(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症との闘いにおける使用のための、４−イソプロピル−３−メチルフェノール（ＩＰＭＰ）を含む組成物［ただし前記組成物が、ＩＰＭＰと、下記一般式（Ｉ）：
Ｒ１ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ      （Ｉ）
（式中、Ｒ１は飽和又は不飽和の炭素数８〜１６の脂肪族基を示す）
で表される長鎖グリセリルエーテルとを含有する組成物である場合を除く］。
【請求項２】
亜鉛イオンの供給源をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記亜鉛イオンの供給源が、塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、乳酸亜鉛、リンゴ酸亜鉛、マレイン酸亜鉛、酒石酸亜鉛、炭酸亜鉛、リン酸亜鉛、酸化亜鉛、または硫酸亜鉛から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記亜鉛イオンの供給源が塩化亜鉛である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
製薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
パーソナルケア用途に許容される担体または賦形剤を含む、口腔、咽喉、または皮膚のケアのためのパーソナルケア組成物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
経口的に許容される担体または賦形剤を含む口腔ケア組成物である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
陰イオン性界面活性剤を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
炎症と闘うための組成物の製造におけるＩＰＭＰの使用［ただし前記組成物が、ＩＰＭＰと、下記一般式（Ｉ）：
Ｒ１ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ      （Ｉ）
（式中、Ｒ１は飽和又は不飽和の炭素数８〜１６の脂肪族基を示す）
で表される長鎖グリセリルエーテルとを含有する組成物である場合を除く］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症と闘う（combat）（すなわち、予防、阻害、または治療するのに役立つ）ための４−イソプロピル−３−メチルフェノール（ＩＰＭＰ）の使用、およびそのような使用のためのＩＰＭＰを含む組成物に関する。適切な組成物には、医薬組成物、ならびに口腔、咽喉、および皮膚のケアのためのパーソナルケア組成物、特に口腔ケア組成物が含まれる。
【背景技術】
【０００２】
口腔内の口腔粘膜の炎症は、天然の歯または入れ歯装着者のいずれの人々にとっても問題になり得る。炎症は、様々な方法で、例えば腫れ上がる、ヒリヒリする、痛みを伴う、および出血した歯肉、ならびに／または口腔潰瘍および水疱として現れ得る。炎症は、歯肉炎につながり得、治療しないでいると、歯周組織の歯槽骨を失う可能性のある歯周炎につながる。炎症は、口の中の不衛生によっても生じ得る。
【０００３】
ステロイド性および非ステロイド性の抗炎症剤は、当該技術分野において周知である。例には、アスピリン、インドメタシン、コルチコステロイド、およびイブプロフェンが含まれる。これらの薬剤のすべては、ヒトにおける炎症と闘うといわれている。残念なことには、これらの薬剤は、胃腸障害などの副作用を引き起こすことも知られている。さらに、口腔ケア製品の伝統的な性能測定基準は、治療効力ではなく歯肉の健康または洗浄効力であるため、これらの薬剤をこれらの製品の中に組み込むことについては知られていない。
【０００４】
ＩＰＭＰは、確立された安全性プロファイルを有する成分であり、その抗微生物特性で知られており、かつ毒物学および規制上の観点から口腔使用に許容可能である。
【０００５】
