(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
速く、かつ増大した量で腸で吸収される、水分散性の乾いた形態の医薬品の新規製造方法であって、容易に溶けやすいポリオキシエチレン脂肪酸エステル３２に一つまたは複数の有効成分を分散すること、流動床において細粒状の添加剤に当該分散体をホットスプレーすること、次いでこのように形成された粉末状の混合物を薬理上許容され得る非毒性の不活性添加剤で場合によって希釈後、医薬組成物中に分配することを特徴とする、水分散性の乾いた形態の医薬品の新規製造方法。
【請求項２】
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル３２が、ジステアリン酸ポリオキシエチレン３２である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル３２が８０℃未満の融点を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル３２が、融点が５０℃から６０℃にあるジステアリン酸ポリオキシエチレン３２である、請求項１から３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項５】
細粒状の添加剤が、セルロース、デキストラン、コロイダルシリカ、ビニルピロリドンポリマーもしくはビニルピロリドンコポリマー、ポリビニルピロリドン、およびアクリルポリマーから選択される不活性物質である、請求項１から４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項６】
細粒状の物質が、医薬品品質の微結晶セルロースから構成される、請求項１から５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項７】
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル３２における一つまたは複数の有効成分の濃度が３０％から５０％の間で変動する、請求項１から６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項８】
一回の服用ごとの細粒状の物質の量が、有効成分の濃度が４０％から５０％で変動するように計算される、請求項１から７のいずれか一つに記載の方法。
【請求項９】
不活性担体に分散される有効成分または有効成分の混合物が、医薬組成物を実現するために一つまたは複数の薬理上許容され得る非毒性の不活性添加剤と混合される、請求項１から８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１０】
有効成分が、ジステアリン酸ポリオキシエチレン３２に分散され、次いで微結晶セルロースを主成分とした担体に分散されるフェノフィブラートである、請求項１から９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１１】
有効成分が、ジステアリン酸ポリオキシエチレン３２に分散され、次いで微結晶セルロースを主成分とした担体に分散されるプロゲステロンである、請求項１から９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１２】
有効成分が、ジステアリン酸ポリオキシエチレン３２に分散され、次いで微結晶セルロースを主成分とした担体に分散されるスタチンである、請求項１から９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１３】
有効成分が、ジステアリン酸ポリオキシエチレン３２に分散され、次いで微結晶セルロースを主成分とした担体に分散されるパラセタモールである、請求項１から９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１４】
有効成分が、ジステアリン酸ポリオキシエチレン３２に分散され、次いで微結晶セルロースを主成分とした担体に分散される抗片頭痛物質である、請求項１から９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１５】
有効成分が、ジステアリン酸ポリオキシエチレン３２に分散され、次いで微結晶セルロースを主成分とした担体に分散されるアミオダロンである、請求項１から９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１６】
有効成分が、ジステアリン酸ポリオキシエチレン３２に分散され、次いで微結晶セルロースを主成分とした担体に分散されるブプレノルフィンまたはその塩のうちの一つである、請求項１から９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１７】
