(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
硝子体液および強膜を持つ患者の目を治療するための、埋め込み可能な、治療装置であって、前記治療装置は、
治療薬を保持し、長期間にわたって、治療に必要な量の前記治療薬を前記硝子体液中に放出するように構成された容器を備え、
前記容器は、生体適合材料から成る硬質の不透過性の壁により形成されるとともに、
前記強膜の上側に連結するように構成された近位の延長部と、
前記近位の延長部の下に前記強膜を受容するように構成された中間の峡部と、
前記硝子体液の中に設置され、治療薬の液体製剤を含むように構成された遠位の補充可能な貯蔵部とを備え、
前記中間の峡部は、第１の方向にわたる第１の断面の距離幅と、前記第１の断面の距離幅よりも小さい第２の方向にわたる第２の断面の距離幅を有し、
前記近位の延長部は、注入可能な表面を通じて前記遠位の補充可能な貯蔵部への前記治療薬の注入を受け入れ、
前記治療装置は、硬質多孔質構造体であって、前記硬質多孔質構造体内の空隙部の割合に対応する多孔率を有する硬質多孔質構造体をさらに備え、前記硬質多孔質構造体は、前記遠位の補充可能な貯蔵部の端部に連結され、治療に必要な量の治療薬を、長期間にわたって、前記硝子体液に放出するように調整されており、
前記治療装置が埋め込まれ使用されている間は、前記遠位の補充可能な貯蔵部の容積は固定されていることを特徴とする、治療装置。
【請求項２】
前記硬質多孔質構造体の前記空隙部は、固定された複数の相互接続チャネルにより形成されていることを特徴とする請求項１に記載の治療装置。
【請求項３】
前記治療薬が前記遠位の補充可能な貯蔵部内へ少なくとも所定の圧力により注入されるとき、前記遠位の補充可能な貯蔵部の容積は固定されたままであり、前記硬質多孔質構造体はその硬質を維持し、前記複数の相互チャネルは固定されたままであることを特徴とする請求項２に記載の治療装置。
【請求項４】
前記遠位の補充可能な貯蔵部は、結膜の下部に設置された際に、前記強膜および脈絡膜を通じて延在し、前記近位の延長部は、貫通可能な障壁を備え、前記強膜あるいは前記脈絡膜に注射針を貫通させなくても、結膜および前記貫通可能な障壁を介して注射針を進入させることによって前記遠位の補充可能な貯蔵部へ前記治療薬を補充することを特徴とする、請求項１に記載の治療装置。
【請求項５】
前記複数の相互接続チャネルのうち少なくとも一部は、複数の相互接続を有することを特徴とする、請求項２に記載の治療装置。
【請求項６】
前記硬質多孔質構造体は、焼結材料から成ることを特徴とする請求項１に記載の治療装置。
【請求項７】
前記硬質多孔質構造体は、金属の焼結材料の多孔質の円板から成ることを特徴とする請求項１に記載の治療装置。
【請求項８】
前記硬質多孔質構造体は、金属、セラミック、ガラスのうち少なくとも１つから成ることを特徴とする請求項１に記載の治療装置。
【請求項９】
前記硬質多孔質構造体は、長期間にわたって前記治療薬を放出するよう構成された厚み及び断面積を有し、前記硬質多孔質構造体は、前記硬質多孔質構造体の多孔率と前記断面積の積を前記硬質多孔質構造体のチャネルパラメータと前記厚みの積で除算した値により定まる放出速度指数を有することを特徴とする請求項２に記載の治療装置。
【請求項１０】
前記厚みは前記硬質多孔質構造体の第１の側と第２の側に亘っており、前記複数の相互接続チャネルは前記第１の側と前記第２の側の間に伸び、前記硬質多孔質構造体の前記複数の相互接続チャネルは、相互に接続された、前記第１の側から前記第２の側に伸びる有効な長さを持つ固定された蛇行状のチャネルであって、前記有効な長さは前記硬質多孔質構造体の前記厚みよりも大きいことを特徴とする請求項９に記載の治療装置。
【請求項１１】
前記硬質多孔質構造体の前記複数の相互接続チャネルは、前記治療薬が前記複数の相互接続チャネルを通るように構成されることを特徴とする請求項２に記載の治療装置。
【請求項１２】
前記硬質多孔質構造体は硬質の焼結材料粒子を備え、前記相互接続チャネルは少なくとも部分的に前記硬質の焼結材料粒子の周囲に伸びているため、前記治療薬は前記硬質多孔質構造体を介し通過することを特徴とする請求項２に記載の治療装置。
【請求項１３】
前記近位の延長部は、前記遠位の補充可能な貯蔵部に連結され且つ前記遠位の補充可能な貯蔵部の外側に伸び、前記強膜と結膜の間に伸びているため、縫合することなく埋め込み位置に前記治療装置を保持するように構成されることを特徴とする請求項１に記載の治療装置。
【請求項１４】
前記治療装置が埋め込まれている間、前記治療薬は前記遠位の補充可能な貯蔵部内において少なくとも２０日の半減期を有し、前記治療装置は、少なくとも９０日の間、前記目の中に埋め込まれて前記治療薬によって前記目を治療するように構成されることを特徴とする請求項１に記載の治療装置。
【請求項１５】
前記治療装置が埋め込まれている間、前記治療薬は前記遠位の補充可能な貯蔵部内において少なくとも３０日の半減期を有し、前記治療装置は少なくとも１２０日の間、前記目の中に埋め込まれ、前記治療薬によって前記目を治療するように構成されることを特徴とする請求項１に記載の治療装置。
【請求項１６】
前記治療装置が埋め込まれている間、前記遠位の補充可能な貯蔵部の容積は一定であり、前記硬質多孔質構造体は、前記遠位の補充可能な貯蔵部内での半減期を伴う治療薬の放出速度指数を有し、前記硝子体液中に直接治療薬を注入する際は、前記遠位の補充可能な貯蔵部内での半減期は、対応する前記治療薬の半減期より長く、少なくとも１２０日分の治療薬の量の放出に相当することを特徴とする請求項１に記載の治療装置。
【請求項１７】
前記硬質多孔質構造体は、前記長時間にわたって治療薬を放出するように構成された厚み、チャネルパラメータおよび表面積を有することを特徴とする請求項２に記載の治療装置。
【請求項１８】
前記チャネルパラメータは、前記硬質多孔質構造体の第１の側から第２の側に伸びる相互接続チャネルの有効な長さに対応するフィットパラメータを有することを特徴とする請求項１７に記載の治療装置。
【請求項１９】
少なくとも１つの前記治療薬の放出速度は、前記チャネルパラメータに対する多孔率の比に対応しており、前記硬質多孔質構造体が長期間にわたって少なくとも１つの治療薬を放出するように、前記チャネルパラメータに対する多孔率の比は、０．５未満であることを特徴とする請求項１８に記載の治療装置。
【請求項２０】
前記硬質多孔質構造体は、５．０ｍｍ以下の放出速度指標を有することを特徴とする請求項１に記載の治療装置。
【請求項２１】
前記遠位の補充可能な貯蔵部は、所定の長い時間に放出する治療薬の量を貯蔵するための容積を備え、前記硬質多孔質構造体は、所定の厚みと断面積と前記硬質多孔質構造体の多孔率と前記断面積の積を前記硬質多孔質構造体のチャネルパラメータと前記厚みの積で除算した値により決定される放出速度指数を備え、前記容積と前記放出速度指数は前記遠位の補充可能な貯蔵部内の半減期を達成することを特徴とする請求項２に記載の治療装置。  
【請求項２２】
前記治療薬を所定の治療濃度で提供できるように、前記半減期は、前記所定の長い時間において最大速度に達した時に対応することを特徴とする請求項２１に記載の治療装置。
【請求項２３】
前記目に埋め込む前に、前記治療装置は前記遠位の補充可能な貯蔵部内に充填された初期量の前記治療薬をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の治療装置。
【請求項２４】
前記硬質多孔質構造体は、第１の領域を有する第１の側と、前記第１の領域に対応する第２の領域を有する第２の側と、前記第１の側と前記第２の側の間の厚みと、多孔率と、チャネルパラメータを備えることを特徴とする請求項２に記載の治療装置。
【請求項２５】
前記治療薬は、次の薬物すなわちアバレリックス、アバタセプト、アブシキシマブ、アダリムマブ、アルデスロイキン、アレファセプト、アレムツズマブ、α１プロテイナーゼ阻害剤、アルテプラーゼ、アナキンラ、アニストレプラーゼ、抗血友病因子、抗胸腺細胞グロブリン、アプロチニン、アルシツモマブ、アスパラギナーゼ、バシリキシマブ、ベカプレルミン、ベバシズマブ、ビバリルジン、ボツリヌス毒素タイプＡ、ボツリヌス毒素タイプＢ、カプロマブ、セトロレリクス、セツキシマブ、コリオゴナドトロピンα、凝固因子IX、凝固因子VIIａ、コラゲナーゼ、コルチコトロピン、コシントロピン、シクロスポリン、ダクリズマブ、ダルベポエチンα、デフィブロチド、デニロイキンジフチトクス、デスモプレシン、ドルナーゼα、ドロトレコギンα、エクリズマブ、エファリズマブ、エンフビルチド、エポエチンα、エプチフィバチド、エタネルセプト、エクセナチド、フェリプレシン、フィルグラスチム、フォリトロピンβ、ガルスルファーゼ、ゲムツズマブオゾガマイシン、グラチラマーアセテート、組換えグルカゴン、ゴセレリン、ヒト血清アルブミン、ヒアルロンダーゼ、イブリツモマブ、イデュルスルファーゼ、免疫グロブリン、インフリキシマブ、組換えインスリングラルギン、組換えインスリンリスプロ、組換えインシュリン、インシュリン、ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）、インターフェロンα‐２ａ、組換え、インターフェロンα‐２ｂ、組換え、インターフェロンアルファコン‐１、インターフェロンα‐ｎ１、インターフェロンα‐ｎ３、インターフェロンβ‐１ｂ、インターフェロンγ‐１ｂ、レピルジン、ロイプロリド、ルトルピンα、メカセルミン、メノトロピン、ムロモナブ、ナタリズマブ、ネシリチド、オクトレオチド、オマリズマブ、オプレルベキン、ＯｓｐＡリポタンパク質、オキシトシン、パリフェルミン、パリビズマブ、パニツムマブ、ウシペガデマーゼ、ペガプタニブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα‐２ａ、ペグインターフェロンα‐２ｂ、ペグビソマント、プラムリンチド、ラニビズマブ、ラスブリカーゼ、レテプラーゼ、リツキシマブ、サーモンカルシトニン、サルグラモスチム、セクレチン、セルモレリン、ヨウ化血清アルブミン、組換えソマトロピン、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、テリパラチド、チロトピンα、トシツモマブ、トラスツズマブ、ウロフォリトロピン、ウロキナーゼ、又はバソプレシンの１つまたは複数を含んでもよいことを特徴とする請求項１に記載の治療装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）本出願は、米国特許法１１９条（ｅ）項の下で名称「後部薬物送達」２００９年１月２９日出願の米国仮出願６１／１４８，３７５号、名称「後部薬物送達」２００９年５月１日出願の米国仮出願６１／１７４，８８７号、名称「後部薬物送達」２００９年１１月１６日出願の米国仮出願６１／２６１，７１７号、名称「後部薬物送達」２００９年１２月２４日出願の米国仮出願６１／２８４，８３２号、及び名称「後部薬物送達」２０１０年１月２８日出願の米国仮出願６１／２９９，２８２号の優先権の利益を主張し、これらの開示全体を本明細書に援用する。
【０００２】
（連邦政府委託研究開発下でなされた発明に対する権利に関する声明）適用せず
【０００３】
本発明は眼の後部への治療薬送達に関する。
【背景技術】
【０００４】
眼の後部への抗体又は抗体片を有する高分子の送達が特に参照されるが、本発明の実施形態は、体の多様な組織へ多様な治療薬を送達するために用いることができる。たとえば、本発明の実施形態は、次の組織すなわち血管内組織、関節組織、クモ膜下組織、心膜組織、管腔内組織及び消化管組織の１つ以上へ多様な治療薬を送達するために用いることができる。
【０００５】
眼は視覚にとって重要である。眼は角膜と水晶体を有し、角膜と水晶体は網膜上に像を形成する。網膜上に形成された像は、網膜上の桿体と錐体により検知される。網膜の桿体と錐体によって検知された光が視神経を介して大脳の後頭皮質に伝えられることで、個人は網膜上に形成された像を見ることができる。視力は網膜上の桿体と錐体の密度に関係している。網膜は高密度の錐体を有する斑点を有するため、使用者は高い明瞭度で色彩像を感知できる。
【０００６】
あいにく、疾患が視覚に障害を与え得る。場合によっては、視力に障害を与える疾患によって網膜に損傷が生じ、少なくとも幾つかの例では失明にさえなり得る。視力に障害を与え得る疾患の一例は年齢に関連する加齢黄斑変性（以降ＡＭＤ）である。網膜の劣化を最小化するよう提供できる治療薬が知られているが、少なくとも幾つかの例ではこれら治療薬の送達が理想的とは言えない場合がある。
【０００７】
ある例では、薬物が強膜を通して眼の中へ注入される。ＡＭＤ治療用の薬物の一つの有望な種類は、血管内皮増殖因子ＶＥＧＦ阻害剤が公知である。あいにく、少なくとも幾つかの例では薬物の注入は患者に痛みを伴い、少なくとも感染や出血、網膜剥離の危険性があり、また、医師や患者にとって時間がかかることもある。結果的に、少なくとも幾つかの例では薬物が理想頻度よりも少なく送達され得るため、少なくともある患者が少なくとも幾つかの例では理想量未満の薬物送達を受ける可能性がある。
【０００８】
本発明の実施形態に係る研究は、注射針で薬物を注入することで薬物がボーラス注入されることも示唆しており、少なくとも幾つかの例では薬物の注入が理想的ではないこともあり得る。たとえば、薬物のボーラス注入により、患者の硝子体液中の薬物の濃度が数回にわたって所要治療量のピーク値に達し、その後、濃度は次の注入前に治療量を下回るよう減少することもある。
【０００９】
幾つかの埋め込み装置が提案されてきているが、公知装置の多くは少なくとも幾つかの例において、少なくとも幾つかの観点で不十分である。公知の埋め込み装置の少なくとも幾つかは、長期間の治療薬の持続した放出を提供するものではない。たとえば、少なくとも幾つかの公知の埋め込み装置は、薬物放出速度を制御するために高分子膜又は高分子マトリックスに依存し、公知の高分子膜又は高分子マトリックスの多くは、少なくとも幾つかの例では、イオン性薬物や高分子量タンパク質薬物など少なくとも幾つかの治療薬に不適合のこともあり得る。公知の半透過性の高分子膜の少なくとも幾つかは、抗体や抗体片などの高分子量タンパク質の長期放出ためには理想を下回る透過性を有することもある。また、公知の半透膜の少なくとも幾つかは時間とともに変化し得る高分子の透過性を有し、更には公知の半透膜の少なくとも幾つかは幾分脆弱であり得るため、長期間の薬物放出が少なくとも幾つかの例では理想を下回る場合があることも本発明の実施形態に係る研究は示唆している。毛細管が薬物放出用として提案されてきているが、本発明の実施形態に係る研究は、例えば場合によって気泡形成や部分的な目詰まりにより、毛細管を通る流れが少なくとも幾つかの例では理想を下回り得ることも示唆している。
【００１０】
充分な量の薬物が眼の状態を治すよう送達されるとき、少なくとも幾つかの公知埋め込み装置は、少なくとも幾つかの例では、患者に副作用を引き起こす。たとえば、市販の小分子薬物送達装置の少なくとも幾つかは、少なくとも幾つかの例において、白内障、眼圧上昇、めまいや視覚低下などの副作用を患者に引き起こす。コルチコステロイドやその類似体が炎症を処置するために埋め込み装置を用いて送達可能ではあるが、薬物送達形態が理想の形態に至らないこともあり得るため、少なくとも幾つかの例では、患者が白内障に発展することもある。
【００１１】
提案された埋め込み装置の少なくとも幾つかは、埋め込み装置内への注入を許容可能であるが、一つの潜在的課題として、埋め込み装置内への注入が、少なくとも幾つかの例では患者感染を引き起こすという危険性が少なからずある。また、少なくとも幾つかの例では、埋め込み装置の薬物放出速度が時間とともに変化し得るため、薬物放出速度は、少なくとも幾つかの例では注入後に放出速度が理想を下回ることがある。提案された埋め込み装置の少なくとも幾つかは、患者への感染の危険性を最小化するように埋め込むことができない。たとえば、細孔や毛細管に依存する、提案された装置の少なくとも幾つかは細菌などの微生物が毛細管及び／又は細孔を通過可能なため、少なくとも幾つかの例では感染が広がることもある。また、本発明の実施形態に係る研究は、提案された埋め込み装置の少なくとも幾つかはマクロファージや抗体など患者の免疫システムからの保護が不十分なことにより、少なくとも幾つかの例では治療効果が制限されることを示唆している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
上記の観点から、公知の治療の上記欠点の少なくとも幾つかを克服する改良治療装置及び方法、例えば長期間に亘って埋め込むときに薬物放出が維持可能であるように改良された治療装置及び方法が提供されることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の実施形態は、長期間、例えば少なくとも約１カ月の長期間に眼の後部へ治療薬の治療量を送達する治療装置を提供する。治療装置によって、直接眼球内注入に伴う好ましくない副作用、例えば痛み、網膜剥離、出血及び感染などの頻度を低減できる。というのは、注入の頻度を少なくできるとともに、眼球内ではなく治療装置の貯蔵部内へ送達が可能であるからである。治療装置は、これが患者の眼内に少なくとも部分的に埋め込まれるときに治療薬を交換するよう構成されてもよい。治療装置は、眼の強膜を通って延びるように眼内に埋め込まれてもよく、治療装置は、治療薬量を収容するよう構成された容器、及びポート部又は貫通可能な障壁を有していてもよい。治療薬は多様な方法で容器内に配置でき、例えば、容器の内側までポート部を通して固体の挿入物を配置することによって、又は容器内へ貫通可能な障壁を通して治療薬の組成を注入することによって配置できる。治療装置は結合剤を有していてもよく、結合剤は、治療薬が長期間、装置から放出されるように、治療薬に可逆的にあるいは放出可能に連結する。
【００１４】
多くの実施形態では、治療装置が少なくとも３カ月、例えば６カ月の長期間、少なくとも１つの治療薬の治療量の連続的な放出を提供するよう構成されており、治療装置内への注入の頻度と感染の危険性を大幅に低減できる。追加的な実施形態では、治療装置が少なくとも１２カ月、少なくとも２年又は少なくとも３年の長期間、少なくとも１つの治療薬の治療量の連続的な放出を提供するよう構成される。
【００１５】
治療装置は、多様な方法で長期間に治療薬を放出するよう構成されていてもよい。また、治療装置は開口部、細長い構造体、多孔質構造体又は多孔質表面の少なくとも１つを有していてもよく、これら開口部、細長い構造体、多孔質構造体又は多孔質表面は長期間に治療薬を放出する大きさである。たとえば、治療装置は、長期間に多孔質構造体を通して治療薬を放出する多孔質構造体を有していてもよい。多孔質構造体は、互いに付着した多様な粒子の周りを延びる多様なチャネル、例えば相互接続チャネルを有する焼結材料を有していてもよい。多孔質構造体は、貯蔵部に連結された第１の複数の開口部を有する第１の側と、硝子体液に連結するための第２の複数の開口部を有する第２の側とを有していてもよい。例えば少なくとも幾つかの開口部が閉塞されるときに多孔質構造体を通しての治療薬放出を維持するように、相互接続チャネルが第１の側の第１の複数の開口部の各々と第２の側の第２の複数の開口部の各々との間を延びていてもよい。多孔質構造体は硬質であってもよく、組織や細胞が開口部の少なくとも一部を覆うとき、例えば多孔質構造体が長期間に埋め込まれ、薬物貯蔵部が補充されるときに、多孔質構造体は相互接続チャネルを通しての治療薬放出を維持できる。
【００１６】
治療装置は、眼の硝子体液中へ治療薬を送達する容器を位置決めするように強膜に連結するよう構成された保持構造部を有し得、治療装置が埋め込まれるときに、結膜が保持構造部上を延びることができ、患者に対する感染の危険性を抑制し、かつ低減された感染の危険性で治療装置にアクセス可能となる。たとえば、保持構造部は、結膜と強膜との間に配置されるように外側に延びるフランジと、強膜を通して切開部内に嵌め合う狭部とを有していてもよい。切開部に嵌め合う狭部は、切開部に嵌め合う大きさの細長い断面形状の部分を有していてもよい。切開部に嵌め合う大きさの細長い断面形状は、強膜切開部に対する埋め込み装置の嵌め合いを改善でき、かつ、切開部に沿う強膜に対して埋め込み装置を封止できる。狭部の細長い断面形状は、切開部に嵌め合うように多様な方法で大きさが定められてもよい。たとえば、細長い断面形状部分は第２の寸法よりも長い第１の寸法を有していてもよく、更には拡張したスリット、拡張したスロット、両凸レンズ状、長円形、卵形、又は楕円形などの多様な形状の１つ以上を有していてもよい。拡張したスリット形状及び拡張したスロット形状は、強膜組織が切断されて拡張したときに強膜組織が呈する形状に対応していてもよい。両凸レンズ状は、両凸面の水晶体形状に対応していてもよい。狭部の細長い断面形状の部分は、第１の軸に沿う第１の曲線、及び第１の曲線とは異なる第２の軸に沿う第２の曲線を有していてもよい。
【００１７】
多くの実施形態では、治療装置の貯蔵部が流出可能及び／又は補充可能である。これによって、医師が、治療薬が患者から除去されるのを待つのではなく、治療装置の貯蔵部から薬物を流出させることによって、患者から治療薬を除去できるという付加的な利点が提供される。この除去は、患者に医薬品副作用、又は、時に休薬期間と呼ばれる療法での休止期間の効果がある場合に有利になり得る。治療薬が長期間に放出可能なように、貯蔵部の容積及び多孔質構造体の放出速度は、市販組成物の容積を受容するように調整できる。たとえば、市販治療薬の容積は治療期間、例えば１カ月を有するボーラス注入に対応し得、組成容量を受容するように調整された貯蔵部の容積及び放出速度は、少なくとも約２の倍数で、注入容積の治療持続期間を例えば１か月から２カ月以上まで延ばすことができる。
【００１８】
治療装置は、配置用の第１の幅狭い外形形態と、この装置を眼内に位置付けられた際、貯蔵部によって薬物を送達する第２の膨張した外形形態とを有していてもよい。たとえば、治療装置は支持部に連結された可撓性の障壁材を有して得、障壁材及び支持部は第１の幅狭い外形形態から第２の膨張した外形形態まで膨張できる。支持部は膨張形態において実質的に一定の貯蔵部容積を提供でき、多孔質構造体及び膨張可能な貯蔵部を備えた装置は、治療薬製剤の容積を受容するように、かつ長期間に治療量を放出するように調整できる。治療装置はチャネルを備えた容器の周りを延びる多孔質障壁を有していてもよく、チャネルは、容器から治療薬を通過させ、かつ容器外への細菌細胞の移動、容器内へのマクロファージの移動又は他の免疫細胞の移動の少なくとも１つを抑制する大きさを有している。
【００１９】
第１の態様では、実施形態が強膜及び硝子体液を有する眼に治療薬を送達する治療装置を提供する。容器が治療薬を収容するよう構成されている。容器は長期間に硝子体液中へ治療薬を治療量放出するよう構成されている。
【００２０】
多くの実施形態では、治療薬は約１００ダルトンから約１，０００，０００ダルトンの分子量を有する分子から成る。
【００２１】
多くの実施形態では、治療薬は約２００ダルトンから約１０００ダルトンの分子量を有する分子から成る。
【００２２】
多くの実施形態では、治療薬はコルチコステロイド又はその類似体を有する。コルチコステロイド又は類似体は、トリマシナロン、トリマシナロンアセトニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、フルオシノロン、フルオシノロンアセテート、又はそれらの類似体の１つ以上を含む。
【００２３】
多くの実施形態では、治療薬はＶＥＧＦ阻害剤から成る。
【００２４】
多くの実施形態では、治療薬は約１０キロダルトンから約４００キロダルトンの分子量を有する高分子から成る。
【００２５】
多くの実施形態では、高分子はＶＥＧＦ阻害剤を構成し得る。高分子は抗体又は抗体片の１つ以上を構成し得る。抗体又は抗体片の１つ以上はＶＥＧＦ阻害剤を構成し得る。ＶＥＧＦ阻害剤はラニビズマブを含み得る。ＶＥＧＦ阻害剤はベバシズマブを含み得る。ＶＥＧＦ阻害剤はＶＥＧＦトラップ、例えばアフリベルセプト（商標）から成り得る。
【００２６】
多くの実施形態では、高分子は補体因子を構成する。
【００２７】
多くの実施形態では、治療薬は補体因子阻害剤を含む。
【００２８】
多くの実施形態では、容器は治療薬の液体製剤を収容する大きさの貯蔵容積を有する。
【００２９】
多くの実施形態では、液体製剤を収容する容積は１０μＬから約１００μＬの範囲内にある。
【００３０】
多くの実施形態では、容器は約０．００１ｍｇから約５０ｍｇ、例えば約０．１ｍｇから約１０ｍｇの治療薬を収容する大きさを有する。容器は約０．５ｍｇから約１ｍｇの治療薬を収容する大きさを有していてもよい。容器は約０．０５ｍｇから約１ｍｇの治療薬を収容する大きさを有し得る。
【００３１】
多くの実施形態では、容器及び治療薬は長期間に硝子体液中へ約０．１μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬの治療薬を持続して放出するよう構成されている。容器及び治療薬は長期間に硝子体液中へ約０．１μｇ／ｍＬから約４μｇ／ｍＬの治療薬を持続して放出するよう構成されていてもよい。容器及び治療薬は長期間に硝子体液中へ約０．２μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの治療薬を持続して放出するよう構成されていてもよい。
【００３２】
多くの実施形態では、長期間は少なくとも約１カ月を成す。例えば、長期間は少なくとも約３カ月を成し得る。長期間は少なくとも約６カ月を成し得る。長期間は少なくとも約１２カ月を成し得る。長期間は少なくとも約１８カ月を成し得る。長期間は少なくとも約２４カ月を成し得る。
【００３３】
多くの実施形態では、治療装置は、治療薬が長期間に容器から放出されるように治療薬に連結する結合剤を更に有する。結合剤は粒子材料の粒子をなし得る。結合剤はｐＨ感受性の結合剤を成し得る。結合剤は塩感受性の結合剤を成し得る。結合剤はｐＨ感受性の結合剤を成し得、このｐＨ感受性の結合剤は、ｐＨ６．５以下あるいはｐＨ８以上の非生理的ｐＨにて治療薬に可逆的に連結するように、かつｐＨ約７の生理的ｐＨにて治療薬を放出するよう構成されている。ｐＨ感受性の結合剤は、ｐＨ約５からｐＨ約６．５にて治療薬に可逆的に連結するように、かつｐＨ約７の生理的ｐＨにて治療薬を放出するよう構成されていてもよい。
【００３４】
安定剤が治療薬の放出を延ばし得る。安定剤は緩衝剤を有していてもよく、緩衝剤は、装置が眼内に配置されるときに容器内のｐＨを減少させるように容器内に配置されている。緩衝剤は、少なくとも約２キロダルトンの分子量を有する高分子から成り得る。安定剤は、腐食可能な材料なら成り得る。腐食可能な材料は、材料が腐食するときにｐＨを減少させ得る。
【００３５】
多くの実施形態では、容器は、長期間に治療薬の治療量を送達するように約０．００５ｃｃから約２ｃｃの容量を有する貯蔵部を有し、装置が挿入されるときに、装置は眼の膨張を最小にするように約０．２５ｃｃ以下の容積を有する。
【００３６】
多くの実施形態では、貯蔵部は、長期間に治療薬の治療量を送達するように約０．００５ｃｃから約０．６ｃｃの容量を有し、装置が挿入されるときに、装置は眼の膨張を最小にするように約０．６ｃｃ以下の容積を有する。
【００３７】
多くの実施形態では、治療装置は硝子体液中へ強膜を通って延びる長さを有し、長さは約２ｍｍから１２ｍｍの範囲内にある。その長さは約４ｍｍから６ｍｍの範囲内にあってもよい。
【００３８】
多くの実施形態では、装置は容器に連結された保持構造部を更に有し、保持構造部は、眼内で少なくとも部分的に容器を保持するように強膜に連結するよう構成されている。保持構造部は延長部を有していてもよく、延長部は、容器に連結されているとともに、容器を保持するために強膜と結膜の間を延びるよう容器から外側に延びている。保持構造部は鍔部を有していてもよい。鍔部は膨張可能な鍔部を有していてもよい。
【００３９】
多くの実施形態では、装置は、容器まで延びている注入ポート部であって、強膜を通って延びるチャネルを有する注入ポート部を更に有し、容器が硝子体液中に少なくとも部分的に埋め込まれるときに、注入ポート部は、容器を満たす治療薬の注入を受容する。装置は、治療薬が容器内へ注入されるときに注射針の進入を制限する注射針停止部を更に有していてもよい。注射針停止部は注入ポート部の反対側の容器の遠位端部上に配置できる。注入ポート部は、結膜下に配置されるようにされた滑らかな上面を有していてもよい。
【００４０】
多くの実施形態では、装置は、この装置の外面の少なくとも一部周りにあって、外面に沿う細菌増殖を抑制する抗菌剤を更に有する。
【００４１】
多くの実施形態では、装置は組織内方成長を促進するスポンジを更に有する。スポンジは抗菌剤を有していてもよい。あるいは、スポンジは抗菌剤を有していなくてもよい。
【００４２】
多くの実施形態では、装置は、抗菌剤が含浸されたスポンジ材料を外面の一部周りに更に有する。スポンジ材料はコラーゲンを有していてもよく、かつ抗菌剤は銀を有していてもよく、コラーゲンには銀が含浸されている。
【００４３】
多くの実施形態では、容器は、治療薬の放出速度を線状化するように複数のチャネルに接続された複数のチャンバーを有する。
【００４４】
別の態様では、実施形態が、硝子体液を有する眼を治療する治療装置を提供する。装置は、治療薬と結合剤とを有する。結合剤が長期間に眼の硝子体液中へ治療薬の治療量を放出するように、治療薬は結合剤に可逆的に連結する。
【００４５】
多くの実施形態では、治療薬が結合剤に可逆的に連結するときに、眼の硝子体液中へ注入される大きさを結合剤及び治療薬は有し、結合剤は、少なくとも約３カ月間、治療薬の治療量を放出するよう構成されている。結合剤は、光散乱を最小にするために約１０００ｎｍ以下の大きさであって、結合剤に連結された治療薬が長期間に硝子体液中で保持されるように、少なくとも約５ｎｍの大きさを有し得る。結合剤は、光散乱を最小にするために約１００ｎｍ以下の大きさであって、結合剤に連結された治療薬が長期間に硝子体液中で保持されるように、少なくとも約５ｎｍの大きさを有する粒子を有し得る。
【００４６】
別の態様では、実施形態が、強膜及び硝子体液を有する眼に治療薬を送達する治療装置を提供する。装置は、強膜に連結するよう構成された保持構造部を有する。容器が、保持構造部に連結され、治療薬を保持するよう構成されている。容器は、治療薬を保持するチャンバーと、容器からの治療薬の流れを抑制する障壁とを有する。障壁は硝子体液に治療薬を放出する少なくとも１つの開口部を有する。多孔質構造体が、長期間に少なくとも１つの開口部を通して硝子体液中へ治療薬を治療量放出するように、障壁とチャンバーとの間に配置されている。
【００４７】
多くの実施形態では、多孔質構造体はガラスフリットから成る。
【００４８】
多くの実施形態では、多孔質構造体は多孔質の環状部及び多孔質の円形端部を有する。
【００４９】
多くの実施形態では、障壁は容器からの治療薬の放出を実質的に抑制する材料から成り、材料は治療薬を放出する少なくとも１つの開口部を画定するように形成されている。
【００５０】
多くの実施形態では、障壁は、容器からの治療薬の放出を実質的に抑制する実質的に非多孔質の材料を有する。
【００５１】
多くの実施形態では、障壁は管を有し、多孔質構造体は管の端部近傍に配された円板を有する。
【００５２】
多くの実施形態では、障壁が眼内に位置決めされ、保持構造部が障壁を保持するように強膜に連結するときに、多孔質構造体は、配置及び除去用に構成された除去可能なカートリッジを有する。
【００５３】
別の態様では、実施形態が、強膜及び硝子体液を有する眼に治療薬を送達する治療装置を提供する。保持構造部が強膜に連結するよう構成されている。容器が、保持構造部に連結され、治療薬及び結合剤を保持するよう構成されている。多孔質障壁が保持構造部及び剛体の容器に連結されている。多孔質障壁は実質的に容器の周りを延びている。
【００５４】
多くの実施形態では、治療薬及び結合剤は持続期間に治療薬を治療量放出するよう構成されている。
【００５５】
多くの実施形態では、装置は容器内に形成された少なくとも１つの開口部を有し、開口部は、治療薬及び結合剤が持続期間に少なくとも１つ開口部を通して治療薬を治療量放出するよう構成される大きさを有する。
【００５６】
多くの実施形態では、多孔質障壁は、容器内への細菌の移動、容器内へのマクロファージの移動又は容器内への抗体の移動の少なくとも１つを抑制するよう構成されている。
【００５７】
多くの実施形態では、多孔質障壁は容器から硝子体液まで治療薬を通す大きさの気孔を有する。
【００５８】
多くの実施形態では、多孔質障壁は、治療薬を放出するために少なくとも約１０ｎｍ、および容器外への細菌の移動、容器内へのマクロファージの移動又は抗体の移動の少なくとも１つを抑制するために約２００ｎｍ以下の気孔サイズを有する。
【００５９】
多くの実施形態では、多孔質障壁は可撓性材料から成る。
【００６０】
多くの実施形態では、多孔質障壁は、治療薬が容器内へ注入されるときに膨張するよう構成された膨張式バルーンを有する。
【００６１】
多くの実施形態では、容器は治療薬と結合剤とを保持するように硬質材料から成る。
【００６２】
多くの実施形態では、容器は、治療薬に対して実質的に不透過性の材料から成り、治療薬を放出する大きさの少なくとも１つの開口部とを有する。
【００６３】
多くの実施形態では、治療装置は、注射針を受容する大きさの注入ポート部を更に有する。
【００６４】
別の態様では、実施形態は、強膜及び硝子体液を有する眼に治療薬を送達する治療装置を提供する。保持構造部が強膜に連結するよう構成されている。容器が、保持構造部に連結され、治療薬の治療量を保持するよう構成されている。容器は、治療薬を保持する第１のチャンバーと、容器からの治療薬の流れを抑制する障壁とを有する。障壁は治療薬を放出する大きさの少なくとも１つの開口部を有する。第２のチャンバーが少なくとも１つの開口部を通して容器に連結されている。第２のチャンバーは第２の少なくとも１つの開口部を通して硝子体液に連結するよう構成されている。第１の少なくとも１つの開口部及び第２の少なくとも１つの開口部は、長期間に第２の少なくとも１つの開口部を通して硝子体液中へ治療薬を治療量放出する大きさを有する。
【００６５】
多くの実施形態では、第２のチャンバーは、第２の少なくとも１つの開口部を通して治療薬の放出速度を線状化する大きさの容積を有する。
【００６６】
別の態様では、実施形態が、強膜及び硝子体液を有する眼の後部に持続的に治療薬を送達する方法を提供する。容器が強膜で保持されるように、容器は眼の硝子体液中に少なくとも部分的に挿入される。容器は、第１の結合媒体に可逆的に連結された治療薬の第１の部分を有する。治療薬の第１の部分は、長期間、第１の結合媒体から硝子体まで容器を通って治療量放出される。結合媒体は容器から除去される。結合媒体は第２の結合材料及び治療薬の第２の部分と交換され、治療薬の第２の部分は第２の長期間に容器から放出される。
【００６７】
多くの実施形態では、保護障壁が容器と共に挿入され、容器内への細菌の移動、マクロファージの移動又は抗体の移動のうちの少なくとも１つを抑制するように保護障壁は容器の周りに実質的に配置される。
【００６８】
多くの実施形態では、第１の結合媒体は第１の挿入部、第１の繊維構造、第１のスラリー、又は第１の液体の少なくとも１つから成り、第２の結合媒体は第２の挿入部、第２の繊維構造、第２のスラリー、又は第２の液体の少なくとも１つから成る。
【００６９】
多くの実施形態では、第２の結合媒体が交換されるときに液体の第１の結合媒体は除去される。
【００７０】
多くの実施形態では、第２の液体が眼内の容積変化を最小化するように交換されるときに第１の結合材料は除去される。
【００７１】
多くの実施形態では、第２の液体が眼内の容積変化を減少させるように交換されるときに第１の結合媒体は除去される。
【００７２】
多くの実施形態では、第２の液体が眼の膨張を抑制するように交換されるときに第１の結合媒体は除去される。
【００７３】
多くの実施形態では、結合剤は挿入部を成し、その挿入部は、第２の挿入部が挿入される前に除去される。
【００７４】
別の態様では、実施形態が、眼内に少なくとも部分的に埋め込まれた容器に治療薬を送達する装置を提供する。装置は、治療薬を貯蔵するよう構成された第１のチャンバーと、容器からの液体を受容するよう構成された第２のチャンバーとを有する。細長い構造体が、遠位方向に延び、第１のチャンバーと第２のチャンバーとに連結された少なくとも１つのチャネルを成す。
【００７５】
多くの実施形態では、装置は、第１のチャンバーと少なくとも１つのチャネルとに連結された第１の一方向弁を更に有する。第１の一方向弁は、第１のチャンバーの大きさが減少するときに治療薬を通過させ、第１のチャンバーの大きさが増加するときにチャネルから第１のチャンバー内への流れを阻害するよう構成されている。第２の一方向弁が第２のチャンバーと少なくとも１つのチャネルとに連結できる。第２の一方向弁は、第１のチャンバーの大きさが減少するときに第２のチャンバー内への治療薬の流れを阻害し、第１のチャンバーの大きさが増加するときにチャネルから第２のチャンバー内への流れを許容するよう構成されていてもよい。
【００７６】
多くの実施形態では、第１の少なくとも１つのチャネルは第１のチャネル及び第２のチャネルを有する。第１のチャネルは、治療薬を注入するように第１のチャンバーに連結されており、第２のチャネルは、治療薬が注入されるときに第２のチャンバー内に流体を引き込むように第２のチャンバーに連結されている。
【００７７】
別の態様では、実施形態は、強膜及び硝子体液を有する眼に治療薬を送達する治療装置を提供する。保持構造部が強膜に連結するよう構成されている。容器が、保持構造部に連結され、治療薬を保持するよう構成されている。停止部が容器の内側に配置されている。
【００７８】
多くの実施形態では、保持構造部は注射針を受容するよう構成されている。
【００７９】
多くの実施形態では、材料が注射針を用いて注入されるときに流体が容器内で混合されるように、停止部は保持構造部に向けられた凹状面を有する。
【００８０】
多くの実施形態では、容器は、材料が注射針によって注入されるときに容器からの材料を通す少なくとも１つの出口ポート部を有し、少なくとも１つの出口ポート部は凹状面より遠位に位置しており、注入された材料は、凹状面によって少なくとも１つの出口ポート部から離れる方向に向けられる。
【００８１】
別の態様では、実施形態は、患者内へ少なくとも１つの治療薬を送達する治療装置を提供する。治療装置は、少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する容器を有する。容器は、長期間に亘る放出用の少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する大きさの容積を有する貯蔵部を有する。容器は硬質多孔質構造体を有し、硬質多孔質構造体は、貯蔵部に連結されているとともに長期間に少なくとも１つの治療薬の治療量を放出するよう構成された厚み部分及び表面積部分を有する。
【００８２】
多くの実施形態では、容器は、少なくとも１つの治療薬の治療量の注入を受容するよう構成された貫通可能な障壁を有し、容器は、少なくとも１つの治療薬を収容するように貫通可能な障壁と硬質多孔質構造体とに連結された障壁を有する。
【００８３】
多くの実施形態では、障壁は貫通可能な障壁に連結されているとともに管を有する。
【００８４】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体は注射針停止部を有する。
【００８５】
多くの実施形態では、貫通可能な障壁は、注射針を受容し通過させるようにされた隔膜を有し、隔膜は、注射針が除去されるときに封止するよう構成されている。
【００８６】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体のチャネルは、相互接続し実質的に固定されたチャネルを有する。治療薬が少なくともある圧力で貯蔵部内へ注入されるときに、硬質多孔質構造体は硬質を維持でき、チャネルは実質的な固定を維持できる。
【００８７】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体は、約０．１ｍｍから約６ｍｍの範囲内の厚みを有する。
【００８８】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体は、約０．５ｍｍから約６ｍｍの範囲内の厚みを有する。
【００８９】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体は、約１６０ビッカース硬さから約５００ビッカース硬さの範囲内の硬度パラメータを有する。硬質多孔質構造体は、約２００ビッカース硬さから約２４０ビッカース硬さの範囲内の硬度パラメータを有していてもよい。
【００９０】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体は、約２ｍｍ2から０．２ｍｍ2範囲内の表面積を有する。
【００９１】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体は低い流れ抵抗を有する。多孔質構造体は、低い流れ抵抗を維持する気孔率を有していてもよい。多孔質構造体は複数の相互接続チャネルを有していてもよく、複数の相互接続チャネルは、低い流れ抵抗を維持するように多孔質構造体の第１の側の開口部と多孔質構造体の第２の側の開口部との間を延びている。少なくとも幾つかのチャネルが閉塞されるときに、複数の相互接続チャネル間の相互接続部によって、流れ抵抗を低く維持することができる。
【００９２】
多くの実施形態では、低い流れ抵抗は、貯蔵部内へ治療薬を注入する大きさの注射針の抵抗以下の抵抗に相当する。
【００９３】
多くの実施形態では、低い流れ抵抗は、治療薬が注入されるときに約３０ｍｍＨｇ以下の圧力の多孔質構造体を過ぎる圧力損失に相当する。治療薬が注入されるとき医師が相互接続チャネルに閉塞があることが発見可能なように、多孔質構造体を過ぎる圧力損失は、治療薬が注入されるときに約２０ｍｍＨｇ以下の圧力を有していてもよい。
【００９４】
多くの実施形態では、多孔質構造体を過ぎる圧力損失は、治療薬を注入する３５ゲージの注射針の圧力損失以下に相当する。
【００９５】
多くの実施形態では、圧力損失は、貯蔵部内へ治療薬を注入する長さを有する３５ゲージの注射針の圧力損失以下に相当する。
【００９６】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体は３０ゲージの注射針を通して注入される溶液又は懸濁液の流れ抵抗を有するため、その溶液又は懸濁液が貯蔵部内へ注入されるときに、硬質多孔質構造体を通しての溶液又は懸濁液の排出は実質的に妨げられる。貯蔵部は排出口を有していてもよい。
【００９７】
多くの実施形態では、貯蔵部の容積は、長期間、少なくとも１つの治療薬を放出するように約５μＬから約２０００μＬの少なくとも１つの治療薬の溶液又は懸濁液を有する。
【００９８】
多くの実施形態では、貯蔵部の容積は、長期間、少なくとも１つの治療薬を放出するように約１０μＬから約２００μＬの少なくとも１つの治療薬の溶液又は懸濁液を有する。
【００９９】
多くの実施形態では、治療装置は保持構造部を更に有し、保持構造部は、容器に取り付けられ、長期間に患者の少なくとも１つの組織構造に連結するよう構成されている。少なくとも１つの組織構造は患者の眼の強膜を成し得、硬質多孔質構造体は、長期間、眼内へ少なくとも１つの治療薬を放出するように容器の少なくとも一部上に配置されている。硬質多孔質構造体は、長期間、眼の硝子体液、房水、脈絡膜、強膜又は網膜の少なくとも１つ内へ少なくとも１つの治療薬を放出するように容器の少なくとも一部上に配置できる。
【０１００】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体は、長期間、眼の網膜まで対流輸送するための硝子体液中へ少なくとも１つの治療薬を放出するように容器の遠位部上に配置されている。
【０１０１】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体は、眼の毛様体又は小柱網の１つ以上に連結して硝子体液中へ少なくとも１つの治療薬を放出するように容器の近位部上に配置されている。
【０１０２】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体が眼内に位置決めされるときに、硬質多孔質構造体は、眼の標的組織に向かう方向の表面を有する。
【０１０３】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体が眼内に位置決めされるときに、硬質多孔質構造体は、眼の水晶体から離れる方向、かつ眼の網膜に向かう方向の表面を有する。
【０１０４】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体が眼内に位置決めされるときに、硬質多孔質構造体は、白内障を抑制するように眼の水晶体から離れる方向、かつ眼の網膜に向かう方向の表面を有する。
【０１０５】
多くの実施形態では、少なくとも１つの組織構造は眼の結膜を成し、保持構造部は、長期間に容器を保持するように強膜と結膜の間を容器から外側に延びるようにされている。容器は貫通可能な障壁を有していてもよく、貫通可能な障壁及び保持構造部の各々は、これらが眼内に位置決めされるときに周囲の組織のびらんを最小にするよう構成されている。保持構造部は、装置が補充間に眼内へ移動することを抑制又は防止できる。保持構造部は、容器から外側に延びていてもよく、かつ、標準的な縫合糸によって強膜に取り付けるための少なくとも１つの縫合穴を有していてもよい。
【０１０６】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体は、貯蔵部に連結され、長期間に少なくとも１つの治療薬を放出するよう構成された複数の硬質多孔質構造体を有する。
【０１０７】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体は成形した硬質多孔質構造体を有する。成形した硬質多孔質構造体は、貯蔵部に連結され、長期間に少なくとも１つの治療薬を放出するよう構成された円板、螺旋又は管の少なくとも１つを成していてもよい。
【０１０８】
