(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＳＡＭｅまたはその塩を、酸化カルシウムおよび任意選択的に薬学上許容可能な賦形剤と共に含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記ＳＡＭｅは、Ｓ−アデノシルメチオニン−１，４−ブテンジスルフォネート、Ｓ−アデノシルメチオニンサルフェート、Ｓ−アデノシルメチオニントシレートであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＳＡＭｅは、前記組成物の重量に対し３０から９０重量％の範囲内の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＳＡＭｅは、前記組成物の重量に対し５０から８５重量％の範囲内の量で存在することを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記酸化カルシウムは、前記組成物の重量に対し１から４０重量％の範囲内の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記酸化カルシウムは、前記組成物の重量に対し２から２０重量％の範囲内の量で存在することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ｌ−メラトニン、ｌ−テアニンおよび／またはｌ−トリプトファンおよび／または５−ヒドロキシトリプトファンまたはそれらの混合物から選択される少なくとも１種のさらなる活性成分を含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
薬学上許容可能な賦形剤の少なくとも１種は、硫酸カルシウム半水和物および／またはグルコノ−δ−ラクトンであることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
直接混合物、錠剤、カプセル、粒状物または粉末の形態であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
錠剤、コーティングされた、フィルムコーティングされた、および／または胃耐性の、通常の錠剤の形態であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
胃耐性錠剤の形態であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物を含有する錠剤を調製する方法であって、
ａ）前記ＳＡＭｅまたはその塩を、酸化カルシウムおよび薬学上許容可能な賦形剤と混合する段階と、
ｂ）段階ａ）で得られた混合物を、予圧し、その後造粒する段階と、
ｃ）段階ｂ）で得られた粒状物を、硫酸カルシウム半水和物、キシリトール、リンゴ酸、グルタミン酸、グルコノ−δ−ラクトン、酸化マグネシウム、水素化脂肪酸、沈降シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖、またはベヘン酸グリセロールから選択される少なくとも１種の薬学上許容可能な賦形剤と混合する段階と、
ｄ）段階ｃ）で得られた混合物を、任意選択的に甘味料および／または香味料と共に、圧縮する段階と、
ｅ）任意選択的に、段階ｄ）で得られた錠剤を、水素化脂肪酸でコーティングする段階と、
ｆ）任意選択的に、段階ｅ）で得られた錠剤を、水相フィルムコーティングする段階と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
前記酸化カルシウムは、酸化カルシウム単独であることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
絶対的な含水量は５０％〜６０％未満であり、温度は２０℃から２５℃に維持されていることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
段階ｃ）において、ｌ−メラトニン、ｌ−テアニンおよび／またはｌ−トリプトファンおよび／または５−ヒドロキシトリプトファンおよび／またはそれらの混合物から選択される少なくとも１種のさらなる活性成分が前記混合物に加えられてよいことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
段階ｅ）に記載した前記コーティングは、水素化脂肪酸を用いて、前記錠剤の重量に対し０．４から１．５重量％の間の量で適用されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
段階ｆ）に記載の前記水相フィルム形成は、ガムラックおよび／またはその塩、メタクリル酸、セルロースアセトフタレート、二酸化チタン、タルク、クエン酸トリエチル、ＰＶＰ Ｋ３０、クルクミン、ルテイン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはそれらの混合物から選択されるワニスを用いて実施されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ワニスは、前記組成物に対し１．０から５．０重量％の間の範囲内で存在することを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１２から１８のいずれか一項に記載の錠剤を調製する方法を通じて得ることができることを特徴とする錠剤。
【請求項２０】
うつ状態の治療用の組成物を調製するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２１】
酸化カルシウムとのＳＡＭｅおよびその塩の混合物の使用を含むことを特徴とする、ＳＡＭｅまたはその塩をベースにした組成物を安定化させる方法。
【請求項２２】
ＳＡＭｅまたはその塩は、前記組成物の重量に対する計算値で３０から９０重量％の間の量で存在することを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＳＡＭｅまたはその塩は、前記組成物の重量に対する計算値で５０から８５重量％の間の量で存在することを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記酸化カルシウムは、前記組成物の重量に対し１から４０重量％の範囲内の量で存在することを特徴とする請求項２１から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記酸化カルシウムは、前記組成物の重量に対し２から２０重量％の範囲内の量で存在することを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
薬学上許容可能な賦形剤の添加を含むことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）は、すべての生体に存在する生理的なメチル基供与体であり、酵素のメチル基転移反応に関わっている。
