(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｖ）：
【化１４２】
0005496908.tif 000188
の化合物を作製する方法であって、式（Ｖ）において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここで該フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の不飽和炭素環式環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【化１４３】
0005496908.tif 000189
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【化１４４】
0005496908.tif 000190
のフルオレニル部分を表し；そして
Ｒ１３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
該方法は、式（Ｉ）：
【化１４５】
0005496908.tif 000191
の化合物を式（ＩＩ）：
【化１４６】
0005496908.tif 000192
の化合物と、式（Ｖ）の化合物が形成されるような塩基性条件で反応させる工程を包含し、
式（Ｉ）において、Ｒ４は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
式（ＩＩ）において、Ｘはハロゲンである、
方法。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が各々水素であり、そしてＲ５がメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ６が水素、メチルまたはＣ１〜６アルコキシである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基性条件が、Ｃ１〜６アルキルリチウム、カリウムＣ１〜６アルコキシド、カリウムＣ４〜６ｔ−アルコキシド、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、アンモニア、ジメチルスルホキシドナトリウム塩およびナトリウムヘキサメチルジシリルアミドからなる群より選択される塩基を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式（Ｖ）の化合物が結晶性である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）：
【化１５２】
0005496908.tif 000193
の化合物を作製する方法であって、式（ＩＶ）において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここで該フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の不飽和炭素環式環を形成し；
Ｒ７は、水素および−ＯＲａからなる群より選択され、ここでＲａは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ８は、水素および−ＯＲｇからなる群より選択され、ここでＲｇは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＳＲｄおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ここでＲｂは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群より選択され、そしてＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群または塩基安定性窒素保護基より選択され；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、ここでＲｃは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【化１５３】
0005496908.tif 000194
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【化１５４】
0005496908.tif 000195
のフルオレニル部分を表し；
該方法は、式（Ｉ）：
【化１５５】
0005496908.tif 000196
の化合物を、式（ＩＩ）：
【化１５６】
0005496908.tif 000197
の化合物および式（ＩＩＩ）：
【化１５７】
0005496908.tif 000198
の化合物と、α−中間体および式（ＩＶ）の化合物が形成されるような条件下で合わせる工程を包含し、
式（Ｉ）において、
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；そして
Ｒ４は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
式（ＩＩ）において、
Ｘはハロゲンであり；そして
Ｒ１３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
式（ＩＩＩ）において、Ｙはハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３である、
方法。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８およびＲ１０が、各々水素であり、
Ｒ５が、メチルであり、
Ｒ７が、−ＯＲａであり、ここでＲａは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ９が、−ＮＲｅＲｆであり、ＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群または塩基安定性窒素保護基より選択される、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ６が、水素、メチル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ９が、−ＮＲｅＲｆであり、ＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルおよび塩基安定性窒素保護基からなる群より選択される、
請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記α−中間体が式（Ｖ）：
【化１５８】
0005496908.tif 000199
の化合物であり、式（Ｖ）において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここで該フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の不飽和炭素環式環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【化１５９】
0005496908.tif 000200
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【化１６０】
0005496908.tif 000201
のフルオレニル部分を表し；そして
Ｒ１３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択される、
請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と塩基性条件下で反応させて、式（Ｖ）の化合物を形成する工程、および式（Ｖ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と塩基性条件下で反応させ、その結果、式（ＩＶ）の化合物が形成される工程を包含する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【化１８４】
0005496908.tif 000202
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択される、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ６がメチルである、請求項３または８に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒｅがメチルまたはエチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記塩基安定性酸素保護基が、アセチル基、メトキシエトキシメチルエーテル基、メトキシメチルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、メチルチオメチルエーテル基、ピバロイル基、テトラヒドロピラン基、シリルエーテル基（トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテルを含む）ならびにメチルエーテル、カルボベンジルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジル基ならびにｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）基から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｖ）の化合物が、構造：
【化１８５】
0005496908.tif 000203
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、構造：
【化１８６】
0005496908.tif 000204
を有し、式（ＩＩ）の化合物が、構造：
【化１８７】
0005496908.tif 000205
を有し、式（Ｖ）の化合物が、構造：
【化１８８】
0005496908.tif 000206
を有する、請求項６または１０に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＶ）の化合物が、構造：
【化１８９】
0005496908.tif 000207
を有する、請求項６または１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国仮出願番号６１／０１２，４１１（２００７年１２月７日出願）、米国仮出願番号６１／０１２，４０９（２００７年１２月７日出願）、米国仮出願番号６１／０１２，４０８（２００７年１２月７日出願）および米国仮出願番号６１／０８０，０４８（２００８年７月１１日出願）に対する優先権を主張する。これらは、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
大環状化合物（例えば、Ｆ１５２（ＬＬ−Ｚ１６４０−２）などのゼラレノン様マクロライド）は、有利な生物学的特性を有する。例えば、Ｆ１５２
【０００３】
【化１】
0005496908.tif 000002
およびその特定の異性体は、リン酸化酵素であるＭａｐ／Ｅｒｋキナーゼ（ＭＥＫ）を阻害する。さらに、Ｆ１５２の誘導体はまた、数個の名称を挙げると、チロシンキナーゼインヒビター、他のプロテインキナーゼ（例えば、ＭＥＫ１）のインヒビター、ＮＦ−κＢ活性化のインヒビター、およびＡＰ−１活性化のインヒビターとしての活性を示している。しかし、しばしば、Ｆ１５２およびその誘導体は、天然産物の醗酵技術および修飾により得られ、従って、調製され得て生物学的活性について評価され得る誘導体の数および型が制限されていた。
【０００４】
Ｆ１５２および誘導体の化学合成もまた、開示されている（例えば、特許文献１を参照のこと）が、このような合成はしばしば、複雑であり、そして不純物を除去する目的での多くのクロマトグラフィー精製工程を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０３／０７６４２４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（本発明の簡単な要旨）
本発明は、少なくとも部分的に、マクロライドの調製のための新規な方法および中間体の発見に基づく。いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、このような中間体は、例えば、合成における精製段階を提供する際に有用であり得、従って、この特定の精製段階までの、費用がかかり時間を消費するクロマトグラフィー工程の必要性を、減少させるか、または排除さえすると考えられる。いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、これらの新規な方法は、従来の方法と比較して、増大した純度および増大した収率を有する、マクロライドの組成物を提供する際に有用であり得るとも考えられる。
【０００７】
従って、いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｖ）：
【０００８】
【化２】
0005496908.tif 000003
の化合物を作製する方法に関し、式（Ｖ）において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでこのフェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【０００９】
【化３】
0005496908.tif 000004
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【００１０】
【化４】
0005496908.tif 000005
のフルオレニル部分を表し；そして
Ｒ１３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
この方法は、式（Ｉ）：
【００１１】
【化５】
0005496908.tif 000006
の化合物（式（Ｉ）において、Ｒ４は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択される）を式（ＩＩ）：
【００１２】
【化６】
0005496908.tif 000007
の化合物（式（ＩＩ）において、Ｘはハロゲンである）と、式（Ｖ）の化合物が形成されるような適切な条件下で反応させる工程を包含する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、（Ｖｂ）：
【００１４】
【化７】
0005496908.tif 000008
による化合物であり、そして式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【００１５】
【化８】
0005496908.tif 000009
による化合物である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、適切な条件は、適切な塩基性条件であり、例えば、Ｃ１〜６アルキルリチウム、カリウムＣ１〜６アルコキシド、カリウムＣ４〜６ｔ−アルコキシド、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、アンモニア、ジメチルスルホキシドナトリウム塩およびナトリウムヘキサメチルジシリルアミドからなる群より選択される塩基の存在が挙げられるがそれに限定されない条件である。いくつかの実施形態において、適切な塩基性条件は、Ｃ１〜６アルキルリチウム塩基を含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物の生成においてクロマトグラフィーを使用せずに、実質的に純粋な形態で生成される。
【００１８】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｖ）：
【００１９】
【化９】
0005496908.tif 000010
の化合物を含有する、αが富化された組成物を作製する方法に関し、この方法は、式（Ｉ）：
【００２０】
【化１０】
0005496908.tif 000011
の化合物を式ＩＩ：
【００２１】
【化１１】
0005496908.tif 000012
の化合物と、式（Ｖ）の化合物を含有するαが富化された組成物が形成されるような適切な塩基性条件で反応させる工程を包含する。
【００２２】
いくつかの実施形態において、適切な塩基性条件は、Ｃ１〜６アルキルリチウム、カリウムＣ１〜６アルコキシド、カリウムＣ４〜６ｔ−アルコキシド、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、アンモニア、ジメチルスルホキシドナトリウム塩およびナトリウムヘキサメチルジシリルアミドからなる群より選択される塩基を含む。いくつかの実施形態において、適切な塩基性条件は、Ｃ１〜６アルキルリチウム塩基を含む。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキル（例えば、水素またはメチル）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素およびＣ１〜６アルキル（例えば、水素またはメチル）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【００２４】
【化１２】
0005496908.tif 000013
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し、
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、結晶性である。
【００２６】
なお他の実施形態において、本発明は、式（ＶＩ）：
【００２７】
【化１３】
0005496908.tif 000014
の化合物を作製する方法に関し、式（ＶＩ）において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ８は、水素および−ＯＲｇからなる群より選択され、ここでＲｇは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＳＲｄおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ここでＲｂは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群より選択され、そしてＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群または塩基安定性窒素保護基より選択され；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、ここでＲｃは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【００２８】
【化１４】
0005496908.tif 000015
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し、
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【００２９】
【化１５】
0005496908.tif 000016
のフルオレニル部分を表し；
この方法は、式（Ｉ）：
【００３０】
【化１６】
0005496908.tif 000017
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【００３１】
【化１７】
0005496908.tif 000018
の化合物（式（ＩＩＩ）において、Ｙはハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３である）と、式（ＶＩ）の化合物が形成されるような適切な条件下で反応させる工程を包含する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、（ＶＩｂ）：
【００３３】
【化１８】
0005496908.tif 000019
による化合物であり、そして式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【００３４】
【化１９】
0005496908.tif 000020
による化合物である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、適切な条件は、適切な塩基性条件である。いくつかの実施形態において、反応させる工程は、パラジウム触媒により触媒される。
【００３６】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物の生成においてクロマトグラフィーを使用せずに、実質的に純粋な形態で生成される。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は水素またはヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は-ＮＲｅＲｆであり、ここでＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、または塩基安定性窒素保護基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は水素である。
【００３８】
なお他の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）：
【００３９】
【化２０】
0005496908.tif 000021
の化合物を作製する方法に関し、式（ＩＶ）において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでこのフェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；
Ｒ７は、水素および−ＯＲａからなる群より選択され、ここでＲａは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ８は、水素および−ＯＲｇからなる群より選択され、ここでＲｇは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＳＲｄおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ここでＲｂは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群より選択され、そしてＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群または塩基安定性窒素保護基より選択され；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、ここでＲｃは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【００４０】
【化２１】
0005496908.tif 000022
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し、
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【００４１】
【化２２】
0005496908.tif 000023
のフルオレニル部分を表し；
この方法は、式（Ｉ）：
【００４２】
【化２３】
0005496908.tif 000024
の化合物（式（Ｉ）において、
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；そして
Ｒ４は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択される）を、
式（ＩＩ）：
【００４３】
【化２４】
0005496908.tif 000025
の化合物（式（ＩＩ）において、
Ｘはハロゲンであり；そして
Ｒ１３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択される）および
式（ＩＩＩ）：
【００４４】
【化２５】
0005496908.tif 000026
の化合物（式（ＩＩＩ）において、Ｙはハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３である）と、α−中間体および式（ＩＶ）の化合物が形成されるような適切な条件下で合わせる工程を包含する。
【００４５】
いくつかの実施形態において、α−中間体は、式（Ｖ）：
【００４６】
【化２６】
0005496908.tif 000027
