(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼への注射に対して適した水性懸濁剤組成物であって、ここで、該懸濁剤組成物は、保存薬を含有せず、６〜７．５のｐＨ、２〜１２ｃｐｓの粘度、および５より大きい凝集度を有し、そして、ここで、該懸濁剤組成物は、以下：
ａ）３μｍ〜１０μｍの平均体積直径を有する、３．５％（重量／体積）〜４．５％（重量／体積）のトリアムシノロンアセトニド；
ｂ）０．４５％（重量／体積）〜０．５５％（重量／体積）のナトリウムカルボキシメチルセルロース；
ｃ）０．００２％（重量／体積）〜０．０２％（重量／体積）のポリソルベート８０；
ｄ）該懸濁剤組成物が２５０〜３５０ｍＯｓｍの浸透度を有するようにするために十分な全量の、張度調節剤としての、一つ以上の薬学的に受容可能な塩化物塩；
ｅ）緩衝剤；および
ｆ）注射のための水
からなる、水性懸濁剤組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記懸濁剤組成物がさらに、ｐＨを６〜７．５に調節するためのｐＨ調節剤からなる、懸濁剤組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記懸濁剤組成物が６より大きい凝集度を有する、懸濁剤組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記懸濁剤組成物が７より大きい凝集度を有する、懸濁剤組成物。
【請求項５】
請求項１または２に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記トリアムシノロンアセトニドの濃度が４％（重量／体積）である、懸濁剤組成物。
【請求項６】
請求項１または２に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、２５℃において、２％（重量／体積）のナトリウムカルボキシメチルセルロースの水中の溶液が、２５〜５０ｃｐｓの粘度を有するような分子量をナトリウムカルボキシメチルセルロースが有する、懸濁剤組成物。
【請求項７】
請求項１または２に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、ナトリウムカルボキシメチルセルロースの濃度が、０．５％（重量／体積）である、懸濁剤組成物。
【請求項８】
請求項１または２に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、ポリソルベート８０の濃度が、０．０１％（重量／体積）〜０．０２％（重量／体積）である、懸濁剤組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、ポリソルベート８０の濃度が、０．０１５％（重量／体積）である、懸濁剤組成物。
【請求項１０】
請求項１または２に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記懸濁剤組成物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、および塩化マグネシウムを含有する、懸濁剤組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記懸濁剤組成物が、０．４％（重量／体積）〜０．６％（重量／体積）の塩化ナトリウム、０．０５％（重量／体積）〜０．１％（重量／体積）の塩化カリウム、０．０４％（重量／体積）〜０．０６％（重量／体積）の塩化カルシウム、および０．０１％（重量／体積）〜０．０４％（重量／体積）の塩化マグネシウムを含有する、懸濁剤組成物。
【請求項１２】
請求項１または２に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記緩衝剤が、酢酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを含有する、懸濁剤組成物。
【請求項１３】
