(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉを有するＮ−ベンジル，Ｎ’−アリールカルボニルピペラジン誘導体または薬学的に許容されるこの塩
【化１】
0005444547.tif 000178
（式中、
ｎは１または２であり、
Ａは、１または２個の窒素原子を場合によって含む６員芳香環であり、
ＸはＮＲ８、Ｏまたは結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−８）アルキル［ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、シアノまたはＮＲ９Ｒ１０で場合によって置換されている］、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、フェニル［（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＮＯ２で場合によって置換されている］、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の飽和複素環基またはＯ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロアリール基［（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロゲンまたはＣＦ３で場合によって置換されている］である、
または
Ｒ１は、（Ｃ１−３）アルキルである（ここで、該（Ｃ１−３）アルキルは、フェニル［（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロゲンまたはＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ｎは１または２である）を形成する隣接位置にある２つの置換基で場合によって置換されている］、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロアリール基［（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシまたはハロゲンで場合によって置換されている］、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員飽和複素環基［（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、オキソ、ＯＨまたはハロゲンで場合によって置換されている］で置換されている）、
または、
ＸがＮＲ８である場合、Ｒ１は、Ｒ８およびそれらが結合しているＮと一緒になって、ＯおよびＳから選択される他のヘテロ原子を場合によって含む４−８員環［この環はＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはハロゲンで場合によって置換されている］を形成していてよく、
Ｒ２は、不在であるか、または（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＦ３およびハロゲンから独立に選択される１−３個の置換基であり、
Ｒ３は、不在であるか、または（Ｃ１−４）アルキルおよびＯＨまたは１つもしくは複数のハロゲンで置換された（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される１−４個の置換基であり、
Ｒ４はＨまたは（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ５は、不在であるか、または（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシおよびハロゲンから独立に選択される１−３個の置換基であり、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル［ハロゲン、ＣＦ３またはＣＮで場合によって置換されている］、（Ｃ３−６）シクロアルキル［ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合によって含み、ＣＮまたはフェニルで場合によって置換されている］、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルまたは５員もしくは６員（ヘテロ）アリール基［場合によってメチレン基を介して結合しており、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３ＯまたはＮＯ２で場合によって置換されている］であり、
Ｒ７はＨまたは（Ｃ１−３）アルキルであり、
Ｒ８は、存在する場合、Ｈもしくは（Ｃ１−３）アルキルである、または、
Ｒ８は、Ｒ１およびそれらが結合しているＮと一緒になって、ＯおよびＳから選択される他のヘテロ原子を場合によって含む４−８員環［この環はＯＨ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシまたはハロゲンで場合によって置換されている］を形成しており、
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルもしくは（Ｃ１−３）アルキルカルボニルから独立に選択される、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合しているＮと一緒になって、ＯおよびＳから選択される他のヘテロ原子を場合によって含む４−８員環を形成している。）。
【請求項２】
ＸがＮＨであり、ｎが１である、請求項１に記載のＮ−ベンジル，Ｎ’−アリールカルボニルピペラジン誘導体。
【請求項３】
Ａがフェニルである、請求項２に記載のＮ−ベンジル，Ｎ’−アリールカルボニルピペラジン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１が、（Ｃ１−８）アルキル［（Ｃ３−８）シクロアルキルで場合によって置換されている］、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−８）シクロアルキルまたはフェニル［ハロゲンで場合によって置換されている］である、請求項３に記載のＮ−ベンジル，Ｎ’−アリールカルボニルピペラジン誘導体。
【請求項５】
Ｒ３が存在しないかまたはメチルを表し、Ｒ５が存在しないかまたはハロゲンを表す、請求項４に記載のＮ−ベンジル，Ｎ’−アリールカルボニルピペラジン誘導体。
【請求項６】
Ｒ６がＣＦ３で場合によって置換された（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ７がＨである、請求項５に記載のＮ−ベンジル，Ｎ’−アリールカルボニルピペラジン誘導体。
【請求項７】
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−イソペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロブチルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−ブチルウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（２−シクロプロピルエチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−３−（（４−（４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
−３−（（４−（４−（３−ブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
−３−（（４−（４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）−４−（３−クロロ−４−（３−（シクロブチルメチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン１−オキシド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−ブチルウレイド）−３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−イソペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２，３−ジフルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２，３−ジフルオロ−４−（３−イソペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−ブチルウレイド）−２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２，３−ジフルオロ−４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）−２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド塩酸塩；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−２−フルオロ−４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイ
ル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−（（４−（４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−シクロブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；および
−（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
から選択される、請求項１に記載のＮ−ベンジル，Ｎ’−アリールカルボニルピペラジン誘導体または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
治療において使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載のＮ−ベンジル，Ｎ’−アリールカルボニルピペラジン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−ベンジル，Ｎ’アリールカルボニルピペラジン誘導体、それを含む医薬組成物およびアテローム性動脈硬化症の治療におけるこれらのＮ−ベンジル，Ｎ’アリールカルボニルピペラジン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、標的遺伝子の転写を誘発する天然由来のオキシステロールの結合によって活性化される核受容体のファミリーである。ＬＸＲの２つのサブタイプ（αおよびβ）が特定されており、その両方のリガンド結合ドメインとＤＮＡ結合ドメインは７７％相同性を示す。両方のサブタイプはヒトおよび齧歯動物において高度に保存されるが、その組織発現パターンは著しく異なる。ＬＸＲαの発現は、脂質代謝に関係する組織に限定され、肝臓において最も高度に発現する。また、腎臓、脾臓、小腸および脂肪組織においても相当なレベルで発現される。ＬＸＲβは非常に広範に分布しており、肝臓および脳を含む、検査されたほとんどすべての組織で見られる。ＬＸＲαとＬＸＲβはどちらもマクロファージにおいて発現する。Ｃｏｓｔｅｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ２７５：２８２４０−２８２４５頁（２０００年）を参照されたい。
【０００３】
ＬＸＲ受容体の役割は完全には理解されていないが、ＬＸＲは、肝臓や末梢組織における脂質代謝の主要な制御因子として、また、ＡＴＰ結合カセットトランスポーターＡ１（ＡＢＣＡ１）遺伝子の重要な誘導因子として確立されている（Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９７：１２０９７−１２１０２頁（２０００年））。ヒト集団において、ＡＢＣＡ１遺伝子の変異は、最も重症型では、タンジール病およびそれに伴う早期のアテローム性動脈硬化症を引き起こす（Ｂｏｄｚｉｏｃｈら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３４７−３５１頁（１９９９年）およびＲｕｓｔら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３５２−３５５頁（１９９９年）を参照されたい。）アテローム産生性のリポタンパク質プロファイルを高度にもたらす（Ｓｉｎｇａｒａｊａら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２３：１３２２−１３３２頁（２００３年））。このまれな遺伝性疾患は、非常に低レベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、コレステロールエステルのマクロファージ蓄積およびアテローム性動脈硬化症の著しく高いリスクを特徴とする（Ｂｒｏｏｋｓ−Ｗｉｌｓｏｎら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３３６−３４５頁（１９９９年））。
【０００４】
ヒトマクロファージや小腸の腸細胞におけるＡＢＣＡ１の上方調節は、ＬＸＲ活性化によって媒介されるという証拠が実証されている（Ｃｏｓｔｅｔら、ｓｕｐｒａ）。さらに、ＬＸＲアゴニストが、コレステロールの流出を促進することも示されている。Ｃｌａｕｄｅｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９８：２６１０−２６１５頁（２００１年）を参照されたい。したがって、ＬＸＲ受容体は、マクロファージにおけるコレステロールホメオスタシスにおいて重要な役割を果たし、局所環境内における進行動脈硬化性プラークの抑制が、疾患の病理の重要な特徴である可能性がある。
【０００５】
アテローム性動脈硬化症の治療におけるＬＸＲアゴニストの潜在的有用性は、ここ数年にわたってますます文献に掲載されてきている。例えば、Ｌｅｖｉｎら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２５：１３５−１４２頁（２００５年）を参照されたい。アテローム性動脈硬化症は、長い間、症状をもたらすことなく存在する動脈の疾患である。しかし、進行した動脈硬化性プラークが破裂の危険にさらされて、心筋梗塞（ＭＩ）や脳梗塞などの急性血栓症および臨床事象を促進する恐れがある。動脈硬化性プラークの破裂およびそれに続く臨床事象にかかわる主な細胞型はマクロファージである。
【０００６】
アテローム性動脈硬化症においてＬＸＲアゴニストを用いて効能を発揮するための主な機序は、動脈のコレステロール負荷を低下させて（ＡＢＣＡ１の上方調節によって）、より安定した病変をもたらし、それによって臨床事象を低減させることによって起こると期待される。さらに、ＬＸＲアゴニストは、肝臓による新生ＨＤＬの生成におけるＡＢＣＡ１の役割によって、循環するＨＤＬレベルを増大させることができる。炎症の抑制（Ｊｏｓｅｐｈら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：２１３−２１９頁（２００３年））およびグルコース代謝に対する効果による、ＬＸＲアゴニストのさらなる抗アテローム性動脈硬化作用の可能性がある。Ｌａｔｉｆｆｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｏｌ．ＵＳＡ．１００：５４１９−２４頁（２００３年）を参照されたい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｏｓｔｅｔら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ２７５：２８２４０−２８２４５頁（２０００年）
【非特許文献２】Ｖｅｎｋａｔｅｓｗａｒａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９７：１２０９７−１２１０２頁（２０００年）
【非特許文献３】Ｓｉｎｇａｒａｊａら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２３：１３２２−１３３２頁（２００３年）
【非特許文献４】Ｂｏｄｚｉｏｃｈら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３４７−３５１頁（１９９９年）
【非特許文献５】Ｒｕｓｔら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３５２−３５５頁（１９９９年）
【非特許文献６】Ｂｒｏｏｋｓ−Ｗｉｌｓｏｎら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２２：３３６−３４５頁（１９９９年）
【非特許文献７】Ｃｌａｕｄｅｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９８：２６１０−２６１５頁（２００１年）
【非特許文献８】Ｌｅｖｉｎら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２５：１３５−１４２頁（２００５年）
【非特許文献９】Ｊｏｓｅｐｈら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：２１３−２１９頁（２００３年）
【非特許文献１０】Ｌａｔｉｆｆｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｏｌ．ＵＳＡ．１００：５４１９−２４頁（２００３年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＬＸＲ調節因子として有効な化合物が依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記目的のため、本発明は、一般式Ｉを有するＮ−ベンジル，Ｎ’−アリールカルボニルピペラジン誘導体または薬学的に許容されるこの塩を提供する：
【００１０】
【化１】
0005444547.tif 000002
（式中、
ｎは１または２であり、
Ａは、１または２個の窒素原子を場合によって含む６員芳香環であり、
ＸはＮＲ８、Ｏまたは結合であり、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−８）アルキル［ハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、ＯＨ、ＣＦ３、シアノまたはＮＲ９Ｒ１０で場合によって置換されている］、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、フェニル［（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＮＯ２で場合によって置換されている］、ＯおよびＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の飽和複素環基またはＯ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロアリール基［（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロゲンまたはＣＦ３で場合によって置換されている］である、
または
Ｒ１は、フェニル［（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ハロゲンまたはＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ｎは１または２である）を形成する隣接位置にある２つの置換基で場合によって置換されている］で置換された（Ｃ１−３）アルキル、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロアリール基［（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシまたはハロゲンで場合によって置換されている］、またはＯ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員飽和複素環基［（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、オキソ、ＯＨまたはハロゲンで場合によって置換されている］である、
または、
ＸがＮＲ８である場合、Ｒ１は、Ｒ８およびそれらが結合しているＮと一緒になって、ＯおよびＳから選択される他のヘテロ原子を場合によって含む４−８員環［この環はＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシまたはハロゲンで場合によって置換されている］を形成していてよく、
Ｒ２は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＣＦ３およびハロゲンから独立に選択される１−３個の置換基を場合によって表し、
Ｒ３は、（Ｃ１−４）アルキルおよびＯＨまたは１つもしくは複数のハロゲンで置換された（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される１−４個の置換基を場合によって表し、
Ｒ４はＨまたは（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ５は、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシおよびハロゲンから独立に選択される１−３個の置換基を場合によって表し、
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル［ハロゲン、ＣＦ３またはＣＮで場合によって置換されている］、（Ｃ３−６）シクロアルキル［ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合によって含み、ＣＮまたはフェニルで場合によって置換されている］、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルまたは５員もしくは６員（ヘテロ）アリール基［場合によってメチレン基を介して結合しており、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３ＯまたはＮＯ２で場合によって置換されている］であり、
Ｒ７はＨまたは（Ｃ１−３）アルキルであり、
Ｒ８は、存在する場合、Ｈもしくは（Ｃ１−３）アルキルである、または、
Ｒ８は、Ｒ１およびそれらが結合しているＮと一緒になって、ＯおよびＳから選択される他のヘテロ原子を場合によって含む４−８員環［この環はＯＨ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシまたはハロゲンで場合によって置換されている］を形成しており、
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキルもしくは（Ｃ１−３）アルキルカルボニルから独立に選択される、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合しているＮと一緒になって、ＯおよびＳから選択される他のヘテロ原子を場合によって含む４−８員環を形成している。）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
式Ｉの定義で用いる（Ｃ１−８）アルキルという用語は、オクチル、ヘキシル、ペンチル、イソペンチル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルなどの１−８個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状アルキル基を意味する。
【００１２】
式Ｉの定義で用いる（Ｃ１−４）アルキルという用語は、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルなどの１−４個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状アルキル基を意味する。
【００１３】
同様に、式Ｉの定義で用いる（Ｃ１−３）アルキルという用語は、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルなどの１−３個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状アルキル基を意味する。
【００１４】
（Ｃ２−６）アルケニルという用語は、エテニル、プロペン−２−イル、２−メチル−プロペニル、ペンテン−４−イルなどの２−６個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状アルケニル基を意味する。
【００１５】
（Ｃ２−６）アルキニルという用語は、エチニル、プロピン−２−イル、ペンチン−４−イルなどの２−６個の炭素原子を有する分岐状または非分岐状アルキニル基を意味する。
【００１６】
（Ｃ３−８）シクロアルキルという用語は、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルなどの３−８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。式ＩのＲ６の定義において、（Ｃ３−８）シクロアルキル基は、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含有して、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの飽和芳香族複素環を形成することができる。
【００１７】
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１−３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール基という用語は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピロリル、フラザニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルなどで例示される。
【００１８】
ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５−６員飽和複素環基という用語は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルで例示される。
【００１９】
Ｏ、ＳおよびＮから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む５−６員飽和複素環基という用語は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリン−１−イル、チオモルホリン−１−イル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニルなどで例示される。
【００２０】
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２１】
ＸがＮＨであり、ｎが１である式のＮ−ベンジル，Ｎ’−アリールカルボニルピペラジン誘導体が好ましい。
【００２２】
さらにＡが式ＩのフェニルであるＮ−ベンジル，Ｎ’−アリールカルボニルピペラジン誘導体がさらに好ましい。
【００２３】
Ｒ１が（Ｃ１−８）アルキル［（Ｃ３−８）シクロアルキルで場合によって置換されている］、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ３−８）シクロアルキルまたはフェニル［ハロゲンで場合によって置換されている］である式Ｉの化合物がより好ましい。
【００２４】
Ｒ３が存在しないかまたはメチルを表し、Ｒ５が存在しないかまたはハロゲンを表す式ＩのＮ−ベンジル，Ｎ’−アリールカルボニルピペラジン誘導体も好ましい。
【００２５】
さらにＲ６が、ＣＦ３で場合によって置換された（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ７がＨである式ＩのＮ−ベンジル，Ｎ’−アリールカルボニルピペラジン誘導体が特に好ましい。
【００２６】
本発明の具体的なＮ−ベンジル，Ｎ’−アリールカルボニルピペラジン誘導体は、
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−イソペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロブチルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−ブチルウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（２−シクロプロピルエチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−３−（（４−（４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
−３−（（４−（４−（３−ブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
−３−（（４−（４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド；
−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）−４−（３−クロロ−４−（３−（シクロブチルメチル）ウレイド）ベンゾイル）−ピペラジン１−オキシド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−ブチルウレイド）−３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−イソペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２，３−ジフルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２，３−ジフルオロ−４−（３−イソペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−ブチルウレイド）−２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２，３−ジフルオロ−４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）−２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド塩酸塩；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−２−フルオロ−４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド；
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−（（４−（４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
−Ｎ−シクロブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；および
−（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；またはその薬学的に許容される塩である。
【００２７】
本発明のＮ−ベンジル，Ｎ’アリールカルボニルピペラジン誘導体は、有機合成の技術分野でよく知られている一般的な合成方法、例えばスキーム１に記載する合成経路を用いて調製することができる。
【００２８】
当業者は、式２−８による主要構成ブロックの添加の順序は変えることができ、それでも、式１の所望生成物が得られることを周知である。そうした１つの経路にしたがって、式２の（ホモ）ピペラジン中間体（Ｙはアミノ保護基、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（ｔ−Ｂｏｃ）を表し、Ｒ３は上記定義と同じ意味を有する。）を、溶媒、ジクロロメタンまたはアセトニトリル中、室温または高温で、有機塩基、例えばトリエチルアミンまたは無機塩基、例えば炭酸カリウムを用いて、式３のベンズアミド誘導体（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記で定義した意味を有し、Ｌはクロロまたはブロモなどの離脱基を表す。）でアルキル化して式５の中間体Ｎ−ベンジル（ｈｏｍ）ピペラジン誘導体を得る。
【００２９】
【化２】
0005444547.tif 000003
【００３０】
代替の方法として、式５の中間体は、式２の（ホモ）ピペラジン中間体と式４の中間体ベンズアミド誘導体（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上記定義と同様の意味を有する。）との還元的アミノ化反応によって得ることができ、この反応は、溶媒、例えばジクロロメタン中、還元剤、例えば水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いて実施することができる。例えばトリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを用いた式５のＢｏｃ保護中間体の脱保護によって式６の中間体ピペラジン誘導体を得、続いてこれを溶媒、例えばジクロロメタン中、カップリング剤、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩または１−プロパンホスホン酸環状無水物を用いて、式７の安息香酸誘導体（Ｒ２は上記定義と同じ意味を有する。）とカップリングして式８のＮ−ベンジル，Ｎ’−ベンゾイルピペラジン中間体を得る。
【００３１】
