(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１２１】
0005389917.tif 000129
［式中、Ａは、フェニル又はナフチルであり、該フェニル及び該ナフチルが、ハロゲン、アリール、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒｄから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、Ｒ１及びＲ２により形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、場合によりカルボニル基と置き換わっており；又は
Ｒ１及びＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、Ｃ３−７シクロアルキル若しくはヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であってもよく、該別の環の１個若しくは２個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基と置き換わっており、該別の環は、Ｃ１−６アルキルにより場合により置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はハロＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−カルボニル又はＲａａＲｂｂＮ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒａａ及びＲｂｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである）であるか；或いは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル及びハロゲンから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
ｐは０又は１であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１−３アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキレン及びヘテロシクリルであり、該フェニル及び該フェニルＣ１−３アルキレンのフェニル、該ヘテロアリール及び該ヘテロアリールＣ１−３アルキレンのヘテロアリール、並びに該ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルチオから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、該ヘテロシクリルの１個又は２個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基と置き換わっており；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｍ＋ｎは、１〜５の整数である］で示される化合物又は薬学的に許容される塩
［ここで、特に示さない限り、
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルを意味し；
「ヘテロシクリル」という用語は、４〜９個の環原子（そのうち１〜３個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０〜２の整数である）より独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである）の非芳香族単環式又は二環式基を意味し；
「ヘテロアリール」という用語は、単独又は他の基との組み合わせにて、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子がＣである、５〜１０個の環原子の芳香族単環式又は二環式芳香族基を意味し；
「アシル」という用語は、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルである）を意味する］。
【請求項２】
式（Ｉ）
［Ａは、フェニル又はナフチルであり、該フェニル及び該ナフチルは、ハロゲン、アリール、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり；
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒｄから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、Ｒ１及びＲ２により形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、場合によりカルボニル基と置き換わっており；又は
Ｒ１及びＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であってもよく、該別の環の１個若しくは２個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基と置き換わっており、該別の環は、Ｃ１−６アルキルにより場合により置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル、モノ若しくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、モノ若しくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はハロＣ１−６アルキルであるか；或いは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル及びハロゲンから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１−３アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキレン及びヘテロシクリルであり、該フェニル及び該フェニルＣ１−３アルキレンのフェニル、該ヘテロアリール及び該ヘテロアリールＣ１−３アルキレンのヘテロアリール、並びに該ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルチオから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、該ヘテロシクリルの１個又は２個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基と置き換わっており；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｍ＋ｎは、１〜５の整数である］
で示される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシから成る群より独立して選択される１個又は２個の置換基により置換されているフェニルである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから成る群より独立して選択される１個又は２個の置換基により置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、３、４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル又は３−トリフルオロメトキシルフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを形成し；かつ／又は
Ｒ１及びＲ２により形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の１個が、Ｃ３−７シクロアルキルである別の環の環炭素原子であってもよい、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｘがモノスピロ−ヘテロシクリルであり、該スピロ−ヘテロシクリル環が、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、フッ素又はＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イル、５−アザスピロ［２．５］オクタ−５−イル、７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、１−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル、１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イルであり、スピロ−ヘテロシクリル環が、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、フッ素又はＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２により形成されるヘテロシクリルが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジル若しくはピロリジニルであり、該ピペリジル及びピロリジニルが、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される１個又は２個の置換基により場合により置換されており、かつ／又は
Ｒ１及びＲ２により形成される該ピペリジル及びピロリジニルの環炭素原子の１個が、シクロプロピル環により共有されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
ｍ＋ｎが、１、２又は３の整数である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素であり、他方が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル又はＮ，Ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが０であり、ｍが２であり、Ｒ３及びＲ４の一方が水素であり、他方が、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル又はモノ若しくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の一つ又は二つが、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル又は場合によりトリフルオロメチル置換されたフェニル−Ｃ１−６アルキルであり、残りが水素である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５及びＲ６の一方が、水素又はＣ１−６アルキルであり、他方が水素であり、Ｒ９及びＲ１０の一方が、水素又はＣ１−６アルキルであり、他方が水素であり、Ｒ７及びＲ８が水素である、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５及びＲ６の一方が、水素又はＣ１−６アルキルであり、他方が水素であり、Ｒ９及びＲ１０の一方が、水素又はメチルであり、他方が水素であり、Ｒ７及びＲ８が水素である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５及びＲ６の一方が、水素又はＣ１−６アルキルであり、他方が水素であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５及びＲ６の一方がメチルであり、他方が水素であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が水素である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
１−（３−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアミド、
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
（Ｓ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン、
４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−酪酸、
１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン、
４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミド、
１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン、又は
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左室肥大、虚血再灌流傷害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症及び／若しくは糖尿病／重症虚血肢における熱傷／潰瘍、及び喘息からなる群より選択される、ＣＣＲ２レセプターアンタゴニスト、ＣＣＲ３レセプターアンタゴニスト又はＣＣＲ５レセプターアンタゴニストにより処置可能な疾患を処置するための、請求項２０記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
0005389917.tif 000002
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチルであり、該アリール及び該アリールメチルのアリール並びに該ヘテロアリール及び該ヘテロアリールメチルのヘテロアリールは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているか、又は該アリール及び該ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキレンジオキシにより場合により置換されており；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ７−１０ビシクロアルキル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキルであり、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキル及び該Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルのシクロアルキル、該フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、該ヘテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリール並びに該ヘテロシクリル及び該ヘテロシクリルＣ１−６アルキルのヘテロシクリルは、Ｒｄから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている（但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は水素ではない）か；或いは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒｄから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、Ｒ１及びＲ２により形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、場合によりカルボニル基と置き換わっており；かつ／又は
Ｒ１及びＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であってもよく、該別の環の１個若しくは２個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基と置き換わっており、該別の環は、Ｃ１−６アルキルにより場合により置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、モノ若しくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はハロＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−カルボニル又はＲａａＲｂｂＮ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ｒａａ及びＲｂｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルである）であるか；或いは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル及びハロゲンから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり、該Ｃ１−６アルキル及び該Ｃ３−７シクロアルキルは、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニルから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているか；或いは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールであり、該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリールから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており；
Ｒｄは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル及びヘテロシクリルであり、該フェニル及び該フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、該ヘテロアリール及び該ヘテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリール、並びにヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルチオから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、該ヘテロシクリルの１個又は２個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基と置き換わっており；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｍ＋ｎは、１〜５の整数である］で示される新規なヘテロシクリル化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩に関する。
【０００３】
さらに、本発明は、上記化合物を製造するための方法及び中間体、当該化合物を含有する医薬製剤、医薬製剤を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
【０００４】
式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＣＲ２レセプター（ケモカインレセプター２／単球走化性タンパク質１レセプター）アンタゴニストであり、また、ＣＣＲ５レセプター（ケモカインレセプター５）アンタゴニスト及び／又はＣＣＲ３レセプター（ケモカインレセプター３）アンタゴニストでもある。ケモカインは、白血球の走化性因子として機能する小型の分泌型炎症性サイトカインファミリーである。それらは、炎症シグナルに応答して血管床から周囲の組織への白血球の輸送を促進する。ケモカインがレセプター（ＧＰＣＲ）に結合すると、Ｃａ流動増加、ｃＡＭＰ産生阻害、細胞骨格の再構成、インテグリン及び細胞運動性過程の活性化並びに接着タンパク質の発現増加に関与するシグナル伝達経路を開始することにより、化学遊走が開始する。
【０００５】
炎症性サイトカインは、アテローム性動脈硬化症並びに関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、移植拒絶反応及び虚血再灌流傷害のような、炎症要因を有する他の重要な疾患の発症に関与すると考えられ、腎症及び末梢血管疾患に特異的で顕著な作用を有する。単球走化性タンパク質１は、これらの疾患において単球及び一部のＴリンパ球上のＣＣＲ２レセプターを介して炎症過程を仲介する、主要な刺激性ケモカインであると考えられる。加えて、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２は、代謝症候群から更に重症段階の肥満及び糖尿病疾患への進行に関係すると議論されている。ＣＣＲ２は、また、ホスト細胞にウイルスが侵入するためのコレセプターとしての役割を果たすＣＣＲ５とヘテロ二量体化することにより、ＨＩＶ感染及びそれ故に自己免疫疾患の経過に関連付けられている。
【０００６】
したがって、ＣＣＲ２は、末梢血管疾患の処置のための、さらに具体的には重症虚血肢を有する患者の処置のための、新薬のターゲットでありうる。さらに、この適応に関するＣＣＲ２新薬の開発からの研究結果及び実験は、アテローム性動脈硬化症の処置のためのフォローアップ開発を容易にしうる。野生型又はａｐｏＥ−／−又はＬＤＬ−Ｒ−／−バックグラウンドにおけるＭＣＰ−１及びＣＣＲ２ノックアウトマウスの動物モデルから非常に多数の情報が得られており、これらの情報は、ＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路が単球／マクロファージの動員に、そして内膜肥厚並びに動脈硬化病変の形成及び安定性にも不可欠であることを示している。加えて、数多くの報告が、傷害後のヒトと、血管床における炎症過程などの様々な炎症過程とにＭＣＰ−１／ＣＣＲ２経路が関与していることを記載している。
【０００７】
本発明は、ＣＣＲ３及びＣＣＲ５にも多少のアンタゴニスト活性を有するＣＣＲ２レセプターアンタゴニストである、式（Ｉ）で示される新規な化合物を提供する。
【０００８】
特に示さない限り、本明細書において本発明を説明するために使用された様々な用語の意味及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を述べる。
【０００９】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、塩素及びフッ素が好ましい。
【００１０】
「Ｃ１−６アルキル」という用語は、単独又は他の基との組み合わせにて、１〜６個の炭素原子を有する、分岐又は直鎖の一価アルキル基を意味する。この用語は、さらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基で例示される。Ｃ１−４アルキル又はＣ１−３アルキルが、より好ましい。「Ｃ２−６アルキル」という用語は、Ｃ２−６アルキルが２〜６個の炭素原子を有する以外は、「Ｃ１−６アルキル」と同じ意味をもつ。
【００１１】
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」という用語は、１個又は複数の、好ましくは１個のヒドロキシ基により置換されているＣ１−６アルキルを意味する。
【００１２】
「ハロＣ１−６アルキル」という用語は、１個又は複数の、同じ又は異なるハロゲン原子により置換されているＣ１−６アルキルを意味する。例は、１−フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。最も好ましい「ハロＣ１−６アルキル」は、トリフルオロメチルである。
【００１３】
「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、単独又は他の基との組み合わせにて、３〜７個の環炭素の飽和一価単環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
【００１４】
「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル」という用語は、１個又は複数、好ましくは１個又は２個の、本明細書において定義したようなＣ３−７シクロアルキル基により置換されているＣ１−６アルキルを意味する。
【００１５】
「Ｃ７−１０ビシクロアルキル」という用語は、単独又は他の基との組み合わせにて、２環を有する、７〜１０個の環炭素の飽和一価環式炭化水素基を意味し、ここで、一方の環の２個以上の環炭素原子は、他方の環の環炭素原子であり、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。
【００１６】
「Ｃ１−６アルコキシ」という用語は、単独又は他の基との組み合わせにて、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’はＣ１−６アルキルである）を意味する。
【００１７】
「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル」という用語は、基Ｒａ１−Ｃ（Ｏ）−を表し、ここで、Ｒａ１は、上記で定義したようなＣ１−６アルコキシである。
【００１８】
「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル」という用語は、本明細書において定義したような１個のＣ１−６アルコキシ基により置換されているＣ１−６アルキルを意味する。
【００１９】
「ハロＣ１−６アルコキシ」という用語は、単独又は他の基との組み合わせにて、１個又は複数、好ましくは１〜３個のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルコキシを意味する。
【００２０】
「Ｃ１−６アルキレンジオキシ」という用語は、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−を意味する。メチレンジオキシ又は１，２−エチレンジオキシが好ましい。
【００２１】
「Ｃ３−６アルケニル」という用語は、単独又は他の基との組み合わせにて、３〜６個の炭素原子を有する、炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐炭化水素残基を意味し、但し、当該分子の残部に対するＣ３−６アルケニルの結合点の炭素原子は、炭素−炭素二重結合によってＣ３−６アルケニルの別の炭素原子に結合していないことを条件とする。Ｃ３−６アルケニルの例は２−プロペニルである。
【００２２】
「Ｃ３−６−アルキニル」という用語は、単独又は他の基との組み合わせにて、３〜６個の炭素原子を有する、炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分岐炭化水素残基を意味し、但し、当該分子の残部に対するＣ３−６アルキニルの結合点の炭素原子は、炭素−炭素三重結合によってＣ３−６アルキニルの別の炭素原子に結合していないことを条件とする。Ｃ３−６アルキニルの例は２−プロピニルである。
【００２３】
「アシル」という用語はＲ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルである。
【００２４】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独又は他の基との組み合わせにて、１〜３個の環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２の整数である）より独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４〜９個の環原子の非芳香族単環又は二環式基を意味する。さらに好ましい「ヘテロシクリル」は、ピペリジル又は６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６イルである。
【００２５】
「ヘテロシクリル−Ｃ１−３アルキル」という用語は、本明細書において定義したような１個のヘテロシクリルにより置換されているＣ１−３アルキルを意味する。
【００２６】
「場合により置換されているヘテロシクリル−カルボニル」という用語は、基Ｒｖ１−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒｖ１は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル及びハロゲンから成る群より独立して選択される１個又は複数の置換基により場合により置換されている、本明細書において定義したようなヘテロシクリルである）を表す。さらに好ましくは、「場合により置換されているヘテロシクリル−カルボニル」は、ピロリジニル−カルボニル又はジ−フルオロ−アゼチジニル−カルボニルである。
【００２７】
「アリール」という用語は、単独又は他の基との組み合わせにて、フェニル又はナフチルを意味する。「アリールメチル」という用語は、フェニル−ＣＨ２−又はナフチル−ＣＨ２基を意味する。
【００２８】
「フェニル−Ｃ１−３アルキル」という用語は、フェニルにより置換されている、本明細書において定義したようなＣ１−３アルキルを意味する。
【００２９】
「アリールカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル」という用語は、基Ｒｃ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒｃ２−（式中、Ｒｃ２はＣ１−６アルキレンであり、Ｒｃ１は上記で定義したようなアリールである）を表す。
【００３０】
「ヘテロアリール」という用語は、単独又は他の基との組み合わせにて、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子がＣである、５〜１０個の環原子の芳香族単環式又は二環式芳香族基を意味する。
【００３１】
「ヘテロアリール−Ｃ１−３アルキル」という用語は、本明細書において定義したような１個のヘテロアリールにより置換されているＣ１−３アルキルを意味する。
【００３２】
「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ」という用語は、基Ｒａ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（式中、Ｒａ２は上記で定義したようなＣ１−６アルコキシである）を表す。
【００３３】
「二環式基」という用語は、一方の環の２個以上の環原子が他方の環の環炭素原子である、２個の環を有する基を意味する。
【００３４】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」、「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」及び「Ｃ１−６アルキルチオ」という用語は、それぞれ、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキル−ＳＯ−及びＣ１−６アルキル−Ｓ−を意味する。
【００３５】
定義が上記に示される化学基について好ましい基は、実施例に具体的に例示される基である。
【００３６】
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容される酸付加塩を形成しうる。そのような薬学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸若しくはリン酸などの、生理学的に適合性の無機酸；又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸若しくはサリチル酸などの有機酸と、式（Ｉ）で示される化合物との塩である。「薬学的に許容される塩」という用語は、そのような塩を表す。
【００３７】
「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こりうるが、起こらなくてもよいこと、並びにその記載がその事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を包含することを意味する。例えば、「アルキル基で場合により置換されているアリール基」は、アルキルが存在しうるが、存在しなくてもよいこと、並びにその記載がアリール基がアルキル基で置換されている状況及びアリール基がアルキル基で置換されていない状況を包含することを意味する。
【００３８】
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般に安全で、無毒で、生物学的にも他でも有害ではない薬学的組成物を調製する上で有用な賦形剤を意味し、それらには、獣医学的使用及びヒトの薬学的使用に許容される賦形剤が含まれる。明細書及び特許請求の範囲に使用するときの「薬学的に許容される賦形剤」には、一つの当該賦形剤及び二つ以上の当該賦形剤の両方が含まれる。
【００３９】
同じ分子式を有する化合物であるが、その原子の結合の性質若しくは順序又は空間中のその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間中の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像をなす立体異性体は「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば炭素原子が４個の異なる基に結合するならば、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、Cahn, Ingold and PrelogのＲ−及びＳ−順序づけ法則、又は分子が偏光面を回転させる性質（右旋性又は左旋性、すなわちそれぞれ（＋）又は（−）−異性体と称される）により記載される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体又はその混合物のいずれかとして存在しうる。等比率の鏡像異性体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００４０】
式（Ｉ）で示される化合物は、一つ又は複数の不斉中心をもつことができる。特に示さない限り、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名には、個別のエピマー及びその混合物と同様に、個別の鏡像異性体とその混合物（ラセミ混合物又はその他）の両方が含まれることが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第４章の考察を参照されたい）。
【００４１】
別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【００４２】
【化２】
0005389917.tif 000003
［式中、
Ａは、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル又はヘテロアリールメチルであり、該アリール及び該アリールメチルのアリール並びに該ヘテロアリール及び該ヘテロアリールメチルのヘテロアリールは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているか、又は該アリール及び該ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキレンジオキシにより場合により置換されており；
Ｘは−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ヒドロキシＣ２−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ７−１０ビシクロアルキル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリールＣ１−３アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルＣ１−６アルキルであり、ここで、該Ｃ３−７シクロアルキル及び該Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルのシクロアルキル、該フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、該ヘテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリール並びに該ヘテロシクリル及び該ヘテロシクリルＣ１−６アルキルのヘテロシクリルは、Ｒｄから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている（但し、少なくとも一つのＲ１は水素でない）か；或いは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒｄから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを形成し、Ｒ１及びＲ２により形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、場合によりカルボニル基と置き換わっており；かつ／又は
Ｒ１及びＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである別の環の環炭素原子であってもよく、該別の環の１個若しくは２個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基と置き換わっており、該別の環は、Ｃ１−６アルキルにより場合により置換されており；
Ｒ３及びＲ４は、独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はハロＣ１−６アルキルであるか；或いは
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル及びハロゲンから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているＣ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
ｐは０又は１であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり、該Ｃ１−６アルキル及び該Ｃ３−７シクロアルキルは、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニルから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているか；或いは
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はアリールであり、該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリールから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており；
Ｒｄは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル及びヘテロシクリルであり、該フェニル及び該フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、該ヘテロアリール及び該ヘテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリール、並びに該ヘテロシクリルは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルチオから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、該ヘテロシクリルの１個又は２個の環炭素原子は、場合によりカルボニル基と置き換わっており；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０〜３の整数であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｍ＋ｎは、１〜５の整数である］
で示される化合物又はそのプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００４３】
本発明の最も広い定義を前に記載したが、式（Ｉ）で示されるある化合物が好ましい。
【００４４】
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物において、Ａは、好ましくはフェニル又はナフチルであり、該フェニル及び該ナフチルは、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ及びアリールから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている。さらに好ましくは、Ａは、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシから成る群より独立して選択される、最も好ましくは塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから成る群より選択される、１個又は２個の置換基により置換されているフェニルである。Ａは、特に、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４トリフルオロメチルフェニル又は３−トリフルオロメトキシフェニルである。
【００４５】
ｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘは、好ましくは−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ２）であり、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロシクリルを形成し；かつ／又はＲ１及びＲ２により形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、Ｃ３−７シクロアルキルである別の環の環炭素原子であってもよい。Ｒ１及びＲ２により形成されるヘテロシクリルは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、好ましくはピペリジル又はピロリジニルであり、該ピペリジル及びピロリジニルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される１個若しくは２個の置換基により場合により置換されており、かつ／又は
Ｒ１及びＲ２により形成される該ピペリジル及びピロリジニルの環炭素原子の１個は、Ｃ３−７シクロアルキルにより、最も好ましくはシクロプロピル環により共有されていてもよい。
【００４６】
さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イル、５−アザスピロ［２．５］オクタ−５−イル、７−アザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル、８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デク−８−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デク−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デク−８−イル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デク−８−イル、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル、２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル、１−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル、９−アザ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イル、１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデク−９−イルなどのモノスピロ−ヘテロシクリルであり、ここで、スピロ−ヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、フッ素又はＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている。最も好ましくは、スピロヘテロシクリルは６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルであり、スピロ−ヘテロシクリル環は、１〜２個のヒドロキシにより場合により置換されている。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物において、Ｘは、特に（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イルである。
【００４８】
ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物において、ｍ＋ｎは、１、２又は３の整数であり、さらに好ましくは、ｍ＋ｎは２又は３の整数、最も好ましくは、ｍ＋ｎは２である。
【００４９】
ｉｖ）式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ３及びＲ４の一方は、好ましくは水素であり、他方は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ，Ｎ−ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル又はＮ，Ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルである。
【００５０】
ｖ）式（Ｉ）［式中、ｎは０であり、ｍは２であり、Ｒ３及びＲ４の一方は水素であり、他方は、水素、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、カルボキシル又はモノ若しくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイルである］で示される化合物が好ましい。
【００５１】
ｖｉ）式（Ｉ）で示される化合物において、好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の一つ又は二つは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、フェニル、又は場合によりトリフルオロメチルで置換されているフェニル−Ｃ１−６アルキルであり、残りは水素である。さらに好ましくは、Ｒ５及びＲ６の一方は水素又はＣ１−６アルキルであり、他方は水素であり、Ｒ９及びＲ１０の一方は、水素又はＣ１−６アルキル（好ましくはメチル）であり、他方は水素であり、Ｒ７、Ｒ８は水素である。なおさらに好ましくは、Ｒ５及びＲ６の一方は水素又はＣ１−６アルキルであり、他方は水素であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素である。いっそうさらに好ましくは、Ｒ５及びＲ６の一方はメチルであり、他方は水素であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は水素である。
【００５２】
ｖｉｉ）本発明の好ましい化合物は、
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
１−（３−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアミド、
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
（Ｓ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン、
４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−酪酸、
１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン、
４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミド、
