(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I):
【化１】
0005425057.tif 000185
(式中、
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオール、C1〜C10アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール(C1〜6アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、C3〜C7シクロアルキル、またはC3〜C7ヘテロシクリルから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてよく、
R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜C7ヘテロシクリルであり、これらのいずれも場合によって置換されていてよく、R2およびR3は、場合によってアリールまたはヘテロアリール環と縮合した3から6員のスピロ環系を形成してもよく、
R4、R5、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、-OR7、-SR7、-NR7R7'、-OC(O)R7'、-N(R7)C(O)R7'、または-N(R7)SO2R7'から選択され、R4およびR9ならびに/あるいはR5およびR8は、場合によってアリールまたはヘテロアリール環と縮合した3から6員のスピロ環系を形成してもよく、
R7およびR7'は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜C7ヘテロシクリルであり、これらのいずれも場合によって置換されていてよく、
あるいは、
R4、R5、R8またはR9が、-OC(O)R7'、-N(R7)C(O)R7'、または-N(R7)SO2R7'である場合、R7'は、さらにNR10R11であってよく、ここで、R10およびR11は、それぞれ独立に水素またはC1〜C6アルキルであり、
R6は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(CH2)nC(O)R12、C1〜C6アルキルN(R14)2、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜C7ヘテロシクリルであり、これらのいずれも場合によって置換されていてよく、
nは、0から4であり、
R12は、C1〜C6アルキル、OH、O(C1〜C6アルキル)またはN(R13)2であり、
ここで、
それぞれのR13は、独立に、水素、メチルまたはエチルであり、またはこれらの2つのR13基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換され、場合によって置換されたN、OまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によって含む5から7員のヘテロ環を形成し、
それぞれのR14は、独立に、水素、C1〜C6アルキルであり、またはこれらの2つのR14基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換され、場合によって置換されたN、OまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によって含む5から7員のヘテロ環を形成するが、
ただし、R1、R4、R5、R6、R8およびR9がすべて水素であり、R2およびR3が両方ともメチルである化合物は除外される)
の化合物、またはこの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
【請求項２】
独立にまたは任意の組合せで、R8がHであり、R9がHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が水素または場合によってハロで置換されていてよいC1〜C6アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R1が水素またはC1〜C3アルキルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
R1が水素、メチルまたはエチルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
R4およびR5が水素である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R2およびR3の一方または両方が、アリール、ヘテロアリール、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクリルまたはC1〜C6アルキルであり、これらのいずれも、ハロゲン、OH、C1〜C6アルコキシ、O-C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C7ヘテロシクリル、O-C3〜C7ヘテロシクリル、O-アリール、O-ヘテロアリール部分から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてよく、あるいは、R2またはR3がアルキル、C1〜C6アルキルである場合を除いて、これらのいずれもメチルまたはハロで置換されていてよい、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R2およびR3の一方が水素である、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
R2が、水素であり、R3が、フラニル、チエニル、フェニルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリル(これらのいずれも、1つまたは複数のハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはフェニル、ピリジル、ピラゾール、インドリル、メチルピラゾール、モルホリノ基(これらの基のいずれも、場合によって置換されていてよい)によって置換されていてよい)である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
R3が、2-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ブロモ-4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、フェニル、2,6-ジメトキシフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2-モルホリノフェニル、1-(2-フェノキシエタノール)、4-ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ビフェニル、ピリジルフェニル、4-フルオロ-2-ピリジルフェニル、インドリルフェニル、2(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニル、4-フルオロ-2-(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニルである、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
R6が、水素であり、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリールであり、これらのいずれも、場合によって置換されていてよく、あるいはR6が、C(O)C1〜C6アルキル、(CH2)nC(O)OH、(CH2)nC(O)O(C1〜C2アルキル)、(CH2)nC(O)-モルホリノまたはC1〜C6アルキルN(R14)2であり、ここで、R14およびnは、請求項1で定義された通りである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシニル、フェニル、-C1〜C3アルキルN(C1〜C2アルキル)2、モルホリノ(C1〜C3アルキル)-、ピペラジニル(C1〜C3アルキル)-、4-メチルピペラジニル(C1〜C3アルキル)-、ピロリジノ(C1〜C3アルキル)-、-C(O)メチル、-(CH2)1〜3C(O)OH、-(CH2)1〜3C(O)O(C1〜C2アルキル)または-CH2C(O)-モルホリノである、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム-O-アセチル;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-エチル-オキシム;
[2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酢酸;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-オキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-プロピル-オキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ブチル-オキシム;
4-[2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酪酸エチルエステル;
4-[2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酪酸;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-オキシム;
2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-チエン-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-チエン-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2-モルホリン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキシム;
2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキシム;
2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-チエン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-チエン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-4-メチル-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-4-メチル-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酢酸;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-エチル-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-プロピル-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ブチル-オキシム;
4-(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酪酸エチルエステル;
4-(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酪酸;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-オキシム;
2-アミノ-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(2-ピリジン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-[4-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-エチル-オキシム;
(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酢酸;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-プロピル-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ブチル-オキシム;
4-(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酪酸エチルエステル;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジエチルアミノ-エチル)-オキシム
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ピペラジン-1-イル-プロピル)-オキシム;
2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ヘクス-5-イニル-オキシム;
2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(5-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム
2-アミノ-4-エチル-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
から選択される化合物、またはこの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法であって、
a)一般式(II):
【化２】
0005425057.tif 000186
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR9は、一般式(I)について請求項1で定義された通りである)
の化合物を、一般式(III):
【化３】
0005425057.tif 000187
(式中、R6は、一般式(I)について請求項1で定義された通りである)
の化合物と反応させる段階、あるいは
b)一般式(I)の化合物を一般式(I)の別の化合物に変換する段階と
のいずれかを含む方法。
【請求項１５】
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬における使用のための組成物。
【請求項１６】
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を含む、ウイルス感染、炎症性疾患もしくは状態または増殖性疾患の治療における使用のための組成物。
【請求項１７】
前記増殖性疾患が癌である、請求項16に記載の組成物。
【請求項１８】
ウイルス感染、炎症性疾患もしくは状態または増殖性疾患の治療用の薬剤の調製における、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
前記増殖性疾患が癌である、請求項18に記載の使用。
【請求項２０】
前記癌が、肺癌もしくは気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌もしくは直腸癌、甲状腺癌、胃癌、肝臓癌もしくは肝内胆管癌、腎臓癌もしくは腎盂癌、膀胱癌、子宮体部癌、子宮頸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、口腔癌もしくは咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、または絨毛結腸腺腫である、請求項17に記載の組成物。
【請求項２１】
前記癌が、肺癌もしくは気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌もしくは直腸癌、甲状腺癌、胃癌、肝臓癌もしくは肝内胆管癌、腎臓癌もしくは腎盂癌、膀胱癌、子宮体部癌、子宮頸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、口腔癌もしくは咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、または絨毛結腸腺腫である、請求項19に記載の使用。
【請求項２２】
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物が、癌の治療に有用な別の薬剤と一緒に投与される、請求項17または20に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物が、癌の治療に有用な別の薬剤と一緒に投与される、請求項19または21に記載の使用。
【請求項２４】
癌の治療に有用な別の薬剤が、アポトーシスを誘発する薬剤、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、薬物、生物学的模倣薬、アルカロイド、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗物質、ホルモン、白金化合物、抗癌剤と抱合されたモノクローナル抗体、毒素、および/または放射性核種、生物反応修飾物質、養子免疫療法剤、造血成長因子、腫瘍細胞分化を誘発する薬剤、遺伝子療法薬、アンチセンス療法薬およびヌクレオチド、腫瘍ワクチン、血管形成の阻害剤から選択される、請求項22に記載の組成物。
【請求項２５】
癌の治療に有用な別の薬剤が、アポトーシスを誘発する薬剤、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、薬物、生物学的模倣薬、アルカロイド、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗物質、ホルモン、白金化合物、抗癌剤と抱合されたモノクローナル抗体、毒素、および/または放射性核種、生物反応修飾物質、養子免疫療法剤、造血成長因子、腫瘍細胞分化を誘発する薬剤、遺伝子療法薬、アンチセンス療法薬およびヌクレオチド、腫瘍ワクチン、血管形成の阻害剤から選択される、請求項23に記載の使用。
【請求項２６】
癌の治療に有用な別の薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、バタラニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、エルロチニブ、デキスラゾキサン、グリベック、ハーセプチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキシマブ、トラスツズマブおよびトポイソメラーゼI阻害剤から選択される、請求項22に記載の組成物。
【請求項２７】
癌の治療に有用な別の薬剤が、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、バタラニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、エルロチニブ、デキスラゾキサン、グリベック、ハーセプチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキシマブ、トラスツズマブおよびトポイソメラーゼI阻害剤から選択される、請求項23に記載の使用。
【請求項２８】
B型肝炎、C型肝炎および単純ヘルペス、関節リウマチ、ぜんそく、多発性硬化症、I型糖尿病、ループスエリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患、嚢胞性線維症、糖尿病性網膜症、血管腫もしくは子宮内膜症、スクレイピー、クロイツフェルト-ヤコブ病(CJD)、ハンチントン病もしくはアルツハイマー病の治療における使用、または正常な細胞を化学療法により誘発される毒性から保護するための使用、または抗真菌薬に以前耐性であった真菌株を再感作するための使用のための組成物であって、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２９】
B型肝炎、C型肝炎および単純ヘルペス、関節リウマチ、ぜんそく、多発性硬化症、I型糖尿病、ループスエリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患、嚢胞性線維症、糖尿病性網膜症、血管腫もしくは子宮内膜症、スクレイピー、クロイツフェルト-ヤコブ病(CJD)、ハンチントン病もしくはアルツハイマー病の治療のための薬剤、または正常な細胞を化学療法により誘発される毒性から保護するための薬剤、または抗真菌薬に以前耐性であった真菌株を再感作するための薬剤の調製における、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項３１】
請求項22から27のいずれか一項に定義された追加の薬剤をさらに含む、請求項30に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
経口で、非経口で、舌下で、エアロゾル化もしくは吸入スプレーによって、経直腸で、または局所的に投与するために製剤化された、請求項30または31に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Hsp90阻害活性を有する新規の化合物、および特に過剰なまたは不適切なHsp90活性によって媒介される癌、ウイルス感染および炎症性疾患または状態などの疾患および状態の治療のための医薬におけるこれらの化合物の使用に関する。本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物にも関する。特に、本発明は、2-アミノ-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよびこれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩またはプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
シャペロン熱ショックタンパク質90(Hsp90)は、細胞増殖、生存、および分化経路における重要なタンパク質を調節することにおけるこの重要な役割のために癌治療の新たな標的である。Hsp90阻害剤は、ウイルス感染および炎症状態の治療におけるさらなる医学的用途を有し得る。Hsp90は、クライアントプロテイン(client protein)と呼ばれるタンパク質の特定のグループのフォールディング(folding)、成熟、安定性、および輸送を助ける。
【０００３】
Hsp90の機能は、ATPに結合し加水分解するタンパク質のN-末端領域におけるポケットによって調節される。高親和性リガンドによるこのポケットの占有によって、Hsp90クライアントプロテインがこれらの成熟した機能構造を達成するのが妨げられる。Hsp90のプロテインクライアント(protein client)は、大部分、多段階悪性腫瘍(multistep malignancy)および、さらに転換形質(transformed phenotype)に求められる突然変異発癌タンパク質を駆動することに関与するキナーゼ、ステロイド受容体、および転写因子である。例には、Her2、Raf-1、Akt、Cdk4、cMet、変異p53、ER、AR、変異BRaf、Bcr-Abl、Fit-3、Polo-1キナーゼ、HIF-1α、およびhTERTが含まれる(Therapeutic and diagnostic implications of Hsp90 activation、Trends Mol.Med.2004、10、283-290;Hsp90 inhibitors as novel cancer chemotherapeutic agents、Trends Mol.Med.2002、8、S55-S61;およびHsp90 as a new therapeutic target for cancer therapy:the story unfolds、Expert Opin.Biol.Ther.2002、2、3-24を参照されたい)。
【０００４】
過去数年間は、ベンゾキノンアンサマイシン(例えば、ゲルダナマイシン誘導体)、ラジシコール誘導体、プリン骨格ベースの阻害剤、ジヒドロキシフェニルピラゾール、および小ペプチドを含むいくつかの明確な化学的分類に属するHsp90に特異的な阻害剤の発見において驚異的な成長を目撃した。これらのうち、天然産物のゲルダナマイシンの誘導体である17-AAGおよび17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン(17-DMAG)は、複数の臨床試験で現在評価中である。17-AAGは、そのN-末端ATP結合部位に競合的に結合することによってHsp90を阻害する。この部位は、そのヒトのメンバーが、細胞質のHsp90αおよびHsp90β、ER常駐Grp94、およびミトコンドリア腫瘍壊死因子レセプター関連タンパク質1型(Trap1)を含むHsp90ファミリータンパク質の中で高度に保存される。Hsp90シャペロン複合体は、ATP加水分解の結合周期を通してクライアントプロテインのフォールディングを促進する。したがって、ATPアーゼ活性の阻害は、ユビキチンプロテアソーム経路によるクライアントプロテインの間違ったフォールディングおよび分解をもたらし、同様に癌細胞における増殖停止またはアポトーシスをもたらす(J.Med.Chem.2006、49、4606-4615を参照されたい)。
【０００５】
Hsp90は、発癌性形質転換(例えば、突然変異タンパク質の蓄積)および細胞ストレス(例えば、低pHおよび栄養素の欠乏)の結果として複数の腫瘍タイプにおいて過剰発現(約2〜20倍)される。癌細胞は、部分的にこれらの固有の遺伝的不安定性および可塑性のために、不利な微環境に非常に順応性があり、薬物耐性を取得することができる。したがって、Hsp90の阻害剤は、広範囲の発癌経路を同時に崩壊させることによって種々の治療しにくい腫瘍と戦う必要がある。
【０００６】
最近になって、Hsp90の機能は、例えば、水疱性口内炎ウイルス、パラミクソウイルスSV5、HPIV-2、HPIV-3、SV41およびラクロスブンヤウイルスによって引き起こされるウイルス感染を維持するのにも求められることが明らかになった(Antiviral activity and RNA polymerase degradation following Hsp90 inhibition in a range of negative strand viruses、Virology 2007、Epub ahead of print)。Hsp90阻害剤のゲルダナマイシンおよびラジシコールは、関連した細胞培養系においてヒトのサイトメガロウイルス(HCMV)および単純ヘルペスウイルス1型の複製を阻止することが以前に示された(Geldanamycin,a potent and specific inhibitor of Hsp90,inhibits gene expression and replication of human cytomegalovirus、Antivir.Chem.Chemother.2005、16、135-146;Geldanamycin,a ligand of heat shock protein 90,inhibits the replication of herpes simplex virus type 1 in vitro、Antimicrob.Agents Chemother.2004、48、867-872)。ゲルダナマイシンおよびラジシコールで処理した細胞は、NFκB依存性の抗ウイルス応答を開始できず、Hsp90の機能は、適切なNFκBシグナル伝達に求められることが示されている(Requirement of Hsp90 activity for IkappaB kinase(IKK)biosynthesis and for constitutive and inducible IKK and NFkappaB activation、Oncogene 2004、23、5378-5386)。NFκBシグナル経路は、炎症状態において同様に有効であり、報告されたゲルダマイシンの抗炎症活性は、Hsp90シャペロン機能の不存在下におけるNFκBの転写因子としての機能の不全により潜在的に説明されている(Disruption of Hsp90 function results in degradation of the death domain kinase,receptor-interacting protein(RIP),and blockage of tumor-necrosis factor induced nuclear factor-κB activation、J.Biol.Chem.2000、275、10519-10526;Geldanamycin inhibits NFkappaB activation and interleukin-8 gene expression in cultured human respiratory epithelium、Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.2001、25、92-97)。別法として、Hsp90阻害剤の抗炎症機能は、グルココルチコイド受容体はHsp90機能の不存在下における炎症誘発性遺伝子および抗炎症性遺伝子の転写制御因子として適切に機能しないHsp90のクライアントプロテインであるという事実に関連し得る(Isolation of Hsp90 mutants by screening for decreased steroid receptor function、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1993、90、11424-11428;Geldanamycin,an inhibitor of heat shock protein 90(Hsp90)mediated signal transduction has anti-infammatory effects and interacts with glucocorticoid receptor in vivo、Br.J.Pharmacol.2000、131、13-16)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第2006/113498号
【特許文献２】国際公開第2007/041362号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Therapeutic and diagnostic implications of Hsp90 activation、Trends Mol.Med.2004、10、283-290
【非特許文献２】Hsp90 inhibitors as novel cancer chemotherapeutic agents、Trends Mol.Med.2002、8、S55-S61
【非特許文献３】Hsp90 as a new therapeutic target for cancer therapy:the story unfolds、Expert Opin.Biol.Ther.2002、2、3-24
【非特許文献４】J.Med.Chem.2006、49、4606-4615
【非特許文献５】Antiviral activity and RNA polymerase degradation following Hsp90 inhibition in a range of negative strand viruses、Virology 2007、Epub ahead of print
【非特許文献６】Geldanamycin,a potent and specific inhibitor of Hsp90,inhibits gene expression and replication of human cytomegalovirus、Antivir.Chem.Chemother.2005、16、135-146
【非特許文献７】Geldanamycin,a ligand of heat shock protein 90,inhibits the replication of herpes simplex virus type 1 in vitro、Antimicrob.Agents Chemother.2004、48、867-872
【非特許文献８】Requirement of Hsp90 activity for IkappaB kinase(IKK)biosynthesis and for constitutive and inducible IKK and NFkappaB activation、Oncogene 2004、23、5378-5386
【非特許文献９】Disruption of Hsp90 function results in degradation of the death domain kinase,receptor-interacting protein(RIP),and blockage of tumor-necrosis factor induced nuclear factor-κB activation、J.Biol.Chem.2000、275、10519-10526
【非特許文献１０】Geldanamycin inhibits NFkappaB activation and interleukin-8 gene expression in cultured human respiratory epithelium、Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.2001、25、92-97
【非特許文献１１】Isolation of Hsp90 mutants by screening for decreased steroid receptor function、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1993、90、11424-11428
【非特許文献１２】Geldanamycin,an inhibitor of heat shock protein 90(Hsp90)mediated signal transduction has anti-infammatory effects and interacts with glucocorticoid receptor in vivo、Br.J.Pharmacol.2000、131、13-16
【非特許文献１３】Prescott(ed.)、「Methods in Cell Biology」、Volume XIV、Academic Press、New York、1976、p.33 et seq.
