(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ：
【化１】
0005507464.tif 000060
ＩＡ
［式中、
Ｒ１は水素、ハロおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ３−Ｃ５アルケニルオキシ、および（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ３−Ｃ５アルキニルオキシからなる群から選択されるメンバーであり；かつ、
Ｑは式Ｑ１Ａ〜Ｑ４Ａ：
【化２】
0005507464.tif 000061
から選択されるメンバーであり、
Ｒ１１はヒドロキシであり；かつ、
Ｒ１５は酸素およびＣＲｂＲｃからなる群から選択されるメンバーであり、該Ｒｂおよび該Ｒｃは各々独立して水素およびハロからなる群から選択されるメンバーである］
を有する化合物。
【請求項２】
ＱがＱ１ＡおよびＱ３Ａからなる群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−シクロプロピルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−プロピルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−シクロヘキシルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール；
（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロキシシクロヘキシル）メチルアセテート；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（４−エチルベンジル）フェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチレンシクロヘキサン−１，２，３−トリオール；
（４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−８−（ヒドロキシメチル）スピロ［２．５］オクタン−５，６，７−トリオール；
１−（４−（２−クロロ−５−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，３，４，６−テトラヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンジル）フェニル）エタノン；および
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール、
からなる群から選択される化合物。
【請求項４】
医薬的に許容される担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
ＳＧＬＴによって媒介される疾患または状態を治療するための、請求項１に記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項６】
糖尿病を治療するための、請求項１に記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項７】
該糖尿病が１型糖尿病である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
該糖尿病が２型糖尿病である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
該化合物が第２の治療薬と組み合わせて投与される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
該第２の治療薬が抗糖尿病薬、脂質低下／脂質調節薬、糖尿病性合併症の治療薬、抗肥満薬、降圧薬、尿酸降下薬、および慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症の治療薬からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該疾患または該状態が１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性、代謝症候群、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満症、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式：
【化３】
0005507464.tif 000062
の化合物。
【請求項１３】
ＳＧＬＴによって媒介される疾患または状態を治療するための、請求項１２に記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物であって、該疾患または該状態が１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性、代謝症候群、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満症、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、医薬組成物。
【請求項１４】
糖尿病を治療するための、請求項１２に記載の化合物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１５】
医薬的に許容される担体および請求項１２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、２００７年１２月１３日に出願された米国仮出願第６１／０１３，５１７号の利益を主張するものであり、該出願の開示は参照することにより本明細書に援用される。
【０００２】
連邦政府後援の研究開発の下で行われた発明の権利に関する声明
適用なし
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
世界保健機関によると、世界中でおよそ１億５０００万人の人々が糖尿病を患っている。糖尿病には２つの主要な型があり、膵臓がインスリンを産生できない１型糖尿病、および産生されたインスリンに体が適切に反応できない（インスリン抵抗性）２型糖尿病である。全糖尿病症例の約９０％を占める２型糖尿病が、はるかに一般的である。両方の型の糖尿病において、インスリン作用またはインスリンに対する適切な反応の欠如は、血清グルコースレベルの上昇（高血糖）をもたらす。糖尿病と関連する重篤な合併症には、網膜症（視力障害または盲目をもたらす）、心血管疾患、腎障害、神経障害、潰瘍および糖尿病性足部疾患が含まれる。
【０００４】
１型糖尿病を患う個人は、現在、インスリン療法が必要である。２型糖尿病の多くの症例は、食事と運動で治療されうる一方で、薬物療法もしばしば必要である。２型糖尿病を患う患者の約３分の１が必要としているインスリンに加えて、現在の抗糖尿病治療は、ビグアナイド（肝臓内のグルコース産生を減少させ、インスリンに対する感受性を増加させる）、スルホニル尿素およびメグリチナイド（インスリン産生を刺激する）、αグルコシダーゼ阻害剤（デンプン吸収およびグルコース産生を遅延させる）、ならびにチアゾリジンジオン（インスリン感受性を増加させる）を含む。これらの医薬はしばしば組み合わせて用いられるが、その場合でも適切な血糖コントロールを提供し得ず、または所望でない副作用を生じうる。該副作用は、乳酸アシドーシス（ビグアナイド）、低血糖症（スルホニル尿素）、ならびに浮腫および体重増加（チアゾリジンジオン）を含む。それゆえ、血糖コントロールの改善を提供し、これらの有害作用をもたらさない新規の抗糖尿病薬が非常に望まれる。
【０００５】
糖尿病および関連疾患の治療介入についての１つの有望な標的は、腎臓のグルコース輸送系である。細胞のグルコース輸送は、促進性（「受動性」）グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）またはナトリウム依存性（「能動性」）グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）のいずれかによって行われる。ＳＧＬＴ１は主に消化管刷子縁において見られるのに対し、ＳＧＬＴ２は腎近位尿細管に局在しており、報告によれば腎臓によるグルコース再取り込みの大部分に関与する。最近の研究では、腎臓のＳＧＬＴの阻害が、尿中に排出されるグルコース量の増加によって、高血糖を治療する有用な方法となりうることが示唆されている（Arakawa K, et al., Br J Pharmacol 132:578-86, 2001; Oku A, et al., Diabetes 48:1794-1800, 1999）。この治療方法の可能性は、ＳＧＬＴ２遺伝子の突然変異が家族性腎性糖尿の症例において生じるという最近の発見によってさらに支持されているが、該家族性腎性糖尿は正常血清グルコースレベルを有し、一般的な腎機能障害または他の疾患がない状態での尿中グルコース排出によって特徴付けられる、見かけ上は良性の症候群である（Santer R, et al., J Am Soc Nephrol 14:2873-82, 2003）。それゆえ、ＳＧＬＴ、特にＳＧＬＴ２を阻害する化合物は、抗糖尿病薬として用いられる有望な候補である。これまでに、ＳＧＬＴの阻害に有用であると説明されている化合物は、シクロヘキサン誘導体（例えばＷＯ２００６０１１４６９に記載されている誘導体など）、Ｃ−グリコシド誘導体（例えばＵＳ６４１４１２６、ＵＳ２００４０１３８４３９、ＵＳ２００５０２０９１６６、ＵＳ２００５０２３３９８８、ＷＯ２００５０８５２３７、ＵＳ７０９４７６３、ＵＳ２００６０００９４００、ＵＳ２００６００１９９４８、ＵＳ２００６００３５８４１、ＵＳ２００６０１２２１２６およびＷＯ２００６１０８８４２に記載されている誘導体など）、Ｏ−グリコシド誘導体（例えばＵＳ６６８３０５６、ＵＳ２００５０１８７１６８、ＵＳ２００６０１６６８９９、ＵＳ２００６０２３４９５４、ＵＳ２００６０２４７１７９およびＵＳ２００７０１８５１９７に記載されている誘導体など）、スピロケタール−グリコシド誘導体（ＷＯ２００６０８０４２１に記載されている誘導体）、ならびにチオ−グルコピラノシド誘導体（例えばＵＳ２００５０２０９３０９およびＷＯ２００６０７３１９７に記載されている誘導体など）を含む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴに対して阻害効果を有する化合物を提供する。本発明は、ＳＧＬＴ阻害によって影響される疾患および状態の治療用の医薬組成物、該化合物の製造方法、合成中間体、および独立の、または他の治療薬と組み合わせた該化合物の使用方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１〜２は、本発明の化合物についての一般的合成スキームを提供する。
【図２】図１〜２は、本発明の化合物についての一般的合成スキームを提供する。
【０００８】
【図３】図３〜８は、下記の実施例の化合物についてのより具体的な合成スキームを提供する。
【図４】図３〜８は、下記の実施例の化合物についてのより具体的な合成スキームを提供する。
【図５】図３〜８は、下記の実施例の化合物についてのより具体的な合成スキームを提供する。
【図６】図３〜８は、下記の実施例の化合物についてのより具体的な合成スキームを提供する。
【図７】図３〜８は、下記の実施例の化合物についてのより具体的な合成スキームを提供する。
【図８】図３〜８は、下記の実施例の化合物についてのより具体的な合成スキームを提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な記載
定義
本明細書で用いられている用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される一価のハロゲンラジカルまたは原子を意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
【００１０】
本明細書で用いられている用語「適切な置換基」は、化学的かつ医薬的に許容される基、すなわち本発明の化合物の製造を有意に妨げることなく、また本発明の化合物の有効性を打ち消すことのない基を意味する。該適切な置換基は、通常、当業者によって選択されてよい。該適切な置換基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、スルファニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニル、およびアリールスルホニルからなる群から選択されてよい。適切な置換基としての上記の基は下記で定義されるが、ただし該適切な置換基はさらに任意に置換され得ないものとする。
【００１１】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「アルキル」は、特に示さない限り、表示された数の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。該ラジカルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。アルキル基の実例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−エイコシルなどを含み、これらに限定されない。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む。好ましい任意の適切な置換基は、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノを含む。
【００１２】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「アルケニル」は、特に示さない限り、表示された数の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する一価の脂肪族炭化水素ラジカルを指す。該ラジカルはＥまたはＺ型の直鎖状または分枝鎖状であってよく、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。アルケニル基の実例は、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル、１，３−ブタジエニルなどを含み、これらに限定されない。好ましいアルケニル基は、ビニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルを含む。好ましい任意の適切な置換基は、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノを含む。
【００１３】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「アルキニル」は、特に示さない限り、表示された数の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する一価の脂肪族炭化水素ラジカルを指す。該ラジカルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。アルキニル基の実例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどを含み、これらに限定されない。好ましいアルキニル基は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルを含む。好ましい任意の適切な置換基は、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノを含む。
【００１４】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「シクロアルキル」は、特に示さない限り、炭素環を形成する３個以上の炭素を有する一価の脂環式飽和炭化水素ラジカルを指し、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。シクロアルキル基の実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどを含み、これらに限定されない。好ましい任意の適切な置換基は、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノを含む。
【００１５】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「シクロアルケニル」は、特に示さない限り、炭素環を形成する３個以上の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する一価の脂環式炭化水素ラジカルを指し、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。シクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含み、これらに限定されない。好ましい任意の適切な置換基は、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロおよびアミノを含む。
【００１６】
本明細書で用いられている用語「アルキレン」、「アルケニレン」、「シクロアルキレン」および「シクロアルケニレン」は、特に示さない限り、それぞれ上記で定義したアルキル、アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニルラジカルからの水素原子の除去によって形成される二価の炭化水素ラジカルを指す。
【００１７】
本明細書で用いられている用語「（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）」は、上記で定義したＣ３−Ｃ１０シクロアルキレンラジカルとＣ１−Ｃ６アルキレンラジカルの結合によって形成される二価の炭化水素ラジカルを指す。
【００１８】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「アリール」は、特に示さない限り、炭素環を形成する６〜１０個の炭素原子を有する一価の芳香族炭化水素ラジカルを指し、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。アリール基の実例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどを含み、これらに限定されない。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルであり、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される同一のまたは異なる適切な置換基によって任意に一置換または二置換されている。
【００１９】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「ヘテロシクロアルキル」は、特に示さない限り、上記で定義したシクロアルキル基であって、環内の１個以上の炭素がＮ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている基を指す。ヘテロシクロアルキル基の実例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルなどを含み、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「ヘテロアリール」は、特に示さない限り、５〜１０員の単環式または縮合二環式環を形成する２〜９個の炭素ならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する一価の芳香族ヘテロ環ラジカルを指し、特に示す場合には、上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。ヘテロアリール基の実例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどを含み、これらに限定されない。５または６員の単環式ヘテロアリール環は：ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどを含む。１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環は：キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリルなどを含む。好ましい任意の適切な置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される１または２個の同一のまたは異なる置換基を含む。
【００２１】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、特に示さない限り、アルキル−Ｏ−の形態の脂肪族ラジカルを指すが、該アルキルは上記で定義した通りである。アルコキシ基の実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第３級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシなどを含み、これらに限定されない。好ましいアルコキシ基は、メトキシおよびエトキシを含む。
【００２２】
本明細書で用いられている用語「ハロアルキル」は、特に示さない限り、１個以上のハロゲンで置換されている上記のアルキルラジカルを指す。ハロアルキル基の実例は、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチルなどを含み、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書で用いられている用語「ハロアルコキシ」は、特に示さない限り、１個以上のハロゲンで置換されている上記のアルコキシラジカルを指す。ハロアルコキシ基の実例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなどを含み、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書で用いられている用語「アラルキル」は、特に示さない限り、上記のアリール基で置換されている上記の１〜６個の炭素を有するアルキルラジカルを指す。
【００２５】
本明細書で用いられている用語「ヘテロアラルキル」は、特に示さない限り、上記のヘテロアリール基で置換されている上記の１〜６個の炭素を有するアルキルラジカルを指す。
【００２６】
本明細書で用いられている用語「アラルコキシ」は、特に示さない限り、上記のアリール基で置換されている上記の１〜６個の炭素を有するアルコキシラジカルを指す。
【００２７】
本明細書で用いられている用語「ヘテロアラルコキシ」は、特に示さない限り、上記のヘテロアリール基で置換されている上記の１〜６個の炭素を有するアルコキシラジカルを指す。
【００２８】
本明細書で用いられている用語「カルバモイル」は、特に示さない限り、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ）の形態の一価のラジカルを指すが、ここでＲは水素、上記で用語を定義したＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはアリールである。
【００２９】
本明細書で単独または組み合わせにて用いられている用語「ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ」および「ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ」は、特に示さない限り、それぞれＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される２個の基で置換されているアミノ基を指す。
【００３０】
本明細書で用いられている用語「治療すること」および「治療」は、該用語を適用している疾患もしくは状態、または該疾患もしくは該状態の１つ以上の症状の発症を遅延させ、その進行を遅延もしくは停止させ、またはそれらを緩和もしくは予防することを指す。
【００３１】
本明細書で用いられている用語「投与すること」は、対象に対する経口投与、坐剤としての投与、局所的接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内もしくは皮下投与、またはミニ浸透圧ポンプなどの持続放出装置の埋め込みを意味する。投与はいずれかの経路によってなされ、非経口、および経粘膜的（例えば、経口、経鼻、膣内、直腸内、または経皮）投与を含む。非経口投与は、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、および頭蓋内投与を含む。他の送達様式は、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用を含み、これらに限定されない。
【００３２】
本明細書で用いられている用語「プロドラッグ」は、投与後、いくつかの化学的または生理的プロセス（例えば、プロドラッグが、生理的ｐＨへの到達、または酵素作用を通じて生物活性化合物へ変化させられるなど）を通じてインビボで生物活性化合物を放出する前駆体化合物を指す。プロドラッグ自体は、所望の生物活性を欠如していても有していてもよい。
【００３３】
本明細書で用いられている用語「化合物」は、インビトロ合成またはインサイツもしくはインビボ産生などを含み、これらに限定されないいずれかの方法によって生じる分子を指す。
【００３４】
用語「制御放出」、「持続放出（sustained release）」、「持続放出（extended release）」、および「持続放出（timed release）」は、薬物の放出が即時的ではない任意の薬物含有製剤を互換的に指すことを意図し、「制御放出」製剤については、経口投与が吸収プールへの薬物の即時放出をもたらさないことを意図する。該用語は、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)」にて定義されている「非即時放出」と互換的に用いられている。該文献にて考察されているように、即時および非即時放出は、下記の式を参照することによって動力学的に定義されうる：
