(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
直接打錠可能なデキストロース組成物を調製するための乾式造粒方法であって、以下：
粉末形態の出発デキストロース組成物を準備する工程であって、前記出発デキストロース組成物がデキストロースを５０〜１００重量％含み、前記デキストロースがデキストロース一水和物である工程；
圧縮ロールを用いてフレークを形成させるローラー圧縮により、あるいはシングルパンチまたはロータリー式の打錠機を用いてスラッグを形成させるスラッギングにより、前記出発デキストロース組成物を圧縮する工程；
前記フレークまたは前記スラッグを粉砕して顆粒を形成させる工程；および
前記顆粒をスクリーニングして、所与の粒度分布を有する顆粒形態の直接打錠可能なデキストロース組成物を得る工程、
を含む、乾式造粒方法。
【請求項２】
前記ロールの圧力が３０〜１５０ｂａｒの範囲にある、請求項１に記載の乾式造粒方法。
【請求項３】
前記ロールの間隙が０．５〜５ｍｍの範囲にある、請求項１または２に記載の乾式造粒方法。
【請求項４】
顆粒を、最後のスクリーンのメッシュサイズが０．１〜１．８ｍｍである１枚または複数枚のスクリーンによってふるい分け、場合により、顆粒を、１．０〜３．０ｍｍのメッシュサイズを有する最初のスクリーンによってふるい分ける、請求項１〜３のいずれか一項に記載の乾式造粒方法。
【請求項５】
錠剤形態の医薬製剤を調製するための直接打錠方法であって、以下：
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法を行うことによって直接打錠可能なデキストロース組成物を準備する工程；
前記直接打錠可能なデキストロース組成物を１種または複数種の有効成分とブレンドしてブレンド物を得る工程；および
前記ブレンド物を圧縮して錠剤形態にする工程、
を含む、方法。
【請求項６】
前記直接打錠可能なデキストロース組成物をさらに、１種または複数種の賦形剤とブレンドする、請求項５に記載の直接打錠方法。
【請求項７】
ブレンド物が、直接打錠可能なデキストロース組成物を少なくとも２０重量％含む、請求項５または６に記載の直接打錠方法。
【請求項８】
錠剤形態の食品製剤を調製するための直接打錠方法であって、以下：
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法を行うことによって直接打錠可能なデキストロース組成物を準備する工程；
前記直接打錠可能なデキストロース組成物を１種または複数種の食品成分とブレンドしてブレンド物を得る工程；および
前記ブレンド物を圧縮して錠剤形態にする工程、
を含む、直接打錠方法。
【請求項９】
ブレンド物が、直接打錠可能なデキストロース組成物を少なくとも２０重量％含む、請求項８に記載の直接打錠方法。
【請求項１０】
乾式造粒とその後に続く圧縮によって錠剤形態の医薬製剤を調製するための方法であって、以下：
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法を行うことによって直接打錠可能なデキストロース組成物を準備する工程であって、出発デキストロース組成物が、少なくとも２０重量％のデキストロース、１〜８０重量％の有効成分、および０〜７９重量％の１種または複数種の賦形剤を含む工程；
前記直接打錠可能なデキストロース組成物を圧縮して錠剤形態にする工程、
を含み、場合により前記直接打錠可能なデキストロース組成物を１種または複数種の賦形剤とブレンドする工程をさらに含む、方法。
【請求項１１】
少なくとも９５重量％のデキストロースを含み、少なくとも２％の含水率の直接打錠可能なデキストロース組成物であって、デキストロースの５０％超がデキストロース一水和物であり、直接打錠可能なデキストロースが請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法により得られる、直接打錠可能なデキストロース組成物。
【請求項１２】
少なくとも７％の含水率を有することを特徴とする、請求項１１に記載の直接打錠可能なデキストロース組成物。
【請求項１３】
５５０〜７５０ｇ／Ｌのかさ密度を有することを特徴とする請求項１１または１２に記載の直接打錠可能なデキストロース組成物。
【請求項１４】
１１〜１７％の圧縮度（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）を有することを特徴とする請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の直接打錠可能なデキストロース組成物。
【請求項１５】
請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の直接打錠可能なデキストロース組成物を含む医薬製剤。
【請求項１６】
請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の直接打錠可能なデキストロース組成物を含む錠剤であって、圧縮力２０．０ｋＮにおいて１．５〜４．０Ｎ／ｍｍ２の引張り強さを有することを特徴とする錠剤。
【請求項１７】
請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の直接打錠可能なデキストロース組成物を含む食品製剤。
【請求項１８】
前記食品製剤が、錠剤、ロゼンジ、および棒付きキャンデーの形態である、請求項１７に記載の食品製剤。
【請求項１９】
医薬製剤または食品製剤の調製のための、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の直接打錠可能なデキストロース組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、直接打錠可能なデキストロース組成物、このような直接打錠可能なデキストロース組成物を圧縮および後続の顆粒化処理によって調製する方法、およびこの直接打錠可能なデキストロース組成物を使用して錠剤形態の医薬製剤または食品製剤を調製する方法に関する。本発明はさらに、この直接打錠可能なデキストロース組成物を含む医薬製剤または食品製剤に関し、またこの医薬製剤または食品製剤の調製のためにその直接打錠可能なデキストロース組成物を使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
圧縮錠剤は、圧縮錠剤用に調合されるすべての処方薬の約２分の１を占める最も普及している医薬剤形である。現在、圧縮錠剤を商業的に調製する３つの基本的な方法がある。それらは、直接打錠、乾式造粒と後続の圧縮、ならびに湿式造粒と後続の乾燥および圧縮である。
【０００３】
直接打錠法は、有効成分、および賦形剤と呼ばれる１種または数種の不活性物質のブレンド物を、打錠機によって直接圧縮することを伴う。この方法は、生産工程がほんの数工程であるという利点を与えるが、また多くの技術的制約も有する。例えば、直接打錠は、簡単な混合によって十分に均一な調合物を得ることができ、その調合物の流動特性が満足のいくものであり、かつその調合物の成分が直接打錠を可能にする場合にのみ使用可能である。
【０００４】
よくあることだが使用される有効物質または他の成分の性質のせいで直接打錠を使用することができない場合、顆粒化処理と呼ばれる方法が使用される。顆粒化処理は、一次粉体粒子を作製して顆粒と呼ばれるより大きな単位を形成する工程である。顆粒化処理は、粉体調合物の成分の分離を防止すること、粉体調合物の流動特性を改良すること、および粉体調合物の圧縮特性を改良することを可能にする。
【０００５】
