(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）で表される化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジステレオ異性体もしくはそれらの混合物から選ばれる異性体もしくは溶媒和物：
【化１】
0005577255.tif 000126
［式中、Ｒ１は水素原子；-COR３、-C(O)OR３、-C(O)NR３R４、-C=NR３、-CN、-OR３、-OC(O)R３、-S(O)ｎ-R３、-NR３R４、-NR３C(O)R４、-NO２、-N=CR３R４、またはハロゲン原子；分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；
置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が必要に応じて少なくともモノ置換された、分枝鎖状または非分枝鎖状のシクロアルキル−アルキル基（基）Ｃ１−１０；シクロアルキル基が別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のシクロアルキルＣ３−９またはシクロアルキル−アルキル基Ｃ１−１０；
置換または非置換のアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のアリールアルキル基Ｃ１−１０；少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基；
置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基Ｃ３−９；
ヘテロシクリル基が別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクロアルキル基Ｃ１−１０；を示し、
Ｒ２は水素原子；-COR３、-C(O)OR３、-C(O)NR３R４、-C=NR３、-CN、-OR３、-OC(O)R３、
-S(O)ｎ-R３、-NR３R４、-NR３C(O)R４、-NO２、-N=CR３R４またはハロゲン原子；
分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；
置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が必要に応じて少なくともモノ置換された、分枝鎖状または非分枝鎖状のシクロアルキル−アルキル基Ｃ１−１０；シクロアルキル基が別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のシクロアルキルＣ３−９またはシクロアルキルアルキル基Ｃ１−１０；
置換または非置換のアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のアリールアルキル基Ｃ１−１０；少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基；
置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基Ｃ３−９；
ヘテロシクリル基が別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクロアルキル基Ｃ１−１０を示し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して
水素原子またはハロゲン原子；
分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；
置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が必要に応じて少なくともモノ置換された、分枝鎖状または非分枝鎖状のシクロアルキル−アルキル基Ｃ１−１０；
置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０；必要に応じて、少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基；
置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基Ｃ３−９；
ヘテロシクリル基が、別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクロアルキル基Ｃ１−１０、から選択され、式中、ｎは０、１または２を示す。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子；-COR３、-C(O)OR３、-C(O)NR３R４、-C=NR３、-CN、-OR３、-OC(O)R３、-S(O)ｎ-R３、-NR３R４、-NR３C(O)R４、-N=CR３R４、ハロゲン原子；
分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のアリールアルキル基Ｃ１−１０、少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基；
置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基Ｃ３−９、である請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジステレオ異性体もしくはそれらの混合物から選ばれる異性体もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素原子、-COR３、-C(O)OR３、-C(O)NR３R４、-C=NR３、-CN、-OR３、-OC(O)R３、-S(O)ｎ-R３、-NR３R４、-NR３C(O)R４、-NO２、-N=CR３R４、ハロゲン原子；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；非置換のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０、である請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジステレオ異性体もしくはそれらの混合物から選ばれる異性体もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、
水素またはハロゲン；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；非置換のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０、である請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、異性体もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素原子；ハロゲン原子；-COR３；-C(O)OR３；-C(O)NR３R４；-S(O)n-R３；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；を示し、
Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０を示し、および、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、
水素またはハロゲン；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；置換または非置換の、アルキルアリールＣ１−１０またはヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０から選択される
請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジステレオ異性体もしくはそれらの混合物から選ばれる異性体もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素原子；ハロゲン；-COR３；-C(O)OR３；-C(O)NR３R４；-S(O)n-R３；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０を示し、
Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子；置換または非置換のアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０を示し、
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、
水素またはハロゲン；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；非置換のアルキルアリール基またはヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０から選択される
請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジステレオ異性体もしくはそれらの混合物から選ばれる異性体もしくは溶媒和物。
【請求項７】
下記の群から選択される、請求項１に記載の化合物：
[1]  (5a,8a-トランス)-7-(4-メトキシベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[2]  (5a,8a-トランス)-7-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[3]  (5a,8a-トランス)-3-エチル-7-(4-メトキシベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[4]  (5a,8a-トランス)-7-ベンジル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]
トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[5]  (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-メチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[6]  (5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサ
ジン、
[7]  (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-(2-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒ
ドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[8]  (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-エチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[9]  (5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ
ピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[10]  (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-(3-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒ
ドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[11]  (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ 
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[12]  (5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ
[1,5-d][1,4]オキサジン、
[13]  (5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4b]
[1,2,3]トリアゾロ [1,5-d][1,4]オキサジン、
[14]  (5a,8a-トランス)-7-(メチルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ  
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[15]  (5a,8a-トランス)- 7-(4-ブロモフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒ
ドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[16]  (5a,8a-トランス)- 7-(フェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロ
ロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[17]  (5a,8a-トランス)-7-(2-フルオロフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[18]  (5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[19]  (5a,8a)-7-(メチルスルホニル)-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロ
ロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[20]  (5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-フェニル-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキ
サジン、
[21]  (2-フルオロフェニル)((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[22]  フェニル((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]ト
リアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[23]  (2,4-ジクロロフェニル)((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[24]  3-フェニル-1-((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)プロパン-1-オン、
[25]  1-((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾ
ロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ブタン-1-オン、
[26]  ((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ
[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)(チオフェン-2-イル)メタノン、
[27]  フェニル((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[28]  3-フェニル-1-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)プロパン-1-オン、
[29]  1-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ブタン-1-オン、
[30]  ((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b]
[1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)(チオフェン-2-イル)
メタノン、
[31]  (5a,8a-トランス)-N-ブチル-5a,6,8,8a- テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]ト
リアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド、
[32]  (5a,8a-トランス)-N-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]
トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド、
[33]  (5a,8a-トランス)-N,3-ジフェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド、
[34]  (5a,8a-トランス)-ベンジル 3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[35]  (5a,8a-トランス)-7-(ピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[36]  (5a,8a-トランス)-7-エチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[37]  (5a,8a-トランス)-7-ペンチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[38]  (5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロ
ロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[39]  (5a,8a-トランス)-7-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピ
ロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[40]  (5a,8a-トランス)-3-フェニル-7-(ピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[41]  (5a,8a-トランス)-7-ペンチル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[42]  (5a,8a-トランス)-7-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[43]  (5a,8a-トランス)-7-(4-クロロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[44]  (5a,8a-トランス)-7-(ピリジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[45]  (5a,8a-トランス)-3,7-ジフェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[46]  (5a,8a-トランス)-7-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[47]  (5a,8a-トランス)-7-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)-3-フェニル-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]
オキサジン、
[48]  (5a,8a-トランス)-7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-3-フェニル-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]
オキサジン、
[49]  (5a,8a-トランス)-7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-
ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[50]   2-((5a,8a-トランス)-5a,6,7,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリア
ゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ピリミジン-4-アミン、
[51]   2-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,7,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ピリミジン-4-
アミン、
[52]   6-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b] 
[1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)-1,3,5-トリアジン-
2,4-ジアミン、
[53]  (5aS,8aS)-tert-ブチル 5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリア
ゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[54]  (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-メチル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[55]  (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[56]  (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-(3-フルオロフェニル)-5a,6,8,8a-
テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-
カルボキシレート、
[57]  (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,8,8a-テト
ラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-
カルボキシレート, および、
[58]  (5aS,8S)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-
d][1,4]オキサジン。
【請求項８】
薬剤として使用される請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
シグマ受容体が介在する疾患または病状の治療または予防において使用されるか、あるいは抗不安剤または免疫抑制剤として使用される、請求項８に記載の化合物
【請求項１０】
疾患が、疼痛、とりわけ神経因性疼痛、炎症性疼痛または異痛症および／または痛覚過敏を伴う他の疼痛である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
シグマ受容体が介在する疾患または病状の治療または予防するための薬剤の製造、あるいは抗不安剤または免疫抑制剤の製造における、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
疾患が、下痢、リポタンパク異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、偏頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害と注意欠陥、認知障害、神経変性病、脱髄疾患、薬物中毒と化学物質中毒（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンが含まれる）、遅発性ジスキネジー、虚血性脳梗塞、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神疾患（特に鬱病、不安神経症、統合失調症）、炎症または自己免疫疾患である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
疾患が、疼痛、とりわけ神経因性疼痛、炎症性疼痛または異痛症および／または痛覚過敏を伴う他の疼痛である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製するための方法であって、
該方法が、一般式（II）で表される化合物を、トルエンまたはキシレン中で１００〜１３０℃の温度まで加熱することを含む、該方法：
【化２】
0005577255.tif 000127
【化３】
0005577255.tif 000128
（式中、Ｒ２は請求項１と同じ意義を示し、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−１０のアルキルオキシを示す）。
【請求項１６】
一般式（Ｉｂ)で表される化合物を調製するための方法であって、
該方法が、請求項１５に記載の化合物（Ｉａ）を、水素と触媒が存在する有機溶媒中で水素化分解させることを含む、該方法：
【化４】
0005577255.tif 000129
（式中、Ｒ２は、請求項１と同じ意義を示す。）。
【請求項１７】
一般式（Ｉｅ）で表される化合物を調製するための方法であって、該方法が一般式（Iｂ）で表される化合物と、式（III）で表されるイソシアネートとを、必要に応じて担持アミンが存在する有機溶媒中で反応させることを含む、該方法：
【化５】
0005577255.tif 000130
【化６】
0005577255.tif 000131
（式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１と同じ意義を示す。）。
【請求項１８】
一般式（I)で表される化合物を調製するための方法であって、該方法が、請求項１６に記載の式（Ib)で表される化合物と、式（IV）で表される化合物とを、必要に応じて塩基および／または触媒が存在する有機溶媒中で反応させることを含む、該方法：
【化７】
0005577255.tif 000132
【化８】
0005577255.tif 000133
（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１と同じ意義を示し、Ｘはハロゲンを示す。）。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、化合物（ＩＶ）が以下の式（ＩＶ'）で表される該方法：
【化９】
0005577255.tif 000134
（式中、Ｒ３は請求項１と同じ意義を示し、Ｘは請求項１８に記載の意義を示し、およびＧは、-SO２-, -CO-,  -OCO-.を示す。）。
【請求項２０】
鏡像異性的に純粋な化合物（Ｉ）を調製するための方法であって、該方法が、
ａ）式（XII）で表される化合物またはその鏡像異性体と、式（Ｚ）で表される化合物とを有機溶媒中で反応させ、
ｂ）一般式（XIII）で表される生成化合物またはその鏡像異性体を、キシレンまたはトルエン中で加熱し、
ｃ）式（If')で表される生成化合物またはその鏡像異性体を酸性媒体中で加水分解させ、
ｄ）得られた化合物と、請求項１８に記載の化合物（IV）とを、必要に応じて塩基および触媒が存在する有機溶媒中で反応させ、あるいは、
得られた化合物と、化合物（III）とを、必要に応じて担持アミンが存在する有機溶媒中で反応させることを含む、該方法：
【化１０】
0005577255.tif 000135
【化１１】
0005577255.tif 000136
【化１２】
0005577255.tif 000137
【化１３】
0005577255.tif 000138
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１と同じ意義を示し、Ｘは請求項１８に記載の意義を示す。）。
【請求項２１】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジステレオ異性体もしくはそれらの混合物から選ばれる異性体または溶媒和物、および少なくとも薬学的に許容される担体、添加剤、補助剤または賦形剤を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグマ受容体（特にシグマ−１受容体）に対して優れた親和性を示す新規な三環式のトリアゾール系化合物に関し、また、該化合物の調製方法、該化合物を含有する組成物、および薬剤としてのこれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、新たな治療薬を探索することは、標的疾患に関連するタンパク質構造および他の生体分子構造が更に理解されることより大いに促進されている。これらのタンパク質のうちの重要なタンパク質はシグマ（σ）受容体があり、該受容体は、オピオイドの不快な、幻覚的誘発的で心臓性の刺激効果と関連し得る中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体である。シグマ受容体の生物学と機能の研究から、シグマ受容体リガンドは、精神病、および筋失調症と遅発性ジスキネジーなどの運動性疾患、ならびにハンチントン舞踏病またはトゥレット・シンドロームおよびパーキンソン病と関連する運動障害の治療に有用であり得ることが、証明されている。（ウォーカーＪ.Ｍ.他編、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０年、第４２巻、第３５５頁）。既知のシグマ受容体リガンドのリムカゾールは、精神病の治療において臨床的に効果を示すことが報告されている。（シンダー,Ｓ.Ｈ、ラージェント,Ｂ.Ｌ編、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９８９年、第１巻、第７頁）。シグマ結合部位は、ある種のオピエートベンゾモルファンの右旋性異性体、例えば（＋）ＳＫＦ１００４７、（＋）シクラゾシンおよび（＋）ペンタゾシンなどに対して優先的な親和性を示し、また、ハロペリドールなどのある種の催眠剤に対しても優先的な親和性を示す。
【０００３】
本出願において使用される「シグマ受容体」は周知であり、以下の引用文献を使用して定義される：この結合部位は、オピオイド、ＮＭＤＡ、ドーパミン作用性のおよび別の既知の神経伝達物質、またはホルモン受容体ファミリーとは異なる代表的なタンパク質を意味する（Ｇ.ロンシスバレ他編、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ.Ｃｈｅｍ.、第７３巻、第１４９９頁〜第１５０９頁（２００１年））。
【０００４】
シグマ受容体は、これらの薬理学的に活性な薬剤(pharmacoactive drugs)の立体選択的な異性体により識別され得る少なくとも２種のサブタイプを有する。ＳＫＦ１００４７は、シグマ１（σ−１）部位に対してナノモル親和性を示し、シグマ２（σ−２）部位に対してミクロモル親和性を示す。ハロペリドールは、両方のサブタイプに対して同等の親和性を示す。
【０００５】
シグマ−１受容体は、最初期段階からの発達段階の胚および、多くの成長した哺乳類の組織（例えば、中枢神経、卵巣、睾丸、胎盤、副腎、脾臓、肝臓、腎臓、消化管）内に発現される、非催眠型（non-opiaceous type)の受容体である。また、該受容体は、大多数の生理的機能にも関係しているようである。様々な薬剤に対して、該受容体の高い親和性が開示されており、とりわけ、例えばＳＫＦ−１００４７、（＋）−ペンタゾシン、ハロペリドールおよびリムカゾールなどに対して、ならびに鎮痛作用、精神安定作用、抗鬱作用、抗健忘作用、抗精神病活性および神経保護的活性を有する周知のリガンドに対して高い親和性が開示されている。
