(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１】
0005496913.tif 000019
（式中、ｍは、２又は４であり、
Ｒ１は、水素、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ａは、１又は２個の炭素原子を有するアルキルにより２位及び６位の各々で置換されたフェニルである）
【請求項２】
Ａが、２，６−ジメチルフェニルである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
化合物が、４−（３−（２，６−ジメチルベンゾイルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸である、請求項１又は２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
インスリン抵抗性症候群、糖尿病、及び脂質異常症からなる群より選択される疾患を有する哺乳類対象を治療する治療剤であって、
以下の式の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩である治療剤。
【化２】
0005496913.tif 000020
（式中、ｍは、２又は４であり、
Ｒ１は、水素、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ａは、１又は２個の炭素原子を有するアルキルにより２位及び６位の各々で置換されたフェニルである）
【請求項５】
Ａが、２，６−ジメチルフェニルである、請求項４に記載の治療剤。
【請求項６】
化合物が、４−（３−（２，６−ジメチルベンゾイルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸である、請求項４又は５のいずれかに記載の治療剤。
【請求項７】
対象がヒトである、請求項４〜６のいずれかに記載の治療剤。
【請求項８】
１日当たり１ミリグラム〜４００ミリグラムの量での経口投与に適した、請求項７に記載の治療剤。
【請求項９】
疾患が、インスリン抵抗性症候群又はII型糖尿病である、請求項４〜８のいずれかに記載の治療剤。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体と、１ミリグラム〜４００ミリグラムの生物活性物質とを含む、経口投与に適した医薬組成物であって、
前記物質が、以下の式の化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩である、医薬組成物。
【化３】
0005496913.tif 000021
（式中、ｍは、２又は４であり、
Ｒ１は、水素、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ２は、水素であり、
Ａは、１又は２個の炭素原子を有するアルキルにより２位及び６位の各々で置換されたフェニルである）
【請求項１１】
Ａが、２，６−ジメチルフェニルである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
化合物が、４−（３−（２，６−ジメチルベンゾイルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
経口ユニット剤形である、請求項１０〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
インスリン抵抗性症候群、糖尿病、及び脂質異常症からなる群より選択される疾患の治療に使用される、請求項１０〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
疾患が、インスリン抵抗性症候群又はII型糖尿病である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
糖尿病は、罹患率及び死亡率の主な原因である。慢性的に上昇した血糖値は、以下の消耗性の合併症を導く：多くの場合透析又は腎移植が必要となる腎症；末梢神経障害；失明につながる網膜症；切断につながる下肢の潰瘍；肝硬変に至る脂肪肝疾患；及び冠動脈疾患及び心筋梗塞に対する脆弱性。
【０００２】
糖尿病には主に２つのタイプがある。Ｉ型糖尿病又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、膵島内のインスリンを生産するベータ細胞の自己免疫破壊によるものである。この疾患は、通常幼児期又は青年期に発症する。治療は、主に、日に複数回のインスリン注射と、インスリンの用量を調節するための、頻繁な血糖値の検査との組合せからなる。過剰なインスリンは、低血糖、及びその結果として脳やその他の機能の障害を招く。
【０００３】
II型糖尿病、又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、典型的に成人期に発症する。ＮＩＤＤＭは、脂肪組織、筋肉及び肝臓等の、グルコース利用組織のインスリンの作用に対する抵抗性と関連している。先ず、膵島ベータ細胞は、過剰にインスリンを分泌して調節を行う。最終的な膵島の衰弱は、代償不全及び慢性高血糖を導く。反対に、中度の膵島の不全は、末梢インスリン抵抗性に先行するか、或いはそれと同時に起きる場合がある。ＮＩＤＤＭの治療には有用な複数の種類の薬剤がある：１）インスリン放出剤（insulin releaser）；低血糖の危険性を伴いつつ直接インスリンの放出を刺激する。２）食事インスリン放出剤（prandial insulin releaser）；グルコース誘導性インスリン分泌を促進し、毎食前に服用する必要がある。３）メトホルミンを含むビグアニド；（糖尿病で逆説的に上昇している）肝臓でのグルコース新生を低減する；４）インスリン増感剤；例えば、チアゾリジンジオン誘導体ロジグリタゾン、及びピオグリタゾン；インスリンの末梢反応性を改善するが、体重増加、浮腫、偶発的肝臓毒性等の副作用がある；５）インスリン注射；膵島が慢性過剰刺激状態となる末期のＮＩＤＤＭでは多くの場合必要となる。
【０００４】
インスリン抵抗性は、著しい高血糖なしに発症することもあり、一般的に、アテローム性動脈硬化、肥満、脂質異常症、及び本態性高血圧と併発する。この異常な状態が集まって、「メタボリック症候群」又は「インスリン抵抗性症候群」を構成している。インスリン抵抗性は、慢性炎症（ＮＡＳＨ；「非アルコール性脂肪肝」）、線維症、及び肝硬変へと進行する可能性のある、脂肪肝とも併発する。累積的に、糖尿病を含むがそれに限定されないインスリン抵抗性症候群は、４０歳以上の人間の罹患率及び死亡の主な原因となっている。
【０００５】
前記薬剤の存在にも関わらず、糖尿病は依然として、重大でかつ関心が高まる公衆衛生問題となっている。糖尿病後期の合併症は、国立医療財源の多くを消費している。既存の薬剤より副作用が少ない若しくは軽い、インスリン抵抗性及び膵島障害の一次欠陥に対して効果的に対処する、新しい経口治療薬が必要である。
【０００６】
現在、脂肪肝疾患に対する、安全で有効な治療法がない。したがって、そのような治療法は、この疾患を治療するのに有効となろう。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、以下に記載する生物活性物質を提供する。本発明は、以下に記載する生物活性物質の、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪質液、脂質異常症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化又は動脈硬化を治療するための医薬の製造における使用に関している。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪質液、脂質異常症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化又は動脈硬化を罹患した哺乳類の対象を治療する方法であって、以下に記載する生物活性物質の有効量を前記対象に投与することを含む方法を提供する。本発明は、以下に記載する生物活性物質と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明の生物活性物質は、式Ｉの化合物である。
【０００９】
【化１】
0005496913.tif 000002
【００１０】
