(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記から選択される２Ｈ−クロメン化合物又はその塩。
１−｛［７−（｛３−クロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ベンジル｝オキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル］メチル｝−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸、
１−［（７−｛［４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸、
（３Ｓ）−１−［（７−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］ピペリジン−３−カルボン酸、又は、
１−［（７−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−カルボン酸。
【請求項２】
請求項１に記載される、１−［（７−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−カルボン酸又はその塩。
【請求項３】
請求項１に記載される、２Ｈ−クロメン化合物又はその塩及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬組成物、殊に望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患又は細胞の異常増殖または集積によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用な２Ｈ−クロメン化合物及びその誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン１−リン酸は活性化した血小板から分泌される生理活性物質であるスフィンゴ脂質の代謝物である（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、７３巻、ｐｐ．３２１−３５４）。スフィンゴシン１−リン酸の受容体はＧ蛋白結合型であり、内皮分化遺伝子であるＥｄｇファミリーに属し、今までにＳ１Ｐ1（Ｅｄｇ１）、Ｓ１Ｐ2（Ｅｄｇ５）、Ｓ１Ｐ3（Ｅｄｇ３）、Ｓ１Ｐ4（Ｅｄｇ６）、Ｓ１Ｐ5（Ｅｄｇ８）の５つの受容体が発見されている。いずれの受容体も全身の細胞および組織に広範囲にわたり分布しているが、Ｓ１Ｐ1、Ｓ１Ｐ3およびＳ１Ｐ4はリンパ球および血管内皮細胞に、Ｓ１Ｐ2は血管平滑筋細胞に、Ｓ１Ｐ5は脳および脾臓に多く発現し、ヒトとげっ歯類ではそれらのアミノ酸配列が良く保存されている（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、７３巻、ｐｐ．３２１−３５４）。
スフィンゴシン１−リン酸の刺激により各種受容体はＧ蛋白へ結合する。Ｓ１Ｐ1はＧi/0へ、Ｓ１Ｐ2およびＳ１Ｐ3は、Ｇi/0、Ｇq、Ｇ12/13、Ｇsへ、Ｓ１Ｐ4はＧi/0、Ｇ12/13、Ｇsへ、そしてＳ１Ｐ5はＧi/0、Ｇ12/13へ結合し、ＭＡＰＫの活性化による細胞増殖、Ｒａｃ（および／またはＲｈｏ）の活性化による細胞骨格系の変化と細胞浸潤、さらにはＰＬＣの活性化と細胞内へのカルシウム流入によるサイトカインおよびメディエーター産生等が誘導される（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、７３巻、ｐｐ．３２１−３５４）。
スフィンゴシン１−リン酸のＳ１Ｐ1からの刺激作用により、リンパ球の遊走、アポトーシスの抑制、サイトカイン産生、胸腺およびその他の２次リンパ組織へのリンパ球の隔離を誘導し、血管内皮細胞においては血管形成を促進することが知られている（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２００５年、５巻、ｐｐ．５６０−５７０）。一方、Ｓ１Ｐ3は心筋細胞上にも発現が見られ、スフィンゴシン１−リン酸の刺激により一過性の心拍数の低下（徐脈）および血圧の低下が観察され（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０００年、８２巻、ｐｐ．３３８−３４２）、Ｓ１Ｐ3を遺伝的に欠損させたノックアウトマウスではスフィンゴシン１−リン酸刺激による徐脈は観察されない（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００４年、３０９巻、ｐｐ．７５８−７６８）。
ＦＴＹ７２０並びにその活性本体であるＦＴＹ７２０リン酸エステルは、良好なＳ１Ｐ1アゴニスト作用を有しリンパ球の隔離を誘導することが知られ、自己免疫疾患である皮膚移植時の拒絶や多発性硬化症への効果が報告されている（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  ２００５年，  ２巻，  ６号，  ｐｐ．  ４３９−４４８；  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ２００６年，  ３５５巻，  ｐｐ．  １１２４−４０）  。しかしながら、徐脈や肺機能低下等の副作用の存在も報告されている（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００６年，８２，  ｐｐ．１６８９−１９６７）。ＦＴＹ７２０リン酸エステルはＳ１Ｐ3、Ｓ１Ｐ4およびＳ１Ｐ5へも非選択的なアゴニスト作用を有することが報告されており（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２年、２９６巻、ｐｐ．３４６−３４９）、中でも、Ｓ１Ｐ3を介する刺激作用によって誘導される徐脈は好ましくない副作用として高い頻度で発現するとの臨床試験結果が報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ、２００２年、１３巻、ｐｐ．１０７３−１０８３）。【０００３】
Ｓ１Ｐ1アゴニスト作用を有する化合物として、特許文献１には、下記一般式（Ａ）、
【化１】
0005578083.tif 000002
〔式中、ｎは１または２；  Ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ 9  等；  Ｒ9は水素又はアルキル；Ｘは結合であるかまたはＣ  1-4アルキレン、−Ｘ1ＯＸ2−等、ここでＸ1およびＸ2は独立して結合およびＣ  1-3アルキレンから選択され；  Ｙは、少なくとも１個の芳香環を含む縮合５，６または６，６ヘテロ二環式環系であり、ここで、Ｙの該縮合二環式環系は、所望により置換されていてよく；  Ｒ1はＣ6-10アリールおよびＣ2-9ヘテロアリールから選択され、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、Ｃ6-10アリールＣ0-4アルキル、Ｃ2-9ヘテロアリールＣ0-4アルキル、Ｃ1-6アルキル等により置換されており、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ等；  Ｒ4は水素およびＣ1-6アルキル；  またはＲ7と、Ｒ2、Ｒ4またはＲ5のいずれかが、その結合している原子と一体となって４から７員環を形成し；  ここで、該４から７員環は飽和または部分的に不飽和である。〕の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ（詳細は、特許文献１参照）が開示され、具体的な化合物として、例えば、Ｅｘａｍｐｌｅ１として前記ベンゾチエニル化合物が開示されている。【０００４】
更に、特許文献２には、一般式（Ｂ）、
【化２】
0005578083.tif 000003
［一般式中、環Ａは環状基；  環Ｂは置換基を有していてもよい環状基；  Ｘは主鎖の原子数１−８のスペーサー等；  Ｙは主鎖の原子数１〜１０のスペーサー等；  ｎは０または１；  ｎが０の場合、ｍは１を表し、かつＲ1は水素原子または置換基；  ｎが１の場合、ｍは０または１〜７の整数、かつＲ1は置換基（ｍが２以上のとき複数のＲ1は同じでも異なっていてもよい。）を表すものとする。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（詳細は、特許文献２参照）がＳ１Ｐ受容体結合能を有することが開示されており、具体的な化合物として、例えば、実施例３１−０６としてテトラヒドロナフタレン誘導体が開示されている。【０００５】
また、特許文献３には、下記一般式（Ｃ）、
【化３】
0005578083.tif 000004
［式中、環Ａは環状基を表し、環Ｂはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、Ｘは結合手またはスペーサーの原子１つが環Ｂの置換基と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表し、Ｙは結合手またはスペーサーの原子１つが環Ｂの置換基と一緒になって、置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原子数１〜１０のスペーサーを表し、Ｚは保護されていてもよい酸性基を表し、ｎは０または１を表す。ただし、ｎが０の場合、ｍは１を表し、かつＲ1は水素原子または置換基を表し、ｎが１の場合、ｍは０または１〜７の整数を表し、かつＲ1は置換基（ｍが２以上のとき複数のＲ１は同じでも異なっていてもよい）を表す］で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがＳ１Ｐ受容体結合能を有する化合物として開示されている。具体的な化合物として、例えば、実施例３７−６に示されるテトラヒドロナフタレン誘導体が開示されている。
しかしながら、強力なスフィンゴシン１−リン酸のＳ１Ｐ1アゴニスト作用を有し、これに基づく良好なリンパ球隔離作用を有し、かつ、既存のＳ１Ｐ1アゴニスト薬で報告のある、徐脈、肺機能低下などの好ましくない作用を持たないあるいは弱い、安全性の高い新しいＳ１Ｐ1アゴニスト薬が、今なお切望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００５／０００８３３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００５／０２０８８２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００６／０６４７５７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
医薬組成物、特にＳ１Ｐ1アゴニスト作用に基づく、望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患又は細胞の異常増殖または集積によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、Ｓ１Ｐ1アゴニスト作用を有する化合物について鋭意検討した結果、後記式（Ｉ）で示される２Ｈ−クロメン化合物若しくはその誘導体が良好なＳ１Ｐ1アゴニスト作用を有しており、リンパ球浸潤によって引き起こされる疾患又は細胞の異常増殖または集積によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用であることを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の２Ｈ−クロメン化合物若しくはその誘導体又はその塩に関する。
【化４】
0005578083.tif 000005
（式中、
Ａは、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、又は、ヘテロアリールであり、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ１から５個の同一又は異なったＲ1で置換されていてもよく、
Ｒ1は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（低級アルキル）、−Ｏ−（ハロゲノ低級アルキル）、−Ｏ−（アリール）、−Ｏ−（シクロアルキル）、−Ｏ−（ヘテロアリール）、−ＮＨ2、−ＮＨ（低級アルキル）、−ＮＨ（ハロゲノ低級アルキル）、−Ｎ（低級アルキル）2、又は、環状アミノであり、
ここで、Ｒ1における、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び環状アミノは、それぞれ、ハロゲン、−ＣＮ、低級アルキル、及び、ハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される１から５個の同一又は異なった置換基で置換されていてもよく、
Ｌは、低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、−（低級アルキレン）−Ｏ−、−Ｏ−（低級アルキレン）−、又は−（低級アルキレン）−Ｏ−（低級アルキレン）−であり、
Ｑは、−Ｓ−又は−Ｃ（Ｒ2B）＝Ｃ（Ｒ2C）−であり、
Ｒ2A、Ｒ2B、及びＲ2Cは、それぞれ同一又は異なって、−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、−Ｏ−（低級アルキル）又は−Ｏ−（ハロゲノ低級アルキル）であり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は、−ＣＨ2−であり、ただし、Ｙが、−ＣＨ2−の場合、Ｑは、−Ｓ−であり、
ｍは、０又は１であり、
Ｒ3は、−Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は、アリールであり、
Ｒ4Aは、−Ｈ、又は、低級アルキルであり、
Ｒ4Bは、Ｇ群から選択される基で置換された低級アルキル、又は、Ｇ群から選択される基で置換されたシクロアルキルであり、
あるいは、Ｒ4A及びＲ4Bは、それらが結合するＮと一体となって、Ｇ群から選択される基で置換された、環状アミノ又は含窒素単環ヘテロアリールであり、ここで、環状アミノは、ハロゲン、低級アルキル及びハロゲノ低級アルキルからなる群から選択される同一又は異なった１から４個の置換基を更に有していてもよく、
ここに、Ｇ群は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2（低級アルキル）、−（低級アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び、
【化５】
0005578083.tif 000006
である。）【０００９】
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。【００１０】
また、本発明は、式（Ｉ）の２Ｈ−クロメン化合物若しくはその誘導体又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、殊に（１）Ｓ１Ｐ1アゴニスト、（２）Ｓ１Ｐ1の関与する望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療用医薬組成物、（３）ヒト又は動物における臓器、骨髄又は組織の移植時の拒絶もしくは移植片対宿主病、自己免疫疾患又は炎症性疾患の予防若しくは治療用医薬組成物、（４）ヒト又は動物における臓器、骨髄又は組織の移植時の拒絶もしくは移植片対宿主病の予防若しくは治療用医薬組成物、（５）多発性硬化症の予防若しくは治療用医薬組成物、（６）Ｓ１Ｐ1の関与する細胞の異常増殖または集積によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療用医薬組成物、及び（７）癌又白血病の予防若しくは治療用医薬組成物にも関する。
更に、本発明は、式（Ｉ）の２Ｈ−クロメン化合物若しくはその誘導体又はその塩の有効量を患者に投与することを含む、Ｓ１Ｐ1の関与する望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患、殊に、ヒト又は動物における臓器、骨髄又は組織の移植時の拒絶もしくは移植片対宿主病、又は多発性硬化症の予防若しくは治療方法に関する。また、本発明は、Ｓ１Ｐ1の関与する望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患、殊にヒト又は動物における臓器、骨髄又は組織の移植時の拒絶もしくは移植片対宿主病、又は多発性硬化症の予防若しくは治療への式（Ｉ）の２Ｈ−クロメン化合物若しくはその誘導体又はその塩の使用、並びに、Ｓ１Ｐ1の関与する望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患、殊にヒト又は動物における臓器、骨髄又は組織の移植時の拒絶もしくは移植片対宿主病、又は多発性硬化症の予防若しくは治療に使用するための、式（Ｉ）の２Ｈ−クロメン化合物若しくはその誘導体又はその塩をも包含する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩は、Ｓ１Ｐ1アゴニスト作用を有し、望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患、例えば、臓器、骨髄もしくは組織の移植時の拒絶または移植片対宿主病、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群、脳髄膜炎、重症筋無力症、膵炎、肝炎、腎炎、糖尿病、肺障害、喘息、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血再潅流障害等の自己免疫疾患又は炎症性疾患、さらには、細胞の異常増殖または集積によって引き起こされる疾患、例えば、癌、白血病等の予防若しくは治療に使用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩを意味する。好ましくはＦ及びＣｌが挙げられる。【００１３】
「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、Ｃ1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等である。別の態様としては、Ｃ1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチル、イソプロピルが挙げられる。【００１４】
「低級アルケニル」とは、直鎖又は分枝状のＣ2-6のアルケニル、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、１−メチルビニル、１−メチル−２−プロペニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル等である。別の態様としては、Ｃ2-4アルケニルが挙げられる。【００１５】
「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のＣ1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１，２，２−テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、Ｃ1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、メチレン、エチレンが挙げられる。【００１６】
「低級アルケニレン」とは、直鎖又は分枝状のＣ2-6のアルケニレン、例えばビニレン、エチリデン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、１，３−ブタジエニレン、１，３−ペンタジエニレン等である。別の態様としては、Ｃ2-4アルケニレンであり、さらに別の態様としては、ビニレン、エチリデンが挙げられる。【００１７】
