(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１４５】
0005425186.tif 000166
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって；
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の各々は、独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、または隣接炭素原子上の任意の２つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４もしくはＲ５は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、または隣接炭素原子上の任意の２つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４もしくはＲ５は、それらが結合する環炭素原子と一体となって、二重結合を形成し；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２または
【化１４６】
0005425186.tif 000167
であり；
ＹまたはＹ１の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１およびＷ２は、一体となるとき、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか；またはＷ１もしくはＷ２の一方は、Ｒ３もしくはＲ４のいずれかと一体となって、−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は、式Ｉａであるか；またはＷ１およびＷ２は、各々独立して、式Ｉａ：
【化１４７】
0005425186.tif 000168
の基であり、
式中：
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｒｙまたは式：
【化１４８】
0005425186.tif 000169
であり、式中：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄの各々は、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲもしくはＷ３であるか；または同じ炭素原子上の２つのＲｙは、一体となるとき、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ−１、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ−１または−ＳＯ２Ｗ５であり；そしてＷ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ−１基で置換され；ここで、該Ｒｙ−１基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、もしくは−ＯＲから選択され；
Ｘ１またはＸ２の各々は、独立して、Ｃ−Ｒ１０またはＮであり、ここで、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ９またはＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合する窒素と一体となって、３から７員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換され；ここで、該（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得；
ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロシクリル、置換アリールアルキル、必要に応じて置換されるアリール、および必要に応じて置換されるヘテロアリールにおけるそれぞれの置換が、−Ｘ、−Ｒｂ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｂ２、−Ｎ＋Ｒｂ３、＝ＮＲｂ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ２、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂ２による置換であり、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；各Ｒｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、または複素環である、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ８が、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１またはＳＲ１１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ９が、ＨまたはＮＲ１１Ｒ１２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＹおよびＹ１の各々が、Ｏである、式ＩＩ
【化１４９】
0005425186.tif 000170
によって表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７が、Ｈまたは
【化１５０】
0005425186.tif 000171
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１が、Ｎであり、Ｒ３が、Ｈである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２またはＲ４のうちの少なくとも１つが、ＯＲａである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２およびＲ４の各々が、ＯＲａである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ２が、ＣＨであり、Ｒ１が、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ２が、ＣＨであり、Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ５が、Ｎ３、ＣＮ、メチル、ＣＨ２ＯＨ、エテニルまたはエチニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、メチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、Ｈである、請求項１〜９または１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ４が、ＯＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗ１およびＷ２が、各々独立して、式Ｉａの基である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、Ｈである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
【化１５１】
0005425186.tif 000172
【化１５２】
0005425186.tif 000173
【化１５３】
0005425186.tif 000174
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、偽多形またはアモルファス型の形態である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１から１７のいずれか１項におけるような化合物、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１９】
少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記追加の治療薬が、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、シクロフィリンインヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビターおよびＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
ＨＣＶポリメラーゼを阻害するための組成物であって、治療有効量の請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項２２】
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を処置するための組成物であって、治療有効量の請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的組成物を含む、組成物。
【請求項２３】
前記ウイルス感染症が、デングウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、Ｋｕｎｊｉｎウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ＺｉｋａウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、少なくとも１つの追加の治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの追加の治療薬が、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、シクロフィリンインヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビターおよびＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
デングウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、Ｋｕｎｊｉｎウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ＺｉｋａウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を処置するための医薬の製造において使用される、請求項１から１６のいずれか１項におけるような化合物を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、概して、抗ウイルス活性を有する化合物、より詳細には、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ感染症に対して活性のあるヌクレオシド、最も詳細には、Ｃ型肝炎ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼのインヒビターに関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科を含むウイルスは、ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓｅｓ、ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓｅｓおよびｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓｅｓを含む少なくとも３つの識別可能な（ｄｉｓｔｉｎｑｕｉｓｈａｂｌｅ）属を構成する（Ｃａｌｉｓｈｅｒら、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，７０，３７−４３）。ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓｅｓは、多くの経済的に重要な動物疾患（例えば、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）、ブタコレラウイルス（ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ｓｗｉｎｅ  ｆｅｖｅｒ  ｖｉｒｕｓ）（ＣＳＦＶ、ブタコレラ（ｈｏｇ  ｃｈｏｌｅｒａ））およびヒツジのボーダー病（ＢＤＶ））を引き起こすが、それらのヒト疾患における重要性は、十分に特徴づけられていない（Ｍｏｅｎｎｉｇ，Ｖ．ら、Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．１９９２，４８，５３−９８）。Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓｅｓは、デング熱および黄熱などの重要なヒト疾患に関与し、ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓｅｓは、ヒトにおいてＣ型肝炎ウイルス感染症を引き起こす。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科によって引き起こされる他の重要なウイルス感染症としては、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本（Ｊａｎｐａｎｅｓｅ）脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、Ｊｕｎｊｉｎウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎（Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ  ｅｎｃｈａｐｌｉｔｉｓ）、オムスク出血熱ウイルスおよびジカウイルスが挙げられる。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス科からの複合感染症は、かなりの死亡率、罹患率および経済的損失を世界中にもたらす。それゆえ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症に対する効果的な処置法を開発する必要がある。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界的に慢性肝臓疾患の主な原因であるので（Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ら、Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．３２：９８−１１２，２０００）、現在の抗ウイルス研究の重要な焦点は、ヒトにおいて慢性ＨＣＶ感染症を処置する改良法の開発に向けられている（Ｄｉ  Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ  Ｂａｃｏｎ，Ｂ．Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｏｃｔ．：８０−８５，（１９９９）；Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１−２０；Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，Ｄ．；ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏ．２００７，５（６），４５３−４６３）。いくつかのＨＣＶ処置法が、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：２；７９−９５（２０００）においてＢｙｍｏｃｋらによって概説されている。
【０００４】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）は、新しいＨＣＶ治療薬を開発するために最もよく研究されている標的の１つである。ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、初期のヒト臨床試験における、インヒビターに対する標的である（Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ，Ｊ．，ＷＯ０１／９０１２１Ａ２、ＵＳ２００４／０００６００２Ａ１）。これらの酵素は、選択的インヒビターを同定するためのスクリーニングアッセイを用いて、生化学的および構造的なレベルで広く特徴づけられている（Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（２００１）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９７：１−１０；Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（２００１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｖｉｒｏｌ．２２：７３−８９）。ＨＣＶは、研究室内で複製せず、細胞ベースのアッセイおよび前臨床動物系の開発が困難であるので、ＮＳ５Ｂなどの生化学的標的は、ＨＣＶ治療法を開発する際に重要である。
【０００５】
現在、ヌクレオシドアナログであるリバビリンおよびインターフェロン−アルファ（α）（ＩＦＮ）という主に２つの抗ウイルス化合物が存在し、それらは、ヒトにおいて慢性ＨＣＶ感染症を処置するために使用されている。単独のリバビリンは、ウイルスＲＮＡレベルを低下させる際に有効ではなく、かなりの毒性を有し、貧血を誘導すると知られている。ＩＦＮとリバビリンとの併用は、慢性Ｃ型肝炎の管理に有効であると報告されている（Ｓｃｏｔｔ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｄｒｕｇｓ  ２００２，６２，５０７−５５６）が、この処置を受けた半数未満の患者しか、持続的な恩恵を示していない。Ｃ型肝炎ウイルスを処置するためのヌクレオシドアナログの使用を開示している他の特許出願としては、ＷＯ０１／３２１５３、ＷＯ０１／６０３１５、ＷＯ０２／０５７４２５、ＷＯ０２／０５７２８７、ＷＯ０２／０３２９２０およびＷＯ０２／１８４０４が挙げられるが、ＨＣＶ感染症に対するさらなる処置法は、患者にとってまだ利用可能になっていない。ゆえに、ＨＣＶ耐性の発生に対する高い活性、改善された経口バイオアベイラビリティ、より高い有効性、より少ない望ましくない副作用およびインビボにおける有効な長い半減期を備え、改善された抗ウイルス特性および薬物動態学的特性を有する薬物（Ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ，Ｒ．ら（２００３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：１−１６）が差し迫って必要とされている。
【０００６】
核酸塩基のピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンおよび［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジンのある特定のリボシドが、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；特許文献１；非特許文献７；非特許文献８；および非特許文献９に開示されている。しかしながら、これらの化合物は、ＨＣＶの処置に有用であると開示されていない。Ｂａｂｕ，Ｙ．Ｓ．，特許文献２および特許文献３は、抗ウイルス活性、抗ＨＣＶ活性および抗ＲｄＲｐ活性を有するピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン核酸塩基のリボシドを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開２０００／０５６７３４号
【特許文献２】国際公開２００８／０８９１０５号
【特許文献３】国際公開２００８／１４１０７９号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ，３３１（１），７７−８２（２００１）
【非特許文献２】Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１５（１−３），７９３−８０７（１９９６）
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３５（３０），５３３９−４２（１９９４）
【非特許文献４】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３４（３），５６９−７４（１９９２）
【非特許文献５】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，３，６２１−３０（１９８５）
【非特許文献６】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２，２２９−３８（１９８４）
【非特許文献７】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３（６），８３９−８４２（２００１）
【非特許文献８】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２０，２９２９−２９３６（１９９９）
【非特許文献９】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９（１１），２２３１−５（１９８６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉ：
【化１４５】
0005425186.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって；
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の各々は、独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、または隣接炭素原子上の任意の２つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４もしくはＲ５は、一体となるとき、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一体となるとき、二重結合を形成し；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２または
【化１４６】
0005425186.tif 000003
であり；
ＹまたはＹ１の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１およびＷ２は、一体となるとき、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか；またはＷ１もしくはＷ２の一方は、Ｒ３もしくはＲ４のいずれかと一体となって、−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は、式Ｉａであるか；またはＷ１およびＷ２は、各々独立して、式Ｉａ：
【化１４７】
0005425186.tif 000004
の基であり、
式中：
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｒｙまたは式：
【化１４８】
0005425186.tif 000005
であり、式中：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄの各々は、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲもしくはＷ３であるか；または同じ炭素原子上の２つのＲｙは、一体となるとき、３〜７個の炭素原子の環状炭素を形成し；
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙまたは−ＳＯ２Ｗ５であり；そしてＷ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換され；
Ｘ１またはＸ２の各々は、独立して、Ｃ−Ｒ１０またはＮであり、ここで、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ９またはＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合する窒素と一体となって、３から７員の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換され；ここで、該（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得る、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２）
Ｒ８が、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１またはＳＲ１１である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ９が、ＨまたはＮＲ１１Ｒ１２である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
ＹおよびＹ１の各々が、Ｏである、式ＩＩ
【化１４９】
0005425186.tif 000006
によって表される、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ７が、Ｈまたは
【化１５０】
0005425186.tif 000007
である、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｘ１が、Ｎであり、Ｒ３が、Ｈである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ２またはＲ４のうちの少なくとも１つが、ＯＲａである、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２およびＲ４の各々が、ＯＲａである、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｘ２が、ＣＨであり、Ｒ１が、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルから選択される、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｘ２が、ＣＨであり、Ｒ１が、Ｈであり、Ｒ５が、Ｎ３、ＣＮ、メチル、ＣＨ２ＯＨ、エテニルまたはエチニルである、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が、メチルである、項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ５が、Ｈである、項目１〜９または１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ２およびＲ４が、ＯＨである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｗ１およびＷ２が、各々独立して、式Ｉａの基である、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ７が、Ｈである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
【化１５１】
0005425186.tif 000008
【化１５２】
0005425186.tif 000009
【化１５３】
0005425186.tif 000010
またはその薬学的に許容可能な塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、偽多形またはアモルファス型の形態である、項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
治療有効量の項目１から１７のいずれか１項におけるような化合物、および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
（項目１９）
少なくとも１つの追加の治療薬をさらに含む、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目２０）
上記追加の治療薬が、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、シクロフィリンインヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビターおよびＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目２１）
ＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物への、治療有効量の項目１から１６のいずれか１項に記載の化合物の投与を包含する、方法。
（項目２２）
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物への、治療有効量の項目１から１６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的組成物の投与を包含する、方法。
（項目２３）
上記ウイルス感染症が、デングウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、Ｋｕｎｊｉｎウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ＺｉｋａウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
上記ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされる、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
少なくとも１つの追加の治療薬を投与する工程をさらに包含する、項目２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
上記少なくとも１つの追加の治療薬が、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、シクロフィリンインヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビターおよびＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
デングウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、Ｋｕｎｊｉｎウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、ＺｉｋａウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされるウイルス感染症を処置するための医薬の製造において使用される、項目１から１６のいずれか１項におけるような化合物。
（項目２８）
本明細書中に記載されるような、化合物または方法。
発明の要旨
本発明は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスを阻害する化合物を提供する。本発明は、細胞の核酸ポリメラーゼではなく、ウイルスの核酸ポリメラーゼ、特に、ＨＣＶのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）を阻害する化合物も含む。ゆえに、本発明の化合物は、ヒトおよび他の動物におけるＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ感染症の処置に有用である。
【００１０】
１つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
0005425186.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し；
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の各々は、独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、または隣接炭素原子上の任意の２つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４もしくはＲ５は、一体となるとき、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一体となるとき、二重結合を形成し；
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２または
【００１２】
【化２】
0005425186.tif 000012
であり；
ＹまたはＹ１の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１およびＷ２は、一体となるとき、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか；またはＷ１もしくはＷ２の一方は、Ｒ３もしくはＲ４のいずれかと一体となって、−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は、式Ｉａであるか；またはＷ１およびＷ２は、各々独立して、式Ｉａ：
【００１３】
【化３】
0005425186.tif 000013
の基であり、
式中：
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｒｙまたは式：
【００１４】
【化４】
0005425186.tif 000014
であり、
式中：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄの各々は、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲもしくはＷ３であるか；または同じ炭素原子上の２つのＲｙは、一体となるとき、３〜７個の炭素原子の環状炭素を形成し；
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙまたは−ＳＯ２Ｗ５であり；そしてＷ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換され；
Ｘ１またはＸ２の各々は、独立して、Ｃ−Ｒ１０またはＮであり、ここで、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ９またはＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合する窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得る。
【００１５】
別の局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩、ならびにそれらのすべてのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、偽多形およびアモルファスの形態を含む。
【００１６】
