(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態Ａの式Ｉ
【化１】
0005562033.tif 000020
で示される化合物の一トシル酸塩であって、Ｃｕ  Ｋα放射線源で測定される５．４°、５．７°および１７．２°＋／−０．３°の回折角２θでのＸ線回折ピークにより特徴づけられる、一トシル酸塩。
【請求項２】
５．４°、５．７°、１６．４°、１７．２°、１８．３°、１９．０°、２２．０°、２３．１°、２３．４°、２７．５°＋／−０．３°の回折角２θでのＸ線回折ピークにより特徴づけられる、請求項１に記載の一トシル酸塩。
【請求項３】
実質的に図６に示されるＸ線回折図を示す、請求項１または２に記載の一トシル酸塩。
【請求項４】
実質的に純粋な形態で存在する、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の一トシル酸塩の固体形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（化合物Ｉ、下記参照）、その水和物および溶媒和物、その塩ならびにその塩の水和物および溶媒和物の特定の固体、好ましくは結晶または非結晶、とりわけ結晶形態、これらの製造法、これらの固体形態を含む医薬組成物、および、温血動物、とりわけヒトの診断方法または、好ましくは、治療処置のためのこれらの使用、および、中間体としてのまたは温血動物、とりわけヒトの診断方法または、好ましくは、治療処置のための使用のための医薬品の製造のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、その脂質キナーゼ、例えば、ＰＩ３−キナーゼおよび／またはＰＩ３−キナーゼ−関連タンパク質キナーゼファミリーメンバー（ＰＩＫＫとも称され、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびｍＴＯＲを含む）、例えば、ＤＮＡタンパク質−キナーゼの活性の阻害；その製造；および、とりわけ抗腫瘍剤としてのその使用は、ＷＯ２００６／１２２８０６に記載されている。該化合物は、その中で遊離形（例えば、実施例７参照）でおよび化学量論比１：１の４−トルエンスルホン酸塩として例示されている。２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの合成も、実施例の部において実施例１として記載されている。
【発明の概要】
【０００３】
今回、驚くべきことに、ある条件下で２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル、その水和物および溶媒和物、その塩ならびにその塩の水和物もしくは溶媒和物の特定の新規結晶形態を見ることができることが見出され、それは以下に記載し、そして有利な有用性および特性を有する。それらは、ある医薬特性において相当に異なり、そして薬物および薬剤開発に利用できる、例えば、薬物の溶解および／または製造／精製の容易な経路のための新規物理特性を示す。
【０００４】
発明の詳細な説明
本発明を、図面およびその他を援用しながら、より詳細に記載する。
【０００５】
本発明は、とりわけ、式Ｉ（化合物Ｉ）
【化１】
0005562033.tif 000002
で示される２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルまたは式Ｉの化合物の水和物もしくは溶媒和物または式Ｉの化合物の塩または式Ｉの化合物の塩の水和物もしくは溶媒和物の実質的に純粋な結晶形態に関する。
【０００６】
図面の説明
下記Ｘ線図において、回折角２θが横軸（ｘ軸）、強度（カウント）が縦軸（ｙ軸）でプロットされている。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの形態Ａ
【図２】２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの形態Ｂ
【図３】２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの形態Ｃの模擬Ｘ線粉末パターン
【図４】２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの形態Ｄ
【図５】２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一水和物の形態ＨＡ
【０００８】
【図６】２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩の形態Ａ
【図７】２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩の形態Ｂ
【図８】２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩一水和物の形態ＨＡの模擬Ｘ線粉末パターン（対応する単結晶構造から計算した）
【図９】２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩二水和物の形態ＨＢの模擬Ｘ線粉末パターン（対応する単結晶構造から計算した）
【図１０】２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩二ギ酸溶媒和物の形態ＳＡの模擬Ｘ線粉末パターン（対応する単結晶構造から計算した）
【０００９】
【図１１】２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル二トシル酸塩の形態Ａ
【図１２】２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル二トシル酸塩三水和物の形態ＨＡの模擬Ｘ線粉末パターン（対応する単結晶構造から計算した）
【図１３】２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩の非結晶形態
【図１４】２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩の非結晶形態のラマンスペクトル
【図１５】２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩の非結晶形態のＦＴ−ＩＲスペクトル
【００１０】
【図１６】２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩二ギ酸溶媒和物一水和物の形態ＳＣの模擬Ｘ線粉末パターン（対応する単結晶構造から計算した）
【図１７】２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩二酢酸溶媒和物の形態ＳＢの模擬Ｘ線粉末パターン（対応する単結晶構造から計算した）
【００１１】
図１  ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの形態Ａ