Ｕ．Ｓ．２００８／０２５３９７６（ＰｒｏｃｔｅｒおよびＧａｍｂｌｅ）は、シトラール、ネラール、ゲラニアール、ゲラニオール、およびネロールから選択される第一の成分、ならびにユーカリプトール、オイゲノール、およびカルベノールから選択される第二の成分の混合物を含む、口腔、咽喉、および皮膚のケアのためのパーソナルケア組成物を記載しており、該混合物は、抗菌活性および抗炎症活性の両方を示すことが記載されており、歯肉炎などの細菌媒介性炎症疾患に対して特に有効であることが述べられている。場合によっては、前記混合物は、多くの他の潜在的薬剤の中でもＩＰＭＰを含む、さらなる抗微生物成分および／または抗炎症成分をさらに含んでいてよい。
【０００６】
ＵＳ２００７／００５３８４９（ＰｒｏｃｔｅｒおよびＧａｍｂｌｅ）は、抗炎症剤と抗菌剤の組み合わせを含む、局所的口腔ケア組成物を記載している。抗炎症剤の例には、ビタミン化合物；クルクミノイド；香辛料および植物成分由来の油および抽出物；タイム、オレガノ、およびセージ由来の油および抽出物；ニーム油；フラボノイドおよびフラボン；ならびに植物源由来のフェノール成分が含まれる。抗菌剤の例には、塩化セチルピリジニウム、スズイオン剤(ion agent)、亜鉛イオン剤、銅イオン剤、鉄イオン剤、トリクロサン、アスコルビルステアレート、オレオイルサルコシン、ジオクチルスルホサクシネート、アルキルサルフェート、およびそれらの混合物が含まれる。ＩＰＭＰの使用については記載していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】Ｕ．Ｓ．２００８／０２５３９７６
【特許文献２】ＵＳ２００７／００５３８４９
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（１９８４），ｐｐ．３３５−３５７
【非特許文献２】“Ｚｉｎｃ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｈｏｓｔ  ｄｅｆｅｎｓｅ”．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，（２００７）Ｍａｙ；１３７（５）：１３４５−９
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、ＩＰＭＰが固有の抗炎症活性を有するという発見に基づくものである。特に、ＩＰＭＰは、治療上有効な量で用いた場合、炎症性サイトカインマーカーであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の細胞内放出によって測定される炎症を阻害することが見出された。臨床の場では、ＰＧＥ２は、生体組織への刺激または損傷に伴う痛み、腫れ、赤み、および熱などの炎症の兆候に関連する。例えば、Ｐ．Ｄａｖｉｅｓ，Ｐ．Ｊ．Ｂａｉｌｅｙ，Ｍ．Ｍ．ＧｏｌｄｅｎｂｅｒｇおよびＡ．Ｗ．Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（１９８４），ｐｐ．３３５−３５７を参照されたい。
【００１０】
また、ＩＰＭＰは、公知の抗炎症剤である亜鉛と組み合わせて用いた場合、増強した抗炎症効力を提供することも見出された。亜鉛の抗炎症活性は、例えば“Ｚｉｎｃ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｈｏｓｔ  ｄｅｆｅｎｓｅ”．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，（２００７）Ｍａｙ；１３７（５）：１３４５−９に記載されている。
【００１１】
したがって、第一の態様では、本発明は、組成物がＩＰＭＰを含む、炎症の闘いにおける使用のための組成物を提供する。
【００１２】
第二の態様では、本発明は、炎症と闘うための組成物の製造におけるＩＰＭＰの使用を提供する。
【００１３】
第三の態様では、本発明は、炎症との闘いを必要とする患者における炎症と闘うための方法であって、該方法は、有効量のＩＰＭＰを含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本明細書において使用する「炎症」という用語は、すべてにおいて、痛みおよび腫れおよび赤みおよび熱を特徴とする、損傷または刺激に対する生体組織の応答を表す。
【００１５】
適切には、ＩＰＭＰは、組成物全体の０．０１重量％〜１．００重量％、例えば０．０４重量％〜０．２０重量％または０．０５重量％〜０．１０重量％の量で存在する。
【００１６】
