(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非経口的投与に適した貯蔵安定性水性溶液の中での超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質及び／又はその製薬学的許容性の塩の安定性を増加させるための、シクロデキストリン及び／又は官能性シクロデキストリン誘導体の使用において、超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質がエスモロール、ランジオロール及びフレストロールから成る群から選択された作用物質であり、かつ、シクロデキストリン及び／又は官能性シクロデキストリン誘導体がα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、その官能性誘導体及びこれらの混合物から成る群から選択され、その際、シクロデキストリン又はその官能性誘導体の濃度が０．１〜２０％（Ｗ／Ｖ）であり、かつ、超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質又はその製薬学的許容性の塩の濃度が０．１〜３０％であることを特徴とする、前記使用。
【請求項２】
本質的に、
ａ）超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質及び／又はその製薬学的許容性の塩、
ｂ）水及び
ｃ）シクロデキストリン及び／又は官能性シクロデキストリン−誘導体
から成り、この際、超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質がエスモロール、ランジオロール及びフレストロールから成る群から選択された作用物質であり、かつ、シクロデキストリン及び／又は官能性シクロデキストリン誘導体がα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、その官能性誘導体及びこれらの混合物から成る群から選択されており、その際、シクロデキストリン又はその官能性誘導体の濃度が０．１〜２０％（Ｗ／Ｖ）であり、かつ、超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質又はその製薬学的許容性の塩の濃度が０．１〜３０％である、貯蔵安定性の溶液の形の、超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質の非経口的投与のための医薬組成物。
【請求項３】
溶液のｐＨ値が３〜７．５である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
溶液が更に緩衝液、保存剤、水と混合可能な有機溶剤、塩、糖アルコール及び／又は糖から成る群から選択される他の助剤を含有する、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
シクロデキストリンの官能性誘導体が、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン及び（スルホブチルエーテル）−７β−シクロデキストリンから成る群から選択される、請求項２から４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
溶液が、２７０ｍｏｓｍｏｌ／ｌ〜３１０ｍｏｓｍｏｌ／ｌの浸透圧モル濃度を示す、請求項２から５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物が、
１０〜２０ｍｇのエスモロール又はその塩を含有する１ｍｌ溶液、
１０〜１００ｍｇのエスモロール又はその塩を含有する２ｍｌ溶液、
５０〜５００ｍｇのエスモロール又はその塩を含有する５ｍｌ溶液、
５０〜５０００ｍｇのエスモロール又はその塩を含有する１０ｍｌ溶液、
５０〜５０００ｍｇのエスモロール又はその塩を含有する５０ｍｌ溶液、
５０〜５０００ｍｇエスモロール又はその塩を含有する１００ｍｌ溶液、及び
５０〜５０００ｍｇエスモロール又はその塩を含有する２５０ｍｌ溶液
から成る群から選択された販売単位の形である、請求項２から６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物が、
５〜２０ｍｇのランジオロール又はフレストロール又はその塩を含有する１ｍｌ溶液、
５〜１００ｍｇランジオロール又はフレストロール又はその塩を含有する２ｍｌ溶液、
１０〜５００ｍｇのランジオロール又はフレストロール又はその塩を含有する５ｍｌ溶液、
１０〜５０００ｍｇのランジオロール又はフレストロール又はその塩を含有する１０ｍｌ溶液、