別の局面において、本発明は、感染性Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスに対する活性を有する式Ｉの新規化合物を提供する。理論に拘束するつもりはないが、本発明の化合物は、ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し得るので、そのウイルスの複製を阻害し得る。それらは、Ｃ型肝炎などのヒトウイルスに感染しているヒト患者の処置に有用である。
【００１７】
別の局面において、本発明は、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアとともに、有効量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学的組成物を提供する。
【００１８】
別の実施形態において、本願は：
ａ）式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物もしくはエステルを含む第１の薬学的組成物；および
ｂ）インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、シクロフィリンインヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビターおよびＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬を含む第２の薬学的組成物
を含む組み合わせ医薬品を提供する。
【００１９】
別の実施形態において、本願は、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、その方法は、ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および／もしくはエステルと接触させる工程を包含する。
【００２０】
別の実施形態において、本願は、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、その方法は、ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および／もしくはエステル；ならびに少なくとも１つの追加の治療薬と接触させる工程を包含する。
【００２１】
別の実施形態において、本願は、ウイルス感染症によって引き起こされる疾患を処置および／または予防する必要のある被験体に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することによって、そのような疾患を処置および／または予防する方法を提供し、ここで、そのウイルス感染症は、デングウイルス、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、Ｊｕｎｊｉｎウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、ウシウイルス性下痢症（ｂｏｖｉｎｅ  ｖｉｒａｌ  ｄｉｓａｒｒｈｅａ）ウイルス、ジカウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる。
【００２２】
別の実施形態において、本願は、患者においてＨＣＶを処置する方法を提供し、その方法は、治療有効量の式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および／もしくはエステルを前記患者に投与する工程を包含する。
【００２３】
別の実施形態において、本願は、患者においてＨＣＶを処置する方法を提供し、その方法は、治療有効量の式Ｉの化合物；またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および／もしくはエステル；ならびに少なくとも１つの追加の治療薬を前記患者に投与する工程を包含する。
【００２４】
本発明の別の局面は、感染動物におけるＨＣＶ感染症の症状または影響を処置または予防するための方法を提供し、その方法は、有効量の式Ｉ化合物および抗ＨＣＶ特性を有する第２の化合物を含む薬学的組み合わせ組成物または薬学的組み合わせ製剤を前記動物に投与する工程、すなわち、それらを用いて処置する工程を包含する。
【００２５】
別の局面において、本発明は、ＨＣＶを阻害する方法も提供し、その方法は、ＨＣＶに感染した哺乳動物に、前記哺乳動物内の感染細胞においてＨＣＶの複製を阻害するのに有効な量の式Ｉ化合物を投与する工程を包含する。
【００２６】
別の局面において、本発明は、本発明の式Ｉ化合物の調製に有用である、本明細書中に開示されるプロセスおよび新規中間体も提供する。
【００２７】
他の局面において、本発明の化合物の合成、解析、分離、単離、精製、特徴づけおよび試験のための新規方法が、提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
例示的な実施形態の詳細な説明
ここでは、本発明のある特定の実施形態に対して詳細に言及するが、それらの例は、添付の説明、構造および式において例証される。本発明は、列挙される実施形態とともに説明されるが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定すると意図されないと理解されるだろう。それどころか、本発明は、すべての変更、改変および等価物を包含すると意図され、それらは、本発明の範囲内に含められ得る。
【００２９】
別の局面において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【００３０】
【化５】
0005425186.tif 000015
またはその薬学的に許容可能な塩によって表され；
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つは、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の各々は、独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルもしくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、または隣接炭素原子上の任意の２つのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４もしくはＲ５は、一体となるとき、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であるか、またはそれらが結合する環炭素原子と一体となるとき、二重結合を形成し；
各ｎは、０、１または２であり；
各Ｒａは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２または
【００３１】
【化６】
0005425186.tif 000016
であり；
ＹまたはＹ１の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１およびＷ２は、一体となるとき、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか；またはＷ１もしくはＷ２の一方は、Ｒ３もしくはＲ４のいずれかと一体となって、−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は、式Ｉａであるか；またはＷ１およびＷ２は、各々独立して、式Ｉａ：
【００３２】
【化７】
0005425186.tif 000017
の基であり、
式中：
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｒｙまたは式：
【００３３】
【化８】
0005425186.tif 000018
であり、
式中：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄの各々は、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲもしくはＷ３であるか；または同じ炭素原子上の２つのＲｙは、一体となるとき、３〜７個の炭素原子の環状炭素を形成し；
各Ｒは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙまたは−ＳＯ２Ｗ５であり；そしてＷ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換され；
Ｘ１またはＸ２の各々は、独立して、Ｃ−Ｒ１０またはＮであり、ここで、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つは、Ｎであり；
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ９またはＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり；
Ｒ１１またはＲ１２の各々は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合する窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１またはＲ１２の各々の（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々は、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得る。
【００３４】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。好ましい実施形態において、Ｒ１は、メチルである。別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【００３５】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａまたはハロゲンである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮまたはハロゲンである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２は、ＯＲａまたはハロゲンであり、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２は、ＯＲａまたはＦであり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ２は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ２は、ＯＨであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ３またはＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ２は、ＯＲａであり、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の特に好ましい局面において、Ｒ２は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチルである。
【００３６】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の１つの局面において、Ｒ３は、ＨまたはＦである。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはハロゲンであり、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはＦであり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＲａであり、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３およびＲ１は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＨであり、Ｒ５は、Ｈではない。
【００３７】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはハロゲンであり、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはハロゲンであり、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈではない。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはハロゲンであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはＦであり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはＦであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４およびＲ２は、独立して、ＯＲａであり、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４およびＲ２は、独立して、ＯＲａであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ１は、メチルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４またはＲ２の一方は、ＯＲａであり、Ｒ４またはＲ２の他方は、ＯＨである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４またはＲ２の一方は、ＯＲａであり、ここで、Ｒａは、Ｈではなく、Ｒ４またはＲ２の他方は、ＯＨであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４およびＲ２は、ＯＨであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４およびＲ２は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。
【００３８】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、Ｈ、Ｎ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、Ｈ、Ｎ３、ＣＮ、メチル、ＣＨ２ＯＨ、エテニルまたはエチニルであり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＦまたはＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＲａであり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３およびＲ５は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ４は、独立して、ＯＲａであり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３およびＲ５は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ４は、ＯＨであり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ１およびＲ３は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ４は、独立して、ＯＲａであり、Ｒ５は、Ｎ３である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４およびＲ２は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。
【００３９】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ４は、両方ともＯＲａであり、Ｒ１、Ｒ３またはＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。この実施形態の別の局面において、Ｒ２およびＲ４は、両方ともＯＲａであり、Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２およびＲ４は、両方ともＯＲａであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２およびＲ４は、両方ともＯＲａであり、Ｒ５は、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。
【００４０】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ１とＲ２の両方が、Ｈであり；Ｒ３またはＲ４の一方は、ＯＲａであり、Ｒ３またはＲ４の他方は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３またはＲ４の一方は、ＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。
【００４１】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１または
【００４２】
【化９】
0005425186.tif 000019
である。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ７は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ７は、
【００４３】
【化１０】
0005425186.tif 000020
である。
【００４４】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１０である。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、Ｎである。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、ＣＲ１０である。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、ＣＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、ＣＲ１０であり、Ｒ１０は、ＨまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、ＣＨである。この実施形態の別の局面において、Ｘ１およびＸ２の各々は、Ｎである。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ１０である。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ１０であり、ここで、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ１０であり、ここで、Ｒ１０は、ＨまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨである。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、ＣＨであり；Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ２およびＲ４の各々は、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、ＣＨであり；Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルであり；Ｒ３およびＲ５の各々は、Ｈであり；Ｒ２およびＲ４の各々は、ＯＲａである。
【００４５】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１０である。この実施形態の別の局面において、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＲ１０である。この実施形態の別の局面において、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＲ１０であり、ここで、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＲ１０であり、ここで、Ｒ１０は、ＨまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＨである。
【００４６】
式ＩＩの別の実施形態において、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１またはＳＲ１１である。この実施形態の別の局面において、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１またはＳＲ１１である。この実施形態の別の局面において、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の局面において、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲンまたはＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の局面において、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲンまたはＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ８は、ＮＨ２であり、Ｒ９は、Ｈまたはハロゲンである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ８は、ＮＨ２であり、Ｒ９は、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ８およびＲ９は、各々、ＮＨ２である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ８およびＲ９は、各々、ＮＨ２であり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｒ９は、ＮＨ２である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ１は、メチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、エテニルまたはエチニルである。
【００４７】
式ＩＩの別の実施形態において、各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１である。この実施形態の別の局面において、各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールである。
【００４８】
式ＩＩの１つの実施形態において、Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合する窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得る。それゆえ、例としてこれらに限定されないが、部分−ＮＲ１１Ｒ１２は、複素環：
【００４９】
【化１１】
0005425186.tif 000021
などによって表され得る。
【００５０】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換される。それゆえ、例としてこれらに限定されないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１またはＲ１２は、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｎ３）ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＮＨ２などの部分であり得る。
【００５１】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１またはＲ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得る。それゆえ、例としてこれらに限定されないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１またはＲ１２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）６Ｎ（ＣＨ３）２などの部分であり得る。
【００５２】
別の局面において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ：
【００５３】
【化１２】
0005425186.tif 000022
またはその薬学的に許容可能な塩によって表され、ここで、すべての可変部分は、式Ｉに対するように定義される。
【００５４】
式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａまたはハロゲンである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ３、ＣＮまたはハロゲンである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２は、ＯＲａまたはハロゲンである。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ２は、ＯＨである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ２は、ＯＨであり、Ｒ３またはＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ２は、Ｆである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ２は、ＯＲａである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ２は、ＯＨである。
【００５５】
式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の１つの局面において、Ｒ３は、ＨまたはＦである。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはハロゲンである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＨであり、Ｒ５は、Ｈではない。
【００５６】
式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはハロゲンである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはハロゲンであり、Ｒ５は、Ｈではない。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはハロゲンであり、Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはＦである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ２は、ＯＲａまたはＦであり、Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４およびＲ２は、独立して、ＯＲａである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４およびＲ２は、独立して、ＯＲａであり、Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４またはＲ２の一方は、ＯＲａであり、Ｒ４またはＲ２の他方は、ＯＨである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４またはＲ２の一方は、ＯＲａであり、ここで、Ｒａは、Ｈではなく、Ｒ４またはＲ２の他方は、ＯＨであり、Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４およびＲ２は、ＯＨであり、Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４およびＲ２は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であり、Ｒ３は、Ｈである。
【００５７】
式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＳＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、Ｈ、Ｎ３、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、Ｈ、Ｎ３、ＣＮ、メチル、ＣＨ２ＯＨ、エテニルまたはエチニルであり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ３は、Ｈである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＦまたはＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、Ｒ４は、ＯＲａであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２は、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３およびＲ５は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ４は、独立して、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３およびＲ５は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ４は、ＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ２およびＲ４は、独立して、ＯＲａであり、Ｒ５は、Ｎ３である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ４およびＲ２は、一体となって、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ−であり、Ｒ３は、Ｈである。
【００５８】
式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ２およびＲ４は、両方ともＯＲａであり、Ｒ３またはＲ５のうちの少なくとも１つは、Ｈではない。この実施形態の別の局面において、Ｒ２およびＲ４は、両方ともＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２およびＲ４は、両方ともＯＲａであり、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ２およびＲ４は、両方ともＯＲａであり、Ｒ５は、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。
【００５９】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ３またはＲ４の一方は、ＯＲａであり、Ｒ３またはＲ４の他方は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の局面において、Ｒ３またはＲ４の一方は、ＯＨである。この実施形態の別の局面において、Ｒ５は、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。
【００６０】
式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１または
【００６１】
【化１３】
0005425186.tif 000023
である。この実施形態の好ましい局面において、Ｒ７は、Ｈである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ７は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ７は、
【００６２】
【化１４】
0005425186.tif 000024
である。
【００６３】
式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ１０である。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、Ｎである。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、ＣＲ１０である。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、ＣＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、ＣＲ１０であり、Ｒ１０は、ＨまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、ＣＨである。この実施形態の別の局面において、Ｘ１およびＸ２の各々は、Ｎである。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ１０である。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ１０であり、ここで、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ１０であり、ここで、Ｒ１０は、ＨまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨである。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、ＣＨであり；Ｒ３は、Ｈであり；Ｒ２およびＲ４の各々は、ＯＲａである。この実施形態の別の局面において、Ｘ１は、Ｎであり；Ｘ２は、ＣＨであり；Ｒ３およびＲ５の各々は、Ｈであり；Ｒ２およびＲ４の各々は、ＯＲａである。
【００６４】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ１０である。この実施形態の別の局面において、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＲ１０である。この実施形態の別の局面において、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＲ１０であり、ここで、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮである。この実施形態の別の局面において、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＲ１０であり、ここで、Ｒ１０は、ＨまたはＦである。この実施形態の別の局面において、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１は、ＣＨである。
【００６５】