式Ｉによる本発明の化合物（ＸはＮＲ８であり、Ｒ１およびＲ８は上記定義と同様の意味を有する。）は、式８の中間体を、溶媒、例えばジクロロメタン中、室温または高温で４−ニトロフェニルクロロホルメートまたは（ビス（トリクロロメチル）カーボネート（トリホスゲン）と反応させ、続いて、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、式Ｒ１Ｒ８ＮＨ（Ｒ１およびＲ８は上記定義と同様の意味を有する。）の所望のアミンを添加することによって調製することができる。
【００３２】
本発明の化合物（ＸはＮＨである。）は、溶媒、例えばジクロロメタン中で式８のＮ−ベンジル，Ｎ’−ベンゾイルピペラジン中間体を、式Ｒ１−ＮＣＯ（Ｒ１は上記定義と同じ意味を有する。）のイソシアネートと反応させることによっても調製することができる。式Ｉの化合物（ＸはＯである。）は、式８の中間体を、溶媒、例えばジクロロメタン中、室温または高温で、４−ニトロフェニルクロロホルメートまたはトリホスゲンと反応させ、続いて過剰の式Ｒ１−ＯＨ（Ｒ１は上記定義と同じ意味を有する。）のアルコールを加えることによって調製することができる。
【００３３】
本発明の化合物（Ｘは結合である。）は、式８のＮ−ベンジル，Ｎ’−ベンゾイルピペラジン中間体を、溶媒、例えばジクロロメタン中、有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、室温または高温で式Ｒ１ＣＯ２Ｃｌ（Ｒ１は上記定義と同じ意味を有する。）の酸塩化物と反応させるか、または、溶媒、例えばジクロロメタン中で、カップリング試薬、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩または１−プロパンホスホン酸環状無水物および塩基、例えばトリエチルアミンを用いて、式Ｒ１ＣＯＯＨ（Ｒ１は上記定義と同じ意味を有する。）の酸誘導体と反応させることによって調製することができる。
【００３４】
式２の中間体ピペラジン誘導体、式３および式４ベンズアミド誘導体、ならびに式７の４−アミノ安息香酸誘導体は、当業界でよく知られている方法を用いて市販の中間体から調製できる化合物である。
【００３５】
上記で用いたＮ−保護基という用語は、アロキシ（ａｌｌｏｘｙ）カルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基または９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアミノ基の保護に通常使用される基を意味する。上記および他の保護基の離脱は、これらの保護基の特性に応じてさまざまな仕方で行うことができる。保護基およびこの離脱方法の概説はＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９１年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．に記載されている。
【００３６】
式ＩのＮ−ベンジル，Ｎ’アリールカルボニルピペラジン誘導体およびこれらの塩は、少なくとも１つの不斉中心を含むことができ、したがって、鏡像異性体およびジアステレオマーを含む立体異性体として存在することができる。本発明は、その範囲内の上記立体異性体、ならびに実質的に他方の鏡像異性体が存在しない、すなわち、５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満しか他方の鏡像異性体を含まない、式Ｉの化合物およびこれらの塩の個々のＲおよびＳ鏡像異性体および、実質的に等量の２つの鏡像異性体を含むラセミ混合物を含む任意の割合のそうした鏡像異性体の混合物を含む。
【００３７】
純粋な立体異性体を得る不斉合成法は当業界でよく知られており、例えば、キラル誘導を用いるまたはキラル中間体から出発する合成、エナンチオ選択的な酵素的変換、キラル媒体を用いたクロマトグラフィーによる立体異性体または鏡像異性体の分離がある。そうした方法は、例えば、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｇ．Ｎ．ＳｈｅｌｄｒａｋｅおよびＪ．Ｃｒｏｓｂｙ編集、１９９２年；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。
【００３８】
薬学的に許容される塩は、フリーベースの式Ｉの化合物を、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの鉱酸または例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸で処理することによって得ることができる。
【００３９】
本発明の化合物は溶媒和していない形態でも、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒と溶媒和した形態でも存在することができる。一般に、本発明のために、溶媒和した形態も溶媒和していない形態も等価とみなされる。
【００４０】
本発明は、一般式Ｉを有するＮ−ベンジル，Ｎ’アリールカルボニルピペラジン誘導体または薬学的に許容されるこの塩を、薬学的に許容される助剤および場合によって他の治療薬と混合して含む医薬組成物をさらに提供する。「許容される」という用語は、その組成物の他の成分と適合しており、そのレシピエントに対して有害でないことを意味する。組成物は、すべて投与のための単位剤形で、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、髄腔内、筋肉内、経皮、肺内、局所または経直腸投与などに適したものを含む。経口投与用には、活性成分は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤などの離散的単位として存在することができる。非経口投与には、本発明の医薬組成物は、単位用量または複数用量容器、例えば密封したバイアルやアンプル中の所定量の注入液剤などで存在することができ、使用前に滅菌液担体、例えば水を加えるだけでよい、フリーズドライ（凍結乾燥）した状態で保存することもできる。
【００４１】
例えば、標準的な参考書であるＧｅｎｎａｒｏ、Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００年、特にＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照）に記載されているようにして、そうした薬学的に許容される助剤と混合して、活性薬剤を、丸薬、錠剤などの固体投薬単位に圧縮するまたはカプセル剤、坐剤またはパッチ剤に加工することができる。薬学的に許容される液体を用いることによって、活性薬剤を、流体組成物、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤または噴霧剤、例えば鼻内噴霧剤の形態の注入製剤として施用することができる。
【００４２】
固体投薬単位を作製するために、増量剤、着色剤、ポリマー結合剤などの慣用的な添加剤の使用が考えられる。一般には、活性成分の機能を阻害しない、任意の薬学的に許容される添加剤を使用することができる。本発明の活性薬剤と共に固体組成物として投与できる適切な担体には、適切な量で用いられる、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体などまたはこの混合物が含まれる。非経口投与のために、プロピレングリコールまたはブチレングリコールなどの薬学的に許容される分散剤および／または湿潤剤を含む、水性懸濁液、等張性生理食塩水および滅菌注射液を用いることができる。
【００４３】
本発明はさらに、上記したような医薬組成物を、前記組成物に適した包装材料（上記したような用途で組成物を使用するための使用説明書を含む。）と合わせて含む。
【００４４】
本発明のＮ−ベンジル，Ｎ’アリールカルボニルピペラジン誘導体は、ＬＸＲαの調節因子（特にそれに対してアゴニスト活性を有する）であることが分かっており、したがって、アテローム性動脈硬化症、ならびに高コレステロール血症（例えば、冠状動脈性心臓病）、コレステロール胆石、脂質蓄積症、糖尿病および肥満などのコレステロールや胆汁酸の輸送および代謝に伴う関連疾患の危険性を防止しそれを低減するのに有用である。
【００４５】
本発明の化合物は、以下の適応症にも潜在的に有用である。
炎症性疾患：
ＬＸＲのリガンドを活性化すると、いくつかの炎症経路、例えばインターロイキン１−β、インターロイキン−６、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害することが示されており、ごく最近では、Ｃ反応性タンパク質の発現を直接阻害することが示されている。Ｂｌａｓｃｈｋｅら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９９：８８−９９頁（２００６年）を参照されたい。本発明の化合物は、接触性皮膚炎（Ｆｏｗｌｅｒら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２０：２４６−５５頁（２００３年）；多発性硬化症などの神経炎症性疾患（Ｚｈａｎｇ−ＧａｎｄｈｉおよびＤｒｅｗ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１８３：５０−５９頁（２００７年）を参照されたい。）および自己免疫性脳脊髄炎などの炎症性疾患における炎症の抑制に治療上有用であり得る。Ｈｉｎｄｉｎｇｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．８４：１２２５−１２３４頁（２００６年）を参照されたい。
増殖性血管疾患：
ＬＸＲリガンドＴ０９０１３１７は、インビトロおよびインビボでのバルーン障害に続く、血管平滑筋細胞の増殖および内膜新生を阻害することが示されている。したがって、本発明の化合物は、増殖性血管疾患に治療上有用である。Ｂｌａｓｃｈｋｅら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９５：１１０−１２３頁（２００４年）を参照されたい。
糖尿病／メタボリック症候群：
最近の文献によれば、インスリン耐性および糖尿病の動物モデルにおいて、ＬＸＲアゴニストの効能が実証されており、したがって、本発明の化合物は、糖尿病およびメタボリック症候群の治療に潜在的に有用である（Ｌｉｕら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１４７：５０６１−５０６８頁（２００６年）；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｖｅｌｅｄｏら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．４９：３０３８−３０４８頁（２００６年）を参照されたい。）。
がん：
ＬＸＲアゴニストＴ０９０１３１７は、前立腺がんの動物モデルにおいて腫瘍の進行を遅延させた。本発明の化合物は、前立腺がんの治療に潜在的に有用であり得る。Ｃｈｕｕら、Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．６６：６４８２−６４８６頁（２００６年）を参照されたい。
神経変性疾患：
細胞コレステロール濃度の調節により、ＬＸＲアゴニストは、脳内におけるβ−アミロイドの沈着を低減させることができる。さらに、Ｔ０９０１３１７は、β−アミロイドの沈着を低下させ、また、記憶を向上させることも示されている。Ｒｉｄｄｅｌｌら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．３４：６２１−６２８頁（２００７年）を参照されたい。したがって、本発明のアゴニスト誘導体は、アルツハイマー病などの神経変性疾患に治療上有用であり得る。
併用療法：
本発明の化合物は、他の代謝性障害の治療、例えば高血圧症、高脂血症、脂質異常症、糖尿病、慢性炎症性障害、肥満、ならびにコレステロール逆転送の増進および／またはＬＤＬ：ＨＤＬ比の改善が臨床上潜在的に有益な任意の状態の治療に有用な他の治療薬と併用することができる。そうした治療薬の例は、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−ＣｏＡレダクターゼ（ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤（例えば、アトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチンその他）、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）、胆汁捕捉剤（例えば、コレスチラミン）、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体調節因子（例えば、ムラグリタザール、ロシグリタゾン、フィブラートその他）、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤、ニコチン酸誘導体（例えば、Ｎｉａｓｐａｎ（登録商標）等）、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えば、エフルシミベ）、ファルネソイドＸ受容体調節因子、メタボリック症候群または２型糖尿病の治療に使用される治療薬、例えばメトホルミンである。本発明の化合物は、抗炎症治療薬（例えば、アスピリン）や神経変性疾患のための治療薬（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）、Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標）およびＥｂｉｘａ（登録商標））と併用することができる。
【００４６】
本発明の化合物は、症状を緩和するのに十分な量とそれに十分な時間でヒトに投与することができる。例としては、ヒトへの１日投与量のレベルは０．００１−５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってよく、好ましくは０．０１−２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量である。
【００４７】
本発明を以下の実施例によって説明する。
実験概要
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
本発明の実験の部においてＨＰＬＣ精製を使用するが、これは高速液体クロマトグラフィーを指す。化合物を精製するのに用いることができる一般的方法のいくつかの例は：５％アセトニトリル／９５％水−１００％アセトニトリルの標準的グラジエントを用いた酸性逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸）または１０％アセトニトリル／９０％水−１００％アセトニトリルの標準的グラジエントを用いた塩基性逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．１％アンモニア溶液）である。ＵＶ検出、例えば２５４ｎＭをＨＰＬＣにより画分を集めるために用いる。本説明は一般的な方法を示すものであり、化合物を精製するために、装置の種類、カラム、移動相、検出波長、溶媒グラジエントおよび運転時間に変更を加えることができる。
フリーベースおよび塩
酸性ＨＰＬＣにより精製した後、塩基性生成物を、一般的な方法、例えば、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出させる強陽イオン交換クロマトグラフィー、もしくは炭酸シリカカラムクロマトグラフィーによってまたは有機溶媒例えば酢酸エチルと、塩基水溶液例えば炭酸水素ナトリウムへの分配、有機層の分離、無機固体例えば硫酸マグネシウムを用いた脱水、ろ過および減圧下での濃縮によって、トリフルオロ酢酸塩として単離するまたはフリーベースとして遊離させることができる。
【００４８】
生成物のフリーベースは、標準的方法、例えば、フリーベースをジクロロメタンに溶解し、エーテル中の２Ｍ塩酸を加え、減圧下で濃縮して塩酸塩を得る方法により、塩酸塩に転換させることもできる。
略語：
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＣＤＣｌ３：クロロホルム−ｄ；ＣＤ３ＯＤ：メタノール−ｄ４；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＯＢｔ：１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オル；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩。
【実施例１】
【００４９】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【００５０】
【化３】
0005444547.tif 000004
【００５１】
Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド二塩酸塩
ステップ１：
３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（２．２６ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、−３０℃（冷浴温度）でジクロロメタン（５０ｍＬ）の攪拌溶液に加えた。１０分間攪拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．６６ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．５３ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。攪拌を続行しながら、冷浴温度を４５分間かけて−１５℃に徐々に高めた。反応混合物を真空下で濃縮して中間体Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（クロロメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。
【００５２】
ステップ２：
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（クロロメチル）ベンズアミドをアルゴン雰囲気下に置き、ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジン−カルボキシレート（２．９６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．５３ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）の溶液を用いて室温で処理した。反応混合物を終夜攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液（×５）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して粗製油状物を得た。この油状物を、一連のシリカクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中の２０−７０％酢酸エチル、続いて中のジクロロメタン０−６％メタノールにより）を繰り返して精製して中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．０４ｇ）を得た。
【００５３】
ステップ３：
中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２０ｍＬ）中の無水塩酸の１４重量／重量％溶液と室温で４時間攪拌した。次いでこの溶液を真空下で濃縮して表題化合物（４．６６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５４】
Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド二塩酸塩（０．５０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃（氷浴）で攪拌されているジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁させた。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．０ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１０分間攪拌した後、得られた溶液をジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−ニトロベンゾイルクロリド（０．２６７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液で処理した。氷浴を取り外し、攪拌を１時間続行した。溶液をジクロロメタン（７０ｍＬ）で希釈し、水（×４）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物（０．５８ｇ）を黄色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５５】
Ｃ：３−（（４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（０．５６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に室温で溶解した。ラネー２８００ニッケル（約１ｍＬの水性懸濁液）を加え、灰色懸濁液を強く攪拌した。三方ストップコックでフラスコに水素バルーンを取り付け、この系に水素を１分間徐々に流入させた。フラスコを１気圧の水素下でシールし、１時間強力な攪拌を続行した。バルーンを取り外し、フラスコをアルゴンでフラッシュした。懸濁液を波形紙で重力ろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して粗製泡／ガラス状物を得、これをシリカクロマトグラフィー（１−３％メタノールを含むｎ−ヘキサン中の７０−９０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中の１−６％メタノール）にかけて表題化合物（０．３５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５６】
Ｄ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−（（４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（３０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃で、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２５ｍｇ、０．１２２）の溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、２時間以内で徐々に室温に加温した。シクロプロピルメチルアミン（１００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温で１８時間続行した。反応物を真空下で濃縮し、得られた残留物を酸性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５７】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
１Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【００５８】
【化４】
0005444547.tif 000005
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５９】
１Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド、塩酸塩
【００６０】
【化５】
0005444547.tif 000006
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６１】
１Ｄ：Ｎ−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【００６２】
【化６】
0005444547.tif 000007
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２】
【００６３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−イソオキサゾール−３−イルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【００６４】
【化７】
0005444547.tif 000008
３−（（４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（０．１５２ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１５２ｍｍｏｌ、３０．７ｍｇ）の溶液を滴下した。反応物を室温で２時間攪拌した。イソオキサゾール−３−アミン（１．５２１ｍｍｏｌ、１２８ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解した。溶液を強陽イオン交換カラムにかけ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄し、次にメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。次いでカラムをメタノール（２０ｍＬ）中の２Ｍアンモニアで溶出させ、溶離液を真空下で濃縮した。残留物を酸性逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して表題化合物（４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６５】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
２Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（２，２−ジフルオロエチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６６】
２Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−イソプロピル−３−メチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６７】
２Ｄ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２２．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６８】
２Ｅ：Ｎ−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキサミド
【００６９】
【化８】
0005444547.tif 000009
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３】
【００７０】
シクロプロピルメチル４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニルカルバメート２．２．２−トリフルオロアセテート
【００７１】
【化９】
0005444547.tif 000010
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３−（（４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（１４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃で、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（７．３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、２時間以内で徐々に室温に加温した。過剰のシクロプロピルメタノール（約２０当量）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、酸性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（８．８ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７２】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
３Ｂ：ネオペンチル４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニルカルバメート２，２，２−トリフルオロアセテート
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４】
【００７３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（２−シクロブチルアセトアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【００７４】
【化１０】
0005444547.tif 000011
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の３−（（４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、シクロブチル酢酸（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ）の混合物を、室温で１８時間攪拌した。次いで粗混合物を酸性逆相ＨＰＬＣ精製にかけて表題化合物（１０．４ｍｇ）を白色半固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
４Ｂ：Ｎ−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）イソニコチンアミド
【００７６】
【化１１】
0005444547.tif 000012
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８．４［Ｍ−Ｈ］−
【実施例５】
【００７７】
３−（（４−（４−ベンズアミドベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【００７８】
【化１２】
0005444547.tif 000013
３−（（４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（０．２０３ｍｍｏｌ、０．０８０ｇ）およびトリエチルアミン（１．０１５ｍｍｏｌ、０．１０３ｇ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、攪拌混合物を０℃に冷却した。塩化ベンゾイル（０．３０５ｍｍｏｌ、０．０４３ｇ）を加え、反応混合物を室温にし、終夜攪拌した。水を反応物に加え、次いで有機層を分離し、脱水し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（５％から１０％））で精製し、ジクロロメタン（×３）およびジエチルエーテル（×３）と共蒸発させて表題化合物（９３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７９】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
５Ｂ：Ｎ−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド
【００８０】
【化１３】
0005444547.tif 000014
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６】
【００８１】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（シクロヘキサンカルボキシアミド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−ベンズアミド
【００８２】
【化１４】
0005444547.tif 000015
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（０．１２１ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４８５ｍｍｏｌ、０．０６８ｍＬ、４９．１ｍｇ）の攪拌溶液に、シクロヘキサンカルボニルクロリド（０．１３３ｍｍｏｌ、１９．５５ｍｇ）を加えた。１６時間攪拌した後、反応物を真空下で濃縮し、酸性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８３】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
６Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（２−シクロペンチルアセトアミド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７】
【００８４】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【００８５】
【化１５】
0005444547.tif 000016
Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（クロロメチル）ベンズアミド
【００８６】
