(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）８−ニトロ−２−シアノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを、水中で亜鉛ハロゲン化物を用いてアジ化ナトリウムと反応させ、引き続き亜硝酸ナトリウムおよび塩酸と反応させ、８−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを分離し、水で洗浄して乾燥する工程；および
（ｂ）３０％塩酸中の塩化第一スズ二水和物溶液を加えることにより前記工程（ａ）の８−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを反応させ、引き続き３〜４時間撹拌し、水で希釈し、撹拌し、および固形物を分離し、引き続き乾燥して、８−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩を得る工程を含む、８−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩の製造方法。
【請求項２】
使用される亜鉛ハロゲン化物が塩化亜鉛または臭化亜鉛である、請求項１に記載の８−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩の製造方法。
【請求項３】
工程（ａ）において、８−ニトロ−２−シアノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを、水中で亜鉛ハロゲン化物を用いてアジ化ナトリウムと２５℃〜１００℃で反応させる、請求項１に記載の８−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩の製造方法。
【請求項４】
工程（ａ）において、８−ニトロ−２−シアノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンを、水中で亜鉛ハロゲン化物を用いてアジ化ナトリウムと８０℃から８５℃で反応させる、請求項１に記載の８−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩の製造方法。
【請求項５】
工程（ｂ）における３０％塩酸中の塩化第一スズ二水和物溶液が３０〜３５℃で１時間かけて加えられる、請求項１に記載の８−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩の製造方法。
【請求項６】
工程（ｂ）において、３０％塩酸中の塩化第一スズ二水和物溶液を加えた後に、反応物が３０〜３５℃で３−４時間撹拌される、請求項１に記載の８−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、８−ニトロ−２−シアノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［式１の化合物］から８−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［式２の化合物］を製造した後に、それを、プランルカスト（Ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）の製造における中間体である８−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩［式３の化合物］に転換するための改良された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プランルカスト［式４］の重要な中間体は次の通りである：
【化１】
0005425393.tif 000002
【０００３】
プランルカストは、小野薬品工業株式会社によるＪＰ１９８４０１７２５７０（１９８４年８月２０日）［ＥＰ１７３５１６およびＵＳ４７８０４６９と同等］で初めて開示されたロイコトリエン拮抗剤（抗ぜんそく剤）である。プランルカストはＣＡＳ  ＲＮ［１０３１７７−３７−３］であり、以下の名称のいずれかにより化学的に知られている。
１．  Ｎ−［４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミド、または
２．  ８−［４−（４−フェニルブトキシ）−ベンズアミド］−２−（テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、または
３．  ８−［ｐ−（４−フェニルブトキシ）ベンゾイル］アミノ−２−（５−テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン。
【０００４】
プランルカストの重要な中間体（式１、式２、式３）は以下の通りである：
【化２】
0005425393.tif 000003
【０００５】
ＵＳ４９７７１６２Ａ［ＷＯ９１０１１２３Ａ２、ＵＳ５０８２８４９Ａの同等物］は、ＤＭＦ中でアジ化ナトリウム、塩化ピリジニウムを用いて、１００℃３時間処理した後に、水中に反応物を移し、生成物をろ過し、生成物を再結晶化する、式２の化合物の製造を記載している［ＵＳ４９７７１６２Ａの実施例３４、ステップ２で記載された方法による］。
