(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0005562634.tif 000178
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｗは：
【化２】
0005562634.tif 000179
を表し；
ここにおいて、
Ｒ３は、独立して、フッ素、シアノ、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−イソブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−ヘキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋を表し；Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、Ｃ１−６アルキル、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋を表し；Ｒ８は、水素、ハロ、Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲｃＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲｃＣ（ＮＨ）Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、または（ＣＨ２）ｎＣ５−１０アリールを表し、前記ヘテロシクリルおよびアリールは必要に応じて置換され、
または、
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、Ｃ１−６アルキル、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋を表し；Ｒ４は、独立して、フッ素、シアノ、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−イソブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−ヘキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋を表し；Ｒ８は、ハロ、Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲｃＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲｃＣ（ＮＨ）Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、または（ＣＨ２）ｎＣ５−１０アリールを表し、前記ヘテロシクリルおよびアリールは必要に応じて置換され、
または、Ｗは：
【化３】
0005562634.tif 000180
を表し；
ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、Ｃ１−６アルキル、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋を表し；Ｒ８は、水素、ハロ、Ｎ（Ｒｃ）２，−Ｃ（Ｏ）Ｒ５，ＮＲｃＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲｃＣ（ＮＨ）Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎＣ５−１０アリールを表し、前記ヘテロシクリルおよびアリールは必要に応じて置換され、
または、Ｗは：
【化４】
0005562634.tif 000181
で表され；
ここにおいて、Ｒａは（ＣＨ２）ｎＲａａを表し；
Ｒａａは：
【化５】
0005562634.tif 000182
を表し；
ここにおいて、ＲａａにおけるＲ３は、独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、Ｃ１−６アルキル、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋を表し；ＲａａにおけるＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、Ｃ１−６アルキル、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋を表し；Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、Ｃ１−６アルキル、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋を表し；Ｒ８は、水素、ハロ、Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲｃＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲｃＣ（ＮＨ）Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎＣ５−１０アリールを表し、前記ヘテロシクリルおよびアリールは必要に応じて置換され；
または、
ＲａａにおけるＲ３は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、Ｃ１−６アルキル、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋を表し；ＲａａにおけるＲ４は、独立して、ハロゲン、シアノ、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−イソブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−ヘキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋を表し；Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、Ｃ１−６アルキル、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋を表し；Ｒ８は、ハロ、Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲｃＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲｃＣ（ＮＨ）Ｈまたは（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、前記ヘテロシクリルは必要に応じて置換され；
与えられたＲ３、Ｒ４およびＲ７の少なくともいずれかは−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋であり；
Ｊは、ＮまたはＣＲ１を表し；
Ｋは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１を表し；
Ｈｅｔは、０〜４個のＲ２基で置換された５〜６員の窒素含有複素環を表し；
Ｔは、水素、ハロゲン、ＯＲ１またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１は、独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｍは、負電荷、Ｈまたは医薬的に許容可能な金属塩もしくはアンモニウム塩であり、但しＷが複数の正電荷を有する部分を含むとき、全体で中性となるように適切な数のＬ−が存在し；
Ｒ２およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１またはＣ１−６アルキルを表し；
ＸおよびＹは、独立して、Ｏ、ＮＲｘ、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２、（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎＳ−または−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｘ）２−であり；
Ｚ＊は、（ＣＨ２）ｎであり、これは、１〜４個のＲｂで置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｃ６−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールを表し、前記アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて置換され；
Ｑは、
【化６】
0005562634.tif 000183
からなる群から選択され：
式中、Ｚは、Ｎ＋または炭素を表し；そしてＡは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２、ＮＲｘまたはＮ＋（Ｒｘ）２であり；
＋は、正電荷イオンを表し；
Ｌ−は、分子において荷電平衡をもたらすために必要とされるときに存在する医薬的に許容可能な対イオンを表し；
ａおよびｂは、１、２または３であり；
αは、Ｏ、ＳまたはＮＲｓを表し；
β、δ、λ、μおよびσは、ＣＲｔ、ＮまたはＮ＋Ｒｓを表すが、但し、β、δ、λ、μおよびσのうちの１つだけがＮ＋Ｒｓであり；
各Ｒｂは、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；フェニル；−ＮＨＳＯ２Ｒｃ；−ＯＲｃ、−ＳＲｃ；−Ｎ（Ｒｃ）２；−Ｎ＋（Ｒｃ）３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；ホルムアミジニル、−ＣＯ２Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ；−ＮＨＣ（Ｏ）２Ｒｃ；グアニジニル；カルバムイミドイルまたはウレイドを表し、前記フェニルおよびヘテロアリールは、必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、独立して、水素、−Ｃ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基またはＣ６−１０アリールを表し、前記アリールは、必要に応じて、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；フェニル；−ＮＨＳＯ２Ｒｊ；−ＯＲ１、−ＳＲｊ；−Ｎ（Ｒｊ）２；−Ｎ＋（Ｒｊ）３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ）２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；ホルムアミジニル、−ＣＯ２Ｒｊ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｊ；−ＮＨＣ（Ｏ）２Ｒｊ；グアニジニル；カルバムイミドイルまたはウレイドの１〜４個の基で置換され、前記フェニルおよびヘテロアリールは、必要に応じて置換され、ここで、Ｒｊは、水素、−Ｃ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基またはＣ６−１０アリールからなる群から選択され、
各Ｒｓは、独立して、水素；フェニル、あるいは、置換されていないかもしくは１〜４個のＲｂ基で置換されている−Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキルを表し；
各Ｒｔは、独立して、水素；ハロ；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｕＲｖ；−ＯＲｕ；−ＳＲｕ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲｕＲｖ；−ＣＯＯＲｃ；−ＳＯＲｕ；−ＳＯ２Ｒｕ；−ＳＯ２ＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＳＯ２Ｒｖ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｕ；−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｕ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＣＯ２Ｒｖ；−ＮＲｕＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｗ；−ＯＣＯ２Ｒｖ；置換されていないかもしくは１〜４個のＲｂ基で置換されている−Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキルを表し；
ＲｕおよびＲｖは、水素、あるいは、置換されていないかもしくは１〜４個のＲｂ基で置換されている−Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキルを表し；
各Ｒｗは、独立して、水素；置換されていないかもしくは１〜４個のＲｂ基で置換されている−Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキル；必要に応じて１〜４個のＲｂ基で置換されているＣ３−６シクロアルキル；必要に応じて１〜４個のＲｂ基で置換されているフェニル、あるいは、必要に応じて１〜４個のＲｂ基で置換されているヘテロアリールを表し；
Ｒｘは、水素、あるいは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｃＲｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−のうちの１個または２個で中断されているＣ１−８直線状または分枝アルキル鎖を表し、前記アルキル鎖は、置換されていないか、または、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ３、ＯＲｗ、ＳＲｗ、ＳＯＲｗ、ＳＯ２Ｒｗ、ＮＲｃＲｗ、Ｎ＋（Ｒｃ）２Ｒｗ、Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｗ、ＳＯ２ＮＲｃＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｗ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｃＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲｃＣ（ＮＨ）Ｈ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｗ、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールもしくは複素環式基のうちの１〜４個で置換されており、前記フェニル、ヘテロアリールおよび複素環式基は、必要に応じて、１〜４個のＲｂ基または１〜２個のＣ１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されており、前記アルキル基は、置換されていないか、または１〜４個のＲｂ基で置換されており；
ＲｙおよびＲｚは、水素；フェニル；置換されていないかまたは１〜４個のＲｂ基で置換されていて、かつ、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｃＲｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−で中断されている−Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキルを表し；そしてｍは、０〜１を表し；ｎは、０〜６を表し；ここで、値が０のときは、結合が存在すると理解される、
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ３およびＲ４の一方が、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋であり、かつ、他方が、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
ＸがＯであり；かつＹが（ＣＨ２）ｎＮＲ１ＣＯ−、結合、−（ＣＨ２）ｎＳ−または（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｘ）２である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
以下の化合物：
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−ピリジニウムエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［６−（２−ピリジニウムエトキシ）−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［６−（２−ピリジニウムエトキシ）−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［６−（４−ピリジニウムブトキシ）−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［４−クロロ−３−メチル−５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［７−クロロ−３−メチル−５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［４−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［４−（３−ピリジニウム−１−イルプロポキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−６−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［６−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［６−（４−ピリジニウム−１−イルブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［６−（５−ピリジニウム−１−イルペントキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［６−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［６−（６−ピリジニウム−１−イルヘキソキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［４−クロロ−３−メチル−５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［４，５，７−トリフルオロ−６−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［７−クロロ−３−メチル−５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−｛［（｛５−［４−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５−（モルホリン−４−イル−メチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（４，７−ジクロロ−５−｛［（３−（ピリジニウム−１−イルプロピル）チオ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−（｛［（４，７−ジクロロ−５−｛［（３−（ピリジニウム−１−イルプロピル）チオ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素−（｛［５−（アミノメチル）−チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素−（｛［（５−｛［（３−アミノプロピル）チオ］メチル｝チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
アンモニウム−４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（アミノメチル）チエノ［２，３−ｂ］チエン−２−イル）スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル−［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル−［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−メチル］−ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（４−アンモニオブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル−［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
６−メチルスルホニルピリジン−３−イル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−４−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル−［（｛［５−（アンモニオエトキシ）−７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−４−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−４−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（アンモニオエトキシ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（アンモニオエトキシ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル−［（｛［５−（アンモニオエトキシ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−４−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−７−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−７−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［６−（２−アンモニオエトキシ）−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［４−（２−アンモニオエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［３，４−ビス（３−アンモニオプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［３，４−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［４，５−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝−スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［６−（２−アンモニオエトキシ）−５−（２−｛［２，３−ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝−エトキシ−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−６−（２−｛［２，３−ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝−エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［６−（２−アンモニオエトキシ）−５−（２−｛［３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル］−アミノ｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−６−（２−｛［３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル］−アミノ｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル（｛［（６−（２−アンモニオエトキシ）−５−｛２−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル｛［（５−（２−アンモニオエトキシ）−６−｛２−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−（｛［（６−（２−アンモニオエトキシ）−５−｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−（｛［（５−（２−アンモニオエトキシ）−６−｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル｛［（｛５−［２−ジメチルアンモニオ−エトキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−（｛［（５−｛２−［（イミニオメチル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５−（２−｛［（ジメチルイミニオ）−メチル］アミノ｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−（２−（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛６−（２−（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）エトキシ）−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−（４−メチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］−ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（５−｛２−［４−（３−アジドプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（６−｛２−［４−（３−アジドプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］エトキシ｝−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（６−｛２−［４−（３−アジドプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］エトキシ｝−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−｛２−［ビス（２−シアノエチル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５−（２−｛４−［３−（１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）プロピル］−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛６−［２−（４−｛３−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロピル｝−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）エトキシ］−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−｛２−［ビス（３−アンモニオプロピル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−｛３−［ビス（３−アミノプロピル）アミノ］プロポキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−｛３−［（４−アミノブチル）−（３−アミノプロピル）アミノ］プロポキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−｛３−［ビス（３−アミノプロピル）アミノ］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３−｛ビス［３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−アミノ｝プロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３−｛［４−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブチル］［３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝プロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）−メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３−｛ビス［３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−アミノ｝プロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３−｛［４−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブチル］［３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝プロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−｛３−［４−アミノブチル］−（３−アミノプロピル）アミノ］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（５−｛２−［４−（３−アンモニオプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートトリフルオロアセテートトリフルオロメタンスルホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（６−｛２−［４−（３−アンモニオプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−エトキシ｝−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（６−｛２−［４−（３−アンモニオプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−エトキシ｝−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−｛［４−（｛２−［（｛（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシル）−ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−６−イル｝−オキシ）ブチル］チオ｝−１−メチルピリジニウム；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（５−｛［（３−（ピリジニウム−１−イルプロピル）チオ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−（｛［（５−｛［（３−（ピリジニウム−１−イルプロピル）チオ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（５−｛［（３−（ピリジニウム−１−イルプロピル）スルホニル］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［６−（４−アンモニオブトキシ）−５−（３−アンモニオプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（４−アンモニオブトキシ）−６−（３−アンモニオプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−３−メチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−３−エチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
Ｎ’２’，Ｎ’２’−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ−｛２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］−メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝グリシンアミド；
２−（２−（Ｎ−（（（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタンアミニウム；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミニオ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミニオ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミニオ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
Ｎ’２’，Ｎ’２’−ビス｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝グリシンアミド；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（２−｛ビス［３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−プロピル］アミノ｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［５−（２−｛［（８−ヒドロキシキノリン−５−イル）メチル］（メチル）アミノ｝−アセトアミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド］メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミニオ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミニオ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−４，７−フルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［５−（（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド］メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−水素−｛５−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド｝メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（２−｛ビス［３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］−カルボニル｝アミノ）−プロピル］アミノ｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（（３−（ピリジニウム−１−イル）プロピルチオ）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（（３−（ピリジニウム−１−イル）プロピルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニルアミノオキシ（（７−シアノ−６−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチル）ホスフィネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（２−（ビス（２−（３，４−ジメトキシベンズアミド）エチル）−アミノ）アセトアミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（２−（ビス（２−（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチル）−アミノ）アセトアミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，４−ビス（３−アミノプロポキシ）ベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，４，５−トリス（３−アミノプロポキシ）ベンズアミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，５−ビス（３−アミノプロポキシ）ベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−アミノプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛３−［（イミノメチル）アミノ］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル水素［（｛［５，６−ビス（３−アミノプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル水素（｛［（５，６−ビス｛３−［（イミノメチル）アミノ］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル水素［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル水素［（｛［５，６−ビス（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル水素［（｛［５，６−ビス（３−アミノプロポキシ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル水素［（｛［５，６−ビス（３−アミノプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−アミノプロポキシ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−アミノプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル（｛［（５−｛３−［４−（３−アンモニオプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル（｛［（５−｛３−［４−（３−｛［（Ｚ）−イミノメチル］アミノ｝プロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル（｛［（５−｛３−［４−（３−｛［（Ｚ）−アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル（｛［（５−｛３−［４−（３−アンモニオプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル（｛［（５−｛３−［４−（３−｛［（Ｚ）−イミノメチル］アミノ｝プロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート； 
６−シアノピリジン−３−イル（｛［（５−｛３−［４−（３−｛［（Ｚ）−アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
またはそれらの医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
医薬的に許容可能な塩が、塩化物、トリフルオロ酢酸塩、ヨウ化物、トリフルオロメタンスルホン酸塩、酢酸塩、リン酸塩またはそれらの混合物からなる群の１つ以上から選択される、請求項４に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，４−ビス（３−アミノプロポキシ）ベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネートトリフルオロアセテート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，４，５−トリス（３−アミノプロポキシ）ベンズアミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネートトリフルオロアセテート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，５−ビス（３−アミノプロポキシ）ベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネートトリフルオロアセテート；
６−シアノピリジン−３−イル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートクロリド；
６−シアノピリジン−３−イル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート；または
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
６−シアノピリジン−３−イル水素［（｛［５，６−ビス（３−アミノプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートまたはその医薬的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（（トリエチルアンモニオ）メチル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネートまたはその医薬的に許容可能な塩である、化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
式Ｉの化合物：
【化７】
0005562634.tif 000184
またはその医薬的に許容可能な塩であって、式中：
Ｗは、
【化８】
0005562634.tif 000185
を表し；
ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、独立して、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋を表し；
または、Ｗは：
【化９】
0005562634.tif 000186
を表し；
ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、Ｃ１−６アルキル、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋を表し；
または、Ｗは：
【化１０】
0005562634.tif 000187
を表し；
ここにおいて、Ｒａは（ＣＨ２）ｎＲａａを表し；
Ｒａａは：
【化１１】
0005562634.tif 000188
を表し；
ここにおいて、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、Ｃ１−６アルキル、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋を表し；
Ｊは、ＮまたはＣＲ１を表し；
Ｋは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１を表し；
Ｈｅｔは、０〜４個のＲ２基で置換された５〜６員の窒素含有複素環を表し；
Ｔは、水素、ハロゲン、ＯＲ１またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１は、独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｍは、負電荷、Ｈまたは医薬的に許容可能な金属塩もしくはアンモニウム塩であり、但しＷが複数の正電荷を有する部分を含むとき、全体で中性となるように適切な数のＬ−が存在し；
Ｒ２およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、Ｃ１−６アルキル、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋を表し；
ＸおよびＹは、独立して、Ｏ、ＮＲｘ、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２、（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎＳ−または−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｘ）２−であり；
Ｚ＊は、（ＣＨ２）ｎであり、これは、１〜４個のＲｂで置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｃ６−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールを表し、前記アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて置換され；
Ｒ８は、ハロ、Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲｃＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲｃＣ（ＮＨ）Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎＣ５−１０アリールを表し、前記ヘテロシクリルおよびアリールは必要に応じて置換され；
Ｑは、
【化１２】
0005562634.tif 000189
からなる群から選択され：
式中、Ｚは、Ｎ＋または炭素を表し；そしてＡは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２、ＮＲｘまたはＮ＋（Ｒｘ）２であり；
＋は、正電荷イオンを表し；
Ｌ−は、分子において荷電平衡をもたらすために必要とされるときに存在する医薬的に許容可能な対イオンを表し；
ａおよびｂは、１、２または３であり；
αは、Ｏ、ＳまたはＮＲｓを表し；
β、δ、λ、μおよびσは、ＣＲｔ、ＮまたはＮ＋Ｒｓを表すが、但し、β、δ、λ、μおよびσのうちの１つだけがＮ＋Ｒｓであり；
各Ｒｂは、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；フェニル；−ＮＨＳＯ２Ｒｃ；−ＯＲｃ、−ＳＲｃ；−Ｎ（Ｒｃ）２；−Ｎ＋（Ｒｃ）３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；ホルムアミジニル；−ＣＯ２Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ；−ＮＨＣ（Ｏ）２Ｒｃ；グアニジニル；カルバムイミドイルまたはウレイドを表し、前記フェニルおよびヘテロアリールは、必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、独立して、水素、−Ｃ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基またはＣ６−１０アリールを表し、前記アリールは、必要に応じて、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；フェニル；−ＮＨＳＯ２Ｒｊ；−ＯＲ１、−ＳＲｊ；−Ｎ（Ｒｊ）２；−Ｎ＋（Ｒｊ）３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ）２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；ホルムアミジニル；−ＣＯ２Ｒｊ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｊ；−ＮＨＣ（Ｏ）２Ｒｊ；グアニジニル；カルバムイミドイルまたはウレイドの１〜４個の基で置換され、前記フェニルおよびヘテロアリールは、必要に応じて置換され、ここで、Ｒｊは、水素、−Ｃ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基またはＣ６−１０アリールからなる群から選択され、
各Ｒｓは、独立して、水素；フェニル、あるいは、置換されていないかもしくは１〜４個のＲｂ基で置換されている−Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキルを表し；
各Ｒｔは、独立して、水素；ハロ；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｕＲｖ；−ＯＲｕ；−ＳＲｕ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲｕＲｖ；−ＣＯＯＲｃ；−ＳＯＲｕ；−ＳＯ２Ｒｕ；−ＳＯ２ＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＳＯ２Ｒｖ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｕ；−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｕ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＣＯ２Ｒｖ；−ＮＲｕＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｗ；−ＯＣＯ２Ｒｖ；置換されていないかもしくは１〜４個のＲｂ基で置換されている−Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキルを表し；
ＲｕおよびＲｖは、水素、あるいは、置換されていないかもしくは１〜４個のＲｂ基で置換されている−Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキルを表し；
各Ｒｗは、独立して、水素；置換されていないかもしくは１〜４個のＲｂ基で置換されている−Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキル；必要に応じて１〜４個のＲｂ基で置換されているＣ３−６シクロアルキル；必要に応じて１〜４個のＲｂ基で置換されているフェニル、あるいは、必要に応じて１〜４個のＲｂ基で置換されているヘテロアリールを表し；
Ｒｘは、水素、あるいは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｃＲｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−のうちの１個または２個で中断されているＣ１−８直線状または分枝アルキル鎖を表し、前記アルキル鎖は、置換されていないか、または、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ３、ＯＲｗ、ＳＲｗ、ＳＯＲｗ、ＳＯ２Ｒｗ、ＮＲｃＲｗ、Ｎ＋（Ｒｃ）２Ｒｗ、Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｗ、ＳＯ２ＮＲｃＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｗ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｃＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲｃＣ（ＮＨ）Ｈ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｗ、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールもしくは複素環式基のうちの１〜４個で置換されており、前記フェニル、ヘテロアリールおよび複素環式基は、必要に応じて、１〜４個のＲｂ基または１〜２個のＣ１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されており、前記アルキル基は、置換されていないか、または１〜４個のＲｂ基で置換されており；
ＲｙおよびＲｚは、水素；フェニル；置換されていないかまたは１〜４個のＲｂ基で置換されていて、かつ、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｃＲｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−で中断されている−Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキルを表し；そしてｍは、０〜１を表し；ｎは、０〜６を表し；ここで、値が０のときは、結合が存在すると理解される、
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｗが、
【化１３】
0005562634.tif 000190
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
ＪがＣＲ１であり、ＫがＳである、請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
ＸはＯである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｙは結合であり、Ｚ＊は（ＣＨ２）ｎである、請求項１３に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ６は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、ＣＯＯＲ１およびＣＯＮ（Ｒ１）２から選ばれる１〜４個の基で必要に応じて置換される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｑ＋は
【化１４】
0005562634.tif 000191
であり、Ｌ−は中性とする必要がある場合に存在する、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体とで構成された、医薬組成物。
【請求項１８】
β−ラクタム抗生物質と組み合わせられた、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
β−ラクタム抗生物質が、イミペネム、Ｐｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）、アモキシシリン、チカルシリン、アンピシリン、セフォペラゾン、ピペラシリンおよびセフタジジムからなる群から選ばれる、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
β−ラクタム抗生物質が、Ｐｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
細菌の感染を処置するためまたはベータ−ラクタマーゼを阻害するために、ベータラクタム抗生物質と組み合わせられた、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
細菌の抗生物質耐性は、現代の健康管理にとって最も重大な脅威の１つとなっている。Ｃｏｈｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５７：１０５１−１０５５（１９９２）は、耐性細菌によって引き起こされる感染症によって、しばしば入院の長期化、死亡率の上昇および処置費の増加が生じると開示している。Ｎｅｕ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５７：１０６４１０７３（１９９２）は、細菌が、新しい薬剤に対して耐性を生じる顕著な能力を有することによって、その薬剤の効果が直ちになくなるので、新しい抗生物質が求められ続けていると開示している。
【０００２】
現在のこの重大局面によって、細菌の耐性に関与するメカニズムを解明する様々な試みが促され、Ｃｏｕｌｔｏｎら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３１：２９７−３４９（１９９４）は、ペニシリンおよびセファロスポリンを広く使用することによって、現在使用されている多くの抗生物質に共通のβ−ラクタム環の加水分解を触媒する、細菌の酵素の１つのファミリーであるβラクタマーゼが出現したことを教示している。最近、Ｄｕｄｌｅｙ，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  １５：９Ｓ−１４Ｓ（１９９５）において、β−ラクタマーゼによって媒介される耐性が、細菌の抗生物質耐性の発生の中心における極めて重大な態様であると開示された。Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃｌａｖｕｌｉｇｅｒｕｓの代謝産物であるクラブラン酸ならびに２つの半合成阻害剤スルバクタムおよびタゾバクタムは、現在利用可能な半合成物または天然物のβ−ラクタマーゼ阻害剤である。米国特許第６，４７２，４０６号（その全体が本明細書中に組み込まれる）は、ある特定の合成β−ラクタマーゼ阻害剤を開示している。
【０００３】
しかしながら、いくつかのβ−ラクタマーゼ阻害剤だけが利用可能であることから、絶えず増大するβ−ラクタマーゼの多様性を阻止するには不十分であり、種々の新規の、かつ、異なる阻害剤が必要とされている。それゆえ、新しいβ−ラクタマーゼ阻害剤を同定できることが必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、新規ベータ−ラクタマーゼ阻害剤および細菌の抗生物質耐性に対するそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、細菌の抗生物質耐性を克服するための組成物および方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、窒素ベースの陽イオンまたは第４アンモニウム基を有する、アリール−およびヘテロアリール−スルホンアミドメチルホスホネートモノエステルクラスの新規β−ラクタマーゼ阻害剤を提供する。本化合物は、３つのクラスのβ−ラクタマーゼを阻害し、また、β−ラクタマーゼの存在の結果として通常β−ラクタム抗生物質に耐性である微生物に対するβ−ラクタム抗生物質（例えば、イミペネムおよびセフタジジム）の抗菌性作用に相乗作用を与える。さらに、示されるインビトロでの相乗作用は、マウス血清またはヒト血清の存在；従来技術化合物のクラスを困らせることによって潜在的にあまり有効でないようにする効果によって有意に変化しない。本発明はまた、特許請求される化合物と、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐなどのβ−ラクタマーゼ産生細菌に対する抗生物質の抗菌活性のスペクトルを広げる、関連のあるすべてのβ−ラクタム抗生物質との組み合わせにも関する。本発明はさらに、本発明の化合物および医薬的に許容可能な担体を含む組
成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物または組成物を使用して、細菌の感染を処置するためおよび細菌の増加を阻害するための方法にも関する。本発明のこの態様および他の態様は、本明細書の全体を検討することで理解される。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの新規化合物：
【０００７】
【化１】
0005562634.tif 000002
【０００８】
またはそのプロドラッグもしくは医薬的に許容可能な塩に関し、式中：
Ｗは：
【０００９】
【化２】
0005562634.tif 000003
【００１０】
を表し；
Ｒａは：（ＣＨ２）ｎＲａａまたはＲａａを表し；
Ｒａａは：
【００１１】
【化３】
0005562634.tif 000004
【００１２】
を表し；
Ｊは、ＮまたはＣＲ１を表し；
Ｋは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１を表し；
Ｈｅｔは、０〜４個のＲ２基で置換された５〜６員の窒素含有複素環を表し；
Ｔは、水素、ハロゲン、ＯＲ１またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１は、独立して水素またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｍは、負電荷、Ｈまたは医薬的に許容可能な金属塩もしくはアンモニウム塩であり、但しＷが複数の正電荷を有する部分を含むとき、全体で中性となるように適切な数のＬ−が存在し；
Ｒ２およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１またはＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ１、Ｃ１−６アルキル、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｒ８または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋を表し；
ＸおよびＹは、独立して、Ｏ、ＮＲｘ、（Ｃ＝Ｏ）、ＳＯ２、（ＣＨ２）ｎ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎＳ−または−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｘ）２−であり；
Ｚ＊は、（ＣＨ２）ｎであり、これは、１〜４個のＲｂで置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｃ６−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールを表し、前記アリールおよびヘテロアリールは、必要に応じて置換され；
Ｒ８は、水素、ハロ、Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、ＮＲｃＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲｃＣ（ＮＨ）Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルまたは（ＣＨ２）ｎＣ５−１０アリールを表し、前記ヘテロシクリルおよびアリールは、必要に応じて置換され；
Ｑは、
【００１３】
【化４】
0005562634.tif 000005
【００１４】
からなる群から選択され：
式中、Ｚは、Ｎ＋または炭素を表し；そしてＡは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）０−２、ＮＲｘまたはＮ＋（Ｒｘ）２であり；
＋は、正電荷イオンを表し；
Ｌ−は、分子において荷電平衡をもたらすために必要とされるときに存在する医薬的に許容可能な対イオンを表し；
ａおよびｂは、１、２または３であり；
αは、Ｏ、ＳまたはＮＲｓを表し；
β、δ、λ、μおよびσは、ＣＲｔ、ＮまたはＮ＋Ｒｓを表すが、但し、β、δ、λ、μおよびσのうちの１つだけがＮ＋Ｒｓであり；
各Ｒｂは、独立して、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；フェニル；−ＮＨＳＯ２Ｒｃ；−ＯＲｃ、−ＳＲｃ；−Ｎ（Ｒｃ）２；−Ｎ＋（Ｒｃ）３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；ホルムアミジニル、−ＣＯ２Ｒｃ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ；−ＮＨＣ（Ｏ）２Ｒｃ；グアニジニル；カルバムイミドイルまたはウレイドを表し、前記フェニルおよびヘテロアリールは、必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、独立して、水素、−Ｃ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基またはＣ６−１０アリールを表し、前記アリールは、必要に応じて、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；フェニル；−ＮＨＳＯ２Ｒｊ；−ＯＲ１、−ＳＲｊ；−Ｎ（Ｒｊ）２；−Ｎ＋（Ｒｊ）３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ）２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；ホルムアミジニル、−ＣＯ２Ｒｊ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｊ；−ＮＨＣ（Ｏ）２Ｒｊ；グアニジニル；カルバムイ
ミドイルまたはウレイドの１〜４個の基で置換され、前記フェニルおよびヘテロアリールは、必要に応じて置換され、ここで、Ｒｊは、水素、−Ｃ１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基またはＣ６−１０アリールからなる群から選択され、
各Ｒｓは、独立して、水素；フェニル、あるいは、置換されていないかもしくは１〜４個のＲｂ基で置換されている−Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキルを表し；
各Ｒｔは、独立して、水素；ハロ；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｕＲｖ；−ＯＲｕ；−ＳＲｕ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲｕＲｖ；−ＣＯＯＲｃ；−ＳＯＲｕ；−ＳＯ２Ｒｕ；−ＳＯ２ＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＳＯ２Ｒｖ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｕ；−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｕ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＣＯ２Ｒｖ；−ＮＲｕＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｗ；−ＯＣＯ２Ｒｖ；置換されていないか、もしくは１〜４個のＲｂ基で置換されている−Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキルを表し；
ＲｕおよびＲｖは、水素、あるいは、置換されていないかもしくは１〜４個のＲｂ基で置換されている−Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキルを表し；
各Ｒｗは、独立して、水素；置換されていないかもしくは１〜４個のＲｂ基で置換されている−Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキル；必要に応じて１〜４個のＲｂ基で置換されているＣ３−６シクロアルキル；必要に応じて１〜４個のＲｂ基で置換されているフェニル、あるいは、必要に応じて１〜４個のＲｂ基で置換されているヘテロアリールを表し；
Ｒｘは、水素、あるいは、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｃＲｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−のうちの１個または２個で中断されているＣ１−８直線状または分枝アルキル鎖を表し、前記アルキル鎖は、置換されていないか、または、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ３、ＯＲｗ、ＳＲｗ、ＳＯＲｗ、ＳＯ２Ｒｗ、ＮＲｃＲｗ、Ｎ＋（Ｒｃ）２Ｒｗ、Ｑ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｗ、ＳＯ２ＮＲｃＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｗ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｃＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＮＲｃＣ（ＮＨ）Ｈ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｗ、フェニル、ナプチル、ヘテロアリールもしくは複素環式基のうちの１〜４個で置換されており、前記フェニル、ヘテロアリールおよび複素環式基は、必要に応じて、１〜４個のＲｂ基または１〜２個のＣ１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されており、前記アルキル基は、置換されていないか、または１〜４個のＲｂ基で置換されており；
ＲｙおよびＲｚは、水素；フェニル；置換されていないかまたは１〜４個のＲｂ基で置換されていて、かつ、必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｃＲｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−で中断されている−Ｃ１−６直鎖または分枝鎖アルキルを表し；そして
ｍは、０〜１を表し；ｎは、０〜６を表し；ここで、値が０のときは、結合が存在すると理解される。
【００１５】
本発明はさらに、細菌の抗生物質耐性に関する。より詳細には、本発明は、細菌の抗生物質耐性を克服するための組成物および方法に関する。本明細書において特定される特許および刊行物は、当該分野における知識を示し、それらの全体が参照により組み込まれる。矛盾が生じる場合は、本開示を優先する。
【００１６】
本発明は、新規β−ラクタマーゼ阻害剤を提供し、この阻害剤は、現在利用可能な天然物および半合成のβ−ラクタマーゼ阻害剤と構造的に無関係であり、β−ラクタムのファルマコフォアを必要としない。これらの新規阻害剤のある特定の実施形態は、細菌のＤＤ−ペプチダーゼとも結合し得るので、潜在的に、β−ラクタマーゼ阻害剤および抗生剤の両方として作用し得る。
【００１７】
本発明の目的で、以下の定義が使用される：
本明細書中で使用されるとき、用語「β−ラクタマーゼ阻害剤」は、本明細書中で定義されるような構造を有する化合物を同定するために使用され、その化合物は、β−ラクタマーゼ活性を阻害することができる。β−ラクタマーゼ活性の阻害とは、クラスＡ、Ｃま
たはＤのβ−ラクタマーゼの活性を阻害することを意味する。好ましくは、抗菌剤の適用に対してそのような阻害は、１００マイクログラム／ｍＬ未満、より好ましくは３０マイクログラム／ｍＬ未満、および最も好ましくは１０マイクログラム／ｍＬ未満の５０％阻害濃度におけるものである必要がある。用語「クラスＡ」、「クラスＣ」および「クラスＤ」のβ−ラクタマーゼは、当業者によって理解されており、Ｗａｌｅｙ，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｏｆ  β−ｌａｃｔａｍａｓｅ．Ｐａｇｅ  Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，（１９９２）１９８−２２８に記載されているのを見ることができる。
【００１８】
本発明のいくつかの実施形態において、β−ラクタマーゼ阻害剤はまた、細菌の細胞壁を架橋する酵素を阻害することによって抗生剤として作用することができる場合もある。従って、用語β−ラクタマーゼ阻害剤は、そのような二重に作用する阻害剤を包含すると意図される。ある特定の好ましい実施形態において、β−ラクタマーゼ阻害剤は、Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニンカルボキシペプチダーゼ／トランスペプチダーゼ（以下ＤＤ−ペプチダーゼ）を阻害することができる場合がある。用語「ＤＤ−ペプチダーゼ」は、細菌の細胞壁生合成に関与するペニシリン結合タンパク質を表す通常の意味において使用される（例えば、Ｇｈｙｓｅｎ，Ｐｒｏｓｐｅｃｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１２８：６７−９ａ（１９８７）を参照のこと）。ある特定の特に好ましい実施形態において、阻害され得るＤ−アラニル−Ｄ−アラニン−カルボキシペプチダーゼ／トランスペプチダーゼは、ストレプトミセスＲ６１  ＤＤ−ペプチダーゼである。この酵素は、細菌のシグナルペプチダーゼによる活性部位メカニズムの保存を有する（例えば、Ｂｌａｃｋら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ４：１３３−１．５４（１９９８）；Ｄａｌｂｅｙら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６：１１２９−１１３８（１９９７）を参照のこと）。それゆえ、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤も細菌のシグナルペプチダーゼを阻害することができる場合もある。