【数１】
0005507464.tif 000002
【００３５】
「吸収プール」は、特定の吸収部位にある投与された薬物の溶液を表し、ｋｒ、ｋａおよびｋｅはそれぞれ（１）製剤からの薬物の放出、（２）吸収、および（３）排出についての一次速度定数である。即時放出剤形については、薬物放出についての速度定数ｋｒは吸収速度定数ｋａよりもはるかに大きい。制御放出製剤については、反対、すなわち、ｋｒ＜＜ｋａであり、それゆえ剤形からの薬物放出速度が標的部位への薬物の送達における律速段階である。
【００３６】
用語「持続放出（sustained release）」および「持続放出（extended release）」は、これらの通常の意味で用いられており、薬物の長時間の、例えば１２時間以上にわたるゆっくりとした放出を提供し、必ずしもそうなるわけではないが、好ましくは、長時間にわたって実質的に一定の薬物の血液レベルをもたらす製剤を指す。
【００３７】
本明細書で用いられている用語「遅延放出」は、胃を未変化で通過し、小腸で溶解する医薬製剤を指す。
【００３８】
概要
本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ、好ましくはＳＧＬＴ２に対する阻害効果を有する化合物を提供する。本発明のいくつかの化合物は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体ＳＧＬＴ１に対する阻害効果も有する。本発明の化合物は、ＳＧＬＴを阻害するこれらの能力のために、ＳＧＬＴ活性、特にＳＧＬＴ２活性の阻害によって影響されるありとあらゆる状態および疾患の治療および／または予防に適切である。それゆえ、本発明の化合物は、疾患および状態、特に、１型および２型糖尿病、高血糖、糖尿病性合併症（網膜症、腎障害［例えば、進行性腎疾患］、神経障害、潰瘍、微小血管障害および大血管障害、ならびに糖尿病性足部疾患など）、インスリン抵抗性、代謝症候群（シンドロームＸ）、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満症、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症ならびに関連疾患を含み、これらに限定されない代謝障害の予防および治療に適切である。
【００３９】
本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグも提供する。
【００４０】
本発明は、本発明の化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を、医薬的に許容される担体中に含む医薬組成物をさらに提供する。
【００４１】
本発明は、本発明の化合物の合成中間体および製造方法をさらに提供する。
【００４２】
本発明は、ＳＧＬＴ阻害によって影響されうる疾患および状態の治療用の、独立の、または他の治療薬と組み合わせた本発明の化合物の使用方法も提供する。
【００４３】
本発明は、ＳＧＬＴ阻害によって影響されうる疾患および状態の治療用薬剤の製造用の本発明の化合物の使用方法も提供する。
【００４４】
詳細な実施態様
化合物および製造方法
１つの態様では、本発明は式Ｉ：
【化１】
0005507464.tif 000003
Ｉ
［式中、
【００４５】
Ａは酸素；ＮＨ；メチレン；または単結合を表し；
【００４６】
Ｑは下記の式Ｑ１〜Ｑ４；
【化２】
0005507464.tif 000004
［式中、波線は分子の残部と結合する位置を表す］の１つから選択され；
【００４７】
Ｚは酸素；硫黄；ＳＯ；ＳＯ２；１，１−シクロプロピレン；カルボニル；またはメチレンを表し、該メチレンはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されており；
【００４８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ、シアノ、アミノもしくはニトロを表し、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキルおよび該シクロアルケニル基もしくは部分は任意に部分的もしくは完全にフッ素化されていてよく、かつ、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される同一のもしくは異なる置換基によって一置換もしくは二置換されていてよく、かつ、該シクロアルキルおよび該シクロアルケニル基もしくは部分において、１もしくは２個のメチレン基はＮＲａ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２によって互いに独立して任意に置き換えられており、かつ、１もしくは２個のメチン基はＮによって任意に置き換えられていてよく、または、
【００４９】
Ｒ１およびＲ２がフェニル環の２個の隣接するＣ原子に結合している場合、Ｒ１およびＲ２は結合してＣ３−Ｃ５アルキレン、Ｃ３−Ｃ５アルケニレンもしくはブタジエニレンブリッジを形成してよく、これらは部分的もしくは完全にフッ素化されていてよく、かつ、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される同一のもしくは異なる置換基によって一置換もしくは二置換されていてよく、かつ、１もしくは２個のメチレン基はＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲａによって互いに独立して任意に置き換えられており、かつ、１もしくは２個のメチン基はＮによって任意に置き換えられていてよく；
【００５０】
Ｒ４は独立して水素、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ）Ｃ２−Ｃ４アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ）Ｃ２−Ｃ４アルキニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）シリル−Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ２−Ｃ５アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ３−Ｃ５アルケニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ３−Ｃ５アルキニルオキシ、（Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル）Ｃ３−Ｃ５アルケニルオキシ、（Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル）Ｃ３−Ｃ５アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデンメチル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルファニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルスルファニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルスルホニル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルスルファニル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルスルフィニル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニルスルホニル、アリールスルファニル、アリールスルフィニルまたはアリールスルホニルを表し、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキルおよび該シクロアルケニル基または部分は任意に部分的または完全にフッ素化されていてよく、かつ、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される同一のまたは異なる置換基によって一置換または二置換されていてよく、かつ、該シクロアルキルおよび該シクロアルケニル基または部分において、１または２個のメチレン基はＮＲａ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して任意に置き換えられており、かつ、１または２個のメチン基はＮによって任意に置き換えられていてよく；
【００５１】
Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシもしくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシを表し、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキルおよび該シクロアルケニル基もしくは部分は任意に部分的もしくは完全にフッ素化されていてよく、かつ、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される同一のもしくは異なる置換基によって一置換もしくは二置換されていてよく、かつ、該シクロアルキルおよび該シクロアルケニル基もしくは部分において、１もしくは２個のメチレン基はＮＲａ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２によって互いに独立して任意に置き換えられており、かつ、１もしくは２個のメチン基はＮによって任意に置き換えられていてよく、または、
【００５２】
Ｒ５およびＲ６がフェニル環の２個の隣接するＣ原子に結合している場合、Ｒ５およびＲ６は任意に結合してＣ３−Ｃ５アルキレン、Ｃ３−Ｃ５アルケニレンもしくはブタジエニレンブリッジを形成してよく、これらは部分的もしくは完全にフッ素化されていてよく、かつ、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される同一のもしくは異なる置換基によって一置換もしくは二置換されていてよく、かつ、１もしくは２個のメチレン基はＯ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲａによって互いに独立して任意に置き換えられており、かつ、１もしくは２個のメチン基はＮによって置き換えられていてよく；
【００５３】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立してヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）カルボニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１８アルキル）オキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）カルボニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）カルボニルオキシ、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（ヘテロアリール）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル、（アミノカルボニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ジ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノカルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（ヒドロキシカルボニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ）カルボニル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（アリールオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、（ヘテロアリールオキシ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニルオキシ、トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、またはシアノを表し；該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキルおよび該シクロアルケニル基または部分は任意に部分的または完全にフッ素化されていてよく、かつ、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される同一のまたは異なる置換基によって一置換または二置換されていてよく、かつ、該シクロアルキルおよび該シクロアルケニル基または部分において、１または２個のメチレン基はＮＲａ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して任意に置き換えられており；
【００５４】
かつ、任意に、Ｒ１０およびＲ１１は各々が結合している炭素原子と一緒になって５〜７員の縮合シクロアルカンまたはシクロアルケン環を形成し得、該環は任意に部分的または完全にフッ素化されており、かつ、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される同一のまたは異なる置換基によって一置換または二置換されていてよく、かつ、該シクロアルキルおよびシクロアルケニル環において、１または２個のメチレン基はＮＲａ、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２によって互いに独立して任意に置き換えられており；
【００５５】
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシを表し、該アルキル、該アルケニル、該アルキニルおよび該シクロアルキル基もしくは部分は任意に部分的もしくは完全にフッ素化されていてよく、または、
【００５６】
Ｒ１１およびＲ１２はそれらが結合している炭素原子と任意に一緒になってＣ３−Ｃ７スピロシクロアルカン環を形成してよく、任意に部分的もしくは完全にフッ素化されていてよく、かつ、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択される同一のもしくは異なる置換基によって一置換もしくは二置換されていてよく；
【００５７】
ＱがＱ１であり、かつ、Ｒ１１およびＲ１２が共に水素である場合、Ｒ１０もしくはＲ１４の少なくとも１つはハロであり、もしくはＲ１３は水素以外であり、またはＲ４はＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ３−Ｃ５アルケニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ３−Ｃ５アルキニルオキシ、（Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル）Ｃ３−Ｃ５アルケニルオキシもしくは（Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル）Ｃ３−Ｃ５アルキニルオキシであり、または、
【００５８】
ＱがＱ２であり、かつ、Ｒ１１が水素である場合、少なくともＲ１０はハロであり、またはＲ４はＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ３−Ｃ５アルケニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ３−Ｃ５アルキニルオキシ、（Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル）Ｃ３−Ｃ５アルケニルオキシもしくは（Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル）Ｃ３−Ｃ５アルキニルオキシであり、または、
【００５９】
ＱがＱ４であり、かつ、Ｒ１１が水素である場合、少なくともＲ１０はハロであり、もしくはＲ１３は水素以外であり、またはＲ４はＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ３−Ｃ５アルケニルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ３−Ｃ５アルキニルオキシ、（Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル）Ｃ３−Ｃ５アルケニルオキシもしくは（Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル）Ｃ３−Ｃ５アルキニルオキシであり；
【００６０】
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシを表し、該アルキル、該アルケニル、該アルキニルおよび該シクロアルキル基または部分は任意に部分的または完全にフッ素化されていてよく；
【００６１】
Ｒ１５は独立して酸素またはＣＲｂＲｃを表し；
【００６２】
Ｒａは独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニルを表し、該アルキル基または部分は任意に部分的または完全にフッ素化されていてよく；かつ、
【００６３】
ＲｂおよびＲｃは各々独立して水素、ハロまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、該アルキル基は任意に部分的または完全にフッ素化されていてよい］
の化合物を提供する。
【００６４】
フェニル基上の置換基の結合がフェニル環の中心付近で途切れている上記および下記で用いられている様式は、特に示さない限り、この置換基が水素原子を有するフェニル基の任意の位置に結合してよいことを意味する。
【００６５】
本発明は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態にある式Ｉの化合物の全ての互変異性体および立体異性体を含む。本発明の化合物は炭素原子で不斉中心を有し得、それゆえ式Ｉの化合物はジアステレオマーもしくはエナンチオマー形態またはその混合物にて存在しうる。全ての立体配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）ならびに全ての光学異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）、該異性体のラセミ、ジアステレオマーならびに他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形体、多形体ならびに互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物は、出発物質としてジアステレオマー、エナンチオマーまたはラセミ混合物を用いて製造されうる。さらに、ジアステレオマーおよびエナンチオマー生成物は、クロマトグラフィー、分別結晶法または当業者に周知の他の方法によって分離されうる。
【００６６】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグも提供する。本発明の化合物のプロドラッグは、カルボン酸エステル、炭酸エステル、ヘミ−エステル、リンエステル（phosphorus esters）、ニトロエステル（nitro esters）、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバミン酸エステル、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、およびケタールを含み、これらに限定されない。プロドラッグエステルおよび炭酸エステルは、例えば、当業者に周知の方法を用いて、式Ｉの化合物の１個以上のヒドロキシル基を、アルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化試薬と反応させることによって形成され得、炭酸メチル、酢酸エステル、安息香酸エステル、ピバル酸エステルなどが生成する。本発明の化合物のプロドラッグエステルの実例は、カルボキシル基を有する式Ｉの化合物であり、該カルボキシル基の遊離水素がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ７アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイルオキシ）−エチル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニルオキシ）エチル、Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル）アミノメチル、１−（Ｎ−（（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルによって置き換えられている化合物を含み、これらに限定されない。オリゴペプチド修飾および生分解性ポリマー誘導体（例えば、「Int. J. Pharm. 115, 61-67, 1995」に記載されている誘導体など）は、本発明の範囲内に含まれる。適切なプロドラッグを選択し、製造する方法は、例えば下記の文献に提供されている：T. Higuchi and V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14, ACS Symposium Series, 1975; H. Bundgaard, "Design of Prodrugs," Elsevier, 1985; および"Bioreversible Carriers in Drug Design," ed. Edward Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987。
【００６７】
本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩およびそのプロドラッグも提供する。本発明の塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を製造する試薬として用いられうる酸は、無毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（１，１'−メチレン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）など）を形成する酸である。本発明の酸性化合物の医薬的に許容される塩基性塩を製造する試薬として用いられうる塩基は、該化合物と無毒性塩基性塩、例えばアルカリ金属カチオン（カリウム、リチウムおよびナトリウムなど）ならびにアルカリ土類金属カチオン（カルシウムおよびマグネシウムなど）などの薬理学的に許容されるカチオン由来の塩、アンモニウムまたはＮ−メチルグルカミン（メグルミン）などの水溶性アミン付加塩、ならびに低級アルカノールアンモニウムならびに他の医薬的に許容される有機アミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ジメチルアミン、トリエタノールアミン、ジエチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ヒドロキシエチルアミン、モルホリン、ピペラジン、デヒドロアビエチルアミン、リジンおよびグアニジン）の塩基性塩を含み、これらに限定されない無毒性塩基性塩を形成する塩基である。
【００６８】
本発明は、１個以上の原子が特定の原子質量または質量数を有する１個以上の原子によって置き換えられている同位体標識された式Ｉの化合物も含む。本発明の化合物に組み込まれうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄、および塩素の同位体（２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓおよび３６Ｃｌなど）を含み、これらに限定されない。同位体標識された式Ｉの化合物およびそのプロドラッグ、ならびに同位体標識された式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩およびそのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。同位体標識された本発明の化合物は、化合物およびそれらのプロドラッグならびに代謝物の組織分布のアッセイにおいて有用である；該アッセイ用に好ましい同位体は、３Ｈおよび１４Ｃを含む。さらに、ある特定の状況では、重水素（２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、代謝安定性の増加を提供しうるが、これはインビボでの半減期の増加または必要用量の減少などの治療上の利点を提供する。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に本明細書で記載されている方法に従って製造され得、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって製造されうる。
【００６９】
好ましい実施態様では、Ａは酸素または単結合を表す。特に好ましい実施態様では、Ａは単結合を表す。
【００７０】
好ましい実施態様では、Ｚは酸素、硫黄、またはメチレンを表し、該メチレンはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルオキシから独立して選択される１〜２個の置換基で任意に置換されている。特に好ましい実施態様では、Ｚはメチレンを表す。
【００７１】
