(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0005496899.tif 000045
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、アスタリスクが付された炭素は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有することができ、Ｒ1およびＲ2は、フルオロである。
【請求項２】
（ｉ）請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）５−アザシチジン、ゲムシタビン、アラ−Ｃ、テザシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシシチジン、およびシトクロルからなる群から選択されるＣＤＡ基質薬剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項３】
（ｉ）請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）ＣＤＡ基質薬剤
を含み、前記ＣＤＡ基質薬剤が、デシタビンではない、薬学的組成物。
【請求項４】
ＣＤＡ基質薬剤が、ゲムシタビン、アラ−Ｃ又は５−アザシチジンである、請求項２又は３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
（ｉ）請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）ＣＤＡ基質薬剤
を含み、前記ＣＤＡ基質薬剤が、デシタビンである、薬学的組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項７】
薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項２〜４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
癌を処置するための方法における使用のための、
式Ｉ：
0005496899.tif 000046
（式中、アスタリスクが付された炭素は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有することができ、Ｒ1およびＲ2は、フルオロである）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
前記処置方法が、
（ｉ）それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物を投与するステップと、
（ｉｉ）それを必要とする哺乳動物に、５−アザシチジン、ゲムシタビン、アラ−Ｃ、テザシタビン、５−フルオロ−２’−デオキシシチジン、およびシトクロルからなる群から選択されるＣＤＡ基質薬剤を投与するステップ
を含む、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
癌を処置するための方法における使用のための、
式Ｉ：
0005496899.tif 000047
（式中、アスタリスクが付された炭素は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有することができ、Ｒ1およびＲ2は、フルオロである）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
前記処置方法が、
（ｉ）それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物を投与するステップと、
（ｉｉ）それを必要とする哺乳動物に、ＣＤＡ基質薬剤を投与するステップ
を含み、
前記ＣＤＡ基質薬剤が、デシタビンではない、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＣＤＡ基質薬剤が、ゲムシタビン、アラ−Ｃ又は５−アザシチジンである、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
癌を処置するための方法における使用のための、
式Ｉ：
0005496899.tif 000048
（式中、アスタリスクが付された炭素は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有することができ、Ｒ1およびＲ2は、フルオロである）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
前記処置方法が、
（ｉ）それを必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物を投与するステップと、
（ｉｉ）それを必要とする哺乳動物に、ＣＤＡ基質薬剤を投与するステップ
を含み、
前記ＣＤＡ基質薬剤が、デシタビンである、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式Ｉ：
0005496899.tif 000049
（式中、アスタリスクが付された炭素は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有することができ、Ｒ1およびＲ2は、フルオロである）の化合物またはその薬学的に許容される塩の、癌を処置するための医薬の製造のための使用。
【請求項１３】
前記癌が、
骨髄異形成症候群、白血病、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病などの血液癌、並びに、
膵臓癌、卵巣癌、腹膜癌、非小細胞肺癌、転移性乳癌、膀胱癌、扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌、婦人科癌、卵管癌、肝臓癌、肝細胞癌、肺癌、子宮頸癌、尿生殖路癌、および消化管癌などの固形癌
からなる群より選ばれる、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記癌が、
骨髄異形成症候群、白血病、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病などの血液癌、並びに、
膵臓癌、卵巣癌、腹膜癌、非小細胞肺癌、転移性乳癌、膀胱癌、扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌、婦人科癌、卵管癌、肝臓癌、肝細胞癌、肺癌、子宮頸癌、尿生殖路癌、および消化管癌などの固形癌
からなる群より選ばれる、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
前記式Ｉの化合物が、化合物１ａ又はその薬学的に許容される塩により表される、請求項１、８〜１０又は１３のいずれか１項に記載の化合物。
0005496899.tif 000050
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物が、化合物１ａ又はその薬学的に許容される塩により表される、請求項２〜４、６又は７のいずれか１項に記載の組成物。
0005496899.tif 000051
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物が、化合物１ａ又はその薬学的に許容される塩により表される、請求項１２又は１４のいずれか１項に記載の使用。
0005496899.tif 000052
【請求項１８】
前記化合物が、化合物１ａにより表される、請求項１、８〜１０、１３又は１５のいずれか１項に記載の化合物。
0005496899.tif 000053
【請求項１９】
前記化合物が、化合物１ａにより表される、請求項２〜４、６、７又は１６のいずれか１項に記載の組成物。
0005496899.tif 000054
【請求項２０】
前記化合物が、化合物１ａにより表される、請求項１２、１４又は１７のいずれか１項に記載の使用。
0005496899.tif 000055
【請求項２１】
薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記癌が、
骨髄異形成症候群、白血病、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病などの血液癌、並びに、
膵臓癌、卵巣癌、腹膜癌、非小細胞肺癌、転移性乳癌、膀胱癌、扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌、婦人科癌、卵管癌、肝臓癌、肝細胞癌、肺癌、子宮頸癌、尿生殖路癌、および消化管癌などの固形癌
からなる群より選ばれる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記式Ｉの化合物が、化合物１ａ又はその薬学的に許容される塩により表される、請求項１１又は２２のいずれか１項に記載の化合物。
0005496899.tif 000056
【請求項２４】
前記式Ｉの化合物が、化合物１ａ又はその薬学的に許容される塩により表される、請求項５又は２１のいずれか１項に記載の組成物。
0005496899.tif 000057
【請求項２５】
前記化合物が、化合物１ａにより表される、請求項１１、２２又は２３のいずれか１項に記載の化合物。
0005496899.tif 000058
【請求項２６】
前記化合物が、化合物１ａにより表される、請求項５、２１又は２４のいずれか１項に記載の組成物。
0005496899.tif 000059
【請求項２７】
（ｉ）化合物１ａ：
0005496899.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩，
（ｉｉ）ＣＤＡ基質薬剤、及び
（ｉｉｉ）少なくとも１種の追加の治療薬剤、
を含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
癌を処置するための方法における使用のための、
化合物１ａ：
0005496899.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩であって、
前記処置方法が、
（ｉ）それを必要とする哺乳動物に、式１ａの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップ、
（ｉｉ）それを必要とする哺乳動物に、ＣＤＡ基質薬剤を投与するステップ、及び
（ｉｉｉ）それを必要とする哺乳動物に、少なくとも１種の追加の治療薬剤を投与するステップ、
を含む、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２００７年１０月１６日出願の米国仮特許出願第６０／９８０，３９７号の利益を主張し、この全開示内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
［技術分野］
本発明は、酵素シチジンデアミナーゼの阻害剤である、ある特定のテトラヒドロウリジン誘導体化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物およびキット、ならびにそのような化合物を作製および使用する方法を提供する。
【０００３】
［背景技術］
酵素アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ、ＥＣ３．５．４．４）およびシチジンデアミナーゼ（ＣＤＡ、ＥＣ３．５．４．５）は、それぞれ、ヒトおよびその他の生物中の天然アミノプリンおよびアミノピリミジンヌクレオシドを脱アミノ化するように機能する。それらはまた、活性ヌクレオシド系薬剤を不活性代謝産物に変換することができる。例えば、プリンヌクレオシド薬剤アラビノシルアデニン（フルダラビン、アラ−Ａ）は、ＡＤＡにより脱アミノ化され、親のアミノ基がヒドロキシル基で置換された得られる化合物は、親化合物に比べ、抗腫瘍剤として不活性である。同様に、抗白血病薬剤アラビノシルシトシン（シタラビン、アラ−Ｃ）は、ＣＤＡにより代謝的に不活性アラビノシルウラシルに分解される。
【０００４】
ＣＤＡは、ピリミジンサルベージ経路の構成要素である。これは、加水分解脱アミノ化により、シチジンおよびデオキシシチジンをそれぞれウリジンおよびデオキシウリジンに変換する（Ａｒｃｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  １９９１，  ２９０，  ２８５−２９２；  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  １９７８，  ５１，  ４０１−４０７；  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  １９６７，  １０４，  ７Ｐ）。これはまた、上述のアラ−Ｃ等、臨床的に有用な薬剤である多くの合成シトシン類似体を脱アミノ化する（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９８，  ４２，  ３７３−３７８；  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９８９，  ４９，  ３０１５−３０１９；  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １９９０，  １，  ２５５−２６２）。シトシン化合物のウリジン誘導体への変換は、通常、治療活性の損失または副作用の追加をもたらす。また、シトシン類似体薬剤に対する耐性を得た癌は、しばしばＣＤＡを過剰発現することが示されている（Ｌｅｕｋ．  Ｒｅｓ．  １９９０，  １４，  ７５１−７５４）。高レベルのＣＤＡを発現する白血病細胞は、シトシン代謝拮抗物質に対する耐性を示すことができ、それによりそのような治療の抗腫瘍活性を制限し得る（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９３，  ４５，  １８５７−１８６１）。したがって、ＣＤＡの阻害剤は、併用化学療法における有用なアジュバントとなり得る。
【０００５】
テトラヒドロウリジン（ＴＨＵ）は、何年もの間、シチジンデアミナーゼの阻害剤として知られている。
【化１】
0005496899.tif 000002
【０００６】
様々な報告が、ＴＨＵとの同時投与がシチジン系薬剤の有効性および経口活性を増加させることを示唆している。例えば、ＴＨＵは、Ｌ１２１０白血病マウスにおいて、抗白血病薬５−アザシチジンの経口活性を高めることが示されている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １９７５，  ５９，  ４５９−４６５）。ＴＨＵと５−アザシチジンの組合せはまた、ヒヒの鎌状赤血球貧血モデルにおいて研究されており（Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  １９８５，  １８，  ２８３−２８８）、また鎌状赤血球貧血の人間の患者において経口投与５−アザシチジンと組み合わせて研究されている（Ｂｌｏｏｄ  １９８５，  ６６，  ５２７−５３２）。
【化２】
0005496899.tif 000003
【０００７】
また、ＴＨＵは、Ｌ１２１０白血病マウスにおける（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９７０，  ３０，  ２１６６；  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９８７，  ５，  （４），  ２９３−９）、および担癌マウスにおける（Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．  Ｒｅｐ．  １９７７，  ６１，  １３５５−１３６４）アラ−Ｃの経口有効性を高めることが示されている。静脈内投与アラ−Ｃと静脈内投与ＴＨＵの組合せが、人間に対するいくつかの臨床研究において調査されている（Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．  Ｒｅｐ．  １９７７，  ６１，  １３４７−１３５３；  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．  Ｒｅｐ．  １９７９，  ６３，  １２４５−１２４９；  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９８８，  ４８，  １３３７−１３４２）。具体的には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に罹患した患者における併用研究が行われた（Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １９９１，  ５，  ９９１−９９８；  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９３，  ３１，  ４８１−４８４）。
【０００８】
５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン）は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）処置用の抗新生物薬であり、同様にＡＭＬおよびＣＭＬの処置への潜在的実用性も有する。その他のシチジン系薬剤同様、その経口バイオアベイラビリティおよび有効性は、ＣＤＡによる非活性化により制限される。ＴＨＵは、ヒヒの鎌状赤血球疾患モデルにおけるデシタビンの効能を改善することが示されている（Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．  １９８５，  １８，  ２８３−２８８）。さらに、別の既知のＣＤＡ阻害剤であるゼブラリンは、Ｌ１２１０白血病に罹患したマウスにおけるデシタビンの有効性を高めることが示されている（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２００５，  １６，  ３０１−３０８）。
