(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記：
式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物とを反応させ、式ＩＩＩの化合物を得るステップ：
【化１】
0005581401.tif 000030
式中、式Ｉおよび式ＩＩＩにおけるＲ１は、ハロゲン、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基、またはヒドロキシル基が保護された４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基であり、式ＩにおけるＲ２は、ハロゲンまたはアミノ基であり、
式ＩＩにおけるＲ３は、ハロゲンおよびアミノ基から選ばれ、かつ、前記Ｒ２がハロゲンである場合、該Ｒ３はアミノ基であり、前記Ｒ２がアミノ基である場合、該Ｒ３はハロゲンであり、
式ＩＩおよび式ＩＩＩにおけるＲ４は、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基または置換基を有するＣ１−Ｃ６のアルコキシ基であり、なお、前記置換基はＣ１−Ｃ６のアルコキシ基、アリール基および置換されたアリール基から選ばれる、
前記式ＩＩＩのがＲ１がハロゲンである時に、式ＩＩＩの化合物を加水分解させることによって、式ＩＶの化合物を得るステップ：
【化２】
0005581401.tif 000031
この際、式ＩＶの化合物におけるＲ１は、式ＩＩＩの場合と同義である、
前記式ＩＶの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式Ｖの化合物を得るステップ：
【化３】
0005581401.tif 000032
この際、式Ｖの化合物におけるＲ１は、式ＩＶの場合と同義である、
前記式Ｖの化合物を２−クロロ−６−メチルアニリンと反応させて、式ＶＩの化合物を得るステップ：
【化４】
0005581401.tif 000033
この際、式ＶＩの化合物におけるＲ１は、式Ｖの場合と同義である、
前記式ＶＩの化合物を１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンと反応させ、ダサチニブを得るステップ、
を含み、
または、前記式ＩＩＩのＲ１がハロゲンである時に、前記式ＩＩＩの化合物を１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンと反応させることによって、式ＶＩＩの化合物を得るステップ：
【化５】
0005581401.tif 000034
この際、式ＶＩＩの化合物におけるＲ４は、式ＩＩＩの場合と同義である、
前記式ＶＩＩの化合物を加水分解させて、式ＶＩＩＩの化合物を得るステップ：
【化６】
0005581401.tif 000035
前記式ＶＩＩＩの化合物をヒドロキシル基保護試薬と反応させることによって、式ＩＸの化合物を得るステップ：
【化７】
0005581401.tif 000036
前記式ＩＸの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式Ｘの化合物を得るステップ：
【化８】
0005581401.tif 000037
この際、式ＩＸおよびＸの化合物におけるＰｇは、ヒドロキシル基の保護基である、
前記式Ｘの化合物を２−クロロ−６−メチルアニリンと反応させ、その後ヒドロキシル基の保護基Ｐｇを除去して、前記ダサチニブを得るステップ、もしくは前記式ＩＸの化合物をアミド縮合剤の存在下で２−クロロ−６−メチルアニリンと反応させ、その後ヒドロキシル基の保護基Ｐｇを除去して、前記ダサチニブを得るステップ、
を含み、
または、前記式ＩＩＩのＲ１がハロゲンである時に、前記式ＩＩＩの化合物を、ヒドロキシル基が保護された１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンと反応させることによって、式ＸＩの化合物を得るステップ：
【化９】
0005581401.tif 000038
この際、式ＸＩの化合物におけるＲ４は、式ＩＩＩの場合と同義であり、式ＸＩの化合物におけるＰｇは、ヒドロキシル基の保護基であり、
前記式ＸＩの化合物を加水分解させ、式ＩＸの化合物を得るステップ：
【化１０】
0005581401.tif 000039
前記式ＩＸの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式Ｘの化合物を得るステップ：
【化１１】
0005581401.tif 000040
この際、式ＩＸおよびＸの化合物におけるＰｇは、ヒドロキシル基の保護基である、
前記式Ｘの化合物を２−クロロ−６−メチルアニリンと反応させ、その後ヒドロキシル基の保護基Ｐｇを除去して、前記ダサチニブを得るステップ、もしくは前記式ＩＸの化合物をアミド縮合剤の存在下で２−クロロ−６−メチルアニリンと反応させ、その後ヒドロキシル基の保護基Ｐｇを除去して、前記ダサチニブを得るステップ、
を含み、
または、前記式ＩＩＩのＲ１が４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基である時に、すなわち前記式ＩＩＩの化合物は前記式ＶＩＩの化合物であり、当該化合物を加水分解させて、式ＶＩＩＩの化合物を得るステップ：
【化１２】
0005581401.tif 000041
この際、式ＶＩＩの化合物におけるＲ４は、式ＩＩＩの場合と同義である、
前記式ＶＩＩＩの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式ＩＸの化合物を得るステップ：
【化１３】
0005581401.tif 000042
前記式ＩＸの化合物を２−クロロ−６−メチルアニリンと反応させ、前記ダサチニブを得るステップ、もしくは前記式ＶＩＩＩの化合物をアミド縮合剤の存在下で２−クロロ−６−メチルアニリンと反応させ、前記ダサチニブを得るステップ、
または、前記式ＩＩＩのＲ１は、ヒドロキシル基が保護された４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基である時に、すなわち前記式ＩＩＩの化合物は前記式ＸＩの化合物であり、当該化合物を加水分解させ、式ＩＸの化合物を得るステップ：
【化１４】
0005581401.tif 000043
この際、式ＸＩの化合物におけるＲ４は、式ＩＩＩの場合と同義であり、式ＸＩおよびＩＸの化合物におけるＰｇは、ヒドロキシル基の保護基である、
前記式ＩＸの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式Ｘの化合物を得るステップ：
【化１５】
0005581401.tif 000044
前記Ｘの化合物を２−クロロ−６−メチルアニリンと反応させ、その後ヒドロキシル基の保護基Ｐｇを除去して、前記ダサチニブを得るステップ、もしくは前記式ＩＸの化合物をアミド縮合剤の存在下で２−クロロ−６−メチルアニリンと反応させ、その後ヒドロキシル基の保護基Ｐｇを除去して、前記ダサチニブを得るステップ、
を含む、ダサチニブの合成方法。
【請求項２】
前記式ＩＩの化合物および前記式ＩＩＩの化合物におけるＲ４が、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、またはヘキシルオキシ基である、請求項１に記載の合成方法。
【請求項３】
前記酸クロリド化試薬が、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、および塩化オキサリルから選ばれる、請求項１または２に記載の合成方法。
【請求項４】
前記酸クロリド化試薬が、塩化オキサリルである、請求項３に記載の合成方法。
【請求項５】
前記アミド縮合剤が、ジクロロリン酸フェニル（ＰＤＣＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項６】
前記アミド縮合剤が、ジクロロリン酸フェニルである、請求項５に記載の合成方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の合成方法において、反応完了後、濃縮または吸引ろ過によって得られたダサチニブ粗生成物を、有機溶剤に加えるステップと、
撹拌しながら、加熱して溶解させるステップと、
水と有機溶媒との混合溶剤系を滴下するステップと、
撹拌しながら、温度を徐々に０〜１０℃までに下げて、固体の結晶を完全に析出させ、ろ過して固体を収集し、乾燥することによって、９９．５０％よりも高い純度のダサチニブを得るステップと、を含み、
前記有機溶剤が、非プロトン性の極性溶剤である、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物である、ダサチニブの精製方法。
【請求項８】
前記ダサチニブ粗生成物の純度が、９５％超であり、
前記撹拌しながら加熱して溶解させるステップにおいて、加熱の温度が、室温から還流温度までから選ばれ、
前記水と有機溶媒との混合溶剤系を滴下するステップにおいて、前記有機溶媒が、ダサチニブが溶けないまたは溶けにくい１種または複数種の混合物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ダサチニブ粗生成物の純度が、９７％超であり、
前記撹拌しながら加熱して溶解させるステップにおいて、加熱の温度が、４０〜１００℃であり、
前記水と有機溶媒との混合溶剤系を滴下するステップにおいて、前記有機溶媒が、ダサチニブが溶けないまたは溶けにくい１種または複数種の混合物である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
下記式ＸＩＩＩ：
【化１６】
0005581401.tif 000045
式中、Ｒ１は、ハロゲン、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニル基またはヒドロキシル基が保護された４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基であり、
Ｒ４は、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、置換基を含有するＣ１−Ｃ６のアルコキシ基またはハロゲンから選ばれる、
の化合物。
【請求項１１】
前記Ｒ１が、フルオロ基、ブロモ基、ヨード基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル基、およびヒドロキシル基が保護された４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル基から選ばれ、
前記Ｒ４が、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、クロロ基またはブロモ基である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒ１が、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル基またはヒドロキシル基が保護された４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル基であり、
前記Ｒ４が、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、クロロ基またはブロモ基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、
２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−ヨード−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−ヨード−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−ヨード−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−ヨード−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、
２−（６−ヨード−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、
２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−（４−（２−アセトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−（４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−（４−（２−ベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−（４−（２−ｐ−メトキシベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−（４−（２−（メトキシメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−（４−（２−（メチルチオメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−（４−（２−（エトキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−（４−（２−アセトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−（４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−（４−（２−ベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−（４−（２−ｐ−メトキシベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エステル、