式ＩＩＩの別の実施形態において、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１またはＳＲ１１である。この実施形態の別の局面において、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１またはＳＲ１１である。この実施形態の別の局面において、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１またはＳＲ１１であり、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲンまたはＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ８は、ＮＨ２であり、Ｒ９は、Ｈまたはハロゲンである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ８およびＲ９は、各々、ＮＨ２である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｒ９は、ＮＨ２である。
【００６６】
式ＩＩＩの別の実施形態において、各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１またはＳＲ１１である。この実施形態の別の局面において、各Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮまたは必要に応じて置換されるヘテロアリールである。
【００６７】
式ＩＩＩの１つの実施形態において、Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）カルボシクリルアルキル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換されるヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらの両方が結合する窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得る。それゆえ、例としてこれらに限定されないが、部分−ＮＲ１１Ｒ１２は、複素環：
【００６８】
【化１５】
0005425186.tif 000025
などによって表され得る。
【００６９】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａで必要に応じて置換される。それゆえ、例としてこれらに限定されないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１またはＲ１２は、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｎ３）ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＮＨ２などの部分であり得る。
【００７０】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１またはＲ１２は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の非末端炭素原子の１つ以上は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−で必要に応じて置き換えられ得る。それゆえ、例としてこれらに限定されないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１またはＲ１２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）６Ｎ（ＣＨ３）２などの部分であり得る。
【００７１】
なおも別の実施形態において、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物は、一般式ＩＶ：
【００７２】
【化１６】
0005425186.tif 000026
の化合物として表の様式（表６）で以下において命名され、ここで、Ｘ１およびＸ２は、以下の表１〜２において定義されるようなテトラヒドロフラニル環に結合される置換基であり；Ｂは、以下の表４において定義されるプリンであり；Ｘ３は、以下の表３に記載されるようなプリン塩基Ｂの環エレメントである。
【００７３】
コア構造リボースの結合点は、Ｘ１、Ｘ２およびＢの構造の各々において示される。コア構造プリンの結合点は、構造Ｘ３の各々において示される。表１〜４における各構造は、英数字の「コード」によって表される。したがって、式ＩＶの化合物の各構造は、以下のシンタックス：Ｘ１．Ｘ２．Ｘ３．Ｂを用いて各構造部分を表す「コード」を組み合わせることによって表の様式で指摘され得る。したがって、例えば、Ｘ１ａ．Ｘ２ｃ．Ｘ３ａ．Ｂ１は、以下の構造：
【００７４】
【化１７】
0005425186.tif 000027
を意味する。
【００７５】
【表１−１】
0005425186.tif 000028
【００７６】
【表２】
0005425186.tif 000029
【００７７】
【表３】
0005425186.tif 000030
【００７８】
【表４】
0005425186.tif 000031
【００７９】
【表６】
0005425186.tif 000032
別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩは、
【００８０】
【化１８】
0005425186.tif 000033
【００８１】
【化１９】
0005425186.tif 000034
【００８２】
【化２０】
0005425186.tif 000035
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００８３】
定義
別段述べられない限り、以下の用語および句は、本明細書中で使用されるとき、以下の意味を有すると意図される：
本明細書中で商品名が使用されるとき、本出願人は、その商品名の製品およびその商品名の製品の活性な薬学的成分を独立して含むと意図する。
【００８４】
本明細書中で使用されるとき、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。同様に、単離可能な中間体に関して、句「式（数字）の化合物」は、その式の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を意味する。
【００８５】
「アルキル」は、直鎖状（ｎｏｒｍａｌ）、第二級、第三級または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ８アルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有し得る。適当なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味し、ここで、上で定義されたようなアルキル基が、酸素原子を介して親分子に結合する。アルコキシ基のアルキル部は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ）または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）を有し得る。適当なアルコキシ基の例としては、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
「ハロアルキル」は、上で定義されたようなアルキル基であり、ここで、そのアルキル基の１つ以上の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられている。ハロアルキル基のアルキル部は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有し得る。適当なハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する直鎖状、第二級、第三級または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８アルケニル）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルケニル）を有し得る。適当なアルケニル基の例としては、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する直鎖状、第二級、第三級または環状の炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８アルキン）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルキニル）を有し得る。適当なアルキニル基の例としては、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
「アルキレン」とは、親アルカンの同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって得られる２つの一価ラジカル中心を有する飽和、分枝鎖もしくは直鎖または環状の炭化水素ラジカルのことを指す。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキレンラジカルとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
「アルケニレン」とは、親アルケンの同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって得られる２つの一価ラジカル中心を有する不飽和、分枝鎖もしくは直鎖または環状の炭化水素ラジカルのことを指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルケニレンラジカルとしては、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
「アルキニレン」とは、親アルキンの同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって得られる２つの一価ラジカル中心を有する不飽和、分枝鎖もしくは直鎖または環状の炭化水素ラジカルのことを指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキニレンラジカルとしては、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
「アミノ」とは、通常、式−Ｎ（Ｘ）２（ここで、各「Ｘ」は、独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルなどである）を有するアンモニアの誘導体と考えられ得る窒素ラジカルのことを指す。窒素の混成は、ほぼｓｐ３である。アミノの非限定的なタイプとしては、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（カルボシクリル）２、−ＮＨ（カルボシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（カルボシクリル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）などが挙げられる。用語「アルキルアミノ」とは、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基のことを指す。アミノ基の非限定的な例としては、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（ベンジル）２などが挙げられる。置換アルキルアミノとは、通常、上で定義されたようなアルキルアミノ基のことを指し、ここで、本明細書中で定義されるような少なくとも１つの置換アルキルが、アミノ窒素原子に結合している。置換アルキルアミノの非限定的な例としては、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）２、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）２などが挙げられる。
【００９４】
「アリール」は、親芳香族環系の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去することによって得られる芳香族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子または６〜１２個の炭素原子を有し得る。代表的なアリール基としては、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから得られるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
「アリールアルキル」とは、炭素原子、代表的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子に結合されている水素原子の１つが、アリールラジカルで置き換えられている、非環式アルキルラジカルのことを指す。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を含み得、例えば、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【００９６】
「アリールアルケニル」とは、炭素原子、代表的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子だけでなく、ｓｐ２炭素原子にも結合している水素原子の１つが、アリールラジカルで置き換えられている、非環式アルケニルラジカルのことを指す。アリールアルケニルのアリール部は、例えば、本明細書中に開示されるアリール基のいずれかを含み得、アリールアルケニルのアルケニル部は、例えば、本明細書中に開示されるアルケニル基のいずれかを含み得る。アリールアルケニル基は、６〜２０個の炭素原子を含み得、例えば、アルケニル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【００９７】
「アリールアルキニル」とは、炭素原子、代表的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子だけでなく、ｓｐ炭素原子にも結合している水素原子の１つが、アリールラジカルで置き換えられている、非環式アルキニルラジカルのことを指す。アリールアルキニルのアリール部は、例えば、本明細書中に開示されるアリール基のいずれかを含み得、アリールアルキニルのアルキニル部は、例えば、本明細書中に開示されるアルキニル基のいずれかを含み得る。アリールアルキニル基は、６〜２０個の炭素原子を含み得、例えば、アルキニル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【００９８】
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなどに関する用語「置換」、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」および「置換カルボシクリル」は、１つ以上の水素原子が、各々独立して、非水素置換基で置き換えられている、それぞれ、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルを意味する。代表的な置換基としては、−Ｘ、−Ｒｂ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｂ２、−Ｎ＋Ｒｂ３、＝ＮＲｂ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ２、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂ２が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；各Ｒｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環または保護基もしくはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基もまた、同様に置換され得る。別段示されない限り、置換が可能な２つ以上の部分を有するアリールアルキルなどの基とともに用語「置換」が使用されるとき、置換基は、アリール部分、アルキル部分またはその両方に結合され得る。
【００９９】
用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用されるとき、生体系に投与されたときに、自発的な化学反応、酵素によって触媒される化学反応、光分解および／または代謝性の化学反応の結果として、原薬、すなわち、活性成分を生成する、任意の化合物のことを指す。したがって、プロドラッグは、治療的に活性な化合物の共有結合的に改変されたアナログまたは潜在性の形態である。
【０１００】
許容可能に安定な薬学的組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分安定である化合物を提供するために、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の置換基および他の部分が選択されるべきであることを、当業者は認識するだろう。そのような安定性を有する式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、本発明の範囲内に入ると企図される。
【０１０１】
「ヘテロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられたアルキル基のことを指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し得る。Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【０１０２】
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書中で使用されるとき、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に、Ｃｈａｐｔｅｒ  １，３，４，６，７および９；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０から現在まで）、特に、Ｖｏｌｕｍｅ  １３，１４，１６，１９および２８；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている複素環が例として挙げられるが、これらに限定されない。本発明の１つの特定の実施形態において、「複素環」は、本明細書中に定義されるような「炭素環」を含み、ここで、１つ以上の（例えば、１、２、３または４個の）炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）で置き換えられている。用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、飽和環、部分的に不飽和の環および芳香族の環（すなわち、芳香族複素環）を含む。置換ヘテロシクリルは、例えば、カルボニル基を含む本明細書中に開示される置換基のいずれかで置換された複素環式環を含む。カルボニルで置換されたヘテロシクリルの非限定的な例は：
【０１０３】
【化２１】
0005425186.tif 000036
である。
【０１０４】
複素環の例としては、ピリジル、ジヒドロキシピリジル（ｄｉｈｙｄｒｏｙｐｙｒｉｄｙｌ）、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル（ｉｎｄａｚｏｌｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニル：
【０１０５】
【化２２】
0005425186.tif 000037
が挙げられるが、例としてであり、これらに限定されない。
【０１０６】
例としてこれらに限定されないが、炭素結合複素環は、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位、ピリダジンの３、４、５もしくは６位、ピリミジンの２、４、５もしくは６位、ピラジンの２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾールもしくはイソチアゾールの３、４もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位において結合する。なおもより代表的には、炭素結合複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
【０１０７】
例としてこれらに限定されないが、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位において結合する。なおもより代表的には、窒素結合複素環としては、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【０１０８】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、炭素原子、代表的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１つがヘテロシクリルラジカルで置き換えられている非環式アルキルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン−部分）のことを指す。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、「ヘテロシクリル」部は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものを含む上に記載された任意のヘテロシクリル基を含む。得られる基が化学的に安定であるという条件で、ヘテロシクリル基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いてヘテロシクリルアルキルのアルキル部に結合し得ることも、当業者は理解するだろう。ヘテロシクリルアルキル基は、６〜２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部は、１〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、５〜１４個の炭素原子である。ヘテロシクリルアルキルの例としては、硫黄、酸素および／または窒素含有５員複素環（例えば、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど）、硫黄、酸素および／または窒素含有６員複素環（例えば、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなど）が挙げられるが、例としてであり、これらに限定されない。
【０１０９】
「ヘテロシクリルアルケニル」とは、炭素原子、代表的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子だけでなく、ｓｐ２炭素原子にも結合している水素原子の１つが、ヘテロシクリルラジカルで置き換えられている、非環式アルケニルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン−部分）のことを指す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものを含む本明細書中に記載される任意のヘテロシクリル基を含み、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部は、本明細書中に開示されるアルケニル基のいずれかを含む。得られる基が化学的に安定であるという条件で、ヘテロシクリル基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いてヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部に結合し得ることも、当業者は理解するだろう。ヘテロシクリルアルケニル基は、６〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部は、１〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、５〜１４個の炭素原子である。
【０１１０】
「ヘテロシクリルアルキニル」とは、炭素原子、代表的には、末端炭素原子またはｓｐ３炭素原子だけでなく、ｓｐ炭素原子にも結合している水素原子の１つがヘテロシクリルラジカルで置き換えられている、非環式アルキニルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン−部分）のことを指す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものを含む本明細書中に記載されるヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部は、本明細書中に開示される任意のアルキニル基を含む。得られる基が化学的に安定であるという条件で、ヘテロシクリル基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合を用いてヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部に結合し得ることも、当業者は理解するだろう。ヘテロシクリルアルキニル基は、６〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部は、１〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は、５〜１４個の炭素原子である。
【０１１１】
「ヘテロアリール」とは、環の中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリルのことを指す。芳香族環の中に含められ得る適当なヘテロ原子の非限定的な例としては、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなどをはじめとした、「ヘテロシクリル」の定義に列挙されている芳香族環のすべてが挙げられる。
【０１１２】
「炭素環」または「カルボシクリル」とは、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子および多環として最大約２０個の炭素原子を有する、飽和（すなわち、シクロアルキル）、部分的に不飽和（例えば、シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｋｅｎｙｌ）、シクロアルカジエニルなど）または芳香族の環のことを指す。単環式炭素環は、３〜６個の環原子、なおもより代表的には、５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置される７〜１２個の環原子、あるいはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系またはスピロ縮合環として配置される９または１０個の環原子を有する。単環式炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニルおよびフェニルが挙げられる。ビシクロ炭素環の非限定的な例としては、ナフチルが挙げられる。
【０１１３】
「カルボシクリルアルキル」とは、炭素原子に結合している水素原子の１つが本明細書中に記載されるようなカルボシクリルラジカルで置き換えられている、非環式のアルキル（ａｋｙｌ）ラジカルのことを指す。カルボシクリルアルキル基の代表的であるが非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【０１１４】
「アリールヘテロアルキル」とは、水素原子（炭素原子またはヘテロ原子のいずれかに結合され得るもの）が本明細書中で定義されるようなアリール基で置き換えられている、本明細書中で定義されるようなヘテロアルキルのことを指す。そのアリール基は、得られるアリールヘテロアルキル基が、化学的に安定な部分を提供するという条件で、ヘテロアルキル基の炭素原子またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合され得る。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリールなどを有し得る。さらに、上記の一般式の中の任意のアルキレン部分は、本明細書中で定義または例示される置換基のいずれかでさらに置換され得る。
【０１１５】
「ヘテロアリールアルキル」とは、水素原子が、本明細書中で定義されるようなヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書中で定義されるようなアルキル基のことを指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例としては、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソオキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソオキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジルなどが挙げられる。
【０１１６】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の特定の部分に関する用語「必要に応じて置換される」（例えば、必要に応じて置換されるアリール基）とは、すべての置換基が、水素であるか、またはその部分の水素の１つ以上が、「置換」の定義下において列挙されているような置換基によって置き換えられ得る、部分のことを指す。
【０１１７】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の特定の部分に関する用語「必要に応じて置き換えられる」（例えば、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−によって必要に応じて置き換えられ得る）は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルのメチレン基の１つ以上が、０、１、２個またはそれ以上の特定の基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−）によって置き換えられ得ることを意味する。
【０１１８】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン部分に関する用語「非末端炭素原子」は、その部分の第１炭素原子とその部分内の最後の炭素原子との間に介在する部分における炭素原子のことを指す。それゆえ、例としてこれらに限定されないが、アルキル部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ３またはアルキレン部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ２−において、Ｃ＊原子が、非末端炭素原子であると考えられ得る。
【０１１９】
ある特定のＹおよびＹ１の選択肢は、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）または＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）などの窒素酸化物である。炭素原子に結合される本明細書中に示されるようなこれらの窒素酸化物は、それぞれ
【０１２０】
【化２３】
0005425186.tif 000038
などの電荷分離した基によっても表され得、それらは、本発明を説明する目的で、上述の表示と等価であると意図される。
【０１２１】
「リンカー」または「リンク」は、共有結合または原子の鎖を含む化学部分を意味する。リンカーとしては、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、ＪｅｆｆａｍｉｎｅＴＭ）の反復単位；ならびにスクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネートおよびカプロアミドを含む二酸のエステルおよびアミドが挙げられる。
【０１２２】
「酸素結合型」、「窒素結合型」、「炭素結合型」、「硫黄結合型」または「リン結合型」などの用語は、２つの部分間の結合が、ある部分において２つ以上のタイプの原子を用いることによって形成され得る場合に、それらの部分間に形成される結合が、特定の原子を介することを意味する。例えば、窒素結合型アミノ酸は、アミノ酸の酸素原子または炭素原子ではなくアミノ酸の窒素原子を介して結合され得る。
【０１２３】
別段特定されない限り、本発明の化合物の炭素原子は、４という原子価を有すると意図される。炭素原子が４という原子価をもたらすように結合される十分な数の可変部分を有しないいくつかの化学構造の表示において、４という原子価をもたらすために必要とされる残りの炭素置換基（ｃａｒｂｏｎ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔｓ）は、水素であると想定されるべきである。例えば、
【０１２４】
【化２４】
0005425186.tif 000039
は、
【０１２５】
【化２５】
0005425186.tif 000040
と同じ意味を有する。
【０１２６】
「保護基」とは、官能基の特性または全体としての化合物の特性を隠すかまたは変更する化合物の部分のことを指す。保護基の化学下部構造は、広く変化する。保護基の１つの機能は、親原薬（ｐａｒｅｎｔａｌ  ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）の合成において中間体として働くことである。化学保護基および保護／脱保護のためのストラテジーは、当該分野において周知である。“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。保護基は、ある特定の官能基の反応性を隠すことにより、例えば、順序づけられ、計画された様式で化学結合を作製および破壊する、所望の化学反応の効率を助けるために利用されることが多い。化合物の官能基の保護は、保護される官能基の反応性（例えば、極性、親油性（疎水性）および通常の分析ツールによって測定され得る他の特性）に加えて、他の物理的特性を変更する。化学的に保護された中間体は、それ自体が生物学的に活性であってもよいし、生物学的に不活性であってもよい。
【０１２７】
保護された化合物は、変更された特性、いくつかの場合では、最適化された特性（例えば、細胞膜の通過および酵素分解または隔離に対する抵抗性）をインビトロおよびインビボにおいて示し得る。この役割において、意図される治療効果を有する、保護された化合物は、プロドラッグと称されることがある。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換することであり、ここで、その親薬物は、インビボにおいてプロドラッグから変換されたときに放出される。活性なプロドラッグは、親薬物よりも効率的に吸収され得るので、プロドラッグは、インビボにおいて親薬物よりも高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の場合インビトロにおいて、またはプロドラッグの場合インビボにおいて、除去される。化学中間体の場合、脱保護後に得られる生成物、例えば、アルコールが生理的に許容可能であることは特に重要ではないが、一般に、生成物が薬理学的に無害であることがより望ましい。
【０１２８】