【０００９】
別のシチジン系抗新生物薬であるゲムシタビンもまた、ＣＤＡ阻害剤と併せて研究されている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９３，  ４５，  １８５７−１８６１）。ＴＨＵとの同時投与は、マウスにおけるゲムシタビンの薬物動態およびバイオアベイラビリティを改変することが示されている（Ａｂｓｔｒ．  １５５６，  ２００７  ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，  Ａｐｒｉｌ  １４−１８，  ２００７，  Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ，  ＣＡ；  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００８，  １４，  ３５２９−３５３５）。
【００１０】
５−フルオロ−２’−デオキシシチジン（フルオロシチジン、ＦｄＣｙｄ）は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの阻害剤である別のシチジン系抗癌薬である。マウスにおけるＴＨＵによるその代謝および薬物動態の調節が研究されている（Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２００６，  １２，  ７４８３−７４９１；  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍ．  ２００８，  ６２，  ３６３−３６８）。
【００１１】
上述の研究の結果は、アラ−Ｃ、デシタビン、５−アザシチジンおよびその他等のシチジン系薬剤と併せたＣＤＡ阻害剤の投与に治療的実用性があることを示している。しかしながら、ＴＨＵ等の初期のＣＤＡ阻害剤は、酸不安定性（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９８６，  ２９，  ２３５１）および低いバイオアベイラビリティ（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９７８，  １８，  ２５９）を含む欠点に悩まされている。
【００１２】
したがって、新しく効能のある治療上有用なＣＤＡの阻害剤が未だに必要とされている。
【００１３】
［発明の概要］
本発明は、ある特定のテトラヒドロウリジン誘導体化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物およびキット、ならびにそのような化合物を作製および使用する方法を提供する。本発明の化合物、組成物、キットおよび方法は、ある特定の利益を提供することができる。例えば、本発明の化合物および組成物は、ＣＤＡ酵素活性を阻害する、ならびに／または、ＣＤＡの基質である薬剤の半減期、バイオアベイラビリティおよび／もしくは有効性を高めることができる。さらに、本発明の化合物、組成物、キットおよび方法は、改善された水溶性、化学的安定性、薬剤吸収レベル、毒性レベル、寿命、製造および調剤における再現性、ならびに治療上の有効性を示すことができる。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化３】
0005496899.tif 000004
【００１５】
の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、ＣＯＯ（Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル）、ＣＯＯ（Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニル）、ＣＯ（Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル）、ＣＯ（Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル）、ＣＯ（Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニル）、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシ、およびＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシからなる群から独立して選択され、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシ、あるいはＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシの各発生は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシル、およびスルフヒドリルからなる群から独立して選択される１個から４個の置換基で独立して置換されていなくても置換されていてもよく、
ただし、Ｒ1およびＲ2の一方が−Ｈである場合、他方は−Ｈ、−ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＨではない。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシ、およびＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシからなる群から独立して選択され、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシ、あるいはＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシの各発生は、１つ以上のハロで独立して置換されていなくても置換されていてもよく、
ただし、Ｒ1およびＲ2の一方が−Ｈである場合、他方は−Ｈまたは−ＯＨではない。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、水素、ハロ、Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ1からＣ6アルケニル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、およびＣ1からＣ6アルケノキシからなる群から独立して選択され、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシおよびＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシの各発生は、１個から３個のハロで独立して置換されていなくても置換されていてもよく、
ただし、Ｒ1およびＲ2の一方が−Ｈである場合、他方は−Ｈまたは−ＯＨではない。
【００１８】
いくつかの実施形態において、式の化合物は、
【化４】
0005496899.tif 000005
【００１９】
であり、式中、アスタリスクが付された炭素は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有することができる。いくつかの実施形態において、開示された薬学的組成物または使用方法は、（Ｒ）配置、（Ｓ）配置、または（Ｒ）および（Ｓ）配置の混合を有する化合物を含むことができる。いくつかの実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、フルオロおよび水素から独立して選択されるが、ただしＲ1およびＲ2が両方とも水素でなくてもよい。
【００２０】
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、１ａまたは１ｂのいずれかの立体化学を有する。
【化５】
0005496899.tif 000006
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、フルオロおよび水素から独立して選択されるが、ただしＲ1およびＲ2が両方とも水素でなくてもよい。
【００２２】
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式１から２３、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【化６】
0005496899.tif 000007
【化７】
0005496899.tif 000008
【００２３】
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、および３ｂ、ならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【化８】
0005496899.tif 000009
【００２４】
本発明の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有することができるため、それらは、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、非ラセミ混合物またはその他の立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびに幾何異性体および互変異性体を包含する。
【００２５】
本発明の別の態様は、
（ｉ）それぞれの明示的な実施形態を含むがこれらに制限されない、本明細書に記載の本発明の化合物の有効量と、
（ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物に関する。
【００２６】
さらなる実施形態において、薬学的組成物は、ＣＤＡ基質薬剤または化学療法薬等の少なくとも１種の追加の治療薬剤の有効量をさらに含む。
【００２７】
本発明の化合物の「有効量」は、０．１ｗｔ．％から約１００ｗｔ．％まで変動し得る。いくつかの実施形態において、化合物の有効量は、０．１から２０重量％である。他の実施形態において、有効量は、１〜１０重量％である。さらに別の実施形態において、有効量は、２〜５重量％である。
【００２８】
本発明の薬学的組成物は、以下に適合するものを含む、固体または液体形態での投与用に調剤され得る。（１）経口投与、例えばドレンチ（例えば、水性または非水性の溶液または懸濁液）、錠剤（例えば、口腔、舌下、および体内吸収を目的としたもの）、カプレット、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル、口腔スプレー、トローチ、薬用キャンディー、ペレット、シロップ、懸濁液、エリキシル剤、液体、エマルジョンおよびマイクロエマルジョン等、（２）例えば滅菌溶液または懸濁液等としての、例えば皮下、筋肉、静脈または硬膜外注射による非経口投与、（３）例えば皮膚に適用されるクリーム、軟膏、パッチ、パッドまたはスプレー等としての局所適用、（４）例えばペッサリー、クリームまたはフォーム等としての膣内または直腸内、（５）舌下、（６）眼球内、（７）経皮的、あるいは（８）経鼻的。薬学的組成物は、即時放出、徐放、または制御放出用に調剤され得る。
【００２９】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口投与用に調剤される。さらなる実施形態において、薬学的組成物は、固体形態の経口投与用に調剤される。
【００３０】
本発明の別の実施形態は、シチジンデアミナーゼを阻害するための方法であって、それを必要とする対象に、それぞれの明示的な実施形態を含むがこれらに制限されない、本明細書に記載の本発明の化合物または薬学的組成物の有効量を投与するステップを含む方法に関する。
【００３１】
いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物である。さらなる実施形態において、対象は人間である。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、
（ｉ）それぞれの明示的な実施形態を含むがこれらに制限されない、本明細書に記載の本発明の化合物または薬学的組成物の有効量と、
（ｉｉ）本明細書に記載のそれぞれの明示的な実施形態を含むがこれらに制限されない、ＣＤＡ基質薬剤とを投与するステップを含む方法に関する。
【００３３】
いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物である。さらなる実施形態において、対象は人間である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、癌は、血液癌および固形癌から選択される。さらなる実施形態において、血液癌は、ＭＤＳおよび白血病から選択される。さらなる実施形態において、固形癌は、膵臓癌、卵巣癌、腹膜癌、非小細胞肺癌、および乳癌から選択される。またさらなる実施形態において、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、シチジンデアミナーゼによるＣＤＡ基質薬剤の分解を阻害するための方法であって、ＣＤＡ基質薬剤による治療を受けている対象に、それぞれの明示的な実施形態を含むがこれらに制限されない、本明細書に記載の本発明の化合物または薬学的組成物の有効量を投与するステップを含む方法に関する。ＣＤＡ基質薬剤は、本明細書に記載のそれぞれの明示的な実施形態を含むがこれらに制限されない。
【００３６】
いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物である。さらなる実施形態において、対象は人間である。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、少なくとも１つの単位剤形を備えるキットに関し、該単位剤形は、本発明の化合物または薬学的組成物を含む。
【００３８】
キットはまた、商業販売に好適な容器および／またはパッケージをさらに備えることができる。容器は、紙もしくは段ボール箱、ガラスもしくはプラスチックボトルもしくは瓶、再封止可能な袋、または治療スケジュールに従いパックから押し出すための個々の用量を有するブリスターパック等、薬学的に許容される材料で作製される当技術分野において知られる任意の従来の形状または形態であってもよい。単一パッケージ内に２つ以上の容器が共に使用されてもよい。例えば、タブレットがブリスターパックに含有され、次いでこれが箱の中に含有されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】Ｌ１２１０マウスリンパ腫モデルにおけるデシタビン誘導生存に対する化合物１の効果を示すグラフである。
【図２】Ｌ１２１０マウスリンパ腫モデルにおけるデシタビン誘導生存に対する化合物１ａの効果を示すグラフである。
【図３】Ｌ１２１０マウスリンパ腫モデルにおけるデシタビン誘導生存に対する化合物３ａの効果を示すグラフである。
【図４】Ｌ１２１０モデルにおけるアラ−Ｃ（２００ｍｇ／ｋｇ）誘導生存に対する化合物１の効果を示すグラフである。
【図５】Ｌ１２１０モデルにおけるアラ−Ｃ（１００ｍｇ／ｋｇ）誘導生存に対する化合物１の効果を示すグラフである。
【図６】Ｌ１２１０モデルにおけるアラ−Ｃ（５０ｍｇ／ｋｇ）誘導生存に対する化合物１の効果を示すグラフである。
【図７】Ｌ１２１０モデルにおけるアラ−Ｃ（２５ｍｇ／ｋｇ）誘導生存に対する化合物１の効果を示すグラフである。
【図８】マウスＡ２７８０ヒト卵巣癌異種移植モデルにおける腫瘍体積のゲムシタビン誘導低減に対する化合物１の効果を示すグラフである。
【図９】化合物１ａの結晶構造のＯＲＴＥＰプロットである。
【図１０】Ｄ2Ｏ中のＴＨＵの1Ｈ  ＮＭＲ構造である。
【図１１】トリフルオロ酢酸の存在下での異なる時間におけるＤ2Ｏ中のＴＨＵの1Ｈ  ＮＭＲ構造である。
【図１２】Ｄ2Ｏ中の化合物１ａの1Ｈ  ＮＭＲ構造である。
【図１３】トリフルオロ酢酸の存在下での異なる時間におけるＤ2Ｏ中の化合物１ａの1Ｈ  ＮＭＲ構造である。
【００４０】
［発明を実施するための形態］
本発明は、ある特定のテトラヒドロウリジン誘導体化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物およびキット、ならびにそのような化合物を作製および使用する方法を提供する。本発明の化合物、組成物、キットおよび方法は、ある特定の利益を提供することができる。例えば、本発明の化合物および組成物は、ＣＤＡ酵素活性を阻害する、ならびに／または、ＣＤＡの基質である薬剤の半減期、バイオアベイラビリティおよび／もしくは有効性を高めることができる。さらに、本発明の化合物、組成物、キットおよび方法は、水溶性、化学的安定性、薬剤吸収レベル、毒性レベル、寿命、製造および調剤における再現性、ならびに治療上の有効性の改善を示すことができる。
【００４１】
定義
明細書および特許請求の範囲を通して、以下の定義が適用される。
明細書および特許請求の範囲において使用される場合、文脈から別の意味が明確に決定されない限り、単数形は複数の呼称を含む。したがって、例えば、「化合物」を含む薬学的組成物と言及された場合は、２つ以上の化合物が包含され得る。
【００４２】
「アルキル」は、飽和直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。例には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキル鎖は、Ｃ1からＣ6分岐または非分岐炭素鎖である。いくつかの実施形態において、アルキル鎖は、Ｃ2からＣ5分岐または非分岐炭素鎖である。いくつかの実施形態において、アルキル鎖は、Ｃ1からＣ4分岐または非分岐炭素鎖である。いくつかの実施形態において、アルキル鎖は、Ｃ2からＣ4分岐または非分岐炭素鎖である。いくつかの実施形態において、アルキル鎖は、Ｃ3からＣ5分岐または非分岐炭素鎖である。いくつかの実施形態において、アルキル鎖は、Ｃ1からＣ2分岐または非分岐炭素鎖である。いくつかの実施形態において、アルキル鎖は、Ｃ2からＣ3分岐または非分岐炭素鎖である。
