(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式1の化合物及びその医薬的に許容しうる塩。
【化１】
0005581055.tif 000025
1
（式中、
R1がH又はFであり；
R2がEt又はCH2OCH3であり；
R3が1、2若しくは3個のR3.1で置換されているフェニル又は1、2若しくは3個のR3.1で置換されていてもよいベンジルであり；
R3.1がC1-4-アルキル-COOR3.1.2、CH2R3.1.1、CONH-C1-4-アルキル-R3.1.1又はCOO-C1-4-アルキル-R3.1.1であり；
R3.1.1がNHC1-4-アルキル、N(C1-4-アルキル)2、1若しくは2個の窒素原子を含有する芳香族又は非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、非芳香族5員若しくは6員へテロ環のメチレン鎖はカルボニル基で置換されていてもよく；
R3.1.2がH又はC1-4-アルキルであり；
DがCR4又はNであり；
R4がF又はClである。）
【請求項２】
式中、
R1がH又はFであり；
R2がEt又はCH2OCH3であり；
R3が1、2若しくは3個のR3.1で置換されているフェニル又は1、2若しくは3個のR3.1で置換されていてもよいベンジルであり；
R3.1がCH2COOH、CH2COOEt、C(CH3)2COOH、C(CH3)2COOMe、CH2R3.1.1、CONH-CH2-CH2-NHMe又はCOO-CH2-CH2-R3.1.1であり；
R3.1.1がNMe2、ピロリジン-2-オニル又はピペリジニルであり；
DがCR4又はNであり；
R4がF又はClである、
請求項1に記載の式1の化合物及びその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
式中、R3が下記式の基である、請求項1又は2のいずれか1項に記載の式1の化合物及びその医薬的に許容しうる塩。
【化２】
0005581055.tif 000026
【請求項４】
式中、R3が下記式の基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式1の化合物及びその医薬的に許容しうる塩。
【化３】
0005581055.tif 000027
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、一般的に新規な置換ピペリジル-プロパン-チオール及びそのケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての使用、それを含有する医薬組成物、並びに喘息やアレルギー疾患などの炎症性疾患、及びリウマチ性関節炎やアテローム性動脈硬化症などの自己免疫性病状の治療及び予防用薬剤としてのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
〔背景情報〕
ケモカインは、種々多様の細胞によって放出されて、数ある細胞型のうち、マクロファージ、T及びBリンパ球、好酸球、好塩基球及び好中球を誘引かつ活性化する、6〜15kDaの分子量の走化性サイトカインである(Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) and Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)で精査された)。
2つの主分類のケモカイン、CXC及びCCがあり、アミノ酸配列中の最初の2つのシステインが単一のアミノ酸で隔てられているか(CXC)又は隣接しているか(CC)による。CXCケモカイン、例えばインターロイキン-8(IL-8)、好中球活性化タンパク質-2(MAP2)及びメラノーマ成長刺激活性タンパク質(MGSA)は主に好中球及びTリンパ球に対して走化性であり、CCケモカイン、例えばRANTES、MIP-la、MIP-1(3、単球走化性タンパク質(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、及びMCP-5)及びエオタキシン(-1、-2、及び-3)は、数ある細胞型のうち、マクロファージ、Tリンパ球、好酸球、肥満細胞、樹状細胞、及び好塩基球に対して走化性である。主要なケモカインサブファミリーのいずれにも分類されないケモカインリンホタクチン-1、リンホタクチン-2(両方ともCケモカイン)、及びフラクタルカイン(CXXXCケモカイン)もある。
【０００３】
ケモカインは、G-タンパク質結合型7回膜貫通-ドメインタンパク質のファミリーに属する特有の細胞表面受容体(「ケモカイン受容体」と呼ばれる)に結合する(Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)で精査された)。ケモカインの同族リガンドと結合すると、ケモカイン受容体は、会合した三量体Gタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達し、その結果、数ある応答のうち、細胞内カルシウム濃度の急上昇、細胞形状の変化、細胞接着分子の発現の増加、脱顆粒、細胞遊走の促進、生存及び増殖をもたらす。以下の特徴的なパターンを有する、CCケモカインに結合又は応答する少なくとも10種のヒトケモカインがある：CCR-1(又は「CKR-1」又は「CC-CKR-1」)[MIP-la、MCP-3、MCP-4、RANTES](Ben-Barruch, et al., Cell, 72, 415-425 (1993), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998))；CCR-2A及びCCR-2B(又は「CKR-2A」/「CKR-2B」又は「CC-CKR-2A」/「CC-CKR-2B」)[MCP-1、MCP2、MCP-3、MCP-4、MCP-5](Charo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752-2756 (1994), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998))；CCR-3(又は「CKR-3」又は「CC-CKR-3」)[エオタキシン-1、エオタキシン-2、RANTES、MCP-3、MCP-4](Combadiere, et al., J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998))；CCR-4(又は「CKR-4」又は「CC-CKR-4」)[TARC、MIP-la、RANTES、MCP-1](Power et al., J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995), Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998))；CCR-5(又は「CKR-5」又は「CCCKR-5」)[MIP-la、RANTES、MIP-lp](Sanson, et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996))；CCR-6(又は「CKR-6」又は「CC-CKR-6」)[LARC](Baba et al., J. Biol. Chem., 272, 14893-14898 (1997))；CCR-7(又は「CKR-7」又は「CC-CKR-7」)[ELC](Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 62, 634-644 (1997))；CCR-8(又は「CKR-8」又は「CC-CKR-8」)[1-309、TARC、MIP-1p](Napolitano et al., J. Immunol., 157, 2759-2763 (1996), Bernardini et al., Eur. J. Immunol., 28, 582-588 (1998))；及びCCR-10(又は「CKR-10」又は「CC-CKR-10」)[MCP-1、MCP-3](Bonini et al, DNA and Cell Biol., 16, 1249-1256 (1997))。
【０００４】
哺乳動物ケモカイン受容体に加え、哺乳動物サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス及びポックスウイルスが、感染細胞内で、ケモカイン受容体の結合特性を有するタンパク質を発現することが分かっている(Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748 (1997)で精査された)。PANTES及びMCP-3等のヒトCCケモカインは、これらのウイルスコード化受容体によってカルシウムの迅速な動員をもたらし得る。受容体発現は、正常な免疫系の監視及び感染に対する応答の破壊を斟酌することによって、感染に対して許容的であり得る。さらに、CXCR-4、CCR-2、CCR-3、CCR-5及びCCR-8等のヒトケモカイン受容体は、例えば、ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)と同様の微生物による哺乳動物細胞の感染に対して共受容体として作用し得る。
ケモカイン受容体は、喘息及びアレルギー疾患、並びに自己免疫性病状、例えばリウマチ性関節炎、グレーブス病及びアテローム性動脈硬化症といった炎症性、感染性、及び免疫調節性の障害及び疾患の重要な媒介物質であると関係づけられている。例えば、ケモカイン受容体CCR-3は、とりわけ、好酸球、好塩基球、TH2細胞、肺胞マクロファージ、肥満細胞、表皮細胞、小グリア細胞、星細胞及び線維芽細胞上で発現される。CCR-3は、アレルギー性炎症の部位へ好酸球を誘引し、引き続きこれらの細胞を活性化する際に重要な役割を果たす。CCR-3のケモカインリガンドは、細胞内カルシウム濃度の急上昇、細胞接着分子の発現の増加、細胞の脱顆粒、及び好酸球遊走の促進を誘発する。従って、ケモカイン受容体を調節する薬剤は、このような障害及び疾患で有用であろう。さらに、ケモカイン受容体を調節する薬剤は、HIVによるCCR-3発現細胞の感染を遮断することによってのように感染性疾患において、或いはサイトメガロウイルス等のウイルスによる免疫細胞応答の操作を防止する際にも有用であろう。
従って、CCR-3は重要な標的であり、かつおそらくCCR-3の拮抗作用は炎症性、免疫調節性及び感染性障害及び疾患の治療で有効だろう。
【０００５】
〔背景技術〕
・米国特許第5,521,197号は、5-HT1Fアゴニストとしてピペリジン-置換インドールを開示している。
・国際特許出願WO 98006402は、これらの化合物の低温性又はアレルギー性鼻炎の治療のための使用を開示している。
・WO 98011895は、偏頭痛の治療のためのこれらの化合物を開示している。
・5-HTモジュレーターとしても使用される同様の化合物がWO 2001043740によって開示されている。
・WO 2002008223は、ペプチド置換アリール環に結合したピペリジン-置換インドールをD4モジュレーターとして開示しているが、部分的に5-HT2A又は5-HT2C受容体でも作用する。・WO 99037304は、因子XAの阻害のための置換ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体を開示している。
・WO 2000075130は、気管支喘息の治療を構成する薬剤である抗ヒスタミン薬及び抗アレルギー薬としてインドリルピペリジン誘導体を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の根底にある課題は、好ましくは副作用が低減した新規のCCR-3モジュレーターの提供だった。驚くべきことに、特定のピペリジン-置換インドールが副作用の少ないCCR-3モジュレーターとして非常に好適であることが分かった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、下記式1の化合物及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
【０００８】
【化１】
0005581055.tif 000002
【０００９】
（式中、
R1は、H、ハロゲン又はOR1.1であり；
R1.1は、H又はC1-6-アルキルであり；
R2は、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C(R2.1)2OR2.1又はC(R2.1)2N(R2.1)2であり；
R2.1は、H、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり；
R3は、CN、C1-6-アルキル-COR3.2、C2-6-アルケニル-COR3.2、C1-6-アルキル-O-R3.3、C1-6-アルキル-N(R3.3)2、SO2Ph、1、2若しくは3個のR3.1で置換されているフェニル又は1、2若しくは3個のR3.1で置換されていてもよいベンジルであり；
R3.1は、C1-6-アルキル-COR3.1.1、C3-8-シクロアルキル-COR3.1.1、NHCOR3.1.3、CON(R3.1.2)2、C1-6-アルキル-CON(R3.1.2)2又はOHであり；
R3.1.1は、OH、O-C1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2又はhetであり、それはカルボニル基で置換されていてもよく、好ましくは窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1又は2個の原子を含有する芳香族又は非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく；
R3.1.2は、H又はR3.1.3であり；
R3.1.3は、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり、それはハロゲン、COOR3.1.3.1、COR3.1.3.1、CON(R3.1.3.1)2、N(R3.1.3.1)2、NR3.1.3.1SO2R3.1.3.1、OR3.1.3.1、SR3.1.3.1、SOR3.1.3.1、SO2R3.1.3.1又はSO2N(R3.1.3.1)2で置換されていてもよく；
R3.1.3.1は、H、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり；
R3.2は、OH、OC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2又はhetであり、それはカルボニル基で置換されていてもよく、好ましくは窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1又は2個の原子を含有する芳香族又は非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく；
R3.3は、H、C1-6-アルキル-COR3.3.1、C3-8-シクロアルキル-COR3.3.1、CONHR3.3.2、CON(R3.3.2)2又はC1-6-アルキル-CONHR3.3.2であり；
R3.3.1は、OH、O-C1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2又はhetであり、それはカルボニル基で置換されていてもよく、好ましくは窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族又は非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく；
R3.3.2は、H又はR3.3.3であり；
R3.3.3は、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり、それはハロゲン、COOR3.3.3.1、COR3.3.3.1、CON(R3.3.3.1)2、N(R3.3.3.1)2、NR3.3.3.1SO2R3.3.3.1、OR3.3.3.1、SR3.3.3.1、SOR3.3.3.1、SO2R3.3.3.1又はSO2N(R3.3.3.1)2で置換されていてもよく；
