(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または酸との付加塩の形態である、式（Ｉ）により表されるトリアジノン誘導体またはこの塩
【化１】
0005581318.tif 000011
［式中、
Ｚは、結合、カルボニル基、またはＣ１−６アルキル基、ヒドロキシル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１または２個の基により場合により置換されているメチレン基を表し；
Ｒ１は、４−ピリジン環を表し；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１−６アルキル基から選択される１から４個の置換基により場合により置換されている、Ｒ２およびＲ３を担持する窒素を有する６員環を一緒になって形成していてよく；
Ｒ４は：
−フェニル環（この環は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基またはＣ２−１２ジアルキルアミノ基、アセトキシ基、アミノスルホニル基から選択される１から４個の置換基により場合により置換されている。）を表し；
ｎは、０から２を表す。］。
【請求項２】
遊離塩基または酸との付加塩の形態である、式（Ｉ）のトリアジノン誘導体
【化２】
0005581318.tif 000012
［式中、
Ｚは、結合、カルボニル基、またはＣ１−６アルキル基、ヒドロキシル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１または２個の基により場合により置換されているＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ１は、４−ピリジン環を表し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、６員環（この環は、Ｃ１−６アルキル基により場合により置換されている。）を一緒になって形成していてよく；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合により置換されているフェニルを表し、ならびに
ｎは、０、１、２を表す。］。
【請求項３】
以下のものからなる群から選択される、請求項１および２に記載のトリアジノン誘導体またはこの塩：
（＋／−）−６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
１−メチル−６−（２−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
（＋／−）−６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
１−メチル−６−（２−オキソ−２−フェニル−エチルアミノ）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
６−フェネチルアミノ−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
１−メチル−６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
６−フェニルアミノ−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
６−ベンジルアミノ−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
６−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
６−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
（＋／−）−６−（１−フェニル−エチルアミノ）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
６−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
６−［メチル−２−（フェニルエチル）−アミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
６−（（Ｓ）−２−フェニル−プロピルアミノ）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
６−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピルアミノ）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
７，７−ジメチル−９−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン
９−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−７，７−ジメチル−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン
９−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−７，７−ジメチル−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン
（＋／−）−９−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−７，７−ジメチル−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン
７，７−ジメチル−９−（３−フェニル−プロピル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン。
【請求項４】
請求項１から３に記載の式（Ｉ）により表されるトリアジノン誘導体またはこの塩からなる群から選択される物質を活性成分として含む医薬品。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）により表されるトリアジノン誘導体もしくはこの塩、またはこの溶媒和物もしくはこの水和物の群から選択されるＧＳＫ３β阻害剤。
【請求項６】
異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患の予防的および／または治療的処置用の、請求項１から３に記載の化合物を含む医薬品。
【請求項７】
神経変性疾患の予防的および／または治療的処置用の、請求項１から３に記載の化合物を含む医薬品。
【請求項８】
神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパチー、血管性認知症；急性脳卒中、外傷性損傷；脳血管発作、脳外傷（ｂｒａｉｎ  ｃｏｒｄ  ｔｒａｕｍａ）、脊髄外傷；末梢神経障害；網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬品。
【請求項９】
インスリン非依存性糖尿病；肥満症；躁うつ病；統合失調症；脱毛症；癌：腎実質性疾患または筋萎縮の予防的および／または治療的処置用の、請求項１から３に記載の化合物を含む医薬品。
【請求項１０】
癌が、乳癌、非小細胞性肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞白血病もしくはＢ細胞白血病、またはウイルス誘発性腫瘍である、請求項９に記載の医薬品。
【請求項１１】
マラリアの予防的および／または治療的処置用の、請求項１から３に記載の化合物を含む医薬品。