多くの実施形態では、貯蔵部及び多孔質構造体は、少なくとも約３カ月の長期間、少なくとも約０．００１μｇ／ｍＬの硝子体液の濃度に相当する少なくとも１つの治療薬の治療量を放出するよう構成されている。
【０１０９】
多くの実施形態では、貯蔵部及び多孔質構造体は、少なくとも約３カ月の長期間、少なくとも約０．０１μｇ／ｍＬかつ約３００μｇ／ｍＬ以下の硝子体液の濃度に相当する少なくとも１つの治療薬の治療量を放出するよう構成されている。貯蔵部及び多孔質構造体は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬの硝子体液の濃度に相当する少なくとも１つの治療薬の治療量を放出するようにできる。貯蔵部及び多孔質構造体は、少なくとも約３カ月の長期間、約１０μｇ／ｍＬ以下の硝子体液の濃度に相当する少なくとも１つの治療薬の治療量を放出するようにできる。
【０１１０】
多くの実施形態では、少なくとも１つの治療薬はタンパク質又はペプチドから成るともに、少なくとも約１０キロダルトンの分子量を有する。
【０１１１】
多くの実施形態では、少なくとも１つの治療薬はＶＥＧＦ阻害剤から成る。
【０１１２】
多くの実施形態では、少なくとも１つの治療薬は少なくとも抗体片から成るとともに、少なくとも約１０キロダルトンの分子量を有する。少なくとも１つの治療薬はラニビズマブから成り得る。少なくとも１つの治療薬はベバシズマブをから成り得る。少なくとも１つの治療薬はアフリベルセプト（商標）から成り得る。
【０１１３】
多くの実施形態では、貯蔵部及び多孔質構造体は、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬの硝子体液の濃度に相当する少なくとも１つの治療薬の治療量を放出するよう構成されている。貯蔵部及び多孔質構造体は、少なくとも約６カ月の長期間、約１０μｇ／ｍＬ以下の硝子体液の濃度に相当する少なくとも１つの治療薬の治療量を放出するようにできる。
【０１１４】
多くの実施形態では、貯蔵部及び多孔質構造体は、少なくとも約１２カ月の長期間、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬかつ約１０μｇ／ｍＬ以下の硝子体液の濃度に相当する少なくとも１つの治療薬の治療量を放出するよう構成されている。貯蔵部及び多孔質構造体は、少なくとも約１２カ月の長期間、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬかつ約１０μｇ／ｍＬ以下の硝子体液の濃度に相当する少なくとも１つの治療薬の治療量を放出するようにできる。
【０１１５】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体の相互接続チャネルは、硬質多孔質構造体のチャネルを通過した分子の大きさを制限する大きさである。
【０１１６】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体のチャネルは、硬質多孔質構造体のチャネルを通過した分子の大きさを制限するよう構成されたヒドロゲルから成る。ヒドロゲルは、約１０ｎｍ以下の断面サイズを有する分子を有する少なくとも１つの治療薬を通過させるようにできる。ヒドロゲルは、少なくとも約７０％の水分含有量を有していてもよい。ヒドロゲルは、少なくとも１つの治療薬の分子量を約３０キロダルトンまで制限するように約９０％以下の水分含有量を有していてもよい。多孔質材のチャネルが、ラニビズマブを通過させ、かつベバシズマブを実質的に通過させないようにされるために、ヒドロゲルは約９０％から約９５％の範囲内の水分含有量を有していてもよい。
【０１１７】
多くの実施形態では、ラニビズマブは、眼内使用のために設計された組み換えヒト化ＩｇＧ１κモノクローナル抗体のＦａｂ片を有するラニビズマブから成り、ラニビズマブは、ヒト血管内皮増殖因子Ａ（ＶＥＧＦ‐Ａ）に結合し、かつＶＥＧＦ‐Ａの生物活性を抑制するようにされており、ラニビズマブは約４８キロダルトンの分子量を有する。
【０１１８】
多くの実施形態では、ベバシズマブは、ヒト血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に結合し、かつＶＥＧＦの生物活性を抑制するよう構成された組み換えヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体から成り、ベバシズマブはヒトのフレームワーク領域、及びＶＥＧＦに結合するよう構成されたマウス抗体の相補性決定領域を有し、ベバシズマブは約１４９キロダルトンの分子量を有する。
【０１１９】
多くの実施形態では、多孔質構造体は、長期間に治療薬を放出するよう構成された気孔率、厚み、チャネルパラメータ及び表面積を有する。気孔率は約３％から約７０％の範囲内の値を有していてもよい。気孔率は約３％から約３０％の範囲内の値を有していてもよい。気孔率は約５％から約１０％の範囲内の値を有していてもよい。気孔率は約１０％から約２５％の範囲内の値を有していてもよい。気孔率は約１０％から約２０％の範囲内の値を有していてもよい。
【０１２０】
多くの実施形態では、チャネルパラメータはチャネルの蛇行度に相当するフィットパラメータを有する。
【０１２１】
多くの実施形態では、チャネルパラメータは、多孔質構造体の第１の側から多孔質構造体の第２の側に延びる相互接続チャネルの有効長さに相当するフィットパラメータを含む。相互接続チャネルの有効長さは、多孔質構造体の厚みの少なくとも約２倍に相当していてもよい。相互接続チャネルの有効長さは、多孔質構造体の厚みの少なくとも約５倍に相当していてもよい。
【０１２２】
多くの実施形態では、少なくとも１つの治療薬の放出速度はチャネルパラメータに対する気孔率の比に対応し、多孔質構造体が長期間に少なくとも１つの治療薬を放出するように、チャネルパラメータに対する気孔率の比は約０．５未満である。多孔質構造体が長期間に少なくとも１つの治療薬を放出するように、チャネルパラメータに対する気孔率の比は約０．２未満とすることができる。多孔質構造体が長期間に少なくとも１つの治療薬を放出するように、チャネルパラメータに対する気孔率の比は約０．１未満とすることができる。多孔質構造体が長期間に少なくとも１つの治療薬を放出するように、チャネルパラメータに対する気孔率の比は約０．０５未満とすることができる。
【０１２３】
多くの実施形態では、チャネルパラメータは少なくとも約１の値を有する。チャネルパラメータは少なくとも約２の値を有していてもよい。チャネルパラメータは少なくとも約５の値を有していてもよい。
【０１２４】
多くの実施形態では、多孔質構造体は放出速度指標を有し、放出速度指標は、気孔率に多孔質構造体の断面積を掛けたものをチャネルパラメータに多孔質構造体の厚みを掛けたもので割った比率で求められ、その厚みはその断面積を横切って延びている。多孔質構造体は約５．０ｍｍ以下の放出速度指標を有していてもよい。多孔質構造体は約２ｍｍ以下の放出速度指標を有していてもよい。多孔質構造体は約１．２ｍｍ以下の放出速度指標を有していてもよい。多孔質構造体は約０．２ｍｍ以下の放出速度指標を有していてもよい。多孔質構造体は約０．１ｍｍ以下の放出速度指標を有していてもよい。多孔質構造体は約０．０５ｍｍ以下の放出速度指標を有していてもよい。
【０１２５】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体のチャネルは、少なくとも約１００ダルトンの分子量を有する分子を有する少なくとも１つの治療薬を通過させる大きさである。
【０１２６】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体のチャネルは、少なくとも約５０キロダルトンの分子量を有する分子を有する少なくとも１つの治療薬を通過させる大きさである。
【０１２７】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体のチャネルは、相互接続チャネル間に少なくとも１つの治療薬を通過させるようにされた相互接続チャネルを有する。硬質多孔質構造体は硬質材料の粒子を有していてもよく、相互接続チャネルは、硬質材料を通して少なくとも１つの治療薬を通過させるように硬質材料の粒子周りを少なくとも部分的に延びる。硬質材料の複数の粒子は取り付け位置にて共に連結でき、相互接続チャネルは取り付け位置周りを少なくとも部分的に延びることができる。
【０１２８】
多くの実施形態では、多孔質構造体は焼結材料を有する。焼結材料は粒子材料から成り得、粒子は約２０μｍ以下の平均サイズを有する。焼結材料は粒子材料から成り得、粒子は約１０μｍ以下の平均サイズを有する。焼結材料は粒子材料から成り得、粒子は約５μｍ以下の平均サイズを有する。焼結材料は粒子材料から成り得、粒子は約１μｍ以下の平均サイズを有する。
【０１２９】
多くの実施形態では、焼結材料は約０．１以下の材料等級に相当する材料の粒子を有する。焼結材料は約０．２以下の材料等級に相当する材料の粒子から成る。焼結材料は約０．３以下の材料等級に相当する材料の粒子から成り得る。焼結材料は約０．５以下の材料等級に相当する材料の粒子から成り得る。
【０１３０】
多くの実施形態では、チャネルは、長期間に焼結材料を通して少なくとも１つの治療薬の治療量を通過させる大きさである。
【０１３１】
多くの実施形態では、チャネルは、焼結材料を通して微生物の侵入を抑制する大きさである。チャネルは、焼結材料を通して細菌の侵入を抑制する大きさである。
【０１３２】
多くの実施形態では、焼結材料は湿潤性のある材料から成る。焼結材料は、前記構造のチャネル内の気泡を抑制する湿潤性のある材料から成り得る。
【０１３３】
多くの実施形態では、焼結材料は金属、セラミック、ガラス又はプラスチックの少なくとも１つを有する。焼結材料は焼結複合材料から成り得、複合材料は金属、セラミック、ガラス又はプラスチックの２つ以上から成り得る。焼結材料は金属から成り得、金属はニッケル、チタン、ニチノール、ステンレス鋼、コバルトクロム、エルジロイ、ハステロイ、ｃ‐２７６合金又はニッケル２００合金の少なくとも１つから成り得る。焼結材料は金属から成り得、金属はステンレス鋼３０４、ステンレス鋼３０４Ｌ、ステンレス鋼３１６又はステンレス鋼３１６Ｌの少なくとも１つから成り得る。焼結材料はセラミックから成る。焼結材料はガラスから成り得る。焼結材料はプラスチックから成り得、プラスチックはチャネル内の気泡形成を抑制する湿潤性被膜から成り、プラスチックは、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド、ポリスチレン、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリル酸、又はポリアミドの少なくとも１つから成る。
【０１３４】
多くの実施形態では、容器の貯蔵部内に貯蔵された少なくとも１つの治療薬は、少なくとも１つの治療薬を成す固体、少なくとも１つの治療薬を成す溶液、少なくとも１つの治療薬を成す懸濁液、粒子上に吸着された少なくとも１つの治療薬を成す粒子、又は少なくとも１つの治療薬に可逆的に結合された粒子の少なくとも１つをから成る。
【０１３５】
多くの実施形態では、装置はカニューレの管腔を通過する大きさである。
【０１３６】
別の態様では、実施形態は、網膜を有する患者内へ少なくとも１つの治療薬を放出する治療装置を提供する。治療装置は少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する容器を有する。容器は、長期間に亘る放出用の少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する大きさの容積を有する貯蔵部を有する。容器は、貯蔵部に連結され、長期間に少なくとも１つの治療薬の治療量を放出するよう構成された厚み部分及び表面積部分を有する多孔質構造体を有する。多孔質構造体は容器の遠位部上に配置されている。保持構造部が、硝子体液の対流により網膜の標的領域に向かって治療薬を送達するように、眼の強膜に連結するとともに眼の位置に多孔質構造体を位置決めする容器に連結されている。
【０１３７】
多くの実施形態では、網膜の標的位置は、網膜の標的領域に連結された病変の新血管形成箇所に対応している。
【０１３８】
多くの実施形態では、治療薬は高分子から成り、多孔質構造体は、高分子を通過させる大きさの相互接続チャネルを有する。
【０１３９】
多くの実施形態では、治療薬はステロイドから成り、多孔質構造体は、ステロイドが放出されるときに白内障の形成を抑制するように眼の水晶体から離れる方向の表面を有する。
【０１４０】
別の態様では、実施形態が、網膜を有する患者内へ少なくとも１つの治療薬を放出する治療装置を提供する。治療装置は少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する容器を有する。容器は、長期間に亘る放出用の少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する大きさの容積を有する貯蔵部を有する。容器は、貯蔵部に連結され、長期間に少なくとも１つの治療薬の治療量を放出するよう構成された厚み部分及び表面積部分を有する多孔質構造体を有する。多孔質構造体は容器の近位部上に配置されている。保持構造部が、緑内障を治療するために眼の毛様体又は小柱網の１つ以上に治療薬を送達するように、眼の強膜に連結するとともに眼の位置に多孔質構造体を位置決めする容器に連結されている。
【０１４１】
多くの実施形態では、治療薬はプロスタグランジン又はプロスタグランジン類似体から成る。
【０１４２】
別の態様では、実施形態が、硝子体液及び網膜を有する眼を治療する方法を提供する。治療するための網膜の標的位置が同定される。治療薬の治療量を有する容器が位置決めされる。容器は長期間に少なくとも１つの治療薬の治療量を放出する多孔質構造体を有する。硝子体液の対流により標的位置に治療薬を送達するように、多孔質構造体は網膜から離れた位置の硝子体液中に位置決めされる。
【０１４３】
多くの実施形態では、標的位置は、網膜の標的位置に連結された眼の脈絡膜の新血管生成を有し、治療薬は脈絡膜の新血管生成を治療する高分子から成る。
【０１４４】
多くの実施形態では、治療薬は高分子から成り、容器は、強膜に連結され、標的位置に向かって延びる硝子体液の流れ経路に沿って多孔質構造体を位置決めする大きさを有する。
【０１４５】
別の態様では、実施形態は、患者の眼内へ少なくとも１つの治療薬を送達する治療装置を提供する。治療装置は少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する容器を有する。容器は、長期間に亘る放出用の少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する大きさの容積を有する貯蔵部を有する。容器は、貯蔵部に連結され、長期間に少なくとも１つの治療薬の治療量を放出するよう構成された厚み部分、表面積部分及び相互接続チャネルを有する硬質多孔質構造体を有し、硬質多孔質構造体は眼内へ少なくとも１つの治療薬を放出するように容器の遠位部上に配置されている。貫通可能な障壁が、貯蔵部に連結され、少なくとも１つの治療薬の注入を受容する容器の近位部上に配置されている。保持構造部が、容器に取り付けられ、長期間に患者の眼の組織に連結するよう構成されている。
【０１４６】
別の態様では、実施形態は眼を治療する方法を提供する。流体を有する貯蔵部と貫通可能な障壁とを有する容器が、少なくとも部分的に眼の強膜を通して配置される。貫通可能な障壁及び貫通可能な障壁上に配置された結膜を通して少なくとも１つの注射針を通過させる。容器内へ少なくとも１つの治療薬の治療量が注入される。治療量が注入されるときに貯蔵部内の流体は容器から実質的に除去される。
【０１４７】
多くの実施形態では、流体は緩衝液を有する。
【０１４８】
多くの実施形態では、流体は少なくとも１つの治療薬を有する。
【０１４９】
多くの実施形態では、少なくとも１つの注射針は貫通箇所にて貫通可能な障壁を貫通し、当該方法は、貫通可能な障壁から少なくとも１つの注射針を除去するステップを更に有する。
【０１５０】
多くの実施形態では、容器は、少なくとも約３カ月の長期間に容器から少なくとも１つの治療薬を放出するよう構成された硬質多孔質焼結材料から成り、硬質多孔質焼結材料は、貫通可能な障壁の反対側に配された注射針停止部を有する。
【０１５１】
多くの実施形態では、少なくとも１つの治療薬に対する患者の反応に応じる溶液の注入によって、少なくとも１つの治療薬は容器から除去される。少なくとも１つの治療薬の追加量が、少なくとも１つの治療薬を用いた患者の治療を再開するように容器内へ注入されてもよい。
【０１５２】
多くの実施形態では、容器内に注入された少なくとも１つの治療薬は、少なくとも１つの治療薬の固体粒子の懸濁液、少なくとも１つの治療薬の溶液、粒子上に吸着された少なくとも１つの治療薬、又は粒子上に可逆的に結合された少なくとも１つの治療薬の少なくとも１つを有する。
【０１５３】
別の態様では、実施形態が、眼内に少なくとも部分的に位置決めされた容器内へ少なくとも１つの治療薬を注入する装置を提供する。装置は、少なくとも１つの治療薬の治療量を保持するチャンバーを有する。チャンバーに連結された少なくとも１つの注射針が、容器内へ少なくとも１つの治療薬を注入する大きさの第１の管腔と、少なくとも１つの治療薬の治療量が注入されるときに容器からの液体を受容する大きさの第２の管腔とを有する。
【０１５４】
多くの実施形態では、少なくとも１つの注射針は、チャンバーに連結された第１の注射針部と、少なくとも１つの治療薬が注入されるときに容器から排出される液体を受容する受容部に連結された第２の注射針部とを有する。
【０１５５】
多くの実施形態では、少なくとも１つの注射針は、チャンバーに連結された第１の注射針部と、少なくとも１つの治療薬が注入されるときに容器から排出される液体を真空下で受容する受容部に連結された第２の注射針部とを有する。
【０１５６】
多くの実施形態では、第１の管腔は第１の開口部まで延び、第２の管腔は第２の開口部まで延び、少なくとも１つの治療薬の容量が注入されるときに容器の液体が実質的に交換されるように、第１の開口部は第２の開口部と離間して配されている。
【０１５７】
別の態様では、実施形態が、患者の眼の硝子体液中へ少なくとも１つの治療薬を放出する治療装置を提供する。治療装置は少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する容器を有し、容器は、少なくとも１年の長期間に亘る放出用の少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する大きさの容積を有する貯蔵部を有する。貯蔵部は少なくとも約１０μＬの容積を有する。容器は、貯蔵部に連結された障壁であって、貯蔵部内に治療薬を収容するように貯蔵容器の少なくとも一部に沿って配置された障壁を有する。厚み部分、表面積部分及びチャネルを有する多孔質構造体が、貯蔵部に連結され、少なくとも１年の長期間に少なくとも１つの治療薬の治療量を放出するよう構成されており、多孔質構造体は、眼内へ少なくとも１つの治療薬を放出するように容器に連結されている。保持構造部が、容器に取り付けられ、長期間に患者の眼の強膜に連結するよう構成されている。
【０１５８】
多くの実施形態では、少なくとも１つの治療薬はラニビズマブから成る。
【０１５９】
多くの実施形態では、少なくとも１つの治療薬はベバシズマブから成る。
【０１６０】
多くの実施形態では、少なくとも１つの治療薬はステロイド系薬物、非ステロイド系薬物、抗炎症薬、抗生物質、緑内障治療薬又は神経保護剤から成る。
【０１６１】
多くの実施形態では、治療薬量は少なくとも約２０μＬを有し、長期間は少なくとも約２年を有し、少なくとも１つの治療薬の分子量が少なくとも約１００ダルトンを有する。
【０１６２】
多くの実施形態では、治療薬量は少なくとも約２０μＬを有し、長期間は少なくとも約２年を有し、少なくとも１つの治療薬の分子量が少なくとも約１０キロダルトンを有する。
【０１６３】
多くの実施形態では、治療薬量は少なくとも約３０μＬを有し、長期間は少なくとも約３年を有し、少なくとも１つの治療薬の分子量が少なくとも約１００ダルトンを有する。
【０１６４】
多くの実施形態では、治療薬量は少なくとも約３０μＬを有し、長期間は少なくとも約３年を有し、少なくとも１つの治療薬の分子量が少なくとも約１０キロダルトンを有する。
【０１６５】
別の態様では、実施形態が、患者の眼の硝子体液中へ少なくとも１つの治療薬を放出する治療装置を提供する。治療装置は少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する容器を有する。容器は、長期間に亘る放出用の少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する大きさの容積を有する貯蔵部を有する。容器は、貯蔵部に連結された障壁であって、貯蔵部内に治療薬を収容するように貯蔵容器の少なくとも一部に沿って配置された障壁を有する。第１の複数の開口部を有する第１の側を有する多孔質構造体が貯蔵部に連結され、第２の側が、硝子体液に連結するための第２の複数の開口部を有する。部分的に閉塞されるときに多孔質構造体を通しての治療薬の放出を維持するように、相互接続チャネルが第１の側の第１の複数の開口部の各々と第２の側の第２の複数の開口部の各々との間を延びている。保持構造部が、長期間に患者の眼の強膜に連結するように容器に取り付けられている。
【０１６６】
多くの実施形態では、多孔質構造体を通しての治療薬の放出は、粒子で部分的に閉塞されるときに維持される。
【０１６７】
多くの実施形態では、多孔質構造体を通しての治療薬の放出は、粒子で部分的に閉塞されるときに維持される。
【０１６８】
多くの実施形態では、多孔質構造体を通しての治療薬の放出は、劣化した治療薬又は凝集した治療薬の１つ以上を有する粒子で部分的に閉塞されるときに維持される。粒子は劣化した治療薬を有していてもよく、劣化した治療薬の効果が治療薬の効果より低くなるように、劣化した治療薬は治療薬の分子構造の構造変化を有していてもよい。粒子は劣化した治療薬を有していてもよく、劣化した治療薬の効果が治療薬の効果より低くなるように、劣化した治療薬は、治療薬の分子の化学結合が変化した形態の少なくとも１つを有していてもよい。粒子は凝集した治療薬を有していてもよく、凝集した治療薬は治療薬の複数の分子を有する。
【０１６９】
多くの実施形態では、多孔質構造体を通しての治療薬の放出は、第１の側又は第２の側の一部が被覆材料で閉塞されるときに維持される。
【０１７０】
別の態様では、実施形態が、患者の眼の硝子体液中へ少なくとも１つの治療薬を放出する治療装置を提供する。治療装置は少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する容器を有し、容器は、長期間に亘る放出用の少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する大きさの容積を有する貯蔵部を有する。容器は、貯蔵部に連結された障壁であって、貯蔵部内に治療薬を収容するように貯蔵容器の少なくとも一部に沿って配置された障壁を有する。多孔質構造体が、貯蔵部に連結された第１の領域を有する第１の側と、硝子体液に連結するための第２の領域を有する第２の側とを有する。第１の領域又は第２の領域がパーセントの量減少するときに多孔質構造体を通しての治療薬の流速がパーセントの量未満減少する。保持構造部が、長期間に患者の眼の強膜に連結するように容器に取り付けられている。
【０１７１】
多くの実施形態では、第１の領域又は第２の領域がパーセントの量減少するときに、多孔質構造体を通しての治療薬の流速はパーセントの量未満減少する。
【０１７２】
多くの実施形態では、第１の領域又は第２の領域が５パーセント減少するときに、多孔質構造体を通しての治療薬の流速は５パーセント未満減少する。
【０１７３】
別の態様では、実施形態が、患者の眼の硝子体液中へ少なくとも１つの治療薬を放出する治療装置を提供する。治療装置は少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する容器を有する。容器は、長期間に亘る放出用の少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する大きさの容積を有する貯蔵部を有する。容器は、貯蔵部に連結された障壁であって、貯蔵部内に治療薬を収容するように貯蔵容器の少なくとも一部に沿って配置された障壁を有する。多孔質構造体が、貯蔵部に連結された第１の複数の開口部を有する第１の側と、硝子体液に連結するための第２の複数の開口部を有する第２の側とを有する。第１の側の第１の複数の開口部の各々を第２の側の第２の複数の開口部の各々に接続するように、相互接続チャネルが第１の側の第１の複数の開口部から第２の側の第２の複数の開口部まで延びている。保持構造部が、容器に取り付けられ、長期間に患者の眼の強膜に連結するよう構成されている。
【０１７４】
多くの実施形態では、第１の複数の開口部は第１の側に少なくとも約１０個の開口部を有し、第２の複数の開口部は第２の側に少なくとも約１０個の開口部を有し、第１の側の少なくとも約１０個の開口部の各々は、相互接続チャネルによって第２の側の少なくとも約１０個の開口部の各々に接続されている。
【０１７５】
多くの実施形態では、第１の複数の開口部は第１の側に少なくとも約２０個の開口部を有し、第２の複数の開口部は第２の側に少なくとも約２０個の開口部を有し、第１の側の少なくとも約２０個の開口部の各々は、相互接続チャネルによって第２の側の少なくとも約２０個の開口部の各々に接続されている。
【０１７６】
多くの実施形態では、第１の複数の開口部は第１の側に少なくとも約４０個の開口部を有し、第２の複数の開口部は第２の側に少なくとも約４０個の開口部を有し、第１の側の少なくとも約４０個の開口部の各々は、相互接続チャネルによって第２の側の少なくとも約４０個の開口部の各々に接続されている。
【０１７７】
別の態様では、実施形態が、患者の眼の硝子体液中へ少なくとも１つの治療薬を放出する治療装置を提供する。治療装置は少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する容器を有する。容器は、長期間に亘る放出用の少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する大きさの容積を有する貯蔵部を有する。容器は、貯蔵部に連結された障壁であって、貯蔵部内に治療薬を収容するように貯蔵容器の少なくとも一部に沿って配置された障壁を有する。多孔質構造体が、貯蔵部に連結された第１の複数の開口部を有する第１の側と、硝子体液に連結するための第２の複数の開口部を有する第２の側とを有する。多孔質構造体の材料は、第１の側の第１の複数の開口部の各々と第２の側の第２の複数の開口部の各々との間を延びる相互接続チャネルを形成するように焼結された粒子を有する。多孔質構造体を通しての治療薬の放出が、焼結材料の大きさの分布と浸透限界を上回る焼結材料の気孔率とに実質的に対応している。保持構造部が、長期間に患者の眼の強膜に連結するように容器に取り付けられている。
【０１７８】
多くの実施形態では、前記分布は少なくとも約１０個の焼結粒子に対応し、少なくとも約１０個の焼結粒子は、第１の開口部又は第２の開口部の１つ以上が部分的に閉塞されるときに治療薬の放出を維持するように第１の複数の開口部と第２の複数の開口部との間に配されている。
【０１７９】
別の態様では、実施形態が、患者の眼の硝子体液中へ少なくとも１つの治療薬を放出する治療装置を提供する。治療装置は少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する容器を有する。容器は、長期間に亘る放出用の少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する大きさの容積を有する貯蔵部を有する。容積は容器の断面寸法及び容器の高さに対応している。容器は、貯蔵部に連結された障壁であって、貯蔵部内に治療薬を収容するように貯蔵部の少なくとも一部に沿って配置された障壁を有する。多孔質構造体が、貯蔵部に連結された第１の側と、硝子体液に連結するための第２の側とを有する。多孔質構造体は、第１の側と第２の側との間を延びる厚みと、第１の側の領域及び第２の側の領域に対応する断面寸法とを有する。多孔質構造体の断面寸法は、長期間に治療薬を放出する容器の断面寸法の少なくとも約１０パーセントを有する。保持構造部が、長期間に患者の眼の強膜に連結するように容器に取り付けられている。
【０１８０】
多くの実施形態では、多孔質構造体の断面寸法は、長期間に治療薬を放出するために、容器の断面寸法の少なくとも約２０パーセントを有する。
【０１８１】
多くの実施形態では、多孔質構造体の断面寸法は、長期間に治療薬を放出するために、容器の断面寸法の少なくとも約３０パーセントを有する。
れている。
【０１８２】
別の態様では、実施形態が、患者の眼の硝子体液中へ少なくとも１つの治療薬を放出する治療装置を提供する。治療装置は、少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する膨張可能な容器を有する。膨張可能な容器は、眼内への挿入用の第１の幅狭い外形形態と、少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する大きさの貯蔵部を有する第２の膨張した外形形態とを有する。膨張可能な容器は、少なくとも１つの治療薬を放出するように貯蔵部に連結された多孔質構造体を有する。膨張可能な保持構造部が、眼の強膜内に少なくとも部分的に挿入される第１の幅狭い外形形態と、眼の強膜に連結する第２の膨張した外形形態とを有する。膨張可能な保持構造部は、長期間に硝子体液に膨張可能な容器を連結するように膨張可能な容器に取り付けられている。
【０１８３】
多くの実施形態では、膨張可能な保持構造部は、金属、熱可塑性材料、形状記憶材料又はニチノールの１つ以上を有する弾性材料から成る。
【０１８４】
多くの実施形態では、膨張可能な保持構造部は、強膜の下側に連結する第１の延長部と、強膜の上側に連結する第２の延長部とを有する。
【０１８５】
多くの実施形態では、第１の延長部は、強膜を通るように前記第１の外形形態において遠位方向に延びるフランジを有し、フランジは、強膜に連結するように前記第２の外形形態において側方に延びている。
【０１８６】
多くの実施形態では、第２の延長部は、挿入工具の管腔を通るように前記第１の外形形態において近位方向に延びるフランジを有し、フランジは、強膜に連結するように前記第２の外形形態において側方に延びている。
【０１８７】
別の態様では、実施形態が、患者の眼の硝子体液中へ少なくとも１つの治療薬を放出する治療装置を提供する。治療装置は、少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する貯蔵部を有する眼内への挿入用の第１の幅狭い外形形態と、少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する貯蔵部を有する第２の膨張した外形形態とを有する膨張可能な容器を有する。膨張可能な容器は、少なくとも１つの治療薬を放出する硬質多孔質構造体と、少なくとも１つの治療薬の放出を抑制する膨張可能な障壁とを有する。膨張可能な支持部が、容器が膨張した形態を有するときに多孔質構造体を貯蔵部に連結するように多孔質構造体及び膨張可能な障壁に取り付けられている。膨張可能な保持構造部が、眼の強膜内に少なくとも部分的に挿入される第１の幅狭い外形形態と、眼の強膜に連結する第２の膨張した外形形態とを有する。膨張可能な保持構造部は、長期間に硝子体液に膨張可能な容器を連結するように膨張可能な容器に取り付けられている。
【０１８８】
多くの実施形態では、膨張可能な支持部は、金属、熱可塑性材料、形状記憶材料又はニチノールの１つ以上を有する弾性材料から成る。
【０１８９】
多くの実施形態では、膨張可能な支持部は近位の環状部及び遠位の環状部を有し、複数の部材が近位の環状部と遠位の環状部の間を延びている。
【０１９０】
多くの実施形態では、容器が膨張した形態を有するときに、前記複数の膨張可能な部材は、近位の環状部と遠位の環状部を分離する。
【０１９１】
多くの実施形態では、治療装置は、近位の環状部で支持された貫通可能な障壁を更に有する。
【０１９２】
多くの実施形態では、硬質多孔質構造体は、遠位の環状部で支持されている。
【０１９３】
別の態様では、実施形態が、患者の眼の硝子体液中へ少なくとも１つの治療薬を放出する治療装置を提供する。治療装置は、少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する容器を有する。容器は、長期間に亘る放出用の少なくとも１つの治療薬の治療量を収容する大きさの容積を有する貯蔵部を有する。保持構造部が、長期間に患者の眼の強膜に連結するように容器に取り付けられている。保持構造部は強膜の上側に連結する延長部を有する。保持構造部は延長部の下に強膜を受容する部分を有する。この受容部は第１の方向に延びる第１の幅と第２の方向に延びる第２の幅とを有する。第１の幅は第２の幅よりも広い。
【０１９４】
多くの実施形態では、受容部は、第１の軸に沿って延びる第１の幅と第２の軸に沿って延びる第２の幅とを有する細長い断面形状の部分を有する。
【０１９５】
多くの実施形態では、受容部は、楕円形状の第１の軸に沿って延びる第１の幅と楕円形状の第２の軸に沿って延びる第２の幅とを有する楕円形の断面形状の部分を有する。
【０１９６】
多くの実施形態では、受容部は、強膜の切開部を前記断面形状の部分で封止するように、容器の断面寸法より大きいサイズの第１の幅と容器の断面寸法より小さいサイズの第２の幅とを有する狭部を有する。
【０１９７】
多くの実施形態では、狭部は、実質的にこの狭部の周りを延びる凹部を有し、凹部は強膜を受容する厚みを有する。
【０１９８】
多くの実施形態では、延長部は、第１の方向に延びる第１の延長部幅と、第２の方向に延びる第２の延長部幅とを有し、第１の延長部幅は第２の延長部幅よりも広い。
【０１９９】
多くの実施形態では、延長部は楕円形状を有し、楕円形状は、楕円形の第１の軸に沿って延びる第１の延長部幅と、楕円形の第２の軸に沿って延びる第２の延長部幅とを有する。
【０２００】
多くの実施形態では、容器は、第１の距離幅と第１の距離幅より大きい第２の距離幅とを有する断面形状を有する。
【０２０１】
多くの実施形態では、容器は、第１の距離幅と第１の距離幅より大きい第２の距離幅とを有する断面形状を有し、視覚の干渉を減らすように第１の距離幅の部分は第１の幅の部分と実質的に並び、第２の距離幅の部分は第２の幅の部分と実質的に並ぶ。
【０２０２】
多くの実施形態では、容器の断面形状は楕円形状を有する。
【０２０３】
別の態様では、実施形態が、硝子体液及び網膜を有する眼を治療する方法を提供する。治療装置が、患者の眼の硝子体液中へ少なくとも１つの治療薬を放出するように供給される。治療装置は、容器と容器に取り付けられた保持構造部とを有する。保持構造部は、第１の方向に延びる第１の長い距離幅と第２の方向に延びる第２の短い距離幅とを有する狭部を有する。第１の長い距離幅は第２の短い距離幅よりも広い。細長い切開部が強膜内に形成され、切開部は眼の扁平部に沿って延びる長さと幅とを有し、長さは幅よりも大きい。治療薬を放出するように眼内に容器が位置決めされる。第１の長い距離幅の部分が実質的に細長い切開部に沿って延びるように、かつ第２の短い距離幅の部分が実質的に切開部の幅の部分を横切って延びるように保持構造部の狭部が細長い切開部と並べられる。
【０２０４】
多くの実施形態では、扁平部が、眼の脈絡膜と眼の毛様体突起との間を眼に沿って周方向に延びており、切開部の長さは、眼の脈絡膜と眼の毛様体突起との間の扁平部を横切る距離よりも大きく、切開部の長さは、眼の扁平部内の切開部と嵌め合うように向けられている。
【０２０５】
多くの実施形態では、眼は結膜を有し、保持構造部は、狭部の前記長い距離幅より大きい距離幅を有する延長部を有し、延長部は強膜と結膜との間に位置決めされる。
【０２０６】
別の態様では、実施形態が患者の眼を治療する方法を提供する。貯蔵部と貯蔵部内に配置された治療薬とを有する治療装置が供給される。治療薬を放出するように眼内に容器が位置決めされる。第１の長い距離幅の部分が実質的に細長い切開部に沿って延びるように、かつ第２の短い距離幅の部分が実質的に切開部の幅の部分を横切って延びるように保持構造部の狭部が細長い切開部と並べられる。
【０２０７】
別の態様では、実施形態が患者の眼を治療する方法を提供する。容器と容器内に配置された治療薬とを有する治療装置が供給される。治療薬は、これが埋め込まれたときに容器内で少なくとも約２０日の半減期を有する。治療薬を放出するように眼内に容器が位置決めされ、眼は治療薬で少なくとも約９０日間治療される。
【０２０８】
別の態様では、実施形態が患者の眼を治療する方法を提供する。貯蔵部と貯蔵部内に配置された治療薬とを有する治療装置が供給される。治療薬は、これが埋め込まれたときに貯蔵部内で約３０日以下の半減期を有する。治療薬を放出するように眼内に容器が位置決めされ、眼は治療薬で少なくとも約１８０日間治療される。
【０２０９】
別の態様では、実施形態が患者の眼を治療する方法を提供する。貯蔵部と貯蔵部内に配置された治療薬とを有する治療装置が供給され、治療薬は、これが埋め込まれたときに貯蔵部内で半減期を有する。貯蔵部内での半減期は、治療薬が硝子体内へ直接注入されるときの治療薬の対応する半減期よりも実質的に長い。治療薬を放出するように眼内に容器が位置決めされ、眼は治療薬で少なくとも約１８０日間治療される。
【０２１０】
多くの実施形態では、治療薬はラニビズマブから成る。
【０２１１】
別の態様では、実施形態が、治療薬を放出する治療装置を製造する方法を提供する。多孔質構造体に連結された気体が計測される。治療薬を収容する容器が供給される。多孔質構造体が容器に連結される。
【０２１２】
多くの実施形態では、気体は、多孔質構造体を通しての治療薬の放出速度を求めるように計測される。
【０２１３】
多くの実施形態では、気体は、多孔質構造体の流れ抵抗を求めるように計測される。
【０２１４】
多くの実施形態では、気体は、第１の時刻の第１の圧力及び第２の時刻の第２の圧力が計測される。
【０２１５】
多くの実施形態では、気体は、多孔質構造体を過ぎる圧力損失が計測される。
【０２１６】
多くの実施形態では、気体は、単位時間に多孔質構造体を通過した気体の容積が計測される。
【０２１７】
多くの実施形態では、気体は、多孔質構造体が容器に連結される前に計測される。
【０２１８】
多くの実施形態では、治療装置は支持構造を有し、多孔質構造体が支持構造に取り付けられるときに流量が計測される。
【０２１９】
多くの実施形態では、多孔質構造体が容器に連結される前の第１の時刻に流量が計測され、治療装置は支持部を有し、多孔質構造体が支持部に取り付けられる第２の時刻に流量が計測される。
【０２２０】
別の態様では、実施形態は、硝子体液を有する眼を治療する方法を提供する。治療薬の組成の容量が治療装置内へ注入され、治療装置は容量を受容するように調整される。
【０２２１】
別の態様では、実施形態は、硝子体液を有する眼を治療する方法を提供する。治療薬の組成が供給される。治療薬はボーラス注入を用いて眼を治療できる。組成は眼を治療するように各ボーラス注入間に対応する期間を有し、各ボーラス注入が硝子体液中の治療薬の治療濃度の範囲に対応して眼を治療するように、各ボーラス注入は組成の容積を有する。治療装置内へ組成の容積を注入することで眼を治療するよう治療装置が供給され、装置は、治療薬の容積を収容するチャンバーを有する容器と、チャンバーから硝子体液に治療薬を放出するメカニズムとを有する。容器の容積及び放出メカニズムは、組成の容積の各注入にて範囲内の治療薬の治療濃度を用いて眼を長期間治療するように調整され、長期間は期間の少なくとも約２倍を成す。
【０２２２】
多くの実施形態では、チャンバーは実質的に一定の容積を有し、放出速度メカニズムは、複数の注入の各注入にて長期間に最小抑制濃度を超える治療薬の放出を維持するように実質的に硬質な構造を有する。
【０２２３】
多くの実施形態では、放出メカニズムは、多孔質フリット、透過膜、半透膜、毛細管又は蛇行状チャネル、微小構造、微小チャネル又は焼結微小粒子の１つ以上を有する。
【０２２４】
多くの実施形態では、放出メカニズムは多孔質フリットを有し、多孔質フリットは、長期間に治療薬を放出する気孔率、断面積及び厚みを有する。
【０２２５】
多くの実施形態では、容器の容積は組成の容積の約２倍以下を有する。
【０２２６】
多くの実施形態では、容器の容積は組成の容積以下を有する。
【０２２７】
多くの実施形態では、組成が注入されるときに、注入の第１の部分が放出メカニズムを通過して患者を治療し、組成が注入されるときに、組成の第２の部分がチャンバー内に収容され、硝子体液中の治療薬の濃度は、長期間の治療濃度範囲内にあり、長期間は前記期間の少なくとも約２倍を有する。
【０２２８】
多くの実施形態では、容器の容量は注入された組成の容積未満を有し、組成が注入されるときに、注入の第１の部分が放出メカニズムを通過し、組成が注入されるときに、組成の第２の部分がチャンバー内に収容される。
【０２２９】
多くの実施形態では、チャンバー内に配置された材料を注入された組成と交換するように排出口が開放され、放出メカニズムを通して前記第１の部分を通過させるように排出口が閉止される。
【０２３０】
多くの実施形態では、眼の硝子体液中の治療薬の半減期に基づき、容積及びメカニズムは、長期間に範囲内の治療濃度を放出するように調整される。眼は人間の眼から成り、半減期は人間の眼内の治療薬の半減期に基づき求められる。例えば小分子を有する治療薬の半減期は少なくとも約１時間を有していてもよい。例えば高分子を有する治療薬の半減期は少なくとも約４日を有していてもよい。
【０２３１】
別の態様では、実施形態が、硝子体液を有する眼を治療する方法を提供する。治療薬の容積を収容する大きさのチャンバーと、チャンバーに連結された多孔質構造体とを有する治療装置が供給される。治療薬の組成を注入する少なくとも１つの管腔と、少なくとも１つの管腔に連結された弁とを有する注入器が供給される。治療装置内を少なくとも部分的に延びる少なくとも１つの管腔を有する注入器に治療装置が連結される。チャンバー内に配置された材料を組成の第１の部分と交換するように弁を開放するときに、組成の第１の部分がチャンバー内に注入される。多孔質構造体を通して組成を通過させるように弁を閉止するときに、組成の第２の部分が注入される。
【０２３２】
多くの実施形態では、弁が閉止され、第２の部分が注入されるときに、第１の部分の一部が多孔質構造体を通過する。
【０２３３】
多くの実施形態では、弁が閉止され、第２の部分が注入されるときに、第２の部分の一部が多孔質構造体を通過する。
【０２３４】
別の態様では、実施形態が、硝子体液を有する眼を治療する方法を提供する。治療装置は、貯蔵部内に注入された治療薬の治療量を長期間に放出するように調整された貯蔵部の容積及び多孔質構造体を有する。
治療装置。
【０２３５】
多くの実施形態では、多孔質構造体は放出メカニズムを有し、貯蔵部の容積及び放出メカニズムは、眼の硝子体液中の治療薬の半減期に基づき、長期間に治療薬の治療量を放出するように調整されている。例えば小分子を有する治療薬の半減期は、少なくとも約１時間を有していてもよい。例えば高分子を有する治療薬の半減期は少なくとも約４日を有していてもよい。
【０２３６】
別の態様では、実施形態が、硝子体液を有する眼を治療する方法を提供する。治療薬の治療量を長期間に放出するように調整された貯蔵部及び多孔質構造体を有する治療装置が供給される。治療薬の容量が貯蔵部内に注入され、治療薬は、調整された貯蔵部及び多孔質構造体から長期間に放出される。
【０２３７】
別の態様では、実施形態が、硝子体液を有する眼を治療する装置を提供する。装置は、治療薬を収容する貯蔵部と多孔質構造体とを有する治療装置を有する。注入器が第１のチャンバー及び第２のチャンバーを有し、少なくとも１つの注射針が、第１の管腔及び第２の管腔を有し、第１のチャンバーは、第１のチャンバーから貯蔵部内へ治療薬を注入する第１の管腔に連結されている。第２のチャンバーは弁を備えて第２の管腔に連結されており、弁を開放するときに貯蔵部からの材料を受容するように、かつ弁を閉止するときに多孔質構造体を通して治療薬を通過させるように、弁は第２のチャンバーと第２の管腔の間に配置されている。
【０２３８】
別の態様では、実施形態が、硝子体液を有する眼を治療する方法を提供する。ラニビズマブの組成の容積が治療装置内へ注入され、容積は約４０μＬから６０μＬの範囲内にある。組成のラニビズマブの濃度は約８ｍｇ／ｍＬから１２ｍｇ／ｍＬの範囲内にあるため、注入は約０．４ｍｇから０．６ｍｇ範囲内の重量のラニビズマブを有する。ラニビズマブは少なくとも約４カ月の長期間、治療量が放出される。
【０２３９】
多くの実施形態では、組成物はルセンティス（商標）の市販組成物から成り、容積はルセンティス（商標）の毎月約５０μＬのボーラス注入に相当し、硝子体液中のラニビズマブの濃度が長期間に少なくとも約４μｇ／ｍＬを有する。
【０２４０】
別の態様では、実施形態が眼を治療する方法を提供する。方法は、流体を有する貯蔵部と貫通可能な障壁とを有する容器を少なくとも部分的に眼の強膜を通して配置するステップを有する。少なくとも１つの治療薬の治療量が容器内へ注入される。治療量は、約１カ月間眼を治療するためのボーラス注入に相当し、治療薬の治療量は、眼を治療するために少なくとも約２カ月間、容器から放出される。
【０２４１】
別の態様では、実施形態が、強膜及び扁平部を有する眼を治療する方法を提供する。薬物貯蔵部、多孔質構造体及び保持構造部を有する治療装置が供給され、保持構造部は細長い断面形状部を有する。強膜を通り、扁平部に沿って延びる切開部が形成される。扁平部に沿う切開部に並べられた細長い断面形状部を用いて治療装置が強膜内へ進められ、細長い断面形状部が強膜と接触するときに細長い断面形状部は切開部を封止する。
【０２４２】
多くの実施形態では、保持構造部は細長い断面形状部の上に配置された好適なフランジを有し、細長い断面形状部が強膜に接触するときに好適なフランジは強膜の上面に接触する。
【０２４３】
多くの実施形態では、眼は結膜を有し、当該方法は、第１の位置での結膜を通して第１の切開部を形成するステップを更に有する。結膜は第２の位置で強膜を露出させるように移動する。強膜を通しての切開部は第２の位置に形成され、結膜を通しての切開部は、第２の位置で埋め込み装置を被覆し、かつ切開部を封止するように第１の位置まで摺動する。
