(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005548876.tif 000217
の化合物又はその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、以下の構造：
【化２】
0005548876.tif 000218
の基であり、
ここで、Ｗ、Ｘ’、Ｙ、及びＺは、独立して、Ｎ及びＣＲｅから選択され、ただし、Ｗ、Ｘ’、Ｙ、及びＺのうちの１個のみが、ＣＲｅであり；
Ｒｅは、独立して、
ａ）Ｈ；
ｂ）ハロゲン；
ｃ）ＮＲｆＲｇ、
ｄ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０；
ｅ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、
ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ０；
ｇ）ＮＯ２
ｈ）ＯＲ０；
ｉ）ＳＲ０；
ｊ）ＳＯ２Ｒ０；
ｋ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；
ｌ）ＣＮ；
ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；
ｎ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ０；
ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、
ｐ）Ｃ（＝ＮＲ０）Ｎ（Ｒ０）２；
ｑ）独立して、フェニル、ピリジル、ＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、又はハロゲンから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル；
ｒ）独立して、フェニル、ＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、又はハロゲンから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルケニル；
ｓ）オキソ、ＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＣＯ２Ｒ０、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル；
ｔ）ヘテロシクリル、ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する、４ないし６員の飽和又は不飽和非芳香族環であって、該環上の炭素又は窒素を介して結合され、かつ、環炭素上で、独立して、Ｎ（Ｒ０）２、イミノ、オキソ、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、及び未置換か、又は、独立して、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、及びハロゲンから選択される１ないし３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１ないし２個の置換基で置換されていてもよく；該ヘテロシクリルはまた、結合点ではない環窒素原子上で、Ｃ（Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＳＯ２Ｒ０、又は未置換か、又は、独立して、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、及びハロゲンから選択される１ないし３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；該ヘテロシクリルはまた、硫黄原子上で、１又は２個のオキソ基で置換されていてもよい；
ｕ）アリール、ここで、該アリールは、フェニル又はナフチルであり、かつ該アリールは、未置換か、又は、独立して、ハロゲン、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、Ｃ（＝ＮＲ０）Ｎ（Ｒ０）２、上記に定義されたヘテロシクリル、フェニル、ピリジル、及びＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１若しくは２個の置換基で置換されており、ここで、前記アルキルは、独立して、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、又はハロゲンから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい；
ｖ）ヘテロアリール、ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する、５若しくは６員の単環式芳香族環、又は９若しくは１０員の二環式芳香族環であって、環炭素又は環窒素を介して結合され、かつ、結合点ではない環炭素上で、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＲｆＲｇ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、Ｃ（＝ＮＲ０）Ｎ（Ｒ０）２、ＣＮ、上記に定義されたヘテロシクリル、フェニル、ピリジル、及び未置換か、又は、独立して、Ｎ（Ｒ０）２及びＯＲ０から選択される１若しくは２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；該ヘテロアリールはまた、結合点ではない環窒素原子上で、Ｏ又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい；
からなる群より選択され；
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒｇは、Ｈ、又は独立して、フェニル、ＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、又はハロゲンから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｆ及びＲｇは、結合した窒素原子と一緒になって、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０ないし１個の追加のヘテロ原子を有する、３ないし７員の環を形成してもよく、ここで、前記環は、結合点ではない環窒素原子上で、Ｃ（Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＳＯ２Ｒ０、又は未置換か、又は、独立して、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、又はハロゲンから選択される１若しくは２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；前記環はまた、硫黄原子上で、１又は２個のオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、以下の構造：
【化３】
0005548876.tif 000219
の基であって、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｔは、ＮＲ６Ｒ７、又はＯＲ１０であり；
Ｒ５は、Ｈ、又は未置換か、又は、独立して、Ｎ（Ｒ０）２及びＯＲ０から選択される１若しくは２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ７は、
ａ）Ｈ；
ｂ）未置換か、又は、独立して、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ０、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される１若しくは２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、ここで、該ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｒｅの定義において上記に示した通りである；
ｃ）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル；
ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；
ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル；
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ０；
ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ０；
ｈ）Ｃ（＝ＮＲ０）ＮＨＲ０、
であり、
Ｒ６及びＲ７は、結合した窒素原子と一緒になって、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子を有する、４ないし７員の飽和、不飽和、又は芳香族環を形成し、ここで、前記環は、環炭素上で、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、及び未置換か、又は、独立して、ＯＲ０及びＮ（Ｒ０）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１ないし２個の置換基で置換されていてもよく；前記環はまた、結合点ではない環窒素原子上で、Ｃ（Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＳＯ２Ｒ０、又は未置換か、又は、独立して、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、及びハロゲンから選択される１ないし３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；前記環はまた、硫黄原子上で、１又は２個のオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ８は、介在する原子と一緒になって、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子を有する、４ないし７員の飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、一緒になって環を形成したときのＲ６及びＲ７について上記に定義された通り置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ５は、介在する原子と一緒になって、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子を有する、４ないし７員の飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、一緒になって環を形成したときのＲ６及びＲ７について上記に定義された通り置換されていてもよく；
Ｒ８は、
ａ）水素、
ｂ）未置換か、又は、Ｆ、ＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、又はＳＯ２Ｒ０で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、
ｃ）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、
ｄ）Ｃ４−Ｃ７−シクロアルキル−アルキル、
ｅ）アリール、ここで、該アリールは、フェニル又はナフチルであり、かつ、前記アリールは、未置換か、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２、及びＯＲ０から選択される１ないし３個の置換基で置換されている、及び
ｆ）ヘテロアリール、ここで、該ヘテロアリールは、Ｒｅの定義において上記に示した通りである、
からなる群より選択され；
Ｒ９は、未置換か、又は、ＯＲ０若しくはＳＯ２Ｒ０で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子を有する、３ないし７員の飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、一緒になって環を形成したときのＲ６及びＲ７について、上記に定義された通り置換されていてもよく；
Ｒ１０は、
ａ）Ｈ、
ｂ）未置換か、又は、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ０、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される１若しくは２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、ここで、該ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｒｅの定義において上記に示した通りである、
ｃ）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、
ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０、
ｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ０、
からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり；
Ｒ１４は、ＯＨ、ＯＲ１５、又はＮ（Ｒ０）２であり；
Ｒ１５は、未置換か、又は、独立して、フェニル及びＯＣ（Ｏ）Ｒ０から選択される１若しくは２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ここで、前記フェニルは、１ないし３個のＯＲ０基で置換されていてもよい；
Ｘは、Ｏ、又はＨ、Ｈであり；
各Ｒ０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はベンジルである］。
【請求項２】
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式Ｉａ：
【化４】
0005548876.tif 000220
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、Ｈ，Ｈである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、Ｏである、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｔが、ＯＲ１０である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｔが、ＮＲ６Ｒ７である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、
【化５】
0005548876.tif 000221
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、
【化６】
0005548876.tif 000222
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
【化７】
0005548876.tif 000223
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、
【化８】
0005548876.tif 000224
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、
【化９】
0005548876.tif 000225
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、
【化１０】
0005548876.tif 000226
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、
【化１１】
0005548876.tif 000227
であり、ここで、
Ｒ６は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、又はメチルであり；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、又はＣ４−Ｃ６シクロアルキル−アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
或いは、Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、Ｏ又はＳから選択される０ないし１個のヘテロ原子を有する、５ないし６員の飽和環を形成してもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、
【化１２】
0005548876.tif 000228
であり、ここで、
Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、又はｎ−プロピルであり；
Ｒ８は、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、又は１−メチルシクロプロピルであり；
Ｒ９は、メチル又はエチルであり；
或いは、Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、０又は１個の酸素原子を含有する、６員の飽和環を形成してもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、
【化１３】
0005548876.tif 000229
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、
【化１４】
0005548876.tif 000230
である、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、
【化１５】
0005548876.tif 000231
である、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒｅが、独立して、
ａ）Ｈ；
ｂ）ＮＲｆＲｇ；
ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０；
ｄ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ；
ｅ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ０；
ｆ）ＯＲ０；
ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ０；
ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ；
ｊ）フェニル，ピリジル，ＯＲ０，Ｎ（Ｒ０）２，ＣＯ２Ｒ０，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２，ＣＦ３、又はハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル；
ｋ）オキソ、ＯＲ０，Ｎ（Ｒ０）２，ＣＯ２Ｒ０、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２で置換されてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル
からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒｅが、ハロゲン又はＮＲｆＲｇである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１は、
【化１６】
0005548876.tif 000232
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＩＩ：
【化１７】
0005548876.tif 000233
の化合物又はその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＨ，Ｈであり；
Ｒｅは、水素又はＮＲｆＲｇであり；
Ｒｆ及びＲｇは、各々独立して、水素又はメチルであり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、又はＣ４−Ｃ５シクロアルキル−アルキルであり；
Ｒ９は、メチル又はエチルであり；
或いは、Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、Ｏ又はＳから選択される０ないし１個のヘテロ原子を有する、５ないし６員の飽和環を形成してもよい。］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが、Ｈ，Ｈである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒｅは、ＮＨ２又は水素である、請求項２２又は２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒｅは、ＮＨ２である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ９は、メチルである、請求項２２ないし２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ８は、イソプロピル又はｔ−ブチルであり、Ｒ９は、メチルである、請求項２２ないし２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又はメチルである、請求項２２ないし２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６は、水素，メチル、エチル、又はｎ−プロピルであり、Ｒ７は、水素である、請求項２２ないし２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２，３−ジメチルブトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２，３−ジメチルブトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２，３−ジメチルブトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−１４−（５−アミノ−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−（１−ペピリジニル）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２，３−ジメチル−２−（１−ペピリジニル）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［（２Ｒ）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［（２Ｒ）−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２，３−ジメチルブトキシ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［（２Ｒ）−２，３，３−トリメチル−２−（メチルアミノ）ブチル］オキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［（２Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブチル］オキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２−エチルブトキシ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［（３−アミノ−３−メチルペンチル）オキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［２−（１−アミノシクロペンチル）エトキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［テトラヒドロ−４−（メチルアミノ）−２Ｈ−ピラン−４−イル］メトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［４−（エチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［（１−アミノシクロヘキシル）メトキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［１−（メチルアミノ）シクロヘキシル］メトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［（１−アミノシクロペンチル）メトキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［１−（メチルアミノ）シクロペンチル］メトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２，３−ジメチルブトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（メチルアミノ）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−［５−（アセチルアミノ）−１Ｈ−テトラゾル−１−イル］−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−［５−（アセチルアミノ）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル］−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−［５−（アセチルアミノ）−１Ｈ−テトラゾル−１−イル］−１５−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−［５−（アセチルアミノ）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル］−１５−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−［５−（アセチルアミノ）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル］−１５−（２−アミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−テトラゾル−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（１−オキソプロピル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−（２−ピロリジニルメトキシ）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［（１−メチル−２−ピロリジニル）メトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−（３−ピロリジニルオキシ）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−１，３−ジメチルブトキシ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［２−（ジメチルアミノ）−１，３−ジメチルブトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［２，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボキサミド；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−（エチルメチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−（プロピルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−（メチルプロピルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−［（１−メチルエチル）アミノ］ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−（ブチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−［（２−メチルプロピル）アミノ］ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−［（３−メチルブチル）アミノ］ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−［（フェニルメチル）アミノ］ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−（エチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−（エチルメチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２，３−ジメチル−２−（プロピルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２，３−ジメチル−２−（メチルプロピルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−（ブチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２，３−ジメチル−２−［（２−メチルプロピル）アミノ］ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２，３−ジメチル−２−［（３−メチルブチル）アミノ］ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２，３−ジメチル−２−［（フェニルメチル）アミノ］ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノペンチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−（メチルアミノ）ペンチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）ペンチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロプロピルエトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［（２Ｒ）−２−シクロプロピル−２−（メチルアミノ）エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［（２Ｒ）−２−シクロプロピル−２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−３，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−３，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−（エチルアミノ）−３，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−３，３−ジメチル−２−（プロピルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−アミノペンチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）ペンチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）ペンチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−（エチルアミノ）−３，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（プロピルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ペンチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−３−メチルペンチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２−フェニルエトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［（２Ｓ）−２−（エチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−１４−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［（２Ｓ）−２−（エチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−１４−（２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［２−（ジメチルアミノ）−２−エチルブトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［２−エチル−２−（プロピルアミノ）ブトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［（２Ｓ）−２，３，３−トリメチル−２−（メチルアミノ）ブチル］オキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，４−ジメチルペンチル］オキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［（２−アミノ−２−メチルヘプチル）オキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルヘプチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［２−（ジエチルアミノ）−２−メチルヘプチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［２−（エチルアミノ）−２−メチルヘプチル］オキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［２−メチル−２−（プロピルアミノ）ヘプチル］オキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［２−（ジメチルアミノ）−２−エチル−３−メチルブトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−メチルブトキシ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−４−メトキシ−２−メチルブトキシ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［４−メトキシ−２−メチル−２−（メチルアミノ）ブトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−２−メチルブトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［２−（エチルアミノ）−４−メトキシ−２−メチルブトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［２−（エチルメチルアミノ）−４−メトキシ−２−メチルブトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［２−（ジエチルアミノ）−４−メトキシ−２−メチルブトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［４−フルオロ−２−メチル−２−（メチルアミノ）ブトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；及び
その薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物は、
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［テトラヒドロ−４−（メチルアミノ）−２Ｈ−ピラン−４−イル］メトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［１−（メチルアミノ）シクロヘキシル］メトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；  
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−（プロピルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；  
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［２−（ジメチルアミノ）−２−エチルブトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；  及び
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシ−２−メチルブトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸；
；及び
その薬学的に許容される塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１ないし３１のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルとを含む組成物。
【請求項３３】
第２の治療剤をさらに含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
真菌感染症を治療するための、請求項３２又は３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記真菌感染症が、クリプトコッカス属の種、カンジダ属の種、又はアスペルギルス属の種の真菌によって引き起こされる、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
有効量の請求項１ないし３１のいずれか１項に記載の化合物の使用を含む、真菌感染症の治療用医薬の調製。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
共同研究の合意
特許請求の範囲に記載された対象は、メルク社（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．Ｉｎｃ．）とサイネクス社（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）との間の共同研究の合意の範囲内で行なわれた研究の結果として発明されたものである。
【０００２】
特許請求の範囲に記載された対象は、新規化合物及びその薬学的に許容される塩、水和物、及びプロドラッグ、かかる化合物を含有する組成物、かかる化合物の合成、及び抗真菌剤及び／又は（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成の阻害剤としてのかかる化合物の使用に関する。本明細書に記載された化合物は、エンフマフンギンの誘導体である。本開示の新規化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、及びプロドラッグ、並びにかかる化合物、塩、水和物、及び／又はプロドラッグを含む組成物は、真菌感染症及び関連疾患及び症状の治療及び／又は予防に有用である。
【背景技術】
【０００３】
真菌感染症は、健康管理上の重要な問題であり、真菌疾患の院内発生率は増え続けている。病院内での重篤な全身性真菌感染症（例えば、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、ブラストミセス症、及びコクシジオイデス症）は、化学療法後の好中球減少症患者に、免疫抑制されている別の癌患者に、ＨＩＶ感染によって引き起こされる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）により免疫機能が低下している患者に、また集中治療中の患者に、一般的に見られるものである。全身性真菌感染症は、白血病における感染関連死の約２５％の原因である。カンジダ種が原因となる感染症は、院内血流感染症の４番目に重要な原因である。重篤な真菌感染症は、肺、膵臓、又は肝臓の移植を受ける患者において、５−１０％の死をもたらし得る。治療の失敗は今なお、全ての全身性真菌症についてごく一般的なものである。二次的な抵抗性もまた発生する。したがって、真菌感染症に対する有効な新規治療法について、一層の必要性が依然として存在する。
【０００４】
エンフマフンギンは、セイヨウネズ（Ｊｕｎｉｐｅｒｕｓ  ｃｏｍｍｕｎｉｓ）の生葉についたホルモネマ種（Ｈｏｒｍｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）の発酵物中に産生されるヘミアセタールトリテルペン配糖体である（米国特許第５，７５６，４７２号；ペラエス（Ｐｅｌａｅｚ）ら著、「Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ」、２０００年、第２３巻、ｐ．３３３−３４３；シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚ）ら著、「ＪＡＣＳ」２０００年、第１２２巻、ｐ．４８８２−４８８６；シュワルツ（Ｓｃｈｗａｒｔｚｚ，Ｒ．Ｅ．）ら著、「Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ」、２００１年、第１１巻、第１１号、ｐ．１７６１−１７７２）。エンフマフンギンは、インビトロの抗真菌活性をもつ、いくつかのトリテルペン配糖体の１つである。エンフマフンギン及び他の抗真菌トリテルペノイド配糖体の抗真菌作用機序は、（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成酵素に対するその特異作的用による、真菌細胞壁グルカン合成の阻害であると決定された（オーニシ（Ｏｎｉｓｈｉ）ら著、「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」、２０００年、第４４巻、ｐ．３６８−３７７；ペラエス（Ｐｅｌａｅｚ）ら著、「Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ」、２０００年、第２３巻、ｐ．３３３−３４３）。１，３−β−Ｄ−グルカン合成酵素は、幅広い抗真菌スペクトルをもたらす多くの病原性真菌に存在し、また哺乳類には相当するものがなく、それ故、１，３−β−Ｄ−グルカン合成酵素を特に阻害する化合物にはメカニズムベースの毒性が殆ど又は全くないことから、抗真菌剤作用にとって依然として魅力的な標的である。
【０００５】
種々のエンフマフンギン誘導体が開示されてきた（例えば、国際特許公開第ＷＯ２００７／１２６９００、及びＷＯ２００７／１２７０１２）。
【発明の概要】
【０００６】
発明の要旨
本発明は、エンフマフンギン誘導体に関する。これらの化合物又は薬学的に許容される塩は、（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成酵素の阻害において有用であり、限定するものではないが、アスベルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、クリプトコッカス属（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）、ムコール属（Ｍｕｃｏｒ）、アクチノミセス属（Ａｃｉｎｏｍｙｃｅｓ）、ヒストプラズマ属（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）、皮膚糸状菌（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｅ）、マラセジア属（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）、フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）、及びニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）を包含する１種以上の様々な病原体によって引き起こされる真菌感染症の予防又は治療において有用である。特に、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005548876.tif 000002
の化合物又はその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、以下の構造：
【化２】
0005548876.tif 000003
の基であり、
ここで、Ｗ、Ｘ’、Ｙ、及びＺは、独立して、Ｎ及びＣＲｅから選択され、ただし、Ｗ、Ｘ’、Ｙ、及びＺのうちの１個のみが、ＣＲｅであり；
Ｒｅは、独立して、
ａ）Ｈ；
ｂ）ハロゲン；
ｃ）ＮＲｆＲｇ、
ｄ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０；
ｅ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、
ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ０；
ｇ）ＮＯ２
ｈ）ＯＲ０；
ｉ）ＳＲ０；
ｊ）ＳＯ２Ｒ０；
ｋ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２；
ｌ）ＣＮ；
ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；
ｎ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ０；
ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ；
ｐ）Ｃ（＝ＮＲ０）Ｎ（Ｒ０）２；
ｑ）独立して、フェニル、ピリジル、ＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、又はハロゲンから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル；
ｒ）独立して、フェニル、ＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、又はハロゲンから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ６−アルケニル；
ｓ）オキソ、ＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、ＣＯ２Ｒ０、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２で置換されていてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル；
ｔ）ヘテロシクリル、ここで、該ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する、４ないし６員の飽和又は不飽和非芳香族環であって、該環上の炭素又は窒素を介して結合され、かつ、環炭素上で、独立して、Ｎ（Ｒ０）２、イミノ、オキソ、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、及び未置換か、又は、独立して、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、及びハロゲンから選択される１ないし３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１ないし２個の置換基で置換されていてもよく；該ヘテロシクリルはまた、結合点ではない環窒素原子上で、Ｃ（Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＳＯ２Ｒ０、又は未置換か、又は、独立して、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、及びハロゲンから選択される１ないし３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；該ヘテロシクリルはまた、硫黄原子上で、１又は２個のオキソ基で置換されていてもよい；
ｕ）アリール、ここで、該アリールは、フェニル又はナフチルであり、かつ該アリールは、未置換か、又は、独立して、ハロゲン、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、Ｃ（＝ＮＲ０）Ｎ（Ｒ０）２、上記に定義されたヘテロシクリル、フェニル、ピリジル、及びＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される１若しくは２個の置換基で置換されており、ここで、前記アルキルは、独立して、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、又はハロゲンから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい；
ｖ）ヘテロアリール、ここで、該ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する、５若しくは６員の単環式芳香族環、又は９若しくは１０員の二環式芳香族環であって、環炭素又は環窒素を介して結合され、かつ、結合点ではない環炭素上で、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＲｆＲｇ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＣＯＮ（Ｒ０）２、Ｃ（＝ＮＲ０）Ｎ（Ｒ０）２、ＣＮ、上記に定義されたヘテロシクリル、フェニル、ピリジル、及び未置換か、又は、独立して、Ｎ（Ｒ０）２及びＯＲ０から選択される１若しくは２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく；該ヘテロアリールはまた、結合点ではない環窒素原子上で、Ｏ又はＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい、
から選択され；
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、又はフェニルであり；
Ｒｇは、Ｈ、又は独立して、フェニル、ＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、又はハロゲンから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｆ及びＲｇは、結合した窒素原子と一緒になって、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０ないし１個の追加のヘテロ原子を有する３ないし７員の環を形成してもよく、ここで、前記環は、結合点ではない環窒素原子上で、Ｃ（Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＳＯ２Ｒ０、又は未置換か、又は、独立して、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、又はハロゲンから選択される１若しくは２個の置換基で置換されている）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；前記環はまた、硫黄原子上で、１又は２個のオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、以下の構造：
【化３】
0005548876.tif 000004
の基であって、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｔは、ＮＲ６Ｒ７、又はＯＲ１０であり；
Ｒ５は、Ｈ、又は未置換か、又は、独立して、Ｎ（Ｒ０）２及びＯＲ０から選択される１若しくは２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ７は、
ａ）Ｈ；
ｂ）未置換か、又は、独立して、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ０、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される１若しくは２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、ここで、該ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｒｅの定義において上記に定義された通りである；
ｃ）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル；
ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；
ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル；
ｆ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ０；
ｇ）Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ０；
ｈ）Ｃ（＝ＮＲ０）ＮＨＲ０、
からなる群より選択され、
Ｒ６及びＲ７は、結合した窒素原子と一緒になって、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子を有する、４ないし７員の飽和、不飽和、又は芳香族環を形成し、ここで、前記環は、環炭素上で、独立して、ハロゲン、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、及び未置換か、又は、独立して、ＯＲ０及びＮ（Ｒ０）２から選択される１若しくは２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１ないし２個の置換基で置換されていてもよく；前記環はまた、結合点ではない環窒素原子上で、Ｃ（Ｏ）Ｒ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、ＳＯ２Ｒ０、又は未置換か、又は、独立して、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、及びハロゲンから選択される１ないし３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく；前記環はまた、硫黄原子上で、１又は２個のオキソ基で置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ８は、介在する原子と一緒になって、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子を有する、４ないし７員の飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、一緒になって環を形成したときのＲ６及びＲ７について、上記に定義された通り置換されていてもよく；
Ｒ６及びＲ５は、介在する原子と一緒になって、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子を有する、４ないし７員の飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、一緒になって環を形成したときのＲ６及びＲ７について、上記に定義された通り置換されていてもよく；
Ｒ８は、
ａ）水素、
ｂ）未置換か、又は、Ｆ、ＯＲ０、Ｎ（Ｒ０）２、又はＳＯ２Ｒ０で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、
ｃ）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、
ｄ）Ｃ４−Ｃ７−シクロアルキル−アルキル、
ｅ）アリール、ここで、該アリールは、フェニル又はナフチルであり、かつ、前記アリールは、未置換か、又は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン、ＯＣＦ３、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ０）２、及びＯＲ０から選択される１ないし３個の置換基で置換されている、及び
ｆ）ヘテロアリール、ここで、該ヘテロアリールは、Ｒｅの定義において、上記に定義された通りである、
からなる群より選択され；
Ｒ９は、未置換か、又は、ＯＲ０若しくはＳＯ２Ｒ０で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、独立して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される０又は１個の追加のヘテロ原子を有する、３ないし７員の飽和環を形成してもよく、ここで、前記環は、一緒になって環を形成したときのＲ６及びＲ７について、上記に定義された通り置換されていてもよく；
Ｒ１０は、
ａ）Ｈ、
ｂ）未置換か、又は、Ｎ（Ｒ０）２、ＯＲ０、ＣＯ２Ｒ０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ０、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される１若しくは２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、ここで、該ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、Ｒｅの定義において上記に定義された通りである、
