(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗痴呆薬として、ドネペジル又はその薬理学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬理学的に許容される塩を含む組成物であって、
水不溶性高分子物質及び腸溶性高分子物質を含み、前記水不溶性高分子物質が、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳのうちの少なくとも１つであり、前記腸溶性高分子物質が、メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートのうち少なくとも１つである、徐放部を含む、組成物。
【請求項２】
抗痴呆薬を含む速放部を少なくとも１つ含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
徐放部に含まれる抗痴呆薬が塩酸メマンチンである請求項１又は請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
徐放部に含まれる抗痴呆薬が塩酸メマンチンであり、かつ速放部に含まれる抗痴呆薬が塩酸ドネペジルである請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
徐放部に含まれる抗痴呆薬が塩酸メマンチン及び塩酸ドネペジルである請求項１ないし請求項３のうち何れか一項に記載の組成物。
【請求項６】
徐放部に含まれる抗痴呆薬が塩酸ドネペジルである請求項１又は請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
徐放部に含まれる抗痴呆薬が塩酸ドネペジルであり、かつ速放部に含まれる抗痴呆薬が塩酸メマンチンである請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
水不溶性高分子物質がエチルセルロースである請求項１ないし請求項７のうち何れか一項に記載の組成物。
【請求項９】
腸溶性高分子物質がメタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマーである請求項１ないし請求項８のうち何れか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
徐放部が顆粒又は圧縮成型物である請求項１ないし請求項９のうち何れか一項に記載の組成物。                                                                                
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗痴呆薬を含有する組成物に関するものである。特に、本発明は、２種以上の抗痴呆薬を含有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、老人性痴呆あるいはアルツハイマー型痴呆等の痴呆症の介護が社会的な問題となっており、その治療薬の開発が盛んに行われている。中でもドネペジルは、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、軽度から中等度のアルツハイマー型痴呆症の治療剤として、その有用性が高く評価され、その塩酸塩を含む錠剤や顆粒剤が提供されてきた（商品名アリセプト、エーザイ株式会社製）。また、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体への拮抗作用を示す塩酸メマンチンも、中等度から高度アルツハイマー型痴呆症の治療剤として開発され、フィルムコート錠剤や液剤が提供されている（商品名Axura、Merz  Pharamaceuticals製、商品名NAMENDA、Forest  Pharmaceuticals,  Inc.製）。【０００３】
最近では、これら２つの薬剤を併用することが試みられている。予め、塩酸ドネペジルが投与された中等度〜高度アルツハイマー型痴呆症の患者に対して、二重盲検法により、さらに塩酸メマンチン又はプラセボが投与され、塩酸ドネペジル及び塩酸メマンチン併用投与群では、プラセボ投与群に対して認知能力や日常生活動作が改善されていることが報告されている（非特許文献１）。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤とＮＭＤＡ受容体拮抗剤を含む製剤の発想は開示されている（特許文献１、特許文献２）。【０００４】
一方、アルツハイマー型痴呆症の患者の多くは、認知能力のみならず、嚥下能力が低下している場合も多く、患者自身の服薬コンプライアンス、あるいは介護者の介護負担の軽減については十分なケアが必要である。しかしながら、市販されている製品を併用する治療法の場合、例えば、塩酸ドネペジル１錠を１日１回投与した上で、さらに塩酸メマンチンを１日２回、１回１錠を投与しなければならず、投与回数の増加、服用量の増加等、投薬コンプライアンス上の課題が生じていた。また、２種類以上の薬物を含む組成物の場合、各薬物は、お互いに溶解度やｐＫａが異なる。そのため、１つの剤形の中で、２つ以上の抗痴呆薬を同時に放出制御することは困難であり、公知文献においても、抗痴呆薬の具体的な制御方法が開示されておらず、さらに投薬コンプライアンスの改善の必要性や、２つ以上の抗痴呆薬の併用効果を導き出すための製剤技術について示唆もされていないのが現状である。
【特許文献１】国際公開第０３／１０１４５８号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／００８７６５８号明細書
【非特許文献１】Pierre  N.  Tariot  他５名、「Memantine  Treatment  in  Patients  with  Moderate  to  Severe  Alzheimer  Disease  Already  Receiving  Donepezil  a  Randmized  Controlled  Trial」,JAMA、第２９１巻、第３号、ｐ．３１７−３２４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
以上のように、２種類以上の抗痴呆薬を併用して治療を行うにあたり、痴呆症に対する治療効果が高く、かつ投薬コンプライアンスに優れた組成物が切望されている。具体的には、２種類以上の抗痴呆薬を含有し、それらの抗痴呆薬について組成物からの放出を制御することにより、その併用効果を十分に発揮させることができる組成物が切望されている。また、投薬回数や投与量を減じて投薬コンプライアンスを向上させることができる２種類以上の抗痴呆薬を含む組成物の開発が切望されている。
さらに、生産性やコストの面から、２種類以上の薬物の放出を目的に応じて容易に制御できる組成物であって、簡便に製造できる組成物の開発が望まれている。
さらにまた、塩酸ドネペジル及び塩酸メマンチンの血中濃度プロファイルが、お互いに同等性を有する組成物や、薬物の血中濃度プロファイルが、胃排泄時間の影響を受けないよう、それぞれの薬物の酸性水溶液及び中性水溶液での溶出が同等性を有する製剤等が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
以上のような状況に鑑み、本発明者らは、２種以上の抗痴呆薬を含有し、痴呆症に有効な組成物、さらに、少なくとも１日１回の投与を可能とする投薬コンプライアンスに優れた組成物を探索すべく鋭意検討を行った。その結果、以下に示す構成により所期の目的を達成できることを見出し、本発明を完成した。【０００７】
本発明は、２種類以上の抗痴呆薬を含有する組成物である。本発明の好ましい態様は、抗痴呆薬を含む徐放部を少なくとも１つ含む組成物である。あるいは、本発明の好ましい態様は、抗痴呆薬を含む速放部を少なくとも１つ含む組成物である。さらに好ましい態様は、抗痴呆薬を含む徐放部を少なくとも１つと、抗痴呆薬を含む速放部を少なくとも１つを含む組成物である。【０００８】
本発明は、２種類以上の抗痴呆薬を含有する組成物であって、抗痴呆薬が、コリンエステラーゼ阻害剤と、コリンエステラーゼ阻害作用とは異なる作用機序を持つ化合物の組合せである組成物である。本発明の好ましい態様は、抗痴呆薬として、コリンエステラーゼ阻害剤の少なくとも１種類と、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗剤の少なくとも１種類とを含む組成物である。さらに好ましい態様は、抗痴呆薬として、ドネペジル又はその薬理学的に許容される塩及びメマンチン又はその薬理学的に許容される塩を含む組成物である。【０００９】
本発明の好ましい態様としては、徐放部に含まれる抗痴呆薬が塩酸メマンチンである組成物である。さらに好ましい態様は、徐放部に含まれる抗痴呆薬が塩酸メマンチンであり、かつ速放部に含まれる抗痴呆薬が塩酸ドネペジルである組成物である。あるいは、２種類の徐放部のうち、１つの徐放部に含まれる抗痴呆薬が塩酸メマンチンであり、もう１つの徐放部に含まれる抗痴呆薬が塩酸ドネペジルである組成物である。【００１０】
本発明の好ましい態様としては、徐放部に含まれる抗痴呆薬が塩酸ドネペジルである組成物である。さらに好ましい態様は、徐放部に含まれる抗痴呆薬が塩酸ドネペジルであり、かつ速放部に含まれる抗痴呆薬が塩酸メマンチンである組成物である。【００１１】
本発明は、抗痴呆薬を含む徐放部が、ｐH非依存性高分子物質及びｐH依存性高分子物質の少なくとも１つを含む組成物である。本発明の好ましい態様は、ｐH非依存性高分子物質が、水不溶性高分子物質である。また、ｐH依存性高分子物質が、腸溶性高分子物質である。さらに好ましい態様は、ｐH非依存性高分子物質が、水不溶性高分子物質であり、かつ、ｐH依存性高分子物質が、腸溶性高分子物質である。さらにまた、本発明の好ましい態様は、徐放部が顆粒又は圧縮成型物である組成物である。【００１２】
