(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（６ａＲ，１０ａＲ）−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセンまたはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
【請求項２】
（６ａＲ，１０ａＲ）−７−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザシクロペンタ［ａ］アントラセンまたはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
【請求項３】
（６ａＲ，１０ａＲ）−７−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセンまたはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
【請求項４】
（６ａＲ，１０ａＲ）−７−ｎ−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセンまたはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
【請求項５】
治療的に有効な量の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な酸付加塩と、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のカテコールアミンおよびカテコールアミン誘導体、これらの調製方法、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用に関する。さらに、本発明の化合物は、ＰＥＴリガンドとしても有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病およびハンチントン病などの神経変性疾患は、老齢人口と共にさらに広まりつつある。その発病が通常５０歳から８０歳の間である１つの特定の神経変性疾患はパーキンソン病（ＰＤ）である。ＰＤは、振戦と、歩行、運動および協調の困難とを特徴とする脳の障害である。
【０００３】
ドーパミン（ＤＡ）は神経伝達化学物質であり、脳細胞によって用いられて、抹消の筋肉運動を制御または調節するためのインパルスを伝達する。ＰＤは、脳の黒質緻密帯におけるＤＡ含有ニューロンの進行性劣化によって引き起こされると考えられる。ＤＡ含有ニューロンの変性は、脳内のＤＡ量の低下をもたらす。この過程は神経細胞の機能を妨害するので、インパルスが適切に伝達されず、筋肉の制御および機能の損失が起こると考えられる。
【０００４】
現在、ＰＤのための治療法は存在しない。通常、治療は主に、ＤＡを（レボ）−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）（ＤＡに代謝される）と置き換えるか、あるいはＤＡ受容体を刺激する化学剤を投与するかのいずれかによってＰＤの症状を制御することを目的としている。これらの受容体は、２つの種類、Ｄ１型受容体およびＤ２型受容体に大別される。前者は、Ｄ１受容体およびＤ５受容体に分けられ、Ｄ２受容体ファミリーは、Ｄ２、Ｄ３、およびＤ４受容体からなる。
【０００５】
特定のヒドロキシル化（フェノールまたはカテコール）フェニルエチルアミン（それ自体か、あるいは半剛性／剛性の環系の一部を形成する）は、少なくとも動物モデルではドーパミン作用活性を有することが知られている。しかしながら、これらは経口生物学的利用能が低いかまたは無い（その初回通過代謝が高いためである可能性が最も高い）ので、これらの臨床用途は限られている。しかしながら、この化合物群に属するアポモルフィンは、非経口送達（通常は、間欠的な皮下投与または日中の持続点滴）ではあるがＰＤ治療において臨床的に使用される。鼻腔内および舌下製剤など、ＰＤにおけるアポモルフィン治療のための代替送達戦略に関していくつかの臨床研究が行われている。しかしながら、これらの努力はまだＰＤの臨床治療の選択肢をもたらしていない。
【０００６】
直接的なＤＡ受容体アゴニストは、ＤＡ自己受容体およびシナプス後ＤＡ受容体を活性化することができる。自己受容体刺激の効果は、例えばアポモルフィンが低用量で投与される場合には優勢であると思われるが、より高い用量では、シナプス後受容体の刺激の強化がＤＡ伝達の減弱を上回る。例えばアポモルフィンの低用量での人間における抗精神病効果は、おそらく自己受容体刺激によるものである［臨床データの論考については非特許文献１を参照されたい］。
【０００７】
Ｌ−ＤＯＰＡは、乏しいＰＫプロファイルを有する効果的なＰＤ薬（ドーパミンのプロドラッグ）であり、運動異常および他の応答変動をもたらす。選択的Ｄ２−アゴニスト（例えば、プラミペキソール）はより少ない運動異常を与えるが、後期ＰＤにおいて効力が欠けており、最終的にはＬ−ＤＯＰＡによる補完または置換を必要とする。Ｌ−ＤＯＰＡおよびアポモルフィンは現在最も効果的なＰＤ薬であり、これらはＤ１およびＤ２受容体の両方を刺激する。
【０００８】
前述のように、カテコールアミンの経口生物学的利用能が乏しいことによって、これらの経口薬としての臨床用途は妨げられている。関連のフェノールアミンは同様の乏しい経口生物学的利用能を有し、これらの経口活性薬としての臨床用途は限定される。しかしながら、この化合物群に属するロチゴチンは、経皮送達に基づく新しいＰＤ薬として最近導入された。アポモルフィンに関して、経皮送達または植込錠による送達が可能性のある投与形態を提供し得ることが動物試験により示された。しかしながら、植込錠からのアポモルフィンの送達をサルで研究した際［非特許文献２］、ほとんどの場合に、植込み手術の後の局所的な刺激および他の合併症を予防するために動物を免疫抑制剤デキサメタゾンで治療しなければならないことが分かった。またアポモルフィンの経皮送達は、局所的な皮膚刺激および着色に関連している。
【０００９】
ＰＤは別として、ドーパミン作用のターンオーバーの増大が有益であり得る他の疾患は、運動緩徐およびうつ病を予防するための、そして上記のような認知の様々な側面を含む精神機能の改善における老年医学（ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ）である。これはうつ病患者にプラス効果を有することができ、食欲抑制剤として肥満に使用され得る。これは、微細脳機能障害（ＭＢＤ）、ナルコレプシー、そして潜在的に、統合失調症の陰性症状、陽性症状および認知症状を改善し得る。不穏下肢症候群（ＲＬＳ）および周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）は、ＤＡアゴニストで臨床的に治療される別の適応症である。さらに、インポテンスおよび勃起不全もＤＡアゴニストによる治療によって改善される見込みがある。このように、勃起不全（男性のインポテンス）および例えば閉経期の女性における性的刺激（膣潤滑の刺激および陰核の勃起）はＤＡ受容体刺激によって潜在的に達成され得るので、女性および男性の両方における性機能の改善は、ＤＡアゴニストによる治療のための可能性のあるもう１つの適応症である。これに関連して、アポモルフィン（舌下で与えられる場合）が勃起不全を改善するために臨床的に使用されることも注目すべきである。ハンチントン病におけるＬ−ＤＯＰＡおよびＤ２アゴニストプラミペキソール治療の臨床研究によって有望な結果が示され、従って、ハンチントン病の治療は、本発明の化合物のもう１つの潜在的な用途である。ＤＡは心血管および腎臓系の調節に関与し、従って、腎不全および高血圧症は本発明の化合物の別の適応症であると考えることができる。
【００１０】
カテコールアミンの非経口製剤の代替案はプロドラッグの使用を含む。臨床用途のためのこのような化合物の開発に関する問題は、ヒトにおけるカテコールアミン自体への転化の予測に関連する困難である。十二指腸送達のための腸溶性ＮＰＡエステル［例えば、Ｗｉｋｓｔｒｏｅｍ、Ｄｉｊｋｓｔｒａ、Ｃｒｅｍｅｒｓ、Ｉｖｏの特許文献１を参照されたい］、およびＤ１様アゴニストのアドロゴリド（Ａｄｒｏｇｏｌｉｄｅ）［ＡＢＴ−４３１、ＤＡＳ−４３１、Ａ−８６９２９のジアセチルプロドラッグ］など、カテコールアミンの様々なエステルプロドラッグが文献で報告されている。アドロゴリドは人間において経口投与の後に高い肝臓初回通過代謝を受け、結果として、低い経口生物学的利用能（約４％）を有する。ＰＤ患者では、静脈内（ＩＶ）アドロゴリドは、Ｌ−ＤＯＰＡの効力に匹敵する抗パーキンソン病効力を有する［非特許文献３］。代替的なアプローチは、対応するメチレン−ジ−オキシ（ＭＤＯ）アセタールとして、ホルムアルデヒド以外のアルデヒドから誘導されるアセタールとして、あるいは種々のケトンから誘導されるケタールとして、カテコール内に２つのヒドロキシル基を「マスキングすること（ｍａｓｋｉｎｇ）」を含む。このプロドラッグ原理は、２０年以上前にアポルフィンについて報告されている［非特許文献４］。アポモルフィンおよび関連化合物のこれらの潜在的なプロドラッグのうち、Ｎ−ｎ−プロピルアポモルフィン（ＮＰＡ）およびホルムアルデヒドから誘導されるものだけがＰＤの動物モデルにおいて著しい効力を示した。それ以来約２５年にわたって、これらの発見は、ＭＤＯマスキングされたアポモルフィンまたは関連化合物に基づくＰＤ薬に至っていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第０２１００３７７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／１４２７９Ａ１号パンフレット
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｔａｍｍｉｎｇａ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｔｒａｎｓ．、１０９（３），４１１（２００２年）
【非特許文献２】Ｆ．Ｂｉｂｂｉａｎｉ、Ｌ．Ｃ．Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｉ、Ｒ．Ｐａｔｅｌ、Ｔ．Ｎ．Ｃｈａｓｅ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００５、１９２、７３
【非特許文献３】Ｇｉａｒｄｉｎａ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、７、３０５（２００１年）
【非特許文献４】Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ、Ｒａｍ、Ｎｅｕｍｅｙｅｒ、Ｎｅｕｒｏｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２１（１０）、９５３（１９８２年）
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、６６、２−１９（１９７７年）
【非特許文献６】Ｃａｎｎｏｎ、Ｌｅｅ、Ｂｅｒｅｓ、Ｇｏｌｄｍａｎ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、１７、１６３３（１９８０年）
【非特許文献７】Ｂｒａｄｂｕｒｙ、Ｃｏｓｔａｌｌ、Ｎａｙｌｏｒ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２３（９）、１０２５（１９８４年）
【非特許文献８】Ｂｒａｄｂｕｒｙ、Ｃａｎｎｏｎ、Ｃｏｓｔａｌｌ、Ｎａｙｌｏｒ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０５（１−２）、３３（１９８４年）
【非特許文献９】Ｉｔｏｈ、Ｇｏｌｄｍａｎ、Ｋｅｂａｂａｉｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０８（１）、９９（１９８５年）
【非特許文献１０】「ＳＭＡＲＴ  ａｎｄ  ＳＡＩＮＴ、Ａｒｅａ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ」、バージョン５．０５４、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＵＳＡ（１９９８年）
【非特許文献１１】Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ「ＳＡＤＡＢＳ、Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  Ｅｍｐｉｒｉｃａｌ  Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｒｅａ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｄａｔａ」バージョン２．０３、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ（２００１年）
【非特許文献１２】Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ「ＳＨＥＬＸＴＬ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ」、バージョン６．１２、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＵＳＡ（２００１年）
【非特許文献１３】Ｌｉｎ、Ｈａａｄｓｍａ−Ｓｖｅｎｓｓｏｎ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ、Ｌａｈｔｉ、ＭｃＣａｌｌ、Ｐｉｅｒｃｅｙ、Ｓｃｈｒｅｕｒ、ｖｏｎ  Ｖｏｉｇｔｌａｎｄｅｒ、Ｓｍｉｔｈ、Ｃｈｉｄｅｓｔｅｒ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３６（８）、１０６９（１９９３年）
【非特許文献１４】Ｔａｂｅｒ、Ｎｅｕｂｅｒｔ、Ｒｈｅｉｎｇｏｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２４（４２）、１２４１６（２００２年）
【非特許文献１５】Ｍｅｌｌｉｎ、Ｈａｃｋｓｅｌｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４３（２２）、５４４３（１９８７年）
【非特許文献１６】Ｇｅｎｓｌｅｒ、Ｓａｍｏｕｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１８（１）、９、（１９５３年）
【非特許文献１７】Ｃａｂｉｄｄｕ、Ｃａｄｏｎｉ、Ｄｅ  Ｍｏｎｔｉｓ、Ｆａｔｔｕｏｎｉ、Ｍｅｌｉｓ、Ｕｓａｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５９（２４）、４３８３（２００３年）
【非特許文献１８】Ｒａｍ、Ｎｅｕｍｅｙｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４６（１３）、２８３０（１９８１年）
【非特許文献１９】Ｎｉｃｈｏｌｓ、Ｂｒｅｗｓｔｅｒ、Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｏｂｅｒｌｅｎｄｅｒ、Ｒｉｇｇｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３３（２）、７０３（１９９０年）
【非特許文献２０】Ｂｏｕｒｒｙ、Ａｋｕｅ−Ｇｅｄｕ、Ｒｉｇｏ、Ｈｅｎｉｃｈａｒｔ、Ｓａｎｚ、Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．、４０、９８９（２００３年）
【非特許文献２１】Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ、Ａｒｂｕｔｈｎｏｔｔ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、２４、４８５（１９７０年）
【非特許文献２２】Ｓｅｔｌｅｒ、Ｓａｒａｕ、Ｚｉｒｋｌｅ、Ｓａｕｎｄｅｒｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５０（４）、４１９（１９７８年）
【非特許文献２３】Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ、Ｈｅｒｒｅｒａ−Ｍａｒｓｃｈｉｔｚ、Ｊｕｎｇｎｅｌｉｕｓ、Ｓｔａａｈｌｅ、Ｔｏｓｓｍａｎ、Ｚｅｔｔｅｒｓｔｒｏｅｍ、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」（Ｋｏｈｓａｋａ編）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、２１９頁（１９８２年）
【非特許文献２４】Ａｒｎｔ、Ｈｙｔｅｌｌ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、８５（３）、３４６（１９８５年）
【非特許文献２５】Ｓｏｎｓａｌｌａ、Ｍａｎｚｉｎｏ、Ｈｅｉｋｋｉｌａ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２４７（１）、１８０（１９８８年）
【非特許文献２６】Ｌｕｎｄｂｌａｄ、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、Ｗｉｎｋｌｅｒ、Ｋｉｒｉｋ、Ｗｉｅｒｕｐ、Ｃｅｎｃｉ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１５（１）、１２０（２００２年）
【非特許文献２７】Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ｔｕｃｋｅｒ、Ｄａｌｅ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１１４、１２５（１９９９年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
この分野における長年の関心にもかかわらず、ＰＤの治療のために効率的で耐容性のよい経口活性薬を開発することに関する要求は、明らかにまだ満たされていない。連続ドーパミン作用刺激を与える混合型Ｄ１様／Ｄ２様アゴニストは、このようなまだ満たされていない要求を満足させ得る。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、本発明者らによってＰＤおよびハンチントン病などの神経変性疾患の現在市販されている治療法の適切な代替案を提供することが分かった新規のカテコールアミン誘導体と、例えば、運動異常障害、認知機能障害および下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）などの本明細書において検討される他の適応症の治療と、体内で代謝可能なこれらのプロドラッグである化合物とに関する。
【００１５】
認知機能障害は、いくつかの患者群、例えば、統合失調性患者、うつ病患者または精神病患者、および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、認知症、不安症、加齢性記憶障害、アルツハイマー病または心的外傷後ストレス障害の患者、ならびにパーキンソン病およびアルツハイマー病に加えてベンゾジアゼピンまたは三環式抗うつ薬を服用する様々な神経変性疾患の患者において経験され得る。「認知機能障害」という語句は、注意、学習、記憶および実行機能（外部刺激に対する関連の反応）の困難を指す。これらには、注意の欠如、混乱した思考、緩慢な思考、理解の困難、乏しい集中、問題解決の障害、乏しい記憶、思考の表現の困難、および／または思考、感情および行動の統合ならびに不適切な思考の消去の困難、そして注意および覚醒状態、言語学習および記憶、視覚学習および記憶、処理の速度および社会的認知における困難が含まれ得る。
【００１６】
本発の目的は、強力なドーパミンＤ１様およびＤ２様アゴニストの両方である新規の化合物を提供することであり、これらは神経および精神疾患の治療において使用することができる。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、ドーパミン作用のターンオーバーの増大に都合よく応答するＰＤおよび他の疾患または障害の治療における経口投与のための新規の化合物を提供することである。
【００１８】
ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）分析は、ＰＤの診断における重要な手段である。本発明の化合物のいくつかは、ＤＡ受容体の画像研究のためのＰＥＴリガンドとして、またはこのようなリガンドの調製のための中間体として潜在的な用途を有し、例えば、受容体の局在研究において、そしてＤＡ受容体に対して親和性を有する化合物の受容体占有率決定のために適用され得る。従って、さらなる目的は、有用なＰＥＴリガンドであると考えられる本発明の放射標識化合物を提供することである。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、本明細書を読めば明らかになるであろう。
【００２０】
従って、１つの態様では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005548125.tif 000002
（式中、
ｎ＝０、１であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜６アルカノイル、フェニルアセチルまたはベンゾイルから独立して選択されるか、あるいはＲ１およびＲ２は縮合して、メチレン（ＣＨ２）基、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基、またはオキサリル（Ｏ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロ−プロピル、シクロ−ブチル、アリル、プロパルギル、ヒドロキシエチル、３−フルオロプロピルおよび２−フルオロエチルからなる群から選択される）