シグマ−１受容体は、鎮痛、不安、依存症、健忘症、鬱病、統合失調症、ストレス、神経防護作用および精神病に関するプロセスにおいて、該受容体が果たし得る生理的役割の観点で、薬理学的に大きな関心が向けられている。（カイザー他編、（１９９１年）、Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ、第７巻、第１号、第１頁〜第５頁）、（ウォーカー,Ｊ.Ｍ他編、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０年、第４２巻、第３５５頁）および（ボーエンＷ.Ｄ.（２０００年）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ、第７４巻、第２１１頁〜第２１８頁）。
【０００６】
また、シグマ−２受容体は、多くの成長した哺乳類の組織（例えば、神経系、免疫系、内分泌系、肝臓、腎臓）内に発現される。シグマ−２受容体は、細胞の増殖の調節または細胞の成長において重要な役割を果たし得る新規なアポトーシス経路の要素である。この経路は、カルシウムを貯蔵しているオルガネラ（例えば、小胞体およびミトコンドリアなど）の内部に存在する細胞内膜に結合したシグマ−２受容体から構成されるようである。また、該細胞内膜は、これらのオルガネラからカルシウムを放出させる能力を有する。カルシウムシグナルは、正常細胞に対するシグナル化経路、および／またはアポトーシス誘発において使用できる。
【０００７】
シグマ−２受容体の作動薬は、細胞形態の変化と、ある種の細胞系におけるアポトーシスとを誘発し、ｐ−糖タンパク質のｍＲＮＡの発現を制限するので、癌治療用の抗癌剤として潜在的に有効である。実際、シグマ−２受容体の作動薬は、ＤＮＡを損傷させる常套の抗癌剤に対して耐性を示す乳癌細胞系において、アポトーシスを誘発することが観察されている。さらに、シグマ−２受容体の作動薬は、該作動薬が細胞毒性を示さない濃度で使用したときにこれらの抗癌剤の細胞毒性効果を向上させる。
【０００８】
したがって、シグマ−２受容体の作動薬は、抗癌剤として、アポトーシスを誘発する量または亜毒性量で、薬剤に対する耐性を回復させる別の抗癌剤と組合せて使用でき、これによって、抗癌剤の使用量を低減させると共に、その副作用を大幅に低減させることができる。
【０００９】
シグマ−２受容体の拮抗薬は、一般的な神経弛緩薬によって引き起される不可逆的な運動性の副作用を防止する。実際に、シグマ−２受容体の拮抗薬は、ハロペリドールなどの一般的な抗精神病薬を用いて精神病を長期的に治療する患者に発現する遅発性の異常運動症の弱化効果を改善する薬剤として、有効であることが見出されている。また、シグマ−２受容体は、該受容体を遮断することが有効なある種の変性疾患において役割を示すようである。
【００１０】
内因性のシグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンがこれらの一つであると示唆されている。可能なシグマ−部位を介した薬物効果には、グルタミン酸受容体機能の調節、神経伝達物質反応の調節、神経防護作用の調節、行動の調節および認知の調節が含まれる（クイリオン,Ｒ他、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｓｃｉ.、１９９２年、第１３巻、第８５頁〜第８６頁）。多くの研究は、シグマ結合部位（受容体）がシグナル伝達カスケードの原形質膜要素であることを暗示している。選択的シグマリガンドとして報告されている薬物は、抗精神病薬として評価されている（ハナー,Ｍ他、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.,１９９６年、第９３巻、第８０７２頁〜第８０７７頁）。ＣＮＳ系、免疫系および内分泌系にシグマ受容体が存在することにより、該受容体が、該３種類の系をつなぐ機能を果たし得る可能性が示唆されている。
【００１１】
シグマ受容体の作動薬または拮抗薬を治療に応用できる可能性を考慮して、多大な労力が選択的リガンドを見出すことに向けられている。したがって、先行技術は、様々なシグマ受容体リガンドを開示する。
【００１２】
例えば、国際特許出願２００７／０９８９６１号明細書は、シグマ受容体に対して薬理活性を示す４,５,６,７テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を開示する。
【００１３】
また、シグマ受容体への薬理活性を示すピラゾール誘導体（欧州特許出願公開第１６３４８７３号明細書）と共に、スピロ［ベンゾピラン］またはスピロ［ベンゾフラン］誘導体が欧州特許出願公開第１８４７５４２号明細書に開示されている。
【００１４】
それにもかかわらず、さらにシグマ受容体に対して薬理活性を示し、効果的で選択的であり、良好な「薬物可能性(drugability)」特性、即ち、投与、分布、代謝および排出に関係する良好な薬剤学的性質を示す、化合物を見出すことが要求されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際特許出願公開第２００７／０９８９６１号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１６３４８７３号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第１８４７５４２号明細書
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】ウォーカーＪ.Ｍ.他編、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０年、第４２巻、第３５５頁
【非特許文献２】シンダー,Ｓ.Ｈ、ラージェント,Ｂ.Ｌ編、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９８９年、第１巻、第７頁
【非特許文献３】Ｇ.ロンシスバレ他編、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ.Ｃｈｅｍ.第７３巻、第１４９９頁〜第１５０９頁（２００１年）
【非特許文献４】カイザー他編、（１９９１年）、Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ、第７巻、第１号、第１頁〜第５頁
【非特許文献５】ウォーカー,Ｊ.Ｍ他編、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０年、第４２巻、第３５５頁
【非特許文献６】ボーエンＷ.Ｄ.（２０００年）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ、第７４巻、第２１１頁〜第２１８頁
【非特許文献７】クイリオン,Ｒ他、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｓｃｉ.、１９９２年、第１３巻、第８５頁〜第８６頁
【非特許文献８】ハナー,Ｍ他、Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.,１９９６年、第９３巻、第８０７２頁〜第８０７７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、シグマ受容体が関連する疾患または病状の治療に使用することができ、シグマ受容体に対して大きな親和性を示す新規な化合物を開示する。
【００１８】
より具体的には、本発明の目的は下記一般式（Ｉ）で表される新規の三環式のトリアゾール系化合物を提供することである：
【００１９】
【化１】
0005577255.tif 000002
【００２０】
また、本発明の目的としては、化学式（Ｉ）の鏡像異性的に純粋な化合物を調製する過程を含む、これらの化合物を調製するための種々の方法に関する。
【００２１】
本発明の別の目的としては、シグマ受容体が介在する疾患または病状の、特にシグマ−１受容体が介在する疾患または病状の治療用または予防用の薬剤を製造するために、一般式（Ｉ）で表される化合物を使用することに関する。本発明の化合物に対するシグマ受容体に介在される疾患または疾患グループのうち、本発明の化合物は、下痢、リポタンパク異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、偏頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害と注意欠陥、認知障害、神経変性病、脱髄疾患、薬物中毒と化学物質中毒（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンが含まれる）、遅発性ジスキネジー、虚血性脳梗塞、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神疾患（特に鬱病、不安神経症、統合失調症）、炎症または自己免疫疾患、その他上記に記載の疾患に効果的である。本発明の化合物は、非常に優れた精神安定剤および免疫抑制剤であり、特に、治療および予防において有効である。また、本発明の目的は、少なくとも１種の薬理学的に許容できる賦形剤と共に、一般式（Ｉ）で表される１種または複数種の化合物を含有する医薬組成物を提供することである。本発明における医薬組成物は、任意の投薬経路での投与に適合でき、経口または非経口、例えば経肺、経鼻、経直腸的および／または静脈投与などで投与されることにも適合できる。したがって、本発明における処方は、局所適用または全身適用、特に、皮膚適用、皮下適用、筋肉内適用、関節内適用、腹腔内適用、肺内適用、頬内適用、舌下腺適用、鼻腔適用、経皮適用、膣内適用、口腔適用、非経口適用に関して適合し得る。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
発明の詳細な説明
第１に、本発明は以下の一般式（Ｉ）で表される化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物に関する：
【００２３】
【化２】
0005577255.tif 000003
式中、Ｒ１は水素原子、-COR３、-C(O)OR３、-C(O)NR３R４、-C=NR３、-CN、-OR３、
-OC(O)R３、-S(O)n-R３、-NR３R４、-NR３C(O)R４、-NO２、-N=CR３R４、またはハロゲン原子；
【００２４】
分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；
【００２５】
置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が必要に応じて少なくともモノ置換された、分枝鎖状または非分枝鎖状のシクロアルキル−アルキル基（基）Ｃ１−１０；シクロアルキル基が別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のシクロアルキルＣ３−９またはシクロアルキル−アルキル基Ｃ１−１０；
【００２６】
置換または非置換のアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のアリールアルキル基Ｃ１−１０、必要に応じて少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基；
【００２７】
置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基Ｃ３−９；
【００２８】
ヘテロシクリル基が、別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクロアルキル基Ｃ１−１０；を示す。
【００２９】
式中、Ｒ２は水素原子、-COR３、-C(O)OR３、-C(O)NR３R４、-C=NR３、-CN、-OR３、
-OC(O)R３、-S(O)n-R３、-NR３R４、-NR３C(O)R４、-NO２、-N=CR３R４、またはハロゲン原子；
【００３０】
分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；
【００３１】
置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が必要に応じて少なくともモノ置換された、分枝鎖状または非分枝鎖状のシクロアルキル−アルキル基（基）Ｃ１−１０；シクロアルキル基が、別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のシクロアルキルＣ３−９またはシクロアルキル−アルキル基（基）Ｃ１−１０；
【００３２】
置換または非置換のアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のアリールアルキル基Ｃ１−１０、必要に応じて少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基；
【００３３】
置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基Ｃ３−９；
【００３４】
ヘテロシクリル基が、別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクロアルキル基（基）Ｃ１−１０；を示す。
【００３５】
式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して以下の群から選択される：水素原子またはハロゲン原子；
【００３６】
分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；
【００３７】
置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が必要に応じて少なくともモノ置換された、分枝鎖状または非分枝鎖状のシクロアルキル−アルキル基（基）Ｃ１−１０；
【００３８】
置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０、必要に応じて少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基；
【００３９】
置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基Ｃ３−９；
【００４０】
ヘテロシクリル基が、別の置換または非置換の単環系または多環系と縮合した、置換または非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクロアルキル基（基）Ｃ１−１０。
【００４１】
式中、ｎは０、１または２を示す。
【００４２】
本発明において言及される脂肪族基Ｃ１−１０は、必要に応じてモノ置換または多置換であり、分枝鎖状または非分枝鎖状であってもよく、飽和または不飽和であってもよい。本発明において定義される不飽和の脂肪族基は、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基が含まれる。本発明における好ましい脂肪族基としては以下のものが含まれる（ただし、これらに限定されない）：メチル、エチル、ビニル（エテニル）、エチニル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル（２−プロペニル）、１−プロピニル、メチルエチル、ブチル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブテニル、ブチニル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル。本発明における、脂肪族基に関する好ましい置換基は、Ｃ１〜４のアルキル基、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜６のアルコキシ基、F、Cl、I、Br、CF３、CH２F、CHF２、CN、OH、SH、NH２、オキソ基、(C=O)R'、SR'、SOR'、SO２R'、NHR'、NR'R''を示す（式中、各置換基のＲ'および必要に応じてＲ''は、それぞれ独立して直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜６のアルキル基を示す）。
【００４３】
本発明において言及されるアルキル基は、飽和した脂肪族基である。これらは直鎖状または分枝鎖状であってもよく、必要に応じて置換されてもよい。
【００４４】
本発明において言及されるシクロアルキル基Ｃ３−９は、必要に応じて非置換、モノ置換または多置換であってもよい飽和または不飽和（ただし、芳香族ではない）の環状炭化水素を意味すると理解される。これらの基は、例えば、Ｃ３シクロアルキル−またはＣ４シクロアルキルを示すＣ３−４−シクロアルキル、あるいはＣ３−シクロアルキル、Ｃ４−シクロアルキルまたはＣ５−シクロアルキルを示すＣ３−５−シクロアルキルなどである。
また、「シクロアルキル」に関して、該用語には、必要に応じて少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（好ましくはＳ、Ｎ、ＰまたはＯ）に置換され得る飽和シクロアルキルが含まれる。しかしながら、環内にヘテロ原子を有さないモノ不飽和−またはポリ不飽和の（好ましくはモノ不飽和の）シクロアルキルであってもよく、また、特に、シクロアルキルである限り、「シクロアルキル」という用語に芳香族系は含まれない。
【００４５】
好ましくは、シクロアルキル基の例としては以下のものが含まれる（ただし、これらに限定されない）：シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アダマンチル、ピロリン、ピロリジン、ピロリジネオン(pyrrolidineone)、ピラゾリン、ピラゾリノン(pyrazolinone)、オキソピラゾリノン（oxopyrazolinone)、アジリジン、アセチジン（acetidine)、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾリジン（oxazolidine)、チイラン(thiirane)、チエタン(thietane)、チオラン（thiolane)、チアン（thiane)、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン。
【００４６】
本発明において定義されるシクロアルキル基Ｃ３−９は、それぞれ以下に示す群から選択される置換基によって、必要に応じてモノ置換または多置換される：Ｃ１−４アルキル基、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６のアルコキシ基、F、Cl、I、Br、CF３、CH２F、CHF２、CN、OH、SH、NH２、オキソ基、(C=O)R'、SR'、SOR'、SO２R'、NHR'、NR'R''（式中、各置換基のＲ'および必要に応じてＲ''は、それぞれ独立して直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜６のアルキル基を示す）。
【００４７】
本発明において言及されるアリール基は、少なくとも１種の芳香環を有するが、いずれの環内にもヘテロ原子を含まない環系を意味するものと理解される。これらのアリール基は、それぞれ以下のものから選択される置換基によって、必要に応じてモノ置換または多置換されてもよい：Ｃ１−４アルキル基、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６のアルコキシ基、必要に応じて少なくともモノ置換されたフェニル基、F、Cl、I、Br、CF３、CH２F、CHF２、CN、OH、SH、NH２、オキソ基、(C=O)R'、SR'、SOR'、SO２R'、N(C=O)OR'、NHR'、NR'R''（式中、各置換基のＲ'および必要に応じてＲ''は、それぞれ独立して直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜６のアルキル基を示す）。好ましくは、アリール基の例としては以下のものが含まれる（ただし、これらに限定されない）：フェニル、ナフチル、フルオランテニル（fluoranthenyl)、フルオレニル、テトラリニル（tetralinyl)またはインダニル、あるいは他に定義されない限り、必要に応じてモノ置換または多置換され得るアントラセニル(anthracenyl)基。
【００４８】
本発明において定義されるアリールアルキル基Ｃ１−１０は、上記アリール基に結合させた直鎖状または分枝鎖状の、必要に応じて少なくともモノ置換されたアルキル鎖を含有する。好ましいアルキル−アリール基は、ベンジル基である（この場合、アルキル鎖は、必要に応じて分枝鎖状でありまたは置換されている）。本発明において、アルキル−アリール基に対して好ましい置換基は、F、Cl、Br、I、NH２、SH、OH、SO２、CF３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、-SO２NH２、Ｃ１−６のアルキルおよび／またはＣ１−６のアルコキシである。
【００４９】
ヘテロアリール基Ｃ１−１０は、少なくとも１種の芳香環を有し、必要に応じて窒素、酸素および／または硫黄からなる群から選択される１種または複数種のヘテロ原子を含有してもよく、それぞれ以下のものから選択される置換基によって必要に応じてモノ置換または多置換されてもよい、複素環式の環系を意味するものとして理解される：
Ｃ１−４アルキル基、直鎖状または分枝鎖状のＣ１−６のアルコキシ基、F、Cl、I、Br、CF３、CH２F、CHF２、CN、OH、SH、NH２、オキソ基、(C=O)R'、SR'、SOR'、SO２R'、NHR'、NR'R''（式中、各置換基のＲ'および必要に応じてＲ''は、それぞれ直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜６のアルキル基を示す）。ヘテロアリールの好ましい例としては、以下のものが含まれる（ただし、これらに限定されない）：フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンズイミダゾール、カルバゾールおよびキナゾリン。
【００５０】
本発明において「縮合した」という用語は、環または環系が別の環または環系に結合したことを意味し、ここで、「環化」（annulatedまたはannelated)という用語も、当業者にこの種の結合を示すものとして使用される。
【００５１】
本発明において「環系」という用語は、必要に応じて少なくとも１種のヘテロ原子を環原子に含有して必要に応じて少なくともモノ置換された、飽和、不飽和または芳香族の炭環系を含有する環系を表す。該環系は、別の炭素環式の環系、例えば、アリール基、ナフチル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基などと縮合してもよい
【００５２】
本発明において定義されるシクリル基／基Ｃ１−１０は、必要に応じて少なくとも１種のヘテロ原子を環原子に含有して必要に応じて少なくともモノ置換された、任意の飽和、不飽和または芳香族の炭素環式の環系を含有する。好ましくは、該シクリル基は、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルおよび／またはスピロ環系を含有する。
【００５３】
本発明において定義されるヘテロシクリル基／基Ｃ１−１０は、必要に応じて少なくともモノ置換されて必要に応じて少なくとも１種のヘテロ原子を環原子に含有する任意の飽和、不飽和または芳香族の炭素環式の環系を含有する。これらのヘテロシクリル基に対して好ましいヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯである。
【００５４】
「塩」という用語は、イオン型の化合物、帯電した化合物、対イオン（陽イオンまたは陰イオン）に結合した化合物または溶液中の化合物の形態で、本発明において使用される活性化合物の任意の形態を意味する。また、この定義は、第４級アンモニウム塩、別の分子およびイオンを有する活性分子の錯体を含み、特に、イオン性相互作用を介して形成された錯体も含まれる。特に、該定義は薬学的に許容される塩を含み、該用語は、「薬学的に許容される塩」と同等のものとして理解されるべきである。
【００５５】
本発明との関連において「薬学的に許容される塩」という用語は、治療のために適当な方法で使用される場合、特に、人間および／または哺乳類に適用または使用される場合、薬学的に許容される（通常、有毒でない、特に対イオンの結果物を意味する）任意の塩を意味する。本発明に関連して形成され得る薬学的に許容される塩は、陽イオンまたは塩基を用いて形成され、特に、人間および／または哺乳類に使用される場合、本発明において使用される少なくとも１種の化合物（通常（脱プロトン化された）酸）を陰イオンとし、少なくとも１種の薬学的に許容される化合物を陽イオン（好ましくは無機の陽イオン）として、これらから形成される塩を意味すると理解される。アンモニウム陽イオン（ＮＨ４＋）で形成された塩の他に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を含む塩も特に好ましい。好ましい塩は、（モノ）または（ジ）ナトリウムで生成された塩、（モノ）または（ジ）カリウムで生成された塩、マグネシウムまたはカルシウムで生成された塩である。また、本発明に関連して形成され得る薬学的に許容される塩は、陰イオンまたは酸を用いて形成され、特に、人間および／または哺乳類に使用される場合、本発明において使用される少なくとも１種の化合物（通常プロトン化した化合物（例えば、窒素））を陽イオンとし、少なくとも１種の薬学的に許容される化合物を陰イオンとして、これらから形成される塩を意味すると理解される。本発明との関連について具体的に記述すると、薬学的に許容される酸によって形成される塩が含まれ、即ち、特に、人間および／または哺乳類に使用される場合、薬学的に許容される有機酸または無機酸で形成される活性化合物の塩が含まれる。この種の塩の例としては、以下の酸を用いて形成される塩が含まれる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸。
【００５６】
本発明において、「溶媒和物」という用語は、本発明の活性化合物が非共有結合を介して他の一分子（通常、極性溶媒）に結合している、該化合物の任意の形態を意味するものと理解するべきであり、特に水和物及びアルコラート（例えばメタノラート）を含む。
【００５７】
特に本発明における好ましい実施態様において、Ｒ１は水素原子；-COR３、-C(O)OR３、-C(O)NR３R４、-C=NR３、-CN、-OR３、-OC(O)R３、-S(O)n-R３、-NR３R４、-NR３C(O)R４、-N=CR３R４、またはハロゲン原子；
【００５８】
分枝鎖状または非分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；
置換または非置換のアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のアリールアルキル基Ｃ１−１０、少なくともモノ置換されたベンズヒドリル基；
【００５９】
置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換または非置換の、分枝鎖状または非分枝鎖状のヘテロシクリルアルキル基Ｃ３−９；を示す（この態様に係る前記化合物（I)は、これらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物であってもよい）。
【００６０】
本発明における別の好ましい実施態様において、Ｒ２は水素原子、-COR３、-C(O)OR３、-C(O)NR３R４、-C=NR３、-CN、-OR３、-OC(O)R３、-S(O)n-R３、-NR３R４、-NR３C(O)R４、-NO２、-N=CR３R４、またはハロゲン原子；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；非置換のアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０を示す（この態様に係る前記化合物（I)は、これらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物であってもよい）。
【００６１】
本発明における別の好ましい実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して以下の群から選択さる：水素またはハロゲン；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；非置換のアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０を示す（この態様に係る前記化合物（I)は、これらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物であってもよい）。
【００６２】
本発明における別の好ましい実施態様において、Ｒ１は水素原子；ハロゲン原子；
-COR３；-C(O)OR３；-C(O)NR３R４；-S(O)n-R３；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；である。
【００６３】
Ｒ２は、水素原子またはハロゲン；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；である。
【００６４】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して以下の群から選択される：水素原子またはハロゲン原子；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；置換または非置換のアルキルアリールまたはヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０を示す（この態様に係る前記化合物（I)は、これらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物であってもよい）。
【００６５】
本発明における別の実施態様において、Ｒ１は水素原子；ハロゲン原子；-COR３；-C(O)OR３；-C(O)NR３R４；-S(O)n-R３；置換または非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換または非置換のヘテロアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０を示す。
【００６６】
Ｒ２は、水素原子またはハロゲン原子；置換または非置換のアリール基；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された、脂肪族基Ｃ１−１０を示す。
【００６７】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して以下の群から選択される：水素原子またはハロゲン原子；非分枝鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、必要に応じて少なくともモノ置換された脂肪族基Ｃ１−１０；非置換のアルキルアリールまたはヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０を示す（この態様に係る前記化合物（I)は、これらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグまたは溶媒和物であってもよい）。
【００６８】
本発明による上記式（Ｉ）で表される化合物は、キラル中心が存在することによって鏡像異性体が含まれてもよく、または、二重結合（例えば、Ｚ,Ｅ）が存在することによって異性体が含まれてもよい。単一異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００６９】
必要に応じて、立体異性体（好ましくは鏡像異性体）の一形態は、下記式（Ｉ）で表される立体選択的な「５ａ,８ａ−トランス」形態を有する：
【００７０】
【化３】
0005577255.tif 000004
【００７１】
所望される場合、得られた反応生成物を常套の方法、例えば結晶化法およびクロマトグラフィーなどによって精製してもよい。本発明の化合物を調製するために上記方法を使用する場合、立体異性体の混合物が増加するので、これらの異性体は分取クロマトグラフィーなどの常套技術によって分離され得る。キラル中心が存在する場合、化合物はラセミ体で調製されてもよく、あるいは各鏡像異性体は、エナンチオ選択的合成または分解によって調製されてもよい。