「低級アルキニレン」とは、直鎖又は分枝状のＣ2-6のアルキニレン、例えばエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、１，３−ブタジイニレン、１，３−ペンタジイニレン等である。別の態様としては、Ｃ2-4アルキニレンであり、さらに別の態様としては、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンが挙げられる。【００１８】
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された、Ｃ1-6アルキルである。別の態様としては、１〜５個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、さらに別の態様としては、１〜５個のハロゲンで置換されたＣ1-3低級アルキルであり、さらに別の態様としては、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＦ3、−ＣＨ（ＣＨ2Ｆ）2が挙げられる。【００１９】
「シクロアルキル」とは、Ｃ3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としては、Ｃ3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、Ｃ3-6シクロアルキルであり、またさらに別の態様としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。【００２０】
「アリール」とは、Ｃ6-14の単環〜三環式芳香族炭化水素環基であり、例えばフェニル、ナフチルであり、別の態様としてはフェニルが挙げられる。【００２１】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ，Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリール、並びにこれらがベンゼン環若しくは５乃至６員単環ヘテロアリールと縮合した２環式ヘテロアリールであり、部分的に飽和されていてもよい。別の態様としては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フリル、ベンゾチアゾリル、インドリルが挙げられる。また、別の態様としては、ベンゼン環と縮合していてもよい５員環のヘテロアリールである。さらに別の態様としては、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、インドリルが挙げられる。
「含窒素単環ヘテロアリール」とは、環を構成する原子の一つが必ずＮであり、更に環を構成する原子としてＮ，Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１〜２個有していてもよい単環ヘテロアリールを意味する。別の態様としては５〜６員環であり、また別の態様としてはピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル等が挙げられる。別の態様としては、５員環であり、また別の態様としては、ピロリル及びイミダゾリルである。【００２２】
「環状アミノ」とは、環を構成する原子の一つが必ずＮであり、更に環を構成する原子としてＮ，Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１〜２個有していてもよい単環〜三環式のヘテロシクロアルキルであり、部分的に不飽和結合を有していてもよい。別の態様としては、環員数が４〜９の環であり、また別の態様としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、テトラヒドロピリジル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、キヌクリジニル等が挙げられる。別の態様としては、６員環の環状アミノであり、また別の態様としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピリジルが挙げられる。別の態様としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジルである。【００２３】
本明細書において、「１から５個の同一又は異なったＲ1で置換されていてもよく」とは、無置換、若しくはＲ1を置換基として１〜５個有していることを意味し、Ｒ1が複数個存在する場合は、それらのＲ1は同一であっても、互いに異なっていてもよい。【００２４】
本発明のある態様を以下に示す。
（１）  ＹがＯであり、Ｑが−Ｃ（Ｒ2B）＝Ｃ（Ｒ2C）−であり、ｍが０である２Ｈ−クロメン化合物又はその塩。
（２）  Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合するＮと一体となって、Ｇ群から選択される基で置換され、更に低級アルキル又はハロゲンで置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びテトラヒドロピリジルから選択される環状アミノである２Ｈ−クロメン化合物又はその塩。
（３）  Ｇ群で示される基が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3である、２Ｈ−クロメン化合物又はその塩。
（４）  Ａが、１乃至３個の同一又は異なったＲ1で置換されていてもよいフェニル、ピリジル又はチエニルである、２Ｈ−クロメン化合物又はその塩。
（５）  Ｌが、−（低級アルキレン）−Ｏ−、低級アルケニレン又は低級アルキニレンである、２Ｈ−クロメン化合物又はその塩。
（６）  Ｒ2Aが−Ｈ又は低級アルキルであり、Ｒ2Bが−Ｈであり、Ｒ2Cが−Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ3が−Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ1がハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、フェニル、ピロリル、シクロアルキル、−Ｏ−（低級アルキル）、又は−Ｏ−（ハロゲノ低級アルキル）であり、かつ、Ｌが−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−又は３−ブチニレンである、２Ｈ−クロメン化合物又はその塩。
（７）  Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合するＮと一体となって、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換された、ピペリジニル又はテトラヒドロピリジルであり、Ｌが−ＣＨ2−Ｏ−であり、Ｒ2Aが−Ｈであり、Ｒ2Bが−Ｈであり、Ｒ2Cが−Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ3が−Ｈであり、Ａが、２個の同一又は異なったＲ1で置換された、フェニル又はピリジルであり、ここでＲ1はハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、−Ｏ−（低級アルキル）又は−Ｏ−（ハロゲノ低級アルキル）である、２Ｈ−クロメン化合物又はその塩。
（８）  Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合するＮと一体となって、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたピペリジニルであり、Ａが２個の同一又は異なったＲ1で置換されたフェニルである、２Ｈ−クロメン化合物又はその塩。
（９）  Ｒ4A及びＲ4Bが、それらが結合するＮと一体となって、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されたテトラヒドロピリジルであり、Ａが２個の同一又は異なったＲ1で置換されたピリジルである、２Ｈ−クロメン化合物又はその塩。
【００２５】
本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物、それぞれの塩が挙げられる。
１−｛［７−（｛３−クロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ベンジル｝オキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル］メチル｝−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸、
１−（｛７−［（３−クロロ−４−イソプロピルベンジル）オキシ］−２Ｈ−クロメン−３−イル｝メチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸、
１−［（７−｛［４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸、
１−｛［７−（｛３−クロロ−４−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］ベンジル｝オキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル］メチル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸、
１−｛［７−（｛５−クロロ−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ピリジン−３−イル｝メトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル］メチル｝−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸、
（３Ｒ）−１−｛［７−（｛４−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）ベンジル｝オキシ）−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボン酸、
１−［（７−｛［４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸、
（３Ｒ）−１−｛［７−（｛３−クロロ−４−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］ベンジル｝オキシ）−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボン酸、
（３Ｓ）−１−｛［７−（｛４−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）ベンジル｝オキシ）−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボン酸、
（３Ｒ）−１−［（７−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］ピペリジン−３−カルボン酸、
（３Ｒ）−１−［（７−｛［３−（トリフルオロメチル）−４−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝ベンジル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］ピペリジン−３−カルボン酸、
（３Ｓ）−１−［（７−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］ピペリジン−３−カルボン酸、
（３Ｒ）−１−｛［７−（｛４−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−３−（トリフルオロメチル）ベンジル｝オキシ）−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−イル］メチル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−カルボキサミド、又は、
１−［（７−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］ピペリジン−４−カルボン酸。【００２６】
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。【００２７】
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。【００２８】
さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Ｐｒｏｇ．  Ｍｅｄ．、５、ｐｐ．２１５７−２１６１（１９８５）や、「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻  分子設計ｐｐ．１６３−１９８に記載の基が挙げられる。【００２９】
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。【００３０】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。【００３１】
本明細書中、以下の略号を用いることがある。
ＡＤＤＰ＝１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、ＡＩＢＮ＝２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、ＡｃＯＨ＝酢酸、ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール、ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）サルファトリフルオリド、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＥ＝ジクロロエタン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＤＩＢＯＣ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート、ＤＩＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド、ＤＰＰＰ＝１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ＝Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボキサミド塩酸塩、Ｅｔ＝エチル、Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、ＩＰＥ＝ジイソプロピルエーテル、ｔ−ＢｕＯＫ＝カリウム  ターシャリーブトキシド、ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム、ＭＳ４Å＝モレキュラーシーブス４Å、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭｇＳＯ4＝無水硫酸マグネシウム、ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン、ＮＴ＝ｎｏｔ  ｔｅｓｔｅｄ、Ｎａ2ＳＯ4＝無水硫酸ナトリウム、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ4＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＯＥｔ＝ナトリウムエトキシド、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド、ＴＢＰ＝トリノルマルブチルホスフィン、ＰＤＣ＝二クロム酸ピリジニウム、ＰＯＣｌ3＝オキシ塩化リン、ＰＰｈ3＝トリフェニルホスフィン、Ｐｄ（ＯＡｃ）2＝パラジウム（ＩＩ）アセテート、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｔｆ＝ＣＦ3Ｓ（＝Ｏ）2−、ｂｒｉｎｅ＝飽和食塩水、ｉ−ＰｒＯＨ＝２−プロパノール、ｎ−ＢｕＬｉ＝ノルマルブチルリチウム、ｎ−ＢｕＯＨ＝ノルマルブチルアルコール、ｔ−ＢｕＯＨ＝ターシャリーブチルアルコール、及び、ｔｅｒｔ＝ターシャリー。【００３２】
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。【００３３】
＜第一製法＞
【化６】
0005578083.tif 000007
【００３４】
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）との還元的アミノ化により得ることができる。
Ｓｔｅｐ１の工程は、還元的アミノ化である。化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、−４５℃から還流条件下、特に、０℃〜室温において、通常０．１時間〜５日間撹拌する。溶媒の例としては、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等のアルコール類；Ｅｔ2Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ等のエーテル類；ＤＣＭ、ＤＣＥ又はクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。還元剤としては、ＮａＢＨ3ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ4等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド錯体等の酸存在下で反応を行うことが好ましい場合がある。反応中間体であるイミンが、安定な中間体として単離できる場合があり、このイミン中間体を還元すれば化合物（Ｉ）を得ることができる。また、前記還元剤の代わりに、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等）を用いて反応を行うこともできる。この場合、反応を常圧から５０気圧の水素雰囲気下で、冷却から加熱条件下で行う。
［文献］（１）Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＲ．Ｊ．Ｋ．Ｔａｙｌｏｒ著、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ＩＩ」、第２巻、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ、２００５年、（２）日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１４巻（２００５年）（丸善）【００３５】
＜第２製法＞
【化７】
0005578083.tif 000008
【００３６】
（式中、Ｈａｌはハロゲンを示す。）【００３７】
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（Ｂ）に化合物（Ｃ）をアルキル化することにより得ることができる。
Ｓｔｅｐ２の工程は、アルキル化である。化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは０℃から８０℃において、通常０．１時間〜５日間撹拌する。溶媒の例としては、芳香族炭化水素類；エーテル類；ハロゲン化炭化水素類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、若しくはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基、又は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3若しくはＫＯＨ等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。反応系内にＮａＩ等の無機塩を添加するのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
