(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（２）で表される化合物。
0005629745.tif 000048
式中、ＷはＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、又はＢｒを表し、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシル、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨを表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＯＣＨ2ＣＯＯ、ＯＣＨ2ＣＯＳ、又はＯＣＨ2ＣＯＮＨを表し、Ａ-は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……であり、ＹはＨを表し、及びＺは以下のものを表し、
0005629745.tif 000049
0005629745.tif 000050
又はＷはＨを表し、Ｚ及びＹは共に以下のものを表す。
0005629745.tif 000051
但し、Ｚが
0005629745.tif 000052
である場合、ＷはＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、又はＢｒを表す。
【請求項２】
式（２）中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、又はＲ3基がＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ原子を含むか、又は単結合、二重結合若しくは三重結合を有するか、又はＣＨ2基がＯ、Ｓ若しくはＮＨと置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記陰イオンが、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、又はシトラートである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（２）で表される化合物を調製する方法であって、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、若しくはクリダナクの酸ハロゲン化物又は混合無水物を、次式（５）で表される化合物と反応させる方法。
0005629745.tif 000053
式中、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ4はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【請求項５】
請求項１に記載の式（２）で表される化合物を調製する方法であって、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、又はクリダナクを、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチ
ルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファートからなる群から選択される化合物を使用することにより、請求項４に記載の式（５）で表される化合物と反応させる方法。
【請求項６】
請求項１に記載の式（２）で表される化合物を調製する方法であって、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、若しくはクリダナクの金属塩、有機塩基塩、又は固定化された塩基塩を、下式（６）で表される化合物と反応させる方法。
0005629745.tif 000054
式中、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ4はＨを表し、Ａ-は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【請求項７】
人又は動物において、ＮＳＡＩＡ−治療可能な状態を治療するための、請求項１に記載の式（２）で表される化合物を活性成分として含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
経口投与又は経皮投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＮＳＡＩＡ−治療可能な状態が、歯痛、頭痛、炎症性疼痛、熱、癌、月経困難症、放射線誘発性嘔吐、糖尿病性神経障害、急性片頭痛、血友病性関節症、骨喪失、並びに日焼けからなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
身体の一部に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（２）で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、疼痛を局所的に治療するための、炎症部位に投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
前記疼痛が、頭痛、歯痛、筋肉痛、又は炎症性疼痛である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（２）で表される化合物を活性成分として含む、皮膚病を治療するための医薬組成物。
【請求項１４】
前記皮膚病が、乾癬、アクネ又は日焼けである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の式（２）で表される化合物を活性成分として含む、喘息を治療するための、体の部分を通してスプレーすることにより投与されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１７】
前記体の部分が、口又は鼻である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（２）で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、炎症性眼疾患、角膜手術後眼痛、緑内障、又は耳の炎症性及び／又は有痛性状態を治療するための医薬組成物。
【請求項１９】
前記耳の炎症性及び／又は有痛性状態が、耳炎である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
人又は動物において、ＮＳＡＩＡ−治療可能な状態を治療するための、請求項１に記載の式（２）で表される化合物を含むマトリックス層及び非透過性支持層からなることを特徴とする経皮治療応用システム。
【請求項２１】
包帯又はパッチである、請求項２０に記載の経皮治療応用システム。
【請求項２２】
活性物質貯蔵庫であり、皮膚に面する透過性底面を有する、請求項２０に記載の経皮治療応用システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸並びに関連化合物の正に荷電された水溶性プロドラッグの調製剤、並びに人又は動物において、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＡｓ）−治療可能な状態を治療する際のその医薬用途に関する。より具体的に言うと、本発明はＮＳＡＩＡの使用と関連する副作用を克服するためにある。これらのプロドラッグは経口又は経皮投与され得る。
【背景技術】
【０００２】
２−アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸、３−アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸及び環化アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸(cyclized aryl-and  heteroarylpropionic acid)がある。２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸（ナプロキセン）、α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼン酢酸（スプロフェン）、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸、２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸（フルルビプロフェン）、６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸（カルプロフェン）、α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−酢酸（プラノプロフェン）、２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾール酢酸（ベノキサプロフェン）、α−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼン酢酸（アルミノプロフェン）、５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェン酢酸（チアプロフェン酸）、３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼン酢酸（ピルプロフェン）、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオン酸（ザルトプロフェン）、２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオン酸（ベルモプロフェン）、２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオン酸（ロキソプロフェン）、４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼン酢酸（インドプロフェン）、α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼン酢酸（フェンクロラク）、及び関連化合物は、非ステロイド性抗炎症薬の２−アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸グループのうちの一つである。４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオン酸（オキサプロジン）、３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオン酸（フェンブフェン）、５−（４−クロロフェニル）−ベータ−ヒドロキシ−２−フランプロピオン酸（オルパノキシン）、及び関連化合物は、非ステロイド性抗炎症薬の３−アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸グループのうちの一つである。５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン(pyrrolizine)−１−カルボン酸（ケトロラク）、６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸（クリダナク）、及び関連化合物は、非ステロイド性抗炎症薬の環化アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸グループのうちの一つである。これらは関節リウマチ及び変形性関節症の徴候並びに症状の軽減のために使用され、月経困難症の治療のために使用される。これらはまた、急性痛風関節炎及び強直性脊椎炎の治療のために使用される。これらは痴呆の治療のために使用され得る(McGeer; Patrick L. et al. U.S. Pat. No. 5,192,753)。
【０００３】
残念ながら、多くの副作用がナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナク、及び関連化合物の使用と関連し、最も著しくは胃腸障害であり、例えば、消化不良、胃十二指腸出血、胃潰瘍、及び胃炎である。Fishman（Fishman; Robert, U.S. Pat. No. 7,052,715）は、経口薬物治療と関連した追加的な課題を指摘した。それは、疼痛又は炎症のある末端部を効果的に治療するためには、血流中で達成されなければならない濃度レベルが有意でなければならないということである。これらのレベルはしばしば、疼痛又は損傷のある特定部位を正確に標的とすることが可能である場合に必要となるレベルよりもずっと高い。Fishmanら多くは(Van Engelen et al. U.S. Pat.No. 6,416,772; Macrides et al. U.S. Pat. No. 6,346,278; Kirby et al. U.S. Pat.  No. 6,444,234, Roentsch, et al., U.S. Pat. No. 5,654,337, Park, et al., U.S. Pat.No. 6,190,690, Pearson et al. U.S. Pat. No. 6,528,040及びBotknecht et al. U.S. Pat. No. 5,885,597)、配合物による経皮応用送達システムを開発しようと試みた。しかしながら、皮膚浸透率が遅いため、治療有効血漿レベルのこれらの種類の薬物を配合物によって患者(host)に送達することは非常に難しい。Susan Milosovichらは、テストステロニル−４−ジメチルアミノブチラート塩酸塩(testosteronyl-4-dimethylaminobutyrate. HCl)（TSBH）を設計し、調製した。これは、親油性部分及び生理学的ｐＨではプロトン化された形態で存在する第３級アミン基を有する。彼らは、プロドラッグ（TSBH）は、薬物（TS）それ自体よりも〜６０倍速く、人の皮膚を通して拡散するということを見出した［Susan Milosovich, et al., J. Pharm. Sci., 82,227(1993)］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナク、及び関連化合物は、長年の間医薬的に使用されてきた。これらは、関節リウマチ及び変形性関節症の徴候並びに症状の軽減のために使用され、月経困難症の治療のために使用される。