【００７２】
薬学的に許容できる好ましい一形態は結晶形態であり、医薬品組成物における形態などを含む。塩および溶媒和物の場合、添加するイオン部および溶媒部も毒性を示さない。本発明における化合物は、種々の多様な形態で存在でき、本発明がこのような形態を全て包含することを目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
一般式（Ｉ）で表される全ての化合物の中でも、以下の群から選択される化合物が特に好ましい：
[1]  (5a,8a-トランス)-7-(4-メトキシベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[2]  (5a,8a-トランス)-7-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[3]  (5a,8a-トランス)-3-エチル-7-(4-メトキシベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ
ピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[4]  (5a,8a-トランス)-7-ベンジル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]
トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[5]  (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-メチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[6]  (5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサ
ジン、
[7]  (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-(2-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒ
ドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[8]  (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-エチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[9]  (5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ      ピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[10]  (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-(3-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒ
ドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[11]  (5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ 
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[12]  (5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ
[1,5-d][1,4]オキサジン、
[13]  (5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]
[1,2,3]トリアゾロ [1,5-d][1,4]オキサジン、
[14]  (5a,8a-トランス)-7-(メチルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[15]  (5a,8a-トランス)- 7-(4-ブロモフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒ
ドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[16]  (5a,8a-トランス)- 7-(フェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロ
ロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[17]  (5a,8a-トランス)-7-(2-フルオロフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[18]  (5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[19]  (5a,8a)-7-(メチルスルホニル)-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロ
ロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[20]  (5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-フェニル-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキ
サジン、
[21]  (2-フルオロフェニル)((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[22]  フェニル((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]ト
リアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[23]  (2,4-ジクロロフェニル)((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[24]  3-フェニル-1-((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)プロパン-1-オン、
[25]  1-((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾ
ロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ブタン-1-オン、
[26]  ((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ
[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)(チオフェン-2-イル)メタノン、
[27]  フェニル((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン、
[28]  3-フェニル-1-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)プロパン-1-オ
ン、
[29]  1-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ブタン-1-オン、
[30]  ((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b]
[1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)(チオフェン-2-イル)
メタノン、
[31]  (5a,8a-トランス)-N-ブチル-5a,6,8,8a- テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]ト
リアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド、
[32]  (5a,8a-トランス)-N-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]
トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド、
[33]  (5a,8a-トランス)-N,3-ジフェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド、
[34]  (5a,8a-トランス)-ベンジル 3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[35]  (5a,8a-トランス)-7-(ピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[36]  (5a,8a-トランス)-7-エチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[37]  (5a,8a-トランス)-7-ペンチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[38]  (5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロ
ロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[39]  (5a,8a-トランス)-7-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピ
ロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[40]  (5a,8a-トランス)-3-フェニル-7-(ピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[41]  (5a,8a-トランス)-7-ペンチル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[42]  (5a,8a-トランス)-7-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[43]  (5a,8a-トランス)-7-(4-クロロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[44]  (5a,8a-トランス)-7-(ピリジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ
[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[45]  (5a,8a-トランス)-3,7-ジフェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[46]  (5a,8a-トランス)-7-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサ
ヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[47]  (5a,8a-トランス)-7-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)-3-フェニル-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]
オキサジン、
[48]  (5a,8a-トランス)-7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-3-フェニル-
4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]
オキサジン、
[49]  (5a,8a-トランス)-7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-
ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン、
[50]  2-((5a,8a-トランス)-5a,6,7,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリア
ゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ピリミジン-4-アミン、
[51]  2-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,7,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ピリミジン-4-
アミン、
[52]  6-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b] 
[1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)-1,3,5-トリアジン-
2,4-ジアミン、
[53]  (5aS,8aS)-tert-ブチル 5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリア
ゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[54]  (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-メチル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[55]  (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-
b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート、
[56]  (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-(3-フルオロフェニル)-5a,6,8,8a-
テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-
カルボキシレート、
[57]  (5aS,8aS)-tert-ブチル 3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,8,8a-テト
ラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-
カルボキシレート, および、
[58]  (5aS,8S)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ
[1,5-d][1,4]オキサジン。
【００７４】
本発明の具体的な実施態様において、本発明による三環式のトリアゾール系化合物は、下記の一般式（Ｉａ）で表される化合物である：
【００７５】
【化４】
0005577255.tif 000005
（式中、Ｒ２は式（Ｉ）における意義と同一であり、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−１０のアルコキシを示す）。
【００７６】
また、具体的な実施態様の１つとして、本発明による三環式のトリアゾール系化合物は、下記の一般式（Ｉｂ）で表される：
【００７７】
【化５】
0005577255.tif 000006
（式中、Ｒ２は式（Ｉ）と同じ意義を有する）。
【００７８】
本発明による更なる具体的な実施態様において、本発明による三環式のトリアゾール系化合物は、下記の一般式（Ｉｃ）で表される：
【００７９】
【化６】
0005577255.tif 000007
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびｎは式（Ｉ）と同じ意義を有する）。
【００８０】
本発明による別の具体的な実施態様は、以下の一般式（Ｉｄ）で表される化合物である：
【００８１】
【化７】
0005577255.tif 000008
（式中、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意義を有する）。
【００８２】
別の具体的な実施態様において、本発明による化合物は以下の一般式（Ｉｅ）で表される：
【００８３】
【化８】
0005577255.tif 000009
（式中、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意義を有する）。
【００８４】
本発明による別の具体的な実施態様は、以下の一般式（Ｉｆ）で表される化合物である：
【００８５】
【化９】
0005577255.tif 000010
（式中、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意義を有する）。
【００８６】
本発明による別の具体的な実施態様は、以下の一般式（Ｉｇ）で表される化合物である：
【００８７】
【化１０】
0005577255.tif 000011
（式中、Ｒ２は式（Ｉ）と同じ意義を有し、Ｒａは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示す）。
【００８８】
別の実施態様において、本発明は一般式（Ｉ）で表される化合物を調製するための方法に関する。いくつもの方法が本発明による全ての化合物の誘導体を得るために開発されているが、本明細書においては、以下のＡ〜Ｅの方法について説明する。
【００８９】
方法Ａ
この方法は、以下の一般式（Ｉａ）で表される化合物を調製するための方法であり、以下の一般式（II）で表される化合物を、トルエンまたはキシレン中で１００〜１３０℃の温度まで加熱することが含まれる：
【００９０】
【化１１】
0005577255.tif 000012
（式中、Ｒ２およびＲ５は、式（I）および式（Iａ）と同じ意義を有する）、
【００９１】
【化１２】
0005577255.tif 000013
（式中、Ｒ２は式（I）と同じ意義を有し、Ｒ５は式（Iａ）と同じ意義を有する）。
【００９２】
トルエンまたはキシレン中で化合物（II）を加熱する過程は、任意の時間でおこなわれてもよいが、一般的に１６時間で充分である。あるいは、該反応は、ＴＬＣ分析が反応の完結を示したときに終了したとみなしてもよい。本発明による好ましい実施態様において、該反応は１１０℃でおこなわれる。
【００９３】
方法Ｂ
以下の一般式（Ｉｂ）で表される化合物を合成するための方法は、式（Ｉａ）で表される化合物の調製に引き続いておこなわれ、水素および触媒が存在する有機溶媒中で化合物（Ｉａ）を水素化分解することが含まれる。
【００９４】
【化１３】
0005577255.tif 000014
【００９５】
該反応において使用される有機溶媒は、好ましくはメタノールまたはＴＨＦである。好ましい実施態様における触媒はパラジウム触媒であり、好ましくは、１０％Ｐｄ／Ｃである。該反応は、室温および水素雰囲気下で攪拌させながらおこなわれる。
該反応は、４８時間かけておこなわれてもよく、あるいはＴＬＣ分析が反応の完結を示すまでおこなってもよい。
【００９６】
方法Ｃ
一般式（Ｉ）に含まれる化合物を合成するための方法の別の実施態様は、一般式（Ｉｂ）の化合物から導くことができる。具体的には、以下の式（Ｉｅ）で表される化合物を調製することであり、該方法は、上述の式（Ｉｂ）で表される化合物と、以下の式（III）で表されるイソシアネートとを、有機溶媒中（必要に応じて、担持アミンを存在させる）で反応させることが含まれる。
【００９７】
【化１４】
0005577255.tif 000015
【００９８】
【化１５】
0005577255.tif 000016
なお、式中、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）と同じ意義を有する。
【００９９】
本発明による好ましい実施態様において、反応をおこなうために使用される溶媒はジクロロメタンである。好ましくは、該反応は、アミノメチル化ポリスチレンなどの担持アミンの存在下でおこなわれる。好ましくは、該反応は、室温で約１６時間かけておこなわれる。
【０１００】
方法Ｄ
一般式（Ｉ）で表される化合物の調製に関する別の方法は、方法Ｄによって具体的に得られる。この方法は、化合物（Ｉｂ）と式（IV）で表される化合物とを、有機溶媒中（必要に応じて、塩基および／または触媒を存在させる）で反応させることが含まれる：
【０１０１】
【化１６】
0005577255.tif 000017
（式中、Ｒ１は式（Ｉ）と同じ意義を有し、Ｘはハロゲンを示す）。
【０１０２】
好ましくは、溶媒はジクロロメタン、アセトニトリル、２−プロパノールまたはＴＨＦである。
【０１０３】
好ましい実施態様において、使用される塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムtert-ブトキシド、あるいは、モルホリノメチルポリスチレンまたはアミノメチル化ポリスチレンなどの担持アミンから選択されてもよい。
【０１０４】
さらに、具体的な実施態様において、パラジウム触媒、例えば、以下の式（ＸＸ）で表される触媒のうちの１つなどを使用することが可能である：
【０１０５】
【化１７】
0005577255.tif 000018
（式中、Ｒ１は式（Ｉ）と同じ意義を有する）
【０１０６】
ある実施態様において、反応性の化合物（IV）は以下の式（IV'）のように更に具体的に表されてもよい：
【０１０７】
【化１８】
0005577255.tif 000019
（式中、Ｒ３は式（Ｉ）と同じ意義を有し、Ｘはハロゲンを示し、Ｇは-SO２-、-CO-または-OCO-を示す）。
【０１０８】
方法Ｄ１
式（Ｉｂ）で表される化合物を、塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン）、あるいは担持アミン（好ましくは、モルホリノメチルポリスチレンおよびアミノメチル化ポリスチレン）が存在するジクロロメタンなどの溶媒中で、下記式（Ｖ）で表される化合物と上記のようにして反応させる場合、以下に定義される式（Ｉｃ）で表される化合物が生成される：
【０１０９】
【化１９】
0005577255.tif 000020
（式中、Ｒ３およびＲ２は上記と同じ意義を有する）。
【０１１０】
方法Ｄ２
式（Ｉｂ）で表される化合物を、塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン）、あるいは担持アミン（好ましくは、モルホリノメチルポリスチレンおよびアミノメチル化ポリスチレン）が存在する溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中で、下記式（VI）で表される化合物と反応させる場合、以下に定義される式（Ｉｄ）で表される化合物が生成されう：
【０１１１】
【化２０】
0005577255.tif 000021
（式中、Ｒ３およびＲ２は上記と同じ意義を有する）。
【０１１２】
方法Ｄ３
式（Ｉｂ）で表される化合物を、塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン）、あるいは担持アミン（好ましくは、モルホリノメチルポリスチレンおよびアミノメチル化ポリスチレン）が存在する溶媒（好ましくは、ジクロロメタン）中で、下記式（VII）で表される化合物と反応させる場合、以下に定義される式（Ｉｆ）で表される化合物が生成される：
【０１１３】
【化２１】
0005577255.tif 000022
（式中、Ｒ３およびＲ２は上記と同じ意義を有する）。
【０１１４】
方法Ｄ４
式（Ｉｂ）で表される化合物を、塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン）が存在するジクロロメタン中で、室温にて、下記式（IV）で表される化合物と反応させる場合、あるいは、溶媒（好ましくは、アセトニトリルまたは２−プロパノール）中で、加熱マイクロ波（好ましくは、８０℃〜１３０℃）を照射して反応させる場合、以下に定義される式（Ｉ）で表される化合物が生成される：
【０１１５】
【化２２】
0005577255.tif 000023
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意義を有する）。
【０１１６】
方法Ｄ５
以下の式（Ｉｇ）で定義されるＮ−アリール誘導体化合物は、文献（ＪＡＣＳ２００６年、第１２８巻、第６３７６頁〜第６３９０頁）に記載された方法に付随するパラジウム触媒を用いて、Ｎ−アリール化反応により調製できる。上記で定義の式（Ｉｂ）で表される化合物を、式（ＸＸ）で表されるパラジウム触媒と塩基（好ましくは、ナトリウムtert-ブトキシド）が存在する溶媒（好ましくはＴＨＦ）中で、室温にて、下記式（VIII）で表されるハロゲン化アリールと反応させる場合、式（Ｉｇ）で表される化合物が生成される：
【０１１７】
【化２３】
0005577255.tif 000024
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同じ意義を有する）。
【０１１８】
方法Ｅ
本発明による別の態様は、上記定義の式（Ｉ）で表される鏡像異性的に純粋な化合物を得るための方法に関し、該態様は以下の工程が含まれる：
【０１１９】
ａ）以下の式（XII）で表される化合物またはその鏡像異性体を、有機溶媒中で、式（Ｚ）で表される化合物と反応させること：
【０１２０】
【化２４】
0005577255.tif 000025
【０１２１】
【化２５】
0005577255.tif 000026
（式中Ｘはハロゲン原子を示す）
【０１２２】
ｂ）一般式（XIII）で表される生成化合物またはその鏡像異性体を、キシレンまたはトルエン中で加熱すること：
【０１２３】
【化２６】
0005577255.tif 000027
【０１２４】
ｃ）式（Iｆ'）で表される生成化合物またはその鏡像異性体を、酸性媒体中で加水分解させること：
【０１２５】
【化２７】
0005577255.tif 000028
【０１２６】
ｄ）式（Iｂ）で表される生成化合物を、必要に応じて塩基および触媒が存在する有機溶媒中で、式（IV）で表される化合物と反応させること、あるいは、式（Iｂ）で表される生成化合物を、必要に応じて担持アミンが存在する有機溶媒中で、上で定義した化合物（III)と反応させること。なお、上記式中、Ｒ２は式（I)と同じ意義を有する。
【０１２７】
一般論として、一般式（I）で表される鏡像異性的に純粋な化合物は、方法Ａ〜Ｄで既に記載されたような合成法と同様な合成法で調製されてもよく、式（XII）で表される鏡像異性的に純粋な化合物から反応を開始してもよい。式（XII）で表される化合物は、文献（J.Org.Chem.、１９９７年、第６２巻、第４１９７頁〜第４１９９頁）で開示された方法に従い、鏡像異性的に純粋に調製できる。
【０１２８】
式（XII)で表される化合物を、塩基（好ましくは水酸化ナトリウム）が存在する溶媒（好ましくはＴＨＦなどの溶媒）中で、式（Ｚ）で表される化合物と反応させる場合、式（XIII）で表される化合物が調製される。
該式（XIII）で表される化合物を、溶媒（好ましくはトルエンまたはキシレン）中で加熱する（好ましくは１００〜１３０℃で加熱する）場合、式（Ｉｆ'）で表される化合物が調製される。上記定義の式（Ｉｂ）で表される鏡像異性的に純粋な化合物は、溶媒（好ましくはジオキサン）中でＨＣｌを用いる処理の常套の条件を使用して、式（Ｉｆ'）で表される化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去することによって、調製できる。式（Ｉｂ）で表される鏡像異性的に純粋な化合物から、方法ＣおよびＤを経ることにより式（Ｉ）で表される鏡像異性的に純粋な化合物が生成され得る。
【０１２９】
本発明の別の態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物を治療で使用することに関する。
上述のように、一般式（Ｉ）で表される化合物は、シグマ受容体に対して強い親和性を示し、これらの作動薬、拮抗薬、逆作動薬、部分拮抗薬または部分作動薬としての作用を示すことができる。従って、これらは、シグマ受容体（特にシグマ−１受容体）によってもたらされる疾患および病状の治療及び予防に適する。
この場合、式（Ｉ）で表される化合物は、極めて優れた抗不安剤および免疫抑制剤であり、また、下痢、リポタンパク異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、偏頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害および注意欠陥、認知障害、神経変性病、脱髄疾患、薬物中毒と化学物質中毒（コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンが含まれる）、遅発性ジスキネジー、虚血性脳梗塞、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神疾患（特に鬱病、不安神経症、統合失調症）、炎症または自己免疫疾患を治療および予防することにも極めて有効である。
【０１３０】
式（Ｉ）で表される化合物は、特に痛みの治療に適しており、とりわけ、神経因性疼痛、炎症性疼痛、あるいは異痛症および／または痛覚過敏を伴うその他の疼痛の治療に適している。国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）は、痛みを「不快な感覚性と精神的な体験であり、それには現実に組織損傷を伴うものと潜在的に組織損傷を伴うものがあり、あるいは、そのような損傷に関して表現されるもの」と定義する（ＩＳＡＰ、慢性痛の分類、第２版、ＩＡＳＰプレス（２００２年）、第２１０頁）。痛みの原因または症候群は分類され、痛みは常に自覚的である。
【０１３１】
本発明による別の態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物、あるいはこれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、異性体または溶媒和物、並びに少なくとも薬学的に許容される担体、添加剤、補助剤または賦形剤を含有する医薬組成物である。
【０１３２】
副原料または添加剤は、担体、賦形剤、担持材料、滑剤、充填材、溶媒、希釈剤、編色剤、砂糖などの風味調整剤、酸化防止剤および／または接着剤から選択できる。座薬の場合、ワックス、脂肪酸エステルまたは防腐剤、乳化剤および／または非経口用途の担体も含み得る。これらの副原料および／または添加剤の選択と使用量は、医薬組成物の適用形態によって決まる。
【０１３３】
本発明による医薬組成物は、任意の投与形態に適合でき、経口または非経口、例えば、経肺、経鼻、経腸および／または静脈投与に適合できる。したがって、本発明による処方は、局所適用または全身適用に適合でき、特に、皮膚、皮下、筋内、関節内、腹腔内、肺、頬、舌下腺、鼻、経皮、膣、経口用途または非経口用途に適合できる。
【０１３４】
経口用途に適する製剤は、錠剤、チューインガム、カプセル、顆粒、ドロップまたはシロップである。
【０１３５】
非経口用途に適する製剤は、溶液、懸濁液、水などで戻す乾燥製剤またはスプレーである。
【０１３６】
本発明による化合物は、経皮的な用途のために溶解形態またはパッチ形態で適用してもよい。
【０１３７】
皮膚への適用形態には、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液またはエマルションが含まれる。
【０１３８】
直腸適用の好ましい形態は、座薬形態である。
【０１３９】
患者に投与されるべき有効成分の量は、患者の体重、投与形態、病状および疾患の重傷度によって決まる。普通は、人間の場合、１回または複数回の用量で１〜５００ｍｇの活性化合物が１日に投与される。
【０１４０】
以下に示すものは、本発明を例示するための幾つかの例であり、本発明は以下のものに限定されない。出発原料は市販されており、また、市販の物質から既知の方法によって容易に得られる。
【０１４１】
スキーム１.