［文献］日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１４巻（２００５年）（丸善）【００３８】
＜第一中間体製法＞
【化８】
0005578083.tif 000009
【００３９】
（式中、ＴｆはＣＦ3Ｓ（＝Ｏ）2−を示し、Ｌ1は、低級アルキレン、又は、低級アルケニレンを示す。）
化合物（Ａ−１）は、化合物（Ｄ）から薗頭反応により製造できる。
Ｓｔｅｐ３−１は、トリフラート化である。化合物（Ｅ）は、化合物（Ｄ）に無水トリフルオロメタンスルホン酸を作用させることにより製造できる。通常反応を妨げない溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素類中で、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下、−１０℃から氷冷条件下に行う。なお、有機塩基は溶媒を兼ねてもよい。
Ｓｔｅｐ３−２は、いわゆる薗頭反応である。化合物（Ａ−１）は、化合物（Ｅ）に触媒量のＰｄ（０）触媒及び塩基を加え、末端アセチレンを反応させることにより製造できる。反応系内にヨウ化銅を添加するのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。溶媒の例としては、エーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。例えば、ＴＥＡ、ピロリジン等の塩基が溶媒を兼ねていてもよい。反応温度は、室温から還流下で行うことができる。
［文献］Ｋ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７５年、５０巻、ｐｐ．４４６７。【００４０】
＜第二中間体製法＞
【化９】
0005578083.tif 000010
【００４１】
化合物（Ａ−２）は、化合物（Ｇ）を還元、脱水して得られた化合物（Ｊ）をホルミル化して、製造できる。
Ｓｔｅｐ４−１は、ケトンの還元反応である。反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは−２０℃から８０℃で、化合物（Ｇ）を等量若しくは過剰量の還元剤で、通常０．１時間〜３日間処理する。溶媒の例としては、エーテル類；アルコール類；芳香族炭化水素類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ及びこれらの混合溶媒が挙げられる。還元剤としては、ＮａＢＨ4若しくはＤＩＢＡＬ等のヒドリド還元剤、ナトリウム、亜鉛、鉄等の金属還元剤、その他、下記文献中の還元剤が好適に用いられる。
［文献］（１）Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ著、「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄ（ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ：１８８）」、ＡＣＳ、１９９６年、（２）Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、第２版、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、１９９９年、（３）Ｔ．Ｊ．Ｄｏｎｏｈｏｅ著、「Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｒｉｍｅｒｓ  ６）」、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、２０００年、（４）日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１４巻（２００５年）（丸善）
Ｓｔｅｐ４−２は、脱水反応である。通常、原料を濃硫酸中で加温条件下で撹拌した後、流出液体が出なくなるまで蒸留を続ける。
Ｓｔｅｐ４−３は、ホルミル化である。化合物（Ａ−２）は、化合物（Ｊ）とホルムアミド誘導体との反応により得ることができる。ここで、ホルムアミド誘導体とは、ホルムアミドの窒素原子に同一又は異なった低級アルキル又はアリールが結合しているホルムアミド化合物を意味する。ホルムアミド誘導体とＰＯＣｌ3の反応により調製されたＶｉｅｌｓｍｅｉｅｒ錯体に対して、芳香環が求核置換して、インモニウム塩が生成する。これを塩基性条件下で加水分解することによりホルミル体が得られる。この反応では、化合物（Ｊ）とＤＭＦ等価体を等量、或いは一方を過剰に用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中又は無溶媒下で、ハロゲン化剤の存在のもとに撹拌する。この反応は、室温〜加熱還流下で、通常１時間〜５日間行われる。溶媒の例としては、ハロゲン化炭化水素類；エーテル類；又はＭｅＣＮが挙げられる。ハロゲン化剤はＤＭＦ誘導体をＶｉｅｌｓｍｅｉｅｒ錯体へと導くために用いられるものであり、通常、アルコールのハロゲン化に用いる試薬であれば特に限定はないが、五塩化リン、ＰＯＣｌ3等が好適に用いられる。
［文献］（１）Ｌ．Ｋｕｒｔｉ  ａｎｄ  Ｂ．Ｃｚａｋｏ著、「Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎａｍｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｉｎｃ、２００５年、４６８−４６９頁【００４２】
＜第三中間体製法＞
【化１０】
0005578083.tif 000011
【００４３】
（式中、Ｌｖは脱離基を示す。）
化合物（Ａ−３）は、化合物（Ｋ）と化合物（Ｌ）との反応により得られる。
Ｓｔｅｐ５−１は、アルキル化である。脱離基Ｌｖの例としては、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
化合物（Ｋ）と化合物（Ｌ）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは０℃から８０℃において、通常０．１時間〜５日間撹拌する。溶媒の例としては、芳香族炭化水素類；エーテル類；ハロゲン化炭化水素類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、若しくはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基、又は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3若しくはＫＯＨ等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。反応系内にＮａＩ等の無機塩を添加するのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
［文献］日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１４巻（２００５年）（丸善）【００４４】
＜第四中間体製法＞
【化１１】
0005578083.tif 000012
化合物（Ｃ）は、化合物（Ａ）から、化合物（Ｍ）を経て得ることができる。
Ｓｔｅｐ６−１は、還元である。化合物（Ｍ）は、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは−２０℃から８０℃で、化合物（Ａ）を等量若しくは過剰量の還元剤とともに、通常０．１時間〜３日間撹拌して得ることができる。用いる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、２−プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ及びこれらの混合溶媒が挙げられる。還元剤としては、ＮａＢＨ4若しくはＤＩＢＡＬ等のヒドリド還元剤、ナトリウム、亜鉛、鉄等の金属還元剤、その他、下記文献中の還元剤が好適に用いられる。
〔文献〕
Ｍ．  Ｈｕｄｌｉｃｋｙ著、「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２ｎｄ  ｅｄ  （ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  ：１８８）」、ＡＣＳ、１９９６年
Ｒ．  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ著、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、第２版、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  Ｉｎｃ．、１９９９年
Ｔ．  Ｊ．  Ｄｏｎｏｈｏｅ著、「Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｏｘｆｏｒｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｐｒｉｍｅｒｓ  ６）」、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、２０００年
日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１４巻（２００５年）（丸善）
Ｓｔｅｐ６−２はハロゲン化である。化合物（Ｃ）は化合物（Ｍ）をハロゲン化して得られる。ハロゲン化剤としては、水酸基をハロゲンに変換するハロゲン化剤が使用される。特に限定はされないが、例えばＰＢｒ3、ＨＢｒ、ＢＢｒ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5等が用いられる。溶媒は、エーテルが好ましく、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン等が用いられる。【００４５】
＜第五中間体製法＞
【化１２】
0005578083.tif 000013
【００４６】
（式中、Ｘは−Ｏ−又は結合、Ｒはカルボキシル基の保護基、Ｒ’及びＲ”は低級アルキル、ｎ及びｐは、それぞれ同一又は異なった０〜４の整数であり、かつ、ｎとｐの和は４以下を示す。−−−−は、単結合又は二重結合を示す。）
化合物（Ｔ）は、化合物（Ｎ）から、Ｗｉｔｔｉｇ反応、還元、酸化、クロメン骨格の構築を順次行うことにより製造できる。−−−−が単結合の化合物（Ｔ）は、反応を妨げない段階で還元反応を行うことにより得られる。
Ｓｔｅｐ７−１は、リンイリドの形成反応である。化合物（Ｏ）は、化合物（Ｎ）を通常反応を妨げない溶媒中、例えば、亜リン酸トリエチル等と反応させることにより得られる。溶媒の例としては、芳香族炭化水素類；エーテル類；ハロゲン化炭化水素類；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は通常−２０℃から加熱条件下で行われる。
Ｓｔｅｐ７−２は、いわゆるＷｉｔｔｉｇ反応である。化合物（Ｏ）をアルデヒド化合物（Ｐ）と反応させ、化合物（Ｑ）を製造することができる。ホスホリル基置換カルボアニオンのアルデヒド付加により、Ｗｉｔｔｉｇ類似の機構を経て、オレフィンが得られる。反応温度は０℃から加温条件下である。
［文献］（１）Ｊ．Ｂｏｕｔａｇｙ  ＣＲＶ、７９、８７、１９７４年、（２）Ｗ．Ｓ．Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ  Ｊｒ  ＯＲ、２５、７３、１９７７年。
Ｓｔｅｐ７−３は、還元反応である。還元剤としては、ＬｉＡｌＨ4、ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）3、ＤＩＢＡＬを用い、通常、冷却下から加熱下、ＴＨＦやエーテルなど反応に不活性な溶媒中で反応できる。
Ｓｔｅｐ７−４は、酸化反応である。酸化剤としては、二酸化マンガンやＰＤＣを用いる。溶媒の例としては、通常ハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。反応温度は０℃から加熱条件下で行われ、通常室温で行われる。  その他の例としては、ＤＭＳＯ−ＰＯＣｌ3系試薬を用いる方法がある。ＰＯＣｌ3を用いる代わりにＤＣＣ、酸無水物、塩素、Ｍｅ2Ｓ−ＮＣＳ系試薬を用いる方法（Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化）や、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ペルヨージナンを用いることもできる。反応は、通常室温から加温条件下で進行する。溶媒の例としては、特に限定しないが、芳香族炭化水素類；エーテル類；ハロゲン化炭化水素類；ＭｅＣＮ及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
Ｓｔｅｐ７−５は、クロメン環構築反応である。化合物（Ｔ）は、化合物（Ｓ）にアクロレイン誘導体を加え、Ｋ2ＣＯ3等の無機塩基の存在下に、室温から加熱条件下で攪拌して製造できる。溶媒としては例えば、芳香族炭化水素類；エーテル類；ハロゲン化炭化水素類；ＭｅＣＮ及びこれらの混合溶媒が挙げられる。通常、ＴＨＦ、ＤＭＥ又はジオキサン等のエーテル系の溶媒が用いられる。【００４７】
化合物（Ｔ）の−−−−が単結合の化合物は、化合物（Ｐ）から化合物（Ｓ）のいずれかの化合物を還元することにより得られる。いわゆるオレフィンの還元反応である。通常、水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、金属触媒存在下で、通常１時間〜５日間撹拌する。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。溶媒の例としては、特に限定されないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ等のアルコール類；エーテル類；水、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ；及びこれらの混合溶媒が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、ロジウム触媒、還元鉄等の鉄触媒等が好適に用いられる。水素ガスの代わりに、化合物に対し等量〜過剰量のギ酸またはギ酸アンモニウムを水素源として用いることもできる。
［文献］（１）Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ著、「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２ｎｄ  ｅｄ  （ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ：１８８）」、ＡＣＳ、１９９６年。（２）日本化学会編「実験化学講座（第５版）」１９巻（２００５年）（丸善）【００４８】
さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は、以上のように製造された本発明化合物から、公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解、脱保護、ハロゲン化等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
例えばアルキル化は、当業者が通常用いるアルキル化反応を採用することができ、エーテル類；芳香族炭化水素類；ハロゲン化炭化水素類；ＤＭＦ、ＭｅＣＮ；非プロトン性の極性溶媒等の反応に不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却〜室温下、もしくは、室温〜加熱下に、ＮａＨ；炭酸アルカリ；炭酸水素アルカリ；アルコキシド；３級アミン；有機塩基などの塩基存在下に行うことができる。
また、例えば、アシル化は当業者が通常用いるアシル化反応を採用することができるが、特に、ＨＯＢｔ存在下、ＥＤＣＩ・ＨＣｌやＣＤＩ、ジフェニルホスホリルシアニド等の縮合剤を反応条件により異なるが、通常、エーテル類；芳香族炭化水素類；ハロゲン化水素類、ＥｔＯＡｃ等のエステル類；ＭｅＣＮ；非プロトン性溶媒等の不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却〜室温下、もしくは室温〜加熱下に行われる。【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。【００５０】
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１：  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｓ１Ｐ1受容体アゴニスト作用の評価
（方法１）ヒトＳ１Ｐ1発現細胞の膜を用いたＧＴＰ［γ−35Ｓ］結合アッセイによる受容体アゴニスト作用の評価方法
本発明化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｓ１Ｐ1アゴニスト作用は、ヒトＳ１Ｐ1発現細胞の膜を用い、ＧＴＰ［γ−35Ｓ］のＧ蛋白への機能的結合活性の上昇により評価した。ヒトＳ１Ｐ1をコードするｃＤＮＡはヒト大腸ｃＤＮＡライブラリーよりクローニングし、発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１に導入し、Ｓ１Ｐ1−ｐｃＤＮＡ３．１を作成した。次にリポフェクトアミン２０００（ＧＩＢＣＯ）により、Ｓ１Ｐ1−ｐｃＤＮＡ３．１をＣＨＯ細胞にトランスフェクションし、１０％  牛胎児血清、１００  Ｕ／ｍＬペニシリン、１００  μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１  ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８二硫酸塩含有Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地にて培養し、Ｇ４１８に耐性な安定株を得た。培養したヒトＳ１Ｐ1発現細胞は１  ｍＭ  ＥＤＴＡ・２Ｎａ含有ＰＢＳにて剥離し、０．１  ｍＭ  ＥＤＴＡおよびプロテンインインヒビター含有１  ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液中で、ガラス製のホモジナイザーにて氷冷しながら破壊した。１，４００×ｇで１０分間遠心分離し、更に上清を４℃、６０分間、１００，０００×ｇで遠心分離し、１  ｍＭ  ＥＤＴＡ含有  １０  ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液に懸濁し膜を精製した。得られた膜（０．１３  ｍｇ／ｍＬ）および５０  ｐＭ  ＧＴＰ［γ−35Ｓ］（ＮＥＮ；非活性１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を本発明化合物（１０-12〜１０-5Ｍ）と共に１００  ｍＭ  ＮａＣｌ、１０  ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．１％  脂肪酸非含有ＢＳＡ、５μＭ  ＧＤＰを含む２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）緩衝液中（全量１５０  μＬ）で１時間反応させて、セルハーベスター（パッカード、フィルターメート）にてＧＦ−Ｃフィルタープレート上に膜を回収した。フィルタープレートは５０℃で６０分間乾燥し、マイクロシンチ０（パッカード）を加えてマイクロプレート用液体シンチレーションカウンター（パッカード、ＴＯＰ  ｃｏｕｎｔ）にて測定した。本発明化合物および対照化合物のヒトＳ１Ｐ1アゴニスト作用の評価は化合物存在下でのＧＴＰ［γ−35Ｓ］の結合の飽和状態となる最大反応を１００％、化合物非存在下でのＧＴＰ［γ−35Ｓ］の結合反応を０％とした際の１００分率を用い、非線形回帰曲線をプロットし、最大反応の５０％を作動するアゴニスト作用を誘導する濃度をＥＣ50値（ｎＭ）として定義した。