【非特許文献１４】Physicians' Desk Reference(PDR)47th Edition(1993)
【非特許文献１５】Donovan,et al.、Biol.Chem.276-40888、2001
【非特許文献１６】Development and implementation of a highly miniaturized confocal 2D-FIDA based high throughput screening assay to search for active site modulators of the human Heat Shock Protein 90β、J.Biomol.Screen.2004、9、569-577
【非特許文献１７】Development of a fluorescence polarization assay for the molecular chaperone Hsp90、J.Biomol.Screen.2004、9、375-381
【非特許文献１８】High throughput screening assay for inhibitors of heat-shock protein 90 ATPase activity、Anal.Biochem.2004、327、176-183
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
要約すれば、キナーゼ、転写因子およびホルモン受容体のような中枢性調節分子へのその多面的な効果によって、新規のHsp90阻害剤は、癌においてのみならず、ウイルス感染および関節リウマチ、クローン病などのような炎症性疾患状態の治療に医学的有用性を有し得る。
【００１０】
国際公開第2006/113498号および国際公開第2007/041362号は、それぞれHsp90阻害剤である2-アミノキナゾリン-5-オンおよび2-アミノ-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン化合物に関する。本発明者らは、代わりとなるHsp90阻害剤を考案し、驚くべきことに、これらの先行技術の化合物におけるケトン基を、活性を失うことなく、場合によっては、活性増加を伴って嵩高く多官能価の基で置換することができることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明の第1の態様においては、一般式(I):
【００１２】
【化１】
0005425057.tif 000002
【００１３】
(式中、
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、チオール、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオール、C1〜C10アルキル、C1〜C6アルキルアミノ、アリールアミノ、アリール(C1〜6アルキル)アミノ、アリール、ヘテロアリール、C3〜C7シクロアルキル、またはC3〜C7ヘテロシクリルから選択され、これらのいずれも場合によって置換されていてよく、
R2およびR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜C7ヘテロシクリルであり、これらのいずれも場合によって置換されていてよく、R2およびR3は、場合によってアリールまたはヘテロアリール環と縮合した3から6員のスピロ環系を形成してもよく、
R4、R5、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、-OR7、-SR7、-NR7R7'、-OC(O)R7'、-N(R7)C(O)R7'、または-N(R7)SO2R7'から選択され、R4およびR9ならびに/あるいはR5およびR8は、場合によってアリールまたはヘテロアリール環と縮合した3から6員のスピロ環系を形成してもよく、
R7およびR7'は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜C7ヘテロシクリルであり、これらのいずれも場合によって置換されていてよく、
あるいは、
R4、R5、R8またはR9が、-OC(O)R7'、-N(R7)C(O)R7'、または-N(R7)SO2R7'である場合、R7'は、さらにNR10R11であってよく、ここで、R10およびR11は、それぞれ独立に水素またはC1〜C6アルキルであり、
R6は、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、(CH2)nC(O)R12、C1〜C6アルキルN(R14)2、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜C7ヘテロシクリルであり、これらのいずれも場合によって置換されていてよく、
nは、0から4であり、
R12は、C1〜C6アルキル、OH、O(C1〜C6アルキル)またはN(R13)2であり、
ここで、
それぞれのR13は、独立に、水素、メチルまたはエチルであり、あるいはこれらの2つのR13基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換され、場合によって置換されたN、OまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によって含む5から7員のヘテロ環を形成し、
それぞれのR14は、独立に、水素、C1〜C6アルキルであり、あるいはこれらの2つのR14基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によって置換され、場合によって置換されたN、OまたはSから選択されるさらなるヘテロ原子を場合によって含む5から7員のヘテロ環を形成する)
の化合物またはこの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、またはプロドラッグが提供される。
【００１４】
本発明の化合物は、Hsp90阻害活性を有し、したがって、癌、ウイルス感染および炎症性疾患または状態などの過剰または不適切なHsp90活性によって媒介される疾患および状態の治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本明細書の文脈において、用語「C1〜C6アルキル」は、1から6個の炭素原子を有する完全に飽和した直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を指す。例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、t-ブチル、n-ヘキシル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチルおよびメチレンシクロペンチルが含まれる。「C1〜C3アルキル」および「C1〜C10アルキル」は、これらが、1から3個および1から10個の炭素原子をそれぞれ含むことを除いて同様の意味を有する。
【００１６】
用語「C2〜C10アルケニル」は、2から10個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素鎖を指す。例には、エテニル、2-プロペニルおよびイソブテニルが含まれる。「C2〜C5アルケニル」および「C2〜C6アルケニル」は、これらが、2から5個および2から6個の炭素原子をそれぞれ含むことを除いて同様の意味を有する。
【００１７】
用語「C2〜C10アルキニル」は、2から10個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素鎖を指す。例には、エチニル、2-プロピニルおよびイソブチニルが含まれる。「C2〜C5アルキニル」および「C2〜C6アルキニル」は、これらが、2から5個および2から6個の炭素原子をそれぞれ含むことを除いて同様の意味を有する。
【００１８】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基が置換されている場合、適切な置換基には、1つまたは複数のハロ、OH、SH、O(C1〜C6アルキル)、S(C1〜C6アルキル)、ニトロ、NH2、NH(C1〜C6アルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O(C3〜C7シクロアルキル)、-O(C3〜C7ヘテロシクリル)、-O(アリール)または-O(ヘテロアリール)基が含まれる。
【００１９】
「C3〜C7シクロアルキル」は、飽和した3から7員の炭素環を指す。このような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。「C3〜C11シクロアルキル」は、これが3から11員の炭素環を含むことを除いて同様の意味を有する。
【００２０】
「C5〜C7シクロアルケニル」は、少なくとも1個の環炭素-炭素二重結合を有する5から7員の炭素環を指す。「C5〜C11シクロアルケニル」は、これが5から11員の炭素環を含むことを除いて同様の意味を有する。
【００２１】
「C3〜C7ヘテロシクリル」は、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有し、場合によって部分的に不飽和である3から7員の環系を指す。このような基の例には、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルが含まれる。「C3〜C11ヘテロシクリル」は、これが3から11員の環系を含むことを除いて同様の意味を有する。
【００２２】
本明細書において、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００２３】
本明細書の文脈における用語「アリール」は、5から14個の環炭素原子を有し、3個までの環を含み、これらの環の少なくとも1つは芳香族性を有する環系を指す。アリール基の例は、ベンゼン、ビフェニルおよびナフタレンである。
【００２４】
本明細書の文脈における用語「ヘテロアリール」は、5から14個の環原子を有し、これらの環原子の1個または複数は、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子であり、3個までの環を含み、これらの環の少なくとも1つは、芳香族性を有する環系を指す。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、フラニル、チエニル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリニルおよびベンゾジオキソリル環系が含まれる。
【００２５】
シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基が置換されている場合、
(i)それらのいずれも上記に定義されたように置換されていてよいC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルまたはC2〜C10アルキニル、あるいは
(ii)それらのいずれも、同様に、ハロゲン、-OR10、-SR10、-NR10R10'、-C(O)R10、-CO2R10、-C(O)NR10R10'、-S(O)R10、-SO2R10、-SO2NR10R10'、-OC(O)R10'、-N(R10)C(O)R10'、-N(R10)SO2R10'、-CN、または-NO2から選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてよく、ここで、R10およびR10'は、それぞれ独立に水素、C1〜C6アルキル、C2〜C5アルケニルまたはC2〜C5アルキニルである、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C7ヘテロシクリル、あるいは
(iii)R11およびR11'が、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、C3〜C11シクロアルキル、C5〜C11シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜C11ヘテロシクリルである、-OR11、-SR11、-NR11R11'、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)NR11R11'、-S(O)R11、-SO2R11、またはSO2NR11R11'、-OC(O)R11'、-N(R11)C(O)R11'、または-N(R11)SO2R11'、ハロゲン、-CN、または-NO2
から選択される1つまたは複数の置換基があってよい。
【００２６】
用語「C1〜C6アルコキシ」は、C1〜C6アルキル-O-の基を指す。
【００２７】
用語「C1〜C6アルキルチオール」は、C1〜C6アルキル-S-の基を指す。
【００２８】
用語「C1〜C6アルキルアミノ」は、アミノ部分に結合しているC1〜C6アルキル基を指す。
【００２９】
一般式(I)および(II)の化合物の適切な薬学的および獣医学的に許容される塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウムおよび他の金属塩、さらに塩素、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミンなどの塩基付加塩、ならびに他の周知の塩基付加塩が含まれる。
【００３０】
適切な場合には、薬学的または獣医学的に許容される塩は、有機酸の塩、特に、それだけには限らないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボル酸塩、ショウノウ酸塩、ウンデカン酸塩およびコハク酸塩を含むカルボン酸塩;メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-クロロベンゼンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩;ならびに塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸およびスルホン酸などの無機酸塩を含んでもよい。
【００３１】
薬学的または獣医学的に許容されない塩も、中間体として有用であり得る。
【００３２】
プロドラッグは、インビボで一般式(I)による活性な親薬物を放出する任意の共有結合した化合物である。
【００３３】
本発明の第1の態様の化合物において、独立にまたは任意の組合せで、
R8は、Hであり、
R9は、Hである
ことは大いに好ましい。
【００３４】
他の好ましい化合物には、R1が、水素またはハロで場合によって置換されていてよいC1〜C6アルキルであるものが含まれる。R1が、水素またはC1〜C3アルキルであることは、より好ましいが、特に有用な化合物は、R1が、水素、メチルまたはエチルであるものである。
【００３５】
一般式(I)のより活性な化合物には、R8  およびR9に加えて、R4およびR5も水素であるものが含まれる。
【００３６】
一般式(I)の他の好ましい化合物において、R2およびR3の一方または両方は、アリール、ヘテロアリール、C3〜C7シクロアルキル、C3〜C7ヘテロシクリルまたはC1〜C6アルキルであり、これらのいずれも、ハロゲン、OH、C1〜C6アルコキシ、O-C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜C7ヘテロシクリル、O-C3〜C7ヘテロシクリル、O-アリール、O-ヘテロアリール部分から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されていてよく、あるいは、R2またはR3が、アルキル、C1〜C6アルキルである場合を除き、これらのいずれも、メチルまたはハロで置換されていてよい。
【００３７】
R2およびR3の一方が、上記に定義された通りであり、R2およびR3のもう一方が、水素であることが、より好ましい。
【００３８】
特に有用な化合物には、R2が、水素であり、R3が、フラニル、チエニル、フェニルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリル(これらのいずれも、1つまたは複数のハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシルまたはフェニル、ピリジル、ピラゾール、インドリル、メチルピラゾール、モルホリノ基(これらの基のいずれも、場合によって置換されていてよい)によって置換されていてよい)であるものが含まれる。
【００３９】
特に好ましいR3基には、2-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-ブロモフェニル、2-ブロモ-4-フルオロフェニル、4-メチルフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、フェニル、2,6-ジメトキシフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2-モルホリノフェニル、1-(2-フェノキシエタノール)、4-ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ビフェニル、ピリジルフェニル、例えば2-(2-ピリジル)フェニル、2-(3-ピリジル)フェニルおよび2-(4-ピリジル)フェニル、4-フルオロ-2-ピリジルフェニルなどの2-ピリジルフェニル、インドリルフェニル、例えば2-(1H-インドール-7-イル)-フェニル、2-(1H-インドール-4-イル)-フェニル、2(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニルおよび4-フルオロ-2(1-メチルピラゾール-4-イル)フェニルが含まれる。
【００４０】
一般式(I)の他の好ましい化合物において、R6は、水素、場合により置換されたC1〜C6アルキル、場合により置換されたC2〜C6アルケニル、場合により置換されたC2〜C6アルキニル、場合により置換されたアリールであり、またはR6は、C(O)C1〜C6アルキル、(CH2)nC(O)OH、(CH2)nC(O)O(C1〜C2アルキル)、(CH2)nC(O)-モルホリノもしくはC1〜C6アルキルN(R14)2であり、ここで、R14およびnは、上記に定義された通りである。
【００４１】
特に、R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシニル、フェニル、-C1〜C3アルキルN(C1〜C2アルキル)2、モルホリノ(C1〜C3アルキル)-、ピペラジニル(C1〜C3アルキル)-、4-メチルピペラジニル(C1〜C3アルキル)-、ピロリジノ(C1〜C3アルキル)、-C(O)メチル、-(CH2)1〜3C(O)OH、-(CH2)1〜3C(O)O(C1〜C2アルキル)または-CH2C(O)-モルホリノである。
【００４２】
本発明の一実施形態においては、2-アミノ-7,7-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムの化合物(すなわち、R1、R4、R5、R6、R8およびR9が、すべて水素であり、R2およびR3が、両方ともメチルである式(I)の化合物)は、本発明の化合物の範囲から特に除外される。
【００４３】
好ましい一実施形態においては、一般式(I)の化合物は、100μM以下のHsp90活性を阻害するIC50値を有する。より好ましい実施形態においては、このIC50値は、50μM以下であり、さらにより好ましくは25μM以下のIC50値である。さらにより好ましい実施形態は、10μM以下のIC50値を有し、さらにより好ましい実施形態は、1μM以下のIC50値を有する。Hsp90阻害活性を求めるための代表的なアッセイは、実施例7に記載されている。
【００４４】
一般式(I)の特に好ましい化合物には、
1.  2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
2.  2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
3.  2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
4.  2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
5.  2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム-O-アセチル
6.  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
7.  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
8.  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-エチル-オキシム
9.  [2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酢酸
10.  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-オキシム
11.  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-プロピル-オキシム
12.  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ブチル-オキシム
13.  4-[2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酪酸エチルエステル
14.  4-[2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酪酸
15.  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-オキシム
16.  2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
17.  2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
18.  2-アミノ-7-チエン-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
19.  2-アミノ-7-チエン-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
20.  2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
21.  2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
22.  2-アミノ-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
23.  2-アミノ-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
24.  2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
25.  2-アミノ-7-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
26.  2-アミノ-7-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
27.  2-アミノ-7-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
28.  2-アミノ-7-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
29.  2-アミノ-7-(2-モルホリン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
30.  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
31.  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
32.  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキシム
33.  2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
34.  2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
35.  2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキシム
36.  2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
37.  2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
38.  2-アミノ-7-チエン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
39.  2-アミノ-7-チエン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
40.  2-アミノ-4-メチル-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
41.  2-アミノ-4-メチル-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
42.  2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
43.  2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
44.  2-アミノ-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
45.  2-アミノ-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
46.  2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
47.  2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
48.  2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
49.  2-アミノ-7-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
50.  2-アミノ-7-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
51.  2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
52.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
53.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
54.  (2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酢酸
55.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-オキシム
56.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-エチル-オキシム
57.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-プロピル-オキシム
58.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ブチル-オキシム
59.  4-(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酪酸エチルエステル
60.  4-(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酪酸
61.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-オキシム
62.  2-アミノ-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
63.  2-アミノ-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
64.  2-アミノ-7-(2-ピリジン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
65.  2-アミノ-7-[4-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
66.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
67.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム
68.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-エチル-オキシム
69.  (2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酢酸
70.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-オキシム
71.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-プロピル-オキシム
72.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ブチル-オキシム
73.  4-(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酪酸エチルエステル
74.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-オキシム
75.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-オキシム
76.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-オキシム
77.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム
78.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-オキシム
79.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-オキシム
80.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジエチルアミノ-エチル)-オキシム
81.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキシム
82.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ピペラジン-1-イル-プロピル)-オキシム
83.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ヘクス-5-イニル-オキシム
84.  2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
85.  2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
86.  2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
87.  2-アミノ-7-(5-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
88.  2-アミノ-7-(4-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム
89.  2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム
90.  2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム
91.  2-アミノ-4-エチル-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム;
およびこれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、およびプロドラッグが含まれる。
【００４５】
一般式(I)の化合物は、一般式(II)
【００４６】
【化２】
0005425057.tif 000003
【００４７】
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR9は、一般式(I)について上記に定義された通りである)の化合物から一般式(III)
【００４８】
【化３】
0005425057.tif 000004
【００４９】
(式中、R6は、一般式(I)について上記に定義された通りである)の化合物との反応によって調製することができる。典型的には、この反応は、クロロホルムまたはピリジンなどの極性有機溶媒中で行われ、この反応混合物を、例えば約50から80℃の間に加熱することが必要であり得る。
【００５０】
この方法は、大部分のR6基に有効であり、特に、R6が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、(CH2)n(O)R12、C1〜C6アルキルN(R14)2(ここで、nは、1から4であり、R12およびR14は、上記に定義された通りである)、C3〜C7シクロアルキル、C5〜C7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはC3〜C7ヘテロシクリルである化合物に使用することができる。溶媒の選択は、R6基の性質によって決まる。R6が水素である場合、クロロホルムが、好ましい溶媒であり得るが、R6が水素以外である場合、ピリジンが、より適切な溶媒であり得る。
【００５１】
一般式(III)の化合物は、周知であり、容易に入手できるか、または当業者に知られた標準の方法によって調製し得るかのいずれかである。
【００５２】
R1が水素である一般式(II)の化合物は、一般式(IV)
【００５３】
【化４】
0005425057.tif 000005
【００５４】
(式中、R2、R3、R4、R5、R8およびR9は、一般式(I)について上記に定義された通りである)の化合物から、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下におけるグアニジン塩酸塩との反応によって調製することができる。この反応は、好ましくは、一般的に還流下で、高温でエタノールなどの親水性溶媒中で実施される。
【００５５】
一般式(IV)の化合物は、一般式(V)
【００５６】
【化５】
0005425057.tif 000006
【００５７】
(式中、R2、R3、R4、R5、R8およびR9は、一般式(I)について上記に定義された通りである)の化合物から、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応によって調製することができる。この反応は、好ましくは、一般的に還流下で、高温でエタノールなどの親水性溶媒中で実施される。
【００５８】
R2、R4、R5、R8およびR9がすべて水素である一般式(V)の化合物は、一般式(VI)
【００５９】
【化６】
0005425057.tif 000007
【００６０】
(式中、R3は、一般式(I)について上記に定義された通りである)の化合物から、ナトリウムエトキシドの存在下におけるジエチルマロネートとの反応、次いでの水酸化ナトリウムなどの強塩基との反応および次いでの濃塩酸などの強酸を用いる酸性化によって調製することができる。
【００６１】
式(VI)の化合物は、式(VII)
【００６２】
【化７】
0005425057.tif 000008
【００６３】
(R3は、一般式(I)について上記に定義された通りである)の化合物から、水性溶媒中のアセトンとの反応によって調製することができる。
【００６４】
一般式(VII)の化合物は、当技術分野で周知であり、容易に入手可能であるか、または当業者に知られた標準の方法によって調製することができる。
【００６５】
一般式(II)のいくつかの化合物は、一般式(IV)の化合物から直接調製することは困難である。このような化合物の例は、R3がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基で置換されたアリールまたはヘテロアリールである一般式(II)の化合物である。これらの化合物は、以下の実施例4に示されるように、R3がブロモで置換されたアリールまたはヘテロアリールである一般式(II)の対応する化合物から、適切なアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルボロン酸誘導体との反応によって調製することができる。
【００６６】
代わりの方法において、R1が、水素以外である一般式(II)の化合物は、一般式(VIII)
【００６７】
【化８】
0005425057.tif 000009
【００６８】
(R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR9は、一般式(I)について上記に定義された通りである)の化合物を、エタノールなどの溶媒中で炭酸グアニジンと反応させることによって調製することができる。
【００６９】
一般式(VIII)の化合物は、一般式(IX)
【００７０】
【化９】
0005425057.tif 000010
【００７１】
(R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR9は、一般式(I)について上記に定義された通りである)の化合物から、ピロリジンを用いて調製することができる。
【００７２】
上記反応は、クロロホルムなどの極性有機溶媒中で、一般的に15から25℃の温度で、通常は室温で実施することができる。
【００７３】
一般式(IX)の化合物は、上記に定義された一般式(V)の化合物の一般式(X)
【００７４】
【化１０】
0005425057.tif 000011
【００７５】
(式中、R1は、一般式(I)について上記に定義された通りである)の化合物との反応によって調製することができる。
【００７６】
一般式(X)の化合物は、周知であり、容易に入手可能であるか、または当業者に知られた方法によって調製することができる。
【００７７】
一般式(I)の化合物は、一般式(I)の別の化合物から調製することもできる。例えば、R6が、HまたはC1〜C6アルキルである一般式(I)の化合物は、一般式(XI)
R6-Cl.HCl      (XI)
(式中、R6は、(CH2)n-N(C1〜C6アルキル)2であり、nは、1から4の整数である)の化合物との反応によってR6が、(CH2)n-N(C1〜C6アルキル)2(ここで、nは、1から4の整数である)である化合物に変換することができる。同じ方法は、モルホリンなどの環状アミンにも使用することができ、この場合、R6基は、N-モルホリノ基である。