の化合物であり、式（Ｖ）において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでこのフェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【００４７】
【化２７】
0005496908.tif 000028
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し、構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【００４８】
【化２８】
0005496908.tif 000029
のフルオレニル部分を表し；そして
Ｒ１３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択される。
【００４９】
いくつかの実施形態において、α−中間体は、式（ＶＩ）：
【００５０】
【化２９】
0005496908.tif 000030
の化合物であり、式（ＶＩ）において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ８は、水素および−ＯＲｇからなる群より選択され、ここでＲｇは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＳＲｄおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ここでＲｂは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群より選択され、そしてＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群または塩基安定性窒素保護基より選択され；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、ここでＲｃは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【００５１】
【化３０】
0005496908.tif 000031
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【００５２】
【化３１】
0005496908.tif 000032
のフルオレニル部分を表す。
【００５３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、（ＩＶａ）：
【００５４】
【化３２】
0005496908.tif 000033
による化合物であり、そして式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）：
【００５５】
【化３３】
0005496908.tif 000034
による化合物である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は結晶性である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物の生成においてクロマトグラフィーを使用せずに、実質的に純粋な形態で生成される。
【００５８】
なお他の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）：
【００５９】
【化３４】
0005496908.tif 000035
の化合物を作製する方法に関し、この方法は、式（Ｉ）：
【００６０】
【化３５】
0005496908.tif 000036
の化合物を、式（ＩＩ）：
【００６１】
【化３６】
0005496908.tif 000037
の化合物と、適切な塩基性条件下で反応させて、式（Ｖ）の化合物：
【００６２】
【化３７】
0005496908.tif 000038
を形成する工程；および
式（Ｖ）の化合物を式（ＩＩＩ）：
【００６３】
【化３８】
0005496908.tif 000039
の化合物と、式（ＩＶ）の化合物が形成されるような適切な塩基性条件下で反応させる工程を包含する。
【００６４】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）：
【００６５】
【化３９】
0005496908.tif 000040
の化合物を作製する方法に関し、この方法は、式（Ｉ）：
【００６６】
【化４０】
0005496908.tif 000041
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【００６７】
【化４１】
0005496908.tif 000042
の化合物と、適切な塩基性条件下で反応させて、式（ＶＩ）：
【００６８】
【化４２】
0005496908.tif 000043
の化合物を形成する工程；および
式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＩ）：
【００６９】
【化４３】
0005496908.tif 000044
の化合物と、式（ＩＶ）の化合物が形成されるような適切な塩基性条件下で反応させる工程を包含する。
【００７０】
Ｒ１〜Ｒ１３、ＸおよびＹについての値は、本明細書中に記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキル（例えば、水素またはメチル）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素およびＣ１〜６アルキル（例えば、水素またはメチル）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ７は水素またはヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は水素またはヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は-ＮＲｅＲｆであり、そしてＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、または塩基安定性窒素保護基である。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、そしてＲｆは、水素または塩基安定性窒素保護基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は水素である。
【００７１】
さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）：
【００７２】
【化４４】
0005496908.tif 000045
の化合物を含有する組成物を作製する方法に関し、この方法は、式（Ｉ）の化合物：
【００７３】
【化４５】
0005496908.tif 000046
を、式ＩＩ：
【００７４】
【化４６】
0005496908.tif 000047
の化合物および式ＩＩＩ：
【００７５】
【化４７】
0005496908.tif 000048
の化合物と、式（ＩＶ）の化合物を含有する組成物が形成されるような適切な条件下で合わせる工程を包含し、この組成物は、純度が増大しており、収率が増大しており、そして／または有機不純物を実質的に含まない。Ｒ１〜Ｒ１３、ＸおよびＹについての値は、本明細書中に記載されるとおりである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素およびＣ１〜６アルキル（例えば、水素またはメチル）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素およびＣ１〜６アルキル（例えば、水素またはメチル）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ７は水素またはヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は水素またはヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は-ＮＲｅＲｆであり、そしてＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、または塩基安定性窒素保護基である。いくつかの実施形態において、ＲｅはＣ１〜６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、そしてＲｆは、水素または塩基安定性窒素保護基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は水素である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は結晶性である。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中により詳細に記載される中間体のうちの１つ以上に関する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｖ）：
【化１４２】
0005496908.tif 000049
の化合物を作製する方法であって、式（Ｖ）において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここで該フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【化１４３】
0005496908.tif 000050
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【化１４４】
0005496908.tif 000051
のフルオレニル部分を表し；そして
Ｒ１３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
該方法は、式（Ｉ）：
【化１４５】
0005496908.tif 000052
の化合物を式（ＩＩ）：
【化１４６】
0005496908.tif 000053
の化合物と、式（Ｖ）の化合物が形成されるような適切な塩基性条件で反応させる工程を包含し、
式（Ｉ）において、Ｒ４は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
式（ＩＩ）において、Ｘはハロゲンである、
方法。
（項目２）
前記適切な塩基性条件が、Ｃ１〜６アルキルリチウム、カリウムＣ１〜６アルコキシド、カリウムＣ４〜６ｔ−アルコキシド、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、アンモニア、ジメチルスルホキシドナトリウム塩およびナトリウムヘキサメチルジシリルアミドからなる群より選択される塩基を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記塩基がＣ１〜６アルキルリチウムを含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記式（Ｖ）の化合物が、式（Ｖ）の化合物の生成においてクロマトグラフィーを使用せずに、実質的に純粋な形態で生成される、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
前記式（Ｖ）の化合物が結晶性である、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
式（ＶＩ）：
【化１４７】
0005496908.tif 000054
の化合物を作製する方法であって、式（ＶＩ）において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ８は、水素および−ＯＲｇからなる群より選択され、ここでＲｇは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＳＲｄおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ここでＲｂは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群より選択され、そしてＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群または塩基安定性窒素保護基より選択され；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、ここでＲｃは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【化１４８】
0005496908.tif 000055
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【化１４９】
0005496908.tif 000056
のフルオレニル部分を表し、
該方法は、式（Ｉ）：
【化１５０】
0005496908.tif 000057
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１５１】
0005496908.tif 000058
の化合物と、式（ＶＩ）の化合物が形成されるような適切な塩基性条件下で反応させる工程を包含し、
式（ＩＩＩ）において、Ｙはハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３である、
方法。
（項目７）
前記反応させる工程がパラジウム触媒により触媒される、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩ）の化合物の生成においてクロマトグラフィーを使用せずに、実質的に純粋な形態で生成される、項目６〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
式（ＩＶ）：
【化１５２】
0005496908.tif 000059
の化合物を作製する方法であって、式（ＩＶ）において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここで該フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；
Ｒ７は、水素および−ＯＲａからなる群より選択され、ここでＲａは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ８は、水素および−ＯＲｇからなる群より選択され、ここでＲｇは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＳＲｄおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ここでＲｂは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群より選択され、そしてＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群または塩基安定性窒素保護基より選択され；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、ここでＲｃは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【化１５３】
0005496908.tif 000060
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【化１５４】
0005496908.tif 000061
のフルオレニル部分を表し；
該方法は、式（Ｉ）：
【化１５５】
0005496908.tif 000062
の化合物を、式（ＩＩ）：
【化１５６】
0005496908.tif 000063
の化合物および式（ＩＩＩ）：
【化１５７】
0005496908.tif 000064
の化合物と、α−中間体および式（ＩＶ）の化合物が形成されるような適切な条件下で合わせる工程を包含し、
式（Ｉ）において、
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；そして
Ｒ４は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
式（ＩＩ）において、
Ｘはハロゲンであり；そして
Ｒ１３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
式（ＩＩＩ）において、Ｙはハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３である、
方法。
（項目１０）
前記α−中間体が式（Ｖ）：
【化１５８】
0005496908.tif 000065
の化合物であり、式（Ｖ）において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここで該フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【化１５９】
0005496908.tif 000066
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【化１６０】
0005496908.tif 000067
のフルオレニル部分を表し；そして
Ｒ１３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択される、
項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記α−中間体が式（ＶＩ）：
【化１６１】
0005496908.tif 000068
の化合物であり、式（ＶＩ）において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ８は、水素および−ＯＲｇからなる群より選択され、ここでＲｇは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＳＲｄおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ここでＲｂは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群より選択され、そしてＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群または塩基安定性窒素保護基より選択され；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、ここでＲｃは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【化１６２】
0005496908.tif 000069
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【化１６３】
0005496908.tif 000070
のフルオレニル部分を表す、
項目９に記載の方法。
（項目１２）
式（ＩＶ）：
【化１６４】
0005496908.tif 000071
の化合物を作製する方法であって、式（ＩＶ）において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここで該フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；
Ｒ７は、水素および−ＯＲａからなる群より選択され、ここでＲａは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ８は、水素および−ＯＲｇからなる群より選択され、ここでＲｇは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＳＲｄおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ここでＲｂは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群より選択され、そしてＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群または塩基安定性窒素保護基より選択され；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、ここでＲｃは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【化１６５】
0005496908.tif 000072
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【化１６６】
0005496908.tif 000073
のフルオレニル部分を表し；
該方法は、式（Ｉ）：
【化１６７】
0005496908.tif 000074
の化合物を式（ＩＩ）：
【化１６８】
0005496908.tif 000075
の化合物と、式（Ｖ）：
【化１６９】
0005496908.tif 000076
の化合物を形成するために適切な塩基性条件下で反応させる工程であって、
式（Ｉ）において、
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；そして
Ｒ４は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
式（ＩＩ）において、
Ｘはハロゲンであり；そして
Ｒ１３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択される、
工程；ならびに
該式（Ｖ）の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化１７０】
0005496908.tif 000077
の化合物と、式（ＩＶ）の化合物が形成されるような適切な塩基性条件下で反応させる工程であって、
式（ＩＩＩ）において、Ｙはハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３である、工程；
を包含する、方法。
（項目１３）
式（ＩＶ）：
【化１７１】
0005496908.tif 000078
の化合物を作製する方法であって、式（ＩＶ）において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここで該フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；
Ｒ７は、水素および−ＯＲａからなる群より選択され、ここでＲａは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ８は、水素および−ＯＲｇからなる群より選択され、ここでＲｇは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＳＲｄおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ここでＲｂは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群より選択され、そしてＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群または塩基安定性窒素保護基より選択され；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、ここでＲｃは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【化１７２】
0005496908.tif 000079
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【化１７３】
0005496908.tif 000080
のフルオレニル部分を表し；
該方法は、式（Ｉ）：
【化１７４】
0005496908.tif 000081
の化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１７５】
0005496908.tif 000082
の化合物と、適切な塩基性条件下で反応させて、式（ＶＩ）：
【化１７６】
0005496908.tif 000083
の化合物を形成する工程；および
該式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＩ）：
【化１７７】
0005496908.tif 000084
の化合物と、式（ＩＶ）の化合物が形成されるような適切な塩基性条件下で反応させる工程、
を包含し、
式（Ｉ）において、
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；そして
Ｒ４は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
