(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物、
【化１】
0005548853.tif 000045
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−ＮＲ３Ｒ４基におけるそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
Ｒ１は、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＲ８、ＣＳＲ８、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＯＣＯＣＦ３、ＳＣＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣＨ３及びＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化２】
0005548853.tif 000046
からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、
【化３】
0005548853.tif 000047
からなる群から選択され、或いは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員から６員の複素環式環であって、１つの酸素原子及び／又は１つの追加の窒素原子を環員として場合によって含むことができ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成し、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される］。
【請求項２】
ＸがＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−ＮＲ３Ｒ４基におけるそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＲ８、ＣＳＲ８、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＯＣＯＣＦ３、ＳＣＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣＨ３及びＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される、請求項１から２までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−ＮＲ３Ｒ４基におけるそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３からなる群から選択される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−ＮＲ３Ｒ４基におけるそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化４】
0005548853.tif 000048
からなる群から選択される、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−ＮＲ３Ｒ４基におけるそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、
【化５】
0005548853.tif 000049
からなる群から選択される、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−ＮＲ３Ｒ４基におけるそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員から６員の複素環式環であって、１つの酸素原子及び／又は１つの追加の窒素原子を環員として場合によって含むことができ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成する、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−ＮＲ３Ｒ４基におけるそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択される、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−ＮＲ３Ｒ４基におけるそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｎ−｛［７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
１−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピロリジン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
（−）−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
（＋）−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
１−（｛７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル）ピロリジン；
Ｎ−（｛７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル）プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
（−）−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
（＋）−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−メチル−１−［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メタンアミン；
（−）−Ｎ−メチル−１−［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メタンアミン；
（＋）−Ｎ−メチル−１−［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メタンアミン；
Ｎ−（｛７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル）エタンアミン；
Ｎ−［（７−ブロモ−５−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
１−［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−［（７−ブロモ−６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［６−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
１−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピペリジン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ブタン−１−アミン；
２−（｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパ−２−エン−１−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メタンアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
１−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アゼチジン；
４−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝モルホリン；２−メトキシ−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
１−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピペリジン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−２−メチルプロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ブタン−１−アミン；
１−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピロリジン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパ−２−エン−１−アミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン；
１−［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−２−メトキシエタンアミン；
１−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アゼチジン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン；又は
３−フルオロ−Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
である請求項１に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−ＮＲ３Ｒ４基におけるそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−ＮＲ３Ｒ４基におけるそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬品として使用するための、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−ＮＲ３Ｒ４基におけるそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態であって、中枢神経系におけるドーパミン作動性機能の調節に応答する上記疾患、障害又は状態の治療、予防又は緩和において使用するための、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−ＮＲ３Ｒ４基におけるそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又は−ＮＲ３Ｒ４基におけるそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を含む医薬。
【請求項１４】
ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態であって、中枢神経系におけるドーパミン作動性機能の調節に応答する上記疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和するための、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
前記疾患、障害又は状態が、運動障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア、ジストニア、チック、振戦、ハンチントン病、医原性精神障害及び幻覚症、非医原性精神障害及び幻覚症、統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害、気分障害、不安障害、鬱病、強迫神経症、神経発達障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジルドゥラトゥレット症候群、神経変性障害、認知症、加齢性認知機能障害、睡眠障害、性的障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張増大を特徴とする状態における痛み、薬物乱用、アルツハイマー病又はアルツハイマー病に関連する認知障害である、請求項１４に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミン神経伝達のモジュレーターとして有用であり、より具体的にはドーパミン作動性安定剤として有用である新規な１−（４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル）−メタンアミン誘導体に関する。
【０００２】
他の態様では、本発明は、治療方法におけるこれらの化合物の使用及び本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ドーパミンは、脳内の神経伝達物質である。１９５０年代にこの発見がなされて以来、脳内のドーパミンの機能は熱心に研究されてきた。今までに、ドーパミンは、運動、認知、感覚、情緒及び自律機能（例えば食欲、体温、睡眠の制御）を含む脳の機能の幾つかの特徴に必須であることが十分に確立されている。したがって、ドーパミン作動性機能の調節は、脳の機能に影響を及ぼす幅広い障害の治療に有用となり得る。実際、中枢ドーパミン受容体において直接又は間接的に作用する薬物は、一般に、神経学的及び精神医学的障害、例えばパーキンソン病及び統合失調症の治療に使用されている。しかし、現在利用できるドーパミン作動性医薬品は、重度の副作用を有することがある。脳のドーパミン系を介して作用する１クラスの化合物が、ドーパミン作動性安定剤であり、これは神経学的及び精神医学的障害の両方の治療に有用であることが示されている。
【０００４】
ドーパミン作動性安定剤に特徴的な一般的な薬理作用は、１）哺乳動物の脳のドーパミン作動性上行投射の末端領域におけるドーパミンのターンオーバー増大、２）それ以外は未処理ラットにおける行動的作用がないこと又はごく弱い行動的作用、及び３）ラットにおける精神刺激性又は精神異常発現性化合物によって誘発される行動的作用の阻害にまとめることができる。本発明では、これを、ドーパミン作動性安定剤プロファイルと呼ぶ。
【０００５】
ＵＳ４０５６５４０には、抗痙攣剤及び抗不整脈（ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｍｉｃ）剤として有用な幾つかの４−フェニル−１，３−ベンゾジオキサン誘導体が記載されている。しかし、本発明の１−（４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル）メタンアミン誘導体は示唆されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、特に中枢神経系の障害の治療に有用な、薬学的に活性な新規な化合物を提供することである。さらなる目的は、ヒトの脳を含む哺乳動物の脳におけるドーパミン作動性系を調節するための化合物を提供することである。またさらなる目的は、ドーパミン作動性安定剤プロファイルを有する新規な化合物を提供することである。さらなる目的は、経口投与後に治療効果を有する化合物を提供することである。またさらなる目的は、より最適な薬力学的特性、例えば動態挙動、バイオアベイラビリティ、可溶性及び有効性などを有する化合物を提供することである。さらなる目的は、ＣＮＳの機能不全に関係する幾つかの障害の治療において、有効性又は副作用に関して現在公知のドーパミン作動性化合物よりも優れた化合物を提供することである。
【０００７】
本発明は、脳内のドーパミン作動性系に対する式１の化合物の薬理効果についての予想外の発見に関する。ラットにおけるインビボ薬理試験によって、本発明の化合物が、ドーパミンアンタゴニストの特徴的な特性を有する脳内の生化学的指標に対して影響を及ぼすことが示される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１の態様では、本発明は、式１の化合物、
【化１】
0005548853.tif 000002
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＸは、以下に定義の通りである。
【０００９】
本発明の第２の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
さらなる一態様では、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は障害又は状態であって、中枢神経系におけるドーパミン作動性機能の調節に応答する上記疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する医薬組成物の製造のための、本発明の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００１１】
またさらなる一態様では、本発明は、ヒトを含む動物身体の疾患又は障害又は状態であり、中枢神経系におけるドーパミン作動性機能の調節に応答する上記疾患、障害又は状態を治療、予防又は緩和する方法であって、治療有効量の本発明の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を、それを必要としているかかる動物身体に投与するステップを含む上記方法に関する。
【００１２】
本発明の他の態様は、以下の詳細な説明及び実施例から、当業者には明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
１−（４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル）メタンアミン誘導体
本発明の第１の態様では、本発明は、式１の化合物、
【化２】
0005548853.tif 000003
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
Ｒ１は、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＲ８、ＣＳＲ８、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＯＣＯＣＦ３、ＳＣＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣＨ３及びＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化３】
0005548853.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、
【化４】
0005548853.tif 000005
からなる群から選択され、或いは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員から６員の複素環式環であって、１つの酸素原子及び／又は１つの追加の窒素原子を環員として場合によって含むことができ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成し、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される。
【００１４】
好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、式１の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２である。
【００１５】
より好ましい一実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【００１６】
別のより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｓである。
【００１７】
第３のより好ましい実施形態では、Ｘは、ＮＨである。
【００１８】
第４のより好ましい実施形態では、Ｘは、ＣＨ２である。
【００１９】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ１は、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ＣＦ３、ＳＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＲ８、ＣＳＲ８、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＳＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＣＮ、ＯＣＮ、ＯＣＯＣＦ３、ＳＣＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣＨ３及びＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される。
【００２０】
より好ましい一実施形態では、Ｒ１は、ＯＳＯ２ＣＦ３である。
【００２１】
別のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＯＳＯ２ＣＨ３である。
【００２２】
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【００２３】
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＮＨＳＯ２ＣＦ３である。
【００２４】
第５のより好ましい一実施形態では、Ｒ１は、ＳＯＲ８であり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される。
【００２５】
第６のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される。
【００２６】
第７のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル又はＣＦ３である。
【００２７】
第８のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２ＮＨ２である。
【００２８】
第９のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２ＮＨＣＨ３である。
【００２９】
第１０のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００３０】
第１１のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＲ８であり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される。
【００３１】