（方法２）ヒトＳ１Ｐ1発現細胞を用いたＣａ2+流入アッセイによる受容体アゴニスト作用の評価方法
本発明化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｓ１Ｐ1アゴニスト作用は、ヒトＳ１Ｐ1発現細胞における細胞内Ｃａ2+濃度の上昇により評価した。ヒトＳ１Ｐ1をコードするｃＤＮＡはヒト大腸ｃＤＮＡライブラリーよりクローニングし、発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１に導入し、Ｓ１Ｐ1−ｐｃＤＮＡ３．１を作成した。次にリポフェクトアミン２０００（ＧＩＢＣＯ）により、Ｓ１Ｐ1−ｐｃＤＮＡ３．１をＣＨＯ細胞にトランスフェクションし、１０％  牛胎児血清、１００  Ｕ／ｍＬペニシリン、１００  μｇ／ｍＬストレプトマイシン、１  ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８二硫酸塩含有Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地にて培養し、Ｇ４１８に耐性な安定株を得た。培養したヒトＳ１Ｐ1発現細胞は１  ｍＭ  ＥＤＴＡ・２Ｎａ含有ＰＢＳにて剥離し、１０％  牛胎児血清、１００  Ｕ／ｍＬペニシリン、１００  μｇ／ｍＬストレプトマイシン含有Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地に懸濁した。この細胞懸濁液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５００００細胞となるよう分注し、ＣＯ2インキュベーター（５％ＣＯ2、３７℃）内で１晩培養した。培地をカルシウム感受性蛍光試薬（ＦＬＩＰＲ（登録商標）カルシウム３アッセイキット、モレキュラーデバイス）を含むｌｏａｄｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒ（ハンクス平衡塩溶液，２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，２．５ｍＭ  ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）に置換しＣＯ2インキュベーター（５％ＣＯ2、３７℃）内で１時間静置した。プレートを創薬スクリーニングシステムＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス）にセットし、励起波長４８０ｎｍにおける蛍光強度を１．０２秒毎に１２４回連続測定した。被験化合物（終濃度１０-12〜１０-5Ｍ）は１２回目の測定と同時に添加し、蛍光強度の変化により細胞内Ｃａ2+濃度変化を評価した。本発明化合物および対照化合物のヒトＳ１Ｐ1アゴニスト作用の評価は、化合物添加後の細胞内Ｃａ2+濃度上昇が飽和状態となる最大反応を１００％、溶媒のみを添加したときのＣａ2+濃度上昇を０％とした際の１００分率を用いて非線形回帰曲線をプロットし、最大反応の５０％のアゴニスト作用を誘導する濃度をＥＣ50値（ｎＭ）として定義した。【００５１】
試験例２：ラット末梢血リンパ球減少の評価
ラットを用いて末梢血リンパ球に対する作用を評価した。６〜１０週齢の雄性Ｌｅｗｉｓラット（日本チャールスリバー）を無作為に群分けし（ｎ＝３）、本発明化合物を０．５％メチルセルロース含有蒸留水に懸濁し、ゾンデにて経口投与した。投与後、４時間後若しくは２４時間後にエーテル麻酔下で０．２  ｍＬ  眼底採血した。血液サンプルは直ちにＥＤＴＡ・４Ｋおよびヘパリンを加え、凝固を防ぎ、全自動血球計算器（シスメックス；ＸＴ−２０００ｉ）にて血液中のリンパ球数を測定した。同時に行った０．５％メチルセルロース含有蒸留水投与群のリンパ球数を１００％として、本発明化合物が末梢血中のリンパ球数を５０％減少する投与量をＥＤ50値（ｍｇ／ｋｇ）として算出した。
いくつかの式（Ｉ）の化合物についての試験例１ならびに試験例２の結果を、表１並びに表２に示す。表中、Ａ欄は、試験例１の方法１により、但し＊の値は方法２により測定した、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  Ｓ１Ｐ1  アゴニスト作用、ＥＣ50値（ｎＭ）を示す。また、Ｂ欄は、試験例２の薬剤投与４時間後若しくは２４時間後ののラット末梢血リンパ球を減少作用を、それぞれＥＤ50４ｈ（ｍｇ／ｋｇ）若しくは、ＥＤ50２４ｈ（ｍｇ／ｋｇ）として示す。
表１並びに表２に示すように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、良好なＳ１Ｐ1アゴニスト作用を有しており、ラットを用いた薬理試験において投与から４時間後或いは２４時間後でも強力なリンパ球数の減少作用を示すことが確認された。
【表１】
0005578083.tif 000014
【００５２】
【表２】
0005578083.tif 000015
【００５３】
試験例３：ラット肺重量増加の評価
既知のＳ１Ｐ1アゴニスト作用薬に観察された好ましくない作用の１つである、ラットの肺重量増加を評価した。６〜１０週齢の雄性ＬｅｗｉｓまたはＳＤラット（日本チャールスリバー）を無作為に群分けし（ｎ＝３〜４）、本発明化合物を０．５％メチルセルロース含有蒸留水に懸濁し、ゾンデにて経口投与した。単回投与は投与後２４時間後にラットの体重を測定し、ペントバルビタール麻酔下に脱血し、肺を摘出し、重量を測定した。反復投与は１日１回７日間反復投与し、最終投与の２４時間後に体重および肺重量を測定した。肺重量増加は０．５％メチルセルロース含有蒸留水投与群の体重に対する肺重量の相対重量の平均に対して、本発明化合物の０．５％メチルセルロース含有蒸留水懸濁液投与群の相対重量の平均が増加した割合を１００分率で示し、肺重量増加が１０％以上を示した投与量を陽性と判断した。【００５４】
本発明の化合物中、実施例３１，４３，４４，４５，５６，６２，６６，６９，７４，８１，８５，８９，１０９，１１６，１３７，１４３，１４９，１５１，１５２，１６０，１７１，１７８，１８１，１８３，２１２，２１６，２２３，２３０及び２３６の化合物は、１ｍｇ／ｋｇの用量でも肺重量増加は１０％未満であり、肺への作用は弱いことが確認された。【００５５】
試験例４：ラット腹部異所性心臓移植における拒絶反応抑制作用の評価
ラット腹部異所性心移植モデルの作製はＯｎｏおよびＬｉｎｄｓｅｙの方法に準じて行うことができる（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ、１９６９年、５１７、ｐｐ．２２５−２２９）。ドナーとして６〜８週齢の雄性ＡＣＩラット（日本クレア）を用い、ペントバルビタール麻酔下にて、心臓を露出し、大動脈と肺動脈以外の左右上大静脈、肺静脈および下大静脈を一括して結紮し、大動脈と肺静脈を切り離し、グラフトとして摘出する。６〜８週齢の雄性Ｌｅｗｉｓラット（日本チャールスリバー）をレシピエントとして用い、ペントバルビタール麻酔下にて、グラフトの大動脈端とレシピエントの腹部大動脈を吻合し、さらにグラフトの肺動脈端とレシピエントの下大静脈を吻合してモデルを作製する（１群当たり６〜１０例になるよう体重により群分けする）。移植心の拒絶判定は、移植後２９日まで毎日レシピエントの腹部を触診し、グラフトの拍動の有無により拒絶を判定する。本発明化合物は０．５％メチルセルロース含有蒸留水に懸濁し、移植の当日から１４日間、１日１回または２回、経口投与する。対照群として０．５％メチルセルロース含有蒸留水を同期間、同回数、経口投与する。同時にすべての群にタクロリムスを０．０２  ｍｇ／ｍＬ／ｋｇ筋肉内投与する。当該試験により、本発明化合物の、タクロリムス併用下における拒絶反応の抑制作用を判定することができる。【００５６】
試験例５：覚醒ラットを用いた徐脈発現の評価
雄性Ｌｅｗｉｓラットをイソフルランで吸入麻酔し、大腿動脈及び静脈にポリエチレンチューブを挿管した。動脈ラインより圧トランスデューサーを介して血圧測定用アンプ・心拍ユニットに接続して動脈血圧及び心拍数を測定した。静脈ラインよりＶｅｈｉｃｌｅ  （１０％ＨＣＯ４０／ｔｗｅｅｎ  ８０／ＰＥＧ，  ９０％ｓａｌｉｎｅ）及び本発明化合物を１ｍＬ／ｋｇ／ｍｉｎの速度で１０分間静脈内持続注入した。測定データは投与前値、持続注入開始後１，  ２，  ５及び１０分値、注入終了後１，  ２，  ５及び１０分値をチャートから読み取り（全評価時間２０分間）、投与前値の心拍数及び血圧に対して注入中及び注入後で減少率（％）を算出した。
本発明化合物中、例えば実施例２３０の化合物は、本評価により１ｍｇ／ｋｇ投与時、心拍数ならびに血圧に影響を与えず、徐脈を発現しないことが確認された。【００５７】
上記試験の結果、本発明の式（Ｉ）の化合物は良好なＳ１Ｐ1アゴニスト作用を有し、リンパ球浸潤を抑制する作用を有することが確認された。さらに、上記試験例３及び４に示すように、本発明のある態様の実施例化合物は、肺重量増加や徐脈等の従来のＳ１Ｐ1アゴニスト作用薬に観察された好ましくない作用が弱く、副作用の少ないＳ１Ｐ1アゴニスト作用薬となり得ることが確認された。【００５８】
従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患、例えば、臓器、骨髄、又は組織の移植時の拒絶もしくは移植片対宿主病、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群、脳髄膜炎、重症筋無力症、膵炎、肝炎、腎炎、糖尿病、肺障害、喘息、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血再潅流障害などの自己免疫疾患もしくは炎症性疾患、さらには細胞の異常増殖または集積によって引き起こされる疾患、例えば癌、白血病等の予防ならびに治療に有用である。殊に、臓器、骨髄、又は組織の移植時の拒絶もしくは移植片対宿主病の予防並びに治療、並びに、多発性硬化症の予防並びに治療に有用である。【００５９】
また、本発明化合物は、Ｓ１Ｐ1アゴニストとして単剤又は１つ以上の薬剤と組み合わせて、同一又は異なった用量で、同一又は異なった投与経路で、投与することができる。組み合わせることの出来る薬剤としては、以下に制限されるものではないが、シクロスポリンＡ、タクロリムス、シロリムス、エヴェロリムス、マイコフェノレート、アザチオプリン、ブレクイナー、レフルノマイド、フィンゴリモド、抗ＩＬ−２レセプター抗体（例えばダシリズマブ等）、抗ＣＤ３抗体（例えばＯＫＴ３等）、抗Ｔ細胞免疫グロブリン（例えばＡｔＧａｍ等）、ベラタセプト、アバタセプト、サイクロフォスファミド、β−インターフェロン、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症性ステロイド（例えばプレドニゾロンまたはデキサメタゾン）等を挙げることができる。【００６０】
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。【００６１】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。【００６２】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。【００６３】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。【００６４】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、ｐＨ調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【００６５】
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約０．００１〜１００  ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜３０  ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．１〜１０  ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２回〜４回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１〜１０  ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約０．００１〜１００  ｍｇ／ｋｇを１日１回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００６７】
また、実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
Ｐｒ＝製造例番号、Ｅｘ＝実施例番号、ＲｅｆＥｘ＝参考にした実施例番号、Ｓｔｒ＝構造式、ＭＳ＝質量分析データ、ＥＳＩ（ＥＩ）＝エレクトロスプレーイオン化法質量分析データ、ＦＡＢ＝高速原子衝撃イオン化法質量分析データ、Ｈｚ＝ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）、ＣＤＣｌ3＝重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ6＝ジメチルスルホキシド−ｄ6。
なお、構造式の交差二重結合は、シスとトランスの混合物を意味する。1Ｈ−ＮＭＲデータにおいて、特に記載のない場合には、テトラメチルシランを内部標準とし、ＤＭＳＯ−ｄ6を測定溶媒とする1Ｈ−ＮＭＲにおけるシグナルのδ（ｐｐｍ）（積分値、分裂パターン）を表す。本明細書中では、ＮＭＲは1Ｈ−ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴を示す。なお、ＭＳとＥＳＩ（ＥＩ）の接尾字の＋、−は、それぞれポジティブマスデータとネガティブマスデータを示す。【００６８】
製造例１
７−［（５−ブロモ−４−フェニル−２−チエニル）メトキシ］−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（１２０  ｍｇ）をＤＭＦ（２．４  ｍＬ）に溶解した。この反応液に、Ｚｎ（ＣＮ）2（６５  ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（６５  ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で５時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ3水とＥｔＯＡｃの１：１混合溶媒中に注ぎ、１時間攪拌した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７０：３０）で精製し、５−｛［（３−ホルミル−２Ｈ−クロメン−７−イル）オキシ］メチル｝−３−フェニルチオフェン−２−カルボニトリル（８３  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【００６９】
製造例２
メチル  ５−ブロモ−４−フェニルチオフェン−２−カルボキシレートのジオキサン溶液に２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えた。反応混合物中に、酢酸パラジウムとＰＰｈ3を加え、１００℃で５時間攪拌した。放冷後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜８０：２０）で精製し、メチル  ５−イソプロペニル−４−フェニルチオフェン−２−カルボキシレートを無色液体として得た。【００７０】
製造例２の方法と同様にして、後記表に示す製造例２−１から製造例２−４の化合物を製造した。【００７１】
製造例３
ＤＭＦ（２．５  ｍＬ）のＤＣＭ（３  ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ3（２  ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で３０分攪拌した。続いて、反応液中に、８−（ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロー１−ベンズオキセピン−５（２Ｈ）−オンのＤＣＭ（４  ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間、５０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をまとめて、水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９７：３〜９０：１０）で精製し、８−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンズオキセピン−４−カルボアルデヒド（４４５  ｍｇ）を得た。【００７２】
製造例４
ＤＭＦ（２  ｍＬ）のＤＣＭ（７．５  ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ3（１．３９  ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で３０分攪拌した。続いて、反応液中に、７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２．００  ｇ）のＤＣＭ（１１  ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間、５０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をまとめて水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８０：２０）で精製し、４−クロロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（７２０  ｍｇ）を得た。【００７３】
製造例５
７−（ベンジルオキシ）−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オンをＴＨＦに溶解して、メチルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（０．９７  Ｍ、５  ｍＬ）を０℃で滴下した。室温で１時間攪拌し、メチルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（０．９７Ｍ、５  ｍＬ））を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、続いて２Ｍ塩酸（２０  ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をまとめて、水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜９０：１０）で精製し、７−（ベンジルオキシ）−４−メチル−２Ｈ−クロメン（４４５  ｍｇ）を無色透明液体として得た。【００７４】
製造例５の方法と同様にして、後記表に示す製造例５−１の化合物を製造した。【００７５】
製造例６