R3.3.3.1は、H、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり；
Dは、CR4又はNであり；
R4は、H又はハロゲン、好ましくはハロゲンである。）
【００１０】
式中、R1が下記式で示すとおりである、式1の前記化合物が好ましい。
【００１１】
【化２】
0005581055.tif 000003
【００１２】
式中、
R1がH、ハロゲン又はOR1.1であり；
R1.1がH又はC1-6-アルキルであり；
R2がC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C(R2.1)2OR2.1又はC(R2.1)2N(R2.1)2であり；
R2.1がH、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり；
R3が、1、2若しくは3個のR3.1で置換されているフェニル又は1、2若しくは3個のR3.1で置換されていてもよいベンジルであり；
R3.1がC1-6-アルキル-COR3.1.1、C3-8-シクロアルキル-COR3.1.1、NHCOR3.1.3、CON(R3.1.2)2、C1-6-アルキル-CON(R3.1.2)2又はOHであり；
R3.1.1がOH、OC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく；
R3.1.2がH又はR3.1.3であり；
R3.1.3がC1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり、それはハロゲン、COOR3.1.3.1、COR3.1.3.1、CON(R3.1.3.1)2、N(R3.1.3.1)2、NR3.1.3.1SO2R3.1.3.1、OR3.1.3.1、SR3.1.3.1、SOR3.1.3.1、SO2R3.1.3.1又はSO2N(R3.1.3.1)2で置換されていてもよく；
R3.1.3.1がH、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり；
DがCR4又はNであり；
R4がH又はハロゲン、好ましくはハロゲンである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００１３】
式中、
R1がH又はハロゲンであり；
R2がC1-6-アルキル又はCH2O-C1-6-アルキルであり；
R3が、1、2若しくは3個のR3.1で置換されているフェニル又は1、2若しくは3個のR3.1で置換されていてもよいベンジルであり；
R3.1がC1-6-アルキル-COR3.1.1、C3-8-シクロアルキル-COR3.1.1、NHCOR3.1.3、CON(R3.1.2)2、C1-6-アルキル-CON(R3.1.2)2又はOHであり；
R3.1.1がOH、OC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく；
R3.1.2がH又はR3.1.3であり；
R3.1.3がC1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり、それはハロゲン、COOR3.1.3.1、COR3.1.3.1、CON(R3.1.3.1)2、N(R3.1.3.1)2、NR3.1.3.1SO2R3.1.3.1、OR3.1.3.1、SR3.1.3.1、SOR3.1.3.1、SO2R3.1.3.1又はSO2N(R3.1.3.1)2で置換されていてもよく；
R3.1.3.1がH、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり；
DがCR4又はNであり；
R4がH又はハロゲン、好ましくはハロゲンである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００１４】
式中、
R1がH、ハロゲン又はOR1.1であり；
R1.1がH又はC1-6-アルキルであり；
R2がC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C(R2.1)2OR2.1又はC(R2.1)2N(R2.1)2であり；
R2.1がH、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり；
R3がC1-6-アルキル-COR3.2又はC2-6-アルケニル-COR3.2であり；
R3.2がOH、OC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく；
DがCR4又はNであり；
R4がH又はハロゲン、好ましくはハロゲンである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００１５】
式中、
R1がH又はハロゲンであり；
R2がC1-6-アルキル又はCH2O-C1-6-アルキルであり；
R3がC1-6-アルキル-COR3.2又はC2-6-アルケニル-COR3.2であり；
R3.2がOH、OC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく；
DがCR4又はNであり；
R4がH又はハロゲン、好ましくはハロゲンである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００１６】
式中、
R1がH、ハロゲン又はOR1.1であり；
R1.1がH又はC1-6-アルキルであり、
R2がC1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C(R2.1)2OR2.1又はC(R2.1)2N(R2.1)2であり；
R2.1がH、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり；
R3がC1-6-アルキル-O-R3.3又はC1-6-アルキル-N(R3.3)2であり；
R3.3がH、C1-6-アルキル-COR3.3.1、C3-8-シクロアルキル-COR3.3.1、CONHR3.3.2、CON(R3.3.2)2又はC1-6-アルキル-CONHR3.3.2であり；
R3.3.1がOH、OC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく；
R3.3.2がH又はR3.3.3であり；
R3.3.3がC1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり、それはハロゲン、COOR3.3.3.1、COR3.3.3.1、CON(R3.3.3.1)2、N(R3.3.3.1)2、NR3.3.3.1SO2R3.3.3.1、OR3.3.3.1、SR3.3.3.1、SOR3.3.3.1、SO2R3.3.3.1又はSO2N(R3.3.3.1)2で置換されていてもよく；
R3.3.3.1がH、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり；
DがCR4又はNであり；
R4がH又はハロゲン、好ましくはハロゲンである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００１７】
式中、
R1がH又はハロゲンであり；
R2がC1-6-アルキル又はCH2O-C1-6-アルキルであり；
R3がC1-6-アルキル-O-R3.3又はC1-6-アルキル-N(R3.3)2であり；
R3.3がH、C1-6-アルキル-COR3.3.1、C3-8-シクロアルキル-COR3.3.1、CONHR3.3.2、CON(R3.3.2)2又はC1-6-アルキル-CONHR3.3.2であり；
R3.3.1がOH、OC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく；
R3.3.2がH又はR3.3.3であり；
R3.3.3がC1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり、それはハロゲン、COOR3.3.3.1、COR3.3.3.1、CON(R3.3.3.1)2、N(R3.3.3.1)2、NR3.3.3.1SO2R3.3.3.1、OR3.3.3.1、SR3.3.3.1、SOR3.3.3.1、SO2R3.3.3.1又はSO2N(R3.3.3.1)2で置換されていてもよく；
R3.3.3.1がH、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり；
DがCR4又はNであり；
R4がH又はハロゲン、好ましくはハロゲンである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００１８】
式中、
R1がH又はハロゲンであり；
R2がC1-6-アルキル又はCH2O-C1-6-アルキルであり；
R3がCN、C1-6-アルキル-COR3.2、C2-6-アルケニル-COR3.2、C1-6-アルキル-O-R3.3、C1-6-アルキル-N(R3.3)2、SO2Ph、1、2若しくは3個のR3.1で置換されているフェニル又は1、2若しくは3個のR3.1で置換されていてもよいベンジルであり；
R3.1がC1-6-アルキル-COR3.1.1、C3-8-シクロアルキル-COR3.1.1、NHCOR3.1.3、CON(R3.1.2)2、C1-6-アルキル-CON(R3.1.2)2又はOHであり；
R3.1.1がOH、OC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく；
R3.1.2がH又はR3.1.3であり；
R3.1.3がC1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり、それはハロゲン、COOR3.1.3.1、COR3.1.3.1、CON(R3.1.3.1)2、N(R3.1.3.1)2、NR3.1.3.1SO2R3.1.3.1、OR3.1.3.1、SR3.1.3.1、SOR3.1.3.1、SO2R3.1.3.1又はSO2N(R3.1.3.1)2で置換されていてもよく；
R3.1.3.1がH、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり；
R3.2がOH、OC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく；
R3.3がH、C1-6-アルキル-COR3.3.1、C3-8-シクロアルキル-COR3.3.1、CONHR3.3.2、CON(R3.3.2)2又はC1-6-アルキル-CONHR3.3.2であり；
R3.3.1がOH、OC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく；
R3.3.2がH又はR3.3.3であり；
R3.3.3がC1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり、それはハロゲン、COOR3.3.3.1、COR3.3.3.1、CON(R3.3.3.1)2、N(R3.3.3.1)2、NR3.3.3.1SO2R3.3.3.1、OR3.3.3.1、SR3.3.3.1、SOR3.3.3.1、SO2R3.3.3.1又はSO2N(R3.3.3.1)2で置換されていてもよく；
R3.3.3.1がH、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり；
DがCR4又はNであり；
R4がH又はハロゲン、好ましくはハロゲンである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００１９】
式中、
R1がH又はハロゲンであり；
R2がC1-6-アルキル又はCH2O-C1-6-アルキルであり；
R3がCN、C1-6-アルキル-COR3.2、C2-6-アルケニル-COR3.2、C1-6-アルキル-O-R3.3、C1-6-アルキル-N(R3.3)2、SO2Ph、1、2若しくは3個のR3.1で置換されているフェニル又は1、2若しくは3個のR3.1で置換されていてもよいベンジルであり；
R3.1がC1-6-アルキル-COOR3.1.2、CH2R3.1.1、CONH-C1-6-アルキル-R3.1.1、COO-C1-6-アルキル-R3.1.1又はOHであり；
R3.1.1がNHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく；
R3.1.2がH又はC1-6-アルキルであり；
R3.2がOH又はOC1-6-アルキルであり；
R3.3がH、C1-6-アルキル-COR3.3.1、C3-8-シクロアルキル-COR3.3.1、CONHR3.3.2、CON(R3.3.2)2又はC1-6-アルキル-CONHR3.3.2であり；
R3.3.1がOH、OC1-6-アルキル、NHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく；
R3.3.2がH又はR3.3.3であり；
R3.3.3がC1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり、それはハロゲン、COOR3.3.3.1、COR3.3.3.1、CON(R3.3.3.1)2、N(R3.3.3.1)2、NR3.3.3.1SO2R3.3.3.1、OR3.3.3.1、SR3.3.3.1、SOR3.3.3.1、SO2R3.3.3.1又はSO2N(R3.3.3.1)2で置換されていてもよく；
R3.3.3.1がH、C1-6-アルキル又はC3-8-シクロアルキルであり；
DがCR4又はN、好ましくはCR4であり；
R4がH又はハロゲン、好ましくはハロゲンである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００２０】
式中、
R1がH又はハロゲンであり；
R2がC1-6-アルキル又はCH2O-C1-6-アルキルであり；
R3がCN、C1-6-アルキル-COR3.2、C2-6-アルケニル-COR3.2、C1-6-アルキル-O-R3.2、C1-6-アルキル-N(R3.2)2、SO2Ph、1、2若しくは3個のR3.1で置換されているフェニル又は1、2若しくは3個のR3.1で置換されていてもよいベンジルであり；
R3.1がC1-6-アルキル-COOR3.1.2、CH2R3.1.1、CONH-C1-6-アルキル-R3.1.1、COO-C1-6-アルキル-R3.1.1又はOHであり；
R3.1.1がNHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく；
R3.1.2がH又はC1-6-アルキルであり；
R3.2がOH又はOC1-6-アルキルであり；
DがCR4又はN、好ましくはCR4であり；
R4がH又はハロゲン、好ましくはハロゲンである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００２１】
式中、
R1がH又はハロゲンであり；
R2がC1-6-アルキル又はCH2O-C1-6-アルキルであり；
R3がCN、C1-6-アルキル-COR3.2、C2-6-アルケニル-COR3.2、C1-6-アルキル-O-R3.2、SO2Ph、1、2若しくは3個のR3.1で置換されているフェニル又は1、2若しくは3個のR3.1で置換されていてもよいベンジルであり；
R3.1がC1-6-アルキル-COOR3.1.2、CH2R3.1.1、CONH-C1-6-アルキル-R3.1.1、COO-C1-6-アルキル-R3.1.1又はOHであり；
R3.1.1がNHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、1若しくは2個の窒素原子を含有する芳香族又は非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく；
R3.1.2がH又はC1-6-アルキルであり；
R3.2がOH又はOC1-6-アルキルであり；
DがCR4又はN、好ましくはCR4であり；
