(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【化１】
0005597649.tif 000133
式中：
【数１】
0005597649.tif 000134
は二重結合であり、かつＸはＣであり；または
【数２】
0005597649.tif 000135
は単結合であり、かつＸはＮ、ＣＨまたはＣＱＲ１であり；
式中：
ｎは３〜６であり；
ＲはＨであり；
各Ｒ’は独立にＨおよびＱＲ１からなる群より選択され；
各Ｑは独立に、結合、ＣＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＯからなる群より選択され；
各Ｒ１は独立に炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリール、アシル、炭素数１〜１０のシクロアルキル、ハロゲン、炭素数１〜１０のアルキルアリールおよび炭素数１〜１０のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｌは、ピリジル、ピリジニル、ジアゾリル、ジアジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾ縮合ピリジル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルからなる群から選択される、窒素含有ヘテロアリールであり、かつＬの少なくともひとつがピリジルまたはベンゾ縮合ピリジルであり；および
Ｗは−ＣＯＮＨＯＨである。
【請求項２】
Ｒ’の少なくともひとつが、Ｈ、炭素数１〜１０のアルキル、またはＯ−（炭素数１〜１０のアルキル）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ’の少なくともひとつが、置換もしくは非置換のアリール、またはＯ−（置換もしくは非置換のアリール）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ’の少なくともひとつが、ハロゲン、アミノもしくは炭素数１〜１０のアルキルで置換されたアリールであるか、または、ハロゲン、アミノもしくは炭素数１〜１０のアルキルで置換されたＯ−アリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
【数３】
0005597649.tif 000136
がＣ＝である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
【数４】
0005597649.tif 000137
がＮ−である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の化合物：
Ｎ−ヒドロキシ−７，７−ジ（ピリジン−２−イル）ヘプト−６−エナミド、
６−（ジピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド、
７−（ジピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−７−（ピリジン−２−イル（キノリン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−８，８−ジ（ピリジン−２−イル）オクト−７−エナミド、
Ｎ−ヒドロキシ−８，８−ジ（ピリジン−２−イル）オクト−７−エナミド、
Ｎ−ヒドロキシ−７−（（４−メチルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−７−（（４−フェニルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−７−（（５−メチルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド、
７−（（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−７−（（５−メトキシピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−７−（（５−フェニルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド、
７−（（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド、
７−（イソキノリン−３−イル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、
７−［（４−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、
７−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、
７−［（４−エトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、
７−［（４−プロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、
７−［（４−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、
７−（ピリジン−３−イル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、
７−｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、
７−｛［４−（４−アミノ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、
７−［ピリジン−２−イル−（４−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、
７−［ピリジン−２−イル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、
７−｛［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、
７−｛［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、および
７−［ピリジン−２−イル−（４−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド、
のうちいずれか一つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤、を含む医薬組成物。
【化２】
0005597649.tif 000138
式中：
【数５】
0005597649.tif 000139
は二重結合であり、かつＸはＣであり；または
【数６】
0005597649.tif 000140
は単結合であり、かつＸはＮ、ＣＨまたはＣＱＲ１であり；
式中：
ｎは３〜６であり；
ＲはＨであり；
各Ｒ’は独立にＨおよびＱＲ１からなる群より選択され；
各Ｑは独立に、結合、ＣＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＯからなる群より選択され；
各Ｒ１は独立に炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリール、アシル、炭素数１〜１０のシクロアルキル、ハロゲン、炭素数１〜１０のアルキルアリールおよび炭素数１〜１０のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｌは、ピリジル、ピリジニル、ジアゾリル、ジアジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾ縮合ピリジル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルからなる群から選択される、窒素含有ヘテロアリールであり、かつＬの少なくともひとつがピリジルまたはベンゾ縮合ピリジルであり；および
Ｗは−ＣＯＮＨＯＨである。
【請求項９】
請求項２〜請求項７のいずれか一項に定義された特徴を有する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害するための、請求項８または請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
癌および炎症状態からなる群から選択される疾患の治療または予防のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
経口、経腸、注射、鼻腔内、または経皮投与による投与に適した形態である、請求項８〜請求項１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
顆粒剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、または分散粉末剤の形態である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の化合物または請求項８もしくは請求項９に定義された式（ＩＩ）の化合物を用いて、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）を阻害するための医薬を製造する方法。
【請求項１５】
前記医薬が癌または炎症性疾患を治療または予防するためのものである、請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
（ａ）請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の化合物または請求項８もしくは請求項９に定義された式（ＩＩ）の化合物、および
（ｂ）他の化学療法剤または抗腫瘍薬、
を含む、癌の治療または予防において、同時に、別々に、または順次使用するための、製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤として作用し、故に治療的有用性を示す新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＤＡＣはアセチル化されたリジン残基の加水分解を触媒する亜鉛金属酵素である。これは、ヒストンにおいてリジンをプロトン化状態に戻す、真核生物の転写制御において広範に見られるメカニズムであり、それによりＤＮＡがヌクレオソーム内に密にパッケージングされる。さらに、可逆的リジンアセチル化は非ヒストンタンパク質にとって重要な調節過程である。従って、ＨＤＡＣを改変しうる化合物は治療において重要な可能性を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
以下の式の化合物、またはその薬理学的に許容される塩：
【化１】
0005597649.tif 000002
式中：
【数１】
0005597649.tif 000003
は二重結合であり、かつＸはＣであり；または
【数２】
0005597649.tif 000004
は単結合であり、かつＸはＮ、ＣＨまたはＣＱＲ１であり；
式中：
ｎは１〜１０であり；
ＲはＨまたはＱＲ１であり；
各Ｒ’は独立にＨおよびＱＲ１より選択され；
各Ｑは独立に、結合、ＣＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯより選択され；
各Ｒ１は独立に炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数２〜１０のアルキニル、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリール、アシル、炭素数１〜１０のシクロアルキル、ハロゲン、炭素数１〜１０のアルキルアリールまたは炭素数１〜１０のヘテロシクロアルキルより選択され；
Ｌは窒素含有ヘテロアリールであり；および
Ｗは亜鉛キレート残基である。
【０００４】
本発明の化合物はＨＤＡＣの阻害剤として有用でありうる。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
別途定義されていない限り、本明細書で用いられる「アルキル」という語は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル部位を表し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびデシルを含む。好ましくは、直鎖または分岐鎖であり得る炭素数１〜６のアルキル基または部位である。典型的には、炭素数１〜４のアルキル基または部位、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。好ましい例としては、メチル、ｉ−プロピルおよびｔ−ブチルなどが挙げられる。
【０００６】
「アルケニル」という語は、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル部位であって、適用できる場合はＥ型またはＺ型いずれかの立体化学（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の、１個の二重結合を更に有するものを表す。好ましくは、直鎖または分岐鎖であり得る炭素数２〜６のアルケニル基または部位である。典型的には、炭素数２〜４個のアルケニル基または部位である。前記アルケニル基（ｒａｄｉｃａｌ）はモノまたは二不飽和であることが好ましく、より好ましくはモノ不飽和である。例としてビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、および２−ブテニル、および２−メチル−２−プロペニルなどが挙げられる。
【０００７】
「アルキニル」という語は、２〜１０個の炭素原子を有し、１個の三重結合を更に有する、直鎖または分岐鎖アルキル部位を表す。好ましくは、炭素数２〜６のアルキニル、より好ましくは炭素数２〜４のアルキニルである。この語には、例えばエチニル、１−プロパルギル、ならびに、１−および２−ブチニルが包含される。
【０００８】
「アリール」という語は、任意に置換されていてよいフェニルまたはナフチル基を表し、ベンゾ縮合系を包含する。
【０００９】
「ヘテロアリール」という語は、５〜１２個の環原子の芳香族系であって、該原子のうち少なくとも１個の原子がＯ、ＮおよびＳから選択されるものを表す。前記の語はベンゾ縮合系を包含する。この語は、例えばピリジル、ピロリル、ピリジニル、ジアゾリル、ジアジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾ縮合フラニル、チオフェニル、ピリジル、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾ縮合ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニルを包含する。このような環は炭素または窒素のいずれかを介して連結され得る。「ヘテロアリール」は任意に置換されていてよい。
【００１０】
「ヘテロシクロアルキル」という語は、「ヘテロアリール」の、部分的または完全に飽和した任意の類似体を意味する。「複素環式」はヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルを包括する。「シクロアルキル」は複素環の炭素環式類似体、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。「シクロアルケニル」はシクロアルキルに関するが、１または複数個の二重結合を環内に含む。
【００１１】
「ヘテロアルキル」という語は、１または複数個の炭素原子が、Ｎ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子によって置換されているアルキル鎖を表し、ただし、このようなヘテロ原子が１個よりも多く存在する場合、これらは少なくとも２個の炭素原子によって分離されている。
【００１２】
アリールおよびヘテロアリールのような、上記で定義された基のいくつかは、「任意に置換され」ていてよい。このような置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロアリール等が挙げられ、このような基としては、Ｎ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子、および例えばＦまたはＣｌといったハロゲンが含まれる。
【００１３】
好ましい一実施形態において、少なくとも１つのＬはピリジルまたはベンゾ縮合ピリジルより選択される。より好ましい一実施形態において、少なくとも１つのＬは以下から選択される：
【化２】
0005597649.tif 000005
【００１４】
基Ｗは亜鉛キレート残基である。好ましくは、これはＨＤＡＣの活性部位の亜鉛に結合することのできる金属親和物（ｍｅｔａｌｌｏｐｈｉｌｅ）である。適した金属親和物は当業者に公知である。
【００１５】
好ましい一実施形態において、Ｗは以下より選択される：
【化３】
0005597649.tif 000006
【００１６】
好ましくは、Ｗは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨ（２−ピリジル）または−ＮＨＣＯＮＨＯＨである。より好ましくは、Ｗは−ＣＯＮＨＯＨである。
【００１７】
好ましくは、ｎは３〜６である。
【００１８】
好ましい一実施形態において、少なくとも１つのＲ’は、Ｈ、炭素数１〜１０のアルキルまたはＯ−（炭素数１〜１０のアルキル）である。好ましくは、少なくとも１つのＲ’は、置換もしくは非置換のアリール、またはＯ−（置換もしくは非置換のアリール）である。好ましくは、少なくとも１つのＲ’はアリールまたはＯ−アリールであって、それぞれがハロゲン、アミノまたは炭素数１〜１０のアルキルで置換されていてよい。前記アリールは任意の位置で置換されていて良い。前記アリールは、一、二、または三置換されていてよい。
【００１９】
Ｒ’はＬ基、すなわち窒素含有ヘテロアリール基の、環原子のいずれと置換されても良い。
【００２０】
本発明の医薬組成物は上記定義の化合物、および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤、を含む。本発明の医薬組成物は典型的には本発明の化合物を８５重量％まで含有する。より典型的には、本発明の化合物を５０重量％まで含有する。好ましい医薬組成物は無菌でありかつ発熱物質を含まない。さらに、本発明により提供される医薬組成物は、典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含む。好ましくは、該医薬組成物は、本発明の化合物の、医薬的に許容される塩の形態を含む。
【００２１】
本明細書で用いられる医薬的に許容される塩とは、医薬的に許容される酸または塩基との塩である。医薬的に許容される酸は、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸のような無機酸；ならびに、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸；の両者を含む。医薬的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物；ならびにアルキルアミン類、アリールアミン類または複素環式アミン類のような有機塩基を含む。
【００２２】
誤解を避けるために述べると、本発明は生体内で反応して本発明の化合物を生ずるプロドラッグも包含する。
【００２３】
本発明の化合物はＨＤＡＣの阻害剤であることが分かる。従って、本発明の化合物はＨＤＡＣ活性によって影響される疾患の治療において治療的に有用である。
【００２４】
本発明の化合物は当業者に明白であろう合成経路により、例えば実施例に基づいて、調製されてよい。
【００２５】
本発明の化合物はＨＤＡＣの阻害剤であることが分かる。従って、本発明の化合物は治療的に有用である。
【００２６】
本発明の化合物、およびそれらを含む組成物は、各種の剤形で投与されてよい。一実施形態において、本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、経腸、非経口、鼻腔内、もしくは経皮投与、または吸入もしくは坐剤による投与に適した形態に製剤されてよい。投与の典型的な経路は、非経口、鼻腔内もしくは経皮投与、または吸入による投与である。
【００２７】
本発明の化合物は経口的に、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ）粉末剤または顆粒剤として、投与可能である。本発明の好ましい医薬組成物は、経口投与に適した組成物、例えば錠剤およびカプセル剤である。
【００２８】
本発明の化合物は非経口的に、皮下にも、静脈内にも、筋肉内にも、胸骨内にも、経皮的にも、または輸液法によっても投与されてよい。該化合物は坐剤として投与されてももよい。
【００２９】
本発明の化合物は吸入により投与されてもよい。吸入薬剤の利点は、経口経路で摂取される多くの薬物と比べ、血液供給に富む領域に直接送達されることである。従って、肺胞が莫大な表面積と豊富な血液供給とを有するために吸収が非常に速く、かつ初回通過代謝が回避される（ｂｙｐａｓｓｅｄ）。さらなる利点は、吸入によって、薬物が治療を要する細胞近傍まで送達されるような、肺系統の疾患の治療であり得る、。
【００３０】
本発明はこのような医薬組成物を含む吸入装置も提供する。典型的には該装置は、薬物を吸入器から押し出すための、医薬的に許容される化学的高圧ガス（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を有する定量吸入器（ＭＤＩ）である。
