１５ｈ）
【０２０６】
【化９２】
0005548893.tif 000093
【０２０７】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）:δ７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．７８（２Ｈ、ｓ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、３．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
２．３３（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）.
【０２０８】
２―（４―エチルベンジルオキシ）―３―プレニル―４―メトキシ―トランス―シンナメート（2-(4-ethylbenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-trans-cinamate）（１５ｉ）
【０２０９】
【化９３】
0005548893.tif 000094
【０２１０】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ８．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．７９（２Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．６９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．７１（３Ｈ、ｓ）、１．６３（３Ｈ、ｓ）、１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）.
【０２１１】
〔１６の調製の一般的方法〕
水酸化カリウム（６３７ｍｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（７９０ｍｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を数滴ずつ加えた後、氷浴中１時間撹拌した。ろ過して精製塩を除去し、ＭｅＯＨ溶液中にフリーヒドロキシルアミンを得た。１５（２．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）混合物にエチルクロロギ酸エステル（０．６ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した後、用意したフリーヒドロキシルアミン溶液を加えた。３時間反応させた後、反応溶液を減圧下で濃縮して残留物を得た。得られた残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して１６を得た。
【０２１２】
（Ｅ）―２―（４―メトキシベンジルオキシ）―３−プレニル−４−メトキシ―Ｎ−ヒドロキシシナミド（(E)-2-(4-Methoxybenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-N-hydroxy  cinamide）（１６ａ）
【０２１３】
【化９４】
0005548893.tif 000095
【０２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．７０（３Ｈ、ｓ）、１．６４（３Ｈ、ｓ）  （ｔｒａｎｓ）
【０２１５】
（Ｅ）―２−（４−クロロベンジルオキシ）―３−プレニル−４−メトキシ―Ｎ−ヒドロキシシナミド（(E)-2-(4-Chlorobenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-N-hydroxy  cinamide）（１６ｂ）
【０２１６】
【化９５】
0005548893.tif 000096
【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）:δ７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、５．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６３（３Ｈ、ｓ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）.（ｔｒａｎｓ）
【０２１８】
（Ｅ）―２−（４−ブロモベンジルオキシ）―３−プレニル−４−メトキシ―Ｎ−ヒドロキシシナミド（(E)-2-(4-Bromobenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-N-hydroxy  cinamide）（１６ｃ）
【０２１９】
【化９６】
0005548893.tif 000097
【０２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）:δ７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、５．１４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．８０（２Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）（ｔｒａｎｓ）
【０２２１】
（Ｅ）―２―（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）―３―プレニル―４−メトキシ―Ｎ−ヒドロキシシナミド（(E)-2-(3,4,5-Trimethoxybenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-N-hydroxy  cinamide）（１６ｄ）
【０２２２】
【化９７】
0005548893.tif 000098
【０２２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６８（２Ｈ、ｓ）、６．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、５．１８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．６８（２Ｈ、ｓ）、３．８６（６Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．７３（３Ｈ、ｓ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）.（ｔｒａｎｓ）
【０２２４】
（Ｅ）―２−（４−メチルベンジルオキシ）―３−プレニル-4-メトキシ―Ｎ−ヒドロキシシナミド（(E)-2-(4-Methylbenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-N-hydroxy  cinamide）（１６ｈ）
【０２２５】
【化９８】
0005548893.tif 000099
【０２２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）:δ７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．７６（２Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、
２．３４（３Ｈ、ｓ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）.
【０２２７】
２−（４−エチルベンゾキシ）―３−プレニル−４−メトキシ―Ｎ―ヒドロキシトランスシナミド（2-(4-ethylbenzoxy)-3-prenyl-4-methoxy-N-hydroxy  trans  cinamide）（１６ｉ）
【０２２８】
【化９９】
0005548893.tif 000100
【０２２９】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．７２（２Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７０（３Ｈ、ｓ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）、１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）.
【０２３０】
（Ｅ）―２−ベンジルオキシ―３−プレニル−４−メトキシ―Ｎ―（２−アミノフェニル）シナミド（(E)-2-Benzyloxy-3-prenyl-4-methoxy-N-(2-aminophenyl)  cinamide）（１７ａ）
【０２３１】
【化１００】
0005548893.tif 000101
【０２３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、７．４０−７．３５（５Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０３（２Ｈ、ｍ）、６．７７（２Ｈ、ｍ）、６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ、ｍ）、４．７９（２Ｈ、ｓ）、3.８５（３Ｈ、ｓ）、３．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．７０（３Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｓ）
【０２３３】
（Ｅ）―２−（４−メトキシベンジルオキシ）―３−プレニル−４−メトキシ―Ｎ―（2-アミノフェニル）シナミド（(E)-2-(4-Methoxybenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-N-(2-aminophenyl)  cinamide）
【０２３４】
【化１０１】
0005548893.tif 000102
【０２３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、７．３９（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１２−７．０４（２Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ、ｍ）、４．７３（２Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．４１（２Ｈ、ｍ）、１．７４（３Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｓ）
【０２３６】
（Ｅ）―２−（４−フルオロベンジルオキシ）―３−プレニル−４−メトキシ―Ｎ―（２−アミノフェニル）シナミド（(E)-2-(4-Fluorobenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-N-(2-aminophenyl)  cinamide）（１７ｃ）
【０２３７】
【化１０２】
0005548893.tif 000103
【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、７．４３−７．３８（４Ｈ、ｍ）、７．０７−７．０３（４Ｈ、ｍ）、６．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ、ｍ）、４．７６（２Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．６９（３Ｈ、ｓ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）
【０２３９】
（Ｅ）―２−（４−クロロベンジルオキシ）―３−プレニル−４−メトキシ―Ｎ―（２−アミノフェニル）シナミド（(E)-2-(4-Chlorobenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-N-(2-aminophenyl)  cinamid）（１７ｄ）
【０２４０】
【化１０３】
0005548893.tif 000104
【０２４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、７．３９−７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９）、７．０５（２Ｈ、ｍ）、６．７８（２Ｈ、ｍ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ、ｍ）、４．７８（２Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）
【０２４２】
（Ｅ）―２−（４−ブロモベンジルオキシ）―３−プレニル−４−メトキシ―Ｎ―（２−アミノフェニル）シナミド（(E)-2-(4-Bromobenzyloxy)-3-prenyl-4-methoxy-N-(2-aminophenyl)  cinamide）（１７ｅ）
【０２４３】
【化１０４】
0005548893.tif 000105
【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．０５（２Ｈ、ｍ）、６．８１（２Ｈ、ｍ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ、ｍ）、４．７７（２Ｈ、s）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．３７（２Ｈ、ｍ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）
【０２４５】
【化１０５】
0005548893.tif 000106
【０２４６】
（Ｚ）―３−［６−（４−クロロベンジルオキシ）―５−イソプレニルオキシベンソフラン―５−イル］４―クロロベンジルアクリレート（(Z)-3-[6-(4-Chlorobenzyloxy)-5-isoprenyloxybenzofuran-5-yl]  4-chlorobenzyl  acrylate）（１８）
【０２４７】
【化１０６】
0005548893.tif 000107
【０２４８】
（Ｚ）―３−［６−（４−クロロベンジルオキシ）―５−イソプレニルオキシベンソフラン―５−イル］４―クロロベンジルアクリレート（(Z)-3-[6-(4-Chlorobenzyloxy)-5-isoprenyloxybenzofuran-5-yl]  4-chlorobenzyl  acrylate）（１８）
【０２４９】
周知のａを用い、これを材料として、２に記載した手順に従って１８を得た。
【０２５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、５．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２.３Ｈｚ）、５．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、４．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．７８（３Ｈ、ｓ）、１．７１（３Ｈ、ｓ）.