２−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンズアルデヒド（１２０  ｍｇ）のジオキサン溶液（２．４  ｍＬ）に、Ｋ2ＣＯ3（５５．２  ｍｇ）とアクロレイン（０．２６７  ｍＬ）を２５℃で加えた。反応混合物を１００℃まで昇温した後、１００℃で１５時間攪拌した。反応混合物を、２５℃まで放冷した後、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８０：２０）で精製し、７−［（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）メチル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（１０４．２  ｍｇ）を無色液体として得た。【００７６】
製造例６の方法と同様にして、後記表に示す製造例６−１から製造例６−９、および製造例６−１１の化合物を製造した。【００７７】
製造例６−１０
ジオキサン（４０  ｍＬ）にＫ2ＣＯ3（８３５  ｍｇ）を懸濁して、２−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（１  ｇ）、３−メチル−２−ブタナール（０．７８７  ｍＬ）を加え、１１０℃で終夜攪拌した。ＥｔＯＡｃを加えて、不溶物をセライトろ過で除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜７０：３０）で精製し、７−（メトキシメトキシ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（３２０  ｍｇ）を黄色オイルとして得た。【００７８】
製造例７
０℃で、濃ＨＣｌ（８  ｍＬ）とＡｃＯＨ（１．６  ｍＬ）の混合溶媒にｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノ−３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８００  ｍｇ）を加えた。２５℃まで昇温した後、２５℃で１時間攪拌した。その後、１００℃で５時間攪拌し、反応液を減圧下濃縮した。次にトルエン（３０  ｍＬ）で３回共沸した。残渣をアセトン（４．８  ｍＬ）と水（８．０  ｍＬ）混合溶媒中に溶解し、０℃でＮａ2ＣＯ3（５９３．７  ｍｇ）とＤＩＢＯＣ（１２２３  ｍｇ）を加えた。反応液は、２５℃まで昇温した後、２５℃で１５時間攪拌した。１５時間後、反応溶液を濃縮し、アセトンを留去した。残渣にエーテル（５０  ｍＬ）を加えて３回抽出した（５０  ｍＬ×３）。水層を集め、０℃に冷却し、０℃で２Ｍ  ＨＣｌ（１０  ｍＬ）を加えて、溶液をｐＨ＝２〜３に調製した。析出した白色固体をろ取し、ヘキサン（５０  ｍＬ）で洗浄し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（フルオロメチル）アゼチジン−３−カルボン酸（８０１．２  ｍｇ）を白色固体として得た。【００７９】
製造例８
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５．０  ｇ）をＤＣＭ（１００  ｍＬ）に溶解した。０℃で、ＤＡＳＴ（３．７４  ｍＬ）を加え、０℃で３時間攪拌した。３時間後、反応液にＮａＨＣＯ3水溶液（１００  ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０  ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノ−３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．２４  ｇ）を茶色固体として得た。【００８０】
製造例９
２−フルオロ−４，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２  ｇ）をＭｅＣＮ（２５０  ｍＬ）に溶解して炭酸セシウム（２５．１  ｇ）、クロロメチルメチルエーテル（６．９５  ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。不溶物をセライトろ過で除去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜９４：６）で精製し、２−フルオロ−６−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（１１．８９  ｇ）を白色粉末として得た。【００８１】
製造例９の方法と同様にして、後記表に示す製造例９−１から製造例９−４の化合物を製造した。【００８２】
製造例１０
７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（９００  ｍｇ）をＤＭＦ（１０  ｍＬ）に溶解して、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（１．７１１  ｍＬ）、１Ｈ−イミダゾール（４４８  ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をまとめて、水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜８０：２０）で精製し、７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（２．０８  ｇ）を無色透明なシロップとして得た。【００８３】
製造例１０の方法と同様にして、後記表に示す製造例１０−１の化合物を製造した。【００８４】
製造例１１
７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒドのＤＣＭ溶液にピリジンを０℃で加えた。反応液中にトリフルオロメタンスルホン酸無水物を０℃で滴下した。室温で１時間撹拌した後、０℃で水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ、水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜８０：２０）で精製し、３−ホルミル−２Ｈ−クロメン−７−イル  トリフルオロメタンスルホネートを黄色油状として得た。  【００８５】
製造例１１の方法と同様にして、後記表に示す製造例１１−１の化合物を製造した。【００８６】
製造例１２
ＤＭＦ（１  ｍＬ）にＰＯＣｌ3（０．２５  ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で３０分攪拌した。反応混合物に、７−（ベンジルオキシ）−４−メチル−２Ｈ−クロメン（２８０  ｍｇ）のＤＣＭ（１  ｍＬ）溶液を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をまとめて、水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８５：１５〜７０：３０）で精製し、７−（ベンジルオキシ）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（２３４  ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。【００８７】
製造例１２の方法と同様にして、後記表に示す製造例１２−１から製造例１２−４の化合物を製造した。【００８８】
製造例１３
ＮａＨ（１０５．６３  ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．５  ｍＬ）を０℃に冷却して、メチル  ２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］ベンゾエート（５５０  ｍｇ）を加えた。反応混合物を２５℃まで昇温した後に１時間攪拌した。再び０℃に冷却し、２−メトキシ−４−プロピルベンズアルデヒド（２３５．３４  ｍｇ）を加えた。反応混合物を２５℃に昇温した後に１５時間攪拌した。反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０  ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０  ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７０：３０）で精製し、メチル２−ヒドロキシ−４−［（Ｅ）−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェニル）ビニル］ベンゾエート（３０４．２  ｍｇ）を白色固体として得た。【００８９】
製造例１３の方法と同様にして、後記表に示す製造例１３−１の化合物を製造した。【００９０】
製造例１４
ＤＭＦ（４０  ｍＬ）に６０％ＮａＨ（６３４  ｍｇ）を氷冷下加え、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  （２  ｇ）のＤＭＦ溶液（２０  ｍＬ）をゆっくり加えた。室温で５時間撹拌した後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後ろ過した。ろ液を濃縮することで４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．４  ｇ）を淡黄色固体として得た。【００９１】
製造例１４の方法と同様にして、後記表に示す製造例１４−１から製造例１４−１６の化合物を製造した。【００９２】
製造例１５
メチル  ４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートのＤＭＦ溶液にＫ2ＣＯ3とピペリジンを加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜９０：１０）で精製し、メチル  ４−ピペリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートを無色油状として得た。  【００９３】
製造例１５の方法と同様にして、後記表に示す製造例１５−１から製造例１５−４の化合物を製造した。【００９４】
製造例１６
メチル  １Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（１．５  ｇ）のＤＭＦ溶液（３０  ｍＬ）にＮａＨ（４１０  ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃まで昇温し、０．５時間攪拌した。次に、反応混合物を再び０℃まで冷却した後、ヨードメタン（１．３８  ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃まで昇温した後、３時間攪拌した。反応液に水（５０  ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０  ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９８：２）で精製し、メチル  １−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート  （１４６５  ｍｇ）を白色固体として得た。【００９５】
製造例１７
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸のＭｅＯＨ溶液に０℃で濃硫酸を加えた。反応混合物は２日間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮し、メチル  ４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートを無色油状として得た。【００９６】
製造例１８
４−ブロモ−５−エチルチオフェン−２−カルボン酸（８００  ｍｇ）のＭｅＯＨ懸濁溶液（４  ｍＬ）に０℃でＳＯＣｌ2（０．５０  ｍＬ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、６０℃まで昇温した後に１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９８：２〜７０：３０）で精製し、メチル  ４−ブロモ−５−エチルチオフェン−２−カルボキシレート  （７６５．０  ｍｇ）を無色液体として得た。  【００９７】
製造例１８の方法と同様にして、後記表に示す製造例１８−１から製造例１８−６の化合物を製造した。【００９８】
製造例１９
Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６５．５  ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１  ｍＬ）に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６  Ｍ、０．９８  ｍＬ）を滴下した。２５℃まで昇温した後、３０分攪拌した。再び−７８℃まで冷却した後、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（３００  ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１  ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−４０℃まで昇温した後に１時間攪拌した。反応混合物を、再び−７８℃まで冷却し、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（４９５．１  ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１  ｍＬ）を滴下した。反応混合物は、−７８℃で１時間攪拌した後に２５℃まで昇温して１５時間攪拌した。１５時間後、反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０  ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０  ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８０：２０）で精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  ３−フルオロピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（１５４．３  ｍｇ）を黄色液体として得た。【００９９】
製造例２０
メチル  ４−フェニルチオフェン−２−カルボキシレート（１．８  ｇ）のＤＣＭ溶液（１８  ｍＬ）に、０℃でピリジニウムトリブロマイド（１３．２  ｇ）を少しずつ加えた。反応液を２５℃まで昇温した後に４５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却して、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１００  ｍＬ）の中にゆっくりと滴下した。反応混合物をＤＣＭ（５０  ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜９０：１０）で精製し、メチル  ５−ブロモ−４−フェニルチオフェン−２−カルボキシレート（２．０６  ｇ）を無色液体として得た。【０１００】
製造例２１
４−クロロ−５，５，５−トリフルオロ−３−フェニルペント−３−エン−２−オン（９５０  ｍｇ）とメチル  スルファニルアセテート（４４６  ｍｇ）のＭｅＣＮ溶液（２３．８  ｍＬ）にＤＢＵ（０．６３  ｍＬ）を２５℃で滴下した後に、同温で１５時間攪拌した。反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０  ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（５０  ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９８：２〜９０：０）で精製し、メチル  ３−メチル−４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．０８  ｇ）を無色液体として得た。【０１０１】
製造例２２
ベンジル  ３−シアノピロリジン−１−カルボキシレート（１．０  ｇ）とＴＥＡ塩酸塩（２．９９  ｇ）のトルエン溶液に、２５℃でアジ化ナトリウム（１．４１  ｇ）を加えた後に、１１５℃で５時間攪拌した。反応液を放冷し、ＤＣＭ（１０  ｍＬ）を加えた。その後、５％サリチル酸水溶液（１００  ｍＬ）の中に反応液を滴下した後に２５℃で１時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（３０  ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８０：２０）で精製し、ベンジル  ３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０．８  ｇ）を無色液体として得た。【０１０２】
製造例２３
２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチル安息香酸メチルエステル（３．４  ｇ）の四塩化炭素（６８  ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（２．１６  ｇ）及びＡＩＢＮ（３９８  ｍｇ）を室温で加え、８０℃で１時間攪拌した。反応が終了したことをＴＬＣで確認し、反応液に水を加えて、反応を停止させた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜９５：５）で精製し、４−（ブロモメチル）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝安息香酸メチルエステル（３．７９  ｇ）を無色液体として得た。【０１０３】
製造例２３−１
（２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール  （３００  ｍｇ）のＤＣＭ溶液  （２０  ｍＬ）にＮ−ブロモスクシンイミド  （３４７  ｍｇ）とトリフェニルフォスフィン  （５１１  ｍｇ）を氷冷下で加えた。反応液を室温で２時間撹拌した後、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー  （ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０−９０：１０）により、１−［（２Ｓ）−３−ブロモ−２−メチルプロピル］−４−クロロベンゼン  （３７３  ｍｇ）を無色液体として得た。【０１０４】
製造例２４
Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１１．５４  ｍＬ）のＴＨＦ溶液（５０  ｍＬ）に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６  Ｍ、５１．４５  ｍＬ）を滴下した。反応混合物は、０℃まで昇温した後に３０分攪拌した。反応混合物を再び−７８℃まで冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノアゼチジン−１−カルボキシレート（５．０  ｇ）のＴＨＦ溶液（３０  ｍＬ）を滴下した後−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物に−７８℃で１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメタノール（８．１９  ｇ）のＴＨＦ溶液（２０  ｍＬ）を滴下し、−７８℃で３時間攪拌した。反応混合物に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００  ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０  ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−シアノ−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート  （５．６８  ｇ）を白色固体として得た。【０１０５】