２５〜２５００ｍｇのランジオロール又はフレストロール又はその塩を含有する２５ｍｌ溶液、
５０〜５０００ｍｇのランジオロール又はフレストロール又はその塩を含有する５０ｍｌ溶液、
５０〜５０００ｍｇのランジオロール又はフレストロール又はその塩を含有する１００ｍｌ溶液、及び
５０〜５０００ｍｇのランジオロール又はフレストロール又はその塩を含有する２５０ｍｌ溶液
から成る群から選択された販売単位の形である、請求項２から６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
心房性細動、心房性粗動を有する患者における、洞性頻脈、房室性頻脈及びＡＶ結節頻脈の際、頻脈性上心室性及び心室性不整脈の際、術前、術中及び術後並びに緊急の場合における頻脈及び／又は高血圧の際の心室頻度を減少させるための、術中の虚血を予防及び治療するための、あるいは不安定な狭心症及び急性心筋梗塞を治療するための医薬品を製造するための、請求項２から６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質の非経口的適用のための、溶液の形の医薬組成物に関する。
【０００２】
超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質、例えばエスモロール塩酸塩、ランジオロール塩酸塩（２種の心臓−選択性β１−遮断剤）及びフレストロール塩酸塩は、その極めて短い消失半減期に基づいて非経口的処方で、特に麻酔薬並びに緊急の場合には、集中治療薬中で使用される。
【０００３】
本発明の目的のための「超短時間作用型」とは、その消失半減期が、β１−遮断剤メトプロロールの消失半減期（半減期ｔ１／２＝９０分）よりも短い作用物質であると理解される。特に、本発明によって使用されたβ−アドレノ受容体拮抗物質の消失半減期は、好ましくは２０分よりも短い。
【０００４】
これに関する問題は、一方では、水性溶液中でのその作用物質のわずかな安定性であり、それというのもこれは加水分解的に遊離酸及びアルコール（エスモロールの場合には純粋な酸及びメタノール）に分解されるためである［例えば、Baaske DM、Dykstra SD、Wagenknecht DM、Kamatz NN Stability of esmolol hydrochloride in intravenous solutions.Am J Hosp Pharm. 1994 Nov 1;51(21):2693-6.; Tamotsu Yasuda, Hiroyuki Kamiya, Yoko Tanaka, Go Watanabe, Ultra-short-acting cardioselective beta-blockade attenuates postischemic cardiac dysfunction in the isolated rat heart, Eur J Cardiothorac Surg 2001; 19:647-652]。
【０００５】
他方では、たとえばエスモロールについて投与のために使用される作用物質濃度はあまりにも高いため、しばしばこの溶液が高張液となる。さらにこの溶液を安定化するために、多くの場合においてさらにアルコールを２５％程度添加する。この処方技術的問題に基づいて、集中治療薬中におけるエスモロールの使用は、付加的なリスクを伴う。
【０００６】
これに反して市販のランジオロールは、例えば現在のところそもそも固体の配合物中でのみ使用可能であるため、集中的治療薬中でのその使用前に、先ず溶解しなければならず、これは不必要な時間の損失を招きうる。ランジオロールを含有する凍結乾燥組成物は、CN 1827109Aから知られている。
【０００７】
エスモロールに関して挙げられた問題を解決するための試みは、デキストロースの添加[Wiest DB, Gamer SS, Childress LM., Stability ofesmolol hydrochloride in 5% dextrose injection. Am J Health Syst Pharm. 1995 Apr 1;52(7):716-8.]、ｐＨ値＜６への調整[Rosenberg LS, Hostetler CK, Wagenknecht DM, Aunet DA., An accurate prediction of the pH change due to degradation: correction for a "produced" secondary buffering system. Pharm Res. 1988 Aug;5(8):514-7.]ならびに高濃度プロピレングリコールの添加[http://www.rxlist.com/cgi/generic3/esmolol.htm]を含む。