【０００２】
したがってこの物質は、非常に重要な生物学的役割を有し、抗うつ剤として臨床診療で本質的に使用されている。
【０００３】
「ＳＡＭｅ」とは、ラセミ混合物と、個々のジアステレオ異性体（ＲＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン［（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅ）］および（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン［（ＳＳ）−（＋）−ＳＡＭｅ）］との両方、ならびにラセミ混合物以外の混合物を意味する。
【０００４】
しかしながら、薬剤および／または食品としてＳ−アデノシルメチオニンを使用することの難しさは公知であり、その理由は、０℃を超える温度下または水分存在下では、２つのジアステレオ異性体が集合したものと考えられる活性成分が両方とも分解することから、また、活性な（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンが不活性な（ＲＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンに変換すること（物質のラセミ化）から、Ｓ−アデノシルメチオニンがきわめて不安定なためである。
【０００５】
特許文献１は、活性なジアステレオ異性体（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンが９７％以上の量であるのに対し、不活性なジアステレオ異性体（ＲＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンが３％以下の量である、（ＳＳ，ＲＳ）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの薬学上許容可能な塩の調製の方法を記載している。同特許は、Ｓ，Ｓジアステレオ異性体は薬理学上活性な唯一のものであるとして、活性なＳ，Ｓジアステレオ異性体を高比率で有するラセミ混合物を使用することの必要性に関した出願を行っている。しかしながら同特許は、活性なＳ，Ｓジアステレオ異性体の９７％超が周囲温度で得られるが、ラセミ混合物は経時的に不安定で、比較的短時間で（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンが（ＲＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシルＬメチオニンに変換することを確認している。
【０００６】
特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５は、Ｓ−アデノシルメチオニンパラトルエンスルフォネート、Ｓ−アデノシルメチオニン−１，４−ブテンジスルフォネート、Ｓ−アデノシルメチオニンサルフェート、Ｓ−アデノシルメチオニントシレートを含むＳ−アデノシルメチオニンの薬学上許容可能な塩を、キトサン、デキストリン、カルボキシメチルセルロース、フマル酸、アゼライン酸およびトリプトファンを含む物質群を用いて安定化させる方法を記載している。特に、これらのうち最初に挙げた特許は、Ｒ，Ｓジアステレオ異性体は不活性であるだけでなくＳ，Ｓ体の薬理効果に反する薬理効果を有することから、経時的に最も安定な可能性がある、Ｓ，Ｓジアステレオ異性体を最大量有する製品を得ることが重要だと指摘している。しかしながら、特許文献２および特許文献４は、活性成分に対し５０％よりはるかに高い重量比で上述の物質を使用し、再構成した水溶液にそれを加えてＳ−アデノシルメチオニンの塩とし、最終的に凍結乾燥することにより、Ｓ−アデノシルメチオニンの塩を安定化させる方法を記載している。この方法では、最終製品中のイオンの比率（％）がおよそ５０％からおよそ２５％に下がるため、製造コストが高く収率が非常に低いという結果が生じる。
【０００７】
Ｓ−アデノシルメチオニンのラセミ化は、３つの基本的パラメーター
１．Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンの塩形成の性質
２．乾燥後の粉末中の水分残留量
３．製品保管時の温度
に関連している。
【０００８】
Ｓ−アデノシルメチオニンパラトルエンスルフォネートの塩としてのＳＡＭｅのラセミ化率は、Ｓ−アデノシルメチオニン−１，４−ブテンジスルフォネートの塩、またはＳ−アデノシルメチオニンサルフェートの形態での、またはＳ−アデノシルメチオニントシレートとしてのＳＡＭｅのラセミ化の場合とは異なる。
【０００９】
同じ水分残留量についてのｐＨは異なるものの、これら４種の塩には安定性およびラセミ化の点で非常に大きな違いがある。この理由は、多様な塩におけるジアステレオ異性体の分解および変換のメカニズムに求めなければならない。
【００１０】
出発物質が乾燥しているほど製品が安定することは、公知である。
【００１１】
同じ考察は、ラセミ化率にも当てはまる。理論上は、所与の保管温度でのＳ，Ｓジアステレオ異性体の変換率は、含水量ゼロの場合に最も低い。
【００１２】
また、分解率およびそれによるラセミ化率も物質の熱エネルギーと関連があることも知られている。このことは、物質の保管温度が高いほど、その物質はより速やかに分解およびラセミ化する事実に反映されている。
【００１３】
特定の手順に基づき特定の手段を用いて処方されなければ、Ｓ−アデノシルメチオニンをベースにした製剤は、上述した活性成分の不安定性およびラセミ化（活性なＳ，Ｓジアステレオ異性体が不活性なＲ，Ｓジアステレオ異性体へ変換すること）を示し、短期間であっても該物質の保存および保管にとっては明らかに悪影響が及ぶ。
【００１４】
特許文献６および特許文献７は、それぞれ最大２５℃および４５℃までと比較的安定なＳ−アデノシルメチオニンの塩を記載している。また、特許文献８も、ｐＫ２．５未満のスルホン酸を５モル用いた安定なＳ−アデノシルメチオニンの塩を記載している。
【００１５】
この後者の米国特許では、製品を調製する方法は、ＳＡＭｅの不純塩の濃縮水溶液の調製、該溶液の精製およびあらかじめ選択しておいたスルホン酸の希薄水溶液でのその溶出、その結果得られた溶出物の滴定、濃縮および凍結乾燥または噴霧を含む。ＳＡＭｅおよびその誘導体の不安定性が高いため、水性の環境を使うとこの方法の限界が明白になり、水分残留量が首尾よく含有されているとしても、不活性成分の性質の点から、この方法は未だ不適当である。
【００１６】