【０１４２】
【化２８】
0005577255.tif 000029
【０１４３】
中間化合物
Ａ：3-(4-メトキシベンジル)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
【０１４４】
【化２９】
0005577255.tif 000030
【０１４５】
０℃に冷却したメタノール（１２ｍｌ）が溶媒である４−メトキシベンジル−３−ピロリン（３．０ｇ、１５.８ｍｍｏｌ）溶液に、水（３ｍｌ）と９６％Ｈ２ＳＯ４（１．０ｍｌ、１９．０ｍｍｏｌ）とを添加した。得られた溶液を１０分間攪拌し、３−クロロペルオキシ安息香酸（５.０ｇ、２０.５ｍｍｏｌ）を部分的に添加した。
懸濁液を、室温で１８時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、水（１５ｍｌ）を添加し、次いで、得られた水溶液を、２０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝７まで中和させた。懸濁液をジクロロメタンで抽出し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエントはヘキサン：エチルアセテートを（１：１）からニートのエチルアセテートへ変化させた）によって精製し、黄色油状の標記物質（１.９２ｇ、収率５９％）を得た。
【０１４６】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.20 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.5Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.16 (d, J=11.7Hz, 2H), 2.50 (d, J=11.7Hz, 2H). １３C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 158.67, 129.90, 130.76, 113.52, 59.26, 55.84, 55.16, 53.21。MS (EI+) m/z: 206.1 (M+H+), 228.1 (M+Na+)。
【０１４７】
Ｂ：(3,4-トランス)-4-アジド-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-3-オール
【０１４８】
【化３０】
0005577255.tif 000031
【０１４９】
アセトニトリル（３ｍｌ）が溶媒である3-(4-メトキシベンジル)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＮ３（１５８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌＯ４（５１ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）とを添加した。得られた反応混合物を８０℃で加熱しながら１６時間攪拌した。室温に冷却した後、水を添加し、エチルアセテートで抽出した。混合有機層を、水と飽和Ｎａｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、標記の化合物（１００ｍｇ、収率８２％）を得た。
【０１５０】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.23 (d, J=9.0Hz, 2H), 6.87 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.60 (AB 系, 2H), 3.08 (dd, J1=6.7Hz, J2= 10.4Hz, 1H), 2.85 (dd, J1=6.0Hz, J2= 10.4Hz, 1H), 2.59 (dd, J1=3.7Hz, J2= 10.4Hz, 1H), 2.45 (dd, J1=4.7Hz, J2= 10.4Hz, 1H). １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 158.90, 130.07, 129.73, 113.80, 76.28, 67.75, 61.09, 59.81, 59.22, 55.28. MS (EI+) m/z: 249.1 (M+H+), 271.1 (M+Na+)。
【０１５１】
Ｃ：(3,4-トランス)-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-オール
【０１５２】
【化３１】
0005577255.tif 000032
【０１５３】
アセトニトリル（２０ｍｌ）が溶媒である3-ベンジル-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン（７．０８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＮ３（７．０８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌＯ４（４．７０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）とを添加した。得られた反応混合物を９５℃で加熱しながら１６時間攪拌した。室温に冷却した後、水（２０ｍｌ）を添加し、エチルアセテート（３回、各２０ｍｌ）で抽出した。混合有機層を水と飽和Ｎａｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、標記の化合物（４．２８ｇ、収率９０％）を得た。
【０１５４】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.31 (m, 5H), 4.20 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.46 (m, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 137.83, 128.71, 128.39, 127.32, 76.39, 67.66, 60.54, 59.63, 57.26, 53.41。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 219.1246, 実測値: 219.1241。
【０１５５】
(3-ブロモプロパ-1-イニル)ベンゼンの誘導体を合成するための基本手順
Ａｒ雰囲気下において、無水ＤＣＭ（１５ｍｌ）が溶媒である対応するプロパルギルアルコール（３．８３ｍｍｏｌ）溶液に、ＣＢｒ４（５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。ＰＰｈ３（５．９４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物が室温になるまでそのまま放置し、その後１６時間攪拌した。エタノール（２ｍｌ）を添加し、反応混合物を２０分間攪拌した。溶媒を減圧下で取り除き、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相はヘキサン）を使用して粗精製した。
【０１５６】
Ｄ：(3-ブロモプロパ-1-イニル)ベンゼン
【０１５７】
【化３２】
0005577255.tif 000033
【０１５８】
3-フェニルプロパ-2-イン-1-オール（８２８ｍｇ、６.２６ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（２．４９ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（２．０５ｇ、７.８３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍｌ）から、標記の化合物（１．０１ｇ、収率８３％）を得た。
【０１５９】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.47 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 4.18 (s, 2H)。
【０１６０】
Ｅ：1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-4-クロロベンゼン
【０１６１】
【化３３】
0005577255.tif 000034
【０１６２】
3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-イン-1-オール（３５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（２．６７ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（２．１５ｇ、８.２０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）から、標記の化合物（１８６ｍｇ、収率３１％）を得た。
【０１６３】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.34 (m, 4H), 4.16 (s, 2H)。
【０１６４】
Ｆ：1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-2-フルオロベンゼン
【０１６５】
【化３４】
0005577255.tif 000035
【０１６６】
3-(2-フルオロフェニル)プロパ-2-イン-1-オール（３８３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（２．５８ｇ、７.７７ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（２．０７ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍｌ）から、標記の化合物（１４９ｍｇ、収率２７％）を得た。
【０１６７】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.46 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 4.20 (s, 2H)。
【０１６８】
Ｇ：1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン
【０１６９】
【化３５】
0005577255.tif 000036
【０１７０】
3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-2-イン-1-オール(７６８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（１.９０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１．５６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１５ｍｌ）から、標記の化合物（７４２ｍｇ、収率７３％）を得た。
【０１７１】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.59 (AB 系, 4H), 4.17 (s, 2H)。
【０１７２】
Ｈ：1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-3-フルオロベンゼン
【０１７３】
【化３６】
0005577255.tif 000037
【０１７４】
3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イン-1-オール（６１４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＣＢｒ４（１．６２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１．３９ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１２ｍｌ）から、標記の化合物（６３４ｍｇ、収率７３％）を得た。
【０１７５】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.31 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 4.16 (s, 2H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 162.51 (d, JＣＦ=246Hz), 130.11 (d, JＣＦ=9Hz), 127.90 (d, JＣＦ=3Hz), 124.08 (d, JＣＦ=9Hz), 118.81 (d, JＣＦ=23Hz), 116.41 (d, JＣＦ=21Hz), 85.46, 85.38, 14.91。
【０１７６】
一般式（II）で表される化合物を合成するための基本手順。
無水ＴＨＦ（５ｍｌ）が溶媒であるアジドアルコール（０.８ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨ（１．６ｍｍｏｌ、６０％、鉱油中に分散）を添加した。反応混合物を、Ａｒ雰囲気下、０℃で１０分間攪拌し、次いで室温に暖め、１時間攪拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムヨージド （０．０８ｍｍｏｌ）とアルキン（１．６ｍｍｏｌ）とを添加した。反応物を室温に暖め、その後１６時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエントはヘキサンからヘキサン：エチルアセテート（３：１）に変化させた）を使用して精製した。
【０１７７】
Ｉ：(3,4-トランス)-3-アジド-1-(4-メトキシベンジル)-4-(プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン
【０１７８】
【化３７】
0005577255.tif 000038
【０１７９】
(3,4-トランス)-4-アジド-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-3-オール（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（９６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、プロパルギルブロミド（８０％溶液（溶媒はトルエン）、０．２６９ｍｌ、２．４１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド （４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）から、標記の化合物（２６３ｍｇ、収率７６％）を得た。
【０１８０】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.24 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (AB 系, 2H), 3.05 (dd, J1=6.8Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.85 (dd, J1=6.4Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.65 (dd, J1=4.2Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.49 (m, 2H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 158.82, 130.25, 130.04, 113.85, 83.27, 74.99, 65.11, 59.03, 58.41, 57.35, 57.11, 55.25. MS (EI+) m/z: 287.2 (M+H+), 309.1 (M+Na+)。
【０１８１】
Ｊ：(3,4-トランス)-3-アジド-4-(ブタ-2-イニルオキシ)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン
【０１８２】
【化３８】
0005577255.tif 000039
【０１８３】
(3,4-トランス)-4-アジド-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-3-オール（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-２-ブチン（２１２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド （３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）から、標記の化合物（２１０ｍｇ、収率８７％）を得た。
【０１８４】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.24 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (AB 系, 2H), 3.05 (dd, J1=6.7Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.84 (dd, J1=6.5Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.66 (dd, J1=3.8Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.46 (dd, J1=4.5Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 158.82, 130.02, 129.91, 113.70, 83.15, 82.88, 74.51, 65.14, 59.07, 58.50, 57.68, 57.39, 55.26, 3.62。 HR-MSを用いたM+Naの計算値: 323.1484, 実測値: 323.1478。
【０１８５】
Ｋ：(3,4-トランス)- 3-アジド-1-(4-メトキシベンジル)-4-(ペンタ-2-イニルオキシ)ピロリジン
【０１８６】
【化３９】
0005577255.tif 000040
【０１８７】
(3,4-トランス)-4-アジド-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン-3-オール（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-２-ペンチン（２３６ｍｇ、１.６０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド （３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）から、標記の化合物（１３０ｍｇ、収率５１％）を得た。
【０１８８】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.24 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.16 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.58 (AB 系, 2H), 3.05 (dd, J1=6.7Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.84 (dd, J1=6.2Hz, J2= 10.0Hz, 1H), 2.66 (dd, J1=4.1Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.46 (dd, J1=4.7Hz, J2= 10.0Hz, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.15 (t, J=7.3Hz, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ (ppm) 158.81, 130.09, 129.89, 113.69, 88.93, 82.89, 74.70, 65.14, 59.07, 58.56, 57.71, 57.40, 55.24, 13.64, 12.45。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 315.1821, 実測値: 315.1830。
【０１８９】
Ｌ：(3,4-トランス)-3-アジド-4-(ブタ-2-イニルオキシ)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン
【０１９０】
【化４０】
0005577255.tif 000041
【０１９１】
(3,4-トランス)-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-オール（４７９ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１７５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-２-ブチン（５８３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド （８１ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）から、標記の化合物（４５６ｍｇ、収率７７％）を得た。
【０１９２】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.33 (m, 5H), 4.15 (s, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.64 (AB 系, 2H), 3.09 (dd, J1=6.7Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.86 (dd, J1=6.5Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.69 (dd, J1=4.0Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.50 (dd, J1=4.4Hz, J2= 10.0Hz, 1H), 1.87 (t, J=2.3Hz, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 138.02, 128.72, 128.34, 127.20, 83.15, 82.91, 74.53, 65.16, 60.45, 58.65, 57.70, 57.55, 3.62。HR-MSを用いたM+Hの計算値: 271.1559, 実測値: 271.1563。
【０１９３】
Ｍ：(3,4-トランス)- 3-アジド-1-ベンジル-4-(ペンタ-2-イニルオキシ)ピロリジン
【０１９４】
【化４１】
0005577255.tif 000042
【０１９５】
(3,4-トランス)-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-オール（４１４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１５１ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-２-ペンチン（５５７ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド （７０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）から、標記の化合物を得た（４８４ｍｇ、収率９０％）。
【０１９６】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.28 (m, 5H), 4.17 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.64 (AB 系, 2H), 3.09 (dd, J1=6.6Hz, J2= 10.0Hz, 1H), 2.86 (dd, J1=6.5Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.69 (dd, J1=3.9Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.50 (dd, J1=4.8Hz, J2= 10.0Hz, 1H), 2.24 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.6Hz, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 138.01, 128.73, 128.33, 127.20, 88.97, 82.90, 74.67, 65.15, 59.76, 58.67, 57.74, 57.53, 13.64, 12.45。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 285.1715, 実測値: 285.1712。
【０１９７】
Ｎ：(3,4-トランス)-3-アジド-1-ベンジル-4-(3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン
【０１９８】
【化４２】
0005577255.tif 000043
【０１９９】
(3,4-トランス)-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-オール（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-4-クロロベンゼン（１５７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド （２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）から、標記の化合物（１５４ｍｇ、収率６１％）を得た。
【０２００】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.34 (m, 9H), 4.41 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.65 (AB 系, 2H), 3.10 (dd, J1=6.5Hz, J2= 10.0Hz, 1H), 2.90 (dd, J1=6.5Hz, J2= 10.0Hz, 1H), 2.70 (dd, J1=3.9Hz, J2= 10.1Hz, 1H), 2.56 (dd, J1=4.7Hz, J2= 10.1Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 137.95, 134.72, 133.03, 128.74, 128.69, 128.37, 127.26, 120.84, 85.62, 85.49, 83.37, 65.18, 59.77, 58.63, 57.92, 57.53。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 367.1326, 実測値: 367.1313.
【０２０１】
Ｏ：(3,4-トランス)-3-アジド-1-ベンジル-4-(3-(2-フルオロフェニル)プロパ-2-イニルオキシ) ピロリジン
【０２０２】
【化４３】
0005577255.tif 000044
【０２０３】
(3,4-トランス)-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-オール（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-２-フルオロベンゼン（１４６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド （２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）から、標記の化合物（１２０ｍｇ、収率５０％）を得た。
【０２０４】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.44 (m, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.10 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.66 (AB 系, 2H), 3.12 (dd, J1=6.5Hz, J2= 10.4Hz, 1H), 2.90 (dd, J1=6.5Hz, J2= 9.8Hz, 1H), 2.71 (dd, J1=4.1Hz, J2= 10.1Hz, 1H), 2.59 (dd, J1=4.4Hz, J2= 10.1Hz, 1H). １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 163.0 (d, JＣＦ=252Hz), 137.98, 133.65, 130.40 (d, JＣＦ=8Hz), 128.74, 128.36, 127.22, 123.94 (d, JＣＦ=4Hz), 115.50 (d, JＣＦ=24Hz), 110.90 (d, JＣＦ=20Hz), 89.74, 83.43, 80.18, 65.19, 59.77, 58.65, 57.98, 57.47。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 351.1621, 実測値: 351.1621。
【０２０５】
Ｐ：(3,4-トランス)-3-アジド-1-ベンジル-4-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-2-ニルオキシ)ピロリジン
【０２０６】
【化４４】
0005577255.tif 000045
【０２０７】
(3,4-トランス)-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-オール（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(２１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド （２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）から、標記の化合物（９５ｍｇ、収率３５％）を得た。
【０２０８】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.58 (AB 系, 4H), 7.30 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.66 (AB 系, 2H), 3.11 (dd, J1=6.6Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.93 (dd, J1=6.6Hz, J2= 10.1Hz, 1H), 2.72 (dd, J1=4.0Hz, J2= 10.1Hz, 1H), 2.58 (dd, J1=4.6Hz, J2= 10.1Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 137.93, 132.02, 130.22 (q, J=32Hz), 128.74, 128.38, 127.27, 125.26 (q, J=4Hz), 124.27 (q, J=272Hz),  87.02, 85.34, 83.49, 65.19, 59.76, 58.59, 57.85, 57.52。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 401.1589, 実測値: 401.1594。
【０２０９】
Ｑ：(3,4-トランス)-3-アジド-1-ベンジル-4-(3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン
【０２１０】
【化４５】
0005577255.tif 000046
【０２１１】
(3,4-トランス)-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-オール（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（５８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-3-フルオロベンゼン（２３４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド （８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）から、標記の化合物（１２０ｍｇ、収率４７％）を得た。
【０２１２】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.36 (m, 4H), 7.30 (m, 5H), 7.30 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.66 (AB 系, 2H), 3.12 (dd, J1=6.5Hz, J2= 10.0Hz, 1H), 2.92 (dd, J1=6.5Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.72 (dd, J1=4.0Hz, J2= 10.0Hz, 1H), 2.58 (dd, J1=4.5Hz, J2= 10.0Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 162.30 (d, JＣＦ=252Hz), 137.95, 129.95 (d, J=8Hz), 128.80, 128.39, 127.70 (d, JＣＦ=3Hz), 127.28, 124.20 (d, JＣＦ=9Hz), 118.60 (d, JＣＦ=22Hz), 116.10 (d, JＣＦ=22Hz), 85.53, 85.47, 83.41, 65.18, 59.77, 58.62, 57.86, 57.52。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 351.1621, 実測値: 351.1622。
【０２１３】
Ｒ：(3,4-トランス)- 3-アジド-1-ベンジル-4-(3-フェニルプロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン
【０２１４】
【化４６】
0005577255.tif 000047
【０２１５】
(3,4-トランス)-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-オール（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（７３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、(3-ブロモプロパ-1-イニル)ベンゼン（３０３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド （２０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）から、標記の化合物（２５４ｍｇ、収率８４％）を得た。
【０２１６】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.48 (m, 2H), 7.32 (m, 8H), 4.45 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.68 (AB 系, 2H), 3.15 (dd, J1=6.6Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.92 (dd, J1=6.6Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.72 (dd, J1=3.9Hz, J2= 10.2Hz, 1H), 2.60 (dd, J1=4.7Hz, J2= 10.3Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 138.03, 131.83, 128.77, 128.65, 128.40, 128.36, 127.27, 122.42, 86.78, 84.55, 83.31, 65.21, 59.80, 58.70, 58.01, 57.53。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 333.1715, 実測値: 333.1709。
【０２１７】
Ｓ：(3,4-トランス)- 3-アジド-1-ベンジル-4-(プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン
【０２１８】
【化４７】
0005577255.tif 000048
【０２１９】
−１５℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）が溶媒であるＮａＨ懸濁液（０．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気の条件下で、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）が溶媒である(3,4-トランス)-4-アジド-1-ベンジルピロリジン-3-オール（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３０分間攪拌した後、プロパルギルブロミド（８０％溶液（溶媒はトルエン）、２．３０ｍｌ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温に暖め、１６時間攪拌した。
飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、標記の化合物（３．５ｇ、収率９９％）を得た。
【０２２０】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.33 (m, 5H), 4.20 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.62 (AB 系, 2H), 3.08 (dd, J1=6.4Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.89 (dd, J1=6.7Hz, J2= 10.6Hz, 1H), 2.70 (dd, J1=4.1Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.52 (dd, J1=4.5Hz, J2= 10.3Hz, 1H), 2.48 (t, J=2.5Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 137.93, 128.71, 128.36, 127.25, 83.28, 79.11, 75.00, 65.12, 59.72, 58.52, 57.47, 57.14。HR-MSを用いたM+Hの計算値: 257.1402, 実測値: 257.1402.