第１２のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＣＳＲ８であり、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ及びＣＮからなる群から選択される。
【００３２】
第１３のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＣＮである。
【００３３】
第１４のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＯＣＦ３である。
【００３４】
第１５のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＳＣＦ３である。
【００３５】
第１６のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＯＣＨＦ２である。
【００３６】
第１７のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＳＣＨＦ２である。
【００３７】
第１８のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３である。
【００３８】
第１９のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｆである。
【００３９】
第２０のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌである。
【００４０】
第２１のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｂｒである。
【００４１】
第２２のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｉである。
【００４２】
第２３のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＮＯ２である。
【００４３】
第２４のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＳＦ５である。
【００４４】
第２５のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＳＣＮである。
【００４５】
第２６のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＯＣＮ、ＯＣＯＣＦ３、ＳＣＯＣＦ３、ＯＣＯＣＨ３、ＳＣＯＣＨ３及びＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３である。
【００４６】
第２７のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＯＣＯＣＦ３である。
【００４７】
第２８のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＳＣＯＣＦ３である。
【００４８】
第２９のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＯＣＯＣＨ３である。
【００４９】
第３０のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＳＣＯＣＨ３である。
【００５０】
第３１のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３である。
【００５１】
第３２のより好ましい実施形態では、Ｒ１は、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３及びＢｒからなる群から選択される。
【００５２】
第３の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣＨ３からなる群から選択される。
【００５３】
より好ましい一実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。
【００５４】
別のより好ましい実施形態では、Ｒ２は、ＣＮである。
【００５５】
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。
【００５６】
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｃｌである。
【００５７】
第５のより好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｂｒである。
【００５８】
第６のより好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｉである。
【００５９】
第７のより好ましい実施形態では、Ｒ２は、ＣＨ３である。
【００６０】
第８のより好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される。
【００６１】
第９のより好ましい実施形態では、Ｒ２は、Ｈ又はＦである。
【００６２】
第４の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
【化５】
0005548853.tif 000006
からなる群から選択される。
【００６３】
より好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。
【００６４】
別のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、アリルである。
【００６５】
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００６６】
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【００６７】
第５のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２である。
【００６８】
第６のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【００６９】
第７のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、３，３，３−トリフルオロプロピルである。
【００７０】
第８のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、４，４，４−トリフルオロブチルである。
【００７１】
第９のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００７２】
第１０のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００７３】
第１１のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
【００７４】
第１２のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３である。
【００７５】
第１３のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００７６】
第１４のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、
【化６】
0005548853.tif 000007
である。
【００７７】
第１５のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、
【化７】
0005548853.tif 000008
である。
【００７８】
第１６のより好ましい実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される。
【００７９】
第５の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、アリル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３、
【化８】
0005548853.tif 000009
からなる群から選択される。
【００８０】
より好ましい一実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【００８１】
別のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。
【００８２】
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、アリルである。
【００８３】
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００８４】
第５のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【００８５】
第６のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２である。
【００８６】
第７のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【００８７】
第８のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、３，３，３−トリフルオロプロピルである。
【００８８】
第９のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、４，４，４−トリフルオロブチルである。
【００８９】
第１０のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００９０】
第１１のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００９１】
第１２のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
【００９２】
第１３のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３である。
【００９３】
第１４のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、
【化９】
0005548853.tif 000010
である。
【００９４】
第１５のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、
【化１０】
0005548853.tif 000011
である。
【００９５】
第１６のより好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択される。
【００９６】
第６の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員から６員の複素環式環であって、１つの酸素原子及び／又は１つの追加の窒素原子を環員として場合によって含むことができ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成する。
【００９７】
より好ましい一実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員から６員の複素環式環であって、１つの酸素原子を環員として場合によって含むことができ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成する。
【００９８】
別のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員から６員の複素環式環を形成する。
【００９９】
第３のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４員の複素環式環であって、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成する。
【０１００】
第４のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで場合によって置換されていてもよい５員の複素環式環を形成する。
【０１０１】
第５のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、６員の複素環式環であって、１つの酸素原子を環員として場合によって含むことができ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルで場合によって置換されていてもよい上記複素環式環を形成する。
【０１０２】
第６のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アセチジン、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリンを形成する。
【０１０３】
第７のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アセチジン基を形成する。
【０１０４】
第８のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン基を形成する。
【０１０５】
第９のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン基を形成する。
【０１０６】
第１０のより好ましい実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン基を形成する。
【０１０７】
第７の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式１の化合物、その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ及びＣＨ３からなる群から選択される。
【０１０８】
より好ましい一実施形態では、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、Ｈである。
【０１０９】
さらに好ましい一実施形態では、本発明の化合物は、
Ｎ−｛［７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
１−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピロリジン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
（−）−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
（＋）−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
１−（｛７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル）ピロリジン；
Ｎ−（｛７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル）プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
（−）−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
（＋）−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−メチル−１−［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メタンアミン；
（−）−Ｎ−メチル−１−［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メタンアミン；
（＋）−Ｎ−メチル−１−［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メタンアミン；
Ｎ−（｛７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル｝メチル）エタンアミン；
Ｎ−［（７−ブロモ−５−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
１−［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン；
Ｎ−［（７−ブロモ−６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［６−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
１−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピペリジン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ブタン−１−アミン；
２−（｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパ−２−エン−１−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メタンアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
１−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アゼチジン；
４−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝モルホリン；２−メトキシ−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
１−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピペリジン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−２−メチルプロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ブタン−１−アミン；
１−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝ピロリジン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパ−２−エン−１−アミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン；
１−［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンアミン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−２−メトキシエタンアミン；
１−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝アゼチジン；
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン；又は
３−フルオロ−Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン；
その立体異性体のいずれか若しくはその立体異性体の任意の混合物又はそのＮ−オキシド或いは薬学的に許容されるその塩である。
【０１１０】
前述の実施形態の２つ以上の任意の組合せは、本発明の範囲内にあるとみなされる。
【０１１１】
置換基の定義
本発明の文脈では、Ｃ１〜Ｃ５アルキルは、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチルを含む１個から５個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖を意味する。
【０１１２】
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルを含む３個から６個の炭素原子からなる環式アルキル基を示す。
【０１１３】
「アリル」という用語は、基−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２を指す。
【０１１４】
少なくとも１つの窒素原子を含む４員から６員の複素環式環には、例えば、それに限定されるものではないが、アセチジン、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンが含まれる。
【０１１５】
薬学的に許容される塩
本発明の化合物は、所期の投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本発明の化合物の薬学的に（即ち生理学的に）許容される塩及びプレドラッグ又はプロドラッグ形態が含まれる。
【０１１６】
薬学的に許容される付加塩の例には、それに限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、エナント酸塩（ｅｎａｎｔａｔｅ）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などの非毒性の無機及び有機酸付加塩が含まれる。かかる塩は、周知であり当技術分野で説明されている手順によって形成することができる。
【０１１７】
薬学的に許容されるとみなされないものであり得るシュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に有用となり得る。
【０１１８】
本発明の化合物の薬学的に許容されるカチオン塩の例には、それに限定されるものではないが、アニオン基を含有する本発明の化合物のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム（ｌｙｓｉｎｉｕｍ）及びアンモニウム塩等が含まれる。かかるカチオン塩は、周知であり当技術分野で説明されている手順によって形成することができる。
【０１１９】
本発明の文脈では、Ｎ−含有化合物の「オニウム塩」も、薬学的に許容される塩として企図される。好ましい「オニウム塩」には、アルキルオニウム塩、シクロアルキルオニウム塩及びシクロアルキルアルキルオニウム塩が含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物のプレドラッグ又はプロドラッグ形態の例には、本発明の物質の適切なプロドラッグの例が含まれ、それには、親化合物の１つ又は複数の反応性又は誘導体化可能な（ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｂｌｅ）基において修飾されている化合物が含まれる。特に興味深いのは、カルボキシル基、ヒドロキシル基又はアミノ基において修飾されている化合物である。適切な誘導体の例は、エステル又はアミドである。