【０２４４】
別の態様では、実施形態は装置を提供する。装置は、可変形状の薬物貯蔵部、多孔質構造体、保持構造部及びカニューレを有する治療装置を成す。治療装置はカニューレ内に位置決めされている。
【０２４５】
多くの実施形態では、治療装置は強膜内への挿入用の細長い幅狭形状を有し、この装置は強膜内での保持用の第２の細長い幅広形状まで膨張するよう構成されている。
【０２４６】
多くの実施形態では、貯蔵部は、これが強膜を通って挿入されるときに薄く細長い形状を有し、貯蔵部は、これが治療薬で満たされるときに膨張したバルーンの形態を有する。
【０２４７】
別の態様では、実施形態が患者を治療する治療装置を提供する。この装置は、長期間に治療薬の治療量を放出する手段を有する。
【図面の簡単な説明】
【０２４８】
【図１】本発明の実施形態に係り、治療装置の組み込みに適した眼を示す図である。
【図１Ａ−１】図１と同様な眼の強膜内に少なくとも部分的に埋め込まれた治療装置を示す図である。
【図１Ａ−１−１】本発明の実施形態に係る治療装置を示す図であり、治療装置は、網膜を治療するよう眼の硝子体液中へ治療薬を放出するために結膜下に埋め込まれ、強膜を通って延びている。
【図１Ａ−１−２】本発明の実施形態に係る治療装置を示す図であり、治療装置は、網膜を治療するよう眼の硝子体液中へ治療薬を放出するために結膜下に埋め込まれ、強膜を通って延びている。
【図１Ａ−２】本発明の実施形態に係り、図１Ａ‐１及び図１Ａ‐１‐１と同様な眼内に配置されるようにされた治療装置の構造を示す図である。
【図１Ａ−２−１】挿入カニューレ内へ装着された治療装置を示す図であり、この装置は強膜内へ挿入された細長い幅狭形状を有し、かつ装置は強膜内において少なくとも部分的に保持された第２の細長い幅広形状に膨張するよう構成されている。
【図１Ａ−２−２】カニューレ内への装着に適した貯蔵部を有する治療装置を示す図である。
【図１Ｂ】本発明の実施形態に係り、図１Ａ‐１及び図１Ａ‐１‐１と同様な眼内に配置されるようにされた治療装置を示す図である。
【図１Ｃ】本発明の実施形態に係り、図１Ａ‐１及び図１Ａ‐１‐１と同様な眼内に配置されるようにされた治療装置を示す図である。
【図１Ｃ−Ａ】本発明の実施形態に係る少なくとも１つの出口ポート部を示す図である。
【図１Ｃ−１】本発明の実施形態に係る結合剤を除去する方法を示す図である。
【図１Ｃ−２】第２の挿入部の上に結合された治療薬を有する第２の挿入部による治療薬を挿入する方法を示す図である。
【図１Ｃ−３】本発明の実施形態に係り、治療装置内へ注入する市販組成物の治療薬で満たされた注射器を示す図である。
【図１Ｄ】図１Ａ‐１及び図１Ａ‐１‐１と同様な眼内に配置されるようにされた治療装置を示す図であり、装置は、複数のチャンバー、及び治療薬の放出を線状化するようチャンバーに接続したチャネルを有する。
【図１Ｅ】図１Ａ‐１及び図１Ａ‐１‐１と同様な眼内に配置されるようにされた治療装置を示す図であり、装置は治療装置の底部に配置された注射針停止部を有する。
【図１Ｅ−１】図１Ａ‐１及び図１Ａ‐１‐１と同様な眼内に配置されるようにされた治療装置を示す図であり、装置は治療装置の底部に配置された注射針停止部を有し、装置の形状によって治療装置のチャンバー内の治療薬の運動が促進される。
【図１Ｅ−２】図１Ａ‐１及び図１Ａ‐１‐１と同様な眼内に配置されるようにされた治療装置を示す図であり、装置は治療装置の中間部に配置された注射針停止部を有する。
【図１Ｅ−３】図１Ａ‐１及び図１Ａ‐１‐１と同様な眼内に配置されるようにされた治療装置を示す図であり、装置は治療装置の中間部に配置された注射針停止部を有し、装置の形状によって治療装置のチャンバー内の治療薬の運動が促進される。
【図１Ｅ−３−１】図１Ｅ‐３と同様な眼内に配置されるようにされた治療装置の上面図である。
【図２】本発明の実施形態に係る治療装置への組み込みに適したアクセスポート部を示す図である。
【図３Ａ】本発明の実施形態に係る治療装置への組み込みに適した鍔部を示す図である。
【図３Ｂ】強膜から硝子体液への治療装置に沿う細菌増殖を抑制するために治療装置上の抗菌剤が含浸された生体適合性材料を示す図である。
【図４Ａ−４Ｂ】図４Ａは本発明の実施形態に係る放出された抗体片を示す図であり、図４Ｂは本発明の実施形態に係る基質に可逆的に結合された抗体片を示す図である。
【図５Ａ】治療薬を装置内へ挿入する注入器に連結された治療装置を示す図である。
【図５Ａ−１】治療装置からの材料の注入と除去が同時である注入器に連結された治療装置を示す図である。
【図５Ｂ】微小輪状チャネルを有する治療装置を示す図である。
【図５Ｃ１】蛇行状チャネルを有する治療装置を示す図である。
【図５Ｃ２】コイル状チャネルを有する治療装置を示す図である。
【図５Ｄ】治療薬を保持する膨張可能かつ収縮可能な構造、及び強膜に連結する外部剛体ケーシングを示す図である。
【図５Ｅ】治療装置の出口ポート部上に配置された膜を示す図である。
【図５Ｆ】治療装置上に把持された管状膜を有する治療装置を示す図である。
【図６Ａ−１】第１の端部上に配置された貫通可能な障壁を有する容器と、長期間に治療薬を放出する第２の端部上に配置された多孔質構造体と、強膜及び結膜に連結するように容器から外側に突出している延長部を有する保持構造部とを有する治療装置を示す図である。
【図６Ａ−２】丸い遠位端部を有する図６Ａと同様な治療装置を示す図である。
【図６Ｂ】図６Ａと同様な装置によって持続的に放出するよう構成された硬質多孔質構造体を示す図である。
【図６Ｂ−１】図６Ｂと同様な多孔質構造体の第１の側から第２の側まで延びる相互接続チャネルを示す図である。
【図６Ｂ−２】図６Ｂ及び６Ｂ−１と同様な多孔質構造体の第１の側から第２の側まで延びる相互接続チャネルに沿う治療薬の複数の経路を示す図である。
【図６Ｂ−３】被覆材を用いた開口部の閉塞、及び図６Ｂ及び６Ｂ‐１と同様な多孔質構造体の第１の側から第２の側まで延びる相互接続チャネルに沿う治療薬の複数の経路を示す図である。
【図６Ｂ−４】粒子を用いた開口部の閉塞、及び図６Ｂ及び６Ｂ‐１と同様な多孔質構造体の第１の側から第２の側まで延びる相互接続チャネルに沿う治療薬の複数の経路を示す図である。
【図６Ｂ−５】図６Ｂ及び６Ｂ‐１と同様な多孔質構造体の第１の側から第２の側まで延びる相互接続チャネルに沿う治療薬の複数の経路に対応する有効断面寸法及び領域を示す図である。
【図６Ｃ】強膜鋲（ｓｃｌｅｒａｌ  ｔａｃｋ）内に組み込まれた図６Ｂと同様な硬質多孔質構造体を示す図である。
【図６Ｄ】持続的放出用の貯蔵部に連結された図６Ｂと同様な硬質多孔質構造体を示す図である。
【図６Ｅ】持続的放出用の中空体又は管を有する図６Ｂと同様な硬質多孔質構造体を示す図である。
【図６Ｆ】持続的放出用の非線形螺旋状構造を有する図６Ｂと同様な硬質多孔質構造体を示す図である。
【図６Ｇ】実施形態に係る多孔質微小構造を示す図である。
【図７】実施形態に係り、治療装置から材料を除去し、かつ装置内へ治療薬を注入する注入器に連結された治療装置を示す図である。
【図７Ａ】実施形態に係り、図６Ｅと同様な多孔質構造体及び貫通可能な障壁を有する治療装置を示す図であり、貫通可能な障壁は当該装置から材料を除去し、かつ当該装置内へ治療薬を注入する注入器に連結されている。
【図７Ａ−１】実施形態に係り、停止部を有する注射針に連結された治療装置を示す図であり、停止部は、多孔質フリット構造を通る流体組成の排出で貯蔵部を洗い流すように当該装置の近位端部近傍に注射針の遠位端部を位置決めする。
【図７Ａ−２】実施形態に係り、注入器に連結された貫通可能な障壁を有する治療装置を示す図であり、注入器は、貯蔵部内の流体を注入された流体組成と交換するように当該装置内へ材料を注入し、かつ当該装置から材料を除去する。
【図７Ｂ−１】実施形態に係り、細長い切開部内に嵌め合う断面寸法を有する保持構造部を有する治療装置の垂直断面図である。
【図７Ｂ−２】図７Ｂ‐１と同様な治療装置の等角図である。
【図７Ｂ−３】図７Ｂ‐１と同様な治療装置の上面図である。
【図７Ｂ−４】図７Ｂ‐１と同様な治療装置の保持構造部の短辺に沿う垂直断面図である。
【図７Ｂ−５】強膜内に埋め込まれた図７Ｂ‐１と同様な治療装置の底面図である。
【図７Ｂ−５Ａ】障壁の周囲長さと保持構造部の狭部の周囲長さに対応する幅を有する刃を有する切削工具を示す図である。
【図７Ｂ−６Ａ−６Ｂ】実施形態に係り、図７Ｂ−６Ａ及び６Ｂは、それぞれ細長い非円形断面寸法を有する治療装置の遠位断面図及び近位断面図である。
【図７Ｂ−６Ｃ】実施形態に係り、細長い断面寸法の保持構造部を有する治療装置の等角図である。
【図７Ｂ−６Ｄ】図７Ｂ‐６Ｃと同様な治療装置の遠位端面図である。
【図７Ｂ−６Ｅ１】図７Ｂ‐６Ｃと同様な治療装置の狭い首部の短軸の側面図である。
【図７Ｂ−６Ｅ２】図７Ｂ‐６Ｃと同様な治療装置の狭い首部の長軸の側面図である。
【図７Ｂ−６Ｆ】図７Ｂ−６Ｃと同様な治療装置の近位端面図である。
【図７Ｂ−６Ｇ】図７Ｂ‐６Ｃ〜６Ｆと同様な治療装置の分解組立図である。
【図７Ｂ−６Ｈ】図７Ｂ‐６Ｃ〜６Ｆと同様な治療装置の分解組立図である。
【図７Ｂ−６Ｉ】図７Ｂ‐６Ｃ〜６Ｆと同様な治療装置の分解組立図である。
【図７Ｃ−１】実施形態に係り、治療薬の長期放出用の膨張形態における膨張可能な障壁材及び支持部を有する膨張可能な治療装置を示す図である。
【図７Ｃ−１Ａ】図７Ｃ‐１と同様な支持部１６０Ｓの遠位端部を示す図である。
【図７Ｃ−１Ｂ】実施形態に係り、障壁１６０の内側に配置された支持部１６０Ｓを示す図である。
【図７Ｃ−１Ｃ】実施形態に係り、障壁１６０の内面に沿って配置された支持部１６０Ｓを示す図である。
【図７Ｃ−２】幅狭い外形形態にある図７Ｃ‐１と同様な膨張可能な治療装置を示す図である。
【図７Ｃ−３】膨張した外形形態にある図７Ｃ−１と同様な膨張可能な治療装置を示す図である。
【図７Ｃ−４Ａ】実施形態に係る膨張可能な保持構造部を示す図である。
【図７Ｃ−４Ｂ】実施形態に係る膨張可能な保持構造部を示す図である。
【図７Ｄ】実施形態に係り、網膜上の標的位置へ治療薬を送達するように眼内に位置決めされた多孔質構造体を有する治療装置を示す図である。
【図７Ｅ】実施形態に係り、多孔質構造体を有する治療装置を示す図であり、多孔質構造体は、これが眼内に位置決めされたときに毛様体又は小柱網の１つ以上へ治療薬を送達するように当該装置上に配置される。
【図７Ｆ】実施形態に係り、多孔質構造体１５０を有する治療装置１００を示す図であり、多孔質構造体１５０は、水晶体から離れ網膜に向かう方向に治療薬を放出するように方向付けされている。
【図７Ｇ】実施形態に係り、配置器具、容器及び容器内の治療装置を有するキットを示す図である。
【図８】実施形態に係り、規定直径の出口ポート部を有する貯蔵部を示す図であり、貯蔵部は、ルエルロック（Ｌｕｅｒ‐Ｌｏｋ）（商標）先端部と直径が変化する注射針とを有する１ｍＬ注射器から作られている。
【図８−１】図８と同様な注射器に取り付けられた注射針を示す図である。
【図８−２】小びん内に配置された貯蔵部を示す図である。
【図９】様々な直径の注射針を通しての累積放出を示す図である。
【図１０】面積の関数としての放出速度を示す図である。
【図１１】１ｍＬ注射器上のルエルロック（Ｌｕｅｒ−Ｌｏｋ）（商標）先端部を切除することで作られた多孔質膜を有する貯蔵部を示す図である。
【図１１−１】図１１と同様な貯蔵部の２つの複製からの送達速度を示す図である。
【図１２】切除された注射針を介するフルオレセインの累積放出を示す図である。
【図１３】焼結多孔質チタン製シリンダーを介するＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）タンパク質の累積放出を示す図である。
【図１３−１】１８０日まで計測された図１３のＢＳＡの計測累積放出を示す図である。
【図１４】実施例に係り、条件１での被覆された焼結多孔質チタン製シリンダーを介するＢＳＡタンパク質の累積放出を示す図である。
【図１５】実施例に係り、条件２での被覆された焼結多孔質チタン製シリンダーを介するＢＳＡタンパク質の累積放出を示す図である。
【図１６】実施例に係り、条件３での被覆された焼結多孔質チタン製シリンダーを介するＢＳＡタンパク質の累積放出を示す図である。
【図１７】０．１等媒体グレードの焼結多孔質ステンレス鋼製シリンダーを介するＢＳＡの累積放出を示す図である。
【図１８Ａ】０．２等媒体グレードの焼結多孔質ステンレス鋼製シリンダーを介するＢＳＡの累積放出を示す図である。
【図１８Ｂ】０．２等媒体グレードの焼結多孔質ステンレス鋼製シリンダーを介するＢＳＡの１８０日間の累積放出を示す図である。
【図１９Ａ】計算されたルセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）（商標）薬物動態プロファイルと実施例８における当該装置について予測された薬物動態プロファイルとを比較した図である。
【図１９Ｂ】実施形態に係り、当該装置の２５μＬ貯蔵部内への第１の５０μＬルセンティス（商標）注入及び９０日での第２の５０μＬ注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度が求められた図である。
【図１９Ｃ】実施形態に係り、当該装置の３２μＬ貯蔵部内への第１の５０μＬルセンティス（商標）注入及び９０日での第２の５０μＬ注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度が求められた図である。
【図１９Ｄ】実施形態に係り、当該装置の５０μＬ貯蔵部内への第１の５０μＬルセンティス（商標）注入及び９０日での第２の５０μＬ注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度が求められた図である。
【図１９Ｅ】実施形態に係り、当該装置の５０μＬ貯蔵部内への第１の５０μＬルセンティス（商標）注入及び１３０日での第２の５０μＬ注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度が求められた図である。
【図１９Ｆ】実施形態に係り、放出速度指標が０．０５である５０μＬ装置内への５０μＬルセンティス（商標）注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度が求められた図である。
【図１９Ｇ】実施形態に係り、放出速度指標が０．０５である７５μＬ装置内への５０μＬルセンティス（商標）注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度が求められた図である。
【図１９Ｈ】実施形態に係り、放出速度指標が０．０５である１００μＬ装置内への５０μＬルセンティス（商標）注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度が求められた図である。
【図１９Ｉ】実施形態に係り、放出速度指標が０．０５である１２５μＬ装置内への５０μＬルセンティス（商標）注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度が求められた図である。
【図１９Ｊ】実施形態に係り、放出速度指標が０．０５である１５０μＬ装置内への５０μＬルセンティス（商標）注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度が求められた図である。
【図１９Ｋ】実施形態に係り、放出速度指標が０．１である１００μＬ装置内への５０μＬルセンティス（商標）注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度が求められた図である。
【図１９Ｌ】実施形態に係り、放出速度指標が０．１０５である１２５μＬ貯蔵装置内への５０μＬルセンティス（商標）注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度が求められた図である。
【図１９Ｍ】実施形態に係り、放出速度指標が０．０９５である１２５μＬ貯蔵装置内への５０μＬルセンティス（商標）注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度が求められた図である。
【図１９Ｎ】実施形態に係り、放出速度指標が０．０８５である１２５μＬ貯蔵装置内への５０μＬルセンティス（商標）注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度が求められた図である。
【図１９Ｏ】実施形態に係り、放出速度指標が０．０７５である１２５μＬ貯蔵装置内への５０μＬルセンティス（商標）注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度が求められた図である。
【図１９Ｐ】実施形態に係り、放出速度指標が０．０６５である１２５μＬ貯蔵装置内への５０μＬルセンティス（商標）注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度が求められた図である。
【図１９Ｑ】実施形態に係り、放出速度指標が０．０１である１０μＬ装置内への１０μＬ濃縮ルセンティス（商標）（４０ｍｇ／ｍＬ）注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度プロファイルが求められた図であり、ラニビズマブは硝子体液中で約９日の半減期を有する。
【図１９Ｒ】実施形態に係り、放出速度指標が０．０１である１０μＬ装置内への１０μＬ濃縮ルセンティス（商標）（４０ｍｇ／ｍＬ）注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度プロファイルが求められた図であり、ラニビズマブは硝子体液中で約５日の半減期を有する。
【図１９Ｓ】実施形態に係り、放出速度指標が０．０１である１０μＬ装置内への１０μＬ標準ルセンティス（商標）（１０ｍｇ／ｍＬ）注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度プロファイルが求められた図であり、ラニビズマブは硝子体液中で約９日の半減期を有する。
【図１９Ｔ】実施形態に係り、放出速度指標が０．０１である１０μＬ装置内への１０μＬ標準ルセンティス（商標）（１０ｍｇ／ｍＬ）注入について硝子体液中ラニビズマブの濃度プロファイルが求められた図であり、ラニビズマブは硝子体液中で約５日の半減期を有する。
【図２０】実施形態に係り、貯蔵部内の治療薬懸濁液の時間放出プロファイルが計算された図である。
【図２１】実質的に類似する多孔質フリット構造並びに１６μＬ貯蔵部及び３３μＬ貯蔵部を有する治療装置を用いたアバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（商標）の累積放出を示す図である。
【図２２Ａ】０．０４９インチの厚みを有する多孔質フリット構造を用いたアバスチン（商標）の累積放出を示す図である。
【図２２Ｂ−１】０．０２９インチの厚みを有する多孔質フリット構造を用いたアバスチン（商標）の累積放出を示す図である。
【図２２Ｂ−２】図２２Ｂ−１と同様な０．０２９インチの厚みを有する多孔質フリット構造を用いたアバスチン（商標）の放出速度を示す図である。
【図２３Ａ】２０μＬの貯蔵部の容積を用いたアバスチン（商標）の累積放出を示す図である。
【図２３Ａ−１】図２３Ａと同様な２０μＬの貯蔵部の容積を用いたアバスチン（商標）の約９０日までの累積放出を示す図である。
【図２３Ｂ】図２３Ａと同様な放出速度を示す図である。
【図２３Ｂ−１】図２３Ａ‐１と同様な放出速度を示す図である。
【図２４Ａ】０．１材料等級の多孔質フリット構造を用いたアバスチン（商標）の累積放出を示す図である。
【図２４Ａ−１】図２４Ａと同様な０．１等媒体グレードの多孔質フリット構造を用いたアバスチン（商標）の約９０日までの累積放出を示す図である。
【図２４Ｂ】図２４Ａと同様な装置の放出速度を示す図である。
【図２４Ｂ−１】図２４Ａ‐１と同様な装置の放出速度を示す図である。
【図２５Ａ】０．２材料等級の多孔質フリット構造を介するフルオレセインの累積放出を示す図である。
【図２５Ａ−１】図２５Ａと同様な０．２材料等級の多孔質フリット構造を介するフルオレセインの約９０日までの累積放出を示す図である。
【図２５Ｂ】図２５Ａと同様な装置の放出速度を示す図である。
【図２５Ｂ−１】図２５Ａ‐１と同様な装置の放出速度を示す図である。
【図２５Ｃ】直径が０．０３８インチ、長さ（厚み）が０．０２９インチである０．２材料等級の多孔質フリット構造を介するルセンティス（商標）の約３０日までの累積放出を示す図である。
【図２５Ｄ】図２５Ｃと同様な装置の放出速度を示す図である。
【図２５Ｅ】約０．０１５から約０．０９０の放出速度指標を有する３０μＬ装置に関するルセンティス（商標）の約３０日までの累積放出を示す図である。
【図２５Ｆ】図２５Ｅと同様な装置の放出速度を示す図である。
【図２６Ａ】実施形態に係り、治療薬を放出する多孔質構造体の構造を示すように多孔質フリット構造の破断縁部から見た走査型電子顕微鏡像を示す図である。
【図２６Ｂ】実施形態に係り、治療薬を放出する多孔質構造体の構造を示すように多孔質フリット構造の破断縁部から見た走査型電子顕微鏡像を示す図である。
【図２７Ａ】実施形態に係り、多孔質フリット構造の表面からの走査型電子顕微鏡像を示す図である。
【図２７Ｂ】実施形態に係り、多孔質フリット構造の表面からの走査型電子顕微鏡像を示す図である。
【図２８】本明細書で述べる実施形態に係る治療装置とともに使用するに適した多孔質フリット構造を同定するための圧力減衰試験及び多孔質構造体と共に使用する試験装置を示す図である。
【図２９】本明細書で述べる実施形態に係る治療装置とともに使用するに適した多孔質フリット構造を同定するための圧力流量試験及び多孔質構造体と共に使用する試験装置を示す図である。
【図３０Ａ−１】対象領域（黒矢印）を特定し、治療に対する応答を求めるために使用されたＯＣＴ（光コヒーレンス・トモグラフィー）の斑状立方体のＯＣＴ像の実施例を示す図である。
【図３０Ｂ−１】注入前、注入１日後及び注入１週間後にそれぞれ計測された前記対象領域のセクションの一連のＯＣＴ走査像の実施例を示す図である。
【図３０Ｂ−２】注入前、注入１日後及び注入１週間後にそれぞれ計測された前記対象領域のセクションの一連のＯＣＴ走査像の実施例を示す図である。
【図３０Ｂ−３】注入前、注入１日後及び注入１週間後にそれぞれ計測された前記対象領域のセクションの一連のＯＣＴ走査像の実施例を示す図である。
【図３１Ａ】当該装置の可視化を伴った、ウサギの眼の扁平部２５内への装置の実験的埋め込みを示す図であり、装置は、埋め込まれた治療装置のフランジの下及び暗く可視化された領域の下の細長い切開部を封止している。
【図３１Ｂ】当該装置の可視化を伴った、ウサギの眼の扁平部２５内への装置の実験的埋め込みを示す図であり、装置は、埋め込まれた治療装置のフランジの下及び暗く可視化された領域の下の細長い切開部を封止している。
【発明を実施するための形態】
【０２４９】
以下、本発明の実施形態について図面を参照して詳細に説明する。眼の後部への抗体又は抗体片を有する高分子の送達が特に参照されるが、本発明の実施形態は、体の多様な組織へ多様な治療薬を送達するために用いることができる。たとえば、本発明の実施形態は、次の組織すなわち血管内組織、関節組織、クモ膜下組織、心膜組織、管腔内組織及び消化管組織の１つ以上へ多様な治療薬を送達するために用いることができる。
【０２５０】
本発明の実施形態は、眼の後部、前部、又はこれらの組み合わせへの治療薬の持続的放出を提供する。治療薬が、治療効果用の拡散と対流の少なくとも１つによって網膜、又は脈絡膜や毛様体などの他の眼組織に送達可能であるように、治療薬の治療量が眼の硝子体液中へ放出可能である。
【０２５１】
本明細書で用いられるように、放出速度指標は（ＰＡ／ＦＬ）を含み、Ｐは気孔率を有し、Ａは有効面積を有し、Ｆは有効長さに対応する曲線フィットパラメータを有し、Ｌは多孔質構造体の長さ又は厚みを有する。放出速度指標（ＲＲＩ）の単位は、その他の方法で表されない限りｍｍの単位を有し、本明細書で述べる教示に従い当業者は求めることができる。
【０２５２】
本明細書で用いられるように、持続的放出は長期間の治療薬有効成分の治療量の放出を含む。持続的放出は、有効成分の一次放出、有効成分の０次放出、０次と一次の中間型などの他の放出動態、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【０２５３】
本明細書で用いられるように、商標名と共に参照される治療薬は、その商標名の下で市販されている治療薬製剤、市販組成の有効成分、有効成分の一般名、又は有効成分を有する分子の１つ以上を含む。
【０２５４】
本明細書で用いられるように、類似の符号は類似の構造及び／又は類似のステップを示している。
【０２５５】
治療薬は、容器のチャンバー内、例えば容器とチャンバーを有する貯蔵部内に収容されていてもよい。治療薬は、例えば、治療薬の溶液、治療薬の懸濁液又は治療薬の分散液などの組成を有していてもよい。治療装置の実施形態に従って使用するに適した治療薬の実施例は、例えば以下の表１Ａ及びその他を参照して本明細書にて述べられている。
【０２５６】
治療薬は、高分子、例えば抗体又は抗体片を有していてもよい。治療高分子は、ＶＥＧＦ阻害剤、例えば市販のルセンティス（商標）を有していてもよい。ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤は、これが眼の硝子体液中へ放出されるときに異常血管の退縮及び視力の改善を引き起こすことができる。ＶＥＧＦ阻害剤の実施例は、ルセンティス（商標）、アバスチン（商標）、マキュゲン（商標）、及びＶＥＧＦトラップを含んでいる。
【０２５７】
治療薬は、コルチコステロイドやその類似体などの小分子を有していてもよい。たとえば、治療コルチコステロイドは、トリマシナロン、トリマシナロンアセトニド、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、フルオシノロン、フルオシノロンアセテート、又はこれらの類似体の１つ以上を有していてもよい。選択的に又は組み合わせにて、小分子の治療薬は、例えば、アクシチニブ、ボスチニブ、セディラニブ、デサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、スニチニブ、トセラニブ、バンデタニブ、又はバタラニブの１つ以上を有するチロシンキナーゼ阻害剤を有していてもよい。
【０２５８】
治療薬は抗ＶＥＧＦ治療薬を有していてもよい。抗ＶＥＧＦ治療法及び薬物は、一定のガン及び年齢に関連した加齢黄斑変性の治療において使用できる。本明細書で述べる実施形態に係り使用するに適した抗ＶＥＧＦ治療薬の実施例は、ベバシズマブ（アバスチン（商標））などのモノクローナル抗体若しくはラニビズマブ（ルセンティス（商標））などの抗体誘導体、又はラパタニブ（チケルブ（商標））、スニチニブ（スーテント（商標））、ソラフェニブ（ネクサバール（商標））、アクシチニブ若しくはパゾパニブなどのＶＥＧＦによって活性化されるチロシンキナーゼを阻害する小分子の１つ以上を含む。
【０２５９】
治療薬は、乾性ＡＭＤ治療に適した治療薬、例えばシロリムス（商標）（ラパマイシン）、コパクソン（商標）（グラチラマーアセテート）、オセラ（Ｏｔｈｅｒａ）（商標）、補体Ｃ５ａＲブロッカー、毛様体神経栄養因子、フェンレチニド又はレオフェレシス（Ｒｈｅｏｐｈｅｒｅｓｉｓ）の１つ以上を有していてもよい。
【０２６０】
治療薬は、滲出性ＡＭＤ治療に適した治療薬、例えばＲＥＤＤ１４ＮＰ（クォーク）、シロリムス（商標）（ラパマイシン）、ＡＴＧ００３、レジェネロン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（商標）（ＶＥＧＦトラップ）又は補体阻害剤（ＰＯＴ‐４）の１つ以上を有していてもよい。
【０２６１】
治療薬は、キナーゼ阻害剤、例えばベバシズマブ（モノクローナル抗体）、ＢＩＢＷ２９９２（ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２標的小分子）、セツキシマブ（モノクローナル抗体）、ゲフィチニブ（小分子）、ラニビズマブ（モノクローナル抗体）、ペガプタニブ（小分子）、ソラフェニブ（小分子）、ダサチニブ（小分子）、スニチニブ（小分子）、エルロチニブ（小分子）、ニロチニブ（小分子）、ラパチニブ（小分子）、パニツムマブ（モノクローナル抗体）、バンデタニブ（小分子）又はＥ７０８０（ＶＥＧＦＲ２／ＶＥＧＦＲ２標的、エーザイ製市販小分子）の１つ以上を有していてもよい。
【０２６２】
例えば少なくとも３０日の長期間の治療用治療量を供給するように、治療装置内の治療薬量は約０．０１ｍｇから約１ｍｇの例えばルセンティス（商標）を有していてもよい。長期間は少なくとも９０日以上、例えば少なくとも１８０日、又は少なくとも１年、少なくとも２年若しくは少なくとも３年以上を有していてもよい。硝子体内のルセンティス（商標）などの治療薬の治療濃度の目標閾値は、少なくとも０．１μｇ／ｍＬの治療濃度を有していてもよい。たとえば、目標閾値濃度は、長期間に約０．１μｇ／ｍＬから約５μｇ／ｍＬの濃度を有していてもよく、その上限値は刊行されたデータを用いた実施例９に示す計算に基づいている。目標閾値濃度は薬物に依存するため、他の治療薬では変化可能である。
【０２６３】
送達プロファイルは、持続的放出装置からの治療有効性を得るために多様な方法で構成されていてもよい。たとえば、治療薬の濃度が治療薬用安全性プロトコル又は有効性プロトコルを超え、例えば容器内への月単位以下の頻繁な注入を確保するよう、治療薬量を月単位の間隔で容器内へ挿入してもよい。持続的放出によって送達プロファイルが改善でき、治療効果が改善できる。たとえば、治療薬の濃度は長期間の閾値量、例えば０．１μｇ／ｍＬを常に超えたままであってもよい。
【０２６４】
挿入方法は、治療装置の容器内への１回分の送達量を有していてもよい。たとえば、ルセンティス（商標）の単回注入量が治療装置内へ注入されてもよい。
【０２６５】
当該装置が患者の眼内へ挿入されるときに、治療薬の持続的送達の継続期間は、装置内への治療薬の単回挿入から１２週以上、例えば４カ月から６カ月まで延びてもよい。
【０２６６】
長期間の持続的放出を提供するように、治療薬は多様な方法で送達できる。たとえば、治療薬は治療薬及び結合剤を有していてもよい。結合剤は治療薬に放出可能又は可逆的に連結するよう構成された小粒子を有していてもよいため、治療薬は硝子体液中への注入後、長期間に放出される。粒子は、長期間に眼の硝子体液中に留まるような大きさとすることができる。
【０２６７】
治療薬は眼内に埋め込まれる装置とともに送達してもよい。たとえば、長期間に薬物送達装置を眼の強膜に連結するように、薬物送達装置を眼の強膜内に少なくとも部分的に埋め込むことができる。治療薬は薬物及び結合剤を有していてもよい。薬物及び結合剤は、長期間の持続的放出を提供するよう構成できる。膜、又は他の拡散障壁若しくはメカニズムが、長期間に薬物を放出する治療装置要素であってもよい。
【０２６８】
治療装置の寿命及び注入の回数は、患者治療に関して最適化可能である。たとえば、装置は、３０年の寿命の間、例えばＡＭＤ患者では約１０年から１５年の間、所定箇所に留まることができる。たとえば、装置は少なくとも２年の埋め込み期間用に構成でき、（３カ月に１回毎）８回の注入で２年の期間に亘って治療薬が持続的に放出される。装置は少なくとも１０年の埋め込み用に構成でき、（３カ月に１回毎）４０回の注入で治療薬が持続的に放出される。
【０２６９】
治療装置は多様な方法で補充できる。たとえば、治療薬は医師の診察室にて装置内へ補充できる。
【０２７０】
治療装置は多様な形態及び物理的属性を有していてもよく、例えば治療装置の物理的属性は、視力が低下しないように位置決めしサイズを定める縫合糸及び生体適合材料を有する少なくとも１つの薬物送達装置を有していてもよい。装置は約０．００５ｃｃから約０．２ｃｃ、例えば約０．０１ｃｃから約０．１ｃｃの貯蔵部容量を有していてもよく、装置の容積は約２ｃｃ以下であってもよい。硝子体茎切除術は０．１ｃｃを超える容積の装置で行うことができる。埋め込み装置の眼に対する位置と同様に、装置の長さは、患者の視覚と干渉しなくてもよく、装置の形状に依存可能である。装置の長さは、装置が挿入される角度にも依存してもよい。たとえば、装置の長さは約４ｍｍから６ｍｍを有していてもよい。眼の直径が約２４ｍｍであるため、強膜から硝子体へ約６ｍｍ以下で延びる装置は、患者の視覚に対する影響を最小とすることができる。
【０２７１】
実施形態は埋め込み薬物送達装置の多様な組み合わせを有していてもよい。治療薬は薬物及び結合剤を有していてもよい。装置は、長期間に治療薬の治療量を放出するように膜、開口部、拡散障壁、拡散メカニズムの少なくとも１つも有していてよい。
【０２７２】
図１は治療装置の組み込みに適した眼１０を示す。眼は、網膜２６上に像を形成するよう構成された角膜１２と水晶体２２を有する。角膜は眼の角膜輪部１４まで延び、角膜輪部は眼の強膜２４に接続することができる。眼の結膜１６が強膜上に配置可能である。水晶体は患者が見た物体上に焦点を合わせるよう収容可能である。眼は、光に対して膨張及び収縮が可能な虹彩１８を有する。眼は、強膜２４と網膜２６との間に配置された脈絡膜２８も有する。網膜は斑点３２を有する。眼は扁平部２５を有し、扁平部２５は、本明細書で述べる治療装置１００の配置及び保持、例えば固定に適した眼の領域の実施例を有する。扁平部は強膜及び結膜を有し、強膜及び結膜は網膜と角膜の間に配置されていてもよい。治療装置は、治療薬を放出するために扁平部から硝子体液３０中まで延びるよう位置決め可能である。治療薬は、これが網膜及び脈絡膜に到達して斑点に治療効果を与えるよう硝子体液３０中へ放出可能である。眼の硝子体液は、水晶体と網膜との間に配置された液体を有する。硝子体液は、治療薬を斑点に送達する対流を有していてもよい。
【０２７３】
図１Ａ‐１は図１と同様な眼１０の強膜２４内に少なくとも部分的に埋め込まれた治療装置１００を示す。治療装置は、強膜にこの装置を連結する保持構造部、例えば突起を有していてもよい。治療装置は、これが治療薬を硝子体液中へ放出可能なよう強膜を通して硝子体液３０中まで延びていてもよい。
【０２７４】
図１Ａ‐１‐１及び１Ａ‐１‐２は治療装置１００を示し、治療装置１００は、眼の網膜を治療するために眼１０の硝子体液３０中へ治療薬１１０を放出するよう結膜１６下に埋め込まれ、強膜２４を通って延びている。治療装置１００は、強膜に沿い結膜下に配置されるようにされた滑らかな突起などの保持構造部１２０を有していてもよいため、結膜は治療装置を被覆し、治療装置１００を保護することができる。治療薬１１０が装置１００内へ挿入されるときに、結膜は、治療装置にアクセスするために持ち上げられ、切開され、又は注射針で穴を開けられてもよい。眼は、眼の強膜を上直筋に連結する上直筋の腱２７の挿入部を有する。装置１００は扁平部の多様な位置に位置決めされていてもよく、例えば腱２７から離れた位置、及び腱の後方部、腱の後方部、腱の下方部、又は鼻腔若しくは側頭部位置の１つ以上の位置に治療装置が位置決めされていてもよい。
【０２７５】
埋め込みは多様な方法で眼内に位置決めできるが、扁平部における配置が、網膜を治療するために硝子体内へ治療薬を放出できることを実施形態に係る研究は示唆し、例えば治療薬は高分子でなる有効成分を有する。
【０２７６】
治療装置１００とともに使用するに適した治療薬１１０は、例えば以下の表１Ａに記載されるような多様な薬物を含んでいる。装置１００の治療薬１１０は、治療薬の有効成分、治療薬の組成、治療薬の市販組成、医師が処方した治療薬の組成、薬物師が調合した治療薬の組成、又は賦形剤を有する治療薬の市販組成の１つ以上を有していてもよい。治療薬は、例えば表１Ａに示すような一般名又は商標名とともに参照してもよい。
【０２７７】
治療装置１００は、これが患者にとって有用かつ有益である限り眼の治療のために眼内に埋め込み可能である。たとえば、装置は患者の寿命に対して恒久的になど少なくとも約５年間、埋め込むことができる。選択的に又は組み合わせにて、装置は、これがもはや患者の治療にとって有用又は有益でなくなったとき除去できる。
【０２７８】
図１Ａ‐２は図１Ａ‐１、１Ａ‐１‐１及び１Ａ‐１‐２と同様な眼内に配置されるようにされた治療装置１００の構造を示す。この装置は、装置１００を強膜に連結する保持構造部１２０、例えば装置の近位端部上に配置された突起を有していてもよい。装置１００は保持構造部１２０に取り付けられた容器１３０を有していてもよい。有効成分、例えば治療薬１１０が貯蔵部１４０、例えば装置の容器１３０によって画定されたチャンバー１３２内に収容可能である。容器１３０は、多孔質材１５２、例えば多孔質ガラスフリット１５４を有する多孔質構造体１５０と、治療薬の放出を抑制する障壁１６０、例えば不透過膜１６２とを有していてもよい。不透過膜１６２は実質的に不透過性の材料１６４を有していてもよい。不透過膜１６２は開口部１６６を有していてもよく、開口部１６６は長期間に治療薬１１０の治療量を放出する大きさを有する。多孔質構造体１５０は、長期間に治療薬の治療量を放出するように開口部１６６と連結して構成された厚み１５０Ｔ及び気孔サイズを有していてもよい。容器１３０は容積１４２のチャンバーを有する貯蔵部１４０を有していてもよく、容積１４２は長期間に亘る放出用の治療薬の治療量を収容する大きさを有する。装置は注射針停止部１７０を有していてもよい。硝子体液中のタンパク質が装置に進入し、多孔質構造体上の吸着場所をめぐって競合できることで、タンパク質は治療薬の放出に寄与できる。貯蔵部１４０内に収容された治療薬１１０は硝子体液中のタンパク質と平衡を保つことができるため、系は平衡状態へと進み、治療薬１１０は治療量放出される。
【０２７９】
不透過膜１６２、多孔質材１５２、貯蔵部１４０、及び保持構造部１２０は治療薬１１０を送達するための多様な形態を有していてもよい。不透過膜１６２は環状管を有していてもよく、環状管は、治療薬を放出するために形成された少なくとも１つの開口部を有する円板によって接合されている。多孔質材１５２は環状の多孔質ガラスフリット１５４、及び環状の多孔質ガラスフリット１５４上に配置された円形端部を有していてもよい。貯蔵部１４０は挿入を容易にするために形状が変化してもよく、すなわち、貯蔵部１４０は、強膜を介する挿入の間中、薄く細長い形状を呈していてもよく、その後治療薬で充満すると膨張してバルーン状を呈してもよい。
【０２８０】
多孔質構造体１５０は、意図された放出プロファイルに従って治療薬を放出するために多様な方法で構成できる。たとえば、多孔質構造体、例えば焼結硬質材料は、貯蔵部に面する第１の側の複数の開口部と、硝子体液に面する第２の側の複数の開口部とを有し、複数の相互接続チャネルが、第１の側の開口部を第２の側の開口部に連結するように第１の側と第２の側との間に配置されていてもよい。多孔質構造体１５０は、透過膜、半透膜、少なくとも１つの穴を有する材料、微小チャネル、硬質材料内にエッチングされた微小チャネル、レーザーエッチングされ微小チャネル、毛細管チャネル、複数の毛細管チャネル、１つ以上の蛇行状チャネル、蛇行微小チャネル、焼結微小粒子、開放気泡発泡体又は開放気泡ヒドロゲルなどのヒドロゲルの１つ以上を有していてもよい。
【０２８１】
図１Ａ‐２‐１は挿入装置２００の挿入カニューレ１４０内へ装着された治療装置１００を示し、装置１００は強膜内へ挿入される細長い幅狭形状を有し、かつ装置は強膜内にて少なくとも部分的に保持される第２の細長い幅広形状に膨張するよう構成されている。
【０２８２】
図１Ａ‐２‐２はカニューレ内への装着に適した貯蔵部１４０を有する治療装置１００を示し、貯蔵部１４０は膨張形態を有する。
【０２８３】
図１Ｂは図１Ａ‐１及び図１Ａ‐１‐１と同様な眼内に配置されるようにされた治療装置１００を示す。この装置は強膜に連結、例えば強膜と平坦になるように連結する保持構造部１２０、及び管１６８を有する障壁１６０を有する。治療薬１１０を有する有効成分１１２が、不透過材１６４を有する管１６８内に収容されている。多孔質材１５２が、長期間に治療薬を治療濃度で持続的に放出するように管１６８の遠位端部に配置されている。不透過材１６４は、装置が眼内に挿入されるときに多孔質材１５２を硝子体液に連結する開口部を画定するように多孔質材１５２の周りを遠位方向に延びていてもよい。
【０２８４】
管１６８及び保持構造部１２０は、表面処理されたグラスロッドを受容するよう構成されていてもよく、グラスロッドは治療薬とともに注入できる。長期間の治療薬の溶出が完了すると、グラスロッドは新しいグラスロッドと交換できる。
【０２８５】
装置１００は治療薬及び担体、例えば治療薬を送達する結合剤を有する結合材料を有していてもよい。治療薬は、腐食される固体支持部を有するカラムで取り囲むことができる。
【０２８６】
図１Ｃは図１Ａ‐１及び図１Ａ‐１‐１と同様な眼内に配置されるようにされた治療装置を示す。グラスウールなどの結合剤１９０を有する結合材料１９２が、アクセスポート部１８０を介する装置への注入に先立って治療薬とともに投与されてもよい。装置１００は長期間に治療薬を送達するための結合、漏出、及び障壁機能を有していてもよい。結合材料１９２及び治療薬１１０は、結合材料及び治療薬を交換するために吸引できる。少なくとも大部分の治療薬が放出されてしまったときに結合材料は流出又は交換の少なくともいずれかが可能であるため、治療薬を有する第２の注入結合材料から追加的な薬物が送達できる。膜１９５が治療装置１００の周囲上に配置できる。膜１９５はメチルセルロース、再生セルロース、セルロースアセテート、ナイロン、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエーテルスルホン、及びポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）を有していてもよい。治療装置は、開口部１６６が出口ポート部を有するように形成された障壁１６０を有する。治療薬は拡散メカニズム又は対流メカニズムの少なくとも１つによって放出することができる。出口ポート部の数、寸法、及び形状によって治療薬の放出速度を求めることができる。出口ポート部は対流ポート部、例えば浸透圧で駆動される対流部又はばねで駆動される対流部の少なくとも１つを有していてもよい。出口ポート部は、治療薬が一時的に付着し、その後ある物理的又は化学的条件下で放出可能な管状通路も有していてよい。
【０２８７】
図１Ｃ‐Ａは少なくとも１つの出口ポート部１６７を示し、出口ポート部は、例えば流体が装置の注入ポート部１８２内へ注入されるとき又はガラスフリットなどの挿入物が装置内へ挿入されるときに装置内側から外側に流れる液体を許容するように、装置１００上に配置できる。治療装置は注入及び／又は除去用のアクセスポート部１８０、例えば隔膜を有していてもよい。追加的に又は代替的に、治療装置が充満するときに、装置の内容物は眼の硝子体内へ流出してもよい。
【０２８８】
図１Ｃ‐１は結合剤１９４を除去する方法を示す。注入器１８７の注射器１８８に連結された注射針１８９が、治療装置１００のアクセスポート部１８０内に挿入できる。結合剤１９４は注射針で吸引できる。
【０２８９】
図１Ｃ‐２は、第２の結合剤１９０の上に結合された治療薬１１０を有する第２の結合剤１９０を有する治療薬１１０を挿入する方法を示す。治療薬は、長期間に亘って持続的に放出するための装置の容器１３０中へ注入できる。
【０２９０】
図１Ｃ‐３は、治療装置内へ注入するための治療薬の組成で満たされた注射器を示す。注入器１８７の注射器１８８に連結された注射針１８９は、容器１１０Ｃから治療薬１１０を引き込むために用いることができる。容器１１０Ｃは、隔膜を有するボトル、単回送達分の容器、又は組成を混合するに適した容器などの市販容器を有していてもよい。治療薬１１０の容量１１０Ｖが、眼内に位置決めされた治療装置１００内へ注入するための注入器１８７内へ引き込むことができる。容量１１０Ｖは、所定の量、例えば治療装置１１０の容器の容積や硝子体液中への意図された注入量に基づいた容量を有していてもよい。容量１１０Ｖの実施例は、治療装置を介して硝子体液中へ容量１１０Ｖの第１部分を注入するように、かつ治療装置１１０の容器内の容量１１０Ｖの第２部分を含むように容器の容積を超えていてもよい。容器１１０Ｃは治療薬１１０の組成１１０Ｆを有していてもよい。組成１１０Ｆは治療薬の市販組成、例えば表１Ａを参照して本明細書で述べるような治療薬を有していてもよい。本明細書で述べる実施形態に係り使用するに適合可能な市販組成の非限定的な実施例は、例えばルセンティス（商標）及びトリアムシノロンを含む。組成１１０Ｆは市販治療薬、例えばアバスチン（商標）の濃縮又は希釈組成であってもよい。硝子体液のオスモル濃度及び緊張性は約２９０から約３２０の範囲内にすることができる。たとえば、硝子体液のオスモル濃度及び緊張性と実質的に類似するオスモル濃度及び緊張性、例えば約２８０から約３４０、例えば約３００ｍＯｓｍの組成を有するように、アバスチン（商標）の市販組成を希釈できる。治療薬１１０は硝子体液と実質的に類似するオスモル濃度及び緊張性を有することができる一方で、治療薬１１０は、硝子体液に対して高い浸透圧の溶液又は硝子体液に対して低い浸透圧の溶液を有することができる。長期間に治療薬を放出するための治療薬の組成及びオスモル濃度を実験して求めるように、当業者は本明細書で述べる教示に基づき実験を実施できる。
【０２９１】
たとえば、米国では、ルセンティス（商標）（有効成分ラニビズマブ）が使い捨て硝子小びん内の防腐剤無しの滅菌溶液として提供されており、使い捨て硝子小びんは、ｐＨ５．５にて１０ｍＭのヒスチジン塩酸塩、１０％のα，αトレハロース二水和物、０．０１％のポリソルベート２０を有する１０ｍｇ／ｍＬのルセンティス（商標）水溶液０．０５ｍＬを送達するよう設計されている。欧州では、ルセンティス（商標）の組成を米国の組成と実質的に類似させることができる。
【０２９２】
たとえば、ジェネンテック及び／又はノバルティスによって開発中のルセンティス（商標）の持続的な放出組成は、装置１００内へ注入される治療薬を有していてもよい。持続的な放出組成は、有効成分を有する粒子を有していてもよい。
【０２９３】