の化合物およびその薬学的に許容可能な酸との付加塩に関するが、ただしこの化合物は、以下のラセミ体：
・  ラセミ体−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
・  ラセミ体−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
・  ラセミ体−１−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
・  ラセミ体−１−ｎ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール
のうちの１つではないものとする。
【００２１】
Ｃ１〜６アルカノイル基は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルカノイル基を意味し、その例としては、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基などが挙げられる。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明は、実質的に純粋な単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの形態である式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
別の特定の実施形態では、本発明は、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマーの混合物、または実質的に純粋な多形体の形態である式Ｉの化合物に関する。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は、トランス−縮合環系を有する式Ｉの化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、シス−縮合環系を有する式Ｉの化合物に関する。
【００２５】
一実施形態では、本発明は、ｎ＝０である式Ｉの化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、ｎ＝１である式Ｉの化合物に関する。
【００２６】
本発明の別個の実施形態では、化合物は、実験セクションで開示される特定の化合物の１つから選択される。
【００２７】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、アリル、およびプロパルギルからなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ３がシクロ−プロピル、シクロ−ブチル、およびヒドロキシエチルからなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００２８】
特定の実施形態では、本発明は、ｎ＝１であり、さらに実質的に純粋な（４ａＲ，１０ａＲ）−エナンチオマーであることを特徴とする式Ｉの化合物に関する。
【００２９】
本発明は、さらに、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素であり、Ｒ３が水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。
【００３０】
また本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、Ｒ３が水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピル、例えばメチルおよびｎ−プロピルなどからなる群から選択される式Ｉの化合物にも関する。
【００３１】
本発明の別個の実施形態では、化合物は以下の特定の化合物：
ｔｒａｎｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−５，６−ジオール、
シス−１−メチル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−５，６−ジオール、
ｔｒａｎｓ−１−ｎ−プロピル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−５，６−ジオール、
シス−１−ｎ−プロピル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−５，６−ジオール、
（４ａＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＳ，１０ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＲ，１０ａＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＳ，１０ａＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＲ，１０ａＲ）−１−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＳ，１０ａＳ）−１−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＲ，１０ａＲ）−１−ｎ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＳ，１０ａＳ）−１−ｎ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＲ，１０ａＲ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＲ，１０ａＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＲ，１０ａＲ）−１−プロパ−２−イニル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＲ，１０ａＲ）−１−シクロ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（４ａＲ，１０ａＲ）−１−シクロ−ブチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール、
（６ａＲ，１０ａＲ）−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン、
（６ａＲ，１０ａＲ）−７−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザシクロペンタ［ａ］アントラセン、
（６ａＲ，１０ａＲ）−７−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン、
（６ａＲ，１０ａＲ）−７−ｎ−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン、
酢酸（４ａＲ，１０ａＲ）−７−アセトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステル、
酢酸（４ａＳ，１０ａＳ）−７−アセトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステル、
２，２−ジメチルプロピオン酸（４ａＲ，１０ａＲ）−７−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステル、
酢酸（４ａＳ，１０ａＳ）−６−アセトキシ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−７−イルエステル、
酢酸（４ａＳ，１０ａＳ）−６−アセトキシ−１−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−７−イルエステル、
２，２−ジメチルプロピオン酸（４ａＲ，１０ａＲ）−７−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１−ｎ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５、１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステル、
のうちの１つまたはその薬学的に許容可能な酸付加塩から選択される。
【００３２】
別の態様では、本発明は、式Ｉの放射標識化合物と、ＰＥＴ研究、インビボ結合研究およびインビトロアッセイなど種々の生物学的アッセイにおけるその使用とに関する。
【００３３】
さらなる態様では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の薬剤としての使用を提供する。
【００３４】
式Ｉの化合物（遊離塩基または薬学的に許容可能な酸付加塩のいずれかもしくは医薬組成物として）は、例えば、経口、経頬、舌下、非経口または腸管外などの適切な方法で投与することができ、このような投与のための適切な形態、例えば、経口投与のためには錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液または分散液の形態、非経口投与のためには例えば経皮パッチの形態、あるいは腸管外投与のためには注射用分散液または溶液の形態で化合物を提供することができる。１つの実施形態では、式Ｉの化合物は、固体薬剤実体（ｅｎｔｉｔｙ）の形態で、適切には錠剤またはカプセルとして投与される。
【００３５】
式Ｉの化合物は、様々な種類の有機および無機酸と共に薬学的に許容可能な酸付加塩を形成する。このような塩も本発明の一部である。
【００３６】
式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩は、当該技術分野において周知であるように、薬学的に許容可能な酸から形成される。このような塩には、非特許文献５において列挙され、当業者に知られている薬学的に許容可能な塩が含まれる。このような塩を形成するために使用される典型的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸、メタリン酸、ピロリン酸などが挙げられる。脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される塩も使用され得る。従って、このような薬学的に許容可能な塩としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが挙げられる。
【００３７】
固体医薬品の調製方法も当該技術分野において周知である。従って、錠剤は、活性成分を通常の佐剤、増量剤および希釈剤と混合し、続いて簡便な錠剤成形機（ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅ）で混合物を圧縮することによって調製され得る。佐剤、増量剤および希釈剤の例は、微結晶性セルロース、コーンスターチ、ポテトスターチ、ラクトース、マンニトール、ソルビトールタルカム、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴムなどを含む。活性成分と適合性であれば、着色剤、芳香剤、防腐剤などの他の任意の佐剤または添加剤が使用されてもよい。
【００３８】
特に、本発明に従う錠剤製剤は、従来の佐剤または希釈剤との混合物において式Ｉの化合物を直接圧縮することによって調製することができる。あるいは、式Ｉの化合物（場合により、従来の佐剤または希釈剤との混合物において）の湿式造粒または溶融造粒も錠剤の圧縮のために使用され得る。
【００３９】
注射のための式Ｉの化合物の溶液は、活性成分および可能性のある添加剤を注射用溶媒（好ましくは、無菌水）の一部に溶解し、溶液を所望の容積に調整し、溶液を滅菌して、適切なアンプルまたはバイアルに充填することによって調製することができる。等張化剤、防腐剤、酸化防止剤、可溶化剤など、当該技術分野において従来使用される任意の適切な添加剤が添加されてもよい。あるいは、例えば遊離塩基としての活性成分を、消化性または非消化性の油、これらの混合物または類似物中に溶解して、長時間にわたって活性成分を放出することができる筋肉内デポー製剤を調製することもできる。
【００４０】
経皮パッチなどの経皮用途において使用される式Ｉの化合物の医薬製剤は、場合により、活性成分の皮膚の通過を容易にするために浸透活性化剤を含有してもよい。
【００４１】
別の態様では、本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩と、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【００４２】
本発明の特定の実施形態では、経皮投与、経鼻投与、頬側投与、筋肉内投与または皮下投与などの非経口投与のために、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を含む医薬組成物が提供され、Ｒ１およびＲ２はいずれも水素であり、Ｒ３は水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択される。
【００４３】
さらなる態様では、本発明は、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性障害の治療のための薬剤を調製するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用を提供する。
【００４４】
さらなる態様では、本発明は、精神病、インポテンス、腎不全、心不全または高血圧症の治療のための薬剤を調製するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用を提供する。
【００４５】
別の態様では、本発明は、哺乳類の認知機能障害の治療のための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用を提供する。
【００４６】
またさらなる態様では、本発明は、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）の治療のための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用を提供する。
【００４７】
異なる態様では、本発明は、哺乳類の運動障害、運動不足（ｐｏｖｅｒｔｙ  ｏｆ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）、運動異常障害（ｄｙｓｋｉｎｅｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、歩行障害または企図振戦の治療のための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用を提供する。
【００４８】
さらなる態様では、本発明は、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性障害を治療するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用を提供する。
【００４９】
さらなる態様では、本発明は、精神病、インポテンス、腎不全、心不全または高血圧症を治療するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用を提供する。
【００５０】
別の態様では、本発明は、哺乳類の認知機能障害を治療するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用を提供する。
【００５１】
またさらなる態様では、本発明は、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）を治療するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用を提供する。
【００５２】
異なる態様では、本発明は、哺乳類の運動障害、運動不足、運動異常障害、歩行障害または企図振戦を治療するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用を提供する。
【００５３】
別個の態様では、本発明は、経口投与または非経口投与を目的とする薬剤を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用を提供する。
【００５４】
また本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を哺乳類に投与することを含む、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性障害を患っている哺乳類の治療方法も提供する。
【００５５】
別の態様では、本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を哺乳類に投与することを含む、精神病、インポテンス、腎不全、心不全または高血圧症を患っている哺乳類の治療方法も提供する。
【００５６】
さらなる態様では、本発明は、有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を哺乳類に投与することを含む、認知機能障害を患っている哺乳類の治療方法を提供する。
【００５７】
また本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な付加塩を哺乳類に投与することを含む、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）を患っている哺乳類の治療方法にも関する。
【００５８】
また本発明は、別個の態様では、治療的に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を哺乳類に投与することを含む、運動障害、運動不足、運動異常障害、歩行障害または企図振戦を患っている哺乳類の治療方法にも関する。
【００５９】
本発明の特定の実施形態では、哺乳類はヒト対象者である。遊離塩基としての上記の式（Ｉ）の化合物の１日の用量で計算される式Ｉの化合物の治療的に有効な量は、適切には、０．０１〜１２５ｍｇ／日の間であり、より適切には０．０５〜１００ｍｇ／日の間であり、例えば、０．１〜５０ｍｇ／日の間であるのが好ましい。
【００６０】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物の１日の用量は、１〜１０ｍｇ／日の間である。
【００６１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物の１日の用量は、約１ｍｇ／日よりも少ない。
【００６２】
別個の実施形態では、式Ｉの化合物の１日の用量は、約０．１ｍｇ／日である。
【００６３】
さらなる実施形態では、本発明は、０．００１ｍｇ〜１２５ｍｇの式Ｉの化合物を含む経口製剤を提供する。
【００６４】
さらなる実施形態では、本発明は、０．００１ｍｇ〜０．１ｍｇの式Ｉの化合物を含む経口製剤を提供する。
【００６５】
さらなる実施形態では、本発明は、０．０１ｍｇ〜１ｍｇの式Ｉの化合物を含む経口製剤を提供する。
【００６６】
さらなる実施形態では、本発明は、０．１ｍｇ〜１０ｍｇの式Ｉの化合物を含む経口製剤を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】ｈＤ５−トランスフェクトされたＣＨＯ−Ｇａｌ６細胞におけるドーパミンによる細胞内Ｃａ２＋放出の濃度依存性刺激に対する用量反応曲線である。
【図２】実施例２ｄ２の結晶構造である。絶対配置は、「重い」臭素原子の異常散乱によって決定した。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
本発明の化合物は、２つのキラル中心（以下の式において＊で示される）を含有する。
【化２】
0005548125.tif 000003
【００６９】
従って、本発明の化合物は、２つの異なるジアステレオマー形態、シス異性体およびトランス異性体で存在することができ、これらの形態はいずれも本発明の範囲内である。
【化３】
0005548125.tif 000004
【００７０】
本発明の化合物の環原子は、以下のように番号が付けられる。
【化４】
0005548125.tif 000005
【００７１】
ジアステレオマー形態はそれぞれさらに２つのエナンチオマー形態を含み、これは、式Ｉの化合物が全体で個々の（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）エナンチオマーとして存在することを意味する。
【００７２】
式Ｉの化合物は経口活性のアポモルフィン類似体のように挙動することが分かっており、これによって、ドーパミン作用のターンオーバーの増大に都合よく応答するパーキンソン病および他の疾患／障害の治療に関して潜在的に有用であるとされる。
【００７３】
本発明の特定の実施形態は、認知機能障害の状態にある哺乳類の認知を改善するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な付加塩の使用に関し、この状態は統合失調症に関連する。本発明の別の実施形態では、状態はパーキンソン病に関連する。本発明の別の実施形態では、状態は、ＡＩＤＳ認知症などの認知症に関連する。本発明の別の実施形態では、状態は不安障害に関連する。本発明の別の実施形態では、状態は加齢性記憶障害に関連する。本発明の別の実施形態では、状態は、特に高齢者における大うつ病を含むうつ病に関連する。本発明の別の実施形態では、状態はベンゾジアゼピンの使用に関連する。本発明の別の実施形態では、状態は三環式抗うつ薬の使用に関連する。本発明の別の実施形態では、状態はアルツハイマー病に関連する。本発明の別の実施形態では、状態は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）に関連する。本発明の別の実施形態では、状態は心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に関連する。