本発明の好ましい態様としては、各抗痴呆薬の溶出が目的に応じて制御された組成物である。たとえば、本発明によれば、塩酸ドネペジル及び塩酸メマンチンの溶出を制御できる組成物を提供できる。具体的には、本発明の組成物は、in  vitro溶出試験における溶出プロファイルもしくは溶出時間に対する溶出率の変化、又はｆ２関数の値等で特定することができる。この場合、これらの組成物が、同一の組成を有する担体から２種類以上の薬物を目的に応じて放出させることもできる。【００１３】
本発明によれば、２種類の抗痴呆薬を徐放化させる組成物として、中性域の溶出試験液で特定の溶出プロファイルで規定された組成物を提供することができる。溶出時間３〜１０時間の特定の溶出時間で、２種類以上の抗痴呆薬を８０％以上溶出させることができる。このときの各抗痴呆薬の溶出時間は、同じ溶出時間としてもよいし、異なる溶出時間としてもよい。【００１４】
また、本発明によれば、１つの抗痴呆薬を酸性域で溶出初期に溶出させ、別の抗痴呆薬を溶出後期の中性域で溶出させた組成物を提供できる。例えば、溶出時間３時間までに、１つの抗痴呆薬を８０％以上溶出させ、もう１つの抗痴呆薬を溶出時間３〜１０時間の特定の時間で８０％以上を溶出させることができる組成物である。【００１５】
さらにまた、本発明によれば、２種類以上の抗痴呆薬を酸性域で溶出初期に溶出させた組成物を提供できる。たとえば、酸性の溶出試験液での２種類以上の抗痴呆薬の溶出率が溶出時間１時間で６０％以上であることを特徴とする組成物である。【００１６】
くわえて、本発明によれば、２種類以上の抗痴呆薬の溶出プロファイルを近似させたもしくは同等とした組成物を提供できる。例えば、２種類の抗痴呆薬について、ある溶出時間における溶出率を比較した時の溶出率の比、又はｆ2関数の値で特定することができる。【００１７】
また、本発明によれば、２種類以上の抗痴呆薬について、それぞれの抗痴呆薬について、酸性の溶出試験液での溶出プロファイルと中性の溶出試験液での溶出プロファイルが近似性もしくは同等性を有する組成物を提供できる。このとき、溶出プロファイルの近似性もしくは同等性は、酸性の溶出試験液の溶出率と中性の溶出試験液の溶出率の比、あるいはｆ2関数で特定することができる。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の組成物は、２種類以上の抗痴呆薬について、それぞれの効力を発揮させるだけでなく、それらの抗痴呆薬の相乗的な効果による新たな治療方法を提供できる。特に、本発明の組成物は、患者の症状や状態や治療方法に応じて溶出制御された抗痴呆薬を含む組成物を提供できる。さらにまた、本発明の組成物は、投薬コンプライアンス及び品質に優れており、特に痴呆症状を示す患者が安心して服用できる医薬品を提供でき、あるいは、その介護者に投薬作業の負担の軽減をも実現するものである。あるいは、本発明によれば、特別な製造装置を用いなくとも、抗痴呆薬の放出制御について所期の目的に適した製剤設計を容易に行うことができ、かつ、抗痴呆薬を安定化させた医薬品組成物のための簡便な製造方法を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の実施の形態について、以下に説明するが、これらは、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。【００２０】
（抗痴呆薬）
本発明にかかる抗痴呆薬は、抗痴呆症のための薬物として利用されるものであれば、特に限定されるものではなく、本発明にかかる組成物に２種以上を配合する。本発明に係る抗痴呆薬は、コリンエステラーゼ阻害剤、NＭDA受容体拮抗剤（メマンチン等）、コリン取り込み促進薬（MKC-231等）、ソマトスタチン遊離促進薬（FK960等）、ニューロトランスミッター調整薬（ネフィラセタム等）、ムスカリンM1受容体作動薬（タルサクリジン等）、ベンゾジアゼピン受容体パーシャルインバースアゴニスト（S-8510等）、アセチルコリン・ノルアドレナリン遊離促進薬（T-588、T-817MA等）等である。コリンエステラーゼ阻害剤を例示すれば、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、ドネペジル、physostigmine、pyridostigmine、neostigmine、citicoline、velnacrine、huperzine(e.g.,  huperzine  A)、metrifonate、heptastigmine、edrophonium、 phenserine、tolserine、phenethylnorcymserine、ganstigmine、epastigmine、３-［１-（フェニルメチル）ピペリジン-４-イル］-１-（２,３,４,５-テトラヒドロ-１H-１-ベンズアゼピン-８-イル）-１-プロパンフマル酸塩（以下、TAK-147とする）、5,7-ジヒドロ-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンズイソキサゾール-6-オンマレイン酸塩（以下、CP118954とする）、T-82、upreazine、並びにそれらの薬理学的に許容される塩である。あるいは、ビタミンＥ、イチョウ葉エキス、ユビデカレノン、フォスファチジルセリン等も挙げられる。なお、抗痴呆薬は、フリー体、有機酸塩あるいは無機酸塩の何れの形で使用してもよいが、有機酸塩あるいは無機酸塩が好ましく、無機酸塩が特に好ましい。【００２１】
本発明における抗痴呆薬は、好ましくは、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、ドネペジル、メマンチン、並びにそれらの薬理学的に許容される塩、TAK-147、CP118954である。さらに好ましくは、抗痴呆薬は、タクリン、リバスチグミン酒石酸水素塩、ガランタミン臭化水素酸塩、塩酸ドネペジル（（化学名、(±)‐2‐［(1‐benzylpiperidin‐4‐yl)methyl］‐5,6‐dimethoxyindan‐1‐one  monohydrochloride）、TAK-147、CP118954、塩酸メマンチンである。【００２２】
抗痴呆薬の組合せは、同一の作用機序を有する抗痴呆薬の組合せ、お互いに作用機序の異なる抗痴呆薬の組合せなど、特に限定されるものではないが、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤と、抗痴呆薬として、コリンエステラーゼ阻害剤と異なる作用機序を持つ化合物の組合せであり、好ましくは、コリンエステラーゼ阻害剤と、NMDA受容体拮抗剤の組合せであり、さらに好ましくは、ドネペジル又はその薬理学的に許容される塩と、メマンチン又はその薬理学的に許容される塩との組合せである。とりわけ好ましくは、塩酸ドネペジルと塩酸メマンチンである。なお、本発明における組成物は、抗痴呆薬以外の治療薬を配合することができる。【００２３】
（薬物量）
本発明の組成物における抗痴呆薬の用量は、特に限定されるものではないが、例えば、０．１〜５００mg／dayであり、好ましくは、０．５〜１００mg／dayであり、さらに好ましくは、１〜５０ｍｇ／dayである。【００２４】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であれば、好ましくは、０．５〜５０mg／dayであり、さらに好ましくは、１〜２５ｍｇ／dayである。具体的に例示すれば、タクリン又はその薬理学的に許容される塩は、５〜５０mg／day、ドネペジル又はその薬理学的に許容される塩１〜２０mg／day、リバスチグミン又はその薬理学的に許容される塩１〜１５ｍｇ／day、ガランタミン又はその薬理学的に許容される塩２〜２５ｍｇ／dayである。【００２５】
また、ＮＭＤＡ受容体拮抗剤の用量であれば、０．１〜５００mg／dayであり、好ましくは、０．５〜１００mg／dayであり、さらに好ましくは、１〜５０ｍｇ／dayである。具体的に示せば、メマンチン又はその薬理学的に許容される塩は、１〜４０ｍｇ／dayである。これら抗痴呆薬の用量は、１日にあたり複数に分けて回投与することもできるが、好ましくは、少なくとも１日１回投与である。従って、本発明に係る組成物は、その組成中に、２種以上の抗痴呆薬をともに、少なくとも、各抗痴呆薬の1日量を配合することができる。【００２６】
（放出制御）
本発明の組成物は、２種以上の抗痴呆薬の組成物からの放出制御を容易に達成できるものとし、例えば、１日１回、あるいは、さらに投与間隔を長くした投与方法や投与形態を実現するものである。ここで、本発明において放出制御（controlled-release）とは、目的に応じて組成物からの薬物の放出を制御することを意味するものである。本発明において放出制御を具現化するにあたっては、徐放性（sustained-release）の機能又は速放性（quick-release）の機能をそれぞれ単独で、あるいは、それらの機能を組合せることによって、単一の製剤で、２種類以上の抗痴呆薬の放出を制御できる。ここで、徐放性とは、速放性と比較して抗痴呆薬が経時的に緩やかに放出される機能を示すだけでなく、一定時間後に薬物放出が開始される遅延放出性（extended-release）もしくは時限放出性（pulsed-release）、又は経時的に薬物濃度を維持する持続放出性等の機能を含むものとする。また、速放性は、投与後速やかに薬物が放出されることを目的とし、例えば、溶出試験において溶出開始から１〜３時間で抗痴呆薬を８５％以上放出することができる。【００２７】
本発明の組成物において、これらの放出制御のタイプと、抗痴呆薬の種類及び配合量との組合せについては、特に限定されるものではない。例えば、抗痴呆薬が２種類である場合を例示すると、１つの抗痴呆薬を速放化させ、もう１つの抗痴呆薬を徐放化させることができる。つまり、従来、投与回数が異なる２種類の抗痴呆薬、１日２回型の抗痴呆薬と１日１回型の抗痴呆薬を組合せて、１日１回投与型の組成物とすることができる。例えば、タクリン、メマンチン、ガランタミン、リバスチグミン等、通常、１日２回投与されている抗痴呆薬の有効量を徐放化させるとともに、通常、１日１回で投与されているドネペジルを配合することにより、２種以上の抗痴呆薬を含む組成物である。【００２８】