また、これらの特許は、製品の様々な取扱温度および保管温度における、活性なＳ，Ｓエナンチオマーの変換率について記載していない。現在までのところ、固形経口製剤、特に錠剤中において、許容可能な比率の活性な（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンジアステレオ異性体を安定化させる方法は知られていない。わかっている唯一の概念は、含水量、不純物および活性な（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンジアステレオ異性体を厳重な管理下で維持し、錠剤を圧縮またはフィルム形成のいずれかにより保護することの必要性である。
【００１７】
ＮＡＤＨは、活力剤および抗酸化剤として一般に使用される活性成分である。例えば特許文献９および特許文献１０に記載されているものなど、ＮＡＤＨをベースにした現時点で公知の組成物は、他の抗酸化剤を伴うことによる活性成分の安定化に基づいている。
【００１８】
したがって、これまで、水分が除去され吸湿性が低く、結果として、減少した（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーおよびＮＡＤＨの安定化に有利に働く、活性成分およびラセミ化減少の両方の点における安定性が向上した、ＳＡＭｅおよび／またはＮＡＤＨをベースにした製品を得ることが可能になるような、簡単かつ経済的な方法を特定する必要があると思われてきた。
【００１９】
驚くべきことに、酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムを加えると、ＳＡＭｅおよびＮＡＤＨの含水量が減ることにより、また、その吸湿性が低下することにより、Ｓ，ＳおよびＲ，Ｓの２種のジアステレオ異性体が集合したものとみなされるＳＡＭｅの安定性と、（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体およびＮＡＤＨの安定性とが両方とも向上する結果となり、さらにはカルシウムの供給による相乗的な抗うつ剤作用が得られることが見出された。
【００２０】
ＳＡＭｅおよび／またはＮＡＤＨのアトマイズ粉末あるいはＳＡＭｅおよび／またはＮＡＤＨをベースにした固形製剤と直接混合した酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムは、粉末または製剤そのものとの化学反応により、首尾よく水分が除去される。
【００２１】
実際には、比較的低めの温度（１５〜２０℃）で、ＳＡＭｅおよび／またはＮＡＤＨの粉末および／または製剤と直接混合して経時的に水分を除去し、ゼロに近い値に到達させることができる他の賦形剤は一切知られていない。
【００２２】
その主な理由はＳＡＭｅの吸湿性が高いためであり、その吸湿性は、シリカゲル、塩化カルシウムなど、優れた乾燥剤として周知の物質の吸湿性よりさらに高い。このことは、ＳＡＭｅを含水量がゼロに近い賦形剤と混合することにより、ＳＡＭｅをベースにした混合物および／または製剤中の残留水分は元のＳＡＭｅ粉末中に存在する水分と絶対的には等しいことを意味する。結果として、希釈効果により製剤中の含水量の比率が減っただけで、使用されたＳＡＭｅの重量に対する水の重量％は等しい。このため、直接混合物および／またはＳＡＭｅ製剤中で、出発物質の安定性より高い活性成分の安定性、ひいてはラセミ化率の低下を達成することがこれまでは不可能であったが、ついにこの安定性を達成することができる。
【００２３】
むしろ酸化カルシウムは、水に対して非常に高い反応性を有する天然の乾燥剤である。この物質は水と反応して水酸化カルシウムに変化し、製剤中の水を永続的に排除する。
ＣａＯ＋２Ｈ２Ｏ→Ｃａ（ＯＨ）２
【００２４】
図１は、酸化カルシウムを含む異なる吸収性物質でのＨ２Ｏの吸収率を示す。酸化カルシウムはゆっくりではあるが一定に、その重量の２８％まで吸収することが理解されよう。
【００２５】
図２は、環境湿度（ＲＨ）が変化するのに従う、様々な乾燥剤の水蒸気吸収能を示す。ここでは、酸化カルシウムは相対湿度が非常に低い環境での反応性が高く、およそ２８％の水を吸収することが理解されよう。
【００２６】
表１は、異なる相対湿度および温度条件下での様々な乾燥剤の吸収能をまとめたものである。
【００２７】
【表１】
0005562632.tif 000002
【００２８】
図１および２の２つのグラフ形状ならびに表１のまとめの評価は、酸化カルシウムはＳＡＭｅの非常に少量の残留水分量またはＮＡＤＨもしくはその塩の比較的高い含水量（およそ１〜１．５％Ｋ．Ｆ．／およそ５〜７％Ｋ．Ｆ．）を、純粋に物理的な接触による化学変換により一貫して除去し、水分量をゼロに近い値まで減らすことが可能な唯一の物質であることを明確に実証している。
【００２９】
したがってこの物質は、ＳＡＭｅの活性なＳ，Ｓジアステレオ異性体のラセミ化率が高いことに起因する、ＳＡＭｅまたはその塩における第２の不安定性要因を低減させる。
【００３０】
表２は、ＳＡＭｅの出発物質（Ｓ−アデノシルメチオニンパラトルエンスルフォネート）５ロットの含水量の値を、酸化カルシウムと混合する前および２０℃で２１日間保管した際のその対応する分析結果、ならびに５３℃で５日間の条件下での相対的な促進安定性と共に示している。
【００３１】
【表２】
0005562632.tif 000003
【００３２】
表３は、ＳＡＭｅの出発物質（Ｓ−アデノシルメチオニンパラトルエンスルフォネート）５ロットの含水量の値を、酸化カルシウムと混合した後および２０℃で２１日間保管した際のその対応する分析結果、ならびに５３℃で５日間の条件下での相対的な促進安定性と共に示している。
【００３３】
【表３】
0005562632.tif 000004
【００３４】
表４は、ＳＡＭｅの出発物質（Ｓ−アデノシルメチオニン−１，４−ブテンジスルフォネート）５ロットの含水量の値を、酸化カルシウムと混合する前および２０℃で２１日間保管した際の対応する分析結果、ならびに５３℃で５日間の条件下での相対的な促進安定性と共に示している。
【００３５】
【表４】
0005562632.tif 000005
【００３６】
表５は、ＳＡＭｅの出発物質（Ｓ−アデノシルメチオニン−１，４−ブテンジスルフォネート）５ロットの含水量の値を、酸化カルシウムと混合した後および２３℃で２１日間保管した際の対応する分析結果、ならびに５３℃で５日間の条件下での相対的な促進安定性と共に示している。
【００３７】
【表５】
0005562632.tif 000006
【００３８】
表６は、ＮＡＤＨの出発物質５ロットの含水量の値を、酸化カルシウムと混合する前および２０℃で２１日間保管した際の対応する分析結果、ならびに５３℃で５日間の条件下での相対的な促進安定性と共に示している。
【００３９】
【表６】
0005562632.tif 000007
【００４０】
表７は、ＮＡＤＨの出発物質５ロットの含水量の値を、酸化カルシウムと混合した後および２０℃で２１日間保管した際の対応する分析結果、ならびに５３℃で５日間の条件下での相対的な促進安定性と共に示している。
【００４１】
【表７】
0005562632.tif 000008
【００４２】