１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン、
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン又は
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
である、式（Ｉ）で示される化合物である。
【００５３】
一般合成手順
式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１に概略するように製造することができる。ＬＧは、脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、又はメタンスルホニルオキシである。
【００５４】
このように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、０℃〜１００℃の温度で、塩基、例えば水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブチレートの存在下で複素環１をアルキル化剤２と反応させることにより、（Ｉ）に導く。
【００５５】
【化３】
0005389917.tif 000004
【００５６】
スキーム１において、Ａ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、前記で定義したとおりである。
【００５７】
（Ｉ）又は任意の合成中間体における置換基Ｒ３及び／又はＲ４は、当技術分野で公知の試薬及び方法を用いて相互変換することができる。例えば、エステル（Ｒ３及び／又はＲ４＝Ｃ１−６アルコキシカルボニル）は、例えば、エタノール中の水素化ホウ素リチウムを用いて対応するアルコール（Ｒ３及び／又はＲ４＝ヒドロキシメチル）に還元することができる。これらのアルコールは、さらに、例えば、塩基として水素化ナトリウムと共にテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、ハロゲン化アルキルを用いて、又は酸化銀（Ｉ）の存在下でハロゲン化アルキルを用いて、エーテル（Ｒ３及び／又はＲ４＝ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル）に変換することができる。同様に、エステル（Ｒ３及び／又はＲ４＝Ｃ１−６アルコキシカルボニル）は、例えば、水、メタノール、テトラヒドロフラン、又はその混合物などの溶媒中で、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基を使用した塩基性加水分解により、対応するカルボン酸（Ｒ３及び／又はＲ４＝ＣＯＯＨ）に加水分解することができる。次に、これらの酸は、スキーム８の工程ｂに記載するように、対応するアミド（Ｒ３及び／又はＲ４＝モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ）に作り上げることができる。
【００５８】
式（Ｉ）で示される化合物は、また、スキーム２に記載するように合成することができる。ＰＧ２は、保護基、例えば、ベンジル、テトラヒドロピラン−２−イル、tert−ブチルジメチルシリル又はtert−ブチルジフェニルシリルであり、ＬＧは、塩素、臭素、ヨウ素、又はメタンスルホニルオキシなどの脱離基である。
【００５９】
スキーム２の工程ａにおいて、複素環１をアルキル化剤３と反応させ、４を導く。この反応はスキーム１と類似した方法で行う。
【００６０】
スキーム２の工程ｂにおいて、当技術分野で公知の方法及び試薬を使用して４のヒドロキシルの保護基であるＰＧ２を除去し、５を導く。ＰＧ２がベンジルである場合に、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸、又はその混合物などの溶媒中で、２０℃〜１５０℃の温度で、適切な触媒、例えばパラジウム担持活性炭の存在下で、１bar〜１００barの圧力で水素化することにより、保護基を除去する。ＰＧ２がテトラヒドロピラン−２−イルである場合に、メタノール、エタノール、水、又はその混合物などの溶媒中で、２０℃〜１００℃の温度で、酸性条件で、例えば、トルエン−４−スルホン酸、トルエン−４−スルホン酸ピリジニウム、又は塩酸を用いて、保護基を除去する。ＰＧ２がシリル基、例えば、tert−ブチルジメチルシリル又はtert−ブチルジフェニルシリルである場合に、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、０℃〜５０℃の温度で、フッ化物試薬、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて保護基を除去する。ＰＧ２がシリル基、例えば、tert−ブチルジメチルシリル又はtert−ブチルジフェニルシリルであり、Ｒ３及び／又はＲ４がＣ１−６アルコキシカルボニルである場合に、好ましくは、ジクロロメタンなどの溶媒中で、−７８℃〜４０℃の温度で、三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素を用いた反応により、保護基を除去する。
【００６１】
スキーム２の工程ｃにおいて、当技術分野で公知の試薬及び方法を使用して、アルコール５をアルデヒド６に酸化する。例えば、炭酸水素ナトリウム及び触媒量の臭化ナトリウム又は臭化カリウム及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカルの存在下で、０℃〜２５℃の温度で、水とジクロロメタンの二相混合液中で次亜塩素酸ナトリウムを用いて酸化を実施する。又は、ジクロロメタン、アセトニトリル又はその混合物などの溶媒中で、０℃〜４０℃の温度で、４−メチルモルホリン−４−オキシドなどの化学量論量の共酸化剤及びモレキュラーシーブの存在下で、触媒量の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを用いて酸化を行ってもよい。又は、ジクロロメタンなどの溶媒中で、０℃未満、典型的には−７８℃〜−６０℃の温度で、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル又はジメチルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸などのジメチルスルホキシドに基づく試薬を使用することができる。又は、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシド−ジクロロメタン溶媒混合物中で、０℃〜２５℃の温度で、ピリジン−三酸化硫黄を使用することができる。
【００６２】
スキーム２の工程において、当技術分野で周知の方法、例えば還元的アミノ化を用いて、アミンＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）との反応により、アルデヒド６を（Ｉ）に変換する。この反応は、０℃〜８０℃の温度で、場合により硫酸マグネシウムなどの脱水剤の存在下で、メタノール、エタノール、酢酸、１，２−ジクロロエタン、又はその混合物などの溶媒中で、適切な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はボラン−ピリジン錯体を用いて実施される。
【００６３】
式ＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）のアミンは、市販されているか、又は実験の部に記載されているように合成することができる。
【００６４】
【化４】
0005389917.tif 000005
【００６５】
スキーム２において、Ａ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、前記で定義したとおりである。
【００６６】
式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム３に概略するように製造することができる。Ａ’は、アリール又はヘテロアリールであり、ＰＧ１は、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなどの適切な保護基であり、ＬＧ１及びＬＧ２は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの脱離基である。
【００６７】
スキーム３の工程ａにおいて、保護された複素環７をアルキル化剤２と反応させ、８を導く。スキーム１に類似した方法で反応を行う。
【００６８】
スキーム３の工程ｂにおいて、当技術分野で公知の方法を用いて８の保護基であるＰＧ１を除去し、第二級アミン９を導く。ＰＧ１がtert−ブトキシカルボニルである場合に、適切な脱保護試薬及び条件は、室温以下の、１，４−ジオキサン又はジクロロメタンなどの溶媒中の、塩化水素又はトリフルオロ酢酸などの強酸である。ＰＧ１がベンジルオキシカルボニルである場合に、メタノール、エタノール、又は酢酸エチルなどの溶媒中で、１〜１００barの圧力で、０℃〜１００℃の温度で水素化することにより保護基を除去する。
【００６９】
スキーム３の工程ｃにおいて、当技術分野で公知の試薬及び方法を用いて、ハロゲン化物又はスルホン酸エステル１０Ａ、ボロン酸１０Ｂ、又はアルデヒド１０Ｃとの反応により、第二級アミン９を一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する。
【００７０】
例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノンなどの溶媒中で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム又はトリエチルアミンなどの存在下で、２０℃〜２００℃の温度で、場合によりマイクロ波照射下で、ハロゲン化物又はスルホン酸エステル１０Ａとの反応を行うことができる。
【００７１】
又は、Ａがアリール又はヘテロアリールである場合に、塩基、例えばリン酸カリウム又は炭酸セシウムなどの存在下で、２−プロパノールなどの溶媒中で、６０℃〜９０℃の温度で、銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）及びジオールリガンド、例えば、１，２−エタンジオールの存在下で、ハロゲン化物又はスルホン酸エステル１０Ａとの反応を行うことができる。
【００７２】
又は、Ａがアリール又はヘテロアリールである場合に、トルエン又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中で、パラジウム塩、例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）、ホスフィンリガンド、例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又は２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル−２−イルジシクロヘキシルホスフィン、塩基、例えば、リン酸カリウム、ナトリウムメチレート、又は炭酸セシウムの存在下で、２０℃〜１１０℃の温度で、ハロゲン化物又はスルホン酸エステル１０Ａとの反応を行うことができる。
【００７３】
又は、Ａがアリール又はヘテロアリールである場合に、ジクロロメタンなどの溶媒中で、０℃〜４０℃の温度で、塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で、酢酸銅（ＩＩ）無水物の存在下で、場合によりモレキュラーシーブの存在下で、アリールボロン酸１０Ｂとの反応を行うことができる。
【００７４】
又は、Ａがアリールメチル又はヘテロアリールメチルである場合に、スキーム２の工程ｄと類似の方法で、アルデヒド１０Ｃとの反応を行うことができる。
【００７５】
【化５】
0005389917.tif 000006
【００７６】
スキーム３において、Ａ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、前記で定義したとおりである。Ａ’は、アリール又はヘテロアリールである。
【００７７】
中間体８は、また、スキーム４に概略したように調製することができる。ＰＧ１は、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなどの適切な保護基であり、ＰＧ２は、保護基、例えば、ベンジル、テトラヒドロピラン−２−イル、tert−ブチルジメチルシリル又はtert−ブチルジフェニルシリルである。ＬＧは、塩素、臭素、ヨウ素、又はメタンスルホニルオキシなどの脱離基である。
【００７８】
スキーム４の工程ａにおいて、複素環７をアルキル化剤３と反応させて、１１を導く。スキーム１と類似の方法で反応を行う。
【００７９】
スキーム４の工程ｂにおいて、１１のヒドロキシルの保護基ＰＧ２を除去し、１２を導く。スキーム２の工程ｂと類似の方法でこの脱保護を行う。
【００８０】
スキーム４の工程ｃにおいて、スキーム２の工程ｃと類似の方法で、アルコール１２をアルデヒド１３に酸化する。
【００８１】
スキーム４の工程ｄにおいて、スキーム２の工程ｄと類似の方法で、アルデヒド１３を中間体８に変換する。
【００８２】
【化６】
0005389917.tif 000007
【００８３】
スキーム４において、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、前記で定義したとおりである。
【００８４】
Ｒ６、Ｒ８及びＲ１０がＨであり、ｐが１である中間体４を一般式４Ａで表す。
【００８５】
【化７】
0005389917.tif 000008
【００８６】
Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ及びｎは、前記で定義したとおりである。
【００８７】
中間体４Ａは、また、スキーム５に記載するように合成することができる。Ｒｅは、tert−ブチル、ベンジル、又は低級アルキル、例えば、メチル又はエチルであり、ＰＧ２は、保護基、例えば、ベンジル、テトラヒドロピラン−２−イル、tert−ブチルジメチルシリル又はtert−ブチルジフェニルシリルである。
【００８８】
スキーム５の工程ａにおいて、当技術分野において周知の方法、例えば還元的アミノ化を用いてアミン１５と反応させることにより、アルデヒド又はケトン１４を１６に変換する。メタノール、エタノール、酢酸、１，２−ジクロロエタン、又はその混合物などの溶媒中で、０℃〜８０℃の温度で、適切な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はボラン−ピリジン錯体を用いて、その反応を実施する。
【００８９】
式１５で示されるアミンは、市販されているか、又は実験の部に記載されているように合成することができる。
【００９０】
スキーム５の工程ｂにおいて、エステル１６を脱保護して酸１７を得る。Ｒｅがtert−ブチルである場合に、１，４−ジオキサン、水、又はその混合物などの溶媒中で、０℃〜２０℃の温度で、例えば塩化水素を用いて脱保護を行う。Ｒｅがベンジルである場合に、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、又はその混合物などの溶媒中で、適切な触媒、例えば、パラジウム担持活性炭の存在下で、１bar〜１０barの圧力で水素化することにより、脱保護を行う。Ｒｅが低級アルキルである場合に、例えば、水、メタノール、テトラヒドロフラン及びその混合物などの溶媒中で、−２０℃〜１２０℃の温度で、塩基性加水分解を行うことにより、脱保護を行う。典型的な試薬は、水性又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸カリウムである。
【００９１】
スキーム５の工程ｃにおいて、当業者に周知の方法、例えばカップリング試薬を使用したアミド形成により、アミノ酸１７を４Ａに環化する。典型的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下又は不在下で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びその混合物などの非プロトン性溶媒中で、−３０℃〜６０℃の温度で、反応を実施する。典型的に使用されるカップリング試薬は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェートである。
【００９２】
適切な条件下（テトラヒドロフランなどの溶媒中で、−７８℃〜０℃の温度で、例えば、リチウムヘキサメチル−ジシラジド又はリチウムジイソプロピルアミド）で、［１，４］ジアゼパン５−オン環のＣ（６）にあるプロトンの脱プロトン化に続いて、一般式Ｒ６−ＬＧ（式中、ＬＧは臭素、ヨウ素、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの脱離基である）で示される求電子剤を用いた選択的アルキル化により、４Ａの環システムに置換基Ｒ６を導入することができる。
【００９３】
【化８】
0005389917.tif 000009
【００９４】
スキーム５において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ及びｎは、前記で定義したとおりである。Ｒｅは、tert−ブチル、ベンジル、又は低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【００９５】
式１４で示される中間体は、スキーム６に概略するように合成することができる。ＬＧ１及びＬＧ２は、脱離基、例えば、塩素、臭素、又はヨウ素であり、Ｒｅは、tert−ブチル、ベンジル、又は低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【００９６】
スキーム６の工程ａにおいて、アニリン１８をアクリル酸エステル１９Ａ又は３−ハロプロピオン酸エステル１９Ｂと反応させて、２０を導く。無溶媒で、またはメタノールなどの溶媒中で、０℃〜１００℃の温度で、アクリル酸エステル１９Ａとの反応を行う。好ましくは、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、６０℃〜溶媒の沸点の温度で、塩基、例えば、２，６−ルチジンを用いて３−ハロプロピオン酸エステル１９Ｂとの反応を行う。
【００９７】
スキーム６の工程ｂにおいて、２−ハロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド２１で第二級アミン２０をアルキル化し、２２を導く。塩基、例えば、２，６−ルチジン又は炭酸カリウムの存在下で、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、５０℃〜１５０℃の温度で反応を行う。
【００９８】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド２１は、市販されているか、又はスキーム８の工程ｂに類似した方法で、対応する酸からＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシル−アミン塩酸塩と反応させることにより合成することができる。
【００９９】
スキーム６の工程ｃにおいて、当技術分野で公知の試薬及び方法を用いて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド２２をケトン１４に変換する。例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、−７８℃〜＋６０℃の温度で、２２を適切な有機マグネシウム（Ｒ７−Ｍｇ−Ｈａｌ、Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）又は有機リチウム（Ｒ７−Ｌｉ）試薬と反応させる。
【０１００】
【化９】
0005389917.tif 000010
【０１０１】
スキーム６において、Ｒ５、Ｒ７及びＲ９は、前記で定義したとおりである。Ｒｅは、tert−ブチル、ベンジル、又は低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【０１０２】
Ｒ７がＨである中間体１４は、式１４Ａ
【０１０３】
【化１０】
0005389917.tif 000011
で表される。Ａ、Ｒ５、Ｒ９は、前記で定義したとおりであり、Ｒｅは、tert−ブチル、ベンジル、又は低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【０１０４】
中間体１４Ａは、スキーム７に概略するように合成することができる。ＬＧは、脱離基、例えば、塩素、臭素、又はヨウ素であり、Ｒｅはtert−ブチルであり、Ｒｇは低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【０１０５】
スキーム７の工程ａにおいて、スキーム６の工程ｂと類似の方法で、第二級アミンを２−ハロ酢酸エステル２３でアルキル化し、２４を導く。
【０１０６】
スキーム７の工程ｂにおいて、立体障害の少ない２４のエステル基Ｃ（Ｏ）ＯＲｇを選択的に還元し、アルコール２５を導く。メタノール又はエタノールなどの溶媒中で、０℃〜４０℃の温度で、適切な還元剤、例えば、水素化ホウ素リチウムを用いて、この変換を達成する。
【０１０７】
スキーム７の工程ｃにおいて、スキーム２の工程ｃと類似の方法で、アルコール２５をアルデヒド１４Ａに酸化する。
【０１０８】
【化１１】
0005389917.tif 000012
【０１０９】
スキーム７において、Ｒ５及びＲ９は、前記で定義したとおりである。Ｒｅはtert−ブチルであり、Ｒｇは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【０１１０】
ｐが０であり、Ｒ８及びＲ１０がＨである中間体５は、一般式５Ａ
【０１１１】
【化１２】
0005389917.tif 000013
で表される。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、ｍ及びｎは前記で定義したとおりである。
【０１１２】
中間体５Ａは、スキーム８に記載するように合成することもできる。Ｒｅは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルであり、ＰＧ２は、保護基、例えば、ベンジル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、又はテトラヒドロピラン−２−イルであり、ＬＧは、脱離基、例えば、塩素又は臭素である。
【０１１３】
スキーム８の工程ａにおいて、カルボニル誘導体２６Ａとの還元的アミノ化反応によって、又はハロゲン化物２６Ｂとの求核置換反応によって、第一級アミン１５を第二級アミン２７に変換する。２６Ａとの還元的アミノ化反応は、スキーム５の工程ａと類似の方法で行う。例えば、メタノール、エタノール、又はアセトニトリルなどの溶媒中で、２０℃〜溶媒の沸点の温度で、塩基、例えば、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムの存在下で、場合によりヨウ化ナトリウムの存在下で、２６Ｂとの求核置換反応を行う。
【０１１４】
スキーム８の工程ｂにおいて、当業者に周知に方法を用いて、Ｎ−アリールアミノ酸２８との反応により、第二級アミン２７を一般式２９のアミドに変換する。例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基の存在下又は不在下で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びその混合物などの非プロトン性溶媒中で、−４０℃〜８０℃の温度で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどのカップリング試薬の存在下で、反応を実施する。
【０１１５】
又は、この反応は、最初に２８のハロゲン化アシル誘導体の形成及びそれに続く塩基の存在下でのアミン２７とのカップリング反応を伴う２段階で行うことができる。塩化アシルを形成させるための典型的な試薬は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル又は塩化シアヌルであり、反応は、一般に、溶媒の不在下で、又はジクロロメタン、トルエン若しくはアセトンなどの非プロトン性溶媒の存在下で行われる。例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−メチルモルホリンのような塩基を場合により添加することができ、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いてもよい。得られた塩化アシルは、単離することができ、又はそのまま塩基の存在下で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン若しくはアセトンなどの非プロトン性溶媒中で、アミン２７と反応させることができる。典型的な塩基は、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン若しくは４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はその混合物である。
【０１１６】
又は、そのような反応は、最初にジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、−３０℃〜２０℃の温度で、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、又は無水酢酸などの試薬との反応により得られた、２８の混合無水物誘導体の形成及びそれに続くアミン２７との上記の反応を伴う２段階で行うことができる。
【０１１７】
Ｒ３又はＲ４にヒドロキシ基が存在すること（例えば、Ｒ３又はＲ４＝ヒドロキシ又はヒドロキシメチル）が、工程ｂのアミドカップリング反応を妨害するおそれがある場合は、塩基、例えばＮ−メチルモルホリン又はトリエチルアミンの存在下で、クロロトリメチルシランとの反応により、２７のヒドロキシルをトリメチルシリルエーテルとして一時的に保護することができる。
【０１１８】
Ｎ−アリールアミノ酸２８は、市販されているか、又は実験の部に記載されているように合成することができる。
【０１１９】
スキーム８の工程ｃにおいて、２９のアセタールの開裂及び還元的環化がピペラジノン５Ａを導く。ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、又はその混合物などの溶媒中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸、及び水素化ホウ素ナトリウム又はトリエチルシランなどの還元剤を用いた１段階でこの変換を行う。又は、最初に水又はジクロロメタンなどの溶媒中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸の存在下で、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン中間体を形成させ、次に、メタノール、エタノール、酢酸エチル、又はその混合物などの溶媒中で、０℃〜５０℃の温度で、適切な触媒、例えば、パラジウム担持活性炭を用いて、１bar〜１０barの圧力で接触水素化を行うことにより、この反応を２段階で行うことができる。
【０１２０】
【化１３】
0005389917.tif 000014
【０１２１】
スキーム８において、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、ｍ及びｎは、前記で定義したとおりである。Ｒｅは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【０１２２】
ｐが０であり、Ｒ８及びＲ１０がＨである化合物（Ｉ）は、一般式（ＩＡ）
【０１２３】
【化１４】
0005389917.tif 000015
で表される。Ａ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、ｍ及びｎは、前記で定義したとおりである。
【０１２４】
化合物（ＩＡ）は、スキーム９に記載するように合成することもできる。ＰＧ３は、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなどの適切な保護基であり、ＬＧは、脱離基、例えば塩素又は臭素であり、Ｒｅは、低級アルキル、例えばメチル又はエチルである。
【０１２５】
スキーム９の工程ａにおいて、スキーム２の工程ｃと類似の方法でアルコール３０Ａをアルデヒド３１に酸化する。又は、スキーム１１の工程ｂと類似の方法で、アルケン３０Ｂからアルデヒド３１を得る。
【０１２６】
式３０Ａ及び３０Ｂの化合物は、市販されているか、又は実験の部に記載されているように合成することができる。
【０１２７】
スキーム９の工程ｂにおいて、スキーム２の工程ｄと類似の方法で、アルデヒド３１を一般式ＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）で示されるアミンと反応させ、３２を導く。
【０１２８】
工程ｃにおいて、スキーム３の工程ｂと類似の方法で、３２の保護基を除去し、３３を導く。
【０１２９】
スキーム９の工程ｄにおいて、スキーム８の工程ａと類似の方法で、２６Ａ又は２６Ｂとの反応により第一級アミン３３を第二級アミン３４に変換する。
【０１３０】
スキーム９の工程ｅにおいて、スキーム８の工程ｂと類似の方法で、Ｎ−アリールアミノ酸２８をアミン３４とカップリングさせ、３５を導く。
【０１３１】
スキーム９の工程ｆにおいて、３５のアセタールの開裂及び還元的環化によりピペラジノン（ＩＡ）を導く。この変換は、スキーム８の工程ｃと類似の方法で行う。
【０１３２】
中間体３０、３１、及び３２は、１個又は複数のヒドロキシ基を有しうる。これらのヒドロキシ基の１個又は複数をシリルエーテル、例えば、トリエチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、又はtert−ブチルジフェニルシリルに変換することが好都合なことがある。実験の部に記載されたような、当技術分野で公知の方法を用いて、この変換を行うことができる。そのような保護基の除去は、工程ｆの酸性反応条件下で実施することができる。さもなければ、当技術分野で公知の方法及び試薬を用いて、脱保護反応を行う。好ましい試薬は、アセトニトリル中で２０〜８０℃のフッ化水素−ピリジン、又はテトラヒドロフラン中で２０〜６０℃のフッ化テトラブチルアンモニウムである。
【０１３３】
【化１５】
0005389917.tif 000016
【０１３４】
スキーム９において、Ａ、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、ｍ及びｎは、前記で定義したとおりである。Ｒｅは低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【０１３５】
Ｒ３がモノー又はジ−Ｃ１−６置換カルバモイルである中間体５は、式５Ｂ
【０１３６】
【化１６】
0005389917.tif 000017
により表される。Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ、ｐ及びＰＧ２は、前記で定義したとおりである。
【０１３７】
式５Ｂで示される化合物は、また、スキーム１０に記載するように調製することもできる。Ｒｆ及びＲｇは、独立して水素又はＣ１−６アルキルであり、ＰＧ２は保護基、例えば、ベンジル、tert−ブチル−ジメチルシリル又はtert−ブチル−ジフェニルシリルである。
【０１３８】
スキーム１０の工程ａにおいて、４Ａの保護基ＰＧ２の除去及びラクトン化により、中間体３６を導く。例えば、−７８℃〜２０℃の温度で、ジクロロメタンなどの溶媒中で、三臭化ホウ素の存在下でこの反応を行う。又は、ＰＧ２がtert−ブチル−ジメチルシリル又はtert−ブチル−ジフェニルシリルである場合に、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、０℃〜５０℃の温度で、フッ化物試薬、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いてもよい。
【０１３９】
スキーム１０の工程ｂにおいて、式ＨＮ（Ｒｆ）（Ｒｇ）で示されるアミンで３６のラクトン環を開環し、ヒドロキシアミド５Ｂを導く。溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、又はその混合物）の存在下又は不在下で、−２０℃〜１５０℃の温度で、場合により触媒量の２−ヒドロキシピリジンの存在下で反応を実施する。
【０１４０】
又は、アミンをその塩酸塩ＨＮ（Ｒｆ）（Ｒｇ）・ＨＣｌで代用してもよく、上記のように、さらに塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で反応を実施する。
【０１４１】
【化１７】
0005389917.tif 000018
【０１４２】
スキーム１０において、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、ｍ、ｎ及びｐは、前記で定義したとおりである。Ｒｆ及びＲｇは、独立して水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１４３】
式６で示される中間体は、また、スキーム１１に概略するように調製してもよい。ＬＧは、脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、又はメタンスルホニルオキシである。
【０１４４】
スキーム１１の工程ａにおいて、複素環１をアルキル化剤３７と反応させ、３８を導く。スキーム１と類似の方法で反応を行う。
【０１４５】
スキーム１１の工程ｂにおいて、当技術分野で公知の方法を用いて、酸化によりアルケン３８からアルデヒド６を得る。好ましくは、アセトン、tert−ブチルアルコール、水、又はその混合物などの溶媒中で、０℃〜３０℃の温度で、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）又はオスミウム酸（ＶＩ）カリウム二水和物などの触媒量の適切なオスミウム源の存在下で、３８を過ヨウ素酸ナトリウムと反応させる。
【０１４６】
【化１８】
0005389917.tif 000019
【０１４７】
スキーム１１において、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ及びｐは、前記で定義したとおりである。
【０１４８】
式１の中間体は、スキーム１２に概略したように調製してもよい。Ａ’は、アリール又はヘテロアリールであり、ＰＧ１は、適切な保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニルであり、ＬＧは、脱離基、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
【０１４９】
スキーム１２の工程ａにおいて、スキーム３の工程ｂと類似の方法で、７の保護基を除去し、３９を導く。
【０１５０】
スキーム１２の工程ｂにおいて、スキーム３の工程ｃと類似の方法で、複素環３９を１０Ａ、１０Ｂ又は１０Ｃと反応させて、１を導く。
【０１５１】
【化１９】
0005389917.tif 000020
【０１５２】
スキーム１２において、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びｐは、前記で定義したとおりである。Ａ’は、アリール又はヘテロアリールである。
【０１５３】
ｐが１である中間体７は、一般式７Ａ
【０１５４】
【化２０】
0005389917.tif 000021
で表される。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、前記で定義したとおりである。
【０１５５】
中間体７Ａは、市販されているか、又はスキーム１３に概略されているように合成することができる。ＰＧ１及びＰＧ２は、適切な直交性保護基（orthogonal protective group）、例えば、ベンジルオキシカルボニル及びtert−ブトキシカルボニルであり、Ｒｅは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【０１５６】
スキーム１３の工程ａにおいて、保護されている１，２−ジアミノエタン誘導体４０をアクリル酸エステル１９Ａと反応させ、４１を導く。無溶媒、又は好ましくはメタノールなどの溶媒中で、０℃〜５０℃の温度で、反応を行う。
【０１５７】
スキーム１３の工程ｂにおいて、当技術分野で公知の試薬及び方法を用いて４１のアミノ基を保護することにより４２を導く。ＰＧ１がtert−ブトキシカルボニルである場合に、例えば、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、場合により塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、二炭酸ジ−tert−ブチルとの反応を実施する。ＰＧ１がベンジルオキシカルボニルである場合に、塩基、例えば、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、又は炭酸カリウムの存在下で、水、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、又はその混合物などの溶媒中で、例えば、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド又はクロロギ酸ベンジルとの反応を行う。
【０１５８】
スキーム１３の工程ｃにおいて、当技術分野で公知の方法及び試薬を用いて、末端アミノ基の保護基ＰＧ２を除去し、得られたアミノエステルを環化して［１，４］ジアゼパン−５−オン７ＡＡにする。ＰＧ２がtert−ブトキシカルボニルである場合に、好ましくは、０℃〜８０℃の温度で、酢酸エチルなどの溶媒中で、濃塩酸水溶液を用いて脱保護を達成する。次に、適切な条件でアミノエステル塩酸塩中間体を環化する。例えば、２０℃〜８０℃の温度で、水又はメタノールなどの溶媒中で、無機塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下で、反応を実施する。又は、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、０℃〜４０℃の温度で、有機塩基、例えば、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デク−５−エンの存在下で反応を行う。
【０１５９】
スキーム１３のオプション工程ｄにおいて７ＡＡの環システムに置換基Ｒ６を導入して、７Ａを導くことができる。これは、適切な条件下（例えば、−７８℃〜０℃の温度の、テトラヒドロフランなどの溶媒中、リチウムヘキサメチルジシラジド又はリチウムジイソプロピルアミド）で、［１，４］ジアゼパン−５−オン環のＮ（４）及びＣ（６）でプロトンを二重脱プロトン化し、続いて一般式Ｒ６−ＬＧ（式中、ＬＧは、臭素、ヨウ素、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの脱離基である）の求電子剤を用いて選択的にアルキル化して、７Ａを導くことにより達成する。
【０１６０】
【化２１】
0005389917.tif 000022
【０１６１】
スキーム１３において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、前記で定義したとおりである。Ｒｅは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルである。
【０１６２】
式４０で示される化合物は、市販されているか、又は実験の部に記載されているように合成することができる。特に、式４０［式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＣＨ３であり、不斉炭素は（Ｒ）−立体配置を有する］で示される化合物は、式４０Ａにより表される。式４０Ａで示される化合物は、スキーム１４に概略されるように市販の（Ｒ）−１，２−ジアミノ−プロパンジヒドロクロリド（４３）から調製してもよい。ＰＧ２は、適切な保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニルである。
【０１６３】
ＰＧ２がtert−ブトキシカルボニルである場合に、やや過剰の、好ましくは１．２５当量の二炭酸ジ−tert−ブチル及びやや過剰の塩基、例えば、水酸化ナトリウム、好ましくは約１．３当量を用いて反応を行う。０℃〜２５℃の温度で、適切な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、又はその混合物中で、好ましくは１：１〜２：１比のエタノール／水中で、反応を実施する。
【０１６４】
【化２２】
0005389917.tif 000023
【０１６５】
Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０がＨであり、ｐが０である中間体１は、式１Ａ
【０１６６】
【化２３】
0005389917.tif 000024
【０１６７】
により表される。
中間体１Ａは、また、スキーム１５に概略したように合成することができる。ＬＧ１及びＬＧ２は、脱離基、例えば、塩素又は臭素である。
【０１６８】
スキーム１５の工程ａにおいて、アニリン１８をハロアセトニトリル４４でアルキル化し、４５を導く。塩基、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下で、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、２０℃〜１５０℃の温度で、場合によりヨウ化ナトリウムの存在下で、この反応を行う。
【０１６９】
スキーム１５の工程ｂにおいて、当技術分野で公知の試薬及び方法を用いて、ニトリル４５を第一級アミン４６に還元する。例えば、−２０℃〜６０℃の温度で、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体又は水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤の存在下で、反応を行う。
【０１７０】
スキーム１５の工程ｃにおいて、スキーム８の工程ｂと類似の方法で、アミン４６をハロ酢酸４７とカップリングさせ、アミド４８を導く。
【０１７１】
スキーム１５の工程ｄにおいて、当技術分野で公知の試薬及び方法を用いて、化合物４８を環化して１ＡＡにする。例えば、塩基、例えば、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、メタノール、又はエタノール中で、２０℃〜１００℃の温度で、場合によりヨウ化ナトリウムの存在下で、反応を行う。
【０１７２】
スキーム１５のオプション工程ｅにおいて、置換基Ｒ６を１ＡＡの環システムに導入して１Ａを導くことができる。適切な条件下（例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、−７８℃〜０℃の温度のリチウムヘキサメチルジシラジド又はリチウムジイソプロピルアミド）でピペラジン−２−オン環のＮ（１）及びＣ（３）でプロトンの二重脱プロトン化を行い、続いて一般式Ｒ６−ＬＧ（式中、ＬＧは、臭素、ヨウ素、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの脱離基である）の求電子剤で選択的にアルキル化することにより、これを達成する。
【０１７３】
【化２４】
0005389917.tif 000025
【０１７４】
スキーム１５において、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９は、前記で定義したとおりである。
【０１７５】
Ｒ７がＨである中間体４Ａは、一般式４ＡＡ
【０１７６】
【化２５】
0005389917.tif 000026
で表される。Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、ｍ及びｎは、前記で定義したとおりである。
【０１７７】
中間体４ＡＡは、また、スキーム１６に記載するように合成することができる。Ｒｅは、tert−ブチル、ベンジル、又は低級アルキル、例えば、メチル又はエチルであり、ＬＧ２は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの脱離基であり、ＰＧ２は、保護基、例えば、ベンジル、テトラヒドロピラン−２−イル、tert−ブチルジメチルシリル又はtert−ブチルジフェニルシリルである。
【０１７８】
スキーム１６の工程ａにおいて、当技術分野で周知の方法、例えば、ウルマン型カップリング反応を用いて、アミノ酸４９との反応によりハロゲン化物又はスルホン酸エステル１０Ａを５０に変換する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜１００℃の温度で、リン酸カリウムなどの塩基と共に、適切な触媒、例えばヨウ化銅を用いて、場合により２−ヒドロキシベンズアルデヒドフェニルヒドラゾンの存在下で、反応を実施する。
【０１７９】
式１０Ａで示される化合物及びアミノ酸４９は、市販されているか、又は実験の部に記載するように合成することができる。
【０１８０】
スキーム１６の工程ｂにおいて、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、０℃〜２０℃の温度で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体を用いて、酸５０を還元してアルコール５１を得る。
【０１８１】
スキーム１６の工程ｃにおいて、スキーム２の工程ｃに記載したように、アルコール５１を対応するアルデヒドに酸化する。スキーム２の工程ｄと類似の方法で、アルデヒド中間体は直ちにアミン１５と反応し、中間体５２が得られる。
【０１８２】
スキーム１６の工程ｄにおいて、当業者に周知の方法を用いて、酸５３との反応により、第二級アミン５２を一般式５４で示されるアミドに変換する。例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びその混合物などの非プロトン性溶媒中で、０℃〜室温の温度で、塩基としてトリブチルアミンの存在下で、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドなどのカップリング試薬の存在下で、反応を実施する。
【０１８３】
酸５３は、市販されているか、又は対応するエステルから、若しくは実験の部に記載するように合成することができる。
【０１８４】
スキーム１６の工程ｅにおいて、５４のアセタールの開裂及び還元的環化は、環システム４ＡＡを導く。ジクロロメタンなどの溶媒中で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、及び／又は三フッ化ホウ素エーテル、並びにトリエチルシランなどの還元剤を用いて、１段階で、この変換を行う。
【０１８５】
【化２６】
0005389917.tif 000027
【０１８６】
スキーム１６において、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒｅ、ｍ及びｎは、前記で定義したとおりである。
【０１８７】
Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＨであり、ｍが１である式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＢ）
【０１８８】
【化２７】
0005389917.tif 000028
で表される。Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、ｎ及びｐは、前記で定義したとおりである。
【０１８９】
式（ＩＢ）で示される化合物は、また、スキーム１７に記載するように合成することができる。Ｗは、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、又は４−メチルフェニルである。
【０１９０】
スキーム１７の工程ａにおいて、適切なハロゲン化スルホニル、例えばメタンスルホニルクロリド（Ｗがメチルの場合）との選択的な反応により、ジオール５Ｃをスルホン酸エステル５５に変換する。
【０１９１】
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、−７８℃〜２０℃の温度で、適切な塩基、例えば、ピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン又はトリエチルアミンの存在下で、この反応を行う。