【０２５１】
（Ｚ）―３−［６−（４−クロロベンジルオキシ）―５−イソプレニルオキシベンソフラン―５−イル］アクリレート（(Z)-3-[6-(4-Chlorobenzyloxy)-5-isoprenyloxybenzofuran-5-yl]acrylate）（１９）
【０２５２】
【化１０７】
0005548893.tif 000108
【０２５３】
３に記載した手順に従って１９を得た。
【０２５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、４．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．７５（３Ｈ、ｓ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）.
【０２５５】
（Ｚ）―３−［６−（４−クロロベンジルオキシ）―５−イソプレニルオキシベンソフラン―５−イル］―Ｎ―ヒドロキシアクリミド（(Z)-3-[6-(4-Chlorobenzyloxy)-5-isoprenyloxybenzofuran-5-yl]-N-hydroxyacrylmide）（２０）
【０２５６】
【化１０８】
0005548893.tif 000109
【０２５７】
４に記載した手順に従って２０を得た。
【０２５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．３５〜７．３０（４Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、（1Ｈ、ｓ）、５．８６（1Ｈ、ｄ、Ｊ＝12.5Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．５０（２Ｈ、ｓ）、４．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．７６（３Ｈ、ｓ）、１．６９（３Ｈ、ｓ）
【０２５９】
【化１０９】
0005548893.tif 000110
【０２６０】
ａ（１８．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、４９％Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して残留物を得た。この残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製した。
【０２６１】
【化１１０】
0005548893.tif 000111
キサントトキソール
【０２６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−アセトン）: δ８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）
【０２６３】
〔８−メチル―キサントトキソール（２２）の調製〕
化合物２１（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解した。１の溶液及びＫ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物に硫酸ジメチル（０．９６ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を窒素下で２時間還流した。Ｋ２ＣＯ３をろ過して除去した後、ろ液を減圧下で濃縮後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ｄｉｓ-Ｈ２Ｏ（２５ｍＬｘ３）で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃを減圧下で除去した後、残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ｎ-ヘキサン＝１：２）で精製して２２をを得た。
【０２６４】
【化１１１】
0005548893.tif 000112
メチル-キサントトキソール（２２）
【０２６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）: δ７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）
【０２６６】
２２（１．０６ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（０．５０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）混合物を数滴ずつ加え、得られた溶液を窒素下で一晩還流させ、ｄｉｓ−Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ４−５に中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下でＥｔＯＡｃを除去した後、得られた残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ:ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製して２３を得た。
【０２６７】
（Ｅ）―３―（６―ヒドロキシ―５―メトキシベンゾフラン―５―イル）―４―エチルアクリレート（(E)-3-(6-Hydroxy-5-methoxybenzofuran-5-yl)-4-ethyl  acrylate）（２３）
【０２６８】
【化１１２】
0005548893.tif 000113
【０２６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７.５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｓ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２１（３Ｈ、ｓ）、１．３３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）.
【０２７０】
〔２４の調製の一般的方法〕
２３（１．９６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．９ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）混合物に、適当な臭化ベンジル（３．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を窒素下で一晩還流した。ろ過してＫ２ＣＯ３を除去し、ろ液を減圧下で濃縮してから、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ｄｉｓ−Ｈ２Ｏ（２５ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下でＥｔＯＡｃを除去した後、残留物を（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：１０）で精製して２４を得た。
【０２７１】
（Ｅ）―３−［６−（４−ブロモベンジルオキシ）―５−メトキシベンゾフラン―５―イル］―４−エチルアクリレート（(E)-3-[6-(4-Bromobenzyloxy)-5-methoxybenzofuran-5-yl]-4-ethyl  acrylate）（２４ａ）
【０２７２】
【化１１３】
0005548893.tif 000114
【０２７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、５．００（２Ｈ、ｓ）、４．２７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１７（３Ｈ、ｓ）、１．３４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）.
【０２７４】
（Ｅ）―３―［６−（４−クロロベンジルオキシ）―５−メトキシベンゾフラン―５―イル］―４―エチルアクリレート（(E)-3-[6-(4-Chlorobenzyloxy)-5-methoxybenzofuran-5-yl]-4-ethyl  acrylate）（２４ｂ）
【０２７５】
【化１１４】
0005548893.tif 000115
【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、４．２７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１８（３Ｈ、ｓ）、１．３４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）.
