(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体の、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）および／またはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を治療するための医薬組成物であって、
（ａ）以下の式
【化１】
0005562255.tif 000033
で示される第１の抗ウイルス化合物、またはその製薬上許容される塩、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体もしくはラセミ化合物と、
（ｂ）被検体におけるＨＩＶおよび／またはＨＢＶ感染を治療するために有効な量であって、少なくともＨＩＶのＫ６５Ｒ変異に起因する前記抗ウイルス化合物に対する耐性の発生を実質的に阻害するために有効な量の、ラミブジン、アバカビル、ジドブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジダノシン、エムトリシタビン、テノホビル、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル、マラビロク、エンフビルチド、およびラルテグラビルからなる群から選択される、少なくとも１種類のさらなる抗ウイルス活性薬と、
（ｃ）製薬上許容されるキャリアと
を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記被検体が、前記ＨＩＶまたはＨＢＶ感染に対する抗ウイルス活性薬をこれまで投与されておらず、
かつ１種類以上のさらなる抗ウイルス活性薬と前記抗ウイルス化合物とが同時に前記被験体に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記被検体が、ＨＩＶまたはＨＢＶ感染のための少なくとも１種類のその他の抗ウイルス化合物の前記被験体への事前投与に応答して、前記少なくとも１種類のその他の抗ウイルス化合物に対する耐性または毒性応答を生じており、
かつ１種類以上のさらなる抗ウイルス活性薬と前記抗ウイルス化合物とが同時に前記被験体に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記被験体が免疫不全症である、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ウイルスがＨＢＶである、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記被験体がＨＢＶとＨＩＶとの両方に感染し、前記第１の抗ウイルス化合物が前記ＨＢＶとＨＩＶとの両方を治療するために有効な量で投与される、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記被験体が子宮内にあり、前記抗ウイルス化合物が、前記被験体を子宮内に保有する母親に投与される、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許法第３５条１１９（ｅ）項に基づいて２００８年１月２５日出願の米国特許仮出願第６１／０２３，６３３号および２００８年１０月１日出願の米国特許仮出願第６１／１０１，８１０号の利益を主張する。その各々の開示は引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）は、ウイルス複製に必要な次の３つの酵素、逆転写酵素、プロテアーゼ、およびインテグラーゼをコードする。プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤との併用療法はＨＩＶを効果的に治療するという長期記録があり、また、インテグラーゼ阻害剤は重要な貢献をし始めている（Ｐａｌｅｌｌａ，ｅｔ  ａｌ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３８，８５３−８６０（１９９８）；Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ，４１０，９９５−１００１（２００１）を参照されたい）。しかし、治療法は薬剤耐性の発生、複雑な投薬計画の不履行、薬物動態相互作用、毒性、および／または効力不足によって失敗する場合が多い。従って、変異ＨＩＶ株に対して活性であり、副作用がより少なく、かつ、より簡単な投薬スケジュールを可能にする新規な治療法が継続的に必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の第一の態様は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）および／またはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染について被験体を治療する方法にあり（その一部の実施形態では、上記被験体はこれまでＨＩＶまたはＨＢＶ感染に対する抗ウイルス活性薬を投与されていない）、この方法は、上記被験体において、本明細書に記載される式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）および（Ｖ）〜（Ｘ）の抗ウイルス化合物、あるいはその製薬上許容される塩、立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはラセミ化合物を、上記ウイルス感染を治療し、かつ抗ウイルス化合物に対する耐性の発生を実質的に阻害するために十分な量で上記被験体に投与するステップを含む。
【０００４】
本発明のさらなる態様は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）またはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染に対する少なくとも１種類の抗ウイルス化合物の被験体への事前投与に応答して、上記被験体が少なくとも１種類の抗ウイルス化合物に対する耐性または毒性応答を発生する、ＨＩＶおよび／またはＨＢＶ感染に対して上記被験体を治療する方法にあり、この方法は、上記被験体において、本明細書に記載される式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）および（Ｖ）〜（Ｘ）の抗ウイルス化合物、あるいはその製薬上許容される塩、または立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはラセミ化合物を、上記ウイルス感染を治療し、かつ抗ウイルス化合物に対する耐性のさらなる発生を阻害するために十分な量で上記被験体に投与するステップを含む。
【０００５】
上記の方法は、上記被験体に１種類以上のさらなる抗ウイルス活性薬を上記抗ウイルス化合物と同時に投与するステップをさらに含むことができる。
【０００６】
前述の一部の実施形態では、被験体は（例えば、上記ウイルスに）免疫不全症である。
【０００７】
前述の一部の実施形態では、ウイルスはＨＢＶである（および、その一部の実施形態では、被験体は劇症肝炎または劇症肝不全に罹患している）。
【０００８】
前述の一部の実施形態では、被験体はＨＢＶとＨＩＶの両方に感染し、上記抗ウイルス化合物は、上記ＨＢＶとＨＩＶの両方を治療するために有効な量で投与される。
【０００９】
前述の一部の実施形態では、被験体は子宮内にあり、上記活性化合物は上記被験体を子宮内に保有する母親に投与される。
【００１０】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載される方法を実行するための、および／または本明細書に記載される方法を実行するための薬物の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）および（Ｖ）〜（Ｘ）の抗ウイルス化合物の使用である。
【００１１】
本発明のさらなる態様は、（ａ）本明細書に記載される式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）および（Ｖ）〜（Ｘ）の抗ウイルス化合物、あるいはその製薬上許容される塩、または立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはラセミ化合物、（ｂ）１種類以上のさらなる抗ウイルス活性薬（例えば、抗ＨＩＶもしくは抗ＨＢＶ抗ウイルス化合物）、（ｃ）製薬上許容されるキャリア、を含む医薬組成物である。
【００１２】
また、本明細書に記載される活性化合物がＨＩＶなどのウイルスと会合するか直接結合し、活性化合物が別の方法では到達することのできない細胞または組織区画（「特権区画」と呼ばれることもある）の中への活性化合物の送達を可能にし、その活性化合物を、ＨＩＶなどのウイルスの伝達を（例えば、予防的に）阻害するための殺菌剤として有用なものにするという知見も本明細書に記載される。このような方法を実行するための組成物および装置もまた、このような方法を実行するための本明細書に記載される活性化合物の使用と共に記載される。
【００１３】
上記の方法、装置、又は組成物の一部の実施形態では、１つ以上のさらなる抗ウイルス薬は、ラミブジン、アバカビル、ジドブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジダノシン、エムトリシタビン、テノホビル、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル、マラビロク、エンフビルチド、およびラルテグラビルからなる群から選択されうる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】比較目的のための、抗レトロウイルス薬を経験した患者における２４週でのテノホビルに対するウイルス学的応答を示す図である。
【図２】ＨＤＰ−ＴＦＶ（ＣＭＸ１５７）と比較した、テノホビル（ＴＦＶ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの有効性を示す図である。
【図３】ＨＤＰ−ＴＦＶ（ＣＭＸ１５７）と比較した、ＴＦＶのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの有効性を示す図である。この場合は、ＨＤＰ−ＴＦＶのＩＣ５０を１００倍に拡大している。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の前述およびその他の態様を、本明細書に提供される説明および方法に関してこれからより詳細に説明する。本発明は様々な形態で具体化することができ、本明細書に示される実施形態に制限されると解釈されるべきではないことを理解されたい。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全であり、当業者に本発明の範囲を十分に伝えるように提供される。
【００１６】