【００３１】
本発明の化合物は鼻腔内投与により投与されてもよい。鼻腔の高度に透過性の組織は薬物に対して非常に受容性があり、錠剤型の薬物と比べ、薬物を速やかにかつ効率的に吸収する。経鼻的なドラッグデリバリーは注射よりも苦痛が少なく、低侵襲的であるため、患者の不安がより少ない。この方法によれば吸収が非常に速く、通常は初回通過代謝が回避され、そのため患者間でのばらつきが減少する。さらに、本発明はこのような医薬組成物を含む鼻腔内投与装置（ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｄｅｖｉｃｅ）も提供する。
【００３２】
本発明の化合物は経皮投与により投与されてもよい。本発明は従って、本発明の化合物を含む経皮パッチも提供する。
【００３３】
本発明の化合物は舌下投与により投与されてもよい。本発明は従って、本発明の化合物を含む舌下錠も提供する。
【００３４】
本発明の化合物は、抗菌剤；あるいは、患者中に、または患者上もしくは患者内部に生息する共生（ｃｏｍｍｅｎｓｕｒａｌ）もしくは寄生生物内に、存在する可能性があって該化合物を分解しうるプロテアーゼ酵素の阻害剤；のような、患者の正常な代謝以外の過程によって前記物質が分解されるのを減少させる薬剤とともに製剤されてもよい。
【００３５】
経口投与のための分散液（Ｌｉｑｕｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）は、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であってよい。
【００３６】
懸濁剤および乳剤は、担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含有していてよい。筋肉内注射のための懸濁剤または溶液は、活性化合物とともに、医薬的に許容される担体、例えば滅菌水；オリーブオイル；オレイン酸エチル；グリコール類、例えばプロピレングリコール；および、所望により、適量の塩酸リドカインを含んでいてもよい。
【００３７】
注射または輸液のための溶液は、担体として、例えば滅菌水を含んでいてよく、または好ましくは、それらは無菌の、水性の、等張食塩水の形態であってよい。
【００３８】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＳＡＨＡのようなＨＤＡＣの他の公知の阻害剤と組み合わせて使用されてよい。この実施形態において、この組み合わせ製品はそれぞれの薬物を同時に、別個に、または順次使用することを含むように製剤されてよい。
【００３９】
本発明の化合物は、癌の治療および予防の両者において使用することができ、単独療法または併用療法において使用することができる。併用療法において使用する場合、本発明の化合物は典型的には、白金錯体のような小化学化合物、代謝拮抗物質、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤、放射線、抗体治療（たとえば、ハーセプチンおよびリツキシマブ）、抗癌ワクチン接種、遺伝子治療、細胞治療、ホルモン治療またはサイトカイン治療とともに使用する。
【００４０】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、癌の治療において、他の化学療法剤または抗腫瘍薬と組み合わせて使用する。このような他の化学療法剤または抗腫瘍薬の例として、シスプラチンおよびカルボプラチン等を含む白金錯体；ミトキサントロン；例えばビンクリスチンおよびビンブラスチン等のビンカアルカロイド類；例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質；例えばクロラムブシルおよびメルファラン等のアルキル化剤；例えばパクリタキセル等のタキサン類；例えばメトトレキサートおよびトムデックス等の葉酸拮抗薬；例えばエトポシド等のエピポドフィロトキシン類；例えばイリノテカン等のカンプトテシン類およびその活性代謝物ＳＮ３８；ならびに例えば国際公開第０２／０８５４００号に開示されるＤＮＡメチル化阻害剤等のＤＮＡメチル化阻害剤；などが挙げられる。
【００４１】
従って、本発明によると、本発明の化合物および他の化学療法剤または抗腫瘍薬を含有する製品が、癌の緩和における、同時の、別個の、または順次の使用のための、組み合わせ製剤として提供される。また、本発明により提供されるのは、他の化学療法剤または抗腫瘍薬との同時投与による癌の緩和における使用のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用である。本発明の化合物および前記の他の薬剤はどのような順番で投与されてもよい。この両者のケースにおいて、本発明の化合物および他の薬剤は一緒に、または、別々の場合には医師が決定したどのような順番においても、投与してよい。
【００４２】
ＨＤＡＣはいくつかの異なる疾患の病理および／または症状の一因となっていると考えられており、ＨＤＡＣの阻害による、患者におけるＨＤＡＣの活性の減少は、これらの病態の治療上の取り組みに用いてもよい。本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療してもよい各種疾患の例を本明細書に記載する。
【００４３】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤を治療に用いてもよい適応症の一群として、望ましくない、または制御されない細胞増殖を伴うものが挙げられる。このような適応症の例としては、良性腫瘍；原発腫瘍および腫瘍転移のようなの各種癌；再狭窄（例えば、冠動脈、頸動脈および脳の病変）；内皮細胞の異常刺激（アテローム性動脈硬化症）；手術による生体組織に対する傷害；異常な創傷治癒；異常血管形成；組織の線維化を引き起こす疾患；反復動作疾患（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｍｏｔｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）；血管が高度に発達しない組織の疾患；ならびに臓器移植と関連した増殖反応を含む。ＨＤＡＣ阻害剤のより具体的な適応症は、前立腺癌、肺癌、急性白血病、多発性骨髄腫、膀胱癌、腎癌、乳癌、結腸直腸癌、神経芽細胞腫および黒色腫を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
一実施形態において、望ましくない、または制御されない細胞増殖と関連した疾患を治療するための方法が提供される。該方法は、制御されない細胞増殖に罹患している患者に治療的有効量の本発明のＨＤＡＣ阻害剤を投与し、この制御されない細胞増殖を減少させることを含む。用いられる阻害剤の具体的投与量は、病状の重篤度、投与経路、および主治医により決定されうる関連要因に依存するであろう。一般に、許容される有効な１日量は、制御されない細胞増殖を効果的に減速させるか、または排除するのに十分な量である。
【００４５】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、望ましくない、および制御されない細胞増殖を阻害する他の薬剤と併せて用いてもよい。本発明のＨＤＡＣ阻害剤と合わせて用いてよい他の抗細胞増殖剤の例としては、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン（登録商標）タンパク質、エンドスタチン（登録商標）タンパク質、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−Ｉ  組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−２  組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル、血小板第４因子、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ殻から調製）、硫酸化多糖類ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝のモジュレーター、例えばプロリン類似体（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン）、β−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン；メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカサルフェート、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−抗コラゲナーゼ−血清、α２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット２ナトリウム、ｎ−（２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニル酸２ナトリウム、すなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド；アンゴスタチックステロイド（ａｎｇｏｓｔａｔｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ）、カルボキシアミノイミダゾール；ＢＢ９４のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤などが挙げられるがこれらに限定されない。用いてもよい他の抗血管新生剤の他の例としては、抗体、好ましくはこれらの血管新生促進因子：ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対するモノクローナル抗体が挙げられる。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．  ａｎｄ  Ａｌｉｔａｌｏ，  Ｋ．  “Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”  （１９９９）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：１３５９−１３６４。
【００４６】
一般に、良性腫瘍の細胞は分化した特徴を保持しており、完全に制御されない様式では分裂しない。良性腫瘍は通常局所的であり、かつ非転移性である。本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療出来る良性腫瘍の具体的な種類の例としては、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫、神経繊維腫、胆管腺腫、胆管嚢胞腺腫（ｂｉｌｅ  ｄｕｃｔ  ｃｙｓｔａｎｏｍａ）、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマおよび化膿性肉芽腫が挙げられる。
【００４７】
悪性腫瘍の場合においては、細胞は未分化となり、生体の成長制御シグナルに対して反応せず、制御されない様式で増殖する。悪性腫瘍は浸潤性であり、離れた部位に広がりうる（転移）。悪性腫瘍は一般に２つのカテゴリーに分かれる：原発性および二次性である。原発性腫瘍はそれが見出される組織から直接生ずる。二次性腫瘍、すなわち転移腫瘍は、生体の他の場所で発生し、今や離れた器官へと広がった腫瘍である。転移の一般的な経路は隣接する組織への直接的な増殖、脈管系またはリンパ系を介した拡散、および組織表面や体内の空間（腹水、脳脊髄液等）に沿った拡散（ｔｒａｃｋｉｎｇ）である。
【００４８】
原発性・二次性を問わず、本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療しうるガンまたは悪性腫瘍の具体的な種類としては、白血病；乳癌；皮膚癌；骨癌；前立腺癌；肝癌；肺癌；脳腫瘍；喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頸部、大腸、胃、気管支、腎臓、の癌；基底細胞癌；潰瘍性および乳頭状の両者の扁平上皮癌；転移性皮膚癌；骨肉腫；ユーイング肉腫、ベティキュラム（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ）細胞腫；骨髄腫；巨細胞腫；小細胞肺癌；胆石；島細胞腫；原発性脳腫瘍；急性および慢性リンパ細胞腫および顆粒細胞腫；毛様細胞腫（ｈａｉｒｙ−ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｕｒ）；腺腫；過形成；髄様癌；褐色細胞腫；粘膜神経腫；腸神経節細胞腫；過形成角膜神経腫瘍；マルファン症候群様体質腫瘍（ｍａｒｆａｎｏｉｄ  ｈａｂｉｔｕｓ  ｔｕｍｏｕｒ）；ウィルムス腫；セミノーマ；卵巣腫瘍；リオミオマテル腫（ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｅｒ  ｔｕｍｏｕｒ）；子宮頸部形成異常および上皮内癌（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；神経芽腫；網膜芽細胞腫；軟部肉腫；悪性カルチノイド；局所性皮膚病変；菌状息肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；骨原性および他の肉腫；悪性高カルシウム血症；腎細胞腫瘍；真性赤血球増加症；腺癌；多形性膠芽腫；白血病；リンパ腫；悪性黒色腫；類表皮癌；ならびに他の癌および肉腫；が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４９】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、手術中の生体組織の損傷による異常な細胞増殖を治療するのに用いてもよい。これらの損傷は関節手術、腸手術およびケロイド瘢痕化のような、各種の外科的処置の結果生じる可能性がある。本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療してもよい線維性組織を生成する疾患は、気腫を含む。本発明を用いて治療してもよい反復動作疾患は、手根管症候群を含む。本発明を用いて治療してもよい細胞増殖性疾患の例としては骨腫瘍が挙げられる。
【００５０】
本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療してもよい、臓器移植と関連した増殖反応は、潜在的な臓器拒絶反応または関連する合併症の原因となる増殖反応を含む。具体的には、これらの増殖反応は心臓、肺、肝臓、腎臓および他の生体器官または器官系の移植の際に起こりうる。
【００５１】
本発明を用いて治療してもよい異常血管形成は、関節リウマチ；脳浮腫および損傷に関連した虚血再灌流；皮質虚血；卵巣過形成および血管過多；多嚢胞性卵巣症候群；子宮内膜症；乾癬；糖尿病性網膜症、ならびに未熟児網膜症（水晶体後線維増殖症）のような他の眼の脈管形成疾患；黄斑変性；角膜移植拒絶；ニューロスキュラー  グラウコーマ（ｎｅｕｒｏｓｃｕｌａｒ  ｇｌａｕｃｏｍａ）およびＯｓｔｅｒ−Ｗｅｂｂｅｒ症候群に付随するものを含む。
【００５２】
本発明により治療されてもよい、制御されない血管新生と関連した疾患の例としては、網膜／脈絡膜血管新生および角膜血管新生が挙げられるが、これらに限定されない。網膜／脈絡膜血管新生の一部の要素を含んだ疾患の例としては、ベスト病、近視、視神経乳頭小窩、シュタルガルト病（Ｓｔａｒｇａｒｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮黄色腫（ｐｓｅｕｄｏｘａｎｔｈｏｍａ  ｅｌａｓｔｉｃｕｍ）頚動脈閉塞性疾患（ｃａｒｏｔｉｄ  ａｐｏ  ｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎（ｖｉｔｒｉｔｉｓ）、マイコバクテリア感染、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎（ｃｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）を引き起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラスマ症、外傷およびレーザー後合併症（ｔｒａｕｍａ  ａｎｄ  ｐｏｓｔ−ｌａｓｅｒ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、ルベシス（ｒｕｂｅｓｉｓ）に関連する疾患（隅角の血管新生）、ならびに線維血管組織または線維組織の異常増殖によって生ずる、すべての形態の増殖性硝子体網膜症を含む疾患が挙げられるが、これらに限定されない。角膜血管新生の例としては、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズの過度の使用（ｏｖｅｒｗｅａｒ）、アトピー性角膜炎、上輪部角膜炎、翼状片乾燥角膜炎（ｐｔｅｒｙｇｉｕｍ  ｋｅｒａｔｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ）、シェーグレン、酒さ性ざ瘡、フリクテン症（ｐｈｙｌｅｃｔｅｎｕｌｏｓｉｓ）、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶、モーレン潰瘍、テリエン辺縁変性、辺縁性表皮剥離（ｍａｒｇｉｎａｌ  ｋｅｒａｔｏｌｙｓｉｓ）、多発性動脈炎、Ｗｅｇｅｎｅｒサルコイドーシス、強膜炎、ペリフィゴイド（ｐｅｒｉｐｈｉｇｏｉｄ）放射状角膜切開、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖、梅毒、マイコバクテリア感染、脂質変性、化学的熱傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染ならびにカポジ肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
制御されない血管新生と関連した慢性炎症性疾患も本発明のＨＤＡＣ阻害剤を用いて治療されてもよい。慢性炎症は毛細血管の芽（ｓｐｒｏｕｔ）が連続的に形成されて炎症細胞の流入が維持されることに依存している。炎症細胞の流入および存在により肉芽腫が産生され、そのため慢性炎症状態が維持される。ＨＤＡＣ阻害剤を単独で、または他の抗炎症剤と併せて用い、血管新生を阻害することで、肉芽腫の形成を防止し、従って疾患を軽減することが出来る。慢性炎症性疾患の例としては、クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、サルコイドーシス、ならびに関節リウマチが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５４】
クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患は、消化管の各種部位における慢性炎症および血管新生を特徴とする。例えば、クローン病は最も一般的には回腸末端部および大腸を冒す慢性貫壁性（ｔｒａｎｓｍｕｒａｌ）炎症性疾患として発生するが、口から肛門までの消化管および肛門周囲領域のいずれの部位においても発生しうる。クローン病患者は一般に、腹痛を伴う慢性下痢、発熱、食欲不振、体重減少および腹部膨満を有する。潰瘍性大腸炎も慢性、非特異的、炎症性の、結腸粘膜で生ずる潰瘍性疾患であり、血性下痢の存在を特徴とする。これらの炎症性腸疾患は一般に、炎症細胞の筒に囲まれた新たな毛細血管の芽を伴う、消化管全体にわたる慢性肉芽腫性炎により引き起こされる。これら阻害剤による血管新生の阻害により、この芽の形成が阻害され、肉芽腫の形成が防止される。炎症性腸疾患は皮膚病変等の腸管外症状も呈する。このような病変は炎症および血管新生を特徴とし、消化管以外の多くの部位で生じ得る。本発明のＨＤＡＣ阻害剤による血管新生の阻害によって炎症細胞の流入を減少させ、症状の形成を防止することが出来る。
【００５５】
他の慢性炎症性疾患であるサルコイドーシスは、多臓器肉芽腫性疾患として特徴付けられる。この疾患の肉芽腫は生体内のいずれの部位にも形成されうる。従って、症状は該肉芽腫の部位、および該疾患が活動性であるかによって異なる。該肉芽腫は、炎症細胞の恒常的な供給を提供する新生毛細血管芽（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｓｐｒｏｕｔ）により生成される。本発明によるＨＤＡＣ阻害剤を用いて血管新生を阻害することにより、このような肉芽腫形成を阻害することが出来る。同じく慢性で再発性の炎症性疾患である乾癬は、各種サイズの丘疹および斑により特徴付けられる。これらの阻害剤を単独で、または他の抗炎症剤と併せて用いる治療により、特徴的病変を維持するのに必要な新生血管の形成を防止し、患者に症状の緩和を提供する。
【００５６】
関節リウマチ（ＲＡ）も慢性炎症性疾患であり、末梢関節の非特異的炎症によって特徴付けられる。関節の滑膜表層の血管に血管新生が起こるとされている。新生血管網が形成されることに加え、内皮細胞がパンヌス増殖および軟骨破壊をもたらす因子および活性酸素種を放出する。血管新生に関与する因子は関節リウマチの慢性的炎症状態に活発に寄与し、その維持を補助する場合がある。本発明によるＨＤＡＣ阻害剤を単独で、または他の抗ＲＡ剤と併せて用いる治療により、慢性炎症を維持するのに必要な新生血管網の形成が防止されうる。
【００５７】
本発明の化合物はさらに、肥大、高血圧、心筋梗塞、再灌流、虚血性心疾患、狭心症、アリトメアス（ａｒｒｙｈｔｍｉａｓ）、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症および脳卒中等の心臓／脈管系疾患の治療において用いることが出来る。前記化合物はさらに、脳卒中、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびアルツハイマー病を含む急性および慢性神経系疾患等の神経変性疾患／ＣＮＳ疾患の治療に用いることが出来る。