また、別の例示としては、１つの抗痴呆薬については速放化及び徐放化させるように制御した上で、もう１つの抗痴呆薬を徐放化、もしくは速放化させることも可能である。例えば、塩酸メマンチン１０mg及び塩酸ドネペジル１０mgを速放させ、さらに塩酸メマンチン１０mgを投与後６〜８時間後に放出させるように制御した組成物である。【００２９】
さらに別の例示としては、２つの抗痴呆薬が、通常、異なる用法用量で使用されている薬物であっても、それらの抗痴呆薬をともに徐放化させることも、もしくは速放化させることもできる。このとき、それらを徐放化もしくは速放化させる方法は、同一の放出制御のタイプでも、あるいは異なるタイプでも可能である。例えば、１つの組成物において、塩酸ドネペジル１０mg及び塩酸メマンチン２０mgを投与後６〜１２時間の間に、両者がともに徐々に放出されるよう制御することができる。あるいは、塩酸ドネペジルを、投与後６〜１２時間の間に徐々に放出させるともに、塩酸メマンチンを投与直後と投与後６〜８時間に時限放出させて、２つの薬物を放出制御することができる。【００３０】
あるいは、別の例示としては、２つの抗痴呆薬をともに速放化させるように制御した組成物である。例えば、塩酸メマンチン１０mgと塩酸ドネペジル１０mgを含む組成物であり、市販の塩酸メマンチン１０mg製剤の１日２回投与と市販の塩酸ドネペジル１０mg製剤の１日１回投与を併用して服用する場合よりも、１日１回で、しかも薬物量を減量しても十分に抗痴呆症に効果を発揮できる組成物である。さらにまた別の例示では、本発明の組成物は速放部からなる組成物であって、塩酸メマンチン１０ｍｇ及び塩酸ドネペジル５ｍgを含む組成物を１日２回投与してもよい。なお、本発明に係る組成物に塩酸メマンチンと塩酸ドネペジルを配合する場合、それらの配合量は、特に限定されるものではない。【００３１】
また、本発明に係る組成物において、抗痴呆薬は、特に限定されるものではないが、放出制御の観点からは、酸性水溶液に比べてアルカリ性水溶液における溶解度が小さく、水溶液のｐHに対する溶解度が中性付近で変化する塩基性薬物又はその塩において有効である。また、本発明に係る組成物は、水溶液のｐHに対する溶解度が中性付近で変化が比較的小さい抗痴呆薬と、大きい抗痴呆薬を同時に制御することが可能である。本発明に係る抗痴呆薬の塩基性官能基のpKaとしては、例えば、ｐＫａが７〜１２であり、好ましくは７．５〜１１、更に好ましくは８〜１０．５であり、最も好ましくは８．５〜１０．５の塩基性薬物又はその塩である。例えば、塩酸ドネペジルはpKa  =  ８．９０、塩酸メマンチンはpKa  =  １０．２７の塩基性薬物である。【００３２】
（組成物の態様）
本発明の組成物は、２種類以上の抗痴呆薬の放出制御するにあたり、徐放性機能を発揮するための徐放部を少なくとも１つ含む。さらに、速放性機能を発揮するための速放部を少なくとも１つ含む。ここで、速放部もしくは徐放部を少なくとも１つ含むとは、組成物中に速放部もしくは徐放部が１つ存在していても、あるいは複数存在していてもよいことを意味する。好ましくは、少なくとも１つの抗痴呆薬を含む徐放部を含む組成物である。あるいは、少なくとも１つの抗痴呆薬を含む速放部を含む組成物である。さらに好ましくは、少なくとも１つの抗痴呆薬を含む徐放部と、別の抗痴呆薬を含む速放部とを含む組成物である。ここで、本発明における徐放部は、抗痴呆薬の少なくとも１つについて徐放性機能を有する。このとき、１つの徐放部が１つの組成物を構成する形態であっても、あるいは、組成物の一部として、少なくとも１つの徐放部を有する形態であってもよい。例えば、前者としては、徐放性フィルムコートを有する錠剤や顆粒剤、ワックスや樹脂を基材としたマトリックス徐放性製剤等が挙げられる。また、後者としては、徐放部に相当する徐放性顆粒とともに、速放部に相当する速放性顆粒が混合されて打錠された錠剤、もしくは、徐放性顆粒と速放性顆粒とをカプセルに充填したカプセル剤、又は徐放部に相当する内核錠に、速放部に相当する外層を施した有核錠等が挙げられる。また、徐放部に相当する徐放性顆粒を含む錠剤に、さらに徐放性フィルムを施し、組成物全体でも徐放性機能を持たせたタイプであってもよく、これらの態様に限定されるものではない。また、組成物中、又は速放部中もしくは徐放部中における各抗痴呆薬の配合状態は特に制限することなく、それらの中に均一に分散して配合していても、ある一部の部位にのみ配合していても、又は濃度勾配を有するように配合されていてもよい。【００３３】
本発明の組成物の具体的な態様について、以下に示すが、これらに限定されるものではない。ここでは、抗痴呆薬として、通常１日１回投与される塩酸ドネペジルと、１日２回投与される塩酸メマンチンを配合して、１日１回の投与が可能な組成物について、種々のタイプを例示する。【００３４】
（マトリックス型製剤）
第一の例示は、マトリックス型製剤である。塩酸ドネペジル（エーザイ株式会社）、塩酸メマンチン（Lachema  s.r.o.）、エチルセルロース（エトセル10FP、ダウ・ケミカル製）、オイドラギットL100-55（レームファルマ社製）及び乳糖に、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解させた水溶液を加え湿式造粒して得られた顆粒を、棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒する。整粒して得られた徐放性顆粒に、ステアリン酸マグネシウムを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、１錠中塩酸ドネペジル１０ｍｇ及び塩酸メマンチン２０mgを含有する錠剤を得ることができる。あるいは、塩酸メマンチンと塩酸ドネペジルについて、徐放性顆粒をそれぞれ調製し、フマル酸ステアリルナトリウムを添加混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠して錠剤を得てもよい。この場合、それぞれの徐放性顆粒は、両薬物の放出プロファイルに基づいて本発明のｐH非依存性高分子物質又はｐH依存性高分子物質の配合量を変えることができる。いずれにせよ、これらの錠剤は、塩酸ドネペジル及び塩酸メマンチンの両者を徐放化できるため、１日１回投与型の錠剤として利用できる。【００３５】
（ゲルマトリックス型製剤）
第二の例示は、ゲルマトリックス型製剤である。塩酸ドネペジル（エーザイ株式会社）、塩酸メマンチン（Lachema  s.r.o.）とともに、水膨潤性又は水でゲルを形成するポリエチレンオキサイド（POLYOX、ダウ・ケミカル製）、カルボキシビニルポリマー（BFGoodrich社製）、ヒドロキシプロピルセルロースを混合し、ロータリー式打錠機を用いて圧縮成型することにより、徐放部として圧縮成型物を得ることができる。さらに、オパドライイエロー（日本カラコン）を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とする水溶性フィルムコーティング（皮膜量：５mg/錠）を施し、フィルム錠を得ることができる。この錠剤は、塩酸ドネペジル及び塩酸メマンチンの両者を徐放化できるため、1日1回投与型の錠剤として利用できる。【００３６】
（多層錠）
第三の例示は、２つ以上の層を重ねた錠剤である。これらの層は、抗痴呆薬の放出プロファイルに基づいて、適宜、機能の異なる徐放部と速放部を組み合わせることができる。例えば、速放部となる第一の層に塩酸ドネペジルを含み、徐放部となる第二の層に塩酸メマンチンを含む二層錠である。このとき、第二の層にオイドラギッドRS（レームファルマ社製）及びオイドラギットL100-55（レームファルマ社製）を配合する。また、ゲルマトリックス製剤のようにポリエチレンオキサイド及びカルボキシビニルポリマー（BFGoodrich社）で徐放性機能を付与しても良い。これらの構成により、第一の層から塩酸ドネペジルを速放させながら、かつ、第二の層から塩酸メマンチンの徐放化を図ることができる。また、この二層錠において、各層の薬物を入れ換えて、第一の層から塩酸メマンチンを速放させ、第二の層から塩酸ドネペジルを徐放させることができる。あるいは、第一の層に、塩酸ドネペジル１０mgと塩酸メマンチン１０mgを配合し徐放部とし、第二の層には、塩酸メマンチン１０mgを時限放出させる徐放部とした１日１回投与型の組成物とすることもできる。あるいは、別の例示としては、二層錠であって両層をともに速放部とし、それぞれの層に塩酸ドネペジルと塩酸メマンチンを配合させた組成物である。このとき、これら２つの速放部は、同等の速放性機能を有しているものであっても、異なるものであってもよく、抗痴呆薬の種類などによって自由に放出制御することができる。【００３７】
（有核錠）
第四の例示は、内核層と、内核層を被覆する外層を有する有核錠である。例えば、（１）速放部である外層に塩酸ドネペジルを含み、徐放部である内核層に塩酸メマンチンを含む有核錠である。このとき、内核層にエチルセルロース（エトセル10FP、ダウ・ケミカル製）及びオイドラギットL100-55（レームファルマ社製）を配合して、外層から塩酸ドネペジルを速放させ、かつ、内核層から塩酸メマンチンの徐放化を図ることができる。（２）塩酸ドネペジル及び塩酸メマンチンを含む外層から両者を速放させた後、一定時間経過後に、内核層から塩酸メマンチンを時限放出させる組成物とすることもできる。時限放出させるために、内核層の周囲に、時限放出用の皮膜層を施したり、内核層に崩壊剤を配合することもできる（３）塩酸メマンチンを速放させる速放部と、塩酸メマンチンを徐放させる徐放部からなる二層錠を内核層として、さらに塩酸ドネペジルの外層を有するとすることができる。【００３８】
（多顆粒製剤）