請求項１または２に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記懸濁剤組成物が、２〜９ｃｐｓの粘度を有する、懸濁剤組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記懸濁剤組成物が、２〜８ｃｐｓの粘度を有する、懸濁剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は眼の疾患または状態を処置するために用いられる注射可能な処方物に関する。より特定すると、本発明は、低粘度を有し、高度に（すなわち、ゆるく）凝集される、懸濁剤処方物に関する。この懸濁剤処方物は、ステロイドトリアムシノロンまたは他の低可溶性の薬物化合物を含有する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
トリアムシノロンアセトニドを含有する注射可能な組成物は、何年にもわたって、利用可能であった。市販の製品としては、Ｋｅｎａｌｏｇ（登録商標）−１０  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（トリアムシノロンアセトニドの注射可能な懸濁剤、ＵＳＰ）  およびＫｅｎａｌｏｇ（登録商標）−４０  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（トリアムシノロンアセトニドの注射可能な懸濁剤、ＵＳＰ）が挙げられ、これらは、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．により上市されている。これらの製品は、１０ｍｇ／ｍｌまたは４０ｍｇ／ｍｌのトリアムシノロンアセトニドを、それぞれ含有する。その包装の挿入物によると、Ｋｅｎａｌｏｇ−４０  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎは、特定の筋肉内使用および関節内使用に対して承認されている。医師の判断において、経口治療が、実行可能でない、または一時的に望ましくないとき、内分泌腺の障害、リウマチ性の障害、膠原病、皮膚の疾患、アレルギー状態、眼の疾患、胃腸の疾患、呼吸器の疾患、血液学の障害、腫瘍性の疾患および浮腫性の状態の特定の場合において、Ｋｅｎａｌｏｇ−４０  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎの筋肉内使用が必要とされる。特定の、認可された眼の症状は、眼に関わる重篤な、慢性アレルギー性プロセスおよび慢性炎症性プロセス、例えば、眼部帯状ヘルペス；虹彩炎；虹彩毛様体炎；脈絡網膜炎；びまん性後部ブドウ膜炎、および、びまん性脈絡膜炎；視神経炎；交感性眼炎；ならびに前区炎症である。以下の状態：変形性関節症の滑膜炎；慢性関節リウマチ；急性滑液包炎および亜急性滑液包炎；急性痛風性関節炎；外上顆炎；急性非特異性腱鞘炎；ならびに外傷後変形性関節症における、（急性の発病または増悪を患者が乗り越えるための）短期投与の補助の治療として、Ｋｅｎａｌｏｇ−４０  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎの関節内投与または関節包内投与、そして腱鞘への注射が必要とされる。
【０００３】
最近、糖尿病性黄斑水腫を処置するためのＫｅｎａｌｏｇ−４０（登録商標）Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎの使用が、より一般的になってきている。この使用において、この製品は、糖尿病性黄斑水腫に罹患している患者の硝子体内へと、注射される。いくつかの場合において、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂ  Ｃｏ．により供給されるＫｅｎａｌｏｇ−４０  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ処方物中に存在する保存薬（すなわち、ベンジルアルコール）を除こうと試みる医師または薬剤師（ｐｈａｒｍａｃｙ）により調製される。なぜなら、この保存薬は眼の後区の硝子体および組織に対して刺激性であり得るからである。加えて、市販の製品は、沈積を避けるために、その製品を振ったあとすぐに、用いられなければならない；包装挿入物には以下のように書かれる：「（振られた製品バイアルから）取り出したあと、シリンジ内での沈積を避けるために、遅れることなく注射せよ」。
【０００４】
必要とされるものは、眼への注射に適し、すぐに沈積せず、そして、容易に、自己密閉性の刺創に対する可能性を供する小さな針（例えば、２７−ゲージまたは３０−ゲージ）を通して注射され得る、改善されたトリアムシノロンアセトニド懸濁剤組成物である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（発明の要約）
