(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基としての、式Ｉａ：
【化１】
0005548842.tif 000053
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物。
式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3 アルキレンＮＨ2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6フルオロアルキレン）、ニトロ及びシアノから選択され；
Ｒ２は、水素、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキル、
Ｃ1-3 アルキレンＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮＨ2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6フルオロアルキレン）及びシアノから選択され；
Ｑは、Ｑ１：
【化２】
0005548842.tif 000054
［式中
Ｑ１は、１つのＮ原子を含む６員環の芳香族ヘテロ環であり、ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4は、独立にＮ又はＣから選択され；そして原子Ｘ1がＣである場合、該Ｃは場合によりＲ４で置換され；Ｘ2がＣである場合、該Ｃは場合によりＲ５で置換され；
Ｒ３は、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮＨ2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（Ｃ0-3アルキレン）Ｇ２、Ｎ（Ｃ0-1アルキル）Ｎ（Ｃ0-1アルキル）2、Ｎ（Ｃ0-1アルキル）ＯＣ0-1アルキル、ＮＣ1-3アルキル（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6フルオロアルキレン）、（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）ＮＨ2Ｇ２、ＳＣ1-3アルキル、ＳＣ1-3フルオロアルキル、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣ1-3アルキル、ＳＯ2ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、ＳＯ2Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、シアノ及びＧ１から選択され、ここで、Ｇ１は下記の基：
【化３】
0005548842.tif 000055
であり；ここで、Ｘ5は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ1-3アルキル及びＮＣ1-3フルオロアルキルから選択され；
Ｇ２は、フェニル、又は５若しくは６員環の芳香族ヘテロ環であり、そして、場合により、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル及びメトキシからの置換基で置換され；
Ｒ４は、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル及びＮＨＣ1-3フルオロアルキルから選択され；
Ｒ５は、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル及びＮＨＣ1-3フルオロアルキルから選択される］であり；そして、
式Ｉａの１つ又はそれ以上の原子は、場合により、検出可能な同位体であり；但し、
Ｒ１及びＲ２の両者がＨであり、そしてＸ2及びＸ4の内の一方がＮであり他方がＣである場合、Ｒ３はヒドロキシ又はメチルではなく；そして、
上記化合物は以下の化合物：
２−（５−アミノピリジン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−アミン；
２−（５−メチルピリジン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール；
５−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール；又は
２−（５−ブチルピリジン−２−イル）−６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール；
ではない。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル及び（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3アルキル及び（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、ＮＣ1-3アルキル（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、Ｎ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル及びＧ１から選択され、ここで、Ｘ5が、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ及びＮＣ1-3フルオロアルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
遊離塩基としての、以下の化合物：
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピ
リジン−２−アミン；
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
Ｎ−［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
［Ｎ−メチル−3Ｈ3］−［５−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミン；
［Ｎ−メチル−3Ｈ3］−２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾオキサゾール−６−オール；
［Ｏ−メチル−3Ｈ3］−［５−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン；
［Ｎ−メチル−3Ｈ3］−［５−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン；
［Ｎ−メチル−3Ｈ3］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾオキサゾール−６−オール；
５−（５−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール；
２−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール；
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール；
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロエチル）−５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール；
６−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾオキサゾール；
２−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ベンゾオキサゾール；
２−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ベンゾオキサゾール；
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロピリジン；及び
２−｛６−［（２−フルオロエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物。
【請求項６】
化合物２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール。
【請求項７】
11Ｃ、18Ｆ、123Ｉ又は125Ｉのグループに属する１つの原子を含み、
Ｒ１及びＲ２の内の一方は、ヒドロキシ、ヨード、123Ｉ、125Ｉ又は［11Ｃ］メトキシのいずれかであり、そしてＲ１及びＲ２の内の他方はＨであり；
Ｒ３は、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ11ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）11ＣＨ3、ＮＨＣＨ2ＣＨ218Ｆ及びＯＣＨ2ＣＨ218Ｆから選択され；
ＱはＱ１であり、Ｑ１は１つのＮ原子を含む６員環の芳香族ヘテロ環であり、ここで、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は独立にＮ又はＣから選択される；
請求項１に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項８】
Ｒ１の１つ又はそれ以上の原子が放射性標識原子であり、又はＲ２の１つ又はそれ以上の原子が放射性標識原子であり、又はＲ３の１つ又はそれ以上の原子が放射性標識原子であり、ここで該放射性標識原子は3Ｈ、18Ｆ、19Ｆ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、120Ｉ、123Ｉ、125Ｉ及び131Ｉから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
遊離塩基としての、式Ｉｂ：
【化４】
0005548842.tif 000056
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物。
式中
Ｚは、１つ又は２つのＮ原子を含有する６員環の芳香族ヘテロ環であり、ここで、Ｘ6、Ｘ7及びＸ8は、独立にＮ又はＣから選択され、そしてＸ6、Ｘ7及びＸ8の内の１つ又は２つはＮであり、残りはＣであり、そしてＸ6はＣであり、該Ｃは場合によりＲ９で置換され；
Ｒ８は、ＯＳｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ブロモ、フルオロ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロから選択され；
Ｒ１０は、アミノ、メチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、ジメチルアミノ、メトキシ、ヒドロキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７及びＯ（ＣＨ2）2-4Ｇ７から選択され；
Ｒ１１は、ＯＳｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、ＯＧ５、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロから選択され；
Ｇ３は、Ｃ1-4アルキル及びフェニルから選択され；
Ｇ４は、２−（トリメチルシリル）エトキシ、Ｃ1-3アルコキシ、２−（Ｃ1-3アルコキシ）エトキシ、Ｃ1-3アルキルチオ、シクロプロピル、ビニル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル及び９−アントリルから選択され；
Ｇ５は、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、フェナシル、４−ブロモフェナシル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル及びトリフェニルメチルから選択され；
ＩＧ６+は、ヨードニウム塩の構成成分であり、ここで、ヨード原子は、超原子価のものであって正の形式電荷を有し、Ｇ６はフェニルであり、場合により、メチル及びブロモから選択される１つの置換基で置換され；
Ｇ７は、ブロモ、ヨード、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3及びＯＳＯ2フェニルから選択され、該フェニルは、場合により、メチル又はブロモで置換され；
式Ｉｂに関して、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１から選択される１つ又はいくつかの置換基は、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７及びＯ（ＣＨ2）2-4Ｇ７から選択される官能基の１つである。
【請求項１０】
以下の化合物：
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール；
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール；
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
２−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ベンゾオキサゾール；
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロピリジン；
２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；及び
［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル；
から選択される化合物。
【請求項１１】
化合物５−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン。
【請求項１２】
Ｏ−又はＮ−アルキル化による１つの［11Ｃ］メチル基を有する標識された医薬化合物の製造における請求項９〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
薬学的に許容される担体と共に、請求項８又は９に記載の化合物を含む、アミロイド沈着の生体内画像化のための医薬組成物。
【請求項１４】
（ａ）被験者のアミロイド沈着に対する請求項８又は９に記載された化合物の結合が検出可能な量で前記化合物を含む医薬組成物を被験者に投与する段階、及び、（ｂ）前記結合を検出する段階、という各段階を含む手段によって被験者におけるアミロイド沈着を被験者の生体内で測定する方法において用いられる、前記医薬組成物の製造における請求項
８又は９に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
検出が、ガンマ線画像化、磁気共鳴映像法及び磁気共鳴分光法によって行われる、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
（ａ）Ｘ6とＸ7がともにＣであり、
（ｂ）Ｘ8がＮであり、
（ｃ）Ｒ８とＲ９がともにＨであり、
（ｄ）Ｒ１１がヒドロキシであり、そして、
（ｅ）Ｒ１０がＮＨ11ＣＨ3である、
１つの11Ｃ原子を含む請求項９に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オールであり、そして放射性標識原子が11Ｃである請求項８に記載の化合物。
【請求項１８】
放射性標識原子が11Ｃである請求項８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヘテロアリール置換ベンゾオキサゾール誘導体及びそれらの化合物の治療的な使用に関する。さらに、本発明は、生きている患者のアミロイド沈着の画像化に適切な新規ヘテロアリール置換ベンゾオキサゾール誘導体、それらの組成、使用方法及びそれらの化合物を作る方法に関する。より具体的には、本発明は、アルツハイマー病の生前診断を可能にする生体内の脳のアミロイド沈着を画像化する方法、並びにアルツハイマー病治療薬の臨床的有用性を評価する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミロイドーシスは、進行性で治療不能な原因不明の代謝性疾患であり、1つ又はそれ以上の器官若しくは体組織において、タンパク質が異常沈着することを特徴とする。アミロイドタンパク質は、例えば、異常機能している骨髄によって造られる。アミロイド沈着が堆積して正常な生体機能を損傷する場合に起こるアミロイドーシスは、臓器不全又は死を招く。それは、１００万人に約８人が起こる希な病気である。その罹患は男女同等であり、通常４０歳を過ぎてから発症する。少なくとも１５種類のアミロイドーシスが確認されている。その各々は、異なる種類のタンパク質の沈着に関連している。
【０００３】
アミロイドーシスの主要な形態は、原発性全身性、続発性、及び家族性又は遺伝性のアミロイドーシスである。また、アルツハイマー病に関連した別のタイプのアミロイドーシスもある。原発性全身性アミロイドーシスは、通常、５０歳から６０歳の間で発症する。年間約２,０００の新たな症例が診断されている原発性全身性アミロイドーシスは、米国におけるこの疾患の最も一般的な形態である。また、それは軽鎖関連アミロイドーシスとしても知られており、多発性骨髄腫(骨髄癌)に関連して起こる可能性もある。続発性アミロイドーシスは、慢性感染症又は炎症性疾患の結果である。それはしばしば、家族性地中海熱（悪寒、脱力、頭痛及び繰り返し発熱が特徴の細菌感染症)、肉芽腫性回腸炎(小腸の炎症)、ホジキン病、ハンセン病、骨髄炎及び関節リウマチに関連する。
【０００４】
家族性又は遺伝性アミロイドーシスは、唯一先天的なタイプの疾患である。それは、ほとんどの民族集団のメンバーで発症し、それぞれの家族は特徴的な症状パターン及び臓器障害を有する。遺伝性アミロイドーシスは、常染色体優性遺伝であると考えられており、それは、疾患を引き起こすためにたった1コピーの欠陥遺伝子が必要であることを意味する。家族性アミロイドーシスである親の子は、その病気を発症する五分五分の機会を有する。
【０００５】
アミロイドーシスは、体のいかなる臓器又は系と関りを持つことが出来る。心臓、腎臓、胃腸系及び神経系は、最もしばしば影響を受ける。他のよく起こるアミロイド蓄積の部位としては、脳、関節、肝臓、脾臓、膵臓、呼吸器系及び皮膚が挙げられる。
【０００６】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的なタイプであり、日常生活の正常な行動に支障を来すほど重篤な知能の喪失によって特徴づけられ、少なくとも６か月間持続し、生まれた時から存在するものではない神経疾患である。ＡＤは、通常老齢期に発症し、記憶、推論及び計画のような認知機能の低下によって特徴づけられる。
【０００７】
２００万人から４００万人の米国人がＡＤに罹っており、その数は、全年齢の人口として２１世紀の中期までに１,４００万人ほどの大人数に増大することが見込まれる。少数の人は４０歳及び５０歳台で病気を発症するものの、ＡＤは、圧倒的に高齢者に起こる。年齢６５歳と７４歳の間の全ての人の約３％、７５歳と８４歳の間の人の約２０％、及び８５歳以上の人の約５０％がＡＤに侵されている。女性がより長生きする傾向があることを考慮したとしても、僅かに女性の方が男性より多くＡＤに罹患しており、それ故、最も多い罹患年齢層における女性の比率は高い。
【０００８】
脳におけるアミロイドＡβ−ペプチドの蓄積は、全てのタイプのＡＤの病理学的特徴である。脳のアミロイドＡβ−ペプチドの堆積が、ＡＤの発症を推進する主たる作用であることは一般に認められている（Hardy J and Selkoe D.J., Science. 297: 353-356, 2002）。
【０００９】
ポジトロン放出型断層撮影（ＰＥＴ）及び単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のような撮像技術は、脳の中のアミロイド沈着を監視し、ＡＤの進行にそれを関連させるのに有効である。これらの技術を適用するには、容易に脳に侵入し、生体内で選択的にアミロイド沈着に結合する放射性リガンドの開発が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
血液脳関門を通過することができ、従って診断に使用することができるアミロイド結合化合物が必要とされる。更に、ＡＤ斑（ＡＤプラーク）の量の変化を測定して治療の効果を測定することによって、ＡＤ患者に施される治療の有効性を監視できることが重要である。
【００１１】
検出可能なアミロイド結合化合物の特に関心のある特性としては、アミロイド沈着物に対する生体内での高い親和性及び高くて迅速な脳への侵入性の他に、正常な組織への低い非特異的結合及び正常組織からの迅速な除去性が挙げられる。これらの特性は、一般に化合物の親油性に依存する。ＴＺＤＭはベンゾチアゾール化合物であり、それは、その正常な組織に対する高い非特異的結合性の故に生体内におけるアミロイド沈着物の画像化には理想的でないと思われている。対応するベンゾオキサゾール類似体のＩＢＯＸは、比較的高い脳内侵入性及び正常脳組織からの比較的迅速な除去性を有しており、従って、ＴＺＤＭに対してそのような改善を構成している（Zhuang et al., Nucl. Med. Biol. 2001, 28, 887）。関連する類似体と比較して正常脳組織からの比較的高い除去性に一部基づいて、ヒト被験者での更なる評価のために、これらの中から[１１Ｃ]ＰＩＢが選択された（Mathis et al.,J. Med. Chem. 2003, 46, 2740）。その後、ＰＥＴ技術によるヒトの生体内アミロイド沈着の検出のための[１１Ｃ]ＰＩＢの利用に関する研究が行われた（Klunk et al., Ann Neurol. 2004, 55, 306）。この研究で、健常対照群と比較して、ＡＤと診断された被験者において、脳の該当する領域における著しく高い[１１Ｃ]ＰＩＢの滞留が観察された。関連する方法及び誘導体は国際特許公開公報第２００２／１６３３３号及び同第２００４／０８３１９号に記載されている。
【００１２】
全脳領域の至る所に沈着するアミロイドの詳細な検出を可能にするに足る十分高い信号対雑音比を得るための、そして薬物療法に関連したアミロイドプラーク量（amyloid plaque load）に関する定量的な研究の信頼性を改善させる、改善された化合物が必要である。
【００１３】
本発明は、既知のベンゾオキサゾール誘導体を超えるそのような予期し得ない改善をもたらす、とりわけ有利に関連する低い非特異的結合性及び迅速な脳除去性を提供する、ヘテロアリールで置換したベンゾオキサゾール誘導体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、ＡＤプラークの量の変化を測定することによって、直接又は間接的にＡＤプラークに影響を及ぼす化合物又は治療の効果を測定する方法を提供する。
【００１５】
本発明の第１の態様において、遊離塩基としての、式Ｉａ：
【化１】
0005548842.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３  アルキレンＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６フルオロアルキレン）、ニトロ及びシアノから選択され；  
Ｒ２は、水素、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−３  アルキレンＯＣ１−３  アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６フルオロアルキレン）及びシアノから選択され；
【００１６】
Ｑは、Ｑ１〜Ｑ５： 
【化２】
0005548842.tif 000003
式中
Ｑ１は、１つ又は２つのＮ原子を含む６員環の芳香族ヘテロ環であり、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立にＮ又はＣから選択され；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の内の１つ又は２つはＮであり、残りはＣであり、そして原子Ｘ１がＣである場合、該Ｃは場合によりＲ４で置換され；Ｘ２がＣである場合、該Ｃは場合によりＲ５で置換され；