顆粒化処理の方法は、２種類の基本的な型、すなわち工程中で液体を使用する湿式法と、液体を使用しない乾式法とに分けることができる。湿式造粒は、ほとんどの場合に使用され、低せん断または高せん断ミキサーあるいは流動層を用いて撹拌時に造粒用流体の存在下で有効成分と賦形剤の乾燥一次粉体粒子を塊状にする工程、湿潤ふるい分けしてより大きな塊を除去する工程、粒状物を乾燥する工程、および乾燥粒状物を粉砕またはふるい分けして所望の顆粒粒度分布を有する粒状物を得る工程を含めた多くの工程を伴う。得られた粒状物を、続いて錠剤化し、カプセル化し、またはサシェに詰めることができる。
【０００６】
乾式造粒法では一次粉体粒子を高圧下で凝集させる。製薬業においては２つの方法が、一般に乾式造粒によく使われる。大型の錠剤（「スラッグ」として知られる）を頑丈な打錠機で生産する（「スラッギング」として知られる方法）か、または粉体を２つのローラー間で圧縮していわゆる「フレーク」を生産する（「ローラー圧縮」として知られる方法）。両方の場合とも中間生成物を、適切な粉砕技術を用いて砕いて粒状材料を生成し、それを一般にはふるい分けて所望のサイズ部分を分離する。乾式造粒法は、湿式造粒後の完全には圧縮していない有効成分、あるいは感湿性または熱不安定性の有効成分に特に役立つ。
【０００７】
乾式造粒の場合、２種類の異なる装置、すなわち第一に乾燥粉体を圧縮して圧縮成形物にするための装置（「コンパクタ」）と、第二にこれら圧縮成形物を粉砕して顆粒にする装置（「グラニュレータ」）が必要である。市販のローラーコンパクタでは、ローラー圧縮および顆粒化処理の工程、すなわち圧縮成形物を粉砕して顆粒にすることは、通常は「ローラーコンパクタ」として知られている単一のコンパクタ／グラニュレータに一体化されている。
【０００８】
上記の方法によって生産される圧縮錠剤は、食品成分（食品に関連する圧縮錠剤の場合）あるいは１種類または複数種類の有効成分（医薬用圧縮錠剤の場合）と、賦形剤と呼ばれる数種類の不活性材料とから一般に構成される。錠剤を調製するために現在使用されている非常に多くの錠剤用賦形剤は、一般に（ｉ）精密に圧縮錠剤を形成することができる材料量を付与する希釈剤（充填剤および増量剤とも呼ばれる）、例えばラクトースまたはソルビトール、（ｉｉ）圧縮錠剤中で成分を一体に保持する結合剤、例えばメチルセルロース、（ｉｉｉ）打錠機のダイおよびパンチからの圧縮錠剤の放出を向上させる滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはポリエチレングリコール、（ｉｖ）流体環境中に置かれた場合に錠剤の破壊を容易にするのに役立つ崩壊剤、例えばデンプンまたはセルロース、および（ｖ）他の物質、例えば乳化剤および界面活性剤など、それらの機能に従って分類される。
【０００９】
前述のように直接打錠法を使用する場合、賦形剤の選択がきわめて重要である。具体的には有効成分および賦形剤は、「直接打錠可能」であることを必要とする、すなわち強固な錠剤を生成するために必要とされる良好な流動特性および圧縮特性を有することを必要とする。直接打錠に適した賦形剤は当業界でよく知られており、例えばラクトースおよびスクロースなどの様々な糖類、ならびにソルビトールおよびマンニトールなどの糖アルコール類が挙げられる。
【００１０】
粉末形態のデキストロース（Ｄ−グルコース）は、直接打錠法によって形成される錠剤において希釈剤として使用されてきた糖類の１つである。普通は３種類の結晶形のデキストロースを言う。それらは、（ｉ）デンプンの加水分解により作られる高グルコース含量を有する過飽和シロップの低速結晶化によって、および冷却によって伝統的に生産されるαデキストロース一水和物、（ｉｉ）αデキストロース一水和物の結晶を６０℃〜６５℃の水中に、例えば高真空かつ慎重に制御された条件下のオートクレーブ中で溶解することによって一般に生産される無水αデキストロース、および（ｉｉｉ）高温での結晶化法によって一般に生産される無水βデキストロースである。
【００１１】
しかしながら前述のデキストロースの単一結晶形態は十分な圧縮性を示さない。十分な圧縮特性を有し、かつ望ましい特性を有する錠剤の調製に適した粉末形態のデキストロースの調製には、αデキストロース一水和物を、マルトース、マルトデキストリン類、またはより高い重合度（ＤＰ）を有する他の多糖類などの添加剤と混合するか、あるいは無水αおよびβ形態のデキストロースの混合組成物を、例えば高い乾物含量を有するグルコースシロップの微粒化によって生成することが必要とされることが一般に認められている。
【００１２】
特許文献１は、アルギン酸またはその塩、水溶性炭酸ラジカル前駆物質、カルシウム塩、第一のバルク甘味料、および結着剤を含む胃の逆流を抑えるための咀嚼錠の形態の医薬組成物を開示している。カルシウム塩を打錠に適したものにするその方法では、炭酸カルシウムを、デキストロースであることができるバルク甘味料と共に造粒する。しかしながらそのバルク甘味料の量は５０重量％未満である。
【００１３】
特許文献２は、予め圧縮したデンプン粉末から本質的になる易流動性結合剤−崩壊剤粉末材料について教示している。この文献によれば乾式造粒法は、直接打錠可能なデンプン組成物を調製する際に利用することができる。
【００１４】
特許文献３は、デキストロース一水和物が、圧縮された咀嚼可能な制酸剤錠剤において直接打錠用ベヒクル（ｄｉｒｅｃｔ  ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  ｖｅｈｉｃｌｅ）として使用することができることを開示している。これらの制酸剤錠剤においてデキストロース一水和物は、チョコレートなどの再結晶脂肪質および酸中和物の複合粒子のための結合剤として働く。特許文献３によれば一水和物の形で使用されるデキストロースは、そこに記載されている幾つかの市販の直接打錠可能なデキストロース調製品の一つであることができる。しかしながらこれらのデキストロース調製品は、マルトース、マルトトリオース、およびより高いＤＰを有するマルトデキストリン類を５％〜６％含有することが知られており、通常は９３％〜９９％の範囲のデキストロース当量（ＤＥ）を有するグルコースシロップの微粒化によって得られる。
【００１５】
特許文献４は、医薬有効成分と、直接打錠可能なデキストロース一水和物およびスクラロースを含むマトリックスとを含む口腔内で咀嚼または崩壊することができる錠剤について記述しており、この錠剤は脂肪を実質的に含まず、またそのマトリックスは非糖の水溶性高分子結合剤を実質的に含まない。しかしながら使用される「直接打錠可能なデキストロース一水和物」の生成方法は開示されていない。特許文献４は、その直接打錠可能なデキストロースが、平均粒径１００〜５００μｍを有する一水和物の形態のデキストロースであるとのみ述べており、この平均粒径は十分な流動性および圧縮性を有する製剤を与えるのに必要であると言っている。
【００１６】
直接圧縮によって錠剤を生産するのに適した、高い圧縮性と高いデキストロース含量および純度とを有する粉末形態の別のデキストロース配合物が、特許文献５から知られる。その中に記載されているデキストロースは、デキストロース含量が少なくとも９９％、無水α結晶形含有量が少なくとも９５％、水含有量が多くとも１％、試験Ａによって求められる圧縮性が少なくとも８０Ｎ、かつ平均径が１５０μｍ〜２００μｍの範囲内であることを特徴とする無水デキストロースである。この粉末デキストロースは、出発デキストロース、すなわち結晶化または微粉化によって得ることができる高いデキストロース含量を有しかつ本質的にα形のデキストロース粉末を、結合剤としての水またはグルコースシロップを使用する乾式造粒工程に付す工程を含むかなり複雑な方法によって調製される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０２０２８４Ａ１号明細書