たとえば、米国では、アバスチン（商標）（ベバシズマブ）が抗ガン剤として承認されているとともに、臨床試験ではＡＭＤ用として進行中である。ガン用の市販溶液は静脈内注射用ｐＨ６．２の溶液である。アバスチン（商標）は、４ｍＬ又は１６ｍＬのアバスチン（商標）（２５ｍｇ／ｍＬ）を送達するために１００ｍｇ及び４００ｍｇの防腐剤無しの使い捨て小びん内に供給される。１００ｍｇの製品は、米国薬局方上、２４０ｍｇのα，αトレハロース二水和物、２３．２ｍｇのリン酸ナトリウム（一塩基、一水和物）、４．８ｍｇのリン酸ナトリウム（二塩基、無水）、１．６ｍｇのポリソルベート２０、及び注射用蒸留水で製剤されている。４００ｍｇの製品は、米国薬局方上、９６０ｍｇのα，αトレハロース二水和物、９２．８ｍｇのリン酸ナトリウム（一塩基、一水和物）、１９．２ｍｇのリン酸ナトリウム（二塩基、無水）、６．４ｍｇのポリソルベート２０、及び注射用蒸留水で製剤されている。市販組成は送達前に０．９％の塩化ナトリウム１００ｍＬで希釈され、使用される市販組成の量は患者や適用によって変化する。本明細書で述べる教示に基づき、当業者は治療装置１００内へ注入するためのアバスチン（商標）の組成を求めることができる。欧州では、アバスチン（商標）の組成を米国の組成と実質的に類似させることができる。
【０２９４】
たとえば、米国では、注入可能な溶液に用いられるトリアムシノロンにはアセトニド及びヘキサアセトニドの２つの形態がある。アセトアミドは米国では硝子体内注入用として承認されている。アセトアミドはトリバリス（Ｔｒｉｖａｒｉｓ）（アラガン）において有効成分であり、賦形剤における０．１ｍＬ中８ｍｇ（８％懸濁液）のトリアムシノロンアセトニドは、重量パーセントで２．３％のヒアルロン酸ナトリウム；０．６３％の塩化ナトリウム；０．３％のリン酸ナトリウム、二塩基；０．０４％のリン酸ナトリウム、一塩基；及びｐＨ７．０から７．４の注射用蒸留水を含有する。アセトアミドは４０ｍｇ／ｍＬ懸濁液のトリエッセンス（Ｔｒｉｅｓｅｎｃｅ）（商標）（アルコン）でも有効成分である。
【０２９５】
当業者はこれらの組成についてオスモル濃度を求めることができる。溶液中の有効成分の解離度は、これらの組成のオスモル濃度とモル濃度との違いから求め、かつ求めるように用いることができる。たとえば、少なくとも幾つかの組成（又は懸濁液）が濃縮できることを考慮すると、モル濃度はオスモル濃度と異なることができる。
【０２９６】
治療装置１００内へ注入できる治療薬の組成は、多様な公知の治療薬の組成を有していてもよく、その治療薬製剤は、装置１００から長期間に放出するに適したオスモル濃度を有する。表１Ｂは、生理食塩水及び表１Ａの市販組成の幾つかのオスモル濃度（Ｏｓｍ）の実施例を示している。
【０２９７】
【表１】
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＊能書中に記載の通り
【０２９８】
眼の硝子体液は約２９０ｍＯｓｍから約３２０ｍＯｓｍのオスモル濃度を有する。約２８０ｍＯｓｍから約３４０ｍＯｓｍのオスモル濃度を持つ治療薬の組成は、眼の硝子体液に対して実質的に等張的かつ等浸透圧的である。表１Ｂに記載された組成は、眼の硝子体液に対して実質的に等浸透圧的であるとともに等張的であり、かつ、治療装置内への注入に適しているが、治療装置内へ注入された治療薬の組成は、硝子体の緊張性及びオスモル濃度に対して高張性（高浸透圧性）又は低張性（低浸透圧性）を有することができる。注入された組成の溶質が硝子体のオスモル濃度と平衡状態になるときに、高浸透圧性の組成が初期には幾分速く硝子体内へ治療薬の有効成分を放出できることを実施形態に係る研究は示唆している。また、注入された組成の溶質が眼と平衡状態になるときに、アバスチン（商標）などの低浸透圧性の組成が初期には幾分遅く硝子体内へ治療薬の有効成分を放出できることを実施形態に係る研究は示唆している。長期間に治療薬の治療量を放出するように、かつ、硝子体内の治療薬の治療濃度が長期間の最小抑制濃度を超える治療濃度範囲内になるように、貯蔵部チャンバー内に配置された治療薬の組成用の適切な貯蔵部チャンバーの容積及び多孔質構造体を実験して決めるために当業者は本明細書で述べる教示に基づき実験を実施できる。
【０２９９】
図１Ｄは図１Ａ‐１及び図１Ａ‐１‐１と同様な眼内に配置されるようにされた治療装置１００を示し、当該装置は、複数のチャンバー、及び治療薬の放出を線状化するようチャンバーに接続しているチャネルを有する。第１のチャンバー１３２Ａが、治療薬の治療量を収容する第１の容積を有する貯蔵部を有していてもよい。たとえば、治療薬は貯蔵部内に収容された有効成分を有する。第２のチャンバー１３２Ｂが、第１のチャンバーより遠位に配置でき、第１の開口部が第１及び第２のチャンバーに接続している。治療薬は第１の開口部を通って第２のチャンバー内へ拡散できる。例えば０次に向かって治療薬の送達を線状化するよう第２のチャンバー内に治療薬が一時的に貯蔵されるように、第２のチャンバーは第２の容積を有する。第２の開口部が第２のチャンバーから硝子体液に向かって延びることができる。第１の開口部、第２の開口部及び第２の容積は、長期間、治療水準にて持続的放出用治療薬の送達を線状化するように大きさを定めることができる。１つより多い治療薬が治療装置内へ挿入できる。その場合において、２以上の治療薬が共に混合されるか、又は別個のチャンバー内へ注入されてもよい。
【０３００】
追加的なチャンバー及び開口部が、治療薬の送達を線状化するように当該装置上に配置できる。たとえば、第３のチャンバーが第２のチャンバーより遠位に配置できる。第２の開口部は第２のチャンバーを第３のチャンバーに連結できる。たとえば、第４のチャンバーが第３のチャンバーより遠位に配置でき、第３の開口部が第３のチャンバー及び第４のチャンバーに接続できる。
【０３０１】
追加的に又は代替的に、治療装置は、持続的薬物送達を提供する少なくとも１つのゲートを有していてもよい。ゲートは、磁力を用いてあるいは電流を印加することで「閉止」位置から「開放」位置まで移動できる。たとえばゲートは摺動できるか、あるいはねじることができる。ゲートは、バネ仕掛けにすることができ、取替え可能なポンプを有していてもよい。ゲートは浸透圧ポンプを有していてもよい。
【０３０２】
図１Ｅは図１Ａ‐１及び図１Ａ‐１‐１と同様な眼内に配置されるようにされた治療装置を示し、装置１００は治療装置の底部に配置された注射針停止部１７０を有する。注射針１８９が治療装置１００の単一又は複数の出口ポート部１６６を貫通して、場合により出口ポート部１６６に損傷を与えるのを防ぐように、注射針停止部を治療装置内に含めてもよい。治療装置内の一定レベルを越えて注射針が進入することを防ぐために、注射針停止部は十分な硬質の材料でできているのが望ましいであろう。追加的に又は代替的に、注射針が治療装置の単一又は複数の出口ポート部を貫通して、場合により出口ポート部に損傷を与え得ることのないように、注入器の注射針の長さを設計してもよい。
【０３０３】
図１Ｅ及び１Ｅ‐１に示すように、注射針停止部１７０は治療装置の後端部に位置決めされていてもよい。図１Ｅ‐２、１Ｅ‐３及び１Ｅ‐３‐１は、装置の中間部に配置された注射針停止部を含むことが可能な他の実施形態を示す。注射針停止部は、治療薬の流れ偏向器として機能するように設計してもよい。注射針停止部の形状によって、治療装置の単一又は複数の内部チャンバーに在る流体の残り部分と治療薬との混合が促進できる。
【０３０４】
図１Ｅ‐１は図１Ａ‐１及び図１Ａ‐１‐１と同様な眼内に配置されるようにされた治療装置を示し、当該装置は治療装置の底部に配置された注射針停止部１７０を有し、装置の形状によって治療装置１００のチャンバー内の治療薬の運動が促進される。
【０３０５】
図１Ｅ‐２は図１Ａ‐１及び図１Ａ‐１‐１と同様な眼内に配置されるようにされた治療装置を示し、当該装置は治療装置の中間部に配置された注射針停止部１７０を有する。
【０３０６】
図１Ｅ‐３は図１Ａ‐１及び図１Ａ‐１‐１と同様な眼内に配置されるようにされた治療装置を示し、当該装置は治療装置の中間部に配置された注射針停止部１７０を有し、装置の形状によって治療装置のチャンバー内の治療薬の運動が促進される。
【０３０７】
図１Ｅ‐３‐１は図１Ｅ‐３と同様な眼内に配置されるようにされた治療装置の上面図を示す。
【０３０８】
図２は治療装置１００への組み込みに適したアクセスポート部１８０を示す。アクセスポート部１８０は、本明細書で述べる治療装置、例えば図１Ａ−１から１Ｄで参照の治療装置と組み合わせてもよい。アクセスポート部は当該装置の近位端部上に配置されていてもよい。アクセスポート部１８０は保持構造部１２０内に形成された開口部を有していてもよく、保持構造部１２０は隔膜１８６を有する貫通可能な障壁１８４を有し、隔膜１８６は貫通可能な障壁１８４上に配置されている。アクセスポート部１８０は患者の結膜１６の下方及び強膜２４の上方に配置されるようにされていてもよい。
【０３０９】
図３Ａは治療装置１００への組み込みに適した鍔部１２８を示す。強膜２４に連結するよう構成された保持構造部１２０は鍔部１２８を有していてもよい。鍔部は膨張可能な鍔部を有していてもよい。
【０３１０】
図３Ｂは、強膜から硝子体液への治療装置に沿う細菌増殖を抑制するために治療装置１００上の抗菌剤３１０が含浸された生体適合性材料を示す。生体適合性材料はコラーゲン、例えばコラーゲンスポンジ３１２を有していてもよく、抗菌剤はコラーゲン内に含浸された銀を有していてもよい。抗菌剤が含浸された生体適合性材料は当該装置の外面の少なくとも一部の周りを延びていてもよい。装置が眼内へ挿入されるときに抗菌剤が強膜内に少なくとも部分的に配置されるように、抗菌剤は保持構造部１２０の一部を有していてもよい。
【０３１１】
図４Ａは、本発明の実施形態に係る抗体片４１０を有する放出された抗体、及び結合剤１９０を有する基質４２０を示し、図４Ｂは、本発明の実施形態に係る結合剤１９０を有する基質４２０に可逆的に結合された抗体片４１０を示す。結合された抗体片が結合していない抗体片と平衡するように、抗体片は、結合剤を有する基質に可逆的に結合可能である。当業者は、結合剤を有する多様な基質が抗体の少なくとも一部に可逆的に結合することを本明細書で述べる教示に基づき理解するであろう。結合材料の実施例は、クロマトグラフィーで使用される粒子状物質、例えばマクロプレップｔ‐ブチルＨＩＣサポート、マクロプレップＤＥＡＥサポート、ＣＨＴセラミック、ヒドロキシアパタイトタイプI、マクロプレップＣＭサポート、マクロプレップメチルＨＩＣサポート、マクロプレップセラミックヒドロキシアパタイトタイプII、ＵＮＯスフィアＳ陽イオン交換サポート、ＵＮＯスフィアＱ強陰イオン交換サポート、マクロプレップハイＳサポート、及びマクロプレップハイＱサポートを含んでいてもよい。高い収容性でタンパク質を結合する親水性高分子サポート（ＧＥヘルスケア）、及びシリカよりもタンパク質に結合するポリ（ビニルアルコール）でできたハーバード装置（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）の親水性パッキング材料に基づき、結合性試験の追加的材料が、イオン交換クロマトグラフィー材料及び生体アフィニティークロマトグラフィー材料を含む。当業者には他の候補が周知であろう。
【０３１２】
図５Ａは治療薬１１０を当該装置の容器１３０中へ挿入する注入器１８７に連結された治療装置１００を示す。注入器１８７は注射器１８８に連結された注射針１８９を有していてもよい。
【０３１３】
図５Ａ‐１は当該装置から材料を除去し、かつ装置へ材料を注入する注入器１８７に連結された治療装置１００を示す。注入器は第１の管腔１８９Ａ及び第２の管腔１８９Ｂを有する注射針１８９を有し、第１の管腔１８９Ａ及び第２の管腔１８９Ｂは装置の容器内へ挿入するよう構成されている。注入器は、装置内への治療薬の注入５１０と装置からの液体の除去５２０が同時であってもよい。注入器は第１の一方向弁及び第２の一方向弁を有し、第１の一方向弁及び第２の一方向弁は、それぞれ第１の管腔及び第２の管腔に連結されていてもよい。
【０３１４】
図５Ｂは微小輪状チャネル５３０を有する治療装置を示す。微小輪状チャネルは第１のポート部５３０Ａ及び第２のポート部５３０Ｂまで延びていてもよいため、治療薬を例えば結合剤と共に第１のポート部内へ注入でき、流動性を有する材料、例えば結合剤を有する液体を微小輪状チャネル５３０から引き込むことができる。
【０３１５】
図５Ｃ‐１は蛇行状チャネル５４０を有する治療装置１００を示す。蛇行状チャネルは第１のポート部５４０Ａから第２のポート部５４０Ｂまで延びていてもよいため、治療薬を第１のポート部内へ注入でき、流動性を有する材料、例えば結合剤を有する液体を第２のチャネルから引き込むことができる。
【０３１６】
図５Ｃ‐２は蛇行コイル状チャネル５５０を有する治療装置を示す。コイル状チャネル５５０は出口ポート部５５２まで延びていてもよい。注射針１８９が、装置１００内へ治療薬を注入するようにポート部１８０内へ挿入できる。
【０３１７】
図５Ｄは、治療薬を保持する膨張可能かつ収縮可能な構造５６２、及び強膜に連結する外部剛体ケーシング５６０を示す。膨張可能な構造５６２は、バッグ、バルーン、可撓性貯蔵部、隔膜、又はバッグの少なくとも１つなどの膜を有していてもよい。その構造が膨張してケーシングのチャンバー内側の硝子体液を引き込み、材料が構造及び構造接触部から引き込まれるときに、外部剛体ケーシングは、実質的に構造５６２の周りを延びていてもよく、かつ、硝子体液中へ液体を放出する開口部を有していてもよい。
【０３１８】
図５Ｅは治療装置の出口ポート部５５２上に配置された膜５５０を示す。
【０３１９】
図５Ｆは管状膜５７２を有する治療装置１００を示し、管状膜５７２は、装置１００の側方ポート部５７０上の治療装置上に把持されている。
【０３２０】
保護膜が直径０．２μｍの気孔を有する際、保護膜は関係するタンパク質の２０倍以上大きいということになり、関係するタンパク質は治療薬送達のモデルを有することができる。たとえば、治療に関係するタンパク質のモデルの分子量及び直径として以下のものが挙げられる。
（ａ）免疫グロブリンＧ  １５０キロダルトン  １０．５ｎｍ
（ｂ）ウシ血清アルブミン  ６９キロダルトン  ７．２ｎｍ
（ｃ）免疫グロブリンＧのＦａｂ片  ４９キロダルトン  流体力学的直径について報告なし
【０３２１】
したがって、免疫グロブリンＧ及びウシ血清アルブミンのサイズ範囲内の治療化合物の溶液は、細菌性細胞や他の細胞の通過を止めるために用いられる０．２μｍ気孔サイズの保護膜を通って比較的容易に流れなくてはならない。
【０３２２】
結合材料又は結合剤は、化学的結合剤若しくは材料、構造的結合剤若しくは材料、又は静電的結合剤若しくは材料の少なくとも１つを有していてもよい。結合剤の種類は、生体分離性材料、例えばグラスビーズ、グラスウール又はグラスロッドから成る分類を有していてもよい。イオン結合、疎水性結合、又は生体親和性結合の少なくとも１つのポテンシャルを有する結合剤又は結合材料が少なくとも１つの治療化合物に与えられるように、表面を少なくとも１つの官能基で誘導体化できる。
【０３２３】
結合剤は生体分離性材料を有していてもよい。たとえば、生体分離、結合、又は先のプロセスの組み合わせによって拡散速度を制御してもよい。
【０３２４】
結合剤はイオン交換を有していてもよく、イオン交換は、官能基、ｐＨ感受性結合、又は正電荷若しくは負電荷の少なくとも１つを有していてもよい。たとえば、イオン交換はジエチルアミノエチル基又はカルボキシメチル基の少なくとも１つの官能基を有する。
【０３２５】
結合剤はｐＨ感受性結合剤を有していてもよい。たとえば、結合剤はｐＨ７で治療薬を溶出し、ｐＨが約４から約６．５で治療薬を結合するよう構成されている。たとえば、ｐＨ７で結合剤の正味負電荷が減少することで、正電荷の薬物の結合が減少し、治療薬の放出も減少するように陽イオン交換結合剤を構成できる。結合剤を治療薬に可逆的に連結するように標的緩衝剤が結合剤を備えることができる。硝子体内の緩衝剤の不溶性を用いることよって放出速度を例えば遅くできるといったように、放出速度を制御できる。選択的に又は組み合わせにて、多孔質膜、あるいは開口部のサイズなどの物理的特性を用いることで溶出を制限できる。
【０３２６】
イオン交換は、正イオン交換又は負イオン交換を有していてもよい。
【０３２７】
結合剤は疎水性相互作用を有していてもよい。たとえば、結合剤は疎水性ポケットへの少なくとも１つの結合、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｔ‐ブチル基又はフェニル基の官能基の少なくとも１つを有していてもよい。
【０３２８】
結合剤は親和性、例えば高分子親和性又はキレート化金属親和性の少なくとも１つを有していてもよい。実施例として、ヒドロキシアパタイト、又はキレート化金属、例えば亜鉛を含むことができる。イミノ２酢酸が亜鉛でキレート化できる。
【０３２９】
結合剤は、次の機能すなわち荷電、再荷電又は溶出の少なくとも１つを有していてもよい。荷電は、有効成分を放出するように結合剤の中に注入される多孔質材を有していてもよい。多孔質材は非常に大きな不活性表面領域を有していてもよく、その表面領域は結合に使用できる。再荷電は治療薬から担体を除去すること、及び新たに「荷電された」担体を治療薬に付加することを有していてもよい。
【０３３０】
溶出は副生成物、例えば除去可能な非結合の結合剤を有していてもよい。たとえば、条件、例えばｐＨを変える硝子体内の拡散（栓流）によって、治療薬と担体との相互作用が低減される。
【０３３１】
追加的に又は代替的に、治療薬の持続的な薬物送達システムは、活性化される薬物送達パケット、例えばミクロスフェアを有していてもよい。パケットは光化学活性化、熱活性化又は生分解性の少なくとも１つで活性化できる。
【０３３２】
治療装置は、安全措置を提供するよう構成された少なくとも１つの構造を有していてもよい。当該装置は、貯蔵部本体内のマクロファージ若しくは他の免疫細胞；細菌侵入；又は網膜剥離の少なくとも１つを防ぐ少なくとも１つの構造を有していてもよい。
【０３３３】
治療装置は、体内の他の適用箇所用に構成されていてもよい。他の薬物送達経路は、眼球内、口腔内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮膚、クモ膜下、血管内、関節内、心膜、臓器の管腔内、及び消化管などの少なくとも１つを含んでいてもよい。
【０３３４】
本明細書で述べる薬物送達装置及び方法を用いて治療及び／又は予防できる状態は、次の疾患の少なくとも１つ、すなわち血友病及び他の血液疾患、成長障害、糖尿病、白血病、肝炎、腎不全、ＨＩＶ感染、セレブロシダーゼ欠損及びアデノシン・デアミナーゼ欠損などの遺伝病、敗血性ショック、多発性硬化症；バセドウ病；全身性エリテマトーデス；及び関節リウマチなどの自己免疫疾患、ショック性及び消耗性疾患、嚢胞性線維症、乳糖不耐性、クローン病、炎症性大腸疾患、消化器ガン又は他のガン、変性疾患、外傷、貧血症などの複数の全身状態、並びに眼疾患、例えば網膜剥離、増殖網膜症、増殖糖尿病性網膜症、変性疾患、血管疾患、閉塞、外傷に進入することで生ずる感染、内因／全身感染などの眼内炎、術後感染、後部ブドウ膜炎、網膜炎又は脈絡膜炎などの炎症、新生物及び網膜芽細胞腫などの腫瘍を含んでいてもよい。
【０３３５】
治療装置１００によって送達可能な治療薬１１０の実施例が表１Ａに記載されており、この実施例は、トリアムシノロンアセトニド、ビマトプロスト（ルミガン）、ラニビズマブ（ルセンティス）（商標）、トラボプロスト（トラバタン、アルコン）、チモロール（チモプティック、メルク）、レボブナロール（ベタガン、アラガン）、ブリモニジン（アルファガン、アラガン）、ドルゾラミド（トルソプト、メルク）、ブリンゾラミド（エイゾプト、アルコン）を含んでいてもよい。治療装置によって送達可能な治療薬の追加的な実施例は、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムファニコールカナマイシン、リファンピシン、シプロフロキサシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン及びベニシリンなどの抗生物質；アンホテリシンＢ及びミコナゾールなどの抗真菌薬；スルホンアミド、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾン及びプロピオン酸ナトリウムなどの抗菌剤；イドクスウリジン、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル及びインターフェロンなどの抗ウイルス剤；クロモグリク酸ナトリウム、アンタゾリン、メタピリレン、クロルフェニルアミン、ピリラミン、セチリジン及びプロフェンピリダミンなどの抗アレルギー性薬；ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセテート、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１‐リン酸塩、フルオシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１‐リン酸塩、プレドニゾロンアセテート、フルオロメトロン、ベタメタゾン及びトリアムシノロンなどの抗炎症薬；サリチル酸塩、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン及びピロキシカムなどの非ステロイド系抗炎症薬；フェニレフリン、ナファゾリン及びテトラヒドロゾリンなどの充血緩和剤；ピロカルピン、サリチル酸塩、塩化アセチルコリン、フィゾスチグミン、エゼリン、カルバコール、フルオロリン酸ジイソプロピル、フォスフォリンアイオダイド及び臭化デメカリウムなどの縮瞳薬及び抗コリンエステラーゼ；硫酸アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン及びヒドロキシアンフェタミンなどの散瞳薬；エピネフリンなどの交感神経作用薬；カルムスチン、シスプラチン及びフルオロウラシルなどの抗悪性腫瘍薬；ワクチン及び免疫賦活薬などの免疫薬；エストロゲン、エストラジオール、プロゲステロン性（ｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ）、プロゲステロン、インシュリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン及びペプチド及び視床下部放出因子のバソプレシンなどのホルモン剤；マレイン酸チモロール、レボブノール塩酸塩及びベタキソロール塩酸塩などのβアドレナリンレセプターブロッカー；表皮成長因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来性増殖因子、トランスフォーミング増殖因子β、ソマトトロピン及びフィブロネクチンなどの増殖因子；ジクロルフェナミド、アセタゾラミド及びメタゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤、並びにプロスタグランジン、抗プロスタグランジン及びプロ��タグランジン前駆体などの他の薬物を含んでいてもよい。本明細書で述べるように眼内へ制御性を有して、持続的に放出可能な当業者に周知の他の治療薬もまた、本発明の実施形態に係り使用するに適している。
【０３３６】
治療薬１１０は、次の薬物すなわちアバレリックス、アバタセプト、アブシキシマブ、アダリムマブ、アルデスロイキン、アレファセプト、アレムツズマブ、α１プロテイナーゼ阻害剤、アルテプラーゼ、アナキンラ、アニストレプラーゼ、抗血友病因子、抗胸腺細胞グロブリン、アプロチニン、アルシツモマブ、アスパラギナーゼ、バシリキシマブ、ベカプレルミン、ベバシズマブ、ビバリルジン、ボツリヌス毒素タイプＡ、ボツリヌス毒素タイプＢ、カプロマブ、セトロレリクス、セツキシマブ、コリオゴナドトロピンα、凝固因子IX、凝固因子VIIａ、コラゲナーゼ、コルチコトロピン、コシントロピン、シクロスポリン、ダクリズマブ、ダルベポエチンα、デフィブロチド、デニロイキンジフチトクス、デスモプレシン、ドルナーゼα、ドロトレコギンα、エクリズマブ、エファリズマブ、エンフビルチド、エポエチンα、エプチフィバチド、エタネルセプト、エクセナチド、フェリプレシン、フィルグラスチム、フォリトロピンβ、ガルスルファーゼ、ゲムツズマブオゾガマイシン、グラチラマーアセテート、組換えグルカゴン、ゴセレリン、ヒト血清アルブミン、ヒアルロンダーゼ、イブリツモマブ、イデュルスルファーゼ、免疫グロブリン、インフリキシマブ、組換えインスリングラルギン、組換えインスリンリスプロ、組換えインシュリン、インシュリン、ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）、インターフェロンα‐２ａ、組換え、インターフェロンα‐２ｂ、組換え、インターフェロンアルファコン‐１、インターフェロンα‐ｎ１、インターフェロンα‐ｎ３、インターフェロンβ‐１ｂ、インターフェロンγ‐１ｂ、レピルジン、ロイプロリド、ルトルピンα、メカセルミン、メノトロピン、ムロモナブ、ナタリズマブ、ネシリチド、オクトレオチド、オマリズマブ、オプレルベキン、ＯｓｐＡリポタンパク質、オキシトシン、パリフェルミン、パリビズマブ、パニツムマブ、ウシペガデマーゼ、ペガプタニブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα‐２ａ、ペグインターフェロンα‐２ｂ、ペグビソマント、プラムリンチド、ラニビズマブ、ラスブリカーゼ、レテプラーゼ、リツキシマブ、サーモンカルシトニン、サルグラモスチム、セクレチン、セルモレリン、ヨウ化血清アルブミン、組換えソマトロピン、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、テリパラチド、チロトピンα、トシツモマブ、トラスツズマブ、ウロフォリトロピン、ウロキナーゼ、又はバソプレシンの１つ以上を有していてもよい。これらの治療薬の分子の分子量及び適用は以下の表１Ａに掲げられている。
【０３３７】
治療薬１１０は、細胞タンパク質のイムノフィリンファミリーの結合メンバーによって作用する化合物の１つ以上を有していてもよい。このような化合物は「イムノフィリン結合化合物」として公知である。イムノフィリン結合化合物は化合物の「リムス」ファミリーを含むが、これに限定されるものではない。使用可能なリムス化合物の実施例は、シロリムス（ラパマイシン）及びその水溶性類似体のＳＤＺ‐ＲＡＤ、タクロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ＣＣＩ‐７７９（ワイエス）、ＡＰ２３８４１（アリアド）、並びにＡＢＴ‐５７８（アボット・ラボラトリーズ）を含むシクロフィリン及びＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰｓ）を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３３８】
化合物のリムスファミリーは、脈絡膜新血管形成を含む、新血管生成が介在する眼の疾患及び状態の治療、予防、抑制、発生の遅延、又は退行の誘因用の組成、装置及び方法に用いることができる。化合物のリムスファミリーは、滲出性ＡＭＤを含むＡＭＤの予防、治療、抑制、発生の遅延、又は退行の誘因用に用いることができる。ラパマイシンは、脈絡膜新血管形成を含む、新血管生成が介在する眼の疾患及び状態の予防、治療、抑制、発生の遅延、又は退行の誘因用に用いることができる。ラパマイシンは、滲出性ＡＭＤを含むＡＭＤの予防、治療、抑制、発生の遅延、又は退行の誘因用に用いることができる。
【０３３９】
治療薬１１０は、ピロリジン；ジチオカルバミン酸塩（ＮＦ‐κＢ阻害剤）；スクアラミン；ＴＮＰ類似体及びフマギリン；ＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）阻害剤；Ｔｉｅ‐１及びＴｉｅ‐２キナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦレセプターキナーゼの阻害剤；ベルケード（商標）（注入用ボルテゾミブ）などのプロテオソーム阻害剤；ラニビズマブ（ルセンティス（商標））及び同一標的指向の他の抗体；ペガタニブ（マキュゲン（商標））；ビトロネクチンレセプターアンタゴニスト、例えばビトロネクチンレセプタータイプインテグリンの環状ペプチドアンタゴニスト；αv／β3インテグリンアンタゴニスト；αv／β1インテグリンアンタゴニスト；ロシグリタゾン又はトログリタゾンなどのチアゾリジリンジオン；γインターフェロン、又はデキサトラン及び金属配位を用いてＣＮＶに標的化されたインターフェロンを含むインターフェロン；色素上皮由来因子；エンドスタチン；アンギオスタチン；ツミスタチン；カンスタチン；酢酸アネコルタブ；アセトニド；トリアムシノロン；テトラチオモリブデート；ＶＥＧＦ発現を標的にするリボザイムを含む血管新生因子のＲＮＡサイレンシング又はＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）；アキュテイン（商標）（１３‐シスレチノイン酸）；キノプリル、カプトプリル、及びペリンドズリルを含むがこれらに限定されないＡＣＥ阻害剤；ｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳類標的）の阻害剤；３‐アミノサリドマイド；ペントキシフィリン；２‐メトキシエストラジオール；コルヒチン；ＡＭＧ‐１４７０；ネパフェナク、ロフェコキシブ、ジクロフェナク、ロフェコキシブ、ＮＳ３９８、セレコキシブ、ビオックス、及び（Ｅ）‐２‐アルキル‐２（４‐メタンスルホニルフェニル）‐１‐フェニルエタンなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；ｔ‐ＲＮＡシンターゼモジュレーター；メタルプロテアーゼ１３阻害剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；カリウムイオンチャンネルブロッカー；エンドレペリン；６‐チアグアニンのプリン類似体；環状ペルオキシドＡＮＯ‐２；（組換え）アルギニンデイミナーゼ；エピガロカテキン‐３‐ガレート；セリバスタチン；スラミンの類似体；ＶＥＧＦトラップ分子；アポトーシス阻害剤；光線力学療法（ＰＤＴ）で使用可能なビスダイン（商標）、ｓｎＥＴ２及び他の感光薬；肝細胞成長因子の阻害剤（成長因子又はそのレセプターに対する抗体、ｃ‐ｍｅｔチロシンキナーゼの小分子阻害剤、ＨＧＦ例えばＮＫ４の短縮型バージョン）の１つ以上を有していてもよい。
【０３４０】
治療薬１１０は、血管新生又は新血管生成、特にＣＮＶの治療用に有用な治療薬及び治療法を含むがこれに限定されない他の治療薬及び治療法との組み合わせを有していてもよい。このような追加的治療薬及び治療法の非限定的実施例は、ピロリジン；ジチオカルバミン酸塩（ＮＦ‐κＢ阻害剤）；スクアラミン；ＴＮＰ類似体及びフマギリン；ＰＫＣ（プロテインキナーゼＣ）阻害剤；Ｔｉｅ‐１及びＴｉｅ‐２キナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦレセプターキナーゼの阻害剤；ベルケード（商標）（注射用ボルテゾミブ）などのプロテオソーム阻害剤；ラニビズマブ（ルセンティス（商標））及び同一標的指向の他の抗体；ペガタニブ（マキュゲン（商標））；ビトロネクチンレセプターアンタゴニスト、例えばビトロネクチンレセプタータイプインテグリンの環状ペプチドアンタゴニスト；αv／β3インテグリンアンタゴニスト；αv／β1インテグリンアンタゴニスト；ロシグリタゾン又はトログリタゾンなどのチアゾリジリンジオン；γインターフェロン、又はデキサトラン及び金属配位を用いてＣＮＶに標的化されたインターフェロンを含むインターフェロン；色素上皮由来因子；エンドスタチン；アンギオスタチン；ミスタチン；カンスタチン；酢酸アネコルタブ；アセトニド；トリアムシノロン；テトラチオモリブデート；ＶＥＧＦ発現を標的にするリボザイムを含む血管新生因子のＲＮＡサイレンシング又はＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）；アキュテイン（商標）（１３‐シスレチノイン酸）；キノプリル、カプトプリル、及びペリンドズリルを含むがこれらに限定されないＡＣＥ阻害剤；ｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳類標的）の阻害剤；３‐アミノサリドマイド；ペントキシフィリン；２‐メトキシエストラジオール；コルヒチン；ＡＭＧ‐１４７０；ネパフェナク、ロフェコキシブ、ジクロフェナク、ロフェコキシブ、ＮＳ３９８、セレコキシブ、ビオックス、及び（Ｅ）‐２‐アルキル‐２（４‐メタンスルホニルフェニル）‐１‐フェニルエタンなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；ｔ‐ＲＮＡシンターゼモジュレーター；メタルプロテアーゼ１３阻害剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；カリウムイオンチャンネルブロッカー；エンドレペリン；６‐チアグアニンのプリン類似体；環状ペルオキシドＡＮＯ‐２；（組換え）アルギニンデイミナーゼ；エピガロカテキン‐３‐ガレート；セリバスタチン；スラミンの類似体；ＶＥＧＦトラップ分子；肝細胞成長因子の阻害剤（成長因子又はそのレセプターに対する抗体、ｃ‐ｍｅｔチロシンキナーゼの小分子阻害剤、ＨＧＦ例えばＮＫ４の短縮型バージョン）；アポトーシス阻害剤；光線力学療法（ＰＤＴ）で使用可能なビスダイン（商標）、ｓｎＥＴ２及び他の感光薬；並びにレーザー光凝固術を含む。
【０３４１】
治療薬は、例えば、デンプン、ゼラチン、糖、アカシアなどの天然ゴム、アルギン酸ナトリウム及びカルボキシメチルセルロースなどの固体；シリコーンゴムなどの高分子；蒸留水、生理食塩水、ブトウ糖、水又は生理食塩水中のブドウ糖；キャスターオイルとエチレンオキシドの縮合物、低分子量脂肪酸の液体グリセリル・トリエステル；低アルカノール；脂肪酸のモノグリセリド若しくはジグリセリド又はレシチン、ポリソルベート８０などのホスファチドなどの乳化剤を有する、コーン油、ピーナッツ油、ゴマ油、キャスターオイルなどの油；グリコール及びポリアルキレン・グリコール；懸濁化剤存在下での水媒体、例えば、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）及び類似の化合物、又はレシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレンなどの好適な調剤薬を有するポリ（ビニルピロリドン）及び類似の化合物などの薬学的に許容可能な担体と併せて使用してもよい。担体は、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤又は他の関連する材料などのアジュバントも含んでいてよい。
【０３４２】
治療装置は少なくとも１つの治療薬を保持するよう構成された容器を有していてもよく、容器はチャンバー及び多孔質構造体１５０を有し、少なくとも１つの治療薬を保持するチャンバーは、硝子体液に少なくとも１つの治療薬を放出する少なくとも１つの開口部を有し、多孔質構造体１５０は少なくとも１つの開口部内に配置されている。多孔質構造体１５０は、焼結金属、焼結ガラス又は焼結高分子など一定の蛇行性、多孔質性を有する材料を有していてもよく、多孔質構造体１５０は規定の気孔率及び蛇行性を有し、この規定の気孔率及び蛇行性によって硝子体液への少なくとも１つの治療薬の送達速度が制御される。硬質多孔質構造体は、治療装置からの単一又は複数の治療薬の放出を制御するメカニズムとしての毛細管、腐食可能な高分子及び膜に関して一定の利点を提供する。これらの利点には次のものが含まれる。すなわち、硬質多孔質構造体は、注射針停止部、より単純かつより費用効果の高い製品、埋め込みの前後いずれかでの洗浄又は目詰まり除去用の流動性、当該構造内の不規則経路の迷路が提供する微生物ろ過用の高効率深さ、及び当該構造の硬さや厚みが膜又は腐食可能な高分子マトリックスのそれらに比べ大きいことによる、より高い頑丈性を有することができる。また、硬質多孔質構造体が焼結金属、セラミック、ガラス又はあるプラスチックから製造される際、硬質多孔質構造体は、加熱あるいは放射による滅菌及び発熱物質除去（ｄｅｐｙｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）など、高分子膜や他の膜に損傷を与え得る滅菌処理及び浄化処理を受けてもよい。ある実施形態では、実施例９に例示するように、硬質多孔質構造体は、少なくとも６カ月間、硝子体内の治療薬濃度が治療上有効であるようにされていてもよい。硬質多孔質構造体の一定の形態が提供する放出プロファイルによって、装置が小型化でき、この小型化された装置は、大型装置が視覚を変化あるいは低下させ得る眼などの小器官において好適である。
【０３４３】
図６Ａ１は、第１の端部に配置されている浸透性障壁１８４を有する容器１３０と、第２の端部に配置され、治療薬を長期間にわたって放出する多孔質構造体１５０と、容器から外方に突出して強膜および結膜に連結する延長部を備えた保持構造部１２０とを含む、治療装置１００を示している。保持構造部の延在する突出部は、直径１２０Ｄを備えていてもよい。保持構造部は、強膜を受容するようにサイズ設定されたくぼみ１２０Ｉを含んでいてもよい。容器は、貯蔵部の少なくとも一部分を画定する管状の障壁１６０を含んでいてもよく、この容器は、たとえば直径１３４などの幅を備えていてもよい。直径１３４は、たとえば約０．５ｍｍから約４ｍｍの範囲内、たとえば約１ｍｍから３ｍｍの範囲内など、ある範囲内でサイズ設定されることができ、たとえば約２ｍｍであってもよい。容器は、治療薬を硝子体に放出するために結膜（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｅ）から硝子体に延在するようにサイズ設定された長さ１３６を備えていてもよい。長さ１３６は、たとえば約２ｍｍから約１４ｍｍの範囲内、たとえば約４ｍｍから１０ｍｍの範囲内などでサイズ設定されることができ、たとえば約２ｍｍであってもよい。貯蔵部の容積は、管状構造の内断面積と、多孔質構造から浸透性障壁までの距離とによって実質的に決定されてもよい。保持構造体は、容器の直径より大きい保持構造体の直径を有する環状の延長部を含んでいてもよい。保持構造体は、延長部が強膜と結膜との間に延在する場合に強膜を受容するように構成されているくぼみを含んでいてもよい。浸透性障壁は、容器の近位端に配置されている隔壁を含んでいてもよく、ここでは、隔壁は、治療薬を注入するための針などの鋭利な物で貫通可能な障壁を備えている。多孔質構造体は、治療薬を長期間放出するようにサイズ設定されている断面領域１５０Ａを含んでいてもよい。
【０３４４】
多孔質構造体１５０は、貯蔵部に連結されている第１の側部１５０Ｓ１と、硝子体に連結されている第２の側部１５０Ｓ２を含んでいてもよい。第１の側部は、第１の領域１５０Ａ１を含んでいてもよく、第２の側部は、第２の領域１５０Ａ２を備えていてもよい。多孔質構造体は、厚さ１０５Ｔを備えていてもよい。多孔質構造体は、直径１５０Ｄを備えていてもよい。
【０３４５】
貯蔵部１４０の容積は、約５μＬから約２０００μＬの治療薬、または、たとえば約１０μＬから約２００μＬの治療薬を含んでいてもよい。
【０３４６】
容器の貯蔵部に貯蔵される治療薬は、治療薬を含む固体、治療薬を含む溶液、治療薬を含む懸濁液、それに吸着される治療薬を含む粒子、または治療薬に可逆的に結合される粒子のうちの少なくとも１つを含む。たとえば、貯蔵部は、網膜の炎症を治療するために、たとえばトリアムシノロンアセトニドなどのコルチコステロイドの懸濁液を含んでいてもよい。貯蔵部は、緩衝液と、約１μｇ／ｍＬから約１００μｇ／ｍＬまでの範囲内、たとえば約１μｇ／ｍＬから約４０μｇ／ｍＬまでの溶解度を含む治療薬の懸濁液を含んでいてもよい。たとえば、治療薬は、移植時に、３７℃の緩衝液で溶解度が約１９μｇ／ｍｌのトリアムシノロンアセトニドの懸濁液を含んでいてもよい。
【０３４７】
放出速度の指数は、多くの値を備えていてもよく、たとえば多くの実施形態では、懸濁液での放出速度指数は、溶液よりもいくぶん高くてもよい。治療薬を治療量で長期間放出するために、放出速度指数は、約５以下であってもよく、約２．０以下、たとえば約１．５以下とすることができ、多くの実施態様では約１．２以下であってもよい。
【０３４８】
治療装置は、たとえば保持構造部および多孔質構造体を含み、カテーテルの管腔を貫通するようにサイズ設定されてもよい。
【０３４９】
多孔質構造体は、針の貫入を制限する針のストッパを含んでいてもよい。多孔質構造体は、治療薬の放出を延長するように構成された複数のチャネルを含んでいてもよい。多孔質構造体は、材料の徐放性に適した特徴を有する硬質の焼結材料を含んでいてもよい。
【０３５０】
図６Ａ２は、丸い遠位端を含む図６Ａに記載の治療装置を示す。
【０３５１】
図６Ｂは、図６Ａに記載の硬質の多孔質構造体を示す。硬質の多孔質構造体１５８は、複数の相互接続チャネル１５６を含む。多孔質構造体は、相互接続された物質粒子１５５からなる焼結材料を含む。材料の相互接続された物質粒子、多孔質物質を通って延びて治療薬を放出するチャネルを画定する。チャネルが多孔質物質を通って延びる相互接続チャネルを含むように、チャネルは焼結粒子の物質の周りに延びていてもよい。
【０３５２】
硬質の多孔質構造体は、多くの方法で治療薬を容器に注入するように構成されることができる。硬質の多孔質構造体のチャネルは、治療薬が圧力で貯蔵部に注入される場合に実質的に固定されたチャネルを含んでいてもよい。硬質の多孔質構造体は、約１６０ビッカースから約５００ビッカース（Ｖｉｃｋｅｒｓ）の範囲内にある硬度パラメータを含んでいる。いくつかの実施形態では、硬質の多孔質構造体が焼結ステンレス鋼から形成され、約２００ビッカースから約２４０ビッカースの範囲内にある硬度パラメータを含む。いくつかの実施形態では、治療装置の貯蔵部を液体で充填するかまたは再充填する間、多孔質構造体を通して治療薬を排出するのを抑えることが好ましい。これらの実施形態では、上記の溶液または懸濁液が治療装置の貯蔵部に注入される場合に、硬質の多孔質構造体を通る上記の溶液または懸濁液の排出が実質的に抑制されるように、硬質の多孔質構造体のチャネルが、３０本のゲージ針を通る注入された溶液または懸濁液の流れに対する抵抗を含む。さらに、貯蔵部を容易に充填したり再充填したりするために、これらの実施形態は、真空下で排出孔または排出貯蔵部を、または両者を任意選択的に含んでいてもよい。
【０３５３】
貯蔵部および多孔質構造体は、さまざまな方法で治療量の治療薬を放出するように構成されることができる。貯蔵部および多孔質構造体は、少なくとも約３ヵ月の長期間、硝子体液１ｍｌあたり少なくとも約０．１μｇの濃度に対応する治療量の治療薬を放出するように構成されることができる。貯蔵部および多孔質構造体は、少なくとも約３ヵ月の長期間、硝子体液１ｍｌあたり少なくとも約０．１μｇであり、１ｍｌあたり約１０μｇ以下の濃度に対応する治療量の治療薬を放出するように構成されることができる。治療薬は、少なくとも抗体の断片と、少なくとも約１０ｋダルトン（Ｄａｌｔｏｎ）の分子量とを含んでいてもよい。たとえば、治療薬は、ラニビズマブまたはベバシズマブのうちの１つ以上を含んでいてもよい。代わりに、または組み合わせて、治療薬は、徐放性に適した小分子薬を含んでいてもよい。貯蔵部および多孔質構造体は、少なくとも約３ヵ月または少なくとも約６ヵ月の長期間、硝子体液１ｍｌあたり少なくとも約０．１μｇであり、１ｍｌあたり約１０μｇ以下の濃度に対応する治療量の治療薬を放出するように構成されることができる。貯蔵部および多孔質構造は、少なくとも約１２ヵ月、または少なくとも約２年、あるいは少なくとも約３年の長期間、硝子体液１ｍｌあたり少なくとも約０．１μｇであり、１ｍｌあたり約１０μｇ以下の濃度に対応する治療量の治療薬を放出するように構成されることができる。貯蔵部および多孔質構造は、少なくとも約３ヵ月、または６ヵ月、あるいは１２ヵ月、または２４ヵ月の長期間、硝子体液１ｍｌあたり少なくとも約０．０１μｇ、および１ｍｌあたり約３００μｇ以下の濃度に対応する治療量の治療薬を放出するように構成されることができる。
【０３５４】
硬質の多孔質構造体のチャネルは、硬質の多孔質構造体のチャネルを通過する分子のサイズを制限するように構成されるヒドロゲルを含む。たとえば、ヒドロゲルは、チャネル内に形成されることができ、アクリルアミド・ゲルを含んでいてもよい。ヒドロゲルは、少なくとも約７０％の含水率を含む。たとえば、治療薬の分子量を約３０ｋダルトンに制限するために、ヒドロゲルは約９０％以下の含水率を含んでいてもよい。治療薬の分子量を約１００ｋダルトンに制限するために、ヒドロゲルは約９５％以下の含水率を含んでいてもよい。多孔質物質のチャネルがルセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）（商標）を通過させ、実質的にアバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（商標）を通過させないように構成されるよう、ヒドロゲルは約９０％から約９５％までの範囲内の含水率を含んでいてもよい。
【０３５５】
硬質の多孔質構造体は、広範囲の異なる形状および構成で、または、形状および構成に容易に形成されることができる複合多孔質物質を含んでいてもよい。たとえば、多孔質物質は、金属、エーロゲル、またはセラミック発泡体の複合体（すなわち、構造体の容積を貫通する多数の孔を設けるために内側細胞が相互接続され、細胞自体の壁は実質的に連続的で非多孔性であり、細胞壁を形成する物質の容積と関連する細胞の容積は、細胞間構造体の全体濃度が約３０％の理論的密度よりも少なくなっている、細胞間網状構造体）であってもよく、その貫通孔は、焼結粉末またはエーロゲルで含浸されている。最終の複合多孔質物質の厚さ、濃度、多孔率、および多孔質特徴は、所望の治療薬の放出に適合するように変更可能である。
【０３５６】
実施形態は、一体的な（すなわち単一の構成要素の）多孔質構造体を作成する方法を含む。この方法は、多孔質構造体にとって望ましい形状のモールドに粒子を導入することを含んでいてもよい。その形状は、貯蔵部に連結する複数の近位の多孔質チャネルの開口を画定する近位端と、眼の硝子体液に連結する複数の出口チャネルの開口を画定する遠位端と、近位の開口部からフィルタに延びる出口のない複数の入口キャビティと、出口チャネルの開口から多孔質構造体に延びる出口のない複数の出口キャビティとを含む。この方法は、圧力をモールドに印加し、それによって、粒子が凝集して、単一の構成要素を形成することと、その構成要素を焼結して多孔質構造体を形成することとをさらに含む。粒子は、高分子バインダを用いずに、圧縮され凝集されて構成要素を形成することができ、多孔質構造体は、実質的に機械加工せずに形成されることができる。