【００７４】
さらなる実施形態では、本発明は、哺乳類の運動異常を治療するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な付加塩の使用に関する。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、大うつ病などのうつ病、双極性障害または不安症を患っている哺乳類を治療するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な付加塩の使用に関する。
【００７６】
本発明によると、本発明の方法によってエナンチオマー的に純粋な形態で調製された式Ｉの非誘導体化カテコールアミン（Ｒ１およびＲ２＝Ｈ）の２つのトランス−エナンチオマーの間には、興味深い神経薬理学的な違いが見出された。このようにして、（４ａＲ，１０ａＲ）エナンチオマーは、２００ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する強力なデュアルＤ１／Ｄ２アゴニストである［使用したインビトロアッセイの説明については実験セクションを参照］が、（４ａＳ，１０ａＳ）対掌体ははるかに強力でないＤ１アゴニストであり、やや強いＤ２アゴニズムを示すだけであることが実証された。
【００７７】
式Ｉの化合物の（４ａＲ，１０ａＲ）エナンチオマーのいくつかをさらにＤ５親和性について試験し、１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を有する非常に強力なＤ５アゴニストであることが証明された。
【００７８】
ｎ＝１、Ｒ１およびＲ２＝水素ならびにＲ３＝水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルである式Ｉのラセミ化合物は既に開示されており［例えば、非特許文献６を参照］、そのドーパミン作用活性が議論されている［例えば、非特許文献７、非特許文献８を参照］。ｎ＝１、Ｒ１およびＲ２＝水素ならびにＲ３＝エチルである式Ｉのラセミ化合物は、Ｄ１およびＤ２受容体の両方を刺激することが報告されている［非特許文献９］。しかしながら、これらの従来技術の文献はどれも、式Ｉの化合物のエナンチオ選択性、またはインビトロ対インビボで得られる異なる選択性について議論していない。
【００７９】
上記のように、化合物アポモルフィンは、ＰＤ治療において現在臨床的に使用されている。アポモルフィンは、混合型Ｄ１様／Ｄ２様アゴニストである。
【化５】
0005548125.tif 000006
【００８０】
Ｄ１およびＤ２受容体に対するその効果について本発明の化合物をインビトロおよびインビボで試験すると、その薬理学的プロファイルはアポモルフィンのものとは大きく異なる（詳細については実験セクションを参照）。
【００８１】
式Ｉの非誘導体化カテコールアミン（Ｒ１およびＲ２＝Ｈ）のＤ１／Ｄ２選択性比は、インビトロ測定をインビボ測定と比較したときに劇的に変化することが実証された。インビトロアッセイでは、これらの化合物は、Ｄ１受容体よりもＤ２受容体に対して著しく強力である（通常、比率は約１００である）。しかしながら、インビボでの比率は、２〜１０倍の選択性に移行する。従って、本発明の化合物に対してインビトロデータからインビボ状態への外挿を行うことができないことは明らかである。
【００８２】
上記のように、現在利用可能な情報は、Ｄ１様アゴニスト（いずれかのサブタイプまたは混合型Ｄ１／Ｄ５アゴニストに対して選択的）が、例えば、精神病、ＰＤ、およびアルツハイマー病（ＡＤ）、およびハンチントン病における認知機能障害の治療において重要な用途を有し得るという仮説を支持する。これは、式Ｉの化合物などのデュアル作用のＤ１／Ｄ２アゴニストについてもそうであろう。
【００８３】
特定の実施形態では、従って、本発明は、ｎ＝１であり、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素であり、Ｒ３が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、アリル、およびプロパルギルからなる群から選択される式Ｉの化合物の実質的に純粋な（４ａＲ，１０ａＲ）エナンチオマーに関する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、ｎ＝１であり、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素であり、Ｒ３がｎ−プロピルである式Ｉの化合物の実質的に純粋な（４ａＲ，１０ａＲ）エナンチオマーに関する。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、ｎ＝１であり、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素であり、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物の実質的に純粋な（４ａＲ，１０ａＲ）エナンチオマーに関する。
【００８６】
別個の実施形態では、本発明は、ｎ＝１である式Ｉの化合物の実質的に純粋な（４ａＲ，１０ａＲ）エナンチオマーに関する。
【００８７】
また本発明は、ＰＥＴリガンドまたはその中間体として使用される式Ｉの化合物にも関する。所望の放射標識は、［１１Ｃ］ヨウ化メチル、［１１Ｃ］トリフル酸メチルなどの１１Ｃ−標識前駆体を含む放射標識前駆体の使用によって導入することができる。化合物は、３Ｈ、１８Ｆによって標識化されてもよい。従って、本発明の特定の実施形態では、放射標識が１１Ｃ、３Ｈ、１８Ｆまたは１２３Ｉから選択される式Ｉの放射標識化合物が提供される。
【００８８】
Ｒ１およびＲ２がいずれも水素である式Ｉの放射標識化合物は、放射性リガンドとして特に好ましい。
【００８９】
特定の実施形態では、本発明は、ｎ＝１であり、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素であり、Ｒ３が３−（１８Ｆ）−フルオロプロピルまたは２−（１８Ｆ）−フルオロエチルである式Ｉの放射標識化合物に関する。
【００９０】
別の実施形態は、式Ｉの化合物の遊離塩基、またはその塩、もしくはこれらの医薬組成物、および本明細書において記載されるような用途に関し、式Ｉの化合物は少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％のトランス−ジアステレオマー過剰率を有する（１０％のトランス−ジアステレオマー過剰率は、問題となる混合物中のシス−ジアステレオ異性体に対するトランス−ジアステレオ異性体の比が５５：４５であることを意味する）。
【００９１】
さらなる実施形態は、式Ｉの化合物の遊離塩基、またはその塩、もしくはこれらの医薬組成物、および本明細書において記載されるような用途に関し、式Ｉの化合物は、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％のエナンチオマー過剰率を有する（例えば、（４ａＲ，１０ａＲ）配置を有する式Ｉの化合物の１０％のエナンチオマー過剰率は、問題となる混合物中の（４ａＲ，１０ａＲ）−エナンチオマーと（４ａＳ，１０ａＳ）−エナンチオマーとの間の比が５５：４５であることを意味する）。
【００９２】
別の態様では、本発明は、カテコール部分がメチレンジオキシ（ＭＤＯ）プロドラッグ誘導体としてマスキングされた式Ｉの化合物を含み、これはインビボで切断されて（インビボ代謝による可能性が最も高い）、活性カテコールアミンを生成することができる（ｎ＝１について以下で例示される）。
【化６】
0005548125.tif 000007
【００９３】
従って、本発明は、Ｒ１およびＲ２が縮合されてメチレン（ＣＨ２）基を形成する式Ｉの化合物にも関する。
【００９４】
別の態様では、本発明はカテコール部分がジエステル誘導体としてマスキングされた上記の式Ｉの化合物も含み、これもインビボで切断されて、活性カテコールアミンを生成することができる（ｎ＝１、ならびにＲ１およびＲ２＝アセチルについて以下で例示される）。
【化７】
0005548125.tif 000008
【００９５】
本発明はさらに、Ｒ１およびＲ２が２つの異なる置換基である非対称性の式Ｉの化合物のジエステル誘導体を含む。また本発明は、環状ジエステル（カルボネート）が生じるようにＲ１およびＲ２が縮合してカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を形成する化合物も含む。
【００９６】
本発明はさらに、ｎ＝０であり、Ｒ１およびＲ２が縮合されてメチレン（ＣＨ２）基を形成し、Ｒ３が水素およびメチル、エチル、ｎ−プロピルからなる群から選択される式Ｉの化合物の実質的に純粋なトランス−ジアステレオ異性体に関する。
【００９７】
また本発明は、ｎ＝１であり、Ｒ１およびＲ２が縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、Ｒ３が水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択される式Ｉの化合物の実質的に純粋な（４ａＲ，１０ａＲ）エナンチオマーにも関する。
【００９８】
別個の実施形態では、本発明は、Ｒ３が水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択され、そしてＲ１およびＲ２の少なくとも１つがＣ１〜６アルカノイルであるか、あるいはＲ１およびＲ２の少なくとも１つがベンゾイルであるか、あるいはＲ１およびＲ２の少なくとも１つがフェニルアセチルである式Ｉの化合物に関する。
【００９９】
本発明はさらに、Ｒ３が水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択され、そしてＲ１およびＲ２の少なくとも１つがピバロイルなどのＣ１〜６アルカノイルであるか、あるいはＲ１およびＲ２の少なくとも１つがベンゾイルであるか、あるいはＲ１およびＲ２の少なくとも１つがフェニルアセチルである、式Ｉの実質的に純粋なトランス−ジアステレオ異性体に関する。
【０１００】
また本発明は、Ｒ３が水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択され、そしてＲ１およびＲ２の少なくとも１つがピバロイルなどのＣ１〜６アルカノイルであるか、あるいはＲ１およびＲ２の少なくとも１つがベンゾイルであるか、あるいはＲ１およびＲ２の少なくとも１つがフェニルアセチルである、式Ｉの実質的に純粋な（４ａＲ，１０ａＲ）エナンチオマーにも関する。
【０１０１】
本発明との関連では、特に医薬品用途のために、式（Ｉ）の化合物が実質的にエナンチオマー的に純粋またはジアステレオマー的に純粋であると特定される場合、化合物は立体化学的に比較的純粋であり、好ましくはエナンチオマー過剰率またはジアステレオマー過剰率は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、そしてより好ましくは少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９６％、または好ましくは少なくとも９８％である（８０％のエナンチオマー過剰率は、例えば、問題となる混合物中の（４ａＳ，１０ａＳ）に対する（４ａＲ，１０ａＲ）の比が９０：１０であることを意味する）ことが理解される。
【実施例】
【０１０２】
実験セクション
一般的方法
分析ＬＣ／ＭＳデータは、大気圧光イオン化を備えたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ機器およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステムにおいて得た。純度は、ＵＶ（２５４ｎｍ）およびＥＬＳＤトレースのインテグレーションによって決定した。ＭＳ機器はＰＥＳｃｉｅｘ（ＡＰＩ）からのものであり、ＡＰＰＩ源を備え、正イオンモードで操作した。ＵＶトレースにおける保持時間（ＲＴ）は分で表される。溶媒Ａは水中の０．０５％のＴＦＡで作ったが、溶媒Ｂはアセトニトリル中の０．０３５％のＴＦＡおよび５％の水で作った。いくつかの異なる方法を用いた。
【０１０３】
方法１４：ＡＰＩ  １５０ＥＸおよびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ８／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステム。カラム：Ｃ−１８  ４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｗａｔｅｒｓ）。カラム温度：室温。勾配：イオン対による逆相。流量：２ｍＬ／分。注入容積：１０ｍｉｃｒｏ−Ｌ。勾配：４分間かけてＡ中１０％のＢから１００％のＢまで、次にＡ中１０％のＢで１分間。全実行時間：５分。
【０１０４】
方法１７：ＡＰＩ  １５０ＥＸおよびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ８／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステム。カラム：Ｃ−１８  ４．６×３０ｍｍ、４μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ）。温度：室温。勾配：イオン対による逆相。流量：２ｍＬ／分。注入容積：１０ｍｉｃｒｏ−Ｌ。勾配：４分間かけてＡ中２％のＢから１００％のＢまで、次にＡ中１０％のＢで１分間。全実行時間：５分。
【０１０５】
方法２５：ＡＰＩ  １５０ＥＸおよびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ１０ＡＤ／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステム。カラム：ｄＣ−１８  ４．６×３０ｍｍ、３μｍ（Ａｔｌａｎｔｉｓ、Ｗａｔｅｒｓ）。カラム温度：４０℃。勾配：イオン対による逆相。流量：３．３ｍＬ／分。注入容積：１５ｍｉｃｒｏ−Ｌ。勾配：２．４分間かけてＡ中２％のＢから１００％のＢまで、次にＡ中２％のＢで０．４分間。全実行時間：２．８分。
【０１０６】
方法１０１：ＡＰＩ  １５０ＥＸおよびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ８／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステム。カラム：Ｃ−１８  ４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｗａｔｅｒｓ）。カラム温度：６０℃。勾配、イオン対による逆相。流量：３．３ｍＬ／分。注入容積：１５ｍｉｃｒｏ−Ｌ。勾配：２．４分間かけてＡ中１０％のＢから１００％のＢまで、次にＡ中１０％のＢで０．４分間。全実行時間：２．８分。
【０１０７】
方法１０２：ＡＰＩ  １５０ＥＸおよびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ８／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステム。カラム：ｄＣ−１８  ４．６×３０ｍｍ、３μｍ（Ａｔｌａｎｔｉｓ、Ｗａｔｅｒｓ）。カラム温度：４０℃。勾配、イオン対による逆相。流量：３．３ｍＬ／分。注入容積：１５ｍｉｃｒｏ−Ｌ。勾配：２．４分間かけてＡ中２％のＢから１００％のＢまで、次にＡ中２％のＢで０．４分間。全実行時間：２．８分。
【０１０８】
方法１１１：ＡＰＩ  １５０ＥＸおよびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ８／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステム。カラム：Ｃ−１８  ４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｗａｔｅｒｓ）。カラム温度：６０℃。勾配、イオン対による逆相。流量：３．３ｍＬ／分。注入容積：１０ｍｉｃｒｏ−Ｌ（１ｍｉｃｒｏ−Ｌをカラムに注入）。勾配：２．４分間かけてＡ中１０％のＢから１００％のＢまで、次にＡ中１０％のＢで０．４分間。全実行時間：２．８分。
【０１０９】
方法３１４：ＡＰＩ  １５０ＥＸおよびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ８／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステム。カラム：Ｃ−１８  ４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｗａｔｅｒｓ）。カラム温度：室温。流量  ２ｍＬ／分。注入容積：１０ｍｉｃｒｏ−Ｌ。勾配：４分間にわたってＡ中１０％のＢ、次に１００％のＢで０．１分間、次にＡ中１０％のＢで０．９分間。全実行時間：５．０分。
【０１１０】
方法２３  ＳＵＮ：ＡＰＩ  １５０ＥＸおよびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ８／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステム。カラム：Ｃ−１８  ４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ（Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｗａｔｅｒｓ）。カラム温度：４０℃。勾配、イオン対による逆相。流量：３．３ｍＬ／分。注入容積：１５ｍｉｃｒｏ−Ｌ。勾配：２．４分間かけてＡ中１０％のＢから１００％のＢまで、次にＡ中１０％のＢで０．４分間。全実行時間：２．８分。
【０１１１】
分取ＬＣ／ＭＳ精製は、大気圧化学イオン化を有する同じ機器において実施した。カラム：５μｍの粒径の５０×２０ｍｍ  ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ。方法：７分間で８０％のＡから１００％のＢまで、および２２．７ｍＬ／分の流速の直線勾配溶出。フラクション捕集は、分流ＭＳ検出（ｓｐｌｉｔ−ｆｌｏｗ  ＭＳ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）によって実施した。
【０１１２】
標準ＰａｒｒシェーカーまたはＡｒｇｏｎａｕｔからのＥｎｄａｖｏｕｒ機器のいずれかを用いて水素化反応を行った。全ての場合において、低圧を用いた（１〜５バールの水素圧）。
【０１１３】
「シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）」という用語は以下の意味を有する：精製すべき化合物を通常少量のＤＣＭに溶解し、シリカゲルが予め充填されたカラムに添加し、ＥｔＯＡｃおよびヘプタンの混合物を用いて溶出させる（均一溶媒方式か、あるいはヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃなどの勾配を用いる）。使用されるシリカゲルが充填されたカラムの一例は、「ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＰＥ  ＣＯＬＵＭＮＳ」である［例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｏｒｂｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからの２０ｇ  ＦＬＡＳＨ  Ｓｉ  ７０ｍｌ］。あるいは、シリカゲル［例えば、Ｍａｃｈｅｒｙ−Ｎａｇｅｌ  ６０Ｍ、０．０４〜０．０６３ｍｍ、２３０〜４００メッシュ］を用いて古典的な手動のクロマトグラフィ精製を実施し、標準ＴＬＣ分析による化合物の同定は、シリカゲル［例えば、Ｍｅｒｃｋ  ６０  Ｆ２５４］がプレコートされたアルミニウム板において実施した。ＵＶランプ（２５４ｎｍ）を用いる照明によって、あるいは１０％硫酸水（２５０ｍＬ）中のモリブデン酸アンモニウム（６．２５ｇ）および硫酸セリウム（ＩＶ）（２．５ｇ）の溶液に浸漬した後炭化させることによって化合物を視覚化した。
【０１１４】
密封マイクロ波反応バイアル中でマイクロ波加速された反応を行った。Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙからのＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにおいて実験を行った。
【０１１５】
「凍結乾燥した」という用語は、ＷＷＲ  ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌからのＣｈｒｉｓｔ  Ａｐｌｈａ  ２−４  ＬＳＣ機器を用いる物質のフリーズドライを指す。
【０１１６】
「乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した」および「乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）した」という用語は、それぞれ乾燥Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇ２ＳＯ４を添加した後、適切な時間攪拌して、有効な乾燥プロセスを保証することによって有機層からの水の除去を指す。次に、ろ過により固体を除去し、通常ろ液を真空で濃縮する（以下を参照）。
【０１１７】
「真空で濃縮した」という用語は、以下の意味を有する：標準ロータリーエバポレーターを用いて減圧で混合物から揮発性物質を除去した。「４０℃において真空で乾燥した」という用語は、油ポンプに接続されて４０℃に加熱された標準真空オーブンの使用を指す。「真空で乾燥した」という用語は、乾燥すべき物質が、直接油ポンプに接続されたフラスコに十分な時間入れられて揮発性成分を除去する乾燥プロセスを指す。
【０１１８】