粉末状の混合物を薬理上許容され得る非毒性の不活性添加剤で希釈後、舌下錠や口腔用錠剤が実現される、請求項１から１６のいずれか一つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
幾年に渡り、薬の薬剤特性および毒物特性の従来の研究の面から、作用の決定的な要因の一つが、有効成分の吸収の量的な面であることが知られている。反応の強さおよび多くの場合その性質が吸収器官のところで得られる濃度によって決まることから、動力学は益々体系的な研究のテーマとなっている。薬物動態学またしたがって生物学的利用能についてのこれらの研究の重要性により、主として消化経路による投与用に最も適合した医薬品形態を得るために、医薬品形態の調製の間にもたらされる特に生薬の変更に関する利点が示された。
【背景技術】
【０００２】
腸での薬の難吸収性の主要な問題は、腸での吸収が腸の小さい表面積でかなり短時間の間に行われるということに関連していると考えられる。この吸収を高めるためには、したがって有効成分が、溶けるようになった形態で、速くそして完全に腸に運ばれることが重要である。
【０００３】
薬は、難水溶性または胃の中を通過中にあまり塩化しないので、したがって部分的にしか吸収されない。以前の文献により、消化経路による吸収が、粒子の大きさの検討によって、とりわけ非イオン性の界面活性剤の添加によって、また可溶化剤の付加によって、有利に修正され得ることが示された。
【０００４】
別の面では、有効成分の微粉化は、粉末状製品の外側比表面積を適切に増し、よって既にこの問題へのアプローチとなる。しかしながら、微粉化は、分散体すなわちゼラチンカプセルの中身としてなどの、特定の医薬品形態にしか適応しない。微粉化は、この吸収の問題についての一般的な解決案とはなり得ず、というのも溶け易すぎたり化学構造が脆すぎたりすることから微粉化するのが難しい有効成分が数種あるからである。
【０００５】
界面活性剤の付加は、特定の有効成分の溶解性を増すこと、したがって吸収動力学を改善することを可能にするが、しかしこのことはより高い血中濃度を得ることを必然的に可能にするわけではない。そのうえ、有意な結果を得るためには、多くの場合大量の界面活性剤を付加する必要がある（２５％から５０％）。消化管の通過におけるこの改善は、消化管粘膜の浸透性の増加を意味する表面張力の低下の結果であると考えられる。しかしながら、これらの大量の界面活性剤は、多くの場合、優れた吸収に貢献しない緩下効果を伴う。
【０００６】
別のアプローチは、乳化剤とりわけ炭水化物脂肪酸エステル（ショ糖エステル）を付加することにあったが、これはまた別の原理に由来している。このエステルは、分子の脂肪親和性を増し、それにともなって腸の障壁の通り抜けを容易にする。しかしながら、このタイプのプロセスは、非常に脂肪親和性の高い分子を用いることでしか決定的な結果をもたらさず、またこのエステルの高い濃度を必要とする。
【０００７】
より最近では、生体液における溶解性が低い有効物質の吸収を向上させるために、固体分散体を製造することにより溶解の動力学を高めようと試みた。これらの固体分散体は、Ｃｈｉｏｕ氏他によってＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．第６０巻第１９４号１２８１〜１３０２ページにおいて定義されているとおりのもので、固体分散体の製造を目指して利用される、プロセスに応じた、さまざまな結晶状態に相当するさまざまな構造（Ｆｏｒｔ氏他Ｐｈａｒｍ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖ．１９８６年第６１巻第３号６９〜８８ページまたはＢｌｏｃ氏他Ｐｈａｒｍ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖ．１９８７年第６２巻２３〜２７ページ参照）を呈することができる体系を実現させた。ガラス状態は、固体の状態とみなされてはいるが、その構造の無秩序性のもとになる液相を有する。このガラス状態はあまり規則的でなくまた砕けやすい。ガラス状態は、とりわけ水性媒質において難溶性の物質について、溶解速度の増加に大きく貢献する。しかしながら、特にマクロゴールやポロキサマーを主成分にした、固体分散体の製造に関する多くの出版物にもかかわらず、この技術は、一般化することが難しいために、限られた発展しか遂げなかった。特定の場合において、溶解速度は速い。別の場合においては、溶解速度はそれほど速くなく漸近値に達する傾向がある。
【０００８】
かくして、同じ有効成分について、また似たような濃度で、共可溶化剤の性質に応じて、可溶化速度における非常に大きな変化の幅が確認された。特定の場合においては、延長した接触時間の後であっても、有効成分の完全な可溶化を得ることができないこと、特に再結晶化の傾向までもが確認された。
【０００９】