Ｒ３は、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（Ｃ０−３アルキレン）Ｇ２、Ｎ（Ｃ０−１アルキル）Ｎ（Ｃ０−１アルキル）２、Ｎ（Ｃ０−１アルキル）ＯＣ０−１アルキル、ＮＣ１−３アルキル（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６フルオロアルキレン）、（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）ＮＨ２Ｇ２、ＳＣ１−３アルキル、ＳＣ１−３フルオロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１−３アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３  フルオロアルキル）２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、シアノ及びＧ１から選択され、ここで、Ｇ１は下記の基：
【００１７】
【化３】
0005548842.tif 000004
であり；ここで、Ｘ５は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ１−３アルキル及びＮＣ１−３フルオロアルキルから選択され；
Ｇ２は、フェニル、又は５若しくは６員環の芳香族ヘテロ環であり、そして、場合により、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル及びメトキシからの置換基で置換され；
Ｒ４は、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ１−３アルキル及びＮＨＣ１−３フルオロアルキルから選択され；
Ｒ５は、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ１−３アルキル及びＮＨＣ１−３フルオロアルキルから選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル及び（ＣＯ）Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ７は、水素、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−４アルコキシ及びＣ１−４フルオロアルコキシから選択される；
から選択される窒素を含有する芳香族ヘテロ環であり；そして、
式Ｉａの１つ又はそれ以上の原子は、場合により、検出可能な同位体である；
に記載の化合物であって；但し、
Ｒ１及びＲ２の両者がＨであり、そしてＸ２及びＸ４の両者がＮである場合、
Ｒ３はＮＨ（Ｃ０−１アルキレン）Ｇ２、Ｇ１、クロロ、ヒドロキシ、ＳＣＨ３、ＮＨＣ０−１アルキル、Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、ＮＨＮＨ２又はＮＨＯＨではなく；
Ｒ１及びＲ２の両者がＨであり、そしてＸ２及びＸ４の内の一方がＮであり他方がＣである場合、Ｒ３はクロロ、ヒドロキシ又はメチルではなく；
Ｒ３がアミノであり、そしてＸ２及びＸ４の両者がＮである場合、Ｒ１又はＲ２はメチル、エチル、クロロ又はブロモではなく；そして、
【００１８】
該化合物は以下の化合物：  
２−（５−アミノピリジン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−アミン；
５−（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；  
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン；  
２−（５−メチルピリジン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール；又は
５−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール；ではない］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物が提供される。
【００１９】
本発明の１つの態様において、遊離塩基としての、式Ｉ：
【化４】
0005548842.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６フルオロアルキレン）、ニトロ及びシアノから選択され；  
Ｒ２は、水素、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６フルオロアルキレン）及びシアノから選択され；
Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＯＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮＨ２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（Ｃ０−３アルキレン）Ｇ２、Ｎ（Ｃ０−１アルキル）Ｎ（Ｃ０−１アルキル）２、Ｎ（Ｃ０−１アルキル）ＯＣ０−１アルキル、ＮＣ１−３アルキル（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ４−６フルオロアルキレン）、（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）ＮＨ２Ｇ２、ＳＣ１−３アルキル、ＳＣ１−３フルオロアルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣ１−３  アルキル、ＳＯ２ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、シアノ及びＧ１から選択され、ここで、Ｇ１は以下の基：
【００２０】
【化５】
0005548842.tif 000006
であり；ここで、Ｘ５は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ１−３アルキル及びＮＣ１−３フルオロアルキルから選択され；
Ｇ２は、フェニル、又は５若しくは６員環の芳香族ヘテロ環であり、場合により、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル及びメトキシからの置換基で置換され；
Ｑは、１つ又は２つのＮ原子を含む６員環の芳香族ヘテロ環であり、ここで、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立にＮ又はＣから選択され、かつ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の内の１つ又は２つはＮであり、残りはＣであり、そして、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４に結合している置換基は、この原子がＣである場合水素であり；そして、
式Ｉの１つ又はそれ以上の原子は、場合により、検出可能な同位体である：
で表わされる化合物であって、但し、
Ｒ１及びＲ２の両者がＨであり、そしてＸ２及びＸ４の両者がＮである場合、Ｒ３はＮＨ（Ｃ０−１アルキレン）Ｇ２、Ｇ１、クロロ、ヒドロキシ、ＳＣＨ３、ＮＨＣ０−１アルキル、Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、ＮＨＮＨ２又はＮＨＯＨではなく；
Ｒ１及びＲ２の両者がＨであり、そしてＸ２及びＸ４の内の一方がＮであり他方がＣである場合、Ｒ３はクロロ、ヒドロキシ又はメチルではなく；そして、
該化合物は以下の化合物：  
２−（５−アミノピリジン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−アミン；
５−（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン；
２−（５−メチルピリジン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール；又は  
５−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール；ではない］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、若しくはその塩の溶媒和物が提供される。
【００２１】
２−（５−アミノピリジン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−アミン、５−（６−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン、５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン、２−（５−メチルピリジン−２−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール及び５−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾールの化合物は、以下に提示した構造を有し、そして別の目的で、日本特許第１９８８／０９４２４８号；Yoshino et al. , J. Med. Chem. 1989, 32, 1528; Yamaguchi et al., Nippon Kagaku Kaishi 1973, 5, 991; Thakak et al., J. Ind. Chem. Soc. 1984, 61, 550; Maruyama et al., Kogyo Kagaku Zasshi 1965, 68, 2423, and Jayanth et al., Ind. J. Chem. 1973, 11, 1112に提示されたようにすでに記載されている。
【００２２】
【化６】
0005548842.tif 000007
【００２３】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、Ｒ１が、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキル及び（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシから選択される化合物が提供される。
【００２４】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、Ｒ１が、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６フルオロアルコキシ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキル及び（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシから選択される化合物が提供される。
【００２５】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、Ｒ１が、ヒドロキシ、（ＣＯ）Ｃ１−３アルコキシ及びＣ１−６アルコキシから選択され、該Ｃ１−６アルコキシがメトキシである化合物が提供される。
【００２６】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、Ｒ２が、水素、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３フルオロアルキル、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３アルキル及び（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキルから選択される化合物が提供される。
【００２７】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、Ｒ２が、水素、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシから選択され、該Ｃ１−６アルコキシが、メトキシ、ＮＨＣ１−３アルキル及び（ＣＯ）ＮＨ２である化合物が提供される。
【００２８】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、Ｒ２が水素である化合物が提供される。
【００２９】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、ＱがＱ１である化合物が提供される。
【００３０】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、Ｒ３が、フルオロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＮＣ１−３アルキル（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３フルオロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−３フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキル及びＧ１から選択され、かつ、Ｘ５が、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ及びＮＣ１−３フルオロアルキルから選択される化合物が提供される。  
【００３１】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、Ｒ３が、フルオロ、ブロモ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、ＮＣ１−３アルキル（ＣＯ）Ｃ１−３アルキル、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−３フルオロアルキル及びＧ１から選択され、かつ、Ｇ１が：
【化７】
0005548842.tif 000008
であり、そしてＸ５がＯである化合物が提供される。
【００３２】
本発明の１つの態様において、Ｒ３は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３  アルキル）２、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル及びＮＣ１−３アルキル（ＣＯ）Ｃ１−３アルキルから選択される。
【００３３】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、Ｑがピリジン環であり、かつ、Ｘ１及びＸ２が独立にＮ又はＣから選択され、そしてＸ１及びＸ２の内の１つがＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の内の残りがＣである化合物が提供される。
【００３４】
この態様の１つの実施態様において、Ｑ１はピリジン環であり、ここで、Ｘ２はＮであり、そしてＸ１、Ｘ３及びＸ４はＣである。
【００３５】
この態様の１つの実施態様において、Ｑ１はピリジン環であり、ここで、Ｘ４はＮであり、そしてＸ１、Ｘ２及びＸ３はＣである。
【００３６】
この態様の１つの実施態様において、Ｑ１はピリジン環であり、ここで、Ｘ３はＮであり、そして、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４はＣである。
【００３７】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、Ｑがピリミジン環であり、かつ、Ｘ１及びＸ４はＮであり、そしてＸ１及びＸ３はＣである化合物が提供される。
【００３８】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、Ｒ５がフルオロ及びＣ１−４アルキルから選択される化合物が提供される。
【００３９】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、Ｒ１がヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシから選択され、該Ｃ１−６アルコキシがメトキシであり；Ｒ２が水素であり、Ｒ３が、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４フルオロアルコキシ、ＮＨＣ１−３アルキル、Ｎ（Ｃ１−３  アルキル）２、ＮＨＣ１−３フルオロアルキル及びＮＣ１−３アルキル（ＣＯ）Ｃ１−３アルキルから選択され；Ｑがピリジン環であり、ここで、Ｘ１及びＸ２が独立にＮ又はＣから選択され、そしてＸ１及びＸ２の内の１つがＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の内の残りがＣである化合物が提供される。
【００４０】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、ＱがＱ２、Ｑ４及びＱ５から選択される化合物が提供される。
【００４１】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、ＱがＱ５であり、Ｒ１がＣ１−６アルコキシであり、該Ｃ１−６アルコキシがメトキシであり、そしてＲ２が水素である化合物が提供される。
【００４２】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、ＱがＱ４であり、Ｒ１がＣ１−６アルコキシであり、該Ｃ１−６アルコキシがメトキシであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ６が（ＣＯ）Ｃ１−４アルコキシであり、そしてＲ７がＣ１−４アルコキシである化合物が提供される。    
【００４３】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、ＱがＱ２であり、Ｒ１がＣ１−６アルコキシであり、該Ｃ１−６アルコキシがメトキシであり、Ｒ２が水素である化合物が提供される。
【００４４】
本発明の別の態様において、遊離塩基としての式Ｉ又はＩａの化合物であって、以下の化合物：
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
Ｎ−［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−［５−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミン；
［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾオキサゾール−６−オール；
［Ｏ−メチル−３Ｈ３］−［５−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン；
［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−［５−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン；
［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾオキサゾール−６−オール；
５−（５−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン；
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン；
２−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール；
２−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール；
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール；
【００４５】
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロエチル）−５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（２−フルオロエチル）−５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−  ２−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−ベンゾオキサゾール−６−オール；
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン；
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール；
６−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾオキサゾール；
２−ベンゾフラン−２−イル−６−メトキシ−ベンゾオキサゾール；
５−メトキシ−２−（６−メトキシベンゾオキサゾール−２−イル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ベンゾオキサゾール；
２−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ベンゾオキサゾール；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メトキシ−ベンゾオキサゾール；
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロピリジン；
２−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル；及び
２−｛６−［（２−フルオロエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物が提供される。
【００４６】
本発明の別の態様において、１１Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ又は１２５Ｉのグループに属する１つの原子を含む式Ｉａの化合物であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２の内の一方が、ヒドロキシ、ヨード、１２３Ｉ、１２５Ｉ又は［１１Ｃ］メトキシであり、Ｒ１及びＲ２の内の他方がＨであり；  
Ｒ３が、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨ１１ＣＨ３、Ｎ（Ｍｅ）１１ＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２１８Ｆ  及びＯＣＨ２ＣＨ２１８Ｆから選択され；
ＱがＱ１であり、ここで、Ｘ２及びＸ４が独立にＮ又はＣから選択され、そしてＸ１及びＸ３がＣである；
化合物が提供される。
【００４７】
本発明の別の態様において、１１Ｃ、１２３Ｉ又は１２５Ｉのグループに属する１つの原子を含む式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｒ１及びＲ２の内の一方が、ヒドロキシ、ヨード、１２３Ｉ、１２５Ｉ又は［１１Ｃ］メトキシであり、Ｒ１及びＲ２の内の他方がＨであり；  
Ｒ３が、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨ１１ＣＨ３及びＮ（Ｍｅ）１１ＣＨ３から選択され；
Ｑはピリジン環であり、ここで、Ｘ３及びＸ４が独立にＮ又はＣから選択され、Ｘ３及びＸ４の内の１つがＮであり、そしてＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の内の残りがＣである化合物が提供される。
【００４８】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、Ｒ１の１つ又はそれ以上の原子が放射性標識原子である化合物が提供される。
【００４９】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、Ｒ２の１つ又はそれ以上の原子が放射性標識原子である化合物が提供される。
【００５０】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、Ｒ３の１つ又はそれ以上の原子が放射性標識原子である化合物が提供される。