【００４３】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素間二重結合を含む不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。例には、エテニル、プロペニル、イソ−プロペニル、ブテニル、イソ−ブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニルおよびｎ−ヘキセニルが含まれるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態において、アルケニル鎖は、Ｃ2からＣ6分岐または非分岐炭素鎖である。
いくつかの実施形態において、アルケニル鎖は、Ｃ2からＣ5分岐または非分岐炭素鎖である。
いくつかの実施形態において、アルケニル鎖は、Ｃ2からＣ4分岐または非分岐炭素鎖である。
いくつかの実施形態において、アルケニル鎖は、Ｃ3からＣ5分岐または非分岐炭素鎖である。
【００４４】
「アルコキシ」は、酸素連結を介して結合したアルキル基を指す。
【００４５】
「アルケノキシ」は、酸素連結を介して結合したアルケニル基を指す。
【００４６】
「シクロアルキル」は、非芳香族環状アルキルラジカルを指す。
【００４７】
「シクロアルケニル」は、非芳香族環状アルケニルラジカルを指す。
【００４８】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードラジカルを指す。
【００４９】
「置換」は、指定された基の通常の価数を超えない範囲で、指定された基上の少なくとも１つの水素が別のラジカルと置き換えられていることを意味する。１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基は、立体的に非現実的な、合成上実現不可能な、および／または本質的に不安定ないかなる置換を導入することも意図しない。
【００５０】
「ＣＤＡ基質薬剤」は、ＣＤＡにより脱アミノ化され得る薬剤を指す。ＣＤＡ基質の制限されない例は、シチジン類似体、例えばデシタビン、５−アザシチジン、ゲムシタビン、アラ−Ｃ、トロキサシタビン、テザシタビン、５’−フルオロ−２’−デオキシシチジン、およびシトクロルを含む。
【００５１】
「有効量」は、所望の効果（例えば、半減期、バイオアベイラビリティ、もしくはＣＤＡ基質薬剤の有効性の向上、対象における癌の処置、対象におけるシチジンデアミナーゼの阻害、またはシチジンデアミナーゼによるＣＤＡ基質薬剤の分解の阻害等）を生成するために必要な量を指す。
【００５２】
「半減期」は、対象における化合物の濃度または量が、所与の濃度または量のちょうど半分に減少するのに必要な期間を指す。
【００５３】
「薬学的に許容される」は、薬理学的および／もしくは毒物学的観点から患者に許容される、ならびに／または、組成、調剤、安定性、患者の承諾、バイオアベイラビリティおよびその他の成分との適合性に関し、物理学的および／もしくは化学的観点から製薬技師に許容されるそれらの特性および／もしくは物質を指す。
【００５４】
「薬学的に許容される賦形剤」は、それ自体は治療薬剤ではないが、担体、希釈剤、アジュバント、結合剤、および／もしくは対象への治療薬剤の送達のためのビヒクルとして使用される、あるいは、その取扱いもしくは保存特性を改善するために、または化合物もしくは組成物の投与用単位剤形への形成を許容もしくは促進するために薬学的組成物に添加される、任意の物質を意味し得る。薬学的に許容される賦形剤は、製薬分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ（例えば第２０版、２０００年）、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．（例えば第１版、第２版および第３版、それぞれ１９８６年、１９９４年および２０００年）に記載されている。当業者には知られるように、賦形剤は、様々な機能を提供することができ、また、湿潤剤、緩衝剤、懸濁剤、潤滑剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、香味剤、および甘味剤としても説明される。薬学的に許容される賦形剤の例には、（１）乳糖、ブドウ糖、蔗糖等の糖類、（２）コーンスターチおよびじゃがいもデンプン等のデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロースおよびその誘導体、（４）トラガカント末、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバターおよび坐薬用ワックス等の賦形剤、（９）ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油等の油、（１０）プロピレングリコール等のグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール等のポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝溶液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物、ならびに（２２）薬学的製剤において使用されるその他の非毒性適合性物質が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の酸性または塩基性塩を指し、この塩は所望の薬理学的活性を有し、生物学的にもその他の面でも望ましくないものではない。塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を含むがこれらに限定されない酸で形成され得る。塩基性塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等の有機塩基との塩、ならびに、アルギニンおよびリシン等のアミノ酸との塩が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化、ヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロゲン化アラルキル、例えば臭化フェネチルで四級化され得る。
【００５６】
「単位剤形」は、人間またはその他の動物対象への単一用量として好適な、物理的に個別の単位を指す。各単位剤形は、所望の効果を生成するように計算された所定量の活性物質（例えば、本発明の化合物もしくは組成物、ＣＤＡ基質薬剤および／またはその他の治療薬剤）を含有し得る。
【００５７】
「異性体」は、同じ数および種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、原子の配列または配置の点で異なる化合物を指す。
【００５８】
「立体異性体」は、空間中の原子の配列のみが異なる異性体を指す。
【００５９】
「ジアステレオ異性体」は、互いに鏡像ではない立体異性体を指す。
【００６０】
「光学異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を指す。光学異性体は、実質的に単一の光学異性体、例えば９０％、９２％、９５％、９８％、もしくは９９％以上の、または１００％に等しい単一の光学異性体を含む、「鏡像異性的に純粋」な異性体を含む。
【００６１】
「エピマー」は、いくつかの立体中心のうちの１つのみにおいて異なる配置を有する化合物の立体異性体を指す。
【００６２】
「ラセミ」は、当量の個々の光学異性体を含有する混合物を指す。
【００６３】
「非ラセミ」は、異なる量の個々の光学異性体を含有する混合物を指す。非ラセミ混合物は、Ｒ−またはＳ−配置が多くてもよく、例えば、約５０／５０、約６０／４０、および約７０／３０のＲ−対Ｓ−光学異性体、またはＳ−対Ｒ−光学異性体の混合物を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
「任意選択の」または「任意選択で」は、続いて記述される事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、またその記述が、事象または状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換」されているアルキルは、置換されていないアルキルおよび置換されているアルキルの両方を包含する。
【００６５】
「対象」は、動物または人間の、生体外または生体内の細胞または組織を指す。動物または人間の対象はまた、「患者」と呼ぶこともできる。
【００６６】
「動物」は、知覚および随意運動の力を有し、その存在のために酸素および自然の食物を必要とする生きた生物を指す。
【００６７】
「哺乳動物」は、毛または毛皮を有する温血脊椎動物を指す。例には、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、ネズミ、イヌ、またはネコ科の種の仲間を含むが、これらに限定されない。
【００６８】
疾患、障害または病状に関する「処置」は、（ｉ）疾患、障害または病状の阻害、例えばその進行の阻止、および／あるいは（ｉｉ）疾患、障害または病状の緩和、例えば臨床症状の退行をもたらすことを指す。
【００６９】
疾患、障害または病状に関する「予防」は、疾患、障害または病状を防ぐこと、例えば、疾患、障害または病状の臨床症状が発現しないようにすることを指す。
【００７０】
「癌」は、制御されない様式で増殖し、いくつかの場合では転移（拡散）する傾向がある細胞の異常成長を指す。具体的な癌の種類は米国特許出願公開第２００６／００１４９４９号において特定される癌、および以下を含むが、これらに限定されない。
−心臓：肉腫（例えば血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫等）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫、
−肺：気管支癌（例えば扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌等）、細気管支肺胞上皮（例えば細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、
−消化管：食道（例えば扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫等）、胃（例えば癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫等）、膵臓（例えば膵管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍等）、小腸（例えば腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫等）、大腸（例えば腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫等）、
−尿生殖路：腎臓（例えば腺癌、ウィルムス腫瘍腎芽細胞腫、リンパ腫、白血病等）、膀胱および尿道（例えば扁平上皮細胞癌、腺癌等）、前立腺（例えば腺癌、肉腫等）、睾丸（例えば精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺種、類腺腫瘍、脂肪腫等）、
−肝臓：肝臓癌（例えば肝細胞癌等）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、
−骨：骨原性肉腫（例えば骨肉腫等）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（例えば細網肉腫等）、多発性骨髄腫、悪性骨巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（例えば骨軟骨性外骨症骨軟骨腫等）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、および巨細胞腫、
−神経系：頭蓋（例えば骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎等）、髄膜（例えば髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症等）、脳（例えば星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、膠芽細胞腫、多形、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍等）、脊髄（例えば神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫等）、
−婦人科癌：子宮（例えば子宮内膜癌等）、頸部（例えば子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部形成異常等）、卵巣（例えば卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫等）、外陰部（例えば扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫等）、膣（例えば明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、卵管（癌）等）、
−血液系：血液（例えば骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群等）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、
−皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成性母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬等、ならびに
−副腎：神経芽細胞腫。
【００７１】
化合物
本発明の一態様は、式Ｉ：
【化９】
0005496899.tif 000010
【００７２】
の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、ＣＯＯ（Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル）、ＣＯＯ（Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニル）、ＣＯ（Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル）、ＣＯ（Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル）、ＣＯ（Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニル）、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシ、およびＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシからなる群から独立して選択され、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシ、あるいはＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシの各発生は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシル、およびスルフヒドリルからなる群から独立して選択される１個から４個の置換基で独立して置換されていなくても置換されていてもよく、
ただし、Ｒ1およびＲ2の一方が−Ｈである場合、他方は−Ｈ、−ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＨではない。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシ、およびＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシからなる群から独立して選択され、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシ、あるいはＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシの各発生は、１つ以上のハロで独立して置換されていなくても置換されていてもよく、
ただし、Ｒ1およびＲ2の一方が−Ｈである場合、他方は−Ｈまたは−ＯＨではない。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、水素、ハロ、Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ1からＣ6アルケニル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、およびＣ1からＣ6アルケノキシからなる群から独立して選択され、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシおよびＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシの各発生は、１個から３個のハロで独立して置換されていなくても置換されていてもよく、