【００１９】
本明細書中で使用されるとき、用語「β−ラクタマーゼ」は、β−ラクタム抗生物質を不活性化することができるタンパク質を意味する。１つの好ましい実施形態において、β−ラクタマーゼは、β−ラクタム抗生物質のβ−ラクタム環の加水分解を触媒する酵素である。ある特定の好ましい実施形態において、β−ラクタマーゼは、微生物である。ある特定の他の好ましい実施形態では、β−ラクタマーゼは、セリンβ−ラクタマーゼである。そのような好ましいβ−ラクタマーゼの例は、周知であり、例えば、Ｗａｌｅｙ，Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍａｓｅ，Ｐａｇｅ  Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，（１９９２）１９８−２２８に開示されている。特に好ましい実施形態において、β−ラクタマーゼは、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）Ｐ９９のクラスＣのβ−ラクタマーゼ（以下Ｐ９９β−ラクタマーゼ）またはＴＥＭ−１プラスミドのクラスＡのβ−ラクタマーゼ（以下ＴＥＭβ−ラクタマーゼ）である。
【００２０】
任意の可変部分（例えば、アリール、複素環、Ｒ１、Ｒ５など）が、任意の構成物において２回以上存在するとき、各存在におけるその定義は、他のすべての存在において独立している。また、置換基／または可変部分の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００２１】
本明細書中で使用されるとき、用語「生物」とは、任意の多細胞生物をいう。好ましくは、生物は、動物であり、より好ましくは、哺乳動物であり、最も好ましくは、ヒトである。
【００２２】
簡単にするために、化学部分は、終始、主に一価の化学部分（例えば、アルキル、アリールなど）として定義され、言及される。それにもかかわらず、そのような用語は、当業
者にとって明らかな適切な構造上の状況において対応する多価部分を示すためにも使用される。例えば、「アルキル」部分は、通常、一価のラジカル（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）のことをいうが、ある特定の状況では、二価の連結部分が「アルキル」であり得、この場合、当業者は、このアルキルが二価のラジカル（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）であり、この二価のラジカルは、用語「アルキレン」と等価であることを理解する（同様に、二価の部分が必要であって、「アリール」であると述べられている状況において、当業者は、その用語「アリール」が、対応する二価の部分、アリーレンを指すことを理解する）。すべての原子は、結合形成に対して通常の原子価を有すると理解される（すなわち、炭素については４、Ｎについては３、Ｏについては２およびＳについてはＳの酸化状態に応じて２、４または６）。ある部分が、例えば、（Ａ）ａ−Ｂ−と定義され得る場合があり、ここでａは、０または１である。そのような場合において、ａが０であるとき、上記部分は、Ｂ−であり、ａが１であるとき、上記部分は、Ａ−Ｂ−である。また、本明細書中で開示される多くの部分は、複数の互変異性体として存在し、それらのすべてが、任意の所与の互変異性構造によって包含されると意図される。
【００２３】
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用されるとき、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖の脂肪族基をいい、それは、必要に応じて１、２または３個の置換基で置換される。別途明記しない限り、アルキル基は、飽和であっても、不飽和であっても、部分的に不飽和であってもよい。それゆえ、本明細書中で使用されるとき、用語「アルキル」は、詳細には、アルケニル基およびアルキニル基ならびに飽和アルキル基を含むと意図される。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ビニル、アルキル、イソブテニル、エチニルおよびプロピニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用されるとき、３〜１２個、好ましくは３〜８個の炭素を有する、飽和および部分的に不飽和の環式炭化水素基を含み、ここで、シクロアルキル基は、さらに必要に応じて置換される。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「アリール」基は、１〜３個の芳香族環を含むＣ６−Ｃ１４芳香族部分であり、これは、必要に応じて置換される。好ましくは、アリール基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール基である。好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合しているアリール基を含み、それらのいずれかは、独立して、必要に応じて置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。好ましくは、アラルキル基は、Ｃ１−６アルキル（Ｃ６−１０）アリールであり、例えば、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられるがこれらに限定されない。「アルカリール（ａｌｋａｒｙｌ）」または「アルキルアリール」基は、１つ以上のアルキル置換基を有するアリール基である。アルカリール基の例としては、トリル、キシリル、メシチル、エチルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルおよびメチルナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
用語複素環、ヘテロシクリルまたは複素環式は、本明細書中で使用されるとき、安定な５〜７員の単環式複素環式環または安定な８〜１１員の二環式複素環式環を表し、これらは、飽和または不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、そして、先に定義した複素環式環のいずれかがベンゼン環と融合している任意の二環式基を含む。複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素
原子において結合している場合があり、その結果、安定な構造がもたらされる。用語複素環または複素環式は、ヘテロアリール部分を含む。そのような複素環式要素の例としては、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニルおよびチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。そのような複素環式要素の例の実施形態としては、アゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペルジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
ある特定の好ましい実施形態において、複素環式基は、ヘテロアリール基である。本明細書中で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４個の環原子、好ましくは、５、６、９または１０個の環原子を有し；環式の配置（ｃｙｃｌｉｃ  ａｒｒａｙ）において共有する６、１０または１４個のπ電子を有し；そして、炭素原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜約３個のヘテロ原子を有する基をいう。好ましいヘテロアリール基としては、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾイイル（ｐｙｒａｚｏｉｙｌ）、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびイソオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
ある特定の他の好ましい実施形態において、複素環式基は、アリール基またはヘテロアリール基に縮合している。そのような縮合複素環の例としては、テトラヒドロキノリニルおよびジヒドロベンゾフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
置換されている部分は、１つ以上の水素が独立して別の化学置換基と置換されている部分である。非限定的な例として、置換フェニルとしては、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，４フルオロ−３−プロピルフェニルが挙げられる。別の非限定的な例として、置換ｎ−オクチルとしては、２，
４ジメチル−５−エチル−オクチルおよび３−シクロペンチルオクチルが挙げられる。酸素で置換されてカルボニル（−ＣＯ−）を形成するメチレン（−ＣＨ２−）は、この定義内に含まれる。
【００３０】
＋は、正電荷イオンを表し、前記正に帯電したイオンは、適切な数の負電荷イオン−によって電子的に平衡を保っており、その負電荷イオンは、構造のホスホネート部分のみまたは適切な数の負に帯電したイオン−（例えばＬ−）との組み合わせを含む。従って、化合物が、１より大きい正電荷を含む場合、Ｌ−などの負に帯電した対イオンは、全体で荷電中和性をもたらすカルボン酸陰イオンと組み合わせて存在し得る。
【００３１】
Ｌ−は、適切な荷電平衡を維持するために必要とされるとき、存在するか、または存在しない。Ｌ−が存在するとき、それは、医薬的に許容可能な対イオンを意味する。無機酸または有機酸から得られるほとんどの陰イオンが適当である。そのような対イオンの代表的な例は、以下である：アセテート、アジペート、アミノサリチレート、アンヒドロメチレンシトレート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ブロミド、シトレート、カンホレート、ショウノウスルホネート、クロリド、トリフルオロアセテート、エストレート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グルコネート、グルタメート、ラクトビオネート、マレート、マレエート、マンデレート、メタンスルホネート、パントテネート、ペクチネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、プロピオネート、サリチレート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タルトレートおよびトシレート。他の適当な陰イオン種は、通常の技術知識を有する化学者に明らかである。
【００３２】
同様に、Ｌ−が、１より大きい負電荷を有する種（例えば、マロネート、タートレートまたはエチレンジアミン−テトラアセテート（ＥＤＴＡ））を意味するとき、適切な数の化合物分子は、全体で荷電平衡および中和性を維持するようにそれらと関連して見出され得る。
【００３３】
別途記載しない限り、本明細書中で使用されるとき、ある部分（例えば、シクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、アルキル、ヘテロアリール、複素環式、尿素など）が、「必要に応じて置換される」と記載されるとき、その基は、必要に応じて、１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１または２個の、非水素置換基を有すると意味される。適当な置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換されている環状の−ＣＨ−は、−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレーンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレーンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノおよびウレイド基が挙げられるが、これらに限定されない。それ自体がさらに置換されない（別途明示的に記載しない限り）好ましい置換基は：
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、および
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフニル、アリールスルフニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、
Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎジアルキルカルバモイル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしくは複素環または別のアリール環に縮合したアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環、あるいは、シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールに縮合しているか、またはスピロ縮合しているこれらの環のいずれか（ここで、前述の各々は、さらに必要に応じて、上の（ａ）に列挙された１以上の（ｏｎｅ  ｍｏｒｅ）部分で置換される）
である。
【００３４】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、本明細書中で使用されるとき、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいう。好ましいハロゲンは、塩素およびフッ素である。
【００３５】
用語「アシルアミノ」とは、窒素原子に結合しているアミド基をいう。用語「カルバモイル」とは、カルボニル炭素原子に結合しているアミド基をいう。アシルアミノ置換基またはカルバモイル置換基の窒素原子は、さらに置換され得る。用語「スルホンアミド」とは、硫黄原子または窒素原子のいずれかによって結合しているスルホンアミド置換基をいう。用語「アミノ」は、ＮＨ２、アルキルアミノ、アリールアミノおよび環状アミノ基を含むと意味される。
【００３６】
用語「ウレイド」とは、本明細書中で使用されるとき、置換されているかまたは置換されていない尿素部分をいう。
【００３７】
用語ヘテロアリーリウムとは、第４級窒素原子ひいては正電荷を有するヘテロアリール基をいう。例としては、以下：
【００３８】
【化５】
0005562634.tif 000006
【００３９】
が挙げられる。
１つ以上のさらなる窒素原子を含む環において特定の窒素原子上に電荷が示されているとき、その電荷は、生じる電荷共鳴により、その環において異なる窒素原子上に存在し得ることが理解される。
【００４０】
【化６】
0005562634.tif 000007
【００４１】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、シクロアルキル基（非芳香族）をいい、ここで、その環における炭素原子の１つは、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子で置換され、そして、最大３個のさらなる炭素原子が、ヘテロ原子で置換され得る。
【００４２】
用語「第４級窒素」および「正電荷」とは、４価の正に帯電した窒素原子をいい、例えば、テトラアルキルアンモニウム基（例えば、テトラメチルアンモニウム）における正に帯電した窒素、ヘテロアリーリウム（例えば、Ｎ−メチル−ピリジニウム）、生理学的ｐＨにおいてプロトン化される塩基性窒素などが挙げられる。従って、陽イオン基は、正に帯電した窒素含有基ならびに生理学的ｐＨにおいてプロトン化される塩基性窒素を包含する。
【００４３】
用語「ヘテロ原子」は、独立した基準に基づいて選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００４４】
アルコキシとは、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−をいい、そのアルキル基は、必要に応じて、本明細書中に記載されるように置換される。
【００４５】
官能基が、「保護されている」といわれるとき、これは、その基は、保護されている部位において望ましくない副反応を防止するように修飾された形態であることを意味する。本発明の化合物のための適当な保護基は、当該分野の技術水準を考慮に入れて、また、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｗｉｌｅｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）などの標準的な教科書を参照して、本出願から認識される。適当な保護基の例は、本明細書の至るところに含まれる。
【００４６】
医学分野において使用するために、式Ａの化合物の塩は、医薬的に許容可能な塩である。しかしながら、他の塩も、本発明の化合物の調製またはそれらの医薬的に許容可能な塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物が、酸性であるとき、適当な「医薬的に許容可能な塩」とは、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容可能な無毒性の塩基から調製される塩をいう。無機塩基から得られる塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン塩、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。医薬的に許容可能な有機無毒性塩基から得られる塩としては、第１級アミン、第２級アミンおよび第３級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリア
ミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミントリプロピルアミン、トロメタミンなど）の塩が挙げられる。
【００４７】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容可能な無毒性の酸から調製され得る。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、酢酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。特定の塩の例は、トリフルオロ酢酸塩、塩化物、メタンスルホン酸塩などである。
【００４８】
上記の医薬的に許容可能な塩および他の典型的な医薬的に許容可能な塩の調製は、Ｂｅｒｇら“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９によってより十分に記載されている。
【００４９】
本発明の化合物が、生理学的条件下において、その化合物における脱プロトン化された酸性部分（例えば、カルボキシル基）が、陰イオン性であり得、そしてこの電子の電荷が、プロトン化またはアルキル化された塩基性部分（例えば、第４級窒素原子）のカチオン電荷に対して内部で平衡が崩れ得るので、潜在的に内部塩または両性イオンであることにも注意されたい。
【００５０】
本発明の実施形態は、Ｔがアルキルであり、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。別の実施形態は、Ｔが水素であり、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。本発明の別の実施形態は、Ｗが１つ以上の正に帯電した部分を含み、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、Ｗが正電荷部分を含まず、Ｍがアルカリ金属塩またはアンモニウム塩であり、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００５２】
本発明の別の実施形態は、Ｗが
【００５３】
【化７】
0005562634.tif 000008
【００５４】
であり、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。本発明の副実施形態（ｓｕｂ−ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）は、ＪがＣＲ１であり、ＫがＳであるとき、実現される。なおも別の副実施形態は、ＪがＮであり、ＫがＳであるとき、実現される。
【００５５】
本発明のなおも別の実施形態は、Ｗが：
【００５６】
【化８】
0005562634.tif 000009
【００５７】
からなる群から選択されるとき、実現される。
本発明の別の実施形態は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ７のうちの少なくとも１つが、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋であり、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００５８】
本発明の別の実施形態は、Ｒ３およびＲ４が−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋であり、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００５９】
本発明のなおも別の実施形態は、Ｒ３およびＲ４のうちの一方が、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊ｍ−Ｑ＋であり、他方が、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｑ＋−Ｒ８であり、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００６０】
本発明の別の実施形態は、ＸがＯであり、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００６１】
本発明の別の実施形態は、Ｙが（ＣＨ２）ｎＮＲ１ＣＯ−、−（ＣＨ２）ｎＳ−または（ＣＨ２）ｎＮ（ＲＸ）２であり、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００６２】
本発明の別の実施形態は、ＸがＯであり、Ｙが結合であり、Ｚ＊が（ＣＨ２）ｎであり、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００６３】
本発明のなおも別の実施形態は、Ｘが（ＣＨ２）ｎであり、ＹがＳであり、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。本発明の副実施形態は、ＹがＳＯ２であるとき、実現される。
【００６４】
本発明の別の実施形態は、Ｘが（ＣＨ２）ｎであり、ＹがＮＲＸであり、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００６５】
本発明の別の実施形態は、Ｘが（ＣＨ２）ｎであり、ＹがＮ（ＲＸ）２であり、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００６６】
本発明の別の実施形態は、ＸがＣＯであり、ＹがＮＲＸであり、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００６７】
本発明の別の実施形態は、ＸがＮＲＸであり、ＹがＣＯであり、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００６８】
本発明の副実施形態は、Ｒ３および／またはＲ４が−（ＣＨ２）ｎＳＣＨ２Ｑ＋−−であり、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。別の副実施形態は、Ｒ３および／またはＲ４が−（ＣＨ２）ｎＮ（ＲＸ）２であり、他のすべて
の可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。別の実施形態は、Ｒ３およびＲ４のうちの一方が−（ＣＨ２）ｎＳＣＨ２Ｑ＋−であり、他方が−（ＣＨ２）ｎＮ（ＲＸ）２であるとき、実現される。
【００６９】
本発明の別の実施形態は、Ｒ６が、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールが、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、ＣＯＯＲ１およびＣ０Ｎ（Ｒ１）２のうちの１〜４個の基で置換されるとき、実現される。
【００７０】
本発明の別の実施形態は、Ｑ＋が、
【００７１】
【化９】
0005562634.tif 000010
【００７２】
であり、必要であれば１つ以上のＬ−が存在し、そして、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００７３】
本発明のなおも別の実施形態は、Ｑ＋が、
【００７４】
【化１０】
0005562634.tif 000011
【００７５】
であり、必要であればＬ−が存在し、そして、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００７６】
本発明のなおも別の実施形態は、Ｑ＋が、
【００７７】
【化１１】
0005562634.tif 000012
【００７８】
であり、必要であればＬ−が存在し、そして、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００７９】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｑ＋が、
【００８０】
【化１２】
0005562634.tif 000013
【００８１】
であり、必要であればＬ−が存在し、そして、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００８２】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｑ＋が、
【００８３】
【化１３】
0005562634.tif 000014
【００８４】
であり、必要であればＬ−が存在し、そして、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００８５】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｑ＋が、
【００８６】
【化１４】
0005562634.tif 000015
【００８７】
であり、必要であればＬ−が存在し、そして、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００８８】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｑ＋が、
【００８９】
【化１５】
0005562634.tif 000016
【００９０】
であり、必要であればＬ−が存在し、そして、他のすべての可変部分が最初に記載されたとおりであるとき、実現される。
【００９１】
本発明の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物：
【００９２】
【化１６】
0005562634.tif 000017
【００９３】
またはその医薬的に許容可能な塩であり、式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、先に記載したとおりである。本発明の副実施形態は、Ｒ３およびＲ４の両方が、−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊−Ｒ８または−Ｘｍ−Ｙｍ−Ｚ＊−Ｑ＋であるとき、実現される。
【００９４】
本発明の別の好ましい実施形態は、Ｏ−Ｒ６が、
【００９５】
【化１７】
0005562634.tif 000018
【００９６】
からなる群から選択されるとき、実現される。
式ＩまたはＩＩの化合物に含まれる正に帯電した部分に関して、１〜３個の正電荷が存在し、最も好ましくは２個の正電荷が存在し、そして、ホスホネート陰イオンおよび全体として中性をもたらす適切な数の負に帯電した対イオンＬ−によって平衡が保たれることが好ましい。本発明の副実施形態は、正電荷がＲ３、Ｒ４および／またはＲ７に配置されるとき、実現される。
【００９７】
本発明の化合物は、ベータ−ラクタム抗生物質（例えば、イミペネム、Ｐｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）、アモキシシリン、チカルシリン、アンピシリン、セフォペラゾン、ピペラシリンおよびセフタジジム）と組み合わされ得る。従って、本発明の別の態様は、本発明の化合物が、ベータ−ラクタム抗生物質と同時投与されるとき、実現される。
【００９８】
本発明の化合物の例は：
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−ピリジニウムエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［６−（２−ピリジニウムエトキシ）−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［６−（２−ピリジニウムエトキシ）−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［６−（４−ピリジニウムブトキシ）−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［４−クロロ−３−メチル−５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［７−クロロ−３−メチル−５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［４−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［４−（３−ピリジニウム−１−イルプロポキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−６−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［６−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［６−（４−ピリジニウム−１−イルブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［６−（５−ピリジニウム−１−イルペントキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［６−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［６−（６−ピリジニウム−１−イルヘキソキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［４−クロロ−３−メチル−５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［４，５，７−トリフルオロ−６−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［７−クロロ−３−メチル−５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−｛［（｛５−［４−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート；
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５−（モルホリン−４−イル−メチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（４，７−ジクロロ−５−｛［（３−（ピリジニウム−１−イルプロピル）チオ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−（｛［（４，７−ジクロロ−５−｛［（３−（ピリジニウム−１−イルプロピル）チオ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素−（｛［５−（アミノメチル）−チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素−（｛［（５−｛［（３−アミノプロピル）チオ］メチル｝チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
アンモニウム−４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（アミノメチル）チエノ［２，３−ｂ］チエン−２−イル）スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル−［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル−［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−メチル］−ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（４−アンモニオブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル−［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
６−メチルスルホニルピリジン−３−イル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−４−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル−［（｛［５−（アンモニオエトキシ）−７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−４−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−４−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（アンモニオエトキシ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（アンモニオエトキシ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル−［（｛［５−（アンモニオエトキシ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−４−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−７−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−７−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［６−（２−アンモニオエトキシ）−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［４−（２−アンモニオエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［３，４−ビス（３−アンモニオプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［３，４−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［４，５−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝−スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［６−（２−アンモニオエトキシ）−５−（２−｛［２，３−ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝−エトキシ−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−６−（２−｛［２，３−ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝−エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［６−（２−アンモニオエトキシ）−５−（２−｛［３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル］−アミノ｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−６−（２−｛［３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル］−アミノ｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル（｛［（６−（２−アンモニオエトキシ）−５−｛２−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル｛［（５−（２−アンモニオエトキシ）−６−｛２−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−（｛［（６−（２−アンモニオエトキシ）−５−｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−（｛［（５−（２−アンモニオエトキシ）−６−｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル｛［（｛５−［２−ジメチルアンモニオ−エトキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−（｛［（５−｛２−［（イミニオメチル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５−（２−｛［（ジメチルイミニオ）−メチル］アミノ｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−（２−（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛６−（２−（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）エトキシ）−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−（４−メチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］−ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（５−｛２−［４−（３−アジドプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（６−｛２−［４−（３−アジドプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］エトキシ｝−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（６−｛２−［４−（３−アジドプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］エトキシ｝−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−｛２−［ビス（２−シアノエチル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５−（２−｛４−［３−（１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）プロピル］−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛６−［２−（４−｛３−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロピル｝−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）エトキシ］−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−｛２−［ビス（３−アンモニオプロピル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−｛３−［ビス（３−アミノプロピル）アミノ］プロポキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−｛３−［（４−アミノブチル）−（３−アミノプロピル）アミノ］プロポキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−｛３−［ビス（３−アミノプロピル）アミノ］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３−｛ビス［３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−アミノ｝プロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３−｛［４−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブチル］［３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝プロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）−メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３−｛ビス［３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−アミノ｝プロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３−｛［４−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）ブチル］［３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝プロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−｛３−［４−アミノブチル］−（３−アミノプロピル）アミノ］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（５−｛２−［４−（３−アンモニオプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートトリフルオロアセテートトリフルオロメタンスルホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（６−｛２−［４−（３−アンモニオプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−エトキシ｝−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（６−｛２−［４−（３−アンモニオプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−エトキシ｝−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−｛［４−（｛２−［（｛（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシル）−ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−６−イル｝−オキシ）ブチル］チオ｝−１−メチルピリジニウム；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（５−｛［（３−（ピリジニウム−１−イルプロピル）チオ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−（｛［（５−｛［（３−（ピリジニウム−１−イルプロピル）チオ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（５−｛［（３−（ピリジニウム−１−イルプロピル）スルホニル］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［６−（４−アンモニオブトキシ）−５−（３−アンモニオプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（４−アンモニオブトキシ）−６−（３−アンモニオプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−３−メチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−３−エチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
Ｎ’２’，Ｎ’２’−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ−｛２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］−メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝グリシンアミド；
２−（２−（Ｎ−（（（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタンアミニウム；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミニオ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミニオ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミニオ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
Ｎ’２’，Ｎ’２’−ビス｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）−（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝グリシンアミド；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（２−｛ビス［３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−プロピル］アミノ｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［５−（２−｛［（８−ヒドロキシキノリン−５−イル）メチル］（メチル）アミノ｝−アセトアミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド］メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミニオ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミニオ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−４，７−フルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［５−（（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド］メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル−水素−｛５−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド｝メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（２−｛ビス［３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］−カルボニル｝アミノ）−プロピル］アミノ｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（（３−（ピリジニウム−１−イル）プロピルチオ）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（（３−（ピリジニウム−１−イル）プロピルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニルアミノオキシ（（７−シアノ−６−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチル）ホスフィネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（２−（ビス（２−（３，４−ジメトキシベンズアミド）エチル）−アミノ）アセトアミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（２−（ビス（２−（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチル）−アミノ）アセトアミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，４−ビス（３−アミノプロポキシ）ベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，４，５−トリス（３−アミノプロポキシ）ベンズアミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，５−ビス（３−アミノプロポキシ）ベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−アミノプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５，６−ビス｛３−［（イミノメチル）アミノ］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル水素［（｛［５，６−ビス（３−アミノプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル水素（｛［（５，６−ビス｛３−［（イミノメチル）アミノ］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル水素［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル水素［（｛［５，６−ビス（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル水素［（｛［５，６−ビス（３−アミノプロポキシ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル水素［（｛［５，６−ビス（３−アミノプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−アミノプロポキシ）−４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−アミノプロポキシ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−アミノプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル（｛［（５−｛３−［４−（３−アンモニオプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル（｛［（５−｛３−［４−（３−｛［（Ｚ）−イミノメチル］アミノ｝プロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル（｛［（５−｛３−［４−（３−｛［（Ｚ）−アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル（｛［（５−｛３−［４−（３−アンモニオプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
６−シアノピリジン−３−イル（｛［（５−｛３−［４−（３−｛［（Ｚ）−イミノメチル］アミノ｝プロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート； 
６−シアノピリジン−３−イル（｛［（５−｛３−［４−（３−｛［（Ｚ）−アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート；
またはそれらの医薬的に許容可能な塩である。
【００９９】
他の例は：
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，４−ビス（３−アミノプロポキシ）ベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネートトリフルオロアセテート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，４，５−トリス（３−アミノプロポキシ）ベンズアミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネートトリフルオロアセテート；
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，５−ビス（３−アミノプロポキシ）ベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネートトリフルオロアセテート；
６−シアノピリジン−３−イル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートクロリド；
６−シアノピリジン−３−イル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３
−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート；および
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテートである。
【０１００】
さらに他の例は：
６−シアノピリジン−３−イル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートクロリド；および
６−シアノピリジン−３−イル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテートである。
【０１０１】
ある特定の好ましい実施形態において、β−ラクタマーゼ阻害剤は、式ＩまたはＩＩの化合物の塩、好ましくは、ホスホネート水素原子を除去するために式ＩまたはＩＩの化合物を塩基で処理することによって形成される塩である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を脱プロトン化するために使用され得る塩基の非限定的な例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。好ましくは、それによって導入される対イオンは、医薬的に許容可能な対イオンであり、例えば、ナトリウム、マグネシウム、カルシウムまたはアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。別の態様では、本発明は、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤および医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。その担体の特徴は、投与経路に依存する。本明細書中で使用されるとき、用語「医薬的に許容可能な」は、活性成分の生物学的活性の有効性を妨害しない無毒性の材料を意味する。用語「生理的に許容可能な」とは、生体系（例えば、細胞、細胞培養物、組織または生物）と適合可能な無毒性材料のことをいう。従って、本発明の組成物および方法は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤および当該分野で周知の他の材料を含み得る。本発明の医薬組成物は、β−ラクタマーゼおよび／またはＤＤ−ペプチダーゼの阻害を促進する他の活性な因子および／または薬剤も含み得る。
【０１０２】
本明細書中で使用されるとき、用語「プロドラッグ」とは、薬理学的に許容可能な誘導体、例えば、エステルおよびアミドをいい、その誘導体から得られる生体内変化生成物は、活性な薬物である。プロドラッグは、当該分野で公知であり、一般に、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ”，Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，ｐ．１３−１５（その全体が参照として本明細書によって組み込まれる）に記載されている。本発明の化合物は、当該分野で周知の任意の方法によって製剤化され得、任意の経路（例えば、非経口、経口、舌下、経皮的、局所的、鼻腔内、気管内または直腸内が挙げられるがこれらに限定されない）による投与用に調製され得る。ある特定の特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、病院の環境において静脈内に投与される。ある特定の他の実施形態において、投与は、好ましくは経口経路によるものであり得る。
【０１０３】
本発明はまた、細菌の増殖を阻害するための方法も提供し、そのような方法は、細菌の細胞培養物または細菌に感染した細胞培養物、組織もしくは生物に、本発明の第１の態様について定義されるような式（Ｉ）または式（ＩＩ）のβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与する工程を含む。
【０１０４】
好ましくは、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤の投与によって阻害される細菌は、β−ラクタム抗生物質に対して耐性である細菌である。より好ましくは、阻害される細菌は、β−ラクタム抗生物質に対して高度に耐性であるβ−ラクタマーゼ陽性株である。用語「わずかに耐性である」および「高度に耐性である」は、当業者によって十分に理解される（例えば、Ｐａｙｎｅら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３８：７６７−７７２（１９９４）；Ｈａｎａｋｉら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ３０：１１．２０−１１．２６（１９９５）を参照のこと）。好ましくは、「高度に耐性である」細菌株は、メチシリンのＭＩＣが＞１００μｇ／ｍＬである細菌株である。好ましくは、「わずかに耐性である」細菌株は、メチシリンのＭＩＣが＞２５μｇ／ｍＬである細菌株である。
【０１０５】
本発明のこの態様の方法は、種々の状況において細菌の増加を阻害するために有用である。ある特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物が、インビトロにおける実験上の細胞培養物に投与されることにより、β−ラクタム耐性細菌の増加が防止される。ある特定の他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ヒトを含む動物に投与されることにより、インビボにおいてβ−ラクタム耐性細菌の増加が防止される。本発明のこの実施形態の方法は、治療的に有効な期間にわたって、ヒトを含む動物に、本発明の治療有効量のβ−ラクタマーゼ阻害剤を投与する工程を含む。好ましくは、β−ラクタマーゼ阻害剤は、本発明の第２の態様に従って医薬組成物の形態で投与される。
【０１０６】
用語「治療有効量」および「治療的に有効な期間」は、意味のある患者の利益（すなわち、細菌の感染および／または細菌の薬物耐性に関連する状態の治癒）を示すのに有効な投与量における、および、そのような期間にわたる、公知の処置を表わすために使用される。好ましくは、そのような投与は、非経口、経口、舌下、経皮的、局所的、鼻腔内、気管内または直腸内である必要がある。全身的に投与されるとき、治療的な組成物は、好ましくは、阻害剤の血中濃度が、少なくとも約１００マイクログラム／ｍＬ、より好ましくは約１ミリグラム／ｍＬおよびなおより好ましくは約１０ミリグラム／ｍＬを達するのに十分な投与量で投与される。局所投与については、これよりもかなり低い濃度も有効であり得、これよりかなり高い濃度も許容され得る。
【０１０７】
本発明のこの態様の方法のある特定の好ましい実施形態において、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、抗生物質と同時投与される。好ましくは、そのような同時投与によって、相乗効果がもたらされる。本明細書中で使用されるとき、用語「相乗作用」および「相乗効果」は、２つ以上の薬物が同時投与されるときにもたらされる効果が、それらの化合物が個々に投与されるときにもたらされる効果に基づいて予測される効果よりも大きいことを示唆する。理論に拘束するつもりはないが、本発明者らは、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤が、β−ラクタム抗生物質の分解を防止するように作用することによって、それらの有効性が増大し、そして、相乗効果がもたらされると考えている。それゆえ、本発明の特に好ましい実施形態において、同時投与される抗生物質は、β−ラクタム抗生物質である。本発明の目的で、用語「同時投与される」は、同時に行われるかまたは連続した投与を表わすために使用される。
【０１０８】
相乗作用は、β−ラクタマーゼ阻害剤の不在下で試験される抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）と、β−ラクタマーゼ阻害剤の存在下で試験される同じ抗生物質のＭＩＣとの比として表現され得る。１という比は、β−ラクタマーゼ阻害剤が、抗生物質の力価に対して効果を有しないことを示唆する。１より高い比は、β−ラクタマーゼ阻害剤が、抗生剤と同時投与されるときに相乗効果をもたらすことを示唆する。好ましくは、β−ラクタマーゼ阻害剤は、少なくとも約２、より好ましくは約４、およびなおより好ましくは約８という相乗作用比をもたらす。最も好ましくは、β−ラクタマーゼ阻害剤は、少なくとも約
１６の相乗作用比をもたらす。あるいは、相乗作用効果は、抗生物質のＭＩＣを低下させるＢＬＩの濃度を利用して、ある因子としても表現され得る。従って、抗生物質のＭＩＣが２０μｇ／ｍＬであり、１．５６μＭ濃度のＢＬＩがＭＩＣを５μｇ／ｍＬに低下させる場合、相乗作用効果は、４倍または「４×相乗作用」である。
【０１０９】
ある特定の他の好ましい実施形態において、本発明のβ−ラクタマーゼ阻害剤は、それ自体が、抗生物質活性を有することがあるので、潜在的に、単独で投与され得るか、またはβ−ラクタム抗生物質もしくは他の任意のタイプの抗生物質と同時投与され得る。
【０１１０】
用語「抗生物質」は、本明細書中で、微生物の生存能力を低下させるか、または微生物の増加もしくは増殖を阻害する化合物または組成物を記載するために使用される。「増加または増殖を阻害する」は、世代時間を少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも１００倍、および最も好ましくは無限に（完全な細胞死のような）増加することを意味する。抗生物質は、本開示において使用されるとき、抗菌性、静菌性または殺菌性の薬剤を含むとさらに意図される。本発明のこの態様に従って有用な抗生物質の非限定的な例としては、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、アミノグリコシド、スルホンアミド、マクロライド、テトラサイクリン、リンコシド（ｌｉｎｃｏｓｉｄｅｓ）、キノロン、クロラムフェニコール、バンコマイシン、メトロニダゾール、リファンピン、イソニアジド、スペクチノマイシン、トリメトプリム、スルファメトキサゾールおよびその他が挙げられる。用語「β−ラクタム抗生物質」は、β−ラクタム官能性を含む抗生物質特性を有する化合物を明示するために使用される。本発明のこの態様に従って有用なβ−ラクタム抗生物質の非限定的な例としては、ペニシリン、セファロスポリン、ペネム、カルバペネムおよびモノバクタムが挙げられる。
【０１１１】
一般に、本発明の化合物は、本明細書中の教示と併せて、当業者に公知の手法を用いて慣習的に合成され得る（本明細書中において全体が組み込まれる米国特許第６，４７２，４０６号を参照のこと）。
【０１１２】
以下の実施例は、本発明のある特定の好ましい実施形態をさらに説明すると意図され、本発明の範囲を限定すると意図されない。スキーム１〜４において、省略される用語は、以下のとおり定義される：Ｂｏｃ＝ＣＯ２ｔ−Ｂｕ、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＰＭＢ＝パラ−メトキシベンジル、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＭＳＢｒ＝ブロモトリメチルシラン、Ｒ＝メチルまたはエチル、Ｒ１は定義され、ＨＥＴＡＲ＝複素環式芳香族／芳香族、Ｌ＝リンカー、ｎ＝１〜３、Ｘ＝脱離基、Ｎｕｃ＝求核剤（すべて定義されるとおりである）。
【０１１３】
【化１８】
0005562634.tif 000019
【０１１４】
一般に、本発明の化合物は、本明細書中の教示と併せて、当業者に公知の手法を用いて慣習的に合成され得る。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、スキーム１に示される一般
的な合成経路に従って、ある特定の好ましい実施形態において調製され得る。例えば、ブロモメチルフタルイミドと、亜リン酸トリエチルなどのホスファイトとのＡｒｂｕｓｏｖ反応を、好ましくは、高温、例えば、１４５℃において、キシレンなどの溶媒中で行うことにより、フタルイミドメチルホスホネートＩＩＩが得られる。メタノールなどのアルコール溶媒中でＩＩＩをメチルヒドラジンなどのヒドラジンで処理することにより、フタルイミド切断が生じ、アミノメチルホスホネートＩＶが得られる。塩化メチレンなどの有機溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ＩＶを一般式Ｖの塩化スルホニルで処理することにより、Ｎ−スルホニルアミノメチルホスホネートＶＩがもたらされる。塩化メチレンなどの溶媒中、室温においてＶＩをトリメチルシリルブロミドなどのシリルハロゲン化物で処理することにより、ホスホネートエステルの切断が生じ、ホスホン酸ＶＩＩがもたらされる。ピリジン中でのトリクロロアセトニトリルによるＶＩＩのインサイチュでの活性化の後、１００℃においてアリールアルコールまたはヘテロアリールアルコール（例えば、フェノールまたは置換フェノール）で処理することにより、アリールホスホネートまたはヘテロアリールホスホネートが得られる。次いで、炭酸水素ナトリウムなどの水性塩基で処理することにより、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に相当するナトリウム塩Ｉ、Ｍ＝Ｎａ＋がもたらされる。
【０１１５】
【化１９】
0005562634.tif 000020
【０１１６】
ある特定の他の好ましい実施形態において、式Ｉのスルホンアミドメチルホスホネートは、スキーム２に図示される手順に従って調製され得る。例えば、塩化スルホニルＶを水酸化アンモニウムで処理することにより、式ＶＩＩＩの対応するスルホンアミドがもたらされる。亜リン酸トリエチルなどのホスファイトの存在下においてＶＩＩＩをパラホルムアルデヒドで処理することにより、ホスホネートジエステルが得られ、その後、それをブロモトリメチルシラン（ＴＭＳＢｒ）などのシリルハロゲン化物に曝露すると、式ＶＩＩのホスホン酸がもたらされる。あるいは、ＶＩＩＩのＡｒｂｕｓｏｖ反応を、無水酢酸および亜リン酸トリメチルシリルなどのホスファイトの存在下でパラホルムアルデヒドを用いて行うことにより、より不安定なジエステルがもたらされ、前述同様にそれから容易にＶＩＩが得られることがある。この代替方法は、しばしば、少量のＮ−アセチル化された副産物の形成に影響し、この副産物は、ワークアップ中の水酸化ナトリウム処理によって所望の生成物に容易に加水分解されることにさらに注意されたい。ホスホン酸ＶＩＩは、上記のようにアリールアルコールまたはヘテロアリールアルコールの存在下、ピリジン中トリクロロアセトニトリルで処理することによって、Ｉに変換された後、水酸化アンモニウムで塩基性化（ｂａｓｉｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）され得る。あるいは、塩化スルフリルまたは塩化チオニルなどの塩素化剤でＶＩＩを処理した後、アリールアルコールまたはヘテロアリールアルコールで処理することにより、ジエステルＶＩが得られ、これを、塩基で処理することによってモノ脱保護することにより、Ｉが得られる。
【０１１７】
【化２０】
0005562634.tif 000021
【０１１８】
スキーム２に概説した合成プロセスに対する代替として、スキーム３に示される経路によって、スルホンアミドＶＩＩＩを本発明の生成物に変換してもよい。例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）および触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下で、ｔ−ブチルクロロホルメートまたはジ−ｔ−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）などのｔ−ブチルカルボニル化剤に曝露することによって、ＶＩＩＩを、対応するＮ−Ｂｏｃ−誘導体ＩＸに変換する。ホスフィンまたはホスフィンベースの樹脂（例えばトリフェニルホスフィン）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）などのジアゾジカルボキシレートの存在下での、ジメチルまたはジエチル−ヒドロキシメチルホスホネートとＩＸとの光延反応により、Ｘがもたらされる。ＸのＢｏｃ基の除去は、トリフルオロ酢酸を用いて達成され、それにより、ホスホネート中間体ＶＩが得られる。先に記載したように、ＶＩは、本発明の生成物Ｉに変換される。
【０１１９】
【化２１】
0005562634.tif 000022
【０１２０】
ある特定の他の好ましい実施形態において、式ＩまたはＩＩのスルホンアミドメチルホスホネートは、スキーム４に図示される手順に従って調製され得る。ＶＩＩ中に存在する脱離基（Ｘ）を求核剤（Ｎｕｃ：）で置換することによって、中間体ＶＩＩは、本発明のある特定の生成物Ｉに変換される。求核剤が、本発明の生成物をもたらさない場合、例えば、それがアジドであるとき、得られる中間体を先に記載したように中間体ＸＩに変換することによって本発明の生成物に変換した後、パラジウムブラックの存在下において水素ガスでアジド基を還元する。さらに、そのようなアミン生成物は、ホルムイミド酸エチル塩酸塩などのアミジン化剤を用いたアミド化；１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンなどのグアニジン化剤を用いたグアニジン化；およびホルムアルデヒドおよびシアノホウ水素化ナトリウムなどを用いたアルキル化のような反応によって、本発明の他の生成物に変換可能である。
【０１２１】
ある特定の他の好ましい実施形態において、式ＩまたはＩＩのスルホンアミドメチルホ
スホネートは、実験的な項に例証される、より特異的な化学または一般的でない化学によって合成される。
【０１２２】
調製実施例１
１−［（２，２−ジエトキシエチル）チオ］−４−メチルベンゼンの調製
室温のアセトン（２５０ｍＬ）中の４−メチルベンゼンチオール（２５ｇ、０．２０１ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（３１．８ｍＬ、０．２１１ｍｏｌ、１．０５当量）を加えた後、炭酸カリウム（３０．６ｇ、０．２２１ｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。４８時間後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして高真空下で乾燥することにより、油状物として粗１−［（２，２−ジエトキシエチル）チオ］−４−メチルベンゼンが得られ、それをさらに精製することなく使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz,
2H), 4.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.70-3.50 (m, 4H), 3.10 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 6H); MS m/z 279 (M+K).