２−（６−（４−（２−（メトキシメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−（４−（２−（メチルチオメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−（４−（２−（エトキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−（４−（２−アセトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−（４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−（４−（２−ベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−（４−（２−ｐ−メトキシベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−（４−（２−（メトキシメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−（４−（２−（メチルチオメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−（４−（２−（エトキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−（４−（２−アセトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−（４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−（４−（２−ベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−（４−（２−ｐ−メトキシベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−（４−（２−（メトキシメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−（４−（２−（メチルチオメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−（４−（２−（エトキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、
２−（６−（４−（２−アセトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、
２−（６−（４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、
２−（６−（４−（２−ベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、
２−（６−（４−（２−ｐ−メトキシベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、
２−（６−（４−（２−（メトキシメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、
２−（６−（４−（２−（メチルチオメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、
または、２−（６−（４−（２−（エトキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、のうちのいずれか１つの化合物から選ばれる、請求項１０に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬化学分野に係り、具体的に、高純度のダサチニブを簡易に合成する新しい方法およびその中間体化合物に係る。
【背景技術】
【０００２】
ダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（商品名ＳＰＲＹＣＥＬ（スプリセル）TM）は、ＢＭＳ社により研究開発されたチロシンキナーゼに対する経口阻害剤であり、成人慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に用いられ、またフィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ球性白血病の治療にも用いられる。当該化学名称は、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−［［６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イル］アミノ］−５−チアゾールカルボアミドであり、化学構造式は、以下の通りである：
【０００３】
【化１】
0005581401.tif 000002
【０００４】
Ｊ・ダスらは、２００２年５月８日に公開された公告番号ＣＮ１３４８３７０Ａの中国特許出願において、ダサチニブを合成する方法を開示した。当該方法は、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノーチアゾール−５−カルボン酸エチルを原料とし、以下のルートを経由してダサチニブを合成した：
【０００５】
【化２】
0005581401.tif 000003
【０００６】
また、陳邦池らは、２００７年６月１３日に公開された公告番号ＣＮ１９８０９０９Ａの中国特許出願において、ダサチニブを合成する他の方法を開示した。当該方法は、イソシアネートまたはチオ尿素を使用してチアゾール環を形成し、ダサチニブを合成した：
【０００７】
【化３】
0005581401.tif 000004
【０００８】
または
【０００９】
【化４】
0005581401.tif 000005
【００１０】
Ｌｉらは、２００７年９月２０日に公開された国際特許出願（ＷＯ２００７／１０６８７９Ａ２）において、ダサチニブを合成する他の方法を開示した。当該方法は、他種のチオ尿素誘導体を使用し、トリフェニルメチル基で保護アミノ基を保護したチアゾール環を合成し、さらに脱保護を経て、２−メチル−４，６−ジクロロピリミジン、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンと反応させ、ダサチニブを得た。
【００１１】
【化５】
0005581401.tif 000006
【００１２】
Ｄａｓらは、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６，  ４９，  ６８１９−６８３２  （２−Ａｍｉｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ  ａｓ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｔｅｍｐｌｅ．  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｔｏｗａｒｄ  ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｎ−（２−ｃｈｌｏｒｏ−６−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）−２−（（６−（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｙｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）−１，３−ｔｈｉａｚｏｌｅ−５−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）において、ダサチニブを合成する他の方法を開示した。当該方法は、２−クロロチアゾールを原料とし、４−メトキシベンジル基でアミノ基を保護し、ダサチニブを合成した。
【００１３】
【化６】
0005581401.tif 000007
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】中国特許出願公告（公開）第ＣＮ１３４８３７０Ａ号明細書
【特許文献２】中国特許出願公告（公開）第ＣＮ１９８０９０９Ａ号明細書
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００７／１０６８７９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
しかしながら、本分野において、工業化の生産に適用し、入手しやすい原料を用いて高純度のダサチニブを簡易に合成する新しい方法は、まだ必要とされている。
【００１６】
本発明の発明者らは、大量の研究を行って、工業化の生産に簡易に適用し、且つ入手しやすい原料から高純度のダサチニブを合成する新しい方法の開発に成功し、従来の技術に存在する問題を克服した。
【００１７】
本発明の目的は、ダサチニブの合成方法を提供することにある。
【００１８】
本発明の他の目的は、ダサチニブを合成するための中間体化合物を提供することにある。
【００１９】
本発明の第３の目的は、高純度のダサチニブの調製方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
具体的、本発明は、以下の技術的な解決手段によって実現される。
【００２１】
本発明は、ダサチニブの合成方法を提供し、式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物とを反応させ、式ＩＩＩの化合物を得るステップを含む：
【００２２】
【化７】
0005581401.tif 000008
【００２３】
この際、式Ｉおよび式ＩＩＩ中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、ハロゲン（すなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基またはヒドロキシル基が保護された４−（２−ヒドロキシエチル）−１ピペラジニル基、およびアミノ基から選ばれ、Ｒ1およびＲ2は、同一であってもよく異なっていてもよく、ただし同時に４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基またはヒドロキシル基が保護された４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基となることはない；、好ましくは、Ｒ1は、ハロゲン（すなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基）、および４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基またはヒドロキシ基が保護された４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基から選ばれ、Ｒ2は、ハロゲン（すなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基）およびアミノ基から選ばれ；前記ヒドロキシル基の保護基としては、本分野の当業者に熟知されたものであり、エーテル、Ｃ１−Ｃ４のアルカン酸エステルまたは置換のＣ１−Ｃ４のアルカン酸エステル、および炭酸エステル保護基から選ばれてもよく；前記エーテルは、置換または未置換のＣ１−Ｃ４のアルキルエーテル、置換または未置換のベンジルエーテルおよびシリルエーテルから選ばれてもよく；前記置換のＣ１−Ｃ４のアルキルエーテルは、好ましくは置換のメチルエーテルおよびエチルエーテルから選ばれ、より好ましくは、メトキシメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、（４−メトキシフェノキシ）メチルエーテル、メントキシ（ｍｅｎｔｈｏｘｙ）メチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロフランエーテル、１−エトキシエチルエーテル、およびアリルエーテルなどから選ばれ；前記置換のベンジルエーテルは、好ましくはｐ−メトキシベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテルおよびｐ−ニトロベンジルエーテルなどから選ばれ；前記シリルエーテルは、好ましくはジイソプロピルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルなどから選ばれ；前記アルカン酸エステルは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル基およびｐ−フェニルベンゾイル基などから選ばれ；前記炭酸エステルは、メトキシメチルエステル、９−フルオレニルメチルエステル、２−（トリメチルシリル）エチルエステル、イソブチルエステル、ビニルエステル、アリルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステルまたはベンジルエステルなどから選ばれ、詳細は、ＰＥＴＥＲ  Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳらの「ＧＲＥＥＮＥ'Ｓ  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ」、第４版、２００７年、Ａ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，出版、第１６−３６６頁を参照する；
式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物において、Ｒ3は、ハロゲン（すなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基）、およびアミノ基から選ばれ；Ｒ2がハロゲン（すなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基）から選ばれる場合に、Ｒ3はアミノ基である；Ｒ2がアミノ基である場合に、Ｒ3は、ハロゲン（すなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基）から選ばれる；
式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物において、Ｒ4は、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基または置換基を有するＣ１−Ｃ６のアルコキシ基であり、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、アリール基または置換のアリール基から選ばれ；前記アリール基は、フェニル基から選ばれ；前記置換のアリール基は、１つまたは複数のＣ１−Ｃ４のアルキル基もしくはアルコキシ基、ハロゲンおよびニトロ基で置換されたフェニル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ4は、メトキシ基、ベンジルオキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ、またはヘキシルオキシ基である；
前記合成方法には、Ｒ1およびＲ2が共にクロロ基であり、Ｒ3がアミノ基である時に、式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物と反応させ、式ＩＩＩの化合物を得ることは含まれない。
【００２４】
本発明の実施形態において、式Ｉおよび式ＩＩＩ中のＲ1がハロゲン（すなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基）である時に、本発明により提供される前記合成方法は、下記：
式ＩＩＩの化合物を加水分解させることによって、式ＩＶの化合物を得るステップ：
【００２５】
【化８】
0005581401.tif 000009
【００２６】
この際、式ＩＩＩの化合物におけるＲ4の定義は前記と同様である；
その後、式ＩＶの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式Ｖの化合
物を得るステップ：
【００２７】
【化９】
0005581401.tif 000010
【００２８】
式Ｖの化合物を２−クロロ−６−メチルアニリンと反応させ、式ＶＩの化合物を得るス