第五の例示は、複数の顆粒を含む組成物である。各顆粒に速放性、徐放性、又は時限放出性等の機能を付与させて、目的とする溶出プロファイルを自由に設定することができる。例えば、（１）塩酸メマンチンを含む速放性顆粒、塩酸ドネペジルの徐放性顆粒、塩酸メマンチンの時限放出性顆粒を配合させて、１回の投与にあたって塩酸メマンチン血漿中濃度が最大となる時間を８時間以上の間隔をあけ、かつ、塩酸ドネペジルを投与後から徐々に放出させることができる。あるいは、（２）投与後２時間、４時間、６時間、８時間後に放出を開始できる徐放性顆粒に塩酸メマンチン５mgを配合し、一方、塩酸ドネペジル１０mgを徐放化した顆粒を組合せた１日１回投与型製剤とすることもできる。放出プロファイルは、これらに限定させるものではない。また、製剤の剤形も限定されるものではなく、これらの顆粒を混合した顆粒剤だけでなく、これらの顆粒を圧縮成型した錠剤、もしくはＨＰＭＣカプセル等に充填してカプセル剤とすることができる。【００３９】
（積層顆粒）
第六の例示は、ノンパレル等の核粒子に抗痴呆薬の薬物層を積層させた顆粒である。例えば、ノンパレル１０１に、塩酸メマンチンを含むフィルムコート液と、塩酸ドネペジルを含むフィルムコート液とを交互にコーティングして、抗痴呆薬の層を二層以上積層させた顆粒である。このとき、各層の抗痴呆薬の濃度を変化させて、抗痴呆薬の放出を制御しても良い。あるいは、これらの層間及び最外層に、エチルセルロース及び可塑剤を含む薄層を施した徐放性顆粒とすることもできる。あるいは、積層する各薬物層に、予め抗痴呆薬とともにエチルセルロースやオイドラギッドRS等を配合し、徐放性機能を付与することができる。なお、核粒子として、ノンパレルの代わりに、少なくとも１つの抗痴呆薬を含む顆粒を核として、その上に、同一又は別の抗痴呆薬を積層して顆粒を得ることができる。これらの顆粒は、単独であるいは複数の顆粒を組合せて、そのまま顆粒剤として、あるいはＨＰＭＣカプセル基材に充填してカプセル剤として、本発明の組成物として利用することができる。【００４０】
（フィルムコート錠）
第七の例示は、フィルムコート錠である。塩酸メマンチン、塩酸ドネペジル、結晶セルロース、乳糖及びコーンスターチを混合して、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を加えて湿式造粒し、得られた造粒物を、棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒する。整粒後得られた速放性顆粒にステアリン酸マグネシウムを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、塩酸ドネペジル及び塩酸メマンチンを含有する速放部としての圧縮成型物を得る。さらに、オパドライイエロー（日本カラコン）を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とする水溶性フィルムコーティングを施し、速放性のフィルム錠を得ることができる。また、この水溶性フィルムコーティングの代わりに、エチルセルロース又はオイドラギッドRSの水不溶性高分子とともに、水溶性高分子や可塑剤を配合したコーティングを施し、徐放性機能を付与したフィルム錠としてもよい。さらにまた、速放部の圧縮成型物をミニタブレットとし、徐放性フィルムの膜厚や組成が異なる複数のフィルム錠を調製し、それらをＨＰＭＣカプセルに充填することもできる。【００４１】
第八の例示は、速放部として圧縮成型物とし、その圧縮成型物の中に、徐放性顆粒を分散させた組成物である。例えば、塩酸メマンチン及びエチルセルロースを混合して造粒し徐放性顆粒を調製後、その徐放性顆粒とともに、塩酸ドネペジル、賦形剤、結合剤等を混合し、圧縮成型した錠剤である。徐放性顆粒は、単一の溶出プロファイルを有する顆粒であっても、第五の例示のような複数の溶出プロファイルを有する顆粒であっても、第七の例示の積層顆粒を利用することもできる。また、徐放部として、徐放性顆粒の代わりに、抗痴呆薬を内包したマイクロカプセルやリポソームを配合してもよい。【００４２】
（剤形）
本発明にかかる組成物の剤形は、特に限定されるものではなく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、口腔内速崩壊性錠剤、軟膏剤、注射剤、貼付剤、液剤、経管投与剤、吸入剤、ゼリー剤等の何れの剤形としても使用することが可能であるが、好ましくは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、口腔内速崩壊性錠剤、液剤、経管投与剤、ゼリー剤などの経口投与に適した剤形であり、より好ましくは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、口腔内速崩壊性錠剤である。【００４３】
（放出制御のための添加物）
本発明に係る徐放部は、抗痴呆薬を放出制御するために、ｐH非依存性高分子物質もしくはｐH依存性高分子物質の少なくとも１つを配合する。好ましくは、ｐH非依存性高分子物質及びｐH依存性高分子物質を配合する。【００４４】
（ｐH非依存性高分子物質）
本発明のｐH非依存性高分子物質は、一般的な消化管内のｐH条件、具体的にはｐH１〜ｐH８の条件において、その荷電状態がほとんど変化しない高分子物質である。例えば、アミノ基のような塩基性官能基、あるいは、カルボン酸のような酸性官能基のようにｐHに依存して荷電状態が変化する官能基を有さない高分子物質を意味する。なお、本発明のｐH非依存性高分子物質は、本発明の組成物において徐放性機能を付与させるために配合することができるが、その他の使用目的で配合しても良い。また、本発明のｐH非依存性高分子物質は、水不溶性のものでも、水膨潤性物質あるいは水に溶解してゲルを形成するようなものでもよい。水不溶性のｐH非依存性高分子物質としては、例えば、セルロースエーテル類、セルロースエステル類又はメタクリル酸・アクリル酸コポリマー（商品名オイドラギッド、レームファルマ社製）が挙げられる。例えば、エチルセルロース（商品名ETHOCEL、Dow  Chemical社）、エチルメチルセルロース、エチルプロピルセルロースもしくはイソプロピルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースアルキルエーテル類、ベンジルセルロース等のセルロースアラルキルエーテル類、シアノエチルセルロース等のセルロースシアノアルキルエーテル類、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートもしくはセルロースブチレート、セルロースアセテートプロピオネート等のセルロース有機酸エステル類、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（商品名オイドラギットNE、レームファルマ社製）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS（商品名オイドラギットRL、オイドラギットRS）等であるが、これらに限定されるものではない。本発明で使用する水不溶性高分子の平均粒子径は、特に限定されないが、通常、小さいものほど好適であり、好ましくは０．１〜１００μmであり、より好ましくは１〜５０μmであり、特に好ましくは３〜１５μmであり、最も好ましくは5〜15μmである。また、水溶性又は膨潤性のｐH非依存性高分子物質としては、ポリエチレンオキサイド（商品名POLYOX、Dow  Chemical社、分子量10万〜700万）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名L-HPC、信越化学工業）、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名HPC、日本曹達）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名メトローズ60SH,  65SH,  90SH、信越化学工業）、メチルセルロース（商品名メトローズSM、信越化学工業）等であるが、これらに限定されるものではない。【００４５】
なお、本発明のｐH非依存性高分子物質は、単独でもあるいは２種類以上を組成物に配合することができる。本発明のｐH非依存性高分子物質は、好ましくは水不溶性高分子物質であり、さらに好ましくは、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー（商品名オイドラギットNE）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS（商品名オイドラギットRL、オイドラギットRS）である。特に好ましくは、エチルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーRSの少なくとも１つである。最も好ましい態様としてはエチルセルロースである。ｐH非依存性高分子物質の組成物中での配合量は、薬物の徐放性を制御する等の目的のために、適宜調節可能であり、特に限定されるものではない。【００４６】
（ｐH依存性高分子物質）
本発明のｐH依存性高分子物質は、一般的な消化管内のｐH条件、具体的にはｐH１〜ｐH８の条件において、荷電状態が変化する高分子物質である。例えば、アミノ基のような塩基性官能基、あるいは、カルボン酸のような酸性官能基のようにｐHに依存して荷電状態が変化する官能基を有する高分子物質を意味する。ｐH依存性高分子物質が有するｐH依存性官能基としては、酸性官能基が好ましく、とりわけカルボン酸を有するものが最も好ましい。【００４７】