「プロドラッグ部分」は、代謝中、全身的に、細胞内で、加水分解、酵素的切断または他のいくつかのプロセスによって、活性な阻害性化合物から分離される不安定な官能基を意味する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物を用いるとき酵素活性化機構の能力のある酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物の酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼおよびホスファターゼ（ｐｈｏｓｐｈａｓｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬物送達、バイオアベイラビリティおよび有効性を最適化するために、溶解性、吸収および親油性を高めるように働き得る。
【０１２９】
プロドラッグ部分は、活性な代謝産物または薬物自体を含み得る。
【０１３０】
例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解的に感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３０（ここで、Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６置換アルキル、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ６−Ｃ２０置換アリールである）が挙げられる。アシルオキシアルキルエステルは、カルボン酸に対するプロドラッグストラテジーとして使用され、そして、Ｆａｒｑｕｈａｒら（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号および同第５７９２７５６号によってホスフェートおよびホスホネートに適用された。本発明のある特定の化合物において、プロドラッグ部分は、リン酸基の一部である。アシルオキシアルキルエステルは、細胞膜を超えてリン酸を送達するため、および経口バイオアベイラビリティを高めるために使用され得る。アシルオキシアルキルエステルの近いバリアントであるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）もまた、本発明の化合物の組み合わせにおけるプロドラッグ部分として経口バイオアベイラビリティを高め得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１３１】
リン酸基は、ホスフェートプロドラッグ部分であり得る。そのプロドラッグ部分（例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）基またはＰＯＭ基を含むものであるがこれらに限定されない）は、加水分解に対して感受性であり得る。あるいは、そのプロドラッグ部分（例えば、ラクテートエステル基またはホスホンアミデートエステル基）は、強力な酵素的切断に対して感受性であり得る。
【０１３２】
リン基のアリールエステル、特に、フェニルエステルは、経口バイオアベイラビリティを高めると報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔら（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。ホスフェートに対してオルトのカルボン酸エステルを含むフェニルエステルもまた報告されている（Ｋｈａｍｎｅｉ  ａｎｄ  Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成すると報告されている。いくつかの場合において、オルト位またはパラ位における置換基は、加水分解を加速し得る。アシル化されたフェノールまたはアルキル化されたフェノールを有するベンジルアナログは、酵素、例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなどの作用によってフェノール化合物を生成し得、その後それは、ベンジルのＣ−Ｏ結合において切断を起こすことにより、リン酸およびキノンメチド中間体を生成する。このクラスのプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌら（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  ２３４５；Ｂｒｏｏｋら、ＷＯ９１／１９７２１によって記載されている。ベンジルメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含むなおも他のベンジルプロドラッグが、報告されている（Ｇｌａｚｉｅｒら、ＷＯ９１／１９７２１）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬物の細胞内送達に有用であると報告されている。これらのプロエステルは、エチルチオ基を含み、ここで、そのチオール基は、アシル基でエステル化されるか、または別のチオール基と組み合わされることにより、ジスルフィドを形成する。ジスルフィドのエステル分解または還元は、後にリン酸およびエピスルフィドに分解される遊離チオ中間体を生成する（Ｐｕｅｃｈら（１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａら（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。環状のホスホネートエステルもまた、リン含有化合物のプロドラッグとして報告されている（Ｅｒｉｏｎら、米国特許第６３１２６６２号）。
【０１３３】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの範囲内の化合物およびその薬学的に許容可能な塩のエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ混合物、互変異性体、多形、偽多形のすべてが、本発明によって包含されることに注意されたい。そのようなエナンチオマーおよびジアステレオマーのすべての混合物が、本発明の範囲内である。
【０１３４】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、様々な多形または偽多形として存在し得る。本明細書中で使用されるとき、結晶性の多型は、結晶性の化合物が様々な結晶構造として存在することができることを意味する。結晶性の多型は、結晶充填の差（充填多形（ｐａｃｋｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ））または同じ分子の様々な配座異性体間の充填の差（配座多形）に起因し得る。本明細書中で使用されるとき、結晶性の偽多形は、化合物の水和物または溶媒和化合物が様々な結晶構造として存在することができることを意味する。本発明の偽多形は、結晶充填の差（充填偽多形（ｐａｃｋｉｎｇ  ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ））または同じ分子の様々な配座異性体間の充填の差（配座偽多形（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ））に起因して存在し得る。本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩の多形および偽多形のすべてを含む。
【０１３５】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、アモルファス固体としても存在し得る。本明細書中で使用されるとき、アモルファス固体は、その固体において原子の位置の長距離秩序が存在しない固体である。この定義は、結晶サイズが２ナノメートル以下であるときも同様に適用される。溶媒を含む添加物を使用することにより、本発明のアモルファスの形態が作製され得る。本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩のすべてのアモルファスの形態を含む。
【０１３６】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を構成する選択される置換基は、再帰的に存在する。この文脈において、「再帰的置換基」は、ある置換基がそれ自体の別の例を説明し得ることを意味する。そのような置換基が再帰的な性質であることにより、任意の所与の実施形態において、理論上、多数の化合物が存在し得る。例えば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を含む。Ｒｙは、Ｒであり得る。Ｒは、Ｗ３であり得る。Ｗ３は、Ｗ４であり得、Ｗ４は、Ｒであり得るか、またはＲｙを含む置換基を含み得る。そのようなすべての数の置換基が、意図される化合物の所望の特性によって合理的に限定されることを医薬品化学の当業者は理解する。そのような特性としては、物理的特性（例えば、分子量、溶解性またはｌｏｇ  Ｐ）、適用特性（例えば、意図される標的に対する活性）および実際的な特性（例えば、合成の容易さ）が挙げられるが、例としてであり、これらに限定されない。
【０１３７】
例としてこれらに限定されないが、Ｗ３およびＲｙは、ある特定の実施形態において再帰的置換基である。代表的には、各再帰的置換基は、所与の実施形態において、独立して、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１または０回、現れ得る。より代表的には、各再帰的置換基は、所与の実施形態において、独立して、１２回またはそれ以下の回数、現れ得る。なおもより代表的には、各再帰的置換基は、所与の実施形態において、独立して、３回またはそれ以下の回数、現れ得る。例えば、所与の実施形態において、Ｗ３は、０〜８回現れ、Ｒｙは、０〜６回現れる。なおもより代表的には、所与の実施形態において、Ｗ３は、０〜６回現れ、Ｒｙは、０〜４回現れる。
【０１３８】
再帰的置換基は、意図された本発明の局面である。医薬品化学の当業者は、そのような置換基の融通性を理解する。再帰的置換基が本発明の実施形態において存在する限り、その総数は、上で示されたように決定される。
【０１３９】
量と接続して使用される修飾語句「約」は、記載の値を含み、文脈によって述べられる意味を有する（例えば、特定の量の測定値に関連する誤差の程度を含む）。
【０１４０】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、Ｒ７として、プロドラッグ部分であり得るリン酸基
【０１４１】
【化２６】
0005425186.tif 000041
を含み得、式中、ＹまたはＹ１の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）またはＮ−ＮＲ２であり；Ｗ１およびＷ２は、一体となるとき、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか；またはＷ１もしくはＷ２の一方は、Ｒ３もしくはＲ４のいずれかと一体となって、−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は、式Ｉａであるか；またはＷ１およびＷ２は、各々独立して、式Ｉａ：
【０１４２】
【化２７】
0005425186.tif 000042
の基であり、
式中：
各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
各Ｒｙは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲもしくは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、保護基またはＷ３であるか；あるいは同じ炭素原子上の２つのＲｙは、一体となるとき、３〜７個の炭素原子の環状炭素を形成し；
各Ｒｘは、独立して、Ｒｙ、保護基または式：
【０１４３】
【化２８】
0005425186.tif 000043
であり、
式中：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、独立して、０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
各Ｒは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６−Ｃ２０アリール、Ｃ６−Ｃ２０置換アリール、Ｃ２−Ｃ２０複素環、Ｃ２−Ｃ２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキルまたは保護基であり；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙまたは−ＳＯ２Ｗ５であり；そしてＷ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換される。
【０１４４】
Ｗ５炭素環およびＷ５複素環は、独立して、０〜３個のＲｙ基で置換され得る。Ｗ５は、単環式または二環式の炭素環または複素環を含む飽和、不飽和または芳香族の環であり得る。Ｗ５は、３〜１０個の環原子、例えば、３〜７個の環原子を有し得る。このＷ５環は、３個の環原子を含むとき飽和であり、４個の環原子を含むとき飽和または一不飽和であり、５個の環原子を含むとき飽和または一不飽和もしくは二不飽和であり、６個の環原子を含むとき飽和、一不飽和もしくは二不飽和または芳香族である。
【０１４５】
Ｗ５複素環は、３〜７個の環メンバー（２〜６個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する単環または７〜１０個の環メンバー（４〜９個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する二環であり得る。Ｗ５複素環式単環は、３〜６個の環原子（２〜５個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）；または５もしくは６個の環原子（３〜５個の炭素原子ならびにＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有し得る。Ｗ５複素環式二環は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置される７〜１０個の環原子（６〜９個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）；またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配置される９〜１０個の環原子（８〜９個の炭素原子ならびにＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有する。そのＷ５複素環は、安定な共有結合によって炭素、窒素、硫黄または他の原子を介してＹ２に結合され得る。
【０１４６】
Ｗ５複素環としては、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニルおよびピロリルが挙げられる。Ｗ５としては：
【０１４７】
【化２９】
0005425186.tif 000044
などの例も挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
Ｗ５炭素環および複素環は、独立して、上で定義されたような０〜３個のＲ基で置換され得る。例えば、置換Ｗ５炭素環としては：
【０１４９】
【化３０】
0005425186.tif 000045
が挙げられる。
【０１５０】
置換フェニル炭素環の例としては：
【０１５１】
【化３１】
0005425186.tif 000046
が挙げられる。
【０１５２】
式Ｉ〜ＩＩＩ化合物の
【０１５３】
【化３２】
0005425186.tif 000047
の実施形態は：
【０１５４】
【化３３】
0005425186.tif 000048
などの下部構造を含み、式中、各Ｙ２ｂは、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である。この実施形態の好ましい局面において、各Ｙ２ｂは、Ｏであり、各Ｒｘは、独立して：
【０１５５】
【化３４】
0005425186.tif 000049
であり、式中、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２またはＳである。この実施形態の別の好ましい局面において、一方のＹ２ｂ−Ｒｘは、ＮＨ（Ｒ）であり、他方のＹ２ｂ−Ｒｘは、Ｏ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘは：
【０１５６】
【化３５】
0005425186.tif 000050
であり、式中、Ｍ１２ｃは、２である。この実施形態の別の好ましい局面において、各Ｙ２ｂは、Ｏであり、各Ｒｘは、独立して：
【０１５７】
【化３６】
0005425186.tif 000051
であり、式中、Ｍ１２ｃは、２である。この実施形態の別の好ましい局面において、各Ｙ２ｂは、Ｏであり、各Ｒｘは、独立して：
【０１５８】
【化３７】
0005425186.tif 000052
であり、式中、Ｍ１２ｃは、１であり、Ｙ２は、結合、ＯまたはＣＲ２である。
【０１５９】
式Ｉ〜ＩＩＩ化合物の
【０１６０】
【化３８】
0005425186.tif 000053
の他の実施形態は：
【０１６１】
【化３９】
0005425186.tif 000054
などの下部構造を含み、式中、各Ｙ３は、独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である。この実施形態の好ましい局面において、各Ｙ３は、Ｏである。この実施形態の別の好ましい局面において、下部構造は：
【０１６２】
【化４０】
0005425186.tif 000055
であり、式中、Ｒｙは、本明細書中で定義されるようなＷ５である。
【０１６３】
式Ｉ〜ＩＩＩ化合物の
【０１６４】
【化４１】
0005425186.tif 000056
の別の実施形態は、下部構造を含み、式中、Ｗ１またはＷ２の一方は、Ｒ３またはＲ４のいずれかと一体となって、−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２の他方は、式Ｉａである。そのような実施形態は：
【０１６５】
【化４２】
0005425186.tif 000057
から選択される式Ｉｂの化合物によって表される。式Ｉｂの実施形態の好ましい局面において、ＹおよびＹ３の各々は、Ｏである。式Ｉｂの実施形態の別の好ましい局面において、Ｗ１またはＷ２は、Ｙ２ｂ−Ｒｘであり；Ｙ、Ｙ３およびＹ２ｂの各々は、Ｏであり、Ｒｘは：
【０１６６】
【化４３】
0005425186.tif 000058
であり、式中、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２またはＳである。式Ｉｂの実施形態の別の好ましい局面において、Ｗ１またはＷ２は、Ｙ２ｂ−Ｒｘであり；Ｙ、Ｙ３およびＹ２ｂの各々は、Ｏであり、Ｒｘは：
【０１６７】
【化４４】
0005425186.tif 000059
であり、式中、Ｍ１２ｃは、２である。式Ｉｂの実施形態の別の好ましい局面において、Ｗ１またはＷ２は、Ｙ２ｂ−Ｒｘであり；Ｙ、Ｙ３およびＹ２ｂの各々は、Ｏであり、Ｒｘは：
【０１６８】
【化４５】
0005425186.tif 000060
であり、式中、Ｍ１２ｃは、１であり、Ｙ２は、結合、ＯまたはＣＲ２である。
【０１６９】
式Ｉ〜ＩＩＩ化合物の
【０１７０】
【化４６】
0005425186.tif 000061
の別の実施形態は、下部構造：
【０１７１】
【化４７】
0005425186.tif 000062
を含み、式中、Ｗ５は、フェニルまたは置換フェニルなどの炭素環である。この実施形態の別の局面において、下部構造は：
【０１７２】
【化４８】
0005425186.tif 000063
であり、式中、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ）であり、フェニル炭素環は、０〜３個のＲ基で置換される。下部構造のこの実施形態の別の局面において、Ｒｘは：
【０１７３】
【化４９】
0005425186.tif 000064
であり、式中、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、各Ｙ２は、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２またはＳである。
【０１７４】
式Ｉ〜ＩＩＩの
【０１７５】
【化５０】
0005425186.tif 000065
の別の実施形態は、下部構造：
【０１７６】
【化５１】
0005425186.tif 000066
を含む。
アミノ酸部分およびラクテート部分のキラル炭素は、ＲもしくはＳ配置またはラセミ混合物であり得る。
【０１７７】
式Ｉ〜ＩＩＩの
【０１７８】
【化５２】
0005425186.tif 000067
の別の実施形態は、下部構造
【０１７９】
【化５３】
0005425186.tif 000068
であり、式中、各Ｙ２は、独立して、−Ｏ−または−ＮＨ−である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルであり；Ｒは、ＣＨ３である。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｒｙは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）置換アルキニルであり；Ｒは、ＣＨ３であり；各Ｙ２は、−ＮＨ−である。この実施形態の好ましい局面において、Ｗ１およびＷ２は、独立して、窒素結合型の、天然に存在するアミノ酸または天然に存在するアミノ酸エステルである。この実施形態の別の好ましい局面において、Ｗ１およびＷ２は、独立して、天然に存在する２−ヒドロキシカルボン酸または天然に存在する２−ヒドロキシカルボン酸エステルであり、ここで、その酸またはエステルは、２−ヒドロキシ基を介してＰに連結される。
【０１８０】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの
【０１８１】
【化５４】
0005425186.tif 000069
の別の実施形態は、下部構造：
【０１８２】
【化５５】
0005425186.tif 000070
である。この実施形態の１つの好ましい局面において、各Ｒｘは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の好ましい局面において、各Ｒｘは、独立して、Ｃ６−Ｃ２０アリールまたはＣ６−Ｃ２０置換アリールである。
【０１８３】
式Ｉ〜ＩＩＩの
【０１８４】
【化５６】
0005425186.tif 000071
の別の実施形態は、
【０１８５】
【化５７】
0005425186.tif 000072
であり、式中、Ｗ１およびＷ２は、独立して、以下の表２０．１〜２０．３７および表３０．１の中の式のうちの１つから選択される。表２０．１〜２０．３７において使用される可変部分（例えば、Ｗ２３、Ｒ２１など）は、別段示されない限り、表２０．１〜２０．３７にのみ関係する。
【０１８６】
表２０．１〜２０．３７において使用される可変部分は、以下の定義を有する：
各Ｒ２１は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒ２２は、独立して、Ｈ、Ｒ２１、Ｒ２３またはＲ２４であり、ここで、各Ｒ２４は、独立して、０〜３個のＲ２３で置換され；
各Ｒ２３は、独立して、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃまたはＲ２３ｄであるが、但し、Ｒ２３が、ヘテロ原子に結合しているとき、Ｒ２３は、Ｒ２３ｃまたはＲ２３ｄであり；
各Ｒ２３ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３または−ＮＯ２であり；
各Ｒ２３ｂは、独立して、Ｙ２１であり；
各Ｒ２３ｃは、独立して、−Ｒ２ｘ、−Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ）、−ＳＲ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２ｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２ｘ）、−ＯＣ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−ＯＣ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、−ＯＣ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））、−ＳＣ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−ＳＣ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、−ＳＣ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））、−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、または−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））;
であり；
各Ｒ２３ｄは、独立して、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−Ｃ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘまたは−Ｃ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））であり；
各Ｒ２ｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリール、ヘテロアリールであるか；または２つのＲ２ｘが、それらの両方が結合している窒素と一体となって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環のいずれか１つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ２１−で必要に応じて置き換えられ得；前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの各々の非末端炭素原子の１つ以上が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ２１−で必要に応じて置き換えられ得；
各Ｒ２４は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり；
各Ｒ２５は、独立してＲ２４であり、ここで、各Ｒ２４は、０〜３個のＲ２３基で置換され；
各Ｒ２５ａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレンまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレンであり、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレンまたは（Ｃ２−Ｃ８）アルキニレンのいずれか１つは、０〜３個のＲ２３基で置換され；
各Ｗ２３は、独立して、Ｗ２４またはＷ２５であり；
各Ｗ２４は、独立して、Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｗ２５、−ＳＯ２Ｒ２５または−ＳＯ２Ｗ２５であり；
各Ｗ２５は、独立して、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ２５は、独立して、０〜３個のＲ２２基で置換され；そして
各Ｙ２１は、独立して、ＯまたはＳである。
【０１８７】
【化５８】
0005425186.tif 000073
【０１８８】
【化５９】
0005425186.tif 000074
【０１８９】
【化６０】
0005425186.tif 000075
【０１９０】
【化６１】
0005425186.tif 000076
【０１９１】
【化６２】
0005425186.tif 000077
【０１９２】
【化６３】
0005425186.tif 000078
【０１９３】
【化６４】
0005425186.tif 000079
【０１９４】
【化６５】
0005425186.tif 000080
【０１９５】
【化６６】
0005425186.tif 000081
【０１９６】
【化６７】
0005425186.tif 000082
【０１９７】
【化６８】
0005425186.tif 000083
【０１９８】
【化６９】
0005425186.tif 000084
【０１９９】
【化７０】
0005425186.tif 000085
【０２００】
【化７１】
0005425186.tif 000086
【０２０１】
【化７２】
0005425186.tif 000087
【０２０２】
【化７３】
0005425186.tif 000088
【０２０３】
【化７４】
0005425186.tif 000089
【０２０４】
【化７５】
0005425186.tif 000090
【０２０５】
【化７６】
0005425186.tif 000091
式Ｉ〜ＩＶの化合物のホスフェート実施形態
例としてこれらに限定されないが、式Ｉ〜ＩＶのホスフェート実施形態は、一般式「ＭＢＦ」：
【０２０６】
【化７７】
0005425186.tif 000092
によって表され得る。ＭＢＦの各実施形態は、置換核（Ｓｃ）として描かれる。Ｓｃは、以下の表１．１の式Ａ〜Ｇにおいて記載されており、ここで、Ｓｃは、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物に対する一般式であり、−Ｐ（Ｏ）Ｐｄ１Ｐｄ２に対する結合点は、波線で示されている。
【０２０７】
【化７８】
0005425186.tif 000093
【０２０８】
【化７９】
0005425186.tif 000094
表３０．１から独立して選択される「Ｓｃ」とＰｄ１とＰｄ２との組み合わせは、ＳｃＰｄ１．Ｐｄ２の形態で表示され得、ここで、Ｓｃは、表１．１からの各文字Ａ〜Ｇによって表され、Ｐｄ１およびＰｄ２は、表３０．１からの各数字によって表される。したがって、Ａ．２５６．２５６は、以下の化合物：
【０２０９】
【化８０】
0005425186.tif 000095
を意味する。表７は、その方法によって、式Ｉ〜ＩＶのホスフェートプロドラッグの多くの特定の例を列挙している。
【０２１０】
【表７−１】
0005425186.tif 000096
【０２１１】
【表７−２】
0005425186.tif 000097
Ｒｘの実施形態は、エステル、カルバメート、カーボネート、チオエステル、アミド、チオアミドおよび尿素基：
【０２１２】
【化８１−１】
0005425186.tif 000098
を含む。
【０２１３】
本明細書中に（ｈｅｅｒｅｉｎ）記載される本発明の化合物に対するいずれの言及も、その生理的に許容可能な塩に対する言及を含む。本発明の化合物の生理的に許容可能な塩の例としては、適切な塩基（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここで、ＸはＣ１〜Ｃ４アルキル））から得られる塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の生理的に許容可能な塩としては、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などを用いて形成される酸付加塩；（ｂ）有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リシン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシンなどを用いて形成される塩；ならびに（ｃ）基本的な陰イオン、例えば、塩素、臭素およびヨウ素から形成される塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理的に許容可能な塩は、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここで、ＸはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される）などの適当な陽イオンと組み合わされる前記化合物の陰イオンを含む。
【０２１４】
治療的に使用する場合、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理的に許容可能であり、すなわち、それらは、生理的に許容可能な酸または塩基から得られる塩である。しかしながら、生理的に許容可能でない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理的に許容可能な化合物の調製または精製における用途が見出され得る。生理的に許容可能な酸または塩基から得られるものであるか否かに関係なく、すべての塩が本発明の範囲内である。
【０２１５】
最後に、本明細書中の組成物は、イオン化されていない形態、ならびに双性イオンの形態、および水和物におけるような化学量論的な量の水との組み合わせでの、本発明の化合物を含むことが理解されるべきである。
【０２１６】
式Ｉ〜ＩＩＩによって例示される本発明の化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素原子またはキラルリン原子を有し得る。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含むすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本発明の化合物は、任意またはすべての不斉キラル原子において、濃縮された光学異性体または分割された光学異性体を含む。換言すれば、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物とジアステレオ異性混合物の両方、ならびに鏡像異性パートナーまたはジアステレオ異性パートナーを実質的に含まない、単離または合成された個別の光学異性体はすべて、本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、周知の手法（例えば、光学活性な補助剤、例えば、酸または塩基を用いて形成されるジアステレオ異性塩の分離の後、光学活性な物質に戻すように変換される）によって実質的に光学的に純粋な個別の異性体に分離される。ほとんどの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体を用いて開始される立体特異的な反応を用いて合成される。
【０２１７】
用語「キラル」とは、鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子のことを指し、用語「アキラル」とは、鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子のことを指す。
【０２１８】
用語「立体異性体」とは、同一の化学組成を有するが、原子または基の空間における配置が異なる、化合物のことを指す。
【０２１９】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティの中心を有し、その分子が互いに鏡像でない、立体異性体のことを指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィなどの高分解能の分析手順に従って分離され得る。
【０２２０】
「エナンチオマー」とは、互いに重ねることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体のことを指す。