【請求項１２】
骨疾患の予防的および／または治療的処置用の、請求項１から３に記載の化合物を含む医薬品。
【請求項１３】
尋常性天疱瘡の予防的および／または治療的処置用の、請求項１から３に記載の化合物を含む医薬品。
【請求項１４】
癌化学療法により誘発される好中球減少症の予防的および／または治療的処置用の、請求項１から３に記載の化合物を含む医薬品。
【請求項１５】
認知欠損および記憶欠損を特徴とする疾患の治療的処置用の、請求項１から３に記載の化合物を含む医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＳＫ３βの異常活性により引き起こされる神経変性疾患の予防的および／または治療的処置用の医薬品の活性成分として有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＳＫ３β（グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β）は、代謝、分化および生存の制御において重要な役割を果たすプロリン指向性セリン、トレオニンキナーゼである。ＧＳＫ３βは当初、リン酸化することができ、従ってグリコーゲンシンターゼを阻害することができる酵素として同定された。その後、ＧＳＫ３βは、アルツハイマー病および幾つかのタウパチーにおいて過剰リン酸化されていることも見出されているエピトープ中のタウタンパク質をリン酸化する酵素であるタウプロテインキナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であることが分かった。
【０００３】
興味深いことに、ＧＳＫ３βのプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）によるリン酸化は、ＧＳＫ３βのキナーゼ活性の損失をもたらし、この阻害は、神経栄養因子の効果の幾つかを媒介し得ると想定されている。さらに、細胞生存に関与しているタンパク質であるβ−カテニンのＧＳＫ３βによるリン酸化は、ユビキチン化依存性プロテアソーム経路によるβ−カテニンの分解をもたらす。
【０００４】
従って、ＧＳＫ３β活性の阻害により、神経栄養活性をもたらすことができると考えられる。実際、ＧＳＫ３βの非競合的阻害剤であるリチウムは、幾つかのモデルにおいて神経突起生成を向上させ、生存因子、例えばＢｃｌ−２の誘発、ならびにアポトーシス促進因子、例えばｐ５３およびＢａｘの発現の阻害を介して、神経細胞の生存も増加させるという証拠がある。
【０００５】
最近の研究により、β−アミロイドは、ＧＳＫ３β活性およびタウタンパク質リン酸化を増加させることが実証されている。さらに、この過剰リン酸化およびβ−アミロイドの神経毒性効果は、塩化リチウムおよびＧＳＫ３βアンチセンスｍＲＮＡにより遮断される。これらの観察は、ＧＳＫ３βが、アルツハイマー病の２つの主要な病理学的過程：異常なＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）のプロセシングとタウタンパク質の過剰リン酸化とを結びつけるものであり得ることを強く示唆している。
【０００６】
タウの過剰リン酸化は神経細胞骨格の不安定化をもたらすが、異常なＧＳＫ３β活性の病理学的帰結は、タウタンパク質の病理的リン酸化のみに起因するものではない可能性が高い。それというのも、上記の通り、このキナーゼの過剰な活性は、アポトーシス因子および抗アポトーシス因子の発現の調節を介して生存に影響を及ぼし得るからである。さらに、β−アミロイド誘発性のＧＳＫ３β活性の増加はリン酸化をもたらし、従ってエネルギー産生およびアセチルコリン合成の中心的酵素であるピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害をもたらすことが示されている。
【０００７】
これらの実験的観察は、神経病理学的帰結、ならびにアルツハイマー病に伴う認知欠損および注意欠損、ならびに他の急性および慢性の神経変性疾患、ならびにＧＳＫ３βが脱調節されている他の病変の治療にＧＳＫ３βの用途を見出すことができることを示している（Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｖｏｌ．３，Ｊｕｎｅ  ２００４，ｐ．４７９−４８７；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ．２５  Ｎｏ．９，Ｓｅｐｔ．２００４，ｐ．４７１−４８０；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４，８９，１３１３−１３１７；Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．４，３７３−３８４，２００２）。
【０００８】
神経変性疾患は、限定されるものではないが、パーキンソン病、タウオパチー（例えば、前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．２７７，Ｎｏ．３７，Ｉｓｓｕｅ  ｏｆ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １３，ｐｐ．３３７９１−３３７９８，２００２）、プリオン病（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７２，ｐ．１２９−１３６，２００３）および血管性認知症を含む他の認知症；急性脳卒中および他の外傷性損傷；脳血管発作（例えば加齢性黄斑変性症）；脳脊髄外傷；筋萎縮性側索硬化症（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２２，ｐｐ．３０１−３０９，２００５）末梢神経障害；網膜症および緑内障を含む。最近の研究により、ＧＳＫ３βの阻害は、胚性幹細胞（ＥＳＣ）の神経細胞の分化をもたらし、ヒトおよびマウスのＥＳＣの再生およびこれらの多能性の維持を支持することも示されている。このことは、ＧＳＫ３β阻害剤が再生医療における用途を有し得ることを示唆している（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０，ｐ．５５−６３，２００４）。
【０００９】
ＧＳＫ３βの阻害剤は、他の神経系障害、例えば双極性障害（躁うつ病）の治療にも用途を見出すことができる。例えばリチウムは、気分安定剤として５０年超も使用されており、双極性障害の主要な治療法である。リチウムの治療作用は、ＧＳＫ３βの直接的な阻害剤になる用量（１−２ｍＭ）において観察される。リチウムの作用機序は不明確であるが、ＧＳＫ３βの阻害剤は、リチウムの気分安定効果を模倣するために使用することもできる。Ａｋｔ−ＧＳＫ３βシグナル伝達の変化も、統合失調症の発症機序に関係している。
【００１０】
さらに、ＧＳＫ３βの阻害は、癌、例えば、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞性肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞白血病またはＢ細胞白血病および幾つかのウイルス誘発性腫瘍の治療に有用であり得る。例えば、ＧＳＫ３βの活性型は直腸結腸癌患者の腫瘍において上昇していることが示されており、直腸結腸癌細胞内のＧＳＫ３βの阻害はｐ５３依存性アポトーシスを活性化し、腫瘍増殖に拮抗する。ＧＳＫ３βの阻害は、前立腺癌細胞株においてＴＲＡＩＬ誘発性アポトーシスも向上させる。ＧＳＫ３βは紡錘体のダイナミクスにおいても役割を果たし、ＧＳＫ３βの阻害剤は染色体運動を妨害し、微小管の安定化をもたらし、タキソールを低用量投与した場合に観察されるものと同様の、前中期様の停止をもたらす。ＧＳＫ３β阻害剤についての他の可能な用途は、インスリン非依存性糖尿病（例えばＩＩ型糖尿病）、肥満症および脱毛症の治療を含む。