表２、３、４、５、６、７に示したデータから、ＳＡＭｅ（Ｓ−アデノシルメチオニンパラトルエンスルフォネートおよびＳ−アデノシルメチオニン−１，４−ブテンジスルフォネート）またはＮＡＤＨと組み合わせた酸化カルシウムの混合物は、この混合物を２０℃で２１日間保管した場合は含水量のおよそ４０％、５３℃で５日間の耐久試験後はおよそ６０％を永続的に除去しており、５３℃で５日間の条件下での物質の安定性向上をもたらすことが理解されよう。
【００４３】
【特許文献１】伊国特許第８２９９０６号明細書
【特許文献２】米国特許第１３６２７号明細書
【特許文献３】米国特許第６６３９４３号明細書
【特許文献４】米国特許第９８１０２号明細書
【特許文献５】米国特許第３５４２６３号明細書
【特許文献６】米国特許第３９５４７２６号明細書
【特許文献７】米国特許第４０５７６７２号明細書
【特許文献８】米国特許第４４６５６７２号明細書
【特許文献９】米国特許第５３３２７２７号明細書
【特許文献１０】米国特許第７０３４０１１号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４４】
したがって、本発明の一目的は、ＳＡＭｅおよび／またはＮＡＤＨまたはそれらの塩を、酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムおよび場合により薬学上許容可能な賦形剤と共に含む組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
本発明によれば、「ＳＡＭｅ」とは、ラセミ混合物と、個々の（ＲＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン［（ＲＳ）−（＋）−ＳＡＭｅ）］および（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン［（ＳＳ）−（＋）−ＳＡＭｅ）］ジアステレオ異性体との両方を意味し、これにはラセミ混合物以外の混合物を含む。
【００４６】
具体的には、本発明による組成物は、該組成物の重量に対し３０から９０重量％の間、好ましくは５０から８５重量％の間の量のＳＡＭｅまたはその塩を、該組成物の重量に対し１から４０重量％の間、好ましくは２から２０重量％の間の量の酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムと共に含有する。
【００４７】
具体的には、本発明による組成物は、該組成物の重量に対し１から９０重量％の間、好ましくは５から５０重量％の間の量のＮＡＤＨまたはその塩を、該組成物の重量に対し１から４０重量％の間、好ましくは２から２０重量％の間の量の酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムと共に含有する。
【００４８】
好ましくは、前記ＳＡＭｅまたはその塩は、Ｓ−アデノシルメチオニンパラトルエンスルフォネート、Ｓ−アデノシルメチオニン−１，４−ブテンジスルフォネート、Ｓ−アデノシルメチオニンサルフェート、Ｓ−アデノシルメチオニントシレートである。
【００４９】
好ましくは、ＮＡＤＨは、薬学上許容可能なその塩の形態で存在する。
【００５０】
好ましくは、前記酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムは、酸化カルシウム単独、水酸化カルシウム単独、またはそれらの混合物である。
【００５１】
本発明に従って使用される薬学上許容可能な賦形剤は、好ましくは硫酸カルシウム半水和物、酸化マグネシウム、リンゴ酸、グルタミン酸、グルコノ−δ−ラクトン、キシリトールおよび／またはそれらの混合物から選択される。
【００５２】
本発明による組成物は、好ましくはメラトニン、ｌ−テアニンおよび／またはｌ−トリプトファンおよび／または５−ヒドロキシトリプトファンおよび／またはそれらの混合物から選択される少なくとも１種のさらなる活性成分を、任意選択的に含んでもよい。
【００５３】
本発明による組成物は、直接混合物、錠剤、カプセル、顆粒および／または粉末の形態であってもよい。本発明では、直接混合物とは、ＳＡＭｅおよび／またはＮＡＤＨまたはそれらの塩のアトマイズ粉末を、他の賦形剤を添加せずに単独の酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムと共に混合したものを意味する。
【００５４】
好ましくは、本発明による組成物は、錠剤の形態で、より好ましくは、コーティングされた、フィルムコーティングされた、および／または胃耐性の、通常の錠剤の形態である。
【００５５】
本発明では、通常の錠剤とは、直接圧縮すること、または造粒後コーティングせずに圧縮することにより得られる錠剤を意味し、コーティングされた錠剤とは、胃耐性でない物質でコーティングされた錠剤を意味し、フィルムコーティングされた錠剤とは、水ベースのワニスでさらに被覆されている、コーティングされた錠剤を意味し、このワニスは胃耐性作用を有していてもよい。
【００５６】
したがって、本発明による組成物は、好ましくはガムラック（ｇｕｍ  Ｌａｃ）（Ｓｈｅｌｌａｃ（商標））および／またはその塩、メタクリル酸、セルロースアセトフタレート、二酸化チタン、タルク、クエン酸トリエチル、ＰＶＰ  Ｋ３０、クルクミン、ルテイン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはそれらの混合物から選択される、水ベースのワニスでフィルムコーティングされていてよい。
【００５７】
本発明による胃耐性錠剤とは、変化せずに胃の防壁を通過することが可能な錠剤を意味する。
【００５８】
ワニスを用いた該フィルムコーティングは、Ｓｈｅｌｌａｃ（商標）、塩、セルロースアセトフタレートおよび／または酸性の環境で溶解しない他のコーティングで施された場合に、本発明による組成物を胃通過に対して耐性にすることができる。本発明によるワニスは、組成物に対し１．０から１．９８重量％に変動する量で存在させてよい。
【００５９】
本発明による組成物は、ＳＡＭｅをベースにしたこれまでに公知の組成物より含水量（ＫＦ）がおよそ６０％低く、上記の表６に示したより吸湿性がおよそ１２倍低い。
【００６０】
【表８】
0005562632.tif 000009
【００６１】
本発明による組成物は、好ましくはうつ状態の治療を意図している。
【００６２】
本発明のさらなる目的は、ＳＡＭｅおよび／またはＮＡＤＨ、またはそれらの塩を、酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムと共に含む、経口使用のための固形組成物を調製する方法であり、この方法は、
ａ）ＳＡＭｅまたはその塩を、酸化カルシウムおよび薬学上許容可能な賦形剤と混合する段階と、
ｂ）段階ａ）で得られた混合物を予圧し、その後造粒する段階と、