式（ＩＩＩ）において、Ｙはハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３であり；
式（ＩＩ）において、Ｘはハロゲンであり；そして
Ｒ１３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択される、
方法。
（項目１４）
前記式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物の生成においてクロマトグラフィーを使用せずに、実質的に純粋な形態で生成される、項目９〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
式（ＩＶ）：
【化１７８】
0005496908.tif 000085
の化合物を含有する組成物を作製する方法であって、該方法は、
式（Ｉ）：
【化１７９】
0005496908.tif 000086
の化合物を、式（ＩＩ）：
【化１８０】
0005496908.tif 000087
の化合物および式（ＩＩＩ）：
【化１８１】
0005496908.tif 000088
の化合物と、式（ＩＶ）の化合物を含有する組成物が形成されるような適切な条件下で合わせる工程を包含し、該式において、
Ｙはハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３であり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；そして
Ｒ４は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここで該フェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；
Ｒ７は、水素および−ＯＲａからなる群より選択され、ここでＲａは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ８は、水素および−ＯＲｇからなる群より選択され、ここでＲｇは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＳＲｄおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ここでＲｂは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群より選択され、そしてＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群または塩基安定性窒素保護基より選択され；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、ここでＲｃは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【化１８２】
0005496908.tif 000089
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【化１８３】
0005496908.tif 000090
のフルオレニル部分を表し；
Ｒ１３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；そして
Ｘはハロゲンであり；
該組成物は、純度が増大しており、収率が増大しており、そして／または有機不純物を実質的に含まない、
方法。
（項目１６）
Ｒ１が水素である、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
Ｒ２が水素である、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
Ｒ５が、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択される、項目１〜５または９〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
Ｒ６が、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択される、項目１〜５または９〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
Ｒ５が水素またはメチルである、項目１〜５または９〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
Ｒ６が水素またはメチルである、項目１〜５または９〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
Ｒ７が水素またはヒドロキシルである、項目９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
Ｒ８が水素またはヒドロキシルである、項目６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
Ｒ９が-ＮＲｅＲｆであり、ここでＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６ア
ルキル、または塩基安定性窒素保護基である、項目６〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
ＲｅがＣ１〜６アルキルであり、そしてＲｆが水素または塩基安定性窒素保護基である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
Ｒｅがメチルまたはエチルである、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
Ｒ１０が水素である、項目６〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【化１８４】
0005496908.tif 000091
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択される、
項目１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記式（Ｉ）の化合物が結晶性である、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】図１は、中間体化合物０１１の単結晶Ｘ線である。
【図２】図２は、中間体００２および０１１ａの単結晶Ｘ線を図示する。
【図３】図３〜１２は、本発明の例示的な中間体および例示的な最終生成物の、ＣＤＣｌ３中での１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（Ａ）および４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（Ｂ）である。
【図４】図３〜１２は、本発明の例示的な中間体および例示的な最終生成物の、ＣＤＣｌ３中での１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（Ａ）および４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（Ｂ）である。
【図５】図３〜１２は、本発明の例示的な中間体および例示的な最終生成物の、ＣＤＣｌ３中での１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（Ａ）および４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（Ｂ）である。
【図６】図３〜１２は、本発明の例示的な中間体および例示的な最終生成物の、ＣＤＣｌ３中での１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（Ａ）および４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（Ｂ）である。
【図７】図３〜１２は、本発明の例示的な中間体および例示的な最終生成物の、ＣＤＣｌ３中での１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（Ａ）および４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（Ｂ）である。
【図８】図３〜１２は、本発明の例示的な中間体および例示的な最終生成物の、ＣＤＣｌ３中での１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（Ａ）および４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（Ｂ）である。
【図９】図３〜１２は、本発明の例示的な中間体および例示的な最終生成物の、ＣＤＣｌ３中での１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（Ａ）および４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（Ｂ）である。
【図１０】図３〜１２は、本発明の例示的な中間体および例示的な最終生成物の、ＣＤＣｌ３中での１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（Ａ）および４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（Ｂ）である。
【図１１】図３〜１２は、本発明の例示的な中間体および例示的な最終生成物の、ＣＤＣｌ３中での１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（Ａ）および４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（Ｂ）である。
【図１２】図３〜１２は、本発明の例示的な中間体および例示的な最終生成物の、ＣＤＣｌ３中での１００ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（Ａ）および４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（Ｂ）である。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、マクロライド（例えば、式（ＩＶ）
【００８１】
【化４８】
0005496908.tif 000092
の化合物）の調製のための方法および中間体、ならびにそれを含有する組成物を提供し、
式（ＩＶ）において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでこのフェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；
Ｒ７は、水素および−ＯＲａからなる群より選択され、ここでＲａは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ８は、水素および−ＯＲｇからなる群より選択され、ここでＲｇは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＳＲｄおよび-ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ここでＲｂは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群より選択され、そしてＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールまたは塩基安定性窒素保護基からなる群より選択され；そして
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、ここでＲｃは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【００８２】
【化４９】
0005496908.tif 000093
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【００８３】
【化５０】
0005496908.tif 000094
のフルオレニル部分を表す。
【００８４】
（定義）
特許請求の範囲の主題をより明瞭かつ簡潔に記載する目的で、以下の定義は、本明細書中で使用される特定の用語の意味に関する指針を提供することを意図される。
【００８５】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、本明細書中で使用される場合、他に記載されない限り、「少なくとも１つ」および「１以上」を包含することが留意されるべきである。従って、例えば、「薬理学的に受容可能なキャリア（ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）」への言及は、２種以上のキャリアの混合物と、単一のキャリアとを包含する、などである。
【００８６】
数値および範囲が、本発明の種々の実施形態に関連して記載される（例えば、組成物中の本発明の化合物の量）。列挙される値および範囲の間に入る全ての値および範囲は、他のことが明白に記載されない限り、本発明により包含されることが意図されることが理解されるべきである。さらに、本明細書中に列挙される全ての数値は、他のことが特に記載されない限り、用語「約」により暗黙的に修飾されることもまた、理解されるべきである。用語「約」は、本明細書中でパラメータ、範囲および量に関連して使用される場合、そのパラメータまたは量が、記載されるパラメータまたは量の±１．０％以内であることを意味する。
【００８７】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」基は、１個以上の炭素原子を有する飽和炭化水素を包含し、直鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、環状アルキル基（または「シクロアルキル」基もしくは「脂環式」基もしくは「炭素環式」基）（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、分枝鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルなど）、ならびにアルキル置換アルキル基（例えば、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基）が挙げられる。特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖のアルキル基は、８個以下の炭素原子をその骨格に有し得る（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ８、または分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ８）。特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖のアルキル基は、６個以下の炭素原子をその骨格に有し得る（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ６、または分枝鎖についてはＣ３〜Ｃ６）。なお他の実施形態において、アルキル基は、約１個〜４個の炭素を含む。他の実施形態において、アルキル基は、約１個〜３個の炭素を含む。なお他の実施形態において、アルキル基は、約１個または２個の炭素を含む。いくつかの実施形態において、好ましいアルキル基としては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が挙げられる。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」および「Ｃ１〜６アルキル」においてのような用語「Ｃ１〜Ｃ６」および「Ｃ１〜６」は、交換可能に使用されて、１個〜６個の炭素原子を含むアルキル基を意味する。用語「ハロアルキル」は、１個以上（例えば、１個〜３個）の水素原子がハロゲンで置き換えられているアルキル基を意味する。用語「アルケニル」および「アルキニル」は、アルキルと類似であるがそれぞれ少なくとも１つの二重炭素−炭素結合または三重炭素−炭素結合を含む、不飽和脂肪族基をいう。複雑な構造において、炭素鎖は、分枝し得るか、橋架け（ｂｒｉｄｇｅ）し得るか、または架橋（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋ）し得る。用語「非共役アルケニル」および「非共役アルキニル」は、それぞれ、コア分子の一部分と共役していない、アルケニル基およびアルキニル基をいう。
【００８８】
用語「ヘテロアルキル基」は、鎖中の炭素原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、硫黄、または酸素）である、アルキル基と類似の直鎖または分枝鎖の構造を包含する。用語「ヘテロアルケニル基」は、鎖中の炭素原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、硫黄、または酸素）である、アルケニル基と類似の直鎖または分枝鎖の構造を包含する。用語「ヘテロアルキニル基」は、鎖中の炭素原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、硫黄、または酸素）である、アルキニル基と類似の直鎖または分枝鎖の構造を包含する。用語「Ｃ１〜６ヘテロアルキル」および「Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル」は、交換可能に使用されて、１個〜６個の炭素および１つ以上のヘテロ原子を有する部分をいう。
【００８９】
用語「アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、酸素原子が結合しているアルキル基を意味する。いくつかの実施形態において、アルコキシ基としては、１個〜約８個の炭素原子を有する基が挙げられる。他の実施形態において、アルコキシ基としては、１個〜約６個の炭素原子を有する基が挙げられる。なお他の実施形態において、アルコキシ基としては、約４個未満の炭素原子を有する基が挙げられる。いくつかの実施形態において、好ましいアルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基を包含する。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、およびペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ基は、直鎖であっても分枝していてもよい。
【００９０】
用語「芳香族基」または「アリール基」は、１つ以上の環を含む、不飽和の芳香族環式炭化水素および不飽和の芳香族複素環を包含する。アリール基としては、例えば、Ｃ５〜８アリール基が挙げられる。アリール基はまた、芳香族ではない脂環式環または複素環式環と縮合または橋架けして、多環（例えば、テトラリン）を形成し得る。
【００９１】
用語「複素環式基」は、環内の炭素原子のうちの１つ以上（例えば、１個、２個または３個）が炭素以外の元素（例えば、窒素、硫黄、または酸素）である、炭素環式基と類似の閉じた環構造を包含する。複素環式基は、飽和であっても不飽和であってもよい。さらに、複素環式基（例えば、ピロリル、ピリジル、イソキノリル、キノリル、プリニル、およびフリル）は、芳香族の特徴を有しても有さなくてもよく、芳香族の特徴を有する場合、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」基と称され得る。用語複素環式基は、環内のヘテロ原子のうちの１つへの結合、または環内の炭素のうちの１つへの結合のいずれかを介してコア構造に結合される環を包含する。例示的な複素環式基としては、イミダゾリル、例えば、
【００９２】
【化５１】
0005496908.tif 000095
モルホリニル、例えば、
【００９３】
【化５２】
0005496908.tif 000096
ピペリジニル、例えば、
【００９４】
【化５３】
0005496908.tif 000097
ピロリジニル、例えば、
【００９５】
【化５４】
0005496908.tif 000098
ならびにピペラジニル、例えば、
【００９６】
【化５５】
0005496908.tif 000099
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
用語「アミン」または「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、非置換または置換された、式-ＮＲｘＲｙの部分をいい、この式において、ＲｘおよびＲｙは各々独立して、水素、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルであるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環内に３個〜８個の原子を有する環状部分を形成する。従って、用語アミノは、他に記載されない限り、環状アミノ部分（例えば、ピペリジニル基またはピロリジニル基）を包含する。
【００９８】
本発明の化合物の化学部分（上で議論された基を含む）は、「置換されていても非置換であっても」よい。いくつかの実施形態において、用語「置換（された）」とは、その部分に配置された水素以外の置換基をその部分が有し（すなわち、ほとんどの場合において、水素を置き換える）、この置換基が、その分子がその意図される機能を実施することを可能にすることを意味する。「置換」または「〜で置換される」は、このような置換が置換される原子および置換基の許容される原子価に従うこと、ならびにその置換が安定な化合物を生じる（例えば、転移、環化、脱離などによる変換を自発的には起こさない）ことという、暗黙の仮定を包含することが理解される。本明細書中で使用される場合、用語「置換（された）」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を包含することが意図される。広い意味において、許容可能な置換基としては、有機化合物の、非環状置換基および環状置換基、分枝置換基および非分枝置換基、炭素環式置換基および複素環式置換基、芳香族置換基および非芳香族置換基が挙げられる。本発明の化合物は、本明細書中に記載されるような１つ以上の置換を有し得る。
【００９９】
複合化学名（例えば、「アルキルアリール」、「アリールオキシ」など）が本明細書中で使用される場合、これらの化学名は、その化学構造のコアへの特定の接続を有することが理解される。最も右に書かれる部分（例えば、「アルキルアリール」におけるアリール）が、コアに直接接続される部分である。従って、例えば、「アリールアルキル」基は、アリール基で置換されたアルキル基（例えば、フェニルメチル（すなわち、ベンジル））である。「アルキルアリール」部分は、アルキル基で置換されたアリール基（例えば、ｐ−メチルフェニル（すなわち、ｐ−トリル））である。
【０１００】
表記法
【０１０１】
【化５６】
0005496908.tif 000100
は、交換可能に使用されて、２つの置換基を有する二重結合であって、これらの置換基がシスまたはトランスのいずれでもよいものを表す。
【０１０２】
本明細書中で使用される場合、用語「化合物」は、分子から構成される物質を意味することを意図される（この分子はさらに、原子からなる）。化合物とは、一般に、固相であれ液相であれ気相であれ、そして粗製混合物であっても精製および単離されていても、化学実体をいう。化合物は、化合物自体、ならびに適用可能である場合には、化合物の非晶質形態および結晶性形態（多型形態を含む）であって、混合物中または単離物中にある形態；化合物の遊離酸形態および遊離塩基形態；化合物の異性体（幾何異性体、光学異性体、および互変異性体を含む）であって、これらの光学異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、キラル異性体および非キラル異性体を含み、これらの光学異性体は、単離された光学異性体、または光学異性体の混合物（ラセミ混合物および非ラセミ混合物が挙げられる）を包含し；これらの幾何異性体は、トランソイド形態およびシソイド形態を含み、異性体は、単離形態であっても１つ以上の他の異性体との混合物であってもよい、異性体；化合物の同位体であって、ジュウテリウム含有化合物およびトリチウム含有化合物が挙げられ、そして放射性同位体（治療効果的な放射性同位体および診断効果的な放射性同位体が挙げられる）を含む化合物を包含する、同位体；化合物の多量体形態（二量体、三量体などの形態が挙げられる）；化合物の塩であって、酸付加塩および塩化付加塩が挙げられ、有機対イオンおよび無機対イオンを含み、そして双性イオン形態を包含し、化合物が２つ以上の対イオンと会合する場合、これらの２つ以上の対イオンは、同じであっても異なっていてもよい塩；ならびに化合物の溶媒和物（半溶媒和物、一溶媒和物、二溶媒和物などが挙げられる）であって、有機溶媒和物および無機溶媒和物を包含し、この無機溶媒和物は、水和物を含み；化合物が２つ以上の溶媒分子と会合する場合、これらの２つ以上の溶媒分子は、同じであっても異なっていてもよい溶媒和物を包含する。