【特許文献２】米国特許第４，０７２，５３５Ａ号明細書
【特許文献３】米国特許第４，３２７，０７７号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００２／０１２２８２３Ａ１号明細書
【特許文献５】米国特許第６，４５１，１２２Ｂ１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
上記に鑑み、単純で費用効率が高く、しかも再現性のある方法で得ることができる医薬製剤または食品製剤における成分としての使用に適した、優れた流動性、摩損性、および／または圧縮性を示すデキストロース組成物に対する必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
この必要性は、本発明の第一の態様による乾式造粒法によって得られる直接打錠可能なデキストロース組成物を提供することによって満たされる。この方法は、（ａ）粉末形態の出発デキストロース組成物を準備する工程、（ｂ）（ｉ）圧縮ロールを用いてフレークを形成するローラー圧縮により、または（ｉｉ）シングルパンチまたはロータリー式の打錠機を用いてスラッグを形成するスラッギングにより、出発デキストロース組成物を圧縮する工程、（ｃ）工程（ｂ）で得られたフレークまたはスラッグを粉砕して顆粒を形成する工程、および（ｄ）この顆粒をスクリーニングして所与の粒度分布を有する顆粒形態の直接打錠可能なデキストロース組成物を得る工程を含む。
【００２０】
意外なことに、ローラー圧縮またはスラッギングと後続の顆粒化処理による従来の市販デキストロース一水和物の圧縮が、例えばサシェ（ｓａｃｈｅｔｓ）およびカプセル剤に使用するのに、そして錠剤を形成するのに、極めて好適なデキストロースの顆粒化をもたらすことを見出した。特に、本発明の直接打錠可能なデキストロース組成物は、通常使われるデキストロースと比べて高い錠剤硬度を有する錠剤を生産することを可能にする。これは、同様に、一定の錠剤硬度を維持しながら、より多量の有効成分を組み込むことを可能にする。これはまた、有効成分の特定かつ十分な用量をなおも付与しながら、より小型かつ「より優れた」錠剤サイズの製造を可能にする。さらにこの直接打錠可能なデキストロース組成物は、一定の硬度を有する錠剤を、より低い圧縮力を用いて調製することを可能にする。さらに、この直接打錠可能なデキストロース組成物を圧縮して錠剤にする際に、キャッピングが少しも観察されない。最後に、本発明の直接打錠可能なデキストロース組成物を使用して生産される錠剤の摩損度はより低く、したがって出荷に耐え、また取扱い時の磨滅に耐える。
【００２１】
本発明の文脈において使用される出発デキストロース組成物は、デキストロースを少なくとも５０重量％、好ましくはデキストロースを少なくとも６０重量％、７０重量％、または８０重量％、より好ましくはデキストロースを少なくとも９０重量％、より一層好ましくはデキストロースを９５重量％〜１００重量％含む。最も好ましくは出発デキストロース組成物は、デキストロースを少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、または少なくとも９９．５重量％含む。一般には出発デキストロース組成物中に含有されるデキストロースは、αデキストロース一水和物、またはαデキストロース一水和物と無水αデキストロースの混合物、および／または直接打錠可能なデキストロース組成物の含水率が少なくとも２％、好ましくは４％、より好ましくは７％、またはさらに７〜１２％の間、または１０〜１２％までであるという条件で無水βデキストロースである。好ましくはデキストロースはαデキストロース一水和物である。欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）によればデキストロース一水和物は、水を７〜９．５％の間で、また米国薬局方（ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）によれば水を７．５〜９．５％の間で含有する。
【００２２】
出発デキストロース組成物中に含まれ得る物質には、例えば希釈剤（充填剤または増量剤）、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および他の化合物などの従来知られている賦形剤を挙げることができる。例えばステアリン酸マグネシウムおよび他の関連ステアリン酸塩、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化ヒマシ油または硬化植物油、タルク、あるいはこれらの混合物などの滑沢剤が、組成物全体の重量を基準にして総重量０．０１〜１０重量％で存在することができる。他の賦形剤の例は、当業界でよく知られており、かつ／または本明細書中で下記に言及する。
【００２３】
本発明によればこれら追加の成分は、存在する場合、均質な開始デキストロース組成物が得られるように均一にブレンドされ、続いて圧縮される。任意の通常の混合機、例えばリボンミキサーか、またはＶ形ブレンダー（ｔｗｉｎ ｓｈｅｌｌ ｂｌｅｎｄｅｒ）などのブレンダーを使用して、均一な調合物が形成されるまで粉末形態の成分混合物をブレンドすることができる。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態では出発デキストロース組成物を圧縮する工程（ｂ）を、少なくとも２つの圧縮ロールを使用するローラー圧縮によって行って、いわゆるフレーク（一種の圧縮成形物）を形成する。これら２つの圧縮ロールは反対方向に回転して出発デキストロース組成物を圧縮ロール間の間隙に引き込む。加えられる圧力が、出発デキストロース組成物の粉体粒子の固体表面間の結合力を高めてフレークを形成する。ロール圧、ロール間隙、およびロール速度は、当業者が、フレークの所望の特性、例えば強度および摩損度と、フレークの粉砕およびスクリーニング後に得られる顆粒の所望の特性、例えば粒度分布および流動性とが得られるように容易に選択することができる。ローラー圧縮の最も重要なパラメーターであるロール圧は、好ましくは３０〜１５０ｂａｒの範囲、具体的には４０〜１２０ｂａｒの範囲、特に５０〜１００ｂａｒの範囲にあることが好ましい。好ましいロール間隙は、０．５〜５ｍｍ、より好ましくは０．５〜３．０ｍｍ、最も好ましくは１〜２ｍｍである。必要な特性を有する材料の安定した生産を維持するのに、また必要な特性を有するフレークおよび顆粒を得るのに適したロール速度は、２〜１５ｒｐｍの間、好ましくは３〜１０ｒｐｍの間、特に４〜８ｒｐｍの間である。
【００２５】
ローラー圧縮によって出発デキストロース組成物を圧縮する工程は、例えば真直ぐなまたは特殊形状（ｐｒｏｆｉｌａｔｅｄ）のローラーと、それらローラーの垂直、水平、または斜行配置と、ローラー冷却装置と、単一または複数オーガ（ａｕｇｅｒ）動作を伴う、任意選択で真空装置を有するように設計された供給装置とを有する任意の市販ローラーコンパクタによって行うことができる。本発明中で使用するのに特に適したコンパクタは、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋのローラーコンパクタ型式ＷＰ１２０Ｖ  Ｐｈａｒｍａである。他の好適なコンパクタが当業界でよく知られており、例えばＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｏ．（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏ．（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）、ＲＩＶＡ  Ｓ．Ａ．（Ａｒｇｅｎｔｉｎａ）、Ｆｒｅｕｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｏ．（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）、Ｇｅｒｔｅｉｓ  ＡＧ（Ｇｅｒｍａｎｙ）、およびＨｕｔｔ  ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から得ることができる。