【００１１】
ヒトＧＳＫ３βの阻害剤は、プラスモディウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）内で見出されたこの酵素のオルソログであるｐｆＧＳＫ３を阻害することもでき、その結果、マラリアの治療に使用することができる（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １６９７，１８１−１９６，２００４）。
【００１２】
最近、ヒト遺伝学および動物実験の両方により、骨量増加の主要な調節因子としてのＷｎｔ／ＬＰＲ５経路の役割が指摘されている。ＧＳＫ３βの阻害は、結果として正確なＷｎｔシグナル伝達の活性化をもたらす。不十分なＷｎｔシグナル伝達が骨量減少の障害に関係しているので、ＧＳＫ３β阻害剤は、骨量減少の障害、骨関連病変、骨粗鬆症の治療にも使用することができる。
【００１３】
最近のデータによれば、ＧＳＫ３β阻害剤は、尋常性天疱瘡の治療または予防に使用することができる。
【００１４】
最近の研究により、ＧＳＫ３ベータ阻害剤による治療は、好中球および巨核球の回復を改善することが示されている。従って、ＧＳＫ３ベータ阻害剤は、癌化学療法により誘発される好中球減少症の治療に有用である。
【００１５】
これまでの研究により、ＧＳＫ３活性は記憶固定の電気生理的相関物であるＬＴＰを低下させることが示されており、このことは、この酵素の阻害剤が認知促進活性を有し得ることを示唆している。本化合物の認知促進効果は、アルツハイマー病、パーキンソン病、加齢に伴う記憶障害、軽度認知障害、脳外傷、統合失調症に特徴的な記憶欠損およびこのような欠損が観察されている他の病態の治療に用途を見出すことができる。
【００１６】
ＧＳＫ３βの阻害剤は、腎実質性疾患の治療（Ｎｅｌｓｏｎ  ＰＪ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  １９  ｄｅｃ  ２００７）および筋萎縮の予防または治療（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２８３）２００８，３５８−３６６）にも用途を見出すこともできる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｖｏｌ．３，Ｊｕｎｅ  ２００４，ｐ．４７９−４８７
【非特許文献２】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ．２５  Ｎｏ．９，Ｓｅｐｔ．２００４，ｐ．４７１−４８０
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４，８９，１３１３−１３１７
【非特許文献４】Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．４，３７３−３８４，２００２
【非特許文献５】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．２７７，Ｎｏ．３７，Ｉｓｓｕｅ  ｏｆ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １３，ｐｐ．３３７９１−３３７９８，２００２
【非特許文献６】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７２，ｐ．１２９−１３６，２００３
【非特許文献７】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２２，ｐｐ．３０１−３０９，２００５
【非特許文献８】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０，ｐ．５５−６３，２００４
【非特許文献９】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １６９７，１８１−１９６，２００４
【非特許文献１０】Ｎｅｌｓｏｎ  ＰＪ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｄｖａｎｃｅ  ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  １９  ｄｅｃ  ２００７
【非特許文献１１】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２８３）２００８，３５８−３６６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の目的は、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患、さらに特定すると、神経変性疾患の予防的および／または治療的処置用の医薬品の活性成分として有用である化合物を提供することである。より具体的には、本発明の目的は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の予防および／または治療を可能にする医薬品の活性成分として有用である新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
従って、本発明の発明者らは、ＧＳＫ３βに対する阻害活性を有する化合物を同定した。その結果、本発明者らは、以下の式（Ｉ）により表される化合物が所望の活性を有し、上記疾患の予防的および／または治療的処置用の医薬品の活性成分として有用であることを見出した。
【００２０】
従って、本発明は、本発明の目的として、遊離塩基または酸との付加塩の形態である、式（Ｉ）により表されるトリアジノン誘導体またはこの塩、この溶媒和物またはこの水和物：
【００２１】
【化１】
0005581318.tif 000002
［式中、
Ｚは、結合、カルボニル基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基から選択される１または２個の基により場合により置換されているメチレン基を表し；
Ｒ１は、４−ピリジン環を表し；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１−６アルキル基から選択される１から４個の置換基により場合により置換されている、Ｒ２およびＲ３を担持する窒素を有する６員環を一緒になって形成していてよく；
Ｒ４は：
−フェニル環（この環は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２過ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基またはＣ２−１２ジアルキルアミノ基、アセトキシ基、アミノスルホニル基から選択される１から４個の置換基により場合により置換されている。）を表し；