製造例２５
４−アミノ−（２−トリフルオロメチル）安息香酸メチル塩酸塩（１．２４  ｇ）と２，５−ジメトキシテトロヒドロフラン（７７３  ｍｇ）のＡｃＯＨ（２０  ｍＬ）溶液を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、トルエンで共沸してＡｃＯＨを留去して、得られた茶褐色油状物をクロロホルムに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製し、  ４−（１Ｈ−ピロロ−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを（１１．８  ｇ）得た。【０１０６】
製造例２５の方法と同様にして、後記表に示す製造例２５−１の化合物を製造した。【０１０７】
製造例２６
トリメチル（プロ−１−ピン−１−イル）シラン（８７７  ｍｇ）のＴＨＦ（６０  ｍＬ）溶液にｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１．５８Ｍ、４．５  ｍＬ）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した後、１−（ブロモメチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（２  ｇ）のＴＨＦ（１０  ｍＬ）溶液を滴下した後に１時間撹拌した。反応液にＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後に減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０）で精製し、｛４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチ−１−ン−１−イル｝（トリメチル）シラン  （１．８  ｇ）を無色液体として得た。【０１０８】
製造例２７
１−（クロロメチル）−２−メトキシ−４−プルピルベンゼン（１．１  ｇ）をＤＭＦ（２０  ｍＬ）に溶解し、７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（９７５  ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１．１５ｇ）を加えて、８０℃で１時間攪拌し、さらに、ヨウ化ナトリウム（４１６  ｍｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応が終了したことを確認した後に、反応液に水を加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をまとめてｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜８０：２０）で精製し、７−［（２−メトキシ−４−プロピルベンジル）オキシ］−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（１．２１  ｇ）を黄色粉末として得た。【０１０９】
製造例２７の方法と同様にして、後記表に示す製造例２７−１から製造例２７−６の化合物を製造した。【０１１０】
製造例２８
７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（２００  ｍｇ）をＤＭＦ（５  ｍＬ）に溶解して、Ｋ2ＣＯ3（２３５  ｍｇ）、１−（ブロモメチル）−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２３４  ｍＬ）を加え、８０℃で３０分間攪拌した。反応液を水に注ぎ、生じた粉末をろ取し、減圧乾燥し、７−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（４５５  ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。【０１１１】
製造例２８の方法と同様にして、後記表に示す製造例２８−１から製造例２８−２７の化合物を製造した。【０１１２】
製造例２９
３−ホルミル−２Ｈ−クロメン−７−イル  トリフルオロメタンスルホネート（５２０  ｍｇ）のＤＭＦ（１０．４  ｍＬ）溶液に１−エチニル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３３０  μＬ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３５５  ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６１  ｍｇ）及びＴＥＡ（４７０  μＬ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で水を加え、不溶物をろ別し、ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、７−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（１８９  ｍｇ）得た。【０１１３】
製造例２９の方法と同様にして、後記表に示す製造例２９−１から製造例２９−１５の化合物を製造した。【０１１４】
製造例３０
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５４２  ｍｇ）とＴＥＡ（４  ｍＬ）のＤＭＦ（１６  ｍＬ）溶液に１−ブロモ−４−イソブチルベンゼン（１  ｇ）とエチニル（トリメチル）シラン（５５３  ｍｇ）を室温で加え、６０℃で４時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え、エーテルで抽出した。不溶物をセライトでろ過した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、［（４−イソブチルフェニル）エチニル］（トリメチル）シラン（４５９  ｍｇ）を黄色液体として得た。【０１１５】
製造例３０の方法と同様にして、後記表に示す製造例３０−１の化合物を製造した。【０１１６】
製造例３１
塩化銅（１０  ｍｇ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（６０  ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に［（４−イソブチルフェニル）エチニル］（トリメチル）シラン（２８８  ｍｇ）と５−フルオロ−３−ホルミル−２Ｈ−クロメン−７−イル  トリフルオロメタンスルホン酸エステル（３４０  ｍｇ）を室温で加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3）により精製し、５−フルオロ−７−［（４−イソブチルフェニル）エチニル］−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（８３  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０１１７】
製造例３１の方法と同様にして、後記表に示す製造例３１−１の化合物を製造した。【０１１８】
製造例３２
１−［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］エタノン（１．０  ｇ）のＴＨＦ溶液（２０  ｍＬ）に、ＤＩＢＡＬ（０．９９Ｍ  トルエン溶液、９．３４  ｍＬ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を２５℃に昇温し、３時間攪拌し、飽和ロッシェル塩水溶液（５０  ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（５０  ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９８：２−９０：１０）で精製し、１−［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］エタノール（０．９９  ｇ）を無色液体として得た。【０１１９】
製造例３３
３−（トリフルオロメチル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］安息香酸（１．０８５  ｇ）のＴＨＦ溶液（４３  ｍＬ）に、０℃でＢＨ3・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１４  ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温まで昇温した後１５時間攪拌した。反応液に０℃で１Ｍ塩酸を加えて反応を停止させ、３０分攪拌した。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮し、｛３−（トリフルオロメチル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］フェニル｝メタノール（５７０  ｍｇ）を白色油状物として得た。【０１２０】
製造例３３の方法と同様にして、後記表に示す製造例３３−１から製造例３３−２１の化合物を製造した。【０１２１】
製造例３４
メチル  ４−ピペリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（９５５  ｍｇ）のＴＨＦ（１９  ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬのヘキサン溶液（１Ｍ、１０．０  ｍＬ）を氷冷下滴下し、同温で２時間撹拌した。反応液にＭｅＯＨを滴下した後、飽和ロッシェル塩水溶液を加え、室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、［４−ピペリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールを（８４６  ｍｇ）得た。【０１２２】
製造例３４の方法と同様にして、後記表に示す製造例３４−１から製造例３４−３０の化合物を製造した。【０１２３】
製造例３５
メチル  ２−ヒドロキシ−４−［（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンゾエート（３００  ｍｇ）をＴＨＦ（１５  ｍＬ）に溶解した。反応液に０℃でＬＡＨ（１０３．４  ｍｇ）加えた。０℃から２５℃まで昇温した後、３時間攪拌した。反応液に飽和ロッシェル塩水溶液（３０  ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０  ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８０：２０）で精製し、２−（ヒドロキシメチル）−５−［（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）メチル］フェノール（２４５．２  ｍｇ）を白色固体として得た。【０１２４】
製造例３５の方法と同様にして、後記表に示す製造例３５−１から製造例３５−３の化合物を製造した。【０１２５】
製造例３６
ＮａＢＨ4（９３．１  ｍｇ）のＥｔＯＨ溶液（１５  ｍＬ）に、０℃で、７−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オン（１．０  ｇ）のＥｔＯＨ溶液（５  ｍＬ）を滴下した。反応混合物を２５℃に昇温し３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にＤＣＭ（２０  ｍＬ）を加えた後、０℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水（３０  ｍＬ）を加え、１時間攪拌し、ＤＣＭで３回抽出した（３０  ｍＬ×３）。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜６０：４０）で精製し、７−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオクロマン−４−オール  （８４５  ｍｇ）を白色固体として得た。【０１２６】
製造例３６の方法と同様にして、後記表に示す製造例３６−１から製造例３６−２の化合物を製造した。【０１２７】
製造例３７
常圧で水素ガス雰囲気下、メチル  ４−フェニル−５−ビニルチオフェン−２−カルボキシレート（２５０  ｍｇ）のＥｔＯＨ溶液（５  ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ）（５０  ｍｇ）を２５℃で加え、５時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、メチル  ５−エチル−４−フェニルチオフェン−２−カルボキシレート（２４７．３  ｍｇ）を無色液体として得た。【０１２８】
製造例３７の方法と同様にして、後記表に示す製造例３７−１から製造例３７−３の化合物を製造した。【０１２９】
製造例３８
５−フルオロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（２７５  ｍｇ）と２−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−４−フェニル−チアゾール（４３６  ｍｇ）のトルエン溶液（８．２  ｍＬ）に氷冷下、ＡＤＤＰ（３９３  ｍｇ）とＴＢＰ（３１５  ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１５時間攪拌した後、ＩＰＥを加え、固体をろ過により除去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：２０〜７０：３０）で精製し、５−フルオロ−７−［（５−５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）メトキシ］−２Ｈ−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（３８１  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０１３０】
製造例３８の方法と同様にして、後記表に示す製造例３８−１から製造例３８−６１の化合物を製造した。【０１３１】
製造例３９
５−（｛［２’−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（５２０  ｍｇ）のクロロホルム（１０  ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１  ｇ）を室温で加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜８０：２０）で精製し、４−（｛［２’−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１８０  ｍｇ）を白色固体として得た．【０１３２】
製造例３９の方法と同様にして、後記表に示す製造例３９−１から製造例３９−６の化合物を製造した。【０１３３】
製造例４０
［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−６−イル］メタノール（１．０  ｇ）のＤＣＭ溶液（２０  ｍＬ）に、ＰＤＣ（１．３６  ｇ）とＭＳ４Å（１．３６  ｇ）を２５℃で加えた。反応液を３時間攪拌した後、セライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８０：２０）で精製し、２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝メチル）−４，５−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−６−カルボアルデヒド（３４５  ｍｇ）を無色液体として得た。【０１３４】
製造例４１
［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］酢酸（２００  ｍｇ）のジオキサン（１  ｍＬ）溶液に４Ｍ  塩化水素ジオキサン溶液（１  ｍＬ）を加えた。反応液を、室温で１５時間撹拌した後、減圧下濃縮し、ピペリジン−４−イル酢酸塩酸塩  （１４０  ｍｇ）を白色固体として得た。【０１３５】
製造例４１の方法と同様にして、後記表に示す製造例４１−１から製造例４１−５の化合物を製造した。【０１３６】
製造例４２
ベンジル  ３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００  ｍｇ）を濃塩酸（３  ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．６  ｍＬ）の混合溶液中に加え、１００℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮し、次に３回トルエン共沸した（３０ｍＬ×３）。残渣をアセトン（０．９  ｍＬ）と水（１．５  ｍＬ）の混合溶液中に溶解した後、０℃まで冷却してＮａ2ＣＯ3（１７４．５  ｍｇ）とＤＩＢＯＣ（３５９．４  ｍｇ）を加えた。反応混合物を２５℃まで昇温した後、１５時間攪拌した。反応液を濃縮した。残渣にジエチルエーテル（３０  ｍＬ）を加え、３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０２．７  ｍｇ）を無色液体として得た。【０１３７】
製造例４３
３−フルオロピロリジン−１，３−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチル  エステル（１００  ｍｇ）に０℃で濃塩酸（１  ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．２  ｍＬ）との混合溶液を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１時間攪拌した後、１００℃で５時間攪拌した。原料が消失したことを確認した後、減圧下濃縮し、次に３回トルエン共沸した。残渣をアセトン（０．６  ｍＬ）と水（１  ｍＬ）の混合液中に溶解し、０℃でＮａ2ＣＯ3（６４  ｍｇ）とＤＩＢＯＣ（１３２  ｍｇ）を加え、室温まで昇温した後、１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮しアセトンを留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて分液した。水層を集めて０℃に冷却し、２Ｍ塩酸でｐＨ＝２〜３に調整した。ＥｔＯＡｃを加えて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮し、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フルオロピロリジン−３−カルボン酸（７０  ｍｇ）を白色固体として得た。【０１３８】
製造例４４