ただし、Ｒ1およびＲ2の一方が−Ｈである場合、他方は−Ｈまたは−ＯＨではない。
【００７５】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも１つはハロである。
【００７６】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも１つはフルオロである。さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はハロであり、他方は−Ｈである。
【００７７】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はフルオロであり、他方は−Ｈである。
【００７８】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2はそれぞれフルオロである。
【００７９】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はハロであり、他方は−ＣＮである。
【００８０】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はフルオロであり、他方は−ＣＮである。
【００８１】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はハロであり、他方は−ＮＯ2である。
【００８２】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はフルオロであり、他方は−ＮＯ2である。
【００８３】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はハロであり、他方は−ＳＨである。
【００８４】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はフルオロであり、他方は−ＳＨである。
【００８５】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はハロであり、他方は−ＯＨである。
【００８６】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はフルオロであり、他方は−ＯＨである。
【００８７】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はハロであり、他方は−ＣＨＯである。
【００８８】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はフルオロであり、他方は−ＣＨＯである。
【００８９】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はハロであり、他方は−ＣＯＯＨである。
【００９０】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はフルオロであり、他方は−ＣＯＯＨである。
【００９１】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はハロであり、他方は−ＣＯＯＲxであり、式中、Ｒxは、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1  からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニルからなる群から選択される。
【００９２】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はフルオロであり、他方は−ＣＯＯＲxであり、式中、Ｒxは、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニルからなる群から選択される。
【００９３】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はハロであり、他方は−ＣＯＲxであり、式中、Ｒxは、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニルからなる群から選択される。
【００９４】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はフルオロであり、他方は−ＣＯＲxであり、式中、Ｒxは、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニルからなる群から選択される。
【００９５】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はハロであり、他方は−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキルである。
【００９６】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はフルオロであり、他方は−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキルである。
【００９７】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はハロであり、他方は−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニルである。
【００９８】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はフルオロであり、他方は−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニルである。
【００９９】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はハロであり、他方は−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシである。
【０１００】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はフルオロであり、他方は−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシである。
【０１０１】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はハロであり、他方は−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシである。
【０１０２】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方はフルオロであり、他方は−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシである。
【０１０３】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも１つは、ハロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキルである。
【０１０４】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方は、ハロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキルであり、他方は−Ｈである。
【０１０５】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方は、フルオロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキルであり、他方は−Ｈである。
【０１０６】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも１つは、ハロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニルである。
【０１０７】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方は、ハロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、他方は−Ｈである。
【０１０８】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方は、フルオロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、他方は−Ｈである。
【０１０９】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも１つは、ハロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシである。
【０１１０】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方は、ハロで置換された−Ｃ1からＣ6アルコキシであり、他方は−Ｈである。
【０１１１】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方は、フルオロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシであり、他方は−Ｈである。
【０１１２】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも１つは、ハロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシである。
【０１１３】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方は、ハロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシであり、他方は−Ｈである。
【０１１４】
さらなる実施形態において、Ｒ1およびＲ2のうちの一方は、フルオロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシであり、他方は−Ｈである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、式の化合物は、
【化１０】
0005496899.tif 000011
【０１１６】
であり、式中、アスタリスクが付された炭素は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有することができる。いくつかの実施形態において、開示された薬学的組成物または使用方法は、（Ｒ）配置、（Ｓ）配置、または（Ｒ）および（Ｓ）配置の混合を有する化合物を含むことができる。いくつかの実施形態において、Ｒ1およびＲ2は、フルオロおよび水素から独立して選択されるが、ただしＲ1およびＲ2が両方とも水素でなくてもよい。
【０１１７】
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、１ａまたは１ｂのいずれかの立体化学を有する。
【化１１】
0005496899.tif 000012
【０１１８】
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式１から２３、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【化１２】
0005496899.tif 000013
【化１３】
0005496899.tif 000014
【０１１９】
さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【化１４】
0005496899.tif 000015
【０１２０】
本発明の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有することができるため、それらは、光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、非ラセミ混合物またはその他の立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびに幾何異性体および互変異性体を包含する。
【０１２１】
立体異性体は、既知の方法により調製または単離することができる。例えば、ジアステレオ異性体は、分別結晶化およびクロマトグラフィー技術等の物理的分離方法により分離することができ、光学異性体は、光学活性酸もしくは塩基によるジアステレオマー塩の選択的結晶化またはキラルクロマトグラフィーにより分離することができる。純粋なジアステレオ異性体はまた、適切な立体化学的に純粋な出発材料から、または立体選択的反応を使用することにより合成的に調製することができる。
【０１２２】
薬学的組成物
本発明の別の態様は、
（ｉ）それぞれの明示的な実施形態を含むがこれらに制限されない、本明細書に記載の本発明の化合物の有効量と、
（ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物に関する。
【０１２３】
さらなる実施形態において、薬学的組成物は、ＣＤＡ基質薬剤または化学療法薬等の少なくとも１種の追加の治療薬剤の有効量をさらに含む。
【０１２４】
ＣＤＡ基質薬剤は、ＣＤＡにより脱アミノ化され得るいかなる薬剤であってもよい。ＣＤＡ基質の例は、シチジン類似体、例えばデシタビン、５−アザシチジン、ゲムシタビン、アラ−Ｃ、トロキサシタビン、テザシタビン、５’−フルオロ−２’−デオキシシチジン、シトクロル、および米国特許出願公開第２００６／００１４９４９に記載の化合物を含む。いくつかの実施形態において、ＣＤＡ基質薬剤はデシタビンであるが、これらに限定されない。他の実施形態において、ＣＤＡ基質薬剤は５−アザシチジンである。さらに他の実施形態において、ＣＤＡ基質薬剤はゲムシタビンである。さらに他の実施形態において、ＣＤＡ基質薬剤はアラ−Ｃである。
【０１２５】
治療薬剤の例には、
アルキル化剤（例えばドキソルビシン、シクロホスファミド、エストラムスチン、カルムスチン、マイトマイシン、ブレオマイシン等を含み得る）、
代謝拮抗物質（例えば５−フルオロ−ウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、メトトレキサート等を含み得る）、
白金化剤（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン等を含み得る）、
トポイソメラーゼ阻害剤（例えばトポテカン、イリノテカン、エトポシド等を含み得る）、
チューブリン剤（例えばパクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、その他のタキサン、エポチロン等を含み得る）、
シグナル伝達阻害剤（例えばキナーゼ阻害剤、抗体、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤等）、および
その他の化学療法薬（例えばタモキシフェン、ポロ様キナーゼ阻害剤またはオーロラキナーゼ阻害剤等の抗分裂剤等）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本発明の化合物の「有効量」は、０．１ｗｔ．％から約１００ｗｔ．％まで変動し得る。いくつかの実施形態において、化合物の有効量は、０．１から２０重量％である。他の実施形態において、有効量は、１〜１０重量％である。さらに別の実施形態において、有効量は、２〜５重量％である。
【０１２７】
本発明の薬学的組成物は、以下に適合するものを含む、固体または液体形態での投与用に調剤され得る。（１）経口投与、例えばドレンチ（例えば、水性または非水性の溶液または懸濁液）、錠剤（例えば、口腔、舌下、および体内吸収を目的としたもの）、カプレット、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル、口腔スプレー、トローチ、薬用キャンディー、ペレット、シロップ、懸濁液、エリキシル剤、液体、エマルジョンおよびマイクロエマルジョン等、（２）例えば滅菌溶液または懸濁液等としての、例えば皮下、筋肉、静脈または硬膜外注射による非経口投与、（３）例えば皮膚に適用されるクリーム、軟膏、パッチ、パッドまたはスプレー等としての局所適用、（４）例えばペッサリー、クリームまたはフォーム等としての膣内または直腸内、（５）舌下、（６）眼球内、（７）経皮的、あるいは（８）経鼻的。薬学的組成物は、即時放出、徐放、または制御放出用に調剤され得る。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口投与用に調剤される。さらなる実施形態において、薬学的組成物は、固体形態の経口投与用に調剤される。
【０１２９】
本発明の薬学的組成物は、既知の材料および技術を使用して調製することができ、これには、本発明の化合物を薬学的に許容される賦形剤および任意選択の治療薬剤（複数を含む）と混合および／またはブレンドすることが含まれるが、これに限定されない。
【０１３０】
方法
本発明の別の態様は、シチジンデアミナーゼを阻害するための方法であって、それを必要とする対象に、それぞれの明示的な実施形態を含むがこれらに制限されない、本明細書に記載の本発明の化合物または薬学的組成物の有効量を投与するステップを含む方法に関する。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物である。さらなる実施形態において、対象は人間である。
【０１３２】
本発明の別の態様は、癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、