本発明は、特に眼への注射に適した、改善されたトリアムシノロンアセトニド懸濁剤組成物を提供する。この改善された水性懸濁剤組成物は、優秀な沈積特性を有し、穏やかな振とうにより、容易に再懸濁化され、保存薬を含有せず、そして、３０−ゲージの針を通して、円滑かつ容易に注射されることが可能である。加えて、本発明の懸濁剤組成物は、オートクレーブにより最終的に滅菌され得る。この懸濁剤組成物はまた、トリアムシノロン以外の低可溶性の薬物に対しても、適している。
【０００６】
他の因子の中で、本発明は、現在使用可能なＫｅｎａｌｏｇ−４０  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎトリアムシノロンアセトニド組成物と比較して、改善された沈積特性を有するトリアムシノロンアセトニドの懸濁剤組成物が、得られ得るという発見に基づく。トリアムシノロンアセトニド懸濁剤組成物が、製造、移動、および充填操作の間に、容易に処理されるとき、そして、２７−ゲージ〜３０−ゲージの針を通して容易に押し出されるときの両方で、相対的に低量の界面活性剤を含有するトリアムシノロンアセトニド懸濁剤組成物が、現在、使用可能なＫｅｎａｌｏｇ−４０  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ組成物と比較して、優良な凝集特性を有するという発見にもまた、本発明は基づく。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
特に眼への注射に対して適した水性懸濁剤組成物であって、ここで、該懸濁剤組成物は、保存薬を含有せず、６〜７．５のｐＨ、２〜１２ｃｐｓの粘度、および５より大きい凝集度を有し、そして、ここで、該懸濁剤組成物は、本質的に以下：
ａ）３μｍ〜１０μｍの平均体積直径を有する、３．５％（重量／体積）〜４．５％（重量／体積）のトリアムシノロンアセトニド；
ｂ）０．４５％（重量／体積）〜０．５５％（重量／体積）のナトリウムカルボキシメチルセルロース；
ｃ）０．００２％（重量／体積）〜０．０２％（重量／体積）のポリソルベート８０；
ｄ）該懸濁剤組成物が２５０〜３５０ｍＯｓｍの浸透度を有するようにするために十分な全量の、張度調節剤としての、一つ以上の薬学的に受容可能な塩化物塩；
ｅ）緩衝剤；
ｆ）注射のための水；および
ｇ）必要に応じて、ｐＨを６〜７．５に調節するためのｐＨ調節剤
からなる、水性懸濁剤組成物。
（項目２）
項目１に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記懸濁剤組成物が６より大きい凝集度を有する、懸濁剤組成物。
（項目３）
項目２に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記懸濁剤組成物が７より大きい凝集度を有する、懸濁剤組成物。
（項目４）
項目１に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記トリアムシノロンアセトニドの濃度が４％（重量／体積）である、懸濁剤組成物。
（項目５）
項目１に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、２５℃において、２％（重量／体積）のナトリウムカルボキシメチルセルロースの水中の溶液が、２５〜５０ｃｐｓの粘度を有するような分子量をナトリウムカルボキシメチルセルロースが有する、懸濁剤組成物。
（項目６）
項目１に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、ナトリウムカルボキシメチルセルロースの濃度が、０．５％（重量／体積）である、懸濁剤組成物。
（項目７）
項目１に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、ポリソルベート８０の濃度が、０．０１％（重量／体積）〜０．０２％（重量／体積）である、懸濁剤組成物。
（項目８）
項目７に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、ポリソルベート８０の濃度が、０．０１５％（重量／体積）である、懸濁剤組成物。
（項目９）