式中、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８であり、Ｒ１は、水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ２は、水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルキル、又は１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり；Ａは、ハロ、ヒドロキシ、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、パーフルオロメチル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、及びパーフルオロメトキシから選択される１又は２個の基により置換された、又は未置換のフェニル；３〜６個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、前記シクロアルキルが未置換であるか、１又は２個の環炭素が独立してメチル又はエチルで単置換されたシクロアルキル；Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１又は２個のヘテロ環原子を有し、環炭素で式Ｉの化合物の残りの部分と共有結合している５若しくは６員環の芳香族複素環である。或いは、前記生物活性化合物は、式Ｉの化合物の薬物的に許容される塩であってもよい。
【００１１】
本発明は、本発明の生物活性物質である４−（３−（２，６−ジメチルベンゾイルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸が、ヒト糖尿病及びインスリン抵抗性症候群の構築されたモデル動物である、以下に記載する生物活性アッセイにおいて活性を示した知見に基づいている。
【００１２】
発明の詳細な説明
定義
本発明において、「アルキル」なる用語は、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。一定数の炭素原子を有すると特定されたアルキル基は、特定数の炭素を有する全てのアルキル基を意味する。例えば、３個の炭素原子を有するアルキルは、プロピル又はイソプロピルであってもよく、４個の炭素原子を有するアルキルは、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、又はｔ−ブチルであってもよい。
【００１３】
本発明において、「ハロ」なる用語は、１又は２以上のフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００１４】
本発明において、パーフルオロメチル又はパーフルオロメトキシにおける「パーフルオロ」なる用語は、問題の基が、全ての水素原子の代わりにフッ素原子を有することを意味する。
【００１５】
本発明において、「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−基である。
【００１６】
いくつかの化学化合物は、本明細書中、化学名又は以下に示す２文字の記号で示される。対応する構造は、化学名の下に示す。化合物ＤＰは、上記式Ｉの範囲に包含される。
ＤＰ  ４−（３−（２，６−ジメチルベンゾイルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸
【００１７】
本発明において、暫定的な用語である「comprising（を含む）」には、制約がない。この用語を使用する請求項は、該請求項に列記される以外の要素を含んでもよい。
【００１８】
本発明の化合物
上記要約に記載された物質、使用、方法又は医薬組成物の１つの実施態様において、ｍは２又は４である。本発明の１つの実施態様において、Ｒ２は水素である。本発明の１つの実施態様において、Ａは、ハロ、ヒドロキシ、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、パーフルオロメチル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、及びパーフルオロメトキシから選択される１又は２個の基により置換された、又は未置換のフェニルである。さらに具体的な実施態様において、Ａは、上記の置換基を有する、２，６−二置換フェニルである。２位及び６位における置換基が、独立に、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、パーフルオロメチル、１又は２個の炭素原子を有するアルコキシ、及びパーフルオロメトキシからなる群より選択される時にエステラーゼによる開裂に対する保護が付与される。より高い活性及びエステラーゼによる開裂に対する保護には、２位及び６位におけるクロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、１又は２個の炭素原子を有するアルキル、及びパーフルオロメチル置換が好ましい。さらに具体的な実施態様において、Ａは、２，６−ジメチルフェニルである。本発明の具体的な実施態様において、化合物は、４−（３−（２，６−ジメチルベンゾイルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸である。
【００１９】
本発明の生物活性物質の１つの実施態様において、物質は、実質的に（少なくとも９８％）純粋である。
【００２０】
反応スキーム
ｍが０であり、Ｒ２が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ１が水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルである、式Ｉの化合物、すなわち以下の式の化合物において
【００２１】
【化２】
0005496913.tif 000003
【００２２】
式中Ａが上記の通りであるとき、化合物は、スキーム１の反応によって調製することができる。スキーム１の反応スキームにおいて、Ａ、Ｒ１、及びＲ２は上記の通りである。Ｙはクロロ又はブロモ基であり、好ましい基はクロロである。
【００２３】
式IIの化合物は、ステップ（ａ）の反応によって、IIIとIIとの縮合を利用して、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のカップリング試薬を、触媒量の４−ジ（メチルアミノ）ピリジンの存在下で使用して、式Ｖの化合物に変換される。他方の脱水剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミドを含むが、これに限定されない。反応は、例えばジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で行われる。このようなカップリング反応で通常使用される全ての条件は、ステップ（ａ）の反応を行うのに使用することができる。
【００２４】
式Ｖの化合物は、式IIの化合物と式Vの化合物のアシル化によって、例えば水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の適切な塩基を使用して、ステップ（ｂ）の反応によって調製することができる。ヒドロキシ基とハロ基をアシル化するために通常使用される全ての条件は、ステップ（ｂ）の反応を行うのに使用することができる。式IVの化合物が容易に入手できる場合、ステップ（ａ）よりもステップ（ｂ）の反応が好ましい。
【００２５】
式Ｖの化合物は、ピリジンの存在下で、メチル基を二酸化セレン（VI）で酸化するステップ（ｃ）の反応によって式VIIの化合物に変換される。一般的に、反応は、２５℃〜１００℃の温度で行われる。このような酸化反応で通常使用される全ての条件は、ステップ（ｃ）の反応を行うのに使用することができる。
【００２６】
式VIIの化合物は、ｍが０であり、Ｒ１がＨである、式Ｉの化合物である。
【００２７】
式VIIの化合物は、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で、Ｃ１−Ｃ３アルキルクロロギ酸エステルを使用したエステル化、又は触媒量の４−ジ（メチルアミノ）ピリジンの存在下で、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の脱水試薬を使用して、又はジシクロヘキシルカルボジイミドの脱水試薬を使用して、又は例えばＨ２ＳＯ４、ＴｓＯＨ等の触媒量の酸の存在下で、式VIIの化合物をＣ１−Ｃ３アルキルアルコールと直接反応させて、Ｒ１が１〜３個の炭素原子を有するアルキルである、式Ｉの化合物に変換することができる。一般的に、反応は、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行われる。一般的に、反応は、０℃〜２５℃の温度で行われる。このようなエステル化反応において通常使用される全ての条件は、ステップ（ｄ）の反応を行うのに使用することができる。