（ｉ）それぞれの明示的な実施形態を含むがこれらに制限されない、本明細書に記載の本発明の化合物または薬学的組成物の有効量と、
（ｉｉ）本明細書に記載のそれぞれの明示的な実施形態を含むがこれらに制限されない、ＣＤＡ基質薬剤とを投与するステップを含む方法に関する。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物である。さらなる実施形態において、対象は人間である。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、癌は、血液癌および固形癌から選択される。さらなる実施形態において、血液癌は、ＭＤＳおよび白血病から選択される。さらなる実施形態において、固形癌は、膵臓癌、卵巣癌、腹膜癌、非小細胞肺癌、および乳癌から選択される。またさらなる実施形態において、白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【０１３５】
本発明の別の態様は、シチジンデアミナーゼによるＣＤＡ基質薬剤の分解を阻害するための方法であって、ＣＤＡ基質薬剤による治療を受けている対象に、それぞれの明示的な実施形態を含むがこれらに制限されない、本明細書に記載の本発明の化合物または薬学的組成物の有効量を投与するステップを含む方法に関する。ＣＤＡ基質薬剤は、本明細書に記載のそれぞれの明示的な実施形態を含むがこれらに制限されない。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物である。さらなる実施形態において、対象は人間である。
【０１３７】
本発明の化合物または組成物の投与は、当業者に知られる任意の許容される様式、例えば、経口的、非経口的、吸入スプレーによるもの、局所的、経直腸的、経鼻的、頬内、経膣的、眼球内、肺内、または埋め込んだ容器からであってもよい。「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、心室内、胸骨内、頭蓋内、骨内注射および注入技術によるものを含むが、これらに限定されない。
【０１３８】
薬物送達のタイミングおよび順番を規定する当業者に周知のいかなる投与計画も、本発明の方法における処置を達成するために必要に応じて使用および反復することができる。例えば、本発明の化合物または組成物は、１日に１回、２回、３回または４回、単回投与、複数に分けた投与または持続注入により投与することができる。
【０１３９】
本発明の化合物または組成物は、ＣＤＡ基質薬剤の投与の前、実質的に同時、またはその後に投与することができる。投与計画は、少なくとも１種の追加の治療薬剤による前処理および／またはそれとの同時投与を含み得る。そのような場合、本発明の化合物または組成物、ＣＤＡ基質薬剤および少なくとも１種の追加の治療薬剤は、同時に、別個に、または逐次投与することができる。
【０１４０】
投与計画の例には、各化合物、組成物、ＣＤＡ基質薬剤および／または治療薬剤の逐次的な投与、ならびに
各化合物、組成物、ＣＤＡ基質薬剤および／または治療薬剤の実質的に同時の（例えば単一の単位剤形としての）、あるいは各化合物、組成物、ＣＤＡ基質薬剤、および／または治療薬剤の、複数の別個の単位剤形での同時投与が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４１】
「有効量」または「用量レベル」は、具体的な投与様式、投与計画、選択される化合物および組成物、ならびに処置されている具体的な疾患および患者等の様々な因子に依存することが、当業者に認識される。例えば、適切な用量レベルは、使用される特定の化合物または組成物の活性、排泄速度、および可能性のある毒性；処置されている患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食生活；投与の頻度；同時投与されているその他の治療薬剤（複数を含む）；ならびに疾患の重症度のタイプに依存して変動し得る。
【０１４２】
本発明は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／ｄから約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄのオーダーの用量レベルを企図する。いくつかの実施形態において、用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄから約１，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄである。他の実施形態において、用量レベルは、約１ｍｇ／ｋｇ／ｄから約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄである。さらに他の実施形態において、用量レベルは、約１ｍｇ／ｋｇ／ｄから約５０ｍｇ／ｋｇ／ｄである。さらに他の実施形態において、用量レベルは、約１ｍｇ／ｋｇ／ｄから約２５ｍｇ／ｋｇ／ｄである。適切な用量レベル、投与様式、および投与計画は、既知の技術を使用して当業者により確定され得る。
【０１４３】
キット
本発明の別の態様は、少なくとも１つの単位剤形を備えるキットに関し、該単位剤形は、本発明の化合物または薬学的組成物を含む。
【０１４４】
キットはまた、商業販売に好適な容器および／またはパッケージをさらに備えることができる。容器は、紙もしくは段ボール箱、ガラスもしくはプラスチックボトルもしくは瓶、再封止可能な袋、または治療スケジュールに従いパックから押し出すための個々の用量を有するブリスターパック等、薬学的に許容される材料で作製される当技術分野において知られる任意の従来の形状または形態であってもよい。単一パッケージ内に２つ以上の容器が共に使用されてもよい。例えば、タブレットがブリスターパックに含有され、次いでこれが箱の中に含有されてもよい。
【０１４５】
キットは、さらに情報を含んでもよい。情報は可読媒体に提供され得る。可読媒体はラベルを含み得る。情報は、医師、薬剤師または患者に向けられてもよい。情報は、単位剤形が１つ以上の副作用をもたらし得ることを示すことができる。情報は、例えば本明細書に記載の様式で、単位剤形を投与するための指示を含み得る。これらの指示は、様々な方式で提供され得る。例えば、情報は、様々な重量または重量範囲、および各重量または重量範囲に対する適切な用量を含む表を含んでもよい。
【０１４６】
情報は、例えば、容器に接着されたラベル（例えば処方ラベルまたは分割ラベル）に記載することにより、容器内に添付文書として含めることにより、箱の壁またはブリスターパックに印字する等、容器に直接施すことにより、あるいは、例えば糸、紐またはその他の線、飾り紐もしくはロープ型デバイスによりボトルの首に取り付けられる説明カードとして、係止またはテープで貼付することにより、容器に関連付けることができる。
【０１４７】
本発明の具体的な実施形態は、上述の態様およびその他の態様の１つ、いくつか、またはすべてを対象とし得ること、また上述および後述の実施形態、ならびにその他の実施形態の１つ、いくつか、またはすべてを包含し得ることが、当業者には明らかである。
【０１４８】
実施例、または別段に指定されている場合以外は、明細書および特許請求の範囲において使用される、成分、反応条件等の量を表現するすべての数字は、「約」という用語で修飾されているものとして理解されたい。したがって、異なる意味に指定されていない限り、そのような数字は、本発明により得られることが求められている所望の特性に依存して変動し得る近似値である。少なくとも、また均等論の適用を特許請求の範囲に限定する意図なく、それぞれの数値パラメータは、有効数字の数および通常の丸め手法に照らして解釈されたい。
【０１４９】
本発明の幅広い範囲を規定する数値範囲およびパラメータは近似値であるが、実施例に記載された数値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、いかなる数値も、本質的に、そのそれぞれの試験測定値に見出される標準偏差から必然的にもたらされるある特定の誤差を含有する。
【０１５０】
［実施例］
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、それを制限することを意図しない。
【０１５１】
化合物の合成
本発明の化合物は、ここに記載のように、および／または既知の方法の応用もしくは適合により調製することができる。反応スキームに記載の反応物質、ステップおよび／または条件の１つ以上が、Ｒ1およびＲ2におけるその他の置換基にも対応するように調節が必要となり得ることが、当業者には認識される。
【０１５２】
実施例１：
【化１５】
0005496899.tif 000016
【０１５３】
２’２’−ジフルオロ−ジヒドロ−ウリジン（ＤＦＤＨＵ、２５）。ゲムシタビン２４（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させる。ロジウム担持アルミナ（９００ｍｇ）を溶液に添加し、混合物を一晩４０ｐｓｉで水素化する。翌日、混合物を濾過し、真空下で水を除去して、得られる粘着性の固体をＨ2Ｏに再び溶解させる。ロジウム担持アルミナ（９００ｍｇ）を溶液に添加し、材料を一晩４０ｐｓｉで水素化する。濾過によりロジウムを除去し、得られる濾液を濃縮して、ジフルオロジヒドロウリジン（５、ＤＦＤＨＵ）ならびに約１０％のジフルオロテトラヒドロウリジン１ａおよび１ｂ（ＤＦＴＨＵ）の粗混合物を得る。粗混合物を逆相ＨＰＬＣ（５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏでの逆相Ｃ18）で精製し、１．８４ｇ（６１％、１４．５分）のＤＦＤＨＵ２５ならびに１７５ｍｇ（１７％、１ａ、９．５分および１ｂ、１３．９分）のＤＦＴＨＵのエピマーを得る。化合物１ａに対するＣ−４の絶対配置は単結晶Ｘ線回折により決定され、テトラヒドロウリジンの単一のエピマーと複合したシチジンデアミナーゼの結晶構造に関する文献の前例と一致する。５の1ＨＮＭＲ：６．００（ｄｄ，  １Ｈ）、４．２０（ｑ，  １Ｈ）、３．９２−３．７２（ｍ，  ３Ｈ）、３．６４（ｍ，  １Ｈ）、３．４３（ｍ，  １Ｈ）、２．６８（ｔ，  ２Ｈ）。
【０１５４】
２’２’−ジフルオロ−テトラヒドロウリジン（ＤＦＴＨＵ、１ａおよび１ｂ）。ＤＦＤＨＵ２５（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（５４０ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、１部分ずつ溶液に添加し、反応を室温まで徐々に温める。室温（ｒ．ｔ．）で４時間撹拌した後、ＭｅＯＨを真空下で除去し、残渣を１５ｍＬのＨ2Ｏに溶解させる。溶液を２．０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に中和する。次いで、溶液を調製ＨＰＬＣ（５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏでの逆相Ｃ18）により精製する。５．２分で塩が流出する。７．５分で１つのピークが明確に見られる（１２％）。ＤＦＴＨＵの一方のエピマー１ａは、９．５分で流出する（３５０、２９％）。他方のエピマー１ｂは、１４．３分で流出する（３７０ｍｇ、３１％）。脱酸素化生成物２６は、１７分で溶出する（２００ｍｇ、１７％）。
【０１５５】
１ａ  1ＨＮＭＲ  （Ｄ2Ｏ、９．５分）：６．０３（ｄｄ，  １Ｈ）、５．０４（ｂｓ，  １Ｈ）、４．２０（ｑ，  １Ｈ）、３．９０−３．７１（ｍ，  ３Ｈ）、３．５３（ｄｔ，  １Ｈ）、３．３０（ｄｔ，  １Ｈ）、１．９２−１．７５（ｍ，  ２Ｈ）。Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ5Ｆ2（０．１５  Ｈ2Ｏ）の分析計算値：Ｃ、３９．９０；Ｈ、５．３２；Ｎ、１０．３４。実測値：Ｃ、３９．８７；Ｈ、５．４１；Ｎ、１０．２６。
【０１５６】
１ｂ  1ＨＮＭＲ  （Ｄ2Ｏ、１４．３分）：５．９７（ｄｄ，  １Ｈ）、５．０３（ｂｔ，  １Ｈ）、４．１６（ｑ，  １Ｈ）、３．９１−３．６８（ｍ，  ３Ｈ）、３．４１（ｄｔ，  １Ｈ）、３．２０（ｄｔ，  １Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ，  ２Ｈ）。Ｃ9Ｈ14Ｎ2Ｏ5Ｆ2（０．６０  Ｈ2Ｏ）の分析計算値：Ｃ、３８．７４；Ｈ、５．４９；Ｎ、１０．０４。実測値：Ｃ、３８．５５；Ｈ、５．３６；Ｎ、９．８７。
【０１５７】
２６  1Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ2Ｏ）  δ  ５．９９（ｄｄ，  Ｊ＝１５Ｈｚ，  ６Ｈｚ，  １Ｈ）、４．１７（ｍ，  １Ｈ）、３．８９（ｍ，  １Ｈ）、３．７５（ｍ，  ２Ｈ）、３．４２（ｍ，  １Ｈ）、３．２１（ｔ，  Ｊ＝６Ｈｚ，  ２Ｈ）、３．１８（ｍ，  １Ｈ）、１．８６（ｍ，  ２Ｈ）。
【０１５８】
実施例２：
【化１６】
0005496899.tif 000017
【０１５９】
２’（Ｒ）−フルオロ−２’デオキシ−ジヒドロウリジン［（Ｒ）−ＦＤＨＵ、２８］。２’−フルオロ−２’−デオキシウリジン２７（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、数滴の濃縮水酸化アンモニウム（５滴）とともにＨ2Ｏ（３０ｍＬ）に溶解させる。ロジウム担持アルミナ（３００ｍｇ）を溶液に添加し、混合物を一晩４０ｐｓｉで水素化する。翌日、混合物を濾過し、濾液を濃縮して調製ＨＰＬＣ（５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏでの逆相Ｃ18）により精製する。主生成物は、９．２分で溶出（７８０ｍｇ、６４％）する２８、（Ｒ）−ＦＤＨＵである。いくつかの残留出発材料７ａ（５．５分、９５ｍｇ、８％）および少量のＦＴＨＵ２ａおよび２ｂ（７．２分、５０ｍｇ、４％および８．６分、４５ｍｇ、４％）が単離される。1ＨＮＭＲ  ２８（Ｄ2Ｏ）：５．８３（ｄｄ，  １Ｈ）、５．０７（ｄｄ，  １Ｈ）、４．１８（ｑ，  １Ｈ）、３．９０−３．７８（ｍ，  ２Ｈ）、３．６５（ｄｔ，  １Ｈ）、３．５２−３．３５（ｍ，  ２Ｈ）、２．６４（ｔ，  ２Ｈ）。
【０１６０】
２’（Ｒ）−フルオロ−２’−デオキシ−テトラヒドロウリジン（（Ｒ）−ＦＴＨＵ、２ａおよび２ｂ）。（Ｒ）−ＦＤＨＵ（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（３５５ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、１部分ずつ溶液に添加し、一晩反応を室温まで徐々に温める。ＭｅＯＨを真空下で除去し、残渣を１０ｍＬのＨ2Ｏに溶解させる。溶液を２．０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に中和する。次いで、溶液を調製ＨＰＬＣ（５％  ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏでの逆相Ｃ18）により精製する。所望の生成物２ａは７．２分で溶出（２７５ｍｇ、４６％）し、次に他方のエピマー２ｂが８．６分で溶出（１２５ｍｇ、２１％）し、いくつかの残留出発材料が９．２分に溶出し、完全に還元された材料２９（５０ｍｇ、９％）が１４．９分に溶出する。２ａおよび２ｂに対するＣ−４での立体化学は、テトラヒドロウリジンの単一のエピマーと複合したシチジンデアミナーゼの結晶構造に関する文献の前例に基づき帰属される。
【０１６１】
２ａ（７．２分）：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）：７．２１（ｄ，  １Ｈ）、５．９３（ｄｄ，  １Ｈ）、５．５９（ｄ，  １Ｈ）、５．３９（ｄ，  １Ｈ）、４．９９−４．７５（ｍ，  ３Ｈ）、３．９５（ｍ，  １Ｈ）、３．６２−３．２１（ｍ，  ５Ｈ）、１．６９（ｍ，  ２Ｈ）；13ＣＮＭＲ：１５３．１２、９１．２  （ｄ）、８５．９３  （ｄ）、８１．３６、７１．３０、６８．３  （ｄ）、６０．４３、３４．１３、２８．６６。Ｃ9Ｈ15Ｎ2Ｏ5Ｆ（０．５  Ｈ2Ｏ）の分析計算値：Ｃ、４１．７０；Ｈ、６．２２；Ｎ、１０．８１。実測値：Ｃ、４１．６７；Ｈ、６．２６；Ｎ、１０．７６。
【０１６２】
２ｂ（８．６分）：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d6）：７．１５（ｄ，  １Ｈ）、５．９５（ｄｄ，  １Ｈ）、５．５８（ｄ，  １Ｈ）、５．４０（ｄ，  １Ｈ）、５．００−４．７５（ｍ，  ３Ｈ）、３．９２（ｍ，  ２Ｈ）、３．６１−３．２９（ｍ，  ５Ｈ）、２．９８（ｍ，  １Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ，  ２Ｈ）；13ＣＮＭＲ：１５４．０２、９２．２４（ｄ）、８６．６２（ｄ）、８１．６３、７１．７３、６８．８６（ｄ）、６０．８９、３５．０８、２９．００。
【０１６３】
２９（１４．９分）：1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：５．９３（ｄｄ，  １Ｈ）、５．０７（ｄ，  １Ｈ）、４．６１（ｍ，  １Ｈ）、４．２４（ｍ，  １Ｈ）、３．９６−３．６５（ｍ，  ３Ｈ）、３．３５−３．１４（ｍ，  ３Ｈ）、２．１２−１．７９（ｍ，  ２Ｈ）。
【０１６４】
実施例３：
【化１７】
0005496899.tif 000018
【０１６５】