【０００６】
式２の化合物は、炭素上の５％パラジウム及びメタノール中の濃塩酸を用い、１８時間、大気圧の水素を用いて、式３の化合物に転換される。生成物は、ろ過、及び減圧下でのろ液の濃縮後に、触媒を分離した後に単離される。この方法は、貴金属触媒を使い、大規模な活性触媒再生を含む。
【０００７】
ＵＳ５９９０１４２Ａ［ＷＯ９７／３４８８５Ａ１、ＥＰ８８８３２７Ｂ１の同等物］は、式１の化合物から式２の化合物の製造を記載している。その反応では、式１の化合物を、Ｎ，Ｎ−ヂメチルホルムアミド中でアジ化ナトリウム及び塩化アンモニウムと１００℃で１．２５時間撹拌して反応させた後に後処理を行い、６９％の収率を提供する。式２の化合物は、クロロホルムメタノールおよび濃塩酸の混合物における炭素上の５％パラジウムを用いた触媒水素添加により定量的収率で式３の化合物に転換される。
【０００８】
この方法によれば、テトラゾール環形成の工程において、生成物の収率は低く、抽出操作が含まれる。次の工程において、金属パラジウムは溶媒の混合物において用いられ、プロセスの循環回数を増加させている。これらの因子のため、この方法は商業的に魅力のないものになっている。
【０００９】
ＪＰ０７−３０４７７３には、ＲＣＮをヒドラジンと反応させてＲＣ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨ２［アミドラゾン］を形成し、引き続き、亜硝酸塩である式ＹＮＯ2の化合物［ＹはＨ、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはＣ１−２０アルキルである］で処理することによって式１の化合物［Ｒ−ＣＮ］から式２の化合物を製造することが記載されている。
【００１０】
ＷＯ９５／３１４４５［ＥＰ０７１１７６２Ｂとの同等物］には、以下の通り式１の化合物から式２の化合物を製造することが記載されている。
【００１１】
トルエン、トリエチルアミンおよびメタノールの混合体中の８−ニトロ−２−シアノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［式１の化合物］［Ｒ−ＣＮ］を硫化水素と反応させて対応するチオアミド［ＲＣ（＝Ｓ）ＮＨ2］を製造し、上記チオアミドは、ヒドラジンとの反応によりアミドラゾン［ＲＣ（＝ＮＨ）ＮＨＮＨ2］に転換され、その後、式ＡＮＯ2の亜硝酸化合物（式中、Ａは水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはＣ１−Ｃ２０アルキル基である）と反応させて、対応するテトラゾール［式２の化合物］を製造する。
【００１２】
この方法は、硫化水素などの有毒ガス、溶媒混合物を用い、そして多段階の抽出操作を含むため、工業的規模での操作は不適切である。
【００１３】
ニトリルのテトラゾールへの転換のための亜鉛塩の使用を含む方法は、ＪＯＣ（２００１）６６，７９４５−５０で報告されている通りに、安全かつ有効な方法である。ニトリルをテトラゾールに転換するための亜鉛塩の使用はまた、ＷＯ９６／３７４８１およびＵＳ５５０２１９１で公開されている。
【００１４】
多段階の抽出および貴金属触媒を回避した、高収率での式２および式３の化合物の製造のための商業的に実用的な方法を提供することの必要性は長く望まれていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の主な目的は、シアノ化合物からテトラゾール環を形成することである。
本発明の別の目的は、水性媒体においてテトラゾール環形成を実施することである。
本発明の別の目的は、亜鉛ハロゲン化物などの触媒およびアジ化ナトリウムを用いて、ニトリルからのテトラゾール環形成を実施することである。
本発明の別の目的は、水中でニトリルからテトラゾール環形成をより高収率で実施することである。
【００１６】
さらに本発明の別の目的は、パラジウムなどの貴金属触媒を用いることなしに、ニトロからアミノ基への還元を実施することである。
さらに本発明の別の目的は、代わりの還元剤を用いた、ニトロからアミノ基への還元を実施することである。
さらに本発明の別の目的は、多段階抽出操作を回避した、高純度の生成物を得ることである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
即ち、本発明によれば、８−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩（式３の化合物）が次の工程で製造される：
【００１８】
工程［ａ］
８−ニトロ−２−シアノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［式１の化合物］を、アジ化ナトリウム、並びに塩化亜鉛および臭化亜鉛などの亜鉛ハロゲン化物、好ましくは塩化亜鉛と、反応がほぼ完了するまで、２５〜１００℃、好ましくは８０〜８５℃で水中において反応させ、その後、約２５〜３０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム／塩酸水溶液と反応させ、約２５〜３０℃で撹拌し、固形物をろ過した後に、希ＨＣｌ、水で洗浄し、乾燥することによって、８−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン［式２の化合物］を得る。