【０００８】
WO 85/04580は、０．１〜３０％の質量部のエスモロール溶液が記載されており、これは、特に、緩衝液及びエタノールを５〜６０％の割合で含有する。
【０００９】
EP 0 403 578 Blでは、請求項１において、心臓状態の治療のための、注射可能な水性組成物が請求されており、この場合、この組成物は、エスモロール（塩酸塩）の効果的量を１ｍｇ〜２５０ｍｇエスモロール／ｍｌ溶液の割合で、かつ０．０１〜０．０４Ｍの緩衝液を含み、ｐＨ値は４．５〜５．５を示す。
【００１０】
国際特許出願WO 02/076446には、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌのエスモロール塩酸塩、０．００１〜２Ｍ緩衝液及び１〜５００ｍｇ／ｍｌの浸透調整剤を含有する、エスモロール溶液が記載されている。
【００１１】
欧州特許出願EP 1 417 962 Aには、１５００ｍｇ〜３５００ｍｇの割合のエスモロール又はその製薬学的許容性の塩を有する３０ｍｌ〜７０ｍｌの希釈液から構成される医薬組成物が記載されている。
【００１２】
ランジオールに関して挙げられた問題を解決するための試みについては、知られていない。
【００１３】
本発明の課題は、超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質の非経口的適用のための組成物から成り、これは特に、注射又は輸液のために提供され、一方で高い貯蔵安定性を示し、かつ、他方で投与に適した浸透圧モル濃度を示す。この組成物はさらに可能な限り血管保護特性を有し、これは特に高い作用物質濃度（たとえばエスモロール）の場合には重要である。
【００１４】
驚くべきことに、本発明による課題は、超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質及び／又はその製薬学的許容性の塩の安定性を増加させるためのシクロデキストリン及び／又は官能性シクロデキストリン誘導体を、非経口的投与に適した貯蔵安定性水性溶液中で使用することにより解決されることが見出された。
【００１５】
本発明のこの課題において、溶液はさらに他の助剤、特に緩衝液、保存剤、水と混合可能な有機溶剤、塩、糖アルコール及び／又は糖を含有することができる。
【００１６】
他の観点において本発明は、貯蔵安定性溶液の形の、超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質の非経口投与のための医薬組成物に関し、この組成物は、本質的に、
ａ）超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質及び／又はその製薬学的許容性の塩、
ｂ）水及び
ｃ）シクロデキストリン及び／又は官能性シクロデキストリン誘導体、
から成る。
【００１７】
DE 42 07 922 Al及びUS 2004/0053894には、一般に、製薬学的組成物中でのシクロデキストリンの使用が記載されている。さらに、製薬学的組成物中でのシクロデキストリンの使用は、WO 2003/033025 A2、US 2003/0216349 Al及びIkeda et al., J Pharm Sci. 2004, 93(7), 1659-1671に記載されている。
【００１８】
シクロデキストリン及び／又は官能性シクロデキストリン誘導体の添加によって、超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質の安定性は、純粋な水性溶液中で顕著に増加しうることが見出された。
【００１９】
驚くべきことに、さらに超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質溶液は、専ら超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質、シクロデキストリン及び水から構成され、さらに他の助剤の前処理（たとえば、技術水準から公知の緩衝剤又は浸透調整剤）なしで、十分に安定性であり、かつ浸透性に関しては投与に適している。これは特にｐＨ値３〜７．５又は特に好ましくは５〜７の範囲である。
【００２０】
本発明の目的のための用語「貯蔵安定性」とは、凍結乾燥製品からそれ自体を溶解することで製造可能である溶液とは異なり、長期に亘って貯蔵可能であって、その際、含有される作用物質の言うに値する分解が生じない水性溶液であると理解される。「貯蔵安定性」とは、特に、１ヶ月後に５％未満の作用物質が分解される水性溶液であると理解される。
【００２１】
溶液のｐＨ値は、前記に示したように好ましくは３〜７．５、特に好ましくは５〜７である。
【００２２】