本発明のｐH依存性高分子物質は水不溶性のものでも、水膨潤性物質あるいは水に溶解してゲルを形成するようなものであってもよい。本発明のｐH依存性高分子物質は、例えば、腸溶性高分子物質である。腸溶性高分子物質の例としては、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギットL100、オイドラギットS100：レ-ムファルマ社製）、メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー（オイドラギットL100-55、オイドラギットL30D-55：レ-ムファルマ社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ-５５、ＨＰ-５０：信越化学社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ：信越化学社製）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ：フロイント産業社製）、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。あるいは、本発明のpH依存性高分子物質は、水膨潤性物質あるいは水に溶解してゲルを形成するpH依存性高分子物質の例としては、アルギン酸、ペクチン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。本発明のpH依存性高分子物質は、単独でもあるいは２種類以上を組成物に配合することができる。本発明のpH依存性高分子物質は、好ましくは、腸溶性高分子物質であり、さらに好ましくはメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートであり、特に好ましくは、メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマーである。【００４８】
本発明のｐH依存性高分子物質は、組成物の製造工程で使用する際には、粉末タイプ、顆粒タイプあるいは、予め溶媒に分散された懸濁タイプの市販品をそのまま利用できるが、さらに、これらの市販品を水や有機溶媒に分散させて使用することも可能である。本発明のpH依存性高分子物質の粒径は小さいものほど好適であり、好ましくは、粉末タイプである。例えば、メタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマーの場合、オイドラギットL100-55である。また、本発明のｐH依存性高分子物質の平均粒子径としては、特に限定されないが、好ましくは０．０５〜１００μmであり、より好ましくは０．０５〜７０μm、最も好ましくは０．０５〜５０μmである。また、ｐH依存性高分子物質の配合量について限定されるものではないが、例えば、腸溶性高分子物質の場合、組成物１００質量部に対し、０．１〜９０質量部であり、好ましくは１〜７０質量部、より好ましくは５〜６０質量部、特に好ましくは１０〜５０質量部である。【００４９】
（添加物）
本発明の組成物は、さらに薬理学的に許容される種々の担体、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等や、また必要に応じて、防腐剤、着色剤、甘味剤、可塑剤、フィルムコーティング剤などの添加物を配合してもよい。賦形剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、第二リン酸カルシウム、デンプン、α化デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。着色剤の好適な例としては、水不溶性レーキ色素、天然色素（例、βーカロチン、クロロフィル、ベンガラ）、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色酸化鉄などが挙げられる。甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。可塑剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。【００５０】
（製造法）
本発明の組成物の製造方法は、公知の方法を単独又は組合わせて製造することができる。例えば、本発明の徐放部又は速放部として抗痴呆薬を含む顆粒を製造するにあたっては、造粒方法が主要な操作方法となるが、その他の混合、乾燥、整粒、分級などの操作を組み合わせることができる。造粒方法としては、例えば、粉末に結合剤及び溶媒を加えて造粒する湿式造粒法、粉末を圧縮して造粒する乾式造粒法、加熱溶融する結合剤を加えて加熱して造粒する溶融造粒方法などが利用できる。さらに、これらの造粒法に合わせて、プラネタリーミキサーやスクリュー型混合機などを用いる混合撹拌造粒法、ヘンシェルミキサーやスーパーミキサーなどを用いる高速混合撹拌造粒法、円筒造粒機、ロータリー型造粒機、スクリュー押し出し造粒機、ペレットミル型造粒機などを用いる押し出し造粒法、転動造粒法、流動層造粒法、圧縮造粒法、破砕造粒法、噴霧造粒法などの操作方法を利用できる。造粒後、さらに乾燥機や流動層などによる乾燥や、解砕、整粒して細粒や顆粒として使用することができる。また、本発明の組成物を調製する際に、造粒溶媒を使用してもよい。これらの造粒溶媒は、特に限定されないが、水や各種有機溶媒など、例えば、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、塩化メチレン、あるいはそれらの混合液などである。【００５１】
（顆粒の製造法）
本発明の組成物に含む徐放性顆粒は、抗痴呆薬、ｐH非依存性高分子物質及びｐH依存性高分子物質の少なくとも１つを混合し、さらに必要に応じて、賦形剤及び結合剤を添加し造粒して、造粒物を得る。得られた造粒物は、棚式乾燥機や流動層乾燥機などにより乾燥させ、ミルやオシレーターなどで整粒して、徐放性顆粒を得ることができる。あるいは、本発明における徐放性顆粒の製造方法は、ローラーコンパクターや、スラッグ打錠機などの乾式加圧圧縮機を用いて抗痴呆薬、ｐH非依存性高分子物質及びｐH依存性高分子物質の少なくとも１つ、さらに必要に応じて賦形剤及び結合剤を添加し、攪拌混合しながら、強圧、成形し、さらに適当な大きさに解砕して造粒することができる。これらの造粒機で調製された造粒物は、そのまま本発明の細粒剤や顆粒剤として用いても良いが、さらにパワーミルやロールグラニュレーター、ロータースピードミルなどで解砕、整粒して徐放性顆粒を得ることもできる。なお、速放性顆粒も、徐放性顆粒に準じて、製造することができる。【００５２】
（圧縮成型物の製造法）
本発明の抗痴呆薬を含有する徐放部もしくは速放部、あるいは組成物として、公知の方法を単独で又は組合せて、圧縮成型物を製することができる。例えば、抗痴呆薬とともに、ｐH非依存性高分子物質及びｐH依存性高分子物質の少なくとも１つ、マンニトール、乳糖等の賦形剤、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース等の結合剤、カルメロースナトリウムやクロスポビドン等の崩壊剤、ステリアン酸マグネシウムやタルク等の滑沢剤を使用し、通常用いられる方法で打錠して圧縮成型物を得るとことができる。このとき、圧縮成型物の製造方法では、打錠方法が主要な操作方法となるが、混合、乾燥、糖衣、コーティングなどの操作を組合せて使用することができる。打錠方法としては、抗痴呆薬と薬理学的に許容される添加物を混合し、直接、打錠機で錠剤に圧縮成型する直打法や、本発明の徐放性顆粒や速放性顆粒に、さらに必要に応じて滑沢剤あるいは崩壊剤を加えて圧縮成型する湿式顆粒圧縮法又は乾式顆粒圧縮法などが挙げられる。圧縮成型に用いられる打錠機は、特に限定されないが、例えば、単発打錠機、ロータリー式打錠機、有核打錠機などを用いることができる。【００５３】
（コーティング方法）
本発明の抗痴呆薬を含む徐放性顆粒もしくは速放性顆粒、あるいは圧縮成型物は、顆粒剤や錠剤として、そのまま組成物として用いることもできるが、さらに加工して組成物を製造することができる。例えば、圧縮成型物や顆粒を、エチルセルロース、カゼイン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタアクリル酸コポリマーL、酢酸フタル酸セルロース、セラックなどをフィルム基材に用いてフィルムコーティングを施したり、白糖、糖アルコール、アラビアゴム末、タルク等を含む糖衣液を用いて糖衣コーティングを施し、フィルム錠や糖衣錠とすることができる。コーティング技術で好ましい溶媒は精製水であるが、アルコール、ケトン、エーテル及び塩素化炭化水素などの有機溶媒又はそれらの混合液を使用することができる。例えば、有機溶媒としては、エタノール、アセトン、塩化メチレン等を用いることができる。また、コーティング装置は、医薬品製造のためのコーティング技術で通常に使用されている装置を使用することができ、例えば、コーティング液等をスプレー噴霧して、コーティングを施すスプレーコーティング装置や、レイヤリングするための転動流動層コーティング装置等が挙げられる。【００５４】
（その他の製造法）
カプセル剤を製造するにあたっては、自動カプセル充填機を用いて、硬質ゼラチンカプセルやＨＰＭＣカプセルに、徐放性顆粒や速放性顆粒、あるいはミニタブレットを充填しカプセル剤とすることができる。あるいは、服用時に水等を配合して使用するドライシロップ剤や経管投与剤の場合は、徐放性顆粒や速放性顆粒を分散させるために、これらの顆粒とともに増粘剤や分散剤を混合し、顆粒剤や錠剤とすることもできる。さらにまた、予め、水や分散剤、乳化剤、増粘剤、防腐防黴剤、ｐH調整剤、甘味剤、矯味剤、香料等を用いて液剤あるいはゼリー剤とすることもできるが、これらに限定されるものではない。【００５５】
（溶出試験）
本発明に係る組成物は、抗痴呆薬の放出制御を行うことができる。抗痴呆薬の放出制御方法を特定し、もしくは放出制御状態を評価するためには、日本薬局方１４局やＵＳＰ等に記載されている溶出試験法を利用することができる。例えば、日本薬局方の溶出試験法の第１法（回転バスケット法）、第２法（パドル法）又は第３法（フロースルーセル法）により測定することが可能である。これらの試験法を用いて、溶出プロファイルを特定した組成物を得ることができる。例えば、本発明に係る組成物中に配合した２種類の抗痴呆薬のいずれについても、溶出試験において、その溶出初期でｐH依存性の小さい溶出を確保するとともに、溶出後期では、酸性溶液中での溶出率と中性溶液中での溶出率の比を、溶出試験の進行に伴い経時的に低減させた組成物である。【００５６】