【０３５７】
モールドは、開口した他端を上方に配置して、垂直に向いていてもよい。また、モールドを振動させつつ、２０マイクロメートル未満の粒径を有する金属粉をモールドの開口端部を通してキャビティに導入し、金属粉をキャビティに実質的に均一に充填することができる。キャップをモールドの開口した他端に載置することができ、圧力をモールドに、それによってキャビティの金属粉に加えて、金属粉を凝集し、モールドに対応する形状を有する杯形の粉末状の金属構造体を形成する。成形された粉末状の金属構造体をモールドから除去し、焼結して、多孔質の焼結金属の多孔質構造体を得ることができる。
【０３５８】
金属性の多孔質構造体は、プレス嵌めによって装置に組み込まれ、不透過性構造体となることが可能であり、開口部は多孔質構造体と緊密に嵌め合うように構成されている。当業者に知られている溶接などの他の手段を使用して、多孔質構造体を装置に組み込むことが可能である。代わりに、または組み合わせて、粉末状の金属構造体を、モールドに形成することができる、ここではモールドの一部が成形された粉末状の金属構造体に残り、装置の一部分となる。このことは、多孔質構造体と装置とを良好に封止する際に有利となるであろう。
【０３５９】
たとえば焼結された多孔質金属構造体や多孔質ガラス構造体など、多孔質本体を通る治療薬の放出速度は、チャネル・パラメータを備えた多孔質構造体内の治療薬の拡散によって記載されてもよく、貯蔵部を充填する液体における治療薬の拡散係数に等しい効果的な拡散係数は、多孔率および多孔質本体のチャネル・パラメータを乗算したものである。すなわち、
放出速度  ＝  （Ｄ  Ｐ  ／  Ｆ）Ａ（ｃR  −  ｃV）／Ｌ
但し、
ｃR ＝  貯蔵部内の濃度
ｃV ＝  貯蔵部外、すなわち硝子体内の濃度
Ｄ  ＝  貯蔵部溶液における治療薬の拡散係数
Ｐ  ＝  多孔質構造体の多孔率
Ｆ  ＝  多孔質構造体のチャネルのねじれパラメータに対応し得るチャネル・パラメータ
Ａ  ＝  多孔質構造体の面積
Ｌ  ＝  多孔質構造体の厚さ（長さ）
蓄積放出  ＝  １−ｃＲ／ｃＲ０＝１−ｅｘｐ（（−Ｄ  ＰＡ／ＦＬ  ＶR）ｔ）
但し、
ｔ  ＝  時間、
Ｖｒ  ＝  貯蔵部容積
【０３６０】
放出速度指数（以下ＲＲＩ）は、治療薬の放出を測定するのに使用される。ＲＲＩは、（ＰＡ／ＦＬ）と定義されてもよく、本願明細書において、ＲＲＩ値は、特に明記しない限り、ｍｍの単位を有する。ここで記載される治療送達装置において使用される多数の多孔質構造体は、約５．０以下、多くの場合約２．０以下のＲＲＩを有し、約１．２ｍｍ以下であってもよい。
【０３６１】
チャネル・パラメータは、多孔質構造体を通って放出される治療薬の経路の延長に対応することができる。多孔質構造体は、多くの相互接続チャネルを含んでいてもよく、チャネル・パラメータは、治療薬が放出されると多孔質構造体の相互接続チャネルに沿って貯蔵部側から硝子体側に進む有効長に対応することができる。多孔質構造体の厚さ（長さ）を乗算したチャネル・パラメータが、治療薬が相互接続チャネルに沿って貯蔵部側から硝子体側まで進む有効長を決定することができる。たとえば、約１．５のチャネル・パラメータ（Ｆ）は、約５０％の治療薬によって進む長さを効果的に増加させる相互接続チャネルに対応し、厚さ１ｍｍの多孔質構造体としては、治療薬が相互接続チャネルに沿って貯蔵部側から硝子体側まで進む有効長は、約１．５ｍｍに対応する。少なくとも約２のチャネル・パラメータ（Ｆ）は、約１００％の治療薬によって進む長さを効果的に増加させる相互接続チャネルに対応し、厚さ１ｍｍの多孔質構造体としては、治療薬が相互接続チャネルに沿って貯蔵部側から硝子体側まで進む有効長は、約２．０ｍｍに対応する。多孔質構造体が治療薬を放出するための多くの代替の経路を設ける相互接続チャネルを多く含むので、いくつかのチャネルを妨害しても、多孔質構造体を通る効果的な経路長は実質的に変化しない。というのは、いくつかのチャネルが妨げられる場合に、多孔質構造体を通る拡散速度および治療薬の放出が実質的に維持されるように、代替の相互接続チャネルが利用可能であるからである。
【０３６２】
貯蔵部溶液が水であるか、または水と同様の粘性を有する場合、関心温度での水中の治療薬（ＴＡ）の拡散係数値を使用してもよい。２０℃の水でのウシ血清アルブミンに対してＤBSA,2OC  ＝  ６．１  ｅ−７  ｃｍ2／ｓの測定値から３７℃での拡散係数を算定するのに以下の方程式を、使用することができる（Ｍｏｌｏｋｈｉａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  ２００８）。すなわち、
ＤTA,37℃ ＝  ＤBSA,20C ＝  （η20C／η37℃）（ＭＷBSA／ＭＷTA）1/3
但し、ＭＷは、ＢＳＡまたはテスト化合物の分子量を指し、ηは水の粘性である。以下は、関心タンパク質の拡散係数を表にしたものである。
【表２】
0005577354.tif 000003
小分子は、フルオレセインに類似した拡散係数を有する（ＭＷ＝３３０、Ｄ＝４．８−６  ｅ−６ｃｍ2／ｓ、Ｓｔａｙ，  ＭＳ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ２００３，  ２０（１），  ｐｐ．９６−１０２から）。たとえば、小分子は、分子量が約４３５のトリアムシノロンアセトニドなどの糖質コルチコイドを含んでいてもよい。
【０３６３】
多孔質構造体は、連続した期間治療量を放出するように構成された多孔率と、厚さと、チャネル・パラメータと、表面積とを含む。多孔質物質は、その物質内に延在するチャネルの空隙部の割合に対応する多孔率を含んでいてもよい。多孔率は、約３％から約７０％までの範囲内の値を含む。他の実施形態では、多孔率は、約５％から約１０％まで、または約１０％から約２５％まで、あるいはたとえば約１５％から約２０％までの範囲内にある値を含む。多孔率は、重量および巨視的容積から決定されることができ、あるいは、窒素ガスの吸着を介して測定することができる。
【０３６４】
多孔質構造体は、複数の多孔質構造体を含んでいてもよく、上記の方程式で使用される面積は、複数の多孔質構造体の結合面積を含んでいてもよい。
【０３６５】
チャネル・パラメータは、チャネルのねじれに対応するフィットパラメータを含んでいてもよい。知られている多孔率として、表面パラメータの表面積および厚さ、チャネルのねじれに対応していてもよい曲線フィットパラメータＦが、実験的測定に基づいて決定されてもよい。所望の徐放性プロファイルを決定するのに、パラメータＰＡ／ＦＬを使用することができ、Ｐ、Ａ、ＦおよびＬの値を決定することができる。治療薬の放出速度は、多孔率対チャネル・パラメータの比に対応し、多孔質構造体が連続した期間の治療薬を放出するように、多孔率対チャネル・パラメータの比は約０．５未満であってもよい。たとえば、多孔質構造体が連続した期間治療薬を放出するように、多孔率対チャネル・パラメータの比は、約０．１未満であるか、またはたとえば約０．２未満である。チャネル・パラメータは、少なくとも約１、たとえば少なくとも約１．２の値を含んでいてもよい。たとえば、チャネル・パラメータ値は、少なくとも約１．５、たとえ少なくとも約２を含んでいてもよく、少なくとも約５を含んでいてもよい。チャネル・パラメータは、約１．１から約１０までの範囲内、たとえば約１．２から約５までの範囲内にあってもよい。当業者は、本願明細書において記載されている教示に基づいて実験を行い、治療薬を意図された放出速度プロファイルとして放出するチャネル・パラメータを経験的に決定することができる。
【０３６６】
モデルの面積は、流動率を単位にして移動する質量の種類、すなわち、単位面積あたりの質量移動率に由来する。たとえば厚さの等しい不透過性スリーブに装着される多孔質ディスクなど、簡潔な幾何学的形状としては、面積はディスクの１つの表面に対応し、厚さＬは、ディスクの厚さである。たとえば円すい台の形をした多孔質本体など、より複雑な幾何学的形状としては、有効面積は、治療薬が多孔質本体に入る面積と治療薬が多孔質本体から出る面積との間の値である。
【０３６７】
貯蔵部濃度の変化を上述の放出速度と関連づけることによって、時間の関数として放出速度を説明するために、モデルを導くことができる。このモデルは、貯蔵部の濃度が均一である場合の治療薬の溶液を想定している。加えて、受容液体すなわち硝子体の濃度は、無視できるとみなされる（ｃV＝０）。微分方程式を解いて再配列することによって、貯蔵部内の溶液から多孔質構造体を通って治療薬を放出するための、貯蔵部の濃度を時間ｔおよび貯蔵部の容積ＶRの関数として説明する以下の方程式を得る。
ｃR  ＝  ｃR0  ｅｘｐ  （（−Ｄ  ＰＡ／ＦＬ  ＶR）ｔ）
および
累積放出  ＝  １−ｃR／ｃRO
【０３６８】
貯蔵部が懸濁液を含む場合、貯蔵部の濃度ｃRは、固体と平衡状態にある溶解濃度（すなわち治療薬の溶解度）である。この場合、貯蔵部の濃度は、経時的に一定であり、放出速度はゼロ次であり、累積放出は、固体が排出される時まで時間とともに直線的に増大する。
【０３６９】
治療効果を誘発する硝子体の濃度を測定することによって、多くの眼の治療薬の治療濃度を実験的に決定してもよい。したがって、硝子体液の濃度の予測に対して放出速度の予測を展開する際に、ある値が存在する。ある１つの区画モデルを、眼の組織から治療薬を除去する説明に使用してもよい。
【０３７０】
たとえばＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）などの現在の治療薬の硝子体内への投与は、ボーラス注射を含む。硝子体へのボーラス注射は、速度定数ｋ  ＝  ０．６９３／半減期、およびｃｍａｘ  ＝薬用量／ＶVで、単一の指数関数としてモデル化されてもよい。但し、ＶVは硝子体の容積とする。一例として、ラニビズマブの半減期は、ウサギおよびサルでは約３日であり（ＧａｕｄｒｅａμＬｔ  ｅｔ  ａｌ）、ヒトでは９日である（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の添付文書）。硝子体容積は、ウサギおよびサルでは約１．５ｍｌであり、ヒトの眼では４．５ｍｌである。モデルは、サルの眼にＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）０．５ｍｇをボーラス注射するための初期濃度３３３μｇ／ｍｌを予測している。この濃度は、約１ヵ月後に硝子体濃度０．１μｇ／ｍｌまで減少する。
【０３７１】
連続した期間放出する装置として、硝子体の濃度は時間とともにゆっくりと変化する。この状況では、装置からの放出速度（上記の方程式によって説明されている）を眼からの排出速度とする質量バランスｋ  ｃV  ＶVから、モデルを導くことができる。再配列によって、硝子体の濃度に対して以下の方程式を得る。すなわち、
ｃV  ＝装置からの放出速度／ｋ  ＶV．
【０３７２】
治療薬の溶液を備えた装置からの放出速度が時間とともに指数関数的に減少するので、硝子体の濃度が同じ速度定数で指数関数的に減少する。換言すれば、硝子体の濃度がＤ  ＰＡ／ＦＬ  ＶRに等しい速度定数で減少し、それゆえに、多孔質構造体の特性および貯蔵部の容積に依存する。
【０３７３】
治療薬の懸濁液を備えた装置からの放出速度がゼロ次であるので、硝子体の濃度はまた、時間非依存性ということになる。放出速度は、比率ＰＡ／ＦＬを介して多孔質構造体の特性に依存することになるが、薬物が排出される時までは貯蔵部の容積に依存していないことになる。
【０３７４】
意図された治療薬を放出するために、硬質の多孔質構造体のチャネルをさまざまな方法でサイズ設定することが可能である。たとえば、分子量が少なくとも約１００ダルトン、またはたとえば少なくとも約５０ｋダルトンの分子を含む治療薬を通過させるように、硬質の多孔質構造体のチャネルをサイズ設定することが可能である。約１０ｎｍ以下の断面サイズを備えた分子を含む治療薬を通過させるために、硬質の多孔質構造体のチャネルをサイズ設定することが可能である。硬質の多孔質構造体のチャネルは、相互接続チャネルを含み、その相互接続チャネルの間に治療薬を通過させるように構成されている。硬質の多孔質構造体は、硬質材料の粒子を含み、相互接続チャネルは、硬質材料の粒子の周りに少なくとも部分的に延在して、治療薬を多孔質物質体に通過させる。硬質材料の粒子は、装着位置で共に連結されることができ、ここでは、相互接続チャネルが装着位置の周りに少なくとも部分的に延在する。
【０３７５】
多孔質構造体および貯蔵部は、網膜−脈絡膜の炎症を抑制するために、約０．０５μｇ／ｍｌから約４μｇ／ｍｌまでの範囲内、たとえば０．１μｇ／ｍｌから約４μｇ／ｍｌまでのｉｎ  ｓｉｔｕの濃度に対応する糖質コルチコイドの治療量で、少なくとも約６ヵ月の連続した期間、糖質コルチコイドを放出するように構成されていてもよい。
【０３７６】
多孔質構造体は焼結材料を含む。焼結材料は、粒度が約２０μｍ以下の平均寸法を含む材料の粒子を含んでいてもよい。たとえば、焼結材料は、粒度が約１０μｍ以下の平均寸法、約５μｍ以下の平均寸法、または約１μｍ以下の平均寸法を含む材料の粒子を含んでいてもよい。チャネルは、焼結材料の粒径と、たとえば圧縮力ならびに時間および炉内の温度などの処理パラメータとに基づいて、治療薬の治療量を焼結材料に連続した期間通過させるようにサイズ設定される。チャネルは、バクテリアおよび菌類胞子を含む微生物が焼結材料を通って侵入するのを阻止するようにサイズ設定されることができる。
【０３７７】
焼結材料は、材料のチャネル内における気泡を阻止する可溶性材料を含む。
【０３７８】
焼結材料に、金属、セラミック、ガラス、またはプラスチックのうちの少なくとも１つを含む。焼結材料は焼結複合材料を含んでいてもよく、その複合材料は、金属、セラミック、ガラス、またはプラスチックのうちの２つ以上を含む。金属は、Ｎｉ、Ｔｉ、ニチノール、たとえば３０４、３０４Ｌ、３１６、または３１６Ｌなどの合金を含むステンレス鋼、コバルトクロム、エルジロイ（ｅｌｇｉｌｏｙ）、ハステロイ（ｈａｓｔｅａｌｌｏｙ）、ｃ−２７６合金、またはニッケル２００合金のうちの少なくとも１つを含む。焼結材料は、セラミックを含んでいてもよい。焼結材料は、ガラスを含んでいてもよい。プラスチックは、チャネルの気泡形成を阻止する可溶性コーティングを含んでいてもよく、プラスチックは、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイミド、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、またはポリアミドのうちの少なくとも１つを含んでいてもよい。
【０３７９】
硬質の多孔質構造体は、貯蔵部に連結されており、治療薬を連続した期間放出するよう構成された複数の硬質の多孔質構造体を含んでいてもよい。たとえば、さらなる硬質の多孔質構造体が容器に沿って配置されてもよく、たとえば、容器の端部が多孔質構造体を含んでいてもよい。また、さらなる多孔質構造体が容器の遠位部分に沿って、たとえば容器の管状側壁に沿って配置されてもよい。
【０３８０】
治療装置は、治療薬のボーラス注射に基づいて、最小阻止濃度を超える治療量の治療薬を連続した期間放出するように調整可能である。たとえば、貯蔵部のチャンバの容積は、ボーラス注射の容積に基づいて、多孔質構造体の放出速度によってサイズ設定されることができる。たとえば、知られている硝子体内への注入製剤など治療薬の製剤を提供することができる。治療薬は眼をボーラス注射で治療することができるので、製剤は眼を治療するために対応する期間を各ボーラス注射の間に有する。たとえば、ボーラス注射は、１ヶ月分の注射を含んでいてもよい。各々のボーラス注射は、製剤の容積、たとえば５０μＬを含む。治療薬のボーラス注射のそれぞれは、注射間の時間経過にわたる硝子体液中の治療薬の治療濃度の範囲に対応してもよく、装置からの放出治療薬の硝子体濃度が対応するボーラス注射の治療濃度の範囲内にあるように、治療量の治療薬を放出するように装置を調整することができる。たとえば、治療薬は、たとえば少なくとも約３μｇ／ｍｌの眼を治療するための最小阻止濃度を含んでいてもよく、治療濃度の範囲値は、少なくとも約３μｇ／ｍｌであってもよい。治療装置は、１ヶ月分の容積の製剤を、たとえば浸透性障壁を通して装置に注入することで眼を治療するように構成可能である。容器の貯蔵部は、治療薬の容積、たとえば３５μＬを含有するチャンバと、チャンバから硝子体液まで治療薬を放出する機構とを有する。
【０３８１】
硝子体内の治療薬の濃度が治療濃度の範囲内にあり、かつ少なくとも最小阻止濃度を含むように、治療範囲内の硝子体液濃度を有する治療薬でボーラス注射に対応する量を連続した期間それぞれ注入して眼を治療するように、容器の容積および放出機構を調整することができる。連続した期間は、対応するボーラス注射の期間の少なくとも約２倍を含んでいてもよい。放出機構は、多孔質フリット、焼結多孔質フリット、透過性膜、半透過性膜、毛細管または蛇行チャネル、ナノ構造体、ナノチャネルまたは焼結ナノ粒子のうちの１つ以上を含む。たとえば、多孔質フリットは、連続した期間治療薬を放出するための多孔率、断面積、および厚さを含んでいてもよい。容器の貯蔵部の容積は、さまざまな方法で注入製剤の容積に関してサイズ設定可能であり、注入製剤の容積よりも大きくてもよく、注入製剤の容積よりも小さくてもよく、あるいは注入製剤の容積と実質的に同じであってもよい。たとえば、患者をすぐに治療するために、貯蔵部に注入される製剤の少なくとも一部分が貯蔵部を通過し、ボーラス注射を含むように、容器の容積は製剤の容積以下を含んでもいてよい。貯蔵部の容積が増大するにつれて、注射時に多孔質構造体を通って眼に放出される製剤量が、貯蔵部内の治療薬の活性成分濃度とともに減少可能である。また、治療量の治療薬を連続した期間供給するように、放出速度指数は適宜増加することができる。たとえば、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の１ヶ月分の注射に対応する注射容積で、少なくとも約５ヵ月間、たとえば６ヵ月間の治療量を供給するべく、容器の貯蔵部の容積は、ボーラス注射に対応する容積よりも大きくてもよい。たとえば、製剤は、市販のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）５０μＬを含んでいてもよく、貯蔵部は約１００μＬの容積を含んでいてもよく、貯蔵部に注入された５０μＬのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）で、少なくとも約３μｇ／ｍｌの硝子体の治療濃度を６ヵ月間供給してもよい。
【０３８２】
チャンバは、実質的に一定の容積を含んでいてもよく、複数の注射のうちのそれぞれの注射で最小阻止濃度を超える治療薬を連続した期間放出するのを維持するために、放出速度機構は、実質的に剛性の構造を含む。
【０３８３】
注入の第１の部分は、放出機構を貫通して、製剤が注入されると患者を治療してもよい。製剤が注入されると、製剤の第２の部分をチャンバ内に含めることが可能である。
【０３８４】
図６Ｂ−１は、図６Ｂに示す多孔質構造体の第１の側部１５０Ｓｌから第２の側部１５０Ｓ２まで延在する相互接続チャネル１５６を示している。相互接続チャネル１５６は、第１の側部１５０Ｓ１にある第１の開口部１５８Ａ１と、第２の開口部１５８Ａ２と、第ｎ番目の開口部１５８ＡＮとにまで延在する。相互接続チャネル１５６は、第２の側部１５０Ｓ２にある第１の開口部１５８Ｂ１と、第２の開口部１５８Ｂ２と、第ｎ番目の開口部１５８ＢＮとにまで延在する。チャネルに沿って進む有効長が厚さ１５０Ｔよりも大きくなるように、第１の側部にある複数のチャネルの開口部のそれぞれは、第２の側部にあるチャネルの複数の開口部のそれぞれに接続されている。有効長が厚さ１５０Ｔの約１．１から１０倍までの範囲内にあるように、チャネル・パラメータは、約１．１から約１０の範囲内にあってもよい。たとえば、有効長が厚さ１５０Ｔの少なくとも約５倍に対応するように、チャネル・パラメータは、約１であってもよく、多孔率は約０．２であってもよい。
【０３８５】
図６Ｂ−２は、図６Ｂおよび６Ｂ−１に示す多孔質構造体の第１の側部１５０Ｓ１から第２の側部１５０Ｓ２まで延在する相互接続チャネルに沿った、複数の治療薬の経路を示している。複数の経路は、第１の側部から第２の側部まで延在する第１の経路１５６Ｐ１と、第１の側部ら第２の側部まで延在する第２の経路１５６Ｐ２と、第１の側部から第２の側部まで延在する第３の経路１５６Ｐ３と、多くのさらなる経路とを含む。第１の経路Ｐ１、第２の経路Ｐ２、および第３の経路Ｐ３のそれぞれの有効長は実質的に同じであるので、第１の側部にある各開口部が第２の側部にある相互接続した開口部にまで治療薬を放出することができる。実質的に同じ経路長は、焼結した材料の結晶粒および焼結材料の周りに延在するチャネルに関連づけることができる。多孔質構造体は、ランダムに向いており接続されている材料の結晶粒、充填された材料のビード、またはその組み合わせを含んでいてもよい。チャネル・パラメータは、焼結した材料の結晶粒の構造、および対応する相互接続チャネル、材料の多孔率、ならびにパーコレーション閾値と関連づけられることができる。実施形態に関する研究は、チャネルがよく相互接続するように、焼結結晶粒のパーコレーション閾値が多孔質フリット構造体の多孔率よりも低くてもよいことを示している。材料の焼結結晶粒は、相互接続チャネルを提供することができ、本願明細書において説明されている所望の多孔率、およびチャネル・パラメータ、ならびにＲＲＩを提供するように、その結晶粒を選択することができる。
【０３８６】
チャネル・パラメータおよび第１の側部から第２の側部までの有効長は、さまざまな方法で構成可能である。チャネル・パラメータが５より大きく、たとえば約１．２から１０までの範囲内にあってもよいが、有効長が厚さ１５０Ｔの約１．２から５．０倍の範囲内にあるように、チャネル・パラメータは、１より大きく、かつ約１．２から約５．０までの範囲内にあってもよい。たとえば、有効長が厚さ１５０Ｔの約１．３から２．０倍となるように、チャネル・パラメータは約１．３から約２．０までであってもよい。たとえば、実験テストが示しているのは、有効長が厚さ１５０Ｔの約１．４から１．８倍、たとえば厚さの約１．６倍となるように、チャネル・パラメータが約１．４から約１．８までであってもよいことである。これらの値は、材料の焼結結晶粒の周りのチャネルの経路に対応しており、たとえば、充填された材料のビード周りのチャネルの経路に対応していてもよい。
【０３８７】
図６Ｂ−３は、カバー１５６Ｂによる開口部の閉塞と、図６Ｂおよび６Ｂ−１に記載されている多孔質構造体の第１の側部から第２の側部まで延在する相互接続チャネルに沿った、複数の治療薬の経路とを示す。複数の経路１５６ＰＲは、第１の側部から第２の側部まで延在し、第１の側部を第２の側部に連結し、ここでその側部のうちの１つが覆われるので、側部のうちの１つが部分的に覆われる場合に流量が維持される。
【０３８８】
図６Ｂ−４は、粒子１５６ＰＢによる開口部の閉塞と、図６Ｂおよび６Ｂ−１に記載されている多孔質構造体の第１の側部から第２の側部まで延在する相互接続チャネルに沿った、複数の治療薬の経路とを示す。複数の経路１５６ＰＲは、第１の側部から第２の側部まで延在し、第１の側部を第２の側部に連結し、ここでその側部のうちの１つが覆われるので、側部のうちの１つが部分的に覆われる場合に流量が維持される。
【０３８９】
図６Ｂ−５は、図６Ｂおよび６Ｂ−１に記載されている多孔質構造体の第１の側部から第２の側部まで延在する相互接続チャネルに沿った、複数の治療薬の経路に対応する有効断面のサイズ１５０ＤＥおよび面積１５０ＥＦＦを示す。相互接続チャネルの有効断面積は、第１の側部の開口部と第２の側部の開口部との間に配置されている多孔質構造体の内側断面積に対応するので、チャネルが第１の側部および第２の側部で閉塞される場合、放出速度を実質的に維持することができる。
【０３９０】
硬質の多孔質構造体は、さまざまな方法で、たとえば管状形状、円錐形状、ディスク形状および半球形状に形成され成型されることができる。硬質の多孔質構造体は、成型された硬質の多孔質構造体を含んでいてもよい。成型された硬質の多孔質構造体は、貯蔵部に連結され治療薬を連続した期間放出するように構成されたディスク、ら旋構造、または管のうちの少なくとも１つを含んでいてもよい。
【０３９１】
図６Ｃは、米国特許第５，４６６，２３３号に記載されている強膜タック（ｓｃｌｅｒａｌ  ｔａｃｋ）６０１に組み込まれる、図６Ｂに示す硬質の多孔質構造体を示す。強膜タックは、ヘッド６０２と、中心部６０３と、ポスト６０４とを含む。ポストは、上述のような貯蔵部６０５および硬質の多孔質構造体６０６を含んでいてもよい。多孔質構造体は、患者に挿入するように構成された鋭利な先端を有する成型された円すい形構造体を含んでいてもよい。代わりに、または組み合わせて、先端は丸くてもよい。
【０３９２】
図６Ｅは、米国特許第５，９７２，３６９号に記載されている徐放性の薬物送達装置と合体した、図６Ｂに示す複数の硬質の多孔質構造体を示す。治療装置は、治療薬を入れるための貯蔵部６１３と、不透過性で非多孔質の外面６１４とを備える。貯蔵部は、遠位端６１７まで延在する硬質の多孔質構造体６１５に連結されている。硬質の多孔質構造体は、遠位端に、治療薬を放出するための露出領域６１６を含む。不透過性で非多孔質の外面は遠位端まで延在していてもよい。
【０３９３】
図６Ｄは、米国特許公開第２００３／００１４０３６  Ａｌ号に記載されている徐放性の送達装置と合体した、図６Ｂに示す硬質の多孔質構造体を示す。薬物送達装置は、近位端に入口ポート６０８と、入口ポートに連結されている中空の本体６０９とを含む。中空本体は、入口ポートに注入された溶液が中空本体からバルーン６１０まで通過することができる、多くの開口部６１２を含む。バルーンは、注入ポートの反対側に配置されている遠位端６１１を含む。バルーンは、上述のような複数の硬質の多孔質構造体６０７を含む。複数の硬質の多孔質構造体のそれぞれは、バルーンの内部に露出する第１の表面と、硝子体と接触するように構成されている第２の表面とを含む。算出面積は、上述のような複数の硬質の多孔質構造体の結合面積であってもよい。
【０３９４】
図６Ｆは、米国特許第６，７１９，７５０号に記載されている徐放性の非線形の本体部材６１８と合体した、図６Ｂに示す硬質の多孔質構造体を示す。非線形部材は、ら旋形状を含んでいてもよい。非線形部材は、近位端６２０でキャップ６１９に連結可能である。非線形部材は、貯蔵部６２２を備えるために、治療薬で充填される管腔６２１を含んでいてもよい。多孔質構造体６２３は、非線形部材の遠位端６２４に配置され、治療薬を放出することが可能である。多孔質構造体は、非線形部材のさらなる位置または代替の位置に設置されてもよい。たとえば、キャップが強膜に対して配置される場合に硝子体液に治療薬を放出するように、複数の多孔質構造体が、非線形部材に沿って、キャップと遠位端との間に配置される位置に配置されてもよい。
【０３９５】
図６Ｇは、実施形態による多孔質ナノ構造体を示す。多孔質構造体１５０は、多孔質構造体の第１の側部１５０Ｓｌから多孔質構造体の第２の側部１５０Ｓ２まで延在する複数の細長いナノチャネル１５６ＮＣを含んでいてもよい。多孔質構造体１５０は、その上に孔が形成されている硬質の材料を含んでいてもよく、孔は、直径などの最大寸法幅を含んでいてもよい。ナノチャネルの直径は、たとえば幅約１０ｎｍから幅約１０００ｎｍまで、またはそれ以上の寸法幅を含んでいてもよい。チャネルは、材料をエッチングすること、たとえば材料をリソグラフィ・エッチングすることで形成されてもよい。チャネル・パラメータＦが約１を含み、パラメータ面積Ａと厚さまたは長さＬとが、チャネルの結合断面積と多孔質構造体の厚さまたは長さとに対応するように、チャネルが実質的に直線のチャネルを含んでいてもよい。
【０３９６】
多孔質構造体１５０は、たとえば焼結ナノ材料で形成された、相互接続ナノチャネルを含んでいてもよい。
【０３９７】
本願明細書において記載されている装置１００に治療薬を注入することができるのは、眼に移植する前、あるいは代替として治療装置を眼に移植するときである。
【０３９８】
図７は、装置から材料を除去し、かつ装置に治療薬７０２を注入する注射器７０１に連結されている治療装置１００を示す。注射器は、使用済み培地７０３を吸引し、注射器を新しい治療薬で再充填する。治療薬が治療装置に注入される。使用済み培地は、注射器に取り出される。注射器は、ストッパ機構７０４を含んでいてもよい。
【０３９９】
注射器７０１は、治療薬７０２の製剤を入れる第１の容器７０２Ｃと、使用済み培地７０３を受ける第２の容器７０３Ｃとを含んでもよい。実施形態に関する研究は、治療装置の容器の貯蔵部からの材料を含む使用済み培地７０３を除去することによって、たとえばタンパク質などの凝集した治療薬からなる粒子など、粒子状物質を治療装置から除去することができることを示唆している。使用済み培地７０３が装置１００の容器の貯蔵部から注射器まで通過するように、針１８９は、第１の容器に連結されている第１の管腔と、第２の容器に連結されている第２の管腔とを備えた二重管腔針を含んでいてもよい。たとえばベントなどのバルブ７０３Ｖが、第２の管腔と第２の容器との間に配置可能である。バルブが開口し、治療薬が注入されると、治療装置１００の容器の貯蔵部からの使用済み培地７０３が、注射器の第２の容器に移動するので、治療装置内の使用済み培地の少なくとも一部分が製剤と交換される。バルブが閉止し、治療薬が注入されると、治療薬の一部が治療装置の貯蔵部から眼の中に移動する。たとえば、バルブが開口すると、治療薬の製剤の第１の部分は治療装置１００に注入されることができるので、製剤の第１の部分が貯蔵部内に配置されている材料と交換される。ついで、バルブが閉止し、製剤の第２の部分が治療装置１００に注入されるので、第１の部分の少なくとも一部が多孔質構造体を通って眼の中に移動する。代わりに、または組み合わせて、第２の部分が眼に注入されると、注入製剤の第２の部分の一部が多孔質構造体を貫通してもよい。バルブが閉止している場合に注入される製剤の第２の部分は、直ちに患者を治療するために、多孔質構造体を硝子体液に貫通させる製剤の容積に対応していてもよい。
【０４００】
針１８９は、たとえば以下に示される図７Ａ２を参照しつつ記載されている二重管腔針を含んでいてもよい。
【０４０１】
図７Ａは、材料を装置から注入して除去する注射器７０１に連結されている、治療装置１００を示す。注射器は、装置の容器に挿入するよう構成された２つの針システムを含んでいてもよい。注射器は、第２の針７０６（ベント針）を通して装置から液体を抽出しながら、第１の針７０５（注射針）を通して治療薬を同時に注入してもよい。前の材料を装置から容易に除去するために、注射針は、ベント針よりも長くてもよく、かつ／または小さな直径を有していてもよい。前の材料を装置から容易に除去するために、ベント針はまた真空空間に装着されてもよい。
【０４０２】
図７Ａ−１は、実施形態に従って、浸透性障壁を含む治療装置１００を示しており、浸透性障壁は、装置の貯蔵部１３０の近位端の近くに針の遠位端を配置するストッパ１８９Ｓを備える注射器針１８９に連結されており、多孔質フリット構造体を通る液状製剤を排出して貯蔵部を洗い流す。たとえば、注射器針は、針の先端から針の環状部分までおおよそ針の軸に沿って０．５ｍｍだけ延在する傾斜を有する、単一の管腔針を含んでいてもよい。ストッパから先端までの針の長さと、浸透性障壁の厚さとによって定められるストッパの距離１８９ＳＤだけ針先が延びて貯蔵部に入るよう、ストッパが針の軸に沿ってサイズ設定され、配置されることができる。ここでは、ストッパの距離は約０．５ｍｍから約２ｍｍまでの範囲内にある。貯蔵部は、治療装置の軸に沿って、約４ｍｍから８ｍｍまでの範囲内の距離だけ延びていてもよい。約２０μＬから約２００μＬまでの範囲内にある、たとえば約５０μＬの液状製剤量を含む容積が、針先が遠位端に配置されている治療装置に注入されることができる。液体が多孔質構造体１５０を通って洗い流されるように、貯蔵部の容積は治療薬の製剤の注射容積よりも少なくてもよい。たとえば、貯蔵部は、約２０μＬから４０μＬまでの範囲内の容積を含んでいてもよい。また、治療薬の液状製剤の注入容積は、約４０μＬから１００μＬ、たとえば約５０μＬを含んでいてもよい。
【０４０３】
図７Ａ−２は、貯蔵部１３０内の液体を注入製剤と交換するように、材料を装置から注入し除去するための注射器７０１の針１８９に連結されている浸透性障壁を含む治療装置を示す。針は、少なくとも１つの管腔を含み、治療装置に治療薬の製剤を注入するための、遠位端が内部管腔に連結されている同心性の二重管腔針１８９ＤＬと、製剤が注入されるときに液体を受けて針に入れる近位のベント１８９Ｖとを含んでいてもよい。代替として、ベントは、針の内部管腔の遠位端にある開口部に対応していてもよく、外部管腔は、容器の貯蔵部の近位部分に治療薬の製剤を注入するための近位の開口部を含んでいてもよい。
【０４０４】
注射器の実施形態に関する研究は、上述のような注射器の装置および針で、少なくとも約８０％、たとえば９０％以上の充填効率を得ることができることを示している。
【０４０５】
図７Ｂ−１は、細長い切り口に嵌合するようにサイズ設定された断面を有する保持構造部を含む、治療装置１００の側面断面図を示す。細長い切り口に嵌合するようにサイズ設定された断面は、フランジ１２２よりも小さくサイズ設定された保持構造部１２０の狭部１２０Ｎを含んでいてもよい。細長い切り口に嵌合するようにサイズ設定された狭部１２０Ｎは、切り口に嵌合するようサイズ設定された細長い断面１２０ＮＥを含んでいてもよい。狭部１２０Ｎは、第１の断面の距離幅、すなわち第１の寸法幅と、第２の断面の距離幅、すなわち第２の寸法幅とを有する断面を含んでいてもよく、ここでは、狭部１２０Ｎが細長い断面輪郭を含むように、第１の断面の距離幅は第２の断面の距離幅よりも大きい。
【０４０６】
狭部１２０Ｎの細長い断面１２０ＮＥは、さまざまな方法で、切り口に嵌合するようサイズ設定されることができる。細長い断面１２０ＮＥは、第２の寸法よりも長い第１の寸法を含み、たとえば拡張スロット、拡張スリット、両凸レンズ状、長円形、卵形体、または楕円形状など多くの形状のうちの１つ以上を含んでいてもよい。拡張スリット形状および拡張スロット形状は、切断され拡張した場合に想定される強膜組織の形状に対応してもよい。両凸レンズ形状は、両凸のレンズの形状に対応してもよい。狭部の細長い断面は、第１の軸に沿った第１の曲線と、第１の曲線とは異なる第２の軸に沿った第２の曲線とを含んでいてもよい。
【０４０７】
保持構造部の狭部１２０Ｎと同様に、容器の貯蔵部は、断面輪郭を含んでいてもよい。
【０４０８】
図７Ｂ−２は、図７Ｂ−１に記載の治療装置の等角図を示す。
【０４０９】
図７Ｂ−３は、図７Ｂ−１に記載の治療装置の上面図を示す。
【０４１０】
図７Ｂ−４は、図７Ｂ−１に記載の治療装置のうちの保持構造部の短辺に沿った、側面断面図を示す。
【０４１１】
図７Ｂ−５は、図７Ｂ−１に記載の強膜に埋め込まれた治療装置の底面図を示す。
【０４１２】
図７Ｂ−５Ａは、障壁１６０の外周１６０Ｐおよび狭部の外周１６０ＮＰに対応する幅７１２を有する刃７１４を含む、刃７１０を示す。狭部が強膜に配置される場合に切り口を狭部で封止するように、刃を狭部１２０Ｎの大きさに合わせることができる。たとえば、幅７１２は、障壁１６０の外周１６０Ｐの約半分と、狭部１６０Ｎの外周１６０ＮＰの約半分とを含んでいてもよい。たとえば、外周１６０Ｐが約６ｍｍを含むように、障壁１６０の管の外径は約３ｍｍを含んでいてもよく、狭部の外周１６０ＮＰは、約６ｍｍを含んでいてもよい。切り口を狭部１６０Ｐで封止すべく、切り口が約６ｍｍの外周を有する開口部を含むように、刃７１０の幅７１２は約３ｍｍを含んでいてもよい。代替として、障壁１６０の外周１６０Ｐは、切り口および狭部の外周よりもわずかに大きなサイズを含んでいてもよい。
【０４１３】
保持構造部は、眼の毛様体輪に沿って細長い切り口に嵌合するように、短い距離１２０ＮＳおよび長い距離１２０ＮＬを有する狭部１２０Ｎを含む。保持構造部は、延長部１２２を含む。保持構造部の延長部１２０Ｅは、短い距離幅１２２Ｓおよび長い距離幅１２２Ｓを含み、保持構造部１２０の狭部１２０Ｎの短い距離１２２ＮＳおよび長い距離１２２ＮＬと位置合わせされている。狭部１２０は、強膜を受けるようサイズ設定されたくぼみ１２０Ｉを含んでいてもよい。
【０４１４】
図７Ｂ−６Ａおよび図７Ｂ−６Ｂは、それぞれ、非円形の断面サイズを含む治療装置１００の遠位断面図および近位断面図を示す。多孔質構造体１５０は、治療装置の遠位端に位置することができ、保持構造部１２０は、治療装置１００の近位部に位置することができる。障壁１６０は、貯蔵部１３０のサイズを画定する。たとえば、障壁１６０および貯蔵部１３０はそれぞれ、楕円形状または長円形の断面サイズを含んでいてもよい。障壁１６０は、第１の断面の距離幅の貯蔵部１３０と、第２の断面の距離幅の貯蔵部１３０とを含み、第１の距離幅は楕円形の長い（主要な）軸にわたって延在してもよく、第２の距離幅は楕円形の短い（小さい方の）軸にわたって延在してもよい。装置がこのように一方向に沿って延長することによって、たとえば視野に対する干渉を減少させながら貯蔵部の薬を増加させることができる。というのは、楕円形の長軸が、眼の角膜回りに延在する眼の毛様体輪部位の周縁と実質的に位置合わせされることができるからである。また、楕円形の短軸は、視野に対する干渉を減少させるべく、半径方向に眼と位置合わせされることができる。というのは楕円形の短軸が、瞳孔を通る患者の視線に対応する眼の光軸に向かって延在するからである。楕円形または長円形の断面を参照しているが、短い寸法が眼の瞳孔に向かって延在し、長い寸法が眼の毛体様扁平部に沿って延在している矩形など、多くの断面のサイズおよび形状を使用することができる。
【０４１５】
保持構造部１２０は、断面領域の構造に対応する構造を含んでいてもよい。たとえば、延長部１２２は、第１の距離幅および第２の距離幅を含んでもよく、第１の距離幅は第２の距離幅よりも大きい。延長部は、たとえば矩形、長円形、または楕円形など多くの形状を含んでいてもよく、長い距離幅は、貯蔵部および障壁の長い距離に対応可能である。保持構造部１２０は、上述の通り、治療装置へのアクセスポートの周りに延在するくぼみ１２０Ｉを有する狭部１２０Ｎを含んでいてもよい。くぼみ１２０Ｉおよび延長部１２２はそれぞれ、楕円形または長円形の輪郭を含んでいてもよく、楕円形の第１の長い（主要な）軸は、第１の方向に延在し、楕円形の第２の短い（小さな）軸は、第２の方向に延在する。長軸は、眼の毛様体輪に沿って円周上に延在するように位置合わせされ、短軸は、眼の瞳孔に向かって延在するように位置合わせされることができるので、装置１００の向きは、目視検査で治療医によって決定されることができる。
【０４１６】
図７Ｂ−６Ｃは、細長い断面サイズ１２０ＮＥを備えた狭部１２０Ｎを含む保持構造部を有する、治療装置の等角図を示す。
【０４１７】
図７Ｂ−６Ｄは、図７Ｂ−６Ｃに記載の治療装置の遠位端図を示す。
【０４１８】
図７Ｂ−６Ｅ１は、図７Ｂ−６Ｃに記載の治療装置のうちの狭部１２０Ｎの短い距離１２０ＮＳの側面図を示す。
【０４１９】
図７Ｂ−６Ｅ２は、図７Ｂ−６Ｃに記載の治療装置１００のうちの狭部１２０Ｎの長い距離１２０ＮＬの側面図を示す。
【０４２０】
図７Ｂ−６Ｆは、図７Ｂ−６Ｃに記載の治療装置の近位の図を示す。
【０４２１】
図７Ｂ−６Ｇから図７Ｂ−６Ｉは、図７Ｂ−６Ｃから図７Ｂ−６Ｆに記載の治療装置１００の分解組立図を示す。図７Ｂ−６Ｇ、図７Ｂ−６Ｈ、および図７Ｂ−６Ｉの組立図はそれぞれ、保持構造部の狭部１２０Ｎのうち細長い部分１２０ＮＥの等角で薄い側の輪郭図を示す。治療装置１００は、長軸１００Ａを有する。
【０４２２】
浸透性障壁１８４、たとえば隔壁を、アクセスポート１８０に挿入することができる。浸透性障壁は、浸透性障壁がアクセスポート１８０に挿入可能なようにサイズ設定された弾性体を含んでいてもよい。浸透性障壁は、たとえば、シロキサンまたはゴムなど１つ以上の弾性体を含んでいてもよい。浸透性障壁は、浸透性障壁をアクセスポートに保持するタブ１８４Ｔを含んでいてもよい。浸透性障壁１８４は、アクセスポート１８０を封止するようサイズ設定された、面取りされた上側リム１８４Ｒを含んでいてもよい。貯蔵部容器１３０のアクセスポート１８０は、タブ１８４Ｔがアクセスポートの環状または細長い内側チャネルを係合する場合に、面取りされたリムを係合し、浸透性障壁をアクセスポート１８０に封止する面取りされた上表面を含んでいてもよい。浸透性障壁が患者および治療医によって明視化されるように、浸透性障壁１８４は、不透明材料、たとえば灰色の材料、たとえばシリコーンを含んでいてもよい。
【０４２３】
安定した放出速度プロファイルを維持するべく治療薬が硬質の多孔質構造体で放出される場合、たとえば患者が動く場合に、貯蔵部が実質的に一定の容積を含むように、装置の貯蔵部容器１３０は、少なくとも保持構造部から硬質の多孔質構造体まで延在する硬質の生体適合材料を含んでいてもよい。代わりに、または組み合わせて、貯蔵部容器１３０が半透明、たとえば透過とすることができるように、貯蔵部容器１３０は光透過性材料を含んでいてもよいので、移植前に患者の外側に装置に治療薬を装填する場合、たとえば移植する前に医局で治療薬の製剤を注入する場合に、貯蔵部１４０のチャンバを明視化することができる。貯蔵部１４０をこのように明視化することは、貯蔵部１４０が治療医またはアシスタントによって移植前に適切に治療薬を充填されるのを保証する助けになり得る。貯蔵部容器は、たとえばアクリル酸塩、ポリメチルメタクリレート、シロキサン、金属、チタン、ステンレス鋼、ポリカーボネート、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリプロピレン、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリフッ化ビニリデン、またはポリテトラフルオルエチレン（ＰＴＦＥ）など、多くの生体適合性材料のうちの１つ以上を含んでいてもよい。貯蔵部容器の生体適合性材料は、たとえばアクリル酸塩、ポリアクリレート、メタアクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリカーボネートまたはシロキサンのうちの１つ以上など、光透過性材料を含んでいてもよい。貯蔵部容器１３０は、フランジ１２２および細長い狭部１２０ＮＥを含む保持構造部１２０を形成するように、１片の材料から機械加工されることができるか、または射出成形されることができる。フランジ１２２は、半透明材料を含んでいてもよいので、医師がフランジの下にある組織を明視化して患者を判断し、移植時に装置１００が見えるのを減少させることができる。貯蔵部容器１３０は、軸１００Ａに沿ってアクセスポート１８０から多孔質構造体１５０まで延在するチャネルを含んでいてもよく、本願明細書に記載されているように、貯蔵部の容積および多孔質構造体１５０の放出速度に従って、装置１００に注入される製剤を放出することができる。多孔質構造体１５０は、たとえば接着剤で、治療装置１００の遠位端に固定されることができる。代わりに、または組み合わせて、貯蔵部容器１３０の遠位端は、多孔質構造体１５０を受けるようにサイズ設定された内径を含んでいてもよく、貯蔵部容器１３０は、貯蔵部１４０の所定サイズを規定するために、遠位端の所定位置に多孔質構造体１５０を配置するストッパを含んでもよい。
【０４２４】
図７Ｃ−１は、治療薬を連続した期間放出するための、拡張式障壁材料１６０および拡張構成にある支持部１６０Ｓを含む、拡張式治療装置７９０を示す。拡張構成は、増加量の治療薬、たとえば約３０μＬから約１００μＬまでを貯蔵することができる。拡張式装置は、保持構造部１２０と拡張式貯蔵部１４０とを含む。支持部１６０Ｓは、圧縮用に構成される弾性材料、たとえば弾性金属または熱可塑性プラスチックを含んでいてもよい。代替として、拡張式支持部は拡張時に湾曲してもよい。拡張式装置は、遠位端に配置され、拡張式支持部に固定されている多孔質構造体１５０を含む。拡張式装置は、たとえば浸透性障壁１８４を備えたアクセスポート１８０を含んでいてもよい。拡張式構成では、患者の光路ＯＰの大部分から装置が実質的にはっきり見える。
【０４２５】
障壁１６０の支持部１６０Ｓは、拡張構成において、実質的に一定の貯蔵部の容積を提供することができる。拡張した貯蔵部および多孔質構造体を、本願明細書に記載の治療装置に注入される治療薬の容積に合わせるために、実質的に一定の、たとえば＋／−２５％の容積を、多孔質構造１５０の放出速度指数と組み合わせることができる。障壁１６０は、たとえば膜など薄い適合材料を含んでいてもよく、実質的に容積が一定の貯蔵部のチャンバを画定するために、支持部１６０Ｓは障壁１６０を拡張構成に圧接することができる。
【０４２６】
図７Ｃ−１Ａは、支持部１６０Ｓの遠位端を示す。支持部１６０Ｓは、装置１００の遠位端で多孔質構造体１５０を支持する環状フランジ１６０ＳＦまで延在する支柱を含んでいてもよい。
【０４２７】
図７Ｃ−１Ｂは、実質的に一定である貯蔵部のチャンバの拡張容積を提供するために、障壁１６０内に配置されている支持部１６０Ｓを示す。
【０４２８】
図７Ｃ−１Ｃは、実質的に一定である貯蔵部のチャンバの拡張容積を提供するために、障壁１６０の内面に沿って配置されている支持部１６０Ｓを示す。支持部１６０は、さまざまな方法で、たとえば、にかわや樹脂などの接着剤によって、または熱接着によって、障壁１６０に接着可能である。支持部１６０Ｓを障壁１６０の外側に配置することができる。
【０４２９】
図７Ｃ−２は、図７Ｃ−１に記載の、注入管腔に用いるのに適する狭い輪郭構成での拡張式治療装置７９０を示す。
【０４３０】
図７Ｃ−３は、図７Ｃ−１に記載の、たとえば強膜での保持に適する拡張した輪郭構成での拡張式治療装置７９０を示す。
【０４３１】
図７Ｃ−４Ａおよび図７Ｃ−４Ｂは、拡張式保持構造部７９２を示す。拡張式保持構造部７９２は、拡張式治療装置７９０とともに、あるいは上述のような実質的に一定の貯蔵部および容器の装置とともに使用可能である。拡張式保持構造部７９２は、多くの圧縮式または拡張式の、あるいは弾性の材料、あるいはその組み合わせを含む。拡張式保持構造部７９２は、たとえば弾性材料を含むタブおよびフランジによって、狭い輪郭構成から拡張構成まで拡張可能な延長部１２０Ｅを含む。上部は近位に傾斜し、遠位部は遠位に傾斜することができるので、保持構造部が拡張して強膜の両側を係合する。弾性材料は、熱可塑性材料、弾性金属、形状記憶材料、およびその組み合わせを含んでいてもよい。
