(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005507567.tif 000208
（式中、
Ｗは炭素でＹは窒素であるか、またはＷは窒素でＹは炭素であり、
Ａｒ1は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれ１〜３個のＲaで置換されていてもよく、
Ａｒ2は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれ１〜３個のＲbで置換されていてもよく、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルケニルであり、Ｃ1-6アルキルまたはアルケニルは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、−Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、およびオキソで置換されていてもよいヘテロシクリルから独立して選択される、１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒaは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ3-6シクロアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アシルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m−ＮＨ−、Ｒ4−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）m−、アリールまたはカルボキシルであり、
Ｒbは、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、ニトロ、−ＳＯ3Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）n−ＮＲcＲd、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）0-1−、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲe−、Ｒ4−ＮＲe−Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）0-1−、−ＮＲf−Ｃ（Ｏ）−Ｒe、−（ＣＨ2）x−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＮＲcＲd、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒbは、可能な場合ハロゲン化されていてもよく、または、１〜３個のＣ1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アリールまたはカルボキシルで置換されていてもよく、
各Ｒc、Ｒdは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アシル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、シアノ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ0-3アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲeＲfまたは−（ＣＨ2）n−ＮＲeＲfであり、
各Ｒe、Ｒfは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、モノ−またはジＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アシルであり、
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル（ＣＨ2）0-1、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ（ＣＨ2）2-3Ｎ（Ｒe）−、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ１〜３個のＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲf、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはＣ1-6アシルアミノで置換されていてもよく、
各ｎ、ｘは、独立して、０〜３であり、
各ｍは、独立して、０〜２である）、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ2、Ｒ3が、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルケニルであり、Ｃ1-6アルキルまたはアルケニルは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、ヒドロキシル、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、−Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、およびヘテロシクリルから独立して選択される、１〜３個の基で置換されていてもよく、
各Ｒc、Ｒdが、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アシル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ0-3アルキルまたは−（ＣＨ2）n−ＮＲeＲfである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが炭素でＹが窒素であり、
Ａｒ1が、フェニル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、それぞれ１〜３個のＲaで置換されていてもよく、
Ａｒ2が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、チアゾリル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり、それぞれ１〜３個のＲbで置換されていてもよく、
Ｒ1が、水素であり、
Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルケニルであり、Ｃ1-6アルキルまたはアルケニルは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、ヒドロキシル、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、−Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ3が、水素であり、
Ｒaが、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、メチルスルホニル、モノ−またはジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3アシル、Ｃ1-3アシルアミノ、Ｃ1-3ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、
Ｒbが、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、ニトロ、−ＳＯ3Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）n−ＮＲcＲd、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）0-1−、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲe−、Ｒ4−ＮＲe−Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）0-1−、−ＮＲf−Ｃ（Ｏ）−Ｒe、−（ＣＨ2）x−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＮＲcＲd、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒbは、可能な場合ハロゲン化されていてもよく、または、１〜３個のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アリールまたはカルボキシルで置換されていてもよく、