Ｘ線回折図の最も強い線は、１００％の相対強度を有する８．４°の回折角２θで観察される。７．９°および１０．５°で１０％以上の相対強度を有するさらなる２つの線を観察した。より広くは、この形態は、７．９°、８．４°、１０．５°、１０．９°、１３．３°、１７．９°、２２．０°の回折角２θでの回折ピークにより特徴付けられる。Ｘ線粉末データは、Ｃｕ  Ｋα放射線源でＳｃｉｎｔａｇ装置で測定した；ステップ  ０．０２０°、範囲  ２．００−４０．００（Ｄｅｇ．）、一定のスキャン速度  ０．５０Ｄｅｇ／分（全ての２θ値＋／−０．３）。
【００１２】
図２  ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの形態Ｂ
Ｘ線回折図の最も強い線は、１００％の相対強度を有する６．９°の回折角２θで観察される。１４．２°および１７．７°で１０％以上の相対強度を有するさらなる２つの線を観察した。より広くは、この形態は、６．９°、８．７°、１０．１°、１４．２°、１７．７°、２０．５°、２１．１°の回折角２θでの回折ピークにより特徴付けられる。Ｘ線粉末データは、Ｃｕ  Ｋα放射線源でＳｃｉｎｔａｇ装置で測定した；ステップ  ０．０２０°、範囲  ２．００−４０．００（Ｄｅｇ．）、一定のスキャン速度  ０．５０Ｄｅｇ／分（全ての２θ値＋／−０．３）。
【００１３】
図３  ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの形態Ｃの模擬Ｘ線粉末パターン
Ｘ線回折図の最も強い線は、１００％の相対強度を有する１４．７°の回折角２θで観察される。１１．４°および１８．６°で１０％以上の相対強度を有するさらなる２つの線を観察した。より広くは、この形態は、６．６°、１１．４°、１４．７°、１５．６°、１８．３°、１８．６°、１９．８°、２２．７°、２４．５°の回折角２θでの回折ピークにより特徴付けられる（全ての２θ値＋／−０．３）。
【００１４】
図４  ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの形態Ｄ
Ｘ線回折図の最も強い線は、１００％の相対強度を有する２３．９°の回折角２θで観察される。２０．６°および２２．１°で１０％以上の相対強度を有するさらなる２つの線を観察した。より広くは、この形態は、８．５°、１９．９°、２０．２°、２０．６°、２２．１°、２３．９°、２６．１°、２７．２°の回折角２θでの回折ピークにより特徴付けられる。Ｘ線粉末データは、Ｃｕ  Ｋα放射線源でＳＴＯＥ  Ｓｔａｄｉ  Ｐ  Ｃｏｍｂｉ装置で測定した；スリット４ｍｍ／２ｍｍ；カプトンホイル間の伝達；Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍ：Ｃｕｒｖｅｄ  Ｇｅｒｍａｎｉｕｍ（１１１）、放射１．５４０６０Å、発電機：５０ｋＶ、３０ｍＡ、検出器：Ｌｉｎｅａｒ  ＰＳＤ／Ｍｏｖｉｎｇ／Ｆｉｘｅｄ  Ｏｍｅｇａ；範囲１：２θ（最初、最後、ステップ）＝２．０００、３９．９８０、０．０２０；３９０．００ｓ／ステップ（全ての２θ値＋／−０．３）。
【００１５】
図５  ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一水和物の形態ＨＡ
Ｘ線回折図の最も強い線は、１００％の相対強度を有する１７．６°の回折角２θで観察される。１８．８°および２２．５°で１０％以上の相対強度を有するさらなる２つの線を観察した。より広くは、この形態は、５．６°、６．９°、８．５°、９．２°、１３．８°、１７．６°、１８．８°、２２．５°、２４．０°の回折角２θでの回折ピークにより特徴付けられる。Ｘ線粉末データは、反射配置でＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ＧＡＤＤＳで測定した（全ての２θ値＋／−０．３）。
【００１６】
図６  ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩の形態Ａ
Ｘ線回折図の最も強い線は、１００％の相対強度を有する５．７°の回折角２θで観察される。５．４°および１７．２°で１０％以上の相対強度を有するさらなる２つの線を観察した。より広くは、この形態は、５．４°、５．７°、１６．４°、１７．２°、１８．３°、１９．０°、２２．０°、２３．１°、２３．４°、２７．５°の回折角２θでの回折ピークにより特徴付けられる。Ｘ線粉末データは、Ｋα放射線源でＳｃｉｎｔａｇ装置で測定した；ステップ０．０２０°、範囲２．００−４０．００（Ｄｅｇ．）、一定のスキャン速度  ０．５０Ｄｅｇ／分（全ての２θ値＋／−０．３）。
【００１７】
図７  ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩の形態Ｂ
Ｘ線回折図の最も強い線は、１００％の相対強度を有する５．８°の回折角２θで観察される。１７．８°および１８．７°で１０％以上の相対強度を有するさらなる２つの線を観察した。より広くは、この形態は、５．８°、１６．４°、１７．２°、１７．８°、１８．４°、１８．７°、２２．１°、２２．７°、２３．７°の回折角２θでの回折ピークにより特徴付けられる。Ｘ線粉末データは、Ｃｕ  Ｋα放射線源でＳＴＯＥ  Ｓｔａｄｉ  Ｐ  Ｃｏｍｂｉ装置で測定した；スリット４ｍｍ／２ｍｍ；カプトンホイル間の伝達；Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍ：Ｃｕｒｖｅｄ  Ｇｅｒｍａｎｉｕｍ（１１１）、放射１．５４０６０Å、発電機：５０ｋＶ、３０ｍＡ、検出器：Ｌｉｎｅａｒ  ＰＳＤ／Ｍｏｖｉｎｇ／Ｆｉｘｅｄ  Ｏｍｅｇａ；範囲１：２θ（最初、最後、ステップ）＝２．０００、３９．９８０、０．０２０；３９０．００ｓ／ステップ（全ての２θ値＋／−０．３）。
【００１８】
図８  ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩一水和物の形態ＨＡの模擬Ｘ線粉末パターン（対応する単結晶構造から計算した）
化合物Ｉの一トシル酸塩一水和物の結晶学的データ：
【表１】
0005562033.tif 000003
Ｘ線回折図の最も強い線は、１００％の相対強度を有する６．５°の回折角２θで観察される。７．８°、１９．６°、２３．１°および２６．２°で５０％以上の相対強度を有するさらなる４つの線を観察した。より広くは、この形態は、６．５°、７．８°、９．０°、１１．４°、１４．９°、１９．３°、１９．６°、２３．１°、２６．２°の回折角２θでの回折ピークにより特徴付けられる（全ての２θ値＋／−０．３）。
【００１９】
図９  ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩二水和物の形態ＨＢの模擬Ｘ線粉末パターン（対応する単結晶構造から計算した）
化合物Ｉの一トシル酸塩二水和物の結晶学的データ：
【表２】
0005562033.tif 000004