好ましい実施態様では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、またはシアノを表す。特に好ましい実施態様では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表す。特に好ましい実施態様では、Ｒ１は水素、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し、かつ、Ｒ２およびＲ３は共に水素を表す。
【００７２】
好ましい実施態様では、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ３−Ｃ５アルケニルオキシ、または（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ３−Ｃ５アルキニルオキシを表す。
【００７３】
好ましい実施態様では、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、またはシアノを表す。特に好ましい実施態様では、Ｒ５およびＲ６は各々独立して水素、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表す。特に好ましい実施態様では、Ｒ５およびＲ６は共に水素を表す。
【００７４】
好ましい実施態様では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルオキシ、アリールオキシまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルオキシを表し、該アルキルおよび該シクロアルキル基または部分は部分的または完全にフッ素化されていてよい。特に好ましい実施態様では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は各々ヒドロキシを表す。
【００７５】
好ましい実施態様では、Ｒ１１は水素またはヒドロキシを表す。
【００７６】
好ましい実施態様では、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は水素を表す。
【００７７】
好ましい実施態様では、Ｒ１５は酸素またはＣＲｂＲｃを表し、該Ｒｂおよび該Ｒｃは各々独立して水素またはハロを表す。
【００７８】
上記のように、式ＩＡはさらに他の好ましい実施態様を表す：
【化３】
0005507464.tif 000005
ＩＡ
【００７９】
［式中、Ｒ１は水素、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表し；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ３−Ｃ５アルケニルオキシ、または（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ３−Ｃ５アルキニルオキシを表し；かつ、Ｑは下記の式Ｑ１Ａ〜Ｑ４Ａから選択され：
【化４】
0005507464.tif 000006
【００８０】
式中、Ｒ１１は水素またはヒドロキシを表し、かつ、Ｒ１５は酸素またはＣＲｂＲｃを表し、該Ｒｂおよび該Ｒｃは各々独立して水素またはハロを表し；Ｒ１１が水素である場合、Ｒ４はＣ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ３−Ｃ５アルケニルオキシ、または（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ３−Ｃ５アルキニルオキシである］。いくつかの実施態様では、Ｑは式Ｑ１Ａ〜Ｑ３Ａからなる群から選択される。
【００８１】
特に好ましい実施態様では、本発明の化合物は下記から選択される：
【化５】
0005507464.tif 000007
【化６】
0005507464.tif 000008
【化７】
0005507464.tif 000009
【化８】
0005507464.tif 000010
【化９】
0005507464.tif 000011
【化１０】
0005507464.tif 000012
【化１１】
0005507464.tif 000013
【化１２】
0005507464.tif 000014
【化１３】
0005507464.tif 000015
【化１４】
0005507464.tif 000016
【化１５】
0005507464.tif 000017
および
【化１６】
0005507464.tif 000018
【００８２】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物ならびにその医薬的に許容される塩、プロドラッグおよび／または同位体標識された化合物を含み、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール基または部分は上記で定義した１〜３個の適切な置換基で任意に置換されている。
【００８３】
他の態様では、本発明は式Ｉの化合物ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグのみならず、下記で中間体および中間体の製造に有用な工程を提供する。
【００８４】
該工程は、図１および２のスキームに図示する下記の一般的製造方法に概要を示し、より詳細な具体例は、実施例を記載する下記の実験セクションに示す（図３〜８）。下記で論じる一般的製造方法に従うことにより、または変法もしくは代替法を利用することにより、本発明の化合物は当業者に周知の化学反応および手順を用いることによって容易に製造されうる。特に示さない限り、下記の一般的方法において基を表示する可変成分（例えば、Ｒ基）は、上記で定義した意味を有する。
【００８５】
当業者であれば、各々記載された官能基を有する本発明の化合物は、下記の一般的方法のわずかな変法を用いて一般的に製造されることを認識できるであろう。各方法の範囲内で、反応条件に適切な官能基が用いられる。特定の反応を妨げうる官能基が必要に応じて保護形態にて存在し、該保護基の除去が適切な段階で当業者に周知の方法によって完了する。
【００８６】
特定の場合には、本発明の化合物は他の本発明の化合物から、存在する官能基の同化、変換、交換などによって製造されうる。該同化は、加水分解、還元、酸化、アルキル化、アシル化、エステル化、アミド化および脱水を含み、これらに限定されない。該変換は、場合によっては「T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition; Wiley: New York, (2007)」および「P.J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd Edition; Georg Thieme Verlag: Stuttgart, (2005)」に開示されている方法による保護基の使用が必要でありうるが、両文献の内容は参照することによって本明細書に援用される。該方法は、所望の化合物の合成後または合成経路内の別の段階で開始されるであろうが、これは当業者であれば容易に理解できるであろう。
【００８７】
別の態様では、下記で論じる一般的製造方法および当業者に周知の他の工程に従って、本発明は式Ｉの化合物、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグの製造用に有用な合成中間体を提供する。
【００８８】
本開示を通じて下記の略語および頭字語が用いられている場合、それらは下記の意味を有する：Ａｃ２Ｏ、無水酢酸；ＡｃＯＥｔ、酢酸エチル；ＡｃＯＨ、酢酸；ＡｌＢｒ３、臭化アルミニウム；ＡｌＣｌ３、塩化アルミニウム；ＢＢｒ３、三臭化ホウ素；ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、三フッ化ホウ素エーテル；ｎ−ＢｕＬｉ、ｎ−ブチルリチウム；ｓ−ＢｕＬｉ、ｓ−ブチルリチウム；ｔ−ＢｕＬｉ、ｔ−ブチルリチウム；ｔ−ＢｕＯＫ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＣａＣｌ２、塩化カルシウム；ｃａｌｃ．、計算値；ＣＤ３ＯＤ、メタノール−ｄ４；ＣＤＣｌ３、クロロホルム−ｄ；ＣＦ３ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメタンスルホン酸；ＣＨ２Ｃｌ２、塩化メチレン；ＣＨ２Ｉ２、ヨウ化メチレン；ＣＨ３ＣＮ、アセトニトリル；（ＣＯＣｌ）２、塩化オキサリル；ＤＡＳＴ、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＤＩＡＤ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＭＡＰ、４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥＭ、ダルベッコ変法イーグル培地；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＰ、デス・マーチン・ペルヨージナン；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＥＡ、酢酸エチル；ｅｑ、当量；ＥＳＩ、エレクトロスプレーイオン化；Ｅｔ、エチル；Ｅｔ３ＳｉＨ、トリエチルシラン；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ＥｔＯＨ、エタノール；ＦＢＳ、ウシ胎児血清；ｈ、時間；Ｈ２、水素ガス；Ｈ２ＳＯ４、硫酸；Ｈｅｐｅｓ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；１Ｈ  ＮＭＲ、プロトン核磁気共鳴；ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；Ｋ２ＣＯ３、炭酸カリウム；Ｋ２ＣｒＯ７、二クロム酸カリウム；ＫＯＨ、水酸化カリウム；ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ、液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーイオン化質量分析；ＬＣ−ＭＳ、液体クロマトグラフィー質量分析；Ｍｅ、メチル；ＭｅＯＨ、メタノール；ＭｅＳＯ３Ｈ、メタンスルホン酸；Ｍｇ、マグネシウム；ＭｇＣｌ２、塩化マグネシウム；ｍｉｎ、分；ＭＳ、質量分析；ＭｓＯＨ、メタンスルホン酸；ＮａＨ、水素化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３、炭酸水素ナトリウム；ＮａＯＡｃ、酢酸ナトリウム；ＮａＯＨ、水酸化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４、硫酸ナトリウム；ＮＨ４Ｃｌ、塩化アンモニウム；Ｐｄ／Ｃ、パラジウム炭素；ＰＥ、石油エーテル；Ｐｈ、フェニル；ＰＯＣｌ３、オキシ塩化リン；ＰＰｈ３、トリフェニルホスフィン；Ｒｆ、保持因子；ｒｔ、室温；ＳＯＣｌ２、塩化チオニル；ＴＢＡＩ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ、トリメチルシリル；Ｔｒｉｓ、トリスヒドロキシメチルアミノメタン（または２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール）。
【００８９】
スキームIの一般的合成方法
【００９０】
本発明の式Ｉの化合物は、スキームＩ（図１）に示した反応順序に従って都合よく製造されうる。
【００９１】
スキームＩに示すように、酸Ａ１は、市販のものであっても標準的な文献的方法に従って製造したものであっても、塩化オキサリル、ＳＯＣｌ２またはＰＯＣｌ３などのアシル化剤によって酸塩化物Ａ２に変化させられる。酸塩化物Ａ２は、ＡｌＣｌ３またはＡｌＢｒ３などのルイス酸の存在下、置換ベンゼンＡ３と反応し、ケトンＡ４を提供する。中間体Ａ４の該ケトン基は、ＢＦ３・Ｅｔ２ＯまたはＴＦＡなどのルイス酸の存在下、Ｅｔ３ＳｉＨなどの還元剤によって選択的にメチレンに還元される。ＴＨＦなどの溶媒中、適切な温度で、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉもしくはｔ−ＢｕＬｉ、またはＭｇなどの活性化剤でＡ５を処理し、次いで中間体Ａ６へ加えると、中間体Ａ７を提供する。中間体Ａ８は、ＢＦ３・Ｅｔ２ＯまたはＴＦＡなどのルイス酸の存在下、Ｅｔ３ＳｉＨなどの還元剤によってＡ７を処理することによって得られる。次いで、Ａ８を酸化して中間体Ａ９を形成し、それを脱保護することによって本発明の化合物Ａ１０を提供する。あるいは、中間体Ａ９の酸化によってＡ１１も製造されうる。
【００９２】
スキームＩＩの一般的合成方法
【００９３】
本発明の式Ｉの化合物は、スキームＩＩ（図２）に示した反応順序に従うことによっても都合よく製造されうる。
【００９４】
スキームＩＩに示すように、酸Ａ１２は、市販のものであっても標準的な文献的方法に従って製造したものであっても、塩化オキサリル、ＳＯＣｌ２またはＰＯＣｌ３などのアシル化剤によって酸塩化物Ａ１３に変化させられる。酸塩化物Ａ１３は、ＡｌＣｌ３またはＡｌＢｒ３などのルイス酸の存在下、置換ベンゼンＡ３と反応し、ケトンＡ１４を提供する。中間体Ａ１４の該ケトン基は、ＢＦ３・Ｅｔ２ＯまたはＴＦＡなどのルイス酸の存在下、Ｅｔ３ＳｉＨなどの還元剤によって選択的にメチレンに還元され、次いで、脱保護により中間体Ａ１５を与える。Ａ１５をＡ１６とカップリングすると、中間体Ａ１７を提供する。Ａ１７の酸化によって中間体Ａ１８が生成し、次いでそれを脱保護することによって本発明の化合物Ａ１９を提供する。
【００９５】
医薬組成物および使用方法
本発明は、式Ｉの化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を医薬的に許容される担体中に含む医薬組成物をさらに提供する。
【００９６】
本発明の化合物は、治療的投与用にさまざまな製剤に組み込まれうる。特に、本発明の化合物は、適切な医薬的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に、または別々に製剤化されることによって医薬組成物に製剤化され得、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、ゲル剤、スラリー、軟膏剤、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾルなどの固体、半固体、液体または気体形態にある製剤に製剤化されうる。それ自体、本発明の化合物の投与は、経口、頬側、非経口、静脈内、皮内（例えば、皮下、筋肉内）、経皮投与などを含むさまざまな方法にて達成されうる。さらに、化合物は全身的様式よりもむしろ局所的様式にて投与され得、例えば、デポーまたは持続放出製剤にて投与されうる。
【００９７】
本発明の使用に適切な製剤は、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)」に見られるが、該文献に記載の内容は参照することによって本明細書に援用される。本明細書に記載されている医薬組成物は、当業者に周知の様式、すなわち、通常の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成（dragee-making）、微粒子化（levigating）、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥工程によって製造されうる。下記の方法および賦形剤は例示する目的のためにのみ示し、決して発明を限定する目的で示しているわけではない。
【００９８】
１つの好ましい実施態様では、本発明の化合物は送達用に、持続放出（sustained-release）、制御放出、持続放出（extended-release）、持続放出（timed-release）または遅延放出製剤、例えば、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスに製造される。さまざまな型の持続放出物質が確立され、当業者に周知である。現在の持続放出製剤は、フィルムコーティング錠剤、多粒子またはペレット系、親水性または親油性物質を用いたマトリックス技術およびポア形成賦形剤を有するワックスベース錠剤を含む（例えば、Huang, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:79 (2003); Pearnchob, et al. Drug Dev. Ind. Pharm. 29:925 (2003); Maggi, et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 55:99 (2003); Khanvilkar, et al., Drug Dev. Ind. Pharm. 228:601 (2002);およびSchmidt, et al., Int. J. Pharm. 216:9 (2001)を参照のこと）。持続放出送達系は、それらの設計に依存して、数時間または数日間にわたって、例えば、４、６、８、１０、１２、１６、２０、２４時間またはそれ以上にわたって化合物を放出しうる。通常、持続放出製剤は、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのポリマー性ビニルピロリドン；カルボキシビニルなどの親水性ポリマー；メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの疎水および／または親水コロイド；ならびにカルボキシポリメチレンなどの天然または合成ポリマーを用いて製造されうる。
【００９９】
持続放出（sustained or extended-release）製剤は、二酸化チタン、二酸化ケイ素、酸化亜鉛、および粘土を含むミネラルなどの天然成分を用いることによっても製造されうる（米国特許第６，６３８，５２１号を参照のこと。その内容は参照することによって本明細書に援用される）。本発明の化合物の送達に用いられうる持続放出製剤の例は、米国特許第６，６３５，６８０号；第６，６２４，２００号；第６，６１３，３６１号；第６，６１３，３５８号、第６，５９６，３０８号；第６，５８９，５６３号；第６，５６２，３７５号；第６，５４８，０８４号；第６，５４１，０２０号；第６，５３７，５７９号；第６，５２８，０８０号および第６，５２４，６２１号に記載されている製剤を含むが、そのそれぞれは参照することによって本明細書に援用される。特に興味深い制御放出製剤は、米国特許第６，６０７，７５１号；第６，５９９，５２９号；第６，５６９，４６３号；第６，５６５，８８３号；第６，４８２，４４０号；第６，４０３，５９７号；第６，３１９，９１９号；第６，１５０，３５４号；第６，０８０，７３６号；第５，６７２，３５６号；第５，４７２，７０４号；第５，４４５，８２９号；第５，３１２，８１７号および第５，２９６，４８３号に記載されている製剤を含むが、そのそれぞれは参照することによって本明細書に援用される。当業者であれば、他の適用可能な持続放出製剤を容易に認識することができるであろう。
【０１００】
本発明の化合物は、経口投与用に、当該技術分野で周知の医薬的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化されうる。該担体は、化合物が、治療される患者による経口摂取用に、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、乳剤、親油性および親水性懸濁液、液体、ゲル剤、シロップ、スラリー、懸濁液などに製剤化されることを可能にする。経口用の医薬製剤は、化合物を固体賦形剤と混合することによって得られうるが、必要であれば、適切な助剤を加えた後に、生じた混合物を任意に粉砕し、顆粒の混合物を処理することによって、錠剤または糖衣錠コアを得る。適切な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース製剤である。必要であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えてよい。
【０１０１】
経口的に用いられうる医薬製剤は、ゼラチン製の押し込み型カプセル剤のみならず、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできたソフト密封カプセル剤を含む。該押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに任意に安定剤と混合した活性成分を含みうる。ソフトカプセル剤においては、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁させてよい。さらに、安定剤が加えられてよい。経口投与用の全製剤は、該投与に適切な投与量になくてはならない。
【０１０２】
糖衣錠コアは、適切なコーティングをされて提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が用いられうるが、該溶液は任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（carbopol gel）、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒もしくは溶媒混合液を含みうる。同定のために、または異なる組み合わせの活性化合物用量を特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または色素が加えられてよい。
【０１０３】
化合物は、例えば、ボーラス注射または持続注入などの注射による非経口投与用に製剤化されうる。注射用に、化合物はそれらを植物油もしくは他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールなどの水性溶媒または非水溶媒に溶解、懸濁または乳化することによって製剤に製剤化されうる；必要であれば、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤および防腐剤などの通常の添加剤が加えられてよい。好ましくは、本発明の化合物は水溶液中にて、好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩水緩衝液などの生理的に適合する緩衝液中にて製剤化されうる。注射用製剤は、単位剤形、例えば、防腐剤を加えたアンプルまたは多用量容器（multi-dose containers）にて存在しうる。組成物は油性または水性ビヒクル中にて懸濁液、溶液または乳液などの形態をとり得、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤（formulatory agents）を含みうる。
【０１０４】
非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態にある活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として製造されうる。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ゴマ油などの脂肪油、もしくはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含みうる。任意に、懸濁液は、適切な安定剤または化合物の溶解度を増加させる薬剤も含み得、高濃縮溶液の製造を可能にする。あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、無菌パイロジェンフリー水と共に構成用の粉末形態にあってよい。
【０１０５】
全身投与は、経粘膜的または経皮的方法によってもなされうる。経粘膜的または経皮投与用に、透過しなければならない障壁に対して適切な浸透剤が製剤において用いられる。局所投与用に、薬剤は軟膏剤（ointments）、クリーム剤、軟膏剤（salves）、散剤およびゲル剤に製剤化される。１つの実施態様では、経皮送達剤はＤＭＳＯであってよい。経皮送達系は、例えばパッチを含みうる。経粘膜的投与用に、透過しなければならない障壁に対して適切な浸透剤が製剤において用いられる。該浸透剤は、当該技術分野で一般的に周知である。本発明において利用法が見出されうる経皮送達製剤の例は、米国特許第６，５８９，５４９号；第６，５４４，５４８号；第６，５１７，８６４号；第６，５１２，０１０号；第６，４６５，００６号；第６，３７９，６９６号；第６，３１２，７１７号および第６，３１０，１７７号に記載されている製剤を含むが、そのそれぞれは参照することによって本明細書に援用される。
【０１０６】
頬側投与用に、組成物は、通常の様式にて製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態をとりうる。
【０１０７】
前記の製剤に加えて、本発明の化合物はデポー製剤としても製剤化されうる。該長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば皮下もしくは筋肉内に）または筋肉内注射によって投与されうる。それゆえ、例えば、化合物は適切なポリマー性もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中の乳剤として）もしくはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化されうる。
【０１０８】
医薬組成物は、適切な固体もしくはゲル相担体または賦形剤も含みうる。該担体または該賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、さまざまな糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーを含み、これらに限定されない。
【０１０９】