R4がH又はハロゲン、好ましくはハロゲンである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００２２】
式中、
R1がH又はFであり；
R2がEt又はCH2OCH3であり；
R3がCN、C1-4-アルキル-COR3.2、C2-4-アルケニル-COR3.2、C1-4-アルキル-O-R3.2、SO2Ph、1、2若しくは3個のR3.1で置換されているフェニル又は1、2若しくは3個のR3.1で置換されていてもよいベンジルであり；
R3.1がC1-4-アルキル-COOR3.1.2、CH2R3.1.1、CONH-C1-4-アルキル-R3.1.1、COO-C1-4-アルキル-R3.1.1又はOHであり；
R3.1.1がNHC1-4-アルキル、N(C1-4-アルキル)2、1若しくは2個の窒素原子を含有する芳香族又は非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、それはカルボニル基で置換されていてもよく；
R3.1.2がH又はC1-4-アルキルであり；
R3.2がOH又はOC1-4-アルキルであり；
DがCR4又はN、好ましくはCR4であり；
R4がF又はClである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００２３】
式中、
R1がH又はFであり；
R2がEt又はCH2OCH3であり；
R3がCN、CH2COOH、CH2COOEt、CH=CHCOOEt、CH2CH2COOH、CH2CH2COOEt、CH2OEt、SO2Ph、1、2若しくは3個のR3.1で置換されているフェニル又は1、2若しくは3個のR3.1で置換されていてもよいベンジルであり；
R3.1がCH2COOH、CH2COOEt、C(CH3)2COOH、C(CH3)2COOMe、CH2R3.1.1、CONH-CH2-CH2-NHMe、COO-CH2-CH2-R3.1.1又はOHであり；
R3.1.1がNMe2、ピロリジン-2-オニル又はピペリジニルであり；
DがCR4又はN、好ましくはCR4であり；
R4がF又はClである、
式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００２４】
式中、R3が下記式の基である、式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００２５】
【化３】
0005581055.tif 000004
【００２６】
式中、R3が下記式の基である、式1の前記化合物及びその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
【００２７】
【化４】
0005581055.tif 000005
【００２８】
本明細書で開示する化合物は不斉中心を有し得る。非対称的に置換されている原子を含有する本発明の化合物は、光学活性形又はラセミ形で単離され得る。ラセミ形の分割又は光学活性な出発原料からの合成による等、光学活性形をどうやって調製するかは技術上周知である。本明細書で開示する化合物には、オレフィンの多くの幾何異性体なども存在し得る。このような全ての安定な異性体が本発明では想定される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が開示され、かつ異性体の混合物としてか又は分離した異性形として単離され得る。特有の立体化学又は異性形が具体的に示されていない限り、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形及び全ての幾何異性形の構造が意図される。
【００２９】
〔使用する用語と定義〕
本明細書で具体的に定義しない用語は、本開示及び内容に照らして当業者がそれらの用語に与えるであろう意味が与えられるものとする。しかし、本明細書で使用する場合、反対の意味に特定しない限り、下記用語は示した意味を有し、かつ下記慣例を固守する。以下に定義する基、遊離基又は成分において、多くの場合、該基に先行して炭素原子の数を特定する。例えば、C1-6アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基又は遊離基を意味する。以下、特に断らない限り、用語の通常の定義が支配し、かつ全ての式及び基中、通常の安定した原子価が推定かつ達成される。
一般に、化合物名又は構造において特有の立体化学又は異性形が具体的に示されない限り、化学構造又は化合物の、個々の幾何異性体又は光学異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物のいずれにしても、全ての互変異性形及び異性形及び混合物が意図される。
本明細書では、用語「置換される」は、指定された原子上の1以上のいずれかの水素が、指示された群の選択肢と置き換わることを意味する。但し、指定された原子の普通の原子価を超えず、かつ該置換が安定化合物をもたらすことを条件とする。
本明細書では、「医薬的に許容しうる」という表現を用いて、ゾンデ医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしで、合理的な利益/危険比で釣り合っている、人間及び動物の組織と接触して使うのに適した当該化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指す。
【００３０】
本明細書では、「医薬的に許容しうる塩」は、親化合物が、その酸塩又は塩基塩を生じさせることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。医薬的に許容しうる塩の例として、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられる。医薬的に許容しうる塩は、例えば、無毒の無機又は有機酸から形成される、親化合物の通常の無毒塩又は四級アンモニウム塩を包含する。例えば、このような通常の無毒塩として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導される当該塩；及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などから調製される塩が挙げられる。
塩基性又は酸性成分を含有する親化合物から、通常の化学合成によって、本発明の医薬的に許容しうる塩を合成することができる。通常、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態を、水中若しくは有機溶媒中、又は水と有機溶媒の混合物中、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって、このような塩を調製することができる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水性溶媒が好ましい。該プロドラッグを哺乳動物対象に投与すると、本発明の活性な親薬物をin vivo放出する適切な塩のリストは、Remingtoで見つかる。本発明のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を修飾することによって（日常的操作又はin vivoのいずれかで該修飾が分解されて親化合物になるようなやり方で）調製される。プロドラッグとして、カルボン酸、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基がいずれかの基に結合している本発明の化合物が挙げられ、本発明のプロドラッグを哺乳動物対象に投与すると、該プロドラッグが分解して、それぞれ遊離カルボン酸、ヒドロキシル、遊離アミノ、又は遊離スルフヒドリル基を形成する。プロドラッグの例として、限定するものではないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体が挙げられる。
【００３１】
本明細書では、単独又は別の置換基と結合している用語「het」は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウから選択される1、2、3若しくは4個の環へテロ原子とを含有する5員、6員若しくは7員の飽和又は不飽和(芳香族を含む)へテロ環から水素原子を除去して誘導される一価の置換基を意味する。好適なヘテロ環の例として、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルフォリン、ピペラジン又は下記式で表される環が挙げられる。
【００３２】
【化５】
0005581055.tif 000006
【００３３】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、一般的に用語「het」の下に包含されるが、二重結合が芳香族系を形成する不飽和へテロ環を正確に定義する。ヘテロ芳香族系の好適例として以下のものが挙げられる。
【００３４】
【化６】
0005581055.tif 000007
【００３５】
本明細書では、用語「ハロゲン」は、 フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
本明細書では、単独又は別の置換基と結合している用語「C1-6-アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含有する非環式の直鎖若しくは分岐鎖アルキル置換基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
本明細書では、用語「C3-8-シクロアルキル」(他の基の一部である場合を包含する)は、3〜8個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味し、5〜6個の炭素原子を有する環式アルキル基が好ましい。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。
【００３６】
本発明の化合物は、CCR-3-受容体の活性に関与する疾患の予防及び/又は治療用医薬の製造に有用である。
好ましくは、種々多様な炎症性、感染性、及び免疫調節性障害及び疾患、例えば喘息及びアレルギー疾患、病原性微生物(定義により、ウイルスを包含する)による感染症、並びに自己免疫性病状、例えばリウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療用医薬の製造である。
最も好ましくは、例えば炎症性又はアレルギー性疾患及び状態、例えば呼吸器のアレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺臓炎、好酸球性蜂巣炎(例えば、ウェル(Well's)症候群)、好酸球性肺炎(例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎)、好酸球性筋膜炎(例えば、シュルマン症候群)、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)(例えば、特発性肺線維症、又はリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎若しくは皮膚筋炎と関連するILD)；全身アナフィラキシー又は過敏性応答、薬物アレルギー(例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する)、汚染トリプトファンの摂取に起因する好酸球増加症-筋肉痛症候群、昆虫刺傷アレルギー；自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；移植片拒絶反応(例えば、移植で)、例えば同種異系移植片拒絶反応又は移植片対宿主病；炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性結腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬(T細胞媒介乾癬を含む)及び炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹；脈管炎(例えば、壊死性、皮膚性、及び過敏性脈管炎)；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤のある癌の予防及び/又は治療用医薬の製造である。
【００３７】
〔調製〕
下記式1a及び1bの化合物の合成はWO05049559に記載されている。
【００３８】
【化７】
0005581055.tif 000008
【００３９】
（式中、R1、R2、R4、及びDは前記定義どおりであり、かつPGは適切な窒素保護基である。化合物1b（式中、R1、R2、R3、R4及びDは前記定義どおり）を反応させることによって、式2a又は2bのN-置換種を調製することができる。
1aのN-置換、反応生成物2aの脱保護後、下記化合物3
【００４０】
【化８】
0005581055.tif 000009
【００４１】
（式中、R4、及びDは前記定義どおりであり、かつLGは適切な脱離基である）
とのカップリングによって、化合物2bをも得ることができる。
【００４２】
当業者には明らかなように、上記教示に照らして本発明の多くの修正及び変更が可能である。従って、添付の特許請求の範囲内で、本明細書で詳細に述べたのとは異なるやり方で本発明を実施できるものと解釈すべきである。
下記「E」又は「C」によって示す以下の条件をHPLC-MS分析に使用した。
方法E：HP1100 HPLC-MS；
移動相：
A：水と0.10% HCOOH
B：アセトニトリルと0.10% HCOOH
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          90      10      1.50
4.50          10      90      1.50
5.00          10      90      1.50
5.50          90      10      1.50
固定相：Merck ChromolithTMフラッシュカラムRP-18e、4.6mm×50mm
210〜400nmの範囲でダイオードアレイ検出を行った。
方法C：Waters ZMD、Alliance 2690/2695 HPLC、Waters2700オートサンプラー、Waters996/2996ダイオードアレイ検出器；
移動相：
A：水と0.10% TFA
B：アセトニトリルと0.10% TFA
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95      5       2.50
0.20          95      5       2.50
1.50          2       98      2.50
1.70          2       98      2.50
0.90          95      5       2.50
2.20          95      5       2.50
固定相：Merck ChromolithTMフラッシュカラムRP-18e、4.6mm×25mm
210〜400nmの範囲でダイオードアレイ検出を行った。
【実施例】
【００４３】
〔実施例1〕
【００４４】
【化９】
0005581055.tif 000010
【００４５】
THF(1ml)中の4-(2-エチル-6-フルオロ-3-{1-[3-(4-フルオロフェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-インドール-1-イル)安息香酸(0.10g)の溶液に室温でカルボニルジイミダゾール(30mg)を加える。沸騰が鎮静した後、N-(2-アミノエチル)-N-メチルカルバミン酸tert-ブチルエステル(40μL)を加え、反応を60℃に数日間加熱する。反応を室温に戻して水を加えた。酢酸エチルを用いて有機成分を抽出し、有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生じた固体をDCMに溶かした。トリフルオロ酢酸を加え、反応を15時間撹拌した。軽く塩基性仕上げをして63mgの生成物を得た。保持時間2.56分。