テップ：
【００２９】
【化１０】
0005581401.tif 000011
【００３０】
または式ＩＶの化合物を、アミド縮合剤の存在下で２−クロロ−６−メチルアニリンと反応させ、式ＶＩの化合物を得るステップ（この際、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物およ
び式ＶＩの化合物におけるＲ1はハロゲンである。）；および
式ＶＩの化合物を、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンと反応させて、ダサチニブを得るステップ、をさらに含むことができる。
【００３１】
好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記酸クロリド化試薬は、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、および塩化オキサリルから選ばれ、好ましくは塩化オキサリルであり；
好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記アミド縮合剤は、ジクロロリン酸フェニル（ＰＤＣＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）等から選ばれる。
【００３２】
本発明の実施形態において、式Ｉおよび式ＩＩＩにおけるＲ1がハロゲン（すなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基）である時に、本発明により提供される前記合成方法は、下記：
式ＩＩＩの化合物を１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンと反応させることによって、式ＶＩＩの化合物を得るステップ：
【００３３】
【化１１】
0005581401.tif 000012
【００３４】
この際、式ＩＩＩの化合物および式ＶＩＩの化合物におけるＲ4の定義は前記と同様である；
式ＶＩＩの化合物を加水分解させて、式ＶＩＩＩの化合物を得るステップ：
【００３５】
【化１２】
0005581401.tif 000013
【００３６】
式ＶＩＩＩの化合物をヒドロキシル基保護試薬と反応させることによって、式ＩＸの化合物を得るステップ：
【００３７】
【化１３】
0005581401.tif 000014
【００３８】
式ＩＸの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式Ｘの化合物を得る
ステップ：
【００３９】
【化１４】
0005581401.tif 000015
【００４０】
式ＩＸの化合物および式Ｘの化合物におけるＰｇは、ヒドロキシル基の保護基である；
式Ｘの化合物を２−クロロ−６−メチルアニリンと反応させ、その後、ヒドロキシル基
の保護基Ｐｇを除去し、ダサチニブを得るステップ；
または、式ＩＸの化合物をアミド縮合剤の存在下で２−クロロ−６−メチルアニリンと反応させ、その後、ヒドロキシル基における保護基Ｐｇを除去し、ダサチニブを得るステップ、をさらに含むことができる。
【００４１】
好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記ヒドロキシル基の保護試薬は以下の：Ｃ１−Ｃ４のアルカン酸エステル、置換のＣ１−Ｃ４アルカン酸、または炭酸エステル保護基である；前記アルカン酸エステルは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ベンゾイル基およびｐ−フェニルベンゾイル基などから選ばれ；前記炭酸エステルは、メトキシメチルエステル、９−フルオレニルメチルエステル、２−（トリメチルシリル）エチルエステル、イソブチルエステル、ビニルエステル、アリルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステルまたはベンジルエステルなどから選ばれ、詳細は、ＰＥＴＥＲ  Ｇ．  Ｍ．  ＷＵＴＳらの「ＧＲＥＥＮＥ'Ｓ  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ」、第４版、２００７年、Ａ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，出版、第１６−３６６頁を参照する；
好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記酸クロリド化試薬は、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、および塩化オキサリルから選ばれ、好ましくは塩化オキサリルであり；
好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記アミド縮合剤は、ジクロロリン酸フェニル（ＰＤＣＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）等から選ばれる。
【００４２】
本発明の実施形態において、式Ｉおよび式ＩＩＩにおけるＲ1がハロゲン（すなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基）である時に、本発明により提供される前記合成方法は、下記：式ＩＩＩの化合物とヒドロキシル基保護の１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンとを反応させることによって、式ＸＩの化合物を得るステップ：
【００４３】
【化１５】
0005581401.tif 000016
【００４４】
式中、式ＩＩＩおよび式ＸＩの化合物におけるＲ4の定義は前記と同様であり；Ｐｇは、ヒドロキシル基の保護基であり水素ではない；
式ＸＩの化合物を加水分解させ、式ＩＸの化合物を得るステップ：
【００４５】
【化１６】
0005581401.tif 000017
【００４６】
式ＩＸの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式Ｘの化合物を得るステップ：
【００４７】
【化１７】
0005581401.tif 000018
【００４８】
式Ｘの化合物を２−クロロ−６−メチルアニリンと反応させ、その後、ヒドロキシル基
の保護基Ｐｇを除去することによって、ダサチニブを得るステップ；
または式ＩＸの化合物をアミド縮合剤の存在下で２−クロロ−６−メチルアニリンと反応させ、その後、ヒドロキシル基における保護基Ｐｇをすることによって、ダサチニブを得るステップ（式中、式ＩＸの化合物および式Ｘの化合物におけるＰｇがヒドロキシル基
保護基であり、水素ではない）、をさらに含むことができる。
【００４９】
好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記ヒドロキシル基保護基は、エーテル保護基から選ばれ；前記エーテルは、置換のまたは未置換のＣ１−Ｃ４のアルキルエーテル、置換または未置換のベンジルエーテルおよびシリルエーテルから選ばれ；前記置換のＣ１−Ｃ４アルキルエーテルは、好ましくは置換のメチルエーテルまたはエチルエーテルから選ばれ、より好ましくは、メトキシメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、（４−メトキシフェノキシ）メチルエーテル、メントキシ（ｍｅｎｔｈｏｘｙ）メチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロフランエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテルなどから選ばれ；前記置換のベンジルエーテルは、好ましくはｐ−メトキシベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、ｐ−ニトロベンジルエーテルなどから選ばれ；前記シリルエーテルは、好ましくはジイソプロピルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルなどから選ばれ、詳細は、ＰＥＴＥＲ  Ｇ．  Ｍ．  ＷＵＴＳらの「ＧＲＥＥＮＥ'Ｓ  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ」第４版、２００７年、Ａ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，出版、第１６−３６６頁を参照する；
好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記酸クロリド化試薬は、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニルおよび塩化オキサリルから選ばれ、好ましくは塩化オキサリルであり；
好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記アミド縮合剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−  イル）−１，１，３，３−  テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）から選ばれる。
【００５０】
本発明の実施形態において、式ＩＩＩにおけるＲ1が４−（２−ヒドロキシエチル）−１ピペラジニル基またはヒドロキシル基が保護された４−（２−ヒドロキシエチル）−１ピペラジニル基である時に、本発明により提供される前記合成方法は、下記：
式ＩＩＩの化合物（すなわち式ＸＩの化合物）を加水分解させて、式ＩＸの化合物を得るステップ：
【００５１】
【化１８】
0005581401.tif 000019
【００５２】
式中、式ＩＸの化合物またはＸＩの化合物におけるＰｇはヒドロキシル基の保護基または水素原子であり、式ＸＩの化合物におけるＲ4の定義は前記と同様である；
式ＩＸの化合物を酸クロリド化試薬の作用下で酸クロリド化させ、式Ｘの化合物を得る
ステップ：
【００５３】
【化１９】
0005581401.tif 000020
【００５４】
式Ｘの化合物を２−クロロ−６−メチルアニリンと反応させ、その後ヒドロキシル基の
保護基Ｐｇを除去することによって、ダサチニブを得るステップ；
または、式ＩＸの化合物をアミド縮合剤の存在下で２−クロロ−６−メチルアニリンと反応させ、その後ヒドロキシル基の保護基Ｐｇを除去することによって、ダサチニブを得るステップをさらに含むことができる。
【００５５】
好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記ヒドロキシル基の保護基は、エーテル保護基から選ばれ；前記エーテルは、置換または未置換のＣ１−Ｃ４のアルキルエーテル、置換または未置換のベンジルエーテルおよびシリルエーテルから選ばれ；前記置換のＣ１−Ｃ４アルキルエーテルが好ましくは置換のメチルエーテルまたはエチルエーテルから選ばれ、より好ましくは、メトキシメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、（４−メトキシフェノキシ）メチルエーテル、メントキシ（ｍｅｎｔｈｏｘｙ）メチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロフランエーテル、１−エトキシエチルエーテルおよびアリルエーテルなどから選ばれ；前記置換のベンジルエーテルは、好ましくはｐ−メトキシベンジルエーテル、３，４−ジメトキシベンジルエーテル、ｐ−ニトロベンジルエーテルなどから選ばれ；前記シリルエーテルは、好ましくはジイソプロピルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルなどから選ばれ、詳細は、ＰＥＴＥＲ  Ｇ．  Ｍ．  ＷＵＴＳらの「ＧＲＥＥＮＥ'Ｓ  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ」、，第４版、２００７年、Ａ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，出版、第１６−３６６頁を参照する；
好ましくは、前記ダサチニブの合成方法において、前記酸クロリド化試薬は、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、または塩化オキサリルから選ばれ、好ましくは塩化オキサリルである。
【００５６】
本発明の実施形態において、本発明により提供される前記合成方法は、下記：式ＩＩＩの化合物を２−クロロ−６−メチルアニリンと反応させ、式ＸＩＩの化合物を得るステップ：
【００５７】
【化２０】
0005581401.tif 000021
【００５８】
式中、式ＩＩＩおよび式ＸＩＩ中のＲ1は、ハロゲン（すなわちフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基またはヒドロキシル基が保護された４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基から選ばれ、式ＩＩＩの化合物におけるＲ4の定義は前記と同様であり；
Ｒ1がハロゲンである時に、式ＸＩＩの化合物すなわちは、ＶＩの化合物であり、前記方法を使用してダサチニブを合成でき；
Ｒ1が４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基である時に、式ＸＩＩの化合物は、すなわちダサチニブであり；
Ｒ1がヒドロキシル基が保護された４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基である時に、ヒドロキシル基の保護基を除去することによって、ダサチニブを得る。
【００５９】
本発明により提供される前記実施形態において、前記ヒドロキシル基保護基の除去は、ＰＥＴＥＲ  Ｇ．  Ｍ．  ＷＵＴＳらの「ＧＲＥＥＮＥ'Ｓ  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ」第４版、２００７年、Ａ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，出版を参考でき、本分野の当業者はそれに基づいて除去するための適宜な条件を選択することができる。
【００６０】
また、本発明はダサチニブを合成するための中間体化合物、すなわち式ＸＩＩＩの化合物をさらに提供する：
【００６１】
【化２１】
0005581401.tif 000022
【００６２】
式中、
Ｒ1は、ハロゲン、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基またはヒドロキシル基が保護された４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基から選ばれ、ただしＲ1はクロロ基ではなく；