Ｘ線結晶構造決定は、以下のように実施した。Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ窒素ガスクーラーシステムを用いて化合物の結晶を１２０Ｋまで冷却した。ＣＣＤエリアセンシティブ検出器の付いたＳｉｅｍｅｎｓ  ＳＭＡＲＴ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ回折計においてデータを収集した。直接法により構造を解明し、全てのデータのＦ２に対する全マトリックス最小二乗法によって精密化した。構造内の水素原子は、電子密度差マップ中に見出され得る。非水素原子は異方的に精密化した。全ての水素原子は、Ｏ−Ｈ＝０．８４、Ｃ−Ｈ＝０．９９〜１．００、Ｎ−Ｈ＝０．９２〜０．９３オングストロームを有するライディングモデル（ｒｉｄｉｎｇ  ｍｏｄｅｌ）を用いて計算された位置にあった。全ての水素原子に対して、熱パラメータを固定した［結合原子に対してＵ（Ｈ）＝１．２Ｕ］。Ｆｌａｃｋ  ｘ−パラメータは０．０（１）〜０．０５（１）の範囲であり、絶対構造が正しいことが示される。データ収集、データ削減および吸収のために使用したプログラムは、ＳＭＡＲＴ、ＳＡＩＮＴおよびＳＡＤＡＢＳであった［非特許文献１０、非特許文献１１を参照］。構造を解明するため、そして分子グラフィックスのためにプログラムＳＨＥＬＸＴＬ［非特許文献１２を参照］を用いた。
【０１１９】
マーカッシュ構造ＩａおよびＩｂのための一般的な合成方法
【化８】
0005548125.tif 000009
【０１２０】
【化９】
0005548125.tif 000010
中間体Ｉ（その合成は本明細書に記載される）から出発して、中間体Ｉからの化合物２５の合成のための本明細書における条件下での第１級アミンＲ３ＮＨ２との縮合によってマーカッシュ１ａ−１が得られる。例えば化合物１３および１４の合成のための本明細書における条件下でのＬＡＨによるマーカッシュ１ａ−１の還元によって、マーカッシュ１ａ−２が提供される。シス／トランス混合物を分離した後、例えば実施例１ａ１の合成のために本明細書において記載される条件下で、いずれかのジアステレオマーを４８％ＨＢｒまたは関連試薬で処理してメトキシ基を切断し、マーカッシュ１ａを与えることができる。例えば実施例３ｂ１の合成のために本明細書において記載される条件下で、塩基の存在下におけるマーカッシュ１ａとＣＨ２ＣｌＢｒまたは関連試薬とのさらなる反応は、マーカッシュ１ａ−ＭＤＯを与える。得られたマーカッシュ１ａ−ＭＤＯは、ＢＣｌ３／（ｎ−ブチル）４ＮＩまたは関連試薬による処理によって、元のマーカッシュ１ａに転化することができる。例えば、実施例４ａ１の合成のために本明細書において記載されるように、マーカッシュ１ａは、ＴＦＡ中の適切な酸クロリドによる処理によって、マーカッシュ１ａ−ジエステルに転化することができ、マーカッシュ１ａ−ジエステルが得られる。この物質は加水分解されて、マーカッシュ１ａになることができる。
【０１２１】
【化１０】
0005548125.tif 000011
トランス配置の中間体ＩＩ（その合成は本明細書に記載される）（エナンチオマー系は、中間体ＩＩＩ（その合成も本明細書に記載される）から調製することができる）から出発して、例えば中間体ＩＩの実施例２ｆ１への転化のために本明細書において記載される条件下での直接Ｎ−アルキル化、あるいは例えば中間体ＩＩの実施例２ｈ１への転化のために本明細書において記載される条件下での還元的アミノ化を用いてトランス−マーカッシュ１ｂ−１を得ることができる。このマスキングされたカテコールアミンは、例えば実施例２ｃ１の合成のために本明細書において記載される条件下での４８％ＨＢｒによる処理によって、あるいは、例えば中間体ＩＩの実施例２ｇ１への転化のために本明細書において記載される条件下でのＢＢｒ３との反応によって、標準条件下で脱保護することができ、トランス−マーカッシュ１ｂが得られる。例えば実施例３ｂ１の合成のために本明細書において記載される条件下で、塩基の存在下におけるＣＨ２ＣｌＢｒまたは関連試薬とのさらなる反応を適用して、トランス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯを得ることができる。得られたトランス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯは、ＢＣｌ３／（ｎ−ブチル）４ＮＩまたは関連試薬による処理によって、元のトランス−マーカッシュ１ｂに転化することができる。代替戦略は中間体ＩＩのトランス−マーカッシュ１ｂ−２へのアシル化を含み、これは、トランス−マーカッシュ１ｂおよびトランス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯ類似体（Ｒ３はＣＨ２Ｒであると定義され得る）を標的にするために、例えば実施例２ｅ１の合成のために本明細書において記載される条件下で、ＬＡＨまたは関連試薬によってトランス−マーカッシュ１ｂ−１に還元することができる。例えば、実施例４ａ１の合成のために本明細書において記載されるように、ＴＦＡ中の適切な酸クロリドによるトランス−マーカッシュ１ｂの処理を用いて、トランス−マーカッシュ１ｂ−ジエステルを調製することができる。これらのジエステルのトランス−マーカッシュ１ｂ−ジエステルは加水分解されて、親カテコールアミンのトランス−マーカッシュ１ｂになることができる。Ｒ３＝ＣＨ３である分子のトランス−マーカッシュ１ｂは、例えば実施例２ｂ１の合成のために本明細書において記載される条件下でのＬＡＨまたは関連試薬による処理によって、化合物１１（その純粋なエナンチオマー化合物１１Ａおよび化合物１１Ｂの使用は、生成物を光学的に調製するために用いることができる）から調製することができ、続いて、得られたトランス−マーカッシュ１ｂ−１は、上記のように、トランス−マーカッシュ１ｂ、トランス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯ、またはトランス−マーカッシュ１ｂ−ジエステルに変えられる。
【０１２２】
【化１１】
0005548125.tif 000012
トランス配置の実施例３ａ１（中間体ＩＩからのその合成は本明細書に記載される）（エナンチオマー系は、中間体ＩＩＩ（その合成も本明細書に記載される）から調製することができる）から出発して、例えば中間体ＩＩの実施例２ｆ１への転化のために本明細書において記載される条件下での直接Ｎ−アルキル化、あるいは例えば中間体ＩＩの実施例２ｈ１への転化のために本明細書において記載される条件下での還元的アミノ化を用いて、トランス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯを得ることができる。代替戦略は実施例３ａ１のトランス−マーカッシュ１ｂ−３へのアシル化を含み、これは、トランス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯ類似体（Ｒ３はＣＨ２Ｒ４であると定義され得る）を標的にするために、例えば中間体ＩＩの実施例２ｅ１への転化のために本明細書において記載される条件下で、ＬＡＨまたは関連試薬によって還元することができる。さらに、実施例３ａ１は、例えば化合物８の合成のために本明細書において報告される条件下でＢｏｃ保護されて、トランス−マーカッシュ１ｂ−４を提供することができ、これは、トランス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯ類似体（Ｒ３＝ＣＨ３である）を標的にするために、ＬＡＨまたは関連試薬によって還元することができる。トランス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯのために、例えばＢＣｌ３／（ｎ−ブチル）４ＮＩによるの処理を用いてトランス−マーカッシュ１ｂを得ることができる。
【０１２３】
【化１２】
0005548125.tif 000013
マーカッシュ１ｂ−６（このような化合物の合成については、本明細書中の化合物２５の合成の説明を参照）から出発して、例えばＰｄ／Ｃおよび水素ガスによる処理を用いて、シス−マーカッシュ１ｂ−７を得ることができる。アミド基の開裂は、シス−マーカッシュ１ｂ−８を与えることができる。例えば中間体ＩＩの実施例２ｆ１への転化のために本明細書において記載される条件下での直接Ｎ−アルキル化、あるいは例えば中間体ＩＩの実施例２ｈ１への転化のために本明細書において記載される条件下での還元的アミノ化を用いて、シス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯを得ることができる。上記のトランス系の場合のように、例えばＢＣｌ３／（ｎ−ブチル）４ＮＩによる処理を用いてシス−マーカッシュ１ｂを得ることができ、これは、例えば実施例３ｂ１の合成のために本明細書において記載される条件下で、塩基の存在下におけるＣＨ２ＣｌＢｒまたは関連試薬との反応によって、元のシス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯに転化することができ、シス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯが得られる。例えば実施例４ａ１の合成のために本明細書に記載されるように、ＴＦＡ中の適切な酸クロリドによるシス−マーカッシュ１ｂ物質の処理を用いて、シス−マーカッシュ１ｂ−ジエステルを調製することができる。これらのジエステルは加水分解されて、親カテコールアミンのシス−マーカッシュ１ｂになることができる。シス−マーカッシュ１ｂ−８の還元を用いて、シス−マーカッシュ１ｂ−ＭＤＯ類似体を調製することができる（本明細書で記載されるように、Ｒ３はＣＨ２Ｒ４であると定義され得る）。
【０１２４】
本発明の化合物の調製のための有用な中間体
以下の中間体は、本発明の化合物の調製において有用である。
【化１３】
0005548125.tif 000014
【０１２５】
以下のセクションでは、中間体の調製のための一般的な合成方法が提供され、その後に特定の実施例が続く。
【０１２６】
ベンゾ［ｆ］インドールカテコールアミンの調製のための一般手順
【化１４】
0005548125.tif 000015
中間体Ｉ（その合成は本明細書に記載される）を第１級アミンと反応させ、次に、得られたエナミン−ラクタムをアランによって、そして次に水素化ホウ素ナトリウムによって還元する。これにより、シス／トランス保護ベンゾ［ｆ］インドールカテコールアミンの混合物が生じる。これらのジアステレオマーは、例えば、シリカゲルクロマトグラフィによって分離される［密接に関連した合成の例としては、非特許文献１３を参照］。マスキングされたカテコールアミンは、例えば、４８％ＨＢｒまたはＢＢｒ３による処理によって遊離される。
【０１２７】
中間体Ｉの調製
【化１５】
0005548125.tif 000016
【０１２８】
ラセミ体３−アリル−５，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（化合物２）
【化１６】
0005548125.tif 000017
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のラセミ体５，６−ジメトキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル（６．６０ｇ）［化合物１、非特許文献１４において記載されるように調製］の溶液を、０℃のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のＬＤＡ（２７ｍＬ、ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中に２Ｍ）溶液に液滴で添加した。溶液を０℃で１．５時間攪拌した。臭化アリル（３．４４ｍＬ）を添加し、溶液を一晩攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ（３００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。残留油をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中に溶解させ、水（２．５ｍＬ）およびＬｉＣｌ（１ｇ）を添加した。反応混合物を１５０℃で０．５時間攪拌し、室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２．５５ｇの化合物２が白色固体で得られた。
【０１２９】
ラセミ体３’−アリル−５’，６’ジメトキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］（化合物３）
【化１７】
0005548125.tif 000018
ＣＨ（ＯＣＨ３）３（４．５３ｍＬ）、エチレングリコール（５．６８ｍＬ）およびＰＴＳＡ（２０ｍｇ）を、ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の化合物２（２．５５ｇ）の攪拌溶液に添加した。溶液を室温で４．５時間攪拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３水（４５ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２．５２ｇの化合物３が油で得られた。
【０１３０】
ラセミ体３−アリル−５，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン（中間体Ｉ）
【化１８】
0005548125.tif 000019
ＫＭｎＯ４（４．７５ｇ）を室温で水（１．７Ｌ）中のＮａＩＯ４（９８ｇ）の攪拌溶液に添加した。溶液を０．５時間攪拌した後、Ｋ２ＣＯ３（１２．７ｇ）および溶液をさらに５分間攪拌した。ｔ−ブチルアルコール（５００ｍＬ）中の化合物３（１４．８ｇ）の溶液を添加した。溶液を３時間攪拌し、次に氷／水浴上で冷却した。亜硫酸水素ナトリウム（３８〜４０％水溶液）を０．５時間かけて液滴で添加した。ＤＣＭ（１Ｌ）を添加し、層を分離した。水層を追加のＤＣＭ（０．４Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、１１．３ｇの暗色油を生じた。この物質をアセトニトリル（２２５ｍＬ）中に溶解させ、ＭｅＯＨ（１９０ｍＬ）中のＡｃＣｌ（３７ｍＬ）の溶液を添加した。溶液を室温で５分間攪拌し、次に４℃で一晩保持し、次に室温で２時間攪拌した。水（４５ｍＬ）を添加し、溶液を３時間攪拌した後、これを真空で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３．６２ｇの中間体Ｉが油で得られた。
【０１３１】
ベンゾ［ｇ］キノリンカテコールアミンの調製のための一般手順
【化１９】
0005548125.tif 000020
１，２，６−トリメトキシナフタレン［非特許文献１４に記載されるように調製することができる］の位置選択的なリチオ化の後、密接に関連した化合物のための文献の手順に従って［非特許文献１５］、例えば化合物５の合成のために本明細書において記載される条件下でのＩ２による処理によって、アクリロニトリルとのＨｅｃｋカップリングのための基質が提供される。本明細書に記載されるようにさらに５段階の後、重要な中間体ＩＩを得ることが可能である。この物質は、ＳＦＣを用いて実験規模で分割することができる。２つのエナンチオマーは次に脱保護され、直接アルキル化、還元的アミノ化、または２段階のアシル化／還元のいずれかを用いて窒素原子が官能基化される。最後に、マスキングされたカテコールアミンは４８％ＨＢｒまたはＢＢｒ３による処理によって標準条件下で遊離される。
【０１３２】
中間体ＩＩおよびＩＩＩの調製
【化２０】
0005548125.tif 000021
【０１３３】
７−ヨード−１，２，６−トリメトキシ−ナフタレン（化合物５）
【化２１】
0005548125.tif 000022
アルゴン下および−７８℃の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物４（２６．２ｇ、非特許文献１４において記載されるように調製）の攪拌溶液に、ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．２Ｍ、１１０ｍＬ）をゆっくり添加した。溶液を−７８℃で３時間攪拌した。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のヨウ素（３０．５ｇ）の溶液を１０分間かけて添加した。次に、得られた混合物を−７８℃でさらに１０分攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）、水（２４０ｍＬ）、およびＥｔ２Ｏ（２４０ｍＬ）の添加によって反応混合物を反応停止させた。有機層を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮した。未反応出発物質を蒸留で除去することによって粗物質を精製した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって残渣をさらに精製して純粋でない固体物質を生じ、これをＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの沈殿によって精製して、１１．４６ｇの化合物５が得られた。
【０１３４】
（Ｅ／Ｚ）−３−（３，７，８−トリメトキシ−ナフタレン−２−イル）−アクリロニトリル（化合物６）
【化２２】
0005548125.tif 000023
マイクロ波反応バイアル内の乾燥アセトニトリル（１０．７ｍＬ）中の化合物５（３．４１ｇ）の懸濁液に、アクリロニトリル（１．１９ｍＬ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７３ｍｇ）、およびトリエチルアミン（１．４８ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波照射下において混合物を１４５℃で４０分間加熱した。この手順は、さらに２回行った（全部で１０．２３ｇの化合物５を使用）。粗反応混合物を合わせて、触媒をろ過して除去し、ろ液を真空で濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）および２ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ）の間で残渣を分配させた。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮した。粗物質（７．３４ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、５．２３ｇの化合物６がオレフィン異性体の混合物として得られた。
【０１３５】
３−（３，７，８−トリメトキシ−ナフタレン−２−イル）−プロピオニトリル（化合物７）
【化２３】
0005548125.tif 000024
化合物６（５．２３ｇ）をＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）および９９％ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を添加し、Ｐａｒｒシェーカーを用いて３バールの水素圧下で４５分間、溶液を水素化した。触媒をろ過して除去し、ろ液にシリカゲルの小さいプラウ（ｐｌｏｕｇｈ）を通過させた（溶離液：９９％ＥｔＯＨ）。収量：白色固体として４．９１ｇの化合物７。
【０１３６】
［３−（３，７，８−トリメトキシ−１，４−ジヒドロ−ナフタレン−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（化合物８）
【化２４】
0005548125.tif 000025
化合物７（５．０ｇ）を９９％ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で混合物を加熱還流させた。ナトリウム金属（５ｇ）を小さい塊で３時間かけて添加した。混合物をさらに２時間還流させてから、室温で２日間攪拌した。次に、これを再度加熱還流させ、追加のナトリウム金属（３．６８ｇ）を添加し、混合物を一晩還流させた。氷／水浴上で冷却した後、固体塩化アンモニウム（２０ｇ）および水（２５ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配させた。水層を３７％ＨＣｌで中和し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して油が得られた。この物質をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、室温でＢｏｃ２Ｏ（２．３４ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１．７８ｍＬ）によって処理した。６日後に、揮発性物質を真空で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。これにより、純粋でない化合物８（１．５２ｇ）が提供された。
【０１３７】
ラセミ体６，７−ジメトキシ−２，３，４，４ａ，５，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン塩酸塩（化合物９）
【化２５】
0005548125.tif 000026
化合物８（上記のステップからの１．５２ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させた。３７％ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を添加し、混合物を４時間還流させた。水を共沸除去するためにトルエンを用いて揮発性物質を真空で除去した。これにより、純粋でない化合物９（０．８９ｇ）が黄色の油で提供された。
【０１３８】
ラセミ体トランス−６，７−ジメトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（化合物１１）
【化２６】