【０１９２】
スキーム１７の工程ｂにおいて、分子内環化によりスルホン酸エステル５５をエポキシド５６に変換する。テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、−２０℃〜５０℃の温度で、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウム又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下でこの反応を行う。
【０１９３】
工程ｃにおいて、一般式ＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）で示されるアミンとの反応により、エポキシド５６を（ＩＢ）に変更する。テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中で、０℃〜１５０℃の温度で、適切な塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム及び／又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、この反応を行う。
【０１９４】
【化２８】
0005389917.tif 000029
【０１９５】
スキーム１７において、Ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、ｎ及びｐは、前記で定義したとおりである。
【０１９６】
式Ｉで示される化合物は、１個又は複数の不斉炭素原子を有することができ、場合により純粋な鏡像異性体、例えば、ラセミ体などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在しうる。光学活性形態は、例えばラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【０１９７】
上記のように、式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＣＲ２レセプターアンタゴニストであり、ＣＣＲ３及びＣＣＲ５に対してもアンタゴニスト活性を幾分有する。結果として、これらの化合物は、ＣＣＲ２刺激の遮断により、様々な白血球集団の遊走を阻害する。したがって、これらは、末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢（ＣＬＩ）、不安定動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左室肥大、虚血再灌流傷害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症及び糖尿病／ＣＬＩにおける熱傷／潰瘍、及び喘息などの炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。
【０１９８】
好ましい適応は、炎症性疾患、特に末梢動脈閉塞性疾患又はアテローム血栓症の予防及び／又は治療である。
【０１９９】
本発明は、したがって、上記で定義した化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物にも関する。
【０２００】
本発明は、同様に、治療活性物質として、特に炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として、詳細には末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左室肥大、虚血再灌流傷害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、糖尿病／ＣＬＩにおける熱傷／潰瘍、及びアレルギー、喘息の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、上記化合物を包含する。
【０２０１】
本発明は、また、炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、詳細には末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、不安定動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血性心不全、左室肥大、虚血再灌流傷害、脳卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経因性疼痛、アテローム血栓症、糖尿病／ＣＬＩにおける熱傷／潰瘍、及び喘息の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための、上記化合物の使用にも関する。そのような医薬は、上記化合物を含む。
【０２０２】
本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための方法及び中間体、並びにその中間体を製造するための方法に関する。
【０２０３】
本発明の化合物によるＣＣＲ２レセプターアンタゴニスト活性は、以下のアッセイにより実証することができる。
【０２０４】
レセプター結合アッセイ
結合アッセイは、ヒトＣＣＲ２Ｂを安定的に過剰発現しているＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Euroscreen）の膜で行った。
【０２０５】
細胞を１０mM トリス（ｐＨ７．４）、１mM ＥＤＴＡ、０．０５mM ベンズアミジン、ロイペプチン６mg/L中でホモジナイゼーションし、細片を１０００ｇで分離することにより膜を調製した。次に、５０mM トリス（ｐＨ７．４）、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、１０％グリセロール、０．０５mM ベンズアミジン、ロイペプチン６mg/L中で、膜を１０００００ｇで単離した。
【０２０６】
結合については、５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、１mM ＣａＣｌ２、５mM ＭｇＣｌ２、０．５％ ＢＳＡ、０．０１％ ＮａＮ３中、様々な濃度のＣＣＲ２アンタゴニスト化合物を、１００ｐＭ １２５Ｉ−ＭＣＰ−１（PerkinElmer、２２００Ci/mmol）と一緒に、約５fMolのＣＣＲ２膜に加え、室温で１時間インキュベーションした。非特異的な対照については、５７．７ nM ＭＣＰ−１（R&D Systems又はRocheで調製）を加えた。膜をＧＦ／Ｂ（ガラス繊維フィルター；PerkinElmer）プレートを通して採集し、０．３％ポリエチレンイミンと０．２％ ＢＳＡで平衡化させ、風乾し、トップカウンター（NXT Packard）で計数して結合を決定した。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたものとして定義され、典型的には全結合の約９０〜９５％に相当する。アンタアゴニスト活性は、特異的結合を５０％阻害するために必要な阻害剤の濃度（ＩＣ５０）として示す。
【０２０７】
カルシウム動員アッセイ
ヒトケモカインレセプター２アイソフォームＢを安定的に過剰発現しているＣＨＯＫ１−ＣＣＲ２Ｂ−Ａ５細胞（Euroscreenから）を、 ５％ ＦＢＳ、１００U/mlペニシリン、１００μg/mlストレプトマイシン、４００μg/ml Ｇ４１８及び５μg/mlピューロマイシンを補充したNutrient Hams F12培地中で培養した。
【０２０８】
アッセイのために、細胞を３８４ウェルの黒色透明平底ポリスチレンプレート（Costar）中で、５％ ＣＯ２下、３７℃で一晩増殖させた。ＤＭＥＭ、２０mM Ｈｅｐｅｓ、２．５mMプロベネシド、０．１％ ＢＳＡ（ＤＭＥＭアッセイ緩衝液）で洗浄した後に、同じＤＭＥＭアッセイ緩衝液中、４μM Ｆｌｕｏ−４を細胞に３０℃で２時間ロードした。過剰の染料を除去し、細胞をＤＭＥＭアッセイ緩衝液で洗浄した。３８４ウェルの化合物プレートを、被験化合物を含まないか、もしくは様々な濃度で含む、ＤＭＥＭアッセイ緩衝液／０．５％ジメチルスルホキシドで調製した。通常、アゴニスト及びアンタゴニスト活性について化合物を試験した。
【０２０９】
被験化合物をアッセイプレートに添加し、アゴニスト活性を、８０秒間ＦＬＩＰＲ（４８８nm励起；５１０〜５７０nm発光；Molecular Devices）により蛍光としてモニターした。２０〜３０分間３０℃でインキュベーションした後に、２０nM ＭＣＰ−１（R&D; Roche）を添加し、再び蛍光を８０秒間モニターした。細胞内カルシウムの増加は、アゴニストに暴露した後の最大蛍光から、暴露前の基底蛍光を差し引いたものとして報告する。アンタゴニスト活性は、特異的カルシウム増加を５０％阻害するために必要な阻害剤濃度として示す。
【０２１０】
本発明の化合物（Ｉ）は、Ｃａ動員アッセイにおいてＣＣＲ２について１nM〜１０μM、好ましくは１nM〜１．５μMのＩＣ５０値を示す。以下の表は、本発明のいくつかの選択された化合物についての測定値を示す。
【０２１１】
【表１】
0005389917.tif 000030
0005389917.tif 000031
【０２１２】
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【０２１３】
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上価値のある物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施できる。
【０２１４】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０２１５】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、単回または複数回の一日投与量、例えば、１〜３の投与単位で投与することができる。
【０２１７】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０２１８】
実施例
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０２１９】
略語：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ａｑ．＝水性、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ．＝当量、ＦＴＩＲ＝フーリエ変換赤外分光法、ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスフェート、ＨＣｌ＝塩酸、ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー、ＩＰＣ＝工程内管理、ＩＳＰ＝イオンスプレー、ＫＨ２ＰＯ４＝リン酸二水素カリウム、ＫＨＳＯ４＝硫酸水素カリウム、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭＳ＝質量分析、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド、ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム(II)、ＲＴ＝室温、ＳＢＨ＝水素化ホウ素ナトリウム、ｓａｔ＝飽和、ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル、ｔＢｕＯＨ＝tert−ブチルアルコール、ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ｑｕａｎｔ．＝定量、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
【０２２０】
中間体１
（rac）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヨード−酪酸メチルエステル
Ａ）  （Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ５０ml中のメチル （Ｓ）−４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヒドロキシブタノエート（J. Am. Chem. Soc. 2005  127, 1090-1091）２．４８ｇ（１０．００mmol）の溶液を、トリエチルアミン２．０９ml（１５．００mmol、１．５当量）で処理し、メタンスルホニルクロリド０．８２ml（１０．５０mmol、１．０５１当量）で０℃にて５分間に処理した。０℃で１時間後、反応物を１０％ ＫＨ２ＰＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏで分液し（×３）、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（新たに調製した）及び１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標記化合物２．９１ｇ（８９％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３２７．１（ＭＨ＋）。
【０２２１】
Ｂ）  （rac）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヨード−酪酸メチルエステル
２−ブタノン９０ml中の（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステル２．８９ｇ（８．８５mmol）の溶液を、ヨウ化ナトリウム２．６５ｇ（１７．７０mmol）で処理し、９０℃で１ 1/4時間撹拌した。反応物を冷まし、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に懸濁し、Ｎａ２ＳＯ４で処理し、濾過して、濃縮した後、標記化合物２．９４ｇ（９３％）を暗褐色の油状物として得た。ＭＳ：３４３．０（Ｍ−ＣＨ３）＋。
【０２２２】
中間体２
（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩
ａ）  ４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
方法Ａ
ＤＣＥ（８０ml）中のジエチル亜鉛（トルエン中１．１M溶液、３７．５ml、０．０４mmol）の溶液に、クロロヨードメタン（５．９９ml、０．０８mmol）をＡｒ下で０℃にて加えた。この混合物を１５分間撹拌した後、ＤＣＥ（１０ml）中の３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（J. Org. Chem. 2001, 66, 2487）（４．１９ｇ、１９．６mmol）の溶液を加え、その後、反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次に更に１時間撹拌しながら室温にした。次に反応を飽和塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチし、分離し、有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：８→１：１）により精製し、標記生成物（２．４ｇ、５４％）を結晶質固体として得た。ＭＳ：２２８．２（ＭＨ＋）。
【０２２３】
方法Ｂ
３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２ｇ（９．４mmol、１当量）を、トルエンに２５℃で溶解した。トルエン中の１．１Mジエチル亜鉛溶液１７．０５ml（２当量）を、反応温度を３０℃未満に保持する速度で加えた。２５℃で１５〜３０分後、ジヨードメタン２．２９ml（３当量）を、反応温度を２５℃で保持しながら２〜３時間かけて加えた（反応に続いてＴｒ−Ｔｊ測定及び／又はインラインＦＴＩＲ反応モニタリングすると最も良い）。添加の終了後の３０〜６０分後、２−エチル−ヘキサン酸４．５７mlを、得られた白色の懸濁液に、反応温度を２５〜３０℃の間に保持する速度で加えた。濃厚な白色の懸濁液を３０分間撹拌した。ヘプタン１０mlを、続いて２５％アンモニア水溶液２０ml及び水３０mlからなる混合物を加えた。有機相を分離し、２５％アンモニア水溶液１０ml及び水３０mlからなる混合物で洗浄した。有機相を半飽和ＮａＣｌ水溶液２０mlで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油状物（放置して結晶化しうる）を得た。粗スピロ−ピペリジノールを、ヘプタン中で、あるいはまたＴＢＭＥ／ヘプタン中で結晶化することにより精製して、標記生成物を収率約８０％で白色の粉末として得た。
【０２２４】
ｂ）  （Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
方法Ａ
標記化合物を、Chiralpak（登録商標）ADカラム（ヘプタン／２−プロパノール  ９５：５）での（rac）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルのキラル分離により調製した。
【０２２５】
方法Ｂ
４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．００ｇ；１３．０７mmol）を、ＴＢＭＥ（２０．５ml）及び酪酸ビニル（６．５ml）に溶解した。溶液を５０℃に加熱し、反応は、Lipase TL（３．０ｇ；Meito Sangyo, Tokyo）を加えることにより開始した。溶液を、残留アルコールの鏡像異性体過剰率が＞９９％になるまで５０℃で４６時間撹拌した。酵素を濾別し、フィルターケーキをＴＢＭＥで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ；０．０４０〜０．０６３mm；ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン  ９：１）に付して、得られた光学的に濃縮された（Ｒ）−ブチラートを残留（Ｓ）−アルコール（１．１８ｇ、白色の結晶；４０％）から分離した。分析：＞９９ＧＣ；＞９９％ｅｅ（ＢＧＢ−１７６；３０ｍ×０．２５mmでのＧＣ；Ｈ２；１．２bar；３℃／分で８０℃〜２１０℃；注入温度２００℃；検出器温度２１５℃；保持時間：（Ｒ）−アルコール ２８．５８分、（Ｓ）−アルコール２９．００分）。［α］Ｄ＝−４３．３５°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ３）。
【０２２６】
方法Ｃ
工程１：  ４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルから、ＴＥＭＰＯ／漂白剤酸化又はSwern酸化のいずれかにより得た：
ａ）  ＴＥＭＰＯ／漂白剤酸化
ＣＨ２Ｃｌ２（１７０ml）中の４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０．０ｇ、８８．０mmol）の溶液に、臭化ナトリウム（１．０９２ｇ、１０．６mmol）、重炭酸ナトリウム（２．４３９ｇ、２９．０mmol）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２３７．１mg、１．４９mmol）を加えた。混合物を−５℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウム溶液（水中の９．５％、５５．１６ml）を１０分以内に加えた結果、赤色を呈し、温度は９℃に上昇した。混合物を０〜５℃で３５分間撹拌し、変換が不完全である時（出発物質の残存２．５％）、さらに次亜塩素酸ナトリウム溶液（水中９．５％、７．０ml）を３０分以内に加え、混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。ＧＣ分析は、完全な変換（出発物質の残留＜０．１％）を示した。チオ硫酸ナトリウム溶液（水中１０％、１００ml）を１０分以内に加えた結果、脱色した。有機相を分離し、水（１００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥させ、濾過し、濃縮（１５mbar、４０℃）させて、４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルを、黄色を帯びた粉末（１９．８４ｇ）、ＧＣ純度９９ａ％として得た。粉末を温ＴＢＭＥ（２０ml）に溶解し、ヘプタン（６０ml）を加えることにより、結晶化を誘発し、白色の懸濁液を０〜５℃で１．５時間撹拌した。濾過し、ヘプタン（２０ml）で洗浄し、乾燥（１０mbar、４５℃）させることにより、４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７．２５ｇ、８７％）を白色の結晶質物質、ＧＣ純度１００ａ％として得た。１H-NMR(CDCl3, 300 MHz): 4.08 (s, CH2(5)), 3.66 (m, CH2(7)), 1.88 (m, CH2(8)), 1.48 (s, tert-Bu), 1.40 (m, 2 H), 0.81 (m, 2H)。
【０２２７】
ｂ）  Swern酸化
ＣＨ２Ｃｌ２（９１０ml）中の塩化オキサリル（４２．３５ml、０．４８０mol）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（９１０ml）中のジメチルスルホキシド（６８．２４ml、０．９６１mol）の溶液を−７０℃で４５分以内に加えた。溶液を１５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（９１０ml）中の４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（９１．００ｇ、０．４００mol）の溶液を、内部温度を−６０℃未満に保持しながら、４０分以内に加えた。混合物を３５分間撹拌し、トリエチルアミン（２８０．４ml、２．００mol）を−６０℃未満で１０分以内に加えた。冷却浴を取り外し、黄色の懸濁液を１時間撹拌し、次に水（１．４Ｌ）でクエンチした。有機相を分離し、水（３×１Ｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（３Ｌ）で洗浄し、濃縮した。残留した橙色粉末をＴＢＭＥ（１．４０Ｌ）に溶解し、濁った溶液を濾過（Hyflo Speedex）し、いくらかの不溶性物質を除去し、清澄な濾液を濃縮し、粗４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色の粉末（９１．９ｇ）として得た。物質をＴＢＭＥ（３００ml）に再溶解し、３：１  ヘプタン／ＴＢＭＥ混合物（６．５Ｌ）を使用しシリカゲル（７００ｇ）で濾過することにより精製した。濃縮、乾燥（１０mbar、４０℃）させることにより、４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステルを白みがかった粉末（８０．５８ｇ、８９％）、ＧＣ純度１００ａ％として得た。
【０２２８】
工程２：  （Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｄ（＋）−グルコース一水和物（３００ｇ）及び塩化マグネシウム六水和物（１．０ｇ）を、１０mM ＭＥＳ緩衝液ｐＨ６．５（２．４Ｌ；Sigma M3671）に溶解した。４−オキソ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００ｇ；１．３３mmol）及びβ−ＮＡＤ（３．０ｇ；遊離酸；Roche Diagnostics Cat. No. 10 004 626）の添加の後、ｐＨを再調整し、懸濁液を３５℃に加熱した。反応は、ケトレダクターゼＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１１７（３．０ｇ；旧Biocatalytics、現Codexis）及びグルコースデヒドロゲナーゼＧＤＨ−１０２（３００mg；Biocatalytics）を加えることにより開始した。懸濁液を、１．０M水酸化ナトリウム水溶液を制御しながら添加（ｐＨ−スタット）することでｐＨを６．５で一定に保ちながら、３５℃で激しく撹拌した。１．３０７Ｌ（９８％変換に対応する；１７時間後）を消費した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発が低下するまで減圧下（２００mbar／４５℃）で濃縮した。冷却すると、油性の残留物（４１１ｇ）は結晶化し始め、ヘプタン（１Ｌ）で２時間撹拌した。結晶を濾別し、濾液を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（１５０ml）に再溶解し、上記のように減圧下で濃縮した。冷却して再び得られた結晶懸濁液をヘプタン（２００ml；２時間）で撹拌し、結晶を濾別した。結晶の生成物両方をヘプタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（２５０．７７ｇ及び３４．６０ｇ  白色の結晶）を収率９３％で得て、それぞれ純度＞９８．５％ＧＣ及び９９．８％ｅｅを有した。［α］Ｄ＝−４４．９７°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ３）。
【０２２９】
方法Ｄ
工程１：  （Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．５０ｇ；２１．１０mmol）を、ＴＢＭＥ（６３ml）及び酪酸ビニル（２２．５ml）に溶解した。溶液を５０℃に加熱し、反応は、Lipase TL IM（１．０８ｇ（担体に固定）；Novozymes, Denmark）を加えることにより開始した。溶液を残留アルコールの鏡像異性体過剰率が＞９９％になるまで５０℃で２０時間撹拌した。酵素を濾別し、フィルターケーキをＴＢＭＥで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ；０．０４０〜０．０６３mm；ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン  ９：１）に付して、得られた光学的に濃縮された（Ｒ）−ブチラートを残留（Ｓ）−アルコール（１．８３ｇ  白色の結晶；４１％）から分離した。分析：＞９９ＧＣ；＞９９％ｅｅ（ＢＧＢ−１７６；３０ｍ×０．２５mmでのＧＣ；Ｈ２；１．２bar；３℃／分で８０℃〜２１０℃；注入温度２００℃；検出器温度２１０℃；保持時間：（Ｒ）−アルコール ２９．６０分、（Ｓ）−アルコール ２９．８１分）。［α］Ｄ＝−１７．７０°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ３）。
【０２３０】
工程２：  （Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体２ａ、方法Ｂと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから得た。
【０２３１】
ｃ）  （Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩
ＥｔＯＨ（１０ml）中の（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．２６ｇ、１４．３mmol）の溶液を、室温にてＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４M、３０ml）で処理し、１時間後、ＴＢＭＥ（４０ml）を加えた。懸濁液を１時間撹拌し、次に沈殿物を濾過により回収して、標記化合物（２．１１ｇ、９０％）を得た。白色の固体、ＭＳ：１２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩の代替調製
ｉ）  シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
カリウムtert−ブチレート２１９．１ｇ（１９１３mmol、１当量）を、ＴＢＭＥ ２．５Ｌに懸濁し、０〜５℃に冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド２００ｇ（１当量）を、温度を０〜５℃（氷−ＥｔＯＨ浴冷却）の間に保持しながら６０分間かけて加えた。インラインＦＴＩＲ反応モニタリングは、供給制御反応（feed controlled reaction）を示した。反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、５％ ＮａＨＣＯ３水溶液１Ｌを加えた。水相を分離し、ＴＢＭＥ ５００mlで抽出した。有機相を半飽和ＮａＣｌ水溶液５００mlで洗浄し、合わせ、減圧下（３０℃／１５０mbar）で濃縮して、標記化合物２７１ｇを得た（８％残留ＴＢＭＥについて補正して収率９１％）。
【０２３３】
ii）  １−アリル−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
ジイソプロピルアミン１５．９ml（１．１５当量）を、ＴＨＦ ６５mlに溶解し、約−１０℃に冷却した。ヘキサン中の１．６M ＢｕＬｉ溶液６５ml（１．０８当量）を、温度を−１０℃〜０℃の間に保持しながら２５分間かけて加えた。約−５℃で５０分後、反応混合物を−７５℃に冷却した。ＴＨＦ ２０ml中のシクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル１５ｇ（９６．７mmol、１当量、純度９２％w/w）の溶液を、温度を−７５℃〜−７０℃の間に保持しながら１５分間かけて加えた。反応混合物を−７５℃で５時間撹拌した（２．５時間後、乳白色の反応混合物を得た）。臭化アリル１２．８７ｇ（１．１０当量）の溶液を、温度を−７５℃〜−６０℃の間に保持しながら２０分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液１００mlを、続いて水３０mlを加えて、清澄な二相性混合物を得た。混合物をＴＢＭＥ ５０mlで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下（４０℃／２０mbar）で濃縮して、粗生成物１６．４４ｇを得た。粗生成物を蒸留（２mbar；蒸留ヘッド温度約４０℃）して、標記化合物を収率約６５％で得た。
【０２３４】
iii）  １−（２−オキソ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
１−アリル−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル６．９ｇ（３６．３４mmol、１当量、ＧＣにより９６％ａ％）を、ＣＨ２Ｃｌ２ ４０ml及びＭｅＯＨ ４０mlに溶解した。溶液を−７２℃に冷却し、反応混合物が青色になるまでオゾンをバブリングした。次に窒素をバブリングし、無色の溶液になるまで過剰のオゾンを除去した。ジメチルスルフィド１０ml（３．６８当量）及びトリエチルアミン１４ml（２．７６当量）を加えた。反応混合物を室温に温め、その温度で一晩撹拌した（過酸化物試験陰性、ｐＨ７〜８）。黄色を帯びた反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液１００mlに加え（発熱的）、ＣＨ２Ｃｌ２ ７０mlで３回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗アルデヒドを得て、それをＳｉＯ２（ＣＨ２Ｃｌ２；ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）で濾過することにより精製して、標記化合物３．９０ｇ（９６％ＧＣ、収率５６％）を油状物として得た。
【０２３５】
iv）  １−［２−（ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
１−（２−オキソ−エチル）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル１０．５ｇ（５４．７mmol、１当量）及びＮ−ベンジルグリシンtert−ブチルエステル１３．２１ｇ（１．０８当量）を、トルエン１４０mlに溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２１ｇ（１．６３当量）を加え（発熱２５℃〜２８℃）、反応混合物を室温で５時間撹拌した（ＧＣによりＩＰＣ）。トルエン１５ml中のＡｃＯＨの溶液２ml（０．６４当量）を加えた。室温で３０分後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００mlを４０分間かけて加えた（起泡）。ＥｔＯＡｃ ５０mlを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ ２００mlで抽出し、２回目に５０mlで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０mlで、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液５０mlで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物２１．５ｇを油状物として得た（約３％残留トルエン及び３％アミン出発物質について補正して、収率約９５％）。
【０２３６】
ｖ）  ６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オン塩酸塩
１−［２−（ベンジル−tert−ブトキシカルボニルメチル−アミノ）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル１０．８ｇ（２４．４mmol、１当量）を、ＴＨＦ ３５mlに溶解した。ＴＨＦ中の１Mリチウムヘキサメチルジシラザニド溶液５０ml（２．０５当量）を、温度を２０℃〜２５℃の間に保持しながら２．５時間かけて滴下した。室温で２時間（ＨＰＬＣによるＩＰＣ）後、反応混合物（６−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−エン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルのリチウム塩を含有している）を−１０℃に冷却（氷ＥｔＯＨ冷却浴）し、１M硫酸水溶液７５mlを加えた（温度は２℃に上昇）。反応混合物を室温に温め、ＴＨＦを減圧下で４０℃にて除去した。得られた反応混合物を４０℃に１時間加熱し、室温で１５時間、更に４０℃で３時間撹拌し、反応を完了した（ＧＣによるＩＰＣ；中間体６−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−４−エン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを加水分解し、脱炭酸反応が続いた）。反応混合物を０℃に冷却し、２M水酸化ナトリウム水溶液１０mlの添加によりｐＨ７．４に中和し、１M ＮａＨＣＯ３水溶液５０mlを加え、ｐＨを９．４にした。粗溶液をＴＢＭＥ及びＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＳｉＯ２のプラグを通して濾過した。溶液を減圧下（４５℃／２０mbar）で濃縮して、粗生成物４．５６ｇを遊離塩基として得た。粗油状物をＥｔＯＡｃ ８mlに溶解し、０℃に冷却し、ＨＣｌ溶液（ＥｔＯＡｃ中４．３M）５．１mlを滴下した（発熱２℃〜１８℃）。反応混合物を室温で一晩撹拌し（ガム状の結晶）、濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ １０mlで洗浄し、恒量まで減圧下で乾燥させて、標記化合物４．５４ｇをオフホワイトの結晶（収率７４％）として得た。
【０２３７】
vi）  （Ｓ）−６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール
６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オン塩酸塩（１．１９mmol、１当量）３００mg、２−プロパノール１．５ml及び３０mMトリス−ＨＣｌ緩衝水溶液（ｐＨ８．１）２８mlの混合物を、３５℃に加熱した。ｐＨを８．０に再調整した。反応は、β−ＮＡＤ（１mg；遊離酸；Roche Diagnostics Cat. No. 10 004 626）及びケトレダクターゼＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１１７（２９．３mg；Codexis［旧Biocatalytics］）の添加により開始した。懸濁液を１．０M水酸化ナトリウム水溶液を制御しながら添加することで（ｐＨ−スタット）ｐＨを８．０で一定に保持しながら３５℃で撹拌した。約８０エリア％変換後、そして１日後、さらに２−プロパノール（０．３ml）、β−ＮＡＤ（３mg；遊離酸；Roche Diagnostics Cat. No. 10 004 626）、ケトレダクターゼＫＲＥＤ−ＮＡＤＨ−１１７（３０mg；Codexis［旧Biocatalytics］）及び塩化マグネシウム（１２．７mg）を加えた。４日間後、９８．５エリア％変換及び１．０M水酸化ナトリウム水溶液５．９mlの消費の後、反応物の混合をＮａＣｌ（９ｇ）、ＥｔＯＡｃ（３０ml）及び濾過助剤（Dicalite Speedex １ｇ）の添加により止めた。混合物を３０分間撹拌し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ ３０mlで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を９９．９％ｅ．ｅ．超で得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を無色の油状物として得た。
【０２３８】
vii）  （Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール
（Ｓ）−６−ベンジル−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール１００mgを、ＭｅＯＨ １mlに溶解し、硫酸バリウム担持パラジウムで水素化した。脱ベンジル化（ＧＣによりＩＰＣ）の後、触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。アミノアルコールをトリエチルアミン存在下、ＭｅＯＨ中、ジ−tert−ブチル−ジカルボネートで処理した。粗tert−ブトキシカルボニル−保護アミン生成物を、キラルＧＣ（ＢＧＢ−１７６；３０ｍ×０．２５mm；４３分間で８０℃〜２１０℃）により分析し、中間体２ｂと一致することが証明された。
【０２３９】
標記化合物の塩酸塩は、ＥｔＯＡｃ中、アミノアルコールをＨＣｌで処理することにより得た。
【０２４０】
Ｎ−ベンジルグリシンtert−ブチルエステルの調製
tert−ブチルブロモアセテート４０ｇ（２０５mmol、１当量）を、ＣＨ３ＣＮ ２００mlに溶解した。溶液を０〜５℃に冷却し、ＣＨ３ＣＮ ９０ml中の溶液中のベンジルアミン４７ｇ（２．１４当量）を１５分間かけて加えた。５分後、反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した（ＧＣによりＩＰＣ）。得られた懸濁液を濾過し、恒量まで濃縮して、黄色の油状物４９ｇを得た。油状物をヘプタン２００mlに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液５０mlで３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物３５．８ｇを得た。高真空下での蒸留により標記生成物２７．２ｇを得た（ＧＣによる純度９５％）。
【０２４１】
中間体３
（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩
ａ）  （rac，trans）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（rac，trans）−１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−オール（Tetrahedron. Lett. 2000, 41, 5817）（１３．０ｇ、６３mmol）を、水酸化パラジウム（２０％担持活性炭４ｇ）を含むＭｅＯＨに溶解し、水素雰囲気（バルーン）下で１６時間撹拌し、その後、二炭酸ジ−tert−ブチル（１３．８ｇ、６３mmol）を加え、反応物を１時間撹拌し、Hyfloを通して濾過し、濃縮して、標記生成物（１３．３ｇ、９８％）を結晶質固体として得た。ＭＳ：２１６．２（ＭＨ＋）。
【０２４２】
ｂ）  （rac，trans）−４−メチル−３−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（rac，trans）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６．０ｇ、２８mmol）を、トリフェニルホスフィン（８．９ｇ、３４mmol）、４−ニトロ安息香酸（５．７ｇ、３４mmol）を含むＴＨＦ（４０ml）に溶解し、０℃に冷却した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６．９ｇ、３４mmol）を滴下した。氷浴を取り外し、反応物を１６時間撹拌しながら室温に戻した。次に反応物をシリカゲルに直接吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２：８）により精製して、標記生成物（４．０ｇ、４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ：３６５．２（ＭＨ＋）。
【０２４３】
ｃ）  （rac，cis）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
（rac，trans）−４−メチル−３−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、１４mmol）を、ＭｅＯＨ（７０ml）に溶解し、６M水酸化ナトリウム水溶液（４．５ml、２７mmol）を加えた。反応物を１時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とＣＨ２Ｃｌ２で分液し、有機物を回収し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、標記生成物（２．６ｇ、８７％）を結晶質固体として得た。ＭＳ：２１６．１（ＭＨ＋）。
【０２４４】
ｄ）  （３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩
（rac，cis）−３−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Chiralpak ADカラム（イソプロパノール／ヘプタン  ５：９５）で分離し、続いて（−）−鏡像異性体をジオキサン中、ＨＣｌで脱保護して、標記化合物を白色の粉末として得た。ＭＳ：１１６．２（ＭＨ＋）。
【０２４５】
中間体４
（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩
ａ）  （Ｓ）−３−（ベンジル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−酪酸エチルエステル
０℃に冷却したＥｔＯＨ（５５ml）に、臭化アセチル（４１ml、０．６mol）を、続いてＥｔＯＨ（２０ml）中の（Ｓ）−４−メチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（Tetrahedron 1983, 39, 3107；１８．６ｇ、０．２mol）の溶液を滴下した。氷浴を取り外し、反応物を室温にした。２時間撹拌した後、反応物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、（Ｓ）−４−ブロモ−３−メチル−酪酸エチルエステル（３３．６ｇ、定量）を得た。これをＥｔＯＨ（１００ml）に再溶解し、０℃に冷却し、Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（２８．２ｇ、０．１４mol）及びトリエチルアミン（２２．４ml、０．１６mmol）を加えた。次に反応物を７５℃に４日間温め、その後、反応物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ５：９５）による精製により標記生成物を明金色の油状物（２０．３ｇ、４３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）＝３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
ｂ）  （Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−オン
トルエン（９０ml）中のＮａＨ（鉱油中５５％分散、６．４ｇ、１４mmol）の懸濁液に、トルエン（１０ml）中の（Ｓ）−３−（ベンジル−エトキシカルボニルメチル−アミノ）−酪酸エチルエステル（２０．３ｇ、０．０６mol）を、続いてＥｔＯＨ（１ml）を加えた。激しい反応が起こり、１５分後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：９）により精製して、ジアステレオマーの複雑な混合物（７．２ｇ、４２％）を得た。この物質の一部（３．５ｇ、１３mmol）を２５％ ＨＣｌ水溶液（２０ml）で溶解し、緩く閉じた管中で１２０℃にて３６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：４）による精製により、標記生成物を結晶質固体（１．１ｇ、４３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）＝２０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
ｃ）  （３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−オール
脱水ＴＨＦ（１５ml）中の（Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−オン（１．１ｇ、５mmol）の溶液に、Ｋ−セレクトリド（１０．８ml、１１mmol、ＴＨＦ中１M溶液）を−７８℃で加えた。−７８℃で２時間後、数滴の水を注意深く加え、反応物を室温に達し、ＴＨＦを蒸発除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：４）による精製により標記生成物を結晶質固体（０．９ｇ、４３％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）＝２０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
ｄ）  （３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩
（Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−ピペリジン−３−オン（０．９ｇ、４mmol）の溶液を、ＭｅＯＨに溶解し、２５％ ＨＣｌ水溶液を、ｐＨが酸性になるまで加え、続いてパラジウム（１０％担持活性炭、０．２ｇ）を加えた。混合物を水素１気圧（バルーン）下で６時間撹拌した。次に反応物を、Hyfloを通して濾過し、濃縮して、標記生成物を白色の粉末（０．６６ｇ、定量）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）＝１１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
中間体５
（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−酪酸メチルエステル；塩酸塩
アセチルクロリド１５．５mlを、氷中で冷却したＭｅＯＨ ９５mlに滴下した。溶液を５分間撹拌し、Ｏ−ベンジル−Ｌ−ホモセリン１５．４７ｇ（７３．９１mmol）を一度に加えた（Synthesis 1997, 10, 1146と同様にして）。混合物を室温で１時間撹拌し、還流で２ 1/2時間温めた。溶液を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濃縮し、減圧下で一晩乾燥させて、標記化合物１９．４１ｇ（定量）を白色の固体として得た。ＭＳ：２２４．１（ＭＨ＋）。