Ｒ4は、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、置換基を含有するＣ１−Ｃ６のアルコキシ基、またはハロゲンであり、前記置換基は、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、アリール基または置換のアリール基から選ばれ、前記アリール基は、フェニル基から選ばれ、前記置換のアリール基は、１つまたは複数のＣ１−Ｃ４のアルキル基またはアルコキシ基、ハロゲンまたはニトロ基で置換したフェニル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ4は、ヒドロキシル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、クロロ基、またはブロモ基である。
【００６３】
好ましくは、本発明により提供される式ＸＩＩＩの化合物において、Ｒ1は、フルオロ基、ブロモ基、ヨード基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基またはヒドロキシル基が保護された４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基から選ばれ、ただしＲ1はクロロ基ではなく；Ｒ4は、ヒドロキシル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、クロロ基、またはブロモ基である。
【００６４】
より好ましくは、本発明により提供される式ＸＩＩＩの化合物において、Ｒ1は、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基またはヒドロキシル基が保護された４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基から選ばれ、Ｒ4は、ヒドロキシル基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、クロロ基、またはブロモ基である。
【００６５】
本発明は、ダサチニブを合成するための中間体化合物を提供し、下記：
２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−ヨード−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−ヨード−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−ヨード−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−ヨード−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、
２−（６−ヨード−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、
２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−（４−（２−アセトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−（４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−（４−（２−ベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−（４−（２−ｐ−メトキシベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−（４−（２−（メトキシメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−（４−（２−（メチルチオメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−（４−（２−（エトキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル、
２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−（４−（２−アセトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−（４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−（４−（２−ベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−（４−（２−ｐ−メトキシベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−（４−（２−（メトキシメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−（４−（２−（メチルチオメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−（４−（２−（エトキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチル、
２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−（４−（２−アセトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−（４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−（４−（２−ベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−（４−（２−ｐ−メトキシベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−（４−（２−（メトキシメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−（４−（２−（メチルチオメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−（４−（２−（エトキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピル、
２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−（４−（２−アセトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−（４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−（４−（２−ベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−（４−（２−ｐ−メトキシベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−（４−（２−（メトキシメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−（４−（２−（メチルチオメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−（４−（２−（エトキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸、
２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、
２−（６−（４−（２−アセトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、
２−（６−（４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、
２−（６−（４−（２−ベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、
２−（６−（４−（２−ｐ−メトキシベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、
２−（６−（４−（２−（メトキシメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、
２−（６−（４−（２−（メチルチオメトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、
または、２−（６−（４−（２−（エトキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド、のうちのいずれか１つの化合物から選ばれる。
【００６６】
本発明は、さらにダサチニブの精製方法を提供し、以下：
反応完了後、濃縮または吸引ろ過の手段によって得たダサチニブ粗生成物を、有機溶剤に加えるステップと、
撹拌しながら、加熱して溶解させるステップと、
水と有機溶媒との混合溶剤系を滴下するステップと、
撹拌しながら、温度を徐々に０〜１０℃までに下げて、固体の結晶を完全に析出させ、ろ過して固体を収集し、乾燥することによって、９９．５０％よりも高い純度のダサチニブを得るステップと、を含む。
【００６７】
前記精製方法において、前記ダサチニブ粗生成物の純度は、９５％以上であり、好ましくは９７％以上である。
【００６８】
前記精製方法において、前記有機溶剤は、非プロトン性の極性溶剤であり、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物である。
【００６９】
前記精製方法において、前記撹拌しながら加熱して溶解させるステップにおいて、加熱の温度は、室温から還流の温度までから選ばれても良く、好ましくは４０〜１００℃である。
【００７０】
前記精製方法において、前記水と有機溶媒との混合溶剤系を滴下するステップにおいて、前記有機溶媒は、ダサチニブが溶けないまたは溶けにくい１種または複数種の混合物であってもよい。
【００７１】
本発明に係るダサチニブの精製方法において、ダサチニブ粗生成物を加熱しながらジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド溶液に溶解させ、一定の温度を維持しながら、所定量の、ダサチニブが溶けない有機溶媒または水と有機溶媒との混合液を加え、ダサチニブを析出させた後、ろ過または遠心分離の手段によって固体を得、乾燥させることによって高純度のダサチニブを得ることができる。
【００７２】
本発明の精製方法の一実施様態において、ダサチニブ粗生成物をジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドと混合させる時に、不純物の含有量が約３％であるダサチニブ粗生成物の重量が、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドとの質量容積比は、通常１：１〜２００（ｇ：ｍｌ）であり、好ましくは１：２〜２００の割合で混合させ、最も好ましくは１：３〜２００の割合混合させる。室温から加熱の下でダサチニブ粗生成物を溶解させ、具体的な加熱温度は、還流温度以下であってもよく、好ましくは１２０℃以下であり、最も好ましくは１００℃以下であり、溶解温度を維持しながら、所定量の、ダサチニブが溶けない有機溶媒または水と有機溶媒との混合液を加え、加えた有機溶媒または水と有機溶媒との混合液と、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドとの体積比は、通常１〜２００：１であり、好ましくは２〜２００：１であり、最も好ましくは３〜２００：１であり、撹拌しながら、固体を析出させ、さらに温度を０〜１０℃まで下げ、１〜２時間保温した後ろ過し、乾燥を行う。
【発明の効果】
【００７３】
従来の技術と比べ、本発明の有益な技術的効果は、以下の通りである：
１．本発明により提供される各合成ルートおよび方法は、簡易であり、産業上の生産においてより適用されやすい。
【００７４】
本発明の合成ルートにおいて、幅広く入手できる、一般的な市販の原料を使用することができ、例えば、本発明における適当なルートに係る一般的な市販原料である２−アミノチアゾールギ酸エステルを、置換のハロゲン化ピリミジニルと縮合させ、加水分解後２−メチル−６−クロロアニリンと縮合させてダサチニブを得る。これは、従来の技術における、Ｂｏｃ基を利用して２−アミノチアゾールギ酸エステル中のアミノ基を保護してから反応を行う複雑なステップに対して、反応ステップを６つから４つに短縮することができた。本発明は、反応ステップおよび複雑な合成工程を減少できただけでなく、さらに３廃（廃水、廃ガス、固体廃棄物）の生成量を大幅に減少することができ、環境保護に貢献しやすく、コストを大幅に低減することができた。同時に、本発明に使用される反応条件が穏やかであり、後処理の方法が簡単であり、中間体の精製が簡単であるため、プロセス化の生産においてより適用されやすい。
【００７５】
２．従来のダサチニブ合成方法はいずれも、異なる合成ルートまたは調製方法によって２−（６−クロロ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）−Ｎ−（２−クロロ−６−トルエン）チアゾール−５−ホルムアミドを得、その後１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンと縮合させダサチニブを得る。一方、本発明は、新規な合成ルートを提供し、すなわち、最後のステップにおいて４−ヒドロキシエチルピペラジンを使用せず、簡易なダサチニブの合成ルートおよび方法を提供し、製品の品質制御および向上においてより有利である。
【００７６】
３．本発明により提供される合成方法の各ステップにおける収率は高い。
【００７７】
公開された資料に記載の各既知方法において、係る収率は１５％〜４９％間である。本発明における最も簡易な合成ルートを選択し、例えば、本発明の実施例１〜実施例４における、２−メチル−４，６−ジクロロピリミジニルおよび１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを原料として、縮合、加水分解の４ステップの反応を経てダサチニブを合成する方法において、その総収率は、従来方法の合成収率より高い。
【００７８】
４．ダサチニブおよびその中間体の溶解性が悪いため、高純度のダサチニブを調製するのは困難であり、従来の合成ルートに基づき高純度の当該製品を調製するのは難しい。一方、本発明が提供するプロセスおよび精製方法によれば、９９．９％の高純度のダサチニブを調製することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】ダサチニブのクロマトグラムであり、その分析結果は以下の表１に示される。
【図２】式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物との反応により、式ＩＩＩの化合物を得る反応式である。（図面の簡単な説明）（図１）ダサチニブのクロマトグラムであり、その分析結果は以下の表１に示される。
【００８０】
【表１】
0005581401.tif 000023
【００８１】
（図２）式Ｉの化合物と式ＩＩの化合物との反応により、式ＩＩＩの化合物を得る反応式である。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
以下は本発明を説明するための各種の実施例であるが、本発明は下記の実施例に限定されない。