３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（２０ｇ、１０５．８０ｍｍｏｌ）を、冷却した（−３０℃）攪拌ジクロロメタン液（６０ｍＬ）に加えた。１０分間攪拌した後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアミン（１１．１ｍＬ、１０５．８０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３６．９ｍＬ、２１１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加が完了した後、反応物を−１５℃に加温し、９０分間攪拌し、次いで室温に加温した。反応物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ塩酸水溶液、水（×２）およびブラインで逐次洗浄した。有機相を真空下で濃縮して表題化合物（１９．６１ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８７】
Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（クロロメチル）ベンズアミド（１４．７１ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１２．１４ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．９５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７．３ｍＬ、１９５．５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）を一緒に室温で１８時間攪拌した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水（×２）およびブラインで逐次洗浄し、次いで真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２５．０ｍＬ、３２６．０ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で２．５時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、メタノール中の２Ｍアンモニアを用いてマクロ多孔性ポリスチレンスルホン酸を溶出させて、強陽イオン交換（ＳＣＸ）クロマトグラフィーで精製した。得られた溶液を真空下で濃縮して表題化合物（１２．８ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
Ｃ：３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（５００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（８８８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９２６ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、ＥＤＣＩ）およびトリエチルアミン（９８４ｍｇ、８９８μｌ、６．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で一緒にして室温で終夜攪拌した（窒素雰囲気下で）。反応物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に取り、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから４％メタノール／ジクロロメタンの溶媒グラジエントで溶出させて）で精製して表題化合物（３５５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８９】
Ｄ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（１７５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（８５ｍｇ、０４２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中で３０分間攪拌した。ネオペンチルアミン（１１０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酸性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
７Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
７Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【００９２】
【化１６】
0005444547.tif 000017
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９３】
７Ｄ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−ベンズアミド
【００９４】
【化１７】
0005444547.tif 000018
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
７Ｅ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−イソペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【００９６】
【化１８】
0005444547.tif 000019
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
７Ｆ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロブチルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【００９８】
【化１９】
0005444547.tif 000020
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
７Ｇ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−ブチルウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１００】
【化２０】
0005444547.tif 000021
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
７Ｈ：（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１０２】
【化２１】
0005444547.tif 000022
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０３】
７Ｉ：Ｎ−（４−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−フルオロフェニル）−２−イソプロピルモルホリン−４−カルボキサミド
【０１０４】
【化２２】
0005444547.tif 000023
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
７Ｊ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（ピリジン−２−イルメチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１０６】
【化２３】
0005444547.tif 000024
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
７Ｋ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（３−エトキシプロピル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
７Ｌ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（フラン−２−イルメチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１０９】
【化２４】
0005444547.tif 000025
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１０】
７Ｍ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−フェネチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１１１】
【化２５】
0005444547.tif 000026
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１２】
７Ｎ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１１３】
【化２６】
0005444547.tif 000027
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
７Ｏ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（チオフェン−２−イルメチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１１５】
【化２７】
0005444547.tif 000028
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
７Ｐ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（３−メチルブト−２−エニル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１１７】
【化２８】
0005444547.tif 000029
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１８】
７Ｑ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１１９】
【化２９】
0005444547.tif 000030
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
７Ｒ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１２１】
【化３０】
0005444547.tif 000031
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２２】
７Ｓ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）ウレイド）−ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１２３】
【化３１】
0005444547.tif 000032
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
７Ｔ：（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１２５】
【化３２】
0005444547.tif 000033
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９０．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
７Ｕ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１２７】
【化３３】
0005444547.tif 000034
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
７Ｖ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（３−イソプロポキシプロピル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１２９】
【化３４】
0005444547.tif 000035
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３０】
７Ｗ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）ウレイド）ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１３１】
【化３５】
0005444547.tif 000036
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６７．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３２】
７Ｘ：３−（（４−（４−（３−（２−アセトアミドエチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０１３３】
【化３６】
0005444547.tif 000037
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３４】
７Ｙ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１３５】
【化３７】
0005444547.tif 000038
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
７Ｚ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（２，６−ジフルオロベンジル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１３７】
【化３８】
0005444547.tif 000039
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３８】
７ＡＡ：３−（（４−（４−（３−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０１３９】
【化３９】
0005444547.tif 000040
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４０】
７ＡＢ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ウレイド）−ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１４１】
【化４０】
0005444547.tif 000041
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
７ＡＣ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）ウレイド）ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１４３】
【化４１】
0005444547.tif 000042
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４０．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
７ＡＤ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）ウレイド）ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１４５】
【化４２】
0005444547.tif 000043
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４６】
７ＡＥ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ウレイド）ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１４７】
【化４３】
0005444547.tif 000044
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４８】
７ＡＦ：（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１４９】
【化４４】
0005444547.tif 000045
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
７ＡＧ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（チアゾール−２−イルメチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１５１】
【化４５】
0005444547.tif 000046
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
７ＡＨ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（（１−シアノシクロプロピル）メチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１５３】
【化４６】
0005444547.tif 000047
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５４】
合成に必要な１−（アミノメチル）シクロプロパンカルボニトリルは以下のようにして調製した：
ステップ１：エチル１−シアノシクロプロパンカルボキシレート（３５．９ｍｍｏｌ、５ｇ）、ジメトキシエタン（１００ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（２８７ｍｍｏｌ、１０．８７ｇ）を徐々に加え、この混合物を室温で１８時間攪拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで徐々に希釈し、次いで１０％メタノール／ジクロロメタン（×３）で抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して中間体１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（２．３６ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．９９（２Ｈ，ｍ）、１．２８（２Ｈ，ｍ）、２．５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、３．６２（２Ｈ，ｓ）
【０１５５】
ステップ２：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（２４．３０ｍｍｏｌ、２．３６ｇ）の攪拌混合液を、０℃に保持しながら、トリエチルアミン（４８．６ｍｍｏｌ、６．８３ｍＬ、４．９２ｇ）および分割添加のメタンスルホニルクロリド（３１．６ｍｍｏｌ、２．４４５ｍＬ、３．６２ｇ）で処理した。溶液を１時間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、１０％メタノール／ジクロロメタン（×３）で抽出した。有機層を一緒にし、減圧下で濃縮して中間体（１−シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（３．７７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  １．１８（２Ｈ，ｍ）、１．４６（２Ｈ，ｍ）、３．１４（３Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｓ）
【０１５６】
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の（１−シアノシクロプロピル）メチルメタンスルホネート（２１．５２ｍｍｏｌ、３．７７ｇ）およびアジ化ナトリウム（４３．０ｍｍｏｌ、２．８０ｇ）の攪拌混合液を１２０℃で約１８時間加熱した。混合物を冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この油状物をエーテルに取り、水で洗浄し、脱水し、減圧下で濃縮して中間体１−（アジドメチル）シクロプロパンカルボニトリル（１．８ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  １．０２（２Ｈ，ｍ）、１．３６（２Ｈ，ｍ）、３．３８（２Ｈ，ｓ）
【０１５７】
ステップ４：メタノール（２０ｍＬ）中の１−（アジドメチル）シクロプロパンカルボニトリル（１４．７４ｍｍｏｌ、１．８ｇ）の溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（１４．７４ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）を含む水（２００μＬ）を加えた。混合物を３バールの水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物（１．３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８７（２Ｈ，ｍ）、１．２３（２Ｈ，ｍ）、２．７６（２Ｈ，ｓ）
【０１５８】
７ＡＩ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（２−シクロプロピルエチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１５９】
【化４７】
0005444547.tif 000048
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
７ＡＪ：３−（（４−（４−（３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０１６１】
【化４８】
0005444547.tif 000049
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６２】
７ＡＫ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１６３】
【化４９】
0005444547.tif 000050
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
７ＡＬ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−｛４−［３−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１６−チオフェン−３−イル）−ウレイド］−３−フルオロベンゾイル｝−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
【０１６５】
【化５０】
0005444547.tif 000051
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８】
【０１６６】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１６７】
【化５１】
0005444547.tif 000052
３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェニルイソシアネート（３７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を一緒にし、ジクロロメタン中、マイクロ波で、１００℃で１０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酸性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
８Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−ピリジン−３−イルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１６９】
【化５２】
0005444547.tif 000053
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
８Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フラン−３−イル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１７１】
【化５３】
0005444547.tif 000054
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例９】
【０１７２】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【０１７３】
【化５４】
0005444547.tif 000055
３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンおよび４−ニトロフェニルクロロホルメート（４９ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を一緒にし、室温で３０分間攪拌した。５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−アミン（１０１ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７３ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波で、１２０℃で１０分間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酸性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７４】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
９Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（４−メチルチアゾール−２−イル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１７５】
【化５５】
0005444547.tif 000056
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１０】
【０１７６】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１７７】
【化５６】
0005444547.tif 000057
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．４８５ｍｍｏｌ、０．０７９ｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．７２７ｍｍｏｌ、０．１２０ｍＬ、０．０９４ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．１６０ｍｍｏｌ、０．０４７ｇ）の攪拌溶液に加えた。反応物を室温で３時間攪拌した。３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（０．２４２ｍｍｏｌ、０．１ｇ）を加え、反応物を３０分間攪拌した。反応物をマイクロ波で、１２０℃で１０分間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、酸性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７８】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
１０Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１７９】
【化５７】
0005444547.tif 000058
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
１０Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−チアゾール−２−イルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１８１】
【化５８】
0005444547.tif 000059
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１１】
【０１８２】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１８３】
【化５９】
0005444547.tif 000060
【０１８４】
Ａ：３−（（４−（４−アミノ−３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０１８５】
【化６０】
0005444547.tif 000061
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジフルオロ安息香酸（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（１．５９ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ）の攪拌溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（８ｍＬ、酢酸エチル中の５０％溶液）を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム（水溶液）（３×）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮して表題化合物（２．２４ｇ）を灰白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．３５３ｍｍｏｌ、１０５ｍｇ）の攪拌溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（（４−（４−アミノ−３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（０．９２９ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３ｍＬ）の溶液を加えた（滴下）。２時間攪拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のシクロプロピルメチルアミン（１．０２２ｍｍｏｌ、０．０８９ｍＬ、７２．７ｍｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イオソプロピルプロパン（ｉｏｓｏｐｒｏｐｙｌｐｒｏｐａｎ）−２−アミン（０．２２２ｍＬ）の溶液を加えた。反応混合物を２４時間攪拌した。シリカによるクロマトグラフィー（ジクロロメタンに次いで、ジクロロメタン／メタノール（１％から５％））で溶出させて）にかけて表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１２】
【０１８７】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１８８】
【化６１】
0005444547.tif 000062
【０１８９】
Ａ：３−（（４−（４−アミノ−３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０１９０】
【化６２】
0005444547.tif 000063
４−アミノ−３−クロロ安息香酸（１．０４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（８８８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７４２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２３ｇ、１．６９ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）を一緒にし、アセトニトリル（２０ｍＬ）中、室温で終夜攪拌した（窒素雰囲気下）。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）および水で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから４％メタノール／ジクロロメタンの溶媒グラジエントで溶出させて）で精製して表題化合物（１．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９１】
Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
３−（（４−（４−アミノ−３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（９４ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中、還流下で２時間加熱した。シクロブチルアミン（９９ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。得られた残留物を酸性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
１２Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９３】
１２Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９４】