【０２７７】
〔２５の調製の一般的方法〕
２４（１．６８ｍｍｏｌ）及び１０％ＫＯＨ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物をＮ２下で６時間還流した後、ｄｉｓ−Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で各々抽出する。混合ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して２５を得た。
【０２７８】
（Ｅ）―３−［６−（４−ブロモベンジルオキシ）―５−メトキシベンゾフラン―５−イル］アクリレート（(E)-3-[6-(4-Bromobenzyloxy)-5-methoxybenzofuran-5-yl]  acrylate）（２５ａ）
【０２７９】
【化１１５】
0005548893.tif 000116
【０２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−アセトン）:  ８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｓ）、７．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、４．１９（３Ｈ、ｓ）
【０２８１】
（Ｅ）−３−［６−（４−クロロベンジルオキシ）―５−メトキシベンゾフラン―５−イル］−アクリレート（(E)-3-[6-(4-Chlorobenzyloxy)-5-methoxybenzofuran-5-yl]-acrylate）（２５ｂ）
【０２８２】
【化１１６】
0005548893.tif 000117
【０２８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）: δ８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、４．１９（３Ｈ、ｓ）
【０２８４】
〔２６の調製の一般的方法〕
水酸化カリウム（３７９ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）溶液にＭｅＯＨ（４．７ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（４７０ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を数滴ずつ１時間加える。精製塩をろ過して除去し、フリーヒドロキシルアミンのＭｅＯＨ溶液を得た。２５（１．６９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）混合物にエチルクロロギ酸エステル（０．３ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した後、用意したフリーヒドロキシルアミン溶液をＮ２下で加えた。２時間反応させた後、反応溶液をｄｉｓ−Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で各々抽出した。混合ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ:ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して２６を得た。
【０２８５】
（Ｅ）−３−［６−（４−ブロモベンジルオキシ）―５−メタオキシベンソフラン―５−イル]―Ｎ―ヒドロキシアクリミド（(E)-3-[6-(4-Bromobenzyloxy)-5-Methoxybenzofuran-5-yl]-N-hydroxyacrylmide）（２６ａ）
【０２８６】
【化１１７】
0005548893.tif 000118
【０２８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｓ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、４．１４（３Ｈ、ｓ）
【０２８８】
（Ｅ）―３―［６−（4-クロロベンジルオキシ）―５−メトキシベンソフラン―５−イル]―Ｎ―ヒドロキシアクリミド（(E)-3-[6-(4-Chlorobenzyloxy)-5-Methoxybenzofuran-5-yl]-N-hydroxyacrylmide）（２６ｂ）
【０２８９】
【化１１８】
0005548893.tif 000119
【０２９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−アセトン）δ７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、５．０５（２Ｈ、ｓ）、４．１５（３Ｈ、ｓ）
【０２９１】
【化１１９】
0005548893.tif 000120
【０２９２】
〔８−メトキシメチル-キサントトキソール（8-Methoxymethyl-xanthotoxol）（２７）〕
キサントトキソール（２１）、Ｋ２ＣＯ３（２．５ｅｑ.）及びアセトンの混合物に、ＭＯＭＣｌ（２ｅｑ.）を加え、得られた溶液を室温にて１２時間撹拌した。アセトンを除去した後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ｄｉｓ−Ｈ２Ｏで洗浄してＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。このＥｔＯＡＣ層を減圧下で濃縮した。この残留物からシリカゲルクロマトグラフィーによって２７を得た。
【０２９３】
【化１２０】
0005548893.tif 000121
【０２９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、５．４８（２Ｈ、ｓ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）.
【０２９５】
（Ｅ）―エチル３―（６−ヒドロキシ−７−（メトキシメトキシ）ベンゾフラン―５−イル）アクリレート（(E)-Ethyl  3-(6-hydroxy-7-(methoxymethoxy)benzofuran-5-yl)acrylate）（２８）
【０２９６】
２７（９００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＮａＯＥｔ（４１９ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を数滴ずつ加え、得られた溶液をＮ２下にて７８℃で６時間加熱した。その後、反応混合物をｄｉｓ−Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ４−５に中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で各々抽出した。混合ＥｔＯＡｃ層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発した。残留物をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ:ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製して２８を得た。
【０２９７】
【化１２１】
0005548893.tif 000122
【０２９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｓ）、６．９４（ＩＨ、ｂｒｓ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｓ）、４．２６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６１（３Ｈ、ｓ）、１．３３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）.
【０２９９】
〔２９の調製の一般的方法〕
２８（３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．５ｍｍｏｌ）及びアセトン（３０ｍＬ）の混合物に適当な臭化ベンジル（６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下にて５６℃で一晩加熱した。Ｋ２ＣＯ３をろ過して除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をゲル（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製して２９を得た。
【０３００】
（Ｅ）―エチル３−（６−ベンジルオキシ-７−（メトキシメトキシ）ベンゾフラン―５−イル）アクリレート（(E)-Ethyl  3-(6-benzyloxy-7-(methoxymethoxy)benzofuran-5-yl)acrylate）（２９ａ）
【０３０１】
【化１２２】
0005548893.tif 000123
【０３０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、７．５０〜７．３４（５Ｈ、ｍ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ、ｓ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、４．２７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６１（３Ｈ、ｓ）、１．３５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）.
【０３０３】
（Ｅ）―エチル３−（６−（４−ブロモベンジルオキシ）−７−（メトキシメトキシ）ベンゾフラン―５−イル）アクリレート（(E)-Ethyl  3-(6-(4-bromobenzyloxy)-7-(methoxymethoxy)benzofuran-5-yl)acrylate）（２９ｂ）
【０３０４】
【化１２３】
0005548893.tif 000124
【０３０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．４１（２Ｈ、ｓ）、５．０３（２Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６０（３Ｈ、ｓ）、１．３３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）.
【０３０６】
（Ｅ）―エチル３―（６−（４-クロロベンジルオキシ）−７−（メトキシメトキシ）ベンゾフラン―５−イル）アクリレート（(E)-Ethyl  3-(6-(4-chlorobenzyloxy)-7-(methoxymethoxy)benzofuran-5-yl)acrylate）（２９ｃ）
【０３０７】
【化１２４】
0005548893.tif 000125
【０３０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．４１（２Ｈ、ｓ）、５．０３（２Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６０（３Ｈ、ｓ）、１．３３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）.
【０３０９】
（Ｅ）―エチル３―（６−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−７−（メトキシメトキシ）ベンゾフラン―５−イル）アクリレート（(E)-Ethyl  3-(6-(4-trifluoromethoxybenzyloxy)-7-(methoxymethoxy)benzofuran-5-yl)  acrylate）（２９ｄ）
【０３１０】
【化１２５】
0005548893.tif 000126
【０３１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ、ｓ）、５．０５（２Ｈ、ｓ）、４．２５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６０（３Ｈ、ｓ）、１．３３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）.
【０３１２】
〔３０の調製の一般的方法〕
【０３１３】
【化１２６】
0005548893.tif 000127
【０３１４】
２９（２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に１２ＮのＨＣｌ（６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下にて室温で一晩撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮し、その残留物をゲルで（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：１）精製して３０を得た。
【０３１５】
（Ｅ）―エチル３―（６−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシベンゾフラン―５−イル）アクリレート（(E)-Ethyl  3-(6-benzyloxy-7-hydroxybenzofuran-5-yl)acrylate）（３０ａ）
【０３１６】
【化１２７】
0005548893.tif 000128
【０３１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４５〜７．３７（５Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、４．９６（２Ｈ、ｓ）、４．３０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）.
【０３１８】
（Ｅ）―エチル３−（６−（４−ブロモベンジルオキシ）−７−ヒドロキシベンゾフラン-５−イル）アクリレート（(E)-Ethyl  3-(6-(4-bromobenzyloxy)-7-hydroxybenzofuran-5-yl)acrylate）（３０ｂ）
【０３１９】
【化１２８】
0005548893.tif 000129
【０３２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７.３２（１Ｈ、ｓ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．５９（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．９３（２Ｈ、ｓ）、４．２７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈz）、１．３４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）.
【０３２１】
（Ｅ）―エチル３―（６−（４−クロロベンジルオキシ）−７−ヒドロキシ-ベンゾフラン-５−イル）アクリレート（(E)-Ethyl  3-(6-(4-chlorobenzyloxy)-7-hydroxy-benzofuran-5-yl)acrylate）（３０ｃ）
【０３２２】
【化１２９】
0005548893.tif 000130
【０３２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７.３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｓ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．５９（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．９３（２Ｈ、ｓ）、４．２７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）.
