(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物が式(III)：
【化１】
0005507474.tif 000273
〔式中、
Ｖは直接結合であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ１は水素、非置換もしくは置換アラルキル、または非置換もしくは置換Ｃ１−９ヘテロアリールＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は非置換もしくは置換Ｃ１−４アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、非置換もしくは置換Ｃ６−１０アリールまたは非置換もしくは置換Ｃ６−１０アルＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ６は水素である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｖが直接結合であり；
Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ１が水素、非置換もしくは置換アラルキルまたは非置換もしくは置換Ｃ１−９ヘテロアリールＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６が水素であり；そして
Ｒ２が非置換もしくは置換Ｃ１−４アルキル、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、または非置換もしくは置換Ｃ６−１０アルＣ１−４アルキルであり、ここで、非置換もしくは置換Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルが
【化２】
0005507474.tif 000274
であり、非置換もしくは置換アラルキルが
【化３】
0005507474.tif 000275
であり、非置換もしくは置換Ｃ１−４アルキルが
【化４】
0005507474.tif 000276
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、
Ｒ１が水素、
【化５】
0005507474.tif 000277
である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−メチル−２−(４−メチル−２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(３,５−ジフルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；および
(Ｒ)−４−メチル−２−(４−メチル−２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩および
薬学的に許容される賦形剤または担体
を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ｈＳＣＤ)活性の阻害剤である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)が仲介する疾患または状態を処置するための請求項５に記載の医薬組成物であって、該疾患または状態がメタボリック症候群、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐性低下、非インスリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、過体重、カヘキシー、摂食障害、体重減少または皮膚疾患から選択される、医薬組成物。
【請求項８】
疾患または状態がメタボリック症候群であり、異脂肪血症、肥満、インスリン抵抗性、高血圧、ミクロアルブミン血症、高尿酸血症(hyperuricaemia)、および凝固性亢進から成る群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
疾患または状態が皮膚障害である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
皮膚障害が湿疹、アクネ、乾癬、またはケロイド瘢痕形成または予防である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載した化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療的有効量のインスリン、インスリン誘導体または模倣剤；インスリン分泌促進物質；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド；ＰＰＡＲリガンド；インスリン増感剤；ビグアナイド；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体または模倣剤；ＤＰＰIV阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲまたはＬＸＲリガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸；またはアセチルサリチル酸と組み合わせて含む；
医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般にステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害剤、例えばヘテロ環式誘導体、およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)酵素が仲介する疾患、好ましくはＳＣＤ１、特に高脂質レベルと関連する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリック症候群、皮膚科学的障害などを含む、種々のヒト疾患の処置および／または予防におけるかかる化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アシルデサチュラーゼ酵素は、食事起源または肝臓での合成の何れかに由来する脂肪酸類における二重結合の形成を触媒する。哺乳動物において、少なくとも３種の脂肪酸デサチュラーゼ類が存在し、各々特異性が異なる：各々９−１０、６−７、および５−６位に二重結合を導入するデルタ−９、デルタ−６、およびデルタ−５。
【０００３】
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ類(ＳＣＤｓ)は、コエンザイムＡ(ＣｏＡ)とコンジュゲートしたとき、飽和脂肪酸類のＣ９−Ｃ１０位(デルタ９)に二重結合を導入するために、共因子(他の因子)、例えばＮＡＤＰＨ、チトクロームｂ５、チトクロームｂ５レダクターゼ、Ｆｅ、および分子Ｏ２と共に作用する。好ましい基質は、パルミトイル−ＣｏＡ(１６：０)およびステアロイル−ＣｏＡ(１８：０)であり、これらは各々パルミトレオイル−ＣｏＡ(１６：１)およびオレイル−ＣｏＡ(１８：１)に変換される。得られたモノ−不飽和脂肪酸類は、脂肪酸エロンガーゼ類によるさらなる代謝のための基質であるか、またはリン脂質類、トリグリセリド類、およびコレステロールエステル類に取り込まれる。多くの哺乳動物ＣＤ遺伝子がクローン化されている。例えば、２種の遺伝子がヒトで同定されており(ｈＳＣＤ１およびｈＳＣＤ５)、そして４種のＳＣＤ遺伝子がマウスから単離されている(ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３、およびＳＣＤ４)。ＳＣＤの基本的生化学的役割は１９７０年代からラットおよびマウスで知られているが(Jeffcoat, R. et al., Eur. J. Biochem. (1979), Vol. 101, No. 2, pp. 439-445；de Antueno, R. et al., Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290)、ヒト疾患過程と直接関連付けられたのはごく最近になってである。
【０００４】
２種のヒトＣＤ遺伝子は先に記載されている：ｈＳＣＤ１は、Brownlie et. al.により、ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０１／６２９５４、およびｈＳＣＤ２はBrownlieにより、ＰＣＴ公開特許出願、ＷＯ０２／２６９４４。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＳＣＤ活性の調節および脂質レベル、特に血漿脂質レベルの制御に有用であり、ＳＣＤ介在疾患、例えば異脂肪血症および脂質代謝の障害に関連する疾患、特に高脂質レベルと関連する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリック症候群などの処置に有用である、新規な薬物様化合物群を提供することにより、この問題を解決する。
【０００６】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するヘテロ環式誘導体を提供する。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの活性を調節するためのかかる誘導体の使用方法およびかかる誘導体を含む医薬組成物も包含する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、一つの局面において、本発明は、立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグとしての、式(Ｉ)：
【化１】
0005507474.tif 000002
〔式中、
Ｑは
【化２】
0005507474.tif 000003
であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｒ８−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)((Ｒ６ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、または直接結合であり；
Ｖは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｒ８−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、または直接結合であり；
ｔは１または２であり；
Ｒ１はハロ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであるか；
またはＲ１は２〜４環を有する多環構造であって、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そして、これらの環のいくつかまたは全ては互いに融合してよく；
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；
またはＲ２は２〜４環を有する多環構造であって、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そして、これらの環のいくつかまたは全ては互いに融合してよく；
Ｒ３は水素またはアルキルであり；
Ｒ４およびＲ４ａは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルルアルキルまたはアラルキルであるか；
またはＲ４およびＲ４ａは一体となってオキソ(＝Ｏ)基、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ５ａは独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであるか；
またはＲ４およびＲ５は一体となってシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、残りのＲ４ａおよびＲ５ａは上記の通りであり；
Ｒ６は独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルであり；
Ｒ６ａは独立して水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、またはシアノであり；
Ｒ７は水素、アルキル、トリフルオロメチル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであり；そして
Ｒ８は独立して直接結合、所望により置換されていてよい直線状または分枝アルキレン鎖、所望により置換されていてよい直線状または分枝アルケニレン鎖または所望により置換されていてよい直線状または分枝アルキニレン鎖である。〕
の化合物を提供する。
【０００８】
他の局面において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＳＣＤ介在疾患または状態の処置方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療的有効量の上記本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０００９】
他の局面において、本発明は、ＳＣＤ生物学的活性に関連する疾患または状態、例えば心血管障害および／またはメタボリック症候群(異脂肪血症、インスリン抵抗性および肥満を含む)に包含される疾患の処置、予防および／または診断に有用な化合物または医薬組成物を提供する。
【００１０】
他の局面において、本発明は、高脂質レベル、例えば高血漿脂質レベル、特に高トリグリセリドまたはコレステロールレベルと関連する疾患または状態を有する患者における、かかる高レベルの予防または処置方法であって、該患者に治療的または予防的有効量のここに記載した組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、動物における脂質レベル、特にトリグリセリドおよびコレステロールレベルを低下させる治療能を有する新規化合物にも関する。
【００１１】
他の局面において、本発明は、上記本発明の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体中に、そして動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したときに、トリグリセリドレベルを調節するのに、または異脂肪血症および脂質代謝の障害に関連する疾患を処置するのに有効な量で含む、医薬組成物に関する。かかる組成物の態様で、患者は該化合物投与前は、脂質レベルが上昇しており、例えば血漿トリグリセリド類またはコレステロールが上昇しており、該化合物を、該脂質レベルの低下に有効な量で提供する。
【００１２】
他の局面において、本発明は、患者のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)が仲介する疾患または状態を処置するか、患者をその発症から守る方法であって、かかる疾患または状態を有する、またはかかる疾患または状態を発症するリスクのある患者に、治療的有効量の、投与したときに患者におけるＳＣＤの活性を阻害する化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１３】
他の局面において、本発明は、ここに開示された方法により同定される化合物を使用する、脂質代謝および／または脂質恒常性が関与する一定範囲の疾患の処置方法を提供する。それによって、ここに開示されるのは、試験化合物のライブラリーから、該ＳＣＤの生物学的活性を調節し、そして脂質類、例えばトリグリセリド類、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、および／または総コレステロールの血清レベルに関連するヒト障害または状態の処置に有用である治療剤を同定するためのスクリーニングアッセイに基づいて、該活性を有する一定範囲の化合物である。
【００１４】
定義
ここに名前をあげたある種の化学基は、その示す化学基に見られる総炭素原子数を示す略号を前に付けている。例えば、Ｃ７−Ｃ１２アルキルは、合計７〜１２個の炭素原子を有する下記で定義するアルキル基を言い、そしてＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、合計４〜１２個の炭素原子を有する、下記で定義するシクロアルキルアルキル基を言う。略号での炭素の総数は、当該基の置換基に存在し得る炭素は含まない。
【００１５】
従って、本明細書および添付する特許請求の範囲で使用する限り、相反する指示がない限り、下記の用語は、記載する意味を有する：
“シアノ”は、−ＣＮ基を意味する；
“ヒドロキシ”は−ＯＨ基を意味する；
“ニトロ”は−ＮＯ２基を意味する；
“アミノ”は−ＮＲ１４またはＮＲ１５基を意味する；
“メルカプト”は−ＳＲ基を意味する；
“酸”は−ＣＯＯＨ基を意味する；
“トリフルオロメチル”は−ＣＦ３基を意味する；
【００１６】
“アルキル”は、炭素および水素原子のみから成り、不飽和を有さず、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝炭化水素鎖基を意味し、そしてそれは単結合により分子全体に結合しており、例えば、メチル、(Ｒ)−メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル(イソプロピル)、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１,１−ジメチルエチル(ｔ−ブチル)などである。本明細書において他に具体的記載がない限り、アルキル基は、次の１個以上の基で所望により置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シリルオキシ(silyoxy)、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１６、−Ｏ−Ｓｉ(Ｒ１６)３および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ１６はアルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル(例えばトリル)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)。
【００１７】
“アルケニル”は、炭素および水素原子のみから成り、少なくとも１個の二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝炭化水素鎖基を意味し、そしてそれは単結合により分子全体に結合しており、例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１,４−ジエニルなどである。本明細書において他に具体的記載がない限り、アルケニル基は、次の１個以上の基で所望により置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)。
【００１８】
“アルキニル”は、炭素および水素原子のみから成り、少なくとも１個の三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝炭化水素鎖基を意味し、そしてそれは単結合により分子全体に結合している。本明細書において他に具体的記載がない限り、アルキニル基は、次の１個以上の基で所望により置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−ＳＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル(alky)であり；そして各Ｒ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)。
【００１９】
“アルケニレン”および“アルケニレン鎖”は、炭素および水素のみから成り、少なくとも１個の二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有する、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどの、分子全体を、ある基に連結させる直鎖状または分枝二価炭化水素鎖を意味する。本明細書において他に具体的記載がない限り、アルケニレン鎖は、次の１個以上の基で所望により置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)。
【００２０】
“アルキニレン”および“アルキニレン鎖”は、炭素および水素のみから成り、少なくとも１個の三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有する、例えばプロピニレン、ｎ−ブチニレンなどの、分子全体を、ある基に連結させる直鎖状または分枝二価炭化水素鎖を意味する。本明細書において他に具体的記載がない限り、アルキニレン鎖は、次の１個以上の基で所望により置換されていてよい：アルキル、アルケニル、ハロ、シアノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＯＲ１４、−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ１６はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである)。
【００２１】
“アルコキシ”は、式−ＯＲａ(ここで、Ｒａは上記で一般的に定義したアルキル基である)の基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、所望によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてよい。
【００２２】
“アルコキシアルキル”は、式−Ｒａ−Ｏ−Ｒａ(ここで、各Ｒａは独立して上で定義したアルキル基である)の基を意味する。酸素原子は、いずれかのアルキル基の任意の炭素に結合してよい。アルコキシアルキル基の各アルキル部分は、所望によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてよい。
【００２３】
“アリール”は、水素および炭素のみから成り、６〜１９個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む、芳香族性単環式または多環式炭化水素環系を意味し、ここで、該環系は部分的に飽和されていてよい。アリール基は、フルオレニル、フェニルおよびナフチルのような基を含み、これらに限定されない。本明細書において他に具体的記載がない限り、用語“アリール”または接頭語“アル(アラ)”(例えば“アラルキル”における)は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖状または分枝アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)から成る群から選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよいアリール基を包含することを意味する。
【００２４】
“アラルキル”は、式−ＲａＲｂ(ここで、Ｒａは上で定義したアルキル基であり、そしてＲｂは１個以上の上で定義したアリール基、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである)の基を意味する。アラルキル基のアリール部分は、所望によりアリール基について上で定義した通りに置換されていてよい。アラルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてよい。
【００２５】
“アラルキル”は、式−ＲａＲｂ(ここで、Ｒａは上で定義したアルキレン鎖であり、そしてＲｂは１個以上の上で定義したアリール基、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである)の基を意味する。アラルキル基のアリール部分は、所望によりアリール基について上で定義した通りに置換されていてよい。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、所望によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてよい。
【００２６】
“アラルケニル”は、式−ＲａＲｂ(ここで、Ｒａは上で定義したアルケニレン鎖であり、そしてＲｂは１個以上の上で定義したアリール基であり、これは、所望により上記の通り置換されていてよい)の基を意味する。アラルケニル基のアリール部分は、所望によりアリール基について上で定義した通りに置換されていてよい。アラルケニル基のアルケニレン鎖部分は、所望によりアルケニル基について上で定義した通りに置換されていてよい。
【００２７】
“アリールオキシ”は、式−ＯＲｂ(ここで、Ｒｂは上で定義したアリール基である)の基を意味する。アリールオキシ基のアリール部分は、所望により上記の通り置換されていてよい。
【００２８】
“シクロアルキル”は、炭素および水素原子のみから成り、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子または３〜７個の原子を有する安定な非芳香族性単環式または二環式炭化水素基を意味し、それは飽和または不飽和であり、分子の残りの単結合により結合しており、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニルなどである。本発明書で特にことわらない限り、用語“シクロアルキル”は、所望によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、−Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖状または分枝アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)から成る群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいシクロアルキル基を包含することを意図する。
【００２９】
“シクロアルキルアルキル”は、式−ＲａＲｄ(ここで、Ｒａは上で定義したアルキル基であり、そしてＲｄはシクロ上で定義したアルキル基である)の基を意味する。シクロアルキル基のシクロアルキル部分は、所望によりシクロアルキル基について上で定義した通りに置換されていてよい。シクロアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてよい。
“ハロ”はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。
【００３０】
“ハロアルキル”は、１個以上の上で定義したハロ基で置換されている、上で定義したアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを意味する。ハロアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてよい。
【００３１】
“ヘテロシクリル”は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１〜５個のヘテロ原子から成る安定な３−１８員非芳香環基を意味する。本発明の目的で、ヘテロシクリル基は単環式環でも、二環式環系でも三環式環系でもよく、これらは縮合または架橋環系を含んでよく、部分的に不飽和でよい；そしてヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子は所望により酸化されていてよい；窒素原子は所望によりアルキル化／置換されていてよい；そしてヘテロシクリル基は部分的にまたは完全に飽和されていてよい。かかるヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１,１−ジオキソ−チオモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、およびキヌクリジニルを含み、これらに限定されない。本明細書において他に具体的記載がない限り、用語“ヘテロシクリル”は、所望によりアルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は直接結合または直鎖状または分枝アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ここで、上記置換基の各々は非置換である)から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい上記で定義したヘテロシクリル基を包含することを意図する。
【００３２】
“ヘテロシクリルアルキル”は、式−ＲａＲｅ(ここで、Ｒａは上で定義したアルキル基であり、そしてＲｅは上で定義したヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルであるならば、該ヘテロシクリルは窒素原子でアルキル基に結合してよい)の基を意味する。ヘテロシクリルアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてよい。ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル部分は、所望によりヘテロシクリル基について上で定義した通りに置換されていてよい。
【００３３】
“ヘテロアリール”は、炭素原子および１〜５個の窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子から成る５−１８員芳香環基を意味する。本発明の目的で、ヘテロアリール基は単環式環でも、二環式環系でも三環式環系でもよく、これらは縮合または架橋環系を含んでよく、部分的に飽和でよい；そしてヘテロアリール基中の窒素、炭素または硫黄原子は所望により酸化されていてよい；窒素原子は所望によりアルキル化／置換されていてよい。例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノイル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノイル、ベンゾチエニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[４,６]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾリル、ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾリル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[２,１−ｃ][１,２,４]トリアゾール、フラニル、フラノイル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドーリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジニル１−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルを含み、これらに限定されない。本明細書において他に具体的記載がない限り、用語“ヘテロアリール”は、所望によりアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ１５−ＯＲ１４、−Ｒ１５−ＯＣ(Ｏ)−Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４、−Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ１４)２、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、−Ｒ１５−Ｎ(Ｒ１４)(Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６)、Ｒ１５−ＳＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＯＲ１６、−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＲ１６、および−Ｒ１５−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ１４)２(ここで、各Ｒ１４は独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ１５は独立して直接結合または直鎖状または分枝アルキレンまたはアルケニレン鎖であり；そして各Ｒ１６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである)から成る群から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい上で定義したヘテロアリール基を包含することを意図する。
【００３４】
“ヘテロアリールアルキル”は、式−ＲａＲｆ(ここで、Ｒａは上で定義したアルキレン鎖であり、そしてＲｆは上で定義したヘテロアリール基である)の基を意味する。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、は、所望によりヘテロアリール基について上で定義した通りに置換されていてよい。ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてよい。
【００３５】
“ヒドロキシアルキル”は、式−Ｒａ−ＯＨ(ここで、Ｒａは上で定義したアルキル基である)の基を意味する。ヒドロキシ基は、アルキル基内の任意の炭素でアルキル基と結合してよい。ヒドロキシアルキル基のアルキル部分は、所望によりアルキル基について上で定義した通りに置換されていてよい。
【００３６】
“多環構造”は、２〜４個の環から成る多環式環系を意味し、ここで、これらの環は、上記で定義したシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択される。各シクロアルキルは、所望によりシクロアルキル基について上で定義した通りに置換されていてよい。各アリールは、所望によりアリール基について上で定義した通りに置換されていてよい。各ヘテロシクリルは、所望によりヘテロシクリル基について上で定義した通りに置換されていてよい。各ヘテロアリールは、所望によりヘテロアリール基について上で定義した通りに置換されていてよい。複数の環は互いに直接結合を介して結合していても、環のいくつかまたは全てが互いに縮合していてもよい。
【００３７】
“プロドラッグ”は、生理学的条件下で、または加溶媒分解により生物学的に活性な本発明の化合物に変換し得る、化合物を示すことを意図する。故に、用語“プロドラッグ”は、薬学的に許容される本発明の化合物の代謝前駆体を意味する。プロドラッグは、インビボで活性な本発明の化合物に変換するならば、それを必要とする対象に投与したときに不活性でよい。プロドラッグは典型的に、例えば、血中の加水分解または腸内または肝臓内での変換によりインビボで急速に変換されて、本発明の親化合物を生じる。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物生物体における溶解度、組織適合性または放出遅延の利益をもたらす(Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)参照)。
【００３８】
プロドラッグの検討は、Higuchi, T., et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987に成されている。
【００３９】
用語“プロドラッグ”はまた、かかるプロドラッグを哺乳動物対象に投与したときに、インビボで本発明の活性な化合物を遊離する、任意の共有結合的に結合した担体を包含することも意図する。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物上に存在する官能基を、修飾が日常的な操作またはインビボのいずれかで本発明の親化合物を開裂するような方法で修飾することにより製造し得る。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプトまたは酸基が、本発明の化合物のプロドラッグを哺乳動物対象に投与したときに開裂して遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプトまたは酸基を各々形成する任意の基に結合している、本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、本発明の化合物のアルコールの酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体またはアミン官能基のアミド類などを含み、これらに限定されない。
【００４０】
“安定な化合物”および“安定な構造”は、反応混合物から有用な純度の程度で単離に、および有効な治療剤への製造に耐えるのに十分に頑丈である化合物を示すことを意図する。当業者は、置換基の不安定な組み合わせを認識するであろう。
【００４１】
“所望の”または“所望により”は、その用語に続いて記載された事象または状況が起きても起きなくてもよく、この記載は該事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。例えば、“所望により置換されていてよいアリール”は、アリール基が置換されていても置換されていなくてもよく、この記載が置換アリール基および置換されていないアリール基の両方を含むことを意味する。
【００４２】
“薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤”は、米国食品医薬品局によりヒトまたは家畜動物への使用が認可されている任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張化剤、溶媒、または乳化剤を含み、これらに限定されない。
【００４３】
“薬学的に許容される塩”は酸および塩基付加塩の両方を含む。
“薬学的に許容される酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような、しかしこれらに限定されない無機酸、および酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムシン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデセン酸などのような、しかしこれらに限定されない有機酸と形成される塩を意味する。
【００４４】
“薬学的に許容される塩基付加塩”は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の点でも望ましくないものではない塩を意味する。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加により製造する。無機塩基由来の塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などを含むが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基由来の塩は、１級、２級、および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを含む置換アミンを含み、これらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００４５】
結晶化により、しばしば本発明の化合物の溶媒和物が生じる。ここで使用する、用語“溶媒和物”は、本発明の化合物の分子１個以上と溶媒の分子１個以上を含む凝集体を意味する。溶媒は水であってよく、その場合は溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であってよい。故に、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含む水和物、ならびに対応する溶媒和された形態として存在し得る。本発明の化合物は真性な溶媒和物であり得るが、他の場合、本発明の化合物は単に偶発的に水または水と何らかの偶発的溶媒の混合物を保持しているだけであり得る。
【００４６】
“医薬組成物”は、本発明の化合物と、生物学的活性化合物の哺乳動物、例えば、ヒトへの送達について当分野で一般的に認識されている媒体の製剤を意味する。かかる媒体は、全ての薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。
【００４７】
“治療的有効量”は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与したとき、哺乳動物、好ましくはヒトで、ＳＣＤ介在疾患または状態を、下記に定義する通り、有効に処置するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。“治療的有効量”を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態およびその重症度、および処置する哺乳動物の年齢および体重により変わるが、当業者には彼らの知識および本明細書の記載に鑑み、日常的に決定できる。
【００４８】
ここで使用する“処置する”または“処置”は、目的の疾患または障害を有する哺乳動物、好ましくはヒトの目的の疾患または状態の処置を包含し、：(ｉ)哺乳動物が疾患または状態を発症するのを、特に、かかる哺乳動物がその状態に対する素因を有するが、まだそれを有すると診断されていないときに予防すること；(ii)疾患または状態を阻止する、すなわち、その進行を停止させること；または(iii)疾患または状態を軽減する、すなわち、疾患または状態の緩解をもたらすことを含む。
【００４９】
ここで使用する、用語“疾患”および“状態”は交換可能に使用でき、または、特定の疾病または状態の原因因子が不明であり(故に病因がまだ分かっていない)、故に、疾患としてではなく、多かれ少なかれ一連の特異的症状が臨床医により同定されている望ましくない状態または症候群としてしか認識されていない点で異なり得る。
【００５０】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は１個以上の不斉中心を含み得て、故に鏡像体、ジアステレオマー、および、(Ｒ)−または(Ｓ)−またはアミノ酸の(Ｄ)−または(Ｌ)−のような、絶対的立体配置の観点から異なり得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、全てのかかる可能性のある異性体、ならびにそのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図する。光学活性(＋)および(−)、(Ｒ)−および(Ｓ)−、または(Ｄ)−および(Ｌ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造でき、または慣用の技術、例えばキラルカラムを用いたＨＰＬＣを使用して分離し得る。ここに記載の化合物がオレフィン様二重結合または他の幾何不斉中心を有するとき、そして断りがない限り、本化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を包含することを意図する。同様に、全ての互変異性体形態も包含されることが意図される。
【００５１】
“立体異性体”は、同じ結合により結合した同じ原子から成るが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を意図し、分子が互いに重ね合わせられない鏡像異性体である２個の立体異性体を意味する“鏡像体”を包含する。
【００５２】
本発明は、１個以上の原子が同じ原子数を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられている、薬学的に許容される同位体標識された式(Ｉ)の化合物を含む。
【００５３】
本発明の化合物に包含するのに適切な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。ある種の同位体標識された式(Ｉ)の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。放射性同位体３Ｈおよび１４Ｃは、その取り込みの容易さおよび検出の迅速さの観点から、この目的に特に有用である。より重い同位体、例えば重水素(２Ｈ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少をもたらし、故に、ある状況下では好ましいことがある。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎは、基質受容体占拠の試験のための陽電子断層法(Positron Emission Topography)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
【００５４】
同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に当業者に既知の慣用法により製造でき、または、適当な同位体標識された試薬を先に使用された非標識試薬のかわりに使用して添付の実施例に記載の方法に準じて製造できる。
【００５５】
ここで用いる化学命名法および構造図は、Chemdraw version 10.0(Cambridgesoft Corp., Cambridge, MAから入手可能)またはISIS draw version 2.5(MDL information systemsから入手可能)により用いられる化学命名法特性を用い、信頼する。