ｃ）Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、
ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０、
ｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ０、
からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり；
Ｒ１４は、ＯＨ、ＯＲ１５、又はＮ（Ｒ０）２であり；
Ｒ１５は、未置換か、又は、独立して、フェニル及びＯＣ（Ｏ）Ｒ０から選択される１若しくは２個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ここで、前記フェニルは、１ないし３個のＯＲ０基で置換されていてもよい；
Ｘは、Ｏ、又はＨ、Ｈであり；
各Ｒ０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はベンジルである］
を包含する。
【０００７】
これらの化合物は、ヒト及び農業での真菌感染症の関連病原体に対し有用な、強力な抗真菌剤である。
【０００８】
本発明の追加の態様は、本発明の化合物を、任意選択による第２の治療剤の存在下で含む組成物に関する。さらに、本発明の態様は、本発明の化合物を調製する方法、本発明の組成物を調製する方法、本発明の化合物を使用して、患者において真菌感染症を治療又は予防する方法、及び本発明の化合物を使用して、真菌感染症を患者において制御する方法に関する。
【０００９】
本発明の他の実施態様、態様、及び特徴は、本明細書においてさらに記載されているか、又は、記載、実施例、及び添付の特許請求の範囲を確認することから明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な記載
本発明は、式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩に関する。式（Ｉ）の可変基（variables )をさらに記載している種々の実施態様を以下に記載する。
【００１１】
本発明の第１の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、ここで、Ｒ１４は、ＯＨであり、かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）に示した通りである。
【００１２】
この実施態様の第１の態様において、該化合物は、式（Ｉａ）：
【化４】
0005548876.tif 000005
の化合物であり、ここで、全ての可変基は、上記の式（Ｉ）に示した通りである。
【００１３】
本発明の第２の実施態様において、Ｘは、Ｈ，Ｈであり、かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）において、又は第１の実施態様において示した通りである。
【００１４】
本発明の第３の実施態様において、Ｘは、Ｏであり、かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）において、又は第１の実施態様において示した通りである。
【００１５】
本発明の第４の実施態様において、Ｒ２は、以下の構造：
【化５】
0005548876.tif 000006
の基であり、ここで、Ｔは、ＯＲ１０であり、かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）において、又は第１ないし第３の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
【００１６】
本発明の第５の実施態様において、Ｒ２は、以下の構造：
【化６】
0005548876.tif 000007
の基であり、ここで、Ｔは、ＮＲ６Ｒ７であり、かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）において、又は第１ないし第３の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
【００１７】
この実施態様の第１の態様において、Ｒ２は、以下の構造：
【化７】
0005548876.tif 000008
の基であり、かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）において、又は第１ないし第３の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
【００１８】
この実施態様の第２の態様において、Ｒ２は、以下の構造：
【化８】
0005548876.tif 000009
の基であり、かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）において、又は第１ないし第３の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
【００１９】
さらなる態様において、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、以下の構造：
【化９】
0005548876.tif 000010
のＲ２を提供する環を形成し、かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）において、又は第１ないし第３の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
【００２０】
この実施態様の第３の態様において、Ｒ２は、以下の構造：
【化１０】
0005548876.tif 000011
の基であり、かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）において、又は第１ないし第３の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
【００２１】
この実施態様の第４の態様において、Ｒ２は、以下の構造：
【化１１】
0005548876.tif 000012
の基であり、かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）において、又は第１ないし第３の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
【００２２】
さらなる態様において、Ｒ６及びＲ８は、一緒になって、以下の構造：
【化１２】
0005548876.tif 000013
のＲ２を提供する環を形成し、かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）において、又は第１ないし第３の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
【００２３】
この実施態様の第５の態様において、Ｒ２は、以下の構造：
【化１３】
0005548876.tif 000014
の基であり、ここで、
Ｒ６は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、又はメチルであり；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、又はＣ４−Ｃ６シクロアルキル−アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、又はＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
或いは、Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、Ｏ又はＳから選択される０ないし１個のヘテロ原子を有する、５ないし６員の飽和環を形成してもよく；かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）において、又は第１ないし第３の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
【００２４】
この実施態様の第６の態様において、Ｒ２は、以下の構造：
【化１４】
0005548876.tif 000015
の基であり、ここで、
Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、又はｎ−プロピルであり；
Ｒ８は、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、又は１−メチルシクロプロピルであり；
Ｒ９は、メチル又はエチルであり；
或いは、Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、０又は１個の酸素原子を含有する６員の飽和環を形成してもよく；かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）において、又は第１ないし第３の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
【００２５】
この実施態様の第７の態様において、Ｒ２は、
【化１５】
0005548876.tif 000016
からなる群より選択され、かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）において、又は第１ないし第３の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
【００２６】
本発明の第６の実施態様において、Ｒ１は、以下の構造：
【化１６】
0005548876.tif 000017
の基であり；かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）において、又は第１ないし第５の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
【００２７】
本発明の第７の実施態様において、Ｒ１は、以下の構造：
【化１７】
0005548876.tif 000018
の基であり；かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）において、又は第１ないし第５の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
【００２８】
この実施態様の第１の態様において、Ｒ１は、以下の構造：
【化１８】
0005548876.tif 000019
の基であり、ここで、Ｒｅは、
ａ）Ｈ；
ｂ）ＮＲｆＲｇ；
ｃ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０；
ｄ）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ；
ｅ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ０；
ｆ）ＯＲ０；
ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０；
ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ０；
ｉ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ；
ｊ）フェニル，ピリジル，ＯＲ０，Ｎ（Ｒ０）２，ＣＯ２Ｒ０，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２，ＣＦ３、又はハロゲンで置換されてもよいＣ１−Ｃ６−アルキル；
ｋ）オキソ、ＯＲ０，Ｎ（Ｒ０）２，ＣＯ２Ｒ０、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２で置換されてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル
からなる群から選択され；かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）において、又は第１ないし第５の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
【００２９】
この実施態様の第２の態様において、Ｒ１は、以下の構造：
【化１９】
0005548876.tif 000020
の基であり、ここで、Ｒｅは水素又はＮＲｆＲｇであり、Ｒｆ及びＲｇは上記の通りであり；かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）において、又は第１ないし第５の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
【００３０】
この実施態様の第３の態様において、Ｒ１は、以下の基：
【化２０】
0005548876.tif 000021
から選択され；かつ、他の可変基は、上記の式（Ｉ）において、又は第１ないし第５の実施態様のいずれかにおいて示した通りである。
【００３１】
本発明の１つの実施態様において、式ＩＩ
【化２１】
0005548876.tif 000022
の化合物又はその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｘは、Ｏ又はＨ，Ｈであり；
Ｒｅは、水素又はＮＲｆＲｇであり；
Ｒｆ及びＲｇは、各々独立して、水素又はメチルであり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、又はＣ４−Ｃ５シクロアルキル−アルキルであり；
Ｒ９は、メチル又はエチルであり；
或いは、Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、Ｏ又はＳから選択される０ないし１個のヘテロ原子を有する５ないし６員の飽和環を形成してもよい。］
が提供される。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、式ＩＩ
【化２２】
0005548876.tif 000023
の化合物又はその薬学的に許容される塩
［式中、置換基は、一般式ＩＩについて示した通りである。］が提供される。
【００３３】
これらの実施態様（式ＩＩ及び式ＩＩａについて）の第１の態様において、Ｘは、Ｈ，Ｈであり、かつ、他の置換基は、一般式ＩＩにおいて定義された通りである。
【００３４】
これらの実施態様の第２の態様において、Ｒｅは、ＮＨ２又は水素であり、かつ、他の置換基は、第１の態様又は一般式ＩＩにおいて定義された通りである。
【００３５】
これらの実施態様の第３の態様において、Ｒｅは、ＮＨ２であり、かつ、他の置換基は、第１の態様又は一般式ＩＩにおいて定義された通りである。
【００３６】
これらの実施態様の第４の態様において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ９は、メチルであり、かつ、他の置換基は、第１ないし第３の態様又は一般式ＩＩにおいて定義された通りである。
【００３７】
これらの実施態様の第５の態様において、Ｒ８は、イソプロピル又はｔ−ブチルであり，Ｒ９は、メチルであり、かつ、他の置換基は、第１ないし第３の態様又は一般式ＩＩにおいて定義された通りである。
【００３８】
これらの実施態様の第６の態様において、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又はメチルであり、かつ、他の置換基は、第１ないし第５の態様又は一般式ＩＩにおいて定義された通りである。
【００３９】
これらの実施態様の第７の態様において、Ｒ６は、水素，メチル，エチル、又はｎ−プロピルであり，Ｒ７は、水素であり、かつ、他の置換基は、第１ないし第５の態様又は一般式ＩＩにおいて定義された通りである。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、本発明の化合物は、（その遊離塩基又は薬学的に許容される塩として）以下に示された実施例１ないし１２９において示された例示的な化学種から選択される。
【００４１】
本発明の別の実施態様は、以下を包含する（ここで、式（Ｉ）の化合物についての言及は、上記記載の様々な実施態様及び態様、並びにその薬学的に許容される塩を包含する）：
（ａ）  式（Ｉ）の化合物と、担体、アジュバント、又はビヒクルとを含む組成物；
（ｂ）  式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、又はビヒクルとを含む医薬組成物；
（ｃ）  第２の治療剤をさらに含む、（ｂ）の医薬組成物；
（ｄ）  第２の治療剤が、アゾール、ポリエン、プリン若しくはピリミジンヌクレオチド阻害剤、ニューモカンジン若しくはエキノカンジン誘導体、タンパク質伸長因子阻害剤、キチン阻害剤、マンナン阻害剤、殺菌性／透過性増強（ＢＰＩ）タンパク質産物、又は免疫調整剤である、（ｃ）の医薬組成物；
（ｅ）  第２の治療剤が、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンＢ、フルシトシン、アニデュラフンギン、ミカフンギン、又はカスポフンギンである、（ｄ）の医薬組成物；
（ｆ）  （１）式（Ｉ）の化合物及び（２）第２の治療剤である医薬的組合せであり、ここで、式（Ｉ）の化合物及び第２の治療剤は、各々、この組合せが真菌／細菌感染症の治療又は予防に有効となる量で使用される；
（ｇ）  第２の治療剤が、アゾール、ポリエン、プリン若しくはピリミジンヌクレオチド阻害剤、ニューモカンジン若しくはエキノカンジン誘導体、タンパク質伸長因子阻害剤、キチン阻害剤、マンナン阻害剤、殺菌性／透過性増強（ＢＰＩ）タンパク質産物、又は免疫調整剤である、（ｆ）の医薬組合せ；
（ｈ）  第２の治療剤が、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンＢ、フルシトシン、アニデュラフンギン、ミカフンギン、又はカスポフンギンである、（ｇ）の医薬組合せ；
（ｉ）  有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成酵素をそれを必要とする患者において阻害する方法；
（ｊ）  有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、真菌感染症をそれを必要とする患者において治療又は予防する方法；
（ｋ）  式（Ｉ）の化合物が、真菌／細菌感染症に有効な第２の治療剤と組合せて、順次又は同時に投与される、（ｊ）の方法；
（ｌ）  第２の治療剤が、アゾール、ポリエン、プリン若しくはピリミジンヌクレオチド阻害剤、ニューモカンジン若しくはエキノカンジン誘導体、タンパク質伸長因子阻害剤、キチン阻害剤、マンナン阻害剤、殺菌性／透過性増強（ＢＰＩ）タンパク質産物、又は免疫調整剤である、（ｋ）の方法；
（ｍ）  第２の治療剤が、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、アムホテリシンＢ、フルシトシン、アニデュラフンギン、ミカフンギン、又はカスポフンギンである、（ｌ）の方法；
（ｎ）  （ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、若しくは（ｅ）の医薬組成物、又は、（ｆ）、（ｇ）、若しくは（ｈ）の組合せを患者に投与することを含む、（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成酵素をそれを必要とする患者において阻害する方法；
（ｏ）  （ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、若しくは（ｅ）の医薬組成物、又は、（ｆ）、（ｇ）、若しくは（ｈ）の組合せを患者に投与することを含む、真菌感染症をそれを必要とする患者において治療若しくは予防する方法。
【００４２】
本発明はまた、（ａ）（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成酵素をそれを必要とする患者において阻害すること、又は（ｂ）真菌感染症を治療若しくは予防すること：（ｉ）における使用のための、（ｉｉ）そのための医薬としての使用のための、又は（ｉｉｉ）そのための医薬の調製における使用のための、本発明の化合物も包含する。これらの使用においては、本発明の化合物を真菌／細菌感染症に有効な一種以上の第２の治療剤と組合せて、順次又は同時に投与してもよい。
【００４３】
上記に示した化合物の実施態様において、各実施態様が、そのような組合せが安定な化合物を提供しかつ該実施態様の記載に合致する範囲内で、１種以上の他の実施態様と組合せてもよいことが理解されるべきである。上記の（ａ）ないし（ｏ）に示した組成物及び方法の実施態様は、化合物の実施態様の組合せから結果として生じるような実施多様も含め、化合物の全ての実施態様を包含するものと解釈されることが、さらに理解されるべきである。
【００４４】
加えて、上記に示された化合物の実施態様の記載において、示された置換は、その置換基が定義に合致する安定な化合物を提供する範囲内でのみ包含されることが理解される。
【００４５】
本発明の追加の実施態様は、上記の（ａ）−（ｏ）に示した医薬組成物、組合せ、及び方法と、先行する段落に示された使用とを包含し、ここで、それに使用された本発明の化合物は、上記記載の化合物の実施態様又は態様のうちの１つの化合物である。これらの実施態様又は態様並びに以下に記載したものの全てにおいて、当該化合物は、適切である場合、薬学的に許容される塩又は水和物の形態で使用してもよい。
【００４６】
本発明の化合物（薬学的に許容される塩及び／又は水和物の形態を包含する）は、以下の１種以上を含む、酵母及び真菌に対し、抗菌（例えば、抗真菌）活性をもつ：アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍｕ）、アブシジア属（例えば、アブシジア・コリムビフェラ（Ａｂｓｉｄｉａ  ｃｏｒｙｍｂｉｆｅｒａ））、アルタナリア属（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ）、アスペルギルス属（例えば、アスペルギルス・クラバツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓ）、アスペルギルス・フラブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス・ニズランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス・ニゲル（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス・テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｔｅｒｒｅｕｓ）、及びアスペルギルス・ベルシカラー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ））、ビポラリス属（Ｂｉｐｏｌａｒｉｓ）、ブラストミセス属（例えば、ブラストミセス・デルマチチジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ））、ブラストシゾミセス属（例えば、ブラストシゾミセス・カピタツス（Ｂｌａｓｔｏｓｃｈｉｚｏｍｙｃｅｓ  ｃａｐｉｔａｔｕｓ））、カンジダ属（例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）（トルロプシス・グラブラタ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ  ｇｌａｂｒａｔａ））、カンジダ・ギリエルモンディ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ）、カンジダ・ケフィル（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｅｆｙｒ）、カンジダ・クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ）、カンジダ・ルシタニアエ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）、カンジダ・パラプシロシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｓｉｌｏｓｉｓ）、カンジダ・シュードトロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ステラトイデア（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、カンジダ・ユチリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｕｔｉｌｉｓ）、カンジダ・リポリチカ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ）、カンジダ・ファマタ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｆａｍａｔａ）、及びカンジダ・ルゴサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａ））、クラドスポリウム属（例えば、クラドスポリウム・カリオニ（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｃａｒｒｉｏｎｉｉ）、及びクラドスポリウム・トリクロイデス（Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｔｒｉｃｈｌｏｉｄｅｓ））、コクシジオイデス属（例えば、コクシジオイデス・イミチス（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ））、クリプトコッカス属（例えば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ））、クルブラリア属（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ）、クニンガメラ属（例えば、クニンガメラ・エレガンス（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ  ｅｌｅｇａｎｓ））、皮膚糸状菌（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｅ）、エクソフィアラ属（例えば、エイクソフィアラ・デルマチチジス（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）及びエクソフィアラ・スピニフェラ（Ｅｘｏｐｈｉａｌａ  ｓｐｉｎｉｆｅｒａ））、エピデルモフィトン属（例えば、エピデルモフィトン・フロコサム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ））、フォンセカエ属（例えば、フォンセカエ・ペドロソイ（Ｆｏｎｓｅｃａｅａ  ｐｅｄｒｏｓｏｉ））、フザリウム属（例えば、フザリウム・ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｏｌａｎｉ））、ゲオトリカム属（例えば、ゲオトリカム・カンディダム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃａｎｄｉｄｄｕｍ）及びゲオトリカム・クラバタム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｃｌａｖａｔｕｍ））、ヒストプラズマ属（例えば、ヒストプラズマ・カプスラタム・バリアント・カプスラタム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ  ｖａｒ．Ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ））、マラセチア属（例えば、マラセチア・フルフル（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ））、ミクロスポラム属（例えば、ミクロスポラム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ）及びミクロスポラム・ギプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ））、ムコール属（Ｍｕｃｏｒ）、パラコクシジオイデス属（例えば、パラコクシジオイデス・ブラシリエンシス（Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ））、ペニシリウム属（例えば、ペニシリウム・マルネフェイ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  Ｍａｒｎｅｆｆｅｉ））、フィアロフォラ属（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ）、ピチロスポラム・オバーレ（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｏｖａｌｅ）、ニューモシスチス属（例えば、ニューモシスチス・カリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ））、シュードアレスケリア属（例えば、シュードアレスケリア・ボイディ（Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ  ｂｏｙｄｉｉ））、リゾプス属（例えば、リゾプス・ミクロスポラス・バリアント・リゾポジフォリミス（Ｐｈｉｚｏｐｕｓ  ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｓ  ｖａｒ．ｒｈｉｚｏｐｏｄｉｆｏｒｍｉｓ）及びリゾプス・オリザエ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）、サッカロミセス属（例えば、サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ））、セドスポリウム属（例えば、セドスポリウム・アピオスペルム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｕｍ）、スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）、スポロトリクス属（例えば、スポロトリクス・シェンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）、トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）、トリコフィトン属（例えば、トリコフィトン・メンタグロファイテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  Ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）及びトリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ））、及びトリコスポロン属（例えば、トリコスポロン・アサヒイ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ａｓａｈｉｉ）、及びトリコスポロン・ベイゲリイ（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｂｅｉｇｅｌｉｉ）、及びトリコスポロン・クタネウム（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ  ｃｕｔａｎｅｕｍ））。本発明の化合物はまた、トキソプラズマ属（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）、クリプトスポリジウム属（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄ���ｕｍ）、リーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）、トリパノソーマ属（Ｔｒｉｐａｎｏｓｏｍａ）、ジアルジア属（Ｇｉａｒｄｉａ）、及びトリコモナス属（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａ）などの原生動物によって引き起こされる感染症を治療するのに用いられる。本発明の化合物は、全身性のヒト病原性糸状菌感染症を引き起こす菌に対して有用であるばかりでなく、トリコデルマ属の種（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｓｐ．）及び他のカンジダ属の種（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）などの表層真菌感染症を引き起こす菌に対しても有用であると確信する。本発明の化合物は、アスペルギリウス・フラブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｉｕｓ）、アスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・パラプシソロシス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、サッカロミセス・セレビシエ、及びトリコフィトン・メンタグロファイテスに対し、特に有効であると確信する。
【００４７】
その抗真菌活性を考慮すれば、式（Ｉ）の化合物は、皮膚、眼、毛、爪、口腔粘膜、胃腸管、気管支、肺、心内膜、脳、髄膜、泌尿器、膣部、口腔、眼球（ｏｐｈｔｈａｌｍｕｓ）、全身、腎臓、気管支、心臓、外耳道、骨、鼻腔、副鼻腔、脾臓、肝臓、皮下組織、リンパ管、胃腸、関節、筋肉、腱、肺中の間質形質細胞、血液などにおける、様々な表在性、皮膚性、皮下性、及び全身性の真菌感染症の１種以上を治療及び／又は予防するのに有用である。
【００４８】
それ故、本発明の化合物は、皮膚糸状菌症（例えば、白癬症（ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｓｉｓ）、白癬（ｒｉｎｇｗｏｒｍ）又は白癬（ｔｉｎｅａ）感染症）、水虫、爪周囲炎、癜風、紅色陰癬、間擦疹、真菌性おむつかぶれ、カンジダ外陰炎、カンジダ亀頭炎、外耳炎、カンジダ症（皮膚及び粘膜皮膚）、慢性粘膜カンジダ症（例えば、鵞口瘡及び膣カンジダ症）、クリプトコッカス症、ゲオトリクム症、トリコスポロン症、アスペルギルス症、ペニシリウム症、フザリウム症、接合菌症、スポロトリクム症、クロモミセス症、コクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、シュードアレシェリア症、菌腫、糸状菌性角膜炎、耳真菌症、ニューモシスチス症、及び真菌血症などの様々な感染症の１種以上を予防及び治療するのに有用である。本発明の化合物はまた、全身性及び局所性の真菌感染症を予防するための予防剤として使用してもよい。予防剤としての使用は、例えば、免疫無防備状態の患者（例えば、ＡＩＤＳ患者、癌治療を受けている患者、又は移植患者）の感染症の予防において、選択的消化管除染レジメンの一部として適切であり得る。抗生物質治療の間に、真菌の過剰増殖を予防することも、ある疾患症候群又は医原性状態において望ましいことがある。
【００４９】
本発明の化合物と組合せて使用してもよいアゾールの例は、限定するものではないが、フルコナゾール、ボリコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ラブコナゾール、デトコナゾール（ｄｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、クロトリマゾール、及びポサコナゾールを包含する。本化合物と組合せて使用してもよいポリエンの例は、限定するものではないが、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、そのリポソーム型及び脂質型、例えば、アベルセット（ＡＢＥＬＣＥＴ）、アムビソム（ＡＭＢＩＳＯＭＥ）、及びアムホシル（ＡＭＰＨＯＣＩＬ）を包含する。本化合物と組合せて使用してもよいプリン又はピリミジンヌクレオチド阻害剤の例は、限定するものではないが、フルシトシン、又はポリオキシン、例えば、ニッコーマイシン、特にニッコーマイシンＺ若しくはニッコーマイシンＸを包含する。本化合物と組合せて使用してもよい別のクラスの治療剤は、キチン阻害剤を包含する。本化合物と組合せて使用してもよい伸長因子阻害剤の例は、限定するものではないが、ソルダリン及びその類似体を包含する。本化合物と組合せて使用してもよいニューモカンジン又はエキノカンジン誘導体は、限定するものではないが、シロフンギン、アニデュラファンギン、ミカファンギン、及びカスポフンギンを包含する。本化合物と組合せて使用してもよいマンナン阻害剤の例は、限定するものではないが、プレダマイシンを包含する。本化合物と組合せて使用してもよい殺菌性／透過性増強（ＢＰＩ）タンパク質産物の例は、限定するものではないが、ＸＭＰ．９７及びＸＭＰ．１２７を包含する。本化合物と組合せて使用してもよい免疫調整剤の例は、限定するものではないが、インターフェロン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、及びＩＬ−８）、デフェンシン、タクロリムス、及びＧ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子））を包含する。
【００５０】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、指定された範囲内の炭素原子数を有する任意の直鎖又は分枝鎖型アルキル基を指す。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、全てのヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体、並びにｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル、及びメチルを指す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル、及びメチルを指す。
【００５１】
用語「シクロアルキル」は、指定された範囲内の炭素原子数を有するアルカンの任意の環式の環を指す。したがって、例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを指す。
【００５２】
用語「シクロアルキル−アルキル」（又は同様に「アルキル−シクロアルキル」）は、本明細書で用いるとき、上記記載のアルキル部分を包含しかつ上記記載のシクロアルキル部分も包含する系を指す。「シクロアルキル−アルキル」（又は「アルキル−シクロアルキル」）への結合は、シクロアルキル部分又はアルキル部分のいずれかを介してよい。「シクロアルキル−アルキル」系における指定された炭素原子数は、アルキル部分及びシクロアルキル部分の双方における炭素原子の総数を指す。Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル−アルキルの例は、限定するものではないが、メチルシクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、トリメチルシクロブチル、エチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルエチル、及びシクロヘキシルメチルを包含する。
【００５３】
用語「アルケニル」は、指定された範囲内の炭素原子数を有し、かつ、少なくとも１つの二重結合を含有する、直鎖又は分枝鎖型の非環式不飽和炭化水素を指す。したがって、例えば、「Ｃ２−Ｃ３アルケニル」は、ビニル、（１Ｚ）−１−プロペニル、（１Ｅ）−１−プロペニル、２−プロペニル、又はイソプロペニルを指す。
【００５４】
用語「ハロゲン」（又は「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す（これに代えて、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードとも呼ばれる）。
【００５５】
用語「オキソ」は、＝Ｏを意味し、かつ本明細書で用いるとき、用語「イミノ」は、＝ＮＲ０を意味し、ここで、Ｒ０は、既に定義された通りである。
【００５６】
本明細書で用いるとき、用語「又は」は、適切である場合には組合せてもよい代替え物を意味する。
【００５７】
特に別言しない限り、本明細書に挙げた範囲は、全て包括的である。例えば、「１ないし４個のヘテロ原子」を含有すると記載された複素環式環は、該環が、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。また、本明細書で挙げられた任意の範囲がその範囲内に、その範囲内の下位範囲を全て包含することも理解されるべきである。したがって、例えば、「１ないし４個のヘテロ原子」を含有すると記載された複素環式環は、その態様として、２ないし４個のヘテロ原子、３又は４個のヘテロ原子、１ないし３個のヘテロ原子、２又は３個のヘテロ原子、１又は２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子などを含有する複素環式環を包含することを意図している。
【００５８】
結果として安定な化合物が得られるならば、本明細書に定義された種々のシクロアルキル、及び、複素環式／ヘテロアリール環及び環系のいずれもが、任意の環原子（すなわち、任意の炭素原子又は任意のヘテロ原子）において、化合物の残りの部分に結合してもよい。適当な５又は６員の複素芳香族環／複素アリール環は、限定するものではないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びチアジアゾリルを包含する。適当な９又は１０員のヘテロアリール環は、限定するものではないが、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾイル、イミダゾピリジニル、トリアゾロピリジニル、及びイミダゾピリミジニルを包含する。適当な４ないし６員のヘテロシクリルは、限定するものではないが、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアジアジナニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、及びジオキサニルを包含する。
【００５９】
「安定な」化合物は、調製及び単離が可能なものであり、かつその構造及び特性が、本本明細書に記載の目的（例えば、患者への治療的又は予防的投与）のために該化合物を使用させるのに充分な時間にわたり、本質的に変化することなく存続する、又は存続させ得る化合物である。１つの化合物についての言及はまた、該化合物の安定な複合体、例えば安定な水和物も包含する。
【００６０】
置換基及び置換パターンの選択の結果として、本発明の化合物のあるものは、不斉中心を有してもよく、立体異性体の混合物として、又は個々のジアステレオマー、又はエナンチオマーとして存在してもよい。別に指定しない限り、これらの化合物の全ての異性体型は、単離されたものか又は混合物の状態であるかにかかわらず、本発明の範囲内にある。また、示された本化合物の互変異性体型も、本発明の範囲内に包含される。
【００６１】
任意の構成要素中に、又は式（Ｉ）中に、又は本発明の化合物を示しかつ記載している他の任意の式中に、任意の可変基が１回以上出現する場合、その出現毎の定義は、他の全ての出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は可変基の組合せは、かかる組合せが結果として安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００６２】
用語「置換された」は、そのような一置換及び多置換（同一部位における多数の置換を含めて）が化学的に可能である範囲での、指名された置換基による一置換及び多置換を包含する。特に別言しない限り、指名された置換基による置換は、そのような環置換が化学的に可能であり、かつ結果として安定な化合物を生じる限り、環（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル）中の任意の原子上で可能である。
【００６３】
波線で終わっている結合は、本明細書では、置換基又は部分構造の結合点を示すために使用されている。この使用法は、以下の例によって例示される：
【化２３】
0005548876.tif 000024
【００６４】
本発明の化合物はまた、抗真菌化合物用のスクリーニングアッセイの調製及び実施においても有用である。例えば、本発明化合物は、より強力な抗真菌化合物のための優れたスクリーニング手段である突然変異体を単離するのに有用である。
【００６５】
本発明の全ての化合物は、適宜、「薬学的に許容される塩」又は水和物の形態で投与してよい。しかしながら、本発明による当該化合物又はその薬学的に許容される塩の調製において、別の塩が有用であってもよい。例えば、本発明化合物が塩基性のアミン基を含有する場合、それらをトリフルオロ酢酸塩として好都合に単離してもよい（例えば、ＨＰＬＣ精製により）。トリフルオロ酢酸塩を薬学的に許容される塩を含む別の塩に変換することは、当該技術分野において周知のいくつかの標準法により達成してもよい。例えば、適当なイオン交換樹脂を使用して、所望の塩を生成してもよい。あるいは、トリフルオロ酢酸塩を親化合物を含まないアミンに変換することを当該技術分野において周知の標準法（例えば、ＮａＨＣＯ３のような適当な無機塩基で中和すること）によって達成してもよい。別の所望のアミン塩は、次に、遊離塩基を適当な有機又は無機酸と反応させることにより、通常の方法で調製してもよい。代表的な薬学的に許容される第四級アンモニウム塩は、以下を包含する：塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、フマル酸塩、ヒプル酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、グルセプト酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、オレイン酸塩、ラクトビオ酸塩、ラウリル硫酸塩、ベシル酸塩、カプリル酸塩、イセチオン酸塩、ゲンチジン酸塩、マロン酸塩、ナプシル酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩、キシナホ酸塩、ナパジシル酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、シンナミン酸塩、マンデル酸塩、ウンデシレン酸塩、及びカンシル酸塩。本発明の化合物の多くは、酸性のカルボン酸部分をもち、この場合、その適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩；及び適当な有機リガンドを用いて形成した塩、例えば、第四級アンモニウム塩を包含してもよい。
【００６６】
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグは、本発明化合物の官能性誘導体であって、必要とされる化合物にインビボで容易に転換できるものとされる。したがって、本発明の治療法においては、用語「投与すること」は、記載された様々な症状を、具体的に開示された化合物により、又は具体的に開示されていなくてもよいが、患者への投与後にインビボで指定された化合物に変換される化合物により、治療することを包含するものとする。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用法は、例えば、バンドガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、「プロドラッグのデザイン（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、エルゼビア、１９８５年（これは、その記載全体が本明細書に援用される）に記載されている。これらの化合物の代謝産物は、本発明の化合物を生物学的環境中に導入したときに産生される活性化学種を包含する。
【００６７】
本発明の化合物については、用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与すること」）は、化合物又は該化合物のプロドラッグを治療を必要とする患者に提供することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、１種以上の他の活性薬剤（例えば、真菌／細菌感染症を治療するのに有用な他の抗真菌／抗菌剤）と組合せて供与される場合、「投与」及びその変形は、各々、該化合物又はプロドラッグ及び他の薬剤の同時及び順次の供与を包含するものと理解される。
【００６８】
本明細書で用いるとき、用語「組成物」は、指定された成分を含む生成物、並びに、指定された成分を合わせることで直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。
「薬学的に許容される」とは、医薬組成物の成分が互いに適合性でなければならず、かつ、その受容者に対し有害ではないことを意味する。
【００６９】
用語「患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」（これに代えて、本明細書では「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」とも呼ぶ）は、本明細書で用いるとき、治療、観察、又は実験の対象となった、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
【００７０】
用語「有効量」は、本明細書で用いるとき、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって求められている組織、系、動物、又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。１つの実施態様において、有効量は、治療されている疾患又は症状の徴候緩和のための「治療上有効な量」である。別の実施態様において、有効量は、予防される疾患又は症状の徴候を予防するため、又は発生の可能性を低減するための「予防上有効な量」である。この用語はまた、本明細書において、（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成酵素を阻害し、それにより、求められている応答を誘発するのに充分な活性化合物の量も包含する（すなわち、「阻害有効量」）。
活性化合物（すなわち、活性成分）が塩として投与される場合、活性成分の量に対する言及は、当該化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態に対するものである。
【００７１】
（１，３）−β−Ｄ−グルカン合成酵素を阻害するか、又は真菌感染症を予防若しくは治療する目的のためには、本発明の化合物を任意選択で塩又は水和物の形態で、活性薬剤と該薬剤の作用部位との接触をもたらす手段によって投与し得る。それらは、医薬品についての使用のために利用可能な慣用の手段により、個々の治療剤として、又は治療剤の組合せの状態のいずれかで投与し得る。それらは単独で投与し得るが、典型的には、選択された投与経路及び標準的な薬学のプラクティスに基づき選択される薬学的担体と共に投与される。本発明化合物は、例えば、以下の１つ以上により：経口的、非経口的（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、若しくは注入技術を包含する）に、吸入により（例えば、経鼻又はバッカル吸入スプレイ、定量噴霧式吸入器からのエアロゾル、及び乾燥粉末吸入器）、ネブライザーにより、経眼的、局所的、経皮的、又は経直腸的に、有効量の化合物と、慣用の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルとを含有する医薬組成物の単位用量の形態で投与し得る。経口投与に適した液体製剤（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシルなど）は、当該技術分野において周知の技術に従って調製してよく、水、グリコール、油、アルコールなどの通常の媒体を使用し得る。経口投与に適した固形製剤（例えば、散剤、丸剤、カプセル、及び錠剤）は、当該技術分野において周知の技術に従って調製してよく、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などといった固形賦形剤を使用し得る。非経口組成物は、当該技術分野において周知の技術に従って調製してよく、典型的には、担体として滅菌水を使用し、かつ任意で、溶解補助剤のような他の成分を使用する。注射用溶液は、当該技術分野において周知の方法に従って調製してよく、ここで、担体は、生理食塩水、グルコース溶液、又は生理食塩水とグルコースとの混合物を含有する溶液を含む。本発明の医薬組成物の調製における使用に適した方法及び前記組成物における使用に適した成分についてのさらなる記載は、「レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第２０版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、２０００年に示されている。
【００７２】
本発明の化合物は、例えば、経口的又は静脈内に、例えば、１日当たり、哺乳動物（例えば、ヒト）の体重当たり、０．００１ないし１０００ｍｇ／ｋｇの用量範囲内で、単一用量又は分割用量にて投与し得る。用量範囲の一例は、単一用量又は分割用量で、経口的又は静脈内に、１日当たり、体重当たり０．０１ないし５００ｍｇ／ｋｇである。用量範囲の別の例は、単一用量又は分割用量で、経口的又は静脈内に、１日当たり、体重当たり０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇである。経口投与用には、組成物は、治療される患者に対する投与量の対症的調整のため、例えば、１．０ないし５００ミリグラムの活性成分、特に、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤又はカプセルの形態で提供し得る。任意の特定の患者のための具体的な用量レベル及び投薬頻度は、変更されてよく、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全身の健康、性別、食餌、投与の様式及び時間、排出率、薬剤の組合せ、特定の症状の重篤性、及び治療を受けている受容者を包含する、様々な因子に依存するであろう。
【００７３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製するプロセスも包含する。本発明の化合物は、以下の反応スキーム及び実施例、又はその変形に従って、出発物質エンフマフンギンから調製してよい。エンフマフンギンは、米国特許第５，７５６，４７２号（その内容は、参考としてその記載全体が本明細書に含まれる）に記載されたように、スペイン、マドリード州、ナバルケヒーゴ（Ｎａｖａｌｑｕｅｊｉｇｏ）で採集された未同定の低木の生葉から単離された、真菌株ホルモネマ種の種（Ｈｏｒｍｏｎｅｍａ  ｓｐ．）（ブタペスト条約下で、アメリカンタイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）の微生物系統保存機関に寄託され、受託番号ＡＴＣＣ７４３６０が割り当てられた）から生成された天然物である。
【００７４】
以下の２つの構造は、本発明の化合物について使用した系統名及び番号付け規則を例示している。
【００７５】
【化２４】
0005548876.tif 000025
【００７６】
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（アセチルオキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−４−ヒドロキシ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（慣用名：エンフマフンギン）。
【００７７】
【化２５】
0005548876.tif 000026
【００７８】
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（アミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（２Ｈ−トリアゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸。
【００７９】
【化２６】
0005548876.tif 000027
【００８０】
スキームＡは、天然産物エンフマフンギンの脱グリコシル化のための方法、及びさらなる加工に向けて分子を調製するための追加の修飾を例示している。第１の工程においては、エンフマフンギンのラクトール基を、トリエチルシランのような適当な還元剤で、酸性条件（例えば、トリフルオロ酢酸）下で処理することにより還元して、化合物Ａ２を得る。グルコース部分の除去は、Ａ２を、メタノール中で、硫酸のような強酸の存在下で加熱することにより達成してもよい。これらの条件下では、Ｃ１４におけるアセトキシ基もメトキシにより置き換えられて、メチルエーテル化合物Ａ３を生じる。Ａ２及び関連化合物を脱グリコシル化するための別の方法もまた公知である（例えば、国際特許公開番号ＷＯ  ２００７／１２７０１２；及びシャフィー（Ｓｈａｆｉｅｅ）ら著、「Ｊ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ｂ：Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ」、２００１年、第１６巻、ｐ．２７−３２）。次に、Ａ３のカルボン酸の選択的保護を臭化ベンジルを用いて、適当な塩基、例えば炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下で処理することにより達成してよく、Ａ４を得る。当該技術分野において周知の他の適当な保護基も使用してもよい。