ｎは、０から２を表す。］を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）により表されるトリアジノン誘導体および生理学的に許容されるこの塩、ならびにこの溶媒和物およびこの水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含む医薬品が提供される。医薬品の好ましい実施形態として、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患の予防的および／または治療的処置に使用される上記医薬品、ならびに神経変性疾患、さらに他の疾患、例えば：インスリン非依存性糖尿病（例えばＩＩ型糖尿病）および肥満症；マラリア、双極性障害（躁うつ病）；統合失調症；脱毛症または癌、例えば、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、非小細胞性肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞白血病もしくはＢ細胞白血病、幾つかのウイルス誘発性腫瘍および骨関連病変の予防的および／または治療的処置；腎実質性疾患の治療、ならびに筋萎縮の予防または治療；認知欠損および記憶欠損の治療に使用される上記医薬品が提供される。本医薬品は、再生医療にも用途を見出すことができる。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態として、疾患が神経変性疾患であり、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパチー（例えば、前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病、プリオン病および血管性認知症を含む他の認知症；急性脳卒中および他の外傷性損傷；脳血管発作（例えば、加齢性黄斑変性症）；脳脊髄外傷；筋萎縮性側索硬化症；末梢神経障害；網膜症および緑内障からなる群から選択される上記医薬品、ならびに上記物質を活性成分として１種以上の医薬添加剤と一緒に含有する医薬組成物の形態である上記医薬品が提供される。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態として、骨関連病変が骨粗鬆症である上記医薬品が提供される。
【００２５】
本発明は、式（Ｉ）のトリアジノン誘導体およびこの塩、ならびにこの溶媒和物およびこの水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含むＧＳＫ３β活性の阻害剤をさらに提供する。
【００２６】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）のトリアジノン誘導体および生理学的に許容されるこの塩、ならびにこの溶媒和物およびこの水和物からなる群から選択される物質の予防有効量および／または治療有効量を患者に投与する工程を含む、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる神経変性疾患を予防的および／または治療的に処置する方法；ならびに上記医薬品の製造のための、式（Ｉ）のトリアジノン誘導体および生理学的に許容されるこの塩、ならびにこの溶媒和物およびこの水和物からなる群から選択される物質の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書において使用されるＣ１−６アルキル基は、直鎖または分枝鎖または環式のＣ１−６アルキル基により場合により置換されている１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖またはシクロアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピルメチル基などを表す。
【００２８】
Ｃ１−６アルコキシ基は、１から４個の炭素原子を有するアルキルオキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などを表す；
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す；
Ｃ１−２過ハロゲン化アルキル基は、すべての水素原子がハロゲンにより置き換えられているアルキル基、例えばＣＦ３またはＣ２Ｆ５を表す；
Ｃ１−３ハロゲン化アルキル基は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子により置換されていないアルキル基を表す；
Ｃ１−６モノアルキルアミノ基は、１個のＣ１−６アルキル基により置換されているアミノ基、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基などを表す；
Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基は、２個のＣ１−６アルキル基により置換されているアミノ基、例えば、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基などを表す；
脱離基Ｌは、容易に開裂および置換することができる基を表し；このような基は、例えば、トシル、メシル、ブロミドなどであってよい。
【００２９】
上記式（Ｉ）により表される化合物は、塩を形成することができる。塩の例としては、酸性基が存在する場合、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムの塩；アンモニアおよびアミン、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびＬ−グルカミンの塩；または塩基性アミノ酸、例えば、リジン、δ−ヒドロキシリジンおよびアルギニンとの塩を含む。酸性化合物の塩基付加塩は、当該分野において周知の標準的手順により調製される。
【００３０】
塩基性基が存在する場合、例としては、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸との塩、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸などとの塩を含む。
【００３１】
塩基性化合物の酸付加塩は、限定されるものではないが、適切な酸を含有するアルコール水溶液中に遊離塩基を溶解させ、溶液を蒸発させることにより、または有機溶媒中で遊離塩基および酸を反応させることにより（この場合、塩は直接分離し、または塩は第２の有機溶媒により沈殿させ、または塩は溶液を濃縮することによって得ることができる。）、塩を単離することを含む、当該分野において周知の標準的手順により調製される。酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、好ましくは、遊離塩基と組み合わせた場合、医薬的に許容される塩、即ち、遊離塩基に固有の有益な特性がこの塩のアニオンに起因する副作用により損なわれないように、この塩のアニオンがこの塩の医薬用量において動物体に対して比較的無害である塩を生成するものを含む。塩基性化合物の医学的に許容される塩が好ましいが、すべての酸付加塩が本発明の範囲内である。
【００３２】
上記式（Ｉ）により表されるトリアジノン誘導体およびこの塩に加えて、この溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
【００３３】
上記式（Ｉ）により表されるトリアジノン誘導体は、１個以上の不斉炭素原子を有することができる。このような不斉炭素原子の立体化学に関して、これらは独立して（Ｒ）または（Ｓ）の立体配置のいずれかであってよく、誘導体は、立体異性体、例えば、光学異性体またはジアステレオ異性体として存在することができる。任意の純粋形態の立体異性体、立体異性体およびラセミ体などの任意の混合物が、本発明の範囲内に含まれる。
【００３４】
本発明の第１の実施形態において、遊離塩基または酸との付加塩の形態である化合物
【００３５】
【化２】
0005581318.tif 000003
［式中、