項目１に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記懸濁剤組成物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、および塩化マグネシウムを含有する、懸濁剤組成物。
（項目１０）
項目９に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記懸濁剤組成物が、０．４％（重量／体積）〜０．６％（重量／体積）の塩化ナトリウム、０．０５％（重量／体積）〜０．１％（重量／体積）の塩化カリウム、０．０４％（重量／体積）〜０．０６％（重量／体積）の塩化カルシウム、および０．０１％（重量／体積）〜０．０４％（重量／体積）の塩化マグネシウムを含有する、懸濁剤組成物。
（項目１１）
項目１に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記緩衝剤が、酢酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを含有する、懸濁剤組成物。
（項目１２）
項目１に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記懸濁剤組成物が、２〜９ｃｐｓの粘度を有する、懸濁剤組成物。
（項目１３）
項目１２に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記懸濁剤組成物が、２〜８ｃｐｓの粘度を有する、懸濁剤組成物。
（項目１４）
特に眼への注射に対して適した水性懸濁剤組成物であって、ここで、該懸濁剤組成物は、保存薬を含有せず、６〜７．９のｐＨ、２〜１２ｃｐｓの粘度、および５より大きい凝集度を有し、そして、ここで、該懸濁剤組成物は、本質的に以下：
ａ）０．５％（重量／体積）〜８．０％（重量／体積）の低可溶性の薬物であって、ここで、該薬物は、３μｍ〜１０μｍの平均体積直径を有する、薬物；
ｂ）０．４５％（重量／体積）〜０．５５％（重量／体積）のナトリウムカルボキシメチルセルロース；
ｃ）０．００２％（重量／体積）〜０．０２％（重量／体積）のポリソルベート８０、またはチロキサポール；
ｄ）張度調節剤としての、一つ以上の薬学的に受容可能な塩化物塩；
ｅ）注射のための水；
ｆ）必要に応じて、緩衝剤；および
ｇ）必要に応じて、ｐＨを６〜７．９に調節するためのｐＨ調節剤
からなる、水性懸濁剤組成物。
（項目１５）
項目１４に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記低可溶性の薬物が、黄斑水腫を処置するための薬物、網膜静脈閉塞を処置するための薬物、地図状萎縮を処置するための薬物、乾燥性加齢性黄斑変性を処置するための薬物、および湿性加齢性黄斑変性を処置するための薬物からなる群から選択される、懸濁剤組成物。
（項目１６）
項目１４に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記低可溶性の薬物が、タンドスピロンである、懸濁剤組成物。
（項目１７）
項目１４に記載の懸濁剤組成物であって、ここで、前記懸濁剤組成物が、ポリソルベート８０を含有する、懸濁剤組成物。
（項目１８）
眼の障害を処置する方法であって、該方法は、本質的に以下：
ａ）０．５％（重量／体積）〜８．０％（重量／体積）の低可溶性の薬物であって、ここで、該薬物は、３μｍ〜１０μｍの平均体積直径を有する、薬物；
ｂ）０．４５％（重量／体積）〜０．５５％（重量／体積）のナトリウムカルボキシメチルセルロース；
ｃ）０．００２％（重量／体積）〜０．０２％（重量／体積）のポリソルベート８０、またはチロキサポール；
ｄ）張度調節剤としての、一つ以上の薬学的に受容可能な塩化物塩；
ｅ）注射のための水；
ｆ）必要に応じて、緩衝剤；および
ｇ）必要に応じて、ｐＨを６〜７．９に調節するためのｐＨ調節剤
からなる懸濁剤組成物を、硝子体内に注射することにより、投与する工程を包含する、方法。
（項目１９）
項目１８に記載の方法であって、前記懸濁剤組成物が、ポリソルベート８０を含有する、方法。
（発明の詳細な説明）
そうではないと示される場合を除き、全ての成分の量は、重量／体積パーセント基準で表される。
【０００８】
好ましい実施形態において、本発明の水性懸濁剤組成物は、本質的にトリアムシノロンアセトニド、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）８０、薬学的に受容可能な張度調節（ｔｏｎｉｃｉｔｙ−ａｄｊｕｓｔｉｎｇ）塩化物塩、緩衝剤、および注射のための水から構成される。