【００５６】
発明の態様
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様の具体的特性を他の具体的特性と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることは認識されよう。
【００５７】
本発明の一態様は、立体異性体、鏡像体または互変異性体、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物またはそのプロドラッグとしての、式(Ｉ)
【化３】
0005507474.tif 000004
〔式中、
Ｑは
【化４】
0005507474.tif 000005
であり；
Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｒ８−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ(Ｒ６)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−ＯＳ(Ｏ)ｔＮ(Ｒ６)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、−Ｎ(Ｒ６)((Ｒ６ａ)Ｎ＝)Ｃ−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、または直接結合であり；
Ｖは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｓ(Ｏ)ｔ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ６ａ))Ｎ(Ｒ６)−、または直接結合であり；
ｔは１または２であり；
Ｒ１はハロ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであるか；
またはＲ１は２〜４環を有する多環構造であって、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そして、これらの環のいくつかまたは全ては互いに融合してよく；
Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；
またはＲ２は２〜４環を有する多環構造であって、これらの環は独立してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そして、これらの環のいくつかまたは全ては互いに融合してよく；
Ｒ３は水素またはアルキルであり；
Ｒ４およびＲ４ａは独立して水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであるか；
またはＲ４およびＲ４ａは一体となってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ５ａは独立して水素、アルキルまたはハロアルキルであるか；
またはＲ４およびＲ５は一体となってシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、残りのＲ４ａおよびＲ５ａは上記の通りであり；
Ｒ６は独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルであり；
Ｒ６ａは独立して水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、またはシアノであり；
Ｒ７は水素、アルキル、トリフルオロメチル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルであり；そして
Ｒ８は独立して直接結合、所望により置換されていてよい直線状または分枝アルキレン鎖、所望により置換されていてよい直線状または分枝アルケニレン鎖または所望により置換されていてよい直線状または分枝アルキニレン鎖である。〕
の化合物である。
【００５８】
式(Ｉ)の他の態様は、
Ｒ１がハロ、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−１０アリール、アラルキル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ１−５ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリール、またはＣ１−９ヘテロアリールＣ１−４アルキルであり；
またはＲ１は２〜４個の環を有する多環構造であって、ここで、これらの環は独立してＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリール、またはＣ１−９ヘテロアリールであり、いくつかのまたは全ての環は互いに縮合してよく；
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−１０アリール、アラルキル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ１−５ヘテロシクリルＣ１−４アルキル、Ｃ１−９ヘテロアリール、またはＣ１−９ヘテロアリールＣ１−４アルキルであるか；
またはＲ２が２〜４個の環を有する多環構造であって、ここで、これらの環は独立してＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−５ヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリールまたはＣ１−９ヘテロアリールであり、いくつかのまたは全ての環は互いに縮合してよく；
Ｒ３が水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ４ａが独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルまたはアラルキルであるか；
またはＲ４およびＲ４ａが一体となってＣ３−６シクロアルキルまたはＣ１−５ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５およびＲ５ａが独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルであり；
またはＲ４およびＲ５が一体となってＣ３−６シクロアルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリールまたはＣ１−５ヘテロシクリルを形成し、残ったＲ４ａおよびＲ５ａが上記の通りであり；
Ｒ６が独立して水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ１−５ヘテロシクリルまたはアラルキルであり；
Ｒ６ａが独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、またはシアノであり；
Ｒ７が水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−９ヘテロアリール、Ｃ１−５ヘテロシクリル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルまたはアラルキルであり；そして
Ｒ８が独立して直接結合、所望により置換されていてよい直線状または分枝アルキレン鎖、所望により置換されていてよい直線状または分枝アルケニレン鎖または所望により置換されていてよい直線状または分枝アルキニレン鎖である；
【００５９】
式(Ｉ)の化合物の一態様は、Ｑが
【化５】
0005507474.tif 000006
である、すなわち、下記式(II)：
【化６】
0005507474.tif 000007
〔式中、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ５ａは上記で定義した通りである。〕
の化合物である態様である。
【００６０】
この化合物群で、化合物の下位群は、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−または直接結合であり；Ｖが−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−または直接結合であり；Ｒ１が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ４およびＲ４ａの各々が独立して水素、ヒドロキシルまたはアルコキシであるか；またはＲ４およびＲ４ａが一体となってオキソ(＝Ｏ)を形成し；Ｒ５およびＲ５ａが水素またはＣ１−４アルキルであり；各Ｒ６が独立して水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアラルキルであり；そして各Ｒ８が直接結合、所望により置換されていてよい直線状または分枝アルキレン鎖、所望により置換されていてよい直線状または分枝アルケニレン鎖または所望により置換されていてよい直線状または分枝アルキニレン鎖であるものである。
【００６１】
この下位群で、一連の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−または直接結合であり；Ｒ４およびＲ４ａの各々が水素であり；各Ｒ５およびＲ５ａが水素またはＣ１−４アルキルであり；各Ｒ６が水素またはアルキルであり；そして各Ｒ８が直接結合または所望により置換されていてよい直線状または分枝アルキレン鎖である化合物である。
【００６２】
この化合物群の中で、下位群の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)−であり；そしてＶが−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、または直接結合である化合物である。
この下位群の中でＲ１は好ましくは水素、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルである。
この下位群の中でＲ２は好ましくはＣ１−４アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはハロアルキルである。
【００６３】
上記下位群の中で、他の一連の化合物は、Ｗが直接結合であり；Ｖが−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−または直接結合であり；Ｒ４およびＲ４ａの各々が水素であり；各Ｒ５およびＲ５ａが水素またはＣ１−４アルキルであり；各Ｒ６が水素またはアルキルであり；そして各Ｒ８が直接結合または所望により置換されていてよい直線状または分枝アルキレン鎖である化合物である。
【００６４】
この化合物群の中で、下位群の化合物は、Ｗが直接結合であり、そしてＶが−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−または直接結合である化合物である。
この下位群の中でＲ１は好ましくはヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
この下位群の中でＲ２は好ましくはハロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルである。
【００６５】
他の態様は、式(II)：
【化７】
0005507474.tif 000008
〔式中、Ｖは直接結合であり；Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−および直接結合から選択され；Ｒ１は水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２はＣ１−４アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ４ａは水素であり；Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり；Ｒ５ａは水素であり；Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルであり；そしてＲ８は直接結合、所望により置換されていてよい直線状アルキレン鎖または所望により置換されていてよい分枝アルキレン鎖である。〕
により示される。
【００６６】
本発明の一態様は、式(III)：
【化８】
0005507474.tif 000009
〔式中、Ｖは直接結合であり；Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され；Ｒ１は水素、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２はＣ１−４アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキルまたはアラルキルであり；そしてＲ６は水素である。〕
により示される。
【００６７】
本発明の一態様は、Ｖが直接結合であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素、アラルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ６が水素であり；そしてＲ２がＣ１−４アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキルまたはアラルキルであり；
ここで、シクロアルキルアルキルが
【化９】
0005507474.tif 000010
であり、アラルキルが
【化１０】
0005507474.tif 000011
であり、Ｃ１−４アルキルが
【化１１】
0005507474.tif 000012
であり、そしてハロアルキルが
【化１２】
0005507474.tif 000013
である。
【００６８】
本発明の一態様は、式(IV)：
【化１３】
0005507474.tif 000014
〔式中、Ｖは直接結合であり；Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され；Ｒ１は水素、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２はＣ１−４アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキルまたはアラルキルであり；そしてＲ６は水素である。〕
により示される。
【００６９】
本発明の一態様は、Ｖが直接結合であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素、アラルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ６が水素であり；そしてＲ２がＣ１−４アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキルまたはアラルキルであり；
ここで、シクロアルキルアルキルが
【化１４】
0005507474.tif 000015
であり、アラルキルが
【化１５】
0005507474.tif 000016
であり、Ｃ１−４アルキルが
【化１６】
0005507474.tif 000017
であり、そしてハロアルキルが
【化１７】
0005507474.tif 000018
である。
【００７０】
本発明の一態様は、式(Ｖ)：
【化１８】
0005507474.tif 000019
〔式中、Ｖは直接結合であり；Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され；Ｒ１は水素、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２はＣ１−４アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキルまたはアラルキルであり；そしてＲ６は水素である。〕
により示される。
【００７１】
本発明の一態様は、Ｖが直接結合であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素、アラルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択され；Ｒ６が水素であり；そしてＲ２がＣ１−４アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキルまたはアラルキルであり；
ここで、シクロアルキルアルキルが
【化１９】
0005507474.tif 000020
であり、アラルキルが
【化２０】
0005507474.tif 000021
であり、Ｃ１−４アルキルが
【化２１】
0005507474.tif 000022
であり、そしてハロアルキルが
【化２２】
0005507474.tif 000023
である。
【００７２】
本発明の一態様は、式(VI)：
【化２３】
0005507474.tif 000024
〔式中、Ｖは直接結合であり；Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され；Ｒ１は水素、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２はＣ１−４アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキルまたはアラルキルであり；そしてＲ６は水素である。〕
により示される。
【００７３】
本発明の一態様は、Ｖが直接結合であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ６が水素であり；そしてＲ２がＣ１−４アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキルまたはアラルキルであり；
ここで、シクロアルキルアルキルが
【化２４】
0005507474.tif 000025
であり、アラルキルが
【化２５】
0005507474.tif 000026
であり、Ｃ１−４アルキルが
【化２６】
0005507474.tif 000027
であり、そしてハロアルキルが
【化２７】
0005507474.tif 000028
である。
【００７４】
本発明の一態様は、式(VII)：
【化２８】
0005507474.tif 000029
〔式中、Ｖは直接結合であり；Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり；Ｒ１は水素、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２はＣ１−４アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキルまたはアラルキルであり；そしてＲ６は水素である。〕
により示される。
【００７５】
本発明の一態様は、Ｖが直接結合であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ６が水素であり；そしてＲ２がＣ１−４アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキルまたはアラルキルであり；
ここで、シクロアルキルアルキルが
【化２９】
0005507474.tif 000030
であり、アラルキルが
【化３０】
0005507474.tif 000031
であり、Ｃ１−４アルキルが
【化３１】
0005507474.tif 000032
であり、そしてハロアルキルが
【化３２】
0005507474.tif 000033
である。
【００７６】
本発明の一態様は式(VIII)：
【化３３】
0005507474.tif 000034
〔式中、Ｖは直接結合であり；Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり；Ｒ１は水素、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２はＣ１−４アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキルまたはアラルキルであり；そしてＲ６は水素である。〕
により示される。
【００７７】
本発明の好ましい態様は、Ｖが直接結合であり；Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｒ１が水素、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ６が水素であり；そしてＲ２がＣ１−４アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキルまたはアラルキルであり；
ここで、シクロアルキルアルキルが
【化３４】
0005507474.tif 000035
であり、アラルキルが
【化３５】
0005507474.tif 000036
であり、Ｃ１−４アルキルが
【化３６】
0005507474.tif 000037
であり、そしてハロアルキルが
【化３７】
0005507474.tif 000038
である。
【００７８】
本発明のさらに別の態様において、式(Ｉ)の化合物群は、Ｑが
【化３８】
0005507474.tif 000039
である化合物、すなわち、下記式(IX)：
【化３９】
0005507474.tif 000040
〔式中、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は上記で定義した通りである。〕
を有する化合物に関する。
【００７９】
この化合物群で、化合物の下位群は、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−または−ＯＣ(Ｏ)−であり；Ｖが−Ｒ８−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、または直接結合であり；Ｒ１が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；各Ｒ６が独立して水素またはアルキルであり；そして各Ｒ７が独立して水素、アルキル、トリフルオロメチルまたはアリールである化合物である。
【００８０】
化合物の下位群の中で、一連の化合物は、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ１が水素、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アラルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；そしてＲ７が水素である化合物である。
【００８１】
本発明の他の態様は、式(Ｘ)：
【化４０】
0005507474.tif 000041
〔式中、Ｖは直接結合であり；Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−、−Ｒ８−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ６)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−および直接結合から選択され；Ｒ１は水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２はＣ１−４アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルであり；そしてＲ８は直接結合、所望により置換されていてよい直線状アルキレン鎖または所望により置換されていてよい分枝アルキレン鎖である。〕
により示される。
【００８２】
本発明の他の態様は式(Ｘ)：
【化４１】
0005507474.tif 000042
〔式中、Ｖは直接結合であり；Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−および−Ｃ(Ｏ)Ｏ−から選択され；ｔは１または２であり；Ｒ１は水素、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり；Ｒ２はＣ１−４アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルであり；そしてＲ６は水素である。〕
により示される。
【００８３】
式(Ｘ)の化合物の好ましいＲ２はＣ１−４アルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり；
ここで、シクロアルキルアルキルが
【化４２】
0005507474.tif 000043
であり、アラルキルが
【化４３】
0005507474.tif 000044
であり、Ｃ１−４アルキルが
【化４４】
0005507474.tif 000045
であり、そしてハロアルキルが
【化４５】
0005507474.tif 000046
である。
【００８４】
本発明の他の態様は、式(Ｘ)：
【化４６】
0005507474.tif 000047
〔式中、Ｗは直接結合であり；Ｖが直接結合であり；Ｒ１は水素、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そしてＲ２はＣ１−４アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルである。〕
により示される。
【００８５】
式(Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IXおよびＸ)により示される態様であって、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、そして
Ｒ１が水素、
【化４７】
0005507474.tif 000048
である態様である。
【００８６】
式(Ｉ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IXおよびＸ)により示される態様であって、Ｗが直接結合であり、そして
Ｒ１が
【化４８】
0005507474.tif 000049
である態様である。
【００８７】
本発明の他の局面において、下記化合物が提供される：
２−(３−(２−(４−フルオロベンジルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(３−(２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(２−シクロプロピルエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル]−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(ブト−３−エニル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−{２−オキソ−３−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]イミダゾリジン−１−イル}チアゾール−５−カルボキサミド；
１−(４−フルオロベンジル)−３−[４−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チアゾール−２−イル]イミダゾリジン−２−オン；
【００８８】
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
１−(４−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)ベンジル)−２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((４−メチルチアゾール−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
１−(シクロプロピルメチル)−３−(４−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オン；
１−(４−フルオロベンジル)−３−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オン；
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
１−ベンジル−３−(４−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オン；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−フルオロピリジン−３−イル)メチル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド、
１−(シクロプロピルメチル)−３−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オン；
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オン；
１−(４−フルオロベンジル)−３−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オン；
【００８９】
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−フルオロピリジン−３−イル)メチル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((３−フルオロピリジン−２−イル)メチル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリミジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリミジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリダジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((２−メチルチアゾール−５−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(重複)４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−((６−メチルピラジン−２−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
１−(４−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)−３−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
【００９０】
２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((６−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
１−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)−３−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
１−(４−フルオロベンジル)−３−(４−メチル−５−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オン；
１−(４−フルオロベンジル)−４−(４−メチル−５−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
２−(４−(４−フルオロベンジル)−３−オキソ−２,４−ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−[３−(１−メチル−シクロプロピルメチル)−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル]−チアゾール−５−カルボン酸(オキサゾール−４−イルメチル)−アミド；
２−(１−(３,５−ジフルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−((３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−２−(５−オキソ−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((３−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)メチル)−２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
【００９１】
２−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−((２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
１−(４−フルオロベンジル)−４−(４−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オン；
２−(３−(２,５−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(２,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イルメチル)−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((２−(トリフルオロメチル)チアゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(１−フェニルエチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(１−フェニルエチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(２−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
【００９２】
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(１−フェニルエチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−((４−フルオロピリジン−２−イル)メチル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(２,６−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(１−(４−フルオロフェニル)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(１−(４−フルオロフェニル)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(１−(４−フルオロフェニル)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(３,５−ジフルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(２,３−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(１−(４−フルオロフェニル)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(３−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−(トリフルオロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
【００９３】
２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((６−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(３,４−ジフルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(３,４−ジフルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(３,５−ジフルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(３,５−ジフルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
１−(４−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−２−オン；
２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
【００９４】
４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−メトキシベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(５−オキソ−１−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
【００９５】
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(１−フェニルエチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−(イソキサゾール−３−イルメチル)−４−メチル−２−(２−オキソ−３−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−(イソキサゾール−３−イルメチル)−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−メトキシベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−クロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−クロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３,５−ジクロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
【００９６】
(Ｒ)−２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−クロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−((６−(４−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−((６−(４−フルオロフェニル)ピリジン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−クロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３,５−ジクロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３,４−ジクロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３,４−ジクロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３−フルオロ−４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
【００９７】
２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３,４−ジクロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(２−シクロプロピルエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−((６−クロロピリジン−３−イル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(３,５−ジフルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(３,５−ジフルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(３,５−ジフルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(３,５−ジフルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(３,５−ジフルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３−クロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(３−クロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
【００９８】
２−(３−(３−クロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−((１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(２−オキソ−３−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)−２−(２−オキソ−３−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(３−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
４−メチル−２−(３−(４−(メチルスルホニル)ベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−メチル−２−(４−メチル−２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−４−メチル−２−(４−メチル−２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(１−(４−フルオロフェニル)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(イソキサゾール−３−イルメチル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；
２−(１−(１−(４−フルオロフェニル)エチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミド；
１−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)−イミダゾリジン−２−オン；
１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−３−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オン；
１−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−２−オン；
Ｎ−((２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メチル)−４−メチル−２−(１−(４−メチルベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボキサミド；
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メチル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド；および
２−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド。
【００９９】
一つの態様において、本発明の方法は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)、特にヒトＣＤ(ｈＳＣＤ)が仲介する疾患、好ましくは異脂肪血症および脂質代謝の障害に関連する疾患、および特に高血漿脂質レベルと関連する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリック症候群、皮膚科学的障害などの処置および／または予防に関する。
【０１００】
本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体中に、そして動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したときに、トリグリセリドレベルを調節するのに、または異脂肪血症および脂質代謝の障害に関連する疾患を処置するのに有効な量で含む、医薬組成物に関する。かかる組成物の態様で、患者は該化合物投与前は、脂質レベルが上昇しており、例えば血漿トリグリセリド類またはコレステロールが上昇しており、該化合物を、該脂質レベルの低下に有効な量で提供する。
【０１０１】
本発明の化合物の有用性および試験
本発明は、化合物、医薬組成物および該化合物および医薬組成物のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(ＳＣＤ)、特にヒトＣＤ(ｈＳＣＤ)が仲介する疾患、好ましくは異脂肪血症および脂質代謝の障害に関連する疾患、および特に高血漿脂質レベルと関連する疾患、特に心血管疾患、糖尿病、肥満、メタボリック症候群、皮膚科学的障害などの処置および／または予防における使用方法であって、かかる処置を必要とする患者に有効量のＳＣＤ調節剤、特に阻害剤を投与することによる方法への使用に関する。