【００２８】
Ａが、１又は２基のヒドロキシルで置換されたフェニルである場合、ヒドロキシ基を、反応中ヒドロキシ基を保護する適切な保護基で保護することが一般的に好ましい。適切な保護基は、T. GreeneのProtective Groups in Organics Synthesisに記載されている。Ｒ１がＨである式Ｉの化合物の場合、酸化後に保護基を取り除いてもよいが、Ｒ１が１〜３個の炭素原子を有するアルキルである化合物には、ステップ（ｄ）の反応後、T. GreeneのProtective Groups in Organics Synthesisに記載されているような、適切な脱保護試薬を使用して脱保護を行うことができる。
【００２９】
各ステップの生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー、及び再結晶化等の技術によって単離及び精製することができる。
【００３０】
反応スキーム１
【００３１】
【化３】
0005496913.tif 000004
【００３２】
ｍが１であり、Ｒ２が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ１が水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物、即ち、以下の式の化合物において
【００３３】
【化４】
0005496913.tif 000005
【００３４】
式中、Ａが上記の通りであるとき、前記化合物は、スキーム２の反応によって調製することができる。スキーム２の反応スキームにおいて、Ａ及びＲ２は上記の通りである。Ｒ３は、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである。
【００３５】
式Ｖの化合物は、スキーム１のステップ（ａ）又は（ｂ）の反応に関連して、前述したと同様に合成される。式Ｖの化合物は、式VIIIの化合物と、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下でアルキル化される。一般的に、反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドラフラン等の溶媒中で行われる。かかるアルキル化の通常の条件は、ステップ（ｅ）の反応を行うのに使用できる。
式IXの化合物は、Ｒ１が１〜３個の炭素原子を有するアルキルである、式Ｉの化合物である。
【００３６】
式IXの化合物は、例えば水酸化リチウム水溶液(aqueous lithium hydroxide)等によってステップ（ｆ）の反応によって塩基エステル加水分解（basic ester hydrolysis）を行いＲ１がＨである式１の化合物に変換することができる。かかるエステル加水分解の通常の条件は、Ｒ１がＨである式１の化合物を製造するのに使用することができる。
【００３７】
Ａが１又は２個のヒドロキシ基で置換されたフェニルである場合、一般的にヒドロキシ基を、反応中ヒドロキシ基を保護する適切な保護基で保護することが好ましい。適切な保護基は、T. GreeneのProtective Groups in Organics Synthesisに記載されている。保護基は、T. GreeneのProtective Groups in Organics Synthesisに記載されている適切な脱保護試薬を使用して取り除くことができる。各ステップの生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー、及び再結晶化等の技術によって単離及び精製することができる。
【００３８】
反応スキーム２
【００３９】
【化５】
0005496913.tif 000006
【００４０】
ｍが２〜８であり、Ｒ２が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルであり、かつＲ１が水素又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物、すなわち以下の式の化合物において
【００４１】
【化６】
0005496913.tif 000007
【００４２】
Ａが上記の通りである場合、前記化合物は、スキーム３の反応によって調製することができる。
【００４３】
スキーム３の反応スキームにおいて、Ａ、Ｒ１及びＲ２は上記の通りである。Ｒ４は、ベンジル基であり、ｐは１〜７である。
【００４４】
式Ｖの化合物は、スキーム１のステップ（ａ）又は（ｂ）の反応に関連して前述したのと同じ方法で合成することができる。式Ｖの化合物は、式Ｖの化合物を式Ｘの化合物でアルキル化するステップ（ｇ）の反応によって、式XIの化合物に変換される。この反応は、アセトフェノンから３−ケトエステル（すなわち、ガンマ−ケトエステル）に変換するおよそ等モル量の通常の塩基の存在下で行われる。この反応を行うには、リチウムビス−（トリメチルシリル）アミド等のヘキサメチルジシランのアルカリ金属塩を使用することが好ましいが、これに限定されない。一般的にこの反応は、テトラヒドロフラン：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン等の不活性溶媒中で行われる。通常反応は、−６５℃から２５℃の温度で行われる。かかるアルキル化反応の通常の条件は、ステップ（ｇ）の反応を行うのに使用してもよい。
【００４５】
式XIの化合物は、（ｈ）の反応ステップによって、水素化して式XIIの化合物に変換される。水素化の通常の方法は、例えば酢酸エチル、エタノール等の不活性溶媒中、水素ガスと共に、例えばＰｄ−Ｃ等の触媒の存在下で式XIの化合物を処理することからなる。かかる水素化反応で通常使用される条件は、ステップ（ｈ）の反応を行うのに使用することができる。
【００４６】
式XIIの化合物は、Ｒ１が水素である、式Ｉの化合物である。
【００４７】
式XIIの化合物は、スキーム１のステップ（ｄ）の反応に関連して上述したのと同じ方法で、ステップ（ｉ）の反応によってＲ１が１〜３個の炭素原子を有するアルキルである式１の化合物に変換することができる。
【００４８】
Ａが１又は２個のヒドロキシ基で置換されたフェニルである場合、一般的にヒドロキシ基を、反応中ヒドロキシ基を保護する適切な保護基で保護することが好ましい。適切な保護基は、T. GreeneのProtective Groups in Organics Synthesisに記載されている。保護基は、Ｒ１がＨである式１の化合物の場合アルキル化の後に取り除くことができるが、Ｒ１が１〜３個の炭素原子を有するアルキルである式の化合物の場合には、T. GreeneのProtective Groups in Organics Synthesisに記載されている適切な脱保護試薬を使用してステップ（ｉ）の反応後に脱保護を行うことができる。
【００４９】
各ステップの生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー、及び再結晶化等の技術によって単離及び精製することができる。
【００５０】
反応スキーム３
【００５１】
【化７】
0005496913.tif 000008
【００５２】
Ｒ２が水素、ハロ、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキルである、式IIの化合物、すなわち、以下の式の化合物は、
【００５３】
【化８】
0005496913.tif 000009
【００５４】
スキーム４の反応によって調製することができる。スキーム４の反応において、Ｒ２は上記の通りである。式IIの化合物は、George M Rubottom et al., のJ. Org. Chem. 1983, 48, 1550-1552の方法にしたがって合成することができる。
【００５５】
生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー、及び再結晶化等の技術によって単離及び精製することができる。
【００５６】
反応スキーム４
【００５７】
【化９】
0005496913.tif 000010
【００５８】
Ｒ２がハロである、式XIIIの化合物、すなわち以下の式の化合物
【００５９】
【化１０】
0005496913.tif 000011
【００６０】
は、市販されてもいるし、以下の文献に記載の方法で調製することができる。
【００６１】
１．３−Ｂｒ又はＦ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11), 1541-1545.