１２Ｄ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９５】
１２Ｅ：１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）−４−（３−クロロ−４−（３−（シクロブチルメチル）ウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−オキシド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
１２Ｆ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−ブチルウレイド）−３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
１２Ｇ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−イソペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１３】
【０１９８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２−メチル−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１９９】
【化６３】
0005444547.tif 000064
【０２００】
Ａ：３−（（４−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０２０１】
【化６４】
0005444547.tif 000065
４−アミノ−２−メチル安息香酸（１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ）をジクロロメタン中で攪拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（８ｍＬ、酢酸エチル中の５０％溶液）を滴下し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取った。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して表題化合物（９０２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２−メチル−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
３−（（４−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中で３０分間攪拌した。ネオペンチルアミン（６４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酸性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（３１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１４】
【０２０３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０２０４】
【化６５】
0005444547.tif 000066
【０２０５】
Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０２０６】
【化６６】
0005444547.tif 000067
２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（５ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（７．５３ｍＬ、５４．０２ｍｍｏｌ）に溶解した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７．８ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（７．４４ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ダイカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）でろ過し、水（×２）およびブラインで逐次洗浄し、真空下で濃縮した。生成物を、メタノール中の２Ｍアンモニアを用いてマクロ多孔性ポリスチレンスルホン酸を溶出させて、強陽イオン交換クロマトグラフィーで精製した。得られた溶液を真空下で濃縮して表題化合物を淡黄色油状物（２．６ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
Ｂ：３−（（４−（４−アミノ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０２０８】
【化６７】
0005444547.tif 000068
プロパン−２−オル（７５ｍＬ）中の鉄粉（０）（３．３ｇ、５８．７６ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（２．６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｍ塩酸水溶液（８．８ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２．５時間攪拌し、ダイカライトでろ過し、真空下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、メタノール中の２Ｍアンモニアを用いてマクロ多孔性ポリスチレンスルホン酸を溶出させて、強陽イオン交換クロマトグラフィーで精製した。得られた溶液を真空下で濃縮して表題化合物を粘性のあるオレンジ色の油状物（２．２ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０９】
Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
４−ニトロフェニルクロロホルメート（５９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（（４−（４−アミノ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で１時間攪拌した後、シクロプロピルメチルアミン（１２６μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、反応物を、メタノール中の２Ｎアンモニアを用いてマクロ多孔性ポリスチレンスルホン酸を溶出させて、強陽イオン交換クロマトグラフィーで精製した。得られた溶液を真空下で濃縮し、塩基性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物を白色固体（１０ｍｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１５】
【０２１０】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２−クロロ−４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０２１１】
【化６８】
0005444547.tif 000069
【０２１２】
Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０２１３】
【化６９】
0005444547.tif 000070
１−プロパンホスホン酸環状無水物（３．１６ｇ、９２ｍｍｏｌ、２．９５ｍＬ）を、ジクロロメタン中の２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（１．４１６９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４９７９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、２ｍＬ）の溶液に滴下した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を真空下で濃縮して表題化合物（２．０６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１４】
Ｂ：３−（（４−（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０２１５】
【化７０】
0005444547.tif 000071
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２−クロロ−４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（１．９４８３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール中の還元鉄粉（２．３６２３ｇ、４２ｍｍｏｌ）および１Ｍ塩酸（６ｍＬ）の懸濁液に加えた。反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮して表題化合物（１．５７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１６】
Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２−クロロ−４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−ベンズアミド
３−（（４−（４−アミノ−２−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（２５０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェノールクロロホルメート（１２６ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）を一緒にし、ジクロロメタン中で１時間攪拌した。イソブチルアミン（８７．８ｍｇ、１．２ｍｏｌ、０．１２ｍＬ）を加え、反応物を３０分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、疎水性フリットを通してフラッシュした。反応物を減圧下で濃縮して残留物を得た。これをシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンから４％メタノール−／ジクロロメタンの溶媒グラジエントで溶出させて）で精製して表題化合物（１７８．１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１６】
【０２１７】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０２１８】
【化７１】
0005444547.tif 000072
【０２１９】
Ａ：４−アミノ−２，５−ジフルオロ安息香酸
２，５−ジフルオロ−４−ニトロ安息香酸（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解した。１０％パラジウム担持活性炭（５００ｍｇ）を加え、反応物を水素バルーン下で終夜攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物（０．７９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２０】
Ｂ：１９：３−（（４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０２２１】
【化７２】
0005444547.tif 000073
１−プロパンホスホン酸環状無水物（２．９１ｇ、９．２ｍｍｏｌ、２．７３ｍＬ）を、ジクロロメタン中の４−アミノ−２，５−ジフルオロ安息香酸（７９２．９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（１．３８７８ｇ、５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．９１ｍＬ）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を真空下で濃縮して表題化合物（１．５２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−ベンズアミド
３−（（４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（１ｇ、０．０２３ｍｏｌ）および４−ニトロフェノールクロロホルメート（０．４６３６ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を一緒にし、ジクロロメタン中、室温で１時間攪拌した。シクロブチルアミン（０．８９６９ｇ、０．００１７ｍｏｌ、０．１０８ｍＬ）を加え、反応物を３０分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、疎水性フリットを通してフラッシュした。有機相を真空下で濃縮し、酸性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１７】
【０２２３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（５−クロロ−４−（３−イソブチルウレイド）−２−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０２２４】
【化７３】
0005444547.tif 000074
【０２２５】
Ａ：３−（（４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０２２６】
【化７４】
0005444547.tif 000075
１−プロパンホスホン酸環状無水物（６．３１ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、５．９１ｍＬ）を、ジクロロメタン中の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（１．５１５０ｇ、５．５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５０６ｇ、１４．８８ｍｍｏｌ、２．０６８ｍＬ）の溶液に滴下した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を真空下で濃縮して表題化合物（１．７１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２７】
Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（５−クロロ−４−（３−イソブチルウレイド）−２−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
３−（（４−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（１．７１２ｇ、０．００３７ｍｏｌ）および４−ニトロフェノールクロロホルメート（０．７５１８ｇ、０．００３７ｍｏｌ）を一緒にし、ジクロロメタン中、室温で１時間攪拌した。イソブチルアミン（０．１５３６ｇ０．２０８ｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３０分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、疎水性フリットを通してフラッシュした。有機相を真空下で濃縮し、酸性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１８】
【０２２８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−イソブチルウレイド）−２−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０２２９】
【化７５】
0005444547.tif 000076
【０２３０】
Ａ：３−（（４−（４−アミノ−２−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０２３１】
【化７６】
0005444547.tif 000077
１−プロパンホスホン酸環状無水物（１２．９１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１２．９１ｍＬ）を、ジクロロメタン中の４−アミノ−２−メトキシ安息香酸（１．７０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（３．０７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、４．２３ｍＬ）の溶液に滴下した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を真空下で濃縮して表題化合物（１．３９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３２】
Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−イソブチルウレイド）−２−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
３−（（４−（４−アミノ−２−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェノールクロロホルメート（４７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を一緒にし、ジクロロメタン中で１時間攪拌した。イソブチルアミン（１０２．４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、疎水性フリットを通してフラッシュした。有機相を減圧下で濃縮し、酸性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（６７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１９】
【０２３３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−イソブチルウレイド）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０２３４】
【化７７】
0005444547.tif 000078
【０２３５】
Ａ：３−（（４−（４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０２３６】
【化７８】
0005444547.tif 000079
１−プロパンホスホン酸環状無水物（５．７６ｇ、９２ｍｍｏｌ、５．３８ｍＬ）を、ジクロロメタン中の４−アミノ−３−（トリフルロメトキシ（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｏｘｙ））安息香酸（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（１．３９５２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．８８６ｍＬ）の溶液に加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を真空下で濃縮して表題化合物（１．３６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３７】
Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−イソブチルウレイド）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
３−（（４−（４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（２５０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェノールクロロホルメート（１０６ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を一緒にし、ジクロロメタン中で１時間攪拌した。イソブチルアミン（０．１１５ｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．１５６ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、疎水性フリットを通してフラッシュした。有機相を真空下で濃縮し、塩基性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２０】
【０２３８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（５−クロロ−４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−２−エトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０２３９】
【化７９】
0005444547.tif 000080
【０２４０】
Ａ：３−（（４−（４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０２４１】
【化８０】
0005444547.tif 000081
１−プロパンホスホン酸環状無水物（５．９０ｇ、９．２ｍｍｏｌ、５．５２ｍＬ）を、ジクロロメタン中の４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ安息香酸（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（１．４０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４０１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．９３ｍＬ）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、水、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を真空下で濃縮して表題化合物（２．０８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４２】
Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（５−クロロ−４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−２−エトキシベンゾイル）−ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
３−（（４−（４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と４−ニトロフェノールクロロホルメート（４２５．７ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を一緒にし、ジクロロメタン中で１時間攪拌した。シクロプロピルメチルアミン（０．１１４ｇ、１．６ｍｍｏｌ、０：１３９ｍＬ）を加え、反応物を３０分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、疎水性フリットを通してフラッシュした。有機相を減圧下で濃縮し、塩基性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（９．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２１】
【０２４３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−メチル−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０２４４】
【化８１】
0005444547.tif 000082
【０２４５】
Ａ：３−（（４−（４−アミノ−３−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０２４６】
【化８２】
0005444547.tif 000083
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−アミノ−３−メチル安息香酸（３．３１ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（３．４５ｍｍｏｌ、０．９５ｇ）およびトリエチルアミン（１４．３５ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、１．４５２ｇ）の攪拌溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（６．７５ｍｍｏｌ、４ｍＬ、４．３０ｇ、酢酸エチル中に５０％）を滴下した。混合物を１時間攪拌した。続いて、酢酸エチルを加え、有機混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（×２）、水（×２）で洗浄し、最後にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して表題化合物（０．６０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４７】
Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−メチル−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−（（４−（４−アミノ−３−メチルベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（０．１５３ｍｍｏｌ、６２．５ｍｇ）の攪拌溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１５３ｍｍｏｌ、３０．８ｍｇ）を加えた。１時間攪拌した後、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（０．３０６ｍｍｏｌ、２６．７ｍｇ）を加え、攪拌を１時間続行した。反応物を真空下で濃縮し、残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。塩基性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（１１．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２２】
【０２４８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−メトキシ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０２４９】
【化８３】
0005444547.tif 000084
【０２５０】
Ａ：３−（（４−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０２５１】
【化８４】
0005444547.tif 000085
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（５．９８ｍｍｏｌ、１ｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（５．９９ｍｍｏｌ、１．６５ｇ）およびトリエチルアミン（２８．７ｍｍｏｌ、４ｍＬ、２．９０ｇ）の攪拌溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（１３．５０ｍｍｏｌ、８ｍＬ、８．５９ｇ、酢酸エチル中の、５０％溶液）を滴下した。１時間攪拌した後、酢酸エチルを加え、有機混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（×２）、水（×２）で洗浄し、最後にブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して表題化合物（１．２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５２】
Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−メトキシ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−（（４−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（０．１５５ｍｍｏｌ、６６ｍｇ）の攪拌溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１５５ｍｍｏｌ、３１．３ｍｇ）を加えた。１時間攪拌した後、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（０．３１１ｍｍｏｌ、２７．１ｍｇ）を加え、攪拌を１時間続行した。反応物を真空下で濃縮し、残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。塩基性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２３】
【０２５３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−ネオペンチルウレイド）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０２５４】
【化８５】
0005444547.tif 000086
【０２５５】
Ａ：３−（（４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０２５６】
【化８６】
0005444547.tif 000087
【０２５７】
ステップ１：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（３．９９ｍｍｏｌ、１．１ｇ）、４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（３．８３ｍｍｏｌ、０．９ｇ）およびトリエチルアミン（２８．７ｍｍｏｌ、４ｍＬ、２．９０ｇ）の攪拌溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（８．９４ｍｍｏｌ、５．３ｍＬ、５．６９ｇ、酢酸エチル中の５０％溶液）を滴下した。１時間攪拌した後、酢酸エチルを加え、有機混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（×２）、水（×２）で洗浄し、最後にブラインで洗浄した。有機混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して中間体Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミドを得た。
【０２５８】
ステップ２：イソプロパノール（１０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（２．２３４ｍｍｏｌ、１．１ｇ）および鉄粉（２２．３８ｍｍｏｌ、１．２５ｇ）の攪拌混合液に、１Ｍ塩酸（３．００ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を加えた。反応物を１２時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。ジクロロメタンを加え、有機混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物（０．８６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−ネオペンチルウレイド）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−（（４−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（０．１２３ｍｍｏｌ、５７ｍｇ）の攪拌溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１２３ｍｍｏｌ、２４．８４ｍｇ）を加えた。１時間攪拌した後、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（０．１２３ｍｍｏｌ、１０．７４ｍｇ）を加え、攪拌を１時間続行した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。塩基性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２４】
【０２６０】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２，３−ジフルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０２６１】
【化８７】
0005444547.tif 000088
【０２６２】
Ａ：３−（（４−（４−アミノ−２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０２６３】
【化８８】
0005444547.tif 000089