【０１０２】
一般に、本発明は、動物、特にヒトにおける脂質レベルが正常範囲外(すなわち、異常脂質レベル、例えば高血漿脂質レベル)、特に正常より高いレベルであり、好ましくは該脂質が脂肪酸、例えば遊離または複合体化脂肪酸、トリグリセリド類、リン脂質類、またはコレステロールであり、例えばＬＤＬ−コレステロールレベルが高いかまたはＨＤＬ−コレステロールレベルが低い、またはこれらの任意の組み合わせであり、該脂質関連状態または疾患がＳＣＤ介在疾患または状態である、異脂肪血症および／または脂質代謝の障害に関連する障害の患者を処置するか、または患者を該疾患の発症から保護する方法であって、動物、例えば哺乳動物、特にヒト患者に、治療的有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで、該化合物がＳＣＤ、好ましくはヒトＣＤ１の活性を調節する、方法を提供する。
【０１０３】
本発明の化合物は、ヒトＣＤ酵素、特にヒトＣＤ１の活性を調節する、好ましくは阻害する。ＳＣＤを調節する、特に阻害する本発明の化合物の一般的な価値は、実施例２１に下記のアッセイを使用して測定できる。
【０１０４】
あるいは、障害および疾患を処置する化合物の一般的価値は、肥満、糖尿病または高トリグリセリドまたはコレステロールレベルを処置する、または糖耐性を改善する化合物の効果を証明するための産業標準動物モデルで確立し得る。かかるモデルは、食事誘発肥満のモデルにおいて使用される、Zucker肥満fa/faラット(Harlan Sprague Dawley, Inc. (Indianapolis, Indiana)から入手可能)、またはZucker糖尿病性脂肪ラット(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(Charles River Laboratories(Montreal, Quebec)から入手可能)、およびSprague Dawleyラット(Charles Rivers)を含む(Ghibaudi, L. et al., (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956-963)。類似のモデルがマウスおよびルイスラットについて開発されている。
【０１０５】
本発明の化合物は、デルタ−９デサチュラーゼ類の阻害剤であり、異常デルタ−９デサチュラーゼ生物学的活性に起因するまたはデルタ−９デサチュラーゼ生物学的活性の調節により軽減され得る全てのヒト疾患および障害を含む、ヒトおよび他の生物の疾患および障害の処置に有用である。
【０１０６】
ここで定義する、ＳＣＤ介在疾患または状態は、ＳＣＤの活性が上昇しているおよび／またはＳＣＤ活性の阻害が処置した個体に症状改善をもたらすことが証明されている全ての疾患または状態として定義する。ここで定義する、ＳＣＤ介在疾患または状態は、心血管疾患、異脂肪血症(トリグリセリドの血清レベルの障害、高トリグリセリド血症、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、脂肪酸不飽和指数(例えば１８：１／１８：０脂肪酸、または本明細書の他の場所に定義した他の脂肪酸類の比率)、コレステロール、および総コレステロール、高コレステロール血症、ならびにコレステロール障害(コレステロール逆転送欠損により特徴付けられる障害を含む)を含み、これらに限定されない)、家族性複合型高脂血症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓疾患、脳血管疾患(卒中、虚血性卒中および一過性虚血発作(ＴＩＡ)を含み、これに限定されない)、末梢血管疾患、および虚血性網膜症であるか、またはこれらに関連する疾患または状態であるが、これらに限定されない。
【０１０７】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまたメタボリック症候群(異脂肪血症、肥満およびインスリン抵抗性、高血圧、ミクロアルブミン血症、高尿酸血症(hyperuricaemia)、および凝固性亢進を含み、これらに限定されない)、症候群Ｘ、糖尿病、インスリン抵抗性、糖耐性低下、非インスリン依存性真性糖尿病、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症、体重障害(肥満、過体重、カヘキシーおよび摂食障害を含み、これらに限定されない)、体重減少、ボディ・マス・インデックスおよびレプチン関連疾患を含む。好ましい態様において、本発明の化合物は真性糖尿病および／または肥満の処置に使用される。
【０１０８】
ここで使用する、用語“メタボリック症候群”は、II型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血圧、肥満、腹囲増加、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、高尿酸血症(hyperuricaernia)、凝固性亢進および／またはミクロアルブミン血症の組合せを含み状態を述べるために使用する、認められた臨床用語である。アメリカ心臓協会はメタボリック症候群の診断のガイドラインを出版している、Grundy, S., et. al., (2006)Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327。
【０１０９】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、脂肪肝、肝臓脂肪症、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊婦の脂肪肝、薬剤誘発性肝炎、骨髄性プロトポルフィリン症(erythrohepatic protoporphyria)、鉄過負荷障害、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝線維症、肝硬変、肝細胞腫およびそれらに関連する状態も含む。
【０１１０】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、原発性高トリグリセリド血症、または他の障害または疾患、例えば高リポタンパク血症、家族性組織球性細網症、リポタンパク質リパーゼ欠損、アポリポタンパク質欠損(例えばＡｐｏＣII欠損またはＡｐｏＥ欠損)などに二次的な高トリグリセリド血症、または未知のまたは不特定病因の高トリグリセリド血症である疾患または状態も含み、これらに限定されない。
【０１１１】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、多価不飽和脂肪酸(ＰＵＦＡ)障害、または湿疹、アクネ、乾癬、ケロイド瘢痕形成または阻止を含み、これらに限定されない皮膚障害、粘膜からの生成物または分泌、例えば一不飽和脂肪酸類、蝋エステル類などに関連する疾患のを含む。好ましくは、本発明の化合物は、ケロイド瘢痕形成を、典型的にケロイド形成をもたらす過剰な皮脂産生を低下させることにより防止または軽減する。アクネの処置におけるＳＣＤ阻害剤の役割の研究は、機能的ＳＣＤ１遺伝子を欠く齧歯類が、眼、皮膚、被膜の状態が変化しているとの発見により進んだ(Zheng Y., et al. “SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse”, Nat. Genet. (1999) 23：268-270.  Miyazaki, M., “Targeted Disruption of Stearoyl-CoA Desaturase1 Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid”, J. Nutr. (2001), Vol. 131, pp 2260-68., Binczek, E. et al., “Obesity resistance of the stearoyl-CoA desaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation”, Biol. Chem. (2007) Vol. 388 No. 4, pp 405-18)。
【０１１２】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、炎症、副鼻腔炎、喘息、膵炎、骨関節症、リウマチ性関節炎、嚢胞性線維症、および月経前緊張症も含む。ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、癌、新生物、悪性物、腫瘍転移、腫瘍(良性または悪性)、発癌、肝細胞腫などである、またはこれらと関連する疾患または状態も含む。
【０１１３】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、除脂肪体重または筋肉のみの重量(lean muscle mass)の増加が望まれる、例えば筋肉を付けることにより能力を高めることが望まれる状態も含む。ミオパシーおよび脂質ミオパシー、例えばカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損(ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  II)もここに含まれる。かかる処置は、ヒトおよび動物畜産に有用であり、ウシ、ブタまたは鳥類の家畜動物または任意の他の動物への、トリグリセリド産生を低下させるためのおよび／または低脂肪肉製品および／または健康な動物を提供するための投与を含む。
【０１１４】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、神経学疾患、精神障害、多発性硬化症、眼疾患、および免疫障害である、またはこれらに関連する疾患または状態も含む。
【０１１５】
ＳＣＤ介在疾患または状態はまた、全てのプラス鎖ＲＮＡウイルス、コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス、トガウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、黄色熱ウイルス、フラビウイルス科；風疹ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、チクングニアウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、マヤロウイルス、アルファウイルスを含むアルファウイルス(トガウイルス科)；アストロウイルス、ヒトアストロウイルスを含むアストロウイルス科；ブタ水疱疹ウイルス、ノーウォークウイルス、カリシウイルス、ウシカリシウイルス、ブタカリシウイルス(calcivirus)、Ｅ型肝炎を含むカリシウイルス科；コロナウイルス、ＳＡＲＳウイルス、鳥類の感染性気管支炎ウイルス、ウシコロナウイルス、イヌコロナウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、ヒトコロナウイルス２９９Ｅ、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、マウス肝炎ウイルス、ブタ伝染性下痢ウイルス、ブタ血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ラットコロナウイルス、シチメンチョウコロナウイルス、ウサギコロナウイルス、ベルンウイルス、ブレーダウイルスを含むコロナウイルス科；Ｃ型肝炎ウイルス、西ナイルウイルス、黄色熱ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、デング熱グループ、肝炎Ｇウイルス、日本脳炎Ｂ型ウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、中央ヨーロッパダニ媒介脳炎ウイルス、極東ダニ媒介脳炎ウイルス、キャサヌール森林ウイルス、跳躍病ウイルス、ポワッサンウイルス、オムスク出血熱ウイルス、クミリンジ(Kumilinge)ウイルス、アブセタロフ・アンゾロワ・ヒプル(Absetarov anzalova hypr)ウイルス、ルテウス(lTheus)ウイルス、ロチオ(Rocio)脳炎ウイルス、ランガットウイルス、ペスチウイルス、ウシウイルス性下痢、ブタコレラウイルス、リオ・ブラボー・グループ、チェルニー・グループ、ンタヤ(Ntaya)グループ、ウガンダＳグループ、モドック・グループを含むフラビウイルス科；コクサッキーＡウイルス、ライノウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、脳心筋炎ウイルス、メンゴウイルス、ＭＥウイルス、ヒトポリオウイルス１、コクサッキーＢを含むピコルナウイルス科；ポティウイルス、リモ(Rymo)ウイルス、ビョモ(Bymo)ウイルスを含むポティウイルス科(POCYVIRIDAE)を含み、これに限定されないウイルス疾患または感染症である、またはそれに関連する疾患または状態も含む。さらに、肝炎ウイルス、Ｂ型ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)などが原因のまたはこれらに肝炎する疾患または感染でもあり得る。処置可能なウイルス感染症は、ウイルスがＲＮＡ中間体を複製サイクルの一部として使用する(肝炎またはＨＩＶ)ものを含み；さらに、ＲＮＡマイナス鎖ウイルスが原因のまたはそれに関連する疾患または感染、例えばインフルエンザおよびパラインフルエンザウイルスでもあり得る。
【０１１６】
本明細書において同定されている化合物は、デルタ−９デサチュラーゼ類、例えばステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１(ＳＣＤ１)により達成される種々の脂肪酸の不飽和化(例えばステアロイル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０不飽和化)を阻害する。そのようなものとして、これらの化合物は、種々の脂肪酸類およびその下流代謝物の形成を阻害する。これはステアロイル−ＣｏＡまたはパルミトイル−ＣｏＡおよび種々の脂肪酸の他の上流前駆体の蓄積をもたらし得て；これは、恐らく脂肪酸代謝の全体的変化を引き起こす負のフィードバックループをもたらし得る。これらの結果のいずれも最終的にこれらの化合物により提供される全体的な治療的利点を担い得る。
【０１１７】
典型的に、成功するＳＣＤ阻害治療剤は下記基準のいくつかまたは全てを満たす。経口利用能が２０％以上でなければならない。動物モデル有効性が約２０mg／Kg、２mg／Kg、１mg／Kg、または０.５mg／Kg未満であり、標的ヒト投与量が１０〜２５０mg／７０Kgであるが、この範囲外の投与量は許容され得る。(“mg／Kg”は、化合物を投与する対症の体重キログラムあたりの化合物ミリグラムを意味する)。必要な投与量は、好ましくは１日約１回または２回または食事回数を超えてはならない。治療指数(または治療投与量に対する毒性投与量の比)は１０より大であるべきである。ＩＣ５０(“阻害濃度−５０％”)は、ＳＣＤ活性の５０％阻害阻害を、一定期間にわたり、ＳＣＤ生物学的活性アッセイで達成するのに必要な化合物量の数値である。ＳＣＤの活性酵素、好ましくはマウスまたはヒトＣＤ酵素の活性を測定するための任意の方法を用い、該ＳＣＤ活性の阻害について本発明の方法で有用な化合物の活性をアッセイし得る。本発明の化合物は、１５分間ミクロソームアッセイで、好ましくは１０mM未満、５μM未満、２.５μM未満、１μM未満、７５０nM未満、５００nM未満、２５０nM未満、１００nM未満、５０nM未満、および最も好ましくは２０nM未満のＩＣ５０(“５０％阻害濃度”)を示す。本発明の化合物は、可逆性阻害(すなわち、競合的阻害)を示し得て、好ましくは他の鉄結合タンパク質を阻害しない。
【０１１８】
本発明の化合物のＳＣＤ阻害剤としての同定は、Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514に記載されたＳＣＤ酵素およびミクロソームアッセイ法を使用して容易に達成できた。このアッセイで試験したとき、本発明の化合物は、試験化合物１０μM濃度で５０％未満の残存ＳＣＤ活性、好ましくは試験化合物１０μM濃度で４０％未満の残存ＳＣＤ活性、より好ましくは試験化合物１０μM濃度で３０％未満の残存ＳＣＤ活性、さらに好ましくは試験化合物１０μM濃度で２０％未満の残存ＳＣＤ活性を有し、それにより、本発明の化合物がＳＣＤ活性の強力な阻害剤であることが証明される。
【０１１９】
これらの結果は、試験化合物およびＳＣＤの構造−活性相関(ＳＡＲ)の分析の基礎を提供する。ある群は、より強力な阻害化合物をもたらす傾向にある。ＳＡＲ分析は、当業者が治療剤として使用するための本発明の化合物の好ましい態様を同定するために用い得るツールの一つである。ここに記載した化合物を試験するための別法も当業者には容易に利用可能である。加えて、化合物がＳＣＤを阻害する能力の測定は、インビボにおいて達成され得る。かかる態様の一つにおいて、これは、該化学物質をトリグリセリド(ＴＧ)−または超低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)関連障害に罹患している動物に投与し、続いて該動物における血漿トリグリセリドレベルの変化を検出し、それにより、トリグリセリド(−ＴＧ)−または超低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)関連障害の処置に有用な治療剤を同定することにより達成される。かかる態様において、動物はヒト、例えばかかる障害に罹患し、該障害の処置が必要であるヒト患者であり得る。
【０１２０】
かかるインビボ法の具体的態様において、該動物におけるＳＣＤ１活性の変化は活性の低下であり、好ましくは該ＳＣＤ１調節剤はデルタ−５デサチュラーゼ、デルタ−６デサチュラーゼまたは脂肪酸シンテターゼまたは活性部位に鉄を含む他の酵素の生物学的活性を実質的に阻害しない。
【０１２１】
化合物評価に有用なモデルシステムは、例えば高炭水化物餌に維持されているマウス、または肥満を有するヒトを含むヒトドナーからの、肝臓ミクロソームの使用を含むが、これに限定されない。不死化細胞株、例えばＨｅｐＧ２(ヒト肝臓由来)、ＭＣＦ−７(ヒト乳癌由来)および３Ｔ３−Ｌ１(マウス脂肪細胞由来)も使用し得る。初代細胞株、例えばマウス初代肝細胞も、本発明の化合物評価に有用である。全動物を使用するとき、初代肝細胞細胞の供給源として使用するマウスも使用してよく、ここで、マウスは高炭水化物餌に維持されて、ミクロソーム(mirocrosomes)のＳＣＤ活性が増加しているおよび／または血漿トリグリセリドレベルが上昇している(すなわち、１８：１／１８：０比)；あるいは通常の餌で飼育したマウスまたは正常トリグリセリドレベルのマウスを使用してよい。高トリグリセリド血症用に設計したトランスジェニックマウスを用いるマウスモデルも利用可能である。ウサギおよびハムスター、特にＣＥＴＰ(コレステロールエステル転送タンパク質)を発現するものも動物モデルとして有用である。
【０１２２】
本発明の化合物のインビボ有効性を決定する他の適切な方法は、化合物投与後に対象の不飽和指数を測定することによるＳＣＤ酵素阻害に対するその影響の間接的測定である。本明細書で用いる“不飽和指数”は、一定の組織サンプルで測定し、ＳＣＤ酵素の産物の基質に対する比を意味する。これは３個の異なる数式１８：１ｎ−９／１８：０(オレイン酸対ステアリン酸)；１６：１ｎ−７／１６：０(パルミトレイン酸対パルミチン酸)；および／または１６：１ｎ−７＋１８：１ｎ−７／１６：０(１６：０不飽和化の全反応産物対１６：０基質を測定)を使用して計算できる。不飽和指数は主に肝臓または血漿トリグリセリドで決定されるが、種々の組織から採取した他の脂質画分で決定してもよい。不飽和指数は、一般的に言うと、血漿脂質プロファイル評価のための資料である。
【０１２３】
多くのヒト疾患および障害はＳＣＤ１生物学的活性異常の結果であり、本発明の治療剤を用いるＳＣＤ１生物学的活性の調節により軽減され得る。
【０１２４】
ＳＣＤ発現阻害は、膜リン脂質類の脂肪酸組成、ならびにトリグリセリド類およびコレステロールエステル類の産生またはレベルにも影響を与え得る。リン脂質類の脂肪酸組成は、最終的に膜流動性を左右し、その結果膜内に存在する多くの酵素の活性を調節するが、トリグリセリド類およびコレステロールエステル類の組成に対する効果は、リポタンパク質代謝および脂肪蓄積に影響を与え得る。
【０１２５】
本発明の方法の実施に関して、特定の緩衝剤、媒体、試薬、細胞、培養条件など記載は、当然限定を意図するものではなく、むしろ、当業者が、それが記載されている特定の状況で関心を持ちまたは価値があると認識する全ての関連物質を含むように解されるべきである。
【０１２６】
例えば、一つの緩衝系または培養培地を他のものに代えて、同一ではないにしても同様な結果をなお達成することはしばしば可能である。当業者は、ここに記載された方法および工程を使用する目的に最適に役立つように、過度の実験をすることなく、かかる置換をなすことを可能とするような、かかる系および方法についての十分な知識を有している。
【０１２７】
あるいは、他の形式を使用して、ＳＣＤ阻害の皮脂腺機能に対する効果を決定できる。齧歯類(ridnets)を使用した典型的試験で、ＳＣＤ阻害剤の経口、静脈内または局所製剤を齧歯類に１〜８日間投与する。皮膚サンプルを採り、皮脂腺数、サイズ、または脂質含量を決定するための組織学的評価のために調整する。皮脂腺サイズ、数または機能の減少が、ＳＣＤ阻害剤が尋常性ざ瘡に対する有益な作用を有するであろうことを示す(Clark, S.B. et al. “Pharmacological modulation of sebaceous gland activity：mechanisms and clinical applications”, Dermatol. Clin. (2007) Vol. 25, No. 2, pp 137-46. Geiger, J.M., “Retinoids and sebaceous gland activity” Dermatology (1995), Vol. 191, No. 4, pp 305-10)。
【０１２８】
本発明の医薬組成物および投与
本発明はまた、ここに開示した本発明の化合物を含む医薬組成物にも関する。一つの態様において、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体中に、そして動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与したときに、トリグリセリドレベルを調節するのに、または異脂肪血症および脂質代謝の障害に関連する疾患を処置するのに有効な量で含む、組成物に関する。かかる態様の組成物において、該本発明の化合物投与前は、脂質レベルが上昇しており、例えば血漿トリグリセリド類またはコレステロールが上昇しており、本発明の化合物を、該脂質レベルの低下に有効な量で提供する。
【０１２９】
ここで有用な医薬組成物はまた、適当な希釈剤または賦形剤を含む薬学的に許容される担体も含み、当該担体はそれ自体組成物を投与される個体に有害な抗体の産生を誘導せず、過度の毒性を伴わずに投与し得る全ての薬剤を含む。薬学的に許容される担体は、液体、例えば水、食塩水、グリセロールおよびエタノールなどを含み、これらに限定されない。薬学的に許容される担体、希釈剤、および他の賦形剤の詳細はREMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Mack Pub. Co., N.J. current edition)に示されている。
【０１３０】
当業者は、ここで意図する疾患および障害の処置に使用するための化合物の適当な投与量をどのようにして決定するか熟知している。治療的投与量は、一般に、動物試験からもたらされた予備試験結果に基づくヒトでの投与量範囲試験によって決定される。投与量は、患者に望ましくない副作用を引き起こすことなく望む治療的利益をもたらすのに十分でなければならない。動物についての好ましい投与量範囲は０.００１mg／Kg〜１０,０００mg／Kgであり、０.５mg／Kg、１.０mg／Kg、２.０mg／Kg  ５.０mg／Kg、１０mg／Kgおよび２０mg／Kgを含むが、この範囲該の投与量が許容され得る。投与スケジュールは１日１回または２回であり得るが、これより多くても少なくても十分であり得る。
【０１３１】
当業者はまた、投与方法(経口、静脈内、吸入、皮下、経皮、局所など)、投与形態、適当な医薬賦形剤および処置を必要とする対象への化合物の送達に関連する他の事項も熟知している。
【０１３２】
本発明の別の使用方法として、本発明の化合物を、ここに開示した種々の疾患の処置にまたは予防にまた有用である他の化合物を見出すための比較例となる薬剤としてインビトロまたはインビボ試験で使用できる。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害に、およびステアロイルデサチュラーゼ活性と関連する状態の処置のために、哺乳動物に経腸、例えば経口または直腸、経皮および非経腸投与するのに適切である。一般に、医薬組成物は、治療的有効量の薬理学的に本発明の活性化合物を、単独でまたは１種以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む。
【０１３４】
本発明の薬理学活性化合物は、経腸または非経腸適用のいずれかに適当な賦形剤または担体と組み合わせて、または混合して、当該化合物の治療的有効量を含む医薬組成物の製造に有用である。経腸または非経腸適用のために、有効量の本発明の医薬組成物を錠剤またはゼラチンカプセル剤として投与するのが好ましい。かかる医薬組成物は、例えば、活性成分を希釈剤(例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン)、滑剤(例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール)と共に含んでよく、そして錠剤についてはまた結合剤(例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン)および崩壊剤(例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩)または起沸性混合物および吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含む。
【０１３５】
本発明の他の局面において、本化合物はまた注射可能な組成物、例えば好ましくは水性等張溶液または懸濁液の形、および脂肪エマルジョンまたは懸濁液から都合よく製造できる坐薬の形であってよい。本組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、さらに他の治療的に価値のある物質も含んでよい。本組成物は通常の混合、造粒またはコーティング法に従い製造でき、約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含む。
【０１３６】
経皮適用に適当な製剤は、治療的有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性薬理学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により化合物を宿主の皮膚に制御されかつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。
【０１３７】
最も適当な経路は処置する状態の性質および重症度による。当業者はまた、投与法、投与形態、適当な医薬賦形剤および処置を必要とする対象への化合物の送達に関連する他の事項も熟知している。
【０１３８】
本発明の化合物はまた、ＳＣＤ介在疾患および状態の処置のための１種以上の他の治療剤と有用に組み合わせ得る。好ましくは、この他の治療剤は抗糖尿病剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤または変力剤から選択される。
【０１３９】
故に、本発明のさらなる局面は、治療的有効量の本発明の化合物を１種以上の他の治療剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。例えば、本組成物は、上記で定義した治療的有効量の本発明の化合物を、他の治療剤と組み合わせて、各々本分野で報告されている有効な治療的投与量で含むように製剤できる。かかる治療剤は、例えば、インスリン、インスリン誘導体および模倣剤；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニルウレア類、例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール；インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、例えばメグリチナイド、例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド；ＰＰＡＲγおよび／またはＰＰＡＲα(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体)リガンド、例えばＭＣＣ−５５５、ＭＫ７６７、Ｌ−１６５０４１、ＧＷ７２８２またはチアゾリジンジオン類、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン；インスリン増感剤、例えばタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤、例えばＰＴＰ−１１２；ＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤、例えばＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１、ＮＮ−５７−０５４４５またはＲＸＲリガンド、例えばＧＷ−０７９１、ＡＧＮ−１９４２０４；ナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤、例えばＴ−１０９５、グリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤、例えばBAY R3401；ビグアナイド類、例えばメトホルミン；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)、ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンジン−４、およびＧＬＰ−１模倣剤；ＤＰＰIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤、例えばＬＡＦ２３７(ビルダグリプチン)；脂質低下剤、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチン(fluindostatin)およびリバスタチン(rivastatin)、スクアレンシンターゼ阻害剤またはＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝臓Ｘ受容体)リガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリン；抗肥満剤、例えばオーリスタット、抗高血圧剤、変力剤および脂質低下剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えば���セブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルを含み得る。他の具体的抗糖尿病性化合物は、Patel Mona (Expert Opin Investig Drugs. (2003)Apr；12(4)：623-33)の図１〜７に記載されている。Ａ本発明の化合物は、他の成分と同時に、前にまたは後に、別々に同一または異なる投与経路により、または同じ医薬製剤で一緒に投与してよい。
【０１４０】
コード番号(nos.)、一般名または商品名により同定している活性成分の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版からまたはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０１４１】
他の局面は、ＳＣＤ介在疾患または状態の処置用医薬の製造における、上記医薬組成物の使用である。他の局面は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ(desatruase)活性と関連する状態の処置用医薬の製造における、上記医薬組成物または組み合わせ剤の使用である。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの阻害と関連する状態の処置のための上記医薬組成物。
【０１４２】
化合物の製造
下記で、記載した式の置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる寄与が安定な化合物をもたらす場合のみ許されることは理解されるべきである。
【０１４３】
当業者には、下記工程において、中間体化合物の官能基が適当な保護基により保護される必要があるかもしれないことは当然である。かかる官能基は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシの適当な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル(例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどを含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノの適当な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。メルカプトの適当な保護基は−Ｃ(Ｏ)−Ｒ”(ここで、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである)、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどを含む。カルボン酸の適当な保護基はアルキル、アリールまたはアリールアルキルエステル類を含む。
【０１４４】
保護基を、当業者には既知であり、ここに記載した標準技術に従い付加し、または除去し得る。保護基の使用は、Green, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wileyに詳述されている。保護基はまたポリマー樹脂、例えばWang樹脂または２−クロロトリチル−クロライド樹脂であり得る。
【０１４５】
当業者には、本発明の化合物のかかる保護された誘導体がそれ自体では薬理学的活性を有しないかもしれないが、哺乳動物に投与すると、その後、薬理学的に活性である本発明の化合物に代謝され得ることも当然である。かかる誘導体は、故に、“プロドラッグ”として記載され得る。本発明の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に包含れる。
【０１４６】
下記反応スキームは、本発明の化合物の製造方法を説明する。当業者がこれらの化合物を類似の方法により、または当業者に既知の方法により製造できるであろうことは理解される。一般に、出発要素を、Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, and Fluorochem USAなどの供給源から得ても、当業者に既知の源に従い合成しても(例えば、Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)参照)、本明細書に記載の通り製造してもよい。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｘ、ＷおよびＶは他に定義しない限り、明細書に記載した通り定義される。Ｒ’は保護基である。
【０１４７】
一般に、本発明の式(Ｉ)の環化ウレア化合物をスキーム１に記載した一般法に従い合成でき、ここで、Ｒ２はアルキル、またはアラルキル、またはアリール、またはヘテロアリールであり、Ｑは
【化４９】
0005507474.tif 000050
であり、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ５ａは水素であり、Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＶは直接結合である。
【化５０】
0005507474.tif 000051
【０１４８】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、当業者に既知の方法に従いまたはここに開示した方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
２−アミノチアゾール化合物(１０１)をイソシアネート(１０２)と反応させて化合物(１０３)を得て、それを、炭酸カリウムのような、しかしこれに限定されない塩基の存在下に分子内環化させて、環化化合物(１０４)を得る。化合物(１０４)をアリールハライドまたはヘテロアリールハライド化合物と、金属触媒カップリング反応条件下に反応させて、化合物(１０５)(式中、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリールである)を得る。あるいは、化合物(１０４)をアルキルハライドまたはアラルキルハライドとアルキル化条件下に反応させて、化合物(１０５)(式中、Ｒ２はアルキルまたはアラルキルである)を得る。化合物(１０５)を、当業者に既知の標準加水分解に付して、化合物(１０６)を得る。化合物(１０６)を、次いでアミン化合物(１０７)と標準アミド形成反応に付して、本発明の式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ２がアルキル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｑが
【化５１】
0005507474.tif 000052
であり、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ５ａが水素であり、Ｗが−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＶが直接結合である)を得る。
【０１４９】
あるいは、本発明の式(Ｉ)の環化ウレア化合物をスキーム２に記載した一般法に従い合成でき、ここで、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｑは
【化５２】
0005507474.tif 000053
であり、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ５ａは水素であり、Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＶは直接結合である。
【化５３】
0005507474.tif 000054
【０１５０】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、当業者に既知の方法に従いまたはここに開示した方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
アミン化合物(２０１)をイソシアネート(１０２)と反応させて化合物(２０２)を得て、それを、炭酸カリウムのような、しかしこれに限定されない塩基の存在下に分子内環化させて、環化化合物(２０３)を得る。同時に、ブロモ化合物(２０４)をアミン化合物(１０７)と標準アミド形成条件下にカップリングさせて、化合物(２０５)を得る。化合物(２０３)を化合物(２０５)と、金属触媒カップリング反応条件下にカップリングさせて、本発明の式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリールであり、Ｑは
【化５４】
0005507474.tif 000055
であり、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ５ａは水素であり、Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＶは直接結合である)を得る。
【０１５１】
あるいは、本発明の式(III)の環化ウレア化合物をスキーム３に記載した一般法に従い合成でき、ここで、Ｒ２はアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＶは直接結合である。
【化５５】
0005507474.tif 000056
【０１５２】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、当業者に既知の方法に従いまたはここに開示した方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
２−アミノチアゾール化合物(１０１)を(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−プロパノール(３０２)と、標準光延反応条件下に反応させて化合物(３０３)を得て、それをホスゲンと環化させて、環化化合物(３０４)を得る。化合物(３０４)をアリールハライドまたはヘテロアリールハライド化合物と、金属触媒カップリング反応条件下に反応させて、化合物(３０５)(式中、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリールである)を得る。あるいは、化合物(３０４)をアルキルハライドまたはアラルキルハライドとアルキル化条件下に反応させて、化合物(３０５)(式中、Ｒ２はアルキルまたはアラルキルである)を得る。化合物(３０５)を、当業者に既知の標準加水分解に付して、化合物(３０６)を得る。化合物(３０６)を、次いでアミン化合物(１０７)と標準アミド形成反応に付して、本発明の式(III)の化合物(式中、Ｒ２はアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＶは直接結合である)を得る。
【０１５３】
同様に、本発明の式(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)および(VIII)の環化ウレア化合物を、スキーム３に記載した一般法に従い、(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−プロパノール(１０２)(式中、Ｒ２はアルキル、アラルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＶは直接結合である)を置き換えるために、異なる出発物質を使用して、合成できる。
【０１５４】
あるいは、本発明の式(II)の環化ウレア化合物をスキーム４に記載した一般法に従い合成でき、ここで、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ５ａは水素であり、Ｗは
【化５６】
0005507474.tif 000057
であり、そしてＶは直接結合である。
【化５７】
0005507474.tif 000058
【０１５５】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、当業者に既知の方法に従いまたはここに開示した方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
２−アミノチアゾール化合物(４０１)とイソシアネート(１０２)を反応させて、化合物(４０２)を得て、それを、炭酸カリウムのような、しかしこれに限定されない塩基の存在下に分子内環化させて、環化化合物(４０３)を得る。化合物(４０３)をアリールハライドまたはヘテロアリールハライド化合物と、金属触媒カップリング反応条件下に反応させて、化合物(４０４)(式中、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリールである)を得る。あるいは、化合物(４０３)をアルキルハライドまたはアラルキルハライドとアルキル化条件下に反応させて、化合物(４０４)(式中、Ｒ２はアルキルまたはアラルキルである)を得る。化合物(４０４)を式(４０５)のジメチルアセタールと加熱下に反応させて、化合物(４０６)をえて、それをヒドラジンで環化させて、式(II)の化合物(式中、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ５ａは水素であり、Ｗは
【化５８】
0005507474.tif 000059
であり、そしてＶは直接結合である)を得る。
【０１５６】
あるいは、本発明の式(II)の環化ウレア化合物をスキーム５に記載した一般法に従い合成でき、ここで、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ５ａは水素であり、そしてＶは直接結合である。
【化５９】
0005507474.tif 000060
【０１５７】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、当業者に既知の方法に従いまたはここに開示した方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
カルボン酸(１０６)を、当業者に既知のアミド形成条件下、アンモニアまたは塩化アンモニウムのいずれかとカップリングさせて、アミド化合物(５０１)を得る。化合物(５０１)を次いで加熱下に式(４０５)のジメチルアセタールで処理し、続いてヒドラジンで環化させて、本発明の式(II)の化合物(式中、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ５ａは水素であり、Ｗは