残念ながら、多くの副作用がＮＳＡＩＡの使用と関連し、最も著しくは胃腸障害であり、例えば、消化不良、胃十二指腸出血、胃潰瘍、及び胃炎である。これらは水溶液中及び胃液中で不溶性である。これらは胃腸管に長時間滞留し、そのため胃粘膜細胞に損傷を引き起こし得る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸並びに関連化合物の新規な正荷電プロドラッグの調製、並びにそれらの医薬用途に関する。２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸（ナプロキセン）、α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼン酢酸（スプロフェン）、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオン酸（フルルビプロフェン）、６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸（カルプロフェン）、α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−酢酸（プラノプロフェン）、２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾール酢酸（ベノキサプロフェン）、α−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼン酢酸（アルミノプロフェン）、５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェン酢酸（チアプロフェン酸）、３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼン酢酸（ピルプロフェン）、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオン酸（ザルトプロフェン）、２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオン酸（ベルモプロフェン）、２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオン酸（ロキソプロフェン）、４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼン酢酸（インドプロフェン）、α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼン酢酸（フェンクロラク）、及び関連化合物は、非ステロイド性抗炎症薬の２−アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸グループのうちの一つである。２−アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸のプロドラッグは次式（１）の構造を有する。
【０００６】
【化１】
0005629745.tif 000002
式中、ＲはＣＨ3、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、又はＢｒを表し、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシル、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＯＣＨ2ＣＯＯ、ＯＣＨ2ＣＯＳ、又はＯＣＨ2ＣＯＮＨを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……であり、Ａｒｙｌは以下のものを表す。
【０００７】
【化２】
0005629745.tif 000003
【化３】
0005629745.tif 000004
【化４】
0005629745.tif 000005
【化５】
0005629745.tif 000006
【化６】
0005629745.tif 000007
【化７】
0005629745.tif 000008
【化８】
0005629745.tif 000009
全てのＲ基はＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、又はＮ原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び三重結合を有してもよい。ＣＨ2基はＯ、Ｓ又はＮＨと置換されてもよい。
【０００８】
４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオン酸（オキサプロジン）、３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオン酸（フェンブフェン）、５−（４−クロロフェニル）−ベータ−ヒドロキシ−２−フランプロピオン酸（オルパノキシン）、及び関連化合物は、非ステロイド性抗炎症薬の３−アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸グループのうちの一つである。３−アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸のプロドラッグは次式（２）の構造を有する。
【０００９】
【化９】
0005629745.tif 000010
式中、ＷはＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、又はＢｒを表し、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシル、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＯＣＨ2ＣＯＯ、ＯＣＨ2ＣＯＳ、又はＯＣＨ2ＣＯＮＨを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……であり、ＷはＯＨ、Ｃｌ又はＦを表し、ＹはＨ、Ｃｌ、ＯＨ、又はＣＨ3を表し、及びＺは以下のものを表す。
【００１０】
【化１０】
0005629745.tif 000011
【化１１】
0005629745.tif 000012
全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4基はＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｎ原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び三重結合を有してもよい。ＣＨ2基はＯ、Ｓ又はＮＨと置換されてもよい。
【００１１】
式（２）中、ＷがＨを表すとき、Ｙ及びＺは共に以下のものを表す。
【化１２】
0005629745.tif 000013
環化アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸が形成される。これらは５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸（ケトロラク）、６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸（クリダナク）、及び関連化合物である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】フランツ細胞（ｎ＝５）での、単離されたヒト皮膚組織を透過するジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩（Ａ、３０％溶液）、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセタート酢酸塩（Ｂ、３０％溶液）、ジエチルアミノエチル α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−アセタート酢酸塩（Ｃ、３０％溶液）、ジエチルアミノエチル ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオナート酢酸塩（Ｄ、３０％溶液）、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アセタート酢酸塩（Ｅ、３０％溶液）、ナプロキセン（Ｆ、３０％懸濁液）、スプロフェン（Ｇ、３０％懸濁液）、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸（Ｈ、３０％懸濁液）、フルルビプロフェン（Ｉ、３０％懸濁液）、又はカルプロフェン（Ｊ、３０％懸濁液）の累積量。それぞれ、媒体はｐＨ７．４ホスファート緩衝液（０．２Ｍ）であった。
【図２】フランツ細胞（ｎ＝５）での、単離されたヒト皮膚組織を透過するジエチルアミノエチル α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アセタート酢酸塩（Ａ、３０％溶液）、ジエチルアミノエチル ２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾールアセタート酢酸塩（Ｂ、３０％溶液）、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩（Ｃ、３０％溶液）、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェンアセタート酢酸塩（Ｄ、３０％溶液）、ジエチルアミノエチル ３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩（Ｅ、３０％溶液）、プラノプロフェン（Ｆ、３０％懸濁液）、ベノキサプロフェン（Ｇ、３０％懸濁液）、アルミノプロフェン（Ｈ、３０％懸濁液）、チアプロフェン酸（Ｉ、３０％懸濁液）、又はピルプロフェン（Ｊ、３０％懸濁液）の累積量。それぞれ、媒体はｐＨ７．４ホスファート緩衝液（０．２Ｍ）であった。
【図３】フランツ細胞（ｎ＝５）での、単離されたヒト皮膚組織を透過するジエチルアミノエチル ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩（Ａ、３０％溶液）、ジエチルアミノエチル ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩（Ｂ、３０％溶液）、ジエチルアミノエチル ２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオナート酢酸塩（Ｃ、３０％溶液）、ジエチルアミノエチル ４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩（Ｄ、３０％溶液）、ジエチルアミノエチル α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼンアセタート酢酸塩（Ｅ、３０％溶液）、ザルトプロフェン（Ｆ、３０％懸濁液）、ベルモプロフェン（Ｇ、３０％懸濁液）、ロキソプロフェン（Ｈ、３０％懸濁液）、インドプロフェン（Ｉ、３０％懸濁液）、又はフェンクロラク（Ｊ、３０％懸濁液）の累積量。それぞれ、媒体はｐＨ７．４ホスファート緩衝液（０．２Ｍ）であった。
【図４】フランツ細胞（ｎ＝５）での、単離されたヒト皮膚組織を透過するジエチルアミノエチル ４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオナート酢酸塩（Ａ、３０％溶液）、ジエチルアミノエチル ３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオナート酢酸塩（Ｂ、３０％溶液）、ジエチルアミノエチル ５−（４−クロロフェニル）−ベータ−ヒドロキシ−２−フランプロピオナート酢酸塩（Ｃ、３０％溶液）、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシラート酢酸塩（Ｄ、３０％溶液）、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラート酢酸塩（Ｅ、３０％溶液）、オキサプロジン（Ｆ、３０％懸濁液）、フェンブフェン（Ｇ、３０％懸濁液）、オルパノキシン（Ｈ、３０％懸濁液）、ケトロラク（Ｉ、３０％懸濁液）、又はクリダナク（Ｊ、３０％懸濁液）の累積量。それぞれ、媒体はｐＨ７．４ホスファート緩衝液（０．２Ｍ）であった。
【図５】イソプロパノール中、ジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩（Ａ）、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセタート酢酸塩（Ｂ）、ジエチルアミノエチル α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−アセタート酢酸塩（Ｃ）、ジエチルアミノエチル ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオナート酢酸塩（Ｄ）、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アセタート酢酸塩（Ｅ）、ナプロキセン（Ｆ）、スプロフェン（Ｇ）、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸（Ｈ）、フルルビプロフェン（Ｉ）、又はカルプロフェン（Ｊ）の２０％溶液１ｍｌをヘアレスマウス（ｎ＝５）の背中に局所塗布後の、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェンの総血漿レベル。