【０１２１】
本発明の化合物は、溶解形態又は非溶解形態として、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と一緒にして提供することができる。溶解形態は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和形態を含むこともできる。一般に、溶解形態は、本発明の目的の非溶解形態と等価であるとみなされる。
【０１２２】
立体異性体
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー又はシス−トランス−異性体を含む様々な立体異性体として存在し得ることを、当業者には理解されよう。
【０１２３】
本発明は、かかるあらゆる異性体及びラセミ混合物を含むその任意の混合物を含む。
【０１２４】
ラセミ体は、公知の方法及び技術によって、光学対掌体に分割することができる。エナンチオマー化合物（エナンチオマー中間体を含む）を分離する一方法は、化合物がキラル酸である場合、光学的に活性なアミンを使用して、酸での処理によって分割したジアステレオマー塩を遊離することである。ラセミ体を光学対掌体に分割する別の方法は、光学的に活性なマトリックスに対するクロマトグラフィーに基づくものである。したがって本発明のラセミ化合物は、例えばＤ又はＬ（酒石酸塩、マンデル酸塩又はカンファースルホン酸塩）塩の、例えば分別結晶によって、それらの光学対掌体に分割することができる。
【０１２５】
本発明の化合物は、本発明の化合物と、（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸に由来するものなどの光学的に活性な活性化カルボン酸との反応によるジアステレオマーアミドの形成によって、又は本発明の化合物と、光学的に活性なクロロギ酸塩等との反応によるジアステレオマーカルバミン酸塩の形成によって分割することもできる。
【０１２６】
光学異性体を分割するさらなる方法は、当技術分野で公知である。かかる方法には、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ及びＷｉｌｅｎ  Ｓによって、「エナンチオマー、ラセミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１年）に記載されている方法が含まれる。
【０１２７】
光学的に活性な化合物は、光学的に活性な出発材料から調製することもできる。
【０１２８】
Ｎ−オキシド
本発明の文脈では、Ｎ−オキシドは、芳香族Ｎ−複素環式化合物、非芳香族Ｎ−複素環式化合物、トリアルキルアミン及びトリアルケニルアミンの窒素原子を含む、第３級アミンのオキシド誘導体を示す。例えばピリジルを含有する化合物のＮ−オキシドは、１−オキシ−ピリジン−２、−３又は−４−イル誘導体であってよい。
【０１２９】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、高温において酢酸などの酸の存在下、過酸化水素などの通常の酸化剤を使用して対応する窒素塩基を酸化することによって、或いは適切な溶媒、例えばジクロロメタン、酢酸エチル若しくは酢酸メチル中、又はクロロホルム若しくはジクロロメタンと３−クロロペルオキシ安息香酸中、過酢酸などの過酸との反応によって、調製することができる。
【０１３０】
標識化合物
本発明の化合物は、標識又は非標識形態で使用することができる。本発明の文脈では、標識化合物は、自然において通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている１つ又は複数の原子を有する。標識化は、前記化合物の容易な定量的検出を可能にする。
【０１３１】
本発明の標識化合物は、診断用ツール、放射性トレーサー又は様々な診断法におけるモニタ用薬剤として、またインビボ受容体画像のために有用となり得る。
【０１３２】
本発明の標識異性体は、好ましくは、標識として少なくとも１つの放射性核種を含有する。陽電子放出核種は、全て使用対象である。本発明の文脈では、放射性核種は、好ましくは２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ及び１８Ｆから選択される。
【０１３３】
本発明の標識異性体の物理的検出方法は、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）、単一光子画像コンピュータ断層法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及びコンピュータＸ線軸断層法（ＣＡＴ）又はそれらの組合せから選択することができる。
【０１３４】
調製方法
本発明の化合物は、化学合成のための通常の方法、例えば実施例に記載の方法によって調製することができる。本願に記載の方法のための出発材料は公知であり、又は市販の化学物質から定法によって容易に調製することができる。
【０１３５】
また本発明の一化合物は、定法を使用して本発明の別の化合物に変換することができる。
【０１３６】
本明細書に記載の反応の最終生成物は、通常の技術によって、例えば抽出、結晶化、希釈、クロマトグラフィー等によって単離することができる。
【０１３７】
別の場合及び幾つかの場合においてより好都合な方法で本発明の化合物を得るために、本明細書で先に言及した個々の方法ステップを異なる順序で実施できること、及び／又は個々の反応を、全体経路において異なる段階で実施できる（即ち、化学的変換は、本明細書で特定の反応と先に関連付けたものに対する様々な中間体に対して実施できる）ことを、当業者は理解されよう。
【０１３８】
生物学的活性
ドーパミン作動性安定剤に特徴的な一般的な薬理作用は、哺乳動物の脳のドーパミン作動性上行投射の末端領域におけるドーパミンのターンオーバー増大である。これは、ドーパミンアンタゴニストの特徴的な特性を有する、例えば線条体の３，４−ジヒドロキシフェニル−酢酸（ＤＯＰＡＣ）などのドーパミン代謝産物濃度の増大をもたらす脳内の生化学的指標の変化を測定することによって例示され得る。達成可能なＤＯＰＡＣレベル（線条体）の一般的な増大は、対照の３５０〜４００％の範囲である。
【０１３９】
本発明の代表的な化合物を、表１に示す。
【０１４０】
表１：試験化合物の全身投与後の、ラットの線条体におけるＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）の増大に対するＥＤ５０推定値。方法及び統計的計算については、同封の試験を参照のこと。
【表１】
0005548853.tif 000012
【０１４１】
本発明の化合物は、ドーパミンを調節する特性を保持し、本化合物及びそれらの医薬組成物の両方は、精神障害及び神経障害の両方を含む数々の中枢神経系障害の治療に有用である。特に、本化合物及びそれらの医薬組成物は、ドーパミン系が、直接又は間接的な原因による機能不全であるＣＮＳ障害の治療に使用することができる。
【０１４２】
本発明の化合物及び組成物は、統合失調症並びに統合失調症様障害及び双極性障害、並びに薬物誘発性精神障害を含むあらゆる形態の精神病を改善するために使用することができる。医原性精神障害及び幻覚症並びに非医原性精神障害及び幻覚症を治療することもできる。
【０１４３】
好ましい一実施形態では、本発明に従って企図される疾患、障害又は状態は、精神病の形態、特に統合失調症、統合失調症様障害、双極性障害又は薬物誘発性精神障害である。
【０１４４】
気分及び不安障害、鬱病並びに強迫神経症も、本発明の化合物及び組成物で治療することができる。
【０１４５】
ドーパミン作動性系に対して調節作用を有する化合物は、運動及び認知機能を改善するために、並びに加齢に関係する情緒障害、神経変性（例えば、認知症及び加齢性認知機能障害）及び発達障害（自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジルドゥラトゥレット症候群など）並びに脳損傷後の治療において使用することもできる。かかる脳損傷は、外傷性、炎症性、感染性、腫瘍性、血管性、低酸素性若しくは代謝性原因によって、又は外因性化学物質との毒性反応によって誘発され得る（外因性化学物質は、乱用物質、薬学的化合物及び環境毒素からなる群から選択される）。
【０１４６】
本発明の化合物及び医薬組成物は、通常、幼年、小児又は青年期において、並びに衝動調節障害において最初に診断される行動障害に使用することもできる。
【０１４７】
これらは、薬物乱用障害並びに食物誤用を特徴とする障害を治療するために使用することもできる。これらはさらに、睡眠障害、性的障害、摂食障害、肥満及び頭痛並びに筋緊張増大を特徴とする状態における他の痛みからなる群から選択される状態の治療に有用である。
【０１４８】
神経学的適応には、パーキンソン病並びに関連するパーキンソン症候群、ジスキネジア（Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジアを含む）及びジストニアにおける精神及び運動機能を改善するための、本化合物及びそれらの医薬組成物の使用が含まれる。これらは、様々な原因のチック及び振戦の緩和に使用することもできる。さらにこれらは、筋緊張の増大を特徴とする状態における痛みを緩和するために使用することができる。
【０１４９】
これらは、ハンチントン病及び他の運動障害並びに薬物誘発性運動障害の治療に使用することもできる。下肢静止不能及び関連障害並びにナルコレプシーも、本発明に従って含まれる化合物で治療することができる。
【０１５０】
本発明の化合物及びそれらの医薬組成物は、アルツハイマー病又は関連の認知障害の治療に使用することができる。
【０１５１】
自発運動に対する本発明の化合物の作用を、表２に示す。
【０１５２】
表２．薬物未投与のラットにおける自発運動に対する本発明の化合物の作用。ラットを、薬物投与の直後に運動メーターに置き、自発運動を６０分間記録した（計数／６０分±ＳＥＭ）。
【表２】
0005548853.tif 000013
【０１５３】
直接又は間接的ドーパミン作動性アゴニスト、即ちｄ−アンフェタミン及び同族体によって誘発された運動増大に対する本発明の化合物の作用を、表３に示す。
【０１５４】
表３．アンフェタミン誘発性過剰運動の低減に対する本発明の化合物の作用。
【表３】
0005548853.tif 000014
【０１５５】
医薬組成物
別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を含む新規な医薬組成物を提供する。
【０１５６】
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物及びＣＮＳ障害の治療におけるそれらの使用に関する。有機酸及び無機酸の両方を使用して、本発明の化合物の薬学的に許容される非毒性の酸付加塩を形成することができる。本発明の化合物の適切な酸付加塩には、前述のものなどの薬学的に許容される塩を用いて形成されるものが含まれる。本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬調製物の製造又は調製物の投与を容易にするために使用される物質を含むこともできる。かかる物質は当業者に周知であり、例えば薬学的に許容される助剤、担体及び保存剤であってよい。
【０１５７】
臨床実施において、本発明の化合物は、通常、活性成分を遊離塩基として、又は塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩若しくはスルファミン酸塩などの薬学的に許容される非毒性の酸付加塩として、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬調製物の形態で、経口、直腸、経鼻投与され、又は注射によって投与されることになる。担体は、固体、半固体又は液体調製物であってよい。通常、活性物質は、調製物の０．１及び９９重量％、より具体的には注射を企図した調製物については０．５及び２０重量％の間、経口投与に適した調製物については０．２及び５０重量％の間を構成することになる。
【０１５８】
経口適用のための投与単位形態の、本発明の化合物を含有する医薬調製物を製造するために、選択した化合物を、固体賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン又はアミロペクチンなどのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン又はポリビニルピロリジンなどの結合剤、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどの潤滑剤と混合し、次いで錠剤に圧縮することができる。コーティングされた錠剤が必要な場合、核（前述の通り調製される）は、例えばアラビアガム、ゼラチン、滑石、二酸化チタン等を含有することができる濃縮糖溶液でコーティングすることができる。或いは、錠剤を、容易に揮発する有機溶媒又は有機溶媒の混合物に溶解した、当業者に公知のポリマーでコーティングすることができる。異なる活性物質又は異なる量の活性化合物を含有する各錠剤を容易に区別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
【０１５９】
軟質ゼラチンカプセルの調製では、活性物質を、例えば植物油又はポリエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセルには、錠剤のための前述の賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えばジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン又はアミロペクチン）、セルロース誘導体又はゼラチンのいずれかを使用して、活性物質の顆粒を入れることができる。液体又は半固体の薬物を、硬質ゼラチンカプセルに充填することもできる。
【０１６０】
経口投与に適した錠剤及びカプセル製剤の例を以下に示す。
錠剤Ｉ                                              ｍｇ／錠剤
化合物                                              １００
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                              １８２．７５
クロスカルメロースナトリウム                        ２．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）  ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                            ３．０
錠剤ＩＩ                                            ｍｇ／錠剤
化合物                                              ５０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                              ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム                        ６．０
トウモロコシデンプン                                １５．０
ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）          ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                            ３．０
錠剤ＩＩＩ                                          ｍｇ／錠剤
化合物                                              １．０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                              ９３．２５
クロスカルメロースナトリウム                        ４．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）  ０．７５
ステアリン酸マグネシウム                            １．０
カプセル                                            ｍｇ／カプセル
化合物                                              １０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                              ４８８．５
マグネシウム                                        １．５
【０１６１】
直腸適用のための投与単位は、溶液又は懸濁液であってよく、或いは活性物質を中性脂肪基剤との混合物として含む坐剤、又は活性物質を植物油若しくはパラフィン油との混合物として含むゼラチン直腸カプセルの形態で調製することができる。経口適用のための液体調製物は、シロップ又は懸濁液の形態、例えば本明細書に記載の活性物質を約０．２重量％から約２０重量％含有する溶液であってよく、残りは糖並びにエタノール、水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物である。場合によって、かかる液体調製物は、増粘剤としての着色剤、香味剤、サッカリン及びカルボキシメチルセルロース又は当業者に公知の他の賦形剤を含有することができる。
【０１６２】
注射による非経口適用のための溶液は、活性物質の薬学的に許容される水溶性の塩の水溶液として、好ましくは０．５重量％から約１０重量％の濃度で調製することができる。これらの溶液は、安定剤及び／又は緩衝剤を含有することもでき、好都合には、様々な投与単位のアンプルとして提供することができる。治療を受ける患者への使用及び投与は、当業者には容易に明らかとなろう。
【０１６３】
鼻腔内投与又は吸入による投与について、本発明の化合物は、溶液剤、乾燥散剤又は懸濁剤の形態で送達することができる。投与は、患者が圧縮し、若しくはポンプを使用するポンプ式スプレー容器を介して、又は加圧容器若しくはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物によって、適切な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスを使用して行うことができる。本発明の化合物は、乾燥散剤吸入器を介して、担体物質（例えばサッカリド）と組み合わせた微粉砕した散剤として、又は微粒子として投与することもできる。吸入器、ポンプスプレー又はエアゾールスプレーは、単回又は多回用量であってよい。用量は、測定した量の活性化合物を送達するバルブを介して制御することができる。
【０１６４】
本発明の化合物は、制御放出製剤として投与することもできる。化合物は、望ましい期間、一定の薬理活性を維持するために必要な速度で放出される。かかる剤形は、所定の期間中、薬物を身体に供給し、したがって従来の非制御製剤よりも長い期間、薬物レベルを治療範囲内に維持する。化合物は、活性化合物の放出を標的とする制御放出製剤として製剤化することもできる。例えば化合物の放出は、製剤のｐＨ感度によって、消化器系の特定領域に限定することができる。かかる製剤は、当業者に周知である。
【０１６５】
製剤化及び投与技術についてのさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州イーストン）の最新版に見ることができる。
【０１６６】
治療を受ける障害及び患者並びに投与経路に応じて、組成物は様々な用量で投与され得る。投与はまた、効力と吸収性の関係並びに投与頻度及び経路に応じて変わることになる。かかる用量は、１日１回、２回又は３回以上投与することができる。本発明の化合物は、１日当たり体重１ｋｇにつき０．０１ｍｇから５００ｍｇの範囲の用量で対象に投与できるが、治療を受ける対象の体重、性別及び状態、治療を受ける病状、並びに選択される特定の投与経路に応じて、必然的に変動が生じることになる。しかし最も望ましくは、１日当たり体重１ｋｇにつき０．１ｍｇから１０ｍｇの範囲の投与量レベルの単回用量又は分割用量が、疾患の治療のためにヒトに使用される。或いは、化合物の０．１ｎＭから１０μＭの間の血清濃度が得られるような投与量レベルである。
【実施例】
【０１６７】
本発明を、以下の実施例において、またスキーム１〜５において以下に概説の通りさらに例示するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【０１６８】
【化１１】
0005548853.tif 000015
【０１６９】
【化１２】
0005548853.tif 000016
【０１７０】
【化１３】
0005548853.tif 000017
【０１７１】
【化１４】
0005548853.tif 000018
【０１７２】
【化１５】
0005548853.tif 000019
【０１７３】
スキーム１〜５の置換基は、以下の通りである。Ｚは脱離基であり、Ｇ１は、Ｒ１又はＲ１に変換することができる基であり、Ａは、アルキル、水素又は保護基である。Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に定義の通りである。
【０１７４】
（例１）
Ｎ−｛［７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン（ＡＭＩＮ）
２−（クロロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（０．８１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２個の結晶）のＡＣＮ（４ｍｌ）中混合物を、マイクロ波オーブンで１７０℃において３３分間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ１：１０）によって精製して、生成物（０．１２ｇ、４５％）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＤＥＥから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２０３℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７５（Ｍ＋，３）、１７５（１８）、１４６（８）、１２７（１４）、７２（ｂｐ）。