【００５１】
本発明の別の態様において、式Ｉ又はＩａの化合物であって、該放射性標識原子が、３Ｈ、１８Ｆ、１９Ｆ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、１２０Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉから選択される化合物が提供される。
【００５２】
この態様の１つの実施態様において、該放射性標識原子は、３Ｈ、１８Ｆ、１９Ｆ、１１Ｃ、１４Ｃ及び１２３Ｉから選択される。
【００５３】
この態様の１つの実施態様において、該放射性標識原子は、１２３Ｉ、１８Ｆ及び１１Ｃから選択される。
【００５４】
この態様の１つの実施態様において、該放射性標識原子は１１Ｃである。
【００５５】
この態様の１つの実施態様において、該放射性標識原子は１８Ｆである。
【００５６】
この態様の１つの実施態様において、該放射性標識原子は１２３Ｉである。
【００５７】
本発明の別の態様において、遊離塩基としての、式Ｉｂ：
【化８】
0005548842.tif 000009
式中
Ｚは、１つ又は２つのＮ原子を含有する６員環の芳香族ヘテロ環であり、ここで、Ｘ６、Ｘ７及びＸ８は、独立にＮ又はＣから選択され、そしてＸ６、Ｘ７及びＸ８の内の１つ又は２つはＮであり、残りはＣであり、そしてＸ６はＣであり、該Ｃは場合によりＲ９で置換され；
Ｒ８は、ＯＳｉ（Ｇ３）３、ＯＣＨ２Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ブロモ、フルオロ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選択され；
Ｒ１０は、アミノ、メチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ２）２−４Ｇ７、ジメチルアミノ、メトキシ、ヒドロキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）２−４Ｇ７及びＯ（ＣＨ２）２−４Ｇ７から選択され；    
Ｒ１１は、ＯＳｉ（Ｇ３）３、ＯＣＨ２Ｇ４、ＯＧ５、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）２−４Ｇ７、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋及びニトロから選択され；
Ｇ３は、Ｃ１−４アルキル及びフェニルから選択され；  
Ｇ４は、２−（トリメチルシリル）エトキシ、Ｃ１−３アルコキシ、２−（Ｃ１−３アルコキシ）エトキシ、Ｃ１−３アルキルチオ、シクロプロピル、ビニル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル及び９−アントリルから選択され；
Ｇ５は、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、フェナシル、４−ブロモフェナシル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル及びトリフェニルメチルから選択され；  
ＩＧ６＋は、ヨードニウム塩の構成成分であり、ここで、ヨード原子は、超原子価のものであって正の形式電荷を有し、Ｇ６はフェニルであり、場合により、メチル及びブロモから選択される１つの置換基で置換され；
Ｇ７は、ブロモ、ヨード、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３及びＯＳＯ２フェニルから選択され、該フェニルは、場合により、メチル又はブロモで置換され；
式Ｉｂに関連して、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１から選択される１つ又はいくつかの置換基は、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｓｎ（Ｃ１−４アルキル）３、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＩＧ６＋、Ｎ２＋、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ２）２−４Ｇ７、ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）２−４Ｇ７及びＯ（ＣＨ２）２−４Ｇ７から選択される官能基の１つである；
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。    
【００５８】
本発明の別の態様において、式Ｉｂの化合物であって、Ｒ８がＨであり；Ｒ９がＨであり；Ｒ１０が、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ２）２−４Ｇ７、メトキシ、ヒドロキシ、（ＣＯ）ＮＨ２  、（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）２−４Ｇ７及びＯ（ＣＨ２）２−４Ｇ７から選択され；Ｒ１１が、ＯＳｉ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）３、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）２−４Ｇ７、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、
Ｓｎ（Ｃ１−４  アルキル）３及びＮ２＋から選択される化合物が提供される。
【００５９】
本発明の別の態様において、式Ｉｂの化合物であって、Ｘ６及びＸ７がＣであり、そしてＸ８がＮである化合物が提供される。
【００６０】
本発明の別の態様において、式Ｉｂの化合物であって、Ｚがピリジン環であり、Ｘ６及びＸ８がＣであり、そしてＸ７がＮである化合物が提供される。
【００６１】
本発明の別の態様において、式Ｉｂの化合物であって、Ｘ６及びＸ８がＮであり、そしてＸ７がＣである化合物が提供される。  
【００６２】
本発明の別の態様において、式Ｉｂの化合物であって、以下の化合物：
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン；
２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール；
２−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール；
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール；
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン；
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
２−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ベンゾオキサゾール；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メトキシ−ベンゾオキサゾール；
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロピリジン；
２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール；
５−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン；
［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル；及び
［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル；
から選択される化合物が提供される。
【００６３】
本発明の別の態様において、標識化合物の製造方法における合成前駆体としての式Ｉｂの化合物の使用であって、該標識が１つの［１１Ｃ］メチル基によって構成される使用が提供される。
【００６４】
本発明の別の態様において、標識化合物の製造方法における合成前駆体としての式Ｉｂの化合物の使用であって、該標識が１つの１８Ｆ原子で構成される使用が提供される。
【００６５】
本発明の別の態様において、標識化合物の製造方法における合成前駆体としての式Ｉｂの化合物の使用であって、該標識が１２０Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉから選択される１つの原子で構成される使用が提供される。
【００６６】
本発明の別の態様において、薬学的に許容される担体と共に式Ｉ又はＩａの化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００６７】
本発明の別の態様において、薬学的に許容される担体と共に式Ｉ又は式Ｉａの化合物を含む、アミロイド沈着の生体内画像化のための医薬組成物が提供される。
【００６８】
本発明の別の態様において、被験者におけるアミロイド沈着を生体内で測定する方法であって、（ａ）式Ｉ又はＩａの化合物を含む医薬組成物の検出可能な量を薬学的に許容される担体と共に投与し；そして（ｂ）被験者のアミロイド沈着に対する該化合物の結合を検出する；工程を含む方法が提供される。
【００６９】
本発明の別の態様において、該検出は、ガンマ線画像化、磁気共鳴映像法及び磁気共鳴分光法によって行われる。
【００７０】
本発明の別の態様において、被験者がアルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子のホモ接合体から成るグループから選択される疾患又は症候群を有することが疑われる、該被験者におけるアミロイド沈着を生体内で測定する方法が提供される。
【００７１】
本発明の別の態様において、治療に使用するための式Ｉ又はＩａの化合物が提供される。
【００７２】
本発明の別の態様において、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポ蛋白質Ｅ４対立遺伝子のホモ接合体の予防及び／又は治療のための医薬品製造における、式Ｉ又はＩａの化合物の使用が提供される。
【００７３】
定義
本明細書において、単独で、又は接尾辞又は接頭辞として用いられる「アルキル」、「アルキレニル」又は「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を有する分枝鎖状及び直鎖状の両者の飽和脂肪族炭化水素を含むことを意味し、又は特定の炭素原子数が提示されている場合は、その特定の数を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基を意味する特定数が整数０（ゼロ）である場合、水素原子はアルキル基の位置における置換基として表わされる。例えば、「ＮＨ（Ｃ０アルキル）２」は、「ＮＨ２」（アミノ）と同等である。アルキレニル又はアルキレン基を意味する特定数が整数０（ゼロ）である場合、結合がアルキレニル又はアルキレン基が置換している基に連結していることを意味する。例えば、「ＮＨ（Ｃ０アルキレン）ＮＨ２」は、「ＮＨＮＨ２」（ヒドラジノ）」と同等である。本明細書で使用する、アルキレニル又はアルキレン基により結合される基は、アルキレニル又はアルキレン基の最初と最後の炭素原子に結合することを意味する。メチレンの場合、最初及び最後の炭素は同一である。
【００７４】
アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。  
【００７５】
アルキレン又はアルキレニルの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレンが挙げられるが、それらに限定されない。  
【００７６】
本明細書で使用されるように、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、酸素橋を経由して結合した、指定された炭素原子数を有する上記で定義されたアルキル基を表わす。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、硫黄橋を経由して結合された、指定された炭素原子数を有する上記で定義されたアルキル基を表わす。
【００７７】
本明細書で使用されるように、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞で使用される「フルオロアルキル」、「フルオロアルキレン」及び「フルオロアルコキシ」は、対応するアルキル、アルキレン及びアルコキシ基の炭素原子に結合する１個、２個又は３個の水素原子がフッ素で置換された基を意味する。フルオロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル及び３−フルオロプロピルが挙げられるが、それらに限定されない。  
【００７８】
フルオロアルキレンの例としては、ジフルオロメチレン、フルオロメチレン、２，２−ジフルオロブチレン及び２，２，３−トリフルオロブチレンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７９】
フルオロアルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ及び２，２−ジフルオロプロポキシが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８０】
本明細書で使用されるように、「芳香族」は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有し、そして約１４個までの炭素原子を含む、１つ又はそれ以上の不飽和炭素環を有する炭化水素基を意味する。更に、「ヘテロ芳香族」は、炭素、及び１つ又はそれ以上の窒素、酸素又は硫黄などのヘテロ原子を含み、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１つ又はそれ以上の環を有する基を意味する。
【００８１】
本明細書で使用されるように、「アリール」は、５〜１４個の炭素原子から成る芳香族環構造を意味する。５、６、７又は８個の炭素原子を含む環構造は、単環の芳香族基、例えば、フェニルである。８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個の原子を含む環構造は、多環、例えば、ナフチルである。芳香族環は、１つ又はそれ以上の位置において、上記に記載された置換基で置換することができる。用語「アリール」としては、また２つ又はそれ以上の環を含む多環系が挙げられ、この場合、２つ又はそれ以上の炭素が、隣接する２環に共有され（環は「縮合環」である）、ここで、少なくとも１つの環は芳香族環であり、例えば、他の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロ環であっても良い。用語オルト、メタ及びパラは、１，２−、１，３−及び１，４−置換ベンゼンにそれぞれ適用される。例えば、１，２−ジメチルベンゼン及びオルト−ジメチルベンゼンの名称は同意語である。
【００８２】
本明細書で使用されるように、用語「シクロアルキル」は、特定の炭素原子数を有する飽和の環基を意味する。これらは、縮合又は橋掛けの多環系を含んでも良い。好ましいシクロアルキルは、環構造に３〜１０個の炭素原子を有し、そしてより好ましくは、環構造に３、４、５又は６個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどを意味する。
【００８３】
本明細書で使用されるように、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。「対イオン」は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシト゛、アセテート、トシレート、ベンゼンスルホネートなどの、小さい負に荷電した種を表わすために用いられる。
【００８４】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロサイクリック」又は「ヘテロ環」は、飽和、不飽和又は部分飽和で、単環、二環又は三環（特に指示がない限り）で、３〜２０個の原子を含み、その内１、２、３、４又は５個の環原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択され、それらは、特に指示のない限り、炭素又は窒素に結合し、ここで、−ＣＨ２−基は、場合により−Ｃ（Ｏ）−で代替され；そして、反対の記述がない限り、環の窒素又は硫黄原子は、場合により酸化されてＮ−オキシド又はＳ−オキシドを形成し、又は環の窒素原子は、場合により四級化され；ここで、−ＮＨは、場合によりアセチル、ホルミル、メチル又はメシルで置換され；そして環は、場合により１つ又はそれ以上のハロで置換される。当然ながら、ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。該ヘテロ環基が二環又は三環の場合、少なくとも１つの環が非ヘテロ芳香族である条件下では、少なくとも１つの環は、場合によりヘテロ芳香族又は芳香族環であっても良い。該ヘテロ環基が単環である場合、それは芳香族ではあり得ない。ヘテロ環基の例としては、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル及び２，５−ジオキソイミダゾリジニルが挙げられるが、それらに限定されない。    
【００８５】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素又は窒素などの少なくとも１つのヘテロ環原子を有するヘテロ芳香族ヘテロ環を意味する。ヘテロアリール基は、単環及び多環（例えば、２、３又は４個の縮合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル（即ち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（即ち、フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。ある実施態様においては、ヘテロアリール基は、１〜約２０個の炭素原子を有し、そして更なる実施態様において、３〜約２０個の炭素原子を有する。ある実施態様において、ヘテロアリール基は、３〜約１４個、４〜約１４個、３〜約７個、又は５〜６個の環構成原子を含む。ある実施態様においては、ヘテロアリール基は、１〜約４個、１〜約３個又は１〜２個のヘテロ原子を含む。ある実施態様においては、ヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子を有する。
【００８６】
本明細書で使用されるように、語句「保護基」は、潜在的に反応性を有する官能基を、望ましくない化学的転換から保護する一時的な置換基を意味する。その様な保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル並びにアルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールがそれぞれ挙げられる。
【００８７】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される塩」は、本明細書においては、これらの化合物、物質、組成物及び／又は剤形を述べるために使用され、それらは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織に接触し、過剰の毒性、刺激症、アレルギー応答若しくはその他の問題又は混乱のない使用に対して適切であり、釣り合いの取れた合理的な利益／リスク比を有する。
【００８８】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される塩」は、開示された化合物の誘導体を意味し、ここで、親化合物は、その酸又は塩基塩を形成することにより修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンの様な塩基残基の鉱酸又は有機酸との塩；カルボン酸などの酸残基のアルカリ又は有機塩基との塩が挙げられるが、それらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機又は有機酸から生成される親化合物の従来型の非毒性の塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、その様な従来型の非毒性塩としては、塩酸、リン酸などの無機酸から誘導される塩；そして乳酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。
【００８９】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法により製造することができる。一般的には、その様な塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水中、又は有機溶媒中、又は両者の混合物中で、適切な塩基又は酸の化学量論量と反応させることにより製造することができ；一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水媒体が用いられる。
【００９０】
本明細書で使用されるように、「生体内で加水分解可能な前駆体」とは、カルボキシ又はヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物の生体内で加水分解可能な（又は開裂可能な）エステルを意味する。例えば、アミノ酸エステル、メトキシメチルなどのＣ１−６アルコキシメチル；ピバロイルオキシメチルなどのＣ１−６アルカノイルオキシメチルエステル；１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、アセトキシメトキシ又はホスホルアミド環状エステルなどの、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステルがある。
【００９１】
本明細書で使用されるように、「互変異性体」は、水素原子の移動から生成する、平衡状態において存在する別構造の異性体を意味する。例えば、生成化合物が、ケトン及び不飽和のアルコールの両方の性質を有するケト−エノール互変異性がある。
【００９２】
本明細書で使用されるように、「安定な化合物」及び「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度で単離し、そして有効な治療又は診断薬へ処方するのに耐えるほど十分安定な化合物であることを意味する。
【００９３】
本発明の化合物は、更に、水和物及び溶媒和物を含む。
【００９４】
本発明は、アイソトープ標識した本発明の化合物を包含する。「アイソトープ標識した」、「放射性標識した」、「標識した」、「検出可能な」又は「検出可能なアミロイド結合性の」化合物若しくは「放射性リガンド」は、１個又はそれ以上の原子が自然（即ち、天然物）に一般に存在する原子量又は質量数とは違う原子量又は質量数を有する原子によって置換又は代用されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込まれてもよい適切な放射性核種（即ち、「検知可能なアイソトープ」）としては、２Ｈ（重水素はＤとも書かれる)、３Ｈ（トリチウムはＴとも書かれる)、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。即時の放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に依存する。例えば、生体外のプラーク又は受容体の標識及び競合アッセイのためには、一般に３Ｈ、１４Ｃ又は１２５Ｉを組込んだ化合物が最も有用になる。生体内の画像化の用途には、１１Ｃ、１３Ｃ、１８Ｆ、１９Ｆ、１２０Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ又は７６Ｂｒが一般に最も有用になる。
【００９５】
「有効な量」の例は、アミロイド沈着の画像化を生体内で可能にする量、薬学的な使用に対して許容されるレベルの毒性及び生物学的利用能を生み出す量、及び／又は、原線維形成に関連した細胞変性及び毒性を防ぐ量を包含する。