これに関して、溶液中のシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体の濃度は、好ましくは０．１〜２０質量％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．２５〜７％（Ｗ／Ｖ）、特に好ましくは０．５〜４％（Ｗ／Ｖ）である。
【００２３】
シクロデキストリン又は官能性シクロデキストリン誘導体は、好ましくはα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、その官能性誘導体及びこれらの混合物から成る群から選択される。
【００２４】
「官能性シクロデキストリン誘導体」とは、シクロデキストリン分子の本質的構造及び大きさが保持されているシクロデキストリンの製薬学的許容性のすべての塩であると理解される。特に本発明では、官能性シクロデキストリン誘導体としては、製薬学的許容性の酸及びエーテル、特に低級アルキルエーテルのエステルである。特に好ましいシクロデキストリン誘導体は、（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン及び（スルホブチルエーテル）−７β−シクロデキストリンである。
【００２５】
本発明による組成物中で使用された超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質は、好ましくはエスモロール、ランジオロール及びフレストロールからなる群から選択される作用物質である。
【００２６】
超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質又はその塩の濃度は、溶液中で使用されたβ−アドレノ受容体拮抗物質にしたがって０．１〜３０％であってもよい。
【００２７】
エスモロール又はエスモロール塩の場合の好ましい濃度は１〜２０％である。ランジオロール又はランジオロール塩の場合の好ましい濃度は１〜２０％である。フレストロール又はフレストロール塩の場合の好ましい濃度は０．１〜１０％である。
【００２８】
この溶液は、好ましくは２７０ミリオスモル（ｍｏｓｍｏｌ）／ｌ〜３１０ミリオスモル（ｍｏｓｍｏｌ）／ｌの浸透圧モル濃度、特に好ましくは２８０ミリオスモル（ｍｏｓｍｏｌ）／ｌ〜３００ミルオスモル（ｍｏｓｍｏｌ）／ｌの浸透圧モル濃度を示す。これは、等張溶液に相当する。
【００２９】
エスモロールの場合には、本発明による組成物は、好ましくは、
１０〜２０ｍｇのエスモロール又はその塩を含有する１ｍｌの溶液、
１０〜１００ｍｇのエスモロール又はその塩を含有する２ｍｌの溶液、
５０〜５００ｍｇのエスモロール又はその塩を含有する５ｍｌの溶液、
５０〜５０００ｍｇ、特に２５００ｍｇのエスモロール又はその塩を含有する１０ｍｌの溶液、
５０〜５０００ｍｇのエスモロール又はその塩を含有する５０ｍｌの溶液、
５０〜５０００ｍｇのエスモロール又はその塩を含有する１００ｍｌの溶液、
５０〜５０００ｍｇのエスモロール又はその塩を含有する２５０ｍｌの溶液
から成る群から選択された販売単位の形である。
【００３０】
市販の製品中で、１００ｍｇのエスモロールを含有する１０ｍｌの溶液を"ready-to-use"（即時使用可能な）製品として直接注射に使用することができる。高い割合のエスモロールを含む市販の組成物（特に１０ｍｌ／２５００ｍｇエスモロール）は、投与前に希釈しなければならない。これとは対照的に、本発明による溶液は、その血管保護特性に基づいて、さらに高いエスモロール濃度で"ready-to-use"（即時使用可能な）製品として使用することができる。
【００３１】
ランジオロール又はフレストロールの場合には、本発明による組成物は、好ましくは、  ５〜２０ｍｇのランジオロール又はフレストロール又はこれらの塩を含有する１ｍｌの溶液、
５〜１００ｍｇのランジオロール又はフレストロール又はこれらの塩を含有する２ｍｌの溶液、
１０〜５００ｍｇのランジオロール又はフレストロール又はこれらの塩を含有する５ｍｌの溶液、
１０〜５０００ｍｇのランジオロール又はフレストロール又はこれらの塩を含有する１０ｍｌの溶液、
２５〜２５００ｍｇのランジオロール又はフレストロール又はこれらの塩を含有する２５ｍｌの溶液、
５０〜５０００ｍｇのランジオロール又はフレストロール又はこれらの塩を含有する５０ｍｌの溶液、
５０〜５０００ｍｇのランジオロール又はフレストロール又はこれらの塩を含有する１００ｍｌの溶液、
５０〜５０００ｍｇのランジオロール又はフレストロール又はこれらの塩を含有する２５０ｍｌの溶液、
から成る群から選択される販売単位の形である。
【００３２】
市販のランジオロール含有製品において、５０ｍｇのランジオロールは乾燥物質として含有される。この製品は、注射前に再度溶液中に装入しなければならない。