【図６】イソプロパノール中、ジエチルアミノエチル α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アセタート酢酸塩（Ａ）、ジエチルアミノエチル ２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾールアセタート酢酸塩（Ｂ）、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩（Ｃ）、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェンアセタート酢酸塩（Ｄ）、ジエチルアミノエチル ３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩（Ｅ）、プラノプロフェン（Ｆ）、ベノキサプロフェン（Ｇ）、アルミノプロフェン（Ｈ）、チアプロフェン酸（Ｉ）、又はピルプロフェン（Ｊ）の２０％溶液１ｍｌをヘアレスマウス（ｎ＝５）の背中に局所塗布後の、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、又はピルプロフェンの総血漿レベル。
【図７】イソプロパノール中、ジエチルアミノエチル ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩（Ａ）、ジエチルアミノエチル ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩（Ｂ）、ジエチルアミノエチル ２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオナート酢酸塩（Ｃ）、ジエチルアミノエチル ４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩（Ｄ）、ジエチルアミノエチル α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼンアセタート酢酸塩（Ｅ）、ザルトプロフェン（Ｆ）、ベルモプロフェン（Ｇ）、ロキソプロフェン（Ｈ）、インドプロフェン（Ｉ）、フェンクロラク（Ｊ）の２０％溶液１ｍｌをヘアレスマウス（ｎ＝５）の背中に局所塗布後の、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラクの総血漿レベル。
【図８】イソプロパノール中、ジエチルアミノエチル ４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオナート酢酸塩（Ａ）、ジエチルアミノエチル ３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオナート酢酸塩（Ｂ）、ジエチルアミノエチル ５−（４−クロロフェニル）−ベータ−ヒドロキシ−２−フランプロピオナート酢酸塩（Ｃ）、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシラート酢酸塩（Ｄ）、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラート酢酸塩（Ｅ）、オキサプロジン（Ｆ）、フェンブフェン（Ｇ）、オルパノキシン（Ｈ）、ケトロラク（Ｉ）、又はクリダナク（Ｊ）の２０％溶液１ｍｌをヘアレスマウス（ｎ＝５）の背中に局所塗布後の、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、及びクリダナクの総血漿レベル。
【図９】ジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩（Ｂ）、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセタート酢酸塩（Ｃ）、ジエチルアミノエチル α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−アセタート酢酸塩（Ｄ）、ジエチルアミノエチル ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオナート酢酸塩（Ｅ）、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アセタート酢酸塩（Ｆ）を５０ｍｇ／ｋｇ経皮投与後の、マウス尻尾の痛覚閾値延長時間。グループＡは対照群である。
【図１０】ジエチルアミノエチル α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アセタート酢酸塩（Ｇ）、ジエチルアミノエチル ２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾールアセタート酢酸塩（Ｈ）、ジエチルアミノエチルα−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩（Ｉ）、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェンアセタート酢酸塩（Ｊ）、ジエチルアミノエチル ３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩（Ｋ）を５０ｍｇ／ｋｇ経皮投与後の、マウス尻尾の痛覚閾値延長時間。グループＡは対照群である。
【図１１】ジエチルアミノエチル ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩（Ｌ）、ジエチルアミノエチル ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩（Ｍ）、ジエチルアミノエチル ２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオナート酢酸塩（Ｎ）、ジエチルアミノエチル ４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩（Ｏ）、ジエチルアミノエチル α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼンアセタート酢酸塩（Ｐ）を５０ｍｇ／ｋｇ経皮投与後の、マウス尻尾の痛覚閾値延長時間。グループＡは対照群である。
【図１２】ジエチルアミノエチル ４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオナート酢酸塩（Ｑ）、ジエチルアミノエチル ３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオナート酢酸塩（Ｒ）、ジエチルアミノエチル ５−（４−クロロフェニル）−ベータ−ヒドロキシ−２−フランプロピオナート酢酸塩（Ｓ）、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシラート酢酸塩（Ｔ）、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラート酢酸塩（Ｕ）を５０ｍｇ／ｋｇ経皮投与後の、マウス尻尾の痛覚閾値延長時間。グループＡは対照群である。
【図１３】カラゲニン投与後の隆起率（％）。カラゲニン投与１時間前に、ジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｂ）、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｃ）、ジエチルアミノエチル α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−アセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｄ）、ジエチルアミノエチル ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｅ）、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｆ）を経皮投与した。Ａグループは対照群である。
【図１４】カラゲニン投与後の隆起率（％）。カラゲニン投与１時間前に、ジエチルアミノエチル α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｇ）、ジエチルアミノエチル ２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾールアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｈ）、ジエチルアミノエチルα−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｉ）、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｊ）、ジエチルアミノエチル ３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｋ）を経皮投与した。グループＡは対照群である。
【図１５】カラゲニン投与後の隆起率（％）。カラゲニン投与１時間前に、ジエチルアミノエチル ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｌ）、ジエチルアミノエチル ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｍ）、ジエチルアミノエチル ２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｎ）、ジエチルアミノエチル ４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｏ）、ジエチルアミノエチル α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｐ）を経皮投与した。グループＡは対照群である。
【図１６】カラゲニン投与後の隆起率（％）。カラゲニン投与１時間前に、ジエチルアミノエチル ４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｑ）、ジエチルアミノエチル ３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｒ）、ジエチルアミノエチル ５−（４−クロロフェニル）−ベータ−ヒドロキシ−２−フランプロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｓ）、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシラート酢酸塩（100mg/kg、Ｔ）、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラート酢酸塩（100mg/kg、Ｕ）を経皮投与した。グループＡは対照群である。
【図１７】構造１中、ＲはＣＨ3、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、又はＢｒを表し、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシル、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＯＣＨ2ＣＯＯ、ＯＣＨ2ＣＯＳ、又はＯＣＨ2ＣＯＮＨを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……であり、Ａｒｙｌはアリール−及びヘテロアリール基を表す。
【図１８】構造２中、ＷはＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、又はＢｒを表し、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシル、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＯＣＨ2ＣＯＯ、ＯＣＨ2ＣＯＳ、又はＯＣＨ2ＣＯＮＨを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……であり、Ｙ又はＹ及びＺは共にアリール−及びヘテロアリール基を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
薬物吸収は、胃腸管からであろうと他の部位からであろうと、薬物が分子形で障壁膜を横断して通過することを必要とする。薬物は初めに溶解しなければならず、もし薬物が望ましい生物薬剤的性質を有しているならば、高濃度の領域から低濃度の領域へと膜を横断して通過し、血液循環又は体循環に入るだろう。全ての生物学的膜は主要な構成成分として脂質を含有している。膜形成について主要な役割を果たしている分子は、全てホスファート含有高極性頭基(head group)を有し、たいていの場合、２つの高疎水性炭化水素尾部(tail)を有している。膜は２分子膜であり、その２つの親水性頭基は両側にある水性領域へと外側を向いている。非常に親水性な薬物は膜の疎水性層を通過することができず、非常に疎水性な薬物はそれらの類似性のため膜の一部として疎水性層に留まり、内側にある細胞質ゾルに能率的に入ることができないだろう。
【００１４】