溶出試験液としては、胃液や腸液を想定し、ｐＨ１〜ｐＨ９の水溶液を用いることができる。例えば、リン酸緩衝液（例えば、５０ｍＭリン酸ナトリウム水溶液と塩酸により調製される緩衝液）、G.L.Millerの緩衝液、Atkins-Pantinの緩衝液又はGoodの緩衝液等の緩衝液、０．１Ｎ塩酸水溶液、０．１mol／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液等を用いることができる。溶出率は、１５分、３０分、１時間もしくは２時間おきに間隔をおいて薬物濃度を測定することにより算出される。溶出試験の試験時間は、溶出率が８５％以上となるまで、あるいは、酸性の溶出試験液では、少なくとも２時間以上、中性もしくは塩基性の溶出試験液では少なくとも２４時間測定する。【００５７】
（放出制御した組成物）
本発明に係る組成物は、２種類以上の抗痴呆薬を含み、それらの抗痴呆薬をともに、あるいは、個別に溶出制御することができる。例えば、日本薬局方の溶出試験法の第２法を用いて、パドル回転数５０rpmで測定する場合において、組成物中に含まれる抗痴呆薬の少なくとも１つについて、ｐH１の０．１Ｎ塩酸水溶液中での溶出率が、溶出時間１時間で２０〜５０％であり、溶出時間３時間で８５％〜１００％である組成物である。また、同様の溶出条件で、組成物中に含まれる抗痴呆薬の少なくとも１つについて、ｐH１の０．１Ｎ塩酸水溶液中での溶出率が、溶出時間１時間で５〜２０％であり、溶出時間８時間で９０％〜１００％である組成物である。したがって、これらの溶出特性を組合せることにより、組成物に含まれる抗痴呆薬について、それらの全てを徐放化することも速放化させること可能である。さらに、１つの抗痴呆薬は速放化させ、残りの薬物は徐放化させることもできる。【００５８】
（溶出プロファイル）
本発明によれば、２種類の抗痴呆薬を徐放化させる組成物として、中性域（例えば、ｐＨ６〜８）の溶出試験液での溶出プロファイルで特定された組成物を提供することができる。具体的には、日本薬局方の溶出試験のパドル法において、ｐＨ６〜８の溶出試験液での塩酸ドネペジル及び塩酸メマンチンの溶出率が溶出時間１時間で６０％未満であり、かつ、溶出時間８時間で８０％以上である組成物とすることができる。これらの薬物の溶出を遅延させるためには、好ましくは、塩酸ドネペジル及び塩酸メマンチンの溶出率が溶出時間１時間で５０％未満であり、さらに好ましくは４０％未満である。【００５９】
また、本発明によれば、塩酸ドネペジルを酸性域（例えば、ｐＨ１〜３）で溶出初期に溶出させ、塩酸メマンチンを溶出後期の中性域（例えば、ｐＨ６〜８）で溶出させる組成物を提供できる。たとえば、日本薬局方の溶出試験のパドル法において、ｐＨ１〜ｐＨ２の溶出試験液での塩酸ドネペジルの溶出率が溶出時間１時間で６０％以上であり、ｐＨ６〜８の溶出試験液での塩酸メマンチンの溶出率が溶出時間１時間で６０％未満であり、溶出時間８時間で８０％以上である組成物である。
塩酸ドネペジルの溶出を速くするためには、好ましくは、塩酸ドネペジルの溶出率が溶出時間１時間で８０％以上であり、より好ましくは８５％以上である。また、塩酸メマンチンの溶出を遅延させるためには、その溶出率は、好ましくは、溶出時間１時間で５０％未満であり、より好ましくは、４０％未満である。【００６０】
さらに、本発明によれば、塩酸メマンチンを酸性域で溶出初期に溶出させ、塩酸ドネペジルを溶出後期の中性域で溶出させた組成物を提供できる。たとえば、日本薬局方の溶出試験のパドル法において、ｐＨ１〜２の溶出試験液での塩酸メマンチンの溶出率が溶出時間１時間で６０％以上であり、ｐＨ６〜８の溶出試験液での塩酸ドネペジルの溶出率が溶出時間１時間で６０％未満であり、溶出時間８時間で８０％以上である組成物である。
塩酸メマンチンの溶出を速くするためには、好ましくは、塩酸メマンチンの溶出率が溶出時間１時間で８０％以上であり、より好ましくは８５％以上である。また、塩酸ドネペジルの溶出を遅延させるためには、その溶出率は、好ましくは、溶出時間１時間で５０％未満であり、より好ましくは、４０％未満である。【００６１】
さらにまた、本発明によれば、塩酸ドネペジル及び塩酸メマンチンを酸性域で溶出初期に溶出させた組成物を提供できる。例えば、日本薬局方の溶出試験のパドル法において、ｐＨ１〜ｐＨ２の溶出試験液での塩酸ドネペジル及び塩酸メマンチンの溶出率が溶出時間１時間で６０％以上である組成物である。好ましくは、溶出率が、８０％以上、より好ましくは８５％以上である。【００６２】
（溶出率の比）
本発明によれば、塩酸ドネペジル及び塩酸メマンチンの溶出プロファイルを近似もしくは同一とした組成物を提供できる。溶出性を近似させることにより、両薬物の相乗効果を期待できる。たとえば、日本薬局方の溶出試験のパドル法による同一の溶出試験液における溶出率について、溶出時間の少なくとも３つの時点での塩酸ドネペジルの溶出率に対する塩酸メマンチンの溶出率の比が１±０．３である組成物である。さらに、溶出率の比は、２つ抗痴呆薬の溶出性をお互いに近似させるためには、好ましくは、溶出率の比は、１±０．２であり、より好ましくは、１±０．１５である。
なお、同一の溶出試験液とは、同一の組成、同一のｐHを有する溶出試験液である。
また、溶出率を比較するための溶出時間の３つの時点もしくはそれ以上の時点は、任意に選択することができる。すなわち、胃内での溶出を想定し、試験液としてｐＨ１〜２の水溶液を用いる場合は、溶出時間１５分〜４時間の間で複数の時点を選択することができる。また、腸内での溶出を想定し、ｐＨ６〜８の水溶液を用いる場合は、溶出時間６〜１０時間の間で複数の時点を選択することができる。例えば、ｐＨ６〜８の溶出試験液を用いた日本薬局方の溶出試験のパドル法において、溶出時間１時間、４時間、８時間での塩酸ドネペジルの溶出率に対する塩酸メマンチンの溶出率の比が、いずれも１±０.３である組成物である。
さらに、溶出後期での溶出プロファイルを近似もしくは同一とした組成物とすることもできる。例えば、ｐＨ６〜８の溶出試験液を用いた日本薬局方の溶出試験のパドル法において、溶出時間６時間、８時間、１０時間における塩酸ドネペジルの溶出率に対する塩酸メマンチンの溶出率の比が、いずれも１±０.３であることを特徴とする組成物である。
さらにまた、溶出初期での溶出プロファイルを近似もしくは同一とした組成物とすることもできる。例えば、ｐＨ１〜２の溶出試験液を用いた日本薬局方の溶出試験のパドル法において、溶出時間１５分、３０分、４５分での塩酸ドネペジルの溶出率に対する塩酸メマンチンの溶出率の比が、いずれも１±０.３である組成物である。
またさらに、酸性の溶出試験液で、溶出時間３時間までの溶出プロファイルを近似させ、かつ、中性の溶出試験液での溶出プロファイルを溶出時間４〜８時間で近似させた組成物を提供することもできる。【００６３】
溶出率を比較するための溶出時間の時点として、いずれかの抗痴呆薬の溶出率が、およそ３０％、５０％及び８０％となる溶出時間を任意に選択することもできる。具体的には、ｐＨ６〜８の溶出試験液を用いた日本薬局方の溶出試験のパドル法において、溶出率が３０±５％、５０±５％、８０±５％となる溶出時間での塩酸ドネペジルの溶出率に対する塩酸メマンチンの溶出率の比が、いずれも１±０.３である組成物である。【００６４】
また、溶出率を比較するための溶出時間の時点として、溶出試験中で、溶出率が約８５％となる溶出時間を選択するとともに、その溶出時間を基準時点として、１／４時間、１／２時間、３／４時間となる溶出時間を選択することができる。
ｐＨ６〜８の溶出試験液を用いた日本薬局方の溶出試験のパドル法において、塩酸ドネペジルの溶出率が８５±５％である溶出時間、並びに当該溶出時間に対して、１／４時間、１／２時間及び３／４時間となる溶出時間での塩酸ドネペジルの溶出率に対する塩酸メマンチンの溶出率の比が、いずれも１±０.３である組成物である。【００６５】
（ｆ2関数）
本発明の組成物は、in  vitro溶出試験における溶出率から算出されるｆ2関数の値（similarity  factor）で特定することもできる。例えば、本発明によれば、日本薬局方の溶出試験のパドル法において、塩酸ドネペジル及び塩酸メマンチンの溶出プロファイルのｆ2関数の値が４２〜１００となる組成物を提供できる。すなわち、２種類の抗痴呆薬の溶出プロファイルが近似した組成物である。好ましくは、ｆ2関数の値は５０〜１００であり、より好ましくは、６０〜１００である。なお、一般にｆ2関数の値が１００に近づくほど近似し、その値が５０以上では、比較する２つの溶出プロファイルは、同等性があるとされている。
ここで、ｆ2関数は下記式で算出される。【００６６】
【数１】
0005597343.tif 000002
【００６７】
式中、Ｄｉ及びＲｉは、各抗痴呆薬の溶出率、ｎは、溶出率を比較する溶出時間の時点の数である。【００６８】
なお、いずれかの抗痴呆薬の溶出率が、３０分未満に８５％以上溶出するときは、溶出率を比較する溶出時間の時点は、１５分、３０分、４５分とする（ｎ＝３）。また、いずれかの抗痴呆薬の溶出率が８５％以上となる溶出時間が３０分以上である場合は、溶出率を比較する溶出時間の時点は、溶出率が８０％以上となる特定の溶出時間（以下、Ｔとする）を基準時点としたとき、１／４Ｔ，１／２Ｔ、３／４Ｔ、及びＴとする（ｎ＝４）。【００６９】
本発明によれば、２種類以上の抗痴呆薬について、酸性の溶出試験液での溶出と中性の溶出試験液での溶出が同等性を有する組成物を提供できる。このような組成物は、胃排泄時間が変化したとしても、薬物の血中濃度が変動するリスクを軽減できる。例えば、本発明において、日本薬局方の溶出試験のパドル法において、溶出時間２時間以降での塩酸ドネペジルの中性の溶出試験液での溶出率に対する酸性の溶出試験液での溶出比が１±０．３であること、及び塩酸メマンチンの中性の溶出試験液での溶出率に対する酸性の溶出試験液での溶出率の比が１±０．３であることを特徴とする組成物を提供することができる。このとき、溶出率の比は、好ましくは、１±０．２であり、より好ましくは、１±０．１５である。【００７０】
ｆ2関数の値で特定すれば、例えば、日本薬局方の日本薬局方の溶出試験のパドル法において、塩酸ドネペジルに関して酸性の溶出試験液及と中性の溶出試験液の溶出プロファイルのｆ2関数の値が４２〜１００であり、さらに塩酸メマンチンに関して酸性の溶出試験液及と中性の溶出試験液の溶出プロファイルのｆ2関数の値が４２〜１００である組成物を提供することができる。この場合、好ましくは、塩酸ドネペジルの溶出プロファイルｆ2関数の値及び塩酸メマンチンのｆ2関数の値の少なくともいずれかが５０〜１００であり、好ましくは、６０〜１００である。