【０１７５】
（例２）
１−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝ピロリジン
２−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（０．５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２．０ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（４．０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波オーブンで１３０℃において３０分間加熱した。混合物を蒸発乾固させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶離液として使用して、シリカカラムでクロマトグラフィーにかけ、標題化合物（０．３７ｇ、７６％）を得た。標題化合物（０．２６ｇ）を塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＤＥＥから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１９９℃。
【化１６】
0005548853.tif 000020
【０１７６】
（例３）
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
２−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（０．５０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（２．０ｍｌ、２４．３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３．０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波オーブンで１４０℃において３０分間加熱した。混合物を蒸発乾固させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５：１）を溶離液として使用して、シリカカラムでクロマトグラフィーにかけ、標題化合物を薄黄色固体（０．５６ｇ）として得た。生成物を、酢酸エチルで数回洗浄して、純粋な白色粉末を標題化合物（０．４３ｇ、９０％）として得た。標題化合物０．２４ｇを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＤＥＥから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２１３℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８５（Ｍ＋，１）、１２３（１０）、７７（１５）、７２（ｂｐ）、５１（１２）。
【０１７７】
（例４）
（−）−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
（−）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［７−メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン（０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１０％、３０ｍｇ）、濃ＡｃＯＨ（０．１ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１５ｍｌ）を、４０ｐｓｉで１時間水素化した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（１０％、５０ｍｌ）で塩基性にした。各層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。混合有機層を収集し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた（０．３２ｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１０：１）で精製することによって、純粋な標題化合物（０．１３ｇ、７１％、＞９５％ｅ．ｅ．）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＥＥから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２３５℃。［α］ＤＭｅＯＨ＝−８０°。
【化１７】
0005548853.tif 000021
【０１７８】
（例５）
（＋）−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
例４に従って調製した。（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン（０．２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１０％、２５ｍｇ）、濃ＡｃＯＨ（０．１ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を、４０ｐｓｉで１時間１５分水素化した。精製することによって、標題化合物（０．１４ｇ、８３％、＞９５％ｅ．ｅ．）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＥＥから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２３５℃。［α］ＤＭｅＯＨ＝＋７７°。
【化１８】
0005548853.tif 000022
【０１７９】
（例６）
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン
２−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（１．３０ｍｌ、１５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウムのある幾つかの結晶のＡＣＮ（３ｍｌ）中混合物を、マイクロ波オーブンで１７０℃において４０分間加熱した。周囲温度に冷却した後、揮発物を真空中で蒸発させた。油性残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（７：１）を溶離液として使用して、シリカカラムでクロマトグラフィーに２回かけた。純粋な生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させることによって、標題化合物（６１ｍｇ、５５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８５（Ｍ＋，１）、１２３（１１）、８６（１５）、７７（１６）、７２（ｂｐ）。
【０１８０】
（例７）
１−（｛７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル）ピロリジン
２−（ブロモメチル）−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（０．４０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．４７ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（３．０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波オーブンで１５０℃において１５分間加熱した。混合物を濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４：１）及びＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）を溶離液として使用して、シリカカラムでクロマトグラフィーに２回かけた。純粋な画分を収集し、蒸発させて、標題生成物（０．１９ｇ、４８％）を得た。アミンをフマル酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＥＥから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１８４℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３５１（Ｍ＋，５）、８５（６）、８４（ｂｐ）、７６（５）、５５（４）。
【０１８１】
（例８）
Ｎ−（｛７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル）プロパン−１−アミン
２−（ブロモメチル）−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（２．２７ｍｌ、２７．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びＡＣＮを、６０℃で１６時間加熱した。揮発物を蒸発させ、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶離液として使用して精製して、標題生成物（０．５５ｇ、５８％）を得た。アミン（０．３０ｇ）を塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＤＥＥから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２０１℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３９（Ｍ＋，５）、３１０（２２）、２３９（１８）、２２２（８）、７２（ｂｐ）。
【０１８２】
（例９）
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
２−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（０．４０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、エタンアミン（水中７０％、３．０ｍｌ、３７．８ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（３．０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波オーブンで１５０℃において２０分間加熱した。揮発物を真空中で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２：１）を溶離液として使用して、シリカカラムでクロマトグラフィーに２回かけた。純粋な生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させることによって、標題化合物（０．２ｇ、５７％）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＤＥＥ（０．３３ｇ）から結晶化させた。塩を、ＤＥＥで数回洗浄した。Ｍ．ｐ．２０３℃。
【化１９】
0005548853.tif 000023
【０１８３】
（例１０）
（−）−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
（−）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン（０．４７ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１０％、３０ｍｇ）及びＥｔＯＨ（１５ｍｌ）を、５０ｐｓｉで１３時間水素化した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を蒸発乾固させた（０．３４ｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ４：１）で精製することによって、純粋な標題化合物（０．２７ｇ、７７％、＞９５％ｅ．ｅ．）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＥＥから結晶化させた。Ｍ．ｐ２１９℃。［α］ＤＭｅＯＨ＝−７９°。
【化２０】
0005548853.tif 000024
【０１８４】
（例１１）
（＋）−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
例１０に従って調製した。（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン（０．４２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１０％、３０ｍｇ）及びＥｔＯＨ（１０ｍｌ）を、５０ｐｓｉで７時間水素化した。精製することによって、純粋な標題化合物（０．２３ｇ、７３％、＞９５％ｅ．ｅ）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＥＥから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２１８℃。［α］ＤＭｅＯＨ＝＋７７°。
【化２１】
0005548853.tif 000025
【０１８５】
（例１２）
Ｎ−メチル−１−［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタンアミン
２−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（０．４ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、メタンアミン（ＥｔＯＨ中３３％、２．０ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（３．０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波オーブンで１４５℃において３０分間加熱した。揮発物を真空中で蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４：１）を溶離液として使用して、シリカカラムでクロマトグラフィーに２回かけた。純粋な生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させることによって、標題化合物（０．２５ｇ、７４％）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＥＥから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２２５℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，１）、１２３（７６）、７８（３５）、７７（ｂｐ）、５１（９７）。
【０１８６】
（例１３）
（−）−Ｎ−メチル−１−［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタンアミン
（−）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１−［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタンアミン（０．３７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１０％、４５ｍｇ）及びＥｔＯＨ（１５ｍｌ）を、４５ｐｓｉで１４時間水素化した。反応混合物を、セライトパッドを介して濾過し、濾液を蒸発乾固させた（０．２５ｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ２：１）で精製することによって、純粋な標題化合物（０．２３ｇ、８４％、＞９５％ｅ．ｅ．）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＥＥから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２２５℃。［α］ＤＭｅＯＨ＝−８１°。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５７（Ｍ＋，２）、１２３（ｂｐ）、１０６（２９）、７７（８８）、５１（６１）。
【０１８７】
（例１４）
（＋）−Ｎ−メチル−１−［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタンアミン
（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１−［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタンアミン（０．３７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１０％、４５ｍｇ）及びＥｔＯＨ（２０ｍｌ）を、４５ｐｓｉで１４時間水素化した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ２：１）で精製することによって、純粋な標題化合物（０．２４ｇ、８９％、＞９５％ｅ．ｅ．）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＥＥから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２２４℃。［α］ＤＭｅＯＨ＝＋７７°。
【化２２】
0005548853.tif 000026
【０１８８】
（例１５）
Ｎ−（｛７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル｝メチル）エタンアミン
例９に従って調製した。２−（ブロモメチル）−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（０．２８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、エタンアミン（水中７０％、２．０ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（２．０ｍｌ）を、１２０℃で２０分間加熱した。フラッシュクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４：１）を溶離液として使用して精製することによって、標題化合物（０．１４ｇ、５２％）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＤＥＥから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１６９℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２５（Ｍ＋，１）、２３９（５）、１０６（５）、７７（７）、５８（ｂｐ）。
【０１８９】
（例１６）
Ｎ−［（７−ブロモ−５−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン
例３に従って調製した。７−ブロモ−２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（１．０ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（３．０ｍｌ）を、１３０℃で２０分間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ１０：１）で精製することによって、標題化合物（０．１５ｇ、８２％）を得た。アミンをシュウ酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／ＤＥＥ（０．１７ｇ）で結晶化させた。Ｍ．ｐ．２１５℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０４（Ｍ＋，３）、３０２（Ｍ＋，３）、２０５（１０）、２０３（１０）、７２（ｂｐ）。
【０１９０】
（例１７）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
Ｎ−［（７−ブロモ−５−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン（０．２３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．１４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、８５％）、ヨウ化銅（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）中混合物を、窒素下で脱気した。マイクロ波オーブンで１４０℃において３０分間加熱することによって生成物を得たが、出発材料は、完全には変換しなかった。さらなるヨウ化銅（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリン（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１４０℃で３０分間、再度加熱した。混合物を周囲温度に戻し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加した。各相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を混合し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。純粋な標題化合物（９０ｍｇ、３９％）を得るまでに、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ８：１）によって３回精製しなければならなかった。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＤＥＥ（５５ｍｇ）から結晶化させた。Ｍ．ｐ．１９４℃。
【化２３】
0005548853.tif 000027
【０１９１】
（例１８）
１−［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン
例１７に従って、幾らか変更を加えて塩基を使用しないで調製した。１−（７−ブロモ−５−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（０．３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．１８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、８５％）、ヨウ化銅（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（６９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（６．０ｍｌ）を、１４０℃で４５分間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ４：１）で精製することによって、標題化合物（３０ｍｇ、１０％）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／ＤＥＥから結晶化させた。結晶を、ＤＥＥで完全に洗浄した。Ｍ．ｐ．２３４℃。
【化２４】
0005548853.tif 000028
【０１９２】
（例１９）
Ｎ−［（７−ブロモ−６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン
例３に従って調製した。７−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（０．６０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、プロパン−１−アミン（１．０ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（３．０ｍｌ）を、１３０℃で４０分間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で２回精製することによって、純粋な標題化合物（０．２３ｇ、４１％）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＤＥＥから結晶化させた。Ｍ．ｐ．１８２℃。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０５（Ｍ＋，３）、３０３（Ｍ＋，３）、２０５（８）、２０３（８）、９６（６）、９５（１０）、７２（ｂｐ）。
【０１９３】
（例２０）
Ｎ−｛［６−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
例１８に従って調製した。Ｎ−［（７−ブロモ−６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル）メチル］プロパン−１−アミン（０．３０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、８５％）、ヨウ化銅（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（５６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（６ｍｌ）を、１４０℃で１時間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＴＯＡｃ／ＭｅＯＨ１０：１）で２回精製し、標題化合物（１３５ｍｇ、４５％）を得た。アミンを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ／ＤＥＥから結晶化させた。Ｍ．ｐ．２２５℃。
【化２５】
0005548853.tif 000029
【０１９４】
（例２１）
１−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝ピペリジン
２−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（０．７０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２．０ｍｌ、２０．２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（４．０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下、１３０℃で３０分間加熱した。揮発物を真空中で蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃを溶離液として使用して、シリカカラムでクロマトグラフィーに２回かけた。純粋な生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させることによって、純粋な標題化合物（０．３１ｇ、４９％）を得た。アミンをＨＣｌ塩に変換し、ＭｅＯＨ／ＤＥＥ（０．３３ｇ）から結晶化させた。Ｍ．ｐ．２１７℃。
【化２６】
0005548853.tif 000030
【０１９５】
（例２２）
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝ブタン−１−アミン
２−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタン−１−アミン（０．５０ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下、１３０℃で３０分間加熱した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９９（Ｍ＋，１）、１２３（８）、８６（ｂｐ）、７７（９）、７２（１０）。
【０１９６】
（例２３）
２−（｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール
例２２に従って、２−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（０．５ｍｌ、２４．９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）を使用して調製した。
【化２７】
0005548853.tif 000031
【０１９７】
（例２４）
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン
例２２に従って、２−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン（０．５０ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２７（Ｍ＋，１）、１１５（８）、１１４（ｂｐ）、８６（８）、７２（５）。
【０１９８】
（例２５）
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロパン−１−アミン
例２２に従って、２−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルプロパン−１−アミン（０．５０ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１３（Ｍ＋，１）、１０１（７）、１００（ｂｐ）、７２（９）、５８（１２）。
【０１９９】
（例２６）
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパ−２−エン−１−アミン
例２２に従って、２−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、プロパ−２−エン−１−アミン（０．５０ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８３（Ｍ＋，１）、１２３（６）、７７（７）、７１（５）、７０（ｂｐ）。
【０２００】
（例２７）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタンアミン
例２２に従って、２−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、０．５０ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２７１（Ｍ＋，１）、７７（４）、５９（４）、５８（ｂｐ）、５１（３）。
【０２０１】
（例２８）
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
例２２に従って、２−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（０．５０ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９９（Ｍ＋，１）、８７（６）、８６（ｂｐ）、７７（４）、５８（８）。
【０２０２】
（例２９）
１−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝アゼチジン
例２２に従って、２−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、アゼチジン（０．１０ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８３（Ｍ＋，１）、１２３（４）、７７（６）、７１（５）、７０（ｂｐ）。
【０２０３】
（例３０）
４−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝モルホリン
例２２に従って、２−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．５０ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１３（Ｍ＋，１）、１０１（６）、１００（ｂｐ）、７７（４）、５６（６）。
【０２０４】
（例３１）
２−メトキシ−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
例２２に従って、２−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−メチオキシエタンアミン（ｍｅｔｈｙｏｘｙｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）（０．５０ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０１（Ｍ＋，１）、１２３（１３）、８８（ｂｐ）、７２（２５）、５６（１３）。
【０２０５】
（例３２）
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
例２２に従って、２−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルエタンアミン（０．５０ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２９９（Ｍ＋，１）、８７（６）、８６（ｂｐ）、７７（４）、５８（６）。
【０２０６】
（例３３）
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
例２２に従って、２−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタンアミン（０．５０ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８５（Ｍ＋，１）、７７（４）、７３（５）、７２（ｂｐ）、５１（３）。
【０２０７】
（例３４）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、エタンアミン（０．５ｍｌ、ＭｅＯＨ中２Ｍ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下、１３０℃で３０分間加熱した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，０．３）、１７６（７）、１４１（８）、９５（９）、７５（１０）、５８（ｂｐ）。
【０２０８】
（例３５）
１−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝ピペリジン
例３４に従って、２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２９（Ｍ＋，０．６）、９９（８）、９８（ｂｐ）、９５（４）、７０（４）、５５（６）。
【０２０９】
（例３６）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−２−メチルプロパン−１−アミン
例３４に従って、２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１７（Ｍ＋，０．４）、２７４（１１）、１４１（１５）、８６（ｂｐ）、７２（２９）、５７（１４）。
【０２１０】
（例３７）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝ブタン−１−アミン
例３４に従って、２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ブタン−１−アミン（０．５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１７（Ｍ＋，０．３）、１４１（１１）、９５（１１）、８６（ｂｐ）、７２（１３）、５７（９）。
【０２１１】
（例３８）
１−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝ピロリジン
例３４に従って、２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１５（Ｍ＋，０．５）、９５（４）、８５（６）、８４（ｂｐ）、７５（４）、５５（７）。
【０２１２】
（例３９）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパ−２−エン−１−アミン
例３４に従って、２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、プロパ−２−エン−１−アミン（０．５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０１（Ｍ＋，０．４）、１４１（９）、９５（８）、７５（８）、７１（６）、７０（ｂｐ）。
【０２１３】
（例４０）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン
例３４に従って、２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−プロピルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３４５（Ｍ＋，０．３）、１１５（９）、１１４（ｂｐ）、９５（５）、８６（１４）、７２（６）。
【０２１４】
（例４１）
１−［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
例３４に従って、２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルメタンアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ、０．５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２８９（Ｍ＋，０．２）、１４１（２）、９５（４）、７５（５）、５９（４）、５８（ｂｐ）。
【０２１５】
（例４２）
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
例３４に従って、２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルエタンアミン（０．５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１７（Ｍ＋，０．３）、９５（４）、８７（６）、８６（ｂｐ）、７５（４）、５８（７）。
【０２１６】
（例４３）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−２−アミン
例３４に従って、２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（８．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、プロパン−２−アミン（０．５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０３（Ｍ＋，０．３）、９５（１０）、８６（１４）、７５（８）、７２（ｂｐ）、５８（９）。
【０２１７】
（例４４）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１−アミン
例３４に従って、２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（８．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（０．５０ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１７（Ｍ＋，０．３）、９５（５）、８７（６）、８６（ｂｐ）、７５（５）、５８（１５）。
【０２１８】
（例４５）
Ｎ−エチル−Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
例３４に従って、２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（８．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３１（Ｍ＋，０．１）、１０１（７）、１００（ｂｐ）、９５（５）、７２（１４）、５８（１２）。
【０２１９】
（例４６）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルエタンアミン
例３４に従って、２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（８．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタンアミン（０．５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０３（Ｍ＋，０．２）、９５（５）、７５（５）、７３（５）、７２（ｂｐ）、５８（３）。
【０２２０】
（例４７）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−２−メトキシエタンアミン
例３４に従って、２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（８．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、２−メチオキシエタンアミン（０．５０ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１９（Ｍ＋，０．３）、１４１（１７）、８８（ｂｐ）、７２（２９）、５８（１２）、５６（１６）。
【０２２１】
（例４８）
１−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝アゼチジン
例３４に従って、２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（８．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、アゼチジン（０．１ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０１（Ｍ＋，２）、１４１（７）、９５（７）、７５（７）、７１（６）、７０（ｂｐ）。
【０２２２】
（例４９）
Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン
例３４に従って、２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（８．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（０．５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍｌ）を使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３３１（Ｍ＋，１）、２７４（７４）、２０３（２０）、１４１（３２）、１００（ｂｐ）、７２（７４）。
【０２２３】
（例５０）
３−フルオロ−Ｎ−｛［５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
３−フルオロプロパン−１−アミンＨＣｌ塩（０．１７８ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、ＳＣＸ−３イオン交換カラム（ＴＥＡ／ＭｅＯＨ）で塩基性にした。２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（８．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及び３−フルオロプロパン−１−アミン（ＭｅＯＨ／ＴＥＡ：４／１中０．１５Ｍ、５ｍｌ）を、マイクロ波照射の下、１２０℃で１時間２０分加熱した。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
調製例
（調製例１）
２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノール
２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（５．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＥＥ（１５０ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム（１．１１ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を分けて添加した。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで水及びＮａＯＨ（５Ｍ）でクエンチした。ＨＣｌ水溶液（１０％）を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ１：１）によって精製して、標題化合物（２．５５ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９２（Ｍ＋，３２）、１７４（４５）、１４６（ｂｐ）、１４５（６２）、９６（５４）。