２．４−Ｂｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９９／１６７４７又は特開平０４−１５４７７３
３．２−Ｂｒ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
特開昭47−039101.
４．２−Ｂｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６／２８４２３．
５．４−Ｂｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ２００１／００２３８８．
６．３−Ｂｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ  
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31(3), 175-82.
７．２−Ｂｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び３−Ｃｌ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９４／０５１５３及びＵＳ５５１９１３３
８．２−Ｂｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び３−Ｂｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ２００２／２０１８３２３
９．２−Ｃｌ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
特開平０６−２９３７００
１０．２−Ｃｌ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982, 92, 145-51.
１１．３−Ｃｌ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ２００２／０００６３３及びＷＯ２００２／０４４１４５
１２．２−Ｃｌ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９７／４５４００．
１３．５−Ｉ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び３−Ｉ，２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320.
１４．４−Ｉ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405.
１５．６−Ｉ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＵＳ  ４９３２９９９．
１６．２−Ｉ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び４−Ｉ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９９／１２９２８
１７．５−Ｉ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-7.
１８．２−Ｉ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 459-77.
１９．３−Ｉ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２，
J.O.C. (1990), 55(18), 5287-91.
【００６２】
Ｒ２が１〜３個の炭素原子を有するアルコキシであり、置換基が以下のように配置されている、式XIIIの化合物
【００６３】
【化１１】
0005496913.tif 000012
【００６４】
は、スキーム５の反応によって合成することができる。スキーム５の反応において、Ｒ２は上記の通りであり、Ｒ５は、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００６５】
式XIVの化合物は、アルデヒドを１級アルコールに還元して、式XVの化合物に変換することができる。この反応を行うときには、還元試薬として水素化ホウ素ナトリウムを使用することが好ましいが、これに限定されない。かかる還元反応に適切な条件は、ステップ（ｋ）の反応を行うのに使用してもよい。
【００６６】
式XVの化合物は、１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサンを使用して、１，３−ジオールを保護するステップ（ｌ）の反応によって、式XVIの化合物に変換することができる。この保護基に適切な条件は、T. GreeneのProtective Groups in Organics Synthesisに記載されている。
【００６７】
式XVIの化合物は、臭化ベンジルを使用してフェノール基を保護するステップ（ｍ）の反応によって、式XVIIの化合物に変換することができる。この保護基に適切な条件は、T. GreeneのProtective Groups in Organics Synthesisに記載されている。
【００６８】
式XVIIの化合物は、ステップ（ｎ）の反応によって、フッ化テトラブチルアンモニウムを使用してシリル基を脱保護して式XVIIIの化合物に変換することができる。この脱保護に適切な条件は、T. GreeneのProtective Groups in Organics Synthesisに記載されている。
【００６９】
式XVIIIの化合物は、酸化するステップ（ｏ）の反応によって式XIＸの化合物に変換することができる。１級アルコールを酸に変換する任意の酸化基、例えば酸化クロム等は、ステップ（ｏ）の反応を行うのに使用してもよい。
【００７０】
式XIXの化合物は、メタノール又はエタノールでの式XIXのエステル化によって、式XXに変換することができる。反応は、例えばＨ２ＳＯ４、ＴｓＯＨ等の触媒を使用するか、或いは例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等の脱水試薬を使用して行うことができる。かかるエステル化反応で使用される通常の条件は、ステップ（ｐ）の反応を行うのに使用してもよい。
【００７１】
式XXの化合物は、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の適切な塩基を使用して、ハロゲン化メチル又はハロゲン化エチルで、式XXをエーテル化又はアルキル化して、式XXIの化合物に変換することができる。反応は、通常の溶媒、例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等で行われる。反応は、一般的に０℃から４０℃の温度で行われる。かかるアルキル化反応に適切な条件は、ステップ（ｑ）の反応を行うのに使用してもよい。
【００７２】
式XXIの化合物は、エステル及びベンジル基を脱保護するステップ（ｒ）の反応によって、式XIIIの化合物に変換することができる。適切な脱保護の条件は、T. GreeneのProtective Groups in Organics Synthesisに記載されている。
【００７３】
生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー、及び再結晶化等の技術によって単離及び精製することができる。
【００７４】
反応スキーム５
【００７５】
【化１２】
0005496913.tif 000013
【００７６】
Ｒ２が１〜３個の炭素原子を有するアルコキシである式XIIIの化合物であって、置換基が別の位置に配置されている化合物、すなわち、以下の式の化合物
【００７７】
【化１３】
0005496913.tif 000014
【００７８】
は、市販されてもいるし、以下の文献に記載の方法で調製することができる。
【００７９】
１．２−ＯＭｅ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＵＳ２００１０３４３４３又はＷＯ９７／２５９９２
２．５−ＯＭｅ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J.O.C (2001), 66(23), 7883-88.