【０２２１】
本明細書中で使用される立体化学的な定義および慣例は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳを使用することにより、キラル中心に関する分子の絶対配置が表示される。接頭辞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の標示を明示するために使用され、Ｓ、（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを意味し、Ｒ、（＋）またはｄを接頭辞とする化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物は、鏡像異性混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これらは、化学反応または化学プロセスにおいて立体選択性または立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」とは、光学活性を欠く、２つの鏡像異性種の等モル混合物のことを指す。
【０２２２】
本明細書中に記載される化合物が、明示される同じ基、例えば、「Ｒ」または「Ｒ１」の２つ以上で置換されるときは必ず、それらの基は、同じであってもよいし、異なっていてもよく、すなわち、各基は、独立して選択されることが理解されるだろう。波線
【０２２３】
【化８１−２】
0005425186.tif 000099
は、隣り合う下部構造、基、部分または原子への共有結合の結合部位を示す。
【０２２４】
本発明の化合物は、ある特定の場合において、互変異性体としても存在し得る。ただ１つの非局在化共鳴構造が描かれることがあるが、そのようなすべての形態が、本発明の範囲内であると企図される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系に対して存在し得、それらの存在し得るすべての互変異性体が、本発明の範囲内である。
【０２２５】
当業者は、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジンおよびイミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン複素環が、互変異性体として存在し得ることを認識するだろう。例えば、限定する目的ではないが、構造（ａ）および（ｂ）は、以下に示されるような等価な互変異性体を有し得る：
【０２２６】
【化８２】
0005425186.tif 000100
すべての実施形態における複素環の存在し得るすべての互変異性体が、本発明の範囲内である。
【０２２７】
ＨＣＶポリメラーゼの阻害方法
本発明の別の局面は、ＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害する方法に関し、ＨＣＶを含むと疑われるサンプルを本発明の組成物で処理する工程を包含する。
【０２２８】
本発明の組成物は、ＨＣＶポリメラーゼのインヒビター、そのようなインヒビターに対する中間体として作用し得るかまたは以下に記載されるような他の有用性を有し得る。それらのインヒビターは、ＨＣＶポリメラーゼに特有の幾何学を有するＨＣＶポリメラーゼの表面上の位置またはくぼみにおける位置に結合する。ＨＣＶポリメラーゼに結合する組成物は、様々な程度の可逆性で結合し得る。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法における用途のための理想的な候補である。実質的に不可逆的に結合する組成物は、いったん標識されると、ＨＣＶポリメラーゼを検出するためのプローブとして有用である。したがって、本発明は、ＨＣＶポリメラーゼを含むと疑われるサンプル中のＨＣＶポリメラーゼを検出する方法に関し、その方法は：ＨＣＶポリメラーゼを含むと疑われるサンプルを、標識に結合した本発明の化合物を含む組成物で処理する工程；およびその標識の活性に対するサンプルの効果を観察する工程を包含する。適当な標識は、診断学分野において周知であり、それらとしては、安定なフリーラジカル、フルオロフォア、放射性同位体、酵素、化学発光基および色素原が挙げられる。本明細書中の化合物は、官能基（例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、スルフヒドリルまたはアミノ）を用いる従来の様式で標識される。
【０２２９】
本発明の文脈内において、ＨＣＶポリメラーゼを含むと疑われるサンプルとしては、天然または人工の材料（例えば、生物）；組織培養物または細胞培養物；生物学的サンプル（例えば、生物学的材料サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織サンプルなど））；実験室サンプル；食料、水または空気サンプル；生体生成物（ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔ）サンプル（例えば、細胞、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞の抽出物）；などが挙げられる。代表的には、そのサンプルは、ＨＣＶポリメラーゼを生成する生物、しばしば、ＨＣＶなどの病原生物を含むと疑われる。サンプルは、水および有機溶媒／水混合物を含む任意の媒質中に含められ得る。サンプルには、ヒトなどの生物および細胞培養物などの人工材料が含まれる。
【０２３０】
本発明の処理工程は、本発明の組成物をサンプルに加える工程を包含するか、または組成物の前駆体をサンプルに加える工程を包含する。添加工程は、上に記載されたような任意の投与方法を包含する。
【０２３１】
所望であれば、組成物を適用した後のＨＣＶポリメラーゼの活性を、ＨＣＶポリメラーゼ活性を検出する直接的および間接的な方法をはじめとした任意の方法によって観察することができる。ＨＣＶポリメラーゼ活性を測定する定量的、定性的および半定量的な方法のすべてが企図される。代表的には、上に記載されたスクリーニング方法の１つが適用されるが、しかしながら、生物の生理学的特性の観察などの他の任意の方法もまた適用可能である。
【０２３２】
ＨＣＶポリメラーゼを含む生物としては、ＨＣＶウイルスが挙げられる。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＣＶ感染症の処置または予防において有用である。
【０２３３】
しかしながら、ヒト免疫不全ウイルスを阻害することができる化合物をスクリーニングする際、酵素アッセイの結果が細胞培養アッセイと相関しないかもしれないことに留意するべきである。したがって、細胞ベースのアッセイは、予備のスクリーニングツールであるべきである。
【０２３４】
ＨＣＶポリメラーゼインヒビターについてのスクリーニング
本発明の組成物は、酵素活性を評価するための従来の手法のいずれかによって、ＨＣＶポリメラーゼに対する阻害活性についてスクリーニングされる。本発明の文脈内において、代表的には、まず、インビトロにおいてＨＣＶポリメラーゼの阻害について組成物をスクリーニングし、次いで、阻害活性を示す組成物を、インビボにおいて活性についてスクリーニングする。約５×１０−６Ｍ未満（ｌｅｓｓ  ｔｈｅｎ）、代表的には、約１×１０−７Ｍ未満、好ましくは、約５×１０−８Ｍ未満のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する組成物が、インビボでの使用に対して好ましい。
【０２３５】
有用なインビトロスクリーニングは、詳細に説明されており、本明細書中では詳述されない。しかしながら、実施例では、適当なインビトロアッセイが記載されている。
【０２３６】
薬学的製剤
本発明の化合物は、通常の慣行を踏まえて選択される従来のキャリアおよび賦形剤を用いて製剤化される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含む。水性製剤は、滅菌された形態で調製され、経口投与以外による送達が意図されるときは、通常、等張性である。すべての製剤が、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”（１９８６）に示されているような賦形剤を必要に応じて含む。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、炭水化物（例えば、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース）、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
【０２３７】
活性成分は、単独で投与することが可能であるが、薬学的製剤としてそれらを提供することが好ましいことがある。獣医学とヒトにおける用途の両方のための本発明の製剤は、上で定義されたような少なくとも１つの活性成分を、それに対する１つ以上の許容可能なキャリア、および必要に応じて他の治療的な成分とともに含む。そのキャリアは、製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに対して生理的に無害であるという意味において「許容可能」でなければならない。
【０２３８】
製剤は、前述の投与経路に適したものを含む。製剤は、都合良く単位剤形で提供され得、製薬分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。手法および製剤化は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見られる。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成するキャリアと会合させる工程を包含する。一般に、製剤は、活性成分を、液体キャリアもしくは微粉化された固体キャリアまたはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。
【０２３９】
経口投与に適した本発明の製剤は、別個の単位（例えば、カプセル、カシェ剤または錠剤（各々が、所定量の活性成分を含む））；散剤または顆粒剤；水性もしくは非水性の液体における溶液もしくは懸濁液；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提供され得る。活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとしても投与され得る。
【０２４０】
錠剤は、必要に応じて１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作製される。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と必要に応じて混合される自由流動性の形態（例えば、散剤または顆粒剤）の活性成分を適当な機械において圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた、粉末化された活性成分の混合物を適当な機械において成形することによって作製され得る。それらの錠剤は、必要に応じてコーティングされ得るか、または印がつけられ得、そして必要に応じて、それらから活性成分の緩徐放出または制御放出が提供されるように製剤化される。
【０２４１】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染症に対して、製剤は、好ましくは、例えば、０，０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．１％ｗ／ｗずつ増える０．１％〜２０％の範囲（例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなど）の活性成分を含む）、好ましくは、０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは、０．５〜１０％ｗ／ｗの量で活性成分を含む局所用の軟膏またはクリームとして適用される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤とともに使用され得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤とともにクリームとして製剤化され得る。
【０２４２】
所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにそれらの混合物）を含み得る。局所用製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を通過する活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含み得る。そのような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが挙げられる。
【０２４３】
本発明のエマルジョンの油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。その相は、乳化剤（その他には、エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても知られる）だけを含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪と油の両方との混合物を含む。好ましくは、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに親水性乳化剤が含められる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。また、安定剤を含むかまたは含まない乳化剤は、いわゆる乳化ろうを作製し、油および脂肪を含むろうは、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を作製する。
【０２４４】
本発明の製剤化における使用に適したエマルジェントおよびエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２４５】
製剤化に適した油または脂肪の選択は、所望の美容特性を達成することに基づく。クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するのに適した稠性を有する、ベタベタせず、色がつかず、かつ洗い流せる生成物であるべきである。直鎖または分枝鎖で一塩基性または二塩基性のアルキルエステル（例えば、ジ−イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルの混合物）が使用され得、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独または併用で使用され得る。あるいは、高融点脂質（例えば、白色ワセリンおよび／もしくは液体パラフィンまたは他の鉱油）が使用される。
【０２４６】
本発明に記載の薬学的製剤は、１つ以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤および必要に応じて他の治療薬との、本発明に記載の組み合わせを含む。活性成分を含む薬学的製剤は、意図される投与方法に適した任意の形態であり得る。経口的な用途のために使用されるとき、例えば、錠剤、トローチ剤、口内錠、水性もしくは油性懸濁液、分散性の散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、シロップ剤またはエリキシル剤が、調製され得る。経口的な用途が意図された組成物は、薬学的組成物を製造するための当該分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１つ以上の薬剤を含み得る。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合された状態で活性成分を含む錠剤が、許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、消化管内での崩壊および吸着を遅延させ、それにより、長期間にわたる持続性作用を提供するマイクロカプセル化を含む公知の手法によってコーティングされてもよい。例えば、単独の遅延材料またはろうを含む遅延材料（例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリル）が、使用され得る。
【０２４７】
経口的な用途のための製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル、または活性成分が水もしくは油性媒質（例えば、落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセルとしても提供され得る。
【０２４８】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された状態で、活性な材料を含む。そのような賦形剤としては、懸濁剤（例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｏｓｅ）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）ならびに分散剤または湿潤剤（例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン））が挙げられる。水性懸濁液は、１つ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ−安息香酸ｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤および１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）も含み得る。
【０２４９】
油性懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはやし油）または液体パラフィンなどの鉱油に懸濁することによって製剤化され得る。経口懸濁液は、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。上に示したような甘味剤および香味剤を加えることにより、味のよい経口調製物が提供され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって保存され得る。
【０２５０】
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した本発明の分散性の散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤と混合された状態で、活性成分を提供する。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上に開示されたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在し得る。
【０２５１】
本発明の薬学的組成物は、水中油型エマルジョンの形態でもあり得る。油相は、オリーブ油または落花生油などの植物油、液体パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適当な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルジョンは、甘味剤および香味剤も含み得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）とともに製剤化され得る。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤または着色剤も含み得る。
【０２５２】
本発明の薬学的組成物は、滅菌された注射可能な調製物（例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液）の形態であり得る。この懸濁液は、上で述べられた適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、非経口的に許容可能な無毒性の希釈剤または溶媒における滅菌された注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタン−ジオールにおける、溶液または凍結乾燥された粉末として調製されるもの）でもあり得る。使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁媒質として慣例的に使用され得る。この目的で、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドをはじめとした任意の無刺激性の固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、同様に注射可能物の調製において使用され得る。
【０２５３】
単回投薬形態を生成するためにキャリア材料と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与が意図された持効性製剤は、組成物全体の約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得る適切かつ都合の良い量のキャリア材料とともに調合される約１〜１０００ｍｇの活性な材料を含み得る。薬学的組成物は、投与に向けて容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図された水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適当な体積の注入が行われ得るように、溶液１ミリリットルあたり約３〜５００μｇの活性成分を含み得る。
【０２５４】
眼への局所的投与に適した製剤は、点眼剤も含み、ここで、活性成分は、適当なキャリア、特に、活性成分に対する水性溶媒に溶解されるか、または懸濁される。活性成分は、好ましくは、０．５〜２０％、好都合には、０．５〜１０％、特に、約１．５％ｗ／ｗの濃度でそのような製剤中に存在する。
【０２５５】
口における局所的投与に適した製剤としては、風味のある基礎原料、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガントの中に活性成分を含む口内錠；不活性な基礎原料（例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア）の中に活性成分を含むトローチ剤；および適当な液体キャリア中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
【０２５６】
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチレートを含む適当な基剤を含む坐剤として提供され得る。
【０２５７】
肺投与または経鼻投与に適した製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲（例えば、０．５、１、３０、３５など）の粒径を有し、それは、肺胞嚢に達するように、鼻腔を通じた急速吸入によって、または口を通じた吸入によって、投与される。適当な製剤は、活性成分の水性または油性の溶液を含む。エアロゾル投与または乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製され得、以下に記載されるようなＨＣＶ感染症の処置または予防において使用されるこれまでの化合物などの他の治療薬とともに送達され得る。
【０２５８】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切であると当該分野で知られているようなキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として提供され得る。
【０２５９】
非経口投与に適した製剤は、その製剤を、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質を含み得る水性および非水性の滅菌された注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌された懸濁液を含む。
【０２６０】
製剤は、単位用量または複数回用量の容器内、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアル内において提供され、使用の直前に、滅菌された液体キャリア、例えば、注射用水を加えることだけが必要なフリーズドライされた（凍結乾燥された）状態で保存され得る。即時調合注射溶液および懸濁液は、前に記載した種類の滅菌された散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書中の上で列挙されたような１日量もしくは単位１日量より少ない量（ｕｎｉｔ  ｄａｉｌｙ  ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、またはその適切な分割量の活性成分を含むものである。
【０２６１】
特に上で述べられた成分に加えて、本発明の製剤が、対象の製剤のタイプを考慮して、当該分野において通常の他の薬剤を含み得ること、例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含み得ることが、理解されるべきである。
【０２６２】
本発明は、上で定義されたような少なくとも１つの活性成分を、それに対する獣医学的キャリアとともに含む、獣医学的組成物をさらに提供する。
【０２６３】
獣医学的キャリアは、組成物を投与する目的で有用な材料であって、獣医学分野において別途、不活性であるか、または許容可能であり、かつ活性成分と適合性である、固体、液体または気体の材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口的、非経口的に、または他の任意の所望の経路によって投与され得る。
【０２６４】
本発明の化合物は、活性成分として１つ以上の本発明の化合物を含む制御放出薬学的製剤（「制御放出製剤」）を提供するために使用され、ここで、活性成分の放出は、より低い頻度の投薬を可能にするため、または所与の活性成分の薬物動態学的プロファイルもしくは毒性プロファイルを改善するために、制御され、調節される。
【０２６５】
活性成分の有効量は、処置される状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されるのか（より少ない用量）または活性なウイルス感染症に対して使用されるのか、送達方法、および薬学的製剤に少なくとも依存し、従来の用量漸増研究を用いて臨床医によって決定される。その活性成分の有効量は、約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日；代表的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日；より代表的には、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日；最も代表的には、約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日であると予想され得る。例えば、体重が約７０ｋｇの成人に対する候補１日量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、単回投与または反復投与の形態がとられ得る。
【０２６６】
投与経路
本発明の１つ以上の化合物（本明細書中で活性成分と称される）は、処置される状態に対して適切な任意の経路によって投与される。適当な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所的（頬側および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態に応じて変更され得ることが認識されるだろう。本発明の化合物の利点は、経口的に生物が利用可能であり、経口的に投薬することができる点である。
【０２６７】
併用療法
本発明の組成物は、他の活性成分と組み合わせても使用される。好ましくは、他の活性で治療的な成分または薬剤は、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビターおよびＨＣＶを処置するための他の薬物である。
【０２６８】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の組み合わせは、代表的には、処置される状態、成分の交差反応性、およびその組み合わせの薬剤特性に基づいて選択される。例えば、感染症（例えば、ＨＣＶ）を処置するとき、本発明の組成物は、他の有効な治療薬（例えば、本明細書中に記載されるもの）と組み合わされる。
【０２６９】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と組み合わされ得る適当な有効な治療薬または成分としては、インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、インフェルゲン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、ロクテロン（ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン（ｆｅｒｏｎ）、レアフェロン（ｒｅａｆｅｒｏｎ）、インターマックス（ｉｎｔｅｒｍａｘ）アルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インフェルゲン＋アクティミューン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−オメガおよびアルブフェロン（ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）；リバビリンアナログ、例えば、レベトール（ｒｅｂｅｔｏｌ）、コペガス（ｃｏｐｅｇｕｓ）、ＶＸ−４９７およびビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）（タリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ））；ＮＳ５ａインヒビター、例えば、Ａ−８３１、Ａ−６８９およびＢＭＳ−７９００５２；ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３およびＸＴＬ−２１２５；ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ））、ＩＴＭＮ−１９１およびＢＩＬＮ−２０６５；アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ））およびＵＴ−２３１Ｂ；肝保護剤、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱおよびＬＢ−８４４５１；ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体およびフェニルアラニン誘導体；ならびにＨＣＶを処置するための他の薬物、例えば、ザダキシン（ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）（アリネア（ａｌｉｎｅａ））、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、オグルファニド（ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８およびＮＩＭ８１１が挙げられ得る。
【０２７０】
なおも別の実施形態において、本願は、少なくとも１つの追加の治療薬ならびに薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤（ｅｘｉｐｉｅｎｔ）とともに、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および／もしくはエステルを含む薬学的組成物を開示する。
【０２７１】
本発明によれば、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて使用されるときに治療効果を有する任意の薬剤であり得る。例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療薬は、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビターおよびＨＣＶを処置するための他の薬物であり得る。
【０２７２】
別の実施形態において、本願は、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インフェルゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−オメガ、アルブフェロン、レベトール、コペガス、ＶＸ−４９７、ビラミジン（タリバビリン）、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１およびＢＩＬＮ−２０６５、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱおよびＬＢ−８４４５１、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体およびフェニルアラニン誘導体、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８およびＮＩＭ８１１からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬、ならびに薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および／もしくはエステルを含む薬学的組成物を提供する。
【０２７３】
なおも別の実施形態において、本願は：
ａ）本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物もしくはエステルを含む第１の薬学的組成物；および
ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビターおよびＨＣＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療薬を含む第２の薬学的組成物
を含む組み合わせ医薬品を提供する。
【０２７４】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と追加の有効な治療薬との組み合わせは、ＨＣＶおよびＨＩＶ感染症などの他の状態に感染した患者を処置するために選択され得る。したがって、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、ＨＩＶを処置する際に有用な１つ以上の化合物、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、ｇｐ４１インヒビター、ＣＸＣＲ４インヒビター、ｇｐ１２０インヒビター、ＣＣＲ５インヒビター、インターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、シクロフィリンインヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビターおよびＨＣＶを処置するための他の薬物と組み合わされ得る。
【０２７５】
