(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１および第２の面を有する膜と、液相と、検体の質量を検出する少なくとも一つのセンサと、を備える分析装置において、
前記膜は、複数の孔を有し、前記第１の面の少なくとも一部が気相と接触するよう構成されるとともに、前記第２の面の少なくとも一部が前記液相と接触するよう構成されており、前記孔の最大寸法は２００μｍ以下であり、
前記センサは、前記液相と接触すると共に前記検体が検出される少なくとも１つの箇所を有し、前記箇所は、前記孔を介して、前記液相に吸収される検体の質量を検出できるように配置されており、
前記膜と検体が検出される前記箇所との間の距離は５００μｍ未満であり、
前記センサと前記膜とは、基本的に平行であって、前記膜の平面と前記センサの平面とが、完全に平行な平面から１０度を超えてそれることが無く、
前記センサと前記膜とは、互いに対向し、かつ、正対している
ことを特徴とする分析装置。
【請求項２】
請求項１に記載の分析装置において、
前記膜の厚みは、ｌ−１００μｍの範囲内にある分析装置。
【請求項３】
請求項１または２のいずれか一つに記載の分析装置において、
前記孔は、六角形のパターンに配置されている分析装置。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一つに記載の分析装置において、
液体は、クローズドシステムから前記分析装置に供給される分析装置。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一つに記載の分析装置において、
液体のための少なくとも一つの入口を備える分析装置。
【請求項６】
請求項５に記載の分析装置において、
液体のための少なくとも一つの放出口を備える分析装置。
【請求項７】
請求項５に記載の分析装置において、
液体を能動的に加えるための手段を備える分析装置。
【請求項８】
請求項６に記載の分析装置において、
液体を能動的に除去するため手段を備える分析装置。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか１つに記載の分析装置において、
前記センサは、水晶発振子微量天秤である分析装置。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一つに記載の分析装置において、
前記センサは水晶発振子微量天秤であり、水晶発振子は片側のみが機械的に固定されている分析装置。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一つに記載の分析装置において、
前記膜は、半導体、セラミック、金属、ポリマー、シリコン、炭化シリコン、金、ステンレス鋼、プラチナ、アルミニウム、黄銅、ポリ四フッ化エチレン、ポリカーボネート、ポリメチルメタクリレート、ポリエーテルエーテルケトン、窒化物、および、炭化物からなる群から選択された少なくとも一つの材料でできている分析装置。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一つに記載の分析装置において、
前記膜は、少なくとも一つの膜と少なくとも一つの補強材とを備えている分析装置。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一つに記載の分析装置において、
前記分析装置は流体チャネルを備え、前記流体チャネルは、柱、リッジ、および突起からなる群から選択された少なくとも一つを備える分析装置。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一つに記載の分析装置において、
ベースを備え、このベースは前記分析装置が作り付けられるフレームを構成しており、前記膜は、前記ベースの一体部分であり、前記ベースは流体チャンネルを有し、前記ベースは導電体および電極を備えている分析装置。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一つに記載の分析装置において、
前記膜上または前記膜の近傍に少なくとも一つの電極を備えると共に、前記膜からある距離をおいた箇所に少なくとも一つの電極を備えた分析装置。
【請求項１６】
気相中の検体を分析するための方法であって、
請求項１〜１５のいずれか一つに記載の分析装置に液体を加えることを備え、液体流が少なくとも一つの入口から加えられ、検体は、前記液体流とは別に、膜の孔を通って前記装置内に入ることを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法において、
前記検体は気相中にある方法。
【請求項１８】
請求項１６または１７に記載の方法において、
前記液体流は、前方へ流れ、少なくとも一回逆転する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は分析装置および当該装置を用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
空中物質および気相中の検体の検出およびモニタリングは、公衆衛生、軍および税関の活動、公共建物および公共輸送における安全監視、及び環境の監視において重要な部分となっている。医師、警察、税関職員、保安要員その他は、さまざまな物質の存在を検出するために、検出装置を必要とする。
【０００３】