調製実施例２
２，５−ジクロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸の調製
室温で撹拌しながら、発煙硫酸（１５％、２８ｇ）を２，５−ジクロロトルエン（２０．０ｇ、１２４．０ｍｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を凝固するまで１時間撹拌した。塩化ナトリウム飽和水溶液をゆっくり加え、撹拌を３０分間続けた。沈殿物を濾過し、ブラインですすいだ。固体を酢酸エチルに懸濁し、２０分間撹拌し、濾過し、そして真空中で乾燥することにより、白色固体として２，５−ジクロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 (ppm): 7.77 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.30 (s, 3H); MS m/z
239 (M - 1) [major isotope].
調製実施例３
２，５−ジクロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドの調製
窒素下の塩化チオニル（５００ｍＬ）中の、先の実施例において調製した２，５−ジクロロ−４−メチルベンゼンスルホン酸（９０．０ｇ、０．３７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温においてＤＭＦ（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を、撹拌しながら４時間加熱還流し、次いで、それを真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、茶色油状物として２，５−ジクロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
調製実施例４
２，５−ジクロロ−４−メチルベンゼンチオールの調製
無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の、先の調製実施例において調製した２，５−ジクロロ−４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．８０ｇ、２１ｍｍｏｌ、５．５当量）の撹拌されている還流懸濁液に滴下した。混合物を撹拌しながら２４時間加熱還流し、０℃に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えることによってクエンチした後、メタノール（５ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を滴下した。混合物を塩酸（３Ｎ）で酸性化した（ｐＨ２）。さらなる量の酢酸エチルを加え（２００ｍＬ）、混合物を１５分間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。二相性の混合物を分液漏斗に移し、相を分離させた。水相を酢酸エチルで２回抽出し、次いで、併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、高真空下で乾燥することにより、ベージュの固体として表題化合物２，５−ジクロロ−４−メチルベンゼンチオールが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.62 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.94 (bs, 1H), 2
.24 (s, 3H).
調製実施例５
Ｏ−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）ジメチルチオカルバメートの調製
無水ＴＨＦ（２５４ｍＬ）中の２−クロロ−４−メトキシフェノール（２５．４ｇ、１６０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（２４．８ｍＬ、１７６．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（２０．８ｇ、１６８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を最初０℃で撹拌し、次いで室温に温め、さらに２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、冷２Ｎ  ＨＣｌ、水、５％ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで蒸発させた。生じた残渣を、溶出剤として２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ）で精製することにより、Ｏ−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）ジメチルチオカルバメートが得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz,
1H), 6.80 (dd, J = 9.0 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.36 (s, 3H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
Ｏ−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ジメチルチオカルバメート
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.34 (S, 3H).
調製実施例６
Ｓ−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）ジメチルチオカルバメートの調製
３５０ｍＬの無水ジフェニルエーテル中のＯ−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）ジメチルチオカルバメート（３６．１ｇ、１４７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間還流（２５９℃）しながら撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮することにより、粘稠性の油状物が得られた。油状物を、溶出剤として２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ）で精製することにより、Ｓ−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）ジメチルチオカルバメートが得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.6 Hz,
1H), 6.79 (dd, J = 8.6 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.10 (bs, 3H), 3.08 (bs, 3H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
Ｓ−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ジメチルチオカルバメート
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.99 (bs, 3H).
調製実施例７
２−クロロ−４−メトキシチオフェノールの調製
注入チューブを介した連続的な窒素パージ下における５２０ｍＬのメタノール中のＳ−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）ジメチルチオカルバメート（２２．８ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１２．９ｇ、３２４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で４時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ３に慎重に酸性化した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、そして真空中で乾燥することにより、２−クロロ−４−メトキシチオフェノールが得られた。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.6 Hz, 2.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
２−フルオロ−４−メトキシチオフェノール
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67-6.62 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.35 (s, 1H).
調製実施例８
２−クロロ−１−［（２，２−ジエトキシ）チオ］−４−メトキシベンゼンの調製
先の調製実施例において調製し、３００ｍＬの無水アセトンに溶解した２−クロロ−４−メトキシチオフェノール（１７．４ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．１ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１５．７ｍＬ、１０４．６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出剤として２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類を使用するシリカゲルクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ）で精製することにより、黄色油状物として２−クロロ−１−［（２，２−ジエトキシエチル）チオ］−４−メトキシベンゼンが得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.8 Hz,
1H), 6.79 (dd, J = 8.7 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H) 3.68 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.07 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
調製実施例９
１，４−ジクロロ−２−［（２，２−ジエトキシ）チオ］−５−メチルベンゼンの調製
【０１２３】
【化２２】
0005562634.tif 000023
【０１２４】
室温のアセトン（３００ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−４−メチルベンゼンチオール（４．９ｇ、２５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（３．８２ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ、１．０１当量）を加えた後、炭酸カリウム（３．９ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。２４時間後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そして高真空下で乾燥することにより、油状物として生成物が得られ、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１２５】
調製実施例１０
１−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオ］アセトンの調製
１５０ｍＬの無水アセトン中の２−フルオロ−４−メトキシチオフェノール（４．７ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．２ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（４．７ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、溶出剤として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ）で精製することにより、黄色油状物として生成物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.39 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.7 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
調製実施例１１
１−［（３，４−ジメトキシフェニル）チオ］ブタン−２−オンの調製
前述の手順に従って、室温におけるアセトン中での３，４−ジメトキシベンゼンチオール、１−ブロモ−２−ブタノンおよびＫ２ＣＯ３の反応により、この化合物を合成した。反応混合物を濾過し、次いで、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配させ、層を分離し、水層を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で蒸発させた。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９）で精製することにより、生成物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.00 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.92 (d, 6H), 3.60 (s, 2H), 2.60 (q, 2H), 1.10 (t, 3H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
１−［（２，５−ジフルオロ−３，４−ジメトキシフェニル）チオ］ブタン−２−オン1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.90 (m, 1H), 4.00 (d, 6H), 3.60 (s, 2H), 2.60
(q, 2H), 1.10 (t, 3H).
調製実施例１２
４−メトキシ−２−ニトロ−１−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼンの調製
無水ＮＭＰ（１５ｍＬ）中の市販の１−ヨード−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（１．７５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメチルチオ銅（２．１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間１５０℃に加熱し、室温に冷却し、そして、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を冷２Ｎ  ＨＣｌ、希ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。得られた粗残渣を、溶出剤として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ）で精製することにより、４−メトキシ−２−ニトロ−１−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼンが得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.9 Hz,
1H), 7.18 (dd, J = 8.9 Hz, 2.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H).
調製実施例１３
４−メトキシ−２−ニトロフェニルトリフルオロメチルスルホキシドの調製
ジクロロメタン［ＤＣＭ］（３０ｍＬ）中の４−メトキシ−２−ニトロ−１−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンゼン（１．０５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．４３ｇ、８．３ｍｍｏｌ、７５％テクニカルグレード）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、そして１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、希ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。分離した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。生じた残渣を、溶出剤として２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類を使用するシリカゲルクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ）で精製することにより、４−メトキシ−２−ニトロフェニルトリフルオロメチルスルホキシドが得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz,
1H), 7.51 (dd, J = 8.9 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
調製実施例１４
４−メトキシ−２−ニトロフェニルトリフルオロメチルスルホンの調製
還流酢酸（２２５ｍＬ）中の酸化クロム（ＶＩ）（２０．９ｇ、２０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（２５ｍＬ）中の４−メトキシ−２−ニトロフェニルトリフルオロメチルスルホキシド（１１．３ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって慎重に滴下した（注意：反応は発熱性であり得る）。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。生じた残渣を、溶出剤として２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類を使用するシリカゲルクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ）で精製することにより、４−メトキシ−２−ニトロフェニルトリフルオロメチルスルホンが得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (bs, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
調製実施例１５
２−フルオロ−４−メトキシフェニルトリフルオロメチルスルホンの調製
無水ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の４−メトキシ−２−ニトロフェニルトリフルオロメチルスルホン（４．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、乾燥ＫＦ（１．８３ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）および臭化テトラフェニルホスホニウム（１．６５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で２５分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ
で希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。生じた残渣を、溶出剤として１５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ）で精製することにより、２−フルオロ−４−メトキシフェニルトリフルオロメチルスルホンが得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 11.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
調製実施例１６
２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルトリフルオロメチルスルホンの調製
２−フルオロ−４−メトキシフェニルトリフルオロメチルスルホン（１．９５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）とピリジンヒドロクロリド（３．０３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）との混合物を、密閉チューブ中で併せ、そして３時間１６０℃に温めた。混合物を室温に冷却した。得られた固体を、音波処理しながら水およびＥｔＯＡｃで溶解した。有機相を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。生じた残渣を、溶出剤として３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類を用いるシリカゲルクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ）で精製することにより、結晶固体として２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルトリフルオロメチルスルホンが得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.64 (s, 1H), 7.84 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 11.3 Hz, 2.3 Hz, 1H); 19F NMR (CDCl3,
ppm) -79.6 (ArSO2CF3), -101.9 (ArF).
調製実施例１７
１−（３−アミノプロピル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロメタンスルホネートの調製
無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、ＵＳ６３９９５９７Ｂ１に従って調製した１−（３−アジドプロピル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオルメタンスルホネート（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と２００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃとの混合物を、水素ガスで満たされたバルーン下において室温で一晩水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、セライトをＭｅＯＨで２回洗浄した。濾液を濃縮し、乾燥することにより、生成物が得られ、それをそのまま次の工程で使用した。
【０１２６】
調製実施例１８
１−｛３−［（２，３−ジメトキシベンゾイル）アミノ］プロピル｝−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロメタンスルホネートの調製
無水ＤＭＦ（４．８ｍＬ）中の２，３−ジメトキシ安息香酸（０．２９２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．６０８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５７ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、先の調製実施例において調製した１−（３−アミノプロピル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオルメタンスルホネート（０．２７２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をさらに一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を５ｍＬのＤＭＳＯ／水／アセトニトリル（１／２／２）で希釈し、そして逆相Ｃ１８カラムを使用するＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した後、１−｛３−［（２，３−ジメトキシベンゾイル）アミノ］プロピル｝−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロメタンスルホネートが得られた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ）。
【０１２７】
調製実施例１９
１−｛３−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロピル｝−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロメタンスルホネートの調製
４ｍＬの無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の、先の調製実施例において調製した１−｛
３−［（２，３−ジメトキシベンゾイル）アミノ］プロピル｝−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロメタンスルホネート（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）懸濁液に、ＤＣＭ（０．８７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＢＢｒ３を窒素下で滴下した。反応混合物を室温に温め、そして一晩撹拌した。混合物をドライアイス−アセトン浴において冷却し、そしてピリジン（０．２１ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）でクエンチした。混合物を真空中で濃縮した。残渣を１ｍＬのＤＭＳＯ／水／アセトニトリル（１／２／２）で希釈し、そして、逆相Ｃ１８カラムを使用するＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した後、１−｛３−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロピル｝−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタントリフルオロアセテートが得られた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ）。
【０１２８】
調製実施例２０
１，１’−プロパン−１，３−ジイルビス−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス−トリフレートの調製
Ｎ．Ｓ．Ｉｓａａｃｓ，ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８６，４２，６０１−６０７に従って調製し、２ｍＬの脱イオンＨ２Ｏに溶解した、１，１’−プロパン−１，３−ジイルビス−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジブロミド（１．１２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、銀トリフレートの２Ｍ水溶液（２．６２ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、得られた懸濁液を濾過した。濾液を凍結乾燥することにより、白色固体として生成物が得られた。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝１３４（Ｍ＋１）／２。
【０１２９】
調製実施例２１
ビス−４−メトキシベンジル（イミノジプロパン−３，１−ジイル）ビスカルバメート（Ａ）および４−メトキシベンジル−５−（｛３−［４−メトキシベンジルカルボニル］アミノ｝ペンタノエート（Ｂ）の調製
【０１３０】
【化２３】
0005562634.tif 000024
【０１３１】
Ｂｏｃｈｅｔ，ＣＧ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１，４２，５２２７−５２２９の一般的な手順を使用して、Ｎ−（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン（Ａ）およびＮ−（３−アミノプロピル）ブタン−１，４−ジアミン（Ｂ）のビスパラ−メトキシベンジルカルバメートを得た。
Ａ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋１）；Ｂ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋１）。
【０１３２】
調製実施例２２
１−ブロモ−３，４−ジメトキシ−２−メチルベンゼンの調製
室温の３５ｍＬのＴＨＦ中の１，２−ジメトキシ−２−メトキシ−３−メチルベンゼン（４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（４．６８ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、そして水層を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で蒸発させた。得られた材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、生成物が得ら
れた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.28 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86
(s, 3H), 2.40 (s, 3H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
１−ブロモ−４，５−ジメトキシ−２−メチルベンゼンを、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）による精製の後、８３％収率で調製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.04 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.90 (s, 6H), 2.40
(s, 3H).
調製実施例２３
３，４−ジメトキシ−２−メチルフェニルボロン酸の調製
−７８℃の５０ｍＬのＴＨＦ中の１−ブロモ−３，４−ジメトキシ−２−メトキシ−３−メチルベンゼン（５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１．６Ｎ  ｎ−ＢｕＬｉ（１６ｍＬ、２６．０ｍｍｏ）を滴下した。加えた後、溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。次いで、トリイソプロピルボレート（６ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物に２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、外界温度で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、そして水層を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で蒸発させた。得られた材料を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、生成物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.04 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86
(s, 3H), 2.80 (s, 3H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニルボロン酸を調製し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.98 (d, 6H), 2.80
(s, 3H).
調製実施例２４
５−（３，４−ジメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドの調製
室温の３０ｍＬのＤＭＦ中の、５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）および（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸（１．８ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１０分間、Ｎ２ガスでパージした。この撹拌溶液に（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１．９ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３／Ｈ２Ｏ（２．６３ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２パージを停止し、反応混合物を密閉し、予熱した油浴で一晩１００℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、そして水層を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で蒸発させた。得られた材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、淡黄色固体として生成物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.56 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.00
(d, 1H), 3.90 (d, 6H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
５−（３，４−ジメトキシ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、白色固体として生成物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.00
(d, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.90 (d, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
５−（４，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、生成物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.58 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90
(s, 1H), 3.82 (d, 6H), 2.40 (s, 3H).
調製実施例２５
５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−トリジアゾール−２−スルホンアミドの調製
ジクロロメタン中のチアジアゾール誘導体（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（１８ｍＬ、４当量）を滴下した。得られた混合物を窒素下で２時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.9 (d, 2H), 6.9 (d, 2H); MS m/z 258 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
５−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.70
(d, 1H), 2.26 (s, 3H).
５−（３，４−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70
(d, 1H), 2.24 (s, 3H).
調製実施例２６
Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
先の実施例のスルホンアミド生成物（４．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ジメチルアセタール（３ｍＬ、１．２当量）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、次いで、一晩静置した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で２回洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより、白色固体生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.35 (s, 1H), 7.9 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.1 (s, 3H); MS m/z 313 (M+1).
この手順を使用して、以下の化合物を調製した：
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドを調製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.20
(t, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.35(s, 6H); MS m/z 357 (M+1).
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.08
(s, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−５−（３，４−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.72
(d, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−５−（４，５−ジヒドロキシ−２−メチルフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.82
(s, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); MS m/z 341 (M+1).
調製実施例２７
５−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
ＤＭＦ中の、先の実施例の生成物（２．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（８
．１ｇ、３当量）と、１，３−ブロモクロロプロパン（２．８ｍＬ、４当量）との混合物を室温で１６時間撹拌した。白色無機固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去することにより、油状物として粗生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.4 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.2 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 2.3 (m, 2H); MS m/z 389 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）フェニル］−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.04
(d, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.26 (m, 4H); MS m/z 479 (M+).
５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00
(d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.26 (m, 7H).
５−［４，５−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.00
(s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.36 (s, 6H), 2.26 (m, 7H).
調製実施例２８
５−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
アセトン中の、先の実施例において調製した粗ホルムアミジンの撹拌溶液に、過剰量のＮＨ４ＯＨ（２０％）を室温で加えた。得られた混合物をさらに１０分間放置し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮することにより、白色（ｗｈｉｌｅ）固体生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, acetone-d6) δ (ppm): 8.05 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 4.3 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 2.3 (m, 2H); MS m/z 334 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドを調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.00 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.90
(t, 2H); MS m/z 320 (M+1).
５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.68 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.00
(d, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 2.22 (m, 4H); MS m/z 424 (M+).
５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.58 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.94
(d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.80 (m, 4H), 2.22 (m, 4H), 2.20 (s, 3H).
５−［４，５−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.58 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92
(s, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.80 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (m, 4H).
調製実施例２９
メチル｛４−［５−（｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−アミノ｝スルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］フェノキシ｝アセテート
アセトン中の、調製実施例２６において生成されたＮ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド（１．７２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）と、メチルブロモアセテート（５７４μＬ、６．１ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３との混合物をＮ２下で３時間加熱還流した。反応物をＬＣ−ＭＳでモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空中で濃縮することにより、生成物が得られ、それをそのまま次の工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.40 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 4.75
(s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.18 (s, 3H); MS m/z 385 (M+1).
調製実施例３０
５−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
０℃の５０ｍＬのＴＨＦ中の上記材料（１．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬのＭｅＯＨおよびＮａＢＨ４（６８８ｍｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳでモニタリングした。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、水層を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。得られた固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.00 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.94
(t, 2H); MS m/z 302 (M+1).
調製実施例３１
５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
室温の２０ｍＬのベンゼン中の、調製実施例２３で調製した材料（７００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２８６μＬ、３．９４ｍｍｏｌ）およびピリジン（３１９μＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間還流し、ＬＣ−ＭＳでモニタリングした。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で配し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で蒸発させることにより、生成物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.38
(t, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.35 (s, 6H); MS m/z 375 (M+1).
調製実施例３２
３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）ベンゼンアミン
室温のアセトン（２００ｍＬ）中の、４−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（１４．１ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（２６．８６ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７．７３ｇ、２７３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３．０２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物をＮ２下で一晩加熱還流し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、次いで、得られた溶液を水（８０ｍＬ×２）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出剤ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類：１０：９０から２０：８０）で精製することにより、アモルファスな茶色がかった材料が得られた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋１）。
【０１３３】
この材料をＡｃＯＨ（１５ＯｍＬ）に溶解し、鉄粉末（２３．４ｇ、４２８．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をＮ２下において室温で一晩撹拌し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＯＨ溶液（５
０％）を用いてｐＨ＝１０のアルカリ性にした。得られた塩基性溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し；併せた抽出物を水（８０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出剤ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、３０：７０）で精製することにより、薄茶色油状物として表題化合物が得られた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋１）。
【０１３４】
調製実施例３３
ジメチル２，２’−（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ビス（オキシ）ジアセテート
アセトン（１００ｍＬ）中の、４−ニトロカテコール（１．１０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、メチルブロモアセテート（１．３ｍＬ、２．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間加熱還流し、次いで、冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、併せた有機抽出物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）、飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣を１：１酢酸エチル／ヘキサン類で倍散させることにより、無色固体として生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.88 (dd, J = 9.0, 2.7, 1H); 7.74 (d, J = 2.7, 1H); 7.14 (d, J = 9.0, 1H); 5.02 (s, 2H); 5.00 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.69 (s, 3H).
調製実施例３４
３，４−ビス（２−クロロエトキシ）アニリン
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の、先の調製実施例からの生成物（７．６８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１．１５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、メタノール（５．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。次いで、それを濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、そして併せた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。得られた粗ジオールをトルエン（１００ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ）に懸濁し、加熱還流した。次いで、塩化チオニル（５ｍＬ）を滴下し、懸濁液を１時間加熱還流した。次いで、トルエンを減圧下で除去し、残渣をエーテルと水との間で分配し、併せた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。メタノール（２００ｍＬ）中のこの粗二塩化物に活性化炭素担持パラジウム（１０％、０．５０ｇ）を加え、これをＨ２の雰囲気下で６時間撹拌した。次いで、混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィ（５５％酢酸エチル／ヘキサン類）で精製することにより、オフホワイトの結晶固体として生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 6.69 (d, J = 8.4, 1H); 6.25 (d, J = 2.5, 1H); 6.08 (dd, J = 8.4, 2.5, 1H); 4.80 (br s, 2H); 4.14-4.11 (m, 2H), 4.07-4.04 (m,
2H); 3.91-3.87 (m, 2H); 3.81-3.77 (m, 2H);
調製実施例３５
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−アミン
酢酸（４０ｍＬ）中のチオシアン酸鉛（６．６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭素（１．２ｍＬ、３．７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、橙色がほぼ完全に消えるまで（１０分）、混合物を撹拌した。次いで、この溶液を酢酸（３０ｍＬ）中の先の実施例の生成物（３．３５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）中に濾過し；混合物を３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。固体を酢酸エチルに懸濁し、吸引濾過した。得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウムに懸濁し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）により、生成物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ）。
【０１３５】
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン。淡黄色
固体として６．５ｇ（１００％収率）が調製された。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋１）。
【０１３６】
調製実施例３６
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）ベンゾ［Ｄ］チアゾール
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２．００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を８５％リン酸（５０ｍＬ）中で一晩撹拌することにより、部分的に溶解した。次いで、それを０℃に冷却し、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．６０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで、これを室温の次亜リン酸（１００ｍＬ）に注ぎ込み、１８時間静置した。次いで、それを水で希釈し、酢酸エチルで複数回抽出した。併せた有機層を短いシリカプラグで濾過し（不溶性の固体を除去するため）、濃縮し、そして得られた固体を１：１酢酸エチル／ヘキサン類で倍散することにより、固体として生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.14 (s, 1H); 7.67 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 4.39-4.34 (m, 4H); 3.94-3.90 (m, 4H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
生成物を、溶出剤として５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィで精製した後、ジエチルエーテルで倍散することにより、淡黄色固体として生成物が得られた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋１）。
【０１３７】
調製実施例３７
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−チオール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５，６−ビス（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中２．５Ｍ、４．１ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を−７８℃において滴下した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁した硫黄（１．２５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３０分間−７８℃で撹拌した。反応物を約１ｍＬの飽和塩化アンモニウムでクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）と酢酸エチルとの間で分配し、併せた水層を塩酸（１Ｍ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を１：１ジクロロメタン／ヘキサン類で倍散することにより、無色固体として生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13.59 (br s, 1H); 7.42 (s, 1H); 6.88 (s, 1H); 4.27- 4.21 (m, 4H); 4.00-3.90 (m, 4H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール
生成物を、溶出剤として４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィで精製することにより、淡黄色固体として生成物が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 13.60 (bs, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.06 (q, J = 5.9 Hz, 4H), 3.78 (q, J = 6.5 Hz, 4 H), 2.16 (m, 4H); MS m/z 350 (M-1]).
調製実施例３８
ジエチル（５，６−ビス（２−クロロエトキシ）ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−イルチオアミノ）−メチルホスホネート
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の５，６−ビス（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（１．１０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム水溶液（１．２５Ｍ、５．４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水で２５ｍＬまで希釈した。次亜塩素酸ナトリウム（１２％溶液、２．４ｍＬ、０．２９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）で希釈した。これらの２つの溶液を、ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の、ジエチルアミノメチ
ルホスホネートオキサレート（２．１０ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（１．２５Ｍ、６．６ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で約１０分間にわたって同時に滴下した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＤＭＥを減圧下で除去した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、併せた有機抽出物を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）により、生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.56 (s, 1H); 7.38 (s, 1H); 4.35-4.31 (m, 4H);
4.19 (quint, J = 6.9, 4H); 3.92-3.87 (m, 4H); 3.56 (d, J = 10.4, 2H); 1.35 (t, J = 7.0, 6H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
ジエチル（５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオアミノ）メチルホスホネート
生成物を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（溶出剤７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類から１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、薄茶色がかった黄色油状物として生成物が得られた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋１）。
【０１３８】
調製実施例３９
ベンゾチオフェン類の一般的な調製
方法Ａ。３−メチル−５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン
室温の２００ｍＬのアセトン中の４−メトキシベンゼンチオール（１０ｍＬ、８１．１ｍｍｏｌ）の新しく調製された撹拌溶液に、窒素ガスを１０分間バブリングした。この撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（６．８ｍＬ、８５．２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素のバブリングを停止し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。得られた固体をトルエンに溶解し、冷却器を備えた二口丸底フラスコにおいて１２５℃にてＰＰＡ（１５ｇ）とトルエンとの混合物にゆっくり加えた。反応混合物を一晩還流し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。併せた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で蒸発させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：９）で精製することにより、固体として生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.80 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
２−クロロ−４−メトキシベンゼンチオールから出発して７−クロロ−５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾチオフェンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.15 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.90
(s, 3H), 2.40 (s, 3H).