この問題への別のアプローチ手段は、水性媒質において増大した溶解性をもつ親水性賦形剤における治療薬の固体分散体の実現であった。このアプローチは、第一に、非常に揮発性の高い有機溶媒の中に治療用有効成分を溶かすことにあるが、該有機溶媒の中にはポリビニルピロリドンのような非常に親水性の高いポリマーが加えられている。そのあとで、該溶媒を蒸発乾燥して、治療薬と親水性ポリマーの共沈物を形成する。
【００１０】
この技術のおかげで、吸収動力学の明らかな改善を得ることができるが、しかしそれはあらゆるタイプの有効成分に適合するわけではない。そのうえこの技術は多くの場合、消化環境による親液性を向上させまた場合によっては固体分散体の保存の間に突然起こる結晶形成現象を制限する界面活性剤を溶液に添加する必要がある。結晶性生成物の形成は、時間の経過に応じた溶解速度の低下の原因となる（Ｋｉｇｕｄｉｎ氏他  Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａ．Ｂｕｌｌ、１９６１年第９巻８６６〜８７２ページ、Ｄｕｃｈｅｎｅ  Ｄ．  Ｐｈａｒｍａ．１９８５年第１巻第１１号１０６４〜１０７３ページ参照）。
【００１１】
別の面では、この技術は、ポリビニルピロリドンのような高い親水性のラクタムにおける共沈物の形成を必要とするが、該ポリビニルピロリドンは、１００００〜５０００の間を変動する分子量をもち、また酸素あるいは塩素を含む溶媒あるいはこれらの混合物の溶媒のものである（米国特許第５７７６４９５号明細書参照）。
【００１２】
より最近のアプローチは、Ｍｅｌｔ  Ｄｏｓｅの技術を記載している、出願人Ｌｉｆｅ  Ｃｙｃｌｅ  Ｐｈａｒｍａ社の国際公開第２００５／０３４９２０号パンフレットに見つけられる。この技術は、難水溶性の分子のより優れた経口吸収を可能にする。この技術は、血液の流れにおける通過を可能にするために腸菅上皮への浸透を容易にする溶媒中に、分子を溶かすことにある。
【００１３】
この文書に記載される溶媒は、疎水性または親水性であることができ、水に混和でき、また２５０℃未満の融点を有する賦形剤である。推奨される溶媒は、ポリエチレングリコールであって、これはポロキサマー１８８が付加されることもあれば付加されないこともある。
【００１４】
ステアリン酸ポリエチレン３２はこの文書に記載されておらず、賦形剤の粉末化に必要な不活性物質は、微結晶セルロースではなくラクトースである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、難水溶性または非水溶性または胃液中で塩化できない有効成分の可溶化および腸での吸収の問題に、ずっと単純でずっと満足の行く解決案をもたらす。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明による方法は、容易に溶けやすいポリオキシエチレン脂肪酸エステル３２において一つまたは複数の有効成分の分散を実現することにある。この分散体は、流動床において細粒状の添加剤にホットスプレーされる。このように形成された粉末状の混合物を、薬理上許容され得る非毒性の不活性添加剤で場合によって希釈後、医薬組成物中に分配する。「容易に溶けやすい」という表現は、ここでは、このエステルが８０℃未満またより特徴的には４０℃と５０℃の間で溶けることを意味する。
【００１７】
本発明の推奨態様によると、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル３２として、融解がおよそ５０℃から６０℃で行われるジステアリン酸ポリオキシエチレン３２が利用される。ジステアリン酸ポリオキシエチレン３２は市販で手に入れることができる製品である。同じ類に属する製品が、Ｋｅｓｓｃｏ（登録商標）ＰＥＧ  １５４０  ＤＳ（Ｓｔｅｐａｎ社）の商標名で販売されている。
【００１８】
本発明の別の推奨態様によると、細粒状の添加剤は、不活性物質であり、セルロース、デキストラン、コロイダルシリカ、ビニルピロリドンポリマーあるいはビニルピロリドンコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリカルボフィルのようなアクリルポリマー、そして類似の生成物などである。
【００１９】
推奨される細粒状の物質は、微結晶セルロースであり、また好ましくはＡＶＩＣＥＬ  ＰＨの名称で市販される品質の医薬品、とりわけＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０５の名称で売られる品質のものである。
【００２０】
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル３２中に分散される有効成分の含有量は大幅に変化させることができ、というのもこれらのエステルは非常に上質な溶媒だからである。希釈溶液も濃縮溶液も実現することが可能である。
【００２１】
推奨有効成分濃度は、脂肪酸エステル中有効成分３０〜５０％の間で変化する。そのような含有量によって容易に可溶化できる。推奨濃度は、有効成分４０〜５０％から成る濃度である。