【０３２４】
（Ｅ）―エチル３―（６−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−７−ヒドロキシベンゾフラン―５−イル）アクリレート（(E)-Ethyl  3-(6-(4-trifluoromethoxybenzyloxy)-7-hydroxybenzofuran-5-yl)acrylate）（３０ｄ）
【０３２５】
【化１３０】
0005548893.tif 000131
【０３２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．９６（２Ｈ、ｓ）、４．２７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）.
【０３２７】
〔３１の調製の一般的方法〕
３０（２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５ｍｍｏｌ）及びアセトン（３０ｍＬ）の混合物に臭化イソプレニル（４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下にて５６ｏＣで一晩加熱した。Ｋ２ＣＯ３をろ過して除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。この残留物をゲル（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製して３１を得た。
【０３２８】
（Ｅ）―エチル３−（６−ベンジルオキシ−７−イソプレニルオキシベンソフラン―５−イル）アクリレート（(E)-Ethyl  3-(6-benzyloxy-7-isoprenyloxybenzofuran-5-yl)acrylate）（３１ａ）
【０３２９】
【化１３１】
0005548893.tif 000132
【０３３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５０〜７．３３（５Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｓ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．０８（２Ｈ、ｓ）、４．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７６（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）、１．３５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）.
【０３３１】
（Ｅ）―エチル３−（６−（４−ブロモベンジルオキシ）−７−イソプレニルオキシベンソフラン―５−イル）アクリレート（(E)-Ethyl  3-(6-(4-bromobenzyloxy)-7-isoprenyloxybenzofuran-5-yl)acrylate）（３１ｂ）
【０３３２】
【化１３２】
0005548893.tif 000133
【０３３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、４．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７５（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）、１．３３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）.
【０３３４】
（Ｅ）―エチル３−（６−（４−クロロベンジルオキシ）−７−イソプレニルオキシ―ベンゾフラン―５−イル）アクリレート（(E)-Ethyl  3-(6-(4-chlorobenzyloxy)-7-isoprenyloxy-benzofuran-5-yl)acrylate）（３１ｃ）
【０３３５】
【化１３３】
0005548893.tif 000134
【０３３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、４．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７５（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）、１．３３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）.
【０３３７】
（Ｅ）―エチル３−（６−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−７−イソプレニルオキシベンソフラン―５―イル）アクリレート（(E)-Ethyl  3-(6-(4-trifluoromethoxybenzyloxy)-7-isoprenyloxybenzofuran-5-yl)  acrylate）（３１ｄ）
【０３３８】
【化１３４】
0005548893.tif 000135
【０３３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、４．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７５（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）、１．３３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈz）.
【０３４０】
〔３２の調製の一般的方法〕
３１（２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合物をＮ２下で６３ｏＣにて一晩加熱した。得られた溶液をｄｉｓ−Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌでｐＨ５〜６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬｘ３）で各々抽出した。混合ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して３２を得た。
【０３４１】
（Ｅ）―３―（６−ベンジルオキシ−７−イソプレニルオキシベンソフラン―５−イル）アクリレート（(E)-3-(6-Benzyloxy-7-isoprenyloxybenzofuran-5-yl)acrylate）（３２ａ）
【０３４２】
【化１３５】
0005548893.tif 000136
【０３４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５０〜７．３３（５Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、４．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７６（３Ｈ、ｓ）、１．６９（３Ｈ、ｓ）.
【０３４４】
（Ｅ）−３−（６−（４−ブロモベンジルオキシ）−７−イソプレニルオキシベンソフラン−５−イル）アクリレート（(E)-3-(6-(4-Bromobenzyloxy)-7-isoprenyloxybenzofuran-5-yl)acrylate）（３２ｂ）
【０３４５】
【化１３６】
0005548893.tif 000137
【０３４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ８．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、４.８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７６（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）.
【０３４７】
（Ｅ）―３―（６−（４−クロロベンジルオキシ）−７−イソプレニルオキシ−ベンゾフラン―５−イル）アクリレート（(E)-3-(6-(4-Chlorobenzyloxy)-7-isoprenyloxy-benzofuran-5-yl)acrylate）（３２ｃ）
【０３４８】
【化１３７】
0005548893.tif 000138
【０３４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ８．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、４．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７６（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）.
【０３５０】
（Ｅ）―３―（６―（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−７−イソプレニルオキシベンソフラン−５−イル）アクリレート（(E)-3-(6-(4-Trifluoromethoxybenzyloxy)-7-isoprenyloxybenzofuran-5-yl)acrylate）（３２ｄ）
【０３５１】
【化１３８】
0005548893.tif 000139
【０３５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．０９（２Ｈ、ｓ）、４．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７５（３Ｈ、ｓ）、１．６８（３Ｈ、ｓ）.
【０３５３】
〔３３の調製の一般的方法〕
水酸化カリウム（２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（２ｍｍｏｌ）を加えた後、氷浴中１時間撹拌した。精製塩を除去してフリーヒドロキシルアミン溶液を得た。３２（１ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物にエチルクロロギ酸エステル（２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて０．５時間撹拌した。得られた溶液に、用意したフリーヒドロキシルアミン溶液を加えた。更に、３時間反応させた後、反応溶液を１ＮのＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ２−３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。混合ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２（ＥｔＯＡｃ:ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して３３を得た。
【０３５４】
（Ｅ）―３―（６−ベンジルオキシ−７−イソプレニルオキシベンソフラン−５−イル）―Ｎ―ヒドロキシ―アクリルアミド（(E)-3-(6-Benzyloxy-7-isoprenyloxybenzofuran-5-yl)-N-hydroxy-acrylamide）（３３ａ）
【０３５５】
【化１３９】
0005548893.tif 000140
【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．４６〜７．３０（５Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ、ｓ）、４．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７４（３Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｓ）.
【０３５７】
（Ｅ）―３―（６―（４―ブロモベンジルオキシ）―７―イソプレニルオキシベンソフラン―５―イル）Ｎ−ヒドロキシ―アクリルアミド（(E)-3-(6-(4-Bromobenzyloxy)-7-isoprenyloxybenzofuran-5-yl)N-hydroxy-acrylamide）（３３ｂ）
【０３５８】
【化１４０】
0005548893.tif 000141
【０３５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）:δ７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．０３（２Ｈ、ｓ）、４．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７１（３Ｈ、s）、１．６３（３Ｈ、ｓ）.