気相中の検体を分析するための以前の分析装置は、３つの異なる吸収方式を用いる。第１に、受動的な粒子吸収を伴う開放液溜めの使用が提案されている（M. Michalzik、 R. WilkeおよびS. Buttgenbach、センサーズ・アンド・アクチュエータズ Ｂ、２００５、４１０−４１５）および（C. Kosslinger、 S. Drost、 F. Aberl、 H. Wolf、 S. Koch およびP. Woias、バイオセンサーズ・アンド・バイオエレクトロニクス、１９９２、７、３９７−４０４）。第２に、空中サンプルの液体への吸収のための、受動制御された表面張力ベースのマイクロ液体界面が示されている（T. Frisk、W. v. d. Wijngaart、D. RonnholmおよびG. Stemme、ラブ・オン・ア・チップ、２００６、６、１５０４−１５０９）。最後に、空中浮遊微粒子を捕獲し微小流体システムへ転送するために、能動的な液操作を伴うシステムを利用することができる。デサイら（A. Desai、 S.-W. LeeおよびY.-C. Tai、 MEMS、 ２０００、 ７３３−７３８）は、空気-液体界面を介したＤＥＰ駆動の粒子捕獲を伴う液体メニスカスインタフェースを用いた空中浮遊微粒子サンプリングを示した。近年では、チャオら（Y. Zhao及びS. K. Cho、ラブ・オン・ア・チップ、２００５、６、１３７−１４４）が、ＥＷＯＤ液滴掃引を伴う粒子捕捉を示した。
【０００４】
ガスト（Gast）及びフィーエン（Fiehn）は、ラブ・オン・ア・チップ、２００３、３、６−１０において、微小流体システムを含むチャネルシステムに組み込まれた網目プレートを備えた化学センサを開示した。
【０００５】
気相中の検体の分析のための分析装置に関する先行技術は、いくつかの欠点を含んでいる。開放液溜めについては、界面積は大きいが、外部の影響に対する感度が大きい。その理由は、気液界面は乱されやすいからである。このようなシステムは、圧力変動許容度または重力変化（すなわち装置の突然の動き）に対する不変性に関して堅固性を提供することができない。先行技術における表面張力ベースの受動システムは、急速応答信号が生じる可能性の低下を提供することができるだけである。十分に大きい露出領域を達成することに関する問題もあり得る。
【０００６】
能動液操作は、動く液フロントを利用するもので、粒子、液体および／またはその構成物質の操作を要求し、液が表面上の粒子に達するときに吸収が起こる。能動液操作は、このような装置の複雑さを増加させ、ポータビリティの潜在性（可能性）に対してマイナスに作用する。さらに、製造原価が増加する。
【０００７】
市販のセンサにおいて遭遇する問題は、管、弁、などによる長い移送路で、結果として、寄生結合による試薬の涸渇およびサンプルの分散となる。さらにまた、多くの独立型コンポーネントの集積化の困難性が、携帯計器の開発を妨げる。
【０００８】
水晶発振子微量天秤を備えている分析装置に関する最先端技術における一つの問題は、外部の影響に対する感度および安定性である。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の目的は、周知の分析装置および方法に関連した不利な点に対処し、気相中の検体の分析のための改良された分析装置および方法を提供し、先行技術の問題のうちの少なくともいくつかを軽減することにある。周知の分析装置および方法に関連した更なる不利な点および本発明の実施形態に関連した効果は、本明細書の説明、図面、実施形態および請求の範囲の詳細な検討により、当業者に明らかとなるであろう。
【００１０】
本発明は、ここで援用する請求の範囲に記載の分析装置および方法を入手（利用）可能とするものである。
【００１１】
本発明の更なる態様及びそれらの効果は、本明細書の説明、図面、実施形態、請求の範囲および図面のより詳細な検討により、当業者に明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
本発明を、添付の図面を参照して、後に続く詳細な説明、非限定的な実施例および請求の範囲において詳細に説明する。
【図１】本発明の一実施形態の概略断面図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
＜定義＞
本装置および方法を詳述する前に、本発明が、本願明細書において開示される特定の構成（コンフィギュレーション）、方法ステップ、検出方法、変換（transducing)方法、センサ、および材料に限定されるものでないことが理解されねばならない。かかるコンフィギュレーション、方法ステップ、検出方法、変換方法、センサおよび材料は、いくぶん異なってもよいからである。本発明の範囲は添付の請求の範囲およびその等価物だけによって制限されるので、本願明細書において使用される用語は、具体例だけを説明するために用いられるものであって、制限することを意図しないものであることも、よく理解されねばならない。
【００１４】
なお、この明細書および添付の請求の範囲に使用されているように、単数形の冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、特に明確に他の場合を示しているのでなければ、複数の物も含んでいる。この為、例えば、「検体」を含んでいる反応混合物と言った場合には、２以上の検体の混合物を含む。
【００１５】
数値の文脈の中で用いられるときの用語「約」は、当業者にとってなじみがあり受け入れ可能な精度の幅を意味する。前記幅は、好ましくは±１０％である。
【００１６】
本発明を説明し、請求するにおいて、以下の用語は、ここで説明される定義に応じて用いられる。
【００１７】
明細書および請求の範囲全体にわたって用いられる用語「接着剤」は、二つ以上の物を付着または接合する合成物または組成物を意味する。
【００１８】
明細書および請求の範囲全体にわたって用いられる用語「接着テープ」は、紙、プラスチック薄膜、布または金属箔等の基材上に被覆された接着剤を意味する。両面接着テープは、このテープの両側の物体に付着することが可能である。
【００１９】
明細書および請求の範囲全体にわたって用いられる「検体」という用語は、解析手順において決定される物質、合成物、化学的成分または生物学的構成物質を意味する。検体の例には有機分子、無機分子および原子が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【００２０】
