(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005507546.tif 000127
〔式中、
Ａは、式
【化２】
0005507546.tif 000128
（式中、
＃１は、Ｒ１により置換されている複素環への結合点を表し、
＃２は、Ｒ１３が結合している炭素原子への結合点を表し、
＃３は、Ｒ４が結合している炭素原子への結合点を表す）
の基を表し、
ｍは、１、２、３または４の数を表し、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチルまたはヒドロキシカルボニルメチルを表し、
Ｒ２は、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチルおよびピペラジニルメチルからなる群から相互に独立して選択される
（ここで、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチルおよびピペラジニルメチルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ４は、水素、塩素またはフッ素を表し、
Ｒ１３は、式
【化３】
0005507546.tif 000129
［式中、
＊は、複素環への結合点を表し、
ｎは、０または１の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１１、ＳまたはＯを表し
（ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表す）、
Ｙは、ＮＲ１２、ＳまたはＯを表し
（ここで、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表す）、
Ｒ３は、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、２−シクロプロピルアミノピリミド−４−イル、２−メチルアミノピリミド−４−イル、２−エチルアミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルまたは１,３−チアゾール−５−イルを表し
｛ここで、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルおよび１,３−チアゾール−５−イルは、１個ないし３個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択される
（ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される）｝、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す］
の基を表す〕
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
Ａが、式
【化４】
0005507546.tif 000130
（式中、
＃１は、Ｒ１により置換されている複素環への結合点を表し、
＃２は、Ｒ１３が結合している炭素原子への結合点を表し、
＃３は、Ｒ４が結合している炭素原子への結合点を表す）
の基を表し、
ｍが、１、２、３または４の数を表し、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチルまたはヒドロキシカルボニルメチルを表し、
Ｒ２が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチルおよびピペラジニルメチルからなる群から相互に独立して選択される
（ここで、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチルおよびピペラジニルメチルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ４が、水素または塩素を表し、
Ｒ１３が、式
【化５】
0005507546.tif 000131
［式中、
＊は、複素環への結合点を表し、
ｎは、０の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１１を表し
（ここで、Ｒ１１は、水素またはメチルを表す）、
Ｙは、ＮＲ１２を表し
（ここで、Ｒ１２は、水素またはメチルを表す）、
Ｒ３は、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、２−シクロプロピルアミノピリミド−４−イル、２−メチルアミノピリミド−４−イル、２−エチルアミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルまたは１,３−チアゾール−５−イルを表し
｛ここで、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルおよび１,３−チアゾール−５−イルは、１個ないし３個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される
（ここで、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される）｝、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表す］
の基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
Ａが、式
【化６】
0005507546.tif 000132
（式中、
＃１は、Ｒ１により置換されている複素環への結合点を表し、
＃２は、Ｒ１３が結合している炭素原子への結合点を表し、
＃３は、Ｒ４が結合している炭素原子への結合点を表す）
の基を表し、
ｍが、１、２または３の数を表し、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはヒドロキシカルボニルメチルを表し、
Ｒ２が、フェニルを表し
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ１３が、式
【化７】
0005507546.tif 000133
｛式中、
＊は、複素環への結合点を表し、
ｎは、０の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１１を表し
（ここで、Ｒ１１は、水素を表す）、
Ｙは、ＮＲ１２を表し
（ここで、Ｒ１２は、水素を表す）、
Ｒ３は、２−ピリジルを表し
（ここで、２−ピリジルは、１個または２個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニル、エチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表す｝
の基を表すことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の製造方法であって、式
【化８】
0005507546.tif 000134
（式中、Ａ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
【化９】
0005507546.tif 000135
（式中、Ｒ３は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｘ１は、ハロゲンを表す）
の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の製造方法であって、式
【化１０】
0005507546.tif 000136
（式中、Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ１３は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｘ２は、ヨウ素、臭素、塩素またはトリフルオロメタンスルホニルを表す）
の化合物を、式
【化１１】
0005507546.tif 000137
（式中、Ｒ２は請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステルまたは−ＢＦ３−Ｋ＋を表す）、
の化合物と、鈴木カップリング条件下で反応させることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の製造方法であって、式
【化１２】
0005507546.tif 000138
（式中、Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
【化１３】
0005507546.tif 000139
（式中、Ｒ１３は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
血液疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の、医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
血液疾患の処置および／または予防のための、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
骨髄および／または末梢血に由来する成人造血幹細胞の効率的な生体外増殖のための、かつ／または、臍帯血由来の胚性幹細胞の生体外増殖のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
骨髄および／または末梢血に由来する成人造血幹細胞の生体外増殖のための、かつ／または、臍帯血由来の胚性幹細胞の生体外増殖のための方法であって、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の有効量を添加することを特徴とする方法。
【請求項１４】
血液疾患の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換イミダゾ−およびトリアゾロピリミジン類、イミダゾ−およびピラゾロピラジン類およびイミダゾトリアジン類およびそれらの製造方法、並びに、疾患の、特に血液疾患の、好ましくは白血球減少症および好中球減少症の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、セリン／スレオニンキナーゼのファミリーに属する。特異的基質は、とりわけ、細胞骨格タンパク質および転写因子である。２つのアイソフォーム、ＧＳＫ３αおよびＧＳＫ３βが今日までに同定された（Woodgett JR., Trends Biochem. Sci. (1991), 16(5), 177-81）。両アイソフォームは、主に休止している増殖していない細胞において、恒常的に活性である。
【０００３】
ＧＳＫ３βは、Wnt/Wingless シグナル伝達経路において、中心的に重要である。後者は、最も重要な、進化的に保存されているシグナル伝達系の１つである。Wnt シグナルは、胚発生における非常に初期のパターン形成過程を制御し、それらは、中胚葉の形成および多くの器官を誘導し、そして、幹細胞の増殖および分化を制御する（Wodarz A., Nusse R., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1998), 14, 59-88; Kirstetter et al., Nat Immunol. (2006), 7(10), 1048-56)。Wnt シグナル伝達経路の細胞内区画化があり、かくして、幅広い様々な過程の制御を可能にしている。Wnt カスケードの内で、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３は、とりわけ、構造分子のアキシン（axin）、腫瘍抑制タンパク質ＡＰＣおよび転写補因子β−カテニンが属する多タンパク質複合体の一部を形成する。これに関連して、β−カテニンは、ＧＳＫ３βの主要な基質である。このＧＳＫ３βに媒介されるリン酸化の結果は、β−カテニンのプロテアソーム分解である。ＧＳＫ３活性の阻害は、細胞内のβ−カテニンの蓄積を導き、続いて細胞核への移行を伴う。そこで、β−カテニンは、転写複合体の補因子として作用し、かくして所定の標的遺伝子の発現を部分的に担う。
【０００４】
放射線療法または化学療法は、癌の制御への標準的アプローチのうちにある。両タイプの療法は、それらの標的細胞に関して非特異的であり、即ち、腫瘍細胞のみならず、形質転換していない増殖している細胞も影響を受ける。これらの形質転換していない増殖している細胞には、とりわけ好中球の顆粒球になる造血性前駆細胞も含まれる。好中球数の顕著な減少は、好中球減少症と呼ばれる。化学療法または放射線療法に誘導される好中球減少症は、臨床的には、感染への易罹患性の上昇をもたらす。好中球減少症が実質的であれば、罹患率の上昇があり、いくつかの状況では、療法の死亡率の上昇もある（O'Brien et al., British Journal of Cancer (2006), 95, 1632-1636）。
【０００５】
ＧＳＫ３活性の阻害は、造血幹細胞の増殖および分化の速度の上昇を導き、従って、治療により誘導される好中球減少に関して、治療介入に利用できる。
【０００６】
ＷＯ２００６／０４４６８７は、癌の処置用のキナーゼ阻害剤として、イミダゾピリミジニルアミン類、ピラゾロ−およびイミダゾピラジン類の使用を記載しており、ＷＯ０１／０８３４８５は、とりわけ喘息および癌の処置用のイミダゾ−およびトリアゾロピリミジン類を開示している。ＷＯ２００５／０４４７９３は、とりわけ、鬱病の処置用のＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）受容体アンタゴニストとしてのイミダゾピリミジニルアミン類の使用を開示している。ＷＯ２００７／１３８０７２は、変性および炎症障害の処置のための６−アルキル−置換トリアゾロピラジン類の使用を記載している。ＷＯ９９／０６４４０１は、とりわけ、イミダゾピラジン類を、糖尿病の処置用のソマトスタチン受容体リガンドとして記載している。ＷＯ２００４／０２６８７７、ＵＳ２００６／０１８３７４６、ＵＳ２００６／０１０６０２３およびＷＯ２００７／０５８８７３は、癌の処置のためのイミダゾピラジニルアミン類の使用を記載している。ＷＯ２００７／１４５９２１は、イミダゾピラジン類を癌の処置用のプロテインキナーゼ阻害剤として記載している。ＷＯ０３／０００６９３は、イミダゾトリアジン類を神経変性疾患の処置用のＰＤＥ１０阻害剤として特許請求している。
【発明の概要】
【０００７】
従って、本発明の１つの目的は、ヒトおよび動物の血液疾患、好ましくは好中球減少症の処置用のＧＳＫ３β阻害剤として、新規化合物を提供することである。
【０００８】
本発明は、式
【化１】
0005507546.tif 000002
〔式中、
Ａは、式
【化２】
0005507546.tif 000003
（式中、
＃１は、Ｒ１により置換されている複素環への結合点を表し、
＃２は、Ｒ１３が結合している炭素原子への結合点を表し、
＃３は、Ｒ４が結合している炭素原子への結合点を表す）
の基を表し、
ｍは、１、２、３または４の数を表し、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチルまたはヒドロキシカルボニルメチルを表し、
Ｒ２は、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチルおよびピペラジニルメチルからなる群から相互に独立して選択される
（ここで、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチルおよびピペラジニルメチルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ４は、水素、塩素またはフッ素を表し、
【０００９】
Ｒ１３は、式
【化３】
0005507546.tif 000004
［式中、
＊は、複素環への結合点を表し、
ｎは、０または１の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１１、ＳまたはＯを表し
（ここで、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表す）、
Ｙは、ＮＲ１２、ＳまたはＯを表し
（ここで、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表す）、
Ｒ３は、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、２−シクロプロピルアミノピリミド−４−イル、２−メチルアミノピリミド−４−イル、２−エチルアミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルまたは１,３−チアゾール−５−イルを表し
｛ここで、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルおよび１,３−チアゾール−５−イルは、１個ないし３個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルからなる群から選択される
（ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される）｝、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ１０は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表す］
の基を表す〕
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、後述する化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。
【００１１】
本発明の化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。立体異性体的に純粋な構成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体として存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する。
【００１２】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００１３】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１４】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１５】
本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１６】
本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を包含する。
【００１７】
本発明の目的上、断りの無い限り、置換基は以下の意味を有する。
アルキル自体、並びに、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノおよびアルキルアミノスルホニル中の「アルコ（alk）」および「アルキル」は、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００１８】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００１９】
アルキルアミノは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノを表す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノは、例えば、１個ないし４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカル、または、各アルキル置換基に１個ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルを表す。
【００２０】
アルキルカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表す。
【００２１】
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。
【００２２】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１個ないし４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカル、または、各アルキル置換基に１個ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。
【００２３】
アルキルカルボニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノを表す。
【００２４】
アルキルスルホニルは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルを表す。
【００２５】
アルキルアミノスルホニルは、１個または２個のアルキル置換基（相互に独立して選択される）を有するアルキルアミノスルホニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノスルホニルを表す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニルは、例えば、１個ないし４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルホニルラジカル、または、各アルキル置換基に１個ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノスルホニルラジカルを表す。
【００２６】
アルキルスルホニルアミノは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノを表す。
【００２７】
シクロアルキルは、通常３個ないし６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表し、例えば、そして好ましくは、シクロアルキルについて、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２８】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
【００２９】
Ａを表し得る基の式中、その横に＃１、＃２または＃３がある線の末端は、各場合で炭素原子またはＣＨ２基を表さず、Ａが結合している原子への結合の一部を形成する。
Ｒ１３を表し得る基の式中、その横に＊がある線の末端は、炭素原子またはＣＨ２基を表さず、Ｒ１３が結合している原子への結合の一部を形成する。
【００３０】
式
【化４】
0005507546.tif 000005
の複素環は、複素環のどの位置でＡに結合していてもよく、結合位置は、描かれた結合に隣接する場所にある２つの位置に限定されない。
【００３１】
好ましいのは、式中、
Ａが、式
【化５】
0005507546.tif 000006
（式中、
＃１は、Ｒ１により置換されている複素環への結合点を表し、
＃２は、Ｒ１３が結合している炭素原子への結合点を表し、
＃３は、Ｒ４が結合している炭素原子への結合点を表す）
の基を表し、
ｍが、１、２、３または４の数を表し、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチルまたはヒドロキシカルボニルメチルを表し、
Ｒ２が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチルおよびピペラジニルメチルからなる群から相互に独立して選択される
（ここで、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチルおよびピペラジニルメチルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ４が、水素、塩素またはフッ素を表し、
【００３２】
Ｒ１３が、式
【化６】
0005507546.tif 000007
［式中、
＊は、複素環への結合点を表し、
ｎは、０または１の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１１またはＯを表し
（ここで、Ｒ１１は、水素またはメチルを表す）、
Ｙは、ＮＲ１２を表し
（ここで、Ｒ１２は、水素またはメチルを表す）、
Ｒ３は、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、２−シクロプロピルアミノピリミド−４−イル、２−メチルアミノピリミド−４−イル、２−エチルアミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルまたは１,３−チアゾール−５−イルを表し
｛ここで、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルおよび１,３−チアゾール−５−イルは、１個ないし３個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される
（ここで、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される）｝、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素またはメチルを表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素またはメチルを表し、
Ｒ９は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０は、水素またはメチルを表す］
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３３】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、式
【化７】
0005507546.tif 000008
（式中、
＃１は、Ｒ１により置換されている複素環への結合点を表し、
＃２は、Ｒ１３が結合している炭素原子への結合点を表し、
＃３は、Ｒ４が結合している炭素原子への結合点を表す）
の基を表し、
ｍが、１、２、３または４の数を表し、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチルまたはヒドロキシカルボニルメチルを表し、
Ｒ２が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノスルホニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチルおよびピペラジニルメチルからなる群から相互に独立して選択される
（ここで、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチルおよびピペラジニルメチルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される）｝、
Ｒ４が、水素または塩素を表し、
【００３４】
Ｒ１３が、式
【化８】
0005507546.tif 000009
［式中、
＊は、複素環への結合点を表し、
ｎは、０の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１１を表し
（ここで、Ｒ１１は、水素またはメチルを表す）、
Ｙは、ＮＲ１２を表し
（ここで、Ｒ１２は、水素またはメチルを表す）、
Ｒ３は、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、２−シクロプロピルアミノピリミド−４−イル、２−メチルアミノピリミド−４−イル、２−エチルアミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルまたは１,３−チアゾール−５−イルを表し