【００４６】
〔実施例2〕
【００４７】
【化１０】
0005581055.tif 000011
【００４８】
DCM(20ml)中の4-(2-エチル-6-フルオロ-3-{1-[3-(4-フルオロフェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-インドール-1-イル)安息香酸(0.30g)の溶液に室温でオキサリルクロリド(2.5ml)を加え、15時間後に反応を0℃に冷却し、ジメチルアミノエタノール(10ml)をゆっくり加える。結果の懸濁液をシリカゲル上でろ過し、DCMで洗浄する。ろ液に水を加え、有機層を分け、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(95:5 DCM:MeOH)を用いて210mgの純粋な生成物を得る。融点237〜239℃。
この手順を用いて、R3.2又はR3.1.1又はR3.3.1がHである化合物を、上述したようにR3.2又はR3.1.1又はR3.3.1がNHC1-6-アルキル又は窒素、酸素及びイオウから成る群より選択される1若しくは2個の原子を含有する芳香族若しくは非芳香族5員若しくは6員ヘテロ環であり、カルボニル基で置換されていてもよい化合物に変換する。
【００４９】
〔実施例14〕
【００５０】
【化１１】
0005581055.tif 000012
【００５１】
脱気したトルエン(2.5ml)中の2-エチル-6-フルオロ-3-{1-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-1H-インドール(0.2g)の溶液に室温でリン酸カリウム(0.31g)、ヨウ化銅(10mg)、3-(3-ヨードフェニル)プロピオン酸メチルエステル(200mg)及びN,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(12mg)を加える。混合物をマイクロ波下、110℃で48時間加熱する。その後、混合物を室温に冷まし、水を加える。DCMを用いて有機成分を抽出し、有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。高速液体クロマトグラフィーを用いて44mgの純粋な生成物を得る。保持時間1.52分E。
上述したようにR3が、1、2若しくは3個のR3.1で置換されているフェニル又は1、2若しくは3個のR3.1で置換されていてもよいベンジルである化合物について全ての他のウルマンカップリングを同様に行った。ヨードアリールを入手できない場合、購入可能なクロロアリール又はブロモアリールをそれぞれEur.J. Org. Chem. 2002、1481-4184及びJ.Am.Chem.Soc. 2002、124、14844-14845に従ってヨードアリールに変換した。
R3.2又はR3.1.1がHの場合、購入可能なアルキルエステルからウルマンカップリングを行った。このエステルを引き続き下記実施例4の手順に従って鹸化した。
【００５２】
〔実施例4〕
【００５３】
【化１２】
0005581055.tif 000013
【００５４】
エタノール(2ml)中の6-(2-エチル-6-フルオロ-3-{1-[3-(4-フルオロフェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-インドール-1-イル)ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル(75mg)の溶液にNaOH(4M,0.5ml)を加え、反応を室温で撹拌した。15時間後、エタノールを蒸発させて残留物を水に溶かした。これをHCl(水溶液,4M)でわずかに酸性にしてDCMで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮して70mgの生成物を得る。Rf 0.2(95:5 DCM:MeOH)。
【００５５】
〔実施例7〕
【００５６】
【化１３】
0005581055.tif 000014
【００５７】
DMF(10ml)中の2-エチル-3-{1-[3-(4-フルオロフェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-1H-インドール(466mg)の撹拌溶液に窒素下で室温にてNaH(55%,100mg)を加え、反応を室温で撹拌する。30分後、トシルニトリル(256mg)を加える。20時間後、水を加えて反応を酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(100:1の定組成DCM:MeOH)が220mgの生成物を与える。質量スペクトル [M+H]+ = 422。
【００５８】
〔実施例8〕
【００５９】
【化１４】
0005581055.tif 000015
【００６０】
THF(1.5ml)中の(2-エチル-6-フルオロ-3-{1-[3-(4-フルオロフェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-1H-インドール-1-イル)-酢酸エチルエステル(70mg)の撹拌溶液にNaOH(水溶液,4M,1ml)を室温で加え、反応を室温で撹拌した。48時間後、HCl(水溶液,4M,1.5ml)を加え、8時間撹拌する。反応を酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。結果として生じた固体をジエチルエーテルと摩砕して38mgの生成物を得る。融点137℃。
【００６１】
〔実施例9〕
【００６２】
【化１５】
0005581055.tif 000016
【００６３】
DMF(2ml)中の2-エチル-6-フルオロ-3-{1-[3-(4-フルオロフェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-1H-インドール(110mg)の撹拌溶液に0℃でNaH(55%,17mg)を加える。反応を室温に戻して16時間撹拌する。水をK2CO3と共に加えて反応を酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。分取用HPLCにより20mgの生成物を得る。質量スペクトル [M+H]+ = 513。
【００６４】
〔実施例10〕
【００６５】
【化１６】
0005581055.tif 000017
【００６６】
DMF(5ml)中の2-エチル-6-フルオロ-3-{1-[3-(4-フルオロフェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-1H-インドール(200mg)の撹拌溶液に窒素下で0℃にてNaH(50%,35mg)を加える。反応を室温に戻して30分撹拌してから0℃に冷却する。ブロモ酢酸エチルエステル(0.08ml)を加え、反応を室温に戻す。48時間後、水を加えて反応を酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(99:1の定組成DCM:MeOH)が170mgの生成物を与える。融点173〜175℃。
【００６７】
〔実施例12〕
【００６８】
【化１７】
0005581055.tif 000018
【００６９】
マイクロ波反応バイアル内のNaHの撹拌溶液に0℃で2-エチル-3-{1-[3-(4-フルオロフェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-1H-インドール(94μl)をゆっくり加える。反応を室温に戻して1時間撹拌してから0℃に冷却する。塩化トシル(94μl)を加え、反応を室温に戻す。40℃で48時間加熱後、水を加えて反応を酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(100:1の定組成DCM:MeOH)が、エーテルとの摩砕後に12mgの生成物を与える。質量スペクトル [M+H]+ = 522。
【００７０】
〔実施例19〕
【００７１】
【化１８】
0005581055.tif 000019
【００７２】
DCM(100ml)中の4-(2-エチル-6-フルオロ-3-{1-[3-(4-フルオロ-フェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}インドール-1-イル)-安息香酸(4g)の溶液に塩化オキサリル(5ml)を滴加する。これに触媒量のDMFを添加すると沸騰する。この懸濁液を室温で一晩撹拌する。次に反応を真空中で濃縮する。この結果生じた半固体の一部(250mg)をピリジン(3ml)に溶かし、ピリジン(1ml)中の2-メトキシエチルアミン(0.5g)の溶液に滴加する。これを一晩撹拌してから水でクエンチする。酢酸エチルで抽出後、分離した有機相を乾燥させ、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Isolute(登録商標)NH2カラム上でシクロヘキサン:酢酸エチルの0→100%の勾配溶出)後に267mgの生成物を得る。融点144〜145℃。
この手順を、R3.1がC1-6-アルキル-COR3.1.1、C3-8-シクロアルキル-COR3.1.1、NHCOR3.1.3、CON(R3.1.2)2、C1-6-アルキル-CON(R3.1.2)2であり；或いはR3.2又はR3.1.1又はR3.3.1が上述したように置換されていてもよいNHC1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2である化合物の合成に使用する。
【００７３】
〔実施例23〕
【００７４】
【化１９】
0005581055.tif 000020
【００７５】
DMF(2ml)中の2-エチル-6-フルオロ-3-{1-[3-(4-フルオロフェニルスルファニル)-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-1H-インドール(130mg)の撹拌溶液に0℃でNaH(60%,20mg)を加える。反応を室温に戻して臭化ベンジル(0.038ml)を加える。12時間後、水を加えて反応を酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。酢酸エチル/エーテルからの再結晶が98mgの生成物を与える。融点192〜193℃。
上記合成経路に従って下記実施例を合成することができる。
【００７６】
【化２０】
0005581055.tif 000021
【００７７】
〔表1-式EX1の実施例〕
【００７８】
【表１】
0005581055.tif 000022
【００７９】
【表１−２】
0005581055.tif 000023
【００８０】
【表１−３】
0005581055.tif 000024
【００８１】
〔治療方法〕
従って、本発明は、種々多様な炎症性、感染性、及び免疫調節性障害及び疾患、例えば喘息及びアレルギー疾患、COPD、病原性微生物(定義により、ウイルスを含む)による感染症、並びに自己免疫性病状、例えばリウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療、好ましくは喘息及びアレルギー疾患、COPD、病原性微生物による感染症、リウマチ性関節炎及びアテローム性動脈硬化症の予防及び/又は治療に有用な化合物に関する。
例えば、哺乳動物のケモカイン受容体(例えば、ヒトケモカイン受容体)の1以上の機能を抑制する本化合物を投与して炎症性又は感染性疾患を抑制(すなわち、軽減又は予防)することができる。結果として、1以上の炎症プロセス、例えば白血球の遊出、接着、走化作用、エキソサイトーシス(例えば、酵素、ヒスタミンの)又は炎症媒介物の放出、CCR-3発現細胞の生存又は増殖を抑制する。例えば、本発明の方法によって、炎症部位への好酸球浸潤(例えば、喘息又はアレルギー性鼻炎における)を抑制することができる。特に、下記実施例の化合物は、上記アッセイに適したケモカインを用いて、CCR-3受容体を発現する細胞の遊走を遮断するときの活性を有する。
同様に、投与されると、哺乳動物のケモカイン受容体(例えば、ヒトケモカイン)の1以上の機能を促進して、CCR-3発現細胞の生存若しくは増殖又は免疫反応若しくは炎症反応、例えば白血球の遊出、接着、走化作用、エキソサイトーシス(例えば、酵素、ヒスタミンの)又は炎症媒介物の放出を誘発する本化合物は、炎症プロセスの有益な刺激をもたらす。例えば、好酸球を補充して寄生虫感染と戦うことができる。さらに、哺乳動物のケモカイン受容体の1以上の機能を促進する本化合物では、細胞の遊走の指示ミスをもたらす様式でのケモカイン受容体の内部移行の誘発又は化合物の送達を介して細胞上の受容体発現の損失を引き起こすのに十分な化合物の送達を熟慮すれば、上記炎症性、アレルギー性及び自己免疫性疾患の治療をも考慮することができる。
本発明の方法によれば、ヒト等の霊長類に加え、種々の他の動物を治療することができる。例えば、限定するものではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ネズミ又は他のウシ属、ヒツジ属、ウマ属、イヌ属、ネコ属、げっ歯類又はネズミ属といった哺乳動物を治療することができる。しかし、本方法を他の種属、例えば鳥類属で実施することもできる。上記方法で治療する対象は、ケモカイン受容体活性の調節が望ましい、哺乳動物の雄又は雌である。本明細書では、「調節」はアンタゴニズム、アゴニズム、部分的アンタゴニズム及び/又は部分的アゴニズムを包含するものとする。
【００８２】
ケモカイン受容体機能のインヒビターで治療できるヒト又は他の種属の疾患又は状態として、限定するものではないが、以下のものが挙げられる：炎症性又はアレルギー性疾患及び状態、例えば呼吸器のアレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺臓炎、好酸球性蜂巣炎(例えば、ウェル症候群)、好酸球性肺炎(例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎)、好酸球性筋膜炎(例えば、シュルマン症候群)、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)(例えば、特発性肺線維症、又はリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎若しくは皮膚筋炎と関連するILD)；全身アナフィラキシー又は過敏性応答、薬物アレルギー(例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する)、汚染トリプトファンの摂取に起因する好酸球増加症-筋肉痛症候群、昆虫刺傷アレルギー；自己免疫性疾患、例えばリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；移植片拒絶反応(例えば、移植で)、例えば同種異系移植片拒絶反応又は移植片対宿主病；炎症性腸疾患、例えばクローン病及び潰瘍性結腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬(T細胞媒介乾癬を含む)及び炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹；脈管炎(例えば、壊死性、皮膚性、及び過敏性脈管炎)；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚又は器官の白血球浸潤のある癌。望ましくない炎症反応を抑制すべき他の疾患又は状態を治療することができ、限定するものではないが、再潅流傷害、アテローム性動脈硬化症、特定の血液学的悪性腫瘍、サイトカイン-誘導中毒(例えば、敗血性ショック、内毒素性ショック)、多発性筋炎、皮膚筋炎が挙げられる。ケモカイン受容体機能のインヒビターで治療できるヒト又は他の種属の感染性疾患又は状態として、限定するものではないが、HIVが挙げられる。
【００８３】