【００９６】
本発明は、またアミロイド画像化剤として、放射性標識ヘテロアリール置換ベンゾオキサゾールを提供する。
【００９７】
使用方法
本発明の化合物は、脳を含む動物の臓器又は体領域における１個又はそれ以上のアミロイド沈着の存在、位置及び／又は量を測定するために使用することができる。アミロイド沈着は、Ａβの沈着を含むがこれに限定されない。本発明の化合物は、更にアミロイド沈着の時間的な経過の追跡を可能にし、アミロイド沈着を、疾患、障害又は状態に関連する臨床症状の発現と相関させるために使用することができる。本発明の化合物は、究極的には、ＡＤ、家族性ＡＤ、ダウン症候群、アミロイドーシス及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子のホモ接合体のようなアミロイド沈着によって特徴付けられる疾患、障害又は状態、及びそれらの診断に使用することができる。
【００９８】
本発明の方法は、患者の臓器又は体領域、好ましくは脳におけるアミロイド沈着の有無及び位置を測定する。本発明の方法は、患者に、「検出可能な化合物」と呼ばれる本発明のアミロイド結合化合物又は薬学的に許容される水溶性のその塩を含有する、検出可能な量の医薬組成物を投与することを含む。「検出可能な量」とは、投与される検出可能な化合物の量が、化合物とアミロイドとの結合の検出を可能にするのに十分であることを意味する。「画像化に有効な量」は、投与される検出可能な化合物の量が、化合物とアミロイドとの結合の画像化を可能にするのに十分であることを意味する。
【００９９】
本発明は、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）若しくは磁気共鳴映像法（ＭＩＮＩ）、又はポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などのガンマ線画像化のような非侵襲的神経画像技術と共に、生体内のアミロイド沈着を定量するために用いるアミロイドプローブを使用する。用語の「生体内画像化」は、本明細書に記載される標識したヘテロアリール置換ベンゾオキサゾール誘導体の検出が可能ないかなる方法をも指す。ガンマ線画像化については、検査する臓器又は領域から放出される放射線が測定され、そして総結合としての又は１つの組織における総結合が、同じ生体内画像化処置の同一患者の別の組織の総結合に対して標準化された（例えば、それで除した）比率として表示される。生体内総結合は、同じ量の標識化合物に非標識である以外は化学的に同一な化合物の大過剰を加えた、別の注入による補正を必要としない生体内画像化技術によって、組織に検出される全シグナルであると定義される。「対象」は、哺乳類、好ましくはヒトであり、そして最も好ましくは認知症であることが疑われる人間である。
【０１００】
生体内画像化の目的のために使用できる検出装置の型式は、所定の標識の選択における主要な因子である。例えば、ラジオアイソトープ及び１９Ｆは、本発明の方法における生体内画像化のために特に適切である。使用される装置の種類が、放射性核種又は安定なアイソトープを選択することになる。例えば、選択される放射性核種は、所定の型式の装置によって検出可能なある種の崩壊を有するものでなければならない。
【０１０１】
別の考慮すべきことは、放射性核種の半減期に関することである。半減期は、標的による最大取り込み時に依然として検出可能であるだけ十分長く、しかし宿主が有害な放射線を受けないだけ十分に短くあるべきである。本発明の放射性標識化合物は、ガンマ線画像化によって検出することが出来、この場合、放射される適切な波長のガンマ線照射が検出される。ガンマ線画像化の方法としては、ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴが挙げられるが、これらに限定されない。ＳＰＥＣＴ検出のためには、好ましくは、選択した放射性標識は、粒子状の放射は無いが、１４０〜２００のｋｅＶの 範囲で多数の光子を発生させるものである。
【０１０２】
ＰＥＴ検出のためには、放射性標識は、１８Ｆ又は１１Ｃのような、ＰＥＴカメラで検出される２つのガンマ線を出して消滅するポジトロン放出放射性核種になる。
【０１０３】
本発明において、生体内アミロイド沈着の画像化及び定量に有用なアミロイド結合化合物／プローブが作られる。これらの化合物は、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）又は磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、及び単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）のような非侵襲的神経画像技術と併せて使用されるものである。本発明によれば、ヘテロアリール置換ベンゾオキサゾール誘導体は、ＭＲＳ／ＭＲＩ用に、業界に公知の一般的な有機化学的技術によって１９Ｆ 又は１３Ｃで標識されてもよい。本化合物は、またＰＥＴ用に、業界に公知の技術によって１８Ｆ、１１Ｃ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ又は１２０Ｉで放射性標識されてもよく、そしてそれらはFowler, J. and Wolf,
A., POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY AND AUTORADIOGRAPHY 391-450 (Raven Press, 1986）に記載されている。本化合物は、またＳＰＥＣＴ用に、業界に公知の数種の技術の何れかによって、１２３Ｉ 及び １３１Ｉで放射線標識されてもよい。例えば、Kulkarni, Int. J. Rad. Appl. & Inst.（Part B）18: 647（1991) を参照されたい。本化合物は、またテクネチウム−９９ｍ（９９ｍＴｃ）のような公知の放射性金属標識物によって放射性標識されてもよい。そのような金属イオンを結合するリガンドを導入する置換基の修飾は、放射性標識業界の当業者によって、余計な実験をすることなく達成される。金属放射性標識化合物は、次いでアミロイド沈着を検出するために用いることができる。Ｔｃ−９９ｍの放射性標識誘導体の調製は、業界に周知である。例えば、Zhuang et al., Nuclear Medicine & Biology 26(2):217-24, (1999); Oya et al., Nuclear Medicine & Biology 25(2):135-40, (1998), 及びHom et al.,Nuclear Medicine & Biology 24(6):485-98, (1997) を参照されたい。また、生体外で死後サンプルのアミロイドプラークを検出するために、本化合物は、当業者の知る方法によって、３Ｈ、１４Ｃ及び１２５Ｉで標識されてもよい。
【０１０４】
本発明の方法は、生体内の画像化及び分光分析のために、核磁気共鳴分光法によって検出可能なアイソトープを利用することができる。磁気共鳴分光法に特に有用な元素としては、１９Ｆ及び１３Ｃが挙げられる。
【０１０５】
本発明の目的のための適切なラジオアイソトープとしては、β線放射体、γ線放射体、ポジトロン放射体、及びＸ線放射体が挙げられる。これらのラジオアイソトープとしては、１２０Ｉ、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１８Ｆ、１１Ｃ、７５Ｂｒ及び７６Ｂｒが挙げられる。本発明による、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）又は磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）に使用するための適切な安定性の良いアイソトープとしては、１９Ｆ 及び１３Ｃが挙げられる。生検又は死後組織ホモジネート中のアミロイドの生体外定量化のために適切なラジオアイソトープとしては、１２５Ｉ、１４Ｃ及び３Ｈが挙げられる。好ましい放射性標識は、ＰＥＴの生体内画像化への使用には１１Ｃ及び１８Ｆ、ＳＰＥＣＴ画像化への使用には１２３Ｉ、ＭＲＳ／ＭＲＩには１９Ｆ、並びに生体外研究には３Ｈ及び１４Ｃである。しかし、診断プローブを視覚化するための従来のいかなる方法も、本発明に従って利用することができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、当業者に公知の如何なる手段によっても投与することができる。例えば、動物への投与は局部的又は全身的であってもよく、そして経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、経鼻的に、口腔に、経膣的に、又は埋め込み容器経由で行われてもよい。本明細書で用いるように、用語の「非経口的」には、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、心室内、胸骨内、頭蓋内及び骨内への注射並びに注入技術が含まれる。
【０１０７】
実際の投与プロトコルは、患者の年齢、体重、健康状態、性別及び食事を含むさまざまな要因に依存して変化する；具体的な投与方法の決定は、いずれの当業者にとっても日常的に行い得るであろう。
【０１０８】
用量レベルが約０．００１μｇ／ｋｇ／日から約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日の桁の本発明の化合物は、本発明の方法に有用である。１つの実施態様では、用量レベルは、約０．００１μｇ／ｋｇ／日から約１０ｇ／ｋｇ／日である。別の実施態様において、用量レベルは、約０．０１μｇ／ｋｇ／日から約１．０ｇ／ｋｇ／日である。さらに別の実施態様では、用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０９】
何れの特定の患者の具体的な用量レベルも、使用される特定の化合物の活性及び見込まれる毒性；患者の年齢、体重、健康状態、性別及び食事；投与時間；排泄速度；薬物併用；及び投与形態を含む様々な因子に依存して変わる。一般に、インビトロの用量対効果の成績は、患者への投与のための適正用量について有用な指針を提供する。動物モデルでの試験もまた役に立つ。適正な用量レベルを決定するために考慮すべき事柄は、業界では周知であり、そして通常の医師の技量の範囲である。
【０１１０】
本発明の方法の治療を有効にするために、薬物送達のタイミング及び順序を制御するための何れかの既知の投与計画を使用してもよく、必要に応じて繰り返してもよい。
【０１１１】
投与計画には、追加の治療用薬剤による前処理及び／又は併用投与が含まれてもよい。
【０１１２】
１つの実施態様において、本発明の化合物は、アミロイドの沈着によって特徴付けられる疾患、障害又は状態を有することが疑われる若しくは発症の危険がある動物に投与される。例えば、その動物は、高齢者の人間であってもよい。
【０１１３】
生体外のアミロイド沈着を検出する方法
本発明は、さらに、(ｉ) 体組織を、組織中のいかなるアミロイド沈着でも結合し得る本発明の化合物の有効な量と接触させ；そして（ｉｉ）組織内のアミロイド沈着への本化合物の結合を検出する；ことを含む、アミロイド沈着を検出する方法を提供する。
【０１１４】
結合は、業界に知られている何れの手段によって検出されてもよい。検出手段の例としては、明視野、蛍光、レーザー共焦点及び交差分極顕微鏡のような顕微鏡技術が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
医薬組成物
本発明は、さらに、(ｉ) 有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物；及び（ｉｉ）薬学的に許容される担体；を含む医薬組成物を提供する。
本組成物は、湿潤剤、緩衝剤、懸濁化剤、滑沢剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、風味剤、甘味料及び治療薬の１つ又はそれ以上を含むがそれらに限定されない、１つ又はそれ以上のさらなる薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【０１１６】
本組成物は、（１）例えば、飲薬（水性又は非水性の溶液又は懸濁液）、錠剤（例えば、口腔、舌下又は全身性の吸収を目指した）、大丸薬、散剤、顆粒剤、舌に塗布するパスタ剤、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、口腔スプレー剤、乳剤及びマイクロエマルジョン剤としての経口投与；（２）例えば、無菌の溶液、懸濁液又は徐放性製剤としての、皮下、筋肉内、静脈内、硬膜外の注射による非経口投与；（３）例えば、皮膚に適用するクリーム剤、軟膏剤、制御放出貼付剤又はスプレー剤としての局所適用；（４）例えば、ペッサリー、クリーム剤又は発泡体としての膣内又は直腸内投与；（５）舌下投与；（６）眼内投与；（７）経皮投与；又は（８）鼻腔内投与；のための、固形、液体、ゲル又は懸濁液の形態に製剤化されてもよい。
【０１１７】
１つの実施態様において、組成物は静脈内投与用に製剤化され、担体には流動体及び／又は栄養補給剤が含まれる。別の実施態様では、組成物は、生体内で特異的にアミロイドと結合することができ；血液脳関門を通過することができ；適切な投与量レベルで毒性がなく；且つ／又は、十分な効果の持続性を有する。更に別の実施態様では、組成物は、食塩を含むリン酸緩衝液１ｍＬ当たり、約１０ｍｇのヒト血清アルブミン及び約０．５〜５００ｍｇの本発明の化合物を含む。
【０１１８】
本発明は、更に、式Ｉの化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物を提供する。
【０１１９】
本発明は、更に、患者のＡβに関連した病変を治療又は予防する方法であって、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１２０】
本発明は、更に、医薬品として使用するための、本明細書に記載される化合物を提供する。
【０１２１】
本発明は、更に、医薬品の製造のための、本明細書に記載される化合物を提供する。
【０１２２】
式Ｉの化合物の幾つかは、立体中心及び／又は幾何異性中心（ＥおよびＺ異性体）を有してもよく、当然のことながら、本発明は、全てのそのような光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体及び幾何異性体を包含する。
【０１２３】
本発明は、上文に定義された式Ｉの化合物並びにその塩の使用に関する。医薬組成物に用いられる塩類は薬学的に許容される塩類であるが、他の塩類も式Ｉの化合物の製造に有用である可能性がある。
【０１２４】
本発明の化合物は、医薬品として使用することができる。幾つかの実施態様では、本発明は、医薬品として使用するための式Ｉの化合物若しくは薬学的に許容される塩、互変異性体又は生体内で加水分解可能なその前駆体を提供する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ａβに関連した病変を治療又は予防する医薬品として使用するための、本明細書に記載された化合物を提供する。幾つかの更なる実施態様において、Ａβに関連した病変は、ダウン症候群、βアミロイド脈管障害、脳アミロイド脈管障害、遺伝的脳出血、認識機能障害に関係した疾患、ＭＣＩ（「穏やかな認識機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関係した注意欠陥症状、アルツハイマー病に関係した神経変性、混合血管起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老人性認知症、パーキンソン病に関係した認知症、進行性核上性麻痺又は大脳皮質基底核変性症である。
【０１２５】
製造方法
本発明は、また遊離塩基、酸としての式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を製造するための方法に関する。以下に記載する方法全体を通して、当然ながら、必要に応じて、有機合成分野における当業者により容易に理解される方法により、種々の反応試剤及び中間体に適切な保護基が結合され、引き続いて除去される。その様な保護基を用いる従来手法並びに適切な保護基の例としては、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)に記載されている。化学的操作により、基又は置換基の別の基又は置換基への転換は、最終生成物への合成経路上におけるいかなる中間体又は最終生成物においても実施可能であり、この場合、可能な転換のタイプは、その段階において分子が有する他の官能基の、転換に用いられる条件及び反応試剤に対する固有の不適合性のみによって限定される。その様な固有の不適合性、及び適切な転換及び合成工程を適切な順序で実施することによるその回避方法は、有機合成技術分野における当業者に容易に理解されるであろう。転換の例は以下の通りであり、当然のことながら、記載されている転換は、転換が例示されている包括的な基又は置換基に対してのみ限定されるものではない。他の適切な転換に関する参照及び記述は、“Comprehensive Organic Transformations -A Guide to Functional Group Preparations” R. C. Larock, VHC Publishers, Inc. (1989)に見られる。その他の適切な反応に関する参照及び記述は、有機化学の教本、例えば、“Advanced Organic Chemistry”, March 4th ed. McGraw Hill (1992)、又は“Organic Synthesis”, Smith, McGraw Hill, (1994)において見られる。中間体及び最終生成物に関する精製の技法としては、例えば、カラム又は回転プレート上での正相及び逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留及び液−液又は固−液抽出が挙げられ、それらは当業者により容易に理解されるであろう。置換基及び基の定義は、別に定義される場合を除いて、式（Ｉ）に示す通りである。用語「室温」及び「常温」は、特に指示のない限り、１６〜２５℃の間の温度を意味する。用語「還流」は、特に指示のない限り、用いた溶媒に関連して、指定溶媒の沸点又はそれより若干高い温度を使用することを意味する。当然のことながら、マイクロ波を反応混合物の加熱に使用することができる。用語「クロマトグラフィー」又は「フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー」は、シリカゲル上で、有機溶媒又はその混合物を移動相として用いる分取型クロマトグラフィーを意味する。
【０１２６】
略号
Ａｃ：  アセテート；
ａｔｍ：  雰囲気；  
ａｑ．：  水性；  
ＢＩＮＡＰ：  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；
ｄｂａ：  ジベンジリデンアセトン；
ＤＣＭ：  ジクロロメタン；
ＤＤＱ：  ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン；
ＤＭＡ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＥ：  １，２−ジメトキシエタン；
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホキシド；
ｄｐｐｆ：  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：  エタノール；
ｈ：  時間；
ｈｅｐ：  ヘプタン；
ｈｅｘ：  ヘキサン；
ＬＡＨ：  リチウムアルミニウムヒドリド；
ＭｅＣＮ：  アセトニトリル；
ＭｅＯＨ：  メタノール；
ＮＨＭＤＳ：  ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
ＮＭＰ：  １−メチル−２−ピロリジノン；
ｏ．ｎ．：  終夜；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン・ジクロロパラジウム（ＩＩ）；
ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ：  分取型ＨＰＬＣ；
ＰＴＳＡ：  ｐ−トルエンスルホン酸；
ｒ．ｔ．：  室温；
ｒ．ｍ．：  反応混合物；
ｓａｔ．：  飽和；
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン；
【０１２７】
中間体の製造
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩの化合物は、式Ｉａ及びＩｂの化合物の製造における有用な中間体である。Ｒ１〜Ｒ１１及びＸ１〜Ｘ８は、式Ｉａ及びＩｂで定義した通りである。式ＩＩ〜ＶＩの化合物は、市販されているか、又は市販若しくは文献に記載された化合物から製造可能である。例えば、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３の内の１つ又はそれ以上が、式ＩＩ〜ＶＩの定義に対応しない化合物は、置換基又は基の転換又は導入により、式ＩＩ〜ＶＩの化合物の製造に使用することができる。その様な例は以下に示す通りである：
【化９】
0005548842.tif 000010
【０１２８】
１）Ｙ２がＢ（Ｏアルキル）２、Ｂ（ＯＨ）２又はＺｎＸである式ＩＩＩの化合物の製造：
ａ）対応するクロリド、ブロミド、ヨージド又はトリフラートから、パラジウム触媒ホウ素化反応を通して、例えば、ビス（ピナコラト）ジボラン又はジアルコキシボランを試薬として用い、パラジウム触媒下で、例えば、触媒として、トリシクロヘキシルホスフィンを加えたＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）又はＰｄ（ｄｂａ）２を用いて、化学量論量のＫＯＡｃ及びＮＥｔ３などの塩基と一緒に、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンなどの溶媒中、室温〜８０℃の温度でホウ素化して、あるいは、その後で酸性の加水分解を行って（Ishiyama et al., Tetrahedron 2001, 57, 9813; Murata et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 164）製造する。
【０１２９】
ｂ）対応するクロリド、ブロミド又はヨージドから、例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｎ−Ｂｕ３ＭｇＬｉ又はＭｇを用いた処理によりアリールマグネシウム又はリチウム試薬への初期転換を行い、次いでトリアルキルボラート、好ましくはトリイソプロピルボラートで捕捉し、あるいは、その後で酸性加水分解を行って、対応するボロン酸を得、又は亜鉛末により、対応する有機Ｚｎ化合物を得る。
【０１３０】
２）Ｙ２がトリフラートである式ＩＩＩの化合物の製造：
対応するアルコールから、Ｏ（ＳＯ２ＣＦ３）２、及びトリエチルアミン又はピリジンなどの塩基を用いてトリフラートへの転換により製造する。
【０１３１】
３）Ｙ１及びＹ２がそれぞれチオメチル又はＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２などのチオエーテルである式ＩＩ又はＩＩＩの化合物の製造
対応するアルコールから、メチルヨージド又はＣｌＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２による処理により、アセトン又はＴＨＦなどの溶媒中、塩基性条件下で製造する  （Richardsson et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 7436; Liebeskind et al., Org. Lett. 2002. 4, 979）。
【０１３２】
４）Ｙ１及びＹ２がそれぞれＳｎ（ｎ−Ｂｕ）３、Ｓｎ（Ｍｅ）３、Ｓｎ（Ｐｈ）３又はＺｎＸである式ＩＩ又はＩＩＩの化合物の製造：
対応する無置換のベンゾオキサゾール（Ｙ１＝Ｈ）又はヘテロ芳香族ハライド（例：Ｙ２＝Ｂｒ）から、ＭｅＬｉ又はｎ−ＢｕＬｉなどのリチウム試薬による金属化を経由し、次いでＭｅ３ＳｎＣｌ又はｎ−Ｂｕ３ＳｎＣｌなどの有機スズクロリド、又は亜鉛塩を用いた金属交換反応により製造する（Molloy et al., J. Organometallic Chem. 1989, 365, 61; Richardsson et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 7436）。