【００５８】
本発明の化合物は抗微生物剤、例えば抗菌剤としても用いることが出来る。本発明は従って細菌感染の治療における使用のための化合物も提供する。本発明の化合物はウイルス、細菌、真菌および寄生虫感染に対する抗感染症化合物として用いることが出来る。感染の例としては原生動物寄生感染（マラリア原虫、クリプトスポリジウムパルバム、トキソプラズマ原虫、サルコシスティス・ニューロナおよびアイメリア属ｓｐ．等）が挙げられる。
【００５９】
本発明の化合物は、特に望ましくないまたは制御されない細胞増殖の治療に、好ましくは良性腫瘍／過形成および悪性腫瘍の治療に、より好ましくは悪性腫瘍の治療に、最も好ましくは慢性リンパ球性白血病（ＣＣＬ）、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、中皮腫およびＴ細胞リンパ腫の治療に適している。
【００６０】
本発明の好ましい一実施形態において、本発明の化合物は、癌、心肥大、慢性心不全、炎症状態、循環器疾患、異常血色素症、サラセミア、鎌状赤血球病、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、移植臓器拒絶、糖尿病、骨粗しょう症、ＭＤＳ、前立腺肥大、口腔白板症、遺伝的に関連のある代謝障害、感染、Ｒｕｂｅｎｓ−Ｔａｙｂｉ、脆弱Ｘ症候群、もしくはα−１アンチトリプシン欠損症を緩和するために、または創傷治癒の促進もしくは毛包保護に使用するための、または免疫抑制剤として、用いられる。
【００６１】
典型的には、前記炎症状態は皮膚炎症状態（例えば、乾癬、座瘡、湿疹）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病または大腸炎である。
【００６２】
典型的には、前記癌は慢性リンパ球性白血病、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、中皮腫、またはＴ細胞リンパ腫である。
【００６３】
典型的には、前記循環器疾患は高血圧、心筋梗塞（ＭＩ）、虚血性心疾患（ＩＨＤ）（再灌流）、狭心症、不整脈、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、心筋炎、うっ血性心不全、原発性および続発性、すなわち拡張型（うっ血性）心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、末梢血管疾患、頻脈、高血圧または血栓症である。
【００６４】
典型的には、前記の遺伝的に関連のある代謝障害は嚢胞性線維症（ＣＦ）、ペルオキシソーム欠損症または副腎白質ジストロフィである。
【００６５】
典型的には、本発明の化合物は臓器移植後の免疫抑制剤として用いられる。
【００６６】
典型的には、前記感染はウイルス、細菌、真菌または寄生虫感染、特にＳ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｃｎｅ、ＣａｎｄｉｄａまたはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓによる感染である。
【００６７】
典型的には、前記ＣＮＳ障害はハンチンドン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｄｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、アルツハイマー病、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症である。
【００６８】
本実施形態において、本発明の化合物は癌、心肥大、慢性心不全、炎症状態、循環器疾患、異常血色素症、サラセミア、鎌状赤血球病、ＣＮＳ障害、自己免疫疾患、糖尿病または骨粗しょう症を緩和するために用いてよく、または免疫抑制剤として用いられる。
【００６９】
本発明の化合物は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、中皮腫、Ｔ細胞リンパ腫、心肥大、慢性心不全または皮膚炎症状態、特に乾癬、座瘡または湿疹を緩和するために用いてもよい。
【００７０】
本発明の化合物は動物の治療に、好ましくは哺乳動物の治療に、より好ましくはヒトの治療に用いることが出来る。
【００７１】
本発明の化合物は、適宜、このような症状の発生を減少させるために予防的に用いてよい。
【００７２】
使用の際には、治療的有効量の本発明の化合物が患者に投与される。典型的な投与量は体重１ｋｇあたり約０．００１〜５０ｍｇであり、具体的な化合物の活性；治療を受ける患者の年齢、体重および症状；疾患の種類および程度；ならびに投与の頻度および経路による。
【００７３】
本発明の化合物のＨＤＡＣ阻害活性に関して、任意の適したアッセイ、例えば国際公開第２００８／０６２２０１号に記載されたアッセイにより試験されてよい。このアッセイによると、実施例の化合物はそれぞれ１Ｍ未満のＩＣ５０値を有する。
【００７４】
以下の実施例で本発明を説明する。
【００７５】
実施例１：Ｎ−ヒドロキシ−７，７−ジ（ピリジン−２−イル）ヘプト−６−エナミド
【化４】
0005597649.tif 000007
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝０．９５μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ１＝０．１５８μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ６＝０．０６８μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．６μＭ
【００７６】
実施例２：６−（ジピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化５】
0005597649.tif 000008
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝２．４９μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝２．３４μＭ
【００７７】
実施例３：７−（ジピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化６】
0005597649.tif 000009
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝０．２４５μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ１＝０．４５８μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ２＝１．５４μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ３＝０．７１０μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ４＝０．３０７μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ５＝０．４５８μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ６＝０．００９μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．４６６μＭ
ＩＣ５０，ＴＮＦα阻害（ＬＰＳ−刺激ヒトＰＢＭＣ）＝０．１μＭ
【００７８】
実施例４：Ｎ−ヒドロキシ−７−（ピリジン−２−イル（キノリン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化７】
0005597649.tif 000010
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝０．０８１μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ１＝０．０７１μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ２＝０．２１２μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ３＝０．０６２μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ４＝０．５４５μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ５＝０．１２３μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ６＝０．０１６μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ７＝０．１５７μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ８＝０．３１２μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ９＝０．０９０μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ１０＝０．１２６μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ１１＝０．１１２μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．１４６μＭ
【００７９】
実施例５：Ｎ−ヒドロキシ−８，８−ジ（ピリジン−２−イル）オクト−７−エナミド
【化８】
0005597649.tif 000011
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝０．４１５μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ１＝０．６４２μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ６＝０．０２２μＭ
【００８０】
実施例６：Ｎ−ヒドロキシ−８，８−ジ（ピリジン−２−イル）オクト−７−エナミド
【化９】
0005597649.tif 000012
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝０．３９６μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．４４５μＭ
【００８１】
実施例７：Ｎ−ヒドロキシ−７−（（４−メチルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化１０】
0005597649.tif 000013
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝０．７７８μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．４４８μＭ
【００８２】
実施例８：Ｎ−ヒドロキシ−７−（（４−フェニルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化１１】
0005597649.tif 000014
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝０．４９３μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ１＝０．１１６μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ６＝０．０１９μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝１．０５μＭ
【００８３】
実施例９：Ｎ−ヒドロキシ−７−（（５−メチルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化１２】
0005597649.tif 000015
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝０．３３７μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ１＝０．４５３μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ２＝１．１３７μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ６＝０．０３１μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ９＝０．７５９μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．６９７μＭ
【００８４】
実施例１０：７−（（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化１３】
0005597649.tif 000016
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝１．０７μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ１＝０．１８２μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ６＝０．０５７μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．２８５μＭ
【００８５】
実施例１１：Ｎ−ヒドロキシ−７−（（５−メトキシピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化１４】
0005597649.tif 000017
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝０．４０６μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ１＝０．１８２μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ２＝０．８８３μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ６＝０．０１３μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ９＝０．７５９μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．２９２μＭ
【００８６】
実施例１２：Ｎ−ヒドロキシ−７−（（５−フェニルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化１５】
0005597649.tif 000018
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝０．３１０μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．０８１μＭ
【００８７】
実施例１３：７−（（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化１６】
0005597649.tif 000019
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝０．５２１μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．３５７μＭ
【００８８】
実施例１４：７−（イソキノリン−３−イル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化１７】
0005597649.tif 000020
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝０．３３７μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ１＝０．０６４μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ２＝０．３０６μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ６＝０．００２μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ９＝０．１４５μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．１６９μＭ
【００８９】
実施例１５：７−［（４−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化１８】
0005597649.tif 000021
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝１．２６μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ１＝０．１５１μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ２＝０．６１２μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ６＝０．００３μＭ
ＩＣ５０，ＨＤＡＣ９＝０．４２３μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．４１１μＭ
【００９０】
実施例１６：７−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化１９】
0005597649.tif 000022
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝１．０７６μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝１．０９μＭ
【００９１】
実施例１７：７−［（４−エトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化２０】
0005597649.tif 000023
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝０．５９８μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．４５６μＭ
【００９２】
実施例１８：７−［（４−プロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化２１】
0005597649.tif 000024
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝０．８２２μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．５７４μＭ
【００９３】
実施例１９：７−［（４−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化２２】
0005597649.tif 000025
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝０．３２６μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．４７８μＭ
【００９４】
実施例２０：７−（ピリジン−３−イル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化２３】
0005597649.tif 000026
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝０．５３９μＭ
【００９５】
実施例２１：７−｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化２４】
0005597649.tif 000027
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝１．０８μＭ
【００９６】
実施例２２：７−｛［４−（４−アミノ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化２５】
0005597649.tif 000028
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝０．２９８μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．０３９μＭ
【００９７】
実施例２３：７−［ピリジン−２−イル−（４−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化２６】
0005597649.tif 000029
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝１．０６μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．０７７μＭ