【００７８】
R6がHである一般式(I)の化合物は、適切な酸無水物との反応によって、R6がC(O)C1〜C6アルキルである化合物に変換することができる。例えば、R6がC(O)CH3である一般式(I)の化合物は、R6がHである一般式(I)の対応する化合物を無水酢酸と反応させることによって得ることができる。
【００７９】
R6が(CH2)nCOO(C1〜C6アルキル)である化合物は、加水分解の標準の方法を用いて加水分解して対応するカルボン酸を得ることができる。
【００８０】
R6が(CH2)nC(O)OHである化合物は、塩化チオニルとの反応で酸塩化物を形成し、次いでこの酸塩化物をアミンと反応させることによって対応するアミドに変換することができる。一例は、R6が(CH2)nC(O)-モルホリノである化合物の調製である。
【００８１】
上記で論じられたように、一般式(I)の化合物は、癌、ウイルス感染および炎症性疾患および状態などの、過剰なまたは不適切なHsp90活性によって媒介される疾患の治療に有用である。
【００８２】
別の態様においては、本発明は、ウイルス感染、炎症性疾患および状態ならびに増殖性疾患を、このような治療を必要とするヒトおよび動物において治療するための方法であって、前記対象においてこのようなウイルス感染、炎症性疾患もしくは状態または細胞増殖を弱めるまたは予防するのに有効な量の式(I)の化合物または組成物を上記対象に投与することを含む方法を提供する。
【００８３】
本発明は、特に、ウイルス感染、炎症性疾患または状態および癌などの増殖性疾患の治療における医薬における使用のための一般式(I)の化合物も提供する。
【００８４】
さらなる態様においては、ウイルス感染、炎症性疾患または状態および癌などの増殖性疾患の治療のための薬剤の調製における一般式(I)の化合物の使用が提供される。
【００８５】
一般式(I)の化合物を使用して治療し得る癌には、肺癌および気管支癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌および直腸癌、甲状腺癌、胃癌、肝臓癌および肝内胆管癌、腎臓癌および腎盂癌、膀胱癌、子宮体部癌、子宮頸癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、食道癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳腫瘍、口腔癌および咽頭癌、喉頭癌、小腸癌、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、ならびに絨毛結腸腺腫が含まれる。
【００８６】
一般式(I)の化合物は、癌の治療に有用な別の薬剤と一緒に投与することができ、このような薬剤の例には、アポトーシスを誘発する薬剤、ポリヌクレオチド(例えば、リボザイム)、ポリペプチド(例えば、酵素)、薬物、生物学的模倣薬、アルカロイド、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗物質、ホルモン、白金化合物、抗癌剤と抱合されたモノクローナル抗体、毒素、および/または放射性核種、生物反応修飾物質(例えば、インターフェロンおよびインターロイキン)、養子免疫療法剤、造血成長因子、腫瘍細胞分化を誘発する薬剤(例えば、全トランス-レチノイン酸)、遺伝子療法薬、アンチセンス療法薬およびヌクレオチド、腫瘍ワクチン、血管形成の阻害剤などが含まれる。
【００８７】
本発明の2-アミノ-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム化合物との同時投与に適する化学療法化合物および抗癌療法の多数の他の例が、当業者に知られている。
【００８８】
特定の実施形態においては、一般式(I)の化合物と一緒に使用される抗癌剤は、アポトーシスを誘発または刺激する薬剤を含む。アポトーシスを誘発する薬剤には、それだけには限らないが、放射線、キナーゼ阻害剤(例えば、上皮成長因子受容体[EGFR]キナーゼ阻害剤、血管内皮成長因子受容体[VEGFR]キナーゼ阻害剤、線維芽細胞成長因子受容体[FGFR]キナーゼ阻害剤、血小板由来成長因子受容体[PGFR]Iキナーゼ阻害剤、およびSTI-571[GleevecまたはGlivec]などのBcr-Ablキナーゼ阻害剤)、アンチセンス分子、抗体[例えば、HerceptinおよびRituxan]、抗エストロゲン剤[例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン]、抗男性ホルモン物質[例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステライド、アミノグルテタミド、ケトコナゾール、およびコルチコステロイド]、シクロオキシゲナーゼ2(COX-2)阻害剤[例えば、セレコクシブ、メロキシカム、NS-398、および非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)]、および癌化学療法薬[例えば、イリノテカン(Camptosar)、CPT-II、フルダラビン(Fludara)、ダカルバジン(DTIC)、デキサメタゾン、ミトキサントロン、Mylotarg、VP-16、シスプラチン、5-FU、Doxrubicin、TaxotereまたはTaxol]、細胞内シグナル伝達分子、セラミドおよびサイトカイン、およびスタウロスポリンなどが含まれる。
【００８９】
一般式(I)の化合物との併用における使用のために好ましい抗癌剤には、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、バタラニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、エルロチニブ、デキスラゾキサン、グリベック、ハーセプチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、テザシタビン、シクロホスファミド、ビンカアルカロイド、イマチニブ、アントラサイクリン、リツキシマブ、トラスツズマブおよびトポイソメラーゼI阻害剤が含まれる。
【００９０】
本発明の化合物は、Hsp90によって媒介される他の状態、例えば、B型肝炎、C型肝炎および単純ヘルペスなどのウイルス状態;関節リウマチ、ぜんそく、多発性硬化症、I型糖尿病、ループスエリテマトーデス、乾癬および炎症性腸疾患などの炎症状態;嚢胞性線維症;糖尿病性網膜症、血管腫および子宮内膜症などの血管新生に関連した疾患を治療するためにも使用することができる。さらに、上記化合物は、Hsp90によって媒介され得る脳の状態、例えば、スクレイピーまたはこのヒトの同等物、クロイツフェルト-ヤコブ病(CJD)、ハンチントン病またはアルツハイマー病を治療するために、または正常な細胞を化学療法により誘発される毒性から保護するために使用し得る。上記化合物の別の使用は、アゾールまたはエキノカンジンなどの抗真菌薬に以前耐性であった真菌株を再感作することである。
【００９１】
一般式(I)の化合物は、炎症の治療に有用な別の薬剤、別の抗ウイルス剤、抗真菌剤または上に挙げられた疾患もしくは状態のいずれかを治療するために有用な薬剤と一緒に投与することができる。
【００９２】
本発明のさらに別の態様においては、薬学的に許容される賦形剤と一緒に一般式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００９３】
上記組成物は、上に挙げられたものなどの1種または複数の追加の抗癌剤、または、代わりに、別の抗炎症、抗ウイルスもしくは抗真菌剤または上に挙げられた疾患もしくは状態のいずれかを治療するために有用な薬剤をさらに含むことができる。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、所望に応じて、経口で、非経口で、舌下で、エアロゾル化もしくは吸入スプレーによって、経直腸で、または局所的に投与するために、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む単位用量製剤に製剤化することができる。局所投与は、経皮パッチまたはイオン泳動デバイスなどの経皮投与の使用も含み得る。本明細書で使用される非経口のという用語には、皮下注射、静脈、筋内、胸骨内注射、または注入技術が含まれる。
【００９５】
注射製剤、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して既知の技術によって製剤化することができる。無菌注射製剤は、例えば、1,3-プロパンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用し得る許容されるビヒクルおよび溶媒に含まれるのは、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の、不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として通常使用される。この目的のために、不揮発性油は、合成モノ-またはジ-グリセリドを含めて使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製において用途を見出している。
【００９６】
薬物の直腸投与用の坐剤は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温では液体であり、それゆえ、直腸で溶けて薬物を放出するカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適切な刺激性のない賦形剤と混合することによって調製することができる。
【００９７】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含み得る。このような固体剤形において、活性化合物は、ショ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも1種の不活性な希釈剤と混合することができる。このような剤形は、通常の慣行であるように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、さらに腸溶コーティングを用いて調製することができる。
【００９８】
経口投与用の液体剤形は、水などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含む、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含み得る。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、シクロデキストリン、および甘味料、調味料、および香料などのアジュバントも含み得る。
【００９９】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。当技術分野で知られるように、リポソームは、一般的にリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散された単層または多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成し得る任意の非毒性の、生理学的に許容され代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存料、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然および合成の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。リポソームを形成する方法は、当技術分野で知られている。例えば、Prescott(ed.)、「Methods in Cell Biology」、Volume XIV、Academic Press、New York、1976、p.33 et seq.を参照されたい。
【０１００】
一般式(I)の化合物は、例えば、1日あたり0.001から1000mg/体重1kg、より好ましくは1日あたり1.0から30mg/体重1kgの合計日用量で患者に投与し得る。単位用量組成物は、日用量を構成する量の約数を含み得る。
【０１０１】
一般式(I)の化合物と一緒に使用される薬剤は、参照により本明細書に組み込まれているPhysicians' Desk Reference(PDR)47th Edition(1993)に示された治療量で、または当業者に知られるであろう治療的に有用な量で使用される。
【０１０２】
一般式(I)の化合物およびその他の薬剤は、推奨される最大の臨床用量でまたはより低い用量で投与され得る。本発明の組成物中の活性化合物の用量レベルは、投与の経路、疾患の重篤性および患者の応答に応じて所望の治療応答が得られるように変えることができる。組合せは、別々の組成物としてまたは両方の薬剤を含む単一剤形として投与することができる。組合せとして投与される場合、治療薬は、同時にまたは異なる時間に与えられる別々の組成物として製剤化することができ、または治療薬は、単一の組成物として与えることができる。
【０１０３】
タモキシフェンなどの抗エストロゲンは、細胞周期阻害剤p27Kipの作用を必要とする細胞周期停止の誘導により乳癌の増殖を阻害する。最近、Ras-Raf-MAPキナーゼ経路の活性化は、p27Kipのリン酸化状態を変えて、細胞周期の停止におけるp27Kipの阻害活性が弱められ、それによって抗エストロゲン耐性に寄与することが示された(Donovan,et al.、Biol.Chem.276-40888、2001)。Donovanらにより報告されたように、MEK阻害剤での処理によるMAPKシグナル伝達の阻害は、ホルモン抵抗性乳癌細胞株中のp27のリン酸化状態を変え、これによりホルモン感受性を回復させた。したがって、一態様において、式(I)または(II)の化合物は、乳癌および前立腺癌などのホルモン依存性癌の治療において、通常の抗癌剤を用いたこれらの癌に一般的に見られるホルモン耐性を逆転させるために使用することができる。
【０１０４】
慢性骨髄性白血病(CML)などの血液癌において、染色体転座は、構成的に活性化されたBCR-ABLチロシンキナーゼに関与する。苦しんでいる患者は、Ablキナーゼ活性の阻害の結果として、小分子チロシンキナーゼ阻害剤であるグリベックに反応性である。しかし、末期の疾患の多くの患者は、初めはグリベックに反応するが、次いで後に、Ablキナーゼドメインにおける耐性を与える突然変異によってもとに戻る。インビトロ研究は、BCR-Ablは、その効果を引き出すためにRafキナーゼ経路を用いることを実証した。さらに、同じ経路において複数のキナーゼを阻害することは、耐性を与える突然変異に対するさらなる保護を提供する。したがって、本発明の別の態様においては、式(I)または(II)の化合物は、慢性骨髄性白血病(CML)などの血液癌の治療においてグリベックなどの少なくとも1種の追加の薬剤と一緒に使用されて、少なくとも1種の追加の薬剤に対する耐性を逆転するかまたは予防する。
【０１０５】
本発明は、次の実施例を参照することによってより容易に理解されよう。
【０１０６】
以下は実施例において使用される略語である。
AcOH:酢酸
Aq.:水性
Boc:tert-ブトキシカルボニル
br.s:広幅一重項
CHLOROFORM-d:重水素化クロロホルム
conc.:濃
CHCl3:クロロホルム
CH2(COEt2)2:マロン酸ジエチル
d:二重項
dd:二重項の二重項
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Et3N:トリエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
g:グラム
GC:ガスクロマトグラフィー
h:時間
H:プロトン
HCl:塩酸
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
Hz:ヘルツ
IC50値:測定された活性において50%の減少を引き起こす阻害剤の濃度
IPA:イソプロパノール
iPrOH:イソプロパノール
LC/MS:液体クロマトグラフィー/質量分析
m:多重項
M:モル濃度
MeOH:メタノール
MeOD-d4:重水素化メタノール
μl:マイクロリットル
μM:マイクロモル濃度
μmol:マイクロモル
mg:ミリグラム
MgSO4:硫酸マグネシウム
MHz:メガヘルツ
min:分
ml:ミリリットル
mm:ミリメートル
mmol:ミリモル
Na2CO3:炭酸ナトリウム
NaOAc:酢酸ナトリウム
NaOEt:ナトリウムエトキシド
NaOH:水酸化ナトリウム
NaOMe:ナトリウムメトキシド
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NH2OH.HCl:ヒドロキシルアミン塩酸塩
nm:ナノメートル
NMR:核磁気共鳴
ppm:百万分の一
q:四重項
quin:五重項
s:一重項
sat:飽和
t:三重項
td:二重項の三重項
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
UV:紫外線
W:ワット
【０１０７】
本出願に開示された化合物の命名は、IUPAC標準命名法を実施し、ISIS/Base用のAutoNom 2000(Automatic Nomenclature)を用いて提供された。他の化合物、中間体、および出発原料は、標準のIUPAC命名法を用いて命名した。
【０１０８】
本発明による有機化合物は、互変異性の現象を示し得ることを理解されたい。本明細書内の化学構造は、可能な互変異性型の1つを示すことができるにすぎないので、本発明は、描かれた構造の任意の互変異性型を包含することを理解されたい。本発明は、例示のために本明細書に示された実施形態に限定されず、上記の開示の範囲に含まれるすべてのこれらの形態を包含することは理解される。
【０１０９】
一般的方法
市販の試薬および溶媒(HPLCグレード)が、さらに精製することなく使用された。
【０１１０】
1H NMRスペクトルを、重水素化溶媒中においてBruker DRX 500 MHzまたはBruker 400 MHz AV分光計またはBruker DPX 360もしくは250MHz分光計で記録した。化学シフト(δ)は、百万分の一で表される。薄層クロマトグラフィー(TLC)分析を、Kieselgel 60 F254(Merck)プレートを用いて実施し、紫外光を用いて視覚化した。
【０１１１】
分析的HPLC-MSを、逆相Atlantis dC18カラム(5μm、2.1×50mm)、3分にわたるBの勾配5〜100%(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)、注入体積3μl、流速=1.0ml/分を使用してAgilent HP1100システムで実施した。紫外スペクトルを、Waters 2487二波長紫外線検出器を用いて215nmで記録した。質量スペクトルを、Waters ZMDを使用して毎秒2スキャンのサンプリングレートでm/z 150から850の範囲にわたって得るか、または分析的HPLC-MSを、逆相Water Atlantis dC18カラム(3μm、2.1×100mm)、7分にわたるBの勾配5〜100%(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)、注入体積3μl、流速=0.6ml/分を用いてAgilent HP1100システムで実施した。紫外スペクトルを、Waters 2996フォトダイオードアレイを用いて215nmで記録した。質量スペクトルを、Waters ZQを使用して毎秒2スキャンのサンプリングレートでm/z 150から850の範囲にわたって得た。データを、OpenLynxおよびOpenLynx Browserソフトウェアを用いて積分し記録した。
【０１１２】
分析的HPLC-MSを、逆相Water Atlantis dC18カラム(3μm、2.1×100mm)、7分にわたるBの勾配5〜100%(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)、注入体積3μl、流速=1.0ml/分を用いてShimadzu LCMS-2010EVシステム(MS、ポンプ、PDA)で同様に実施した。紫外スペクトルを215nmで記録した。
【０１１３】
低pHまたは中性pH分取における化合物のHPLC分取精製を、逆相Waters SunFire Prep C18 OBDカラム(5μm、19×100mm)、12分にわたるBの勾配10〜100%(A=水/0.1%TFA、B=アセトニトリル/0.1%TFA)、注入体積1.0ml、流速=26ml/分を使用して、UniPointソフトウェアバージョン5.1で操作されるGilson Prep LCモジュールで実施される紫外分光計直結HPLCによって実施した。紫外スペクトルを、215nmで記録した。高pH分取を、逆相Phenomenex Gemini C18 AXIAカラム(5μm、100×21.2mm)、12分にわたるBの勾配10〜100%(A=2mM重炭酸アンモニウム、pH10に緩衝、B=アセトニトリル:2mM重炭酸アンモニウム95:5)、注入体積1.0ml、流速=26ml/分を使用してUniPointソフトウェアバージョン5.1で操作されるGilson Prep LCモジュールで実施した。紫外スペクトルを215nmで記録した。
【０１１４】
化合物を、Waters FractionLynx V4.0ソフトウェアで操作される次のモジュールを含む質量分析計直結回収トリガーによるHPLCによっても精製した。
・  Waters Micromass Platform LCZシングル四重極質量分析計。
・  Waters 600溶媒分配モジュール。
・  Waters 515補助ポンプ。
・  Waters 2487紫外線検出器。
・  Gilson 215オートサンプラーおよびフラクションコレクター。
【０１１５】
低pH溶媒を用いる質量分析計直結HPLCを、逆相Waters SunFire Prep C18 OBDカラム(5μm 19×100mm)、10分にわたるBの勾配10〜100%(A=水/0.1%TFA、B=アセトニトリル/0.1%TFA)、注入体積1.0ml、流速=26ml/分を用いて実施した。紫外スペクトルを215nmで記録した。
【０１１６】
ジケトンの合成のための一般的手順
【０１１７】
【化１１】
0005425057.tif 000012
【実施例１】
【０１１８】
ジケトンの合成
a.  5-(2-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
段階1:  4-(2-メトキシ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン
【０１１９】
【化１２】
0005425057.tif 000013
【０１２０】
2-メトキシ-ベンズアルデヒド(5g、36mmol)を、アセトン/水(5ml/5ml)の混合物中に懸濁した。水酸化ナトリウムの1%水溶液(10ml)を、この反応混合物にゆっくりと添加した。この反応混合物を、65℃に加熱し1.5時間攪拌した。この反応混合物を、周囲温度に冷却し、水(20ml)およびトルエン(20ml)をフラスコに添加した。有機相を分離し、食塩水で洗浄しMgSO4で乾燥した。この溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去して黄色粉末として所望の生成物を得た。表題化合物をさらに精製することなく次ステップで使用した。
収量:6.09g(96%)
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δppm 7.82(1H,d)、7.48(1H,d)、7.30(1H,t)、6.83〜6.94(2H,m)、6.68(1H,d)、3.83(3H,s)、2.32(3H,s)。
【０１２１】
段階2:  5-(2-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０１２２】
【化１３】
0005425057.tif 000014
【０１２３】
窒素下でNaOEt(EtOH中21%)(9.8ml、26.5mmol)の攪拌している溶液に、マロン酸ジエチル(3.7ml、24.3mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で20分間攪拌した。段階1の4-(2-メトキシ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン(3.89g、22.1mmol)を、エタノール(20ml)に溶解し、この反応混合物に添加し、これを還流攪拌し、4-(2-メトキシ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オンが消費されるまでLC-MSでモニターした。この反応混合物を周囲温度に冷却した。水酸化ナトリウムの水溶液(2M、10ml)を、この反応混合物に添加し、これを80℃で1.5時間加熱した。過剰なエタノールを蒸発によって除去し、水相をトルエン(20ml)で洗浄した。水相を濃HCl(5ml)で酸性化し、この反応混合物を1時間還流し、放置して周囲温度に冷却した。化合物を酢酸エチル(2×30ml)で抽出し、MgSO4で乾燥し濾過した。溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を酢酸エチル/ヘプタン(1/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製してベージュの固体を得た。
収量:2.4g(50%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))219[MH]+、保持時間1.57分、97%UV。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δppm 7.49〜7.57(1H,m)、7.37(1H,dd)、7.07〜7.26(2H,m)、4.05(3H,s)、3.84〜3.95(1H,m)、3.74(2H,s)、3.09〜3.21(4H,m)。
【０１２４】
b.  5-(2-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
段階1:  4-(2-フルオロ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン
【０１２５】
【化１４】
0005425057.tif 000015
【０１２６】
表題化合物を、4-(2-メトキシ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン(実施例1/a段階1)の合成を記載した手順に従って2-フルオロ-ベンズアルデヒド(6.2g、50.0mmol)から調製した。
収量:7.3g(89%)
1H NMR(250MHz,クロロホルム-d)δppm 7.68(1H,d)、7.53〜7.62(1H,m)、7.32〜7.44(1H,m)、7.07〜7.23(2H,m)、6.79(1H,d)、2.41(3H,s)。
【０１２７】
段階2:  5-(2-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０１２８】
【化１５】
0005425057.tif 000016
【０１２９】
表題化合物を、段階1の5-(2-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例1/a段階2)の合成を記載した手順に従って4-(2-フルオロ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン(7.3g、44.5mmol)から調製した。
収量:5.0g(54%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))207[MH]+、保持時間1.64分、100%UV。
1H NMR(エノール異性体)(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.38〜7.46(1H,m)、7.26〜7.33(1H,m)、7.11〜7.22(2H,m)、5.29(1H,s)、3.49〜3.62(1H,m)、2.61(2H,dd)、2.40(2H,dd)。
【０１３０】
c.  5-p-トリル-シクロヘキサン-1,3-ジオン
段階1:  4-p-トリル-ブト-3-エン-2-オン
【０１３１】
【化１６】
0005425057.tif 000017
【０１３２】
表題化合物を、4-(2-メトキシ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン(実施例1/a段階1)の合成を記載した手順に従って4-メチル-ベンズアルデヒド(6.0g、50.0mmol)から調製した。
収量:8.0g(100%)
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δppm 7.41〜7.55(3H,m)、7.21(2H,d)、6.69(1H,d)、2.38(3H,s)、2.37(3H,s)。
【０１３３】
段階2:  5-p-トリル-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０１３４】
【化１７】
0005425057.tif 000018
【０１３５】
表題化合物を、5-(2-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例1/a段階2)の合成を記載した手順に従って段階1の4-p-トリル-ブト-3-エン-2-オン(4.8g、30.0mmol)から調製した。
収量:3.8g(62%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))203[MH]+、保持時間1.74分、100%UV。
【０１３６】
d.  5-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
段階1:  4-(3-フルオロ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン
【０１３７】
【化１８】
0005425057.tif 000019
【０１３８】
表題化合物を、4-(2-メトキシ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン(実施例1/a段階1)の合成を記載した手順に従って3-フルオロ-ベンズアルデヒド(4.8g、40.0mmol)から調製した。
収量:1.0g(15%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))165[MH]+、保持時間1.80分、100%UV。
【０１３９】
段階2:  5-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０１４０】
【化１９】
0005425057.tif 000020
【０１４１】
表題化合物を、5-(2-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例1/a段階2)の合成を記載した手順に従って段階1の4-(3-フルオロ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン(940mg、5.73mmol)から調製した。
収量:800mg(67%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))207[MH]+、保持時間1.57分、55%UV。
【０１４２】
e.  5-(2-ブロモ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
段階1:  4-(2-ブロモ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン
【０１４３】
【化２０】
0005425057.tif 000021
【０１４４】
表題化合物を、4-(2-メトキシ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン(実施例1/a段階1)の合成を記載した手順に従って2-ブロモ-ベンズアルデヒド(30g、162mmol)から調製した。
収量:35g(97%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))226[MH]+、保持時間2.01分、71%UV。
1H NMR(250MHz,クロロホルム-d)δppm 7.90(1H,d)、7.64〜7.61(2H,m)、7.37〜7.22(2H,m)、6.63(1H,d)、2.43(3H,s)。
【０１４５】
段階2:  5-(2-ブロモ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０１４６】
【化２１】
0005425057.tif 000022
【０１４７】
表題化合物を、5-(2-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例1/a段階2)の合成を記載した手順に従って段階1の4-(2-ブロモ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン(1.2g、4.44mmol)から調製した。
収量:362mg(31%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))267/269[MH]+、保持時間1.71分、100%UV。
1H NMR(250MHz,クロロホルム-d)δppm 7.52(1H,dd)、7.17〜7.27(3H,m)、7.00〜7.11(1H,m)、5.93(1H,s)、3.66〜3.82(1H,m)、2.37〜2.67(4H,m)。
【０１４８】
f.  5-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
段階1:  4-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン
【０１４９】
【化２２】
0005425057.tif 000023
【０１５０】
表題化合物を、4-(2-メトキシ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン(実施例1/a段階1)の合成を記載した手順に従って2-ブロモ-4-フルオロ-ベンズアルデヒド(30g、148mmol)から調製した。
収量:34g(96%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))244[MH]+、保持時間1.99分、93%UV。
1H NMR(250MHz,クロロホルム-d)δppm 7.83(1H,d)、7.62(1H,dd)、7.38(1H,dd)、7.08(1H,td)、6.57(1H,d)、2.42(3H,s)。
【０１５１】
段階2:  5-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０１５２】
【化２３】
0005425057.tif 000024
【０１５３】
表題化合物を、5-(2-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例1/a段階2)の合成を記載した手順に従って段階1の4-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-ブト-3-エン-2-オン(34g、142mmol)から調製した。
収量:29g(72%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))286[MH]+、保持時間1.72分、98%UV。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δppm 6.21(1H,dd)、6.16(1H,dd)、5.88(1H,td)、4.18(1H,s)、2.49〜2.57(1H,m)、1.34〜1.43(2H,m)、1.26〜1.33(2H,m)。
【０１５４】
次の化合物は、適切に選択された出発原料を用いて上記に記載されたものと同等の経路を用いて同様に合成された。
5-(4-クロロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(化合物1および2のための出発原料);
5-フェニル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(化合物3、4および5のための出発原料);
5-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(化合物6から15のための出発原料);
5-チエン-2-イル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(化合物18および19のための出発原料);
5-(2-フリル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(化合物33、34および35のための出発原料);
5-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(化合物27および49のための出発原料);
5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(化合物26のための出発原料);
5-ベンゾ-[1,3]ジオキソール-4-イル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(化合物28および50のための出発原料);
5-(2-モルホリン-4-イル-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(化合物29のための出発原料)。
【０１５５】
2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム誘導体の合成のための一般的手順
【０１５６】
【化２４】
0005425057.tif 000025
【０１５７】
段階3の方法Aの誘導体は、R'基でさらにアルキル化またはアシル化することができる(段階4)。R'≠Hである段階4の誘導体もR"基でさらに官能化することができる(段階5)。
【０１５８】
［実施例２］
2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム誘導体の合成(スキーム2)
a.2-アミノ-7-(4-クロロフェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよび2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物1および2)
段階1:5-(4-クロロ-フェニル)-2-ジメチルアミノメチレン-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０１５９】
【化２５】
0005425057.tif 000026
【０１６０】