方法Ｂ。３−メチル−５−メトキシ−７−フルオロ−１−ベンゾチオフェン
調製実施例１０において調製した１−［（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）チオ］アセトン（６．３ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）と、無水クロロベンゼン（１５０ｍＬ）と、ポリリン酸（３０．８ｇ）との混合物を、１４０℃において２０分間還流しながら激しく撹拌した。混合物を室温に冷却し、分離したクロロベンゼン層を慎重にデカントした。クロロベンゼン層を蒸発させ、生じた残渣を、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類を用いたシリカゲルクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ）を使用して精製することにより、無色油状物として７−フルオロ−５−メトキシ−３−メチル−１−ベンゾチオフェンが得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.13 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (
dd, J = 11.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
方法Ｃ。メチル−５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート
室温の無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（１０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チオグリコール酸メチル（１３．８ｇ、１０６．１ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（４５ｍＬ、３２４．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７０℃に温め、１６時間撹拌した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、冷２Ｎ  ＨＣｌ水溶液、脱イオン水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗残渣をエタノール（１００ｍＬ）から結晶化することにより、生成物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.03 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
方法Ｄ。５−メチル−１−ベンゾチオフェンの調製
１Ｌの三ツ口丸底フラスコを還流冷却器、メカニカルスターラに装着し、さらに漏斗にポリリン酸（３４ｇ）および無水トルエン（１０５ｍＬ）を投入した。混合物を１００℃で激しく撹拌し、無水トルエン（３０ｍＬ）中の、調製実施例１で調製した１−［（２，２−ジエトキシエチル）チオ］−４−メチルベンゼン（１５ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって滴下した。混合物を１２５℃〜１３０℃において１８時間撹拌し、次いで、それを室温に冷却し、氷水に注ぎ込み、そして撹拌を３０分間続けた。混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルおよび水ですすぎ、分液漏斗に移し、そして、相を分離させた。有機相を濃縮した。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（１００％ヘキサン）によって精製することにより、オフホワイトの固体として生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.49 (s,
3H).
方法Ｅ。７−クロロ−５−メトキシ−１−ベンゾチオフェンの調製
無水トルエン（２５０ｍＬ）中の、２−クロロ−１−［（２，２−ジエトキシエチル）チオ］−４−メトキシベンゼン（２２．７ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）とＰＰＡ（１００．８ｇ）との混合物を、４５分間、還流しながら激しく撹拌した（１１０℃）。混合物を７０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）を１０分間にわたって慎重に加えた。２時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。生じた残渣を、溶出剤として５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類を使用するシリカゲルクロマトグラフィ（２３０−４００メッシュ）で精製することにより、７−クロロ−５−メトキシ−１−ベンゾチオフェンが得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.5 Hz 1H), 7.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
３−エチル−５，６−ジメトキシ−１−ベンゾチオフェン
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.00
(d, 6H), 2.85 (q, 2H), 1.40 (t, 3H).
４，７−ジフルオロ−５，６−ジメトキシ−１−ベンゾチオフェンを調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.4 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (s, 3H); MS m/z 231 (M+1).
４，７−ジフルオロ−５，６−ジメトキシ−３−エチル−１−ベンゾチオフェン
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：９）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.00 (s, 1H), 4.05 (d, 6H), 2.95 (q, 2H), 1.36
(t, 3H).
方法Ｆ。４，７−ジクロロ−５−メチル−１−ベンゾチオフェンの調製
３Ｌの三ツ口丸底フラスコを還流冷却器、メカニカルスターラに装着し、さらに漏斗に
ポリリン酸（３０ｇ）および無水クロロベンゼン（１Ｌ）を投入した。混合物を１００℃で激しく撹拌し、無水クロロベンゼン（３０ｍＬ）中の、調製実施例９で調製した粗生成物（６．１ｇ）の溶液を滴下した。混合物を１２０℃で１８時間撹拌し、次いで、それを室温に冷却し、撹拌を停止した。クロロベンゼン層を黒色リン酸残渣からデカントし、濃縮した。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（１００％ヘキサン）で精製することにより、オフホワイトの固体として表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.98 (dd, J = 5.6, 0.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J =
0.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H).
調製実施例４０
ベンゾチオフェン類の一般的な調製
工程Ａ。５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸
２：１  ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中の、メチル−５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシレート（１．８７ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃において５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温に温め、２時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃおよび脱イオンＨ２Ｏ（Ｖ／Ｖ、各々１５０ｍＬ）で希釈し、そして分離した水相を、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２．０に酸性化することにより、白色固体が形成された。固体を回収し、水（２０ｍＬ）ですすぎ、乾燥することにより、生成物が得られた。
1H NMR (500 MHz, d6-acetone) δ (ppm): 8.08 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.5 Hz, 1H), 3.91(s, 3H).
上記の手順、調製実施例２９、方法Ｂの手順およびＳｈｉｒｌｅｙ，Ｉ．Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，６６，５１の手順を使用して、２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドから以下の化合物を調製した：
４−フルオロ−６−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸
1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.99 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.86 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
工程Ｂ。５−メトキシ−１−ベンゾチオフェンの調製
室温の無水キノリン（２０ｍＬ）中の５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（１．７２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、銅粉末（９２０ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１９０℃において１．５時間激しく撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。分離した有機層を冷２Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させた。粗残渣を、溶出剤として２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類を使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、５−メトキシ−１−ベンゾチオフェンが得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.5 Hz,
1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
上記の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
４，５，７−トリフルオロ−６−メトキシ−１−ベンゾチオフェン
これは、公知の化合物、４，５，７−トリフルオロ−６−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（Ｓｉｅｍｅｎｓｍｅｙｅｒ，Ｋａｒｌ；Ｔｈｉｅｍａｎｎ，Ｔｈｉｅｓ；Ｔａｓｈｉｒｏ，Ｍａｓａｓｈｉ；Ｍａｔａｋａ，Ｓｈｕｎｔａｒｏ；Ｔｓｕｚｕｋｉ，Ｈｉｒｉｈｉｓａ；Ｍｕｋｕｍｏｔｏ，Ｍａｍｏｒｕ；Ｖｉｌｌ，Ｖｏｌｋｍａｒ；Ｇｅｓｅｋｕｓ，Ｇｕｎｎａｒ．Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．（１９９８）から調製した。1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.46 (m, 2H), 4.13 (s, 3H).
工程Ｂ。４−フルオロ−６−メトキシ−１−ベンゾチオフェンの調製
９．２ｇの４−フルオロ−６−メトキシ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸と、９ｇのＣｕ粉末と、５０ｍＬのキノリンとの混合物を１時間１７０℃に加熱し、そして２
．５時間１９０℃に加熱した。ＴＬＣから、反応が小さかったことが示された。冷却した反応混合物に９ｇのＣｕ２Ｏ粉末および３ｇの２，２’−ビピリジルを加えた。得られた混合物を１．５時間１８０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと氷冷２Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。不溶性物をセライトの成形パッドで濾過した。有機層を分離した。水層を１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃで再度抽出した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより、生成物が得られた。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.36 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.16 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 11.4 Hz, 1.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
調製実施例４１
方法Ａ。３−メチル−５−ヒドロキシベンゾチオフェン
調製実施例２９の方法Ａで生成した３−メチル−５−メトキシベンゾチオフェン（６．５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）と、ピリジン−ＨＣｌ（１０．５ｇ、９０．２５ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２下で３時間１９０℃に加熱した。溶離剤として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で反応混合物のワークアップしたアリコートを調べることによって反応物をモニタリングした。反応物を氷浴中で冷却し、氷−Ｈ２Ｏを加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を２Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。生じた残渣を、溶離剤として２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、所望の生成物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.85
(dd, 1H), 2.35 (s, 3H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
７−クロロ−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.18 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 2.40
(s, 3H).
方法Ｂ。５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン
５−メトキシ−１−ベンゾチオフェン（６．３７ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ内でピリジンヒドロクロリド（１３．５ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ）と併せ、３．５時間１９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、生じた残渣を、音波処理しながら２：１
ＥｔＯＡｃ−Ｈ２Ｏに溶解した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。粗残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類を使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェンが得られた。
1H NMR (500 MHz, acetone-d6) δ (ppm): 8.32 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.3 Hz, 1H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
１−ベンゾチオフェン−５，６−ジオール
これは、５，６−ジメトキシ−１−ベンゾチオフェンから定量的（ｑｕａｔｉｔａｔｉｖｅ）収率で調製された；エーテル／ヘキサン中で凝固した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.3 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.15 (d, 1H); MS m/z l67 (M+1).
３−エチル−１−ベンゾチオフェン−５，６−ジオール
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／３）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.20 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.75
(q, 2H), 1.35 (t, 3H).
４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチオフェン−５，６−ジオール
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.85 (s, 1H), 2.95 (q, 2H), 1.30 (t, 3H); MS m/z 231 (M+1).
７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.5 Hz,
1H), 7.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.07 (bs, 1H).
７−フルオロ−５−ヒドロキシ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.31 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 10.5 Hz, 2.1 Hz, 1H), 5.30 (bs, 1H), 2.39 (d, J = 0.7 Hz, 3H).
６−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.72 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.96 (d, 1H);
MS m/z 151 (M+1).
方法Ｃ。
【０１３９】
４，７−ジフルオロ−５，６−ジヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン
窒素下、−７８℃のジクロロメタン中の、調製実施例２９、方法Ｅで調製したジフルオロベンゾチオフェン誘導体（４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（４１ｍＬ、２．２当量）を滴下した。得られた混合物をすぐに室温に温め、一晩放置した後、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、粗生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.32 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H); MS m/z 203 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチオフェン−６−オール
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.42 (m).
４−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H).
５−（３，４−ジヒドロキシフェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.52 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00
(dd, 1H), 6.80 (d, 1H).
５−（３，４−ジヒドロキシ−２−メチル−フェニル）チオフェン−２−スルホンアミドを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70
(d, 1H), 2.24 (s, 3H).
調製実施例４２
３−メチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン
７５ｍＬのＴＦＡ−ＣＨ２Ｃｌ２（２：１）中の、先の調製実施例において調製した３−メチル−５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン（２．２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温の１．２当量のＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を加えた。反応混合物を不活性な窒素雰囲気下で１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、対応する３−メチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェンが得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.62 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 2.70
(s, 3H).
調製実施例４３
４−クロロ−５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン
０℃のクロロホルム（０．７５ｍＬ）中の５−ヒドロキシベンゾチオフェン（２４８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、氷酢酸（０．７５ｍＬ）、Ｎ−クロロスクシンアミド（２２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２０μＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に温め、そして２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、希ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。分離した有機層を無
水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。生じた残渣を、４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類で溶出するシリカゲルプレート層クロマトグラフィ（３×１０００μプレート）で精製することにより、５−ヒドロキシ−４−クロロ−１−ベンゾチオフェンが得られた。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.66 (d, J = 8.6 Hz 1H), 7.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.67 (bs, 1H).
調製実施例４４
ジメチル２，２’−［１−ベンゾチエン−５，６−ジイルビス（オキシ）］ジアセテート
アセトン中の３．９ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）の１−ベンゾチオフェン−５，６−ジオールの撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３ｇ、４当量）、次いで、２−ブロモメチルアセテート（８．９ｍＬ、４当量）を順次加え、反応混合物を５時間にわたって加熱還流した。白色無機固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を除去し、続いてクロマトグラフィにより、油状物として生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.4 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.56 (s, 4H), 3.75 (s, 6H); MS m/z 333 (M+23), 311 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
ジメチル２，２’−［（４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル）ビス（オキシ）］ジアセテート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.42 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.8 (s, 6H); MS m/z 369 (M+23).
ジメチル２，２’−［（３−メチル−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル）ビス（オキシ）］ジアセテート
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.34 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.81
(d, 4H), 3.82 (d, 6H), 2.39 (s, 3H); MS m/z 325 (M+1).
ジメチル２，２’−［（３−メチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル）ビス（オキシ）］ジアセテート
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.96 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.82
(2s, 6H), 2.52 (s, 3H).
ジメチル２，２’−［（３−エチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル）ビス（オキシ）］ジアセテート
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／３）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.00 (s, 1H), 4.88 (d, 4H), 3.82 (d, 6H), 3.00
(q, 2H), 2.28 (m, 4H), 1.35 (t, 3H); MS m/z 375 (M+1).
調製実施例４５
２，２’−［１−ベンゾチエン−５，６−ジイルビス（オキシ）］ジエタノール
先の調製実施例からのビス−エステル（６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の１０％ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ４（７．３ｇ、１０当量）を用いて室温で還元した。１．５時間後、反応混合物を水／希ＨＣＬ溶液でクエンチした。水相を酢酸エチルと分配し、続いて、併せた有機層をブラインで洗浄し、そして、濃縮することにより、粗生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.5 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.2 (brm, 4H), 4.0 (brm, 4H); MS m/z 277 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
２，２’−［（４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル）ビス（オキシ）ジエタノール
これは、７５％収率で調製された。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.46 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.36 (m, 4H), 3.96 (m, 4H); MS m/z 291 (M+1).
２，２’−［（３−メチル−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル）ビス（オキシ）ジエ
タノール
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.42 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.13
(m, 4H), 3.92 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
２，２’−［（３−メチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル）ビス（オキシ）ジエタノール
クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ；２５Ｍカラム、１０カラム体積に対して０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび２カラム体積に対して１００％ＥｔＯＡｃ；流速＝２５ｍＬ／分）により、精製を行った。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.99 (s, 1H), 4.43 (2t, 4H), 3.88 (m, 4H), 2.59 (s, 3H).
２，２’−［（３−エチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−５，６−ジイル）ビス（オキシ）ジエタノール
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.20 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.90
(m, 4H), 2.98 (q, 2H), 1.35 (t, 3H); MS m/z 319 (M+1).
調製実施例４６
方法Ａ。５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチオフェン
無水ベンゼン（５０ｍＬ）中の粗ジオール（３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．３ｍＬ、３当量）の溶液を８０℃で撹拌した。塩化チオニル（２．４ｍＬ、３当量）を１時間にわたって溶液に滴下し、次いで、さらに１．５時間放置した。混合物を室温に冷却し、飽和硫酸銅溶液を加えた。得られた有機相を分離し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させることにより、油性残渣が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、対応する二塩化物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.44 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.23
(d, 1H), 4.35 (t, 4H), 3.9 (t, 4H); MS m/z 291 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.45 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.45 (m, 4H), 3.8 (m, 4H); MS m/z 328 (M+1).
方法Ｂ。５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン
ＣＣｌ４／蒸留ＴＨＦ（１２０ｍＬ／５０ｍＬ）中の、調製実施例３７から得られた生成物（１．９８１０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ポリマーで支持されたトリフェニルホスフィン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１２．６７ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素下で８０℃に加熱し、１９時間還流した。樹脂を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。生じた残渣を、Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを使用するクロマトグラフィ（４０ｇカラム；１５分間にわたって０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；流速＝４０ｍＬ／分；所望の生成物は、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製することにより、淡黄色固体として生成物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.00 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.33-4.39 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 2.41 (s, 3H).
前述の手順を使用して、以下の（ｆｏｌｏｗｉｎｇ）化合物を調製した：
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−３−メチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン
クロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ；２５Ｍカラム、１０カラム体積に対して０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；流速＝２５ｍＬ／分）で精製した後の淡黄色油状物。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.95 (s, 1H), 4.38-4.44 (2t, 4H), 3.85 (m, 4H), 2.54 (s, 3H).
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−３−エチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.20 (s, 1H), 4.45 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.90
(m, 4H), 3.00 (q, 2H), 1.35 (t, 3H).
調製実施例４７
４−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン
２滴の水を含むアセトン中の、３−メチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン（０．８４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と、１−ブロモ−２−クロロエタン（７ｍＬ、８４．０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２下で１０時間加熱還流した。反応の進行を、ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって反応混合物のワークアップされたアリコートを調べることによってモニタリングした。完了したら、反応物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、溶離剤として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、所望の生成物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.64 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.35
(t, 2H), 3.90 (t, 2H), 2.75 (s, 3H).
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチオフェンの調製
室温の３５ｍＬのＤＭＦ中の１−ベンゾチオフェン−５，６−ジオール（３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（３６ｍＬ、３６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣでモニタリングした。反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで再度抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で蒸発させた。得られた生成物をそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ppm (δ): 7.40 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 4.26
(t, 4H), 3.84 (t, 4H), 2.40 (m, 4H).
５−（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチオフェン−６−オールおよび６−（３−クロロプロポキシ−１−ベンゾチオフェン−５−オールの調製
無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１−ベンゾチオフェン−５，６−ジオール（０．５１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃、窒素下において炭酸セシウム（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた後、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０．３３ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。加えた後、反応物を外界温度に温め、２２時間撹拌した。反応混合物を濾過することにより、過剰な炭酸セシウムを除去した。濾液をＥｔＯＡｃと２Ｎ  ＨＣｌ／氷との間で分配した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣を、Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１２ｇ、カラム、２８カラム体積に対して０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；流速＝３０ｍＬ／分；所望の生成物は４８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）を使用するクロマトグラフィで精製することにより、位置異性体の２：１混合物として生成物が得られた。Ｃｈｉｒａｃｅｌ  Ｓｅｍｉ−Ｐｒｅｐ  ＯＤカラム（流速＝９ｍＬ／分；１５％ＥｔＯＨ／ヘプタン、２８分間；２２０ｎＭ；１３回の注入）でさらに精製することにより、白色固体として位置異性体が得られた。
【０１４０】
多数の異性体（０．１９６６ｇ）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.35 (2s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.31 (t, 4H), 3.79 (t, 4H), 2.36 (m, 4H).
少数の異性体（０．０７３２ｇ）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.41 (s, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.32 (t, 4H), 3.79 (t, 4H), 2.36 (m,
4H).
６−（４−クロロブトキシ）−５−（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチオフェンおよび５−（４−クロロブトキシ−６−（３−クロロプロポキ）−１−ベンゾチオフェン
上記の手順を使用して、前の調製実施例からの２つの異性体を１−ブロモ−４−クロロブタンで別々に処理し、Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（４ｇ、カラム、４０カラム体積に対して０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；流速＝１８ｍＬ／
分；所望の生成物は、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）を使用するクロマトグラフィで精製することにより、所望の生成物が得られた。
【０１４１】
多数の異性体（０．２３ｇ）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.38 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.04 (m, 4H).
少数の異性体（０．０８３８ｇ）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.34 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.82 (t,
2H), 3.70 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.04 (m, 4H)
５−（２−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチオフェンの調製
５−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン（３．５６ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１８０ｍＬ）に、炭酸セシウム（３０．１ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（５．９ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ）および０．５ｍＬの脱イオン水を加えた。懸濁液を６０℃で４．０時間激しく撹拌した。混合物を室温に冷却し、白色沈殿物を濾過により除去した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させた。粗残渣を、５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類から１００％ＥｔＯＡｃを用いる勾配溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチオフェンが得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz,
1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.3 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
上記の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
５，６−ビス（４−クロロブトキシ）−１−ベンゾチオフェン
クロマトグラフィ溶離剤として５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、短いパッドシリカゲルにおいて精製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.3 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.2 (d,
1H), 4.2 (t, 4H), 3.7 (t, 4H), 2.1 (m, 8H).
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.4 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (m, 4H); MS m/z 334 (M+1).
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチオフェン
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.40 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.22
(m, 4H), 3.82 (m, 4H), 2.82 (q, 2H), 2.35 (m, 4H), 1.40 (t, 3H).
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.42 (m, 2H), 4.35 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 2.35
(m, 4H); MS m/z 357 (M+1).
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.99 (s, 1H), 4.4 (two t, 4H), 3.85 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2.25 (m, 4H).
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチオフェン
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.00 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.86
(m, 4H), 3.00 (q, 2H), 2.28 (m, 4H), 1.35 (t, 3H).
６−（２−クロロエトキシ）−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, 1H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
６−（２−クロロエトキシ）−４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.32 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
６−（２−クロロプロピルオキシ）−４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.09 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.04 (m, 4H).
７−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.18 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.32
(t, 2H), 3.84 (t, 2H), 2.40 (s, 3H).
５−（２−クロロエトキシ）−４−クロロ１−ベンゾチオフェン
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.72 (d, J = 8.7 Hz 1H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 4.8 Hz, 2H).
７−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.3 Hz,
1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
５−（２−クロロエトキシ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.31 (s, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 12.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.43 (d, J = 0.9 Hz, 3H).
調製実施例４８
５−（ブロモメチル）−１−ベンゾチオフェン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．５３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１．２０当量）および１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−カルボニトリル）（２６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、窒素下において、四塩化炭素（９０ｍＬ）中の５−メチル−１−ベンゾチオフェン（３．１４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。反応混合物を加熱還流し、３時間後にさらなる量の１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−カルボニトリル）（２６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。加熱還流のさらに３時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして濾過した。濾液を分液漏斗に移し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン、２：９８〜４：９６）で精製することにより、５−（ブロモメチル）−１−ベンゾチオフェンが得られた。
【０１４２】
調製実施例４９
５−ビニル−１−ベンゾチオフェンの調製
トルエン（５０ｍＬ）中の、トリフェニルホスフィン（１．２０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）および５−（ブロモメチル）−１−ベンゾチオフェン（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を２時間加熱還流した。次いで、混合物を冷却し、得られた白色結晶沈殿物を吸引濾過により単離し、少量のヘキサン類ですすぎ、そして真空中で乾燥した。固体をホルムアルデヒド水溶液（３７％、２０ｍＬ）に懸濁し、水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ、１０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、それをヘキサン類で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン類）に供することにより、生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.83-7.80 (m, 2H); 7.48-7.42 (m, 2H); 7.31 (dd, J = 5.2, 0.8, 1H); 6.83 (dd, J = 17.0, 11.0, 1H); 5.82 (d, J = 17.4, 1H); 5.28
(d, J = 11.0, 1H).
調製実施例５０
４−（１−ベンゾチエン−５−イルメチル）モルホリンの調製
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の５−（ブロモメチル）−１−ベンゾチオフェン（２．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、モルホリン（０．９７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。溶液を窒素下、室温で１８時間撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）を加えた。溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）を用いてアルカリ性（ｐＨ１２）にし、水相を酢酸エチルで２回抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロメタン、１：９９）で精製することにより、４−（１−ベンゾチエン−５−イルメチル）モルホリンが得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.82-3.72 (m, 4H), 3.72-3.63 (bs, 2H), 2.54 (bs, 4H); MS m/z 234 (M+1).
調製実施例５１
（１−ベンゾチエン−６−イルオキシ）（トリイソプロピル）シラン
６−ヒドロキシ−１−ベンゾチオフェン（８．０ｇ、５３．２５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２，６−ルチジン（７．１７ｇ、６６．５６ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１６．８０ｇ、５４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃、Ｎ２下で２０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ヘキサンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。粗残渣を、溶出剤としてヘキサン類を使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、生成物が得られた。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.70 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.02 (d, 1H),
1.37 (m, 3H), 1.18 (d, 18); MS m/z 307 (M+1).
調製実施例５２
方法Ａ。５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
−７８℃の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の５−メチル−１−ベンゾチオフェン（１１．８ｇ、７９．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３８．２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液、９５．５ｍｍｏｌ、１．２０当量）をゆっくり加えた。反応混合物を−４０℃に温め、ＳＯ２雰囲気下に置き、室温までゆっくり温めた。ＳＯ２を蒸発させ、反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（３５０ｍＬ）に懸濁し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１２．２ｇ、９１．５ｍｍｏｌ、１．１５当量）で処理した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣をアセトン（３５０ｍＬ）に溶解し、水酸化アンモニウム（７５ｍＬ）で１時間処理し、濃縮し、そして高真空下で乾燥した。得られた固体をメタノールとジクロロメタンとの混合物（１０：１）中に倍散し、濾過し、メタノールですすぎ、そして高真空下で乾燥することにより、薄桃色固体として生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (bs, 2H), 7.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.4, 1.8, 0.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
方法Ｂ。５−（モルフィン−４−イルメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
−７８℃の無水テトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中の４−（１−ベンゾチエン−５−イルメチル）モルホリン（１．７ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．５０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液、８．７５ｍｍｏｌ、１．２０当量）をゆっくり加えた。反応混合物を−４０℃に温め、ＳＯ２下に置き、そして室温までゆっくり温めた。ＳＯ２を除去し、反応混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（４５ｍＬ）に懸濁し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．１２ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、１．１５当量）で処理した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した
。残渣をアセトン（３５ｍＬ）に溶解し、１時間水酸化アンモニウム（７ｍＬ）で処理し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、そしてシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロメタン、６：９４）で精製した。得られた固体をジクロロメタンで倍散し、濾過し、ジクロロメタンですすぎ、そして高真空下で乾燥することにより、白色固体として５−（モルホリン−４−イルメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドが得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87
(s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.60-3.55 (m, 6H), 2.40-30 (m, 4H); MS m/z 313 (M+1).
前述の一般的な手順に従って、以下の化合物を調製した：
４−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
これを調製した後、溶離剤として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.94 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 4.5 (t, 2H), 4.0 (t, 2H), and 3.0 (s, 3H).
７−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
これを調製し、クロマトグラフィ溶離剤として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.35 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.90
(t, 2H), 2.62 (s, 3H).
５，６−ビス（４−クロロブトキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
クロマトグラフィ溶離剤として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製した後、これを調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.75 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 4.18 (m, 4H), 3.70 (t, 4H), 2.00 (m, 8H).
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
これを調製し、クロマトグラフィ溶離剤として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.75 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.20
(m, 4H), 3.82 (t, 4H), 2.30 (m, 4H).
５−（４−クロロブトキシ）−６−（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミドおよび６−（４−クロロブトキシ）−５−（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（４ｇ、カラム、３０カラム体積に対して１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；流速＝１８ｍＬ／分；所望の生成物は、６８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）を使用するクロマトグラフィで精製した。
【０１４３】
多数の異性体（０．２０６６ｇ）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.81 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.05 (bs, 2H), 4.27 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.08 (m, 4H).
少数の異性体（０．０６５７ｇ）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.1 1 (bs, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.06 (m, 4H).
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.29 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.25
(m, 4H), 3.80 (m, 4H); MS m/z 291 (M+1).
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.85 (m, 1H), 4.4 (m, 4H), 3.80 (m, 4H); MS m/z 407 (M+1).
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−３−メチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（２５Ｍカラム、１０カラム体積に対して１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；流速＝２５ｍＬ／分）を使用するクロマトグラフィで精製することにより、淡黄色固体として所望の生成物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.49 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.90 (t, 4H), 2.78
(s, 3H).
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−３−エチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／３）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.50 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.24
(q, 2H), 1.36 (t, 3H).
５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（１２ｇ、カラム、１２分間にわたる５％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；流速＝３０ｍＬ／分；所望の生成物は６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）を使用するクロマトグラフィで精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.49 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.37 (m, 4H), 3.91
(m, 4H), 2.61 (s, 3H).
４−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
1H NMR (500 MHz, d6-acetone) δ (ppm): 7.98 (d, J = 8.9 Hz 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (bs, 2H), 4.52 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
７−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (bs, 2H), 4.39 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.1 Hz, 2H).
５−（２−クロロエトキシ）−７−フルオロ−３−メチル−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
1H NMR (500 MHz, d6 acetone) δ (ppm): 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (bs, 2H), 7.06 (dd, J = 11 .2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H).
５，６−ビス（３−クロロプロキシ）−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.45 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.85
(m, 4H), 2.65 (s, 3H); 2.3 (m, 4H); M S m/z 412 (M+1).
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／３）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.22 (m, 4H), 3.82
(m, 4H), 3.20 (q, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.30 (t, 3H).
５，６−ビス（３−クロロプロキシ）−４，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.4 (two t, 4H), 3.85 (m, 4H); 2.8 (s, 3H), 2.3 (m, 4H); M S m/z 448 (M+1).
５，６−ビス（３−クロロプロキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾ
チオフェン−２−スルホンアミド
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／３）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.40 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.22
(q, 2H), 2.26 (m, 4H), 1.36 (t, 3H).
５，６−ビス（３−クロロプロキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.9 (d, 1H), 4.24 (m, 4H), 3.85 (m, 4H); 2.2 (m, 4H); MS m/z 434 (M+1).
６−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (d, 1H),
5.08 (s, 2H), 1.35 (m, 3H), 1.18 (d, 18).
５−ビニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.03-8.00 (m, 2H); 7.87-7.85 (br s, 3H); 7.67 (dd, J = 8.4, 1.8, 1H); 6.83 (dd, J = 17.6, 11.0, 1H); 5.93 (d, J = 17.6, 1H);
5.33 (d, J = 11.0, 1H).
方法Ｃ。４，７−ジクロロ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド
窒素下、０℃の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．０４ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（６．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、１．４当量）をゆっくり加えた。３０分間撹拌した後、この溶液を、カニューレを介して−７８℃の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４，７−ジクロロ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン（２．４３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に移した。反応混合物を−４０℃まで温め、ＳＯ２下に置き、そして室温までゆっくり温めた。ＳＯ２を除去し、そして反応混合物を濃縮した。リチウム４，７−ジクロロ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルフィン酸塩を酢酸エチルとヘキサンとの混合物中に倍散し、濾過し、ヘキサンですすぎ、そして高真空下で乾燥した。固体をジクロロメタン（２００ｍＬ）に懸濁し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．７２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．１５当量）で処理した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮した。残渣をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解し、１時間水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）で処理し、濃縮し、そして高真空下で乾燥した。得られた固体をジクロロメタン中に倍散し、濾過し、ジクロロメタンですすぎ、そして高真空下で乾燥することにより、ベージュの固体として表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.07 (bs, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 2.49 (s, 3H).
調製実施例５３
ＴＥＲＴ−ブチル［（５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル）−スルホニル］カルバメート
工程Ａ：窒素下、外界温度の蒸留ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、Ｐｒｕｇｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，１８０５−１８１８に従って調製された５−ホルミルチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（０．５７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを加えた。５時間撹拌した後、反応物は、均一な溶液となった。反応物を０℃の２Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮することにより、生成物が得られ、それをそのまま次の工程で使用した。
【０１４４】
工程Ｂ：粗残渣をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。撹拌反応溶液に、ＮａＢＨ４（０．１７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応物を冷２Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮することにより、粗生成物が
得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.99 (s, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
工程Ｃ：０℃の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の、工程Ｂからの粗残渣の撹拌溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．８０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）およびＴＩＰＳＣｌ（０．７３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。試薬を加えた後、反応混合物を外界温度に温め、５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（４０／１０／１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）でモニタリングした。さらなる０．４ｍＬのヒューニッヒ塩基および０．３７ｍＬのＴＩＰＳＣｌを反応混合物に加えることにより、完了させた。反応混合物をさらに１７．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと冷２Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（２５Ｍカートリッジ；１０カラム体積に対して０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；流速＝２５ｍＬ／分）を使用するクロマトグラフィで精製することにより、淡黄色油状物として所望の化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.47 (bs, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.20 (m, 3H), 1.08 (s, 18H).
調製実施例５４
ＴＥＲＴ−ブチル［（５−（［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−チエノ［２，３−ｂ］チエン−２−イル）−スルホニル］カルバメート
工程Ａ：実施例４４、工程Ａに記載した手順を使用して、Ｐｒｕｇｈら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，１８０５−１８１８に従って調製されたメチル５−（アミノスルホニル）チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（０．１５７９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＢｏｃ保護されたスルホンアミドに変換し、そしてさらに精製することなく使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.11 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.40 (9H).
工程Ｂ：工程Ａから得られた、無水エーテル（５ｍＬ）中の生成物（０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エーテル中のＬＡＨの１Ｍ溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で加えた。反応混合物を０℃で１７時間撹拌した。さらに０．５ｍＬのＬＡＨを反応物に加えることにより、完了させた。２時間後、反応物を２Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗材料をそのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.94 (s, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 1.46 (9H).
工程Ｃ：実施例４４、工程Ｃに記載した手順を使用して、工程Ｂから得られた生成物（０．５７ｍｍｏｌ）を所望の生成物に変換した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.00 (bs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 1.46 (9H), 1.20 (m, 3H), 1.13 (s, 18H).