【化６０】
0005507474.tif 000061
であり、そしてＶは直接結合である)を得る。あるいは、化合物(５０１)を、ピリジンの存在下トリフルオロ酢酸無水物で処理して、ニトリル化合物(compoumd)(５０２)を得て、それをアジド化合物で環化させて、本発明の式(II)の化合物(式中、Ｒ１は
【化６１】
0005507474.tif 000062
であり、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５およびＲ５ａは水素であり、ＷおよびＶは直接結合である)を得る。
【０１５８】
あるいは、本発明の式(IX)のトリアゾロン化合物をスキーム６に記載した一般法に従い合成でき、ここで、Ｒ７は水素であり、Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＶは直接結合である。
【化６２】
0005507474.tif 000063
【０１５９】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、当業者に既知の方法に従いまたはここに開示した方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
２−アミノチアゾール化合物(１０１)をグロロホルメートおよび次いでヒドラジンと反応させて、化合物(６０１)を得て、それをｐ−トルエンスルホン酸の存在下、オルトギ酸トリメチルを使用して環化させて、環化化合物(６０２)を得る。化合物(６０２)をアリールハライドまたはヘテロアリールハライド化合物と、金属触媒カップリング反応条件下に反応させて、化合物(６０３)(式中、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリールである)を得る。あるいは、化合物(６０２)をアルキルハライドとアルキル化条件下に反応させて、化合物(６０３(式中、Ｒ２はアルキルまたはアラルキルである)を得る。化合物(６０３)を、当業者に既知の標準加水分解に付して、化合物(６０４)を得る。化合物(６０４)を、次いでアミン化合物と標準アミド形成反応に付して、本発明の式(IX)の化合物(式中、Ｒ７は水素であり、Ｗは−Ｎ(Ｒ６)Ｃ(Ｏ)−であり、そしてＶは直接結合である)を得る。
【０１６０】
あるいは、本発明の式(IX)のトリアゾロン化合物をスキーム７に記載した一般法に従い合成でき、ここで、Ｒ７は水素であり、Ｗは
【化６３】
0005507474.tif 000064
であり、そしてＶは直接結合である。
【化６４】
0005507474.tif 000065
【０１６１】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、当業者に既知の方法に従いまたはここに開示した方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
２−アミノチアゾール化合物(１０１)をグロロホルメートおよび次いでヒドラジンと反応させて、化合物(６０１)を得て、それをｐ−トルエンスルホン酸の存在下、オルトギ酸トリメチルを使用して環化させて、環化化合物(６０２)を得る。化合物(６０２)をアリールハライドまたはヘテロアリールハライド化合物と、金属触媒カップリング反応条件下に反応させて、化合物(６０３)(式中、Ｒ２はアリールまたはヘテロアリールである)を得る。あるいは、化合物(６０２)をアルキルハライドまたはアラルキルハライドとアルキル化条件下に反応させて、化合物(６０３)(式中、Ｒ２はアルキルまたはアラルキルである)を得る。化合物(６０３)を式(４０５)のジメチルアセタールと加熱下に反応させて、化合物(６０４)を得て、それをヒドラジンで環化させて、本発明の式(IX)の化合物(式中、Ｒ７は水素であり、Ｗは
【化６５】
0005507474.tif 000066
であり、そしてＶは直接結合である)を得る。
【０１６２】
あるいは、本発明の式(IX)のトリアゾロン化合物をスキーム８に記載した一般法に従い合成でき、ここで、Ｒ７は水素であり、ＷおよびＶは直接結合である。
【化６６】
0005507474.tif 000067
【０１６３】
上記反応スキームの出発物質は市販されているか、当業者に既知の方法に従いまたはここに開示した方法により製造できる。一般に、本発明の化合物は、上記反応スキームにおいて下記の通り製造する：
カルボン酸(６０４)を、当業者に既知のアミド形成条件下、アンモニアまたは塩化アンモニウムのいずれかとカップリングさせて、アミド化合物(８０１)を得る。化合物(８０１)を次いで加熱下に式(４０５)のジメチルアセタールで処理し、続いてヒドラジンで環化させて、本発明の式(IX)の化合物(式中、Ｒ７は水素であり、Ｗは
【化６７】
0005507474.tif 000068
であり、そしてＶは直接結合である)を得る。あるいは、化合物(８０１)を、ピリジンの存在下トリフルオロ酢酸無水物で処理して、ニトリル化合物(compoumd)(８０２)を得て、それをアジド化合物で環化させて、本発明の式(IX)の化合物(式中、Ｒ１は
【化６８】
0005507474.tif 000069
であり、Ｒ７は水素であり、ＷおよびＶは直接結合である)を得る。
【実施例】
【０１６４】
製造例１
エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化６９】
0005507474.tif 000070
エチル２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート(５.００ｇ、２６.８０mmol)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(６.４４ｇ、２９.５０mmol)の無水テトラヒドロフラン(２００.０mL)中の混合物に、トリエチルアミン(２.９９ｇ、２９.５０mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン(０.３０ｇ、２.４６mmol)を０℃で添加した。得られた溶液を環境温度で１６時間撹拌し、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ〜２まで酸性化し、酢酸エチル(３×３００mL)で抽出した。有機層を飽和水性塩化アンモニウム溶液(２５０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得た(６.１０ｇ、７９％)：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H)。
【０１６５】
製造例２
(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル)アミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化７０】
0005507474.tif 000071
エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート(０.２９ｇ、１.００mmol)、(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−プロパノール(０.１８ｇ、１.００mmol)およびジフェニル−２−ピリジニルホスフィン(０.４０ｇ、１.５０mmol)の無水テトラヒドロフラン(２０.０mL)中の混合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート(０.２６ｇ、１.５０mmol)を０℃で添加した。得られた溶液を環境温度で０.５時間で撹拌した。さらにジフェニル−２−ピリジニルホスフィン(０.１３ｇ、０.５０mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(０.０９６ｇ、０.５０mmol)を反応混合物に添加し、環境温度で４時間で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(８０mL)で希釈し、２５％水性塩化アンモニウム溶液(３×２０mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を１５−４５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得た(０.３５ｇ、７８％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.30 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.18-3.95 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.33-1.28 (m, 12H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 244 (M - 2Boc + 1)。
【０１６６】
製造例２.１
(Ｒ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル)アミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化７１】
0005507474.tif 000072
製造例２に記載した方法に従い、(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−プロパノールを(Ｒ)−(−)−２−アミノ−１−プロパノールに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色油状物として得た(７４％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.24-3.90 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.28-1.18 (m, 12H), 1.12 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 465.8 (M + 23)。
【０１６７】
製造例２.２
(Ｒ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン−２−イル)アミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化７２】
0005507474.tif 000073
製造例２に記載した方法に従い、(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−プロパノールをＮ−Ｂｏｃ−(Ｓ)−１−アミノ−２−プロパノールに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色油状物として得た(６６％)：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.35-5.23 (m, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 465.9 (M + 23)。
【０１６８】
製造例２.３
(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン−２−イル)アミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化７３】
0005507474.tif 000074
製造例２に記載した方法に従い、(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−プロパノールをＮ−Ｂｏｃ−(Ｒ)−１−アミノ−２−プロパノールに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色油状物として得た(２３％)：MS (ES+)m/z 465.8 (M + 23)。
【０１６９】
製造例３
(Ｓ)−エチル２−(２−アミノプロピルアミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化７４】
0005507474.tif 000075
エチル(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル)アミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート(３.７０ｇ、８.３４mmol)の無水ジクロロメタン(３０.０mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(２０mL)を添加した。得られた混合物を環境温度で４時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル(２００mL)で希釈し、１Ｎ水性塩酸溶液(３×７０mL)で抽出した。水性層を２０％水性水酸化ナトリウム溶液でｐＨ〜１１まで塩基性化し、ジクロロメタン(３×７０mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を５−１２％メタノール(０.２％水性アンモニア含有)のジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た(１.３０ｇ、７０％)：MS (ES+)m/z 244.0 (M + 1)。
【０１７０】
製造例３.１
(Ｒ)−エチル２−(２−アミノプロピルアミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化７５】
0005507474.tif 000076
製造例３に記載した方法に従い、エチル(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−プロピル)アミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートをエチル(Ｒ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル)アミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た(９１％)：MS (ES+)m/z 243.8 (M + 1)。
【０１７１】
製造例３.２
(Ｒ)−エチル２−(１−アミノプロパン−２−イルアミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化７６】
0005507474.tif 000077
製造例３に記載した方法に従い、エチル(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−プロピル)アミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートをに置き換えるのに必要な改変を行い(Ｒ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン−２−イル)アミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート、表題化合物を無色固体として得た(９８％)：MS (ES+)m/z 243.8 (M + 1)。
【０１７２】
製造例３.３
(Ｓ)−エチル２−(１−アミノプロパン−２−イルアミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化７７】
0005507474.tif 000078
製造例３に記載した方法に従い、エチル(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−プロピル)アミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン−２−イル)アミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を明黄色油状物として得た：MS (ES+)m/z 243.8 (M + 1)。
【０１７３】
製造例４
(Ｓ)−エチル４−メチル−２−(４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化７８】
0005507474.tif 000079
エチル(Ｓ)−エチル２−(２−アミノプロピルアミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート(０.９５ｇ、３.９０mmol)の無水ジクロロメタン(４０.０mL)溶液に、２０％ホスゲンのトルエン溶液(２.２６mL、４.３０mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で１６時間撹拌し、続いて飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(３０mL)を添加した。混合物をジクロロメタン(２×５０mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮して、無色固体を得て、それをジエチルエーテル中の結晶化により精製して、表題化合物を無色固体として得た(０.８３ｇ、７９％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.53 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 3H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.4, 5.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.38 (d, J = 5.9 Hz, 3H). 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 270.0 (M + 1)。
【０１７４】
製造例４.１
(Ｒ)−エチル４−メチル−２−(４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化７９】
0005507474.tif 000080
製造例４に記載した方法に従い、(Ｓ)−エチル２−(２−アミノプロピルアミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを(Ｒ)−エチル２−(２−アミノプロピルアミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た(７４％)：MS (ES+)m/z 269.7 (M + 1)。
【０１７５】
製造例４.２
(Ｒ)−エチル４−メチル−２−(５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化８０】
0005507474.tif 000081
製造例４に記載した方法に従い、(Ｓ)−エチル２−(２−アミノプロピルアミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを(Ｒ)−エチル２−(１−アミノプロパン−２−イルアミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た(８６％)：MS (ES+)m/z 269.7 (M + 1)。
【０１７６】
製造例４.３
(Ｓ)−エチル４−メチル−２−(５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化８１】
0005507474.tif 000082
製造例４に記載した方法に従い、(Ｓ)−エチル２−(２−アミノプロピルアミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを(Ｓ)−エチル２−(１−アミノプロパン−２−イルアミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た(５２％)：MS (ES+)m/z 269.7 (M + 1)。
【０１７７】
製造例５
(Ｓ)−エチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化８２】
0005507474.tif 000083
(Ｓ)−エチル４−メチル−２−(４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレート(０.４５ｇ、１.６７mmol)の２−ブタノン(２０.０mL)溶液に、炭酸セシウム(１.０９ｇ、３.３４mmol)および４−フルオロ臭化ベンジル(０.４０ｇ、２.０９mmol)を添加した。反応混合物を１６時間還流し、濾過し、アセトン(１５０mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物を２−５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色固体として得た(０.５５ｇ、８７％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.35 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.26-4.17 (m, 3H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 377.9 (M + 1)。
【０１７８】
製造例５.１
(Ｒ)−エチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化８３】
0005507474.tif 000084
製造例５に記載した方法に従い、(Ｓ)−エチル４−メチル−２−(４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートを(Ｒ)−エチル４−メチル−２−(４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た(９８％)：MS (ES+)m/z 378.1 (M + 1)。
【０１７９】
製造例５.２
(Ｒ)−エチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化８４】
0005507474.tif 000085
製造例５に記載した方法に従い、(Ｓ)−エチル４−メチル−２−(４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートを(Ｒ)−エチル４−メチル−２−(５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た(９８％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.21 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.47 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 378.0 (M + 1)。
【０１８０】
製造例５.３
(Ｓ)−エチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化８５】
0005507474.tif 000086
製造例５に記載した方法に従い、(Ｓ)−エチル４−メチル−２−(４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートを(Ｓ)−エチル４−メチル−２−(５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た(９８％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.26 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 4.65-4.60 (m 1H), 4.52 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 378.0 (M + 1)。
【０１８１】
製造例５.４
エチル２−(３−(ブト−３−エニル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化８６】
0005507474.tif 000087
製造例５に記載した方法に従い、４−ブロモブト−１−エンと反応させるために(Ｓ)−エチル４−メチル−２−(４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートおよびエチル４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を灰白色固体として得た(２.０５ｇ、８５％)：mp 97-98℃ (ジエチルエーテル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.86-5.72 (m, 1H), 5.16-5.02 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02-3.79 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 309.8 (M + 1)。
【０１８２】
製造例６
(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の製造
【化８７】
0005507474.tif 000088
(Ｓ)−エチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート(０.５０ｇ、１.３２mmol)のテトラヒドロフラン(２０.０mL)溶液に、水酸化リチウム(０.１６ｇ、６.６２mmol)の水(１５mL)溶液を添加した。反応混合物を１６時間還流し、続いて１Ｎ水性塩酸溶液を添加してｐＨ２に調節した。混合物を酢酸エチル(３×４０mL)で抽出した。有機層を飽和水性塩化ナトリウム溶液(３０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル中での結晶化により精製して、表題化合物を無色固体として得た(０.３２ｇ、６９％)：mp 208-210℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.26 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.29-4.14 (m, 2H), 3.78-3.65 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.31 (d, J = 5.9 Hz, 3H)；MS (ES-)m/z 347.9 (M -1)。
【０１８３】
製造例６.１
２−(３−(ブト−３−エニル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化８８】
0005507474.tif 000089
製造例６に記載した方法に従い、(Ｓ)−エチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートをエチル２−(３−(ブト−３−エニル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た(８５％)：mp 205-207℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 5.86-5.72 (m, 1H), 5.16-5.02 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.31 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.32-2.26 (m, 2H)；MS (ES+)m/z 281.8 (M + 1)。
【０１８４】
製造例６.２
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の製造
【化８９】
0005507474.tif 000090
製造例６に記載した方法に従い、(Ｓ)−エチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを(Ｒ)−エチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た(８７％)：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.29-4.14 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 10.6, 6.3 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 349.9 (M + 1)。
【０１８５】
製造例６.３
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の製造
【化９０】
0005507474.tif 000091
製造例６に記載した方法に従い、(Ｓ)−エチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを(Ｒ)−エチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た(７３％)：mp 184-186℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.58-4.51 (m 1H), 4.46 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；(ES+)m/z 349.7 (M + 1)。
【０１８６】
製造例６.４
(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の製造
【化９１】
0005507474.tif 000092
製造例６に記載した方法に従い、(Ｓ)−エチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを(Ｓ)−エチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た(９１％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.25 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 4.67-4.62 (m 1H), 4.55 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.58 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；(ES+)m/z 349.9 (M + 1)。
【０１８７】
製造例７
エチル２−(３−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化９２】
0005507474.tif 000093
エチル４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレート(２.００ｇ、７.８３mmol)、エチルブロモアセテート(１.３０mL、１１.７５mmol)および炭酸カリウム(１.６２ｇ、１１.７５mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０mL)中の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、次いで酢酸エチル(７５mL)および水(５０mL)に分配した。水性層を酢酸エチル(７５mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルのヘキサン溶液でトリチュレートして、表題化合物を無色固体として得た(２.０３ｇ、７６％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.33-4.13 (m, 6H), 4.09 (s, 2H), 3.76-3.69 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.37-1.26 (m, 6H)；MS (ES+)m/z 342.3 (M + 1)。
【０１８８】
製造例８
エチル２−(３−(２−(４−フルオロベンジルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化９３】
0005507474.tif 000094
エチル２−(３−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート(０.４３ｇ、１.２５mmol)、４−フルオロベンジルアミン(３mL)および触媒量のナトリウムシアニドの混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、ジクロロメタン(２５mL)で希釈し、濾過した。固体を、フィルター上でジクロロメタンおよびヘキサンで洗浄した。濾液を再び濾過し、固体をヘキサンで洗浄した。合わせた物質を乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(０.４５ｇ、８６％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.20 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.42 (br s, 1H), 4.42 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.77-3.70 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 421.2 (M + 1)。
【０１８９】
製造例８.１
エチル４−メチル−２−(３−(２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化９４】
0005507474.tif 000095
製造例８に記載した方法に従い、４−フルオロベンジルアミンをメチルアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として７４％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (br s, 1H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 2.61 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 349.2 (M + 23)。
【０１９０】
製造例８.２
エチル４−メチル−２−(２−オキソ−３−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化９５】
0005507474.tif 000096
製造例８に記載した方法に従い、４−フルオロベンジルアミンをピロリジンに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として８０％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.20-4.12 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.85-3.74 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H)；MS (ES+)m/z 367.2 (M + 1)。
【０１９１】
製造例９
２−(３−(２−(４−フルオロベンジルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の製造
【化９６】
0005507474.tif 000097
エチル２−(３−(２−(４−フルオロベンジルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート(０.２０ｇ、０.４８mmol)および１Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液(１.０mL、１.０mmol)のエタノール(２mL)中の混合物を１時間還流して撹拌し、０℃に冷却し、１０％水性塩酸でｐＨ〜２に酸性化した。混合物を水(２５mL)で希釈し、水性層をジクロロメタン(２×５０mL)で抽出した。水性層を真空で濃縮乾固して、粗表題化合物を灰白色泡状固体として得た(０.１８ｇ)：MS (ES+)m/z 393.2 (M + 1)。
【０１９２】
製造例９.１
４−メチル−２−(３−(２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の製造
【化９７】
0005507474.tif 000098
製造例９に記載した方法に従い、エチル２−(３−(２−(４−フルオロベンジルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートをエチル４−メチル−２−(３−(２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、粗表題化合物を得た。
【０１９３】
製造例９.２
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の製造
【化９８】
0005507474.tif 000099
製造例９に記載した方法に従い、エチル２−(３−(２−(４−フルオロベンジルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートをエチル４−メチル−２−(２−オキソ−３−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、粗表題化合物を無色固体として８５％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1H), 4.09-4.00 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H)；MS (ES+)m/z 339.3 (M + 1)。
【０１９４】
製造例１０
エチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化９９】
0005507474.tif 000100
Ａ. 撹拌している冷却した(０℃)１−フルオロ−２−ニトロベンゼン(１.００ｇ、７.１３mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、エチル２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート(２.００ｇ、１０.７mmol)を添加した。冷却浴を１時間後に外し、混合物を環境温度で１７時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン(１５０mL)で希釈し、飽和水性塩化アンモニウム(２×２５mL)、水(３×２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、４−メチル−２−(２−ニトロフェニルアミノ)チアゾール−５−カルボキシレートをオレンジ色固体として得た(１.４５ｇ、収率６７％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66-8.63 (m, 1H), 8.27-8.24 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 308.0 (M + 1)。
【０１９５】
Ｂ. ４−メチル−２−(２−ニトロフェニルアミノ)チアゾール−５−カルボキシレート(０.４５ｇ、１.４６mmol)、塩化錫(II)脱水和物(１.６６ｇ、７.３４mmol)およびテトラヒドロフラン(２５mL)を、１００mL丸底フラスコに添加した。混合物を７５−８５℃で３時間還流し、０℃に冷却し、続いて飽和水性炭酸ナトリウム溶液(１６mL)を添加した。混合物をセライトケーキを通して濾過し、濾液を飽和水性炭酸ナトリウム溶液(１８mL)、水(２×１５mL)および塩水(１５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で少量まで濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させて、エチル２−(２−アミノフェニルアミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを白色固体として得た(0.31g, 77%収率)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.24 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.84-6.77 (m, 2H), 4.45-4.06 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.05 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 278.0 (M + 1)。
【０１９６】
Ｃ. エチル２−(２−アミノフェニルアミノ)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート(０.２４ｇ、０.８７mmol)のジクロロメタン(１２mL)懸濁液に、ホスゲン溶液(purum、〜２０％のトルエン溶液、０.４８mL、０.９１mmol)を環境温度で添加した。混合物を環境温度で１６時間撹拌し、続いて飽和水性重炭酸ナトリウム溶液を添加した。混合物をジクロロメタン(３０mL)で抽出し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、少量まで濃縮し、ジエチルエーテル(５mL)でトリチュレートして、沈殿生成物を得た。固体を濾過により回収し、水(３×５mL)およびヘキサン(５mL)で洗浄し、真空で乾燥させて、エチル４−メチル−２−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートを白色固体として得た(０.２１ｇ、８０％収率)：MS (ES+)m/z 304.2 (M + 1)。
【０１９７】
Ｄ. ２５mL丸底フラスコに、４−メチル−２−(２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレート(０.１０ｇ、０.３３mmol)、テトラヒドロフラン(９５mL)、４−フルオロ臭化ベンジル(０.０８ｇ、０.４３mmol)および炭酸カリウム(０.１０ｇ、０.７３mmol)を環境温度で添加した。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌し、３時間還流した。２回目の４−フルオロ臭化ベンジル(０.０８ｇ、０.４３mmol)を添加し、環境温度で１７時間撹拌した。３回目の４−フルオロ臭化ベンジル(０.０８ｇ、０.４３mmol)および２回目の炭酸カリウム(０.１０ｇ、０.７３mmol)を環境温度で添加した。混合物をさらに３時間、環境温度で撹拌し、濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(0.08g, 59%収率)：mp 192-193℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.55 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 3H), 5.09 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.8, 157.1, 157.0, 151.9, 131.0, 131.0, 129.5, 129.4, 128.9, 126.3, 124.2, 122.9, 116.8, 116.1, 115.8, 115.0, 108.4, 61.0, 44.5, 17.5, 14.3；MS (ES+)m/z  412.0 (M + 1)。
【０１９８】
製造例１１
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の製造
【化１００】
0005507474.tif 000101
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートのテトラヒドロフランおよび水(２／１)の混合物中の懸濁液に、水酸化リチウム一水和物(６.９当量)を環境温度で添加する。反応混合物を環境温度で１７時間撹拌し、真空で濃縮する。残留物を４Ｍ塩酸溶液の添加によりｐＨ〜３まで酸性化する。固体を濾過により回収し、水およびヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る。
【０１９９】
製造例１２
エチル４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化１０１】
0005507474.tif 000102