【００２６】
別の方法として圧縮はまた、「スラッギング」と呼ばれる方法によって行うこともできる。なぜならば適切な条件下ではスラッギングの最終生成物は、ローラー圧縮によって得られるものと概ね同一であることがよく知られているからである。スラッギングは、出発乾燥デキストロース組成物を、従来の錠剤機、またはより普通には特別に設計された打錠機、例えばシングルパンチまたはロータリー式の打錠機、特に、大型で頑丈なロータリー式打錠機によって圧縮して、より大きな錠剤すなわち「スラッグ」にすることを伴う。
【００２７】
圧縮の後、得られたフレークまたはスラッグを粉砕して顆粒を形成し、スクリーニングにかけてサイズを小さくする。顆粒化処理は、一段式または多段式顆粒化処理工程で行うことができる。換言すればフレークまたはスラッグを、まず顆粒と呼ばれるより小さな粒子に粉砕し、次にスクリーニングして所与の粒度分布を有する顆粒の形態の直接打錠可能なデキストロース組成物を得る。フレークまたはスラッグを粉砕する工程および得られた顆粒をスクリーニングする工程は、１または数回繰り返すことができる。好ましくはフレークまたはスラッグの顆粒化は、フレークまたはスラッグを粉砕およびスクリーニングし、続いてそれら顆粒を１または２回、再粉砕および再スクリーニングすることを伴う。粉砕は、ピラミッド形ローラー粉砕機、またはローラー圧縮において得られるフレークを粉砕するために一般に使用される振動ミルなどの任意の従来の粉砕機を使用することにより行うことができる。スラッグを粉砕するためにはハンマーミルが特に適している。スクリーニングについては、一定のメッシュサイズの篩またはスクリーンを使用することができる。フレークの場合、スクリーンを備えた振動ミルが粉砕およびスクリーニング用に一般に用いられる。前述のように市販のローラーコンパクタの多くはフレークを粉砕およびスクリーニングするための一体型顆粒化処理装置を包含しており、したがって本発明の目的に最も便利に使用される。
【００２８】
粉砕およびふるい分けの工程数に応じて、異なるメッシュサイズを有する１枚または複数枚のスクリーンを使用することができ、そのメッシュサイズは最初または上流のスクリーンから最後または下流のスクリーンへ向かうにつれ減少する。当業者は、錠剤を調製する、あるいはサシェまたはカプセル剤に使用するなどの意図する目的に必要とされる顆粒の特定の粒度分布に応じて、その使用されるスクリーンのそれぞれの適切なメッシュサイズを経験的に容易に割り出すことができる。一般に、高度に好適な圧縮特性を有する直接打錠可能なデキストロース組成物を得るには、一段式顆粒化処理工程で使用される単一スクリーンに合う最後のスクリーンの好ましいメッシュサイズは、０．１〜１．８ｍｍ、好ましくは０．４〜１．８ｍｍである。サシェまたはカプセル充填に適した顆粒を得るには、０．４〜１．８ｍｍ、好ましくは０．５〜１．５ｍｍ、より好ましくは０．７〜１．５ｍｍのメッシュサイズを有する最後のスクリーンを使用することができる。顆粒を圧縮して錠剤にする場合、その最後のスクリーンは、好ましくは０．１〜０．８ｍｍ、より好ましくは０．２〜０．７ｍｍ、最も好ましくは０．４〜０．６ｍｍのメッシュサイズを有する。２枚以上のスクリーンを使用する場合、その最初または第一スクリーンは、１．０〜４．０ｍｍ、好ましくは１．０〜３．０ｍｍ、具体的には２．０〜３．０ｍｍのメッシュサイズを有することが好ましい。
【００２９】
好ましくは圧縮、粉砕、および／またはスクリーニングの工程において生成した微粉は、ふるい分けによってさらに選別される。次いでこの微粉を再循環させて再圧縮用のローラーコンパクタに入れる。一般に１００μｍ未満の粒子は、１００μｍのメッシュサイズの篩を用いてふるい分けられる。すなわち、この方法が微粉を選別する工程を含む場合、顆粒の下側のサイズの限度は、その微粉をふるい分けるために使用された篩のメッシュサイズによって決まり、また顆粒の上側のサイズの限度は、前述の最後の篩のメッシュサイズによって決まる。
【００３０】
次いで、本発明の第一の態様による方法により得られる直接打錠可能なデキストロース組成物を、１種類または複数種類の有効成分および場合により１種または複数種の追加の物質と共に、従来のカプセル化設備の使用によるなどの周知の方法でカプセルに封入してカプセル剤を形成するか、またはサシェに詰めることができる。特に、本発明の直接打錠可能なデキストロース組成物は、下記でさらに説明するような打錠機を用いた直接打錠によって錠剤を形成することができる。
【００３１】
第二の態様では本発明は、錠剤形態の医薬製剤を調製するための直接打錠法に関する。この方法は、（ａ）本発明の第一の態様による方法を実施することによって直接打錠可能なデキストロース組成物を準備する工程、（ｂ）この直接打錠可能なデキストロース組成物を１種または複数種の有効成分とブレンドしてブレンド物を得る工程、および（ｃ）このブレンド物を圧縮して錠剤の形態にする工程を含む。
【００３２】
ブレンド物を圧縮して錠剤の形態にするには、シングルステーション打錠機（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔａｔｉｏｎ ｐｒｅｓｓｅｓ）、マルチステーションロータリー式打錠機（ｍｕｌｔｉ−ｓｔａｔｉｏｎ ｒｏｔａｒｙ ｐｒｅｓｓｅｓ）、または偏心式打錠機（ｅｃｃｅｎｔｒｉｃ ｐｒｅｓｓｅｓ）などの任意の周知の打錠機を使用することができる。好ましくは、ダイテーブルの一部として充填位置から圧縮位置まで連続的に回転するロータリー式打錠機が使用される。粒子は、排出位置までの上側パンチと下側パンチの間で圧縮され、そこでこの得られた錠剤はダイキャビティから下側パンチによって押し出される。
【００３３】
本明細書中で使用される用語「有効成分」は、薬学的効果、特に、治療または予防効果を有する任意の化合物または組成物を指し、したがって、例えば鎮痛薬、鬱血除去剤、去痰薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、制酸薬、胃保護剤、利尿薬、気管支拡張剤、睡眠補助剤、ビタミン類、緩下剤、抗生物質、鎮痙薬などを包含することができる。
【００３４】
任意選択でこの直接打錠可能なデキストロース組成物は、当業界でよく知られている１種類または複数種類の賦形剤、例えば圧縮錠剤を精密に形成することができる材料量を付与するための希釈剤（充填剤または増量剤とも呼ばれる）や、直接打錠可能なデキストロース組成物の凝集特性を一層高めるための結合剤や、圧縮錠剤が打錠機のダイおよびパンチに粘着するのを一層防止するための滑沢剤や、投与後の圧縮錠剤の分解または崩壊を容易にするための崩壊剤や、保存剤、矯味料、酸化防止剤、界面活性剤、乳化剤、および着色剤などの他の化合物とさらにブレンドされる。希釈剤の例には、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース、エチルセルロース、キシリトール、デンプン、デンプン誘導体、フルクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムカルシウム、およびスクロースが挙げられる。典型的な結合剤には、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、グリセロール、およびこれらの混合物が挙げられる。好適な崩壊剤には、変性または非変性デンプン、クレー、架橋ポリビニルピロリドン、変性または非変性セルロース、ガム類、またはアルギン酸塩が挙げられる。滑沢剤についての例には、ステアリン酸マグネシウムおよび他の関連ステアリン酸塩、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化ヒマシ油または硬化植物油、タルク、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００３５】