【０２２１】
式（XIII）で表される化合物の調製
【０２２２】
Ｔ：(3S,4S)-tert-ブチル 3-アジド-4-(プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２２３】
【化４８】
0005577255.tif 000049
【０２２４】
(3S,4S)-tert-ブチル 3-アジド-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（５７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、プロパルギルブロミド（８０％溶液（溶媒はトルエン）、０．３２ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド （２８３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）から、黄色油状の標記の化合物（２６８ｍｇ、収率９２％）を得た。
【０２２５】
１H NMR (400 MHz, CDCl３):２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 4.20 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 1.43 (s, 9H)。１３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 154.16, 80.51, 79.73, 75.42, 63.39, 62.48, 56.91, 49.33, 48.59, 48.56, 48.23。MS (EI+) m/z: 289.1 (M+Na+)。
【０２２６】
Ｖ：(3S,4S)-tert-ブチル 3-アジド-4-(3-フェニルプロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２２７】
【化４９】
0005577255.tif 000050
【０２２８】
(3S,4S)-tert-ブチル 3-アジド-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート（１００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、(3-ブロモプロパ-1-イニル)ベンゼン（１０２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）から、黄色油状の標記の化合物（１２０ｍｇ、収率８０％）を得た。
【０２２９】
１H NMR (400 MHz, CDCl３): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.44 (m, 2H), 7.32 (m, 3H), 4.44 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。１３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 154.13, 131.67, 128.71, 128.29, 122.04, 87.11, 83.96, 80.59, 79.87, 79.64, 63.40, 62.61, 57.81, 49.43, 48.72, 48.59, 48.15, 28.32。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 365.1590, 実測値: 365.1575。
【０２３０】
Ｗ：(3S,4S)-tert-ブチル 3-アジド-4-(ブタ-2-イニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２３１】
【化５０】
0005577255.tif 000051
【０２３２】
(3S,4S)-tert-ブチル 3-アジド-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート（１００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１-ブロモ-２-ブチン（１１７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）から、無色油状の標記の化合物（１１８ｍｇ、収率９６％）を得た。
【０２３３】
１H NMR (400 MHz, CDCl３): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 4.14 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 1.82 (t, J=2.3Hz, 3H), 1.41 (s, 9H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 154.31, 83.36, 80.12, 79.74, 79.17, 74.02, 63.45, 62.49, 57.43, 49.37, 48.62, 48.55, 48.20, 28.27, 3.42. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 303.1433, 実測値: 303.1431.
【０２３４】
Ｘ：(3S,4S)-tert-ブチル 3-アジド-4-(3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２３５】
【化５１】
0005577255.tif 000052
【０２３６】
(3S,4S)-tert-ブチル 3-アジド-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート（１００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-3-フルオロベンゼン（１１２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）から、黄色油状の標記の化合物（１４４ｍｇ、収率９１％）を得た。
【０２３７】
１H NMR (400 MHz, CDCl３): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl3):δ(ppm) 162.21 (d, JＣＦ=247Hz), 154.11, 129.90 (d, JＣＦ=8Hz), 127.56, 123.85 (d, JＣＦ=10Hz), 118.50 (d, JＣＦ=23Hz), 116.03 (d, JＣＦ=21Hz), 85.78, 85.00, 80.72, 79.90, 79.79, 63.49, 62.58, 57.67, 57.60, 49.43, 48.67, 48.57, 48.14, 28.31。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 383.1495, 実測値: 383.1502.
【０２３８】
Ｙ：(3S,4S)-tert-ブチル 3-アジド-4-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２３９】
【化５２】
0005577255.tif 000053
【０２４０】
(3S,4S)-tert-ブチル 3-アジド-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート（１００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、1-(3-ブロモプロパ-1-イニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン（１３８ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）から、黄色油状の標記の化合物（７３ｍｇ、収率４０％）を得た。
【０２４１】
１H NMR (400 MHz, CDCl３): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.55 (AB 系, 4H), 4.46 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 154.16, 131.95, 130.46 (d, JＣＦ=32Hz), 125.87, 125.28 (q, JＣＦ=4Hz), 125.25, 123.89 (d, JＣＦ=272Hz), 86.52, 85.65, 80.86, 79.99, 63.54, 62.63, 57.66, 49.44, 48.68, 48.60, 48.23, 28.37。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 433.1463, 実測値: 433.1460。
【実施例】
【０２４２】
実施例１-９
一般式（Ia）で表される化合物を合成するための基本的な手順
【０２４３】
【化５３】
0005577255.tif 000054
【０２４４】
トルエンまたはキシレンを溶媒とするアジドアルキン溶液を、１６時間かけて、またはＴＬＣ分析で反応の完了が示されるまで、１１０℃で加熱した。溶媒を減圧条件下で除去し、次いで、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエントはヘキサン：エチルアセテートを（３：１）からニートのエチルアセテートに変化させた）を使用して精製した。
【０２４５】
実施例１：(5a,8a-トランス)-7-(4-メトキシベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物 [1])
【０２４６】
【化５４】
0005577255.tif 000055
【０２４７】
(3,4-トランス)-3-アジド-1-(4-メトキシベンジル)-4-(プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン（１３７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびトルエン（６ｍｌ）から、白色固体の標記の化合物を得た（９７ｍｇ、収率７１％）。融点は１５０℃〜１５１℃であった。
【０２４８】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.52 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.6Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.6Hz, 2H), 5.11 (AB 系, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (dd, J1=7.1Hz, J2= 9.4Hz, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.00 (t, J=9.5Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 158.94, 130.78, 130.24, 129.77, 128.71, 113.88, 79.28, 63.86, 60.14, 58.89, 55.28, 51.65, 50.59。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 287.1508, 実測値: 287.1503.
【０２４９】
実施例２：(5a,8a-トランス)-7-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物[2])
【０２５０】
【化５５】
0005577255.tif 000056
【０２５１】
実施例２の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)-3-アジド-4-(ブタ-2-イニルオキシ)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトルエン（６ｍｌ）から、黄色固体の標記の化合物（８０ｍｇ、収率６７％）を得た。
【０２５２】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.23 (d, J= 8.6Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.6Hz, 2H), 5.00 (AB 系, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (dd, J1=7.0Hz, J2= 9.4Hz, 1H), 3.14 (dd, J1=7.4Hz, J2= 9.2Hz, 1H), 3.08 (t, J=9.9Hz, 1H), 2.97 (t, J=9.5Hz, 1H), 2.24 (s, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 158.91, 137.54, 130.25, 129.78, 127.26, 113.85, 79.14, 63.74, 60.16, 58.93, 55.26, 51.64, 50.55, 10.14。HR-MSを用いたM+Hの計算値: 301.1665, 実測値: 301.1664。
【０２５３】
実施例３：(5a,8a-トランス)-3-エチル-7-(4-メトキシベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン  (化合物 [3])
【０２５４】
【化５６】
0005577255.tif 000057
【０２５５】
実施例３の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)-3-アジド-1-(4-メトキシベンジル)-4-(ペンタ-2-イニルオキシ)ピロリジン（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍｌ）から、黄色固体の標記の化合物（５８ｍｇ、収率４８％）を得た。
【０２５６】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.24 (d, J= 8.6Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.6Hz, 2H), 5.04 (AB 系, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (dd, J1=7.1Hz, J2= 9.4Hz, 1H), 3.16 (dd, J1=7.4Hz, J2= 9.1Hz, 1H), 3.10 (t, J=9.9Hz, 1H), 2.97 (t, J=9.5Hz, 1H), 2.66 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.6Hz, 3H). １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 158.93, 143.35, 130.24, 129.80, 126.71, 113.87, 79.14, 63.86, 60.18, 58.95, 55.28, 51.67, 50.60, 18.63, 13.18。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 315.1821, 実測値: 315.1813.
【０２５７】
実施例４：(5a,8a-トランス)-7-ベンジル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン  (化合物 [4])
【０２５８】
【化５７】
0005577255.tif 000058
【０２５９】
実施例４の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)-3-アジド-1-ベンジル-4-(プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン（１．４４ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）およびキシレン（４０ｍｌ）から、黄色固体の標記の化合物（１．２５ｇ、収率８７％）を得た。融点は１０１℃〜１０２℃であった。
【０２６０】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.53 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 5.12 (AB 系, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.91 (m, 3H), 3.71 (dd, J1=7.5Hz, J2= 9.7Hz, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.02 (t, J=9.7Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 138.23, 130.79, 128.72, 128.55, 128.51, 127.39, 79.29, 63.87, 60.82, 58.91, 51.84, 50.79。HR-MSを用いたM+Hの計算値: 257.1402, 実測値: 257.1401。
【０２６１】
実施例５：(5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-メチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [5])
【０２６２】
【化５８】
0005577255.tif 000059
【０２６３】
実施例５の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)-3-アジド-4-(ブタ-2-イニルオキシ)-1-(4-メトキシベンジル)ピロリジン（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびトルエン（６ｍｌ）から、黄色固体の標記の化合物（１３６ｍｇ、収率９３％）を得た。融点は１０３℃〜１０４℃であった。
【０２６４】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.32 (m, 5H), 5.01 (AB 系, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.67 (dd, J1=7.1Hz, J2= 9.4Hz, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.99 (t, J=9.7Hz, 1H), 2.25 (s, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl3):δ(ppm) 138.25, 137.57, 128.56, 128.49, 127.36, 127.24, 79.17, 63.76, 60.85, 58.97, 51.84, 50.76, 10.16。HR-MSを用いたM+Hの計算値: 293.1378, 実測値: 293.1372。
【０２６５】
実施例６：(5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [6])
【０２６６】
【化５９】
0005577255.tif 000060
【０２６７】
実施例６の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)- 3-アジド-1-ベンジル-4-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン（８７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍｌ）から、淡褐色で固体の標記の化合物（７５ｍｇ、収率８６％）を得た。融点は１３７℃〜１３８℃であった。
【０２６８】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.75 (AB 系, 4H), 7.36 (m, 5H), 5.32 (AB 系, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.95 (AB 系, 2H), 3.75 (dd, J1=7.1Hz, J2= 9.4Hz, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.06 (t, J=9.4Hz, 1H)。１３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 140.50, 138.15, 134.22, 129.80 (q, JＣＦ=33Hz), 128.56, 128.06, 127.45, 126.16, 125.90 (q, JＣＦ=4Hz), 123.90 (q, JＣＦ=271Hz), 79.05, 64.81, 60.81, 59.20, 51.80, 50.75. HR-MSを用いたM+Hの計算値: 401.1589, 実測値: 401.1580。
【０２６９】
実施例７：(5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-(2-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [7])
【０２７０】
【化６０】
0005577255.tif 000061
【０２７１】
実施例７の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)-3-アジド-1-ベンジル-4-(3-(2-フルオロフェニル)プロパ-2-イニルオキシ) ピロリジン（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍｌ）から、淡褐色で固体の標記の化合物（７３ｍｇ、収率６６％）を得た。融点は１４６℃〜１４７℃であった。
【０２７２】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.98 (m, 1H), 7.36 (m, 5H), 7.28 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 5.21 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.95 (AB 系, 2H), 3.75 (dd, J1=7.3Hz, J2= 9.8Hz, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.05 (t, J=9.8Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 158.90 (d, JＣＦ=247Hz), 138.26, 136.87, 130.20 (d, JＣＦ=5Hz), 130.10 (d, JＣＦ=10Hz), 128.77, 128.59, 128.53, 124.77, 118.40 (d, JＣＦ=15Hz), 115.70 (d, JＣＦ=23Hz), 79.01, 65.10, 60.87, 59.23, 51.89, 50.84。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 351.1621, 実測値: 351.1631。
【０２７３】
実施例８：(5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-エチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [8])
【０２７４】
【化６１】
0005577255.tif 000062
【０２７５】
実施例８の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)- 3-アジド-1-ベンジル-4-(ペンタ-2-イニルオキシ)ピロリジン（１３０ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）およびキシレン（５ｍｌ）から、淡褐色で固体の標記の化合物（１０３ｍｇ、収率７９％）を得た。融点は１０６℃〜１０７℃であった。
【０２７６】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.34 (m, 5H), 5.10 (AB 系, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.02 (t, J=9.5Hz, 1H), 2.67 (q, J=7.6Hz, 2H), 1.26 (t, J=7.6Hz, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 143.37, 138.19, 128.58, 128.50, 127.39, 126.70, 79.14, 63.89, 60.86, 58.96, 51.87, 50.81, 18.64, 13.19。HR-MSを用いたM+Hの計算値: 285.1715, 実測値: 285.1714。
【０２７７】
実施例９：(5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-(4-クロロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [9])
【０２７８】
【化６２】
0005577255.tif 000063
【０２７９】
実施例９の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)-3-アジド-1-ベンジル-4-(3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン（１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびキシレン（５ｍｌ）から、白色で固体の標記の化合物（８９ｍｇ、収率７７％）を得た。融点は１９７℃〜１９８℃であった。
【０２８０】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.60 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.44 (d, J=7.9Hz, 2H), 7.34 (m, 5H), 5.28 (AB 系, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.06 (t, J=9.3Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 140.81, 138.05, 133.87, 129.25, 129.20, 128.60, 128.56, 127.49, 127.28, 127.22, 78.97, 64.83, 60.82, 59.13, 51.83, 50.77。HR-MSを用いたM+Hの計算値: 367.1326, 実測値: 367.1333.
【０２８１】
実施例１０：(5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-(3-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [10])
【０２８２】
【化６３】
0005577255.tif 000064
【０２８３】
実施例１０の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)-3-アジド-1-ベンジル-4-(3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびキシレン（５ｍｌ）から、淡褐色で固体の標記の化合物（９３ｍｇ、収率８５％）を得た。融点は１２１℃〜１２２℃であった。
【０２８４】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.41 (m, 2H), 7.36 (m, 5H), 7.31 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.28 (AB 系, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.94 (AB 系, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.05 (t, J=9.7Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 163.16 (d, JＣＦ=246Hz), 140.70, 132.90 (d, JＣＦ=9Hz), 130.60 (d, JＣＦ=9Hz), 128.57, 128.55, 127.57, 127.44, 121.57 (d, JＣＦ=3Hz), 114.86 (d, JＣＦ=22Hz), 113.00 (d, JＣＦ=22Hz), 78.97, 64.80, 60.82, 59.14, 51.84, 50.77。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 351.1621, 実測値: 351.1621。
【０２８５】
純粋な鏡像異性体（エナンチオマー）は、ＨＰＬＣ精製によって得られる。カラムはキラセルＯＤ-Ｈ；４．６ｍｍ×２５０ｍｍを使用し、ｎ-ヘキサン：２-プロパノール（８０：２０）を用いてイソクラティック溶離をおこない、流速を０．７ｍｌ／分、測定波長を２５４ｎｍとした。
【０２８６】
実施例１０ａ：(5aR,8aR)- 7-ベンジル-3-(3-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン：保持時間は３５．８分であった。
【０２８７】
実施例１０ｂ：(5aS,8aS)- 7-ベンジル-3-(3-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン：保持時間は４６．９分であった。
【０２８８】
実施例１１：(5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [11])
【０２８９】
【化６４】
0005577255.tif 000065
【０２９０】
実施例１１の化合物は実施例１と同様の方法で調製でき、(3,4-トランス)- 3-アジド-1-ベンジル-4-(3-フェニルプロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン（１７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびキシレン（７ｍｌ）から、淡褐色で固体の標記の化合物（１４４ｍｇ、収率８５％）を得た。融点は１５４℃〜１５５℃であった。
【０２９１】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.65 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.46 (t, J=7.4Hz, 2H), 7.31 (m, 6H), 5.29 (AB 系, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.94 (AB 系, 2H), 3.74 (dd, J1=7.0Hz, J2=9.6Hz, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.05 (t, J=9.6Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl3):δ(ppm) 141.79, 138.17, 130.76, 128.98, 128.60, 128.54, 128.02, 127.44, 127.12, 126.09, 78.97, 64.95, 60.85, 59.12, 51.88, 50.82。HR-MSを用いたM+Hの計算値: 333.1715, 実測値: 333.1704.