各Ｒc、Ｒdが、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アシル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＣ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ0-3アルキルまたは−（ＣＨ2）n−ＮＲeＲfであり、
各Ｒe、Ｒfが、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、モノ−またはジＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アシルであり、
Ｒ4が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル（ＣＨ2）0-1、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、モノ−またはジ−1-6アルキルアミノ（ＣＨ2）2-3Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ１〜２個のＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲf、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはＣ1-6アシルアミノで置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ1が、１〜２個のＲaで置換されたフェニルであり、
Ａｒ2が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、シクロヘキシルまたはピペリジニルであり、それぞれ１個または２個のＲbで置換されていてもよく、Ｒ2が、水素、Ｃ1-3アルキル、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または−ＣＦ3であり、Ｃ1-3アルキルは、ヒドロキシル、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、−Ｎ（Ｒe）（Ｒf）およびモルホリニルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒaが、モノ−もしくはジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ハロゲンまたはニトロであり、
Ｒbが、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、ＣＨ3Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＮＲcＲd、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）0-1−、
Ｒ4−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲe−、Ｒ4−ＮＲe−Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ2）0-1−、−ＮＲf−Ｃ（Ｏ）−Ｒe、−Ｃ（Ｏ）2ＮＨ2、モルホリニルまたはテトラゾリルであり、
各Ｒc、Ｒdが、独立して、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アシルまたはＣ1-6アルコキシカルボニルＣ0-3アルキルであり、
各Ｒe、Ｒfが、独立して、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキルまたはモノ−もしくはジＣ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキルであり、
Ｒ4が、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）−、またはヘテロシクリル（ＣＨ2）0-1であって、前記ヘテロシクリルはピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよび１，１，−ジオキソ−ペルヒドロ−１，２−チアジン−２−イルから選択され、各Ｒ4は、−ＯＣＨ3、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、アミノ、−Ｎ（ＣＨ3）2またはＣ1-2アルコキシカルボニルで置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、水素、Ｃ1アルキル、Ｃ2アルキル、Ｃ3アルキル、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または−ＣＦ3であって、前記Ｃ1アルキル、Ｃ2アルキル、またはＣ3アルキルは、ヒドロキシルおよび−ＣＯ2Ｃ1-3アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒaが、−Ｆまたは−Ｃｌであり、
Ｒbが、ヒドロキシル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＣＨ3、ＣＨ3Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＮＲcＲd、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲe−、Ｒ4−ＮＲe−Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ2）0-1−、−Ｃ（Ｏ）2ＮＨ2モルホリニルまたはテトラゾリルであり、
各Ｒc、Ｒdが、独立して、水素、ＣＨ3またはＣＨ3Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒe、Ｒfが、独立して、水素、−ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり、
Ｒ4が、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）−、またはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよび１，１，−ジオキソ−ペルヒドロ−１，２−チアジン−２−イルから選択され、各Ｒ4は、−ＯＣＨ3、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、−Ｎ（ＣＨ3）2またはＣ1-2アルコキシカルボニルで置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2、Ｒ3が、それぞれ独立して、水素、あるいは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、およびオキソで置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、Ｃ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2、Ｒ3が、それぞれ独立して、水素、あるいは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、シアノ、Ｃ1-3アルコキシ、ならびにそれぞれオキソで置換されていてもよい、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルおよびベンゾジオキソリルから選択されるヘテロシクリルから選択される１個の基で置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2、Ｒ3が、それぞれ独立して、水素、あるいは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、シアノ、Ｃ1-3アルコキシ、およびオキソで置換されていてもよいジオキソラニルから選択される１個の基で置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒcが、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒdが、シアノ−Ｃ1-6アルキルまたは−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲeＲfであり、