ｃ）段階ｂ）で得られた粒状物を、硫酸カルシウム半水和物、キシリトール、リンゴ酸、グルタミン酸、酸化マグネシウム、水素化脂肪酸、沈降シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖、ベヘン酸グリセロールなどの薬学上許容可能な賦形剤と混合する段階と、
ｄ）段階ｃ）で得られた混合物を、任意選択的に甘味料および／または香味料と共に圧縮する段階と、
ｅ）段階ｄ）で得られた錠剤を、水素化脂肪酸で任意選択的にコーティングする段階と、
ｆ）段階ｅ）で得られた錠剤上に、任意選択的に水相フィルム形成する段階と
を含む。
【００６３】
本発明による方法は、相対湿度が２０％未満であり、温度が１８から２５℃の間、好ましくは２０℃前後に保たれた環境で実施する。
【００６４】
本発明による造粒は、好ましくは、直径１．２ｍｍから３．２ｍｍの間の孔を有するステンレスの網目が取り付けられた回転刃式造粒装置を用いて実施する。
【００６５】
ＳＡＭｅまたはその塩は、組成物の重量に対し３０から９０重量％、好ましくは５０から８５重量％に変動する量で使用する。
【００６６】
ＮＡＤＨまたはその塩は、組成物の重量に対し１から９０重量％、好ましくは５から５０重量％に変動する量で使用する。
【００６７】
具体的には、本発明による方法で使用される薬学上許容可能な賦形剤は、好ましくは、硫酸カルシウム半水和物、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、リンゴ酸、グルタミン酸、キシリトール、ショ糖、無水の微結晶性セルロース、水素化脂肪酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセロール、沈降シリカから選択される。
【００６８】
より具体的には、段階ａ）においては活性成分を、好ましくは、該活性成分に対する計算値でおよそ１．０からおよそ１０重量％の酸化カルシウム、および／またはおよそ０．５からおよそ５重量％のステアリン酸マグネシウム、および／またはおよそ０．５からおよそ２．０重量％の沈降シリカと混合する。
【００６９】
段階ｃ）では、ｂ）で得られた粒状物を、好ましくは、活性成分に対する計算値でおよそ１．０から１０．０重量％の水酸化マグネシウム、および／またはおよそ１．０からおよそ２０．０重量％の微結晶性セルロース、および／またはおよそ１．０からおよそ１０重量％の水素化脂肪酸、および／またはおよそ１からおよそ１０重量％のリンゴ酸、および／またはおよそ１からおよそ１０重量％のグルタミン酸、および／またはおよそ１からおよそ１０重量％のグルコノ−δ−ラクトン、およそ０．５からおよそ５重量％のステアリン酸マグネシウム、および／またはおよそ１．０からおよそ５．０重量％のベヘン酸グリセロールと混合する。
【００７０】
任意選択的に、本発明による方法の前記段階ｃ）では、うつ状態の治療のために、好ましくはメラトニン、ｌ−テアニンおよび／またはｌ−トリプトファンおよび／または５−ヒドロキシトリプトファンおよび／またはそれらの混合物から選択される少なくとも１種のさらなる活性成分を、混合物に加えてもよい。
【００７１】
段階ｅ）では、水素化脂肪酸、好ましくは溶融した植物性水素化脂肪酸でのコーティングは、適当であれば油性の液体中に混和可能な界面活性剤を加えて、当技術分野で公知の従来方法を用いて実施してよい。
【００７２】
本発明によれば、段階ｅ）で述べたコーティングは、水素化脂肪酸、好ましくは溶融した植物性水素化脂肪酸を、組成物の重量に対しおよそ０．４からおよそ１．５重量％の間の量で使用して行ってよい。
【００７３】
本発明による方法の前記段階ｈ）は、段階ｇ）で得られた錠剤の吸湿性をおよそ１２倍低下させることが可能であり、その後の水相フィルム形成の任意の段階における相当な優位性をもたらす。
【００７４】
水相フィルム形成（段階ｉ）は、好ましくはガムラック（Ｓｈｅｌｌａｃ（商標））および／またはその塩、メタクリル酸、セルロースアセトフタレート、二酸化チタン、タルク、クエン酸トリエチル、ＰＶＰ  Ｋ３０、クルクミン、ルテイン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはそれらの混合物から選択される物質またはワニスを用いて実施できる。
【００７５】
特に、前記フィルム形成は、好ましくはガムラック（Ｓｈｅｌｌａｃ（商標））および／またはその塩から選択される物質を用いて実施できる。
【００７６】
本発明のさらなる目的は、うつ状態の治療用の医薬組成物、食品組成物および／または栄養組成物を調製するために、カルシウムおよびマグネシウムと併用する、ＳＡＭｅまたはその塩の使用である。
【００７７】
また、本発明のさらなる目的は、ＳＡＭｅおよび／またはＮＡＤＨ、好ましくは（Ｓ，Ｓ）エナンチオマーまたはその塩を安定化させる方法であり、この方法は、上に示した比率での酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムの使用を含む。
以下に、本発明の好ましい態様を示す。
１．  ＳＡＭｅおよび／またはＮＡＤＨまたはその塩を、酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムおよび任意選択的に薬学上許容可能な賦形剤と共に含むことを特徴とする組成物。
２．  前記ＳＡＭｅは、Ｓ−アデノシルメチオニンパラトルエンスルフォネート、Ｓ−アデノシルメチオニン−１，４−ブテンジスルフォネート、Ｓ−アデノシルメチオニンサルフェート、Ｓ−アデノシルメチオニントシレートであることを特徴とする１．に記載の組成物。
３．  前記ＳＡＭｅは、前記組成物の重量に対しおよそ３０からおよそ９０重量％に変動する量で存在することを特徴とする１．に記載の組成物。
４．  前記ＳＡＭｅは、前記組成物の重量に対しおよそ５０から８５重量％に変動する量で存在することを特徴とする３．に記載の組成物。
５．  前記ＮＡＤＨは、前記組成物の重量に対しおよそ１からおよそ９０重量％に変動する量で存在することを特徴とする１．に記載の組成物。
６．  前記ＮＡＤＨは、前記組成物の重量に対しおよそ５から５０重量％に変動する量で存在することを特徴とする５．に記載の組成物。
７．  前記酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムは、前記組成物の重量に対しおよそ１からおよそ４０重量％に変動する量で存在することを特徴とする１．に記載の組成物。
８．  前記酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムは、前記組成物の重量に対しおよそ２からおよそ２０重量％に変動する量で存在することを特徴とする１．に記載の組成物。
９．  好ましくはｌ−メラトニン、ｌ−テアニンおよび／またはｌ−トリプトファンおよび／または５−ヒドロキシトリプトファンまたはそれらの混合物から選択される少なくとも１種のさらなる活性成分を含むことを特徴とする１．に記載の組成物。