5-(4-クロロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(1.0g、4.5mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5ml)に懸濁し、4時間加熱還流した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し空気吸引下で乾燥した。所望の生成物を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次ステップで使用した。
収量:1.05g(81%)
*注意-LC-MSは、ヒドロキシル誘導体への様々な程度の加水分解のために、ジメチルアミノ中間体の純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δppm 8.01(1H,s)、7.24(2H,d)、7.11(2H,d)、3.36(3H,s)、3.23〜3.34(1H,m)、3.16(3H,s)、2.53〜2.73(4H,m)。
【０１６１】
段階2:2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０１６２】
【化２６】
0005425057.tif 000027
【０１６３】
段階1からの5-(4-クロロ-フェニル)-2-ジメチルアミノメチレン-シクロヘキサン-1,3-ジオン(0.8g、2.89mmol)、グアニジン塩酸塩(551mg、5.77mmol)および炭酸ナトリウム(919mg、8.67mmol)を、エタノール(10ml)中で4時間還流攪拌した。この反応混合物を、周囲温度に冷却し、水(10ml)をフラスコに添加した。得られた沈殿を濾過により回収し、水(15ml)、ヘプタン(15ml)で洗浄し空気乾燥した。
収量:744mg(94%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))274[MH]+、保持時間1.76分、100%UV。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δppm 8.95(1H,s)、7.38(2H,d)、7.24(2H,d)、5.62(2H,br.s)、3.43〜3.54(1H,m)、3.06〜3.12(2H,m)、2.87〜2.96(1H,m)、2.75〜2.85(1H,m)。
【０１６４】
段階3:
方法A-2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物1)
【０１６５】
【化２７】
0005425057.tif 000028
【０１６６】
周囲温度におけるクロロホルム(1ml)中の段階2からの2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.19mmol)の攪拌している溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(38mg、0.54mmol)およびトリエチルアミン(77μl、0.54mmol)を添加した。この反応混合物を60℃に加熱し16時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却した。形成した沈殿を濾過し、水(5ml)およびヘプタン(10ml)で洗浄し、空気吸引下で次いで高真空下で乾燥した。
収量:27mg(49%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))288[MH]+、保持時間3.52分、82%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.93(1H,s)、8.64(1H,s)、7.32〜7.47(4H,m)、6.88(2H,s)、3.06〜3.20(2H,m)、2.90〜3.00(1H,m)、2.64〜2.75(1H,m)、2.50〜2.56(1H,m)。
【０１６７】
段階3:
方法B-2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチルオキシム(化合物2)
【０１６８】
【化２８】
0005425057.tif 000029
【０１６９】
周囲温度におけるピリジン(1ml)中の段階2からの2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.19mmol)の攪拌している溶液に、メトキシルアミン塩酸塩(38mg、0.54mmol)を添加した。この反応混合物を110℃に45分間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却した。形成した沈殿を濾過し、水(5ml)で次いで1M HCl(2ml)で洗浄した。所望の化合物を空気吸引下で次いで高真空下で乾燥した。
収量:48mg(86%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))303[MH]+、保持時間4.36分、92%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(1H,s)、7.33〜7.41(4H,m)、7.00(2H,s)、3.84(3H,s)、3.06〜3.20(2H,m)、2.91〜3.00(1H,m)、2.64〜2.76(1H,m)、2.53〜2.59(1H,m)。
【０１７０】
b.  2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム誘導体(化合物3、4および5)
段階1:2-ジメチルアミノメチレン-5-フェニル-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０１７１】
【化２９】
0005425057.tif 000030
【０１７２】
表題化合物を、反応を周囲温度で30分間行ったことを除いて5-(4-クロロ-フェニル)-2-ジメチルアミノメチレン-シクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例2/a段階1)の合成について記載された手順に従って5-フェニルシクロヘキサン-1,3-ジオン(1.0g、5.3mmol)から調製した。
収量:1.07(83%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))244[MH]+、保持時間1.44分、82%UV。
【０１７３】
段階2:  2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０１７４】
【化３０】
0005425057.tif 000031
【０１７５】
表題化合物を、混合物を16時間加熱還流したことを除いて2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例2/a段階2)の合成について記載された手順に従って段階1からの2-ジメチルアミノメチレン-5-フェニル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(600mg、2.46mmol)、グアニジン塩酸塩(473mg、4.94mol)および炭酸ナトリウム(783mg、7.38mmol)から調製した。
収量:480mg(81%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))240[MH]+、保持時間1.59分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.66(1H,s)、7.62(2H,br.s)、7.30〜7.40(4H,m)、7.21〜7.27(1H,m)、3.42〜3.51(1H,m)、3.14(1H,dd)、2.82〜2.96(2H,m)、2.62(1H,d)。
【０１７６】
段階3:
方法A-  2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物3)
【０１７７】
【化３１】
0005425057.tif 000032
【０１７８】
表題化合物を、混合物を60℃で72時間加熱したことを除いて2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例2/a段階3-方法A)について記載された手順に従って段階2からの2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.2mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(87mg、1.26mmol)およびトリエチルアミン(172μl、1.26mmol)から調製した。
収量:20mg(38%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))255[MH]+、保持時間3.38分、93%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.91(1H,s)、8.65(1H,s)、7.19〜7.40(5H,m)、6.87(2H,s)、3.06〜3.21(2H,m)、2.91〜3.02(1H,m)、2.72(1H,d)、2.51〜2.58(1H,m)
【０１７９】
段階3:
方法B-  2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物4)
【０１８０】
【化３２】
0005425057.tif 000033
【０１８１】
表題化合物を、反応混合物を110℃で4時間攪拌したことを除いて2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(実施例2/a段階3-方法B)について記載された手順に従ってピリジン(0.5ml)中の段階2からの2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.21mmol)、およびメトキシルアミン塩酸塩(28mg、0.335mmol)から調製した。
収量:38mg(68%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))269[MH]+、保持時間4.02分、93%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(1H,s)、7.29〜7.38(4H,m)、7.21〜7.28(1H,m)、6.98(2H,s)、3.84(3H,s)、3.06〜3.18(2H,m)、2.92〜3.01(1H,m)、2.66〜2.79(1H,m)、2.52〜2.62(1H,m)。
【０１８２】
段階4:  2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム-O-アセチル(化合物5)
【０１８３】
【化３３】
0005425057.tif 000034
【０１８４】
表題化合物を、化合物3の2-アミノ-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(43mg、0.17mmol)、酢酸ナトリウム(82mg、1mmol)および無水酢酸(1ml)から、反応混合物を60℃で1時間加熱することによって調製した。次いで、この反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和水性NaHCO3でpH=7に中和し、生成物をIPA:CHCl3 1:1(2×10ml)で抽出し、有機分を合わせてMgSO4上で乾燥し、濾過し真空中で濃縮して純粋な生成物を得た。
収量:27mg(54%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))297[MH]+、保持時間3.61+3.74分、89%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.77(1H,s)、7.34〜7.37(5H,m)、7.24(2H,br.s)、3.15〜3.27(2H,m)、2.97〜3.09(1H,m)、1.70〜2.83(2H,m)、2.15(3H,s)。
【０１８５】
c.  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよび2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物6および7)
段階1:2-ジメチルアミノメチレン-5-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０１８６】
【化３４】
0005425057.tif 000035
【０１８７】
表題化合物を、反応を周囲温度で10分間行ったことを除いて5-(4-クロロ-フェニル)-2-ジメチルアミノメチレン-シクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例2/a段階1)について記載された手順に従って5-(4-フルオロ-フェニル)シクロヘキサン-1,3-ジオン(1.0g、4.85mmol)から調製した。
収量:1.25g(99%)
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δppm 8.11(1H,s)、7.19〜7.24(2H,m)、6.96〜7.08(2H,m)、3.45(3H,s)、3.31〜3.42(1H,m)、3.24(3H,s)、2.60〜2.82(4H,m)。
*注意-LC-MSは、ヒドロキシル誘導体への様々な程度の加水分解のために、ジメチルアミノ中間体の純度測定には信頼に欠けることが判明した。
【０１８８】
段階2:  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０１８９】
【化３５】
0005425057.tif 000036
【０１９０】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例2/a段階2)について記載された手順に従って、段階1で調製された2-ジメチルアミノメチレン-5-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(600mg、2.29mmol)、グアニジン塩酸塩(438mg、4.59mmol)および炭酸ナトリウム(728mg、6.87mmol)から調製した。
収量:588mg(100%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))258[MH]+、保持時間1.64分、100%UV。
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δppm 8.92(1H,s)、7.21〜7.26(2H,m)、7.02〜7.11(2H,m)、5.56(2H,br.s)、3.42〜3.51(1H,m)、3.05〜3.12(2H,m)、2.71〜2.94(2H,m)。
【０１９１】
段階3:
方法A-  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物6)
【０１９２】
【化３６】
0005425057.tif 000037
【０１９３】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例2/a段階3-方法A)の合成について記載された手順に従って、段階2からの2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.18mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(75mg、1.09mmol)およびトリエチルアミン(154μl、1.09mmol)から調製した。
収量:27mg(55%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))272[MH]+、保持時間3.42分、83%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.92(1H,s)、8.65(1H,s)、7.39(2H,dd)、7.15(2H,t)、6.88(2H,s)、3.07〜3.21(2H,m)、2.90〜3.00(1H,m)、2.70(1H,d)、2.53〜2.62(1H,m)。
【０１９４】
段階3:
方法B-  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物7)
【０１９５】
【化３７】
0005425057.tif 000038
【０１９６】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチルオキシム(実施例2/a段階3-方法B)の合成について記載された手順に従って、段階2からの2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.18mmol)、メトキシルアミン塩酸塩(26mg、0.30mmol)およびトリエチルアミン(40μl、0.30mmol)から調製した。
収量:13mg(25%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))287[MH]+、保持時間4.08分、67%UVおよび3.89分31%UV(2異性体)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.68(1H,s)、7.39(2H,dd)、7.16(2H,t)、3.85(3H,s)、3.06〜3.21(2H,m)、2.93〜3.04(1H,m)、2.64〜2.78(1H,m)、2.55(1H,d)。
【０１９７】
段階3:
方法B-  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-エチルオキシム(化合物8)
【０１９８】
【化３８】
0005425057.tif 000039
【０１９９】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチルオキシム(実施例2/a段階3-方法B)の合成について記載された手順に従って、段階2からの2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンおよびエトキシルアミン塩酸塩から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))301[MH]+、保持時間4.02+4.23分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)は、1:10の比で2種のオキシム立体異性体の存在を示した:δppm 9.35(1H(1:10),s)、8.66(1H(10:1),s)、7.40(2H,dd)、7.15(2H,t)、6.96(2H,br.s)、4.10(2H,q)、3.10〜3.17(2H,m)、2.96(1H,dd)、2.69(1H,dd)、2.52〜2.57(1H,m)、1.21(3H,t)。
【０２００】
段階3:
方法B-  [2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酢酸(化合物9)
【０２０１】
【化３９】
0005425057.tif 000040
【０２０２】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチルオキシム(実施例2/a段階3-方法B)の合成について記載された手順に従って、段階2からの2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンおよびアミノオキシ酢酸から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))331[MH]+、保持時間3.39分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(1H,s)、7.43(2H,dd)、7.17(2H,t)、6.92(2H,br.s)、4.22(2H,s)、3.24(1H,dd)、3.09〜3.15(1H,m)、2.92〜3.00(1H,m)、2.72(1H,dd)、2.54〜2.63(1H,m)。
【０２０３】
段階5:  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-オキシム(化合物10)
【０２０４】
【化４０】
0005425057.tif 000041
【０２０５】
表題化合物を、化合物9の[2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酢酸、および塩化チオニルから酸塩化物を形成し、次いでDCM中でモルホリンおよびトリエチルアミンを用いたアミド化によって調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))400[MH]+、保持時間3.40分、96%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.59(1H,s)、7.41(2H,dd)、7.16(2H,t)、7.04(2H,br.s)、4.79(2H,s)、3.54(4H,br.s)、3.42(4H,br.s)、3.07〜3.24(2H,m)、2.91〜3,04(1H,m)、2.54〜2.77(2H,m)。
【０２０６】
段階3:
方法B-2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-プロピル-オキシム(化合物11)
【０２０７】
【化４１】
0005425057.tif 000042
【０２０８】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチルオキシム(実施例2/a段階3-方法B)の合成について記載された手順に従って、段階2からの2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンおよびO-プロピル-ヒドロキシルアミンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))315[MH]+、保持時間4.29+4.52分、99%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(1H,s)、7.41(2H,dd)、7.15(2H,t)、6.97(2H,br.s)、4.01(2H,t)、2.79〜3.19(3H,m)、2.44〜2.76(2H,m)、1.55〜1.69(2H,m)、0.88(3H,t)。
【０２０９】
段階3:
方法B-2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ブチルオキシム(化合物12)
【０２１０】
【化４２】
0005425057.tif 000043
【０２１１】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチルオキシム(実施例2/a段階3-方法B)の合成について記載された手順に従って、段階2からの2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンおよびO-ブチル-ヒドロキシルアミンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))329[MH]+、保持時間4.55+4.79分、99%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(1H,s)、7.41(2H,dd)、7.15(2H,t)、6.97(2H,br.s)、4.06(2H,t)、2.86〜3.21(3H,m)、2.51〜2.75(2H,m)、1.49.〜1.67(2H,m)、1.24〜1.44(2H,m)、0.88(3H,t)。
【０２１２】
段階3:
方法B-  4-[2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酪酸エチルエステル(化合物13)
【０２１３】
【化４３】
0005425057.tif 000044
【０２１４】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチルオキシム(実施例2/a段階3-方法B)の合成について記載された手順に従って、段階2からの2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンおよび4-アミノオキシ-酪酸エチルエステルから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))387[MH]+、保持時間4.32分、90%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(1H,s)、7.40(2H,dd)、7.15(2H,t)、6.98(2H,s)、4.07(2H,t)、4.00(2H,q)、2.84〜3.23(3H,m)、2.51〜2.78(2H,m)、2.35(2H,t)、1.73〜1.96(2H,m)、1.13(3H,t)。
【０２１５】
4-アミノオキシ-酪酸エチルエステルは、N-ヒドロキシフタルアミド上の4-ブロモ酪酸エチルエステルの縮合に続いての標準のヒドラジン脱保護によって調製した。
【０２１６】
段階5:  4-[2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酪酸(化合物14)
【０２１７】
【化４４】
0005425057.tif 000045
【０２１８】
表題化合物を、化合物13の4-[2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ]-酪酸エチルエステルから、このエチルエステルを標準の条件下で加水分解して調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))359[MH]+、保持時間3.60分、99%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.63(1H,s)、7.37(2H,dd)、7.14(2H,t)、6.96(2H,br.s)、4.05(2H,t)、3.36(1H,br.s)、3.11(2H,d)、2.86〜3.03(1H,m)、2.68(1H,d)、2.52〜2.61(1H,m)、2.26(2H,t)、1.77〜1.89(2H,m)。
【０２１９】
段階3:
方法B-  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-オキシム(化合物15)
【０２２０】
【化４５】
0005425057.tif 000046
【０２２１】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチルオキシム(実施例2/a段階3-方法B)の合成について記載された手順に従って、段階2からの2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンおよびO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ヒドロキシルアミンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))386[MH]+、保持時間2.76分、99%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.63(1H,s)、7.37(2H,dd)、7.14(2H,t)、6.97(2H,s)、4.16(2H,t)、3.52(4H,t)、3.10(2H,d)、2.86〜3.02(1H,m)、2.68(1H,d)、2.58(3H,t)、2.39(4H,t)。
【０２２２】
O-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ヒドロキシルアミンは、N-ヒドロキシフタルアミド上の4-(2-ブロモ-エチル)-モルホリンの縮合に続いての標準のヒドラジン脱保護によって調製した。
【０２２３】
d.  2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよび2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物16および17)
段階1:  2-ジメチルアミノメチレン-5-(2-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０２２４】
【化４６】
0005425057.tif 000047
【０２２５】
表題化合物を、反応を100℃で2時間行ったことを除いて5-(4-クロロ-フェニル)-2-ジメチルアミノメチレンシクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例2/a段階1)について記載された手順に従って、実施例1/aの5-(2-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(386mg、1.77mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2ml)から調製し、その後、溶媒を減圧下の蒸発によって除去して褐色の油として表題化合物を生成した。表題化合物を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
収量:484mg(100%)
*注意-LC-MSは、ヒドロキシル誘導体への様々な程度の加水分解のためにジメチルアミノ中間体の純度測定には信頼に欠けることが判明した。
【０２２６】
段階2:  2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０２２７】
【化４７】
0005425057.tif 000048
【０２２８】
表題化合物を、混合物を2時間加熱還流したことを除いて2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例2/a段階2)の合成について記載された手順に従って、段階1からの2-ジメチルアミノメチレン-5-(2-メトキシフェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(484mg、1.77mmol)、グアニジン塩酸塩(253mg、2.55mmol)および炭酸ナトリウム(469mg、4.42mmol)から調製した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで水(5ml)を添加した。形成された沈殿を濾過し、水(5ml)で洗浄して褐色粉末として表題分子を得た。
収量:200mg(42%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))270[MH]+、保持時間3.62分、99%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.66(1H,s)、7.61(2H,br.s)、7.16〜7.30(2H,m)、7.01(1H,d)、6.94(1H,t)、3.80(3H,s)、3.70(1H,t)、3.09(1H,dd)、2.78〜2.92(2H,m)、2.54〜2.63(1H,m)。
【０２２９】
段階3:
方法A-2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物16)
【０２３０】
【化４８】
0005425057.tif 000049
【０２３１】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(実施例2/a段階3-方法B)の合成を記載した手順に従って、ピリジン(1ml)中の段階2からの2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.18mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(64mg、0.93mmol)から調製した。
収量:36mg(71%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))285[MH]+、保持時間3.46分、85%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.89(1H,s)、8.64(1H,s)、7.19〜7.29(2H,m)、7.00(1H,d)、6.93(1H,t)、6.86(2H,s)、3.79(3H,s)、3.30〜3.42(2H,m)、3.08〜3.17(1H,m)、2.93(1H,dd)、2.63〜2.71(1H,m)。
【０２３２】
段階3:
方法B-2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物17)
【０２３３】
【化４９】
0005425057.tif 000050
【０２３４】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(実施例2/a段階3-方法B)の合成を記載した手順に従って、ピリジン(1ml)中の段階2からの2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.18mmol)およびメトキシルアミン塩酸塩(77mg、0.93mmol)から調製した。
収量:41mg(76%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))299[MH]+、保持時間4.12分、83%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(1H,s)、7.19〜7.27(2H,m)、6.88〜7.03(4H,m)、3.84(3H,s)、3.79(3H,s)、3.36〜3.42(1H,m)、3.08(1H,d)、2.94(1H,dd)、2.67(1H,d)、2.51〜2.59(1H,m)。
【０２３５】
e.  2-アミノ-7-チエン-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよび2-アミノ-7-チエン-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物18および19)
段階1:  2-ジメチルアミノメチレン-5-チエン-2-イル-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０２３６】
【化５０】
0005425057.tif 000051
【０２３７】
表題化合物を、反応混合物を周囲温度で30分間攪拌したことを除いて5-(4-クロロ-フェニル)-2-ジメチルアミノメチレン-シクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例2/a段階1)について記載された手順に従って、5-チエン-2-イル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(388mg、2.0mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2ml)から調製した。
収量:267mg(53%)
*注意-LC-MSは、ヒドロキシル誘導体への様々な程度の加水分解のためにジメチルアミノ中間体の純度測定には信頼に欠けることが判明した。
【０２３８】
段階2:  2-アミノ-7-チエン-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０２３９】
【化５１】
0005425057.tif 000052
【０２４０】
表題化合物を、混合物を16時間加熱還流したことを除いて2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例2/a段階2)の合成について記載された手順に従って、段階1からの2-ジメチルアミノメチレン-5-チエン-2-イルシクロヘキサン-1,3-ジオン(267mg、1.09mmol)、グアニジン塩酸塩(205mg、2.14mmol)および炭酸ナトリウム(342mg、3.21mmol)から調製した。
収量:200mg(76%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))246[MH]+、保持時間3.35分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.63(1H,s)、7.61(2H,br.s)、7.38(1H,d)、6.93〜7.00(2H,m)、3.74〜3.87(1H,m)、3.05〜3.12(2H,m)、2.80〜2.86(2H,m)。
【０２４１】
段階3:
方法A-2-アミノ-7-チエン-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物18)
【０２４２】
【化５２】
0005425057.tif 000053
【０２４３】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例2/a段階3-方法A)の合成を記載した手順に従って、ピリジン(1ml)中の段階2からの2-アミノ-7-チエン-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.20mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(23mg、0.32mmol)から調製した。
収量:27mg(52%)
*注意-LC-MSは、ケトン誘導体への加水分解のためにこのオキシムの純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(1H,s)、8.62(1H,s)、7.37(1H,d)、6.92〜7.00(2H,m)、6.87(2H,s)、3.44〜3.53(1H,m)、3.20(1H,dd)、2.83〜3.02(2H,m)、2.68(1H,dd)。
【０２４４】
段階3:
方法B-2-アミノ-7-チエン-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物19)
【０２４５】
【化５３】
0005425057.tif 000054
【０２４６】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(実施例2/a段階3-方法B)の合成を記載した手順に従って、ピリジン(1ml)中の段階2からの2-アミノ-7-チエン-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.20mmol)、およびメトキシルアミン塩酸塩(28mg、0.32mmol)から調製した。
収量:19mg(35%)
*注意-LC-MSは、ケトン誘導体への加水分解のためにこのオキシムの純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(1H,s)、7.37(1H,dd)、6.91〜7.02(4H,m)、3.86(3H,s)、3.44〜3.56(1H,m)、3.14(1H,d)、2.88〜2.97(2H,m)、2.62〜2.78(1H,m)。
【０２４７】
f.  2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよび2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物20および21)