【０００９】
トリアムシノロンアセトニドは、公知の方法により作製され得るステロイドであり、そして、微粒子化された形態において市販されている。トリアムシノロンアセトニドは平均体積直径が３μｍ〜１０μｍであるように、サイジングされるべきである。ボールミリング（ｂａｌｌ−ｍｉｌｌｉｎｇ）のような、サイジング技術が公知であり、そして、上記の粒子サイズおよび分布の要求を達成するように用いられ得る。本発明の懸濁剤組成物は、３５ｍｇ／ｍｌ〜４５ｍｇ／ｍｌ（３．５％〜４．５％）のトリアムシノロンアセトニド、好ましくは４０ｍｇ／ｍｌ（４．０％）のトリアムシノロンアセトニドを含有する。
【００１０】
トリアムシノロンアセトニドに加えて、本発明の懸濁剤組成物は、０．４５％〜０．５５％のナトリウムカルボキシメチルセルロース（「ＣＭＣ」）を含有する。好ましくは、この組成物は、０．５％のＣＭＣを含有する。ＣＭＣは、異なる等級で、種々の供給源から市販されている。例えば、低粘度（７ＬＦ  ＰＨ）、中粘度（７ＭＦ  ＰＨ）および高粘度（７ＨＦ  ＰＨ）の等級のＣＭＣがＨｅｒｃｕｌｅｓ  Ｉｎｃ．から入手可能である。本発明の組成物中に含められるＣＭＣ成分は、好ましくは、２％のＣＭＣの水中の溶液の２５℃における粘度が、２５〜５０ｃｐｓ（ＣＰ−４２スピンドルを備えたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＬＶＴ粘度計を６０ｒｐｍで使用して測定した）であるような、低粘度等級のものである。
【００１１】
本発明の組成物は、２〜１２ｃｐｓ、好ましくは、２〜９ｃｐｓ、最も好ましくは、２〜８ｃｐｓの粘度を有する。これらは、ゆっくりと沈積し、そして、直ちに再懸濁化する。この相対的に低い粘度は、製品が、製造、移動、および充填操作の間に、容易に処理され、そして、２７−ゲージ、または、３０−ゲージの針を通して容易に押し出されることを保証する。
【００１２】
一般に、薬学的な懸濁剤組成物は、薬物粒子を湿らせ、そして分散させる界面活性剤を含有し、そして、用いられる界面活性剤の量は、一般に、個々の粒子を十分に湿らせるのに必要とされる量より多い。なぜなら、このような過剰分は、粒子が分散するのを容易にするのに役立つからである。しかし、高い凝集度を達成することは、非常に困難であり得る。
【００１３】
Ｋｅｎａｌｏｇ−４０中で用いられるポリソルベート８０の量は、０．０４％である。しかし、界面活性剤の濃度が、著しく低い（例えば、０．０１５％）とき、粒子はゆるい凝集を形成し、これにより高い凝集度をもたらすことが見出された。本発明の組成物の、低い粘度および高い凝集度は、本発明の組成物が、穏やかに振とうすると、容易に再分散するか、または再懸濁することを保証する。したがって、本発明の組成物は、Ｋｅｎａｌｏｇ−４０と比較して、減少した濃度の界面活性剤を含有する。より特定すると、本発明の組成物は、０．００２〜０．０２％のポリソルベート８０を含有する。好ましくは、この組成物は、０．０１〜０．０２％のポリソルベート８０を含有し、そして、最も好ましくは、この組成物は、０．０１５％のポリソルベート８０を含有する。
【００１４】
本明細書中で用いられるとき、「凝集度」とは、最終沈降体積（すなわち、全体積の百分率として）と、粒子濃度との比を意味する。例えば、４％の粒子（薬物）濃度、および８％の最終沈降体積を有する懸濁剤は、２の凝集度を有する。同様に、４％の粒子濃度、および２０％の最終沈降体積を有する懸濁剤組成物は、５の凝集度を有し、そして４０％の最終沈降体積を有する同様の組成物は、１０の凝集度を有する。
【００１５】
最終沈降体積は、長期の室温での保存後の沈降体積（すなわち、全体積の百分率）であり、そして追加の保存時間で、著しく変化しない。最終沈降体積は、低粘度の懸濁剤では、速やかに（例えば、数時間〜数日で）達せられ得るが、中粘度から高粘度の系では、最終沈降体積に達するために数日または数週間を要し得る。
【００１６】
沈降体積は、以下のように決定され得る。１０ｍＬの懸濁剤組成物を、１０ｍＬのメスシリンダーに入れ、そして、時間の関数として沈降体積を記録する。例えば、沈降物がメスシリンダーの１ｍＬの印までであるとき、このことは、１０％の沈降体積を表す。これが、追加の保存時間で、著しく変化しないとき、この体積が最終沈降体積として用いられる。
【００１７】
本発明の組成物は、５より大きい、好ましくは、６より大きい、そして、最も好ましくは７より大きい凝集度を有する。