【００８３】
【化２２】
0005581401.tif 000024
【実施例】
【００８４】
実施例１  ２−（４−（６−クロロ−２−メチルピリミジニル−４−）ピペラジン−１−イル）エタノール（化合物４）の調製
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（化合物３）（１６．６ｇ，１２７．６ｍｍｏｌ）、２−メチル−４，６−ジクロロピリミジン（化合物２）（１０．４ｇ，６３．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８０ｍｌ）を反応フラスコに投入し、３０℃で２．５時間撹拌する。トリエチルアミン（１．８ｍｌ）を加えて、保温しながら一晩反応させる。吸引ろ過して、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄する。ろ液を乾固するまで減圧濃縮して、ノルマルヘキサン（４０ｍｌ）を加え、撹拌して１時間をかけて結晶を析出させる。吸引ろ過して、ノルマルヘキサン（２０ｍｌ）でろ過ケーキを洗浄し、恒量まで４０℃で乾燥して、１４．７ｇの白色固体状の目的化合物４を得る（収率８９．８％）。
【００８５】
元素分析：Ｃ11Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ
理論値：Ｃ，  ５１．４６；  Ｈ，  ６．６７；  Ｎ，  ２１．８２；
実測値：Ｃ，  ５１．４５；  Ｈ，  ６．６９；  Ｎ，  ２１．８２
実施例２  ２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル（化合物６）の調製
２−（４−（６−クロロ−２−メチルピリミジニル−４−）ピペラジン−１−イル）エタノール（化合物４）（２５．７ｇ，０．１ｍｏｌ）、および２−アミノチアゾール−５−蟻酸メチル（化合物５）（１８．９ｇ，０．１２ｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５．６ｇ，０．１４ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．２ｇ，０．０１ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６．２ｇ，０．０１ｍｏｌ）およびトルエン（１１００ｍｌ）を反応フラスコに投入し、撹拌しながら温度を還流まで上げて１６時間反応させる。温度を下げて、２ｍｏｌ／Ｌの塩酸を加えて１０分間撹拌し、吸引ろ過する。ろ液を分液して、分液して得た水層を５００ｍｌトルエンで抽出・洗浄を行う。分液して得た水層を１０〜１５℃下で６ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ溶液を使用して中和を行い、保温しながら１時間をかけて結晶を成長させ、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄し、２８．５ｇの黄色固体状の目的化合物６を得る（収率７５．２％）。
【００８６】
融点：２４３℃
純度：９７．５％（ＨＰＬＣ、面積百分率法）
【００８７】
【表２】
0005581401.tif 000025
【００８８】
元素分析：Ｃ16Ｈ22Ｎ6Ｏ3Ｓ
理論値：Ｃ，  ５０．７８；  Ｈ，  ５．８６；  Ｎ，  ２２．２１；
実測値：Ｃ，  ５０．７５；  Ｈ，  ５．８７；  Ｎ，  ２２．４０
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２．４１６〜２．４３８（ｔ，３Ｈ），２．４８０〜２．４８９（ｄ，２Ｈ），２．５４７〜２．５８３（ｓ，４Ｈ），３．４８６〜３．５４６（ｍ，６Ｈ），３．７９７（ｓ，１Ｈ），４．４７１（ｓ，１Ｈ）Ｄ2Ｏ交換後消失，６．０６３（ｓ，１Ｈ），８．０６０（ｓ，１Ｈ），１０．２３２（ｓ，１Ｈ）Ｄ2Ｏ交換後消失。
【００８９】
13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ（ｐｐｍ）：２５．９８７，４３．９５５，４４．０８１，５１．２６４，５２．１９７，５３．１６２，５８．９２４，６０．５４７，８３．３５５，１２０．１８０，１４６．１０７，１５７．２２２，１６２．７７８，１６４．２７６，１６５．５７８。
【００９０】
ＥＳＩ（Ｍ＋１）：３７９．２３
前記合成方法を応用して：
２−アミノチアゾール−５−蟻酸エチルおよび化合物４によって、（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチルを調製し得る（収率：７０．５％）。
【００９１】
元素分析：Ｃ１7Ｈ24Ｎ6Ｏ3Ｓ
理論値：Ｃ，  ５２．０２；  Ｈ，  ６．１６；  Ｎ，  ２１．４１；
実測値：Ｃ，  ５２．０８；  Ｈ，  ６．１５；  Ｎ，  ２１．４２
２−アミノチアゾール−５−蟻酸イソプロピルおよび化合物４によって、２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピルを調製し得る（収率：６５．２％）。
【００９２】
元素分析：Ｃ18Ｈ26Ｎ6Ｏ3Ｓ
理論値：Ｃ，  ５３．１８；  Ｈ，  ６．４５；  Ｎ，  ２０．６７；
実測値：Ｃ，  ５３．１５；  Ｈ，  ６．４８；  Ｎ，  ２０．６５
実施例３  ２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物７の調製）
方法Ａ：
ＮａＯＨ（８．０ｇ，０．２ｍｏｌ）および水（１９０ｍｌ）を反応フラスコに加えて、撹拌しながら溶解させる。２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル（化合物６）（３７．８ｇ，０．１ｍｏｌ）を加えて、室温で撹拌しながら一晩反応させる。温度を２０〜２５℃に制御して６ｍｏｌ／Ｌの塩酸を使用してｐＨを６〜６．５まで調節し、保温しながら２時間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、乾燥して２９．６ｇの目的化合物７を得る（収率８１．４％）。
【００９３】
元素分析：Ｃ15Ｈ20Ｎ6Ｏ3Ｓ
理論値：Ｃ，  ４９．４４；  Ｈ，  ５．５３；  Ｎ，  ２３．０６
実測値：Ｃ，  ４９．４６；  Ｈ，  ５．５４；  Ｎ，  ２３．０３
前記合成方法Ａを応用して：
（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチルによって化合物７を調製し得る（収率：７５．３％）。
【００９４】
２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピルによって化合物７を調製し得る（収率：７６．８％）。
【００９５】
方法Ｂ：
４つ口のフラスコに水酸化リチウム（２３．４ｇ，０．３５ｍｏｌ）および水（２６５ｍｌ）を加えて、撹拌しながら溶解させる。２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル（化合物６）（３７．８ｇ，０．１ｍｏｌ）を加える。５０℃で３時間反応させ、温度を室温まで下げて６Ｎの塩酸でｐＨを６〜６．５まで調節する。冷蔵して一晩結晶を成長させる。吸引ろ過して、恒量まで乾燥する。３５．２ｇの目的化合物７を得る（収率：９６．７％）。
【００９６】
融点：＞２５０℃
ＨＰＬＣ純度：９８．２％
【００９７】
【表３】
0005581401.tif 000026
【００９８】
元素分析：Ｃ１5Ｈ20Ｎ6Ｏ3Ｓ
理論値：Ｃ，  ４９．４４；  Ｈ，  ５．５３；  Ｎ，  ２３．０６；
実測値：Ｃ，  ４９．４３；  Ｈ，  ５．５３；  Ｎ，  ２３．０５
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）２．４４８〜２．５０９（ｄ，３Ｈ），３．１１９（ｓ，２Ｈ），３．２０６（ｓ，２Ｈ），３．５９６（ｓ，２Ｈ），３．８１７（ｓ，４Ｈ），４．３１６（ｓ，２Ｈ），５．４０５（ｓ，１Ｈ）Ｄ2Ｏ交換後消失、６．１９７（ｓ，１Ｈ），７．９７８（ｓ，１Ｈ），１０．９６２〜１１．７５９（ｄ，１Ｈ）Ｄ2Ｏ交換後消失、１２．８３５（ｓ，１Ｈ）Ｄ2Ｏ交換後消失。
【００９９】
13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）２５．９３９，４０．４９５，４１．０２７，５１．１５４，５５．５６１，５８．３１５，８４．０８３，１２２．１３５，１４５．４０１，１５７．６６０，１６２．４５１，１６３．７３１，１６５．８４７．
ＥＳＩ（Ｍ＋１）：３６５．４３，（Ｍ−１）：３６３．４２
実施例４  ダサチニブ（化合物１）の調製
方法Ａ−１：
２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物７）（３６．４ｇ，０．１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（１８０ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を反応フラスコに加えて、温度を１０〜２０℃に制御しながら塩化オキサリル（２５．４ｇ，０．２ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（７５ｍｌ）を加え、滴下完了後、室温で６時間撹拌しながら反応させる。乾固するまで減圧濃縮し、アセトニトリル（３００ｍｌ）を用いてそれを反応フラスコに移す。撹拌し、温度を１０〜１５℃に制御して２−クロロ−６−メチルアニリン（化合物８）（２１．３ｇ，０．１５ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５００ｍｌ）を滴下する。滴下完了後、ＤＩＰＥＡ（５６ｇ，０．４ｍｏｌ）を加えて温度を３０℃に制御して一晩反応させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキをアセトニトリル（１００ｍｌ）で洗浄する。ろ過ケーキを取り出して水（２００ｍｌ）を加えて３０分間撹拌して洗浄を行い、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄する。ろ過ケーキを取り出して８０％のエタノール−水（３００ｍｌ）溶液中に加えて温度を上げて溶解させ、１ｇの活性炭を加えて脱色を行い、吸引ろ過し、ろ液を冷蔵して一晩結晶を析出させる。吸引ろ過し、乾燥してダサチニブ（化合物１）２８．５ｇを得る（収率：５８．４％，純度：９９．４％）。
【０１００】
元素分析：Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ7Ｏ2Ｓ
理論値：Ｃ，  ５４．１５；  Ｈ，  ５．３７；  Ｎ，  ２０．０９；
実測値：Ｃ，  ５４．１７；  Ｈ，  ５．３８；  Ｎ，  ２０．０９
方法Ａ−２：
２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物７）（１８．２ｇ，０．０５ｍｏｌ）、ＴＨＦ（９０ｍｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）を反応フラスコに加えて、温度を１０〜２０℃に制御しながら塩化オキサリル（１２．７ｇ，０．１ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍｌ）を加え、滴下完了後、室温で６時間撹拌反応させる。乾固するまで減圧濃縮し、アセトニトリル（１５０ｍｌ）を用いてそれを反応フラスコに移す。撹拌し、温度を１０〜１５℃に制御して２−クロロ−６−メチルアニリン（化合物８）（１０．８ｇ，０．０８ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２５０ｍｌ）を滴下する。滴下完了後、ＤＩＰＥＡ（２８ｇ，０．２ｍｏｌ）を加えて温度を３０℃に制御して一晩反応させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキをアセトニトリル（５０ｍｌ）で洗浄する。ろ過ケーキを取り出して水（１００ｍｌ）を加えて３０分間撹拌して洗浄を行い、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄する。ジメチルスルホキシド７５ｍｌを加えて撹拌しながら温度を６０〜７０℃に上げ、溶解した後保温しながら２３０ｍｌの水とアセトンとの混合液（１：１）を加え、撹拌しながら結晶を析出させた後温度を０℃まで下げて１０分間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後水とアセトンとの混合液（１：１）を使用して洗浄を行い、真空乾燥する。ろ過ケーキを約５０℃で減圧（−０．０９５ＭＰａ）乾燥し、五酸化二リンを使用して補助乾燥する。吸引ろ過し、乾燥してダサチニブ（化合物１）１３．７ｇを得る（収率：５６．２％，純度：９９．９２％）。
【０１０１】
元素分析：Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ7Ｏ2Ｓ
理論値：Ｃ，  ５４．１５；  Ｈ，  ５．３７；  Ｎ，  ２０．０９；
実測値：Ｃ，  ５４．２１；  Ｈ，  ５．４６；  Ｎ，  ２０．１３
方法Ｂ−１：ダサチニブ（化合物１）の調製
２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物７）（３６．４ｇ，０．１ｍｏｌ）、ＤＭＦ（７２０ｍｌ）および２−クロロ−６−メチルアニリン（化合物８）（１７．０ｇ，０．１２ｍｏｌ）を反応フラスコに加えて、温度を２０℃に制御してＨＡＴＵ（４９．４ｇ，０．１３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．３ｇ，０．２５ｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌して反応させる。水（３６００ｍｌ）を加えて、吸引ろ過する。ろ過ケーキを取り出して水（３００ｍｌ）を加えて３０分間撹拌して洗浄し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄する。ろ過ケーキを取り出して８０％のエタノール−水（６００ｍｌ）溶液中に加えて温度を上げて溶解させ、１．５ｇの活性炭を加えて脱色を行い、吸引ろ過し、ろ液を冷蔵して一晩結晶を析出させる。吸引ろ過し、乾燥して、ろ過ケーキをさらに精製し、ダサチニブ（化合物１）３５．４ｇを得る（収率：７２．５％，純度：９９．７％）。
【０１０２】
元素分析：Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ7Ｏ2Ｓ
理論値：Ｃ，  ５４．１５；  Ｈ，  ５．３７；  Ｎ，  ２０．０９；
実測値：Ｃ，  ５４．１４；  Ｈ，  ５．３７；  Ｎ，  ２０．０７
方法Ｂ−２：ダサチニブ（化合物１）の調製