２’（Ｓ）−フルオロ−２’デオキシ−ジヒドロウリジン［（Ｓ）−ＦＤＨＵ、３１］。化合物３０（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を、Ｈ2Ｏ（４０ｍＬ）に溶解させる。ロジウム担持アルミナ（２００ｍｇ）を溶液に添加し、混合物を一晩５０ｐｓｉで水素化する。翌日、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、真空下で濃縮する。所望の生成物３１が定量的な収率（＞１．０ｇ）で得られる。1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：６．０８（ｄｄ，  １Ｈ）、５．０９  （ｄｔ，  １Ｈ）、４．２８（ｍ，  １Ｈ）、３．８５−３．８０（ｍ，  ２Ｈ）、３．７２（ｍ，  ２Ｈ）、３．５１（ｍ，  １Ｈ）、２．６５（ｔ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１６６】
２’（Ｓ）−フルオロ−２’デオキシ−テトラヒドロウリジン［（Ｓ）−ＦＴＨＵ、３ａおよび３ｂ］。化合物３１（１．１２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を２８ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（４７５ｍｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）を１部分ずつ溶液に添加し、１時間１５分反応を継続させる。ＭｅＯＨを真空下で除去し、残渣を１５ｍＬの５％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏに溶解させる。溶液を２．０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に中和する（約３ｍｌ）。次いで、溶液を調製ＨＰＬＣ（５％  ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏでの逆相Ｃ18  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ（定組成溶離および屈折率検出器））で精製する。所望の生成物３ａは９．３分で溶出（１６３ｍｇ、１４％）し、次いでもう一方のエピマー３ｂが１３．４分で溶出（２３６ｍｇ、２１％）し、いくつかの残留出発材料（定量されていない）および完全に還元された生成物３２（定量されていない）が検出される。３ａおよび３ｂに対するＣ−４での立体化学は、テトラヒドロウリジンの単一のエピマーと複合したシチジンデアミナーゼの結晶構造に関する文献の前例に基づき帰属される。
【０１６７】
３ａ  （９．３分）：1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）  δ  ６．１２（ｄｄ，  １Ｈ）、５．０４（ｄｔ，  １Ｈ）、５．０３（ｍ，  １Ｈ）、４．２７（ｍ，  １Ｈ）、３．８３−３．５９（ｍ，  ４Ｈ）、３．３４（ｍ，  １Ｈ）、１．８６（ｍ，  ２Ｈ）。13ＣＮＭＲ：１５７．９、９８．６（ｄ）、８３．９（ｄ）、８２．５、７５．７（ｄ）、７４．０、６２．６、３７．５、３０．０。Ｃ9Ｈ15Ｎ2Ｏ5Ｆ（０．２５  Ｈ2Ｏ）の分析計算値：Ｃ、４２．４４；Ｈ、６．１３；Ｎ、１１．００。実測値：Ｃ、４２．４９；Ｈ、６．０９；Ｎ、１０．８２。
【０１６８】
３ｂ  （１３．４分）：1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）  δ  ６．０７（ｄｄ，  １Ｈ）、５．０２（ｄｔ，  １Ｈ）、５．０２（ｔ，  １Ｈ）、４．２６（ｄｔ，  １Ｈ）、３．８４−３．６６（ｍ，  ４Ｈ）、３．３５（ｍ，  １Ｈ）、１．８６（ｍ，  ２Ｈ）；13ＣＮＭＲ：１５７．８、９８．２（ｄ）、８４．４、８２．０、７５．７、７４．０、６２．４、３８．４、２９．３。Ｃ9Ｈ15Ｎ2Ｏ5Ｆ（０．４  Ｈ2Ｏ）の分析計算値：Ｃ、４１．９６；Ｈ、６．１９；Ｎ、１０．８７。実測値：Ｃ、４１．９９；Ｈ、６．１５；Ｎ、１０．９１。
【０１６９】
実施例４：
ＣＤＡ酵素活性
本発明の化合物のＣＤＡの酵素活性を阻害する能力は、以下の検定法を使用して実証することができる。
【０１７０】
ＣＤＡ酵素活性を決定するための手順は、公開されている方法（例えば、Ｃａｃｃｉａｍａｎｉ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  １９９１，  ２９０，  ２８５−  ９２；  Ｃｏｈｅｎ  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９７１，  ２４６，  ７５６６−８；  Ｖｉｎｃｅｎｚｅｔｔｉ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ．  Ｐｕｒｉｆ．  １９９６，  ８，  ２４７−５３）に基づく。検定は、ウリジンからシチジンのＣＤＡ触媒脱アミノ化の２８６ｎｍの吸光度の変化に従う。反応は、９６ウェル形式で総体積２００μｌのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４、２０ｍＭ、１ｍＭ  ＤＴＴ含有）中で行われる。最終反応混合物は、シチジン（５０μＭ）および精製ヒト組み換えＣＤＡを含有する。精製された酵素は、約２ミリ吸光度単位／分の吸光度変化を生成するように希釈される。ＣＤＡがない場合は吸光度の変化がないことを保証するために、ＣＤＡ添加前に経時的な吸光度変化の基線測定を行う。ＣＤＡ添加後、吸光度変化を２０〜３０分間監視する。潜在的阻害剤が存在するとき、ＩＣ５０値を得るために０．１ｎＭ〜１ｍＭの範囲内の８つの濃度でそれぞれを試験する。シチジンおよびＣＤＡの両方を含有するが阻害剤（総合）を含有しない試料に対する、経時的な吸光度の変化の傾きを、１００％に正規化する。様々な化合物濃度での阻害のパーセントを得るために、全活性のパーセントとして表現された、化合物の存在下で残されたＣＤＡ酵素活性を、１００％から差し引く。
【０１７１】
上記の検定を使用して、化合物１および２の阻害能力を評価する。化合物のＩＣ５０値を表１に記載する。「１ａ」および「１ｂ」は単一の立体異性体を指し、「１」はエピマーの混合物を指す。
【０１７２】
表１．試験化合物の阻害能力
0005496899.tif 000019
【０１７３】
ＣＤＡ基質薬剤の有効性の向上
本発明の化合物のＣＤＡ基質薬剤の有効性を高める能力は、Ｌ１２１０マウスリンパ腫モデルで実証することができる。
【０１７４】
実施例５：
Ｌ１２１０生存モデルにおけるデシタビン（０．１ｍｇ／ｋｇ）誘導生存に対するＣＤＡ阻害剤、化合物１の効果
方法
３０  ＣＤ２Ｆ１  ６〜７週齢の雌のマウスを、無作為に６つの群に分ける。
0005496899.tif 000020
【０１７５】
Ｌ１２１０静脈（Ｌｖ．）注射：実験前に、Ｌ１２１０細胞を少なくとも３回、ＣＤ２Ｆ１雌マウスで継代する。ＣＯ2を用いて屠殺する１週間前に、マウスにＬ１２１０腹水を腹腔内（ｉ．ｐ．）注入する。各マウスを仰向けに置き、その腹部表面をアルコールで拭いて清浄化し、腹腔内まで小切開を行う。２ｍｌの氷冷した生理食塩水中２．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を腔内に注入する。液体を腔から排出し、１８Ｇ  ３ｃｃシリンジで清浄な滅菌試験管に移し、氷上に維持する。液体を生理食塩水中２．１％ＢＳＡ中で１：１０に希釈し、２ｍｌの希釈腹水にザポグロビン（ｚａｐ−ｏ−ｇｌｏｂｉｎ）を一滴添加する。希釈腹水（再び１：１０に希釈）を血球計数器で計数し、細胞数／ｍｌを計算する。ＢＳＡ溶液中の腹水原液を、１ｘ１０4細胞／０．１ｍｌに希釈する。マウスに０．１ｍｌの細胞溶液を２７Ｇ針で注射する。
【０１７６】
投薬溶液調製：適切な場合は、デシタビンの３０分前にビヒクルまたは化合物１を経口でマウスに投薬する。
化合物１をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中１ｍｇ／ｍｌで調製し、次いでより低い用量のためにＰＢＳ中０．１ｍｇ／ｍｌに希釈する。
デシタビンをＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌ原液で調製し、０．０１ｍｇ／ｍｌおよび０．０２ｍｇ／ｍｌ投薬溶液を得るために、適切に希釈する。
【０１７７】
投薬スキーム：デシタビンは１日２回新しく調製する。投薬溶液は、投薬中氷上で保存する。マウスに、１日２回（８時間間隔）４日間連続して腹腔内または経口（ｐ．ｏ．）で投薬する。最終投薬スキームおよびデシタビンおよび化合物１の総用量を表２に概説する。
【０１７８】
表２．  投薬スキーム
0005496899.tif 000021
【０１７９】
生存および剖検：試験の期間中（３０日間）、生存についてマウスを観察し、毎日（月曜から金曜）体重を測定する。死亡したマウスには剖検を行い、器官内の腫瘍の存在について観察する。腫瘍死は、Ｃｏｖｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｏｎｃｏｌ．  １９８５に従い、１．６ｇを超える肝臓重量、および１５０ｍｇを超える膵臓重量により決定する。
【０１８０】
デシタビンまたはデシタビンと化合物１が投薬されたマウスは、ビヒクル対照または化合物１のみが投薬されたマウスよりも長く生存する（図１および表３；ｐ＜０．０５）。用量反応の傾向は、デシタビンと組み合わせた化合物１で観察される。
【０１８１】
デシタビン（０．１ｍｇ／ｋｇ）経口は、０．１ｍｇ／ｋｇデシタビン腹腔内より有効ではないが、有意には異ならない（表３；図１、ｐ＝０．０５２）。
【０１８２】
１０ｍｇ／ｋｇ化合物１と０．１ｍｇ／ｋｇデシタビンの経口同時投与は、０．１ｍｇ／ｋｇデシタビン経口のみ（ｐ＝０．００３１）および０．１ｍｇ／ｋｇデシタビン腹腔内（ｐ＝０．０１６；表３、図１）と比較して生存を有意に高める。１ｍｇ／ｋｇ化合物１と０．１ｍｇ／ｋｇデシタビンの経口同時投与は、０．１ｍｇ／ｋｇデシタビン経口のみ（ｐ＝０．００３１）と比較して生存を有意に高めるが、０．１ｍｇ／ｋｇデシタビン腹腔内（ｐ＝０．１３；表３、図１）と比較すると有意には高めない。
【０１８３】
表３は、ビヒクル群と比較した各処置群の平均生存およびパーセントＩＬＳ（寿命増加）を列挙している。すべての処置群は、ビヒクル対照およびＣＤＡ阻害剤のみの群よりも有意に長く生存した（ｐ＜０．０５）。
【０１８４】
表３は、剖検時のマウスの肝臓および膵臓の重量を列挙している。１例の０．１ｍｇ／ｋｇデシタビン腹腔内マウスを除くすべてのマウスは、１ｇを超える肝臓重量および８０ｍｇを超える膵臓重量（Ｃｏｖｅｙら、上記参照）により示されるように、「全身腫瘍組織量」関連死で死亡した。３例の対照マウスからの肝臓および膵臓の重量は、０．９７±０．０８ｇおよび０．０８±０．０２ｇである。腹腔および胸腔の全体的外観に関して、巨視的観察所見が得られた。
【０１８５】
表３．デシタビンおよび化合物１の
Ｌ１２１０  ＩＶ生存モデルにおける生存ならびに肝臓および膵臓の重量に対する効果
0005496899.tif 000022
＊  ％  ＩＬＳ  ＝  実験の平均生存（日）  −  対照の平均生存（日）×１００
対照の平均生存（日）
【０１８６】
図１は、Ｌ１２１０マウスリンパ腫モデルにおけるデシタビン（ＤＡＣ）誘導生存に対する化合物１の効果を示すグラフである。
【０１８７】
実施例６：
Ｌ１２１０生存モデルにおけるデシタビン（０．１ｍｇ／ｋｇ）誘導生存に対するＣＤＡ阻害剤、化合物１ａの効果
実施例５のプロトコルの後に、化合物１ａをＬ１２１０モデルにおいて評価する。デシタビン（「ＤＡＣ」）、およびＤＡＣと化合物１ａを投薬したマウスは、ビヒクル対照およびＣＤＡ阻害剤のみを受けたマウスより長く生存する（図２；ｐ＜０．０５）。ＤＡＣと組み合わせると、１０ｍｇ／ｋｇ化合物１ａは、より低い用量よりも生存の延長においてより効果的である。
【０１８８】
実施例７：
Ｌ１２１０生存モデルにおけるデシタビン（０．１ｍｇ／ｋｇ）誘導生存に対するＣＤＡ阻害剤、化合物３ａの効果
実施例５のプロトコルの後に、化合物３ａをＬ１２１０モデルにおいて評価する。デシタビン（「ＤＡＣ」）、およびＤＡＣと化合物３ａを投薬したマウスは、ビヒクル対照およびＣＤＡ阻害剤のみより長く生存する（図３；ｐ＜０．０５）。
【０１８９】
実施例８：
Ｌ１２１０生存モデルにおけるシタラビン（アラ−Ｃ）誘導生存に対するＣＤＡ阻害剤、化合物１の効果
５０  ＣＤ２Ｆ１  ６〜７週齢の雌のマウスを、無作為に１０個の群に分ける（Ｎ＝５マウス／群）。
0005496899.tif 000023
【０１９０】
Ｌ１２１０静脈注射：屠殺（ＣＯ2）の１週間前に、ＣＤ２Ｆ１雌マウスにＬ１２１０腹水を腹腔内注入する。実験前に、Ｌ１２１０細胞を少なくとも３回、生体内で継代する。マウスを仰向けに置き、その腹部表面をアルコールで拭いて清浄化し、腹腔内まで小切開を行う。２ｍｌの氷冷した生理食塩水中２．１％ＢＳＡを腔内に注入し、液体を排出し、１８Ｇ  ３ｃｃシリンジで清浄な滅菌試験管に移し、氷上に維持する。液体を生理食塩水中２．１％ＢＳＡ中で１：１０に希釈し、２ｍｌの希釈腹水にザポグロビン（ｚａｐ−ｏ−ｇｌｏｂｉｎ）を一滴添加する。希釈腹水（再び１：１０に希釈）を血球計数器で計数し、細胞数／ｍｌを計算する。ＢＳＡ溶液中の腹水原液を、１×１０4細胞／０．１ｍｌに希釈する。マウスに０．１ｍｌの細胞溶液を２７Ｇ針で注射する。全静脈注射は、約５０分を要する。
【０１９１】
投薬溶液調製：適切な場合は、アラ−Ｃの３０分前にビヒクルまたは化合物１を経口でマウスに投薬する。化合物１をＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌで調製し、アラ−ＣをＰＢＳ中２０ｍｇ／ｍｌ原液で調製し、次いでより低用量に適切に希釈する。
【０１９２】
投薬スキーム：試験の始めに化合物１を調製し、４℃で保存する。アラ−Ｃは１日２回新しく調製する。すべての溶液は、投薬中氷上で保存する。マウスに、１日２回（８時間間隔）４日間連続して経口で投薬する。最終投薬スキームおよびアラ−Ｃおよび化合物１の総用量を表４に概説する。
【０１９３】
表４．  投薬スキーム
0005496899.tif 000024
【０１９４】
生存および剖検：試験の期間中（４５日間）、生存についてマウスを観察し、毎日（月曜から金曜）体重を測定する。死亡したマウスには剖検を行い、器官内の腫瘍の存在について観察する。腫瘍死は、Ｃｏｖｅｙら（上記参照）に従い、１．６ｇを超える肝臓重量、および１５０ｍｇを超える膵臓重量により決定する。
【０１９５】
アラ−Ｃのみ（５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ／ｋｇ）ならびにアラ−Ｃと化合物１が投薬されたマウスは、ビヒクル対照およびＣＤＡ阻害剤のみ（図４〜７；ｐ＜０．０５）で処置されたマウスより長く生存する。化合物１のみでは、ビヒクル対照（図４）と比較して生存に対する効果はない。
【０１９６】
２５ｍｇ／ｋｇアラ−Ｃのみでは、ビヒクルおよび１０ｍｇ／ｋｇ化合物１で処理されたマウスと比較して、生存の延長において効果はない。５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇおよび２００ｍｇ／ｋｇアラ−Ｃは、対照群のマウスと比較して、用量依存的に生存（日）を有意に高める。１０ｍｇ／ｋｇ化合物１とアラ−Ｃの経口同時投与は、同じ用量のアラ−Ｃのみで処置されたマウスの生存時間と比較して、生存を有意に高める（図４〜７）。
【０１９７】
実施例９：
マウスＡ２７８０ヒト卵巣癌異種移植モデルにおける腫瘍体積のゲムシタビン誘導低減に対する化合物１の効果
ヒト卵巣癌異種移植Ａ２７８０において、ゲムシタビンの経口有効性を化合物１と組み合わせて試験する。雌ＮＣｒ  ｎｕ／ｎｕ  ５〜６週齢マウスに、３０ｍｇから６０ｍｇの腫瘍断片を皮下移植する。第１１日目に腫瘍が約２００ｍｍ3となったら、表５に記載されるように処置を開始する。
【０１９８】
表５．  投薬スキーム
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・化合物１は、ゲムシタビンの約３０分前に投薬する。
【０１９９】
実験の全期間にわたり腫瘍体積を追跡する。腫瘍体積は、週３回測定する。全身腫瘍組織量（ｍｇ＝ｍｍ3）は、長楕円の体積に対する公式（Ｌ×Ｗ2）／２（式中ＬおよびＷは、それぞれ垂直の長さおよび幅の測定値（ｍｍ）である）により、キャリパー測定から計算する。
【０２００】
Ａ２７８０モデルにおける有効性の評価に使用される主要評価項目は、完全および部分的な腫瘍の緩解、腫瘍成長の遅延、ならびに試験終了時に腫瘍を有さない生存マウスの数である。完全寛解（ＣＲ）は、腫瘍サイズの検出不可能なサイズ（＜５０ｍｍ3）への減少と定義される。部分寛解（ＰＲ）は、開始時の腫瘍サイズからの腫瘤の＞５０％の減少と定義される。試験中ＣＲまたはＰＲを達成するが再び成長し始める腫瘍でも、ＣＲまたはＰＲとみなされる。試験終了時に腫瘍を有さない生存（ＴＦＳ）では、試験の終結時（第７４日）に検出可能な腫瘍がない（＜５０ｍｍ3）。腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）は、本実験において、対照群と比較して処置群が７５０ｍｍ3に達する日数の中央値と定義される。
【０２０１】
１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ  ｑ３ｄｘ４ゲムシタビンの経口投与は、このモデルにおいてはあまり効果的ではなく、腫瘍成長遅延は６．１日であり（統計学的に有意ではない）、第７４日の実験終結時において、ＣＲ、ＰＲ、または腫瘍を有さない生存は見られない。１０ｍｇ／ｋｇゲムシタビンが化合物１と組み合わせて投薬された場合、この用量のゲムシタビンのみの投薬と比較して、腫瘍成長の有意な遅延が観察され（１９．２日；ゲムシタビンのみと比較してｐ＜０．０５）、７５％の腫瘍がＣＲを示しているが、実験の終わりにＴＦＳはない。図８（腫瘍体積対処置開始後の時間（日））において、化合物１のみでは腫瘍成長に対し効果がなく、一方化合物１およびゲムシタビンによる併用処置では、ゲムシタビンのみよりも効果的であることが明らかである。