【０２５０】
中間体６
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン；二塩酸塩
Ａ）  ５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＡ ２００ml中の５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８．５２ｇ（３９．７５mmol）の溶液を、ＮａＨ（油中５５％分散）２．６０ｇ（５９．６mmol）で０℃にて少量ずつ処理した。反応物をこの温度で１時間撹拌し、次にトルエン２００ml中の遊離１−（３−クロロプロピル）ピペリジンを［１−（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩４９．６２ｇ（２５０．４２mmol、６．３当量）を１M ＮａＯＨ水溶液２６２mlに溶解し、トルエン（２００ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた］に滴下した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。５０℃で２時間後、そして室温に冷ました後、反応物を水（５０ml）で中和し、濃縮し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏに溶解した。Ｅｔ２Ｏで再抽出した後、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、ペンタンから結晶化して、標記化合物１２．０８ｇ（９０％）を白色の結晶として得た。ＭＳ：３４０．２（ＭＨ＋）。
【０２５１】
Ｂ）  ４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン；二塩酸塩
５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル７．３ｇ（２１．５０mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２ １４０mlに溶解し、０℃に冷却し、ジオキサン中４M ＨＣｌ ５４ml（２１５．０３mmol）で処理し、次に温めた。３時間後、ＭｅＯＨ ４０mlを加えて、沈殿物を溶解し、撹拌を一晩続けた。溶液を濃縮し、トルエンに溶解し、濃縮して（２×）、標記化合物７．７１ｇ（定量）を白色の固体として得た。ＭＳ：２４０．１（ＭＨ＋）。
【０２５２】
中間体７
（Ｒ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−酪酸メチルエステル；塩酸塩
中間体５に関して記載されている手順と同様にして、Ｏ−ベンジル−Ｄ−ホモセリンから標記化合物を定量的収率で白色の固体として得た。ＭＳ：２２４．２（ＭＨ＋）。
【０２５３】
中間体８
４−メチル−ピペリジン−４−オール
J. Med. Chem. 1965, 8, 766-776で公表された手順にしたがって調製した。
【０２５４】
中間体９
（rac）−２，５−ジブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ペンタンアミド
Ａ）  （rac）−２，５−ジブロモ−ペンタノイルクロリド
Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 1225-1233（及びJ. Heterocyclic Chem. 1973, 795）で公表された手順にしたがって調製した。
【０２５５】
Ｂ）  （rac）−２，５−ジブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ペンタンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ６ml中のジメチルアミン（０．９１ml、７．１８mmol；水中４０％溶液）及びＥｔ３Ｎ ２．７５ml（１９．７６mmol）の０℃に冷却した溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２ ４ml中の２，５−ジブロモ−ペンタノイルクロリド（１．００ｇ、３．５９mmol）の溶液を滴下した。室温で１時間撹拌の後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：１）により精製して、標記生成物０．６６ｇ（６４％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２８８．１（２Ｂｒ、ＭＨ＋）。
【０２５６】
中間体１０
４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヨード−酪酸メチルエステル
Ａ）  ４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステル
中間体１Ａと同様にして、標記化合物を、メチル ４−（tert−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−ヒドロキシブタノエート（J. Org. Chem. 1993, 58, 7768に記載されているようにＤＬ−リンゴ酸から合成した）から得た。橙色の油状物、ＭＳ：４６８．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２５７】
Ｂ）  ４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−ヨード−酪酸メチルエステル
中間体１Ｂと同様にして、標記化合物を、４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステルから得た。暗褐色の油状物、ＭＳ：４８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
中間体１１
２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸
Ａ）  ２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（２００ml）中の３，４−ジクロロアニリン（２０．０ｇ、１２０mmol）、２−ブロモプロピオン酸エチル（２６．０ｇ、１４４mmol）、及びＮａＨＣＯ３（１５．１ｇ、１８０mmol）の混合物を、加熱還流した。１６時間後、別の２−ブロモプロピオン酸エチル（１３．９ｇ、９６．７mmol）及びＮａＨＣＯ３（８．００ｇ、９５mmol）を加え、混合物を更に２４時間加熱還流し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により標記化合物（２６．１ｇ、８３％）を得た。黄色の油状物、ＭＳ：２６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
Ｂ）  ２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水  ２：１：１（１００ml）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（１０．０ｇ、３８．１mmol）及びＬｉＯＨ（２．７４ｇ、１１４mmol）の混合物を、３時間加熱還流し、次に冷ました後、水に注ぎ、ＴＢＭＥで抽出した。有機相を１M水酸化ナトリウム水溶液で２回抽出した。水相を合わせ、３７％ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮し、標記化合物（７．３２ｇ、８２％）を生成した。明黄色の固体、ＭＳ：２３３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸の代替調製
１−ブロモ−３，４−ジクロロベンゼン（５．１０ｇ、２２．１mmol）、Ｌ−アラニン（２．９６ｇ、３３．２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（４２１mg、２．２１mmol）、リン酸三カリウムｎ−水和物（１５．３ｇ、６６．４mmol）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（５．９２ｇ、６６．４mmol）、及び水（２２ml）の混合物を、９０℃で４０時間加熱し、次に氷水に注いだ。２５％ ＨＣｌ水溶液でｐＨを６にし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水相をｐＨ４．５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ）により（Ｓ）及び（Ｒ）立体異性体の６０：４０混合物として標記化合物（２．７１ｇ、５３％）を得た。明褐色の固体、ＭＳ：２３２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６１】
２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸の代替調製
３，４−ジクロロヨードベンゼン（１．５０ｇ、５．５０mmol）、Ｌ−アラニン（７３４mg、８．２５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）、２−ヒドロキシベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン（２３３mg、１．１０mmol）、三カリウムホスファル（tri-potassium phosphare）（３．５０ｇ、１６．５mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ml）の混合物を、８０℃で４０時間撹拌し、次に冷ました後、水で希釈し、３７％ ＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ３に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物（１．０８ｇ、６７％）を（Ｓ）及び（Ｒ）立体異性体の７１：２９混合物（したがって、Ｄ−アラニンをＬ−アラニンの代わりに出発物質として使用し、標記化合物を（Ｓ）及び（Ｒ）立体異性体の２９：７１混合物として得た）として得た。褐色の固体、ＭＳ：２３２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６２】
中間体１２
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸
中間体１１と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−５−ヨードベンゾトリフルオリド及びＬ−アラニンから、（Ｓ）及び（Ｒ）立体異性体の８０：２０混合物として得た。暗褐色の油状物、ＭＳ：２６６．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６３】
中間体１３
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸
中間体１１と同様にして、標記化合物を、２−フルオロ−５−ヨードベンゾトリフルオリド及びＬ−アラニンから、（Ｓ）及び（Ｒ）立体異性体の８２：１８混合物として得た。暗褐色の油状物、ＭＳ：２５０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６４】
中間体１４
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸
中間体１１と同様にして、標記化合物を、３−クロロ−４−フルオロヨードベンゼン及びＬ−アラニンから、（Ｓ）及び（Ｒ）立体異性体の８２：１８混合物として得た。褐色の固体、ＭＳ：２１６．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６５】
中間体１５
２−（ビフェニル−４−イルアミノ）−プロピオン酸
中間体１１と同様にして、標記化合物を、４−ブロモビフェニル及びＬ−アラニンから、（Ｓ）及び（Ｒ）立体異性体の８２：１８混合物として得た。明黄色の固体、ＭＳ：２４０．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６６】
中間体１６
２−（ナフタレン−２−イルアミノ）−プロピオン酸
中間体１１と同様にして、標記化合物を、２−ブロモナフタレン及びＬ−アラニンから、（Ｓ）及び（Ｒ）立体異性体の６６：３４混合物として得た。褐色の固体。
【０２６７】
中間体１７
２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸
中間体１１と同様にして、標記化合物を、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン及び２−ブロモプロピオン酸エチルから、続いてエステル中間体を加水分解して得た。明黄色の固体、ＭＳ：２６６．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６８】
中間体１８
（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸
ジイソプロピルエーテル／ＭｅＯＨ  ２０：１（４．５ml）中の（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（１０４mg、０．８６mmol）の溶液を、ジイソプロピルエーテル／ＭｅＯＨ  ２０：１（４．５ml）中の２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸（４１７mg、１．５６mmol）の溶液を室温で滴下し、２時間後、沈殿物を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。この物質をクロロホルム（３ml）中で５０℃にて１８時間温浸し、次に濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン塩（１８７mg）を得た。この塩を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（１３４mg、３２％）を鏡像異性体比（enantiomeric ratio）９８．５：１．５で得た。白色の固体。
【０２６９】
中間体１９
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオン酸
Ａ）  ２−クロロ−４−ヨード−１−トリフルオロメチル−ベンゼン
ＣＨ３ＣＮ（１０ml）中の３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（４５０mg、２．３０mmol）及びトルエン４−スルホン酸（１．１９ｇ、６．９２mmol）の溶液に、水（１．８ml）中のヨウ化カリウム（９５５mg、５．７６mmol）及び亜硝酸ナトリウム（３１８mg、４．６１mmol）の溶液を１０℃で１５分間かけて加え、２０分後、反応混合物を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、２Mチオ硫酸ナトリウム水溶液（６ml）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（５１７mg）を明褐色の油状物として得て、それをそのまま次の工程で使用した。
【０２７０】
Ｂ）  ２−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオン酸
中間体１１と同様にして、標記化合物を、２−クロロ−４−ヨード−１−トリフルオロメチル−ベンゼン及びＬ−アラニンから、（Ｓ）及び（Ｒ）立体異性体の７０：３０混合物として得た。黄色の固体、ＭＳ：２８２．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７１】
Ｃ）  （Ｓ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオン酸
中間体１８と同様にして、標記化合物を、２−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオン酸から、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを用いる分別結晶により得て、鏡像異性体比９９：１で得た。白色の固体、ＭＳ：２８２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７２】
中間体２０
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシン
中間体１１と同様にして、標記化合物を、３，４−ジクロロアニリン及びブロモ酢酸エチルから、続いてエステル中間体を加水分解して得た。オフホワイトの固体。
【０２７３】
中間体２１
２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオン酸
中間体１１と同様にして、標記化合物を、４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）アニリン及び２−ブロモプロピオン酸エチルから、続いてエステル中間体を加水分解して得た。オフホワイトの固体、ＭＳ：２６６．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７４】
中間体２２
２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−酪酸
中間体１１と同様にして、標記化合物を、３，４−ジクロロアニリン及び２−ブロモ酪酸エチルから、続いてエステル中間体を加水分解して得た。明黄色の固体、ＭＳ：２４６．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７５】
中間体２３
２−（３−ヨード−フェニルアミノ）−プロピオン酸
中間体１１と同様にして、標記化合物を、３−ヨードアニリン及び２−ブロモプロピオン酸エチルから、続いてエステル中間体を加水分解して得た。オフホワイトの固体、ＭＳ：２９０．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７６】
中間体２４
（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸
中間体１８と同様にして、標記化合物を、２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体１１）から、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを用いる分別結晶により得て、鏡像異性体比９８：２で得た。白色の固体、ＭＳ：２３２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７７】
中間体２５
（Ｓ）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオン酸
Ａ）  ２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオン酸
中間体１１と同様にして、標記化合物を、３−（トリフルオロメトキシ）アニリン及び２−ブロモプロピオン酸エチルから、続いてエステル中間体を加水分解して得た。明黄色の固体、ＭＳ：２４８．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７８】
Ｂ）  （Ｓ）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオン酸
中間体１８と同様にして、標記化合物を、２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオン酸から、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを用いる分別結晶により、鏡像異性体比９６：４で得た。明黄色の固体、ＭＳ：２４８．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０２７９】
中間体２６
２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸
中間体１１と同様にして、標記化合物を、４−（トリフルオロメチル）アニリン及び２−ブロモプロピオン酸エチルから、続いてエステル中間体を加水分解して得た。明褐色の固体、ＭＳ：２３２．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８０】
中間体２７
２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸
中間体１１と同様にして、標記化合物を、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン及び２−ブロモプロピオン酸エチルから、続いてエステル中間体を加水分解して得た。明黄色の固体。
【０２８１】
実施例１
（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル
【０２８２】
【化２９】
0005389917.tif 000032
【０２８３】
Ａ）  ３−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル
トルエン５５ml中の３，４−ジクロロ−フェニルアミン９．６１ｇ（５９．３３mmol）及び２，６−ルチジン１０．２１ml（５９．３３mmol）の溶液を、tert−ブチル３−ブロモプロピオナート６．５０ml（５９．３３mmol）でゆっくりと処理し、還流温度で３０時間撹拌した。次に反応物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液とＥｔＯＡｃで分液した（３×）。有機相を１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製して、標記化合物８．９８ｇ（５２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：２９０．０（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０２８４】
Ｂ）  ３−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
３−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸tert−ブチルエステル８．８２ｇ（３０．３９mmol）、ブロモ酢酸メチル１３．９７ml（１５１．９７mmol）及び２，６−ルチジン１７．６４ml（１５１．９７mmol）の無溶媒溶液を、６０℃で１４時間撹拌した。ＣＨ３ＣＮ ２０mlで希釈し、１１５℃で６時間加熱した。次に反応物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液とＥｔＯＡｃで分液した（３×）。有機相を１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５→９：１）により精製して、標記化合物７．８６ｇ（７１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３６２．０（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０２８５】
Ｃ）  ３−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
ＥＴＯＨ ２５０ml中の３−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−メトキシカルボニルメチル−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル７．７６ｇ（２１．４３mmol）の溶液を、ＬｉＢＨ４０．９８ｇ（４２．８６mmol）で０℃にて処理した。反応物を０℃で１０分間、室温で１５時間撹拌した。冷却した（０℃）後、ＬｉＢＨ４の第二のバッチ０．４９ｇ（２１．４３mmol）を加え、室温で６時間撹拌した。反応物を冷却し（０℃）、１０％ ＫＨＳＯ４水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ９：１→１：１）により精製して、標記化合物６．１２ｇ（８５％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３３４．２（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０２８６】
Ｄ）  ３−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ６４ml中の塩化オキサリル１．９１ml（２１．７７mmol）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２ １２ml中のジメチルスルホキシドの溶液３．２２ml（４５．４２mmol）を−５０〜−６０℃にて２０分以内に加えた。溶液を５分間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２ ４３ml中の３−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル６．３３ｇ（１８．９３mmol）の溶液を、２０分以内に加えた。混合物を１５分間撹拌し、トリエチルアミン１３．１７ml（９４．６３mmol）を２０分以内に加えた。懸濁液を３時間撹拌し、０℃にゆっくりと温めた。反応物を１０％ 冷ＫＨ２ＰＯ４水溶液（固体ＫＨ２ＰＯ４でｐＨ４〜５に調整した）で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を１０％ ＫＨ２ＰＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標記化合物６．２６ｇ（９９．６％）を橙色の油状物として得た。ＭＳ：３３２．０（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０２８７】
Ｅ）  （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−｛２−［（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−エチルアミノ｝−酪酸メチルエステル
３−［（３，４−ジクロロ−フェニル）−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル６．２６ｇ（１８．８３mmol）及び（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−酪酸メチルエステル；塩酸塩（中間体５）４．８９ｇ（１８．８３mmol）を、ＤＣＥ：ＥｔＯＨ（１：１、１３４ml）に溶解し、トリエチルアミン３．１５ml（１８．８３mmol）、ＡｃＯＨ ４．９４ml及びピリジン−ボラン錯体４．９４ml（３９．５５mmol、ピリジン中８M）でゆっくりと処理した（水浴で室温に冷ました）。反応物を１時間かけて室温で撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃで分液した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９９：１）により精製して、標記化合物９．３５ｇ（９２％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：５３９．５（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０２８８】
Ｆ）  （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−｛２−［（２−カルボキシ−エチル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−エチルアミノ｝−酪酸メチルエステル；ＨＣｌ
ジオキサン４５ml中の（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−｛２−［（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−エチルアミノ｝−酪酸メチルエステル８．８０ｇ（１６．３１mmol）の溶液を、冷却し（１０℃）、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４M）４０．７８ml（１６３．１１mmol）、水０．４mlで処理し、室温で２２時間撹拌した。溶液を濃縮して、ＣＨ３ＣＮに懸濁し、濃縮して（３×）、標記化合物８．５２ｇ（定量）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：４８３．２（Ｍ＋Ｈ＋、２Ｃｌ）。
【０２８９】
Ｇ）  （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ １３０ml中の（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−｛２−［（２−カルボキシ−エチル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アミノ］−エチルアミノ｝−酪酸メチルエステル；ＨＣｌ ８．２０ｇ（１５．７７mmol）の溶液を、トリエチルアミン２．２０（１５．７７mmol）で処理し、ＥＤＣＩ ３．７０ｇ（１８．９３mmol）で０℃にて処理した。冷却浴を使い室温にして、１５時間後、反応物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液／Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×）。有機相を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液、１０％ ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ７５：２５→１：１）により精製して、標記化合物５．６４ｇ（７７％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４６５．１（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０２９０】
Ｈ）  （Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ml中の（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル（トルエンで蒸発させた）２．０５ｇ（４．４０mmol）の溶液を、冷却し（−２０℃）、三臭化ホウ素４．６２ml（４．６２mmol、ＣＨ２Ｃｌ２中１M）で処理した。溶液を０℃に１時間温め、この温度で１．５時間保持し、更に三臭化ホウ素０．２２ml（０．２２mmol、ＣＨ２Ｃｌ２中１M）を加え、撹拌を３０分間続けた。混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標記化合物１．９８ｇ（７６％）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：３７５．２（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０２９１】
Ｉ）  （Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル
実施例１Ｄに関して記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステルから、標記化合物を収率９７％で橙色の泡状物として得た。ＭＳ：３７３．１（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０２９２】
Ｋ）  （Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル
実施例１Ｅに関して記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）から、標記化合物を収率６０％で明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４８４．３（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０２９３】
実施例２
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０２９４】
【化３０】
0005389917.tif 000033
【０２９５】
ＥＴＯＨ ４ml中の（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル０．１８０ｇ（０．３７mmol）の溶液を、ＬｉＢＨ４ ０．０１７ｇ（０．７４mmol）で０℃にて処理した。反応物を０℃で１０分間、室温で２２時間撹拌し、冷却し（０℃）、ＬｉＢＨ４ ０．００９ｇ（０．３７mmol）で処理し、５時間後に再び冷却し（０℃）、ＬｉＢＨ４ ０．００９ｇ（０．３７mmol）で処理した。室温で１時間後、反応物を冷却し（０℃）、１０％ ＫＨＳＯ４水溶液で酸性化し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９５：５〜９：１）により精製して、標記化合物０．１２７ｇ（７５％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：４５６．２（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０２９６】
実施例３
（Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル
【０２９７】
【化３１】
0005389917.tif 000034
【０２９８】
Ａ）  ３−［（３−クロロ−フェニル）−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
実施例１Ａ〜１Ｄに記載されている手順と同様にして、３−クロロ−フェニルアミンから、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ：２９８．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０２９９】
Ｂ）  （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［４−（３−クロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例１Ｅ〜１Ｇに記載されている手順と同様にして、３−［（３−クロロ−フェニル）−（２−オキソ−エチル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物をオフホワイトのガム状物として得た。ＭＳ：４３１．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０３００】
Ｃ）  （Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル
実施例１Ｈ及び１Ｉに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［４−（３−クロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステルから、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ：３３９．１（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０３０１】
Ｄ）  （Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル
実施例１Ｋに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）により、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４５０．３（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０３０２】
実施例４
１−（３−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０３０３】
【化３２】
0005389917.tif 000035
【０３０４】
実施例２に記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−２−［４−（３−クロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル及びＬｉＢＨ４から、標記化合物を収率７７％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：４２１．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０３０５】
実施例５
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
【０３０６】
【化３３】
0005389917.tif 000036
【０３０７】
Ａ）  ３−［（２−オキソ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
実施例１Ａ〜１Ｄに記載されている手順と同様にして、３−トリフルオロメチル−フェニルアミンから、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ：３３２．１（ＭＨ＋）。
【０３０８】
Ｂ）  （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例１Ｅ〜１Ｇに記載されている手順と同様にして、３−［（２−オキソ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４６５．２（ＭＨ＋）。
【０３０９】
Ｃ）  （Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
ＭｅＯＨ ５０ml中の（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル１．４９ｇ（３．２２mmol）の溶液を、１M ＨＣｌ水溶液３．２２ml及びパラジウム担持活性炭（１０％）０．１５ｇの溶液で処理し、Ｈ２雰囲気で１．５時間撹拌した。濾過後、溶液を濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（新たに調製した）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−（（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（約５〜１０％）と標記化合物の混合物１．０８ｇ（９０％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：３７５．２（ＭＨ＋）。
【０３１０】
Ｄ）  （Ｓ）−４−オキソ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例１Ｉに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステルから、４−（（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（約５〜１０％）と標記化合物の混合物を収率９７％で橙色の油状物として得た。ＭＳ：３７３．１（ＭＨ＋）。
【０３１１】
Ｅ）  （Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例１Ｋに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−オキソ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）から、純粋な標記化合物を収率７０％で明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４８４．４（ＭＨ＋）。
【０３１２】
実施例６
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０３１３】
【化３４】
0005389917.tif 000037
【０３１４】
実施例２に記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル及びＬｉＢＨ４から、標記化合物を収率６４％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：４５６．４（ＭＨ＋）。
【０３１５】
実施例７
（Ｓ）−４−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
【０３１６】
【化３５】
0005389917.tif 000038
【０３１７】
実施例１Ｋに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−オキソ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル（４−（（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（約５〜１０％）（実施例５Ｄ）及び（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩（中間体４）を含有する）から、４−（（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン、ＭＳ：３４３．０（ＭＨ＋）；
及び標記化合物、（Ｓ）−４−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステルを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４７２．１（ＭＨ＋）。
【０３１８】
実施例８
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
【０３１９】
【化３６】
0005389917.tif 000039
【０３２０】
Ａ）  （Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−｛２−［（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−エチルアミノ｝−酪酸メチルエステル
実施例１Ｅに記載されている手順と同様にして、３−［（２−オキソ−エチル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例５Ａ）及び（Ｒ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−酪酸メチルエステル塩酸塩（中間体７）から、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：５３９．４（ＭＨ＋）。
【０３２１】
Ｂ）  （Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例１Ｆ及び１Ｇに記載されている手順と同様にして、（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−｛２−［（２−tert−ブトキシカルボニル−エチル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−エチルアミノ｝−酪酸メチルエステルから、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４６５．２（ＭＨ＋）。
【０３２２】
Ｃ）  （Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例５Ｃに記載されている手順と同様にして、（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステルを水素化して、標記化合物を収率９７％で白色の油状物として得た。ＭＳ：３７５．２（ＭＨ＋）。
【０３２３】
Ｄ）  （Ｒ）−４−オキソ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例１Ｉに記載されている手順と同様にして、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステルから、標記化合物を定量的収率で橙色の油状物として得た。ＭＳ：３７３．１（ＭＨ＋）。
【０３２４】
Ｅ）  （Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例１Ｋに記載されている手順と同様にして、（Ｒ）−４−オキソ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）から、標記化合物を７７％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：４８４．４（ＭＨ＋）。
【０３２５】
実施例９
４−［（Ｒ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０３２６】
【化３７】
0005389917.tif 000040
【０３２７】
実施例２に記載されている手順と同様にして、（Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル及びＬｉＢＨ４から、標記化合物を収率６０％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：４５６．４（ＭＨ＋）。
【０３２８】
実施例１０
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（７−オキソ−４−フェニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸メチルエステル
【０３２９】
【化３８】
0005389917.tif 000041
【０３３０】
Ａ）  （Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（７−オキソ−４−フェニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸メチルエステル
実施例５Ｃに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［４−（３−クロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル（実施例３Ｂ）を水素化して、標記化合物を収率６６％で明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：３０７．２（ＭＨ＋）。
【０３３１】
Ｂ）  （Ｓ）−４−オキソ−２−（７−オキソ−４−フェニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸メチルエステル
実施例１Ｉに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（７−オキソ−４−フェニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸メチルエステルから、標記化合物を定量的収率で明褐色のガム状物として得た。ＭＳ：３０５．２（ＭＨ＋）。
【０３３２】
Ｃ）  （Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−（７−オキソ−４−フェニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸メチルエステル
実施例１Ｋに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−オキソ−２−（７−オキソ−４−フェニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−酪酸メチルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）から、標記化合物を５０％で明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４１６．３（ＭＨ＋）。
【０３３３】
実施例１１
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
【０３３４】
【化３９】
0005389917.tif 000042
【０３３５】
Ａ）  ３−［（２−オキソ−エチル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
実施例１Ａ〜１Ｄに記載されている手順と同様にして、４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンから、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ：３４７（Ｍ＋）。
【０３３６】
Ｂ）  （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［７−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例１Ｅ〜１Ｇに記載されている手順と同様にして、３−［（２−オキソ−エチル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４８１．３（ＭＨ＋）。
【０３３７】
Ｃ）  （Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［７−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例５Ｃに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［７−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステルを水素化して、標記化合物を収率９８％で白色の油状物として得た。ＭＳ：３９１．０（ＭＨ＋）。
【０３３８】
Ｄ）  （Ｓ）−４−オキソ−２−［７−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例１Ｉに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［７−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステルから、標記化合物を定量的収率で褐色の油状物として得た。ＭＳ：３８９．１（ＭＨ＋）。
【０３３９】
Ｅ）  （Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例１Ｋに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−オキソ−２−［７−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール；塩酸塩（中間体２）から、標記化合物を収率６３％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：５００．２（ＭＨ＋）。
【０３４０】
実施例１２
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０３４１】
【化４０】
0005389917.tif 000043
【０３４２】
実施例２に記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル及びＬｉＢＨ４から、標記化合物を収率７９％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：４７２．３（ＭＨ＋）。
【０３４３】
実施例１３
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
【０３４４】
【化４１】
0005389917.tif 000044
【０３４５】
Ａ）  ３−［（２−オキソ−エチル）−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
実施例１Ａ〜１Ｄに記載されている手順と同様にして、３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンから、標記化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ：３４８．２（ＭＨ＋）。
【０３４６】
Ｂ）  （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例１Ｅ〜１Ｇに記載されている手順と同様にして、３−［（２−オキソ−エチル）−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：４８１．３（ＭＨ＋）。
【０３４７】
Ｃ）  （Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例５Ｃに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステルを水素化して、標記化合物を収率９８％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：３９１．１（ＭＨ＋）。
【０３４８】
Ｄ）  （Ｓ）−４−オキソ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例１Ｉに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステルから、標記化合物を収率９８％で明赤色の油状物として得た。ＭＳ：３８９．１（ＭＨ＋）。
【０３４９】
Ｅ）  （Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例１Ｋに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−オキソ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）から、標記化合物を収率６０％で明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ：５００．３（ＭＨ＋）。
【０３５０】
実施例１４
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０３５１】
【化４２】
0005389917.tif 000045
【０３５２】
実施例２に記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル及びＬｉＢＨ４から、標記化合物を収率７３％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：４７２．３（ＭＨ＋）。
【０３５３】
実施例１５
（Ｒ，Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
【０３５４】
【化４３】
0005389917.tif 000046
【０３５５】
Ａ）  １−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
１，４−ジアゼパン−５−オン５．００ｇ（４３．８０mmol）、３−（トリフルオロメチルフェニル）ボロン酸１６．６４ｇ（８７．６１mmol）、酢酸銅（II）１１．９４ｇ（６５．７０mmol）及びスプーン１０杯分のモレキュラーシーブ（０．４nm）の混合物を、脱ガス（アルゴン）し、ＣＨ２Ｃｌ２ ２００ml中、ピリジン６．９３ml（８７．６１mmol）で処理した。青色の懸濁液は４日間撹拌している間にゆっくりと緑色になった。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（４×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮し、フラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ勾配、次にＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製した後、標記化合物０．９９７ｇ（９％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：２５８．９（ＭＨ＋）。
【０３５６】
Ｂ）  （rac）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
ＤＭＦ １５ml中の１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン１．６０ｇ（１．９４mmol）の溶液を、ＮａＨ（油中５５％分散）０．３３ｇ（７．４４mmol）で０℃にて処理した。この温度で２０分後、懸濁液を室温に温め、ＤＭＦ １５ml中の（rac）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヨード−酪酸メチルエステル（中間体１）２．３３ｇ（６．５０mmol）の冷却した溶液（０℃）に加えた。溶液を０℃で６時間撹拌し、１０％冷ＫＨ２ＰＯ４水溶液で中和し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×）。有機相を１０％ ＫＨ２ＰＯ４水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ  ４：１→２：１）により精製して、標記化合物２．０６ｇ（６８％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４８９．２（ＭＨ＋）
【０３５７】
Ｃ）  （rac）−４−ブロモ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ６ml中の（rac）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル１．０３ｇ（２．１２mmol）の溶液を、三臭化ホウ素２．３３ml（２．３３mmol、ＣＨ２Ｃｌ２中１M）で０℃にて処理し、この温度で２．５時間保持した。溶液を室温に温め、冷却し（０℃）、三臭化ホウ素２．３３ml（２．３３mmol、ＣＨ２Ｃｌ２中１M）で再び処理した。この温度で１時間後、反応物を冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃ溶液で抽出した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物１．１４ｇを得た。フラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５、ＥｔＯＡｃに対して１：１）による精製により、標記化合物０．０８６ｇ（１１％）を明黄色の油状物、ＭＳ：４３７．１（ＭＨ＋、１Ｂｒ）として、及び
（rac）−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン０．２８ｇ（３９％）を明黄色の泡状物、ＭＳ：４４３．１（ＭＨ＋）として得た。
【０３５８】
Ｄ）  （Ｒ，Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
ＤＭＡ ０．４ml中の（rac）−４−ブロモ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル０．０５ｇ（０．１１mmol）の冷溶液（０℃）を、（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）０．０２６ｇ（０．１６mmol）、炭酸セシウム０．１９ｇ（０．５７mmol）及びヨウ化ナトリウム０．０７ｇ（０．４６mmol）で処理した。室温で１６時間後、反応物を冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔ２Ｏ（３×）、１０％ ＮａＣｌ水溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９９：１→９５：５）により精製して、標記化合物０．０２７ｇ（４９％）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４８４．３（ＭＨ＋）。
【０３５９】
実施例１６
４−［（Ｒ，Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０３６０】
【化４４】
0005389917.tif 000047
【０３６１】
実施例２に記載されている手順と同様にして、（Ｒ，Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル及びＬｉＢＨ４から、標記化合物を収率５０％でオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：４５６．４（ＭＨ＋）。
【０３６２】
実施例１７
（Ｒ，Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアミド
【０３６３】
【化４５】
0005389917.tif 000048
【０３６４】
Ａ）  （rac）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアミド
（rac）−４−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例１５Ｃ）０．２６ｇ（０．７６mmol）を、ＥｔＯＨ ３mlに溶解し、ジメチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中５．６M）２．７１ml（１５．１９mmol）で処理した。反応物を室温で２０時間撹拌し、濃縮し、トルエンで再濃縮して、標記化合物０．３１ｇ（定量）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：３８８．１（ＭＨ＋）。
【０３６５】
Ｂ）  （rac）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアミド
実施例１Ｄに記載されている手順と同様にして、（rac）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアミドから、標記化合物を収率９０％で黄色のガム状物として得た。ＭＳ：３４９．２（ＭＨ＋）。
【０３６６】
Ｃ）  （Ｒ，Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアミド
実施例１Ｅに記載されている手順と同様にして、（rac）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアミド及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）から、標記化合物を収率６７％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：４９７．３（ＭＨ＋）。
【０３６７】
実施例１８
（Ｒ，Ｓ）−４−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアミド
【０３６８】
【化４６】
0005389917.tif 000049
【０３６９】
実施例１Ｅに記載されている手順と同様にして、（rac）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアミド（実施例１７Ｂ）及び（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−オール；塩酸塩（中間体４）から、標記化合物を収率６０％でオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ：４８５．３（ＭＨ＋）。
【０３７０】
実施例１９
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
【０３７１】
【化４７】
0005389917.tif 000050
【０３７２】
Ａ）  ３−［（２−オキソ−エチル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル
実施例１Ａ〜１Ｄに記載されている手順と同様にして、４−トリフルオロメチル−フェニルアミンから、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：３３２．２（ＭＨ＋）。
【０３７３】
Ｂ）  （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［７−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例１Ｅ〜１Ｇに記載されている手順と同様にして、３−［（２−オキソ−エチル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステルから、標記化合物を白色の油状物として得た。ＭＳ：４６５．２（ＭＨ＋）。
【０３７４】
Ｃ）  （Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［７−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例５Ｃに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［７−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステルを水素化して、標記化合物を収率９４％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：３７５．２（ＭＨ＋）。
【０３７５】
Ｄ）  （Ｓ）−４−オキソ−２−［７−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例１Ｉに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［７−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステルから、標記化合物を定量的収率で黄色の油状物として得た。ＭＳ：３７３．１（ＭＨ＋）。
【０３７６】
Ｅ）  （Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例１Ｋに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−オキソ−２−［７−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）から、標記化合物を収率７５％で明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４８４．４（ＭＨ＋）。
【０３７７】
実施例２０
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０３７８】
【化４８】
0005389917.tif 000051
【０３７９】
実施例２に記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル及びＬｉＢＨ４から、標記化合物を収率７５％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：４５６．３（ＭＨ＋）。
【０３８０】
実施例２１
（Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアミド
【０３８１】
【化４９】
0005389917.tif 000052
【０３８２】
Ａ）  リチウム；（Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチラート
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）１．２６ml中の（Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル（実施例８）０．２２ｇ（０．４５mmol）の溶液を、１M ＬｉＯＨ水溶液０．４５ml（０．４５mmol）で０℃にて処理し、この温度で１ 3/4時間保持した。反応物を濃縮して、ＣＨ３ＣＮに溶解し、再び濃縮して（３×）、標記化合物０．２１ｇ（９７％）を明黄色の粉末として得た。ＭＳ：４６８．１（Ｍ−Ｈ−）。
【０３８３】
Ｂ）  （Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアミド
リチウム；（Ｒ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチラート０．１０５ｇ（０．２２mmol）を、ＤＭＦ １．２mlに室温で溶解し、続いてジメチルアミン塩酸塩０．０２０ｇ（０．２４mmol）、トリエチルアミン０．１２３ml（０．８８mmol）を加え、ＨＡＴＵ ０．０９５ｇ（０．２４mmol）で０℃にて溶解した。溶液を一晩で撹拌し、室温まで温めた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、１０％ ＮａＣｌ溶液で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（アミン−シリカ２０ｇ、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘプタン  ９：１）により精製して、標記化合物０．０９５ｇ（８７％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：４９７．３（ＭＨ＋）。
【０３８４】
実施例２２
（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアミド
【０３８５】
【化５０】
0005389917.tif 000053
【０３８６】
Ａ）  （Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアミド
実施例１７Ａに記載されている手順と同様にして、４−（（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例７）及びジメチルアミン（ＥｔＯＨ中５．６M）から、標記化合物を定量的収率で黄色の油状物として得た。ＭＳ：３８８．１（ＭＨ＋）。
【０３８７】
Ｂ）  （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアミド
実施例１Ｉに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアミドから、標記化合物を収率９９％で黄色の油状物として得た。ＭＳ：３８６．１（ＭＨ＋）。
【０３８８】
Ｃ）  （Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアミド
実施例１Ｋに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアミド及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）から、標記化合物を収率５７％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：４９７．３（ＭＨ＋）。
【０３８９】
実施例２３
４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０３９０】
【化５１】
0005389917.tif 000054
【０３９１】
Ａ）  ４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例２に記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル（実施例５Ｂ）及びＬｉＢＨ４から、標記化合物を収率９４％で明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４３７．２（ＭＨ＋）。
【０３９２】
Ｂ）  ４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
上記で調製された４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシメチル−プロピル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン０．４０ｇ（０．９２mmol）及びヨウ化メチル０．２９ml（４．５８mmol）を、ＤＭＦ １．６mlに溶解した。冷却した（０℃）後、ＮａＨ（油中５５％分散）０．０４８ｇ（１．１０mmol）を加えた。反応物をこの温度で３時間撹拌し、次に砕氷／１０％ ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×）。有機層を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液及び１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、フラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製して、標記化合物０．４２ｇ（定量）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４５１．２（ＭＨ＋、１Ｃｌ）。
【０３９３】
Ｃ）  ４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例５Ｃに記載されている手順と同様にして、４−（（Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンを水素化して、標記化合物を収率９２％でオフホワイトのガム状物として得た。ＭＳ：３６１．１（ＭＨ＋）。
【０３９４】
Ｄ）  （Ｓ）−４−メトキシ−３−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアルデヒド
実施例１Ｉに記載されている手順と同様にして、４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンから、標記化合物を収率９１％で明黄色の油状物として得た。ＭＳ：３５９．２（ＭＨ＋）。
【０３９５】
Ｅ）  ４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１Ｋに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−メトキシ−３−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアルデヒド及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）から、標記化合物を収率５８％で明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４７０．２（ＭＨ＋）。
【０３９６】
実施例２４
４−［（Ｓ）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ピペリジン−１−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０３９７】
【化５２】
0005389917.tif 000055
【０３９８】
実施例１Ｋに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−メトキシ−３−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ブチルアルデヒド（実施例２３Ｄ）及び（３Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−３−オール塩酸塩（中間体４）から、標記化合物を収率６３％で明黄色のガム状物として得た。ＭＳ：４５８．３（ＭＨ＋）。
【０３９９】
実施例２５
（rac）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタン酸ジメチルアミド
【０４００】
【化５３】
0005389917.tif 000056
【０４０１】
Ａ）  （rac）−５−ブロモ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタン酸ジメチルアミド
実施例１５Ｂに記載されている手順と同様にして、１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例１５Ａ）及び（rac）−２，５−ジブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ペンタンアミド（中間体９）から、標記化合物を収率７３％で明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４６６．２（１Ｂｒ、ＭＨ＋）。
【０４０２】
Ｂ）  （rac）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタン酸ジメチルアミド
ＣＨ３ＣＮ ４ml中の（rac）−５−ブロモ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタン酸ジメチルアミド１０７mg（０．２３mmol）の溶液を、４−メチル−ピペリジン−４−オール（中間体８）１１５mg（０．２８mmol）及び炭酸カリウム６３mg（０．４６mmol）で処理した。室温で１６時間後、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、白色の固体を濾別した。濾液を濃縮して、アミン−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ  １９：１）に付して、標記化合物４０mg（３５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：４９９．２（ＭＨ＋）。
【０４０３】
実施例２６
（Ｒ，Ｓ）−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタン酸メチルエステル
【０４０４】
【化５４】
0005389917.tif 000057
【０４０５】
Ａ）  （rac）−５−ブロモ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタン酸メチルエステル
実施例１５Ｂに記載されている手順と同様にして、１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例１５Ａ）及び（rac）−２，５−ジブロモ−ペンタン酸メチルエステルから、標記化合物を収率９７％で黄色の油状物として得た。ＭＳ：４５３．１（１Ｂｒ、ＭＨ＋）。
【０４０６】
Ｂ）  （Ｒ，Ｓ）−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタン酸メチルエステル
実施例２５Ｂに記載されている手順と同様にして、（rac）−５−ブロモ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタン酸メチルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）から、標記化合物を収率８２％で明黄色の油状物として得た。ＭＳ：４９８．０（ＭＨ＋）。
【０４０７】
実施例２７
４−［（Ｒ，Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０４０８】
【化５５】
0005389917.tif 000058
【０４０９】
実施例２に記載されている手順と同様にして、（Ｒ，Ｓ）−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタン酸メチルエステル（実施例２６）をＬｉＢＨ４で処理して、標記化合物を収率７３％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：４７０．２（ＭＨ＋）。
【０４１０】
実施例２８
４−［（Ｒ，Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−ブチル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０４１１】
【化５６】
0005389917.tif 000059
【０４１２】
実施例２３Ｂに記載されている手順と同様にして、４−［（Ｒ，Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例２７）をヨードメタン及びＮａＨで処理して、標記化合物を収率２１％で無色の油状物として得た。ＭＳ：４８４．４（ＭＨ＋）。
【０４１３】
実施例２９
（rac）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタン酸メチルエステル
【０４１４】
【化５７】
0005389917.tif 000060
【０４１５】
実施例２５Ｂに記載されている手順と同様にして、（rac）−５−ブロモ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタン酸メチルエステル（実施例２６Ａ）及び４−メチル−ピペリジン−４−オール（中間体８）から、標記化合物を収率７３％で無色の油状物として得た。ＭＳ：４８６．３（ＭＨ＋）。
【０４１６】
実施例３０
（rac）−４−［１−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０４１７】
【化５８】
0005389917.tif 000061
【０４１８】
実施例２に記載されている手順と同様にして、（rac）−５−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタン酸メチルエステルをＳＢＨで還元することにより、標記化合物を収率９８％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：４５８．３（ＭＨ＋）。
【０４１９】
実施例３１
（rac）−４−［４−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−１−メトキシメチル−ブチル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０４２０】
【化５９】
0005389917.tif 000062
【０４２１】
実施例２３Ｂに記載されている手順と同様にして、（rac）−４−［１−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オンをヨードメタン及びＮａＨで処理して、標記化合物を収率２５％で無色の油状物として得た。ＭＳ：４７２．４（ＭＨ＋）。
【０４２２】
実施例３２
４−［（Ｒ，Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０４２３】
【化６０】
0005389917.tif 000063
【０４２４】
Ａ）  １−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例１５Ａに記載されている手順と同様にして、１，４−ジアゼパン−５−オン及び３−（トリフルオロメトキシフェニル）ボロン酸から、標記化合物を収率１７％で白色の固体として得た。ＭＳ：２７５．０（ＭＨ＋）。
【０４２５】
Ｂ）  （rac）−５−ブロモ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタン酸メチルエステル
実施例１５Ｂに記載されている手順と同様にして、１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン及び（rac）−２，５−ジブロモ−ペンタン酸メチルエステルから、標記化合物を収率９２％で無色の油状物として得た。ＭＳ：４６９．１（１Ｂｒ、ＭＨ＋）。
【０４２６】
Ｃ）  （Ｒ，Ｓ）−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタン酸メチルエステル
実施例２５Ｂに記載されている手順と同様にして、（rac）−５−ブロモ−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタン酸メチルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）から、標記化合物を収率５２％で明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５１４．３（ＭＨ＋）。
【０４２７】
Ｄ）  ４−［（Ｒ，Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−ブチル］−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例２に記載されている手順と同様にして、（Ｒ，Ｓ）−５−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ペンタン酸メチルエステルをＬｉＢＨ４で処理して、標記化合物を収率９２％で白色の泡状物として得た。ＭＳ：４８６．３（ＭＨ＋）。
【０４２８】
実施例３３
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０４２９】
【化６１】
0005389917.tif 000064
【０４３０】
Ａ）  ５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＡ ２００ml中の５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８．５２ｇ（３９．７５mmol）の溶液を、ＮａＨ（油中５５％分散）２．６０ｇ（５９．６２mmol）で０℃にて少量ずつ処理した。反応物をこの温度で１時間撹拌し、次にトルエン２００ml中の遊離１−（３−クロロプロピル）ピペリジン［１−（３−クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩４９．６２ｇ（２５０．４２mmol、６．３当量）を、１M 1N ＮａＯＨ水溶液２６２mlに溶解し、トルエン（２００ml）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた］に滴下した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。５０℃で２時間後、そして室温に冷ました後、反応物を水（５０ml）で中和し、濃縮して、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｅｔ２Ｏに溶解した。Ｅｔ２Ｏで再抽出した後、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、ペンタンから結晶化して、標記化合物１２．０８ｇ（９０％）を白色の結晶として得た。ＭＳ：３４０．２（ＭＨ＋）。
【０４３１】
Ｂ）  ４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＣＨ２Ｃｌ２ １４０ml中の５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル７．３ｇ（２１．５０mmol）の溶液を、０℃に冷却し、ＨＣｌ溶液（４Mジオキサン）５４ml（２１５mmol）で処理し、次に室温に温めた。３時間後、ＭｅＯＨ ４０mlを加え、沈殿物を溶解し、撹拌を一晩続けた。溶液を濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解し、水を蒸発させ、固体をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９：１で抽出した。濃縮して標記化合物５．０ｇ（９７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２４０．１（ＭＨ＋）。
【０４３２】
Ｃ）  ４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
トルエン（１ml）中の４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン０．０２ｇ（０．１０mmol）、３−ヨードベンゾトリフルオリド０．０３ｇ（０．１２mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２ ０．０１ｇ（０．０５mmol）、ラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル０．０３ｇ（０．０５mmol）、炭酸セシウム０．１６ｇ（０．５mmol）の懸濁液を、１１０℃で２４時間加熱した。次に反応物を濾過し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物０．１ｇ（２６％）をガム状物として得た。ＭＳ：３８４．２（ＭＨ＋）。
【０４３３】
実施例３４
４−［３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０４３４】
【化６２】
0005389917.tif 000065
【０４３５】
Ａ）  １−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
トルエン：ジオキサン（２：１  ３０ml）中のＰｄ（ＯＡｃ）２ ０．１ｇ（０．５mmol）及びラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３ｇ、０．５mmol）の溶液に、１，４−ジアゼパン−５−オン１．０ｇ（９．０mmol）、３−ヨードベンゼントリフルオリド２．９ｇ（１１mmol）及び炭酸セシウム１４．３ｇ（４４mmol）を加え、混合物を１００℃に１６時間加熱した。次に反応物を濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ９：１）により精製して、標記化合物０．２９ｇ（１２％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：２５９．４（ＭＨ＋）。
【０４３６】
Ｂ）  ４−ブタ−３−エニル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＤＭＦ（２ml）中の１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン０．２９ｇ（１mmol）及び４−ブロモブタ−１−エン０．３ｇ（２mmol）の溶液に、ＮａＨ ０．１ｇ（油中５５％分散  ２mmol）を加え、混合物を６時間撹拌した。次に反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：１）による精製により、標記化合物０．０９ｇ（２５％）を黄色のガム状物として得た。ＭＳ：３１３．２（ＭＨ＋）。
【０４３７】
Ｃ）  ３−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−プロピオンアルデヒド
ｔＢｕＯＨ：水（２ml  １：１）中の４−ブタ−３−エニル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン０．０９ｇ（０．０３mmol）の溶液に、オスミウム酸カリウム二水和物０．００１ｇ（０．００１mmol）及び過ヨウ素酸ナトリウム０．１３ｇ（０．１mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  １：１→１：０）による精製により、標記化合物０．０６ｇ（６４％）を褐色のガム状物として得た。ＭＳ：３１５．２（ＭＨ＋）。
【０４３８】
Ｄ）  ４−［３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＤＣＥ／ＥｔＯＨ  １：１（０．５ml）中の３−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−プロピオンアルデヒド０．０１６ｇ（０．０５mmol）及び４−フェニル−ピペリジン−４−オール０．０１８ｇ（０．１０mmol）の溶液に、ピリジン−ボラン錯体（ピリジン中８M溶液２５μL、０．２mmol）及びＡｃＯＨ（２５μL、０．４mmol）を加え、混合物を１６時間撹拌した。次に混合物を濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物０．０１ｇ（４４％）を白色の固体として得た。ＭＳ：４７６．２（ＭＨ＋）。
【０４３９】
実施例３５
４−［３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロピル］−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０４４０】
【化６３】
0005389917.tif 000066
【０４４１】
実施例３４Ｄと同様にして、標記化合物を、３−［７−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（実施例３４Ｃ）及び４−フルオロピペリジンから調製した。ＭＳ：４０２．２（ＭＨ＋）。
【０４４２】
実施例３６
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０４４３】
【化６４】
0005389917.tif 000067
【０４４４】
実施例３３と同様にして、標記化合物を、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例３３Ｂ）及び１，２−ジクロロ−４−ヨード−ベンゼンから調製した。ＭＳ：３８４．４（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０４４５】
実施例３７
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０４４６】
【化６５】
0005389917.tif 000068
【０４４７】
実施例３３と同様にして、標記化合物を、４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例３３Ｂ）及び１−ヨード−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンから調製した。ＭＳ：４００．２（ＭＨ＋）。
【０４４８】
実施例３８
４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０４４９】
【化６６】
0005389917.tif 000069
【０４５０】
Ａ）  ４−［２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（２２０ml）中の５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５．９ｇ（２８mmol）及び４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ブチルアミド５．４ｇ（２８mmol）の冷却した（０℃）溶液に、ＮａＨ １．３ｇ（３０mmol、油中５５％分散）を加え、混合物を室温にし、混合物を更に２時間撹拌した。次に反応物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、１０％ ＫＨＳＯ４水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、標記化合物９．１ｇ（定量）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：３３０．３（ＭＨ＋）。
【０４５１】