【００８１】
スキームＢないしＥは、Ｃ１５水酸基上にＲ２置換基を導入する方法を例示している。追加の方法はまた、国際特許公開番号ＷＯ２００７／１２７０１２に記載されている。このスキームにおいては、可変基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、既に定義された通りであるか、又はその前駆体基である。追加の可変基は、個々のスキームにおいて定義された通りである。
【００８２】
【化２７】
0005548876.tif 000028
【００８３】
スキームＢに示したように、Ａ４を、Ｎ−スルホニルアジリジン（Ｂ１）と、適当な塩基、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム、又はカリウムｔｅｒｔ−ペンチラートの存在下で、かつ任意選択で、適当なカチオン錯化剤、例えば、１８−クラウン−６又は１５−クラウン−５の存在下で反応させて、中間体Ｂ２を得る。アジリジンＢ１は、当該技術分野において公知の方法によって調製され（例えば、「Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．」、２００６年、第３９巻、ｐ．１９４−２０６；「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」、２００４年、第６０巻、ｐ．２７０１−２７４３；「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、１９９８年、第１２０巻、ｐ．６８４４；「Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ．」、１９９９年、第５巻、ｐ．７８３−７８６；「Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．」、２００２年、第３１巻、ｐ．２４７；「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、２０００年、ｐ．１３４７；「ＡＲＫＩＶＯＣ」、２００７年、第４巻、ｐ．３０４−３１１；「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ」、１９９７年、第８巻、ｐ．１６９３；「Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．」、２００６年、ｐ．１８３３−１８３５参照）、以下にさらに例示される通りである。Ｂ２のＮ−スルホニル基の除去は、液体アンモニウム中のナトリウム又はリチウムによる溶解金属還元により、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフランのような適当な共溶媒を使用して達成される。この工程はまた、カルボン酸がベンジルエステルとして保護されている場合には、それを好都合に脱保護して、中間体Ｂ３を得る。当業者には、別の保護基による戦略もまた使用してよいことが理解されるであろう。Ｂ３のアミノ基のさらなる置換をこの時点において、アルキル化又は還元的アミノ化などの当該技術分野において周知の標準法により行なってよく、化合物Ｂ４を得る。
【００８４】
【化２８】
0005548876.tif 000029
【００８５】
スキームＣは、アミノ基を置換するための別法を例示しており、Ｎ−スルホニル中間体Ｂ２を、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、又は臭化アリルなどの適当なアルキル化剤を用いて、水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下でアルキル化することにより、Ｃ１を得る。次に、Ｂ２について既に記載したように溶解金属還元を行ない、Ｃ２を得る。スキームＣの合成は、アミノエーテル窒素上に単一の置換を導入するのに特に有用である。スキームＣでは、Ｒ６基の導入が例示されているが、当業者には、この合成がＲ７基の導入についても同様に作用することになることが明らかであろう。
【００８６】
【化２９】
0005548876.tif 000030
【００８７】
スキームＤは、Ｒ２基を導入するための追加の方法を記載している。Ａ４を、５員の環状スルファミダート試薬Ｄ１と反応させて、中間体Ｄ３を得る。この反応は、アジリジンＢ１を用いたカップリングについてスキームＢに記載したものと同様の条件下で行なう。酸性水溶液による処理を行ない、これにより最初のＮ−硫酸化生成物を開裂して、アミンＤ３を得る。同様に、Ａ４を、６員の環式スルファミダート試薬Ｄ２と反応させて、Ｄ４を得て、アミン保護基の除去の後に、アミノプロピルエーテル中間体Ｄ５を得る。Ｄ２及びＤ４用の適当な保護基は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）を包含する。環状スルファミド試薬Ｄ１及びＤ２は、当該技術分野において公知の方法よって調製され（例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ」、２００３年、第５９巻、ｐ．２５８１−２６１６；「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、２００４年、第６９巻、ｐ．３６１０−３６１９；「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．」、２００５年、第４４巻、ｐ．３５１８−３５２０）、以下にさらに例示される。スキームＤでは、アミノエーテルの窒素上でのＲ６置換を用いたＤ３の合成が例示されているが、当業者には、この方法が、適当に置換されたＤ１化合物を使用することにより、アミノエーテルの窒素上でのＲ７置換を用いたＤ３化合物の合成ついても同様に作用することになることが明らかであろう。
【００８８】
【化３０】
0005548876.tif 000031
【００８９】
スキームＥは、Ｃ１５水酸基上にＲ２置換を誘導するための追加の方法を例示している。Ａ４を、ハロゲン化アリル又は他の適当に活性化されたアリル種（Ｅ１）でアルキル化して、アリル型エーテルＥ２を得る。この反応に適した塩基は、水素化ナトリウム又は水素化カリウムなどである。標準的な条件（例えば、ＯｓＯ４／ＮａＩＯ４）下での、アルケニル基の酸化的開裂により、対応するケトン（又はアルデヒド）Ｅ３を得る。次にＥ３を、標準法（例えば、Ｒ６Ｒ７ＮＨ、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ）により還元的アミノ化して、アミノエーテルＥ４を得る。あるいは、Ｅ３を、硫酸銅又はチタンエトキシドのような乾燥剤の存在下で、アルキル−又はアリールスルフィニルアミドと反応させることで、スルフィニルイミンＥ５に変換してもよい。Ｅ５を、アルキルリチウム試薬（例えば、Ｒ９Ｌｉ／Ｍｅ３Ａｌ）、アルキルグリニャール試薬（例えば、Ｒ９ＭｇＢｒ）、又は（Ｒ９＝Ｈの場合）金属水素化物還元剤（例えば、水素化トリエチルホウ素リチウム）と反応させ、その後に酸処理（例えばＨＣｌ／ＭｅＯＨ）して、Ｎ−スルフィニル基を開裂し、Ｅ６を得る。この合成スキームの１つの有用なバリエーションにおいては、エナンチオマー的に純粋なアルキル−又はアリールスルフィニルアミド試薬をこの手順に使用することで、Ｅ６のアミンに隣接した置換の立体化学を調節することができる（例えば、「Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．」、２００２年、第３５巻、ｐ．９８４−９９５参照）。このスキームの別の有用なバリエーションにおいては、スキームＥに例示されたＲ８及びＲ９の役割が逆転してもよい。スキームＥの別の有用なバリエーションにおいては、中間体Ｅ３の段階において、Ｒ５置換基を、慣用の条件及び試薬［例えば、Ｒ５Ｉ、ＬｉＮ（ｉ−Ｐｒ）２］を用いて、カルボニル基の隣接する位置におけるアルキル化により導入してもよいことが、当業者によって理解されるであろう。
【００９０】
【化３１】
0005548876.tif 000032
スキームＦは、Ｃ１４位におけるテトラゾール複素環の導入を例示している。このスキームでは、可変基Ｒｅ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、上記で定義した通りであるか、或いはそれらの前駆体の基である。Ｂ４とテトラゾール誘導体Ｆ１との間の置換反応は、ルイス酸試薬によって促進される。適当なルイス酸試薬は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート、トリフルオロメタンスルホン酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛などを包含する。反応は、１，２−ジクロロエタンのような非配位性非プロトン性溶媒中で、約２０℃ないし約１００℃の温度において行なう。この置換反応は、一般に、Ｃ１４における立体配置を保持したまま起こるが、これは、近位に架橋しているエーテル酸素による関与のせいであろう。２つの位置異性体生成物Ｆ２及びＦ３が、この反応で形成されてよい。両方の異性体が形成された場合、それらをクロマトグラフ法によるか又は他の手段により分離することが、しばしば可能であり望ましい。２つの異性体の割合は置換基Ｒｅに依存して変わり得るであるが、Ｆ３が主要な異性体であることが多い。所望のＲｅ置換基次第で、テトラゾール誘導体Ｆ１は、一般に、商業的な供給源から、又は既知の文献の方法による調製によって、容易に入手可能である。スキームＦにおいて、テトラゾール複素環の導入は中間体Ｂ４を用いて出発することによって例示されるが、Ｂ３、Ｃ２、Ｄ３、Ｄ５、Ｅ４、及びＥ６を含むが限定するものではない、多くの他の中間体を用いて出発することによって同じ方法が機能することが理解される。さらに、国際特許公報第ＷＯ２００７／１２７０１２号に記載の多数の中間体及び最終化合物が、スキームＦで記述したテトラゾール基の形成のための出発物質としてもよい。
【００９１】
本発明化合物の抗真菌活性は、当該技術分野における公知の種々のアッセイにより、例えば、そのグルカン合成阻害活性（ＩＣ５０）、ブロスマイクロ希釈アッセイにおける、酵母に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ−１００）若しくは最小の顕著な（prominent)阻害（ＭＩＣ−５０）、及び糸状菌及び皮膚糸状菌に対する最小有効濃度（ＭＥＣ）、又はマウスにおけるインビボの抗カンジダ活性（ＴＯＫＡ）により実証し得る。実施例に示した化合物は、全般的に、カンジダ属の種の増殖を、＜０．０３ないし３２μｇ／ｍＬの範囲で阻害すること、又は、アスペルギルス・フミガツスに対するＭＥＣを、＜０．０３ないし３２μｇ／ｍＬの範囲で与えることが判明した。
【００９２】
グルカン合成酵素の阻害
化合物のグルカン合成酵素阻害活性のインビトロの評価は、９６ウェルフォーマットの重合アッセイにおいて測定した。各ウェルは、１００μＬの、０．５ｍＭ  ３Ｈ−ＵＤＰＧ（６０００ないし８０００ｄｐｍ／ｍｍｏｌ）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５（シグマ（Ｓｉｇｍａ））、１０％  ｗ／ｖ  グリセロール（シグマ）、１．５ｍｇ／ｍＬ  ウシ血清アルブミン（シグマ  Ａ９６４７、ロット４４Ｈ０１９０）、２５ｍＭ  ＫＦ（フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ））、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）ＵＬＴＲＡＰＵＲＥ）、２５μＭ  ＧＴＰ−γ−Ｓ、２２℃で６０分間のインキュベーション中に３ないし６ｎｍｏｌｅの取込みを生じるのに充分な酵素、及び１００％  ＤＭＳＯ中の３倍連続希釈物状態のウェルから添加された試験化合物（１μＬ／ウェル）を含有した。反応は、２０％トリクロロ酢酸  １００μＬを添加することにより停止した。プレートを最低１０分間冷却し、沈殿したグルカンをＧＦ／Ｃプレート（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）  ＵＮＩＦＩＬＴＥＲ（登録商標）−９６）上での濾過により収集し、パッカード  ＦＩＬＴＥＲＭＡＴＥ  ＨＡＲＶＥＳＴＥＲを用いて５サイクルの水（各サイクルで、約１ｍＬ／ウェル）で洗浄した。４０μＬ／ウェルのシンチレーション液（パッカード  ＵＬＴＩＭＡ  ＧＯＬＤ  ＴＭ−ＸＲ）を添加し密封したプレートを、トップカウンティングモードのＷＡＬＬＡＣ  ＢＥＴＡカウンターで約４０％の効率でカウントした。
【００９３】
ストック溶液は、ＤＭＳＯ中１０ｍｇ／ｍＬで−２０℃に保管した。新鮮な酵素標品の各々について、最初の力価測定を１ｍｇ／ｍＬで開始し、これはＤＭＳＯ中で１０倍希釈（５μＬを５０μＬへ）を行なうことによって調製した。このストック４０μＬを丸底９６ウェルマイクロタイタープレートのカラム１２に入れた。ＤＭＳＯ４０μＬを同じ列のカラム１ないし１１に添加し、カラム１２から２０μＬをカラム１１へ移すなどしそれぞれ移す前に４回混合することにより、１０回の３倍連続希釈を行なった。カラム２からカラム１へは試験化合物は移さなかった。次に、全１２個の希釈物の１μＬの二重のアリコートを９６ウェルＢｉｏｂｌｏｃｋ  １．１ｍＬプレート（フィッシャーブランド（Ｆｉｓｈｅｒ  ｂｒａｎｄ））の側壁に移して、２つの列を作成した。
【００９４】
一次データのグラフは、プリズム（ＰＲＩＳＭ）ソフトウェア（２回の判定の平均）で、プリズムのカーブ・フィッティング・プログラム（Ｓ字状用量応答非線形回帰）を使用して作成した。このアッセイにおいて、グルカン合成酵素活性を５０％まで阻害するのに必要な化合物の量（ＩＣ５０−ｎｇ／ｍＬ）を計算した。
【００９５】
ルーチンアッセイは、カンジダ・アルビカンス  ＭＹ１０５５から、以下の手順によって調製されたグルカン合成酵素（ＧＳ）について行なった：ＭＹ１０５５を、１０リットルのＹＰＤ培地（１リットル当たり酵母抽出物１０ｇ、トリプトン２０ｇ、グルコース２０ｇ）中で、３０℃で激しく振盪しながら、初期定常期まで増殖させた。細胞を遠心分離により収集し、ペレットを洗浄し、破壊時まで−７０℃で凍結した。融解させたペレットを、同体積の破壊緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐ．７．４、１０％  グリセロール、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１ｍＭ  ＤＴＴ）、及びその重さの４倍の酸洗浄された０．５ｍｍのガラスビーズと共に４℃で２時間振盪した。破壊の程度は、４０ｘの倍率で視覚的に評価した。低速遠心分離して細胞片を除去した後、上清を１００，０００ｘｇで６０分間遠心分離して、細胞質成分から膜及びリボソームを分離した。膜は、さらに２回、破壊緩衝液で同じ遠心分離条件を用いてさらに洗浄し、最終的に２５ないし３０ｍｇ／ｍＬタンパク質で破壊緩衝液中（バイオラッド（Ｂｉｏｒａｄ））に懸濁して、−７０℃での貯蔵用とした。膜からのＧＳ活性の抽出は、５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度にて、０．２５％  Ｗ１を加えた抽出緩衝液（５０ｍＭ  ＮａＰＯ４、ｐＨ７．５、０．１Ｍ  ＫＣｌ、０．１Ｍ  クエン酸ナトリウム、２０％  グリセロール、５μＭ  ＧＴＰ−γ−Ｓ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、３μｇ／ｍＬ  ペプスタチン）中で４℃で６０分間穏やかに混合し、続いて１００，０００ｘｇで６０分間遠心分離することにより実施した。遠心分離後、透明な上清を、通常はその上に少量のゼラチン状の未抽出膜をもつ硬い層からなるペレットから除去した。
【００９６】
トラップは、トラッピング緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＫＦ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）に２．５ｍＭ  ＵＤＰＧ及び１０μＭ  ＧＴＰ−γ−Ｓを加えたもので５倍希釈することにより、直ちに開始した。２５℃で６０ないし９０分間のインキュベーションの後、低速遠心分離（３，０００ｘｇ、１０分間）によってグルカンを採取した。柔らかいペレットを、洗浄緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２０％  グリセロール、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）に、２．５ｍＭ  ＵＤＰＧ及び５μＭ  ＧＴＰ−γ−Ｓを加えたもので３回、ＵＤＰＧなしで１回洗浄し、約５倍体積のＰＥ抽出緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、３０％  グリセロール、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０μＭ  ＧＴＰ−γ−Ｓ、０．４％  ＣＨＡＰＳ、０．０８％  ヘミコハク酸コレステロール）中に、ダウンス（ＤＯＵＮＣＥ）ホモジナイザーを使用して懸濁させた。懸濁液を−７０℃で一晩凍結し、次に１００，０００ｘｇで１０分間遠心分離した。遠心分離後の上清をアリコートとして次のアッセイのため−７０℃で凍結させた。
【００９７】
感受性試験
９６ウェルプレートの各ウェルに、１００μＬの適当な試験培地（例：０．１６５Ｍ  ＭＯＰＳ＋３ｇ／Ｌグルタミン（炭酸水素ナトリウム不含）を含有するＲＰＭＩ−１６４０、又は０．１６５Ｍ  ＭＯＰＳ＋３ｇ／Ｌグルタミン（炭酸水素ナトリウム不含、３．２％  ＤＭＳＯ含有）を含有するＲＰＭＩ−１６４０、又は０．３３Ｍ  ＭＯＰＳ＋６ｇ／Ｌ  グルタミン（炭酸水素ナトリウム不含、６．４％  ＤＭＳＯ含有）を含有する２Ｘ  ＲＰＭＩ−１６４０を、最終濃度５０％血清のプレート用とした）を添加した。
【００９８】
試験化合物を１０ｍｇ／ｍＬの濃度でＤＭＳＯ中に溶解し、ＤＭＳＯがないか又は１．９２％ＤＭＳＯ若しくは５．１２％ＤＭＳＯを含有する適当な試験培地に１：７８で希釈した。例：１０ｍｇ／ｍＬの化合物ストック溶液２５μＬを、０．１６５Ｍ  ＭＯＰＳ＋３ｇ／Ｌグルタミン（炭酸水素ナトリウム不含、１．９２％  ＤＭＳＯ含有）を含有する１９２５μＬのＲＰＭＩ−１６４０に添加した。達成された試験化合物濃度は１２８μｇ／ｍｌであり、ＤＭＳＯ濃度は３．２％であった。適当な試験培地プレートの各列の最初のウェルに１００μＬの化合物ストック溶液（１２８μｇ／ｍＬ）を添加した。化合物を、プレートを横切ってカラム１１まで連続的に２倍希釈し（カラム１２は増殖コントロールウェル）、最後の１００μＬは廃棄して、６４ないし０．０６μｇ／ｍＬの化合物濃度を得た。皮膚糸状菌のプレートでは、最後の１００μＬを第２のプレートの最初に列に入れ、連続的に２倍希釈して、６４ないし０．００００４μｇ／ｍＬの化合物濃度を得た。コントロール化合物、アムホテリシンＢ及びカスポフンギンをＤＭＳＯ中１０ｍｇ／ｍＬのストック溶液として調製し、試験化合物について上記に記載したようにマイクロタイタープレート内で調製した。
【００９９】
酵母
酵母のマイクロブロス希釈アッセイでは、微生物カンジダ属の種であるクロプトコッカス・ネオフォルマンス（ＭＹ２０６２）及びサッカロミセス・セレビシエ（ＭＹ２２５５）を、酵母培養物をサブロー（ＳＡＢＯＵＲＡＵＤ）デキストロース寒天（ＳＤＡ）上に線状に接種して、３５ないし３７℃で２４ないし４８時間インキュベートし、その後に１つの特徴的なコロニーを選択して新鮮なプレートに移し、同じ条件下でインキュベートすることによって選択した。再増殖物から３ないし５個のコロニーを選択し、５ｍＬの滅菌生理食塩水（ＢＢＬ）中に懸濁し、デイド／ベーリング（ＤＡＤＥ／ＢＺＨＲＩＮＧ）濁度計を用いて、０．５マックファーランド（ＭａｃＦａｒｌａｎｄ）標準の濁度と合致するように調整した（好ましいＯＤ、０．０６ないし０．１２）。この結果、約１−５ｘ１０６ＣＦＵ／ｍＬの濃度を得た。接種材料をさらに、０．１６５Ｍ  ＭＯＰＳ＋３ｇ／Ｌグルタミン（炭酸水素ナトリウム不含、３．２％  ＤＭＳＯ含有）を含有するＲＰＭＩ−１６４０中に、１：１０００に希釈した。次に、０．１６５Ｍ  ＭＯＰＳ＋３ｇ／Ｌグルタミン（炭酸水素ナトリウム不含、３．２％  ＤＭＳＯ含有）を含有するＲＰＭＩ−１６４０中の試験化合物で予め力価測定されたアッセイプレートに、この培養希釈物１００μＬ／ウェルを接種した。この結果、５ｘ１０２ないし２．５ｘ１０３ＣＦＵ／ｍＬの最終微生物濃度及び３２ないし０．０３μｇ／ｍＬの最終化合物濃度を得た。さらに、Ｃ．アルビカンス（ＭＹ１０５５）も、０．２２ミクロンのＧＰエクスプレス・プラス（ＥＸＰＲＥＳＳ  ＰＬＵＳ）ミリポア（ＭＩＬＩＰＯＲＥ）濾過システムを使用して２回濾過された熱不活性化（５５℃で１時間）マウス血清を用いて試験した。この標準化された懸濁液をマウス血清中に１：１０００に希釈した。次いで、０．３３Ｍ  ＭＯＰＳ＋６ｇ／ｌ  グルタミン（炭酸水素ナトリウム不含、６．４％ＤＭＳＯ含有）を含有する２Ｘ  ＲＰＭＩ−１６４０中で薬物で予め力価測定されたアッセイプレートに、この培養希釈物  １００μＬ／ウェルを接種した。この結果、５ｘ１０２ないし２．５ｘ１０３ＣＦＵ／ｍＬの最終微生物濃度、及び３２ないし０．０３μｇ／ｍＬの最終化合物濃度、及び５０％マウス血清を得た。プレートを３５ないし３７℃でインキュベートし、カンジダでは２４時間で、クリプトコッカス・ネオフォルマンスでは４８時間でＭＩＣを読み取った。
【０１００】
糸状菌
糸状菌、アスペルギルス・フミガツス（ＭＦ５６６８）、及び皮膚糸状菌、トリコフィトン・メンタグロファイテス（ＭＦ７００４）のマイクロブロス希釈アッセイでは、これらの微生物は、サブロー（ＳＡＢＯＵＲＡＵＤ）デキストロース寒天（ＳＤＡ）傾斜培養上で、アスペルギルス・フミガツスは３５ないし３７℃で、トリコフィトン・メンタグロファイテスは３０℃で使用前に７日間増殖させた。糸状菌の接種材料は、５ｍＬの無菌の正常生理食塩水を傾斜培養物に添加し、続いてストック傾斜培養増殖物の表面を無菌のダクロン（Ｄａｃｒｏｎ）スワブで穏やかにこすり取り、胞子（分生胞子）を生理食塩水中に懸濁することにより調製した。次に、各胞子懸濁液を別のチューブに移し、Ａ．フミガツス（好ましいＯＤ０．０６ないし０．０９）及び皮膚糸状菌Ｔ．メンタグロファイテス（好ましいＯＤ０．１３ないし０．１７）について、デイド／ベーリング（ＤＡＤＥ／ＢＥＨＲＩＮＧ）濁度計を用いて０．５マックファーランド標準の濁度と合致するように調製した。この結果、約１−５ｘ１０６ＣＦＵ／ｍＬの濃度を得た。胞子の計数は各培養懸濁液について血球計を使用して行ない、正確な接種を確保した。Ａ．フミガツス用のこの標準化された懸濁液を、０．１６５Ｍ  ＭＯＰＳ＋３ｇ／Ｌグルタミン（炭酸水素ナトリウム不含、３．２％  ＤＭＳＯ含有）を含有するＲＰＭＩ−１６４０中で１：５００に希釈した。Ｔ．メンタグロファイテス用のこの標準化された懸濁液は、０．１６５Ｍ  ＭＯＰＳ＋３ｇ／Ｌグルタミン（炭酸水素ナトリウム不含）を含有するＲＰＭＩ−１６４０中で１：５００に希釈した。次に、０．１６５Ｍ  ＭＯＰＳ＋３ｇ／Ｌグルタミン（炭酸水素ナトリウム不含、３．２％  ＤＭＳＯ含有）を含有するＲＰＭＩ−１６４０、又は０．１６５Ｍ  ＭＯＰＳ＋３ｇ／Ｌグルタミン（炭酸水素ナトリウム不含）を含有するＲＰＭＩ−１６４中のいずれかの試験化合物で予め力価測定されたアッセイプレートに、この希釈物１００μＬ／ウェルを接種した。さらに、Ａ．フミガツス（ＭＦ５６６８）も、０．２２ミクロンのＧＰエクスプレス・プラス・ミリポア濾過システムを使用して１回濾過された熱不活性化ヒト血清を用いて試験した。この標準化された懸濁液をヒト血清中で１：５００に希釈した。次に、０．３３モル濃度のＭＯＰＳ＋６ｇ／Ｌ  グルタミン（炭酸水素ナトリウム不含）を含有する２Ｘ  ＲＰＭＩ−１６４０中の試験化合物で予め力価評価されたアッセイプレートに、この培養希釈物１００μｌ／ウェルを接種した。アスペルギルス・フミガツスでは、プレートを３５℃でインキュベートし、ＭＩＣを４８時間で読み取り、皮膚糸状菌Ｔ．メンタグロファイテスでは、プレートを３０℃でインキュベートし、ＭＩＣを９６時間で読み取った。
【０１０１】
上記の試験において、生菌数測定を０．５マックファーランドの試料について行ない、ＣＦＵ／ｍＬを確認した。０．５マックファーランドを用いた連続希釈物（１：１０）を生理食塩水で作成した。１００μｌの各希釈物（１０４、１０５、１０６）をサブローデキストロース寒天（ＳＤＡ）プレート上に広げ、次いでこれを３５℃又は３０℃で、２４ないし４８又は９６（皮膚糸状菌）時間インキュベートした。インキュベーションの後、コロニーを計数して記録した。各微生物についての増殖及び無菌コントロールも実施した。カラム１２は増殖コントロールであり、何ら試験化合を含有しない。列Ｈには微生物又は試験化合物を接種せず、各プレートの無菌コントロールとして使用した。
【０１０２】
全ての試験化合物について、最小阻止濃度（ＭＩＣ−１００）は、試験化合物のない増殖コントロールと比較して何ら可視的な増殖がない最低の化合物濃度であると決められている。増殖における最小の顕著な阻害（ＭＩＣ−８０）は、試験化合物のない増殖コントロールと比較した場合の８０％の増殖阻害として示される。アスペルギルス及び皮膚糸状菌Ｔ．メンタグロファイテスでは、最小有効濃度（ＭＥＣ）は、肉眼的及び顕微鏡的の双方でのｎａｒｌｙな形態として判定された。
【０１０３】
インビボの抗カンジダ活性
播種性カンジダ感染症は、ＤＢＡ／２マウスにおいて、３．０ｘ１０４ＣＦＵのＣ．アルビカンス  ＭＹ１０５５を含有する酵母細胞懸濁液０．２ｍＬを外側尾静脈中に静脈内接種することによって誘発させる。治療は、誘発後１５ないし３０分以内に開始する。マウスを、試験化合物を用いて、（１）腹腔内に、１日２回、合計２日間、又は（２）経口的に、１日２回、合計２日間のいずれかで治療する。投与経路及び希釈物の各々につき、適当な偽治療（sham-treated）コントロール群が包含される。
【０１０４】
安楽死させたマウス（４ないし５匹／群）からの腎臓を、誘発の４日後に無菌技術を使用して取出し、秤量し、５ｍＬの滅菌生理食塩水を含有するワールパック（ＷＨＩＲＬ  ＰＡＫ）バッグに入れる。腎臓をバッグ内でホモジナイスし、生理食塩水で連続的に希釈し、アリコートをＳＤ寒天プレート上にプレーティングする。プレートを３５℃でインキュベートし、３０ないし４８時間後にＣ．アルビカンスのコロニー形成単位（ＣＦＵ）について計数する。治療群の対をなす（paired）腎臓のＣＦＵ／ｇの平均値を、偽治療したコントロールからの平均値と比較する。殺菌の割合は何ら検出可能な酵母のないマウスの数によって示し、ここで、検出の限界（希釈スキームに因る）は、１対の腎臓当たり５０個の酵母細胞である。対をなす腎臓から検出可能な酵母が回収されない個々のマウスからのデータについては、マイクロソフト・エクセルのスプレッドシートの式［ｌｏｇ１０（５ｘ生カウント値）／対をなす腎臓の重量］］に９．８を入力して、カウントが検出限界よりも１つ少なくなるようにする（１対の腎臓当たり４９細胞）。
【０１０５】
対をなす腎臓１ｇ当たりの平均ｌｏｇ１０酵母ＣＦＵを、マイクロソフト・エクセルでスチューデントのｔ検定（両側、対応なし）を用いて、偽治療されたコントロールと比較する。比較は、ｐ＝０．０５レベルにおいて有意であると考えられる。誘発後４日の治療群について、対をなす腎臓のＣＦＵ／ｇにおけるコントロールと比較した平均パーセント低減を計算する。用量及びＣＦＵの双方がｌｏｇ１０スケールで表わされた場合、典型的には線形傾向が明らかである。続いて、逆回帰（２）を用いて、臓器当たりのＣＦＵ数を各々９０及び９９％まで低減する用量（ｍｇ／ｋｇ）として定義されるＥＤ９０及びＥＤ９９値を推定する。
【０１０６】
実施例において提供された化合物は、全般的に、５００ｎｇ／ｍＬ未満のＧＳ  ＩＣ５０値と、１種以上の微生物に対する＜０．０３ないし３２μｇ／ｍＬのＭＩＣ−１００値とを有する；しかしながら、ある化合物は、約５００ないし１０，０００ｎｇ／ｍＬを超える範囲のＩＣ５０値をもつことがある。実施例において提供された化合物は、全般的に、＜０．０３ないし３２μｇ／ｍＬの範囲の、インビトロの顕著な増殖阻害（ＭＩＣ−５０）と、＜０．０３ないし３２μｇ／ｍＬのＭＥＣとを示す。播種性カンジダ感染症における活性については、有用な化合物は、腎臓のｇ当たりの真菌ＣＦＵを、偽治療されたコントロールに比較して、１ｌｏｇ１０単位よりも大きく低下させることができ、また、ＣＦＵ／ｇを２ｌｏｇ１０単位よりも大きく低下させる化合物が特に有用である。
【０１０７】
実施例番号は、実施例のセクションに記載された実施例に対応する。
【０１０８】
【化３２−１】
0005548876.tif 000033
【０１０９】
【化３２−２】
0005548876.tif 000034
【０１１０】
以下の実施例は、本発明及びその実施を例示するためにのみ役立つものである。実施例は、本発明の範囲及び趣旨を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１１１】
【化３３】
0005548876.tif 000035
【０１１２】
調製１
【０１１３】
【化３４】
0005548876.tif 000036
【０１１４】
２−イソプロピル−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アジリジン
無水アセトニトリル７．８Ｌ中の２，３−ジメチルブテン（３００ｍｌ、２．４２ｍｏｌ）の溶液に、クロラミン−Ｔ（７４９．９ｇ、１．１当量）を９０分間にわたり分けて添加した。温度を約２０℃に維持した。この反応混合物に、三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（９１．４ｇ、０．１当量）を１０ｇずつ９０分間にわたり添加した。添加の間に温度が２６℃に上昇した。反応混合物を、室温で２日間攪拌した。この反応混合物を最初の体積の約１５％に濃縮し、次に濾過し、固体をアセトニトリル  １Ｌで洗浄した。有機液体相を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ２．５Ｌ中に溶解した。得られた溶液を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して固体を得た。粗生成物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）の大型プラグ上で、５％−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配溶出を用いて精製し、２−イソプロピル−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アジリジン３１７ｇを固体として得た。
【０１１５】
調製２
【０１１６】
【化３５】
0005548876.tif 000037
【０１１７】
（２Ｒ）−２−イソプロピル−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アジリジン
工程１
（Ｒ）−α−メチルバリン（８．０５ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（１Ｍ、１２３ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃）溶液に反応温度を１５℃未満に維持しながら少量ずつ添加した。反応を０℃で数分間攪拌し、次に４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、硫酸ナトリウム１０水和物／セライト（重量比１：１）をガスの発生が停止するまで添加することによりクエンチした。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ及びメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、アミノアルコール４．７ｇを、無色の油分として得た。
【０１１８】
工程２
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の工程１からのアミノアルコール生成物（４．７０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２２．３６ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．４９０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２２．９４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり分けて添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーションにより真空下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを溶出液として使用してクロマトグラフィーを行い、過剰のＴｓＣｌを除去し、次に１００％  ＣＨ２Ｃｌ２で生成物を溶出した。標題化合物をオフホワイトの固体として得た（５．４０ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（クイント，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１９】
調製３
【０１２０】
【化３６】
0005548876.tif 000038
【０１２１】
（２Ｓ）−２−イソプロピル−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アジリジン
工程１：
ＮａＢＨ４（９４．５ｇ、２．４９８ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ  ５４０ｍｌを含有する５Ｌの三口フラスコに投入した。この溶液を氷浴上で冷却した。（Ｓ）−α−メチルバリン（７５ｇ、０．５７２ｍｏｌ）をこの溶液に添加した。混合物を窒素下で２０分間攪拌し、次に無水エーテル１６０ｍｌ中のＨ２ＳＯ４溶液（６６．７ｍｌ、１．２５２ｍｏｌ）を３．５時間にわたり滴下して添加した。反応混合物を氷浴中で１時間攪拌し、次いで室温に一晩に温めた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７０／３０）中でのＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物を氷浴で冷却し、ＭｅＯＨ２５０ｍＬを４５分間かけて徐々に添加することによりクエンチした。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いでＮａＯＨ（５Ｎ、７００ｍｌ）を非常にゆっくりと添加した。フラスコに蒸留ヘッドを装着し、加熱用マントルで１００℃に加熱した。揮発性物質（ｂｐ＜１００℃）を蒸留により除去した。得られた混合物を１００℃（内部温度）で３時間加熱し、次に室温に冷却した。水（１Ｌ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（６ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、アミノアルコール生成物を黄色の油分として得た（６４．２ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，３Ｈ）０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，３Ｈ）０．９５（ｓ，３Ｈ）１．５７−１．６８（ｍ，１Ｈ）３．３０（ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ，１Ｈ）３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．３０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２２】
工程２
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１．７Ｌ）中の上記アミノアルコール（３２ｇ、２７３．５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１９８ｍｌ、１４２２ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（６２．５ｇ、３２８．２ｍｍｏｌ）の溶液を３時間にわたり滴下して添加した。氷浴を除去して、溶液を室温で一晩攪拌した。この混合物を氷浴中で冷却し、Ｅｔ３Ｎ（６１．６ｍｌ、４４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化メタンスルホニル（４０ｍｌ、５１６．８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を１２℃未満の温度を保持しながら４時間攪拌した。混合物に水（６００ｍＬ）、続いて食塩水（３５０ｍＬ）を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルパッド上（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：５／９５、次に１０／９０）で精製し、標題化合物を白色固体として得た（３６ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）１．４４−１．５３（ｍ，１Ｈ）１．５９（ｓ，３Ｈ）２．２０（ｓ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２３】
調製４
【０１２４】
【化３７】
0005548876.tif 000039
【０１２５】
２−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アジリジン
クロラミン−Ｔ三水和物（１０．１９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を高真空下に１５時間置き、残留する物質（８．３ｇ）をアセトニトリル（１２１ｍＬ）中に窒素下室温で懸濁した。この懸濁液に、２，２，３−トリメチルブタ−１−エン（５０．６ｍＬ、３６２ｍｍｏｌ）、続いて三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（１３．６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を概ね同量の２回に分けて添加した。２４時間後、反応混合物を半分の体積に濃縮し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。濾液を再度、半分の体積に濃縮し、これによってさらに沈殿を生じた。この懸濁液を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた物質をジクロロメタン中に溶解／懸濁し、濾過し、得られた濾液を濃縮して橙色の油分を得た。この油分を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）６５ｉカラムを使用して（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶出して精製し、２−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アジリジンを無色の固体として得た（５．２ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．９２（ｓ，９Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２６】
調製５Ａ
【０１２７】
【化３８】
0005548876.tif 000040
【０１２８】
（２Ｒ）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アジリジン
工程１
アルゴン下の２５０ｍＬフラスコ中の（Ｒ）−ｐ−トルエンスルフィンアミド（２．００ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）に、ジクロロエタン（５０ｍＬ）、ｔ−ブチルメチルケトン（８．１ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）、及びＴｉ（ＯＥｔ）４（１３．５ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌された反応溶液を７０℃で一晩加熱した。２１時間後、黄色の溶液を室温に冷却し、ヘキサン１００ｍＬ中のセライト１５ｇの激しく攪拌された懸濁液に注入し、フラスコをジクロロメタンですすいだ。攪拌された懸濁液にＨ２Ｏ１５ｍＬを滴下して添加した。数分後、混合物は非常に濃稠化した。攪拌を５分間継続した。得られた濃稠のスラリーを３５０ｍＬの粗い焼結フィルター付き漏斗を通して濾過した。固体を１０％ジクロロメタン／ヘキサン５０ｍＬを用い、スパチュラで固体を攪拌して再懸濁し、次に濾過することにより２回洗浄した。２相の濾液を分液漏斗に移し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ロータリーエバポレーションにより濾過及び濃縮して、黄色の油分３．０７ｇを得た。イスコ（ＩＳＣＯ）コンビフラッシュ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）システム（４０ｇシリカゲルカラム、１０：９０−５０：５０酢酸エチル／ヘキサン、２０分間、勾配、４０ｍＬ／分、２５４ｎＭで検出）でのクロマトグラフィーにより、淡黄色の油分２．４９ｇが得られ、これは−２０℃での貯蔵によって固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ１．１６（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３，（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０１２９】
工程２
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムクロリド（２．３７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の混合物を短時間超音波処理して塊を破壊し、次に０℃に冷却し、ＢｕＬｉ／ヘキサン（２．５Ｍ）を滴下して添加した。攪拌された反応混合物は不均一であった。２５分後、ＴＨＦ（５＋１ｍＬ）中の工程１からのケチミン生成物（１．４５ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌された懸濁液に１５分間にわたり滴下して添加した。得られた白色の懸濁液を０℃で３時間攪拌し、次に室温に一晩温めた。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、飽和ＮＨ４Ｃｌと酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、淡黄色の油分１．５３９ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．９７（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１，（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０１３０】
工程３
工程２からの生成物（１．５３９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）及びヘキサン（４０ｍＬ）中に溶解した。１Ｍ  ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）の添加後、２相の反応混合物を激しく攪拌し、０℃に冷却した。市販グレードのＭＣＰＢＡ（２．１１ｇ、約９ｍｍｏｌ）を５分間にわたり数回に分けて添加した。反応をＴＬＣ（３０：７０酢酸エチル／ヘキサン）によってモニターした。Ｔ＝４５分において５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）の添加により反応物をクエンチし、陰性のヨード・デンプン試験反応が得られるまで混合物を数分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、及び食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、標題化合物１．５６ｇをオフホワイトの結晶性固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ２Ｃｌ２，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．９４（ｓ，９Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８２，（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０１３１】
調製５Ｂ
【０１３２】
【化３９】
0005548876.tif 000041
【０１３３】
（２Ｒ）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アジリジン
工程１
ＴＨＦ（１Ｌ）中の（３Ｒ，５Ｒ）−３−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−５−フェニルモルホリン−２−オン（ハーウッド（Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｌ．Ｍ．）ら著、「Ｓｙｎｌｅｔｔ」、１９９６年、ｐ．１０５１；１７．３ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ溶液を７０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を４５℃で３時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水６ｍＬ、１５％ＮａＯＨ水溶液６ｍＬ、及び水１８ｍＬを添加することにより、注意深くクエンチした。このスラリーを激しく攪拌した。固体を吸引濾過により除去し、フィルターケークをエーテル及びＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物（１７．０ｇ、１００％）を粘性の油分として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９６（ｓ，３Ｈ）１．０２（ｓ，９Ｈ）３．０９（ｄ，Ｊ＝１１．３２Ｈｚ，１Ｈ）３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ）３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．３２Ｈｚ，１Ｈ）３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２，４．７１Ｈｚ，１Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．２２，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８−７．４４（ｍ，５Ｈ）
【０１３４】
工程２：
ＭｅＯＨ中の工程１からの生成物（１７．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）及び水酸化パラジウム（炭素上２０ｗｔ％を５ｇ）を添加した。フラスコを排気して、水素で数回充填した。この懸濁液を、Ｈ２（バルーン、１気圧）下、室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、フィルターケークを追加のＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、０−１０％  ＭｅＯＨ（１％  ＨＯＡｃを含有するＣＨ２Ｃｌ２中）、続いて１００％ＭｅＯＨ（１％  ＨＯＡｃ含有）で溶出して精製し、生成物８．８４ｇを酢酸塩として得た。ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の酢酸塩（７．０３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液に無水Ｋ２ＣＯ３（５０ｇ）を添加した。得られた懸濁液を窒素下で一晩攪拌し、その後、無機塩を吸引濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ＰｈＣＨ３を使用して、一定した重量が得られるまで共沸乾燥し、アミノアルコール生成物を得た（４．９８ｇ、全体で６６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９３（ｓ，９Ｈ）１．０５（ｓ，３Ｈ）３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３５】
工程３：
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の工程２からのアミノアルコール（４．９８ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にてＥｔ３Ｎ（２６ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）で、続いてＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（８．７ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の溶液で４０分処理した。反応混合物を室温で４日間攪拌した。混合物を０℃に冷却した後、Ｅｔ３Ｎ（８．５０ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（５．８８ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で４時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液と水との１：１混合物に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより０−５０％ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）で溶出して精製し、標題化合物（５．８８ｇ、５８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９３（ｓ，９Ｈ）１．７３（ｓ，３Ｈ）２．３４（ｓ，１Ｈ）２．４４（ｓ，３Ｈ）２．５２（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，２Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３６】
調製６
【０１３７】
【化４０】
0005548876.tif 000042
【０１３８】
２，２−ジエチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アジリジン
クロラミン−Ｔ（１０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で、アセトニトリル（１４６ｍＬ）中に懸濁した。この懸濁液に２−エチルブタ−１−エン（５．５５ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）、続いて三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（１．６５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を概ね同量の２回に分けて添加した。３日後、反応混合物を半分の体積に濃縮し、次いで焼結ガラス漏斗を通して濾過した。濾液を再度半分の体積に濃縮し、これによってさらに沈殿を生じた。この混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによりバイオタージ６５ｉカラムを使用して（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶出して精製し、２，２−ジエチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アジリジンを無色の固体として得た（４．５ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），１．７５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３９】
調製７
【０１４０】
【化４１】
0005548876.tif 000043
【０１４１】
（２Ｓ）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アジリジン
ジクロロメタン（１７０ｍＬ）中のＳ−（＋）−ｔｅｒｔ−ロイシノール（４．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１６．７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２６ｇ、１４０ｍｍｏｌ、分けて添加）、及びＤＭＡＰ（４２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、冷却浴を除去し、反応物を室温で攪拌し、この反応の間に追加の試薬を添加した：ＴｓＣｌ（１６時間時点：５．３ｇ、４０時間：３ｇ）、トリエチルアミン（２４時間：３ｍＬ）、及びＤＭＡＰ（２０時間：２００ｍｇ、及び４０時間：１５０ｍｇ）。室温で４０時間後、反応物を４０℃に加熱した。全４４時間の後、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、次に酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（バイオタージ  ６５ｉカラム、１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、（２Ｓ）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アジリジンが油分として得られ（６．３ｇ）、これは−２０℃での貯蔵によって固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７９（ｓ，９Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４２】
調製８
【０１４３】
【化４２】
0005548876.tif 000044
【０１４４】
（２Ｒ）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アジリジン
ジクロロメタン（１７０ｍＬ）中のＲ−（−）−ｔｅｒｔ−ロイシノール（４．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（１９ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（２６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（８３４ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下、４０℃で加熱した。約１８時間後、反応物を室温に冷却して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、次に酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次いで濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（バイオタージ  ６５ｉカラム、１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、（２Ｒ）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アジリジンが油分として得られ（３．７ｇ）、これは−２０℃での貯蔵によって固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７８（ｓ，９Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４５】
調製９
【０１４６】
【化４３】
0005548876.tif 000045
【０１４７】
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−オキサ−１−アザスピロ［２，５］オクタン
ジクロロメタン（７００ｍＬ）中の４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−メタノール（１６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で、トリエチルアミン（８５ｍＬ、６１０ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（６９．８ｇ、３６６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１４９０ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で約１８時間後、反応物をシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、次いでシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、中間体、標題化合物（１２．５ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４８】
調製１０
【０１４９】
【化４４】
0005548876.tif 000046
【０１５０】
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−チア−１−アザスピロ［２，５］オクタン