本発明の目的は、胃液中でのナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナク、及び関連化合物の溶解性を増大させること、並びにそれらを経皮投与可能（局所適用）にさせるであろう、膜及び皮膚障壁を通してのその透過率を増大させることにより、その副作用を回避することである。これらの新規なプロドラッグは共通して２つの構造的特徴を有している。これらは、親油性部分及び生理学的ｐＨではプロトン化された形態で存在する第１級、第２級又は第３級アミン基（親水性部分）を有している。膜障壁を通して能率的に通過するためには、このような親水性親油性バランスが必要とされる［Susan Milosovich, et al., J. Pharm. Sci., 82,227(1993)］。正に荷電されたアミノ基は薬物の溶解性を大きく増大させる。
【００１５】
ジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩(diethylaminoethyl 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate.AcOH)、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾールアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−（４−クロロフェニル）−ベータ−ヒドロキシ−２−フランプロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシラート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラート酢酸塩、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナクの水中での溶解性は、>450 mg、>400 mg、>450 mg、> 450 mg、>350 mg、>450 mg、>400 mg、>450 mg、>400 mg、>450 mg、>350 mg、>400 mg、>350 mg、>400 mg、>350 mg、>400 mg、>400 mg、>350 mg、>450 mg、>350 mg、<0.1 mg、<0.1 mg、<0.1 mg、<0.1 mg、<0.1 mg、<0.1 mg、<0.1 mg、<0.1 mg、<0.1 mg、<0.1 mg、<0.1 mg、<0.1 mg、<0.1 mg、<0.1 mg、<0.1 mg、<0.1 mg、<0.1 mg、<0.1 mg、<0.1 mg、及び<0.1 mg/mlである。多くの例では���一連の中での最も遅い又は律速段階は薬物の溶解である。
【００１６】
ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナク、及び関連化合物は、胃液中で非常に低い溶解性を有する。これらは胃腸管に長時間滞留し、そのため胃粘膜細胞に損傷を引き起こし得る。これらの新規なプロドラッグは、錠剤、カプセル剤、液剤、又は懸濁剤のような投与形態で経口投与されると、直ちに胃液中で溶解するだろう。これらのプロドラッグのアミノ基上にある正電荷は、膜のホスファート頭基上にある負電荷と結合するだろう。従って、膜の外側の局所的な濃度が非常に高くなり、高濃度の領域から低濃度の領域へのこれらのプロドラッグの通過を促進するだろう。これらのプロドラッグが膜に入るとき、親水性部分はプロドラッグを半液体状濃縮水溶液又は懸濁液である細胞質ゾルの中に押し込むだろう。胃腸管での短い滞留のため、プロドラッグは胃粘膜細胞に損傷を引き起こさないだろう。胃のｐＨは１〜３であるため、膜のホスファート頭基上にある負電荷はプロトン（Ｈ+）と結合される。プロドラッグの正電荷は胃粘膜のホスファート頭基上にある負電荷に結合することができない。これらのプロドラッグは、胃に対して一次損傷（直接的な酸による損傷）及び二次損傷（プロスタグランジン抑制）の両方とも生じないだろう。
【００１７】
アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸並びにそれらの正に荷電されたプロドラッグ、並びに関連化合物の人の皮膚を通しての透過率を、修正フランツ(Franz)細胞を使用することにより試験管内で測定した。修正フランツ細胞は、前大腿部及び後大腿部のヒト皮膚組織（厚さ３６０〜４００μｍ）から単離した。受容液(receiving fluid)は生理食塩水中２％ウシ血清アルブミン１０ｍｌからなり、６００ｒｐｍで撹拌した。時間に対する、皮膚を透過するこれらのプロドラッグ及びそれらの親薬物の累積量を、特異的な高速液体クロマトグラフィー法により測定した。ｐＨ７．４ホスファート緩衝液（０．２Ｍ）２ｍＬ中、これらのプロドラッグの３０％溶液、又はナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナクの３０％懸濁液のいずれかからなるドナーを使用して得た結果を図１、図２、図３、又は図４に示す。
【００１８】
人の皮膚を通して拡散する、ジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾールアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−（４−クロロフェニル）−ベータ−ヒドロキシ−２−フランプロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシラート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラート酢酸塩、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、及びクリダナクに対して、3.5 mg、3.0 mg、4.0 mg、3.5 mg、4.0 mg、3.8 mg、4.0 mg、3.5 mg、4.2 mg、3.5 mg、3.7 mg、4.1 mg、3.4 mg、4.2 mg、3.8 mg、4.0 mg、3.6 mg、4.1 mg、3.8 mg、4.0 mg、0.03 mg、0.03 mg、0.03 mg、0.03 mg、0.04 mg、0.03 mg、0.04 mg、0.03 mg、0.03 mg、0.03 mg、0.03 mg、0.04 mg、0.03 mg、0.03 mg、0.04mg、0.03 mg、0.04 mg、0.03 mg、0.03 mg、及び0.04 mg/cm2/hという明白な流速値を計算した。
【００１９】
本結果は、プロドラッグ、ジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾールアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−（４−クロロフェニル）−ベータ−ヒドロキシ−２−フランプロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシラート酢酸塩、又はジエチルアミノエチル ６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラート酢酸塩は、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、又はクリダナクよりも〜１００〜１３０倍速く人の皮膚を通して拡散することを示す。本結果は、ジアルキルアミノエチル基上の正電荷は、薬物が膜及び皮膚障壁を横断して通過することにおいて非常に重要な役割を有していることを示す。式（１）又は式（２）で表される他のプロドラッグは非常に高い透過率を有し、ジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩の透過率と非常に近似している。
【００２０】
生体内での、アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸並びにそれらの正に荷電されたプロドラッグ、並びに関連化合物の、無処理ヘアレスマウスの皮膚を通しての透過率を比較した。イソプロパノール１ｍＬ中、これらの化合物の２０％溶液からなるドナーをヘアレスマウスの背中１０ｃｍ2に塗布した。ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナクの血漿レベルを、特異的な高速液体クロマトグラフィー法により測定した。
【００２１】
本結果（図５、図６、図７、図８）は、ジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾールアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−（４−クロロフェニル）−ベータ−ヒドロキシ−２−フランプロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシラート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラート酢酸塩のピークレベルに、ドナー系の塗布後、〜５０分で達したことを示す。ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナクを経口投与するとき、これらがピーク血漿レベルに達するのに２〜４時間かかる。
【００２２】
ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナクのピーク血漿レベルは〜０．０１ｍｇ／ｍｌであり、ジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾールアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−（４−クロロフェニル）−ベータ−ヒドロキシ−２−フランプロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシラート酢酸塩、又はジエチルアミノエチル ６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラート酢酸塩のピーク血漿レベルは〜２ｍｇ／ｍｌであった（ほぼ２００倍の差）。血漿中〜２ｍｇ／ｍｌのナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフ���ン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナクは、効果的な鎮痛活性及び効果的な抗炎症活性を生じるための血漿レベルよりも２０〜１００倍を超えて高い。これは非常に興奮させる結果である。これらのプロドラッグを経皮投与することによって、患者に治療有効血漿レベルのナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナクを送達することは、非常に容易かつ迅速であろう。これらの結果は、様々な薬物治療のために、プロドラッグを経口投与だけでなく、経皮投与もし得ることを示す。生体内での、式（１）又は式（２）で表される他のプロドラッグの透過率は、ジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩の透過率と近似している。
【００２３】
これらのプロドラッグによって引き起こされる胃十二指腸出血を調べるため、ラットに、１日当たり、５０ｍｇ／ｋｇのジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾールアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−（４−クロロフェニル）−ベータ−ヒドロキシ−２−フランプロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシラート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラート酢酸塩、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナクを２１日間経口投与した。
【００２４】
ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナクを投与したグループでは便のグラムあたり平均１〜４ｍｇの便血液があり、ジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾールアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−（４−クロロフェニル）−ベータ−ヒドロキシ−２−フランプロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシラート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラート酢酸塩を投与したグループでは便血液がないことを見出した。
【００２５】
プロドラッグの急性毒性を調査した。マウスにおける経口でのジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾールアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラート酢酸塩のＬＤ50は、2.2 g/kg、0.8 g/kg、0.7 g/kg、0.75 g/kg、1.3 g/kg、3.5 g/kg、1.1 g/kg、0.6 g/kg、0.2 g/kgである。本結果は、プロドラッグはそれらの親薬物、ナプロキセン（LD50＝1.234 g/kg）、スプロフェン（LD50＝0.59 g/kg）、カルプロフェン（LD50＝400 mg/kg）、プラノプロフェン（447 mg/kg）、ベノキサプロフェン（LD50＝0.8 g/kg）、アルミノプロフェン（LD50＝2400 mg/kg）、インドプロフェン（LD50＝0.7 mg/kg）、フェンクロラク（LD50＝0.43 g/kg）、クリダナク（LD50＝0.035 g/kg）よりも低毒性であるということを示す。