Ｚは、結合、カルボニル基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基から選択される１または２個の基により場合により置換されているＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ１は、４−ピリジン環を表し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル基を表し；
Ｒ２およびＲ３は、６員環（この環は、Ｃ１−６アルキル基により場合により置換されている。）を一緒になって形成していてよく；
Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ基から選択される１から４個の置換基により場合により置換されているフェニルを表し、ならびに
ｎは、０、１、２を表す。］が提供される。
【００３６】
本発明の化合物の例を以下の表１に示す。しかしながら、本発明の範囲は、これらの化合物に限定されるものではない。ＩＵＰＡＣ規則に従って命名する。
【００３７】
本発明のさらなる目的は、以下に定義の式の表１の化合物の群を含む：
１．（＋／−）−６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
２．１−メチル−６−フェネチルアミノ−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
３．（＋／−）−６−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
４．１−メチル−６−（２−オキソ−２−フェニル−エチルアミノ）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
５．６−（２−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
６．１−メチル−６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
７．６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
８．６−フェニルアミノ−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
９．６−ベンジルアミノ−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
１０．６−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
１１．６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
１２．６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
１３．６−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
１４．６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
１５．６−［２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
１６．（＋／−）−６−（１−フェニル−エチルアミノ）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
１７．６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
１８．６−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
１９．６−］メチル−２−（フェニルエチル）−アミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
２０．６−（（Ｓ）−２−フェニル−プロピルアミノ）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
２１．６−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピルアミノ）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
２２．７，７−ジメチル−９−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン
２３．（−）−９−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル）−７，７−ジメチル−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン
２４．９−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−７，７−ジメチル−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン
２５．（＋／−）−９−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピル）−７，７−ジメチル−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン
２６．７，７−ジメチル−９−（３−フェニル−プロピル）−２−ピリジン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン
さらなる目的として、本発明はまた、上記式（Ｉ）により表されるトリアジノン化合物を調製する方法に関する。
【００３８】
これらの化合物は、例えば、以下に説明する方法に従って調製することができる。
【００３９】
調製方法
上記式（Ｉ）により表されるトリアジノン化合物は、スキーム１に記載の方法に従って調製することができる。
【００４０】
【化３】
0005581318.tif 000004
スキーム１
（上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびＺの定義は、式（Ｉ）の化合物について既に記載した定義と同一である。）。
【００４１】
この方法に従って、上記式（ＩＩＩ）により表されるトリアジノン誘導体（式中、Ｒは、アルキル基、例えば、メチルまたはエチルなどであり、Ｒ１、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。）を中間体として使用する。または、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ４、Ｒ３、Ｚおよびｎは、式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。）と、１４０℃から１６０℃の範囲の好適な温度において一般空気下で反応させて上記式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２に定義の方法に従って、式（ＩＶ）の化合物から出発して調製することができる。使用することができる条件は、化学実施例において挙げる。
【００４３】
【化４】
0005581318.tif 000005
スキーム２
さらなる目的として、本発明はまた、上記式（Ｉ）により表されるトリアジノン化合物を調製するための中間体（ＩＩＩ）に関する。
（上記スキームにおいて、Ｒ、Ｒ１およびＲ２の定義は、既に記載した定義と同一である。）
【００４４】