３．２−ＯＭｅ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＵＳ６１９４４０６（９６ページ）及び Journal of the American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-3.
４．３−ＯＥｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56.
５．４−ＯＥｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６／２６１７６
６．２−ＯＥｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8.
特開平７−０７００２５
７．３−ＯＥｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６／２６１７６
８．３−ＯＰｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
特開平０７−２０６６５８、ＤＥ  ２７４９５１８
９．４−ＯＰｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Farmacia (Bucharest) (1970), 18(8), 461-6.
特開平０８−１１９９５９
１０．２−ＯＰｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び２−ＯＥｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ヨウ化プロピル及びヨウ化エチルを使用するＵＳ６１９４４０６（９６ページ）の合成を適用。
１１．４−ＯＰｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６／２６１７６の合成を適用。
１２．２−ＯＰｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ハロゲン化プロピルを使用するTakeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8の合成を適用。
１３．４−ＯＥｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12(4), 163-9.
１４．３−ＯＰｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ハロゲン化プロピルを使用するTaiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56 の合成を適用。
【００８０】
Ｒ２が、１〜３個の炭素原子を有するアルキルである、式XIIIの化合物、すなわち、以下の式の化合物
【００８１】
【化１４】
0005496913.tif 000015
【００８２】
は、市販されてもいるし、以下の文献に記載の方法で調製することができる。
【００８３】
１．５−Ｍｅ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び２−Ｍｅ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９６／１９４３７
J.O.C. 2001, 66, 7883-88.
２．２−Ｍｅ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ８５／０３７０１
３．３−Ｅｔ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び５−Ｅｔ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J. Med. Chem. (1971), 14(3), 265.
４．４−Ｅｔ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Yaoxue Xuebao (1998), 33(1), 67-71.
５．２−Ｅｔ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び２−ｎ−Ｐｒ−６−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1979), (8), 2069-78.
６．２−Ｅｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
特開平１０−０８７４８９ 及び ＷＯ９６／２８４２３
７．４−Ｅｔ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J.O.C. 2001, 66, 7883-88.
ＷＯ９５／０４０４６
８．２−Ｅｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9.
９．２−Ｅｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び３−Ｅｔ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
特開平０４−２８２３４５
１０．３−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J.O.C (1991), 56(14), 4525-29.
１１．４−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＥＰ２７９６３０．
１２．５−ｎ−Ｐｒ−２−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
J. Med. Chem (1981), 24(10), 1245-49.
１３．２−ｎ−Ｐｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９５／０９８４３及びＷＯ９６／２８４２３
１４．４−ｎ−Ｐｒ−３−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
ＷＯ９５／０４０４６
１５．  ２−ｎ−Ｐｒ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
エチルアルファホルミル吉草酸を使用するJ.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9の合成を適用。
１６．３−ｎ−Ｐｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
Polymer (1991), 32(11) 2096-105.
１７．２−ｎ−Ｐｒ−４−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
【００８４】
３−プロピルフェノールは、３−プロピルアニソールにメチル化され、その後４−メトキシ−３−ベンズアルデヒドにホルミル化されてもよい。アルデヒドは、ジョーンズ試薬によって酸化され、対応する酸を産出し、ＢＢｒ３によるメチル基の脱保護により、標題化合物を得ることができる。
【００８５】