【００９８】
実施例２４：７−［ピリジン−２−イル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化２７】
0005597649.tif 000030
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝１．６２μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．２０μＭ
【００９９】
実施例２５：７−｛［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化２８】
0005597649.tif 000031
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝１．０８μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．２１μＭ
【０１００】
実施例２６：７−｛［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化２９】
0005597649.tif 000032
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．２０μＭ
【０１０１】
実施例２７：７−［ピリジン−２−イル−（４−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化３０】
0005597649.tif 000033
ＩＣ５０，総ＨＤＡＣ（ＨｅＬａ核抽出物）＝１．６８μＭ
ＩＣ５０，ＭＣＦ７乳癌細胞増殖阻害＝０．０８１μＭ
【０１０２】
調製方法および分析データ
実施例１：Ｎ−ヒドロキシ−７，７−ジ（ピリジン−２−イル）ヘプト−６−エナミド
【化３１】
0005597649.tif 000034
【０１０３】
メチル  ６−トリフェニルホスホニウムブロミドヘキサノエート（ＩＩ）
メチル  ６−ブロモヘキサノエート，Ｉ、（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６２４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に加え、該混合物をＡｒ（ｇ）雰囲気下、還流下で２２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧留去によって除去し、得られたホスホニウムブロミド誘導体ＩＩを高真空下で乾燥した。
【０１０４】
７，７−ジ−ピリジン−２−イル−ヘプト−６−エン酸メチルエステル（ＩＩＩ）
ＮＨＭＤＳ  （２．２６ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中の溶液として、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル  ６−トリフェニルホスホニウムブロミドヘキサノエートＩＩ（１．０７２ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）に０℃にてＡｒ（ｇ）雰囲気下で加えた。１５分後、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のジ−ピリジン−２−イル−メタノン（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え；該反応混合物を１時間撹拌し、室温まで昇温させた。２０時間の撹拌後、水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：０．５〜１００：２）を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを無色油として供給した（１５５ｍｇ、４４％）。
【表１】
0005597649.tif 000035
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：２９７．３［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１０５】
７，７−ジ−ピリジン−２−イル−ヘプト−６−エン酸（ＩＶ）
水（０．２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中のＩＩＩ（２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）に室温で加えた。１９時間後、前記反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで中和し、食塩水（２ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：２〜１００：４）を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＶを無色油として供給した（１１．３ｍｇ、４６％）。
【表２】
0005597649.tif 000036
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：２８３．３［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１０６】
７，７−ジ−ピリジン−２−イル−ヘプト−６−エン酸ヒドロキシアミド（Ｖ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、０．３ｍＬ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）およびＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のＩＶ（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。該反応混合物を室温で１７時間撹拌し、その後、食塩水（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。その後、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：３〜１００：１０）を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｖを無色油として供給した（９．６ｍｇ、３０％）。
【表３】
0005597649.tif 000037
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：２９８．０［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１０７】
実施例２：６−（ジピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘキサンアミド
【化３２】
0005597649.tif 000038
【０１０８】
６−（ジ−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘキサン酸メチルエステル（ＩＩ）
ＮａＨ（１１２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中のジ−ピリジン−２−イル−アミン（５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）に室温で加えた。１０分後、ＫＩ（４８５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびメチル  ６−ブロモヘキサノエート，Ｉ（０．４６４ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を９０℃で２１時間撹拌した。その後、食塩水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：０．５〜１００：１）を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（２０６ｍｇ、２４％）。
【表４】
0005597649.tif 000039
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３００．３［ＭＨ］＋，３２２．３［ＭＮａ］+であるとわかった。
【０１０９】
６−（ジ−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘキサン酸（ＩＩＩ）
水（０．３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中のＩＩ（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に室温で加えた。２時間後、前記反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで中和し、その後食塩水（５ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：１〜１００：４）を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを無色油として供給した（１８．１ｍｇ、５８％）。
【表５】
0005597649.tif 000040
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：２８６．３［ＭＨ］＋，２８４．３［ＭＨ］−であるとわかった。
【０１１０】
６−（ジ−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘキサン酸ヒドロキシアミド（ＩＶ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、０．３ｍｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）およびＴＨＦ（０．３ｍＬ）中のＩＩ（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。該反応混合物を室温で１７時間撹拌した。食塩水（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：３〜１００：１０）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＶを無色油として供給した（９．６ｍｇ、３０％）。
【表６】
0005597649.tif 000041
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３０１．２［ＭＨ］＋，３２３．１［ＭＮａ］＋であるとわかった。
【０１１１】
実施例３：７−（ジピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化３３】
0005597649.tif 000042
【０１１２】
７−（ジ−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
ＮａＨ（１１２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中のジ−ピリジル−２−イル−アミン，Ｉ（５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）に室温で加えた。１０分後、ＫＩ（７２７ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびエチル  ７−ブロモヘプタノエート（０．８５４ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。０．１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、相を分離し、有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜７５：２５）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（４９０ｍｇ、５１％）。
【表７】
0005597649.tif 000043
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３２７．９［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１１３】
７−（ジ−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド（ＩＩＩ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、２ｍＬ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩＩ（５２４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を７２時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：４〜１００：８）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを無色油として供給した（４２５．７９ｍｇ、８５％）。
【表８】
0005597649.tif 000044
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３１５．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１１４】
実施例４：Ｎ−ヒドロキシ−７−（ピリジン−２−イル（キノリン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化３４】
0005597649.tif 000045
【０１１５】
ピリジン−２−イル−キノリン−２−イル−アミン（ＩＩ）
２−ブロモキノリン，Ｉ（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（２４９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＫ（４０４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で９０℃にて、Ａｒ（ｇ）雰囲気下、２１時間撹拌した。次いで前記反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、シリカを加え、その後溶媒を減圧下で除去した。得られた乾燥ロード材料（ｄｒｙ  ｌｏａｄ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：１、その後１００：２）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（３４４ｍｇ、４５％）。
【表９】
0005597649.tif 000046
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：２２２．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１１６】
７−（ピリジン−２−イル−キノリン−２−イル−アミノ）−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩＩ）
ＮａＨ（３５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩＩ（３４４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に室温で加えた。１０分後、ＫＩ（２２７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびエチル  ７−ブロモヘプタノエート（０．２６７ｍＬ，１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。前記反応混合物を９０℃で１９時間撹拌し、その後、０．１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え；相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８５：１５）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを無色油として供給した（１８９ｍｇ、５５％）。
【表１０】
0005597649.tif 000047
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３７８．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１１７】
７−（ピリジン−２−イル−キノリン−２−イル−アミノ）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド（ＩＶ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、２ｍＬ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩＩＩ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を４８時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：４）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＶを無色油として供給した（６６．４３ｍｇ、７６％）。
【表１１】
0005597649.tif 000048
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３６５．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１１８】
実施例５：Ｎ−ヒドロキシ−８，８−ジ（ピリジン−２−イル）オクト−７−エナミド
【化３５】
0005597649.tif 000049
【０１１９】
（６−エトキシカルボニル−ヘキシル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（Ｉ）
エチル−７−ブロモヘプタノエート（２．５ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．７６４ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加え、該混合物をＡｒ（ｇ）雰囲気下、還流下で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧留去によって除去し、得られたホスホニウムブロミド誘導体Ｉを高真空下で乾燥した。
ＭＷ：４９９．４２。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４１９．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１２０】
８，８−ジ−ピリジン−２−イル−オクト−７−エン酸エチルエステル（ＩＩ）
ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１０．０１ｍＬ、１０．０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（６−エトキシカルボニル−ヘキシル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミドＩ（１０．５４ｍｍｏｌ）に、−７８℃にてＡｒ（ｇ）雰囲気下で加えた。３０分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジ−ピリジン−２−イル−メタノン（１．４３７ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を２時間撹拌し、その後室温まで昇温させた。１７時間後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：０．５〜１００：２）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを薄茶色の油として供給した（９９０ｍｇ、４０％）。
ＭＷ：３２４．４２。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３２５．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１２１】
８，８−ジ−ピリジン−２−イル−オクト−７−エン酸ヒドロキシアミド（ＩＩＩ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、０．５ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のＩＩ（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を７２時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×５ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：１〜１００：１０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを無色油として供給した（１２ｍｇ、１８％）。