【００２６】
ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、又はクリダナクは、抗炎症、鎮痛、解熱、及び抗リウマチ活性を示す。良いプロドラッグは血漿中で親薬物に戻るべきである。これらのプロドラッグのジエチルアミノエチルエステル基は、試験管内でヒト血漿中酵素によって速やかに切り離され、９０％を超えるプロドラッグがそれらの親薬物に変化して戻る。プロドラッグははるかに高い吸収率を有するため、同用量でそれらの親薬物よりも強い作用を有するだろう。これらのプロドラッグの鎮痛、解熱、及び抗炎症活性を、対照としてナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、又はクリダナクを使用して試験した。
【００２７】
鎮痛活性：マウス尻尾の痛覚閾値延長時間をD'Amour-Smith法（J. Pharmacol. Exp.   Ther., 72,74(1941)）に従って測定した。これらのプロドラッグを５０ｍｇ／ｋｇ経皮投与した後、マウスの尻尾を熱にさらし、痛覚閾値延長時間を測定した。得られた結果を図９、図１０、図１１、及び図１２に示す。ジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾールアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチルα−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−（４−クロロフェニル）−ベータ−ヒドロキシ−２−フランプロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシラート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラート酢酸塩は、よく鎮痛活性を示した。
【００２８】
酢酸溶液をマウスの腹腔内に投与したときに起こるライジング(writhing)数を数えて、対照群に基づく抑制率を計算した。ジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｂ）、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｃ）、ジエチルアミノエチル α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−アセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｄ）、ジエチルアミノエチル ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｅ）、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｆ）、ジエチルアミノエチル α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｇ）、ジエチルアミノエチル ２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾールアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｈ）、ジエチルアミノエチルα−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｉ）、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｊ）、ジエチルアミノエチル３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｋ）、ジエチルアミノエチル ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｌ）、ジエチルアミノエチル ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｍ）、ジエチルアミノエチル ２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｎ）、ジエチルアミノエチル ４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｏ）、ジエチルアミノエチル α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｐ）、ジエチルアミノエチル ４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｑ）、ジエチルアミノエチル ３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｒ）、ジエチルアミノエチル ５−（４−クロロフェニル）−ベータ−ヒドロキシ−２−フランプロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｓ）、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシラート酢酸塩（100mg/kg、Ｔ）、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラート酢酸塩（100mg/kg、Ｕ）を、酢酸溶液を投与する３０分前に、マウスに経皮投与した。Ａグループは対照群である。結果を表１に示す。
【００２９】
表１．アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸のプロドラッグによるライジング抑制率
【表１】
0005629745.tif 000014
本結果は、プロドラッグは優れた鎮痛活性を表すということを示す。式（１）又は式（２）で表される他の化合物は類似した鎮痛活性を示す。
【００３０】
解熱活性：ラットは発熱物質として滅菌された大腸菌懸濁液を受容した。対照群はグループＡである。２時間後、ジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｂ）、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｃ）、ジエチルアミノエチル α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−アセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｄ）、ジエチルアミノエチル ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｅ）、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｆ）、ジエチルアミノエチル α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｇ）、ジエチルアミノエチル ２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾールアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｈ）、ジエチルアミノエチルα−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｉ）、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｊ）、ジエチルアミノエチル ３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｋ）、ジエチルアミノエチル ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｌ）、ジエチルアミノエチル ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｍ）、ジエチルアミノエチル ２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｎ）、ジエチルアミノエチル ４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｏ）、ジエチルアミノエチル α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｐ）、ジエチルアミノエチル ４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｑ）、ジエチルアミノエチル ３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｒ）、ジエチルアミノエチル ５−（４−クロロフェニル）−ベータ−ヒドロキシ−２−フランプロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｓ）、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシラート酢酸塩（100mg/kg、Ｔ）、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラート酢酸塩（100mg/kg、Ｕ）を経皮投与した。ラットの体温を試験化合物の投与前後９０分間隔で測った。結果を表２に示す。
【００３１】
表２．アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸のプロドラッグの解熱活性
【表２】
0005629745.tif 000015
本結果から、プロドラッグは１００ｍｇ／ｋｇ用量において強い解熱活性を示したということが分かる。式（１）及び式（２）で表される他の化合物は類似した解熱活性を示す。
【００３２】
抗炎症活性：ジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｂ）、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｃ）、ジエチルアミノエチル α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−アセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｄ）、ジエチルアミノエチル ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｅ）、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｆ）、ジエチルアミノエチル α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｇ）、ジエチルアミノエチル ２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾールアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｈ）、ジエチルアミノエチルα−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｉ）、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｊ）、ジエチルアミノエチル ３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｋ）、ジエチルアミノエチル ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｌ）、ジエチルアミノエチル ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｍ）、ジエチルアミノエチル ２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｎ）、ジエチルアミノエチル ４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｏ）、ジエチルアミノエチル α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼンアセタート酢酸塩（100mg/kg、Ｐ）、ジエチルアミノエチル ４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｑ）、ジエチルアミノエチル ３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｒ）、ジエチルアミノエチル ５−（４−クロロフェニル）−ベータ−ヒドロキシ−２−フランプロピオナート酢酸塩（100mg/kg、Ｓ）、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシラート酢酸塩（100mg/kg、Ｔ）、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラート酢酸塩（100mg/kg、Ｕ）を経皮投与した。グループＡは対照群である。６０分後、カラゲニン溶液をラットの足裏に皮下投与した。後ろ足の体積をカラゲニンの投与後毎時間測定し、足の体積の増加率を計算し、隆起率(rate of swelling)（％）と称した。得られた結果を図１３、図１４、図１５、及び図１６に示す。本結果は、経皮投与によるこれらのプロドラッグは、良い抗炎症活性を表したということを示す。式（１）又は式（２）で表される他の化合物は類似した抗炎症活性を示す。