１８．１．３−Ｅｔ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ及び３−Ｐｒ−ｎ−５−ＯＨＣ６Ｈ３ＣＯ２Ｈ
２−エチルアクロレイン及び２−プロピルアクロレインを使用するJ.O.C. 2001, 66, 7883-88の合成を適用。
【００８６】
ｐが１〜７であり、Ｒ４がベンジル基である式Ｘの化合物、すなわち、
Br-(CH2)p-CO2R4
【００８７】
の式の化合物は、市販されてもいるし、スキーム６の反応スキームによって調製することができる。
【００８８】
反応スキーム６
【００８９】
【化１５】
0005496913.tif 000016
【００９０】
スキーム６の反応において、ｐは上記の通りである。
【００９１】
式XXIIの化合物は、式XXIIの化合物をベンジルアルコールで処理して、ステップ（ｓ）の反応によって、式Ｘの化合物に変換することができる。反応は、例えばＨ２ＳＯ４、ＴｓＯＨ等の触媒を使用して、或いは触媒量の４−ジ（メチルアミノ）ピリジン又はジシクロヘキシルカルボジイミド等の存在下で、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を脱水試薬として使用して行うことができる。
かかるカップリング反応における通常の条件をステップ（ｓ）の反応を行うのに使用してもよい。
【００９２】
生成物は、抽出、蒸発、クロマトグラフィー、及び再結晶化等の技術によって単離及び精製することができる。
【００９３】
治療方法における使用
本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病（Ｉ型糖尿病又はII型糖尿病等の１次性本態性糖尿病及び２次性非本態性糖尿病）及び多嚢胞性卵巣症候群からなる群より選択される疾患を有する哺乳類の対象を治療する方法であって、前記対象に疾患を治療するために有効であると本明細書中に記載された量の生物活性物質を投与することを含む方法を提供している。本発明の方法にしたがって、糖尿病の症状又は、アテローム性動脈硬化、肥満、高血圧、脂質異常症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、網膜症、足潰瘍又は白内障等、それぞれ糖尿病と併発している糖尿病の症状を発症する危険性を低減させることができる。本発明は、また疾患を治療するために有効であると本明細書中に記載された量の生物活性物質を対象に投与することを含む、脂質異常症を治療する方法も提供する。化合物は、脂質異常症の動物の血清トリグリセリド及び遊離脂肪酸を低減する。本発明は、悪質液を治療するために有効であると本明細書中に記載された量の生物活性物質を対象に投与することを含む、悪質液を治療する方法も提供する。本発明は、疾患を治療するために有効であると本明細書中に記載された量の生物活性物質を対象に投与することを含む、肥満を治療する方法も提供する。
【００９４】
本発明は、アテローム性動脈硬化又は動脈硬化から選択される疾患を治療する方法であって、前記疾患を治療するための本明細書中に記載される量の生物活性物質を投与することを含む方法も提供する。本発明の活性物質は、対象が糖尿病又はインスリン抵抗性症候群を有しているか否かに関わらず、脂質異常症、脂肪肝疾患、悪質液、肥満、アテローム性動脈硬化又は動脈硬化を治療するのに有効である。物質は、通常のどの全身投与経路で投与されてもよい。好ましくは、物質は経口投与される。したがって、薬剤は経口投与用に製剤化されるのが好ましい。本発明で使用される他の投与経路には、直腸、非経口、注射（例えば静脈内、皮下、筋肉内、又は腹腔内注射）又は鼻腔が含まれる。
【００９５】
本発明の使用及び治療方法のさらなる態様には、上記の生物活性物質のいずれかの態様を投与することを含む。不要な冗長を避けるために、かかる物質及び物質の群を繰り返さないが、それらが繰り返されているのと同様に、使用及び治療方法の記載に組み込まれる。
【００９６】
本発明の化合物が対応する多くの疾患又は障害は、２つの広い分類に分けられる。インスリン抵抗性症候群及び、慢性高血糖がもたらす結果である。燃料代謝の調節異常、特にインスリン抵抗性は、糖尿病（持続性高血糖）そのものに罹患していなくても起こり得、脂質異常症、アテローム性動脈硬化、肥満、本態性高血圧、脂肪肝疾患（ＮＡＳＨ；非アルコール性脂肪肝炎）、及び特にガン又は全身性炎症性疾患に関連する悪液質を含む様々な症状を併発する。悪液質は、Ｉ型糖尿病又はII型糖尿病後期においても発症することがある。組織燃料代謝を改善することによって、本発明の活性物質は、インスリン抵抗性と併発した疾患及び症状を予防又は改善するために有用である。インスリン抵抗性と併発する多くの兆候及び症状が一人の患者で共存しうるが、インスリン抵抗性が影響する多くの生理学システムの脆弱性はそれぞれ異なるため、多くの場合は１つの症状だけが中心となる。しかし、インスリン抵抗性は、多くの疾患の主要原因であるため、この細胞欠陥及び分子欠陥に対応する薬剤は、インスリン抵抗性に起因する、若しくはインスリン抵抗性によって悪化する全ての器官系の症状の予防又は改善に実質的に有用である。
【００９７】
インスリン抵抗性、及び並行する膵島による不十分なインスリン産生が深刻である場合、慢性高血糖となり、それはII型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の発症を意味する。上記のインスリン抵抗性に関連する代謝疾患に加えて、ＮＩＤＤＭを有する患者において高血糖の２次的疾患症状が発症する。それには、腎症、末梢腎症、網膜症、細小血管疾患、四肢の潰瘍、タンパク質の非酵素的糖化がもたらす結果、例えばコラーゲン及びその他の結合組織への損傷が含まれる。高血糖の低減は、これらの糖尿病が引き起こす疾患の発症率及び重症度を低減する。本発明の活性物質及び組成物は、糖尿病における高血糖を低減するため、慢性高血糖の併発の予防及び改善に有用である。
【００９８】
本発明の治療方法によって、ヒト及び非ヒト哺乳類両方の対象を治療することができる。特定の対象に対する、本発明の特定の活性物質の最適な用量は、熟練した医師が臨床の場で決定することができる。インスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常症、脂肪肝疾患、悪質液又は肥満に関連した疾患を治療するためのヒトへの経口投与においては、前記物質は、通常１日当たりの用量が１ｍｇから４００ｍｇで投与され、１日１回又は２回投与される。マウスへの経口投与においては、物質は、通常１日当たりの用量が体重１キロ当たり１〜３００ｍｇで投与される。本発明の活性物質は、糖尿病又はインスリン抵抗性症候群において単独療法として、或いはかかるタイプの疾病において使用される１又は２以上の薬剤、例えばインスリン放出薬剤、食事前インスリン放出剤、ビグアニド、又はインスリンそのものと組み合わせて使用することができる。かかる追加薬剤は、標準的な臨床基準に従って投与される。場合によっては、本発明の物質は、他のクラスの薬剤の効能を高め、患者に投与される物質の用量を低減（つまり毒性を低くし）して好ましい治療結果を出している。ヒトにおける代表的な化合物の構築された安全で有効な用量は、以下の通りである。メトホルミン  ５００〜２５５０ｍｇ／日；グリブリド  １．２５〜２０ｍｇ／日；ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（メトホルミンとグリブリドとが組み合わさった製剤）  グリブリド  １．２５〜２０ｍｇ／日及びメトホルミン  ２５０〜２０００ｍｇ／日；アトルバスタチン  １０〜８０ｍｇ／日；ロバスタチン  １０〜８０ｍｇ／日；プラバスタチン  １０〜４０ｍｇ／日；及びシンバスタチン  ５〜８０ｍｇ／日；クロフィブレート  ２０００ｍｇ／日；ゲムフィブロジル  １２００〜２４００ｍｇ／日；ロシグリタゾン  ４〜８ｍｇ／日；ピオグリタゾン  １５〜４５ｍｇ／日；アカルボース  ７５〜３００ｍｇ／日；レパグリニド  ０．５〜１６ｍｇ／日。