明細書および請求の範囲全体にわたって用いられる「分析装置」という用語は、サンプルを検査して、それらの組成を把握するために用いられる装置を意味する。
【００２１】
明細書および請求の範囲全体にわたって用いられる「異方性導電体」という用語は、少なくとも一つの軸に沿った、しかし、少なくとも一つの他の軸には沿わない電流の流れを許容する、方向的に従属する導体を意味する。したがって、異方性導電体の一例は、直交座標系のｘ軸およびｙ軸ではなくｚ軸に沿って電流を流す導体である。
【００２２】
明細書および請求の範囲全体にわたって用いられる「疎水性」という用語は、水からはね返される分子または物質の物性をいう。疎水性表面は、水をはじく。疎水性表面上の水は、９０°より大きい接触角を呈する。
【００２３】
明細書および請求の範囲全体にわたって用いられる「親水性」という用語は、水素結合により一時的に水と結合することができる分子または物質の物性をいう。これは熱力学的に有利で、親水性分子を水だけでなく他の極性溶媒にも溶けさせる。親水性表面上の水は、９０°よりも小さい接触角を呈する。
【００２４】
明細書および請求の範囲全体にわたって用いられる「親水化」という用語は、表面をより親水性にすることを意味する。
【００２５】
明細書および請求の範囲全体にわたって用いられる「疎水化」という用語は、表面をより疎水性にすることを意味する。
【００２６】
明細書および請求の範囲全体にわたって用いられる「マランゴニ流」という用語は、表面張力の違いによる液体層上または液体層内の流れをいう。
【００２７】
明細書および請求の範囲全体にわたって用いられる「膜」という用語は、分離層を意味する。ここで使用しているように、用語「膜」は、あらゆる堅さの膜を含むが、これに限定されるわけではない。したがって、非常に堅い隔膜も、非常に柔軟な膜も、同様に用語「膜」の中に包含される。隔膜は、膜の一例である。孔つまり開口を備えている膜は、この膜が選択的に浸透性を有するものとできる。
【００２８】
第１の側面において、本発明は、液相および少なくとも一つのセンサを備え、前記センサは、検体が検出される少なくとも一つの箇所を有し、前記少なくとも一つの箇所が前記液相と接触している分析装置において、第１および第２の面を有する膜を備え、前記膜は、この膜の前記第１の面の少なくとも一部の上の気相と接触するとともに、前記膜の第２の面の少なくとも一部の上の上記液相と接触しており、前記膜は複数の穴を備え、前記膜内の二つの穴の間の最大距離は、前記膜と、検体が検出される前記箇所との間の距離よりも大きいことを特徴とする分析装置を提供する。
【００２９】
前記センサは、少なくとも一つの箇所において検体を検出する。このような箇所は、前記センサの表面または前記センサからある距離にあるところに存在しえる。例えば水晶発振子微量天秤が用いられるとき、検体が検出される箇所は、一実施形態において、センサ表面である。例えば光に基づくセンサが用いられる場合、検体が検出される箇所はセンサ自体から離れた箇所でありえる。
【００３０】
一実施形態において、センサは、液体と接触し、別の実施形態においては、センサは液体と接触しない。しかし、検体が検出される箇所は常に液体と接触している。
【００３１】
分析装置は、気相中の検体を分析するために、都合よく用いられることができる。気相中の検体は、前記膜の孔における気液界面に到達する。検体が液相に吸収されるときに、検体はそれがセンサによって検出される箇所の方へと拡散する。検体の付加および液体の分析装置への付加は互いに切り離される。これは、気液界面と検体が検出される箇所との間の距離が非常に短い分析装置を製造することを可能にする。これの一つの効果は、検体が気相からそれがセンサによって検出される箇所まで拡散する時間が短くなることである。一つの更なる効果は、検体の損失が減らされるということである。他の効果は、検体の輸送のための能動的手段が必要でないということである。本装置は、膜からセンサによって検体が検出される箇所までの検体の輸送のためのいかなる能動的手段も必要としない。膜からそれがセンサによって検出される箇所までの検体の輸送は、主に、拡散、熱対流輸送およびマランゴニ流によって起こる。輸送は、検体の濃度勾配によって容易になる。
【００３２】
好ましい実施形態において、膜からそれがセンサによって検出される箇所までの距離は、長い輸送時間を回避するために十分に短く保たれる。したがって、膜中の任意の二つの孔間の最大距離は、膜と検体が検出される箇所との間の距離よりも大きくあるべきである。膜中の任意の二つの孔間の最大距離は、各々から最大の距離を有する孔間で測定される。円形の膜については、任意の孔間の最大距離は、一側の孔からその円の直径に沿った反対側の孔までの距離である。方形膜については、任意の二つの孔間の最大距離は、一角の孔から対角線に沿った反対側の角の孔までの距離である。
【００３３】
一実施形態において、任意の二つの孔間の最大距離は、数ミリメートルである。任意の二つの孔間の最大距離の範囲の例には、約０．０１−ｌ０ｍｍ、０．１−５ｍｍ、ｌ−５ｍｍ、そして、ｌ−３ｍｍが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
一実施形態において、前記膜は、分析されるべき固体または固相中の物質に対して押圧される。検体は、それから液体境界面に吸着し、それがセンサによって検出される箇所までその液体中を輸送される。
【００３５】
更なる実施形態において、液体に溶解され又は懸濁している検体は、気相と接触している側で、膜に加えられる。
【００３６】
本発明において、多くの異なるタイプの液体を用いることができる。一実施形態において、液体は、２以上の化合物を備えている混合物である。一実施形態において、液体は極性があり、別の実施形態においては、液体は極性がない。一実施形態において、液体は親水性がある。一実施形態において、液体は疎水性がある。一実施形態において、液体は水である。別の実施例では、液体は油である。油とは、疎水性または親油性または無極性の液体を意味する。一実施形態において、液体は導電性がある。別の実施例において、液体は導電性がない。