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−アミノ−２，３−ジフルオロ安息香酸（４．１９ｍｍｏｌ、７２５ｍｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（２．５４ｍｍｏｌ、７００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１０．７６ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、１０８９ｍｇ）に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（６．７５ｍｍｏｌ、４ｍＬ、４２９６ｍｇ、酢酸エチル中の５０％溶液）を滴下した。混合物を２時間攪拌し、次いで酢酸エチルを加えた。有機混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物（１．２８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６４】
Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２，３−ジフルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３−（（４−（４−アミノ−２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（０．０７７ｍｍｏｌ、３３ｍｇ）の攪拌溶液に、４−ニトロ−フェニルクロロホルメート（０．０８０ｍｍｏｌ、１６．２２ｍｇ）を加えた。１時間攪拌した後、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（０．０７７ｍｍｏｌ、１５０μｌ、６．６８ｍｇ）を加え、攪拌を１時間続行した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。酸性逆相ＨＰＬＣおよび強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６５】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
２４Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２，３−ジフルオロ−４−（３−イソペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６６】
２４Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−ブチルウレイド）−２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６７】
２４Ｄ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２，３−ジフルオロ−４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６８】
２４Ｅ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−２．３−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２５】
【０２６９】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）−２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド塩酸塩
【０２７０】
【化８９】
0005444547.tif 000090
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．２６ｍｍｏｌ、７６ｍｇ）の攪拌溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−（（４−（４−アミノ−２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（０．６ｍｍｏｌ、２５７ｍｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１１ｍＬ）の混合物を２分間かけて滴下した。３０分間攪拌した後、シクロブチルアミン（１．１９２ｍｍｏｌ、０．１１３ｍＬ、８５ｍｇ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２２ｍＬ）の混合物を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、塩基性逆相ＨＰＬＣで精製した。水／アセトニトリル画分を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に取り、エーテル中の２Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加えた。揮発分を減圧下で除去した。真空乾燥器中、５０℃で終夜乾燥して表題化合物（１７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２６】
【０２７１】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２−クロロ−４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−イル）メチル）ベンズアミド
【０２７２】
【化９０】
0005444547.tif 000091
【０２７３】
Ａ：４−アミノ−２−クロロ−３−フルオロ安息香酸
４−アミノ−２−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（４Ｍ、１８ｍＬ）をエタノール（８ｍＬ）と混合し、還流下で１８時間加熱した。続いて、混合物を室温に冷却し、ｐＨ１に達するまで１Ｍ塩酸を加えた。酢酸エチルを加え、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物（５００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８８．１［Ｍ−Ｈ］−
【０２７４】
Ｂ：３−（（４−（４−アミノ−２−クロロ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０２７５】
【化９１】
0005444547.tif 000092
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２．６４ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（２．５４ｍｍｏｌ、７００ｍｇ）およびトリエチルアミン（１０．７６ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、１０８９ｍｇ）に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（６．７５ｍｍｏｌ、４ｍＬ、４２９６ｍｇ、酢酸エチル中の５０％溶液）を加えた。２時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。有機混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機混合物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中に５％のメタノールで溶出させて）で精製して表題化合物（３２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７６】
Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（２−クロロ−４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．０７６ｍｍｏｌ、２２．６０ｍｇ）の攪拌溶液に、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のトリエチルアミン（４０ｍＬ）および３−（（４−（４−アミノ−２−クロロ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（０．２０６ｍｍｏｌ、９２ｍｇ）を加えた。反応混合物を還流下で２時間加熱した。続いて、反応物を室温に冷却し、シクロプロピルメチルアミン（３５μｌ、０．４１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５μｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、揮発分を減圧下で除去し、粗残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中に５％のメタノールで溶出させて）で精製して表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２７】
【０２７７】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０２７８】
【化９２】
0005444547.tif 000093
【０２７９】
Ａ：３−（（４−（４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０２８０】
【化９３】
0005444547.tif 000094
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸（０．７５４ｍｍｏｌ、１４３ｍｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（０．７５４ｍｍｏｌ、２０８ｍｇ）およびトリエチルアミン（３．０２ｍｍｏｌ、０．４２１ｍＬ、３０５ｍｇ）に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（１．８８６ｍｍｏｌ、１．１１７ｍＬ、１２００ｍｇ、酢酸エチル中の５０％溶液）を加えた。２時間攪拌した後、酢酸エチルを加えた。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１５５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８１】
Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．１２８ｍｍｏｌ、３８．１ｍｇ）の攪拌溶液に、ジクロロメタン（６ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．８６７ｍｍｏｌ、０．１２１ｍＬ、８８ｍｇ）および３−（（４−（４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（０．３４７ｍｍｏｌ、１５５ｍｇ）の混合物を加えた。混合物を還流下で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。シクロプロピルメチルアミン（０．６９４ｍｍｏｌ、０．０６０ｍＬ、４９．３ｍｇ）を加え、混合物を２時間攪拌した。続いて、反応物を減圧下で濃縮し、シリカクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
２７Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−クロロ−２−フルオロ−４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０２８３】
【化９４】
0005444547.tif 000095
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２８】
【０２８４】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（６−（３−フェニルウレイド）ニコチノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【０２８５】
【化９５】
0005444547.tif 000096
【０２８６】
Ａ：メチル６−（３−フェニルウレイド）ニコチネート
【０２８７】
【化９６】
0005444547.tif 000097
Ｎ，Ｎ−ジエムチルホルムアミド（ｄｉｅｍｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）（５ｍＬ）中のメチル６−アミノニコチネート（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルイソシアネート（３５８μＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで２時間加熱し、次いで真空下で濃縮して表題化合物（９２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８８】
Ｂ：６−（３−フェニルウレイド）ニコチン酸
【０２８９】
【化９７】
0005444547.tif 000098
メチル６−（３−フェニルウレイド）ニコチネート（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（１００ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（１０．５ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、終夜攪拌した。濃塩酸を加えて混合物液のｐＨを４−５にした。次いで生成した固体をろ過し、真空下で乾燥して表題化合物（６９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９０】
Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（６−（３−フェニルウレイド）ニコチノイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド二塩酸塩（１６ｍｇ、４６μｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２０．４μｌ、１１７μｍｏｌ）の混合物に、６−（３−フェニルウレイド）ニコチン酸（１０ｍｇ、３９μｍｏｌ）を加え、続いてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８ｍｇ、４７．３μｍｏｌ、ＨＡＴＵ）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配させた。水層をジクロロメタン（×３）で抽出した。一緒にした有機層を脱水し、真空下で濃縮した。得られた残留物をメタノールに溶解し、酸性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（１９．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２９】
【０２９１】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（５−（３−フェニルウレイド）ピラジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【０２９２】
【化９８】
0005444547.tif 000099
【０２９３】
Ａ：ジエチルピラジン−２，５−ジカルボキシレート
ピラジン−２，５−ジカルボン酸（４．００ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ）と塩酸（エタノール中に１Ｍ）の混合物を圧力容器中に密封し、８０℃まで４８時間加熱した。濁った混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）の短い充填物でろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮して表題化合物（１．８４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９４】
Ｂ：エチル５−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−カルボキシレート
ジエチルピラジン−２，５−ジカルボキシレート（１．７５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）とエタノール（１５ｍＬ）の混合物を７５℃に加熱して均一溶液を得た。室温に冷却した後、この溶液に、エタノール（３．５ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（０．２８１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液を４時間かけて滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応混合物から固体が沈殿した。ろ過により固体を集め、真空下で乾燥して表題化合物（１．０５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９５】
Ｃ：エチル５−（アジドカルボニル）ピラジン−２−カルボキシレート
エチル５−（ヒドラジンカルボニル）ピラジン−２−カルボキシレート（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（１．７６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、水（１８ｍＬ）およびジクロロメタン（１８ｍＬ）の混合物を、強く攪拌しながら０から５℃（氷浴）に冷却した。温度を１０℃以下に保持しながら、６Ｍ塩酸（７．４ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。さらに３０分間攪拌した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮して表題化合物（１．０１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９６】
Ｄ：エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピラジン−２−カルボキシレート
エチル５−（アジドカルボニル）ピラジン−２−カルボキシレート（１．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物を還流下で１時間加熱した。室温に冷却した後、固体沈殿物を集めて表題化合物（０．７５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９７】
Ｅ：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピラジン−２−カルボン酸
エチル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピラジン−２−カルボキシレート（０．７４２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合物に、水酸化カリウム（０．２３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸でｐＨ２に酸性化した。ろ過により固体沈殿物を集めて表題化合物（０．６１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９８】
Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イルカルバメート
【０２９９】
【化９９】
0005444547.tif 000100
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピラジン−２−カルボン酸（６８．５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３３０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド二塩酸塩（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配させた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で濃縮して表題化合物（０．１２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３００】
Ｇ：３−（（４−（２−アミノピラジン−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０３０１】
【化１００】
0005444547.tif 000101
ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−４−カルボニル）ピラジン−２−イルカルバメート（実施例３０；１２０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、次いで波形紙で重力ろ過した。集めた固体を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配させた。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物（８９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０２】
Ｈ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（５−（３−フェニルウレイド）ピラジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
３−（（４−（２−アミノピラジン−５−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、フェニルイソシアネート（０．０１ｍＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）とジオキサン（０．５ｍＬ）の混合物を、７０℃で終夜攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、酸性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３０】
【０３０３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【０３０４】
【化１０１】
0005444547.tif 000102
【０３０５】
Ａ：エチル４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾエート
シクロブチルアミン（２７．９１ｇ、３９２．４ｍｍｏｌ、３３．５ｍＬ）を、ジクロロメタン中のエチル４−イソシアナートベンゾエート（２５ｇ、１３０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下した。４０分間攪拌した後、生成した固体沈殿物をろ別し、乾燥して表題化合物（３０．２８ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０６】
Ｂ：４−（３−シクロブチルウレイド）安息香酸
エチル４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾエート（４９．９ｍｍｏｌ、１３．１ｇ）をエタノール（４００ｍｌ）に懸濁し、水酸化ナトリウム（３００ｍｍｏｌ、７４．９ｍｌ）で処理した。次いで混合物を還流下で１８時間攪拌した。反応物を冷却し、トルエン（１００ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮した。５Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化して白色固体を得た。固体を真空ろ過により集め、冷エタノールで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を白色粉末（１１．０ｇ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  １．７３（２Ｈ，ｍ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．３２（２Ｈ，ｍ）、４．２２（１Ｈ，ｍ）、７．４５（２Ｈ，ｄ）、７．９０（２Ｈ，ｄ）。
【０３０７】
Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
【０３０８】
【化１０２】
0005444547.tif 000103
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−ホモピペラジンカルボキシレート（０．２５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（クロロメチル）ベンズアミド（０．４７０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカを用いてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの溶媒グラジエントを用いて）で精製して表題化合物（０．４３５ｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０９】
Ｄ：３−（（１．４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩
【０３１０】
【化１０３】
0005444547.tif 000104
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（０．５３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、塩酸のエタノール溶液（３ｍＬ、エタノール中の１４．５重量％塩酸）で処理した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン（×２）で共沸させ、真空下で乾燥して表題化合物（０．３９４ｇ）を白色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１１】
Ｅ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の３−（（１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド塩酸塩（０．０４ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０５２ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ）、４−（３−シクロブチルウレイド）安息香酸（０．０３２ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０６０ｍＬ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣ精製により表題化合物（０．０４９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３１】
【０３１２】
（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【０３１３】
【化１０４】
0005444547.tif 000105
【０３１４】
Ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０３１５】
【化１０５】
0005444547.tif 000106
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１９０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ）、４−（３−シクロブチルウレイド）安息香酸（０．１１７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製物質を、シリカを用いたカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール溶媒グラジエントを用いて）で精製して表題化合物（０．１４５ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１６】
Ｂ：（Ｓ）−１−シクロブチル−３−（４−（２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレア塩酸塩
【０３１７】
【化１０６】
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ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、塩酸のエタノール溶液（２ｍＬエタノール中の１４．５重量％塩酸）で処理した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン（×２）で共沸させ、真空下で乾燥して表題化合物（０．１５２ｇ）を白色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１８】
Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−１−シクロブチル−３−（４−（２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレア塩酸塩（０．０２ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（クロロメチル）ベンズアミド（０．０１４ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２８ｍＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空下で濃縮した。ＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．００３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３２】
【０３１９】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【０３２０】
【化１０７】
0005444547.tif 000108
【０３２１】
Ａ：（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
０℃に冷却したジクロロメタン（１９ｍＬ）中の２，６−シス−ジメチルピペラジン（１．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１．８７ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を徐々に室温に加温し、２０時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸カリウム（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物（１．２９ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２２】
Ｂ：（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０３２３】
【化１０８】
0005444547.tif 000109
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（クロロメチル）ベンズアミド（０．０５２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０８０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製物質を、シリカを用いてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル溶媒グラジエントを用いて）で精製して表題化合物（０．０７０ｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２４】
Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド塩酸塩
【０３２５】
【化１０９】
0005444547.tif 000110
（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、塩酸のエタノール溶液（２ｍＬ、エタノール中の１４．５重量％塩酸）で処理した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン（×２）で共沸させ、真空下で乾燥して表題化合物（０．０５２ｇ）を白色泡状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２６】
Ｄ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド塩酸塩（０．０２５ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３２ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ）、４−（３−シクロブチルウレイド）安息香酸（０．０１９ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０３６ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（水溶液）およびブラインで洗浄した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、真空下で濃縮した。酸性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（０．００３９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３３】