２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物７）（３６．４ｇ，０．１ｍｏｌ）、ＤＭＦ（７２０ｍｌ）および２−クロロ−６−メチルアニリン（化合物８）（１７．０ｇ，０．１２ｍｏｌ）を反応フラスコに加えて、温度を２０℃に制御してＨＡＴＵ（４９．４ｇ，０．１３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．３ｇ，０．２５ｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌して反応させる。水（３６００ｍｌ）を加えて、吸引ろ過する。ろ過ケーキを取り出して水（３００ｍｌ）を加えて３０分間撹拌して洗浄し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄する。ジメチルスルホキシド１５０ｍｌを加えて撹拌しながら温度を６０〜７０℃に上げ、溶解した後保温しながら６００ｍｌの水とエタノールとの混合液（１：１）を加え、撹拌下で結晶を析出させた後温度を０℃まで下げて１０分間結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後水とエタノールとの混合液（１：１）を使用して洗浄を行い、真空乾燥する。ろ過ケーキを約５０℃で減圧（−０．０９５ＭＰａ）乾燥し、五酸化二リンを使用して補助乾燥して、ダサチニブ（化合物１）３８．６ｇを得る（収率：７９．１％，純度：９９．９１％）。
【０１０３】
元素分析：Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ7Ｏ2Ｓ
理論値：Ｃ，  ５４．１５；  Ｈ，  ５．３７；  Ｎ，  ２０．０９；
実測値：Ｃ，  ５４．０９；  Ｈ，  ５．４５；  Ｎ，  ２０．１３
方法Ｃ：ダサチニブ（化合物１）の調製
窒素ガスの雰囲気下で、２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物７）（７．３ｇ，０．０２ｍｏｌ）、ＰＤＣＰ（３．４ｍｌ，０．０２３ｍｏｌ）および２−クロロ−６−メチルアニリン（化合物８）（２．８ｍｌ，０．０２３ｍｏｌ）をジクロロメタン（３５ｍｌ）中に加え、撹拌して温度を下げ、０℃でトリエチルアミン（８．４ｍｌ，０．０６２ｍｏｌ）を滴下する。滴下完了後、室温で撹拌して一晩反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて１５分間撹拌した後吸引ろ過して、ダサチニブ（化合物１）粗生成物（純度９７．２％）を得る。
【０１０４】
ろ過ケーキをジメチルスルホキシド（３６ｍｌ）中に加えて撹拌しながら温度を６０〜７０℃に上げ、溶解した後保温しながら１４５ｍｌの水とエタノールとの混合液（１：１）を加え、撹拌しながら結晶を析出させた後温度を０℃まで下げて１０分間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後水とエタノールとの混合液（１：１）を使用して洗浄を行い、真空乾燥する。ろ過ケーキを約５０℃で減圧（−０．０９５ＭＰａ）乾燥し、五酸化二リンを使用して補助乾燥して、ダサチニブ（化合物１）７．９ｇを得る（収率：８０．９％，純度：９９．９５％）。図１を参照する。
【０１０５】
【表４】
0005581401.tif 000027
【０１０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）２．２４５（ｓ，３Ｈ），２．４１３〜２．４４６（ｓ，５Ｈ），２．４９１〜２．５０９（ｍ，４Ｈ），３．５２１〜３．５５７（ｑ，６Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），７．２４８〜７．３０５（ｍ，３Ｈ），８．２２６（ｓ，１Ｈ），９．８８３（ｓ，１Ｈ），１１．４７６（ｓ，１Ｈ）
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．２３３（ｓ，３Ｈ），２．４０３〜２．４３５，（ｓ，５Ｈ），２．４７３〜２．５０７（ｄ，４Ｈ），６．０４７（ｓ，１Ｈ），７．２３８〜７．２９２（ｍ，２Ｈ），７．３８６〜７．４００（ｄ，１Ｈ），８．２１８（ｓ，１Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）１８．７５６，２６．０３４，４４．０９８，５３．１８６，５８．９９７，６０．６５８，８３．０９８，１２６．１５７，１２７．４５８，１２８．６１２，１２９．４７４，１３２．９１０，１３４．００２，１３９．２８５，１４１．２８６，１５７．４１０，１６０．３９３，
１６２．９６４，１６５．６２９
ＥＳＩ（Ｍ＋１）：４９０．２７
実施例５  ２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル（化合物１１）の調製
６０％の水素化ナトリウム（１２．０ｇ，０．３０ｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍｌ）中に懸濁させ、温度を０℃まで下げる。４−アミノ−６−ブロモ−２−メチルピリミジニル（化合物９）（１８．７ｇ，０．１ｍｏｌ）を複数回に分けて加え、３０分間撹拌する。２−クロロチアゾール−５−蟻酸メチル（化合物１０）（１７．７ｇ，０．１ｍｏｌ）を複数回に分けて加え、温度を上げて４時間還流反応させ、室温まで温度を下げて一晩反応させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄し、乾燥して２５．８ｇの目的化合物１１を得る（収率７８．４％）。
【０１０７】
元素分析：Ｃ10Ｈ9ＢｒＮ4Ｏ2Ｓ
理論値：Ｃ，  ３６．４９；  Ｈ，  ２．７６；  Ｎ，  １７．０２；
実測値：Ｃ，  ３６．５１；  Ｈ，  ２．７７；  Ｎ，  １６．９９
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6):δ（ｐｐｍ）２．５８０（ｓ，３Ｈ），３．８２０（ｓ，３Ｈ），６．９６０  （Ｓ，１Ｈ），８．１６０（ｓ，１Ｈ），１２．３７６（ｓ，１Ｈ）Ｄ2Ｏ交換後消失；
13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）２５．７００，５２．８００，１０４．１６１，１２１．６６２，１４６．０１０，１５７．９１０，１５９．１２４，１６２．４１２，１６２．９４９，１６７．８７１；
前記合成方法を応用して：
２−クロロチアゾール−５−蟻酸エチルおよび化合物９によって、２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチルを調製し得る（収率：７５．５％）。
【０１０８】
元素分析：Ｃ11Ｈ11ＢｒＮ4Ｏ2Ｓ
理論値：Ｃ，  ３８．５０；  Ｈ，  ３．２３；  Ｎ，  １６．３２；
実測値：Ｃ，  ３８．６２；  Ｈ，  ３．２１；  Ｎ，  １６．３０
２−クロロチアゾール−５−蟻酸イソプロピルおよび化合物９によって、２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピルを調製し得る（収率：７６．９％）。
【０１０９】
元素分析：Ｃ12Ｈ13ＢｒＮ4Ｏ2Ｓ
理論値：Ｃ，  ４０．３５；  Ｈ，  ３．６７；  Ｎ，  １５．６８；
実測値：Ｃ，  ４０．３７；  Ｈ，  ３．６６；  Ｎ，  １５．７０
実施例６  ２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル（化合物６）の調製
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（化合物３）（６５ｇ，０．５ｍｏｌ）、２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル（化合物１１）（３２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）、ｎ−ブチルアルコール（２８０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８．３ｇ，０．２ｍｏｌ）を反応フラスコに加えて、８時間還流反応させる。温度を室温まで下げて一晩結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキをｎ−ブチルアルコールで洗浄する。乾燥して３１．７ｇの白色固体状の目的化合物６を得る（収率８３．８％）。
【０１１０】
融点：２４２．５℃
元素分析：Ｃ16Ｈ22Ｎ6Ｏ3Ｓ
理論値：Ｃ，  ５０．７８；  Ｈ，  ５．８６；  Ｎ，  ２２．２１；
実測値：Ｃ，  ５０．７６；  Ｈ，  ５．８６；  Ｎ，  ２２．２２
前記合成方法を応用して：
２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチルおよび化合物３によって、２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチルを調製し得る（収率：８０．６％）。
【０１１１】
元素分析：Ｃ17Ｈ24Ｎ6Ｏ3Ｓ
理論値：Ｃ，  ５２．０２；  Ｈ，  ６．１６；  Ｎ，  ２１．４１；
実測値：Ｃ，  ５２．０８；  Ｈ，  ６．１４；  Ｎ，  ２１．４１
２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピルおよび化合物３によって、２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピルを調製し得る（収率：７７．２％）。
【０１１２】
元素分析：Ｃ18Ｈ26Ｎ6Ｏ3Ｓ
理論値：Ｃ，  ５３．１８；  Ｈ，  ６．４５；  Ｎ，  ２０．６７；
実測値：Ｃ，  ５３．２１；  Ｈ，  ６．４５；  Ｎ，  ２０．６４
実施例７  ２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物１２）の調製
２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル（化合物１１）（３２．９ｇ，０．１ｍｏｌ）を事前に調製したＮａＯＨ（８．０ｇ，０．２ｍｏｌ）の水溶液（２５０ｍｌ）中に加え、室温で撹拌して一晩反応させる。吸引ろ過し、ろ液を反応フラスコに移し、温度を２０〜２５℃に制御して６Ｎの塩酸を使用してｐＨを６〜６．５に調節し、撹拌して２時間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、乾燥して２１．２ｇの目的化合物１２を得る（収率：７８．３％）。
【０１１３】
元素分析：Ｃ9Ｈ7ＢｒＮ4Ｏ2Ｓ
理論値：Ｃ，  ３４．３０；  Ｈ，  ２．２４；  Ｎ，  １７．７８；
実測値：Ｃ，  ３４．２６；  Ｈ，  ２．２７；  Ｎ，  １７．７７
前記合成方法を応用して：
２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸エチルによって、化合物１２を調製し得る（収率：８１．５％）。
【０１１４】
元素分析：Ｃ9Ｈ7ＢｒＮ4Ｏ2Ｓ
理論値：Ｃ，  ３４．３０；  Ｈ，  ２．２４；  Ｎ，  １７．７８；
実測値：Ｃ，  ３４．３２；  Ｈ，  ２．２４；  Ｎ，  １７．７７
２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸イソプロピルによって、化合物１２を調製し得る（収率：７６．３％）。
【０１１５】
元素分析：Ｃ9Ｈ7ＢｒＮ4Ｏ2Ｓ
理論値：Ｃ，  ３４．３０；  Ｈ，  ２．２４；  Ｎ，  １７．７８；
実測値：Ｃ，  ３４．２９；  Ｈ，  ２．２４；  Ｎ，  １７．７８
実施例８  ２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）−Ｎ−（２−クロロ−６−トルエン）チアゾール−５−ホルムアミド（化合物１４）の調製
方法Ａ：
２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物１２）（３１．５ｇ，０．１ｍｏｌ）、ＴＨＦ（３１５ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）を反応フラスコに加えて、温度を１０〜２０℃に制御して塩化オキサリル（２５．４ｇ，０．２ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１００ｍｌを滴下し、滴下完了後、室温で５時間撹拌反応させる。乾固するまで減圧濃縮して２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−カルボニルクロリド（化合物１３）を得、５００ｍｌのアセトニトリルを使用してそれを反応フラスコに移す。撹拌し、温度を１０〜１５℃に制御して２−クロロ−６−メチルアニリン（化合物８）（２１．２ｇ，０．１５ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液５００ｍｌを滴下する。滴下完了後、ＤＩＰＥＡ（５６ｇ，０．４ｍｏｌ）を加え、温度を３０℃に制御して一晩反応させる。温度を０〜５℃まで下げて１ｍｏｌ／Ｌの塩酸１０００ｍｌを加え、１時間撹拌する。吸引ろ過し、水でろ過ケーキを洗浄し、乾燥して２３．３ｇの目的化合物１４を得る（収率：５３．２％）。
【０１１６】
元素分析：Ｃ16Ｈ13ＢｒＣｌＮ5ＯＳ
理論値：Ｃ，  ４３．８０；  Ｈ，  ２．９９；  Ｎ，  １５．９６；
実測値：Ｃ，  ４３．８３；  Ｈ，  ２．９６；  Ｎ，  １５．９７
方法Ｂ：
２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物１２）（３１．５ｇ，０．１ｍｏｌ）、ＤＭＦ（６３０ｍｌ）および２−クロロ−６−メチルアニリン（化合物８）（１７．０ｇ，０．１２ｍｏｌ）を反応フラスコに加えて、温度を２０℃に制御してＨＡＴＵ（４５．６ｇ，０．２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．３ｇ，０．２５ｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌反応させる。水（３１５０ｍｌ）を加えて３０分間撹拌し、吸引ろ過する。乾燥して３１．２ｇの目的化合物１４を得る（収率：７１．１％）。
【０１１７】
元素分析：Ｃ16Ｈ13ＢｒＣｌＮ5ＯＳ
理論値：Ｃ，  ４３．８０；  Ｈ，  ２．９９；  Ｎ，  １５．９６；
実測値：Ｃ，  ４３．８６；  Ｈ，  ２．９５；  Ｎ，  １５．９８
方法Ｃ：
窒素ガスの雰囲気下で、２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物１２）（１５．８ｇ，０．０５ｍｏｌ）、ＰＤＣＰ（９．０ｍｌ，０．０６ｍｏｌ）および２−クロロ−６−メチルアニリン（化合物８）（７．４ｍｌ，０．０６ｍｏｌ）をジクロロメタン（６５０ｍｌ）に加え、撹拌して温度を下げ、０℃でトリエチルアミン（２０．４ｍｌ，０．１５ｍｏｌ）を滴下する。滴下完了後、室温で撹拌して一晩反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて１５分間撹拌した後吸引ろ過する。ろ過ケーキを取り出してジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）中に加え、撹拌しながら温度を６０〜７０℃まで上げ、溶解した後保温しながら３２０ｍｌの水とエタノールと（１：１）の混合液を加え、撹拌しながら結晶を析出させ、温度を０℃まで下げて１時間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後水とエタノールと（１：１）の混合液を使用して洗浄を行い、真空乾燥する。ろ過ケーキを約５０℃で減圧（−０．０９５ＭＰａ）乾燥し、五酸化二リンを使用して補助乾燥して、１７．０ｇの目的化合物１４を得る（収率：７７．５％）。