本明細書中の本発明の説明において使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためだけのものであって、本発明を制限することを意図するものではない。本発明の実施形態および添付される特許請求の範囲における説明で使用される、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに示されている場合を除いて、複数形も同様に含むことが意図される。また、本明細書において、「および／または」とは、１以上の関連する記載項目の任意のおよびすべての可能性のある組み合わせをさし、包含する。さらに、用語「約」は、本明細書において測定可能な値、例えば化合物、用量、時間、温度、および同類のものの量などをさす場合には、指定される量の２０％、１０％、５％、１％、０．５％、またさらには０．１％の変動を包含することを意味する。用語「含む」および／または「含んでいる」とは、本明細書で使用される場合、述べられる特徴、整数、段階、操作、要素、および／または成分の存在を指定するが、１つ以上のその他の特徴、整数、段階、操作、要素、成分、および／またはそれらの群の存在又は追加を除外するものではないことがさらに理解されたい。別に定義されなければ、この説明において使用される技術用語および科学用語を含むすべての用語は、本発明の属する分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１７】
本明細書において参照されるすべての特許、特許出願および刊行物は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。用語法に矛盾のある場合は、本明細書が統括する。
【００１８】
本明細書において、「アルキル」とは、１〜３０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素をさし、一部の実施形態では、アルキル基は２〜２５個、２〜２４個、２〜１０個、または２〜８個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、アルキル基は１〜４個の炭素原子を含む。さらにその他の実施形態では、アルキル基は１〜５個の炭素原子を含み、なおその他の実施形態では、アルキル基は１〜４個または１〜３個の炭素原子を含む。アルキルの代表例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、などが挙げられる。さらなる例または一般に適用可能な物質は、本明細書に記載される実施例に示される具体的な実施形態によって説明される。
【００１９】
本明細書において、「アルケニル」とは、２〜３０個の炭素を含有し、かつ、２個の水素の除去により形成された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素をさす。一部の実施形態では、アルケニル基は２〜２５個、２〜２４個、２〜１０個、２〜８個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルケニル基は２〜５個の炭素原子を含む、さらにその他の実施形態では、アルケニル基は２〜４個または２〜３個の炭素原子を含む。「アルケニル」の代表例としては、限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、３−デセニルなどが挙げられる。さらなる例または一般に適用可能な置換基は、本明細書に記載される実施例に示される具体的な実施形態によって説明される。
【００２０】
本明細書において、「アルキニル」とは、２〜３０個の炭素原子を含有し、かつ、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基をさす。一部の実施形態では、アルキニル基は２〜２５個、２〜２４個、２〜１０個または２〜８個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルキニル基は２〜５個の炭素原子を含む、さらにその他の実施形態では、アルキニル基は２〜４個または２〜３個の炭素原子を含む。アルキニルの代表例としては、限定されるものではないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、１−ブチニルなどが挙げられる。さらなる例または一般に適用可能な置換基は、本明細書に記載される実施例に示される具体的な実施形態によって説明される。
【００２１】
本明細書において、用語「アルコキシ」とは、酸素原子を経由して親分子部分に結合している、既に定義される通りのアルキル基をさす。一部の実施形態では、アルキル基は１〜３０個の炭素原子を含む。その他の実施形態では、アルキル基は１〜２０、１〜１０または１〜５個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、アルコキシル基は２〜８個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、アルコキシル基は１〜６個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、アルコキシル基は１〜４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルコキシル基は１〜５個の炭素原子を含む、さらにその他の実施形態では、アルコキシル基は１〜４個または１〜３個の炭素原子を含む。アルコキシルの代表例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、およびｎ−ペントキシが挙げられる。さらなる例または一般に適用可能な置換基は、本明細書に記載される実施例に示される具体的な実施形態によって説明される。
【００２２】
本明細書において、「アミノ酸残基」とは、一級アミノ（−ＮＨ２）基、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）基、側鎖、および水素原子に結合している炭素原子からなる化合物をさす。例えば、用語「アミノ酸」には、限定されるものではないが、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸およびグルタミン酸が含まれる。本発明では、式ＩまたはＩａにおいて、Ｒ２が−ＮＲ’ＨでありＲ’がアミノ酸残基である場合、Ｎは側鎖として炭素原子に結合している。さらに、本明細書において、「アミノ酸」には、アミノ酸の誘導体、例えばエステル、およびアミド、および塩、ならびに、代謝によって活性形態となる薬物特性（ｐｈａｒｍａｃｏｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有する誘導体を含むその他の誘導体も含まれる。さらなる例または一般に適用可能な置換基は、本明細書に記載される実施例に示される具体的な実施形態によって説明される。
【００２３】
本明細書において、「シクロアルキル」とは、単一の水素原子の除去によりシクロアルカンから導かれる３〜１２個の炭素からなる一価の飽和環式もしくは二環式炭化水素基をさす。一部の実施形態では、シクロアルキルは３〜８個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、シクロアルキルは３〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキル基は、所望によりアルキル、アルコキシ、ハロ、またはヒドロキシ置換基で置換されうる。シクロアルキルの代表例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。さらなる例または一般に適用可能な置換基は、本明細書に記載される実施例に示される具体的な実施形態によって説明される。
【００２４】
本明細書において、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」または「ヘテロアルキニル」は、例えば、炭素原子の代わりに、１以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子を含むアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基をさす。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は１〜８個の炭素原子を含む。ある種の実施形態では、ヘテロアルケニル基およびヘテロアルキニル基は、独立して２〜８個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルは、独立して２〜５個の炭素原子を含み、さらにその他の実施形態では、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルは、独立して２〜４個または２〜３個の炭素原子を含む。
【００２５】
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、独立して窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、３員、４員、５員、６員、７員または８員の飽和もしくは不飽和環を表す。一部の実施形態では、複素環は３、４、５、または６個の炭素を含む。代表的なヘテロシクリルとしては、限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、およびピペラジニルが挙げられる。
【００２６】
本明細書において、用語「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）をさし、用語「ハロ」とは、ハロゲンラジカルである、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）をさす。
【００２７】
本明細書において、用語「ハロアルキル」とは、少なくとも１個のハロ基で置換されている、少なくとも１つの炭素原子を含有する、本明細書において定義される通りの直鎖または分枝鎖アルキル基をさし、ハロは本明細書において定義される通りである。一部の実施形態では、ハロアルキルは１〜３０個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、ハロアルキルは１〜８個または１〜６個の炭素原子を含む。その他の実施形態では、ハロアルキルは１〜４個の炭素原子を含む。さらなる例または一般に適用可能な置換基は、本明細書に記載される実施例に示される具体的な実施形態によって説明される。
【００２８】
本明細書において、用語「アリール」とは、１つ以上の芳香環を有する単環式炭素環系または二環炭素環式縮合環系をさす。アリールの代表例としては、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチル、などが挙げられる。用語「アリール」は、特に断りのない限り、置換アリールおよび非置換アリールの両方を含むことが意図される。例えば、アリールは、１つ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄および／または窒素）で置換されうる。さらなる例または一般に適用可能な置換基は、本明細書に記載される実施例に示される具体的な実施形態によって説明される。
【００２９】