【００１８】
本発明の組成物はまた、張度調節剤として、一つ以上の薬学的に受容可能な塩化物塩を含有する。最も好ましい塩化物塩は、塩化ナトリウムである。好ましくは、組成物は、１個より多い塩化物塩を含有する。最も好ましい実施形態において、組成物は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、および塩化マグネシウムを含有する。張度調節剤は、２５０〜３５０ｍＯｓｍの浸透度を有する本発明の組成物を提供するのに十分な全量で存在する。一つの実施形態において、組成物は、０．４〜０．６％の塩化ナトリウム、０．０５〜０．１％の塩化カリウム、０．０４〜０．０６％塩化カルシウム、および０．０１〜０．０４％の塩化マグネシウムを含有する。
【００１９】
必要ならば、本発明の懸濁剤組成物は、組成物のｐＨをｐＨ６〜７．５へと調節するためのｐＨ調節剤（例えば、ＮａＯＨまたはＨＣｌ）をも含有する。懸濁剤組成物は、ｐＨ６〜７．５の範囲内に、組成物のｐＨを保持するための薬学的に受容可能な緩衝剤を含有する。適切な緩衝剤としては、酢酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムが挙げられる。好ましくは、組成物は、酢酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムの組み合わせを含有する。
【００２０】
本発明の懸濁剤組成物は、好ましくは、単位用量容器（例えば、ガラスバイアルまたはプラスチックバイアル）中に包装される。この懸濁剤組成物は、予め充填されたシリンジまたはカートリッジ中にもまた、包装され得る。
【００２１】
本明細書中で使用されるとき、「眼の後区への」注射としては、硝子体への注射、強膜への注射または強膜下の注射、ならびに、硝子体外の注射およびテノン嚢下の注射が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
一つの実施形態において、本発明は、黄斑水腫（糖尿病性黄斑水腫が挙げられるが、これに限定されない）、または網膜静脈閉塞（中枢および抹消網膜静脈閉塞が挙げられる）を処置する方法に関し、この方法は、前述に記載された懸濁剤組成物を眼の後区へと注射する工程を包含する。別の実施形態において、本発明は、外科手術後の炎症を処置する方法に関し、この方法は、前述に記載された懸濁剤組成物を眼の前区へと注射する工程を包含する。さらに別の実施形態において、本発明は、眼の後区における眼の疾患または状態（黄斑変性が挙げられるが、これに限定されない）を処置する方法に関し、この方法は、前述に記載された懸濁剤組成物を眼の後区へと注射する工程を包含する。眼の疾患または状態が処置される、これらの実施形態に関して、本発明の組成物は、処置の期間中、最初の投薬量である４ｍｇのトリアムシノロンアセトニド（例えば、４０ｍｇ／ｍＬ懸濁剤組成物の１００マイクロリットル）を、必要ならば、次の投薬量と共に送達するために、好ましくは、（例えば、硝子体または眼の後区の他の位置あるいは前眼房へと）注射される。
【００２３】
さらなる別の実施形態において、本発明は硝子体切除手順の間での、硝子体の可視化を強化する方法に関する。この実施形態において、本発明の組成物は、１〜４ｍｇのトリアムシノロンアセトニド（例えば、４０ｍｇ／ｍＬ懸濁剤組成物の２５〜１００マイクロリットル）を送達するために、硝子体内へと投与される。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、トリアムシノロン以外の低可溶性の薬物の懸濁剤組成物に関する。本明細書中で用いられるとき、「低可溶性の薬物」は、ｐＨ７．５において、リン酸緩衝食塩水中に、２２℃で１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する薬物である。この懸濁剤組成物は、本質的に、低可溶性の薬物化合物、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、またはチロキサポール、薬学的に受容可能な張度調節塩化物塩、必要に応じて緩衝剤、必要に応じてｐＨ調節剤、および注射のための水からなる。この懸濁剤組成物は、６〜７．９のｐＨ、２〜１２ｃｐｓの粘度、および５より大きい凝集度を有する。好ましくは、この懸濁剤組成物は、本質的に、以下：