有効成分および賦形剤は、ブレンド物の８０重量％まで、好ましくはブレンド物の５０％までを構成することができる。有効成分は、ブレンド物の１〜８０重量％、好ましくは１〜５０重量％を構成することができ、また１種または複数種の賦形剤は、ブレンド物の０〜７９重量％、好ましくは０〜４９重量％を構成することができる。特定の有効成分の適切な有効量は、投与時のその所望の治療反応に依存し、当業界で知られているようにその有効成分のバイオアベイラビリティと、処方計画と、患者の年齢、性別、および体重と、他の因子とを考慮して当業者が容易に決めることができる。賦形剤は、使用される本発明の直接打錠可能なデキストロース組成物によって与えられるブレンド物の優れた特性、例えば圧縮性、流動性、および摩損性のせいで、通常はこのような７９重量％までもの多量に存在する必要はなく、また４９重量％までもの多量に存在する必要もない。したがって１種類または複数種類の賦形剤の量は、好ましくはブレンド物の４０重量％、３０重量％、２０重量％、より好ましくは１０％重量以下、最も好ましくは０〜５重量％である。
【００３６】
ブレンド物を圧縮して錠剤の形態にした後、特にその有効成分が不快な味感を有する場合、得られた錠剤に剤皮を施すことができる。糖衣およびフィルムコーティングなどの錠剤コーティングの技術は、当業界でよく知られている。
【００３７】
本明細書中で使用される用語「錠剤の形態」には、任意の錠剤、特に任意の形態、形状、および任意の物理的、化学的、または感覚的性質の錠剤、ならびに任意の投与経路、適応症、および用途のための錠剤が含まれる。本発明に従って生産される錠剤は、例えば吸い込む、噛み砕く、溶かす、または飲み込むことができる錠剤であることができる。好ましくはこの錠剤は咀嚼錠である。本発明による咀嚼錠は、噛むことが錠剤粒子を砕き、飲み込むまえに口内に有効成分を放出するのに役立つ軟錠剤である。咀嚼錠の剤形は、軟らかい丸剤、錠剤、ガム、またつい最近では「噛み応えのある角剤（ｃｈｅｗｙ  ｓｑｕａｒｅ）」であることができる。錠剤の硬度および摩損度は、有効成分を含み、かつ望ましい咀嚼（ｃｈｅｗａｂｉｌｉｔｙ）特性を有する咀嚼錠のきわめて重要な特性である。この直接打錠可能なデキストロースは、これらの必要性を満たすのに特に適している。
【００３８】
第三の態様では本発明は、錠剤形態の食品製剤を調製するための直接打錠方法に関する。この方法は、（ａ）本発明の第一の態様による方法を実施することによって直接打錠可能なデキストロース組成物を準備する工程、（ｂ）この直接打錠可能なデキストロース組成物を１種類または複数種類の食品成分とブレンドしてブレンド物を得る工程、および（ｃ）このブレンド物を圧縮して錠剤の形態にする工程を含む。
【００３９】
本明細書中で使用される用語「食品成分」は、ヒトまたは動物用の食料に用いることを意図する任意の化合物または組成物を指す。好ましくはこの食品成分は、ヒトが消費するためのものであり、米国食品医薬品局（ｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）によって認可される。本明細書中で使用される食品成分は、例えば栄養補助食品、粉砂糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、デンプン誘導体、水素添加デンプン水解物、イソマルツ（ｉｓｏｍａｌｔ）、イソマルツロース、ポリデキストロース、または他の既知の甘味材料、ならびに矯味料、着色料、保存料、酸化防止剤、乳化剤などの他の物質を含む。
【００４０】
好ましくはこのブレンド物は、直接打錠可能なデキストロース組成物を少なくとも２０重量％、特に少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、または９０重量％含む。１種類または複数種類の食品成分が、このブレンド物中に総重量で１〜８０重量％、特に１〜５０重量％存在することができる。好ましくはその１種類または複数種類の食品成分の総量の下側の限度は、ブレンド物の５重量％、１０重量％、２０重量％、または３０重量％である。上側の限度は、ブレンド物の好ましくは１０重量％、２０重量％、３０重量％、または４０重量％である。本発明の意味の食品成分の定義の範囲内にある前述の他の物質の量は、ブレンド物の重量を基準にして１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは２重量％未満である。
【００４１】
本発明の第四の態様では、乾式造粒と後続の圧縮によって錠剤形態の医薬製剤を調製する方法を提供する。この方法は、（ａ）本発明の第一の態様による方法を実施することによって直接打錠可能なデキストロース組成物を準備する工程、および（ｂ）この直接打錠可能なデキストロース組成物を圧縮して錠剤の形態にする工程を含む。この本発明の第一の態様による方法において使用される出発デキストロース組成物は、デキストロースを少なくとも５０重量％、有効成分を１〜５０重量％、そして１種類または複数種類の賦形剤を０〜４９重量％含む。
【００４２】
出発デキストロース組成物中に含まれる有効成分および賦形剤は、本明細書中で本発明の第二の態様の方法に関連して定義されるようなものである。特定の有効成分に対する適切な有効量は、本明細書中で上述した幾つかの因子に依存し、当業者が容易に決めることができる。好ましくはこの１種類または複数種類の賦形剤の量は、出発デキストロース組成物の総重量の４０重量％以下、より好ましくは３０重量％以下、一層好ましくは２０重量％以下、さらに一層好ましくは１０重量％以下、最も好ましくは０〜５重量％である。
【００４３】
本発明の第四の態様の方法の変形形態によれば、直接打錠可能なデキストロース組成物を、打錠に先立って１種類または複数種類の賦形剤とブレンドすることができる。場合により使用される賦形剤の具体的な例は、上記本明細書中で言及されている。賦形剤は、錠剤の形態に圧縮するためにブレンド物の総重量の好ましくは４０重量％以下、３０重量％以下、２０重量％以下、より好ましくは１０重量％以下、最も好ましくは０〜５重量％の量で加えられる。
【００４４】
本発明の第五の態様は、直接打錠可能なデキストロース組成物に関する。直接打錠可能なデキストロース組成物は、デキストロースを少なくとも９５重量％含み、かつ少なくとも２％、好ましくは少なくとも７％、より好ましくは１２％（重量；水）までの含水率を有する。したがってそのデキストロース組成物は、好ましくは７〜１２％の範囲の含水率を有する。従来技術と比べて本発明は、デキストロース一水和物またはかなりの部分のデキストロース一水和物（好ましくは５０％を超えるデキストロース一水和物）を含有するその混合物を含む組成物を出発材料として利用する。好ましい実施形態ではデキストロースは、デキストロース一水和物である。一般にはこのような直接打錠可能なデキストロース組成物は、本発明の第一の態様による乾式造粒法によって得ることができる。本発明の直接打錠可能なデキストロース組成物は、それをサシェ中でまたはカプセル充填物として使用するのに極めて好適なものにする良好な溶解プロファイルおよび高い流動性を有する。さらに本発明の直接打錠可能なデキストロース組成物は、高いかさ密度および改良された流動を示し、したがってカプセル化用の比較的むらのない粒状物充填容積（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  ｆｉｌｌ  ｖｏｌｕｍｅ）を実現する。さらに直接打錠可能なデキストロース組成物は高い圧縮性を有し、したがって打錠に特に適している。