本発明の方法により治療される被験体は、一般に、哺乳類および霊長類被験体（例えば、ヒト、サル、類人猿、チンパンジー）である。被験体は雄性でも雌性でもよく、出生前（すなわち子宮内）、新生児、乳児、若年、青年、成人、および老齢の被験体を含むあらゆる年齢であってよい。従って、一部の例では被験体は妊娠している雌の被験体であってよい。治療はどのような目的であってもよく、以前に感染した被験体治療的処置、ならびに感染していない被験体（例えば、感染のリスクが高いと確認された被験体）の予防的処置が含まれる。
【００３０】
本明細書において、「ヒト免疫不全ウイルス」（または「ＨＩＶ」）は本明細書においてＨＩＶサブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＯ、ならびにＨＩＶ−２を含むそのすべてのサブタイプを含むことが意図される。
【００３１】
本明細書において、「Ｂ型肝炎ウイルス」（または「ＨＢＶ」）は本明細書においてそのすべてのサブタイプ（ａｄｗ、ａｄｒ、ａｙｗ、ａｙｒ）およびまたは遺伝子型（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ）を含むことが意図される。
【００３２】
本明細書において、「多重ヌクレオシド耐性（Ｍｕｌｔｉ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ」または「多ヌクレオシド耐性（ｍｕｌｔｉ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）」は本明細書において、大部分またはすべてのヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤に対して有効性の低下を予測または示す遺伝子型もしくは表現型パターンをさす。遺伝子型の例としては、Ｑ１５１Ｍ複合体、Ｔ６９ＳＸＸ複合体および多重チミジン類似体関連突然変異が挙げられる。表現型の例としては、ＮＲＴＩ試験で「感受性あり」が少数であるかまたは無いパターンが含まれる。
【００３３】
本明細書において、「毒性応答」は本明細書において、抗ウイルス薬での治療に対するあらゆる有害な毒性および／または望まない応答であってよく、それには、限定されるものではないが、悪心、嘔吐、発疹、下痢、腎毒性、ミトコンドリア毒性などおよびそれらの組み合わせが含まれる。
【００３４】
本明細書において、「治療上有効な量」または「有効量」とは、被験体において少なくとも１つの臨床症状の何らかの軽減、緩和、および／または低下をもたらす量をさす。当業者であれば、何らかの利益が被験体にもたらされるのであれば治療効果が完全または治癒的である必要が無いことが理解される。
【００３５】
特に指定のない限り、本明細書において表される構造はまた、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何（または立体構造）の形態）を含むことを意味する。例えば、各々の不斉中心に対するＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体構造異性体。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何（または立体構造）混合物は本発明の範囲内である。特に指定のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性型は本発明の範囲内である。
【００３６】
本明細書において、用語「治療」、「治療する」および「治療している」は、本明細書において記載される疾患または障害を逆転させる、軽減する、その発症を遅らせる、またはその進行を阻害することをさす。一部の実施形態では、治療は１以上の症状が発症した後に投与されうる。その他の実施形態では、治療は症状の不在下で投与されうる。例えば、治療は、症状の発症より前に（例えば、症状の履歴に照らして、かつ／または遺伝的要因またはその他の感受性要因に照らして）感受性の高い個体に投与されうる。また、症状が回復した後に、例えばその再発を予防または遅延させるために、治療を継続することもできる。
【００３７】
本発明の活性化合物は、所望により、本明細書において記載されるウイルス感染の治療に有用なその他の活性化合物および／または薬剤と併せて投与されうる。その他の化合物は、所望により同時に投与されうる。本明細書において、「同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）」という語は、複合効果を生じさせるために十分に時間が接近していることを意味する（つまり、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）は、一斉に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）であることができ、またはそれはお互いの前または後の短時間内に起こる２またはそれ以上の事象であることができる）。
【００３８】
Ａ．活性化合物
本発明を実行するために有用な活性化合物は、一般に、式Ｉ（または一部の実施形態では、より特に式Ｉａの化合物）の抗ウイルス化合物、あるいはその製薬上許容される塩、または立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはラセミ化合物である。
【化１】
0005562255.tif 000002
（式中、
Ｂは、プリンまたはピリミジン塩基であり、それには、限定されるものではないが、アデニン、６−クロロプリン、キサンチン、ヒポキサンチン、グアニン、８−ブロモグアニン、８−クロログアニン、８−アミノグアニン、８−ヒドラジノグアニン、８−ヒドロキシグアニン、８−メチルグアニン、８−チオグアニン、２−アミノプリン、２，６−ジアミノプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、ウラシルと、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシル、５−エチルウラシル、５−エチニルウラシル、５−プロピニルウラシル、５−プロピルウラシル、５−ビニルウラシル、５−ブロモビニルウラシルと、が含まれ、
Ｒ１はＨ、メチル、エチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、またはＣ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ２は、フルオロ、ヒドロキシ、−ＯＲ２ａ、−ＢＨ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ２−８ヘテロアルケニル、Ｃ２−８ヘテロアルキニル、または−ＮＲ’Ｈであり、
Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ２−８ヘテロアルケニル、Ｃ２−８ヘテロアルキニル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、
Ｒ’は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、Ｃ２−８ヘテロアルキニル、Ｃ２−８ヘテロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、またはアミノ酸残基であり、
Ｒ３は、ｍが２〜５（一部の実施形態では、２または３）であり、かつｎが１１〜２１（一部の実施形態では、１５または１７）である、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、
Ｘは、セレン、硫黄、または酸素（一部の実施形態では、酸素）である。）
【００３９】
塩基Ｂのさらなる例としては、限定されるものではないが、一般式、
【化２】
0005562255.tif 000003
（式中：
Ｙは、ＮまたはＣＸであり、
Ｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、ＮＯ２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ヘテロアリール、およびＣＯＲｂからなる群から選択され、
Ｒｂは、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６チオアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、および、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、またはＣ６−１０アリールで置換されているカルボニルからなる群から選択される）の化合物が含まれる。Ｂの例は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする米国特許第６，５８３，１４９号にさらに記載される。
【００４０】
塩基Ｂのさらなる例としては、限定されるものではないが、一般式、
【化３】
0005562255.tif 000004
（式中、
Ｚは、ＮＨ２またはヒドロキシルであり、
Ｌ２は、共有結合（つまり、不在）、−Ｎ（−Ｒ１５）−、−Ｎ（−Ｒ１５）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１６アリールアルキル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０ヘテロシクリル、またはＣ７−１６ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１５、またはＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１５であり、この際Ｘは、２または３〜１０、１５または２０であり、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ７−１６アリールアルキル、Ｃ３−１０シクリル、Ｃ６−１０ヘテロシクリル、またはＣ７−１６ヘテロシクリルアルキルである）の化合物が含まれる。
【００４１】
塩基Ｂのさらなる例としては、限定されるものではないが、一般式、
【化４】
0005562255.tif 000005
（式中、
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＮ、Ｒ１６およびＲ１７は一緒になってＮ３、Ｃ３−８ヘテロシクリルを形成する、この際Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクリルは所望により１以上のＣ１−５アルキルで置換されていてよい）の化合物が含まれる。
【００４２】
本発明を実行するために有用な、例示的な活性化合物（テノホビル類似体）としては、限定されるものではないが、
【化５】
0005562255.tif 000006
（式中、Ｒ３は、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）１７ＣＨ３、またはＯ（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）１５ＣＨ３である）が含まれる。
【００４３】
本発明を実行するために有用な、活性化合物（テノホビル類似体）のさらなる例としては、限定されるものではないが、
【化６】