【００３７】
本発明を用いて検出されることができる検体の例には、薬物、爆発物、菌類、藻類、花粉、細胞、バクテリア、ウイルス、タンパク質、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびガス類が含まれるが、これらに限定されるものではない。気相中に溶解（分解）された検体および気相中に存在する粒子および液滴のいずれも分析することができる。
【００３８】
本発明は、気相内の検体および気相内の液滴内の検体の分析を可能とする。さらに、それは、液相内の検体および固相内の検体の分析を可能とする。
【００３９】
一実施形態において、孔を備えている膜は、大径の粒子および物体に対してフィルタのような働きをする。
【００４０】
一実施形態において、膜の厚みは、約ｌ−１００μｍの範囲にある。別の実施形態において、膜の厚みは、１０−５０μｍの範囲にある。適切な厚みの範囲の他の例は、約５−ｌ００μｍ、１０−１００μｍ、１０−３０μｍを含むが、これに限定されるものではない。一実施形態において、厚みは約２０μｍである。
【００４１】
表面エネルギーは空気液体界面に堅固性を提供する。それは使用中の圧力および流れの変動を許容するために必要なものであるが、界面の圧壊につながることがありえる。各孔は静的ラプラス弁として機能し、気液界面を定位置に保つ。しかしながら、大きい負または正の圧力荷重は、弁を破壊し、その結果、空気の導入またはフラッディングを引き起こすことになり得る。この文脈においてフラッディングとは、液体が膜内の孔のうちの少なくとも一つを介してシステムから流出することを意味する。孔のより小さい直径は、フラッディングまたは空気導入が発生する前の圧力荷重をより大きいものとできる。装置の被制御フラッディングは、膜のドライエリヤの水洗処理において能動的に用いることができるが、好ましくは、意図せずに発生すべきでない。
【００４２】
一実施形態において、膜内の孔の寸法は、液体が孔から流出しないように選択される。液体およびガス間の界面の表面エネルギーは、液体が孔から流出するのを防止する。一実施形態において、伸長した即ち細長く延びた形状の孔、例えばスリット形または細長い卵形または細長い矩形の孔が設けられており、その孔において、伸長方向に対して垂直な一側からもう一方の側までの距離は、約２００μｍ未満であり、好ましくは約１５０μｍ未満、より好ましくは、約ｌ００μｍ未満、そして、最も好ましくは約１０−４０μｍである。細長く伸びた形状の孔としては、スリットが挙げられるがこれに限られない。
【００４３】
別の実施形態において、孔の最大寸法は、約２００μｍ以下である。一実施形態において、孔の最大寸法は約ｌ−４０μｍの範囲内にある。別の実施形態において、孔の最大寸法は約ｌ−３０μｍの範囲にある。別の実施形態では、孔の最大寸法は約１０−４０μｍの範囲にある。更なる実施形態において、孔の最大寸法は約２０−３０μｍの範囲にある。孔の最大寸法とは、ある孔の片側から同じ孔の反対側までの考えられる最長距離を意味する。
【００４４】
一実施形態において、すべての孔が、ほぼ同一のサイズである。別の実施形態において、孔は異なるサイズである。一実施形態において、孔はほぼ同じ形状を有する。別の実施形態において、孔は異なる形状を有する。孔の形状はいかなる形状であってもよい。形状の例としては、円形、卵形、三角形、四角形、五角形、六角形、多角形を包含するが、これらに限定されない。
【００４５】
一実施形態において、膜の孔は筒形である。この文脈において、膜面と直角をなす平面において断面が定められる。一実施形態において、かかる断面は矩形である。別の実施形態において、孔の断面は、漏斗形または台形である。気相の方へ行くほど面積が大きくなる断面は、気液界面の面積が大きくなる効果がある。孔の製造の技術の例には、筒形の孔のためのＤＲＩＥエッチング（深堀反応性イオンエッチング）、台形断面の孔のためのＫＯＨ（水酸化カリウム）によるエッチング、および等方性エッチングが包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
一実施形態において、孔は膜中にランダムに分布している。一実施形態において、孔は、六角形のパターンで配置される。六角形のパターンで配置された孔の一つの効果は、孔の面積が同じである他の膜と比較して、膜の機械的強度および剛性が高いということである。
【００４７】
一実施形態において、分析装置は、液体のための少なくとも一つの入口を備える。一実施形態において、分析装置は、液体のための少なくとも一つの出口を備える。
【００４８】
液体は、膜の孔から蒸発する場合がある。一実施形態において、液体はクローズドシステムによって提供され、液溜めが膜の一側の空間と流体接触する。液溜めの容積は、膜の一側の空間の容積に比して、そして、蒸発に比して、大きいのが好ましい。クローズドシステムにおいては、液溜めの少なくとも一つの壁は、液体が前記液溜めから離れるときの液体の量の減少を把握する（明らかにする）ために、フレキシブルにできる。別の実施形態において、液体は、閉じていないシステムにおける膜の一側の空間と流体接触する液溜めから提供される。閉じていない実施形態において、液体が液溜めから流出するときにガスが入ってくるようにするために前記液溜めに開口があってもよい。一実施形態において、前記液体は受動的な手段によって加えられる。これは、外部のエネルギーは付加されないこと、そして、その付加が別の力または力の組合せ、例えば液体の蒸発、表面張力、または毛管力等によって推進されることを意味している。受動的手段の例には、膜の一側の空間の上方の高さにあって液体が重力の影響を受けて前記膜の一側の空間に流れ落ちることができる液溜めが含まれるが、これに限られるものではない。したがって、一実施形態において、分析装置は、液体を受動的に加えるための手段を備える。
【００４９】