本発明における使用に適切な医薬組成物は、活性成分が治療上の有効量にて含まれる組成物を含む。本発明は、組み合わせの相手として有効量の他の治療薬、特に、抗糖尿病薬、脂質低下／脂質調節薬、糖尿病性合併症の治療薬、抗肥満薬、降圧薬、尿酸降下薬、および慢性心不全、アテローム性動脈硬化症または関連疾患の治療薬などの、ＳＧＬＴ阻害によって影響されうる疾患および状態の治療用に用いられる治療薬と混合した式Ｉの化合物を含む医薬組成物も意図する。化合物および／または組み合わせの相手の有効量は、当然ながら、治療される対象、苦痛の重症度および投与様式に依存するであろう。有効量の決定は、特に本明細書で提供されている詳細な開示を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内である。一般的に、化合物の有効量は、最初に低用量または少量を投与し、次いで治療される対象において最小限の副作用のみを伴い、または有毒な副作用を伴わない所望の治療効果が観察されるまで、投与される用量または投与量を徐々に増加させることによって決定される。本発明の投与用の適切な用量および服薬スケジュールを決定する適用可能な方法は、例えば「Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Ed., Brunton, Lazo and Parker, Eds., McGraw-Hill (2006)」、および「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2003)」に記載されているが、これらは共に参照することによって本明細書に援用される。
【０１１０】
本発明は、疾患の予防および治療用の式Ｉの化合物の使用方法をさらに提供する。１つの実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む、１型および２型糖尿病、高血糖、糖尿病性合併症（網膜症、腎障害、神経障害、潰瘍、微小血管障害および大血管障害、痛風ならびに糖尿病性足部疾患など）、インスリン抵抗性、代謝症候群（シンドロームＸ）、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満症、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症ならびに関連疾患を治療する方法を提供する。別の実施態様では、本発明は、１型および２型糖尿病、高血糖、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性、代謝症候群、高インスリン血症、高血圧症、高尿酸血症、肥満症、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症ならびに関連疾患の治療用薬剤の製造用の式Ｉの化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用方法を提供する。
【０１１１】
本発明は、他の治療薬、特に、抗糖尿病薬、脂質低下／脂質調節薬、糖尿病性合併症の治療薬、抗肥満薬、降圧薬、尿酸降下薬、および慢性心不全、アテローム性動脈硬化症または関連疾患の治療薬などの上記の疾患および状態の治療用に用いられる治療薬と組み合わせた式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用も意図する。当業者であれば、下記で論じる他の治療薬が複数の治療上の使用方法を有しうること、および１つの特定のカテゴリーにおける薬剤のリストは本発明の化合物との併用療法においてその有効性を限定すると解釈されるべきでは決してないことは理解できるであろう。
【０１１２】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な抗糖尿病薬の例は、インスリンおよびインスリン模倣薬、スルホニル尿素（アセトヘキサミド、カルブタミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブリド、グリクロピラミド、トラザミド、トルシクラミド、トルブタミドなど）、インスリン分泌エンハンサー（ＪＴＴ−６０８、グリブゾールなど）、ビグアナイド（メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンなど）、スルホニル尿素／ビグアナイド併用（グリブリド／メトホルミンなど）、メグリチナイド（レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドなど）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、イサグリタゾン、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、バラグリタゾン、ダルグリタゾン、ＣＬＸ−０９２１など）、チアゾリジンジオン／ビグアナイド併用（ピオグリタゾン／メトホルミンなど）、オキサジアゾリジンジオン（ＹＭ４４０など）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−γアゴニスト（ファルグリタザール、メタグリダセン、ＭＢＸ−２０４４、ＧＩ２６２５７０、ＧＷ１９２９、ＧＷ７８４５など）、ＰＰＡＲ−α／γデュアルアゴニスト（ムラグリタザール、ナベグリタザール、テサグリタザール、ペリグリタザール、ＪＴＴ−５０１、ＧＷ−４０９５４４、ＧＷ−５０１５１６など）、ＰＰＡＲ−α／γ／δパンアゴニスト（ＰＬＸ２０４、GlaxoSmithKline 625019、GlaxoSmithKline 677954など）、レチノイドＸ受容体アゴニスト（ＡＬＲＴ−２６８、ＡＧＮ−４２０４、ＭＸ−６０５４、ＡＧＮ−１９４２０４、ＬＧ−１００７５４、ベキサロテンなど）、αグルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトールなど）、インスリン受容体チロシンキナーゼの刺激剤（ＴＥＲ−１７４１１、Ｌ−７８３２８１、ＫＲＸ−６１３など）、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害剤（ＵＣＬ−１３９７など）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サクサグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、Ｐ９３／０１、Ｐ３２／９８、ＦＥ９９９０１、ＴＳ−０２１、ＴＳＬ−２２５、ＧＲＣ８２００、米国特許第６，８６９，９４７号；第６，７２７，２６１号；第６，７１０，０４０号；第６，４３２，９６９号；第６，１７２，０８１号；第６，０１１，１５５号に記載されている化合物など）、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤（ＫＲ６１６３９、ＩＤＤ−３、ＰＴＰ−３８４８、ＰＴＰ−１１２、ＯＣ−８６８３９、ＰＮＵ−１７７４９６、「Vats, R.K., et al., Current Science, Vol. 88, No. 2, 25 January 2005, pp. 241-249」に記載されている化合物など）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（ＮＮ−４２０１、ＣＰ−３６８２９６など）、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤（ＣＳ−９１７、ＭＢ０５０３２など）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（ＡＺＤ−７５４５など）、イミダゾリン誘導体（ＢＬ１１２８２など）、肝糖新生阻害剤（ＦＲ−２２５６５９など）、Ｄ−カイロイノシトール、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３阻害剤（「Vats, R.K., et al., Current Science, Vol. 88, No. 2, 25 January 2005, pp. 241-249」に記載されている化合物など）、インクレチン模倣薬（エクセナチドなど）、グルカゴン受容体アンタゴニスト（ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮ−２５０１、ＮＮＣ−９２−１６８７など）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１類似体（リラグルチド、ＣＪＣ−１１３１、ＡＶＥ−０１００など）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（ＡＺＭ−１３４、ＬＹ−３１５９０２、GlaxoSmithKline 716155など）、アミリン、アミリン類似体およびアゴニスト（プラムリンチドなど）、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）阻害剤（米国特許第６，９８４，６４５号；第６，９１９，３２３号；第６，６７０，３８０号；第６，６４９，６２２号；第６，５４８，５２９号に記載されている化合物など）、β−３アドレナリン作動性受容体アゴニスト（ソラベグロン、ＣＬ−３１６２４３、Ｌ−７７１０４７、ＦＲ−１４９１７５など）、ならびに他のインスリン感受性エンハンサー（レグリキサン、ＯＮＯ−５８１６、ＭＢＸ−１０２、ＣＲＥ−１６２５、ＦＫ−６１４、ＣＬＸ−０９０１、ＣＲＥ−１６３３、ＮＮ−２３４４、ＢＭ−１３１２５、ＢＭ−５０１０５０、ＨＱＬ−９７５、ＣＬＸ−０９００、ＭＢＸ−６６８、ＭＢＸ−６７５、Ｓ−１５２６１、ＧＷ−５４４、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１０９２９、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＧＷ−５０１５１６など）を含む。
【０１１３】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な糖尿病性合併症の治療薬の例は、アルドースレダクターゼ阻害剤（エパルレスタット、イミレスタット、トルレスタット、ミナルレスタット、ポナルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、アスコルビン酸ガモレナート、ＡＤＮ−１３８、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＺＤ−５５２２、ＡＤＮ−３１１、ＧＰ−１４４７、ＩＤＤ−５９８、リサレスタット、ゼナレスタット、メトソルビニル、ＡＬ−１５６７、Ｍ−１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ−５４６７、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＪＴＴ−８１１、リンドルレスタット、ソルビニルなど）、終末糖化産物（ＡＧＥ）形成の阻害剤（ピリドキサミン、ＯＰＢ−９１９５、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ−７１１、ピマゲジンなど）、ＡＧＥ破壊剤（ＡＬＴ−７１１など）、スロデキシド、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、インスリン様増殖因子−Ｉ、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子類似体、上皮増殖因子、神経増殖因子、ウリジン、タンパク質キナーゼＣ阻害剤（ルボキシスタウリン、ミドスタウリンなど）、ナトリウムチャネルアンタゴニスト（メキシレチン、オキシカルバゼピンなど）、核内因子κＢ（ＮＦ−κＢ）阻害剤（デクスリポタムなど）、脂質ペルオキシダーゼ阻害剤（メシル酸チリラザドなど）、Ｎ−アセチル化−α−結合−酸−ジペプチダーゼ阻害剤（ＧＰＩ−５２３２、ＧＰＩ−５６９３など）、およびカルニチン誘導体（カルニチン、レバセカミン（levacecamine）、レボカルニチン、ＳＴ−２６１など）を含む。
【０１１４】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な尿酸降下薬の例は、尿酸合成阻害剤（アロプリノール、オキシプリノールなど）、尿酸排泄促進薬（プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロンなど）および尿アルカリ化剤（炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウムなど）を含む。
【０１１５】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な脂質低下／脂質調節薬の例は、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤（アシテメート、アトルバスタチン、ベルバスタチン、カルバスタチン、セリバスタチン、コレストロン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、フルバスタチン、グレンバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ニスバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リトナビル、ロスバスタチン、サキナビル、シンバスタチン、ビサスタチン、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、米国特許第５，７５３，６７５号；第５，６９１，３２２号；第５，５０６，２１９号；第４，６８６，２３７号；第４，６４７，５７６号；第４，６１３，６１０号；第４，４９９，２８９号に記載されている化合物など）、フィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート、ＡＨＬ−１５７など）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト（GlaxoSmithKline 590735など）、ＰＰＡＲ−δアゴニスト（GlaxoSmithKline 501516など）、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（アバシミベ、エフルシミベ、エルダシミベ、レシミビデ、ＮＴＥ−１２２、ＭＣＣ−１４７、ＰＤ−１３２３０１−２、Ｃ１−１０１１、ＤＵＰ−１２９、Ｕ−７３４８２、Ｕ−７６８０７、ＴＳ−９６２、ＲＰ−７０６７６、Ｐ−０６１３９、ＣＰ−１１３８１８、ＲＰ−７３１６３、ＦＲ−１２９１６９、ＦＹ−０３８、ＥＡＢ−３０９、ＫＹ−４５５、ＬＳ−３１１５、ＦＲ−１４５２３７、Ｔ−２５９１、Ｊ−１０４１２７、Ｒ−７５５、ＦＣＥ−２７６７７、ＦＣＥ−２８６５４、ＹＩＣ−Ｃ８−４３４、ＣＩ−９７６、ＲＰ−６４４７７、Ｆ−１３９４、ＣＳ−５０５、ＣＬ−２８３５４６、ＹＭ−１７Ｅ、４４７Ｃ８８、ＹＭ−７５０、Ｅ−５３２４、ＫＷ−３０３３、ＨＬ−００４など）、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト（リオチロニン、レボチロキシン、ＫＢ−２６１１、ＧＣ−１など）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミベ、ＳＣＨ４８４６１など）、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２阻害剤（リラプラディブ、ダラプラディブなど）、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤（ＣＰ−３４６０８６、ＢＭＳ−２０１０３８、米国特許第５，５９５，８７２号；第５，７３９，１３５号；第５，７１２，２７９号；第５，７６０，２４６号；第５，８２７，８７５号；第５，８８５，９８３号；第５，９６２，４４０号；第６，１９７，７９８号；第６，６１７，３２５号；第６，８２１，９６７号；第６，８７８，７０７号に記載されている化合物など）、低密度リポタンパク質受容体活性化剤（ＬＹ２９５４２７、ＭＤ−７００など）、リポキシゲナーゼ阻害剤（ＷＯ９７／１２６１５、ＷＯ９７／１２６１３、ＷＯ９６／３８１４４に記載されている化合物など）、カルニチンパルミトイル−トランスフェラーゼ阻害剤（エトモキシルなど）、スクアレンシンターゼ阻害剤（ＹＭ−５３６０１、ＴＡＫ−４７５、ＳＤＺ−２６８−１９８、ＢＭＳ−１８８４９４、Ａ−８７０４９、ＲＰＲ−１０１８２１、ＺＤ−９７２０、ＲＰＲ−１０７３９３、ＥＲ−２７８５６、米国特許第５，７１２，３９６号；第４，９２４，０２４号；第４，８７１，７２１号に記載されている化合物など）、ニコチン酸誘導体（アシピモックス、ニコチン酸、ニコチナミド、ニコモール、ニセリトロール、ニコランジルなど）、胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチポール、コレスチラミン、コレスチラン、コレセベラム、ＧＴ−１０２−２７９など）、ナトリウム／胆汁酸共輸送体阻害剤（２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＤ−５６１３など）、およびコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤（トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５、ＰＮＵ−１０７３６８Ｅ、ＳＣ−７９５、ＣＰ−５２９４１４など）を含む。
【０１１６】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な抗肥満薬の例は、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（シブトラミン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ベンラファキシン、デュロキセチン、デスベンラファキシンなど）、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ラダファキシン、ブプロピオン、アミネプチンなど）、セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（テソフェンシンなど）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリンなど）、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（レボキセチン、アトモキセチンなど）、ノルエピネフリン放出刺激剤（ロリプラム、ＹＭ−９９２など）、食欲抑制剤（アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェニルプロパノールアミンなど）、ドーパミンアゴニスト（ＥＲ−２３０、ドプレキシン、メシル酸ブロモクリプチンなど）、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニスト（インペンタミン、チオペラミド、シプロキシファン、クロベンプロピット、ＧＴ−２３３１、ＧＴ−２３９４、Ａ−３３１４４０など）、５−ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト（１−（ｍ−クロロフェニル）ピペラジン（ｍ−ＣＰＰ）、ミルタザピン、ＡＰＤ−３５６（ロルカセリン）、ＳＣＡ−１３６（バビカセリン）、ＯＲＧ−１２９６２、ＯＲＧ−３７６８４、ＯＲＧ−３６２６２、ＯＲＧ−８４８４、Ｒｏ−６０−１７５、Ｒｏ−６０−０３３２、ＶＥＲ−３３２３、ＶＥＲ−５５９３、ＶＥＲ−５３８４、ＶＥＲ−８７７５、ＬＹ−４４８１００、ＷＡＹ−１６１５０３、ＷＡＹ−４７０、ＷＡＹ−１６３９０９、ＭＫ−２１２、ＢＶＴ.９３３、ＹＭ−３４８、IＬ−６３９、ＩＫ−２６４、ＡＴＨ−８８６５１、ＡＴＨＸ−１０５など（例えば、「Nilsson BM, J. Med. Chem. 2006, 49:4023-4034」を参照のこと））、β−３アドレナリン作動性受容体アゴニスト（Ｌ−７９６５６８、ＣＧＰ１２１７７、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−３３１６４８、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６など）、コレシストキニンアゴニスト（ＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３.２００、Ａ−７１６２３、Ａ−７１３７８、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４８５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、ＧＷ−５８２３など）、抗うつ薬／アセチルコリンエステラーゼ阻害剤併用（ベンラファキシン／リバスチグミン、セルトラリン／ガランタミンなど）、リパーゼ阻害剤（オーリスタット、ＡＴＬ−９６２��ど）、抗てんかん剤（トピラメート、ゾニサミドなど）、レプチン、レプチン類似体およびレプチン受容体アゴニスト（ＬＹ−３５５１０１など）、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体アンタゴニストおよび修飾因子（ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４など）、毛様体神経栄養因子（アキソキンなど）、甲状腺ホルモン受容体−βアゴニスト（ＫＢ−１４１、ＧＣ−１、ＧＣ−２４、ＧＢ９８／２８４４２５など）、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト（リモナバン、ＳＲ１４７７７８、ＳＬＶ３１９など（例えば、「Antel J et al., J. Med. Chem. 2006, 49:4008-4016」を参照のこと））、メラニン濃縮ホルモン受容体アンタゴニスト（GlaxoSmithKline 803430X、GlaxoSmithKline 856464、ＳＮＡＰ−７９４１、Ｔ−２２６２９６など（例えば、「Handlon AL and Zhou H, J. Med. Chem. 2006, 49:4017-4022」を参照のこと））、メラノコルチン−４受容体アゴニスト（ＰＴ−１５、Ｒｏ２７−３２２５、ＴＨＩＱ、ＮＢＩ５５８８６、ＮＢＩ５６２９７、ＮＢＩ５６４５３、ＮＢＩ５８７０２、ＮＢＩ５８７０４、ＭＢ２４３などを含む（例えば、「Nargund RP et al., J. Med. Chem. 2006, 49:4035-4043」を参照のこと））、選択的ムスカリン受容体Ｍ１アンタゴニスト（テレンゼピン、ピレンゼピンなど）、オピオイド受容体アンタゴニスト（ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナルメフェン、ナロキソン、アルビモパン、ノルビナルトルフィミン、ナロルフィンなど）、ならびにその組み合わせを含む。
【０１１７】
本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な降圧薬および慢性心不全、アテローム性動脈硬化症または関連疾患の治療薬の例は、ビモクロモル、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリルなど）、ニュートラルエンドペプチダーゼ阻害剤（チオルファン、オマパトリラト、ＭＤＬ−１００２４０、ファシドトリル、サムパトリラト、ＧＷ−６６０５１１、ミキサンプリル、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＳＬＶ−３０６、エカドトリルなど）、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン、タソサルタン、エノールタソサルタンなど）、エンドセリン変換酵素阻害剤（ＣＧＳ３５０６６、ＣＧＳ２６３０３、ＣＧＳ−３１４４７、ＳＭ−１９７１２など）、エンドセリン受容体アンタゴニスト（トラクリア、シタクスセンタン、アンブリセンタン、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１８０９８８、ＢＭＳ−１９３８８４、ダルセンタン、ＴＢＣ−３７１１、ボセンタン、テゾセンタン、Ｊ−１０４１３２、ＹＭ−５９８、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２３４５５１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＴＺ−１９９３、ＲＯ−６１−１７９０、ＡＢＴ−５４６、エンラセンタン、ＢＭＳ−２０７９４０など）、利尿剤（ヒドロクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、トリクロルメチアジド、インダパミド、メトラゾン、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、クロルサリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、ヒドロフルメチアジド、トリパミド、メフルシド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、アゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、シクレタニン、ＬＬＵ−α、ＰＮＵ−８０８７３Ａ、イソソルビド、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセタゾラミド、メタゾラミド、ＦＲ−１７９５４４、ＯＰＣ−３１２６０、リキシバプタン、コニバプタンなど）、カルシウムチャネルアンタゴニスト（アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ベラパミル、Ｓ−ベラパミル、アラニジピン、エフォニジピン、バルニジピン、ベニジピン、マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、プラニジピン、レルカニジピン、イスラジピン、エルゴジピン、アゼルニジピン、ラシジピン、バタニジピン、レミルジピン、ジルチアゼム、クレンチアゼム、ファスジル、ベプリジル、ガロパミルなど）、血管拡張性降圧薬（インダパミド、トドララジン、ヒドララジン、カドララジン、ブドララジンなど）、β遮断薬（アセブトロール、ビソプロロール、エスモロール、プロパノロール、アテノロール、ラベタロール、カルベジロール、メトプロロールなど）、交感神経抑制薬（アモスラロール、テラゾシン、ブナゾシ��、プラゾシン、ドキサゾシン、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール、カルベジロール、ニプラジロール、セリプロロール、ネビボロール、ベタキソロール、ピンドロール、テルタトロール、ベバントロール、チモロール、カルテオロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ニプラジロール、ペンブトロール、アセブトロール、チリソロール、ナドロール、ウラピジル、インドラミンなど）、α−２−アドレナリン受容体アゴニスト（クロニジン、メチルドパ、ＣＨＦ−１０３５、グアナベンズ酢酸塩、グアンファシン、モクソニジン、ロフェキシジン、タリペキソールなど）、中枢作用性降圧薬（レセルピンなど）、血小板凝集阻害剤（ワルファリン、ジクマロール、フェンプロクモン、アセノクマロール、アニシンジオン、フェニンジオン、キシメラガトランなど）、および抗血小板薬（アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、サルポグレラート、ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストなど）を含む。