【０２０２】
３０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ  ｑ３ｄｘ４（ＭＴＤ）ゲムシタビンの経口投与は、２２日の統計的に有意な腫瘍成長遅延の生成に効果的であり、ＣＲは６３％であるがＴＦＳはない。ゲムシタビン（３０ｍｇ／ｋｇＰＯ）と化合物１の併用化学療法は、＞５７日の統計的に有意な腫瘍成長遅延を生成し、実験の終結時の第７４日でＣＲが１００％であり、ＴＦＳが５０％発生した。
【０２０３】
表６．Ａ２７８０卵巣癌モデルにおける、ゲムシタビンおよび化合物１の併用処置の
腫瘍成長遅延に対する効果
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0005496899.tif 000027
【０２０４】
実施例１０：
化合物１ａの固体状態特性決定
データ収集
０．４８×０．４３×０．３２ｍｍの近似的寸法を有する化合物１ａの無色プリズム結晶（Ｆ2Ｏ5Ｎ2Ｃ9Ｈ14）をループに装着する。すべての測定は、グラファイト単色Ｃｕ−Ｋα線を備えたリガクＲＡＸＩＳ  ＳＰＩＤＥＲ画像化平面領域検出器で行う。
【０２０５】
インデキシングは、６０秒間照射される５振動から行われる。結晶から検出器までの距離は１２７．４０ｍｍである。
【０２０６】
データ収集のセル定数および方向行列は、以下の寸法の単純三方晶系セル（ラウエクラス：−３ｍｌ）に対応する。
【０２０７】
ａ＝９．７８９６１（１８）Å
ｃ＝２０．４５８８（７）Å
Ｖ＝１６９８．０２（７）Å3
【０２０８】
Ｚ＝６およびＦ．Ｗ．＝２６８．２２に対して、計算された密度は１．５７４ｇ／ｃｍ3である。以下の消滅則：
０００１：ｌ±３ｎ
および構造の良好な解および精緻化に基づき、空間群は以下のように決定される。
Ｐ３l２１（＃１５２）
【０２０９】
データは、−１２３±１℃の温度で最大２θ値１３６．４°まで収集する。全体で１１１の振動画像が収集される。データの掃引は、χ＝０．０°およびφ＝１８０．０°での２０．０°から２００．０°まで５．０°きざみのωスキャンを用いて行う。第２の掃引は、χ＝５４．０°およびφ＝１８０．０°での２０．０°から２００．０°まで５．０°きざみのωスキャンを用いて行う。第３の掃引は、χ＝５４．０°およびφ＝９０．０°での２０．０°から１８５．０°まで５．０°きざみで行い、最終掃引は、χ＝０．０°およびφ＝０．０°での２０．０°から５０．０°まで５．０°きざみのωスキャンを用いて行う。照射率は１２．０［秒／°］である。結晶から検出器までの距離は１２７．４０ｍｍである。読出しは、０．１００ｍｍピクセルモードで行なわれる。
【０２１０】
データ整理
収集される１１７７２反射のうち、２０５２は固有であり（Ｒint＝０．０３８）；等価の反射は結合される。
【０２１１】
Ｃｕ−Ｋａ放射線の線吸収係数μは、１３．０３５ｃｍ-1である。経験的な吸収補正を適用し、これにより０．５４０から０．６５９の透過率が得られる。データは、ローレンツおよび分極効果に対して補正する。二次消衰に対する補正（Ｌａｒｓｏｎ，  Ａ．Ｃ．，  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  １９７０，  ２９１−２９４；方程式２２、Ｖをセル体積で置き換える）を適用する（係数＝０．００５９００）。
【０２１２】
構造解および精密化
構造は、直接法（ＳＩＲ９２：  Ｌａｒｓｏｎ，  Ａ．Ｃ．，  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｃｒｙｓｔ．，  １９９４，  ２７，  ４３５）により解き、フーリエ技術を用いて展開する（ＤＩＲＤＩＦ９９：  Ｂｅｕｒｓｋｅｎｓ，  Ｐ．  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｈｅ  ＤＩＲＤ−９９  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｓｙｓｔｅｍ．  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，  １９９９，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｉｊｍｅｇｅｎ，  Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）。非水素原子は異方的に精密化する。いくつかの水素原子は等方的に精密化し、残りはライディングモデルを使用して精密化する。２０５２に基づくＦ2に対するフルマトリックス最小二乗法精密化（最小二乗加重＝Σｗ（Ｆ02−Ｆc2）2）の最終サイクルは、反射ならびに１８１の可変パラメータおよび集束を観察し（最大パラメータシフトはそのｅｓｄの＜０．０１倍）、非加重および加重アグリーメントファクターは以下の通りであった。
【０２１３】
Ｒｌ＝Σ｜｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜｜／Σ｜Ｆｏ｜＝０．０３０３
ｗＲ２＝［Σ（ｗ（Ｆｏ2−Ｆｃ2）2）／Σｗ（Ｆｏ2）2］1/2＝０．０７３３
【０２１４】
単位重量の観察の標準偏差（標準偏差＝［Σｗ（Ｆ02−Ｆc2）2／（Ｎ0−Ｎｖ）］1/2、Ｎo＝観察数、Ｎv＝変数の数）は１．１０である。単位重量を使用する。最終差異フーリエマップ上の最大および最小ピークは、それぞれ、０．２２および−０．２２ｅ−／Å3に対応する。絶対構造は、Ｆｌａｃｋパラメータ、０．０（１）に基づき導出し、８３９Ｆｒｉｅｄｅｌ対を用いて精密化する（Ｆｌａｃｋ，  Ｈ．  Ｄ．，  Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．  １９８３，  Ａ３９，  ８７６−８８１）。
【０２１５】
中性原子散乱因子は、Ｃｒｏｍｅｒ，  Ｄ．  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｘ−ｒａｙ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  １９７４，  ＩＶ，  Ｔａｂｌｅ  ２．２  Ａから引用する。異常分散効果がＦｃａｌｃに含まれ（Ｉｂｅｒｓ，  Ｊ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．  １９６４，  １７，  ７８１）；ΔｆおよびΔｆ  ’の値は、Ｃｒｅａｇｈ，  Ｄ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．．，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  １９９２，  Ｃ，  Ｔａｂｌｅ  ４．２．６．８，  ２１９−２２２の値である。質量減衰係数の値は、Ｃｒｅａｇｈ，  Ｄ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ  １９９２，  Ｃ，  Ｔａｂｌｅ  ４．２．４．３，  ２００−２０６の値である。ＡＵ計算は、精密化以外、ＳＨＥＬＸＬ−９７を使用して実行されるＣｒｙｓｔａｌＳｔｒｕｃｔｕｒｅ  ３．８結晶学ソフトウェアパッケージを使用して行う。
【０２１６】
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【０２１７】
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【０２１８】
0005496899.tif 000030
【０２１９】
化合物１ａの決定された構造のＯＲＴＥＰプロット（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｎ．  Ｂｕｒｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｃａｒｒｏｌｌ  Ｋ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  ＯＲＴＥＰ−ＩＩＩ：  Ｏａｋ  Ｒｉｄｇｅ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ  Ｐｌｏｔ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎｓ，  Ｏａｋ  Ｒｉｄｇｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｒｅｐｏｒｔ  ＯＲＮＬ−６８９５，  １９９６）を図９に示す。
【０２２０】
実施例１１：
ＴＨＵと比較した化合物１ａの酸安定性の向上
化合物１ａおよびテトラヒドロウリジン（ＴＨＵ）の酸溶液中での安定性を、1Ｈ  ＮＭＲ分光法で評価する。
【化１８】
0005496899.tif 000031
【０２２１】
テトラヒドロウリジン（ＴＨＵ、５ｍｇ）を、Ｄ2Ｏ（０．７５ｍＬ）に溶解させる。1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ、２７℃）スペクトルを図１０に示す。この同じ試料に重水素化ＴＦＡを１滴添加した後、すぐに1ＨＮＭＲのスペクトルを得る（図１０）。この最も早い時期でも、５．４ｐｐｍ（−１０％積分変換）のピークは、ＴＨ−ピラノースへの環拡大を示している。次に数時間かけて、図１１に示すようなスペクトル（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ、２７℃）を得る。４時間後、ＴＨ−ピラノースがより支配的となり、約６０％の変換を示す。７２時間で、変換はほぼ完全に完了する（＞８０％）。
４．０〜４．５の領域における顕著な変化はまた、ＴＨＵ分解およびＴＨ−ピラノース形成を示している。
【０２２２】
化合物１ａ（５ｍｇ）を、Ｄ2Ｏ（０．７５ｍＬ）に溶解させる。1ＨＮＭＲスペクトル（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ、２７℃）を図１２に示す。この同じ試料に重水素化ＴＦＡを１滴添加した後、すぐに1ＨＮＭＲのスペクトルを得る（図１２）。最初の時点の後、唯一の顕著な変化は、５．９２および５．９３の余分なピークにより示されるアミナールのエピマー化である。４時間後および７２時間後（図１３）、スペクトルにはその他の顕著な変化はない（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ、２７℃）。これらの結果は、これらの条件下では化合物１ａはピラノース形成を生じないことを示している。
【０２２３】
本発明のある特定の実施形態
１．式Ｉ
【化１９】
0005496899.tif 000032
【０２２４】
の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩で、式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、ＣＯＯ（Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル）、ＣＯＯ（Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル）、ＣＯＯ（Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニル）、ＣＯ（Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル）、ＣＯ（Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル）、ＣＯ（Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニル）、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシ、およびＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシからなる群から独立して選択され、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシ、あるいはＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシの各発生は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ホルミル、カルボキシル、およびスルフヒドリルからなる群から独立して選択される１個から４個の置換基で独立して置換されていなくても置換されていてもよく、
ただし、Ｒ1およびＲ2の一方が−Ｈである場合、他方は−Ｈ、−ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＨではない。
【０２２５】
２．Ｒ1およびＲ2は、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、スルフヒドリル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシ、およびＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシからなる群から独立して選択され、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシ、あるいはＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシの各発生は、１つ以上のハロで独立して置換されていなくても置換されていてもよく、
ただし、Ｒ1およびＲ2の一方が−Ｈである場合、他方は−Ｈまたは−ＯＨではない、実施形態１の化合物。
【０２２６】
３．Ｒ1およびＲ2は、水素、ハロ、Ｃ1からＣ6アルキル、Ｃ1からＣ6アルケニル、Ｃ1からＣ6アルコキシ、およびＣ1からＣ6アルケノキシからなる群から独立して選択され、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシおよびＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシは、１個から３個のハロで独立して置換されていなくても置換されていてもよく、
ただし、Ｒ1およびＲ2の一方が−Ｈである場合、他方は−Ｈまたは−ＯＨではない、実施形態１の化合物。
【０２２７】
４．Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも１つがハロである、実施形態１の化合物。
【０２２８】
５．Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも１つがフルオロである、実施形態１の化合物。
【０２２９】
６．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がハロであり、他方が−Ｈである、実施形態１の化合物。
【０２３０】
７．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がフルオロであり、他方が−Ｈである、実施形態１の化合物。
【０２３１】
８．Ｒ1およびＲ2がそれぞれフルオロである、実施形態１の化合物。
【０２３２】
９．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がハロであり、他方が−ＣＮである、実施形態１の化合物。
【０２３３】
１０．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がフルオロであり、他方が−ＣＮである、実施形態１の化合物。
【０２３４】
１１．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がハロであり、他方が−ＮＯ2である、実施形態１の化合物。
【０２３５】
１２．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がフルオロであり、他方が−ＮＯ2である、実施形態１の化合物。
【０２３６】
１３．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がハロであり、他方が−ＳＨである、実施形態１の化合物。
【０２３７】
１４．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がフルオロであり、他方が−ＳＨである、実施形態１の化合物。
【０２３８】
１５．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がハロであり、他方が−ＯＨである、実施形態１の化合物。
【０２３９】
１６．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がフルオロであり、他方が−ＯＨである、実施形態１の化合物。
【０２４０】
１７．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がハロであり、他方が−ＣＨＯである、実施形態１の化合物。
【０２４１】
１８．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がフルオロであり、他方が−ＣＨＯである、実施形態１の化合物。
【０２４２】
１９．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がハロであり、他方が−ＣＯＯＨである、実施形態１の化合物。
【０２４３】
２０．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がフルオロであり、他方が−ＣＯＯＨである、実施形態１の化合物。