【０３６０】
（Ｅ）―３−（６−（４−クロロベンジルオキシ）−７−イソプレニルオキシ―ベンゾフラン―５−イル）Ｎ−ヒドロキシ―アクリルアミド（(E)-3-(6-(4-Chlorobenzyloxy)-7-isoprenyloxy-benzofuran-5-yl)N-hydroxy-acrylamide）（３３ｃ）
【０３６１】
【化１４１】
0005548893.tif 000142
【０３６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｓ）、７．３２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、５．５４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、４．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７４（３Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｓ）.
【０３６３】
（Ｅ）―３−（６−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）−７−イソプレニルオキシベンソフラン―５−イル）Ｎ−ヒドロキシ―アクリルアミド（(E)-3-(6-(4-Trifluoromethoxybenzyloxy)-7-isoprenyloxybenzofuran-5-yl)N-hydroxy-acrylamide）（３３ｄ）
【０３６４】
【化１４２】
0005548893.tif 000143
【０３６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）:δ７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｓ）、７．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．５１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．９９（２Ｈ、ｓ）、４．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７３（３Ｈ、ｓ）、１．６７（３Ｈ、ｓ）.
【０３６６】
〔塩〕
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、いずれかの従来技術によって調製することができる。それらの塩の合成手順を下記に例示する。
【０３６７】
（Ｅ）―２−（4-メトキシベンジルオキシ）―４―メトキシ―３―プレニル―Ｎ―ヒドロキシシナミドリシン塩（(E)-2-(4-Methoxybenzyloxy)-4-methoxy-3-prenyl-N-hydroxycinamide  lysine  salt）
【０３６８】
【化１４３】
0005548893.tif 000144
【０３６９】
ヒドロキサマート（ｈｙｄｒｏｘａｍｔｅ）（１ｍｍｏｌｅ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）のＬ―リシン（１ｍｍｏｌｅ）の溶液を加えた。得られた溶液を４０°Ｃで４時間撹拌し、室温に冷却した後、１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＨから沈殿させた。ろ過後の固体をｄｉｓ−Ｈ２Ｏで洗浄し、真空オーブンで乾燥した。
【０３７０】
【化１４４】
0005548893.tif 000145
【０３７１】
ヒドロキサマート（ｈｙｄｒｏｘａｍｔｅ）（１ｍｍｏｌｅ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の混合物に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の水酸化リチウム又は水酸化カリウム（１．２ｍｍｏｌｅ）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＨから凝結（沈殿）させた。ろ過後の固体をｄｉｓ−Ｈ２Ｏで洗浄し、真空オーブンで乾燥した。
【０３７２】
〔本発明の医薬組成物〕
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるその塩、立体異性体、鏡像異性体、プロドラッグ及び溶媒和物はそれ自体でも使用可能であるが、一般的には式（Ｉ）の化合物／塩／溶媒和物（有効成分）を薬学的に許容される補助剤、希釈剤又は担体と組み合わせた医薬組成物として投与される。投与形態に応じ、医薬組成物は、１０〜３０ｗｔ％（重量パーセント）、より好ましくは３０〜５０ｗｔ％、更に好ましくは５０〜７０ｗｔ％、更により好ましくは７０〜１００ｗｔ％の有効成分を含有する（重量％はすべて全組成物に対して）。更に本発明の医薬組成物は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）に関連した疾患の他の予防剤又は治療剤を含有していてもよい。
【０３７３】
本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤や顆粒剤による経口投与、溶液や懸濁液による非経口投与、皮下投与、坐剤による直腸内投与、経皮投与によって全身的に投与することが可能である。
【０３７４】
本発明の化合物ならびに医薬組成物はＨＤＡＣ阻害剤であり、細胞内に長期にわたって保持され、ヒストンＨ４のアセチル化を継続的に誘導する。本発明の化合物ならびに医薬組成物は細胞及び神経幹細胞の分化を誘導するＨＤＡＣ阻害剤である。更に本発明の化合物は、ＨＤＡＣ活性を大きく阻害する。本発明の化合物は細胞のＳ期及びＧ２／Ｍ期を用量依存的に大幅に短縮し、癌細胞の形態を変化させる。したがって本発明の化合物によって腫瘍や細胞増殖性疾患を治療することが可能である。更に本発明の化合物によって神経突起伸長を促進し、ハンチントン病やポリグルタミン病等の神経変性疾患やヒト脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）を治療することが可能である。
【実施例】
【０３７５】
以下、実施例で本発明の化合物の好適な合成法及び使用法を説明する。
【０３７６】
〔実施例１：２―（４−ニトロベンジルオキシ）―４―メトキシ―３−プレニル−４−ニトロンジルシンナメート（2-(4-Nitrobenzyloxy)-4-methoxy-3-prenyl-4-nitrobenzyl  cinamate）の調製〕
１（２ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔ―ブトキシド（potassiumt-butoxide）（１．８４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物に、各種の塩化ベンジル（１６．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温にて窒素下６時間撹拌した。その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ｄｉｓ−Ｈ２Ｏ（２５ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下でＥｔＯＡＣを除去した後、残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ:ｎ−ヘキサン＝１：１０〜１：１）で精製してタイトルの化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．２４−８．２２（４Ｈ、ｍ）、７．５９−７．４６（４Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．９１（２Ｈ、ｓ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．３２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、１．５７（３Ｈ、ｓ）.
【０３７７】
〔実施例２：２−ベンジルオキシ−４−メトキシ―３−プレニルシンナメート（2-Benzyloxy-4-methoxy-3-prenyl  cinamate）の調製〕
２（１１．３６ｍｍｏｌ）及び１０％ＫＯＨ/ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の混合物をＮ２下で一晩還流した後、ｄｉｓ−Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌでｐＨ５〜６に酸性化し、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。混合ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し、タイトルの化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４２−７．２６（５Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．８２（２Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）、１．６２（３Ｈ、ｓ）.ＥＳＩＭＳｍ/ｚ［Ｍ−Ｈ］−３５１．１３（１００）.
【０３７８】
〔実施例３：２−ベンジルオキシ−４−メトキシ-3-プレニル―Ｎ―ヒドロキシシナマミド（Benzyloxy-4-methoxy-3-prenyl-N-hydroxy cinamamide）の調製〕
水酸化カリウム（６３７ｍｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（７９０ｍｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を数滴ずつ加えた後、その溶液を氷浴中１時間撹拌した。ろ過して、精製塩を除去し、ＭｅＯＨ溶液中フリーヒドロキシルアミンを得た。３ａ（１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）３ａ（１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）混合物にエチルクロロギ酸エステル（０．６ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間撹拌した後、用意したフリーヒドロキシルアミン溶液を加えた。３時間反応させた後、反応溶液を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ:ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製してタイトルの化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４０−７．３３（５Ｈ、ｍ）、7.30（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．１７（１Ｈ、ｔ.Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．８２（２Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６９（３Ｈ、ｓ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１５９．７（ｓ）、１５９．２（ｓ）、１５５．９（ｓ）、１３６．９（ｓ）、１３５.９（ｄ）、１３１．８（ｓ）、１２８．６（ｄ）、１２８．５（ｄ）、１２８．２（ｄ）、１２８．１（ｄ）、１２８．０（ｄ）、１２３．９（ｓ）、１２２．７（ｄ）、１２１．１（ｓ）、１１８．２（ｄ）、１０６．８（ｄ）、７６．６（ｔ）、５５．７（ｑ）、２５.７（ｑ）、２３．２（ｔ）、１７．９（ｑ）、１４．４（ｑ）;ＥＳＩＭＳｍ/ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．１３（１００）.