Ｂ）  ５−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−［２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３ｇ（９mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液９．１ml（９mmol、ＴＨＦ中１M溶液）を滴下した。混合物をアセトン、次にＡｃＯＨの添加によりクエンチした。反応物を室温にし、その後、水及び１０％ ＫＨＳＯ４水溶液を加え、混合物をＴＢＭＥで繰り返し抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  １９：１）による精製により、標記化合物１．５ｇ（６１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：２７１．５（ＭＨ＋）。
【０４５２】
Ｃ）  ４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）０．１６ｇ（１mmol）の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ ０．１４ml（１mmol）及びＡｃＯＨ ０．１１ml（２mmol）、続いてＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の５−オキソ−４−（３−オキソ−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３４ｇ（１mmol）の溶液、最後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリム０．２５ｇ（１mmol）を加えた。混合物を１時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をジオキサン（１０ml）中の１M ＨＣｌ溶液に取り、１０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。次に残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解し、水を蒸発除去し、固体をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９：１）で抽出した。濃縮して、標記化合物０．２ｇ（７１％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２８２．１（ＭＨ＋）。
【０４５３】
Ｄ）  ４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例３３と同様にして、標記化合物を、４−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン及び１−ヨード−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンから調製した。ＭＳ：４４２．３（ＭＨ＋）。
【０４５４】
実施例３９
（Ｒ）−２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０４５５】
【化６７】
0005389917.tif 000070
【０４５６】
Ａ）  （（Ｒ）−２−アミノ−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（Ｒ）−プロパン−１，２−ジアミン二塩酸塩２．０ｇ（１４mmol）を、反応器に入れ、続いてＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４／１  １０ml）を入れた。得られた溶液に、ＭｅＯＨ（２ml）に溶解した二炭酸ジ−tert−ブチル３．８ｇ（１７mmol）の溶液を一度に加えた。反応物を５℃に冷却した。４M ＮａＯＨ水溶液４．４ml（１８mmol）を２時間かけて滴下した。反応物を室温まで温めた。１７時間後、有機溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ ２５ml及び水２５mlを加えた。水相を１M ＨＣｌ水溶液（約２ml）でｐＨ２〜３に調整した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ ２５mlで洗浄した。有機相を合わせ、水（２５ml）を加えた。ｐＨをｐＨ２〜３に調整し（１M ＨＣｌ水溶液０．５mlで）、有機相を分離し、廃棄した。水相を合わせ、３２％ ＮａＯＨ水溶液約２mlを加えることによりｐＨ１４に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２ ５０mlを２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記生成物１．６ｇを無色の油状物として得た（収率６７％、ＧＣによる位置選択性９７％）。ＭＳ：１７５．２（ＭＨ＋）。
【０４５７】
Ｂ）  ３−［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル
（（Ｒ）−２−アミノ−プロピル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル７２ｇ（４１３mmol）を、ジャケット付き反応器中でＭｅＯＨ（３５０ml）に溶解した。ＭｅＯＨ（５０ml）中のアクリル酸メチル４０ml（４３８mmol）の溶液を１０分間かけて加えた。室温で１５時間の反応後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシ−スクシンイミド１０８ｇ（４１３mmol）を一度に加えた。１８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色の油状物（約２７０ｇ）を得た。油状物をＭｅＯＨ ３００mlに再溶解し、恒量まで減圧下（４５℃／１６０−２００mbar）で濃縮して、粗標記生成物２１９ｇを黄色の油状物として得て、次の工程でそのまま使用した。
【０４５８】
Ｃ）  （Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
粗３−［ベンジルオキシカルボニル−（（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル１１０ｇを、ＥｔＯＡｃ（５００ml）に溶解し、０．１M ＨＣｌ水溶液（２００ml）で２回抽出し、水（２００ml）及び半飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ml）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の粘性油状物（７８％ＨＰＬＣ、約１０％w/w ＡｃＯＥｔを含む）８８ｇを得て、それをＭｅＯＨ（１００ml）に溶解した。この溶液を塩化水素メタノール溶液（アセチルクロリド５０mlをＭｅＯＨ ３００mlに加えることにより調製した−注意、高い発熱性）に加えた。５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（３００ml）に再溶解した。溶液を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（３５０ml）に再溶解した。３０％ＮａＯＭｅ ＭｅＯＨ（１４３ml）を１５〜２０分間かけて加えた。３０分間の反応後、ＡｃＯＨ（２７ml）を加えた。白色の懸濁液を一晩撹拌し（ホールドポイント）、濾過した。反応器をＭｅＯＨ １００mlで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル（３００ml）に溶解した。溶液を水（２００ml）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ml）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、粗生成物５１ｇを油状物として得た。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（ＡｃＯＥｔ ４００ml／ｎ−ヘプタン１５０ml）から結晶化して、標記生成物２９ｇを白色の粉末として得た。ＭＳ：２６２．９（ＭＨ＋）。
【０４５９】
Ｄ）  （Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例３３Ａと同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び１−（３−クロロプロピル）ピペリジンから調製することができた。ＭＳ：３８８．３（ＭＨ＋）。
【０４６０】
Ｅ）  （Ｒ）−２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
ＭｅＯＨ（２０ml）中の（Ｒ）−２−メチル−５−オキソ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジルエステル１．０ｇ（３mmol）の溶液を水素雰囲気下、１０％パラジウム担持炭で１時間撹拌した。濾過し、濃縮することにより、標記化合物０．６ｇ（８３％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：２５４．２（ＭＨ＋）。
【０４６１】
Ｆ）  （Ｒ）−２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
実施例３３と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン及びヨードベンゾトリフルオリドから調製した。ＭＳ：３９８．３（ＭＨ＋）。
【０４６２】
実施例４０
（Ｒ）−２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０４６３】
【化６８】
0005389917.tif 000071
【０４６４】
実施例３３と同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−［１，４］ジアゼパン−５−オン（実施例３９Ｅ）及び１−ヨード−３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンから調製した。ＭＳ：４１４．４（ＭＨ＋）。
【０４６５】
実施例４１
３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン
【０４６６】
【化６９】
0005389917.tif 000072
【０４６７】
Ａ）  （３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−アセトニトリル
ＣＨ３ＣＮ（１５ml）中の３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．００ｇ、５．６４mmol）、ブロモアセトニトリル（７４５mg、６．２１mmol）、ヨウ化ナトリウム（１．８６ｇ、１２．４mmol）、及び炭酸ナトリウム（８５８mg、６．２１mmol）の混合物を、１８時間加熱還流し、次に水とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）により標記化合物（９０４mg、７４％）を得た。褐色の液体、ＭＳ：２１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
Ｂ）  Ｎ１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１M、３．６ml、３．６mmol）を、ＴＨＦ（２０ml）中の（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−ＣＨ３ＣＮ（２９０mg、１．３４mmol）の溶液に０℃で滴下し、１時間後、氷浴を取り外し、溶液を４時間加熱還流した。冷ました後、ＥｔＯＨ（２ml）及び６M ＨＣｌ水溶液（１ml）を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＴＢＭＥで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（IST Isolute（登録商標）Flash NH2；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９５：５）により標記化合物（２２２mg、７５％）を得た。無色の油状物、ＭＳ：２２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
Ｃ）  ２−クロロ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−エチル］−プロピオンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の２−クロロプロピオン酸（１０３mg、０．９５mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中のＮ１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（２１０mg、０．９５mmol）及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２２６mg、１．１０mmol）の溶液に−３０℃で滴下し、１時間後、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ３：２）により標記化合物（２７２mg、９２％）を得た。無色の油状物、ＭＳ：３０９．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７０】
Ｄ）  ３−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン
ヨウ化ナトリウム（６４mg、０．４３mmol）及びＮａＨＣＯ３（８６mg、１．０３mmol）を、アセトン（２０ml）中の２−クロロ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−エチル］−プロピオンアミド（２６６mg、０．８６mmol）の溶液に加えた。反応混合物を７２時間加熱還流し、次に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水で分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）により標記化合物（１５６mg、６６％）を得た。黄色の油状物、ＭＳ：２７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
Ｅ）  ３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン
ＮａＨ（鉱油中５５％分散、３６mg、０．８２mmol）を、ＤＭＡ（３ml）中の３−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン（１５０mg、０．５５mmol）の溶液に室温で少量ずつ加え、１時間後、トルエン中の１−（３−クロロプロピル）−ピペリジンの溶液［市販の１−（３−クロロプロピル）−ピペリジン塩酸塩（５４２mg、２．７４mmol）からトルエン（４ml）と１M水酸化ナトリウム水溶液（４ml）に分配し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させることにより調製した］を加えた。反応混合物を７５℃で１時間加熱し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２で分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（IST Isolute（登録商標）Flash NH2；ＥｔＯＡｃ）により標記化合物（１８４mg、８４％）を得た。明黄色の油状物、ＭＳ：４００．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
実施例４２及び４３
（Ｓ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン及び（Ｒ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン
【０４７３】
【化７０】
0005389917.tif 000073
【０４７４】
ラセミ体の３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン（実施例４２；１３０mg、０．３３mmol）を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＨ  ８５：１５を使用するChiralpak（登録商標）ADカラムでの分取ＨＰＬＣにより分離した。これにより（Ｓ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン（４９mg、３８％；明黄色の油状物、ＭＳ：４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋）及び（Ｒ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン（４６mg、３５％；明黄色の油状物、ＭＳ：４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０４７５】
実施例４４
１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン
【０４７６】
【化７１】
0005389917.tif 000074
【０４７７】
Ａ）  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド
ＮａＨ（鉱油中５５％分散、２４mg、０．５６mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）中の３−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン（実施例４１Ｄ；１２７mg、０．４６mmol）の溶液に０℃で加え、５分後、３−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（特許出願US2007249589；１００mg、０．５１mmol）の溶液を加えた。３０分後、氷浴を取り外し、反応混合物を１時間かけて室温にし、次にＥｔＯＡｃと１０％ ＫＨＳＯ４水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（１８９mg）を得て、それを次の工程でそのまま使用した。明黄色の油状物、ＭＳ：３９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
Ｂ）  ３−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド
水素化アルミニウムリチウム溶液（ＴＨＦ中１M）（０．４６ml、０．４６mmol）を、ＴＨＦ（１０ml）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアミド（１８０mg、０．４６mmol）の溶液に−３０℃で滴下した。反応混合物を−７５℃に冷却し、次にアセトン（０．５９ｇ、１０mmol）及びＡｃＯＨ（４４mg、０．９３mmol）を滴下した。次に反応混合物をＴＢＭＥと１M ＫＨＳＯ４水溶液で分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（１２２mg、８０％）を得た。明黄色の油状物、ＭＳ：３３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
Ｃ）  １−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン
ＥｔＯＨ（１．６ml）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．６ml）中の３−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオンアルデヒド（１１７mg、０．３５mmol）の溶液に、（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２；７０mg、０．４３mmol）、トリエチルアミン（４３mg、０．４３mmol）、ボラン−ピリジン錯体溶液（ピリジン中８M、０．０９３ml、０．７４mmol）を加え、１時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４：１）により標記化合物（９０mg、５８％）を得た。明黄色の油状物、ＭＳ：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
実施例４５及び４６
（Ｓ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン及び（Ｒ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン
【０４８１】
【化７２】
0005389917.tif 000075
【０４８２】
エピマー混合物の１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン（実施例４４；８５mg、０．１９mmol）を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＨ  ７５：２５を使用するChiralpak（登録商標）ADカラムでの分取ＨＰＬＣにより分離した。これにより（Ｓ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン（２７mg、３２％；明黄色の油状物、ＭＳ：４４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋）及び（Ｒ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン（２６mg、３１％；明黄色の油状物、ＭＳ：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０４８３】
実施例４７
４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−酪酸メチルエステル
【０４８４】
【化７３】
0005389917.tif 000076
【０４８５】
Ａ）  ４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例１５Ｂと同様にして、標記化合物を、３−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン（実施例４１Ｄ）及び４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステル（中間体１０）から生成した。黄色の油状物、ＭＳ：６２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
Ｂ）  ４−ヒドロキシ−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−酪酸メチルエステル
三塩化ホウ素溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１M、１．３３ml、１．３３mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６ml）中の４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−酪酸メチルエステル（４３０mg、０．６８mmol）の溶液に０℃で加え、次に氷浴を取り外し、溶液を１８時間撹拌した。次に別の三塩化ホウ素溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１M、０．７０ml、０．７０mmol）を加え、６時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により標記化合物（１３１mg、４２％）を得て、それは１５％ラクトン化副生成物、３−メチル−１−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オンを含んでいた。明黄色の油状物、ＭＳ：３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
Ｃ）  ２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル
実施例１Ｄと同様にして、標記化合物を、４−ヒドロキシ−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−酪酸メチルエステルから生成した。無色の油状物、ＭＳ：３８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
Ｄ）  ４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例４４Ｃと同様にして、標記化合物を、２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）から生成した。無色の油状物、ＭＳ：５００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
実施例４８及び４９
４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−酪酸及び１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン
【０４９０】
【化７４】
0005389917.tif 000077
【０４９１】
水素化ホウ素ナトリウム（１１mg、０．２８mmol）を、ＥｔＯＨ（２ml）中の４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−酪酸メチルエステル（７０mg、０．１４mmol）の溶液に室温で加え、１６分後、別の水素化ホウ素ナトリウム（１１mg、０．２８mmol）を加えた。２４時間後、別の水素化ホウ素ナトリウム（３０mg、０．８０mmol）を加え、反応混合物を６０℃で６時間加熱した。冷ました後、１０％ ＫＨＳＯ４水溶液及びＣＨ２Ｃｌ２を反応混合物に加え、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ４：１、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％アンモニア水溶液  ８０：２０：１）により、４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−酪酸（４１mg、６０％；明黄色の固体、ＭＳ：４８４．２（Ｍ−Ｈ）−）及び１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン（２２mg、３３％；無色の油状物、ＭＳ：４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０４９２】
実施例５０
４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアミド
【０４９３】
【化７５】
0005389917.tif 000078
【０４９４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ml）中の４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−酪酸（実施例４８；４０mg、８２μmol）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（１０mg、０．１２mmol）、トリエチルアミン（３３mg、０．３３mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスフェート（３８mg、９９μmol）を加え、１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（IST Isolute（登録商標）Flash NH2；ＥｔＯＡｃ）により標記化合物（３０mg、７１％）を得た。無色の油状物、ＭＳ：５１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
実施例５１
３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
【０４９６】
【化７６】
0005389917.tif 000079
【０４９７】
Ａ）  （３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−アセトニトリル
実施例４１Ａと同様にして、標記化合物を、３−（トリフルオロメチル）アニリン及びブロモアセトニトリルから得た。黄色の油状物、ＭＳ：１９９．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０４９８】
Ｂ）  Ｎ１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン
実施例４１Ｂと同様にして、標記化合物を、（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−アセトニトリルから得た。明黄色の油状物、ＭＳ：２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
Ｃ）  ２−クロロ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−エチル］−プロピオンアミド
実施例４１Ｃと同様にして、標記化合物を、２−クロロプロピオン酸及びＮ１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタン−１，２−ジアミンから得た。明黄色の油状物、ＭＳ：２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
Ｄ）  ３−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
実施例４１Ｄと同様にして、標記化合物を、２−クロロ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−エチル］−プロピオンアミドから得た。黄色の固体、ＭＳ：２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
Ｅ）  ３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
実施例４１Ｅと同様にして、標記化合物を、３−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン及び１−（３−クロロプロピル）−ピペリジンから得た。明黄色の油状物、ＭＳ：３８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２及び５３
（Ｓ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン及び（Ｒ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
【０５０２】
【化７７】
0005389917.tif 000080
【０５０３】
ラセミ体の３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン（実施例５１；１００mg、０．２６mmol）を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＨ  ８０：２０を使用するChiralpak（登録商標）ADカラムでの分取ＨＰＬＣにより分離した。これにより（Ｓ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン（これをIST Isolute（登録商標）Flash NH2及び溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用するクロマトグラフィーにより更に精製して、２７mg、２７％；無色の油状物、ＭＳ：３８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋を得た）及び（Ｒ）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン（３３mg、３３％；明黄色の油状物、ＭＳ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０５０４】
実施例５４
４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−酪酸メチルエステル
【０５０５】
【化７８】
0005389917.tif 000081
【０５０６】
実施例４７、工程Ｂ〜Ｄと同様にして、標記化合物を生成した。すなわち、工程Ｂで４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−酪酸メチルエステル（実施例５６Ａ）を脱保護し、４−ヒドロキシ−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−酪酸メチルエステルを生成した。工程Ｃでこれを酸化して、２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−オキソ−酪酸メチルエステルを得て、工程Ｄでそれを（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）と反応させた。黄色の油状物、ＭＳ：４８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
実施例５５
１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
【０５０８】
【化７９】
0005389917.tif 000082
【０５０９】
水素化ホウ素ナトリウム（６３mg、１．７mmol）を、ＥｔＯＨ（２ml）中の４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−酪酸メチルエステル（実施例５４；８０mg、０．１７mmol）の溶液に室温で加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、冷ました後、ＣＨ２Ｃｌ２と１０％ ＫＨＳＯ４水溶液で分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（IST Isolute（登録商標）Flash NH2；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １９：１）により標記化合物（４２mg、５６％）を得た。無色の油状物、ＭＳ：４５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
実施例５６
１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
【０５１１】
【化８０】
0005389917.tif 000083
【０５１２】
Ａ）  ４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−酪酸メチルエステル
実施例４７Ａと同様にして、標記化合物を、３−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン（実施例５１Ｄ）及び４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステル（中間体１０）から得た。黄色の油状物、ＭＳ：６１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
Ｂ）  １−［３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
水素化ホウ素ナトリウム（５９mg、１．６mmol）を、ＥｔＯＨ（７ml）中の４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−酪酸メチルエステル（４８０mg、０．７８mmol）の溶液に室温で加え、２０時間後、反応混合物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液とＣＨ２Ｃｌ２で分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により標記化合物（２２４mg、４９％）を得た。明黄色の油状物、ＭＳ：５８５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
Ｃ）  １−［３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−メトキシメチル−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
ＮａＨ（鉱油中５５％分散、２０mg、０．４５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ml）中の１−［３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン（２２４mg、０．３８mmol）の溶液に０℃で加え、５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ml）中のヨードメタン（５４mg、０．４５mmol）の溶液を加え、３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １９：１）により標記化合物（１３９mg、６１％）を得た。明黄色の油状物、ＭＳ：５９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
Ｄ）  １−（３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−３−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
ＴＨＦ（３ml）中の１−［３−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−メトキシメチル−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン（１３９mg、０．２３mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１M、０．２８ml、０．２８mmol）を０℃で加え、２時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １９：１）により標記化合物（４４mg、５２％）を無色の油状物として得た。
【０５１６】
Ｅ）  ４−メトキシ−３−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアルデヒド
実施例１Ｄと同様にして、標記化合物を、１−（３−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−プロピル）−３−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オンから得た。黄色の油状物、ＭＳ：３５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
Ｆ）  １−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−メトキシメチル−プロピル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
実施例４４Ｃと同様にして、標記化合物を、４−メトキシ−３−［３−メチル−２−オキソ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブチルアルデヒド及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）から得た。明黄色の油状物、ＭＳ：４７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
実施例５７
１−（４−ベンジル−モルホリン−２−イルメチル）−３−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
【０５１９】
【化８１】
0005389917.tif 000084
【０５２０】
実施例４１Ｅと同様にして、標記化合物を、３−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン（実施例５１Ｄ）及び４−ベンジル−２−（クロロメチル）モルホリンから得た。黄色の油状物、ＭＳ：４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２１】
実施例５８
３−メチル−１−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
【０５２２】
【化８２】
0005389917.tif 000085
【０５２３】
実施例４１Ｅと同様にして、標記化合物を、３−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン（実施例５１Ｄ）及び３−クロロメチル−１−メチルピペリジンから得た。黄色の油状物、ＭＳ：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
実施例５９
（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
【０５２５】
【化８３】
0005389917.tif 000086
【０５２６】
Ａ）  リチウム；（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチラート
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）２ml中の（（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル（実施例１Ｋ）０．３６９ｇ（０．７６mmol）の溶液を、１M ＬｉＯＨ水溶液０．７６２ml（０．７６mmol）で０℃にて処理し、この温度で３時間保持した。反応物を濃縮し、ＣＨ３ＣＮに溶解し、再び濃縮して（３×）、標記化合物０．３６７ｇ（定量）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：４６８．２（Ｍ−Ｈ−、２Ｃｌ）。
【０５２７】
Ｂ）  （Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
リチウム；（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチラート０．０８０ｇ（０．１７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．８８mlに室温で溶解し、続いてトリエチルアミン０．０９４ml（０．６７mmol、４当量）、ジメチルアミン塩酸塩０．０１５ｇ（０．１８mmol、１．１当量）を加え、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスフェート０．０７２ｇ（０．１８mmol、１．１当量）で０℃にて溶解した。溶液を一晩撹拌し、室温まで温めた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ  IST Isolute（登録商標）Flash NH2；ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  ９：１）により精製して、標記化合物０．０７２ｇ（８６％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：４９７．３（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５２８】
実施例６０
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０５２９】
【化８４】
0005389917.tif 000087
【０５３０】
実施例５９Ｂに記載されている手順と同様にして、リチウム；（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチラート（実施例５９Ａ）及びピロリジン（但し、トリエチルアミン１当量を用いて）から、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ アミン−シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１＋０．２５％ ＮＨ３）により精製し、標記化合物０．０４０ｇ（５２％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：５２３．３（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５３１】
実施例６１
（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド
【０５３２】
【化８５】
0005389917.tif 000088
【０５３３】
実施例５９Ｂに記載されている手順と同様にして、リチウム；（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチラート（実施例５９Ａ）及び２−メチルアミノ−エタノール（但し、トリエチルアミン１当量を用いて）から標記化合物０．０６０ｇ（６８％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：５２７．３（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５３４】
実施例６２
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド
【０５３５】
【化８６】
0005389917.tif 000089
【０５３６】
リチウム；（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチラート（実施例５９Ａ）０．０８０ｇ（０．１７mmol）及びＮ−ヒドロキシ−２−ピリドン０．０２１ｇ（０．１８mmol、１．１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２ ４mlに懸濁し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩０．０３６ｇ（０．１８mmol、１．１当量）で０℃にて処理した。冷却浴を使って室温にしたところ、反応混合物は更に濁った。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０mlの添加後、この反応混合物は溶液に溶けた。溶液を一晩室温で撹拌した。Ｎ−シクロプロピルメチルアミンオキサラート塩０．０３１ｇ（０．１８mmol、１．１当量）を、ジメチルスルホキシド１．５mlに溶解し、トリエチルアミン０．０２６ml（０．１８mmol、１．１当量）で処理し、活性化エステル中間体に加えた。室温で１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した（３回）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ  IST Isolute（登録商標）Flash NH2；ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン  １：１、２：１）により精製して、標記化合物０．０６２ｇ（７１％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：５２３．２（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５３７】
実施例６３