【００３３】
経口高用量のいくつかのＮＳＡＩＡはまた、シクロオキシゲナーゼ活性の抑制による抗反応−抗喘息活性を示すということも知られている。これらのプロドラッグは、非常に高い膜透過率を有するため、患者の口又は鼻の中にスプレーすることにより喘息の治療に使用され得る。
これらのプロドラッグはまた、抗炎症性であり、かつ非常に高い膜透過率を有するため、乾癬、アクネ、日焼け又は他の皮膚病を治療するためにも使用され得る。
【００３４】
本発明は、通例、補助剤及び賦形剤に加えて、例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤又は液剤の形態で、及び経皮投与のための液剤、ローション剤、軟膏剤、乳剤又はゲル剤の形態で、式（１）又は式（２）で表されるプロドラッグを含む薬剤調製に関する。式（１）又は式（２）で表される新規な活性化合物は、人又は動物において、ＮＳＡＩＡ−治療可能な状態を治療するために、ビタミン、例えばＡ、Ｂ、Ｃ、Ｅ若しくはベータ−カロテン、又は他の薬物、例えば、葉酸等と併用され得る。
【００３５】
式（１）若しくは式（２）で表される化合物、又は少なくとも式（１）若しくは式（２）で表される化合物を活性成分として含む組成物の経皮治療応用システムは、人又は動物において、ＮＳＡＩＡ−治療可能な状態を治療するために使用され得る。これらのシステムは、活性物質含有マトリックス層及び非透過性支持層からなる包帯又はパッチであり得る。最も好ましいシステムは、活性物質貯蔵庫であり、これが皮膚に面する透過性底面を有する。放出の割合を制御することによって、このシステムは、ＮＳＡＩＡが絶えず最適治療血中レベルに達することを可能にし、効能を増大させ、かつＮＳＡＩＡの副作用を減少させることを可能にする。これらのシステムは手首、足首、腕、足、又は体のどこでも付けることができる。
【００３６】
上記の式（１）又は式（２）で表される化合物は、アリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の官能誘導体から調製され得る。例えば、式（３）及び式（４）で表される、酸ハロゲン化物又は混合酸無水物である。
【化１３】
0005629745.tif 000016
式（３）及び式（４）中、Ｘはハロゲン、アルコキシカルボニル又は置換アリールオキシカルボニルオキシを表し、Ａｒｙｌ、Ｒ、Ｙ、Ｚ又はＷは式（１）若しくは式（２）に記載されるものと同じ基を表し、これは式（５）で表される化合物と反応する。
【化１４】
0005629745.tif 000017
式中、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ4はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【００３７】
上記の式（１）又は式（２）で表される化合物は、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナク、及び関連化合物から、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート等を使用することにより、式（５）で表される化合物との反応によって調製され得る。
【００３８】
ＸがＯを表すとき、上記の式（１）又は式（２）で表される化合物は、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナク、及び関連化合物の金属塩又は有機塩基塩から、式（６）で表される化合物との反応によって調製され得る。
【化１５】
0005629745.tif 000018
式中、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ4はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｚはハロゲン、又はｐ−トルエンスルホニルを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５……である。
【００３９】
ＸがＯを表すとき、上記の式（１）又は式（２）で表される化合物は、式（７）で表される、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナク、及び関連化合物の固定化された塩基塩から調製され得る。
【化１６】
0005629745.tif 000019
式中、Ｐは交差結合樹脂を表し、Ａｒｙｌは式（１）及び式（２）に記載されるアリール−及びヘテロアリール基を表し、Ｂは塩基、例えば、ピリジン、ピペリジン、トリエチルアミン、又は他の塩基を表す。これは式（６）で表される化合物と反応する。
【００４０】
ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナク、及び関連化合物のこれらのプロドラッグは、親油性部分及び親水性部分（生理学的ｐＨではプロトン化された形態で存在するアミン基）を有する。これらのプロドラッグの正に荷電されたアミノ基は２つの優れた利点を有する。第一に、薬物の溶解性を大きく増大させる。これらの新規なプロドラッグが、錠剤、カプセル剤、液剤、又は懸濁剤のような投与形態で経口投与されるとき、これらは直ちに胃液中で溶解するだろう。第二に、これらのプロドラッグのアミノ基上にある正電荷は、膜のホスファート頭基上にある負電荷と結合するだろう。従って、膜の外側の局所的な濃度が非常に高くなり、高濃度の領域から低濃度の領域へのこれらのプロドラッグの通過を促進するだろう。これらのプロドラッグが膜に入るとき、親水性部分は、プロドラッグを半液体状濃縮水溶液又は懸濁液である細胞質ゾルの中に押し込むだろう。胃腸管での短い滞留のため、プロドラッグは胃粘膜細胞に損傷を引き起こさないだろう。実験結果は、９０％を超えるプロドラッグが薬物それ自体に変化して戻ったということを示す。
【００４１】
プロドラッグははるかに高い吸収率を有するため、従って、プロドラッグは同用量で、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナク、及び関連化合物よりも強い作用を有するだろう。実験結果は、プロドラッグ、ジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−アセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾールアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼンアセタート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ３−（４−ビフェニリルカルボニル）プロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−（４−クロロフェニル）−ベータ−ヒドロキシ−２−フランプロピオナート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシラート酢酸塩、ジエチルアミノエチル ６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボキシラート酢酸塩は、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフ���ン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、又はクリダナク、及び関連化合物よりも〜１００〜１３０倍速く人の皮膚を通して拡散する、ということを示す。
【００４２】
ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、又はクリダナク、及び関連化合物を経口投与するとき、これらがピーク血漿レベルに達するのに２〜４時間かかるが、これらのプロドラッグがピーク血漿レベルに達するのにたったの約４０〜５０分しかかからなかった。最も興奮させる結果は、プロドラッグを経口投与だけでなく、様々な種類の薬物治療のために経皮投与することも可能であり、かつナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、又はクリダナク、及び関連化合物のたいていの副作用、最も著しくは胃腸障害であり、例えば、消化不良、胃十二指腸出血、胃潰瘍、胃炎、及び腎臓毒性を回避するだろうということである。これらのプロドラッグの経皮投与におけるもう一つの大きな利点は、特に子供への、薬物投与がいっそう容易になるだろうということである。
【実施例】
【００４３】
ジエチルアミノエチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオナート酢酸塩の調製
ジエチルアミノエタノール１１．７ｇ（０．１ｍｏｌ）を１０％重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）及びアセトン（１００ｍｌ）に溶解した。２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオニルクロリド２４．９ｇ（０．１ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）に懸濁する。５％重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）を撹拌しながら反応混合物に加える。酢酸エチル層を集め、水（３×５００ｍｌ）で洗浄する。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去する。酢酸６ｇを撹拌しながら反応混合物に加える。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物３６ｇ（８９．９％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：350mg/ml、元素分析：Ｃ22Ｈ31ＮＯ5、分子量：389.49、計算％ C: 67.84; H: 8.02; N: 3.60; O: 20.54、実測％ C: 67.82; H: 8.04; N: 3.58; O: 20.56、1H-NMR (400MHz,D2O): δ: 1.36 (t, 6H), 1.50 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.47(m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.48 (t, 2H), 6.88 (b, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.54 (d, 1H)。
【００４４】
ジエチルアミノエチル α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセタート酢酸塩の調製
α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼンアセチルクロリド２８．１ｇ（０．１ｍｏｌ）をクロロホルム１００ｍｌに溶解した。混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン１５ｍｌ及びジエチルアミノエタノール１１．７ｇ（０．１ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残留物をメタノール（３００ｍｌ）に溶解し、５％重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）を反応混合物に加える。
混合物を３時間撹拌する。混合物を蒸発させて乾燥させる。メタノール（３００ｍｌ）を撹拌しながら残留物に加える。固形物を濾過により除去し、メタノールで洗浄する。溶液を蒸発させて乾燥させ、残留物をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解する。酢酸６ｇを撹拌しながら反応混合物に加える。いくらかの固形物を濾過により除去する。別の酢酸６ｇを撹拌しながら反応混合物に加える。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物３５ｇ（８３．２％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：400mg/ml、元素分析：Ｃ22Ｈ31ＮＯ5Ｓ、分子量：419.53、計算％ C: 62.68; H: 7.41; N: 3.32; O: 18.98; S: 7.61、実測％C: 62.63; H: 7.45; N: 3.31; O: 19.01; S: 7.60、1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz,D2O）：δ: 1.36 (t, 6H), 1.45 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.47(m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.48 (t, 2H), 6.88 (b, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.70 (d, 2H)。
【００４５】
Ｓ−ジエチルアミノエチル ２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオナート酢酸塩の調製