別の実施形態において、分析装置は、液体を能動的に加える（付加する）ための手段を備える。別の実施形態において、分析装置は、液体を能動的に除去するための手段を備える。また、液体を同時に付加・除去するための手段は、本発明の範囲に包含される。液体の能動的付加および／または除去の例には、ポンプまたはピストンによる液体の付加があるが、これに限定されるものではない。例としては、膜ポンプおよびピストンポンプが挙げられるが、これらに限られない。一実施形態において、加熱時に膨張する材料を加熱することによって、液体を加える。熱拡張可能な材料は、液溜め内のビーズおよび／または液溜めの壁の少なくとも一部を構成するものでありえる。加熱されるときに、体積変位が生じ、それが液体の流れを推進する。
【００５０】
膜の液体側に、検体がセンサによって検出される少なくとも一つの箇所がある。膜から検体が検出される箇所までの距離は、短く保たれねばならない。気相内の検体が孔のうちの少なくとも一つを介して膜に入り、液体内を迅速に移動して、検体がセンサによって検出される箇所に到達することができるようにするためである。
【００５１】
一実施形態において、膜はセンサに接触するべきでない。水晶発振子微量天秤がセンサとして用いられるとき、接触することはセンサを妨害する場合がある。別の実施形態においては、膜は、センサの少なくとも部分に接触することができつつも、膜とセンサとの間に液体のための空間を許容することができる。一実施形態において、膜と検体が検出される箇所との間の距離は、約１．０ｍｍ未満である。別の実施形態において、膜と検体が検出される箇所との間の距離は、約５００μｍ未満である。さらにもう一つの実施形態において、膜と検体が検出される箇所との間の距離は、約２００μｍ未満である。一実施形態において、前記距離は、約ｌ００μｍ未満である。更なる実施形態において、前記距離は、約６０μｍ未満である。別の実施形態において、前記距離は、約１０−１００μｍである。
【００５２】
一実施形態において、前記センサと前記膜は、互いに基本的に平行かつ各々と対向する。したがって、膜およびセンサは正対している。そして、それは膜の孔からセンサへの検体の輸送を容易にする。「基本的に平行」とは、膜の平面およびセンサの平面が、完全に平行な平面から１０度を超えて、好ましくは５度を超えてそれていないことを意味する。一実施形態において、前記センサは、膜と基本的に平行かつ膜に対向している水晶発振子微量天秤である。
【００５３】
前記センサは、液体内の検体を検出するために用いることができるセンサであれば、いかなるものであってもよい。一実施形態において、センサは、水晶発振子微量天秤、表面プラスモン共鳴センサ、ラマンセンサ、弾性表面波センサ、フィルムバルク音響共鳴センサ、蛍光ベースのセンサ、電気化学センサ、比色センサ、発光ベースのセンサおよびフォトニックセンサから選択された少なくとも一つのセンサの原理に基づく。一実施形態において、センサは、上述したセンサのうちの一つの原理に基づく。別の実施形態において、センサは、上述したセンサのうちのいくつかの原理に基づく。一実施形態において、センサは水晶発振子微量天秤である。一実施形態において、センサは電気化学セルである。この明細書および請求の範囲全体にわたって用いられるＱＣＭの同義語は、厚み剪断モード（thickness shear mode）オシレータを表すＴＳＭである。
【００５４】
一実施形態において、抗原および／または抗体のセンサでの結合および／または解放が検出される。一実施形態において、質量変化が検出される。
【００５５】
一実施形態において、抗体に基づくアッセイが用いられる。抗原がセンサに付着させられ、その後、検出すべき検体に対する抗体がセンサに結合する。検出すべき検体がセンサの方へ拡散するとき、前記抗体の一部分が検体と結合して、センサから解放される。抗体の解放が検出される。抗原の付加が同じく検出される。
【００５６】
一実施形態において、抗体および／またはセンサの表面を修正・変更するための他の試薬は、膜の孔を介して加えられる。膜の孔からの付加は、液体入口からの付加と比較して、より速い付加を提供する。
【００５７】
一実施形態において、検体が検出される箇所との間のすきまのデッドボリュームは、最小にされる。デッドボリュームとは、液体が液体入口から加えられるときに、交換しないか、又は、他の容積よりもゆるやかに交換する液体の体積である。膜と検体が検出される箇所との間のすきまのデッドボリュームを最小にする一つの方法は、加えられた液体が膜と検体が検出される箇所との間のすきまの各部に容易に達することができるように装置の適切な形状を選択することである。
【００５８】
本発明のいくつかの実施形態において、異なる検出アッセイが、単独で、または、少なくとも一つのセンサと組み合わせて用いられる。このようなアッセイの例としては、抗体に基づくイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ、クロマトグラフィー、電気化学的アッセイ、免疫組織学的アッセイがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
一実施形態において、分析装置は、ベースおよび保護キャップを更に備え、前記ベース、前記保護キャップおよび前記センサは、互いに接続している。
【００６０】
一実施形態において、分析装置は、ベースおよび保護キャップを更に備え、前記ベース、前記保護キャップ、および前記センサは、接着剤によって接続されている。
【００６１】
一実施形態において、前記接着剤は、両面に接着剤を有する接着テープである。両面テープの使用は、装置を製造するときに好都合である。なぜならば、製造が簡単になるからである。
【００６２】
一実施形態において、接着剤は異方性導電体である。異方性導電体は、接着剤が連結しているパーツ上のいくつかの電極間の電気的接続を達成すると同時に、他の電極間を絶縁するために用いられる。
【００６３】