【０４３２】
図７Ｄは、網膜２６の、または網膜２６の近くの標的位置、たとえば網膜上または網膜の近くの病変の脈絡膜新生血管に治療薬を送達するための、眼１０に配置されている多孔質構造体１５０を含む治療装置１００を示す。たとえば、病変は、網膜への血液供給に伴う対応する維管束組織の血管新生と関連づけられる脈絡膜から、網膜のバックリング、折り返し、屈曲、またははく離のうちの１つ以上を含んでもよく、網膜の病巣に対応する新生血管組織が対象とされてもよい。実施形態に関する研究は、眼の硝子体液３０が、流路７９９に沿って延びる対流電流の流れを含んでいてもよいことを示している。対流流路は、フローチャネルを含んでいてもよい。小分子が流路にしたがって網膜２６の標的位置まで送達されることができるにもかかわらず、たとえば抗体フラグメントまたは抗体を備えた大分子を含む治療薬が、実質的に対流流路によって送達されることができる。というのは、硝子体液における大分子の分子拡散を小分子よりも少なくすることができるからである。
【０４３３】
多孔質構造体１５０が網膜の標的位置に向かって延びる流路に沿って配置されるように、治療装置をサイズ設定することができる。治療薬を流路に沿って放出することができるので、硝子体液の流れが治療薬を網膜まで移送する。多孔質構造体は、治療装置の遠位部に、たとえば遠位端に配置されることができ、貯蔵部１３０は、連続した期間供給するようにサイズ設定されることができる。保持構造部１２０は、近位部に位置することができる。多孔質構造体が標的部位に対応してフローパッチ（ｆｌｏｗ  ｐａｔｃｈ）に配置されるように、治療装置１００をサイズ設定することができる。外科医は、たとえば病変に対応する網膜の標的部位７９８を特定してもよい。治療薬が標的部位まで放出されるように、治療装置１００を毛様体輪または他の位置に沿って配置することができる。
【０４３４】
図７Ｅは、装置の近位部に位置する多孔質構造体１５０を含み、眼に移植する場合に、毛様体または小柱網のうちの１つ以上に治療薬を送達する治療装置１００を示す。上述のように、多孔質構造体が網膜まで延びる流路から実質的に離れて硝子体に配置されるように、多孔質構造体１５０は保持構造部１２０の近くに位置することができる。標的組織に向かって治療薬を放出するために、多孔質構造体は治療装置の片側に位置することができる。多くの治療薬が使用可能であるが、強膜に結合される保持構造部で硝子体液に移植される場合、毛様体または小柱網のうちの１つ以上に向けて治療薬を放出することができるように、治療薬は、プロスタグランジン、または、たとえばビマトプロスト（ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）またはラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）などの類似体を含んでもよい。
【０４３５】
図７Ｆは、レンズから離れて網膜に向かって治療薬１１０を放出するように向きを定められている多孔質構造体１５０を含む、治療装置１００を示す。たとえば、治療薬１１０はステロイドを含んでいてもよく、ステロイドは、多孔質構造体１５０から、レンズから離れて網膜に向かって放出されることができる。たとえば、多孔質構造体は、治療装置の軸１００Ａに対して向きをつけることができる。多孔質構造体１５０の外側は、網膜の標的部位を治療するために、たとえば上述のように流路に沿って、網膜に向かってレンズから離れて少なくとも部分的に向きをつけられることができる。レンズに向かう治療薬の放出が障壁１６０によって阻止されることができるように、障壁１６０は、移植時に、多孔質構造体１６０と眼のレンズとの間に延在することができる。保持構造部１２０は、上述のように、長い距離幅と短い距離幅を含んでいてもよい。多孔質構造体は延長部１２２の短い距離と長い距離に対して向きをつけることができるので、保持構造部の長い距離が毛様体輪に沿って延在し、短い距離が瞳孔に向かって延在する場合に、多孔質構造体１５０の外側は少なくとも部分的に網膜に向かって流路に沿って向きをつけられる。
【０４３６】
図７Ｇは、配置用器具７５０、容器７８０、および容器内に配置される治療装置１００を含むキット７８９を示す。容器に配置されている治療装置１００の貯蔵部は、たとえば食塩水などの非治療溶液を含んでいてもよいので、治療薬の製剤が装置１００に注入される場合に気泡の形成を阻止するべく、多孔質構造体のチャネルが液体水を含む。キットはまた、上述のように、注射器１８８、針１８９、および貯蔵部内の最大の停止距離まで針先を挿入するためのストッパ１８９Ｓを含んでもよい。キットには、取扱説明書７８９Iが含まれていてもよく、治療薬の製剤を備えた容器１１０Ｃを含んでいてもよい。
【０４３７】
製剤の注入に基づく治療装置の徐放性の調整
【０４３８】
装置に注入される製剤の容積に基づいて、標的治療濃度のプロファイルを送達するよう、治療装置１００を調整することができる。注入される容積は、実質的に一定の、例えば意図された所定の標的容積の約＋／−３０％の範囲内の容積を含んでいてもよい。対応するボーラス注射の治療時間よりも実質的に長い連続した期間、治療薬を放出するために、貯蔵部の容積を放出速度指数によってサイズ設定することができる。装置はまた、眼における治療薬の半減期に基づいて、治療薬を放出するよう調整可能である。装置の容積および放出速度指数は、注入される製剤の容積と眼における治療薬の半減期と基づいて共に調整されることのできるパラメータを含む。装置を調整するのに適した治療装置のパラメータを決定するために、以下の方程式を使用することができる。
率  ＝  Ｖｒ（ｄＣｒ／ｄｔ）＝−Ｄ（ＰＡ／ＴＬ）Ｃｒ
但し、率  ＝  装置からの治療薬放出速度
Ｃｒ  ＝貯蔵部における治療薬濃度
Ｖｒ  ＝貯蔵部容積
Ｄ  ＝拡散定数
ＰＡ／ＴＬ  ＝ＲＲＩ
Ｐ  ＝多孔率  
Ａ＝面積
Ｔ  ＝ねじれ＝  Ｆ  ＝チャネル・パラメータ
実質的に一定の容積注入では、
Ｃｒ０  ＝（注入容積）（製剤濃度）／Ｖｒ
但し、Ｃｒ０  ＝製剤の注入に伴う貯蔵部内の初期濃度
注入容積＝５０μＬでは、
Ｃｒ０  ＝  （０．０５  ｍＬ）（１０  ｍｇ／ｍＬ）／Ｖｒ  （１０００  μｇ／  １ｍｇ）  ＝  ５００  μｇ／Ｖｒ
速度  ＝  ｘ（５００  μｇ）ｅｘｐ（−ｘｔ）
但し、ｔ  ＝時間
ｘ  ＝  （Ｄ／Ｖｒ）（ＰＡ／ＴＬ）  
硝子体の質量バランスに関しては、
Ｖｖ（ｄＣｖ／ｄｔ）    ＝装置からの率＝  ｋＶｖＣｖ
但し、Ｖｖ  ＝硝子体容積（約４．５ｍｌ）
Ｃｖ  ＝硝子体における治療薬濃度
ｋ  ＝硝子体からの薬の率（１／硝子体内の薬の半減期に比例する）
本願明細書において記載されている、Ｃｖが実質的に一定のままであり、時間とともにゆっくりと変化する（すなわち、ｄＣｖ／ｄｔが約０である）実施形態に適切な条件では、
Ｃｖ＝（装置からの率）／（ｋＶｖ）
ｋＶｖが実質的に一定であるので、Ｃｖの最大値は、装置からの率を最大化する条件に対応することとなる。装置への注入から所与の時間（たとえば１８０日）で、最大値Ｃｖは、最大率をもたらすｘの値であることがわかる。ｘの最適値は、所与の時間で、
ｄ（率）／ｄｘ＝  ０を満たす。
率＝  ５００（ｘ）ｅｘｐ（−ｘｔ）  ＝  ｆ（ｘ）ｇ（ｘ）
但し、ｆ（ｘ）＝５００ｘ、およびｇ（ｘ）＝ｅｘｐ（−ｘｔ）
ｄ（率）／ｄｘ  ＝  ｆ’（ｘ）ｇ（ｘ）＋  ｆ（ｘ）ｇ’（ｘ）＝  ５００（１−ｘｔ）ｅｘｐ（−ｘｔ）
所与の時間では、１−ｘｔ  ＝  ０かつｘｔ  ＝  １の場合、ｔ，ｄ（率）／ｄｘ  ＝  ０
（Ｄ／Ｖｒ）（Ｐ  Ａ／ＴＬ）ｔ  ＝  １の場合、率は最大となる。
所与の容積では、最適ＰＡ／ＴＬ  ＝最適ＲＲＩ＝  Ｖｒ／（Ｄｔ）
それゆえに、所与の時間ｔでの最も高いＣｖは、
所与のＶｒでは、最適ＲＲＩ  ＝（ＰＡ／ＦＬ）として生じる。
また、率（Ｖｒ）／（ＲＲＩ）  ＝  （Ｖｒ）／（ＰＡ／ＴＬ）  ＝  Ｄｔは、その時の最適率を決定することになる。
【０４３９】
上記の方程式によって、数値シミュレーションと組み合わせられる場合と、ＶｒおよびＰＡ／ＴＬの最適値を与えることのできるほぼ最適値を得ることができる。最終的な最適値は、充填率などのさらなるパラメータに依存することができる。
【０４４０】
上記のパラメータは、最適ＲＲＩを決定するのに使用されることができ、治療装置は、最適値の約＋／−５０％、たとえば最適値の約＋／−３０％の範囲内にある装置の貯蔵部容積および放出速度指数を備えた装置に注入される製剤の容積に合わせることができる。たとえば、多孔質構造体の最適放出速度指数および最適貯蔵部容積は、所定の長期間、たとえば９０日間、最小阻止濃度を超える治療濃度を達成するために、治療薬の所定量、たとえば５０μＬを受容するようにサイズ設定されている。貯蔵部の最大容積は、最適容積の約２倍以下に制限されることができる。貯蔵部容積および多孔質構造体を市販の製剤の注入容積に合わせることによって、同じ容積の市販の注入可能な製剤を受けるより大きな貯蔵部容積と比較して、装置からの治療量の放出時間を増加させることができる。本願明細書において記載されている多数の例は、製剤量を受容し長期間放出するように共に調整されている多孔質フリット構造体および貯蔵部容積を示しているが、貯蔵部に合わせられる多孔質構造体は、多孔質フリット、透過性膜、半透過性膜、毛細管または蛇行チャネル、ナノ構造体、ナノチャネル、または焼結ナノ粒子のうちの１つ以上を含んでもよく、そして、当業者は、製剤量を受容し、治療量を連続した期間放出するように１つ以上の多孔質構造体および容積を調整するために、放出速度の特徴、たとえば放出速度指数を決定することができる。
【０４４１】
一例として、１８０日での最適ＲＲＩを、貯蔵部容積約１２５μＬに対して決定することができる。上記の方程式（Ｖｒ／Ｄｔ）＝最適ＲＲＩに基づいて、１８０日での最適ＲＲＩは、装置に注入される製剤容積５０μＬに対して約０．０８５である。対応するＣｖは、１８０日での装置から放出される薬の率と、硝子体からの薬の率とに基づいて１８０日で約３．１９μｇ／ｍｌとなる（ｋは約９日の半減期に対応する）。容器の貯蔵部容積６３μＬおよびＲＲＩ０．０４４を有する装置は、１８０日で最適Ｃｖをもたらすことになる、というのは、Ｖｒ対ＰＡ／ＴＬの比もまた最適であるからである。最適値を決定することができるが、最適値付近、たとえば最適値の約＋／−５０％の範囲内にある多くの値の貯蔵部容積および多くの値の放出速度で、標的時間、たとえば１８０日で薬の治療量を提供するように、治療装置を調整することができる。貯蔵部の容積は実質的に固定可能であるが、貯蔵部容積は、たとえばバルーン・貯蔵部など拡張式貯蔵部と同様に、たとえば約＋／−５０％の範囲内で変更可能である。
【０４４２】
半減期をたとえば眼の種類に基づいて決定してもよいように、眼の硝子体液における薬の半減期を、治療薬と、たとえばヒト、ウサギ、またはサルなど眼のタイプとに基づいて決定することができる。少なくともいくつかの動物モデルでは、硝子体液の治療薬の半減期は、ヒトの眼のものよりも、たとえば少なくともいくつかの例では約２倍短くてもよい。たとえば、治療薬Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）（ラニビズマブ）の半減期は、ヒトの眼では約９日であり、ウサギおよびサルの動物モデルでは約２から４日であってもよい。小分子として、ヒトの眼における硝子体液の半減期は、約２から３時間であり、サルおよびウサギの動物モデルでは約１時間であってもよい。治療装置は、ヒトの硝子体液、または動物の硝子体液、あるいはその組み合わせにおける治療薬の半減期に基づいて、製剤の容積を受容するように調整可能である。本願明細書において記載の教示を基に、製剤の容積を受容し、治療量を長期間供給するために、貯蔵部と多孔質構造体とが共に調整可能なように、当業者は眼および治療薬のタイプに基づいて、眼の治療薬の半減期を経験的に決定することができる。
【０４４３】
実験
実施例１
図８は、Ｌｕｅｒ−Ｌｏｋ（登録商標）の先端および様々な直径の針を有する１ｍｌの注射器から製造される規定された直径の出口ポートを備えた貯蔵部を示す。針は、全長８ｍｍに調整したが、ここでは２ｍｍが針ハブを越えて延在している。金属性のバリを顕微鏡下で除去した。図８−１は、注射器に取り付けられる針を示し、ついで、リン酸緩衝液（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｂ−２１０）における、フルオレセインナトリウムの溶液２．４ｍｇ／ｍＬ、分子量３７６Ｄａで注射器を充填した。気泡を除去し、０．０５ｍｌを計量分配することができるように注射器を調整した。結果として生じた貯蔵部の形状を図８−１に示す。第１の拡張領域は、針ハブの内側と注射器の先端とによって画定されている。第２の拡張領域は、注射器内部である。貯蔵部の全容積は、０．１４ｍｌである。
【０４４４】
一旦充填し、ＰＢＳに潜没することによって貯蔵部の外側は過剰なフルオレセインが洗い落とされた。
【０４４５】
図８−２は、室温で１．５ｍＬの緩衝液を含む４ｍＬのバイアルに入れられている貯蔵部を示す。ゴム管から切断されたカラーをシリンジバレルの周囲に配置して、貯蔵部の頂部をバイアルの緩衝液の高さに適合させ、あらゆる圧力差を回避するように位置決めした。蒸発を回避するために、バイアルの頂部をパラフィルム（ｐａｒａｆｉｌｍ）で密閉した。周期的な間隔で、貯蔵部を緩衝液を含む新規のバイアルに移した。可視光（４９２ｎｍ）の吸収を介してバイアル中のフルオレセイン量を測定することによって、出口ポートを通って貯蔵部から移送したフルオレセイン量を測定した。
実施例１
表１Ｃ  出口ポートを通るフルオレセインの放出
【表３】
0005577354.tif 000004
【０４４６】
初期の放出速度（０．５から４日にわたり平均された）は、出口ポートの開口部の面積に比例する。
【０４４７】
バイアルに放出される累積量を図９に示す。一週間の放出量は、２％から２０％まで変化した。０．５から４．５日間収集したデータに対する傾きから、平均送達速度を測定し、表１Ｃに記録する。図１０は、初期放出速度が出口ポートの開口部の面積にほぼ比例することを示している。
【０４４８】
実施例２
図１１は、１ｍＬの注射器にあるＬｕｅｒ−Ｌｏｋの先端を切断することによって製造した多孔質膜を備えた貯蔵部を示す。注射器の端部を平滑化し、面取りした。０．２μｍの孔径を備えたナイロン膜を注射器の端部を覆って配置し、１片のシリコーン管で固定した。注射器の内径は４．５４ｍｍであり、露出した膜面積１６ｍｍ2を得た。ＰＢＳにおけるウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ  Ａ７９０６−１００Ｇ）約３００ｍｇ／ｍｌのうち約１００ｍｌを添加できるように、ピストンを除去した。ピストンを交換して、空気を除去し膜を通るわずかな量の液体を押すように動かした。短時間水に浸すことによって、膜および注射器の外側を洗浄した。ついで、ＰＢＳ  ５ｍＬを含む１５ｍＬバイアルに貯蔵部を配置した。蒸発を回避するために、バイアルの頂部をパラフィルムで封止した。０．５から１日の周期的な間隔で、ＰＢＳを含む新規のバイアルに貯蔵部を移動した。バイアルに蓄積したＢＳＡ量を可視光（２８０ｎｍ）の吸収を介して測定することによって、膜を通る拡散を測定した。２つの複製からの送達速度を図１１−１に示す。このデータは、次数１００ｋＤａの分子量を備えた関心の治療薬が、孔径０．２μｍの多孔質膜を通って容易に移送するであろうことを示唆している。
【０４４９】
実施例３  ヒトＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，  ＣｈｒｏｍＰｕｒｅ）と結合するための、クロマトグラフィ媒質（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を選別する実験を行った。以下の一覧表に記載された１０個の媒質でカラムを充填し、２０ｍＭ酢酸塩緩衝液ｐＨ４．５において平衡化した。
【表４】
0005577354.tif 000005
【０４５０】
ついで、２０ｍＭの酢酸塩緩衝液ｐＨ４．５内の１ｍｇ／ｍＬの抗体０．５ｍＬをカラムを通して重力で移動させ、ＢＣＡ（商標）タンパク質分析キット（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して、収集した溶液を変色について質的に評価した。テストした媒質のうち、Ｍａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ  ＣＭ  Ｓｕｐｐｏｒｔ、  Ｍａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ  Ｈｉｇｈ  Ｓ  Ｓｕｐｐｏｒｔ、および  Ｍａｃｒｏ−Ｐｒｅｐ  Ｃｅｒａｍｉｃ  Ｈｙｄｒｏｘａｐａｔｉｔｅ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  ４０  μｍがそれぞれ、首尾よくＩｇＧに結合した。続いて、カラムを通してＰＢＳを洗浄し、ＩｇＧがこれらの媒質のうちの３つすべてから放出した。
【０４５１】
今後の出口ポートの研究
実施例１から実施例３に記載された実験は、攪拌によって繰り返し、眼の運動により誘発される混合の影響を細かく診察することができる。さらに、実験を体温で行うことができ、体温では、高温でのより速い拡散速度に基づいて、送達速度がより高くなると期待されるであろう。
【０４５２】
ＢＳＡ（ＭＷ  ６９ｋＤａ）の拡散速度は、球状タンパク質のＭＷがそれぞれ４９ｋＤａおよび１５０ｋＤａのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）およびＡｖａｓｔｉｎ（商標）の拡散速度を表すべきである。選択された実験を繰り返して、これらの治療薬の個々の送達速度を確認することができる。
【０４５３】
特許の本体部分に記載されている実施形態により近い装置のプロトタイプを、金属（たとえば、チタンまたはステンレス鋼）、またはポリマー（たとえば、シリコーンまたはポリウレタン）から製造することができた。所定面積の出口ポートは、切除またはフォトエッチング技術によって作製することができる。ポリマーの場合、細いワイヤで材料を適所に成型し、ポリマーが硬化した後で、続けてワイヤを除去することによって、出口ポートを作製することもできる。シリコーンまたはポリウレタンの膜を使用して、アクセスポートを作製することができる。金属または硬質プラスチックから、針のストッパおよび分流加減器を製造することができる。
【０４５４】
装置のプロトタイプは、実施例１に記載された方法と類似した方法でテストされることができる。初期状態の装置ならびに再充填された装置に対する薬物送達速度を測定することができる。吸光度および蛍光などの方法を使用して、時間の関数として送達された治療薬量を数量化することができる。３７℃での製剤における生物学的治療薬の安定性をモニタし、かつ時間の関数として送達された生物学的活性治療薬の濃度を測定するために、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）を使用することができる。
【０４５５】
今後の膜の研究
候補物質の範囲で実験を行い、膜を特定することができた。その膜は、１）再充填する間に大きな抵抗なくバクテリアおよび細胞への障壁となるであろう；２）治療薬の送達速度を制御するのに寄与してもよい；かつ３）生体適合性がある。候補物質膜は、孔径が０．２μｍ以下であって、治療薬のサイズに接近している。ドナー溶液と受容溶液との間に膜を固定して、透過速度を測定するために、様々な取付け具を使用することができる。加えて、実施例３において行なわれたものと類似した方法を使用して、膜の性能を装置のプロトタイプでテストすることができる。
【０４５６】
多孔質膜は、再生セルロース、ポリエーテルスルフォン、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）に加えて、セルロースアセテート、ナイロン、ポリカーボネート、およびポリ（テトラフルオロエチレン）（ＰＴＦＥ）を含むことができた。
【０４５７】
結合製剤および状態の開発
一旦媒質および状態がバッチまたは流動方法を介して検査されると、適所に結合媒質を含んでいるか、または結合物質が治療薬とともに注入される装置を製造することができる。製剤を所望の医薬品添加物で調製することができ、実施例１において使用される方法と同様に、治療薬の送達速度をモニタすることができる。
【０４５８】
結合をテストするさらなる媒質は、親水性のポリマー支持体（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を主成分とする、高容積のタンパク質を結合するイオン交換およびバイオ親和性クロマトグラフィ媒質と、ポリ（ビニルアルコール）から作られて、二酸化ケイ素よりも多くのタンパク質を結合するＨａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓからの親水性の充填材料とを含む。他の候補物質は、当業者には周知であろう。
【０４５９】
ｐＨの変化によって、抗体の媒質への結合を調整することができる。たとえば、酸性ｐＨで陽イオン交換媒質を備えた製剤における抗体の結合が期待されるであろう。ｐＨがより中性になるにつれて、抗体が媒質から放出されてもよい。酸性ｐＨを有限期間（すなわち数ヵ月）供給する製剤をテストすることができる。一旦ｐＨが中性になると、結合媒質からの抗体の放出によって、より高い放出速度を発生することができ、より一定の放出速度プロファイルとなった。
【０４６０】
結合媒質自体は、生理的緩衝液が装置に拡散するまで支配することができる、ある緩衝能力を有してもよい。
【０４６１】
代替として、製剤は、最初の数か月間支配するよう選択される緩衝能力を備えた緩衝液を含むことができる。時間とともに、製剤の緩衝液が装置から拡散し、生理的緩衝液が装置に拡散することとなり、このことが結果として、生理的ｐＨ（すなわち中性）に向かってｐＨが変化することとなる。このような変化の速度論は、ポリマー緩衝液を用いて調節されることができ、より高分子量の緩衝液がより長い期間装置に残存している。ポリペプチドは、生体適合性ポリマー緩衝液として魅力的である。というのは、ポリペプチドはアミノ酸に分解するからである。緩衝液は、そのｐＫａ付近で最適となる。下表は、関心のアミノ酸の側鎖のｐＫａの一覧を示す。
【表５】
0005577354.tif 000006
【０４６２】
製剤は、水素イオンを有限時間発生させる、たとえばＰＬＧＡなどのポリエステル、あるいは、たとえばポリカプロラクトンまたはポリ−３−ヒドロキシ酪酸塩などの他の生分解性高分子を含むことが可能であった。たとえばＰＬＧＡの成分または分子量を変化させることによって、劣化速度を調節することができたので、劣化が数ヵ月以内に終わり、最後の数ヵ月の送出で中性ｐＨに達するのに寄与した。
【０４６３】
ｐＨは、電気化学的に調節可能であった。好適な電極材料は、たとえばプラチナまたはステンレス鋼などの不活性または非消耗性材料を含む。加水分解が電極界面で起こり、加水分解の生成物は、アノードではヒドロニウムイオン、カソードでは水酸化物イオンである。
【０４６４】
装置長さの原理
視野に対する干渉を最小限に抑えるために、少なくともいくつかの装置設計は、約６ｍｍを超えて硝子体内に延びることはない。さらに、装置を硝子体内に延在させることは有益であり得る。というのは、ついで、眼球の壁からの距離だけ、薬を放出することができるからである。抗体などの高分子は、拡散プロセスではなく対流プロセスによって、硝子体から主に除去される（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ＳｉｍμＬａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｎｖｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｕｓｉｖｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒμｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｖｉｔｒｅｏｕｓ  Ｈμｍｏｒ，  ｂｙ  Ｓｔａｙ，  ＭＳ；  Ｘｕ，  Ｊ，  Ｒａｎｄｏｌｐｈ，  ＴＷ；  ａｎｄ  ＶＨ  Ｂａｒｏｃａｓ，  Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  ２００３，  ２０（１），  ｐｐ．  ９６−１０２を参照）。毛様体による眼房水の分泌によって生じる圧力によって、対流を駆動することができ、硝子体中の流れは網膜に向かっている。周縁網膜に対してより多くの治療薬を送達すると考えられる、眼球と平坦なポートを有する装置とは対照的に、硝子体に延びている出口ポートでは、眼の後ろで網膜の中心に向かって薬が対流によって移動するとより考えられ得る。
【０４６５】
実施例４：１つのオリフィスを備えた貯蔵部の予測される放出速度対測定された放出速度の比較
２３本および３０本のゲージ針を使用している実施例１に記載の放出の研究を１０週にわたり続けた。結果を、フィックの拡散法則に基づいて、貯蔵部内の濃度の貯蔵部からの放出速度への変化と関連するモデルと比較する。この単純なモデルは、貯蔵部の濃度が均一であり、受容液体、すなわち硝子体の濃度が無視できると想定している。微分方程式を解くことによって、１つのオリフィスを備えた貯蔵部からの以下の治療薬の累積放出を得る。すなわち、
累積放出  ＝  １−ｃＲ／ｃＲＯ  ＝  １−ｅｘｐ  （（−ＤＡ／Ｌ  ＶR）ｔ）
但し、
ｃＲ  ＝  貯蔵部濃度
ＶＲ  ＝  貯蔵部容積
Ｄ  ＝  拡散係数
Ａ  ＝  オリフィスの面積
Ｌ  ＝  オリフィスの厚さ
ｔ  ＝  時間
【０４６６】
図１２は、バイアル中の１０週を超えて放出された累積量と、予測された累積量の放出とを示す。これらのデータは、モデル装置からの放出が、概して、調節不可能な取付け具のパラメータを備えるこのモデルによって予測される傾向と一致することを示す。
【０４６７】
実施例５：円筒形の焼結多孔質のチタン・シリンダを通るタンパク質の放出
注射器および焼結多孔質のチタン・シリンダ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｍｏｔｔ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎまたはＣｈａｎｄ  Ｅｉｓｅｎｍａｎｎ  Ｍｅｔａｌｌｕｒｇｉｃａｌから入手可能）から、貯蔵部を製造した。これらは、チタン粒子から加工された、直径が０．０６２インチ、厚さが０．０３９インチの焼結多孔質シリンダであった。多孔率は０．１７であり、約３から５マイクロメートルの平均孔径を備えている。多孔質シリンダは、気泡位置の測定に従って媒質グレード０．２と特徴づけられる。多孔質シリンダを、デルリン（Ｄｅｌｒｉｎ）（登録商標）から機械加工されたスリーブに圧入した。スリーブは、１つの平坦面全体を貯蔵部の溶液に、他の平坦面全体を面積１．９平方ミリメートルに対応するバイアルの受容溶液に露出させた。１ｍＬのポリプロピレン注射器の先端を切断し、注射器の内径よりもわずかに大きな外径を備えたポリマースリーブを受けるように機械加工した。多孔質シリンダ／スリーブを、改変した注射器に圧入した。
【０４６８】
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ，  Ｓｉｇｍａ，  Ｐ３８１３）に３００ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，  Ｓｉｇｍａ，  Ａ２１５３−００Ｇ）を含有する溶液を調製した。ピストンを除去し、約２００マイクロリットルを注射器バレルに計量分配することによって、溶液を注射器に導入した。気泡が叩かれて頂部まで行き、多孔質シリンダを通して空気を外に圧出した。それから、注射器の目盛によって示されるように注射器が１００μＬを保つまで、多孔質シリンダを通してＢＳＡ溶液を圧出した。圧出したＢＳＡ溶液を拭き取り、ついでＰＢＳに沈めることによって洗浄した。それから、ＰＢＳ２ｍｌを含有するバイアル４ｍｌに常温で貯蔵部を配置した。シリコーン管から切断されたカラーを注射器バレルの周囲に配置して、ＰＢＳの高さに適合させるように貯蔵部の頂部を位置決めした。シリコーン管がバイアル内部に嵌合し、さらにストッパとして蒸発を回避するのに役立った。周期的な間隔で、ＰＢＳを含有する新規のバイアルに貯蔵部を移動させた。ＢＣＡ（商標）タンパク質分析キット（Ｐｉｅｒｃｅ，  ２３２２７）を使用してバイアル中のＢＳＡ量を測定することによって、多孔質のシリンダを通って貯蔵部から移送されるＢＳＡ量を測定した。
【０４６９】
図１３は、焼結多孔質チタン・ディスクを通るＢＳＡの測定累積放出と、多孔質本体を通る放出を説明しているモデルからの予測とを示す。測定データとモデル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ）との間で最小二乗フィットを介して、チャネル・パラメータ１．７を決定した。多孔質シリンダは、貯蔵部と受容溶液とに露出する面積が等しいので、チャネル・パラメータは、媒質グレード０．２から調製された多孔質のチタン・シリンダに対して１．７のねじれを示唆する。
【０４７０】
図１３−１は、１８０日まで測定した図１３のＢＳＡの測定累積放出を示す。測定データとモデル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ）との間で最小二乗フィットを介して、チャネル・パラメータ１．６を測定した。これは、放出速度指数０．２１ｍｍに対応する。多孔質シリンダは、貯蔵部と受容溶液とに露出する面積が等しいので、チャネル・パラメータは、効果的経路長のチャネル・パラメータ１．６に対応し、媒質グレード０．２から調製された多孔質のチタン・シリンダに対して１．６のねじれを示唆する。
【０４７１】
実施例６：遮蔽された焼結多孔質チタン・シリンダを通るタンパク質の放出
貯蔵部を、実施例５に記載したのと同様に注射器および多孔質の焼結チタン・シリンダから製造した。多孔質の焼結チタン・シリンダ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｍｏｔｔ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎまたはＣｈａｎｄ  Ｅｉｓｅｎｍａｎｎ  Ｍｅｔａｌｌｕｒｇｉｃａｌから入手可能）は、直径が０．０８２インチ、厚さが０．０３９インチ、媒質グレードが０．２であり、チタン粒子から加工された。多孔率は０．１７であり、約３から５マイクロメートルの平均孔径を備えている。多孔質シリンダは、気泡位置の測定に従って媒質グレード０．２と特徴づけられる。多孔質シリンダを、デルリンから機械加工されたスリーブに圧入した。スリーブは、１つの平坦面全体を貯蔵部の溶液に、他の平坦面全体を面積３．４平方ミリメートルに対応するバイアルの受容溶液に露出させた。１ｍＬのポリプロピレン注射器の先端を切断し、注射器の内径よりもわずかに大きな外径を備えたポリマースリーブを受けるように機械加工した。多孔質シリンダ／スリーブを、改変した注射器に圧入した。接着剤を備えたカプトン膜を、受容溶液に露出する表面に貼付けて、マスクを作製し、被露出領域を減少させた。第１の場合では、マスクの直径は０．０６２インチであり、面積１．９平方ミリメートルが受容溶液に露出していた。第２の場合では、マスクの直径は０．０２７インチであり、面積０．３７平方ミリメートルが受容溶液に露出していた。
【０４７２】
この研究において３つの条件を実行した。すなわち、１）実施例５の露呈した多孔質シリンダを備えた貯蔵部と比較するための、常温で直径０．０６２インチのマスク、ドナー容積１００μＬ；２）３７℃で、直径０．０６２インチのマスク、ドナー容積６０μＬ；および、３）３７℃で、直径０．０２７インチのマスク、ドナー容積６０μＬ。実施例５と同様に、リン酸緩衝生理食塩水（Ｓｉｇｍａ，  Ｐ３８１３）中にウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，  Ｓｉｇｍａ，  Ａ２１５３−００Ｇ）３００ｍｇ／ｍＬを含有する溶液で、注射器を充填した。さらに、０．０２重量％のアジ化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ，  ４３８４５６−５Ｇ）を、貯蔵部に配置されるＢＳＡ溶液と受容バイアルに配置されるＰＢＳとの両方に防腐剤として添加し、両溶液を０．２ミクロンのフィルタでろ過した。この時、注射器に計量分配されるＢＳＡ溶液量を測定し、洗浄し、そのリンス液におけるＢＳＡ量を測定することによって、多孔質シリンダを通って圧出される量を測定した。ＢＳＡ溶液の単位濃度を仮定すると、計量分配量は、１１３＋／−２μＬ（条件１）、および６６＋／−３μＬ（条件２）であった。リンス液中の量を減算すると、１０３＋／−５μＬ（条件１）、および５８＋／−２μＬ（条件２）の最終貯蔵部容積を得た。ついで、加熱ブロック内に３７℃で、ＰＢＳ  １ｍＬを含有するバイアル５ｍｌに貯蔵部を配置した。周期的な間隔で、ＰＢＳを含有する新規のバイアルに貯蔵部を移動させ、実施例５で記載の方法を使用して、受容溶液中のＢＳＡ濃度を測定した。
【０４７３】
図１４は、条件１（室温で、直径０．０６２インチのマスク、ドナー容積１００μＬ）での、遮蔽された焼結多孔質のチタン・ディスクを通るＢＳＡタンパク質の累積放出を示し、同じ被露出領域を有する露呈した多孔質シリンダを通る放出（実施例５からのデータ）よりも速い。実施例５において測定されたチャネル・パラメータ１．７、２０℃でのＢＳＡ拡散係数（６．１ｅ−７ｃｍ2／ｓ）、貯蔵部容積１００μＬ、受容溶液に露出する多孔質シリンダの面積（Ａ＝１．９ｍｍ2）、または貯蔵部に露出する多孔質シリンダの面積（Ａ＝３．４ｍｍ2）を使用した予測もまた示されている。遮蔽された多孔質シリンダのデータは、貯蔵部に露出する大きな面積とより密接に適合する。したがって、幅が０．７ｍｍのマスクは、このような多孔質シリンダの寸法に対する多孔質シリンダの有効面積を減少させるのに十分でない。
【０４７４】
図１５は、条件２（３７℃、直径０．０６２インチのマスク、ドナー容積６０μＬ）での、遮蔽された焼結多孔質のチタン・シリンダを通るＢＳＡタンパク質の累積放出を示す。この図はまた、実施例５において測定されたチャネル・パラメータ１．７、３７℃でのＢＳＡ拡散係数（９．１ｅ−７ｃｍ2／ｓ）、貯蔵部容積５８μＬ、受容溶液に露出する多孔質シリンダの面積（Ａ＝１．９ｍｍ2）、または貯蔵部に露出する多孔質シリンダの面積（Ａ＝３．４ｍｍ2）を使用した予測を示している。ここでも、遮蔽された多孔質シリンダのデータは、密接に貯蔵部に露出する大きな面積とより密接に適合する。２つの温度でのデータとモデルとの整合性は、モデルがどのように温度変化の影響を組み入れるかを裏づけている。
【０４７５】
図１６は、条件３（３７℃、直径０．０２７インチのマスク、ドナー容積６０μＬ）での、遮蔽された焼結多孔質のチタン・シリンダを通るＢＳＡタンパク質の累積放出を示す。この図はまた、実施例５において測定されたチャネル・パラメータ１．７、３７℃でのＢＳＡ拡散係数（９．１ｅ−７ｃｍ2／ｓ）、貯蔵部容積５８μＬ、受容溶液に露出する多孔質シリンダの面積（Ａ＝１．９ｍｍ2）、または貯蔵部に露出する多孔質シリンダの面積（Ａ＝３．４ｍｍ2）を使用した予測を示している。このマスクは、貯蔵部に露出する面積と受容溶液に露出する面積との間の有効面積に対応する放出速度を達成する。図１５および図１６の結果を組み合わせることによって、受容溶液に対してより小さな面積を露出させるマスクを使用してより遅く放出することが証明される。
【０４７６】
図１３−１６は、予想外の結果を示している。多孔質構造体の被露出領域を減少させるために、多孔質フリット構造体の面積の遮蔽によって、対応する面積の変化よりも放出速度が減少した。多孔質構造体を通る放出速度は、貯蔵部に露出する第１の側部および受容溶液に露出する第２の側部との間に配置される多孔質フリット構造体の相互接続チャネルに実質的に対応するので、一部の多孔質フリット構造体が覆われる場合に放出速度が維持される。相互接続チャネルの放出速度は、多孔質フリット構造体の有効面積に実質的に対応し、有効面積は、上に示すように、多孔質構造体内の相互接続チャネルの有効面積に対応してもよい。放出速度が相互接続チャネルに依存するので、たとえば粒子で多孔質構造体の一部を被覆するか、または相互接続チャネルの一部を遮蔽するなど、チャネルのうちの少なくともいくつかが遮蔽される場合に、放出速度を維持することができる。
【０４７７】
実施例７：焼結多孔質体のステンレス鋼シリンダ（媒質グレード０．１）を通るタンパク質の放出
プロトタイプ装置を、３１６Ｌのステンレス鋼粒子から加工された、直径が０．１５５インチ直径、厚さが０．１８８インチの円筒形の、管状にした焼結多孔質ステンレス鋼シリンダ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｍｏｔｔ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎまたはＣｈａｎｄ  Ｅｉｓｅｎｍａｎｎ  Ｍｅｔａｌｌｕｒｇｉｃａｌから入手可能）から製造した。多孔質シリンダは、気泡位置の測定による０．１の媒質グレードとして特徴づけられる。媒質グレード０．１のステンレス鋼の抵抗特性を特徴づけるために、面積が１２ｍｍ2のこれらの大きな既製の多孔質シリンダで、この研究を行った。
【０４７８】
テフロン（登録商標）−ＦＥＰ熱収縮チュービング（Ｚｅｕｓ，  ＃３７９５０）およびホットエアガンを使用して、これらの装置を調製し、一端の多孔質シリンダおよび他端のカスタマイズ加工された隔壁の周りで収縮させた（直径０．１４５インチに成型したＮｕｓｉｌ  ＭＥＤｌ  ４０１３シリコーン）。空のシステムとＰＢＳを装填されるシステムとの重量差から、貯蔵部容積（４６＋／−２μＬ）を測定した。システムをＰＢＳに沈めて、真空引きすることによって、ＰＢＳを装填した。ついで、２５０°Ｆになるまで１５分間１５ｐｓｉで加熱することによって、システムを殺菌し、圧力釜（Ｄｅｎｉ，  ９７６０）に配置されているマイクロ遠心管内のＰＢＳに沈めた。２本の３０Ｇの針を隔壁に挿入し、ＰＢＳをＢＳＡ溶液と置換した。ＢＳＡ溶液を注入するために１本を使用し、もう１本を曲げて、置換されたＰＢＳ用のベントとして使用した。十分なＢＳＡ溶液を注入して、ベントの針ハブを約３／４まで十分に充填した。実施例６と同様に、ＢＳＡおよびＰＢＳは、アジ化ナトリウムを含有し、公称濃度はＢＳＡ３００ｍｇ／ｍｌであった。装置を、ＰＢＳ１ｍＬを含有する１．５ｍＬのマイクロ遠心管に配置し、加熱ブロック内に３７℃で保持した。ＰＢＳに装置を懸架するために、シリコーン管の断片（管内部で隔壁のために孔と締り嵌めされている）を使用し、隔壁の底部がＰＢＳとほぼ同じ高さとなった。第１の管の濃度は、充填プロセスからのＢＳＡを含有し、廃棄された。周期的な間隔で、装置がＰＢＳを含有する新規の管まで移動し、実施例５に記載の方法を使用して、受容溶液におけるＢＳＡ濃度を測定した。
【０４７９】
図１７は、媒質グレード０．１のステンレス鋼を焼結したチタン・ディスクを通る、ＢＳＡの測定累積放出を示している。多孔率Ｐがこの時点で供給業者から入手不可能であるため、チャネル・パラメータで割った単一の多孔率のパラメータを、データに対するモデルの最小二乗フィットによって決定した。焼結多孔質構造体が円筒形であるので、チャネル・パラメータをねじれＴと解釈することが可能であり、Ｐ／Ｔが０．０７に等しいと決定した。
【０４８０】
実施例８：焼結多孔質体のステンレス鋼シリンダ（媒質グレード０．２）を通るタンパク質の放出
プロトタイプ装置を、３１６Ｌのステンレス鋼粒子から加工された、直径が０．０３１インチ直径、厚さが０．０４９インチの円筒形の、管状にした焼結多孔質ステンレス鋼シリンダ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｍｏｔｔ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎまたはＣｈａｎｄ  Ｅｉｓｅｎｍａｎｎ  Ｍｅｔａｌｌｕｒｇｉｃａｌから入手可能）から製造した。多孔質シリンダは、気泡位置の測定により０．２の媒質グレードとして特徴づけられる。この多孔質シリンダを特注として得た。大径で媒質グレード０．２の多孔質ステンレス鋼のシリンダを用いた（データを示さず）先の研究と、本願明細書において記載されているモデルに基づく予測とから、特性を決定した。この多孔質体シリンダの各表面積は、０．５ｍｍ2である。
【０４８１】
テフロン−ＦＥＰ熱収縮チュービング（Ｚｅｕｓ，  ０．１２５  ｉｎｃｈ  ＯＤ）およびホットエアガンを使用して、これらの装置を調製し、一端の多孔質シリンダおよび他端のカスタマイズした加工された隔壁の周りで収縮させた（直径０．１１３インチに成型したＮｕｓｉｌ  ＭＥＤｌ  ４０１３シリコーン）。空のシステムとＰＢＳを装填されるシステムとの重量差から、貯蔵部容積（１７＋／−１μＬ）を測定した。システムをＰＢＳに沈めて、真空引きすることによって、ＰＢＳを装填した。乾燥装置をマイクロ遠心管内のＰＢＳに沈めて、２５０°Ｆになるまで１５分間１５ｐｓｉで圧力釜（Ｄｅｎｉ，  ９７６０）において加熱することによって殺菌した。２本の３０Ｇの針を隔壁に挿入し、ＰＢＳをＢＳＡ溶液と置換した。ＢＳＡ溶液を注入するために１本を使用し、もう１本を曲げて、置換されたＰＢＳ用のベントとして使用した。ＰＢＳを充填した装置を計量した後、２本の新規の針を隔壁に挿入し、十分なＢＳＡ溶液を注入して、ベントの針ハブを約３／４まで十分に充填した。実験の残りの詳細は、実施例７と同様である。
【０４８２】
図１８Ａは、媒質グレード０．２の焼結多孔質体のステンレス鋼シリンダを通る、ＢＳＡの測定累積放出を示す。チャネル・パラメータで割った単一の多孔率のパラメータを、データに対するモデルの最小二乗フィットによって０．１２であると決定した。焼結多孔質構造体が円筒形であるので、チャネル・パラメータをねじれＴに対応し得る接続チャネルの有効長として解釈することが可能である。供給業者によって決定された多孔率０．１７を使用して、ねじれに対応し得るチャネルの有効長を１．４であると決定した。さらにまた、これは、０．０４７５ｍｍのＰＡ／ＦＬ比率（放出速度指数）に対応する。
【０４８３】
図１８Ｂは、媒質グレード０．２の焼結多孔質体のステンレス鋼シリンダを１８０日間通る、ＢＳＡの測定累積放出を示す。チャネル・パラメータで割った多孔率の単一のパラメータを、データに対するモデルの最小二乗フィットによって０．１０であると決定した。焼結多孔質構造体が円筒形であるので、チャネル・パラメータをねじれＴに対応し得る接続チャネルの有効長として解釈することが可能である。供給業者によって決定された多孔率０．１７を使用して、ねじれに対応し得る内部接続チャネルの有効チャネル長を１．７であると決定した。さらにまた、これは、０．０３８ｍｍのＰＡ／ＦＬ比率（放出速度指数）に対応する。
【０４８４】
実施例９：硝子体液中のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）濃度の計算
本願明細書に記載されている方程式に基づいて、治療薬の硝子体濃度を予測することができる。表４は、各々のシミュレーション１、シミュレーション２、シミュレーション３、シミュレーション４およびシミュレーション５のそれぞれに適用されるパラメータ値を示す。半減期および硝子体容積は、サルのモデルに対応する（Ｊ．  ＧａｕｄｒｅａｕＬｔ  ｅｔ  ａｌ．．，  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ  （ｒｈｕＦａｂＶ２）  ａｆｔｅｒ  ａ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ２００５；  ４６：  ７２６−７３３）  （Ｚ．  Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｓｅｒ  ＰｈｏｔｏｃｏａｇｕＬａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ＮｅｏｖａｓｃｕＬａｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｌｅｓｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ  Ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  Ｍｏｎｋｅｙｓ，  ＡＲＶＯ  ２００９  ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｄ９０６）。放出速度プロファイルを決定するために、パラメータＰＡ／ＦＬを変更することができる。たとえば、Ａの値が約１ｍｍ2とすることができ、多孔率が約０．１（ＰＡ＝０．１ｍｍ2）とすることができ、長さが約１ｍｍであってもよく、ねじれに対応し得るチャネルフィットパラメータが約２（ＦＬ＝２  ｍｍ）であってもよいので、ＰＡ／ＴＬは、約０．０５ｍｍとなる。当業者は、本願明細書に記載されている教示に基づいて、長期間治療薬を延長して放出するための面積、多孔率、長さ、およびチャネルフィットパラメータを経験的に決定することができる。
【表６】
0005577354.tif 000007
【０４８５】