【００４５】
直接打錠可能なデキストロース組成物は、好ましくは１００〜８００μｍの体積平均径（ｖｏｌｕｍｅ ｍｅａｎ ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＩＳＯ  ９２７６  ｐａｒｔ  ＩＩ参照）を有する。錠剤用途の場合、体積平均径は、好ましくは１５０〜３００μｍの範囲、より好ましくは２００〜２５０μｍの範囲にある。このような粒径は、その組成物に十分な流動性および圧縮性を与えるのに適している。サシェまたはカプセル剤用途の場合、体積平均径はもっと大きく、例えば３００〜７００μｍの範囲にある。さらに本発明の直接打錠可能なデキストロース組成物は、好ましくは１．００〜１．２５、一般には１．０３〜１．２０、特に１．０５〜１．２０のハウスナー比（タップ密度対かさ密度の比に相当する流動性の指標）を有する。ハウスナー比は、下記に示す実施例中で述べるように測定される。
【００４６】
デキストロースを少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、または１００重量％含むとともに５００μｍのメッシュサイズを有する篩にかけた本発明の直接打錠可能なデキストロース組成物は、下記のパラメーター、すなわちかさ密度５５０〜７５０ｇ／ｌ、好ましくは６００〜７００ｇ／ｌ、より好ましくは６３０〜６７０ｇ／ｌと、タップ密度７００〜８００ｇ／ｌ、好ましくは７４０〜７８０ｇ／ｌと、圧縮度（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）１１〜１７％、好ましくは１３．０〜１５．５％と、ハウスナー比１．１２〜１．２２、好ましくは１．１４〜１．２０とのいずれか一つによって特徴づけられる。さらに、このような直接打錠可能なデキストロース組成物から調製される錠剤は、圧縮力１０．０ｋＮにおいて引張り強さ０．５〜２．５Ｎ／ｍｍ２、好ましくは１．０〜２．０Ｎ／ｍｍ２、圧縮力２０．０ｋＮにおいて引張り強さ１．５〜４．０Ｎ／ｍｍ２、好ましくは２．０〜３．５Ｎ／ｍｍ２、圧縮力３０．０ｋＮにおいて引張り強さ２．５〜５．０Ｎ／ｍｍ２、好ましくは３．０〜４．５Ｎ／ｍｍ２、および／または圧縮力２０ｋＮ以上において摩損度１％未満、より好ましくは圧縮力１０ｋＮ以上において摩損度１％未満を有する。これらすべてのパラメーターは、下記に示す実施例中で述べるように測定される。
【００４７】
本発明の第六の態様は、本発明の第五の態様による直接打錠可能なデキストロース組成物を含む医薬製剤に関する。
【００４８】
この医薬製剤は、本発明の直接打錠可能なデキストロース組成物、１種類または複数種類の有効成分、および場合により１種類または複数種類の賦形剤を含有する。好ましくはこの医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、サシェ、丸剤、ロゼンジなどの固形剤形の形態である。
【００４９】
本発明の顆粒状の直接打錠可能なデキストロース組成物を含有するカプセル剤には、ゼラチンカプセル剤などの当業界で知られている任意のカプセル剤が含まれる。本発明の直接打錠可能なデキストロース組成物をカプセル化する方法は当業界でよく知られており、例えばＨｏｅｆｌｉｎｅｒ  ａｎｄ  ＫａｒｙまたはＢｏｓｅｌ  ＧＫＦカプセル封入装置を用いたカプセル化が挙げられる。本発明の顆粒状の直接打錠可能なデキストロース組成物は、タンピングまたは計量によってカプセル剤形の本体中に充填することができ、続いてキャップを用いてそのカプセルを密封することができる。
【００５０】
錠剤は、本発明の第二の態様に関連して本明細書中で上述したように定義される。好ましい錠剤は、咀嚼錠である。引張り強さおよび摩損度の好ましい値は、本発明の第五の態様に関連して本明細書中で上述したとおりである。得られた錠剤の硬度は、使用される圧縮圧によって強く影響される。したがってより軟質の錠剤を生産することが望まれた場合は圧縮圧を下げる。
【００５１】
サシェは、直接打錠可能なデキストロース組成物、有効成分、および任意選択で１種類または複数種類の追加の成分の粉末を含有する医薬製剤の更なる好ましい形態である。
【００５２】
本発明の第七の態様は、本発明の第五の態様による直接打錠可能なデキストロース組成物を含む食品製剤に関する。
【００５３】
好ましくはこの食品製剤は、咀嚼可能な食品製剤である。咀嚼可能な食品製剤は、噛むことが食品製剤を砕き、飲み込むまえにその中に含有される個々の成分を放出するのに役立つ製剤である。食品製剤は、好ましくは錠剤、ロゼンジ、棒つきキャンデーなどの形態で存在する。好ましくはその錠剤は糖菓錠（ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎａｒｙ ｔａｂｌｅｔ）である。さらにその錠剤は、好ましくは本明細書中で以前に定義したような咀嚼錠である。咀嚼可能な糖菓錠は、本発明中で使用されるのに特に好ましい。その例はチョコレートをベースとする錠剤である。
【００５４】
本発明の最後の態様は、本発明の第五の態様による直接打錠可能なデキストロース組成物を、医薬組成物または食品製剤の調製のために使用することに関係する。この医薬組成物および食品製剤は、好ましくは、それぞれ本発明の第六および第七の態様に関連して定義したような形態で存在する。
【００５５】
次に本発明を、別添の図および下記の実施例によってさらに記述することにする。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】ＲＣ前の純粋なデキストロース（上側の写真）およびＲＣ後のデキストロース（＜５００μｍ）（下側の写真）の顕微鏡写真である。
【図２】ＲＣ前の純粋なデキストロース（●）およびＲＣデキストロース（＜５００μｍ）（■）の錠剤の圧縮プロファイルを示す線図である。
【図３】圧縮力に応じた、ＲＣ前の純粋なデキストロース（●）およびＲＣデキストロース（＜５００μｍ）（■）の錠剤の摩損度を示す線図であり、水平な実線はＰｈ．Ｅｕｒ．Ｖ，ＵＳＰ  ２９／ＮＦ  ２４による摩損度限界を示す。
【実施例】
【００５７】
下記の実施例では純粋デキストロースおよびデキストロースとビタミンＣのブレンド物をそれぞれローラー圧縮（ＲＣ）と後続の顆粒化処理にかけ、得られたＲＣ顆粒をローラー圧縮されていない純粋デキストロースと粒度分布、構造、密度、および流動性について比較した。さらにこれら配合物から圧縮錠剤を調製し、硬度および摩損度に関して互いに比較した。
【００５８】
得られた結果は、純粋デキストロースおよびデキストロースとビタミンＣのブレンド物の両方のローラー圧縮が、ＲＣ前のデキストロースと比較して改良された流動性および高い圧縮性を有する顆粒をもたらすことを示す。これら顆粒から調製された錠剤は著しく高い硬度と、改良された低い摩損度とを示し、またキャッピングは何も観察されなかった。
【００５９】
１．実験手順
１．１．材料
ａ）原料
下記の原料を使用した。
１）Ｃ＊ＰｈａｒｍＤｅｘ  ０２０１１（医薬品グレードαデキストロース一水和物、Ｃａｒｇｉｌｌから入手できる）
２）ファイングレードビタミンＣ（圧縮性でない、ＢＡＳＦから入手できる）