段階1:  2-ジメチルアミノメチレン-5-(2-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０２４８】
【化５４】
0005425057.tif 000055
【０２４９】
表題化合物を、反応物を100℃で16時間攪拌したことを除いて5-(4-クロロ-フェニル)-2-ジメチルアミノメチレン-シクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例2/a段階1)の合成について記載された手順に従って、実施例1/b段階2の5-(2-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(1.03g、5.0mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5ml)から調製した。
収量:919mg(70%)
*注意-LC-MSは、ヒドロキシル誘導体への様々な程度の加水分解のためにジメチルアミノ中間体の純度測定には信頼に欠けることが判明した。
【０２５０】
段階2:  2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０２５１】
【化５５】
0005425057.tif 000056
【０２５２】
表題化合物を、混合物を16時間加熱還流したことを除いて2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例2/a段階2)について記載された手順に従って、段階1からの2-ジメチルアミノメチレン-5-(2-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(919mg、3.53mmol)、グアニジン塩酸塩(673mg、7.04mmol)および炭酸ナトリウム(1.12g、10.59mmol)から調製した。
収量:780mg(86%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))258[MH]+、保持時間3.58分、100%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.67(1H,s)、7.64(2H,br.s)、7.42(1H,t)、7.28〜7.36(1H,m)、7.15〜7.24(2H,m)、3.67〜3.78(1H,m)、3.16(1H,dd)、2.80〜2.97(2H,m)、2.63(1H,d)。
【０２５３】
段階3:
方法A-2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物20)
【０２５４】
【化５６】
0005425057.tif 000057
【０２５５】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例2/a段階3-方法A)の合成を記載した手順に従って、ピリジン(1ml)中の段階2からの2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.19mmol)、およびヒドロキシルアミン塩酸塩(22mg、0.31mmol)から調製した。
収量:36mg(69%)
*注意-LC-MSは、ケトン誘導体への加水分解のためにこのオキシムの純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.97(1H,s)、8.65(1H,s)、7.24〜7.47(2H,m)、7.15〜7.22(2H,m)、6.89(2H,s)、3.40〜3.46(1H,m)、3.17(1H,d)、2.99(1H,dd)、2.73(1H,d)、2.53〜2.61(1H,m)。
【０２５６】
段階3:
方法B-2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物21)
【０２５７】
【化５７】
0005425057.tif 000058
【０２５８】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(実施例2/a段階3-方法B)の合成を記載した手順に従って、ピリジン(1ml)中の段階2からの2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.19mmol)、およびメトキシルアミン塩酸塩(27mg、0.31mmol)から調製した。
収量:33mg(61%)
*注意-LC-MSは、ケトン誘導体への加水分解のためにこのオキシムの純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(1H,s)、7.40(1H,t)、7.27〜7.34(1H,m)、7.15〜7.23(2H,m)、7.01(2H,s)、3.84(3H,s)、3.28〜3.34(1H,m)、3.13(1H,d)、2.99(1H,dd)、2.73(1H,d)、2.60(1H,dd)。
【０２５９】
g.2-アミノ-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよび2-アミノ-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物22および23)
段階1:2-ジメチルアミノメチレン-5-p-トリル-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０２６０】
【化５８】
0005425057.tif 000059
【０２６１】
表題化合物を、反応物を周囲温度で16時間攪拌したことを除いて5-(4-クロロ-フェニル)-2-ジメチルアミノメチレン-シクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例2/a段階1)について記載された手順に従って、実施例1/cの5-p-トリル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(1.0g、4.85mmol)、およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5ml)から調製した。
収量:1.06g(85%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))258[MH]+、保持時間1.51分、96%UV。
【０２６２】
段階2:  2-アミノ-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０２６３】
【化５９】
0005425057.tif 000060
【０２６４】
表題化合物を、混合物を24時間加熱還流したことを除いて2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例2/a段階2)の合成について記載された手順に従って、段階1からの2-ジメチルアミノメチレン-5-p-トリル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(484mg、1.77mmol)、グアニジン塩酸塩(784mg、8.26mmol)および炭酸ナトリウム(1.31g、12.39mmol)から調製した。
収量:900mg(86%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))254[MH]+、保持時間1.74分、100%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(1H,s)、7.61(2H,br.s)、7.23(2H,d)、7.14(2H,d)、3.36〜3.47(1H,m)、3.11(1H,dd)、2.79〜2.93(2H,m)、2.59(1H,d)、2.27(3H,s)。
【０２６５】
段階3:
方法A-2-アミノ-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物22)
【０２６６】
【化６０】
0005425057.tif 000061
【０２６７】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例2/a段階3-方法A)の合成を記載した手順に従って、ピリジン(1ml)中の段階2からの2-アミノ-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.20mmol)、およびヒドロキシルアミン塩酸塩(22mg、0.31mmol)から調製した。
収量:25mg(46%)
*注意-LC-MSは、ケトン誘導体への加水分解のためにこのオキシムの純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.89(1H,s)、8.64(1H,s)、7.18〜7.24(2H,m)、7.10〜7.15(2H,m)、6.86(2H,s)、2.86〜3.18(3H,m)、2.69(1H,dd)、2.48〜2.55(1H,m)、2.27(3H,s)。
【０２６８】
段階3:
方法B-2-アミノ-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物23)
【０２６９】
【化６１】
0005425057.tif 000062
【０２７０】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(実施例2/a段階3-方法B)の合成を記載した手順に従って、ピリジン(1ml)中の段階2からの2-アミノ-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.20mmol)、およびメトキシルアミン塩酸塩(27mg、0.31mmol)から調製した。
収量:24mg(43%)
*注意-LC-MSは、ケトン誘導体への加水分解のためにこのオキシムの純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.66(1H,s)、6.98〜7.36(6H,m)、3.85(3H,s)、3.02〜3.14(2H,m)、2.89〜3.01(1H,m)、2.66〜2.76(1H,m)、2.52〜2.60(1H,m)、2.27(3H,s)。
【０２７１】
h.  2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物24)
段階2:  2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０２７２】
【化６２】
0005425057.tif 000063
【０２７３】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例2/a段階2)の合成について記載された手順に従って、5-(2-ブロモ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例1/e)から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))318/320[MH]+、保持時間3.71分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.70(1H,s)、7.66(3H,d)、7.48〜7.55(1H,m)、7.44(1H,d)、7.24(1H,dd)、3.77(1H,t)、3.10〜3.23(1H,m)、2.82〜3.02(2H,m)、2.64(1H,m)。
【０２７４】
段階3:
方法A-2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物24)
【０２７５】
【化６３】
0005425057.tif 000064
【０２７６】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例2/a段階3-方法A)の合成を記載した手順に従って調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))333[MH]+、保持時間3.39+3.54分、90%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)は、1:4の比で2種のオキシム立体異性体の存在を示した:δppm 11.03(1H,br.s)、9.51(1H(1:4),s)、8.66(1H(4:1),s)、7.64(1H,d)、7.49(1H,d)、7.36〜7.45(1H,m)、7.19〜7.23(1H,m)、7.05(2H(1:4),br.s)、6.90(2H(4:1),br.s)、3.21(1H,d)、2.89〜3.05(2H,m)、2.72(1H,d)、2.62(1H,d)。
【０２７７】
i.  2-アミノ-7-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物25)
段階2:  2-アミノ-7-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０２７８】
【化６４】
0005425057.tif 000065
【０２７９】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例2/a段階2)の合成について記載された手順に従って調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))336/338[MH]+、保持時間3.78分、96%UV。
1H NMR(250MHz,クロロホルム-d)δppm 8.86(1H,s)、7.30(1H,dd)、7.14〜7.23(1H,m)、6.95〜7.06(1H,m)、5.50(2H,br.s)、3.67〜4.02(1H,m)、2.46〜3.21(4H,m)。
【０２８０】
段階3:
方法A-2-アミノ-7-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物25)
【０２８１】
【化６５】
0005425057.tif 000066
【０２８２】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-クロロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例2/a段階3-方法A)の合成を記載した手順に従って、段階2からの2-アミノ-7-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))351[MH]+、保持時間3.64分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(1H,s)、8.73(1H,s)、7.53〜7.76(2H,m)、7.24〜7.44(1H,m)、6.95(2H,br.s)、3.40〜3.52(1H,m)、3.16〜3.32(1H,m)、3.04(1H,dd)、2.70〜2.83(1H,m)、2.51〜2.48(1H,m)。
【０２８３】
j.2-アミノ-7-(アリール)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム誘導体(化合物26から29)
次の化合物も適切に選択された出発原料を用いて上記に記載されたものと同等の経路を使用して合成された。
【０２８４】
2-アミノ-7-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物26)
【０２８５】
【化６６】
0005425057.tif 000067
【０２８６】
質量スペクトル(ES-MS(+ve))291[MH]+、保持時間1.68分、83%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(1H,s)、8.65(1H,s)、7.41〜7.50(1H,m)、7.18〜7.27(1H,m)、7.04〜7.12(1H,m)、6.87(2H,br.s)、3.26〜3.29(1H,m)、3.10〜3.18(1H,m)、2.91〜3.03(1H,m)、2.66〜2.74(1H,m)、2.53〜2.58(1H,m)。
【０２８７】
2-アミノ-7-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物27)
【０２８８】
【化６７】
0005425057.tif 000068
【０２８９】
質量スペクトル(ES-MS(+ve))315[MH]+、保持時間1.67分、92%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 10.82(1H,br.s)、8.62(1H,s)、7.17(1H,t)、6.63(2H,d)、6.99(2H,br.s)、3.72(6H,s)、2.72〜2.93(3H,m)、2.22〜2.37(2H,m)。
【０２９０】
2-アミノ-7-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物28)
【０２９１】
【化６８】
0005425057.tif 000069
【０２９２】
質量スペクトル(ES-MS(+ve))299[MH]+、保持時間1.61分、96%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 10.95(1H,s)、8.64(1H,s)、6.87(2H,br.s)、6.79〜6.83(3H,m)、6.01(2H,br.s)、3.14〜3.19(2H,m)、2.95〜3.02(1H,m)、2.70〜277(1H,m)、2.53〜2.61(1H,m)。
【０２９３】
2-アミノ-7-(2-モルホリン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物29)
【０２９４】
【化６９】
0005425057.tif 000070
【０２９５】
質量スペクトル(ES-MS(+ve))340[MH]+、保持時間1.61分、92%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)は、4:5の比で2種のオキシム立体異性体の存在を示した:δppm 11.76(1H,(4:5),s)、10.94(1H,(5:4),s)、8.72(1H,s)、8.38(1H(5:4),d)、7.86(1H(4:5)d)、7.21〜7.51(3H,m)、6.93(2H,br.s)、3.71(4H,br,s)、3.56〜3.62(1H,m)、2.97〜3.27(3H,m)、2.84(4H,br,s)、2.63〜2.72(1H,m)。
【０２９６】
2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム誘導体の合成のための一般的手順
【０２９７】
【化７０】
0005425057.tif 000071
【０２９８】
段階4の方法Aの誘導体は、R'基でさらにアルキル化することができる(段階5)。
【０２９９】
［実施例３］
スキーム3を用いた2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム誘導体の化合物の合成
a.  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム誘導体(化合物30、31および32)
段階1:  2-アセチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０３００】
【化７１】
0005425057.tif 000072
【０３０１】
5-(4-フルオロフェニル)シクロヘキサン-1,3-ジオン(500mg、2.4mmol)および酢酸ナトリウム(200mg、2.4mmol)を、無水酢酸(5ml)に溶解し、密封管中で、120℃で16時間加熱した。次いで、この反応混合物を周囲温度に冷却し、ここで、酢酸エチル(20ml)および水(10ml)を添加した。有機相を回収し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(3×15ml)で3回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し濾過した。溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を、溶離液として酢酸エチル/ヘプタン(1/3)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
収量:428mg(66%)
1H NMR(エノール異性体)(400MHz,クロロホルム-d)δppm 7.14〜7.24(2H,m)、6.97〜7.10(2H,m)、3.27〜3.42(1H,m)、2.74〜2.93(3H,m)、2.68(1H,d)、2.65(3H,s)。
【０３０２】
段階2/3:  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０３０３】
【化７２】
0005425057.tif 000073
【０３０４】
クロロホルム中の段階1からの2-アセチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(200mg、0.80mmol)の攪拌している溶液に、ピロリジン(68mg、0.96mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で攪拌し、2-アセチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオンが完全になくなるまでTLCによってモニターした。この反応混合物を水(10ml)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して固体(m=229mg、質量スペクトル(ES-MS(+ve))302[MH]+、保持時間1.44分、100%UV)を得た。ジオキサン(2.5ml)中のこの固体(229mg、0.76mmol)の攪拌している溶液に、炭酸グアニジン(504mg、2.8mmol)を添加し、この混合物を100℃に加熱し16時間攪拌した。1,4-ジオキサンを減圧下の蒸発によって除去し、水(5ml)を添加し、得られた沈殿を濾過し、水およびヘプタンで洗浄し空気乾燥した。
収量:105mg(51%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))272[MH]+、保持時間1.62分、89%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.45(2H,s)、7.40(2H,dd)、7.17(2H,t)、3.38〜3.48(1H,m)、3.07〜3.18(1H,m)、2.81〜2.91(2H,m)、2.58〜2.68(1H,m)、2.56(3H,s)。
【０３０５】
段階4:
方法A-2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物30)
【０３０６】
【化７３】
0005425057.tif 000074
【０３０７】
周囲温度におけるピリジン(1ml)中の段階2/3からの2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(40mg、0.15mmol)の攪拌している溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(60mg、0.88mmol)を添加した。この反応混合物を100℃で1時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却した。水(2ml)を添加し、得られた沈殿を濾過し、水(5ml)で洗浄した。所望の化合物を、空気吸引下で続いて高真空下で乾燥した。
収量:28mg(65%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))287[MH]+、保持時間3.28分、82%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.96(1H,s)、7.38(2H,dd)、7.14(2H,t)、6.72(2H,s)、2.85〜3.24(3H,m)、2.64〜2.73(1H,m)、2.52〜2.58(1H,m)、2.47(3H,s)。
【０３０８】
段階4:
方法B-2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物31)
【０３０９】
【化７４】
0005425057.tif 000075
【０３１０】
周囲温度におけるピリジン(1ml)中の段階2/3からの2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.17mmol)の攪拌している溶液に、メトキシルアミン塩酸塩(60mg、0.72mmol)を添加した。この反応混合物を100℃で1時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却した。水(2ml)を添加し、得られた沈殿を濾過し水(5ml)で洗浄した。得られた化合物を空気吸引下で続いて高真空下で乾燥した。
収量:26mg(48%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))301[MH]+、保持時間4.04分、85%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.38(2H,dd)、7.15(2H,t)、6.82(2H,s)、3.86(3H,s)、2.90〜3.18(3H,m)、2.65〜2.73(1H,m)、2.56〜2.61(1H,m)、2.52(3H,s)。
【０３１１】
段階5:  2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキシム(化合物32)
【０３１２】
【化７５】
0005425057.tif 000076
【０３１３】
窒素下のDMF(2ml)中の化合物30である2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(109mg、0.38mmol)の攪拌している溶液に、水素化ナトリウム(油中の60%分散液)(18mg、0.44mmol)を添加し、この混合物を周囲温度で10分間攪拌した。2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(54mg、0.38mmol)およびトリエチルアミン(52μl、0.38mmol)を、この反応混合物に添加し、これを、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムの完全な消失がLC-MSによって観察されるまで、80℃で攪拌加熱した。酢酸エチル(5ml)を、この混合物に添加し、この溶液を水(3×5ml)で3回洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し褐色固体として表題化合物を得た。
収量:14mg(10%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))358[MH]+、保持時間2.84分、90%UV。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.27〜7.43(2H,m)、7.01〜7.15(2H,m)、4.31(2H,t)、3.34〜3.40(2H,m)、3.06〜3.17(1H,m)、2.85〜3.02(2H,m)、2.67〜2.80(2H,m)、2.65(3H,s)。  2.34(6H,s)。
【０３１４】
b.  2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム誘導体(化合物33、34および35)
段階1:  2-アセチル-5-フラン-2-イル-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０３１５】
【化７６】
0005425057.tif 000077
【０３１６】
表題化合物を、2-アセチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例3/a段階1)の合成を記載した手順に従って、5-(2-フリル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(500mg、2.8mmol)および酢酸ナトリウム(229mg、2.8mmol)から調製した。
収量:321mg(52%)
1H NMR(エノール異性体)(400MHz,クロロホルム-d)δppm 7.36(1H,d)、6.32(1H,dd)、6.09(1H,d)、3.37〜3.54(1H,m)、2.78〜3.08(3H,m)、2.66〜2.78(1H,m)、2.63(3H,s)。
【０３１７】
段階2/3:  2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０３１８】
【化７７】
0005425057.tif 000078
【０３１９】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例3/a段階2/3)の合成を記載した手順に従って、段階1の2-アセチル-5-フラン-2-イル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(321mg、1.46mmol)から調製した。
収量:340mg(100%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))244[MH]+、保持時間1.40分、100%UV。
【０３２０】
段階4:
方法A-2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物33)
【０３２１】
【化７８】
0005425057.tif 000079
【０３２２】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例3/a段階4-方法A)の合成を記載した手順に従って、段階2/3からの2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(27mg、0.11mmol)から調製した。
収量:18mg(63%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))258[MH]+、保持時間2.89分、82%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(1H,s)、7.56(1H,d)、6.72(2H,s)、6.36(1H,dd)、6.12(1H,d)、3.12〜3.24(2H,m)、2.62〜2.98(3H,m)、2.48(3H,s)。
【０３２３】
段階4:
方法B-2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物34)
【０３２４】
【化７９】
0005425057.tif 000080
【０３２５】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(実施例3/a段階4-方法B)の合成を記載した手順に従って、段階2/3からの2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(27mg、0.11mmol)から調製した。
収量:15mg(50%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))273[MH]+、保持時間3.69分、88%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.56(1H,d)、6.81(2H,s)、6.36(1H,dd)、6.12(1H,d)、3.90(3H,s)、3.11〜3.24(2H,m)、2.64〜2.94(3H,m)、2.50(3H,s)。
【０３２６】
段階5:  2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキシム(化合物35)
【０３２７】
【化８０】
0005425057.tif 000081
【０３２８】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキシム(実施例3/a段階5)の合成を記載した手順に従って、2-アミノ-7-フラン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物33)から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))330[MH]+、保持時間1.11分、90%UV。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.43(1H,d)、6.31〜6.37(1H,m)、6.16(1H,d)、4.55(2H,t)、3.56(2H,t)、3.34〜3.40(2H,m)、3.02〜3.19(3H,m)、2.97(6H,s)、2.74(3H,s)。
【０３２９】
c.  2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよび2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物36および37)
段階4:
方法A-2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物36)
【０３３０】
【化８１】
0005425057.tif 000082
【０３３１】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例3/a段階4-方法A)の合成を記載した手順に従って、市販の2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(60mg、0.23mmol)から調製した。
収量:5mg(8%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))269[MH]+、保持時間3.18分、87%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 10.94(1H,s)、7.12〜7.51(5H,m)、6.70(2H,s)、3.11〜3.27(1H,m)、2.87〜3.05(2H,m)、2.70(1H,d)、2.54〜2.61(1H,m)、2.51(3H,br.s)。
【０３３２】
段階4:
方法B-2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物37)
【０３３３】
【化８２】
0005425057.tif 000083
【０３３４】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(実施例3/a段階4-方法B)の合成を記載した手順に従って、市販の2-アミノ-4-メチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(40mg、0.15mmol)から調製した。
収量:40mg(94%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))283[MH]+、保持時間3.95分、91%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.98〜7.48(5H,m)、3.89(3H,s)、2.96〜3.22(3H,m)、2.71〜2.84(1H,m)、2.54〜2.66(4H,m)。
【０３３５】
d.  2-アミノ-7-チエン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよび2-アミノ-7-チエン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物38および39)
段階1:  2-アセチル-5-チエン-2-イル-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０３３６】
【化８３】
0005425057.tif 000084
【０３３７】
表題化合物を、2-アセチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例3/a段階1)の合成を記載した手順に従って、5-チエン-2-イル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(600mg、3.09mmol)および酢酸ナトリウム(253mg、3.09mmol)から調製した。
収量:430mg(58%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))237[MH]+、保持時間1.94分、100%UV。
【０３３８】
段階2/3:  2-アミノ-7-チエン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０３３９】
【化８４】
0005425057.tif 000085
【０３４０】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンの合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アセチル-5-チエン-2-イル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(430mg、1.82mmol)から調製した。
収量:240mg(51%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))260[MH]+、保持時間3.52分、82%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.38(1H,dd)、6.90〜7.09(2H,m)、3.63〜3.84(1H,m)、2.99〜3.20(2H,m)、2.69〜2.92(2H,m)、2.53(3H,s)。
【０３４１】
段階4:
方法A-2-アミノ-7-チエン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物38)
【０３４２】
【化８５】
0005425057.tif 000086
【０３４３】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例3/a段階4-方法A)の合成を記載した手順に従って、段階2/3からの2-アミノ-7-チエン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.19mmol)から調製した。
収量:32mg(62%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))274[MH]+、保持時間3.12分、94%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.03(1H,s)、7.36(1H,d)、6.89〜7.13(2H,m)、6.73(2H,s)、3.36〜3.47(1H,m)、3.24(1H,dd)、2.78〜2.98(2H,m)、2.69(1H,dd)、2.49(3H,s)