【０１０３】
用語「保護基」とは、本明細書中で使用される場合、特定の官能性部分（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）が一時的にブロックされて、反応が、多官能性化合物における別の反応性部位において選択的に起こり得るものをいう。種々の実施形態において、保護基は、選択的に良好な収率で反応して、計画された反応のために安定な保護された基質を与え；容易に利用可能な、好ましくは非毒性の試薬（この試薬は、他の官能基を攻撃しない）によって、良好な収率で選択的に除去され；容易に分離可能な誘導体を（より好ましくは、新たな立体中心を生成せずに）形成し；そして最少のさらなる官能性を有して、さらなる反応部位を回避する。保護基の適合性は、代表的に、引き続く工程における反応条件を考慮に入れる。従って、塩基性の条件が使用される場合、塩基性部分により容易に切断可能な保護基は、好ましくないかもしれない。同様に、酸性の条件が使用される場合、酸性部分により容易に切断される保護基は、好ましくないかもしれない。本発明の種々の実施形態において使用される保護基は、本明細書中により詳細に記載される。保護基を除去するための方法は、当該分野において周知である。例えば、代表的な酸素保護基に関しては；アセチル基は、酸性条件下または塩基性条件下で除去され得；メトキシエトキシメチルエーテル基は、酸性条件下で除去され得；メトキシメチルエーテル基は、酸性条件下で除去され得；メトキシベンジルエーテル基は、酸性条件下でか、水素化分解によってか、または酸化によって除去され得；メチルチオメチルエーテル基は、酸性条件下で除去され得；ピバロイル基は、酸性条件下でか、塩基性条件下でか、または還元剤を用いて除去され得；テトラヒドロピラン基は、酸性条件下で除去され得；シリルエーテル基（トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテルが挙げられる）は、酸性条件下でか、またはフッ化物イオン（例えば、ＮａＦもしくはＴＢＡＦ）を用いて除去され得；そしてメチルエーテルは、ジクロロメタン中もしくはＭｅＣＮ中もしくはクロロホルム中のＴＭＳＩ、またはジクロロメタン中のＢＢｒ３を用いて除去され得る。別の例において、代表的な窒素保護基に関しては、カルボベンジルオキシ基は、水素化分解により除去され得；ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、濃い強酸（例えば、ＨＣｌまたはＣＦ３ＣＯＯＨ）を用いて除去され得；９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基は、ピペリジンなどの塩基を用いて除去され得；ベンジル基は、水素化分解により除去され得；そしてｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）基は、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムを用いて除去され得る。本明細書中で使用される場合、用語「塩基安定性」保護基とは、保護後であって保護基の除去前に行われる、化合物の任意の反応の塩基性条件下で安定な保護基をいう。同様に、本明細書中で使用される場合、用語「酸安定性」保護基とは、保護後であって保護基の除去前に行われる、化合物の任意の反応の酸性条件下で安定な保護基をいう。当業者は、「塩基安定性」保護基が必ずしも全ての塩基に対して安定である必要はなく（例えば、濃水酸化ナトリウムに対しては安定ではないかもしれない）、保護後であって保護基の除去前に行われる、化合物の任意の反応において利用される任意の塩基に対して安定であることを理解する。塩基安定性保護基の例としては、アセチル基、メトキシエトキシメチルエーテル基、メトキシメチルエーテル基、メトキシベンジルエーテル基、メチルチオメチルエーテル基、ピバロイル基、テトラヒドロピラン基、シリルエーテル基（トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、およびトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテルが挙げられる）ならびにメチルエーテル、カルボベンジルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ベンジル基ならびにｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）基が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、当業者は、「酸安定性」保護基が必ずしも全ての酸に対して安定である必要はなく（例えば、濃塩酸に対しては安定ではないかもしれない）、保護後であって保護基の除去前に行われる、化合物の任意の反応において利用される任意の酸に対して安定であることを理解する。
【０１０４】
用語「反応」とは、本明細書中で使用される場合、２つ以上の反応物質が互いに接触させられて、化学変化または変換を起こす化学プロセスをいう。例えば、反応物質Ａと反応物質Ｂとが互いに接触させられて１つ以上の新たな化合物Ｃ（Ｃ’、Ｃ”など）を与える場合、ＡはＢと「反応」してＣを生成した、といわれる。
【０１０５】
語句「大規模調製」において使用される場合の語句「大規模」は、例えば、２６ｇより多い量、例えば、３０ｇより多い量、例えば、３５ｇより多い量、例えば、４０ｇより多い量、例えば、４５ｇより多い量、例えば、５０ｇより多い量、例えば、６０ｇより多い量、例えば、７０ｇより多い量、例えば、８０ｇより多い量、例えば、９０ｇより多い量、例えば、１００ｇより多い量、例えば、２００ｇより多い量、例えば、５００ｇより多い量、例えば、１ｋｇより多い量、例えば、２ｋｇより多い量、例えば、５ｋｇより多い量、例えば、１０ｋｇより多い量、例えば、２０ｋｇより多い量、例えば、４０ｋｇより多い量、例えば、６０ｋｇより多い量、例えば、１００ｋｇより多い量、例えば、３００ｋｇより多い量、例えば、５００ｋｇより多い量の生成物を生じる反応を包含する。
【０１０６】
語句「αが富化された」は、以前に調製された組成物より高いα異性体対β異性体の比を含む中間体（例えば、式（Ｖ）および／または（ＶＩ）の化合物）を含有する組成物に言及する際に使用される。式（Ｖ）および（ＶＩ）のα異性体およびβ異性体は、以下に示される。
【０１０７】
【化５７】
0005496908.tif 000101
【０１０８】
【化５８】
0005496908.tif 000102
以前に調製された組成物（例えば、米国特許出願公開第２００６０２４７４４８号（２００６年１１月２日公開）；段落［１２４２］〜［１２４８］を参照のこと）は、代表的に、約１：２のα異性体対β異性体の比を有する。いくつかの実施形態において、用語「αが富化された」とは、少なくとも約１：１．５のα対βの比の、式（Ｖ）および／または（ＶＩ）の化合物を含有する組成物をいう。いくつかの実施形態において、用語「αが富化された」とは、少なくとも約１：１（例えば、少なくとも約２：１、３：１、４：１、５：１、１０：１、２５：１、５０：１、１００：１、５００：１、または１０００：１）のα対βの比の、式（Ｖ）および／または（ＶＩ）の化合物を含有する組成物をいう。いくつかの実施形態において、用語「αが富化された」とは、α異性体のみを有する式（Ｖ）および／または（ＶＩ）の化合物を含有する組成物をいう。本発明のαが富化された組成物は、化合物が生成される反応の規模によって限定されることを意図されないことが留意されるべきである。同様に、語句「α−中間体」は、本明細書中により詳細に記載されるように、α異性体を表す中間体（例えば、式（Ｖ）および／または（ＶＩ）の化合物）をいう際に使用される。
【０１０９】
語句「収率が増大した」は、αが富化された中間体組成物を利用して合成された式（ＩＶ）の化合物を含有する組成物をいう際に使用される（例えば、米国特許出願公開第２００６０２４７４４８号を参照のこと）。これらの組成物は、αが富化されていない中間体組成物を使用して合成された生成物と比較して、より高収率の目的化合物（例えば、式（ＩＶ）の化合物）を有する。いくつかの実施形態において、用語「収率が増大した」とは、αが富化されていない組成物に対して少なくとも５％追加された収率をいう。いくつかの実施形態において、用語「収率が増大した」とは、αが富化されていない組成物に対して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％または２００％追加された収率をいう。％収率の文脈において使用される百分率は、最終生成物の収量に対する百分率（すなわち、重量を重量で割る、ｗ／ｗ）を記載することが意図されることが留意されるべきである。本発明の収率が増大した組成物は、化合物を生成する反応の規模によって限定されることもまた意図されないことが留意されるべきである。
【０１１０】
語句「純度が増大した」は、不純物（例えば、反応の副生成物である不純物、あるいは被験体（例えば、ヒト）への投与のためには適切ではないとみなされる残留出発物質、または被験体への投与のために調製される薬学的組成物から当業者により優先的に除外される残留出発物質）を有意に含まない、最終生成物を含有する組成物（例えば、式（ＩＶ）の化合物を治療剤として含有する組成物）をいう際に使用される。いくつかの実施形態において、用語「純度が増大した」とは、αが富化されていない中間体組成物を使用して合成された生成物（例えば、米国特許出願公開第２００６０２４７４４８号を参照のこと）に対する、αが富化された中間体組成物を使用して合成された生成物の純度をいう。本発明の純度が増大された組成物は、化合物を生成する反応の規模によって限定されることを意図されないことが留意されるべきである。
【０１１１】
語句「含まない」は、本明細書中で、合成プロセスによってその反応物に導入された、記載される品目（例えば、不純物（例えば、ｐ−アニスアルデヒド））を有意に、実質的に、または完全に欠く、本発明の組成物をいう際に使用される。例えば、特定の実施形態において、語句「含まない」は、合成プロセスによってではなく環境因子によって導入された不純物（例えば、残留ナトリウム）を包含することを意図されない。
【０１１２】
語句「不純物を有意に含まない」において使用されるような語句「有意に含まない」は、不純物（例えば、二量体、アセトニド脱離生成物、アリルメチルが脱離した化合物など）の、最終生成物（例えば、式（ＩＶ）の化合物を治療剤として含有する組成物）中での、１０％以下（例えば、９％以下、例えば、８％以下、例えば、７％以下、例えば、６％以下、例えば、５％以下、例えば、４％以下、例えば、３％以下、例えば、２％以下、例えば、１．５％以下、例えば、１％以下、例えば、０．５％以下、例えば、０．４％以下、例えば、０．３％以下、例えば、０．２％以下、例えば、０．１７５％以下、例えば、０．１５％以下、例えば、０．１２５％以下、例えば、０．１％以下、例えば、０．７５％以下、例えば、０．５％以下、例えば、０．２５％以下、および例えば、０％）の量での存在を特徴とする。特定の実施形態において、本発明の純度が増大した組成物は、有機不純物（例えば、少なくとも部分的に炭素原子からなる不純物（例えば、ｐ−アニスアルデヒド（または本明細書中に示される他の任意の可能な中間体もしくは脱離生成物））を有意に含まない。語句「不純物を実質的に含まない」において使用されるような語句「実質的に含まない」は、不純物（例えば、二量体、アセトニド脱離生成物、アリルメチルが離脱した化合物など）の、最終生成物（例えば、式（ＩＶ）の化合物を治療剤として含有する組成物）中での、５％以下（例えば、４％以下、例えば、３％以下、例えば、２％以下、例えば、１．５％以下、例えば、１％以下、例えば、０．５％以下、例えば、０．４％以下、例えば、０．３％以下、例えば、０．２％以下、例えば、０．１７５％以下、例えば、０．１５％以下、例えば、０．１２５％以下、例えば、０．１％以下、例えば、０．７５％以下、例えば、０．５％以下、例えば、０．２５％以下、および例えば、０％）の量での存在を特徴とする。語句「実質的に純粋」はまた、本明細書中で使用される場合、５％以下（例えば、４％以下、例えば、３％以下、例えば、２％以下、例えば、１．５％以下、例えば、１％以下、例えば、０．５％以下、例えば、０．４％以下、例えば、０．３％以下、例えば、０．２％以下、例えば、０．１７５％以下、例えば、０．１５％以下、例えば、０．１２５％以下、例えば、０．１％以下、例えば、０．７５％以下、例えば、０．５％以下、例えば、０．２５％以下、および例えば、０％）の不純物の存在をいう。不純物の百分率の文脈において使用される百分率は、最終生成物（例えば、薬学的組成物）に対する百分率（すなわち、重量を重要で割ったもの、ｗ／ｗ）を記載することが意図されることが、留意されるべきである。いくつかの実施形態において、不純物の％は、不純物の面積％として（例えば、ＨＰＬＣにより）測定される。
【０１１３】
（本発明の方法）
本発明は、少なくとも部分的に、マクロライドを合成する新規な方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、マクロライドの大規模調製に関する。スキーム１およびスキーム２は、本発明のマクロライドを合成するための例示的な方法を図示する。スキーム１は、リボース分子の保護および開環、引き続くトリフェニルホスホニウム塩とのカップリング、二環式トリフレートとのカップリング、およびマクロライドを形成するための閉環を示す概略である。
【０１１４】
【化５９】
0005496908.tif 000103
さらに、同じ構築ブロックが、スキーム２においてと同様に使用され得る。スキーム２は、リボース分子の保護および開環、引き続く二環式トリフレートとのカップリング、トリフェニルホスホニウム塩とのカップリング、およびマクロライドを形成するための閉環を示す概略である。
【０１１５】
【化６０】
0005496908.tif 000104
従って、いくつかの局面において、本発明は、式（Ｖ）：
【０１１６】
【化６１】
0005496908.tif 000105
の化合物を作製する方法に関し、式（Ｖ）において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでこのフェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【０１１７】
【化６２】
0005496908.tif 000106
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【０１１８】
【化６３】
0005496908.tif 000107
のフルオレニル部分を表し；そして
Ｒ１３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択される。
【０１１９】
式（Ｖ）の化合物は、式Ｉ：
【０１２０】
【化６４】
0005496908.tif 000108
の化合物（式Ｉにおいて、Ｒ４は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択される）を式（ＩＩ）：
【０１２１】
【化６５】
0005496908.tif 000109
の化合物（式（ＩＩ）において、Ｘはハロゲンである）と、式（Ｖ）の化合物が形成されるような適切な条件下で反応させることにより合成される。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物を形成するために適切な条件は、適切な塩基性条件である。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物を形成するために適切な条件は、塩基（例えば、Ｃ１〜６アルキルリチウム、カリウムＣ１〜６ｔ−アルコキシド、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、アンモニア、ジメチルスルホキシドナトリウム塩およびナトリウムヘキサメチルジシリルアミド）の使用を包含する。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物を形成するために適切な条件は、Ｃ１〜６アルキルリチウム塩基（例えば、ブチルリチウム）の使用を包含する。
【０１２３】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、各キラル炭素において様々な立体化学を有し得る。好ましい実施形態において、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、各キラル炭素において、特定の立体化学を有する。従って、得られる式（Ｖ）の化合物は、各キラル炭素において、様々な立体化学を有し得る。例えば、いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）：
【０１２４】
【化６６】
0005496908.tif 000110
の化合物である。
【０１２５】
すなわち、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）：
【０１２６】
【化６７】
0005496908.tif 000111
の化合物であり得る。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、（Ｖｂ）：
【０１２８】
【化６８】
0005496908.tif 000112
の化合物である。
【０１２９】
すなわち、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【０１３０】
【化６９】
0005496908.tif 000113
の化合物であり得る。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、（Ｖｃ）：
【０１３２】
【化７０】
0005496908.tif 000114
の化合物である。
【０１３３】
適切な保護基は、起こる反応の性質（例えば、式（Ｖ）の化合物を生成するために適切な条件）に依存して変動する。いくつかの実施形態において、Ｒ３のために適切な酸素保護基としては、アセテート基、エステル基、ベンジル基およびベンゾエート基が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒ４のために適切な酸素保護基としては、シリル基が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒ１３のために適切な酸素保護基としては、シリル基が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒ１３による酸素の保護は、優先的にシス−オレフィン生成物を生じ、一方で、Ｒ１３が水素である場合、優先的にトランスであるオレフィンが形成される。いくつかの実施形態において、シスオレフィンが好ましい。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、
【０１３５】
【化７１】
0005496908.tif 000115
により表される二重結合は、置換基が互いに対してシス位に位置する二重結合を表す。
【０１３６】
いくつかの局面において、本発明は、式（ＶＩ）：
【０１３７】
【化７２】
0005496908.tif 000116
の化合物を作製する方法に関し、式（ＶＩ）において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ８は、水素および−ＯＲｇからなる群より選択され、ここでＲｇは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＳＲｄおよび-ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ここでＲｂは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群より選択され、そしてＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールまたは塩基安定性窒素保護基からなる群より選択され；そして
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、ここでＲｃは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【０１３８】
【化７３】
0005496908.tif 000117
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【０１３９】
【化７４】
0005496908.tif 000118
のフルオレニル部分を表す。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物を形成するために適切な条件は、適切な塩基性条件である。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物を形成するために適切な条件は、パラジウム触媒の使用を包含する。パラジウム触媒は、有機化学において、例えば、一方のフラグメントの二重結合に配位してπ配位錯体を形成することによって、炭素−炭素結合の形成を容易にするために使用され得る。例示的なパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウムおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物を形成するために適切な条件は、Ｈｅｃｋカップリング条件を包含する。いくつかの実施形態において、適切なＨｅｃｋカップリング条件としては、不飽和ハロゲン化物またはトルフレートを、アルケンおよび共塩基およびパラジウム触媒と反応させて、置換アルケンを形成することが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｉ）：
【０１４２】
【化７５】
0005496908.tif 000119
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【０１４３】
【化７６】
0005496908.tif 000120
の化合物（式（ＩＩＩ）において、Ｙは、ハロゲンまたはトリフレート（−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３）である）と、式（ＶＩ）の化合物が形成されるような適切な条件下で反応させることにより合成される。
【０１４４】
式（Ｉ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、各キラル炭素において、様々な立体化学を有し得る。好ましい実施形態において、式（Ｉ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、各キラル炭素において特定の立体化学を有する。従って、得られる式（ＶＩ）の化合物は、各キラル炭素において、様々な立体化学を有し得る。例えば、いくつかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩｂ）：
【０１４５】
【化７７】
0005496908.tif 000121
の化合物である。
【０１４６】
すなわち、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【０１４７】
【化７８】
0005496908.tif 000122
の化合物であり得る。
【０１４８】
適切な保護基は、起こる反応の性質（例えば、式（ＶＩ）の化合物を生成するために適切な条件）に依存して変動する。いくつかの実施形態において、Ｒ３のために適切な酸素保護基としては、アセテート基、エステル基、ベンジル基およびベンゾエート基が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒ４のために適切な酸素保護基としては、シリル基が挙げられる。Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の置換基のために適切な保護基（酸素および／または窒素）（すなわち、Ｒｂ〜Ｒｇ）は、生じる置換基に依存する。例えば、Ｒ９が−ＮＲｅＲｆである、式（ＶＩ）の化合物を生成するための反応の適切な塩基性条件下では、ＲｅおよびＲｆは各々独立して、適切に塩基安定性である窒素保護基（例えば、ＢＯＣ）であり得る。同様に、Ｒ９が−ＯＲｂである、式（ＶＩ）の化合物を生成するための反応の適切な塩基性条件下では、Ｒｂは、適切に塩基安定性である酸素保護基であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１３のために適切な酸素保護基としては、シリル基が挙げられる。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、