【００９９】
Ｉ型糖尿病
Ｉ型糖尿病患者は、初期は１日当たり１回から数回の用量のインスリンを自己投与して、かつインスリン投与の用量と投与時期を適切に調整するために血糖値を頻繁に管理して疾患を処置する。慢性高血糖は、腎症、神経障害、網膜症、足潰瘍、及び早死等の合併を導く。過剰なインスリンの用量は、認知機能障害又は認知的無意識を起こす場合がある。Ｉ型糖尿病の患者は、錠剤又はカプセル状の本発明の活性物質を一日当たり１〜４００ｍｇを単回投与又は分割投与して治療される。予想される効果は、許容範囲内の血糖値を維持するためのインスリン用量若しくは投与頻度の低減、及び高血糖による事象の発症率と重症度の低減である。臨床転帰は、血糖値と糖化ヘモグロビン（数ヶ月間にわたる血糖管理の適正の指標）の測定、さらに典型的な糖尿病の合併症の発症率及び重症度の低減によってモニタリングされる。本発明の生物活性物質は、膵島移植の抗糖尿病作用を維持するために、膵島移植と併せて投与することができる。
【０１００】
II型糖尿病
典型的なII型糖尿病患者（ＮＩＤＤＭ）は、食事及び運動の管理と、メトホルミン、グリブリド、レパグリニド、ロシグリダゾン、又はアカルボース等の薬剤を摂取して疾患を処置する。かかる薬剤は、患者によっては血糖管理を改善するが、どの薬剤も副作用や疾患の進行による最終的な治療の失敗がない訳ではない。膵島の衰弱は、ＮＩＤＤＭ患者において徐々に起こり、大多数の患者でインスリン注射の必要性が生じる。本発明の活性物質による毎日の治療は（抗糖尿病薬剤の追加の有無によらず）、血糖管理を改善し、膵島の衰弱率を低減し、典型的な糖尿病の症状の発症及び重症度を低減すると予想される。さらに、本発明の活性物質は、上昇した血清トリグリセリド及び脂肪酸を低減し、糖尿病患者の主要な死因である心血管疾患のリスクを低減する。他の糖尿病の全ての治療薬のように、用量の最適化は、必要に応じて、臨床結果、及び副作用の影響に応じ個々の患者に対して行われる。
【０１０１】
脂質異常症
多くの人々で血液中のトリグリセリド及び遊離脂肪酸のレベルが上昇しており、これはアテローム性動脈硬化及び心筋梗塞の重要な危険因子である。本発明の活性物質は、脂質異常症の患者で循環するトリグリセリド及び遊離脂肪酸を低減するために有用である。脂質異常症患者は、しばしば血中コレステロール値が高く、心血管疾患のリスクが高くなる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（『スタチン』）等のコレステロール低下剤は、任意で同一の医薬組成物に組み込んで、本発明の物質に加えて脂質異常症の患者に投与することができる。
【０１０２】
脂肪肝疾患
多くの人々が、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＳＨ）としても知られる脂肪肝疾患に罹患している。ＮＡＳＨはしばしば肥満及び糖尿病と併発している。肝細胞にトリグリセリド滴が存在する脂肪肝変性は、肝臓に慢性的な炎症を起こし（炎症性白血球の浸潤等の生検標本において検出）、線維症及び肝硬変に至ることがある。脂肪肝疾患は、通常肝細胞傷害の指標として有用なトランスアミナーゼＡＬＴ及びＡＳＴ等の肝臓特異的酵素において観察される血清値の上昇、及び肝臓領域における疲労及び痛みを含む症状によって検出されるが、最終的な診断には、しばしば生検が必要となる。予想される利点は、肝臓の炎症及び脂肪含量の低減であり、その結果線維症及び肝硬変に至るＮＡＳＨの進行の遅延、停止又は逆行が起きる。
【０１０３】
医薬組成物
本発明は、本明細書中に記載される生物活性物質と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物のさらなる態様には、上記の生物活性物質のいずれかの態様を含む。不必要な冗長を避けるために、かかる物質及び物質の群は繰り返さないが、繰り返されていると同様に、医薬組成物の記載に組み込まれる。
【０１０４】
好ましくは、組成物は、例えば、錠剤、被膜錠剤、糖衣錠、硬又は軟ゼラチンカプセル、液剤、エマルジョン、又は懸濁液の形状で経口投与に適している。一般的に、経口用組成物は、かかる物質を１ｍｇから４００ｍｇ含有する。１日当たり、１〜２個の錠剤、被膜錠剤、糖衣錠、又はゼラチンカプセルを服用することは、対象にとって都合がよい。しかし、組成物は、例えば座薬の形態で直腸投与、例えば注射剤の形態で非経口投与、又は鼻腔投与等、他のあらゆる一般的な全身投与に応用することができる。
【０１０５】
生物活性化合物は、医薬組成物の製造において、薬学的に不活性な担体、無機担体又は有機担体で処理することができる。ラクトース、コーンスターチ、又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を用いることができ、例えば錠剤、被膜錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル等の担体を使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適した担体には、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等が含まれる。活性成分の性質によって、軟ゼラチンカプセルには、軟ゼラチンそのもの以外の担体は通常必要ない。液剤及びシロップの製造に適した担体としては、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等が含まれる。座薬に適した担体としては、例えば天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等が含まれる。
【０１０６】
医薬組成物は、さらに、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝剤、コーティング剤又は抗酸化物質を含んでもよい。さらに治療に有益な物質、特に本発明の化合物の効果の基本となっているもの以外のメカニズムを通して作用する抗糖尿病物質又は脂質低下薬を含んでもよい。単一の製剤として本発明の化合物と有利に組み合わせてもよい物質には、メトホルミン等のビグアニド、スルホニル尿素インスリン放出剤グリブリド及びその他のスルホニル尿素インスリン放出剤等のインスリン放出剤、アトロバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン及びシンバスタチン等の『スタチン』ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素等のコレステロール低下剤、クロフィブレート及びゲムフィブロジル等のＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、チアゾリジンジオン（例えばロシグリダゾン、ピオグリタゾン）等のＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、（でんぷん消化を阻害する）アカルボース等のアルファグリコシダーゼ阻害剤、レパグリニド等の食事前インスリン放出剤が含まれるが、これに限定されない。単一の製剤として、本発明の化合物と組み合わされる補助剤の量は、標準的な臨床診療において用いられる用量と同じである。いくつかの代表的な化合物に構築された安全で効果的な用量の範囲は、上述してある。