【０１３３】
５）Ｙ１がクロロ、ブロモ又は水素である式ＩＩの化合物の製造：
ａ）Lok et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 3289 and Haviv et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 1719に記載されている通りに、中間体ＩＶからＯ−エチルキサントゲン酸カリウム（potassium O-ethylxantate）との縮合により、エタノール又はピリジンなどの溶媒中で加熱して、中間体チオール（ＩＩ、Ｙ＝ＳＨ）を生成し、次いでＰＣｌ５、又は代わりにＰＢ５を用いた処理により、クロロ又はブロモ化合物ＩＩ（Ｙ１＝Ｃｌ又はＢｒ）をそれぞれ生成する。
【０１３４】
ｂ）中間体ＩＶから、メタノール中のブロモシアンによる処理で、又は好ましくは、Wu et al., J. Heterocyclic Chem. 2003, 40, 191に記載の通り、ジ（イミダゾール−１−イル）メタンイミンを用い、ＴＨＦ中で還流してアミン化合物（ＩＩ、Ｙ１＝ＮＨ２)  を生成し、次いでアセトニトリル中、８０℃でこれらをｔ−ブチルニトリル、及びＣｕＣｌ２又はＣｕＢｒ２で処理し（Hodgetts et al., Org. Lett. 2002, 4, 2905）、クロロ又はブロモ化合物（ＩＩ、Ｙ１＝Ｃｌ又はＢｒ）をそれぞれ生成する。
【０１３５】
ｃ）アミン化合物（ＩＩ、Ｙ１＝ＮＨ２）から、デアミノ化により、例えば、ジオキサン又はＴＨＦ中、イソアミルニトリルを用いて、昇温（５０〜８０℃）で、Nagarajan et al., BioOrg. Med. Chem. Lett. 2003, 4769に記載の通りに反応させ、水素化合物（ＩＩ、Ｙ１＝Ｈ）を得る。
【０１３６】
式Ｉａ及びＩｂの非標識化合物の製造方法
化学的操作により、基又は置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の、別の基又は置換基への転換は、最終生成物への合成経路上におけるいかなる最終生成物においても実施可能であり、この場合、可能な転換のタイプは、その段階において分子が有する他の官能基の、転換に用いられる条件及び反応試剤に対する固有の不適合性のみによって限定される。その様な固有の不適合性、及び適切な転換及び合成工程を適切な順序で実施することによるその回避方法は、有機合成技術分野における当業者に容易に理解されるであろう。
【０１３７】
式Ｉａ及びＩｂの化合物の製造方法の例は、以下に示す通りであるが、それらに限定されない。
１）パラジウム又はロジウム触媒による中間体ＩＩ及びＩＩＩのクロスカップリング反応による製造：
ａ）パラジウム触媒及び銅（Ｉ）介在下での、式ＩＩの中間体のチオエーエテル（例えば、Ｙ１＝ＳＭｅ、ＳＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）、及び式ＩＩＩのボロン酸若しくはそのエステル又はスタンナン（例えば、Ｙ２＝Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（Ｏアルキル）２、Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）３）とのクロスカップリング反応。
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ２ｄｂａ３の様なパラジウム触媒を、ＴＨＦのような溶媒中で用いることができる（Richardsson et al., J. Org. Chem. 2005, 70, 7436; Liebeskind et al., Org. Lett. 2002, 4, 979）。
【０１３８】
ｂ）式ＩＩＩの中間体のアリールハライド又は擬似ハライド（例えば、Ｙ２＝クロリド、ブロミド、ヨージド又はトリフラート）の、式ＩＩのベンゾオキサゾールスタンナン（例えば、Ｙ１＝Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）３）とのパラジウム触媒によるStilleカップリング反応。
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などのパラジウム触媒を、キシレンの様な溶媒中、室温〜１２０℃の温度で使用することができる（Kosugi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986, 59, 677）。  
【０１３９】
ｃ）式ＩＩＩの中間体のアリールハライド又は擬似ハライド（例えば、Ｙ２＝クロリド、ブロミド、ヨージド又はトリフラート）の、式ＩＩのジンケート（例えば、Ｙ１＝ＺｎＸ）とのパラジウム触媒によるカップリング反応（Anderson et al., Synthesis 1996, 583）。
【０１４０】
ｄ）式ＩＩの中間体（Ｙ１＝Ｈ）の、式ＩＩＩの中間体のアリールハライド又は擬ハライド（例えば、Ｙ２＝クロリド、ブロミド、ヨージド又はトリフラート）とのパラジウム触媒による直接アリール化反応。
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３などのパラジウム触媒を、ＤＭＦなどの溶媒中で使用することができる（Alagille et al., TetrahedronLett. 2005, 46, 1349）。  
ｅ）式ＩＩの中間体（Ｙ１＝Ｈ）の、式ＩＩＩの中間体のアリールハライド（例えば、Ｙ２＝ブロミド又はヨージド）とのロジウム触媒による直接アリール化反応。
［ＲｈＣｌ（ｃｏｅ）２］２  ／ＰＣｙ３などのロジウム触媒を、ＴＨＦなどの溶媒中、塩基性条件で、昇温下で使用することができる（Lewis et al., Org. Lett. 2004, 6, 35）。  
【０１４１】
２）出発物質として化合物ＩＶ及びＶを用いることによる製造：
ａ）２−アミノフェノールＩＶの、Ｙ３がカルボン酸、酸クロリド、エステル、アミド、ニトリル又は合成上のその相当物である中間体Ｖとの縮合反応であって、ポリリン酸又はそのエステル、ボロン酸、ポリリン酸トリメチルシリル及びＳｎＣｌ２などの触媒の助力により、無溶媒で又はＮＭＰ、キシレン及びジオキサンなどの溶媒中、室温〜２２０℃の温度で、従来の加熱方式又はマイクロ波の照射による反応（Gong et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1455; Hein et al., J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 427; Terashima et al., Synthesis 1982, 484; Haugwitz et al., J. Med. Chem. 1982, 25, 969; Karlsson et al., Bioorg. & Med. Chem. 2004, 12, 2369; Cho et al., J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 421）。
【０１４２】
ｂ）２−アミノフェノールＩＶを、Ｙ３がカルボン酸クロリドである中間体ＶでＮ−アシル化させてアミド結合を生成させ、次いで、熱及び／又は酸触媒による環化縮合で、ベンゾオキサゾール環を形成させる。ピリジニウム・ｐ−トルエンスルホナート、ＰＴＳＡ又はＨＯＡｃなどの酸が使用可能である（Wang et al., Bioorg. & Med. Chem. 2004, 12, 17; Haugwitz et al., J. Med. Chem. 1982, 25, 969; DeLuca et al.,Tetrahedron Lett. 1997, 38, 199）。
【０１４３】
ｃ）２−アミノフェノールＩＶの、Ｙ３がＣＨＯである中間体Ｖとの、ＤＤＱ、Ｐｂ（ＯＡｃ）４、ＴｈＣｌＯ４又はＭｎ（ＯＡｃ）３などの種々の酸化剤を用いた縮合から誘導される、フェノール性Schiff塩基の酸化的環化反応（Chang et al., Tetrahedron Lett. 2002, 43, 951; Park et al., J. Heterocyclic Chem. 2002, 39, 1279; Haugwitz et al., J. Med. Chem. 1982, 25, 969）。  
【０１４４】
３．以下のルートは、式ＶＩ及びＩＩＩの中間体から出発する式Ｉの化合物の合成に使用することができる：
オルト−ジハロ中間体ＶＩ及び第一級アミド（ＩＩＩ、Ｙ２＝ＣＯＮＨ２）の銅触媒によるカップリング反応。
ＣｕＩなどの銅触媒を、トルエンなどの溶媒中、塩基の存在下、昇温条件で使用することができる（Altenhoff et al., Adv. Synth. Catal. 2004,346, 1661）。
【０１４５】
式Ｉａの標識化合物の製造方法 
一般的に、検出可能な同位体を導入するために、非標識試薬又は中間体から、式Ｉａの非標識化合物を合成するために用いられるのと同じ反応を、対応する標識試薬又は中間体の使用により、使用することができる。
【０１４６】
式Ｉａの化合物を目指す合成の後半段階で標識体を導入することが好ましく、標識が１１Ｃのような半減期が比較的に短い同位体では特に好ましい。最も好ましいのは、合成の最終段階としてこの導入を行うことである。例えば、［２／３Ｈ］Ｈ２、［２／３Ｈ］ＣＨ３Ｉ、［１３／１４Ｃ］ＣＨ３Ｉ、［１３／１４Ｃ］ＣＮ−、［１３／１４Ｃ］ＣＯ２を含む、長寿命の、又は非放射性の同位体で標識された数種の有用な試薬、シントン又は中間体は、市場で入手可能であり、そして必要に応じて、従来の合成方法により、更に合成的に転換することが可能である。１１Ｃ及び１８Ｆなどの相対的により短寿命の同位体で標識された試薬は、サイクロトロンで生成され、次いで適切な捕捉手段で捕捉し、そして場合により更に合成的操作を加え、所望の試薬を得る。標識試薬及び中間体の生成及び合成操作、並びにより複雑な標識分子の合成のためのこれらの前駆体の使用及びその化学は、放射性物質の合成及び標識分野における当業者に公知であり、そして文献で総説されている（Langstrom et al., Acta Chem. Scand. 1999, 53, 651）。更なる文献としては、例えば：ハロゲンの標識化に関しては、Ali et al., Synthesis 1996, 423；ＰＥＴ応用による標識化に関しては、Antoni G., Kihlberg T., and Langstrom B. (2003) Handbook of nuclear chemistry, edited by Vertes A., Nagy S. and Klenscar Z., Vol. 4, 119-165 ；３Ｈによる標識化に関しては、Saljoughian et al., Synthesis 2002, 1781；１４Ｃによる標識化に関しては、McCarthy et al., Curr. Pharm. Des. 2000, 6, 1057を参照されたい。  
【０１４７】
本明細書で定義した式Ｉａの化合物の標識化のための有用な検出可能な同位体としては、ＰＥＴで使用される：１１Ｃ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ及び１２０Ｉ；ＳＰＥＣＴで使用される：１２３Ｉ及び１３１Ｉ；ＭＲＩ用：１９Ｆ及び１３Ｃ；生体外及び検視用のサンプルの検出用：３Ｈ、１４Ｃ及び１２５Ｉが挙げられる。標識化のための最も有用な同位体は、１１Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１９Ｆ、３Ｈ及び１４Ｃである。
【０１４８】
以下は、式Ｉａの標識化合物の製造方法に関する説明であるが、それに限定されない。
【０１４９】
式Ｉａ及びＩｂの化合物であって、ヒドロキシ−、アミノ−又はアミノアルキル基を有する化合物は、例えば、Solbach et al.,Applied Radiation and Isotopes 2005, 62, 591 and Mathis et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 2740に記載されているような、［１１Ｃ］メチルヨージド若しくはトリフラート、又は［３Ｈ］−メチルヨージド若しくは［１
４Ｃ］−メチルヨージドなどの標識アルキル化剤による、Ｏ−アルキル化及びＮ−アルキル化のための有用な前駆体である。
【０１５０】
例えば、式Ｉａの化合物であって、Ｒ１及びＲ２の内の一方がヒドロキシ（他方が水素）である化合物、又は式Ｉｂの化合物であって、Ｒ８及びＲ１１の内の一方がヒドロキシ（他方が水素）である化合物は、標識化のための前駆体を構成する。その様な前駆体が、［１１Ｃ］メチルヨージドにより、炭酸カリウムの存在下などの塩基性条件下、ＤＭＳＯなどの溶媒中で処理された場合、アミノ又はアミノメチルなどのＮ−求核剤の存在下で、脱プロトン化後のＯ原子の比較的高い反応性のために、選択的なＯ−アルキル化が起こり、そのようにして、ＯＨ基がＯ［１１Ｃ］ＣＨ３−基に転換されている式Ｉａ及びＩｂの化合物の生成がもたらされる。
式Ｉｂの化合物であって、Ｒ８又はＲ１１が、保護されたヒドロキシ基（例えば、ＴＢＤＭＳで）であり、Ｘ８がＮであり、そしてＲ１０がヒドロキシである化合物は、塩基としてＡｇ２ＣＯ３の存在下、１１Ｃ−メチルヨージドを用いるＯ−アルキル化を通して標識化するための有用な前駆体である（Shinzo K., Synth Comm 2006, 36, 1235）。
【０１５１】
Ｎ−アルキル化による、１１Ｃ−メチル基の選択的導入による標識化に最も有用な前駆体は、ヒドロキシ又は芳香族性Ｎ−Ｈ官能基などのような存在する競合的求核官能基のアルキル化に対する反応性が、適切な保護基によって低下させられ又は封鎖された化合物である。保護基の機能は、この文脈においては、求核官能基をアルキル化から保護することであり、そして好ましくは、所望のＮ−アルキル化が促進される非水塩基性条件下では安定であるが、その役割を達成した後、他の手段により容易に除去されるべきである。そのような保護基、及びその導入及び除去の方法は、当業者には公知である。芳香族ヒドロキシ基の競合的アルキル化に対する保護に有用な保護基の例としては、メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アルコキシメチル及びｔ−ブチルジメチルシリルが挙げられるが、それらに限定されない。アルキル化後の保護基の除去は、当業者に公知であり、そしてｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリル系の保護基の場合、例えば、ＴＢＡＦなどのフルオリドイオン源による処理、又は塩基性条件下における、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、ＫＯＨの存在下、室温での、水による処理が挙げられる。芳香族ＮＨ−官能基の競合的アルキル化に対する保護に有用な保護基の例としては、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＯ２（ｐ−メチル）フェニル、ＣＯ２ＣＨ２ＣＣｌ３、ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｓｉ（ＣＨ３）２、ｔ−ブチルジメチルシリル及びＰ（＝Ｓ）フェニル２が挙げられるが、これらに限定されない。芳香族ヒドロキシ官能基及び芳香族Ｎ−Ｈ官能基が、同時にアルキル化に対して保護される場合、ｔ−ブチルジメチルシリルなどの１種類の保護基、又は１つの実験工程で、１種類の脱離化試薬を用いることにより、両者の官能基を同時に脱離させることを可能にする、２種の異なった保護基を用いることが好ましい。
【０１５２】
芳香族アミノ基を有する式Ｉｂの化合物は、初めにジアゾ化し（即ち、アミノ基のＮ２＋部分への転換）、適切な場合は、対応するトリアジン誘導体へ転換し、その後引き続いて、標準的な反応に従って標識化求核試薬で処理を行うことによって標識化するための有用な前駆体である。この方法で導入できる検出可能な同位体としては、限定されないが、１８Ｆ、７５Ｂｒ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉが挙げられ、これらは、例えば、以下の文献に記載されている：Zhu et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 943; Maeda et al.,
J. Label Compd Radiopharm 1985, 22, 487; Berridge et al., J. Label Compd Radiopharm 1985, 22, 687; Suehiro et al., J. Label Compd Radiopharm 1987, 24, 1143; Strouphauer et al., Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1984, 35, 787; Kortylevicz et al., J. Label Compd Radiopharm 1994, 34, 1129; Khalaj et al., J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 235 and Rzeczotarski et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 156。
【０１５３】
芳香族トリアルキルスズ基を有する式Ｉｂの化合物において、標識試薬によるハロゲン化により、例えば、Staelens et al., J. Label Compd Radiopharm 2005, 48, 101; Hocke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 3963; Zhuang et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 237; Fuchtner et al., Appl. Rad. Isot. 2003, 58, 575 and Kao et al.,J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 889に記載の通り、トリアルキルスズ基の置換が起こる。同様の前駆体は、また、例えば、Lidstrom et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997, 2701 and Tarkiainen et al.,J. Label Compd Radiopharm 2001, 44, 1013に記載の通り、パラジウム触媒による対応する１１Ｃ−標識化ケトン及びメチル−誘導体への転換に有用である。代わって、トリアルキルスズ置換化合物は、好ましくは、対応するハライド又はトリフラートの様な擬似ハライドから、対応するジスタンナンとの反応において、触媒としてパラジウムを用いる公知の方法により製造される。この方法を用いる場合、トリアルキルスズ基は、好ましくは、トリメチルスズ又はトリブチルスズである。
【０１５４】
式Ｉｂの化合物であって、芳香族トリアルキルスズ基、好ましくは、ｎ−Ｂｕ３Ｓｎを有し、Ｘ６が炭素であり、Ｘ７又はＸ８が窒素（他方は炭素）であり、そしてＲ１０がメチルアミノ、ジメチルアミノ又はメトキシである化合物は、例えば、Zhuang et al., Nucl. Med. Biol. 2001, 28, 887に記載された方法に従って、酸化条件下、標識ヨージドの存在下でのヨード脱スタンニル反応による、１２３Ｉ又は１２５Ｉを用いた標識化のための適切な前駆体となる。
【０１５５】
前駆体におけるヘテロ環置換基のいずれか１つが、求核的芳香族置換反応に適切な脱離基である場合、ハロゲニド又はシアニドのような標識求核剤は、例えば、Zhang et al., Appl. Rad. Isot. 2002, 57, 145に記載されるように、式Ｉａの標識化合物をもたらすような置換反応によって導入することができる。置換反応が起こる芳香族環は、反応を容易に行うためは相対的に電子欠乏状態が好ましく、従って、シアノ、カルボアルデヒド又はニトロなどの電子吸引活性基で置換されることが必要となるかも知れない。求核的芳香族置換反応に密接に関連し、そして、当業者に公知の有用な反応は、例えば、Musacio et al., J. Label Compd Radiopharm 1997, 34, 39 及び Andersson et al., J. Label Compd Radiopharm 1998, 41, 567に記載されるように、標識ヨード原子導入のための化学量論量の銅塩の採用、及び１１Ｃ標識シアノ基導入のためのパラジウム触媒の使用が挙げられる。また、１８Ｆ−原子は、例えば、Karramkam, M. et al., J. Labelled Compd. Rad. 2003, 46, 979に記載されるように、Ｋ［１８Ｆ］−Ｋ２２２を使用して、ＤＭＳＯ中で、マイクロ波照射条件下で導入することができる。脱離基が位置している芳香族環が、ベンゼンと比較して、２−ハロピリジン及びピリミジンようなより電子欠乏性である場合、一般的には、求電子性芳香族置換反応を行うために活性化基の採用を必要とはしない。
【０１５６】
ＱがＱ１である式Ｉａの化合物、及び式Ｉｂの化合物であって、Ｒ３及びＲ１０がそれぞれ脱離基のフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又はスルホネートエステルであり、そしてＸ２及びＸ４並びにＸ６及びＸ８の内のいずれか１つ又は両方が窒素である化合物は、求核的芳香族置換反応を経由する標識化のための適切な前駆体である。標識求核剤による反応により導入される基からの、化学的に多様な脱離基の使用は、未反応の前駆体から標識反応生成物をクロマトグラフィーで分離することを促進するために、更に好ましい。
【０１５７】
式Ｉｂの化合物であって、Ｒ８又はＲ１１が保護された（例えば、ＴＢＤＭＳで）ヒドロキシ基であり（他方が水素）、そしてＲ１０がＯ（ＣＨ２）２ＯＴｏｓ又はＮＨ（ＣＨ２）２ＯＴｏｓである化合物は、クリプトフィックス−２，２，２−［１８Ｆ］フルオリド錯体（Schirrmacher et al., J. Labelled Compd. Rad. 2001, 44, 627）、又は、ＣＨ３ＣＮ中加熱下での、本来の脱離基ＯＴｏｓ−の求核的置換のための求核性１８Ｆ源としてのテトラブチルアンモニウム［１８Ｆ］フルオリド（Hamacher et al., Appl. Radiat.
Isotopes 2002, 57, 853）のいずれかの使用による、フッ素を用いる標識化のための有用な前駆体である。採用することができる他の適切な脱離基は、当業者に公知であり、ブロモ、ヨード、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３及びＯＳＯ２フェニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５８】
適切な前駆体の官能基の転換による式Ｉａの標識化合物を製造するための、当業者に公知の更なる有用な方法としては、［１１Ｃ］、［１４Ｃ］又は［３Ｈ］アシルクロリドによるアミンのＮ−アシル化反応；芳香族クロリド、ブロミド又はヨージドのパラジウム触媒による［１１Ｃ］又は［１４Ｃ］シアノ化反応；遷移金属触媒による、［３Ｈ］Ｈ２存在下での、適切なハライドの３Ｈ置換反応；及びパラジウム触媒による［１１／１４Ｃ］ＣＯを用いたカルボニル化反応（Perry et al.,  Organometallics 1994, 13, 3346）が挙げられる。
【０１５９】
化合物の実施例
以下に、本発明の化合物の多数の実施例を示すが、それらに限定されない。
【０１６０】
一般的方法
全ての溶媒は、市販されている分析グレードで無水の溶媒であった。
反応は、一般的には、窒素又はアルゴンの不活性雰囲気下で実施した。
【０１６１】