【０１５０】
【化７９】
0005496908.tif 000123
により表される二重結合は、置換基が互いに対してシス位に位置する二重結合を表す。
【０１５１】
いくつかの局面において、本発明は、式（ＩＶ）：
【０１５２】
【化８０】
0005496908.tif 000124
の化合物を作製する方法に関し、式（ＩＶ）において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでこのフェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；
Ｒ７は、水素および−ＯＲａからなる群より選択され、ここでＲａは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ８は、水素および−ＯＲｇからなる群より選択され、ここでＲｇは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＳＲｄおよび-ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ここでＲｂは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群より選択され、そしてＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群、または塩基安定性窒素保護基より選択され；そして
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、ここでＲｃは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；そして
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【０１５３】
【化８１】
0005496908.tif 000125
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【０１５４】
【化８２】
0005496908.tif 000126
のフルオレニル部分を表す。
【０１５５】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物が形成されるような適切な条件下で合わせることにより合成される。式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）および式（ＶＩ）の合成に関して上に列挙されたものである。いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物と、α−中間体および式（ＩＶ）の化合物が形成されるような適切な条件下で合わせることにより合成される。いくつかの実施形態において、このα−中間体は、式（Ｖ）の化合物である。他の実施形態において、このα−中間体は、式（ＶＩ）の化合物である。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の合成は、３つ全ての特定の出発化合物（すなわち、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物）の包含により限定されない。すなわち、化合物（Ｉ）が化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）のいずれかと反応させられる限り、この合成の残りの部分は、第三の化合物を特には含まない経路を介して進行し得る。従って、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と反応させられて式（Ｖ）の化合物を形成し、これが引き続いて、式（ＩＶ）の化合物の合成において使用される。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させられて式（ＶＩ）の化合物を形成し、これが引き続いて、式（ＩＶ）の化合物の合成において使用される。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の合成は、３つ全ての特定の出発化合物（すなわち、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物）の包含により限定される。すなわち、いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物が形成されるような適切な条件下で合わせる工程を包含する、式（ＩＶ）の化合物を作製する方法を包含する。従って、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物と反応させられて式（Ｖ）の化合物を形成し、これが引き続いて式（ＩＩＩ）の化合物と反応させられる。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させられて式（ＶＩ）の化合物を形成し、これが引き続いて式（ＩＩ）の化合物と反応させられる。
【０１５８】
適切な保護基は、起こる反応の性質（例えば、式（ＩＶ）の化合物を生成するために適切な条件）に依存して変動する。いくつかの実施形態において、Ｒ３のために適切な酸素保護基としては、アセテート基、エステル基、ベンジル基およびベンゾエート基が挙げられる。いくつかの実施形態において、Ｒ４のために適切な酸素保護基としては、シリル基が挙げられる。ここでまた、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の置換基のために適切な保護基（酸素および／または窒素）（すなわち、Ｒｂ〜Ｒｇ）は、生じる置換基に依存する。例えば、Ｒ９が−ＮＲｅＲｆである、式（ＶＩ）の化合物を生成するための反応の適切な塩基性条件下では、ＲｅおよびＲｆは各々独立して、適切に塩基安定性である窒素保護基（例えば、ＢＯＣ）であり得る。同様に、Ｒ９が−ＯＲｂである、式（ＶＩ）の化合物を生成するための反応の適切な塩基性条件下では、Ｒｂは、適切に塩基安定性である酸素保護基であり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１３のために適切な酸素保護基としては、シリル基および／またはエステル基あるいはアリル基が挙げられる。
【０１５９】
式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物の合成に関してと同様に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、各キラル炭素において、様々な立体化学を有し得る。好ましい実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、各キラル炭素において特定の立体化学を有する。従って、得られる式（ＩＶ）の化合物は、各キラル炭素において、様々な立体化学を有し得る。例えば、いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）：
【０１６０】
【化８３】
0005496908.tif 000127
の化合物である。
【０１６１】
すなわち、式（ＩＩ）の化合物は、上記のような式（ＩＩａ）の化合物であり得る。
【０１６２】
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の各々における種々の置換基は、任意の組み合わせで存在し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１とＲ２との両方が水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素またはＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素またはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環（例えば、シクロペンチル、非共役シクロペンテニル、シクロヘキシルまたは非共役シクロヘキセニル）を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ７は水素またはヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は水素またはヒドロキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、−ＯＲｂまたは−ＮＲｅＲｆである。いくつかの実施形態において、Ｒｂは、水素またはＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は−ＮＲｅＲｆである。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、水素またはＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｆは、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは塩基安定性窒素保護基である。いくつかの実施形態において、ＲｅはＣ１〜６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、そしてＲｆは、水素または塩基安定性窒素保護基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は水素である。
【０１６３】
本発明は、少なくとも部分的に、式（Ｖ）における以下に示される炭素：
【０１６４】
【化８４】
0005496908.tif 000128
および／または式（ＶＩ）における以下に示される炭素：
【０１６５】
【化８５】
0005496908.tif 000129
における、立体化学の制御に基づく。
【０１６６】
式（ＩＶ）の化合物を形成するための以前の方法において、このフラグメントの調製は、式（Ｖ）のα異性体とβ異性体との１：２の混合物を与えた。α異性体およびβ異性体は、最終マクロライド生成物の引き続く合成において使用される場合に、大いに異なる収率を生じることが、本発明者らによりさらに決定された。例えば、式（Ｖ）の化合物のα異性体およびβ異性体が：
【０１６７】
【化８６】
0005496908.tif 000130
である化合物０１０の生成において、引き続く反応から得られる収率は、表１において以下に示されるとおりである。
【０１６８】
表１：化合物０１０の生成における反応工程の収率
【０１６９】
【表１】
0005496908.tif 000131
＊エチル化反応は、所望の生成物と脱離生成物との約１：１の混合物を生成した。これらの２つの物質は、分離不可能であった。
＊＊ＴＢＳ切断反応の収率は、上記１：１の混合物に基づく。
＊＊＊大環状ラクトン化反応の収率は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドに変更することによって、６３％に改善され得る。
【０１７０】
表１に見られ得るように、式（Ｖ）の化合物のβ異性体は、多数の引き続く反応工程において、有意に低い収率を与えた。さらに、β異性体のエチル化において生じる脱離副生成物は、収率の有意な低下のみでなく、分離が困難な不純物もまた示す。従って、いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、式（Ｖ）の化合物のβ異性体の排除は、引き続く反応におけるより高い収率のみでなく、より純度が高い最終生成物もまた生じると考えられる。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、これらの化合物および組成物は、脱離生成物（例えば、式（ＸＩ）：
【０１７２】
【化８７】
0005496908.tif 000132
の化合物）を実質的に含まない。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、これらの化合物および組成物は、以下の構造：
【０１７４】
【化８８】
0005496908.tif 000133
により表される脱離生成物を実質的に含まない。
【０１７５】
従って、いくつかの局面において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を含有するαが富化された組成物を作製する方法に関する。αが富化された組成物は、適切な立体化学を有する出発物質を使用することによって得られ得ることが、本発明者らにより決定された。従って、式（Ｖ）の化合物を含有するαが富化された組成物は、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と、式（Ｖ）の化合物を含有するαが富化された組成物が形成されるような適切な条件下で反応させることにより、形成され得る。同様に、いくつかの局面において、本発明は、式（ＶＩ）の化合物を含有するαが富化された組成物を作製する方法に関する。このようなαが富化された組成物は、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＶＩ）の化合物を含有するαが富化された組成物が形成されるような適切な条件下で反応させることにより、形成され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【０１７６】
【化８９】
0005496908.tif 000134
の化合物である。
【０１７７】
本発明はまた、結晶性中間体が単離され得、その結果、マクロライド生成物の合成において最少のクロマトグラフィーが必要とされるという事実に少なくとも部分的に基づく。式（ＩＶ）の化合物を形成するための以前の方法において、多数のクロマトグラフィー精製が、不純物を除去するために必要とされた（例えば、ＷＯ  ０３／０７６４２４、段落［１０９９］〜［１１１９］を参照のこと）。従って、いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、適切な純度および立体化学を維持しながらのクロマトグラフィー工程の排除は、最終マクロライド生成物の収率を改善すると考えられる。
【０１７８】
従って、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は結晶性である。他の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は結晶性である。なお他の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は結晶性である。他の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、クロマトグラフィーを使用せずに、実質的に純粋な形態で生成される。他の実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、クロマトグラフィーを使用せずに、実質的に純粋な形態で生成される。他の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、クロマトグラフィーを使用せずに、実質的に純粋な形態で生成される。
【０１７９】
なお他の実施形態において、式（Ｖ）の化合物および／または式（ＶＩ）の化合物は結晶性である。中間体の結晶化は、必ずしも簡単にまたは効率的に進行しないことが、当業者により理解される。従って、いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物および／または式（ＶＩ）の化合物の結晶化可能なアナログが、中間体として形成される。本明細書中で使用される場合、用語「結晶化可能なアナログ」とは、結晶化し得るように改変されているが、引き続く反応工程における反応性を依然として維持している、式（Ｖ）および／または式（ＶＩ）の化合物をいう。例えば、式（Ｖ）および／または式（ＶＩ）の化合物は、ペンダント酸素のうちの１つにおいて保護基で改変されており、その結果、この保護基が結晶化を容易にし得る。結晶化可能なアナログが引き続く工程において使用される場合、その保護基は、除去され得る。
【０１８０】
例えば、いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、２つの共役環を本発明の分子のうちの１つ以上に組み込むことは、例えば、これらの２つの環の間に有利な相互作用を生じることによって、結晶化を容易にし得ると考えられる。このような相互作用は、例えば、π軌道の相互作用に起因する環のスタッキングであり得る。この現象は、「πスタッキング」と称され得る。従って、いくつかの実施形態において、本発明の分子は、πスタッキングが可能な２つの共役環を含む。いくつかの実施形態において、これらの環は、πスタッキングを容易にする１つ以上の置換基を含む。例えば、πスタッキングは、類似しない電子特性を有する環（例えば、電子豊富な１つの環および電子不足な１つの環）を提供することによって、増強され得る。このような環は、例えば、特定の電子供与性基および／または電子求引性基の存在に基づいて、選択され得る。すなわち、電子供与性基の存在は、代表的に、環をより電子豊富にし、一方で、電子求引性基の存在は、代表的に、環をより電子不足にする。例示的な電子供与性基としては、−Ｏ−、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＮＨ２、−ＮＲ２、アミド、−ＯＣＯＲ、アルキル（例えば、分枝アルキル）、フェニル基および共役アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な電子求引性基としては、−ＮＯ２、−ＮＨ３＋、−ＮＲ３＋、−ＳＯ３Ｈ、ニトリル、−ＣＦ３、カルボニル基（例えば、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ、-ＣＯＯＨおよび-ＣＯＯＲ）ならびにハロゲンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物の結晶化可能なアナログは、式（ＶＩＩ）：
【０１８２】
【化９０】
0005496908.tif 000135
の化合物であり、例えば、式（ＶＩＩ’）：
【０１８３】
【化９１】
0005496908.tif 000136
であり、これらの式において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでこのフェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【０１８４】
【化９２】
0005496908.tif 000137
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【０１８５】
【化９３】
0005496908.tif 000138
のフルオレニル部分を表し；
Ｒ１３は、式（ＶＩＩＩ）：
【０１８６】
【化９４】
0005496908.tif 000139
の部分であり；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して、Ｈ、ＮＯ２、−ＮＨ３＋、−ＣＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＣｌ、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＲ３＋、−ＳＯ３Ｈ、ニトリル、−ＣＦ３およびハロゲンからなる群より選択される。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、第一の芳香族環を含む酸素保護基（例えば、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、アミド、−ＯＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）および（Ｃ１〜４アルキル）から独立して選択される０個、１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたベンジルまたはベンゾイル）である。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、式（Ｖ）の化合物の結晶化可能なアナログは、式（ＶＩＩ）：
【０１８９】
【化９５】
0005496908.tif 000140
の化合物であり、例えば、式（ＶＩＩ’）：
【０１９０】
【化９６】
0005496908.tif 000141
であり、これらの式において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、第一の芳香族環を含有する酸素保護基であり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでこのフェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【０１９１】
【化９７】
0005496908.tif 000142
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【０１９２】
【化９８】
0005496908.tif 000143
のフルオレニル部分を表し；
Ｒ１３は、第二の芳香族環を含有する酸素保護基である。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、少なくとも１つの置換基で置換されたベンゾイルまたはベンジルであり、ここで各置換基は独立して、−ＮＯ２、−ＮＨ３＋、−ＮＨ２（Ｃ１〜４アルキル）＋、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２＋、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）３＋、−ＳＯ３Ｈ、ニトリル、−ＣＦ３、−ＣＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、-ＣＯＯＨおよび-ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、式（ＶＩＩＩ）：
【０１９５】
【化９９】
0005496908.tif 000144
の部分である。
【０１９６】
本明細書中で使用される場合、用語「芳香族環を含有する酸素保護基」とは、構造中に少なくとも１つの芳香族環を有する、本明細書中により詳細に記載されるような酸素保護基をいう。芳香族環とは、共役二重結合を含む環系（例えば、ベンゼン）をいう。このような構造は、代表的に、環系の周りに非局在化した電子を生じる。いくつかの実施形態において、芳香族環を含有する酸素保護基は、置換ベンゾイルまたは非置換ベンゾイルである。いくつかの実施形態において、芳香族環を含有する酸素保護基は、置換ベンジルまたは非置換ベンジルである。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、第一の芳香族環を含有する酸素保護基は、少なくとも１つの電子求引性基で置換されたベンゾイルまたはベンジルであり、そして第二の芳香族環を含有する酸素保護基は、少なくとも１つの電子供与性基で置換されたベンゾイルまたはベンジルである。他の実施形態において、第一の芳香族環を含有する酸素保護基は、少なくとも１つの電子供与性基で置換されたベンゾイルまたはベンジルであり、そして第二の芳香族環を含有する酸素保護基は、少なくとも１つの電子求引性基で置換されたベンゾイルまたはベンジルである。電子供与性基および電子求引性基は、上に記載されたもののうちのいずれかであり得る。いくつかの実施形態において、第一の芳香族環を含有する酸素保護基は、少なくとも１つの置換基で置換されたベンゾイルまたはベンジルであり、ここで各置換基は独立して、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、アミド、−ＯＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）および（Ｃ１〜４アルキル）から選択される。いくつかの実施形態において、第二の芳香族環を含有する酸素保護基は、少なくとも１つの置換基で置換されたベンゾイルまたはベンジルであり、ここで各置換基は独立して、−ＮＯ２、−ＮＨ３＋、−ＮＨ２（Ｃ１〜４アルキル）＋、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）２＋、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）３＋、−ＳＯ３Ｈ、ニトリル、−ＣＦ３、−ＣＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、-ＣＯＯＨおよび-ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）から選択される。