【０１１８】
さらに、別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの有効量、および組み合わせの相手として上記の治療薬の群から選択される少なくとも１つのメンバーを医薬的に許容される担体中に含む医薬組成物を提供する。
【０１１９】
本発明の治療薬は、疾患もしくは状態（高血糖など）の発症もしくは進行を予防もしくは遅延させるために予防的に投与され得、または長時間にわたって所望の効果（血清グルコースの所望のレベルなど）を達成するために治療的に投与されうる。
【０１２０】
本発明の化合物は、独立にまたは組み合わせの相手と共に、その医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの形態にて、または化合物および／もしくは組み合わせの相手が治療上の有効量にて適切な担体または賦形剤と混合されている医薬組成物の形態にてヒト患者、家畜、例えばネコまたはイヌなどの対象へ投与されうる。結果的に、式Ｉの化合物もしくは化合物の混合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、およびそれと共に組み合わせられる付加的な活性薬剤は、単一製剤、例えばカプセル剤もしくは錠剤にて、または同一もしくは異なっていてよい２つに分離した製剤、例えば、各薬剤の選択された用量数を含むキットの形態にて存在しうる。
【０１２１】
化合物の適切な投与量は、選択される投与経路および組成物の製剤、特に患者反応などの要因に従って変動するであろう。個々の患者が要求すれば、投与量は長期間にわたって増加または減少させてよい。患者は最初に低用量を与えられ得、次いで患者が耐えられる有効投与量まで用量を増加させうる。典型的には、成人用に有効な投与量は、経口経路によって投与される場合は１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇであってよく、静脈内経路によって投与される場合は０.１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜３０ｍｇであってよく、各場合において投与は１日当たり１〜４回である。本発明の化合物が別の治療薬と組み合わせて投与される場合、組み合わせの相手の有効な投与量は通常推奨用量の２０％〜１００％であってよい。
【０１２２】
投与量および投与間隔は、治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿レベルを提供するように個々に調整されうる。好ましくは、治療上効果的な血清レベルは１日１回の投与によって達成されるであろうが、有効な１日複数回の投与スケジュールも本発明に含まれる。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の効果的な局所濃度は血漿濃度と関連していなくてもよい。当業者であれば、必要以上の実験をすることなく治療上効果的な局所投与量を最適化することができるであろう。
【０１２３】
本明細書内で引用される全出版物および特許出願は、参照することによって本明細書に援用されるが、これは個々の出版物または特許出願が参照することによって援用されることを具体的かつ個々に示すことによってなされる。本明細書で引用される任意の参考文献と本明細書の教示の間の任意の矛盾は、後者を支持することにより解決される。同様に、当該技術分野において認識されている単語または語句の定義と、本明細書内で提供されている単語または語句の定義の間の任意の矛盾は、後者を支持することにより解決される。前述の発明は、明確に理解する目的のために図面および実施例によって多少詳しく記載されているが、当業者であれば、本発明の教示を考慮して、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく特定の変化および修飾がそれになされうることを容易に理解できるであろう。本発明は、具体的な実施例によってより詳細に記載されるであろう。
【実施例】
【０１２４】
下記の実施例は、説明の目的のために提供され、いかなる方法によっても本発明を限定する意図はない。当業者であれば、さまざまな重要ではないパラメータに変化または修飾がなされ得、本質的に同一の結果を生じることを容易に認識するであろう。
【０１２５】
下記の実施例で示す化合物の名称は、ChemDraw Ultra version 10.0にて実行したCambridgeSoft社製のStruct=Nameアルゴリズムを用いて表示した構造から得た。特に示さない限り、下記の実施例にて合成された化合物の構造は、次の手順を用いて確認した：
【０１２６】
（１）エレクトロスプレーイオン化ガスクロマトグラフィー質量スペクトル（ＭＳ  ＥＳＩ）は、HP-5 MSカラム（０.２５μｍコーティング；３０ｍ  ｘ０.２５ｍｍ）付きのAgilent 6890ガスクロマトグラフを備えたAgilent 5973N質量分析計で得られた。イオン源は２３０℃に維持し、２５〜５００ａｍｕの範囲で３.０９秒／スキャンでスペクトルをスキャンした。
【０１２７】
（２）高圧液体クロマトグラフィー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は、４成分ポンプ（quaternary pump）、２５４ｎｍに設定した可変波長検出器、XB-C18カラム（４.６ｘ５０ｍｍ、５μｍ）、およびエレクトロスプレーイオン化Finnigan LCQイオントラップ質量分析計を備えたFinnigan Surveyor HPLCを用いて得られた。イオン源内のイオン数に従う可変イオン時間を用いて、スペクトルを８０〜２０００ａｍｕの範囲でスキャンした。溶出液はＢ：アセトニトリルおよびＤ：水であった。流速１.０ｍＬ／分にて８分間かけて１０％から９０％Ｂへのグラジエント溶出を行い、最終的に９０％Ｂで７分間保持する。全実施時間は１５分である。
【０１２８】
（３）所定の１次元ＮＭＲ分光法を、４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚのVarian Mercury-Plus分光計で実施した。試料をQingdao Tenglong Weibo Technology Co., Ltd.から入手した重水素化溶媒中に溶解し、５ｍｍ  ＩＤ  ＮＭＲチューブへ移した。スペクトルは２９３Ｋで得た。１Ｈスペクトルについて、化学シフトはｐｐｍスケールで記録し、ＤＭＳＯ−ｄ６は２.４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮは１.９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤは３.３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２は５.３２ｐｐｍ、およびＣＤＣｌ３は７.２６ｐｐｍなど、適切な溶媒シグナルを基準とした。
【実施例１】
【０１２９】
本実施例は、図３に提供されている方法に従って、化合物５（Ｒ＝Ｅｔ）の製造を例証するものである。化合物番号は、図に提供されている番号と一致する。一般的方法は、本発明の他の化合物に適用できる。
【０１３０】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオールの製造
【化１７】
0005507464.tif 000019
５（Ｒ＝Ｅｔ）
【０１３１】
（１）グリニャール試薬の製造
【０１３２】
アルゴン雰囲気下、Ｍｇ粉末（０.２１６ｇ、８.９８ｍｍｏｌ、１.２当量）を三つ口フラスコに入れ、次いで４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エチルベンジル）ベンゼン８（０.７６９ｇ、２.４９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液の一部（６ｍＬ）を加え、１，２−ジブロモエタン（１０ｍｏｌ％）を加えた。混合物を加熱還流した。反応を開始した後（発熱反応で、Ｍｇを消費する）、２−（４−エチルベンジル）−４−ブロモ−１−クロロベンゼン８（１.５３９ｇ、４.９９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液の残りの溶液（１４ｍＬ）を滴加した。次いで、大部分のＭｇが消費されるまで、混合物を穏やかに還流しながらさらに１時間反応させた。
【０１３３】
（２）２の製造
【化１８】
0005507464.tif 000020
２（Ｒ＝Ｅｔ）
【０１３４】
室温（約２５℃）でアルゴン雰囲気下、上記のグリニャール試薬を（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘクス−２−エノン１（２ｇ、３.７４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴加し、次いで３時間以上反応させた。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を混合物に加え、反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、目的化合物２（２.４２８ｇ、３.１７ｍｍｏｌ、収率８４.８％）の黄色油状物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.４２（１Ｈ，ｓ），７.２８−７.４１（１７Ｈ，ｍ），７.０４−７.２５４（８Ｈ，ｍ），５.８３（１Ｈ，ｓ），４.７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ），４.３９−４.６４（７Ｈ，ｍ），４.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.４Ｈｚ），４.２３（１Ｈ，ｓ），４.０８（２Ｈ，ｓ），４.０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ），３.７０−３.７３（２Ｈ，ｍ），２.９３（１Ｈ，ｓ），２.５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），１.１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７６５［Ｍ＋Ｈ］＋，７８２［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋，７８７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１３５】
（３）３（Ｒ＝Ｅｔ）の製造
【化１９】
0005507464.tif 000021
３（Ｒ＝Ｅｔ）
【０１３６】
−２０℃でアルゴン雰囲気下、トリエチルシラン（１ｍＬ、７.４４ｍｍｏｌ、３当量）および三フッ化ホウ素エーテル（０.４４ｍＬ、４.９６ｍｍｏｌ、２当量）をこの順序で２（１.９ｇ、２.４８ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に加え、次いで温度−２０℃に維持しながら４時間以上反応させた。ＮａＣｌ（飽和水溶液）を加えて反応をクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、目的化合物（１.６７ｇ、２.２３ｍｍｏｌ、８９.９％）の黄色油状物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.２６−７.４０（１６Ｈ，ｍ），７.１５−７.２５（７Ｈ，ｍ），７.０４−７.０６（４Ｈ，ｍ），６.８５−６.８７（２Ｈ，ｍ），５.８９（１Ｈ，ｓ），４.８５−４.９８（３Ｈ，ｍ），４.７５−４.７７（１Ｈ，ｍ），４.４５−４.５６（４Ｈ，ｍ），４.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ），３.９７−４.０９（４Ｈ，ｍ），３.７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ），３.６２−３.６５（１Ｈ，ｍ），３.５４−３.５７（１Ｈ，ｍ），２.６３−２.７１（１Ｈ，ｍ），２.５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），１.２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）７４９［Ｍ＋Ｈ］＋，７６６［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
【０１３７】
（４）４（Ｒ＝Ｅｔ）の製造
【化２０】
0005507464.tif 000022
４（Ｒ＝Ｅｔ）
【０１３８】
０℃でアルゴン雰囲気下、ボランジメチルスルフィド錯体（２Ｍ、ＴＨＦ溶液）（１.６７８ｍＬ、３.３４ｍｍｏｌ、１０当量）を３（２５０ｍｇ、０.３３４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、次いで温めて１時間還流した。混合物を０℃にてＮａＯＨ（３Ｍ、Ｈ２Ｏ溶液、１ｍＬ、３.３４ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、次いで室温（３０℃以上）にて３０％Ｈ２Ｏ２（０.１１ｍＬ、３.３４ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、室温（〜２５℃）で一晩反応させた。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を混合物に加え、反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、目的化合物４（１０８.８ｍｇ、０.１４２ｍｍｏｌ、４２.５％）の白色固形物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７.２９−７.４０（１５Ｈ，ｍ），７.１２−７.２４（７Ｈ，ｍ），７.０３−７.０７（４Ｈ，ｍ），６.７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），４.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ），４.９１（２Ｈ，ｓ），４.４６−４.５８（４Ｈ，ｍ），４.０１−４.１３（２Ｈ，ｍ），３.８３−３.９３（３Ｈ，ｍ），３.６８−３.７３（２Ｈ，ｍ），３.５２−３.６２（２Ｈ，ｍ），２.７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ），２.５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），１.８９−１.９６（１Ｈ，ｍ），１.１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）７６７［Ｍ＋Ｈ］＋，７８４［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋，７８９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１３９】
（５）５（Ｒ＝Ｅｔ）の製造
【化２１】
0005507464.tif 000023
５（Ｒ＝Ｅｔ）
【０１４０】
４（１２ｍｇ、１.５７×１０−２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：ＣＨ３ＯＨ＝２：１（９ｍＬ）溶液を、１，２−ジクロロベンゼン（１％ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％質含有（quality containing）、１２ｍｇ、１００％質比率（quality ratio））で処理し、室温（３０℃以上）でＨ２雰囲気下、２時間以上撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニターし、反応終了を確認した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、目的化合物５（２.８２ｍｇ、０.６９×１０−２ｍｍｏｌ、収率４３.９％）を白色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ７.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），７.０７−７.１７（６Ｈ，ｍ），４.０５（２Ｈ，ｓ），３.９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ），３.６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ），３.３９−３.４９（２Ｈ，ｍ），３.３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），２.５１−２.６２（３Ｈ，ｍ），２.５３（１Ｈ，ｍ），１.１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋，４２４［Ｍ＋ＮＨ４］＋，４４８［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋，８１３［２Ｍ＋Ｈ］＋，（ＥＳＩ−）：４０５［Ｍ−Ｈ］−，４５１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−。
【０１４１】
下記の工程は、ＵＳ２００６／００６３７２２Ａ１に開示された手順に基づいて行った。
【０１４２】
（６）（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エチルフェニル）メタノン７の製造
【化２２】
0005507464.tif 000024
７（Ｒ＝Ｅｔ）
【０１４３】
市販の５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（４１０ｇ、１.７４ｍｏｌ）を溶解した７００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２の磁気撹拌した懸濁液を含む２Ｌの丸底フラスコに、塩化オキサリル（２３５ｇ、１.８５ｍｏｌ）を加え、次いで１.５ｍＬのＤＭＦを加えた。結果として生じたＨＣｌを捕捉するために、フラスコにチューブを取り付け、撹拌したＫＯＨ水溶液の表面上にガスを流した。２時間後にガスの活発な放出が終わった時、均一な反応溶液を一晩撹拌し、その後ロータリーエバポレーターを用いて真空下で揮発性物質を除去した。結果として生じた油状物は、その後の排気の間に凝固した。５−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリドの粗生成物を５３０ｍＬのエチルベンゼンに溶解させた後、黄色溶液を−３℃まで冷却し、その後ＡｌＣｌ３（２５７ｇ、１.９３ｍｏｌ）の〜３０ｇ分量を６０分以上かけて加え、温度が１０℃を超えないようにした。６０％のＡｌＣｌ３を加えた後に放出され始めた多量のＨＣｌガスを、撹拌した濃ＮａＯＨ溶液上にガスを流すことによって捕捉した。反応溶液をより濃縮した場合、磁気撹拌機はＡｌＣｌ３の添加終了の際に撹拌を維持することができなかった。１時間撹拌後、浴槽が〜１５℃まで温まった時、浴槽を除去した。４時間後２０℃で、濃いシロップを氷上（１.５ｋｇ）へ注いだ。次いで、撹拌した懸濁液が冷却した時点でＨ２Ｏ（１Ｌ）を加え、その後１Ｎ  ＨＣｌで４回抽出し、１Ｍ  ＫＯＨで３回抽出し、食塩水で２回抽出し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。最初にロータリーエバポレーターを用い、次いで１Ｔｏｒｒで６０℃に加熱することによって揮発性物質を除去した。結果として生じたダーク油の１Ｈ−ＮＭＲ分析によって、残渣がオルト／パラ異性体の１：１４の混合物であることが分かった。ヘキサンに溶解し、次いでシリカゲルパッドを通して濾過することによって、大部分の色を除去した。溶離液の濃縮によって、５６０ｇを得た（９９％の（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エチルフェニル）メタノン／（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（２−エチルフェニル）メタノンの１４：１の混合物）。
【０１４４】
（７）４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エチルベンジル）ベンゼン８の製造
【化２３】
0005507464.tif 000025
８（Ｒ＝Ｅｔ）
【０１４５】
Ｅｔ３ＳｉＨ（４００ｇ、３.４５ｍｏｌ）および〜７％の異性体のケトンを含む（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エチルフェニル）メタノン（５３４ｇ、１.６５ｍｏｌ）を溶解した３０℃で３００ｍＬのＴＦＡ撹拌溶液に、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（１.５ｇ、０.０１ｍｏｌ）を加えた。数分以内に温度が上昇すると、溶液が激しく還流した。注意：この穏やかな発熱反応は、外部の氷浴で冷却する必要がある。１時間後、反応が９０％終了したことがＨＰＬＣによって分かった。さらにＥｔ３ＳｉＨ（２０ｇ）を加え、７０℃で一晩加熱した後、反応が＞９５％終了したことがＨＰＬＣ分析によって分かった。冷却した時点で、揮発性物質を減圧下でバルブトゥバルブ（bulb to bulb）蒸留によって除去した。結果として生じた〜１Ｌの淡灰色の油状物を、１ＬのＨ２Ｏへ注いだ。混合物をヘキサンで３回抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏで３回、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で２回、および食塩水で２回洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した後、〜１Ｌの透明な淡い琥珀色の油状物が残った。この物質をさらに濃縮し、蒸留ヘッドの温度が７５℃に達するまで蒸留によって（Ｅｔ３Ｓｉ）２Ｏ（４５０ｍＬ）を除去し、残渣を冷却した。残渣の１ＨＮＭＲ分析によって、ジアリールメタンと（Ｅｔ３Ｓｉ）２Ｏの〜８：１の混合物が含まれていることが分かった。この混合物の結晶化は、８５％ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１.２Ｌ）の勢いよく撹拌した冷却（１０℃）混合液に生成物を注ぐことによって達成した。数時間撹拌後、結晶を濾過によって収集し、冷却した１：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥した。４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エチルベンジル）ベンゼン（５００ｇ）は、〜１％（Ｅｔ３Ｓｉ）２Ｏを含む低融点の固体として得られ、さらに精製することなく用いた。
【実施例２】
【０１４６】
本実施例は、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール（９）の製造を例証するものである。
【化２４】
0005507464.tif 000026
９
【０１４７】
化合物９は、実施例１に記載した方法と類似の方法によって製造した：Ｈ１−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０）、７.１１−７.１６（４Ｈ，ｍ），６.７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），３.９６−４.０２（４Ｈ，ｍ），３.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ），３.６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ），３.３９−３.４７（２Ｈ，ｍ），３.３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），２.５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ），１.５３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３.２，１０.４Ｈｚ），１.３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋，４４０［Ｍ＋ＮＨ４］＋，８４５［２Ｍ＋Ｈ］＋，８６２［２Ｍ＋ＮＨ４］＋，（ＥＳＩ−）：４６７［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−。
【実施例３】
【０１４８】