｛ここで、２−ピリジル、ピリミド−２−イル、２−アミノピリミド−４−イル、１,３−チアゾール−２−イル、１,３−チアゾール−４−イルおよび１,３−チアゾール−５−イルは、１個ないし３個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される
（ここで、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルは、１個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から選択される）｝、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表す］
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３５】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、式
【化９】
0005507546.tif 000010
（式中、
＃１は、Ｒ１により置換されている複素環への結合点を表し、
＃２は、Ｒ１３が結合している炭素原子への結合点を表し、
＃３は、Ｒ４が結合している炭素原子への結合点を表す）
の基を表し、
ｍが、１、２、３または４の数を表し、
Ｒ１が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチルまたはヒドロキシカルボニルメチルを表し、
Ｒ２が、フェニルを表し
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ１３が、式
【化１０】
0005507546.tif 000011
｛式中、
＊は、複素環への結合点を表し、
ｎは、０の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１１を表し
（ここで、Ｒ１１は、水素を表す）、
Ｙは、ＮＲ１２を表し
（ここで、Ｒ１２は、水素を表す）、
Ｒ３は、２−ピリジルまたは１,３−チアゾール−２−イルを表し
（ここで、２−ピリジルおよび１,３−チアゾール−２−イルは、１個または２個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニル、エチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表す｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３６】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、式
【化１１】
0005507546.tif 000012
（式中、
＃１は、Ｒ１により置換されている複素環への結合点を表し、
＃２は、Ｒ１３が結合している炭素原子への結合点を表し、
＃３は、Ｒ４が結合している炭素原子への結合点を表す）
の基を表し、
ｍが、１、２または３の数を表し、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはヒドロキシカルボニルメチルを表し、
Ｒ２が、フェニルを表し
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ１３が、式
【化１２】
0005507546.tif 000013
｛式中、
＊は、複素環への結合点を表し、
ｎは、０の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１１を表し
（ここで、Ｒ１１は、水素を表す）、
Ｙは、ＮＲ１２を表し
（ここで、Ｒ１２は、水素を表す）、
Ｒ３は、２−ピリジルまたは１,３−チアゾール−２−イルを表し
（ここで、２−ピリジルおよび１,３−チアゾール−２−イルは、１個または２個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニル、エチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表す｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３７】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、式
【化１３】
0005507546.tif 000014
（式中、
＃１は、Ｒ１により置換されている複素環への結合点を表し、
＃２は、Ｒ１３が結合している炭素原子への結合点を表し、
＃３は、Ｒ４が結合している炭素原子への結合点を表す）
の基を表し、
ｍが、１、２または３の数を表し、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはヒドロキシカルボニルメチルを表し、
Ｒ２が、フェニルを表し
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ１３が、式
【化１４】
0005507546.tif 000015
｛式中、
＊は、複素環への結合点を表し、
ｎは、０の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１１を表し
（ここで、Ｒ１１は、水素を表す）、
Ｙは、ＮＲ１２を表し
（ここで、Ｒ１２は、水素を表す）、
Ｒ３は、２−ピリジルを表し
（ここで、２−ピリジルは、１個または２個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニル、エチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表す｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３８】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、式
【化１５】
0005507546.tif 000016
（式中、
＃１は、Ｒ１により置換されている複素環への結合点を表し、
＃２は、Ｒ１３が結合している炭素原子への結合点を表し、
＃３は、Ｒ４が結合している炭素原子への結合点を表す）
の基を表し、
ｍが、１、２または３の数を表し、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはヒドロキシカルボニルメチルを表し、
Ｒ２が、フェニルを表し
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ１３が、式
【化１６】
0005507546.tif 000017
｛式中、
＊は、複素環への結合点を表し、
ｎは、０の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１１を表し
（ここで、Ｒ１１は、水素を表す）、
Ｙは、ＮＲ１２を表し
（ここで、Ｒ１２は、水素を表す）、
Ｒ３は、２−ピリジルを表し
（ここで、２−ピリジルは、１個または２個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニル、エチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表す｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３９】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、式
【化１７】
0005507546.tif 000018
（式中、
＃１は、Ｒ１により置換されている複素環への結合点を表し、
＃２は、Ｒ１３が結合している炭素原子への結合点を表し、
＃３は、Ｒ４が結合している炭素原子への結合点を表す）
の基を表し、
ｍが、１、２または３の数を表し、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはヒドロキシカルボニルメチルを表し、
Ｒ２が、フェニルを表し
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ４が、水素を表し、
Ｒ１３が、式
【化１８】
0005507546.tif 000019
｛式中、
＊は、複素環への結合点を表し、
Ｒ３は、２−ピリジルを表す
（ここで、２−ピリジルは、１個または２個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニル、エチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４０】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、式
【化１９】
0005507546.tif 000020
（式中、
＃１は、Ｒ１により置換されている複素環への結合点を表し、
＃２は、Ｒ１３が結合している炭素原子への結合点を表し、
＃３は、Ｒ４が結合している炭素原子への結合点を表す）
の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、式
【化２０】
0005507546.tif 000021
（式中、
＃１は、Ｒ１により置換されている複素環への結合点を表し、
＃２は、Ｒ１３が結合している炭素原子への結合点を表し、
＃３は、Ｒ４が結合している炭素原子への結合点を表す）
の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、式
【化２１】
0005507546.tif 000022
（式中、
＃１は、Ｒ１により置換されている複素環への結合点を表し、
＃２は、Ｒ１３が結合している炭素原子への結合点を表し、
＃３は、Ｒ４が結合している炭素原子への結合点を表す）
の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
好ましいのは、また、式中、ｍが１、２または３の数を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはヒドロキシカルボニルメチルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ２が、フェニルを表す
（ここで、フェニルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、ここで、置換基は、塩素、フッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から相互に独立して選択される）、
式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
好ましいのは、また、式中、Ｒ４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、ｎが０の数を表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、ＸがＮＲ１１を表す（ここで、Ｒ１１は水素を表す）、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、ＹがＮＲ１２を表す（ここで、Ｒ１２は水素を表す）式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ３が２−ピリジルを表す
（ここで、２−ピリジルは、１個または２個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニル、エチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１３が、式
【化２２】
0005507546.tif 000023
｛式中、
＊は、複素環への結合点を表し、
Ｒ３は、２−ピリジルを表す
（ここで、２−ピリジルは、１個または２個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニル、エチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１３が、式
【化２３】
0005507546.tif 000024
｛式中、
＊は、複素環への結合点を表し、
ｎは、０の数を表し、
Ｘは、ＮＲ１１を表し
（ここで、Ｒ１１は、水素を表す）、
Ｙは、ＮＲ１２を表し
（ここで、Ｒ１２は、水素を表す）、
Ｒ３は、２−ピリジルを表し
（ここで、２−ピリジルは、１個または２個の置換基により置換されており、ここで、置換基は、シアノ、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチルカルボニル、エチルカルボニルおよびメチルカルボニルからなる群から相互に独立して選択される）、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、水素を表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表す｝
の基を表す、
式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の製造方法を提供し、その方法では、
［Ａ］式
【化２４】
0005507546.tif 000025
（式中、Ａ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化２５】
0005507546.tif 000026
（式中、Ｒ３は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素を表す）
の化合物と反応させる、
【００５０】
または、
［Ｂ］式
【化２６】
0005507546.tif 000027
（式中、Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ１３は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ２は、ヨウ素、臭素、塩素またはトリフルオロメタンスルホニル、好ましくはヨウ素または臭素を表す）
の化合物を、式
【化２７】
0005507546.tif 000028
（式中、Ｒ２は上記の意味を有し、そして、
Ｑは、−Ｂ（ＯＨ）２、ボロン酸エステル、好ましくはボロン酸ピナコールエステルまたは−ＢＦ３−Ｋ＋を表す）、
の化合物と、鈴木カップリング条件下で反応させる、
【００５１】
または、
［Ｃ］式
【化２８】
0005507546.tif 000029
（式中、Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化２９】
0005507546.tif 000030
（式中、Ｒ１３は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させる。
【００５２】
方法［Ａ］による反応は、一般的に、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、必要に応じてマイクロ波中で、好ましくは５０℃ないし２００℃の温度範囲で、大気圧ないし３ｂａｒで実施する。
【００５３】
塩基の例は、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、または、有機塩基、例えば、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン、または、他の塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり、好ましいのは、ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムである。
【００５４】
不活性溶媒の例は、ハロゲン化炭化水素類、例えば、塩化メチレンまたはトリクロロメタン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノール、または、エーテル類、例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、または、他の溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン、または、これらの溶媒の混合物であり、好ましいのは、イソプロパノールまたはジメチルスルホキシドである。
【００５５】
方法［Ｂ］による反応は、一般的に、不活性溶媒中、触媒の存在下、必要に応じて添加物の存在下、必要に応じてマイクロ波中、好ましくは室温ないし１５０℃の温度範囲で、大気圧ないし３ｂａｒで実施する。
【００５６】
鈴木反応条件用の触媒の例は、常套のパラジウム触媒であり、好ましいのは、例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート／トリスシクロヘキシルホスフィン、ビス（ジフェニルホスファンフェロセニル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、１,３−ビス（２,６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１,４−ナフトキノン）パラジウムダイマー、アリル（クロロ）（１,３−ジメシチル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン）パラジウムまたはパラジウム（ＩＩ）アセテート／ジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンなどの触媒である。別の適するパラジウム源は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムである。
【００５７】
添加物の例は、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムであり、好ましいのは、例えば、酢酸カリウムおよび／または飽和炭酸ナトリウム溶液などの添加物である。
【００５８】
不活性溶媒の例は、エーテル類、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタン、炭化水素類、例えば、ベンゼン、キシレンまたはトルエン、または、カルボキサミド類、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、アルキルスルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド、または、Ｎ−メチルピロリドンまたはアセトニトリル、または、アルコール類、例えばメタノールまたはエタノールおよび／または水と溶媒の混合物であり、好ましいのは、ジオキサンまたはアセトニトリルまたはこれらの溶媒の１種の水との混合物である。
【００５９】
方法［Ｃ］による反応は、方法［Ａ］について記載した反応条件下で実施する。
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（ＩＸ）の化合物は、知られているか、または、適当な出発物質から、既知方法により製造できる。
【００６０】
式（ＶＩ）の化合物は、知られているか、それらは、適当な出発物質から既知方法により合成できるか、または、それらは、実施例のセクションに記載した方法と同様に製造できる（実施例３０Ａないし５５Ａ）。
【００６１】
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化３０】
0005507546.tif 000031
（式中、Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化３１】
0005507546.tif 000032
（式中、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００６２】
この反応は、方法［Ａ］について記載した反応条件下で実施する。
反応中に、ラジカルＹを、場合により、当業者に知られている保護基により保護し、それを反応後に標準的な方法により除去する。
式（ＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または適当な出発物質から既知方法により合成できる。
【００６３】
式（ＩＶ）の化合物は、知られているか、または、式
【化３２】
0005507546.tif 000033
（式中、Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ４およびＸ２は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化３３】
0005507546.tif 000034
（式中、Ｒ１３は上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００６４】
この反応は、方法［Ａ］で言及した反応条件下で実施する。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、知られているか、それらは適当な出発物質から既知方法により合成できるか、または、それらは実施例のセクションに記載した方法と同様に製造できる（実施例９Ａないし１１Ａおよび実施例５０Ａないし５３Ａ）。
【００６５】
出発物質および式（Ｉ）の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる。
スキーム１：
【化３４】
0005507546.tif 000035
【００６６】
スキーム２：
【化３５】
0005507546.tif 000036
【００６７】
スキーム３：
【化３６】
0005507546.tif 000037
【００６８】
スキーム４：
【化３７】
0005507546.tif 000038
【００６９】
スキーム５：
【化３８】
0005507546.tif 000039
【００７０】
スキーム６：
【化３９】
0005507546.tif 000040
【００７１】
本発明による化合物は、予想できなかった価値ある薬理的および薬物動態的効果の範囲を示す。
従って、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明は、さらに、障害、好ましくは血液疾患、特に白血球減少症および好中球減少症の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００７２】
従って、本発明による化合物は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、変性症、認知症、うつ病、攻撃性、脳血管性虚血、睡眠障害、ハンチントン舞踏病、神経外傷性障害、例えば、卒中；２型真性糖尿病および関連障害、例えば、代謝症候群または肥満症、１型真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糸球体腎炎、高カルシウム血症、高血糖症、高脂血症、グルコース・ガラクトース吸収不良症、全般的な内分泌の機能不全、例えば、膵臓炎；血液疾患、例えば、後天性および先天性好中球減少症、薬剤に誘導される好中球減少症、寄生生物に誘導される好中球減少症、化学療法に誘導される好中球減少症、顆粒球減少症、後天性および先天性白血球減少症、後天性および先天性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球性貧血、後天性および先天性血小板減少症、白血球機能不全、血液凝固の機能障害、胚性および成体幹細胞の生体外増殖、胚性および成体幹細胞、骨髄の生体外分化、移植片対宿主反応；癌、例えば、乳癌、結腸腫瘍、胃腸腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、肝臓腫瘍、膵臓腫瘍、皮膚腫瘍、骨髄腫瘍、白血病、例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、前立腺腫瘍、肺癌、腎臓腫瘍；喘息、進行性の完全に可逆性ではない気道の閉塞、肺炎、肺機能不全；炎症性障害、例えば、多発性硬化症、リウマチ性関節炎などの自己免疫疾患、グラム陰性およびグラム陽性細菌による感染、ウイルス感染、例えばカンジダ・アルビカンスによる真菌感染、ＨＩＶ感染およびＨＩＶに関連する感染、Ａ、ＢおよびＣ型肝炎、寄生虫感染；脱毛、精子運動能の低下、創傷治癒；緑内障；骨粗鬆症、骨髄障害、骨および関節の障害；心血管障害、例えば、心臓の欠陥、心不全、心臓の線維症、心不整脈、心筋梗塞、薬物または物質に誘導される心毒性、アテローム性動脈硬化症、高血圧；敗血症；炎症性障害；尋常性天疱瘡の予防および／または処置に適する。
【００７３】
本発明による化合物は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病および統合失調症、２型糖尿病および関連障害、癌、白血球減少症および／または好中球減少症の予防および／または処置に特に適する。
本発明による化合物は、白血球減少症および／または好中球減少症の予防および／または処置に特に適する。
【００７４】
本発明による化合物は、さらに、骨髄および／または末梢血に由来する成人造血幹細胞の効率的な生体外増殖のために、かつ／または、臍帯血由来の胚性幹細胞の生体外増殖のために、用いることもできる。
本発明による化合物は、さらに、胚性および／または成体肝細胞の生体外増殖のために、そして、胚性および／または成体肝細胞の生体外分化のために、用いることもできる。
【００７５】
かくして増やした細胞を、次いで、骨髄破壊的治療により誘導される血球減少の削減のために、または、治療的移植の枠組み内で、または、血液系の障害、例えば、白血病のために、または、遺伝子治療のために増殖後に遺伝子操作された細胞と共に、使用することができる。
【００７６】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法において使用するための、本発明による化合物に関する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、治療的に有効な量の本発明による化合物の使用による、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００７７】
本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。例として、そして好ましく言及し得る、組合せにおいて適する有効成分は、以下のものである：
【００７８】
本発明による化合物の臨床使用される化学療法剤との組合せは、様々な腫瘍性疾患の処置結果の有意な改善を導き得る。化学療法剤は、腫瘍細胞の分裂速度を抑制し、かつ／または、固形腫瘍の新血管新生を防止する物質である。これらには、とりわけ、タキサン類、例えば、パクリタキセルまたはドセタキセル、腫瘍細胞の有糸分裂を阻害する物質、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビンの群からの物質が含まれる。白金誘導体のクラスからの物質、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチンまたはロバプラチン（lobaplatin）。化学療法剤には、さらに、アルキル化剤のクラスからの物質、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトジン（streptozin）、ダカルバジンまたはテモゾロミドが含まれる。化学療法剤には、また、抗代謝剤、例えば、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体またはアデノシンデアミナーゼ阻害剤も含まれる。このクラスの物質には、とりわけ、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビンが含まれる。化学療法剤として用いられるのは、また、とりわけ、酵素、抗腫瘍性抗体およびリンホカインを含む天然物またはそれらの誘導体である。これらには、例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラ−Ｖ（ara-V）、パクリタキセル、ミトラマイシン、ミトラマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン類（例えば、ＩＦＮ−アルファ）およびエトポシドが含まれる。抗増殖および／または抗血管形成効果を有する他の化学療法剤は、とりわけ、ソラフェニブ、スニチニブ、ボルテゾミブ、ＤＡＳＴ阻害剤（ＢＡＹ７３−４５０６）である。