ジエチルアミノエチルメルカプタン１３．２ｇ（０．１ｍｏｌ）を１０％重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）及びアセトン（１００ｍｌ）に溶解した。２−（２−フルオロ−４−ビフェニリル）プロピオニルクロリド２６．３ｇ（０．１ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）に懸濁する。５％重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）を撹拌しながら反応混合物に加える。酢酸エチル層を集め、水（３×５００ｍｌ）で洗浄する。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去する。酢酸６ｇを撹拌しながら反応混合物に加える。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物３６ｇ（８５．８％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：400mg/ml、元素分析：Ｃ23Ｈ30ＦＮＯ3Ｓ、分子量：419.55、計算％ C: 65.84; H: 7.21; F: 4.53; N: 3.34; O: 11.44; S: 7.64、実測％ C: 65.80; H: 7.23; F: 4.55; N: 3.32, O: 11.47; S: 7.63、1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz,D2O）:δ: 1.35 (t, 6H), 1.44 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.20 (m, 4H), 3.30(t, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 6.88 (b, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.48 (m, 2H)。
【００４６】
Ｎ−ジエチルアミノエチル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシルアミド酢酸塩の調製
ジエチルアミノエチルアミン１１．６ｇ（０．１ｍｏｌ）を１０％重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）及びアセトン（１００ｍｌ）に溶解した。５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシリルクロリド２７．４ｇ（０．１ｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）に懸濁する。５％重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）を撹拌しながら反応混合物に加える。酢酸エチル層を集め、水（３×５００ｍｌ）で洗浄する。得られた酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去する。酢酸６ｇを撹拌しながら反応混合物に加える。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物３５ｇ（８４．８％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：400mg/ml、元素分析：Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ4、分子量：412.50、計算％ C: 66.81; H: 7.56; N:10.16; O: 15.48、実測％ C: 66.90; H: 7.38; N: 10.18; O: 15.54、1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz,D2O）：δ: 1.39 (t, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.50(t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.85 (b, 1H), 7.32 (b, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.78 (m, 2H)。
【００４７】
Ｎ−ジメチルアミノエチル ４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオンアミド酢酸塩 アミド酢酸塩の調製
４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオン酸２９．３ｇ（０．１ｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌに溶解した。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート３２．１ｇ及びトリエチルアミン３０ｍｌを反応混合物に加えた。ジエチルアミノエチルアミン１１．６ｇを反応混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。酢酸エチル２５０ｍｌを反応混合物に加え、混合物を水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。得られた有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去した。酢酸６ｇを撹拌しながら反応混合物に加えた。ヘキサン（２００ｍｌ）を加えた。固形生成物を濾過により集めた。乾燥後、目的生成物４０ｇ（８８．６％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：400mg/ml、元素分析：Ｃ26Ｈ33Ｎ3Ｏ4、分子量：451.56、計算％ C: 69.16; H: 7.37; N: 9.31; O: 14.17、実測％ C: 69.11; H: 7.40; N: 9.30; O: 14.19、1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz,D2O）：δ: 1.41 (t, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.49(t, 2H), 3.60 (t, 2H), 6.87 (b, 1H), 7.22 (b, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.47 (m, 4H)。
【００４８】
ジエチルアミノエチル ６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−アセタート酢酸塩の調製
高分子結合トリエチルアミン（３ｍｏｌ／ｇ、１００〜２００ｍｅｓｈ）６０ｇをクロロホルム１８０ｍｌに懸濁した。６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸２７．４ｇ（０．１ｍｏｌ）を撹拌しながら混合物に加えた。ジエチルアミノエチルブロミド臭化水素酸塩(diethylaminoethyl bromide.HBr)４３ｇ（０．１５ｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を室温で５時間撹拌した。高分子を濾過により除去し、テトラヒドロフラン（３×５０ｍｌ）で洗浄した。酢酸ナトリウム８．２ｇ（０．１ｍｏｌ）を撹拌しながら反応混合物に加えた。混合物を２時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、クロロホルム（３×５０ｍｌ）で洗浄した。溶液を真空中で１００ｍｌに濃縮した。次いでヘキサン３００ｍｌを溶液に加えた。固形生成物を濾過により集め、ヘキサン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、目的生成物３８ｇ（８７．８％）を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性：400mg/ml、元素分析：Ｃ23Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ4、分子量：432.94、計算％ C: 63.81; H: 6.75; Cl: 8.19, N: 6.47; O: 14.78、実測％ C: 63.85; H: 6.78; Cl: 8.17; N: 6.44; O: 14.76、1Ｈ-ＮＭＲ（400MHz,D2O）:δ: 1.39 (t, 6H), 1.47 (d, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.21 (m, 4H), 3.49(m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.48 (t, 2H), 6.80 (b, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.52 (m, 1H)。
【産業上の利用可能性】
【００４９】
式（１）及び式（２）で表されるプロドラッグは、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、又はクリダナク、及び関連化合物よりも優れている。これらは、人又は動物において、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナク、及び関連化合物−治療可能な状態の治療に医薬的に使用され得る。これらは、関節リウマチ及び変形性関節症の徴候並びに症状の軽減、解熱、並びに月経困難症の治療のために使用され得る。これらはまた、糖尿病性神経障害及び急性片頭痛に対して処方され得る。これらのプロドラッグは、非常に高い膜透過率を有するため、患者に吸入することによって喘息の治療に使用され得る。これらは抗炎症性のため、乾癬、アクネ、日焼け又は他の皮膚病を治療するために使用され得る。
【００５０】
本発明の態様として、例えば以下のものがある。
１．次式（１）で表される化合物。
【化１７】
0005629745.tif 000020
式中、ＲはＣＨ3、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、又はＢｒを表し、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシル、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＯＣＨ2ＣＯＯ、ＯＣＨ2ＣＯＳ、又はＯＣＨ2ＣＯＮＨを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……であり、Ａｒｙｌは以下のものを表す。
【化１８】
0005629745.tif 000021
【化１９】
0005629745.tif 000022
【化２０】
0005629745.tif 000023
【化２１】
0005629745.tif 000024
【化２２】
0005629745.tif 000025
【化２３】
0005629745.tif 000026
【化２４】
0005629745.tif 000027
全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基はＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｎ原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び三重結合を有してもよい。ＣＨ2基はＯ、Ｓ又はＮＨと置換されてもよい。
【００５１】
２．次式（２）で表される化合物。
【化２５】
0005629745.tif 000028
式中、ＷはＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、又はＢｒを表し、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシル、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＯＣＨ2ＣＯＯ、ＯＣＨ2ＣＯＳ、又はＯＣＨ2ＣＯＮＨを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……であり、ＹはＨを表し、及びＺは以下のものを表す。
【化２６】
0005629745.tif 000029
【化２７】
0005629745.tif 000030
又はＷはＨを表し、Ｚ及びＹは共に以下のものを表す。
【化２８】
0005629745.tif 000031
全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3基はＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｎ原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び三重結合を有してもよい。ＣＨ2基はＯ、Ｓ又はＮＨと置換されてもよい。
【００５２】
３．上記１及び上記２に記載の、式（１）及び式（２）で表される化合物を調製する方法であって、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナク、及び関連化合物の官能誘導体、例えば、酸ハロゲン化物又は混合無水物を、次式（５）で表される化合物と反応させる方法。
【化２９】
0005629745.tif 000032
式中、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ4はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【００５３】