Ｘ線回折図の最も強い線は、１００％の相対強度を有する６．９°の回折角２θで観察される。１９．５°および２６．６°で１０％以上の相対強度を有するさらなる２つの線を観察した。より広くは、この形態は、６．９°、１０．２°、１３．４°、１３．８°、１６．４°、１６．９°、１９．５°、２１．１°、２６．６°の回折角２θでの回折ピークにより特徴付けられる（全ての２θ値＋／−０．３）。
【００２０】
図１０  ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩二ギ酸溶媒和物の形態ＳＡの模擬Ｘ線粉末パターン（対応する単結晶構造から計算した）
化合物Ｉの一トシル酸塩ギ酸溶媒和物の結晶学的データ：
【表３】
0005562033.tif 000005
Ｘ線回折図の最も強い線は、１００％の相対強度を有する５．８°の回折角２θで観察される。７．６°および２０．９°で１０％以上の相対強度を有するさらなる２つの線を観察した。より広くは、この形態は、５．８°、７．９°、１１．７°、１３．１°、１３．６°、１４．５°、１７．３°、２０．９°、２２．６°、２４．５°の回折角２θでの回折ピークにより特徴付けられる（全ての２θ値＋／−０．３）。
【００２１】
図１１  ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル二トシル酸塩の形態Ａ
化合物Ｉの二トシル酸塩の結晶学的データ：
【表４】
0005562033.tif 000006
Ｘ線回折図の最も強い線は、１００％の相対強度を有する２２．４°の回折角２θで観察される。２１．５°および２５．０°で１０％以上の相対強度を有するさらなる２つの線を観察した。より広くは、この形態は、５．６°、７．７°、１５．８°、１６．８°、１８．６°、１９．１°、２１．５°、２２．４°、２５．０°の回折角２θでの回折ピークにより特徴付けられる。Ｘ線粉末データは、Ｃｕ  Ｋα放射線源でＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ装置で測定した；ステップ０．０１７°、計測時間(Cnt. time)０．３ｓ、範囲２．００−４０．００（Ｄｅｇ．）、可変発散スリット１２ｍｍ、ＶＡＮＴＥＣ  ＰＳＤ検出器（全ての２θ値＋／−０．３）。
【００２２】
図１２  ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル二トシル酸塩三水和物の形態ＨＡの模擬Ｘ線粉末パターン（対応する単結晶構造から計算した）
化合物Ｉの二トシル酸塩三水和物の結晶学的データ：
【表５】
0005562033.tif 000007
Ｘ線回折図の最も強い線は、１００％の相対強度を有する４．７°の回折角２θで観察される。９．４°および１２．６°で１０％以上の相対強度を有するさらなる２つの線を観察した。より広くは、この形態は、４．７°、７．４°、８．４°、９．４°、１２．６°、１３．７°、１４．７°、１８．３°、２０．８°、２４．１°の回折角２θでの回折ピークにより特徴付けられる（全ての２θ値＋／−０．３）。
【００２３】
図１３  ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩の非結晶形態
Ｘ線粉末データは、Ｃｕ  Ｋα放射線源でＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ装置で測定した；ステップ０．０１７°、計測時間０．３ｓ、範囲２．００−４０．００（Ｄｅｇ．）、可変発散スリット１２ｍｍ、ＶＡＮＴＥＣ  ＰＳＤ検出器。
【００２４】
図１４  ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩の非結晶形態のラマンスペクトル
サンプルのラマンスペクトルは、１０６４ｎｍのレーザー励振源（Ｂｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ  １００）で分散ラマン分光計により測定した。スペクトルにおいて有意なバンドが波数（ｃｍ−１）で表れた。
【００２５】
図１５  ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩の非結晶形態のＦＴ−ＩＲスペクトル
サンプルの赤外線吸収スペクトルをＦｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｖｅｒｔｅｘ  ７０）を使用して得た。スペクトルにおいて有意なバンドが波数（ｃｍ−１）で表れた。
【００２６】
図１６  ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩二ギ酸溶媒和物一水和物の形態ＳＣの模擬Ｘ線粉末パターン（対応する単結晶構造から計算した）
化合物Ｉの一トシル酸塩ギ酸溶媒和物一水和物の結晶学的データ：
【表６】
0005562033.tif 000008
Ｘ線回折図の最も強い線は、１００％の相対強度を有する５．６°の回折角２θで観察される。２０．７°および２２．２°で１０％以上の相対強度を有するさらなる２つの線を観察した。より広くは、この形態は、５．６°、７．６°、１２．９°、１３．３°、１４．３°、２０．７°、２２．２°、２４．５°、２５．２°、２６．２°、２９．３°の回折角２θでの回折ピークにより特徴付けられる（全ての２θ値＋／−０．３）。
【００２７】
図１７  ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩二酢酸溶媒和物の形態ＳＢの模擬Ｘ線粉末パターン（対応する単結晶構造から計算した）
化合物Ｉの一トシル酸塩酢酸溶媒和物の結晶学的データ：
【表７】
0005562033.tif 000009
Ｘ線回折図の最も強い線は、１００％の相対強度を有する５．７°の回折角２θで観察される。７．７°および２２．３°で１０％以上の相対強度を有するさらなる２つの線を観察した。より広くは、この形態は、５．７°、７．７°、１２．７°、１３．４°、１４．３°、１４．６°、２０．１°、２０．５°、２０．７°、２２．３°、２３．７°、２４．０°、２４．２°、２４．９°、２６．０°の回折角２θでの回折ピークにより特徴付けられる（全ての２θ値＋／−０．３）。
【００２８】
“実質的に純粋”なる用語は、本発明の内容において、少なくとも９０、好ましくは少なくとも９５、そしてさらに好ましくは少なくとも９９重量％の式Ｉの化合物、その水和物もしくは溶媒和物、その塩またはその塩の水和物もしくは溶媒和物の結晶が本発明の特定の結晶形態で存在することを意味すると理解する。
【００２９】
本発明による“固体形態”なる用語は、結晶形態および非結晶形態を含む。好ましい固体形態は結晶形態である。
【００３０】
式Ｉの化合物、その水和物もしくは溶媒和物、その塩またはその塩の水和物もしくは溶媒和物の結晶形態が、実質的に１つの図に記載されているＸ線回折図を示すことを述べている文脈において、“実質的に”なる用語は、少なくとも該図に記載されている回折図中の主要な線、すなわち該図中の最も強い線と比較して相対線強度２０％以上、とりわけ３０％以上を有する線が存在しなければならないことを意味する。
【００３１】