エチル２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート(９.３１ｇ、４９.９９mmol)のテトラヒドロフラン(２００mL)溶液に、２−クロロエチルイソシアネート(５.５０mL、６４.０mmol)を環境温度で添加した。得られた反応混合物を７時間加熱還流し、続いて炭酸カリウム(８.３０ｇ、６０.０mmol)およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド(０.５０ｇ、１.３５mmol)を添加し、得られた混合物を２３時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残留物を水(２００mL)および酢酸エチル(５０mL)で洗浄して、表題化合物を７１％収率で得た(９.１０ｇ)：mp 197-199℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 4.20-3.93 (m, 4H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.20 (t, J = 6.9 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 256.3 (M + 1)。
【０２００】
製造例１３
エチル２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化１０２】
0005507474.tif 000103
エチル４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレート(１.１９ｇ、４.６８mmol)の無水ジオキサン(５０.０mL)溶液に、炭酸カリウム(１.２９ｇ、９.３６mmol)およびブロモメチル−２,２−ジフルオロシクロプロパン(１.００ｇ、５.８５mmol)を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、濾過し、固体を酢酸エチル(１００mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルのヘキサン溶液から再結晶して、表題化合物を黄色固体として得た(０.８７ｇ、５４％)：mp 146-148℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.65-3.44 (m, 3H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.5, 160.1, 156.8, 155.2, 114.9 (t), 113.8, 60.8, 42.4, 42.1, 41.1 (d), 20.3 (t, 2JC-F = 43 Hz), 17.5, 14.9 (t, 2JC-F = 43 Hz), 14.6；MS (ES+)m/z 399.0 (M + 1)。
【０２０１】
製造例１３.１
エチル２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化１０３】
0005507474.tif 000104
製造例１３に記載した方法に従い、ブロモメチル−２,２−ジフルオロシクロプロパンを臭化ベンジルに置き換えるのに必要な改変を行い、エチル４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートと反応させて、表題化合物を９３％収率で得た：mp 122-124℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.35-7.26 (m, 5H), 4.40 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 346.0 (M + 1)。
【０２０２】
製造例１３.２
エチル２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化１０４】
0005507474.tif 000105
製造例１３に記載した方法に従い、ブロモメチル−２,２−ジフルオロシクロプロパンをシクロプロピルメチルブロマイドに置き換えるのに必要な改変を行い、エチル４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートを反応させて、表題化合物を９６％収率で得た：１H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97-0.88 (m, 1H), 0.59-0.42 (m, 2H), 0.25-0.12 (m, 2H)；MS (ES+)m/z 310.3 (M + 1)。
【０２０３】
製造例１３.３
エチル２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化１０５】
0005507474.tif 000106
製造例１３に記載した方法に従い、ブロモメチル−２,２−ジフルオロシクロプロパンを１−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼンに置き換えるのに必要な改変を行い、エチル４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートの代わりにエチル４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボキシレートと反応させて、表題化合物を白色固体として８４％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.47-7.30 (m, 2H), 7.11-6.97 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 363.1 (M + 1)。
【０２０４】
製造例１３.４
エチル２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化１０６】
0005507474.tif 000107
製造例１３に記載した方法に従い、ブロモメチル−２,２−ジフルオロシクロプロパンを(ブロモメチル)シクロプロパンに置き換えるのに必要な改変を行い、エチル４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートの代わりにエチル４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボキシレートと反応させて、表題化合物を白色固体として８３％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19-1.04 (m, 1H), 0.53-0.42 (m, 2H), 0.36-0.27 (m, 2H)；MS (ES+)m/z 309.2 (M + 1)。
【０２０５】
製造例１３.５
エチル４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化１０７】
0005507474.tif 000108
製造例１３に記載した方法に従い、ブロモメチル−２,２−ジフルオロシクロプロパンを４−(トリフルオロメチル)臭化ベンジルに置き換えるのに必要な改変を行い、エチル４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートと反応させて、表題化合物を９２％収率で得た：mp 126-127℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 414.1 (M + 1)。
【０２０６】
製造例１３.６
エチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化１０８】
0005507474.tif 000109
製造例１３に記載した方法に従い、ブロモメチル−２,２−ジフルオロシクロプロパンを４−フルオロ臭化ベンジルに置き換えるのに必要な改変を行い、エチル４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートと反応させて、表題化合物を９８％収率で得た：MS (ES+)m/z 364.2 (M + 1)。
【０２０７】
製造例１３.７
エチル４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化１０９】
0005507474.tif 000110
製造例１３に記載した方法に従い、ブロモメチル−２,２−ジフルオロシクロプロパンを４−ブロモ−１,１,１−トリフルオロブタンに置き換えるのに必要な改変を行い、エチル４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートと反応させて、表題化合物を９８％収率で得た：MS (ES+)m/z 366.1 (M + 1)。
【０２０８】
製造例１３.８
エチル２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化１１０】
0005507474.tif 000111
製造例１３に記載した方法に従い、ブロモメチル−２,２−ジフルオロシクロプロパンを１−ブロモ−２−メチルプロパンに置き換えるのに必要な改変を行い、エチル４−メチル−２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートと反応させて、表題化合物を９８％収率で得た：MS (ES+)m/z 311.8 (M + 1)。
【０２０９】
製造例１４
２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の製造
【化１１１】
0005507474.tif 000112
エチル２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート(０.７７ｇ、２.２４mmol)のテトラヒドロフラン(４０.０mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.２７ｇ、１１.２mmol)の水(２.０mL)溶液を添加した。反応混合物を１６時間加熱還流し、環境温度に冷却し、次いで塩酸溶液(３.０Ｎ、１０.０mL)で酸性化した。溶媒を真空で除去して乾固し、沈殿を濾過し、乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(０.４９ｇ、６８％)：mp 210-215℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (br, 1H), 3.99 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.64-3.48 (m, 3H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 164.0, 159.8, 156.0, 155.2, 115.2, 114.9 (t), 42.4, 42.1, 41.1 (d), 20.3 (t, 2JC-F = 43 Hz), 17.4, 14.9 (t, 2JC-F = 43 Hz)；MS (ES+)m/z 318.0 (M + 1)。
【０２１０】
製造例１４.１
２−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化１１２】
0005507474.tif 000113
製造例１４に記載した方法に従い、エチル２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートをエチル２−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として１８％収率で得た：mp 220-222℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (br, 1H), 7.35  (dd, J = 13.9, 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 18.9, 9.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 162.9 (d), 153.2, 136.3 (d), 130.7 (d), 123.9 (d), 115.8 (d), 115.3 (d), 47.7 (d)；MS (ES+)m/z 317.1 (M + 1)。
【０２１１】
製造例１４.２
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の製造
【化１１３】
0005507474.tif 000114
製造例１４に記載した方法に従い、エチル２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートをエチル２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として８２％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 0.97-0.84 (m, 1H), 0.53-0.37 (m, 2H), 0.20-0.11 (m, 2H)；MS (ES+)m/z 282.2 (M + 1)。
【０２１２】
製造例１４.３
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の製造
【化１１４】
0005507474.tif 000115
製造例１４に記載した方法に従い、エチル２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートをエチル２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として９９％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)；MS (ES-)m/z 333.0 (M -1)。
【０２１３】
製造例１４.４
２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の合成
【化１１５】
0005507474.tif 000116
製造例１４に記載した方法に従い、エチル２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートをエチル２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として９２％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 3.63 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.19-1.04 (m, 1H), 0.53-0.42 (m, 2H), 0.36-0.27 (m, 2H)；MS (ES-)m/z 279.0 (M -1)。
【０２１４】
製造例１４.５
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の製造
【化１１６】
0005507474.tif 000117
製造例１４に記載した方法に従い、エチル２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートをエチル４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を８５％収率で得た：mp 195-197℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.00 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H)；MS (ES+)m/z 386.2 (M + 1)。
【０２１５】
製造例１４.６
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の製造
【化１１７】
0005507474.tif 000118
製造例１４に記載した方法に従い、エチル２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートをエチル２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を９７％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.84-7.07 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.93 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H)；MS (ES+)m/z 336.2 (M + 1)。
【０２１６】
製造例１４.７
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の製造
【化１１８】
0005507474.tif 000119
製造例１４に記載した方法に従い、エチル２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートをエチル２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を８４％収率で得た：mp 248-249℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.36-7.22 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.97 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H)；MS (ES+)m/z 318.3 (M + 1)。
【０２１７】
製造例１４.８
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸の製造
【化１１９】
0005507474.tif 000120
製造例１４に記載した方法に従い、エチル２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートをエチル４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として８７％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.26 (m, 2H), 1.79-1.69 (m 2H)；MS (ES+)m/z 338.1 (M + 1)。
【０２１８】
製造例１４.９
２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の製造
【化１２０】
0005507474.tif 000121
製造例１４に記載した方法に従い、エチル２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートをエチル２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として９６％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.04-3.98 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H)；MS (ES+)m/z 283.8 (M + 1)。
【０２１９】
製造例１５
エチル４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化１２１】
0005507474.tif 000122
Ａ.   機械的撹拌子を備えた２首丸底フラスコ(１Ｌ)にエチル２−アミノ−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート(３０.００ｇ、１６１.００mmol)の無水テトラヒドロフラン(７５０mL)およびピリジン(１９１.１０ｇ、２４２.００mmol)を添加し、続いて４−ニトロフェニルクロロホルメート(４０.６０ｇ、２０２.００mmol)の無水ジクロロメタン(１００mL)溶液を０℃で滴下した。黄色反応混合物を０℃で２時間撹拌し、続いてヒドラジン一水和物(２５.５０ｇ、７９６.００mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で１６時間撹拌した。黄色固体を濾過により回収し、冷メタノール(１００mL)およびジエチルエーテル(１００mL)で洗浄して、エチル２−(ヒドラジンカルボキサミド)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを黄色固体として定量的収率で得た(４２.００ｇ)：mp 225-230℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (br s, 4H), 4.21 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 162.6, 156.8, 156.3, 156.3, 60.7, 17.5, 14.7；MS (ES+)m/z 245.0 (M + 1)。
【０２２０】
Ｂ. 機械的撹拌子を備えた２首丸底フラスコ(１Ｌ)に、エチル２−(ヒドラジンカルボキサミド)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート(４２.００ｇ、１７２.００mmol)の無水トリエチルオルトホルメート(３９３mL)溶液を添加した。黄色反応混合物を９５℃で２時間加熱し、次いで環境温度に冷却した。沈殿を濾過し、冷メタノール(１００mL)で洗浄して、表題化合物を無色固体として得た(３４.９ｇ、８０％)：mp 165-167℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (br, 1H), 9.09 (s, 1H), 4.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.67 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 162.3, 157.1, 154.5, 152.3, 133.6, 118.4, 61.9, 17.7, 14.9；MS (ES+)m/z 255.0 (M + 1)。
【０２２１】
製造例１６
エチル２−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートの製造
【化１２２】
0005507474.tif 000123
エチル４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボキシレート(９.３６ｇ、３６.８mmol)の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５０mL)溶液に、炭酸セシウム(２３.９０ｇ、７３.７０mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で３０分間撹拌し、続いてブロモメチル−２,２−ジフルオロシクロプロパン(６.００ｇ、３５.１０mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５０mL)溶液を添加した。反応混合物を４０℃で３時間加熱し、濾過した。固体を酢酸エチル(１００mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル(５０mL)でトリチュレートして、表題化合物を黄色固体として得た(１０.８ｇ、９８％)：mp 146-148℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 4.23 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97-3.77 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.20-2.04 (m, 1H), 1.73-1.60 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 1H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 161.8, 156.6, 154.0, 149.9, 132.2, 118.2, 114.4 (t), 61.6, 42.8 (d), 20.7 (t), 17.2, 14.9 (t), 14.5；MS (ES+)m/z 345.9 (M + 1)。
【０２２２】
製造例１６.１
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−２−オンの製造
【化１２３】
0005507474.tif 000124
製造例１６に記載した方法に従い、エチル４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボキシレートを１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンに置き換えるのに必要な改変を行い、ブロモメチル−２,２−ジフルオロシクロプロパンの代わりに４−ブロモ−１,１,１−トリフルオロブタンと反応させて、表題化合物を黄色固体として６０％収率で得た：mp 108-110℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.28 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.19 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155.9, 155.8, MS (ES+)m/z 336.9 (M + 1)。
【０２２３】
製造例１６.２
−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)イミダゾリジン−２−オンの製造
【化１２４】
0005507474.tif 000125
製造例１６に記載した方法に従い、エチル４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボキシレートを１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンに置き換えるのに必要な改変を行い、ブロモメチル−２,２−ジフルオロシクロプロパンと反応させて、表題化合物を黄色固体として４９％収率で得た：mp 146-148℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.65-3.48 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.05-2.18 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.38-1.27 (m, 1H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 190.8, 160.1, 155.1, 154.9, 125.8, 114.8 (t), 42.4, 42.1, 41.1 (d), 30.4, 20.2 (t), 18.6, 14.9 (t)；MS (ES+)m/z 316.9 (M + 1)。
【０２２４】
製造例１６.３
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−フルオロベンジル)イミダゾリジン−２−オンの製造
【化１２５】
0005507474.tif 000126
製造例１６に記載した方法に従い、エチル４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボキシレートを１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンに置き換えるのに必要な改変を行い、４−フルオロ臭化ベンジルと反応させて、表題化合物を黄色固体として９８％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.22 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；MS (ES+)m/z 334.1 (M + 1)。
【０２２５】
製造例１６.４
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンの製造
【化１２６】
0005507474.tif 000127
製造例１６に記載した方法に従い、エチル４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボキシレートを１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンに置き換えるのに必要な改変を行い、３−(トリフルオロメチル)臭化ベンジルと反応させて、表題化合物を黄色固体として５０％収率で得た：mp 149-151℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70-7.58 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 190.9, 160.4, 155.6, 155.1, 138.5, 132.5, 130.4, 129.9 (q, 3JC-F = 38 Hz), 126.6, 125.9, 125.1-124.8 (m), 122.9, 47.1, 42.6, 42.4, 30.5, 18.8；MS (ES+)m/z 384.2 (M + 1)。
【０２２６】
製造例１７
１−(４−フルオロベンジル)−４−(５−(ヒドロキシメチル)−４−メチルチアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの製造
【化１２７】
0005507474.tif 000128
エチル２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート(２.２６ｇ、６.２３mmol)の無水テトラヒドロフラン(６０.０mL)溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド(０.３５ｇ、９.３３mmol)を０℃で添加した。反応混合物を環境温度で４時間で撹拌し、次いで１０％水性塩酸溶液(３mL)でクエンチし、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た：mp 164-166℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 160.5, 150.2 (d, 3JC-F = 12 Hz), 143.2, 132.8 (d, 3JC-F = 11 Hz), 132.5, 130.7, 130.4 (d, 3JC-F = 33 Hz), 116.9 (d, 3JC-F = 86 Hz), 55.3, 48.1, 15.1；MS (ES+)m/z 321.2 (M + 1)。
【０２２７】
製造例１８
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンの製造
【化１２８】
0005507474.tif 000129
５−アセチル−２−アミノ−４−メチルチアゾール(５.５０ｇ、３５.２０mmol)のテトラヒドロフラン(２００mL)溶液に、トリエチルアミン(１５.０mL、１０７.６mmol)および２−クロロエチルイソシアネート(３.９０mL、４５.７０mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で１８時間撹拌し、次いで２７時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残留物を水(２００mL)および酢酸エチル／ヘキサン(１／１、５０mL)で洗浄して、表題化合物を９９％収率(７.９ｇ)で得た：MS (ES+)m/z 226.1 (M + 1)。
【０２２８】
製造例１９
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(シクロプロピルメチル)イミダゾリジン−２−オンの製造
【化１２９】
0005507474.tif 000130
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オン(２.２５ｇ、１０.００mmol)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(０.１０ｇ)および炭酸カリウム(３.５０ｇ、２５.２７mmol)のテトラヒドロフラン(１００mL)溶液に、シクロプロピルメチルブロマイド(２.０mL、２０.８８mmol)を添加した。反応混合物を５０時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残留物を水およびヘキサンで洗浄して、表題化合物を３３％収率(０.９４ｇ)で得た：mp 103-104℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.14-4.05 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 2.44 (s, 3H), 0.99-0.89 (m, 1H), 0.59-0.55 (m, 2H), 0.27-0.22 (m, 2H)；MS (ES+)m/z 280.2 (M + 1)。
【０２２９】
製造例１９.１
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−フルオロベンジル)イミダゾリジン−２−オンの製造
【化１３０】
0005507474.tif 000131
製造例１９に記載した方法に従い、シクロプロピルメチルブロマイドを４−フルオロ臭化ベンジルに置き換えるのに必要な改変を行い、１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンと反応させて、表題化合物を９８％収率(３.２７ｇ)で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.22 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.48-3.37 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；MS (ES+)m/z 334.1 (M+1)。
【０２３０】
製造例２０
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボニトリルの製造
【化１３１】
0005507474.tif 000132
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.４５ｇ、１.３５mmol)、ピリジン(０.２１ｇ、２.７１mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(０.５７ｇ、２.７１mmol)のジオキサン(１２.０mL)中の混合物を１６時間加熱還流し、真空で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルのヘキサン溶液(２０％)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色固体として得た(０.２６ｇ、６３％)：mp 190-192℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 162.2 (d), 161.3, 156.0, 150.3, 132.5, 132.4, 130.5 (d), 115.9 (d), 113.3, 97.5, 48.3, 17.2；MS (ES+)m/z 316.9 (M + 1)。
【０２３１】
製造例２０.１
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボニトリルの製造
【化１３２】
0005507474.tif 000133
製造例２０に記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を薄黄色固体として６８％収率で得た：mp 136-139℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.35-7.31 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H)2.37 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 162.1 (d), 161.4, 161.1, 155.3, 150.3, 132.8 (d), 130.5 (d), 115.9 (d), 114.4, 92.4, 46.6, 42.7, 42.3, 17.3；MS (ES+)m/z 317.9 (M + 1)。
【０２３２】
実施例１
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３３】
0005507474.tif 000134
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(０.３５ｇ、１.０５mmol)の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０.０mL)溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.２８ｇ、２.０９mmol)、２−(７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)(０.８０ｇ、２.０９mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.０９mL、６.２８mmol)および塩化アンモニウム(０.２２ｇ、４.１９mmol)を添加した。得られた溶液を環境温度で７２時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(１００mL)に懸濁した。粗生成物を濾過し、水(５０mL)で洗浄した。粗固体をエタノールから再結晶させて、表題化合物を灰白色固体として得た(０.２７ｇ、７３％)：mp 232-233℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 7.64 (br, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 2.55 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 161.69 (d, 1JC-F = 243.5 Hz), 151.3, 150.9, 149.7, 132.2 (d, 4JC-F = 3.0 Hz), 132.0, 129.9 (d, 3JC-F = 8.4 Hz), 123.0, 115.4 (d, 2JC-F = 21.5 Hz), 47.7, 16.8；MS (ES+)m/z 334.3 (M + 1)。
【０２３３】
実施例１.１
２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル]−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３４】
0005507474.tif 000135
実施例１に記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を灰白色固体として４３％収率で得た：mp 180-181℃(エタノール／水)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 7.63 (br, 2H), 3.66 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.21-1.11 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.38-0.32 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 162.6, 151.3, 150.9, 149.5, 131.4, 122.9, 49.4, 16.8, 10.0, 3.3；MS (ES+)m/z 280.3 (M + 1)。
【０２３４】
実施例１.２
４−メチル−２−{２−オキソ−３−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]イミダゾリジン−１−イル}チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３５】
0005507474.tif 000136
実施例１に記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として２３％収率で得た：mp 216-217℃(ヘキサン／酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163.5, 157.4, 155.2, 150.7, 141.5 (d, JC-F = 1.2 Hz), 128.5, 128.1(q, 2JC-F = 31.6 Hz), 125.5 (q, 3JC-F = 3.8 Hz), 124.3 (q, 1JC-F = 272.2 Hz), 118.5, 46.5, 42.0, 41.8, 17.0；MS (ES+)m/z 384.9 (M + 1)。
【０２３５】
実施例１.３
(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３６】
0005507474.tif 000137
実施例１に記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸および２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)を(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸および２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として６７％収率で得た：mp 192-194℃(酢酸エチル／ジエチルエーテル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.32 (m, 4H), 7.18 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.0, 9.1 Hz, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163.5, 161.5 (d, 1JC-F = 243 Hz), 157.3, 154.9, 150.7, 133.1 (d, 4JC-F = 3 Hz), 129.9 (d, 3JC-F = 8 Hz), 118.5, 115.4 (d, 2JC-F = 21 Hz), 49.4, 48.6, 43.7, 18.4, 17.0；MS (ES+)m/z 348.8 (M + 1)。
【０２３６】
実施例１.４
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３７】
0005507474.tif 000138
実施例１に記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)−イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として５２％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.58 (s, 2H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.3, 157.7, 155.6, 155.5, 153.8, 128.6, 124.9, 116.9, 42.9, 42.3, 42.0, 31.8, 31.4, 30.9, 30.6, 20.2, 20.1, 17.3；MS (ES+)m/z 336.8 (M + 1)。
【０２３７】
実施例１.５
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３８】
0005507474.tif 000139
実施例１に記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として５％収率で得た：mp 198-200℃(メタノール／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (s, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.10 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 0.99-0.90 (m, 1H), 0.52-0.46 (m, 2H), 0.25-0.20 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163.5, 157.5, 154.7, 155.7, 118.2, 47.7, 41.9, 41.8 17.0, 8.8, 3.1；MS (ES+)m/z 281.1 (M + 1)。
【０２３８】
実施例１.６
２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１３９】
0005507474.tif 000140