【００３３】
これとは対照的に、ランジオロールの本発明による組成物中では、ランジオロールは溶液中で極めて安定に存在する。一般には、本発明による組成物の血管保護特性に基づいて、それぞれ、従来の配合物に対して比較可能な、超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質のより高い濃度を使用することができる。
【００３４】
本発明による組成物の製造は、公知方法で、それぞれの構成成分の混合及び引き続いての溶解によって実施することができる。
【００３５】
本発明による組成物は、特に、心房性細動、心房性粗動及び洞性頻脈を有する患者における、房室性頻脈及びＡＶ結節頻脈の際、頻脈性上心室性及び心室性不整脈の際、術前、術中及び術後並びに緊急の場合における頻脈及び高血圧の際の心室頻度を減少させるための、術中の虚血を予防及び治療するための、不安定な狭心症及び急性心筋梗塞を治療するための、医薬品を製造するために使用することができる。
【００３６】
以下、本発明を、実施例及び図面に基づいてさらに説明する。
【００３７】
これに関して、図１は、５％エスモロール参考溶液及び本発明による組成物の７５℃での促進分解率を示す。
【００３８】
図２は、水中のエスモロール−シクロデキストリン−複合体の７５℃での促進分解率についての凍結乾燥の影響を示す。
【００３９】
さらに図３では、エスモロールの７５℃での安定性におけるα−デキストリンの濃度の影響を示す。
【００４０】
図４は、エスモロールの７５℃での安定性におけるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの影響を示す。
【００４１】
図５は、水性溶液中のランジオロールの７０℃での安定性におけるα−シクロデキストリンの増加した濃度の影響を示す。
【００４２】
図６は、水性溶液中のランジオロールの７０℃での安定性における２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの増加した濃度の影響を示す。
【００４３】
図７は、水性溶液中のランジオロールの７０℃での安定性におけるγ−シクロデキストリンの増加した濃度の影響を示す。
【００４４】
図８は、水性溶液中のランジオロールの７０℃での安定性におけるｐＨ値の影響を示す。
【００４５】
図９は、濃縮懸濁液によりランジオロールが貯蔵されている０．２５％（Ｗ／Ｖ）の水性ランジオロール溶液の７０℃での安定性における、シクロデキストリン（２％、Ｗ／Ｖ）の影響を示す。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】５％エスモロール参考溶液及び本発明による組成物の７５℃での促進分解率を示す図
【図２】水中エスモロール−シクロデキストリン−複合体の７５℃での促進分解率における凍結乾燥の影響を示す図
【図３】エスモロールの７５℃での安定性におけるα−デキストリンの濃度の影響を示す図
【図４】エスモロールの７５℃での安定性におけるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの影響を示す図
【図５】水性溶液中のランジオロールの７０℃での安定性におけるα−シクロデキストリンの増加した濃度の影響を示す図
【図６】水性溶液中のランジオロールの７０℃での安定性における２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの増加した濃度の影響を示す図
【図７】水性溶液中のランジオロールの７０℃での安定性におけるγ−シクロデキストリンの増加した濃度の影響を示す図
【図８】水性溶液中のランジオロールの７０℃での安定性におけるｐＨ値の影響を示す図
【図９】濃縮懸濁液によるランジオロールが貯蔵されている０．２５％（Ｗ／Ｖ）の水性ランジオロール溶液の７０℃での安定性における、シクロデキストリン（２％、Ｗ／Ｖ）の影響を示す図
【００４７】
例１：
（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン−エスモロール−複合体の製造
５％濃度のエスモロール溶液に対して、当モル量の（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリンを添加し、かつ６時間に亘って撹拌する。
【００４８】
例２：
α−及びγ−シクロデキストリン−エスモロール−複合体の製造
５％濃度のエスモロール溶液に対して、それぞれ、当モル量のα−シクロデキストリン（Cavamax W6 Pharma、製造元 Wacker Chemie AG社）（例２ａ）又はγ−シクロデキストリン（Cavamax W8 Pharma、製造元 Wacker Chemie AG社）（例２ｂ）を添加し、かつ１８時間に亘って撹拌した。