ケモカイン受容体機能のプロモーターで治療できるヒト又は他の種属の疾患又は状態として、限定するものではないが、以下のもの：免疫抑制、例えばAIDSのような免疫不全症候群若しくは他のウイルス感染症を有する個体、又は免疫抑制をもたらす放射線療法、化学療法、自己免疫性疾患の治療若しくは薬物療法(例えば、コルチコステロイド療法)を受けている個体における免疫抑制；受容体機能の先天的欠陥又は他の原因に起因する免疫抑制；並びに感染性疾患、例えば寄生虫症、限定するものではないが、蠕虫感染、例えば線虫(回虫)；(鞭虫症、蟯虫症、回虫症、十二指腸虫症、糞線虫症、旋毛虫症、フィラリア症)；吸虫類(吸虫)(住血吸虫症、肝吸虫症(Clonorchiasis))、条虫(さなだむし)(包虫症、無鉤条虫症、嚢虫症)；内臓虫、内臓幼虫移行症(例えば、トキソカラ)、好酸球性胃腸炎(例えば、アニサキ種(Anisaki sp.)、フォカネマ種(Phocanema sp.))、皮膚幼虫移行症(ブラジル鉤虫、イヌ鉤虫)が挙げられる。従って、本発明の化合物は、種々多様な炎症性、感染性及び免疫調節性障害及び疾患の予防と治療に有用である。さらに、ケモカイン受容体機能のプロモーターでは、細胞の遊走の指示ミスをもたらす様式でのケモカイン受容体の内部移行の誘発又は化合物の送達を介して細胞上の受容体発現の損失を引き起こすのに十分な化合物の送達を熟慮すれば、上記炎症性、アレルギー性及び自己免疫性疾患の治療をも考慮することができる。
【００８４】
別の局面では、本発明を用いてGタンパク質結合受容体の推定上の特異的なアゴニスト又はアンタゴニストを評価し得る。本発明は、ケモカイン受容体の活性を調節する化合物のスクリーニングアッセイの調製と実行における本発明の化合物の使用に関する。さらに、本発明の化合物は、例えば、競合的阻害によってか又は未知活性の化合物に対してその既知活性を比較するためのアッセイにおける対照として、他の化合物のケモカイン受容体への結合部位を立証又は決定するのに有用である。新しいアッセイ又はプロトコルを開発するとき、本発明の化合物を用いてその有効性を試験できるだろう。
特に、例えば、上記疾患に関係する医薬研究で使うため、該化合物を商用キットで提供し得る。本発明の化合物は、ケモカイン受容体の推定上の特異的モジュレーターの評価のためにも有用である。さらに、本発明の化合物を利用して、ケモカイン受容体でないと考えられるGタンパク質結合受容体の特異性を調査できるだろう。すなわち本発明の化合物は、結合しない化合物の例としてか又はこれらの受容体に対して活性な化合物の構造的変種として役立ち、相互作用の特異的部位を定義するのを助けうる。
【００８５】
〔併用〕
一般式1の化合物を単独で使用してよく、或いは本発明の式1の他の活性物質と併用してもよい。一般式1の化合物を他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。これには、特に、ベータミメティック、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、ドーパミン-アゴニスト、抗アレルギー薬、PAF-アンタゴニスト、PI3-キナーゼインヒビター、MPR4-インヒビター、iNOS-インヒビター及びSYK-インヒビターが含まれるが、2又は3種の活性物質の併用、すなわち以下の組合せも挙げられる：
・ベータミメティックとコルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
・抗コリン作用薬とベータミメティック、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
・コルチコステロイドとPDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト
・PDE4-インヒビターとEGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
・EGFR-インヒビターとLTD4-アンタゴニスト。
言及し得る好ましいベータミメティックの例として、アルブテロール(Albuterole)、アルフォルモテロール(Arformoterole)、バムブテロール(Bambuterole)、ビトールテロール(Bitolterole)、ブロキサテロール(Broxaterole)、カルブテロール(Carbuterole)、クレンブテロール(Clenbuterole)、フェノテロール(Fenoterole)、フォルモテロール(Formoterole)、ヘキソプレナリン(Hexoprenaline)、イブテロール(Ibuterole)、イソエタリン(Isoetharine)、イソプレナリン(Isoprenaline)、レボサルブタモール(Levosalbutamole)、マブテロール(Mabuterole)、メルアドリン(Meluadrine)、メタプロテレノール(Metaproterenole)、オルシプレナリン(Orciprenaline)、ピルブテロール(Pirbuterole)、プロカテロール(Procaterole)、レプロテロール(Reproterole)、リミテロール(Rimiterole)、リトドリン(Ritodrine)、サルメファモール(Salmefamole)、サルメテロール(Salmeterole)、ソテレノール(Soterenole)、スルホンテロール(Sulphonterole)、テルブタリン(Terbutaline)、チアラミド(Tiaramide)、トルブテロール(Tolubuterole)、ジンテロール(Zinterole)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248並びに下記化合物
・3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンミド
・5-[2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
・4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]-アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン
・1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
・1-[3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール
・1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール
・5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3-(4H)-オン
・1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ)エタノール
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸エチルエステル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・8-{2-[1,1-ジメチル-2-(2,4,6-triメチルフェニル)-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・8-{2-[2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
・4-(4-{2-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-エチルアミノ]-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
・8-{2-[2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン 
・1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert.-ブチルアミノ)エタノール
・N-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド
・8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシ-ビフェニル-3-イルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-1H-キノリン-2-オン
・8-ヒドロキシ-5-[1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノ-ヘキシルアミノ)-エチル]-1H-キノリン-2-オン
・5-[2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
・[3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-5-メチル-フェニル]-ウレア
・4-(2-{6-[2-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
・3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンミド
・3-(3-{7-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘプチルオキシ}-プロピル)-ベンゼンスルホンミド
・4-(2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニル-フェニル)-ブトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール
・N-アダマンタン-2-イル-2-(3-{2-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-プロピル}-フェニル)-アセトアミド
・(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2- (ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン
・(R,S)-[2-({6-[2,2-ジフルオロ-2-(3-メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1- ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・4-(1R)-2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール 
・(R,S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(1-ヒドロキシ-2-{[4,4,5I5-テトラフルオロ-6-(3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール
・(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシフェニル]ホルムアミド
・(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R, S)-N-[3-(1,1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]ウレア
・3-[3-(1,1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル) フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
・(R,S)-4-[2-({6-[2,2-ジフルオロ-2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・5-((1R)-2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-8- ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン
・4-((1R)-2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)-4,4-ジフルオロヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
・(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール
が挙げられ、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートから成る群より選択される塩が好ましい。
【００８６】
言及し得る好ましい抗コリン作用薬として、チオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジン(Tolterodin)が挙げられる。上記塩から薬理学的に活性な部分はカチオンであり、可能なアニオンはクロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート又はp-トルエンスルホネートである。さらに、以下のものが挙げられる。
・2,2-ジフェニルプロピオン酸トロペノールエステル-メトブロミド
・2,2-ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル-メトブロミド
・2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸スコピンエステル-メトブロミド
・2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸トロペノールエステル-メトブロミド
・3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド
・3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド
・4,4'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド
・4,4'-ジフルオロベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド
・3,3'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル-メトブロミド
・3,3'-ジフルオロベンジル酸スコピンエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-フルオレン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-フルオロ-フルオレン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-フルオレン-9-炭素酸スコピンエステル-メトブロミド
・9-フルオロ-フルオレン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・9-メチル-フルオレン-9-炭素酸トロペノールエステルメトブロミド
・9-メチル-フルオレン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・2,2-ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-キサンテン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-メチル-フルオレン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-メチル-キサンテン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・-ヒドロキシ-フルオレン-9-炭素酸シクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・4,4'-ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシ-キサンテン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・9-メチル-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-メチル-キサンテン-9-炭素酸スコピンエステルメトブロミド