【００７９】
本発明は、さらに、有効量の本発明による化合物を添加することを特徴とする、骨髄、末梢血または臍帯血に由来する成人造血幹細胞の生体外増殖の方法に関する。
【００８０】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、もしくは、耳の経路で、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
【００８１】
本発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、かつ／または、改変された様式で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、もしくは遅れて溶解し、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【００８２】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の、注射および点滴用製剤である。
【００８３】
経口投与が好ましい。
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（とりわけ、散剤吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌に、舌下に、または頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えばパッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【００８４】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性の、医薬的に適する補助剤と混合することにより、既知方法で実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【００８５】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。
【００８６】
非経腸投与では、２４時間につき約５ないし１５００ｍｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると一般的に明らかになった。経口投与の量は、２４時間につき約５ないし２０００ｍｇである。
【００８７】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に体重、投与経路、有効成分に対する個体の挙動、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。
【００８８】
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。表記「ｗ／ｖ」は、「重量／体積」を意味する。従って、例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、溶液または懸濁液１００ｍｌが物質１０ｇを含むことを意味する。
【実施例】
【００８９】
Ａ）実施例
略号：
【表１】
0005507546.tif 000041
【００９０】
ＬＣ−ＭＳの方法：
方法１：装置: HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００９１】
方法２：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Warters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm；溶離剤Ａ：水＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％ギ酸５００μｌ／ｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【００９２】
方法３：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分.２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９３】
方法４：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９４】
方法５：ＭＳ装置タイプ：Warters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Warters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９５】
方法６：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Warters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９６】
方法７：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００９７】
方法８：装置：Warters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.１分１００％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９８】
方法９：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro Micro MS；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ→５.００分１００％Ａ；流速：０.０分／３.０分／４.０分／４.０１分２.５ｍｌ／分、５.００分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９９】
ＧＣ−ＭＳの方法：
方法１０：装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm；一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
【０１００】
分取ＨＰＬＣ：
方法１１：分取ＨＰＬＣ：カラム：Reprosil C18；グラジエント：アセトニトリル／水。
【０１０１】
使用したマイクロ波反応器は、EmrysTM Optimizerタイプのシングルモードの器具であった。
【０１０２】
出発物質
実施例１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化４０】
0005507546.tif 000042
６−クロロニコチノニトリル５.５ｇ（３９.７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ７０ｍｌに溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン１０.２ｇ（６３.５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１１ｇ（７９.４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。残渣を水と酢酸エチルの混合物に取った。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲル６０でクロマトグラフィーした（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から２：１へ）。これにより、生成物７.９ｇ（理論値の７７％）を固体として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 1.46 分. (m/z = 263 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (d, 1H), 7.66 (d, 1H) 7.6 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.32 (q, 2H), 3.09 (q, 2H), 1.37 (s, 9H).
【０１０３】
実施例２Ａ
６−［（２−アミノエチル）アミノ］ニコチノニトリル二塩酸塩
【化４１】
0005507546.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート（実施例１Ａ）７.９ｇ（３０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素１００ｍｌに溶解し、３０分間撹拌した。反応混合物をもとの体積の半量に濃縮し、同量のジエチルエーテルを添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、生成物７ｇ（理論値の９４％）を固体として得た。
LCMS (方法 4): Rt = 0.51 分. (m/z = 162 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.44 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.58 (t, 2H), 2.98 (q, 2H).
【０１０４】
実施例３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート
【化４２】
0005507546.tif 000044
アルゴン下、ＴＨＦ１５０ｍｌを２−クロロ−５−アミノピリジン２３.４ｇ（１８１.８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を０℃に冷却した。ＴＨＦ１５０ｍｌに溶解したナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド７３.３ｇ（４００ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート４３.６５ｇ（２００ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１５分後、冷却浴を除去し、撹拌を室温で１５分間継続した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、酢酸エチルおよび０.５Ｎ塩酸を残渣に添加し、混合物を抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。反応混合物をシリカゲルでクロマトグラフィーした（移動相ジクロロメタン／メタノール１００％→１００：３）。これにより生成物３６.５４ｇ（理論値の８８％）を固体として得た。
LCMS (方法 3): Rt = 2.41 分. (m/z = 175 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.11 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.1 (t, 1H), 1.47 (s, 9H).
【０１０５】
実施例４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバメート
【化４３】
0005507546.tif 000045
反応器具を加熱により乾燥させ、反応をアルゴン下で撹拌しながら実施した。ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（実施例３Ａ）１５ｇ（６５.６ｍｍｏｌ）および１,２−ビス（ジメチルアミノ）エタン１９ｇ（１６４ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ２７０ｍｌに加え、−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（１.６Ｎ）１０２.５ｍｌ（１６４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。滴下による添加の終了後、反応をゆっくりと−１０℃に温め、−１０℃で２時間維持した。次いで、混合物をもう一度−７８℃に冷却し、ＤＭＦ１０ｍｌ（１３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応をゆっくりと室温に温め、反応混合物を酢酸エチル１ｌおよび１Ｎ塩酸３５０ｍｌに添加し、１５分間撹拌し、有機相を分離した。有機相を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。ジエチルエーテルを残渣に添加し、固体を吸引濾過し、乾燥させた。これにより、生成物１２.３ｇ（理論値の７３％）を固体として得た。
LCMS (方法 3): Rt = 2.19 分. (m/z = 255 (M+H)-).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.37 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 1.46 (s, 9H).
【０１０６】
実施例５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛６−クロロ−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバメート
【化４４】
0005507546.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバメート（実施例４Ａ）１５.４５ｇ（６０.２ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール７５０ｍｌに加え、水２２５ｍｌおよび酢酸ナトリウム９.３８ｇ（１２０.４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を５分間撹拌した。水２２５ｍｌおよびヒドロキシルアミン塩酸塩８.３６ｇ（１１４.４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。２０℃で、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、２０℃でロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、生成物１５.５ｇ（理論値の８０％）を固体として得た。
LCMS (方法 3): Rt = 2.08 分. (m/z = 270 (M+H)-).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.71 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 1.49 (s, 9H).
【０１０７】
実施例６Ａ
２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボアルデヒドオキシム塩酸塩
【化４５】
0005507546.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル｛６−クロロ−３−［（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバメート（実施例５Ａ）１５.５ｇ（５７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素２８５ｍｌに溶解し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をもとの体積の半量に濃縮し、同量のジエチルエーテルを添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、生成物１１ｇ（理論値の９４％）を固体として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 1.09 分. (m/z = 172 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.27 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.65 (d, 1H).
【０１０８】
実施例７Ａ
２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボニトリル
【化４６】
0005507546.tif 000048
２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボアルデヒドオキシム塩酸塩（実施例６Ａ）１１.１５ｇ（５３.６ｍｍｏｌ）を、先ず、ジオキサンに加え、ピリジン１３ｍｌ（１６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物８.３ｍｌ（５８.９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温に温め、次いで６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液の混合物に取った。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジクロロメタン：ジエチルエーテル３：１に懸濁し、固体を吸引濾過し、乾燥させた。これにより、生成物５.５６ｇ（理論値の６６％）を固体として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 1.0 分. (m/z = 154 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.91 (d, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.69 (d, 1H).
【０１０９】
実施例８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（６−アミノ−５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化４７】
0005507546.tif 000049
２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（実施例７Ａ）２ｇ（１３ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１５ｍｌに加え、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンアミン２.７１ｇ（１６.９３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３.４ｍｌ（１９.５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中、１１５℃で１.５時間照射した。反応混合物を酢酸エチルと水の混合物に取った。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、生成物２３.３８ｇ（理論値の８８％）を固体として得た。
LCMS (方法 3): Rt = 1.7 分. (m/z = 278 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.3 (s, 1H), 7.0 (br, s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.78 (d, 1H), 3.25 (q, 2H), 3.06 (q, 2H), 1.36 (s, 9H).
【０１１０】
実施例９Ａ
２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩
【化４８】
0005507546.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（６−アミノ−５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート（実施例８Ａ）６.７６ｇ（２４.３８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１２２ｍｌに溶解し、３０分間撹拌した。反応混合物をもとの体積の半量に濃縮し、同量のジエチルエーテルを添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、生成物５.４３ｇ（理論値の８９％）を固体として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 0.92 分. (m/z = 177 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.1 (s, 2H), 7.5 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.0 (q, 2H).
【０１１１】
実施例１０Ａ
４−（トリフルオロアセチル）モルホリン
【化４９】
0005507546.tif 000051
モルホリン１５ｇ（１７２ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン７５０ｍｌに加え、トリフルオロ酢酸無水物２９ｍｌ（２０６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１９ｍｌ（６８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸およびもう一度重炭酸ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、生成物２８ｇ（理論値の８８％）を油状物として得た。
LCMS (方法 9): Rt = 1.22 分. (m/z = 184 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 3.65 (m, 2H), 3.56 (m, 2H).
【０１１２】
実施例１１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［６−クロロ−３−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］カルバメート
【化５０】
0005507546.tif 000052
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（実施例３Ａ）８ｇ（３５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ１００ｍｌに加え、−５０℃に冷却した。ブチルリチウム（１.６Ｎ）５５ｍｌ（８７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。滴下による添加の終了後、反応をゆっくりと−１０℃に温め、０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を再度−４０℃に冷却し、ＴＨＦ４ｍｌに溶解した４−（トリフルオロアセチル）モルホリン（実施例１０Ａ）１２.８ｇ（７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を−４０℃で１時間撹拌し、次いで、−４０℃で、酢酸エチル１ｌおよび塩化アンモニウム溶液３５０ｍｌに注ぎ、抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。反応混合物をシリカゲルでクロマトグラフィーした（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）。これにより、生成物９ｇ（理論値の７９％）を油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.96 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 1.43 (s, 9H).
【０１１３】
実施例１２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］カルバメート
【化５１】
0005507546.tif 000053
ｔｅｒｔ−ブチル−［６−クロロ−３−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（実施例１１Ａ）５ｇ（１５.４ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ３７.５ｍｌに加え、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン３.２ｇ（２０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４ｍｌ（２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中、９０℃で０.５時間照射した。反応混合物を酢酸エチルと水の混合物に取った。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。反応混合物をシリカゲルでクロマトグラフィーした（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１）。これにより、生成物２.５ｇ（理論値の３４％）を固体として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 2.44 分. (m/z = 449 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 3.48 (br, s, 2H), 3.17 (br, s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 9H).
【０１１４】
実施例１３Ａ
１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩
【化５２】
0005507546.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブチル−［６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−（トリフルオロアセチル）−ピリジン−２−イル］カルバメート（実施例１２Ａ）２.５ｇ（５.５７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液１５ｍｌに溶解し、２０時間撹拌した。反応混合物をもとの体積の半量に濃縮し、同量のジエチルエーテルを添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、生成物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、生成物１.４ｇ（理論値の８９％）を固体として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 0.73 分. (m/z = 249 (M+H)+).