１Ｈスペクトルは、プロトンに対しては４００ＭＨｚで操作し、Ｚ−グラジエーションを有する１Ｈ／Ｄ−１３Ｃプローブヘッドを備えた３ｍｍのＳＥＩフロー注入器を装備し、試料注入のためのBEST215液体ハンドラーを用いた、Bruker av400 ＮＭＲスペクトロメーターで測定し、又はプロトンに対しては４００ＭＨｚで操作し、Ｚ−グラジエーションを有する５ｍｍの４核プローブヘッドを備えた、Bruker DPX400 ＮＭＲスペクトロメーターで測定した。
【０１６２】
実施例においては、特に指示のない限り、１Ｈスペクトルは、４００ＭＨｚで、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６を用いて測定した。残留溶媒のシグナルは、参照として用いた。以下の参照シグナルを用いた；ＤＭＳＯ−ｄ６の中央線：δ２．５０；ＣＤ３ＯＤ３の中央線：δ３．３１；ＣＤＣｌ３：δ７．２６。ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＯＤの混合物中でスペクトルを測定する場合、参照シグナルは、３．３１ｐｐｍに設定した。全てのケミカルシフトは、デルタ目盛（δ）上でのｐｐｍで表わし、測定で出現するシグナルの細かい分裂は（ｓ：１重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：４重項、ｍ：多重項、ｂｒ：広幅シグナル）で表わす。
【０１６３】
３Ｈスペクトルは、トリチウムに対しては６００ＭＨｚで、プロトンに対しては６００ＭＨｚで操作し、Ｚ−グラジエーションを有する５ｍｍの３Ｈ／１ＨＳＥＸプローブヘッドを備えた、Bruker DRX600 ＮＭＲスペクトロメータを用いて測定した。１Ｈをデカップリングした３Ｈスペクトルは、ＣＤ３ＯＤ中に溶解した試料で測定した。３ＨＮＭＲスペクトル参照のため、Al-Rawi et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1974, 1635の記載に従って、１Ｈスペクトル中での内部ＴＭＳの周波数に、３Ｈと１ＨとのLarmor周波数比（１．０６６６３９７５）を掛けて計算した、ゴースト参照周波数を用いた。
【０１６４】
マススペクトルは、Alliance 2795又はAcquity system （ＬＣ）、Waters PDA 2996、及びＥＬＳ検出器（Sedex 75）、及びＺＭＤ単一四重極又はＺＱマススペクトロメータから成る、Waters社製のＬＣＭＳで測定した。マススペクトロメーターは、エレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備え、正又は負イオンモードで操作した。キャピラリー電圧は３ｋＶで、コーン電圧は３０Ｖであった。マススペクトロメーターは、ｍ／ｚ＝１００〜６００間で走査し、走査時間は０．７秒であった。カラム温度は，４０℃（Allianceの場合）、又は６５℃（Acquityの場合）に設定した。線形傾斜溶離液を適用し、スタートは１００％Ａ（Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ／５％ＭｅＣＮ）、及び最終は１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）であった。使用したカラムは、X-Terra MS C8：３．０×５０；３．５μｍ（Waters）で、１．０ｍＬ／ｍｉｎ（Alliance）で操作し、又はAcquity UPLC(登録商標）ＢＥＨ：Ｃ８；１．７μｍ：２．１×５０ｍｍで、１．２ｍＬ／ｍｉｎの条件で操作した。
【０１６５】
分取型クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ）は、（１）ダイオードアレイ検出器及びXTerra MS C8カラム：１９×３００ｍｍ、１０μｍを備えたタイプ；（２）ＺＱマススペクトロメーター検出器より成るタイプ；の２台のWaters自動精製ＨＰＬＣのどちらかで測定した。正イオンモードでＥＳＩを用い、キャピラリー電圧３ｋＶ、及びコーン電圧３０Ｖで操作し、ＵＶ及びＭＳシグナルの混合トリガー装置を用いて、収集した画分を定量した。カラム：XBridge（登録商標）：Prep C8：５μｍ：ＯＢＤ（登録商標）１９×１００ｍｍ。ＭｅＣＮ／（９５：５＝０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ：ＭｅＣＮ）を用いた傾斜溶離を行い、流速は、２０又は２５ｍＬ／ｍｉｎであった。
【０１６６】
マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚでの連続照射を生み出す、Creator, Initiator又はSmith Synthesizerシングルモードマイクロ波キャビティ内で実施した。
【０１６７】
以下に、本発明の化合物の多くの非限定的な実施例を示す。以下に例示する全ての化合物、又はその対応する非標識同族体は、それらは単に前駆体ではなく、それ故そのように表現したが、それらは、本明細書に記載した競合結合アッセイにおいて、２０μＭ未満のＩＣ５０を示す。
【０１６８】
〔実施例１〕
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
【化１０】
0005548842.tif 000011
【０１６９】
（ａ）６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ニコチンアミド
【化１１】
0005548842.tif 000012
６−クロロニコチニルクロリド（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、２−ヒドロキシ−４−メトキシアニリン（１．５８ｇ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、室温で滴下しながら加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いで５分間還流加熱した。室温に冷却した後、固体を集め、水で濯ぎ、乾燥し（減圧下、Ｐ２Ｏ５上で）、標題化合物（１．７７ｇ）をオレンジ色の固体として得た。
１ＨＮＭＲδｐｐｍ：９．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９４（ｄ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，１Ｈ）７．６８（ｄ，１Ｈ）７．３４（ｄ，１Ｈ）６．４９（ｄ，１Ｈ）６．４２（ｄｄ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）２７９，２８１；（Ｍ−Ｈ）２７７，２７９。
【０１７０】
（ｂ）５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（最終化合物）
６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ニコチンアミド  （４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、硫酸１滴を加えた。反応を２３０℃で２０分間、マイクロ波反応器内で行った。混合物に水を加え、固体を集め、水で濯ぎ、乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで、４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、標題化合物（１４ｍｇ）をオレンジ色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：８．９６（ｄ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，１Ｈ）７．５７（ｄ，１Ｈ）７．１０（ｄ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，１Ｈ）６．６０（ｄ，１Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）３．２０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）２７０。
【０１７１】
〔実施例２〕
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール
【化１２】
0005548842.tif 000013
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、臭化水素（４８％水溶液、２ｍＬ）と混合し、そしてテトラブチルアンモニウムブロミドの結晶を加えた。反応を１２０℃で５分間、マイクロ波反応器内で行った。反応混合物を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）に加え、そして固体を集めた。次いで固体をＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチルに溶解し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して、減圧下で蒸発させ、標題の化合物（６ｍｇ）を紫色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．８３（ｄ，１Ｈ）８．１７（ｄｄ，１Ｈ）７．４４（ｄ，１Ｈ）７．０２（ｄ，１Ｈ）６．７５−６．８８（ｍ，２Ｈ）３．１９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）２５６；（Ｍ−Ｈ）２５４。
【０１７２】
〔実施例３〕
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
【化１３】
0005548842.tif 000014
【０１７３】
（ａ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−６−（メチルアミノ）ニコチンアミド
【化１４】
0005548842.tif 000015
６−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ニコチンアミド  （０．４０ｇ、１．４４ｍｏｌ）を、８Ｍのメチルアミンのメタノール（４ｍＬ）溶液と混合し、マイクロ波反応器内で２５０℃で１０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水及び酢酸エチル間で分配した。水層を５回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。固体をＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、濾過し、乾燥して、標題化合物（０．２５ｇ）を固体として得た。
１ＨＮＭＲδｐｐｍ：９．７３（ｓ，１Ｈ）９．３８（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｄ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，１Ｈ）７．３３（ｄ，１Ｈ）７．１６（ｄ，１Ｈ）６．２４−６．５８（ｍ，３Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）２．８３（ｄ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）２７４；（Ｍ−Ｈ）２７２。
【０１７４】
（ｂ）５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（最終化合物）  
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−６−（メチルアミノ）ニコチンアミド（０．２３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）と混合し、マイクロ波反応器内で、２００℃で２５分間反応を行った。反応混合物に水を加え、そして重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で塩基性にした。水溶液をジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。粗生成物を、初めにフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル傾斜溶離液；３０〜５０％酢酸エチル）で精製し、次いで分取型ＨＰＬＣで精製し、副生成物としてＮ−［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（６ｍｇ）と共に、標題の化合物（０．１３ｇ）を固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：８．９０（ｄ，１Ｈ）８．２３（ｄｄ，１Ｈ）７．５９（ｄ，１Ｈ）７．１０（ｄ，１Ｈ）６．９４（ｄｄ，１Ｈ）６．５２（ｄ，１Ｈ）５．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）２．８２−３．１６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）２５６。  
【０１７５】
〔実施例４〕
Ｎ−［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１５】
0005548842.tif 000016
標題の化合物（６ｍｇ）を、５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンの製造で得られた未精製の混合物から単離した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：９．２４（ｄ，１Ｈ）８．４７（ｄｄ，１Ｈ）７．６６（ｄ，１Ｈ）７．６２（ｄ，１Ｈ）７．１４（ｄ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）２９８。
【０１７６】
〔実施例５〕
２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール
【化１６】
0005548842.tif 000017
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、２ＭのＨＣｌのジエチルエーテル溶液で酸性にした。溶媒を減圧下で除去し、臭化水素（４８％水溶液、２ｍＬ）を加えた。マイクロ波反応器内で、１２０℃で１５分間反応を行った。次いで混合物を重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、分取型ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（１１ｍｇ）を白色の固体として得た。
１ＨＮＭＲδｐｐｍ：９．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７２（ｄ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，１Ｈ）７．４６（ｄ，１Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）７．０３（ｄ，１Ｈ）６．７９（ｄｄ，１Ｈ）６．５８（ｄ，１Ｈ）２．８５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）２４２，（Ｍ−Ｈ）２４０。
【０１７７】
〔実施例６〕
［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−［５−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミン
【化１７】
0005548842.tif 000018
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１．５ｍｇ、６μｍｏｌ）を、［３Ｈ］メチルヨージド（７５ｍＣｉ、０．６μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液及び塩基として水素化ナトリウム（２ｍｇ、８０μｍｏｌ）と混合し、６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（７０ｍＣｉ、９３％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）２７６；３ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）３．１３（ｓ，ＣＴ３）。
【０１７８】
〔実施例７〕
［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾオキサゾール−６−オール
【化１８】
0005548842.tif 000019
［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−［５−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−
ピリジン−２−イル］−ジメチル−アミン（５０ｍＣｉ）を、ナトリウムチオフェノキシド（１７ｍｇ、１３０μｍｏｌ）のＮＭＰ（０．４ｍＬ）溶液と混合し、マイクロ波反応器を用いて２５０℃で６０分間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（３５ｍＣｉ、７６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）２６２；３ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）３．１２（ｓ，ＣＴ３）。
【０１７９】
〔実施例８〕
［Ｏ−メチル−３Ｈ３］−［５−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン
【化１９】
0005548842.tif 000020
２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール（１ｍｇ、６μｍｏｌ）を、［３Ｈ］メチルヨージド（７５ｍＣｉ、０．９μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液及び塩基として水素化ナトリウム（１．６ｍｇ、８０μｍｏｌ）と混合し、７０℃で１．４０分間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（６ｍＣｉ、１２％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）２６２。
【０１８０】
〔実施例９〕
［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−［５−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン
【化２０】
0005548842.tif 000021
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピリジン−２−アミン（４．２ｍｇ、１７μｍｏｌ）を、［３Ｈ］メチルヨージド（５０ｍＣｉ、０．６μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液及び塩基として水素化ナトリウム（３ｍｇ）と混合し、６０℃で１．０時間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２２ｍＣｉ、４４％）を得た。
【０１８１】
〔実施例１０〕
［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾオキサゾール−６−オール
【化２１】
0005548842.tif 000022
前の工程からの生成物（［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−［５−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピリジン−２−イル］−メチル−アミン）を、ナトリウムチオフェノキシド（１３ｍｇ、１００μｍｏｌ）のＮＭＰ（０．４ｍＬ）溶液と混合し、マイクロ波反応器を用いて２５０℃３０分間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１８ｍＣｉ、８２％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）２４８。
【０１８２】
〔実施例１１〕
５−（５−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
【化２２】
0005548842.tif 000023
【０１８３】
ａ）６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ニコチンアミド
【化２３】
0005548842.tif 000024
３つの分離したマイクロ波反応管内に、６−フルオロニコチン酸２−｛［（６−フルオロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４−メトキシフェニル（６０．０ｍｇ、９０．７ｍｇ、８９．６ｍｇ）及びジメチルアミンの水溶液（４０％、２．５〜３．０ｍＬ）を加えた。管をマイクロ波オーブン内で１００℃で５分間加熱した。３つのバッチを合わせ、ジメチルアミンの水溶液を減圧下で除去した。粗生成物を、更に精製せずに次の工程で用いた。
ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）２８８。
【０１８４】
ｂ）５−（５−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン    
２つの分離したマイクロ波反応管内に、粗製の６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）ニコチンアミド（３．０ｍＬ）及び酢酸（６．０ｍＬ）を混合し、マイクロ波反応器内で１９０℃で１０分間加熱した。２つのバッチを合わせ、酢酸を減圧下で除去した。ジクロロメタン及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加え、そして層を分離させた。水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０）で精製し、生成物（１０４．４ｍｇ、６２％／２工程）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲδｐｐｍ：８．８５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）２７０。
【０１８５】
〔実施例１２〕
２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール
【化２４】
0005548842.tif 000025
５−（５−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（０．３６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０  ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３のジクロロメタン（１．８４ｍｍｏｌ）溶液を０℃、アルゴン雰囲気下で加え、そして反応液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で中和し、ジクロロメタンを加えた。層を分離させ、水相をジクロロメタン（４×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製の物質を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２２．３ｍｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲδｐｐｍ：９．４４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）２５６。
【０１８６】
〔実施例１３〕
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン
【化２５】
0005548842.tif 000026
６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．６７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン（０．８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ  （０．１３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．０６７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を、１６０℃で３０分間マイクロ波反応器内で撹拌した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）：傾斜溶離液）で精製し、標題化合物（１０８．２ｍｇ）を、灰色を帯びた白色固体として得た。
１ＨＮＭＲδｐｐｍ：８．９９（ｓ，２Ｈ）７．６２（ｄ，１Ｈ）７．３８（ｄ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
〔実施例１４〕
２−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール
【化２６】
0005548842.tif 000027
標題の化合物を、５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミンから、２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール用に記載された一般的手順に従って合成し、化合物（３０．３ｍｇ）を得た。  
１ＨＮＭＲδｐｐｍ：９．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９７（ｓ，２Ｈ）７．５１（ｄ，１Ｈ）７．０５（ｄ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，１Ｈ）３．２２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
〔実施例１５〕
２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール
【化２７】
0005548842.tif 000028
２−ヒドロキシ−４−メトキシ−アニリン・塩酸塩（１．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６７μＬ）の無水メタノール溶液を、２−ブロモ−５−ホルミルピリジン（１．１３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、その後蒸発乾固した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２及びブラインの間で分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×）、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、対応する粗製のイミン（３１４．９ｍｇ）を、暗赤色固体として得た。
ＭＳｍ／ｚ：３０７，３０９（Ｍ＋Ｈ，ブロモ同位体）。
残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＤＱ（２５５ｍｇ、１．１当量）を加えた。室温で４５分間撹拌した後、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、引き続いて飽和のＮａ２ＣＯ３（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、褐色の固体（６２０ｍｇ）を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、０〜１００％）で精製し、標題化合物（１５９．６ｍｇ）を白色固体とし得た。
１ＨＮＭＲδｐｐｍ：９．０５−９．１１（ｍ，１Ｈ）８．３８（ｄｄ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，１Ｈ）７．７４（ｄ，１Ｈ）７．４６（ｄ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ３０５，３０７（Ｍ＋Ｈ，ブロモ同位体）。
【０１８９】
〔実施例１６〕
２−［６−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール
【化２８】
0005548842.tif 000029
トルエン（１ｍＬ）を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．４μｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ナフチル（ラセミ体、８．０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２４ｍｍｏｌ）及び２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾールの混合物にアルゴン雰囲気下で加えた。２−フルオロエタノール（０．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応液を１２０℃で１時間撹拌した。追加のＰｄ（ＯＡｃ）２  （８．０μｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ナフチル（ラセミ体、８．０μｍｏｌ）及び２−フルオロエタノール（０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Celiteを通して濾過し、そして濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにかけ、標題化合物（１０．１ｍｇ）を灰色を帯びた白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：８．９５（ｄ，１Ｈ）８．３６（ｄｄ，１Ｈ）７．６２（ｄ，１Ｈ）７．１２（ｄ，１Ｈ）６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ）４．８２−４．８８（ｍ，１Ｈ）４．６９−４．７６（ｍ，２Ｈ）４．６１−４．６６（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）２８９。
【０１９０】
〔実施例１７〕
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール
【化２９】
0005548842.tif 000030
２−（６−ブロモピリジン−３−イル）−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾールに対して記載した手順と同様の手順に従い、３−ブロモ−６−ホルミルピリジンから出発して、標題化合物を灰色がかった白色固体（５７８．１ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲδｐｐｍ：８．９１（ｄｄ，１Ｈ）８．２６−８．３２（ｍ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，１Ｈ）７．７５（ｄ，１Ｈ）７．４６（ｄ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：３０５，３０７（Ｍ＋Ｈ，ブロモ同位体）。
【０１９１】
〔実施例１８〕
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化３０】
0005548842.tif 000031
２−ブロモ−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．８７７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（１．３ｍｍｏｌ）、２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（３．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に混合し、そして８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、次いで逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、標題の化合物（６８ｍｇ）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲδｐｐｍ：８．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．１２−７．９１（ｍ，１Ｈ）７．６９−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）６．８９−７．００（ｍ，１Ｈ）６．７５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）６．４３−６．６５（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
〔実施例１９〕  
Ｎ−（２−フルオロエチル）−５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化３１】
0005548842.tif 000032
【０１９３】
ａ）［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２】
0005548842.tif 000033
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．９５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３３ｍｍｏｌ）を、氷浴で冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。ＮＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ溶液、２．３３ｍｍｏｌ）を徐々に加え、そして反応液を室温まで温めた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加え、層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＨ、傾斜溶離液；０：１００）で精製し、化合物（２２５ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
ｂ）（２−フルオロエチル）［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３３】
0005548842.tif 000034
［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（０．７８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に０℃で溶解した。５分後１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を放置して室温にした。２時間後、追加の水素化ナトリウム及び１−ブロモ−２−フルオロエタンを加え、反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃに再溶解した。水を加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、化合物（２５３ｍｇ）を褐色の油状物質として得た。粗生成物を更なる精製をせずに、次の工程で用いた。
ＭＳｍ／ｚ：３８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
ｃ）Ｎ−（２−フルオロエチル）−５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
（２−フルオロエチル）［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、５Ｍの水溶液、ｐＨを１２に調整）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣを用いた精製により標題化合物（７８．０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲδｐｐｍ：８．７４（ｄ，１Ｈ）８．０３（ｄｄ，１Ｈ）７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｄ，１Ｈ）７．３５（ｄ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，１Ｈ）６．７０（ｄ，１Ｈ）４．６０−４．６６（ｍ，１Ｈ）４．４７−４．５４（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．６７−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．６７（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
〔実施例２０〕
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化３４】
0005548842.tif 000035
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン用に記載した手順に従い、標題化合物を２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルから合成した。
１ＨＮＭＲδｐｐｍ：８．８９（ｓ，２Ｈ）７．６１（ｄ，１Ｈ）７．４８（ｓ，２Ｈ）７．３７（ｄ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
〔実施例２１〕
Ｎ−（２−フルオロエチル）−５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【化３５】
0005548842.tif 000036
【０１９８】
ａ）［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６】
0005548842.tif 000037
［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル用に記載した手順に従って、５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミンから標題化合物（１１５ｍｇ）を合成した。  
１ＨＮＭＲ４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：９．３３（ｓ，２Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｄ，１Ｈ）７．１４（ｄ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）１．６０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
ｂ）（２−フルオロエチル）［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３７】
0005548842.tif 000038
（２−フルオロエチル）［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル用に記載した手順に従い、［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルから標題化合物（１２８ｍｇ）を合成した。
１ＨＮＭＲ４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：９．３３（ｓ，２Ｈ）７．６６（ｄ，１Ｈ）７．１４（ｄ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，１Ｈ）４．７９（ｔ，１Ｈ）４．６７（ｔ，１Ｈ）４．４２（ｔ，１Ｈ）４．３７（ｔ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）１．５７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
ｃ）Ｎ−（２−フルオロエチル）−５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｎ−（２−フルオロエチル）−５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン用に記載した手順に従い、（２−フルオロエチル）［５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルから標題化合物（２９．８ｍｇ）を合成した。  
ＭＳｍ／ｚ：２８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
〔実施例２２〕
［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−２−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）
−ベンゾオキサゾール−６−オール
【化３８】
0005548842.tif 000039
［５−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−メチル−アミン（２．２ｍｇ、８．６μｍｏｌ）を、［３Ｈ］メチルヨージド（５０ｍＣｉ、０．６μｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）溶液及び塩基として水素化ナトリウムと混合し、６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−［５−（６−メトキシ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−ジメチル−アミンを得た。蒸発後、残留物をナトリウムフェノキシド（１８ｍｇ、１３６μｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（０．４ｍＬ）溶液と混合し、２５０℃で３０分間マイクロ波反応器を用いて加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（４４ｍＣｉ、８８％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ：Ｍ＋Ｈ２６３；３ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ中で分離されたプロトン）δｐｐｍ：３．２２（ｓ，ＣＴ３）。
【０２０２】
〔実施例２３〕
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
【化３９】
0005548842.tif 000040
４−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアニリン用に記載した手順に従い、５−ブロモ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンから出発して標題化合物を合成した。
１ＨＮＭＲδｐｐｍ：８．８４−９．０２（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｄ，１Ｈ）７．６１（ｄ，１Ｈ）７．３７（ｄ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｄ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
〔実施例２４〕
２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール
【化４０】
0005548842.tif 000041
【０２０４】
ａ）４−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチレン］アミノ｝ベンゼン−１，３−ジオール
【化４１】
0005548842.tif 000042
４−アミノレゾルシノール・塩酸塩（３．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．２５ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解した。６−メトキシニコチンアルデヒド（３．０９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（２×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、標題化合物（１．３１ｇ）を暗色固体として得た。粗生成物を更なる精製をせずに、次の工程で用いた。
ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）２４５。
【０２０５】
ｂ）２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール
４−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチレン］アミノ｝ベンゼン−１，３−ジオールをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＤＱを加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌し、ＳｉＯ２を加え、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１８９．１ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲδｐｐｍ：９．８８（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｄｄ，１Ｈ）８．３５（ｄｄ，１Ｈ）７．５６（ｄ，１Ｈ）７．０９（ｄ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，１Ｈ）６．８５（ｄｄ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：２４３（Ｍ＋Ｈ）。  
【０２０６】
〔実施例２５〕
２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール
【化４２】
0005548842.tif 000043
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン用に記載した手順に従い、ボロン酸エステルの４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−モルホリン及び２−ブロモ−１，３−ベンゾオキサゾールから出発して、標題化合物を合成した。  
１ＨＮＭＲδｐｐｍ：８．９１（ｄ，１Ｈ）８．２３（ｄｄ，１Ｈ）７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｄｄ，２Ｈ）７．０３（ｄ，１Ｈ）３．６９−３．７３（ｍ，４Ｈ）３．６２−３．６６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：２８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
〔実施例２６〕
６−メトキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾオキサゾール、２６−００１；
２−ベンゾフラン−２−イル−６−メトキシ−ベンゾオキサゾール、２６−００２；