【００２２】
本発明による組成物に組み入れることができる有効成分のうち、とりわけ以下のものを挙げることができる。
・抗炎症剤および鎮痛剤
サルサラート
ベノリラート
オキサメタシン
インドメタシン
パラセタモール
ピロキシカム
チエニル酸
エテンザミド
トラマドール
・免疫抑制剤
シクロスポリン
タクロリムス
・抗ヒスタミン薬
テルフェナジン
ブロムフェニラミン
クロルフェニラミン
・抗真菌薬および抗トリコモナス薬
メトロニダゾール
オルニダゾール
ダプソン
イトラコナゾール
テルビナフィン
・抗ウイルス薬
シタラビン
ガンシクロビル
アシクロビル
・抗精神病薬
スルピリド
スルトプリド
アミスルプリド
・ホルモン
エストラジオールおよびそのエステル（１７β−吉草酸塩）
エストロン
エストリオール
プロゲステロンおよびその誘導体
・心血管剤および血管拡張剤
ドブタミン
ジルチアゼム
ニフェジピンおよび類似化合物（ニトレンジピン、ニソルジピンなど）
・抗潰瘍薬
ピレンゼピン
ラニチジン
オメプラゾール
ランソプラゾール
・抗菌剤
エリスロマイシン
フルメキン
オキシテトラサイクリン
ピペラシリン
セフロキシム
アムホテリシン
・抗不整脈薬
プロパフェノン
アミオダロン
コルダロン
フレカイニド
ガロパミル
ベラパミル
ジピリダモール
ジソピラミド
・尿酸排泄薬
ベンズブロマロン
プロベネシド
スルフィンピラゾン
アロプリノール
・抗片頭痛薬
フルナリジン
エルゴタミン誘導体
スマトリプタン
・抗うつ剤
フルボキサミン
フルアニソン
フルオキセチン
パロキセチン
・抗ホルモン剤
フルタミド
・気管支拡張薬
ツロブテロール
タリノロール
プレナルテロール
・抗不安薬
チオチキセン
トラゾドン
ドキセピン
カルバマゼピン
・冠動脈拡張剤
エタベリン
ペントキシフィリン
エブルナモニン
・利尿薬
フロセミド
トリアムテレン
トラセミド
ヒドロクロロチアジド
・鎮痙剤
フラボキサート
トリメブチン
フロログルシノール
・カルシウム排出抑制薬
クロドロネート
パミドロネート
アレンドロネート
・抗凝固薬
ピンジオン（ｐｉｎｄｉｏｎｅ）
トロメキサン
・鎮痛薬
フェンタニル
デキストロプロポキシフェン
スフェンタニル
・アヘン誘導体
ナルブフィン
ナルトレキソン
ジヒドロコデイノン
ブプレノルフィン
またはメサドン
本発明は、生物学的利用能が大きく向上しかつ有効成分が抗脂血症薬および／または血中コレステロール濃度を低下させる薬剤である医薬品形態の実現のために、非常に特徴的な用途がある。より正確には、クロフィブリン酸やフェノフィブリン酸の誘導体を主成分とした調製物を挙げることができるが、該誘導体は例えばクロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ピリフィブラート、またはシンフィブラートである。また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（スタチン）、たとえばアトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチンおよびそのナトリウム塩、もしくはシンバスタチン、またはスマトリプタンやフロバトリプタンのようなトリプタンも挙げることができる。
【００２３】
クロフィブリン酸誘導体の特徴的な場合において、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル３２のような溶媒の利点は、この生成物が、エステル交換反応を促進または生み出したりあるいはまた有効成分の毒性を増加したりする可能性がないということにある。
【００２４】
本発明の別の特徴は、プロゲステロン、アンドロステロン、クロルマジノン酢酸エステルや、メレンゲストロールのような消化菅において難吸収性または非吸収性であるホルモン物質の、生物学的利用能をもつ形態を実現できることである。通常は、消化経路による有効化合物を得るためには、１７αの位置または６αの位置のアルキル誘導体が利用される（シプロテロン、デメゲストン、プロメゲストン、ノルエチノジオールアセテート、エチニルエストラジオール）。この置換は、特に避けなければならない厄介な副作用（アンドロゲン作用または抗アンドロゲン作用、抗エストロゲン作用そしてとりわけ肝臓毒性作用）を引き起こす欠点を持つ。そのため、多くの場合天然プロゲステロンまたはその誘導体（ジヒドロプロゲステロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン）が利用されるが、その誘導体は、消化経路で有効かつ毒性がほとんどないが、しかしながらプロゲステロンそれ自体に比べると効力が劣る。
【００２５】
本発明による分散体は、不活性担体に分散される有効成分の他に薬理上許容され得る非毒性の一つまたは複数の不活性添加剤をさらに含む、医薬組成物の実現を可能にする。