調製実施例５５
方法Ａ。ＴＥＲＴ−ブチル［（５−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］カルバメート
室温の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１０８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた後、トリエチルアミン（１．３５ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．０２ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。１６時間後、反応混合物を濃縮し、そして塩化アンモニウムの飽和溶液（５０ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。相を分離させ、水相をジクロロメタンで２回抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ジクロロメタン、１：１）で精製
することにより、生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.95 (bs, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
方法Ｂ。ＴＥＲＴ−ブチル［（５−モルホリノメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］カルバメート
室温の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のスルホンアミド（１．３８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた後、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、１．１当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．１７ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．１５当量）を加えた。５時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロメタン／水酸化アンモニウム、５：９４：１〜４９：４９：２）で精製することにより、ベージュの固体として表題化合物が得られた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋１）。
【０１４５】
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
ｔｅｒｔ−ブチル５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルスルホニルカルバメート
粗生成物を次の反応に使用した。
【０１４６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛［４，７−ジクロロ−５−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−イル］スルホニル｝カルバメート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［４−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメート
溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製した後、これを調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.00 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.00
(t, 2H), 3.0 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［７−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメート
溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製した後、これを調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.90
(t, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル（｛５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝スルホニル）カルバメート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.04 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.90
(t, 2H), 1.44 (s, 9H); MS m/z 420 (M+1).
ｔｅｒｔ−ブチル（｛５−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝スルホニル）カルバメート
これを泡状物として調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.0 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.2 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.5 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル（｛５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）カルバメート
これを調製し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.70 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.04 (m, 2H), 7.00
(d, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 2.22 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル（｛５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）カルバメート
これを調製し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.78 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00
(d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.82 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.24 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル（｛５−［４，５−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）カルバメート
これを調製し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.78 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.98
(s, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.80 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（４−クロロブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメート
溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製した後、これを調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25
(s, 1H), 4.18 (m, 4H), 3.72 (t, 4H), 2.15 (m, 8H), 1.40 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメート
溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製した後、これを調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.26
(m, 4H), 3.84 (t, 4H), 2.30 (m, 4H), 1.40 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（３−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメート
これを＞９０％収率で無色油状物として調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.0 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.4 (m, 4H), 3.90 (m, 4H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.1 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 4.5 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.85 (m, 4H), 1.5 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.5 (brs, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.25 (t, 4H), 3.8 (q, 4H); 2.7 (s, 3H), 2.4 (m, 4H), 1.4 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメート
シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０．５／９．５）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.82
(m, 4H), 3.20 (q, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (t, 3H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−カルバメート
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.4 (two t, 4H), 3.82 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.3 (m, 4H), 1.5 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.50 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.28
(q, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (t, 3H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.42 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.28
(q, 2H), 2.26 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (t, 3H).
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝カルバメート
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.1 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 4.4 (two t, 4H), 3.82 (t, 4H), 2.25 (m, 4H), 1.5 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル（｛６−［トリイソプロピルシリル）オキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）カルバメート
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (s, 1H),
7.07 (d, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.32 (m, 3H), 1.15 (d, 18); MS m/z 508 (M+23).
調製実施例５６
ジアルコキシホスホリルメチル−スルホニルカルバメートに対する一般的な方法
方法Ａ。ジエチル（｛（ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニル）［（５−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
室温の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（５−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］カルバメート（２．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ジエチルヒドロキシメチルホスホネート（１．４ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた後、トリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．０３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、１．３０当量）を加えた。２４時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ジクロロメタン８：９２〜１：９）で精製し、次いで、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン：３：７〜１：１）で再度精製した後、高真空下で乾燥することにより、生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.22 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J 8.4, 1.6, 0.5 Hz), 4.21 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.03 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.22 (t, J = 10.8 Hz, 6H);
MS m/z 378 (M+1-Boc).
方法Ｂ。ジエチル［（（ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニル）｛［５−（モルホリン−４−イル−メチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
室温の無水テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（５−モルホリノメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］カルバメート（１．５７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ジエチルヒドロキシメチルホスホネート（０．６８ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた後、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．７８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。１８時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）を加えた後、さらにトリフェニルホスフィン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．６０ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を３０℃に温め、さらに２４時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ジクロロメタン：１：１〜メタノール／ジクロロ
メタン：１：９）で精製し、次いで、高真空下で乾燥することにより、表題化合物が得られた。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３（Ｍ＋１）。
【０１４７】
方法Ｃ。ＴＥＲＴ−ブチル（４，７−ジクロロ−５−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル（（ジメトキシホスホリル）メチル）カルバメートの調製
室温の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のカルバメート（８２０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ジメチルヒドロキシメチルホスホネート（３５０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた後、トリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ、２．０当量）およびジエチルアゾジカルボキシレート（０．７０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、２．１当量）を加えた。４８時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして有機相を水酸化ナトリウム（ＩＮ、１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ジクロロメタン：４：９６）で精製し、次いで、高真空下で乾燥することにより、生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.26 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.33 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); MS m/z 540 (M+Na) [(major isotope].
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
ｔｅｒｔ−ブチル５−ビニル−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル（（ジメトキシホスホリル）メチル）カルバメート
この生成物をシリカゲルにおけるクロマトグラフィ（溶出剤６５％酢酸エチル／ヘキサン類）に供することにより、いくらかのトリフェニルホスフィンオキシドが混入した生成物が得られ、そのまま次の反応に使用した。
【０１４８】
方法Ｄ。ジエチル｛［｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝（ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ホスホネートの調製
Ｎ−Ｂｏｃスルホンアミド（２．５４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン樹脂（７．２ｇ、３当量）およびジエチル−ヒドロキシメチルホスホネート（２．５ｍＬ、３当量）を併せ、無水ＴＨＦ中で撹拌した。撹拌混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４．３ｍＬ、３当量）を０．２時間にわたって滴下した。得られた淡黄色溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、揮発性成分を真空中で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥＡ／Ｈｅｘ＝１：２、続いて３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、少量のジエチル−ヒドロキシメチルホスホネートが混入した生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.0 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 4.3 (m, 4H), 4.25 (d, 2H), 4.1 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 1.4 (s, 9H), 1.3 (t, 6H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
ジエチル［（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［４−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
クロマトグラフィ溶離剤として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製した後、これを調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.84 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.40 (m, 4H), 4.20
(t, 4H), 3.90 (t, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.40 (t, 6H), 1.38 (s, 9H).
ジエチル｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（｛５−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネートを調製して、［ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２）、続いて３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２］を使用して精製し、また、これは、ヒドロキシメチルホスホネートがわ
ずかに混入していた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.0 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 4.4 (d, 2H), 4.2 (m), 3.8 (t, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.3 (m); MS m/z 484 (M-100).
ジエチル［（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［７−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
これを調製し、クロマトグラフィ溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.40 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.15
(m, 4H), 3.96 (t, 2H), 3.48 (d, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.28 (t, 6H), 1.40 (s, 9H); MS m/z 490 (M-100).
ジエチル−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（｛６−［（６−クロロヘキシル）オキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］−メチル｝ホスホネート1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.33 (d, 2H),
4.22 (quintet, 4 H), 4.10 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.37 (t, 6H); MS m/z 598 (M+1).
ジエチル−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（｛５−［４−（３−クロロエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.04 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.39
(q, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.90 (t, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (t, 6H); MS m/z 471 (M+1-100).
ジエチル−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（｛５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネート
これを調製し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.08
(d, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.20 (m, 8H), 3.80 (m, 4H), 2.22 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.36 (m, 6H).
ジエチル−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（｛５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝−スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネート
これを調製し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.98
(d, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.20 (m, 6H), 4.10 (t, 2H), 3.80 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.36 (m, 6H).
ジエチル−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（｛５−［４，５−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝−スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネート
これを調製し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.84 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.98
(s, 1H), 4.30 (d, 2H), 4.20 (m, 8H), 3.80 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.34 (m, 6H).
ジエチル−｛［｛［５，６−ビス（４−クロロブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝ホスホネート
これを調製し、クロマトグラフィ溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.35
(d, 2H), 4.20 (m, 8H), 3.70 (m, 4H), 2.05 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (t, 6H); MS m/z 576 (M-100).
ジエチル−｛［｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−メチル｝ホスホネート
これを８９％収率で調製し、クロマトグラフィ溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.08 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.30
(d, 2H), 4.20 (m, 8H), 3.82 (t, 4H), 2.38 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (t, 6H); MS m/z 548 (M-100).
ジエチル｛［｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.22 (d, 1H), 4.55 (t 2H), 4.45 (t, 2H), 4.3 (d, 2H), 4.2 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.4 (t, 6H).
ジエチル｛［｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.58 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.25
(m, 4H), 3.90 (m, 4H), 3.14 (q, 2H), 1.40 (m, 15H), 1.30 (t, 3H); MS m/z 585 (M-100).
ジエチル｛［｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.27 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.4 (d, 2H), 4.2 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 2.6 (s, 3H), 2.4 (m, 4H), 1.55 (m, 6H), 1.5 (s, 9H).
ジエチル｛［｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.20 (m, 8H), 3.85
(d, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.10 (q, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (m, 9H); MS m/z 576 (M-100).
ジエチル｛［｛［４，７−ジフルオロ−５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.40 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.30 (m, 8H), 3.85
(d, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.14 (q, 2H), 2.42 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (m, 9H); MS m/z 712 (M-100).
ジメチル（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（５−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（２５Ｓカートリッジ；１０カラム体積に対して０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；流速＝２５ｍＬ／分）を使用して精製することにより、淡黄色油状物として生成物が得られ、それは、静置すると凝固した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.10 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.31
(d, 2H), 3.82 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.20 (m, 3H), 1.13 (s, 18H).
ジメチル（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（５−｛［（トリイソプロピルシリ
ル）オキシ］メチル｝−チエノ［２，３−ｂ］チエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
２回のシリカゲルプレートクロマトグラフィ（１０００ミクロン、４０／１０／１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨを用いて、２×５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.03 (s, 1H), 7.1 1 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.32 (d, 2H), 3.82 (d, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.20 (m, 3H), 1.14 (s, 18H).
ジエチル−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（｛６−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネート
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.09 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (d, 1H),
4.34 (d, 2H), 4.20 (quartet, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (t, 6H), 1.32 (m, 3H), 1.16 (d, 18); MS m/z 636 (M+1).
調製実施例５７
ジメチル［（（ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニル）｛［５−（ヒドロキシメチル）チエノ［３，２−Ｂ］チエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネート
０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、先の調製実施例から得られた生成物（１．４５１５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、反応物の混合をＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって示されるとき完了した。反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（２５Ｓカートリッジ；１０カラム体積に対して０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類；流速＝２５ｍＬ／分）を使用するクロマトグラフィで精製することにより、無色油状物として所望の化合物が得られ、それは静置すると凝固した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.12 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.96 (bd, 2H), 4.31 (d, 2H), 3.82 (s, 6H), 1.45 (s, 9H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
ジメチル［（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛［（５−（ヒドロキシメチル）チエノ［２，３−ｂ］チエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
シリカゲルプレートクロマトグラフィ（１０００ミクロン、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.29
(d, 2H), 3.80 (d, 6H), 1.45 (s, 9H).
調製実施例５８
ジメチル［（（ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニル）｛［５−（クロロメチル）チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
窒素下、０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の、先の調製実施例（０．３８５９ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）から得られた生成物の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、ＭｓＣｌ（０．０９５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間撹拌した後、さらに０．１７ｍＬのトリエチルアミンおよび０．０９５ｍＬのＭｓＣｌを反応混合物に加えることにより、それを完了した。反応混合物を０℃で２２時間撹拌し、次いで、３時間１２℃に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃと２Ｎ  ＨＣｌ／氷との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮することにより、淡黄色油状物として得られ、それは、４８時間−２０℃に貯蔵すると凝固した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.14 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.31
(d, 2H), 3.82 (d, 6H), 1.46 (s, 9H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
ジメチル［（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛［（５−（クロロメチル）チエノ［２
，３−ｂ］−チエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
粗淡黄色油状物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.05 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.30
(d, 2H), 3.80 (d, 6H), 1.45 (s, 9H).
調製実施例５９
ジメチル（｛（ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニル）［（５−｛［（３−クロロプロピル）チオ］メチル｝チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
アセトン（１．０ｍＬ）中の、先の調製実施例から得られた生成物（０．０７５９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、窒素を噴霧した撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１９１３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた後、３−クロロプロパンチオール（０．０２０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、Ｎ２下で１時間撹拌した。反応混合物を外界温度に冷却し、ＥｔＯＡｃと２Ｎ  ＨＣｌ／氷との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルプレートクロマトグラフィ（１０００ミクロン、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、無色油状物として所望の生成物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.10 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.02
(s, 2H), 3.82 (d, 6H), 3.64 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); MS m/z 564 (M+1).
調製実施例６０
ジエチル［（（ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニル）｛６−（４−クロロブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートの調製
ジエチル−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（｛６−［（トリイソプロピルシリル）オキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネート（１．０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−４−クロロブタン（０．８１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）および１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフッ化物（１．８８ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。濾液を真空中で蒸発させた。粗残渣を、勾配溶出（３３％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類から５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類）を使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、無色油状物が得られた。
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.09 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (d, 1H),
4.32 (d, 2H), 4.32 (d, 2H), 4.19 (quintet, 4H), 4.12 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (t, 6H); MS m/z 570 (M+1).
調製実施例６１
スルホンアミドメチル−ホスホン酸およびエステルに対する一般的な方法
方法Ａ。［（｛［５−（モルホリン−４−イル−メチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸の調製
室温の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジエチル［（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）｛［５−（モルホリン−４−イル−メチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート（１．５２ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ブロモトリメチルシラン（１．０７ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。１８時間後、別のブロモトリメチルシラン（０．８０ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ、２．３当量）を加え、撹拌をさらに５時間続けた。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、室温で２時間撹拌し、次いで、メタノールを蒸発させ；残渣を酢酸エチルに溶解し、濃縮し、そして高真空下で乾燥することにより、黄色固体として生成物が得られ、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H)
, 3.95-3.55 (m, 4H), 3.25-3.05 (m, 4H), 3.00 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 2H); MS m/z 507 (M+1).
方法Ｂ。［（｛［５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸の調製
工程１．無水酢酸（６．８ｍＬ）と氷酢酸（４．２ｍＬ）との３：２混合物中の５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド（１．６８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラ−ホルムアルデヒドを加えた。得られた懸濁液を２．５時間またはすべてのパラ−ホルムアルデヒドが消費されるまで、７５℃に温めた。得られた溶液に、亜リン酸トリメチルシリルを加え、混合物を１１０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮することにより、過重量の油状物（２．４ｇ）が得られ、それは、［（｛［５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸無水物と［（｛［５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸との５：１混合物を含んでいた。混合物をそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.85 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 1H) minor, 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H) major, 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H) minor, 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H) major, 7.19 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H) minor, 7.17 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H) major 4.32-4.28 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.42 (bd, 2H); MS m/z 386 (M+1).
工程２．先の工程において得られた生成物の混合物を無水塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルブロミド（１．６７ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）とともに１８時間、室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、生じた残渣を塩化メチレン−メタノール（１：１）に溶解し、そして１時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、真空中で乾燥した。粗残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）で倍散することにより、白色固体が得られた。固体を回収し、塩化メチレン（１ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で乾燥することにより、１．３１ｇの残渣が得られ、それを１０％ＭｅＣＮ水溶液に溶解し、そして逆相Ｃ１８カラムを使用する高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で精製し、凍結乾燥した後、１．２７ｇの［（｛［５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.84 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 13.5 Hz, 2H); MS m/z 386 (M+1).
方法Ｃ。［（｛［４−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホン酸の調製
工程１．先の実施例の工程１を使用して、［（｛［４−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−メチル］ホスホン酸無水物と［（｛［４−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸との３：１混合物および１０％のＮ−アセチル副産物が得られ、それをそのまま次の工程で使用した。
【０１４９】
工程２．先の工程において得られた粗混合物を使用し、そして先の実施例の工程２の条件を使用して、対応するホスホン酸の混合物が得られ、それをそのまま次の工程で使用した。
【０１５０】
ＮＡｃ生成物：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.25 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.1
Hz, 1H) 7.45 (d, J = 8.9Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H); MS m/z 461 (M+1).
工程３．前述の工程において得られた生成物の粗混合物をメタノールに溶解し、室温で１８時間、炭酸カリウムとともに撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた濾液を蒸発させた。残渣を１０％ＭｅＣＮ水溶液に溶解し、逆相Ｃ１８カラムを使用する高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で精製し、凍結乾燥した後、［（｛［４−クロロ−５−（２−クロ
ロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−メチル］ホスホン酸が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H) 7.41 (d, J = 8.9Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.29 (d, J
= 13.5 Hz, 2H); MS m/z 420 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１５１】
【化２４】
0005562634.tif 000025
【０１５２】
工程１．［（｛［７−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−メチル］ホスホン酸無水物と、［（アセチル｛［７−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸との３：１混合物およびＮ−アセチル副産物が得られた。粗混合物をそのまま次の工程で使用した。
【０１５３】
工程２．［（｛［７−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−メチル］ホスホン酸と［（｛［７−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝Ｎ−アセチルアミノ）メチル］ホスホン酸（２０％）との混合物が得られた。粗混合物をそのまま次の工程で使用した。
【０１５４】
ＮＡｃ生成物：1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.20 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.2
Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 10.7
Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H); MS m/z 463 (M+1).
工程３．［（｛［７−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸が得られた。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.88 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.24 (d,
J = 13.5 Hz, 2H); MS m/z 421 (M+1).
【０１５５】
【化２５】
0005562634.tif 000026
【０１５６】
工程１．Ｎ−アセチル副産物ともに、［（｛［７−フルオロ−５−（２−クロロエトキシ）−３−メチル−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホン酸無水物と［（｛［７−フルオロ−５−（２−クロロエトキシ）−３−メチル−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸無水物との５：１混合物が得られた。粗混合物をそのまま次の工程で使用した。
【０１５７】
工程２．［（｛［７−フルオロ−５−（２−クロロエトキシ）−３−メチル−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホン酸と［（｛［７−フルオロ−５−（２−クロロエトキシ）−３−メチル−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝Ｎ−アセチルアミノ）メチル］ホスホン酸（２０％）との混合物が得られた。粗混合物をそのまま次の実施例で使用した。
【０１５８】
工程３．［（｛［７−フルオロ−５−（２−クロロエトキシ）−３−メチル−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.2, 2.1 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H); MS m/z 418 (M+1).
方法Ｄ。［（｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸の調製
６ｍＬのＡｃ２Ｏ／ＡｃＯＨ（２：１）中のスルホンアミド（０．５２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（５１ｍｇ、１．２当量）を加えた。反応混合物をすべての固体が溶解するまで７５℃に加熱し、次いで、Ｐ（ＯＴＭＳ）３（０．４９ｍＬ、１．０５当量）を加えた。均一な溶液を１１０℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却し、そして濃縮した。残渣を室温でジクロロメタンに溶解し、そしてＴＭＳＢｒ（１．８ｍＬ、８当量）を加えた。混合物を一晩放置し、そして揮発性物質を蒸発させることによって除去した。そのようにして得られた油性の残渣をＭｅＯＨに溶解し、室温で一晩、５当量のＫ２ＣＯ３とともに撹拌した。混合物を濾過し、希ＨＣｌで中和し、そしてＨＰＬＣで精製することにより、生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.8 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.4 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 3.25 (brd, 2H); MS m/z 464 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
［（｛［６−（４−クロロブトキシ）−５−（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸
調製実施例４３、方法Ｂから得られた少数の異性体（０．０６５７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を対応するホスホン酸に合成した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.47 (s, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.13
(t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.02 (m, 4H); MS m/z 506 (M).
［（｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.52 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.39 (m, 4H), 3.92
(m, 4H), 3.03 (d, 2H), 2.65 (s, 3H).
［（｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−３−メチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.50 (t, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.22
(d, 2H), 2.80 (s, 3H); MS m/z 528 (M+1).
方法Ｅ。［（｛［５−（クロロメチル）および５−（ブロモメチル）チエノ−［３，２−ｂ］チエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸の調製
調製実施例４９からの粗残渣（０．０５９３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解して撹拌し、そして外界温度においてＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。１時間後、反応物を真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の生じた残渣の撹拌溶液に、ＴＭＳＢｒ（０．１３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に栓をし、外界温度で１９時間撹拌した後、ＭｅＯＨを用いて反応をクエンチした。反応混合物を５分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で倍散することによって精製し、そして得られた不溶性の固体を遠心分離によって単離した。
Ｃｌ：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.89 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.98 (s, 2H)
, 3.23 (d, 2H); MS m/z 362 (M+1).
Ｂｒ：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.87 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.23 (d, 2H); MS m/z 408 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
（｛［（５−｛［（３−クロロプロピル）チオ］メチル｝チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホン酸
これをオフホワイトの固体として調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.87 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.67
(t, 2H), 3.24 (d, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.02 (m, 2H); MS m/z 436 (M+1).
［（｛［５−（クロロメチル）チエノ［２，３−ｂ］チエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.76 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.20
(d, 2H); MS m/z 326 (M-35).
方法Ｆ。ジエチル｛［｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ］メチル｝ホスホネートの調製
０℃のＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−Ｂｏｃ−ホスホネートの撹拌溶液に、ＴＦＡを滴下し、その混合物を室温に温めた。１時間後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えることにより、過剰量のＴＦＡをクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.8 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.6 (m, 1H), 4.4 (m, 4H), 4.2 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 3.4 (dd, 2H), 1.4 (t, 6H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
ジメチル［（｛［５−ビニル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
カラムクロマトグラフィ（溶出剤７５％酢酸エチル／ヘキサン類）により、いくらかのトリフェニルホスフィンオキシドが混入した白色固体として生成物（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ、６６％収率）が得られた。注意：室温で固相において静置すると、この化合物は、不溶性の白色固体（重合体？）にゆっくり分解した。ゆえに、それを−２０℃の酢酸エチル溶液中で保存し、使用の直前に濃縮した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.64 (br s, 1H); 8.08-8.01 (m, 3H)7.73 (dd, J = 8.6, 1.8, 1H); 6.87 (dd, J = 17.6, 11.0, 1H); 5.95 (d, J = 17.0, 1H); 5.35 (d, J = 10.9, 1H); 3.65 (d, J = 10.8, 6H); 3.37 (d, J = 12.1, 2H).
ジエチル［（｛［６−（４−クロロブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.02 (s, 1H),
4.18 (quartet, 4H), 4.12 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.41 (dd, 2H), 2.08 (m, 4H), 1.37 (t, 6H); MS m/z 470 (M+1).
ジエチル［（｛［５，６−ビス（４−クロロブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
これを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.16
(m, 8H), 3.70 (m, 4H), 3.40 (d, 2H), 2.00 (m, 8H), 1.32 (t, 6H); MS m/z 576 (M).
ジエチル［（｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
これを調製し、クロマトグラフィ溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.82 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.24
(q, 4H), 4.18 (m, 4H), 3.82 (t, 4H), 3.20 (d, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.32 (t, 6H); 
MS m/z 548 (M).
ジエチル［（｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.20 (m, 4H), 4.10
(m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.40 (d, 2H), 3.18 (q, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.25 (m, 9H); MS m/z 576 (M).
ジエチル［（｛［７−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
これを調製し、クロマトグラフィ溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.40 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.15
(m, 4H), 3.96 (t, 2H), 3.48 (d, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.28 (t, 6H); MS m/z 490 (M).
ジエチル［（｛［４−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
これを粗調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.82 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 4.40 (t, 4H), 4.1 (t, 4H), 3.9 (t, 2H), 3.42 (d, 2H), 3.0 (s, 3H), 1.25 (t, 6H).
ジエチル−［（｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.9 (d, 1H), 7.63 (br m, 1H), 4.35 (two t, 4H), 4.2 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 3.4 (dd, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.35 (t, 6H); MS m/z 584
(M+1).
ジエチル−［（｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.35 (m, 4H), 4.2 (m, 4H), 3.8 (m, 4H), 3.4 (brd, 2H), 2.8 (s, 3H), 2.25 (m, 4H), 1.4 (t, 6H); MS m/z 584 (M+1).
ジエチル−［（｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.54 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.18 (m, 4H), 3.90
(m, 4H), 3.50 (d, 2H), 3.25 (q, 2H), 1.30 (m, 9H); MS m/z 584 (M).
ジエチル−［（｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.40 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.20 (m, 8H), 3.88
(m, 4H), 3.50 (d, 2H), 3.25 (q, 2H), 2.28 (m, 4H), 1.30 (m, 9H); MS m/z 612 (M).
ジエチル−｛［（｛５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.04 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.20
(m, 4H), 3.92 (t, 2H), 3.70 (d, 2H), 1.40 (t, 6H); MS m/z 471 (M+1).
ジエチル−｛［（｛５−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−ホスホネート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.95 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.64 (brm, 1H), 4.24 (m, 6H), 3.8 (t, 2H), 3.7 (dd, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.4 (t, 6H).
ジエチル−｛［（｛５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−ホスホネート
これを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.08
(d, 1H), 4.20 (m, 8H), 3.80 (m, 4H), 3.40 (d, 2H), 2.22 (m, 4H), 1.36 (m, 6H).
ジエチル−｛［（｛５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ−２−メチルフェニル
］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−ホスホネート。これを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00
(d, 1H), 4.20 (m, 8H), 3.82 (m, 4H), 3.40 (d, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (m, 4H), 1.36 (m, 6H).
ジエチル−｛［（｛５−［４，５−ビス（３−クロロプロポキシ−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−ホスホネート
これを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.62 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98
(s, 1H), 4.20 (m, 8H), 3.82 (m, 4H), 3.40 (d, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (m, 4H), 1.26 (m, 6H).
方法Ｇ。ジエチル｛［｛［４，７−ジクロロ−５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ］メチル｝ホスホネートの調製
室温のＣＨ２Ｃｌ２／ＨＯＡｃ（１：１）中のジエチル−｛［｛［５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル）−アミノ］メチル）ホスホネート（３．３ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＣＳ（５．０７ｇ、４当量）を加え、混合物を７０℃に加熱した。２時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチし、有機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させることにより、油性残渣が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.0 (s, 1H), 6.25 (brs, 1H), 4.4 (m, 4H), 4.2 (m, 4H), 3.95 (m, 4H); 3.42 (dd, 2H), 1.4 (m, 6H); MS m/z 590 (M+1).
方法Ｈ。ジエチル（｛［５−｛［（３−クロロプロピル）スルホニル］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
水（１０ｍＬ）中のオキソン（２．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ、４．２当量）の溶液を、メタノール（１００ｍＬ）中のジエチル（｛［５−｛［（３−クロロプロピル）チオ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート（０．７０ｇ、約７０％純度、１．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加え、得られた懸濁液を室温で１時間迅速に撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、分離し、そして水層をさらに酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製することにより、生成物が得られた。
1H NMR (2:1 CD3OD/D2O) δ (ppm): 7.94 (d, J = I. 8, 1H); 7.91 (d, J = 8.4, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.54 (dd, J = 8.4, 1.8, 1H); 5.49 (q, J = 4.7, 1H); 4.39 (s, 2H); 4.15 (quint, J = 7.0, 2H); 3.67 (t, J = 6.1, 2H); 3.40 (dd, J = 13.9, 6.1, 2H); 3.10 (d, J = 7.4, 2H); 1.33 (t, J = 7.1, 3H); MS m/z 518 (M+1).
方法Ｉ。［（｛［４，７−ジクロロ−５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸の調製
室温の無水ジクロロメタン中のジエチル−（［｛［４，７−ジクロロ−５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ］メチル｝ホスホネート（２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＭＳＢｒ（４．４ｍＬ、１０当量）を加えた。混合物を一晩放置し、そしてジクロロメタンを蒸発させることにより、油性残渣が得られた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、室温で３０分間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンで倍散することにより、結晶生成物が得られ、それを濾過により回収した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.0 (s, 1H), 4.4 (m, 4H), 4.0 (m, 4H), 3.3 (d,
2H); MS m/z 534 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
（｛［（５−ホルミル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.10 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); 8.46-8.42 (m, 1H); 8.30 (d, J = 8.6, 1H); 8.19 (s, 1H); 7.98 (d, J = 8.6, 1H); 3.02 (dd, J = 13.1, 6.3, 2H).
［（｛［６−（４−クロロブトキシ）−１−ベンゾチエン−２イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.12 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (s, 1H),
7.09 (d, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 1.87 (m, 4H); MS m/z 414 (M+1).
［（｛［４−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.30
(d, 2H), 3.00 (s, 3H).
［（｛［７クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.40 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.90
(t, 2H), 3.30 (d, 2H), 2.70 (s, 3H); MS m/z 434 (M).
［（｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
これを調製し、そのまま次の工程で使用した。
【０１５９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ）。
［（｛［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.24 (m, 4H), 3.82
(m, 4H), 3.25 (d, 2H), 3.20 (q, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.30 (t, 3H); MS m/z 520 (M).
［（｛［４，７−ジフルオロ−５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.50 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.92 (m, 4H), 3.32
(d, 2H), 3.26 (q, 2H), 1.30 (t, 3H); MS m/z 528 (M).
［（｛［４，７−ジフルオロ−５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］−ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.40 (t, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.30
(d, 2H), 3.22 (q, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.30 (t, 3H); MS m/z 557 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（４−クロロブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
これを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.10
(m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.20 (d, 2H), 2.00 (m, 8H); MS m/z 519 (M).
［（｛［５−（４−クロロブトキシ）−６−（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸
調製実施例４３、方法Ｂから得られた多い方の異性体（０．２０６６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を対応するホスホン酸に合成した。
【０１６０】
｛［（｛５−［４−（３−クロロプロポキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホン酸
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.95 (d, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.5 (brs, 2H), 2.25 (m, 2H); MS m/z 428 (M+1).
｛［（｛５−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホン酸
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.00 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.90 
(t, 2H), 3.54 (d, 2H); MS m/z 415 (M+1).
｛［（｛５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホン酸
これを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04
(d, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 3.20 (d, 2H), 2.22 (m, 4H); MS m/z 518 (M).
｛［（｛５−［３，４−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−ホスホン酸
これを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00
(d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.24 (d, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (m, 4H).
｛［（｛５−［４，５−ビス（３−クロロプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−ホスホン酸
これを調製し、そのまま次の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96
(s, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.24 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 4H); MS m/z 561 (M).
（５，６−ビス（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド）メチルホスホン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.78-8.75 (m, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 4.40- 4.34 (m, 4H); 4.00-3.96 (m, 4H); 3.22 (dd, J = 12.7, 6.3, 2H).
５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド］メチルホスホン酸
オフホワイトの固体。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.74 (s, 1 H), 7.73 (s, 1H), 4.29 (m, 4 H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 4 H), 3.33 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.33 (m, 4 H); MS m/z 491 (M-1).
方法Ｊ。［（｛［６−（２−クロロエトキシ）−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸の調製
ＢｕＬｉ（１．４２ｍＬ、ヘキサン類中２．５Ｍ）を７分間にわたって、−７８℃の１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の０．７９８ｇの６−（２−クロロエトキシ）−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチオフェン（３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。５分後、反応混合物が湿ｐＨ試験紙を酸性にするまで、ＳＯ２ガス流を混合物表面に導入した。反応混合物をＮ２下で外界温度に温め、溶媒を除去した。次いで、得られた固体を、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の４４２ｍｇのＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）で一晩処理した。反応混合物をヘキサンで希釈し、セライトバッドで濾過し、そして濃縮した。残渣を、０℃の８ｍＬのＤＭＦ中の、０．７１ｇのジエチルアミノメチルホスホネートオキサレートおよび１．３９１ｇのＫ２ＣＯ３で１時間処理し、次いで、外界温度で１時間処理した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、２Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ後、生成物を３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の０．８ｍＬのＴＭＳＢｒで１６時間処理し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、蒸発させ、次いで、繰り返した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン混合物で洗浄することにより、生成物が得られた。
【０１６１】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋１）。
上記手順を使用し、以下の化合物を調製した：
［（｛［６−（２−クロロエトキシ）−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋１）。
【０１６２】
［（｛［６−（２−クロロプロポキシ）−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋１）。
【０１６３】
方法Ｋ。ジエチル（５，６−ビス（２−クロロエトキシ）−ベンゾ［Ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド）メチルホスホネートの調製
室温のジクロロメタン（２５ｍＬ）中のジエチル（５，６−ビス（２−クロロエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオアミノ）メチルホスホネート（０．５１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、酢酸ナトリウム（０．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．５５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１８時間撹拌し、次いで、１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィ（９０％酢酸エチル／ヘキサン類）により、無色固体として生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.65 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 4.89 (br s, 1H); 4.38-4.35 (m, 4H); 4.14 (quint, J = 8.2, 4H); 3.94-3.91 (m, 4H); 3.63 (d, J = 11.7, 2H); 1.30 (t, J = 7.0, 6H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
ジエチル［５，６−ビス（３−クロロプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド］メチルホスホネート
生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出剤８０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから純粋なＡｃＯＥｔ、次いで、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製することにより、淡黄色固体として生成物が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.15-4.20 (m, 4 H), 3.99 (m, 4 H), 3.81 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 3.42 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 2.20 (m, 4 H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 6 H); MS m/z 547 (M-1).