【０２４４】
２１．Ｒ1およびＲ2の一方がハロであり、他方が−ＣＯＯＲxであり、式中、Ｒxは、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニルからなる群から選択される、実施形態１の化合物。
【０２４５】
２２．Ｒ1およびＲ2の一方がフルオロであり、他方が−ＣＯＯＲxであり、式中、Ｒxは、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニルからなる群から選択される、実施形態１の化合物。
【０２４６】
２３．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がハロであり、他方が−ＣＯＲxであり、式中、Ｒxは、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニルからなる群から選択される、実施形態１の化合物。
【０２４７】
２４．Ｒ1およびＲ2の一方がフルオロであり、他方が−ＣＯＲxであり、式中、Ｒxは、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニル、およびＣ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキニルからなる群から選択される、実施形態１の化合物。
【０２４８】
２５．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がハロであり、他方が−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキルである、実施形態１の化合物。
【０２４９】
２６．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がフルオロであり、他方が−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキルである、実施形態１の化合物。
【０２５０】
２７．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がハロであり、他方が−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニルである、実施形態１の化合物。
【０２５１】
２８．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がフルオロであり、他方が−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニルである、実施形態１の化合物。
【０２５２】
２９．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がハロであり、他方が−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシである、実施形態１の化合物。
【０２５３】
３０．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がフルオロであり、他方が−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシである、実施形態１の化合物。
【０２５４】
３１．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がハロであり、他方が−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシである、実施形態１の化合物。
【０２５５】
３２．Ｒ1およびＲ2のうちの一方がフルオロであり、他方が−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシである、実施形態１の化合物。
【０２５６】
３３．Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも１つが、ハロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキルである、実施形態１の化合物。
【０２５７】
３４．Ｒ1およびＲ2のうちの一方が、ハロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキルであり、他方が−Ｈである、実施形態１の化合物。
【０２５８】
３５．Ｒ1およびＲ2のうちの一方が、フルオロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルキルであり、他方が−Ｈである、実施形態１の化合物。
【０２５９】
３６．Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも１つが、ハロで置換された−Ｃ1  からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニルである、実施形態１の化合物。
【０２６０】
３７．Ｒ1およびＲ2のうちの一方が、ハロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、他方が−Ｈである、実施形態１の化合物。
【０２６１】
３８．Ｒ1およびＲ2のうちの一方が、フルオロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケニルであり、他方が−Ｈである、実施形態１の化合物。
【０２６２】
３９．Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも１つが、ハロで置換された−Ｃ1からＣ６直鎖または分岐鎖アルコキシである、実施形態１の化合物。
【０２６３】
４０．Ｒ1およびＲ2のうちの一方が、ハロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシであり、他方が−Ｈである、実施形態１の化合物。
【０２６４】
４１．Ｒ1およびＲ2のうちの一方が、フルオロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルコキシであり、他方が−Ｈである、実施形態１の化合物。
【０２６５】
４２．Ｒ1およびＲ2のうちの少なくとも１つが、ハロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシである、実施形態１の化合物。
【０２６６】
４３．Ｒ1およびＲ2のうちの一方が、ハロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシであり、他方が−Ｈである、実施形態１の化合物。
【０２６７】
４４．Ｒ1およびＲ2のうちの一方が、フルオロで置換された−Ｃ1からＣ6直鎖または分岐鎖アルケノキシであり、他方が−Ｈである、実施形態１の化合物。
【０２６８】
４５．式Ｉの化合物が、１ａまたは１ｂの立体化学を有する、実施形態１から４４のいずれか１つの化合物。
【化２０】
0005496899.tif 000033
【０２６９】
４６．化合物が、化合物１から２３から選択される、実施形態１の化合物。
【化２１】
0005496899.tif 000034
【化２２】
0005496899.tif 000035
【０２７０】
４７．化合物が、１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、および３ｃからなる群から選択される、実施形態１の化合物。
【化２３】
0005496899.tif 000036
【０２７１】
４８．薬学的組成物であって、
（ｉ）実施形態１から４７のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量と、
（ｉｉ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物。
【０２７２】
４９．シチジンデアミナーゼを阻害するための方法であって、それを必要とする対象に、実施形態１から４７のいずれか１つの化合物または薬学的組成物の有効量を投与するステップを含む方法。
【０２７３】
５０．癌を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、
（ｉ）実施形態１から４８のいずれか１つの化合物または薬学的組成物の有効量と、
（ｉｉ）ＣＤＡ基質薬剤と、を投与するステップを含む方法。
【０２７４】
５１．シチジンデアミナーゼによるＣＤＡ基質薬剤の分解を阻害するための方法であって、実施形態１から４８のいずれか１つの化合物または薬学的組成物の有効量を、ＣＤＡ基質薬剤による治療を受けている対象に投与するステップを含む方法。
【０２７５】
５２．ＣＤＡ基質薬剤が、デシタビン、５−アザシチジン、ゲムシタビン、アラ−Ｃ、トロキサシタビン、テザシタビン、５’−フルオロ−２’−デオキシシチジン、およびシトクロルから選択される、実施形態４９から５１のいずれか１つの方法。
【０２７６】
５３．請求項１に記載の化合物が、ＣＤＡ基質薬剤の前に投与される、実施形態４９から５２のいずれか１つの方法。
【０２７７】
５４．請求項１に記載の化合物が、ＣＤＡ基質薬剤と実質的に同時に投与される、実施形態４９から５２のいずれか１つの方法。
【０２７８】
５５．請求項１に記載の化合物が、ＣＤＡ基質薬剤の後に投与される、実施形態４９から５２のいずれか１つの方法。
【０２７９】
５６．対象が哺乳動物である、実施形態４９から５５のいずれか１つの方法。
【０２８０】
５７．対象が人間である、実施形態４９から５５のいずれか１つの方法。
【０２８１】
５８．癌が、血液癌および固形癌から選択される、実施形態５０および５２から５７のいずれか１つの方法。
【０２８２】
５９．癌が、ＭＤＳおよび白血病から選択される血液癌である、実施形態５０および５２から５７のいずれか１つの方法。
【０２８３】
６０．白血病が、ＡＭＬまたはＣＭＬである、実施形態５９の方法。
【０２８４】
６１．癌が、膵臓癌、卵巣癌、腹膜癌、非小細胞肺癌、および乳癌から選択される固形癌である、実施形態５８の方法。
【０２８５】
６２．少なくとも１つの単位剤形を備えるキットであって、単位剤形は、実施形態１から４８のいずれか１つの化合物または薬学的組成物を含む、キット。
【０２８６】
６３．式Ｉ：
【化２４】
0005496899.tif 000037
【０２８７】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩で、式中、アスタリスクが付された炭素は、（Ｒ）または（Ｓ）配置を有することができ、Ｒ1およびＲ2は、フルオロおよび水素から独立して選択されるが、ただしＲ1およびＲ2が両方とも水素でなくてもよい。
【０２８８】
６４．
【化２５】
0005496899.tif 000038
【０２８９】
からなる群から選択される、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩で、式中、＊が付された各炭素原子は、（Ｒ）配置、（Ｓ）配置、または（Ｒ）および（Ｓ）配置の混合からなる群から選択される立体化学配置を有する。
【０２９０】
６５．化合物が化合物１である、実施形態６４の化合物。
【０２９１】
６６．化合物１が、化合物１ａにより表される立体化学を有する、実施形態６５の化合物。
【化２６】
0005496899.tif 000039
【０２９２】
６７．化合物１が、化合物１ｂにより表される立体化学を有する、実施形態６５の化合物。
【化２７】
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【０２９３】
６８．化合物が化合物２である、実施形態６４の化合物。
【０２９４】
６９．化合物２が、化合物２ａにより表される立体化学を有する、実施形態６８の化合物。
【化２８】
0005496899.tif 000041
【０２９５】
７０．化合物２が、化合物２ｂにより表される立体化学を有する、実施形態６８の化合物。
【化２９】
0005496899.tif 000042
【０２９６】
７１．化合物が化合物３である、実施形態６４の化合物。
【０２９７】
７２．化合物３が、化合物３ａにより表される立体化学を有する、実施形態７１の化合物。
【化３０】
0005496899.tif 000043
【０２９８】
７３．化合物３が、化合物３ｂにより表される立体化学を有する、実施形態７１の化合物。
【化３１】
0005496899.tif 000044
【０２９９】
７４．実施形態６４の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【０３００】
７５．ＣＤＡ基質薬剤をさらに含む、実施形態７４の薬学的組成物。
【０３０１】
７６．ＣＤＡ基質薬剤が、デシタビン、５−アザシチジン、ゲムシタビン、アラ−Ｃ、トロキサシタビン、テザシタビン、５’−フルオロ−２’−デオキシシチジン、およびシトクロルからなる群から選択される、実施形態７５の薬学的組成物。
【０３０２】
７７．癌を処置するための方法であって、
（ｉ）それを必要とする哺乳動物に、実施形態６４の化合物の有効量を含む第１の薬学的組成物を投与するステップと、
（ｉｉ）それを必要とする哺乳動物に、ＣＤＡ基質薬剤を含む第２の薬学的組成物を投与するステップと、を含む方法。
【０３０３】
７８．ＣＤＡ基質薬剤が、デシタビン、５−アザシチジン、ゲムシタビン、アラ−Ｃ、トロキサシタビン、テザシタビン、５’−フルオロ−２’−デオキシシチジン、およびシトクロルからなる群から選択される、実施形態７７の方法。
【０３０４】
７９．前記癌が、ＣＤＡ基質薬剤で処理されている癌である、実施形態７７の方法。
【０３０５】
８０．癌が、血液癌および固形癌からなる群から選択される、実施形態７７の方法。
【０３０６】
８１．癌が、骨髄異形成症候群および白血病からなる群から選択される血液癌である、実施形態８０の方法。
【０３０７】
８２．白血病が、急性骨髄性白血病または慢性骨髄性白血病である、実施形態８１の方法。
【０３０８】
８３．癌が、膵臓癌、卵巣癌、腹膜癌、非小細胞肺癌、および転移性乳癌からなる群から選択される固形癌である、実施形態８０の方法。
【０３０９】
８４．シチジンデアミナーゼによるＣＤＡ基質薬剤の分解を阻害するための方法であって、実施形態６４の化合物を含む薬学的組成物の有効量を、前記ＣＤＡ基質薬剤による処置を受けている哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【０３１０】
８５．ＣＤＡ基質薬剤が、デシタビン、５−アザシチジン、ゲムシタビン、アラ−Ｃ、トロキサシタビン、テザシタビン、５’−フルオロ−２’−デオキシシチジン、およびシトクロルからなる群から選択される、実施形態８４の方法。
【０３１１】
８６．それを必要とする対象におけるシチジンデアミナーゼの阻害に使用するための、実施形態６４の化合物。
【０３１２】
８７．それを必要とする対象におけるシチジンデアミナーゼ阻害用薬物の製造のための、実施形態６４の化合物の使用。
【０３１３】
８８．ＣＤＡ基質薬剤で処置されている対象における癌の処置に使用するための、実施形態６４の化合物。
【０３１４】
８９．ＣＤＡ基質薬剤で処置されている対象における癌処置用薬物の製造のための、実施形態６４の化合物の使用。
【０３１５】
９０．ＣＤＡ基質薬剤による処置を受けている哺乳動物におけるシチジンデアミナーゼによるＣＤＡ基質薬剤の分解の阻害に使用するための、実施形態６４の化合物。
【０３１６】
９１．シチジンデミナーゼによるＣＤＡ基質薬剤分解阻害用薬物の製造のための、実施形態６４の化合物の使用。
【０３１７】
９２．実施形態６４の化合物が、ＣＤＡ基質薬剤の前に投与される、実施形態７７の方法。
【０３１８】
９３．実施形態６４の化合物が、ＣＤＡ基質薬剤と実質的に同時に投与される、実施形態７７の方法。
【０３１９】
９４．実施形態６４の化合物が、ＣＤＡ基質薬剤の後に投与される、実施形態７７の方法。
【０３２０】
９５．請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、デシタビンと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【０３２１】
９６．癌を処置するための方法であって、
（ｉ）それを必要とする哺乳動物に、請求項２に記載の化合物の有効量を含む第１の薬学的組成物を投与するステップと、
（ｉｉ）それを必要とする哺乳動物に、デシタビンを含む第２の薬学的組成物を投与するステップと、を含む方法。
【０３２２】
本発明をその特定の実施形態を参照して説明してきたが、本発明の真の精神および範囲から逸脱せずに、様々な変更を行うことができ、また均等物で置き換えることができることが、当業者に理解されるべきである。さらに、具体的な状況、材料、組成物、プロセスステップまたはステップを本発明の精神および範囲に適合させるために、多くの修正がなされてもよい。そのような修正はすべて、本明細書に添付された特許請求の範囲内であることが意図される。
上記で引用されたすべての特許および出版物は、参照により本明細書に組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
0005496899.tif 000069
【図９】
0005496899.tif 000070
【図１０】
0005496899.tif 000071
【図１１Ａ】
0005496899.tif 000072
【図１１Ｂ】
0005496899.tif 000073
【図１１Ｃ】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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