１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０５３８】
【化８７】
0005389917.tif 000090
【０５３９】
実施例５９Ｂに記載されている手順と同様にして、リチウム；（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチラート（実施例５９Ａ）及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩から、標記化合物０．０７８ｇ（７７％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：５４５．３（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５４０】
実施例６４
（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルアミド
【０５４１】
【化８８】
0005389917.tif 000091
【０５４２】
実施例５９Ｂに記載されている手順と同様にして、リチウム；（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチラート（実施例５９Ａ）及び重炭酸アンモニウム（トリエチルアミンなしで）１．２当量から、標記化合物０．０３７ｇ（７５％）を白色の泡状物として得た。ＭＳ：４６９．４（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５４３】
実施例６５、６６及び６７
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル、及び（Ｓ）−２−［（Ｒ，Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル（１：１ジアステレオマー混合物）
【０５４４】
【化８９】
0005389917.tif 000092
【０５４５】
Ａ）  ２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液３３．１１ml（３３．１１mmol、ＴＨＦ中１M）を、ＴＨＦ ５０ml中の２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体１１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３，４−ジクロロヨードベンゼン、Ｄ−アラニン及びヨウ化銅（Ｉ）、２−ヒドロキシベンズアルデヒドフェニルヒドラゾン及びトリ−カリウムホスファル（tri-potassium phosphare）で合成した；鏡像異性体比  ７１：２９）３．１０ｇ（１３．２４mmol）の溶液に０℃で滴下し、１０分後、氷浴を取り外し、溶液を室温で２時間撹拌した。冷ました後、ＭｅＯＨ ２２ml及びＨ２ＳＯ４ １．１mlを加え、室温で３０分、そして還流で１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＣｌ、１M水酸化ナトリウム水溶液及びＥｔＯＡｃで分液した（３×）。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１→９８：２）により標記化合物２．９０ｇ（９９％）を（Ｒ）及び（Ｓ）立体異性体の７１：２９混合物として得た。黄色の油状物、ＭＳ：２２０．０（ＭＨ＋、２Ｃｌ）
【０５４６】
Ｂ）  （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピルアミノ］−酪酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ２１ml中の塩化オキサリル０．７３ml（８．３６mmol）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２ ５ml中のジメチルスルホキシド１．２４ml（１７．４５mmol）の溶液を−５０〜−６０℃にて１０分以内に加えた。溶液を５分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２ ２１ml中の２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロパン−１−オール１．６００（７．２７mmol）の溶液を１０分以内に加えた。混合物を１５分間撹拌し、トリエチルアミン５．０７ml（３６．３５mmol）を２０分以内に加えた。懸濁液を７５分間撹拌し、０℃にゆっくりと温めた（完全酸化、続いてＴＬＣ、ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘプタン  １：１）。（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−酪酸メチルエステル塩酸塩（中間体５）１．８８ｇ（７．２７mmol）を加え、酢酸０．９mlを加え、ｐＨを５に調整し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．７５ｇ（８．００mmol）を加えた。０℃で５分間、室温で１．５時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物３．１３ｇ（定量）を（Ｒ）及び（Ｓ）ジアステレオマー７１：２９混合物として得た。黄色の油状物、ＭＳ：４２５．２（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５４７】
Ｃ）  （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［［２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピル］−（３，３−ジメトキシ−プロピオニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ３０ml中の（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピルアミノ］−酪酸メチルエステル１．２６ｇ（２．９６mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２ ２０ml中の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド０．９１ｇ（３．５５mmol）及び３，３−ジメトキシ−プロピオン酸０．４８ｇ（３．５５mmol）（メチル ３，３−ジメトキシ−プロピオナートからＬｉＯＨでの加水分解により合成した）の溶液で処理した。懸濁液を冷却し、トリブチルアミン１．７７ml（７．４１mmol）で０℃にて処理した。冷却浴を１０分後に取り外し、撹拌を一晩続けた。反応物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液／ジエチルエーテルで抽出した（３×）。有機相を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、標記化合物１．５３ｇ（９６％）を（Ｒ）及び（Ｓ）ジアステレオマーの７１：２９混合物として得た。黄色の油状物、ＭＳ：５４１．２（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５４８】
Ｄ）  （Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２ ３０ml中の（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［［２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピル］−（３，３−ジメトキシ−プロピオニル）−アミノ］−酪酸メチルエステル１．７５ｇ（３．２３mmol）の冷溶液（０℃）を、トリフルオロ酢酸３．７１ml（４８．４８mmol）で処理し、室温で２時間後、トリエチルシラン２．５７ml（１６．１６mmol）で処理した。反応物を室温で１６時間撹拌し、冷却し（０℃）、トリエチルアミン６．７６ml（４８．４８mmol）で中和した。残留物をジエチルエーテル及び冷水に溶解した。反応物を１０％ ＫＨＳＯ４水溶液／ジエチルエーテルで抽出した（３×）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。フラッシュシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１→１：１）により標記化合物０．７９ｇ（４６％）を（Ｒ）及び（Ｓ）ジアステレオマーの７１：２９混合物として得た。橙色の油状物、ＭＳ：４７９．１（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５４９】
Ｅ）  （Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル
実施例１Ｈに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−酪酸メチルエステル及び三臭化ホウ素（反応物を最高−５℃に温めた後）から、ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ−ペンタンで沈殿させた後に標記化合物７８％を（Ｒ）及び（Ｓ）ジアステレオマーの７１：２９混合物として得た。オフホワイトの泡状物、ＭＳ：４４７．０（Ｍ＋ＯＡｃ−、２Ｃｌ）。
【０５５０】
Ｆ）  （Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル
実施例１Ｄに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−ヒドロキシ−酪酸メチルエステルから、標記化合物を収率８７％で（Ｒ）及び（Ｓ）ジアステレオマーの７１：２９混合物として得た。明褐色の泡状物、ＭＳ：３８７．１（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５５１】
Ｇ）  （Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル（実施例６５）、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル（実施例６６）、及び
（Ｓ）−２−［（Ｒ，Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル（１：１ジアステレオマー混合物）（実施例６７）
実施例１Ｅに記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−オキソ−酪酸メチルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）から、二つのジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ  silicycle ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１→９：１）で分離した後に以下を得た：
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル（実施例６５）２８％、明黄色の泡状物として、ＭＳ：４９８．１９（ＭＨ＋、２Ｃｌ）、
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル（実施例６６）８％、黄色の泡状物、ＭＳ：４９８．１９（ＭＨ＋、２Ｃｌ）、
（Ｓ）−２−［（Ｒ，Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル（１：１  ジアステレオマー混合物）（実施例６７）１８％、明黄色の泡状物として、ＭＳ：４９８．３（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５５２】
実施例６８
（Ｒ，Ｓ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０５５３】
【化９０】
0005389917.tif 000093
【０５５４】
実施例２に記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−２−［（Ｒ，Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル（実施例６７）をＬｉＢＨ４と反応させることにより、標記化合物を収率３９％で明黄色の固体として得た。ＭＳ：４７０．２（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５５５】
実施例６９
（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−プロピル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン
【０５５６】
【化９１】
0005389917.tif 000094
【０５５７】
実施例２に記載されている手順と同様にして、（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−７−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−酪酸メチルエステル（実施例６５）及びＬｉＢＨ４から、標記化合物を収率６１％で白色の固体として得た。ＭＳ：４７０．２（ＭＨ＋、２Ｃｌ）。
【０５５８】
実施例７０
４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０５５９】
【化９２】
0005389917.tif 000095
【０５６０】
Ａ）  ３−メチル−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
３−メチル−２−ケトピペラジン（２００mg、１．７５mmol）、５−フルオロ−２−ニトロベンゾトリフルオリド（３６６mg、１．７５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）の混合物を、マイクロ波照射下で１４０℃にて１０分間加熱し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により標記化合物（１３０mg、２４％）を得た。黄色の固体、ＭＳ：３０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
Ｂ）  ４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン
ＭｅＯＨ（２ml）中の３−メチル−４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン（１１８mg、０．３９mmol）の溶液を、パラジウム（１０％担持活性炭、２０mg）存在下、水素雰囲気（１bar）下で室温にて撹拌し、４５分後、不溶性物質を珪藻土を通して濾過することにより除去した。濾液を濃縮して、標記化合物（９８mg、９２％）を得た。明黄色の粘性油状物、ＭＳ：２７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
Ｃ）  ４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン
亜硝酸tert−ブチル（５８mg、０．５１mmol）を、ＣＨ３ＣＮ（３．５ml）中の塩化銅（Ｉ）（５４mg、０．４１mmol）の懸濁液に室温で加えた。反応混合物を６５℃で加熱し、次にＣＨ３ＣＮ（２ml）中の４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン（９３mg、０．３４mmol）の溶液を５分間かけて加えた。２０分後、反応混合物を２０％ ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を２０％ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により標記化合物（２８mg、２８％）を得た。黄色の粘性油状物、ＭＳ：２９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
Ｄ）  ４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
実施例３３Ａの手順と同様にして、標記化合物を、４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン及び１−（３−クロロプロピル）−ピペリジンから得た。黄色の粘性油状物、ＭＳ：４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
実施例７１
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０５６５】
【化９３】
0005389917.tif 000096
【０５６６】
Ａ）  （２，２−ジメトキシ−エチル）−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミン
ＭｅＯＨ（６０ml）中の１−ピペリジンプロピルアミン（３．００ｇ、２１．１mmol）の溶液に、ジメトキシアセトアルデヒド（ＴＢＭＥ中４５％溶液、６．５ml、２５mmol）、硫酸マグネシウム（２２．８ｇ、１９０mmol）、ＡｃＯＨ（５．０７ｇ、８４．４mmol）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．９９ｇ、３１．６mmol）を０℃で加えた。氷浴を取り外し、１８時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により標記化合物（２．０８mg、４３％）を得た。無色の液体、２３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
Ｂ）  ２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−プロピオンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）中の（２，２−ジメトキシ−エチル）−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−アミン（４００mg、１．７４mmol）の溶液に、２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体１１；３３７mg、１．９１mmol）、４−メチルモルホリン（５２７mg、５．２１mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスフェート（９９０mg、２．６１mmol）を室温で加え、２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により標記化合物（５４５mg、７０％）を得た。黄色の粘性油状物、ＭＳ：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６８】
Ｃ）  ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
トリフルオロ酢酸（１．１５ｇ、１０．１mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６ml）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−プロピオンアミド（３００mg、０．６７mmol）の溶液に０℃で加えた。３０分後、氷浴を取り外し、１時間後、トリエチルシラン（３９１mg、３．３６mmol）を加えた。１６時間後、反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミンで処理し、１５分後、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。クロマトグラフィー（IST Isolute（登録商標）Flash NH2；ＥｔＯＡｃ）により標記化合物（１８４mg、７１％）を得た。黄色の油状物、ＭＳ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
実施例７２及び７３
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン及び（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン
【０５７０】
【化９４】
0005389917.tif 000097
【０５７１】
ラセミ体の４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ピペラジン−２−オン（実施例７１；１３１mg、０．３４mmol）を、固定相としてChiralpak（登録商標）ADカラム、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＨ  ３：１を使用する分取ＨＰＬＣにより、その鏡像異性体に分離した。これにより（Ｓ）−鏡像異性体（実施例７２；４２mg、３２％；明黄色のガム状物、ＭＳ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）及び（Ｒ）−鏡像異性体（実施例７３；３８mg、２９％；明黄色のガム状物、ＭＳ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０５７２】
実施例７４及び７５
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン及び（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０５７３】
【化９５】
0005389917.tif 000098
【０５７４】
Ａ）  ［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
ＥｔＯＨ（２ml）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ml）中の３−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−１−プロパナール（３００mg、１．４５mmol）の溶液に、（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（２８４mg、１．７４mmol）、トリエチルアミン（１７６mg、１．７４mmol）、ボラン−ピリジン錯体溶液（ピリジン中８M、０．３４ml、３．２mmol）、及びＡｃＯＨ（４００mg、６．６６mmol）を室温で加え、１時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ勾配）により標記化合物（４０４mg、８８％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ：３１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７５】
Ｂ）  （Ｓ）−６−（３−アミノ−プロピル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール
ＭｅＯＨ（１４ml）中の［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（５９０mg、１．８５mmol）の溶液をパラジウム（１０％担持活性炭、２００mg）存在下、水素雰囲気（１bar）下で撹拌し、９０分後、不溶性物質を濾過により除去し、濾液を濃縮して、標記化合物（３０３mg、８９％）を得た。黄色の液体、ＭＳ：１８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
Ｃ）  （Ｓ）−６−［３−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−プロピル］−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール
（Ｓ）−６−（３−アミノ−プロピル）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール（２００mg、１．０９mmol）、ブロモアセトアルデヒド（１８３mg、１．０９mmol）、炭酸カリウム（３００mg、２．１７mmol）、及びＥｔＯＨ（２．５ml）の混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で２０分間加熱し、次に不溶性物質を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、標記化合物と三級アミン（Ｓ）−６−｛３−［ビス−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミノ］−プロピル｝−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オールの６０：４０混合物２２４mgを得て、それを次の工程でそのまま使用した。黄色のガム状物、ＭＳ：２７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
Ｄ）  ２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−プロピオンアミド
実施例７１Ｂと同様にして、標記化合物を、２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体１１）及び（Ｓ）−６−［３−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−プロピル］−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オールから得た。黄色のガム状物、ＭＳ：４８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
Ｅ）  ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
実施例７１Ｃと同様にして、標記化合物を、２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−プロピオンアミドから得た。
【０５７９】
Ｆ）  （Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン及び（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
実施例７２及び７３と同様にして、エピマー混合物、４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オンをＨＰＬＣ分離することにより、（Ｓ）−エピマー（実施例７４；明黄色のガム状物、ＭＳ：４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）及び（Ｒ）−エピマー（実施例７５；黄色のガム状物、ＭＳ：４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０５８０】
実施例７６及び７７
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン及び（Ｒ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０５８１】
【化９６】
0005389917.tif 000099
【０５８２】
実施例７４及び７５、工程Ｄ〜Ｆと同様にして、標記化合物を得た。すなわち、工程Ｄで２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体１２）を、（Ｓ）−６−［３−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−プロピル］−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール（実施例７４／７５Ｃ）とカップリングさせることにより、２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−プロピオンアミドを得て、工程Ｅでそれを環化した。最後に、工程Ｆでエピマー混合物、４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オンをＨＰＬＣ分離することにより、（Ｓ）−エピマー（実施例７６；黄色のガム状物、ＭＳ：４６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋）、及び（Ｒ）−エピマー（実施例７７；明黄色のガム状物、ＭＳ：４６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０５８３】
実施例７８
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０５８４】
【化９７】
0005389917.tif 000100
【０５８５】
実施例７４及び７５、工程Ｄ〜Ｆと同様にして、標記化合物を得た。すなわち、工程Ｄで２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体１３）を、（Ｓ）−６−［３−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−プロピル］−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール（実施例７４／７５Ｃ）とカップリングさせることにより、２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−プロピオンアミドを得て、工程Ｅでそれを環化した。最後に、工程Ｆでエピマー混合物、４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オンをＨＰＬＣ精製することにより標記化合物を得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：４４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８６】
実施例７９
（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０５８７】
【化９８】
0005389917.tif 000101
【０５８８】
実施例７４及び７５、工程Ｄ〜Ｆと同様にして、標記化合物を得た。すなわち、工程Ｄで２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体１４）を、（Ｓ）−６−［３−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−プロピル］−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール（実施例７４／７５Ｃ）とカップリングさせることにより、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−プロピオンアミドを得て、工程Ｅでそれを環化した。最後に、工程Ｆでエピマー混合物、４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オンをＨＰＬＣ精製することにより標記化合物を得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８９】
実施例８０及び８１
（Ｓ）−４−ビフェニル−４−イル−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン及び（Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０５９０】
【化９９】
0005389917.tif 000102
【０５９１】
実施例７４及び７５、工程Ｄ〜Ｆと同様にして、標記化合物を得た。すなわち、工程Ｄで２−（ビフェニル−４−イルアミノ）−プロピオン酸（中間体１５）を、（Ｓ）−６−［３−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−プロピル］−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール（実施例７４／７５Ｃ）とカップリングさせることにより、２−（ビフェニル−４−イルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−プロピオンアミドを得て、工程Ｅでそれを環化した。最後に、工程Ｆでエピマー混合物、４−ビフェニル−４−イル−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オンをＨＰＬＣ分離することにより、（Ｓ）−エピマー（実施例８０；白色の固体、ＭＳ：４３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋）、及び（Ｒ）−エピマー（実施例８１；明黄色のガム状物、ＭＳ：４３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０５９２】
実施例８２
（Ｓ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−ナフタレン−２−イル−ピペラジン−２−オン
【０５９３】
【化１００】
0005389917.tif 000103
【０５９４】
実施例７４及び７５、工程Ｄ〜Ｆと同様にして、標記化合物を得た。すなわち、工程Ｄで２−（ナフタレン−２−イルアミノ）−プロピオン酸（中間体１６）を、（Ｓ）−６−［３−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−プロピル］−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール（実施例７４／７５Ｃ）とカップリングさせることにより、Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−２−（ナフタレン−２−イルアミノ）−プロピオンアミドを得て、工程Ｅでそれを環化した。最後に、工程Ｆでエピマー混合物、１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−ナフタレン−２−イル−ピペラジン−２−オンをＨＰＬＣ精製することにより標記化合物を得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：４０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
実施例８３
（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０５９６】
【化１０１】
0005389917.tif 000104
【０５９７】
Ａ）  ｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）中の［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（実施例７４／７５Ａ；３．９０ｇ、１２．２mmol）の溶液に、tert−ブチル−ジメチルクロロシラン（２．７７ｇ、１８．３mmol）、イミダゾール（２．０８ｇ、３０．６mmol）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１４mg、０．１２mmol）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で２４時間加熱し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃで分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １９：１）により標記化合物（４．３４ｇ、８２％）を得た。明黄色の油状物、ＭＳ：４３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
Ｂ）  ３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピルアミン
実施例７４／７５Ｂと同様にして、標記化合物を、｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステルから得た。無色の液体、ＭＳ：２９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
Ｃ）  ｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン
ＭｅＯＨ（３ml）中の３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピルアミン（２３４mg、０．７８mmol）及びジメトキシアセトアルデヒド（ＴＢＭＥ中４５％溶液、０．２０ml、０．７８mmol）の溶液を、室温で５時間撹拌し、次に水素化ホウ素ナトリウム（４７mg、１．２５mmol）を加え、１５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（IST Isolute（登録商標）Flash NH2；ＥｔＯＡｃ）により標記化合物（２１０mg、６９％）を得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：３８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６００】
Ｄ）  （Ｓ）−Ｎ−｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−プロピオンアミド
実施例７１Ｂと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体１８）及び｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミンから得た。無色の油状物、ＭＳ：６３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０１】
Ｅ）  （Ｓ）−１−｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン
実施例７１Ｃと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−Ｎ−｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−プロピオンアミドから得た。黄色の油状物、ＭＳ：５７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０２】
Ｆ）  （Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
ＣＨ３ＣＮ（３ml）中の（Ｓ）−１−｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン（６５mg、０．１１mmol）及びフッ化水素−ピリジン錯体（７０％ＨＦ；０．２６ml）の溶液を、５０℃で１６時間加熱し、次にＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（IST Isolute（登録商標）Flash NH2；ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ勾配）により標記化合物（２９mg、５６％）をジアステレオマー比９７：３で得た。無色のガム状物、ＭＳ：４６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
実施例８４
（Ｓ）−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０６０４】
【化１０２】
0005389917.tif 000105
【０６０５】
実施例８３、工程Ｄ〜Ｆと同様にして、標記化合物を得た。すなわち、工程Ｄで（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体１９）を、｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（実施例８３Ｃ）とカップリングさせて、（Ｓ）−Ｎ−｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−プロピオンアミドを得た。工程Ｅでこれを環化し、（Ｓ）−１−｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−４−（４−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−２−オンを得た。最後に、工程Ｆで脱保護することにより標記化合物を得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
実施例８５
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン
【０６０７】
【化１０３】
0005389917.tif 000106
【０６０８】
Ａ）  Ｎ−｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アセトアミド
実施例７１Ｂと同様にして、標記化合物を、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）グリシン（中間体２０）及び｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（実施例８３Ｃ）から得た。無色のガム状物、ＭＳ：５８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０９】
Ｂ）  ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン
トリフルオロ酢酸（１．５１ｇ、１３．３mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ml）中のＮ−｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アセトアミド（１４２mg、０．２４mmol）の溶液に室温で加え、３時間後、トリエチルシラン（１４０mg、１．２１mmol）を加えた。溶液を６０℃で７２時間かけて加熱し、次にＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（IST Isolute（登録商標）Flash NH2；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １９：１）により標記化合物（１７mg、１７％）を得た。黄色のガム状物、ＭＳ：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
実施例８６
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０６１１】
【化１０４】
0005389917.tif 000107
【０６１２】
Ａ）  Ｎ−｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオンアミド
実施例７１Ｂと同様にして、標記化合物を、２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体２１）及び｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（実施例８３Ｃ）から得た。無色のガム状物、ＭＳ：６３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
Ｂ）  ４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
実施例８５Ｂと同様にして、標記化合物を、Ｎ−｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオンアミドから得た。黄色のガム状物、ＭＳ：４６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１４】
Ｃ）  （Ｓ）−４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
実施例７２／７３と同様にして、標記化合物を、エピマー混合物、４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オンをＨＰＬＣ精製することにより得た。黄色のガム状物、ＭＳ：４６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１５】
実施例８７及び８８
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−エチル−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン
【０６１６】
【化１０５】
0005389917.tif 000108
【０６１７】
Ａ）  Ｎ−｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ブチルアミド
実施例７１Ｂと同様にして、標記化合物を、２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−酪酸（中間体２２）及び｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（実施例８３Ｃ）から得た。明黄色の油状物、ＭＳ：６１６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１８】
Ｂ）  １−｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−エチル−ピペラジン−２−オン
実施例７１Ｃと同様にして、標記化合物を、Ｎ−｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ブチルアミドから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
Ｃ）  ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−エチル−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン
実施例８３Ｆと同様にして、標記化合物を、１−｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−エチル−ピペラジン−２−オンから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：４４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２０】
Ｄ）  （Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−エチル−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン及び（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−エチル−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オン
実施例７２／７３と同様にして、標記化合物を、エピマー混合物、４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−エチル−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−ピペラジン−２−オンをＨＰＬＣ分離することにより得た。これにより（Ｓ）−エピマー（実施例８７；明黄色のガム状物、ＭＳ：４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋）及び（Ｒ）−エピマー（実施例８８；明黄色のガム状物、ＭＳ：４４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０６２１】