１０．  薬学上許容可能な賦形剤の少なくとも１種は、硫酸カルシウム半水和物および／またはグルコノ−δ−ラクトンであることを特徴とする１．に記載の組成物。
１１．  直接混合物、錠剤、カプセル、粒状物または粉末の形態であることを特徴とする、１．から１０．のいずれかに記載の組成物。
１２．  錠剤、好ましくは、コーティングされた、フィルムコーティングされた、および／または胃耐性の、通常の錠剤の形態であることを特徴とする１．に記載の組成物。
１３．  胃耐性錠剤の形態であることを特徴とする１．に記載の組成物。
１４．  １．から１２．のいずれかに記載される錠剤を調製する方法であって、
ａ）前記ＳＡＭｅおよび／またはＮＡＤＨおよび／またはそれらの塩を、酸化カルシウムおよび薬学上許容可能な賦形剤と混合する段階と、
ｂ）段階ａ）で得られた混合物を、予圧し、その後造粒する段階と、
ｃ）段階ｂ）で得られた粒状物を、硫酸カルシウム半水和物、キシリトール、リンゴ酸、グルタミン酸、グルコノ−δ−ラクトン、酸化マグネシウム、水素化脂肪酸、沈降シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖、ベヘン酸グリセロールなどの薬学上許容可能な賦形剤と混合する段階と、
ｄ）段階ｃ）で得られた混合物を、任意選択的に甘味料および／または香味料と共に、圧縮する段階と、
ｅ）任意選択的に、段階ｄ）で得られた錠剤を、水素化脂肪酸でコーティングする段階と、
ｆ）任意選択的に、段階ｅ）で得られた錠剤を、水相フィルムコーティングする段階と
を含むことを特徴とする方法。
１５．  前記ＳＡＭｅは、Ｓ−アデノシルメチオニンパラトルエンスルフォネート、Ｓ−アデノシルメチオニン−１，４−ブテンジスルフォネート、Ｓ−アデノシルメチオニンサルフェート、Ｓ−アデノシルメチオニントシレートであることを特徴とする１４．に記載の方法。
１６．  前記酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムは、酸化カルシウム単独、水酸化カルシウム単独、またはそれらの混合物であることを特徴とする１４．に記載の方法。
１７．  絶対的な含水量はおよそ５０％〜６０％未満であり、温度は２０℃から２５℃前後、特に２０℃前後に維持されていることを特徴とする１４．に記載の方法。
１８．  段階ｃ）において、好ましくはｌ−メラトニン、ｌ−テアニンおよび／またはｌ−トリプトファンおよび／または５−ヒドロキシトリプトファンおよび／またはそれらの混合物から選択される少なくとも１種のさらなる活性成分が前記混合物に加えられてよいことを特徴とする１４．に記載の方法。
１９．  段階ｅ）に記載した前記コーティングは、水素化脂肪酸を用いて、前記錠剤の重量に対し０．４から１．５重量％の間の量で適用されることを特徴とする１４．に記載の方法。
２０．  段階ｆ）に記載の前記水相フィルム形成は、好ましくはガムラックおよび／またはその塩（Ｓｈｅｌｌａｃ（商標））、メタクリル酸、セルロースアセトフタレート、二酸化チタン、タルク、クエン酸トリエチル、ＰＶＰ  Ｋ３０、クルクミン、ルテイン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはそれらの混合物から選択されるワニスを用いて実施されることを特徴とする１４．に記載の方法。
２１．  前記ワニスは、前記組成物に対しおよそ１．０からおよそ５．０重量％の間の範囲内で存在することを特徴とする２０．に記載の方法。
２２．  １４．から２１．に記載の方法を通じて得ることができることを特徴とする組成物。
２３．  うつ状態の治療用の組成物を調製するための、酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムと併用することを特徴とする、ＳＡＭｅまたはその塩の使用。
２４．  前記酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムに酸化マグネシウムがさらに加えられることを特徴とする２３．に記載の使用。
２５．  前記ＳＡＭｅは、Ｓ−アデノシルメチオニンパラトルエンスルフォネート、Ｓ−アデノシルメチオニン−１，４−ブテンジスルフォネート、Ｓ−アデノシルメチオニンサルフェート、Ｓ−アデノシルメチオニントシレートであることを特徴とする２３．に記載の使用。
２６．  前記酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムは、酸化カルシウム単独、水酸化カルシウム単独、またはそれらの混合物であることを特徴とする２３．に記載の使用。
２７．  酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムとのＳＡＭｅおよびその塩の混合物の使用を含むことを特徴とする、ＳＡＭｅまたはその塩をベースにした組成物を安定化させる方法。
２８．  酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムとのＮＡＤＨおよびその塩の混合物の使用を含むことを特徴とする、ＮＡＤＨまたはその塩をベースにした組成物を安定化させる方法。
２９．  ＳＡＭｅまたはその塩は、前記組成物の重量に対する計算値でおよそ３０からおよそ９０重量％の間の量で存在することを特徴とする２７．に記載の方法。
３０．  ＳＡＭｅまたはその塩は、前記組成物の重量に対する計算値でおよそ５０からおよそ８５重量％の間の量で存在することを特徴とする２７．に記載の方法。
３１．  ＮＡＤＨまたはその塩は、前記組成物の重量に対する計算値でおよそ１からおよそ９０重量％の間の量で存在することを特徴とする２８．に記載の方法。
３２．  ＮＡＤＨまたはその塩は、前記組成物の重量に対する計算値でおよそ５からおよそ５０重量％の間の量で存在することを特徴とする２８．に記載の方法。
３３．  前記酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムは、前記組成物の重量に対しおよそ１からおよそ４０重量％に変動する量で存在することを特徴とする２７．から３２．のいずれかに記載の方法。
３４．  前記酸化カルシウムおよび／または水酸化カルシウムは、前記組成物の重量に対しおよそ２からおよそ２０重量％に変動する量で存在することを特徴とする３３．に記載の方法。
３５．  薬学上許容可能な賦形剤の添加を含むことを特徴とする３３．に記載の方法。
【実施例】
【００７８】
（実施例１）
ＳＡＭｅイオン４００ｍｇ／錠の錠剤
【００７９】
【表９】
0005562632.tif 000010
【００８０】
１．１  混合
作業環境を、温度２０℃、相対湿度値およそ２０％ＲＨに調節した。次に、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＧならびにＦの５０％を、上に示した量でミキサーに移し、およそ３０分間撹拌した状態で放置した。この作業の終わりに、結果として得られた混合物を、含水量および温度を常に制御しながら乾燥容器へ移した。