４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−メタノールから出発して調製９の化合物と同様に調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５１】
調製１１
【０１５２】
【化４５】
0005548876.tif 000047
【０１５３】
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−アザスピロ［２，５］オクタン
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の乾燥したクロラミン−Ｔ（５．１０ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）の攪拌された懸濁液に、窒素雰囲気下でメチレンシクロヘキサン（９．９８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（７．８０ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり３回に分けて添加した。この混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をイスコ・コンビフラッシュにより酢酸エチル／ヘキサン（５−３０％の勾配）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、標題化合物を白色固体（２．６６ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ１．４−１．５（ｍ，４Ｈ），１．７−１．９（ｍ，６Ｈ），２．４（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ）。
【０１５４】
調製１２
【０１５５】
【化４６】
0005548876.tif 000048
【０１５６】
［デュボア（Ｊ．Ｄｕ  Ｂｏｉｓ）ら著、「ＪＡＣＳ」、２００１年、第１２３巻、ｐ．６９３５参照］
１，１−ジメチルエチル４−エチル−４−メチルジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−３（４Ｈ）−カルボキシラート２，２−ジオキシド
工程１：
ギ酸（６５ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を０℃で素早く攪拌しながら、希釈なしのイソシアン酸クロロスルホニル（１．５ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）に滴下して添加した。添加の過程を通して、激しいガス発生が観察された。得られた粘性の懸濁液を０℃で５分間攪拌し、この間に混合物は固化した。ジクロロメタン（９ｍＬ）を添加し、溶液を０℃で１時間、次に２５℃で８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン８ｍＬ中の３−メチルペンタン−１−オール（１１．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．４ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。内容物を２５℃に温め、３時間攪拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で処理し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物を複数のフラッシュクロマトグラフィー（７％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して、スルファミン酸３−メチルペンチルを得た。
【０１５７】
工程２：
ジクロロメタン８ｍＬ中の工程１からのスルファミン酸３−メチルペンチル（１．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＭｇＯ（１１６ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（４４３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＲｈ２（ｏｃｔ）４（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を順次添加した。この懸濁液を激しく攪拌し、４０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン２０ｍＬで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、次に濃縮した。粗生成物を複数のフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して、４−エチル−４−メチルテトラヒドロ−１，２，３−オキサチアジン２，２−ジオキシドを得た。
【０１５８】
工程３：
ジクロロメタン１００ｍＬ中の工程２からの４−エチル−４−メチルテトラヒドロ−１，２，３−オキサチアジン２，２−ジオキシド（５ｇ）の溶液にＥｔ３Ｎ（７．５ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１ｇ）、及びＢｏｃ無水物（８ｇ）を順次添加した。この混合物を５分間激しく攪拌し、シリカのパッドを通して濾過し、次に濃縮した。粗生成物を複数のフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標題化合物を得た（３ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０１５９】
調製１３
【０１６０】
【化４７】
0005548876.tif 000049
【０１６１】
１，１−ジメチルエチル８−オキサ−７−チア−６−アザスピロ［４．５］デカン−６−カルボキシラート７，７−ジオキシド
調製１１に記載したものと同様の方法で、２−シクロペンチルエタノールから出発して標題化合物を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ１．５５（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６２】
調製１４
【０１６３】
【化４８】
0005548876.tif 000050
【０１６４】
（４Ｒ）−４−（１，１−ジメチルエチル）−３，４−ジメチル−１，２，３−オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド
工程１：
ＭｅＯＨ中の化合物（３Ｒ，５Ｒ）−３−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチル−５−フェニルモルホリン−２−オン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（１．４０ｍＬ、水中３７ｗｔ％、１６．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．１４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物（９９．７ｍｇ、９５％）を粘性の油分として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｓ，９Ｈ）１．３０（ｓ，３Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９１，２．３７Ｈｚ，１Ｈ）４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８８，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．１３−７．４１（ｍ，５Ｈ）。
【０１６５】
工程２：
調製５Ｂの工程１及び２に記載したものと同様の方法を用いて、所望のアミノアルコールを工程１の生成物から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｓ，９Ｈ）１．１７（ｓ，３Ｈ）１．９９（ｓ，３Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，１Ｈ）５．３２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
【０１６６】
工程３：
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の工程２からのアミノアルコール生成物（５９．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（２１．０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で４５分間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２つのジアステレオ異性体（２２．１ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
異性体Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０５（ｓ，９Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝０．６３Ｈｚ，３Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）；
異性体Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．９２（ｓ，９Ｈ）１．３８（ｓ，３Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）４．４２（ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．５９（ｄ，Ｊ＝９．２３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６７】
工程４：
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の工程３からの２つのジアステレオ異性体（１５．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を水（１ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の三塩化ルテニウム（１ｍｇ、０．０００８ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１３．９ｍｇ、８４％）を直接、白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｓ，９Ｈ）１．３１（ｓ，３Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｄ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｄ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６８】
調製１５
【０１６９】
【化４９】
0005548876.tif 000051
【０１７０】
（４Ｒ）−３，４−ジメチル−４−（１−メチルエチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド
（２Ｒ）−２−｛［（エチルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジメチルブタン酸（Ｄ−酒石酸を分割の工程に用いたことを除いて、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、２００７年、第７２巻、ｐ．７４６９−７４７２に記載のように調製）から出発し、調製５Ｂ、工程１と、調製１４、工程３及び４とに記載されたものと同様の方法を用いて、標題化合物を調製し、蝋状の固体として分離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０１７１】
調製１６
【０１７２】
【化５０】
0005548876.tif 000052
【０１７３】
テトラヒドロ−３Ｈ−［１，２，３］オキサチアゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−１，１−ジオキシド
調製１４、工程３及び４に記載のものと同様の方法に従い、３−ヒドロキシメチルモルホリンを標題化合物に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１０，８．８６，３．３４Ｈｚ，１Ｈ）３．３８（ｄｔ，Ｊ＝１２．０８，３．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５７，７．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８７，８．８５，３．１５Ｈｚ，１Ｈ）３．８０−３．９３（ｍ，Ｊ＝１５．６２，１２．１７，３．３６，３．３６Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５９，３．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ）４．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．００，６．４４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７４】
調製１７
【０１７５】
【化５１】
0005548876.tif 000053
【０１７６】
５−エチル−７−オキサ−６−チア−５−アザスピロ［３．４］オクタン６，６−ジオキシド
工程１：
Ｅｔ３Ｎ（１４．０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の１−アミノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（６．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。無水酢酸（３．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（約２５０ｍＬ）で希釈し、水（約１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（７．０ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）２．０１（ｓ，３Ｈ）２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．３３−２．５２（ｍ，２Ｈ）２．５２−２．７４（ｍ，２Ｈ）４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１７７】
工程２：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の工程１からの生成物化合物（７．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液を５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で滴下して添加した。この反応を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水（３．８ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ水溶液（３．８ｍＬ）、及び水（１２ｍＬ）を注意深く順次添加することによりクエンチした。混合物を一晩激しく攪拌し、吸引濾過により塩を除去した。フィルターケークをＴＨＦ（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、所望のアミノアルコール（４．３ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ）１．６４−１．８４（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．９７（ｍ，４Ｈ）２．５０（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．５１（ｓ，２Ｈ）。
【０１７８】
工程３：
調製１４、工程３及び４に記載のものと同様の方法に従い、工程２からのアミノアルコール生成物を標題化合物に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ）１．６３−１．９４（ｍ，２Ｈ）２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２１，５．５０，３．０７Ｈｚ，２Ｈ）２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３５，３．０３Ｈｚ，２Ｈ）３．２６（ｑ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｓ，２Ｈ）
【０１７９】
調製１８
【０１８０】
【化５２】
0005548876.tif 000054
【０１８１】
１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）シクロペンタンカルボキシラート
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリノール（５２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．６３ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（５４２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、続いてＤＭＡＰ（１３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応を２４時間攪拌し、その時点で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより０−１００％ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）で溶出して精製し、標題化合物（７２０ｍｇ、７８％）を透明な油分として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２−１．４３（回転異性体ｄ，９Ｈ）１．５４−１．８３（ｍ，３Ｈ）１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．９８−３．２７（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）３．９０−４．２１（ｍ，２Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８２】
調製１９
【０１８３】
【化５３】
0005548876.tif 000055
【０１８４】
１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−メチル−２−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
工程１：
０℃に維持されたＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチル（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（カワバタ（Ｋａｗａｂａｔａ，Ｔ．）ら著、「ＪＡＣＳ」、２００３年、第１２５巻、ｐ．１３０１２；２．３３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ溶液を２２．７ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり添加した。反応物を１５分間攪拌し、この時点で氷浴を除去して、攪拌を４８時間継続した。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注意深く添加した。ガス発生が停止した後、混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を半飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより０−１００％ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）で溶出して精製し、生成物（１．８８ｇ、９６．５％）を無色の油分として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｓ，３Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）１．５５−２．０２（ｍ，４Ｈ）３．２１−３．７６（ｍ，４Ｈ）５．２８（ｄ，Ｊ＝９．４２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８５】
工程２：
調製１８に記載のものに同様の方法に従い、工程１からの生成物を標題化合物に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２９（ｄ，Ｊ＝９．８１Ｈｚ，３Ｈ）１．３８（ｄ，Ｊ＝１５．４２Ｈｚ，９Ｈ）１．６０−１．９０（ｍ，３Ｈ）２．０１−２．２４（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｄ，Ｊ＝２．８３Ｈｚ，３Ｈ）３．２９−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．９９−４．４９（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６７，８．０３Ｈｚ，２Ｈ）７．７８（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８６】
中間体１
ベンジル（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−ヒドロキシ−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボキシラート
【０１８７】
【化５４】
0005548876.tif 000056
【０１８８】
工程１：
トルエン８４６ｍｌ中のエンフマフンギン（９０．０ｇ、１２６．９ｍｍｏｌ）のスラリーに、室温で機械的に攪拌しながらＥｔ３ＳｉＨ（２０２．２ｍｌ、１２６９．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次に、トリフルオロ酢酸（２０２．４ｍｌ、２６２７．８ｍｍｏｌ）を速い速度で滴下して添加した。トリフルオロ酢酸の添加が完了した際、得られた琥珀色の溶液を室温で２．５時間攪拌した。このＴＦＡ／トルエン溶液を次に濃縮乾燥した。新鮮なトルエン（３００−５００ｍｌ）を添加し、混合物をもう一度濃縮乾燥した。トルエンストリッピング処置をさらに２回繰り返した。粗固体を次に、高真空ラインで一晩乾燥させて、紫褐色の固体１２０ｇを得た。この物質をさらに精製することなく次の工程に移した。
【０１８９】
工程２：
ＭｅＯＨ（１．２７Ｌ）中の上記の固体（粗生成物１２０ｇ、約１２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、機械的に攪拌しながらＨ２ＳＯ４（３１．２ｍｌ、５８５．３ｍｍｏｌ）を速い速度で滴下して添加した。添加が完了した際、得られた溶液を６５℃に温め、４．５時間攪拌した。この反応の過程で白色の固体が沈殿した。反応物を室温に冷却し、白色固体を濾過により単離した。次に、この固体をＭｅＯＨ（２ｘ２００ｍｌ）及びＣＨ３ＣＮ（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、白色固体４７．９１ｇを回収した。
【０１９０】
さらなる物質を最初の濾液及びその後の洗浄液から以下のように単離した。液体の総体積を真空中での蒸発により、１／３に減少させた。過剰の水を添加し、紫白色の固体を沈殿させた。この固体を濾過し、３：７ＭｅＯＨ：水（２ｘ１００ｍＬ）、及びＣＨ３ＣＮ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、追加の生成物７．３０ｇを褐色を帯びた白色の固体として得た。合わせた生成物の収量は５５．２１ｇ（８６．５％）であった。
【０１９１】
工程３：
工程２からの生成物（５５．２１ｇ、１０９．８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１４７．５ｇ、１７５６．８ｍｍｏｌ）、及び臭化ベンジル（６５．２９ｍｌ、５４９．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５５０ｍｌ中で機械的に攪拌しながら合わせた。混合物を６５℃に温め、４．５時間攪拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、得られた粗物質を３：２水／ＭｅＯＨ１Ｌ中に溶解した。混合物を２−３時間激しく攪拌した。この間に、褐色を帯びた白色の固体が形成された。この沈殿を濾過し、追加の３：２水／ＭｅＯＨ（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、固体をヘプタンですすぎ、空気吸引により最初の乾燥を行なわせた。回収された白色固体を次に再結晶皿に移し、３０℃の真空オーブンに４時間入れて、５２．２ｇの白色固体を得た。
【０１９２】
さらなる物質を水：ＭｅＯＨ、及びヘプタン濾液から以下のように単離した。合わせた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ洗浄液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾燥した。得られた物質をＳｉＯ２クロマトグラフィー（３：７ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製して、追加の生成物  ５．４２ｇを白色固体として得た。中間体Ｉの全てを合わせた収量は５７．６ｇ（８８．５％）であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ０．７１−０．７４（ｍ，６Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−０．８３（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１１．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），５．３９−５．４３（ｍ，１Ｈ），及び７．３２−７．３９（ｍ，５Ｈ）。
【０１９３】
中間体２
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０１９４】
【化５５】
0005548876.tif 000057
【０１９５】
工程１：
ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の中間体１（６１１ｍｇ；１．０２５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化ナトリウム（３２８ｍｇ；８．２ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（３５５μＬ）を添加した。反応を室温で１６時間攪拌した。反応は、ＴＬＣ分析によって完了を判定した。反応の内容物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーを行い（シリカゲル；８０：２０ヘプタン：酢酸エチル）、精製物質５２９ｍｇを得た。
【０１９６】
工程２：
上記からの物質（５２９ｍｇ）をアセトン（６．８ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中に溶解した。四酸化オスミウム（４％溶液；５３１μＬ；０．０８ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１９６ｍｇ）を添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣ分析により、反応の完了を判定した。フロリシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ）（５５０ｍｇ）及び亜硫酸水素ナトリウム（５５０ｍｇ）を添加し、反応溶液を室温で１時間攪拌した。反応内容物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（４９０ｍｇ）を添加した。反応溶液を室温で２時間攪拌し、ＴＬＣ分析により完了を判定した。水（５ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチルで３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル；７０：３０  ヘプタン：酢酸エチル）処理して、アルデヒド中間体（５５０ｍｇ）を得た。
【０１９７】
工程３：
工程２に記載のように調製されたアルデヒド中間体（１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（５．３ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（５０ｍＬ）中に懸濁し、室温で１時間攪拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル層を食塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、生成物を泡沫として得た（１．１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲによる固体の検査により、Ｅ−及びＺ−オキシム立体異性体のほぼ１：１の混合物が示された。
【０１９８】
工程４：
メタノール（５０ｍＬ）中の工程３からのオキシム（１．１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（６０８μＬ、７．９ｍｍｏｌ）、及び２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃの混合物を水素のバルーン下、室温で３時間攪拌した。この懸濁液を濾過し、蒸発させ、エタノール及びベンゼンの混合物から凍結乾燥して、中間体２を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）５．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）；４．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；３．８７（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｍ）；３．６２（ｄ，１Ｈ）；３．４０−３．４３（ｍ）；３．３９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）；３．３２（ｄｄ，１Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ）；２．９３（ｄ，１Ｈ）；２．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３）；２．１９（ｍ，１Ｈ）；２．０８（ｍ，１Ｈ）；１．９６（ｍ，１Ｈ）；１．７０−１．８４（ｍ）；１．４６−１．６４（ｍ）；１．２２−１．２８（ｍ）；１．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）及び０．７５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（ポジティブイオンスキャン）Ｍ＋１＝５４６．９８．
【０１９９】
中間体３
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２００】
【化５６】
0005548876.tif 000058
【０２０１】
工程１
ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の中間体１（１．５ｇ；２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１．０ｇ；６０％分散物、２５．３ｍｍｏｌ）、及び１−ベンゼンスルホニル−２，２−ジメチル−アジリジン（２．６７ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱して、１時間攪拌した；ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを判定した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、及び水（５０ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチルで２回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーを行い（シリカゲル；９０：１０  ヘプタン：酢酸エチル）、白色固体（１．７５ｇ）を得た。
【０２０２】
工程２
工程１からの精製物質の一部（８００ｍｇ）をジメトキシエタン（２０ｍＬ）中に溶解し、溶液を−７０℃に冷却した。この反応溶液にアンモニア（２０ｇ）を添加し、金属ナトリウム（青色を維持するのに充分な量）を１．５時間かけて添加した。この反応溶液を−６０℃で２時間攪拌し、次に温めて、３０分間アンモニア還流した。反応が完了したことを判定し、メタノール（１５ｍＬ）を徐々に添加した。次に、反応物を０℃に温め、水（５０ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（７５ｍＬ）で３回洗浄し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、生成物を白色固体として得た。
【０２０３】
工程３
酢酸（１００ｍＬ）中の工程２からの白色固体の攪拌溶液にｐ−ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．９３ｇ）を添加し、反応混合物を１１３℃で１．５時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で酢酸を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で注意深く洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過及び溶媒の蒸発の後、中間体３を白色固体として単離した（０．８７ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．３０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．３１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２２−１．４４（ｍ），１．４５−１．５２（ｍ），１．５３−１．６９（ｍ），１．７２−１．８７（ｍ），１．９２−１．９７（ｍ），２．０４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．０６−２．１１（ｍ），２．１５−２．２２（ｍ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１），２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ１８），３．２２（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ），３．４７（ｄ，１Ｈ），３．５７（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１１），５．７７−５．８２（ｍ，１Ｈ，Ｈ２）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６０３．０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
中間体４及び５
ベンジル（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボキシラート（中間体４）
及び
ベンジル（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｓ）−２，３−ジメチル−２−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボキシラート（中間体５）
【０２０５】
【化５７】
0005548876.tif 000059
【０２０６】
無水ジメトキシエタン（４００ｍＬ）中に溶解された中間体１の攪拌溶液に、１８−クラウン−６（３３．７ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ）及び２−イソプロピル−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アジリジン（２１．４ｇ、８４．６ｍｍｏｌ、１．６６当量）を添加した。混合物を窒素下で全ての固体が溶解するまで１０分間攪拌した。水素化カリウム（油中３０％、１７．０ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を約３０分間にわたり分けて添加した（約１ｇずつ）。添加の完了後、得られた懸濁液を室温で約３時間攪拌した。メタノール（４０ｍＬ）の滴下添加により、反応物を注意深くクエンチした。次いで、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過により乾燥剤を除去し、有機溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物（６７．４ｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマーの分離をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により行い、速く溶出する異性体である中間体４、及び遅く溶出する異性体である中間体５を得た。
【０２０７】
中間体４：
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３δ（ＰＰＭ）７．８１（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３８（ｍ，ＡｒＨ）；７．３４（ｍ，ＡｒＨ）；７．２６（ｍ，ＡｒＨ）；６．６５（ｓ，ＮＨ）；５．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ５）；５．１２（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ）；４．９９（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ）；４．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；３．６９（ｄ，１Ｈ）；３．６５（ｄ，１Ｈ）；３．４７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）；３．３８（ｍ）；３．２６（ｄ，１Ｈ）；３．２１（ｄ，１Ｈ）；２．８９（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．８３（ｄ，１Ｈ）；２．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３）；２．４２（ｓ，ＡｒＭｅ）；２．１２（ｍ，１Ｈ）；２．０２−２．０８（ｍ）；１．９０−１．９４（ｍ）；１．６６−１．７８（ｍ）；１．４４−１．５１（ｍ）；１．３５−１．３９（ｍ）；１．１４−１．３０（ｍ）；１．２５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．９３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７３（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）及び０．６７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
【０２０８】
中間体５：
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３δ（ＰＰＭ）７．７７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３７（ｍ，ＡｒＨ）；７．３３（ｍ，ＡｒＨ）；７．２７（ｓ，ＡｒＨ）；７．２６（ｄ，ＡｒＨ）；５．４１（ｍ，１Ｈ，Ｈ５）；５．１９（ｓ，ＮＨ）；５．１１（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ）；４．９８（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ）；４．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；３．７２（ｄ，１Ｈ）；３．６８（ｄ，１Ｈ）；３．５０（ｄ，１Ｈ）；３．３９ｍ）；３．３７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）；３．３０（ｄ，１Ｈ）；２．８９（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．８２（ｄ，１Ｈ）；２．４２−２．４５（ｍ）；２．４１（ｓ，ＡｒＭｅ）；２．１１（ｍ，１Ｈ）；２．００−２．０４（ｍ）；１．８９−１．９４（ｍ）；１．７０−１．７９（ｍ）；１．４４−１．５８（ｍ）；１．３５−１．３９（ｍ）；１．１４−１．２７（ｍ）；１．２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．００（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７３（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）及び０．７２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
【０２０９】
中間体４
（別の合成法）
ベンジル（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボキシラート
【０２１０】
【化５８】
0005548876.tif 000060
【０２１１】
ＤＭＡＣ（５０ｍＬ）中の中間体１（８．０ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で（２Ｒ）−２−イソプロピル−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アジリジン（６．１５ｇ、２４．２９ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（３．５７ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）を添加した。トルエン中のカリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（約１．７Ｍ、９．５３ｍＬ、１６．１９ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をイスコ・コンビフラッシュにより１５−３０％酢酸エチル／ヘキサンを勾配として使用してクロマトグラフィーを行い、中間体４を淡黄色の固体として得た（７．５０ｇ）。
【０２１２】
中間体５
（別の合成法）
ベンジル（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｓ）−２，３−ジメチル−２−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボキシラート
【０２１３】
【化５９】
0005548876.tif 000061
【０２１４】
無水ジメトキシエタン（８００ｍＬ）中の中間体１（６０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１８−クラウン−６（６７．４ｇ、２５５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−イソプロピル−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アジリジン（４２．８ｇ、１６９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で全ての固体が溶解されるまで３０分間攪拌した。水素化カリウム（油中３０％、３４．０ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を約１時間にわたり分けて添加した（約５ｇずつ）。反応温度を１８℃から２７℃に昇温させた。添加の完了後、得られた懸濁液を室温で約３時間攪拌した。メタノール（８０ｍＬ）を注意深く滴下して添加することにより、反応物をクエンチした。最初のバブリング期間の後は、メタノール添加の速度を上げてよく、透明な溶液を得た。次いで反応混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）で希釈し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。乾燥剤を濾過によって除去し、有機溶媒を減圧下で除去して、粗化合物（１４３．４ｇ）を得た。この物質をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘプタンを使用して精製し、所望の化合物を得た（７５．４ｇ）。
【０２１５】
中間体６
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２１６】
【化６０】
0005548876.tif 000062
【０２１７】
５００ｍＬの丸底フラスコをドライアイスアセトン浴中で冷却し、アンモニア約１００ｍＬをフラスコ中に蒸留した。フラスコを浴から除去し、温めて還流させた。ナトリウム（５．７ｇ）を添加して、濃青色の溶液を得た。ＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加し、続いてＤＭＥ（２０ｍＬ）中の中間体４（５グラム）を６分間にわたり滴下して添加した。濃青色は、添加の間、そして次の１．５時間にわたり存続した。１．５時間後、アリコートのＬＣ／ＭＳ分析は、生成物への完全な変換を示した。仕上げは以下の通りであった：メタノール（１３０ｍＬ）を（表面に窒素流を吹き付けながら）滴下して添加し、濃い白色の懸濁液を得た。窒素流をさらに３０分間継続した。酢酸エチル（８００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）を添加し、水層を追加の酢酸エチル（２００ｍＬ）で再抽出した。合わせた酢酸エチルを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、中間体６を白色固体として得た（３．１８ｇ）。さらなる精製は不要であった。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）５．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）；４．２３（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；３．７０（ｍ）；３．３８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）；３．２８−３．３４（ｍ）；２．７１（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．２９（ｍ）；１．９８−２．０８（ｍ）；１．５４−１．８４（ｍ）；１．４４−１．５０（ｍ）；１．３４−１．４１（ｍ）；１．２７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１５−１．２４（ｍ）；１．１０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）及び０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（ポジティブイオンスキャン）Ｍ＋１＝６０２．６２．
【０２１８】
中間体７
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２１９】
【化６１】
0005548876.tif 000063
【０２２０】
ジメトキシエタン（３００ｍＬ）中の中間体５（１８．２１ｇ、２１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を−３５℃ないし−５０℃（浴温）に保持された液体アンモニア（約４００ｍＬ）に、約２０分間にわたり添加した。このアンモニア溶液に金属ナトリウム（４．０ｇを０．２ｇずつ、添加前にヘプタンで速やかに洗浄した）を反応温度が約−３５℃（浴温）に維持されていることを確認しながら、３０分間にわたり添加した。濃青色の反応混合物を３時間攪拌した。ＴＬＣ（ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ、及びＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）による分析により不完全な反応が示されたため、追加の金属ナトリウム（１．０ｇ、０．５ｇずつに分割）を１０分間にわたり、上記記載のように添加した。反応物をさらに２時間攪拌し、ここで、反応が完了したことをＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳ分析によって判定した。この反応物をイソプロパノール（１０ｍＬ、約１５分間にわたり滴下して添加）、続いて１：１イソプロパノール−ＭｅＯＨ（８０ｍＬ、３０分間で）、及びＭｅＯＨ（４０ｍＬ、３０分間で）の添加により注意深くクエンチした。反応混合物を１時間攪拌し、次いで水（１５ｍＬ）を１５分間にわたり添加した。アンモニアを蒸発させ（数時間又は一晩で）、次に反応物に水（３００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３５０ｍｌ）で抽出した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。乾燥剤の除去の後、溶媒を蒸発させて、白色固体を得た（７．９６ｇ）。水溶液は、食塩水（４００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３ｘ３００ｍＬ）で再抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、追加の白色固体（４．５３ｇ）を得た。中間体７の合わせた収量は１２．４９ｇであり、これを直接次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）５．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）；４．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；３．８３（ｄ，１Ｈ））；３．６９（ｄ，１Ｈ）；３．５１（ｄ，１Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）；３．３２（ｄ，１Ｈ）；２．９９（ｄ，１Ｈ）；２．７３（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．３０（ｍ）；１．９８−２．０７８（ｍ）；１．９４（ｍ）；１．６６−１．８４（ｍ）；１．５４−１．６１（ｍ）；１．４４−１．４９（ｍ）；１．４０（ｍ）；１．３３−１．３７（ｍ）；１．２６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１６−１．２８（ｍ）；１．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７６（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）及び０．７５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（ポジティブイオンスキャン）Ｍ＋１＝６０２．６２．
【０２２１】
中間体８
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２２２】
【化６２】
0005548876.tif 000064
【０２２３】
工程１
水素化ナトリウム、鉱物油中６０％分散物（５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（２．６ｍＬ）中の中間体４（１．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．８１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。懸濁液を５０℃の油浴中で１．５時間加熱し、ここで、追加の水素化ナトリウム（４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１．５時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び２Ｎ  塩酸（７ｍＬ）を添加し、有機層を水（４ｘ５０ｍＬ）、食塩水（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、生成物を泡沫として得た（１．１ｇ）。
選択された１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）２．４２（ｓ，３Ｈ，ＰｈＭｅ），３．０６（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；３．２８（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）；４．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；５．００及び５．１４（２ｄ，２Ｈ，ＣＨ２Ｐｈ），５．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５），７．２５（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７５（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）。
【０２２４】
工程２
無水ジメトキシエタン（６ｍＬ）中の工程１からの生成物（１．１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液をジメトキシエタン（４ｍＬ）及びナトリウム（１．６８ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）を含有する還流中のアンモニア（約２０ｍＬ）に５分間にわたり滴下して添加した。追加のアンモニア（約１０ｍＬ）を添加し、濃青色の混合物をさらに８０分間攪拌した。メタノール（３０ｍＬ）を滴下して添加し、濃い白色の懸濁液を得て、この上に約２０分間窒素を通した。酢酸エチル（２００ｍｌ）及び水（１００ｍＬ）を添加し、水層を追加の酢酸エチル（１ｘ５０ｍＬ）で再抽出し、合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、中間体８を泡沫として得た（０．８ｇ）。
選択された１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）２．６４（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；３．３２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）；４．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４），５．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（ポジティブイオンスキャン）Ｍ＋１＝６１６．６０．
【０２２５】
中間体９
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｓ）−２，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２２６】
【化６３】
0005548876.tif 000065
【０２２７】