実施例１に記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として５４％収率で得た：mp：212-215℃(メタノール／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.69 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H)；1.97-1.88 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.5, 157.9, 155.6, 153.8, 116.6, 51.5, 42.8, 41.9, 26.7, 19.9, 17.2；MS (ES+)m/z 282.9 M + 1)。
【０２３９】
実施例１.７
２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４０】
0005507474.tif 000141
実施例１に記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た：mp 221-223℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.47-7.37 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)；MS (ES+)m/z 352.7 (M + 1)。
【０２４０】
実施例１.８
２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４１】
0005507474.tif 000142
実施例１に記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た：mp >200℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (br s, 2H), 7.21-7.04 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.47 (s, 3H)；MS (ES+)m/z 352.8 (M + 1)。
【０２４１】
実施例１.９
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４２】
0005507474.tif 000143
実施例１に記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た：mp 185-187℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (br, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H)；MS (ES+)m/z 400.7 (M + 1)。
【０２４２】
実施例１.１０
４−メチル−２−(２−オキソ−３−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４３】
0005507474.tif 000144
実施例１に記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た：mp 225-228℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (br, 2H),  8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)；MS (ES+)m/z 386.2 (M + 1)。
【０２４３】
実施例１.１１
２−(３−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４４】
0005507474.tif 000145
実施例１に記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た：mp 182-184℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (br, 2H), 7.20-7.07 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.46 (s, 3H)；MS (ES+)m/z 365.2 (M + 1)。
【０２４４】
実施例１.１２
(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４５】
0005507474.tif 000146
実施例１に記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た：mp 197-198℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.37-7.17 (m, 6H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.42 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 348.9 (M + 1)。
【０２４５】
実施例１.１３
２−(３−(４−クロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４６】
0005507474.tif 000147
実施例１に記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−クロロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た：mp >200℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.46-7.37 (m, 6H), 4.47 (s, 2H), 4.03 (br s, 2H), 3.49-3.37 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)；MS (ES+)m/z 350.8 (M + 1)。
【０２４６】
実施例１.１４
(Ｒ)−２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４７】
0005507474.tif 000148
実施例１に記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を(Ｒ)−２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た：mp 212-213℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (br s, 2H), 7.18-7.07 (m, 3H), 4.57 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.0, 9.1 Hz, 1H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 10.0, 6.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 366.9 (M + 1)。
【０２４７】
実施例１.１５
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４８】
0005507474.tif 000149
実施例１に記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た：mp 185-186℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.32 (m, 4H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.0, 9.1 Hz 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 10.1, 6.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 348.9 (M + 1)。
【０２４８】
実施例１.１６
(Ｒ)−４−メチル−２−(４−メチル−２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１４９】
0005507474.tif 000150
実施例１に記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸を(Ｒ)−４−メチル−２−(４−メチル−２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)−ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として得た：mp 110-112℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (br, 2H), 4.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 399.0 (M + 1)。
【０２４９】
実施例２
(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５０】
0005507474.tif 000151
(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(０.１１ｇ、０.３０mmol)の無水テトラヒドロ(hdro)フラン(３.０mL)溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)(０.０８ｇ、０.６０mmol)、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)(０.１９ｇ、０.６０mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２３ｇ、１.８０mmol)およびピリジン−３−イルメタンアミン(０.０５ｇ、０.４５mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で１６時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(２０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を２−８％メタノールのジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色固体として得た(０.０９ｇ、７０％)：mp 67-70℃(ヘキサン／ジエチルエーテル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.1, 9.1 Hz, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 161.5 (d, 1JC-F = 244 Hz), 161.8, 157.2, 154.9, 151.2, 148.8, 148.0, 135.1, 135.1, 133.1 (d, 4JC-F = 3 Hz), 130.0 (d, 3JC-F = 8 Hz), 123.5, 117.6, 115.4 (d, 2JC-F = 21 Hz), 49.4, 48.6, 43.7, 40.4, 18.4, 17.1；MS (ES+)m/z 439.9 (M + 1)。
【０２５０】
実施例２.１
(Ｓ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５１】
0005507474.tif 000152
実施例２に記載した方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンを３,４−ジフルオロベンジルアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を灰白色固体として７４％収率で得た：mp 62-65℃(ジエチルエーテル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 4H), 7.21-7.12 (m, 3H), 4.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.0, 9.1 Hz, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 161.8, 161.5 (d, 1JC-F = 244 Hz), 157.2, 154.9, 151.3, 150.4 (dd, JC-F = 66, 13 Hz), 147.1 (dd, JC-F  = 66, 13 Hz), 137.6 (dd, JC-F  = 5, 4 Hz), 133.1 (d, 4JC-F = 3 Hz), 130.0 (d, 3JC-F = 8 Hz), 124.0 (dd, JC-F  = 7, 3 Hz), 117.6, 117.3 (d, JC-F  = 17 Hz), 116.3 (d, JC-F  = 17 Hz), 115.4 (d, 2JC-F = 21 Hz), 49.4, 48.6, 43.7, 41.7, 18.4, 17.1；MS (ES+)m/z 474.8 (M + 1)。
【０２５１】
実施例２.２
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５２】
0005507474.tif 000153
実施例２に記載した方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンを(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を灰白色固体として得た(０.０４ｇ、１２％)：mp 225-226℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.30 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.29 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 2.48-3.42 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 161.6, 161.5 (d, 1JC-F = 243 Hz), 157.3, 155.0, 150.5 (br), 132.6 (d, 4JC-F = 3 Hz), 129.9 (d, 3JC-F = 8 Hz), 118.2, 115.4 (d, 2JC-F = 21 Hz), 102.5, 46.1, 41.9, 41.5, 36.8 (br), 17.0, 10.6 (br)；MS (ES+)m/z 428.9 (M + 1)。
【０２５２】
実施例２.３
２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−((３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５３】
0005507474.tif 000154
実施例２に記載した方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンを(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を灰白色固体として３１％収率で得た：mp 234-235℃(ジエチルエーテル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.27-7.16 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 161.7 (d, 1JC-F = 244 Hz), 160.7, 151.2, 150.5, 149.7, 149.6, 138.7, 132.2 (d, 4JC-F = 3 Hz), 132.1, 130.0 (d, 3JC-F = 8 Hz), 122.9, 115.4 (d, 2JC-F = 22 Hz), 102.3, 47.7, 37.3, 16.9, 10.4；MS (ES+)m/z 427.8 (M + 1), MS (ES-)m/z 425.8 (M -1)。
【０２５３】
実施例２.４
２−(３−(ブト−３−エニル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５４】
0005507474.tif 000155
実施例２に記載した方法に従い、(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(ブト−３−エニル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、ピリジン−３−イルメタンアミンと反応させて、表題化合物を灰白色固体として６２％収率で得た：mp 144-145℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57-8.52 (m, 2H), 8.45 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 5.85-5.72 (m, 1H), 5.15-5.01 (m, 2H), 4.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 9.0, 7.1 Hz, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 161.9, 157.4, 154.9, 151.2, 148.8, 148.0, 135.5, 135.1, 135.1, 123.4, 117.3, 116.8, 42.4, 41.9, 41.6, 40.4, 31.1, 17.1；MS (ES+)m/z 372.1 (M + 1)。
【０２５４】
実施例２.５
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５５】
0005507474.tif 000156
実施例２に記載した方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンをピリジン−２−イルメタンアミンにおよび(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として得た(４８％)：mp 118-119℃(エタノール／水)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54-8.50 (m, 2H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.40-7.16 (m, 6H), 4.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.0, 9.2 Hz, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 439.9 (M + 1)。
【０２５５】
実施例２.６
(Ｒ)−Ｎ−(３,４−ジフルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５６】
0005507474.tif 000157
実施例２に記載した方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンを３,４−ジフルオロベンジルアミンにおよび(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として得た：mp 134-135℃(ジエチルエーテル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.44-7.30 (m, 4H), 7.21-7.12 (m, 3H), 4.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.0, 9.1 Hz, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 475.0 (M + 1)。
【０２５６】
実施例２.７
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５７】
0005507474.tif 000158
実施例２に記載した方法に従い、(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として得た：mp 135-136℃(ジエチルエーテル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 2H), 4.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.1, 9.1 Hz, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 10.1, 6.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 440.2 (M + 1)。
【０２５７】
実施例２.８
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５８】
0005507474.tif 000159
実施例２に記載した方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンをチアゾール−５−イルメタンアミンにおよび(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として得た：mp 66-69℃(ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 4.58-4.53 (m, 3H), 4.26 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 10.1, 6.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 445.6 (M + 1)。
【０２５８】
実施例２.９
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１５９】
0005507474.tif 000160
実施例２に記載した方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンを(３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−メタンアミンにおよび(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として得た：mp 215-216℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.31 (br, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.59 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.33-4.16 (m, 4H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 10.1, 6.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 442.9 (M + 1)。
【０２５９】
実施例２.１０
(Ｒ)−Ｎ−(３,５−ジフルオロベンジル)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１６０】
0005507474.tif 000161
実施例２に記載した方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンを(３,５−ジフルオロフェニル)メタンアミンにおよび(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として得た：mp 159-160℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H ), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.21-6.99 (m, 5H), 4.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 10.1, 9.1 Hz, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 474.9 (M + 1)。
【０２６０】
実施例２.１１
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１６１】
0005507474.tif 000162
実施例２に記載した方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンを(５−メチルイソキサゾール−３−イル)メタンアミンにおよび(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として得た：mp 139-140℃(ジエチルエーテル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.14 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.37-4.16 (m, 4H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 443.9 (M + 1)。
【０２６１】
実施例２.１２
(Ｒ)−２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１６２】
0005507474.tif 000163
実施例２に記載した方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンをピリジン−２−イルメタンアミンにおよび(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を(Ｒ)−２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として得た：mp 147-148℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55-8.50 (m, 2H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 3H), 4.60-4.37 (m, 4H), 4.27-4.20 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 10.1, 6.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 458.0 (M + 1)。
【０２６２】
実施例２.１３
(Ｒ)−２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１６３】
0005507474.tif 000164
実施例２に記載した方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンを(５−メチルピラジン−２−イル)メタンアミンにおよび(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を(Ｒ)−２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として得た：mp 131-132℃(エタノール／水)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.47-8.46 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 3H), 4.60-4.37 (m, 4H), 4.23 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 10.1, 6.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 473.0 (M + 1)。
【０２６３】
実施例２.１４
(Ｒ)−２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１６４】
0005507474.tif 000165
実施例２に記載した方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンを(５−メチルイソキサゾール−３−イル)メタンアミンにおよび(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を(Ｒ)−２−(３−(３,５−ジフルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として得た：mp 63-66℃(ジエチルエーテル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.17-7.08 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 4.57 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.42-4.36 (m, 3H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.23 (d, J = 5.9 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 462.0 (M + 1)。
【０２６４】
実施例２.１５
(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１６５】
0005507474.tif 000166
実施例２に記載した方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンをピリジン−２−イルメタンアミンにおよび(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として得た(７２％)：mp 112-113℃(ジエチルエーテル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50-8.46 (m, 2H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.34-7.14 (m, 6H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.46-4.39 (m, 4H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 9.1, 3.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 439.9 (M + 1)。
【０２６５】
実施例２.１６
(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１６６】
0005507474.tif 000167
実施例２に記載した方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンを(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタンアミンにおよび(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として得た(７０％)：mp 176-177℃(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド／水)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 2H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.42 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 443.1 (M + 1)。
【０２６６】
実施例２.１７
(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１６７】
0005507474.tif 000168
実施例２に記載した方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンを(５−メチルイソキサゾール−３−イル)メタンアミンにおよび(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として得た(７０％)：mp 174-175℃(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド／水)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.13 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.43 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 443.8 (M + 1)。
【０２６７】
実施例２.１８
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１６８】
0005507474.tif 000169
実施例２に記載した方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンをピリジン−２−イルメタンアミンにおよび(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として得た(６８％)：mp 55-57℃(ジエチルエーテル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.54-8.50 (m, 2H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.37-7.17 (m, 6H), 4.59-4.43 (m, 5H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 440.0 (M + 1)。
【０２６８】
実施例２.１９
(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１６９】
0005507474.tif 000170
実施例２に記載した方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンをチアゾール−５−イルメタンアミンにおよび(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を(Ｒ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を白色固体として得た(６７％)：mp 70-73℃(ジエチルエーテル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.56-4.39 (m, 5H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 445.7 (M + 1)。
【０２６９】
実施例２.２０
(Ｒ)−４−メチル−２−(４−メチル−２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１７０】
0005507474.tif 000171
実施例２に記載した方法に従い、ピリジン−３−イルメタンアミンをピリジン−２−イルメタンアミンにおよび(Ｓ)−２−(３−(４−フルオロベンジル)−４−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を(Ｒ)−４−メチル−２−(４−メチル−２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を固体として得た(６１％)：mp 136-137℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55-8.49 (m, 2H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 4.67 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.49-4.43 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 10.1, 9.1 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 10.1, 6.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H)；MS (ES+)m/z 489.9 (M + 1)。
【０２７０】
実施例３
１−(４−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化１７１】
0005507474.tif 000172
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミド(０.１９ｇ、０.５０mmol)の無水１,４−ジオキサン(５.０mL)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(０.５０ｇ、３.５０mmol)を添加した。得られた混合物を１６時間還流し、真空で濃縮し、酢酸(５.０mL)およびヒドラジン一水和物(０.１５ｇ、３.００mmol)を残留物にゆっくり添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(１５０mL)に懸濁し、酢酸エチル(３×８０mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を２−１０％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色固体として得た(０.１２ｇ、５８％)：mp 273-274℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 156.4, 156.3, 155.3, 153.0, 145.0, 141.6 (d, JC-F = 1 Hz), 128.4, 128.1 (q, 2JC-F = 32 Hz), 125.5 (q, 3JC-F = 4 Hz), 124.3 (q, 1JC-F = 272 Hz), 115.3, 46.5, 42.0, 41.9, 16.7, 11.5；MS (ES+)m/z 422.9 (M + 1)。
【０２７１】
実施例３.１
１−(４−フルオロベンジル)−３−[４−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チアゾール−２−イル]イミダゾリジン−２−オンの合成
【化１７２】
0005507474.tif 000173
実施例３に記載した方法に従い、４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドを２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を灰白色固体として４８％収率で得た：mp 248-249℃(ＤＭＦ／水)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 4.43 (s,2H), 4.00 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 161.6 (d, 1JC-F = 243 Hz), 156.5, 156.4, 155.2, 153.0, 145.0, 132.7 (d, 4JC-F = 3 Hz), 129.9 (d, 3JC-F = 8 Hz), 115.4 (d, 2JC-F = 21 Hz), 115.2, 46.2, 41.9, 41.6, 16.7, 11.5；MS (ES+)m/z 372.9 (M + 1)。
【０２７２】
実施例４
２−(３−(２−(４−フルオロベンジルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１７３】
0005507474.tif 000174
撹拌している粗２−(３−(２−(４−フルオロベンジルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(０.１８ｇ、０.４６mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.０９ｇ、０.６９mmol)および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドヒドロクロライド(０.１３ｇ、０.６９mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２mL)中の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.２４mL、１.３８mmol)および３−(アミノメチル)ピリジン(０.０５mL、０.４６mmol)を添加した。得られた反応混合物を１８時間撹拌し、酢酸エチル(７５mL)で希釈した。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(２×３５mL)および水(３５mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を５−１５％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色泡状固体として得た(０.０６ｇ、２８％)：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.54 (m, 1H), 8.51-8.47 (m, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.43 (br s, 1H), 6.05 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.63-3.53 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.5, 167.7, 162.4, 160.7, 157.1, 154.2, 149.1, 148.8, 135.7, 134.1, 131.6 (d, JC-F = 3.2 Hz), 130.4 (d, JC-F = 8.2 Hz), 123.6, 115.5 (d, JC-F = 21.5 Hz), 113.2, 50.3, 42.9, 42.6, 41.8, 41.3, 17.5；MS (ES+)m/z 483.2 (M + 1)。
【０２７３】
実施例４.１
４−メチル−２−(３−(２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１７４】
0005507474.tif 000175
実施例４に記載した方法に従い、２−(３−(２−(４−フルオロベンジルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(３−(２−(メチルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色ガム状物として１２％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.18 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.65-3.54 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 170.1, 167.9, 162.5, 157.4, 154.3, 148.9, 148.5, 135.7, 134.3, 123.6, 112.8, 50.3, 42.8, 42.4, 41.2, 24.8, 17.4；MS (ES+)m/z 389.2 (M + 1)。
【０２７４】
実施例４.２
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１７５】
0005507474.tif 000176