この方法によれば、式（ＩＶ）のアミジン（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義されている。）を、式（Ｖ）の化合物と反応させる。反応は、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、溶媒の混合物、例えばトルエン／水中で、２５°から１４０℃の範囲の好適な温度において、通常空気下で実施して中間体のトリアジノン化合物（ＩＩＩａ）を得ることができる。
【００４５】
式（ＩＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｌは脱離基を表し、このような基は、例えば、トシル、メシル、ブロミドなどであってよい。）と反応させる。反応は、塩基、例えばナトリウムメトキシドの存在下で、アルコール性溶媒、例えばメタノール中で実施して式（ＩＩＩｂ）の化合物をもたらすことができる。
【００４６】
式（ＩＩＩｂ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＩＩ）の化合物をもたらすことができる。
【００４７】
Ｒ２およびＲ３が環を形成する場合、上記式（Ｉ）により表されるトリアジノン化合物は、スキーム３に記載の方法に従って調製することもできる。
【００４８】
【化５】
0005581318.tif 000006
スキーム３（式中、Ｒ４、Ｒ１およびＲは、上記と同一の意味を有する。）
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩＩ）の化合物は、市販品であり、または当業者に周知の方法に従って合成することができる。
【００４９】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３βに対する阻害活性を有する。従って、本発明の化合物は、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患、さらに特定すると、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の予防的および／または治療的処置を可能にする医薬品の調製のための活性成分として有用である。さらに、本発明の化合物はまた、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、タウオパチー（例えば、前頭側頭型認知症、皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病、プリオン病および血管性認知症を含む他の認知症；急性脳卒中および他の外傷性損傷；脳血管発作（例えば、加齢性黄斑変性症）；脳脊髄外傷；筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害；網膜症および緑内障；ならびに他の疾患、例えばインスリン非依存性糖尿病（例えばＩＩ型糖尿病）および肥満症；マラリア、躁うつ病；統合失調症；脱毛症；癌、例えば、結腸直腸癌、前立腺癌  乳癌、非小細胞性肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞白血病またはＢ細胞白血病、幾つかのウイルス誘発性腫瘍、ならびに骨関連病変；腎実質性疾患または筋萎縮の予防的および／または治療的処置用の医薬品の調製のための活性成分として有用である。本医薬品は、再生医療にも用途を見出すことができる。本医薬品は、尋常性天疱瘡の治療または予防にも用途を見出すことができる。本医薬品は、癌化学療法により誘発される好中球減少症の治療にも用途を見出すことができる。本医薬品は、アルツハイマー病、パーキンソン病、加齢に伴う記憶障害、軽度認知障害、脳外傷、統合失調症におけるような認知欠損および記憶欠損を特徴とする疾患およびこのような欠損が観察される他の病態の治療的処置にも用途を見出すことができる。
【００５０】
本発明はさらに、ＧＳＫ３βの異常活性により引き起こされる神経変性疾患および上記疾患を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物体に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【００５１】
本発明の医薬品の活性成分として、上記式（Ｉ）により表される化合物および薬理学的に許容されるこの塩、ならびにこの溶媒和物およびこの水和物からなる群から選択される物質を使用することができる。この物質自体は、本発明の医薬品として投与することができ；しかしながら、上記物質を活性成分として含み、１種以上の医薬添加剤を含む医薬組成物の形態である医薬品を投与することが望ましい。本発明の医薬品の活性成分として、上記物質を２種以上組み合わせて使用することができる。上記疾患治療用の別の医薬品の活性成分を上記医薬組成物に補充してよい。医薬組成物の種類は特に限定されるものではなく、組成物は、経口投与または非経口投与用の任意の配合物として提供することができる。例えば、医薬組成物は、例えば、経口投与用の医薬組成物の形態、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤など、または非経口投与用の医薬組成物の形態、例えば、静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与用の注射剤、点滴剤、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などに配合することができる。注射剤または点滴剤は、粉末製剤、例えば、凍結乾燥製剤の形態として調製することができ、使用直前に適切な水性媒体、例えば生理食塩水中に溶解させることにより使用することができる。徐放性製剤、例えばポリマーにより被覆されているものは、直接脳内投与することができる。
【００５２】
医薬組成物の製造に使用される医薬添加剤の種類、活性成分に対する医薬添加剤の含有比および医薬組成物を調製する方法は、当業者が適宜選択することができる。無機物質もしくは有機物質、または固体物質もしくは液体物質を医薬添加剤として使用することができる。一般に、医薬添加剤は、活性成分の重量に対して１重量％から９０重量％の範囲の比で取り込むことができる。
【００５３】
固体医薬組成物の調製に使用される賦形剤の例としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウムなどを含む。経口投与用の液体組成物の調製には、慣用の不活性希釈剤、例えば、水または植物油を使用することができる。液体組成物は、不活性希釈剤に加えて、助剤、例えば、湿潤剤、懸濁助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤を含有することができる。液体組成物は、吸収性物質、例えばゼラチン製のカプセル剤中に充填することができる。非経口投与用の組成物、例えば注射剤、坐剤の調製に使用される溶媒または懸濁媒体の例としては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンなどを含む。坐剤に使用される基剤の例としては、例えば、カカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）を含む。
【００５４】
本発明の医薬品の用量および投与頻度は、特に限定されるものではなく、予防的および／または治療的処置の目的、疾患の種類、患者の体重または年齢、疾患の重症度などの条件に応じて適宜選択することができる。一般に、成人に対する経口投与の１日量は、０．０１から１０００ｍｇ（活性成分の重量）であってよく、この用量を、１日１回もしくは１日数回に分割した分量で、または数日に１回投与することができる。本医薬品が注射剤として使用される場合、投与は、好ましくは、成人に対して１日量０．００１から１００ｍｇ（活性成分の重量）で連続的または断続的に実施することができる。