調製実施例６２
ジエチル｛［｛［５−（ブロモメチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝（ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ホスホネートの調製
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５９ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＶＡＺＯ（０．０４０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０７当量）を、四塩化炭素（５５ｍＬ）中のジエチル−（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（５−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−アミノ｝メチル）ホスホネート（１．１５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に加えた。得られた懸濁液を撹拌し、そして１８時間加熱還流した。次いで、それを冷却し、濾過し、固体を四塩化炭素（５ｍＬ）ですすぎ、そして併せた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサン類）で精製することにより、生成物および二臭素化（ｄｉｂｒｏｍｉｎａｔｅｄ）ホスホネートが得られた。
【０１６４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
９：２混合物としてジメチル｛［｛［５−（ブロモメチル）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］メチル｝ホスホネート。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.32 (s, 1H); 7.58 (s, 1H); 4.69 (s, 2H); 4.33
(d, J = 9.6, 2H); 3.81 (d, J 11.0, 6H); MS m/z 498 (M+1).
調製実施例６３
ジエチル（｛［（５−｛［（３−クロロプロピル）チオ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートの調製
３−クロロ−１−プロパンチオール（０．２５ｍＬ、０．２９ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．６当量）および炭酸カリウム（０．５１ｇ、３．７ｍｍｏｌ、２．３当量）を、アセトン（６０ｍＬ）中のジエチル−（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（５−ブロモメチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−アミノ｝メチル）ホスホネート（１．３０ｇ、約７０％純度、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に加えた。懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配し；有機相を分離し、そして水層をさらに酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この材料に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、４．６ｇ、４０ｍｍｏｌ、２５当量）を加え、そして得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるフラッシュカラムクロマトグラフィ（６０％酢酸エチル／ヘキサン類）で精製することにより、生成物および二臭素化ホスホネートが得られた。
【０１６５】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６（Ｍ＋１）。
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
ジメチル（｛［（４，７−ジクロロ−５−｛［（３−クロロプロピル）チオ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝−メチル）ホスホネート
調製実施例６４
ジメチル（５−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）−メチルホスホネート
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のジメチル（５−ビニルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート（０．４５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中の四酸化オスミウム（水中４％、０．１ｍＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．７０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し；有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィ（溶出剤として酢酸エチル）により、純粋な生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.10 (s, 1H); 8.74 (br s, 1H); 8.58 (d, J =
1.6, 1H); 8.30 (dd, J = 8.4, 0.6, 1H); 8.23 (d. J = 0.6, 1H); 7.98 (dd, J = 8.4, 1.6, 1H); 3.63 (d, J = 10.8, 6H); 3.38 (d, J = 12.1, 2H).
調製実施例６５
水素（｛［（５−｛［（３−ピリジニウム−１−イルプロピル）チオ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートの調製
工程Ａ。耐圧容器内のピリジン（５ｍＬ）中の、先の調製実施例において調製したジエチル（｛［（５−｛［（３−クロロプロピル）チオ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート（０．３８ｇ、約７０％純度、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃の油浴中で２時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、丸底フラスコに移し、耐圧容器をメタノール（４×１０ｍＬ）ですすいで、薄黒い油性残渣を丸底フラスコに移した。併せた溶液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（２５ｍＬ）に懸濁し、濾過し、そして固体をメタノール（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液および洗浄液を併せ、濃縮し、得られた油性材料をエーテル（１０ｍＬ）で倍散し、真空中で乾燥することにより、エチルピリジニウムクロリド（約１：１）が混入した、０．５０ｇの粗ホスホン酸モノエチルエステル［ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋１）］が得られた。
【０１６６】
工程Ｂ。アセトニトリル（２５ｍＬ）中の、工程Ａにおいて得られたモノエチルエステル（０．５０ｇ、約０．７８ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、ブロモトリメチルシラン（０．８ｍＬ、０．９ｇ、６ｍｍｏｌ、８当量）を加え、混合物を３時間６０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、濾過し、そして固体をメタノール（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液および洗浄液を濃縮し、残
渣をエーテルおよび酢酸エチル（両方５ｍＬ）で倍散した。残渣を真空中で乾燥することにより、エチルピリジニウムクロリド（約１：１）が混入した０．６０ｇの粗生成物が得られた。粗生成物を、最後のカップリング工程に使用した。
【０１６７】
逆相ＨＰＬＣ（２５０×２１．２ｍｍ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８カラム、３５％−９０％メタノール／水線形勾配、溶出時間３０分）により、純粋な生成物が得られたが、化合物の溶解性は、試験されたすべての溶媒（ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ−水、ピリジン）において不良であったことから、最後のカップリング工程におけるその使用が抑制された。
1H NMR (400 MHz, 2:1 CD3OD/D2O) δ (ppm): 8.77 (d, J = 5.7, 2H); 8.50 (t, J = 7.6, 1H); 7.97 (t, J = 7.0, 2H); 7.90 (d, J = 8.4, 1H); 7.89 (s, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.51 (d, J = 8.4, 1H); 4.66 (t, J = 6.9, 2H); 3.89 (s, 2H); 3.10 (d, J = 13.1,
2H); 2.45 (t, J = 7.0, 2H); 2.24 (quint, J = 7.0, 2H); MS m/z 473 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
エチルピリジニウムクロリド（約１：１）が混入した、水素−（｛［（４，７−ジクロロ−５−｛［（３−ピリジニウム−１−イルプロピル）チオ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート。粗生成物を最後のカップリング工程において使用した。
【０１６８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１（Ｍ＋１）。
エチルピリジニウムクロリド（約１：１）が混入した、水素−（｛［（５−｛［（３−ピリジニウム−１−イルプロピル）スルホニル］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−アミノ｝メチル）ホスホネート。粗生成物を最後のカップリング工程において使用した。
【０１６９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋１）。
調製実施例６６
方法Ａ。［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸の調製
ＤＭＳＯ中のホスホン酸（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＮａＮ３（６２ｍｇ、４当量）との撹拌混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、逆相ＨＰＬＣで精製することにより、生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.82 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 4.3 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 3.25 (d, 2H); MS m/z 478 (M+1).
方法Ｂ。［（｛［５−（アジドメチル）チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸の調製
ＤＭＳＯ（０．５Ｍｌ）中の、調製実施例５２、方法Ｅから得られた生成物（０．０５４５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（０．０１３５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素下で１．５時間９０℃に加熱した。反応物をＬＣ／ＭＳで追跡した。粗反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−ｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ、５ミクロン、流速＝３５Ｍｌ／分、２０分間にわたって１０／９０ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ／水＋０．０５％ＴＦＡから９５／５ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ／水＋０．０５％ＴＦＡ、次いで、１０分間、９５／５ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製することにより、凍結乾燥後、白色固体が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.92 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.22
(d, 2H); MS m/z 369 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
［（｛［５−（２−アジドエトキシ）−４−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (d, 2H), 2.95 (s, 3H); MS m/z 441 (M+1).
［（｛［５−（２−アジドエトキシ）−７−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.40 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.22 (d, 2H), 2.70 (s, 3H); MS m/z 441 (M+1).
［（｛［５−（２−アジドエトキシ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H); MS m/z 426 (M+1).
［（｛［４−クロロ−５−（２−アジドエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.26 (bd, 2H); MS m/z 428 (M+1).
［（｛［５−（２−アジドエトキシ）−７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.92 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.28 (d,
J = 11.9 Hz, 2H); MS m/z 428 (M+1).
｛［（｛５−［４−（２−アジドエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.06 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.70
(d, 2H), 3.50 (d, 2H); MS m/z 421 (M+1).
｛［（｛５−［３，４−ビス（３−アジドプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホン酸
これを調製し、逆相ＨＰＬＣで精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04
(d, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.10 (d, 2H), 2.10 (m, 4H); MS m/z 532 (M+1).
｛［（｛５−［３，４−ビス（３−アジドプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−ホスホン酸
これを調製し、逆相ＨＰＬＣで精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00
(d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.20 (d, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.10 (m, 4H); MS m/z 546 (M+1).
｛［（｛５−［４，５−ビス（３−アジドプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝−ホスホン酸
これを調製し、逆相ＨＰＬＣで精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.24 (d, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (m, 4H); MS m/z 546 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.20
(m, 4H), 3.60 (t, 4H), 3.06 (d, 2H), 2.18 (m, 4H); MS m/z 506 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（４−アジドブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.10
(m, 4H), 3.40 (t, 4H), 3.20 (d, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.80 (m, 4H); MS m/z 534 (M+1).
［（｛［６−（４−アジドブトキシ）−５−（３−アジドプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸および［（｛［６−（４−アジドブトキシ）−５−（３−アジドプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
調製実施例５２、方法ＤおよびＩからの化合物を使用して、対応するアジドを逆相ＨＰＬＣによる精製後に得た。
【０１７０】
多い方の異性体（０．０６３９ｇ）：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (m, 2H); MS m/z 520 (M+1).
少ない方の異性体（０．０２０６ｇ）：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.79 (s,
1H), 7.48 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.14 (bt, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.71 (bt, 2H), 3.19 (d, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.00 (m, 4H); MS m/z 520 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.0 (s, 1H), 4.35 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 3.1 (d, 2H); MS m/z 546 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.0 (d, 1H), 4.45 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 3.7 (m, 4H), 3.3 (d, 2H); MS m/z 514 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−３−メチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸
実施例６に記載した条件に従う逆相ＨＰＬＣによる精製後、白色固体（０．１２２３ｇ）。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.42 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.30
(d, 2H), 2.82 (s, 3H).
［（｛［５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.90 (d, 1H), 4.3 (two t, 4H), 3.6 (t, 4H), 3.1 (d, 2H); 2.1 (m, 4H); MS m/z 542 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.51 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.29 (m, 4H), 3.68
(m, 4H), 3.22 (d, 2H), 2.68 (s, 3H); MS m/z 492 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.5 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 4.2 (m, 4H), 3.6 (m,
4H), 3.25 (d, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (m, 4H); MS m/z 520 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.20 (q, 4H), 3.60
(q, 4H), 3.25 (d, 2H), 3.20 (q, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.30 (t, 3H); MS m/z 534 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.3 (two t, 4H), 3.6 (m, 4H), 3.3 (d, 2H); 2.8
(s, 3H), 2.1 (m, 4H); MS m/z 556 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.42 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.30
(d, 2H), 3.26 (m, 2H), 1.38 (t, 3H); MS m/z 452 (M+1).
［（｛［５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 4.30 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.30
(d, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 1.30 (t, 3H); MS m/z 570 (M+1).
［（｛［５−（２−アジドエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.88 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 12.5 Hz, 2H); MS m/z 393 (M+1).
［（｛［６−（６−アジドヘキシルオキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.11 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.98 (dd, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.47 (m, 4H); MS m/z 371 (M+23), 897 (2M+1).
［（｛［６−（２−アジドエトキシ）−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋１）。
【０１７１】
水素−｛［（｛６−［２−（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）エトキシ］−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
ＤＡＢＣＯおよび調製実施例５１、方法Ｊにおいて調製した［（｛［６−（２−クロロエトキシ）−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエニ−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸を使用して、これを調製した。
【０１７２】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ）。
｛［（｛６−［４−（ピリジン−４−イルチオ）ブトキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホン酸
［（｛［６−（４−クロロブトキシ）−１−ベンゾチエン−２イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
これを調製実施例５２、方法Ｉにおいて調製し、一晩６０℃のＤＭＦ中のヨウ化テトラブチルアンモニウムおよび４−メルカプトピリジンにより、生成物が得られた。
【０１７３】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋１）。
（｛［（５−｛［（３−アジドプロピル）チオ］メチル｝チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホン酸
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.85 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.41
(t, 2H), 3.21 (d, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.84 (m, 2H); MS m/z 443 (M+1).
［（｛［５−（アジドメチル）チエノ［２，３−ｂ］チエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸
ＹＭＣ−ＯＤＳＡカラム（３０×１００ｍｍ；１０ミクロン）を用いて、上に記載したＨＰＬＣ条件を使用して精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.20
(d, 2H); MS m/z 369 (M+1).
（５，６−ビス（２−アジドエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド
）メチルホスホン酸を逆相ＨＰＬＣ（２５０×２１．２ｍｍ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８カラム、４０−７０％メタノール／水線形勾配、溶出時間３０分；約２０分溶出）で精製することにより、白色固体として生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.83 (s, 1H); 7.77 (s, 1H); 4.28-4.22 (m, 4H); 3.69- 3.64 (m, 4H); 3.16 (d, J = 13.1, 2H).
（５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド）メチルホスホン酸
分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ，Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、２４０×２１．２ｍｍ、５μｍ；３０分間にわたって勾配ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  １０／９０〜９５／５（両方が０．０５％ＨＣＯ２Ｈを含む）で溶出）で精製することにより、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.67 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 3.58 (m, 4 H), 3.24 (d, J = 13.3 Hz, 2 H), 2.12 (m, 4 H); MS m/z 505 (M-1).
調製実施例６７
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５−（アジドメチル）−チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートの調製
無水ピリジン／ＤＭＦ（０．５ｍＬ／０．０５０ｍＬ）中の先の調製実施例からの生成物（０．０４７６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．０１８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、トリクロロアセトニトリル（０．０９１ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を密閉チューブ内に移し、４．５時間１０５℃に加熱した。反応物を真空中で濃縮し、シリカゲルプレートクロマトグラフィ（１０００ミクロン、４０／１０／１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）で精製した。生成物をさらにＣＨ２Ｃｌ２で倍散し（３×）、所望の不溶性の固体を遠心分離により回収した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.84 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14
(dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.24 (d, 2H).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル（｛［（５−｛［（３−アジドプロピル）チオ］メチル｝チエノ−［３，２−ｂ］チエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
これを黄褐色固体として調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16
(dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.22 (d, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.84 (m, 2H).
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５−（アミノメチル）チエノ−［２，３−ｂ］チエン−２−イル）スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.74 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.16
(dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.26 (d, 2H); MS m/z 488 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５−［４−（２−アジドエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ＋１）。
【０１７４】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５−［３，４−ビス（３−アジドプロポキシ）フェニル］−チオフェン−２−イル｝−スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２３（Ｍ−２８）。
【０１７５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５−［３，４−ビス（３−アジドプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝
ホスホネート
これを調製し、そのまま次の工程で使用した。
【０１７６】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ−２８）。
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５−［４，５−ビス（３−アジドプロポキシ）−２−メチルフェニル］トフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
これを調製し、そのまま次の工程で使用した。
【０１７７】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ−２８）。
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（２−アジドエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.83 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11-7.20 (m, 2H), 4.26 (t, J = 4.6
Hz, 2H), 3.66 (t, J = 4.6 Hz, 2H); MS m/z 512 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（２−アジドエトキシ）−３−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 10.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.37 (t, d = 4.9 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 10.6 Hz, 2H); MS m/z 547 (M+1).
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（２−アジドエトキシ）−７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６（Ｍ＋１）。
【０１７８】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（２−アジドエトキシ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０（Ｍ＋１）。
【０１７９】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［６−（６−アジドヘキシルオキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ−２８＋１）。
【０１８０】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート
これを調製し、逆相ＨＰＬＣで精製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40
(s, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.44 (d, 2H), 2.16 (m, 4H); MS m/z 597 (M-27).
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２５（Ｍ−２７）。
【０１８１】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［４，７−ジフルオロ−５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３３（Ｍ−２７）。
【０１８２】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［４，７−ジフルオロ−５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６１（Ｍ−２７）。
【０１８３】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（４−アジドブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート
これを調製し、そのまま次の工程で使用した。
【０１８４】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２５（Ｍ＋１）。
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［６−（４−アジドブトキシ）−５−（３−アジドプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートおよび４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［６−（４−アジドブトキシ）−５−（３−アジドプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
調製実施例５６、方法Ｂから得られた生成物を２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルと併せた。シリカゲルプレートクロマトグラフィ（１０００ミクロン、４０／１０／１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）で精製した後、所望の生成物が得られた。多い方の異性体（０．０２６３ｇ）：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.71 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.1 1 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.26 (d, 2H), 2.1 1 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.85 (m, 2H); MS m/z 639 (M+1).
少ない方の異性体（０．００８８ｇ）：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.72 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 4.16
(m, 4H), 3.59 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.1 1 (m, 2H), 1.95 (m, 2H),
1.85 (m, 2H).
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５，６−ビス（２−アジドエトキシ）ベンゾ−［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
生成物を逆相ＨＰＬＣ（２５０×２１．２ｍｍ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８カラム、４５％−９０％メタノール／水線形勾配、溶出時間３０分；約１５分溶出）で部分的に精製し、これは、大量の未反応２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルを含んでいた。これをそのまま次の変換に使用した。
【０１８５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５，６−ビス（２−アジドプロポキシ）−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨＣｌ３：２０／１／７９）で精製することにより、淡黄色固体として表題化合物が得られた。
【０１８６】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２４（Ｍ−１）。
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛６−［４−（ピリジン−４−イルチオ）ブトキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝−スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０８（Ｍ＋１）。
【０１８７】
前述の手順を使用し、そして２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルを２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリルに置き換えることにより、以下の化合物を調製した：
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素［（｛［５−（２−アジドエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (
d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.62 (t, J =
4.9 Hz, 2H); MS m/z 562 (M+1).
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素［（｛［５−（２−アジドエトキシ）−７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９７（Ｍ＋）。
【０１８８】
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル水素［（｛［５−（２−アジドエトキシ）−７−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８１（Ｍ＋１）。
【０１８９】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［６−（２−アジドエトキシ）−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ−Ｎ２＋１）。
【０１９０】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素［（｛［５，６−ビス−（３−アジドプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４７（Ｍ＋−２７）。
【０１９１】
前述の手順およびカップリングパートナーとして調製実施例１５において調製した２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル−トリフルオロメチルスルホンを使用して、以下の化合物を調製した：
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル水素［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４４（Ｍ＋−２８）。
【０１９２】
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル水素［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
これを調製し、そのまま次の工程で使用した。
【０１９３】
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル水素［（｛［５−（アジドエトキシ）−７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５４（Ｍ＋１）。
【０１９４】
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル水素［（｛［５−（アジドエトキシ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３６（Ｍ＋１）。
【０１９５】
前述の手順およびカップリングパートナーとして２−シアノ−５−ヒドロキシ−ピリジンを使用して、以下の化合物を調製した：
６−シアノピリジン−３−イル水素［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.50 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.46(m 3H), 4.26(t,
4H), 3.64 (t, 4H), 3.25(d, 2H); MS m/z 579 (M+).
６−シアノピリジン−３−イル水素［（｛［５−（２−アジドエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋１）。
【０１９６】
前述の手順およびカップリングパートナーとして６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−オールを使用して、以下の化合物を調製した：
４−メチルスルホニル−３−ピリジル［（｛［５−（２−アジドエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４８（Ｍ＋１）。
【０１９７】
調製実施例６８
２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］−メチル）アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチオフェン−５−カルボン酸の調製
無水ピリジン（１０ｍＬ）中の、（｛［（５−ホルミル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホン酸（０．２２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリクロロアセトニトリル（１．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を耐圧瓶内で２．５時間１２０℃に加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をエーテルおよび酢酸エチルで倍散し、そして５０％アセトン水溶液（２５ｍＬ）に溶解した。溶液に、水（１ｍＬ）中の２−メチル−２−ブテン（５ｍＬ）、亜塩素酸ナトリウム（０．０２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素カリウム（０．０２０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（２５０×２１．２ｍｍ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８カラム、３０％−７０％メタノール／水線形勾配、溶出時間３０分、約１６分溶出）で精製することにより、アモルファスな白色固体として生成物が得られた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.50 (s, 1H); 8.02 (dd, J = 8.4, 1.4, 1H); 7.92 (d, J = 8.8, 1H); 7.91 (s, 1H); 7.39 (t, J = 8.2, 1H); 7.04-6.96 (m, 2H).［ＣＨ２ピークは約３．２ｐｐｍの残渣メタノールピークに隠れていた］。
【０１９８】
調製実施例６９
ジ−ＴＥＲＴ−ブチル２，２’−（２−（Ｎ−（（（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）−ホスホリル）メチル）スルファモイル）−ベンゾ［Ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド）ビス（エタン−２，１−ジイル）ジカルバメート
０℃の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、先の実施例のカルボン酸生成物（７．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２，２’−アザンジイルビス（エタン−２，１−ジイル）ジカルバメート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。５０％メタノール水溶液（１．５ｍＬ）を加え、混合物を逆相ＨＰＬＣ（２５０×２１．２ｍｍ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８カラム、４０％−７５％メタノール／水線形勾配、溶出時間３０分、約２３分溶出）で精製することにより、いくらかの出発アミンが混入した生成物がアモルファスな白色固体として得られた。
【０１９９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５４（Ｍ）。
調製実施例７０
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（２−ヨードエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートの調製
アセトン（４ｍＬ）中の４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネ
ート（５６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（４９８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を６０℃で７２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。生じた残渣を１０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏに溶解し、ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、生成物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.81 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H) 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.1, 11 Hz, 1H), 7.09 (dd, d = 1.8, 8.7 Hz, 1H) 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 12.8 Hz, 2H); MS m/z 597 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［４，５，７−トリフルオロ−６−（２−ヨードエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ＋１）。
【０２００】
調製実施例７１
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５−［（ブロモアセチル）アミノ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］−メチル｝ホスホネートの調製
窒素下、０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、実施例４において調製した４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−アミノ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、それぞれジイソプロピルエチルアミン（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）および塩化ブロモアセチル（１８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、メタノールおよび水を加えることによりクエンチし、そして室温で２時間撹拌し、そして濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ，Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの線形勾配で溶出：１０／９０→９５／５および５／９５→９５／５［両方とも０．０５％ＨＣＯ２Ｈを含む］、４５分間）で２回精製することにより、白色固体として生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.67 (s, 1H), ABX system (δA= 8.04, δB = 7.65, δX = 8.35, JAB = 8.8 Hz, JBX= 1.9 Hz, JAX = 0 Hz, 3H), 8.04-7.96 (m, 2H),
7.73 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 11.7, 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 4.12 (s, 2H), 3.06 (dd, J = 12.7, 5.9 Hz, 2H); MS m/z 560.0-561.8 (M-1).
【実施例１】
【０２０１】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−ピリジニウムエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネートの調製
【０２０２】
【化２６】
0005562634.tif 000027
【０２０３】
［（｛［５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、密閉チューブ内で２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２１．４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、トリクロロアセトニトリル（１５６μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）および無水ピリジン（１．０ｍＬ）と併せた。混合物を油浴中に置き、そして１１０℃で３．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。生じた残渣を１０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏに溶解し、逆相
Ｃ１８カラムを使用するＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した後、４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート（Ａ）および所望の生成物である４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５−（２−ピリジニウムエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート（Ｂ）が得られた。
Ａ：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.82-7.80 (m, 2H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H) 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.43 (bd, 2H); MS m/z 505 (M+1).
Ｂ：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.69 (t, J = 11.0 Hz), 8.21 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz 1H), 7.74 (s, 1H) 7.41 (d,
J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 5.16 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H); MS m/z 549 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２０４】
【化２７】
0005562634.tif 000028
【０２０５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［６−（２−クロロエトキシ）−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
［（｛［５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸を［（｛［６−（２−クロロエトキシ）−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸に置き換えることにより、調製した。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.55 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.00 (d, J = 12.6 Hz, 2H).
【０２０６】
【化２８】
0005562634.tif 000029
【０２０７】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［６−（２−ピリジニウムエトキシ）−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 8.12 (broad s, 1H), 7.96 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.1 7 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 5.08 (t, 2H), 4.79 (t, 2H), 2.93
(dd, 2H).
【０２０８】
【化２９】
0005562634.tif 000030
【０２０９】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［６−（２−クロロエトキシ）−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋１）。
【０２１０】
【化３０】
0005562634.tif 000031
【０２１１】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［６−（２−ピリジニウムエトキシ）−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 9.10 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.79 (dd, 1H), 5.11 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.22 (d, 2H).
【０２１２】
【化３１】
0005562634.tif 000032
【０２１３】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［６−（４−ピリジニウムブトキシ）−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 9.06 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.79 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.78 (t, 2H), 4.1 5 (t, 2H), 3.32 (d, 2H),
2.28 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
【０２１４】
【化３２】
0005562634.tif 000033
【０２１５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［４−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ＋１）。
【０２１６】
【化３３】
0005562634.tif 000034
【０２１７】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−４−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.16 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 8.69 (t, J 7.8 Hz, 1H), 8.22 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32 (d, J =
6.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 5.19 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 4.6 Hz, 2H); MS m/z 581 (M).
【０２１８】
【化３４】
0005562634.tif 000035
【０２１９】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［４−クロロ−３−メチル−５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートを逆相ＨＰＬＣ精製の後、調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.20 (d, 2H), 8.70 (t, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.78
(d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.20 (t, 2H), 4.70 (t, 2H), 3.35 (d, 2H), 2.80 (s, 3H); MS m/z 596 (M+1).
【０２２０】
【化３５】
0005562634.tif 000036
【０２２１】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［７−クロロ−３−メチル−５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.40 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.90
(t, 2H), 3.30 (d, 2H), 2.70 (s, 3H); MS m/z 434 (M).
【０２２２】
【化３６】
0005562634.tif 000037
【０２２３】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［４−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.16 (bs, 2H), 8.68 (bs, 1H), 8.20 (bs, 2H), 7.90 (bs, 2H), 7.56 (bs, 1H), 7.10 (bs, 4H), 5.20 (bs, 2H), 4.70 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H); MS m/z 577 (M+1).
【０２２４】
【化３７】
0005562634.tif 000038
【０２２５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［４−（３−ピリジニウム−１−イルプロポキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネートを調製した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm):ピークは回転異性体の存在により幅広であった；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９０  （Ｍ＋１）．
【０２２６】
【化３８】
0005562634.tif 000039
【０２２７】
いくらかの出発フェノールが混入した、２つの位置異性体生成物である４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−６−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートおよび４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［６−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートを調製した。
【０２２８】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２６（Ｍ＋１）。
前述の手順を使用し、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルを２−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリルに置き換えることにより、以下の化合物を調製した：
【０２２９】
【化３９】
0005562634.tif 000040
【０２３０】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素［（｛［４−クロロ−５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート
【０２３１】
【化４０】
0005562634.tif 000041
【０２３２】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.16 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.69 (t, J = 7.8 Hz,
1H), 8.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (d,
J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 5.18 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.77 (t, J = 4.7 Hz, 2H); MS m/z 632 (M).
【０２３３】
【化４１】
0005562634.tif 000042
【０２３４】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６（［Ｍ＋１）。
【０２３５】
【化４２】
0005562634.tif 000043
【０２３６】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.64 (t, J = 7.8 Hz,
1H), 8.16 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 7.36 (bs, 2H), 7.12 (dd, J 8.7 Hz, 2.3 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 4.8 Hz, 2H) 4.59 (t, d = 4.8 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 11.3 Hz, 2H); MS
m/z 597 (M).
【０２３７】
【化４３】
0005562634.tif 000044
【０２３８】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［６−（４−ピリジニウム−１−イルブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 9.14 (d, 2H), 8.62 (t, 1H), 8.19 (t, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.71 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 2.98 (dd, 2H), 2.12 (quintet, 2H), 1.80 (quintet, 1H); MS m/z 626 (M).
【０２３９】
【化４４】
0005562634.tif 000045
【０２４０】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［６−（５−ピリジニウム−１−イルペントキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 9.12 (d, 2H), 8.61 (t, 1H), 8.18 (t, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.64 (t,
2H), 4.08 (t, 2H), 2.95 (dd, H), 2.02 (quintet, 2H), 1.82 (quintet, 2H), 1.45 (quintet, 2H); MS m/z 640 (M).
【０２４１】
【化４５】
0005562634.tif 000046
【０２４２】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［６−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 9.16 (d, 2H), 8.64 (t, 1H), 8.10 (t, 2H), 7.89(d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.09 (t, 2H), 4.01 (t, 2H); MS m/z 598 (M).
【０２４３】
【化４６】
0005562634.tif 000047
【０２４４】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［６−（６−ピリジニウム−１−イルヘキソキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート。
1H NMR (d6-DMSO) δ (ppm): 9.09 (d, 2H), 8.60 (t, 1H), 8.17(t, 2H), 7.93(d, 1H),
7.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.08 (d, 1H) 4.62 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.02 (dd, 2H), 1.98 (quintet, 2H), 1.75 (quintet,
2H), 1.48 (quintet, 2H), 1.39 (quintet, 2H); MS m/z 654 (M).
【０２４５】
【化４７】
0005562634.tif 000048
【０２４６】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［４−クロロ−３−メチル−５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートを逆相ＨＰＬＣ精製した後、調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.18 (d, 2H), 8.70 (t, 1H), 8.20 (t, 2H), 7.70
(d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.20 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.30 (d, 2H), 2.80 (s, 3H); MS m/z 646 (M+1).
【０２４７】
【化４８】
0005562634.tif 000049
【０２４８】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［４，５，７−トリフルオロ−６−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.17 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 8.28 (broad s, 1H), 7.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (dd,.1H), 5.10 (t, 2H), 4.80 (t,
2H), 3.03 (dd, 2H).
【０２４９】
【化４９】
0005562634.tif 000050
【０２５０】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［７−クロロ−３−メチル−５−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.10 (d, 2H), 8.64 (t, 1H), 8.20 (t, 2H), 7.46
(d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.16(s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.18 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 3.10 (d, 2H), 2.50 (s, 3H); MS m/z 646 (M).
【０２５１】
【化５０】
0005562634.tif 000051
【０２５２】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−｛［（｛５−［４−（２−ピリジニウム−１−イルエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 9.20 (d, 2H), 8.64 (t, 1H), 8.20 (t, 2H), 7.90
(t, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 5.10 (t, 2H), 4.62 (t, 2H), 3.20 (d, 2H); MS m/z 627 (M+1).
【実施例２】
【０２５３】
アンモニウム４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５−（モルホリン−４−イル−メチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートの調製
【０２５４】
【化５１】
0005562634.tif 000052
【０２５５】
無水ピリジン（４．２ｍＬ）中の、［（｛［５−（モルホリン−４−イル−メチル）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）トリクロロアセトニトリル（０．７０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ、９．４当量）および２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１３２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を窒素下の密閉チューブに入れた。チューブを密閉し、反応混合物を２．５時間１００℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（メタノール／ジクロロメタン／水酸化アンモニウム：１０：８９：１）で精製した。得られた固体をメタノールで１８時間倍散し、濾過し、メタノールですすぎ、そして乾燥することにより、ベージュの固体として表題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD + D2O + droplet of NH4OH) δ (ppm) : 7.89 (d, J = 8.4 Hz,
1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 3.73 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.36-3.27 (m, 2H), 2.53 (m, 4H); MS m/z 526 (M+1).
【実施例３】
【０２５６】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（４，７−ジクロロ−５−｛［（３−（ピリジニウム−１−イルプロピル）チオ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートの調製
【０２５７】
【化５２】
0005562634.tif 000053
【０２５８】
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の、調製実施例５６において調製した粗水素（｛［（４，７−ジクロロ−５−｛［（３−ピリジニウム−１−イルプロピル）チオ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート（０．２５ｇ、約０．３７ｍｍｏｌ、１当量）を、耐圧フラスコ内の１２０℃のピリジン（３０ｍＬ）中の、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびトリクロロアセトニトリル（１．０ｍＬ、１．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ、２６当量）の溶液に３ｍＬずつ加えた。分けて加えるそれぞれの間に、フラスコを密閉し、混合物を撹拌し、１５分間加熱した。加えるのが終わったら、薄黒い溶液をさらに４時間加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、反応混合物を丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（２５０×２１．２ｍｍ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８カラム、４５％−９０％メタノール／水線形勾配、溶出時間３０分）で精製することにより、アモルファスな白色固体として生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.07 (d, J = 5.5, 2H); 8.63 (t, J = 7.8, 1H); 8. 17 (t, J = 7.2, 2H); 7.98 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.60 (t, J = 8.4, 1H); 7.25 (d, J = 11.5, 1H); 7.04 (d, J = 7.04, 1H); 4.69 (t, J = 6.8, 2H); 4.05 (s, 2H); 3.02 (d, J = 12.7, 2H); -2.5 (2H, under DMSO peak?); 2.28 (quint, J = 6.8, 2H); MS m/z 660 (M+1).
【０２５９】
【化５３】
0005562634.tif 000054
【０２６０】
前述の手順を使用し、そして４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェノールを置き換えることにより、４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−（｛［（４，７−ジクロロ−５−｛［（３−（ピリジニウム−１−イルプロピル）チオ］メチル｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートを逆相ＨＰＬＣ（２５０×２１．２ｍｍ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８カラム、４０％−９０％メタノール／水線形勾配、溶出時間３０分、次いで、７０％−９５％メタノール／水線形勾配、溶出時間３０分）で精製した後、酢酸エチルで倍散することにより、アモルファスな黄色固体として調製した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.92 (d, J = 5.7, 2H); 8.56 (t, J = 7.8, 1H); 8.05 (t, J = 7.0, 2H); 7.95 (s, 1H); 7.70 (d, J = 8.4, 1H); 7.64 (s, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.42 (d, J = 8.0, 1H); 4.71 (t, J = 7.1, 2H); 4.02 (s, 2H); 3.36 (d, J =
12.5, 2H); 2.59 (t, J = 7.0, 1H); 2.33 (quint, J = 7.0, 2H); MS m/z 710 (M+1).