【０１１８】
実施例９  ダサチニブ（化合物１）の調製
方法Ａ：
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（化合物３）（６５ｇ，０．５ｍｏｌ）、２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）−Ｎ−（２−クロロ−６−トルエン）チアゾール−５−ホルムアミド（化合物１４）（４３．９ｇ，０．１ｍｏｌ）、ｎ−ブチルアルコール（６７０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８．３ｇ，０．２ｍｏｌ）を反応フラスコに加えて、７時間還流反応させる。室温まで温度を下げて一晩結晶を析出させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを取り出し、５００ｍｌ  ｎ−ブチルアルコールを加えて３０分間撹拌して洗浄し、吸引ろ過し、乾燥して４２．９ｇの白色固体状の目的化合物１を得る（収率８７．９％，純度：９９．３％）。
【０１１９】
元素分析：Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ7Ｏ2Ｓ
理論値：Ｃ，  ５４．１５；  Ｈ，  ５．３７；  Ｎ，  ２０．０９；
実測値：Ｃ，  ５４．１５；  Ｈ，  ５．３９；  Ｎ，  ２０．０６
方法Ｂ：
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（化合物３）（６５ｇ，０．５ｍｏｌ）、２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）−Ｎ−（２−クロロ−６−トルエン）チアゾール−５−ホルムアミド（化合物１４）（４３．９ｇ，０．１ｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（６５０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８．３ｇ，０．２ｍｏｌ）を反応フラスコに投入し、５時間還流反応させる。減圧濃縮してダサチニブ（化合物１）粗生成物（純度９５．４％）を得る。
【０１２０】
ダサチニブ（化合物１）粗生成物を１８０ｍｌのＤＭＦ中に加え、温度を６０℃まで上げて溶解させ、保温しながら５４０ｍｌの水とアセトンとの混合液（１：１）を加え、撹拌しながら結晶を析出させた後温度を０℃まで下げて１．５時間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後水とアセトンとの混合液（１：１）を使用して洗浄を行い、真空乾燥する。ろ過ケーキを約５０℃で減圧（−０．０９５ＭＰａ）乾燥し、五酸化ニリンを使用して補助乾燥して、３５．９ｇの白色固体状の目的化合物１を得る（収率７３．６％，純度：９９．５６％）。
【０１２１】
元素分析：Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ7Ｏ2Ｓ
理論値：Ｃ，  ５４．１５；  Ｈ，  ５．３７；  Ｎ，  ２０．０９；
実測値：Ｃ，  ５４．１９；  Ｈ，  ５．４２；  Ｎ，  ２０．００
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）２．２４３（ｓ，３Ｈ），２．４１１〜２．４４６（ｄ，５Ｈ），２．４９４〜２．５００（ｄ，４Ｈ），３．３９６〜３．５２３（ｑ，６Ｈ），４．３３３〜４．４５６（ｑ，１Ｈ），６．０４７（ｓ，１Ｈ），７．２５２〜７．３０４（ｔ，２Ｈ），７．３９８〜７．４１４（ｄ，１Ｈ），８．２１７（ｓ，１Ｈ），９．８７５（ｓ，１Ｈ），１１．４６７（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ（Ｍ＋１）：４９０．３３
実施例１０  ２−（６−（４−（２−ベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル（化合物１６、Ｐｇはベンジル基である）の調製
４つ口フラスコに２−（６−ブロモ−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル（化合物１１）（５．４６ｇ，０．０１７ｍｏｌ）、ベンジルオキシエチルビペラジン（化合物１５、Ｐｇはベンジル基である）（１１ｇ，０．０５ｍｏｌ）およびｎ−ブチルアルコール（５０ｍｌ）を加える。撹拌しながらＤＩＰＥＡ（５．５ｍｌ）を加えて、還流するまで温度を上げて４時間反応させ、反応した後室温で一晩結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを適量の冷凍したｎ−ブチルアルコールで洗浄する。恒量まで６０℃送風乾燥し、４．９５ｇの黄色固体状の目的化合物１６（Ｐｇはベンジル基である）を得る（収率：６３．７％）。
【０１２２】
元素分析：Ｃ23Ｈ28Ｎ6Ｏ3Ｓ
理論値：Ｃ，  ５８．９５；  Ｈ，  ６．０２；  Ｎ，  １７．９４；
実測値：Ｃ，  ５８．８４；  Ｈ，  ６．１１；  Ｎ，  １７．９１
前記合成方法を応用して：
ｐ−メトキシベンジルオキシエチルピペラジンによって、２−（６−（４−（２−ｐ−メトキシベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチルを表す化合物１６（Ｐｇはｐ−メトキシベンジル基である）を調製し得る（収率：５９．７％）。
【０１２３】
元素分析：Ｃ24Ｈ30Ｎ6Ｏ4Ｓ
理論値：Ｃ，  ５７．８１；  Ｈ，  ６．０６；  Ｎ，  １６．８６；
実測値：Ｃ，  ５７．７６；  Ｈ，  ６．１３；  Ｎ，  １６．７９
メトキシメトキシエチルピペラジンによって、２−（６−（４−（２−メトキシメトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチルを表す化合物１６（Ｐｇはメトキシメチル基である）を調製し得る（収率：６１．２％）。
【０１２４】
元素分析：Ｃ18Ｈ26Ｎ6Ｏ4Ｓ
理論値：Ｃ，  ５１．１７；  Ｈ，  ６．２０；  Ｎ，  １９．８９；
実測値：Ｃ，  ５１．１１；  Ｈ，  ６．３１；  Ｎ，  １９．９２
エトキシエトキシエチルピペラジンによって、２−（６−（４−（２−エトキシエトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチルを表す化合物１６（Ｐｇはエトキシエチル基である）を調製し得る（収率：５５．２％）。
【０１２５】
元素分析：Ｃ20Ｈ30Ｎ6Ｏ4Ｓ
理論値：Ｃ，  ５３．３２；  Ｈ，  ６．７１；  Ｎ，  １８．６５；
実測値：Ｃ，  ５３．２５；  Ｈ，  ６．８４；  Ｎ，  １８．６１
メチルチオメトキシエチルピペラジンによって、２−（６−（４−（２−メチルチオメトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチルを表す化合物１６（Ｐｇがメチルチオメチル基である）を調製し得る（収率：５０．３％）。
【０１２６】
元素分析：Ｃ18Ｈ26Ｎ6Ｏ3Ｓ2
理論値：Ｃ，  ４９．３０；  Ｈ，  ５．９８；  Ｎ，  １９．１６；
実測値：Ｃ，  ４９．３７；  Ｈ，  ６．０４；  Ｎ，  １９．１１
実施例１１  ２−（６−（４−（２−ベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物１７、Ｐｇはベンジル基である）を調製し得る。
【０１２７】
４つ口フラスコに水酸化ナトリウム（１．２７ｇ，０．０３２ｍｏｌ）および水（２５ｍｌ）を加え、６０℃以下で２−（６−（４−（−２−ベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル（化合物１６、Ｐｇはベンジル基である）（４．９５ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を加える。温度を８０℃まで上げて４時間反応させ、反応完了後、温度を室温まで下げて６Ｎの塩酸でｐＨを２まで調節する。室温で一晩結晶を成長させる。吸引ろ過し、恒量まで６０℃送風乾燥し、淡黄色固体状の目的化合物１７（Ｐｇはベンジル基である）４．７ｇを得る（収率：９７．９％）。
【０１２８】
元素分析：Ｃ22Ｈ26Ｎ6Ｏ3Ｓ
理論値：Ｃ，  ５８．１３；  Ｈ，  ５．７７；  Ｎ，  １８．４９；
実測値：Ｃ，  ５８．１８；  Ｈ，  ５．８３；  Ｎ，  １８．４３
前記合成方法を応用して：
２−（６−（４−（２−ｐ−メトキシベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル（化合物１６、Ｐｇはｐ−メトキシベンジル基である）によって、２−（６−（４−（２−ｐ−メトキシベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物１７、Ｐｇはｐ−メトキシベンジル基である）を調製し得る（収率：９２．２％）。
【０１２９】
元素分析：Ｃ23Ｈ28Ｎ6Ｏ4Ｓ
理論値：Ｃ，  ５７．０１；  Ｈ，  ５．８２；  Ｎ，  １７．３４；
実測値：Ｃ，  ５７．１０；  Ｈ，  ５．９０；  Ｎ，  １７．３０
２−（６−（４−（２−メトキシメトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル（化合物１６、Ｐｇはメトキシメチル基である）によって、２−（６−（４−（２−メトキシメトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物１７、Ｐｇはメトキシメチル基である）を調製し得る（収率：９４．７％）。
【０１３０】
元素分析：Ｃ17Ｈ24Ｎ6Ｏ4Ｓ
理論値：Ｃ，  ４９．９９；  Ｈ，  ５．９２；  Ｎ，  ２０．５７；
実測値：Ｃ，  ５０．０３；  Ｈ，  ５．９９；  Ｎ，  ２０．６１
２−（６−（４−（２−エトキシエトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル（化合物１６、Ｐｇはエトキシエチル基である）によって、２−（６−（４−（２−エトキシエトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸を表す化合物１７（Ｐｇはエトキシエチル基である）を調製し得る（収率：９５．２％）。
【０１３１】
元素分析：Ｃ19Ｈ28Ｎ6Ｏ4Ｓ
理論値：Ｃ，  ５２．２８；  Ｈ，  ６．４７；  Ｎ，  １９．２５；
実測値：Ｃ，  ５２．２５；  Ｈ，  ６．４３；  Ｎ，  １９．２１
２−（６−（４−（２−メチルチオメトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル（化合物１６、Ｐｇはメチルチオメチル基である）によって、２−（６−（４−（２−メチルチオメトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸を表す化合物１７（Ｐｇはメチルチオメチル基である）を調製し得る（収率：９１．５％）。
【０１３２】
元素分析：Ｃ17Ｈ24Ｎ6Ｏ3Ｓ2
理論値：Ｃ，  ４８．０９；  Ｈ，  ５．７０；  Ｎ，  １９．８０；
実測値：Ｃ，  ４８．１３；  Ｈ，  ５．７９；  Ｎ，  １９．７７
実施例１２  ベンジル基で保護したダサチニブ（化合物１９、Ｐｇはベンジル基である）の調製
窒素ガスの雰囲気下で、２−（６−（４−（２−ベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物１７，Ｐｇはベンジル基である）（１３．６ｇ，０．０３ｍｏｌ）、ＰＤＣＰ（５．４ｍｌ，０．０３６ｍｏｌ）および２−クロロ−６−メチルアニリン（化合物８）（４．４ｍｌ，０．０３６ｍｏｌ）をジクロロメタン（５５ｍｌ）中に加え、撹拌し、０℃まで温度を下げてトリエチルアミン（１２．３ｍｌ，０．０９ｍｏｌ）を滴下する。滴下完了後、室温で撹拌して一晩反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて１０分間撹拌した後吸引ろ過する。恒量まで６０℃送風乾燥し、目的化合物１９（Ｐｇはベンジル基である）１１．２ｇを得る（収率：６４．７％）。
元素分析：Ｃ29Ｈ32ＣｌＮ7Ｏ2Ｓ
理論値：Ｃ，  ６０．２５；  Ｈ，  ５．５８；  Ｎ，  １６．９６；
実測値：Ｃ，  ６０．２１；  Ｈ，  ５．５１；  Ｎ，  １６．９２
前記合成方法を応用して：
２−（６−（４−（２−ｐ−メトキシベンジルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物１７、Ｐｇはｐ−メトキシベンジル基である）によって、ｐ−メトキシベンジル基で保護したダサチニブを表す化合物１９（Ｐｇはｐ−メトキシベンジル基である）を調製し得る（収率：５９．１％）。
元素分析：Ｃ30Ｈ34ＣｌＮ7Ｏ3Ｓ
理論値：Ｃ，  ５９．２５；  Ｈ，  ５．６４；  Ｎ，  １６．１２；
実測値：Ｃ，  ５９．２１；  Ｈ，  ５．７０；  Ｎ，  １６．１８
２−（６−（４−（２−メトキシメトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物１７、Ｐｇはメトキシメチル基である）によって、メトキシメチル基で保護したダサチニブを表す化合物１９（Ｐｇはメトキシメチル基である）を調製し得る（収率：６６．４％）。
【０１３３】
元素分析：Ｃ24Ｈ30ＣｌＮ7Ｏ3Ｓ
理論値：Ｃ，  ５４．１８；  Ｈ，  ５．６８；  Ｎ，  １８．４３；
実測値：Ｃ，  ５４．２２；  Ｈ，  ５．７１；  Ｎ，  １８．４０
２−（６−（４−（２−エトキシエトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル（化合物１７、Ｐｇはエトキシエチル基である）によって、エトキシエチル基で保護したダサチニブを表す化合物１９（Ｐｇはエトキシエチル基である）を調製し得る（収率：４８．６％）。
【０１３４】
元素分析：Ｃ26Ｈ34ＣｌＮ7Ｏ3Ｓ
理論値：Ｃ，  ５５．７５；  Ｈ，  ６．１２；  Ｎ，  １７．５０；
実測値：Ｃ，  ５５．７１；  Ｈ，  ６．１９；  Ｎ，  １７．５４
２−（６−（４−（２−メチルチオメトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物１７、Ｐｇはメチルチオメチル基である）によって、メチルチオメチル基で保護したダサチニブを表す化合物１９（Ｐｇはメチルチオメチル基である）を調製し得る（収率：５９．５％）。
【０１３５】
元素分析：Ｃ24Ｈ30ＣｌＮ7Ｏ2Ｓ2