１つの好ましい態様において、式Ｉの化合物、その水和物もしくは溶媒和物、その塩またはその塩の水和物もしくは溶媒和物の結晶形態は、実質的に図の１つに記載されているＸ線回折図を示す。
【００３２】
特に好ましいものは、実施例に記載されているとおりに得られる式Ｉの化合物、その水和物および溶媒和物、その塩ならびにその塩の水和物もしくは溶媒和物の固体、好ましくは結晶形態である。
【００３３】
式Ｉの化合物、その水和物もしくは溶媒和物、その塩またはその塩の水和物もしくは溶媒和物の異なる結晶形態を利用する有利な点の１つは、別個の結晶形態が結晶化において別個の不純物を包含しやすいこと、すなわち、結晶形態ＡＡに包含される不純物が必ずしも、また、結晶形態ＢＢまたは結晶形態ＣＣに包含されないという事実である。言い換えると、同じ物質の別個の結晶形態を連続して製造することは、最後に得られる物質の純度を増加させる。さらに、別個の結晶形態は、別個の物理特性、例えば、融点、吸湿性、溶解性、流動特性または熱力学的安定性を示し、そして、したがって、別個の結晶形態は、ある使用または局面、例えば、薬物製造の工程におけるまたは錠剤、カプセル、軟膏または溶液のような異なる投与形態における中間体としての使用に対して最も適当な形態の選択を可能にする。
【００３４】
式Ｉの化合物、その水和物もしくは溶媒和物、その塩およびその塩の水和物もしくは溶媒和物の固体、好ましくは結晶形態は、価値ある薬理学的特性を有し、そして、例えば、一般的に移植と関連して発症する、ＰＩ３キナーゼ酵素の活性が介在する状態、例えば、増殖性、炎症性またはアレルギー性状態または障害の処置において使用し得る。
【００３５】
式Ｉの化合物、その水和物もしくは溶媒和物、その塩およびその塩の水和物もしくは溶媒和物の固体、非結晶または結晶、好ましくは結晶形態は、好ましくは、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃の癌腫、胃の腫瘍、卵巣、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ大腸癌腫または結腸直腸線腫または頭頸部の腫瘍、表皮過形成、乾癬、前立腺過形成、腫瘍形成、上皮性腫瘍形成、リンパ腫、乳癌腫または白血病から選択される増殖性疾患の処置において使用され得る。他の疾患は、カウデン症候群、レルミット・デュクロ病およびバナヤン・ゾナナ症候群（Bannayan-Zonana syndrome）またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化された疾患を含む。
【００３６】
本発明は、とりわけ、本明細書に記載されている該疾患の１つの処置におけるまたはその処置のための薬物の製造における２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩の形態Ａに関する。
【００３７】
本発明は、また、該疾患に罹患している温血動物の処置方法であって、関連疾患に対して有効である式Ｉの化合物、その水和物もしくは溶媒和物、その塩またはその塩の水和物もしくは溶媒和物の固体、好ましくは結晶形態の量、とりわけ抗増殖性効果を有する量をこのような処置を必要としている温血動物に投与する方法に関する。本発明は、さらに、ヒトまたは動物身体の処置、とりわけ増殖性疾患、例えば、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃の癌腫、胃の腫瘍、卵巣、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ大腸癌腫または結腸直腸線腫または頭頸部の腫瘍、表皮過形成、乾癬、前立腺過形成、腫瘍形成、上皮性腫瘍形成、リンパ腫、乳癌腫または白血病の処置のための医薬組成物の製造のための式Ｉの化合物、その水和物もしくは溶媒和物、その塩およびその塩の水和物もしくは溶媒和物の固体、好ましくは結晶の使用に関する。
【００３８】
本明細書に記載されている式Ｉの化合物、その水和物もしくは溶媒和物、その塩またはその塩の水和物もしくは溶媒和物の固体、好ましくは結晶形態は、安定な医薬投与量剤形を製造するために利用できる。したがって、本発明は、また、一定量の、とりわけ本明細書に記載されている疾患の１つの予防または処置のための治療有効量の式Ｉの化合物、その水和物もしくは溶媒和物、その塩またはその塩の水和物もしくは溶媒和物の固体、好ましくは結晶形態を、局所、経腸、例えば、経口または経直腸、または非経腸投与に対して適当であり、無機または有機の固体または液体であってよい薬学的に許容される担体と含む医薬品に関する。
【００３９】
所望のとき、さらなる薬理学的に活性物質を含み得る本医薬品は、それ自体既知の方法、例えば、慣用の混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥法の手段により製造され、そして約１％から１００％、とりわけ約１％から約２０％の活性物質を含む。
【００４０】
本発明は、また、本発明の式Ｉの化合物、その水和物もしくは溶媒和物、その塩またはその塩の水和物もしくは溶媒和物の固体、好ましくは結晶形態を少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することを含む、医薬組成物の製剤法に関する。
【００４１】
“医薬組成物”なる用語は、活性成分、担体を構成する薬学的に許容される賦形剤を含む製品、ならびに、何らかの２種以上の該成分の組合せ、複合体または集合体、または、１種以上の該成分の解離、または、１種以上の該成分の他のタイプの反応または相互作用により、直接的にまたは間接的に生じる全ての製品を含むことを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、活性成分、所望により、さらなる活性成分および薬学的に許容される賦形剤と混合することにより製造される全ての組成物を含む。
【００４２】
“賦形剤”なる用語は、活性成分ではない医薬の成分、例えば、増量剤、希釈剤および担体を意味する。医薬組成物を製造するために有用な賦形剤は、好ましくは、一般的に、安全で、非毒性であり、そして生物学的にだけではなく他の点でも望ましくない点がなく、そして、動物使用、ならびにヒト医学的使用に対して許容される。本明細書および特許請求の範囲で使用される“薬学的に許容される賦形剤”は、１種以上のこのような賦形剤を含む。
【００４３】
“治療有効量”は、疾患を処置または予防するために投与するとき、疾患のこのような処置または予防をもたらすために十分な化合物の量を意味する。“治療有効量”は、化合物、疾患およびその重症度ならびに処置される患者の年齢、体重などに依存して変化する。
【００４４】
本発明は、また、式Ｉの化合物、その水和物もしくは溶媒和物、その塩およびその塩の水和物もしくは溶媒和物の固体、好ましくは結晶形態の製造法に関する。結晶を形成する正確な条件は、現在、経験的に決定されており、実施例３から１７に記載されている結晶化条件を含む、多くの方法が実際に適当である。
【００４５】