【００２６】
このように、不活性物質への混和につづく流動層での乾燥の後に得られる調製物に、希釈剤、増量剤、香料、着色剤、崩壊剤、ゲル化剤、または被膜形成剤を混ぜることができるであろう。
【００２７】
有効成分の含有量は、最終的な製剤処方が効力をもちかつ毒性のない有効成分含有量を含むように計算される。添加剤の量は、活性画分の濃度がおよそ５０％になるように、すなわち該濃度が５０％を超えずに好ましくは２０％と４０％の間に含まれるように計算される。
【００２８】
特徴的な一例は、微結晶セルロースにおけるフェノフィブラート吸収物質を主成分とした医薬組成物の調製にある。その組成物において、有効成分含有量は、一回の服用につき５０ｍｇから１５０ｍｇまでの開きがあり、好ましくは６０ｍｇ、９０ｍｇまたは１３０ｍｇのフェノフィブラートである。微結晶セルロース含有量は、一回の服用につき４０ｍｇから６０ｍｇの間で変動する。
【００２９】
プロゲステロンの場合、有効成分含有量が一回の服用につき５ｍｇから５０ｍｇまたとりわけ２５ｍｇから４０ｍｇの開きがある医薬組成物を実現することができ得る。そのうえジステアリン酸ポリオキシエチレン３２の含有量は、一回の服用につき５ｍｇから１００ｍｇとなり、そして添加剤の含有量もまた５ｍｇと１００ｍｇの間に含まれるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】パラセタモール錠剤摂取後の吸収時間（単位は時間）に応じた平均血中濃度（単位はμｇ／ｍＬ）を示す図
【図２】インドメタシン投与後の吸収時間（単位は時間）に応じた血中濃度（単位はμｇ／ｍｌ）を示す図
【図３】スマトリプタン投与後の吸収時間（単位は時間）に応じた血中濃度（単位はμｇ／ｍｌ）を示す図
【図４】フロバトリプタン経口投与後の吸収時間（単位は時間）に応じた血漿濃度（単位はμｇ／ｍｌ）を示す図
【発明を実施するための形態】
【００３１】
フェノフィブラート、プロゲステロン、またはアミオダロンを主成分とした各調製物は、例として以下に提供される。それらは、本発明をなんら制限するものではない。
【００３２】
例Ｉ
フェノフィブラート                        ２５ｇ
ジステアリン酸ポリオキシエチレン３２      ２６ｇ
微結晶セルロース                          ４４ｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ０．５ｇ
このように実現される混合物は、一回の服用につきフェノフィブラート２５ｍｇを含むゼラチンカプセル１０００個に分配された。
【００３３】
例ＩＩ
プロゲステロン                            ３０ｇ
ジステアリン酸ポリオキシエチレン３２      ２５ｇ
微結晶セルロース                          ５５ｇ
マルトデキストリン                        １２ｇ
炭酸カルシウム                            ５ｇ
タルク                                    ５ｇ
各ゼラチンカプセルがプロゲステロン３０ｍｇを含む、１０００個のゼラチンカプセル用である。
【００３４】
例ＩＩＩ
アミオダロン                              １５０ｇ
ジステアリン酸ポリオキシエチレン３２      １８０ｇ
ポリビニルピロリドン                      ２０ｇ
コロイダルシリカ                          ４５ｇ
米のでんぷん                              １０５ｇ
各錠剤がアミオダロン１５０ｍｇを含む、１０００個の錠剤用である。
【００３５】
また、本発明は舌下錠または口腔用錠剤の製造も対象としている。これらは、舌下錠剤については舌の下に置くことを目的とし、口腔用錠剤については口蓋に押し当てることを目的としている。本発明の方法にしたがって実現されるこれらのタイプの錠剤は、さらに増大した生物学的利用能を示す。
【００３６】
これらの舌下錠または口腔用錠剤は、本発明による方法により実現されるが、粉末状の細粒でできた生成物はそのあとで結合剤、圧縮剤、滑沢剤の付加によって錠剤に加工される。
【００３７】
図１から図４は、さまざまな有効成分について本発明による組成物を用いて実現される薬物動態学的研究の結果を示している。最小有効濃度（ＭＥＣ）が、それぞれの化合物に示されている。以下の例において、用語「製剤」および「調製物」は、「組成物」と同義である。
【００３８】
図１は、パラセタモール錠剤摂取後の吸収時間（単位は時間）に応じた平均血中濃度（単位はμｇ／ｍＬ）を示す図である。本発明による製剤について、本発明の方法にしたがって製造されるパラセタモール０．３５０ｇを主成分にした調製物を用いて、結果が得られる。これらの結果は、同じ用量のパラセタモールを含有する市販の錠剤を用いて得られる結果と比較される。