実施例４に記載した方法に従い、２−(３−(２−(４−フルオロベンジルアミノ)−２−オキソエチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を４−メチル−２−(２−オキソ−３−(２−オキソ−２−(ピロリジン−１−イル)エチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色泡状物として６９％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.54-8.49 (m, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.12 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.19-4.09 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.3, 162.7, 157.4, 155.9, 153.2, 149.1, 148.6, 135.6, 134.1, 123.5, 117.0, 45.9, 45.6, 43.1, 42.2, 41.2, 26.0, 23.9, 17.1；MS (ES+)m/z 429.3 (M + 1)。
【０２７５】
実施例５
Ｎ−ベンジル−２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１７６】
0005507474.tif 000177
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドを添加する。得られた混合物を１０分間撹拌し、続いてベンジルアミンを環境温度で添加する。環境温度でさらに１７時間撹拌後、混合物を真空で濃縮する。残留物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る。
【０２７６】
実施例６
１−(シクロプロピルメチル)−３−(４−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化１７７】
0005507474.tif 000178
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(シクロプロピルメチル)−イミダゾリジン−２−オン(０.２８ｇ、１.００mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１０mL)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(１.４mL、８.６０mmol)を添加した。反応混合物を２０時間、１１０℃で加熱し、続いてヒドラジン一水和物(２.０mL、４１.１２mmol)を添加した。反応混合物をさらに１０分間、１１０℃で加熱し、真空で濃縮した。残留物を水で洗浄し、酢酸エチルでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として７１％収率(０.２３ｇ)で得た：mp 231-233℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.5 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.95-0.84 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 2H), 0.21-0.17 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155.8, 155.5, 144.4, 142.1, 139.9, 129.0, 102.5, 48.2, 42.5, 42.3, 16.9, 10.8, 9.3, 3.6；MS (ES+)m/z 318.2 (M + 1)。
【０２７７】
実施例６.１
１−(４−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)−３−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化１７８】
0005507474.tif 000179
実施例６に記載した方法に従い、１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(シクロプロピルメチル)−イミダゾリジン−２−オンを１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を黄色固体として２２％収率で得た：mp 163-164℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 4H), 6.20 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155.9, 155.7, 142.1 (q, 1JC-F = 165 Hz), 138.7, 132.3, 130.3 (d, 3JC-F = 23 Hz), 130.2, 129.8 (d, 3JC-F = 30 Hz), 129.1, 126.4, 124.9-124.6 (m), 122.8, 118.6, 102.5, 47.0, 42.4, 42.3, 16.9, 10.8；MS (ES+)m/z 422.9 (M + 1), 421.8 (M + 1)。
【０２７８】
実施例６.２
１−(４−フルオロベンジル)−３−(４−メチル−５−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化１７９】
0005507474.tif 000180
実施例６に記載した方法に従い、１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(シクロプロピルメチル)イミダゾリジン−２−オンを１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−フルオロベンジル)イミダゾリジン−２−オンに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を４６％収率で得た：mp 218-221℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.23 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)；MS (ES+)m/z  372.2 (M+1)。
【０２７９】
実施例７
１−(シクロプロピルメチル)−３−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化１８０】
0005507474.tif 000181
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(シクロプロピルメチル)−イミダゾリジン−２−オン(０.２４ｇ、０.８５mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mL)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(０.２０mL、１.５０mmol)を添加した。反応混合物を１７時間、１１０℃で加熱し、続いてヒドラジン一水和物(０.２０mL、４.１１mmol)を添加した。反応混合物をさらに１０分間、１１０℃で加熱し、真空で濃縮した。残留物を水で洗浄し、酢酸エチルでトリチュレートし、表題化合物を白色固体として７６％収率(０.２０ｇ)で得た：mp 169-171℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 6.40 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 0.95-0.84 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 2H), 0.21-0.17 (m, 2H)；1H NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 156.0, 155.5, 142.5, 103.3, 48.2, 42.5, 42.4, 16.9, 9.3, 3.6；MS (ES+)m/z 304.2 (M + 1)。
【０２８０】
実施例８
１−(２−シクロプロピルエチル)−３−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化１８１】
0005507474.tif 000182
Ａ. １−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オン(４.５０ｇ、２０.００mmol)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(０.１０ｇ)および炭酸カリウム(４.００ｇ、２８.９２mmol)の１,４−ジオキサン(１００mL)溶液に、２−シクロプロピルエチル−４−メチルベンゼンスルホネート(６.００ｇ、２４.９６mmol)を添加した。反応混合物を３７時間加熱還流した。溶媒を真空で除去した。残留物を水(５０mL)に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(２−シクロプロピルエチル)イミダゾリジン−２−オンを３７％収率(２.２０ｇ)で得た：mp 82-83℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.12-4.06 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.51-1.44 (m, 2H), 0.71-0.62 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 2H), 0.09-0.04 (m, 2H)；MS (ES+)m/z 294.2 (M + 1)。
【０２８１】
Ｂ. １−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(２−シクロプロピルエチル)イミダゾリジン−２−オン(０.３０ｇ、１.００mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mL)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(０.３０mL、２.２５mmol)を添加した。反応混合物を２３時間、１１０℃で加熱し、続いてヒドラジン一水和物(０.３０mL、６.１６mmol)を添加した。反応混合物を１０分間、１１０℃で加熱し、真空で濃縮した。残留物を水で洗浄し、酢酸エチルでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として７１％収率(０.２３ｇ)で得た：mp 147-149℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.75 (m, 1H), 6.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.58-3.549 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.46-1.34 (m, 2H), 0.89-0.81 (m, 1H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.05-0.02 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 156.0, 155.5, 144.1, 142.3, 130.2, 117.9, 103.1, 43.8, 42.4, 42.3, 32.1, 16.9, 8.8, 4.5；MS (ES+)m/z 318.2 (M + 1)。
【０２８２】
実施例９
１−(４−フルオロベンジル)−３−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化１８２】
0005507474.tif 000183
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４−フルオロベンジル)−イミダゾリジン−２−オン(０.３３ｇ、１.００mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mL)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(０.２５mL、１.８８mmol)を添加した。反応混合物を７時間、１１０℃で加熱し、続いてヒドラジン一水和物(０.３０mL、６.１８mmol)を添加した。反応混合物を１０分間、１１０℃で加熱し、真空で濃縮した。残留物を水で洗浄し、酢酸エチルでトリチュレートして、表題化合物を６１％収率(０.２２ｇ)で得た：mp 239-242℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (br s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163.6, 160.4, 155.7, 144.0, 142.5, 133.2, 130.4, 118.1, 116.0, 115.7, 103.2, 46.6, 42.4, 42.0, 16.9；MS (ES+)m/z 358.2 (M + 1)。
【０２８３】
実施例１０
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１８３】
0005507474.tif 000184
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(１.５０ｇ、４.７２mmol)および４−メチルモルホリン(０.６０mL、５.４５mmol)のテトラヒドロフラン(１００mL)をイソブチルクロロホルメート(０.６２mL、４.７３mmol)に０℃で添加した。得られた混合物を環境温度で１時間撹拌し、続いてアンモニア(メタノール中７.０Ｎ溶液、１０mL、７０mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で１９時間撹拌し続けた。溶媒を真空で除去し、残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液でトリチュレートした。固体を濾過により回収し、水で洗浄して、表題化合物を３０％収率(０.４７ｇ)で得た：mp 217-218℃(水)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.42-7.27 (m, 7H), 4.40 (s, 2H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)；MS (ES+)m/z 317.2 (M + 1)。
【０２８４】
実施例１１
１−ベンジル−３−(４−メチル−５−(５−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化１８４】
0005507474.tif 000185
２−(３−ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.２０ｇ、０.６３mmol)の１,４−ジオキサン(１０mL)溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(１.０mL、６.８０mmol)を添加した。反応混合物を５時間加熱還流し、真空で濃縮した。残留物を酢酸(１０mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(０.１mL、２.０mmol)を添加した。反応混合物を３時間、９０℃に加熱し、真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム(１０mL)に溶解し、クロロホルムで抽出した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルでトリチュレートして、表題化合物を６５％収率(０.１５ｇ)で得た：mp 284-287℃(酢酸エチル)；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.6 (br s, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 4.40 (s, 2H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 156.9, 155.7, 153.6, 145.6, 136.9, 129.1, 128.2, 127.9, 47.4, 42.4, 42.1, 17.1, 12.1；MS (ES+)m/z 355.2 (M + 1)。
【０２８５】
実施例１２
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((５−フルオロピリジン−３−イル)メチル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１８５】
0005507474.tif 000186
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(１.００ｇ、３.５５mmol)、２−(７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ、１.７０ｇ、４.４７mmol)およびトリエチルアミン(１.００mL、７.１７mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５mL)溶液に、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミン(０.５５ｇ、４.３６mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で２０時間撹拌し、酢酸エチル(２００mL)で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を白色粉末として４７％収率(０.６５ｇ)で得た：mp 144-145℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (J = 6.0 Hz, 1H), 8.43-8.38 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.06 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 0.95-0.87 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 2H), 0.20-0.16 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 162.4, 161.1, 157.9, 155.2, 145.5, 137.9, 136.6, 122.5, 122.3, 117.6, 48.2, 42.5, 42.3, 40.8, 17.6, 9.3, 3.6；MS (ES+)m/z 389.9 (M + 1)。
【０２８６】
実施例１２.１
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((３−フルオロピリジン−２−イル)メチル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１８６】
0005507474.tif 000187
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンを(３−フルオロピリジン−２−イル)メタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を白色固体として６０％収率で得た：mp 142-144℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38-8.31 (m, 2H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 4.51-4.54 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.06 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 0.96-0.87 (m, 1H), 0.49-0.42 (m, 2H), 0.21-0.16(m, 2H)；13C NMR (75 MHZ, DMSO-d6) δ 162.2, 159.1, 157.9, 155.7, 151.2, 146.2, 145.4, 124.5, 123.6, 118.2, 48.2, 42.5, 42.3, 40.8, 17.5, 9.3, 3.6；MS (ES+)m/z 389.9 (M + 1)。
【０２８７】
実施例１２.２
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１８７】
0005507474.tif 000188
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンをピリジン−２−イルメタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として２８％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56-8.54 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 1H), 4.69 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 4H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.5, 157.5, 155.8, 155.6, 152.3, 148.9, 136.7, 122.4, 121.9, 118.2, 44.6, 42.9, 42.3, 42.0, 31.8, 31.4, 30.9, 30.6, 20.2, 20.1, 17.3；MS (ES+)m/z 427.9 (M + 1)。
【０２８８】
実施例１２.３
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１８８】
0005507474.tif 000189
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンをピリジン−３−イルメタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として５０％収率で得た：mp 167-169℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62-8.52 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.28-6.25 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H)；MS (ES+)m/z 428.1 (M + 1)。
【０２８９】
実施例１２.４
４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１８９】
0005507474.tif 000190
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンをオキサゾール−４−イルメタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として４８％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.4, 157.3, 155.5, 152.8, 151.3, 151.2, 135.9, 135.8, 128.6, 124.9, 117.5, 42.9, 42.3, 41.9, 35.5, 31.7, 31.3, 30.9, 30.5, 20.2, 20.1, 17.2；MS (ES+)m/z 417.7 (M + 1)。
【０２９０】
実施例１２.５
４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１９０】
0005507474.tif 000191
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンをオキサゾール−２−イルメタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として５８％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.34-6.37 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.4, 160.6, 157.6, 155.6, 153.4, 139.2, 127.2, 117.2, 42.9, 42.3, 42.0, 37.2, 31.7, 31.3, 30.9, 30.6, 20.2, 17.3；MS (ES+)m/z 417.7 (M + 1)。
【０２９１】
実施例１２.６
４−メチル−Ｎ−((６−メチルピラジン−２−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１９１】
0005507474.tif 000192
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンを(６−メチルピラジン−２−イル)メタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として３４％収率で得た：mp 123-123℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 4.70 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.5, 157.4, 155.6, 152.9, 152.6, 148.7, 143.4, 142.7, 128.6, 124.9, 117.6, 42.9, 42.3, 42.0, 31.4, 30.9, 21.2, 20.2, 20.1, 17.3；MS (ES+)m/z 442.7 (M + 1)。
【０２９２】
実施例１２.７
４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１９２】
0005507474.tif 000193
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンをピリジン−４−イルメタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として４２％収率で得た：mp 178-181℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H), 6.20-6.16 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H)；MS (ES+)m/z 428.2 (M + 1)。
【０２９３】
実施例１２.８
Ｎ−((１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１９３】
0005507474.tif 000194
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンを(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として３％収率で得た：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.37 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32-2.26 (m, 2H), 1.76-1.71 (m, 2H)；MS (ES+)m/z 416.7 (M + 1)。
【０２９４】
実施例１２.９
４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１９４】
0005507474.tif 000195
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンを(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として４９％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 4.40 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.2, 157.1, 155.6, 152.8, 138.7, 129.4, 118.2, 117.4, 42.9, 42.3, 42.0, 38.9, 34.4, 31.4, 30.9, 20.2, 17.2；MS (ES+)m/z 430.9 (M + 1)。
【０２９５】
実施例１２.１０
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリミジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１９５】
0005507474.tif 000196
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンをピリミジン−４−イルメタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として６５％収率で得た：mp 188-191℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 4.69 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.20 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.00-0.91 (m, 1H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.28-0.23 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.0, 162.8, 158.5, 157.9, 156.9, 155.2, 153.2, 119.1, 117.1, 48.6, 44.1, 42.2, 42.1, 17.3, 8.9, 3.5；MS (ES+)m/z 373.2 (M + 1)。
【０２９６】
実施例１２.１１
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリミジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１９６】
0005507474.tif 000197
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンをピリミジン−２−イルメタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として５８％収率で得た：mp 218-220℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 4.83 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.20 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.28-0.25 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.4, 162.5, 157.7, 157.1, 155.2, 152.7, 119.5, 117.6, 48.6, 45.5, 42.2, 42.1, 17.2, 8.9, 3.4；MS (ES+)m/z 373.3 (M + 1)。
【０２９７】
実施例１２.１２
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリダジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１９７】
0005507474.tif 000198
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンをピリダジン−３−イルメタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として１７％収率で得た：mp 187-189℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 4.88 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 0.97-0.92 (m, 1H), 0.60-0.54 (m, 2H), 0.27-0.22 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.0, 159.4, 158.1, 155.2, 152.8, 150.7, 126.9, 126.2, 117.4, 48.6, 43.7, 42.2, 42.1, 17.4, 8.9, 3.4；MS (ES+)m/z 373.2 (M + 1)。
【０２９８】
実施例１２.１３
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１９８】
0005507474.tif 000199
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンをピリジン−４−イルメタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として４３％収率で得た：mp >200℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.53 (m, 2H), 7.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.17-6.13 (m, 1H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 0.99-0.91 (m, 1H), 0.60-0.54 (m, 2H), 0.27-0.22 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.8, 157.5, 155.2, 153.9, 149.9, 147.5, 122.2, 116.4, 48.6, 42.6, 42.2, 42.1, 17.3, 8.9, 3.4；MS (ES+)m/z 372.2 (M + 1)。
【０２９９】
実施例１２.１４
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((２−メチルチアゾール−５−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化１９９】
0005507474.tif 000200
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンを(２−メチルチアゾール−５−イル)メタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として６５％収率で得た：mp 165-167℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 1H), 6.30-6.27 (m, 1H), 4.60 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 0.97-0.92 (m, 1H), 0.60-0.53 (m, 2H), 0.27-0.22 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.6, 162.4, 157.6, 155.2, 152.9, 152.0, 117.2, 114.9, 48.6, 42.2, 42.1, 39.9, 19.1, 17.2, 8.9, 3.4；MS (ES+)m/z 392.0 (M + 1)。
【０３００】
実施例１２.１５
２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２００】
0005507474.tif 000201
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンをオキサゾール−２−イルメタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として２５％収率で得た：mp 172-174℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.18 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.03-0.98 (m, 1H), 0.60-0.54 (m, 2H), 0.29-0.24 (m, 2H)；MS (ES+)m/z 362.1 (M + 1)。
【０３０１】
実施例１２.１６
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２０１】
0005507474.tif 000202
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンをオキサゾール−４−イルメタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として３２％収率で得た：mp 188-191℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.21-6.17 (m, 1H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H)2.60 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.1, 162.4, 160.9, 157.5, 155.3, 152.9, 151.3, 136.8, 135.8, 131.4, 131.3, 130.1, 129.9, 117.5, 115.9, 115.7, 47.3, 41.9, 41.6, 35.6, 17.2；MS (ES+)m/z 416.1 (M + 1)。
【０３０２】
実施例１２.１７
２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２０２】
0005507474.tif 000203
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンをピリジン−４−イルメタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として４８％収率で得た：mp 185-187℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.49-8.47 (m, 2H), 7.40-7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.14-4.07 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H)；MS (ES+)m/z 373.8 (M + 1)。
【０３０３】
実施例１２.１８
２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２０３】
0005507474.tif 000204
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンをピリジン−３−イルメタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として４０％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58-8.52 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.20-6.17 (m, 1H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.10 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.7, 157.4, 155.6, 153.5, 149.1, 148.7, 135.5, 133.9, 123.5, 116.6, 51.5, 42.8, 41.9, 41.2, 26.7, 19.9, 17.2；MS (ES+)m/z 373.9 (M + 1)。
【０３０４】
実施例１２.１９
２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２０４】
0005507474.tif 000205
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンをピリジン−２−イルメタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として４６％収率で得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.50 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.09 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.5, 157.6, 155.8, 155.6, 152.3, 148.8, 136.5, 122.2, 121.7, 117.7, 51.4, 44.5, 42.7, 41.9, 26.6, 19.8, 17.1；MS (ES+)m/z 373.8 (M + 1)。
【０３０５】
実施例１２.２０
２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((６−メチルピラジン−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２０５】
0005507474.tif 000206
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンを(６−メチルピラジン−２−イル)メタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として４６％収率で得た：mp 139-142℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 4.69 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.13 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.6, 157.7, 155.7, 153.1, 152.5, 148.7, 143.4, 142.7, 117.1, 51.5, 42.9, 42.3, 42.0, 26.8, 21.2, 19.9, 17.2；MS (ES+)m/z 388.8 (M + 1)。
【０３０６】
実施例１２.２１
２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２０６】
0005507474.tif 000207
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンを(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メタンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として５８％収率で得た：mp 155-158℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.80-5.77 (m, 1H), 4.39 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.11 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 1H), 0.93 (d, J = 7.4 Hz, 6H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.3, 157.4, 155.6, 152.8 152.6, 138.6, 129.4, 118.3, 117.0, 51.5, 42.8, 41.9, 38.8, 34.3, 26.7, 19.9, 17.1；MS (ES+)m/z 377.1 (M + 1)。
【０３０７】
実施例１２.２２
２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２０７】
0005507474.tif 000208