0005548125.tif 000027
化合物９（０．８９ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＣＮＢＨ３（０．１９ｇ）を添加した。反応を室温で一晩攪拌した。氷／水浴上で粗混合物を冷却してから、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌによって反応を停止させた。混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および２ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）の間で分配させた。水層をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、純粋でない遊離アミン（化合物１０）が得られた。この物質をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解させ、Ｂｏｃ２Ｏ（０．６８ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．８６ｍＬ）により室温で１時間処理した。粗混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１．１８ｇのわずかに純粋でないラセミ化合物１１が提供された。
【０１３９】
ラセミ体トランス−６，７−ジメトキシ−３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］キノリン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルのエナンチオマーのＳＦＣ分離（化合物１１Ａおよび１１Ｂ）
【化２７】
0005548125.tif 000028
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ２１．２×２５０ｍｍカラムを備えたＢｅｒｇｅｒ  ＳＦＣ  ｍｕｌｔｉｇｒａｍ  ＩＩ機器におけるキラルＳＦＣを用いて、化合物１１（１９．７ｇ）をそのエナンチオマーに分割した。溶媒系：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（８５：１５）、方法：５０ｍＬ／分の流速の一定勾配。フラクション捕集は、ＵＶ２３０ｎｍ検出によって実施した。速く溶出するエナンチオマー（４ａＲ、１０ａＲエナンチオマー、化合物１１Ａ）：９．０ｇの白色固体。遅く溶出するエナンチオマー（４ａＳ、１０ａＳエナンチオマー、化合物１１ｂ）：８．１ｇの白色固体。
【０１４０】
（４ａＲ，１０ａＲ）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン塩酸塩（中間体ＩＩ）
【化２８】
0005548125.tif 000029
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解した化合物１１Ａ（０．５４ｇ）を、Ｅｔ２Ｏ７．５（ｍＬ）中の５ＭのＨＣｌによって室温で２時間処理した。混合物を真空で濃縮し、固体を真空で乾燥させ、０．４４ｇの中間体ＩＩが白色固体で与えられた。
【０１４１】
（４ａＳ，１０ａＳ）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン塩酸塩（中間体ＩＩＩ）
【化２９】
0005548125.tif 000030
エナンチオマー出発物質（化合物１１Ｂ、０．５２ｇ）を用いて、上記の中間体ＩＩについて記載された手順に従って、０．３８ｇの中間体ＩＩＩが白色固体で得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：ＲＴ１．３１分。
【０１４２】
中間体ＩＩおよびＩＩＩの絶対配置の決定
実施例２ｄ２の絶対配置をＸ線結晶構造解析によって決定し、中間体ＩＩおよびＩＩＩ、そしてそれによりこれらの誘導体の立体化学の明白な決定を可能にした。
【０１４３】
ＭＤＯ−カテコールアミンの調製のための一般手順
【化３０】
0005548125.tif 000031
カテコールアミン臭化水素酸塩を塩基の存在下でＣＨ２ＢｒＣｌまたは同様の試薬によって処理し、メチレン−ジ−オキシ（ＭＤＯ）カテコールアミンが得られた［この変化についての一般的な参考文献としては、例えば、非特許文献１６、非特許文献１７が参照され、カテコールアミンについての参考文献としては、非特許文献１８、非特許文献１９が参照される］。
【０１４４】
カテコールアミンのジアシルカテコールアミンへの転化のための一般手順
【化３１】
0005548125.tif 000032
カテコールアミン臭化水素酸塩は、溶媒としてＴＦＡを用いて塩化アシルで処理される。粗ジアシルカテコールアミンは、酸化アルミニウムクロマトグラフィによって精製される［この変化についての参考文献としては、例えば、Ｗｉｋｓｔｒｏｅｍ、Ｄｉｊｋｓｔｒａ、Ｃｒｅｍｅｒｓ、Ａｎｄｒｅｎ、Ｍａｒｃｈａｉｓ、Ｊｕｒｖａの特許文献２、新しいアポルフィンエステルおよび治療におけるその使用が参照される］。
【０１４５】
化合物１２〜１７の調製
【化３２】
0005548125.tif 000033
【０１４６】
ラセミ体５，６−ジメトキシ−１−メチル−１，３，３ａ，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］インドール−２−オン（化合物１２）
【化３３】
0005548125.tif 000034
マイクロ波反応バイアル内のトルエン（７ｍＬ）中の中間体Ｉ（８３０ｍｇ）の攪拌溶液に、メチルアミン（０．７５ｍＬ、ＥｔＯＨ中８Ｍ）の溶液を添加し、ＡｃＯＨ（０．３４ｍＬ）を添加した。反応器を密封し、マイクロ波照射下において混合物を１２０℃で１５分間加熱した。溶液を真空で濃縮し、残渣を真空で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。収量：油として２１０ｍｇの化合物１２。
【０１４７】
５，６−ジメトキシ−１−メチル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドールのラセミ体トランス−およびシス−異性体（化合物１３および１４）
【化３４】
0005548125.tif 000035
０℃においてＬＡＨ（３．９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）の攪拌溶液に、ＡｌＣｌ３（１７４ｍｇ）を添加した。混合物を室温まで温めてから、再度０℃に冷却した。この混合物に、ＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解した化合物１２（２００ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、次にウェットなＮａ２ＳＯ４の添加により反応を停止させた。無機塩をろ過して除去し、ろ液を真空で濃縮した。残渣を９９％ＥｔＯＨ中に溶解させ、ＮａＢＨ４（１４６ｍｇ）を添加し、溶液を室温で一晩攪拌した。２ＭのＨＣｌ水（３ｍＬ）の添加によって反応混合物を反応停止させた。真空濃縮によって揮発性物質のほとんどを除去し、残渣をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を追加の希ＨＣｌで抽出した。合わせた希ＨＣｌ層を９ＭのＮａＯＨによって塩基性化し、次にＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮した。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。収量：油として４ｍｇの化合物１３（遅く溶出する異性体）、および油として３２ｍｇの化合物１４（速く溶出する異性体）。
【０１４８】
ラセミ体５，６−ジメトキシ−１−ｎ−プロピル−１，３，３ａ，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］インドール−２−オン（化合物１５）
【化３５】
0005548125.tif 000036
メチルアミンの代わりにｎ−プロピルアミンを用いて、化合物１２について記載した手順に従って中間体Ｉ（１．３９ｇ）から調製。化合物１５の収量：固体として０．６９ｇ。
【０１４９】
５，６−ジメトキシ−１−ｎ−プロピル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドールのラセミ体トランス−およびシス−異性体（化合物１６および１７）
【化３６】
0005548125.tif 000037
化合物１２の代わりに化合物１５（４００ｍｇ）から、化合物１３および１４と同様にして化合物１６および１７を調製した。粗生成混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。収量：油として５５ｍｇの化合物１６（遅く溶出する異性体）、および油として４０ｍｇの化合物１７（速く溶出する異性体）。
【０１５０】
化合物２５の調製
【化３７】
0005548125.tif 000038
【０１５１】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イルメチル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール（化合物１９）
その合成が文献に記載される［例えば、非特許文献２０を参照］５−クロロメチル−ベンゾ［１，３］ジオキソール（１２．７ｇ、化合物１８）は、フラスコ内でビスピナコラト−ジボロン（１８．９ｇ）、リン酸カリウム（４７．４ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１７ｇ）、およびトリフェニルホスフィン（０．５９ｇ）と混合される。１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）が添加され、混合物は一晩加熱還流される。粗混合物をろ過し、ろ過ケーキを少量のＥｔＯＡｃで洗浄する。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水でおよび飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮する。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、シリカゲルによりろ過して、化合物１９を油で得る（１４．４ｇ）。
【０１５２】
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ニコチン酸エチルエステル（化合物２０）
化合物１９（３１ｇ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）中に溶解させた。溶液に、エチル２−クロロ−ニコチナート（１１．６ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（３．１ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．９ｇ）、およびリン酸カリウム（５１ｇ）を添加した。得られた混合物を８０℃に一晩加熱した。次に、追加のエチル２−クロロ−ニコチナート（１１．６ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃に約２４時間加熱した。粗混合物を室温まで冷却し、無機固体をろ過して除去した。ろ液をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水の間で分配させた。有機層を１ＭのＨＣｌ水で抽出した。水層を２５％のＮＨ３水により塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋でない化合物２０（４．５ｇ）が油で得られた。
【０１５３】
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物２１）
化合物２０（１．０ｇ）をＡｃＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させ、室温で一晩、ＰｔＯ２上で水素化（１バール）した。セライトを用いて触媒をろ過して除去し、ろ液を真空で濃縮した。残渣を２ＭのＮａＯＨ水およびＤＣＭの間で配分した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、化合物２１（０．８５ｇ）が油で得られた。
【０１５４】
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−１−プロピオニル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（化合物２２）
化合物２１（０．８４ｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させてから、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）および塩化プロピオニル（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１．５時間攪拌してから、数滴の３７％ＨＣｌ水および水の添加によって反応を停止させた。粗混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水の間で分配させた。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、化合物２２（０．９７ｇ）を得た。
【０１５５】
２−（６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−１−プロピオニル−ピペリジン−３−カルボン酸（化合物２４）
化合物２２（０．８７ｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、２ＭのＮａＯＨ水（１０ｍＬ）によって６０℃で一晩処理した。２−メチル−ＴＨＦを用いて粗混合物を抽出した。有機層を１Ｍのクエン酸水と共に攪拌してから、２−メチルＴＨＦで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、化合物２３が固体で得られた。この物質をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＮＢＳ（０．４４ｇ）によって室温で２時間処理した。粗混合物をＭＴＢＥで希釈し、１ＭのＨＣｌ水で２回洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、化合物２４（０．６７ｇ）が固体で得られた。
【０１５６】
５−ブロモ−７−プロピオニル−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン−１１−オン（化合物２５）
化合物２４（０．５６ｇ）をＴＦＡＡ（６ｍＬ）中に懸濁させ、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で５時間攪拌した。氷／２７％ＮａＯＨ水により反応を停止させ、生成物を２−メチル−ＴＨＦ中に抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、化合物２５（０．３４ｇ）が得られた。
【０１５７】
本発明の化合物の調製
本明細書において開示される本発明は、さらに、以下の非限定的な実施例によって説明される。
【０１５８】
１ｂ１  ラセミ体ｔｒａｎｓ−１−メチル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−５，６−ジオールトリフルオロアセテート
【化３８】
0005548125.tif 000039
化合物１３（４ｍｇ）を４８％ＨＢｒ（１ｍＬ）中に懸濁させ、密封したマイクロ波反応バイアル内で、マイクロ波照射下で１５５℃に０．５時間加熱した。粗混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。収量：白色固体として６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．５２分、ＥＬＳＤ９４．１％、ＵＶ８２．９％。ＭＨ＋：２２０．３。
【０１５９】
１ｂ２  ラセミ体シス−１−メチル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−５，６−ジオールトリフルオロアセテート
【化３９】
0005548125.tif 000040
化合物１４（３２ｍｇ）を４８％ＨＢｒ（１．５ｍＬ）中に懸濁させ、密封したマイクロ波反応バイアル内で、マイクロ波照射下で１５５℃に０．５時間加熱した。粗混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。収量：白色固体として２３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．５２分、ＥＬＳＤ９３．５％、ＵＶ９２．７％。ＭＨ＋：２２０．２。
【０１６０】
１ｄ１  ラセミ体ｔｒａｎｓ−１−ｎ−プロピル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−５，６−ジオールトリフルオロアセテート
【化４０】
0005548125.tif 000041
化合物１６（５５ｍｇ）を４８％ＨＢｒ（２ｍＬ）中に懸濁させ、密封したマイクロ波反応バイアル内で、マイクロ波照射下で１５５℃に０．５時間加熱した。粗混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。収量：白色固体として３０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．６９分、ＥＬＳＤ９９．７％、ＵＶ９７．９％。ＭＨ＋：２４８．２。
【０１６１】
１ｄ２  ラセミ体シス−１−ｎ−プロピル−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−５，６−ジオールトリフルオロアセテート
【化４１】
0005548125.tif 000042
化合物１７（４０ｍｇ）を４８％ＨＢｒ（２ｍＬ）中に懸濁させ、密封したマイクロ波反応バイアル内で、マイクロ波照射下で１５５℃に０．５時間加熱した。粗混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。収量：白色固体として８ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．６９分、ＥＬＳＤ９９．１％、ＵＶ９７．８％。ＭＨ＋：２４８．３。
【０１６２】
２ａ１  （４ａＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩
【化４２】
0005548125.tif 000043
中間体ＩＩ（１９ｍｇ）をマイクロ波反応バイアルに入れ、４８％ＨＢｒを添加した。中隔によってバイアルを密封し、マイクロ波照射下で混合物を１６０℃で０．５時間攪拌した。粗混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。実施例２ａ１の収量：白色固体として１２．６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１７）：ＲＴ１．４８分、ＥＬＳＤ９５．９％、ＵＶ８７．１％。ＭＨ＋：２２０．１。
【０１６３】
２ａ２  （４ａＳ，１０ａＳ）−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩
【化４３】
0005548125.tif 000044
中間体ＩＩＩ（１６ｍｇ）をマイクロ波反応バイアルに入れ、４８％ＨＢｒ（１ｍＬ）を添加した。反応器を密封し、マイクロ波照射下で混合物を１７０℃で１時間攪拌した。沈殿した生成物をろ過して除去し、真空で乾燥させた。実施例２ａ２の収量：固体として１１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１７）：ＲＴ１．２７分、ＥＬＳＤ８８％、ＵＶ７５．１％、ＭＨ＋：２２０．１。
【０１６４】
２ｂ１  （４ａＲ，１０ａＲ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩
【化４４】
0005548125.tif 000045
化合物１１Ａ（３×２７０ｍｇ）を３本のマイクロ波バイアルに添加した後、乾燥ＴＨＦ（７．７５ｍＬ）およびＬＡＨ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．３ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、９０℃に１５分加熱した。３つの粗混合物を氷／水（３０ｍＬ）中に注ぎ、中間体をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。得られた中間体を４８％ＨＢｒ（４ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波条件下で０．５時間、１５０℃で処理した。沈殿した物質を単離し、マイクロ波条件下８５℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と共に攪拌し、ろ過して、生成物を提供した。実施例２ｂ１の収量：固体として２８９ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．５４分、ＥＬＳＤ９８．２％、ＵＶ９３．８％、ＭＨ＋：２３４．１。
【０１６５】
２ｂ２  （４ａＳ，１０ａＳ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩
【化４５】
0005548125.tif 000046