中間体８の合成について記載したものと同様の方法により、中間体５から出発して中間体９を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）５．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）；４．２４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；３．９６（ｄ，１Ｈ）；３．７１（ｄ，１Ｈ）；３．６１（ｍ）；３．４２（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ）；３．３５（ｍ）；３．２９（ｍ）；２．９７（ｄ，１Ｈ）；２．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．６６（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；２．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．１９（ｍ）；２．１４（ｍ）；２．０６−２．１１（ｍ）；１．９４−１．９８（ｍ）；１．７０−１．９６（ｍ）；１．５８−１．６５（ｍ）；１．４６−１．５２（ｍ）；１．３８−１．４２（ｍ）；１．２２−１．３０（ｍ）；１．２２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）及び０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（ポジティブイオンスキャン）Ｍ＋１＝６１６．６０．
【０２２８】
中間体１０
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２２９】
【化６４】
0005548876.tif 000066
【０２３０】
酢酸（０．２５ｍｌ、４．３７ｍｍｏｌ）、水中の３７％ホルムアルデヒド（０．６６ｍｌ、８．８６ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ中１．０Ｍのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８．８ｍｌ、８．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（２２．０ｍｌ）中の中間体６（１．３１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に添加した。反応混合物は無色の溶液であった。約１６．５時間後、ＬＣＭＳは中間体６の完全な消費を示した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（１ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥して、中間体１０（１．２９ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２１−１．３６（ｍ），１．４０−１．４５（ｍ），１．４８−１．５５（ｍ），１．５８−１．６８（ｍ），１．７２−１．８８（ｍ），１．９５−２．０２（ｍ），２．０８−２．１３（ｍ），２．１８−２．２５（ｍ），２．４１−２．４８（ｍ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．８７（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ，２Ｍｅ），３．３９（ｄ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４），５．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３０．６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
中間体１１
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２３２】
【化６５】
0005548876.tif 000067
【０２３３】
中間体１１は、中間体７から出発したことを除いて、中間体１０に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．７６（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２１−１．４０（ｍ），１．４５−１．５１（ｍ），１．５４−１．６５（ｍ），１．６９−１．８５（ｍ），１．９６−２．０１（ｍ），２．０５−２．１０（ｍ），２．２０−２．３０（ｍ），２．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．８４（ｓ，６Ｈ，２Ｍｅ），２．９２（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），４．１９−４．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４），５．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３０．６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
中間体１２及び１３
ベンジル（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１５−［［（２Ｒ）−２，３，３−トリメチル−２−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］ブチル］オキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボキシラート（中間体１２）
及び
ベンジル（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１５−［［（２Ｓ）−２，３，３−トリメチル−２−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］ブチル］オキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボキシラート（中間体１３）
【０２３５】
【化６６】
0005548876.tif 000068
【０２３６】
中間体１（５．００ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１１．１５ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）、及び２−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アジリジン（４．５１ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）をトルエン中に溶解し、濃縮し、次に高真空下に１時間置いた。得られた混合物を窒素雰囲気下に置きかつ０℃に冷却された、ジメトキシエタン（８４ｍＬ）中に溶解した。水素化カリウム（鉱物油中３０％分散物、３．３８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を排気して、窒素で充填した（排気／充填を３回反復）。反応物を徐々に室温に温め、２時間後、追加の２−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アジリジン（０．４３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、メタノール及び続いて１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加により、反応物をクエンチした。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水性物質を必要に応じて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物をバイオタージ６５ｉカラム上での複数のフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、これによって２つのジアステレオマー生成物に分割した；速く溶出する中間体１２（１．３ｇ）及び遅く溶出する中間体１３（３．０ｇ）。
【０２３７】
中間体１２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．６３（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ）０．７２（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．７８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），１．１４−１．３（ｍ），１．２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．８（ｍ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，部分的に不明瞭），７．３２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体１３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７１（ｓ，３Ｈ），０．７２（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．２８（ｍ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．６（ｍ），１．６８−１．８（ｍ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ，部分的に不明瞭），２．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．４１（３ｄ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，部分的に不明瞭），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２３８】
中間体１２
（別の合成法）
ベンジル（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１５−［［（２Ｒ）−２，３，３−トリメチル−２−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］ブチル］オキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボキシラート
【０２３９】
【化６７】
0005548876.tif 000069
【０２４０】
トルエン（２５ｍＬ）中の中間体１（２１．２６ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１１．３７ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）、及び（２Ｒ）−２−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］アジリジン（９．５９ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液を真空下で蒸発させて、試薬を共沸乾燥した。得られた油分をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００ｍＬ）中に溶解し、溶液を窒素下、氷浴中で冷却した。氷冷され攪拌溶液に、トルエン中のカリウム２−メチル−２−ブトキシド（１．７Ｍ、２５．３ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液を２分間にわたって添加した。反応を徐々に室温に温め、ＴＬＣによってモニターした。反応の完了が判定された後、２Ｎ塩酸（２２ｍＬ）で反応物をクエンチし、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、混合物を水（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて油分とし、これをフラッシュクロマトグラフ（シリカゲル、５−６０％酢酸エチル：ヘキサン）処理して、中間体１２を白色固体として得た（２４．０４ｇ）。
【０２４１】
中間体１４
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２４２】
【化６８】
0005548876.tif 000070
【０２４３】
アンモニア（約１５０ｍＬ）をコールドフンガー・コンデンサーを具備した三口フラスコ中に凝縮させ、ナトリウム（約５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加して、濃青色の溶液を得た。この溶液にジメトキシメタン（１３０ｍＬ）中の中間体１２（１３．３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応を−３３℃で１．５時間還流した。反応をメタノール、続いて水の注意深い添加により、反応物が白色のスラリーになるまでクエンチした。窒素流を一晩通すことにより、溶媒を蒸発させた。約１８時間後、メタノール（約５０ｍＬ）を添加し、得られた白色のスラリー／部分溶液を約１０分間攪拌して、全ての固体が懸濁液中にあることを確認した（フラスコの壁に固定されたものに対するものとして）。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水性物質を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次に濃縮して、中間体１４（９．８ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．３６（ｍ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．８６（ｍ）。２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ，部分的に不明瞭），３．４（ＡＢ，２Ｈ，部分的に不明瞭），３．４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ）
ｍ／ｚ＝６１６．３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
中間体１５
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２４５】
【化６９】
0005548876.tif 000071
【０２４６】
中間体１５は、中間体１３から出発したことを除いて、中間体１４に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７５（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），１．１４−１．３（ｍ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．５（ｍ），１．５５−１．８４（ｍ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３（ｍ，不明瞭），３．４（ｍ，不明瞭），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０２４７】
中間体１６
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１５−［［（２Ｒ）−２，３，３−トリメチル−２−（メチルアミノ）ブチル］オキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２４８】
【化７０】
0005548876.tif 000072
【０２４９】
工程１：
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物、９３０ｍｇ、２３ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、ヘキサンをデカントした。この手順を繰り返し、残留するヘキサンを真空中で除去した。予め洗浄したこの水素化ナトリウムをＤＭＦ（１０ｍＬ）中に懸濁し、ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の中間体１２（２．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ヨウ化メチル（１．４５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下に、６５℃で９０分間加熱した。室温に冷却後、反応を酢酸エチルと飽和重炭酸塩水溶液との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（バイオタージ４０＋Ｍカラム、５−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により、生成物を得た（１．９５ｇ）。
【０２５０】
工程２：
工程１からの生成物を中間体１４の調製について記載されたものと同様の方法により、ナトリウム／アンモニア還元に供した。そのようにして得た生成物をＭｅＯＨ／ベンゼンから凍結乾燥して、中間体１６（１．４ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７６（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．３（ｍ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３−１．５（ｍ），１．６（ｍ），１．６４−１．８４（ｍ），１．９６−２．１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ，部分的に不明瞭），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ，部分的に不明瞭），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ＡＢ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６３０．５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
中間体１７
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［（２Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２５２】
【化７１】
0005548876.tif 000073
【０２５３】
ＭｅＯＨ中の中間体１４（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で、酢酸（０．０１３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．３２ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を徐々に室温に温めた。２４時間後、反応物を酢酸エチルと水との間で分配し、水相を酢酸エチルで複数回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４下で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体１７（１６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７６（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．６４（ｍ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７−１．８６（ｍ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，部分的に不明瞭），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６４４．２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
中間体１８
ベンジル（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［２−エチル−２−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］ブトキシ］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボキシラート
【０２５５】
【化７２】
0005548876.tif 000074
【０２５６】
中間体１（５．００ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１１．１５ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）、及び２，２−ジエチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アジリジン（４．２７ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）をトルエン中に溶解し、濃縮し、次に高真空下に１時間置いた。得られた混合物を窒素雰囲気下に置きかつ０℃に冷却されたジメトキシエタン（８４ｍＬ）中に溶解した。水素化カリウム（鉱物油中３０％分散物、３．３８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を排気して、窒素で充填した（３回反復）。反応物を１時間かけて徐々に室温に温めた。水、続いて１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加により、反応物をクエンチした。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水性物質を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物をバイオタージ６５ｉカラム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、中間体１８（６．９ｇ）を無色の泡沫として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７０−０．７８（ｍ，１８Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．２８（ｍ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．７８（ｍ），１．８７−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）３．３５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，部分的に不明瞭），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２５７】
中間体１９
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２−エチルブトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２５８】
【化７３】
0005548876.tif 000075
【０２５９】
アンモニア（約３０ｍＬ）をコールドフィンガー・コンデンサーを具備した三口フラスコ中に凝縮させ、ナトリウム（約５００ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加して、濃青色の溶液を得た。この溶液にジメトキシメタン（２０ｍＬ）中の中間体１８（２．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を−３３℃で１．５時間還流した。この反応物を、メタノール、続いて水の注意深い添加により反応物が白色のスラリーになるまでクエンチした。窒素流を一晩通すことにより溶媒を蒸発させた。この時点でメタノール（約１０ｍＬ）を添加し、得られた白色のスラリー／部分溶液を約１０分間攪拌して、全ての固体が懸濁液中にあることを確認した（フラスコの壁に固定されたものに対するものとして）。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水性物質を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次に濃縮して、ベンゼンから凍結乾燥し、中間体１９を無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７６（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝３Ｈ，部分的に不明瞭），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．８４（ｍ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，１Ｈ，部分的に不明瞭），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｈ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６０２．６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
中間体２０
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［２−エチル−２−（メチルアミノ）ブトキシ］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２６１】
【化７４】
0005548876.tif 000076
【０２６２】
中間体１８から出発して、中間体１６の調製に記載されたものと同様の方法で、中間体２０をオフホワイトの固体として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７６（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．８５（ｍ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６１６．５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
中間体２１
ベンジル（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボキシラート
【０２６４】
【化７５】
0005548876.tif 000077
【０２６５】
中間体１（７．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１６．７ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アジリジン（５．２７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をトルエン中に溶解し、濃縮し、次に高真空下に１時間置いた。得られた混合物を窒素雰囲気下に置きかつ０℃に冷却されたジメトキシエタン（６３ｍＬ）中に溶解した。水素化カリウム（鉱物油中３０％分散物、３．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を排気して、窒素で充填した（３回反復）。１時間後、メタノール、続いて１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加により、反応物をクエンチした。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水性物質を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。バイオタージ６５ｉカラム上でのクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により、中間体２１（７．４ｇ）を無色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．６１（ｓ，３Ｈ），０．７０（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．２８（ｍ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．３−１．４８（ｍ），１．５−１．６（ｍ，１Ｈ，部分的に不明瞭），１．６４−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ，部分的に不明瞭），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ＡＢ，２Ｈ，部分的に不明瞭），３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，部分的に不明瞭），７．３−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６６】
中間体２２
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２６７】
【化７６】
0005548876.tif 000078
【０２６８】
中間体１４に記載したものと同様の方法で、中間体２２を中間体２１から出発して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７５（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．２４（ｍ）１．１９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．８５（ｍ），２．０−２．０６（ｍ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，１Ｈ，部分的に不明瞭），３．４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６０２．４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
中間体２３
ベンジル（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−３，３−ジメチル−２−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボキシラート
【０２７０】
【化７７】
0005548876.tif 000079
【０２７１】
中間体１（４．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）、及び（２Ｒ）−２−（１，１−ジメチルエチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アジリジン（３．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）をトルエン中に溶解し、濃縮し、次に高真空下に１時間置いた。得られた混合物を窒素雰囲気下に置きかつ０℃に冷却されたジメトキシエタン（３８ｍＬ）中に溶解した。水素化カリウム（鉱物油中３０％分散物、２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を排気して、窒素で充填した（３回反復）。１時間後、メタノール、続いて１Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加により、反応物をクエンチした。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水性物質を必要に応じて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。バイオタージ６５ｉカラム上でのクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／ヘキサン）により、中間体２３（６．１ｇ）を無色の泡沫として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．４９（ｓ，３Ｈ），０．７１（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），１．１−１．３（ｍ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．７７（ｍ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ，部分的に不明瞭），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ＡＢ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，部分的に不明瞭），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７２】
中間体２４
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２７３】
【化７８】
0005548876.tif 000080
【０２７４】
中間体１４に記載したものと同様の方法で、中間体２４を中間体２３から出発して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７６（ｓ，３Ｈ）０．７７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．２−１．３２（ｍ）１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．６６（ｍ），１．６９−１．８７（ｍ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４２（ＡＢ，２Ｈ，部分的に不明瞭），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６０２．４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
中間体２５
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−３，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２７６】
【化７９】
0005548876.tif 000081
【０２７７】
中間体１６の調製について記載したものと同様の方法により、中間体２５を中間体２３から出発して調製した。
ｍ／ｚ＝６１６．５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
中間体２６
ベンジル（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１５−［［テトラヒドロ−４−［［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ］−２Ｈ−ピラン−４−イル］メトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボキシラート
【０２７９】
【化８０】
0005548876.tif 000082
【０２８０】
中間体１（０．３８ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．５０８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、及び１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−６−オキサ−１−アザスピロ［２．５］オクタン（０．２５７ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）をトルエン中に溶解し、濃縮し、次に高真空下に１時間置いた。得られた混合物を窒素雰囲気下に置きかつ０℃に冷却されたジメトキシエタン（１０ｍＬ）中に溶解した。水素化カリウム（鉱物油中３０％分散物、０．１７１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を排気して、窒素で充填した（３回反復）。さらに１時間後、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で注意深く処理し、混合物をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、中間体２６（０．５ｇ）を白色の泡沫として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７４（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ）０．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．３（ｍ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．８（ｍ），１．８４−１．９８（ｍ），２−２．１８（ｍ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，５Ｈ＝Ｃ２ＭｅＯ＋２Ｈ？），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），５．０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８１】
中間体２７
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２８２】
【化８１】
0005548876.tif 000083
【０２８３】
アンモニア（約５ｍＬ）をコールドフィンガー・コンデンサーを具備したドライアイス−アセトン浴中の三口フラスコ中に凝縮させ、ナトリウム（約０．２１１ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を添加して濃青色の溶液を得た。この溶液にジメトキシメタン（８ｍＬ）中の中間体２６（０．２８ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応を−３３℃で１．５時間還流した。反応をメタノール、続いて水の注意深い添加により反応が白色のスラリーになるまでクエンチした。窒素流を一晩通すことにより溶媒を蒸発させた。約１８時間後、メタノール（約５ｍＬ）を添加し、得られた白色のスラリー／部分溶液を約１０分間攪拌して、全ての固体が懸濁液中にあることを確認した（フラスコの壁に固定されたものに対するものとして）。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水性物質を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次に濃縮して、中間体２７（０．１６ｇ）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．４２（ｍ），１．４６−１．８８（ｍ）。１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０２８４】
中間体２８
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１５−［［テトラヒドロ−４−（４−メチルアミノ）−２Ｈ−ピラン−４−イル］メトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２８５】
【化８２】
0005548876.tif 000084
【０２８６】
工程１
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物、８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、ヘキサンをデカントした。この手順を繰り返し、残留するヘキサンを真空中で除去した。予め洗浄したこの水素化ナトリウムをＤＭＦ（１ｍＬ）中に懸濁し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体２６（０．１８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ヨウ化メチル（０．１３１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、６０℃で６０分間加熱した。室温に冷却後、反応を酢酸エチルと飽和重炭酸塩水溶液との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た（０．１８ｇ、９８％）。
【０２８７】
工程２：
生成物を中間体２７の調製と同様の方法により、ナトリウム／アンモニア還元に供し、次にＭｅＯＨ／ベンゼンから凍結乾燥して、中間体２８（０．１６ｇ）をオフホワイトの泡沫として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７８（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．４２（ｍ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．９６（ｍ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ，部分的に不明瞭），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０２８８】
中間体２９
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［４−（エチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メトキシ］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２８９】
【化８３】
0005548876.tif 000085
【０２９０】
工程１
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物、８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、ヘキサンをデカントした。この手順を繰り返し、残留するヘキサンを真空中で除去した。予め洗浄したこの水素化ナトリウムをＤＭＦ（１ｍＬ）中に懸濁し、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体２６（０．１８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ヨウ化エチル（０．１６９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下、６０℃で６０分間加熱した。室温に冷却後、反応を酢酸エチルと飽和重炭酸塩水溶液との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４下で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た（０．１８ｇ）。
【０２９１】
工程２：
この生成物を中間体２７の調製と同様の方法により、ナトリウム／アンモニア還元に供し、次にＭｅＯＨ／ベンゼンから凍結乾燥して、中間体２９（０．１６ｇ）をオフホワイトの泡沫として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．８０（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．４２（ｍ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．８８（ｍ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０２９２】
中間体３０
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［（１−アミノシクロヘキシル）メトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２９３】
【化８４】
0005548876.tif 000086
【０２９４】
工程１：
ＤＭＡＣ（１６ｍＬ）中の中間体１（５．０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１−アザスピロ［２．５］オクタン（４．０３ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）、及び１８−クラウン−６（２．２３ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下でトルエン中のカリウムｔｅｒｔ−ペンチラート（約１．７Ｍ、５．９５ｍＬ、１０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、イスコ・コンビフラッシュを用いて、１５−３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してクロマトグラフィーを行い、淡黄色の固体を得た（５．６２ｇ）。
ＭＳＥＳＩｍ／ｚ＝８８１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２９５】
工程２：
金属ナトリウム（２４８ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を−３３℃で液体アンモニアの溶液（２０ｍＬ）に添加した。混合物を無水ＤＭＥ（２０ｍＬ）で希釈した。ＤＭＥ（２ｍＬ）中の工程１からの生成物化合物（９２８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたり滴下して添加した。この混合物を還流下で２時間攪拌し、過剰のＭｅＯＨを注意深く添加することで、反応物をクエンチした。アンモニアを蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（５５０ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
中間体３１
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１５−［［１−（メチルアミノ）シクロヘキシル］メトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０２９７】
【化８５】
0005548876.tif 000087
【０２９８】
工程１：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３０の合成における工程１の生成物化合物（１５５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で３０％ＮａＨ（１４ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。混合物を室温で５分間攪拌し、ヨードメタン（６４ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させ、琥珀色の油分を得た（１５８ｍｇ）。
【０２９９】
工程２：
金属ナトリウム（４０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を液体アンモニアの溶液（１０ｍＬ）に、−３３℃で添加した。混合物を無水ＤＭＥ（５ｍＬ）で希釈した。ＤＭＥ（２ｍＬ）中の工程１からの生成物化合物（１５８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたり滴下して添加した。混合物を還流下で２時間攪拌し、過剰のＭｅＯＨを注意深く添加することで、反応物をクエンチした。アンモニアを蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例】
【０３００】
別に示さない限り、塩基性アミノ基を含有する、以下の実施例に記載された化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離された。したがって、適用可能である場合には、ある反応に関して「標題化合物を得た」又は「標題化合物を提供した」、特定の実施例番号を「得た」、「標題化合物を調製した」、及び同様の言い回しは、ＴＦＡ塩としての標題化合物を指す。親の遊離アミンへの変換は、当該技術分野において公知の標準的な方法（例えば、ＮａＨＣＯ３のような適当な無機塩基による中和）により達成されてよい。他の所望のアミン塩は、遊離塩基を適当な有機又は無機酸と反応させることにより、通常の方法で調製してもよい。あるいは、適当なイオン交換樹脂を使用することにより、所望のアミン塩をトリフルオロ酢酸塩から直接調製してもよい。
【０３０１】
実施例１
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例１Ａ）、及び
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例１Ｂ）
【０３０２】
【化８６】
0005548876.tif 000088
【０３０３】
１Ｈ−テトラゾール（２４．５ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）及びＢＦ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）２（８８μｌ，０．７０１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１．０ｍｌ）中の中間体３（５０．３ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。２時間後、１ＨＮＭＲは、２つのテトラゾール位置異性体の混合物への完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を高真空下に置いた。残渣をメタノール中に溶解し、２０ｘ１５０ｍｍＹＭＣ分取Ｃ１８ＯＤＳ−Ａ１０μＭカラム上での１回のＨＰＬＣランを用いてアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出することによって精製した。速く溶出する位置異性体のＨＰＬＣ分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥し、実施例１Ａを白色の固体（８．２ｍｇ）として得た。遅く溶出する位置異性体のＨＰＬＣ分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥し、実施例１Ｂを白色の固体（１２．２ｍｇ）として得た。実施例１Ａのテトラゾールの位置化学をＨ１４からテトラゾールプロトンへのＮＯＥに基づいて割り当てた。実施例１Ｂは、Ｈ１４からテトラゾールプロトンへのＮＯＥを示さなかった。
【０３０４】
実施例１Ａ
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２２−１．３６（ｍ），１．４０−１．４５（ｍ），１．４８−１．６５（ｍ），１．８１−２．０４（ｍ），２．１３−２．２２（ｍ），２．５０（ｄ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），３．４７（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５），５．８６−５．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４），９．３３（ｓ，１Ｈ，テトラゾール）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１３．０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
実施例１Ｂ
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２２−１．３７（ｍ），１．４０−１．４５（ｍ），１．４８−１．６５（ｍ），１．８１−１．９６（ｍ），１．９８−２．０４（ｍ），２．１３−２．２２（ｍ），２．４６（ｄ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），３．４３（ｄ，１Ｈ），３．５１（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５），６．１５−６．２１（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４），８．７６（ｓ，１Ｈ，テトラゾール）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１３．０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
実施例２
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２，３−ジメチルブトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例２Ａ）
及び
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２，３−ジメチルブトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例２Ｂ）
【０３０７】
【化８７】
0005548876.tif 000089
【０３０８】
１Ｈ−テトラゾール（１５．６ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）及びＢＦ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）２（５５μｌ，０．４３８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（０．５ｍｌ）中の（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２，３−ジメチルブトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（２６．３ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ；約１：１ジオスレテオマー混合物としてであることを除き、中間体６について記述したように調製した）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。３時間後、１ＨＮＭＲ及びＬＣＭＳは、Ｃ１４における出発物質の２つのテトラゾール位置異性体の混合物への完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を高真空下に置いた。残渣をメタノール中に溶解し、２０ｘ１５０ｍｍＹＭＣ分取Ｃ１８ＯＤＳ−Ａ１０μｍカラム上での１回のＨＰＬＣランを用いてアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出することによって分離した。速く溶出する位置異性体のＨＰＬＣ分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥し、実施例２Ａを白色の固体（３．２ｍｇ）として得た。遅く溶出する位置異性体のＨＰＬＣ分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥し、実施例２Ｂを白色の固体（７．１ｍｇ）として得た。
【０３０９】
実施例２Ａ：
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．５２（ｄ），０．７６（ｓ），０．７７（ｄ），０．７９（ｄ），０．８３（ｓ），０．８３（ｄ），０．８６（ｄ），０．９０（ｄ），０．９０（ｓ），０．９０（ｓ），１．０２（ｓ），１．１５（ｓ），１．１６（ｓ），１．２０（ｓ），１．２２−１．３６（ｍ），１．４０−１．４５（ｍ），１．４８−１．６５（ｍ），１．７０−２．００（ｍ），２．１３−２．２２（ｍ），２．５１（ｄｄ），２．５４（ｄｄ，Ｈ１３），２．６１（ｄ），２．７９（ｄ），２．８４（ｓ，Ｈ７），３．４４（ｄ），３．５１（ｄ），３．５３（ｄ），３．５５（ｄｄ），３．６２（ｄ），３．６２（ｄ），３．８８（ｄ），３．９２（ｄ），３．９２（ｄ），３．９５（ｄ），５．４９（ｄｄ，Ｈ５），５．５０（ｄｄ，Ｈ５），５．８６−５．９３（ｍ，Ｈ１４），９．３２（ｓ，テトラゾール），９．３４（ｓ，テトラゾール）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４０．９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１０】
実施例２Ｂ：
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．５２（ｄ），０．７６（ｓ），０．７６（ｄ），０．７９（ｄ），０．７９（ｓ），０．８３（ｄ），０．８５（ｄ），０．８９（ｄ），０．９１（ｓ），０．９１（ｓ），１．００（ｓ），１．１４（ｓ），１．１４（ｓ），１．２０（ｓ），１．２２−１．３７（ｍ），１．４０−１．４５（ｍ），１．４８−１．５６（ｍ），１．５９−１．６５（ｍ），１．７２−１．８１（ｍ），１．８２−２．０１（ｍ），２．１２−２．２２（ｍ），２．５０（ｄｄ，Ｈ１３），２．５２（ｄｄ，Ｈ１３），２．５５（ｄ），２．６８（ｄ），２．８４（ｓ，Ｈ７），３．３５（ｄ），３．４９（ｄ），３．５１（ｄ），３．５６（ｄ），３．５６（ｄ），３．６４（ｄ），３．６４（ｄ），３．９３（ｄ），３．９７（ｄ），５．４７−５．５１（ｍ，Ｈ５），６．１４−６．２２（ｍ，Ｈ１４），８．７７（ｓ，テトラゾール），８．７８（ｓ，テトラゾール）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４０．９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
実施例３