【００４９】
例３：
シクロデキストリン−エスモロール−複合体の製造
例３ａ：
エスモロール及びα−シクロデキストリンを、５％（Ｗ／Ｖ）（エスモロール）又は１４％（Ｗ／Ｖ）（α−シクロデキストリン）の水中の最終濃度で注射用に溶解し、かつ２４時間に亘って室温で攪拌した。
【００５０】
例３ｂ：
エスモロール及び場合により付加的なα−シクロデキストリンを、５％（Ｗ／Ｖ）（エスモロール）又は１４％、７％、４％、２％、１％及び０％（Ｗ／Ｖ）（α−シクロデキストリン）の水中の最終濃度で注射用に溶解し、かつ２４時間に亘って室温で攪拌した。
【００５１】
例３ｃ：
エスモロール及び場合により付加的なヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを、５％（Ｗ／Ｖ）（エスモロール）又は７％及び０％（Ｗ／Ｖ）（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）の水中の最終濃度で注射用に溶解し、かつ２４時間に亘って室温で攪拌した。
【００５２】
例４−比較例：
注射のための従来の５％エスモロール溶液の製造
第１表に示された処方にしたがって、非経口的エスモロール溶液を製造した。
【００５３】
【表１】
0005623288.tif 000002
【００５４】
例５：
非経口的エスモロール溶液の安定性試験
例１〜例３に記載された溶液を用いて、７５℃の温度で促進安定性試験を実施した。０、２４、４５及び７０時間後に試料を取り出し、これを蒸留水で希釈した（２０μｌ試料＋１８０μｌ水）。促進された分解は、ＨＰＬＣを用いて以下のようにして測定した。
【００５５】
定性的及び定量的分析のために、ダイオード−アレイ−検出器を備えたＨＰＬＣ装置（Hitachi Elite LaChrom）及びWatersのNova-Pak-カラムＣ１８、４μｍ、３．９×１５０ｍｍを使用した。移動相は、（Ａ）水中のＨ３ＰＯ４（１０ｇ／ｌ）、その際、トリエチルアミン（ＴＥＡ）でｐＨ２．３５に調整したもの、及び（Ｂ）アセトニトリルから構成された。使用した勾配を第２表に示した。
【００５６】
【表２】
0005623288.tif 000003
【００５７】
流量は１ｍｌ／分であり、注射容量は２０μｌであった。エスモロール塩酸塩の検出は、２７４ｎｍで実施した。エスモロール塩酸塩の保持時間は平均３．９分に達し、主分解生成物（以下第３表中「不純物Ａ」）の保持時間は１．７分であった。分解率を測定するために、主分解生成物と残留エスモロール塩酸塩との比を算定し、かつ％で示した（"エスモロール"分解率％）。
【００５８】
この試験結果は、シクロデキストリン含有溶液の顕著に増加した安定性を示した：
図１には、５％エスモロール参考溶液及び水中のエスモロール−シクロデキストリン−複合体の７５℃での促進分解率を示す［（白抜き菱形）０％シクロデキストリンの５％エスモロール比較溶液（例３ｂ）；（Ｘ）５％エスモロール＋γ−シクロデキストリン（例２ｂ）；（黒塗り四角）５％エスモロール＋（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（例１）；（黒塗り三角）５％エスモロール＋α−シクロデキストリン（例２ａ）］。この値は、３つの試験からの平均値±Ｓ．Ｄ．である。
【００５９】
図２において、水中の７５℃でのエスモロール−シクロデキストリン−複合体の促進分解における凍結乾燥の影響をしめす［（白抜き菱形）０％シクロデキストリンの５％エスモロール比較溶液（例３ｂ）；（Ｘ）１４％濃度のα−シクロデキストリン−溶液中の５％エスモロール（例３ａ）凍結乾燥なし；（黒塗り四角）５％エスモロール＋α−シクロデキストリン（例２ａ）引き続いての凍結乾燥及び水中での再構成を含む］。この値は、３つの試験からの平均値±Ｓ．Ｄ．である。
【００６０】
図３において、５％水性エスモロール溶液の７５℃での安定性におけるα−シクロデキストリンの濃度の影響を示す［（白抜き三角）０％シクロデキストリンの５％エスモロール比較溶液（例３ｂ）；（＋）５％エスモロール＋１％α−シクロデキストリン（例３ｂ）；（白抜き丸）５％エスモロール＋２％α−シクロデキストリン（例３ｂ）；（黒塗り四角）５％エスモロール＋４％α−シクロデキストリン（例３ｂ）；（黒塗り三角）５％エスモロール＋７％α−シクロデキストリン（例３ｂ）；（黒塗り丸）５％エスモロール＋１４％α−シクロデキストリン（例３ｂ）］。この値は、３つの試験からの平均値±Ｓ．Ｄ．である。
【００６１】