【表１２】
0005597649.tif 000050
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３１２．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１２２】
実施例６：Ｎ−ヒドロキシ−８，８−ジ（ピリジン−２−イル）オクト−７−エナミド
【化３６】
0005597649.tif 000051
【０１２３】
エチル  ８，８−ビス（ピリジン−２−イル）オクタノエート（ＩＩ）
ＮａＢＨ４（４３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１３５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＩ（１２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ；調製の概略は上記実施例５に示す）に０℃、Ａｒ（ｇ）雰囲気下で加えた。０℃で２時間撹拌後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で注意しつつクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：８０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（３４ｍｇ、２７％）。
【表１３】
0005597649.tif 000052
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３２７．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１２４】
Ｎ−ヒドロキシ−８，８−ジ（ピリジン−２−イル）オクト−７−エナミド（ＩＩＩ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、１ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＩＩ（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を４８時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×５ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：３〜１００：５）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを無色油として供給した（１６ｍｇ、５２％）。
【表１４】
0005597649.tif 000053
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３１４．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１２５】
実施例７：Ｎ−ヒドロキシ−７−（（４−メチルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化３７】
0005597649.tif 000054
【０１２６】
（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（Ｉ）
２−ブロモ−４−メチルピリジン（０．１９５ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（１８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２９３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（４．３ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）中で９０℃にてＡｒ（ｇ）雰囲気下で撹拌した。１７時間の撹拌後、前記反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）で希釈し、シリカを加えた。溶媒を減圧下で除去し、得られた乾燥ロード材料（ｄｒｙ  ｌｏａｄｅｄ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：１〜１００：２）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｉを黄色固体として供給した（２４９ｍｇ、７７％）。
【表１５】
0005597649.tif 000055
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：１８６．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１２７】
７−［（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
ＮａＨ（５３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩ（２４９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）に室温で加えた。１０分後、ＫＩ（３３５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびエチル  ７−ブロモヘプタノエート（０．４０ｍＬ，２．０２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を９０℃で２２時間撹拌した。０．１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜７５：２５）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（１０１ｍｇ、２２％）。
【表１６】
0005597649.tif 000056
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３４２．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１２８】
Ｎ−ヒドロキシ−７−（（４−メチルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド（ＩＩＩ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、２ｍＬ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩＩ（１０１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を７２時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×５ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：３〜１００：７）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを無色油として供給した（４６ｍｇ、４７％）。
【表１７】
0005597649.tif 000057
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３２９．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１２９】
実施例８：Ｎ−ヒドロキシ−７−（（４−フェニルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化３８】
0005597649.tif 000058
【０１３０】
（４−フェニル−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（Ｉ）
２−ブロモ−４−フェニルピリジン（２８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（１２４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ），カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２０１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．５ｍＬ）中で９０℃にてＡｒ（ｇ）雰囲気下で撹拌した。１７時間の撹拌後、前記反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）で希釈し、シリカを加えた。溶媒を減圧下で除去し、得られた乾燥ロード材料（ｄｒｙ  ｌｏａｄｅｄ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：２）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｉを黄色固体として供給した（１８３ｍｇ、６２％）。
【表１８】
0005597649.tif 000059
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：２４８．１．［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１３１】
７−［（４−フェニル−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
ＮａＨ（２９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）中のＩ（１８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に室温で加えた。１０分後、ＫＩ（１８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびエチル  ７−ブロモヘプタノエート（０．２１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。０．１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。その後、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５〜８０：２０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（１６９ｍｇ、５７％）。
【表１９】
0005597649.tif 000060
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４０４．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１３２】
Ｎ−ヒドロキシ−７−（（４−フェニルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド（ＩＩＩ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、４ｍＬ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩＩ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を２４時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（３×５ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：２〜１００：８）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを黄色油として供給した（２８ｍｇ、２３％）。
【表２０】
0005597649.tif 000061
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３９１．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１３３】
実施例９：Ｎ−ヒドロキシ−７−（（５−メチルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化３９】
0005597649.tif 000062
【０１３４】
（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（Ｉ）
２−ブロモ−５−メチルピリジン（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（１８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２９３ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（４．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）中で９０℃にてＡｒ（ｇ）雰囲気下で撹拌した。１７時間の撹拌後、前記反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、シリカを加えた。溶媒を減圧下で除去し、得られた乾燥ロード材料（ｄｒｙ  ｌｏａｄｅｄ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：２）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｉを黄色固体として供給した（１８７ｍｇ、５８％）。
【表２１】
0005597649.tif 000063
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：１８６．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１３５】
７−［（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
ＮａＨ（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）中のＩ（１８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に室温で加えた。１０分後、ＫＩ（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびエチル  ７−ブロモヘプタノエート（０．２９ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を９０℃で１７時間撹拌した。０．１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。その後有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（２３６ｍｇ、７０％）。ＭＷ：３４１．４５。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３４２．２［ＭＨ］＋であるとがわかった。
【０１３６】
Ｎ−ヒドロキシ−７−（（５−メチルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド（ＩＩＩ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、１ｍＬ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＩＩ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を７２時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（３×５ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：２〜１００：８）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを薄茶色の油として供給した（３７ｍｇ、７５％）。
【表２２】
0005597649.tif 000064
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３２９．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１３７】
実施例１０：７−（（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化４０】
0005597649.tif 000065
【０１３８】
５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ピリジン（Ｉ）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（３４７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、０℃、Ａｒ（ｇ）雰囲気下、ＮａＨ（８８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（２ｍＬ）に１０分間かけて滴下した。その後、該反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで再び０℃に冷却し、臭化ベンジル（０．２５ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、その後、食塩水（２０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン:ＥｔＯＡｃ（９５：５〜９０：１０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｉを無色油として供給した（３８０ｍｇ、７２％）。
【表２３】
0005597649.tif 000066
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：２６５．０［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１３９】
（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（ＩＩ）
化合物Ｉ（３７０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（１４５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＫ（２３５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中で、９０℃にて、Ａｒ（ｇ）雰囲気下１７時間撹拌した。その後、該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、シリカを加え、次いで減圧下で溶媒を除去した。得られた乾燥ロード材料（ｄｒｙ  ｌｏａｄ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０：４０、その後５０：５０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（３５５ｍｇ、９１％）
【表２４】
0005597649.tif 000067
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：２７８．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１４０】
７−［（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩＩ）
ＮａＨ（４８ｍｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（６ｍＬ）中のＩＩ（３５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）に加えた。１０分後、ＫＩ（３１４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびエチル  ７−ブロモヘプタノエート（０．３７０ｍＬ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を９０℃で１８．５時間撹拌し、その後０．１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０、その後７０：３０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを無色油として供給した（３０８ｍｇ、５６％）。
【表２５】
0005597649.tif 000068
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４３４．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１４１】