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例３Ａ）、及び
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例３Ｂ）
【０３１２】
【化８８】
0005548876.tif 000090
【０３１３】
１Ｈ−テトラゾール（５３．０ｍｇ，０．７５７ｍｍｏｌ）及びＢＦ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）２（１９０μｌ，１．４９９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１．５ｍｌ）中の中間体１０（９５．３ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を黄色の溶液であり、これを５０℃に加熱した。１．５時間後、ＬＣＭＳ及び１ＨＮＭＲは、Ｃ１４における中間体１０の２つのテトラゾール位置異性体の混合物への完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を高真空下に置いた。残渣をメタノール中に溶解し、２０ｘ１５０ｍｍＹＭＣ分取Ｃ１８ＯＤＳ−Ａ１０μｍカラム上での３回のＨＰＬＣラン（約３２ｍｇ／ラン）を用いてアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出することによって分離した。速く溶出する位置異性体のＨＰＬＣ分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥し、実施例３Ａを白色の固体（３４．９ｍｇ）として得た。遅く溶出する位置異性体のＨＰＬＣ分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥し、実施例３Ｂを白色の固体（２４．２ｍｇ）として得た．
【０３１４】
実施例３Ａ：
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．７７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），Ｍｅ，０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２２−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．９９（ｍ，６Ｈ），２．１２−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１３），２．６９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．７５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．８３（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．９０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５），５．９１−５．９６（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４），９．４４（ｓ，１Ｈ，テトラゾール）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６８．６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
実施例３Ｂ：
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２２−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．９９（ｍ，６Ｈ），２．１１−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１３），２．６６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．７５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５），６．１６−６．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４），８．８３（ｓ，１Ｈ，テトラゾール）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６８．６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
実施例４
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例４Ａ）、及び
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例４Ｂ）
【０３１７】
【化８９】
0005548876.tif 000091
【０３１８】
１Ｈ−テトラゾール（３１．８ｍｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）及びＢＦ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）２（１０４μｌ，０．８２８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（０．５ｍｌ）中の（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（アセチルオキシ）−１５−［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（その記載全体が本明細書に援用されるＷＯ２００７１２７０１２の実施例１３０の化合物；３０．０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を黄色の溶液であり、これを５０℃に加熱した。２時間後、ＬＣＭＳ及び１ＨＮＭＲは、Ｃ１４におけるＳＭの２つのテトラゾール位置異性体の混合物への完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を高真空下に置いた。残渣をメタノール中に溶解し、２０ｘ１５０ｍｍＹＭＣ分取Ｃ１８ＯＤＳ−Ａ１０μｍカラム上での１回のＨＰＬＣランを用いてアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出することによって分離した。速く溶出する位置異性体のＨＰＬＣ分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥し、実施例４Ａを白色の固体（８．６ｍｇ）として得た。遅く溶出する位置異性体のＨＰＬＣ分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥し、実施例４Ｂを白色の固体（３．６ｍｇ）として得た。
【０３１９】
実施例４Ａ：
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．６９（ｄ），０．７７（ｄ），０．８１（ｓ），０．８４（ｓ），０．８７（ｄ），０．９０（ｄ），０．９２（ｄ），０．９５（ｄ），０．９７（ｄ），１．０９（ｓ），１．１９（ｓ），１．２９−１．３４（ｍ），１．３８−１．４８（ｍ），１．５３−１．５７（ｍ），１．６６−１．７３（ｍ），１．６９（ｓ），１．７０（ｓ），１．７５−１．８２（ｍ），１．９０−２．０５（ｍ），２．１９−２．２７（ｍ），２．６０（ｄｄ，Ｈ１３），２．７０（ｓ，Ｍｅ），２．７５（ｓ，Ｍｅ），２．７５（ｓ，Ｍｅ），２．７６（ｓ，Ｍｅ），２．９３（ｄ），３．０５（ｄ），３．０９（ｓ，Ｈ７），３．５８（ｄ），３．５８（ｄ），３．６３（ｄ），３．６３（ｄ），３．６９（ｄ），３．７０（ｄ）３．７０（ｄ），３．７６（ｄ），３．８２（ｄ），３．８７（ｄ），４．０１（ｄ），４．０２（ｄ），５．７７（ｄ，Ｈ５），５．９４−６．０１（ｍ，Ｈ１４），９．４４（ｓ，テトラゾール），９．４４（ｓ，テトラゾール）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６８２．９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
実施例４Ｂ：
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７２（ｄ），０．７７（ｄ），０．８１（ｓ），０．８４（ｓ），０．８７（ｄ），０．９３（ｄ），０．９５（ｄ），０．９５（ｄ），０．９６（ｓ），０．９８（ｓ），１．０９（ｓ），１．２１（ｓ），１．２７−１．３３（ｍ），１．３８−１．５７（ｍ），１．６６−１．８２（ｍ），１．６８（ｓ），１．６９（ｓ），１．９０−２．１０（ｍ），１．１８−２．２４（ｍ），２．３０−２．３６（ｍ），２．５９（ｄｄ，Ｈ１３），２．６７（ｓ，Ｍｅ），２．７１（ｄ），２．７４（ｓ，Ｍｅ），２．７７（ｓ，Ｍｅ），２．７８（ｓ，Ｍｅ），２．８４（ｄ），３．０９（ｓ，Ｈ７），３．５６（ｄ），３．５８（ｄ），３．６３（ｄ），３．６４（ｄ），３．７３（ｄ），３．８４（ｄ），３．９０（ｄ），４．００（ｄ），４．０２（ｄ），５．７７（ｄ，Ｈ５），６．２１−６．２７（ｍ，Ｈ１４），８．８４（ｓ，テトラゾール），８．８４（ｓ，テトラゾール）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６８２．９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
実施例５
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２，３−ジメチルブトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３２２】
【化９０】
0005548876.tif 000092
【０３２３】
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（アセチルオキシ）−１５−（２−アミノ−２，３−ジメチルブトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（ＷＯ２００７１２７０１２の実施例１２９の化合物）を用いて出発したことを除いて、実施例４で記述したのものと同様の方法で標題化合物を調製し、白色の固体として単離した。対応する１Ｈ−テトラゾル−１−イル異性体は単離されなかった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．６４（ｄ），０．７７（ｄ），０．８０（ｄ），０．８１（ｓ），０．８２（ｓ），０．８４（ｄ），０．８７（ｄ），０．９４（ｓ），０．９５（ｄ），１．０２（ｓ），１．０９（ｓ），１．２６−１．３４（ｍ），１．３７−１．４９（ｍ），１．５２−１．５７（ｍ），１．６６−１．８２（ｍ），１．６８（ｓ），１．６９（ｓ），１．９３−２．１１（ｍ），２．１８−２．２５（ｍ），２．５５（ｄ），２．５７（ｄｄ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｈ１３），２．６８（ｄ），２．７０−２．７５（ｍ），３．０９（ｓ，Ｈ７），３．３６（ｄ），３．５０（ｄ），３．５４（ｄ），３．６３（ｄ），３．６３（ｄ），３．７１（ｄ），３．７２（ｄ），３．９５（ｄ），３．９６（ｄ），３．９９（ｄ），４．０１（ｄ），５．７７（ｄ，Ｈ１１），５．７８（ｄ，Ｈ５），６．２０−６．２７（ｍ，Ｈ１４），８．７８（ｓ，テトラゾール），８．７９（ｓ，テトラゾール）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５４．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
実施例６
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３２５】
【化９１】
0005548876.tif 000093
【０３２６】
５−アミノテトラゾール（２７．８ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）及びＢＦ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）２（８０μｌ，０．６３７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（０．７ｍｌ）中の中間体３（４５．４ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。１．５時間後、ＬＣＭＳ及び１ＨＮＭＲは、中間体３の完全な消費を示した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を高真空下に置いた。残渣をメタノール中に溶解し、２０ｘ１５０ｍｍＹＭＣ分取Ｃ１８ＯＤＳ−Ａ１０μＭカラム上での１回のＨＰＬＣランを用いてアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出することによって精製した。生成物ＨＰＬＣ分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥し、標題化合物を白色の固体（１８．９ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２２−１．３６（ｍ），１．３９−１．４４（ｍ），１．４８−１．６５（ｍ），１．７７−２．００（ｍ），２．１０−２．２２（ｍ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．６４（ｄ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），３．４５（ｄ，１Ｈ），３．４８（ｄ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５），５．８１−５．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２７．３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
実施例７
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３２８】
【化９２】
0005548876.tif 000094
【０３２９】
５−アミノテトラゾール（５１．３ｍｇ，０．６０３ｍｍｏｌ）及びＢＦ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）２（１５０μｌ，１．１８４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１．２ｍｌ）中の中間体６（７１．５ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物は淡黄色の懸濁液であり、これを５０℃に加熱した。２時間後、ＬＣＭＳ及び１ＨＮＭＲは、中間体６の完全な消費を示した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を高真空下に置いた。残渣をメタノール中に溶解し、２０ｘ１５０ｍｍＹＭＣ分取Ｃ１８ＯＤＳ−Ａ１０μｍカラム上での２回のＨＰＬＣラン（約３５ｍｇ／ラン）を用いてアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出することによって精製した。生成物ＨＰＬＣ分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥し、標題化合物を白色の固体（５５．９ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２３−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．９９（ｍ，７Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１３），２．７３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），５．８３−５．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５５．６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
実施例８
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３３１】
【化９３】
0005548876.tif 000095
【０３３２】
５−アミノテトラゾール（２３９．４ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（５．６ｍｌ）中の中間体１０（３５４．２ｍｇ，０．５６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。ＢＦ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）２（０．７１ｍｌ，５．６０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した結果、激しく発泡し、これは早く消えた。反応混合物は黄褐色の懸濁液であり、これを５０℃に加熱した。１．７５時間後、ＬＣＭＳ及び１ＨＮＭＲは、中間体１０の完全な消費を示した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を高真空下に置いた。残渣をメタノール（５ｍｌ）中に溶解し、１９×１５０ｍｍサンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）分取Ｃ１８ＯＢＤ１０μｍカラム上での８ＨＰＬＣ（約４４ｍｇ／ラン）を用いてアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）で溶出することによって精製した。生成物ＨＰＬＣ分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥し、標題化合物を白色の固体（トリフルオロ酢酸塩）２２７．１ｍｇとして得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２２−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．９６（ｍ，６Ｈ），２０．９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ１３），２．７１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．７９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．９５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），５．８２−５．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６８３．６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
実施例８の塩酸塩への変換（方法Ａ）
上記の実施例８ＴＦＡ塩の一部（７３ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）、続いて塩水（３ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで蒸発し、真空中でほぼ乾燥した。残渣をベンゼン／メタノールから凍結乾燥し、遊離塩基を白色の固体（５３．６ｍｇ）として得た。固体（３０．１ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の一部をアセトニトリル（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）に懸濁し、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．４４ｍＬ）を添加し、透明な溶液を得た。溶液を追加の水（２ｍＬ）で希釈し、凍結し、凍結乾燥し、塩酸塩を白色の固体（３１．５ｍｇ）として得た。
【０３３４】
実施例８の塩酸塩への変換（方法Ｂ）
上記の方法に従って調製した実施例８ＴＦＡ塩（１．３３５ｇ，１．６７５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、溶液を１：１ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ２ｍＬで希釈した。溶液をＤｏｗｅｘ（登録商標）１Ｘ８塩化物型イオン交換樹脂（５０ｇ，約１．８ｍｅｑ／ｇ）のカラム上に充填し、カラムを１：１ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（約２カラム体積）で溶出した。溶出液を真空中で濃縮し、ほとんどのアセトニトリルを除き、次いで凍結し、凍結乾燥し、塩酸塩１．０３５ｇを白色の固体として得た。
【０３３５】
実施例９
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−１４−（５−アミノ−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３３６】
【化９４】
0005548876.tif 000096
【０３３７】
ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の中間体６（１３ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、５−アミノテトラゾール（１２ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（７．８１ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で２６時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、濾過し、蒸発し、残渣をメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解し、１９×１５０ｍｍサンファイア分取Ｃ１８ＯＢＤカラムを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する分画を蒸発し、エタノール及びベンゼンの混合物から凍結乾燥し、標題化合物を固体（１．０ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）５．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）；５．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；３．９４（ｄ，１Ｈ）；３．８９（ｄ，１Ｈ）；３．６５（ｄ，１Ｈ）；３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ）；２．９２（ｄ，１Ｈ）；２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．１２−２．１６（ｍ）；１．７９−１．９６（ｍ）；１．７７（ｍ）；１．４６−１．６５（ｍ，３Ｈ）；１．４０−１．４４（ｍ，１Ｈ）；１．２２−１．３４（ｍ，３Ｈ）；１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．９４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）及び０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝６５５．４３．
【０３３８】
実施例１０
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−（１−ペピリジニル）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３３９】
【化９５】
0005548876.tif 000097
【０３４０】
酢酸（１７．５μｌ，０．３０６ｍｍｏｌ）、水（１１０μｌ，０．６０４ｍｍｏｌ）中のグルタルアルデヒド５０％、及びＴＨＦ（０．６１ｍｌ，０．６１０ｍｍｏｌ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム１．０Ｍの撹拌溶液にメタノール中（３．０ｍｌ）中の中間体６（９２．４ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は無色の溶液であり、これを室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、中間体６の完全な消費を示した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の間で分配した。水相を酢酸エチル（１ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシム上で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発し、標題化合物を無色の残渣（９４．６ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ，０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２０−１．９５（ｍ），１．９９−２．１２（ｍ），２．２５−２．３３（ｍ），２．４９−２．５６（ｍ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．７９（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．９１（ｄ，１Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ），３．５６（ｄ，１Ｈ），３．５７（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），４．２３−４．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ２），４．４８（ｔ），４．５１（ｔ），５．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７０．６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
実施例１１
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２，３−ジメチル−２−（１−ペピリジニル）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３４２】
【化９６】
0005548876.tif 000098
【０３４３】
中間体７を用いて出発し、実施例１０で記述したのものと同様の方法で、標題化合物（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２，３−ジメチル−２−（１−ペピリジニル）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸を調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０１−１．０４（ｍ）１．１４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２２−２．２２（ｍ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．８１−２．８６（ｍ），２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．９９−３．０４（ｍ），３．１８（ｄ，１Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ），３．５３（ｄ，１Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５），５．７９−５．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２３．６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
実施例１２
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［（２Ｒ）−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３４５】
【化９７】
0005548876.tif 000099
【０３４６】
工程１：
中間体６（５６ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、グリコールアルデヒド二量体（３０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）中の１Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び酢酸（２５μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（０．４４ｍＬ）中に溶解し、室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に添加した。水相を再抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシム上で乾燥し、濾過し、蒸発し、生成物を固体（５０ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝６４６．６１．
【０３４７】
工程２：
ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中の工程１の生成物（５０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、５−アミノテトラゾール（５０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素エーテラート（０．１ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃油浴中に１時間置いた。混合物を蒸発して泡となり、１９×１５０ｍｍサンファイア分取Ｃ１８ＯＢＤカラムを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する分画を蒸発し、エタノール及びベンゼンの混合物から凍結乾燥し、標題化合物を固体（１５．１ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）５．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）；３．９３（ｄ，１Ｈ）；３．８６（ｄ，１Ｈ）；３．７６（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．６６（ｄ，１Ｈ）；３．６１（ｄ，１Ｈ）；３．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．４８（ｄ，１Ｈ）；２．９７（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．８９（ｄ，１Ｈ）；２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．１０−２．１４（ｍ）；２．０４（ｍ，１Ｈ）；１．７９−１．９６（ｍ）；１．４６−１．６５（ｍ）；１．４２（ｍ，１Ｈ）；１．２２−１．３２（ｍ，３Ｈ）；１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）及び０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｉｏｎ  ｓｃａｎ））Ｍ＋１＝６９９．６９．
【０３４８】
実施例１３
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［（２Ｒ）−２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３４９】
【化９８】
0005548876.tif 000100
【０３５０】
工程１：
中間体６（５９ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）、３，３−ジエトキシ−１−プロパノール（１１５μＬ，０．７３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．３７ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）中の１Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び酢酸（４２μＬ，０．７３ｍｍｏｌ）の混合物をメタノール（０．７３ｍＬ）中に溶解し、室温で５時間撹拌した。混合物を５０℃油浴中で４８時間加熱した。この間にトルエンスルホン酸水和物（２５ｍｇ）、さらに１Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５０μＬ）及び３，３−ジエトキシ−１−プロパノール（１１５μＬ）を添加した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に添加した。水相を再抽出し（１ｘ２０ｍＬ）、合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシム上で乾燥し、濾過し、蒸発して固体とした。固体を１９×１５０ｍｍサンファイア分取Ｃ１８ＯＢＤカラムを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する分画を蒸発し、エタノール及びベンゼの混合物ンから凍結乾燥し、生成物を固体（３３．５ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝６６０．５５．
【０３５１】
工程２：
上記の工程１の生成物を用いて出発し、実施例１２の工程２で記述したのものと同様の手順に従って標題化合物を調製した。
１ＨＮＭＲＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）５．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）；３．８８（ｄ，１Ｈ）；３．８６（ｄ，１Ｈ）；３．７６（ｍ）；３．６１（ｄ，１Ｈ）；３．６０（ｄ，１Ｈ）；３．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ）；３．０１（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．８０（ｄ，１Ｈ）；２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．１０−２．１４（ｍ）；２．０６（ｍ，１Ｈ）；１．８０−１．９６（ｍ）；１．４６−１．６５（ｍ）；１．４２（ｍ，１Ｈ）；１．２２−１．３２（ｍ，３Ｈ）；１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．９０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８９（ｄ）；０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）及び０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝７１３．６４．
【０３５２】
実施例１４
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３５３】
【化９９】
0005548876.tif 000101
【０３５４】
工程１：
中間体６（３０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、ヨードアセトアミド（２４ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３１μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を水性ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を５０℃油浴中に２時間置き、追加のヨードアセトアミド（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃でさらに１時間後、混合物を室温に冷却し、１９×１５０ｍｍサンファイア分取Ｃ１８ＯＢＤカラムを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する分画を合わせ、蒸発して固体（１３．４ｍｇ）とした。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝６５９．５０．
【０３５５】
工程２：
ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の工程１の生成物（１３．４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、５−アミノテトラゾール（１４ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）、及び三フッ化ホウ素エーテラート（５０μＬ，０．３８８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃油浴中で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、蒸発し、１９×１５０ｍｍサンファイア分取Ｃ１８ＯＢＤカラムを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。分画を合わせ、蒸発し、ベンゼンから凍結乾燥し、標題化合物を固体（２．７ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）５．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）；３．９０（ｄ，１Ｈ）；３．８２（ｄ，１Ｈ）；３．６８（ｍ，ＣＨ２ＣＯＮＨ２）；３．６５（ｄ，１Ｈ）；３．６１（ｄ，１Ｈ）；３．５２（ｄｄ，１Ｈ），３．４７（ｄ，１Ｈ）；２．８３（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．７６（ｄ，１Ｈ）；２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３）；２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．１２（ｍ，１Ｈ）；１．７８−２．０２（ｍ）；１．６２（ｄｄｄ，１Ｈ）；１．５０−１．５８（ｍ）；１．４０−１．４４（ｍ）；１．２２−１．３４（ｍ）；１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）及び０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝７１２．４８．
【０３５６】
実施例１５
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例１５Ａ）、及び
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例１５Ｂ）
【０３５７】
【化１００】
0005548876.tif 000102
【０３５８】
５−アミノテトラゾール（２１．２ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）及びＢＦ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）２（６０μｌ，０．４７８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（０．５ｍｌ）中の（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（アセチルオキシ）−１５−［２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジメチルブトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（ＷＯ２００７１２７０１２の実施例１３０の化合物；３４．５ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物は黄色の懸濁液であり、これを５０℃に加熱した。２２時間後、ＬＣＭＳ及び１ＨＮＭＲは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を高真空下に置いた。残渣をメタノール中に溶解し、２０ｘ１５０ｍｍＹＭＣ分取Ｃ１８ＯＤＳ−Ａ１０μｍカラム上での１回のＨＰＬＣランを用いてアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出することによって分離した。速く溶出するジアステレオマーのＨＰＬＣ分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥し、実施例１５Ａを白色の固体（６．４ｍｇ）として得た。遅く溶出するジアステレオマーのＨＰＬＣ分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥し、実施例１５Ｂを白色の固体（５．０ｍｇ）をとして得た。
【０３５９】
実施例１５Ａ：
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７７（ｄ），０．８０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９１（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２９−１．４９（ｍ），１．５２−１．５７（ｍ），１．６６−１．７３（ｍ），１．６９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．７５−１．８１（ｍ），１．９１−２．０７（ｍ），２．１８−２．２５（ｍ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．６８−２．７４（ｍ），２．７９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．８２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），３．０６（ｄ，１Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），３．５４（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｈ５），５．８５−５．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６９７．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
実施例１５Ｂ：
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），１．０９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２８−１．５７（ｍ），１．６６−１．７３（ｍ），１．６９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．７５−１．８１（ｍ），１．９１−２．０３（ｍ），２．１９−２．２５（ｍ），２．３２−２．３８（ｍ），２．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．７１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．８１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．９５（ｄ，１Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），３．５４（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ，Ｈ５），５．８７−５．９３（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６９７．４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
実施例１６
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２，３−ジメチルブトキシ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３６２】
【化１０１】
0005548876.tif 000103
【０３６３】
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（アセチルオキシ）−１５−（２−アミノ−２，３−ジメチルブトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−６−オキソ−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（ＷＯ２００７１２７０１２の実施例１２９の化合物）を用いて出発したことを除いて、実施例１５で記述したのものと同様の方法で標題化合物を調製し、白色の固体として単離した。生成物は、ジオスレテオマーの約１：１混合物であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．６５（ｄ），０．７７（ｄ），０．８１（ｓ），０．８４（ｄ），０．８７（ｓ），０．８８（ｓ），０．８８（ｄ），０．９２（ｄ），０．９２（ｓ），０．９５（ｄ），１．０６（ｓ），１．０９（ｓ），１．２６−１．３４（ｍ），１．３７−１．４９（ｍ），１．５２−１．５７（ｍ），１．６６−１．７３（ｍ），１．６９（ｓ），１．７０（ｓ），１．８９−２．０７（ｍ），２．１９−２．２６（ｍ），２．５０（ｄｄ，Ｈ１３），２．５３（ｄｄ，Ｈ１３），２．６９−２．７５（ｍ），２．７３（ｄ），２．９０（ｄ），３．０９（ｓ，Ｈ７），３．３８（ｄ），３．５１（ｄ），３．５１（ｄ），３．６０（ｄ），３．６０（ｄ），３．６８（ｄ），３．６８（ｄ），３．８１（ｄ），３．８２（ｄ），３．９５（ｄ），３．９８（ｄ），５．７８（ｄ，Ｈ５），５．７９（ｄ，Ｈ５），５．８６−５．９３（ｍ，Ｈ１４）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６９．３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６４】
実施例１７
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３６５】
【化１０２】
0005548876.tif 000104
【０３６６】
中間体１４（１２０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び５−アミノテトラゾール（８３ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を合わせ、次いでジクロロエタン（６．５ｍＬ）で希釈し、次いでＢＦ３ＯＥｔ２（０．２５ｍＬ，２ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を窒素下で５０℃に加熱した。１．５時間後、反応物を室温に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。ろ液を濃縮し、メタノール中に溶解し、次いで分取ＬＣＭＳ（３０×１００ｍｍウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）サンファイアカラム、５μｍ、エレクトロスプレイ・ポジティブモード検出、０〜１００％ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ、１２分間、マスリンクス（Ｍａｓｓｌｙｎｘ）ソフトウェア使用）によって精製した。生成物分画を合わせ、ロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）によって一部濃縮し、次いで凍結し、凍結乾燥し、標題化合物（３２ｍｇ）を白色のアモルファス固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）  δ０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２-１．３６（ｍ），１．４-１．６６（ｍ），１．７８-１．９８（ｍ），２．１-２．２４（ｍ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６６９．３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
実施例１８
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３６８】
【化１０３】
0005548876.tif 000105
【０３６９】
中間体１５（６０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び５−アミノテトラゾール（４１ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を合わせ、次いでジクロロエタン（０．９８ｍＬ）で希釈し、次いでＢＦ３ＯＥｔ２（０．１３ｍＬ，１ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を窒素下で５０℃に加熱した。１．５時間後、反応物を室温に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。ろ液を濃縮し、メタノール中に溶解し、次いで分取ＬＣＭＳ（３０×１００ｍｍウォーターズ・サンファイアカラム、５μｍ、エレクトロスプレイ・ポジティブモード検出、０〜１００％ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ、１２分間、マスリンクスソフトウェア使用）によって精製した。生成物分画を合わせ、ロトバップによって一部濃縮し、次いで凍結し、凍結乾燥し、標題化合物（１８ｍｇ）を白色のアモルファス固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）  δ０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２-１．６４（ｍ），１．７８-２．０（ｍ），２．０２-２．２２（ｍ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６６９．４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
実施例１９
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［（２Ｒ）−２，３，３−トリメチル−２−（メチルアミノ）ブチル］オキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３７１】
【化１０４】
0005548876.tif 000106
【０３７２】
中間体１６（６３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及び５−アミノテトラゾール（４３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を合わせ、次いでジクロロエタン（１ｍＬ）で希釈し、次いでＢＦ３ＯＥｔ２（０．１３ｍＬ，１ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を５０℃に窒素下で加熱した。１．５時間後、反応物を室温に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。ろ液を濃縮し、メタノール中に溶解し、次いで分取ＬＣＭＳ（３０×１００ｍｍウォーターズ・サンファイアカラム、５μｍ、エレクトロスプレイ・ポジティブモード検出、０〜１００％ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ、１２分間、マスリンクスソフトウェア使用）によって精製した。生成物分画を合わせ、ロトバップによって一部濃縮し、次いで凍結し、凍結乾燥し、標題化合物（２７ｍｇ）を白色のアモルファス固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２２-１．６７（ｍ），１．８-１．９８（ｍ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６８３．２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
実施例２０
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［（２Ｒ）−２−（エチルアミノ）−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３７４】
【化１０５】
0005548876.tif 000107
【０３７５】
ジクロロエタン（２．３ｍＬ）中の中間体１７（１６５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を５−アミノテトラゾール（９６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、次いでＢＦ３ＯＥｔ２（０．２９ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を窒素下で５０℃に加熱した。１．５時間後、反応物を室温に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。ろ液を濃縮し、メタノール中に溶解し、次いで分取ＬＣＭＳ（３０×１００ｍｍウォーターズ・サンファイアカラム、５μｍ、エレクトロスプレイ・ポジティブモード検出、０〜１００％ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ、１２分間、マスリンクスソフトウェア使用）によって精製した。生成物分画を合わせ、ロトバップによって一部濃縮し、次いで凍結し、凍結乾燥し、標題化合物（５４ｍｇ）を白色のアモルファス固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）  δ０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，１２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３９-１．６７（ｍ），１．７９-１．８８（ｍ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６-３．９２（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６９７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
実施例２１
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−２，３，３−トリメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３７７】
【化１０６】
0005548876.tif 000108
【０３７８】
工程１：
ＭｅＯＨ中の中間体１５（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で窒素下、酢酸（０．００６ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％ａｑ．，０．２１ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＴＨＦ中１Ｍ，０．２８ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応物を真空中で濃縮し、次いで酢酸エチル及び５％重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、水相を酢酸エチルで複数回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し，濾過し、濃縮し、粗製の中間体生成物（７５ｍｇ）を得た。
【０３７９】
工程２：