【０１９８】
式（ＶＩＩ）の化合物に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の両方が水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、アミド、−ＯＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）および（Ｃ１〜４アルキル）から独立して選択される０個、１個、２個、または３個の置換基で置換された、ベンジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は４−メトキシベンジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素またはＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素またはメチルである。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの１つは、ＮＯ２、−ＮＨ３＋、−ＣＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＣｌ、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＲ３＋、−ＳＯ３Ｈ、ニトリル、−ＣＦ３およびハロゲンからなる群より選択され、そしてＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの他の４つは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの少なくとも１つは、ＮＯ２、−ＮＨ３＋、−ＣＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＣｌ、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＲ３＋、−ＳＯ３Ｈ、ニトリル、−ＣＦ３およびハロゲンからなる群より選択され、そしてＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８のうちの他のものは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１６はＮＯ２であり、そしてＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、およびＲ１８の各々は独立して水素である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、
【０２０１】
【化１００】
0005496908.tif 000145
により表される二重結合は、置換基が互いに対してシス位に位置する二重結合を表す。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）
【０２０３】
【化１０１】
0005496908.tif 000146
の化合物である。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩｂ）：
【０２０５】
【化１０２】
0005496908.tif 000147
の化合物である。
【０２０６】
本発明はまた、高度に可溶性である中間体が、不溶性または乏しく可溶性である不純物から分離され得、その結果、マクロライド生成物の合成において、より少ないクロマトグラフィーが必要とされるという事実に、少なくとも部分的に基づく。上に示されたように、式（ＩＶ）の化合物を形成するための以前の方法は、不純物を除去するために、多数のクロマトグラフィー精製に依存した。ここでまた、いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、適切な純度および立体化学を維持しながらこのようなクロマトグラフィー工程のうちの１つ以上を排除することは、最終マクロライド生成物の収率を改善するのみでなく、生成の時間および費用もまた低下させ、そして式（ＩＶ）の化合物の合成において利用される試薬（例えば、有機溶媒）の量も減少させると考えられる。
【０２０７】
従って、いくつかの実施形態において、本発明の中間体は、溶解度促進基の付着によって、高度に可溶性にされ得る。いくつかの実施形態において、溶解度促進基の付着は、可逆的である。例えば、いくつかの実施形態において、溶解度促進基の付加は、窒素保護基または酸素保護基の付加と結び付けられ得る。いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、溶解度促進基の付着は、目標化合物が水中に引き込まれることを可能にし、これによって、溶解度促進基で誘導体化されないあらゆる部分を有機媒体中に残すと考えられる。従って、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の可溶性アナログが、中間体として形成される。本明細書中で使用される場合、用語「可溶性アナログ」とは、水溶液中に可溶性であるように（例えば、溶解度促進基の付着によって）誘導体化された、式（Ｉ）の化合物をいう。例えば、式（Ｉ）および／または式（ＶＩ）の化合物は、ペンダント酸素のうちの１つにおいて溶解度促進基で修飾され得、その結果、この溶解度促進基は、水性媒体中での化合物の溶解を容易にする。次いで、当業者は、目的の化合物と不純物との溶解度の差を利用して、目的の化合物を、クロマトグラフィーを使用せずに単離し得る。溶解度促進基は、目的の化合物の単離後に除去され得る。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の可溶性アナログは、式（ＸＩＩＩ）：
【０２０９】
【化１０３】
0005496908.tif 000148
の化合物であり、例えば、式（ＸＩＩＩ’）：
【０２１０】
【化１０４】
0005496908.tif 000149
であり、これらの式において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【０２１１】
【化１０５】
0005496908.tif 000150
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【０２１２】
【化１０６】
0005496908.tif 000151
のフルオレニル部分を表し；そして
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５のうちの１つ、２つまたは３つは、酸性水素含有部分またはその塩であり、そしてＲ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５のうちの残りのものは各々独立して、水素、メチル、ヒドロキシルまたはアミノである。
【０２１３】
本明細書中で使用される場合、用語「酸性水素含有部分」とは、少なくとも１つの酸性水素を含有する置換基をいう。酸性水素含有部分としては、例えば、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２および−ＰＯ４Ｈ２が挙げられる。酸性水素含有部分は、式（ＸＩＩ）の化合物のコア（すなわち、
【０２１４】
【化１０７】
0005496908.tif 000152
部分）に対してオルトに位置しても、メタに位置しても、パラに位置してもよいことが理解されるべきである。いくつかの実施形態において、酸性水素含有部分は、式（ＸＩＩ）の化合物のコアに対してオルトである。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２１は、−ＣＯＯＨまたはその塩である。いくつかの実施形態において、Ｒ２１は、−ＳＯ３Ｈまたはその塩である。いくつかの実施形態において、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は各々独立して、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、−ＣＯＯＨまたはその塩である。いくつかの実施形態において、Ｒ２２は、−ＳＯ３Ｈまたはその塩である。いくつかの実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＲ２５は各々独立して、水素である。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１９およびＲ２０は、化合物（Ｉ）に関連して提供された置換基から選択される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【０２１７】
【化１０８】
0005496908.tif 000153
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、Ｃ１〜６アルキルである。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、反応して式（ＩＶ’）：
【０２１９】
【化１０９】
0005496908.tif 000154
の化合物を形成し、式（ＩＶ’）の化合物が引き続いて、例えば、カリウムｔ−ブトキシドおよび引き続く脱保護／酸化を使用する大環状ラクトン化によって、式（ＩＶ）の化合物に変換される。式（ＩＶ’）のＲ３位における保護基の除去（例えば、ＤＤＱでｐ−メトキシベンジルエーテルを除去してヒドロキシ部分を形成すること）は、ｐ−アニスアルデヒドを生成することもまた決定された。次に、ｐ−アニスアルデヒドは、二量体不純物：
【０２２０】
【化１１０】
0005496908.tif 000155
（ここで置換基は上記のとおりである）の形成の原因であることが見出された。この二量体は、反応条件に再度供されたが、この二量体は、分解して単量体およびｐ−アニスアルデヒドに戻らなかった。このことは、この二量体が安定であることを示す。また、いくつかの最初の生物学的試験は、この二量体が単量体より低い効力および高い細胞傷害性を有し、この二量体を望ましくない不純物にすることを示した。
【０２２１】
従って、いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、二量体生成物を実質的に含まない。いくつかの実施形態において、セミカルバジド塩酸塩が、酢酸ナトリウムの存在下で、この反応混合物に添加される。いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、これによりイミン誘導体を形成し得、このイミン誘導体は、溶液から沈殿し得るので、濾過により除去され得ると考えられる。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、反応して式（ＩＶ’’）：  
【０２２３】
【化１１１】
0005496908.tif 000156
の化合物を形成し、式（ＩＶ’’）において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３は塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでこのフェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；    
Ｒ７は−ＯＲａであり、ここでＲａは塩基安定性酸素保護基であり；  
Ｒ８は、水素および−ＯＲｇからなる群より選択され、ここでＲｇは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＳＲｄおよび-ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ここでＲｂは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群より選択され、そしてＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群または塩基安定性窒素保護基より選択され；そして
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、ここでＲｃは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；  
式（ＩＶ’’）の化合物は、例えば、引き続く脱保護／酸化により、引き続いて式（ＩＶ）の化合物に変換される。脱保護は、Ｒ３、Ｒ７または式ＸＩＩ：
【０２２４】
【化１１２】
0005496908.tif 000157
のヘテロシクリルジイルにより表される構造のうちのいずれかまたはすべてにおいて起こり得る。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、脱保護は、Ｒ３、Ｒ７、および式（ＸＩＩ）のヘテロシクリルジイルにより表される構造の全てにおいて、同時に起こる。他の実施形態において、脱保護は、Ｒ７において最初に起こり、その後、Ｒ３および式（ＸＩＩ）のヘテロシクリルジイルにより表される構造における引き続く脱保護が起こる。
【０２２６】
他の局面において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を含有する純度が増大した組成物を作製する方法に関する。純度が増大した組成物は、適切な立体化学を有する出発物質を使用し、従って、αが富化された中間体（例えば、式（Ｖ）または式（ＶＩ）を含むαが富化された組成物）を形成すること、およびクロマトグラフィーを行わずに実質的に純粋な形態で単離され得る結晶性中間体を目標とするによって得られ得ることもまた、本発明者らにより決定された。式（ＩＶ）の化合物を含有する純度が増大した組成物を作製する方法は、代表的に、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物を含有する純度が増大した組成物が形成されるような適切な条件下で合わせる工程を包含する。
【０２２７】
同様に、他の局面において、本発明は、組成物が有機不純物を実質的に含まない、式（ＩＶ）の化合物を含有する組成物を作製する方法に関する。この方法は代表的に、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物と、有機不純物を実質的に含まない、式（ＩＶ）の化合物を含有する組成物が形成されるような適切な条件下で合わせる工程を包含する。
【０２２８】
なお他の局面において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を含有する収率が増大した組成物を作製する方法に関する。この方法は代表的に、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物を含有する組成物が形成されるような適切な条件下で合わせる工程を包含する。
【０２２９】
当業者は、本明細書中で使用される反応条件が変動し得ることを理解し得る。例えば、多くの試薬が、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）および式（Ｖ）〜（ＶＩ）のうちのいずれかの化合物を互いにカップリングする際に利用され得る。さらに、多くの試薬が、種々の中間体の保護、脱保護、および大環状ラクトン化および酸化において利用され得る。さらに、反応のために要する時間は、試薬および濃度に依存して変動し得る。さらに、本発明の反応は、様々な温度で行われ得る。多数の溶媒もまた、本発明の反応において使用され得る。適切な溶媒は、周囲の室温および圧力において液体であるか、または反応において使用される温度および圧力の条件下で液体状態を維持する。有用な溶媒は、特に制限されないが、ただし、溶媒が反応自体を妨害せず（すなわち、溶媒は好ましくは、不活性溶媒である）、そして特定の量の反応物質を溶解することを条件とする。状況に依存して、溶媒は、蒸留または脱気され得る。溶媒は、例えば、脂肪族炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテル、シクロヘキサン、またはメチルシクロヘキサン）およびハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、またはジクロロベンゼン）；芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロナフタレン、エチルベンゼン、またはキシレン）；エーテル（例えば、ダイグライム、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−アミルエーテル、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはメチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、またはジエチレングリコールジメチルエーテル）；ニトリル（例えば、アセトニトリル）；ケトン（例えば、アセトン）；エステル（例えば、酢酸メチルまたは酢酸エチル）；アルコール（例えば、メタノール）ならびにこれらの混合物であり得る。当業者は、過度に実験を行うことなく、本発明の教示を使用して、適切な反応条件を決定し得る。
【０２３０】
（有利な反応特性の分析）
１つの実施形態において、本発明の調製方法は、本発明のマクロライドの合成のために現在使用されている方法よりも有利である。特定の実施形態において、本発明の方法は、有利な反応特性（ＢＲＰ）を有する。
【０２３１】
語句「有利な反応特性またはＢＲＰ」は、同じ反応を実施するための既存の様式より有利である、ある反応の特性を包含する。この特性は、その特性が本質的に、既存の方法論の特性に等しいかまたはより良好であるような、既存の方法論との比較のために適切な任意の特性であり得る。このような特性の例としては、出発物質の安全性、反応時間、エネルギー費用、反応の安全性、生成物質量バランス（廃棄物の減少）、反応のクリーンさ、廃棄物、スループット、後処理、全体的なプロセス時間、および目標生成物の全体的な費用が挙げられるが、これらに限定されない。化合物０１０の調製に適用される場合に有利な反応特性の数個の特定の例が、以下で議論される。
【０２３２】
（費用効果）
化合物０１０を調製する際に、芳香族窒素のエチル化（すなわち、式（ＩＶ）のＲ９）が、スループットを制限する工程である。以前に使用されていた方法論において、エチル化は、炭素骨格全体が適切な位置にある、合成の後期に行われる。従って、エチル化反応のあらゆる制限は、骨格全体（全ての出発物質を含む）を危険にさらす。エチル化をより早期に実施することによって、他のフラグメントに対する危険が排除され、そして全体的な合成の収束（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ）が増大する。従って、いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物の置換基Ｒ９は、式（ＩＶ）の化合物の形成における引き続く工程において、アルキル化が起こる必要がないような置換基である。
【０２３３】
（廃棄物／不純物）
理論的には、化合物０１０を合成するための以前の方法について、生成物側の質量のうちの少なくとも３３％が廃棄物である。例えば、以前の方法において生成される式（Ｖ）の化合物のうちの約６６％はβ異性体であり、そしてβ異性体から生じる生成物のうちの約５０％は、構造：
【０２３４】
【化１１３】
0005496908.tif 000158
の分離不可能な脱離副生成物である。
【０２３５】
さらに、廃棄物の総量に関して、本発明の方法は、クロマトグラフィー工程の排除により、以前の方法よりもさらに廃棄物を減少させ得る。このような廃棄物の減少は、例えば、時間、費用、危険な廃棄物処理などのさらなる節約をもたらし得る。
【０２３６】
（本発明の中間体）
本発明はまた、本発明の化合物および組成物（例えば、式（ＩＶ）の化合物）の合成において使用するための中間体に、少なくとも部分的に関する。上で議論されたように、少なくともクロマトグラフィー工程が排除され得るように、最終生成物の合成において、結晶性中間体を有することが望ましい。
【０２３７】
上記スキーム１およびスキーム２において列挙される特定の中間体に加えて、本発明はまた、このような中間体の結晶化可能なアナログを包含することが理解されるべきである。いくつかの実施形態において、スキーム１およびスキーム２において列挙される特定の中間体のうちの１つ以上は、容易にまたは効率的には結晶化しない。上により詳細に記載されたように、中間体は、結晶化され得るように改変され得る。このような改変された中間体は、引き続く反応工程において、その反応性を維持する。
【０２３８】
従って、いくつかの局面において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
【０２３９】
【化１１４】
0005496908.tif 000159
の中間体に関し、式（ＶＩＩ）において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでこのフェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【０２４０】
【化１１５】
0005496908.tif 000160
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
Ｒ１３は、式（ＶＩＩＩ）：
【０２４１】
【化１１６】
0005496908.tif 000161
の部分であり；そして
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して、Ｈ、ＮＯ２、−ＮＨ３＋、−ＣＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＣｌ、-ＣＯＯＨ、-ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＲ３＋、−ＳＯ３Ｈ、ニトリル、−ＣＦ３およびハロゲンからなる群より選択される。
【０２４２】
特定の局面において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
【０２４３】
【化１１７】
0005496908.tif 000162
の中間体に関し、式（ＶＩＩ）において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ３は、芳香族環を含有する酸素保護基であり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでこのフェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素および塩基安定性酸素保護基からなる群より選択されるか；またはＲ１１およびＲ１２は一緒になって、構造（ａ）：
【０２４４】
【化１１８】
0005496908.tif 000163
の５員ヘテロシクリルジイルを形成し；
構造（ａ）において、Ｒ１９およびＲ２０は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびフェニルからなる群より選択されるか、またはＲ１９およびＲ２０は一緒になって、構造（ｂ）：
【０２４５】
【化１１９】
0005496908.tif 000164
のフルオレニル部分を表し；
Ｒ１３は、芳香族環を含有する酸素保護基である。
【０２４６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３についての例示的な値は、式（ＶＩＩ）の結晶化可能なアナログに関連して上により詳細に記載されている。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）
【０２４８】
【化１２０】
0005496908.tif 000165
の化合物である。
【０２４９】
いくつかの局面において、本発明は式（ＩＸ）：
【０２５０】
【化１２１】
0005496908.tif 000166
の中間体に関し、式（ＩＸ）において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素である。