【００８１】
１．２  予圧
２５．０ｍｍの丸孔穿孔装置を備えた回転機械を用いて、混合物の予圧を実施した。良好な流動性を有する粒状物を続いて作製するために、作製する錠剤の硬さを調節しなければならなかった。
【００８２】
１．３  造粒
第１の加工段階の間で作製された錠剤を、再度、湿度を制御した環境で、１０００〜１５００μｍの網目で粒状化した。
【００８３】
１．４  混合
段階１．３で得られた粒状物をミキサー内に移し、ステアリン酸マグネシウムを加えておよそ３０分間撹拌した状態で放置した。この作業の終わりに、結果として得られた混合物を乾燥容器内へ移した。
【００８４】
１．５  圧縮
粒状物の最終的な圧縮を、２１．０×９．８ｍｍの楕円孔（ｏｂｌｏｎｇ）穿孔装置を備えた回転機械を用い、重量を１２４０ｍｇ／錠、圧縮力を少なくとも２５ＫＰに調節して実施した。作製された錠剤の硬さは２５から３５Ｋｐの間であった。
もろさ≦１．０％、脱凝集時間≦１５分（Ｕ．Ｓ．Ｐ．第２４版に記載の方法を用いて測定）
Ｋ．Ｆ．による含水量≦１．５０％
【００８５】
コーティングされていない錠剤についての安定性試験を、４０℃および７５％ＲＨの条件下でのみ６カ月間、単一ロットに対して実施したが、その理由は、これが最終製品ではないためである。サンプルをアルミニウム／アルミニウムのブリスター中で保管した。
【００８６】
【表１０】
0005562632.tif 000011
【００８７】
１．６  錠剤のコーティング
ここまでの加工段階の結果得られた錠剤を、ボウルの中で、水素化脂肪酸の混合物（４．０ｍｇ／錠）でコーティングした。
【００８８】
７０℃で融解する水素化脂肪酸を２．０リットルのガラス容器に入れ、混合物の温度をおよそ７５℃まで上げ、均一な溶けた状態の塊を得た。
【００８９】
ボウルをおよそ６５℃まであらかじめ加熱しておいてから、およそ２５０ｋｇの錠剤を加え、６０℃まで加熱した。次に、先に調製した溶けた状態の塊を、移動している錠剤に付着させることにより、コアを保護した。そのように処理したコアを６０℃でおよそ３分間、ボウルの籠から蝋様の層が完全に取り除かれるまで、再度放置した。
【００９０】
１．７  錠剤上のフィルム形成
適切な大きさの容器の中で、２０％ｗ／ｖの溶液が得られるまでＳｈｅｌｌａｃ（商標）およびＰＶＰを溶かしてから、クエン酸トリエチルを、絶えず撹拌しながらゆっくり加えた。
【００９１】
撹拌装置を同様に取り付けた別のスチール製容器の中で、タルク、二酸化チタンおよびクルクミンを脱イオン水４．０Ｌ中に分散させた。その結果得られた懸濁液をＳｈｅｌｌａｃ（商標）溶液中へ注ぎ入れ、脱イオン水およそ１．０Ｌで容器を洗い、続いてさらに４．０Ｌの脱イオン水で希釈した。
【００９２】
第１のコーティング段階を通じてコアの温度をおよそ４０分間５４℃に維持し、次いで最終段階では、規則正しいステップでこの温度を４５℃の値に下げた。
【００９３】
保護されたコアのコーティングが完了した後、それをさらに１０分間、再度４５℃で乾燥させた。最後に、ボウルの中を空にし始めることができるように温度が４２〜４３℃に下がるのを待ち、不透水性の適切な封筒の中で錠剤を注意深く保管した。この方法で作製した錠剤において、含水率の上昇は一切観察されなかった。品質規格により指定されたすべての検査も、これらの錠剤について実施した。
【００９４】
（実施例２）
ＳＡＭｅイオン４００ｍｇ／錠の錠剤
【００９５】
【表１１】
0005562632.tif 000012
【００９６】
この量は、標準的な工業ロットである錠剤２５０．００ｋｇの調製に適応する。
【００９７】
この錠剤は、上に示した成分および量を使用して、実施例１に記載の方法で調製した。
【００９８】
【表１２】
0005562632.tif 000013
【００９９】
（実施例３）
ＳＡＭｅイオン４００ｍｇ／錠の錠剤
【０１００】
【表１３】
0005562632.tif 000014
【０１０１】
この量は、標準的な工業ロットである錠剤２５０．００ｋｇの調製に適応する。
【０１０２】
この錠剤は、上に示した成分および量を使用して、実施例１に記載の方法で調製した。
【０１０３】
【表１４】
0005562632.tif 000015
【０１０４】
（実施例４）
ＳＡＭｅイオン４００ｍｇ／錠の錠剤
【０１０５】
【表１５】
0005562632.tif 000016
【０１０６】
この量は、標準的な工業ロットである錠剤２５０．００ｋｇの調製に適応する。
【０１０７】
この錠剤は、上に示した成分および量を使用して、実施例１に記載の方法で調製した。
【０１０８】
（実施例５）
ＳＡＭｅイオン４００ｍｇ／錠の錠剤
【０１０９】
【表１６】
0005562632.tif 000017
【０１１０】
この量は、標準的な工業ロットである錠剤２５０．００ｋｇの調製に適応する。
【０１１１】
この錠剤は、上に示した成分および量を使用して、実施例１に記載の方法で調製した。
【０１１２】
【表１７】
0005562632.tif 000018
【０１１３】
（実施例６）
ＳＡＭｅイオン４００ｍｇ／錠の錠剤
【０１１４】
【表１８】
0005562632.tif 000019
【０１１５】
この量は、標準的な工業ロットである錠剤２５０．００ｋｇの調製に適応する。
【０１１６】
この錠剤は、上に示した成分および量を使用して、実施例１に記載の方法で調製した。
【０１１７】
【表１９】
0005562632.tif 000020
【０１１８】
（実施例７）
ナトリウム塩としてのＮＡＤＨ５．５ｍｇ／錠の錠剤
【０１１９】
【表２０】
0005562632.tif 000021
【０１２０】
（実施例８）
ナトリウム塩としてのＮＡＤＨ５．５ｍｇ／錠の錠剤
【０１２１】
【表２１】
0005562632.tif 000022
【０１２２】
この量は、標準的な工業ロットである錠剤２０．００ｋｇの調製に適応する。
【０１２３】
実験の部
最終製品についての安定性試験
本発明による方法に従って得られた実施例１、２、３、４、５、６、７、８の組成物についての４０℃、７５％ＲＨでの安定性（耐久試験）および周囲温度での長期間にわたる安定性（貯蔵寿命）を、外見上の変化（基本的に色の変化）、ＳＡＭｅサルフェートｐ−トルエンスルフォネートおよびＮＡＤＨおよび他の活性成分の滴定量（ｍｇ／錠）、分解した純粋物の増加、含水量（Ｋ．Ｆ．）および活性な（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンジアステレオ異性体の比率（％）について評価し、また、何らかの分解生成物の存在（実質的には、アデノシンおよびメチルチオアデノシンおよび酸化ＮＡＤＨとして確認でき、１錠当りのＳＡＭｅトルエンスルフォネートの量および還元ＮＡＤＨの量（ｍｇ）に対する比率として表される）を、ＨＰＬＣによりさらに検査した。
【０１２４】
耐久試験