本実施例は、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−シクロプロピルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール（１０）の製造を例証するものである。
【化２５】
0005507464.tif 000027
１０
【０１４９】
化合物１０は、実施例１に記載した方法と類似の方法によって製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），７.１６−７.１２（２Ｈ，ｍ），７.０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），６.９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），４.０４（２Ｈ，ｓ），３.９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ），３.６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ），３.４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ），３.４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ），３.３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），２.５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ），１.８７−１.８２（１Ｈ，ｍ），１.５７−１.５１（１Ｈ，ｍ，），０.９４−０.８９（２Ｈ，ｍ），０.６４−０.６０（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋，４３６［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【実施例４】
【０１５０】
本実施例は、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−プロピルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール（１１）の製造を例証するものである。
【化２６】
0005507464.tif 000028
１１
【０１５１】
化合物１１は、実施例１に記載した方法と類似の方法によって製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ），７.１６−７.１３（３Ｈ，ｍ），７.０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），４.０７（２Ｈ，ｓ），３.９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ），３.６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ），３.４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ），３.４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ），３.３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），２.５８−２.５３（３Ｈ，ｍ），１.６７−１.５８（２Ｈ，ｍ），１.５８−１.５２（１Ｈ，ｍ），０.９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３８［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【実施例５】
【０１５２】
本実施例は、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−シクロヘキシルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール（１２）の製造を例証するものである。
【化２７】
0005507464.tif 000029
１２
【０１５３】
化合物１２は、実施例１に記載した方法と類似の方法によって製造した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），７.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ），７.１５−７.１２（３Ｈ，ｍ），７.０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），４.０５（２Ｈ，ｓ），３.９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ），３.６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ），３.４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ），３.４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ），３.３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），２.５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ），２.４８−２.４２（１Ｈ，ｍ），１.８４−１.８１（４Ｈ，ｍ），１.７６−１.７３（１Ｈ，ｍ），１.５７−１.５０（１Ｈ，ｍ），１.４７−１.３６（４Ｈ，ｍ），１.３４−１.２２（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７８［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【実施例６】
【０１５４】
本実施例は、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（４−（３−シクロプロピルプロプ−２−イニルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘクス−４−エン−１，２，３−トリオール（１３）の製造を例証するものである。
【化２８】
0005507464.tif 000030
１３
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.２７−７.３１（２Ｈ，ｍ），７.２０−７.２３（１Ｈ，ｍ），７.０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），６.８２−６.８４（２Ｈ，ｍ），５.８３−５.８４（１Ｈ，ｍ），４.０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４.８Ｈｚ），３.８３−３.８６（１Ｈ，ｍ），３.４８−３.６５（３Ｈ，ｍ），２.３６（１Ｈ，ｂ），０.７２−０.７７（２Ｈ，ｍ），０.５７−０.６０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７２［Ｍ＋ＮＨ４］＋，４７９［Ｍ＋Ｎａ］＋，（ＥＳＩ−）：４９９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−。
【実施例７】
【０１５６】
本実施例は、図４に概略を示した合成方法を用いた（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン（１５）の製造を例証するものである。
【化２９】
0005507464.tif 000031
１５
【０１５７】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）シクロヘキサノール（４、Ｒ＝Ｅｔ）（１.０ｇ、１.３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にデス・マーチン試薬（ＭＷ４２４.５、白色粉末、１.５当量）を０℃で加え、次いで混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を蒸発乾燥させ、残渣を分取ＴＬＣによって精製し、化合物１４（０.９２ｇ、白色固形物、純度９５％、収率９２.３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.２９−７.３７（１４Ｈ，ｍ），７.１３−７.２３（５Ｈ，ｍ），７.０３−７.０８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），６.９７−６.９９（２Ｈ，ｍ），６.７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），４.９１−４.９５（３Ｈ，ｍ），４.６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ），４.５０−４.５７（３Ｈ，ｍ），３.９１−４.１４（６Ｈ，ｍ），３.７４−３.７６（３Ｈ，ｍ），２.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），２.５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），１.２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７６５［Ｍ＋Ｈ］＋，７８２［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋，７８７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１５８】
１４（０.９２ｇ、純度９５％、１.２０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：ＣＨ３ＯＨ（２：１）（１２ｍＬ）溶液を１，２−ジクロロベンゼン（０.３５４ｇ、０.３ｍＬ、２.４１ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％、７４ｍｇ、８重量％）で処理し、室温（約２５℃）でＨ２雰囲気下、４時間以上撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応を終了までモニターした。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣（黄色油状物）を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１５（４５０ｍｇ、白色固形物、純度９８％、収率９２.６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），６.９９−７.１２（６Ｈ，ｍ），４.０５（２Ｈ，ｓ），３.９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.８，１０.８Ｈｚ），３.８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５.６，１１Ｈｚ），３.７７−３.８１（２Ｈ，ｍ），３.５７−３.６７（２Ｈ，ｍ），２.６５−２.７９（１Ｈ，ｍ），２.５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６，１５.２Ｈｚ），１.２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋，４２２［Ｍ＋ＮＨ４］＋，（ＥＳＩ−）：４０３［Ｍ−Ｈ］−，４４９［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−。
【実施例８】
【０１５９】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシシクロヘキサン−１，２，３−トリオール（１６）の製造
【化３０】
0005507464.tif 000032
１６
【０１６０】
（１）４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，３，４−トリス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−６−メトキシシクロヘキシル）−２−（４−エチルベンジル）−１−クロロベンゼンの製造：
【０１６１】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）シクロヘキサノール（４、Ｒ＝Ｅｔ、２ｇ、２.６１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１５７ｇ、１.５当量、油中にて６０％含有）を０℃で加えた。同一温度で１時間撹拌後、ＴＢＡＩ（０.１当量）およびＣＨ３I（７６０ｍｇ、２当量）を反応混合物に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチし、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣（黄色油状物、２.０５ｇ）をＴＨＦ：ＣＨ３ＯＨ＝２：１溶液に溶解し、１，２−ジクロロベンゼン（１％ｍｏｌ比）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１／１重量比）で処理し、室温でＨ２雰囲気下、２時間以上撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって反応を終了までモニターした。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、分取ＨＰＬＣによって精製し、目的化合物１６（９８７ｍｇ、白色固形物、収率９０.０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ７.３２−７.３４（２Ｈ，ｍ），７.２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.４，８.０Ｈｚ），７.１２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），４.１５（２Ｈ，ｓ），３.９３−３.９８（１Ｈ，ｍ），３.７０−３.７５（１Ｈ，ｍ），３.６５−３.６７（１Ｈ，ｍ），３.５４−３.６０（２Ｈ，ｍ），３.３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ），３.３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），２.８４（３Ｈ，ｓ），２.５２−２.６５（３Ｈ，ｍ），１.５１−１.５８（１Ｈ，ｍ），１.１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋，４３８［Ｍ＋ＮＨ４］＋，８４１［２Ｍ＋Ｈ］＋，８５８［２Ｍ＋ＮＨ４］＋，（ＥＳＩ−）：４６５［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−。
【実施例９】
【０１６２】
（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロキシシクロヘキシル）メチルアセテート（１７）の製造
【化３１】
0005507464.tif 000033
１７
【０１６３】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール（５、Ｒ＝Ｅｔ，１ｇ、２.４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液にＡｃ２Ｏ（３７７ｍｇ、１.５当量）を０℃で滴加し、次いでピリジン（２９２ｍｇ、１.５当量）を滴加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、目的化合物（５６６ｍｇ、白色固形物、収率５０.４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.０６−７.１４（６Ｈ，ｍ），４.３７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２.０，１０.８，１６.８Ｈｚ），４.０４（２Ｈ，ｓ），３.５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ），３.４０−３.４７（１Ｈ，ｍ），２.４９−２.６０（３Ｈ，ｍ），２.０４（３Ｈ，ｓ），１.６０−１.６６（１Ｈ，ｍ），１.１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋，４６６［Ｍ＋ＮＨ４］＋，８９７［２Ｍ＋Ｈ］＋，（ＥＳＩ−）：４９２［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−，９４１［２Ｍ＋ＨＣＯＯ］−。
【実施例１０】
【０１６４】
（４ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−８−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−２，２−ジメチルヘキサヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ダイオキシン−５，６，７−トリオール（１８）の製造。
【化３２】
0005507464.tif 000034
１８
【０１６５】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール（５、Ｒ＝Ｅｔ、１ｇ、２.４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびアセトン（２０ｍＬ）溶液に１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を滴加し、一晩撹拌し、次いで混合物を蒸発乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、目的化合物（８６４ｍｇ、白色固形物、収率７５.３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：δ７.２６−７.２９（２Ｈ，ｍ），７.１０−７.１６（５Ｈ，ｍ），３.７４−４.２１（６Ｈ，ｍ），３.４６−３.５１（１Ｈ，ｍ），３.３５−３.３７（１Ｈ，ｍ），２.５６−２.６６（３Ｈ，ｍ），１.７２−１.７５（１Ｈ，ｍ），１.２８（３Ｈ，ｓ），１.１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），１.１３（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋，４８８［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋，９１０［２Ｍ＋ＮＨ４］＋，４９１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−，９３７［２Ｍ＋ＨＣＯＯ］−。
【実施例１１】
【０１６６】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトライルテトラアセテート（１９）の製造。
【化３３】
0005507464.tif 000035
１９
【０１６７】
化合物１９は、実施例２０に記載した化合物５（Ｒ＝Ｅｔ）から製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.３０−７.１２（６Ｈ，ｍ），５.２７−５.３８（３Ｈ，ｍ），５.２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.６Ｈｚ），４.０３−４.０６（３Ｈ，ｍ），３.９３−３.９６（１Ｈ，ｍ），２.９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１.６），２.６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），２.１４−２.２０（１Ｈ，ｍ），２.０８（３Ｈ，ｓ），２.０６（３Ｈ，ｓ），２.００（３Ｈ，ｓ），１.６６（６Ｈ，ｓ），１.２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋，９３４［Ｍ＿ＮＨ４］＋，（ＥＳＩ−）：６６１［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−。
【実施例１２】
【０１６８】
本実施例は、図５に概略を示した合成方法を用いた（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール（２２、Ｒ＝Ｅｔ）の製造を提供する。
【化３４】
0005507464.tif 000036
２２（Ｒ＝Ｅｔ）
【０１６９】
化合物２２は、実施例１に記載した方法と類似の方法によって製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.４５（１Ｈ，ｓ），７.３２−７.３３（２Ｈ，ｍ），７.０５−７.１０（４Ｈ，ｍ），４.０５（２Ｈ，ｓ），３.８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.６Ｈｚ），３.６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），３.５４−３.５７（２Ｈ，ｍ），３.３１−３.３５（２Ｈ，ｍ），２.５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８.０Ｈｚ），２.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ），１.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ），１.１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）。
【実施例１３】
【０１７０】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（４−エチルベンジル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール（２３）の製造。
【化３５】
0005507464.tif 000037
２３
【０１７１】
化合物２３は、実施例１２に記載した方法と類似の方法によって製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.３９（１Ｈ，ｓ），７.２９−７.３１（１Ｈ，ｍ），７.２１−７.２５（１Ｈ，ｍ），７.０３−７.１１（５Ｈ，ｍ），３.９２（２Ｈ，ｓ），３.８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），３.７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ），３.５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ），３.３２−３.３５（１Ｈ，ｍ），２.５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），２.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ），１.８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ），１.１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）。
【実施例１４】
【０１７２】
本実施例は、図６に概略を示した（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（４−クロロ−２−（４−エチルベンジル）フェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール（２９）の製造を例証するものである。
【化３６】
0005507464.tif 000038
２９
【０１７３】
（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（４−エチルフェニル）メタノン
【化３７】
0005507464.tif 000039
２４
【０１７４】
室温でアルゴン雰囲気下、２−メトキシ−５−クロロ安息香酸（２.０ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を撹拌した。塩化オキサリル（２.０ｇ、１５.８ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、次いでＤＭＦ（０.０４ｍＬ）を滴加した。一晩撹拌後、ロータリーエバポレーターを用いて揮発性物質を蒸発させ、室温でアルゴン雰囲気下、残渣を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。−５℃まで冷却後、エチルベンゼン（２.５７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応温度を−５℃〜０℃に維持しながらＡｌＣｌ３（２.８０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を分割して（portionwise）加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで氷水へ注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。次いで、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、目的化合物（１.９４４ｇ）を得た。
【０１７５】