【０３２７】
（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０３２８】
【化１１０】
0005444547.tif 000111
【０３２９】
Ａ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０３３０】
【化１１１】
0005444547.tif 000112
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを、アセトニトリル中にＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（クロロメチル）ベンズアミド（３．３８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．１１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（触媒量）を含む溶液に加えた。反応物を還流下で２時間攪拌した。アセトニトリルを減圧下で除去した。得られた残留物をジクロロメタンに取り、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して表題化合物（５．８２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３１】
Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０３３２】
【化１１２】
0005444547.tif 000113
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）ベンジル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（８．０３ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（１：１）の混合液中で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３．０６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３３】
Ｃ：（Ｒ）−３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０３３４】
【化１１３】
0005444547.tif 000114
１−プロパンホスホン酸環状無水物（１．９６７ｇ、３ｍｍｏｌ、１．８４０ｍＬ、酢酸エチル中の５０％溶液）を、ジクロロメタン中の（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（２３９．７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ）の溶液に滴下した。反応物を室温で２時間攪拌した。ジクロロメタンを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに取り、水、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を真空下で濃縮して表題化合物（４７６．３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３５】
Ｄ：（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
（Ｒ）−３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（１１９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェノールクロロホルメート（５６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を一緒にし、ジクロロメタン中で１時間攪拌した。シクロプロパンメチルアミン（５６．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．０６９４ｍＬ）を加え、反応物をさらに３０分間攪拌した。水を加え、反応混合物を、疎水性フリットを通してフラッシュした。有機相を減圧下で濃縮し、塩基性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（１９．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３４】
【０３３６】
（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０３３７】
【化１１４】
0005444547.tif 000115
【０３３８】
Ａ：（Ｓ）−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（３−イソプロピルピペラジン−１−イル）メタノン
【０３３９】
【化１１５】
0005444547.tif 000116
１−プロパンホスホン酸環状無水物（１．７５２ｍｍｏｌ、１．０４３ｍＬ、１１１５ｍｇ）を、ジクロロメタン中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（０．８７６ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）、４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（０．８７６ｍｍｏｌ、１３６ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．７５２ｍｍｏｌ、０．２４４ｍＬ、１７７ｍｇ）の溶液に加え、室温で２時間攪拌した。続いて、酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応物に加えた。有機混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。次いで残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１７．５２ｍｍｏｌ、１９９７ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜静置した。反応物を真空下で濃縮し、強陽イオン交換クロマトグラフィーで精製して表題化合物（２００ｍｇ）を透明油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４０】
Ｂ：（Ｓ）−３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０３４１】
【化１１６】
0005444547.tif 000117
（Ｓ）−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（３−イソプロピルピペラジン−１−イル）メタノン（０．７５４ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（クロロメチル）ベンズアミド（０．７５４ｍｍｏｌ、１７０ｍｇ）、炭酸カリウム（１．５０８ｍｍｏｌ、２０８ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．０７５ｍｍｏｌ、１１．３０ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、還流下で３時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、粗製物質を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。次いで残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール（１％から５％）で溶出させて）で精製して表題化合物（１６０ｍｇ）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４２】
Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）−２−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で４−ニトロフェニルクロロホルメート（１８．６２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いでイソブチルアミン（６．４４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物を炭酸シリカカラム（２ｇ）にかけた。溶離液を真空下で濃縮し、メタノールに再溶解させた。ＨＰＬＣで精製して表題化合物（３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３５】
【０３４３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）−２−（フルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０３４４】
【化１１７】
0005444547.tif 000118
【０３４５】
Ａ：（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）（３−（フルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メタノン
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を０℃（氷／水浴）に冷却した。塩化オキサリル（１．６４６ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）を加えて溶液とした。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（×３）で共沸させた。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に再溶解させ、０℃に冷却し、続いてトリエチルアミン（６４．８ｍｍｏｌ、６．５６ｇ）および１−（フルオロメチル）ピペラジン二塩酸塩（１０．８ｍｍｏｌ、２．０６４ｇ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌し、次いで強陽イオン交換カラムにかけた。粗生成物を、メタノール中の２Ｍアンモニアを用いてカラムから離脱させ、シリカクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）で精製して表題化合物（４４４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４６】
Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）−２−（フルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０３４７】
【化１１８】
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アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）（３−（フルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メタノン（４５６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（クロロメチル）ベンズアミド（３６１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．１ｍｍｏｌ、３４１ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．６ｍｍｏｌ、２４０ｍｇ）の攪拌混合液を６０℃で数時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。次いで残留物をジクロロメタンに溶解させ、水（×３）で抽出した。有機相を脱水し（硫酸ナトリウム）、真空下で濃縮した。粗製物質を、シリカクロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物（４３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４８】
Ｃ：３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）−２−（フルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０３４９】
【化１１９】
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Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−ニトロベンゾイル）−２−（フルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−ベンズアミド（４３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、鉄粉（５５８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）および１Ｍ塩酸（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（３０ｍＬ）中で１時間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンと水に分配させた。有機層を分離し、脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５０】
Ｄ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）−２−（フルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）−２−（フルオロメチル）ピペラジン−１−イル）−メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で４−ニトロフェニルクロロホルメート（７１．４ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、続いてシクロプロパンメチルアミン（１５０μＬ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで炭酸シリカカラムにかけた。溶離液を減圧下で濃縮し、メタノールに再溶解させた。塩基性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３６】
【０３５１】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）−３−フルオロベンゾイル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０３５２】
【化１２０】
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【０３５３】
Ａ：（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン
ステップ１：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．９０２ｍｍｏｌ、０．１９３ｇ）に、４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（０．９０２ｍｍｏｌ、０．１４ｇ）およびトリエチルアミン（１．８０５ｍｍｏｌ、０．２５２ｍＬ、０．１８３ｇ）を加えた。この混合物に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（１．８０５ｍｍｏｌ、１．０７４ｍＬ、１．１４９ｇ、酢酸エチル中の５０％溶液）を加えた。２時間攪拌した後、酢酸エチルを加え、有機混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２６４ｍｇ）を得た。
【０３５４】
ステップ２：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．５６９ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）の攪拌混合液に、トリフルオロ酢酸（１０．１０ｍｍｏｌ、０．７５ｍＬ、１１５１ｍｇ）を加えた。１時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノールに取り、強陽イオン交換カラム（５ｇ）にかけ、これをジクロロメタン／メタノールで洗浄した。生成物を、メタノール中の２Ｍアンモニアを用いてカラムから溶出させた。有機相を真空下で濃縮して表題化合物（１３１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５５】
Ｂ：３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０３５６】
【化１２１】
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アセトニトリル（５．２１３ｍＬ）中の（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン（０．５２１ｍｍｏｌ、１３１ｍｇ）に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（クロロメチル）ベンズアミド（０．５７３ｍｍｏｌ、１２９ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．０４０ｍｍｏｌ、１４５μｌ、１０５ｍｇ）を加えた。触媒量のヨウ化ナトリウムを加えた。混合物を還流下で３時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルを加えた。有機混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中に５％のメタノールで溶出させて）で精製して表題化合物（９０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５７】
Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）−３−フルオロベンゾイル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（０．１ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１１ｍｍｏｌ、２３ｍｇ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、続いてシクロブチルアミン（１．７５７ｍｍｏｌ、１２５ｍｇ、１５０μｌ）を加えた。混合物をさらに１６時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、酸性逆相ＨＰＬＣで精製した。強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーを用いてフリーベースの生成物を得た。この物質を凍結乾燥して表題化合物（１６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３７】
【０３５８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピル）ベンズアミド
【０３５９】
【化１２２】
0005444547.tif 000123
【０３６０】
Ａ：３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゾニトリル
ジエチルエーテル中の１５％イソプロピルマグネシウムブロミド（２３．５ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で無水テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中の３−ホルミルベンゾニトリル（２．６２ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。０℃で１時間攪拌し、次いで室温で２時間した後、混合物を酢酸エチルと１Ｍ塩酸に分配させた。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中に９％−２５％の酢酸エチルで溶出させて）で精製して表題化合物（１．１６４ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８５（３Ｈ，ｄ）、０．９５（３Ｈ，ｄ）、１．９５（１Ｈ，七重線）、４．４４−４．４９（１Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｔ）、７．５３−７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）。
【０３６１】
Ｂ：３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）安息香酸
エタノール（１０．０ｍＬ）中の３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンゾニトリル（１．１６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）と１０Ｍ水酸化カリウム（２．４０ｍＬ）の混合物を、１６０℃で１０分間マイクロ波照射にかけた。混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルと水に分配させた。水層を５Ｍ塩酸で酸性化させ、ジクロロメタンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して表題化合物（１．０７２ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ０．８４（３Ｈ，ｄ）、０．９９（３Ｈ，ｄ）、１．９９（１Ｈ，七重線）、４．４８（１Ｈ，ｄ）、７．４６（１Ｈ，ｔ）、７．５９（１Ｈ，ｄ）、８．０１（１Ｈ，ｄ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）。
【０３６２】
Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．０ｍＬ）中の３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）安息香酸（６７７ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．７３ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．２１ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（５１０ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１０分間マイクロ波照射にかけた。反応混合物を真空下で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中に９％−３３％の酢酸エチルで溶出させて）で精製して表題化合物（７１８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６３】
Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３６４】
【化１２３】
0005444547.tif 000124
【０３６５】
ステップ１：ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１６５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ベンズアミド（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１．５時間攪拌した後、混合物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液に分配させた。水層をジクロロメタンで抽出し、一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して中間体１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）フェニル）プロピルメタンスルホネートを得た。
【０３６６】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）中の１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）フェニル）プロピルメタンスルホネート、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４４７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６２３ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で４時間攪拌し、次いで１６０℃で１０分間マイクロ波照射にかけた。反応混合物を真空下で濃縮し、強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理し、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中に２０％−６６％の酢酸エチルで溶出させて）で精製して表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６７】
Ｅ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチル−１−（ピペラジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド
【０３６８】
【化１２４】
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１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）フェニル）−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および５Ｍ塩酸（０．２０ｍＬ）の混合物を、８０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理して表題化合物（１３．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６９】
Ｆ：３−（１−（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド
【０３７０】
【化１２５】
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ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−メチル−１−（ピペラジン−１−イル）プロピル）ベンズアミド（１３．６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）および１−プロパンホスホン酸環状無水物（５５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、酢酸エチル中の５０％溶液）の混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理し、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の３３％酢酸エチル、次いでヘプタン中の６６％酢酸エチルで溶出させて）で精製して表題化合物（１１．８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７１】
Ｇ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピル）ベンズアミド
ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の３−（１−（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロピル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド（３．０ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（１．５ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。シクロプロブチルアミン（ｃｙｃｌｏｐｒｏｂｕｔｙｌａｍｉｎｅ）（１．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物（１．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３８】
【０３７２】
１−（４−（１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンジル）ピペラジン−４−カルボニル）フェニル）−３フェニルウレア２，２，２−トリフルオロアセテート
【０３７３】
【化１２６】
0005444547.tif 000127
【０３７４】
Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−フェニルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３７５】
【化１２７】
0005444547.tif 000128
アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の４−（３−フェニルウレイド）安息香酸（１３．５ｇ、５２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１１．８ｇ、６３．２２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オル（２１．１ｇ、１５６．５ｍｍｏｌ、ＨＯＢＴ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３０ｇ、１５６．５ｍｍｏｌ、ＥＤＣＩ）を加えた。混合物を還流温度で１６時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中の０−５％酢酸エチルを溶離液として）にかけて表題化合物（１５．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７６】
Ｂ：１−フェニル−３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニルウレア２，２，２−トリフルオロアセテート
【０３７７】
【化１２８】
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ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−フェニルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５．０ｇ、３５．３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中で、５０％トリフルオロ酢酸とともに室温で１時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、次いで、高真空で終夜乾燥して表題化合物（１５．５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７８】
Ｃ：メチル４−メトキシ−３−（（４−（４−（３−フェニルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート
【０３７９】
【化１２９】
0005444547.tif 000130
１−フェニル−３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレア（４３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）中、室温で１時間攪拌した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６９７μＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、続いてアセトニトリル（５ｍＬ）中のメチル３−（クロロメチル）−４−メトキシベンゾエート（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を４５℃に加熱し終夜攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２５ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０−１０％メタノールを溶離液として）にかけて表題化合物（２１６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８０】
Ｄ：４−メトキシ−３−（（４−（４−（３−フェニルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸
【０３８１】
【化１３０】
0005444547.tif 000131