４．上記１及び上記２に記載の、式（１）及び式（２）で表される化合物を調製する方法であって、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、又はクリダナク、及び関連化合物を、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート等を使用することにより、上記式（５）で表される化合物と反応させる方法。
【００５４】
５．上記１及び上記２に記載の、式（１）及び式（２）で表される化合物を調製する方法であって、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、若しくはクリダナク、及び関連化合物の金属塩、有機塩基塩、又は固定化された塩基塩を、次式（６）で表される化合物と反応させる方法。
【化３０】
0005629745.tif 000033
式中、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ4はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｚはハロゲン、又はｐ−トルエンスルホニルを表し、Ａ-はＣｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、シトラート、又は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【００５５】
６．上記１及び上記２に記載の、式（１）及び式（２）で表される化合物、又は少なくとも式（１）及び式（２）で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、人又は動物において、ＮＳＡＩＡ−治療可能な状態を治療するために、経口投与又は経皮投与可能である化合物又は組成物であって、前記ＮＳＡＩＡ−治療可能な状態が、歯痛、頭痛、並びに関節炎及び他の炎症性疼痛、熱、癌、月経困難症、放射線誘発性嘔吐、糖尿病性神経障害、急性片頭痛、血友病性関節症、骨喪失、並びに日焼けを含むが、これに限定されるものではない化合物又は組成物。
７．人又は動物において、ＮＳＡＩＡ−治療可能な状態を治療する方法であって、身体の一部に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で）経皮投与することにより、上記１及び上記２に記載の、式（１）及び式（２）で表される化合物、又は少なくとも式（１）若しくは式（２）で表される化合物を活性成分として含む組成物の治療有効血漿レベルを送達することを特徴とする方法。
８．治療有効量の、上記１及び上記２に記載の、式（１）及び式（２）で表される化合物、又は少なくとも式（１）及び式（２）で表される化合物を活性成分として含む組成物を炎症部位に投与することを特徴とする、人又は動物において、疼痛、例えば、頭痛、歯痛、筋肉痛、並びに関節炎及び他の炎症性疼痛を局所的に治療する方法。
【００５６】
９．上記１及び上記２に記載の、式（１）及び式（２）で表される化合物、又は少なくとも式（１）及び式（２）で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、乾癬、アクネ、日焼け又は他の皮膚病を治療するために、溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与され得る化合物又は組成物。
１０．上記１及び上記２に記載の、式（１）若しくは式（２）で表される化合物、又は少なくとも式（１）及び式（２）で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、喘息を治療するために、口若しくは鼻又は体の他の部分を通してスプレーすることにより投与されることを特徴とする化合物又は組成物。
１１．上記１及び上記２に記載の、式（１）及び式（２）で表される化合物、又は少なくとも式（１）及び式（２）で表される化合物を活性成分として含む組成物であって、人又は動物において、炎症性眼疾患、角膜手術後眼痛、緑内障、又は耳の炎症性及び／又は有痛性状態（耳炎）を治療するための化合物又は組成物。
１２．人又は動物において、ＮＳＡＩＡ−治療可能な状態を治療するための、上記１及び上記２に記載の、式（１）及び式（２）で表される化合物、又は少なくとも式（１）及び式（２）で表される化合物を活性成分として含む組成物の経皮治療応用システムであって、活性物質含有マトリックス層及び非透過性支持層からなる包帯又はパッチであり得、最も好ましくは、活性物質貯蔵庫であり、これが皮膚に面する透過性底面を有し、放出の割合を制御することによって、ＮＳＡＩＡが絶えず最適治療血中レベルに達することを可能にし、効能を増大させ、かつＮＳＡＩＡの副作用を減少させることを可能にすることを特徴とするシステム。
【００５７】
１−２．次式（１）で表される化合物。
【化３１】
0005629745.tif 000034
式中、ＲはＣＨ3、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、又はＢｒを表し、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシル、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＯＣＨ2ＣＯＯ、ＯＣＨ2ＣＯＳ、又はＯＣＨ2ＣＯＮＨを表し、Ａ-は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……であり、Ａｒｙｌは以下のものを表す。
【化３２】
0005629745.tif 000035
【化３３】
0005629745.tif 000036
【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
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【化３７】
0005629745.tif 000040
【化３８】
0005629745.tif 000041
２−２．式（１）中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、又はＲ3基がＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ原子を含むか、又は単結合、二重結合若しくは三重結合を有するか、又はＣＨ2基がＯ、Ｓ若しくはＮＨと置換されている、上記１−２に記載の化合物。
３−２．前記陰イオンが、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、又はシトラートである、上記１−２に記載の化合物。
【００５８】
４−２．次式（２）で表される化合物。
【化３９】
0005629745.tif 000042
式中、ＷはＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、又はＢｒを表し、Ｒ1はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシル、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＯＣＨ2ＣＯＯ、ＯＣＨ2ＣＯＳ、又はＯＣＨ2ＣＯＮＨを表し、Ａ-は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……であり、ＹはＨを表し、及びＺは以下のものを表す。
【化４０】
0005629745.tif 000043
【化４１】
0005629745.tif 000044
又はＷはＨを表し、Ｚ及びＹは共に以下のものを表す。
【化４２】
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５−２．式（２）中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、又はＲ3基がＣ、Ｈ、Ｏ、Ｓ、若しくはＮ原子を含むか、又は単結合、二重結合若しくは三重結合を有するか、又はＣＨ2基がＯ、Ｓ若しくはＮＨと置換されている、上記４−２に記載の化合物。
６−２．前記陰イオンが、Ｃｌ-、Ｂｒ-、Ｆ-、Ｉ-、ＡｃＯ-、又はシトラートである、上記４−２に記載の化合物。
【００５９】
７−２．上記１−２に記載の式（１）又は上記４−２に記載の式（２）で表される化合物を調製する方法であって、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、若しくはクリダナクの酸ハロゲン化物又は混合無水物を、次式（５）で表される化合物と反応させる方法。
【化４３】
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式中、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ4はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、ＸはＯ、Ｓ又はＮＨを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【００６０】
８−２．上記１−２に記載の式（１）又は上記４−２に記載の式（２）で表される化合物を調製する方法であって、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、又はクリダナクを、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファートからなる群から選択される化合物を使用することにより、上記７−２に記載の式（５）で表される化合物と反応させる方法。
【００６１】
９−２．上記１−２に記載の式（１）又は上記４−２に記載の式（２）で表される化合物を調製する方法であって、ナプロキセン、スプロフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、若しくはクリダナクの金属塩、有機塩基塩、又は固定化された塩基塩を、下式（６）で表される化合物と反応させる方法。
【化４４】
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式中、Ｒ2はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ3はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｒ4はＨ、１〜１２炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル若しくはアルキニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、Ｚはハロゲン、又はｐ−トルエンスルホニルを表し、Ａ-は陰イオンを表し、ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０……である。
【００６２】
１０−２．人又は動物において、ＮＳＡＩＡ−治療可能な状態を治療するための、上記１−２に記載の式（１）又は上記４−２に記載の式（２）で表される化合物を活性成分として含むことを特徴とする医薬組成物。
１１−２．経口投与又は経皮投与される、上記１０−２に記載の医薬組成物。
１２−２．前記ＮＳＡＩＡ−治療可能な状態が、歯痛、頭痛、炎症性疼痛、熱、癌、月経困難症、放射線誘発性嘔吐、糖尿病性神経障害、急性片頭痛、血友病性関節症、骨喪失、並びに日焼けからなる群から選択される、上記１０−２に記載の医薬組成物。
１３．身体の一部に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、１０−２に記載の医薬組成物。
【００６３】
１４．上記１−２に記載の式（１）又は上記４−２に記載の式（２）で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、疼痛を局所的に治療するための、炎症部位に投与されることを特徴とする医薬組成物。
１５．前記疼痛が、頭痛、歯痛、筋肉痛、又は炎症性疼痛である、上記１４に記載の医薬組成物。
１６．上記１−２に記載の式（１）又は上記４−２に記載の式（２）で表される化合物を活性成分として含む、皮膚病を治療するための医薬組成物。
１７．前記皮膚病が、乾癬、アクネ又は日焼けである、上記１６に記載の医薬組成物。
１８．溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、上記１６に記載の医薬組成物。
【００６４】
１９．上記１−２に記載の式（１）又は上記４−２に記載の式（２）で表される化合物を活性成分として含む、喘息を治療するための、体の部分を通してスプレーすることにより投与されることを特徴とする医薬組成物。
２０．前記体の部分が、口又は鼻である、上記１９に記載の医薬組成物。
２１．上記１−２に記載の式（１）又は上記４−２に記載の式（２）で表される化合物を活性成分として含む、人又は動物において、炎症性眼疾患、角膜手術後眼痛、緑内障、又は耳の炎症性及び／又は有痛性状態を治療するための医薬組成物。
２２．前記耳の炎症性及び／又は有痛性状態が、耳炎である、上記２１に記載の医薬組成物。
【００６５】
２３．人又は動物において、ＮＳＡＩＡ−治療可能な状態を治療するための、上記１−２に記載の式（１）又は上記４−２に記載の式（２）で表される化合物を含むマトリックス層及び非透過性支持層からなることを特徴とする経皮治療応用システム。
２４．包帯又はパッチである、上記２３に記載の経皮治療応用システム。
２５．活性物質貯蔵庫であり、皮膚に面する透過性底面を有する、上記２３に記載の経皮治療応用システム。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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