0005562255.tif 000007
（式中、Ｒ３は、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）１７ＣＨ３、またはＯ（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）１５ＣＨ３である）が含まれる。
【００４４】
本発明を実行するための活性化合物（アデホビル類似体）のさらなる例としては、限定されるものではないが、
【化７】
0005562255.tif 000008
（式中、Ｒ３は、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）１７ＣＨ３、またはＯ（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）１５ＣＨ３である）が含まれる。
【００４５】
本発明を実行するための活性化合物（ＨＰＭＰＡ類似体）のさらなる例としては、限定されるものではないが、
【化８】
0005562255.tif 000009
（式中、Ｒ３は、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）１７ＣＨ３、またはＯ（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）１５ＣＨ３である）が含まれる。
【００４６】
本発明を実行するために有用な活性化合物（ＰＭＥＧ類似体）のさらなる例としては、限定されるものではないが、
【化９】
0005562255.tif 000010
（式中、Ｒ３は、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）１７ＣＨ３、またはＯ（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）１５ＣＨ３である）が挙げられる。
【００４７】
従って、本発明を実行するために有用な活性化合物には、式ＩＩの化合物（または一部の実施形態では、より特に式ＩＩａの化合物）などの脂質テノホビルコンジュゲート、
【化１０】
0005562255.tif 000011
【化１１】
0005562255.tif 000012
（式中、ｍは２〜５（一部の実施形態では３）であり、ｎは１１〜２１（一部の実施形態では、１５または１７）である）、あるいはその製薬上許容される塩、または立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはラセミ化合物が含まれる。
【００４８】
化合物の例は、式ＩＩＩの化合物（本明細書においてＣＭＸ１５７とも呼ばれる）、
【化１２】
0005562255.tif 000013
（ＩＩＩ）ＣＭＸ１５７あるいはその製薬上許容される塩、または立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはラセミ化合物である。
【００４９】
かかる化合物は公知であり、例えば、Ｇ．Ｐａｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｘａｄｅｃｙｌｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−９−Ｒ−［２−（Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ）Ｐｒｏｐｙｌ］−Ａｄｅｎｉｎｅ，ＣＭＸ１５７，ａｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ  Ｔｙｐｅ  １  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」５１，３５０５−３５０９（２００７）、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒに対する米国特許第７，０３４，０１４号、およびＨｏｓｔｅｔｌｅｒに対する米国特許第６，７１６，８２５号に記載され、および／または、限定されるものではないが、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００５／７９８１２  Ａ１号（Ａｎａｄｙｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）および同第ＷＯ２００８／１０９２１  Ａ２号（Ｇｉｌｅａｄ）に記載される技術を含む既知の技術を変更することにより調製することができる。
【００５０】
上記式Ｉ〜ＩＩＩに関連して記載される化合物に加えて、テノホビルなどの非環式ヌクレオチドホスホネートの多様な脂質誘導体を、本明細書において提供される方法および組成物中の活性薬剤として使用することができる。一実施形態では、活性薬剤は次の構造を有する。
【化１３】
0005562255.tif 000014
（式中、Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、相互に独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ−であり、かつ一実施形態では、相互に独立して、Ｏ、Ｓ、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−であり、
ｎは、０または１であり、ｍは、０または１であり、ｐは、０または１であり、
Ｒ１は、所望により置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル、例えば、Ｃ１−３０アルキル、Ｃ２−３０アルケニル、またはＣ２−３０アルキニルであり、あるいは一実施形態では、Ｒ１は、所望により置換されているＣ８−３０アルキル、Ｃ８−３０アルケニルまたはＣ８−３０アルキニルであり、あるいはＲ１は、Ｃ８−２４アルキル、Ｃ８−２４アルケニルまたはＣ８−２４アルキニル（例えば、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２２、Ｃ２３、またはＣ２４アルキル、アルケニル、またはアルキニル）であり、
Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、所望により置換されているＣ１−２５アルキル、Ｃ２−２５アルケニル、またはＣ２−２５アルキニルであり、
Ｄは、式Ｖ〜Ｘに示されるメチレン基に直接連結されているテノホビルであってよい、例えば、Ｄは次式の部分である。
【化１４】
0005562255.tif 000015
（例えば、テノホビルは、ホスホネートのヒドロキシル基を介して式Ｖ〜Ｘのメチレン基に直接連結されている）。
【００５１】
式Ｖ〜Ｘの一部の実施形態では、
Ｗ１、Ｗ２、およびＷ３は、相互に独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ（ＣＯ）−であり、
ｎは、０または１であり、ｍは、０または１であり、ｐは、０または１であり、
Ｒ１は、所望により置換されているＣ１２−２４アルキルまたはアルケニル（例えば、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、またはＣ２４アルキルまたはアルケニル）であり、
Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、所望により置換されているＣ１−２４アルキルまたはＣ２−２４アルケニル、またはＣ２−２４アルキニルである。
Ｄは、式Ｖ〜Ｘに示されるメチレン基に直接連結されているテノホビルである。
【００５２】
別の下位実施形態では、活性化合物は、次の構造のうちの１つを有する。Ｒ１が、所望により置換されているＣ８−２４アルキル、例えば、Ｃ１２−２４アルキルであり、Ｄが、式Ｖ〜Ｘに示されるメチレン基に直接連結されているテノホビルである。
【００５３】
本明細書に開示される活性化合物は、上記のように、その製薬上許容される塩の形態で提供することができる。製薬上許容される塩は、親化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒物学的影響を与えない塩である。このような塩の例は、（ａ）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸および同類のものを用いて形成された酸付加塩、ならびに、有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、および同類のものを用いて形成された塩、（ｂ）元素陰イオン、例えば塩素、臭素、およびヨウ素などから形成される塩、（ｃ）アンモニウム塩などの塩基から誘導される塩、リチウム、ナトリウムおよびカリウムのものなどのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウムのものなどのアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミンおよびｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基を含む塩である。
【００５４】
本明細書に記載される活性化合物は、当業者に明らかな既知の手順、またはその変更形態に従って調製することができる。例えば、Ｐａｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｘａｄｅｃｙｌｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−９−Ｒ−［２−（Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ）Ｐｒｏｐｙｌ］−Ａｄｅｎｉｎｅ，ＣＭＸ１５７，ａｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ  Ｔｙｐｅ  １  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」５１，３５０５−３５０９（２００７）およびＡｌｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許出願公開第２００７／０００３５１６号を参照されたい。
【００５５】
Ｂ．さらなる抗ウイルス薬／化合物
本発明を実行する際に使用できるさらなる抗ウイルス活性薬としては、ＨＩＶ−プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（この用語は本明細書においてヌクレオチド逆転写酵素阻害剤を含む）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、エントリー阻害剤、融合阻害剤、成熟阻害剤、およびそれらの組み合わせが含まれる。多数の例が公知であり、例えば、Ｄａｈｌ  ｅｔ  ａｌに対する米国特許出願公開第２００６／０２３４９８２号の表Ａ、および下に示される表Ａに記載されている。
【００５６】
さらなる例としては、限定されるものではないが、インテグラーゼ阻害剤Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓまたはラルテグラビル（ＭＫ−０５１８：Ｍｅｒｃｋ）、ＣＣＲ５阻害剤Ｍａｒａｖｉｒｏｃまたはシーエルセントリ（およびＫ−４２７８５７、Ｐｆｉｚｅｒ）ならびにこれらの種類のその他のものが含まれる。