理論値：Ｃ，  ５２．５９；  Ｈ，  ５．５２；  Ｎ，  １７．８９；
実測値：Ｃ，  ５２．６１；  Ｈ，  ５．６０；  Ｎ，  １７．８３
実施例１３  ダサチニブ（化合物１）の調製
ベンジル基で保護したダサチニブ（化合物１９，Ｐｇはベンジル基である）（５．８ｇ，０．０１ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中に加え、温度を−１５℃まで下げ、１Ｍ三塩化ほう素のジクロロメタン（６０ｍｌ，０．０６ｍｏｌ）溶液を滴下し、保温して５時間撹拌反応した後室温で一晩反応させる。反応液を徐々に氷水中に加える。吸引ろ過し、ダサチニブ（化合物１）粗生成物（純度：９８．３％）を得、ろ過ケーキをジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）中に直接に加え、撹拌しながら温度を６０〜７０℃まで上げ、溶解した後保温しながら８０ｍｌの水とエタノールとの混合液（１：１）を加え、撹拌しながら結晶を析出させた後、０℃まで温度を下げて１０分間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後、水とエタノールとの混合液（１：１）で洗浄して、真空乾燥する。ろ過ケーキを約５０℃で減圧（−０．０９５ＭＰａ）乾燥し、五酸化二リンで補助乾燥し、ダサチニブ（化合物１）４．０１ｇを得る（収率：８２．２％，純度：９９．９２％）。
【０１３６】
前記合成方法を応用して：
ｐ−メトキシベンジルで保護したダサチニブ（化合物１９、Ｐｇはｐ−メトキシベンジル基である）によって、ダサチニブ、すなわち化合物１を調製し得る（収率：７７．３％，純度：９９．７２％）。
【０１３７】
メトキシメチル基で保護したダサチニブ（化合物１９、Ｐｇはメトキシメチル基である）によって、ダサチニブ、すなわち化合物１を調製し得る（収率：７０．６％，純度：９９．８０％）。
【０１３８】
エトキシエチル基で保護したダサチニブ（化合物１９、Ｐｇはエトキシエチル基である）によって、ダサチニブ、すなわち化合物１を調製し得る（収率：７２．５％，純度：９９．５３％）。
【０１３９】
メチルチオメチル基で保護したダサチニブ（化合物１９、Ｐｇはメチルチオメチル基である）によって、ダサチニブ、すなわち化合物１を調製し得る（収率：８０．７％，純度：９９．６１％）。
【０１４０】
実施例１４  ２−（６−（４−（２−アセトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物１７、Ｐｇはアセチル基である）の調製
４つ口フラスコに２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物７）（３０ｇ，０．０８２ｍｏｌ）、ピリジン（３００ｍｌ）およびＤＭＡＰ（０．３ｇ）を加え、温度を３０℃に制御して無水酢酸（２５ｍｌ）を滴下する。滴下完了後温度を５０℃まで上げて保温して一晩反応させる。反応完了後、温度を室温まで下げて結晶を成長させる。吸引ろ過し、適量のジクロロメタンで洗浄する。ろ過ケーキを取り出してジクロロメタン（１５０ｍｌ）を加えて室温で３０分間撹拌し、吸引ろ過し、恒量まで６０℃送風乾燥し、淡黄色〜オフホワイト固体状の目的化合物１７（Ｐｇはアセチルである）２４ｇを得る（収率：７１．７％）。
【０１４１】
融点：２４１℃
純度：９８．３％（ＨＰＬＣ、面積百分率法）
【０１４２】
【表５】
0005581401.tif 000028
【０１４３】
元素分析：Ｃ17Ｈ22Ｎ6Ｏ4Ｓ
理論値：Ｃ，  ５０．２３；  Ｈ，  ５．４６；  Ｎ，  ２０．６８；
実測値：Ｃ，  ５０．２５；  Ｈ，  ５．４８；  Ｎ，  ２０．６２
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）:δ（ｐｐｍ）２．０９３（ｓ，３Ｈ），２．４５５（ｓ，３Ｈ），２．５４８（ｓ，４Ｈ），３．１１８〜３．２１４（ｄ，４Ｈ），３．５９１（ｓ，２Ｈ），４．３４０（ｓ，２Ｈ），６．１６５（ｓ，１Ｈ），７．９８４（ｓ，１Ｈ），１１．３１２〜１１．７３６（ｄ，１Ｈ）Ｄ2Ｏを加えた後消失、１２．８２４（ｓ，１Ｈ）Ｄ2Ｏ交換後消失。
【０１４４】
13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）２１．２６２，２５．９４３，４０．９１６，４１．０９２，５１．０９６，５４．５７８，５８．６７１，８４．０１５，１２２．１４３，１４５．４０７，１５７．６５１，１６２．４２４，１６３．７４３，１６５．８６４，１７０．５３２。
【０１４５】
ＥＳＩ：（Ｍ＋１）：４０６．４８，  Ｍ：４０５．４７
前記合成方法を応用して：
安息香酸無水物によって、２−（６−（４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸を表す化合物１７（Ｐｇはベンゾイル基である）を調製し得る（収率：７４．２％）。
元素分析：Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ4Ｓ
理論値：Ｃ，  ５６．４０；  Ｈ，  ５．１６；  Ｎ，  １７．９４；
実測値：Ｃ，  ５６．４５；  Ｈ，  ５．１１；  Ｎ，  １７．９２
実施例１５  アセチル基で保護したダサチニブ（化合物１９、Ｐｇはアセチルである）の調製
方法Ａ：
４つ口フラスコに２−（６−（４−（２−アセトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物１７、Ｐｇはアセチル基である）（３０ｇ，０．０７４ｍｏｌ）、ジクロロメタン（２７０ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）を加える。温度を下げて、０℃〜５℃以下で塩化オキサリル（１２．７ｍｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍｌ）を滴下する。滴下完了後、温度を室温まで上げて３時間反応させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキおよびジクロロメタン（３００ｍｌ）を反応フラスコに加え、撹拌して温度を０℃まで下げて、２−クロロ−６−メチルアニリン（化合物８）（１３．６ｍｌ，０．１１ｍｏｌ）を加え、ＤＩＰＥＡ（２１ｍｌ，０．１２ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３０ｍｌ）を滴下する。滴下完了後、室温で２時間反応させる。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて３０分間撹拌した後吸引ろ過する。恒量まで６０℃送風乾燥し、目的化合物１９（Ｐｇはアセチル基である）１６ｇを得る（収率：４０．８％）。
【０１４６】
融点：２９５．２℃
純度：９８．５％（ＨＰＬＣ、面積百分率法）
【０１４７】
【表６】
0005581401.tif 000029
【０１４８】
元素分析：Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ7Ｏ3Ｓ
理論値：Ｃ，  ５４．３８；  Ｈ，  ５．３２；  Ｎ，  １８．５０；
実測値：Ｃ，  ５４．４２；  Ｈ，  ５．４０；  Ｎ，  １８．５５
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）２．０３０（ｓ，３Ｈ），２．２４５（ｓ，３Ｈ），２．３７２〜２．４１４（ｄ，３Ｈ），２．５８４〜２．６０５（ｔ，６Ｈ），３．５１７（ｓ，４Ｈ），４．１３３〜４．１５５（ｔ，２Ｈ），６．０５６（ｓ，１Ｈ），７．２４８〜７．３０５（ｍ，２Ｈ），７．４００〜７．４１４（ｔ，１Ｈ），８．２２６（ｓ，１Ｈ），９．８８３（ｓ，１Ｈ），１１．８４５（ｓ，１Ｈ）
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．０２０〜２．０５５（ｄ，３Ｈ），２．２４０〜２．２７８（ｄ，３Ｈ），２．３６７〜２．４４１（ｔ，３Ｈ），２．４９１〜２．５０１（ｄ，４Ｈ），２．５４６〜２．５９２（ｑ，２Ｈ），３．４２３（ｓ，１Ｈ），３．５１４（ｓ，１Ｈ），４．１２２〜４．１４４（ｔ，１Ｈ），６．０５４（ｓ，１Ｈ），７．２４０〜７．２９６（ｍ，２Ｈ），７．３９１〜７．４０６（ｄ，１Ｈ），８．２３０（ｍ，１Ｈ）。
【０１４９】
13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）１８．７５９，２１．２３７，２６．０３４，４４．０５３，５２．８６６，５６．４８０，６１．６９５，８３．１９８，１２６．０８０，１２７．４５８，１２８．５９４，１２９．４７３，１３２．９２１，１３４．０３６，１３９．２９７，１４１．３２０，１５７．５３２，１６０．４１１，１６３．００１，１６５．６１７，１７０．７８０
ＥＳＩ：（Ｍ）５３１．２９
前記合成方法Ａを応用して：
２−（６−（４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物１７、Ｐｇはベンゾイル基である）によって、ベンゾイル基で保護したダサチニブを表す化合物１９（Ｐｇはベンゾイル基である）を調製し得る（収率：４３．１％）。
【０１５０】
元素分析：Ｃ29Ｈ30ＣｌＮ7Ｏ3Ｓ
理論値：Ｃ，  ５８．８３；  Ｈ，  ５．１１；  Ｎ，  １６．５６；
実測値：Ｃ，  ５８．８９；  Ｈ，  ５．１９；  Ｎ，  １６．５８
方法Ｂ：
窒素ガス雰囲気下で、２−（６−（４−（２−アセトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物１７，Ｐｇはアセチル基である）（８．５ｇ，０．０２１ｍｏｌ）、ＰＤＣＰ（３．４ｍｌ，０．０２３ｍｏｌ）および２−クロロ−６−メチルアニリン（化合物８）（２．８１ｍｌ，０．０２３ｍｏｌ）をジクロロメタン（３４ｍｌ）中に加え、撹拌し、０℃まで温度を下げてトリエチルアミン（８．４ｍｌ，０．０６２ｍｏｌ）を滴下する。滴下完了後、室温で撹拌して一晩反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて１０分間撹拌した後吸引ろ過する。恒量まで６０℃送風乾燥し、淡黄色〜ホワイト固体状の目的化合物１９（Ｐｇはアセチル基である）７．９８ｇを得る（収率：７１．７％）。
【０１５１】
融点：２９５．５℃。
【０１５２】
元素分析：Ｃ24Ｈ28ＣｌＮ7Ｏ3Ｓ
理論値：Ｃ，  ５４．３８；  Ｈ，  ５．３２；  Ｎ，  １８．５０；
実測値：Ｃ，  ５４．３２；  Ｈ，  ５．３８；  Ｎ，  １８．５７
前記合成方法Ｂを応用して：
２−（６−（４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸（化合物１７、Ｐｇはベンゾイル基である）によって、ベンゾイル基で保護したダサチニブを表す化合物１９（Ｐｇはベンゾイル基である）を調製し得る（収率：７６．３％）。
【０１５３】
元素分析：Ｃ29Ｈ30ＣｌＮ7Ｏ3Ｓ
理論値：Ｃ，  ５８．８３；  Ｈ，  ５．１１；  Ｎ，  １６．５６；
実測値：Ｃ，  ５８．８７；  Ｈ，  ５．１９；  Ｎ，  １６．６１
実施例１６  ダサチニブ（化合物１）の調製
４つ口フラスコに水酸化ナトリウム（９．５ｇ，０．２４ｍｏｌ）、水（１５０ｍｌ）、アセチル基で保護したダサチニブ（化合物１９、Ｐｇはアセチル基である）（３０ｇ，０．０５７ｍｏｌ）を加え、５０℃で保温して２時間反応させる。温度を２５℃以下まで下げて６Ｎの塩酸でｐＨを４まで調節する。室温で一晩結晶を成長させる。吸引ろ過し、ダサチニブ（化合物１）粗生成物（純度９７．６％）を得る。これをジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）中に加えて撹拌しながら温度を６０〜７０℃に上げ、溶解した後、保温しながら４００ｍｌの水とエタノールとの混合液（１：１）を加え、撹拌しながら結晶を析出させた後、温度を０℃まで下げて２時間をかけて結晶を成長させる。吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後、水とエタノールとの混合液（１：１）を使用して洗浄を行い、真空乾燥する。ろ過ケーキを約５０℃で減圧（−０．０９５ＭＰａ）乾燥し、五酸化二リンを使用して補助乾燥して、ダサチニブ（化合物１）２４．５ｇを得る（收率：８８．７％，？度：９９．９３％）。
【０１５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）２．２４３（ｓ，３Ｈ），２．４１１〜２．４４０（ｓ，３Ｈ），２．４８４〜２．５０７（ｄ，４Ｈ），３．５１３〜３．５５４（ｑ，６Ｈ），４．４４３〜４．４６４（ｔ，１Ｈ），６．０５２（ｓ，１Ｈ），７．２４６〜７．３０４（ｍ，２Ｈ），７．３９８〜７．４１３（ｄ，１Ｈ），８．２２３（ｓ，１Ｈ），９．８８１（ｓ，１Ｈ），１１．４７４（ｓ，１Ｈ）
同様な方法で、
ベンゾイル基で保護したダサチニブ（化合物１９、Ｐｇはベンゾイル基である）によって、ダサチニブ、すなわち化合物１を調製し得る（収率：８２．５％、純度：９９．５５％）。
【０１５５】
実施例１７  ダサチニブ（化合物１）の調製
窒素ガス雰囲気下で、２−（６−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルピリミジニル−４−アミノ）チアゾール−５−蟻酸メチル（化合物６）（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ＰＤＣＰ（０．２ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−メチルアニリン（化合物８）（０．１８ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に加え、撹拌し、０℃まで温度を下げてトリエチルアミン（０．５５ｍｌ，４ｍｍｏｌ）を滴下する。滴下完了後、室温で撹拌して一晩反応させる。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて１０分間撹拌した後吸引ろ過する。恒量まで６０℃送風乾燥し、ダサチニブ（化合物１）０．２ｇを得る（収率：３２．０％）。
【０１５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（ｐｐｍ）２．２３８（ｓ，３Ｈ），２．４０６〜２．４３１（ｄ，５Ｈ），２．４９７〜２．５０２（ｄ，４Ｈ），３．３９８〜３．５２４（ｑ，６Ｈ），４．３３５〜４．４５７（ｑ，１Ｈ），６．０４９（ｓ，１Ｈ），７．２５４〜７．３０５（ｔ，２Ｈ），７．３８６〜７．４１０（ｄ，１Ｈ），８．２１８（ｓ，１Ｈ），９．８７６（ｓ，１Ｈ），１１．４６９（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ（Ｍ＋１）：４９０．３３
【産業上の利用可能性】
【０１５７】
本発明により提供されるダサチニブの合成ルートおよび方法は、簡易であり、生産効率が高く、工業化の量産において有利である。
【図１】
0005581401.tif 000046
【図２】
0005581401.tif 000047