【実施例４】
【０２６１】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（アミノメチル）−チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートの調製
【０２６２】
【化５４】
0005562634.tif 000055
【０２６３】
ＤＭＦ／ｉＰｒＯＨ（０．２ｍＬ／２ｍＬ）中の、調製実施例５６、方法Ｂから得られた生成物（０．０３４６ｇ）の撹拌溶液に、Ｐｄブラック（０．００４６ｇ）を加えた。反応混合物を外界温度における水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物をマイクロフィルター（Ｍｉｌｌｅｘ−ＳＶ；５ミクロン；２５ｍｍ）で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。生じた残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｘ−ｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８カラム、１９×１００ｍｍ：５ミクロン、流速＝２０ｍＬ／分、３０分にわたって０／１００ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ／水＋０．０５％ＴＦＡから７０／３０ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ／水＋０．０５％ＴＦＡ、次いで、５分間１００％ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）で精製し、凍結乾燥した後、黄色固体が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.88 (s, 1H), 7.53-7.56 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.24 (d, 2H); MS m/z 445 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２６４】
【化５５】
0005562634.tif 000056
【０２６５】
還元用の溶媒としてＭｅＯＨを使用して、４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−｛［（３−アミノプロピル）チオ］メチル｝チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートを白色固体として調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.79 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13
(dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.23 (d, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 1.92 (m, 2H); MS m/z 537 (M+1).
【０２６６】
【化５６】
0005562634.tif 000057
【０２６７】
還元溶媒としてＭｅＯＨを使用して、アンモニウム−４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（アミノメチル）チエノ［２，３−ｂ］チエン−２−イル）スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネートを調製した。シリカゲルプレートクロマトグラフィ（１０００ミクロンプレート；４０／１０／１  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）で精製することにより、クリーム色の固体が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD + d6-DMSO) δ (ppm): 7.76 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.44 (s,
1H), 7.15 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.21 (d, 2H); MS m/z 462 (M+1).
【０２６８】
【化５７】
0005562634.tif 000058
【０２６９】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５，６−ビス（２−アミノエトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド）−メチルホスホネート
逆相ＨＰＬＣ（２５０×２１．２ｍｍ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８カラム、２０％−６０％メタノール／水線形勾配、溶出時間３０分；約１５分溶出）で精製することにより、２工程にわたって無色固体として生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.69 (s, 1H); 7.63 (s, 1H); 7.42 (t, J = 8.6, 1H); 7.08- 7.04 (m, 2H); 4.63 (br s, 4H); 4.40-4.36 (m, 4H); 4.45 (d, J = 13.1, 2H); MS m/z 546 (M).
【０２７０】
【化５８】
0005562634.tif 000059
【０２７１】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５，６−ビス（２−アンモニオプロポキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド）メチルホスホネートトリフルオロアセテート
残渣を数滴のＴＦＡに溶解し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ，Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、２４０×２１．２ｍｍ、５μｍ；３０分にわたってＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ：１０／９０〜９５／５勾配（両方とも０．０５％ＨＣＯ２Ｈを含む））で２回精製することにより、白色固体として表題化合物が得られた。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.07 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 4.24 (m, 4H), 3.46 (d, J = 12.7Hz, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.26 (m, 4H); MS m/z 572 (M-1).
【０２７２】
【化５９】
0005562634.tif 000060
【０２７３】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−アミノ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）−ホスホネートを淡桃色固体として調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 7.99-7.91 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 12.5, 5.9 Hz, 2H).
【実施例５】
【０２７４】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテートの調製
【０２７５】
【化６０】
0005562634.tif 000061
【０２７６】
調製実施例５６において調製した［（｛［５，６−ビス（２−アジドエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホン酸（１８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、フェノール（７０ｍｇ、１．３当量）、トリクロロアセトニトリル（０．４ｍＬ、１０当量）、無水ピリジン（３ｍＬ）および１０％のＤＭＦ（０．３ｍＬ）からなる混合物を１０５℃で６時間密閉チューブ内において撹拌した。反応が完了した後、ピリジンを真空中で蒸発させることにより、油性残渣が得られた。ＭｅＯＨ中の粗付加物の溶液に、パラジウムブラック（１９ｍｇ、１０％）を加えた。得られた混合物を４０
ｐｓｉの水素ガス下で一晩撹拌した。得られた暗黄色溶液を濾過し、有機層を蒸発させることにより、油状物が得られ、それを逆相ＨＰＬＣで精製することにより、ジアミンが得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.8 (s, 1H), 7.6 (bit, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 4.3 (m, 4H), 3.7 (m, 4H), 3.5 (d, 2H); MS m/z 545 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２７７】
【化６１】
0005562634.tif 000062
【０２７８】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 4.2 (m, 4H), 3.3 (m, 4H,), 2.9 (d, 2H); MS m/z 595 (M+1).
【０２７９】
【化６２】
0005562634.tif 000063
【０２８０】
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル−［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.75 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46
(s 1H), 7.19 (m, 2H), 4.36 (t, 4H), 3.44 (t, 4H), 3.25 (d, 2H); MS m/z 652 (M+1).
【０２８１】
【化６３】
0005562634.tif 000064
【０２８２】
６−シアノピリジン−２−イル−［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−メチル］−ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.30 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.56
(s 1H), 7.46 (s, 1H), 4.40 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.25 (d, 2H); MS m/z 528 (M+1).
【０２８３】
【化６４】
0005562634.tif 000065
【０２８４】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.50 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.94
(m, 2H), 4.39 (m, 4H), 3.49 (t, 4H), 3.28 (d, 2H), 2.56 (s, 3H); MS m/z 559 (M+1).
【０２８５】
【化６５】
0005562634.tif 000066
【０２８６】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.98
(m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 3.10 (q, 2H), 1.25 (t, 3H); MS m/z 573 (M+1).
【０２８７】
【化６６】
0005562634.tif 000067
【０２８８】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.62 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30
(m, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.24 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 3.2 (m, 4H), 2.24 (m, 4H); MS m/z 573 (M+1).
【０２８９】
【化６７】
0005562634.tif 000068
【０２９０】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.40 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90
(m, 2H), 4.26 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.05 (d, 2H), 3.20 (q, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.25 (t, 3H); MS m/z 601 (M+1).
【０２９１】
【化６８】
0005562634.tif 000069
【０２９２】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（４−アンモニオブトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.70 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.00
(m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.00 (m, 8H); MS m/z 601 (M+1).
【０２９３】
【化６９】
0005562634.tif 000070
【０２９４】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［６−（４−アンモニオブトキシ）−５−（３−アンモニオプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートおよび４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（４−アンモニオブトキシ）−６−（３−アンモニオプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
調製実施例５７から得られた生成物を上記生成物に変換した。
【０２９５】
多い方の異性体：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.70 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.00 (m, 8
H); MS m/z 601 (M+1).
少ない方の異性体：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.65 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.27 (t,
2H), 3.25 (d, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
【０２９６】
【化７０】
0005562634.tif 000071
【０２９７】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.62 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 4.24
(m, 4H), 3.32 (d, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.26 (m, 4H); MS m/z 623 (M+1).
【０２９８】
【化７１】
0005562634.tif 000072
【０２９９】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.9 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.4 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.3 (d, 2H); MS m/z 613 (M+1).
【０３００】
【化７２】
0005562634.tif 000073
【０３０１】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.9 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 4.4 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.3 (d, 2H); MS m/z 663 (M+1).
【０３０２】
【化７３】
0005562634.tif 000074
【０３０３】
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル−［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.25
(m, 1H), 4.40 (t, 4H), 3.50 (t, 4H), 3.35 (d, 2H); MS m/z 720 (M).
【０３０４】
【化７４】
0005562634.tif 000075
【０３０５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.85 (brs, 1H), 7.5 (bit, 1H), 7.1 (m, 1H), 4.5 (two brd, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.3 (d, 2H, hidden); MS m/z 581 (M+1).
【０３０６】
【化７５】
0005562634.tif 000076
【０３０７】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.55
(d, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.3 (d, 2H, hidden); MS m/z 631 (M+1).
【０３０８】
【化７６】
0005562634.tif 000077
【０３０９】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−３−メチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.49 (t, 1H), 6.99-7.08 (m, 2H), 4.50 (t, 2H),
4.41 (t, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.32 (d, 2H), 2.72 (s, 3H); MS m/z 595 (M+1).
【０３１０】
【化７７】
0005562634.tif 000078
【０３１１】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−３−エチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.50 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.50
(t, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 3.20 (q, 2H), 1.25 (t, 3H); MS m/z 609 (M+1).
【０３１２】
【化７８】
0005562634.tif 000079
【０３１３】
４−シアノ−３−フロオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.8 (brs, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.1 (m, 2H), 4.4 (two t, 4H), 3.3 (d, 2H, hidden), 3.25 (m, 4H), 2.2 (m, 4H); MS m/z 609 (M+1).
【０３１４】
【化７９】
0005562634.tif 000080
【０３１５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.4 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.9 (dd, 1H), 4.3 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 2.3 (m, 4H); MS m/z 587 (M+1).
【０３１６】
【化８０】
0005562634.tif 000081
【０３１７】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.45 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.4
(two t, 4H), 3.53 (d, 2H, hidden), 3.25 (m, 4H), 2.7 (s, 3H), 2.2 (m, 4H); MS m/z 623 (M+1).
【０３１８】
【化８１】
0005562634.tif 000082
【０３１９】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.50 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.42
(t, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.20 (q, 2H), 2.20 (m, 4H), 1.25 (t, 3H); MS m/z 637 (M+1).
【実施例６】
【０３２０】
前述の水素化手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０３２１】
【化８２】
0005562634.tif 000083
【０３２２】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.81 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H) 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.1 Hz, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.6 Hz, 1.9 Hz, 1H) 4.31 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 12.5 Hz, 2H); MS m/z 486 (M+1).
【０３２３】
【化８３】
0005562634.tif 000084
【０３２４】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J
= 8.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.25
(d, J = 12.8 Hz, 2H); MS m/z 536 (M).
【０３２５】
【化８４】
0005562634.tif 000085
【０３２６】
６−シアノピリジン−３−イル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.4 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (dd, 1H), 4.3 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.25 (d, 2H); MS m/z 469 (M).
【０３２７】
【化８５】
0005562634.tif 000086
【０３２８】
６−メチルスルホニルピリジン−３−イル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.42 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.18 (s, 3H);
MS m/z 521 (M+1).
【０３２９】
【化８６】
0005562634.tif 000087
【０３３０】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−４−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (t, J 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.49 (t, d = 4.8 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.9 Hz, 2H); MS m/z 519 (M).
【０３３１】
【化８７】
0005562634.tif 000088
【０３３２】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.83 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 13.3 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.3 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.3 Hz, 2H); MS m/z 519 (M).
【０３３３】
【化８８】
0005562634.tif 000089
【０３３４】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 4.6 Hz, 2H); MS m/z 571 (M).
【０３３５】
【化８９】
0005562634.tif 000090
【０３３６】
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.88 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.75 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.35(d, J = 12.9 Hz, 2H); MS m/z 627 (M).
【０３３７】
【化９０】
0005562634.tif 000091
【０３３８】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−４−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートを２工程において調製した。第１の工程の後、粗生成物［ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６０
（Ｍ＋１）］を第２の工程で使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.95
(m, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.38 (d, 2H), 2.95 (s, 3H); MS m/z 534 (M+1).
【０３３９】
【化９１】
0005562634.tif 000092
【０３４０】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−４−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートを２工程において全収率１０％で調製した。第１の反応をＬＣ−ＭＳでモニタリングし、そして粗生成物をそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.80 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.30
(m, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.38 (d, 2H), 2.95 (s, 3H); MS m/z 584 (M+1).
【０３４１】
【化９２】
0005562634.tif 000093
【０３４２】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H) 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H); MS m/z 518 (M).
【０３４３】
【化９３】
0005562634.tif 000094
【０３４４】
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz,
1H), 7.36 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H) 7.01 (dd, J = 10.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.0 Hz, 2H); MS m/z
568 (M).
【０３４５】
【化９４】
0005562634.tif 000095
【０３４６】
３−フルオロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 7.09 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 10.8 Hz, 2.4 Hz, 1H) 7.01 (dd, J = 10.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 4.8 Hz, 2H) 3.35 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H); M S m/z 625 (M).
【０３４７】
【化９５】
0005562634.tif 000096
【０３４８】
４−シアノ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−４−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートを２工程において全収率８％で調製した。第１の反応をＬＣ−ＭＳでモニタリングし、粗生成物をそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.75 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.05
(m, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.35 (d, 2H), 2.95 (s, 3H); MS m/z 641 (M+1).
【０３４９】
【化９６】
0005562634.tif 000097
【０３５０】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−７−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.50 (t, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.70
(m 1H), 4.38 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.35 (d, 2H), 2.60 (s, 3H); MS m/z 534 (M+1).
【０３５１】
【化９７】
0005562634.tif 000098
【０３５２】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−７−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 4.32
(t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.30 (d, 2H), 2.60 (s, 3H); MS m/z 584 (M+1).
【０３５３】
【化９８】
0005562634.tif 000099
【０３５４】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［６−（２−アンモニオエトキシ）−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.23 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.47 (t, 2H), 3.29 (2H), 3.01 (d, J = 12.6 Hz, 2H); MS m/z 540 (M+1).
【０３５５】
【化９９】
0005562634.tif 000100
【０３５６】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［４−（２−アンモニオエトキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネートを、逆相ＨＰＬＣによる精製の後、全収率１１％で調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.00 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.70
(m, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.32 (d, 2H); MS m/z 540 (M+1).
【０３５７】
【化１００】
0005562634.tif 000101
【０３５８】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［３，４−ビス（３−アンモニオプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.50 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.10 (m, 3H), 4.20
(m, 4H), 3.20 (m, 6H), 2.20 (m, 4H); MS m/z 598 (M+1).
【０３５９】
【化１０１】
0005562634.tif 000102
【０３６０】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［３，４−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.08
(d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.20 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.20 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (m, 4H); MS m/z 613 (M+1).
【０３６１】
【化１０２】
0005562634.tif 000103
【０３６２】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−［４，５−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−２−メチルフェニル］チオフェン−２−イル｝−スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.60 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.00
(d, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.22 (d, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.20 (m, 4H); MS m/z 613 (M+1).
【実施例７】
【０３６３】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［６−（２−アンモニオエトキシ）−５−（２−｛［２，３−ビス（ベージルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝エトキシ）−１−１ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートおよび４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−６−（２−｛［２，３−ビス（ベンキシロキシ）ベンゾイル］アミノ｝エトキシ）−１−１ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスポネートの調製
【０３６４】
【化１０３】
0005562634.tif 000104
【０３６５】
０℃の２ｍＬのＤＭＦ中の４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート（７２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ中の２，３−ビス（ベンジルオキシ）安息香酸と、ＨＡＴＵと、ＤＩＥＡとの混合物を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、進行をＬＣ−ＭＳでモニタリングした。反応混合物をＴＦＡで中和し、逆相ＨＰＬＣで精製し、一晩凍結乾燥することにより、生成混合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.75(d, 1H), 7.50-7.30 (m, 10H), 7.22-7.06 (m,
8H), 5.20 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.86 (m, 2H), 3.36 (d, 2H), 3.26
(m, 2H); MS m/z 861 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０３６６】
【化１０４】
0005562634.tif 000105
【０３６７】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［６−（２−アンモニオエトキシ）−５−（２−｛［３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル］−アミノ｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートおよび４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−６−（２−｛［３，４−ビス（ベンジルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.70(m, 4H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (m, 6H), 7.35 (m, 5H), 7.10 (d, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.30 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 3.32 (d, 2H), 3.26 (m, 2H); MS m/z 911 (M+1).
【実施例８】
【０３６８】
４−シアノ−３−フルオロフェニル（｛［６−（２−アンモニオエトキシ）−５−｛２−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル］−アミノ｝メチルホスホネートおよび４−シアノ−３−フルオロフェニル（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−６−｛２−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル］アミノ｝メチルホスホネートの調製
【０３６９】
【化１０５】
0005562634.tif 000106
【０３７０】
室温の５ｍＬのＭｅＯＨ中の、先の実施例の生成混合物（６ｍｇ）の溶液に１ｍｇのＰｄブラックを加えた。混合物を水素ガスの風船形フラスコの下で一晩撹拌し、反応の進行をＬＣ−ＭＳでモニタリングした。反応混合物をＴＦＡで中和し、濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣで精製し、一晩凍結乾燥することにより、生成混合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.70(m, 4H), 7.54 (m, 2H), 7.44 (m, 6H), 7.35 (m, 5H), 7.10 (d, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.30 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 3.32 (d, 2H), 3.26 (m, 2H); MS m/z 911 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０３７１】
【化１０６】
0005562634.tif 000107
【０３７２】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−（｛［（６−（２−アンモニオエトキシ）−５−｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）−アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートおよび４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−（｛［（５−（２−アンモニオエトキシ）−６−｛２−［（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm): 7.70 (m, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.30 (m, 4H), 3.90 (m, 2H), 3.32 (d, 2H), 3.26 (m, 2H); MS
m/z 731 (M+1).
【実施例９】
【０３７３】
４−シアノ−３−フルオロフェニル｛［（｛５−［２−ジメチルアンモニオ−エトキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネートの調製
【０３７４】
【化１０７】
0005562634.tif 000108
【０３７５】
２：１  ＴＨＦ−ＭｅＯＨ中の、４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート（１３．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（４．１μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（５４μＬ、１．０Ｍ  ＴＨＦ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、１０％ＭｅＣＮ水溶液に溶解した。溶液をＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、生成物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H) 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 4.45 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 6H); MS m/z 513 (M+1).
【実施例１０】
【０３７６】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−（｛［（５−｛２−［（イミニオメチル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−アミノ｝メチル）ホスホネートトリフルオロアセテートの調製
【０３７７】
【化１０８】
0005562634.tif 000109
【０３７８】
０℃の５：１  Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ中の、４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート（８ｍｇ、０．０１４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムイミド酸エチル塩酸塩（１６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた後、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）；（ｐＨ約８．５）を加えた。４５分後、粗混合
物をＣ１８逆相カラムにおけるＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、幾何異性体の３：１混合物として３．６ｍｇが得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.77-7.82 (m, 4H), 7.65- 7.68 (m, 4H), 7.41-7.45 (m, 4H), 7.16 (dd, J = 8.5 Hz, 2.3 Hz, 2H). 4.28 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.77 (t,
J = 4.8 Hz, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.27 (d, J = 12.8 Hz, 4H); MS m/z 563 (M).
【実施例１１】
【０３７９】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５−（２−｛［（ジメチルイミニオ）−メチル］アミノ｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネートの調製
【０３８０】
【化１０９】
0005562634.tif 000110
【０３８１】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−［（｛［５−（２−アンモニオエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝−アミノ）メチル］ホスホネート（１２．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、１．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３０μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６．６μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１時間撹拌した。溶液を室温に温め、４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、１０％ＭｅＣＮ水溶液で再構成した。得られた溶液をＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、生成物が得られた。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.58 (bt, 1H), 8.12 (s, 1H) 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.3, 1H), 7.18 (dd,
J = 8.9 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.1 Hz, 1.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.6 Hz, 1.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 4.6 Hz, 2H) 3.07 (s, 6H); MS m/z 541 (M+1).
【実施例１２】
【０３８２】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミニオ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテートの調製
【０３８３】
【化１１０】
0005562634.tif 000111
【０３８４】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート（３５ｍｇ、０．０
５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（３０ｍｇ、４当量）にジイソプロピルエチルアミン（０．０８７ｍＬ、１０当量）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を、逆相カラムを使用するＨＰＬＣ精製に供することにより、生成物（３３ｍｇ、８２％）が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.86 (brd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 4.3 (two t, 4H), 3.5 (m, 4H), 3.32 (d, 2H, hidden), 2.12 (m, 4H); MS m/z 693 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０３８５】
【化１１１】
0005562634.tif 000112
【０３８６】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミニオ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.52 (m, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.92 (m, 2H), 4.22 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 3.28 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.16 (m, 4H); MS m/z 671 (M+1).
【０３８７】
【化１１２】
0005562634.tif 000113
【０３８８】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミニオ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−４，７−ジクロロ−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.88 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.3 (t, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.26 (two t, 4H), 3.54 (m, 4H), 3.34 (d, 2H, hidden), 2.16 (m, 4H); MS m/z 726 (M+1).
【０３８９】
【化１１３】
0005562634.tif 000114
【０３９０】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミニオ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.48 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.38
(q, 2H), 4.30 (q, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.36 (d, 2H), 3.20 (q, 2H), 2.10 (m, 4H), 1.28 (t, 3H); MS m/z 721 (M+1).
【０３９１】
【化１１４】
0005562634.tif 000115
【０３９２】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−｛［アミノ（イミニオ）メチル］アミノ｝プロポキシ）−４，７−フルオロ−３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.42 (s, 1H), 7.38 (q, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.98
(m, 2H), 4.22 (m, 4H), 3.46 (m, 4H), 3.30 (d, 2H), 3.10 (q, 2H), 2.20 (m, 4H), 1.25 (t, 3H); MS m/z 685 (M+1).
【実施例１３】
【０３９３】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛５−（２−（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネートの調製
【０３９４】
【化１１５】
0005562634.tif 000116
【０３９５】
０．５ｍＬの無水ＭｅＣＮ中の４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート（１０ｍｇ、０．０１９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン（４４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．３２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３２時間撹拌した。冷却した反応混合物を１．５ｍＬの水で希釈し、次いで、ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、生成物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.83 (s, 1H), 7.73 (s, 1H) 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J =2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J =1.8, 10.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, d = 1.2, 8.5 Hz, 1H) 4.60 (bt, 2H), 3.85 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.62 (t, J= 7.3 Hz, 6H), 3.24(m, 8H); MS m/z 582 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０３９６】
【化１１６】
0005562634.tif 000117
【０３９７】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛６−（２−（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）エトキシ）−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H); MS m/z 635 (M+1).
【実施例１４】
【０３９８】
４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−［（｛［５−（２−（４−メチル−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル）−アミノ）メチル］−ホスホネートトリフルオロアセテートの調製
【０３９９】
【化１１７】
0005562634.tif 000118
【０４００】
室温の１．０ｍＬの無水ＤＭＦ中の４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル水素［（｛［５−（２−クロロエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（１−メチル）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７３ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１９８８，１２１９に従って調製したもの］およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３６時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、３ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そしてＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、生成物が得られた。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.58 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.9 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.67 (bs, 2H), 4.23 (m, 6H), 4.18 (bs, 2H), 4.08 (m, 6H), 3.42 (s, 3H), 3.26 (d, J = 11.3 Hz, 2H); MS m/z 646 (M).
【実施例１５】
【０４０１】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（５−｛２−［４−（３−アジドプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ−［２．２．２］オクト−１−イル］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−アミノ｝メチル）ホスホネートヨージドトリフルオロメタンスルホネートの調製
【０４０２】
【化１１８】
0005562634.tif 000119
【０４０３】
１ｍＬの無水ＤＭＦ中の、４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（２−ヨードエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート（１０．４ｍｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ）およびＵＳ６３９９５９７Ｂ１に従って調製した３−アジドプロピル）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で７２時間撹拌した。生成物、ＭＳ  ｍ／ｚ
６６５（Ｍ＋１）を含む粗混合物をそのまま次の工程で使用した。
【０４０４】
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０４０５】
【化１１９】
0005562634.tif 000120
【０４０６】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（６−｛２−［４−（３−アジドプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］エトキシ｝−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートヨージドトリフルオロメタンスルホネート
1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.65 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.27 (br s, 6H), 4.21 (br s, 2H), 4.10 (br s, 6H), 3.73 (br t, 2H), 3.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.28 (d, 2H), 2.14 (m, 2H).
【０４０７】
【化１２０】
0005562634.tif 000121
【０４０８】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（６−｛２−［４−（３−アジドプロピル）−１，４−ジアゾニアビシルコ［２．２．２］オクト−１−イル］エトキシ｝−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートヨージドトリフルオロメタンスルホネート  ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１８（Ｍ）。
【実施例１６】
【０４０９】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（２−｛ビス［３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］−カルボニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネートの調製
【０４１０】
【化１２１】
0005562634.tif 000122
【０４１１】
０．５ｍＬの無水ＤＭＦ中の４−シアノ−３−フルオロフェニル−水素−［（｛［５−（２−ヨードエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート（３０ｍｇ、０．０５０３ｍｍｏｌ）の溶液を、調製実施例２０において調製したビス−４−メトキシベンジル（イミノジプロパン−３，１−ジイル）ビスカルバメート（１１８ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）と併せ、そして６０℃で６時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥により生成物が得られた。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.82 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.9 (d, 2H), 5.0 (s, 4H), 4.38 (t, 2H), 3.8 (s, 6H), 3.5 (t, 2H), 3.4 (d, 2H), 3.2 (m, 4H), 2.9 (m, 4H), 1.8 (m, 4H); MS m/z 929 (M+1).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０４１２】
【化１２２】
0005562634.tif 000123
【０４１３】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−｛２−［ビス（２−シアノエチル）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートを、８０℃において７時間、４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（２−ヨードエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートおよび３，３’−イミノプロピオ−ニトリルから調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.8 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (dd, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.1 (t, 4H), 2.6 (t, 4H); MS m/z 592 (M+1).
【０４１４】
【化１２３】
0005562634.tif 000124
【０４１５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５−（２−｛４−［３−（１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）プロピル］−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル｝エトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートビス−トリフルオロアセテートビス−トリフレートを、密閉チューブ内で６時間６０℃に加熱した後、４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（２−ヨードエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートおよび１，１’−プロパン−１，３−ジイルビス（４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス−トリフレートから調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.8 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.65 (bs, 2H), 4.25 (m, 6H), 4.18 (m, 8H), 3.6 (m, 2H), 3.4 (m, 6H), 3.2 (m, 8H), 2.4 (m, 2H); MS m/z 367 (M+1)/2.
【０４１６】
【化１２４】
0005562634.tif 000125
【０４１７】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−｛［（｛６−［２−（４−｛３−［（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ］プロピル｝−１，４−ジアゾニアビシクロ−［２．２．２］オクト−１−イル）エトキシ］−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）−アミノ］メチル｝ホスホネートトリフルオロアセテート。
1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.94 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.10 (m, 2H),
6.98 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 4.24 (m, 8), 4.20 (m, 2), 4.09 (m, 8), 3.55 (m, T),
2.24 (m, 2H); MS m/z 828 (M-1).
前述の手順を使用し、そして４−シアノ−３−フルオロ−フェニル水素［（｛［５−（２−ヨードエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートを４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートに置き換えて、以下の化合物を調製した：
【０４１８】
【化１２５】
0005562634.tif 000126
【０４１９】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３−｛ビス［３−（｛［（４−
メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−プロピル］アミノ｝プロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.74 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.3 (d, 4H), 7.2 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 4H), 5.0 (s, 4H), 4.2 (t, 2H), 3.8 (s, 6H), 3.4 (t, 2H), 3.3 (d, 2H), 3.25 (m, 8H), 2.2 (m, 2H), 1.9 (m, 4H); MS m/z 943 (M+1).
前述の手順を使用し、４−シアノ−３−フルオロ−フェニル水素［（｛［５−（２−ヨードエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートを４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３−クロロプロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートに置き換え、そしてビス−４−メトキシ−ベンジル（イミノジプロパン−３，１−ジイル）ビスカルバメートを４−メトキシベンジル−５−（｛３−［（４−メトキシベンジルカルボニル）アミノ］ペンタノエートに置き換えて、以下の化合物を調製した：
【０４２０】
【化１２６】
0005562634.tif 000127
【０４２１】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３−｛［４−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−ブチル］［３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝プロポキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.74 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21
(t, 4H), 7.2 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.8 (t, 4H), 4.98 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.4 (t, 2H), 3.25 (d, 2H), 3.2 (m, 8H),
2.2 (bs, 2H), 1.95 (bs, 2H), 1.7 (bs, 2H), 1.6 (bs, 2H); MS m/z 957 (M+1).
前述の手順を使用し、４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（２−ヨードエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネートを４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３−クロロプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートに置き換えて、以下の化合物を調製した：
【０４２２】
【化１２７】
0005562634.tif 000128
【０４２３】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３−｛ビス［３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−プロピル］アミノ｝プロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.65 (d, 1H), 7.25 (m, 6H), 7.18 (d, 1H), 6.8 (m, 6H), 5.0 (s, 4H), 4.2 (t, 2H), 3.7 (s, 6H), 3.4 (t, 2H), 3.2 (m, 8H), 2.5 (s, 3H), 2.2 (bs, 2H), 1.9 (s, 4H); MS m/z 957 (M+1).
前述の手順を使用し、４−シアノ−３−フルオロ−フェニル−水素−［（｛［５−（２−ヨードエトキシ）−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］−ホスホネートを４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３−クロロプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートに置き換え、そしてビス−４−メトキシ−ベンジル（イミノジプロパン−３，１−ジイル）ビスカルバメートを４−メトキシベンジル−５−（｛３−［（４−メトキシベンジルカルボニル）アミノ］ペンタノエートに置き換えて、以下の化合物を調製した：
【０４２４】
【化１２８】
0005562634.tif 000129
【０４２５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−（３−｛［４−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝−アミノ）ブチル］［３−（｛［（４−メトキシベンジル）オキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］アミノ｝プロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.6 (d, 1H), 7.2 (m, 6H), 7.18 (d, 1H), 6.8 (m, 6H), 4.95 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.40 (m, 2H), 3.2 (m, 8H), 2.2 (bs, 2H), 1.95 (bs, 2H), 1.8 (bs, 2H), 1.6 (bs, 2H); MS m/z 971 (M+1).
【実施例１７】
【０４２６】
Ｎ’２’，Ｎ’２’−ビス｛２−［（ＴＥＲＴ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｎ−｛２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝グリシンアミドの調製
【０４２７】
【化１２９】
0005562634.tif 000130
【０４２８】
窒素下、室温のＤＭＳＯ（５００μＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（イミノジエタン−２，１−ジイル）ビスカルバメート（７．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、調製実施例３９からの粗調製物）の撹拌溶液に、それぞれ、調製実施例６１からの４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５−［（ブロモアセチル）アミノ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］−メチル｝ホスホネート（６．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間６０℃に加熱し、室温に冷却し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ，Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；溶出剤ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ［両方とも０．０５％ＨＣＯ２Ｈを含む］、４５分にわたって線形勾配２０／８０→９５／５）で精製することにより、白色膜として生成物が得られた。
【０４２９】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８３（Ｍ−１）。
【実施例１８】
【０４３０】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［（｛［５−｛２−［ビス（３−アンモニオプロポキシ）アミノ］エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル］−スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートビス−トリフルオロアセテートの調製
【０４３１】
【化１３０】
0005562634.tif 000131
【０４３２】
室温の無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の実施例１５の生成物（１９ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３００μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥により生成物が得られた。
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.8 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.0 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.4 (bs, 2H), 3.6 (bs, 2H), 3.4 (bs, 4H), 3.2 (d, 2H), 3.1 (t, 4H), 2.2 (bs, 4H); MS m/z 601 (M).
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０４３３】
【化１３１】
0005562634.tif 000132
【０４３４】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−｛３−［ビス（３−アミノプロピル）アミノ］プロポキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートビス−トリフルオロアセテート
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.72 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.26
(d, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.4 (bs, 2H), 3.35 (bs, 4H), 3.0 (t, 4H), 2.3 (m, 2H), 2.2 (m, 4H); MS m/z 616 (M).
【０４３５】
【化１３２】
0005562634.tif 000133
【０４３６】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−｛３−［（４−アミノブチル）−（３−アミノプロピル）アミノ］プロポキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートビス−トリフルオロアセテート
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.73 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.28
(s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.4 
(t, 2H), 3.3 (d, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.0 (t, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.9
(m, 2H), 1.8 (m, 2H); MS m/z 630 (M).
【０４３７】
【化１３３】
0005562634.tif 000134
【０４３８】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−｛３−［ビス（３−アミノプロピル）アミノ］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートビス−トリフルオロアセテート
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.6 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.05 (t, 8H), 2.4 ( s, 3H), 2.3 (bs, 2H), 2.15 (bs, 4H); M S m/z 630 (M).
【０４３９】
【化１３４】
0005562634.tif 000135
【０４４０】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−｛３−［（４−アミノブチル）−（３−アミノプロピル）アミノ］プロポキシ｝−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートビス−トリフルオロアセテート
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.6 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.1 8 (m, 2H), 6.95
(dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.15 (t, 2H),
3.0 (t, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.3 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.8 (m, 2H);
MS m/z 643 (M).