・9-エチル-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステルメトブロミド
・9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-炭素酸トロペノールエステル-メトブロミド
・9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-炭素酸スコピンエステル-メトブロミド。
【００８７】
言及し得る好ましいコルチコステロイドの例として、ベクロメタゾン(Beclomethasone)、ベータメタゾン(Betamethasone)、ブデソニド(Budesonide)、ブチキソコルテ(Butixocorte)、シクレソニド(Ciclesonide)、デフラザコルテ(Deflazacorte)、デキサメタゾン(Dexamethasone)、エチプレドノール(Etiprednole)、フルニソリド(Flunisolide)、フルチカゾン(Fluticasone)、ロテプレドノール(Loteprednole)、モメタゾン(Mometasone)、プレドニソロン(Prednisolone)、プレドニソン(Prednisone)、ロフレソニド(Rofleponide)、トリアムシノロン(Triamcinolone)、RPR-106541、NS-126並びに下記化合物
・6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオン酸(S)-フルオロメチルエステル
・6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオン酸(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、
・6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボン酸シアノメチルエステル
が挙げられ、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。好ましい塩及び誘導体の例は、アルカリ塩、すなわちナトリウム若しくはカリウム塩、又はスルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩若しくはフロ酸塩である。
【００８８】
言及し得る好ましいPDE4-インヒビターの例として、エンプロフィリン(Enprofylline)、テオフィリン(Theophylline)、ロフルミラステ(Roflumilaste)、アリフロ(Ariflo)(シロミラスト(Cilomilast))、トフィミラステ(Tofimilaste)、プマフェトリン(Pumafentrine)、リリミラステ(Lirimilaste)、アロフィリン(Arofylline)、アチゾラメ(Atizorame)、オグレミラスツム(Oglemilastum)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325,366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370並びに下記化合物
・N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド
・(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
・(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン
・3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン
・cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-炭素酸]
・2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン
・cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]
・(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
・(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
・9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
・9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
が挙げられ、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートから成る群より選択される塩が好ましい。
【００８９】
言及し得る好ましいLTD4-アンタゴニストの例として、モンテルカステ(Montelukaste)、プラルカステ(Pranlukaste)、ザフィルルカステ(Zafirlukaste)、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321並びに下記化合物
・1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、
・1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸
・[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
が挙げられ、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートから成る群より選択される塩が好ましい。好ましい塩及び誘導体のさらなる例は、アルカリ塩、すなわちナトリウム若しくはカリウム塩、又はスルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩若しくはフロ酸塩である。
【００９０】
言及し得る好ましいEGFR-インヒビターの例として、セツキシマベ(Cetuximabe)、トラスツズマベ(Trastuzumabe)、ABX-EGF、Mab ICR-62並びに下記化合物
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン(chinazoline)
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
・3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン
・4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(テトラヒドロピラン4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ- キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(cis-2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
が挙げられ、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートから成る群より選択される塩が好ましい。
【００９１】
言及し得る好ましいドーパミンアンタゴニストの例として、ブロモクリプチン(Bromocriptine)、カベルゴリン(Cabergoline)、α-ジヒドロエルゴクリプチン(Alpha-Dihydroergocryptine)、リスリド(Lisuride)、ペルゴリド(Pergolide)、プラミペキソール(Pramipexole)、ロキシンドール(Roxindole)、ロピニロール(Ropinirole)、タリペキソール(Talipexole)、テルグリド(Terguride)及びビオザン(Viozane)が挙げられ、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートから成る群より選択される塩が好ましい。
【００９２】
言及し得る好ましい抗アレルギー薬の例として、エピナスチン(Epinastine)、セチリジン(Cetirizine)、アゼラスチン(Azelastine)、フェキソフェナジン(Fexofenadine)、レボカバスチン(Levocabastine)、ロラタジン(Loratadine)、ミゾラスチン(Mizolastine)、ケトチフェン(Ketotifene)、エメダスチン(Emedastine)、ジメチンデン(Dimetindene)、クレマスチン(Clemastine)、バミピン(Bamipine)、セクスクロルフェニラミン(Cexchlorpheniramine)、フェニラミン(Pheniramine)、ドキシラミン(Doxylamie)、クロルフェノキサミン(Chlorphenoxamine)、ジメンヒドリネート(Dimenhydrinate)、ジフェンヒドリネート(Diphenhydramine)、プロメタジン(Promethazine)、エバスチン(Ebastine)、デスロラチジン(Desloratidine)及びメクロジン(Meclozine)が挙げられ、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートから成る群より選択される塩が好ましい。
【００９３】
言及し得る好ましいPAFアンタゴニストの例として、下記化合物
・4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-[3(4-モルフォリニルl)-3-プロパノン-1-イル]-6H-チエノ-[3,2-f]-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン
・6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-[(4-モルフォリニル)カルボニル]-4H,7H-シクロ-ペンタ-[4,5]チエノ-[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン
が挙げられ、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートから成る群より選択される塩が好ましい。
【００９４】
言及し得る好ましいMRP4-インヒビターの例として、N-アセチル-ジニトロフェニル-システイン、cGMP、コラート、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン3-グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート、ジラゼプ(Dilazep)、ジニトロフェニル-S-グルクロニド、エストラジオール17-β-グルクロニド、エストラジオール3,17-ジスルフェート、エストラジオール3-グルクロニド、エストラジオール3-スルフェート、エストロン3-スルフェート、フルルビプロフェン(Flurbiprofen)、フォレート(Folate)、N5-ホルミル-テトラヒドロフォレート、グリココラート(Glycocholate)、グリコリトコール酸(Glycolithocholic acid)スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸スルフェート、メトトレキセート、MK571((E)-3-[[[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-[[3-ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]チオ]メチル]チオ]-プロパン酸)、α-ナフチル-β-D-グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシッド(Probenecid)、PSC833、シルデナフィル(Sildenafil)、スルフィンピラゾン(Sulfinpyrazone)、タウロケノデオキシコラート、タウロコラート、タウロデオキシコラート、タウロリトコラート、タウロリトコール酸スルフェート、トポテカン(Topotecan)、トレキンジン(Trequinsin)、ザプリナスト(Zaprinast)及びジピリダモール(Dipyridamol)が挙げられ、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートから成る群より選択される塩が好ましい。
【００９５】
N-アセチル-ジニトロフェニル-システイン、デヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル-S-グルクロニド、エストラジオール3,17-ジスルフェート、フルルビプロフェン、グリココラート、グリコリトコール酸スルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、リトコール酸スルフェート、MK571、PSC833、シルデナフィル、タウロケノデオキシコラート、タウロコラート、タウロリトコラート、タウロリトコール酸スルフェート、トレキンジン、ザプリナスト及びジピリダモールが特に好ましく、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートから成る群より選択される塩が好ましい。
【００９６】
言及し得る好ましいiNOS-インヒビターの例として、S-(2-アミノエチル)イソチオ-ウレア、アミノギアニジン、2-アミノメチルピリジン、AMT、L-カナバニン、2-イミノピペリジン、S-イソプロピルイソチオ尿素(harnstoff)、S-メチルイソチオ-ウレア、S-エチルイソチオ尿素、S-メチルチオシトルリン、S-エチルチオシトルリン、L-NA(Nω-ニトロ-L-アルギニン)、L-NAME(Nω-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル)、L-NMMA(Nω-モノメチル-L-アルギニン)、L-NIO(Nω-イミノエチル-L-オルニチン)、L-NIL(Nω-イミノエチル-リジン)、(S)-6-アセチミドイルアミノ-2-アミノ-ヘキサン酸(1H-テトラゾール-5-イル)-アミド(SC-51)、1400W、(S)-4-(2-アセチミドイルアミノ-エチルスルファニル)-2-アミノ-酪酸(GW274150)、2-[2-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-エチル]-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(BYK191023)、2-((R)-3-アミノ-1-フェニル-プロポキシ)-4-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-6-トリフルオロメチル-ニコチノニトリル、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-4-クロロ-ベンゾニトリル、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-5-クロロ-ベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニルスルファニル)-4-チアゾール-5-イル-ブタン-1-オール、2-((1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-チアゾール-5-イル-ブチルスルファニル)-5-クロロ-ニコチノニトリル、4-((S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-フェニル-ブチルスルファニル)-6-メトキシ-ニコチノニトリル、置換3-フェニル-3,4-ジヒドロ-1-イソキノリンアミン、例えばz.B. AR-C102222、(1S,5S,6R)-7-クロロ-5-メチル-2-アザ-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-2-エン-3-イルアミン(ONO-1714)、(4R,5R)-5-エチル-4-メチル-チアゾリジン-2-イリデンアミン、(4R,5R)-5-エチル-4-メチル-セレナゾリジン-2-イリデンアミン、4-アミノテトラヒドロビオプテリン、(E)-3-(4-クロロ-フェニル)-N-(1-{2-オキソ-2-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-エチルカルバモイル}-2-ピリジン-2-イル-エチル)-アクリルアミド(FR260330)、3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-6-[2-(4-イミダゾール-1-イルメチル-フェノキシ)-エトキシ]-2-フェニル-ピリジン(PPA250)、3-{[(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-カルバモイル]-メチル}-4-(2-イミダゾール-1-イル-ピリミジン-4-イル)-ピペラジン-1-炭素酸(carbonsaure)メチルエステル(BBS-1)、(R)-1-(2-イミダゾール-1-イル-6-メチル-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-2-炭素酸(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-アミド(BBS-2)が挙げられ、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートから成る群より選択される塩が好ましい。