栓の付いたガラス瓶の中に錠剤を準備し、最終的な包装（一般にアルミニウム／アルミニウムのブリスター）の条件を再現するような方法で封入した。
【０１２５】
そのようにして準備したサンプルを、サーモスタットで温度４０±２℃および７５％ＲＨに調節したヒーターの中で６カ月間保管した。
【０１２６】
３種の異なるロットから９サンプルを４００ｍｇの錠剤（実施例１、２、３、４、５、６）用に使用し、各ロットの各サンプルを０、１、３および６カ月後にサンプリングした。
【０１２７】
以下の表（１４〜３７）は、耐久試験の結果を示すものである。
【０１２８】
【表２２】
0005562632.tif 000023
【０１２９】
【表２３】
0005562632.tif 000024
【０１３０】
【表２４】
0005562632.tif 000025
【０１３１】
【表２５】
0005562632.tif 000026
【０１３２】
【表２６】
0005562632.tif 000027
【０１３３】
【表２７】
0005562632.tif 000028
【０１３４】
【表２８】
0005562632.tif 000029
【０１３５】
【表２９】
0005562632.tif 000030
【０１３６】
【表３０】
0005562632.tif 000031
【０１３７】
【表３１】
0005562632.tif 000032
【０１３８】
【表３２】
0005562632.tif 000033
【０１３９】
【表３３】
0005562632.tif 000034
【０１４０】
【表３４】
0005562632.tif 000035
【０１４１】
【表１】
0005562632.tif 000036
【０１４２】
【表３６】
0005562632.tif 000037
【０１４３】
【表３７】
0005562632.tif 000038
【０１４４】
【表３８】
0005562632.tif 000039
【０１４５】
【表３９】
0005562632.tif 000040
【０１４６】
【表４０】
0005562632.tif 000041
【０１４７】
【表４１】
0005562632.tif 000042
【０１４８】
【表４２】
0005562632.tif 000043
【０１４９】
【表４３】
0005562632.tif 000044
【０１５０】
【表４４】
0005562632.tif 000045
【０１５１】
【表４５】
0005562632.tif 000046
【０１５２】
４０℃および７５％ＲＨでの安定性のデータ（耐久試験）から、６カ月後に試験したロットのすべてが、ＳＡＭｅおよびその他の活性成分の両方のおよそ２．５％近くが分解する結果に見舞われ、活性な（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンジアステレオ異性体はおよそ１０％減少したことが理解されよう。
【０１５３】
また、４０℃および７５％ＲＨでの安定性のデータ（耐久試験）からは、酸化カルシウムを含有するＮＡＤＨの試験対象ロットはすべて、６カ月後時点での分解が酸化カルシウムを含有していないロットと比較しておよそ５０％未満であったことが理解されよう。
【０１５４】
貯蔵寿命
栓の付いたガラス瓶の中に錠剤を詰め、最終的な包装（一般にアルミニウム／アルミニウムのブリスター）の条件を再現するような方法で封入した。
【０１５５】
耐久試験について記載したのと同じ方法および同じ量でサンプルを選択し、サーモスタットで温度２５±２℃および湿度６０％ＲＨに調節した環境で維持した。
【０１５６】
３種の異なるロットに由来する９サンプルを４００ｍｇの錠剤（実施例１、２、３、４、５、６、７、８）用に使用し、各ロットの各サンプルを０、３、６、１２カ月後にサンプリングした。
【０１５７】
以下の表（３８〜６１）は、貯蔵寿命についての結果を示すものである。
【０１５８】
【表２】
0005562632.tif 000047
【０１５９】
【表３】
0005562632.tif 000048
【０１６０】
【表４】
0005562632.tif 000049
【０１６１】
【表５】
0005562632.tif 000050
【０１６２】
【表６】
0005562632.tif 000051
【０１６３】
【表７】
0005562632.tif 000052
【０１６４】
【表８】
0005562632.tif 000053
【０１６５】
【表９】
0005562632.tif 000054
【０１６６】
【表１０】
0005562632.tif 000055
【０１６７】
【表１１】
0005562632.tif 000056
【０１６８】
【表１２】
0005562632.tif 000057
【０１６９】
【表１３】
0005562632.tif 000058
【０１７０】
【表１４】
0005562632.tif 000059
【０１７１】
【表１５】
0005562632.tif 000060
【０１７２】
【表１６】
0005562632.tif 000061
【０１７３】
【表１７】
0005562632.tif 000062
【０１７４】
【表１８】
0005562632.tif 000063
【０１７５】
【表１９】
0005562632.tif 000064
【０１７６】
【表２０】
0005562632.tif 000065
【０１７７】
【表２１】
0005562632.tif 000066
【０１７８】
【表２２】
0005562632.tif 000067
【０１７９】
【表２３】
0005562632.tif 000068
【０１８０】
【表２４】
0005562632.tif 000069
【０１８１】
【表２５】
0005562632.tif 000070
【０１８２】
２５℃および６０％ＲＨでの安定性のデータ（貯蔵寿命）から、１２カ月後に試験したロットのすべてが、ＳＡＭｅがほとんど分解しない結果に見舞われ、活性な（ＳＳ）−（＋）−Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンジアステレオ異性体はおよそ１０％減少したことが理解されよう。
【０１８３】
また、２５℃および６０％ＲＨでの安定性のデータ（貯蔵寿命）からは、酸化カルシウムを含有するＮＡＤＨの試験対象ロットはすべて、６カ月後時点での分解が酸化カルシウムを含有していないロットと比較しておよそ５０％未満であったことが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【０１８４】
【図１】酸化カルシウムを含む異なる吸収性物質でのＨ２Ｏの吸収率を示すグラフである。
【図２】環境湿度（ＲＨ）が変化するのに従う、様々な乾燥剤の水蒸気吸収能を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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