本発明の一実施形態は、図１に表されている。図１に関して、この具体例は、シリコンでできたベース１０を備えており、膜はこのベースの一体部分で孔２を備えている。この装置は、保護キャップ７と水晶発振子微量天秤９とを備えている。更に、この装置は、水晶発振子微量天秤９をベース１０に接続すると共に保護キャップ７をベース１０に接続している異方導電性接着剤１２を備えている。この装置は、水晶発振子上の金のコンタクトパッド３および電極４、並びに、電流を前記水晶発振子へと、また、前記水晶発振子から導くための電気経路８を備えている。
【００６４】
電流の経路が、図１において点線８によって示されている。本実施形態において、互いに対向して配置される電極が接続される一方、他の電極は互いに絶縁されるよう、異方導電性接着剤は垂直に電流を伝導する。この接着剤は、液体シールであって、水晶発振子を正しい位置に保つ。この接着剤は、前記ベースおよび保護キャップを合体する。本装置は、さらに、液体の付加と除去のためのチャネルを備えている。付加用チャネル６だけが図１に示されている。前記流体チャネルは、接着剤が流体チャネルを詰まらせるのを防止するために、領域１に柱（図示せず）を備える。水晶発振子は付着抗原を有しこれらの抗原５に抗体が結合している。それらはアッセイの一部である。検体を備えているサンプルは、気相１１中にあり、界面２に到達してからアッセイ分子５へと移動し、質量の変化が、水晶発振子微量天秤９によって検出される。水晶発振子微量天秤に対し、水晶発振子からの信号を検出するために、適切な分析装置への電気接続がある。
【００６５】
一実施形態において、本装置は流体チャンネルを備える。そして、流体チャンネルは柱、リッジ、および突起から選択された少なくとも一つを備える。
【００６６】
図１に表される実施形態において、ベースは４つの異なる機能を有する。（ａ）それは、この装置が作りつけられるフレームである。（ｂ）それは膜を備える。なぜならば、その膜はベースの一体部分であるからである。（ｃ）それは流体チャンネルを備える。そして、（ｄ）それは、センサとの電気的接触をなすための導電体および電極を備えている。したがって、ベースを備えた装置が提供され、このベースがこの装置が作りつけられるフレームを構成しており、前記膜は前記ベースの一体部分であり、前記ベースは流体チャンネルを備え、前記ベースは導電体および電極を備える。これの一つの効果は、この装置が製造容易であるということである。他の効果は、この装置が小型化容易であるということである。一つの更なる効果は、この装置がコスト効率的な方法で製造することができるということである。
【００６７】
図１に表された実施形態において、全ての部分が、異方導電性接着剤１２によって機械的に固着されている。センサと膜との間にスペースがあるようにするために接着剤には孔がある。これの一つの効果は、この装置が製造容易であるということである。
【００６８】
一実施形態において、センサは水晶発振子微量天秤である。そして、水晶発振子は片側だけが機械的に固定されている。そのような実施形態において、水晶発振子は、接着剤によって機械的に固定される。図１に表される実施形態は、片側だけで接続される水晶発振子の例である。片側だけでの接続は、水晶発振子微量天秤の特性を改善する。それにより、外部の影響に対する感度が減少する。安定性が増加する。
【００６９】
前記膜は、あらゆる適切な一つの材料または材料の組合せでつくることができる。一実施形態において、前記膜は、半導体、セラミック、金属およびポリマーから選択された少なくとも一つの材料でできている。材料の例にはシリコンおよび炭化シリコンが包含されるが、これらに限られない。金属の例には、金、ステンレス鋼、プラチナ、アルミニウムおよび黄銅（すなわち銅と亜鉛の合金）が含まれるが、これらに限られない。ポリマー材料の例には、ポリ四フッ化エチレン、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチルおよびポリエーテルエーテルケトンが含まれるが、これらに限定されるものではない。セラミックの例は、異なる元素の酸化物、窒化物および炭化物を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
前記膜の剛性は、膜に作用する力に充分な程度耐えるのに十分であるべきである。同時に、その厚みは厚すぎてはいけない。というのは、検体の拡散時間が増加し、検体が吸着するかもしれない領域が増加するからである。検体は、例えば前記孔の側面に吸着するかもしれない。したがって、前記膜の剛性および厚みは、膜の材料及び意図する用途に関して最適化されるべきである。
【００７１】
考慮されなければならない一つのパラメータは、膜のデフレクションである。これは、プライミングまたは界面が熱パルスにさらされるときの突然の界面の乾燥中に生じ得る。特定の圧力荷重の下でのデフレクションの量は、前記膜の厚み、その半径、孔のサイズおよびピッチによって、及びヤング係数によって与えられる材料特性によって、及びポアソン比によって影響される。ヤング係数は、材料の剛性の量（measure）である。ポアソン比は、相対的な収縮歪つまり（印加荷重に垂直な）横歪みを相対的な拡張歪つまり（印加荷重の方向の）軸方向歪によって割った比率である。
【００７２】
一実施形態において、膜の厚みおよび膜のサイズは、最大デフレクションがこの膜とその下にある水晶との間の間隔よりも小さくなるように選ばれる。孔の直径および形状にも考慮しなければならない。なぜならば、それらは機械的強度を非常に減弱させるからである。この為、純粋に機械的観点から、膜は、固く、厚く、かつ、液流量および毛管力に起因する圧力変動によって生じる変形に耐えるよう孔の密度を有するべきである。
【００７３】
膜厚および孔のサイズおよび形状は、検体が検出される箇所周辺の濡れた全表面積に影響を及ぼす。それは検体のための寄生結合域として作用する場合があり、したがって、分析装置において反応している検体の利用できる量を減らす。孔のサイズおよび形状は、空中分子を収集し得る乾いた膜の全表面積にも影響を及ぼす。