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンを(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として５８％収率で得た：mp 158-161℃(ジクロロメタン／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.80-5.78 (m, 1H), 4.39 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.11 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 1H), 0.93 (d, J = 7.4 Hz, 6H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.4, 157.4, 155.6, 152.9 152.6, 138.6, 129.5, 118.3, 117.0, 51.5, 42.8, 41.9, 38.8, 34.3, 26.7, 19.9, 17.1；MS (ES+)m/z 376.8 (M + 1)。
【０３０８】
実施例１２.２３
２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２０８】
0005507474.tif 000209
実施例１２に記載した方法に従い、(５−フルオロピリジン−３−イル)メタンアミンをオキサゾール−４−イルメタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸の代わりに２−(３−イソブチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として１７％収率で得た：mp 115-118℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.36-6.32 (m, 1H), 4.47 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.09 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.97-1.83 (m, 1H), 0.91 (d, J = 7.4 Hz, 6H)；MS (ES+)m/z 377.1 (M + 1)。
【０３０９】
実施例１３
２−(１−(２−シクロプロピルエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２０９】
0005507474.tif 000210
Ａ. エチル４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボキシレート(０.２５ｇ、０.９８mmol)および炭酸カリウム(０.２０ｇ、１.４７mmol)のアセトン(２０mL)懸濁液に、２−シクロプロピルエチル４−メチルベンゼンスルホネート(０.２８ｇ、１.１８mmol)を添加した。反応混合物を２４時間加熱還流し、環境温度に冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮して、エチル２−(１−(２−シクロプロピルエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレートを６３％収率(０.２０ｇ)で得た：MS (ES+)m/z 323.3 (M + 1)。
【０３１０】
Ｂ. エチル２−(１−(２−シクロプロピルエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキシレート(０.２０ｇ、２.７８mmol)のテトラヒドロフラン(１０mL)および水(５mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(０.１５ｇ、３.１１mmol)を環境温度で添加した。得られた反応混合物を２０時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残留物を１０％塩酸でｐＨ４〜５に中和した。得られた沈殿を濾過により回収し、乾燥させて、２−(１−(２−シクロプロピルエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を５５％収率(０.１０ｇ)で得た：MS (ES-)m/z 293.1 (M -1)。
【０３１１】
Ｃ. ２−(１−(２−シクロプロピルエチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(０.０７ｇ、０.２４mmol)および４−メチルモルホリン(０.０４mL、０.３６mmol)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、イソブチルクロロホルメート(０.０４mL、０.３０mmol)を０℃で添加した。得られた混合物を環境温度で１時間撹拌し、続いて３−アミノメチルピリジン(０.４mL、０.３０mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で１７時間撹拌し続けた。溶媒を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−エチル−４−メチル−２−(２−オキソ−３−(４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)イミダゾリジン−１−イル)チアゾール−５−カルボキサミドを２２％収率(０.０２ｇ)で得た：mp 139-140℃(酢酸エチル／ヘキサン)；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59-8.52 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.49 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.67 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.75-0.59 (m, 1H), 0.47-0.38 (m, 2H), 0.06-0.02 (m, 2H)；MS (ES+)m/z 385.1 (M + 1)。
【０３１２】
実施例１４
２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２１０】
0005507474.tif 000211
２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(０.１５ｇ、０.５３mmol)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(０.１４ｇ、０.６９mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０９mL、０.６９mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mL)溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.０９ｇ、０.６９mmol)を添加した。得られた混合物を環境温度で１５分間撹拌し、続いて４−アミノメチル(mthyl)ピリジン(０.０７mL、０.６９mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で２０時間撹拌し続け、酢酸エチル(２００mL)で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を４９％収率(０.１０ｇ)で得た：mp 169-170℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64-8.48 (m, 2H), 8.28-8.25 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.22 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.30-1.17 (m, 1H), 0.62-0.54 (m, 2H), 0.43-0.135 (m, 2H)；MS (ES+)m/z 371.2 (M + 1)。
【０３１３】
実施例１４.１
Ｎ−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２１１】
0005507474.tif 000212
実施例１４に記載した方法に従い、４−アミノメチル(mthyl)ピリジンを(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を５４％収率(０.１１ｇ)で得た：mp 167-168℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27-8.24 (m, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.32-1.14 (m, 1H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.42-0.34 (m, 2H)；MS (ES+)m/z 360.1 (M + 1)。
【０３１４】
実施例１４.２
２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−４−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２１２】
0005507474.tif 000213
実施例１４に記載した方法に従い、４−アミノメチル(mthyl)ピリジンをオキサゾール−４−イルメタンアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を４８％収率(０.１０ｇ)で得た：mp 157-158℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 6.34 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.32-1.14 (m, 1H), 0.65-0.52 (m, 2H), 0.43-7.34 (m, 2H)；MS (ES+)m/z 361.0 (M + 1)。
【０３１５】
実施例１４.３
２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２１３】
0005507474.tif 000214
実施例１４に記載した方法に従い、４−アミノメチル(mthyl)ピリジンを２−アミノメチル(mthyl)ピリジンに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を５２％収率(０.１１ｇ)で得た：mp 160-161℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59-8.49 (m, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 7.75-7.63 (m, 1H), 7.39 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 4.70 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.36-1.14 (m, 1H), 0.67-0.49 (m, 2H), 0.43-0.34 (m, 2H)；MS (ES+)m/z 371.1 (M + 1)。
【０３１６】
実施例１５
２−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２１４】
0005507474.tif 000215
４−メチル−２−(５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド(０.１５ｇ、０.４７mmol)および炭酸カリウム(０.１０ｇ、１.４７mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２mL)懸濁液に、(２,２−ジフルオロシクロプロピル)−メチルメタンスルホネート(０.１３ｇ、０.７０mmol)を添加した。反応混合物を環境温度で２０時間撹拌し続け、酢酸エチル(１００mL)で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を４１％収率(０.０８ｇ)で得た：mp 160-161℃；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.41 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.00-3.81 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.08-1.91 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.40-1.10 (m, 1H)；13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.8, 153.3, 150.9, 149.8, 149.1, 148.7, 135.8, 133.9, 131.1, 123.7, 121.8, 112.7, 43.2, 41.5, 20.8, 17.2, 15.4；MS (ES+)m/z 407.1 (M + 1)。
【０３１７】
実施例１６
２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２１５】
0005507474.tif 000216
２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸(０.１１ｇ、０.３６mmol)、２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(０.２３ｇ、０.７３mmol)、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.２０ｇ、０.１５mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０９ｇ、０.７３mmol)の無水テトラヒドロフラン(３.０mL)中の混合物を環境温度で１５分間撹拌し、続いて３−(アミノメチル)ピリジン(０.０８ｇ、０.７３mmol)の無水テトラヒドロフラン(１.０mL)を添加した。反応混合物を環境温度で１６時間撹拌し、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液(２mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(３×３mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮乾固した。固体をジクロロメタンのメタノール溶液(２％)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色固体として得た(０.１２ｇ、８１％)：mp 169-171℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.61-3.47 (m, 3H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.05-1.88 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.37-1.27 (m, 1H)；MS (ES+)m/z 409.0 (M + 1)。
【０３１８】
実施例１６.１
２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(オキサゾール−２−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２１６】
0005507474.tif 000217
実施例１６に記載した方法に従い、３−(アミノメチル)ピリジンを(オキサゾール−２−イル)メチルアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として６９％収率で得た：mp 156-158℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.64-3.47 (m, 3H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.37-1.36 (m, 1H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163.8, 163.1, 159.5, 156.8, 153.4, 141.5, 128.9, 119.2, 43.9, 43.6, 42.6, 42.6, 38.4, 21.8 5 (t, 1JC-F = 42 Hz), 19.0, 16.4 5 (t, 1JC-F = 42 Hz)；MS (ES+)m/z 399.0 (M + 1)。
【０３１９】
実施例１６.２
２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(チアゾール−５−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２１７】
0005507474.tif 000218
実施例１６に記載した方法に従い、３−(アミノメチル)ピリジンを(チアゾール−５−イル)メチルアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色固体として６８％収率で得た：mp 182-184℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.64-3.47 (m, 3H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.04-1.88 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H)；MS (ES+)m/z 414.9 (M + 1)。
【０３２０】
実施例１６.３
２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチル−Ｎ−((４−メチルチアゾール−２−イル)メチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２１８】
0005507474.tif 000219
実施例１６に記載した方法に従い、３−(アミノメチル)ピリジンを１−(４−メチル−１,３−チアゾール−４−イル)メチルアミンに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸と反応させて、表題化合物を無色(lolourless)固体として７７％収率で得た：mp 157-159℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.64-3.47 (m, 3H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.37-1.26 (m, 1H)；MS (ES+)m/z 428.9 (M + 1)。
【０３２１】
実施例１６.４
２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−Ｎ−((２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メチル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２１９】
0005507474.tif 000220
実施例１６に記載した方法に従い、２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタンアミンと反応させて、表題化合物を無色固体として６８％収率で得た：mp 170-172℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 3H), 4.41-4.39 (m, 4H), 3.97 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 177.2, 163.6, 162.2, 160.4, 157.9, 155.5, 154.0, 133.0 (d), 130.4 (d), 118.4, 115.9, 113.8, 46.6, 42.4, 42.0, 32.9, 23.3, 17.5；MS (ES+)m/z 474.0 (M + 1)。
【０３２２】
実施例１６.５
Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)ベンジル)−２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２２０】
0005507474.tif 000221
実施例１６に記載した方法に従い、２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、３−(アミノメチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリンと反応させて、表題化合物を無色固体として５０％収率で得た：mp 149-151℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.9, 6.9 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 (s, 6H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 161.3, 160.5, 151.6, 151.2, 150.9, 150.1, 140.3, 132.7 (d, 3JC-F = 11 Hz), 132.4, 130.4 (d, 2JC-F = 33 Hz), 129.2, 123.1, 115.9 (d, 1JC-F = 86 Hz), 115.6, 111.7, 111.4, 48.2, 43.6, 40.5, 17.3；MS (ES+)m/z 467.16 (M + 1)。
【０３２３】
実施例１６.６
２−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２２１】
0005507474.tif 000222
実施例１６に記載した方法に従い、２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、塩化アンモニウムと反応させて、表題化合物を無色固体として６２％収率で得た：mp 273-275℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 7.60 (br, 2H), 4.02-3.79 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 1H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163.1, 151.7, 151.4, 150.0, 132.4, 123.5, 114.4 (t), 42.7 (d), 20.8, 17.3, 14.9；MS (ES+)m/z 316.0 (M + 1)。
【０３２４】
実施例１６.７
Ｎ−((２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メチル)−４−メチル−２−(１−(４−メチルベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２２２】
0005507474.tif 000223
実施例１６に記載した方法に従い、２−(３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸を２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸に置き換えるのに必要な改変を行い、(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタンアミンと反応させて、表題化合物を無色固体として６１％収率で得た：mp 151-153℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 177.3, 162.2 (d), 161.3, 153.6, 151.8, 151.4, 150.2, 132.7 (d), 132.5, 130.4 (d), 123.0, 115.9, 114.1, 48.2, 42.3, 32.9, 23.3, 17.4；MS (ES+)m/z 472.9 (M + 1)。
【０３２５】
実施例１７
１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−３−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化２２３】
0005507474.tif 000224
１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)−メチル)イミダゾリジン−２−オン(０.３２ｇ、１.００mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチル(diemthyl)アセタール(０.２４ｇ、２.００mmol)の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０.０mL)中の混合物を９６℃で１６時間加熱し、環境温度に冷却し、続いてヒドラジン一水和物(１.０mL)を添加した。混合物を９６℃で０.５時間加熱し、環境温度に冷却し、続いて水(２０.０mL)を添加した。形成した薄黄色固体を濾過により回収し、酢酸エチルおよびメタノールでトリチュレートして、表題化合物を黄色固体として得た(０.２１ｇ、９０％)：mp 227-230℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.97 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.63-3.47 (m, 3H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.36-1.25 (m, 1H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155.8, 155.5, 144.0, 142.4, 130.3, 118.7, 114.9 (t), 103.2, 42.5, 42.2, 41.2 (d), 20.4 (t), 15.1 (t)；MS (ES+)m/z 340.9 (M + 1)。
【０３２６】
実施例１７.１
１−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化２２４】
0005507474.tif 000225
実施例１７に記載した方法に従い、１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)−イミダゾリジン−２−オンを１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(４,４,４−トリフルオロブチル)−イミダゾリジン−２−オンに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を黄色固体として６５％収率で得た：mp 185-186℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.95 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32-2.19 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155.9, 155.8, 144.1, 142.4, 130.3, 128.1 (q), 118.0, 103.2, 42.6, 42.5, 42.2, 30.4 (q), 20.2 (m), 17.0；MS (ES+)m/z 360.9 (M + 1)。
【０３２７】
実施例１７.２
１−(４−メチル−５−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)チアゾール−２−イル)−３−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化２２５】
0005507474.tif 000226
実施例１７に記載した方法に従い、１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)イミダゾリジン−２−オンを１−(５−アセチル−４−メチルチアゾール−２−イル)−３−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−イミダゾリジン−２−オンに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を黄色固体として３８％収率で得た：mp 209-214℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70-7.58 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 155.9, 155.8, 144.0, 142.4, 138.8, 132.4, 130.2, 129.8 (q, 3JCF = 30 Hz), 126.4, 124.9-124.6 (m), 112.8, 118.2, 103.2, 49.1, 47.0, 42.5, 42.4, 16.9；MS (ES+)m/z 408.9 (M + 1), 407.7 (M + 1)。
【０３２８】
実施例１８
１−(４−フルオロベンジル)−４−(４−メチル−５−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５(４Ｈ)−オンの合成
【化２２６】
0005507474.tif 000227
Ａ. ２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミド(０.４５ｇ、１.３５mmol)、ピリジン(０.２１ｇ、２.７１mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(０.５７ｇ、２.７１mmol)のジオキサン(１２.０mL)中の混合物を１６時間加熱還流し、真空で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルのヘキサン溶液(２０％)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボニトリルを無色固体として得た(０.２６ｇ、６３％)：mp 190-192℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.49 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 162.2 (d), 161.3, 156.0, 150.3, 132.5, 132.4, 130.5 (d), 115.9 (d), 113.3, 97.5, 48.3, 17.2；MS (ES+)m/z 316.9 (M + 1)。
【０３２９】
Ｂ. ２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボニトリル(０.１０ｇ、０.３１mmol)、ナトリウムアジド(０.０８ｇ、１.５７mmol)および塩化アンモニウム(０.０７ｇ、１.５７mmol)の無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５.０mL)中の混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応を水(２.０mL)の添加によりクエンチし、溶媒を真空で除去した。残留物を酢酸エチル(１０mL)に溶解し、水(２×２mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮乾固した。残留物をメタノールおよびエーテルから結晶化して、表題化合物を無色固体として得た(０.０８ｇ、７２％)：mp 136-139℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.17 (br, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 161.6 (d), 158.7, 151.8, 149.7, 148.6, 132.1(d), 132.0, 129.9 (d), 115.4 (d), 113.6, 47.7, 16.7；MS (ES-)m/z 356.9 (M -1)。
【０３３０】
実施例１８.１
１−(４−フルオロベンジル)−３−(４−メチル−５−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)チアゾール−２−イル)イミダゾリジン−２−オンの合成
【化２２７】
0005507474.tif 000228
Ａ. 実施例１８の工程Ａに記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドを２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボキサミドに置き換えるのに必要な改変を行い、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボニトリルを薄黄色固体として６８％収率で得た：mp 136-139℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.35-7.31 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H)2.37 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 162.1 (d), 161.4, 161.1, 155.3, 150.3, 132.8 (d), 130.5 (d), 115.9 (d), 114.4, 92.4, 46.6, 42.7, 42.3, 17.3；MS (ES+)m/z 317.91 (M + 1)。
【０３３１】
Ｂ. 実施例１８の工程Ｂに記載した方法に従い、２−(１−(４−フルオロベンジル)−５−オキソ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４(５Ｈ)−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボニトリルを２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル)−４−メチルチアゾール−５−カルボニトリルに置き換えるのに必要な改変を行い、表題化合物を無色固体として６５％収率で得た：mp 145-149℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.35 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.05 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 9.0 Hz, 2H)2.58 (s, 3H)；13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 163.1, 159.9, 158.5, 155.0, 149.5, 132.5(d), 129.9 (d), 115.5, 115.2, 46.1, 42.0, 41.6, 16.9；MS (ES+)m/z 359.9 (M + 1)。
【０３３２】
実施例１９
２−(４−(４−フルオロベンジル)−３−オキソ−２,４−ジアザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミドの合成
【化２２８】
0005507474.tif 000229
２５mLの２首丸底フラスコに、アルゴン下、２−(３−(４−フルオロベンジル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４−メチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)チアゾール−５−カルボキサミド(０.１０ｇ、０.２４mmol)およびテトラヒドロフラン(５mL)を入れた。ジエチル亜鉛のヘキサン溶液(０.３５mLの１Ｍ溶液、０.３５mmol)をシリンジを介してゆっくり添加した。溶液を撹拌し、環境温度に維持しながら、ジヨードメタン(０.１０ｇ、０.３５mmol)をシリンジを介してゆっくり添加した。反応混合物を６０℃で８時間撹拌し、氷水浴で冷却し、続いて飽和水性塩化アンモニウム(５mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(８０mL)で抽出し、飽和水性塩化アンモニウム(２×８mL)、水(３×８mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させおよび濾過した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン／メタノール(２０／１)で溶出する分取薄層クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を７％収率(７mg)で得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (br, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.31-6.29 (m, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.74 (br s, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.39 (s, 3H), 0.92-0.81 (m, 2H)；MS (ES+)m/z 437.9 (M + 1)。
【０３３３】
実施例２０
下記化合物を実施例に上記方法または当業者に既知の方法に従い、製造した：
【表１】
0005507474.tif 000230
【表２】
0005507474.tif 000231
【０３３４】
【表３】
0005507474.tif 000232
【表４】
0005507474.tif 000233
【０３３５】
【表５】
0005507474.tif 000234
【表６】
0005507474.tif 000235
【０３３６】
【表７】
0005507474.tif 000236
【表８】
0005507474.tif 000237
【０３３７】
【表９】
0005507474.tif 000238
【表１０】
0005507474.tif 000239
【０３３８】
【表１１】
0005507474.tif 000240
【表１２】
0005507474.tif 000241
【０３３９】
【表１３】
0005507474.tif 000242
【表１４】
0005507474.tif 000243
【０３４０】
【表１５】
0005507474.tif 000244
【表１６】
0005507474.tif 000245
【０３４１】
【表１７】
0005507474.tif 000246
【表１８】
0005507474.tif 000247
【０３４２】
【表１９】
0005507474.tif 000248
【表２０】
0005507474.tif 000249
【０３４３】
【表２１】
0005507474.tif 000250
【表２２】
0005507474.tif 000251
【０３４４】
【表２３】
0005507474.tif 000252
【表２４】
0005507474.tif 000253
【０３４５】
【表２５】
0005507474.tif 000254
【表２６】
0005507474.tif 000255
【０３４６】
【表２７】
0005507474.tif 000256
【表２８】
0005507474.tif 000257
【０３４７】
【表２９】
0005507474.tif 000258
【表３０】
0005507474.tif 000259
【０３４８】
【表３１】
0005507474.tif 000260
【表３２】
0005507474.tif 000261
【０３４９】
【表３３】
0005507474.tif 000262
【表３４】
0005507474.tif 000263
【０３５０】
【表３５】
0005507474.tif 000264
【表３６】
0005507474.tif 000265
【０３５１】
【表３７】
0005507474.tif 000266
【表３８】
0005507474.tif 000267
【０３５２】
【表３９】
0005507474.tif 000268
【０３５３】
実施例２１
マウス肝臓ミクロソームを使用した試験化合物のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害活性の測定
本発明の化合物のＳＣＤ阻害剤としての同定は、Shanklin J.  and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514に記載されたＳＣＤミクロソームアッセイ法を使用して容易に達成された。
【０３５４】
マウス肝臓ミクロソームの調製：
高炭水化物、低脂肪餌で飼育した雄ＩＣＲ異系交配マウスを、軽いハロタン(鉱油中１５％)麻酔下、高酵素活性の期間に放血により屠殺する。肝臓を直ぐに冷０.９％ＮａＣｌ溶液で濯ぎ、秤量し、鋏で切断する。全ての工程を、断りのない限り４℃で行う。肝臓を０.２５Ｍ  スクロース、６２mM  カリウムホスフェート緩衝液(ｐＨ７.０)、０.１５Ｍ  ＫＣｌ、１５mM  Ｎ−アセチルシステイン(acethyleysteine)、５mM  ＭｇＣｌ２、および０.１mM  ＥＤＴＡを含む溶液(１／３ｗ／ｖ)中、Potter-Elvehjem組織ホモゲナイザーの４ストロークを使用して均質化する。均質化物を１０,４００×ｇで２０分間遠心分離し、ミトコンドリアおよび細胞残骸を除去する。上清を３層チーズクロスを通して濾過し、１０５,０００×ｇで６０分間遠心分離する。ミクロソームペレットを同じ均質化溶液中に、小さいガラス／テフロンホモゲナイザーを用いて穏やかに再懸濁し、−７０℃で貯蔵する。ミトコンドリア不純物の不存在を酵素的に評価する。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを使用して測定する。
【０３５５】
マウス肝臓ミクロソームと試験化合物のインキュベーション：
デサチュラーゼ活性を、[９,１０−３Ｈ]ステアロイル−ＣｏＡからの３Ｈ２Ｏ有利として測定する。アッセイ点条件下あたりの反応は次の通りである：２μL  １.５mM  ステアロイル−ＣｏＡ、０.２５μL  １mCi／mL  ３ＨステアロイルＣｏＡ、１０μL  ２０mM  ＮＡＤＨ、３６.７５μL  ０.１Ｍ  ＰＫ緩衝液(Ｋ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７.２)。試験化合物またはコントロール溶液を１μL体積で添加する。５０μLのミクロソーム(１.２５mg／mL)添加により反応を開始させる。プレートを混合し、１５分間、加熱ブロック(２５℃)上でのインキュベーション後、１０μL  ６０％ＰＣＡの添加により反応を停止させる。次いで１００μL量を炭で前処理したフィルタープレートに移し、プレートを４０００rpmで１分間遠心分離する。ＳＣＤ１不飽和化反応により遊離される３Ｈ２Ｏ含有フロー・スルーをシンチレーション液に添加し、放射活性をPackard TopCountで測定する。データを分析して、試験化合物および参照化合物のＩＣ５０を同定する。
【０３５６】
本発明の代表的な化合物は、このアッセイで試験したときＳＣＤ阻害剤としての活性を示した。この活性を。所望の濃度の試験化合物で残っているＳＣＤ酵素活性％またはＩＣ５０濃度の観点から定義する。実施例化合物のステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼに対するＩＣ５０(親和性)は、約２０mM〜０.０００１μMまたは約５μM〜０.０００１μMまたは約１μM〜０.０００１μMに含まれる。
【０３５７】
下記表は、代表的化合物およびそのミクロソームＩＣ５０(μM)データを例示するデータを提供する。
【０３５８】
【表４０】
0005507474.tif 000269
【表４１】
0005507474.tif 000270
【表４２】
0005507474.tif 000271
【表４３】
0005507474.tif 000272
【０３５９】
当業者は、ミクロソームまたは細胞における試験化合物によるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ活性の阻害を測定するのに有用であり得るこのアッセイの種々の変法を知っている。
【０３６０】
前記から、本発明の具体的態様が説明目的で記載されているが、種々の改変を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく成し得ることは当然である。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外には限定されない。