【０２２５】
（調製例２）
２−（クロロメチル）−７−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン
２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）フェノール（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（４ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却した。クロロアセトアルデヒド（０．９３ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１．０ｍｌ）を、逐次的に滴加した。２４時間後、クロロアセトアルデヒド（０．５０ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１．０ｍｌ）をさらに添加し、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。水を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ４：１）で２回精製することによって、純粋な標題化合物（０．０８ｇ、６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５２（Ｍ＋，１０）、１７４（７６）、１４６（ｂｐ）、１４５（４７）、１２７（４４）。
【０２２６】
（調製例３）
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン
１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１２．０ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（６．３８ｍｌ、１０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２００ｍｌ）中、７５℃で８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に戻し、濾過し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。新しいＡＣＮ（１５０ｍｌ）、ヨードメタン（２ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７５℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、混合物を濾過し、蒸発させて、標題生成物（１３．５ｇ、１００％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１６８（Ｍ＋，１１）、１５３（ｂｐ）、１１０（２３）、９５（２１）、８２（１２）。
【０２２７】
（調製例４）
１−［２−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル］エタノン
ナトリウムチオメトキシド（３．３５ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を、窒素ブランケットの下、乾燥ＤＭＦ（３５ｍｌ）に溶解した。溶液を−１５℃に冷却し、１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（６．７ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を分けて添加した。−１５℃において１０分後、反応混合物を、１．５時間０℃に戻した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相をＨＣｌ水溶液（１０％）で３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ４：１）で精製することによって、純粋な標題化合物（６．３ｇ、８１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）１９６（Ｍ＋，３７）、１８２（１１）、１８１（ｂｐ）、１６６（７）、１３８（１０）。
【０２２８】
（調製例５）
２−メトキシ−４−（メチルチオ）安息香酸
水酸化ナトリウム（１１．０ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を水（７０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。臭素（３．５ｍｌ、６８．７ｍｍｏｌ）を添加し、１５分後、１−［２−メトキシ−４−（メチルチオ）フェニル］エタノンのジオキサン（１４０ｍｌ）中冷却溶液を、２０分の間に滴加した。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３（１０ｇを水５０ｍｌに溶解した）を添加し、１０分後に反応混合物をＨＣｌ水溶液（１０％）で酸性にした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、標題化合物の油（５．７ｇ）を得た。幾らかのスルホキシド及びスルホニル化合物も観測される。
【化２８】
0005548853.tif 000032
【０２２９】
（調製例６）
２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）安息香酸
２−メトキシ−４−（メチルチオ）安息香酸（１０．８ｇ、５４ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解し、溶液を１０℃に冷却した。タングステン酸ナトリウム二水和物（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、沈殿する（ｐｅｒｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）まで添加した。沈殿物が溶解し、溶液を冷却した後、Ｈ２Ｏ２（４．１ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。水（８０ｍｌ）中亜硫酸ナトリウム（３．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。水及びＨＣｌ水溶液（１０％）を添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、白色粉末（５．７ｇ）を得た。この中間体は、これ以上精製しなかった。
【化２９】
0005548853.tif 000033
【０２３０】
（調製例７）
２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）安息香酸
１．０Ｍ三臭化ホウ素（４４．０ｍｌ、４４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液を、０℃に冷却した。ＤＣＭ（１２０ｍｌ）に分散させた（ｄｉｓｐｅｒｇａｔｅｄ）２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）安息香酸（４．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、２０分の間に三臭化物溶液にゆっくり添加した。反応混合物を、０℃で１．５時間激しく撹拌した。水を添加し、有機相を分離した。水相をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、白色粉末（３．６ｇ）を得た。
【化３０】
0005548853.tif 000034
【０２３１】
（調製例８）
２−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルスルホニル）フェノール
２−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）安息香酸（３．５９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、窒素ブランケット下で乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、１．０Ｍボランテトラヒドロフラン錯体（６１．４ｍｌ、６１．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加が完了した後、反応混合物を周囲温度に戻し、１７時間撹拌した。次いでそれを再度０℃に冷却し、水で注意深くクエンチし、ＨＣｌ水溶液（５％）で酸性にし、最後にＥｔＯＡｃで数回抽出した。混合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。出発材料の５０％が残存したので、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）及び１．０Ｍボランテトラヒドロフラン（５０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）で再度反応を実施した。先と同じ後処理をしたが、抽出の前にｐＨを７に調節した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、白色粉末（３．３ｇ）を得た。
【化３１】
0005548853.tif 000035
【０２３２】
（調製例９）
２−（ブロモメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン
２−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルスルホニル）フェノール（３．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（１９．０ｍｌ、１６３ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍｌ）を、５５℃で１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に戻し、ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。各相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて、油（９．０ｇ）を得た。油を、冷却時に結晶化させた。生成物を、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ及びＤＥＥで洗浄し、純粋な標題化合物（４．０ｇ、８０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３０８（Ｍ＋，１１）、３０６（Ｍ＋，１０）、２１３（４５）、１８４（ｂｐ）、７７（３５）。
【０２３３】
（調製例１０）
（−）及び（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝プロパン−１−アミン（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（０．５３ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（５０ｍｌ）を、６０℃で２．５時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、混合物を濾過し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ１：１）によって精製し、純粋な画分を蒸発させることによって、標題化合物（１．２ｇ）を得た。
【化３２】
0005548853.tif 000036
【０２３４】
ラセミ化合物とヘプタン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ（９０：１０：０．１）からなる移動相のキラル分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  ５−ＣｅｌｌｕＣｏａｔ寸法２１．２×２５０ｍｍ）を実施した。流速は２０ｍｌ／分であり、検出波長は２８０ｎｍであった。２０分毎に注入（３５〜４０ｍｇ）を反復した。合計３８回注入し、第１及び第２のピークのエナンチオマーとして純粋な画分を収集することによって、２つの異なるエナンチオマーを得た。保持時間は、１５．２分及び１７．１分（分析系）であった。第１の溶出ピークによって、（−）−エナンチオマー（ｅｎａｔｉｏｍｅｒ）（０．５２ｇ、＞９５％ｅ．ｅ．）を得た。［α］ＤＥｔＯＨ＝−９３°。第２の溶出ピークによって、（＋）−エナンチオマー（０．４３ｇ、＞９５％ｅ．ｅ．）を得た。［α］ＤＥｔＯＨ＝＋９８°。
【０２３５】
（調製例１１）
２−（クロロメチル）−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン
２−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルスルホニル）フェノール（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４．５ｍｌ）に溶解し、クロロアセトアルデヒド（０．１５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で２〜３時間撹拌した。クロロアセトアルデヒド（５０μｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を、さらに１〜２時間撹拌し、その後反応を水でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ２：１）で精製することによって、標題化合物（０．５８ｇ、幾らかの不純物（ｉｎｐｕｒｉｔｉｅｓ）を含む）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６４（Ｍ＋，５）、２６２（Ｍ＋，１３）、２１３（３１）、１８４（ｂｐ）、７７（６１）、５１（４７）。
【０２３６】
（調製例１２）
２−フェニル−７−［（トリフルオロメチル）チオ］−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサボリニン（ＢＥＮＺＯＤＩＯＸＡＢＯＲＩＮＩＮ）
３−［（トリフルオロメチル）チオ］フェノール（１０．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６．９１ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（１．９２ｍｌ、２５．８ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１．４６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）、並びにトルエンの混合物を、ディーンスタークトラップを使用して加熱還流して、反応中に形成した水を分離した。さらなるパラホルムアルデヒドを添加し（３×１ｇ＋７×０．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）、さらなるプロピオン酸を添加した（２×０．５ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）。混合物を周囲温度に戻し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層をＮａ２ＣＯ３（１０％）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた（１４．０ｇ）。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３１０（Ｍ＋，４１）、３０９（１９）、２４２（１１）、２４１（ｂｐ）、２４０（２８）、１０９（１４）。
【０２３７】
（調製例１３）
２−（ヒドロキシメチル）−５−［（トリフルオロメチル）チオ］フェノール
２−フェニル−７−［（トリフルオロメチル）チオ］−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサボリニン（１４．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（水中３０％、２７．０ｍｌ、２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を、周囲温度で３時間撹拌し、その後０℃においてＮａ２ＳＯ３水溶液（１９．０ｇ）でクエンチした。混合物をＨＣｌ（１０％）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を蒸発乾固させた（乾燥剤なし）。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ４：１及びイソオクタン／ＥｔＯＡｃ７：３）で精製して、２つの異なる画分を得た。１つは、副産物である２−（ヒドロキシメチル）−３−［（トリフルオロメチル）チオ］フェノールとしての立体異性体を含む画分（４．１ｇ）であり、１つは標題生成物を含む画分（２．７５ｇ）であった。
【化３３】
0005548853.tif 000037
【０２３８】
（調製例１４）
２−（ヒドロキシメチル）−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェノール
２−（ヒドロキシメチル）−５−［（トリフルオロメチル）チオ］フェノール（２．７５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ２（３．８ｍｌ、３６．９ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２０ｍｌ）の混合物を、５０℃で３時間加熱した。反応をＮａ２ＳＯ３（水中８．０ｇ）で０℃においてクエンチし、次いで１０分間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、次いで有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題生成物（２．７ｇ）を得た。
【化３４】
0005548853.tif 000038
【０２３９】
（調製例１５）
２−（ブロモメチル）−７−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン
調製例９に従って調製した。２−（ヒドロキシメチル）−５−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェノール（２．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（３．０ｍｌ、２５．４ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（１．０ｍｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）。５０℃で６時間加熱した。さらなる２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（５×０．５ｍｌ、２１．１ｍｍｏｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（３×１．０ｍｌ）を、反応中に添加した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することによって、標題化合物（３．３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３６２（Ｍ＋，５）、３６０（Ｍ＋，５）、２６７（ｂｐ）、２３８（６４）、１４１（５２）、７７（５５）。
【０２４０】
（調製例１６）
（−）及び（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン
Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン（０．９３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（０．４３ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（２０ｍｌ）を、７０℃で２時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製することによって、標題化合物（１．１ｇ）を得た。
【化３５】
0005548853.tif 000039
【０２４１】
ラセミ化合物とヘプタン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ（９０：１０：０．１）からなる移動相のキラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ）を実施した。流量は２０ｍｌ／分であり、検出波長は２８０ｎｍであった。２３分毎に注入（５５〜６０ｍｇ）を反復した。合計２３回注入し、第１及び第２のピークのエナンチオマーとして純粋な画分を収集することによって、２つの異なるエナンチオマーを得た。第１の溶出ピークによって、（−）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン（０．４７ｇ、＞９５％ｅ．ｅ．）を得た。第２の溶出ピークによって、（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メチル｝エタンアミン（０．４２ｇ、＞９５％ｅ．ｅ．）を得た。
【０２４２】
（調製例１７）
（−）／（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１−［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタンアミン
Ｎ−メチル−１−［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタンアミン（１．０５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（０．４９ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（２０ｍｌ）を、５０℃で１２時間加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、反応混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ１：２）で精製することによって、標題化合物（０．９１ｇ）を得た。