ジクロロエタン（１．１ｍＬ）中の工程１の生成物（７５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を５−アミノテトラゾール（４６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、次いでＢＦ３ＯＥｔ２（０．１４ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を窒素下で５０℃に加熱し。１．５時間後、反応物を室温に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。ろ液を濃縮し、メタノール中に溶解し、次いで分取ＬＣＭＳ（３０×１００ｍｍウォーターズ・サンファイアカラム、５μｍ、エレクトロスプレイ・ポジティブモード検出、０〜１００％ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ、１２分間、マスリンクスソフトウェア使用）によって精製した。生成物分画を合わせ、ロトバップによって一部濃縮し、次いで凍結し、凍結乾燥し、標題化合物（５ｍｇ）を白色のアモルファス固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）  δ０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２２-１．６６（ｍ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．８-２．０（ｍ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６９７．５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
実施例２２
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブチル］オキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３８１】
【化１０７】
0005548876.tif 000109
【０３８２】
ジクロロエタン（１．６ｍＬ）中の中間体２４（９５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を５−アミノテトラゾール（６７ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、次いでＢＦ３ＯＥｔ２（０．２０ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を窒素下で５０℃に加熱した。１．５時間後、反応物を室温に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。ろ液を濃縮し、メタノール中に溶解し、次いで分取ＬＣＭＳ（３０×１００ｍｍウォーターズ・サンファイアカラム、５μｍ、エレクトロスプレイ・ポジティブモード検出、０〜１００％ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ、１２分間、マスリンクスソフトウェア使用）によって精製した。生成物分画を合わせ、ロトバップによって一部濃縮し、次いで凍結し、凍結乾燥し、標題化合物（４２ｍｇ）を白色のアモルファス固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）  δ０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．８５（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１５-１．６８（ｍ），１．７８-１．９８（ｍ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１２-２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６５５．５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８３】
実施例２３
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２−エチルブトキシ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３８４】
【化１０８】
0005548876.tif 000110
【０３８５】
ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の中間体１９（１２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液を５−アミノテトラゾール（８５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、次いでＢＦ３ＯＥｔ２（０．２５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を窒素下で５０℃に加熱した。１．５時間後、反応物を室温に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。ろ液を濃縮し、メタノール中に溶解し、次いで分取ＬＣＭＳ（３０×１００ｍｍウォーターズ・サンファイアカラム、５μｍ、エレクトロスプレイ・ポジティブモード検出、０〜１００％ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ、１２分間、マスリンクスソフトウェア使用）によって精製した。生成物分画を合わせ、ロトバップによって一部濃縮し、次いで凍結し、凍結乾燥し、標題化合物（８５ｍｇ）を白色のアモルファス固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）  δ０．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２２-１．６６（ｍ），１．７８-２．０（ｍ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．８５（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６５５．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
実施例２４
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［（３−アミノ−３−メチルペンチル）オキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３８７】
【化１０９】
0005548876.tif 000111
【０３８８】
工程１：
中間体１（０．４ｇ），１８−クラウン−６（０．６ｇ），及び１，１−ジメチルエチル４−エチル−４−メチルジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−３（４Ｈ）−カルボキシラート２，２−ジオキシド（０．６ｇ）をトルエン中に溶解し、濃縮し、次いで高真空下に１時間置いた。得られた混合物をジメトキエタン（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下に置き、０℃に冷却した。水素化カリウム（鉱油中３０％分散物，０．２ｇ）を添加し、反応物を排気して、窒素を充填した（繰り返し３回）。さらに１時間後、反応混合物をＫＨ２ＰＯ４水溶液（１Ｎ）で注意深く処理し、混合物をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、生成物（０．６ｇ）を白色の泡沫としてを得た。
【０３８９】
工程２：
酢酸（１．５ｍＬ）中の工程１の生成物（０．１０８ｇ）の撹拌溶液にｐ−ＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．０５８ｇ）を添加し、反応混合物を９０℃で（内部温度）を１．５時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く洗浄した。水相をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の濾過及び蒸発後、所望の生成物を淡黄色の固体（０．０８１ｇ）として単離し、次の工程で直接用いた。
【０３９０】
工程３：
メタノール（１ｍＬ）中の粗製の工程２の生成物（０．１００ｇ）の撹拌溶液に、酢酸（０．０５ｍＬ）、及びＰｄ（ＯＨ）２（０．１００ｇ）を添加した。反応混合物を水素下で３時間撹拌し、セライトのパッドを通して濾過し、次いで濃縮し、所望のアミノ酸（０．０８ｇ）を得て、これを次の工程で直接用いた。
【０３９１】
工程４：
実施例４で記載したものと同様の手順に従って、工程３の生成物を１，２−ジクロロエタン中の５−アミノテトラゾール及びＢＦ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）２と５０℃で反応させ、標題化合物（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［（３−アミノ−３−メチルペンチル）オキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸を得た。
１ＨＮＭＲＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）５．７７ａｎｄ５．２６（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；５．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ５）；３．７２−３．７６（ｍ）；３．８９（ｄ，１Ｈ）；３．５９−３．６６（ｍ）；３．４６−３．５６（ｍ）；２．９９（ｍ）；２．８８（ｍ）；２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．４７（ｍ，１Ｈ）；２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ１３）；２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．１２−２．１７（ｍ）；２．０５−２．１９（ｍ）；１．７０−２．００（ｍ）；１．４８−１．６７（ｍ）；１．４０−１．４４（ｍ）；１．２２−１．３４（ｍ）；１．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１３−１．１９（ｍ）；０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）、及び０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝６５５．６４．
【０３９２】
実施例２５
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［２−（１−アミノシクロペンチル）エトキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３９３】
【化１１０】
0005548876.tif 000112
【０３９４】
工程１の１，１−ジメチルエチル８−オキサ−７−チア−６−アザスピロ［４．５］デカン−６−カルボキシラート７，７−ジオキシドを用いたことを除き、実施例２４で記述したものと同様の手順に従って、標題化合物（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［２−（１−アミノシクロペンチル）エトキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸を調製した。
１ＨＮＭＲＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）５．７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；５．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈ５）；３．７５（ｄ，１Ｈ）；３．６１（ｄ，１Ｈ）；３．５２−３．５７（ｍ）；３．５１（ｄ，１Ｈ）；３．４９（ｄ，１Ｈ）；２．８９（ｍ，１Ｈ）；２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３）；２．１９（ｍ，１Ｈ）；２．１０−２．１６（ｍ）；１．９２−１．９７（ｍ）；１．８９（ｍ）；１．４８−１．８４（ｍ）；１．４０−１．４４（ｍ）；１．２３−１．３４（ｍ）；１．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）、及び０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝６６７．６０．
【０３９５】
実施例２６
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３９６】
【化１１１】
0005548876.tif 000113
【０３９７】
中間体２７（８０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び５−アミノテトラゾール（５５．２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を合わせ、次いでジクロロエタン（１．３ｍＬ）で希釈し、次いでＢＦ３ＯＥｔ２（０．１６５ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を窒素下で５５℃に加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。ろ液を濃縮し、メタノール中に溶解し、次いで分取ＬＣＭＳ（３０×１００ｍｍウォーターズ・サンファイアカラム、５μｍ、エレクトロスプレイ・ポジティブモード検出、０〜１００％ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ、１２分間、マスリンクスソフトウェア使用）によって精製した。生成物分画を合わせ、ロトバップによって一部濃縮し、次いで凍結し、凍結乾燥し、標題化合物（４１ｍｇ）を白色のアモルファス固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）  δ０．７８（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２４-１．３８（ｍ），１．４２-１．７６（ｍ），１．８０-２．０２（ｍ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６６９．７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
実施例２７
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［テトラヒドロ−４−（メチルアミノ）−２Ｈ−ピラン−４−イル］メトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０３９９】
【化１１２】
0005548876.tif 000114
【０４００】
中間体２８（８０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及び５−アミノテトラゾール（５４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を合わせ、次いでジクロロエタン（１．３ｍＬ）で希釈し、次いでＢＦ３ＯＥｔ２（０．１６ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を５５℃に窒素下で加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。ろ液を濃縮し、メタノール中に溶解し、次いで分取ＬＣＭＳ（３０×１００ｍｍウォーターズ・サンファイアカラム、５μｍ、エレクトロスプレイ・ポジティブモード検出、０〜１００％ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ、１２分間、マスリンクスソフトウェア使用）によって精製した。生成物分画を合わせ、ロトバップによって一部濃縮し、次いで凍結し、凍結乾燥し、標題化合物（５７ｍｇ）を白色のアモルファス固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７８（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２４-１．３８（ｍ），１．４２-１．７６（ｍ），１．８２-２．００（ｍ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ，部分的に不明瞭），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６８３．８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０１】
実施例２８
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［４−（エチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０４０２】
【化１１３】
0005548876.tif 000115
【０４０３】
中間体２９（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び５−アミノテトラゾール（５３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を合わせ、次いでジクロロエタン（１．３ｍＬ）で希釈し、次いでＢＦ３ＯＥｔ２（０．１６ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を５５℃窒素下でに加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。ろ液を濃縮し、メタノール中に溶解し、次いで分取ＬＣＭＳ（３０×１００ｍｍウォーターズ・サンファイアカラム、５μｍ、エレクトロスプレイ・ポジティブモード検出、０〜１００％ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ、１２分間、マスリンクスソフトウェア使用）によって精製した。生成物分画を合わせ、ロトバップによって一部濃縮し、次いで凍結し、凍結乾燥し、標題化合物（５８ｍｇ）を白色のアモルファス固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７８（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２４-１．３８（ｍ），１．４２-１．７６（ｍ），１．８２-２．００（ｍ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６９７．８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
実施例２９
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［［４−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０４０５】
【化１１４】
0005548876.tif 000116
【０４０６】
ＭｅＯＨ中（１．３ｍＬ）の中間体２７（８０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で窒素下、酢酸（０．０１５ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％ａｑ．，０．３９ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、反応物を真空中で濃縮し、粗製の中間体約８５ｍｇを得た。
ジクロロエタン（１．３ｍＬ）中の中間体生成物（８５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を５−アミノテトラゾール（５６ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、次いでＢＦ３ＯＥｔ２（０．１７ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を窒素下で５５℃に加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。ろ液を濃縮し、メタノール中に溶解し、次いで分取ＬＣＭＳ（３０×１００ｍｍウォーターズ・サンファイアカラム、５μｍ、エレクトロスプレイ・ポジティブモード検出、０〜１００％ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ、１２分間、マスリンクスソフトウェア使用）によって精製した。生成物分画を合わせ、ロトバップによって一部濃縮し、次いで凍結し、凍結乾燥し、標題化合物（５８ｍｇ）を白色のアモルファス固体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７８（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２４-１．３８（ｍ），１．４２-２．０２（ｍ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６９７．７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
実施例３０
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０４０８】
【化１１５】
0005548876.tif 000117
【０４０９】
中間体２６及び２７の合成及び実施例２６について前述したものと同様の手順を用いて、標題化合物（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［（４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メトキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸を調製した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７８（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｄ，３Ｈ，部分的に不明瞭），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２４-１．３８（ｍ），１．４１-１．７３（ｍ），１．７８-２．０２（ｍ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ）。
ｍ／ｚ＝６８５．７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
実施例３１
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［（１−アミノシクロヘキシル）メトキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０４１１】
【化１１６】
0005548876.tif 000118
【０４１２】
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の中間体３０（１４３ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気で５−アミノテトラゾール（９９ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。三フッ化ホウ素エーテラート溶液（０．３ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間５０℃に加熱した。揮発性物質を蒸発し、残渣を５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を濾過し、３０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを勾配として用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。合わせた生成物分画を凍結乾燥し、標題化合物（６７ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
実施例３２
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［１−（メチルアミノ）シクロヘキシル］メトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０４１４】
【化１１７】
0005548876.tif 000119
【０４１５】
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の中間体３１（１００ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気で５−アミノテトラゾール（６８ｍｇ，０．７９６ｍｍｏｌ）を添加した。三フッ化ホウ素エーテラート溶液（０．２ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間に加熱した。揮発性物質を蒸発し、残渣を５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を濾過し、３０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配としてを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。合わせた生成物分画を凍結乾燥し、標題化合物（４６ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
実施例３３
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［（１−アミノシクロペンチル）メトキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０４１７】
【化１１８】
0005548876.tif 000120
【０４１８】
中間体３０及び実施例３１について記述したものと同様の手順に従って、標題化合物を調製し、白色の固体として単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１９】
実施例３４
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［［１−（メチルアミノ）シクロペンチル］メトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０４２０】
【化１１９】
0005548876.tif 000121
【０４２１】
中間体３１及び実施例３２について記述したものと同様の手順に従って、標題化合物を調製し、白色の固体として単離した
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
実施例３５
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０４２３】
【化１２０】
0005548876.tif 000122
【０４２４】
工程１：
メタノール中（１．５ｍＬ）の中間体２の合成における工程２の生成物ベンジル（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−（２−オキソエトキシ）−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボキシラート（１００ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）、酢酸（１８μＬ，０．３１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（３５μＬ，０．３１５ｍｍｏｌ）、及び最後にＴＨＦ中１Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６３μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を、１９×１５０ｍｍサンファイア分取Ｃ１８ＯＢＤカラムを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する分画を蒸発し、エタノール及びンゼンの混合物から凍結乾燥し、固体（４６．１ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝７２０．０８．
【０４２５】
工程２：
工程１の生成物（２５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、５−アミノテトラゾール（３０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、及び三フッ化ホウ素エーテラート（７５μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃油浴中で４時間加熱した。溶液を蒸発して固体とした。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝７７３．１２．
【０４２６】
工程３：
上記の固体をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２２．８ｍｇ）を添加し、懸濁液を水素のバルーン下に置いた。混合物を室温で１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、蒸発し、１９×１５０ｍｍサンファイア分取Ｃ１８ＯＢＤカラムを用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する分画を蒸発し、エタノール及びベンゼンの混合物から凍結乾燥し、標題化合物を固体（１２．４ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）５．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）；３．７７（ｄ，１Ｈ）；３．５８（ｄ，１Ｈ）；３．５０−３．５３（ｍ）；３．４５（ｄ，１Ｈ）；２．９３（ｍ）；２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．８１（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；２．６１（ｍ）；２．４５（ｍ）；２．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．１８（ｍ）；２．１０−２．１４（ｍ）；１．７５−２．０３（ｍ）；１．４６−１．６５（ｍ）；１．４０−１．４２（ｍ）；１．２２−１．３４（ｍ）；１．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）、及び０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝６８３．０５．
【０４２７】
実施例３６
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［２−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］エトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０４２８】
【化１２１】
0005548876.tif 000123
【０４２９】
工程１のＮ，Ｎ−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンを用いたことを除いて、実施例３５で記述したものと同様の手順により標題化合物を調製した。
１ＨＮＭＲＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）５．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；５．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）；３．８５（ｄ，１Ｈ）；３．７０（ｍ）；３．６５（ｄ，１Ｈ）；３．６０（ｄ，１Ｈ）；３．５４（ｄｄ，１Ｈ）；３．４８（ｄ，１Ｈ）；３．２３（ｍ）；３．１３−３．１８（ｍ）；２．７９−３．０１（ｍ）；２．９４（ｓ，ＮＭｅ２）；２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．８１（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；２．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．１８（ｍ）；２．０４−２．１４（ｍ）；１．７８−１．９６（ｍ）；１．４６−１．６５（ｍ）；１．４０−１．４２（ｍ）；１．２３−１．３４（ｍ）；１．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）、及び０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝６８４．４３
【０４３０】
実施例３７
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２，３−ジメチルブトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（メチルアミノ）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０４３１】
【化１２２】
0005548876.tif 000124
【０４３２】
Ｎ−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−アミンを用いたことを除いて、前述の実施例で記述したものと同様の手順を用いて、標題化合物を（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−２，３−ジメチルブトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（ジオスレテオマーの約１：１混合物としたことを除いて、中間体６について記述したように調製した）から調製した。
１ＨＮＭＲＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）５．８２−５．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；５．４８−５．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈ５）；３．９２及び３．９４（ｄ，１Ｈ）；３．８１及び３．８３（ｄ，１Ｈ）；３．５９−３．６２（ｍ，１Ｈ）；３．５２及び３．５４（ｄｄ，１Ｈ）；３．４８及び３．５０（ｄ，１Ｈ）；３．３９（ｄ，１Ｈ）；２．９２（ｄ，１Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ，テトラゾールＭｅ）；２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．７４（ｄ，１Ｈ）；２．４４及び２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３）；２．１０−２．２１（ｍ）；１．８０−１．９８（ｍ）；１．４８−１．６５（ｍ）；１．４２（ｍ）；１．２３−１．３４（ｍ）；１．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１５及び１．０３（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８８（ｍ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８６（ｍ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）、及び０．６１（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝６７０．０８．
【０４３３】
実施例３８
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−［５−（アセチルアミノ）−１Ｈ−テトラゾル−１−イル］−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例３８Ａ）、及び
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−［５−（アセチルアミノ）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル］−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例３８Ｂ）
【０４３４】
【化１２３】
0005548876.tif 000125
【０４３５】
ジクロロエタン（０．８ｍＬ）中の中間体６（２５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）アセトアミド（１７ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（７３ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃油浴中で２４時間加熱した。懸濁液を蒸発し、残渣をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、１９×１５０ｍｍサンファイア分取Ｃ１８ＯＢＤカラムを用いて逆相ＨＰＬＣによって分離した。速く溶出する位置異性体を含有する分画を合わせ、凍結乾燥したベンゼンから蒸発し、実施例３８Ａを固体として得た。遅く溶出する位置異性体を含有する分画を合わせ、凍結乾燥したベンゼンから蒸発し、実施例３８Ｂを固体として得た。
【０４３６】
実施例３８Ａ：
１ＨＮＭＲＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）５．５１（ｂｒｄｄ，１Ｈ，Ｈ１４）；５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）；４．０２（ｄ，１Ｈ）；３．８８（ｄ，１Ｈ）；３．５２−３．５９（ｍ）；３．５０（ｄ，１Ｈ）；３．４８（ｄ，１Ｈ）；２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．８１（ｂｒｄ，１Ｈ）；２．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．３０（ｂｒｓ，３Ｈ，ＮＡｃ）；２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．１２（ｍ，１Ｈ）；１．８０−１．９７（ｍ）；１．４８−１．６４（ｍ）；１．４０−１．４４（ｍ）；１．２２−１．３４（ｍ）；１．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８２−０．９０（ｂｒｍ）；０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）、及び０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝６９７．４．
【０４３７】
実施例３８Ｂ：
１ＨＮＭＲＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）５．９８（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；５．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）；３．９２（ｄ，１Ｈ）；３．７７（ｄ，１Ｈ）；３．６３（ｄ，１Ｈ）；３．５６（ｄ，１Ｈ）；３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ）；２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．７１（ｄ，１Ｈ）；２．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．２０（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）；２．１２−２．２０（ｍ）；１．８２−１．９９（ｍ）；１．４８−１．６５（ｍ，３Ｈ）；１．４２（ｍ，１Ｈ）；１．２２−１．３４（ｍ）；１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）、及び０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝６９７．４．
【０４３８】
実施例３９
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−［５−（アセチルアミノ）−１Ｈ−テトラゾル−１−イル］−１５−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例３９Ａ）、及び
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−［５−（アセチルアミノ）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル］−１５−［［（２Ｒ）−２，３−ジメチル−２−（メチルアミノ）ブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例３９Ｂ）
【０４３９】
【化１２４】
0005548876.tif 000126
【０４４０】
中間体８を用いて出発したことを除いて、実施例３８で記述したのものと同様の手順により、標題化合物を調製した．
【０４４１】
実施例３９Ａ：
選択した１ＨＮＭＲＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）（回転異性体により、多数のＮＭＲシグナルの重複が生じている可能性が高い）６．０５及び５．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１４）；５．５２（ｂｒｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）；３．８６−３．９５（ｍ）；３．５０−３．６９（ｍ）；２．９７及び２．９４（ｄ，１Ｈ）；２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．５５及び２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３）；２．４５及び２．４４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝７１１．６９．
【０４４２】
実施例３９Ｂ：
選択した１ＨＮＭＲＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）５．５４（ｂｒｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）；４．１８（ｄ，１Ｈ）；３．８３（ｄ，１Ｈ）；３．５０−３．６８（ｍ）；３．２１（ｄ，１Ｈ）；２．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３）；２．３０（ｓ，Ｍｅ）、及び２．２６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝７１１．６９．
【０４４３】
実施例４０
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−［５−（アセチルアミノ）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル］−１５−（２−アミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０４４４】
【化１２５】
0005548876.tif 000127
【０４４５】
中間体２を用いて出発したことを除いて、実施例３８で記述したのものと同様の手順により、標題化合物を調製した。
１ＨＮＭＲＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）（回転異性体により、多数のＮＭＲシグナルの重複が生じている可能性が高い）５．９７及び５．５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；５．５２及び５．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）；３．８６−３．９４（ｍ）；３．８２（ｄ，１Ｈ）；３．６９（ｄ，１Ｈ）；３．５０−３．６４（ｍ）；３．５３（ｄｄ，１Ｈ）；３．４８（ｄ，１Ｈ）；２．８０−２．９８（ｍ）；２．８４及び２．８３（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．７０−２．７８（ｍ）；２．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３）；２．４２−２．４８（ｍ）；２．１０−２．２４（ｍ）；１．８０−１．９６（ｍ）；１．４８−１．６４（ｍ）；１．４２（ｍ）；１．２３−１．３４（ｍ）；１．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１７及び１．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７７及び０．７６（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）、及び０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝６４２．０１．
【０４４６】
実施例４１
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例４１Ａ）、及び
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノエトキシ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例４１Ｂ）
【０４４７】
【化１２６】
0005548876.tif 000128
【０４４８】
ジクロロエタン（０．７ｍＬ）中の中間体２（３５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、５−メチルテトラゾール（３２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、及び三フッ化ホウ素エーテラート（１００μＬ，０．７７５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃油浴中で１８時間加熱した。溶媒を真空下で取り除き、残渣を１９×１５０ｍｍサンファイア分取Ｃ１８ＯＢＤカラムを用いて逆相ＨＰＬＣによって分離した。遅く溶出する異性体を含有する分画を合わせ、蒸発し、ベンゼンから凍結乾燥し、実施例４１Ｂを固体として（９．６ｍｇ）として得た。速く溶出する異性体（実施例４１Ａ）を完全に分離せず、遅く溶出する異性体（実施例４１Ｂ）との１：１混合物として単離した。２つの異性体の位置化学の割り当ては、テトラゾールのメチル基及びエンフマフンギン核のＨ１４プロトン（実施例４１Ａで観察されるが実施例４１Ｂで観察されなかった）の間の１ＨＮＭＲＮＯＥに基づいた。
【０４４９】
実施例４１Ａ：
選択した１ＨＮＭＲＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）５．５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；５．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）；３．８８（ｄ，１Ｈ）；３．７９（ｄ，１Ｈ）；３．６４（ｄ，１Ｈ）；３．７０−３．９０（ｍ，）；３．５１（ｄ，１Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ）；２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．６１（ｓ，３Ｈ，テトラゾールＭｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝５９８．５０．
【０４５０】
実施例４１Ｂ：
１ＨＮＭＲＣＤ３ＯＤδ（ＰＰＭ）６．０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）；５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５）；３．９０（ｄ，１Ｈ）；３．７２（ｄ，１Ｈ）；３．６２（ｄ，１Ｈ）；３．６−３．８（ｍ）；３．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．４８（ｄ，１Ｈ）；２．８８（ｍ）；２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），２．５１（ｓ，３Ｈ，テトラゾールＭｅ）；２．７４（ｍ）；２．６７（ｍ），２．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３）；２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．０５（ｄｄｄ，１Ｈ）；１．９２（ｍ，２Ｈ）；１．８０−１．８８（ｍ）；１．６２（ｄｄｄ，１Ｈ）；１．６０−１．６６（ｍ，３Ｈ）；１．４０−１．４４（ｍ）；１．２２−１．２８（ｍ）；１．２１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；１．１６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）；０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ）、及び０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝５９８．５０．
【０４５１】
実施例４２
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例４２Ａ）、及び
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例４２Ｂ）
【０４５２】
【化１２７】
0005548876.tif 000129
【０４５３】
中間体６を用いて出発し、実施例４１で記述したのものと同様の方法により、標題化合物（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾル−１−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例４２Ａ）、及び（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例４２Ｂ）を調製した。
【０４５４】
実施例４２Ａ：
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．７６（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２２−１．３６（ｍ），１．４０−１．６５（ｍ），１．７２−１．７９（ｍ），１．７９−１．９８（ｍ），２．１２−２．２２（ｍ），２．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．６１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．８０（ｄ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７）３．５３（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５），５．５７−５．６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５４．５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
実施例４２Ｂ：
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２２−１．３６（ｍ），１．４０−１．４５（ｍ），１．４８−１．５７（ｍ），１．５９−１．６５（ｍ），１．７５−１．９９（ｍ），２．１２−２．２１（ｍ），２．５０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．６０（ｄ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），３．４９（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５），６．０４−６．０９（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５４．５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
実施例４３
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−テトラゾル−１−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例４３Ａ）、及び
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸（実施例４３Ｂ）
【０４５７】
【化１２８】
0005548876.tif 000130
【０４５８】
１Ｈ−テトラゾール−５−イルメタノール（２１．５ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）及びＢＦ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）２（５４μｌ，０．４２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，２−ジクロロエタン（０．６ｍｌ）中の中間体６（２５．７ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は黄色の溶液であり、これを５０℃に加熱した。１．５時間後、ＬＣＭＳ及び１ＨＮＭＲは、Ｃ１４における中間体６の２つのテトラゾール位置異性体の混合物への完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を高真空下に置いた。残渣をメタノール中に溶解し、１９×１５０ｍｍサンファイア分取Ｃ１８ＯＢＤ１０μｍカラム上での１回のＨＰＬＣランを用いて、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出することによって分離した。速く溶出する位置異性体のＨＰＬＣ分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥し、実施例４３Ａを白色の固体（６．３ｍｇ）として得た。遅く溶出する位置異性体を含有するＨＰＬＣ分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥し、実施例４３Ａ及び実施例４３Ｂの６０：４０混合物を白色の固体（１１．６ｍｇ）として得た。２つの異性体の位置化学の割り当ては、Ｈ１４から実施例４３ＡにおけるテトラゾールのＣＨ２ＯＨへの観察されたＮＯＥに基づいた。
【０４５９】
実施例４３Ａ：
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．７６（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２２−１．３６（ｍ），１．４０−１．４４（ｍ），１．４８−１．５６（ｍ），１．５９−１．６５（ｍ），１．７９−１．９６（ｍ），１．９９−２．０４（ｍ），２．１２−２．２１（ｍ），２．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．５８（ｄ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），３．５０（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ），３．６３（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５），６．０９−６．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７０．３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６０】
実施例４３Ｂ：
選択した特徴的ＮＭＲ共鳴：
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ２．８２（ｄ，１Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），３．９３（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｄ，１Ｈ），４．９３（ａｂｑ，２Ｈ），５．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５），５．８６−５．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７０．３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
実施例４４
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１４−［５−（１−オキソプロピル）−２Ｈ−テトラゾル−２−イル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０４６２】
【化１２９】
0005548876.tif 000131