７−（（５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（ＩＶ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、０．５ｍＬ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のＩＩＩ（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を７２時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：４〜１００：８）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＶを無色油として供給した（１８．６６ｍｇ、７４％）。
【表２６】
0005597649.tif 000069
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４２１．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１４２】
実施例１１：Ｎ−ヒドロキシ−７−（（５−メトキシピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化４１】
0005597649.tif 000070
【０１４３】
７−［（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＨ）２（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１，４−シクロヘキサジエン（０．１１２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）およびＩ（１０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ；調製の概略は上記実施例１０に示す）をＥｔＯＨａｂｓ（５ｍＬ）中で８０℃にて３時間撹拌した。該反応混合物をシリカを通して濾過し、その後減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０：４０〜４０：６０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（７５ｍｇ、９１％）。
【表２７】
0005597649.tif 000071
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３４４．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１４４】
７−［（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩＩ）
Ｋ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物ＩＩ（２０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）に室温でＡｒ（ｇ）雰囲気下で加えた。１５分後、ＣＨ３Ｉ（０．００４ｍＬ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で３．５時間撹拌した。食塩水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０〜７０：３０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを無色油として供給した（１１．６５ｍｇ、５６％）。
【表２８】
0005597649.tif 000072
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３５８．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１４５】
７−［（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシルアミド（ＩＶ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、２ｍＬ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩＩＩ（１１．６５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を２８時間撹拌し、その後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：４、その後１００：６）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＶを無色油として供給した（６．７６ｍｇ、６０％）。
【表２９】
0005597649.tif 000073
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３４５．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１４６】
実施例１２：Ｎ−ヒドロキシ−７−（（５−フェニルピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）ヘプタンアミド
【化４２】
0005597649.tif 000074
【０１４７】
７−［ピリジン−２−イル−（５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
ＴＥＡ（２７μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＩ（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ；調製の概略は上記実施例１１に示す）に、室温でＡｒ（ｇ）雰囲気下加えた。１７時間の撹拌後、前記反応混合物を減圧留去し、得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５〜７５：２５）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（５３ｍｇ、８６％）。
【表３０】
0005597649.tif 000075
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４７６．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１４８】
７−［（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩＩ）
化合物ＩＩ（２２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１１．２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中、９０℃で密閉チューブ内において２０時間撹拌した。その後、該反応混合物をセライトで濾過し、減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜７０：３０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１６ｍｇのＩＩＩを出発原料との混合物中に供給した。
ＭＷ：４０３．５２。ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４０４．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１４９】
７−［（５−フェニル−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド（ＩＶ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、２ｍＬ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩＩＩ（１６ｍｇ）の前記クルードバッチに室温で加えた。該反応混合物を７２時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×３ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：８、その後１００：１０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＶを無色油として供給した（１．３６ｍｇ、２工程全体で７％）。
【表３１】
0005597649.tif 000076
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３９１．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１５０】
実施例１３：７−（（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド
【化４３】
0005597649.tif 000077
【０１５１】
７−｛［５−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
化合物Ｉ（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ；調製の概略は上記実施例１２に示す）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（７．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中で１２０℃にてマイクロ波（３００Ｗ）照射下で２０分間撹拌した。その後、該反応混合物を食塩水（５ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、その後８５：１５）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（２．５ｍｇ、２２％）。
【表３２】
0005597649.tif 000078
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４２２．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１５２】
７−（（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）（ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシヘプタンアミド（ＩＩＩ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、０．５ｍＬ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のＩＩ（２．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を７２時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×２ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：６）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを無色油として供給した（１．６３ｍｇ、７０％）。
【表３３】
0005597649.tif 000079
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４０９．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１５３】
実施例１４：７−（イソキノリン−３−イル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化４４】
0005597649.tif 000080
【０１５４】
イソキノリン−３−イル−ピリジン−２−イル−アミン（Ｉ）
２−アミノ−イソキノリン（３０１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（１８１μＬ，１．９０ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＫ（３２０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中で９０℃にて、Ａｒ（ｇ）雰囲気下、１７時間撹拌した。次いで前記反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、シリカを加え、その後溶媒を減圧下で除去した。得られた乾燥ロード材料（ｄｒｙ  ｌｏａｄｅｄ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を、ヘキサン／ＥｔＯＨ（８０：２０、その後７０：３０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｉを白色固体として供給した（２５２ｍｇ、６０％）。
【表３４】
0005597649.tif 000081
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：２２２．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１５５】
７−（イソキノリン−３−イル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
ＮａＨ（４４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中のＩ（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に室温で加えた。１０分後、ＫＩ（２８２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびエチル  ７−ブロモヘプタノエート（０．３３０ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。前記反応混合物を９０℃で１８時間撹拌し、その後、０．１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、その後８０：２０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（２２１ｍｇ、５２％）。
【表３５】
0005597649.tif 000082
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３７８．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１５６】
７−（イソキノリン−３−イル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド（ＩＩＩ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、１ｍＬ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＩＩ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を７２時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×２ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：３〜１００：８）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを無色油として供給した（１９ｍｇ、５４％）。
【表３６】
0005597649.tif 000083
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３６５．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１５７】
実施例１５：７−［（４−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化４５】
0005597649.tif 000084
【０１５８】
４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ピリジン（Ｉ）
ＮａＨ（７６１ｍｇ、１９．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ヒドロキシピリジン（３ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）に、何度かに分けて、０℃でＡｒ（ｇ）雰囲気下加えた。その後、該反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで再び０℃で冷却し、臭化ベンジル（２．１５ｍＬ，１８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で４時間撹拌し、その後、食塩水（２００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン:ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｉを白色固体として供給した（２．３３１ｇ、５１％）。
【表３７】
0005597649.tif 000085
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：２６５．９［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１５９】
（４−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（ＩＩ）
化合物Ｉ（２．３２５ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（９１１ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＫ（１．４８１ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２１９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２０１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（３５ｍＬ）中で９０℃にて、Ａｒ（ｇ）雰囲気下、１７時間撹拌した。次いで前記反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、シリカを加え、その後溶媒を減圧下で除去した。得られた乾燥ロード材料（ｄｒｙ  ｌｏａｄｅｄ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０：４０、その後５０：５０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを黄色油として供給した（１．７７３ｇ、７３％）。
【表３８】
0005597649.tif 000086
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：２７８．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１６０】
７−［（４−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩＩ）
ＮａＨ（２４５ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＩＩ（１．７７ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）に室温で加えた。１５分後、ＫＩ（１．５８８ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）およびエチル  ７−ブロモヘプタノエート（１．８６ｍＬ，９．５７ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を９０℃で１７時間撹拌した。０．１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜７０：３０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを黄色油として供給した（１．３２１ｇ、４８％）。
【表３９】
0005597649.tif 000087
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４３４．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１６１】
７−［（４−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド（ＩＶ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、１ｍＬ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のＩＩＩ（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を７２時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×２ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：５）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＶを無色油として供給した（１９ｍｇ、４１％）。