言及し得る好ましいiNOS-インヒビターのさらなる例として、アンチセンス-オリゴヌクレオチド、特にiNOSコーディング核酸と結合する当該アンチセンス-オリゴヌクレオチドが挙げられ、例は、WO 01/52902に開示されている。
【００９７】
言及し得る好ましいSYK-インヒビターの例として、下記化合物
・2-[(2-アミノエチル)アミノ]-4-[(3-ブロモフェニル)アミノ]-5-ピリミジンカルボキサミド；
・2-[[7-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イル]アミノ]-3-ピリジンカルボキサミド；
・6-[[5-フルオロ-2-[3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-2,2-ジメチル-2H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オン；
・N-[3-ブロモ-7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン
・7-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-1,6-ナフチジリン-5-アミン；
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン；
・N-[7-(2-チエニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-エタンジアミン;
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-2-(トリフルオロメチル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-3-フェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-(7-フェニル-1,6-ナフチリジン-5-イル)-1,3-プロパンジアミン；
・N-[7-(3-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン；
・N-[7-(3-クロロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン；
・N-[7-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(4-フルオロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン；
・N-[7-(4-クロロフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン；
・N-[7-(4'-メチル[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(4-モルフォリニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ]フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン；
・N-[7-(4-ブロモフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン；
・N-[7-(4-メチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン；
・N-[7-[4-(メチルチオ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-メチル-1,6-ナフチジリン-5-アミン；
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N,N-ジメチル-1,6-ナフチジリン-5-アミン；
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,4-ブタンジアミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,5-ペンタンジアミン;
・3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]オキシ]-1-プロパノール;
・4-[5-(4-アミノブトキシ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ベンゼンアミン;
・4-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-1-ブタノール;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N-メチル-1,3-プロパンジアミン；
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N'-メチル-1,3-プロパンジアミン；
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-N,N'-ジメチル-1,3-プロパンジアミン；
・1-アミノ-3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン；
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(3-ピリジニルメチル)-1,6-ナフチジリン-5-アミン；
・N-[(2-アミノフェニル)メチル]-7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチジリン-5-アミン;
・N-[7-[6-(ジメチルアミノ)[1,1'-ビフェニル]-3-イル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン；
・N-[7-[3-クロロ-4-(ジエチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン；
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)-3-メトキシフェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(ジエチルアミノ)フェニル]-3-メチル-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-エタンジアミン,
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;
・N,・N'-ビス(3-アミノプロピル)-7-(4-メトキシフェニル)-2,5-ジアミン;
・N-[7-(4-メトキシフェニル)-2-(フェニルメトキシ)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,6-ナフチリジン-1,3-プロパンジアミン;
・N5-(3-アミノプロピル)-7-(4-メトキシフェニル)-・N2-(フェニルメチル)-2,5-ジアミン;
・N-[7-(2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(3,4-ジメチルフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・1-アミノ-3-[[7-(2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・1-アミノ-3-[[7-(2'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・1-アミノ-3-[[7-(4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・1-アミノ-3-[[7-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・1-アミノ-3-[[7-(4-ブロモフェニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・N-[7-(4'-メトキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-2,2-ジメチル-1,3-プロパンジアミン;
・1-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]-2-プロパノール;
・2-[[2-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]エチル]チオ]-エタノール;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(3-メチル-5-イソキサゾリル)-1,6-ナフチジリン-5-アミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-4-ピリミジニル-1,6-ナフチジリン-5-アミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-シクロヘキサンジアミン;
・N,N-ジメチル-4-[5-(1-ピペラジニル)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-ベンゼンアミン;
・4-[5-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ナフチリジン-7-イル]-N,N-ジメチル-ベンゼンアミン;
・1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-4-ピペリジノール;
・1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-3-ピロリジノール;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(2-フラニルメチル)-1,6-ナフチジリン-5-アミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-1,6-ナフチジリン-5-アミン;
・1-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-4-ピペリジンカルボキサミド;
・1-[3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]アミノ]プロピル]-2-ピロリジノン;
・N-[3'-[5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-1,6-ナフチリジン-7-イル][1,1'-ビフェニル]-3-イル]-アセトアミド;
・N-[7-(4'-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[4'-[5-[(3-アミノプロピル)アミノ]-1,6-ナフチリジン-7-イル][1,1'-ビフェニル]-3-イル]-アセトアミド;
・N-[7-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(2-チエニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-[4-(3-ピリジニル)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・N-[7-(6-メトキシ-2-ナフタレニル)-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,3-プロパンジアミン;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-(4-ピリジニルメチル)-1,6-ナフチジリン-5-アミン;
・3-[[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]メチルアミノ]-プロパンニトリル;
・7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-N-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-1,6-ナフチジリン-5-アミン;
・N-[7-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,6-ナフチリジン-5-イル]-1,2-シクロヘキサンジアミン
が挙げられ、それはラセミ形で、或いはエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬理学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは水和物としてでよい。ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ-p-トルエンスルホネートから成る群より選択される塩が好ましい。
【００９８】
〔医薬形態〕
式1の化合物を治療的に有効な量で哺乳動物に投与する。「治療的に有効な量」とは、哺乳動物に単独又は追加の治療薬と共に投与したとき、CCR-3-受容体の活性が関係する疾患、又はこの疾患の進行を予防又は緩和するのに有効な、式1の化合物の量を意味する。
式1の化合物を投与するのに適した製剤として、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、液剤及び散剤などが挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.05〜90wt.-%、好ましくは0.1〜50wt.-%の範囲内であろう。好適な錠剤は、例えば、活性物質を既知賦形剤、例えば不活性な希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース）、崩壊剤（例えばトウモロコシデンプン又はアルギニン酸）、結合剤（例えばデンプン又はゼラチン）、潤沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク）及び/又は遅延放出のための薬剤（例えばカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリビニルアセテート）と混合することによって得られる。錠剤がいくつかの層を含んでもよい。