結晶化誘導条件は、通常、適当な結晶化誘導溶媒、例えば、結晶化誘導溶媒、例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは水またはそれらの混合物の使用を含む。好都合には、非結晶化合物を、通常、少なくとも１０℃の温度で溶媒に溶解する。該溶液は、溶媒に化合物の何らかの１種以上の非結晶形態およびその溶媒和物、例えば、水和物、メタノレート、エタノレート、イソプロパノレートまたはホルメートを溶解することにより製造できる。次に結晶は、溶液からの変換により形成でき、結晶化は約０℃から溶媒の沸点で実施する。溶解および結晶化を種々の慣用の方法によって実施できる。例えば、非結晶化合物を、高温で高溶解性であるが低温で非常に難溶性である溶媒または溶媒の混合物に溶解させることができる。高温で遊離塩基を溶解し、次に冷却することでも、所望の結晶を溶液から結晶化できる。冷却および再加熱工程は数回、例えば、少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも５回実施できる。冷却および再加熱温度は、例えば、少なくとも５℃、少なくとも１０℃または少なくとも１５℃である。冷却／加熱サイクルの低温は、例えば、１５℃未満、１０℃未満、５℃未満または０℃未満であってよく、一方、高温は、例えば、少なくとも１５℃、少なくとも２０℃、少なくとも２５℃または少なくとも３０℃であってよい。
【００４６】
該化合物が、好ましくは、少なくとも１重量％の量で３０℃で高溶解性である良溶媒、および、好ましくは多くて約０．０１重量％の量で３０℃で非常に難溶性である貧溶媒を含む混合溶媒もまた使用できるが、混合物からの結晶化は、通常、少なくとも約０℃の低温で、選択された溶媒混合物を使用して可能である。
【００４７】
あるいは、異なる溶媒における結晶の溶解性の差を使用できる。例えば、非結晶化合物を、少なくとも１重量％の量で約３０℃で溶解する高溶解性である良溶媒に溶解し、次に該溶液を、非常に難溶性である貧溶媒、例えば、多くて約０．０１重量％の量で約３０℃で溶解するものと混合できる。したがって、良溶媒中の化合物の溶液を、貧溶媒に、通常、約０℃以上の温度を維持しながら加えるか、または、貧溶媒を良溶媒中の化合物の溶液に、再び、通常、約０℃以上の温度を維持しながら加えることができる。良溶媒の例は、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノールおよびイソプロパノール、ギ酸、酢酸またはアセトンを含んでもよい。貧溶媒の例は、例えば、水である。好ましくは、結晶化は約０℃から約４０℃の範囲の温度で実施される。
【００４８】
本発明方法の別の態様において、固体非結晶化合物を通常、少なくとも約０℃の温度で、この温度で不完全な溶解性、好ましくは非常に難溶性である溶媒に懸濁する。固体粒子が分散され、溶媒中で不完全な溶解を維持している懸濁液となる。好ましくは、固体を振動、例えば、振盪または撹拌により、懸濁液の状態に維持する。出発固体から結晶への変換を行なうため、懸濁液を通常、約０℃以上の温度に維持する。適当な溶媒に懸濁した非結晶固体化合物は溶媒和物、例えば、水和物、メタノレート、エタノレート、アセテートまたはホルメートであり得る。非結晶粉末は、溶媒和物を乾燥することにより生じ得る。
【００４９】
便宜的には、結晶物質の“種晶”を、結晶化を誘導するため溶液に加えることができる。
【００５０】
本発明の好ましい態様において、式Ｉ、その水和物もしくは溶媒和物、その塩およびその塩の水和物もしくは溶媒和物の結晶形態は、高結晶化度を有する。結晶形態は、本明細書において、他の形態を多くても約０．５％（ｗ／ｗ）、例えば多くても約０．１％（ｗ／ｗ）で含むとき、“高結晶化度”を有する、または“結晶学的に純粋”であると定義する。したがって、例えば“結晶学的に純粋な形態ＡＡ”は、約０．５％（ｗ／ｗ）以下、例えば約０．１％（ｗ／ｗ）以下の形態ＢＢおよび／または他の結晶形態を含む。非結晶形態の含有量において、“結晶学的に純粋な”形態は５％未満の非結晶形態または検出の限界未満の量（すなわち検出できない量）の非結晶形態を含む。
【００５１】
下記実施例は、本発明の範囲を限定せずに説明する。温度は摂氏（℃）である。
【実施例】
【００５２】
実施例
実施例１
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル
【化２】
0005562033.tif 000010
適当な実験ガラス反応器に４５．０ｇの出発２［４−（８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］２−メチル−プロピオニトリルを４４５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２．２５ｇのビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロライドと共に入れる。この混合物を９５℃に加熱し、次に２２５ｍｌのＤＭＦ、３００ｍｌのＨ２Ｏおよび６０ｇのＫＨＣＯ３の混合物中の２２．２ｇの３−キノリンボロン酸の溶液を加える。この混合物を２時間９５℃で加熱する。次に１０８０ｍｌのＨ２Ｏを加える。生成物２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］プロピオニトリルが沈殿する。混合物を１．５時間以内で０−５℃に冷却する。この温度で２時間撹拌後、粗生成物を濾過し、３００ｍｌのＨ２Ｏで洗浄する。この生成物を６０℃で１８時間真空乾燥させ、粗生成物を得る。
【００５３】
４０ｇのこの粗生成物を２００ｍｌのギ酸に６０℃で溶解する。８ｇの活性炭およびＳｍｏｐｅｘ２３４を加える。混合物を６０℃で１時間撹拌し、炭で濾過し、残渣を８０ｍｌのギ酸、次に１７５ｍｌのギ酸で洗浄し、真空留去する。次に３２０ｍｌのメタノールを加え、混合物を還流温度で３時間加熱する。精製された生成物が反応混合物から沈殿する。混合物を１時間以内に０−５℃に冷却し、次に２時間この温度で撹拌し、最後に濾過し、８０ｍｌの冷メタノールで洗浄する。この再結晶処理を再び繰り返す。最後に２回再結晶した物質を６０℃で真空乾燥させ、精製した２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］プロピオニトリルを得る。
【００５４】
実施例１ａ
５−ブロモ−２−（２−ニトロ−ビニルアミノ）−安息香酸
【化３】
0005562033.tif 000011