【０２５１】
なお他の局面において、本発明は、式（Ｘ）：
【０２５２】
【化１２２】
0005496908.tif 000167
の中間体に関し、式（Ｘ）において、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでこのフェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；
Ｒ８は、水素および−ＯＲｇからなる群より選択され、ここでＲｇは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＳＲｄおよび-ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ここでＲｂは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群より選択され、そしてＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群または塩基安定性窒素保護基より選択され；そして
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、ここでＲｃは、水素または塩基安定性酸素保護基である。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素またはＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素またはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は−ＯＲｂまたは−ＮＲｅＲｆである。いくつかの実施形態において、Ｒｂは、水素またはＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は−ＮＲｅＲｆである。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、水素またはＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒｆは、水素、Ｃ１〜６アルキルまたは塩基安定性窒素保護基である。いくつかの実施形態において、ＲｅはＣ１〜６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、そしてＲｆは、水素または塩基安定性窒素保護基である。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘａ）
【０２５５】
【化１２３】
0005496908.tif 000168
の化合物であり、式（Ｘａ）において、
Ｒｅは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびアリールからなる群より選択され；そして
Ｒｆは塩基安定性窒素保護基である。
【０２５６】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｘ）の中間体を含有する組成物に関し、この組成物は、式（ＩＶ）：
【０２５７】
【化１２４】
0005496908.tif 000169
の化合物を実質的に含まず、式（ＩＶ）において
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニルおよびＣ３〜６非共役アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ここでこのフェニルまたはベンジルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜３アルキル、およびＮＨ２から独立して選択される０個、１個、２個、もしくは３個の置換基で置換されているか；あるいはＲ５およびＲ６は、これらが結合する炭素と一緒になって、５員〜６員の非共役炭素環式環を形成し；
Ｒ７は−ＯＲａであり、ここでＲａは塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ８は、水素および−ＯＲｇからなる群より選択され、ここでＲｇは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、−ＯＲｂ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＳＲｄおよび−ＮＲｅＲｆからなる群より選択され、ここでＲｂは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群より選択され、そしてＲｅおよびＲｆは各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群または塩基安定性窒素保護基より選択され；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６非共役アルケニル、Ｃ３〜６非共役アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、ここでＲｃは、水素または塩基安定性酸素保護基であり；そして
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素である。
【０２５８】
他の局面において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【０２５９】
【化１２５】
0005496908.tif 000170
の中間体に関し、式（ＩＩＩ）において、
Ｙは、ハロゲンまたはトリフレート（−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３）であり；
Ｒ８は、水素および−ＯＲｇからなる群より選択され、ここでＲｇは、水素または塩基安定性酸素保護基であり、
Ｒ９は-ＮＲｅＲｆであり；ここでＲｅは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５員〜７員のヘテロアリール、およびＣ５〜７アリールからなる群より選択され、ここでＲｆは塩基安定性窒素保護基であり；そして
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−ＯＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６アルコキシからなる群より選択され、ここでＲｃは、水素または塩基安定性酸素保護基である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態において、ＲｅはＣ１〜６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。いくつかの実施形態において、Ｒｆは−ＢＯＣである。
【０２６０】
なお他の局面において、本発明は、方法の節において本明細書中で上に記載されたような、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）または式（Ｖ）〜（ＶＩＩ）のうちのいずれかの中間体に関する。
【０２６１】
他の局面において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物の合成における中間体としての、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）または式（Ｖ）〜（ＩＸ）の化合物のうちのいずれか１つの使用に関する。例えば、いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を含有する、純度が増大したかまたは収率が増大した組成物の合成における中間体としての、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）または式（Ｖ）〜（ＩＸ）の化合物のうちのいずれか１つの使用に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を含有する、純度が増大したかまたは収率が増大した組成物の合成における、式（Ｖ）および／または式（ＶＩ）の化合物を含有するαが富化された組成物の使用に関する。
【０２６２】
（本発明の方法を使用して調製される化合物および組成物）
いくつかの局面において、本発明は、本発明の方法を使用して調製される化合物および組成物（例えば、αが富化された組成物）に関する。いくつかの実施形態において、これらの化合物および組成物は、治療処方物において使用するために適切である。このような治療処方物は、例えば、以下により詳細に記載されているものであり得る。他の実施形態において、これらの化合物および組成物は、他の生成物（例えば、式（ＩＶ）の化合物）の合成において使用するために適切である。
【０２６３】
（本発明の組成物の使用）
一般に、本発明は、炎症性障害または免疫障害の処置、および癌（特に、固形腫瘍）の処置のために有用な化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＮＦ−κＢ活性を阻害し、従って、炎症性障害および免疫障害において有効であり得る（一般に、ＮＦ−κＢ  ｉｎ  Ｄｅｆｅｎｓｅ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  ２００１，１０７，７を参照のこと）。さらに、本発明の特定の化合物はまた、レセプターチロシンキナーゼ活性（例えば、ＶＥＧＦｒおよびＰＤＧＦｒ）をインビトロで阻害することが示されており、癌（固形腫瘍を含む）の処置のために有用である（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ａｎｄ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０００，５２，２３７を参照のこと）。
【０２６４】
従って、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＮＦ−κＢ阻害について、１０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。他の特定の実施形態において、本発明の化合物は、７．５μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の実施形態において、本発明の化合物は、５μＭ未満、２．５μＭ未満、１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の実施形態において、本発明の化合物は、０．７５μＭ未満、０．５μＭ未満、０．２５μＭ未満、０．１μＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、または２５ｎＭ未満さえのＩＣ５０値を示した。
【０２６５】
なお他の実施形態において、本発明の化合物は、インビトロにおける腫瘍細胞株の増殖の阻害について、１０μＭ未満のＩＣ５０値を示した。他の特定の実施形態において、本発明の化合物は、７．５μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の実施形態において、本発明の化合物は、５μＭ未満、２．５μＭ未満、１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。特定の実施形態において、本発明の化合物は、０．７５μＭ未満、０．５μＭ未満、０．２５μＭ未満、０．１μＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、または２５ｎＭ未満さえのＩＣ５０値を示した。
【０２６６】
上で議論されたように、本発明の化合物は、免疫調節活性を示し、そしてレセプターチロシンキナーゼの阻害を介する新脈管形成の阻害についての活性を示す。従って、本発明の化合物は、種々の障害（数個の名称を挙げると、敗血症、糸球体症、慢性関節リウマチ（強直性脊椎炎を含む）、乾癬性関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、アレルギー性鼻炎、眼の炎症、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性肺疾患、肝炎、自己免疫障害、糖尿病、ＡＩＤＳ、固形腫瘍癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫、全身性エリテマトーデス、同種移植片拒絶／対宿主性移植片病、湿疹、蕁麻疹、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、心臓血管疾患（例えば、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症）、肝炎、増殖性腎炎、アデノウイルス、中枢神経系の疾患／障害（脳卒中、アルツハイマー病、癲癇）、およびマラリアの症状の処置が挙げられるが、これらに限定されない）の処置のために有用であり得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、喘息および癌の処置のために、特に有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、乾癬の処置のために特に有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、癌の処置のために特に有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎の処置のために特に有用である。このような疾患の処置についてのさらなる情報および指針は、例えば、米国特許出願公開第２００６／０２４７４４８号に見出され得、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０２６７】
（投薬量および投与の様式）
本発明の方法により形成される化合物および組成物は、本明細書中に示される疾患状態のいずれかの処置のために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得ることが理解される。従って、「有効量」との表現は、癌の処置について本明細書中で使用される場合、腫瘍細胞の増殖を阻害するために充分な薬剤の量をいうか、または癌の影響を低下させるために充分な量をいう。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および一般的な状態、疾患の重篤度、特定の抗癌剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変動する。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬単位形態で処方される。「投薬単位形態」との表現は、本明細書中で使用される場合、処置されるべき患者のために適切な、治療剤の物理的に不連続な単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の全使用量は、合理的な医学的判断の範囲内で、診察する医師により決定されることが理解される。任意の特定の患者または生物についての特定の治療有効用量レベルは、種々の要因（処置される障害およびその障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；使用される特定の化合物の投与の回数、投与経路、および排出速度；処置の持続時間；使用される特定の化合物と組み合わせてかまたは同時に使用される薬物；ならびに医療分野において周知である類似の要因が挙げられる）に依存する（例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，第１０版，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．ＨａｒｄｍａｎおよびＬ．Ｌｉｍｂｉｒｄ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｅｓｓ，１５５−１７３，２００１（これは、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）。
【０２６８】
薬学的組成物は、全身投与（例えば、経腸投与方法および非経口投与方法（例えば、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、冠状脈内投与、動脈内投与（例えば、頚動脈小体内へ）、皮内投与、皮下投与、経皮送達、気管内投与、皮下投与、関節内投与、心室内投与、吸入（例えば、エアロゾル）、大脳内、経鼻、臍、経口、眼内、肺内投与、カテーテルの挿入（ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｏｎ）、坐剤による投与および組織への直接の注射、または全身吸収される局所投与もしくは粘膜投与））され得る。本発明の組成物の全身投与のための指針（適切な投薬形態、投薬量および用量スケジュールが挙げられる）は、例えば、米国特許出願公開第２００６／０２４７４４８号に見出され得、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。特定の例示的な実施形態において、本発明の化合物は、ステントのためのコーティングとして使用され得る。本発明の化合物をこの能力で使用するための指針は、例えば、ＷＯ０５／０２３７９２に見出され得る。
【０２６９】
（等価物）
当業者は、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または慣用的な実験のみを使用して確認し得る。このような等価物は、添付の特許請求の範囲により包含されることが意図される。
【０２７０】
（参考としての援用）
本願全体にわたり引用される全ての参考文献、特許、および特許出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【実施例】
【０２７１】
（実験）
以下の命名規則が、本明細書中で使用される：
【０２７２】
【表２】
0005496908.tif 000171
以下に与えられる試薬の量は、任意の所定のスキームに対して最初に列挙される試薬に関してである。体積が与えられる場合、これらの体積は、１ｋｇの重量＝１Ｌの体積の換算係数を使用して計算される。
【０２７３】
（実施例１：化合物０１０の合成）
スキーム３：Ｄ−リボースからのジオールの合成
【０２７４】
【化１２６】
0005496908.tif 000172
Ｄ−リボース（１重量）をアセトン（５体積）に懸濁させた。硫酸（０．０５重量）を添加し、そしてこの混合物を均質になるまで攪拌した。イミダゾール（０．６重量）を添加した。この混合物を１５分間攪拌し、次いで、アセトンを留去した。アセトン（０．５体積）をこの反応容器に入れた。このアセトンを留去し、そしてこの手順を繰り返した。ジクロロメタン（０．５体積）をこの反応容器に入れ、そして留去した。この物質を、粗製なままで次の反応に持ち越した。
【０２７５】
このアセトニド（１重量）にイミダゾール（０．３６重量）を添加した。この混合物をジクロロメタン（５体積）中に２５℃で懸濁させた。この混合物を０℃まで冷却し、そしてｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１．４重量）を添加した。塩化アンモニウム（２体積）と水（１体積）との飽和溶液を添加し、そしてこの混合物を１５分間攪拌した。ＴＢＭＥ（２．５体積）をこの混合物に添加し、そして５分間攪拌した。この有機溶液を分離し、そして水（２体積）およびブライン（２体積）で洗浄した。その有機層を濃縮し、粗製のＴＢＤＰＳ保護ラクトールを得た。この物質を、粗製なままで次の工程に持ち越した。
【０２７６】
ＴＢＤＰＳ−アセトニド（１重量）のＴＨＦ（１．６体積）中の−２０℃の溶液に、ビニルマグネシウムブロミドの溶液（１Ｍ／ＴＨＦ，５．８体積）を、-１０℃未満の温度を維持する速度で添加した。この溶液をゆっくりと２５℃まで温めた。この反応物を、飽和水性塩化アンモニウム（４．５体積）、ＴＢＭＥ（４．５体積）および水（１．８体積）の冷混合物に移した。その水層を分離し、そしてその有機溶液を水（２．２５体積）で２回洗浄した。その有機溶液をブライン（４．５体積）で洗浄し、そして濃縮した。粗製ジオール００１（ｄ−リボースから３５．２％の収率）を、ヘプタンから結晶化させた。その固体を収集し、そして冷ヘプタンで洗浄し、そして風乾した。
【０２７７】
スキーム４：アリル還元によるアセテートの合成
【０２７８】
【化１２７】
0005496908.tif 000173
ジオール００１（１重量）、ジメチルアミノピリジン（０．００２重量）およびトリエチルアミン（０．７６体積）の、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．７５体積）中０℃の攪拌溶液に、無水酢酸（０．４６体積）を添加した。この溶液を２５℃まで温め、次いで約１時間攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして飽和水性塩化アンモニウム（２体積）でクエンチした。ＴＢＭＥ（１体積）を添加した。その有機相を分離し、そして水（２体積）、続いてブライン（２体積）で洗浄した。合わせた有機溶液を濃縮して、ジアセテートを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２７９】
反応容器に、触媒のＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０２重量）、トリエチルアミン（０．３７重量）およびＴＨＦ（３体積）を入れた。この溶液を５℃まで冷却した。次いで、ギ酸（０．１７体積）を添加した。ギ酸の添加が完了した後に、ＴＨＦ（１体積）中のジアセテート（１重量）の溶液を添加した。この混合物を還流状態（６５℃）で２時間加熱した。完了したら、この混合物を０℃まで冷却し、そして水（１．８２体積）でクエンチした。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２．７３体積）を添加し、そして１５分間攪拌した。水層を分離した後に、この溶液を１０重量％の水性システイン（２．０体積）で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム（１．８２体積）で洗浄した。その有機相を濃縮した。その粗製油状残渣をＩＰＡ／水（９：１）（５体積）に溶解させ、７０℃まで温め、次いで-５℃まで冷却した。この結晶性アセテート００２を濾過した。そのケーキを冷ＩＰＡ／水（９：１）（０．５体積）で洗浄し、次いで乾燥させた（００１から６４．８％の収率；融点６４℃〜６７℃）。００２の１３Ｃ  ＮＭＲおよび１Ｈ  ＮＭＲを、図３Ａおよび図３Ｂに図示する。
【０２８０】
スキーム５：アセテートの第一級アルコールへの変換
【０２８１】
【化１２８】
0005496908.tif 000174
アセテート００２（１重量）をＴＨＦ（４．７体積）に懸濁させた。この懸濁物にＭｅＯＨ（２．３３体積）を添加した。この得られた懸濁物に、ＭｅＯＨ（２．３３体積）中の炭酸カリウム（０．３重量）のスラリーを添加した。この混合物を１０℃まで冷却し、次いで、水（８．０体積）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８体積）を添加した。攪拌（１５分間）後、この反応物を沈降させ（１５分間）、そしてその有機層を分離した。次いで、その有機相をブライン（４体積）で洗浄し、そして濃縮した。この粗製アルコールを精製せずに使用した。
【０２８２】
アルコール（１重量）を、水レベルが０．０３％未満になるまで、無水ＴＨＦ（３×１．７８重量）と共沸した。得られた油状物に、ＤＭＦ（１．０５重量）中のＴＢＡＩ（０．１７重量）の懸濁物を添加した。次いで、この混合物を-１５℃まで冷却した。次いで、この反応容器に、ＴＨＦ（１．４重量）中２０重量％のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（無水ＴＨＦ（０．９４重量）中に希釈したもの）を入れた。この混合物を１５分間攪拌した。次いで、４−メトキシベンジルクロリド（０．４３重量）を添加した。完了したら、この反応をメタノール中０．５Ｍのナトリウムメトキシドの溶液（０．５５重量）でクエンチした。次いで、この混合物を室温で攪拌した。この混合物を濃縮し、そして残った油状物を、水（５重量）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３．７重量）との間で分配した。その有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、濃縮した。この粗製油状物を精製せずに使用した。