【０３７９】
〔実施例４：２−ベンジルオキシ−４−メトキシ―３−（２−ヒドロキシ―２−メチルブチル）―Ｎ―ヒドロキシシナマミド（2-Benzyloxy-4-methoxy-3-(2-Hydroxy-2-methylbutyl) ―Ｎ―hydroxy cinamamide）の調製〕
４ａ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に４９％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を加え、その溶液を室温で６時間撹拌した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して残留物を得た。その残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン=１：１）で精製してタイトルの化合物を得た:１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ７．４０−７．３３（５Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、４．８３（２Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、２．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．６５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．１６（６Ｈ、ｓ）．
【０３８０】
〔実施例５：２−ベンジルオキシ−４−メトキシ―３−プレニル―Ｎ―（２−アミノフェニル）シナマミド（2-Benzyloxy-4-methoxy-3-prenyl-N-(2-aminophenyl)cinamamide）の調製〕
３（１７．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．７６ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（４．２２ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）混合物を、室温下で０．５時間撹拌した後、ｏ−フェニレンジアミン（１．８４ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を継続的に一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮して残留物を得た。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。その有機層を減圧下で蒸発し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ:ｎ−ヘキサン=１:３−１:１）で精製してタイトルの化合物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．４３−７．３８（５Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、７．０１−７．０２（２Ｈ、ｍ）、６．７４−６．７２（２Ｈ、ｍ）、６．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．１４（１Ｈ、ｔ.Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．９０（２Ｈ、ｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．６５（２Ｈ、ｓ）、３．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．７２（３Ｈ、ｓ）、１．６５（３Ｈ、ｓ）.
【０３８１】
〔実施例６：２―ベンジルオキシ−４−メトキシ―３−（２−ヒドロキシ―２−メチルブチル）―ベンジルシナマメート（2-Benzyloxy-4-methoxy-3-(2-Hydroxy-2-methylbutyl)-benzyl  cinamamate）の調製〕
２（０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、４９％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を加え、その溶液を室温にて６時間撹拌した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬｘ３）で抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して残留物を得た。この残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ:ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製してタイトルの化合物を得た：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３６−７．２７（１０Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、４．８１（２Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、２．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１．６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１．１８（６Ｈ、ｓ）；ＥＳＩＭＳｍ/ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４８３．６（１００）.
【０３８２】
〔実施例７：本発明の化合物によるガン細胞成長の阻害〕
三つのガン細胞系列、即ち、ラットＣ６グリオーマ細胞、ヒト乳ガンＭＣＦ−７細胞、ヒト肺ガンＡ５４９細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｇｉｂｃｏ）中で培養した。これらの細胞系列を全て、３７℃で、９５％の空気及び５％の二酸化炭素の加湿環境にて維持した。各実験で細胞は６穴プレートに播種した。２４時間後に細胞を異なる濃度の各種化合物で処理した。細胞を２４時間後、４８時間後、７２時間後に観察した。４８時間後、各種濃度でＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１がラットＣ６グリオーマ細胞のガン細胞の増殖を阻害し（図１（ａ）参照）、又、ヒト結腸ガンＨＴ−２９細胞のガン細胞の増殖を停止させた（図１（ｂ）参照）ことが確認された。各種濃度において、ＮＢＭ−Ｃ−ＢＸ−ＯＳ０１は、４８時間でラットＣ６グリオーマ細胞（図２（ａ）参照）、２４時間でヒト乳ガンＭＣＦ−７細胞（図２（ｂ）参照）、４８時間でヒト肺ガンＡ５４９細胞（図２（ｃ）参照）のガン細胞の増殖を抑制した。一定の濃度（７．５μｇ/ｍＬ）の、ＮＢＭ−Ｃ−ＢＡ−ＯＳ０１、ＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＡ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＡ−ＯＳ０１で処理することによって、４８時間でラットＣ６グリオーマ細胞の増殖を阻害した。ＮＢＭ−Ｃ−ＢＡ−ＯＳ０１（５μｇ/ｍＬ）、ＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（２．５、５．０μｇ/ｍＬ）及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１（２．５、５．０μｇ/ｍＬ）は、２４時間でラットＣ６グリオーマ細胞の増殖を阻害した（図５（ａ）参照）。図８（ａ）は、ＮＢＭ−Ｔ−ＢＭＸ−ＯＳ０１（４ｂ）の細胞増殖阻害効果を示す。図８（ｂ）は、ＮＢＭ−Ｔ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（４ｄ）の細胞増殖阻害効果を示す。図８（ｃ）は、ＮＢＭ−Ｔ−ＢＢＸ−ＯＳ０１（４ｅ）及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＢＸ−ＯＳ０１（４ｅ）の細胞増殖阻害効果を示す。図８（ｄ）は、ＮＢＭ−Ｉ−ＢＣＸ−ＯＳ０１の細胞増殖阻害効果を示す。ヒトグリオーマＨｓ６８３細胞を、各濃度（１．０、２．０及び４．０μｇ/ｍＬ）の上記化合物の存在下で７２時間培養した。処理細胞をトリパンブルー排除法で計数して図８（ｅ）に示すようにプロットした。図９（ａ）は、ヒト乳ガンＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対するＮＢＭ−Ｃ−ＢＢＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｔ−ＢＣＸ−ＯＳ０１の阻害効果を示す。図９（ｂ）は、ヒト乳ガンＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対するＮＢＭ−Ｔ−ＢＢＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｉ−ＢＣＸ−ＯＳ０１の阻害効果を示す。図９（ｃ）は、ヒト乳ガンＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対するＮＢＭ−Ｔ−ＢＭＸ−ＯＳ０１の阻害効果を示す。図９（ｄ）は、ヒト乳ガンＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対するＮＢＭ−Ｉ−ＢＣＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｔ−ＢＭＸ−ＯＳ０１の阻害効果を示す。図９（ｅ）は、ヒト乳ガンＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に対するＮＢＭ−Ｔ−ＢＢＸ−ＯＳ０１の阻害効果を示す。図９（ｆ）は、トリパンブルー色素排除法の結果を示す。