５−フルオロ−７−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（１．５  ｇ）をアセトン（２５  ｍＬ）に溶解して１Ｍ  ＨＣｌ（２０  ｍＬ）を加え５時間加熱還流した。反応液を濃縮して残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾液を濃縮した。残渣をクロロホルムで洗浄し、５−フルオロ−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド（０．９５  ｇ）を黄色粉末として得た。【０１３９】
製造例４４の方法と同様にして、後記表に示す製造例４４−１から製造例４４−６の化合物を製造した。【０１４０】
製造例４５
７−（メトキシメトキシ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（３００  ｍｇ）をＥｔＯＨ（１０  ｍＬ）に溶解して、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（４２１  ｍｇ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液にシリカゲルを加えて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜７０：３０）で精製し、７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（１７５  ｍｇ）を赤色粉末として得た。【０１４１】
製造例４６
ＫＯＨ  （３５８  ｍｇ）のＭｅＯＨ  （３０  ｍＬ）溶液に、｛４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ブチ−１−ン−１−イル｝（トリメチル）シラン（１．８  ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸で中和し、エーテルで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０）で精製し、１−ブチ−３−ン−１−イル−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（４２６  ｍｇ）を無色液体として得た。【０１４２】
製造例４７
７−（ベンジルオキシ）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（２３０  ｍｇ）、１，２，３，４，５−ペンタメチルベンゼン（６０８  ｍｇ）に、ＴＦＡ（３  ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液をＮａＨＣＯ3水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をまとめてｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜２０：８０）で精製し、７−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（１３０  ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。【０１４３】
製造例４７の方法と同様にして、後記表に示す製造例４７−１から製造例４７−２の化合物を製造した。【０１４４】
製造例４８
２−フルオロ−４，６−ジメトキシベンズアルデヒド（２２  ｇ）をＤＣＭ（１１０  ｍＬ）に溶解し、氷冷下でＢＢｒ3のＤＣＭ溶液（１Ｍ、３００  ｍＬ）を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応の終了を確認した後、反応液を氷水（１００  ｍＬ）に注ぎ、１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層はまとめて、水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０〜６０：４０）で精製し、２−フルオロ−４，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２  ｇ）を白色粉末として得た。【０１４５】
製造例４９
７−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝チオクロマン−４−オール（８００  ｍｇ）のトルエン溶液（１６  ｍＬ）に４−メチルベンゼンスルホン酸（３３．７  ｍｇ）を加えて、１２０℃で３時間攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０  ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０  ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜８０：２０）で精製し、２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル  ２Ｈ−チオクロマン−７−イル  エーテル（７５３．２  ｍｇ）を無色液体として得た。【０１４６】
製造例５０
メチル  ４−（ブロモメチル）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ベンゾエート（０．３０  ｇ）とトリエチルホスファイト（０．１７  ｇ）の混合物を、２５℃で混合し、その後、１３０℃で２４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、トルエンで２回共沸した（３０  ｍＬ×２）。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４０：６０〜１０：９０）で精製し、メチル  ２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−［（ジエトキシホスホリル）メチル］ベンゾエート（０．２３  ｇ）を無色液体として得た【０１４７】
製造例５１
７−［（４−ブロモ−５−エチル−２−チエニル）メトキシ］−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（１５０  ｍｇ）のジオキサン溶液（４．５  ｍＬ）に、２５℃で［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸と２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えた。次に、反応混合物中に酢酸パラジウム（４．４４  ｍｇ）とＰＰｈ3（２０．７５  ｍｇ）を加えた後、１００℃に昇温し５時間攪拌した。反応液に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０  ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０  ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜８０：２０）で精製し、７−（｛５−エチル−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−チエニル｝メトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒド（１３４．８  ｍｇ）を淡黄色液体として得た。【０１４８】
製造例５１の方法と同様にして、後記表に示す製造例５１−１から製造例５１−５の化合物を製造した。【０１４９】
製造例５２
窒素雰囲気下、［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（８００  ｎｇ）とフェニルボロン酸（１．９０  ｇ）のトルエン溶液（１６  ｍＬ）に、リン酸カリウム（１．６１  ｇ）、酢酸パラジウム（４２．６  ｍｇ）及びジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（１９５．０  ｍｇ）を２５℃で加えた。反応混合物は、１００℃まで昇温後、１５時間攪拌した。反応液に水（３０  ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０  ｍＬ）で３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜５０：５０）で精製し、［６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］メタノール（６７８．３  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０１５０】
製造例５２の方法と同様にして、後記表に示す製造例５２−１から製造例５２−４の化合物を製造した。【０１５１】
製造例５３
｛３−クロロ−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］フェニル｝メタノール  （２８４  ｍｇ）とＳＯＣｌ2（１７９  μＬ）のＤＣＭ溶液（７  ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、減圧下濃縮し、２−クロロ−４−（クロロメチル）−１−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］ベンゼン（２８５  ｍｇ）を無色液体として得た。【０１５２】
製造例５３の方法と同様にして、後記表に示す製造例５３−１から製造例５３−４の化合物を製造した。【０１５３】
製造例５４
４−ブロモ−３−安息香酸メチル  （３００  ｍｇ）のＴＨＦ溶液  （１  ｍＬ）にシクロペンチルジンクブロマイド  （９．６  ｍＬ）とパラジウム  −  トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン  （１：２）  （１２３  ｍｇ）を加えた。反応液を室温で２０時間撹拌した。０℃で飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加え、セライト濾過、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０−９０：１０）で精製し、  ３−クロロ−４−シクロペンチル安息香酸メチル  （２８０  ｍｇ）を黄色固体として得た。【０１５４】
製造例５５
（７−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メタノール  （２００  ｍｇ）のＭｅＣＮ溶液  （５  ｍＬ）にトリフェニルフォスフィンジブロマイド（２４０  ｍｇ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃとＩＰＥを加え、生じた固体をろ去し、ろ液を濃縮することで７−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３−（ブロモメチル）−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン  （２３０  ｍｇ）を茶色液体として得た。  ６０％水素化ナトリウム  （２４  ｍｇ）を０℃でＤＭＦ溶液  （５  ｍＬ）に加え、続いて１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル  （７６  ｍｇ）を加えた。  混合物を室温で０．５時間撹拌し、  ７−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−３−（ブロモメチル）−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン  （２２０  ｍｇ）のＤＭＦ溶液  （５  ｍＬ）を０℃で加えた。  反応液を室温で１３時間撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー  （ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０−７０：３０）で精製して１−［（７−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル  （１１１  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０１５５】
製造例５５の方法と同様にして、後記表に示す製造例５５−１の化合物を製造した。【０１５６】
製造例５６
４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  （２．４  ｇ）と５Ｍ  ＮａＯＨ  （５０  ｍＬ）のＥｔＯＨ溶液  （５０  ｍＬ）を１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、塩酸で酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー  （クロロホルム：ＭｅＯＨ＝１００：０−９５：５）で精製した。生成物をヘキサンで洗浄して４−イソプロポキシ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸  （２．２  ｇ）を白色固体として得た。【０１５７】
製造例５６の方法と同様にして、後記表に示す製造例５６−１から製造例５６−６の化合物を製造した。【０１５８】
製造例５７
５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−２−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝ピリジン（５００  ｍｇ）をＤＭＳＯ（５  ｍＬ）とＭｅＯＨ（５  ｍＬ）の混合溶媒に溶解する。次にＴＥＡ（０．４２  ｍＬ）を２５℃で加えた後、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１７  ｍｇ）並びにＤＰＰＰ（６０  ｍｇ）を２５℃で加えた。ＣＯ雰囲気下、７０℃で１５間攪拌した。反応溶液に水  ３０  ｍｌを加え、ＥｔＯＡｃ  ２０  ｍｌで３回抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（自動精製装置。展開液；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０−８０：２０）で精製することにより５−（トリフルオロメチル）−６−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝ニコチン酸メチルエステル  ４０３  ｍｇを黄色固体として得た。【０１５９】
製造例５８
（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）酢酸エチル  （２．０５  ｇ）のジクロロエタン溶液  （１４  ｍＬ）にクロロギ酸−１−クロロエチル  （１．５  ｍＬ）を０℃で加えた。反応液を２．５時間加熱還流した後、減圧下濃縮した。残渣をＭｅＯＨ  （１４  ｍＬ）に溶解し、  １時間加熱還流した。減圧下濃縮後、残渣をアミノカラムクロマトグラフィー  （クロロホルム：メタノール＝１００：０−８０：２０）で精製して１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル酢酸エチル  （１３０  ｍｇ）を茶色液体として得た。【０１６０】
製造例５８の方法と同様にして、後記表に示す製造例５８−１の化合物を製造した。【０１６１】
製造例５９
５，６−ジクロロニコチン酸メチル  （１．５  ｇ）と６０％水素化ナトリウム  （６４０  ｍｇ）をＴＨＦ  （４５  ｍＬ）に溶解した。ここに、１，３−ジフルオロプロパン−２−オール  （１．５  ｇ）を０℃で加えた。０℃のままで３時間攪拌し、反応溶液をＮＨ4Ｃｌ水でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥後、ろ過して乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１００：０−５０：５０）により精製し、５−クロロ−６−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］ニコチン酸メチル  （１．５６  ｇ）を無色液体として得た。
５−クロロ−６−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］ニコチン酸メチル  （１  ｇ）のＴＨＦ溶液  （２０  ｍＬ）に０．９９Ｍ  ＤＩＢＡＬのトルエン溶液  （１１．３  ｍＬ）を０℃で滴下した。０℃のまま２時間攪拌した後、反応溶液をロッシェル塩水溶液の中に注ぎ、室温で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ水系で抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄、ＭｇＳＯ4で乾燥後、ろ過して乾燥剤を除き減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＡｃＯＥｔ＝９８：２−７０：３０）で精製し、｛５−クロロ−６−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］ピリジン−３−イル｝メタノール  （６５０  ｍｇ）を無色液体として得た。【０１６２】
製造例６０
５，６−ジクロロニコチン酸  （２．２  ｇ）に１，１，１−トリメトキシエタン  （４．３  ｍＬ）を加え、１２０℃にてマイクロウエーブを１５分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。  残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８５：１５−８０：２０）で精製することにより５，６−ジクロロニコチン酸メチル  （２．２  ｇ）を白色固体として得た。【０１６３】
製造例６１
４−ピリジル酢酸エチル  （２  ｇ）のＭｅＣＮ溶液  （２０  ｍＬ）にヨードメタン  （２．３  ｍＬ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌し、減圧下濃縮した。残渣にＩＰＥを加え生じた固体をろ取した。固体をＭｅＯＨに溶解し水素化ホウ素ナトリウム  （９１６  ｍｇ）を１５℃以下で加えた。  反応液を室温で６時間撹拌した後、水を加えクロロホルムで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー  （クロロホルム：ＭｅＯＨ＝１００：０−９０：１０）で精製して（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）酢酸エチル  （２．０８  ｇ）を淡黄色液体として得た。【０１６４】
製造例６２
｛３−（トリフルオロメチル）−４−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ］フェニル｝メタノール（２００  ｍｇ）のジクロロエタン（５  ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１１１  μＬ）と触媒量のＤＭＦを加え６０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に（３Ｒ）−１−［（７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル（１７５  ｍｇ）のＤＭＦ（８．７５  ｍＬ）溶液、炭酸カリウム（１５２  ｍｇ）を順次加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ｂｒｉｎｅで順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ）−１−［（７−｛［３−（トリフルオロメチル）−４−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝ベンジル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル（２７１  ｍｇ）を黄色油状物質として得た。【０１６５】