なお、酸性の溶出試験液は、ｐＨ１〜２の溶出試験液を用いることができ、中性の溶出試験液は、ｐＨ６〜８の溶出試験液を用いることができる。【００７１】
特に、抗痴呆薬を服薬する患者ために投薬コンプライアンスの問題を解決するために、徐放化技術を用いることができる。例えば、日本薬局方の溶出試験法の第２法を用いて、パドル回転数５０rpmで測定する場合において、組成物中に含まれる抗痴呆薬の少なくとも１つについて、溶出時間３時間でのｐH６．８の５０ｍMリン酸緩衝液中の抗痴呆薬の溶出率に対するｐH１の０．１N塩酸水溶液中の抗痴呆薬の溶出率の比が、０．３〜１．３であることを特徴とする組成物である。つまり、胃内滞留中での溶出率を抑制し、又は溶出速度を低くすることにより、血漿中の薬物濃度の急激な上昇を抑えることを可能にするものである。これにより、副作用の発現を未然に防止したり、薬物の徐放化に寄与する。【００７２】
別の例示では、日本薬局方の溶出試験法の第２法を用いて、パドル回転数５０rpmで測定する場合において、組成物中に含まれる抗痴呆薬の少なくとも１つについて、ｐH６．８の５０ｍMリン酸緩衝液中の抗痴呆薬の溶出率に対するｐH１の０．１N塩酸水溶液中の抗痴呆薬の溶出率の比が、ｐH６．８の５０ｍMリン酸緩衝液中の溶出率が９０％となる溶出時間まで、溶出時間の経過とともに減少していくことを特徴とする組成物である。つまり、胃内での溶出率を低く抑え、さらに、胃から小腸に移行することに伴う薬物の生物学的利用率の低下を防ぎ、薬理効果を確実に発揮する組成物である。【００７３】
本発明に係る組成物は、複数の抗痴呆薬を１つの組成物中で同時に制御することが可能である。例えば、ｐH６．８における溶解度が異なる２種類の薬物を含む組成物の場合は、両者の比較において溶解度が小さい抗痴呆薬を含む第一層と、溶解度が大きい抗痴呆薬を含む第二層で構成する二層錠とし、第二層において、放出制御物質として添加したｐH非依存性高分子物質及びｐH依存性高分子物質の合計の配合量を、第一層での配合量よりも高くすることによって、目的とする徐放性製剤を得ることが可能である。【００７４】
別の例としては、ｐH１の０．１N塩酸水溶液中とｐH６．８の５０ｍMリン酸緩衝液中における溶解度比(ｐH１の０．１N塩酸水溶液中の溶解度／ｐH６．８の５０ｍMリン酸緩衝液中の溶解度)が異なる２種の薬物を含有する組成物の場合は、両者の比較において溶解度比が小さい抗痴呆薬を含む第一層と、溶解度比が大きい抗痴呆薬を含む第二層で構成する二層錠とし、ｐH非依存性高分子物質１重量部当りのｐH依存性高分子物質の配合量を、第一層よりも第二層において高くすることにより目的とする徐放性製剤を得ることが可能である。更に、別の例としては、（１）ｐH６．８の５０ｍMリン酸緩衝液中における溶解度及び（２）ｐH１の０．１N塩酸水溶液中とｐH６．８の５０ｍMリン酸緩衝液中における溶解度比の両者が異なる２種類の薬物は、放出制御物質としての「ｐH非依存性高分子物質及びｐH依存性高分子物質」の合計の配合量及び、ｐH非依存性高分子物質に対するｐH依存性高分子物質の配合比の両者を上記の例に従い適宜調節することにより目的とする徐放性製剤を得ることが可能である。【００７５】
本発明の好ましい態様としては、塩酸メマンチン及び塩酸ドネペジルが同一の徐放部又は速放部に含まれる組成物である。上記で示した溶出プロファイルとなるように２種類以上の抗痴呆薬を制御できるうえ、単一の処方となるため、生産効率及びコスト面で有利である。例えば、抗痴呆薬として塩酸ドネペジル及び塩酸メマンチンを含み、放出制御物質としてｐH非依存性高分子物質及びｐH依存性高分子物質を含み、さらに薬理学的に許容される添加物を含むマトリックス型製剤が挙げられる。好ましくは、マトリックス型製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、口腔内速崩壊性錠剤である。また、好ましくは、放出制御物質は、エチルセルロース及びメタクリル酸・アクリル酸エチルコポリマーである。また、このマトリックス型製剤は、抗痴呆薬、放出制御物質及び薬理学的に許容される添加物を混合する混合工程を含み、必要に応じて、この混合物に結合剤を添加して造粒する造粒工程を含む製造方法で製造できる。錠剤もしくは口腔内速崩壊性錠剤の場合、混合工程で得られた混合物もしくは造粒工程で得られた造粒物を圧縮成型する圧縮成型工程を含む製造方法で製造できる。さらに、圧縮成型物をコーティングする工程を含んでいてもよい。さらにまた、顆粒剤もしくは細粒剤として、造粒工程で得られた造粒物をそのまま使用してもよいが、さらに造粒物と薬理学的に許容される添加物とを混合する工程を含む製造方法により製造することもできる。カプセル剤は、造粒工程で得られた造粒物、顆粒剤もしくは細粒剤をカプセルに充填する工程により製造することができる。【００７６】
本発明においては、組成物中に徐放部が１つであっても、組成物中に複数あっても、徐放部における放出制御物質（ｐH非依存性高分子物質及びｐH依存性高分子物質）の配合量は、通常、１〜９９%、好ましくは、５〜９０%、より好ましくは１０%〜８０%である。同様に、本発明においては、徐放部におけるｐH非依存性高分子物質１重量部に対するｐH依存性高分子物質の配合比は、通常、０．１〜２０重量部、好ましくは０．２〜１０重量部、より好ましくは０．３〜５重量部である。【００７７】
もちろん、本発明の組成物は、これらに限定されるものではなく、抗痴呆薬の構造特性、物理化学的特性に応じて、抗痴呆薬の効果を相加的に、もしくは相乗的に発揮するために、又は副作用の発現を防止もしくは抑制するために、あるいはその他の目的で、溶出制御を実現できる組成物である。
【実施例】
【００７８】
以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。また、医薬品組成物中の添加物は、日本薬局方第14局、医薬品添加物規格2003（薬添規）、日本薬局方外医薬品規格1997（局外規）等の公定書に適合したもの、又は試薬を使用した。【００７９】
（実施例１）
塩酸ドネペジル（エーザイ株式会社）６g、塩酸メマンチン（Lachema  s.r.o.）12g、エトセル10FP（エチルセルロース、ダウ・ケミカル）28．8g、オイドラギットL100-55（レームファルマ）36g及び乳糖45．6gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース2.4gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒し、造粒顆粒を、棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後、造粒物109g当りステアリン酸マグネシウム1gを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、220mg中に、塩酸ドネペジル10ｍｇ及び塩酸メマンチン20mgを含有する直径8mmの圧縮成型物を得た。この得られた圧縮成型物に対し、オパドライイエロー（日本カラコン）を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とする水溶性フィルムコーティング（皮膜量：8mg/錠）を施し、フィルム錠を得た。【００８０】
（実施例２）
塩酸ドネペジル（エーザイ株式会社）5g、塩酸メマンチン（Lachema  s.r.o.）10g、コーンスターチ（日本食品加工株式会）20g、結晶セルロース（旭化成工業株式会社）15g及び乳糖81．75gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース3.0gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒して得られた顆粒を、棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後の顆粒134．75g当りステアリン酸マグネシウム0．25gを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、135mg中に、塩酸ドネペジル５ｍｇ及び塩酸メマンチン10mgを含有する直径７mmの圧縮成型物を得た。この得られた圧縮成型物に対し、オパドライイエロー（日本カラコン）を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロースを主成分とする水溶性フィルムコーティング（皮膜量：５mg/錠）を施し、フィルム錠を得た。【００８１】
（実施例３）
塩酸メマンチン（Lachema  s.r.o.）12g、エトセル10FP（エチルセルロース、ダウ・ケミカル）28．8g、オイドラギットL100-55（レームファルマ）36g及び乳糖39．6gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース2.4gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒して得られた顆粒を、棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後の顆粒99g当りステアリン酸マグネシウム1gを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、200mg中に、塩酸メマンチン20mgを含有する直径8mmの圧縮成型物を得た。一方、塩酸ドネペジル（エーザイ株式会社）3g、コーンスターチ（日本食品加工株式会社）19．2g、結晶セルロース（旭化成工業株式会社）14．4g及び乳糖89．88gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース2．88gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒して得られた顆粒を、棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後の顆粒215．6g当りステアリン酸マグネシウム0．4gを添加し混合し、塩酸ドネペジルを含む混合物を得た。続いて、塩酸メマンチンを含有する圧縮成型物１個に対し、塩酸ドネペジルを含有する混合物216ｍｇを用いて、有核打錠機により製錠することにより、416mg中に、塩酸ドネペジル5ｍｇを含有する外層と塩酸メマンチン20mgを含有する内核層からなる有核錠を得た。【００８２】