より詳細には、本発明の１つ以上の化合物は、１）ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ）（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドインヒビター、例えば、カプラビリン（ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ）、エミビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ））、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６、３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドインヒビター、例えば、ジドブジン、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アロブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ホジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、ホサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシチビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、ジドブジン＋ラミブジン、４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチドインヒビター、例えば、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン＋エファビレンツおよびアデホビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）、５）ＨＩＶインテグラーゼインヒビター、例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ｚｉｎｔｅｖｉｒ）（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ））、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−���１１、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、６）ｇｐ４１インヒビター、例えば、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ  ｇｐ４１、ＣｏｖＸおよびＲＥＰ９、７）ＣＸＣＲ４インヒビター、例えば、ＡＭＤ−０７０、８）エントリーインヒビター、例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、９）ｇｐ１２０インヒビター、例えば、ＢＭＳ−４８８０４３およびＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼインヒビター、例えば、イムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）、１０）ＣＣＲ５インヒビター、例えば、アプラビロック（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４およびマラビロック（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）、１１）インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インフェルゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを含むＩＦＮ−オメガおよびアルブフェロン、１２）リバビリンアナログ、例えば、レベトール、コペガス、ＶＸ−４９７およびビラミジン（タリバビリン）、１３）ＮＳ５ａインヒビター、例えば、Ａ−８３１、Ａ−６８９およびＢＭＳ−７９００５２、１４）ＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビター、例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３およびＸＴＬ−２１２５、１５）ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１およびＢＩＬＮ−２０６５、１６）アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）およびＵＴ−２３１Ｂ、１７）肝保護剤、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱおよびＬＢ−８４４５１、１８）ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビター、例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体およびフェニルアラニン誘導体、１９）ＨＣＶを処置するための他の薬物、例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８およびＮＩＭ８１１、１９）薬物動態学的促進剤（ｐｈａ��ｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）、例えば、ＢＡＳ−１００およびＳＰＩ４５２、２０）ＲＮＡｓｅＨインヒビター、例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２、２１）他の抗ＨＩＶ剤、例えば、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、ＨＲＧ２１４、シトリン（ｃｙｔｏｌｉｎ）、ポリムン（ｐｏｌｙｍｕｎ）、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７、Ａ−２２１ＨＩＶ、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ（ｉｐｌｉｍｕｍａｂ））、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０からなる群から選択される１つ以上の化合物と組み合わされ得る。
【０２７６】
患者への同時または連続的な投与のために単位剤形において、任意の本発明の化合物を１つ以上の他の有効な治療薬と組み合わせることも可能である。その併用療法は、同時または連続的なレジメンとして施され得る。その組み合わせは、連続的に投与されるとき、２回以上の投与において投与され得る。
【０２７７】
本発明の化合物と１つ以上の他の有効な治療薬との同時投与とは、治療有効量の本発明の化合物と１つ以上の他の有効な治療薬の両方が患者の体内に存在するような、本発明の化合物および１つ以上の他の有効な治療薬の同時または連続的な投与のことを通常指す。
【０２７８】
同時投与は、単位投薬量の１つ以上の他の有効な治療薬を投与する前または後における、単位投薬量の本発明の化合物の投与、例えば、１つ以上の他の有効な治療薬の投与の数秒、数分または数時間以内の本発明の化合物の投与を含む。例えば、単位用量の本発明の化合物がまず投与されて、その後、数秒または数分以内に、単位用量の１つ以上の他の有効な治療薬が投与され得る。あるいは、単位用量の１つ以上の他の治療薬がまず投与されて、その後、数秒または数分以内に、単位用量の本発明の化合物が投与され得る。いくつかの場合において、単位用量の本発明の化合物がまず投与されて、その後、数時間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の１つ以上の他の有効な治療薬が投与されることが望ましいことがある。他の場合では、単位用量の１つ以上の他の有効な治療薬がまず投与されて、その後、数時間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の本発明の化合物が投与されることが望ましいことがある。
【０２７９】
併用療法は、「共同作用」および「相乗作用」、すなわち、共に使用される活性成分が、それらの化合物を別々に使用するときに生じる効果の合計よりも大きいときに達成される効果を提供し得る。相乗効果は、活性成分が：（１）共に製剤化され、組み合わされた製剤として同時に投与もしくは送達されるとき；（２）別個の製剤として交互に、もしくは平行して、送達されるとき；または（３）他のいくつかのレジメンによるときに、達成され得る。交互療法において送達されるとき、相乗効果は、それらの化合物が、例えば、別個の錠剤、丸剤もしくはカプセルとして、または別個の注射器における異なる注射によって、連続的に投与もしくは送達されるとき、達成され得る。一般に、交互療法中、有効な投薬量の各活性成分が、連続的に、すなわち、続けて投与されるのに対し、併用療法では、有効な投薬量の２つ以上の活性成分が、共に投与される。相乗的な抗ウイルス効果は、その組み合わせの個別の化合物の予測される単なる相加効果よりも大きい抗ウイルス効果のことを表す。
【０２８０】
さらになおも別の実施形態において、本願は、細胞においてＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、その方法は：ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および／もしくはエステルと接触させることにより、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する工程を包含する。
【０２８１】
さらになおも別の実施形態において、本願は、細胞においてＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、その方法は：ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の有効な治療薬と接触させることにより、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する工程を包含する。
【０２８２】
さらになおも別の実施形態において、本願は、細胞においてＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、その方法は：ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および／もしくはエステル、ならびにインターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、シクロフィリンインヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビターおよびＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の有効な治療薬と接触させる工程を包含する。
【０２８３】
さらになおも別の実施形態において、本願は、患者においてＨＣＶを処置する方法を提供し、その方法は：治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および／もしくはエステルを患者に投与する工程を包含する。
【０２８４】
さらになおも別の実施形態において、本願は、患者においてＨＣＶを処置する方法を提供し、その方法は：治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の有効な治療薬を患者に投与することにより、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する工程を包含する。
【０２８５】
さらになおも別の実施形態において、本願は、患者においてＨＣＶを処置する方法を提供し、その方法は：治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および／もしくはエステル、ならびにインターフェロン、リバビリンアナログ、ＮＳ３プロテアーゼインヒビター、ＮＳ５ａインヒビター、アルファ−グルコシダーゼ１インヒビター、シクロフィリンインヒビター、肝保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシドインヒビターおよびＨＣＶを処置するための他の薬物からなる群から選択される少なくとも１つの追加の有効な治療薬を患者に投与する工程を包含する。
【０２８６】
さらになおも別の実施形態において、本願は、患者においてＨＣＶ感染症を処置するための医薬を調製するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物および／もしくはエステルの使用を提供する。
【０２８７】
本発明の化合物の代謝産物
本明細書中に記載される化合物のインビボ代謝産物が、従来技術に対して新規かつ非自明である限りにおいて、そのような産物もまた、本発明の範囲内である。そのような産物は、例えば、主に酵素的プロセスに起因する、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などに起因し得る。したがって、本発明は、代謝産物が得られるのに十分な時間にわたって本発明の化合物を哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスによって生成される新規かつ非自明の化合物を含む。そのような産物は、代表的には、放射標識された（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）本発明の化合物を調製し、それを検出可能な（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）用量で動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に非経口的に投与し、代謝が生じるのに十分な時間を経過させ（代表的には、約３０秒〜３０時間）、そして尿、血液または他の生物学的サンプルからその変換産物を単離することによって、同定される。これらの産物は、標識されているので、容易に単離される（その他のものは、代謝産物に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される）。代謝産物の構造は、従来の様式で、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ解析によって、測定される。一般に、代謝産物の解析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換産物は、別段、インビボにおいて見出されない限り、それら自体のＨＣＶポリメラーゼ阻害活性を有しなくても、本発明の化合物を治療的に投薬するための診断アッセイにおいて有用である。
【０２８８】
代替胃腸分泌物中における化合物の安定性を測定するための処方および方法が知られている。３７℃において１時間インキュベートしたときに、約５０モルパーセント未満の保護基が、代替腸管液または代替胃液において脱保護される場合、その化合物は、消化管において安定であると本明細書中で定義される。化合物が消化管に対して安定であるというだけの理由は、それらがインビボにおいて加水分解され得ないことを意味しない。本発明のプロドラッグは、代表的には、消化系において安定であるが、消化管腔、肝臓もしくは他の代謝器官において、または通常、細胞内において、親薬物に実質的に加水分解され得る。
【実施例】
【０２８９】
実験の詳細を記載する際に、ある特定の省略形および頭字語が使用される。これらのほとんどは、当業者によって理解され得るが、表１は、これらの省略形および頭字語の多くのリストを含んでいる。
【０２９０】
【表１−２】
0005425186.tif 000101
【０２９１】
【表１−３】
0005425186.tif 000102
化合物の調製
化合物１
【０２９２】
【化８３】
0005425186.tif 000103
メタノール（３００ｍＬ）中の１ａ（２２．０ｇ，５４．９ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｏ．Ｃ．，２００４，６２５７に記載されている手順に従って調製したもの）の溶液に、滴下漏斗を用いて０℃において３０分間にわたって塩化アセチル（２２ｍＬ）を滴下し、次いで、室温において１６時間撹拌した。その混合物を濃縮し、酢酸エチル（４００ｍＬ）に再溶解し、氷冷２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、濃縮乾固することにより、粗メチルエーテル１ｂを油状物として得た。ＭＳ＝４３７．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２９３】
【化８４】
0005425186.tif 000104
メタノール（３００ｍＬ）中の１ｂ（前の工程から得たもの）の溶液に、メタノール中の０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（２０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温において１６時間撹拌した。その反応物をジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌ溶液（２．５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）でクエンチした。次いで、その混合物を濃縮することにより、粗１ｃを得た。ＭＳ＝２０１．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２９４】
【化８５】
0005425186.tif 000105
トルエン（５００ｍＬ）中の、１ｃ（前の工程から得たもの）と、Ｔｒｉｔｒｏｎ  Ｘ−４０５（水における７０％，６．０ｇ）と、５０％ＫＯＨ（水において，８５ｇ）との混合物を、付属のディーン−スタークトラップを用いて加熱還流した。１時間後に約２５ｍＬの水を回収し、塩化ベンジル（３３ｇ，２６０ｍｍｏｌ）を加え、１６時間にわたって撹拌しながら還流を続けた。次いで、その混合物を冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間に分配した。有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（約２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、メチルエーテル１ｄを油状物として得た（３工程で、２２．０ｇ，８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３（ｍ，１５Ｈ），４．５−４．９（ｍ，７Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０２９５】
【化８６】
0005425186.tif 000106
酢酸（１１０ｍＬ）中の１ｄ（２２．０ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、約３Ｍ硫酸（４．８ｇの濃硫酸を２４ｍＬの水と混合することによって調製したもの）を加え、７０℃において８時間撹拌した。その混合物を約２０ｍＬの体積まで濃縮し、酢酸エチルと氷冷２Ｎ  ＮａＯＨとの間に分配した。酢酸エチル層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（約３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、１ｅを油状物として得た（１７．０ｇ，８０％）。ＭＳ＝４５７．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０２９６】
【化８７】
0005425186.tif 000107
１ｅ（４．５８ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（７ｍＬ）に溶解し、その溶液をマイクロ波管に移した。その管に（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（７．３３ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を投入し、Ａｒ下で密閉した。その混合物をマイクロ波に供し、１８０℃において１時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、その混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）とともに１５分間撹拌した。得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し（３×１０ｍＬ）、溶媒を真空中で除去した。その混合物を１２０ｇのＳｉＯ２  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類勾配）にかけることにより、１ｆ（４．０４ｇ，７６％）を異性体の混合物として得た：透明の油状物；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２７［Ｍ＋Ｎａ＋］。
【０２９７】
【化８８】
0005425186.tif 000108
ＰｈＣＨ３（５４０ｍＬ）中の１ｆ（６９．１８ｇ，１３７ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン類中１．０Ｍ，１５１ｍＬ，１５１ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を加え、その溶液を室温に温めた。その混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄した（３×１００ｍＬ）。溶媒を真空中で除去し、その混合物を目の粗いフリットガラスフィルターで濾過した。その混合物を３３０ｇのＳｉＯ２  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類勾配）にかけることにより、１ｇ（３５．４６ｇ，５６％）を異性体の混合物として得た（両方の異性体に対するデータ）：透明の油状物；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）９．７６（ｓ，１／２Ｈ），９．７３（ｓ，１／２Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｍ，１５Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１３Ｈ），４．２１（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３／２Ｈ），１．１９（ｓ，３／２Ｈ）。
【０２９８】
【化８９】
0005425186.tif 000109
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の１ｇ（２０．０ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（２４．０ｇ，１７３ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（１６．４ｍＬ，１７３ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を１６時間撹拌還流した。その混合物を冷却し、目の粗いフリットガラスフィルターで濾過し、固体をＭｅＣＮで洗浄した（３×２５ｍＬ）。溶媒を真空中で除去し、その混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁し、中程度の目の粗さのフリットガラスフィルターで濾過した。その混合物を３３０ｇのＳｉＯ２  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類勾配）にかけることにより、１ｈ（１０．３ｇ，４７％）を異性体の混合物として得た（すべての異性体に対するデータ）：透明の油状物；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）７．３０（ｂｒ  ｍ，１５Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，７Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０３（２，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２９９】
【化９０】
0005425186.tif 000110
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の１ｈ（１２．６ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（９０４μＬ，５０．２ｍｍｏｌ）および再結晶ＮＢＳ（８．９３ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を１６時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で処理し、その溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、その混合物を３３０ｇのＳｉＯ２  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（０〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類勾配）にかけることにより、１ｉ（４．５３ｇ，３３％）を異性体の混合物として得た（すべての異性体に対するデータ）：黄色油状物；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）９．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１／２Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１／２Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｍ，１５Ｈ），３．５０−４．６１（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，１２Ｈ），１．３２（ｓ，３／２Ｈ），１．２５（ｓ，３／２Ｈ）。
【０３００】
【化９１】
0005425186.tif 000111
ＰｈＣＨ３（２５０ｍＬ）中の１ｉ（４．５ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を１ｊ（１．６ｇ，８．３ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９９９，２９２９−２９３６に見られる手順に従って調製したもの）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を撹拌還流し、１６時間、水を除去した。その混合物を冷却し、中程度の目の粗さのフリットガラスフィルターで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１０ｍＬ）。溶媒を真空中で除去し、その混合物を１２０ｇのＳｉＯ２  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（０〜４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類勾配）にかけることにより、１ｋ（１．０ｇ，１９％）を異性体の混合物として得た（主要なβ−異性体に対するデータ）：淡黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｍ，１５Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
【化９２】
0005425186.tif 000112
１ｋ（１．０ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を液体ＮＨ３（２０ｍＬ）で処理し、その混合物をスチールボンベ内にて８０℃において１６時間撹拌した。その混合物を冷却し、ＮＨ３を除去し、その混合物を１２０ｇのＳｉＯ２  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（０〜７０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類勾配）にかけることにより、１ｌ（７０７ｍｇ，７４％）を異性体の混合物として得た（主要なβ−異性体に対するデータ）：淡黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｍ，１５Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
１ｌの代替合成
【０３０３】
【化９３】
0005425186.tif 000113
アルゴンがパージされた乾燥丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、無水ＤＭＳＯ（６ｍＬ）および無水酢酸（４ｍＬ，４２．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、化合物１ｅ（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加え、出発物質が完全に消失するまで、その反応混合物を室温において撹拌した。１７時間後、そのフラスコを氷浴内に入れ、飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）を加えることにより、反応物を中和した。次いで、有機材料を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出し、併せた有機層を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料を、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。９５５ｍｇ（９６％）の所望の材料１３を単離した。ＬＣ／ＭＳ＝４３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３（ｍ，１５Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｍ，６Ｈ），４．０６（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０３０４】
【化９４】
0005425186.tif 000114
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の７−ブロモ−２，４−ビス−メチルスルファニル−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（ＷＯ２００８１１６０６４に従って調製したもの，６００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢｕＬｉ（ヘキサン類中１．６Ｍ，１．７５ｍＬ，２．８１ｍｍｏｌ）を−７８℃において滴下した。その懸濁液は、５分後に赤褐色溶液になり、次いで、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の１３（８１０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）をその混合物に滴下した。次いで、その混合物を室温まで温めた。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることにより、反応物をクエンチした。その混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（約４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、異性体混合物として１４を得た（０．７７ｇ，６４％）。ＭＳ＝６４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０５】
【化９５】
0005425186.tif 000115
化合物１４（２．０ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）をスチールボンベ反応器に移し、−７８℃に冷却した。液体アンモニア（約２０ｍＬ）を−７８℃において回収し、そのボンベ反応器に加えた。そのボンベ反応器をしっかり密閉し、室温まで温め、次いで、５０℃で２０時間加熱した。反応が完了した。ガスを抜いた後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、淡黄色固体として１５を得た（１．７８ｇ，９４％）。−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の生成物に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２．２ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２．８ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を０〜１０℃において３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり加えることにより、反応物をクエンチし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を加えることにより、混合物を希釈した。有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（約５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、白色固体として１ｌを得た（０．８１ｇ，４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，１５Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．７２（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ＝５９８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０６】
【化９６】
0005425186.tif 000116
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１ｌ（７０７ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をｍＣＰＢＡ（４６０ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を１６時間撹拌した。追加のｍＣＰＢＡ（２０３ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理し、その溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、その混合物を４０ｇのＳｉＯ２  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類勾配）にかけることにより、１ｍ（５７１ｍｇ，７７％）を異性体の混合物として得た（主要なβ−異性体に対するデータ）：白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｍ，１５Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｍ，６Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