従って、錠剤と同様に製造したコアを、錠剤コーティングで常用される物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン若しくは糖でコーティングすることによってコーティング錠を調製することができる。遅延放出を達成するか又は不適合性を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、錠剤被覆剤が複数層から成り、おそらく錠剤について上述した賦形剤を利用して遅延放出を果たし得る。  本発明の活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、甘味料（例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖）及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の調味料をさらに含有し得る。シロップ剤又はエリキシル剤は、懸濁アジュバント又は増粘剤（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース）、湿潤剤（例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物）、又は保存剤（例えばp-ヒドロキシベンゾエート）を含んでもよい。
常法で液剤を調製する。例えば、等張剤、保存剤（例えばp-ヒドロキシベンゾエート）又は安定剤（例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩）を添加し、必要により乳化剤及び/又は分散剤を用いて調製するが、希釈剤として水を使用する場合、例えば、必要により有機溶媒を可溶化剤又は溶解助剤として使用してよい。溶液を注射用バイアル若しくはアンプル又は注入ボトルに移してよい。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば活性物質を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、それをゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
好適な座剤は、例えばこの目的のために提供されている担体、例えば中性脂肪若しくはポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することによって調製される。
【００９９】
使用しうる賦形剤として、例えば、水、医薬的に許容しうる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性若しくは多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散型ケイ酸及びケイ酸塩)、糖類(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
経口用途では、錠剤は、当然、上記担体に加え、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤と共に種々のさらなる物質、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等を含有しうる。ステアリン酸マグネシウム、ラウリルリン酸ナトリウム及びタルク等の潤沢剤を用いて錠剤を製造してもよい。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加え、種々の風味向上剤又は着色剤と活性物質を併用してよい。
式1の化合物を投与するため、本発明では、吸入に適した製剤又は医薬製剤を使用することが特に好ましい。吸入可能製剤として、吸入可能散剤、噴霧剤含有定量エアロゾル又は無噴霧剤吸入可能溶液が挙げられる。本発明の範囲内では、無噴霧剤吸入可能溶液という用語は、すぐに使える濃縮液又は無菌吸入可能溶液をも包含する。本発明の範囲内で使用し得る製剤については、本明細書の次のパートでさらに詳述する。
本発明で使用し得る吸入可能散剤は、式1の化合物を単独又は適切な生理学的に許容しうる賦形剤との混合物で含有しうる。
活性物質1が生理学的に許容しうる賦形剤との混合物中に存在する場合、以下の生理学的に許容しうる賦形剤を用いてこれらの本発明の吸入可能散剤を調製することができる：単糖(例えばグルコース又はアラビノース)、二糖(例えばラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖及び多糖(例えばデキストラン)、ポリアルコール(例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれら賦形剤の混合物。好ましくは、単糖又は二糖を使用し、さらにラクトース又はグルコースの使用が好ましく、特に、排他的ではないが、その水和物の形態で使用する。本発明の目的では、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
本発明の吸入可能散剤の範囲内では、賦形剤は、250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmの最大平均粒径を有する。時には、平均粒径が1〜9μmのさらに微細な賦形剤フラクションを上記賦形剤に加えることが適切なようである。これらの微細な賦形剤は、前述した可能な賦形剤の群からも選択される。最後に、本発明の吸入可能散剤を調製するため、平均粒径が好ましくは0.5〜10μm、さらに好ましくは1〜5μmの微粉化活性物質1を賦形剤混合物に加える。成分を粉砕かつ微粉化して最後に一緒に混合することによって、本発明の吸入可能散剤を製造する方法は先行技術から公知である。
先行技術から公知の吸入器を用いて本発明の吸入可能散剤を投与することができる。
【０１００】
噴霧ガスを含有する本発明の吸入エアロゾルは、噴霧ガスに溶解しているか又は分散形態で化合物1を含みうる。別の製剤に複数の化合物1が含まれることもあり、或いは化合物1が両方とも溶解し、両方とも分散し、又は各場合一方の成分が溶解し、かつ他方の成分が分散して共通の製剤中に含まれることもある。吸入エアロゾルを調製するために使用しうる噴霧ガスは先行技術から公知である。好適な噴霧ガスは、炭化水素、例えばn-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ化誘導体の中から選択される。上記噴霧ガスを単独で使用してよく、又は一緒に混合してよい。特に好ましい噴霧ガスは、TG134a及びTG227並びにその混合物から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。
噴霧剤駆動吸入エアロゾルは、他の成分、例えば共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、潤沢剤及びpH調整剤をも含有しうる。これら全ての成分は技術上周知である。
技術上周知の吸入器を用いて上述した本発明の噴霧剤駆動吸入エアロゾルを投与することができる(MDI=定量噴霧吸入器)。
【０１０１】
さらに、無噴霧剤吸入可能溶液又は懸濁液の形態で本発明の活性物質1を投与しうる。使用する溶媒は水性又はアルコール性、好ましくはエタノール溶液である。溶媒は水単独又は水とエタノールの混合物でよい。水に対するエタノールの相対比率は制限されないが、最大が好ましくは70体積%まで、さらに好ましくは60体積%まで、最も好ましくは30体積%までである。残りの体積を水で補う。適切な酸を用いて、活性物質1を含有する溶液又は懸濁液を2〜7、好ましくは2〜5のpHに調整する。無機酸又は有機酸から選択される酸を用いてpHを調整することができる。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。ある活性物質と酸付加塩を既に形成している酸を使用することもできる。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、特に、例えばクエン酸又はアスコルビン酸のように、その酸性化特性に加えて他の特性、例えば調味料、抗酸化剤又は錯化剤としての特性を有する酸の場合、上記酸の混合物を使用してよい。本発明では、塩酸を用いてpHを調整するのが特に好ましい。
所望により、エデト酸(EDTA)又はその既知塩の1つ、エデト酸ナトリウムを添加すると、これらの製剤では安定剤又は錯化剤を省略しうる。他の実施形態は、この化合物又はこれら化合物を含有しうる。好ましい実施形態では、エデト酸ナトリウムに対する含量は、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、さらに好ましくは20mg/100mlである。一般的に、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100mlである吸入可能溶液が好ましい。
共溶媒及び/又は他の賦形剤を無噴霧剤吸入可能溶液に添加してよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含む当該溶媒、例えばアルコール−特にイソプロピルアルコール、グリコール−特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈において賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質ではないが、活性物質の製剤の品質特性を改善するため、生理学的に適切な溶媒中で活性物質と調合できるいずれの薬理学的に許容しうる物質をも意味する。好ましくは、これらの物質は薬理作用を持たず、或いは所望療法との関係で、感知されるほどの又は少なくとも望ましくない薬理作用を持たない。賦形剤及び添加剤として、例えば、界面活性剤、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、抗酸化剤及び/又は完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証若しくは延長する保存剤、調味料、ビタミン及び/又は他の技術上周知の添加剤が挙げられる。添加剤には、薬理学的に許容しうる塩、例えば等張剤としての塩化ナトリウムも包含される。
好ましい賦形剤として、例えば、アスコルビン酸（pHを調整するために既に使用されてないことを条件に）、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロール並びに人体内に存在する同様のビタミン及びプロビタミンのような抗酸化剤が挙げられる。
保存剤を用いて、製剤を病原による汚染から保護することができる。好適な保存剤は技術上周知の当該保存剤、特に、先行技術から公知の濃度の塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸若しくは安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウムである。上記保存剤は、好ましくは50mg/100mlまで、さらに好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒の水と活性物質1に加え、塩化ベンザルコニウムとエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施形態では、エデト酸ナトリウムが存在しない。
【０１０２】
本発明の化合物の用量は、もちろん投与の方法及び治療する愁訴によって大いに左右される。吸入によって投与する場合、式1の化合物は、μg範囲の用量でさえ高い効力によって特徴づけられる。式1の化合物をμg範囲を超える量で効率的に使用してもよい。従って、例えば、グラム範囲の用量でよい。
別の局面では、本発明は、式1の化合物を含有することを特徴とする前記医薬製剤自体、特に吸入によって投与できる前記医薬製剤に関する。
以下の製剤例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を実証する。
【０１０３】
〔医薬製剤の例〕
A)      錠剤                    1錠当たり
活性物質1                   100mg
ラクトース                  140mg
トウモロコシデンプン        240mg
ポリビニルピロリドン         15mg
ステアリン酸マグネシウム      5mg
500mg
微細に粉砕した活性物質、ラクトース及びいくらかのトウモロコシデンプンを一緒に混合する。混合物をふるいにかけてからポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式顆粒化して乾燥させる。顆粒、残りのトウモロコシデンプン及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を形成する。
【０１０４】
B)      錠剤                               1錠当たり
活性物質1                               80mg
ラクトース                              55mg
トウモロコシデンプン                   190mg
微結晶性セルロース                      35mg
ポリビニルピロリドン                    15mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン      23mg
ステアリン酸マグネシウム                 2mg
400mg
微細に粉砕した活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物をふるいにかけ、残りのトウモロコシデンプン及び水と共に顆粒を形成し、乾燥させてふるいにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成する。
【０１０５】
C)      アンプル溶液            
活性物質1           50mg
塩化ナトリウム      50mg
注射用水             5ml
活性物質を水にそれ自体のpH又は任意にpH5.5〜6.5で溶かし、塩化ナトリウムを加えて溶液を等張にする。結果の溶液をろ過して熱源を除去し、ろ液を無菌条件下でアンプル中に移してから滅菌かつヒートシールする。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含有する。
【０１０６】
D)      定量エアロゾル                          
活性物質1                          0.005
ソルビタントリオレエート             0.1
モノフルオロトリクロロメタン及び
TG134a:TG227 2:1を加えて             100へ
懸濁液を計量バルブを備えた普通のエアロゾル容器に移す。好ましくは50μlの懸濁液を各作動で放出する。所望により高用量の活性物質を放出してもよい(例えば0.02wt.%)。
【０１０７】
E)      溶液(mg/100ml)                  
活性物質1                333.3mg
塩化ベンザルコニウム      10.0mg
EDTA                      50.0mg
HCl(1N)を加えて           pH3.4へ
常法でこの溶液を調製することができる。
【０１０８】
F)      吸入可能散剤                        
活性物質1                      12μg
ラクトース一水和物を加えて      25mgへ
個々の成分を混合することによって、常法で吸入可能散剤を調製する。