適切には、本発明の組成物は、亜鉛イオンの供給源をさらに含む。
【００１７】
適切には、相当する塩の亜鉛部分として定義される亜鉛イオンの供給源は、組成物全体の０．０１重量％〜２．５０重量％、例えば０．０４重量％〜０．７０重量％の量で存在する。
【００１８】
適切には、亜鉛イオンの供給源は、塩化亜鉛、クエン酸亜鉛、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、乳酸亜鉛、マレイン酸亜鉛、リンゴ酸亜鉛、酒石酸亜鉛、炭酸亜鉛、リン酸亜鉛、酸化亜鉛、または硫酸亜鉛などの亜鉛塩である。さらなる亜鉛塩は、米国特許第４，０２２，８８０号（Ｖｉｎｓｏｎら）に記載されている。
【００１９】
好ましい亜鉛塩は、塩化亜鉛である。
【００２０】
一実施形態では、本発明の組成物は、製薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物である。
【００２１】
経口投与のための適切な医薬投薬形態には、錠剤およびカプセルが含まれる。局所投与のための適切な医薬投薬形態には、皮膚に適用できるクリームおよび軟膏が含まれる。
【００２２】
製薬上許容される担体または賦形剤の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉａｌ  Ｐｒｅｓｓによって発行されている，第４版，２００３年）に記載されている。
【００２３】
別の実施形態では、本発明の組成物は、パーソナルケア用途に許容される担体または賦形剤を含む、口腔、咽喉、または皮膚のケアのためのパーソナルケア組成物である。適切なパーソナルケア投薬形態および担体または賦形剤の例は、Ｕ．Ｓ．２００８／０２５３９７６（ＰｒｏｃｔｅｒおよびＧａｍｂｌｅ）に記載されており、その内容は参照することにより本明細書に組み入れられている。
【００２４】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、経口的に許容される担体または賦形剤を含む、口腔ケア組成物である。
【００２５】
本発明の口腔ケア組成物は、典型的に、歯磨き粉、スプレー、洗口液、ゲル、ドロップ、チューインガム、錠剤、トローチ、インスタント粉末、口腔ストリップ（ｏｒａｌ  ｓｔｒｉｐ）、頬側パッチ、創傷被覆材、および歯科用接着剤の形態で製剤化される。
【００２６】
本発明の口腔ケア組成物は、口腔ヘルスケア組成物に従来用いられている１種以上の活性剤、例えば、フッ化物供給源、脱感作剤、抗プラーク剤、抗歯石剤、ホワイトニング剤、口腔の悪臭用薬剤、またはそれらのうちの少なくとも２種の混合物を含んでいてよい。そのような薬剤を、所望の治療効果を提供するレベルで含んでいてよい。口腔ケア組成物は、さらなる抗炎症剤、抗酸化剤、抗菌剤、または創傷治癒剤をさらに含んでいてよい。
【００２７】
適切な抗炎症剤には、ビタミン（ビタミンＥ、ビタミンＢ２、葉酸等）；ＮＳＡＩＤＳ（アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン等）；ステロイド性抗炎症化合物（コルチコステロイド）；天然抽出物（ターメリック（ｔｕｍｅｒｉｃ）、緑茶抽出物、ショウガ抽出物等）；生体化合物（オメガ−３脂肪酸、ピルビン酸エチル等）が含まれる。
【００２８】
適切な抗酸化剤には、ビタミン（ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ等）；生体化合物（レスベラトロール、ＥＧＣＧ、リコピン等）；食品防腐剤（ＴＢＨＱ、ＢＨＡ、ＢＨＴ、パラベン等）；および天然抽出物（大豆、ブドウ、オリーブ油等）が含まれる。
【００２９】
本発明の口腔ケア組成物は、口腔衛生組成物の分野でそのような目的のために従来用いられているものから選択される、研磨剤、増粘剤、界面活性剤、保湿剤、香味剤、甘味剤、乳白剤または着色剤、防腐剤、および水などのさらなる配合剤を含有する。
【００３０】
適切な口腔ケア活性剤（ａｃｔｉｖｅ）、および経口的に許容される担体または賦形剤（すなわち、上述の配合剤）は、例えばＵＳ２００７／００５３８４９（ＰｒｏｃｔｅｒおよびＧａｍｂｌｅ）に記載されている。
【００３１】
適切には、口腔ケア組成物は、該口腔ケア組成物中のＩＰＭＰおよび／または亜鉛イオンの供給源の抗微生物効力を強化することが見出されている陰イオン性界面活性剤を含む。