製造例６２の方法と同様にして、後記表に示す製造例６２−１から製造例６２−１９の化合物を製造した。【０１６６】
製造例６３
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  （  １．５  ｇ）、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート  （１３０  ｍｇ）と１−メチルピロリジン−２−オン  （４  ｍＬ）のＴＨＦ溶液  （４５  ｍＬ）に１ＭシクロペンチルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液  （８．８  ｍＬ）を５℃で加え室温で０．５時間撹拌した。ジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ  塩酸をゆっくり加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー  （ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０−９５：５）  で精製し、４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル  （３６７  ｍｇ）を白色固体として得た。【０１６７】
製造例６４
７−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−カルバルデヒド（５．００  ｇ）と（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチル（４．２０  ｍＬ）のジクロロエタン（１５０  ｍＬ）溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２．０  ｇ）を加え８０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち飽和ＮａＨＣＯ3水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製し、（３Ｒ）−１−｛［７−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−クロメン−３−イル］メチル｝ピペリジン−３−カルボン酸エチル（７．３０  ｇ）を黄色油状物質として得た。【０１６８】
製造例６４の方法と同様にして、後記表に示す製造例６４−１から製造例６４−７の化合物を製造した。【０１６９】
製造例化合物の構造を表３〜５７に、物理化学的データ及び製造法を表９９〜１０７にそれぞれ示す。【０１７０】
実施例１  
１−［（７−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］ピロリジン−３−カルボン酸（９８  ｍｇ）のＤＭＦ（２  ｍＬ）溶液にＣＤＩ（４６  ｍｇ）を添加し、７０℃で１２時間攪拌した。反応液にメタンスルホンアミド（２７  ｍｇ）及びＤＢＵ（４３  ｍｇ）を順次加え、１２時間攪拌した。反応液にＡｃＯＨを加えて減圧下濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ：ＭｅＣＮ＝１００：０〜９０：１０）で精製し、黄色アモルファス（７０  ｍｇ）を得た。この黄色アモルファスをジオキサン（１  ｍＬ）に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１  ｍＬ）を加えて撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、１−［（７−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（６０  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０１７１】
実施例２  
ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩のＭｅＯＨ溶液にＴＥＡを加えて室温で１０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、７−｛［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒドのＭｅＯＨ溶液と、ＡｃＯＨを室温で加えた。反応混合物を７０℃まで加熱し２時間攪拌し、放冷して２５℃にし、ＮａＢＨ3ＣＮを室温で加え、７０℃で５時間攪拌した。反応液を逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ＝２０：８０〜５０：５０）で精製し、得られた白色固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、１−［（７−｛［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メトキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−イ）メチル］ピロリジン−３−カルボン酸を白色固体として得た。【０１７２】
実施例３  
ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩（１６５  ｍｇ）をＭｅＯＨに溶解し、ＴＥＡを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、７−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボアルデヒドのＭｅＯＨ（８  ｍＬ）溶液とＡｃＯＨ  （０．５  ｍＬ）を室温で加えた後、７０℃で０．５時間攪拌した。室温まで放冷し、反応混合物にＮａＢＨ3ＣＮ（５７  ｍｇ）を室温で加え、５０℃で２時間攪拌した。ＬＣで反応が終了したことを確認した後、反応液を逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ＝２０：８０−５０：５０）で精製し、得られたアモルファス（２３３  ｍｇ）をジオキサン（１  ｍＬ）に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（１  ｍＬ）を加えた。反応液を減圧下濃縮し、残渣をＭｅＣＮで洗浄し、１−［（７−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル｝−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩（１８５  ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０１７３】
実施例１５４
１−［（７−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル  （１００  ｍｇ）と１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液  （０．５５  ｍＬ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ  （３  ｍＬ  ／  １  ｍＬ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌで中和し、クロロホルムで抽出した。有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー  （クロロホルム：メタノール＝１００：０−９０：１０）で精製し、得られた固体をＩＰＥで洗浄して、１−［（７−｛［２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−５−フルオロ−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  （７１  ｍｇ）を白色固体として得た。【０１７４】
実施例１５６
（３Ｒ）−１−［（７−｛［３−（トリフルオロメチル）−４−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝ベンジル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル（２７１  ｍｇ）のＥｔＯＨ（５．４  ｍＬ）−ＴＨＦ（２．７  ｍＬ）溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（９２３  μＬ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、１Ｍ  塩酸（９２３  μＬ）を加え、溶媒を留去した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ：ＭｅＣＮ＝１００：０−３０：７０）で精製し、黄色油状物質を得た。これをジオキサン（３  ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ／ｄｉｏｘａｎｅ（１  ｍＬ）で処理し、ＩＰＥで洗浄し、（３Ｒ）−１−［（７−｛［３−（トリフルオロメチル）−４−｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル］オキシ｝ベンジル］オキシ｝−２Ｈ−クロメン−３−イル）メチル］ピペリジン−３−カルボン酸塩酸塩（２１５  ｍｇ）を白色粉末として得た。【０１７５】
実施例１〜３、１５４若しくは１５６の方法と同様にして、後記表に示す実施例の化合物を製造した。実施例化合物の構造を表５８〜９８に、物理化学的データ及び製造法を表１０８〜１３１にそれぞれ示す。
【表３】
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【表４】
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【表５】
0005578083.tif 000018
【表６】
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【表７】
0005578083.tif 000020
【表８】
0005578083.tif 000021
【表９】
0005578083.tif 000022
【表１０】
0005578083.tif 000023
【表１１】
0005578083.tif 000024
【表１２】
0005578083.tif 000025
【表１３】
0005578083.tif 000026
【表１４】
0005578083.tif 000027
【表１５】
0005578083.tif 000028
【表１６】
0005578083.tif 000029
【表１７】
0005578083.tif 000030
【表１８】
0005578083.tif 000031
【表１９】
0005578083.tif 000032
【表２０】
0005578083.tif 000033
【表２１】
0005578083.tif 000034
【表２２】
0005578083.tif 000035
【表２３】
0005578083.tif 000036
【表２４】
0005578083.tif 000037
【表２５】
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【表２６】
0005578083.tif 000039
【表２７】
0005578083.tif 000040
【表２８】
0005578083.tif 000041
【表２９】
0005578083.tif 000042
【表３０】
0005578083.tif 000043
【表３１】
0005578083.tif 000044
【表３２】
0005578083.tif 000045
【表３３】
0005578083.tif 000046
【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【表８１】
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【表８２】
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【表８３】
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【表８４】
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【表８５】
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【表８６】
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【表８７】
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【表８８】
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【表８９】
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【表９０】
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【表９１】
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【表９２】
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【表９３】
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【表９４】
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【表９５】
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【表９６】
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【表９７】
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【表９８】
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【表９９】
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【表１００】
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【表１０１】
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【表１０２】
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【表１０３】
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【表１０４】
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【表１０５】
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【表１０６】
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【表１０７】
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【表１０８】
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【表１０９】
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【表１１０】
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【表１１１】
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【表１１２】
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【表１１３】
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【表１１４】
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【表１１５】
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【表１１６】
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【表１１７】
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【表１１８】
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【表１１９】
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【表１２０】
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【表１２１】
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【表１２２】
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【表１２３】
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【表１２４】
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【表１２５】
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【表１２６】
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【表１２７】
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【表１２８】
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【表１２９】
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【表１３０】
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【表１３１】
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【産業上の利用可能性】
【０１７６】
本発明化合物は、Ｓ１Ｐ1アゴニスト作用を有し、望ましくないリンパ球浸潤によって引き起こされる疾患、例えば、臓器、骨髄もしくは組織の移植片拒絶または移植片対宿主病、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群、脳髄膜炎、重症筋無力症、膵炎、肝炎、腎炎、糖尿病、肺障害、喘息、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血再潅流障害等の自己免疫疾患もしくは炎症性疾患、さらには、細胞の異常増殖または集積によって引き起こされる疾患、例えば、癌、白血病等の予防及び／又は治療に使用できる。