【００７４】
空気液体界面での検体の吸収の後、分子は、孔および液体層内を移動して、検体が検出される箇所に到達する。これは、拡散、熱対流輸送およびマランゴニ流、または、他の如何なる輸送機構によっても影響される。トータル輸送長、すなわち、空気液体界面からセンサの表面までの距離は重大な意味を持つ。それは輸送時間に非常に影響を及ぼすからである。上記距離は、センサ表面への検体の速い輸送を可能とし、それによりサンプルの迅速分析を可能にするように、選ばれなければならない。
【００７５】
検体および他の物質の存在は、液体の表面張力の変動を生じさせることがありえる。
【００７６】
前記液体のドライアウトは、用いられるセンサのタイプに応じて、センサ上のコーティングの劣化を引き起こすかもしれないが、液体の連続流によりこの問題は容易に解決できる。液体の連続流の他の特徴は、センサの解放された分子を洗い流すことである。流速は上限を有する。なぜならば、サンプルが拡散しセンサと相互に作用するのに充分な時間がなければならないからである。流速の下限は、例えば二つの別々の測定間における、液体内の化学的状況をリセットするための、また、能動的測定中に前記化学的状況を維持する、例えば加熱時の蒸発による塩分の変化を防止する等のための、許容時間によって設定される。
【００７７】
一実施形態において、前記膜は、同一材料または少なくとも一つの更なる材料でできた補強材と結合した薄い膜を備える。一実施形態において、孔を有し厚さが０．０１−ｌ０μｍ、好ましくはｌ−１０μｍである高分子膜は、その孔よりもかなり大きい孔を有する別の材料の上に置かれる。
【００７８】
一実施形態において、前記膜は、少なくとも一つの膜および少なくとも一つの補強材を備える。
【００７９】
表面張力、つまり、表面自由エネルギーは、装置のマイクロフルイディクスの官能性にとって重要である。流体パースペクティブから、水溶液を用いるときに簡単かつ迅速な充填ができるように、人は、理想的には、装置の濡れエリアを親水性（接触角＜９０°）とすることを望むであろう。しかしながら、前記液体が孔から流出するときの圧力すなわちフラッディングに対するロバスト性（堅牢性）を増大させるために、膜のドライエリヤは、好ましくは、疎水性（接触角＞９０°）であるべきである。また、装置における材料の表面特徴は、寄生結合の量に従って検体の損失に影響を及ぼす。寄生効果を減らすために、例えばパッシベーション、酸化、遮断剤の添加、親水化、疎水化等を通じて材料の表面改質および化学処理が可能である。
【００８０】
疎水性液体を用いるとき、疎水性および親水性エリアは液体の特性に関して適合させられるべきである。また、表面の特性を設計するときに、検体の特性が考慮されるべきである一実施形態において、装置の壁への検体の吸着は、検体の特性に応じて疎水性または親水性表面を選択することによって最小にされる。
【００８１】
一実施形態において、前記膜の少なくとも一部は親水化されている。一実施形態において、前記膜の少なくとも一部は疎水化されている。一実施形態において、膜の一部の親水化は膜の他の一部の疎水化と組み合わされている。別の実施形態において、膜の少なくとも一部は疎水性であり、膜の少なくとも一部は親水性である。極性溶媒と共に使用することを意図した一実施形態においては、極性液体に対向している膜の面は親水化され、気相に対向する膜の面は疎水化されている。疎水性液体のための別の実施例においては、液体に対向する膜の面は疎水化され、気相に対向する膜の面は親水化されている。
【００８２】
一実施形態において、本装置は複数の流体チャンネルを備え、これらの流体チャンネルは柱および／またはリッジおよび／または突起を備える。これの一つの効果は、接着剤が用いられる場合、それが流体チャンネルに入りにくいということである。
【００８３】
一実施形態において、気相中の帯電粒子が膜の方へ移動させられるように、装置には更なる電極が設けられている。一実施形態において、一つの電極が膜上または液体中に配置されると共に、他の対応する電極が前記膜からある距離をおいて気相中に配置される。別の実施例において、膜自体が電極を構成し、それによって電気伝導する。この技術は、電気流体力学ポンピング（ＥＨＤ）である。印加電圧の例には、約１０００−１０００００ボルトの範囲の電圧が含まれるが、これに限定されるものではない。電極間の距離の例は、約ｌ−５０ｃｍの範囲内の距離であるが、これに限定されるものではない。
【００８４】
本発明の第２の側面に係る気相中の検体を分析する方法は、本発明に係る分析装置に液体を加えることを備え、液体流が少なくとも一つの入口から加えられ、検体は、前記液体流とは別に、膜の孔を通って前記装置内に入る。
【００８５】
検体と液体を別々に加えることの一つの効果は、液体と検体との混合物が能動的に取り扱われる必要がないことで、これは長い取扱い時間および寄生吸着といった多くの不利な点を回避する。
【００８６】
一実施形態において、液体流は、前方へ流れ、少なくとも一回逆転する。流体流は、数回、前後に流れる（往復する）ことができる。前後の流れの一つの効果は、液体中のガスの泡が膜の孔から逃がされることである。
【実施例１】
【００８７】
＜麻薬の検出＞
図１に模式的に示されるように、例１において用いられる装置は水晶発振子から成り、この水晶発振子は、ベースとしてのシリコンチップに取り付けられ、両面垂直導電性接着剤箔（ＶＣＡＦ）を用いることにより保護ポリマーキャップによってカバーされる。前記ベースは、いくつかの機能に貢献する。つまり、それはすべての装置構成部分に対し剛の支持を与える。そして、それは、液体の輸送のためのマイクロチャネルと、ＶＣＡＦを介した水晶電極への電気経路を提供する。そして、それは、空中分子が液体に吸収されることができる堅牢な空気液体界面を画定する。水晶発振子は、剪断モード電気機械オシレータであり、共振周波数はその表面に付着する材料の質量（mass）に依存している。圧電励起は、巻き付けコンタクトパッドを有する上部およびベース電極を介して提供される。ＶＣＡＦは、水晶発振子および保護ポリマーキャップの双方をベースに接着する。接着剤の異方導電性特性は、ベースとＱＣＭとの間の電気接続および当該システムの残り部分に対する電気隔離を提供する。これは、本装置への外部接触を容易にする。前記ポリマーキャップは、QCMにいかなる機械的接触も行うことなく、外部の影響からＱＣＭを保護する。前記ポリマーキャップを介して、電気接続および流体接続が行われ、本装置の検出部分の直接の露出は回避される。