ａ）０．５％（重量／体積）〜８．０％（重量／体積）の低可溶性の薬物であって、３μｍ〜１０μｍの平均体積直径を有する薬物；
ｂ）０．４５％（重量／体積）〜０．５５％（重量／体積）のナトリウムカルボキシメチルセルロース；
ｃ）０．００２％（重量／体積）〜０．０２％（重量／体積）のポリソルベート８０、またはチロキサポール；
ｄ）張度調節剤としての、一つ以上の薬学的に受容可能な塩化物塩；
ｅ）注射のための水；
ｆ）必要に応じて、緩衝剤；および
ｇ）必要に応じて、ｐＨを６〜７．９に調節するためのｐＨ調節剤
からなる。
【００２５】
好ましいポリソルベート８０の濃度またはチロキサポールの濃度は、０．５％〜２％の範囲の、低可溶性の薬物化合物の濃度を有する組成物に対して、０．００２〜０．０１％である。好ましいポリソルベート８０の濃度またはチロキサポールの濃度は、２％〜８％の範囲の、低可溶性の薬物化合物の濃度を有する組成物に対して、０．０１〜０．０２％である。
【００２６】
一つの実施形態において、低可溶性の薬物は、黄斑水腫、網膜静脈閉塞、地図上萎縮（ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｔｒｏｐｈｙ）、乾燥性加齢性黄斑変性、または湿性加齢性黄斑変性を処置するための薬物であり得る。そのような低可溶性の薬物の一例は、タンドスピロンである。
【００２７】
本発明はまた、眼の障害を処置する方法に関し、この方法は、本質的に以下：
ａ）０．５％（重量／体積）〜８．０％（重量／体積）の低可溶性の薬物であって、ここで、該薬物は３μｍ〜１０μｍの平均体積直径を有する、薬物；
ｂ）０．４５％（重量／体積）〜０．５５％（重量／体積）のナトリウムカルボキシメチルセルロース；
ｃ）０．００２％（重量／体積）〜０．０２％（重量／体積）のポリソルベート８０、またはチロキサポール；
ｄ）張度調節剤としての、一つ以上の薬学的に受容可能な塩化物塩；
ｅ）注射のための水；
ｆ）必要に応じて、緩衝剤；および
ｇ）必要に応じて、ｐＨを６〜７．９に調節するためのｐＨ調節剤
からなる懸濁剤組成物を、硝子体内に注射することにより、投与する工程を包含する。
【００２８】
本発明の特定の実施形態は、以下の実施例において、説明される。
【実施例】
【００２９】
実施例１：
Ｋｅｎａｌｏｇ（登録商標）−４０の組成は、以下の表１．１に示される。Ｋｅｎａｌｏｇ（登録商標）−４０は、４％のトリアムシノロンアセトニドおよび０．０４％のポリソルベート８０を含有する。この懸濁剤の粘度は、約１４ｃｐｓである。
【００３０】
いくつかのロットについての粒子サイズのデータを、レーザー光散乱（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ（登録商標）Ｓ３０００）により測定し、そして表１．２に示す。Ｋｅｎａｌｏｇ−４０の種々のロットの粒子サイズの中央値は１３〜２２μｍの範囲であった。
【００３１】
１ｍＬのツベルクリンシリンジに装着された１／２インチの３０ゲージ針を通してＫｅｎａｌｏｇ（登録商標）−４０懸濁剤を押し出すために必要とされる力は、表１．３に与えられている。この結果は、Ｋｅｎａｌｏｇ−４０懸濁剤が３０ゲージの針を詰まらせるということを示す。必要とされる力は、かなり変動し、そして大きい。この針を詰まらせるということは、この懸濁剤の大きな粒子サイズに起因する。
【００３２】
Ｋｅｎａｌｏｇ（登録商標）−４０懸濁剤組成物を、約１４％の最終沈降体積を有し、したがって、３．５の凝集度を有するように決定した。したがって、この懸濁剤は、本発明の懸濁剤組成物と比較して、少し凝集するのみである。
【００３３】
【表１−１】
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【００３４】
【表１−２】
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【００３５】
【表１−３】
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（実施例２）
表２．１に示すように、異なる濃度のポリソルベート８０を有し、しかし、ＣＭＣを含まないトリアムシノロンアセトニド懸濁剤を調製した。これらの組成物中に用いられる、トリアムシノロンアセトニド物質の平均体積粒子サイズは５〜６μｍ（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ（登録商標）Ｓ３０００装置を用いて測定した）であった。