【００１９】
段階［ｂ］
水中で式２の化合物を、約３０％塩酸中の塩化第一スズ二水和物と約１０〜５０℃、好ましくは３０〜３５℃で、反応がほぼ完了するまで反応させ、引き続き水で希釈し、２０〜２５℃で撹拌し、ろ過、洗浄および乾燥することによって、８−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩［式３の化合物］を得る。
【００２０】
工程［ａ］において、塩化亜鉛、臭化亜鉛などの亜鉛ハロゲン化物を使用できる。好ましい試薬は、塩化亜鉛である。反応用の溶媒は水である。反応は、２５〜１００℃、好ましくは８０〜８５℃で実施される。
【００２１】
反応の進行は、ＴＬＣ／ＨＰＬＣでモニターされ、９８％の転換後、反応物は約３０℃に冷却され、亜硝酸ナトリウムで処理した後に、約３０〜４５℃において、２５〜３０℃のＨＣｌ水溶液を滴下添加する。反応物は、さらに２５〜３０℃で約３０分間撹拌し、そしてろ過する。ろ過残渣を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、引き続き水で洗浄し、乾燥する。収率は約８７％であり、純度は９８％より大きい。
【００２２】
工程［ｂ］において、工程［ａ］の生成物を、塩酸水溶液中で塩化第一スズ二水和物と反応させて、式３の化合物を得る。この反応の媒体は水である。ニトロ化合物［式２の化合物］は、水中に入れられ、その中に、３０％ＨＣｌ中の塩化第一スズ溶液を攪拌しながら、約１０〜６０℃、好ましくは３０〜３５℃で約１時間かけて添加し、さらにこの温度で4時間撹拌する。反応の進行はＴＬＣでモニターする。反応物は水で希釈し、約２０〜２５℃に冷却し、約１時間撹拌する。反応物をろ過し、水で洗浄し、含水％が０．５％未満になるまで乾燥することによって、８−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩が得られる。
【００２３】
以下に本発明の実施例を示すが、本発明は実施例により限定されるものではない。
【実施例】
【００２４】
実施例１：８−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの製造
８−ニトロ−２−シアノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（１００ｇｍ）、ＺｎＣｌ2（３４．７ｇｍ）、アジ化ナトリウム（３３ｇｍ）および水（１．２０リットル）を、機械スターラー、コンデンサー、温度計、およびヒーター付油浴を備えた２リットルの多口フラスコに加えた。反応物を８０まで加熱し、８０〜８５℃で約５時間撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣ／ＨＰＬＣでモニターした。出発化合物［式１］を＞９９％まで転換した後、反応物を３０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（９．５８ｇｍ）を２５〜３０℃で上記反応物に加えた。濃塩酸（７２ｍｌ）を２５〜３０℃で３０〜４５分かけて滴下添加した。反応物を２５〜３０℃で３０分間撹拌した。反応物をろ過し、１００ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄し、最後に１００ｍｌの水で２回洗浄した。
【００２５】
ろ過生成物（即ち、８−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン）を６０℃で２４時間乾燥した。ＨＰＬＣで９８％を越える純度を有し、重量は１０４ｇｍｓ［８７％］であった。
【００２６】
実施例２：８−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンの製造
８−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（１００ｇｍ）、水（３００ｍｌ）を、２５−３０℃で、機械スターラー、温度計、添加漏斗、および水浴を備えた１リットル容量の三口フラスコに加えた。３０％  ＨＣｌ（５００ｍｌ）中の塩化第一スズ二水和物（２７４ｇｍ）溶液を、３０〜３５℃で約１時間かけて添加した。
【００２７】
添加が終わった後、反応物を３０〜３５℃で４時間撹拌した。反応物は、ＴＬＣを実施することにより、転換の完了を確認した。水（２００ｍｌ）を３０−３５℃で約３０分かけて添加した。反応物を２５℃まで冷却し、２０〜２５℃で約1時間撹拌した。反応物をろ過し、ろ過残渣を水（１００ｍｌ）で洗浄した。湿潤したろ過残渣を５０〜５５℃で１８〜２４時間、含水率が０．５％未満になるまで乾燥した。得られた生成物は、８−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩であった。ＨＰＬＣで９９％を越える純度を有し、重量は６４〜６７ｇｍ［６２〜６５％の収率］であった。