実施例８９
１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−４−（３−ヨード−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０６２２】
【化１０６】
0005389917.tif 000109
【０６２３】
実施例８７／８８、工程Ａ〜Ｃと同様にして、標記化合物を得た。すなわち、工程Ａで２−（３−ヨード−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体２３）を、｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（実施例８３Ｃ）とカップリングさせて、Ｎ−｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２−（３−ヨード−フェニルアミノ）−プロピオンアミドを得た。工程Ｂでこれを環化し、１−｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−４−（３−ヨード−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−２−オンを得た。最後に、工程Ｃで脱保護することにより標記化合物を得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：４８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６２４】
実施例９０
４−ビフェニル−３−イル−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０６２５】
【化１０７】
0005389917.tif 000110
【０６２６】
１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−４−（３−ヨード−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン（実施例８９；６０mg、０．１２mmol）、フェニルボロン酸（１６mg、０．１３mmol）、炭酸カリウム（４３mg、０．３１mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．６mg、２μmol）、アセトン（０．５ml）、及び水（０．６ml）の混合物を、６５℃で３０分間加熱し、次にＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １９：１）により標記化合物（５１mg、９５％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ：４３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２７】
実施例９１
１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−（３−ピリジン−３−イル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
【０６２８】
【化１０８】
0005389917.tif 000111
【０６２９】
実施例９０と同様にして、標記化合物を、１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−４−（３−ヨード−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン（実施例８９）及び３−ピリジンボロン酸から得た。白色の泡状物、ＭＳ：４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
実施例９２
１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−（３−ピリジン−４−イル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
【０６３１】
【化１０９】
0005389917.tif 000112
【０６３２】
実施例９０と同様にして、標記化合物を、１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−４−（３−ヨード−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン（実施例８９）及び４−ピリジンボロン酸から得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：４３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３３】
実施例９３
１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−（３−ピリジン−２−イル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
【０６３４】
【化１１０】
0005389917.tif 000113
【０６３５】
１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−４−（３−ヨード−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン（実施例８９；８０mg、０．１７mmol）、２−（トリブチルスタニル）ピリジン（７３mg、０．２０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化リチウム（４２mg、０．９９mmol）、塩化銅（８２mg、０．８３mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）の混合物を、１００℃で１６時間加熱し、次に反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ勾配）により標記化合物（３．５mg、５％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ：４３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３６】
実施例９４
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０６３７】
【化１１１】
0005389917.tif 000114
【０６３８】
Ａ）  ［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２４ml）中のジメチルスルホキシド（４．５０ｇ、５７．６mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（７２ml）中の塩化オキサリル（３．９４ｇ、３１．０mmol）の溶液に−７０℃で滴下し、１５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（３６ml）中の（４−ヒドロキシ−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（４．９５ｇ、２２．２mmol）の溶液を滴下した。６０分後、トリエチルアミン（１１．２ｇ、１１１mmol）を加え、２０分後、反応混合物を２時間かけて室温にした。反応混合物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、（４−オキソ−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステルのＣＨ２Ｃｌ２溶液を得た。これを（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（３．６３ｇ、２２．２mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．１７ｇ、２４．４mmol）、ＡｃＯＨ（２．６６ｇ、４４．３mmol）、及びトリエチルアミン（２．２４ｇ、２２．２mmol）の混合物に室温で加え、１６時間後、反応混合物を２M炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）により標記化合物（４．５４ｇ、６２％）を得た。無色のガム状物、ＭＳ：４３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３９】
Ｂ）  ［４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例８３Ａと同様にして、標記化合物を、［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル及びトリエチルクロロシランから得た。明黄色の油状物、ＭＳ：４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４０】
Ｃ）  ４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルアミン
実施例７４／７５Ｂと同様にして、標記化合物を、［４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステルから得た。無色の油状物、ＭＳ：３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４１】
Ｄ）  （２，２−ジメトキシ−エチル）−［４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−アミン
実施例８３Ｃと同様にして、標記化合物を、４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルアミンから得た。無色の液体、ＭＳ：４０１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４２】
Ｅ）  （Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−プロピオンアミド
実施例７１Ｂと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体２４）及び（２，２−ジメトキシ−エチル）−［４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−アミンから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：６１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
Ｆ）  （Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
トリフルオロ酢酸（２５５mg、２．２４mmol）を、（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−プロピオンアミド（９２mg、０．１５mmol）の溶液に室温で加え、３０分後、トリエチルシラン（８７mg、０．７５mmol）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌し、次に０℃に冷却し、トリエチルアミン（２２６mg、２．２４mmol）で処理した。氷浴を取り外し、１５分後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２５％アンモニア溶液  ８０：２０：１）により標記化合物（３４mg、５２％）を得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：４４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４４】
実施例９５
（Ｓ）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピペラジン−２−オン
【０６４５】
【化１１２】
0005389917.tif 000115
【０６４６】
実施例９４、工程Ｅ及びＦと同様にして、標記化合物を得た。すなわち、工程Ｅで（Ｓ）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体２５）を、（２，２−ジメトキシ−エチル）−［４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−アミン（実施例９４Ｄ）とカップリングさせて、（Ｓ）−２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−プロピオンアミドを得て、工程Ｆでそれを変換して、標記化合物を得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：４５６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
実施例９６及び９７
（Ｓ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン及び（Ｒ）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オン
【０６４８】
【化１１３】
0005389917.tif 000116
【０６４９】
実施例８７／８８、工程Ａ〜Ｄと同様にして、標記化合物を得た。すなわち、工程Ａで２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体２６）を、｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（実施例８３Ｃ）とカップリングさせて、Ｎ−｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオンアミドを得た。工程Ｂでこれを環化し、１−｛３−［（Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル］−プロピル｝−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−ピペラジン−２−オンを得て、工程Ｃで脱保護して、１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−２−オンのエピマー混合物を得た。最後に、工程ＤでＨＰＬＣ分離することにより（Ｓ）−エピマー（実施例９６；明黄色のガム状物、ＭＳ：４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）及び（Ｒ）−エピマー（実施例９７；明黄色のガム状物、ＭＳ：４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０６５０】
実施例９８及び９９
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン及び（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０６５１】
【化１１４】
0005389917.tif 000117
【０６５２】
Ａ）  ［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例７４／７５Ａと同様にして、標記化合物を、（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14811）及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩から得た。黄色のガム状物、ＭＳ：３３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
Ｂ）  ［（Ｒ）−２−トリエチルシラニルオキシ−３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
トリエチルクロロシラン（３５１mg、２．３３mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（２６０mg、０．７８mmol）、イミダゾール（２６４mg、３．８９mmol）、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．９mg、１６μmol）の溶液に室温で加え、９０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）により標記化合物（３９７mg、９１％）を得た。明黄色の液体、ＭＳ：５６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
Ｃ）  （Ｒ）−２−トリエチルシラニルオキシ−３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピルアミン
実施例７１／７５Ｂと同様にして、標記化合物を、［（Ｒ）−２−トリエチルシラニルオキシ−３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステルから得た。明黄色の液体、ＭＳ：４２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｄ）  （２，２−ジメトキシ−エチル）−［（Ｒ）−２−トリエチルシラニルオキシ−３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−アミン
実施例８３Ｃと同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−２−トリエチルシラニルオキシ−３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピルアミンから得た。無色の液体、ＭＳ：５１７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５５】
Ｅ）  ２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−プロピオンアミド
実施例７１Ｂと同様にして、標記化合物を、２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体１１）及び（２，２−ジメトキシ−エチル）−［（Ｒ）−２−トリエチルシラニルオキシ−３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−アミンから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：７３２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｆ）  ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
実施例９４Ｆと同様にして、標記化合物を、２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−プロピオンアミドから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５６】
Ｇ）  （Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン及び（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
エピマー混合物、４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（５１mg、０．１２mmol）を、固定相としてReprosil Chiral-NRカラム、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＨ  ４：１を使用する分取ＨＰＬＣによりそのエピマーに分離した。これにより（Ｒ）−エピマー（実施例９８；１３．９mg、２７％、明黄色の固体、ＭＳ：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋）、及び（Ｓ）−エピマー（実施例９９；８．６mg、１７％、明黄色の泡状物、ＭＳ：４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０６５７】
実施例１００及び１０１
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン及び（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０６５８】
【化１１５】
0005389917.tif 000118
【０６５９】
実施例９８／９９、工程Ａ〜Ｇと同様にして、標記化合物を得た。すなわち、工程Ａで（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ベンジルエステル（J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14811）を、（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）と還元的アミノ化をすることにより、［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。工程Ｂでこれをシリル化し、［（Ｓ）−２−トリエチルシラニルオキシ−３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得て、続いて工程Ｃで水素化することにより、（Ｓ）−２−トリエチルシラニルオキシ−３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピルアミンを得た。工程Ｄでこれを還元的アルキル化し、（２，２−ジメトキシ−エチル）−［（Ｓ）−２−トリエチルシラニルオキシ−３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−アミンを得て、続いて工程Ｅで２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体１１）とカップリングさせて、２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−プロピオンアミドを得た。次に工程Ｆで還元的環化し、同時に脱シリル化することにより４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オンを得た。最後に、工程Ｇでこのエピマー混合物をＨＰＬＣ分離することにより（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（実施例１００；白色の固体、ＭＳ：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋）及び（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン（実施例１０１；白色の泡状物、ＭＳ：４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０６６０】
実施例１０２及び１０３
（Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン及び（Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０６６１】
【化１１６】
0005389917.tif 000119
【０６６２】
Ａ）  ［３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例８３Ａと同様にして、標記化合物を［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステル（実施例７４／７５Ａ）及びトリエチルシランから得た。黄色の油状物、ＭＳ：４３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６３】
Ｂ）  ３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピルアミン
実施例７４／７５Ｂと同様にして、標記化合物を、［３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−カルバミン酸ベンジルエステルから得た。黄色の油状物、ＭＳ：２９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６４】
Ｃ）  （２，２−ジメトキシ−エチル）−［３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−アミン
実施例８３Ｃと同様にして、標記化合物を３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピルアミンから得た。黄色の油状物、ＭＳ：３８７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６５】
Ｄ）  Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−Ｎ−［３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−プロピオンアミド
実施例７１Ｂと同様にして、標記化合物を、２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体２７）及び（２，２−ジメトキシ−エチル）−［３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−アミンから得た。黄色のガム状物、ＭＳ：６２０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６６】
Ｅ）  ４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
実施例９４Ｆと同様にして、標記化合物を、Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−Ｎ−［３−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−プロピオンアミドから得た。明黄色のガム状物。
【０６６７】
Ｆ）  （Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン及び（Ｒ）−４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
実施例７２／７３と同様にして、エピマー混合物、４−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−プロピル］−３−メチル−ピペラジン−２−オンをＨＰＬＣ分離することにより、（Ｓ）−エピマー（実施例１０２；明灰色の固体、ＭＳ：４４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋）、及び（Ｒ）−エピマー（実施例１０３；明黄色のガム状物、ＭＳ：４４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋）を得た。
【０６６８】
実施例１０４
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０６６９】
【化１１７】
0005389917.tif 000120
【０６７０】
Ａ）  （（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ペンタ−４−エニル）−カルバミン酸ベンジルエステル
ＴＢＭＥ（１２ml）中の２−アリル−オキシラン（Synthesis 1986, 309；９１８mg、１０．９mmol）の溶液に、カルバミン酸ベンジル（７５０mg、４．９６mmol）、４−ニトロ安息香酸（１４６mg、０．８７mmol）及び（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−Ｎ’−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（II）２６４mg、０．４４mmolを室温で加え、７２時間後、反応混合物をＴＢＭＥと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配）により標記化合物（６９４mg、４８％）を得た。褐色の油状物、ＭＳ：２３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７１】
Ｂ）  （（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
アセトン／ＴＨＦ／水  ６：２：１（６ml）中の（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ペンタ−４−エニル）−カルバミン酸ベンジルエステル（６９０mg、２．３５mmol）、酸化オスミウム（VIII）（水中４％溶液、０．２２ml、３５μmol）、及び４−メチルモルホリン−４−オキシド（水中５０％溶液、０．２７ml、１．２９mmol）の混合物を、室温で４５分間撹拌し、次にメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．５１ｇ、７．０４mmol）を加え、１６時間後、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（５．５ml）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分液し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配）により標記化合物（４０７mg、７３％）を褐色のガム状物として得た。
【０６７２】
Ｃ）  ［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例８３Ａと同様にして、標記化合物を、（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）から得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：３４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
Ｄ）  ［（Ｒ）−２−トリエチルシラニルオキシ−４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例９８／９９Ｂと同様にして、標記化合物を［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル及びトリエチルシランから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：５７７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７４】
Ｅ）  （Ｒ）−２−トリエチルシラニルオキシ−４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルアミン
実施例７４／７５Ｂと同様にして、標記化合物を、［（Ｒ）−２−トリエチルシラニルオキシ−４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステルから得た。無色のガム状物、ＭＳ：４４３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７５】
Ｆ）  （２，２−ジメトキシ−エチル）−［（Ｒ）−２−トリエチルシラニルオキシ−４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−アミン
実施例８３Ｃと同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−２−トリエチルシラニルオキシ−４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルアミンから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：５３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｇ）  （Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−［（Ｒ）−２−トリエチルシラニルオキシ−４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−プロピオンアミド
実施例７１Ｂと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体２４）及び（２，２−ジメトキシ−エチル）−［（Ｒ）−２−トリエチルシラニルオキシ−４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−アミンから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：７４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
Ｈ）  （Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
実施例９４Ｆと同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−［（Ｒ）−２−トリエチルシラニルオキシ−４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−プロピオンアミドから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：４５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７７】
実施例１０５
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０６７８】
【化１１８】
0005389917.tif 000121
【０６７９】
実施例１０４、工程Ａ〜Ｈと同様にして、標記化合物を得た。すなわち、工程Ａで２−アリル−オキシランを、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−Ｎ’−ビス（３，５−ジ−tert−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミノコバルト（II）の存在下でカルバミン酸ベンジルと反応させて、（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−ペンタ−４−エニル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得て、工程Ｂでそれを、（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−オキソ−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステルに変換した。工程Ｃでこれを（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩と還元的アミノ化反応させて、［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。工程Ｄでシリル化することにより［（Ｓ）−２−トリエチルシラニルオキシ−４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得て、工程Ｅでそれを水素化し、（Ｓ）−２−トリエチルシラニルオキシ−４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチルアミンを得た。工程Ｆでこれを、（２，２−ジメトキシ−エチル）−［（Ｓ）−２−トリエチルシラニルオキシ−４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−アミンに変換し、続いて工程Ｇで（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体２４）とカップリングさせて、（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−［（Ｓ）−２−トリエチルシラニルオキシ−４−（（Ｓ）−４−トリエチルシラニルオキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−プロピオンアミドを得た。最後に工程Ｈで還元的環化し、同時に脱シリル化することにより（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オンを得た。無色のガム状物、ＭＳ：４５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８０】
実施例１０６
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０６８１】
【化１１９】
0005389917.tif 000122
【０６８２】
Ａ）  （Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（６ml）中の（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−酪酸（２．４２ｇ、９．５６mmol）及び硫酸（９４mg、０．９６mmol）の溶液を、１８時間加熱還流し、次にＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（２．１８ｇ、８１％）を得た。明黄色の液体、ＭＳ：３０４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６８３】
Ｂ）  （（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
ＥｔＯＨ（６ml）中の（Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−酪酸エチルエステル（２．１７ｇ、７．７１mmol）の溶液を、ＥｔＯＨ（４ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（５８３mg、１５．４mmol）の懸濁液に１５℃未満で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に５℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３ml）で処理し、３０分後、濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ１〜２に酸性化した。反応混合物を１時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配）により標記化合物（１．７６ｇ、９６％）を得た。明黄色の固体、ＭＳ：２６２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６８４】
Ｃ）  （Ｒ）−４−アミノ−ブタン−１，２−ジオール
実施例７４／７５Ｂと同様にして、標記化合物を、（（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステルから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：１０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８５】
Ｄ）  （Ｒ）−４−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−ブタン−１，２−ジオール
実施例８３Ｃと同様にして、標記化合物を、（Ｒ）−４−アミノ−ブタン−１，２−ジオールから得た。明黄色の泡状物、ＭＳ：１９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８６】
Ｅ）  ２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−プロピオンアミド
実施例７１Ｂと同様にして、標記化合物を、２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体１１）及び（Ｒ）−４−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−ブタン−１，２−ジオールから得た。無色のガム状物、ＭＳ：４３１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６８７】
Ｆ）  ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン
実施例９４Ｆと同様にして、標記化合物を、２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−プロピオンアミドから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ：３４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８８】
Ｇ）  ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
ＤＭＡ（０．５ml）中のメタンスルホニルクロリド（５３mg、０．４６mmol）の溶液を、ＤＭＡ（２ml）中の４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オン（１６０mg、０．４６mmol）及び２，４，６−トリメチルピリジン（２７９mg、２．３０mmol）の溶液に０℃で加え、２ 1/2時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、粗メタンスルホン酸（Ｒ）−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシ−ブチルエステル（２５４mg）を明黄色のガム状物として得た。これをＤＭＡ（２ml）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中５５％分散、４１mg、０．９４mmol）で処理した。１５分後、メタンスルホネート中間体が消失した時、エポキシド中間体、４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−メチル−１−（（Ｒ）−２−オキシラニル−エチル）−ピペラジン−２−オン［ｍ／ｅ＝３２９、（Ｍ＋Ｈ）＋）］の生成を質量分析により確認し、ＤＭＡ（１ml）中の炭酸セシウム（１８４mg、０．５６mmol）及び（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２；７７mg、０．４７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５２mg、１．２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃で２０時間加熱し、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ４：１で希釈し、珪藻土を通して濾過した。濾液をクロマトグラフィー（IST Isolute（登録商標）Flash NH2；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ勾配）に付して、標記化合物（１０１mg、４７％）を得た。明黄色の泡状物、ＭＳ：４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８９】
実施例１０７
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン
【０６９０】
【化１２０】
0005389917.tif 000123
【０６９１】
実施例１０６、工程Ａ〜Ｇと同様にして、標記化合物を得た。すなわち、（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−酪酸をエステル化により（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−酪酸エチルエステルを得て、工程Ｂでそれを還元して、（（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステルを得た。工程Ｃで水素化することにより（Ｓ）−４−アミノ−ブタン−１，２−ジオールを得て、続いて工程Ｄで還元的アルキル化し、こうして（Ｓ）−４−（２，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−ブタン−１，２−ジオールを得た。工程Ｅでこれを２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−プロピオン酸（中間体１１）とカップリングさせて、２−（３，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−プロピオンアミドを得て、続いて工程Ｆで還元的環化して、４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−３−メチル−ピペラジン−２−オンを得た。最後に、工程Ｇでメシラート化及び分子内環化し、続いて（Ｓ）−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−４−オール塩酸塩（中間体２）と反応させることにより４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オンを得た。明黄色の泡状物、ＭＳ：４５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９２】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる：
【０６９３】
【表２】
0005389917.tif 000124
【０６９４】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。造粒物をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０６９５】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
【０６９６】
【表３】
0005389917.tif 000125
【０６９７】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０６９８】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
【０６９９】
【表４】
0005389917.tif 000126
【０７００】
活性成分をポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０７０１】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を常法により製造することができる：
【０７０２】
【表５】
0005389917.tif 000127
【０７０３】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０７０４】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを常法により製造することができる：
【０７０５】
【表６】
0005389917.tif 000128
【０７０６】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水とポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。造粒物をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。