【００８８】
膜の任意の二つの孔間の最大距離は５ｍｍであった。膜の厚みは、２０μｍであった。膜とセンサとの距離は５０μｍであった。孔の直径は２３μｍであった。孔は、等しい形状およびサイズであって、六角形のパターンに配置された。
【００８９】
センサは、バイオセンサ・アプリケーションズ社（Biosensor Applications AB）（ソルナ、スウェーデン）によって開発された競争イムノアッセイを伴うＱＣＭに基づく。前記アッセイは、薬物分子、抗体（Ａｂ）、及び表面固定された抗原（Ａｇ）とからなる。抗体は、抗原に対してよりも薬物分子に対してより高い親和性を有する。したがって、全３種類の分子の存在下において、Ａｂ−Ａｇ複合体よりも多くのＡｂ−薬物複合体が形成される。このアッセイは、薬物分子の検出後の信号読み出し、すなわち、センサ表面の質量の変化を大きくするために用いられる。というのは、抗体は薬物分子より大きい質量を有するからである。
【００９０】
この装置は、流体セットアップにおいて、上流の液溜めおよび下流のシリンジポンプと連結された。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液（１３７ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのリン酸塩、２．７ｍＭのＫＣｌ、ｐＨ  ７．４）が、本装置の二つの流体ポートを介して０．３５μｌ／分で流体静力学的に連続してポンプで供給された。５０μｌの抗体溶液（抗ＭＤＭＡ（エクスタシー）または抗コカインＩｇＧ、ＰＢＳにおいて０．１ｇ／ｌ、バイオセンサＡＢ、ソルナ、スウェーデン）が空気−液体試料界面に加えられ、ＰＢＳを用いた短い洗浄工程がそれに続いた。薬物のトレース（痕跡、微量）を含有するガラス繊維フィルターシート（バイオセンサＡＢ、ソルナ、スウェーデン）は、前記界面よりほぼ５００μｍ上方に配置された。それらは、フィルタからサンプルを蒸発させるために、２７０℃の８ｓの熱パルス（コカイン）または３５０℃の５ｓの熱パルス（ＭＤＭＡ）にさらされた。サンプルとＱＣＭ上の抗体との相互作用があると、カスタムメイドの発振回路がベースライン周波数シフトを測定した。フィルタ上の２００ｎｇおよび３００ｎｇのエクスタシーを用いた連続測定の結果は、それぞれ、５０Ｈｚおよび４４Ｈｚのベースライン周波数シフトとなったが、ブランクフィルタのラン（run, 稼働）は、少なくとも１桁低い信号レベル（＜５Ｈｚ、ノイズ限度の範囲内）となった。２００ｎｇのエクスタシーサンプルでの３回目のランは、１０Ｈｚを産生した。信号の減少は、恐らく、ＱＣＭ面上の抗体の涸渇によって生じる。しかしながら、このランは、表面から抗体が完全に涸渇しないことを示す。同様のシステムのテストが、コカイン−Ａｇとコカイン−Ａｂのケミストリー（相互関係）で調製されたＱＣＭに目標が定められたコカイン調製フィルタを用いて、首尾良く行われた。
【００９１】
コカイン（〜５Ｈｚ／１００ｎｇ）およびエクスタシー（〜１５Ｈｚ／１００ｎｇ）をそれぞれ用いた試験における周波数シフトレスポンスは、それぞれ、少なくとも２０ｎｇ／Ｈｚおよび６ｎｇ／Ｈｚの感度に対応する。感度レベルはノイズによって制限され（ノイズはブランクラン中ほぼ５Ｈｚであった。）、また、温度および圧力の変動によって制限される。
【００９２】
この装置においては、類似の装置と同様に、毛管作用および表面張力が重力よりも優位に立っている。したがって、この装置は、移動、傾斜、回転(ターン）および位置変更に対して非常に鈍感である。この結果、手動による操作を許容する装置となる。装置のサイズおよび重量およびその安価な製造費用は、大形で、重く、高価な市販のシステムに匹敵する。この為、ここに示した装置は、薬検出のための携帯装置に対する想定される要求を満たすものである。
【００９３】
アッセイ室は、０．９８μｌを収容でき、孔は０．２１μｌである。１０分間のランで、３．５μｌのＰＢＳを用い、室液体容積は３回リフレッシュされる。この為、大きい液溜めは不必要であり、このことが携帯用のアプリケーションにおいて本装置の使用を容易にする。我々の実験設定において、我々は、応答時間（すなわち熱パルスの始まりと安定な読み出し信号の時との間の時間）がほぼ２５ｓであり、ここで、前記熱パルスは５ｓまたは８ｓを占め、拡散時間は５ｓ（推定値）未満を占めることがわかった。多くの安全または健康管理アプリケーションにおいて、３０ｓの応答時間は許容できるものである。検出化学は薬物分子、抗原および抗体を用いる液体ベースのイムノアッセイに依存しているので、いかなる特定の科学理論にも束縛されず、分子拡散が優位サンプル運搬メカニズムである、と発明者は考える。
【実施例２】
【００９４】
＜呼気中の成分の検出＞
本発明による分析装置は、人間または動物から吐き出されたガス中の成分を分析するために用いることができる。検体の例には、炎症を示している物質、内因性炎症を示している物質およびＮＯが含まれるが、これらに限定されない。センサの一つの例は、電気化学セルであるが、これに限定されるものではない。現在発明者にわかっている最良の形態を備える好ましい実施形態に関して本発明を説明したが、本願明細書に添付されている請求の範囲に記載した本発明の範囲から逸脱することなく、当業者にとって明らかなさまざまな改変と変更が行われてもよいことは理解すべきである。
【図１】
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