【００６０】
ｂ）デキストロース組成物試料
下記のデキストロース組成物試料を準備した。すなわち
１）純粋デキストロース（Ｃ＊ＰｈａｒｍＤｅｘ  ０２０１１）
２）７０重量％デキストロース（Ｃ＊ＰｈａｒｍＤｅｘ  ０２０１１）＋３０重量％ビタミンＣ
【００６１】
１．２．顆粒および錠剤の調製
デキストロース組成物試料のローラー圧縮のためにはＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋのローラーコンパクタ型式ＷＰ  １２０Ｖ  Ｐｈａｒａｍａを使用した。このローラーコンパクタは、真空ステーションを有する水平供給スクリュー装置、垂直に位置決めされたローラー、および一体型２段式ローター・ファイングラニュレータユニットを備える。
【００６２】
粉末状デキストロース組成物試料を、スクリューフィーダおよび水平供給装置の真空によって、垂直に位置決めされた圧縮ロールに供給して一定サイズのフレークを形成した。これらのフレークを、それぞれ上側および下側の篩からなる２段式顆粒化処理装置に移送して顆粒を形成した。得られた顆粒の所望の粒度分布を得るために篩のサイズを下記に述べるようにした。
【００６３】
２．５ｍｍのメッシュサイズを有する上側の篩を、すべての実験において使用し、そして１．６ｍｍおよび０．８ｍｍのメッシュサイズを有する下側の篩を、それぞれサシェまたはカプセル剤に使用するためのものである顆粒を生成するために使用した。圧縮錠剤を調製するのに適した顆粒を生成するには１．０ｍｍまたは０．８ｍｍのメッシュサイズを有する下側の篩が使用された。これらの顆粒を打錠するに先立って、５００μｍの篩を備えたＥｒｗｅｋａ  ＧｍｂＨ（ｇｅｒｍａｎｙ）のグラニュレータ型式ＡＲ  ４００Ｅを用いた追加の顆粒化処理工程を行って、錠剤の生成に高度に適した小さなサイズの顆粒を得た。
【００６４】
粉末状デキストロース組成物試料の最後の顆粒化処理後、その顆粒特性を測定する前に、「Ｆｒｉｔｓｃｈ」振動篩振とう機に備え付けた１００μｍの篩を用いて振幅２ｍｍで１０分間、微粉の量をできる限り減らした。
【００６５】
圧縮および顆粒化処理のために使用したパラメーターを表１に示す（Ｄｅｘｔｒ．＝デキストロース、ＳＦ−ＳＰ＝スクリューフィーダ速度、ＣＲ−ＳＰ＝圧縮ロール速度、ＨＰＲ＝液圧、ＦＳＩＺＥ＝フレークサイズ、ＧＲ−ＳＰ＝顆粒化処理装置の速度、ＭＳ−ＵＳ＝上側篩のメッシュサイズ、ＭＳ−ＬＳ＝下側篩のメッシュサイズ）。
【００６６】
【表１】
0005623275.tif 000002
【００６７】
次いで、得られた顆粒をＫｏｒｓｃｈ  ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ）のトリプルパンチロータリー式打錠機型式ＰＨ  １００−ＰＭＡ  ３を用いて圧縮して錠剤にした。生成される錠剤は、円く平らな面であり、１ｃｍ２の表面および３５０ｍｇの重量を有していた。
【００６８】
１．３．顆粒および錠剤特性の評価方法
顆粒は、それらの粒度分布、微視的構造、密度、および流動性によって特徴づけられる。下記の測定方法を採用した。
【００６９】
粒度分布：
粒度分布は、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ）のレーザー光線粒径測定器型式Ｈｅｌｏｓ  ＫＦ−Ｒｏｄｏｓ  Ｔ４．１を用いてヨーロッパ薬局方第５版（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｖ）試験法２．９．３１に従って測定した。粒径は、レーザー光線の回折によって分析した。
【００７０】
構造：
倍率１０倍でＺｅｉｓｓ顕微鏡を用いてローラー圧縮の前および後の純粋デキストロースの顕微鏡写真を撮った。
【００７１】
かさ密度：
かさ密度は、ヨーロッパ薬局方第５版試験法２．９．１５−「見掛け体積（Ａｐｐａｒｅｎｔ  Ｖｏｌｕｍｅ）」に従って測定した。
【００７２】
タップ密度：
タップ密度は、ＪＥＬ  ＡＧ（Ｇｅｒｍａｎｙ）のＳｔａｍｐｆｖｏｌｕｍｅｔｅｒ  ＳＴＡＶ２００３型を用いてヨーロッパ薬局方第５版試験法２．９．１５−「見掛け体積」に従って測定した。
【００７３】
流動性：
流動性は、ヨーロッパ薬局方第５版試験法２．９．３６「粉末流動−圧縮度またはハウスナー比（Ｐｏｗｄｅｒ  ｆｌｏｗ−Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ  ｏｒ  Ｈａｕｓｎｅｒ  ｒａｔｉｏ）」に従って測定した。
【００７４】
錠剤に関して、それらの硬度および摩損度により特徴付けを行った。各圧縮力に対して硬度については錠剤２０個、また摩損度については錠剤１９個を分析し、平均値を計算した。下記の測定法を採用した。
【００７５】
硬度：
硬度、すなわち直径圧潰強度（ｄｉａｍｅｔｒａｌ ｃｒｕｓｈｉｎｇ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）を、従来の医薬用硬度計（Ｅｒｗｅｋａ  ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手できる硬度計型式ＴＢＨ−ＷＳ  ５０）を用いて測定した。異なるサイズの錠剤の値を比較するために破壊強度（ｂｒｅａｋｉｎｇ ｓｔｒｅｎｇｔｈ）を破壊部の面積に関して正規化した。Ｎ／ｍｍ２として表される正規化された値を本明細書中では引張り強さ（Ｔｓ）と呼び、
Ｔｓ＝２Ｈ／πＴＤ
（式中、Ｈは錠剤の硬度、Ｔは厚さ、Ｄは直径である）として計算される。各圧縮力に対して錠剤２０個を、硬度（Ｈ）、厚さ（Ｔ）、および直径（Ｄ）に関して分析した。
【００７６】
摩損度：
摩損度の測定は、ヨーロッパ薬局方第５版試験法２．９．７「非コーティング錠の摩損度（Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｕｎｃｏａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔｓ）」に従って行った。
【００７７】
２．結果
２．１．顆粒特性
ａ）粒度分布
ＲＣ前の純粋デキストロースは、１７６μｍの体積平均径を有していた。これに対して、５００μｍ篩を通して篩にかけた錠剤生成に使用されるデキストロース（ＲＣデキストロース（＜５００μｍ））は、２２７μｍの高い体積平均径を示した。最後の顆粒化処理として０．８ｍｍまたは１．６ｍｍ篩を通して篩にかけられたサシェまたはカプセル剤に使用するためのものであるＲＣデキストロース（ＲＣデキストロース（＜１６００μｍ）およびＲＣデキストロース（＜８００μｍ））は、それぞれ６０２μｍおよび４０２μｍの体積平均径を示した。
【００７８】
純粋デキストロースへの３０重量％ビタミンＣの添加と、その後に続くＲＣ、および８００μｍ篩を用いたふるい分け（７０重量％デキストロース＋３０重量％ビタミンＣ（＜８００μｍ））は、ＲＣデキストロース（＜８００μｍ）と比べて全く似た粒度分布をもたらす。同様の結果が、同じＲＣデキストロース組成物試料（しかし最後の顆粒化処理として０．８ｍｍ篩の代わりに０．５ｍｍの篩を通して篩にかけた）についても得られた。
【００７９】
ｂ）構造
図１に示す顕微鏡写真から明らかなようにローラー圧縮は、表面、体積、形状、およびサイズの点で、ローラー圧縮および５００μｍ篩によるふるい分けの前（上側の顕微鏡写真）および後（下側の顕微鏡写真）のデキストロースの構造の著しい変化をもたらす。この実質的に変化した構造は、ＲＣ後に得られる顆粒の特性とそれから作られる錠剤の特性の両方に影響を及ぼす。
【００８０】
ｃ）密度および流動性