【００５７】
さらなる例がＢｕｅｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第７，０９４，４１３号、Ｎａｉｒ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第７，２５０，４２２号、Ｈｅｎｅｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許出願公開第２００７／０２６５２２７号およびＣａｉ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許出願公開第２００７／００７２８３１号に提供されている。
【００５８】
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（「ＮＮＲＴＩ」）６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ３，１−ベンゾオキサジン−２−オン、およびその製薬上許容される塩は、例えば、米国特許第５，５１９，０２１号に記載されている。本発明の例としてはエファビレンツが含まれる。
【００５９】
ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（「ＮＲＴＩ」）２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（「ＦＴＣ」）およびその製薬上許容される塩は、例えば、Ｌｉｏｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許第６，６４２，２４５号に記載されている。本発明の例としてはエムトリシタビンが含まれる。
【００６０】
インテグラーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、米国特許出願公開第２００７／００７２８３１号、ＷＯ  ０２／３０４２６号、ＷＯ  ０２／３０９３０号、ＷＯ  ０２／３０９３１号、ＷＯ  ０２／０５５０７９号、ＷＯ  ０２／３６７３４号、米国特許第６，３９５，７４３号、米国特許第６，２４５，８０６号、米国特許第６，２７１，４０２号、ＷＯ  ００／０３９０８６号、ＷＯ  ００／０７５１２２号、ＷＯ  ９９／６２５１３号、ＷＯ  ９９／６２５２０号、ＷＯ  ０１／００５７８号、Ｊｉｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４１，５３９７−５４０３，（２００２）；Ｐａｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，３１８４−９４（２００２）、Ｇｏｌｄｇｕｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９６，１３０４０−１３０４３（１９９９）、Ｅｓｐｅｓｅｔｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９７，１  １２４４−１１２４９，（２０００）、ＷＯ  ２００５／０１６９２７号、ＷＯ  ２００４／０９６８０７号、ＷＯ  ２００４／０３５５７７号、ＷＯ  ２００４／０３５５７６号およびＵＳ２００３／００５５０７１号に記載されるものが含まれる。
【００６１】
【表１Ａ】
0005562255.tif 000016
【表１Ｂ】
0005562255.tif 000017
【００６２】
Ｃ．医薬製剤および投与
製薬上許容されるキャリアおよび様々な組成物の製造方法の例としては、限定されるものではないが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０）に記載されるものが含まれる（米国特許出願第２００７／００７２８３１号も参照されたい）。
【００６３】
本発明の化合物は、従来のキャリア、希釈剤および賦形剤と共に処方されてよく、それらは通常の実務に合わせて選択される。錠剤は、賦形剤、磨砕剤、増量剤、結合剤、希釈剤などを含む。水性製剤は滅菌形態で調製され、経口投与以外による送達を意図する場合は一般に等張性である。製剤は所望により賦形剤、例えば「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）に記述されるものを含み、アスコルビン酸およびその他の抗酸化薬、ＥＤＴＡなどのキレート化剤、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物などを含む。
【００６４】
本発明の化合物およびそれらの生理学的に許容される塩（以降、集合的に有効成分と呼ぶ）は、処置される状態に適切なあらゆる経路により投与されることができ、適した経路には、経口、直腸、鼻腔、局所（眼球、口内および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）が含まれる。好ましい投与経路は、例えばレシピエントの状態によって変動することができる。
【００６５】
有効成分は単独で投与することが可能であるが、有効成分は医薬製剤として提示されることが好ましい。本発明の製剤は、獣医学用もヒト用も、上に定義される少なくとも１つの有効成分を１以上のその製薬上許容されるキャリア（賦形剤、希釈剤など）および所望によりその他の治療成分と共に含む。キャリア（１または複数）は、製剤のその他の成分に適合性であり、かつそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容され」ねばならない。
【００６６】
製剤には、経口、直腸、鼻腔、局所（口内および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）投与に適したものが含まれる。製剤は便宜に単位剤形で提示されてよく、製薬技術分野で周知のいずれかの方法により調製することができる。このような方法には、有効成分と、１以上の副成分を構成するキャリアとを会合させる段階が含まれる。一般に、製剤は、有効成分を液体キャリアまたは微粉化した固体キャリアあるいは両方と均一かつ均質に会合させ、次に、必要に応じて生成物を成形することにより調製される。
【００６７】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別の単位として、粉末または顆粒剤として、水性液または非水性液中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型液体乳濁液または油中水型液体乳濁液として提示されうる。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として提示されることもできる。
【００６８】
錠剤は、圧縮または成型により、所望により１以上の副成分とともに作製されうる。圧縮錠は、所望により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒剤などの自由流動形態の有効成分を適した機械で圧縮することにより調製されうる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適した機械で成型することにより作製することができる。錠剤は所望によりコーティングまたは分割されてよく、かつ、その中の有効成分の持続または制御放出をもたらすように処方されうる。
【００６９】
眼またはその他の外部組織、例えば口および皮膚の感染に対して、一部の実施形態では、製剤は、有効成分（１または複数）を例えば、０．０７５〜２０％  ｗ／ｗ（０．１％〜２０％の間の範囲の有効成分（１または複数）を、０．１％  ｗ／ｗの増分、例えば０．６％  ｗ／ｗ、０．７％  ｗ／ｗなどで含む）、一部の実施形態では、０．２〜１５％  ｗ／ｗおよびその他の実施形態では、０．５〜１０％  ｗ／ｗの量で含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に処方される場合、有効成分はパラフィン性または水混和性のいずれかの軟膏基剤と共に用いられることができる。あるいは、有効成分は水中油型クリーム基剤を用いてにクリームに処方されうる。
【００７０】
所望であれば、クリーム基剤の水相には、例えば、少なくとも３０％  ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち２以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）およびそれらの混合物が含まれることができる。局所製剤には望ましくは皮膚またはその他の患部を通して有効成分の吸収または透過を促進する化合物が含まれることができる。かかる皮膚透過促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。
【００７１】
本発明の乳濁液の油相は、既知の成分から既知の方法で構成されうる。この相は単に乳化剤（別名エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても知られている）だけを含むこともできるが、少なくとも１種類の乳化剤と脂質または油との、あるいは脂質および油の両方との混合物を含むことが望ましい。一部の実施形態では、親水性の乳化剤は、安定剤として作用する親油性の乳化剤と一緒に含まれる。一部の実施形態では、それには油と脂質の両方が含まれる。乳化剤（１または複数）は安定剤（１または複数）と共にまたはなしで、いわゆる乳化性ワックスを構成し、このワックスは油脂と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化性軟膏基剤を形成する。
【００７２】
本発明の製剤中での使用に適したエマルジェントおよび乳濁液安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（商標）６０、Ｓｐａｎ（商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノ−ステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【００７３】
医薬乳濁液製剤で使用されることの多い大部分の油中の活性化合物の溶解度はきわめて低いので、製剤に適した油または脂質の選択は、所望の化粧性を達成することに基づく。一部の実施形態では、クリームは好ましくは、チューブまたはその他の容器からの漏出を避けるために適した稠度をもつ、べたべたしない、非染色性の、洗浄可能な生成物であるべきである。直鎖または分枝鎖、一塩基性もしくは二塩基性アルキルエステル類、例えばジ−イソアジピン酸塩、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルのブレンドを使用することができ、最後の３つが好ましいエステルである。これらは単独で使用することができ、必要な特性に基づいて組み合わせて使用することができる。あるいは、高融点脂質、例えば白色の軟パラフィンおよび／または流動パラフィンまたはその他の鉱油などを使用することができる。
【００７４】