【００３６】
これらの処方物の沈積研究は、これらの処方物各々の１０ｍＬの試料を、別個に、１０ｍＬのメスシリンダーに入れ、そして時間の関数として沈降体積を記録することにより実行した。Ｋｅｎａｌｏｇ（登録商標）−４０を対照として研究した。結果を表２．２に与える。この結果は、０．０２％未満のポリソルベート８０濃度を有する、４％のトリアムシノロンアセトニド処方物が、高い最終沈降体積を有することを示す。これらの組成物について、沈降体積は、１日以内に安定し、そして７日間変化しなかった。これらの試料の凝集度は、９．５〜１３．５の範囲内であり、これらの組成物が高度に凝集していることを示した。しかし、０．０２％およびこれ以上のポリソルベート８０濃度を有する処方物は、メスシリンダーの底に凝縮した沈降層を形成した。このような場合における沈降体積は１０％未満であり、そして、凝集度はおよそ２であった。したがって、≧０．０２％のポリソルベート８０濃度を有する処方物は、高度に凝集しない。
【００３７】
【表２−１】
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【００３８】
【表２−２】
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（実施例３）
０．０１５％のポリソルベート８０および異なる濃度のＣＭＣを有する４％のトリアムシノロンアセトニド懸濁剤の組成を以下の表３．１に示す。これらの組成物中に用いられる、トリアムシノロンアセトニド物質の平均体積粒子サイズは５〜６μｍ（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ（登録商標）Ｓ３０００装置を用いて測定した）であった。
【００３９】
これらの処方物の沈積研究は、これらの処方物各々の１０ｍＬの試料を、別個に、１０ｍＬのメスシリンダーに入れ、そして時間の関数として沈降体積を記録することにより実行した。結果を表３．２に与える。いずれの場合においても、凝集度は＞１０である。したがって、これらの組成物は、本発明の高凝集組成物の代表例である。
【００４０】
【表３−１】
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【００４１】
【表３−２】
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（実施例４）
本発明の組成物を代表する懸濁剤組成物を、以下の表４．１に記載する。この処方物は、４％のトリアムシノロンアセトニドおよび０．０１５％のポリソルベート８０を有する。この処方物の粘度は約５ｃｐｓ（ＣＰ−４２スピンドルを、６０ｒｐｍで用いるＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＬＶＴ粘度計）である。
【００４２】
この組成物の代表的なロットの粒子サイズの測定を表４．２に与える（測定を、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ（登録商標）Ｓ３０００装置を用いて行った）。粒子サイズの中央値は、５．６μｍである。
【００４３】
１ｍＬのツベルクリンシリンジに装着された１／２インチの３０ゲージ針を通して、この組成物を押し出すのに必要とされる力を、表４．３に与える。この結果は、必要とされる力が、Ｋｅｎａｌｏｇ−４０懸濁剤に対して、必要とされる力（実施例１、表１．３を参照）より、非常に小さい。この場合において、３０ゲージ針の詰まりは無かった。
【００４４】
実施例２において記載される種類の沈積研究もまた実施し、そして組成物Ｋは約１３の凝集度を有し、このことは組成物Ｋが高凝集組成物であることを示した。
【００４５】
【表４−１】
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【００４６】
【表４−２】
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【００４７】
【表４−３】
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（実施例５）
１％のタンドスピロン懸濁剤および８％のタンドスピロン懸濁剤の組成を以下の表５．１に与える。
【００４８】
【表５−１】
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