【化９７】
0005425186.tif 000117
１：１ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（１８ｍＬ）中の１ｍ（５６５ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ４（６８ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を１時間撹拌した。追加のＮａＢＨ４（１７０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間撹拌した。追加のＮａＢＨ４（３４０ｍｇ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間撹拌した。その混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、その溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、その混合物を４０ｇのＳｉＯ２  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン類勾配）にかけることにより、１ｎ（１４４ｍｇ，２９％）を異性体の混合物として得た（主要なβ−異性体に対するデータ）：白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｍ，１５Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，６Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
【化９８】
0005425186.tif 000118
ＤＣＭ（５．２ｍＬ）中の１ｎ（１４４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ，１．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を２時間撹拌した。その混合物を４：１のＭｅＯＨ−ピリジン（５００μＬ）で処理し、その溶液を室温に温めた。溶媒を真空中で除去し、その混合物を濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）で処理した後、溶媒を除去した（×３）。その混合物を逆相ＨＰＬＣ（０〜９５％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）にかけることにより、１を得た（２１ｍｇ，３０％）：白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
化合物３
【０３１０】
【化９９】
0005425186.tif 000119
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の１ｌ（０．８１ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭＣＰＢＡ（６１０ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃において３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えることにより、反応物をクエンチした。室温において１０分間撹拌した後、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。次いで、その残渣をスチールボンベ反応器に移し、−７８℃において冷却した。液体アンモニア（約１０ｍＬ）を−７８℃において回収し、そのボンベ反応器に加えた。そのボンベ反応器をしっかり密閉し、室温まで温めた。次いで、その混合物を１１０℃において４８時間加熱した。反応が完了した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、３ａを白色固体として得た（０．６３ｇ，７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，１５Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．８２（ｍ，６Ｈ），４．３８−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ＝５６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１１】
【化１００】
0005425186.tif 000120
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３ａ（６１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ，１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を−７８℃において３時間撹拌し、次いで、ピリジン／ＭｅＯＨ（１：２，１４ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。次いで、その混合物を室温まで温めた。その混合物を濃縮することにより、すべての溶媒を除去した。次いで、その残渣を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×３）、次いで、２７％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ×３）と共蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）で精製することにより、化合物３を白色固体として得た（１６．８ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．３１（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ＝２９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１２】
化合物１７
【０３１３】
【化１０１】
0005425186.tif 000121
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１４（１２０ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ，０．４６ｍｌ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。密閉された反応混合物を４５℃において１５分間加熱した。その混合物を真空中で濃縮し、さらに高真空下で乾燥した。−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の粗生成物に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１３６μＬ，１．０８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１７４μＬ，１．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を０〜１０℃において３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり加えることにより、反応物をクエンチし、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を加えることにより、混合物を希釈した。有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（約５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、１７ａを白色固体として得た（２工程にわたって、７４ｍｇ，６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｂ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，１５Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．７２（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ＝６１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１４】
【化１０２】
0005425186.tif 000122
エタノール（１０ｍＬ）中の化合物１７ａ（１８０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）に、水で洗浄することによって中和されるラネーＮｉ（約５００ｍｇ）を加えた。次いで、その混合物を８０℃において４時間加熱した。触媒を濾過によって除去し、ＭｅＯＨですすいだ（５ｍＬ×６）。その濾液を真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（約５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、白色固体として１７ｂを得た（１１８ｍｇ，７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，１５Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．８０（ｍ，６Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ＝５６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
【化１０３】
0005425186.tif 000123
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の１７ｂ（１１７ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ，３．２ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を−７８℃において３時間撹拌し、次いで、ピリジン／ＭｅＯＨ（１：２，２０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。次いで、その混合物を室温まで温めた。その混合物を濃縮することにより、すべての溶媒を除去した。次いで、その残渣を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）、次いで、２７％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ×３）と共蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）で精製することにより、化合物１７を白色固体として得た（４５ｍｇ，７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ＝２９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１６】
化合物４
【０３１７】
【化１０４】
0005425186.tif 000124
約１０００ｍＬの水における３（２２０ｍｇ）の溶液を、３７℃において４時間、ウシ脾臓ＩＸ型アデノシンデアミナーゼ（０．１２５単位／ｍＬ，Ｓｉｇｍａ）で処理した。その混合物を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製することにより、化合物４を得た（１５２ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．３４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ＝２９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１８】
化合物５
【０３１９】
【化１０５】
0005425186.tif 000125
０℃のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の５ａ（１．２７ｇ，２．３２ｍｍｏｌ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９２，２８１５に記載されている手順と同様の手順に従って調製したもの）の溶液に、塩化オキサリル（２７５μｌ）を滴下した後、３滴のＤＭＦを加えた。その混合物を室温において１．５時間撹拌しながら放置した。次いで、溶媒を真空中で除去した。その残渣をトルエンと共蒸発させた。粗５ｂを無水ＴＨＦ（４３ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（２７８ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を含む水（４．３ｍＬ）における５ｃの冷却された（０〜５℃）溶液に、撹拌しながら３０分間にわたって滴下した。クロロホルムを加えることにより、混合物を抽出した。有機層を真空中で濃縮した。その残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（アセトニトリル（ａｃｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）／水）で精製することにより、５ｄ（０．４１ｇ，３４％）を白色固体として得た。ＭＳ＝６７１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２０】
【化１０６】
0005425186.tif 000126
密閉されたマイクロ波管におけるエチレングリコール（５．５ｍｌ）中の５ｄ（２００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、２００℃において２．５時間、マイクロ波に供した。その混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ  ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製することにより、５ｅ（８０ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．６８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ＝６５３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２１】
【化１０７】
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無水メタノール（４ｍＬ）中の５ｅ（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１５０μｌ）中の１Ｍナトリウムメトキシド溶液を加え、室温において１８時間撹拌した。１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えることにより、ｐＨを７に調整した。その混合物をＲＰ  ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）で精製することにより、白色固体として５（３０ｍｇ，８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．２８（ｓ，１Ｈ），３．９−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ＝２９９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２２】
化合物６
【０３２３】
【化１０８】
0005425186.tif 000128
アルゴンがパージされた乾燥丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、５ｅ（２２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。次いで、Ｐ２Ｓ５（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５分間、穏やかに加熱還流した。さらにＰ２Ｓ５（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をさらに４５分間還流した。次いで、その反応物を室温に冷却し、氷水（１０ｍＬ）の入ったエルレンマイヤーフラスコに注ぎ込んだ。その水溶液をＮａＣｌで飽和させた後、有機材料をクロロホルムで抽出した。併せた有機層を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）を用いて精製した。２００ｍｇ（８８％）の所望の材料６ａを単離した。ＬＣ／ＭＳ＝６６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，４Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０３２４】
【化１０９】
0005425186.tif 000129
アルゴンがパージされた乾燥丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、６ａ（２００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を加えた。次いで、ＮａＨ（２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）を加え、不均一な混合物を室温において３０分間撹拌した。ＭｅＩ（６０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、その反応混合物を室温において２時間撹拌し続けた。次いで、そのフラスコを氷浴内に置き、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨを５に調整した。有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、併せた層を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料を、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ  ＨＰＬＣシステム（アセトニトリル／水）を用いて精製した。１５０ｍｇ（７４％）の所望の材料６ｂを単離した。ＬＣ／ＭＳ＝６８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，４Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０３２５】
【化１１０】
0005425186.tif 000130
アルゴンがパージされた乾燥丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、６ｂ（２２５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（２１ｍＬ）を加えた。次いで、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｍＬ，２．３２ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを、５０℃に設定され、予熱された油浴内に置いた。２．５時間撹拌した後、その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、そのフラスコを高真空下に一晩置き、粗材料を、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ  ＨＰＬＣシステム（アセトニトリル／水）を用いて精製した。１９０ｍｇ（８６％）の所望の材料６ｃを単離した。ＬＣ／ＭＳ＝６６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，４Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０３２６】
【化１１１】
0005425186.tif 000131
アルゴンがパージされた乾燥Ｐａｒｒボンベ容器に、６ｃ（１９０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ，７Ｍ溶液）を加え、そのボンベを、８０℃に設定され、予熱された油浴内に置いた。１８時間後、そのボンベを室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。その粗材料を、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ  ＨＰＬＣシステム（アセトニトリル／水）を用いて精製することにより、５６ｍｇ（７０％）の所望の生成物６を単離した。ＬＣ／ＭＳ＝２８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０３２７】
化合物７
【０３２８】
【化１１２】
0005425186.tif 000132
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、７ａ（１．７ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）と７ｂ（０．５１６ｇ，２．９１ｍｍｏｌ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ，１９８４，２１，６９７に記載されている手順に従って調製したもの）との懸濁混合物に、ＴＥＡ（０．３６５ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温において１時間撹拌し、次いで、４５℃においてさらに１時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を、１５％メタノール−酢酸エチルで溶出されるシリカゲルにおけるクロマトグラフィで精製することにより、化合物７ｃ（０．４５ｇ，２６％）を無色固体として得た。ＭＳ＝６７０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２９】
【化１１３】
0005425186.tif 000133
１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の７ｃ（０．４５ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（０．５６ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８２℃において８時間撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物をＮａＨＣＯ３（５ｇ）および水（０．５ｍＬ）で３時間処理し、濃縮した。その残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣を、酢酸エチルで溶出されるシリカゲルにおけるクロマトグラフィで精製することにより、化合物８ｄを得た（０．２６ｇ，５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０（ｓ  １Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．６（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ＝６５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３０】
【化１１４】
0005425186.tif 000134
０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７ｄ（０．２６ｇ，０．３９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（０．１ｍＬ，４．３Ｍ）を加えた。得られた混合物を０℃において０．５時間撹拌し、次いで、室温において２時間撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１ｍＬ，０．５Ｎ）で中和し、ＮａＨＣＯ３（０．１ｇ）で処理し、次いで、濃縮した。その残渣をＣ−１８  ＨＰＬＣで精製することにより、化合物７を得た（０．１ｇ，８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．６３（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．９５（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ＝２９８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３１】
化合物１１
【０３３２】
【化１１５】
0005425186.tif 000135
アルゴンがパージされた乾燥丸底フラスコ（５０ｍＬ）に、７ｄ（４０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。次いで、Ｐ２Ｓ５（６８．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６．１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２５分間、穏やかに加熱還流した。さらにＰ２Ｓ５（５０ｍｇ）を加え、その反応物をさらに４５分間還流した。次いで、その反応物を室温に冷却し、氷水（３．０ｍＬ）の入ったエルレンマイヤーフラスコに注ぎ込んだ。その水溶液をＮａＣｌで飽和させた後、有機材料をクロロホルムで抽出した。併せた有機層を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗材料（２０ｍｇ）をそのまま次の変換のために使用した。ＬＣ／ＭＳ＝６６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３３】
【化１１６】
0005425186.tif 000136
アルゴンがパージされた乾燥丸底フラスコ（５ｍＬ）に、チオン付加物１１ａ（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（０．２５ｍＬ）を加えた。次いで、ＮａＨ（１．４ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，鉱油中の６０％）を加え、不均一な混合物を室温において４０分間撹拌した。ＭｅＩ（４．６９ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）をそのフラスコに加え、反応混合物を室温において２時間撹拌し続けた。次いで、そのフラスコを氷浴内に置き、１Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨを５に調整した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物１１ｂ（１０ｍｇ）をそのまま次の変換のために使用した。ＬＣ／ＭＳ＝６８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３４】
【化１１７】
0005425186.tif 000137
アルゴンがパージされた乾燥丸底フラスコ（５ｍＬ）に、メチルスルフィド付加物１１ｂ（１０ｍｇ，０．０１４７ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。次いで、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１２ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、そのフラスコを、５０℃に設定され、予熱された油浴内に置いた。３時間撹拌した後、その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、そのフラスコを高真空下に一晩置き、粗材料１１ｃ（１０ｍｇ）をそのまま次の反応のために使用した。ＬＣ／ＭＳ＝６６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３５】
【化１１８】
0005425186.tif 000138
アルゴンがパージされた乾燥Ｐａｒｒボンベ容器に、粗還元型メチルスルフィド付加物１１ｃ（３０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ，７Ｍ溶液）を加え、そのボンベを、８０℃に設定され、予熱された油浴内に置いた。１８時間後、そのボンベを室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗材料を、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ  ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）を用いて精製することにより、２ｍｇ（５０％）の所望の生成物１１を単離した。ＬＣ／ＭＳ＝２８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０３３６】
ホスフェートプロドラッグ
本発明を構成するホスフェートプロドラッグの非限定的な例は、一般スキーム１に従って調製され得る。
【０３３７】
スキーム１
【０３３８】
【化１１９】
0005425186.tif 000139
一般的な手順は、約２〜１０当量の適当な塩基の存在下において、アミノ酸エステル塩２ｂ、例えば、ＨＣｌ塩を、ジクロロリン酸アリール２ａと反応させることにより、ホスホルアミデート２ｃを得ることを含む。適当な塩基としては、イミダゾール、ピリジン（例えば、ルチジンおよびＤＭＡＰ）、第三級アミン（例えば、トリエチルアミンおよびＤＡＢＣＯ）および置換アミジン（例えば、ＤＢＮおよびＤＢＵ）が挙げられるが、これらに限定されない。第三級アミンが、特に好ましい。好ましくは、各工程の生成物を、再結晶またはクロマトグラフィを行うことなく、次の工程において直接用いる。２ａ、２ｂおよび２ｃの特定の例であるが非限定的な例は、その全体が本明細書によって参考として援用されるＷＯ２００６／１２１８２０に見られ得る。ヌクレオシド塩基２ｄを、適当な塩基の存在下においてホスホルアミデート２ｃと反応させる。適当な塩基としては、イミダゾール、ピリジン（例えば、ルチジンおよびＤＭＡＰ）、第三級アミン（例えば、トリエチルアミンおよびＤＡＢＣＯ）および置換アミジン（例えば、ＤＢＮおよびＤＢＵ）が挙げられるが、これらに限定されない。再結晶および／またはクロマトグラフィによって、生成物２ｅが単離され得る。
【０３３９】
ホスフェートプロドラッグのタイプの追加の例は、その全体が参考として援用されるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０（１６）３８９１−９６に開示されている。
【０３４０】
化合物８
【０３４１】
【化１２０】
0005425186.tif 000140
塩基として１−メチルイミダゾールを用いる一般的なプロトコルに従って、化合物７をホスホロクロリデート８ａ（ＭｃＧｕｉｇａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１０４８−１０５２に従って調製したもの）で処理することにより、化合物８を得た（２０ｍｇ，５０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，４Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），１．３（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｂｒｓ，３Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：４．０４，４．０９．ＭＳ＝６０１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４２】
化合物９
【０３４３】
【化１２１】
0005425186.tif 000141
塩基として１−メチルイミダゾールを用いる一般的なプロトコルに従って、化合物５をホスホロクロリデート８ａ（ＭｃＧｕｉｇａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１０４８−１０５２に従って調製したもの）で処理することにより、化合物９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１４−７．２７（ｍ，４Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），１．３（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｂｒｓ，３Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：４．００，４．０６；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２８２ＭＨｚ）−７８（ｓ，３Ｆ）；ＭＳ＝６０１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４４】
化合物１２
【０３４５】
【化１２２】
0005425186.tif 000142
化合物８および９の調製について記載された同じ手順に従って、化合物１２を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０８（２ｓ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，４Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），１．３（ｍ，３Ｈ），１．２（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｂｒｓ，３Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：３．９１，４．０２；ＭＳ＝５８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４６】
化合物１６
【０３４７】
【化１２３】
0005425186.tif 000143