また、眼への局所投与に適した製剤には、有効成分に適したキャリア、特に水性溶媒に有効成分が溶解または懸濁されている点眼剤が含まれる。一部の実施形態では、有効成分は、かかる製剤中に０．５〜２０％の濃度で存在する。一部の実施形態では、有効成分は、０．５〜１０％の濃度で存在する。一部の実施形態では、有効成分は、約１．５％  ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００７５】
口内の局所投与に適した製剤には、香味付けられた基剤、通常スクロースおよびアラビアガムまたはトラガカントガム中に有効成分を含むトローチ剤、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアガムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠、ならびに有効成分を適した液体キャリア中に含む口腔洗浄薬が含まれる。
【００７６】
直腸投与用の製剤は、例えばカカオバターまたはサリチル酸塩を含む、適した基剤を含む坐剤として提示されうる。
【００７７】
キャリアが固体である、鼻腔投与に適した製剤には、粒径が例えば２０〜５００μｍの範囲内の粗い粉末（増分５μｍの２０〜５００μｍの範囲の粒径、例えば３０μｍ、３５μｍなどを含む）が含まれ、これは、嗅薬を服用する様式で、すなわち鼻の近くに保持した粉末剤の容器から鼻道を通じた急速な吸引によって、投与される。キャリアが液体である、例えば鼻腔スプレーとしてまたは点鼻液としての投与に適した製剤には、有効成分の水性または油性溶液が含まれる。エアゾール投与に適した製剤は従来法に従って調製されることができ、ニューモシスチス肺炎の治療用のペンタミジンなどのその他の治療薬とともに送達されうる。
【００７８】
膣投与に適した製剤は、有効成分に加えて、当技術分野で適切であることが公知のキャリアを含有するペッサリー、リング、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提示されうる。
【００７９】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、制菌剤および、製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含む、水性または非水性の滅菌注射液、および、沈殿防止剤および増粘剤が含まれてよい、水性および非水性の滅菌懸濁液が含まれることができる。製剤は、単位用量または多用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアル中に提示されることができ、使用直前に滅菌液体キャリア、例えば注射水の添加だけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されうる。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒剤および既に記載される種類の錠剤から調製することができる。好ましい単位投与製剤は、本明細書に示したように、日用量または日用量の下位単位用量、またはその適切な一部分を含有するものである。
【００８０】
特に上記の成分に加えて、本発明の製剤が、問題になっている製剤の種類を考慮して、当技術分野において従来のその他の薬剤を含んでよいことは当然理解される。例えば経口投与に適した成分には香味剤を含めることができる。
【００８１】
本発明は、上に定義される少なくとも１つの有効成分を獣医学用キャリアと共に含む獣医学組成物をさらに提供する。獣医学用キャリアは、組成物を投与する目的において有用な材料であり、そうでなければ獣医学分野において不活性であるかまたは許容され、かつ、有効成分に適合性である、固体、液体または気体材料であることができる。これらの獣医学用組成物は、経口的に、非経口的に、または任意のその他の所望の経路により投与されうる。
【００８２】
本発明の化合物を用いて、有効成分の放出を制御し、調節して、投薬頻度を低下させるか、あるいは所与の本発明の化合物の薬物動態または毒性プロフィールを改良する、１つ以上の本発明の化合物を有効成分として含有する制御放出医薬製剤（「制御放出製剤」）を提供することができる。個別の単位が１以上の本発明の化合物を含む、経口投与に適合させた制御放出製剤を従来法に従って調製することができる。制御放出製剤は、様々な細菌感染、特にヒト細菌、ヒト寄生性原虫または、マラリア原虫、ニューモシスチス、疱疹ウイルス（ＣＭＶ、ＨＳＶ１、ＨＳＶ２、ＶＺＶなど）、レトロウイルス、アデノウイルスおよび同類のものを含む細菌種により引き起こされるヒトウイルス感染の治療または予防のために用いることができる。制御放出製剤は、ＨＩＶ感染および関連する状態、例えば結核、マラリア、ニューモシスチス肺炎、ＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）および進行性全身性リンパ節腫脹（ＰＧＬ）、ならびに、多発性硬化症および熱帯性痙性不全対麻痺症などのＡＩＤＳに関連する神経学的状態を治療するために使用することができる。本発明に従う制御放出製剤を用いて治療してよいその他のヒトレトロウイルス感染にはヒトＴリンパ球向性ウイルスおよびＨＩＶ−２感染が含まれる。本発明は従って上記のヒトのまたは獣医学の状態および細菌感染の治療または予防で使用するための医薬製剤を提供する。
【００８３】
薬物動態エンハンサー。本発明の化合物は、薬物動態エンハンサー（時には「ブースター剤（ｂｏｏｓｔｅｒ  ａｇｅｎｔ）」とも呼ばれる）と組み合わせて用いることができる。本発明の一態様は、本発明の化合物の薬物動態を促進するまたは「後押しする（ｂｏｏｓｔ）」ための有効量のエンハンサーの使用を提供する。エンハンサーの有効量、例えば、本発明の活性化合物またはさらなる活性化合物を促進するために必要な量は、該化合物の薬物動態プロフィールまたは活性を、単独で使用した場合のそのプロフィールと比較した場合に、改善するために必要な量である。本発明の化合物は、エンハンサーを添加しない場合よりもより効果的な薬物動態プロフィールを有する。化合物の効力を促進するために使用する薬物動態エンハンサーの量は、好ましくは、治療量以下（例えば、患者において感染を治療的に処置するために従来使用されるブースター薬の量よりも少ない投薬量）である。本発明の化合物の促進用量は、感染を治療するための治療量以下であるが、本発明の化合物の代謝の調節をもたらすのには十分高く、そのため患者における本発明の化合物の曝露は、バイオアベイラビリティの増加、血中濃度の増加、半減期の増加、ピーク血漿中濃度までの時間の増加、ＨＩＶインテグラーゼＲＴもしくはプロテアーゼの阻害増強／早期阻害、および／または全身クリアランスの低下により促進される。薬物動態エンハンサーの一例はリトナビル（商標）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）である。
【００８４】
併用。上記のように、本発明の組成物は、上記Ａ項に記載される活性化合物を、当技術分野で公知の方法に類似する方法で、上記Ｂ項に記載されるものなどの１以上の（例えば、１、２、３種類の）さらなる活性薬剤と組み合わせて含むことができる。例えば、エファビレンツ（ＮＲＴＩ）、エムトリシタビン（ＮＮＲＴＩ）およびテノホビルＤＦ（ＮＲＴＩ）の組み合わせは、例えば、Ｄａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｄａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．に対する米国特許出願公開第２００７／００９９９０２号に記載されている。このような組み合わせの具体例としては、限定されるものではないが、ＣＭＸ１５７または製薬上許容される塩と以下との組み合わせ、
（ａ）ＦＴＣ／エファビレンツ、
（ｂ）３ＴＣ／エファビレンツ、
（ｃ）ＡＺＴ／３ＴＣ、
（ｄ）ＦＴＣ、
（ｅ）３ＴＣ、
（ｆ）ＦＴＣ／アイセントレス、
（ｇ）３ＴＣ／アイセントレス、
（ｈ）ＰＰＬ−１００、
（ｉ）ＦＴＣ／ＴＭＣ２７８、
（ｋ）３ＴＣ／ＴＭＣ２７８、
（ｌ）ＦＴＣ／ＴＭＣ１２５、または
（ｍ）３ＴＣ／ＴＭＣ１２５
が含まれる。
【００８５】
Ｄ．特権区画感染の治療
上記のように、本発明の活性薬剤は意外にもウイルス粒子と会合または結合することが見出された。ウイルス粒子は一般に活性治療薬にとって接近しにくい細胞または組織区画の中に遊走または透過する（従って被験体がかかる薬剤を全身に投与された場合に実質的に未処置の感染の「貯蔵庫」を作り出す）ので、この知見は（ａ）このような特権区画における感染の治療、および（ｂ）予防的または殺菌的処置における活性薬剤の使用（感染が起こる前の活性薬剤とウイルスの会合または結合が治療上の利益を有する場合）を可能にする。
【００８６】
一般に、特権区画は、上記ウイルスがｉｎ  ｖｉｖｏで透過し、上記活性薬剤が上記記ウイルスの不在下ではｉｎ  ｖｉｖｏで効率的に透過しない、かつ該活性薬剤が上記ウイルスに結合する場合に上記活性薬剤がｉｎ  ｖｉｖｏで上記ウイルスにより運ばれる、細胞または組織の区画である。例えば、特権区画が組織区画である場合、それは脳（中枢神経系）、リンパ系、または精巣であってよい。細胞の特権区画の例としては、限定されるものではないが、樹状細胞、ミクログリア、単球／マクロファージ、およびそれらの組み合わせが含まれる。特権区画感染を治療する組成物および方法は、上記のように調製され、実施することができる。予防的組成物、装置および方法は、以下にさらに詳細に考察される。
【００８７】
Ｅ．局所組成物および殺菌方法
本発明は、ウイルス感染を阻害するまたはウイルス感染と戦うための、例えば予防的使用のための、本明細書に記載される活性薬剤を含有する局所組成物の形を取ることができる。このような組成物（本明細書に開示されるもの以外の活性薬剤を含む）は公知であり、例えば、米国特許第６，５４５，００７号に記載されている。その開示は引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００８８】
このような組成物はいくつかの形態をとることができる。従って、一実施形態では組成物は、患部皮膚または上皮腔に適用され、好ましくは体液と接触する危険性のある皮膚または上皮表面全体に広げられるクリーム、ローション、ゲル、またはフォームの形態である。膣または直腸投与に適したこのような製剤は、有効成分に加えて、当技術分野で適切であることが公知のキャリアを含有する、水性または油性の懸濁液、溶液または乳濁液（液体製剤）として存在することができる。「独立型の」潤滑剤（すなわちコンドームとともに事前包装されていない潤滑剤）については、当業者に公知の（科学的および経済的の両方の）様々な理由でゲルおよび同様の水性製剤が一般に好ましい。これらの製剤はＨＩＶの性行為感染から保護するためだけでなく、産道を通過する間の新生児の感染を防ぐためにも有用である。従って、性交の前、性交の間、および出産の直前に膣投与を行うことができる。
【００８９】