【０４４１】
【化１３５】
0005562634.tif 000136
【０４４２】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（ビス（２−アミノエチル）カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
反応残渣を４０％メタノール水溶液（３ｍＬ）に溶解し、それを逆相ＨＰＬＣ  ２５０×２１．２ｍｍ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８カラムに供し、そして２０％−５５％メタノール／水線形勾配（溶出時間３０分、約２０分溶出）で溶出することによって生成物を精製することにより、アモルファスな白色固体として生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.10-8.08 (m, 2H); 7.99 (s, 1H); 7.64-7.55 (m,
2H); 7.21 (d, J = 11.0, 1H); 7.1 1 (d, J = 8.4, 1H); 3.87 (br s, 2H); 3.64 (br s, 2H); 3.26 (d, J = 12.5, 2H); 3.06 (br s, 2H); M S m/z 554 (M).
【０４４３】
【化１３６】
0005562634.tif 000137
【０４４４】
Ｎ’２’，Ｎ’２’−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ−｛２−［（｛［（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル］−メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−５−イル｝グリシンアミドビス（トリフルオロアセテート）（塩）
生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ，Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；溶出剤ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ［両方とも０．０５％ＨＣＯ２Ｈを含む］、４５分にわたって線形勾配２０／８０→９５／５）で精製した。所望の画分を濃縮し、微量のＴＦＡ／ＭｅＯＨを含むＡｃＯＥｔに懸濁し、固体材料を濾過により回収し、ＡｃＯＥｔですすぎ、そして高真空下で乾燥することにより、２工程にわたって白色固体として生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.08 (bs, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88-7.44 (m, 10H), 7.23 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4H（水のシグナルと重複している）, 3.00-2.78 (m, 8H); MS m/z 583 (M-1).
【実施例１９】
【０４４５】
実施例５に見られる還元プロトコルを使用して、以下の化合物を調製した：
【０４４６】
【化１３７】
0005562634.tif 000138
【０４４７】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（５−｛２−［４−（３−アンモニオプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−エトキシ｝−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートトリフルオロアセテートトリフルオロメタンスルホネート
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.77 (d, J = 9.2 Hz 1H), 7.56 (s, 1H) 7.41 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.9 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 7.0 2H), 4.27 (bs, 6H), 4.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.17 (bs, 6H) 3.75 (m, 2H), 3.24 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.27 (m, 2H); MS m/z 641 (M+).
【０４４８】
【化１３８】
0005562634.tif 000139
【０４４９】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（６−｛２−［４−（３−アンモニオプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−エトキシ｝−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートビス−トリフルオロアセテート
1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 7.45 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.96 (m, 1H); MS m/z 692 (M).
【０４５０】
【化１３９】
0005562634.tif 000140
【０４５１】
４−シアノ−３−フルオロフェニル−（｛［（６−｛２−［４−（３−アンモニオプロピル）−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−エトキシ｝−４，５，７−トリフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネートビス−トリフルオロアセテート
ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９２（Ｍ）。
【実施例２０】
【０４５２】
４−（［４−（（２−［（｛（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシル）−ホスホリル］メチル｝アミノ）スルホニル］−１−ベンゾチエン−６−イル）−オキシ）ブチル］チオ｝−１−メチルピリジニウムの調製
【０４５３】
【化１４０】
0005562634.tif 000141
【０４５４】
無水ＤＭＳＯ（０．１２６ｍＬ）中の４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛６−［４−（ピリジン−４−イルチオ）ブトキシ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート（０．０１３ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（０．００３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．００２７ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、逆相Ｃ１８カラムを使用するＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した後、生成物が得られた。
1H NMR (CD3OD) δ (ppm): 8.47 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.41 (t, 2H),
7.05 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 4.19 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.29 (d, 2H), 2.05 (m, 4H); MS m/z 622 (M).
【実施例２１】
【０４５５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（［（｛５−［（アミノアセチル）アミノ］−１−ベンゾチエン−２−イル）−スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネートの調製
【０４５６】
【化１４１】
0005562634.tif 000142
【０４５７】
窒素下、室温の２ｍＬのメタノール／水（１：１）中の、調製実施例６１において調製した４−シアノ−３−フルオロフェニル水素｛［（｛５−［（ブロモアセチル）アミノ］−１−ベンゾチエン−２−イル｝スルホニル）アミノ］メチル｝ホスホネート（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２ｍＬ、３０％）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、そして残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ，Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；溶出剤ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ［両方とも０．０５％ＨＣＯ２Ｈを含む］、４５分にわたって線形勾配５／９５→９５／５）で２回精製することにより、白色膜として生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 8.51 (bs, 1H), ABX system (δA= 7.88, δB = 7.61, δX = 8.29, JAB = 8.8 Hz, JBX= 1.8 Hz, JAX = 0 Hz, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.39
(dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.66 (bs, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.31 (d, J = 13.1 Hz, 2H).
この手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０４５８】
【化１４２】
0005562634.tif 000143
【０４５９】
２−（２−（Ｎ−（（（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）メチル）スルファモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−オキソエタンアミニウム２，２，２−トリフルオロアセテート
1H ΝMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.78 (s, 1H), ABX system (δA= 8.01, δB =
7.58, δX = 8.27, JAB = 8.8 Hz, JBX= 2.0 Hz, JAX = 0 Hz, 3H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 7.07
(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.30 (s, 9H), 3.11-3.02 (m, 2H).
【実施例２２】
【０４６０】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［５−（２−｛［（８−ヒドロキシキノリン−５−イル）メチル］−（メチル）アミノ｝アセトアミド）−ベンゾ［Ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド］メチルホスホネートの調製
【０４６１】
【化１４３】
0005562634.tif 000144
【０４６２】
工程１：窒素下、０℃の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の、調製実施例４０からの２−（Ｎ−｛［８−（メトキシメトキシ）キノリン−５−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアミノ）
酢酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ試薬（７９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、無水ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の、４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（｛［（５−アミノ−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］アミノ｝メチル）ホスホネート（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、実施例４において調製したもの（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を２時間にわたって室温に温め、そしてさらに２時間撹拌した。次いで、さらにＨＡＴＵ試薬（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２．５時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ，ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；溶出剤ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ［両方とも０．０５％ＨＣＯ２Ｈを含む］、３０分にわたって線形勾配２０／８０→９５／５）で精製することにより、オフホワイトの固体として４−シアノ−３−フルオロフェニル−水素−｛５−［２−（｛［８−（メトキシメトキシ）キノリン−５−イル］メチル｝（メチル）アミノ）アセトアミド］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド｝メチルホスホネートが得られた。
【０４６３】
ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１１（Ｍ−１）。
工程２：窒素下、室温の無水メタノール（２ｍＬ）中の、先の工程からの２０ｍｇの生成物の撹拌溶液に３Ｎ  ＨＣｌのメタノール溶液（４３０μＬ）を加えた。反応混合物を２．５時間撹拌し、水でクエンチし、そして減圧下で濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（微量のＴＦＡを含む）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ，Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；溶出剤ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ［両方とも０．０５％ＨＣＯ２Ｈを含む］、３０分にわたって線形勾配３０／７０→９５／５）で２回精製することにより、薄い黄緑色がかった粘着性の膜として生成物が得られた。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 9.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12-7.97 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, .1H), 7.54 (d J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 2H), 7.05 (d,
J = 10.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H),２ＣＨ２はメタノールシグナル、２．９８（ｓ，３Ｈ）で隠れている。
【０４６４】
第１のＨＰＬＣ精製の後、未反応の出発物質を回収し、そして分取ＨＰＬＣ（Ｔｈｅｒｍｏ，Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ；溶出剤ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ［両方とも０．０５％ＨＣＯ２Ｈを含む］、３０分にわたって線形勾配３０／７０→８５／１５）で再度精製することにより、淡黄色の粘着性固体として工程１の純粋な生成物（ＴＦＡ塩）が得られた。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4 + TFA) δ (ppm): 9.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.25 (d, J =
5.1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (dd J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.38 (bd, J = 11.6 Hz, 2H),ＣＨ２基のうちの１つのシグナルは、メタノール、３．０５（ｓ，３Ｈ）のシグナルと重複していた。
【０４６５】
前述の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０４６６】
【化１４４】
0005562634.tif 000145
【０４６７】
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）ＯＨを使用して、４−シアノ−３−フルオロフェニル水素［５−（（Ｓ）−２，６−ジアミノヘキサンアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド］メチルホスホネートを調製した後、湿ＴＦＡで脱保護した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): ABX system (δA = 7.95, δB= 7.65, δX = 8.32, JAB = 8.8 Hz, JBX = 1.8 Hz, JAX = 0 Hz, 3H), 8.17-8.11 (m, 1H), 7.90 (s, 1H),
7.59 (dd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 12.0, 2.2 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.88 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.80-1.31 (m, 6H).
【０４６８】
【化１４５】
0005562634.tif 000146
【０４６９】
Ｂｏｃ−Ｈｉｓ−ＯＨから４−シアノ−３−フルオロフェニル−水素−｛５−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド｝メチルホスホネートを調製した後、湿ＴＦＡで脱保護した。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 8.48-8.34 (m, xNH), ABX system (δA= 7.89, δB = 7.59, δX = 8.28, JAB = 8.8 Hz, JBX= 2.1 Hz, JAX = 0 Hz, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.2, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
明細書全体に記載した前述の手順を使用して、以下のさらなる化合物を調製した：
【実施例２３】
【０４７０】
【化１４６】
0005562634.tif 000147
【０４７１】
４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（（トリエチルアンモニオ）メチル）チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
(CD3OD) δ (ppm): 7.78-7.72 (m, 2H); 7.53 (s, 1H); 7.35-7.25 (m, 2H); 4.85 (s, 2H); 3.43 (br s, 6H); 3.32 (d, J = 13.1, 2H); 1.52 (br s, 9H).
ＬＲＭＳ（＋ｖｅ  Ｓｃａｎ）：４９０．１（算出値）４９０．１（測定値）
【実施例２４】
【０４７２】
【化１４７】
0005562634.tif 000148
【０４７３】
４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（（３−（ピリジニウム−１−イル）プロピルチオ）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
(2:1 MeOD/D2O) δ (ppm): 8.81 (d, J = 5.4, 2H); 8.52-8.48 (m, 1H); 7.98 (t, J = 7.4, 2H); 7.86 (d, J = 8.4, 1H); 7.82 (s, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.51 (d, J = 8.4, 1H); 7.44 (t, J = 8.6, 1H); 7.08-7.00 (m, 2H); 4.67 (t, J = 7.0, 2H); 3.90 (s, 2H); 3.28 (d, J = 13.1, 2H); 2.48 (t, J=7.0, 2H); 2.25 (quint, J = 7.0, 2H).
ＬＲＭＳ：５９２．１（算出値）５９２．２（測定値）
【実施例２５】
【０４７４】
【化１４８】
0005562634.tif 000149
【０４７５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル（５−（（３−（ピリジニウム−１−イル）プロピルスルホニル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
ＬＲＭＳ：６２４．１（算出値）６２４．２（測定値）
【実施例２６】
【０４７６】
【化１４９】
0005562634.tif 000150
【０４７７】
４−シアノ−３−フルオロフェニルアミノオキシ（（７−シアノ−６−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチル）ホスフィネート
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.20-7.04 (m, 4H), 3.23 (s, 6H), 2.86 (d, J = 12.8 Hz, 2H).
【実施例２７】
【０４７８】
【化１５０】
0005562634.tif 000151
【０４７９】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（２−（ビス（２−（３，４−ジメトキシベンズアミド）エチル）−アミノ）アセトアミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) : 8.24-8.02 (m, 1H), 7.84 (bd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.59 (bd, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49-7.30 (m, 5H), 7.07 (bd, J = 11.2 Hz, 1H), 6.97 (bd, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (bd, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60-4.20 (m, 2H), 4.00-3.60 (m, 20H),１つのＣＨ２はＭｅＯＨに隠れている。ＭＳ（ｍ／ｚ）：９１２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２８】
【０４８０】
【化１５１】
0005562634.tif 000152
【０４８１】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（２−（ビス（２−（３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチル）−アミノ）アセトアミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネート
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) : 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (bd, J = 9.1
Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H), ABX system (JA= 6.72, JB = 7.17, JX = 7.29, JAB = 8.3 Hz, JBX= 2.1 Hz, JAX = 0 Hz, 6H), 7.20-7.14 (m, 1H masked by B), 7.06 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 4.75-4.56 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 4H),１つのＣＨ２はＭｅＯＨに隠れている。3.02-2.87 (m, 4H). MS (m/z): 854.9 [M-H]+.
【実施例２９】
【０４８２】
【化１５２】
0005562634.tif 000153
【０４８３】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，４−ビス（３−アミノプロポキシ）ベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネートを含む２，２，２−トリフルオロ酢酸化合物（１：１）
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) : 8.42-8.20 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.70-7.56 (m, 3H), 7.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.1 1 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 4H), 3.27 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.26-3.16 (m, 4H), 2.30-2.14 (m, 4H). MS (m/z) : 692. 1 [M+H]+.
【実施例３０】
【０４８４】
【化１５３】
0005562634.tif 000154
【０４８５】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，４，５−トリス（３−アミノプロポキシ）ベンズアミド）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネートを含む２，２，２−トリフルオロ酢酸化合物（２：１）
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) : 8.29 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.06 (bd, J = 10.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35-4.13 (m, 6H),１つのＣＨ２はＭｅＯＨに隠れている。3.35-3.10 (m, 6H), 2.35-2.15 (m, 6H). MS (m/z) : 765.1 [M+H]+.
【実施例３１】
【０４８６】
【化１５４】
0005562634.tif 000155
【０４８７】
４−シアノ−３−フルオロフェニル水素（５−（３，５−ビス（３−アミノプロポキシ
）ベンズアミド）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）メチルホスホネートを含む２，２，２−トリフルオロ酢酸化合物（１：１）
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm) : 8.29 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 11.0, 1.9 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.75 (t, J =1.9 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.27 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.18 (quintuplet, J = 6.4 Hz, 4H). MS (m/z): 690.0 [M-H]+.
【実施例３２】
【０４８８】
【化１５５】
0005562634.tif 000156
【０４８９】
６−シアノピリジン−３−イル水素［（｛［５，６−ビス（３−アミノプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネート
表題化合物は、以下の実施例３３に記載される類似の手順を使用して、調製され得る。
【実施例３３】
【０４９０】
【化１５６】
0005562634.tif 000157
【０４９１】
６−シアノピリジン−３−イル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートクロリド
工程１：５−ヒドロキシピリジン−２−カルボニトリルの調製：
【０４９２】
【化１５７】
0005562634.tif 000158
【０４９３】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−メトキシベンジルアルコール（８．３ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３．２ｇ、７９ｍｍｏｌｅ）を複数回に分けて加えた。ガス発生が止まった後、固体として５−ブロモ−２−シアノ−ピリジン（１０．１７ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと冷水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮することにより、橙色固体が得られた。固体をヘキサン類で倍散することにより、極性の低い不純物を除去した。次いで、得られた固体をＥｔＯＡｃに溶解し、木炭で処理した。混合物を濾過し、そして回収した木炭をＥｔＯＡｃお
よびアセトンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮することにより、オフホワイトの固体として５−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−シアノ−ピリジン（１０．６ｇ）が得られ、それは、静置すると紫色になった。
【０４９４】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の上記ピリジン（１０．４９ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、室温のトリイソプロピルシラン（０．９ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その時点でＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により、反応が完了していることが示された。反応物を真空中で濃縮し、薄黒い油状物残渣をＩｓｃｏ  ｃｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィで精製することにより、淡黄色固体として表題化合物（５．１ｇ）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 8.22 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.3 (dd, 1H)
工程２
【０４９５】
【化１５８】
0005562634.tif 000159
【０４９６】
［（｛［５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸（１０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシピリジン−２−カルボニトリル（３．５ｇ、１．５当量）、トリクロロアセトニトリル（１０当量）、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）および無水ピリジン（２０ｍＬ）からなる反応混合物を密閉チューブ内で１０５℃において４時間撹拌した（注意：これは、数回に分けて行い、それぞれの１回分の生成物を精製に向けて併せた）。反応をＬＣ−ＭＳでモニタリングした。反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、そして真空下で濃縮することにより、茶色がかった油状物が得られた。メタノール（５０ｍＬ）中の粗生成物の溶液にパラジウムブラック（５００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を４０ｐｓｉの水素下で６時間振盪した。得られた暗黄色溶液を濾過し、濾液を蒸発させることにより、油状物が得られ、それを逆相ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物のトリフルオロアセテート塩が得られた（３．８ｇ、＞９５％純度）。トリフルオロアセテート塩（７ｇ、数回分の生成物を併せたもの）を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＡＧ１−Ｘ２樹脂におけるイオン交換クロマトグラフィによって、対応する塩化物に変換し、凍結乾燥の後、オフホワイトの固体として表題化合物（４ｇ）が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.34 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.17 (m, 4H), 2.98 (m, 4H), 2.88 (d, 2H), 2.5 (s, 3H),
2.05 (m, 4H); MS m/z 570 (M+1).
【実施例３４】
【０４９７】
【化１５９】
0005562634.tif 000160
【０４９８】
６−シアノピリジン−３−イル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートトリフルオロアセテート
表題化合物は、実施例３３に従って調製される。
【実施例３５】
【０４９９】
【化１６０】
0005562634.tif 000161
【０５００】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）−メチル］ホスホネートクロリド
６−シアノピリジン−３−イル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネートクロリドについて上で概説した手順を使用して、表題化合物を［（｛［５，６−ビス（３−アジドプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホン酸および４−シアノ−３−フルオロフェノールから調製した。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.4 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.92 (brs, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.3 (m, 4H), 3.34 (d, 2H hidden), 3.27 (m, 4H), 2.54 (s,
3H), 2.28 (m, 4H); MS m/z 587 (M+1).
【実施例３６】
【０５０１】
【化１６１】
0005562634.tif 000162
【０５０２】
４−シアノ−３−フルオロフェニル［（｛［５，６−ビス（３−アンモニオプロポキシ）−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］スルホニル｝アミノ）メチル］ホスホネ
ートトリフルオロアセテート
実施例２９に従って、表題化合物を調製した。
【０５０３】
生物学的アッセイ：
酵素活性：ＩＣ５０の測定。
【０５０４】
クラスＡおよびＣの酵素活性は、市販の基質であるニトロセフィン（ｎｉｔｒｏｃｅｆｉｎ）に対する分光光度的アッセイにおいて試験阻害剤の存在下で測定し、クラスＤの酵素活性は、基質としてＣＣＦ２／ＦＡ（商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて蛍光アッセイにおいて測定した。酵素であるＴＥＭ−１、Ａｍｐ  Ｃ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ．）、Ａｍｐ  Ｃ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、Ｐ９９およびＯｘａ−４０ならびに両方の基質を１００ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４緩衝液（ｐＨ７）に溶解した。分光光度的アッセイに対して、緩衝液は、０．００５％ＢＳＡも含んでおり、蛍光アッセイに対して、緩衝液は、０．００５％ｔｗｅｅｎ−２０も含んでいた。試験阻害剤をＤＭＳＯに溶解し、アッセイにおいて１：２０希釈し、５０μＭ〜０．０００２μＭの最終濃度範囲がもたらされた。９６ウェルマイクロプレートにおいて、試験阻害剤をベータ−ラクタマーゼ酵素とともに４０分間、外界温度でインキュベートし、基質溶液を加え、そしてさらにインキュベーションを４０分間続けた。２．５Ｎ酢酸を加えることによって分光光度的反応をクエンチし、４９２ｎｍにおける吸光度を測定した。蛍光アッセイ反応を０．３％ＳＤＳでクエンチし、蛍光を励起４００ｎｍ、発光４６０ｎｍにおいて測定した。阻害剤濃度に対する酵素阻害の片対数プロットからＩＣ５０を決定した。ここで曲線は４−パラメータフィットを使用して作成した。クラスＡ、ＣおよびＤのベータ−ラクタマーゼの阻害を示す本発明の試験阻害剤を使用した代表的な結果を表１に示す。
【０５０５】
表１．スルホンアミドメチルホスホネート誘導体のベータ−ラクタマーゼ阻害活性
【０５０６】
【化１６２】
0005562634.tif 000163
【０５０７】
【表１】
0005562634.tif 000164
【０５０８】
【表２】
0005562634.tif 000165
【０５０９】
【表３】
0005562634.tif 000166
【０５１０】
【表４】
0005562634.tif 000167
【０５１１】
相乗作用アッセイプロトコル：
このアッセイでは、対象の抗生物質に通常耐性である細菌株に対して、β−ラクタム抗生物質のＭＩＣを２分の１、４分の１、８分の１、１６分の１および３２分の１に低下させるのに必要なβ−ラクタマーゼ阻害剤の濃度を測定する。これは、マイクロタイタープレート全体における段階希釈で阻害剤（ＢＬＩ＝ベータ−ラクタマーゼ阻害剤）を滴定することによって達成されるが、それと同時にマイクロタイタープレートにおける段階希釈で抗生物質（ＡＢ）を滴定し、次いで、対象の細菌株をプレートに接種し、そして細菌を一晩生育させる。格子状のマイクロプレートにおける各ウェルは、異なる組み合わせの濃度の阻害剤および抗生物質を含んでいることから、それら２つの間の任意の相乗作用の完全な測定が可能になる。
【０５１２】
細菌株／抗生物質の組み合わせ：
ＣＬ５７０１（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；Ｐａ  ＡｍｐＣ）／イミペネム
ＭＢ２６４６（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ；Ｐ９９）／セフタジジム
ＣＬ５５１３（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；ＳＨＶ−５）／セフタジジム
ＣＬ６１８８（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ；Ｏｘａ４０）／イミペネム
ＣＬ６５６９（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；ＫＰＣ−２）／イミペネム
ＣＬ５７６１（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；ＫＰＣ−３）／イミペネム
ＣＬＢ２１６４８（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ；Ａｂ  ＡｍｐＣ）／イミペネム
一般的な格子状の方法：
１．ＭＩＣ２０００マイクロタイタープレートの横列Ｂ〜Ｈにおけるすべてのウェルを１００μＬのＭＨＢＩＩ＋１％ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で満たす。
２．ＭＩＣ２０００マイクロタイタープレートの横列Ａにおけるすべてのウェルを１００μＬの２×ＭＨＢＩＩ＋２％ＤＭＳＯで満たす。
３．所望の４×最終抗生物質濃度の１００μＬをＭＩＣ２０００プレートのウェルＡ１に加える。
４．所望の２×最終抗生物質濃度の１００μＬをＭＩＣ２０００プレートのウェルＡ２〜Ａ１２に加える。
５．各ＭＩＣ２０００プレートの横列Ａから横列Ｇに１００μＬを段階的に希釈する。
６．各ＭＩＣ２０００プレートの横列Ｇの各ウェルから１００μＬを除去する。
７．所望の２×最終阻害剤濃度（ＭＨＢＩＩ＋１％ＤＭＳＯ中）の１００μＬをマイクロタイタープレートの縦列１におけるすべてのウェルに加える。
８．各ＭＩＣ２０００プレートの縦列１から縦列１１に１００μＬを段階的に希釈する。９．各ＭＩＣ２０００プレートの縦列１１における各ウェルから１００μＬを除去する。１０．次いで、ＭＩＣ２０００イノキュレータを使用して、試験される株を一晩生育して（ＴＳＢ中）プレートに接種する。
１１．プレートを３７℃に約２０時間放置し、眼で見て成長をスコア付けする。
【０５１３】
培地（ＤＭＳＯを加える前にすべてオートクレーブで滅菌する）：
ＭＨＢＩＩ＋１％ＤＭＳＯ
Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  ＢｒｏｔｈタイプＩＩ陽イオン調整済（ＢＢＬ（商標））  ４．４ｇ
ＤＭＳＯ  ２．０ｍＬ
蒸留水  １９８．０ｍＬ
２×ＭＨＢＩＩ＋２％ＤＭＳＯ
Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  ＢｒｏｔｈタイプＩＩ陽イオン調整済（ＢＢＬ（商標））  ８．８ｇ
ＤＭＳＯ  ４．０ｍＬ
蒸留水  １９６．０ｍＬ
１．０２×ＭＨＢＩＩ
Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  ＢｒｏｔｈタイプＩＩ陽イオン調整済（ＢＢＬ（商標））  ４．４ｇ
蒸留水  １９８．０ｍＬ
１．１×ＭＨＢＩＩ＋１％ＤＭＳＯ
Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  ＢｒｏｔｈタイプＩＩ陽イオン調整済（ＢＢＬ（商標））  ４．４ｇ
ＤＭＳＯ  ２．０ｍＬ
蒸留水  １７８．０ｍＬ
ＴＳＢ
トリプチカーゼソイブロス（ＢＢＬ（商標））を瓶において直接調製した。
【０５１４】
抗生物質の調製：
イミペネム原液を、１０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０中に約１２８０μｇ／ｍｌで調製する。
【０５１５】
それをアリコートにして−８０℃で保存する（粉末は−２０℃で保存）。
真の濃度を、ヒドロキシルアミンを用いて測定する。
【０５１６】
希釈液も、１０ｍＭ  ＭＯＰＳ中に調製し、１日で使用する。
セフタジジム原液を、Ｓｏｒｅｎｓｅｎ緩衝液ｐＨ７．０中に１０，２４０μｇ／ｍｌで調製する。
【０５１７】
それを−２０℃で保存する。
希釈液もＳｏｒｅｎｓｅｎ緩衝液ｐＨ７．０中に調製する。
【０５１８】
Ｓｏｒｅｎｓｅｎ緩衝液
１／１５Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４  ６１．１ｍＬ
１／１５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４    ３８．９ｍＬ
【０５１９】
【表５】
0005562634.tif 000168
【０５２０】
阻害剤の調製：
試験阻害剤を１００％ＤＭＳＯに溶解する。
【０５２１】
それらを、ＭＨＢＩＩ＋１％ＤＭＳＯの最終濃度に対して１．０２×ＭＨＢＩＩに希釈する（１：１００）。
【０５２２】
それらを通常２０ｍＭまたは２５．６ｍｇ／ｍｌのいずれかとなるように１００％ＤＭＳＯ中に入れ、１００μＭまたは１２８μｇ／ｍｌのいずれかの最大最終濃度で試験するために、ＭＨＢＩＩ＋１％ＤＭＳＯ中の２×これらの濃度（すなわち２００μＭまたは２５６μｇ／ｍｌ）をプレートに加える。
【０５２３】
スルバクタムをコントロール阻害剤として試験する。
滅菌蒸留水中に原液を２５６０μｇ／ｍｌとして調製し、−２０℃で保存する。
【０５２４】
それを１．１×ＭＨＢＩＩ＋１％ＤＭＳＯ中に、各株について適切な濃度に希釈する。濃度は、試験時の２×最大最終濃度である。
【０５２５】
【表６】
0005562634.tif 000169
【０５２６】
ＢＬＩ格子に対する接種材料：
脳心臓浸出液（ＢＨＩ）傾斜培養物（Ｓｌａｎｔ）の有効期間は４℃で１ヶ月である。
【０５２７】
新しいストリーク（ｓｔｒｅａｋ）（凍結バイアルからのもの）からＢＨＩプレート上へのシングルコロニーを傾斜培養物の調製に使用する。スナップキャップ１４ｍｌチューブにおいて２２０ｒｐｍで３７℃にて１８時間、株を２ｍｌのＴＳＢ中で生育する。
【０５２８】
１８時間後、使用するまでチューブを氷上に置く。
接種材料は、ＴＳＢ中の１：１０希釈物の吸光度に基づく。
【０５２９】
吸光度がλ６００において以下の（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＤＵ−６００を使用して）とおりである場合、４００μＬの一晩生育したものを３９．６ｍｌの０．８５％食塩水に加える：
【０５３０】
【表７】
0005562634.tif 000170
【０５３１】
吸光度が期待値に近くない場合、以下の補正を行う。すべての補正を１００μＬ増分で行う。これは、所望の吸光度に４００を掛け、そして得られた吸光度で割り、最も近い１００μＬ増分に丸めることによって決定される。
【０５３２】
例えば：
ＣＬ６１８８の吸光度が０．８０２３である場合：
（０．７）×（４００）／（０．８０２３）＝３４０
ゆえに、３００μＬの一晩培養物を３９．７ｍｌの０．８５％食塩水に加える。
【０５３３】
プレートの読み出し：
各ウェルにおける成長について、プレートをスコア付けする。各横列において成長しない終点（ＭＩＣ）を決定し、次いで、これらの成長陰性ウェルの各々におけるＡＢおよび試験ＢＬＩの濃度を使用して、相乗作用のレベルを決定する。以下が、格子スコア付け／データ格子である。各横列における抗生物質の最終濃度は、格子図の端に示されており、そして、各縦列における阻害剤の最終濃度は、格子図の上部に示されている。
プレート＃１  ＣＬ５７０１（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）ＭＨＢＩＩ＋１％ＤＭＳＯ  イミペネム  対  試験ＢＬＩ
【０５３４】
【表８】
0005562634.tif 000171
【０５３５】
β−ラクタマーゼ阻害剤−血清回復スライス（Ｓｅｒｕｍ  Ｒｅｖｅｒｓａｌ  Ｓｌｉｃｅ）（ＢＬＩ−ＳＲＳ）アッセイプロトコル：
このアッセイでは、試験β−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）の活性に対する血清の作用を測定する。典型的な結果を表２に示す。これは、対象の抗生物質に通常耐性である細菌の株に対して、５０％マウス血清またはヒト血清の存在下および不在下において、β−ラクタム抗生物質のＭＩＣを４分の１に低下させる（４×相乗作用）のに必要な濃度を測定することによって達成される。使用される抗生物質の濃度（４分の１ＭＩＣ）は、そのままでは抗菌性ではなく、ＢＬＩが相乗的である場合に細菌の成長の阻害をもたらすだけである。本質的に、１／４ＭＩＣまたは４×相乗作用の濃度は、全体の格子の１つの横列または１「スライス」であるが、マイクロプレート格子における各ウェルが、阻害剤と抗生物質との異なる組み合わせの濃度を含んでいることから、それら２つの間の任意の相乗作用の完全な測定が可能になる。これは、格子全体よりも、より迅速で、サンプルを節約する代替方法をもたらす。２つ組でプレートを調製し、一方のプレートに最終濃度５０％になるように等体積の血清を加え、他方には水を加え、次いで、各プレートに対象の細菌の株を接種し、そして、細菌を一晩生育させて、抗生物質のＭＩＣ濃度の（最終）４分の１
の存在下でマイクロタイタープレート全体における段階希釈において阻害剤を滴定する。血清を含まないプレートにおけるＢＬＩの４×相乗作用濃度を、血清を含むプレートにおけるＢＬＩの４×相乗作用濃度と比較することにより、血清の存在下での相乗作用の回復が何倍か（ｆｏｌｄ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｓｙｎｅｒｇｙ）が決定される。
【０５３６】
細菌の株／抗生物質の組み合わせ：
ＣＬ５７０１（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ；Ｐａ  ＡｍｐＣ）／イミペネム
ＣＬ６１８８（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉ；Ｏｘａ４０）／イミペネム
一般的な「スライス」方法：
１．ＭＩＣ２０００マイクロタイタープレートの縦列１におけるすべてのウェルを、ＤＭＳＯを含まない２×ＭＨＢＩＩ中のＭＩＣ濃度の５０μＬの抗生物質で満たす。
２．ＭＩＣ２０００マイクロタイタープレートの縦列２〜１２におけるすべてのウェルを、２×ＭＨＢＩＩ＋２％ＤＭＳＯ中の２分の１ＭＩＣ濃度の５０μＬの抗生物質で満たす。
３．５０μＬの２×最終濃度のＢＬＩを、２つ組プレートの各々の１つの縦列における１つのウェル（同じ横列、例えば、ウェルＣ１）に加える。
４．各ＭＩＣ２０００プレートの縦列１〜縦列１１に５０μＬを段階希釈する。
５．各ＭＩＣ２０００プレートの縦列１１における各ウェルから５０μＬを除去する。
６．５０μＬの滅菌蒸留水を、無血清（コントロール）プレートにおけるすべてのウェルに加える。
７．５０μＬの滅菌調製マウス血清またはヒト血清を、血清添加プレートにおけるすべてのウェルに加える。
８．次いで、ＭＩＣ２０００イノキュレータを使用して、一晩成長した（ＴＳＢ中の）試験株をプレートに接種する。
９．プレートを正確に１８時間３７℃に放置し、眼で見て成長をスコア付けする。
１０．４×相乗作用をもたらすことができるＢＬＩの濃度（ウェルにおいて成長しないＢＬＩの最低濃度）、血清ありおよびなしの両方、ならびに、これらの２つの数字の間に何倍の差があるか（血清回復が何倍か）として結果を報告する。
【０５３７】
表２．Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，ＣＬ５７０１に対するスルホンアミドメチルホスホネート誘導体によるイミペネムの相乗作用および相乗作用に対する血清の作用
【０５３８】
【化１６３】
0005562634.tif 000172
【０５３９】
【表９】
0005562634.tif 000173
【０５４０】
【表１０】
0005562634.tif 000174
【０５４１】
【表１１】
0005562634.tif 000175
【０５４２】
【表１２】
0005562634.tif 000176
【０５４３】
【表１３】
0005562634.tif 000177