化合物１１Ｂ（１７４ｍｇ）から出発して、実施例２ｂ１について記載した手順に従った。実施例２ｂ２の収量：固体として１２１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１７）：ＲＴ１．３５分、ＥＬＳＤ９９．４％、ＵＶ１００％、ＭＨ＋：２３４．０。
【０１６６】
２ｃ１  （４ａＲ，１０ａＲ）−１−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩
【化４６】
0005548125.tif 000047
マイクロ波反応バイアル内で、ＡｃＣｌ（０．１３ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．３４ｇ）を、室温でＴＨＦ（４．４ｍＬ）中の中間体ＩＩＩ（０．１９ｇ）の懸濁液に添加した。バイアルを密封し、マイクロ波照射下において混合物を１１０℃で５分間攪拌した。反応混合物を氷／水浴上で冷却し、ＬＡＨ（２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を液滴で添加した。マイクロ波照射下で、得られた透明な溶液を８０℃で１０分間攪拌し、次に、氷−水（２０ｍＬ）中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。粗中間体をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ）によって精製し、７８ｍｇの油が得られた。この物質をマイクロ波反応バイアルに入れ、４８％ＨＢｒ（２ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波照射下において混合物を１５０℃で０．５時間攪拌した。反応容器を室温まで冷却し、茶色の固体が沈殿した。マイクロ波反応バイアル内で、粗生成物をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に懸濁させた。反応器を密封し、マイクロ波照射下において混合物を９０℃で５分間攪拌した。バイアルを４℃で一晩保管し、沈殿した物質をろ過により単離し、真空で乾燥した。実施例２ｃ１の収量：固体として５１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：ＲＴ０．５６分、ＥＬＳＤ９８．６％、ＵＶ９７．６％、ＭＨ＋：２４８．２。
【０１６７】
２ｃ２  （４ａＳ，１０ａＳ）−１−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩
【化４７】
0005548125.tif 000048
エナンチオマー出発物質の中間体ＩＩＩ（２８４ｍｇ）を用いて、実施例２ｃ１について記載した手順に従った。実施例２ｃ２の収量：固体として１２２ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：ＲＴ０．５６分、ＥＬＳＤ９８．９％、ＵＶ９７．４％、ＭＨ＋：２４７．１。
【０１６８】
２ｄ１  （４ａＲ，１０ａＲ）−１−ｎ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩
【化４８】
0005548125.tif 000049
化合物１１Ａ（０．５ｇ）を９９％ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）によって室温で一晩処理した。粗混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび１０％のＮａＯＨ水（５ｍＬ）の間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。残渣を９９％ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、プロピオンアルデヒド（０．５２ｍＬ）、ＮａＣＮＢＨ３（０．４５ｇ）、およびＡｃＯＨ（３滴）によって室温で一晩処理した。粗混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水（１２．５ｍＬ）、水（１２．５ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）の間で配分した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。マイクロ波条件下において、得られた中間体を４８％ＨＢｒ（３ｍＬ）によって１５０℃で１時間処理してから、粗混合物を４℃で一晩保管した。沈殿した物質をろ過によって単離し、真空で乾燥させた。実施例２ｄ１の収量：固体として１０３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．７７分、ＥＬＳＤ９９．１％、ＵＶ９５．３％、ＭＨ＋：２６２．３。
【０１６９】
２ｄ２  （４ａＳ，１０ａＳ）−１−ｎ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩
【化４９】
0005548125.tif 000050
化合物１１Ｂ（０．５ｇ）から出発して、実施例２ｄ１について記載した手順に従った。実施例２ｄ２の収量：固体として７０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．７０分、ＥＬＳＤ９９．０％、ＵＶ９４．１％、ＭＨ＋：２６２．１。
【０１７０】
実施例２ｄ２の少量のサンプルをＭｅＯＨ中に溶解させ、室温で２ヶ月かけてゆっくり結晶化させた。形成した白色結晶を捕集し、Ｘ線分析（図２を参照）を受けさせた。
【０１７１】
２ｅ１  （４ａＲ，１０ａＲ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオールトリフルオロアセテート
【化５０】
0005548125.tif 000051
Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ）および塩化メトキシアセチル（４滴）を、マイクロ波反応バイアル内において室温でＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体ＩＩ（２８ｍｇ）の懸濁液に添加した。バイアルを密封し、マイクロ波照射下において混合物を１１０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＬＡＨ（０．２５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を液滴で添加した。粗混合物を室温で一晩保管し、次に、水（２ｍＬ）中に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ）によって精製し、１１ｍｇの油が得られた。この物質をマイクロ波反応バイアル内に入れ、４８％ＨＢｒ（０．５ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波照射下において混合物を１５０℃で０．５時間攪拌した。粗混合物を真空で濃縮し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。実施例２ｅ１の収量：油として３．４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法３１４）：ＲＴ０．４５分、ＥＬＳＤ９９％、２５４ｎｍにおいて非常に弱いＵＶシグナル、ＭＨ＋：２６３．８。
【０１７２】
２ｆ１  （４ａＲ，１０ａＲ）−１−アリル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩
【化５１】
0005548125.tif 000052
Ｋ２ＣＯ３（０．１７ｇ）および臭化アリル（０．０９ｍＬ）を、室温でＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体ＩＩ（０．２０ｇ）の攪拌溶液に添加した。懸濁液を室温で１時間攪拌し、次に、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗中間体をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ）によって精製した。収量：透明な油として１５６ｍｇ。この物質をＤＣＭ（３．５ｍＬ）中に溶解させ、ＢＢｒ３（０．９ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を−７８℃において液滴で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することによって−７８℃で反応を停止させた。反応混合物を室温で５分間攪拌してから、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。反応フラスコを４℃で１時間保管し、沈殿した生成物をろ過によって単離し、真空で乾燥した。実施例２ｆ１の収量：白色固体として５０ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．７２分、ＥＬＳＤ９９．７％、ＵＶ１００％、ＭＨ＋：２６０．３。
【０１７３】
２ｇ１  （４ａＲ，１０ａＲ）−１−プロパ−２−イニル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール
【化５２】
0005548125.tif 000053
Ｋ２ＣＯ３（１０５ｍｇ）および塩化プロパルギル（４５ｍｇ）を、室温でＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体ＩＩ（１４２ｍｇ）の攪拌溶液に添加した。懸濁液を室温で一晩攪拌し、次に、水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮した。粗中間体をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、透明な油を得た。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＢＢｒ３（０．８ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ）を−７８℃において液滴で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）をゆっくりと添加することによって−７８℃で反応を停止させた。反応混合物を室温で１０分間攪拌してから、真空で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏからの沈殿によって精製した。実施例２ｇ１の収量：白色固体として２５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ＲＴ０．６９分、ＥＬＳＤ９９．３％、ＵＶ１００％、ＭＨ＋：２５８．３。
【０１７４】
２ｈ１  （４ａＲ，１０ａＲ）−１−シクロ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩
【化５３】
0005548125.tif 000054
（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．０５ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中の中間体ＩＩ（２５０ｍｇ）、ＮａＣＮＢＨ３（２７６ｍｇ）の攪拌溶液に添加した。バイアルを中隔によって閉鎖し、混合物を７５℃で１２時間攪拌した。粗混合物をろ過し、ろ液を真空で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、油が得られた。ＥｔＯＡｃ中に溶解させて０．５％ＨＣｌで抽出することによってこの物質をさらに精製した。水層を塩基性化し、次に、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮した。残渣を４８％ＨＢｒ（１．５ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波照射下で、密封したマイクロ波反応バイアル内において１５０℃で４５分間加熱した。沈殿した物質をろ過によって単離し、真空で乾燥させた。実施例２ｈ１の収量：オフホワイトの固体として９１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１０２）：ＲＴ０．６０分、ＥＬＳＤ９９．２％、ＵＶ９６．５％、ＭＨ＋：２６０．０。
【０１７５】
２ｉ１  （４ａＲ，１０ａＲ）−１−シクロ−ブチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩
【化５４】
0005548125.tif 000055
中間体ＩＩ（２５０ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン中に溶解させ、ＮａＣＮＢＨ３（２８０ｍｇ）およびシクロブタノン（０．３２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、追加のＮａＣＮＢＨ３（６０ｍｇ）を添加し、混合物を週末にかけて室温で攪拌した。反応を水で停止させた。水層を１，２−ジクロロエタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）によって精製して、油（１６０ｍｇ）が得られた。１２２ｍｇのこの物質を４８％ＨＢｒ（３ｍＬ）中に溶解させ、マイクロ波照射下、密封バイアル内で１５０℃に１５分間加熱した。沈殿した物質をろ過によって捕集し、真空で乾燥させた。残渣に分取ＬＣ／ＭＳ精製を受けさせた。実施例２ｉ１の収量：固体として１３．３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１０２）：ＲＴ０．７３分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ７６．４％、ＭＨ＋：２７４．０。
【０１７６】
３ａ１  （６ａＲ，１０ａＲ）−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン塩酸塩
【化５５】
0005548125.tif 000056
中間体ＩＩ（５６７ｍｇ）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の臭化ベンジル（０．３６ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（４７２ｍｇ）によって０．７５時間処理した。粗混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、中間体をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、白色固体（２３４ｍｇ）が得られた。マイクロ波条件下で、２２０ｍｇのこの物質を４８％ＨＢｒ（６．５ｍＬ）によって１６０℃で０．５時間処理した。沈殿した中間体をＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、白色固体（１８０ｍｇ）が得られた。１６０ｍｇのこの物質を、マイクロ波条件下で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ）、ＣＨ２ＢｒＣｌ（４９ｍｉｃｒｏＬ）によって１１０℃で０．５時間処理した。追加のＣｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ）およびＣＨ２ＢｒＣｌ（１６０ｍｉｃｒｏＬ）を添加し、マイクロ波条件下で混合物を１２０℃に０．５時間加熱した。粗混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、固体（９４ｍｇ）が得られた。この物質を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（約５０ｍｇ）、５滴の３７％ＨＣｌ、および水素ガス（３バール）によって２時間処理した。触媒をろ過して除去し、ろ液を真空で濃縮した。得られた固体を真空で乾燥させて、実施例３ａ１が白色固体（７９ｍｇ）で得られた。ＬＣ／ＭＳ（方法２５）：ｒｔ０．９０分、ＥＬＳＤ９９．８％、ＵＶ９５．６％．ＭＨ＋：２３２．１。
【０１７７】
３ｂ１  （６ａＲ，１０ａＲ）−７−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザシクロペンタ［ａ］アントラセン
【化５６】
0005548125.tif 000057
実施例２ｂ１（７００ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７ｇ）、ＣＨ２ＢｒＣｌ（０．２２ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）をマイクロ波照射下において、密封マイクロ波反応バイアル内で１１０℃に０．５時間加熱した。シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）のプラグを通過させることによって、粗混合物を精製した。実施例３ｂ１の収量：固体として７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２３ＳＵＮ）：ＲＴ０．６２分。ＥＬＳＤ９９．０％。ＵＶ８０．７％。ＭＨ＋：２４６．３。
【０１７８】
３ｃ１  （６ａＲ，１０ａＲ）−７−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン塩酸塩
【化５７】
0005548125.tif 000058
実施例２ｃ１（４７５ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２ｇ）、ＣＨ２ＢｒＣｌ（０．１５ｍＬ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）をマイクロ波照射下において、密封マイクロ波反応バイアル内で１１０℃に０．５時間加熱した。シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）のプラグを通過させることによって、粗混合物を精製した。単離した物質をＭｅＯＨ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌを添加した後、Ｅｔ２Ｏを添加した。沈殿した生成物をろ過によって単離し、真空で乾燥させた。実施例３ｃ１の収量：固体として１５ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法２３）。ＲＴ０．８７分。ＥＬＳＤ９４．８％。ＵＶ９０．９％。ＭＨ＋：２６０．０。
【０１７９】
３ｄ１（６ａＲ，１０ａＲ）−７−ｎ−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン塩酸塩
【化５８】
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実施例２ｄ１（７．８０ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．６ｇ）、ＣＨ２ＢｒＣｌ（２．２ｍＬ）、およびＤＭＦ（１８０ｍＬ）をアルゴン雰囲気中で１００℃に１時間加熱した。粗反応混合物を分離漏斗に添加し、氷／水（３００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、淡赤色の固体が得られ、これをＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌおよびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によって塩酸塩として沈殿させた。沈殿した生成物をろ過によって単離し、真空で乾燥させた。実施例３ｄ１の収量：５．１ｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１１１）：ＲＴ０．７０分。ＥＬＳＤ１００％。ＵＶ９７．０％。ＭＨ＋：２７４．０。
【０１８０】
４ａ１  酢酸（４ａＲ，１０ａＲ）−７−アセトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステルトリフルオロアセテート
【化５９】
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ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）中の実施例２ａ１（９０ｍｇ）の攪拌懸濁液にＡｃＣｌを添加した。溶液を室温で２．５時間攪拌してから、真空で濃縮した。残渣に分取ＬＣ／ＭＳ精製を受けさせた。実施例４ａ１を含有するフラクションを貯蔵し、真空で濃縮することによってアセトニトリルを除去した。残留水溶液を真空で凍結乾燥させた。実施例４ａ１の収量：白色固体として４９ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：ＲＴ１．３３分、ＥＬＳＤ９９．５％、ＵＶ９８．７％。ＭＨ＋：３０４．０。
【０１８１】
４ａ２  酢酸（４ａＲ，１０ａＲ）−７−アセトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステルトリフルオロアセテート
【化６０】
0005548125.tif 000061
実施例２ａ２（３０ｍｇ）から出発して、実施例４ａ１について記載した手順に従った。実施例４ａ２の収量：白色固体として２１ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：ＲＴ１．３３分、ＥＬＳＤ９９．５％、ＵＶ９８．５。ＭＨ＋：３０４．０。
【０１８２】
４ｂ１  ２，２−ジメチル−プロピオン酸（４ａＲ，１０ａＲ）−７−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５、１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステルトリフルオロアセテート
【化６１】
0005548125.tif 000062
ＰｉｖＣｌ（０．０６４ｍＬ）を、０℃でＴＦＡ（０．７ｍＬ）中の実施例２ｂ１（４１ｍｇ）の攪拌溶液に添加した。溶液を０℃で５分間攪拌してから、追加のＰｉｖＣｌ（０．１２８ｍＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌してから、真空で濃縮し、残渣に分取ＬＣ／ＭＳ精製を受けさせた。実施例４ｂ１を含有するフラクションを貯蔵し、真空で濃縮することによってアセトニトリルを除去し、水性残渣を真空で凍結乾燥させて、生成物を得た。実施例４ｂ１の収量：白色固体として７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：ＲＴ２．２７分、ＥＬＳＤ９９．６％、ＵＶ７７．６％。ＭＨ＋：４０１．２。
【０１８３】
４ｂ２  酢酸（４ａＳ，１０ａＳ）−６−アセトキシ−１−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−７−イルエステルトリフルオロアセテート
【化６２】
0005548125.tif 000063
実施例２ｂ２（１８ｍｇ）を、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中のＡｃＣｌ（５６ｍｉｃｒｏ−Ｌ）によって室温で約１時間処理した。粗混合物を真空で濃縮した。残渣を分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。実施例４ｂ２を含有するフラクションを貯蔵し、真空で濃縮することによってアセトニトリルを除去し、水性残渣を真空で凍結乾燥させて生成物を得た。実施例４ｂ２の収量：白色固体として６ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：ＲＴ１．３３分、ＥＬＳＤ９９．８％、ＵＶ９３．７％。ＭＨ＋：３１８．０。
【０１８４】
４ｃ２  酢酸（４ａＳ，１０ａＳ）−６−アセトキシ−１−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−７−イルエステルトリフルオロアセテート
【化６３】
0005548125.tif 000064
実施例２ｃ２（３２ｍｇ）から実施例４ｂ１のように調製した。実施例４ｃ２の収量：固体として７ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：ＲＴ１．４１分、ＥＬＳＤ９８．６％、ＵＶ５３．２％。ＭＨ＋：３３２．２。
【０１８５】
４ｄ１  ２，２−ジメチル−プロピオン酸（４ａＲ，１０ａＲ）−７−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシ）−１−ｎ−プロピル−１，２，３，４，４ａ，５、１０，１０ａ−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］キノリン−６−イルエステルトリフルオロアセテート
【化６４】
0005548125.tif 000065
実施例２ｄ１（４４ｍｇ）から出発して、実施例４ｂ１と同様の方法で実施例４ｄ１を調製した。実施例４ｄ１の収量：白色固体として１４ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１４）：ＲＴ２．４５分、ＥＬＳＤ９７．７％、ＵＶ８３．９％。ＭＨ＋：４３０．２。
【０１８６】
５ｄ１  ラセミ体シス−７−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン
【化６５】
0005548125.tif 000066
化合物２５（０．３４ｇ、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解）を、０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬＡＨ（０．３ｇ）の懸濁液に添加した。混合物を４０分間攪拌してから、氷／水によって反応を停止させ、２７％ＮａＯＨ水によって塩基性化した。生成物を２−メチル−ＴＨＦ中に抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させ、数ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃ、３７％のＨＣｌ水（１０滴）、および水素ガス（３バール）によって５０℃で約１時間、さらに室温（１バールの水素圧）で一晩処理した。翌朝、数ｍｇの追加の５％Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物を５０℃で一晩水素化（３バール）した（この手順は、合計４日間にわたって数回繰り返した）。触媒をろ過して除去し、ろ液を真空で濃縮した。残渣を２ＭのＮａＯＨ水およびＤＣＭの間で分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、Ｅｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌで希釈し、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏ中の２ＭのＨＣｌによって０℃で処理した。沈殿した生成物をろ過によって単離した。実施例５ｄ１の収量：白色固体として５３ｍｇ。ＬＣ／ＭＳ（方法１１１）：ＲＴ０．７１分、ＥＬＳＤ１００％、ＵＶ６１％。ＭＨ＋：２７４．１。
【０１８７】
略語および使用される化学物質の一覧
以下の略語が使用される。この段落は、使用される化学物質もこれらの商業的供給源と共に概説する（標準溶媒については含まれない）。
【０１８８】
ＡｃＣｌ＝塩化アセチル（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ２３，９５７−７）。ＡＣｈ＝アセチルコリン。ＡｃＯＨ＝酢酸。ＡＤ＝アルツハイマー病。ＡＤＭＥ＝吸収−分布−代謝−排泄。臭化アリル（例えば、Ｆｌｕｋａ  ０５８７０）ＡｌＣｌ３＝塩化アルミニウム（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ２９，４７１−３）。αＤ＝比旋光度。ＢＢｒ３＝三臭化ホウ素（ＤＣＭ溶液として使用される、Ａｌｄｒｉｃｈ  １７，８９３−４）。Ｂｏｃ２Ｏ＝Ｂｏｃ無水物／二炭酸ジ−ｔ−ブチル（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  １９，９１３−３）。塩水＝飽和塩化ナトリウム水溶液。ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン。（ｓ−ブチル）リチウム（シクロ−ヘキサン溶液として使用される、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  １９，５５９−６）。ｃＡＭＰ＝環状アデノシン一リン酸。セライト＝ろ過助剤。ＣＨ２ＢｒＣｌ＝ブロモクロロメタン（Ａｌｄｒｉｃｈ  １３，５２６−７）。ＣＨ３Ｉ＝ヨウ化メチル／ヨードメタン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ２８，９５６−６）。ＣＨＯ細胞＝チャイニーズハムスター卵巣細胞。ＣｌＡｃＣｌ＝塩化クロロアセチル（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  １０，４４９−３）。Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ  ４４１９０２）。ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）（Ａｌｄｒｉｃｈ  ２１５５５４）。シクロブタノン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃ９，６００−１）。シクロ−プロピル臭化メチル／（ブロモメチル）−シクロ−プロパン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ２４，２４０−３）。ＤＡ＝ドーパミン。Ｄ１＝ドーパミンＤ１受容体。Ｄ２＝ドーパミンＤ２受容体。Ｄ３＝ドーパミンＤ３受容体。Ｄ４＝ドーパミンＤ４受容体。Ｄ５＝ドーパミンＤ５受容体。ＤＣＭ＝ジクロロメタン／塩化メチレン。１，６−ジブロモ−２−ナフトール（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｄ４，１８０−５）。ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド。ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。Ｌ−ＤＯＰＡ＝（レボ）−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン。ＤＯＰＡＣ＝３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＡ代謝産物）。ＥＣ５０＝問題となる化合物のベースラインと最大応答との中間の応答を誘発するために必要とされる濃度。ＥＬＳＤ＝蒸発光散乱検出。Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン。Ｅｔ２ＮＨ＝ジエチルアミン。ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル。２−クロロ−ニコチン酸エチル（例えば、ＡＢＣＲ  ＡＶ２０３５９）。９９％ＥｔＯＨ＝無水エタノール。臭化エチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液として使用される、Ａｌｄｒｉｃｈ  １８，９８７−１）。Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル。［（１−エトキシシクロプロピル）−オキシ］トリメチルシラン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ３３２７３９）。エチレングリコール＝１，２−エタンジオール。３５％Ｈ２Ｏ２＝３５％の過酸化水素水溶液（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ３４，９８８−７）。ＦＬＩＰＲ＝蛍光イメージングプレートリーダー。ＦＳＢ＝ウシ胎児血清。ｈ＝時間。４８％ＨＢｒ＝４８％の臭化水素水溶液。１８％／３７％ＨＣｌ＝１８％／３７％の塩化水素水溶液。１ＭのＨＣｌ／２ＭのＨＣｌ＝１Ｍ／２Ｍの塩化水素水溶液（特に言及しない限りは２ＭのＥｔ２Ｏ溶液として、市販されている、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ４５，５１８−０）。ＨＭＰＡ＝ヘキサメチル亜リン酸トリアミド。ＨＶＡ＝��モバニリン酸（ＤＡ代謝産物）。ｉ＝イソ。ＩＢＭＸ＝３−ｉ−ブチル−１−メチルキサンチン。ｉ．ｄ．＝内径。１−ヨードプロパン（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  １７，１８８−３）。Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ２０，９６１−９）。ＫＭｎＯ４＝過マンガン酸カリウム（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ３９，９１２−４）。ＫＯ＝ノックアウト。ＬＤＡ＝リチウムジ−ｉ−プロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液として使用、Ｆｌｕｋａ  ６２４９１）。ＬＣ／ＭＳ＝高性能液体クロマトグラフィ／質量分析計。ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム（１ＭのＴＨＦ溶液として使用、Ａｌｄｒｉｃｈ  ２１，２７７−６）。ＬｉＣｌ＝塩化リチウム（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ３１，０４６−８）。Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ＝トリ−ｓ−ブチルホウ水素化リチウム（１ＭのＴＨＦ溶液として使用、Ａｌｄｒｉｃｈ  １７，８４９−７）。ＭＤＯ＝メチレン−ジ−オキシ。ＭＥＤ＝最小有効用量。ＭＥＤＮｅｍｏｎａｐｒｉｄｅ＝ネモナプリドの存在下での最小有効用量。ＭｅＯＨ＝メタノール。塩化メトキシアセチル（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｍ９６５−３）。ｍｉｎ＝分。ＭＢＤ＝微細脳機能障害。２−メチル−ＴＨＦ（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ４１，４２４−７）。ＭＰＴＰ＝１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン。ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル。ｎ＝ノルマル。ＮａＣＮＢＨ３＝シアノホウ水素化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ  １５，６１５−９）。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝重亜硫酸ナトリウム（３８〜４０％の水溶液として使用、例えば、Ｒｉｅｄｅｌ  １３４３８）。ＮａＨ＝水素化ナトリウム（６０％の分散液として使用、Ａｌｄｒｉｃｈ  ４５，２９１−２）。ＮａＩＯ４＝過ヨウ素酸ナトリウム（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ３１，１４４−８）。１Ｍ／９ＭのＮａＯＨ＝１Ｍ／９Ｍの水酸化ナトリウム水溶液。ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド（約５Ｍのメタノール溶液として使用、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  １５，６２５−６）。ＮＰＡ＝Ｎ−ｎ−プロピルアポモルフィン。６−ＯＨＤＡ＝６−ヒドロキシドーパミン。ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水（０．１５Ｍの塩化ナトリウムを有する０．０２Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨは７．４に調整）。ＰＤ＝パーキンソン病。ＰＦＣ＝前前頭皮質。Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム−オン−チャコール（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ２０，５６９−９）。Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ  ０１０５１６）。ピペロニルアルコール（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｐ４，９４０−６）。ＰＫ＝薬物動態。ＰＬＭＤ＝周期性四肢運動障害。塩化プロパルギル（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  １４，３９９−５）。プロピオンアルデヒド（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ５８，８１２−４）。ＰＴＳＡ＝パラ−トルエンスルホン酸水和物（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ４０，２８８−５）。ＰｉｖＣｌ＝塩化ピバロイル／塩化トリメチルアセチル（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｔ７，２６０−５）。ＲＬＳ＝下肢静止不能症候群。ｒｔ＝室温。ＲＴ＝保持時間。ｓ＝第２級。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３＝飽和炭酸水素ナトリウム水溶液。ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ＝飽和塩化アンモニウム水溶液。ＳＣ＝皮下。ＳＦＣ＝超臨界フラッシュクロマトグラフィー。ナトリウム金属（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ２８，２０５−７）。ｔ＝第３級。ＴＢＡＩ＝テトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  １４，０７７−５）。ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物。ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン（４オングストロームのモレキュラーシーブ上で乾燥）。ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィ。ＣＨ（ＯＣＨ３）３＝オルトギ酸トリメチル（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  ３０，５４７−２）。ＵＶ＝紫外線純度（特に言及されない限り、２５４ｎｍにおける）。
【０１８９】
薬理学的試験
Ｄ１  ｃＡＭＰアッセイ
ヒト組換えＤ１受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞においてＤ１受容体仲介のｃＡＭＰ形成を刺激または阻害するための化合物の能力は、以下のように測定した。実験の３日前に細胞を１１０００細胞／ウェルの濃度で９６ウェルプレートに播種した。実験の当日、予熱したＧ緩衝液（ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）中に１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．９ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＩＢＭＸ（３−ｉ−ブチル−１−メチルキサンチン））中で細胞を１回洗浄し、Ｇ緩衝液中に希釈した３０ｎＭのＡ６８９３０および試験化合物の混合物（アンタゴニズム）またはＧ緩衝液中に希釈した試験化合物（アゴニズム）を１００ｍｉｃｒｏ−Ｌ添加することによってアッセイを開始した。
【０１９０】
細胞を３７℃で２０分間インキュベートし、１００ｍｉｃｒｏ−ＬのＳ緩衝液（０．１ＭのＨＣｌおよび０．１ｍＭのＣａＣｌ２）の添加によって反応を停止させ、プレートを４℃で１時間置いた。６８ｍｉｃｒｏ−ＬのＮ緩衝液（０．１５ＭのＮａＯＨおよび６０ｍＭのＮａＯＡｃ）を添加し、プレートを１０分間振とうさせた。６０ｍｉｃｒｏ−ｌの反応液を、４０ｍｉｃｒｏ−Ｌの６０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ６．２）を含有するｃＡＭＰ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（ＤｕＰｏｎｔ  ＮＥＮ）に移し、１００ｍｉｃｒｏ−ＬのＩＣミックス（５０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ６．２）、０．１％のナトリウムアジド、１２ｍＭのＣａＣｌ２、１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）および０．１５ｍｉｃｒｏ−Ｃｉ／ｍＬの１２５Ｉ−ｃＡＭＰ）を添加した。４℃で１８時間のインキュベーションの後、プレートを１回洗浄し、Ｗａｌｌａｃ  ＴｒｉＬｕｘカウンターでカウントした。
【０１９１】
Ｄ２  ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＤ２受容体でトランスフェクトされたＣＨＯ細胞においてＤ２受容体仲介のｃＡＭＰ形成の阻害を刺激または阻害するための化合物の能力は、以下のように測定した。実験の３日前に細胞を８０００細胞／ウェルの濃度で９６ウェルプレートに播種した。実験の当日、予熱したＧ緩衝液（ＰＢＳ中の１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．９ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＩＢＭＸ）中で細胞を一回洗浄し、Ｇ緩衝液中の１ｍｉｃｒｏ−Ｍのキンピロール、１０ｍｉｃｒｏＭのホルスコリンおよび試験化合物（アンタゴニズム）またはＧ緩衝液中の１０ｍｉｃｒｏ−Ｍのホルスコリンおよび試験化合物（アゴニズム）の混合物を１００ｍｉｃｒｏ−ｌ添加することによってアッセイを開始した。
【０１９２】
細胞を３７℃で２０分間インキュベートし、１００ｍｉｃｒｏ−ｌのＳ緩衝液（０．１ＭのＨＣｌおよび０．１ｍＭのＣａＣｌ２）の添加によって反応を停止させ、プレートを４℃で１時間置いた。６８ｍｉｃｒｏ−ＬのＮ緩衝液（０．１５ＭのＮａＯＨおよび６０ｍＭの酢酸ナトリウム）を添加し、プレートを１０分間振とうさせた。６０ｍｉｃｒｏ−Ｌの反応液を、４０ｍｉｃｒｏ−Ｌの６０ｍＭのＮａＯＡｃ（ｐＨ６．２）を含有するｃＡＭＰ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（ＤｕＰｏｎｔ  ＮＥＮ）に移し、１００ｍｉｃｒｏ−ＬのＩＣミックス（５０ｍＭのＮａＯＡｃ（ｐＨ６．２）、０．１％のナトリウムアジド、１２ｍＭのＣａＣｌ２、１％のＢＳＡおよび０．１５ｍｉｃｒｏ−Ｃｉ／ｍｌ１２５Ｉ−ｃＡＭＰ）を添加した。４℃で１８時間のインキュベーションの後、プレートを１回洗浄し、Ｗａｌｌａｃ  ＴｒｉＬｕｘカウンターでカウントした。
【０１９３】
Ｄ５アッセイ