４−クロロ−２−（４−エチルベンジル）フェノール
【化３８】
0005507464.tif 000040
２５
【０１７６】
Ｅｔ３ＳｉＨ（２.２６ｍＬ、１４.２ｍｍｏｌ）および（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）（４−エチルフェニル）メタノン（１.９４４ｇ、７.０８ｍｍｏｌ）を溶解した１０ｍＬのＴＦＡの撹拌した０℃の溶液に、温度を約０℃に維持しうる速度でＣＦ３ＳＯ３Ｈ（３０μＬ）を加えた。添加終了後、混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。減圧下で揮発性物質を蒸発させた後、残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、水、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、目的化合物（１.６５９ｇ）を得た。
【０１７７】
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−４−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−２−（４−エチルベンジル）フェノキシ）シクロヘクス−４−エン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ）トリス（メチレン）トリベンゼン（２７）
【化３９】
0005507464.tif 000041
２７
【０１７８】
アルゴン気流中、室温で４−クロロ−２−（４−エチルベンジル）フェノール（３４５ｍｇ、１.４００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘクス−２−エノール（０.５ｇ、０.９３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３６７ｍｇ、１.４００ｍｍｏｌ）を加えた。そこへ、同一温度でＤＩＡＤ（０.２７６ｍＬ、１.４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＬＣ−ＭＳによって精製し、１５７ｍｇの（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−４−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−２−（４−エチルベンジル）フェノキシ）シクロヘクス−４−エン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ）トリス（メチレン）トリベンゼン（２７）を得た。
【０１７９】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−２−（４−エチルベンジル）フェノキシ）シクロヘキサノール（２８）
【化４０】
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２８
【０１８０】
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，６Ｒ）−４−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−２−（４−エチルベンジル）フェノキシ）シクロヘクス−４−エン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ）トリス（メチレン）トリベンゼン（２７、１５０ｍｇ、０.１９６ｍｍｏｌ）の撹拌した０℃のＴＨＦ溶液に、ＢＨ３ＯＥｔ２（２Ｍ、０.９８ｍＬ、１.９６２ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で２時間撹拌後、混合物を２５℃まで温め、一晩撹拌した。０℃で反応混合物にＨ２Ｏ２（３０％、４.２ｍＬ）を加え、次いでＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３.９３ｍＬ、３.９３ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物を２５℃まで温め、３時間撹拌した。希ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：８  ｖ／ｖ）によって精製し、５９ｍｇの（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−２−（４−エチルベンジル）フェノキシ）シクロヘキサノール（２８）を得た。
【０１８１】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（４−クロロ−２−（４−エチルベンジル）フェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール（２９）
【化４１】
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２９
【０１８２】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−２−（４−エチルベンジル）フェノキシ）シクロヘキサノール（２８、５５ｍｇ、０.０７０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、１４ｍＬのＴＨＦおよびメタノール（１：１）を加えた。反応混合物に、５５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を一度に（in one portion）加えた。混合物をＨ２で５回脱気し、得られた懸濁液をＨ２雰囲気下、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を分取ＬＣ−ＭＳによって精製し、２５ｍｇの（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（４−クロロ−２−（４−エチルベンジル）フェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール（２９）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７.２２〜７.２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），７.１７〜７.１１（４Ｈ，ｑ），７.０８〜７.０６（１Ｈ，ｄｄ），６.９２〜６.９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ），４.１１〜４.０８（１Ｈ，ｔ  Ｊ＝９.２Ｈｚ），４.０１（２Ｈ，ｓ），３.９２〜３.９１（２Ｈ，ｍ），３.６９〜３.６６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０.８，８.８Ｈｚ），３.４６〜３.３９（２Ｈ，ｍ），３.３５〜３.３０（１Ｈ，ｍ），２.６６〜２.５８（２Ｈ，ｑ），１.５２〜１.４６（１Ｈ，ｔｔ），１.２４〜１.１９（３Ｈ，ｔ）。
【実施例１５】
【０１８３】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−（２−（４−エチルベンジル）フェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール（３０）の製造。
【化４２】
0005507464.tif 000044
３０
【０１８４】
化合物３０は、実施例１４に記載した方法と類似の方法によって製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７.２４〜７.２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７.１７〜７.０８（５Ｈ，ｍ），７.０２〜６.９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），６.８３〜６.７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ），４.１４〜４.０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），４.０３（２Ｈ，ｓ），３.９４〜３.８７（２Ｈ，ｍ），３.６８〜３.６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０.８，９.２Ｈｚ），３.４６〜３.３８（２Ｈ，ｍ），３.３４〜３.３０（１Ｈ，ｍ），２.６２〜２.５６（２Ｈ，ｑ），１.５３〜１.４６（１Ｈ，ｔｔ），１.２２〜１.１８（３Ｈ，ｔ）。
【実施例１６】
【０１８５】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（３−（４−エチルベンジル）フェニル）−４−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３−トリオール（３１）の製造
【化４３】
0005507464.tif 000045
２（Ｒ＝Ｅｔ）                                ３１
【０１８６】
−７８℃でＡｒ雰囲気下、２（３０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（７μＬ）を加えた。２時間後、混合物にＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）を加え、次いでそれを室温まで温めた。残渣に飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ  １０％（１０ｍｇ）で処理した。４時間後、分取ＨＰＬＣによって化合物３１（１.４ｍｇ）を単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ７.１８−７.０１（８Ｈ，ｍ），３.９０−３.８６（３Ｈ，ｍ），３.７７−３.７２（１Ｈ，ｍ），３.６１−３.３１（３Ｈ，ｍ），２.６２−２.５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ），２.４５−２.６０（２Ｈ，ｍ），１.５３（１Ｈ，ｍ），１.２０−１.１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋，３９２［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋，４１６［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋。
【実施例１７】
【０１８７】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−６−（フルオロメチル）シクロヘクス−４−エン−１，２，３−トリオール（３３）の製造
【化４４】
0005507464.tif 000046
【０１８８】
−７８℃でＡｒ雰囲気下、３（Ｒ＝Ｅｔ）（１２２ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＢＢｒ３（０.３３ｍＬ）を滴加した。２時間撹拌後、混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を加え、次いで室温まで温め、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、１８ｍｇの化合物３２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ７.３３−７.３０（２Ｈ，ｍ），７.２５−７.２３（１Ｈ，ｍ），７.１０（４Ｈ，ｓ），５.８５（１Ｈ，ｄ），４.５８（２Ｈ，ｓ），４.５１−４.４９（１Ｈ，ｍ），４.１２−４.０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ），３.８９−３.８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０.４Ｈｚ），３.６８−３.５３（３Ｈ，ｍ），２.６３−２.５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），１.２３−１.１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０６［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
【０１８９】
−７８℃でＡｒ雰囲気下、３２（１１ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をＤＡＳＴ（３当量、０.０２ｍＬ）で処理した。２時間後、混合物にＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）を加え、次いで室温まで温めた。残渣に飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、水溶液部分を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、１.８ｍｇの化合物３３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）  δ７.３０−７.０８（７Ｈ，ｍ），５.８５（１Ｈ，ｍ），４.５９−４.５７（１Ｈ，ｍ），４.５４（２Ｈ，ｓ），４.１３−４.０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１５.２Ｈｚ），３.９０−３.８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０.４Ｈｚ），３.７０−３.５８（３Ｈ，ｍ），２.６０−２.５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），１.２２−１.１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋；４０８［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
【実施例１８】
【０１９０】
本実施例は、図７に概略を示した（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチレンシクロヘキサン−１，２，３−トリオール（３５）の製造を例証するものである。
【０１９１】
実施例１８および１９において、合成した化合物の構造は下記の手順を用いて確認した：１Ｈ  ＮＭＲデータは、Varian Mercury 300分光計を用いて３００ＭＨｚで得、化学シフトは内部のＴＭＳを基準とした。Shimadzu LC-10AD vpシリーズＨＰＬＣポンプおよび二波長ＵＶ検出器、Gilson 215オートサンプラー、Sedex 75c蒸発光散乱（ＥＬＳ）検出器、PE/Sciex API 150EX質量分析計からなる計測装置を用いて、液体クロマトグラフィーエレクトロスプレーイオン化質量分析（ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ）を行った。ＥＬＳ検出器は温度４０℃、ゲイン設定７、Ｎ２圧を３.３ａｔｍに設定した。ターボイオンスプレー源（Turbo IonSpray source）はAPI 150を利用し、イオンスプレー電圧を５ｋＶ、温度を３００℃、オリフィス電圧およびリング電圧をそれぞれ５Ｖおよび１７５Ｖとした。陽イオンをＱ１にて１６０〜６５０ｍ／ｚの範囲でスキャンした。各試料について、Phenomenex Gemini 5μm C18カラムに５.０μＬを注入した。移動相は、ＨＰＬＣグレードの水（Ａ）およびＨＰＬＣグレードのアセトニトリル（Ｂ）の両方に０.０５％のギ酸が含まれ、下記のグラジエントを用いて流速２ｍＬ／分で行った：０.００分、９５％Ａ、５％Ｂ；４.００分、０％Ａ、１００％Ｂ；５.８０分、０％Ａ、１００％Ｂ；６.００分、９５％Ａ、５％Ｂ；７.００分、９５％Ａ、５％Ｂ。
【０１９２】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）シクロヘキサノン（１４）の製造：
【０１９３】
ｔｅｒｔ−ブタノール（２８.２μＬ、２９６μＭｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン］（１１６ｍｇ、２７４μＭｏｌ）を加え、生じた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。混合物にアルコール４（Ｒ＝Ｅｔ、異性体の混合物）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。混合物を４ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１.５：１：１の飽和亜硫酸ナトリウム：飽和炭酸水素ナトリウム：食塩水の水溶液（３.５ｍＬ）で１時間勢いよく撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。展開溶媒としてジクロロメタンを用いた分取ＴＬＣによって、９１ｍｇ（５２％）の化合物１４を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７.３５−６.９０（ｍ，２５Ｈ），６.８０（ｍ，２Ｈ），４.９６（ｍ，３Ｈ），４.５５（ｍ，４Ｈ），４.１１（ｍ，３Ｈ），３.９４（ｍ，２Ｈ），３.７９（ｍ，３Ｈ），３.４７（ｓ，１Ｈ），２.８３（ｍ，１Ｈ），２.６２（ｑ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），１.１６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６６（Ｍ＋Ｈ），７８８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９４】
（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−５−メチレンシクロヘキサン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ）トリス（メチレン）トリベンゼン（３４）：
【０１９５】
窒素ブランケット下、バイアル中の０.５ｍＬの無水ＴＨＦに、シクロ−ジブロモジ−μ−メチレン［μ−（テトラヒドロフラン）］三亜鉛［Nysted試薬］（１７９ｍｇ、１５１μＬ、７８μｍｏｌ、２０重量％のＴＨＦ懸濁液）を加え、生じた混合物を−７８℃まで冷却した。この混合物に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）シクロヘキサノン（１４、４０ｍｇ、５２μｍｏｌ）の０.５ｍＬ無水ＴＨＦ溶液を、次いでＴｉＣｌ４（７８μＬ、７８μｍｏｌ、１Ｍ、ＤＣＭ溶液）を滴加様式にて加えた。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで冷却槽を除去し、混合物を室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、生じた混合物を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２×４ｍＬ）に抽出し、有機層を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。分取ＴＬＣ（８：１  Ｈ／ＥｔＯＡｃ）によって、２５ｍｇ（６３％）の化合物３４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７.３４−６.９９（ｍ，２５Ｈ），６.６３（ｍ，２Ｈ），５.１４（ｓ，１Ｈ），４.９０（ｍ，１Ｈ），４.５３（ｍ，５Ｈ），４.２（ｍ，３Ｈ），３.７８（ｍ，３Ｈ），３.６０（ｍ，２Ｈ），３.４７（ｓ，１Ｈ），３.３５（ｍ，１Ｈ），２.５６（ｑ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），２.４２（ｍ，１Ｈ），１.１６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６４（Ｍ＋Ｈ），７８６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９６】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチレンシクロヘキサン−１，２，３−トリオール（３５）：
【０１９７】
−７８℃で窒素ブランケット下、バイアル中の（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−５−メチレンシクロヘキサン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ）トリス（メチレン）トリベンゼン（３４、２４ｍｇ、３１.４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（０.８ｍＬ）の溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、ＤＣＭ溶液、０.２５ｍＬ）を１５分以上かけて滴加した。生じた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、−２０℃までゆっくりと温めた。生じた混合物を−２０℃でさらに３０分間撹拌した。この時点で、ＬＣ−ＭＳは反応が終了したことを表した。溶液を−７８℃まで冷却し、メタノール（１ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を室温まで温め、減圧下で濃縮した。残渣を０.５ｍＬの１：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨに溶解し、分取ＴＬＣプレートに乗せ、１５：１（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）に展開し、９ｍｇ（７１％）の化合物３５を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７.２９−６.８９（ｍ，７Ｈ），４.８０（ｓ，１Ｈ），４.２８（ｓ，１Ｈ），３.９５（ｍ，４Ｈ），３.６４（ｍ，２Ｈ），３.５１（ｍ，３Ｈ），３.２２（ｍ，１Ｈ），２.５８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），２.２５（ｍ，１Ｈ），１.１８（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｎａ）。
【実施例１９】
【０１９８】
本実施例は、図８に概略を示した（４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−８−（ヒドロキシメチル）スピロ［２.５］オクタン−５，６，７−トリオール（３７）の製造を例証するものである。
【０１９９】
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−５，６，７−トリス（ベンジルオキシ）−４−（ベンジルオキシメチル）−８−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）スピロ［２.５］オクタン（３６）：
【０２００】
−１０℃で窒素雰囲気下、（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−５−メチレンシクロヘキサン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ）トリス（メチレン）−トリベンゼン（３４、２５ｍｇ、３２.７μｍｏｌ）の勢いよく撹拌した無水トルエン（２ｍＬ）溶液に、２Ｍのジメチル亜鉛溶液（１４６μＬ、２９１μｍｏｌ）を滴加し、１５分間撹拌した。ジヨードメタン（４７μＬ、５８３μｍｏｌ）を滴加し、生じた混合物を一晩撹拌した。４０％の生成物形成が観察された。さらなるジメチル亜鉛（４８時間以上かけて２バッチにて１８当量以上）およびジヨードメタン（４８時間以上かけて２バッチにて３５当量）を加えると、反応の９６時間後、反応の８０％が終了した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物を１０％硫酸（１.５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１.５ｍＬ）および食塩水（１.５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。分取ＴＬＣ（９：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって８５％の化合物３６を得、次の反応に直接用いた。
【０２０１】
（４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−４−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−８−（ヒドロキシメチル）スピロ［２.５］オクタン−５，６，７−トリオール（３７）：
【０２０２】