【０２８３】
シリルエーテル（１．０重量）をＴＨＦ（２．３重量）に溶解させた。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１．９重量）を添加した。完了したら、１０％水性重炭酸ナトリウム（２．６重量）を添加し、そしてこの混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１．９重量）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（２．６重量）で洗浄した。次いで、その有機層を濃縮して、粗製００３を得た。
【０２８４】
【化１２９】
0005496908.tif 000175
粗製００３（理論質量に基づいて１．０重量）に、ＴＢＭＥ（２．９５重量）、ＤＭＡＰ（０．０４重量）、トリエチルアミン（０．３１重量）、および無水フタル酸（０．６９重量）を添加した。完了したら、化合物００３ａを３％水性ＮａＨＣＯ３（９．９８重量）で抽出した。合わせた水性重炭酸ナトリウム抽出物を反応容器に戻し、次いで、ヘプタン（２．２７重量）で２回洗浄した。次いで、水酸化ナトリウム（１．２３重量）を添加した。変換して化合物００３に戻ったら、その水層をＴＢＭＥ（２．７３重量）で抽出した。次いで、このＴＢＭＥ有機層を濃縮して、化合物００３の横橙色油状物を得た（００２から６６．２％の収率）。００３の１３Ｃ  ＮＭＲおよび１Ｈ  ＮＭＲを、図４Ａおよび図４Ｂに図示する。
【０２８５】
スキーム６：ＳＯ３−ピリジン酸化
【０２８６】
【化１３０】
0005496908.tif 000176
第一級アルコール００３（１重量）を無水ジクロロメタン（５．０体積）に溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、次いでジイソプロピルエチルアミン（１．３８体積）を添加した。別の反応容器中で、三酸化硫黄ピリジン錯体（１．２９重量）を、無水ジメチルスルホキシド（５．００体積）に溶解させた。このＳＯ３・Ｐｙ／ＤＭＳＯ溶液をアルコール／ＣＨ２Ｃｌ２溶液に添加した。完了したら、この反応混合物を冷水（６．４体積）でクエンチした。その有機層を分離した。その水相を、ヘプタン（４．５０体積）とジクロロメタン（０．３０体積）との混合物で抽出した。合わせた有機相を、５重量％水性クエン酸（５．０体積）で、その水層のｐＨ値が３以下になるまで洗浄した。その有機相を１０重量％の水性重炭酸ナトリウム（２．５０体積）で洗浄し、次いで飽和水性塩化ナトリウム（４．８０体積）で洗浄した。その有機相を濃縮し、そしてヘプタン（２×４．０体積）との共沸により乾燥させて、アルデヒド００４を得た。
【０２８７】
スキーム７：３−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸エチルからのアルコールおよびホスホニウム塩の合成
【０２８８】
【化１３１】
0005496908.tif 000177
３−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸エチル（１重量）を、２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（１０重量）の溶液に０℃で添加した。この混合物を３０分間攪拌し、次いで、−２０℃まで冷却した。ヨウ化メチル（１．８重量）のＴＨＦ（３．４重量）中の溶液を添加し、この間、反応温度を−１５℃未満に維持した。完了したら、この反応を飽和水性塩化アンモニウム（８体積）でクエンチした。この混合物を酢酸エチル（６体積ずつ）で２回抽出した。合わせた酢酸エチル層を飽和水性塩化ナトリウム（６体積ずつ）で２回洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。この粗製混合物をヘプタンと共沸することにより乾燥させ、そして次の反応において直接使用した。
【０２８９】
この粗製物質（１重量）を無水ＤＭＦ（３．７重量）に溶解させた。イミダゾール（０．７７重量）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．２５重量）を添加した。完了したら、この反応を水（４重量）でクエンチし、そしてヘプタン（４重量ずつ）で２回抽出した。このヘプタン層を減圧下で濃縮し、そしてその溶媒をトルエンに交換し、そして次の反応において直接使用した。
【０２９０】
この粗製エステル（１．０重量）を無水トルエン（１．２２重量）に溶解させ、そしてこの溶液を−１０℃まで冷却した。トルエン（４．５重量）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液を、反応温度を０℃未満に維持しながら添加した。反応が完了したら、メタノール（０．４重量）を添加した。この反応混合物を、冷塩酸水溶液（６．０重量）に移した。この混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．３重量ずつ）で２回抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。次いで、粗製生成物００５（３−（Ｓ）−ヒドロキシ酪酸エチル出発物質から６８．７％の収率）を減圧蒸留（１００℃〜１２０℃、１０ｔｏｒｒ）により精製した。
【０２９１】
アルコール００５（１．０重量）をＴＨＦ（３重量）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。トリエチルアミン（０．５１重量）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（０．５５重量）を添加した。反応が完了したら、水（２．５重量）を添加し、続いてヘプタン（３．５重量）を添加した。相分離後、そのヘプタン層を飽和塩化ナトリウム（２．５重量）で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。この粗製物質を次の反応において直接使用した。
【０２９２】
このメシレート（１．０重量）をアセトン（３．３３重量）に溶解させた。ヨウ化ナトリウム（１．０重量）を添加し、そしてこの混合物を加熱還流した。完了したら、この反応物を周囲温度まで冷却し、そして水（２．８重量）を添加した。この混合物をヘプタン（４．０体積）で抽出した。このヘプタン層を飽和水性重炭酸ナトリウム（１重量）、飽和水性チオ硫酸ナトリウム（２．５重量）および飽和水性塩化ナトリウム（２．０重量）で順番に洗浄した。このヘプタン層を減圧下で濃縮し、そして次の反応において直接使用した。
【０２９３】
トリフェニルホスフィン（３．０重量）を１００℃まで加熱した。ヨウ化物（１．０重量）を添加し、そしてこのヨウ化物が消費されるまで、この混合物を１００℃で攪拌した。酢酸エチル（５重量）を添加し、そしてこの混合物を還流状態で２０分間維持し、次いで０℃まで冷却した。得られた固体のホスホニウム塩００６（００５から７２．４％の収率）を濾過し、さらなる酢酸エチル（７体積）ですすぎ、次いで窒素下で乾燥させた。００６の１３Ｃ  ＮＭＲおよび１Ｈ  ＮＭＲを、図５Ａおよび図５Ｂに図示する。
【０２９４】
スキーム９：Ｗｉｔｔｉｇカップリング
【０２９５】
【化１３２】
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ホスホニウム塩００６（２．４０重量）を、無水ＴＨＦ（９．６０体積）と共沸させることにより乾燥させた。無水ＴＨＦを添加し（４．８０体積）、そしてこの混合物を０℃まで冷却した。１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（２．４２体積）を添加し、そしてこの溶液を２０分間攪拌した。アルデヒド００４（１重量）の無水ＴＨＦ（１体積）中の溶液をこの反応混合物に添加し、そしてこの反応物を２０℃まで温めた。完了したら、セライト（１．３重量）を添加し、続いてクエン酸／Ｄ．Ｉ．水（０．１３重量／０．１５体積）の溶液を添加した。ヘプタン（３．９０体積）を添加し、そしてこの混合物を濾過し、そしてヘプタン（２×５．２３体積）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。ヘプタン（３．７８体積）を添加し、そしてこの溶液を濾過し、ヘプタン（２×３．７８体積）ですすいだ。合わせた濾液を濃縮し、そしてその粗製物質を精製せずに使用した。００７の１３Ｃ  ＮＭＲおよび１Ｈ  ＮＭＲを、図６Ａおよび図６Ｂに図示する。
【０２９６】
スキーム１０：Ｈｅｃｋ反応
【０２９７】
【化１３３】
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トリフレート００７ａ（１．１重量）、オレフィン００７（１．０重量）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムを、反応容器中で合わせた。Ｎ−メチルピロリジノン（３．３体積）およびジシクロヘキシルメチルアミン（０．７７重量）を添加した。この混合物を８０℃で攪拌した。完了したら、この混合物を２０℃まで冷却し、そしてセライト（１．５重量）および酢酸エチル（１０体積）を添加した。この混合物を濾過し、そしてその固体を酢酸エチル（３０体積）ですすいだ。その濾液を減圧下で濃縮した。その粗製濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これは７２．５％の収率を与えた。
【０２９８】
スキーム１１：大環状ラクトン化
【０２９９】
【化１３４】
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Ｂｏｃ−アミド００８をジメチルテトラヒドロピリミジノンに溶解させ、そして０℃まで冷却した。ＴＨＦ（２．５体積）中１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリルアミド）の溶液を添加した。ヨードエタン（１．２重量）を添加し、次いでこの混合物を０℃まで温めた。完了したら、この混合物を０℃まで冷却し、そして飽和水性塩化アンモニウム（２５体積）でクエンチした。この混合物を、ヘプタン（４．０体積）とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４．０体積）との混合物で３回抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウム（２５体積）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。その粗製シリルエーテル濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これは９４％の収率を与えた。
【０３００】
イミダゾール塩酸塩（０．４４重量）を、ＴＨＦ（８．５体積）中１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムに溶解させた。シリルエーテル（１．０重量）のＴＨＦ（４．８体積）中の溶液を添加した。完了したら、この混合物を飽和水性塩化アンモニウム（１５．０体積）でクエンチし、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０体積ずつ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（３３体積）および飽和水性塩化ナトリウム（３３体積）で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。この粗製アルコール濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、これは５１．６％の収率を与えた。
【０３０１】
このアルコール（１．０重量）をＴＨＦ（４７体積）に溶解させ、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。０．５Ｍのカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（３．０体積）を３時間かけて添加した。完了したら、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．０重量）のＴＨＦ（１．０体積）中の溶液を添加した。完了したら、飽和水性塩化アンモニウム（２５体積）および水（４体積）を添加した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５体積）で抽出した。その水層を除去した後に、その有機層を飽和水性塩化ナトリウム（２５体積）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その粗製濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物００９を得た（収率５７．４％）。００９の１３Ｃ  ＮＭＲおよび１Ｈ  ＮＭＲを、図７Ａおよび図７Ｂに図示する。
【０３０２】
スキーム１２：化合物０１０
【０３０３】
【化１３５】
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大環状化合物００９（１重量）のジクロロメタン（２．７体積）中の溶液を、ジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ，０．３５重量）および水（０．６体積）を含む反応容器に添加した。完了したら、この反応を飽和水性重炭酸ナトリウム（４．０体積）および飽和チオ硫酸ナトリウム（１体積）でクエンチした。相分離後、その水層を、酢酸エチル（１．３体積）とヘプタン（２．６体積）との混合物で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。その粗製濃縮物を酢酸エチル（１．６体積）に溶解させ、そしてこの溶液を、セミカルバジド塩酸塩（０．２２重量）と酢酸ナトリウム（０．５４重量）との水（０．９６体積）中の溶液に添加した。完了したら、その固体を濾過し、そして酢酸エチル（３．３４体積）ですすいだ。その水相をその濾液から除去し、そしてその有機層を減圧下で濃縮した。この濃縮物を、ヘプタン（２体積）とジクロロメタン（２．０体積）との混合物に溶解させ、ポリッシュ濾過（ｐｏｌｉｓｈ  ｆｉｌｔｅｒ）し、そして減圧下で濃縮して、アリルアルコールを得た。
【０３０４】
このアリルアルコール（１．０重量）をジクロロメタン（４．０体積）に溶解させた。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．６８重量）を少しずつ添加した。完了したら、この反応を飽和水性重炭酸ナトリウム（７．０体積）でクエンチした。水性チオ硫酸ナトリウム（５．５体積）の１０重量％溶液を添加した。その有機相を分離し、そしてその水層を、酢酸エチル（２．２体積）とヘプタン（２．２体積）との混合物で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。この濃縮物を酢酸エチル（４．５体積）に溶解させ、そして飽和水性塩化ナトリウム（１．５体積）で洗浄した。その有機相を減圧下で濃縮して、エノンを得た。
【０３０５】
このエノン（１．０重量）のジクロロメタン（６．５体積）中の溶液を、トリフルオロ酢酸（６．１体積）の水（０．３体積）中の０℃の溶液に添加した。完了したら、この反応を冷（０℃）１５．０％水性水酸化アンモニウム（１１．０体積）でクエンチした。有機層の分離後、その水層をジクロロメタン（２．３体積）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（４．６体積）で洗浄した。その有機相を減圧下で濃縮した。ｔ−ブチルメチルエーテル（２．２体積）を添加し、そしてこの混合物を５５℃まで温めた。ヘプタン（２．２体積）をゆっくりと添加し、次いでこの溶液を０℃まで冷却した。その固体を濾過し、そしてヘプタン（１．４体積）とｔ−ブチルメチルエーテル（１．４体積）との０℃の混合物で洗浄した。固体０１０を乾燥させ、次いで２−プロパノール（５．０体積）に懸濁させ、そして６５℃まで温めた。水（０．１体積）を添加し、続いてヘプタン（７．５体積）をゆっくりと添加した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、そして０１０の固体（００９から８０．７％の収率；融点１５７℃〜１５９℃）を濾過し、ヘプタン（２．４体積）と２−プロパノール（２．４体積）との混合物ですすぎ、次いで乾燥させた。０１０の１３Ｃ  ＮＭＲおよび１Ｈ  ＮＭＲを、図８Ａおよび図８Ｂに図示する。
【０３０６】
（実施例２：化合物０１０の合成）
スキーム１３：酸化後にＷｉｔｔｉｇカップリング
【０３０７】
【化１３６】
0005496908.tif 000182
化合物００７を、化合物００３から、実施例１において上に記載されたように合成した。
【０３０８】
スキーム１４：結晶性中間体０１１
【０３０９】
【化１３７】
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ＴＢＳエーテル００７（１重量）をＴＨＦ（０．８８重量）に溶解させた。ＴＨＦ中１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（２．１重量）を添加した。この溶液を５０℃まで温めた。完了したら、この混合物を２０℃まで冷却した。１０重量％水性重炭酸ナトリウム（３体積）を添加し、そしてこの混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６体積）で抽出した。その有機層を飽和水性塩化ナトリウム（３体積）で洗浄し、次いで濃縮した。この粗製物質を精製せずに使用した。
【０３１０】
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０３重量）を無水ＴＨＦ（９体積）中のアルコール（１重量）の溶液に添加した。トリエチルアミン（０．３重量）を添加し、次いで、４−ニトロベンゾイルクロリド（０．５重量）を、ＴＨＦ（１．０体積）中の溶液として添加した。次いで、この反応混合物を３５℃で攪拌した。完了したら、この反応物を２０℃まで冷却した。５重量％水性重炭酸ナトリウム（１０体積）を添加し、続いてｔ−ブチルメチルエーテル（１５体積）を添加した。その有機相を２０重量％水性塩化ナトリウム（１０体積）で洗浄した。その有機相を濃縮し、そしてその溶媒をメタノールに交換した。メタノール（６体積）を添加し、そしてこの混合物を５０℃まで温め、続いて５０℃で３０分間攪拌し、次いで０℃まで冷却した。その結晶性固体（収率５６．１％；融点８６℃〜８９℃）を濾過し、冷メタノールで洗浄し、そして乾燥させた。化合物０１１の単結晶を単離した。その結晶構造を図１に示す。０１１の１３Ｃ  ＮＭＲおよび１Ｈ  ＮＭＲを、図９Ａおよび図９Ｂに図示する。
【０３１１】
スキーム１５：脱保護後にＨｅｃｋカップリング
【０３１２】
【化１３８】
0005496908.tif 000184
ｐ−ニトロ安息香酸エステル０１１（１．０重量）を、ＴＨＦ（２．６５重量）およびメタノール（０．４重量）に溶解させた。１０重量％水性水酸化ナトリウム溶液（１．６５重量）を添加し、そしてこの混合物を３５℃まで温めた。完了したら、この反応物を２０℃まで冷却した。水（３．０体積）を添加し、続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６体積）を添加した。分離後、その有機層を２５重量％塩化ナトリウム（４体積）で洗浄した。その溶媒を減圧下で除去した。
【０３１３】
アリールトリフレート０１１ａ［１．２６重量；００７ａをＬｉＨＤＭＳおよびＤＭＰＵで処理し、続いてヨウ化エチルでクエンチすることにより調製した；１３Ｃ  ＮＭＲおよび１Ｈ  ＮＭＲを図１１Ａおよび図１１Ｂに示す；単結晶Ｘ線を図２に示す］とトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０．１２重量）とを、反応容器中で合わせた。オレフィン（１．０重量）のＮ−メチルピロリジノン（１．６重量）中の溶液を添加し、続いてＮ−メチルジシクロヘキシルアミン（０．５３重量）を添加した。この混合物を８０℃まで加熱した。完了したら、この混合物を２０℃まで冷却した。セライト（０．５重量）のＭＴＢＥ（３．７０重量）中のスラリーを添加した。この混合物を濾過し、そしてその固体をＭＴＢＥ（３．７０重量ずつ）で３回すすいだ。合わせた濾液を、１Ｎ水性塩酸（５．１重量）、５重量％水性Ｌ−システイン（５重量）で２回、次いで２５重量％水性塩化ナトリウム（５．３３重量）で洗浄した。その溶媒を減圧下で濃縮して、化合物０１２を得た。０１２の１３Ｃ  ＮＭＲおよび１Ｈ  ＮＭＲを、図１０Ａおよび図１０Ｂに図示する。
【０３１４】
スキーム１６：大環状ラクトン化
【０３１５】
【化１３９】
0005496908.tif 000185
アルコール０１２（１重量）をＴＨＦ（２３体積）に溶解させ、そして２０重量％カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ（０．８８体積）中の冷溶液に添加し、ＴＨＦ（１９．７体積）で希釈した。完了したら、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．３３重量）のＴＨＦ（０．２８体積）中の溶液を添加した。次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム（３．５体積）を添加し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７体積）で溶解させ、そしてその水相を分離した。その有機相を２５重量％水性塩化ナトリウム（８．４体積）で洗浄した。その溶媒を減圧下でエバポレートして、大環状化合物００９を得た。
【０３１６】
スキーム１７：化合物０１０
【０３１７】
【化１４０】
0005496908.tif 000186
化合物０１０を、化合物００９から、実施例１において上に記載されたように合成した。
【０３１８】
（実施例３：００９の脱保護）
スキーム１８：脱保護
【０３１９】
【化１４１】
0005496908.tif 000187
エノン００９（１．０重量）の、ジクロロメタン（２．０体積）およびメタノール（２．０体積）中の溶液に、フッ化カリウム（０．１６重量）を添加した。完了したら、水（４．０重量）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４．０体積）を添加した。その水層の分離後、その有機相を２５重量％水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。その粗製濃縮物を、２−プロパノール（２．０重量）で溶媒交換した。粗製生成物００９ａをメタノール（５体積）中にスラリー化し、そして６５℃まで加熱した。この溶液を−２０℃まで冷却した。この固体（収率６７％；融点１７４℃〜１７５℃）を濾過し、そして−２０℃まで予め冷却しておいたメタノール（５．０体積）で洗浄した［０１１からの全体の収率は２９％であった］。００９ａの１３Ｃ  ＮＭＲおよび１Ｈ  ＮＭＲを、図１２Ａおよび図１２Ｂに図示する。
【０３２０】
フェノール００９ａ（１．０重量）の、ジクロロメタン（８．０重量）および水（０．２重量）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（０．５１重量）を添加した。この反応混合物を３０℃まで温めた。完了したら、この反応を水性重炭酸ナトリウム（５．０重量）でクエンチし、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６．０重量）を添加した。その水層を除去した。その有機相を、水（４．０重量）および２５重量％水性塩化ナトリウム（４．０重量）で洗浄した。その有機相をポリッシュ濾過し、次いで減圧下で濃縮した。粗製生成物を２−プロパノール（２．０重量）で溶媒交換し、そして濃縮乾固させた。その粗製固体を２−プロパノール（１０体積）でスラリー化した。この混合物を６５℃まで加熱した。次いで、この溶液を４０℃の温度まで冷却し、そして種結晶を添加した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、次いでその固体を濾過した。その固体を、−２０℃まで予め冷却しておいた２−プロパノール（２．０体積）ですすいだ。次いで、そのケーキを乾燥させ、化合物０１０を７２．６％の収率で得た（融点１５７℃〜１５９℃；ＭｅＯＨ中５ｍｇ／ｍＬでの旋光度＋４７°）。
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１】
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