【００５５】
化学実施例
【実施例１】
【００５６】
（表１の化合物番号２）
１−メチル−６−［２−（フェニルエチル）アミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
１．１  １−メチル−６−メチルスルファニル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
４ｇ（１８．１６ｍｍｏｌ）の６−メチルスルファニル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン（ＵＳ４４０６８９７に記載の通り合成）の３０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に、２．７６ｇ（１９．９７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加した。得られた混合物を室温において１５分間撹拌させ、０℃において冷却し、１．１３ｍＬ（１８．１６ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを滴加した。
【００５７】
混合物を室温において加温し、２時間撹拌した。冷却した水を添加し、混合物をジクロロメタンにより抽出し、硫酸ナトリウムにより脱水し、蒸発乾固させて０．８ｇ（３９％）の純粋生成物を白色粉末としてもたらした。
融点：２１６−２１８℃
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ）３．５０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。
【００５８】
１．２  １−メチル−６−［２−（フェニルエチル）アミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
０．１ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の１−メチル−６−メチルスルファニル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オンおよび５４μｌ（０．４３ｍｍｏｌ）のフェネチルアミン（市販品）を含有する混合物を、１４０℃において２時間撹拌した。２７μｌ（０．２１５ｍｍｏｌ）のフェネチルアミンを添加し、混合物を１２０℃において１時間撹拌した。冷却した後、得られた混合物をメタノールおよびジエチルエーテルにより粉砕した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルにより洗浄して０．０６ｇ（４６％）の所望化合物を粉末としてもたらした。
融点：２４２−２４４℃
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．９０（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．２０（ｍ，５Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒｔ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）。
【実施例２】
【００５９】
（表１の化合物番号４）
メチル−６−（２−オキソ−２−フェニル−エチルアミノ）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
２．１  １−メチル−６−メチルスルファニル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
４ｇ（１８．１６ｍｍｏｌ）の６−メチルスルファニル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン（ＵＳ４４０６８９７に記載の通り合成）の３０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に、２．７６ｇ（１９．９７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加した。得られた混合物を室温において１５分間撹拌させ、０℃において冷却し、１．１３ｍＬ（１８．１６ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを滴加した。
【００６０】
混合物を室温において加温し、２時間撹拌した。冷却した水を添加し、混合物をジクロロメタンにより抽出し、硫酸ナトリウムにより脱水し、蒸発乾固させて０．８ｇ（３９％）の純粋生成物を白色粉末としてもたらした。
融点：２１６−２１８℃
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。
【００６１】
２．２  １−メチル−６−（２−オキソ−２−フェニル−エチルアミノ）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
０．１２ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の１−メチル−６−メチルスルファニル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オンの１ｍＬの３−メチル−１−ブタノール中懸濁液に、０．０８８ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１−フェニル−エタノン塩酸塩（市販品）を添加した。得られた混合物に、７．１ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加した。得られた混合物を１２０℃において１時間撹拌した。次いで、７．１ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを２時間の間に１時間ごとに添加した。
【００６２】
冷却した後、得られた混合物をメタノールおよびジエチルエーテルにより粉砕した。得られた固体を濾過し、メタノール中に溶解させ、分取薄層クロマトグラフィー上で精製し、比率が９０／１０／１のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物により溶出させて０．０５ｇ（３０％）の所望化合物をもたらした。
融点：２３０−２３２℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ）７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），５．００（ｄ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）。
【実施例３】
【００６３】
（表１の化合物番号９）
６−ベンジルアミノ−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
実施例１（工程１．２）に記載の方法と同様に、フェネチルアミンに代えてベンジルアミン（市販品）を使用し、１−メチル−６−メチルスルファニル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オンに代えて６−メチルスルファニル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン（ＵＳ４４０６８９７に記載の通り合成）を使用して生成物をもたらし、この生成物を通常の手法において塩酸塩に変換して０．１５ｇ（４７％）の白色固体を生じさせた。