Ｈ２Ｏ−ＨＣｌ（３７％）（１０：１）中の２５ｇ（１６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモ−安息香酸（Fluka, Buchs, Switzerland）の懸濁液を８時間撹拌し、次に濾過する（溶液Ａ）。８．１７ｇ（２５５ｍｍｏｌ）のニトロメタン（Fluka, Buchs, Switzerland）を３５ｇの氷および１５．３ｇ（３８２ｍｍｏｌ）のＮａＯＨの氷浴で冷却した混合物に１０分にわたって加える。１時間０℃および１時間室温で撹拌後、溶液を０℃で２８ｇの氷および４２ｍｌのＨＣｌ（３７％）（溶液Ｂ）に加える。溶液ＡおよびＢを合わせ、反応混合物を１８時間室温で撹拌する。黄色沈殿を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄し、４０℃で真空乾燥させ、表題化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：２８７、２８９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｂｒパターン； 1H NMR (DMSO-d6): δ 13.7-14.6/br s (1H), 12.94/d (1H), 8.07/d (1H), 8.03/dd (1H), 7.83/dd (1H), 7.71/d (1H), 6.76/d (1H).
【００５５】
実施例１ｂ
６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−オール
【化４】
0005562033.tif 000012
１２９ｍｌ（１５２ｍｍｏｌ）の無水酢酸中の２９ｇ（１０１ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−（２−ニトロ−ビニルアミノ）−安息香酸（実施例１ａ）および１１．９ｇ（１２１ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムを１．５時間１２０℃で撹拌する。沈殿を濾取し、濾液が無色となるまで酢酸で洗浄し、次にＨ２Ｏで洗浄し、真空乾燥し、表題化合物を得る。ＥＳ−ＭＳ：２６９、２７１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｂｒパターン；分析ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２．７０分（Ｇｒａｄ１）。
【００５６】
実施例１ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン
【化５】
0005562033.tif 000013
１５０ｍｌ（１．６３ｍｏｌ）のＰＯＣｌ３中の２０ｇ（７４．３ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−オール（実施例１ｂ）を４５分１２０℃で撹拌する。混合物を室温に冷却し、氷水にゆっくり注ぐ。沈殿を濾取し、氷水で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。有機相を冷塩水で洗浄し、水相を廃棄する。ＭｇＳＯ４で乾燥後、有機溶媒を蒸発乾燥させ、表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3): δ 9.20/s (1H), 8.54/d (1H), 8.04/d (1H), 7.96/dd (1H)；分析ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝４．３２分（Ｇｒａｄ１）。
【００５７】
実施例１ｄ
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニトリル
【化６】
0005562033.tif 000014
１２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１５ｇ（９２．５ｍｍｏｌ）の（４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル（Fluka, Buchs, Switzerland）、１．６４ｍｇ（５．０９ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロマイド（Fluka, Buchs, Switzerland）および４３．３ｇ（３０５ｍｍｏｌ）のヨードメタンに１２５ｍｌの水中の１０ｇ（２５０ｍｍｏｌ）のＮａＯＨを加える。反応混合物を２０時間室温で撹拌する。この後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾燥させる。残渣をジエチルエーテルに溶解し、黒炭で３０分処理し、セライトで濾過し、真空蒸発させ、表題化合物を薄い黄色固体として得る。分析ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３．６０分（Ｇｒａｄ１）。
【００５８】
実施例１ｅ
（２−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル
【化７】
0005562033.tif 000015
１６ｇ（８４．１ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオニトリル（実施例１ｄ）および４．１６ｇのラネーニッケルを１６０ｍｌのＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）中で１．１ｂａｒのＨ２下で１２時間室温で撹拌する。反応完了後、触媒を濾取し、濾液を蒸発乾燥させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１から１：２）により精製し、表題化合物を油状物として得る。ＥＳ−ＭＳ：１６１（Ｍ＋Ｈ）＋；分析ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝２．１３分（Ｇｒａｄ１）。
【００５９】
実施例１ｆ
２−［４−（６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリル
【化８】
0005562033.tif 000016
１８ｇ（６２．６ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン（実施例１ｃ）および１１ｇ（６８．９ｍｍｏｌ）の（２−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル（実施例１ｅ）を３５０ｍｌの酢酸に溶解し、２時間撹拌する。この後、水を加え、黄色沈殿を濾取し、Ｈ２Ｏで洗浄する。固体をＥｔＯＡｃ−ＴＨＦ（１：１）に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。有機相を蒸発乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：４１１、４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｂｒパターン；分析ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３．６９分（Ｇｒａｄ１）。
【００６０】
実施例１ｇ
２−［４−（３−アミノ−６−ブロモ−キノリン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリル
【化９】
0005562033.tif 000017