【０３４４】
段階4:
方法B-2-アミノ-7-チエン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物39)
【０３４５】
【化８６】
0005425057.tif 000087
【０３４６】
表題化合物を、表題化合物を酢酸エチル/ヘプタン(1/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製したことを除いて2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(実施例3/a段階4-方法B)の合成を記載した手順に従って、段階2/3からの2-アミノ-7-チエン-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.19mmol)から調製した。
収量:15mg(27%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))289[MH]+、保持時間3.93分、94%UV。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.24(1H,d)、6.77〜7.00(2H,m)、3.95(3H,s)、3.39〜3.47(1H,m)、3.34(1H,d)、2.99〜3.07(1H,m)、2.86〜2.96(1H,m)、2.78(1H,dd)、2.60(3H,s)。
【０３４７】
e.  2-アミノ-4-メチル-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよび2-アミノ-4-メチル-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物40および41)
段階1:  2-アセチル-5-p-トリル-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０３４８】
【化８７】
0005425057.tif 000088
【０３４９】
表題化合物を、2-アセチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例3/a段階1)の合成を記載した手順に従って、実施例1/c段階2からの5-p-トリル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(1.6g、5.74mmol)、および酢酸ナトリウム(470mg、5.74mmol)から調製した。
収量:850mg(60%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))245[MH]+、保持時間2.22分、100%UV。
【０３５０】
段階2/3:  2-アミノ-4-メチル-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０３５１】
【化８８】
0005425057.tif 000089
【０３５２】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例3/a段階2/3)の合成を記載した手順に従って、段階1の2-アセチル-5-p-トリル-シクロヘキサン-1,3-ジオン(850mg、3.50mmol)から調製した。
収量:750mg(89%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))268[MH]+、保持時間3.90分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.42(2H,br.s)、7.19〜7.25(2H,m)、7.08〜7.16(2H,m)、3.35〜3.41(1H,m)、3.04〜3.15(1H,m)、2.77〜2.91(2H,m)、2.53〜2.64(4H,m)、2.28(3H,s)。
【０３５３】
段階4:
方法A-  2-アミノ-4-メチル-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物40)
【０３５４】
【化８９】
0005425057.tif 000090
【０３５５】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例3/a段階4-方法A)の合成を記載した手順に従って、段階2/3からの2-アミノ-4-メチル-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.19mrnol)から調製した。
収量:14mg(26%)
*注意-LC-MSは、ケトン誘導体への加水分解のためにこのオキシムの純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 10.93(1H,s)、7.00〜7.34(4H,m)、6.69(2H,s)、3.09〜3.21(1H,m)、2.81〜3.04(2H,m)、2.59〜2.75(2H,m)、2.51(3H,s)、2.27(3H,s)。
【０３５６】
段階4:
方法B-  2-アミノ-4-メチル-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物41)
【０３５７】
【化９０】
0005425057.tif 000091
【０３５８】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(実施例3/a段階4-方法B)の合成を記載した手順に従って、段階2/3の2-アミノ-4-メチル-7-p-トリル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.19mmol)から調製した。
収量:25mg(44%)
*注意-LC-MSは、ケトン誘導体への加水分解のためにこのオキシムの純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.18〜7.25(2H,m)、7.04〜7.17(2H,m)、6.80(2H,s)、3.87(3H,s)、3.06〜3.17(1H,m)、2.83〜3.02(2H,m)、2.54〜2.71(2H,m)、2.52(3H,s)、2.27(3H,s)。
【０３５９】
f.  2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよび2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物42および43)
段階1:  2-アセチル-5-(2-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０３６０】
【化９１】
0005425057.tif 000092
【０３６１】
表題化合物を、2-アセチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例3/a段階1)の合成を記載した手順に従って、実施例1/aの5-(2-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(1.0g、4.58mmol)、および酢酸ナトリウム(376mg、4.58mmol)から調製した。
収量:872mg(72%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))261[MH]+、保持時間2.09分、100%UV。
【０３６２】
段階2/3:  2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０３６３】
【化９２】
0005425057.tif 000093
【０３６４】
表題化合物を、表題化合物をメタノール中の再結晶化によってさらに精製したことを除いて2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例3/a段階2/3)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アセチル-5-(2-メトキシ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(872mg、3.35mmol)から調製した。
収量:170mg(18%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))284[MH]+、保持時間3.78分、100%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.43(2H,s)、7.19〜7.28(2H,m)、7.01(1H,d)、6.94(1H,t)、3.80(3H,s)、3.56〜3.72(1H,m)、3.08(1H,dd)、2.77〜2.92(2H,m)、2.54〜2.66(4H,m)。
【０３６５】
段階4:
方法A-2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物42)
【０３６６】
【化９３】
0005425057.tif 000094
【０３６７】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例3/a段階4-方法A)の合成を記載した手順に従って、段階2/3の2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.17mmol)から調製した。
収量:40mg(79%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))299[MH]+、保持時間3.28分、89%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.93(1H,s)、7.16〜7.30(2H,m)、6.85〜7.04(2H,m)、6.71(2H,s)、3.79(3H,s)、3.21〜3.30(1H,m)、3.14(1H,dd)、2.91(1H,dd)、2.60〜2.71(1H,m)、2.52〜2.58(4H,m)。
【０３６８】
段階4:
方法B-  2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物43)
【０３６９】
【化９４】
0005425057.tif 000095
【０３７０】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(実施例3/a段階4-方法B)の合成を記載した手順に従って、段階2/3の2-アミノ-7-(2-メトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.19mmol)から調製した。
収量:50mg(84%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))312[MH]+、保持時間4.04分、92%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.19〜7.28(2H,m)、6.99(1H,d)、6.93(1H,t)、6.80(2H,s)、3.85(3H,s)、3.78(3H,s)、3.26〜3.32(1H,m)、3.10(1H,d)、2.93(1H,dd)、2.51〜2.69(5H,m)。
【０３７１】
g.  2-アミノ-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよび2-アミノ-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物44および45)
段階1:2-アセチル-5-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０３７２】
【化９５】
0005425057.tif 000096
【０３７３】
表題化合物を、2-アセチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例3/a段階1)の合成を記載した手順に従って、実施例1/d段階2の5-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(500mg、2.48mmol)、および酢酸ナトリウム(204mg、2.48mmol)から調製した。
収量:100mg(16%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))249[MH]+、保持時間2.03分、97%UV。
【０３７４】
段階2/3 2-アミノ-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０３７５】
【化９６】
0005425057.tif 000097
【０３７６】
表題化合物を、表題化合物をメタノール中の再結晶化によってさらに精製したことを除いて2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例3/a段階2/3)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アセチル-5-(3-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(100mg、0.42mmol)から調製した。
収量:77mg(18%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))272[MH]+、保持時間3.76分、96%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.46(2H,br.s)、7.34〜7.42(1H,m)、7.17〜7.26(2H,m)、7.07(1H,t)、3.40〜3.50(1H,m)、3.14(1H,dd)、2.82〜2.95(2H,m)、2.62(1H,d)、2.56(3H,s)。
【０３７７】
段階4:
方法A-2-アミノ-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物44)
【０３７８】
【化９７】
0005425057.tif 000098
【０３７９】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例3/a段階4)の合成を記載した手順に従って、段階2/3の2-アミノ-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(30mg、0.11mmol)から調製した。
収量:5mg(16%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))286[MH]+、保持時間3.32分、92%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(1H,s)、7.30〜7.48(1H,m)、7.17〜7.25(2H,m)、7.02〜7.10(1H,m)、6.73(2H,s)、3.17(1H,d)、2.91〜3.11(2H,m)、2.70(1H,d)、2.54〜2.62(1H,m)、2.53(3H,s)。
【０３８０】
段階4:
方法B-2-アミノ-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物45)
【０３８１】
【化９８】
0005425057.tif 000099
【０３８２】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(実施例3/a段階4)の合成を記載した手順に従って、段階2/3からの2-アミノ-7-(3-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(30mg、0.11mmol)から調製した。
収量:3mg(9%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))301[MH]+、保持時間4.09分、93%UV。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δppm 7.29〜7.39(1H,m)、7.04〜7.15(2H,m)、6.97(1H,t)、3.94(3H,s)、3.25(1H,dd)、3.04〜3.13(1H,m)、2.81〜3.00(2H,m)、2.54〜2.71(4H,m)。
【０３８３】
h.  2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよび2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物46および47)
段階1:  2-アセチル-5-(2-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０３８４】
【化９９】
0005425057.tif 000100
【０３８５】
表題化合物を、2-アセチル-5-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例3/a段階1)の合成を記載した手順に従って、実施例1/b段階2の5-(2-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(770mg、3.74mmol)、および酢酸ナトリウム(307mg、3.74mmol)から調製した。
収量:200mg(22%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))249[MH]+、保持時間2.04分、90%UV。
【０３８６】
段階2/3:  2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０３８７】
【化１００】
0005425057.tif 000101
【０３８８】
表題化合物を、表題化合物をメタノール中の再結晶化によってさらに精製したことを除いて2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例3/a段階2/3)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アセチル-5-(2-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(200mg、0.81mmol)から調製した。
収量:140mg(64%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))272[MH]+、保持時間3.74分、93%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.36〜7.56(3H,m)、7.27〜7.35(1H,m)、7.10〜7.23(2H,m)、3.66(1H,t)、3.15(1H,dd)、2.77〜2.96(2H,m)、2.63(1H,d)、2.56(3H,s)。
【０３８９】
段階4:
方法A-  2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物46)
【０３９０】
【化１０１】
0005425057.tif 000102
【０３９１】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムの合成を記載した手順に従って、段階2/3の2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.18mmol)から調製した。
収量:33mg(64%)
*注意-LC-MSは、ケトン誘導体への加水分解のためにこのオキシムの純度測定には信頼に欠けることが判明した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.01(1H,s)、7.40(1H,t)、7.25〜7.35(1H,m)、7.13〜7.23(2H,m)、6.73(2H,s)、3.24〜3.30(1H,m)、3.12〜3.23(1H,m)、2.97(1H,dd)、2.54〜2.76(2H,m)、2.52(3H,s)。
【０３９２】
段階4:
方法B-  2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物47)
【０３９３】
【化１０２】
0005425057.tif 000103
【０３９４】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(実施例3/a段階4-方法B)の合成を記載した手順に従って、段階2/3からの2-アミノ-7-(2-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(50mg、0.18mmol)から調製した。
収量:22mg(41%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))301[MH]+、保持時間4.08分、85%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.39(1H,t)、7.25〜7.35(1H,m)、7.14〜7.23(2H,m)、6.83(2H,s)、3.86(3H,s)、3.24〜3.31(1H,m)、3.10〜3.20(1H,m)、2.98(1H,dd)、2.58〜2.76(2H,m)、2.52(3H,s)。
【０３９５】
i.  2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物48)
段階2/3:  2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０３９６】
【化１０３】
0005425057.tif 000104
【０３９７】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例3/a段階2/3)の合成を記載した手順に従って、2-アセチル-5-(2-ブロモ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))332/334[MH]+、保持時間3.86分、91%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.65(1H,d)、7.48(2H,br.s)、7.42(2H,t)、7.22(1H,t)、3.70(1H,t)、3.04〜3.23(1H,m)、2.80〜2.99(2H,m)、2.66(1H,br.s)、2.57(3H,s)。
【０３９８】
段階4:
方法A-  2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物48)
【０３９９】
【化１０４】
0005425057.tif 000105
【０４００】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例3/a段階4-方法A)の合成を記載した手順に従って、段階2/3の2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))347[MH]+、保持時間3.37分、91%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 11.01(1H,s)、7.61(1H,d)、7.43〜7.51(1H,m)、7.39(1H,t)、7.19(1H,t)、6.74(2H,br.s)、3.15〜3.29(2H,m)、2.90〜3.05(1H,m)、2.63〜2.76(1H,m)、2.53〜2.62(1H,m)、2.51(3H,s)。
【０４０１】
j.  2-アミノ-7-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよび2-アミノ-7-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物49および50)
次の化合物も、適切に選択された出発原料を用いて上記に記載されたものと同等の経路を使用して合成された。
【０４０２】
2-アミノ-7-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物49)
【０４０３】
【化１０５】
0005425057.tif 000106
【０４０４】
質量スペクトル(ES-MS(+ve))329[MH]+、保持時間1.54分、94%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 11.13(1H,br.s)、7.44(2H,br.s)、7.21(1H,t)、6.68(2H,d)、3.75(6H,s)、2.86〜3.01(2H,m)、2.56〜2.68(3H,m)。
【０４０５】
2-アミノ-7-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物50)
【０４０６】
【化１０６】
0005425057.tif 000107
【０４０７】
質量スペクトル(ES-MS(+ve))313[MH]+、保持時間1.55分、86%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 10.99(1H,s)、6.79(2H,br.s)、6.71(1H,br.s)、6.00(2H,br.s)、2.88〜3.22(3H,m)、2.60〜2.81(2H,m)、2.48(3H,s)。
【０４０８】
2-アミノ-7-ビアリール-6H-キナゾリン-5-オンオキシム誘導体の合成のための一般的手順
【０４０９】
【化１０７】
0005425057.tif 000108
【０４１０】
段階2方法Aの誘導体は、R'基でさらにアルキル化することができる(段階3)。R'≠Hである段階3の誘導体は、R"基でさらに官能化することもできる(段階4)。
【０４１１】
［実施例４］
スキーム4を用いた2-アミノ-7-ビアリール-6H-キナゾリン-5-オンオキシム誘導体の化合物の合成
a.  2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物51)
段階1:  2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０４１２】
【化１０８】
0005425057.tif 000109
【０４１３】
電子レンジ用容器に、エタノール:トルエンの2:1混合物(1ml)中の実施例2/i段階2の2-アミノ-7-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(30mg、0.089mmol)、ピリジン-3-ボロン酸(22mg、0.11mmol)、炭酸カリウム(51mg、0.22mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(9mg、5mol%)を添加し、この懸濁液を完全に脱気した。次いで、この反応混合物を、5分のランプ時間および30分の保持時間で、150℃で、300WでCEM電子レンジ中で加熱した。反応の完了後、この溶液を、セライトを通して濾過し、次いでケークを新しいメタノールでさらに洗浄した。合わせた洗液を蒸発して淡黄色残渣を得、これを新しいジエチルエーテルで摩砕し、所望の生成物を淡黄色固体として濾過により回収した。
収量:47.5mg(96%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))335[MH]+、保持時間1.26分、100%UV。
1H NMR(250MHz,クロロホルム-d)δppm 8.84(1H,s)、8.63(1H,dd)、8.55(1H,dd)、7.53〜7.66(1H,m)、7.31〜7.49(2H,m)、7.10〜7.23(1H,m)、6.97(1H,dd)、5.48(2H,br.s)、3.34〜3.48(1H,m)、2.98〜3.16(1H,m)、2.80〜2.94(1H,m)、2.60〜2.78(2H,m)。
【０４１４】
段階2:
方法A-2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物51)
【０４１５】
【化１０９】
0005425057.tif 000110
【０４１６】
周囲温度におけるピリジン(1ml)中の段階1からの2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(15mg、0.045mmol)の攪拌している溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(12mg、0.18mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で1時間加熱した。次いで、この反応混合物を周囲温度に冷却し、水(2ml)で希釈した。形成された沈殿を濾過し、空気吸引下で次いで高真空下で乾燥した。
収量:8mg(51%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))350[MH]+、保持時間2.82分、90%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 10.89(1H,s)、8.52〜8.57(2H,m)、7.72〜7.82(1H,m)、7.67(1H,dd)、7.44(1H,dd)、7.24〜7.35(1H,m)、7.10(1H,dd)、6.83(2H,br.s)、2.89〜3.09(3H,m)、2.40〜2.59(2H,m)。
【０４１７】
b.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム誘導体(化合物52から61)
段階1:  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０４１８】
【化１１０】
0005425057.tif 000111
【０４１９】
表題化合物を、フェニルボロン酸で3-ピリジルボロン酸を置き換えたことを除いて、2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例4/a段階1)の合成を記載した手順に従って、2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例2/h段階2)から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))316[MH]+、保持時間4.05分、87%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.60(1H,s)、7.64(3H,d)、7.29〜7.48(7H,m)、7.20(1H,d)、3.44(1H,t)、3.19(1H,dd)、2.96(1H,dd)、2.68(1H,d)、2.46(1H,br.s)。
【０４２０】
段階2:
方法A-2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物52)
【０４２１】
【化１１１】
0005425057.tif 000112
【０４２２】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例4/a段階2)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))331[MH]+、保持時間3.83分、99%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 10.89(1H,s)、8.56(1H,s)、7.60(1H,d)、7.39〜7.41(3H,m)、7.26〜7.35(4H,m)、7.18(1H,d)、6.85(2H,br.s)、2.99〜3.08(3H,m)、2.54〜2.58(1H,m)、2.08(1H,s)。
【０４２３】
段階2:
方法B-  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物53)
【０４２４】
【化１１２】
0005425057.tif 000113
【０４２５】
表題化合物を、ヒドロキシルアミンの代わりにメトキシルアミン塩酸塩を使用して2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例4/a段階2)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))345[MH]+、保持時間4.34+4.54分、99%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)は、2:3の比で2種のオキシム立体異性体の存在を示した:δppm 9.22(1H(2:3),s)、8.55(1H(3:2),s)、7.59(1H(3:2),d)、7.55(1H(2:3),d)、7.26〜7.40(7H,m)、7.18〜7.20(1H,d)、7.12(2H(2:3)br.s)、6.97(2H(3:2),br.s.)、3.80(3H(3:2),s)、3.78(3H(2:3),s)、2.95〜3.12(3H,m)、2.77〜2.80(1H,m)、2.57〜2.53(1H,m)。
【０４２６】
次の化合物も適切に選択された出発原料を用いて上記に記載されたものと同等の経路を使用して合成された。
【０４２７】
段階2:
方法B-  (2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酢酸(化合物54)
【０４２８】
【化１１３】
0005425057.tif 000114
【０４２９】
表題化合物を、ヒドロキシルアミンの代わりにアミノオキシ酢酸を使用して2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例4/a段階2)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))389[MH]+、保持時間3.85分、100%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.52(1H,s)、7.62(1H,d)、7.40〜7.43(3H,m)、7.27〜7.35(4H,m)、7.18(1H,d)、6.90(2H,br.s)、4.14(2H,s)、2.93〜3.14(3H,m)、2.56〜2.60(1H,m)、2.52〜2.54(1H,m)。
【０４３０】
段階3:  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-オキシム(化合物55)
【０４３１】
【化１１４】
0005425057.tif 000115
【０４３２】
表題化合物を、DCM中で(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酢酸(化合物54)を塩化チオニルで処理し、次いでモルホリンおよびトリエチルアミンを用いてアミド化することによって調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))458[MH]+、保持時間3.89分、100%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.51(1H,s)、7.62(1H,d)、7.40〜7.43(3H,m)、7.28〜7.36(4H,m)、7.19(1H,d)、7.02(2H,br.s)、4.75(2H,s)、3.52(4H,br.s)、3.40(4H,br.s)、2.98〜3.15(3H,m)、2.55〜2.67(2H,m)。
【０４３３】
段階2:
方法B-  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-エチル-オキシム(化合物56)
【０４３４】
【化１１５】
0005425057.tif 000116
【０４３５】
表題化合物を、ヒドロキシルアミンの代わりにO-エチル-ヒドロキシルアミンを使用して2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例4/a段階2)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))359[MH]+、保持時間4.57+4.80分、98%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)は、1:1の比で2種のオキシム立体異性体の存在を示した:δppm 9.20(1H(1:1),s)、8.50(1H(1:1),s)、7.53(1H(1:1),d)、7.48(1H(1:1),d)、7.19〜7.35(7H,m)、7.12〜7.13(1H(1:1),m)、7.11〜7.10(1H(1:1),m)、7.03(2H(1:1),br.s)、6.89(2H(1:1),br.s)、3.93〜4.01(2H,m)、2.89〜3.06(3H,m)、2.60〜2.69(1H,m)、2.47〜2.51(1H(1:1),m,)、2.34〜2.39(1H(1:1),m)、1.09〜1.14(3H,m)。
【０４３６】
段階2:
方法B-  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-プロピル-オキシム(化合物57)
【０４３７】
【化１１６】
0005425057.tif 000117
【０４３８】
表題化合物を、ヒドロキシルアミンの代わりにO-プロピル-ヒドロキシルアミンを用いて2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例4/a段階2)の合成を記載した手順に従って、段階1の2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))373[MH]+、保持時間4.85+5.10分、97%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.56(1H,s)、7.60(1H,d)、7.22〜7.48(7H,m)、7.17(1H,d)、6.95(2H,br.s)、3.97(2H,t)、2.92〜3.16(3H,m)、2.47〜2.70(2H,m)、1.39〜1.75(2H,m)、0.86(3H,t)。
【０４３９】
段階2:
方法B-  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ブチル-オキシム(化合物58)
【０４４０】
【化１１７】
0005425057.tif 000118
【０４４１】
表題化合物を、ヒドロキシルアミンの代わりにO-ブチル-ヒドロキシルアミンを用いて2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例4/a段階2)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))387[MH]+、保持時間5.11+5.40分、99%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.56(1H,s)、7.60(1H,d)、7.22〜7.49(7H,m)、7.17(1H,d)、6.95(2H,br.s)、4.02(2H,t)、2.87〜3.16(3H,m)、2.49〜2.66(2H,m)、1.45〜1.67(2H,m)、1.11〜1.42(2H,m)、0.88(3H,t)。