【表４０】
0005597649.tif 000088
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４２１．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１６２】
実施例１６：７−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化４６】
0005597649.tif 000089
【０１６３】
７−［（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＨ）２（５１５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１，４−シクロヘキサジエン（１．３７ｍＬ，１４．６９ｍｍｏｌ）および化合物Ｉ（１．２７４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ；上記実施例１５に概説する方法を用いて調製）をＥｔＯＨａｂｓ（２５ｍＬ）中、８０℃で２．５時間撹拌した。その後、該反応混合物をシリカを通して濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：３〜１００：１０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（７２８ｍｇ、７２％）。
【表４１】
0005597649.tif 000090
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３４４．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１６４】
７−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩＩ）
Ｋ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩＩ（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）に室温でＡｒ（ｇ）雰囲気下、加えた。１５分後、ＣＨ３Ｉ（５μＬ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で２２時間撹拌した。食塩水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、その後、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０：４０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを無色油として供給した（１０ｍｇ、４０％）。
【表４２】
0005597649.tif 000091
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３５８．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１６５】
７−［（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド（ＩＶ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、２ｍＬ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩＩＩ（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を１７時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×２ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：３〜１００：１０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＶを無色油として供給した（８ｍｇ、８４％）。
【表４３】
0005597649.tif 000092
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３４５．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１６６】
実施例１７：７−［（４−エトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化４７】
0005597649.tif 000093
【０１６７】
７−［（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＨ）２（５１５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１，４−シクロヘキサジエン（１．３７ｍＬ，１４．６９ｍｍｏｌ）および化合物Ｉ（１．２７４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ；上記実施例１５に概説する方法を用いて調製）を、ＥｔＯＨａｂｓ（２５ｍＬ）中で、８０℃にて２．５時間撹拌した。その後、該反応混合物をシリカを通して濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：３〜１００：１０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（７２８ｍｇ、７２％）。
【表４４】
0005597649.tif 000094
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３４４．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１６８】
７−［（４−エトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩＩ）
Ｋ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩＩ（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に室温でＡｒ（ｇ）雰囲気下加えた。１５分後、ヨードエタン（９μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で２６時間撹拌した。食塩水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０：４０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを無色油として供給した（１６ｍｇ、４３％）。
【表４５】
0005597649.tif 000095
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３７２．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１６９】
７−［（４−エトキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド（ＩＶ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、２ｍＬ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩＩＩ（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を１７時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×２ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：３〜１００：８）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＶを無色油として供給した（１２ｍｇ、７５％）。
【表４６】
0005597649.tif 000096
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３５９．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１７０】
実施例１８：７−［（４−プロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化４８】
0005597649.tif 000097
【０１７１】
７−［（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＨ）２（５１５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１，４−シクロヘキサジエン（１．３７ｍＬ，１４．６９ｍｍｏｌ）およびＩ（１．２７４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ；上記実施例１５に概説する方法を用いて調製）を、ＥｔＯＨａｂｓ（２５ｍＬ）中で、８０℃にて２．５時間撹拌した。その後、該反応混合物をシリカを通して濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：３〜１００：１０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（７２８ｍｇ、７２％）。
【表４７】
0005597649.tif 000098
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３４４．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１７２】
７−［（４−プロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩＩ）
Ｋ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩＩ（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、室温でＡｒ（ｇ）雰囲気下加えた。１５分後、ヨードプロパン（１１μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で１７時間撹拌した。食塩水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを無色油として供給した（２８ｍｇ、８０％）。
【表４８】
0005597649.tif 000099
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３８６．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１７３】
７−［（４−プロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド（ＩＶ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、２ｍＬ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩＩＩ（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を２２．５時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×２ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：５〜１００：８）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＶを無色油として供給した（１４ｍｇ、５０％）。
【表４９】
0005597649.tif 000100
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３７３．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１７４】
実施例１９：７−［（４−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化４９】
0005597649.tif 000101
【０１７５】
７−［（４−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＨ）２（５１５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１，４−シクロヘキサジエン（１．３７ｍＬ，１４．６９ｍｍｏｌ）および化合物Ｉ（１．２７４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ；上記実施例１５に概説する方法を用いて調製）をＥｔＯＨａｂｓ（２５ｍＬ）中で８０℃にて２．５時間撹拌した。その後、該反応混合物をシリカを通して濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：３〜１００：１０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（７２８ｍｇ、７２％）。
【表５０】
0005597649.tif 000102
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３４４．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１７６】
７−［（４−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩＩ）
Ｋ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩＩ（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に室温でＡｒ（ｇ）雰囲気下加えた。１５分後、２−ヨードプロパン（１６μＬ，０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で３時間撹拌した。食塩水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを無色油として供給した（２３ｍｇ、４０％）。
【表５１】
0005597649.tif 000103
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３８６．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１７７】
７−［（４−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド（ＩＶ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、２ｍＬ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩＩＩ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を２６時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×２ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：５〜１００：８）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＶを無色油として供給した（１４ｍｇ、６５％）。
【表５２】
0005597649.tif 000104
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３７３．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１７８】
実施例２０：７−（ピリジン−３−イル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化５０】
0005597649.tif 000105
【０１７９】
ピリジン−３−イル−ピリジン−２−イル−アミン（Ｉ）
２−ブロモピリジン（０．３ｍＬ，３．１６ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（３２７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＫ（５３２ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（７９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中で、９０℃にて、Ａｒ（ｇ）雰囲気下、１９時間撹拌した。該反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、シリカを加え、その後減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：３〜１００：６）にで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｉを褐色油として供給した（４８３ｍｇ、９０％）。
【表５３】
0005597649.tif 000106
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：１７２．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１８０】
７−（ピリジン−３−イル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
ＮａＨ（１０７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩＩ（４８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）に室温で加えた。１５分後、ＫＩ（６９７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびエチル  ７−ブロモヘプタノエート（０．８２５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を９０℃で１７時間撹拌した。０．１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、相を分離した。有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：１〜１００：３）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを褐色油として供給した（１４１ｍｇ、１５％）。
【表５４】
0005597649.tif 000107
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３２８．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１８１】
７−（ピリジン−３−イル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ヘプタン酸ヒドロキシアミド（ＩＩＩ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、２ｍＬ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩＩ（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を２４時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×２ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：４〜１００：２５）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを黄色油として供給した（３１ｍｇ、２３％）。
【表５５】
0005597649.tif 000108
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：３１５．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１８２】
実施例２１：７−｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化５１】
0005597649.tif 000109
【０１８３】
７−［ピリジン−２−イル−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
ＴＥＡ（３４５μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６７３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＩ（５８８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ；上記実施例１６に概説する方法を用いて調製）に、室温にて、Ａｒ（ｇ）雰囲気下加えた。２７時間の撹拌後、該反応混合物を減圧留去し、得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（６５３ｍｇ、８０％）。