【０３８３】
〔実施例８：本発明の化合物によるガン細胞の成長阻害と形態変化〕
５つのガン細胞系列、即ち、ラットＣ６グリオーマ細胞、ヒト乳ガンＭＣＦ−７細胞、ヒトグリオーマＨｓ６８３細胞、ヒト膠芽細胞腫０５−ＭＧ細胞及びヒト肺ガンＡ５４９細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｇｉｂｃｏ）中で培養し、３７℃で、９５％の空気及び５％の二酸化炭素の加湿環境にて維持した。ヒト乳ガンＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び２ｍＭグルタミンを含むＬ−１５培地（Ｇｉｂｃｏ）中で培養し、３７℃で、９５％の空気及び０％の二酸化炭素の加湿環境にて維持した。各実験で細胞は６穴プレート又は６０ｍｍの培養皿に播種した。２４時間後、細胞を異なる濃度の各種化合物で処理した。細胞を２４時間後、４８時間後、７２時間後に観察した。ヒト乳ガンＭＣＦ−７細胞（図３（ａ）参照）及びラットＣ６グリオーマ細胞（図３（ｂ）参照）は、ＮＢＭ−Ｃ−ＢＡ−ＯＳ０１（２．５、５．０、７．５μｇ／ｍＬ）で７２時間処理することによって、形態的な変化が見られた。ＮＢＭ−Ｃ−ＢＸ−ＯＳ０１（７．５μｇ/ｍＬ）、ＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（２．５、５．０、７．５μｇ/ｍＬ）及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１（２．５、５．０、７．５μｇ/ｍＬ）で処理することによって、Ａ５４９細胞の増殖が７２時間で用量依存的に阻害され（図５（ｂ）参照）、ラットＣ６グリオーマ細胞でも２４時間の処理で同様の結果となった（図５（ｃ）参照）。ヒトグリオーマＨｓ６８３細胞をＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（１．２５、２．５、５．０μｇ/ｍＬ）で７２時間処理した（図５（ｄ）参照）。ヒト膠芽細胞腫をＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（１．０、２．０、４．０μｇ/ｍＬ）及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１（１．０、２．０、４．０μｇ/ｍＬ）で７２時間処理した（図５（ｅ）参照）。細胞計数の結果は、同一傾向であった（図５（ｆ）参照）。ＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１、ＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＦＸ−ＯＳ０１は、ヒト乳ガンＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の増殖を阻害し、７２時間で形態を変化させた（図６（ａ）参照）。結果をトリパンブルー色素排除法によって計数した（図６（ｂ）参照）。
【０３８４】
〔実施例９：ラットＣ６グリオーマ細胞のｍＲＮＡに与える本発明（ＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１）の効果〕
ｍＲＮＡの発現に関連する細胞周期をＲＴ−ＰＣＲにより調べた。製造元の記載に従ってＲＮｅａｓｙ-Ｍｉｎｉ-Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用し、処理ラットＣ６グリオーマ細胞から全ＲＮＡを単離した。ＲｅｖｅｒＴｒａ−Ｐｌｕｓ−ＴＭ（ＴＯＹＯＢＯ）を用いて全ＲＮＡのうち５００ｎｇからｃＤＮＡを作成した。ＧＡＰＤＨを内部コントロールとして用い、細胞周期を分析するための幾つかの遺伝子（ｐ２１、サイクリンＢ１及びサイクリンＤ１）の増幅に対するプライマーを用いたＰＣＲによってＲＴ産物（１μｌ）を増幅した。ラットＣ６グリオーマ細胞をＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１で４８時間処理した。図１（ｄ）に示すように、ＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１はｐ２１のｍＲＮＡ発現を誘因した。
【０３８５】
〔実施例１０：各種ヒトガン細胞の細胞周期に与える本発明の効果〕
ヒト肺ガンＡ５４９細胞、ヒトグリオーマＨｓ６８３細胞及びヒト膠芽細胞腫０５−ＭＧ細胞を、１００ｍｍの培養皿毎に１×１０6個を播種した。ＤＭＥＭ＋１０％ＢＳＡで２４時間培養した後、ヒト肺ガンＡ５４９細胞をＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１（２．５、５．０、７．５、１０．０μｇ/ｍＬ）で２４時間処理し、ＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（２．５、５．０、７．５μｇ/ｍＬ）及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１（２．５、５、７．５μｇ/ｍＬ）で７２時間処理した。ヒト膠芽細胞腫０５−ＭＧ細胞を、ＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（１．０、２．０、４．０μｇ/ｍＬ）及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１（１．０、２．０、４．０μｇ/ｍＬ）で７２時間処理した。ヒトグリオーマＨｓ６８３細胞をＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（１．０、２．０、４．０μｇ/ｍＬ）で処理した。細胞周期分析のために、細胞を８０％エタノールで１時間（又は一晩）、−２０°Ｃで固定した後、２μｇ/ｍＬ、ＲＮａｓｅＡで３０分、３７°Ｃで培養した。細胞をＰＢＳのヨウ化プロピジウム（５ｇ／ｍＬＰＩ）溶液で染色し、ＦＡＣＳｃａｎサイトメトリー（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ）及びＣｅｌｌＱｕｅｓｔ収集・分析プログラムにより調べた。図１（ｃ）の結果は、ＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１が、ヒト肺ガンＡ５４９細胞をＧ０/Ｇ１期において用量依存的に阻害することを示す。各濃度（２．５、５、７．５μｇ/ｍＬ）のＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１が、７２時間でヒト肺ガンＡ５４９細胞を阻害し（図６（ｃ）参照）、各濃度（１．０、２．０、４．０μｇ/ｍＬ）のＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１が、７２時間でヒト膠芽細胞腫０５−ＭＧ細胞を阻害した（図６（ｄ）参照）。ヒトグリオーマＨｓ６８３細胞をＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１（１．０、２．０、４．０μｇ/ｍＬ）で７２時間処理した。ＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１は、ヒトグリオーマＨｓ６８３細胞の増殖を停止することができた（図６（ｅ））。図１０（ａ）は、ＮＢＭ−Ｉ−ＢＣＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｔ−ＢＭＸ−ＯＳ０１がＳ期及びＧ２／Ｍ期のヒト肺ガンＡ５４９細胞を抑制したことを示す。図１０（ｂ）は、ＮＢＭ−Ｔ−ＢＢＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＢＸ−ＯＳ０１がＳ期及びＧ２／Ｍ期のヒト肺ガンＡ５４９細胞を抑制したことを示す。図１０（ｃ）、図１０（ｄ）及び図１０（ｅ）に示すように、ヒト乳ガンＭＣＦ−７細胞でも同様の結果であった。
【０３８６】
〔実施例１１：本発明の化合物の処理後に観察される、ＨＤＡＣに関連するタンパク質の発現上昇〕
ラットＣ６グリオーマ細胞、ヒト乳ガンＭＣＦ−７細胞及びヒト肺ガンＡ５４９細胞を６穴プレートに播種した。２４時間培養後、培養地＋１０％ＢＳＡで２４時間培養後、ヒト乳ガンＭＣＦ−７細胞をＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１（１０．０μｇ/ｍＬ）及びｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（ＳＡＨＡ、５μＭ）で２４時間処理した。ラットＣ６グリオーマ細胞をＮＢＭ−Ｃ−ＢＸ−ＯＳ０１（７．５μｇ/ｍＬ）及びｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（ＳＡＨＡ、５μＭ）で６時間処理した。ヒト肺ガンＡ５４９細胞をＮＢＭ−Ｃ−ＢＡ−ＯＳ０１（７．５μｇ/ｍＬ）及びｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（ＳＡＨＡ、５μＭ）で６時間処理した。処理細胞を８０％メタノールで３０分固定し、ＰＢＳ溶液で３回洗浄した。細胞を０．３％トリトンＸ−１００で３０分透過性を上昇し、その後ＰＢＳ−Ｔ（ＰＢＳ中０．１％ツイン20）の１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）で１時間ブロックした。処理細胞を、アセチル化ヒストンＨ３、アセチル‐チューブリン及びゲルゾリンに対して一次抗体で保護した。Ｎｉｋｏｎの顕微鏡で写真撮影した。結果は、本発明の化合物が、各種のガン細胞のタンパク質発現に関連するＨＤＡＣを誘因することを示した（図１（ｇ）、図２（ｅ）、図３（ｃ））。