【０１１５】
実施例１４Ａ
４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−１,３−チアゾール−５−カルボニトリル
【化５３】
0005507546.tif 000055
４−アミノ−２−（メチルチオ）−１,３−チアゾール−５−カルボニトリル２.７ｇ（１５.７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２００ｍｌに溶解し、３−クロロ過安息香酸１１.９７ｇ（３４.７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＤＭＳＯ６ｍｌ、その後飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒の除去後に、生成物２.２２ｇ（理論値の４６％）を油状物として得、それをさらに精製せずに使用した。
LCMS (方法 3): Rt = 1.19 分. (m/z = 204 (M+H)+).
【０１１６】
実施例１５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（４−アミノ−５−シアノ−１,３−チアゾール−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化５４】
0005507546.tif 000056
４−アミノ−２−（メチルスルホニル）−１,３−チアゾール−５−カルボニトリル（実施例１４Ａ）２.２ｇ（７.２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ２４ｍｌに溶解し、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン１.７４ｇ（１０.８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ９３３ｍｇ（７.２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間１２０℃で撹拌し、反応が終了したら、水および酢酸エチルを添加した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより、生成物６３３ｍｇ（理論値の３１％）を得た。
LCMS (方法 6): Rt = 1.45 分. (m/z = 284 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (s, br, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.68 (s, 2H), 3.22 (s, br, 2H), 3.07 (dd, 2H), 1.37 (s, 9H). 
【０１１７】
実施例１６Ａ
４−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−１,３−チアゾール−５−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
【化５５】
0005507546.tif 000057
シアノピリジン（実施例２Ａ）の製造と同様に、Ｂｏｃ−保護アミン（実施例１５Ａ）１３０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸１.０５ｇ（９.１８ｍｍｏｌ）から、すべての揮発性成分の除去後に、生成物１３０ｍｇ（理論値の９６％）を得た。
LCMS (方法 4): Rt = 0.61 分. (m/z = 184 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.45 (t, 1H), 7.84 (s, br, 2H), 6.80 (s, br, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.43 (dd, 2H), 3.01 (dd, 2H). 
【０１１８】
実施例１７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５６】
0005507546.tif 000058
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート１.０ｇ（４.９９ｍｍｏｌ）および６−クロロピリジン−３−カルボニトリル１.３８３ｇ（９.９９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１.２９ｇ（９.９９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ４０ｍｌに懸濁し、マイクロ波反応器中、１４０℃で４５分間加熱した。ＤＭＳＯの殆どを混合物からクーゲルロール蒸留により除去し、水を添加し、生じた沈殿を濾過した。高真空下で乾燥させ、生成物２.２４ｇ（理論値の４６％）を得た。
LCMS (方法 3): Rt = 2.23 分. (m/z = 303 (M+H)+).
【０１１９】
実施例１８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−アミノ−５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化５７】
0005507546.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート２.１５ｇ（１０.７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（実施例７Ａ）１.５０ｇ（９.７７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１.８９ｇ（１４.７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ６ｍｌに懸濁し、マイクロ波反応器中ａｔ１３０℃で８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（４０ｍｌ）で希釈し、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした（移動相：シクロヘキサン−酢酸エチル４：１から１：１へ）。これにより、生成物２.０４ｇ（理論値の６０％）を固体として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 1.69 分. (m/z = 318 (M+H)+)
【０１２０】
実施例１９Ａ
６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩
【化５８】
0005507546.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１７Ａ）２.２４ｇ（７.４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ）４.３ｍｌに溶解し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を完全に除去した。これにより、生成物１.７４ｇ（理論値の９０％）を固体として得た。
LCMS (方法 8): Rt = 0.27 分. (m/z = 203 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.13 (m, 1H), 9.0 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.74 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.58 (s, br), 4.19 (s, br, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.7-2.81 (m, 1H), 1.82-2.0 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 1H), 1.48-1.59 (m, 1H).
【０１２１】
実施例２０Ａ
２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩
【化５９】
0005507546.tif 000061
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−アミノ−５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例７Ａ）２.００ｇ（６.３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ）４０ｍｌに溶解し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒をもとの体積の半量に濃縮し、ジエチルエーテル２０ｍｌを添加した。沈殿を濾過し、乾燥させた。これにより、生成物１.８０ｇ（理論値の１００％）を固体として得た。
LCMS (方法 8): Rt = 0.25 分. (m/z = 218 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (br m, 1H), 8.97 (br m, 1H), 8.25 (br m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40 (br s, 2H), 6.01 (d, 1H), 4.16 (br m, 1H), 3.34 (br m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.55 (m, 1H).
【０１２２】
実施例２１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６０】
0005507546.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート５６１ｍｇ（２.８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−［６−クロロ−３−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］カルバメート（実施例１１Ａ）７００ｍｇ（２.１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０.５６ｍｌ（３.２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ１４ｍｌに懸濁し、マイクロ波反応器中、９０℃で４５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｘ４０ｍｌ）で、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、希釈し、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした（移動相：シクロヘキサン−酢酸エチル５：１から１：１へ）。これにより、生成物６７０ｍｇ（理論値の６３％）を得た。
LCMS (方法 6): Rt = 2.70 分. (m/z = 489 (M+H)+)
【０１２３】
実施例２２Ａ
１−［２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩
【化６１】
0005507546.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２１Ａ）６７０ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ）２５ｍｌに溶解し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。これにより、生成物２８６ｍｇ（理論値の６４％）を固体として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 0.81 分. (m/z = 289 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.26 (br s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 8.8.34 (br s, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.22 (br, 2H), 6.03 (d, 1H), 4.25 (br m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.56 (m, 1H).
【０１２４】
実施例２３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−プロパノイルピリジン−２−イル）カルバメート
【化６２】
0005507546.tif 000064
アルゴン下、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（実施例３Ａ）７.００ｇ（３０.６ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ９０ｍｌに加え、−５０℃に冷却した。ブチルリチウム（１.６Ｍ、ヘキサン中）４７.８ｍｌ（７６.５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。滴下による添加の終了後、反応をゆっくりと０℃に温め、０℃で１時間維持した。次いで、混合物を再度−４０℃に冷却し、ＴＨＦ１０ｍｌに溶解したＮ−プロピオニルモルホリン９.８５ｇ（６１.２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を−４０℃でさらに１時間撹拌し、次いで、−４０℃で、酢酸エチル１ｌおよび塩化アンモニウム溶液３５０ｍｌに注ぎ、有機相を分離し、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーした（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から１：１へ）。これにより、生成物２８００ｍｇ（理論値の３２％）を得た。
LCMS (方法 6): Rt = 2.13 分. (m/z = 283 (M-H)-)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (br s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 2.94 (q, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.06 (t, 3H).
【０１２５】
実施例２４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−プロパノイルピリジン−２−イル］カルバメート
【化６３】
0005507546.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−プロパノイルピリジン−２−イル）カルバメート（実施例２３Ａ）７３０ｍｇ（２.４ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ７ｍｌに加え、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン５１２ｍｇ（３.２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６４０μｌ（３.７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中、９０℃で４５分間照射した。反応混合物を酢酸エチルと水の混合物に取った。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。反応混合物をシリカゲルでクロマトグラフィーした（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→１：１）。これにより、生成物５３０ｍｇ（理論値の５３％）を固体として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 2.19 分. (m/z = 409 (M+H)+).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.47 (s, 1H), 7.93 (br m, 1H), 7.64 (br m, 1H), 6.82 (br s, 1H), 6.15 (d, 1H), 3.43 (br m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.83 (q, 2H), 2.56 (br s, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.03 (t, 3H). 
【０１２６】
実施例２５Ａ
１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩
【化６４】
0005507546.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブチル［６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−プロパノイルピリジン−２−イル］カルバメート（実施例２４Ａ）５３０ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）をジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ）１５ｍｌに溶解し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。これにより、生成物２９０ｍｇ（理論値の９１％）を固体として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 1.15 分. (m/z = 309 (M+H)+)
【０１２７】
実施例２６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−プロパノイルピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６５】
0005507546.tif 000067
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート６１０ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−３−プロパノイルピリジン−２−イル）カルバメート（実施例２３Ａ）７００ｍｇ（２.３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン６１０μｌ（３.５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ７ｍｌに懸濁し、マイクロ波反応器中、９０℃で４５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｘ４０ｍｌ）で、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、希釈し、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした（移動相：シクロヘキサン−酢酸エチル５：１から１：１へ）。これにより、生成物３８０ｍｇ（理論値の３５％）を得た。
LCMS (方法 6): Rt = 2.42 分. (m/z = 449 (M+H)+)
【０１２８】
実施例２７Ａ
１−［２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル］プロパン−１−オン塩酸塩
【化６６】
0005507546.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−プロパノイルピリジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２６Ａ）３８０ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ）１０ｍｌに溶解し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。これにより、生成物１７０ｍｇ（理論値の７０％）を固体として得た。
LCMS (方法 9): Rt = 0.95 分. (m/z = 249 (M+H)+)
【０１２９】
実施例２８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化６７】
0005507546.tif 000069
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート５００ｍｇ（２.１１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン７７２ｍｇ（４.２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１.０５ｍｌ（６.３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ１８ｍｌに懸濁し、マイクロ波反応器中、１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した。これにより、生成物６００ｍｇ（理論値の８１％）を固体として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 1.77 分. (m/z = 338 (M+H)+)
【０１３０】
実施例２９Ａ
３−ニトロ−Ｎ６−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−２,６−ジアミン塩酸塩
【化６８】
0005507546.tif 000070
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２８Ａ）６１０ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ）４０ｍｌに溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を完全に除去した。これにより、粗生成物６６２ｍｇを得た。
LCMS (方法 4): Rt = 0.86 分. (m/z = 238 (M+H)+)
【０１３１】
実施例３０Ａ
３−アミノ−３−（２,４−ジクロロフェニル）アクリロニトリル
【化６９】
0005507546.tif 000071
アルゴン下、ジイソプロピルアミン９０ｇ（８８９.４６ｍｍｏｌ）を、先ず、メカニカルスターラーを備えた三口フラスコ中のＴＨＦ１６６０ｍｌに−７０℃で加えた。Ｎ−ブチルリチウム溶液（２.５Ｍ、ヘキサン中、７５８.６６ｍｍｏｌ）１２４.６６ｍｌを、温度が−６０℃を超えない速度で、滴下して添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ３４０ｍｌ中のアセトニトリル３２.２２ｇ（７８４.８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと滴下して添加し、懸濁液を３０分間撹拌した。ＴＨＦ３４０ｍｌ中の２,４−ジクロロベンゾニトリル９０ｇ（５２３.２１ｍｍｏｌ）の溶液を、次いで、滴下して添加し、混合物を−７０℃で２０分間撹拌した。混合物をゆっくりと室温に温まらせ、室温でさらに１６時間撹拌した。水６００ｍｌを添加し、ＴＨＦの殆どを留去し、水およびジクロロメタンを添加した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒の除去により結晶を得、それをジエチルエーテルでのトリチュレートにより精製した。これにより、生成物７６.５ｇ（理論値の６９％）を固体として得た。
LCMS (方法 5): Rt = 3.07 分. (m/z = 213 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.02 (s, 幅広い, 2H), 3.79 (s, 1H).
【０１３２】
実施例３１Ａ
（２Ｚ）−３−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エノニトリル
【化７０】
0005507546.tif 000072
アルゴン下、ジイソプロピルアミン２８.１ｇ（２７８ｍｍｏｌ）を、先ず、メカニカルスターラーを備えた三口フラスコ中のＴＨＦ４５０ｍｌに−７０℃で加えた。Ｎ−ブチルリチウム溶液（１.６Ｍ、ヘキサン中、２３７ｍｍｏｌ）１４８ｍｌを、温度が−６０℃を超えない速度で滴下して添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ１００ｍｌ中のアセトニトリル１２.９ｍｌ（２４５ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと滴下して添加し、懸濁液を３０分間撹拌した。ＴＨＦ１００ｍｌ中の４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル２８ｇ（１６４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を−７０℃で２０分間撹拌した。混合物をゆっくりと室温に温まらせ、室温でさらに１６時間撹拌した。水１５０ｍｌを添加し、ＴＨＦの殆どを留去し、水およびジクロロメタンを添加した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒の除去により結晶を得、それをジエチルエーテルでのトリチュレートにより精製した（４０ｍｌで１回、２０ｍｌで２回）。結晶を濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、生成物２７ｇ（理論値の７８％）を固体として得た。
LCMS (方法 9): Rt = 2.05 分. (m/z = 213 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.79 (s, 4H), 7.98 (br s, 1H), 4.30 (s, 1H).
【０１３３】
実施例３２Ａ
エチル［２−シアノ−１−（２,４−ジクロロフェニル）エテニル］カルバメート
【化７１】
0005507546.tif 000073
ナトリウム４.８５ｇ（２１１ｍｍｏｌ）を、エタノール（２６０ｍｌ）に溶解し、３−アミノ−３−（２,４−ジクロロフェニル）アクリロニトリル３０.０ｇ（１４１ｍｍｏｌ）および炭酸ジエチル３６.５９ｇ（３１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を還流下で４時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加し、ｐＨを濃塩酸でｐＨ＝５に調節した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル７：１から１：１へ）。生成物は、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１中でＲｆ＝０.５であった。これにより、生成物１７.１ｇ（理論値の４３％）を得た。
LCMS (方法 6): Rt = 1.87 分. (m/z = 285 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.35 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.13 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
【０１３４】
実施例３３Ａ
エチル｛２−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エテニル｝カルバメート
【化７２】
0005507546.tif 000074
ナトリウム４.８８ｇ（２１２ｍｍｏｌ）を、エタノール（２６０ｍｌ）に溶解し、３−アミノ−３−（２,４−ジクロロフェニル）アクリロニトリル３０.０ｇ（１４１ｍｍｏｌ）および炭酸ジエチル３６.７５ｇ（３１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を還流下で５時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加し、ｐＨを２Ｍ塩酸でｐＨ＝５に調節した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーした（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル９：１から２：１へ）。これにより、生成物１３.３ｇ（理論値の３３％）をＥおよびＺ異性体の混合物として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 1.92 分. (m/z = 285 (M+H)+)
【０１３５】
実施例３４Ａ
（２Ｚ）−３−アミノ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロプ−２−エノニトリル
【化７３】
0005507546.tif 000075
アルゴン下、ジイソプロピルアミン３５.３ｇ（２７３ｍｍｏｌ）を、先ず、メカニカルスターラーを備えた三口フラスコ中のＴＨＦ４５０ｍｌに−７０℃で加えた。Ｎ−ブチルリチウム溶液（１.６Ｍ、ヘキサン中、２３７ｍｍｏｌ）１４５ｍｌを、温度が−６０℃を超えない速度で滴下して添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ１００ｍｌ中のアセトニトリル１２.７ｍｌ（２４１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下して添加し、懸濁液を３０分間撹拌した。ＴＨＦ１００ｍｌ中の２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル２５ｇ（１６０.７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を−７０℃で２０分間撹拌した。混合物をゆっくりと室温に温まらせ、室温でさらに１６時間撹拌した。水１５０ｍｌを添加し、ＴＨＦの殆どを留去し、水およびジクロロメタンを添加した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒の除去により、油状物を得た。ジイソプロピルエーテルでのトリチュレートおよび続く吸引濾過により、固体を得ることができた。高真空下で乾燥させ、生成物１２.５８ｇ（理論値の３６％）を得た。これは、ＥおよびＺ異性体の混合物であり、さらに精製せずに使用した。
LCMS (方法 8): Rt (異性体 1) = 0.83 分. (m/z = 197 (M+H)+); Rt (異性体 2) = 1.02 分. (m/z = 197 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.52 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.99 (s, br, 2H), 3.77 (s, 1H).