リン酸トリメチル（０．４ｍＬ）中の化合物３（１３ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（９．５ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃において２，２−ジメチル−チオプロピオン酸Ｓ−（２−｛ジイソプロピルアミノ−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルスルファニル）−エトキシ］−ホスファニルオキシ｝−エチル）エステル（４０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、その混合物にＨ２Ｏ（６０μＬ）中の３０％過酸化水素を加えた。次いで、その混合物を室温まで温めた。３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えることにより、反応物をクエンチした。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×２）およびブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）で精製することにより、化合物１６を白色固体として得た（６ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２５（ｍ，６Ｈ），３．１４−３．２１（ｍ，４Ｈ），１．２３７（ｓ，９Ｈ），１．２２７（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１．３２２．ＭＳ＝６６５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４８】
化合物１８
【０３４９】
【化１２４】
0005425186.tif 000144
アセトン（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の１７（１２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（３６μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間加熱還流した。２８％ＮＨ４ＯＨを加えることにより、混合物を中和し、その混合物を濃縮乾固した。その生成物をショートベッド（ｓｈｏｒｔ  ｂｅｄ）のシリカゲルプラグによって単離した（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）。白色固体をＣＨ３ＣＮ（０．４ｍｌ）に溶解し、１Ｈ−テトラゾールを加えた後、０℃のＣＨ３ＣＮ（０．２ｍＬ）中の２，２−ジメチル−チオプロピオン酸Ｓ−（２−｛ジイソプロピルアミノ−［２−（２，２−ジメチル−プロピオニルスルファニル）−エトキシ］−ホスファニルオキシ｝−エチル）エステル（４１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。４０分間撹拌した後、その混合物を−４０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中のＭＣＰＢＡ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をその混合物に加えた。次いで、その混合物を室温まで温めた。１０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えることにより、反応物をクエンチした。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×２）およびブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）で精製することにより、併せた生成物を白色固体として得た。その固体を、Ｈ２Ｏにおける冷却された７５％ＴＦＡに溶解した。その混合物を０〜１０℃において３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、真空中で濃縮した。その残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配）で精製することにより、生成化合物１８を白色固体として得た（４工程にわたって、１２ｍｇ，４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｂ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｂ，１Ｈ），４．３４−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．２５（ｍ，５Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｂ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），１．２３４（ｓ，６Ｈ），１．２３０（ｓ，６Ｈ），１．２２７（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１．３４７．ＭＳ＝６６４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５０】
化合物２０
【０３５１】
【化１２５】
0005425186.tif 000145
約３ｍＬのＴＨＦ中の約３．１ｍｍｏｌのフェニルメトキシアラニニルホスホロクロリデート（ＭｃＧｕｉｇａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１０４８−１０５２に従って調製するもの）を、約３ｍＬのＴＨＦ中の、約０．５ｍｍｏｌの化合物４と約３．８ｍｍｏｌのＮ−メチルイミダゾールとの混合物に加える。その反応物を約２４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。その残渣を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、化合物２０を得る。
【０３５２】
化合物２１
【０３５３】
【化１２６】
0005425186.tif 000146
約３ｍＬのＴＨＦ中の約３．１ｍｍｏｌの４−クロロフェニル２−プロピルオキシアラニニルホスホロクロリデート（ＭｃＧｕｉｇａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１０４８−１０５２に従って調製するもの）を、約３ｍＬのＴＨＦ中の、約０．５ｍｍｏｌの化合物１と約３．８ｍｍｏｌのＮ−メチルイミダゾールとの混合物に加える。その反応物を約２４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。その残渣を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、化合物２１を得る。
【０３５４】
化合物２２
【０３５５】
【化１２７】
0005425186.tif 000147
約０．５２ｍｍｏｌの化合物１と、約１２ｍＬの乾燥アセトンと、約０．７ｍＬの２，２，−ジメトキシプロパンと、約１．２８ｍｍｏｌのジ−ｐ−ニトロフェニルリン酸との混合物を、約２４時間〜約７日間にわたって撹拌する。その反応混合物を約２０ｍＬの０．１Ｎ  ＮａＨＣＯ３で中和し、アセトンを蒸発させる。所望の材料をクロロホルムに分配し、そのクロロホルム溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させる。その残渣から従来の手段によって化合物２２を精製する。
【０３５６】
化合物２３
【０３５７】
【化１２８】
0005425186.tif 000148
約５ｍＬのＤＭＦ中の約０．５３ｍｍｏｌの化合物２２の溶液を、ＴＨＦ中の塩化ｔ−ブチルマグネシウムの約１ｍＬの１Ｍ溶液で処理する。約３０分〜約５時間後、約０．６５ｍｍｏｌのｔｒａｎｓ−４−［（Ｓ）−ピリジン−４−イル］−２−（４−ニトロフェノキシ）−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナンの溶液（Ｒｅｄｄｙ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００５，４３２１−４３２４）を加え、その反応物を約１〜約２４時間撹拌する。その溶液を真空中で濃縮し、その残渣をクロマトグラフィで精製することにより、化合物２３を得る。
【０３５８】
化合物２４
【０３５９】
【化１２９】
0005425186.tif 000149
約７０％トリフルオロ酢酸水溶液の溶液を０℃に冷却し、約０．３２ｍｍｏｌの化合物２３で約１〜約２４時間処理する。その溶液を濃縮し、その残渣をクロマトグラフィで精製することにより、化合物２４を得る。
【０３６０】
化合物２５
【０３６１】
【化１３０】
0005425186.tif 000150
約１５ｍＬのＴＨＦ中の約１．５６ｍｍｏｌの化合物２４の溶液を約４．３２ｍｍｏｌのＣＤＩで処理する。約１〜約２４時間後、溶媒を蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィで精製することにより、化合物２５を得る。
【０３６２】
化合物２６
【０３６３】
【化１３１】
0005425186.tif 000151
約３ｍＬのＴＨＦ中の約３．１ｍｍｏｌの４−クロロフェニル２−エトキシアラニニルホスホロクロリデート（ＭｃＧｕｉｇａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１０４８−１０５２に従って調製するもの）を約３ｍＬのＴＨＦ中の約０．５ｍｍｏｌの化合物１と約３．８ｍｍｏｌのＮ−メチルイミダゾールとの混合物に加える。その反応物を約２４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。その残渣を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、化合物２６を得る。
【０３６４】
化合物２７
【０３６５】
【化１３２】
0005425186.tif 000152
ＤＭＳＯ中の化合物２６の溶液を約３モル当量のカリウムｔ−ブトキシドで約１５分〜２４時間処理する。その反応物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、化合物２７を逆相ＨＰＬＣによって単離する。
【０３６６】
化合物２８
【０３６７】
【化１３３】
0005425186.tif 000153
約０．０５ｍｍｏｌの化合物１と約０．５ｍＬのリン酸トリメチルとの混合物を、約１〜約４８時間、容器内に密閉する。その混合物を約−１０〜約１０℃に冷却し、約０．０７５ｍｍｏｌのオキシ塩化リンを加える。約１〜約２４時間後、その反応物を約０．５ｍＬの１Ｍ重炭酸テトラエチルアンモニウムでクエンチし、所望の画分を陰イオン交換クロマトグラフィによって単離する。次いで、適切な画分を逆相クロマトグラフィによって脱塩することにより、化合物２８を得る。
【０３６８】
化合物２９
【０３６９】
【化１３４】
0005425186.tif 000154
化合物２８（約１．１９ｍｍｏｌ）を真空中において五酸化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ）でおよそ一晩乾燥する。乾燥された材料を約４ｍＬの無水ＤＭＦおよび約４．９２ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡに懸濁する。約７．３４ｍｍｏｌの炭酸イソプロピルクロロメチル（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ８：５５７（１９９７））を加え、その混合物を約３０分〜約２４時間、約２５〜約６０℃に加熱する。加熱を約１〜約４８時間止め、反応物を濾過する。濾液を水で希釈し、化合物２９をＣＨ２Ｃｌ２に分配し、有機溶液を乾燥し、蒸発させ、その残渣を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、化合物２９を単離する。
【０３７０】
化合物３０
【０３７１】
【化１３５】
0005425186.tif 000155
ピリジン中の約１〜約５当量のＤＣＣで化合物２８を処理し、その反応物を約１〜約２４時間、加熱還流することによって化合物３０を調製する。従来のイオン交換ＨＰＬＣおよび逆相ＨＰＬＣによって化合物３０を単離する。
【０３７２】
化合物３１
【０３７３】
【化１３６】
0005425186.tif 000156
約１０ｍＬのＤＭＦ中の約０．４ｍｍｏｌの化合物３０の溶液を約０．８ｍｍｏｌのＤＩＰＥＡおよび約０．８ｍｍｏｌの炭酸イソプロピルクロロメチル（ＷＯ２００７／０２７２４８）で処理する。その反応物を約１５分〜約２４時間、約２５〜約８０℃に加熱する。溶媒を真空下で除去し、その残渣をＨＰＬＣで精製することにより、化合物３１を得る。
【０３７４】
化合物３４
【０３７５】
【化１３７】
0005425186.tif 000157
化合物３（約０．２２ｍｍｍｏｌ）を無水ピリジン（約２ｍＬ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（約０．１７ｍＬ）を加える。その混合物を約０〜約２５℃において約１〜約２４時間撹拌する。さらにクロロトリメチルシラン（約０．１ｍＬ）を加え、その反応物を約１〜約２４時間撹拌する。４．４’−ジメトキシトリチルクロリド（約０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（約０．１１〜約０．２２ｍｍｏｌ）を順次加える。その混合物を約１〜約２４時間撹拌する。ＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（１．０Ｍ，約０．２２ｍＬ）を加え、その反応物を約１〜約２４時間撹拌する。その混合物を酢酸エチルと水との間に分配する。酢酸エチル層を乾燥し、濃縮する。その残渣をクロマトグラフィ精製することにより、モノトリチル化された化合物とジトリチル化された化合物との混合物であり得る化合物３４を得る。
【０３７６】
化合物３５
【０３７７】
【化１３８】
0005425186.tif 000158
約１．２５ｍｍｏｌの化合物３４と、約１．９ｍｍｏｌのトリエチルアンモニウム２−（２，２−ジメチル−３−（トリチルオキシ）プロパノイルチオ）エチルホスホネート（ＷＯ２００８０８２６０１）との混合物を、無水ピリジン（約１９ｍＬ）に溶解する。塩化ピバロイル（約２．５ｍｍｏｌ）を約−３０〜約０℃において滴下し、その溶液を約３０分〜約２４時間撹拌する。その反応物を塩化メチレンで希釈し、塩化アンモニウム水溶液（約０．５Ｍ）で中和する。塩化メチレン相を蒸発させ、その残渣を乾燥し、クロマトグラフィで精製することにより、モノトリチル化された化合物とジトリチル化された化合物との混合物であり得る化合物３５を得る。
【０３７８】
化合物３６
【０３７９】
【化１３９】
0005425186.tif 000159
無水四塩化炭素（約５ｍＬ）中の約０．４９ｍｍｏｌの化合物３５の溶液に、ベンジルアミン（約２．４５ｍｍｏｌ）を滴下する。その反応混合物を約１〜約２４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィで精製することにより、モノトリチル化された化合物とジトリチル化された化合物との混合物であり得る化合物３６を得る。
【０３８０】
化合物３７
【０３８１】
【化１４０】
0005425186.tif 000160
塩化メチレン（約１０ｍＬ）中の約２ｍｍｏｌの化合物３６の溶液をトリフルオロ酢酸の水溶液（９０％，約１０ｍＬ）で処理する。その反応混合物を約２５〜約６０℃において約１〜約２４時間撹拌する。その反応混合物をエタノールで希釈し、揮発性物質を蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィで精製することにより、化合物３７を得る。
【０３８２】
化合物３８
【０３８３】
【化１４１】
0005425186.tif 000161
ＴＨＦ中の約９０ｍＭの化合物１を約−７８℃に冷却し、約２．２〜約４．４当量のｔ−ブチルマグネシウムクロリド（ｔ−ｂｕｔｙｌｍａｇｎｅｉｓｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＴＨＦ中約１Ｍ）を加える。その混合物を約３０分間、約０℃に温め、再度、約−７８℃に冷却する。（２Ｓ）−２−｛［クロロ（１−フェノキシ）ホスホリル］アミノ｝プロピルピバロエート（ＷＯ２００８０８５５０８）の溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ，約２当量）を滴下する。冷却を止め、反応物を約１〜約２４時間撹拌する。その反応物を水でクエンチし、その混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥し、蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィで精製することにより、化合物３８を得る。
【０３８４】
ヌクレオシドのトリホスフェート
本発明を構成するヌクレオシドのトリホスフェートの非限定的な例は、一般スキーム２に従って調製され得る。
【０３８５】
スキーム２．
【０３８６】
【化１４２】
0005425186.tif 000162
フラスコ（５〜１５ｍＬ）に、ヌクレオシド２ｄ（約２０ｍｇ）を投入する。リン酸トリメチル（０．５〜１．０ｍＬ）を加える。その溶液を氷水浴で冷却する。ＰＯＣｌ３（４０〜４５ｍｇ）を加え、反応が完了するまで０℃において撹拌する（１〜４時間；反応の進行は、イオン交換ＨＰＬＣによってモニターする；３μＬの反応混合物を採り、それを１．０Ｍ  Ｅｔ３ＮＨ２ＣＯ３（３０〜５０μＬ）で希釈することによって分析サンプルを調製する）。次いで、ＭｅＣＮまたはＤＭＦ（１〜１．５ｍＬ）中の、ピロホスフェート−Ｂｕ３Ｎ（２５０ｍｇ）およびＢｕ３Ｎ（９０〜１０５ｍｇ）の溶液を加える。その混合物を０℃において０．３〜２．５時間撹拌し、次いで、その反応物を１．０Ｍ  Ｅｔ３ＮＨ２ＣＯ３（約５ｍＬ）でクエンチする。得られる混合物を、室温まで温めながら、さらに０．５〜１時間撹拌する。その混合物を濃縮乾固し、水（４ｍＬ）に再溶解し、イオン交換ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物を含む画分を濃縮乾固し、水と共蒸発させる。その残渣を水（約５ｍＬ）に溶解する。ＮａＨＣＯ３（約３０ｍｇ）を加え、その混合物を蒸発乾固する。その残渣を水に溶解し、再度蒸発させる。その残渣をＣ−１８  ＨＰＬＣ精製に供し、所望の生成物をナトリウム塩として得る。
【０３８７】
化合物１０
【０３８８】
【化１４３】
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化合物１から出発する記載された手順に従って、トリホスフェート１０（４ｍｇ，テトラ−ナトリウム塩，３５％）を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．３０（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：−５．６（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ），−１０．６（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ），−２１．５（ｔ，Ｊ＝４８Ｈｚ）。ＭＳ＝５２１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８９】
化合物１９
【０３９０】
【化１４４】
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１７から出発して、トリホスフェート合成に対する標準的な手順に従って、化合物１９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．００−４．３０（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ−２１．６（ｔ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ），−１０．６（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），−５．７（ｄ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ）。
【０３９１】
抗ウイルス活性
本発明の別の局面は、ウイルス感染症を阻害する方法に関し、その方法は、そのような阻害を必要とすると疑われるサンプルまたは被験体を本発明の組成物で処置する工程を包含する。
【０３９２】
本発明の文脈の中で、ウイルスを含むと疑われるサンプルとしては、天然または人工の材料（例えば、生物）；組織培養物または細胞培養物；生物学的サンプル（例えば、生物学的材料サンプル（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織サンプルなど））；実験室サンプル；食料、水または空気サンプル；生体生成物サンプル（例えば、細胞、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞の抽出物）；などが挙げられる。代表的には、そのサンプルは、ウイルス感染症を誘導する生物、しばしば、腫瘍ウイルスなどの病原生物を含むと疑われる。サンプルは、水および有機溶媒／水混合物をはじめとした任意の媒質中に含められ得る。サンプルは、ヒトなどの生物および細胞培養物などの人工材料を含む。
【０３９３】
所望であれば、組成物を適用した後の本発明の化合物の抗ウイルス活性を、そのような活性を検出する直接的および間接的な方法をはじめとした任意の方法によって観察することができる。そのような活性を測定する定量的、定性的および半定量的な方法のすべてが企図される。代表的には、上に記載されたスクリーニング方法の１つが適用されるが、しかしながら、生物の生理学的特性の観察などの他の任意の方法もまた適用可能である。
【０３９４】
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、公知の標準的なスクリーニングプロトコルを用いて測定され得る。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的なプロトコルを用いて測定され得る。
【０３９５】
細胞ベースのフラビウイルス免疫検出アッセイ
ＢＨＫ２１細胞またはＡ５４９細胞をトリプシン処理し、計数し、２％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシンが補充された、Ｈａｍｓ  Ｆ−１２培地（Ａ５４９細胞）またはＲＰＭＩ−１６４０培地（ＢＨＫ２１細胞）中において２×１０５細胞／ｍＬに希釈する。１ウェルあたり２×１０４細胞を透明の９６ウェル組織培養プレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２に一晩置く（ｐａｌｃｅｄ）。翌日、様々な濃度の試験化合物の存在下、３７℃および５％ＣＯ２において１時間、０．３感染効率（ＭＯＩ）で細胞にウイルスを感染させ、さらに４８時間感染させる。それらの細胞をＰＢＳで１回洗浄し、冷メタノールで１０分間固定する。ＰＢＳで２回洗浄した後、固定された細胞を、１％ＦＢＳおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳで室温において１時間ブロッキングする。次いで、１％ＦＢＳおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ中、１：２０〜１：１００の濃度で３時間、１次抗体溶液（４Ｇ２）を加える。次いで、細胞をＰＢＳで３回洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合体化抗マウスＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ，１：２０００希釈）とともに１時間インキュベートする。ＰＢＳで３回洗浄した後、５０マイクロリットルの３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質溶液（Ｓｉｇｍａ）を各ウェルに２分間加える。０．５Ｍ硫酸を加えることによって反応を停止する。ウイルス量の定量化のために４５０ｎｍにおけるプレートの吸光度を読み出す。測定した後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、その後、ヨウ化プロピジウムとともに５分間インキュベートする。細胞数の定量化のために、プレートをＴｅｃａｎ  ＳａｆｉｒｅＴＭリーダー（励起５３７ｎｍ，発光６１７ｎｍ）において読み出す。試験化合物の濃度の対数に対する平均吸光度から用量反応曲線をプロットする。非線形回帰分析によってＥＣ５０を計算する。Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシンなどのポジティブコントロールを使用してもよい。
【０３９６】
細胞ベースのフラビウイルス細胞変性効果アッセイ
西ナイルウイルスまたは日本脳炎ウイルスに対して試験する場合は、ＢＨＫ２１細胞をトリプシン処理し、２％ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンが補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地中において４×１０５細胞／ｍＬの濃度に希釈する。デングウイルスに対して試験する場合は、Ｈｕｈ＆細胞をトリプシン処理し、５％ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンが補充されたＤＭＥＭ培地中において４×１０５細胞／ｍＬの濃度に希釈する。９６ウェルオプティカルボトムＰＩＴポリマーベースプレート（Ｎｕｎｃ）において１ウェルあたり５０マイクロリットルの細胞懸濁液（２×１０４細胞）を分注する。３７℃、５％ＣＯ２の培養液中で細胞を一晩生育し、次いで、異なる濃度の試験化合物の存在下において、ＭＯＩ＝０．３で西ナイルウイルス（例えば、Ｂ９５６株）もしくは日本脳炎ウイルス（例えば、Ｎａｋａｙａｍａ株）、またはＭＯＩ＝１でデングウイルス（例えば、ＤＥＮ−２  ＮＧＣ株）に感染させる。ウイルスおよび化合物を含むプレートを３７℃、５％ＣＯ２においてさらに７２時間インキュベートする。インキュベートの終わりに、１００マイクロリットルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏＴＭ試薬を各ウェルに加える。内容物をオービタルシェーカー上で２分間混合することにより、細胞溶解を誘導する。そのプレートを室温において１０分間インキュベートすることにより、発光シグナルを安定化させる。プレートリーダーを用いてルミネセンス（Ｌｕｍｎｅｓｃｅｎｃｅ）の読み出しを記録する。Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシンなどのポジティブコントロールを使用してもよい。
【０３９７】
デング熱感染のマウスモデルにおける抗ウイルス活性
デングウイルス感染症のマウスモデル（Ｓｃｈｕｌら、Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓ．２００７；１９５：６６５−７４）においてインビボで化合物を試験する。６〜１０週齢のＡＧ１２９マウス（Ｂ＆Ｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｌｔｄ，Ｈｌｌ，ＵＫ）を個別の換気されたケージに収容する。マウスの腹腔内に０．４ｍＬのＴＳＶ０１デングウイルス２懸濁液を注射する。イソフルラン麻酔下において後眼窩穿刺によって血液サンプルを採取する。血液サンプルを、最終濃度０．４％となるようなクエン酸ナトリウムが入ったチューブに回収し、すぐに６０００ｇで３分間遠心することにより、血漿を得る。血漿（２０マイクロリットル）を７８０マイクロリットルのＲＰＭＩ−１６４０培地に希釈し、プラークアッセイ解析に向けて液体窒素中で急凍する。残りの血漿を、サイトカインおよびＮＳ１タンパク質レベルを測定するために保存する。マウスは、数日間にわたってデングウイルス血症を発症し、感染の３日後にピークを迎える。
【０３９８】
抗ウイルス活性を試験するために、本発明の化合物をビヒクル溶液、例えば、１０％エタノール、３０％ＰＥＧ３００および６０％Ｄ５Ｗ（５％デキストロース水溶液：または６Ｎ  ＨＣｌ（１．５当量）：１Ｎ  ＮａＯＨ（３．５に調整されたｐＨ）：１００ｍＭクエン酸緩衝液ｐＨ３．５（０．９％ｖ／ｖ：２．５％ｖ／ｖ：９６．６％ｖ／ｖ）に溶解する。３６匹の６〜１０週齢ＡＧ１２９マウスをそれぞれ６匹のマウスの６群に分ける。すべてのマウスを、上に記載したようにデングウイルスに感染させる（０日目）。群１には、０．２ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を１日に２回（早朝に１回および午後遅くに１回）２００ｍＬ／マウスで経口胃管栄養法によって、０日目から開始して連続した３日間にわたって投薬する（１回目の投与は、デング熱感染の直前）。群２、３および４には、同じ方法で、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇの化合物を投薬する。２００マイクロリットル／マウスの経口胃管栄養法によって前の群と同じ方法で投薬される、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−プリン−９−イル）−５−ヒドロキシメチル−３−メチル−テトラヒドロ−フラン−３，４−ジオールなどのポジティブコントロールが、使用され得る。さらなる群をビヒクル溶液のみで処置する。
【０３９９】
感染の３日後に、イソフルラン麻酔下における後眼窩穿刺によってマウスから約１００マイクロリットルの血液サンプル（クエン酸ナトリウムで抗凝固処理される）を採取する。遠心分離によって各血液サンプルから血漿を得て、プラークアッセイ解析に向けて液体窒素中で急凍する。回収された血漿サンプルを、Ｓｃｈｕｌらに記載されているようにプラークアッセイによって解析する。Ｓｃｈｕｌによって報告されたようにサイトカインも解析する。ＰｌａｔｅｌｉａＴＭキット（ＢｉｏＲａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いてＮＳ１タンパク質レベルを解析する。抗ウイルス効果は、サイトカインレベルおよび／またはＮＳ１タンパク質レベルの低下によって示唆される。
【０４００】
代表的には、約５〜１００倍、より代表的には１０〜６０倍、最も代表的には、２０〜３０倍のウイルス血症の減少が、本発明の化合物の５〜５０ｍｇ／ｋｇの１日２回の投薬によって得られる。
【０４０１】
ＨＣＶのＩＣ５０測定
アッセイプロトコル：２８μＬのポリメラーゼ混合物（最終濃度：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＫＣＬ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、４ｎｇ／μＬのＲＮＡ鋳型および７５ｎＭ  ＨＣＶΔ２１ＮＳ５ｂポリメラーゼ）をアッセイプレートに加えた後、４μＬの希釈化合物を加えることによって、ＮＳ５ｂポリメラーゼアッセイ（４０μＬ）を組み立てた。そのポリメラーゼおよび化合物を３５℃において１０分間プレインキュベートした後、８μＬのヌクレオチド基質混合物（ＫＭの３３Ｐ−α−標識された競合ヌクレオチドおよび０．５ｍＭの残りの３つのヌクレオチド）を加えた。そのアッセイプレートを覆い、３５℃において９０分間インキュベートした。次いで、反応物を減圧によって９６ウェルＤＥＡＥ−８１フィルタープレートで濾過した。次いで、そのフィルタープレートを、真空下において複数の体積の０．１２５Ｍ  ＮａＨＰＯ４、水およびエタノールで洗浄することにより、取り込まれていない標識を除去した。次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔにおいてプレートをカウントすることにより、バックグラウンドコントロールに対する生成物合成のレベルを評価した。Ｐｒｉｓｍ当てはめプログラムを用いてＩＣ５０値を決定した。
【０４０２】
好ましくは、本明細書中に記載される化合物は、１０００μＭ未満、より好ましくは、１００μＭ未満、最も好ましくは、１０μＭ未満のＩＣ５０でＮＳ５ｂポリメラーゼを阻害した。本発明の化合物の活性の代表的な例が、以下の表３０に示され、ここで、Ａは、１０μＭ未満のＩＣ５０を表し、Ｂは、１０〜２００μＭのＩＣ５０を表し、Ｃは、２００μＭを超えるＩＣ５０を表す。
【０４０３】
【表３０】
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ＨＣＶのＥＣ５０測定
レプリコン細胞を、ジェネテシンを除いた１００μＬの培養液中に８×１０３細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種した。化合物を１００％ＤＭＳＯにおいて段階希釈し、次いで、１：２００希釈で細胞に加えることにより、０．５％ＤＭＳＯという最終濃度および２００μＬという総体積に達した。３７℃において３日間プレートをインキュベートし、その後、培養液を除去し、Ｐｒｏｍｅｇａのルシフェラーゼアッセイシステムによって提供される溶解緩衝液中で細胞を溶解した。製造者の指示書に従って、１００μＬのルシフェラーゼ基質を溶解細胞に加え、ＴｏｐＣｏｕｎｔルミノメーターにおいてルシフェラーゼ活性を測定した。好ましくは、本明細書中に記載される化合物は、１０００μＭ未満、より好ましくは、１００μＭ未満、最も好ましくは、１０μＭ未満のＥＣ５０を有した。例えば、化合物１、１７および１８は、１０μＭ未満のＥＣ５０を有し、化合物９および３は、２５０μＭ未満のＥＣ５０を有した。
【０４０４】
本発明の化合物の細胞傷害性は、以下の一般的なプロトコルを用いて測定され得る。
【０４０５】
細胞傷害性細胞培養アッセイ（ＣＣ５０の測定）：
このアッセイは、代謝基質を用いる試験化合物の細胞傷害効果の評価に基づく。
【０４０６】
ＣＣ５０を測定するためのアッセイプロトコル：
１．ＭＴ−２細胞を、５％ウシ胎児血清および抗生物質が補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地中で維持する。
２．その細胞を９６ウェルプレートに分配し（１ウェルあたり１００μｌ培地中２０，０００細胞）、様々な濃度の試験化合物を３つ組で加える（１００μｌ／ウェル）。無処理コントロールを含める。
３．細胞を３７℃において５日間インキュベートする。
４．リン酸緩衝食塩水ｐＨ７．４中、２ｍｇ／ｍｌの濃度でＸＴＴ溶液（１アッセイプレートあたり６ｍｌ）を暗黒下において調製する。その溶液を５５℃の水浴内で５分間加熱する。６ｍｌのＸＴＴ溶液あたり５０μｌのＮ−メチルフェナゾニウムメタスルフェート（５μｇ／ｍｌ）を加える。
５．そのアッセイプレート上の各ウェルから１００μｌの培地を取り出し、１ウェルあたり１００μｌのＸＴＴ基質溶液を加える。ＣＯ２恒温器内、３７℃において４５〜６０分間インキュベートする。
６．１ウェルあたり２０μｌの２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を加えることにより、ＸＴＴの代謝的変換を停止する。
７．４５０ｎｍにおける吸光度を読み出し、６５０ｎｍにおけるバックグラウンドを減算する。
８．無処理コントロールに対する吸光度のパーセンテージをプロットし、細胞成長の５０％阻害をもたらす薬物濃度としてＣＣ５０値を推定する。吸光度は細胞成長に対して正比例するとみなす。
【０４０７】
上記の本明細書中で引用された刊行物、特許および特許文献のすべては、個別に参考として援用されるかのように、本明細書中で参考として援用される。
【０４０８】
様々な特定の実施形態および好ましい実施形態ならびに特定の手法および好ましい手法に関して本発明を記載してきた。しかしながら、本発明の精神および範囲内に残ったまま多くのバリエーションおよび改変が行われ得ることを当業者は理解するだろう。