【０２９２】
一般式（Ib）で表される化合物を合成するための基本的な手順
【０２９３】
【化６５】
0005577255.tif 000066
【０２９４】
溶媒がメタノールまたはＴＨＦである対応するＮ-ベンジル化合物の溶液を、アルゴンでパージし、１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物を再度アルゴンでパージした後、水素でパージした。この混合物を、４８時間かけて、またはＴＬＣ分析で反応の完了が示されるまで、水素雰囲気のもと室温で攪拌した。懸濁液をアルゴンでパージし、セリットを介して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、乾燥させて生成物を得た。
【０２９５】
実施例１２：(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [12])
【０２９６】
【化６６】
0005577255.tif 000067
【０２９７】
(5a,8a-トランス)-3-エチル-7-(4-メトキシベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（１．０８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ）およびメタノール（２０ｍｌ）から、白色で固体の標記の化合物（０．６８ｇ、収率９７％）を得た。融点は２１７℃（dec.)であった。
【０２９８】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.53 (s, 1H), 5.14 (AB 系, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.37 (dd, J1=7.2Hz, J2=9.5Hz, 1H), 3.23 (t, J=10.4Hz, 1H), 3.07 (t, J=10.1Hz, 1H), 2.00 (bs, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 130.82, 128.68, 80.60, 64.04, 59.72, 45.16, 44.41。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 167.0933, 実測値: 167.0936。
【０２９９】
実施例１３：(5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [13])
【０３００】
【化６７】
0005577255.tif 000068
【０３０１】
実施例１３の化合物は実施例１２と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)- 7-ベンジル-3-(3-フルオロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（１．３７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）から、白色固体の標記の化合物（０．９０ｇ。収率９０％）を得た。融点は１６５〜１６７℃であった。
【０３０２】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.68 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 5.36 (AB 系, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.96 (dd, J1=7.2Hz, J2=10.2Hz, 1H), 3.44 (dd, J1=7.0Hz, J2=9.5Hz, 1H), 3.31 (t, J=10.3Hz, 1H), 3.14 (t, J=10.0Hz, 1H), 1.82 (bs, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 141.81, 130.74, 128.98, 128.05, 127.12, 126.11, 80.36, 65.12, 60.01, 45.24, 44.53。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 265.1065, 実測値: 265.1074。
【０３０３】
一般式（Ic）で表される化合物を合成するための基本的な手順
【０３０４】
【化６８】
0005577255.tif 000069
【０３０５】
１０ｍｌのバイアル容器をモルホリノメチルポリスチレン（１．３５ｍｍｏｌ）で満たし、無水ジクロロメタン（２ｍｌ）を添加した。混合物を１５分間振とうし、樹脂を膨潤させ、ジクロロメタン（１ｍｌ）を溶媒とするアミン６ａ−ｂ（０．３ｍｍｏｌ）溶液と対応するスルホニルクロリド（０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３時間またはＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで振とうした。アミノメチル化ポリスチレン（０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間振とうした。樹脂を濾過し、濾液を濃縮し乾燥させて生成物を得た。
【０３０６】
実施例１４：(5a,8a-トランス)-7-(メチルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [14])
【０３０７】
【化６９】
0005577255.tif 000070
【０３０８】
(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ [1,5-d][1,4]オキサジン（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（３２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、メチルスルホニルクロリド（５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（１３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（５２ｍｇ、収率７１％）を得た。融点は２０４〜２０６℃であった。
【０３０９】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.60 (s, 1H), 5.21 (AB 系, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.64 (t, J=9.8Hz, 1H), 3.46 (t, J=9.2Hz, 1H), 2.97 (s, 3H)。 HR-MSを用いたM+Naの計算値: 267.0528, 実測値: 267.0527。
【０３１０】
実施例１５：(5a,8a-トランス)- 7-(4-ブロモフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [15])
【０３１１】
【化７０】
0005577255.tif 000071
【０３１２】
実施例１５の化合物は実施例１４と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（３２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、４-ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１１５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（３３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（１０４ｍｇ、収率９０％）を得た。融点は２２０〜２２１℃であった。
【０３１３】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.76 (AB 系, 4H), 7.55 (s, 1H), 5.13 (AB 系, 2H), 4.41 (dd, J1=7.1Hz, J2=9.8Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.52 (t, J=10.2Hz, 1H), 3.36 (t, J=9.6Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 135.86, 132.90, 130.31, 128.95, 128.75, 128.60, 77.77, 63.90, 57.61, 47.31, 46.58. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 406.9789, 実測値: 406.9781。
【０３１４】
実施例１６：(5a,8a-トランス)- 7-(フェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [16])
【０３１５】
【化７１】
0005577255.tif 000072
【０３１６】
実施例１６の化合物は実施例１４と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリド（６３ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（５５ｍｇ、収率７５％）を得た。融点は１６８〜１７０℃であった。
【０３１７】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.90 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 5.11 (AB 系, 2H), 4.41 (dd, J1=7.3Hz, J2=9.8Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.92 (dd, J1=7.3Hz, J2=9.1Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.52 (t, J=10.1Hz, 1H), 3.36 (t, J=9.7Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 136.70, 133.44, 130.35, 129.60, 128.93, 127.30, 77.49, 63.88, 57.61, 47.29, 46.54。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 329.0684, 実測値: 329.0692。
【０３１８】
実施例１７：(5a,8a-トランス)-7-(2-フルオロフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [17])
【０３１９】
【化７２】
0005577255.tif 000073
【０３２０】
実施例１７の化合物は実施例１４と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２２５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（５５ｍｇ、収率８１％）を得た。融点は１７８〜１８０℃であった。
【０３２１】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.95 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 5.16 (AB 系, 2H), 4.50 (dd, J1=7.2Hz, J2=9.5Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.59 (t, J=10.0Hz, 1H), 3.45 (t, J=9.4Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 158.70 (d, JＣＦ=250Hz), 135.60 (d, JＣＦ=9Hz), 131.41, 130.46, 128.94, 125.85 (d, JＣＦ=10Hz), 124.83 (d, JＣＦ=4Hz), 117.38 (d, JＣＦ=25Hz), 77.57, 63.93, 57.81, 47.04, 46.27。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 347.0590, 実測値: 347.0590。
【０３２２】
実施例１８：(5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロフェニルスルホニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [18])
【０３２３】
【化７３】
0005577255.tif 000074
【０３２４】
実施例１８の化合物は実施例１４と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２２５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、４-フルオロベンゼンスルホニルクロリド（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（４７ｍｇ、収率６９％）を得た。融点は２０８〜２０９℃であった。
【０３２５】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.92 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 5.12 (AB 系, 2H), 4.40 (dd, J1=7.3Hz, J2=9.7Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.51 (t, J=10.2Hz, 1H), 3.35 (t, J=9.4Hz, 1H)。 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) 165.50 (d, JＣＦ=255Hz), 132.94 (d, JＣＦ=3Hz), 130.35, 130.00 (d, JＣＦ=10Hz), 128.95, 116.90 (d, JＣＦ=23Hz), 77.20, 63.90, 57.60, 47.28, 46.53。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 347.0590, 実測値: 347.0587。
【０３２６】
実施例１９：(5a,8a)-7-(メチルスルホニル)-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [19])
【０３２７】
【化７４】
0005577255.tif 000075
【０３２８】
実施例１９の化合物は実施例１４と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（４４２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、メチルスルホニルクロリド（７２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（１８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（３０ｍｇ、収率２３％）を得た。融点は２９３〜２９５℃であった。
【０３２９】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 7.65 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 5.36 (AB 系, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.96 (dd, J1=7.2Hz, J2=9.0Hz), 3.67 (t, J=9.5Hz, 1H), 3.47 (t, J=10Hz, 1H), 2.97 (s, 3H)。 HR-MSを用いたM+Naの計算値: 343.0841, 実測値: 343.0849。
【０３３０】
実施例２０：(5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロフェニルスルホニル)-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン(化合物 [20])
【０３３１】
【化７５】
0005577255.tif 000076
【０３３２】
実施例２０の化合物は実施例１４と同様の方法で調製でき、ＤＣＭ（４ｍｌ）が溶媒である(5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と４-フルオロベンゼンスルホニルクロリド（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間、攪拌した。固形物が析出し、該固形物を濾過することで、標記の化合物（５７ｍｇ、収率８６％）が得られた。融点は２８７〜２８８℃であった。
【０３３３】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.96 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 5.30 (AB 系, 2H), 4.45 (dd, J1=7.2Hz, J2=9.6Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.57 (t, J=10.3Hz, 1H), 3.40 (t, J=9.2Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl3):δ(ppm) 165.50 (d, JＣＦ=255Hz), 142.27, 130.10 (d, JＣＦ=10Hz), 129.06, 128.36, 126.11, 117.00 (d, JＣＦ=23Hz), 77.33, 64.94, 57.85, 47.33, 46.62。 HR-MSを用いたM+Naの計算値: 423.0903, 実測値: 423.0911。
【０３３４】
一般式（Id）で表される化合物を合成するための基本的な手順
【０３３５】
【化７６】
0005577255.tif 000077
【０３３６】
１０ｍｌのバイアル容器をモルホリノメチルポリスチレン（１．３５ｍｍｏｌ）で満たし、無水ジクロロメタン（２ｍｌ）を添加した。混合物を１５分間振とうし、樹脂を膨潤させ、ジクロロメタン（１ｍｌ）が溶媒であるアミン（０．３ｍｍｏｌ）溶液と対応する酸クロリド（０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３時間かけて、またはＴＬＣ分析が反応の完了を示すまで振とうした。アミノメチル化ポリスチレン（０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間振とうした。樹脂を濾過し、濾液を濃縮し乾燥させて生成物を得た。
【０３３７】
実施例２１：(2-フルオロフェニル)((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン (化合物 [21])
【０３３８】
【化７７】
0005577255.tif 000078
【０３３９】
(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（３２２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、２-フルオロベンゾイルクロリド（７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（３３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（８５ｍｇ、収率９８％）を得た。融点は１８８℃〜１９０℃であった。
【０３４０】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.56 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.20 (m, 2H), 4.79 および 4.27 (m, 1H), 4.44 および 4.37 (m, 1H), 4.25 および 3.80 (m, 1H), 4.12 および 4.04 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.64 (m, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 166.32, 166.14, 158.43 (d, JCF=249Hz), 158.37 (d, JCF=249Hz), 132.43 (d, JＣＦ=9Hz), 132.27 (d, JＣＦ=9Hz), 130.64, 130.42, 129.33 (d, JＣＦ=3Hz), 128.98, 128.95, 124.95 (d, JＣＦ=3Hz), 123.76 (d, JＣＦ=17Hz), 123.35 (d, JＣＦ=17Hz), 116.21 (d, JＣＦ=23Hz), 116.13 (d, JＣＦ=23Hz), 77.50, 64.01, 63.90, 57.75, 57.61, 47.64, 47.60, 46.76, 46.05。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 311.0920, 実測値: 311.0921.
【０３４１】
実施例２２：フェニル((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ [1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノンmethanone (化合物 [22])
【０３４２】
【化７８】
0005577255.tif 000079
【０３４３】
実施例２２の化合物は実施例２１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２２５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド（４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（５５ｍｇ、収率９７％）を得た。融点は１７３℃〜１７４℃であった。
【０３４４】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.59 (s, 1H), 7.53 (m, 5H), 5.21 (m, 2H), 4.72 および 4.43 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.20 および 3.94 (m, 1H), 4.14 および 4.03 (m, 1H), 3.85 および 3.63 (m, 1H), 3.72 および 3.46 (m, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 170.71, 135.12, 134.71, 130.96, 130.85, 130.66, 130.42, 129.01, 128.69, 128.61, 127.33, 77.75, 64.00, 57.98, 48.56, 47.02, 46.27. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 293.1014, 実測値: 293.1015。
【０３４５】
実施例２３：(2,4-ジクロロフェニル)((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン (化合物[23])
【０３４６】
【化７９】
0005577255.tif 000080
【０３４７】
実施例２３の化合物は実施例２１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２２５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、２,４−ジクロロベンゾイルクロリド（６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、黄色油状の標記の化合物（７０ｍｇ、収率９８％）を得た。
【０３４８】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.58 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 5.21 (m, 2H), 4.81 and 4.13 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.30 および 3.65 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.78 および 3.63 (m, 1H), 3.62 および 3.45 (m, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 166.90, 166.72, 136.58, 136.40, 134.06, 133.67, 131.02, 130.09, 130.59, 130.41, 129.97, 129.90, 129.02, 128.98, 128.73, 128.03, 127.97, 77.54, 77.35, 64.00, 63.93, 57.80, 57.49, 47.64, 46.76, 45.74, 44.77. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 361.0235, 実測値: 361.0241。
【０３４９】
実施例２４：3-フェニル-1-((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)プロパン-1-オン (化合物 [24])
【０３５０】
【化８０】
0005577255.tif 000081
【０３５１】
実施例２４の化合物は実施例２１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２２５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、３-フェニルプロピオニルクロリド（３４ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、白色で固体の標記の化合物（５０ｍｇ、収率８０％）を得た。融点は１３４℃〜１３５℃であった。
【０３５２】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.58 (s, 1H), 7.27 (m, 5H), 5.19 (m, 2H), 4.70 および 4.32 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.16 および 3.80 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.63 (m, 2H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 171.80, 171.67, 140.84, 140.68, 130.59, 130.40, 128.97, 128.93, 128.60, 128.46, 126.43, 126.41, 77.79, 63.89, 58.02, 57.39, 46.64, 45.71, 45.53, 44.44, 36.22, 35.78, 31.08. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 321.1327, 実測値: 321.1327。
【０３５３】
実施例２５：1-((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ブタン-1-オン (化合物 [25])
【０３５４】
【化８１】
0005577255.tif 000082
【０３５５】
実施例２５の化合物は実施例２１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２２５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ブチリルクロリド（２１ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、黄色油状の標記の化合物（３７ｍｇ、収率７４％）を得た。
【０３５６】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.57 および 7.56 (s, 1H), 5.19 (m, 2H), 4.68 および 4.49 (m, 1H), 4.38 および 4.28 (m, 1H), 4.15 および 3.97 (m, 1H), 4.04 および 3.94 (m, 1H), 3.71 および 3.54 (m, 1H), 3.52 および 3.39 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 0.98 (m, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 172.58, 172.43, 129.00, 128.94, 77.89, 77.29, 63.93, 63.91, 58.13, 57.49, 46.70, 45.77, 45.47, 44.36, 36.05, 35.78, 18.13, 18.04, 13.91。 HR-MSを用いたM+Naの計算値: 259.1171, 実測値: 259.1169。
【０３５７】
実施例２６：((5a,8a-トランス)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)(チオフェン-2-イル)メタノン (化合物 [26])
【０３５８】
【化８２】
0005577255.tif 000083
【０３５９】
実施例２６の化合物は実施例２１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（３３５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、２-チオフェンカルボニルクロリド（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（３３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（８６ｍｇ、収率９９％）を得た。融点は１８６〜１８８℃であった。
【０３６０】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.13 (t, J=4.8Hz, 1H), 5.24 (m, 2H), 4.84 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.76 (m, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 162.99, 137.25, 130.70, 130.25, 129.06, 127.54, 77.88, 66.85, 63.98, 58.17, 57.24, 49.03, 48.18, 46.86, 45.93. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 299.0579, 実測値: 299.0570。
【０３６１】
実施例２７：フェニル((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3] トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)メタノン (化合物 [27])
【０３６２】
【化８３】
0005577255.tif 000084
【０３６３】
実施例２７の化合物は実施例２１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２３２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド（４３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（１０７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、白色で固体の標記の化合物（６８ｍｇ、収率９５％）を得た。融点は２３７〜２３９℃であった。
【０３６４】
１H NMR (400 MHz, CD2Cl2): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.69 (m, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.40 (m, 1H), 5.40 (m, 2H), 4.70 および 4.22 (m, 1H), 4.54 および 4.43 (m, 1H), 4.40 および 3.87 (m, 1H), 4.19 および 4.07 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.71 (m, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CD２Cl２):δ(ppm) 170.30, 141.78, 135.49, 135.16, 130.67, 130.60, 128.98, 128.57, 128.49, 128.08, 127.30, 125.98, 77.33, 77.22, 65.11, 64.98, 58.17, 57.80, 49.41, 48.44, 46.18, 45.17。 HR-MSを用いたM+Naの計算値: 369.1327, 実測値: 369.1325。
【０３６５】
実施例２８：3-フェニル-1-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)プロパン-1-オン (化合物 [28])
【０３６６】
【化８４】
0005577255.tif 000085
【０３６７】
実施例２８の化合物は実施例２１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２３２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、３-フェニルプロピオニルクロリド（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（１０７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、白色で固体の標記の化合物（７５ｍｇ、収率９７％）を得た。融点は２０５〜２０６℃であった。
【０３６８】
１H NMR (400 MHz, CD２Cl２): δ(ppm) 7.67 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 5.46 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.67 および 4.40 (m, 1H), 4.38 および 4.28 (m, 1H), 4.15 および 3.88 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.64 および 3.55 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.66 (m, 2H)。 １３C NMR (100 MHz, CD２Cl２):δ(ppm) 171.42, 171.37, 141.78, 141.72, 141.24, 141.14, 130.68, 130.61, 128.99, 128.97, 128.44, 128.06, 128.04, 127.09, 126.99, 126.18, 125.98, 125.97, 77.47, 76.88, 65.01, 64.99, 58.24, 57.58, 46.63, 45.66, 45.47, 44.32, 35.95, 35.54, 30.85, 30.81。 HR-MSを用いたM+Naの計算値: 397.1640, 実測値: 397.1639。