本明細書に開示される目的のために抗ウイルス性潤滑剤を生殖器に適用する一方法は、少量（例えば小さじ１杯、または数ミリリットル）のゲル、クリーム、軟膏、乳濁液、または同様の製剤を、プラスチックまたは金属製のチューブ、瓶、または同様の容器から、あるいは単一用量のかかる組成物を含有する密封されたプラスチック、金属またはその他のパケットから取り出し、その組成物を性交の直前に陰茎の表面全体に広げることを伴う。据え付けの代替方法には、（１）性交のすぐ前に膣または直腸内部の接近可能な表面に組成物を広げること、および（２）抗ウイルス性潤滑剤で被覆したかまたは別の方法で接触させた、コンドーム、ペッサリー、または同様の装置を、陰茎の上にまたは膣内部に据え付けることが含まれる。好ましい実施形態では、生殖器の表面全体に抗ウイルス性潤滑剤を広げるこれらの方法のいずれかによって、性交の間中、潤滑剤が生殖器および上皮表面を覆い、接触したままにさせる。
【００９０】
一実施形態では、組成物は、コンドームのリスク低減効果を強化し、使用者に最大の保護をもたらすためにコンドームと併せて使用される。組成物は製造時にコンドームに被覆され、１つのパッケージあたり１つのコンドームを含む従来の防水プラスチックまたはホイル包装内に封入されてもよいし、あるいは使用者が使用直前にコンドームの内部または外部に手で適用してもよい。
【００９１】
本明細書において、「コンドーム」とは、性交中の雄性と雌性の生殖器官の間に物理的防水障壁を提供するために使用され、かつ性交後に取り外される障壁装置をさす。この用語には、陰茎を覆う従来のコンドームが含まれる。また、この用語には性交の前に膣腔の中に挿入されるいわゆる「女性用コンドーム」が含まれる。用語「コンドーム」には、ペッサリー、子宮頚部キャップまたは膣腔内部の上皮膜のごく一部を覆うその他の障壁装置は含まれない。好ましくは、コンドームは、ラテックスまたはポリウレタンなどの合成プラスチック材料から作製されるべきである。これらはウイルスに対して高度の保護をもたらすためである。
【００９２】
もう一つの実施形態では、本組成物は、膣内錠剤、直腸内錠剤、または坐剤の形態である。坐剤または錠剤は、坐剤または錠剤が溶解するかまたは崩れるときに膣もしくは直腸壁を抗ＨＩＶ薬の予防層で被覆することを可能にする方法で、膣もしくは直腸腔に挿入されるべきである。
【００９３】
さらにその他の実施形態では、組成物は、膣内装置から放出されることにより局所に適用される。膣リング、膣スポンジ、ペッサリー、子宮頚部キャップ、女性用コンドーム、および同類のものなどの装置は、挿入後に膣腔の中に組成物を放出するように容易に適合させることができる。
【００９４】
本発明の方法で使用される組成物はまた、さらなる活性薬剤、例えばＨＩＶ感染を防ぐための別の薬剤（１つまたは複数）、および個体を受胎およびその他の性行為感染症染から保護する薬剤を含むことができる。従って、もう一つの実施形態では、本発明で使用される組成物は、１つ以上のさらなる抗ＨＩＶ薬、ＨＩＶ以外のウイルス感染に効果的な殺ウイルス薬、および／または殺精子薬をさらに含む。
【００９５】
特定の一実施形態では、組成物は、広く使用されている殺精子性界面活性剤であるノノキシノールを含む。結果として得られる組成物は、相対的に不活性のキャリア液中に２つの異なる望ましい機能を提供する２つの活性薬剤を有するので、「二官能性」組成物とみなされ、ノノキシノールは殺精子性避妊薬を提供し、ＤＡＢＯは抗ウイルス薬特性を提供する。ノノキシノールは、少なくとも一部の使用者において、ある程度のレベルの刺激作用を引き起こす可能性が高く、これは、残念であるが、ノノキシノールおよびオクトキシノールなどの殺精子性界面活性剤の周知の副作用であり、それは精細胞およびその他の哺乳類細胞を取り囲む脂質二重膜を攻撃し、破壊する。
【００９６】
本発明で使用される組成物はまた、皮膚および上皮組織の所望の部位への組成物の適用を促進し、性交中の摩擦を減らす潤滑剤を含むことができる。錠剤または坐剤の場合には、潤滑剤は、挿入を促進するために剤形の外部に適用することができる。
【００９７】
さらにその他の実施形態では本発明は、（ａ）膣腔への挿入に対する障壁構造、および（ｂ）本明細書に記載される活性薬剤を含む組成物を含む、ＨＩＶの性行為感染を阻害するための装置を提供する。上記のように、障壁構造の機能を果たし、かつ、抗ＨＩＶ薬を適用するように適合させることのできる好ましい装置には、膣スポンジ、ペッサリー、子宮頚部キャップ、またはコンドーム（男性または女性用）が含まれる。
【００９８】
本発明の方法、組成物および装置は、一般に、性行為のタイミングに最も対応する、時間に敏感な方法で活性薬剤を放出するよう適合させることができる。局所にローションまたはゲルとして適用する場合、組成物を性行為の直前に適用することが好ましい。その他の適用様式、例えば装置および坐剤は、消費者のニーズに応じて、活性薬剤を所定の速度で長い時間にわたって放出するよう設計することができる。
【００９９】
本発明を、以下の実施例を参照してこれからより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は説明目的のために記載されるものであり、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
【実施例１】
【０１００】
図１は、比較目的のための、抗レトロウイルス薬を経験した患者における２４週でのテノホビルに対するウイルス学的応答を実証する。データは、Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．１８９：８３７（２００４）から得た。未処置の患者における、ＴＤＦを用いる単剤療法でのウイルス量応答は、−１．５ｌｏｇである（Ｌｏｕｉｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ  ｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｎａｉｖｅ  ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ  ＨｌＶ−Ｉ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ，ＡＩＤＳ，１７，１１５１（２００３））。
【０１０１】
図２〜３は、ＰＨＥＮＯＳＥＮＳＥ（商標）ＨＩＶアッセイ（Ｍｏｎｏｇｒａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，３４５  Ｏｙｓｔｅｒ  Ｐｏｉｎｔ  Ｂｌｖｄ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ  ９４０８０−１９１３  ＵＳＡより利用可能なサービス）において、ＨＤＰ−ＴＦＶ（ＣＭＸ１５７）と比較したテノホビル（ＴＦＶ）のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの有効性を示す。図３中、ＣＭＸ１５７に対するＩＣ５０は、１００倍に拡大されている。結果は下の表１にも示される（表中、ＡＢＣはアバカビルであり、ＦＴＣはエムトリシタビンであり、ｄｄＩはジダノシンであり、３ＴＣはラミブジンであり、ｄ４Ｔはスタブジンであり、ＴＦＶはテノホビルであり、ＺＤＶはジドブジンである）。
【０１０２】
【表２Ａ】
0005562255.tif 000018
【表２Ｂ】
0005562255.tif 000019
【表２Ｃ】
0005562255.tif 000020
【表２Ｄ】
0005562255.tif 000021
【表２Ｅ】
0005562255.tif 000022
【０１０３】
下の表２および３に示されるデータは、ＣＭＸ１５７が、０．２〜７．２ナノモルの範囲のＩＣ５０をもつすべての主なＨＩＶサブタイプ（Ａ〜Ｇ、ＯおよびＨＩＶ−２）に対して活性であることを実証する。
【０１０４】
【表３】
0005562255.tif 000023
【０１０５】
【表４】
0005562255.tif 000024
【０１０６】
さらに、これらのデータは、ＮＲＴＩ耐性ＨＩＶに対するＣＭＸ１５７のＩＣ５０が１．２〜５７ｎＭの範囲であり、中央値は３５９倍でテノホビル（２９５〜４７２倍の範囲）よりもより強力であることを示す。
【０１０７】
最後に、下の表４に示されるデータは、７日間のＣＭＸ１５７に対してラットにおいて有害作用を観察しなかったレベルは最大１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、試験した最大用量であることを示す。
【０１０８】
【表５】
0005562255.tif 000025
（Ｇ．Ｐａｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｘａｄｅｃｙｌｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−９−Ｒ−［２−（Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｍｅｔｈｏｘｙ）Ｐｒｏｐｙｌ］−Ａｄｅｎｉｎｅ，ＣＭＸ１５７，ａｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ  Ｔｙｐｅ  １  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｂ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５１，３５０５−３５０９（２００７）参照。）
【実施例２】
【０１０９】
ＣＭＸ１５７がウイルスと直接会合する可能性を調べるため、濃縮したＨＩＶ−ＩＩＩＢ（約９．７×１０１０ウイルス粒子）を５００ｎＭ  ＣＭＸ１５７またはＴＦＶで２時間処理する。インキュベーションの後、ウイルスをペレット化して結合していない化合物を除去し、７０％氷冷メタノールで溶解させ、遠心する。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）を用いて上清を三重反復で分析する。ＴＦＶ、ＴＦＶ一および二リン酸塩を勾配、逆相、イオン対（ｉｏｎ−ｐａｒｉｎｇ）クロマトグラフィーにより分離し、陽イオンエレクトロスプレーで検出する。ウイルスペレットと会合したＣＭＸ１５７のレベル（約３７，０００分子／ビリオン）は、ウイルスペレットと会合したＴＦＶのレベル（約１００分子／ビリオン）よりもはるかに高かった。
【０１１０】
精製したウイルスを薬物に曝露することのＴＣＩＤ５０への効果を評価するため、濃縮したＨＩＶ−ＩＩＩＢウイルス（約９．７×１０１０ウイルス粒子）を、１０００、５００、２５０または１２５ｎＭ  ＣＭＸ１５７またはＴＦＶで２時間処理する。表５に示されるように、ＣＭＸ１５７は、この用量範囲全体にわたってウイルス複製を一貫して２〜４倍減少させるが、一方ＴＦＶは最大用量でさえも認められる効果はなかった。
【０１１１】
【表６】
0005562255.tif 000026
【０１１２】
感染力喪失に関する化合物インキュベーションの時間依存性を決定するため、濃縮したＨＩＶ−ＩＩＩＢを、５００ｎＭ  ＣＭＸ１５７で１、１５、３０、６０、および１２０分間処理する。これらのアッセイのＴＣＩＤ５０結果を表６にまとめる。ＣＭＸ１５７は、遠心分離前に１分のインキュベーション後に感染力を低下させる。
【０１１３】
【表７】
0005562255.tif 000027
【０１１４】