【０３８７】
〔実施例１２：高アセチル化ヒストン及びチューブリンの蓄積増加と本発明の化合物の処理による各種細胞株のｐ２１〕
ラットＣ６グリオーマ細胞及びヒト乳ガンＭＣＦ−７細胞を６０ｍｍ培養皿毎５×１０５又は１００ｍｍ培養皿毎１×１０６で播種した。２４時間後、ラットＣ６グリオーマ細胞を、各濃度のＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１（２．５、５．０、７．５、１０．０μｇ/ｍＬ）で７２時間処理し、１０．０μｇ/ｍＬのＮＢＭ−ＨＢ−ＯＳ０１で、１、２、３、４時間処理した。ヒト乳ガンＭＣＦ−７細胞を７．５μｇ/ｍＬのＮＢＭ−Ｃ−ＢＸ−ＯＳ０１で、１、２、３、４時間処理した。Ｃ６の溶解物及びＭＣＦ−７細胞をアセチル化ヒストンＨ３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ.）、アセチル化ヒストンＨ４（Ｕｐｓｔａｔｅ）、アセチル化チューブリン（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ.）、  ｐ２１（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ.）、及びアクチン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ.）の免疫ブロット法用に用意した。タンパク質をケミルミネッセンス（ＥＣＬ、  Ａｍｅｒｓｈａｍ）で検出した。結果は、ラットＣ６グリオーマ及びＭＣＦ−７細胞で高アセチル化ヒストンＨ３、高アセチル化ヒストンＨ４、アセチル化チューブリン及びｐ２１の蓄積が誘発されることを示した（図１（ｅ）、図１（ｆ）、図２（ｄ）参照）。βアクチンは、内部コントロールである。
【０３８８】
〔実施例１３：ヒストン及びＨＤＡＣに関連するタンパク質へのＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１及びＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１の効果〕
６０ｍｍ培養皿毎に５×１０５個、１００ｍｍ培養皿毎に１×１０６個のヒトグリオーマＨｓ６８３細胞を播種した。２４時間後、ヒトグリオーマＨｓ６８３細胞を、異なる投薬量のＮＢＭ−Ｃ−ＢＣＸ−ＯＳ０１、ＮＢＭ−Ｃ−ＢＭＸ−ＯＳ０１（１．０、２．０、４．０μｇ/ｍＬ）及びｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（ＳＡＨＡ、５μＭ）で７２時間処理した。Ｈｓ６８３細胞ライセートを、アセチル化ヒストンＨ３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ.）、アセチル化ヒストンＨ４（Ｕｐｓｔａｔｅ）、アセチル化チューブリン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ.）、ｐ２１  （ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ.）、ＣＴＰＳ（ＡＢＮＯＶＡ  ＴＡＩＷＡＮ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ゲルソリン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ.）、Ｈｓｐ９０（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ.）、アセチル化Ｈｓｐ９０（ＲＯＣＫＬＡＮＤ，Ｉｎｃ.）及びアクチン（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ.）の免疫ブロット法用に準備した。プロテインをケミルミネッサンス（ＥＣＬ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）で検出した。アセチル化Ｈｓｐ９０及びゲルソリンタンパク質が用量依存的に増加することを観察した。Ｈｓｐ９０及びＣＴＰＳタンパク質は用量依存的に減少した（図７（ａ））。用量依存的にｐ２１、アセチル化チューブリン、アセチル化ヒストンＨ３及びアセチル化ヒストンＨ４の発現が誘発された。ＳＡＨＡをポジティブコントロールとして用い、β―アクチンを内部コントロールとして用いた（図７（ｂ）参照）。
【図１（ａ）】
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【図１（ｂ）】
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【図１（ｃ）】
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【図１（ｄ）】
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【図１（ｅ）】
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【図１（ｆ）】
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【図１（ｇ）】
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【図２（ａ）】
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【図２（ｂ）】
0005548893.tif 000198
【図２（ｃ）】
0005548893.tif 000199
【図２（ｄ）】
0005548893.tif 000200
【図２（ｅ）】
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【図３（ａ）】
0005548893.tif 000202
【図３（ｂ）】
0005548893.tif 000203
【図３（ｃ）】
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【図４】
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【図５（ａ）】
0005548893.tif 000206
【図５（ｂ）】
0005548893.tif 000207
【図５（ｃ）】
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【図５（ｄ）】
0005548893.tif 000209
【図５（ｅ）】
0005548893.tif 000210
【図５（ｆ）】
0005548893.tif 000211
【図６（ａ）】
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【図６（ｂ）】
0005548893.tif 000213
【図６（ｃ）】
0005548893.tif 000214
【図６（ｄ）】
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【図６（ｅ）】
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【図７（ａ）】
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【図７（ｂ）】
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【図８（ａ）】
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【図８（ｂ）】
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【図８（ｃ）】
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【図８（ｄ）】
0005548893.tif 000222
【図８（ｅ）】
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【図９（ａ）】
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【図９（ｂ）】
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【図９（ｃ）】
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【図９（ｄ）】
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【図９（ｅ）】
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【図９（ｆ）】
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【図１０（ａ）】
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【図１０（ｂ）】
0005548893.tif 000231
【図１０（ｃ）】
0005548893.tif 000232
【図１０（ｄ）】
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【図１０（ｅ）】
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