２４ｇ（５８．４ｍｍｏｌ）の２−［４−（６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリル（実施例１ｅ）を３００ｍｌのＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１）中で１．１ｂａｒのＨ２下で８．３５ｇのラネーニッケルの存在下で１時間撹拌する。反応完了後、触媒を濾取し、濾液を蒸発乾燥させ、表題化合物を黄色泡状物として得る。ＥＳ−ＭＳ：３８１、３８３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｂｒパターン；分析ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３．２１分（Ｇｒａｄ１）。
【００６１】
実施例１ｈ
２−［４−（８−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリル
【化１０】
0005562033.tif 000018
１２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の５ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）の２−［４−（３−アミノ−６−ブロモ−キノリン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリル（実施例１ｇ）および１．５９ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を４０分にわたって８０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の２．８５ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）のクロロギ酸トリクロロメチル（Fluka, Buchs, Switzerland）の溶液に０℃で氷浴で加える。反応混合物を２０分この温度で撹拌し、次に飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、５分撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、粗表題化合物を褐色がかった固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：４０７、４０９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｂｒパターン；分析ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３．０５分（Ｇｒａｄ１）。
【００６２】
実施例１ｉ
２−［４−（８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリル
【化１１】
0005562033.tif 000019
１７０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の３．４５ｇ（８．４７ｍｍｏｌ）の２−［４−（８−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリル（実施例１ｈ）、１．８ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）のヨードメタン（Fluka, Buchs, Switzerland）および２７３ｍｇ（０．８４７ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムブロマイド（Fluka, Buchs, Switzerland）の溶液に８５ｍｌのＨ２Ｏ中の５０８ｍｇ（１２．７ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ（Fluka, Buchs, Switzerland）の溶液を加える。反応混合物を２日間撹拌し、５ｍｌのＨ２Ｏ中の９００ｍｇ（６．３５ｍｍｏｌ）のヨードメタンおよび２５４ｍｇ（６．３５ｍｍｏｌ）のＮａＯＨを加える。反応混合物を１日室温で撹拌する。この後、反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させ、表題化合物をベージュ色固体として得る。ＥＳ−ＭＳ：４２１、４２３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｂｒパターン；分析ＨＰＬＣ：ｔｒｅｔ＝３．１５分（Ｇｒａｄ１）。
【００６３】
実施例２
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］プロピオニトリルｐ−トルエンスルホン酸塩
２６．５ｇの２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］プロピオニトリルを５５ｍｌのギ酸と共にガラス反応器に入れる。この混合物を６０℃に加熱し、透明な溶液とする。この溶液を浄化濾過し（clearfiltered）、３６ｍｌのギ酸で洗浄する。次に残りの溶液の容量が５５ｍｌになるまでギ酸を留去する。次に２２８ｍｌのアセトン中の１１．３ｇのｐ−トルエンスルホン酸の溶液を５０℃で加え、次にさらに８２２ｍｌのアセトンを３０分以内に加える。塩が反応混合物から沈殿する。混合物を０℃に２時間以内に冷却し、この温度で３時間撹拌し、次に濾過し、８４ｍｌのアセトンで洗浄する。生成物を６０℃で１８時間真空乾燥させ、２９．８ｇ（８２．４％）の２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］プロピオニトリルｐ−トルエンスルホン酸塩（結晶形態Ａ）を得る。
本発明の結晶形態は、本発明の範囲を限定することなく説明する下記実施例にしたがって製造される。
【００６４】
実施例３：
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの形態Ａの製造
化合物Ｉの形態Ａは下記方法で製造できる：２４１ｇの遊離塩基を２．４ｌの酢酸に５０℃で溶解する。溶液を浄化濾過し、２５０ｍｌの酢酸で洗浄し、次に５０℃で７．２ｌの水を加える。遊離塩基の沈殿が始まる。混合物を１時間以内に２５℃に冷却し、次に濾過し、１０ｌのＨ２Ｏで洗浄する。次に遊離塩基を５０℃で一晩真空乾燥し、２０４ｇの遊離塩基を得る。
【００６５】
実施例４：
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの形態Ｂの製造
０．４７ｇの遊離塩基（化合物Ｉ）を２ｍｌのギ酸と共に反応器に入れる。混合物を６０℃に加熱し、透明な溶液を得る。次に５．２ｍｌのメタノールを加える。混合物を６５℃で２時間加熱する。化合物Ｉの沈殿が始まる（ギ酸が対応するメチルエステルへこれらの条件下でエステル化される）。混合物を室温に冷却し、室温でさらに２時間撹拌する。次に沈殿を濾過し、２ｍｌのメタノールで洗浄し、６０℃で１７時間真空乾燥し、化合物Ｉの形態Ｂを得る。
【００６６】
実施例５：