図４において、水性５％エスモロール溶液の７５℃での安定性におけるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの影響を示す［（黒塗り四角）０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの５％エスモロール比較溶液（例３ｃ）；（白抜き丸）５％エスモロール＋７％ヒドロキシルプロピル−β−シクロデキストリン（例３ｃ）］。この値は、３つの試験からの平均値±Ｓ．Ｄ．である。
【００６２】
例６：
エスモロール−シクロデキストリン−複合体の貯蔵安定性
第３表は、分解生成物（＝不純物）の増加に基づく、従来の配合物（例４）と比較してのエスモロール−シクロデキストリン−複合体の貯蔵安定性をしめす。
【００６３】
【表３】
0005623288.tif 000004
【００６４】
例７：
浸透圧モル濃度の測定
水に対する浸透圧モル濃度又は凝固点低下は、セミマイクロ浸透圧計（Knauer社）を用いて測定した。この浸透圧計を用いて浸透圧モル濃度を測定可能にするために、試料を、浸透圧計中で凍結するまで冷却した。
【００６５】
例３ａによるα−シクロデキストリンを有する５％エスモロール溶液は、２９０ｍｏｓｍｏｌ／ｌの浸透圧モル濃度を示す。これは、等張溶液に相当し、それというのも２８１〜２９７ｍｏｓｍｏｌ／１の等張圧の範囲に達するためである。＞３１０ｍｏｓｍｏｌの溶液は高張圧として示され、＜２７０ｍｏｓｍｏｌ／１の溶液は低張圧として評価される。
【００６６】
例８：
シクロデキストリン−ランジオロール−複合体の製造及び安定性試験
ランジオロールを、浄水（gereinigtem Wasser）中で０．２５％（ｍ／Ｖ）の濃度で溶解させた。引き続いてα−シクロデキストリン（Cyclolab社、Budapest）、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（CTD Inc社、Florida）及びγ−シクロデキストリン（ISP社、Deutschland）を、０％、０．５％、１％、２％及び７％（Ｗ／Ｖ）の最終濃度で添加した。この溶液を７０℃に加熱し、かつ例５中で記載されたＨＰＬＣ法にしたがってランジオロールの安定性を測定した。ランジオロールの検出を、２２０ｎｍで実施した。ランジオロール塩酸塩の保持時間は平均１０．５分であり、主分解生成物の保持時間は１．４分である。分解率の測定のために、主分解生成物と残留ランジオロール塩酸塩との比を算定し、かつ％でしめした（「ランジオロール分解率（％）」）。この試験結果は、図５〜７に示した。それぞれ示された値は、３つの試験からの平均値±Ｓ．Ｄ．である。図５は、７０℃でのランジオロールの安定性に関する０％（黒塗り四角）、０．５％（Ｘ）、１％（白抜き丸）、２％（白抜き三角）、４％（黒抜き三角）及び７％（白抜き四角）α−シクロデキストリンの影響を示す。
【００６７】
図６は、７０℃でのランジオロールの安定性に関する２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン０％（黒塗り四角）、０．５％（Ｘ）、１％（白抜き丸）、２％（白抜き三角）、４％（黒塗り三角）及び７％（白抜き四角）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの影響を示す。
【００６８】
図７は、７０℃でのランジオロールの安定性に関する０％（黒塗り菱形）、０．５％（白抜き四角）、１％（Ｘ）、２％（白抜き三角）、４％（黒塗り四角）及び７％（白抜き丸）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの影響を示す。
【００６９】
例９：
ランジオロールの安定性におけるｐＨ値の影響の評価
ランジオロールを、浄水中０．２５％（Ｗ／Ｖ）の濃度で溶解した。引き続いてｐＨ値を３、４、５、５．５、６、６．５、７及び８に調整した。溶液を７０℃に加熱し、かつランジオロールの安定性を例５及び８に記載されたＨＰＬＣ法にしたがって測定した。この試験結果を、図８にしめした。これに関して、ｐＨ３．０（白抜き菱形）、ｐＨ４．０（Ｘ）、ｐＨ５．０（白抜き四角）、ｐＨ５．５（白抜き三角）、ｐＨ６．０（黒塗り三角）、ｐＨ６．５（黒塗り菱形）、ｐＨ７．０（白抜き丸）及びｐＨ８．０（黒塗り四角）の場合のランジオロールの分解率を示す。それぞれ示された値は、３つの試験からの平均値±Ｓ．Ｄ．である。
【００７０】
例１０：
濃縮懸濁液を用いて製造された、シクロデキストリン−ランジオロール−複合体の安定性試験