【０３６９】
実施例２９：1-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ブタン-1-オン (化合物 [29])
【０３７０】
【化８５】
0005577255.tif 000086
【０３７１】
実施例２９の化合物は実施例２１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3] トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（２３２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ブチリルクロリド（３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（１０７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、白色で固体の標記の化合物（６３ｍｇ、収率９８％）を得た。融点は２０２℃〜２０４℃であった。
【０３７２】
１H NMR (400 MHz, CDCl３):δ(ppm) 7.63 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 5.33 (AB 系, 2H), 4.70 および 4.50 (m, 1H), 4.41 および 4.30 (m, 1H), 4.17 および 3.99 (m, 1H), 4.09 および 4.02 (m, 1H), 3.74 および 3.56 (m, 1H), 3.53 および 3.41 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.01 (m, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３): δ(ppm) 172.61, 172.42, 142.06, 141.95, 130.41, 130.31, 129.07, 129.03, 128.30, 128.21, 126.90, 126.67, 126.08, 77.56, 76.96, 64.91, 58.32, 57.67, 46.72, 45.78, 45.50, 44.41, 36.08, 35.81, 18.07, 13.93。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 335.1484, 実測値: 335.1493。
【０３７３】
実施例３０：((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)(チオフェン-2-イル)メタノン (化合物 [30])
【０３７４】
【化８６】
0005577255.tif 000087
【０３７５】
実施例３０の化合物は実施例２１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3] トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（７５ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、モルホリノメチルポリスチレン（３３１ｍｇ、
１．３９ｍｍｏｌ）、２-チオフェンカルボニルクロリド（６９ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（１３７ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）から、標記の化合物（６４ｍｇ、収率５８％）を得た。融点は２４８℃〜２４９℃であった。
【０３７６】
１H NMR (400 MHz, CDCl３):δ(ppm) 7.66 (d, J=7.1Hz, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.46 (t, J=7.4Hz, 2H), 7.37 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.14 (t, J=4.1Hz, 1H), 5.38 (AB 系, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.73 (m, 1H)。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 375.0892, 実測値:375.0901。
【０３７７】
一般式（Ie）で表される化合物を合成するための基本的な手順
【０３７８】
【化８７】
0005577255.tif 000088
【０３７９】
無水ＤＣＭ（５ｍｌ）が溶媒であるアミン（０.３０ｍｌ）溶液に、対応するイソシアネート（０.４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間振とうし、次いでアミノメチルポリスチレン（０.３６ｍｍｏｌ）を添加し、３０分後、反応物を濾過し、樹脂を複数回ＤＣＭで洗浄した。溶媒を蒸発させて標記の生成物を得た。
【０３８０】
実施例３１：(5a,8a-トランス)-N-ブチル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ [1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド (化合物 [31])
【０３８１】
【化８８】
0005577255.tif 000089
【０３８２】
(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（５０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、ブチルイソシアネート（４６ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（１３４ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）から、白色で固体の標記の化合物（７０ｍｇ、収率８７％）を得た。融点は１９４℃〜１９５℃であった。
【０３８３】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.59 (s, 1H), 5.20 (AB 系, 2H), 4.41 (m, 3H), 3.99 (m, 2H), 3.59 (t, J=9.2Hz, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.30 (m 2H), 1.54 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.3Hz, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 156.51, 130.56, 128.94, 77.87, 63.90, 58.13, 45.68, 44.64, 40.58, 32.39, 20.05, 13.80。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 288.1436, 実測値: 288.1434。
【０３８４】
実施例３２：(5a,8a-トランス)-N-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド (化合物 [32])
【０３８５】
【化８９】
0005577255.tif 000090
【０３８６】
実施例３２の化合物は実施例３１と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（５１ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）、フェニルイソシアネート（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびアミノメチル化ポリスチレン（１３４ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）から、白色で固体の標記の化合物（８２ｍｇ、収率９３％）を得た。融点は２２７℃〜２２８℃であった。
【０３８７】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.62 (s, 1H),7.46 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.9Hz, 2H), 7.10 (t, J=7.3Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.24 (AB 系, 2H), 4.60 (t, J=8.3Hz,1H), 4.45 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.76 (t, J=9.7Hz, 1H), 3.58 (t, J=8.7Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 153.81, 138.34, 130.07, 129.07, 129.03, 123.66, 120.01, 77.72, 63.95, 58.07, 45.93, 45.01. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 308.1123, 実測値: 308.1120。
【０３８８】
実施例３３：(5a,8a-トランス)-N,3-ジフェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキサミド (化合物 [33])
【０３８９】
【化９０】
0005577255.tif 000091
【０３９０】
実施例３３の化合物は実施例３１と同様の方法で調製でき、ＤＣＭ（４ｍｌ）が溶媒である(5a,8a-トランス)-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（４０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルイソシアネート（２２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間、攪拌した。濾過により析出した固体から、白色で固体の標記の化合物（４５ｍｇ、収率７５％）を得た。融点は２７５℃〜２７７℃であった。
【０３９１】
１H NMR (400 MHz, CDCl3+1%CD３OD):δ(ppm) 7.66 (t, J=7.9Hz, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.41 (t, J=7.2Hz, 2H), 7.09 (t, J=7.3Hz, 1H), 5.40 (AB 系, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.56 (t, J=9.3Hz, 1H), 3.75 (t, J=9.3Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 154.75, 141.97, 138.86, 130.23, 129.02, 128.69, 128.28, 127.42, 126.04, 123.30, 120.43, 77.23, 64.90, 58.21, 45.86, 44.77。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 384.1436, 実測値: 384.1441。
【０３９２】
一般式（If）で表される化合物を合成するための基本的な手順
【０３９３】
【化９１】
0005577255.tif 000092
【０３９４】
実施例３４：(5a,8a-トランス)-ベンジル3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート (化合物 [34])
【０３９５】
【化９２】
0005577255.tif 000093
【０３９６】
ＤＣＭ（５ｍｌ）が溶媒である(5a,8a-トランス)-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（８１ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を室温で５分間攪拌した。クロロギ酸ベンジル(benzylcloroformate)（１１１ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。水を添加し、ＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧した条件下で濃縮させた。残留物をＤＣＭから再結晶化させて、白色で固体の標記の化合物（１０３ｍｇ、収率６６％）を得た。融点は２０９℃〜２１２℃であった。
【０３９７】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.65 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.37 (m, 6H), 5.34 (AB 系, 2H), 5.20 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.47 (m, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 154.85, 142.11, 136.11, 130.45, 129.02, 128.59, 128.30, 128.24, 128.20, 128.12, 126.73, 126.15, 77.70, 67.56, 64.96, 58.31, 46.12, 45.28。HR-MSを用いたM+Naの計算値:399.1433, 実測値:399.1427。
【０３９８】
一般式（I）で表される化合物を合成するための基本的な手順
【０３９９】
【化９３】
0005577255.tif 000094
【０４００】
実施例３５：(5a,8a-トランス)-7-(ピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [35])
【０４０１】
【化９４】
0005577255.tif 000095
【０４０２】
２-プロパノール（１ｍｌ）が溶媒である、(5a,8a-トランス)- 4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（５０ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）と、２−クロロピリミジン（４３ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（７８ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波を用いて１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、析出した固体を濾過することで、淡褐色で固体の標記の化合物（４４ｍｇ、収率６０％）を得た。融点は２５６℃〜２５７℃であった。
【０４０３】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.38 (d, J=4.7Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 6.62 (t, J=4.7Hz, 1H), 5.34-5.10 (AB 系, 2H), 4.80 (dd, J1=7.3Hz, J2= 10.5Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.23 (dd, J1=7.3Hz, J2= 10.1Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.74 (t, J=10.5Hz, 1H), 3.59 (t, J=10.1Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 160.33, 157.96, 130.67, 128.90, 110.83, 78.27, 63.95, 58.31, 46.53, 45.58。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 267.0970, 実測値: 267.0971。
【０４０４】
実施例３６：(5a,8a-トランス)-7-エチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [36])
【０４０５】
【化９５】
0005577255.tif 000096
【０４０６】
実施例３６の化合物は実施例３５と同様の方法で調製でき、アセトニトリル（１.５ｍｌ）が溶媒である、(5a,8a-トランス)- 4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（１００ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）と、ブロモエタン（６６ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（１１６ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波を用いて８０℃で３０分間加熱した。溶媒を除去し、粗精製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエントは、ジクロロメタンから、ジクロロメタン：メタノール８％へと変化させた）で精製し、淡褐色で固体の標記の化合物（５０ｍｇ、収率４３％）を得た。融点は５９℃〜６０℃であった。
【０４０７】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.49 (s, 1H), 5.23-4.96 (AB 系, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.65 (dd, J1=7.1Hz, J2= 9.5Hz, 1H), 3.12 (dd, J1=7.5Hz, J2= 9.1Hz, 1H), 3.06 (t, J=9.8Hz, 1H), 2.93 (t, J=9.5Hz, 1H), 2.74 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.3Hz, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 130.79, 128.72, 79.16, 63.87, 58.79, 51.74, 51.02, 50.60, 13.41。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 217.1065, 実測値: 217.1059。
【０４０８】
実施例３７：(5a,8a-トランス)-7-ペンチル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [37])
【０４０９】
【化９６】
0005577255.tif 000097
【０４１０】
実施例３７の化合物は実施例３５と同様の方法で調製でき、アセトニトリル（１.５ｍｌ）が溶媒である、(5a,8a-トランス)- 4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（８１ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）と、１-ブロモペンタン（７４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（９２ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波を用いて８０℃で３０分間加熱した。溶媒を除去し、粗精製物をエチルアセテート内で懸濁させ、水と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエントは、ジクロロメタンから、ジクロロメタン：メタノール４％へと変化させた）を用いて精製し、黄色油状の標記の化合物（５４ｍｇ、収率４７％）を得た。
【０４１１】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.49 (s, 1H), 5.23-4.96 (AB 系, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.63 (dd, J1=7.1Hz, J2= 9.4Hz, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.93 (t, J=9.8Hz, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.28 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.0Hz, 3H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 130.69, 128.60, 79.10, 63.80, 58.80, 57.23, 52.08, 50.96, 29.17, 28.13, 22.38, 13.88。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 237.1705, 実測値: 237.1706。
【０４１２】
実施例３８：(5a,8a-トランス)-7-(4-フルオロベンジル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [38])
【０４１３】
【化９７】
0005577255.tif 000098
【０４１４】
実施例３８の化合物は実施例３５と同様の方法で調製でき、アセトニトリル（７ｍｌ）が溶媒である、(5a,8a-トランス)- 4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、４−フルオロベンジルクロリド（６３ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（１０５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコに投入し、室温で窒素雰囲気の条件下、３０分間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、減圧した条件下で乾燥させ、残留物をＤＣＭ中に溶解させ、蒸留水で洗浄した。水相をＤＣＭで２回洗浄し、回収された有機フラクションをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧した条件下で溶媒を除去した。粗精製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：エチルアセテート）で精製し、黄色油状の標記の化合物（４３ｍｇ、収率２９％）を得た。
【０４１５】
１H NMR (400 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.54 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.04 (t, J=8.6Hz, 2H), 5.14 (AB system, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.89 (AB 系, 2H), 3.69 (dd, J1=7.2Hz, J2=9.5Hz, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.00 (t, J=9.5Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 162.14 (d, JＣＦ=245Hz), 134.02 (d, JＣＦ=3Hz), 130.77, 130.02 (d, JＣＦ=8Hz), 128.75, 115.33 (d, JＣＦ=21Hz), 79.25, 63.89, 60.08, 58.88, 51.82, 50.78。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 275.1308, 実測値: 275.1300。
【０４１６】
実施例３９：(5a,8a-トランス)-7-(ピリジン-2-イルメチル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [39])
【０４１７】
【化９８】
0005577255.tif 000099
【０４１８】
実施例３９の化合物は実施例３５と同様の方法で調製でき、アセトニトリル（１０ｍｌ）が溶媒である、(5a,8a-トランス)- 4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、２-ピコリルクロリドヒドロクロリド（2-picolyl chloride hydrochloridide)（１００ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（３１５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物を丸底フラスコ内に投入し、室温で窒素雰囲気の条件下、３０分間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、減圧した条件下で乾燥させ、残留物をＤＣＭ中に溶解させ、蒸留水で洗浄した。水相をＤＣＭで２回洗浄し、回収された有機フラクションをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、、減圧した条件下で溶媒を除去した。粗精製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエントは、エチルアセテートからジクロロメタン：メタノール２％へと変化させた）で精製し、黄色油状の標記の化合物（４２ｍｇ、収率２０％）を得た。
【０４１９】
１H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) 8.58 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.68 (td, J1=1.7Hz, J2= 7.7Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.20 (dd, J1=5.0Hz, J2= 7.7Hz, 1H), 5.14 (AB 系, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.08 (AB 系, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.79 (dd, J1=7.2Hz, J2=9.5Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.12 (t, J=9.5Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 158.31, 149.48, 136.65, 130.77, 128.72, 122.76, 122.33, 79.30, 63.88, 61.97, 58.94, 51.99, 50.96. HR-MSを用いたM+Hの計算値: 258.1355, 実測値: 258.1352.
【０４２０】
実施例４０：(5a,8a-トランス)-3-フェニル-7-(ピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [40])
【０４２１】
【化９９】
0005577255.tif 000100
【０４２２】
実施例４０の化合物は実施例３５と同様の方法で調製でき、２-プロパノール（１ｍｌ）が溶媒である、(5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、２-クロロピリミジン（４１ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（６０ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波を用いて１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、析出した固体を濾過して、白色で固体の標記の化合物（７４ｍｇ、収率７５％）を得た。融点は２５６℃〜２５７℃であった。
【０４２３】
１H NMR (500 MHz, CDCl3):δ(ppm) 8.38 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.68 (dd, J=1.0Hz J=7.7Hz, 2H), 7.48 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.37 (t, J=7.7Hz, 1H), 6.65 (t, J=4.8Hz, 1H), 5.40 (AB 系, 2H), 4.84 (dd, J1=7.4Hz, J2= 10.5Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.27 (dd, J1=7.3Hz, J2= 9.9Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.79 (t, J=10.5Hz, 1H), 3.63 (t, J=9.9Hz, 1H)。 １３C NMR (125 MHz, CDCl３):δ(ppm) 160.33, 157.96, 141.98, 130.57, 129.04, 128.16, 126.90, 126.12, 110.81, 77.99, 65.00, 58.54, 46.60, 45.64. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 343.1283, 実測値:. 343.1269。
【０４２４】
実施例４１：(5a,8a-トランス)-7-ペンチル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [41])
【０４２５】
【化１００】
0005577255.tif 000101
【０４２６】
実施例４１の化合物は実施例３５と同様の方法で調製でき、アセトニトリル（１.５ｍｌ）が溶媒である、(5a,8a-トランス)- 3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（９０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）と、１-ブロモペンタン（５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（７２ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）の混合物を、、マイクロ波を用いて８０℃で３０分間加熱した。溶媒を除去し、粗精製物をエチルアセテート中に懸濁させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：エチルアセテート）を使用して精製し、黄色油状の標記の化合物（５１ｍｇ、収率４４％）を得た。融点は１０５℃〜１０６℃であった。
【０４２７】
１H NMR (500 MHz, CDCl3):δ(ppm) 7.67 (dd, J=1.2Hz J=8.3Hz, 2H), 7.47 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.36 (tt, J=1.2Hz, J=7.7Hz, 1H), 5.40 (AB 系, 2H), 4.84 (dd, J1=7.4Hz, J2= 10.5Hz, 1H), 5.33 (AB 系, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.72 (dd, J1=7.1Hz, J2= 9.4Hz, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.01 (t, J=9.4Hz, 1H), 2.74 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.36 (m, 4H), 0.93 (t, J=7.0Hz, 3H)。 １３C NMR (125 MHz, CDCl３):δ(ppm) 130.69, 128.60, 79.10, 63.80, 58.80, 57.23, 52.08, 50.96, 29.17, 28.13, 22.38, 13.88。HR-MSを用いたM+Naの計算値: 335.1848, 実測値:335.1839。
【０４２８】
一般式（Iｇ）で表される化合物を合成するための基本的な手順
【０４２９】
【化１０１】
0005577255.tif 000102
【０４３０】
シュレンクをアミン６ａ-ｂ（０.６２ｍｍｏｌ）で満たし、該シュレンク内の空気を排出し、アルゴンで充填した。ＴＨＦを添加し、溶液をアルゴンで脱気した。次いで、アルゴン雰囲気下で、ハロゲン化アリール（０.６２ｍｍｏｌ）とＮａＯｔＢｕ（０．８６ｍｍｏｌ）と、パラジウム触媒１９（Ｒ＝Ｍｅ、０.００６２ｍｍｏｌ）とを添加した。得られた溶液を室温で２４時間、攪拌した。反応混合物を減圧した条件下で濃縮し、粗精製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント：ヘキサンからヘキサン：エチルアセテート（１：４）へと変化させた）で精製し、または２-プロパノールで沈殿させることにより精製した。
【０４３１】
実施例４２：(5a,8a-トランス)-7-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [42])
【０４３２】
【化１０２】
0005577255.tif 000103
【０４３３】
(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（１６１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（１５１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、触媒１９（５．８ｍｇ、０.００９７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）から、淡黄色で固体の標記の化合物（１２６ｍｇ、収率５４％）を得た。融点は２２２℃〜２２３℃であった。
【０４３４】
１H NMR (400 MHz, CDCl３):δ(ppm) 7.58 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.62 (m, 2H), 5.20 (AB システム, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (t, J=8.2Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.79 (t, J=7.8Hz, 1H), 3.66 (t, J=9.1Hz, 1H), 3.51 (t, J=9.1Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 146.61, 130.69, 129.49, 128.90, 117.39, 111.32, 78.41, 63.92, 58.44, 47.67, 46.52. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 265.1065, 実測値: 265.1069。
【０４３５】
実施例４３：(5a,8a-トランス)-7-(4-クロロフェニル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [43])
【０４３６】
【化１０３】
0005577255.tif 000104
【０４３７】
実施例４３の化合物は実施例４２と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（１０３ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）、2,4-ジクロロベンゼン（９１ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（８３ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ）、触媒１９（３.７ｍｇ、０.００６２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）から、白色で固体の標記の化合物（１０６ｍｇ、収率６２％）を得た。融点は２３８℃（ｄｅｃ）であった。