【化３６】
0005548853.tif 000040
調製例１６に従って、キラル分離を実施した。流量は３０ｍｌ／分であった。７〜８分毎に注入（約４０ｍｇ）を反復した。合計２５回注入することによって、２つの異なるエナンチオマーを得た。第１の溶出ピークは、（−）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタンアミン（０．３７ｇ、＞９５％ｅ．ｅ．）からなっていた。第２の溶出ピークは、（＋）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１−｛［７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル］メタンアミン（０．３７ｇ、＞９５％ｅ．ｅ．）からなっていた。
【０２４３】
（調製例１８）
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸
ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２０．７ｍｌ、５１．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８．７ｍｌ、５１．８ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１０．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後新しく粉砕した過剰のＣＯ２でクエンチした。１５分後、混合物を周囲温度に戻し、溶媒を蒸発させた。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、純粋な標題生成物６．８ｇを得た。
【化３７】
0005548853.tif 000041
【０２４４】
（調製例１９）
メチル４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾエート
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（６．７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（２．０ｍｌ）の混合物を、１２時間、加熱還流した。反応混合物を周囲温度に戻し、揮発物を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）で抽出した。混合アルカリ相を、０℃においてＨＣｌ水溶液（１０％）でｐＨ１の酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮して、純粋な標題化合物（３．１ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５２（Ｍ＋，２２）、２５０（Ｍ＋，２３）、２２１（９９）、２１９（ｂｐ）、１１２（４４）。
【０２４５】
（調製例２０）
メチル４−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾエート
乾燥ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中メチル４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾエート（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−ブチン−１−オール（０．１６ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔブトキシド（０．４７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波オーブンで１２５℃において２．５分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水でクエンチした。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて、油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ１０：１）で精製することによって、標題化合物（０．１９ｇ、３５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５０（Ｍ＋，４３）、２４８（Ｍ＋，４４）、２１８（９６）、２１６（ｂｐ）、１９０（４４），１８８（４５）。
【０２４６】
（調製例２１）
５−ブロモ−３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
メチル４−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾエート（０．３４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、窒素ブランケット下で乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ボランテトラヒドロフラン錯体（５．０ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃で３０分間、周囲温度で１５分間撹拌した。次いでそれを再度０℃に冷却し、水で注意深くクエンチし、ＨＣｌ水溶液（５％）で酸性にし、最後にＥｔＯＡｃで数回抽出した。混合有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させて（０．３３／ｇ）、標題化合物を得た。この中間体に対してさらなる精製は行わなかった。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋、２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
（調製例２２）
７−ブロモ−２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン
調製例９に従って調製した。５−ブロモ−３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（０．７９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（４．２ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍｌ）。
【０２４８】
フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ１０：１）で精製することによって、標題化合物（０．５２ｇ、４０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２８（Ｍ＋，１２）、３２６（Ｍ＋，２４）、３２４（Ｍ＋，１３）、２０４（９５）、２０２（ｂｐ）、１７６（２４）、１７４（２５）、９５（３５）。
【０２４９】
（調製例２３）
１−［（７−ブロモ−５−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン
例１２に従って調製した。７−ブロモ−２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン（０．５０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、メタンアミン（２．０ｍｌ、ＥｔＯＨ中３３％）及びＥｔＯＨ（４．０ｍｌ）を、マイクロ波オーブンで１２０℃において１時間５分加熱した。揮発物を真空中で蒸発させ、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４：１）を溶離液として使用して、シリカカラムでクロマトグラフィーに２回かけた。純粋な生成物を含有する画分を収集し、溶媒を蒸発させることによって、標題化合物（０．４０ｇ、９４％）を得た。
【化３８】
0005548853.tif 000042
【０２５０】
（調製例２４）
４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸
１，４−ジブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン（６．４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＥＥ（１００ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下で−７８℃において、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、９．６ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、３０分間、−７８℃で撹拌し、次いで新しく粉砕した過剰のＣＯ２でクエンチした。１５分後、混合物を周囲温度に戻し、水（５０ｍｌ）を添加した。各相を分離し、有機層をＮａ２ＣＯ３（１０％、２×５０ｍｌ）で抽出した。水相を混合し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮して、標題生成物４．８１ｇを得た。
【化３９】
0005548853.tif 000043
【０２５１】
（調製例２５）
メチル４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾエート
４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸（４．８２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）及びメタノール（１００ｍｌ、気体であるＨＣｌで飽和させた）を、６５℃で３時間加熱した。揮発物を蒸発させ、ＭｅＯＨを添加し、再度蒸発させた。この手順を３回反復した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ４：１）で精製することによって、標題化合物（４．２ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５２（Ｍ＋，３３）、２５０（Ｍ＋，３４）、２２１（９５）、２１９（ｂｐ）、１９３（２０）、１９１（２１）、１１２（３２）。
【０２５２】
（調製例２６）
メチル４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート
メチル４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾエート（１．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液を、０℃に冷却した。ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５％、０．９１ｍｌ、３．９８ｍｍｏｌ）を活性化分子ふるいで乾燥させ、出発材料にゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１０分間、次いで周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、混合物を０℃に戻し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及びＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍｌ）でクエンチした。各相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、油を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ９：１）によって精製して、標題化合物（０．８１ｇ、７５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６４（Ｍ＋，３０）、２６２（Ｍ＋，３１）、２３３（６５）、２３１（ｂｐ）、２２９（４１）。
【０２５３】
（調製例２７）
メチル４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート
調製例７に従って、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中三臭化ホウ素（１．０Ｍ、２５．０ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１５ｍｌ）中メチル４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を使用して調製した。収率：２．１ｇ。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２５０（Ｍ＋，４０）、２４８（Ｍ＋，４１）、２１８（９９）、２１６（ｂｐ）、１８８（４１）、１８６（４１）、８１（３９）。
【０２５４】
（調製例２８）
５−ブロモ−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
調製例２１に従って、メチル４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾエート（２．１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ボランテトラヒドロフラン錯体（３１．０ｍｌ、３１．０ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦを使用して調製した。収率：３．３ｇ（純粋ではない）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋、２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
（調製例２９）
７−ブロモ−２−（ブロモメチル）−６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン
調製例９に従って調製した。５−ブロモ−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（２．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（９．９ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍｌ）を、５５℃で２時間加熱した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ１０：１）で精製することによって、標題化合物（１．５５ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２８（Ｍ＋，１１）、３２６（Ｍ＋，２３）、３２４（Ｍ＋，１２）２０４（９８）、２０２（ｂｐ）、１７６（４１）、１７４（４３）、９５（５９）。
【０２５６】
（調製例３０）
メチル２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）ベンゾエート
メチル４−ブロモ−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾエート（１．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（９５％）（０．９１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．６４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．７８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．４７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（乾燥）（１０ｍｌ）に溶解した。溶液に、窒素を１５分間発泡させた。混合物を撹拌し、窒素下で９５℃において６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をシリカプラグで濾過し、ＥＴＯＡｃで溶出した。濾液を１Ｍクエン酸で洗浄した。水層を再度ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、粗標題化合物（０．１４ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２４８（Ｍ＋，３６）、２１６（ｂｐ）、１７３（１９）、１２５（２０）、８１（２４）。
【０２５７】
（調製例３１）
３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルスルホニル）フェノール
メチル２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−（メチルスルホニル）ベンゾエート（０．１４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（乾燥）（５ｍｌ）に溶解した。ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．５７ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃において適加した。混合物を室温に温め、窒素下で４５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を、ＭｅＯＨ、次いで水でさらにクエンチした。混合物を、１ＮのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗標題化合物（０．１２ｇ）を得た。
【化４０】
0005548853.tif 000044
【０２５８】
（調製例３２）
２−（ブロモメチル）−５−フルオロ−７−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，３−ベンゾダイオキシン
３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（メチルスルホニル）フェノール（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（乾燥）（５ｍｌ）に溶解した。２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（０．６３ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した後、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間加熱した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（イソオクタン／ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、標題化合物（０．０７３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３２６（Ｍ＋，８）、３２４（Ｍ＋，８）、２３１（１７）、２０２（ｂｐ）、１３９（２１）、９５（４２）、７５（３４）。
【０２５９】
生物学的活性
以下の試験を、本発明の化合物の評価のために使用する。
【０２６０】
インビボ試験：行動
行動活性は、Ｏｍｎｉｔｅｃｈ  Ｄｉｇｉｓｃａｎ分析器及びデジタルインターフェースボード（ＮＢ  ＤＩＯ−２４、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国）を備えたＡｐｐｌｅ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈコンピュータに接続した８つのＤｉｇｉｓｃａｎ活動モニタ（ＲＸＹＺＭ（１６）ＴＡＯ、Ｏｍｎｉｔｅｃｈ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、米国オハイオ州コロンバス）を使用して測定する。各活動モニタは、フォトビームセンサーを備えた二次金属フレーム（Ｗ×Ｌ＝４０ｃｍ×４０ｃｍ）からなる。行動活性の測定中、ラットを透明なアクリルケージ（Ｗ×Ｌ×Ｈ、４０×４０×３０ｃｍ）に入れ、それを活動モニタ下に置いた。各活動モニタには、赤外線フォトビームセンサーの３つの列が備えられており、各列は１６個のセンサーからなる。２つの列を、角度９０°でケージの床の正面及び側面に沿って置き、垂直活動を測定するために、第３の列を床から１０ｃｍ上に置く。各フォトビームセンサーは、２．５ｃｍの間隔をとる。各活動モニタを、弱いハウスライト及びファンを含有する、同一音及び光を減衰するボックスに嵌合する。
【０２６１】
オブジェクト指向プログラミング（ＬａｂＶＩＥＷ（登録商標）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国テキサス州オースティン）を使用して、コンピュータソフトウェアに書き込む。
【０２６２】
それぞれの時間における動物の位置（重力及び垂直活動の水平中心）を表す、各活動モニタからの行動データを、２５Ｈｚのサンプリング周波数で記録し、特注のＬＡＢＶｉｅｗ（商標）アプリケーションを使用して収集する。各記録セッションからのデータを保存し、運動距離に関して分析する。各行動の記録セッションを、試験化合物の注射の約４分後に開始し、６０分継続する。類似の行動を記録する手順を、薬物を投与していないラット及び薬物で前処理したラットに適用する。活動モニタにおける記録セッションの１０分前に、ｄ−アンフェタミンで前処理したラットに用量１．５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与する。活動モニタにおける記録セッションの９０分前に、ＭＫ−８０１で前処理したラットに用量０．７ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与する。結果を、計数／６０分又は計数／３０分として任意長単位で表す。対照群に対してスチューデントのｔ検定を使用して、統計的比較を実施する。ＭＫ−８０１又はアンフェタミンで前処理した動物において、それぞれＭＫ８０１又はｄ−アンフェタミン対照に対して統計的比較を行う。
【０２６３】