融点：１９８−２００℃
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ［＋Ｄ２Ｏ］）
δ（ｐｐｍ）：９．００（ｄ，２Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｔ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ）。
【実施例４】
【００６４】
（表１の化合物番号１０）
４．６−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン
実施例１（工程１．２）に記載の方法と同様に、フェネチルアミンに代えて２−（２−メトキシ−フェニル）−エチルアミン（市販品）を使用し、１−メチル−６−メチルスルファニル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オンに代えて６−メチルスルファニル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，３，５］トリアジン−２−オン（ＵＳ４４０６８９７に記載の通り合成）を使用して生成物をもたらし、この生成物を通常の手法において塩酸塩に変換して０．１１ｇ（５１％）の白色固体を生じさせた。
融点：２３０−２３２℃。
ＲＭＮ  １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：８．９０（ｂｒｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．７０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ）。
【００６５】
本発明を例示する、上記式（Ｉ）の化合物の化学構造および物理的データの一覧を表１に示す。これらの化合物は、実施例の方法に従って調製した。表において、Ｍｅはメチル基を表し、（Ｒｏｔ．）は、鏡像異性化合物の左旋性特性または右旋性特性を示し、（ｄｅｃ．）は化合物の分解を示す。
【００６６】
【表１】
0005581318.tif 000007
0005581318.tif 000008
0005581318.tif 000009
0005581318.tif 000010
【００６７】
試験実施例：ＧＳＫ３βに対する本発明の医薬品の阻害活性：
４つの異なるプロトコルを使用することができる。
【００６８】
第１のプロトコル：７．５μＭの予めリン酸化したＧＳ１ペプチドおよび１０μＭのＡＴＰ（３０００００ｃｐｍの３３Ｐ−ＡＴＰを含有）を、ＧＳＫ３ベータ（総反応容量：１００マイクロリットル）の存在下、室温において１時間、２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．６ｍＭのＤＴＴ、６ｍＭのＭｇＣｌ２、０．６ｍＭのＥＧＴＡ、０．０５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ緩衝液中で温置した。
【００６９】
第２のプロトコル：４．１μＭの予めリン酸化したＧＳ１ペプチドおよび４２μＭのＡＴＰ（２６００００ｃｐｍの３３Ｐ−ＡＴＰを含有）を、ＧＳＫ３ベータの存在下、室温において２時間、８０ｍＭのＭｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ６．５、１ｍＭの酢酸Ｍｇ、０．５ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭの２−メルカプトエタノール、０．０２％のＴｗｅｅｎ２０、１０％のグリセロール緩衝液中で温置した。
【００７０】
第３のプロトコル：７．５μＭの予めリン酸化したＧＳ１ペプチドおよび１０μＭのＡＴＰ（３０００００ｃｐｍの３３Ｐ−ＡＴＰを含有）を、ＧＳＫ３ベータ（総反応容量：１００マイクロリットル）の存在下、室温において１時間、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０緩衝液中で温置した。
【００７１】
第４のプロトコル：７．５μＭの予めリン酸化したＧＳ１ペプチドおよび１０μＭのＡＴＰ（３０００００ｃｐｍの３３Ｐ−ＡＴＰを含有）を、市販のＧＳＫ３ベータ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）（総反応容量：１００マイクロリットル）の存在下、室温において９０分間、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＭｇＣＩ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０緩衝液中で温置した。
【００７２】
阻害剤をＤＭＳＯ（反応媒体中の最終溶媒濃度、１％）中に可溶化させた。
【００７３】
２５ｇのポリリン酸（８５％Ｐ２Ｏ５）、１２６ｍｌの８５％Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２Ｏにより５００ｍｌにした溶液１００マイクロリットルにより反応を停止させ、次いで使用前に１：１００に希釈した。次いで、反応混合物のアリコートをＷｈａｔｍａｎ  Ｐ８１カチオン交換フィルターに移し、上記溶液によりすすいだ。取り込まれた３３Ｐ放射活性を液体シンチレーション分光分析により求めた。
【００７４】
リン酸化したＧＳ−１ペプチドは、以下の配列を有した：
ＮＨ２−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（Ｐ）ＥＤＥＥ−ＣＯＯＨ。（Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，Ｊ．Ｒ．（１９８９）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １８０，２３７−２４１。
【００７５】
本発明の化合物のＧＳＫ３β阻害活性はＩＣ５０で表され、例示の通り、表１の化合物のＩＣ５０の範囲は、０．１ナノモル濃度から３マイクロモル濃度の間である。
【００７６】
例えば、プロトコル３について、表１の化合物番号１は０．３７２μＭのＩＣ５０を示し、表１の化合物番号５は、０．０５０μＭのＩＣ５０を示す。
【００７７】
配合実施例
（１）錠剤
以下の成分を通常の方法により混合し、慣用の装置を使用することにより圧縮した。
実施例１の化合物  ３０ｍｇ
結晶性セルロース  ６０ｍｇ
トウモロコシデンプン  １００ｍｇ
ラクトース  ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ４ｍｇ
【００７８】
（２）軟カプセル剤
以下の成分を通常の方法により混合し、軟カプセル剤中に充填した。
実施例１の化合物  ３０ｍｇ
オリーブ油  ３００ｍｇ
レシチン  ２０ｍｇ
【００７９】
（３）非経口製剤
以下の成分を通常の方法により混合し、１ｍｌアンプル中に含有される注射剤を調製した。
実施例１の化合物  ３ｍｇ
塩化ナトリウム  ４ｍｇ
注射用蒸留水  １ｍｌ
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３β阻害活性を有し、ＧＳＫ３βの異常活性により引き起こされる疾患、さらに特定すると、神経変性疾患の予防的および／または治療的処置用の医薬品の活性成分として有用である。