表４Ｂは、本願明細書において記載されている方程式および表４Ａに一覧を示すサル用に測定された半減期を使用して、サルの眼に注入されるＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を０．５ｍｇボーラス注射して算出された、硝子体濃度を示す。第１の列は、測定Ｃｍａｘ（ＧａｕｄｒｅａｕＬｔ  ｅｔ  ａｌ．）を使用する一方で、第２の列は、硝子体の投与量および容積に基づいて算出Ｃｍａｘを使用した。Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の平均濃度は、約４６μｇ／ｍｌである。Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の最小治療濃度は約０．１μｇ／ｍｌであり、これは約１００％のＶＧＥＦ抑制に対応し得る（ＧａｕｄｒｅａｕＬｔ  ｅｔ  ａｌ．）。表４Ｂは、測定Ｃｍａｘまたは算出Ｃｍａｘのどちらかを使用して、０．５ｍｇのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）のボーラス注射が、０．１μｇ／ｍｌを超える硝子体濃度を約１ヵ月間維持することを示す。これは、臨床研究において治療的であると証明されている毎月の投薬と一致している。
【表７】
0005577354.tif 000008
【０４８６】
表４Ｃ１、４Ｃ２、４Ｃ３、４Ｃ４、および４Ｃ５は、それぞれシミュレーション１、シミュレーション２、シミュレーション３、シミュレーション４、およびシミュレーション５の硝子体液中のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の算出濃度を示す。これらの結果は、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の硝子体濃度が、ＰＡ／ＦＬが０．０２２５ｍｍ以下であり、貯蔵部容積が１０μＬ以上であると特徴づけられる多孔質構造体を備えた装置から放出される場合に、約１年間以上最小治療レベルを超えて維持可能であることを示す。
【０４８７】
シミュレーション５は、実施例８に記載の実験において使用される装置に対応する。この装置は、貯蔵部容積１７μＬと、ＰＡ／ＦＬ＝０．０４７ｍｍによって特徴づけられる多孔質構造体とを有した。この装置がＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を装填された場合、充填用量は、現在毎月注入される５０μＬの１／３に相当する。硝子体濃度を予測する計算値は、毎月の投与量の３分の１を備えたこの装置が約６ヵ月間Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の治療濃度を維持することができることを示している。投与量の半分が最初の月に送達され、９８％を超えるものが６ヵ月で送達されるが、治療レベルは、６ヵ月間なお維持されることができる。
【０４８８】
連続した期間治療薬を放出する装置の能力を、装置の実効半減期によって説明することができる。実施例８の装置では、装置の実効半減期は、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の送達に対して２９日である。貯蔵部容積および適切なＰＡ／ＦＬを有する多孔質構造体を選択することによって、装置を構成し、所望の実効半減期を得ることができる。
【表８】
0005577354.tif 000009
【表９】
0005577354.tif 000010
【表１０】
0005577354.tif 000011
【表１１】
0005577354.tif 000012
【表１２】
0005577354.tif 000013
【０４８９】
Ｚ．  Ｙａｏら（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｓｅｒ  ＰｈｏｔｏｃｏａｇｕＬａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ＮｅｏｖａｓｃｕＬａｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｌｅｓｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ  Ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  Ｍｏｎｋｅｙｓ，  ＡＲＶＯ  ２００９  ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｄ９０６）は、レーザー光凝固術治療によって誘発されたグレードＩＶ脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）病変（登録商標）を１００％防止することになる、カニクイザルにおいて最も少ないＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の有効投与量を決定する前臨床試験を行った。このモデルは、ＡＭＤに関連すると証明されている。完全に試験されるあらゆる投与量でＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を硝子体内に注入することによって、グレードＩＶ  ＣＮＶ病変の発症を阻止した。表４Ｄは、本願明細書に記載の方程式と表４Ａに一覧を示す薬物動態パラメータを使用して、調査した最も少ないＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の全量に対するＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の硝子体濃度の予測値（１日、６日、１１日、１６日、２１日、および２６日での５μｇの硝子体内注入）を示す。このデータは、治癒効果があるようにするのために、高Ｃｍａｘの０．５ｍｇの単回ボーラス注射を行う必要はないことを示す。
【０４９０】
図１９Ａは、この予測されたプロファイルを実施例８の装置に対して予測したプロファイルと比較している。このデータは、さらに、本発明の実施形態に従った装置からの放出プロファイルが、少なくとも約６ヵ月間治療的とすることができることを裏づけている。
５００μｇの単回注射は、毎月の間隔で与えることのできるＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の５０μＬボーラス注射に対応し、硝子体のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）（ラニビズマブ）の治療濃度の範囲は、たとえば約１ヵ月で約１００μｇ／ｍＬから約０．１μｇ／ｍＬの最小抑制（治療）濃度に及ぶ。硝子体の治療濃度の範囲の下位に対応する最小阻止濃度は、本願明細書に記載されている実施例に従って、当業者によって経験的に決定されることができる。たとえば、硝子体の濃度を少なくとも約１μｇ／ｍＬにするように、一連の６つのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）のそれぞれ５μｇの低用量の研究を行うことができ、注入の治療上の利益は本願明細書において記載されていると判断される。
【表１３】
0005577354.tif 000014
【０４９１】
本願明細書に記載された教示に基づいて、ヒトの眼のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）に対する９日の薬物半減期を用いて、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を含む治療薬の濃度プロファイルが以下に示すように測定した。市販の製剤Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の注入と９日の半減期との以下に示される実施例は予想外の結果を示し、本願明細書において記載されている装置への毎月のボーラス注射に対応する製剤量が、少なくとも約２ヵ月治療上の利益をもたらすことができることを示している。装置の容積および多孔質構造体は、所定量の製剤を受容し、徐放性を長期間もたらすように調整可能である。装置のさらなる調整は、本願明細書において記載されている教示に基づいて測定される、たとえばＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）では９日である眼における治療薬の半減期と、治療薬の最小阻止濃度とを含んでいてもよい。
【０４９２】
図１９Ｂは、第１の５０μＬを２５μＬの装置に注入し、９０日で第２の５０μＬを注入した硝子体液中のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の測定濃度を示す。計算は、毎月の５０μＬの投与量のＦＤＡ試験済みのボーラス注射を約９０日間眼を治療するために使用することができ、眼を治療するために、たとえば約９０日の間隔で注入を繰り返することができることを示している。Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）は、装置に注入される所定量の市販の製剤を含んでいてもよい。注入された４０ｍｇ／ｍＬのラニビズマブ溶液に関して、他の濃度をたとえば本願明細書において以下に記載されているように使用することができるが、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の市販の製剤は、ラニビズマブ濃度１０ｍｇ／ｍｌを有する。所定量は、毎月のボーラス注射量、たとえば５０μＬに相当する。治療装置は、容積が２５μＬの実質的に一定の容積の容器貯蔵部を含んでもよいので、継続および／または制御して放出するために、５０μＬ注入のうちの最初の２５μＬの部分が貯蔵部に含まれ、５０μＬの注入のうちの第２の２５μＬの部分が多孔質構造体を通過して、２５μＬのボーラスで硝子体内に放出される。装置に注入する充填効率は、１００％未満を含んでいてもよく、その充填効率に基づいて、本願明細書において記載されている教示に従って貯蔵部容積および注入容積を調整することができる。たとえば、充填効率は約９０％を含んでいてもよいので、治療装置に注入される５０μＬに対して、第１の部分は、容器貯蔵部のチャンバに含有されている約２２．５μＬを含み、第２の部分は、装置を通過する約２７．５μＬを含む。硝子体液のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の初期濃度は、貯蔵部装置に注入後すぐの約６０μｇ／ｍＬに相当する。硝子体液のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）濃度は、９０日で約３．２μｇ／ｍＬまで減少する。第１の注入から約９０日後のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の第２の５０μＬの注入によって、濃度が約６３μｇ／ｍＬまで増加する。硝子体液のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）濃度は、第１の注入後１８０日、および第２の注入後９０日で約３．２μｇ／ｍＬまで減少する。これらの計算値が示すのは、５０μＬを装置に注入した状態で、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）濃度を、１ｍｌにつき約３μｇの最小阻止濃度を超えて連続的に維持することができることである。患者を治療するために、たとえば数年間で９０日ごとに追加的に注入して、治療薬を送達することができる。
【０４９３】
図１９Ｃは、第１の５０μＬを３２μＬの装置に注入し、９０日を超える時間で第２の５０μＬを注入した硝子体液中のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の測定濃度を示す。計算値は、眼を治療するために、毎月の５０μＬの投与量のＦＤＡ試験済みのボーラス注射を約９０日間使用することができ、眼を治療するために、たとえば約９０日の間隔で注入を繰り返することができることを示している。Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）は、装置に注入される所定量の市販の製剤を含んでいてもよい。所定量は、毎月のボーラス注射量、たとえば５０μＬに相当する。治療装置は、容積が３２μＬの実質的に一定の容積の容器貯蔵部を含んでもよいので、継続および／または制御して放出するために、５０μＬ注入のうちの第１の３２μＬの部分が貯蔵部に含まれ、５０μＬの注入のうちの第２の１８μＬの部分が、多孔質構造体を通過して、１８μＬのボーラスで硝子体液内に放出される。装置に注入する充填効率は、１００％未満を含んでいてもよく、その充填効率に基づいて、本願明細書において記載されている教示に従って貯蔵部容積および注入容積を調整することができる。充填効率は約９０％を含んでいてもよので、たとえば、治療装置に注入される５０μＬのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）に対して、第１の部分は、容器貯蔵部のチャンバに含有されている約２９μＬを含み、第２の部分は、装置を通過する約２１μＬを含む。硝子体液のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の初期濃度は、貯蔵部装置に注入後すぐの約４５μｇ／ｍｌに相当する。硝子体液のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）濃度は、９０日で約４μｇ／ｍｌまで減少する。第１の注入から約９０日後のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の第２の５０μＬの注入によって、濃度が約５０μｇ／ｍＬまで増加する。硝子体液のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）濃度は、第１の注入後１８０日、および第２の注入後９０日で約４μｇ／ｍＬまで減少する。これらの計算値が示すのは、５０μＬを装置に注入した状態で、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）濃度を、１ｍｌにつき約４μｇの最小阻止濃度を超えて連続的に維持することができることである。患者を治療するために、たとえば数年間で１２０日ごとに追加的に注入して、治療薬を送達することができる。最小阻止濃度、放出速度プロファイル、および治療医の裁量に依存して、頻度をより多く、または頻度をより少なく注入することができる。
【０４９４】
図１９Ｄは、第１の５０μＬを５０μＬの装置に注入し、９０日で第２の５０μＬを注入した硝子体液中のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の測定濃度を示す。計算値は、眼を治療するために毎月の５０μＬの投与量のＦＤＡ試験済みのボーラス注射を約９０日間使用することができ、眼を治療するために、たとえば約９０日の間隔で注入を繰り返することができることを示している。Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）は、装置に注入される所定量の市販の製剤を含んでいてもよい。装置に注入する充填効率は、１００％未満を含んでいてもよく、その充填効率に基づいて、本願明細書において記載されている教示に従って貯蔵部容積および注入容積を調整することができる。充填効率は約９０％を含んでいてもよいので、たとえば、治療装置に注入される５０μＬのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）に対して、第１の部分は、容器貯蔵部のチャンバに含有されている約４５μＬを含み、第２の部分は、装置を通過する約５μＬを含む。硝子体液のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の初期濃度は、貯蔵部装置に注入後すぐの約１１μｇ／ｍｌに相当する。硝子体液のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）濃度は、９０日で約５．８μｇ／ｍｌまで減少する。第１の注入から約９０日後のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の第２の５０μＬの注入によって、濃度が約１７μｇ／ｍＬまで増加する。硝子体液のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の濃度は、第１の注入後１８０日、および第２の注入後９０日で約５．８μｇ／ｍＬまで減少する。これらの計算値が示すのは、５０μＬを装置に注入した状態で、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）濃度を、１ｍｌにつき約５μｇの最小阻止濃度を超えて連続的に維持することができることである。患者を治療するために、たとえば数年間で９０日ごとに追加的に注入して、治療薬を送達することができる。
【０４９５】
図１９Ｅは、第１の５０μＬを５０μＬの装置に注入し、９０日で第２の５０μＬを注入した硝子体液中のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の測定濃度を示す。計算値は、眼を治療するために毎月の５０μＬの投与量のＦＤＡ試験済みのボーラス注射を約１３０日間使用することができ、眼を治療するために、たとえば約１２０日の間隔で注入を繰り返することができることを示している。Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）は、装置に注入される所定量の市販の製剤を含んでいてもよい。装置に注入する充填効率は、１００％未満を含んでいてもよく、その充填効率に基づいて、本願明細書において記載されている教示に従って貯蔵部容積および注入容積を調整することができる。たとえば、充填効率は約９０％を含んでいてもよいので、治療装置に注入される５０μＬのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）に対して、第１の部分は、容器貯蔵部のチャンバに含有されている約４５μＬを含み、第２の部分は、装置を通過する約５μＬを含む。硝子体液のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の初期濃度は、貯蔵部装置に注入後すぐの約１１μｇ／ｍｌに相当する。硝子体液のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）濃度は、第１の注入後１３３日で約４μｇ／ｍＬまで減少する。第１の注入から約１３０日後のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の第２の５０μＬの注入によって、濃度が約１５μｇ／ｍＬまで増加する。これらの計算に基づいて、硝子体液のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）濃度は、第１の注入後２６６日、および第２の注入後９０日で約４μｇ／ｍＬまで減少する。これらの計算値が示すのは、５０μＬを装置に注入した状態で、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）濃度を、１ｍｌにつき約４μｇの最小阻止濃度を超えて連続的に維持することができることである。患者を治療するために、たとえば数年間で９０日ごとに追加的に注入して、治療薬を送達することができる。
【０４９６】
図１９Ｂから図１９ＰがＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の市販の既製品の製剤の注入に言及しているが、たとえば表１ＡおよびＦＤＡ承認済み製剤のオレンジブック、ならびに多くの国、連邦およびたとえば欧州連合などの管轄において承認済み薬物の類似本を参照しつつ、治療装置１００を同じように構成して、本願明細書において記載されているように治療薬の多くの製剤を放出することができる。たとえば、本願明細書において記載されている教示に基づいて、毎月のボーラス注射に対応する市販の製剤の注入を受容し、少なくとも約２ヵ月、たとえば少なくとも約３ヵ月、またはたとえば約４ヵ月の連続した期間、最小阻止濃度を超える量で注入された治療薬を放出するよう装置を調整するために、治療装置１００のパラメータを経験的に決定することができる。
【０４９７】
図１９Ｆは、０．０５の放出速度指数を有する５０μＬの装置に５０μＬのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を注入するための硝子体液におけるラニビズマブの測定濃度を示す。硝子体液におけるラニビズマブの濃度は、９μｇ／ｍＬ程度でピークに達し、約１４５日間４μｇ／ｍＬ以上となる。濃度は、約３００日間約１μｇ／ｍＬを超えた状態を維持する。濃度は、３６０日で約０．６μｇ／ｍＬとなり、最小阻止濃度約０．５に基づいて、１年に及んで単回注射での治療に適することができる。本願明細書において記載されている教示に基づいて、最小阻止濃度を当業者によって経験的に決定することができる。
【０４９８】
図１９Ｇは、０．０５の放出速度指数を有する７５μＬの装置に５０μＬのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を注入するための硝子体液におけるラニビズマブの測定濃度を示す。硝子体液におけるラニビズマブの濃度は、６．５μｇ／ｍＬ程度でピークに達し、約１４０日間４μｇ／ｍＬ以上になる。濃度は、約３６０日間約１μｇ／ｍＬを超えた状態を維持する。
【０４９９】
図１９Ｈは、０．０５の放出速度指数を有する１００μＬの装置に５０μＬのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を注入するための硝子体液におけるラニビズマブの測定濃度を示す。硝子体液におけるラニビズマブの濃度は、５μｇ／ｍＬ程度でピークに達し、約１１６日間４μｇ／ｍＬ以上になる。濃度は、約３６０日間を超えて約１μｇ／ｍｌを超えた状態を維持し、３６０日で約１．５μｇ／ｍｌとなる。
【０５００】
図１９Ｉは、０．０５の放出速度指数を有する１２５μＬの装置に５０μＬのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を注入するための硝子体液におけるラニビズマブの測定濃度を示す。硝子体液におけるラニビズマブの濃度は４．３μｇ／ｍＬ程度でピークに達し、４μｇ／ｍＬ以上にならない。濃度は、約３６０日間を超えて約１μｇ／ｍＬを超えた状態を維持し、３６０日で約１．５μｇ／ｍｌとなる。
【０５０１】
図１９Ｊは、０．０５の放出速度指数を有する１５０μＬの装置に５０μＬのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を注入するための硝子体液におけるラニビズマブの測定濃度を示す。硝子体液におけるラニビズマブの濃度は３．５μｇ／ｍＬ程度でピークに達し、４μｇ／ｍＬ以上とならない。濃度は、約３６０日間を超えて約１μｇ／ｍＬを超えた状態を維持し、３６０日で約１．５μｇ／ｍｌとなる。
【０５０２】
図１９Ｋは、０．１の放出速度指数を有する１００μＬの装置に５０μＬのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を注入するための硝子体液におけるラニビズマブの測定濃度を示す。これらの測定濃度は、図１９Ｆの測定濃度と類似しており、治療濃度プロファイルを長期間提供するように、多孔質構造体の放出速度指数を装置容積で調整することができることを示している。たとえば、硝子体液における治療薬の濃度を半分にするために貯蔵部の容積を２倍にすることによって、放出速度指数が２倍になることができ、同様の治療濃度プロファイルを提供する。硝子体におけるラニビズマブの濃度は９μｇ／ｍＬ程度でピークに達し、約１４５日間４μｇ／ｍＬ以上になる。濃度は、約３００日間約１μｇ／ｍＬを超えた状態を維持する。濃度は、３６０日で約０．６μｇ／ｍＬとなる。
【０５０３】
図１９Ｌから図１９Ｐは、約０．０６５から約０．１０５まで変化するＲＲＩを有する１２５μＬの貯蔵部装置での放出速度プロファイルの例を示し、これらの装置が５０μＬのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の注入を受容し、少なくとも約１８０日間最小阻止濃度を超えて徐放性が与えられるよう調整される。これらの計算値は、９日の硝子体液における薬物の半減期を使用して、プロファイルおよび１００％の注入効率を測定した。
【０５０４】
図１９Ｌは、０．１０５の放出速度指数を有する１２５μＬの装置に５０μＬのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を注入するための硝子体液におけるラニビズマブの測定濃度を示す。硝子体内の１８０日のラニビズマブ濃度は、約３．１２８μｇ／ｍＬである。
【０５０５】
図１９Ｍは、０．０９５の放出速度指数を有する１２５μＬの装置に５０μＬのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を注入するための硝子体液におけるラニビズマブの測定濃度を示す。硝子体内の１８０日のラニビズマブ濃度は、約３．１７４μｇ／ｍＬである。
【０５０６】
図１９Ｎは、０．０８５の放出速度指数を有する１２５μＬの装置に５０μＬのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を注入するための硝子体液におけるラニビズマブの測定濃度を示す。硝子体内の１８０日のラニビズマブ濃度は、約３．１８５μｇ／ｍＬである。
【０５０７】
図１９Ｏは、０．０７５の放出速度指数を有する１２５μＬの装置に５０μＬのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を注入するための硝子体液におけるラニビズマブの測定濃度を示す。硝子体内の１８０日のラニビズマブ濃度は、約３．１５２μｇ／ｍＬである。
【０５０８】
図１９Ｐは、０．０６５の放出速度指数を有する１２５μＬの装置に５０μＬのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を注入するための硝子体液におけるラニビズマブの測定濃度を示す。硝子体内の１８０日のラニビズマブ濃度は、約３．０６５μｇ／ｍＬである。
【０５０９】
貯蔵部容積１２５μＬおよびＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）５０μＬ注入に対する１８０日でのラニビズマブの濃度の最適ＲＲＩは、本願明細書において記載されているような方程式上に基づいて算出されることができ、約０．０８５である。最適値は０．０８５であるが、上記のグラフが示しているのは、ＲＲＩおよび貯蔵部容積の多くの値、たとえばＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の製剤の所定量に対して最適値の＋／−３０％から＋／−５０％までの範囲内の値で、３μｇ／ｍＬの最小阻止濃度を超えたラニビズマブの治療量を供給するように、貯蔵部および放出速度指数を調整することができることである。
【０５１０】
表４Ｅは、図１９Ｋから図１９Ｐに示すラニビズマブ濃度プロファイルを測定するのに使用されるパラメータ値を示す。
【表１４】
0005577354.tif 000015
【０５１１】
ヒトの眼の硝子体液における薬物の９日の半減期によって、図１９Ｂから図１９Ｐまでの実施例の治療濃度プロファイルを測定した。眼の治療薬の半減期に従って、治療濃度プロファイルを縮尺することができる。たとえば、１８日の半減期では、これらの実施例の濃度は、連続した期間でグラフに示される値の約２倍となり、４．５日の半減期では、濃度は、連続した期間で示される約半分の値となる。一例として、９日の代わりに１８日の薬物の半減期は、図１９Ｆおよび図１９Ｋで示す約０．６μｇ／ｍｌの代わりに、３６０日での約１．４μｇ／ｍＬの濃度に相当する。硝子体中の薬物の半減期に基づいて濃度プロファイルを縮尺することは、たとえば最小阻止濃度と組み合わせて、治療装置の容積および徐放性の構造を調整するために使用されることができる。上記例をＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）に対して算出したが、本願明細書において記載されているように、たとえば表１Ａを参照しつつ本願明細書において記載されているのと同様の計算を治療薬および製剤に対して行うことができる。
【０５１２】
本願明細書において記載されている教示に基づいて、当業者は、装置に注入される製剤の容積および最小阻止濃度に基づく治療薬の放出速度指数および容積を決定することができる。注入される製剤の容積に基づいて装置の容積および放出速度指数をこのように調整することによって、予想外の結果をもたらすことができる。たとえば、約４μｇ／ｍｌの臨床的に有益な最小阻止濃度で、１ヵ月の注入薬に相当する単回ボーラス注射が、治療上の利益を予想外の３ヵ月間以上、たとえば４ヵ月提供することができる。また、少なくとも約１．５μｇ／ｍＬの臨床的に有益な最小阻止濃度で、１ヵ月の注入薬に相当する単回ボーラス注射が、治療上の利益を予想外の１２ヶ月提供することができる。本願明細書において記載されている臨床研究に基づいて、臨床的に有益な最小阻止濃度を経験的に決定することができる。
【０５１３】
図１９Ｆから図１９Ｋまでの実施例は、１００％の充填効率を想定したものであるが、本願明細書において記載されている教示に基づいて、当業者は、１００％未満の効率、たとえば上に示したように９０％の充填効率のための放出速度プロファイルを決定することができる。このようなの充填効率は、たとえば図７、図７Ａ、図７Ａ１、および図７Ａ２を参照しつつ本願明細書において記載されている注入装置および針で達成されることができる。
【０５１４】
図１９Ｑは、放出速度指数が０．０１で、ラニビズマブが約９日の硝子体液の半減期を有する１０μＬの装置に、１０μＬの濃縮Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）（４０ｍｇ／ｍＬ）を注入するための、硝子体液中のラニビズマブの測定濃度を示す。これらのデータが示すのは、１０μＬの貯蔵部装置に１０μＬの濃縮（４０ｍｇ／ｍＬ）Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を注入することで、硝子体中のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の半減期が少なくとも約９日である場合に、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の濃度を少なくとも約１８０日間少なくとも約２μｇ／ｍＬを超えて維持することができ、かつ、最小阻止濃度が約２μｇ／ｍＬ以下を含む場合に、装置が治療濃度を少なくとも約１８０日の連続した期間提供することができることである。
【０５１５】
図１９Ｒは、放出速度指数が０．０１で、ラニビズマブが約５日の硝子体の半減期を有する１０μＬの装置に、１０μＬの濃縮Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）（４０ｍｇ／ｍＬ）を注入するための、硝子体液中のラニビズマブの測定濃度を示す。これらのデータが示すのは、１０μＬの貯蔵部装置に１０μＬの濃縮（４０ｍｇ／ｍＬ）Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を注入することで、硝子体中のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の半減期が少なくとも約５日である場合に、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の濃度を少なくとも約１８０日間少なくとも約１μｇ／ｍＬを超えて維持することができ、かつ、最小阻止濃度が約１μｇ／ｍＬ以下を含む場合に、装置が治療濃度を少なくとも約１８０日の連続した期間提供することができることである。
【０５１６】
図１９Ｓは、放出速度指数が０．０１で、ラニビズマブが約９日の硝子体の半減期を有する１０μＬの装置に、１０μＬの標準Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）（１０ｍｇ／ｍＬ）を注入するための、硝子体液中のラニビズマブの測定濃度を示す。これらのデータが示すのは、１０μＬの貯蔵部装置に１０μＬの標準Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）（１０ｍｇ／ｍＬ）を注入することで、硝子体中のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の半減期が少なくとも約９日である場合に、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の濃度を少なくとも約１８０日間少なくとも約０．５μｇ／ｍＬを超えて維持することができ、かつ、最小阻止濃度が約０．５μｇ／ｍＬ以下を含む場合に、装置が治療濃度を少なくとも約１８０日の連続した期間提供することができることである。
【０５１７】
図１９Ｔは、放出速度指数が０．０１で、ラニビズマブが約５日の硝子体の半減期を有する１０μＬの装置に、１０μＬの標準Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）（１０ｍｇ／ｍＬ）を注入するための、硝子体液中のラニビズマブの測定濃度を示す。これらのデータが示すのは、１０μＬの貯蔵部装置に１０μＬの標準Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）（１０ｍｇ／ｍＬ）を注入することで、硝子体におけるＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の半減期が少なくとも約５日である場合に、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）濃度を少なくとも約１８０日間少なくとも約０．２５μｇ／ｍＬを超えて維持することができ、かつ、最小阻止濃度が約０．２５μｇ／ｍＬ以下を含む場合に、装置が治療濃度を少なくとも約１８０日の連続した期間提供することができることである。
【０５１８】
実施例１０：懸濁液から薬物を放出する装置の標的装置の特徴の計算
トリアムシノロンアセトニドは、ブドウ膜炎および眼性炎症に関わる他の疾患を治療するのに使用されるコルチコステロイドである。トリアムシノロンアセトニドの懸濁液４ｍｇの硝子体内への注射は、局所コルチコステロイドに反応しない患者に投与されてもよい。本願明細書において記載されている計算を行って、連続した期間治療量を放出する装置の特徴を決定した。
【０５１９】
商業的な医療品（４０ｍｇ／ｍＬのトリアムシノロンアセトニド）を使用して、０．４ｍｇを装填された貯蔵部容積１０μＬを備えた装置を考慮する。０．２Ｍの塩化カリウム中３７℃で測定されたトリアムシノロンアセトニドの溶解度に対して１９μｇ／ｍＬの値と、小分子を代表する５ｅ−６ｃｍ2／ｓの拡散係数とを使用して、計算を行った。公開された臨床データに基づいて、標的放出速度を１μｇ／日とする。一例として、実施例８においてＰ／Ｆ＝０．１２であり厚さ０．５ｍｍで特徴づけられる、媒質グレード０．２のステンレス鋼を考慮する。これらの値を使用して、計算が示唆するのは、５ｍｍ2の面積を有する多孔質シリンダを含む装置によって、治療放出速度を得ることができることである。これは、内径２ｍｍおよび多孔質管の長さ１ｍｍである円筒形の装置によって達成されることができる。代替として、装置の端部は、高さ０．８ｍｍ（厚さ０．５ｍｍの多孔質面プラス長さ０．３ｍｍ）の多孔質管を備えた多孔質のカップであってもよい。
【０５２０】
硝子体中の小分子の半減期として３時間という典型的な値を想定すると、これらの計算が示唆するのは、装置によって、定常状態のトリアムシノロンアセトニド硝子体濃度０．１２μｇ／ｍＬが得られることである。
【０５２１】
実施例１１：貯蔵部に配置され多孔質フリット構造体を通って放出される治療薬懸濁液に対する、放出速度プロファイルの計算
図２０は、実施例１０のように貯蔵部内における治療薬懸濁液の算出された時間放出プロファイルを示す。ＲＲＩが１．２ｍｍである１０μＬの装置として、ヒトの硝子体中のトリアムシノロンアセトニド濃度を測定し、示した。計算は、懸濁液に対する上記の方程式に基づくものであった。プロファイルを数値シミュレーションによって作成した。Ｔ＝０から即座に始まる一定の送達速度１μｇ／日を想定すると、ヒトの眼の硝子体中の濃度は、１日で定常状態の値の９９％以内に到達することができる。薬物放出プロファイルの反対側の末端では、シミュレーションは、固体薬物すべてが実質的に無くなった場合の硝子体濃度を示す。すなわち、溶解薬物の９９％以上が１日以内に送達される。
【０５２２】
硝子体における小分子の半減期として３時間という典型的な値を想定すると、これらの計算が示すのは、装置によって、ウサギまたはサルでは０．１２μｇ／ｍＬ（硝子体容積１．５ｍＬ）の、あるいはヒトの眼では０．０４μｇ／ｍＬ（硝子体容積４．５ｍＬ）の実質的に定常状態のトリアムシノロンアセトニド硝子体濃度が得られることである。貯蔵部に懸濁液の固体のトリアムシノロンアセトニドがなくなるまで、定常状態の硝子体濃度が維持される。図２０に示すように、１０μＬの貯蔵部容積および１．２ｍｍの放出速度指数を有する装置によって、ヒトの硝子体中の薬物濃度量が約４００日間実質的に一定となることができる。本願明細書において記載されている教示に基づくさらなる実験および臨床研究を行い、ヒト患者においてｉｎ  ｓｉｔｕの放出速度プロファイル、ならびに薬物放出の標的時間の間に治療上の利益を得るよう適切に構成された薬物の貯蔵部容積および放出速度指数を決定することができる。実質的に一定の薬物濃度量によって、実質的な療法を提供することができ、副作用を減少させることができる。本願明細書において記載されているように、たとえば本願明細書において記載されているコルチコステロイドおよびその類似化合物の懸濁液など、多くの治療薬のうち多くの懸濁液を用いて、同様の研究を行うことができる。
【０５２３】
実施例１２：異サイズの貯蔵部に結合されている多孔質フリット構造体を通るＡｖａｓｔｉｎ（商標）の放出速度プロファイルの測定と貯蔵部のサイズによる放出速度プロファイルの依存性
図２１は、実質的に同様の多孔質フリット構造体および１６μＬの貯蔵部および３３μＬの貯蔵部を含む治療装置の放出速度プロファイルを示す。各フリットの放出速度指数は、約０．０２であった。１６μＬ貯蔵部をそれぞれ含む２つの治療装置と、３３μＬの貯蔵部をそれぞれ含む２つの治療装置とに対する放出速度が示されている。３３μＬの貯蔵部を含む装置が、１６μＬの貯蔵部を含む装置の約２倍の速度で、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）を放出した。これらの測定データが示すのは、放出速度指数および貯蔵部のサイズが、放出速度プロファイルを決定することができるので、連続した時間治療薬を放出するように放出速度指数および貯蔵部を構成することができることである。
【０５２４】
第１の研究：１６μＬの容積の貯蔵部でデータを以下の通りに測定した。
２５ｍｇ／ｍＬのＡｖａｓｔｉｎ（商標）；
フリット＃２（０．０３１ｘ  ０．０４９”、媒質グレード０．２μｍ、３１６Ｌ  ＳＳ，  Ｍｏｔｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；
上の実施例８と実質的に同様の材料（テフロン熱収縮チュービングおよびシリコーン隔壁）；
３７℃；
２つの複製のうちの１つが気泡を形成した場合、データを切り捨てる。下記の表５Ａのデータを参照。
【０５２５】
第２の研究：３３μＬの容積の貯蔵部でデータを以下の通りに測定した。
２５ｍｇ／ｍＬのＡｖａｓｔｉｎ（商標）；
フリット＃２（０．０３１ｘ  ０．０４９”、媒質グレード０．２μｍ、３１６Ｌ  ＳＳ，  Ｍｏｔｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；
固体ビーズから機械加工され、金属棒によって閉止された；
３７℃；
２つの複製のうちの１つが気泡を形成した場合、データを切り捨てる。
表５Ａ．測定されたＡｖａｓｔｉｎ（商標）の放出およびＲＲＩ
【表１５】
0005577354.tif 000016
【０５２６】
ＳＳは、予測速度と測定速度との間の二乗差の平均であり、％ＣＶは変動係数を指し、知られている統計パラメータである。
【０５２７】
実施例１３：多孔質フリット構造体を通るＡｖａｓｔｉｎ（商標）に対する測定放出速度プロファイル
図２２Ａは、厚さが０．０４９”の多孔質フリット構造体を備えたＡｖａｓｔｉｎ（商標）に対する累積放出を示す。実験が使用したのは、
２５ｍｇ／ｍＬのＡｖａｓｔｉｎ（商標）；
フリット＃２（０．０３１ｘ  ０．０４９”、媒質グレード０．２μｍ、３１６Ｌ  ＳＳ，Ｍｏｔｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；
ネジを有する機械加工されたポリカーボネート代用薬；
貯蔵部容積３７μＬ；
３７℃。
装置番号およびそれぞれに対応するＲＲＩの検査済みの装置が、下の表５Ｂにおいて一覧を示す。計測に基づく測定ＲＲＩは０．０２であり、本願明細書において記載されている治療薬の放出のモデルと一致している。各試験装置の測定ＲＲＩに関するいくつかの可変性が記されているが、各装置のＲＲＩは、治療薬の放出を測定するのに使用されることができ、多孔質構造体は、本願明細書において記載されている気体流によってさらに特徴づけられて、患者に装着する前にＲＲＩを測定することができる。
【表１６】
0005577354.tif 000017
【０５２８】
図２２Ｂ１は、厚さが０．０２９”の多孔質フリット構造体を備えたＡｖａｓｔｉｎ（商標）に対する累積放出を示す。実験が使用したのは、
２５ｍｇ／ｍＬのＡｖａｓｔｉｎ（商標）；
フリット＃３（０．０３８ｘ  ０．０２９”、媒質グレード０．２μｍ、３１６Ｌ  ＳＳ，  Ｍｏｔｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；
ネジを有する機械加工されたポリカーボネート代用薬；
貯蔵部容積３７μＬ；
３７℃。
装置番号およびそれぞれに対応するＲＲＩの検査済みの装置が、下の表５Ｃにおいて一覧を示す。計測に基づく測定ＲＲＩは、０．０３４であり、本願明細書において記載されている治療薬の放出のモデルと一致している。各試験装置の測定ＲＲＩに関するいくつかの可変性が記されているが、各装置のＲＲＩは、治療薬の放出を測定するのに使用されることができ、多孔質構造体は、本願明細書において記載されているように、気体流によってさらに特徴づけられて、患者に装着する前にＲＲＩを測定することができる。
【表１７】
0005577354.tif 000018
【０５２９】
表５Ｄは、最高１３０日間の実験結果を示す、表５Ｂの更新版を示している。同様に、表５Ｅは表５Ｃの更新版である。両方の場合とも、各装置からの速度データを適合させることによって、ＲＲＩを測定した。１３０日までのデータの分析として、第１のデータ点はその適合から外れている。というのは、モデルは、最大の送達速度が時間ゼロで生じる一方で、多くの場合測定放出プロファイルと関連したある始動時間が存在すると想定するからである。始動時間は、フリット内の空気すべてを排出するのにかかる時間と関連づけられてもよい。フリットの空気を排出するための異なる技術を使用することによって、始動時間を減少させることができる。
【０５３０】
この初期のデータは、たとえば、装置の充填からネジにあり、実験の開始時に完全に洗い落されなかった過剰なタンパク質由来の汚染など、実験上の問題と関連があると思われるいくつかのノイズを有する。汚染はランダムに生じると思われる。というのは、他の時点ではないいくつかの時点で装置をバイアルからバイアルへ移動させつつ、受容液体がタンパク質を洗い落してもよいからである。低いＳＳ値によって示されるように異常値がほどんどないか全くない装置を使用することにより、より正確なＲＲＩの評価を得ることができる。これが行われると、表５Ｄおよび５ＥからのＲＲＩは、それぞれ０．０１４および０．０３０ｍｍとなる。４５日までのデータおよび１３０日までのデータから、同様のＲＲＩ値を得て、モデルの有効性を裏づける。
【表１８】
0005577354.tif 000019
【表１９】
0005577354.tif 000020
【０５３１】
図２２Ｂ２は、図２２Ｂ１のように、厚さが０．０２９”の多孔質フリット構造体を備えたＡｖａｓｔｉｎ（商標）に対する放出速度を示す。放出速度は、計測値および累積放出から決定されることができる。このデータの異常値は、たとえば、ｍＢＣＡタンパク質分析の信号を出力する汚染などの測定誤差に関係づけられることができる。
【０５３２】
図２３Ａは、２０μＬの貯蔵部容積を備えたＡｖａｓｔｉｎ（商標）に対する累積放出を示す。実験が使用したのは、
２５ｍｇ／ｍＬのＡｖａｓｔｉｎ（商標）；
フリット＃６（０．０３８ｘ  ０．０２９”、媒質グレード０．２μｍ、３１６Ｌ  ＳＳ，Ｍｏｔｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；
ネジを有する機械加工されたポリカーボネート代用薬；
３７℃。
計測に基づく測定ＲＲＩは、０．０５ｍｍであり、本願明細書において記載されている治療薬の放出のモデルと一致している。
【０５３３】
図２３Ａ−１は、図２３Ａに示す２０μＬの貯蔵部容積を備えたＡｖａｓｔｉｎ（商標）に対する、約９０日までの累積放出を示す。ＲＲＩ  ０．０５３ｍｍは、実質的に図２３のＲＲＩ  ０．０５に相当し、多孔質構造体を通る治療薬の放出の安定性を証明する。
【０５３４】
図２３Ｂは、図２３Ａに示すような放出速度を示す。放出速度データは、１日あたり約５μｇから１日あたり約８μｇまでの放出速度を示す。１日目の初期放出速度が次の速度よりもわずかに低いが、放出速度は、薬物放出モデルに従って治療効果をもたらすのに十分に高い。おそらく多孔質構造体の相互接続チャネルの湿潤に関連して、放出速度プロファイルが発生するのに約数日の初期期間があってもよいが、放出速度プロファイルは、実質的に放出速度指数（ＲＲＩ）０．０５に相当する。本願明細書において記載されている教示に基づいて、連続した期間の放出速度プロファイルを決定するために、当業者は、少なくとも１ヵ月の連続した期間、たとえば少なくとも約３ヵ月、６ヵ月、またはそれ以上、さらなるデータで放出速度プロファイルを決定することができた。
【０５３５】
図２３Ｂ−１は、図２３Ａ−１に示すような放出速度を示す。
【０５３６】