かさ密度、タップ密度、圧縮度、およびハウスナー比を、１．６ｍｍ、０．８ｍｍ、および０．５ｍｍの篩を通して篩にかけたＲＣデキストロースと、０．８ｍｍおよび０．５ｍｍの篩を通して篩にかけた３０重量％ビタミンＣ処方デキストロース組成物試料のそれぞれについて測定した。それらの結果を下記の表２に示す。
【００８１】
【表２】
0005623275.tif 000003
【００８２】
純粋デキストロースのローラー圧縮が、かさ密度およびタップ密度の顕著な増大をもたらすことが分かった。圧縮度およびハウスナー比の両方が、ＲＣ前の純粋デキストロースと比べて著しく低下していることが分かる。圧縮度およびハウスナー比の低い値は、良好な流動性を表す。これらの知見に従ってＲＣデキストロースの流動性は、出発デキストロースと比べて改善されることが分かった。さらに、顆粒の粒度が小さいほど密度および流動性が低いことが分かった。同様の結果が、デキストロースのビタミンＣ処方顆粒について得られた。
【００８３】
２．２．錠剤特性
ａ）硬度
ＲＣデキストロース（＜５００μｍ）から作製された錠剤の圧縮プロファイル、すなわち圧縮力の関数としての引張り強さは、非ＲＣデキストロースから作製された錠剤の圧縮プロファイルよりもはるかに高いことが分かった（図２）。
【００８４】
ＲＣ前のデキストロース錠剤は、１５ｋＮ以上の圧縮力においてキャッピング（錠剤のきず）を示し始め（これは多くの「不適切な」錠剤をもたらす）、したがって低い錠剤硬度を示した。ＲＣデキストロース（＜５００μｍ）は、このキャッピングを示さず、粗悪錠剤（ｏｆｆ−ｔａｂｌｅｔ）の生成がより少ないことになる。ＲＣデキストロースから作製された錠剤の引張り強さは、非ＲＣデキストロースから作製された錠剤の引張り強さの少なくとも２倍である。したがって、本発明によるＲＣデキストロース粉末は、ＲＣ前の出発デキストロース粉末よりも高い圧縮性を有する直接打錠可能なデキストロース粉末である。同様の結果は、ＲＣ７０重量％デキストロース＋３０重量％ビタミンＣ（＜５００μｍ）から作られた錠剤についても見出された（結果は示さない）。
【００８５】
ｂ）摩損度
図３は、非ＲＣデキストロースおよびＲＣデキストロースから調製された錠剤の摩損度測定の結果を示す。ＲＣデキストロース錠剤は、約１５ｋＮ以上の圧縮力において良好な摩損度の値を示す。ヨーロッパ薬局方第５版によれば非コーティング３５０ｍｇ錠の摩損度は１％未満であるべきである。これら錠剤の摩損度は約１５ｋＮ以上の圧縮力においてこの１％限界未満であり、したがってヨーロッパ薬局方に適合する。これに対して非ＲＣデキストロースから作られた錠剤は、この１％限界を下まわらなかった。それどころか摩損度試験ののち錠剤が破壊したので、約１５ｋＮ以上の圧縮力においてさえ、錠剤の摩損度の値を測定することができなかった。したがってＲＣデキストロースを用いて生成された錠剤の摩損度はより低く、したがって出荷および取扱い時の磨滅により耐える。
本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．直接打錠可能なデキストロース組成物を調製するための乾式造粒方法であって、以下：  
粉末形態の出発デキストロース組成物を準備する工程であって、前記出発デキストロース組成物がデキストロースを５０〜１００重量％含む工程；
圧縮ロールを用いてフレークを形成させるローラー圧縮により、あるいはシングルパンチまたはロータリー式の打錠機を用いてスラッグを形成させるスラッギングにより、前記出発デキストロース組成物を圧縮する工程；
前記フレークまたは前記スラッグを粉砕して顆粒を形成させる工程；および
前記顆粒をスクリーニングして、所与の粒度分布を有する顆粒形態の直接打錠可能なデキストロース組成物を得る工程、
を含む、乾式造粒方法。
２．前記ロールの圧力が３０〜１５０ｂａｒの範囲にある、上記１に記載の乾式造粒方法。
３．前記ロールの間隙が０．５〜５ｍｍの範囲にある、上記１または２に記載の乾式造粒方法。
４．前記顆粒を、最後の篩が０．１〜１．８ｍｍのメッシュサイズを有する１枚または複数枚の篩を通して篩にかける、上記１〜３のいずれか一項に記載の乾式造粒方法。
５．前記顆粒を、１．０〜３．０ｍｍのメッシュサイズを有する最初の篩を通して篩にかける、上記４に記載の乾式造粒方法。
６．錠剤形態の医薬製剤を調製するための直接打錠方法であって、以下：
上記１〜５のいずれか一項に記載の方法を行うことによって直接打錠可能なデキストロース組成物を準備する工程；
前記直接打錠可能なデキストロース組成物を１種または複数種の有効成分とブレンドしてブレンド物を得る工程；および
前記ブレンド物を圧縮して錠剤形態にする工程、
を含む、直接打錠方法。
７．前記直接打錠可能なデキストロース組成物が、１種または複数種の賦形剤とさらにブレンドされる、上記６に記載の直接打錠方法。
８．前記ブレンド物が、少なくとも２０重量％の直接打錠可能なデキストロース組成物を含む、上記６または７に記載の直接打錠方法。
９．錠剤形態の食品製剤を調製するための直接打錠方法であって、以下：
上記１〜５のいずれか一項に記載の方法を行うことによって直接打錠可能なデキストロース組成物を準備する工程；
前記直接打錠可能なデキストロース組成物を１種または複数種の食品成分とブレンドしてブレンド物を得る工程；
前記ブレンド物を圧縮して錠剤形態にする工程、
を含む、直接打錠方法。
１０．前記ブレンド物が、少なくとも２０重量％の直接打錠可能なデキストロース組成物を含む、上記９に記載の直接打錠方法。
１１．乾式造粒と後続の圧縮によって錠剤形態の医薬製剤を調製するための方法であって、以下：
上記１〜５のいずれか一項に記載の方法を行うことによって直接打錠可能なデキストロース組成物を準備する工程であって、出発デキストロース組成物が、少なくとも２０重量％のデキストロース、１〜８０重量％の有効成分、および０〜７９重量％の１種または複数種の賦形剤を含む工程；
前記直接打錠可能なデキストロース組成物を圧縮して錠剤形態にする工程、
を含む、方法。
１２．前記直接打錠可能なデキストロース組成物を１種または複数種の賦形剤とブレンドする工程をさらに含む、上記１１に記載の方法。
１３．少なくとも９５重量％のデキストロースを含み、少なくとも２％、好ましくは少なくとも７％、より好ましくは１２％までの含水率の直接打錠可能なデキストロース組成物。
１４．５５０〜７５０ｇ／Ｌのかさ密度を有することを特徴とする上記１３に記載の直接打錠可能なデキストロース組成物。
１５．１１〜１７％の圧縮度（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）を有することを特徴とする上記１３または１４に記載の直接打錠可能なデキストロース組成物。
１６．上記１３〜１５のいずれか一項に記載の直接打錠可能なデキストロース組成物を含む医薬製剤。
１７．前記医薬製剤が固形剤形であることを特徴とする上記１６に記載の医薬製剤。
１８．上記１３〜１５のいずれか一項に記載の直接打錠可能なデキストロース組成物を含む錠剤であって、圧縮力２０．０ｋＮにおいて１．５〜４．０Ｎ／ｍｍ２の引張り強さを有することを特徴とする錠剤。
１９．上記１３〜１５のいずれか一項に記載の直接打錠可能なデキストロース組成物を含む食品製剤。
２０．前記食品製剤が、錠剤、ロゼンジ、および棒付きキャンデーの形態である、上記１９に記載の食品製剤。
２１．医薬製剤の調製のための、上記１３〜１５のいずれか一項に記載の直接打錠可能なデキストロース組成物の使用。
２２．食品製剤の調製のための、上記１３〜１５のいずれか一項に記載の直接打錠可能なデキストロース組成物の使用。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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