ｈＤ５−トランスフェクトされたＣＨＯ−Ｇａ１６細胞におけるドーパミンによる細胞内Ｃａ２＋放出の濃度依存性刺激。細胞にｆｌｕｏｒｏ−４、カルシウム指示染料を１時間ロードした。ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー）によってカルシウム応答（蛍光変化）を２．５分間モニターした。それぞれのデータポイントについて２通りのウェルからのピーク応答（ＥＣ５０）を平均し、薬物濃度と共にプロットした（ドーパミンの図１を参照）。
【０１９４】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＭ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、種々のウェルに種々の濃度を添加することによってアゴニストへの濃度効果曲線を構成した。曲線をＳ字形用量反応式Ｉ＝Ｉｍａｘ／（１＋（ＥＣ５０／［アゴニスト］）ｎ）に適合させた。式中、ＥＣ５０値は、最大半量活性化を生じるアゴニストの濃度であり、ｎはＨｉｌｌ係数である。適合は、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４ソフトウェア（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて行った。
【０１９５】
Ｄ１／Ｄ２の精査
ドーパミンアゴニストは、Ｄ１様受容体またはＤ２様受容体のいずれかもしくはその両方の活性を有する。片側の６−ＯＨＤＡ病変を有するラットにおける回転応答を用いて、両方の受容体型を刺激し回転を誘発するその能力について化合物を評価した［非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３］。実験は、問題となる化合物の回転を誘発するための最小有効用量（ＭＥＤ）を決定することからなる。ＭＥＤが決定されたら、第２の実験を実施して、ネモナプリドの遮断を乗り越えるための化合物のＭＥＤ（ＭＥＤＮｅｍｏｎａｐｒｉｄｅ）を決定する。ネモナプリドは、Ｄ２様受容体を遮断するＤ２様アンタゴニストであり、そのために、観察される回転はいずれもＤ１様受容体における活性に依存し得る。最後に、ＭＥＤＮｅｍｏｎａｐｒｉｄｅが分かったら、ＭＥＤＮｅｍｏｎａｐｒｉｄｅ用量を用いて第３の実験を実行し、Ｄ１様アンタゴニスト、ＳＣＨ２３３９０単独、Ｄ２様アンタゴニスト、ネモナプリド単独の効果を観察し、そして最後にＳＣＨ２３３９０およびネモナプリドによる併用治療の効果を観察した。この第３の実験によって、いずれかのアンタゴニスト単独としての両方の受容体における化合物の活性は試験化合物によって誘発される回転応答を部分的にしか阻害できないが、併用治療はラットの全ての回転を完全に遮断することが確認される［非特許文献２４、非特許文献２５］。このモデルは、混合型Ｄ１様／Ｄ２様アゴニストの原理証明化合物としてアポモルフィンを用いて検証した。
【０１９６】
優位性モデル
アポモルフィンおよびＬ−ＤＯＰＡは、重度のドーパミン欠乏のマウスモデルにおいて運動性の欠損を逆転させることができる。アポモルフィンおよびＬ−ＤＯＰＡはいずれもＤ１およびＤ２様ドーパミン受容体を刺激する。Ｄ２様受容体におけるアゴニストであるプラミペキソールは、このモデルでは無効である。本明細書に含まれる化合物のいくつかをこのモデルにおいて試験し、マウスにおける自発運動を回復できるという点でアポモルフィンおよびＬ−ＤＯＰＡと同様のプロファイルが示された。このようにして、これらの化合物は、Ｄ２様受容体のみを標的とするプラミペキソールなどの他の化合物よりも「優れている」。
【０１９７】
運動異常モデル
文献［非特許文献２６］に記載される動物モデルを用いて、本発明の化合物のいくつかの運動異常プロファイルを研究した。このパラダイムにおいて、本発明の化合物のいくつかは、薬物で未処置の動物においてＬ−ＤＯＰＡまたはアポモルフィンよりも少ない運動異常を生じた。本発明の化合物のいくつかはさらに、動物をＬ−ＤＯＰＡからプラミペキソールに変更した場合に観察されたよりも大幅に、Ｌ−ＤＯＰＡに誘発された運動異常を低減した。
【０１９８】
方法−細胞培養
変性ｐＥＸＪベクターを用いてヒトＤ５（ｈＤ５）発現構築物を作った。乱雑なヒトＧａｌｐｈａ１６Ｇタンパク質（ＣＨＯ−Ｇａ１６）を発現する安定な細胞株を（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）から購入した。５％ＣＯ２中に３７℃で１０％のＦＳＢ（ウシ胎児血清）、１％のＬ−グルタミンおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）を含有するＨＡＭＳ  Ｆ−１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で細胞を培養した。アッセイの４８時間前に、リポフェクタミンプラス（ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ）法（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用いて、ＣＨＯ−Ｇａ１６細胞にｈＤ５受容体ＤＮＡを一過性にトランスフェクトし、血清およびＰ／Ｓの無い培地で１日成長させた。アッセイの２４時間前に、ｐｏｌｙ−Ｄ−リジンにより前処理をした黒壁で透明底の３８４ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ＵＳＡ）内に、ｈＤ５がトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｇａ１６細胞をウェルあたり１０，０００細胞の密度で播種した。次に、５％のＣＯ２中に３７℃で１．５％のＦＢＳ、１％のＬ−グルタミンおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）を含有するＨＡＭＳ  Ｆ−１２細胞成長培地で細胞を培養した。
【０１９９】
方法−細胞内カルシウム動員アッセイ
細胞内遊離カルシウム濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定のために、新たに調製した添加緩衝液で培地を置き換えた。添加緩衝液は、１×ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ）、０．１％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）、１．５ｍｉｃｒｏ−ＭのＦｌｕｏｒｏ−４−Ａｍ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）、および２．５ｍＭのプロベネシド（新たに調製）（Ｓｉｇｍａ）を含有する。プレートを３７℃および５％ＣＯ２で１時間インキュベートし、洗浄緩衝液で３回洗浄した。洗浄緩衝液は、Ｆｌｕｏ−４−ＡＭを除いて、添加緩衝液と同じ成分を含有する。次に、細胞を蛍光イメージャープレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に入れ、種々の化合物の添加の前後に細胞蛍光をモニターした。
【０２００】
対象となる化合物を洗浄緩衝液中で４×最終濃度に希釈し、透明な丸底プレートに分注した。アルゴンイオンレーザーを用いて４８８ｎｍ波長で染料を励起させ、標準の５１０〜５７０ｎｍ発光を用いてシグナルを検出した［非特許文献２７］。種々のウェルに種々の濃度を添加することによってアゴニストの濃度効果曲線を構成した。薬物の添加の後、ピーク蛍光から基底値を差し引くことによって、相対蛍光を測定する。次にデータを収集し、ＦＬＩＰＲＴＭソフトウェアおよびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４を用いて分析した。
【０２０１】
アゴニストリガンドによって生じるシグナルのその阻害について化合物のアンタゴニスト活性をアッセイした。増大する濃度の化合物と共に細胞をプレインキュベートし、次に上記の方法を用いてアゴニストで刺激した。
【０２０２】
インビトロ肝細胞アッセイ
冷凍貯蔵した雄ラット肝細胞（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）および１０人のドナー（男性および女性）から貯蔵したヒト肝細胞をＩｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．（ＢＡ、ＵＳＡ）から購入した。水浴中３７℃で細胞を解凍し、生細胞をカウントし、５ｍＭのＨｅｐｅｓ緩衝液を有するダルベッコ変法イーグル培地（高グルコース）中（全体で１００ｍｉｃｒｏ−Ｌ）で、９６ウェルプレートに播種した。各ウェルは、ラット肝細胞およびヒト肝細胞それぞれについて２５０．０００および５００．０００細胞／ｍＬを含有した。プレインキュベーションの１５分後にインキュベーションを開始し、ラットについては０、５、１５、３０および６０分の時点で、そしてヒト肝細胞については０、３０、６０、９０および１２０分の時点で停止した。インキュベーションは、１０％の１ＭのＨＣｌを含有する等量の氷冷アセトニトリルの添加によって停止した。遠心分離の後、２０ｍｉｃｒｏ−Ｌの上澄みを、ＨＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ３ｍｉｃｒｏ−ｍ、１５０×２．１ｍｍ  ｉ．ｄ．（Ｗａｔｅｒｓ、ＭＡ、ＵＳＡ）に注入した。移動相は、以下の組成を有した。Ａ：５％アセトニトリル、９５％Ｈ２Ｏ、３．７ｍｌ／ｌの２５％ＮＨ３水、１．８ｍＬ／Ｌのギ酸。移動相Ｂ：１００％アセトニトリルおよび０．１％ギ酸。流速は０．３ｍｌ／分であった。勾配は、０％から７５％までのＢで、５分から２０分まで操作し、Ｑ−ＴＯＦｍｉｃｒｏ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ、ＭＡ、ＵＳＡ）を用いて溶出液を分析した。生成物／代謝産物の形成は、正確な質量測定および一致する保持時間を与える合成標準物との比較によって確認した。
本発明は以下の態様を含み得る。［１］
構造Ｉ
【化１】
0005548125.tif 000067
［式中、ｎ＝０、１であり、
Ｒ１およびＲ２は縮合して、メチレン（ＣＨ２）基、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基、またはオキサリル（Ｏ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロ−プロピル、シクロ−ブチル、アリル、プロパルギル、ヒドロキシエチル、３−フルオロプロピルおよび２−フルオロエチルからなる群から選択される］
を有する化合物およびその薬学的に許容可能な酸付加塩。
［２］
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、アリル、およびプロパルギル、例えば、メチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
［３］
Ｒ３が、シクロ−プロピル、シクロ−ブチル、およびヒドロキシエチルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
［４］
ｎ＝０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
［５］
ｎ＝１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
［６］
さらに、実質的に純粋なトランス−ジアステレオ異性体であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
［７］
Ｒ１およびＲ２が、縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
［８］
ｎ＝１であり、さらに、実質的に純粋な（６ａＲ，１０ａＲ）−エナンチオマーであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
［９］
前記化合物が、
・  （６ａＲ，１０ａＲ）−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン
・  （６ａＲ，１０ａＲ）−７−メチル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザシクロペンタ［ａ］アントラセン
・  （６ａＲ，１０ａＲ）−７−エチル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン
・  （６ａＲ，１０ａＲ）−７−ｎ−プロピル−６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１１−オクタヒドロ−１，３−ジオキサ−７−アザ−シクロペンタ［ａ］アントラセンから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
［１０］
Ｒ１およびＲ２が縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、Ｒ３が、水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピル、例えば、メチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
［１１］
ｎ＝０であり、Ｒ１およびＲ２が縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、Ｒ３が、水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
［１２］
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の薬剤としての使用。
［１３］
治療的に有効な量の式Ｉの化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記式Ｉの化合物が、以下の構造：
【化２】
0005548125.tif 000068
［式中、ｎ＝０、１であり、
Ｒ１およびＲ２は縮合して、メチレン（ＣＨ２）基、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基、またはオキサリル（Ｏ＝Ｃ−Ｃ＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、シクロ−プロピル、シクロ−ブチル、アリル、プロパルギルおよびヒドロキシエチルからなる群から選択される］、
およびその薬学的に許容可能な酸付加塩を有する、医薬組成物。
［１４］
Ｒ１およびＲ２が縮合してメチレン（ＣＨ２）基を形成し、Ｒ３が、水素、メチル、エチルおよびｎ−プロピルからなる群から選択される、非経口投与のための請求項１３に記載の医薬組成物。
［１５］
経皮投与、経鼻投与、頬側投与、筋肉内投与、腸管外投与、または皮下投与のための請求項１４に記載の医薬組成物。
［１６］
式Ｉの化合物が、実質的に純粋なジアステレオ異性体または実質的に純粋なエナンチオマーである、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１７］
哺乳類の神経変性障害の治療のための薬剤を調製するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用。
［１８］
哺乳類のパーキンソン病またはハンチントン病の治療のための薬剤を調製するための請求項１７に記載の化合物の使用。
［１９］
哺乳類の精神病、インポテンス、腎不全、心不全、または高血圧症の治療のための薬剤を調製するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用。
［２０］
哺乳類の認知機能障害の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用。
［２１］
哺乳類の下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用。
［２２］
哺乳類の運動障害、運動不足、運動異常障害、歩行障害または企図振戦の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用。
［２３］
哺乳類の運動異常の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用。
［２４］
哺乳類のうつ病、双極性障害および不安症の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用。
［２５］
哺乳類の統合失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症などの認知症、不安障害、加齢性記憶障害、特に高齢者における大うつ病を含むうつ病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される障害または疾患に関連する認知機能障害の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩の使用。
［２６］
前記哺乳類がヒト対象者である請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の使用。
［２７］
哺乳類の神経変性障害を治療するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
［２８］
哺乳類のパーキンソン病またはハンチントン病を治療するための請求項２７に記載の化合物。
［２９］
哺乳類の精神病、インポテンス、腎不全、心不全、または高血圧症を治療するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
［３０］
哺乳類の認知機能障害を治療するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
［３１］
哺乳類の下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）を治療するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
［３２］
哺乳類の運動障害、運動不足、運動異常障害、歩行障害、または企図振戦を治療するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
［３３］
哺乳類の運動異常を治療するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
［３４］
哺乳類のうつ病、双極性障害および不安症を治療するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
［３５］
哺乳類の統合失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症などの認知症、不安障害、加齢性記憶障害、特に高齢者における大うつ病を含むうつ病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される障害または疾患に関連する認知機能障害を治療するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩。
［３６］
前記哺乳類がヒト対象者である請求項２７〜３５のいずれか一項に記載の治療のための化合物。
［３７］
パーキンソン病またはハンチントン病などの神経変性障害を患っている哺乳類を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を前記哺乳類に投与することを含む方法。
［３８］
精神病、インポテンス、腎不全、心不全または高血圧症を患っている哺乳類を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を前記哺乳類に投与することを含む方法。
［３９］
認知機能障害を患っている哺乳類を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を前記哺乳類に投与することを含む方法。
［４０］
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）を患っている哺乳類を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な付加塩を前記哺乳類に投与することを含む方法。
［４１］
運動障害、運動不足、運動異常障害、歩行障害または企図振戦を患っている哺乳類を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を前記哺乳類に投与することを含む方法。
［４２］
運動異常を患っている哺乳類を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を前記哺乳類に投与することを含む方法。
［４３］
大うつ病などのうつ病、双極性障害または不安症を患っている哺乳類を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を前記哺乳類に投与することを含む方法。
［４４］
統合失調症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ認知症などの認知症、不安障害、加齢性記憶障害、特に高齢者における大うつ病を含むうつ病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）から選択される障害または疾患に関連する認知機能障害を患っている哺乳類を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な酸付加塩を前記哺乳類に投与することを含む方法。
［４５］
前記哺乳類がヒト対象者である請求項３７〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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