図２４Ａは、媒質グレード０．１の多孔質フリット構造体を備えたＡｖａｓｔｉｎ（商標）に対する累積放出を示す。この実験が使用したのは、
２５ｍｇ／ｍＬのＡｖａｓｔｉｎ（商標）；
フリット＃５（０．０３８ｘ  ０．０２９”、媒質グレード０．１μｍ、３１６Ｌ  ＳＳ，Ｍｏｔｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；
ネジを有する機械加工されたポリカーボネート代用薬；
貯蔵部容積２０μＬ；
３７℃。
計測に基づく測定ＲＲＩは、０．０３であり、本願明細書において記載されている治療薬の放出のモデルと一致している。
【０５３７】
図２４Ａ−１は、図２４Ａに示す媒質グレード０．１の多孔質フリット構造体を備えたＡｖａｓｔｉｎ（商標）に対する９０日までの放出の累積を示す。放出速度０．０３８ｍｍは、実質的に図２４Ａの放出速度０．０３に対応し、多孔質構造体を通る治療薬の放出の安定性を証明する。
【０５３８】
図２４Ｂは、図２４Ａに示すような放出速度を示す。放出速度データは、１日あたり約２μｇから１日あたり約６μｇまでの放出速度を示す。１日目の初期放出速度が次の速度よりもわずかに遅いが、放出速度は、薬物放出モデルに従って治療効果をもたらすのに十分に早い。おそらく多孔質構造体の相互接続チャネルの湿潤に関連して、放出速度プロファイルが発生するのに約数日の初期期間があってもよいが、放出速度プロファイルは、実質的に放出速度指数（ＲＲＩ）０．０３に相当する。本願明細書において記載されている教示に基づいて、連続した期間の放出速度プロファイルを決定するために、当業者は、少なくとも１ヵ月の連続した期間、たとえば少なくとも約３ヵ月、６ヵ月、またはそれ以上、さらなるデータで放出速度プロファイルを決定することができた。
【０５３９】
図２４Ｂ−１は、図２４Ａ−１に示すような放出速度を示す。
【０５４０】
実施例１４：Ｉｎ  Ｖｉｖｏの治療薬の最小阻止濃度に基づく治療装置のサイズおよび寿命の測定
治療装置のサイズ、放出速度プロファイル、貯蔵部内の予想される治療薬濃度を測定する数値計算を行った。貯蔵部内の濃度は、装置の有効寿命、すなわち治療薬を貯蔵部に注入するか、あるいは治療薬を他に交換する間の時間に対応していてもよい。
【０５４１】
表６Ａは、治療薬がＭＩＣでの、またはＭＩＣを超える濃度量で装置から放出される日数を示す。これらの日数は、装置の有効寿命、すなわち装置への注入の間の有効時間に対応する。計算値は、中に配置される１０ｍｇ／ｍｌの薬物濃度を有する２０μＬの貯蔵部容積に対するＲＲＩおよびＭＩＣに基づく、連続した時間の放出の日数を示す。ＲＲＩは０．０１から０．１まで変化し、ＭＩＣは０．１から１０まで変化した。これらは、本願明細書において記載されているように、実験上および臨床上の研究によって測定されることができる。硝子体中の治療薬の半減期は、ヒトのデータに基づいて９日としてモデル化された。Ｃｍａｘは、たとえば治療薬を装置に配置または注入する数日以内における、硝子体液中の治療薬の最大濃度を示す。これらのデータは、０．１μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ、および４μｇ／ｍｌのＭＩＣに対して、それぞれ約７５６日、３８５日、２２４日および６２日間治療薬の濃度を装置が維持することができることを示している。たとえば、治療薬は、約０．５のＭＩＣを有するＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を含んでいてもよく、装置は１年間薬物の治療濃度を維持することができる。これらの数値データはまた、現在の臨床ボーラス注射の範囲内で装置から放出される治療薬の濃度を示す。たとえば、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）のような治療薬の最大の放出が患者にとって安全な範囲内にあるように、Ｃｍａｘは、０．０１から０．１までのＲＲＩに基づいて、それぞれ２．１から１１．９まで変化する。
【０５４２】
当業者は、貯蔵部におけるたとえばＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）などの治療薬の安定性を決定する実験を行い、貯蔵部のサイズ、注入間または除去の時間を調整することができる。治療装置での使用に適切な安定性を備えるように、治療薬を選択し調製することができる。
表６Ａ．ＭＩＣを超える時間（日）の計算（２０μＬの貯蔵部容積、Ｔ  １／２＝９日、貯蔵部内の薬物濃度＝１０ｍｇ／ｍｌ）
【表２０】
0005577354.tif 000021
【０５４３】
表６Ｂは、２０μＬの貯蔵部容積、硝子体Ｔ  １／２＝９日、貯蔵部内の薬物濃度＝４０ｍｇ／ｍｌを備える治療装置のためのＭＩＣを超える時間（日）の計算を示す。表６Ｂの実施形態は、表６Ａの実施形態と同様の要素と、４０ｍｇ／ｍｌの濃度によって達成されるＭＩＣを超える改善された時間を含む。たとえば、０．１μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌ、および７μｇ／ｍｌのＭＩＣに対して、そのＭＩＣを超える時間は、それぞれ１０７９、７０６、５４６、３８５、２２５、９５とすることができる。たとえば、治療薬は、約０．５のＭＩＣを有するＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を備えていてもよく、装置は、約２年間治療薬の治療濃度を維持することができる。これらの数値データはまた、現在の臨床ボーラス注射の範囲内で装置から放出される治療薬の濃度を示す。たとえば、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）のような治療薬の最大の放出が患者にとって安全な範囲内にあるように、Ｃｍａｘは、０．０１から０．１までのＲＲＩに基づいて、それぞれ８．４から４７．６まで変化する。
【０５４４】
当業者は、貯蔵部におけるたとえばＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）などの治療薬の安定性を決定する実験を行い、貯蔵部のサイズ、注入間または除去の時間を調整することができる。治療装置での使用に適切な安定性を備えるように、治療薬を選択し調製することができる。
表６Ｂ．ＭＩＣを超える時間（日）の計算（２０μＬの貯蔵部容積、Ｔ  １／２＝９日、貯蔵部内の薬物濃度＝４０ｍｇ／ｍｌ）
【表２１】
0005577354.tif 000022
【０５４５】
表６Ｃは、５０μＬの貯蔵部容積、硝子体液Ｔ  １／２  ＝  ９日、貯蔵部内の薬物濃度  ＝  ４０ｍｇ／ｍｌを備える治療装置のためのＭＩＣを超える時間（日）の計算を示す。表６Ｂの実施形態は、表６Ａの実施形態と同様の要素と、４０ｍｇ／ｍｌの濃度によって達成されるＭＩＣを超える改善された時間を含む。たとえば、０．１μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、２μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌ、および７μｇ／ｍｌのＭＩＣに対して、そのＭＩＣを超える時間は、それぞれ２７０６，１７３７，１３４７，９４４，５４２、および２１８とすることができる。たとえば、治療薬は、約０．５のＭＩＣを有するＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）を備えていてもよく、装置は、約２年間治療薬の治療濃度を維持することができる。これらの数値データはまた、現在の臨床ボーラス注射の範囲内で装置から放出される治療薬の濃度を示す。たとえば、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）のような治療薬の最大の放出が患者にとって安全な範囲内にあるように、Ｃｍａｘは、０．０１から０．１までのＲＲＩに基づいて、それぞれ９．１から６４．７まで変化する。
【０５４６】
当業者は、貯蔵部における、たとえばＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）のような治療薬の安定性を決定するために実験を行い、貯蔵部のサイズ、注入間または除去の時間を調整することができる。治療装置での使用に適切な安定性を備えるように、治療薬を選択し調製することができる。
表６Ｃ．ＭＩＣを超える時間（日）の計算（５０μＬの貯蔵部容積、Ｔ  １／２  ＝  ９日、貯蔵部内の薬物濃度  ＝  ４０ｍｇ／ｍｌ）
【表２２】
0005577354.tif 000023
【０５４７】
表６Ａから表６Ｃに示されている実施例は、本願明細書において記載されている教示に基づいて、さまざまな方法で当業者によって変更されることができる。たとえば、５０μＬの貯蔵部は、治療装置を注入した後、貯蔵部の拡張する構成を備えていてもよい。
所望の連続した期間放出するよう、貯蔵部および／または治療薬の量を調整することができる。
【０５４８】
本願明細書において記載されている多孔質フリット構造体は、多くの治療薬で使用可能であり、たとえば粒子状物質を形成するために分解された治療薬の放出を制限することができる。実施形態に関する研究が示唆しているのは、少なくともいくつかの治療薬が粒子状物質を形成するために分解することができ、分解された治療薬を含む粒子状物質が、患者に望まれていない効果をもたらす可能性があり、本願明細書において記載されている多孔質フリット構造体が、分解された治療薬の潜在的副作用を阻止するために、少なくとも部分的にこの種の粒子状物質を濾過してもよいことである。
【０５４９】
表６Ｄは、容器内に適切な容積の薬物の貯蔵部を設けるために、本願明細書において記載されている教示に従って構成されることができる治療装置のサイズの例を示しており、この種の装置は、本願明細書において記載されている多くの長さ、幅、および構造を備えていてもよい。たとえば、フリット外径（以下「ＯＤ」）は、さまざまな方法で構成されることができ、たとえば約１ｍｍまたは約０．５ｍｍを備えていてもよい。フリットの長さ（厚さ）は、約１ｍｍを備えてもよい。フリットの容積は、たとえば約０．７８５μＬ、またはたとえば約０．１９６μＬであってもよい。貯蔵部の容積は、たとえば約０．４μＬから約１６０μＬまでであってもよい。治療装置の容積は、約０．６μＬから約１５７μＬまでであってもよく、さまざまな方法で、たとえば管腔によって配置あれてもよく、実質的に一定容積の貯蔵部または拡張式の貯蔵部を備えてもよい。装置の断面幅は、多くのサイズ、たとえば多くの半径に対応してもよく、半径は、たとえば約０．３ｍｍから約３．５ｍｍまでの範囲内にあってもよい。装置の断面幅および対応する直径は、約０．６ｍｍから約７ｍｍまでの範囲内にあってもよい。多孔質構造体、容器および保持構造部を含む装置の長さは、多くのサイズとすることができ、たとえば約２ｍｍから約４ｍｍまでの範囲内にあってもよい。装置は、実質的に一定の直径を備えていてもよく、あるいは代替として拡張可能であってもよく、本願明細書において記載されているように、一定であるか拡張式保持構造部を備えていてもよい。
【表２３】
0005577354.tif 000024
【０５５０】
実施例１５Ａ：多孔質フリット構造体を通って放出される治療薬に対するモデルとしての、低放出速度プロファイルの計算および測定
多孔質フリット構造体を通る小分子薬物の放出を測定するために、多孔質フリット構造体を通る貯蔵部からのフルオレセインの放出の研究を行った。フルオレセイン・モデルが示しているのは、本願明細書において記載されている多孔質フリット構造体および貯蔵部が、小分子薬物を送達する用途に適していることである。フルオレセイン・データと関連してＡｖａｓｔｉｎ（商標）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）およびＢＳＡの放出プロファイルが示しているのは、多孔質フリット構造体および貯蔵部が、多くの薬物、分子、ならびに多くの分子量および分子サイズの治療薬の徐放性のために使用されることができることである。
【０５５１】
図２５Ａは、媒質グレード０．２の多孔質フリット構造体を通るフルオレセインに対する累積放出を示す。実験が使用したのは：
２ｍｇ／ｍｌのフルオレセインナトリウム；
フリット＃２（０．０３１ｘ０．０４９”、媒質グレード０．２μｍ、３１６Ｌ  ｓｓ、Ｍｏｔｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；
ネジを有する機械加工されたポリカーボネート代用薬；
３７℃。
プレートリーダを用いてフルオレセインのサンプルを４９２ｎｍでＵＶ吸光度によって分析した。計測に基づく測定ＲＲＩは０．０２であり、本願明細書において記載されている治療薬の放出モデルと一致している。
【０５５２】
図２５Ａ−１は、図２５Ａに記載の媒質グレード０．２の多孔質フリット構造体を通るフルオレセインに対する約９０日までの累積の放出を示す。第１の４つのデータ点に基づく平均ＲＲＩは、０．０２ｍｍであった。９０日間放出する平均ＲＲＩ（第１の点を除いて）は、０．０２６ｍｍである。これらのデータは、放出速度の安定性を示し、多孔質フリット構造体が小分子の送達、または大分子の送達、あるいはその組み合わせに使用可能であることを示している。
【０５５３】
図２５Ｂは、図２５Ａのような放出速度を示す。放出速度データは、１日あたり約１．０μｇから１日あたり約１．８μｇまでの放出速度を示す。１日目の初期放出速度が次の速度よりわずかに遅いが、放出速度は、薬物放出モデルに従って治療効果をもたらすのに十分に早い。おそらく多孔質構造体の相互接続チャネルの湿潤に関連して、放出速度プロファイルが発生するのに約数日の初期期間があってもよいが、放出速度プロファイルは、実質的に放出速度指数（ＲＲＩ）０．０２に相当する。本願明細書において記載されている教示に基づいて、連続した期間の放出速度プロファイルを決定するために、当業者は、少なくとも１ヵ月の連続した期間、たとえば少なくとも約３ヵ月、６ヵ月、またはそれ以上、さらなるデータで放出速度プロファイルを決定することができた。
【０５５４】
図２５Ｂ−１は、図２５Ａ−１に示すような放出速度を示す。
【０５５５】
実施例１５Ｂ：多孔質フリット構造体を通るＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）に対する測定放出速度プロファイル
実験が使用したのは：
１０ｍｇ／ｍｌのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）；
ネジを有する機械加工されたポリ（メタクリル酸メチル）代用薬；および、
貯蔵部容積３０μＬ；
３７℃。
あらゆる多孔質フリット構造体は、３１６Ｌ  ＳＳ，  Ｍｏｔｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎである。示されるデータは、気泡の成長または少ない容器容積を示した少しのサンプルを除いて、あらゆる装置からの測定データである。
【０５５６】
表６Ｅは、４８の装置から３９に対する結果が以下に示すテーブルおよびグラフに含まれていたことを示している。表６Ｅに示されているｉｎ  ｖｉｔｒｏの研究からのデータは、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）が多孔質フリット構造体を有する装置によって送達されることができることを示している。直径は０．０３１”から０．０３８”まで変化し、長さは０．０２９から０．０４９まで変化した。媒質グレードは０．１から０．３まで変化し、ＲＲＩは０．０１４から０．０９０まで変化した。データは、ｉｎ  ｖｉｖｏのヒト治療において適切な可変性は極めて小さいことを示し、下記の％ＣＶは、あらゆる例において１０％以下であり、４つまたは５つの装置構成としては３％未満が測定された。
【０５５７】
いくつかの測定値が除外されたが、この除外は適切であり、ｉｎ  ｖｉｖｏのモデルと実質的に異なるｉｎ  ｖｉｔｒｏの試験条件と関係している。気泡成長により、５つの装置を除外し（１０％）、その装置のある時点での容器の容積問題により、４つを除外した（８％）。後者は、十分に封止されていないバイアルからの蒸発、またはピペットの操作エラーによる想定値を下回る容器の容積に関連した実験上の誤差の可能性がある。いくつかの例では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験試験装置は、生命のある眼が治療装置から酸素を再吸収する可能性があるので、ｉｎ  ｖｉｖｏのモデルと実質的に異なり得る気泡形成に影響される可能性がある。容器液体が３７℃まで加熱され、ガス濃度が３７℃でそれらの溶解度よりも大きくなるので、気泡が形成される可能性がある。気泡形成の発生を最小限に抑えるために、装置を挿入する前に容器の溶液をガス除去した。これらのｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験研究は、サンプルの脱ガスがｉｎ  ｖｉｔｒｏの分析で有益となり得ることを示唆している。
【０５５８】
【表２４】
0005577354.tif 000025
【０５５９】
図２５Ｃは、直径が０．０３８インチ（ｉｎ）、長さ（厚さ）が０．０２９である、媒質グレードが０．２の多孔質フリット構造体を通るＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）に対する約３０日までの累積放出を示し、表６Ｅの第２の横行に示す放出速度０．０６１に対応している。
【０５６０】
図２５Ｄは、図２５Ｃの装置の放出速度を示す。
【０５６１】
図２５Ｅは、約０．０９０から約０．０１５のＲＲＩを有する３０μＬの装置のためのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）に対する約３０日までの累積放出を示す。
【０５６２】
図２５Ｆは、図２５Ｅの装置の放出速度を示す。
【０５６３】
これら上記の実験に基づいた測定データは、本願明細書において記載されている多孔質構造体およびの貯蔵部の放出速度モデルと一致している、広範囲のフリットの直径、厚さ、および媒質グレードに対する３０日間のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の安定した放出を示す。たとえば、所定の標的最小阻止濃度を超えた所定の期間の徐放性をもたらすために、媒質グレード、厚さ、直径、および貯蔵部容積を調整することができる。Ａｖａｓｔｉｎ（商標）およびフルオレセインのデータと組み合わせると、これらのデータは、本願明細書において記載の放出モデルと一致した多くの治療薬を連続した期間安定して放出することができることを示す。
【０５６４】
実施例１６：多孔質フリット構造体の走査型電子顕微鏡写真
図２６Ａおよび図２６Ｂは、それぞれ、０．２の媒質グレードおよび０．５の媒質グレードの多孔質材料の多孔質フリット構造体の破断縁部からの走査型電子顕微鏡画像を示す。市販のサンプルは、Ｍｏｔｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手し、３１６Ｌステンレス鋼を含んでいた。治療薬を放出するために材料内の多孔質構造体および相互接続チャネルを示すように、サンプルを機械的に破断した。顕微鏡写真画像は、第１の表面の開口部と第２の表面の開口部との間に配置されている複数の相互接続チャネルを示している。
【０５６５】
図２７Ａおよび図２７Ｂは、それぞれ、図２６Ａおよび図２６Ｂのサンプルからの０．２の媒質グレードおよび０．５の媒質グレードの多孔質フリット構造体の表面からの走査型電子顕微鏡画像を示す。画像は、図２６Ａおよび図２６Ｂのように、相互接続チャネルと接続されている表面上の複数の開口部を示している。
【０５６６】
実施例１７：治療薬送達の用途に適する多孔質フリット構造体を特定するための、多孔質フリット構造体の機械的流れ試験
圧力減衰および流れを含むがこれに限定されない多くの機械試験をフリットに受けさせることによって、サンプル要素の相対的特徴を測定することができる。これらの試験は、装置の放出プロファイルを測定するために、たとえばＲＲＩなどの薬物放出速度の情報と組み合わせ可能である。これらの試験は、装置の多孔質構造体を通る流れを定量化し、多孔質構造体の適合性を判定するために、治療装置に配置されている多孔質構造体で使用されることができる。同様の試験を使用して、治療装置への取付け前に多孔質構造体を定量化することができる。少なくともいくつかの治療装置は、部分的に組み立てられた治療装置に装着した多孔質構造体の気体流によって、たとえば品質管理チェックとして評価されることができる。いくつかの実施形態では、多孔質構造体が治療薬を放出するのに適しており、たとえば治療装置の支持など装置に固定されることを保証するために、貯蔵部に治療薬を挿入する前に、かつ患者に挿入する前に、部分的に組み立てられているか、または実質的に組立てられた治療装置に、流れ試験を行うことができる。
【０５６７】
これらの試験は、様々な作動流体を利用してもよいが、たとえば空気または窒素などの容易に入手できる気体を多くの場合使用することになる。現在まで、たとえば化学的性能または薬理学的性能などの他の試験結果と相関している可能性のある異なるフリット特徴を特定するために、流れ試験および圧力減衰試験を使用している。
【０５６８】
取付け具
上記の試験方法はそれぞれ、試験片の試験ハードウェアへの機械的接続を使用してもよく、多くの技術が探究されて利用されてきた。これらの取付け具は、確実に試験片を固定する手段（たとえば熱回収管、弾性管、比較的硬質の構成要素へのプレス嵌めなど）と、結合手段（たとえばルアー、蛇腹式取付け具、クイック連結カップリングなど）との両方を含み、試験ハードウェアに便利よく反復可能に取付けることができる。
【０５６９】
試験ハードウェア
市販の溶液を使用し、あるいは容易に入手できる機器を組み立ててカスタマイズした試験装置を作製することによって、各々の所望の試験を開発することができる。ここでも、これらの方法の両方が評価されている。作動システムは、試験片を接続する手段と、制御可能な供給源（通常は圧力であるが、これに限定されない）と、マノメータ（または他の圧力計測装置）と、試験条件を判定し、かつ／またはさらなる分析のデータを集めるのに使用される１つ以上のトランスデューサ（圧力、流れなど）から成る。
【０５７０】
実施例１７Ａ
治療薬送達装置の用途に適した多孔質構造体を特定するための、圧力減衰試験
図２８は、本願明細書において記載されている実施形態に従って治療装置の用途に適した多孔質フリット構造体を特定するための、多孔質構造体に使用する圧力減衰試験および試験装置を示す。
【０５７１】
圧力減衰検査の１つの方法が、概略的に図２８に示されているハードウェアで行われる。たとえば注射器、圧縮空気、圧縮窒素などの外側の供給源によって、初期圧力をシステムに加える。単に供給源のゲージ圧を、または試験片全体の実際の差圧を表示するように、マノメータを構成してもよい。固定された試験片の片側は、気圧に常開であり、試験されているフリットの特性によって決められた速度で減衰するであろう圧力が生じる。データをコンピュータへ転送するデータ取得モジュール（ＤＡＱ）に信号を変換し供給する圧変換器によって、瞬間圧を測定してもよい。ついで、圧力降下速度を記録し、他のフリットの性能、または受容要件／仕様との比較に使用することができる。所与の時間で大まかに圧力を比較することによって、あるいは出力圧の減衰曲線を直接に比較することによって、この比較を行ってもよい。
【０５７２】
実施例の試験手順によって、マノメータによって示されるように、システムが４００ｍｍＨｇをわずかに超えるまで加圧される。圧力が４００ｍｍＨｇよりも低くなると、コンピュータおよびＤＡＱがデータ収集を開始するように構成されており、データ点は約０．１０９秒ごとに取り出される。試験はいつでも中断することができるが、フリット流の性能（たとえば４００ｍｍＨｇから３００ｍｍＨｇ、および４００ｍｍＨｇから２００ｍｍＨｇへの減衰時間）を直接に比較することができるように、おそらくは、圧力減衰データの経路に沿った標準的な離散位置が選択されるであろう。
【０５７３】
実施例１７Ｂ
治療薬送達装置の用途に適した多孔質構造体を特定するための、圧力減衰試験
図２９は、本願明細書において記載されている実施形態に従って、治療装置の用途に適した多孔質フリット構造体を特定するための、多孔質構造体に使用する圧流試験および試験装置を示す。
【０５７４】
同様のハードウェアのセットアップを使用して、試験片を通る流れを特徴づけることもできる。この試験では、供給源圧が知られている圧力に常に調整されており、作動流体の流れは、質量流量計を通って、ついで固定されている試験フリットを通って流れることが可能である。圧力減衰試験のように、フリットの特定の特徴によって、作動流体がシステムを通って流れる速度が測定される。さらなる正確度のために、固定の試験フリットの一方の開口した端部の圧力が背圧を、したがって、試験片全体にわたる圧力降下を制御するように調整されてもよい。
【０５７５】
流れ試験は、瞬間的な方法の性質によって、圧力減衰検査を超える利点を有することができる。圧力が低下するのを待つのではなく、サンプルを通る流れを迅速に安定化して、多数のサンプルの検査を急速な様式で行うことができるようにするべきである。
【０５７６】
実施例の試験手順において、調整された圧縮シリンダは、一定の供給源圧３０ｐｓｉｇおよび一定の背圧１ｐｓｉｇをシステムに供給する。試験液体は、質量流量計で測定される特性速度（これは圧力に依存するが、１０から５００ｓｃｃｍの範囲にあるだろうと予想される）で、試験フリットを通って流れる。
【０５７７】
実施例１７Ｃ：気体流に基づく治療的放出速度の測定
表７は、多孔質構造体を通る酸素または窒素などの気体の流れに基づいて、たとえばＲＲＩなどの治療薬の放出を測定するのに使用可能な表を示す。本願明細書に記載されているように、多孔質フリット構造体にわたる圧力が低下した多孔質構造体全体の流量で、多孔質構造体を通る流れを気体の圧力の減衰時間で測定することができる。たとえばＭｏｔｔ  Ｃｏｒｐ．から入手可能な市販の媒質グレード材料のような材料の媒質グレードに基づいて、流量およびＲＲＩを測定することができる。治療薬は、多孔質構造体または同様の試験分子を通って測定されることができる。初期の測定値は、示されている多孔質フリット構造体を備えた、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）に対するＲＲＩを測定した。本願明細書において記載されている教示に基づいて、当業者は実験を行って、気体を備えた流量と治療薬の放出速度との対応を経験的に決定することができる。
【表２５】
0005577354.tif 000026
【０５７８】
上記の部分的に占められた表は、収集可能なフリット・データの量およびの性質を示している。ａ）フリットのＱＣ（品質管理）受入検査、ｂ）ＱＣ装置の最終組立て検査を可能にするために、ある形の非破壊試験（すなわち薬物放出検査でない）を使用することが考察される。
【０５７９】
当業者は、強制気体流ではなく拡散に依存する、１つ以上の「流れ」試験と実際の薬物放出検査との相関を証明することができる。データが示唆するのは、フリットの流れ検査は反復可能であり、また期待値に合致することができることである。
【０５８０】
予備検査はまた、フリットのみの検査が組立て装置としてのフリットと実質的に同様とすることができることを示している。
【０５８１】
実施例１８：ヒトでのＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）のＩｎ  Ｖｉｖｏの最小抑制濃度の測定
直接的な硝子体内注入を介するＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）（５００μｇ）の標準量の投与が、滲出性加齢黄班変性（ｗｅｔ  ＡＭＤ）を患う患者の症状を減少させるのに有効であるということが証明されているが、下記の臨床研究は、滲出性加齢黄班変性を治療するためにより低濃度を使用することができることを示している。本願明細書において記載されている装置は、毎月のボーラス注射５００μｇに対応するより少ない量でのヒト患者のｉｎ  ｖｉｖｏの最小阻止濃度（以下「ＭＩＣ」）で、ＡＭＤを治療するために使用することができる。たとえば、表４Ｄおよび上の図１９Ａに従って、ヒトのｉｎ  ｓｉｔｕの濃度プロファイルを得るために、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）注入５μｇを投与されることができる。
【０５８２】
急速にＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）治療に陽性の反応を検出するように、研究を設計した。網膜厚の減少は、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）療法に対する陽性反応を示すものであり、薬物療法の陽性効果を急速に特定するために使用可能な薬効のしるしである。網膜厚の減少は、二次的な視野の改善に対応する。したがって、ＭＩＣを測定するために、低薬量のＭＩＣの研究は、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の低薬量ボーラス投与に患者を露出させる前後の網膜厚の状態を評価した。
【０５８３】
ＯＣＴ（光干渉断層撮影法）の撮影を使用して、治療した眼の後表面にある黄斑の部位の状態を評価した。ＯＣＴ技術は、研究の領域で目的とされている光のある特性（たとえばエコー時間、反射強度など）の計測に依存し、極めて少ない反射光量を測定することができる。これらの細胞の特徴は本質的には透過性であるので、ＯＣＴ方法論を使用して領域を３次元で表現させることが可能である。
【０５８４】
滲出性加齢黄班変性を患う患者の解剖部位は、特に多くの場合網膜下の液体の蓄積を伴う網膜肥大領域を含み、眼の後表面のさまざまな細胞層の構造上の組成を一般的に妨害する。より高度な段階では、液体が蓄積するこれらの領域は、多くの場合、ＯＣＴを介して容易に評価される嚢胞様形成物を伴う。
【０５８５】
研究において生成されたＯＣＴ画像は、解剖学的関心領域の状態に関してさまざまな評価をすることができた。あるタイプのＯＣＴ画像は、黄斑の全部位のうちの局所解剖図を含む。この画像タイプは、「黄斑キューブ」と呼ばれる。黄斑キューブのＯＣＴ画像は、一般的にカラー画像として示されており、黄斑キューブの場合、画像によって、疾患／病変位置の全体的な局所解剖が表示される。関心の黄斑部位を特定するのに、これらの黄斑キューブ画像を使用した。
【０５８６】
関心領域は、ＯＣＴ画像の一長手方向の走査位置で、網膜壁の断面の二次元表現によって分析された。これらの「ＯＣＴスキャン」画像では、極めて局所的な関心領域をより具体的に調べることが可能である。下位網膜下液体の減少を含み注入薬物の効果を評価するために、治療前後で、病変の範囲内の特定部位の厚さおよび解剖学的構造を直接に比較するように、ＯＣＴスキャンを慎重に選択した。
【０５８７】
研究で登録されている各患者に対するＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）治療の前後で、黄斑キューブ画像およびＯＣＴスキャン画層を評価した。注入翌日、および注入後２−３日でのＯＣＴ画像を評価した。眼科医は、研究で登録されている患者からのＯＣＴ画像を精査し、ＯＣＴスキャンが注射後検査のうちの１つ以上から病変の大きさが減少していることを示すと、患者がＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）治療に反応したとみなされた。
【０５８８】
図３０Ａ−１は、関心領域（黒い矢印）を特定し、治療の反応を評価するのに使用される、ＯＣＴの黄斑キューブＯＣＴ画像の一例と示すものである。
【０５８９】
図３０Ｂ−１、図３０Ｂ−２、および図３０Ｂ−３は、それぞれ注入前、注入後１日、注入後一週間で評価される、関心領域の区画の一連のＯＣＴスキャン画像の一例を示すものである。
【０５９０】
表８は、研究に登録されている９人の患者の結果を示す。患者は、１μｇ／ｍｌから４μｇ／ｍｌまでの硝子体中の初期のＬｕｃｅｎｔｉｓ（商標）濃度に対応する、５μｇから２０μｇまで投与された。上記の基準に基づいて、すべての９人の患者において、陽性反応が特定された。５μｍを注入した少なくともいくつかの例では、病変の大きさが術後約２−４日に減少した。この減少は術後一週間で実質的に少なくなり、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標）の約９日のｉｎ  ｖｉｖｏの半減期と一致した。これらのデータが示すのは、徐放性装置のＭＩＣは、１ｍｌあたり約１μｇ以下であってもよいことであった。治療薬が蓄積効果を有することができるので、本願明細書において記載されている徐放性のためのＭＩＣは、ＭＩＣの研究に関して記載されているボーラス注射より低くてもよい。徐放性装置のためのＭＩＣと放出時間にわたる薬物の蓄積効果とを経験的に測定するために、本願明細書において記載されている教示に基づいて、さらなる研究が当業者によって行われることができる。
【表２６】
0005577354.tif 000027
【０５９１】
図３１Ａおよび図３１Ｂは、ウサギの眼の毛様体輪部位２５への治療装置の実験的な移植を示す。図７Ａから図Ｂ−６Ｆに示す装置のうちの約４つのプロトタイプを、ウサギの眼に移植した。各装置の保持構造部は、結膜下の強膜に配置される、実質的に透明で透過性の長円形のフランジ１２２を備えていた。透明で透過性のフランジ１２２は、保持構造部の強膜の切り口および狭部１２０Ｎの界面を明視化することができるので、保持構造部の強膜への封止を評価することができる。各装置の保持構造部はまた、移植された装置の位置の暗視野を明視化することのできる、実質的に透明な浸透性障壁１８４を有するアクセスポート１８０を備える。保持構造部の狭部１２０Ｎは、透過性のフランジの下に配置され、障壁１６０は、保持構造部の狭部を画定するように長円形の形状を有する。
【０５９２】
これらの研究は、長円形のフランジおよび長円形の狭部を備える保持構造部が、強膜に形成される切り口を封止することができ、移植された装置の暗視野を明視化することができることを示すものであった。装置は、一時的に、たとえば上位に／一時的に、または下位に／一時的に患者に移植されることができるので、患者の視野および外見に最小限の効果をもたらすように、移植片を一時的に眼瞼の下に配置することができる。
【０５９３】
例示的実施形態を、一例として理解を明確にするために、ある程度詳細に説明してきたが、当業者は、様々な変形、改作および変更を利用してもよいと認識するであろう。したがって、本発明の範囲は、単に添付の特許請求の範囲によって制限されるべきである。
【図１】
0005577354.tif 000028
【図１Ａ−１】
0005577354.tif 000029
【図１Ａ−１−１】
0005577354.tif 000030
【図１Ａ−１−２】
0005577354.tif 000031
【図１Ａ−２】
0005577354.tif 000032
【図１Ａ−２−１】
0005577354.tif 000033
【図１Ａ−２−２】
0005577354.tif 000034
【図１Ｂ】
0005577354.tif 000035
【図１Ｃ】
0005577354.tif 000036
【図１Ｃ−１】
0005577354.tif 000037
【図１Ｃ−２】
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【図１Ｃ−３】
0005577354.tif 000039
【図１Ｃ−Ａ】
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【図１Ｄ】
0005577354.tif 000041
【図１Ｅ】
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【図１Ｅ−１】
0005577354.tif 000043
【図１Ｅ−２】
0005577354.tif 000044
【図１Ｅ−３】
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【図１Ｅ−３−１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ａ−１】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ−１】
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【図５Ｃ−２】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図６Ａ−１】
0005577354.tif 000060
【図６Ａ−２】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｂ−１】
0005577354.tif 000063
【図６Ｂ−２】
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【図６Ｂ−３】
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【図６Ｂ−４】
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【図６Ｂ−５】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図６Ｇ】
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【図７】
0005577354.tif 000073
【図７Ａ】
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【図７Ａ−１】
0005577354.tif 000075
【図７Ａ−２】
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【図７Ｂ−１】
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【図７Ｂ−２】
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【図７Ｂ−３】
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【図７Ｂ−４】
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【図７Ｂ−５】
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【図７Ｂ−５Ａ】
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【図７Ｂ−６Ａ】
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【図７Ｂ−６Ｂ】
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【図７Ｂ−６Ｃ】
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【図７Ｂ−６Ｄ】
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【図７Ｂ−６Ｅ１】
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【図７Ｂ−６Ｅ２】
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【図７Ｂ−６Ｆ】
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【図７Ｂ−６Ｇ】
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【図７Ｂ−６Ｈ】
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【図７Ｂ−６Ｉ】
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【図７Ｃ−１】
0005577354.tif 000093
【図７Ｃ−１Ａ】
0005577354.tif 000094
【図７Ｃ−１Ｂ】
0005577354.tif 000095
【図７Ｃ−１Ｃ】
0005577354.tif 000096
【図７Ｃ−２】
0005577354.tif 000097
【図７Ｃ−３】
0005577354.tif 000098
【図７Ｃ−４Ａ】
0005577354.tif 000099
【図７Ｃ−４Ｂ】
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【図７Ｄ】
0005577354.tif 000101
【図７Ｅ】
0005577354.tif 000102
【図７Ｆ】
0005577354.tif 000103
【図７Ｇ】
0005577354.tif 000104
【図８】
0005577354.tif 000105
【図８−１】
0005577354.tif 000106
【図８−２】
0005577354.tif 000107
【図９】
0005577354.tif 000108
【図１０】
0005577354.tif 000109
【図１１】
0005577354.tif 000110
【図１１−１】
0005577354.tif 000111
【図１２】
0005577354.tif 000112
【図１３】
0005577354.tif 000113
【図１３−１】
0005577354.tif 000114
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図１９Ｅ】
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【図１９Ｆ】
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【図１９Ｇ】
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【図１９Ｈ】
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【図１９Ｉ】
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【図１９Ｊ】
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【図１９Ｋ】
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【図１９Ｌ】
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【図１９Ｍ】
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【図１９Ｎ】
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【図１９Ｏ】
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【図１９Ｐ】
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【図１９Ｑ】
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【図１９Ｒ】
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【図１９Ｓ】
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【図１９Ｔ】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ−１】
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【図２２Ｂ−２】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ａ−１】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｂ−１】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ａ−１】
0005577354.tif 000151
【図２４Ｂ】
0005577354.tif 000152
【図２４Ｂ−１】
0005577354.tif 000153
【図２５Ａ】
0005577354.tif 000154
【図２５Ａ−１】
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【図２５Ｂ】
0005577354.tif 000156
【図２５Ｂ−１】
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【図２５Ｃ】
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【図２５Ｄ】
0005577354.tif 000159
【図２５Ｅ】
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【図２５Ｆ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
0005577354.tif 000163
【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２８】
0005577354.tif 000166
【図２９】
0005577354.tif 000167
【図３０Ａ−１】
0005577354.tif 000168
【図３０Ｂ−１】
0005577354.tif 000169
【図３０Ｂ−２】
0005577354.tif 000170
【図３０Ｂ−３】
0005577354.tif 000171
【図３１Ａ】
0005577354.tif 000172
【図３１Ｂ】
0005577354.tif 000173