【０１３６】
実施例３５Ａ
（２Ｚ）−３−アミノ−３−（２,４−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エノニトリル
【化７４】
0005507546.tif 000076
アルゴン下、ジイソプロピルアミン１３.３ｇ（１３２ｍｍｏｌ）を、先ず、メカニカルスターラーを備えた三口フラスコ中のＴＨＦ３５０ｍｌに−７０℃で加えた。Ｎ−ブチルリチウム溶液（１.６Ｍ、ヘキサン中、１１２.８ｍｍｏｌ）７０.５ｍｌを、温度が−６０℃を超えない速度で滴下して添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ３７ｍｌ中のアセトニトリル６.１４ｍｌ（１１６.７ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと滴下して添加し、懸濁液を３０分間撹拌した。ＴＨＦ７３ｍｌ中の２,４−ジフルオロベンゾニトリル１１.０４ｇ（７７.８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、混合物を−７０℃で９０分間撹拌した。混合物を室温に温まらせた。水４７０ｍｌを添加し、ＴＨＦの殆どを留去し、水および酢酸エチルを添加した。有機相を水各１５０ｍｌで２回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液１１０ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、固体を得た。ジイソプロピルエーテルでのトリチュレートおよび続く吸引濾過により、生成物を得ることができた。高真空下で乾燥させ、生成物７.２４ｇ（理論値の５１％）を得た。これは、ＥおよびＺ異性体の混合物であり、さらに精製せずに使用した。
LCMS (方法 6): Rt (異性体 1) = 1.14 分. (m/z = 181 (M+H)+); Rt (異性体 2) = 1.45 分. (m/z = 181 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.48-7.56 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.15 (dt, 1H), 6.94 (s, br, 2H), 3.95 (s, 1H).
【０１３７】
実施例３６Ａ
エチル［（Ｚ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シアノエテニル］カルバメート
【化７５】
0005507546.tif 000077
４０℃で、ナトリウム９８２ｍｇ（４２.７ｍｍｏｌ）をエタノール（５３ｍｌ）に溶解した。３−アミノ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロプ−２−エノニトリル５.６ｇ（２８.５ｍｍｏｌ）および炭酸ジエチル７.４ｇ（６２.７ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を還流下で４時間撹拌した。酢酸エチル２００ｍｌおよび水１５０ｍｌを反応混合物に添加し、ｐＨを塩酸でｐＨ＝５に調節した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。溶媒を除去し、生成物６.７７ｇ（理論値の８８％）をＥおよびＺ異性体の混合物として得た。
LCMS (方法 8): Rt (異性体 1) = 0.99 分. (m/z = 269 (M+H)+); Rt (異性体 2) = 1.10 分. (m/z = 269 (M+H)+)
【０１３８】
実施例３７Ａ
エチル［（Ｚ）−２−シアノ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）エテニル］カルバメート
【化７６】
0005507546.tif 000078
４０℃で、ナトリウム７６９ｍｇ（３３.４４ｍｍｏｌ）をエタノール（４１ｍｌ）に溶解した。３−アミノ−３−（２,４−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エノニトリル４.１４ｇ（２２.２９ｍｍｏｌ）および炭酸ジエチル５.７９ｇ（４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を還流下で４時間撹拌した。酢酸エチル２００ｍｌおよび水１５０ｍｌを反応混合物に添加し、ｐＨを塩酸でｐＨ＝５に調節した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、白色沈殿を吸引濾過した。母液を分取ＨＰＬＣ（方法１１）で分離することにより、さらなる生成物を得た。高真空下で乾燥させ、全部で４.９２ｇ（理論値の４９％）の生成物をＥおよびＺ異性体の混合物として得、これをさらに精製せずに使用した。
LCMS (方法 9): Rt (異性体 1) = 1.66 分. (m/z = 253 (M+H)+); Rt (異性体 2) = 1.87 分. (m/z = 253 (M+H)+)
【０１３９】
実施例３８Ａ
１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−カルボヒドラジド
【化７７】
0005507546.tif 000079
エチル１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−カルボキシレート３.６０ｇ（１８.１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物１.００ｇ（１９.９ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール１５ｍｌに加え、還流で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を凍結乾燥した。粗生成物をジエチルエーテル（２５ｍｌ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥させた。これにより、生成物１.９１ｇ（理論値の５７％）を得た。
GC/MS (方法 10): Rt = 5.68 分. (m/z = 185 (M+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.90 (s, 1H), 4.15 (br, 2H), 2.76 (br d, 2H), 2.64 (五重線t, 1H), 2.06-1.95 (m, 3H), 1.63-1.47 (m, 4H), 0.94 (d, 6H).
【０１４０】
実施例３９Ａ
７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化７８】
0005507546.tif 000080
還流冷却器および塩化カルシウムで満たした乾燥管を備えた丸底フラスコ中、エチル［２−シアノ−１−（２,４−ジクロロフェニル）エテニル］カルバメート５００ｍｇ（１.７０ｍｍｏｌ）および１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−カルボヒドラジド（実施例３８Ａ）３１０ｍｇ（１.７０ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリドン２ｍｌに溶解し、反応混合物を１６０℃で３時間撹拌した。反応溶液を１００℃に冷却し、水（２０ｍｌ）を添加し、次いで、混合物を室温に冷却し、１５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を塩基性酸化アルミニウムでクロマトグラフィーした（移動相ジクロロメタン／メタノール１０：１、次いで、ジクロロメタン／メタノール／１７％濃度アンモニア水溶液１５：２：０.２）。これにより、生成物２.５５ｇ（理論値の７８％）を得た。
LCMS (方法 8): Rt = 0.75 分. (m/z = 406 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.38 (s, 1H), 10.42 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.66 (d, 1H) 6.86 (s, 1H), 3.46 (m, 3H), 3.22-3.07 (m, 3H), 2.24 (m, 4H), 1.32 (d, 6H).
【０１４１】
実施例４０Ａ
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン
【化７９】
0005507546.tif 000081
７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［１−（１−メチルエチル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン５３０ｍｇ（１.３０ｍｍｏｌ）を、先ず、オキシ塩化リン（１６ｍｌ）に加え、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム１.１９ｇ（５.２２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１２０℃で２.５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムをｐＨ７に達するまで添加した。混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、生成物５０２ｍｇ（理論値の８９％）を固体として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 1.26 分. (m/z = 424 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.29 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 3.52 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.31 (d, 6H).
【０１４２】
実施例４１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジニルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８０】
0005507546.tif 000082
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１,４−ジカルボキシレート１０.０ｇ（３８.９ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール３５ｍｌに加え、ヒドラジン水和物３.８ｍｌ（３.９０ｇ、７８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。混合物を還流で９時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ヒドラジン水和物１.９ｍｌ（３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を還流でさらに２４時間撹拌した。溶媒を濃縮し、エタノール（５０ｍｌ）を添加し、混合物を再度濃縮した。ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を超音波浴中で５分間撹拌した。生成物を濾過し、乾燥させた。これにより、生成物９.２０ｇ（理論値の９７％）を得た。
LCMS (方法 6): Rt = 0.95 分. (m/z = 244 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.99 (s, 1H), 4.17 (br, 2H), 3.95 (br d, 2H), 2.71 (br, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (m, 11H).
【０１４３】
実施例４２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【化８１】
0005507546.tif 000083
還流冷却器および塩化カルシウムで満たした乾燥管を備えた丸底フラスコ中、エチル［２−シアノ−１−（２,４−ジクロロフェニル）エテニル］カルバメート５.８６ｇ（２０.６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジニルカルボニル）ピペリジン−１−カルボキシレート５.００ｇ（２０.６ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリドン１１ｍｌに溶解し、反応混合物を１５０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を超音波浴中でさらに２分間撹拌した。固体を吸引濾過し、高真空下で乾燥させた。これにより、生成物７.２３ｇ（理論値の７６％）を得た。
LCMS (方法 3): Rt = 2.36 分. (m/z = 464 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.35 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.96 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
【０１４４】
実施例４３Ａ
７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩
【化８２】
0005507546.tif 000084
ｔｅｒｔ−ブチル４−［７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］−ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例４２Ａ）８.４７ｇ（１８.２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（４Ｍ、９０ｍｌ）塩化水素を、室温で３時間撹拌し、次いで、溶媒をもとの体積の半量に濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加し、反応混合物をさらに２分間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させた。これにより、生成物７.２２ｇ（理論値の９９％）を得た。
LCMS (方法 6): Rt = 0.80 分. (m/z = 364 (M+H)+)
【０１４５】
実施例４４Ａ
２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化８３】
0005507546.tif 000085
７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩１.００ｇ（２.５０ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラー・シーブ（１ｇ）を、先ず、乾燥メタノール１５ｍｌおよび酢酸（１.４３ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）に加え、次いで、［（１−エトキシ−１−シクロプロピル）オキシ］−トリメチルシラン３.０１ｍｌ（２.６１ｇ、１５ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム６９０ｍｇ（１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、反応混合物を濾過した。ジクロロメタン５０ｍｌおよび水５０ｍｌを濾液に添加し、混合物を抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、生成物５４０ｍｇ（理論値の５３％）を得た。
LCMS (方法 6): Rt = 0.87 分. (m/z = 404 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.0 (br, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.37 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.76 (m, 2H), 0.69 (m, 2H).
【０１４６】
実施例４５Ａ
５−クロロ−２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン
【化８４】
0005507546.tif 000086
２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（実施例４４Ａ）４５０ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）を、先ず、オキシ塩化リン（１０ｍｌ）に加え、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム１.０１ｇ（４.４５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１２０℃で２.５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ、固体の重炭酸ナトリウムを、ｐＨ７に達するまで添加した。混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。反応混合物をアセトニトリルに取り、分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した。凍結乾燥により、生成物２３８ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
LCMS (方法 8): Rt = 1.00 分. (m/z = 422 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.05 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.84 (m, 2H). 3H は、水のシグナルで隠れている。
【０１４７】
実施例４６Ａ
２−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩
【化８５】
0005507546.tif 000087
７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩１.００ｇ（２.５０ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＦ（６ｍｌ）に加え、１−ブロモメチルシクロプロパン２６８μｌ（２.７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム７５９ｍｇ（５.４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで、溶液を濾過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（７５ｍｌ）を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（２回、１５ｍｌ）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。生成物をアセトニトリルに取り、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した。これにより、生成物４１３ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
LCMS (方法 9): Rt = 1.25 分. (m/z = 364 (M-HCl+H)+)
【０１４８】
実施例４７Ａ
５−クロロ−２−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン
【化８６】
0005507546.tif 000088
２−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（実施例４６Ａ）３５６ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）を、先ず、オキシ塩化リン（６ｍｌ）に加え、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム７７５ｍｇ（３.４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で２.５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムをｐＨ７に達するまで添加した。混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、生成物３０７ｍｇ（理論値の８３％）を固体として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 1.30 分. (m/z = 436 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.18 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.355-2.0 (m, 6H), 0.87 (m, 2H), 0.49 (m, 2H), 0.40 (m, 1H), 0.13 (m, 2H).
【０１４９】
実施例４８Ａ
７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化８７】
0005507546.tif 000089
０℃で、７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩５００ｍｇ（１.２５ｍｍｏｌ）を、先ず、メタノール（４ｍｌ）に加え、３Åモレキュラー・シーブ（５０ｍｇ）、ホルマリン（２１０μｌ、７.５０ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（４７０ｍｇ、７.５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）および水（７５ｍｌ）を濾液に添加した。混合物を抽出し、有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。これにより、粗生成物２７４ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
LCMS (方法 8): Rt = 0.74 分. (m/z = 378 (M+H)+)
【０１５０】
実施例４９Ａ
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン
【化８８】
0005507546.tif 000090
７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（実施例４８Ａ）２７０ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、先ず、オキシ塩化リン（２ｍｌ）に加え、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム６５０ｍｇ（２.９０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムをｐＨ７に達するまで添加した。固体を吸引濾過し、乾燥させた。これにより、生成物１９０ｍｇ（理論値の６５％）を固体として得た。
LCMS (方法 8): Rt = 0.98 分. (m/z = 396 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.47 (br, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 2H), 2.79 (d, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.32 (m, 3H), 2.14 (m, 2H).
【０１５１】
実施例５０Ａ
７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化８９】
0005507546.tif 000091
エチル［（Ｚ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シアノエテニル］カルバメート（実施例３６Ａ）１.５ｇ（５.１４ｍｍｏｌ）および１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−カルボヒドラジド（実施例３８Ａ）９５２ｍｇ（５.１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリドン２７ｍｌに溶解し、混合物をアルゴン下で、油浴温度１６０℃で、塩化カルシウムの乾燥管を備えたフラスコ中で、３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、少量の水で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。これにより、生成物１.２５ｇ（理論値の６１％）を得た。
LCMS (方法 8): Rt = 0.68 分. (m/z = 390 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.59-7.68 (m, 2H), 7.37 (dt, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.30 (s, br, 1H), 2.9-3.1 (m, 2H), 2.77-2.9 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.04 (d, 2H), 1.79 (dd, 2H), 1.04 (d, 6H).