５−メトキシ−２−（６−メトキシベンゾオキサゾール−２−イル）インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２６−００３；
２−（６−フルオロ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ベンゾオキサゾール、２６−００４；
２−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メトキシ−ベンゾオキサゾール、２６−００５；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メトキシ−ベンゾオキサゾール、２６−００６；
【化４３】
0005548842.tif 000044
【０２０８】
一般的手法：
２−ブロモ−６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール（０．２６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（水溶液）及び対応するアリールボロン酸又はエステル（０．２８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中、アルゴン雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、ブラインを加えた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（２６−００１，４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：８．９９（ｄ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，１Ｈ）７．６３（ｄ，１Ｈ）７．１３（ｄ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，１Ｈ）６．８８（ｄ，１Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（２６−００２，４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：７．６５（ｄ，１Ｈ）７．６０（ｄ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，１Ｈ）７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｄ，１Ｈ）６．９５（ｄｄ，１Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（２６−００３，４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：８．１４（ｄ，１Ｈ）７．６８（ｄ，１Ｈ）７．１５−７．０５（ｍ，４Ｈ）７．０３−６．９７（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｓ，３Ｈ）１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（２６−００４，４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：８．８５（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，１Ｈ）７．６５（ｄ，１Ｈ）７．１３（ｄ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（２６−００５，４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：８．８５（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄｄ，１Ｈ）７．６３（ｄ，１Ｈ）７．１２（ｄ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，１Ｈ）４．１３（ｓ，３Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：２７５（Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（２６−００６，４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：８．５５（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｓｂｒ，１Ｈ）８．１０（ｄｄ，１Ｈ）７．６４（ｄ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，１Ｈ）７．３１（ｔ，１Ｈ）７．１４（ｄ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，１Ｈ）６．７２−６．６７（ｍ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
〔実施例２７〕
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロピリジン
【化４４】
0005548842.tif 000045
２−ヒドロキシ−４−メトキシ−アニリン・塩酸塩（２０．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．９ｍＬ）の無水ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を、２−フルオロ−５−ホルミルピリジン（２．４７７ｇ）で処理した。得られた混合物を室温で４０分間撹拌し、その後蒸発乾固させ、赤色を帯びたオレンジ色固体（７．７４ｇ）を得た。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）間で分離させ、水層を更にＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、オレンジ色の固体（５．３６ｇ）を定量的収率で得た。
ＭＳｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）。
残留物を無水のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解し、そして２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ、５．５９ｇ）を加えた。室温で４５分間撹拌した後、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）で希釈し、ひだ付き濾紙を用いて重力濾過し、濾液を飽和のＮａ２ＣＯ３（３×１５０ｍＬ）水溶液で洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させ、褐色の固体（４．４２ｇ）を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：０→１００％）で精製し、標題化合物を白色固体（１．９９ｇ、収率４１％／２工程）として得た。
１ＨＮＭＲδｐｐｍ：８．９８（ｄ，１Ｈ）８．６１−８．６９（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）７．４１−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｄｄ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
〔実施例２８〕
２−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチル
【化４５】
0005548842.tif 000046
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロピリジン用に記載した手順に従い、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（１８０ｍｇ）及び４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ）から出発して、標題の化合物（２５６．８ｍｇ）を合成した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：９．１１（ｓ，２Ｈ）８．２５（ｄ，１Ｈ）８．０９（ｄｄ，１Ｈ）７．７３（ｄ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）３．３３（ｓ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
〔実施例２９〕
２−｛６−［（２−フルオロエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール  
【化４６】
0005548842.tif 000047
Ｎ−（２−フルオロエチル）−５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１８ｍｍｏｌ）を入れたマイクロ波用瓶（撹拌子付き）に、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０２ｍｍｏｌ）及び臭化水素酸（４８重量％水溶液、５．０ｍＬ）を加えた。反応容器をシールし、１２０℃で１０分間加熱した。ＬＣＭＳで出発物質が残留していることが判明したので、反応を更に１０分間実施した。反応混合物を、飽和のＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、褐色の油状物質（３３．１ｍｇ）を得た。分取型ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後、標題の化合物（１０．４ｍｇ）を褐色の固体として得た。  
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ／ＭｅＯＨ−ｄ４１：１）δｐｐｍ：８．７５（ｄ，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，１Ｈ）７．４２（ｄ，１Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，１Ｈ）６．６３（ｄ，１Ｈ）４．６２−４．６６（ｍ，１Ｈ）４．５０−４．５４（ｍ，１Ｈ）３．７１−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ（１Ｈｄｅｃｏｕｐｌｅｄ）ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ／ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ：−２２４．８；ＭＳｍ／ｚ：２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
前駆体
以下の実施例は、式Ｉａの標識化合物の製造のための前駆体として有用である。
【０２１３】
〔製造例ａ〕
２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール
【化４７】
0005548842.tif 000048
５−（６−メトキシ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（２．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を撹拌し、冷却（氷浴）し、この溶液に１Ｍの三臭化ホウ素のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４．１５ｍＬ）を、圧力均等化滴下漏斗から徐々に加えた。完全に滴下した後、反応混合物を氷浴で冷却しつつ５分間撹拌した。その後放置して室温に戻し、そして室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷却（氷浴）し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び飽和のＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物を放置して室温に戻し、そして１０分間強力に撹拌した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール（０．５５ｇ）を、薄黄色の泡状固体として得た。
ＭＳｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
〔製造例ｂ〕
５−（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化４８】
0005548842.tif 000049
２−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール（０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．０５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは転換が起こっていないことを示した。追加のｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．０５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、黄色の固体（１．１２１ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：０→１００％）で精製し、標題化合物（３２２．５ｍｇ）をアイボリーホワイト色の固体として得た。
１ＨＮＭＲδｐｐｍ：８．６７（ｄ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，１Ｈ）７．５４（ｄ，１Ｈ）７．１８（ｄ，１Ｈ）６．８５（ｄｄ，１Ｈ）６．７７（ｓ，２Ｈ）６．５７（ｄ，１Ｈ）０．９７（ｓ，９Ｈ）０．２２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
生物学的実施例
以下の化合物は、比較化合物として使用されるもので、以下の文章には表示の対応する名称で示される。
【化４９】
0005548842.tif 000050
本発明の化合物は、アッセイ／実験／研究の１つ若しくはいくつかで試験することが出来、又は試験された。
【０２１６】
競合結合アッセイ
競合結合は、３８４ウェルＦＢフィルタープレート内で、［３Ｈ］ＰＩＢ（又は、指定した場合は別の３Ｈ標識放射性リガンド）のｐＨ７．５のリン酸緩衝液の溶液中で合成Ａβ１−４０（２．７ｎＭ）を使用し、最初ＤＭＳＯに溶解した種々の濃度の非放射性物質を添加することによって行った。結合反応混合物は、室温で３０分間インキュベートし、続いて減圧濾過、そして１％のTriton-X100で２回洗浄した。その後、フィルタープレート上に集めたＡβ１−４０にシンチレーション液を添加し、結合して残存した放射性リガンド（［３Ｈ］ＰＩＢ又は別の３Ｈ標識放射性リガンド）の活性を、PerkinElmer製の1450 Microbetaを使用して測定した（図１）。
【０２１７】
飽和結合実験
飽和結合実験は、９６ウェルのポリプロピレン製ディープウェルプレートで行った。ヒトの合成Ａβ１−４０原繊維（２μＭ）を含むリン酸緩衝液、ｐＨ７．５、又はコントロールとしての緩衝液単独を、上昇する濃度の本発明の３Ｈ標識放射性リガンドと共に室温で１時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、Triton-X100（０．１％）を含む洗浄用緩衝液を用いてBrandel装置で濾過した後、まだＡβ１−４０原繊維に結合している放射活性を測定した。結果は、Ａβ１−４０原線維無しの（アッセイ緩衝液で代替した）ウェルからのカウント数として定義される非特異的で排除が不可能な結合に対して補正した。解離定数（Ｋd）及び結合部位の量（Ｂｍａｘ）は、実験結果から、スキャッチャード分析から２つの部位結合を実証した後、非直線回帰分析により決定した（図２）。
【０２１８】
解離実験
解離実験は、９６ウェルのポリプロピレン製ディープウェルプレートで行うことができる。ヒトの合成Ａβ１−４０原繊維（２μＭ）を含むリン酸緩衝液、ｐＨ７．５、又はコントロールとしての緩衝液単独を、本発明の３Ｈ標識放射性リガンド（９ｎＭ）と共に室温で４時間インキュベートする。解離は、ＤＭＳＯ（４％）を含むｐＨ  ７．５のリン酸緩衝に溶かした非標識の本発明の化合物（１０μＭ)を同体積加えることによって、種々の時点から開始させる。インキュベーションの終わりに、Triton-X100（０．１％）を含む洗浄用緩衝液を用いてBrandel装置で濾過した後、まだＡβ１−４０原繊維に結合している放射活性をＦＢフィルター上で検出する。
【０２１９】
生体内のラット脳内侵入の検討
ｉ．ｖ投与後の脳の露光は、カセット投与を使用してラット脳で測定することができる。４種の異なる化合物を投与し、投与してから２分及び３０分後に血漿及び脳のサンプリングを行う。２分から３０分間の脳内濃度比、及び２分後に脳に認められた注入線量の合計に対するパーセンテージを算定する。化合物濃度は、エレクトロスプレータンデム型質量分析計と連結した逆相液体クロマトグラフィーで、血漿サンプルのタンパク質沈殿を分析することによって測定する。
【０２２０】
〔生物学的実施例１〕
本発明の化合物の結合パラメータ
本発明の化合物、２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オール、の生体外アミロイドＡβ１−４０原線維との結合パラメータの要約を、以下の表１に示す。
【０２２１】
【表１】
0005548842.tif 000051
【０２２２】
〔生物学的実施例２〕
新規なヘテロアリール置換ベンゾオキサゾール誘導体の生体外アミロイドＡβ１−４０原線維との特異的結合の特徴付け
特異的な結合を、本明細書に記載された競合結合アッセイに従って測定した。５種類の本発明の化合物の（放射性リガンドとして［３Ｈ］ＰＩＢを使用した）競合結合アッセイで測定されたＩＣ５０値を、表２に示す。
【０２２３】
【表２】
0005548842.tif 000052
【０２２４】
死後のヒトＡＤ脳のアミロイドプラークに対する結合
ＡＤ患者及び対照被験者由来のヒト大脳皮質切片（７μm）は、オランダの組織銀行から入手した。切片は、トリチウム標識化合物（１ｎＭ）を含むTris ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ）（ｐＨ７．４）中、室温で３０分間インキュベートした。インキュベーションは、緩衝液（１℃）中で１０分間ずつ連続して３回洗浄、次いで蒸留水（１℃）ですばやく洗浄することで終了させた。切片は、扇風機の前で空気乾燥した。乾いた切片及びプラスチック製のトリチウム標準（Amersham microscales-3H）を、カセットの中のホスホイメージプレート（phosphoimage plate）(Fuji)に並べ、夜通し露光した。翌朝、画像プレートを、BAS Readerソフトウェアを用いて、Fuji phosphoimager（ＢＡＳ  ２５００）で処理した。得られた画像は、Aidaソフトウェアを使用してＴＩＦ形式に変換し、Adobe Photoshop(v8.0)で最適化し、そしてImage-J（ＮＩＨ）を使用して数量化した。データは、Excelを使用して統計的に解析した（図３〜５）。
【０２２５】
化合物投与後の遺伝子組み換え（ＡＰＰ／ＰＳ１）マウス脳における生体内結合
未使用の覚醒マウスを拘束し、トリチウム標識した本発明の化合物を尾部静脈経由で静脈内に注入した。動物は、イソフルレンですばやく麻酔し、化合物投与（１ｍＣｉ）の１０分後に断頭した。脳を摘出し、粉末のドライアイスで凍結させた。脳を、クリオスタットで切片（１０μｍ）にし、スーパーフロスト顕微鏡スライドグラス上で解凍標本にし、風乾した。
その後、生体内投与後の結合したリガンドの画像を最適化するために設計された方法を使用した。未結合放射能レベルを選択的に下げるために、切片を２分の１にし、冷却した（１℃）Tris緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で濯ぎ（３×１０分）、続いて冷脱イオン水（１℃）で迅速に洗浄した。切片は、扇風機の前で風乾した。洗浄した切片並びに洗浄していない切片及びトリチウム標準を、ホスホイメージプレート（phosphoimage plate）(Fuji)に露光した。ホスホイメージプレートを、BAS Readerソフトウェアを用いてFujifilm BAS-2500 phosphoimagerで処理した（図６）。
【図面の簡単な説明】
【０２２６】
【図１】競合結合：  本発明の非標識化合物（化合物濃度、対数)の濃度増加に対する残存［３Ｈ］ＰＩＢの活性（％活性）を示す。化合物は、競合結合アッセイに示した２−［６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−オールである。
【図２】飽和結合：飽和試験の例：  合成Ａβ１−４０原線維に特異的に結合した化合物の濃度の増加を示す。化合物は、飽和実験で示した［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾオキサゾール−６−オールである。挿入図は、同じ実験のスキャッチャード・プロット（scatchard plot）を示す。
【図３】死後ヒトＡＤ脳におけるアミロイドプラークへの結合：  （Ａ）１０ｎＭの［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾオキサゾール−６−オール、又は（Ｂ）１０ｎＭの［３Ｈ］−ＢＯを用いた死後ヒト脳組織切片におけるアミロイド結合の例を示す。
【図４】非特異的アミロイド結合の定量的な比較：  アミロイドプラークのある灰白質及びアミロイドプラークのない白質部における結合密度を測定するための、縁取りした領域の画像を示す。
【図５】化合物［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾオキサゾール−６−オール、及び化合物［３Ｈ］−ＢＯを用いた、死後ヒトＡＤ脳の組織切片における非特異的アミロイド結合の定量的比較を示す。（Ａ）は、１０ｎＭの化合物［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾオキサゾール−６−オール（黒棒）及び１０ｎＭの化合物［３Ｈ］−ＢＯ（白棒）の非特異的結合量(白質領域)を示す棒グラフである。（Ｂ）は、１０ｎＭの化合物［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾオキサゾール−６−オール（黒棒）及び１０ｎＭの化合物［３Ｈ］−ＢＯ（白棒）に対する、シグナル対バックグランド比で表示した、灰白質の結合と白質の結合の比率を示す棒グラフである。
【図６】化合物の生体内投与後のトランスジェニック（ＡＰＰ／ＰＳ１） マウス脳における結合性：  本発明のトリチウム標識化合物である化合物［Ｎ−メチル−３Ｈ３］−２−（６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル）−ベンゾオキサゾール−６−オールの、生体内投与（１ｍＣｉ、ｉ．ｖ．）後のＡＰＰ／ＰＳ１二重トランスジェニックマウス由来の脳切片における標識を説明する、オートラジオグラムを示す。脳切片は、洗浄処理無しで（Ａ）又はTrizma-base（登録商標）緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄処理して（Ｂ）露光した。
【図１】
0005548842.tif 000057
【図２】
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【図３】
0005548842.tif 000059
【図４】
0005548842.tif 000060
【図５】
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【図６】
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