アンフェタミン誘発性過活動の低減についてのＥＤ５０値を、曲線適合によって算出する。ほとんどの化合物について、アンフェタミンで前処理した１６匹の動物を基にして、ある単回実験では皮下注射０、１１、３３及び１００μｍｏｌ／ｋｇの用量範囲にわたって、個別の諸実験では相補的な用量で評価する。算出は、測定の１時間のうち最後の４５分間の距離に基づく。各距離を、アンフェタミン対照に対して正規化し、関数「Ｅｎｄ−（Ｅｎｄ−対照）／（１＋（用量／ＥＤ５０）傾斜）」に対する最小二乗の最小化によって適合する。４つのパラメータ（対照、Ｅｎｄ、ＥＤ５０及び傾斜）を、以下の制限：対照の、ＥＤ５０＞０、０．５＜傾斜＜３、Ｅｎｄ＝０％で適合する。ロックされたＥｎｄを伴う制限は、有効性ではなく効力に焦点を当てるために行う。各パラメータの信頼水準を推定するために、全ての測定値について無作為に均一分布した二乗重量（０から１）で適合を１００回反復する。提示されたＥＤ５０範囲は、これらの値の９５％にわたる。
【０２６４】
インビボ試験：神経化学
行動活性セッション後、ラットの頭部を切断し、それらの脳を迅速に取り出し、氷冷ペトリ皿上に置く。各ラットの辺縁前脳、線条体、前頭葉及び残りの半球部分を解剖し、冷凍する。その後、各脳部分を、そのモノアミン含量及びそれらの代謝産物に関して分析する。
【０２６５】
モノアミン伝達物質（ＮＡ（ノルアドレナリン）、ＤＡ（ドーパミン）、５−ＨＴ（セロトニン））並びにそれらのアミン（ＮＭ（ノルメタネフリン）、３−ＭＴ（３−メトキシチラミン））及び酸（ＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸）、５−ＨＩＡＡ（５−ヒドロキシインドール酢酸）、ＨＶＡ（ホモバニリン酸））代謝産物を、ＨＰＬＣ分離及び電気化学的検出によって、脳組織ホモジネートにおいて定量化する。
【０２６６】
分析法は、アミン又は酸専用の２つのクロマトグラフィー分離に基づく。２つのクロマトグラフィー系は、１０ポートバルブ及び２系上に同時注入用の２個のサンプルループを備えた一般的な自動注入装置を共有する。両方の系は、逆相カラム（Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、ｄｐ３μｍ、５０×２ｍｍ  ｉ．ｄ．、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を備えており、電気化学的検出は、ガラス状炭素電極（ＭＦ−１０００、Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）上で、２つの電位で実施される。カラム廃水は、検出セル又は廃棄物出口へのＴ接続部を通過する。これは、廃棄物又は検出出口のいずれかを遮断する２つのソレノイドバルブによって達成される。クロマトグラフィーフロントが検出器に達するのを防止することによって、より良好な検出条件が達成される。酸系の水性移動相（０．４ｍｌ／分）は、クエン酸１４ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、ＭｅＯＨ１５％（ｖ／ｖ）及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含有する。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照に対する検出電位は、０．４５Ｖ及び０．６０Ｖである。アミン系の水性イオンペアリング移動相（０．５ｍｌ／分）は、クエン酸５ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、ＭｅＯＨ９％（ｖ／ｖ）、ＭｅＣＮ１０．５％ｖ／ｖ）、デカンスルホン酸０．４５ｍＭ及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含有する。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照に対する検出電位は、０．４５Ｖ及び０．６５Ｖである。
【０２６７】
線条体のＤＯＰＡＣ増大についてのＥＤ５０値を、曲線適合によって算出する。ほとんどの化合物について、２０匹の動物を基にして、ある単回実験では皮下注射０、３．７、１１、３３及び１００μｍｏｌ／ｋｇの用量範囲にわたって、個別の諸実験では相補的な用量で評価する。ＤＯＰＡＣレベルを、対照に対して正規化し、関数「Ｅｎｄ−（Ｅｎｄ−対照）／（１＋（用量／ＥＤ５０）傾斜）」に対する最小二乗の最小化によって適合する。４つのパラメータ（対照、Ｅｎｄ、ＥＤ５０及び傾斜）を、以下の制限：対照の、ＥＤ５０＞０、０．５＜傾斜＜３、３５０％＜Ｅｎｄ＜４００％で適合する。各パラメータの信頼水準を推定するために、全ての測定値について無作為に均一分布した二乗重量（０から１）で適合を１００回反復する。提示されたＥＤ５０範囲は、これらの値の９５％にわたる。
【０２６８】
インビボ試験：経口バイオアベイラビリティ
実験は、動脈及び静脈カテーテルの移植の２４時間後に実施する。試験化合物を、各群ｎ＝３として１２．５μｍｏｌ／ｋｇで経口投与し、又は静脈カテーテルを使用して５μｍｏｌ／ｋｇで静脈内投与する。次いで動脈血液サンプルを、６時間、試験化合物の投与の０、３、９、２７、６０、１２０、１８０、２４０、３００及び３６０分後に採取する。経口バイオアベイラビリティを、経口投与後に得られたＡＵＣ（曲線下面積）と、各ラットの静脈内投与後に得られたＡＵＣの比として算出する。パラメータＡＵＣは、以下に従って算出する。ＡＵＣ：ログ／線形台形法によって算出した時間０から測定最終濃度（Ｃｌａｓｔ）までの血漿濃度対時間曲線下の面積。
【０２６９】
試験化合物のレベルを、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００ＭＳＤシリーズ）を用いて測定する。ＬＣ−ＭＳモジュールは、４つ１組のポンプ系、真空脱気装置、自動温度調節付きオートサンプラー、自動温度調節付きカラムコンパートメント、ダイオードアレイ検出器及びＡＰＩ−ＥＳスプレーチャンバを含む。データ処理は、ＨＰ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ  ｒｅｖ．Ａ．０６．０３．系で実施した。装置設定：ＭＳＤモード：選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）ＭＳＤ極性：正の（Ｐｏｓｉｔｉｖ）ガス温度：３５０℃、乾燥ガス：１３．０ｌ／分、ネブライザーガス：５０ｐｓｉｇ、毛細管電圧：５０００Ｖ、フラグメンター電圧：７０Ｖ
【０２７０】
分析カラム：２０℃でＺｏｒｂａｘ  ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）。移動相は、酢酸（０．０３％）（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）である。移動相の流速は０．８ｍｌ／分である。溶出は、１２％の均一溶媒Ｂで開始して４、５分間実施し、次いで直線性を４、５分かけて６０％に増大する。
【０２７１】
抽出手順：血漿サンプル（０．２５〜０．５ｍｌ）を、水で１ｍｌに希釈し、６０ｐｍｏｌ（１００μｌ）の内部標準（−）−ＯＳＵ６２４１を添加する。飽和Ｎａ２ＣＯ３２５μｌを添加することによって、ｐＨを１１に調節する。混合した後、２０分間振とうすることによって、サンプルをジクロロメタン４ｍｌで抽出する。遠心分離後、有機層をより小さい管に移し、窒素流の下で蒸発乾固させる。次いで残渣を、ＬＣ−ＭＳ分析（１０μｌ注入）のために移動相１２０μｌ（酢酸（０．０３％）：アセトニトリル、９５：５）に溶解する。選択的イオン（ＭＨ＋）を、各実施例についてモニタし、ＭＨ＋２９６を（−）−ＯＳＵ６２４１（（３−［３−（エチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン）についてモニタする。
【０２７２】
１〜５００ｐｍｏｌの範囲にわたる標準曲線を、適切な量の試験化合物をブランク血漿サンプルに添加することによって調製する。
【０２７３】
インビトロ試験：ラットの肝臓ミクロソームの代謝安定性
ラットの肝臓ミクロソームを、Ｆｏｒｌｉｎ［Ｆｏｒｌｉｎ  Ｌ：「様々な年齢及び性別のニジマス、ｓａｌｍｏ  ｇａｉｒｄｎｅｒｉにおける肝臓ミクロソームシトクロムＰ−４５０−依存性モノオキシゲナーゼ（ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅｒ）系に対するクロフェンＡ５０、３−メチルコラントレン（ｍｅｔｈｙｌｃｈｏｌａｎｔｒｅｎｅ）、プレグネノロン−１６ａｑ−カルボニトリル及びフェノバルビタールの作用（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｃｌｏｐｈｅｎ  Ａ５０，３−ｍｅｔｈｙｌｃｈｏｌａｎｔｒｅｎｅ，ｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ−１６ａｑ−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ  ａｎｄ  Ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ−４５０−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅｒ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｒａｉｎｂｏｗ  ｔｒｏｕｔ，ｓａｌｍｏ  ｇａｉｒｄｎｅｒｉ，ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ａｇｅ  ａｎｄ  ｓｅｘ）」；Ｔｏｘ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍ．１９８０年、５４（３）、４２０〜４３０頁］によって記載の通り、それをわずかに改変して、例えば均質化の前に０．１５ＭのＫＣｌを伴う０．１ＭのＮａ／Ｋ＊ＰＯ４緩衝液、ｐＨ７．４（緩衝液１）の３ｍＬ／ｇの肝臓を添加し、ホモジネートを１５分ではなく２０分間遠心分離にかけ、上清を１０５，０００ｇではなく１００，０００ｇで超遠心分離にかけ、超遠心分離からのペレットを、緩衝液１中２０％ｖ／ｖ８７％のグリセロールの１ｍＬ／ｇの肝臓に再懸濁して単離する。
【０２７４】
水で希釈した０．２ｍＭ又は１ｍＭの試験物質１μＬ及び２０ｍｇ／ｍＬのラットの肝臓ミクロソーム１０μＬを、３７℃の緩衝液１、１４９μＬと混合し、４．１ｍｇ／ｍＬのＮＡＤＰＨ４０μＬを添加することによって反応を開始する。加熱ブロックにおいて３７℃で０分又は１５分間インキュベーションした後（ＬＡＢ−ＬＩＮＥ、ＭＵＬＴＩ−ＢＬＯＫ  Ｈｅａｔｅｒ又はｌａｂ４ｙｏｕ、ＴＳ−１００  Ｔｈｅｒｍｏ  ｓｈａｋｅｒ、７００ｒｐｍにおいて）、純粋なアセトニトリル１００μＬを添加することによって反応を停止する。次いで、４℃において１０，０００ｇで１０分間、遠心分離にかけた後（Ｈｅｒａｅｕｓ、Ｂｉｏｆｕｇｅ  ｆｒｅｓｃｏ）、ペレットを廃棄することによってタンパク質の沈殿物を除去する。Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（２．１×１５０ｍｍ、５μｍ）を備えたＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００ＭＳＤシリーズ）を使用し、０．０３％ギ酸及びアセトニトリルを移動相（勾配）として使用して、又はＺｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８（３×７５ｍｍ、３．５μｍ）を備えたＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００ＭＳＤシリーズ）を使用し、０．０３％酢酸及びアセトニトリルを移動相（勾配）として使用して、試験化合物を分析する。１５分のターンオーバーを、１５分後に排除した試験化合物の画分として算出し、０分レベルのパーセントで、即ち１００×［０分における試験化合物濃度−１５分における濃度］／０分における濃度で表す。
【０２７５】
肝臓ミクロソームの調製は、Ｆｏｒｌｉｎ［Ｆｏｒｌｉｎ  Ｌ：「様々な年齢及び性別のニジマス、ｓａｌｍｏ  ｇａｉｒｄｎｅｒｉにおける肝臓ミクロソームシトクロムＰ−４５０−依存性モノオキシゲナーゼ系に対するクロフェンＡ５０、３−メチルコラントレン、プレグネノロン−１６ａｑ−カルボニトリル及びフェノバルビタールの作用（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｃｌｏｐｈｅｎ  Ａ５０、３−ｍｅｔｈｙｌｃｈｏｌａｎｔｒｅｎｅ、ｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ−１６ａｑ−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ  ａｎｄ  Ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ−４５０−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅｒ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｒａｉｎｂｏｗ  ｔｒｏｕｔ、ｓａｌｍｏ  ｇａｉｒｄｎｅｒｉ，ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ａｇｅ  ａｎｄ  ｓｅｘ）」；Ｔｏｘ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍ．１９８０年、５４（３）４２０〜４３０頁］によって記載の通り実施される。肝臓ミクロソームを用いたインキュベーションのプロトコルは、Ｃｒｅｓｐｉ及びＳｔｒｅｓｓｅｒ［Ｃｒｅｓｐｉ  ＣＬ、Ｓｔｒｅｓｓｓｅｒ  ＤＭ：「薬物−薬物相互反応に基づく代謝の蛍光分析スクリーニング（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｂａｓｅｄ  ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ）」；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘ．Ｍｅｔｈ．２０００年、４４、３２５〜３３１頁］及びＲｅｎｗｉｃｋら［Ｒｅｎｗｉｃｋら、「ヒト肝臓ＣＹＰアイソフォームによる２，５−ビス（トリフルオロメチル）−７−ベンジルオキシ−４−トリフルオロメチルクマリンの代謝：ＣＹＰ３Ａ４に対する選択性の証拠（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ２，５−ｂｉｓ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−７−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−４−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｃｏｕｍａｒｉｎ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｈｅｐａｔｉｃ  ＣＹＰ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｏｗａｒｄｓ  ＣＹＰ３Ａ４）」；Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  ２００１年、３１（４）１８７〜２０４頁］に引用されている。
【０２７６】
微小透析
実験を通して、体重２２０〜３２０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用する。実験の前に、これらの動物を各ケージ５匹の群で収容し、水及び食餌を自由に与える。動物の到着後、手術の前に少なくとも１週間それらを収容し、実験で使用する。各ラットは、微小透析のために１回だけ使用する。
【０２７７】
本発明者らは、Ｓａｎｔｉａｇｏ及びＷｅｓｔｅｒｉｎｋ［Ｓａｎｔｉａｇｏ  Ｍ、Ｗｅｓｔｅｒｉｎｋ  ＢＨＣ：「様々な種類の脳内微小透析プローブによって記録した場合のインビボドーパミン放出の特徴付け（Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ａｓ  ｒｅｃｏｒｄｅｄ  ｂｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｔｙｐｅｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ  ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ｐｒｏｂｅｓ）」；Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０年、３４２、４０７〜４１４頁］によって記載されているＩ形プローブの、［ＷａｔｅｒｓＮ、Ｌｏｆｂｅｒｇ  Ｌ、Ｈａａｄｓｍａ−Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  Ｓ、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  Ｋ、Ｓｏｎｅｓｓｏｎ  Ｃ、Ｃａｒｌｓｓｏｎ  Ａ：「ドーパミン放出、インビボ受容体置換及び行動に対するドーパミンＤ２及びＤ３受容体アンタゴニストの差動効果（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ａｎｄ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｒｅｇａｒｄ  ｔｏ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ、ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ．）」Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．Ｇｅｎ．Ｓｅｃｔ．１９９４年、９８（１）３９〜５５頁参照］改変型を使用する。本発明者らが使用する透析膜は、ＡＮ６９ポリアクリロニトリル／ナトリウムメタルイル（ｍｅｔｈａｌｙｌ）スルホネートコポリマー（ＨＯＳＰＡＬ；ｏ．ｄ．／ｉ．ｄ．３１０／２２０μｍ：Ｇａｍｂｒｏ、スウェーデン、ルンド）である。本発明者らは、背部線条体では露出長３ｍｍの透析膜のプローブを使用し、前頭前皮質では対応する長さは２．５ｍｍとする。ラットを、Ｋｏｐｆ定位固定装置に置き、イソフルラン吸入麻酔法の下で手術する。座標は、Ｐａｘｉｎｏｓ及びＷａｔｓｏｎ［Ｐａｘｉｎｏｓ  Ｇ、Ｗａｔｓｏｎ  Ｃ：「定位座標におけるラット脳（Ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｂｒａｉｎ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ）」；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８６年］に従って、ブレグマ；背部線条体ＡＰ＋１、ＭＬ±２．６、ＤＶ−６．３；Ｐｆ皮質、ＡＰ＋３．２、８°ＭＬ±１．２、ＤＶ−４．０に対して算出する。透析プローブを、定位固定誘導の下で穿頭孔に入れ、ホスファチン（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｎｅ）歯科用セメントで固定する。
【０２７８】
透析実験の４８時間前に、ラットを個々にケージに収容し、手術から回復させ、その後の実験中の薬物と麻酔剤との相互反応の危険性を最小限に抑える。この期間中、ラットには食餌及び水を自由に与える。実験当日、ラットを、スイベル（ｓｗｉｗｅｌ）を介して微小灌流ポンプに接続し、ラットがその拘束内で自由に移動できるケージにラットを置く。灌流媒体は、Ｍｏｇｈａｄｄａｍ及びＢｕｎｎｅｙ［Ｍｏｇｈａｄｄａｍ  Ｂ、Ｂｕｎｎｅｙ  ＢＳ：「線条体ドーパミンの薬理学的反応性及び基底流出を変える微小透析灌流液のイオン組成物（Ｉｏｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｐｅｒｆｕｓｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ａｌｔｅｒｓ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ａｎｄ  Ｂａｓａｌ  Ｏｕｔｆｌｏｗ  ｏｆ  Ｓｔｒｉａｔａｌ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ）」；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９８９年、５３、６５２〜１５、６５４頁］に従って、ｍｍｏｌ／ｌでＮａＣｌ；１４０、ＣａＣｌ２；１．２、ＫＣｌ；３．０、ＭｇＣｌ２；１．０及びアスコルビン酸；０．０４を含有するリンガー溶液とする。ポンプを、灌流速度２μｌ／分に設定し、サンプル４０μｌを、２０分毎に収集する。
【０２７９】
各サンプルを２つのＨＰＬＣ系で分析する。２つのサンプルループ（４μｌ及び２０μｌ）を連続で保持する１０ポートバルブ（Ｖａｌｃｏ  Ｃ１０ＷＥ）を備えた自動注入装置（ＣＭＡ２００）では、それぞれの脳の透析液サンプルを、両方のループ内に同時に入れる。注入において、ドーパミン（ＤＡ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）、ノルメタネフリン（ＮＭ）、３−メトキシチラミン（３−ＭＴ）及びセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）の決定のために、サンプル２０μｌをカラム交換系（逆相イオンペアリングと組み合わせた逆相）に入れ、酸性モノアミン代謝産物である３，４−ジ−ヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）、ホモバニリン酸（ＨＶＡ）及び５−ヒドロキシインドール酢酸（５−ＨＩＡＡ）のクロマトグラフィーのために、サンプル４μｌを逆相カラムに入れる。２つのＥＣ検出器によって発生させた電流をデジタルデータに変換し、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎソフトウェア（Ｄｉｏｎｅｘ）を使用してＰＣで評価する。方法サンプルのターンオーバー時間は４．５分であり、通常は２つの並列実験を、その系で同時に分析する。
【０２８０】
実験後、ラットを灌流ポンプから外し、頭部を切断する。それらの脳を迅速に取り出し、後のプローブ位置決め検査のために、Ｎｅｏ固定液（Ｋｅｂｏ−ｌａｂ、スウェーデン）で固定する。これらの実験に適用した手順は、スウェーデン、ヨーテボリのＡｎｉｍａｌ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。