【０１５２】
実施例５１Ａ
７−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化９０】
0005507546.tif 000092
エチル［（Ｚ）−２−シアノ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）エテニル］カルバメート（実施例３７Ａ）２.０ｇ（４.１２ｍｍｏｌ）および１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−カルボヒドラジド（実施例３８Ａ）９１６ｍｇ（４.９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリドン２４ｍｌに溶解し、混合物を、アルゴン下で、油浴温度１６０℃で、塩化カルシウムの乾燥管を備えたフラスコ中で、６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回、各５０ｍｌ）、合わせた有機相から溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した。これにより、生成物６６０ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
LCMS (方法 6): Rt = 0.63 分. (m/z = 374 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 7.83 (dd, 1H), 7.41 (dt, 1H), 7.23 (dt, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.93-3.1 (m, 3H), 2.81-2.93 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.84 (dd, 2H), 1.08 (d, 6H).
【０１５３】
実施例５２Ａ
５−クロロ−７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩
【化９１】
0005507546.tif 000093
塩化ホスホリル４.５ｍｌを、７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（実施例５０Ａ）１.２５ｇ（３.２ｍｍｏｌ）に添加し、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム１.４６ｇ（６.４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、注意深く、激しく撹拌しながら、氷に添加した。混合物をさらに１０分間撹拌した。３回、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相から溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、生成物７１５ｍｇ（理論値の５５％）を得た。
LCMS (方法 3): Rt = 1.41 分. (m/z = 408 (M+H)+)
【０１５４】
実施例５３Ａ
５−クロロ−７−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩
【化９２】
0005507546.tif 000094
塩化ホスホリル４.５ｍｌを、７−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（実施例５１Ａ）６７０ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）に添加し、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム７８５ｍｇ（３.４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、注意深く、激しく撹拌しながら、氷に添加した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相から溶媒を除去し、さらに精製せずに使用した。これにより、生成物５９０ｍｇ（理論値の８０％）を得た。
LCMS (方法 3): Rt = 1.39 分. (m/z = 392 (M+H)+)            
【０１５５】
実施例５４Ａ
エチル｛４−［７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アセテート
【化９３】
0005507546.tif 000095
ＤＭＦ（６ｍｌ）中の７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン塩酸塩（実施例４３Ａ）１.００ｇ（２.５０ｍｍｏｌ）に、エチル１−ブロモアセテート３３２μｌ（３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム８６２ｍｇ（６.２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで、溶液を濾過し、酢酸エチルおよび水を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（２回、１５ｍｌ）。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮した。生成物を珪藻土にアプライし、ジクロロメタン／メタノール（７０：３０）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィーした。これにより、生成物５０５ｍｇ（理論値の４５％）を得た。
LCMS (方法 8): Rt = 0.79 分. (m/z = 450 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.29 (s, br, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.32 (s, br, 2H), 2.87-2.94 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.36 (dt, 2H), 1.95-2.02 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 2H), 1.20 (t, 3H).
【０１５６】
実施例５５Ａ
エチル｛４−［５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アセテート
【化９４】
0005507546.tif 000096
塩化ホスホリル５ｍｌを、エチル｛４−［７−（２,４−ジクロロフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］−ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アセテート（実施例５４Ａ）５００ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）に添加し、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム１.０１ｇ（４.４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で２.５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、注意深く、激しく撹拌しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加した。ｐＨを固体重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ＝７に調節した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで溶媒を除去した。さらに精製せずに、生成物５０６ｍｇ（理論値の８８％）を得た。
LCMS (方法 3): Rt = 1.59 分. (m/z = 468 (M+H)+)
【０１５７】
実施例５６Ａ
エチル（４−｛５−［（２−｛［６−アミノ−５−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）アセテート
【化９５】
0005507546.tif 000097
エチル｛４−［５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アセテート（実施例５５Ａ）１２０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）、１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例１３Ａ）７８.７ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.２４ｍｌ（１.３８ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物をマイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物１４１ｍｇ（理論値の９０％）を固体として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 1.58 分. (m/z = 680 (M+H)+)
【０１５８】
実施例５７Ａ
エチル｛４−［５−（｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アセテート
【化９６】
0005507546.tif 000098
エチル｛４−［５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アセテート（実施例５５Ａ）１２０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）、６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例２Ａ）５４.９ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.２４ｍｌ（１.３８ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ２.３３ｍｌに加えた。混合物をマイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物１１３ｍｇ（理論値の７７％）を固体として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 1.41 分. (m/z = 594 (M+H)+)
【０１５９】
例示的実施態様
実施例１
１−（２−アミノ−６−｛［２−（｛７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］−ピリミジン−５−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロエタノン
【化９７】
0005507546.tif 000099
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩（実施例４０Ａ）２５０ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）、１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例１３Ａ）２０１ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.６１５ｍｌ（３.５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ４ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物２１０ｍｇ（理論値の５６％）を固体として得た。
LCMS (方法 8): Rt = 1.15 分. (m/z = 636 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.64 (br, 1H), 8.37 (t, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.91 (d, 1H), 3.87-3.75 (br m, 4H), 3.46 (m, 4H), 3.28-3.07 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 1.33 (d, 6H).
【０１６０】
実施例２
２−アミノ−６−｛［２−（｛７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］−ピリミジン−５−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル
【化９８】
0005507546.tif 000100
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩（実施例４０Ａ）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例９Ａ）３０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１２５ｍｌ（３.５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物４５ｍｇ（理論値の６８％）を固体として得た。
LCMS (方法 3): Rt = 1.63 分. (m/z = 565 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.21 (br, 1H), 8.37 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.38 (br, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.82 (br, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.41 (m, 1H), 2.27 (m, 4H), 1.32 (d, 6H).
【０１６１】
実施例３
６−｛［２−（｛７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル
【化９９】
0005507546.tif 000101
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩（実施例４０Ａ）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）、６−［（２−アミノエチル）−アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例２Ａ）２８ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１２５ｍｌ（３.５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物４８ｍｇ（理論値の７４％）を固体として得た。
LCMS (方法 8): Rt = 1.06 分. (m/z = 550 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.17 (br, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.88 (br, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.60-7.49 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 6.50 (br, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.29-3.11 (m, 4H), 2.41 (m, 1H), 2.26 (m, 4H), 1.32 (d, 6H).
【０１６２】
実施例４
１−（２−アミノ−６−｛［２−（｛７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］−ピリミジン−５−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン
【化１００】
0005507546.tif 000102
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩（実施例４０Ａ）３０ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）、１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロパン−１−オン塩酸塩（実施例２５Ａ）２１ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７５μｌ（０.４ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物２１ｍｇ（理論値の５０％）を固体として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 1.19 分. (m/z = 596 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.06 (br, 1H), 8.36 (br, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.44 (br m, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.75 (br, 1H), 3.90-3.71 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 3.27-3.12 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.33-2.16 (m, 4H), 1.33 (d, 6H), 1.06 (t, 3H).
【０１６３】
実施例５
１−｛２−アミノ−６−［（１−｛７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］−ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン
【化１０１】
0005507546.tif 000103
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン３０ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）、１−［２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例２２Ａ）２８ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７５μｌ（０.４ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物２０ｍｇ（理論値の４２％）を固体として得た。
LCMS (方法 9): Rt = 2.16 分. (m/z = 676 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.59 (br, 1H), 8.51 (br, 1H), 8.02 (br, 1H), 7.77-7.67 (m, 3H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 5.95 (d, 1H), 4.36-4.23 (m, 2H), 3.48 (m, 1H) 3.41 (m, 2H), 3.22-3.04 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.29 (d, 6H). 数々の他のシグナルが、水のシグナルの下に隠れている。
【０１６４】
実施例６
１−｛２−アミノ−６−［（１−｛７−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］−ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝プロパン−１−オン
【化１０２】
0005507546.tif 000104
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン３０ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）、１−［２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル］プロパン−１−オン塩酸塩（実施例２７Ａ）２４ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７５μｌ（０.４ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物２０ｍｇ（理論値の４２％）を固体として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 1.35 分. (m/z = 636 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.84 (br, 1H), 7.90 (br, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.96 (br, 1H), 4.45-4.27 (br, 2H), 4.20-4.03 (br, 2H), 3.51-3.38 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.29-1.96 (m, 8H), 1.77 (m, 2H), 1.29 (d, 6H), 1.06 (t, 3H).
【０１６５】
実施例７
１−（２−アミノ−６−｛［２−（｛７−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］−ピリミジン−５−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩
【化１０３】
0005507546.tif 000105
５−クロロ−７−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩（実施例５３Ａ）５５ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）、１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例１３Ａ）４８.９ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１４７ｍｌ（０.８４ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物２１ｍｇ（理論値の２３％）を固体として得た。
LCMS (方法 3): Rt = 1.71 分. (m/z = 604 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.12 (s, br, 1H), 8.29 (t, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.29-7.43 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 5.81 (d, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.42-3.55 (m, 4H), 3.08-3.28 (m, 4H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.13-2.31 (m, 4H), 1.31 (d, 6H).
【０１６６】
実施例８
６−［（１−｛７−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１０４】
0005507546.tif 000106
５−クロロ−７−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩（実施例５３Ａ）８０ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）、６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（実施例１９Ａ）６０.９ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.２１ｍｌ（１.２３ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物３９ｍｇ（理論値の３３％）を固体として得た。
LCMS (方法 9): Rt = 1.83 分. (m/z = 558 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.38 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.23 (dt, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.13-4.28 (m, 2H), 3.87-3.98 (m, 1H), 2.82 (d, 2H), 2.6-2.72 (m, 3H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.6-1.78 (m, 4H), 0.98 (d, 6H).
【０１６７】
実施例９
２−アミノ−６−［（１−｛７−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］−ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１０５】
0005507546.tif 000107
５−クロロ−７−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩（実施例５３Ａ）８０ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（実施例２０Ａ）６９.１ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.２１３ｍｌ（１.２３ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物３４ｍｇ（理論値の２８％）を固体として得た。
LCMS (方法 9): Rt = 1.79 分. (m/z = 573 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.11 (dd, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.19-7.3 (m, 2H), 7.04-7.16 (s, br, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.76 (s, br, 1H), 4.08-4.45 (m, br, 3H), 3.78-3.95 (m, br, 2H), 2.79-2.88 (m, 3H), 2.65-2.77 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.89-2.04 (m, 4H), 1.6-1.78 (m, 4H), 0.99 (d, 6H).
【０１６８】
実施例１０
１−｛２−アミノ−６−［（１−｛７−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］−ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン
【化１０６】
0005507546.tif 000108
５−クロロ−７−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン８０ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）、１−［２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例２２Ａ）８１.２ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.２１３ｍｌ（１.２３ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物５６ｍｇ（理論値の４２％）を固体として得た。
LCMS (方法 3): Rt = 1.84 分. (m/z = 644 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.52 (s, br, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.65 (s, br, 1H), 7.36-7.49 (m, 3H), 7.18 (t, 1H), 5.88 (d, 1H), 4.33-4.51 (m, br, 2H), 4.07-4.22 (m, 2H), 3.44-3.57 (m, 1H), 2.7-2.81 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.08-2.2 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.57-1.78 (m, 4H), 0.94 (d, 6H).
【０１６９】
ラセミの１−｛２−アミノ−６−［（１−｛７−（２,４−ジフルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］−ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン（実施例１０）のエナンチオマー分離を、以下の条件下で実施した：
実施例１０（４６ｍｇ）のサンプルを、２−プロパノールに溶解し、Daicel Chiralpak AS-H, 5μm, 250 mm x 20 mm カラムでクロマトグラフィーした（流速：１５ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出；注入量：１０００μｌ；溶離剤：イソヘキサン：２−プロパノール＋０.２％ジエチルアミン（７０：３０）、温度：４０℃）。２つの画分を単離した：
実施例Ｅｎｔ−Ａ−１０：生成物１４ｍｇを＞９９％ｅｅで単離した。
保持時間４.２５分
実施例Ｅｎｔ−Ｂ−１０：生成物２０ｍｇを＞９９％ｅｅで単離した。
保持時間６.０１分
【０１７０】
実施例１１
６−｛［２−（｛７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩
【化１０７】
0005507546.tif 000109
５−クロロ−７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩（実施例５２Ａ）５５ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）、６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（実施例２Ａ）２７.３ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１２ｍｌ（０.６９ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物２８ｍｇ（理論値の４３％）を固体として得た。
LCMS (方法 8): Rt = 1.01 分. (m/z = 534 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.19 (s, br, 1H), 8.3-8.39 (m, 1H), 7.93 (s, br, 1H), 7.51-7.67 (m, 3H), 7.26-7.36 (dt, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.50 (s, br, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.1-3.29 (m, 3H), 2.38-2.43 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 4H), 1.31 (d, 6H).
【０１７１】
実施例１２
２−アミノ−６−［（１−｛７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］−ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１０８】
0005507546.tif 000110
５−クロロ−７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩（実施例５２Ａ）８０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（実施例２０Ａ）５６.３ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１７ｍｌ（０.９９ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物４７ｍｇ（理論値の４４％）を固体として得た。
LCMS (方法 3): Rt = 1.66 分. (m/z = 589 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.87 (s, br, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 5.85 (s, br, 1H), 4.2-4.6 (m, 4H), 4.7-4,9 (m, 2H), 3.4-3.54 (m, 3H), 3.05-3.20 (m, 3H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 2H), 2.06-2.17 (m, 2H), 1.92-2.06 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.31 (d, 6H).
【０１７２】
実施例１３
１−｛２−アミノ−６−［（１−｛７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン
【化１０９】
0005507546.tif 000111
５−クロロ−７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩８０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）、１−［２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル］−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例２２Ａ）６４.９ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１７ｍｌ（０.９９ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物３２ｍｇ（理論値の２８％）を固体として得た。
LCMS (方法 3): Rt = 1.84 分. (m/z = 660 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.50 (s, br, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.64 (s, br, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.27-7.38 (m, 2H), 5.91 (d, 1H), 4.2-4.4 (m, br, 3H), 4.02-4.13 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.09-2.2 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.58-1.77 (m, 4H), 0.94 (d, 6H).