メチル４−メトキシ−３−（（４−（４−（３−フェニルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（２１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に室温で溶解した。水酸化リチウム（５１．５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（１ｍＬ）を加えた。混合物を４５℃で終夜攪拌し、真空下で濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ約３にした。混合物を酢酸エチル（×２）およびジクロロメタン（×２）で抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウム脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０−１０％メタノールを溶離液として）にかけて表題化合物（７８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８２】
Ｅ：１−（４−（１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−メトキシベンジル）ピペラジン−４−カルボニル）フェニル）−３−フェニルウレア２，２，２−トリフルオロアセテート
４−メトキシ−３−（（４−（４−（３−フェニルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸（１０ｍｇ、２０．５μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に室温で溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１０．８μＬ、１０２μｍｏｌ）を加え、続いてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０ｍｇ、２６．３μｍｏｌ、ＨＡＴＵ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を酸性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（１０．２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３９】
【０３８３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド
【０３８４】
【化１３１】
0005444547.tif 000132
【０３８５】
Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−メチル安息香酸（８．７６ｍｍｏｌ、１．３５ｇ）、２−メチルプロパン−２−アミン（９．４３ｍｍｏｌ、１ｍＬ、０．６９０ｇ）およびトリエチルアミン（２８．７ｍｍｏｌ、４ｍＬ、２．９０ｇ）の攪拌溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（１３．５０ｍｍｏｌ、８ｍＬ、８．５９ｇ、酢酸エチル中の５０％溶液）を加えた。反応物を２時間攪拌し、ジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物（１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８６】
Ｂ：３−（ブロモメチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンズアミド
過酸化ベンゾイル（０．０４８ｍｍｏｌ、１１．５８ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．０２ｍｍｏｌ、８９３ｍｇ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド（４．７８ｍｍｏｌ、１０００ｍｇ）をベンゼン（１２ｍＬ）中、還流下で一緒に１６時間攪拌した。続いて、反応物を冷却し、反応物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを加え、溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、揮発分を減圧下で除去した。シリカクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  １．４４（９Ｈ，ｓ）、４．６０（２Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．５５（２Ｈ，ｍ）。
【０３８７】
Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンズアミド
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンズアミド（０．３６ｍｍｏｌ、１０５ｍｇ）、１−シクロブチル−３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレア（０．３３ｍｍｏｌ、６２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（２．５ｍｍｏｌ、０．３５ｍＬ、２５３ｍｇ）の攪拌混合液を７０℃で１６時間加熱した。続いて、揮発分を真空下で除去した。残留物を強陽イオン交換クロマトグラフィーおよび塩基性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（７４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４０】
【０３８８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２フルオロ−３−（（４−（４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０３８９】
【化１３２】
0005444547.tif 000133
【０３９０】
Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０３９１】
【化１３３】
0005444547.tif 000134
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３．５３ｍｍｏｌ、６５８ｍｇ）の攪拌混合液に、３−（ブロモメチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンズアミド（３．２１ｍｍｏｌ、９２５ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．３２１ｍｍｏｌ、４８．１ｍｇ）およびトリエチルアミン（４．８２ｍｍｏｌ、０．６７１ｍＬ、４８７ｍｇ）を加えた。反応混合物を４時間還流攪拌し、次いで水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、脱水し、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタンで溶出させて）で精製して表題化合物（１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９２】
Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド
【０３９３】
【化１３４】
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ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５４ｍｍｏｌ、１ｇ）の攪拌混合液に、室温でトリフルオロ酢酸（５３．９ｍｍｏｌ、４ｍＬ、６．１４ｇ）を加えた。３時間攪拌した後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノールに取り、強陽イオン交換カラム（１０ｇ）にかけ、ジクロロメタン−／メタノールで洗浄した。メタノール中の２Ｍアンモニアでカラムを溶出させて表題化合物（６３６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９４】
Ｃ：３−（（４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンズアミド
【０３９５】
【化１３５】
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Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（０．６４８ｍｍｏｌ、１９０ｍｇ）、４−アミノ安息香酸（０．６４８ｍｍｏｌ、８９ｍｇ）およびトリエチルアミン（２．５９ｍｍｏｌ、０．３６１ｍＬ、２６２ｍｇ）をジクロロメタン（６．４７６ｍＬ）に溶解した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（１．２９５ｍｍｏｌ、０．７６７ｍＬ、８２４ｍｇ、酢酸エチル中の５０％溶液）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機相を水、炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機相を減圧下で濃縮して表題化合物（１４６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９６】
Ｄ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−（（４−（４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−ベンズアミド
３−（（４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロベンズアミド（０．１０９ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１２０ｍｍｏｌ、２４．１９ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中で一緒にした。反応混合物を１時間攪拌し、続いて２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（０．８５５ｍｍｏｌ、１００μｌ、７４．５ｍｇ）を加えた。３０分間攪拌した後、反応物を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノールに取り、強陽イオン交換カラム（２ｇ）にかけ、ジクロロメタン／メタノールで洗浄した。メタノール中の２Ｍアンモニアでカラムを溶出させて表題化合物（５２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４１】
【０３９７】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【０３９８】
【化１３６】
0005444547.tif 000137
【０３９９】
Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジフルオロ−３−メチルベンズアミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３−メチル安息香酸（８．７５ｍｍｏｌ、１．５ｇ）、２−メチルプロパン−２−アミン（９．４３ｍｍｏｌ、１ｍＬ、０．６９０ｇ）およびトリエチルアミン（２８．７ｍｍｏｌ、４ｍＬ、２．９０ｇ）の攪拌溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（１３．５０ｍｍｏｌ、８ｍＬ、８．５９ｇ、酢酸エチル中の５０％溶液）を加えた。反応物を２時間攪拌し、続いてジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、脱水し、真空下で濃縮して表題化合物（１．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４００】
Ｂ：３−（ブロモメチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジフルオロベンズアミド
過酸化ベンゾイル（０．０４８ｍｍｏｌ、１１．５８ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．０２ｍｍｏｌ、８９３ｍｇ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド（４．７８ｍｍｏｌ、１．１ｇ）を、ベンゼン（１２ｍＬ）中、還流下で１６時間一緒に攪拌した。続いて、反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを加え、溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、反応物を減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１１１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  １．４３（９Ｈ，ｓ）、４．６０（２Ｈ，ｓ）、７．００（１Ｈ，ｍ）、７．５０（１Ｈ，ｍ）。
【０４０１】
Ｃ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−（ロモメチル（ｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌ））−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジフルオロベンズアミド（０．３６ｍｍｏｌ、１１１ｍｇ）、１−シクロブチル−３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレア（０．３３ｍｍｏｌ、６２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（２．５ｍｍｏｌ、０．３５ｍＬ、２５３ｍｇ）の攪拌混合液を７０℃で１６時間加熱した。続いて、反応物を真空下で濃縮した。残留物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーおよび塩基性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４２】
【０４０２】
３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−フラン−２−イルメチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【０４０３】
【化１３７】
0005444547.tif 000138
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸塩酸塩（３００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、フラン−２−イルメチルアミン（８４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２１４ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１０分間マイクロ波照射にかけた。反応混合物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで処理し、酸性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（９４．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０４】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
４２Ｂ：３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（ペンタン−３−イル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【０４０５】
【化１３８】
0005444547.tif 000139
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２４．７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０６】
４２Ｃ：Ｎ−シクロヘキシル−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【０４０７】
【化１３９】
0005444547.tif 000140
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０８】
４２Ｄ：３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンズアミドビス（２．２，２−トリフルオロアセテート）
【０４０９】
【化１４０】
0005444547.tif 000141
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１０】
４２Ｅ：３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【０４１１】
【化１４１】
0005444547.tif 000142
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１２】
４２Ｆ：３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【０４１３】
【化１４２】
0005444547.tif 000143
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１４】
４２Ｇ：Ｎ−（１−シアノシクロペンチル）−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０４１５】
【化１４３】
0005444547.tif 000144
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１６】
５１Ｍ：３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−メチルブト−３−イン−２−イル）ベンズアミド
【０４１７】
【化１４４】
0005444547.tif 000145
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１８】
４２Ｈ：Ｎ−（２−シアノプロパン−２−イル）−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０４１９】
【化１４５】
0005444547.tif 000146
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２０】
４２Ｉ：３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）ベンズアミド
【０４２１】
【化１４６】
0005444547.tif 000147
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２２】
４２Ｊ：ｔｒａｎｓ−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）ベンズアミド
【０４２３】
【化１４７】
0005444547.tif 000148
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２４】
４２Ｋ：３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）ベンズアミド
【０４２５】
【化１４８】
0005444547.tif 000149
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２６】
４２Ｌ：３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【０４２７】
【化１４９】
0005444547.tif 000150
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２８】
４２Ｍ：３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【０４２９】
【化１５０】
0005444547.tif 000151
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３０】
４２Ｎ：Ｎ−（シアノ（フェニル）メチル）−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０４３１】
【化１５１】
0005444547.tif 000152
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４３】
【０４３２】
１−（４−（１−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カラモイル）ベンジル）ピペラジン−４−カルボニ）フェニル）−３−フェニル尿素２，２，２−トリフルオロアセテート
【０４３３】
【化１５２】
0005444547.tif 000153
【０４３４】
Ａ：メチル３−ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾエートビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【０４３５】
【化１５３】
0005444547.tif 000154
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メトキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）の４／１溶液とともに室温で１時間攪拌した。次いで溶液を真空下で濃縮して表題化合物（１．７３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３６】
Ｂ：メチル３−（（４−（４−（３−フェニルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート
【０４３７】
【化１５４】
0005444547.tif 000155
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のエチル４−（３−フェニルウレイド）ベンゾエート（１．００ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾエートビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１．２５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．９４ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オル（０．４０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、ＨＯＢＴ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．５７ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、ＥＤＣＩ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、水（×２）で洗浄し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン中の１０−４０％酢酸エチル）およびメタノールからの再結晶化により表題化合物（１．０２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３８】
Ｃ：３−（（４−（４−（３−フェニルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸
【０４３９】
【化１５５】
0005444547.tif 000156
メチル３−（（４−（４−（３−フェニルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（０．４７ｇ、１ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）／１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合液に懸濁し、水酸化リチウム一水和物（０．１６８ｇ、４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で６０時間攪拌し、波形紙でろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、次いで１Ｍ塩酸で酸性化させた。混合物を酢酸エチル（×４）で抽出し、一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物（０．４７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４０】
Ｄ：１−（４−（１−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）カラモイル）ベンジル）ピペラジン−４−カルボニ）フェニル）−３−フェニルウレア２，２，２−トリフルオロアセテート
３−（（４−（４−（３−フェニルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール（１８．８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、酸性逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物（１２．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４１】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
４３Ｂ：
１−（４−（１−（３−（（２−メトキシフェニル）カルバモイル）ベンジル）ピペラジン−４−カルボニル）フェニル）−３−フェニルウレア２，２，２−トリフルオロアセテート
【０４４２】
【化１５６】
0005444547.tif 000157
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４４】
【０４４３】
３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド
【０４４４】
【化１５７】
0005444547.tif 000158
【０４４５】
Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０４４６】
【化１５８】
0005444547.tif 000159
フラスコに、４−（３−シクロブチルウレイド）安息香酸（５１．３ｍｍｏｌ、１２．０２３ｇ）、トリエチルアミン（１２９ｍｍｏｌ、１８ｍＬ、１３．０７ｇ）およびジクロロメタン（７５ｍＬ）をチャージし、０℃に冷却した。次いでｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５１．３ｍｍｏｌ、９．５６ｇ）を加え、これらの試薬を０℃で１０分間一緒に攪拌し、続いて１−プロパンホスホン酸環状無水物（６４２ｍｍｏｌ、３８．０ｍＬ、４０．８ｇ、酢酸エチル中の５０％溶液）を徐々に加えた。反応混合物を室温に徐々に加温した。５時間攪拌した後、反応物を水（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）を入れたフラスコに注加した。次いで混合物を攪拌し、終夜静置した。得られた沈殿物を真空ろ過により集め、冷水で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を白色粉末（１９．６ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４７】
Ｂ：１−シクロブチル−３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレア
【０４４８】
【化１５９】
0005444547.tif 000160
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４８．７ｍｍｏｌ、１９．６ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合液に溶解した。完全に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（２６９ｍｍｏｌ、２０ｍＬ、３０．７ｇ）を１０分間かけて加えた。反応物を、出発物質の痕跡が残らなくなるまで攪拌した。反応物を炭酸水素ナトリウムで中和し、ろ過し、真空下で濃縮して白色固体を得た。所望の生成物を、溶離液としてジクロロメタンを用いたソックレー抽出装置により、この物質を連続抽出して単離した。有機相を真空下で濃縮して表題化合物を白色粉末（１４．３４ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４９】
Ｃ：３−（クロロメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド
３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（３８．５ｍｍｏｌ、５．４８ｍＬ、７．２９ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、攪拌した。これに、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−アミン（３９．３ｍｍｏｌ、５ｇ）とトリエチルアミン（５９．０ｍｍｏｌ、８．２２ｍＬ、５．９７ｇ）（滴下）の混合物を加え、攪拌を２時間続行した。反応物をジクロロメタンで希釈し、この有機混合物を、飽和塩化ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶出させて）で精製して表題化合物（５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５０】
Ｄ：３−（（４−（４−（３−シクロブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド
テトラヒドロフラン（１６５４μｌ）中の１−シクロブチル−３−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ウレア（０．１６５ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）に、３−（クロロメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド（０．１８２ｍｍｏｌ、５０．９ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４９６ｍｍｏｌ、６９．１μｌ、５０．２ｍｇ）を加えた。反応物を還流下で加熱し、３０分間攪拌し、次いでアセトニトリル（０．５ｍＬ）およびヨウ化ナトリウム（触媒量）を加えた。３時間攪拌した後、酢酸エチルを加え、有機混合物を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を凍結乾燥して表題化合物（８１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４５】
【０４５１】
３−（（４−（４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１．１−トリフルオロ−２−メチルプロパン２−イル）ベンズアミド
【０４５２】
【化１６０】
0005444547.tif 000161
【０４５３】
Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
３−（クロロメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド（３．１０ｍｍｏｌ、８６８ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３．１０ｍｍｏｌ、５７８ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（３．１０ｍｍｏｌ、４６５ｍｇ）およびトリエチルアミン（３．１０ｍｍｏｌ、０．４３３ｍＬ）をすべてアクテトニトリル（ａｃｔｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）（２８ｍＬ）中で一緒にし、還流下で２時間加熱した。続いて、反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分離し、脱水し、真空下で濃縮して表題化合物（１．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５４】
Ｂ：３−（ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７９２ｍｍｏｌ、３４０ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（７．９２ｍｍｏｌ、０．５８８ｍＬ、９０３ｍｇ）を加えた。２時間攪拌した後、混合物をジクロロメタンに取り、強陽イオン交換カラム（５ｇ）にかけ、ジクロロメタン／メタノールで洗浄した。メタノール中の２Ｍアンモニアでカラムを溶出させて表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５５】
Ｃ：３−（（４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド
ジクロロメタン（３０．７ｍＬ）中の３−（ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド（３．０７ｍｍｏｌ、１．０１ｇ）、４−アミノ安息香酸（３．０７ｍｍｏｌ、０．４２１ｇ）およびトリエチルアミン（６．１３ｍｍｏｌ、０．８５５ｍＬ、０．６２１ｇ）の攪拌混合液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（６．１３ｍｍｏｌ、３．６３ｍＬ、３．９０ｇ、酢酸エチル中の５０％溶液）を加えた。２時間攪拌した後、ジクロロメタンを加え、有機混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して表題化合物（６４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５６】
Ｄ：３−（（４−（４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド
３−（（４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド（０．１２９ｍｍｏｌ、５８ｍｇ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１４２ｍｍｏｌ、２９ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中で１６時間一緒に攪拌した。続いて、ネオペンチルアミン（０．２５９ｍｍｏｌ、３２４μＬ）を加えた。揮発分を真空下で除去し、残留物を、シリカクロマトグラフィーで精製して表題化合物（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５７】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
４５Ｂ：３−（（４−（４−（３−ブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド
【０４５８】
【化１６１】
0005444547.tif 000162
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５９】
４５Ｃ：３−（（４−（４−（３−イソブチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド
【０４６０】
【化１６２】
0005444547.tif 000163
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４６】
【０４６１】
３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド
【０４６２】
【化１６３】
0005444547.tif 000164
【０４６３】
Ａ：３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド
【０４６４】
【化１６４】
0005444547.tif 000165
３−（ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド（１．５１８ｍｍｏｌ、０．５ｇ）、４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（１．５１８ｍｍｏｌ、０．２３５ｇ）およびトリエチルアミン（３．８０ｍｍｏｌ、０．５２９ｍＬ、０．３８４ｇ）をジクロロメタン（１５．１８ｍＬ）に溶解し、５分間攪拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（３．０４ｍｍｏｌ、１．７９９ｍＬ、１．９３２ｇ、酢酸エチル中の５０％溶液）を滴下し、反応混合物を１時間攪拌した。ジクロロメタンを加え、有機混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して表題化合物（５００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６５】
Ｂ：３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド
３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド（０．４８０ｍｍｏｌ、２２４ｍｇ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．５２８ｍｍｏｌ、１０６ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中で１６時間一緒に攪拌した。ネオペンチルアミン（２．４ｍｍｏｌ、３００μＬ）を加え、真空下で揮発分を除去した。残留物を、シリカクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１８４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６６】
同様の方法で以下の化合物を調製した：
４６Ｂ：３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩
【０４６７】
【化１６５】
0005444547.tif 000166
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４７】
【０４６８】
Ｎ−シクロブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０４６９】
【化１６６】
0005444547.tif 000167
【０４７０】
Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（シクロブチルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０４７１】
【化１６７】
0005444547.tif 000168
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（８．９４ｍｍｏｌ、１．６６５ｇ）、３−（クロロメチル）−Ｎ−シクロブチルベンズアミド（８．９４ｍｍｏｌ、２ｇ）、炭酸カリウム（１７．８８ｍｍｏｌ、２．４７１ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．８９４ｍｍｏｌ、０．１３４ｇ）の攪拌懸濁液を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮して表題化合物（３．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４７２】
Ｂ：Ｎ−シクロブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド
【０４７３】
【化１６８】
0005444547.tif 000169
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（シクロブチルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８．８４ｍｍｏｌ、３．３ｇ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７４】
Ｃ：３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロブチルベンズアミド
【０４７５】
【化１６９】
0005444547.tif 000170
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−シクロブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（８．７８ｍｍｏｌ、２．４ｇ）、４−アミノ−３フルオロ安息香酸（８．７８ｍｍｏｌ、１．３６２ｇ）およびトリエチルアミン（２６．３ｍｍｏｌ、３．６７ｍＬ、２．６７ｇ）の溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（１３．１７ｍｍｏｌ、７．８４ｍＬ、８．３８ｇ、酢酸エチル中の５０％溶液）を加えた。反応物を１時間攪拌し、次いで酢酸エチル／炭酸水素ナトリウム（水溶液）で希釈した。有機層を分離し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮して表題化合物（２．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７６】
Ｄ：Ｎ−シクロブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．３３１ｍｍｏｌ、９８ｍｇ）の攪拌溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−シクロブチルベンズアミド（０．９７４ｍｍｏｌ、４００ｍｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．１４４ｍｍｏｌ、０．３５４ｍＬ、２７７ｍｇ）の溶液を加えた（滴下）。反応混合物を１時間攪拌し、次いで２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（１．１６９ｍｍｏｌ、０．１３７ｍＬ、１０２ｍｇ）を加えた。反応混合物を２０時間攪拌した。シリカを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール（１％から３％）で溶出させて）により表題化合物（２６６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４８】
【０４７７】
（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０４７８】
【化１７０】
0005444547.tif 000171
【０４７９】
Ａ：（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−（クロロメチル）ベンズアミド
ジクロロメタン中の（Ｒ）−ブタン−２−アミン（１４．７７ｍｍｏｌ、１．４７８ｍＬ、１．０８１ｇ）およびトリエチルアミン（１５．４８ｍｍｏｌ、２．１５７ｍＬ、１．５６６ｇ）の溶液を、ジクロロメタン中の３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（１４．０７ｍｍｏｌ、２ｍＬ、２．６６ｇ）の攪拌溶液に室温で滴下した。添加が完了したら、反応物を２時間攪拌し、続いて溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。次いで有機溶液を水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して表題化合物（２．４７ｇ）をクリーム色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８０】
Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｓｅｃ−ブチルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．３２ｍｍｏｌ、０．９９０ｇ）、（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−（クロロメチル）ベンズアミド（５．３２ｍｍｏｌ、１．２ｇ）、炭酸カリウム（１０．６３ｍｍｏｌ、１．４６９ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．５３２ｍｍｏｌ、０．０８０ｇ）の懸濁液を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮して表題化合物（２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８１】
Ｃ：（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ｓｅｃ−ブチルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．３３ｍｍｏｌ、２ｇ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（１．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４８２】
Ｄ：（Ｒ）−３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルベンズアミド
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（５．０８ｍｍｏｌ、１．４ｇ）、４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（５．０８ｍｍｏｌ、０．７８９ｇ）およびトリエチルアミン（１５．２５ｍｍｏｌ、２．１２６ｍＬ、１．５４３ｇ）の溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物（７．６３ｍｍｏｌ、２．２７０ｍＬ、２．４２６ｇ、酢酸エチル中の５０％溶液）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで酢酸エチルおよび炭酸カリウム（水溶液）で希釈した。有機層を分離し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。シリカを用いたクロマトグラフィー（酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール（５％）で溶出させて）により中間体（Ｒ）−３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルベンズアミド（１．２ｇ）を得た。
【０４８３】
Ｅ：（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−３−（（４−（３−フルオロ−４−（３−ネオペンチルウレイド）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．９８９ｍｍｏｌ、０．２９４ｇ）の攪拌溶液に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルベンズアミド（２．９１ｍｍｏｌ、１．２ｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．４０ｍｍｏｌ、１．０５８ｍＬ、０．８２７ｇ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（３．４９ｍｍｏｌ、０．４０８ｍＬ、０．３０４ｇ）を加えた。２時間攪拌した後、粗製物質を酸性逆相ＬＣ／ＭＳで精製し、次いでシリカクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４９】
【０４８４】
３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンズアミド
【０４８５】
【化１７１】
0005444547.tif 000172
【０４８６】
Ａ：３−（クロロメチル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンズアミド
３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（１３．９３ｍｍｏｌ、２．６３ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中、０℃で攪拌した。トリエチルアミン（４１．８ｍｍｏｌ、５．８１ｍＬ、４．２３ｇ）および３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（１３．９３ｍｍｏｌ、２ｇ）をジクロロメタン中で一緒にし、滴下した。反応混合物を室温に加温し、終夜攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して表題化合物（３．３３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８７】
Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３，３−ジフルオロシクロブチルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０４８８】
【化１７２】
0005444547.tif 000173
３−（クロロメチル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンズアミド（１２．８２ｍｍｏｌ、３．３３ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１２．８２ｍｍｏｌ、２．３８８ｇ）、炭酸カリウム（３８．５ｍｍｏｌ、５．３２ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．５６ｍｍｏｌ、０．３８４ｇ）を一緒にし、アセトニトリル（５０ｍＬ）中、還流下で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して表題化合物（５．１７９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８９】
Ｃ：Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド
【０４９０】
【化１７３】
0005444547.tif 000174
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３，３−ジフルオロシクロブチルカルバモイル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２．６５ｍｍｏｌ、５．１７９ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中、室温で１時間超音波攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を強陽イオン交換カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（３．１９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９１】
Ｄ：３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンズアミド
【０４９２】
【化１７４】
0005444547.tif 000175
Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（５．１４ｍｍｏｌ、１．５９ｇ）、４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（５．１４ｍｍｏｌ、０．７９７ｇ）およびトリエチルアミン（１５．４２ｍｍｏｌ、２．１４３ｍＬ、１．５６０ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中、室温で攪拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物（７．７１ｍｍｏｌ、４．５９ｍＬ、４．９１ｇ、酢酸エチル中の５０％溶液）を滴下し、反応物を１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取った。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して表題化合物（１．２５５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９３】
Ｅ：３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンズアミド
ジクロロメタン中の３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンズアミド（０．２２４ｍｍｏｌ、０．１ｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６７２ｍｍｏｌ、０．１１１ｍＬ、０．０８７ｇ）の混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（０．０８３ｍｍｏｌ、０．０２５ｇ）の攪拌溶液に滴下した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。シクロプロピルメチルアミン（０．４４８ｍｍｏｌ、０．０３９ｍＬ、０．０３２ｇ）を加え、反応混合物をさらに２時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機相を真空下で濃縮した。得られた残留物を酸性逆相ＨＰＬＣで精製し、フリーベースに転換させて表題化合物（２８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５０】
【０４９４】
Ｎ−（１−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０４９５】
【化１７５】
0005444547.tif 000176
【０４９６】
Ａ：３−（クロロメチル）−Ｎ−（１−シアノ−１−シクロプロピルエチル）ベンズアミド
３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（９．０８ｍｍｏｌ、１．２９０ｍＬ、１．７１６ｇ）およびトリエチルアミン（２７．２ｍｍｏｌ、３．７９ｍＬ、２．７６ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中、０℃で攪拌した。２−アミノ−２−シクロプロピルプロパンニトリル（９．０８ｍｍｏｌ、１ｇ）を滴下し、反応物を室温に加温し、１時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機相を真空下で濃縮して表題化合物（１．４５１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９７】
Ｂ：３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１−シアノ−１−シクロプロピルエチル）ベンズアミド
【０４９８】
【化１７６】
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（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン（２．７４ｍｍｏｌ、０．６１２ｇ）、３−（クロロメチル）−Ｎ−（１−シアノ−１−シクロプロピルエチル）ベンズアミド（２．７４ｍｍｏｌ、０．７２ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．５４８ｍｍｏｌ、０．０８２ｇ）および炭酸カリウム（８．２２ｍｍｏｌ、１．１３６ｇ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）中で一緒にし、還流下で２時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに取り、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンから４％メタノール／ジクロロメタンで溶出させて）で精製して表題化合物（１９５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９９】
Ｃ：Ｎ−（１−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−３−（（４−（４−（３−（シクロプロピルメチル）ウレイド）−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
３−（（４−（４−アミノ−３−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１−シアノ−１−シクロプロピルエチル）ベンズアミド（４９ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中、室温で攪拌した。４−ニトロフェニルクロロホルメート（２２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌した。シクロプロピルメチルアミン（２３ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５１】
【０５００】
放射性リガンド結合シンチレーション近接アッセイ
このアッセイは、アゴニスト放射性リガンド［３Ｈ］Ｔ０９０１３１７の結合と競合するその能力における化合物の効能を評価するために用いる。このアッセイは、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグ付きタンパク質（ＬＸＲα−ＬＢＤ−ＧＳＴ）と融合した肝臓Ｘ受容体α（ＬＸＲα）の精製リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）およびヒト核ホルモン受容体ＬＸＲαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）での化合物の結合親和力（ｐＫｉ）を判定するためのシンチレーション近接アッセイ（ＳｐＡ）技術を利用する。
【０５０１】
ヒトＬＸＲα−ＬＢＤ−ＧＳＴの発現の手順：
肝臓Ｘ受容体α（ＬＸＲα）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）をＰＣＲで増幅し、原核細胞発現ベクターｐＧＥＸ−４Ｔ−１（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にサブクローン化した。Ｅ．コリ（Ｅ．  Ｃｏｌｉ）のｐＧＥＸ−４Ｔ−１プラスミドからのＬＸＲαの発現は、組み換えグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）ＬＸＲα−ＬＢＤ融合タンパク質の産生をもたらす。Ｅ．コリ（プラスミドを含む）を増殖させ、誘発させ、遠心分離により収集した。細菌ペレットを、溶解緩衝液（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）−ｐＨ８．０、１００ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１錠のプロテイナーゼ阻害剤カクテルコンプリート／ＥＤＴＡフリー（Ｒｏｃｈｅ）（５０ｍｌの緩衝液当たり）に再懸濁させた。Ｂｒａｎｓｏｎ超音波装置を用いて混合物を氷上で超音波処理した。懸濁液を遠心分離にかけ、上澄みにジチオスレイトール（ＤＴＴ）を、２５ｍＭの終末濃度が得られるように加えた。グルタチオン−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  Ｆａｓｔ  ｆｌｏｗ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いた親和性クロマトグラフィーにより、得られた上澄みから、組み換えヒトＬＸＲα−ＬＢＤ−ＧＳＴタンパク質を精製し、受容体を、グルタチオンを含む緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ８．０、２ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭグルタチオン）で溶出させた。タンパク質を、−８０℃で、２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２ｍＭ  ＤＴＴ、１０％グリセロール中に保存した。
【０５０２】
ＬＸＲαＬＢＤとの結合
各アッセイについて、０．５μｇ／ｍＬに希釈した一定分量の組み換えヒトＬＸＲα−ＬＢＤ−ＧＳＴタンパク質を、タンパク質−Ａ結合シンチラント充てんＹｔＳｉ  ＳｐＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を１ｍｇ／ｍｌの終末濃度で含み、ヤギ抗ＧＳＴ抗体（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を５μｇ／ｍｌの終末濃度で含む、１００μｌの終末体積のＳｐＡ緩衝液（１０ｍＭの無水リン酸水素カリウム［Ｋ２ＨＰＯ４］、１０ｍＭのリン酸二水素カリウム［ＫＨ２ＰＯ４］、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ３−［（３−コラミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ））にインキュベートした。Ｔ０９０１３１７を、１０ｎＭのＫｄで、このアッセイにおける対照標準として用いた。アッセイ５０ｎＭ［３Ｈ］Ｔ０９０１３１７（５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）に、±試験化合物を加え、プレート振とう器上で、１５℃で２時間インキュベートした。インキュベーション後、アッセイプレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで読み取る。このアッセイでのＴ０９０１３１７についてのｐＫｉ値は：ｐＫｉ７．８±０．２である。１μＭの濃度のＴ０９０１３１７を最大結合対照として用いた。このアッセイで、活性成分はｐＫｉ値＞５．５を示し、好ましい化合物は＞７のｐＫｉ値を示す。
【０５０３】
ＬＸＲαトランス活性化アッセイ
細胞内アゴニスト活性を、インビトロで、真核生物発現コンストラクトおよび天然エストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）含有ルシフェラーゼレポーターコンストラクトからヒトエストロゲン受容体α／肝臓Ｘ受容体αキメラ受容体タンパク質を安定的に発現する組み換えチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ．Ｋ１）細胞を用いて測定した。ＥＲα／ＬＸＲαキメラ受容体タンパク質は、ヒトＥＲα受容体ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）と融合したヒトＬＸＲα受容体リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含む。このアッセイでは、ヒトＬＸＲα受容体のＬＢＤと結合できる化合物は、細胞内でＥＲα／ＬＸＲαキメラ受容体タンパク質を活性化することができる。活性化に続いて、ＥＲαＤＢＤは、ラットのオキシトシンプロモータールシフェラーゼコンストラクト中に存在する天然エストロゲン応答エレメントを介して、ＥＲＥ媒介ルシフェラーゼ発現を誘発することができる。このシステムを使用して、アゴニスト対照としてＴ０９０１３１７を用いてＬＸＲアゴニスト誘発ルシフェラーゼアッセイを行った。
【０５０４】
コンストラクト
発現コンストラクトを、ヒトＥＲα転写因子ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に近接するヒトＬＸＲαｃＤＮＡのヒトＬＸＲαのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を挿入してｐＮＧＶ１．ＥＲαＤＢＤ−ＬＸＲαＬＢＤを生成させることによって調製した。ｐＮＧＶ１哺乳動物発現コンストラクト（ＥＭＢＬヌクレオチド配列データベースファイルＡＳＰＮＧＶＩ、ａｃｃ．＃Ｘ９９２７４）はネオマイシンのための選択マーカー（Ｇ４１８）を担持する。プロモーターコンストラクト、ｐＲＯＬＵＣを得るために、ＥＲα応答性ラットオキシトシン（ＲＯ）を用いた。これは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子に近接して配置されたＥＲα応答エレメント（ＥＲＥ）の複数のコピーを含む。プロモーターコンストラクトの作製は、ホタルルシフェラーゼコード化配列と結合したＨｉｎｄｌｌ／Ｍｂｏｌ制限酵素断片としてのラットオキシトシン遺伝子調整領域（ポジション−３６３／＋１６）をもとにした。ＩｖｅｌｌおよびＲｉｃｈｔｅｒ．、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．７：２００６−２０１０頁（１９８４年）を参照されたい。ｐＮＧＶ１．ＥＲαＤＢＤ−ＬＸＲαＬＢＤとｐＲＯＬＵＣの両方を発現する安定なＣＨＯ．Ｋ１細胞系を、ネオマイシンを用いたポジティブ発現クローンのトランスフェクションおよび選択によって得た。最良の細胞系（ＣＨＯ．Ｋ１ＬＸＲα）を、３μＭ  Ｔ０９０１３１７に応答するアゴニストウィンドウおよび２０継代までの応答の安定性をもとに選択した。
【０５０５】
ＬＸＲαトランス活性化アッセイにおける試験化合物のアゴニス活性のアッセイ
９６ウェルプレートにおいて、ＣＨＯ．Ｋ１ＬＸＲα細胞を、５％ＣＯ２の湿気のある環境下３７℃で、２００μｌの５％活性炭処理子ウシ血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（フェノールレッドフリー）に２５０００細胞／ウェルの密度で播種した。６時間後、一定の濃度範囲にわたって１６時間細胞とインキュベートすることによって化合物の特徴付けを行った。３μＭの濃度のＴ０９０１３１７を最大アゴニスト対照として用いた。ルシフェラーゼ活性を、各ウェルに溶解緩衝液を加え、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔリーダーで発光を測定することによって、ルシフェラーゼアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて判定した。このアッセイにおけるＴ０９０１３１７についてのｐＥＣ５０値はｐＥＣ５０＝７．０±０．３である。試験化合物のアゴニスト活性を最大アゴニスト対照と比較した。アッセイ手順を用いて、本発明の好ましい化合物がＬＸＲαアゴニスト活性を有することが判明した。