【０４４２】
段階2:
方法B-  4-(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酪酸エチルエステル(化合物59)
【０４４３】
【化１１８】
0005425057.tif 000119
【０４４４】
表題化合物を、ヒドロキシルアミンの代わりに4-アミノオキシ-酪酸エチルエステルを用いて2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例4/a段階2)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))445[MH]+、保持時間4.71+4.83分、98%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.56(1H,s)、7.60(1H,d)、7.23〜7.48(7H,m)、7.18(1H,d)、6.97(2H,br.s)、4.03(2H,t)、3.99(2H,q)、2.83〜3.17(3H,m)、2.52〜2.61(2H,m)、2.33(2H,t)、1.64〜1.95(2H,m)、1.12(3H,t)。
【０４４５】
4-アミノオキシ-酪酸エチルエステルは、N-ヒドロキシフタルアミド上の4-ブロモ酪酸エチルエステルの縮合に続いての標準のヒドラジン脱保護によって調製された。
【０４４６】
段階4:  4-(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酪酸(化合物60)
【０４４７】
【化１１９】
0005425057.tif 000120
【０４４８】
表題化合物を、4-(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酪酸エチルエステル(化合物59)から、このエチルエステルを標準の条件下で加水分解することによって調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))417[MH]+、保持時間4.17分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.55(1H,s)、7.56(1H,d)、7.21〜7.44(7H,m)、7.16(1H,d)、6.91(2H,br.s)、4.01(2H,t)、2.93〜3.07(3H,m)、2.58〜2.80(2H,m)、2.25(2H,t)、1.70(2H,t)。
【０４４９】
段階2:
方法B-  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-オキシム(化合物61)
【０４５０】
【化１２０】
0005425057.tif 000121
【０４５１】
表題化合物を、ヒドロキシルアミンの代わりにO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ヒドロキシルアミンを用いて2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例4/a段階2)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))444[MH]+、保持時間3.13+3.17分、97%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)は、3:5の比で2種のオキシム立体異性体の存在を示した:δppm 9.35(1H(3:5),s)、8.58(1H(5:3),s)、7.61(1H(5:3),d)、7.56(1H(3:5),d)、7.27〜7.44(7H,m)、7.20(1H,d)、7.12(2H(3:5)br.s)、6.98(2H(5:3),br.s)、4.59(2H(3:5),t)、4.12〜4.17(2H(5:3),t)、3.56(4H,br.s)、3.44(1H,d)、2.97〜3.11(2H,m)、2.68〜2.82(1H,m)、2.59(1H,d)、2.42(4H,br.s)。
【０４５２】
O-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ヒドロキシルアミンは、N-ヒドロキシフタルアミド上の4-(2-ブロモ-エチル)-モルホリンの縮合に続いての標準のヒドラジン脱保護によって調製した。
【０４５３】
c.  2-アミノ-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物62)
段階1:  2-アミノ-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０４５４】
【化１２１】
0005425057.tif 000122
【０４５５】
表題化合物を、3-ピリジルボロン酸の代わりに2-ピリジルボロン酸を使用して2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例4/a段階1)の合成を記載した手順に従って、2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例2/h段階2)から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))317[MH]+、保持時間2.73分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(2H,s)、7.89(1H,t)、7.44〜7.70(5H,m)、7.31〜7.41(3H,m)、3.64〜3.77(1H,m)、3.18(1H,dd)、2.95(1H,dd)、2.80(1H,dd)、2.58(1H,br.s)。
【０４５６】
段階2:
方法A-  2-アミノ-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物62)
【０４５７】
【化１２２】
0005425057.tif 000123
【０４５８】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例4/a段階2)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))332[MH]+、保持時間2.65分、97%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 10.87(1H,s)、8.54〜8.66(2H,m)、7.88(1H,t)、7.63(1H,d)、7.43〜7.54(2H,m)、7.29〜7.41(3H,m)、6.86(2H,br.s)、3.29(1H,br.s)、3.16(1H,d)、2.98(1H,m)、2.67(1H,d)、2.45(1H,br.s)。
【０４５９】
d.  2-アミノ-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物63)
段階1:  2-アミノ-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０４６０】
【化１２３】
0005425057.tif 000124
【０４６１】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例4/a段階1)の合成を記載した手順に従って、2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例2/h段階2)から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))317[MH]+、保持時間2.63分、98%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.50(1H,s)、8.46(2H,br.s)、7.70(1H,d)、7.59(1H,d)、7.52(2H,br.s)、7.39(2H,d)、7.28(1H,t)、7.15(1H,d)、3.20〜3.32(1H,m)、3.03〜3.18(1H,m)、2.79〜2.94(1H,m)、2.61(1H,d)、2.34〜2.50(1H,m)。
【０４６２】
段階2:
方法A-  2-アミノ-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物63)
【０４６３】
【化１２４】
0005425057.tif 000125
【０４６４】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例4/a段階2)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))332[MH]+、保持時間2.52+2.61分、99%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)は、1:2の比で2種のオキシム立体異性体の存在を示した:δppm 10.86(1H,br.s)、9.35(1H(1:2),s)、8.50(1H(2:1),s)、8.45〜8.49(2H m)、7.69(1H,t)、7.58(1H(2:1),d)、7.53(1H(1:2),d)、7.36〜7.42(2H,m)、7.29(1H,t)、7.16(1H,d)、6.95(2H(1:2),br.s)、6.80(2H(2:1),br.s)、2.89〜3.03(3H,m)、2.61〜2.68(1H,m)、2.53(1H,d)。
【０４６５】
e.  2-アミノ-7-(2-ピリジン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物64)
段階1:  2-アミノ-7-(2-ピリジン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０４６６】
【化１２５】
0005425057.tif 000126
【０４６７】
表題化合物を、3-ピリジルボロン酸の代わりに4-ピリジルボロン酸を使用して2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンの合成について記載した手順に従って、2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例2/h段階2)から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))317[MH]+、保持時間2.53分、93%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.53〜8.65(3H,m)、7.67(1H,d)、7.60(2H,br.s)、7.48(1H,t)、7.35〜7.37(3H,m)、7.21(1H,d)、3.28〜3.45(1H,m)、3.18(1H,dd)、2.94(1H,dd)、2.61〜2.73(1H,m)、2.42〜2.54(1H,m)。
【０４６８】
段階2:  2-アミノ-7-(2-ピリジン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物64)
【０４６９】
【化１２６】
0005425057.tif 000127
【０４７０】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例4/a段階2)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-7-(2-ピリジン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))332[MH]+、保持時間2.43+2.52分、99%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)は、1:2の比で2種のオキシム立体異性体の存在を示した:δppm 10.99(1H(1:2),br.s)、10.90(1H(2:1),br.s)、9.43(2H(1:2),s)、8.60(2H(2:1),br.s)、7.61〜7.67(1H,m)、7.49(1H,br.s)、7.36(5H,br.s)、7.22(1H,d)、7.01(1H(1:2),br.s)、6.85(1H(2:1),br.s)、3.00〜3.12(3H,m)、2.69〜2.78(1H,m)、2.60〜2.62(1H,m)。
【０４７１】
f.  2-アミノ-7-[4-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物65)
段階1:  2-アミノ-7-[4-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０４７２】
【化１２７】
0005425057.tif 000128
【０４７３】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例4/a段階1)の合成を記載した手順に従って、2-アミノ-7-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例2/i段階2)から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))338[MH]+、保持時間1.56分、82%UV。
【０４７４】
段階2:  2-アミノ-7-[4-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物65)
【０４７５】
【化１２８】
0005425057.tif 000129
【０４７６】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例4/a段階2)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-7-[4-フルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))353[MH]+、保持時間3.25分、90%UV。
【０４７７】
g.  2-アミノ-7-[2-(1H-インドール-7-イル)-フェニル]-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０４７８】
【化１２９】
0005425057.tif 000130
【０４７９】
表題化合物を、3-ピリジルボロン酸の代わりに7-ボロン酸-1H-インドールを使用して2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例4/a段階1)の合成を記載した手順に従って、2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例2/h段階2)から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))355[MH]+、保持時間3.94分、84%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 10.71(1H,d)、8.52(1H,s)、7.47〜7.74(3H,m)、7.33〜7.44(3H,m)、7.20〜7.30(2H,m)、7.05(1H,t)、6.86〜6.96(1H,m)、6.47(1H,br.s)、3.11〜3.26(1H,m)、2.97〜3.09(1H,m)、2.83〜2.96(1H,m)、2.59〜2.81(2H,m)。
【０４８０】
h.  2-アミノ-7-[2-(1H-インドール-4-イル)-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０４８１】
【化１３０】
0005425057.tif 000131
【０４８２】
表題化合物を、3-ピリジルボロン酸の代わりに4-ボロン酸-1H-インドールを使用して2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンの合成を記載した手順に従って、2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例2/h段階2)から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))355[MH]+、保持時間3.87分、96%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 11.22(1H,br.s)、8.51(1H,d)、7.65(1H,dd)、7.56(2H,br.s)、7.44(1H,td)、7.28〜7.39(4H,m)、7.16〜7.26(1H,m)、7.12(1H,t)、6.84(1H,dd)、2.72〜3.18(2H,m)、2.29〜2.68(3H,m)。
【０４８３】
2-アミノ-7-ビアリール-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム誘導体の合成のための一般的手順
【０４８４】
【化１３１】
0005425057.tif 000132
【０４８５】
段階2の方法Aの誘導体は、R'基でさらにアルキル化することができる(段階3)。
【０４８６】
R'≠Hである段階3の誘導体は、R"基でさらに官能化することもできる(段階4)。
【０４８７】
［実施例５］
スキーム5を使用した一般式(V)の化合物の合成
a.  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよび2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物66および67)
段階1:  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０４８８】
【化１３２】
0005425057.tif 000133
【０４８９】
Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(52mg、0.0629mmol)を、N,N-ジメチルアセトアミド(5ml)中の実施例3/i段階2/3の2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(250mg、0.753mmol)、フェニルボロン酸(192mg、1.57mmol)および炭酸カリウム(0.629ml、1.26mmol、水中の2M)の溶液に添加した。この反応混合物を、N2下で、10分間150℃でCEM電子レンジ中で加熱した。この反応混合物を、EtOAcで希釈し、得られた溶液を、飽和メタ重亜硫酸ナトリウムおよび食塩水で連続して洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し濾過した。溶媒を減圧下で除去した。固体の沈殿をジエチルエーテルで洗浄した。所望の化合物を空気吸引下で乾燥した。
収量:114mg(44%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))330[MH]+、保持時間1.96分、95%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 7.56〜7.63(1H,m)、7.25〜7.48(9H,m)、7.13〜7.20(1H,m)、3.35〜3.43(1H,m)、3.05〜3.24(1H,m)、2.83〜3.00(1H,m)、2.60〜2.80(1H,m)、2.38〜2.58(1H,m)、2.48〜2.50(3H,m)。
【０４９０】
段階2:
方法A-  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物66)
【０４９１】
【化１３３】
0005425057.tif 000134
【０４９２】
ピリジン(1ml)中の段階1からの2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(100mg、0.304mmol)の攪拌している溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(84mg、1.22mmol)を添加した。この反応混合物を60℃で1時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し16時間攪拌した。水(5ml)を添加し、得られた沈殿を濾過しさらに水で洗浄した。所望の化合物を空気吸引下で乾燥した。
収量:95mg(91%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))345[MH]+、保持時間1.57分、93%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 10.93(1H,s)、7.58(1H,d)、7.21〜7.46(7H,m)、7.17(1H,d)、6.66(2H,br.s)、2.82〜3.20(4H,m)、2.51〜2.69(1H,m)、2.43(3H,s)。
【０４９３】
段階2:
方法B-  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-メチル-オキシム(化合物67)
【０４９４】
【化１３４】
0005425057.tif 000135
【０４９５】
表題化合物を、ヒドロキシルアミンの代わりにO-メトキシルアミンを使用したことを除いて、2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例5/a段階2-方法A)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))359[MH]+、保持時間4.51分、99%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.56(1H,d)、7.34〜7.42(3H,m)、7.2〜7.33(4H,m)、7.11〜7.17(1H,m)、6.77(2H,br.s)、3.79(3H,s)、2.91〜3.03(3H,m)、2.49〜2.62(2H,m)、2.41(3H,s)。
【０４９６】
次の化合物も適切に選択された出発原料を用いて上記に記載されたものと同等の経路を使用して合成した。
【０４９７】
段階2:
方法B-  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-エチル-オキシム(化合物68)
【０４９８】
【化１３５】
0005425057.tif 000136
【０４９９】
表題化合物を、ヒドロキシルアミンの代わりにO-エチルヒドロキシルアミンを使用したことを除いて、2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例5/a段階2-方法A)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))373[MH]+、保持時間4.78分、97%UV。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.60(1H,d)、7.36〜7.46(3H,m)、7.22〜7.37(4H,m)、7.17(1H,d)、6.78(2H,br.s)、4.07(2H,q)、2.94〜3.07(3H,m)、2.52〜2.65(2H,m)、2.44(3H,s)、1.21(3H,t)。
【０５００】
段階2:
方法B-  (2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酢酸(化合物69)
【０５０１】
【化１３６】
0005425057.tif 000137
【０５０２】
表題化合物を、アミノオキシ酢酸をヒドロキシルアミンの代わりに使用したことを除いて、2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例5/a段階2-方法A)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))403[MH]+、保持時間3.78分、97%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.70(1H,d)、7.29〜7.51(8H,d)、6.86(2H,br.s)、4.46(2H,br.s)、3.53(1H,br.s)、2.99〜3.30(4H,m)、2.70〜2.88(1H,m)、2.50(3H,br.s)。
【０５０３】
段階4:  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-オキシム(化合物70)
【０５０４】
【化１３７】
0005425057.tif 000138
【０５０５】
表題化合物を、DCM中で(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酢酸(化合物69)を塩化チエニルで処理し、続いてモルホリンおよびトリエチルアミンを使用してアミド化することによって調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))472[MH]+、保持時間3.81分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.60(1H,d)、7.25〜7.45(7H,m)、7.18(1H,d)、6.83(2H,br.s)、4.69〜4.78(2H,m)、3.51(4H,br.s)、3.40〜3.42(4H,m)、3.00〜3.13(3H,m)、2.56〜2.69(2H,m)、2.38(3H,s)。
【０５０６】
段階2:
方法B-  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-プロピル-オキシム(化合物71)
【０５０７】
【化１３８】
0005425057.tif 000139
【０５０８】
表題化合物を、O-プロピル-ヒドロキシルアミンをヒドロキシルアミンの代わりに使用したことを除いて2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例5/a段階2-方法A)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))387[MH]+、保持時間5.07分、98%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 7.58(1H,d)、7.21〜7.45(7H,m)、7.15(1H,d)、6.75(2H,s)、3.97(2H,t)、3.46(1H,t)、3.41(1H,d)、2.94〜3.08(2H,m)、2.57(1H,s)、2.43(3H,s)、1.51〜1.68(2H,m)、0.85(3H,t)。
【０５０９】
段階2:
方法B-  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ブチル-オキシム(化合物72)
【０５１０】
【化１３９】
0005425057.tif 000140
【０５１１】
表題化合物を、O-ブチル-ヒドロキシルアミンをヒドロキシルアミンの代わりに使用したことを除いて、2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例5/a段階2-方法A)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))401[MH]+、保持時間5.39分、97%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.61(1H,d)、7.38〜7.47(3H,m)、7.31〜7.38(2H,m)、7.28(2H,d)、7.19(1H,d)、6.79(2H,s)、4.05(2H,t)、2.98〜3.10(3H,m)、2.55〜2.65(2H,m)、2.46(3H,s)、1.54〜1.66(2H,m)、1.29〜1.38(2H,m)、0.90(3H,t)。
【０５１２】
段階2:
方法B-  4-(2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-イリデンアミノオキシ)-酪酸エチルエステル(化合物73)
【０５１３】
【化１４０】
0005425057.tif 000141
【０５１４】
表題化合物を、4-アミノオキシ-酪酸エチルエステルをヒドロキシルアミンの代わりに使用したことを除いて、2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例5/a段階2-方法A)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))459[MH]+、保持時間4.74分、91%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.61(1H,d)、7.38〜7.48(3H,m)、7.25〜7.38(4H,m)、7.19(1H,d)、6.80(2H,s)、4.06(2H,t)、3.99(2H,q)、2.55〜2.67(2H,m)、2.46(3H,s)、2.35(2H,t)、1.89(2H,t)、1.13(3H,t)。
【０５１５】
4-アミノオキシ-酪酸エチルエステルは、N-ヒドロキシフタルアミド上の4-ブロモ酪酸エチルエステルの縮合に続いての標準のヒドラジン脱保護によって調製した。
【０５１６】
段階3:  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-オキシム(化合物74)
【０５１７】
【化１４１】
0005425057.tif 000142
【０５１８】
表題化合物を、水の添加後に溶媒を減圧下で除去したことを除いて、2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム(化合物88)のために使用したのと同じ手順に従って、化合物66の2-アミノ-7-(4-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(100mg、0.290mol)、4-(3-クロロ-プロピル)-モルホリン塩酸塩(70mg、0.348mmol)および水素化ナトリウム(油中の60%分散液)(37mg、0.928mmol)から調製した。粗製材料をEtOAc(20ml)に溶解し、得られた溶液を濾過した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物をジクロロメタン/メタノール(97/3)で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
収量=110mg(80%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))472[MH]+、保持時間2.98分、91%UV。
1H NMR(250MHz,クロロホルム-d)δppm 7.13〜7.44(9H,m)、5.19(2H,br.s.)、4.08(2H,t)、3.64(4H,t)、3.09〜3.13(2H,m)、2.76〜2.93(1H,m)、2.60〜2.76(1H,m)、2.47〜2.54(1H,m)、2.50(3H,s)、2.34〜2.36(6H,m)、1.74〜1.85(2H,m)。
【０５１９】
O-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ヒドロキシルアミンは、N-ヒドロキシフタルアミド上の4-(2-ブロモ-エチル)-モルホリンの縮合に続いての標準のヒドラジン脱保護によって調製した。
【０５２０】
段階3:  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-オキシム(化合物75)
【０５２１】
【化１４２】
0005425057.tif 000143
【０５２２】
表題化合物を、水の添加後に溶媒を減圧下で除去したことを除いて、2-アミノ-7-(4-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム(化合物88)のために使用したのと同じ手順に従って、化合物66の2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(100mg、0.290mmol)、1-(3-クロロ-プロピル)-4-メチル-ピペラジン二塩酸塩(87mg、0.348mmol)および水素化ナトリウム(油中の60%分散液)(52mg、1.31mmol)から調製した。粗製材料を酢酸エチル(20ml)に溶解し、得られた溶液を濾過した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を、ジクロロメタン/メタノール(90/10)で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
収量=25.8mg(18%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))485[MH]+、保持時間2.84分、95%UV。
1H NMR(250MHz,クロロホルム-d)δppm 7.28〜7.46(7H,m)、7.20〜7.26(2H,m)、5.07(2H,br.s)、4.14(2H,t)、3.16〜3.25(2H,m)、3.09〜3.15(3H,m)、2.98〜3.04(4H,m)、2.87〜2.95(1H,m)、2.80〜2.86(1H,m)、2.70〜2.77(1H,m)、2.62〜2.68(4H,m)、2.65(3H,s)、2.55〜2.58(1H,m)、2.57(3H,s)、1.90〜2.04(2H,m)。
【０５２３】
段階3:  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-オキシム(化合物76)
【０５２４】
【化１４３】
0005425057.tif 000144
【０５２５】
表題化合物を、水の添加後に溶媒を減圧下で除去したことを除いて、2-アミノ-7-(4-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム(化合物88)のために使用したのと同じ手順に従って、化合物66の2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(100mg、0.290mmol)、1-(2-クロロ-エチル)-4-メチル-ピペラジン二塩酸塩(82mg、0.348mmol)および水素化ナトリウム(油中の60%分散液)(52mg、1.31mmol)から調製した。粗製材料を酢酸エチル(20ml)に溶解し、得られた溶液を濾過した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を、ジクロロメタン/メタノール(90/10)で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
収量=4.8mg(3.5%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))471[MH]+、保持時間2.85分、96%UV。
1H NMR(250MHz  クロロホルム-d)δppm 7.28〜7.46(7H,m)、7.20〜7.26(2H,m)、5.08(2H,br.s)、4.26(2H,t)、3.09〜3.26(2H,m)、2.92(1H,t)、2.79〜2.82(1H,m)、2.73(2H,t)、2.49〜2.67(9H,m)、2.58(3H,s)、2.35(3H,s)。
【０５２６】
段階3:  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム(化合物77)
【０５２７】
【化１４４】
0005425057.tif 000145
【０５２８】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム(化合物88)のために使用したのと同じ手順に従って、化合物66の2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(30mg、0.087mmol)、3-ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩(16mg、0.105μmol)および水素化ナトリウム(油中の60%分散液)(11mg、0.278mmol)から調製した。
収量=26mg(71%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))430[MH]+、保持時間2.98分、88%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.59(1H,d)、7.23〜7.45(7H,m)、7.17(1H,d)、6.79(2H,s)、4.04(2H,t)、2.93〜3.08(3H,m)、2.53〜2.65(2H,m)、2.44(3H,s)、2.23(2H,t)、2.09(6H,s)、1.66〜1.80(2H,m)。
【０５２９】
段階3:  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-オキシム(化合物78)
【０５３０】
【化１４５】
0005425057.tif 000146
【０５３１】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム(化合物88)のために使用したのと同じ手順に従って、化合物66の2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(30mg、0.087mmol)、N-(2-クロロエチル)-ピロリジン塩酸塩(30mg、0.176mmol)および水素化ナトリウム(油中の60%分散液)(18mg、0.470mmol)から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))442[MH]+、保持時間3.03分、91%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.59(1H,d)、7.23〜7.43(7H,m)、7.17(1H,d)、6.80(2H,br.s)、4.12(2H,t)、2.96〜3.10(3H,m)、2.53〜2.69(4H,m)、2.40〜2.46(7H,m)、1.60〜1.68(4H,m)。
【０５３２】
段階3:  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-オキシム(化合物79)
【０５３３】
【化１４６】
0005425057.tif 000147
【０５３４】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム(化合物88)のために使用したのと同じ手順に従って、化合物66の2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(30mg、0.087mmol)、2-(クロロ-エチル)-モルホリン塩酸塩  (32mg、0.214mmol)および水素化ナトリウム(油中の60%分散液)(18mg、0.470mmol)から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))458[MH]+、保持時間2.98分、97%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.58(1H,d)、7.23〜7.43(7H,m)、7.17(1H,d)、4.14(2H,t)、3.50〜3.57(4H,m)、2.93〜3.07(3H,m)、2.57(4H,t)、2.44(3H,s)、2.35〜2.41(4H,m)。