【０１７３】
ラセミの１−｛２−アミノ−６−［（１−｛７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン（実施例１３）のエナンチオマー分離を、以下の条件下で実施した：
実施例１３（２２ｍｇ）のサンプルを２−プロパノール１ｍｌに溶解し、Daicel Chiralpak AS-H, 5μm, 250 mm x 20 mm カラムでクロマトグラフィーした（流速：１５ｍｌ／分；２２０ｎｍで検出；注入量：１０００μｌ；溶離剤：イソヘキサン：２−プロパノール＋０.２％ジエチルアミン（７０：３０）、温度：４０℃）。２つの画分を単離した：
実施例Ｅｎｔ−Ａ−１３：生成物１２ｍｇを＞９９％ｅｅで単離した。
保持時間４.２５分
実施例Ｅｎｔ−Ｂ−１３：生成物１７ｍｇを＞９９％ｅｅで単離した。
保持時間６.０１分
【０１７４】
実施例１４
６−［（１−｛７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１１０】
0005507546.tif 000112
５−クロロ−７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩（実施例５２Ａ）８０ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）、６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（実施例１９Ａ）５０ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１７ｍｌ（０.９９ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物３９ｍｇ（理論値の３７％）を固体として得た。
LCMS (方法 9): Rt = 1.87 分. (m/z = 574 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.78 (s, br, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.53-7.67 (m, 3H), 7.3-7.4 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 4.2-4.5 (m, 3H), 4.14 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.25-3.4 (m, 2H), 3.08-3.2 (m, 3H), 2.25-2.36 (m, 1H), 1.93-2.24 (m, 5H), 1.63-1.78 (m, 2H), 1.30 (d, 6H).
【０１７５】
実施例１５
１−（２−アミノ−６−｛［２−（｛７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロエタノン
【化１１１】
0005507546.tif 000113
５−クロロ−７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩（実施例５２Ａ）５５ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）、１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例１３Ａ）３９.９ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１２ｍｌ（０.６９ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物５８ｍｇ（理論値の８１％）を固体として得た。
LCMS (方法 3): Rt = 1.74 分. (m/z = 620 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.52 (s, br, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.53 (dd, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.22 (dt, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.87 (d, 1H), 3.7-3.78 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.2-3.5 (m, 3H), 2.8-2.9 (m, 3H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.21-2.31 (m, 2H), 0.99 (d, 6H).
【０１７６】
実施例１６
２−アミノ−６−［（２−｛［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］−ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１１２】
0005507546.tif 000114
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩（実施例４５Ａ）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例９Ａ）３０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１２５ｍｌ（３.５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物４３ｍｇ（理論値の６４％）を固体として得た。
LCMS (方法 8): Rt = 1.03 分. (m/z = 563 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.46 (br, 1H), 8.37 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.83 (br, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.61 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.39-3.18 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 2.39-2.16 (m, 4H), 1.16 (m, 2H), 0.83 (m, 2H).
【０１７７】
実施例１７
１−｛２−アミノ−６−［（２−｛［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］−ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン
【化１１３】
0005507546.tif 000115
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩（実施例４５Ａ）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）、１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例１３Ａ）９２ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１２５ｍｌ（３.５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物５９ｍｇ（理論値の７８％）を固体として得た。
LCMS (方法 8): Rt = 1.17 分. (m/z = 634 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.88 (br, 1H), 8.38 (t, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.90 (d, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.46-3.17 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.26 (m, 4H), 1.24 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
【０１７８】
実施例１８
６−［（２−｛［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル］−アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１１４】
0005507546.tif 000116
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩（実施例４５Ａ）２１ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）、６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（実施例２Ａ）４０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１０ｍｌ（０.５７ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物３２ｍｇ（理論値の６２％）を固体として得た。
LCMS (方法 8): Rt = 1.05 分. (m/z = 548 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.57 (br, 1H), 8.38 (m, 2H), 7.95 (br, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.51 (br, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.44 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.24 (m, 4H), 1.18 (m, 2H), 0.84 (m, 2H).
【０１７９】
実施例１９
１−［２−アミノ−６−（｛１−［２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］−ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ピリジン−３−イル］プロパン−１−オン
【化１１５】
0005507546.tif 000117
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩２５ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）、１−［２−アミノ−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル］プロパン−１−オン塩酸塩（実施例２７Ａ）２０ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６５μｌ（０.４ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１.２５ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１２０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物２１ｍｇ（理論値の５６％）を固体として得た。
LCMS (方法 8): Rt = 1.12 分. (m/z = 634 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.07 (br, 1H), 7.88 (br, 1H), 7.74 (br, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.54 (br, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.94 (br, 1H), 4.42-3.95 (br, 4H), 3.35-3.10 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.28-1.95 (m, 6H), 1.74 (m, 2H), 1.08 (m, 5H), 0.81 (m, 2H).
【０１８０】
実施例２０
２−アミノ−６−｛［２−（｛２−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル
【化１１６】
0005507546.tif 000118
５−クロロ−２−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン（実施例４７Ａ）５０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例９Ａ）２６ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１１０ｍｌ（０.６ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物３５ｍｇ（理論値の５９％）を固体として得た。
LCMS (方法 8): Rt = 1.06 分. (m/z = 577 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.18 (br, 1H), 8.36 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.82 (br, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.15 (m, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.36-2.12 (m, 4H), 1.15 (m, 1H), 0.67 (m, 2H), 0.42 (m, 2H). さらなるＨが、水の幅広いシグナルの下に隠れている。
【０１８１】
実施例２１
１−（２−アミノ−６−｛［２−（｛２−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロエタノン
【化１１７】
0005507546.tif 000119
５−クロロ−２−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン（実施例４７Ａ）５０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）、１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例１３Ａ）３５ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１１０ｍｌ（０.６ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物３２ｍｇ（理論値の４８％）を固体として得た。
LCMS (方法 6): Rt = 1.52 分. (m/z = 648 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.43 (br, 1H), 8.67 (br, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.88 (d, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 3.14 (m, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.43-2.17 (m, 4H), 1.16 (m, 1H), 0.67 (dd, 2H), 0.43 (dd, 2H).
【０１８２】
実施例２２
６−｛［２−（｛２−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］−ピリミジン−５−イル｝アミノ）エチル］アミノ｝ピリジン−３−カルボニトリル
【化１１８】
0005507546.tif 000120
５−クロロ−２−［１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル］−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン（実施例４７Ａ）５０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）、６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（実施例２Ａ）２５ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１１０ｍｌ（０.６ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物２２ｍｇ（理論値の３８％）を固体として得た。
LCMS (方法 8): Rt = 1.11 分. (m/z = 562 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.22 (br, 1H), 8.35 (m, 2H), 7.84 (br, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.50 (br, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 3.15 (m, 3H), 3.01 (m, 2H), 2.44-2.12 (m, 5H), 1.16 (m, 1H), 0.70 (m, 2H), 0.42 (dd, 2H).
【０１８３】
実施例２３
（４−｛５−［（２−｛［６−アミノ−５−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）酢酸
【化１１９】
0005507546.tif 000121
エチル（４−｛５−［（２−｛［６−アミノ−５−（トリフルオロアセチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）アセテート（実施例５６Ａ）１３０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン（７.５ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）および水酸化ナトリウム３１ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を凍結乾燥により濃縮した。これにより、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物６０ｍｇ（理論値の４８％）を固体として得た。
LCMS (方法 9): Rt = 2.13 分. (m/z = 652 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.32 (br, 1H), 8.71 (br, 1H), 8.35 (br, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.90(d, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.47 (m, 1H), 3.33-3.15 (m, 3H), 2.43-2.14 (m, 5H).
【０１８４】
実施例２４
｛４−［５−（｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝酢酸
【化１２０】
0005507546.tif 000122
エチル−｛４−［５−（｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−（２,４−ジクロロフェニル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝アセテート（実施例５７Ａ）１０５ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン（７.５ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）および水酸化ナトリウム３１ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を凍結乾燥により濃縮した。これにより、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物６５ｍｇ（理論値の６５％）を固体として得た。
LCMS (方法 9): Rt = 1.93 分. (m/z = 566 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.11 (br, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.79 (br, 1H), 7.75s, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.49 (br, 1H), 4.17 (br, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.71 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.27 (m, 3H), 2.31 (m, 3H), 2.16 (m, 2H).
【０１８５】
実施例２５
２−アミノ−６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１２１】
0005507546.tif 000123
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４ｙｌ）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］−ピリミジン塩酸塩（実施例４９Ａ）５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）−アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例９Ａ）３２ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１３ｍｌ（０.７５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１.５ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物４３ｍｇ（理論値の６４％）を固体として得た。
LCMS (方法 8): Rt = 0.99 分. (m/z = 537 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (br, 1H), 8.38 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.81 (br, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.75 (d, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.35-2.12 (m, 4H).
【０１８６】
実施例２６
６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル］−アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル
【化１２２】
0005507546.tif 000124
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩（実施例４９Ａ）５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）、６−［（２−アミノエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボニトリル塩酸塩（実施例２Ａ）３０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１３ｍｌ（０.７６ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１.５ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物２５ｍｇ（理論値の３７％）を固体として得た。
LCMS (方法 3): Rt = 1.57 分. (m/z = 522 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.40 (br, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.87 (br, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.63-7.49 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.50 (br, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.2.78 (d, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.35-2.05 (m, 4H).
【０１８７】
実施例２７
１−｛２−アミノ−６−［（２−｛［７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン
【化１２３】
0005507546.tif 000125
５−クロロ−７−（２,４−ジクロロフェニル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）［１,２,４］トリアゾロ［１,５−ｃ］ピリミジン塩酸塩（実施例４９Ａ）５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）、１−｛２−アミノ−６−［（２−アミノエチル）−アミノ］ピリジン−３−イル｝−２,２,２−トリフルオロエタノン塩酸塩（実施例１３Ａ）４３ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１３０ｍｌ（０.７６ｍｍｏｌ）を、先ず、ＤＭＳＯ１.５ｍｌに加えた。混合物を、マイクロ波中、１３０℃で３０分間加熱した。これにより、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１１）により精製した後、生成物５２ｍｇ（理論値の６７％）を固体として得た。
LCMS (方法 8): Rt = 1.13 分. (m/z = 608 (M+H)+)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 10.86 (br, 1H), 8.65 (br, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 2.76 (d, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.22 (m, 4H).