【００３９】
この図で、本発明による製剤の場合において、パラセタモール錠剤摂取後たった１時間で濃度がピークに達すること、そして最高濃度（Ｃｍａｘ）がそのとき６．０μｇ／ｍｌであることがわかる。この血中濃度のピークは、市販の製剤を用いる場合４時間経過しなければ現れず、しかも最高濃度（Ｃ’ｍａｘ）はそのとき４．０μｇ／ｍｌ未満である。別の面では、パラセタモールのＭＥＣは、本発明によるパラセタモールの製剤についてはたった３０分で達成されるが、一方、市販の製剤を用いた場合はこの濃度は２時間経過しなければ達成されない。
【００４０】
図２は、インドメタシン投与後の吸収時間（単位は時間）に応じた血中濃度（単位はμｇ／ｍｌ）を示す図である。この図は、本発明の方法によって調製され、また有効成分がインドメタシンである製剤を用いて得られる結果を、市販のインドメタシンの製剤を用いて得られる結果と比較して示している。
【００４１】
表示される曲線によると、本発明による製剤についての血中濃度のピークは、インドメタシン投与のたった１時間後なので、迅速に現れている。さらに、本発明による製剤について、このピークのときに確認される最高濃度（Ｃｍａｘ）は６μｇ／ｍＬである。市販の製剤については、血中濃度のピークを確認するまでに投与後４時間待たなければならず、しかも市販の製剤の最高濃度（Ｃ’ｍａｘ）はそのとき４μｇ／ｍｌ未満である。さらに、インドメタシンのＭＥＣは、本発明による製剤では投与後３時間で達成されるが、一方、市販の製剤については、この濃度に達することはない。
【００４２】
図３は、スマトリプタン投与後の吸収時間（単位は時間）に応じた血中濃度（単位はμｇ／ｍｌ）を示す図である。曲線は、有効成分がスマトリプタンである本発明による組成物を用いて得られた結果を、市販の製品を用いて得られた結果と比較して示している。
【００４３】
この図で、本発明による組成物の投与後たった１時間で血中濃度のピークが達成されること、また最高濃度（Ｃｍａｘ）がそのとき３μｇ／ｍｌであることがわかる。市販製品の場合、血中濃度のピークは投与の４時間後にしか現れず、しかもこの市販製品についての最高濃度（Ｃ’ｍａｘ）は２μｇ／ｍｌ未満である。別の面では、スマトリプタンについてのＭＥＣは、本発明による組成物の投与後３時間で達成されるが、一方、市販製品を用いた場合、この濃度に達することはない。
【００４４】
図４は、フロバトリプタン経口投与後の吸収時間（単位は時間）に応じた血漿濃度（単位はμｇ／ｍｌ）を示す図である。結果は、有効成分がフロバトリプタンである本発明による調製物から得られる。これらの結果は、この薬の市販の製剤を用いて得られる結果と比較される。
【００４５】
この図は、本発明による調製物の投与後たった３０分で濃度のピークが達成され、また最高濃度（Ｃｍａｘ）がそのとき７．５μｇ／ｍｌであることを示している。市販の製剤については、濃度のピークが現れるのを確認するのに２時間待たなければならず、最高濃度（Ｃ’ｍａｘ）はそのとき５μｇ／ｍｌ未満である。そのうえ、フロバトリプタンのＭＥＣは本発明による調製物の投与後およそ１時間半で達成されるが、一方、この濃度は市販の製剤を用いては達成されることはない。
【００４６】
これらの結果全てが、本発明による組成物の場合、有効成分が人体によってより速くまた大量に吸収されることを示している。実際、本発明による組成物で有効成分の吸収がかなり促進され、本発明による組成物で得られる最高濃度Ｃｍａｘは類似の市販製品で得られるＣ’ｍａｘと比べてかなり高い。
【００４７】
さらに、インドメタシン、スマトリプタン、およびフロバトリプタンの場合、ＭＥＣは、市販の組成物を用いては達成されることはない。ところが本発明による組成物の場合、ＭＥＣは、これらの例において挙げられるそれぞれの有効成分で達成される。さらに、これらの濃度は、本発明による組成物の投与後遅くともおよそ３時間で達成される。このように、本発明による組成物は、より速い吸収のみならず、市販の組成物では達成されない有効濃度を短時間に達成することをも可能にする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４８】
【特許文献１】米国特許第５７７６４９５号明細書
【非特許文献】
【００４９】
【非特許文献１】Ｋｉｇｕｄｉｎ氏他  Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａ．Ｂｕｌｌ、１９６１年第９巻８６６〜８７２ページ
【非特許文献２】Ｄｕｃｈｅｎｅ  Ｄ．  Ｐｈａｒｍａ．１９８５年第１巻第１１号１０６４〜１０７３ページ
【図１】
0005560188.tif 000002
【図２】
0005560188.tif 000003
【図３】
0005560188.tif 000004
【図４】
0005560188.tif 000005