【０１０７】
本発明は、本発明を説明する以下の実施例を参照してよりよく理解されるであろうが、これに限定されない。
【０１０８】
［実施例］
【実施例１】
【０１０９】
化合物ＤＰの合成
【０１１０】
【化１６】
0005496913.tif 000017
【０１１１】
４−（３−（２，６−ジメチルベンゾイルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸
ステップＡ：２，６―ジメチル安息香酸クロリドの調製
２，６−ジメチル安息香酸（１５ｇ、９９．８８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に０℃にて加え、その後アルゴン下で塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ，１４．１４ｇ）を滴下した。反応混合物は、同じ温度で３０分間攪拌し、その後１時間室温に昇温し、濃縮し、精製せずに使用した。
【０１１２】
ステップＢ：３−アセチルフェニル ２，６−ジメチル安息香酸の調製
無水ＣＨ２Ｃｌ２ （５０ｍｌ）に３’−ヒドロキシアセトフェノン（４．８４ｇ，  ３５．５ｍｍｏｌ）を攪拌した溶液に、室温でピリジン（２５ｍｌ）を加え、その後２，６−ジメチル安息香酸クロリド（ステップＡ、６ｇ、３５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０  ｍｌ）溶液をアルゴン下で加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＭのＨＣｌ、水、生理食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶出したフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 2.5 (s, 6H); 2.6 (s, 3H); 7.1 (m, 2H); 7.25 (m, 1H); 7.4-7.6 (m, 2H); 7.8-7.9 (m, 2H).
【０１１３】
ステップＣ：３−（４−（ベンゾイルオキシ）−４−オキソブタノイル）フェニル２，６−ジメチル安息香酸
乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）及びＤＭＰＵ（１７ｍｌ）中の３−アセチルフェニル２，６−ジメチル安息香酸（ステップＢ、２．９０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）  に、アルゴン下で−６５℃にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、１１．８９  ｍｌ）を加えた。−６５℃で１０分攪拌した後、ブロモ酢酸ベンジル（３．７２ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）を素早く加えた。反応混合物をさらに１０分間攪拌し、その後４時間室温に昇温した。粗混合物を酢酸エチルに取り出し、水及び生理食塩水で洗浄した。水層をさらに１回酢酸エチルで抽出した。組み合わさった有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル、４：１）でフラッシュクロマトグラフィーを行い精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 2.45 (s, 6H); 2.7 (t, 2H); 3.4 (t, 2H); 5.15 (s, 2H); 7.1 (m, 2H); 7.35-7.45 (m, 6H); 7.5-7.6 (m, 2H); 7.8-7.9 (m, 2H).
【０１１４】
ステップＤ：４−（３−（２，６−ジメチルベンゾイルオキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸の調製
攪拌した３−（４−（ベンゾイルオキシ）−４−オキソブタノイル）フェニル２，６−ジメチル安息香酸（ステップＣ、２．７５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に、Ｐｄ−Ｃ（５％、２３０ｇ）をアルゴン下で加えた。出発物質は、Ｈ２ａｔｍで１４時間水素化し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（クロロフォルム：メタノール、９２．５：７．５、酢酸と混合）でフラッシュクロマトグラフィーを行い精製し、表題化合物を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 2.45 (s, 6H); 2.85 (t, 2H); 3.4 (t, 2H); 7.1 (m, 2H); 7.35 (m, 1H); 7.45-7.6 (m, 2H); 7.8-7.9.5 (m, 2H).
【実施例２】
【０１１５】
ｄｂ／ｄｂマウスにおける化合物ＤＰの抗糖尿病効果
ｄｂ／ｄｂマウスは、レプチンシグナリングに欠陥があり、過食症、肥満及び糖尿病につながる。さらに、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドを持つｏｂ／ｏｂマウスと異なり、Ｃ５７ＢＬＫＳバックグラウンドのｄｂ／ｄｂマウスは、インスリンを産生する膵島細胞が欠損し、その結果、高インスリン血症（末梢インスリン抵抗性と合併）から低インスリン性糖尿病へと進行する。
【０１１６】
約８週齢のオスの肥満（ｄｂ／ｄｂホモ接合体）Ｃ５７ＢＬ／ＫｓｏｌａマウスをJackson Labs (Bar Harbor, ME)から入手し、体重（４０〜４５ｇ）及び血清グルコース値（給餌された状態で３００ｍｇ／ｄｌ以上）がグループ間で同様となるように、５〜７匹ずつランダムに分けた。オスの痩せた（ｄｂ／＋ヘテロ接合体）マウスをコホートコントロールとした。最低７日間を到着後の適応期間とした。全ての動物を温度（２３℃）、相対湿度（５０±５％）及び光（７：００〜１９：００）を管理した状態に維持し、標準食(Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD)及び水を自由に摂取させた。
【０１１７】
マウスに、２週間にわたり毎日ビヒクル又は化合物ＤＰ（１００  ｍｇ／ｋｇ／日）を経口投与した。治療期間終了後、後方の眼窩洞から１００μｌの静脈血をヘパリン化カテーテルに採取し、血清化学分析を行った。２週間毎日経口投与したところ、化合物ＤＰは、血清グルコース及びトリグリセリドの著しい減少を導いた（表１）。
【表１】
0005496913.tif 000018