【０５３５】
段階3:  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジエチルアミノ-エチル)-オキシム(化合物80)
【０５３６】
【化１４７】
0005425057.tif 000148
【０５３７】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム(化合物88)のために使用したのと同じ手順に従って、化合物66の2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(30mg、0.087mmol)、2-ジエチルアミノエチルクロリド塩酸塩(30mg、0.221mmol)および水素化ナトリウム(油中の60%分散液)(18mg、0.470mmol)から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))444[MH]+、保持時間3.04分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 7.58(1H,d)、7.22〜7.44(7H,m)、7.16(1H,d)、6.80(2H,s)、4.06(2H,t)、2.91〜3.11(3H,m)、2.53〜2.69(4H,m)、2.43〜2.48(7H,m)、0.90(6H,t)。
【０５３８】
段階3:  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(2-ジメチルアミノ-エチル)-オキシム(化合物81)
【０５３９】
【化１４８】
0005425057.tif 000149
【０５４０】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム(化合物88)のために使用したのと同じ手順に従って、化合物66の2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(50mg、0.145mmol)、2-ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(25mg、0.174mmol)および水素化ナトリウム(油中の60%分散液)(18mg、0.465mmol)から調製した。
収量=34mg(56%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))416[MH]+、保持時間2.94分、94%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 7.59(1H,d)、7.12〜7.45(8H,m)、6.80(2H,s)、4.10(2H,t)、2.94〜3.09(4H,m)、2.55〜2.66(3H,m)、2.44(3H,s)、2.14(6H,s)。
【０５４１】
段階3:  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ピペラジン-1-イル-プロピル)-オキシム(化合物82)
【０５４２】
【化１４９】
0005425057.tif 000150
【０５４３】
表題化合物を、水の添加後に溶媒を減圧下で除去したことを除いて、2-アミノ-7-(4-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム(化合物88)のために使用したのと同じ手順に従って、化合物66の2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(100mg、0.290mmol)、1-(3-クロロ-プロピル)-ピペラジン二塩酸塩(82mg、0.350mmol)および水素化ナトリウム(油中の60%分散液)(18mg、465mmol)から調製した。粗製材料をメタノール(20ml)に溶解し、得られた溶液を濾過した。溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を、分取HPLC(紫外分光計直結画分回収)によって精製した。
収量=22.6mg(16%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))471[MH]+、保持時間2.65分、99%UV。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δppm 7.52(1H,d)、7.39〜7.46(3H,m)、7.35(2H,t)、7.28(2H,d)、7.24(1H,d)、4.27(2H,td)、3.44(4H,t)、3.12〜3.26(7H,m)、3.01(2H,t)、2.84〜2.92(1H,m)、2.71(3H,s)、2.70〜2.74(1H,m)、2.05〜2.13(2H,m)。
【０５４４】
段階3:  2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-ヘクス-5-イニル-オキシム(化合物83)
【０５４５】
【化１５０】
0005425057.tif 000151
【０５４６】
表題化合物を、水の添加後に溶媒を減圧下で除去したことを除いて、2-アミノ-7-(4-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム(化合物88)のために使用したのと同じ手順に従って、化合物66の2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(50mg、0.145mmol)、6-クロロ-1-ヘキシン(21μl、0.174mmol)および水素化ナトリウム(油中の60%分散液)(11mg、0.465mmol)から調製した。粗製材料をメタノール(20ml)に溶解し、得られた溶液を濾過した。溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を、分取HPLC(質量分析計直結画分回収)によって精製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))425[MH]+、保持時間4.93分、100%UV。
1H NMR(250MHz,MeOD-d4)δppm 7.20〜7.48(9H,m)、4.18(2H,t)、3.14〜3.24(3H,m)、2.83〜2.88(1H,m)、2.69(3H,s)、2.54〜2.68(1H,m)、2.20〜2.24(2H,m)、2.22(1H,s)、1.79〜1.84(2H,m)、1.55〜1.61(2H,m)。
【０５４７】
b.  2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物84)
段階1:  2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０５４８】
【化１５１】
0005425057.tif 000152
【０５４９】
表題化合物を、2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例5/a段階1)の合成を記載した手順に従って、2-アミノ-4-メチル-7-(2-ブロモ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例3/i段階2/3)およびピリジン-3-イルボロン酸から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))331[MH]+、保持時間2.76分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(2H,d)、7.67(1H,d)、7.47〜7.53(1H,m)、7.43(2H,s)、7.34〜7.40(3H,m)、7.22(1H,dd)、3.31〜3.35(1H,m)、3.13〜3.23(1H,m)、2.95(1H,dd)、2.66〜2.76(1H,m)、2.51(3H,s)、2.45〜2.50(1H,m)。
【０５５０】
段階2:  2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物84)
【０５５１】
【化１５２】
0005425057.tif 000153
【０５５２】
表題化合物を、2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例5/a段階2-方法A)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))346[MH]+、保持時間2.55分、99%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 10.93(1H,s)、8.46〜8.56(2H,m)、7.72(1H,d)、7.62(1H,d)、7.39〜7.50(2H,m)、7.33(1H,t)、7.20(1H,d)、6.68(2H,br.s)、2.81〜3.12(4H,m)、2.56(1H,d)、2.43(3H,s)。
【０５５３】
c.  2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物85)
段階1:  2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０５５４】
【化１５３】
0005425057.tif 000154
【０５５５】
表題化合物を、2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例5/a段階1)の合成を記載した手順に従って、2-アミノ-4-メチル-7-(2-ブロモ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例3/i)およびピリジン-4イル-ボロン酸から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))331[MH]+、保持時間2.63分、100%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.51〜8.61(2H,m)、7.75〜7.83(1H,m)、7.67(1H,d)、7.33〜7.53(5H,m)、7.20〜7.28(1H,m)、3.27〜3.35(1H,m)、3.11〜3.23(1H,m)、2.95(1H,dd)、2.65〜2.78(1H,m)、2.51(3H,s)、2.47〜2.50(1H,m)。
【０５５６】
段階2:  2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-4-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物85)
【０５５７】
【化１５４】
0005425057.tif 000155
【０５５８】
表題化合物を、2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例5/a段階2-方法A)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-3-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))346[MH]+、保持時間2.45分、100%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 10.93(1H,s)、8.57(2H,d)、7.58〜7.69(1H,m)、7.46(1H,t)、7.30〜7.38(3H,m)、7.18(1H,d)、6.67(2H,s)、2.86〜3.12(4H,m)、2.56(1H,d)、2.43(3H,s)。
【０５５９】
d.  2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物86)
段階1:  2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０５６０】
【化１５５】
0005425057.tif 000156
【０５６１】
表題化合物を、2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例5/a段階1)の合成を記載した手順に従って、2-アミノ-4-メチル-7-(2-ブロモ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例3/i段階2/3)およびピリジン-2-イルボロン酸から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))331[MH]+、保持時間2.89分、98%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 8.54〜8.65(1H,m)、7.81〜7.95(1H,m)、7.56〜7.65(1H,m)、7.27〜7.54(7H,m)、3.51〜3.73(1H,m)、3.04〜3.24(1H,m)、2.71〜3.00(2H,m)、2.53〜2.59(1H,m)、2.40〜2.58(3H,s)。
【０５６２】
段階2:  2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物86)
【０５６３】
【化１５６】
0005425057.tif 000157
【０５６４】
表題化合物を、2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例5/a段階2-方法A)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-4-メチル-7-(2-ピリジン-2-イル-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))346[MH]+、保持時間2.61分、94%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 8.60(1H,d)、7.82〜7.93(1H,m)、7.62(1H,d)、7.44〜7.52(2H,m)、7.29〜7.39(3H,m)、6.70(2H,s)、3.10〜3.27(3H,m)、2.97(1H,dd)、2.57〜2.72(1H,m)、2.47(3H,s)。
【０５６５】
e.  2-アミノ-7-(5-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよび2-アミノ-7-(5-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム(化合物87および88)
2-アミノ-7-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル-2イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンの調製
【０５６６】
【化１５７】
0005425057.tif 000158
【０５６７】
2-アミノ-7-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル-2イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンの前駆体は、スキーム6に記載された修正手順に従って調製した。
【０５６８】
段階A:  酢酸5-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-シクロヘクス-1-エニルエステル
【０５６９】
【化１５８】
0005425057.tif 000159
【０５７０】
表題化合物を、ニートの無水酢酸(30ml)中で5-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(実施例1/f段階2)(5g、17.4mmol)および酢酸ナトリウム(1.42g、17.4mmol)を反応させて調製した。この反応混合物を100℃で2時間加熱し、周囲温度に冷却し、ここで水(60ml)を添加した。この混合物をEtOAc(2×80ml)で抽出し、合わせた有機層をpHが中性になるまで飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。次いで、有機分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。単離された化合物を、さらに精製することなく使用した。
収量:5.7g(100%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))データなし[MH]+、保持時間2.05分、85%UV。
1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δppm 7.36(1H,dd)、7.28(1H,dd)、7.07(1H,td)、6.05(1H,s)、3.84〜3.94(1H,m)、2.74〜2.81(2H,m)、2.66〜2.75(1H,m)、2.58〜2.66(1H,m)、2.24(3H,s)。
【０５７１】
段階B:  2-アセチル-5-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン
【０５７２】
【化１５９】
0005425057.tif 000160
【０５７３】
表題化合物を、アセトニトリル(3ml)中でステップAからの酢酸5-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-3-オキソ-シクロヘクス-1-エニルエステル(162mg、0.49mmol)をカリウムシアニド(6.5mg、0.10mmol)およびトリエチルアミン(77μl)を反応させることによって調製した。この反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した。次いで、アセトニトリルを真空中で除去し、粗生成物をEtOAc(5ml)に溶解し、次いで1M HCl(10ml)[注意:HCNが生成されやすい]で、続いて水(2×10ml)および食塩水(10ml)で洗浄した。次いで、有機分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。単離された化合物を、さらに精製することなく使用した。
収量:114mg(70%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))328[MH]+、保持時間2.19分、93%UV。
1H NMR(250MHz,クロロホルム-d)δppm 7.28(1H,dd)、7.13(1H,dd)、6.99(1H,dd)、3.62〜3.80(1H,m)、2.81〜2.95(1H,m)、2.63〜2.80(2H,m)、2.58(3H,s)、2.46〜2.55(1H,m)。
【０５７４】
ステップC:  2-アミノ-7-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０５７５】
【化１６０】
0005425057.tif 000161
【０５７６】
クロロホルム(130ml)中のステップBからの2-アセチル-5-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオン(4.5g、13.8mmol)の攪拌している溶液に、ピロリジン(1.36ml、16.6mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で攪拌し、TLCによってモニターした。この反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥した。1,4-ジオキサン(200ml)中のこの固体の攪拌している溶液に、炭酸グアニジン(8.9g、55mmol)を添加した。この混合物を100℃に加熱し16時間攪拌した。炭酸グアジジンの過剰を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発した。水(50ml)を添加し、得られた沈殿を濾過し、水で、続いてヘプタンで洗浄し、空気乾燥した。
収量:1.78g(37%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))351[MH]+、保持時間1.82分、87%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 7.61(1H,dd)、7.53(1H,dd)、7.31(1H,dd)、3.59〜3.78(1H,m)、3.12(1H,dd)、2.77〜2.97(2H,m)、2.60〜2.69(1H,m)。
【０５７７】
段階1:  2-アミノ-7-(4-フルオロ-ビフェニル-2イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０５７８】
【化１６１】
0005425057.tif 000162
【０５７９】
脱気したトルエン:エタノール(2:1、10ml)中のステップCからの2-アミノ-7-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(500mg、1.43mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(83mg、5mol%)および炭酸カリウム(493mg、3.57mmol)の溶液に、フェニルボロン酸(21mg、0.171mmol)を添加した。この反応混合物を150℃で、30分間電子レンジで加熱した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、ケークをメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を、酢酸エチル/ヘプタン(1/1)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
収量:16mg(32%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))347[MH]+、保持時間1.99分、100%UV。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δppm 7.45(1H,dd)、7.28〜7.34(2H,m)、7.23〜7.28(1H,m)、7.14〜7.20(2H,m)、7.01〜7.08(1H,m)、.85(1H,dd)、3.29〜3.41(1H,m)、2.97〜3.08(1H.m)、2.67〜2.82(2H,m)、2.43〜2.50(4H,m)。
【０５８０】
段階2:  2-アミノ-7-(5-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物87)
【０５８１】
【化１６２】
0005425057.tif 000163
【０５８２】
表題化合物を、2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例5/a段階2-方法A)の合成を記載した手順に従って、段階1からの2-アミノ-7-(4-フルオロ-ビフェニル-2イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(16mg、0.046mmol)から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))363[MH]+、保持時間3.68分、99%UV。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.95(1H,s)、7.64(1H,dd)、7.39〜7.46(2H,m)、7.33〜7.37(1H,m)、7.22〜7.31(3H,m)、7.00(1H,dd)、6.72(2H,br.s)、2.89〜3.08(3H,m)、2.52〜2.58(2H,m)、2.44(3H,s)。
【０５８３】
段階3:  2-アミノ-7-(4-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム(化合物88)
【０５８４】
【化１６３】
0005425057.tif 000164
【０５８５】
密封管中で、DMF(4ml)中の化合物87の2-アミノ-7-(5-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(100mg、0.276mmol)の攪拌している溶液に、3-ジメチル-アミノプロピルクロリド塩酸塩(52.6mg、0.331mmol)、および水素化ナトリウム(油中の60%分散液)(35.3mg、0.883mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で5分間攪拌し、次いで80℃で17時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、水(4ml)でクエンチした。表題化合物が沈殿し、これを濾過し水で洗浄した。
収量:70.3mg(57%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))448[MH]+、保持時間3.07分、93%UV。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.64(1H,dd)、7.33〜7.45(3H,m)、7.22〜7.32(3H,m)、7.00(1H,dd)、6.77(2H,br.s)、4.04(2H,t)、2.90〜3.05(3H,m)、2.53〜2.66(2H,m)、2.44(3H,s)、2.22(2H,t)、2.09(6H,s)、1.73(2H,五重線)。
【０５８６】
f.  2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムおよび2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム(化合物89および90)
段階1:  2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０５８７】
【化１６４】
0005425057.tif 000165
【０５８８】
表題化合物を、2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例5/a段階1)の合成を記載した手順に従って、2-アミノ-7-(2-ブロモ-4-フルオロ-フェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例5/eステップc)(500mg、1.43mmol)およびピリジン-3-ボロン酸(211mg、1.71mmol)から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))348[MH]+、保持時間1.34分、99%UV。
1H NMR(500MHz,MeOD-d4)δppm 8.49〜8.61(2H,m)、7.84(1H,d)、7.58〜7.69(1H,m)、7.48〜7.55(1H,m)、7.20〜7.28(1H,m)、7.00〜7.09(1H,m)、3.35〜3.42(1H,m)、3.11〜3.21(;H,m)、2.81〜2.97(2H,m)、2.54〜2.64(4H,m)。
【０５８９】
段階2:  2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物89)
【０５９０】
【化１６５】
0005425057.tif 000166
【０５９１】
表題化合物を、2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例5/a段階2-方法A)の合成を記載した手順に従って、段階1の2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(16mg、0.046mmol)から調製した。
収量:250mg(73%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))364[MH]+、保持時間2.64分、94%UV。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.98(1H,s)、8.58(1H,dd)、8.54(1H,s)、7.79(1H,d)、7.68(1H,dd)、7.47(1H,dd)、7.32(1H,td)、7.11(1H,dd)、6.77(2H,br.s)、2.96〜3.10(2H,m)、2.82〜2.91(1H,m)、2.52〜2.62(2H,m)、2.45(3H,s)。
【０５９２】
段階3:  2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム(化合物90)
【０５９３】
【化１６６】
0005425057.tif 000167
【０５９４】
表題化合物を、水の添加後に溶媒を減圧下で除去したことを除いて、2-アミノ-7-(4-フルオロ-ビフェニル-2-イル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンO-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-オキシム(化合物88)のために使用したのと同じ手順に従って、化合物89の2-アミノ-7-(4-フルオロ-2-ピリジン-3-イル-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(100mg、0.275mmol)、3-ミメチル-アミノプロピルクロリド塩酸塩(52mg、0.330mmol)および水素化ナトリウム(油中の60%分散液)(35mg、0.881mmol)から調製した。次いで、粗製材料を酢酸エチル(20ml)で抽出し、濾過し、得られた有機相を減圧下で濃縮した。得られた材料をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物を得た。
収量=84.5mg(69%)
質量スペクトル(ES-MS(+ve))449[MH]+、保持時間2.47分、90%UV。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.59(1H,d)、8.53(1H,s)、7.77(1H,d)、7.68(1H,dd)、7.45(1H,dd)、7.32(1H,td)、7.11(1H,dd)、6.79(2H,br.s)、4.06(2H,t)、2.96〜3.09(2H,m)、2.84〜2.94(1H,m)、2.55〜2.65(3H,m)、2.45(4H,s)、2.25(6H,br.s)、1.75〜1.84(2H,m)。
【０５９５】
g.  2-アミノ-7-[2-(1H-インドール-4-イル)-フェニル]-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０５９６】
【化１６７】
0005425057.tif 000168
【０５９７】
表題化合物を、4-ボロン酸-1H-インドールをフェニル-ボロン酸の代わりに使用して2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例5/a段階1)の合成を記載した手順に従って、2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例3/i段階2/3)から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))369[MH]+、保持時間3.97分、99%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 11.22(1H,br.s)、7.63(1H,dd)、7.26〜7.51(6H,m)、7.17〜7.24(1H,m)、7.05〜7.16(1H,m)、6.83(1H,d)、5.97(1H,br.s)、2.53〜3.29(5H,m)、2.43(3H,s)。
【０５９８】
h.  2-アミノ-7-[2-(1H-インドール-7-イル)-フェニル]-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０５９９】
【化１６８】
0005425057.tif 000169
【０６００】
表題化合物を、7-ボロン酸-1H-インドールをフェニル-ボロン酸の代わりに使用して2-アミノ-7-ビフェニル-2-イル-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例5/a段階1)の合成を記載した手順に従って、2-アミノ-7-(2-ブロモ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例3/i段階2/3)から調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))369[MH]+、保持時間4.07分、86%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 10.70(1H,d)、7.68(1H,br.s)、7.32〜7.58(5H,m)、7.25(2H,d)、7.05(1H,br.s)、6.91(1H,d)、6.47(1H,br.s)、2.97〜3.22(3H,m)、2.63〜2.91(2H,m)、2.44(3H,br.s)。
【０６０１】
2-アミノ-4-エチル-7-フェニル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムの合成のための一般的手順
【０６０２】
【化１６９】
0005425057.tif 000170
【０６０３】
［実施例６］
スキーム7を用いた2-アミノ-4-エチル-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシムの合成
2-アミノ-4-エチル-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物91)
段階1-3:  2-アミノ-4-エチル-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン
【０６０４】
【化１７０】
0005425057.tif 000171
【０６０５】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オン(実施例3/a段階1、2および3)の合成を記載した手順に従って5-(4-フルオロ-フェニル)-シクロヘキサン-1,3-ジオンから調製した。無水プロピオン酸を、段階1において無水酢酸の代わりに使用した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))286[MH]+、保持時間2.83分、83%UV。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δppm 7.42(2H,br.s)、7.38(2H,dd)、7.14(2H,t)、3.41(1H,br.s)、3.03〜3.18(1H,m)、2.96(2H,q)、2.78〜2.91(2H,m)、2.53〜2.66(1H,m)、1.11(3H,t)。
【０６０６】
段階4:  2-アミノ-4-エチル-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(化合物91)
【０６０７】
【化１７１】
0005425057.tif 000172
【０６０８】
表題化合物を、2-アミノ-7-(4-フルオロ-フェニル)-4-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンオキシム(実施例3/a段階4)の合成を記載した手順に従って段階3からの2-アミノ-4-エチル-7-(4-フルオロ-フェニル)-7,8-ジヒドロ-6H-キナゾリン-5-オンから調製した。
質量スペクトル(ES-MS(+ve))301[MH]+、保持時間3.33分、91%UV。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δppm 11.23(1H,br.s)、6.74〜7.74(4H,m)、2.90〜3.33(5H,m)、2.78(2H,d)、1.19(3H,t)。
【０６０９】
［実施例７］
Hsp90阻害活性測定のためのアッセイ
Hsp90阻害活性測定のための代表的なアッセイは、詳細に記載されている(Development and implementation of a highly miniaturized confocal 2D-FIDA based high throughput screening assay to search for active site modulators of the human Heat Shock Protein 90β、J.Biomol.Screen.2004、9、569-577;Development of a fluorescence polarization assay for the molecular chaperone Hsp90、J.Biomol.Screen.2004、9、375-381)。本明細書の場合、Tamra-ゲルダマイシンリガンドをHsp90 ATPアーゼドメインのための蛍光トレーサーとして使用し、これによって、Hsp90 ATPアーゼ機能の小分子阻害剤がその結合部位からリガンドを置き換える。この置き換えが蛍光変化によって測定される。代わりのアッセイ構成は、本明細書および他文献で開示されたものなどの分子によってHsp90の触媒的ATPアーゼ機能の阻害を直接測定する(High throughput screening assay for inhibitors of heat-shock protein 90 ATPase activity、Anal.Biochem.2004、327、176-183)。ATPアーゼ阻害は、本阻害剤の治療への応用の必要条件である。
【０６１０】
これらのアッセイフォーマットを用いて、以下の典型的な阻害データを記録し表1に示す。
【０６１１】
【表１Ａ】
0005425057.tif 000173
【０６１２】
【表１Ｂ】
0005425057.tif 000174
【０６１３】
【表１Ｃ】
0005425057.tif 000175
【０６１４】
【表１Ｄ】
0005425057.tif 000176
【０６１５】
【表１Ｅ】
0005425057.tif 000177
【０６１６】
【表１Ｆ】
0005425057.tif 000178
【０６１７】
【表１Ｇ】
0005425057.tif 000179
【０６１８】
【表１Ｈ】
0005425057.tif 000180
【０６１９】
【表１Ｉ】
0005425057.tif 000181
【０６２０】
【表１Ｊ】
0005425057.tif 000182
【０６２１】
【表１Ｋ】
0005425057.tif 000183
【０６２２】
【表１Ｌ】
0005425057.tif 000184
【０６２３】
阻害のカテゴリー:A、1μM未満のIC50;B、1から10μMの間のIC50;C、10μMを超えるIC50;D、5μMにおけるATPアーゼの完全な阻害。