【００３２】
陰イオン性界面活性剤の適切な例には、アルカリ金属Ｃ８−１８アルキル硫酸塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム，ＳＬＳ）、アルカリ金属Ｃ８−１８アルキルアリールスルホン酸塩（例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム，ＳＤＤＢＳ）、Ｃ１０−１８アルキル脂肪酸のアルカリ金属スルホン化モノグリセリド（例えば、ココナッツモノグリセリドスルホン酸ナトリウム）、アルカリ金属Ｃ１０−１８アルキルスルホ酢酸塩（例えば、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム）、ならびにサルコシン酸、イセチオン酸、およびタウリン酸のアルカリ金属塩、例えばラウリルサルコシン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ミリストイルサルコシン酸ナトリウム、パルミトイルサルコシン酸ナトリウム、ステアロイルサルコシン酸ナトリウム、オレオイルサルコシン酸ナトリウム、およびラウロイルイセチオン酸ナトリウムなどが含まれる。
【００３３】
適切には、陰イオン性界面活性剤は、アルカリ金属Ｃ８−１８アルキル硫酸塩、またはアルカリ金属Ｃ８−１８アルキルアリールスルホン酸塩、またはアルカリ金属サルコシン酸塩、あるいはそれらの混合物である。
【００３４】
本発明における使用に最も適した陰イオン性界面活性剤は、好ましくは０．１％〜２．５％、より好ましくは０．５％〜２．０％、さらにより好ましくは１．０％〜１．５％の総濃度での、ＳＤＤＢＳ、ＳＬＳ、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、およびそれらの混合物である。
【００３５】
本発明による組成物を、都合のよい任意の順序で、成分を適当な相対量で混合し、必要であれば所望の最終値を与えるｐＨに調整することによって調製することができる。
【００３６】
組成物が歯磨き粉の形態である場合、それは、当該技術分野において従来用いられているラミネートチューブまたはポンプ内に含有することおよびそこから分注するのに適している。
【００３７】
ここで、本発明を、以下の限定されない実施例として記載する。
【実施例】
【００３８】
実施例１
古典的炎症モデルであるＬＰＳ刺激したＲａｗ２６４．７マクロファージ細胞で抗炎症活性を評価した。細胞からのプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の放出を測定することによって、炎症応答を定量化した。アッセイ前に、ＩＰＭＰ有りまたは無しで、細胞を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）リポ多糖類（ＬＰＳ）に２４時間暴露した。ＩＰＭＰは、細胞のＬＰＳへの暴露によって誘導される全般的炎症のレベルを有意に低下させた。ＩＰＭＰ自体は、細胞を刺激しなかった。すべての値を、同じサンプルの細胞生存率に対して、次いで薬剤またはＬＰＳ（１００％）の添加なしでの細胞の炎症応答に対して正規化した。
【表１】
0005629754.tif 000002
【００３９】
結果は、非刺激性の用量、すなわち細胞死を引き起こさず、細胞増殖にも影響を及ぼさないＩＰＭＰの用量（この場合、５０μＭ）でのＩＰＭＰは、強力な抗炎症活性を提供することを示す。
【００４０】
実施例２
口腔におけるＩＰＭＰの抗炎症活性をさらに評価するために、同様の実験をヒト歯肉線維芽細胞に対して行った。細胞を、ＬＰＳ並びに３つの非刺激性の用量のＩＰＭＰに暴露した（実施例１を参照されたい）。
【表２】
0005629754.tif 000003
【００４１】
これらの結果は、ヒト口腔細胞に対して、ＩＰＭＰは、用量依存的にＬＰＳ誘導性炎症を抑制することを示している。
【００４２】
実施例３
ＩＰＭＰおよび塩化亜鉛を用いた別のさらなる実験を、ヒト歯肉線維芽細胞に対して行った。
【表３】
0005629754.tif 000004
【００４３】
結果は、ヒト歯肉線維芽細胞モデルに対する、ＩＰＭＰおよび塩化亜鉛（１：５．５のモル比）の相乗的抗炎症活性を示している。
【００４４】
実施例４〜７
【表４】
0005629754.tif 000005