【表５６】
0005597649.tif 000110
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４７６．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１８４】
７−｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩＩ）
化合物ＩＩ（５４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中で、１２０℃にてマイクロ波照射（３００Ｗ）下で３０分間撹拌した。該反応混合物を食塩水（５ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、その後８０：２０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを無色油として供給した（３４ｍｇ、７１％）。
【表５７】
0005597649.tif 000111
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４２２．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１８５】
７−｛［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸ヒドロキシアミド（ＩＶ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、２ｍＬ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩＩＩ（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を２３時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×２ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：３〜１００：６）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＶを無色油として供給した（１８ｍｇ、５４％）。
【表５８】
0005597649.tif 000112
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４０９．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１８６】
実施例２２：７−｛［４−（４−アミノ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化５２】
0005597649.tif 000113
【０１８７】
７−［ピリジン−２−イル−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
ＴＥＡ（３４５μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６７３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＩ（５８８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ；上記実施例１６に概説する方法を用いて調製）に、室温にて、Ａｒ（ｇ）雰囲気下加えた。２７時間の撹拌後、該反応混合物を減圧留去し、得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）にで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（６５３ｍｇ、８０％）。
【表５９】
0005597649.tif 000114
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４７６．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１８８】
７−｛［４−（４−アミノ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩＩ）
化合物ＩＩ（５２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４８ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中で、１２０℃にてマイクロ波照射（３００Ｗ）下で３０分間撹拌した。該反応混合物を食塩水（５０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、その後０：１００）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを褐色油として供給した（３２ｍｇ、７０％）。
【表６０】
0005597649.tif 000115
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４１９．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１８９】
７−｛［４−（４−アミノ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸ヒドロキシアミド（ＩＶ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、２ｍＬ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩＩＩ（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）に室温で加えた。該反応混合物を２２時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×２ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：１０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＶを黄色油として供給した（７ｍｇ、２４％）。
【表６１】
0005597649.tif 000116
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４０６．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１９０】
実施例２３：７−［ピリジン−２−イル−（４−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化５３】
0005597649.tif 000117
【０１９１】
７−［ピリジン−２−イル−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
ＴＥＡ（３４５μＬ，２．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（６７３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＩ（５８８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ；上記実施例１６に概説する方法を用いて調製）に、室温にて、Ａｒ（ｇ）雰囲気下で加えた。２７時間の撹拌後、該反応混合物を減圧留去し、得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（６５３ｍｇ、８０％）。
【表６２】
0005597649.tif 000118
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４７６．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１９２】
７−［ピリジン−２−イル−（４−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩＩ）
化合物ＩＩ（５６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（３２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中で１２０℃にてマイクロ波（３００Ｗ）照射下で３０分間撹拌した。該反応混合物を食塩水（３０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０、その後８０：２０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを無色油として供給した（４３ｍｇ、８８％）。
【表６３】
0005597649.tif 000119
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４１８．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１９３】
７−［ピリジン−２−イル−（４−ｐ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド（ＩＶ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、２ｍＬ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩＩＩ（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、室温で加えた。該反応混合物を１７時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×２ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：４〜１００：７）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＶを無色油として供給した（１６ｍｇ、３８％）。
【表６４】
0005597649.tif 000120
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４０５．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１９４】
実施例２４：７−［ピリジン−２−イル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化５４】
0005597649.tif 000121
【０１９５】
７−［ピリジン−２−イル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
化合物Ｉ（６５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ；上記実施例２１に対して概説する方法を用いて調製）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ），ｏ−トリルボロン酸（３７ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中で、１２０℃にてマイクロ波照射（３００Ｗ）下で３０分間撹拌した。該反応混合物を食塩水（５０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（３７ｍｇ、６４％）。
【表６５】
0005597649.tif 000122
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４１８．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１９６】
７−［ピリジン−２−イル−（４−ｏ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド（ＩＩＩ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、２ｍＬ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩＩ（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、室温で加えた。該反応混合物を２２時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×２ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：４〜１００：８）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを黄色油として供給した（２０ｍｇ、５５％）。
【表６６】
0005597649.tif 000123
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４０５．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１９７】
実施例２５：７−｛［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化５５】
0005597649.tif 000124
【０１９８】
７−｛［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
化合物Ｉ（５５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ；上記実施例２１に対して概説する方法を用いて調製）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中で、１２０℃にてマイクロ波照射（３００Ｗ）下で３０分間撹拌した。該反応混合物を食塩水（５０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（１９ｍｇ、３８％）。
【表６７】
0005597649.tif 000125
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４３８．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０１９９】
７−｛［４−（２−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸ヒドロキシアミド（ＩＩＩ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、２ｍＬ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩＩ（１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）に、室温で加えた。該反応混合物を２２時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×２ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：４〜１００：７）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを淡青色の油として供給した（８ｍｇ、４４％）。
【表６８】
0005597649.tif 000126
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４２５．１［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０２００】
実施例２６：７−｛［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化５６】
0005597649.tif 000127
【０２０１】
７−｛［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
化合物Ｉ（５６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ；上記実施例２１に対して概説する方法を用いて調製）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（３３ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中で、１２０℃にてマイクロ波照射（３００Ｗ）下で４０分間撹拌した。該反応混合物を食塩水（５０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８５：１５）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（２０ｍｇ、４１％）。
【表６９】
0005597649.tif 000128
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４２２．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０２０２】
７−｛［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−イル−アミノ｝−ヘプタン酸ヒドロキシアミド（ＩＩＩ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、２ｍＬ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩＩ（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、室温で加えた。該反応混合物を２２時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×２ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：４〜１００：７）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを白色のワックスとして供給した（１５ｍｇ、７９％）。
【表７０】
0005597649.tif 000129
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４０９．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０２０３】
実施例２７：７−［ピリジン−２−イル−（４−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド
【化５７】
0005597649.tif 000130
【０２０４】
７−［ピリジン−２−イル−（４−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（ＩＩ）
化合物Ｉ（５６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ；上記実施例２１に対して概説する方法を用いて調製）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルボロン酸（３２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中で、１２０℃にてマイクロ波照射（３００Ｗ）下で３０分間撹拌した。該反応混合物を食塩水（３０ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧留去した。得られた残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０〜８０：２０）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩを無色油として供給した（４１ｍｇ、８４％）。
【表７１】
0005597649.tif 000131
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４１８．２［ＭＨ］＋であるとわかった。
【０２０５】
７−［ピリジン−２−イル−（４−ｍ−トリル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ヘプタン酸ヒドロキシアミド（ＩＩＩ）
ＨＯＮＨ２（５０％水溶液、２ｍＬ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＩＩ（３１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に、室温で加えた。該反応混合物を２４時間撹拌し、その後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン（２×２ｍＬ）で溶解および同時留去し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００：４〜１００：７）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩＩを無色油として供給した（１８ｍｇ、６２％）。
【表７２】
0005597649.tif 000132
ＬＣＭＳ（ＥＳ）：４０５．２［ＭＨ］＋であるとわかった。