【０４６３】
１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロパン−１−オン（２８．０ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）、及びＢＦ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）２（５２μｌ，０．４１０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（０．４１ｍｌ）中の中間体６（２４．７ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物は黄色の溶液であり、これを５０℃に加熱した。１．７５時間後、ＬＣＭＳ及び１ＨＮＭＲは、中間体６の完全な消費を示した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を高真空下に置いた。残渣をメタノール中に溶解し、１９×１５０ｍｍサンファイア分取Ｃ１８ＯＢＤ１０μｍカラム上での１回のＨＰＬＣランを用いてアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出することによって精製した。生成物ＨＰＬＣ分画を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をエタノール及びベンゼンから凍結乾燥し、標題化合物を白色の固体（２２．８ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８０（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｍｅ），０．９４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．１７（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．２２−１．３９（ｍ），１．４２−１．４７（ｍ），１．４９−１．６８（ｍ），１．７７−２．０６（ｍ），２．１４−２．２４（ｍ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１３），２．６８（ｄ，１Ｈ），２．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ７），３．１９（ｑ，２Ｈ），３．５４（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ５），６．２１−６．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ１４）。
質量スペクトル：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６９６．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
実施例４５
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−（２−ピロリジニルメトキシ）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０４６５】
【化１３０】
0005548876.tif 000132
【０４６６】
工程１：
ジクロロメタン（１５．７５ｍＬ）中の中間体２の合成における工程２の生成物、ベンジル（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−（２−オキソエトキシ）−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボキシラート（１．００ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルアミド（２３９ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、及び硫酸銅（ＩＩ）（８８０ｍｇ，５．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間後、反応物を濾過し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシム上で乾燥し、真空下で蒸発し、固体を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０〜６５％酢酸エチル：ヘキサン）を行い、生成物を白色の固体（６３６ｍｇ，５５％）として得た。
選択した１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）８．０８（ｔ，１Ｈ，ＮＣＨ），５．４５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），５．０８（ｄ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨａＨｂ），５．００（ｄ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨａＨｂ），４．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１４），３．３８（ｓ，３Ｈ，１４−ＯＭｅ），２．９６（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１５），２．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−７）。
【０４６７】
工程２：
トルエン（３．４ｍＬ）中の工程１（５００ｍｇ，０．６７７ｍｍｏｌ）のスルフィニルイミン生成物の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中の２−［２−（１，３−ジオキサニル）エチルマグネシムブロミド（２．１ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を−７８℃で添加した。４５分間後、テトラヒドロフラン中の２−［２−（１，３−ジオキサニル）エチルマグネシムブロミド（１．０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）の追加の０．５Ｍ溶液を添加した。１０２分後、反応物を氷浴中に置いた。１３２分において、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発して固体とした。固体をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中にて室温で溶解し、２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。１６時間撹拌後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、０．５ＮＮａＯＨ，塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発して固体（５２２ｍｇ，１１１％）とした。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝６９２．５．
【０４６８】
工程３：
メタノール（６．８ｍＬ）中の工程２アルデヒド生成物（４７２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の室温溶液を酢酸（７８μＬ，１．３６ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌した。１時間後、テトラヒドロフラン中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３６ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を添加した。１８時間後、反応物を２ＮＨＣｌ（７００μＬ）で処理し，３０分間撹拌し，濾過し、逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃ−１８，アセトニトリル：水中０．１％トリフルオロ酢酸）を行い、生成物を固体（１１０ｍｇ，２０％）として得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝６７６．３８．
【０４６９】
工程４：
１，２−ジクロロエタン（２．７９ｍＬ）中の工程３（１１０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のピロリジン誘導体の室温溶液を５−アミノテトラゾール（５９ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、及び三フッ化ホウ素エーテラート（１７６μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下、５０℃で加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、メタノール（２ｍＬ）と混合し、真空下で濃縮し、ベンゼンから凍結乾燥した。粗製の生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，アセトニトリル：水中０．１％％トリフルオロ酢酸）によってクロマトグラフィーを行い、白色の固体（６５．２ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝７２９．５４．
選択した１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．３−７．４（ｍ，５，ＡｒＨ），５．８０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１４），５．４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），５．０５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨａＨｂ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨａＨｂ），３．６３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１５），２．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−７），２．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）。
【０４７０】
工程５：
メタメノール（１．５ｍＬ）中の工程４のピロリジンベンジルエステル生成物（２５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１１μＬ，０．１４３ｍｍｏｌ）、及び２０％水酸化パラジウム炭素（１３ｍｇ）で処理し、水素バルーン下、室温で水素化した。１７時間後、反応物を窒素充填し、反応混合物を濾過した。ろ液を濃縮し、生成物をベンゼンから凍結乾燥し、標題化合物を白色の固体（２４ｍｇ）として得た。
選択した１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）５．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１４），５．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），３．２−３．３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−７），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝６３９．３６．
【０４７１】
実施例４６
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−［（１−メチル−２−ピロリジニル）メトキシ］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０４７２】
【化１３１】
0005548876.tif 000133
【０４７３】
工程１：
メタノール（９００μＬ）中の実施例４５の工程４の生成物
，ベンジル（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−（２−ピロリジニルメトキシ）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボキシラート（２５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液をホルマリン（１３μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）及び酢酸（３．４μＬ，０．０５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。３０分後、この溶液をテトラヒドロフラン（５９μＬ，０．０５９ｍｍｏｌ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの１Ｎ溶液で処理した。１８時間後、反応物を２ＮＨＣｌ（０．１ｍＬ）で処理し、数分後、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，アセトニトリル：水中０．１％トリフルオロ酢酸）によってクロマトグラフィーを行い、白色の固体（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝７４３．５８．
選択した１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）７．３−７．４（ｍ，５，ＡｒＨ），５．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１４），５．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），），５．０５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨａＨｂ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨａＨｂ），２．９０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−７），２．７６（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）。
【０４７４】
工程２：
メタノール（１．００ｍＬ）中の工程１の生成物（１０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（４．５μＬ，０．０５８ｍｍｏｌ）及び２０％水酸化パラジウム炭素（５ｍｇ）で処理し、水素のバルーン下、室温で水素化した。１８時間後、反応物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，アセトニトリル：水中０．１％トリフルオロ酢酸）によってクロマトグラフィーを行い、標題化合物を白色の固体（８．３ｍｇ）として得た。
選択した１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）５．８５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１４），５．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），２．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−７），２．７６（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１３）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝６５３．５１．
【０４７５】
実施例４７
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−（３−ピロリジニルオキシ）−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０４７６】
【化１３２】
0005548876.tif 000134
【０４７７】
工程１：
１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の中間体２の合成における工程２の生成物、ベンジル（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１５−（２−オキソエトキシ）−１４−メトキシ−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボキシラート（５００ｍｇ，０．７８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でベンジルアミン（９５μＬ，０．８６６ｍｍｏｌ）、及びチタンイソプロポキシド（２８８μＬ，０．９８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で加熱した。３０分後、反応物を加熱から室温に冷却して取り除き、酢酸エチル（４０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）の間で分配した。混合物を濾過し、有機相を回収し、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシム上で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発し、ベンジルアミン生成物を固体（４８７．７ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝７２６．４９．
【０４７８】
工程２：
窒素下で０℃で冷却したテトラヒドロフラン（６．７ｍＬ）中の工程１のベンジルアミン誘導体（４８６ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジケテン（６５μＬ，０．８４３ｍｍｏｌ）、続いて１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］アンデス−７−エン（１０１μＬ，０．６６９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応物を室温で撹拌した。室温で２５分後、反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、０．２ＮＨＣｌ（２５ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシム上で乾燥し、濾過し、蒸発して固体とし、これにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０〜６５％酢酸エチル：ヘキサン）を行い、アセチル化生成物を固体（２８１．６ｍｇ）として得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝８１０．５５．
【０４７９】
工程３：
テトラヒドロフラン（４．６ｍＬ）中の工程２のアセチル化生成物（２８０ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（９５ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］アンデス−７−エン（６５μＬ，０．４３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１８時間撹拌後、反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、塩水（３０ｍＬ）中０．１Ｎ  ＨＣｌ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシム上で乾燥し、濾過し、濾過し、蒸発して固体とし、これにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０〜６５％酢酸エチル：ヘキサン）を行い、ジアゾ誘導体を白色の固体（２１７．７ｍｇ）として得た。
ＩＲ（薄膜）２１０５ｃｍ−１（ジアゾ吸収）。
【０４８０】
工程４：
１，２−ジクロロエタン（４．０ｍＬ）中の工程３のジアゾ誘導体（５０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を室温でＤｏｙｌｅ触媒，Ｒｈ２（ＣＡＰＹ）４，（２ｍｇ，３．２μｍｏｌ）で処理した。１７時間後、反応物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０〜６５％酢酸エチル：ヘキサン）を行い、ピロリジノン誘導体（ジオスレテオマー混合物）を白色の固体（２２．８ｍｇ）として得た。
選択した１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ２．３８−２．４４（ｍ，１Ｈ，１３−Ｈ），２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ，７−Ｈ），４．０４−４．１３（ｍ，１Ｈ，１４−Ｈ），４．４−４．５１（ＡＢｑ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ａｒ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨＡＨＢ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯ２ＣＨＡＨＢ），５．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），７．２−７．４（ｍ，１０Ｈ，ＡｒＨ）。
【０４８１】
工程５：
テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の工程４のピロリジノン誘導体（２２ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でテトラヒドロフラン（１４４μＬ，０．２８８ｍｍｏｌ）中のボラン−メチルスルフィド複合体の２Ｎ溶液を添加した。溶液を６０℃で加熱した。２４時間後、反応物を室温に冷却し、蒸発して残渣とした。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝７５２．３５．
【０４８２】
工程６：
１，２−ジクロロエタン（５８０μＬ）中の工程５のピロリジン生成物（２５．１ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール（１２ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素エーテラート（３７μＬ，０．２９２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃で加熱した。２日後、反応物を室温に冷却し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，アセトニトリル：水中０．１％％トリフルオロ酢酸）によってクロマトグラフィーを行い、白色の固体（４．４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝８０５．３６．
選択した１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ２．８９．（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ−７），４．９８−５．０５（ＡＢｑ，２Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２Ｐｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５），５．７２−５．８１（ｍ，２Ｈ，ピロリジン），７．３−７．５（ｍ，１０Ｈ，２Ａｒ）。
【０４８３】
工程７：
メタノール（７５０μＬ）中の工程６のアミノテトラゾール誘導体ｃ（４．４ｍｇ，４．７９μｍｏｌ）の溶液に、室温で２０％パラジウム炭素（４ｍｇ）を添加し、反応物を水素のバルーン圧下で水素化した。２２時間後、反応物を窒素でフラッシュし、混合物を濾過し、溶媒を蒸発し、生成物をベンゼンから凍結乾燥し、標題化合物を白色の固体（３．１ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，６００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７１−０．８０（ｍ），０．８２−０．９１（ｍ），１．１２−２．２（ｍ），２．３５−２．４５（ｍ，Ｈ−１３を含む），２．８−２．９（ｍ），３．２−３．６（ｍ），３．７−３．９（ｍ），５．５（ｍ，Ｈ−５），５．７−５．９（ｍ，Ｈ−１４を含む）。
ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（陽イオン走査）Ｍ＋１＝６２５．２２．
【０４８４】
実施例４８
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−（２−アミノ−１，３−ジメチルブトキシ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０４８５】
【化１３３】
0005548876.tif 000135
【０４８６】
工程１：
ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の６０％ＮａＨ（２．０２ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素雰囲気で１５−クラウン−５（７．３４ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）及び中間体１（１０．０ｇ，１６．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、２−（ブロモメチル）−３−メチルブト−１−エン（５．５０ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３時間に加熱し、室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び１ＮＨＣｌの間で分配した。有機相を水（２Ｘ）、塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発し、残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いてイスコ・コンビフラッシュ（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）によりシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。溶媒を蒸発し、黄色の固体（８．０ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．７２（ｍ，６Ｈ），０．８０（ｍ，６Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｍ，６Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２０−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，１Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０４８７】
工程２：
ジオキサン（１００ｍＬ）中の工程１のオレフィン生成物（８．０ｇ，１１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）及びＮａＩＯ４（１２．７ｇ，５９．３ｍｍｏｌ）、続いて２，６−ルチジン（２．５４ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）及びｔ−ブタノール（１４．８ｍＬ，１．１９ｍｍｏｌ）中のＯｓＯ４の２．５％溶液を添加した。混合物を１６時間激しく撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ及び１ＮＨＣｌの間で分配した。有機相を塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、イスコ・コンビフラッシュにより３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、生成物をベージュ色の泡沫（６．１９ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）δ０．６７（ｍ，６Ｈ），０．８０（ｍ，９Ｈ），１．１５（ｍ，９Ｈ），１．２５（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０４８８】
工程３：
窒素雰囲気で−７０℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（１．５８ｍｍｏｌ）の新鮮な溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の工程２のケトン生成物（１．０７ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１５  分間撹拌し、ヨードメタン（０．２２ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り除いた。混合物を１時間撹拌した。反応物を１ＮＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液としてを用いたイスコ・コンビフラッシュによりシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、生成物（４００ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，選択した共鳴）δ１．３８（ｄ，３Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．４０，（ｓ，３Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，（５Ｈ）。
【０４８９】
工程４：
トルエン（２ｍＬ）中の工程３の生成物（４００ｍｇ，０．５７９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気で２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３５１ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。チタンエトキシド（６６０ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１６時間に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配した。得られた乳液をセライトのプラグを通して濾過し、層を分離した。有機相をＮａＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、イスコ・コンビフラッシュにより１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを勾配として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、生成物（１５０ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，選択した共鳴）δ１．２０（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０４９０】
工程５：
窒素雰囲気で−７０℃に冷却したＴＨＦ（３ｍＬ）中の工程４のイミンの生成物（１４０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム（ＴＨＦ中１Ｍ，０．８８ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び１ＮＨＣｌの間で分配した。有機相をＮａＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をイスコ・コンビフラッシュにより３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを勾配として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、生成物（９７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９１】
工程６：
酢酸（２ｍＬ）中の工程５の生成物（９７ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（７０ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で９０分間に加熱し、溶媒を蒸発した。混合物をＥｔＯＡｃ及び１ＮＨＣｌの間で分配した。有機相をＮａＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。溶媒を蒸発し、白色の泡沫（３６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
工程７：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の工程６の生成物（３６ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（３５ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２の１気圧下で１時間撹拌し、触媒を濾過した。溶媒を蒸発し、白色の固体（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９３】
工程８：
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の工程７の生成物  （２８ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気で５−アミノテトラゾール（１９ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）を添加した。三フッ化ホウ素エーテラート溶液（０．０６ｍＬ，０．４４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間加熱した。揮発性物質を蒸発し、残渣を５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶解した。混合物を濾過し、３０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを勾配として用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。合わせた生成物分画を凍結乾燥し、標題化合物白色を固体（１２ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９４】
実施例４９
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［２−（ジメチルアミノ）−１，３−ジメチルブトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０４９５】
【化１３４】
0005548876.tif 000136
【０４９６】
工程１：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の実施例４８の工程６の生成物（４０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．００６ｍＬ，０．１１１ｍｍｏｌ）及びホルマリン溶液（０．０５６ｍＬ，０．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和塩化アンモニウム溶液の間で分配した。有機相をＮａＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、生成物（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９７】
工程２：
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の工程１の生成物（４０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気で５−アミノテトラゾール（２２ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を添加した。三フッ化ホウ素エーテラート溶液（０．０７ｍＬ，０．５３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に３時間加熱した。揮発性物質を蒸発し、残渣を５０％ＭｅＯＨ／水（２ｍＬ）に溶解した。混合物を濾過し、５０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを勾配として用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。合わせた生成物分画を凍結乾燥し、生成物を白色の固体（１９ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９８】
工程３：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の工程２の生成物（１９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１０ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２の１気圧下で９０分間撹拌し、触媒を濾過した。溶媒を蒸発し、残渣を４０−６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを勾配として用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。合わせた生成物分画を凍結乾燥し、標題化合物を白色の固体（５ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
実施例５０
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−１５−［２，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸
【０５００】
【化１３５】
0005548876.tif 000137
【０５０１】
工程１：
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の中間体１（１．００ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気で１８−クラウン−６（０．４５ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−２−（ヨードメチル）プロプ−１−エン（１．４６ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。ＫＨ（０．９０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）の３０％懸濁液を添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び１ＮＨＣｌの間で分配した。有機相をＮａＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、透明な油分（１．１５ｇ）を得た。
【０５０２】
工程２：
工程１の化合物をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（０．５１ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間加熱環流し、溶媒を蒸発した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、セライトのプラグを通して濾過した。溶媒を蒸発し、琥珀色の油分を得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０５０３】
工程３：
工程２の生成化合物（１．３０ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中に溶解し、酢酸銀（２．８２ｇ，１６．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間加熱環流し、セライトのプラグを通して濾過した。溶媒を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水の間で分配した。有機相をＮａＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、油分（６５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５０４】
工程４：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の工程３の生成化合物（３７８ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３１４ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＨ（６．７３ｍＬ，０．０５４ｍｍｏｌ）中の２．５％四酸化オスニウムの溶液を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、揮発性物質を蒸発した。残渣を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを行い、白色の固体（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７６１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５０５】
工程５：
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の工程４の生成化合物（２３３ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気で５−アミノテトラゾール（１３４ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を添加した。三フッ化ホウ素エーテラート溶液（０．４ｍＬ），３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に４時間加熱した。揮発性物質を蒸発し、残渣をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を濾過し、５０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを勾配として用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。合わせた生成物分画を凍結乾燥し、白色の固体（６２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
工程６：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の工程５の生成化合物（６２ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（２０ｍｇ）を添加した。混合物を１気圧下のＨ２で２時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発し、白色の固体（４８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
工程７：
２Ｍメタノール性アンモニア中の工程６の生成化合物（４８ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発し、標題化合物（塩ではない）を白色の固体（４０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
実施例５１
（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）−１５−［［（２Ｓ）−２−アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−１４−（５−アミノ−２Ｈ−テトラゾル−２−イル）−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボキサミド
【０５０９】
【化１３６】
0005548876.tif 000138
【０５１０】
工程１：
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ，１／１）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ）−３−アセトキシ−２−［［（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ−２，３−ジメチルブチル］オキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１，３，４，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−テトラデカヒドロ−２Ｈ−１，４ａ−（メタノオキシメタノ）クリセン−７−カルボキサミド（その記載全体が本明細書に援用されるＷＯ２００７１２７０１２の実施例１４８の工程６の生成化合物）（２３６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％重量％，１６０ｍｇ）を添加した。混合物を水素でパージし、次いでＨ２（１気圧，バルーン）下で１時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、減圧下で生成物（１９０ｍｇ，９７％収率）を白色の固体として得た。
【０５１１】
工程２：
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の工程１の生成化合物（６２．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート（１２６μＬ，１ｍｍｏｌ）、続いて５−アミノテトラゾール（４２．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で５時間加熱し、ＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（酢酸塩として，３０ｍｇ，４６％）を白色の固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍエタノール−ｄ４）  δ０．６６（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）０．７６（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）０．７８（ｓ，３Ｈ）０．８４（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｓ，３Ｈ）０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）０．９４（ｓ，３Ｈ）１．１９（ｓ，３Ｈ）１．２３（ｓ，３Ｈ）１．２７−１．３５（ｍ，３Ｈ）１．４１（ｄ，Ｊ＝１４．２５Ｈｚ，２Ｈ）１．５１（ｂｒｓ，２Ｈ）１．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ，２Ｈ）１．７１（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，３Ｈ）１．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．５７，５．８６Ｈｚ，２Ｈ）２．１４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．１８−２．２４（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３７，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）２．６７（ｓ，１Ｈ）２．７５（ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ，１Ｈ）３．４４−３．５０（ｍ，１Ｈ）３．５１（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）３．５８−３．６２（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）５．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２５，９．９１，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：６５４，ＭＨ＋．
【０５１２】
実施例５２〜６２
前述の実施例で記述したものと同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
【０５１３】
【化１３７】
0005548876.tif 000139
【０５１４】
【化１３８】
0005548876.tif 000140
【０５１５】
【化１３９】
0005548876.tif 000141
【０５１６】
【化１４０】
0005548876.tif 000142
【０５１７】
【化１４１】
0005548876.tif 000143
【０５１８】
【化１４２】
0005548876.tif 000144
【０５１９】
【化１４３】
0005548876.tif 000145
【０５２０】
【化１４４】
0005548876.tif 000146
【０５２１】
【化１４５】
0005548876.tif 000147
【０５２２】
【化１４６】
0005548876.tif 000148
【０５２３】
【化１４７】
0005548876.tif 000149
【０５２４】
実施例６３〜７４
前述の実施例で記述したものと同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
【０５２５】
【化１４８】
0005548876.tif 000150
【０５２６】
【化１４９】
0005548876.tif 000151
【０５２７】
【化１５０】
0005548876.tif 000152
【０５２８】
【化１５１】
0005548876.tif 000153
【０５２９】
【化１５２】
0005548876.tif 000154
【０５３０】
【化１５３】
0005548876.tif 000155
【０５３１】
【化１５４】
0005548876.tif 000156
【０５３２】
【化１５５】
0005548876.tif 000157
【０５３３】
【化１５６】
0005548876.tif 000158
【０５３４】
【化１５７】
0005548876.tif 000159
【０５３５】
【化１５８】
0005548876.tif 000160
【０５３６】
【化１５９】
0005548876.tif 000161
【０５３７】
実施例７５〜８９
前述の実施例で記述したものと同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
【０５３８】
【化１６０】
0005548876.tif 000162
【０５３９】
【化１６１】
0005548876.tif 000163
【０５４０】
【化１６２】
0005548876.tif 000164
【０５４１】
【化１６３】
0005548876.tif 000165
【０５４２】
【化１６４】
0005548876.tif 000166
【０５４３】
【化１６５】
0005548876.tif 000167
【０５４４】
【化１６６】
0005548876.tif 000168
【０５４５】
【化１６７】
0005548876.tif 000169
【０５４６】
【化１６８】
0005548876.tif 000170
【０５４７】
【化１６９】
0005548876.tif 000171
【０５４８】
【化１７０】
0005548876.tif 000172
【０５４９】
【化１７１】
0005548876.tif 000173
【０５５０】
【化１７２】
0005548876.tif 000174
【０５５１】
【化１７３】
0005548876.tif 000175
【０５５２】
【化１７４】
0005548876.tif 000176
【０５５３】
実施例９０〜１０４
前述の実施例で記述したものと同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
【０５５４】
【化１７５】
0005548876.tif 000177
【０５５５】
【化１７６】
0005548876.tif 000178
【０５５６】
【化１７７】
0005548876.tif 000179
【０５５７】
【化１７８】
0005548876.tif 000180
【０５５８】
【化１７９】
0005548876.tif 000181
【０５５９】
【化１８０】
0005548876.tif 000182
【０５６０】
【化１８１】
0005548876.tif 000183
【０５６１】
【化１８２】
0005548876.tif 000184
【０５６２】
【化１８３】
0005548876.tif 000185
【０５６３】
【化１８４】
0005548876.tif 000186
【０５６４】
【化１８５】
0005548876.tif 000187
【０５６５】
【化１８６】
0005548876.tif 000188
【０５６６】
【化１８７】
0005548876.tif 000189
【０５６７】
【化１８８】
0005548876.tif 000190
【０５６８】
実施例１０４〜１０６
前述の実施例で記述したものと同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
【０５６９】
【化１８９】
0005548876.tif 000191
【０５７０】
【化１９０】
0005548876.tif 000192
【０５７１】
【化１９１】
0005548876.tif 000193
【０５７２】
実施例１０７〜１０９
前述の実施例で記述したものと同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
【０５７３】
【化１９２】
0005548876.tif 000194
【０５７４】
【化１９３】
0005548876.tif 000195
【０５７５】
【化１９４】
0005548876.tif 000196
【０５７６】
実施例１１０〜１１５
前述の実施例で記述したものと同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
【０５７７】
【化１９５】
0005548876.tif 000197
【０５７８】
【化１９６】
0005548876.tif 000198
【０５７９】
【化１９７】
0005548876.tif 000199
【０５８０】
【化１９８】
0005548876.tif 000200
【０５８１】
【化１９９】
0005548876.tif 000201
【０５８２】
【化２００】
0005548876.tif 000202
【０５８３】
実施例１１６〜１２９
前述の実施例で記述したものと同様の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
【０５８４】
【化２０１】
0005548876.tif 000203
【０５８５】
【化２０２】
0005548876.tif 000204
【０５８６】
【化２０３】
0005548876.tif 000205
【０５８７】
【化２０４】
0005548876.tif 000206
【０５８８】
【化２０５】
0005548876.tif 000207
【０５８９】
【化２０６】
0005548876.tif 000208
【０５９０】
【化２０７】
0005548876.tif 000209
【０５９１】
【化２０８】
0005548876.tif 000210
【０５９２】
【化２０９】
0005548876.tif 000211
【０５９３】
【化２１０】
0005548876.tif 000212
【０５９４】
【化２１１】
0005548876.tif 000213
【０５９５】
【化２１２】
0005548876.tif 000214
【０５９６】
【化２１３】
0005548876.tif 000215
【０５９７】
【化２１４】
0005548876.tif 000216
【０５９８】
上記に議論された様々な並びに他の特徴及び機能又はその代替が、望ましくは、多くの別の異なる系又は適用に組み入れられてよいことが理解されよう。また、現時点では不測の又は予期されていないその様々な代替、修正、変形、又は改善が当業者によって引き続き行なわれてもよく、それらもまた以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。