【０４３８】
１H NMR (400 MHz, CDCl３):δ(ppm) 7.57 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.7Hz, 2H), 6.50 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.20 (AB 系, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.25 (t, J=8.3Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.72 (t, J=8.3Hz, 1H), 3.62 (t, J=9.5Hz, 1H), 3.47 (t, J=8.3Hz, 1H)。１３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 145.42, 130.84, 129.43, 129.11, 122.41, 112.59, 78.44, 64.15, 58.54, 47.97, 46.85. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 299.0676, 実測値: 299.0680。
【０４３９】
実施例４４：(5a,8a-トランス)-7-(ピリジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [44])
【０４４０】
【化１０４】
0005577255.tif 000105
【０４４１】
実施例４４の化合物は実施例４２と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２-ブロモピリジン（６４ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（５０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）、触媒１９（２．２ｍｇ、０.００３７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．５ｍｌ）から、白色で固体の標記の化合物（３９ｍｇ、収率４３％）を得た。融点は２１６℃（分解）であった。
【０４４２】
１H NMR (400 MHz, CDCl３):δ(ppm) 8.18 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 5.20 (AB 系, 2H), 4.53 (dd, J1=7.4Hz, J2=9.3Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.66 (t, J=9.6Hz, 1H), 3.52 (m, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 156.82, 148.43, 137.74, 130.87, 129.05, 113.20, 106.19, 78.45, 64.09, 58.54, 46.84, 45.81。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 244.1212, 実測値: 244.1198。
【０４４３】
実施例４５：(5a,8a-トランス)-3,7-ジフェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [45])
【０４４４】
【化１０５】
0005577255.tif 000106
【０４４５】
実施例４５の化合物は実施例４２と同様の方法で調製でき、(5a,8a-トランス)-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（１０１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（７８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（５６ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）、触媒１９（２．５ｍｇ、０.００４２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．５ｍｌ）から、白色で固体の標記の化合物（８３ｍｇ、収率６２％）を得た。融点は２５６℃〜２５７℃であった。
【０４４６】
１H NMR (400 MHz, CDCl３):δ(ppm) 7.68 (d, J=7.7Hz, 2H), 7.48 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.3Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.3Hz, 2H), 6.81 (t, J=7.3Hz, 1H), 6.65 (t, J=8.2Hz, 2H), 5.40 (AB 系, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.36 (t, J=7.7Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.83 (t, J=7.7Hz, 1H), 3.71 (t, J=9Hz, 1H), 3.54 (t, J=8.5Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 146.88, 142.27, 130.76, 129.70, 129.25, 128.40, 127.18, 126.36, 117.59, 111.58, 78.33, 65.21, 58.93, 47.96, 46.86. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 341.1378, 実測値: 341.1386。
【０４４７】
実施例４６：(5a,8a-トランス)-7-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [46])
【０４４８】
【化１０６】
0005577255.tif 000107
【０４４９】
１,２-ジメトキシエタン（０．２ｍｌ）が溶媒である、(5a,8a-トランス)-7-ベンジル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および2,4,6-トリクロロピリミジン（１３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波を使用して１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、析出した固体を濾過した。粗精製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＴＨＦ（９７：３））で精製し、白色で固体の標記の化合物（９５ｍｇ、収率６０％）を得た。
【０４５０】
１H NMR (400 MHz, CDCl３):δ(ppm) 7.62 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.20 (AB 系, 2H), 4.83 (dd, J1=7.4Hz, J2=9.3Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.78 (t, J=9.6Hz, 1H), 3.62 (t, J=9.6Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 161.85, 159.65, 130.52, 128.96, 109.50, 77.92, 64.01, 58.02, 46.96, 46.06. HR-MSを用いたM+Hの計算値: 313.0371, 実測値: 313.0372。
【０４５１】
実施例４７：(5a,8a-トランス)-7-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [47])
【０４５２】
【化１０７】
0005577255.tif 000108
【０４５３】
１,２-ジメトキシエタン（０．５ｍｌ）が溶媒である、(5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（３００ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）および2,4,6-トリクロロピリミジン（２３１ｍｇ、０.７０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波を使用して１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、析出した固体を濾過した。粗精製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＴＨＦ（９９：１））で精製し、白色で固体の標記の化合物（２４５ｍｇ、収率７０％）を得た。
【０４５４】
１H NMR (400 MHz, CDCl３):δ(ppm) 7.69 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.40 (AB 系, 2H), 4.86 (dd, J1=7.4Hz, J2=9.3Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.81 (t, J=9.6Hz, 1H), 3.64 (t, J=9.6Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 161.99, 159.65, 142.10, 130.45, 129.06, 128.25, 126.74, 126.13, 109.50, 77.63, 65.02, 58.22, 46.99, 46.11. HR-MSを用いたM+Hの計算値: 389.0684, 実測値: 389.0674。
【０４５５】
実施例４８：(5a,8a-トランス)-7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [48])
【０４５６】
【化１０８】
0005577255.tif 000109
【０４５７】
１,２-ジメトキシエタン（０．５ｍｌ）を溶媒とする、(5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（３０９ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）および2,4-ジクロロピリミジン（２３１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波を使用して１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、析出した固体を濾過した。粗精製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＴＨＦ（９９：１））で精製し、白色で固体の標記の化合物（２１０ｍｇ、収率６４％）を得た。
【０４５８】
１H NMR (400 MHz, CDCl３):δ(ppm) 8.28 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.40 (AB 系, 2H), 4.86 (dd, J1=7.5Hz, J2=10.8Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.82 (t, J=10.2Hz, 1H), 3.64 (t, J=10.2Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 142.06, 130.52, 129.06, 128.27, 126.81, 126.14, 111.15, 78.13, 65.13, 58.36, 46.82, 45.89. HR-MS を用いたM+Naの計算値: 377.0894, 実測値: 377.0905。
【０４５９】
実施例４９：(5a,8a-トランス)-7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [49])
【０４６０】
【化１０９】
0005577255.tif 000110
【０４６１】
１,２-ジメトキシエタン（０．２ｍｌ）が溶媒である、(5a,8a-トランス)-7-ベンジル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（１５０ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ）および2,4-ジクロロピリミジン（２３１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波を使用して１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、析出した固体を濾過した。粗精製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＴＨＦ（９７：３））で精製し、白色で固体の標記の化合物（１４０ｍｇ、収率８６％）を得た。
【０４６２】
１H NMR (400 MHz, CDCl３):δ(ppm) 8.26 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.20 (AB 系, 2H), 4.82 (dd, J1=7.5Hz, J2=10.8Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.76 (t, J=10.2Hz, 1H), 3.61 (t, J=10.2Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 160.27, 158.94, 130.58, 128.92, 110.42, 78.10, 63.99, 58.17, 46.78, 45.82. HR-MSを用いたM+Hの計算値: 279.0761, 実測値: 279.0760。
【０４６３】
実施例５０：2-((5a,8a-トランス)-5a,6,7,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ [1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ピリミジン-4-アミン (化合物 [50])
【０４６４】
【化１１０】
0005577255.tif 000111
【０４６５】
工程１
２-プロパノール（４ｍｌ）が溶媒である、(5a,8a-トランス)-7-(4-クロロピリミジン-2-イル)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（１８５ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）、2,4-ジメトキシベンジルアミン（１３５ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１７ｍｌ、０.９９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波を使用して１５０℃で６０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空条件下で溶媒を除去した。
【０４６６】
工程２
ＤＣＭ（１５ｍｌ）が溶媒である、工程１で得られた生成物（１７０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３.５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で６時間、攪拌した。反応混合物を１ＭのＫＯＨ溶液で洗浄し、有機相を分離して、真空条件下で溶媒を除去した。粗精製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９７：３）で精製し、標記の化合物（３０ｍｇ、収率２７％）を得た。
【０４６７】
１H NMR (400 MHz, CDCl３):δ(ppm) 7.99 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 5.87 (d, J=5.6Hz, 1H), 5.20 (AB 系, 2H), 4.77 (dd, J1=7.4Hz, J2=10.6Hz, 1H), 4.68 (bs, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.67 (t, J=10.2Hz, 1H), 3.54 (t, J=10.2Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 163.30, 160.57, 156.96, 130.66, 128.84, 95.49, 78.39, 63.93, 58.39, 46.47, 45.43. HR-MSを用いたM+Hの計算値: 260.1260, 実測値: 260.1249。
【０４６８】
実施例５１：2-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,7,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)ピリミジン-4-アミン (化合物 [51])
【０４６９】
【化１１１】
0005577255.tif 000112
【０４７０】
工程１
２-プロパノール（４ｍｌ）が溶媒である、(5a,8a-トランス)-7-(4-クロロピリミジン-2-イル) -3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、2,4-ジメトキシベンジルアミン（５４ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.０７０ｍｌ、０.４０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波を使用して１５０℃で６０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空条件下で溶媒を除去した。
【０４７１】
工程２
ＤＣＭ（８ｍｌ）が溶媒である、工程１で得られた生成物（８３ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０.７ｍｌ）を添加し、混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を１ＭのＫＯＨ溶液で洗浄し、有機相を分離して、真空条件下で溶媒を除去した。粗精製物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、標記の化合物（３１ｍｇ、収率５４％）を得た。
【０４７２】
１H NMR (400 MHz, CDCl３):δ(ppm) 8.01 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 5.89 (d, J=5.6Hz, 1H), 5.40 (AB 系, 2H), 4.81 (dd, J1=7.4Hz, J2=10.6Hz, 1H), 4.69 (bs, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.74 (t, J=10.2Hz, 1H), 3.57 (t, J=10.2Hz, 1H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 160.46, 156.81, 156.48, 130.56, 129.02, 128.15, 126.95, 126.13, 78.06, 64.95, 58.56, 46.46, 45.48. HR-MS を用いたM+Hの計算値: 336.1573, 実測値: 336.1581。
【０４７３】
実施例５２：6-((5a,8a-トランス)-3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b] [1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-イル)-1,3,5-トリアジン-2,4-ジアミン (化合物 [52])
【０４７４】
【化１１２】
0005577255.tif 000113
【０４７５】
工程１
ＴＨＦ（５ｍｌ）が溶媒である、(5a,8a-トランス)-7-ベンジル-3-フェニル-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン（３００ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（５８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４ｍｌ）が溶媒である塩化シアヌル（２００ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。ジクロロトリアジン誘導体の固体が析出し、該固体を濾過し、更なる精製を行うことなく次の反応に使用した。
【０４７６】
前記工程で得られた固体を、２-プロパノール（１.５ｍｌ）内に懸濁させ、そこにＤＩＰＥＡ（０.０５４ｍｌ、０.３０ｍｍｏｌ）と2,4-ジメトキシベンジルアミン（４７ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、マイクロ波を使用して１１０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した後にＤＣＭで抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した後に真空条件下で濃縮させた。
【０４７７】
工程２
ＤＣＭ（１ｍｌ）が溶媒である、工程１で得られた生成物（４６ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。さらに水を添加して、混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた固形物を濾過し、ＤＣＭ（０.５ｍｌ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（２ｍｌ）を添加した。真空条件下で溶媒を除去し、残留物をメタノールで粉砕して濾過することで、標記の化合物（２５ｍｇ、定量的収率）を得た。
【０４７８】
１H NMR (400 MHz, DMSO-d６):δ(ppm) 7.69 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 6.28 (bs, 4H), 5.44 (AB 系, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.35 (m, 1H)。 HR-MSを用いたM+Hの計算値: 352.1634、実測値, : 352.1650。
【０４７９】
スキーム２.化合物（Ｉf'）の合成
【０４８０】
【化１１３】
0005577255.tif 000114
【０４８１】
鏡像異性的に純粋な(5aS,8aS)-tert-ブチル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート誘導体（式If’）を合成するための基本手順
【０４８２】
実施例５３：(5aS,8aS)-tert-ブチル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート(化合物 [53])
【０４８３】
【化１１４】
0005577255.tif 000115
【０４８４】
トルエン（５ｍｌ）が溶媒である、(3S,4S)-tert-ブチル 3-アジド-4-(プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート（７７ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間かけて、またはＴＬＣ分析で反応の完了が示されるまで、１２０℃で加熱した。減圧した条件下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエントは、ヘキサン：エチルアセテート（３：１）から、ニートのエチルアセテートへ変化させた）で精製し、白色で固体の標記の化合物（７４ｍｇ、収率は９６％）を得た。融点は１５５℃〜１５７℃であった。
【０４８５】
１H NMR (400 MHz, CDCl３): ２種の回転異性体の混合物,δ(ppm) 7.49 (m, 1H), 5.11 (AB 系, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 154.21, 130.59, 128.84, 80.63, 78.02, 77.61, 63.93, 58.19, 57.84, 46.23, 45.58, 45.29, 44.58, 28.41. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 289.1277, 実測値: 289.1274。 [α]２０Ｄ+64.3 (c=1, CHCl３)。
【０４８６】
実施例５４：(5aS,8aS)-tert-ブチル 3-メチル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート (化合物 [54])
【０４８７】
【化１１５】
0005577255.tif 000116
【０４８８】
実施例５４の化合物は実施例４６と同様の方法で調製でき、(3S,4S)-tert-ブチル 3-アジド-4-(ブタ-2-イニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート（１１５ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）およびキシレン（１０ｍｌ）から、白色で固体の標記の化合物（５５ｍｇ、収率４７％）を得た。融点は１９５〜１９６℃であった。
【０４８９】
１H NMR (400 MHz, CDCl３): ２種の回転異性体の混合物, δ(ppm) 5.03 (AB 系, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ (ppm) 154.14, 137.74, 126.92, 80.57, 80.47, 77.81, 77.46, 63.70, 58.13, 57.78, 46.16, 45.49, 45.22, 44.47, 28.28, 10.04。 HR-MSを用いたM+Naの計算値: 303.1433, 実測値: 303.1437。  [α]２０Ｄ+126.5 (c=1, CHCl３)。
【０４９０】
実施例５５：(5aS,8aS)-tert-ブチル 3-フェニル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート (化合物 [55])
【０４９１】
【化１１６】
0005577255.tif 000117
【０４９２】
実施例５５の化合物は実施例４６と同様の方法で調製でき、(3S,4S)-tert-ブチル 3-アジド-4-(3-フェニルプロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート（１２０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ）およびキシレン（６ｍｌ）から、白色で固体の標記の化合物（６８ｍｇ、収率５７％）を得た。融点は２３６℃〜２３７℃であった。
【０４９３】
１H NMR (400 MHz, CDCl３): ２種の回転異性体の混合物,δ(ppm) 7.60 (d, J=7.3Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.3Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.3Hz), 5.28 (AB system, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 154.24, 141.93, 130.43, 129.02, 128.21, 126.81, 126.08, 80.75, 77.65, 77.28, 64.86, 58.31, 57.97, 46.29, 45.62, 45.35, 44.66, 28.45. HR-MSを用いたM+Naの計算値: 365.1590, 実測値: 365.1591。 [α]２０Ｄ+82.2 (c=1, CHCl３)。
【０４９４】
実施例５６：(5aS,8aS)-tert-ブチル 3-(3-フルオロフェニル)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ [3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート (化合物 [56])
【０４９５】
【化１１７】
0005577255.tif 000118
【０４９６】
実施例５６の化合物は実施例５３と同様の方法で調製でき、(3S,4S)-tert-ブチル 3-アジド-4-(3-(3-フルオロフェニル)プロパ-2-イニルオキシ) ピロリジン-1-カルボキシレート（１４３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトルエン（１２ｍｌ）から、白色で固体の標記の化合物（１２４ｍｇ、収率８６％）を得た。融点は２４９℃〜２５０℃であった。
【０４９７】
１H NMR (400 MHz, CDCl３): ２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.39 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 5.32 (AB 系, 2H), 4.41 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 163.21 (d, JＣＦ=245Hz), 154.19, 140.94, 132.60, 130.59 (d, JＣＦ=8Hz), 127.18, 121.59, 115.10 (d, JＣＦ=20Hz), 113.00 (d, JＣＦ=23Hz), 80.81, 77.70, 64.74, 58.36, 58.03, 46.21, 45.58, 45.30, 44.59, 28.35. HR-MSを用いたM+Hの計算値: 361.1676, 実測値: 361.1673。  [α]２０Ｄ+69.7 (c=1, CHCl３)。
【０４９８】
実施例５７：(5aS,8aS)-tert-ブチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート (化合物 [57])
【０４９９】
【化１１８】
0005577255.tif 000119
【０５００】
実施例５７の化合物は実施例５３と同様の方法で調製でき、(3S,4S)-tert-ブチル 3-アジド-4-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパ-2-イニルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート（７２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１２ｍｌ）から、白色で固体の標記の化合物（５７ｍｇ、収率７９％）を得た。融点は２３８℃〜２３９℃であった。
【０５０１】
１H NMR (400 MHz, CDCl３):２種の回転異性体の混合物、δ(ppm) 7.71 (AB 系, 4H), 5.34 (AB 系, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。 １３C NMR (100 MHz, CDCl３):δ(ppm) 154.19, 140.69, 133.88, 127.75, 126.14, 126.25 (q, JＣＦ=270Hz), 125.94 (q, JＣＦ=4Hz), 80.81, 80.71, 77.70, 64.71, 58.36, 58.02, 46.17, 45.52, 45.23, 44.52, 28.31. HR-MSを用いたM+Hの計算値: 411.1644, 実測値: 411.1648。 [α]２０Ｄ+129.5 (c=1, CHCl３)。
【０５０２】
一般式（If'）で表される化合物から、一般式（Ib'）で表される化合物を合成するための基本手順。
【０５０３】
【化１１９】
0005577255.tif 000120
【０５０４】
実施例５８：(5aS,8S)-4,5a,6,7,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3] トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン (化合物 [58])
【０５０５】
【化１２０】
0005577255.tif 000121
【０５０６】
(5aS,8aS)-tert-ブチル-5a,6,8,8a-テトラヒドロピロロ[3,4-b][1,2,3]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサジン-7(4H)-カルボキシレート（１００ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）を、４Ｍジオキサン（１ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）が溶媒であるＨＣｌ溶液中に懸濁させた後、室温で５時間攪拌した。得られた混合物を濃縮して乾燥させることにより、ジヒドロクロリドとして標記の化合物（８５ｍｇ、収率９５％）を得た。
【０５０７】
１H NMR (400 MHz, CD３OD)：δ(ppm) 7.94 (s, 1H), 5.38 (AB 系, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.52 (m,1H)。
【０５０８】
薬理学的研究
脳膜の準備と、σ１-受容体の結合アッセイとを以下の文献の記載を若干修正しておこなった（デハーベン-ハドキンス、D.L.,L.C.フレッスナーおよびF.Yフォード-ライス、１９９２年、「テンジクネズミ脳内におけるσ認識サイトに対する、［３Ｈ］（＋）ペンタゾシンバインディングの特性評価」、Eur.I.Pharmacol.、第２２７巻、第３７１頁〜第３７８頁）。テンジクネズミの脳を、トリス-ＨＣｌ ５０ｍｌ/０.３２Ｍスクロースの１０ｖｏｌ（ｗ／ｖ）溶液（ｐＨを７.４）中で、キネマチカ社製ポリトロンＰＴ３０００を使用して、１５０００ｒ.ｐ.ｍで３０分間かけて均質化した。得られた均質物を、４℃、１０００ｇで１０分間遠心分離した後に上澄みを回収し、４℃、４８０００ｇで１５分間再び遠心分離した。沈殿物を１０ｖｏｌのトリス-ＨＣｌ緩衝液（５０ｍｌ、ｐＨ７.４）中で再度懸濁させ、３７℃で３０分間インキュベートさせ、４℃、４８０００ｇで２０分間遠心分離した。これに続き、得られた沈殿物を、新しいトリス-ＨＣｌ緩衝液（５０ｍ融点Ｈ７.４）中に再び懸濁させ、使用するまで氷上で保存した。
【０５０９】
使用した放射性リガンドは５.０ｎＭの［３Ｈ］（＋）ペンタゾシンであり、最終的な体積は２００μｌであった。膜懸濁液１００μｌ（最終的な組織濃度は、該懸濁液１ｍｌあたりの組織の正味重量が約５ｍｇになるようにした）を添加して、インキュベーションを開始させた。該インキュベーションは３７℃で１５０分間おこなった。インキュベーションの後、該膜を、ポリエチレンイミン０.１％で処理したガラス繊維製の濾板（マルチスクリーン-ＦＣ、ミリポア社製）上に回収した。該濾板を、２００μｌの洗浄バッファー（５０ｍＭ、トリスＣｌ、ｐＨ＝７.４）で２回洗浄した後、２５μｌのエコシント（Ecoscint）H液シンチレーションカクテルを添加した。マイクロプレートを数時間静置して、平衡化させた後、液体シンチレーション分光分析（１４５０、ミクロベータ、ワラック社製）を用いて定量した。非特異的結合は１μＭのハロペリドールの存在下で測定した。
【０５１０】
【表１】
0005577255.tif 000122
【０５１１】
【表２】
0005577255.tif 000123
【０５１２】
【表３】
0005577255.tif 000124
【０５１３】
【表４】
0005577255.tif 000125