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，８Ｓ）−５，６，７−トリス（ベンジルオキシ）−４−（ベンジルオキシメチル）−８−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）スピロ［２.５］オクタン（３６、２０ｍｇ、２５.７μｍｏｌ）を溶解したＴＨＦ（０.２ｍＬ）およびメタノール（０.８ｍＬ）の混合溶液に、１，２−ジクロロベンゼン（５８μＬ、５１５μｍｏｌ）を加え、次いで１４ｍｇのパラジウムチャコール（１０％）を加えた。混合物を１気圧の水素下で４０分間撹拌した。混合物を６ｍＬシリンジ内のセライトの小型パッドを通して濾過し、セライトパッドをメタノール（１ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣプレート（８：１のＤＣＭ：ＥｔＯＨ）で精製し、４ｍｇ（３７％）の化合物３７を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ７.２７−６.８５（ｍ，７Ｈ），４.０１（ｓ，２Ｈ），３.８０（ｍ，２Ｈ），３.６３（ｍ，Ｈ），３.３５（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ），３.０２（ｄ，Ｊ＝１１.１ｈz，１Ｈ），２.６２（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），２.０６（ｍ，１Ｈ），１.２１（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ），０.４０（ｍ，１Ｈ），０.２９（ｍ，１Ｈ），０.０７６（ｍ，１Ｈ），−０.３２６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ），４４０（Ｍ＋Ｎａ）。
【実施例２０】
【０２０３】
本実施例は、化合物５（Ｒ＝Ｅｔ）の大規模な製造を例証するものである。
【０２０４】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオールの製造
【化４５】
0005507464.tif 000047
５（Ｒ＝Ｅｔ）
【０２０５】
（１）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘクス−２−エノンの製造
【化４６】
0005507464.tif 000048
【０２０６】
室温でアルゴン雰囲気下、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，２Ｒ）−５−ヒドロキシ−５−［（フェニルメトキシ）メチル］−２，３，４−トリス（フェニルメトキシ）シクロヘキサン−１−オン（５８０.０ｇ、１.０５１ｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３.６Ｌ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（３３１.１ｇ、２２２ｍＬ、１.５７７ｍｏｌ）を加え、次いでピリジン（１４９.７ｇ、１５３ｍＬ、１.８９２ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、氷水（１.０Ｌ）を加えることによってクエンチした。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液  ３×０.５Ｌ）、食塩水（飽和水溶液  ３×１.０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物（４７６.７ｇ、純度９０％、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７.２６−７.４８（ｍ，２０Ｈ），６.２６（ｓ，１Ｈ），５.１５（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ，１Ｈ），５.０５（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ），４.９５（ｄ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ），４.７７−４.８１（ｍ，２Ｈ），４.７２（ｄ，Ｊ＝１１.２Ｈｚ），４.５５（Ｓ，２Ｈ），４.４０−４.４２（ｍ，１Ｈ），４.３１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４.０３−４.１３（ｍ，３Ｈ）。
【０２０７】
（２）（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）マグネシウムブロミドの製造
【化４７】
0005507464.tif 000049
【０２０８】
アルゴン雰囲気下、三つ口フラスコにマグネシウム粉末（３４.７ｇ、１.４４６ｍｏｌ）を入れ、次いで２−（４−エチルベンジル）−４−ブロモ−１−クロロベンゼン（１２２.５ｇ、０.３９８ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液の一部（０.４Ｌ）、および１，２−ジブロモエタン（２.８９ｇ、１.３４ｍＬ、０.０１５ｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、反応開始（発熱反応で、マグネシウムを消費する）後、２−（４−エチルベンジル）−４−ブロモ−１−クロロベンゼン（２４５.０ｇ、０.７９６ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液の残り（０.８１Ｌ）を滴加した。次いで、大部分のマグネシウムが消費されるまで、穏やかに還流しながら混合物をさらに１時間反応させた。
【０２０９】
（３）（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）−１−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）シクロヘクス−２−エノールの製造
【化４８】
0005507464.tif 000050
【０２１０】
室温（約２５℃）でアルゴン雰囲気下、前記のステップから得られたグリニャール試薬を、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘクス−２−エノン（４７６.７ｇ、純度９０％、０.８９３ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１.０Ｌ）溶液に滴加し、混合物を３時間撹拌した。塩化アンモニウム（飽和水溶液、１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を食塩水（３×０.５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色油状物（６１４ｇ、収率９０％）を得た。（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）−１−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）シクロヘクス−２−エノールの粗生成物を、次のステップに直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）（ｍ／ｚ）：７８２（Ｍ＋１８）＋，７８７（Ｍ＋２３）＋。
【０２１１】
（４）（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−６−ベンジルオキシメチル）−４−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）シクロヘクス−４−エン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ）トリス（メチレン）トリベンゼンの製造
【化４９】
0005507464.tif 000051
【０２１２】
−２０℃でアルゴン雰囲気下、トリエチルシラン（１６７.９ｇ、２２９.７ｍＬ、１.４４６ｍｏｌ、２当量）および三フッ化ホウ素エーテル（２０５.２ｇ、２０４.１ｍＬ、１.４４６ｍｏｌ、２当量）を、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）−１−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）シクロヘクス−２−エノール（６１４.０ｇ、粗生成物、〜０.７２３ｍｏｌ、１当量）の塩化メチレン（２.６Ｌ）溶液に連続的に加え、混合物を−２０℃で１時間以上撹拌した。塩化アンモニウム（飽和水溶液、１００ｍＬ）を加え、混合物を塩化メチレン（３×１Ｌ）で抽出し、有機層を食塩水（３×０.５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を還流した無水エタノール／イソプロピルエーテル中の再結晶化によって精製し、白色固形物（５１３ｇ、純度９５％、収率９５％）を得た。
【０２１３】
（５）（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）シクロヘキサノールの製造
【化５０】
0005507464.tif 000052
【０２１４】
０℃でアルゴン雰囲気下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、テトラヒドロフラン溶液）（１.３１Ｌ、１.３０２ｍｏｌ、２当量）を、（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ）−６−ベンジルオキシメチル）−４−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）シクロヘクス−４−エン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ）トリス（メチレン）トリベンゼン（５１３ｇ、純度９５％、０.６５１ｍｏｌ、１当量）および水素化ホウ素リチウム（７.１ｇ、２Ｍ、テトラヒドロフラン溶液、０.３２６ｍｏｌ、０.５当量）の無水テトラヒドロフラン（５Ｌ）溶液に加え、高圧反応ステンレス鋼容器に入れ、混合物を約７０〜８０℃まで加熱すると、反応器内の圧力が約２〜２.５ａｔｍに達した。混合物をこの温度で４０分間撹拌した。反応容器を室温まで冷却し、内容物を三つ口フラスコに移し、−２０℃まで冷却した。水酸化ナトリウム（７８.１ｇ、３Ｍ水溶液、１.９５３ｍｏｌ、３当量）の冷却（０℃）溶液を加え、次いで３０％過酸化水素（４４２.８ｇ、４３８.４ｍＬ、１.９５３ｍｏｌ、２０当量）を加え、混合物を一晩かけて室温まで温めた。反応混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ６まで酸性化し、減圧下で溶媒を除去した。残渣に水（５Ｌ）を加え、酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出した。有機層を食塩水（３×１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をエチルエーテル／ｎ−ヘキサン（ｖ／ｖ＝１：１０、１０ｍＬ／ｇ（粗生成物））中の再結晶化によって精製し、白色固形物（３１４.７ｇ、純度９５％、収率６０％）を得た。
【０２１５】
（６）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオールの粗生成物の製造
【化５１】
0005507464.tif 000053
【０２１６】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）シクロヘキサノール（６０ｇ、純度９８％、０.０７７ｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン：メタノール（ｖ／ｖ＝２：１）（６００ｍＬ）溶液に、１，２−ジクロロベンゼン（２１.５ｇ、１６.５４ｍＬ、０.８２ｍｏｌ、２当量）、パラジウム炭素（１０％、４.８ｇ）を加え、室温（約２５℃）で水素気圧下、４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、黄色油状物（純度８０％）を得た。
【０２１７】
（７）（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトライルテトラアセテート（１９）の製造
【化５２】
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【０２１８】
無水酢酸（７８.８ｇ、７２.９ｍＬ、０.７７ｍｏｌ、１０当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９９.５ｇ、１３４.１ｍＬ、０.７７ｍｏｌ、１０当量）、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０.４７ｇ、３.８５ｍｍｏｌ、０.０５当量）を、上記（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（３−（４−エチルベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール（０.０７７ｍｏｌ、純度８０％）の粗油の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液に０℃でゆっくりと加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ６まで酸性化し、有機層を１Ｎ塩酸（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を沸騰エタノール／酢酸エチル（ｖ／ｖ＝３：１、１５ｍＬ／ｇ（粗生成物））中で再結晶化した。最初の固体が〜５８℃で現れ、混合物を５８℃で２時間撹拌した。混合物を２時間以上かけて室温まで冷却し、白色固形物（４２.２ｇ、純度９９.４％、２ステップで収率８８.７％）を得た。
【０２１９】
（８）（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオールの製造
【化５３】
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【０２２０】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトライルテトラアセテート（９８ｇ、＞９９％、０.１５８ｍｏｌ、１当量）の撹拌したメタノール（１Ｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（粉末、１２.６ｇ、０.３１５ｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を一晩還流した。混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ６まで酸性化し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（３Ｌ）に溶解し、水（１Ｌ）で洗浄し、次いで食塩水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、白色の泡を得た。該泡を還流下のエタノール／水（ｖ／ｖ＝１：３、２０ｍＬ／ｇ（粗生成物））中で２回再結晶化し、白色固形物（５８ｇ、純度９９.３％、収率９０％）を得た。
【実施例２１】
【０２２１】
本実施例は、１−（４−（２−クロロ−５−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，３，４，６−テトラヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンジル）フェニル）エタノン（３９）の製造を例証するものである。
【０２２２】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−アセチルベンジル）−４−クロロフェニル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトライルテトラアセテート（３８）の製造
【化５４】
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【０２２３】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−エチルベンジル）フェニル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトライルテトラアセテート（１９）（３００ｍｇ、４８.７μｍｏｌ）の勢いよく撹拌した酢酸（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７（１７２ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２５℃で２２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣ（２：１  ヘキサン：酢酸エチル）によって１００ｍｇの目的化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋，６４８［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋。
【０２２４】
１−（４−（２−クロロ−５−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２，３，４，６−テトラヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）ベンジル）フェニル）エタノン（３９）の製造
【化５５】
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【０２２５】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−アセチルベンジル）−４−クロロフェニル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトライルテトラアセテート（３８）（３００ｍｇ、４７.６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２９ｍｇ、７２μｍｏｌ）を加え、還流下で１.５時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ６まで酸性化し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、３０ｍｇの目的化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ），７.３５（３Ｈ，ｍ），７.２２（Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ），７.１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４，１.６Ｈｚ），４.１７（２Ｈ，ｓ），３.９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ），３.６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ），３.４９−３.４０（２Ｈ，ｍ），３.３０（１Ｈ，ｍ），２.５７−２.５２（４Ｈ，ｍ），１.５５−１.５０（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋，４４３［Ｍ＋Ｎａ］＋，（ＥＳＩ−）：４６５［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−。
【実施例２２】
【０２２６】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−（４−クロロ−３−（４−（１−ヒドロキシエチル）ベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトラオール（４０）の製造
【化５６】
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【０２２７】
過剰な水素化ホウ素ナトリウムによる（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−アセチルベンジル）−４−クロロフェニル）シクロヘキサン−１，２，３，５−テトライルテトラアセテート（３８）の還元によって化合物４０を製造し、分取ＨＰＬＣによって精製し、０.６ｍｇの透明なフィルムを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４５［Ｍ＋Ｎａ］＋，（ＥＳＩ−）：４６７［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−。
【実施例２３】
【０２２８】
本発明の化合物のＳＧＬＴ阻害効果は、下記の手順によって証明した。
【０２２９】
ヒトＳＧＬＴ２発現ベクターの製造
【０２３０】
ヒトＳＧＬＴ２を発現している全長のｃＤＮＡクローン（GenScript Corporation）を、pEAK15発現ベクターのHind IIIおよびNot I部位にサブクローニングした。ｃＤＮＡ挿入を持つクローンは、制限分析によって同定した。
【０２３１】
ヒトＳＧＬＴ２を安定に発現している細胞株の製造
【０２３２】
ヒトＳＧＬＴ２を含むプラスミドをNsi Iで線状にし、アガロースゲル電気泳動によって精製した。リポフェクタミン２０００トランスフェクション試薬（Invitrogen Corporation）を用いて、ＤＮＡをＨＥＫ２９３.ＥＴＮ細胞にトランスフェクトし、５％ＣＯ２雰囲気下、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中、３７℃で２４時間培養した。トランスフェクタントは、ピューロマイシン（Invitrogen Corporation）を補充した同一の増殖培地中にて２週間培養して選択した。ピューロマイシン耐性細胞を回収し、未使用の９６ウェルプレートに播種し（１ウェル当たり単一細胞）、細胞が集密的になるまでピューロマイシンの存在下で培養した。下記のメチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド取り込みアッセイにて、ピューロマイシン耐性クローンのＳＧＬＴ２活性を評価した。最も高いシグナル−バックグラウンド比を示すクローンを、メチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド取り込みアッセイに用いた。
【０２３３】
ヒトＳＧＬＴ１発現細胞の製造
【０２３４】
pDream2.1発現ベクターに乗った全長のヒトＳＧＬＴ１のｃＤＮＡをGenScript Corporationから入手し、アンピシリンを含むルリア−ベルターニ（ＬＢ）培地を用いて大腸菌ＤＨ５α内で増殖させた。QIAGENプラスミドMidiキット（QIAGEN Inc.）を用いてプラスミドＤＮＡを分離した。リポフェクタミン２０００トランスフェクション試薬を用いて、メーカー推奨のプロトコールに従って、ヒトＳＧＬＴ１発現プラスミドＤＮＡをＣＯＳ−７細胞（American Type Culture Collection）にトランスフェクトした。トランスフェクトした細胞を、１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含むＤＭＥＭ中にて−８０℃で保存した。
【０２３５】
メチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド取り込みアッセイ
【０２３６】
ＳＧＬＴ１またはＳＧＬＴ２を発現している細胞を、９６ウェルScintiPlateシンチレーティングプレート（PerkinElmer, Inc.）上の１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ中に播種し（１ウェル当たり１００μｌの培地中に１ｘ１０５細胞）、アッセイ前に５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で４８時間インキュベートした。細胞を、１５０μｌのナトリウム緩衝液（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、５.４ｍＭ  ＫＣｌ、２.８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１.２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン／Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−エタンスルホン酸［Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ］、ｐＨ７.２）またはナトリウムを含まない緩衝液（１３７ｍＭ  Ｎ−メチル−グルカミン、５.４ｍＭ  ＫＣｌ、２.８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１.２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.２）のいずれかで２回洗浄した。４０μＣｉ／ｍｌのメチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド（Amersham Biosciences/GE Healthcare）および２５％ヒト血清を含むナトリウム緩衝液またはナトリウムを含まない緩衝液の各５０μｌ中の試験化合物を、９６ウェルプレートの１ウェルごとに加え、２時間（ＳＧＬＴ１アッセイ）または１.５時間（ＳＧＬＴ２アッセイ）振盪しながら３７℃でインキュベートした。１５０μｌの洗浄緩衝液（１３７ｍＭ  Ｎ−メチルグルカミン、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.２）で細胞を２回洗浄し、TopCountシンチレーションカウンター（PerkinElmer, Inc.）を用いてメチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド取り込みを定量化した。ナトリウム依存性グルコピラノシド取り込みは、ナトリウム緩衝液を用いて得られた値からナトリウムを含まない緩衝液で得られた値を引くことによって見積もった（３回測定した平均値）。
第１表
【表１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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