ＣＭＸ１５７処理ＨＩＶ−ＩＩＩＢの感染力への用量効果を決定する第２の実験では、濃縮したウイルスを０．０３９〜１２５ｎＭの範囲の８つの濃度の試験物質とともに１５分間インキュベートし、ＴＣＩＤ５０値をＸＴＴ、ＲＴおよびｐ２４により測定する。同様の構造であるがＨＩＶ活性を有さない脂質−ヌクレオチドがこのアッセイにおいて何らかの効果を有するかどうかを確認するために、ＨＤＰ−ＡＣＶを同時に評価する。これらのアッセイのＴＣＩＤ５０結果を表７にまとめる。
【０１１５】
より低い濃度の試験物質を用いるＨＩＶ−ＩＩＩＢと会合したＣＭＸ１５７の評価により、３．９ｎＭ以上の濃度が感染力の低下となったことを示す用量応答を得た。ＴＣＩＤ５０を測定するためのＸＴＴおよびｐ２４エンドポイントは、この系でＮＲＴＩに対して予測され得るＲＴエンドポイントと比較してより大きな倍率の感染力の低下をもたらした。ＨＤＰ−ＡＣＶは、評価される濃度のＨＩＶ−ＩＩＩＢとともにインキュベートした場合に、感染性ウイルスに何ら影響を及ぼさなかった。
【０１１６】
【表８】
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【０１１７】
全体に、これらの結果は、ＣＭＸ１５７が直接ＨＩＶと会合し、この会合がウイルス複製を減少させることを示す。ＨＩＶを低ナノモル濃度のＣＭＸ１５７とともに短時間（１〜１５分）インキュベートすることにより、インビトロでウイルス産生の低下がもたらされた。ＴＦＶまたは脂質対照のＨＤＰ−ＡＣＶにはウイルス複製への効果は見られない。ＣＭＸ１５７は、ＣＭＸ１５７に曝露されるいずれのＨＩＶも、その次にＨＩＶがその後に侵入するどの区画または細胞種にもその独自の抗ウイルス薬を運ぶ、この細胞標的化の機構によって、ＴＦＶに比べて利点を有することができる。
【０１１８】
ここに提示される実験により示唆されるこの機構は、感染している細胞へのウイルスによるＣＭＸ１５７の送達がその後に続く、ＣＭＸ１５７脂質−ＴＦＶ薬とＨＩＶの直接的な会合を引き起こす。本明細書において提示されるデータは、精製されたＨＩＶと直接会合したＣＭＸ１５７のＴＦＶに対するレベルにおいて著しい差（約３００倍）を実証する。さらに、ＨＩＶのＣＭＸ１５７とのプレインキュベーションにより、ウイルス自体を介するものを除いて、薬物に曝露されていない細胞においてＨＩＶの複製が阻害され、ＨＩＶのＴＦＶとのプレインキュベーションは、その後のＨＩＶ複製への阻害効果がなく、単離ビリオンと会合した低レベルのＴＦＶと一致する。
【０１１９】
この機構は、ＨＩＶビリオン内での天然の内因性逆転写（ＮＥＲＴ）の阻害とは異なる。ＮＥＲＴの阻害は、インビトロで高レベルのＡＺＴ−三リン酸塩（１０μＭ）またはネビラピン（ＮＶＰ）によって、かつｉｎ  ｖｉｖｏでＮＶＰによって実証されている（Ｚｈａｎｇ  １９９６，Ｚｈａｎｇ  ２００６）。細胞がＣＭＸ１５７で処理される時にＮＥＲＴ阻害の要素が存在する可能性があるが、この機構は、単離されたビリオン内では起こり得ないＴＦＶ−ＰＰの形成を必要とすることが推測される。
【実施例３】
【０１２０】
ＣＭＸ１５７の抗ＨＩＶ−１活性を、２４種類の異なるＦＤＡに認可された抗ＨＩＶ阻害剤を用いる２剤併用試験で評価する。実験室適合株ＨＩＶ−１ＩＩＩＢまたはＨＩＶ−１Ｂａ−Ｌにそれぞれ急性感染させたＣＥＭ  Ｔリンパ球細胞またはＭＡＧＩ−ＣＣＲ５細胞において、各々の２剤の組み合わせを３回試験する。ＣＥＭ細胞におけるウイルス誘導細胞変性効果（ＣＰＥ）を測定することにより、または、ＭＡＧＩ−ＣＣＲ５細胞における実験的エンドポイントでのβ−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子誘導により、ウイルス増殖／阻害を評価する。各々の２剤の組み合わせの細胞毒性も抗ウイルス薬の評価と並行して評価する。これらの評価で使用されるＣＭＸ１５７の濃度は、広範囲の濃度を試験して、８つの総濃度の制限の下でできるだけ完全な用量応答曲線をもたらすために選択される。同様に、ラミブジン、アバカビル、ジドブジン、スタブジン、ザルシタビン、ジダノシン、エムトリシタビン、テノホビル、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル、マラビロク、エンフビルチド、およびラルテグラビルの濃度は、５つの総濃度の制限の下でできるだけ完全な用量応答曲線をもたらすように選択される。ＲＢＶと組み合わせたｄ４Ｔ（スタブジン）の「正の拮抗作用対照（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｃｏｎｔｒｏｌ）」を、実施した各々のアッセイと並行して試験した。２剤の組み合わせの各々の薬物相互作用の分析は、併用アッセイの統計的評価のためのＰｒｉｃｈａｒｄおよびＳｈｉｐｍａｎのＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩ三次元モデルを用いて実施する。これらの実験の結果を表８にまとめ、結果の解説を表９に記載する。
【０１２１】
これらの実験に関して、相乗作用は、５０より大きい相乗作用量を生じる薬物の組み合わせとして定義される。わずかに相乗的な活性と高度に相乗的な活性は、操作上、それぞれ５０〜１００の相乗作用量および１００より大きい相乗作用量を生じるとして定義されている。追加薬物相互作用の相乗作用量は、−５０〜５０の範囲内であるが、−５０〜−１００の間の相乗作用量はわずかに拮抗的であると考えられ、−１００より小さい相乗作用量は高度に拮抗的である。２つの薬物について５０％阻害濃度（ＩＣ５０）での相互作用を評価する場合、各々の２剤の組み合わせについての３回の実験から得られる平均用量応答を決定し、２つの薬物に関するＩＣ５０範囲はＩＣ５０値を囲む２つの薬物濃度として評価される（データは示さず）。特定の薬物に対する濃度の１つが５０％±５％の平均抑制率をもたらすならば、この濃度の両側に２つの薬物濃度を加えたものをＩＣ５０範囲に含めた。その後、２つの薬物の５０％±５％のＩＣ５０範囲内の相互作用を操作上、１）相乗作用量が２０より大きい相互作用を相乗的であるとみなし、２）相乗作用が−２０〜２０の範囲内の相互作用を相加的であるとみなし、３）相乗作用量が２０より小さい相互作用を拮抗的であるとみなす、と定義した。
【０１２２】
全体に、ＣＭＸ−１５７は、ＦＤＡに認可された抗レトロウイルス薬を用いて実施されたすべての２剤の組み合わせについて、相加的または相乗的相互作用を有すると決定される。これらの相互作用はいずれも拮抗的でないことが分かった。すべての組み合わせについて相加的から相乗的な相互作用であるというこの結論も、各々の組み合わせから２剤のＩＣ５０範囲での相互作用を評価するときに達する。一方、リバビリンと組み合わせたスタブジンの正の拮抗作用対照は、予測どおり拮抗的相互作用をもたらした。
【０１２３】
【表９】
0005562255.tif 000029
【０１２４】
【表１０】
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【０１２５】
ＣＭＸ１５７と２４種類のＦＤＡに認可された抗レトロウイルス薬との間の抗ウイルス有効性について調査した濃度範囲内では拮抗的相互作用は観察されなかった。高度に相乗的な相互作用はＣＭＸ１５７とザルシタビンとの間に観察され、わずかに相乗的な相互作用はラミブジン、エムトリシタビン、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、チプラナビル、およびマラビロクで観察され、これらの薬物を用いて見込まれる有益な相互作用が示唆される。残った薬物とのＣＭＸ１５７の相互作用は、完全相加的な結果をもたらした。一方、リバビリンと組み合わせたスタブジンの正の拮抗作用対照は、すべての実験で高度に拮抗的な相互作用を示した（平均拮抗作用量＝ＣＥＭ細胞において−３３０μＭ２％、およびＭＡＧＩ−Ｒ５細胞において−１１１μＭ２％）。従って、これらのデータを総合的に解釈すると、この実験で評価した２４種類のＦＤＡに認可された抗レトロウイルス薬の抗ウイルス効果の拮抗作用が、臨床状況でＣＭＸ１５７の使用に関連する、解決の難しい問題ではないということが示唆される。
【０１２６】
ＣＭＸ１５７について調査した薬物濃度の範囲内では相乗的な細胞毒性の痕跡はなかったことに注意することが重要である（１０μＭ＝最大試験濃度）。評価した濃度範囲内で薬物はどれも細胞傷害性でなかったため、この点は予想外であった。すべての薬物のはるかに高い濃度（約ＴＣ５０濃度）は、可能性のある相乗的細胞毒性相互作用を正確に調査されることが必要とされる。しかし、ＦＤＡに認可された薬物が強力な抗ウイルス性を示す濃度で観察される、注目すべき相乗的細胞毒性が無いことを記録することが重要である。
【実施例４】
【０１２７】
テノホビル（ＴＦＶ）のシグネチャー変異（ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）はＫ６５Ｒであり、これは一般にテノホビルのＩＣ５０の２〜４倍の増加およびビリアードに対する臨床応答の欠如に関連する。ＣＭＸ１５７耐性変異株を選択するために設計されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究は、野生型ＨＩＶ−１を一次接種菌として、ＴＦＶを陽性対照として使用する。これらの研究は、漸増濃度のＴＦＶまたはＣＭＸ１５７を用いるＣＥＭ−ＳＳ細胞でのＨＩＶ−ＩＩＩＢおよびＨＩＶ−１ＲＦの連続継代により行われる。薬物レベルは、当業者に公知の手順を用いて継代ごとにウイルス増殖を検知した後に増加する。各継代が完了すると、ウイルスゲノムの逆転写酵素コード領域を配列決定して、ウイルスプールの中に出現することができた、あらゆる可能性のある耐性関連変異を同定する。
【０１２８】
表１０および１１に示されるように、９回の継代を通じてＣＭＸ１５７に対する耐性はない。一方、８回目の継代でＫ６５ＲがＴＦＶにより選択された。これらのデータは、ＨＩＶがＣＭＸ１５７に対して耐性を生じるのはＴＦＶに対するよりも困難である可能性があることを示す。
【０１２９】
【表１１】
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【０１３０】
【表１２】
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【０１３１】
前述の内容は本発明を例証するものであり、本発明の制限と解釈されるものでない。本発明の少数の実施形態が記載されたが、当業者であれば本発明の新規な教示および利点から実質的に逸脱することなく例となる実施形態において多くの変更形態が可能であることが容易に理解される。従って、すべてのそのような変更形態は、特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内に含められるものとする。従って、前述の内容は本発明を例証するものであり、開示される具体的な実施形態に限定されると解釈されるものでないこと、および、開示される実施形態、ならびにその他の実施形態に対する改変は、添付される特許請求の範囲内に含められるもとのすることが理解される。本発明は以下の特許請求の範囲により定義され、その特許請求の範囲の同等物はその中に含められる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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