ランジオロール及びα−シクロデキストリン（Cyclolab社、Budapest）、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（CTD Inc社、Florida）又はγ−シクロデキストリン（ISP社、Deutschland）を、浄水中で、１０％ランジオロール（Ｗ／Ｖ）又は８０％シクロデキストリン（Ｗ／Ｖ）の濃度で懸濁し、かつ２時間に亘って室温で攪拌した。超音波を用いての５分の処理後に、懸濁液を段階的に希釈し、その結果、ランジオロールの最終濃度は０．２５％（Ｗ／Ｖ）を有していた。この溶液を、７０℃でインキュベートし、かつ取り出された試料を、例５及び８に記載されたＨＰＬＶ法を用いて分析した。この試験結果を、図９にしめした。これに関して、７０℃でのランジオロールの安定化に関する２％のα−シクロデキストリン（黒塗り菱形）、２％の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（白抜き三角）及び２％γ−シクロデキストリン（白抜き丸）の影響を示す。それぞれ示された値は、３つの試験からの平均値±Ｓ．Ｄ．である。
【００７１】
例１１：
静脈内投与された超短時間作用型β−アドレノ受容体拮抗物質における血管保護作用
シクロデキストリンを含むか又は含まない前記β−アドレノ受容体拮抗物質の溶液を、ラットに持続的に頸静脈を介してより長時間に亘って注入した。これは、シクロデキストリン含有溶液中の前記β−アドレノ受容体拮抗物質が、市販の溶液を使用した場合と比較して顕著に少ない内皮損傷及び血管損傷を生じることを示した。
【符号の説明】
【００７２】
（白抜き菱形、図１）  ０％シクロデキストリンの５％エスモロール比較溶液（例３ｂ）、  （Ｘ、図１）  ５％エスモロール＋γ−シクロデキストリン（例２ｂ）、  （黒塗り四角、図１）  ５％エスモロール＋（２−ヒドロキシプロピル）−β−シクロデキストリン（例１）、  （黒塗り三角、図１）  ５％エスモロール＋α−シクロデキストリン（例２ａ）、  （白抜き菱形、図２）  ０％シクロデキストリンの５％エスモロール比較溶液（例３ｂ）、  （Ｘ、図２）  １４％濃度のα−シクロデキストリン−溶液中の５％エスモロール（例３ａ）凍結乾燥なし、  （黒塗り四角、図２）  ５％エスモロール＋α−シクロデキストリン（例２ａ）引き続いての凍結乾燥及び水中での再構成を含む、  （白抜き三角、図３）  ０％シクロデキストリンの５％エスモロール比較溶液（例３ｂ）、  （＋、図３）  ５％エスモロール＋１％α−シクロデキストリン（例３ｂ）、  （白抜き丸、図３）  ５％エスモロール＋２％α−シクロデキストリン（例３ｂ）、  （黒塗り四角、図３）  ５％エスモロール＋４％α−シクロデキストリン（例３ｂ）、  （黒塗り三角、図３）  ５％エスモロール＋７％α−シクロデキストリン（例３ｂ）、  （黒塗り丸、図３）  ５％エスモロール＋１４％α−シクロデキストリン（例３ｂ）、  （黒塗り四角、図４）  ０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの５％エスモロール比較溶液（例３ｃ）、  （白抜き丸、図４）  ５％エスモロール＋７％ヒドロキシルプロピル−β−シクロデキストリン（例３ｃ）、  （黒塗り四角、図５）  ０％α−シクロデキストリン、  （Ｘ、図５）  ０．５％、  （白抜き丸、図５）  １％、  （白抜き三角、図５）  ２％、  （黒抜き三角、図５）  ４％、  （白抜き四角、図５）  ７％、  （黒塗り四角、図６）  ０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、  （Ｘ、図６）  ０．５％、  （白抜き丸、図６）  １％、  （白抜き三角、図６）  ２％、  （黒塗り三角、図６）４％、  （白抜き四角、図６）  ７％、（黒塗り菱形、図７）０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、  （白抜き四角、図７）  ０．５％、  （Ｘ、図７）  １％、  （白抜き三角、図７）  ２％、  （黒塗り四角、図７）  ４％、  （白抜き丸、図７）  ７％、  （白抜き菱形、図８）  ｐＨ３．０、  （Ｘ、図８）  ｐＨ４．０、  （白抜き四角、図８）  ｐＨ５．０、  （白抜き三角、図８）  ｐＨ５．５、  （黒塗り三角、図８）  ｐＨ６．０、  （黒塗り菱形、図８）  ｐＨ６．５、  （白抜き丸、図８）  ｐＨ７．０、  （黒塗り四角、図８）  ｐＨ８．０、（黒塗り菱形、図９）  ２％α−シクロデキストリン、  （白抜き三角、図９）  ２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、  （白抜き丸、図９）  ２％γ−シクロデキストリン。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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