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの形態Ｃの製造
化合物Ｉは、異なる溶媒で平衡後（約２０ｍｇのサンプルおよび０．５ｍｌの溶媒を２５℃で２４時間の平衡時間でスラリー試験（撹拌しながら））、その多形形態を変化させる。メタノール、メタノール／水、ＤＭＦ、エタノール、酢酸エチルおよびＴＨＦ中で、新規形態Ｃを観察することができる。
化合物Ｉ（０．９４ｇ）を１４ｍｌのエタノールに加え、６２℃に加熱する。次に３ｍｌのギ酸を加え、透明な溶液を得る。混合物を２時間６２℃で撹拌し、遊離塩基の沈殿が始まる。混合物を室温に冷却し、室温で２．５時間撹拌し、次に濾取する。次に濾過ケーキを５ｍｌの氷冷エタノールで洗浄し、次に６０℃で一晩真空乾燥させ、化合物Ｉの形態Ｃを得る。
あるいは、化合物Ｉをギ酸に６０℃で溶解し、完全に濾過し、次にメタノールを加える。２時間６５℃で撹拌後、混合物を室温に冷却し、塩を濾過し、氷冷メタノールで洗浄し、化合物Ｉの形態Ｃを得る。
【００６７】
実施例６：
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの形態Ｄの製造
化合物Ｉは、異なる溶媒で平衡後（約２０ｍｇのサンプルおよび０．５ｍｌの溶媒を２５℃で２４時間の平衡時間でスラリー試験（撹拌しながら））、その多形形態を変化させる。溶媒としてイソプロパノール中で、新規形態Ｄを観察することができる。
【００６８】
実施例７：
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一水和物の形態ＨＡの製造
この化合物は、ＤＭＦ溶液から室温でゆっくりした溶媒蒸発による結晶化後に得られる。
【００６９】
実施例８：
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩の形態Ａの製造
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（式Ｉの化合物）をギ酸に５６℃で溶解し、得られた溶液を完全に濾過する。次に濾液を濃縮し、アセトン中のｐ−トルエンスルホン酸（１．０５当量）の溶液を３０分以内に加える。２５％および５０％の容量を加えた後、混合物に種晶を入れ、結晶化を開始させる。さらなる量のアセトンを加え、懸濁液を０℃に冷却する。結晶化した生成物（化合物Ｉの一トシル酸塩の形態Ａ）を遠心により回収し、６０℃で真空下で乾燥させる。
【００７０】
実施例９：
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩の形態Ｂの製造
実施例８にしたがって製造される形態Ａの形態Ｂと呼ばれる他の結晶形態への相変換は、７０℃以上の温度で観察することができる（これは、また、対応するＤＳＣで検出することができる）。該変換はＤＳＣ試験により見出されるとおり可逆性である。形態Ａおよび形態Ｂは互変的関係を有する。
【００７１】
実施例１０：
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩一水和物の形態ＨＡの製造
エタノール／アセトン（１：１）中の化合物Ｉの二トシル酸塩の飽和溶液は、２５℃でゆっくりした溶媒蒸発試験に使用することができる。化合物１の一トシル酸塩一水和物（形態ＨＡ）の単結晶の構造を観察し、単結晶構造を計算することができた。
【００７２】
実施例１１：
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩二水和物の形態ＨＢの製造
２５℃での水中の化合物Ｉの二トシル酸塩の平衡試験により（３日後）、単結晶の構造が観察された。結晶構造を決定でき、化合物Ｉの一トシル酸塩二水和物（形態ＨＢ）と計算された。
【００７３】
実施例１２：
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩二ギ酸溶媒和物の形態ＳＡの製造
化合物Ｉの一トシル酸塩二ギ酸溶媒和物の単結晶構造をＸ線回折により決定した（変態ＳＡ）。適当な単結晶を５０℃でアセトン／ギ酸（１：１（ｖ／ｖ））溶媒混合物中の化合物Ｉの一トシル酸塩の平衡にし、室温に冷却後に得る。この塩の化学量論は、１：１．７（化合物Ｉのｐ−トルエンスルホン酸塩／ギ酸）であると決定することができた。化学量論は１：１．７であると決定したが、溶媒和物分子が無秩序であるとき、それは１：２の化学量論が可能であると思われる。ギ酸が脱離する可能性のため、１：２未満の構造化学量論比率で観察される。
【００７４】
実施例１３：
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル二トシル酸塩の形態Ａの製造
ギ酸中の化合物Ｉの溶液をｐ−トルエンスルホン酸（１．２５当量）のアセトン溶液で処理したとき、化合物Ｉの二トシル酸塩が、一トシル酸塩を濾取した後、母液の結晶化から第２の生成物として単離できる。
該化合物Ｉの二トシル酸塩は０．４％（１４０℃まで）の最初の乾燥減量を有する。ＤＳＣデータは、約９３Ｊ／ｇの融解エンタルピーで約２６２℃で融解することを示した。
【００７５】
実施例１４：
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル二トシル酸塩三水和物の形態ＨＡの製造
ジクロロメタン／メタノール（１：１（ｖ／ｖ））混合物中の化合物Ｉの二トシル酸塩の飽和溶液から、化合物Ｉの二トシル酸塩三水和物形態（変態ＨＡ）を観察することができ、そして単結晶が見出された。
【００７６】
実施例１５：
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩の非結晶の製造
非結晶物質を化合物Ｉの一トシル酸塩の噴霧乾燥により製造した。ガラス転移Ｔｇは、ＤＳＣにより約１２８℃で観察した。約１７５℃で再結晶後、本物質は約６５Ｊ／ｇの融解エンタルピーで約２７９℃で融解した。
【００７７】
実施例１６：
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩二ギ酸溶媒和物一水和物の形態ＳＣの製造
化合物Ｉの一トシル酸塩二ギ酸溶媒和物一水和物の単結晶構造をＸ線回折により決定した（変態ＳＣ）。適当な単結晶を、化合物Ｉの一トシル酸塩を５０℃でメチルイソブチルケトン／ギ酸（１：１（ｖ／ｖ））溶媒混合物中で平衡化し、室温に冷却後に得る。
【００７８】
実施例１７：
２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル一トシル酸塩二酢酸溶媒和物の形態ＳＢの製造
化合物Ｉの一トシル酸塩二酢酸溶媒和物の単結晶構造をＸ線回折により決定した（変態ＳＣ）。適当な単結晶を、化合物Ｉの一トシル酸塩を５０℃でメチルイソブチルケトン／酢酸（１：１（ｖ／ｖ））溶媒混合物中で平衡化し、室温に冷却後に得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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