（実施例４）
塩酸ドネペジル（エーザイ株式会社）6g、エトセル10FP（エチルセルロース、ダウ・ケミカル）28．8g、オイドラギットL100-55（レームファルマ）36g及び乳糖57．6gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース2.4gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒して得られた顆粒を、棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後の顆粒99g当りステアリン酸マグネシウム1gを添加し混合し、ロータリー式打錠機を用いて製錠することにより、200mg中に、塩酸ドネペジル 10mgを含有する直径8mmの圧縮成型物を得た。一方、塩酸メマンチン（Lachema  s.r.o.）6g、コーンスターチ（日本食品加工株式会社）19．2g、結晶セルロース（旭化成工業株式会社）14．4g及び乳糖86．88gを攪拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース2．88gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒して得られた顆粒を、棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後の顆粒215．6g当りステアリン酸マグネシウム0．4gを添加し混合し、塩酸メマンチンを含む混合物を得た。続いて、塩酸ドネペジルを含有する圧縮成型物１個に対し、塩酸ドネペジルを含有する混合物216ｍｇを用いて、有核打錠機により製錠することにより、416mg中に、塩酸メマンチン10ｍｇを含有する外層と塩酸ドネペジル10mgを含有する内核層からなる有核錠を得た。【００８３】
（実施例５）
塩酸ドネペジル（エーザイ株式会社）6g、塩酸メマンチン（Lachema  s.r.o.）12g、エトセル10FP（エチルセルロース、ダウ・ケミカル）30g、オイドラギットL100-55（レームファルマ）18g及び乳糖（商品名Pharamatose200M、DMV  Japan）50.04gを撹拌造粒機中で混合した。上記混合物に対し、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名HPC-L、日本曹達）3.6gを適量の精製水に溶解させた水溶液を加え湿式造粒した。その造粒顆粒を棚式乾燥機を用いて加温乾燥後、整粒した。整粒後、造粒物119.64g当たりステアリン酸マグネシウム0.36gを添加混合し、単発打錠機を用いて製錠することにより、200mg中に、塩酸ドネペジル10mg及び塩酸メマンチン20mgを含有する直径8mmの圧縮成形物を得た。【００８４】
（実施例６−９）
実施例５と同様の方法で圧縮成型物を得た。成分の配合比は、図１に示すように従った。【００８５】
（溶出試験）
前記、実施例で得られた圧縮成型物を用いて、溶出試験を行った。溶出試験は、第１４局  日本薬局方の溶出試験法に従い、パドル回転数50rpmにて、以下に示す酸性試験液として試験液Ａ、中性試験液として試験液Ｂを用いて実施した。
試験液Ａ：０．１Ｎ  塩酸水溶液（ｐＨ１〜２を示した）
試験液Ｂ：pH６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウム水溶液を塩酸でpH6.75〜pH6.84に調整した緩衝液）【００８６】
＜塩酸ドネペジルの測定＞
塩酸ドネペジルの溶出率は、経時的に採取したサンプル液中の塩酸ドネペジルの濃度を吸光光度法又はHPLC分析法により算出した。吸光光度法は、測定波長315nm、参照波長650nmの測定条件で行った。一方、HPLC分析は、測定カラム：CAPCELL  PAK  UG120  C18(資生堂)、移動相：0.1%ギ酸/アセトニトリル=82/18混液、検出波長：230nmの測定条件で行った。【００８７】
＜塩酸メマンチンの測定＞
塩酸メマンチンの溶出率は、経時的に採取したサンプル液中の塩酸メマンチンの濃度を、塩酸メマンチンをFluorescamineで蛍光ラベル化した後、HPLC分析法により算出して求めた。ラベル化条件及びHPLC条件の概略は以下の通りである。経時的に採取したサンプル液体1mLとpH9.0  ホウ酸緩衝液(USP)9mLを混合した後、Fluorescamine  1.2mg/mLアセトン溶液  5mLを加え十分攪拌する。上記溶液に更に水10mL加え混合した検体をHPLCにて分析する。HPLC分析は、測定カラム：CAPCELL  PAK  UG120  C18(資生堂)又は同等品、カラム温度：40℃、移動相：pH９  ホウ酸緩衝液（USP）：ホウ酸緩衝液（USP）／アセトニトリル（1:2v/v)＝40:60混液、検出条件：蛍光検出器（励起波長/検出波長＝391nm/474nm）を用いて実施した。【００８８】
（フィルム錠の評価）
実施例１及び実施例２のフィルム錠について評価した結果を図２に示した。実施例１は、塩酸ドネペジル及び塩酸メマンチンともに徐放性のプロファイルを示した。溶出時間１時間でのＢ液における両薬物の溶出率は３０％未満となり、溶出時間８時間では８５％以上を示した。実施例２は、塩酸ドネペジル及び塩酸メマンチンの溶出率は、速放性を示した。溶出時間１時間で両者の溶出率は８５％以上であった。【００８９】
（圧縮成型物の評価）
実施例５〜８の圧縮成型物を用いて溶出試験を行った。溶出時間に対する溶出率の結果を図３に示した。エチルセルロース又はオイドラギッドの配合量を変化させることにより、塩酸メマンチン及び塩酸ドネペジルについて、種々のタイプの溶出プロファイルを有する組成物が得られることが確認できた。【００９０】
（薬物間の溶出プロファイルの近似性）
塩酸ドネペジルの溶出率に対する塩酸メマンチンの溶出率の比（図中、溶出率の比（Mema／Done））を図３に示した。例えば、実施例６では、Ａ液での溶出率の比が溶出試験を通じてほとんどの溶出時間で１±０．３であり、かつＢ液での溶出率の比が、溶出後期である溶出時間６時間以降では、１±０．３である組成物が得られることが確認された。また、実施例７では、Ｂ液において塩酸ドネペジル及び塩酸メマンチンの溶出率の比が溶出時間３時間以上で、１±０．３となり、お互いに近似する溶出プロファイルであることが示された。【００９１】
図３の溶出プロファイルのデータに基づき、塩酸ドネペジルと塩酸メマンチンの溶出プロファイルのｆ2関数を算出した。ここで、基準時間は溶出時間８時間又は４時間とした。結果を図４に示した。
実施例７は、Ｂ液において、ｆ2関数の値が５０となり、塩酸ドネペジルと塩酸メマンチンの溶出プロファイルは同等性を有することが示された。この製剤は、同一の組成を有する組成物において、塩酸ドネペジル及び塩酸メマンチンを同一の溶出プロファイルで徐放化させることができる組成物である。
実施例８は、基準時間を４時間とした場合、Ａ液のｆ2関数の値は３８であり、Ｂ液のｆ2関数の値は４７であり、溶出プロファイルが近似する傾向が認められ、薬物を投与後４時間で放出させる製剤として有効であることが示された。【００９２】
（溶出試験液間の溶出プロファイルの同等性）
塩酸ドネペジル又は塩酸メマンチンのＢ液の溶出率に対するＡ液の溶出率の比を図３に示した。
実施例５、実施例６及び実施例８は、溶出時間２時間以降で、塩酸ドネペジルの溶出率の比及び塩酸メマンチンの溶出率の比は、１±０．３となった。特に、実施例５及び６は、塩酸メマンチンの溶出率の比は、溶出時間１時間以降、１±０．１であった。【００９３】
図３の溶出プロファイルのデータに基づき、塩酸ドネペジル又は塩酸メマンチンそれぞれについて、Ａ液とＢ液での溶出プロファイルのｆ2関数の値を算出した。ここで、基準時間は溶出時間８時間又は４時間とした。結果を図５に示した。
実施例５及び実施例６は、いずれの薬物についても、ｆ2関数の値が５０以上を示し、溶出プロファイルが溶出試験液のｐHの影響に受けにくいことが確認された。これらの組成物は、胃排出時間の影響を受けにくい製剤として有用である。
【産業上の利用可能性】
【００９４】
本発明の組成物は、２種類以上の抗痴呆薬について、それぞれの効力を発揮させるだけでなく、それらの抗痴呆薬の相乗的な効果による新たな治療方法を提供できる。特に、本発明の組成物は、患者の症状や状態や治療方法に応じて溶出制御された抗痴呆薬を含む組成物を提供できる。さらにまた、本発明の組成物は、投薬コンプライアンス及び品質に優れており、特に痴呆症状を示す患者が安心して服用できる医薬品を提供でき、あるいは、その介護者に投薬作業の負担の軽減をも実現するものである。あるいは、本発明によれば、特別な製造装置を用いなくとも、抗痴呆薬の放出制御について所期の目的に適した製剤設計を容易に行うことができ、かつ、抗痴呆薬を安定化させた医薬品組成物のための簡便な製造方法を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図１】本発明に係る組成物の各実施例の成分に関する成分の配合比を示す図である。
【図２】実施例１〜２の溶出試験の評価結果を示す図である。
【図３】実施例５〜８の溶出試験の評価結果を示す図である。
【図４】２種類の抗痴呆薬の溶出プロファイルのｆ２関数の値を示す図である。
【図５】酸性及び中性の溶出試験液での溶出プロファイルのｆ２関数の値を示す図である。
【図１】
0005597343.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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