【０１８８】
Ｂ）生理的活性の評価
本発明による化合物の血液疾患の処置に対する適合性を、以下のアッセイ系で示すことができる：
インビトロアッセイ
活性物質の阻害活性を、生化学的アッセイで測定する。この目的で必要とされる成分を、透明な底を有する黒色の３８４ウェルマイクロタイタープレート中で混合する（Greinerより、カタログ番号781092）。これに関して、３８４ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに必要なものは、５ｎＭ ＧＳＫ３β（Upstateより、カタログ番号 14-306）、４０μＭ ＧＳＫ３β基質ＧＳＭ（配列H-RRRPASVPPSPSLSRHS-(pS)-HQRR、Upstateより、カタログ番号 2-533）、３０μＭニコチンアミドアデニンジヌクレオチドＮＡＤＨ（Roche Diagnostics、カタログ番号 10107735）、５０μＭアデノシン三リン酸ＡＴＰ（Sigmaより、カタログ番号 A7966）、２ｍＭホスホエノールピルビン酸（Rocheより、カタログ番号128112）、並びに、約１Ｕ／ｍｌのピルビン酸キナーゼおよび約１Ｕ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼ（これらは、共に保存調製物（Rocheより、カタログ番号10737291001、約４５０Ｕ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ活性、約４５０Ｕ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼ活性を有する、３.２ｍＭ硫酸アンモニウム溶液ｐＨ６中の懸濁液）中に存在し、ここで、１ユニットのピルビン酸キナーゼは、ｐＨ７.６および３７℃で、毎分１μｍｏｌのホスホエノールピルビン酸をピルビン酸塩に変換し、１ユニットの乳酸デヒドロゲナーゼは、ｐＨ７.５および３７℃で、毎分１μｍｏｌのピルビン酸塩を酪酸塩に還元する）である。その中で生化学反応を行う、必要とされる反応バッファーは、５０ｍＭ Trizma 塩酸塩トリスＨＣｌ ｐＨ：７.５（Sigmaより、カタログ番号 T3253）、５ｍＭ塩化マグネシウムＭｇＣｌ２（Sigmaより、カタログ番号 M8266）、０.２ｍＭ ＤＬ−ジチオスレイトールＤＴＴ（Sigmaより、カタログ番号 D9779）、２ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸ＥＤＴＡ（Sigmaより、カタログ番号 E6758）、０.０１％ Triton X-100 (Sigmaより、カタログ番号 T8787）および０.０５％ウシ血清アルブミンＢＳＡ（Sigmaより、カタログ番号 B4287）からなる。
【０１８９】
活性物質をジメチルスルホキシドＤＭＳＯ（Sigmaより、カタログ番号 D8418）に１０ｍＭの濃度で溶解する。活性物質を、１０μＭ、１μＭ、０.１μＭ、０.０１μＭ、０.００１μＭ、０.０００１μＭ、０.００００１μＭ、０.０００００１μＭの連続的濃度で、生化学反応の混合物に添加する。対照として、物質の代わりにジメチルスルホキシドを最終濃度０.１％で添加する。
【０１９０】
反応を、３０℃で２時間インキュベートし、次いで、得られる蛍光を、Tecan Safire-XFLUOR4 装置、バージョン V4.50 (シリアルナンバー 12901300283）で、以下の仕様で測定する：測定様式−下方から測定される蛍光、励起波長３４０ｎｍ、発光波長４６５ｎｍ、スリット幅（励起）５ｎｍ、スリット幅（発光）５ｎｍ、利得モード１２０、遅延０μｓ、測定毎の閃光回数３、積分時間４０μｓ。
【０１９１】
ＧＳＫ３β活性を蛍光ユニットで測定し、阻害されていないキナーゼの値を１００％と設定し、完全に阻害されているキナーゼの値を０％と設定する。活性物質の活性を、これらの０％および１００％との関連で算出する。
【０１９２】
表Ａは、上記のアッセイを使用して測定したＩＣ５０値を示す。
表Ａ
【表２】
0005507546.tif 000126
【０１９３】
ＧＳＫ３β阻害剤を試験するためのＣＤ３４＋増殖アッセイ
成人造血幹細胞は、膜結合タンパク質の特異的発現を特徴とする。これらの表面マーカーは、それらの分子量にふさわしい適当な番号を与えられている。このクラスには、また、ＣＤ３４と呼ばれる分子も含まれ、これは、成人造血幹細胞の同定、特徴解析および単離に役立つ。これらの幹細胞は、さらに、骨髄、末梢血および臍帯血から単離され得る。これらの細胞は、インビトロの培養中で限られた生存能を有するが、様々な培養培地への添加物により、増殖および分化の刺激を受け得る。ＣＤ３４陽性細胞は、ここで、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３の活性に対する物質の影響を試験するために使用される。この目的で、第一段階で、分画遠心段階により単核細胞を臍帯血から単離する。
【０１９４】
この目的で、臍帯血をリン酸緩衝食塩水で１：４に希釈する。５０ｍｌの遠心管に、１７ｍｌの Ficoll (密度 1.077、Ficoll Paque Plus; Pharmacia, カタログ番号 17-1440-02）を入れる。１：４に希釈した臍帯血３０ｍｌをその上に重ね、次いで４００ｘｇ、室温で、３０分間遠心分離する。この間、遠心機のブレーキはかけない。遠心分離により、単核細胞は相間に集まる。これを３０ｍｌのピペットで取り出し、新しい５０ｍｌの遠心容器に移し、次いで、体積をリン酸緩衝食塩水で３０ｍｌにする。これらの細胞を、３００ｘｇで、ブレーキをかけて、室温で１０分間遠心分離する。上清を廃棄し、得られる細胞ペレットをリン酸緩衝食塩水３０ｍｌに再懸濁する。これらの細胞を、再度、２００ｘｇで、ブレーキをかけて、２０℃で１５分間遠心分離する。
【０１９５】
ＣＤ３４陽性細胞を単離するために、濃縮した単核細胞を、細胞１ｘ１０８個／ＭＡＣＳバッファー（０.５％エンドトキシン不含ウシ血清アルブミンを含むリン酸緩衝食塩水）３００μｌの濃度で再懸濁する。ＦＣＲブロッキング試薬（Miltenyi Biotec, カタログ番号 130-046-702）１００μｌおよびＣＤ３４マイクロビーズ（Miltenyi Biotec, カタログ番号 130-046-702）１００μｌを添加する。この懸濁液を４℃で３０分間インキュベートする。次いで細胞を２０倍の体積のＭＡＣＳバッファーで希釈し、３００ｘｇで１０分間遠心分離する。上清を廃棄し、細胞をＭＡＣＳバッファー５００μｌに再懸濁する。かくして処理した細胞をＬＳカラム（Miltenyi Biotec, カタログ番号 130-042-401）に載せ、Midi MACS マグネット (Miltenyi Biotec, カタログ番号 130-042-303）を使用して精製する。
【０１９６】
Neubauer チャンバーを使用して細胞を計数することにより、ＣＤ３４陽性細胞の数を決定する。蛍光励起細胞分取法を使用する標準的プロトコールにより、細胞の純度を決定する（Becton Dickinson, BD FACSTM Sample Prep Assistant SPAII Upgrade Kit, カタログ番号 337642)。
【０１９７】
ＧＳＫ３活性の調節の影響を測定するために、ＣＤ３４陽性細胞を９６ウェルのマイクロタイタープレート中、３７℃および５％二酸化炭素で７日間インキュベートし、次いで細胞数に基づいて増殖速度を測定する。
【０１９８】
この目的で、５０００個のＣＤ３４陽性細胞を、９６個のＵ底ウェルのマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One, カタログ番号 650 180）の各ウェル中で、１００μｌのＩＭＤＭ培地（Life Technology, カタログ番号 12440-046）、１０％ウシ胎児血清（Life Technology, カタログ番号 10082-139）および２０ｎｇ／ｍｌの幹細胞因子（R&D, カタログ番号 255-SC-010）に取る。加えて、細胞を、また、ジメチルスルホキシド（Sigma Aldrich, カタログ番号 D5879-1L）に溶解した様々な濃度の物質と混合する。これは、各場合で上述の細胞数５０００個のＣＤ３４陽性細胞／ウェルを有する４個のウェルに１０μｍｏｌを、４個のウェルに５μｍｏｌを、４個のウェルに２.５μｍｏｌを、４個のウェルに１.２５μｍｏｌを、４個のウェルに０.６２５μｍｏｌを、４個のウェルに０.３１２５μｍｏｌを、４個のウェルに０.１５６μｍｏｌを、４個のウェルに０.０７８μｍｏｌを、そして対照として４個のウェルに最終濃度０.１％のジメチルスルホキシドを与えることを伴う。
【０１９９】
かくして処理したこれらの細胞を、細胞培養インキュベーター中、３７℃および５％二酸化炭素で７日間インキュベートする。Neubauer 計数チャンバーを使用して細胞を新たに計数することにより増殖速度を決定し、幹細胞因子のみを与えられた細胞を１００％値と設定し、全ての他の値をこの値に関連付ける。
【０２００】
インビボアッセイ
本発明による化合物のインビボ効果の調査は、体重１８−２２ｇの６週齢のオスのＣ５７ＢＬ／６マウス（Charles River, Sulzfeld, Germany）を使用して行う。これらの動物をこの種にふさわしく、１２時間の明暗サイクルで、一定の気候条件下、水およびマウス用飼料を自由に摂らせて飼育する。使用する化学療法剤の濃縮物を、製造業者の指示に従い、腹部の尾側３分の１での腹腔内（ｉ.ｐ.）注射により、動物に投与する。同じ方法を本発明に関連する物質に適用する。パスツールピペットを使用して、血液サンプルを後眼窩静脈叢から取る。フローサイトメトリーシステムを使用して、好中球の顆粒球の数を完全に自動的に決定する。
【０２０１】
ＣＹＰ阻害試験
物質がヒトでＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を阻害する能力を、ＣＹＰアイソフォーム特異的代謝産物を形成する標準基質（下記参照）の存在下で、酵素供給源としてプールしたヒト肝臓ミクロソームを用いることにより調べる。阻害効果を、６つの異なる濃度（１.５、３.１、６.３、１２.５、２５および５０μＭ）の試験化合物で試験し、試験化合物の非存在下における標準基質のＣＹＰアイソフォーム特異的代謝産物形成の程度と比較し、対応するＩＣ５０値を算出する。単一のＣＹＰアイソフォームを特異的に阻害する標準阻害剤は、得られた結果の対照として役立つ。
【０２０２】
手順：
ワークステーション（Tecan、Genesis、クライルシャイム、ドイツ国）において、ヒト肝臓ミクロソームとフェナセチン、アモジアキン、ジクロフェナク、デキストロメトルファンまたはミダゾラムのインキュベーションを、各場合で６つの異なる濃度の試験化合物（可能性のある阻害剤として）の存在下で実施する。標準インキュベーション混合物は、総体積２００μｌ中に、１.３ｍＭのＮＡＤＰ、３.３ｍＭのＭｇＣｌ２×６Ｈ２Ｏ、３.３ｍＭのグルコース６−リン酸、グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ（０.４Ｕ／ｍｌ）および１００ｍＭのリン酸バッファー（ｐＨ７.４）を含む。好ましくは、試験化合物をアセトニトリルに溶解する。９６ウェルプレートを、特定の期間にわたり、３７℃で、プールしたヒト肝臓ミクロソームとインキュベートする。適切な内部標準を含むアセトニトリル１００μｌを添加することにより、反応を停止させる。沈殿したタンパク質を遠心分離により除去し、上清を合わせ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。
【０２０３】
溶解度の測定
必要とされる試薬：
・ＰＢＳバッファーｐＨ６.５：６１.８６ｇの塩化ナトリウムｐ.ａ.（例えば Merck から、製品番号1.06404.1000）、３９.５４ｇのリン酸二水素ナトリウムｐ.ａ.（例えば Merck から、製品番号1.06346.1000）および８３.３５ｇの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（例えば Bernd Kraft GmbH から、製品番号01030.4000）を秤量して１リットルのメスフラスコへ入れ、適量の水を加え、混合物を約１時間撹拌する。この溶液５００ｍｌを５リットルのメスフラスコに移し入れ、適量の水を加える。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを６.５に調節する。
・ジメチルスルホキシド（例えば Baker から、製品番号7157.2500）
・蒸留水
・アセトニトリル Chromasolv（例えば Riedel-de Haenから、製品番号34851）
・５０％濃度のギ酸ｐ.ａ.（例えば Fluka から、製品番号09676）
【０２０４】
出発溶液の調製
少なくとも１.５ｍｇの試験物質を正確に秤量し、スクリューキャップおよびセプタムを取り付けた Wide Mouth 10mm Screw V-Vial（Glastechnik Graefenroda GmbH から、製品番号 8004-WM-H/V 15μ）に入れ、ジメチルスルホキシドを加えて５０ｍｇ／ｍｌの濃度とし、混合物を３０分間ボルテックスする。
【０２０５】
較正溶液の調製：
液体操作ロボットを使用して、必要とされるピペット操作工程を９６ウェルの 1.2 ml Deep Well Plate (DWP)（例えば、HJ-Bioanalytik GmbH、製品番号850289）で実施する。使用する溶媒は、アセトニトリル Chromasolv／蒸留水８：２の混合物である。
【０２０６】
較正溶液用出発溶液（原液）の調製：８３３μｌの溶媒混合物を、最初の溶液（濃度＝６００μｇ／ｍｌ）１０μｌに加え、混合物をホモジネートする。各試験物質について、１：１００希釈液を別々のＤＷＰで調製し、それらの一部についての希釈液をホモジネートする。１：１００希釈液の１つを較正溶液の調製に使用し、第２の希釈液をＭＳ／ＭＳパラメーターの最適化に使用する。
【０２０７】
較正溶液５（６００ｎｇ／ｍｌ）：２７０μｌの溶媒混合物を３０μｌの原液に加え、混合物をホモジネートする。
較正溶液４（６０ｎｇ／ｍｌ）２７０μｌの溶媒混合物を３０μｌの較正溶液５に加え、混合物をホモジネートする。
較正溶液３（１２ｎｇ／ｍｌ）：４００μｌの溶媒混合物を１００μｌの較正溶液４に加え、混合物をホモジネートする。
較正溶液２（１.２ｎｇ／ｍｌ）：２７０μｌの溶媒混合物を３０μｌの較正溶液３に加え、混合物をホモジネートする。
較正溶液１（０.６ｎｇ／ｍｌ）：１５０μｌの溶媒混合物を１５０μｌの較正溶液２に加え、混合物をホモジネートする。
【０２０８】
試料溶液の調製：
液体操作ロボットを使用して、必要とされるピペット操作工程を９６ウェルの１.２ｍｌ ＤＷＰ（例えば、HJ-Bioanalytik GmbH、製品番号850289）で実施する。
１０００μｌのＰＢＳバッファーｐＨ６.５を、１０.１μｌの原液に加える。
【０２０９】
手順：
液体操作ロボットを使用して、必要とされるピペット操作工程を９６ウェルの１.２ｍｌ ＤＷＰ（例えば、HJ-Bioanalytik GmbH、製品番号850289）で実施する。
温度調節可能なシェーカー（例えば、Eppendorf Thermomixer comfort、製品番号5355000.011）を用いて、かくして調製した試料溶液を２０℃および１４００ｒｐｍで２４時間振盪する。これらの溶液から、各場合で１８０μｌを取り出し、Beckman ポリアロマー遠心分離管（製品番号343621）に移す。これらの溶液を約２２３０００×ｇで１時間遠心分離する（例えば、Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge、42.2 Ti 型ローター、４２０００ｒｐｍ）。各試料溶液から、１００μｌの上清を取り出し、ＰＢＳバッファーｐＨ６.５で１：１０および１：１０００に希釈する。
【０２１０】
分析：
試料をＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより分析する。試験化合物の５点較正曲線を使用して、定量を実施する。溶解度をｍｇ／ｌで表す。分析順序：１）ブランク（溶媒混合物）；２）較正溶液０.６ｎｇ／ｍｌ；３）較正溶液１.２ｎｇ／ｍｌ；４）較正溶液１２ｎｇ／ｍｌ；５）較正溶液６０ｎｇ／ｍｌ；６）較正溶液６００ｎｇ／ｍｌ；７）ブランク（溶媒混合物）；８）試料溶液１：１０００；７）試料溶液１：１０。
【０２１１】
ＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳの方法
ＨＰＬＣ：Agilent 1100、定量ポンプ（G1311A）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（G1322A）およびカラムサーモスタット（G1316A）；カラム：Oasis HLB 20 mm x 2.1 mm、25μ；温度：４０℃；移動相Ａ：水＋０.５ｍｌのギ酸／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.５ｍｌのギ酸／ｌ；流速：２.５ｍｌ／分；停止時間１.５分；勾配：０分９５％Ａ、５％Ｂ；勾配：０−０.５分５％Ａ、９５％Ｂ；０.５−０.８４分５％Ａ、９５％Ｂ；勾配：０.８４−０.８５分９５％Ａ、５％Ｂ；０.８５−１.５分９５％Ａ、５％Ｂ。
【０２１２】
ＭＳ／ＭＳ：WATERS Quattro Micro Tandem MS/MS；Z-Spray API インターフェース；ＨＰＬＣ−ＭＳ初回スプリッター１：２０；ＥＳＩモードで測定。
【０２１３】
各試験物質について、装置のパラメーターは、MassLynx/QuanOptimize ソフトウェアを使用して、上記で詳述した原液（第２の１：１００希釈液）の注入により自動的に最適化される。
【０２１４】
Ｃ）医薬組成物の例示的実施態様
本発明による物質は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ドイツ国、BASFより）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
実施例１の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％濃度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状は上記参照）。
【０２１５】
経口懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (キサンタンゴム) (米国、FMCより）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、実施例１の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を Rhodigel の膨潤が完了するまで、約６時間撹拌する。
【０２１６】
静脈内投与できる液剤：
組成：
実施例１の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇおよび注射用水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物を、ポリエチレングリコール４００と共に撹拌により水に溶解する。この溶液を濾過滅菌し（孔の直径０.２２μｍ）、無菌条件下で、加熱滅菌した点滴瓶に分配する。これらを点滴ストッパーおよびクリンプキャップで密封する。