各Ｒe、Ｒfが、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ2が、ピリジルであり、
Ｒbが、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ2が、
【化２】
0005507567.tif 000209
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
【化３】
0005507567.tif 000210
0005507567.tif 000211
0005507567.tif 000212
0005507567.tif 000213
0005507567.tif 000214
0005507567.tif 000215
0005507567.tif 000216
0005507567.tif 000217
0005507567.tif 000218
0005507567.tif 000219
0005507567.tif 000220
0005507567.tif 000221
0005507567.tif 000222
0005507567.tif 000223
0005507567.tif 000224
0005507567.tif 000225
0005507567.tif 000226
0005507567.tif 000227
0005507567.tif 000228
0005507567.tif 000229
0005507567.tif 000230
0005507567.tif 000231
0005507567.tif 000232
0005507567.tif 000233
0005507567.tif 000234
0005507567.tif 000235
0005507567.tif 000236
0005507567.tif 000237
0005507567.tif 000238
0005507567.tif 000239
0005507567.tif 000240
0005507567.tif 000241
0005507567.tif 000242
0005507567.tif 000243
0005507567.tif 000244
0005507567.tif 000245
0005507567.tif 000246
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を含む、慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン−バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病、アルツハイマー病、喘息、慢性腎疾患、敗血症、自己免疫性心筋炎および全身性エリテマトーデスを治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
前記治療が、関節リウマチおよび多発性硬化症に対するものである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記治療が、関節リウマチに対するものである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記治療が、多発性硬化症に対するものである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式（Ｉ）：
【化４】
0005507567.tif 000247
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ3およびＲ2は、請求項１から１０において上記式（Ｉ）に関して定義されている通りである）の化合物を作製する方法であって、
ｉ）式（ＩＩ）（式中、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンである）の化合物を、遊離塩基または塩形態である、式（ＩＩＩ）（式中、Ａｒ1は、請求項１から１０において上記式（Ｉ）に関して定義されている通りである）の化合物と反応させて、式（ＩＶ）（式中、Ｘ2は、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり、Ａｒ1は、請求項１から１０において上記式（Ｉ）に関して定義されている通りである）の化合物を得るステップであって、
【化５】
0005507567.tif 000248
反応は、極性非プロトン性溶媒中で、塩基と、２０〜１００℃の温度範囲で行われる、ステップと、
ｉｉ）グリニャール試薬Ｒ−ＭｇＣｌおよびＣＯ2により、極性非プロトン性溶媒中で、ＩＶをカルボキシル化するステップであって、
Ｒは、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびシクロヘキシルから選択され、反応は、−７０〜３０℃の温度範囲で行われる、ステップと、
【化６】
0005507567.tif 000249
ｉｉｉ）（Ｖ）（式中、Ａｒ1は、請求項１から１０において上記式（Ｉ）に関して定義されている通りである）を、活性剤および式（ＶＩ）（式中、Ａｒ2、Ｒ3およびＲ2は、請求項１から１０において上記式（Ｉ）に関して定義されている通りである）のアミンと、アミン塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒中で反応させて（Ｉ）を得、続いて（Ｉ）を単離するステップと
【化７】
0005507567.tif 000250
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
本出願は、２００８年９月２６日出願の米国特許仮出願第６１／１００，４０１号の利益を主張する。
本発明は、ＣＣＲ１活性の拮抗薬として有用であり、したがって、関節リウマチおよび多発性硬化症等の自己免疫疾患を含む、ＣＣＲ１の活性により媒介または持続される様々な疾患および障害の治療に有用であるアザインダゾールに関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療においてこれらの化合物を使用する方法、これらの化合物を調製するためのプロセスならびにこれらのプロセスにおいて有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
走化性サイトカイン受容体１（ＣＣＲ１）は、特定のケモカイン（＞５０）と相互作用して白血球輸送、顆粒エキソサイトーシス、遺伝子転写、細胞分裂促進作用およびアポトーシスを媒介する、走化性サイトカイン（ケモカイン）受容体の大きなファミリー（＞２０）に属する。ケモカインは、その基礎的および炎症による白血球輸送を媒介する能力に関して最もよく知られている。少なくとも３種のケモカイン（ＭＩＰ−１α／ＣＣＬ３、ＭＣＰ３／ＣＣＬ７およびＲＡＮＴＥＳ／ＣＣＬ５）のＣＣＲ１に対する結合が、関節リウマチ（ＲＡ）および多発性硬化症（ＭＳ）患者の炎症組織への単球、マクロファージおよびＴＨ１細胞の輸送を担う（Ｔｒｅｂｓｔら（２００１）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ第１５９巻、１７０１頁）。ＭＳ患者のＣＮＳにおいてはマクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ−１α）、マクロファージ走化性タンパク質３（ＭＣＰ−３）、およびＲＡＮＴＥＳ（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，  ｎｏｒｍａｌ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ）のすべてが見られ、一方ＭＳの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルではＣＮＳにおいてＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳが見られる（Ｒｅｖｉｅｗ：Ｇｅｒａｒｄ  ａｎｄ  Ｒｏｌｌｉｎｓ（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）。ＲＡ患者の炎症性滑液中のマクロファージおよびＴｈ１細胞もまた、ＭＩＰ−１αおよびＲＡＮＴＥＳの主な産生因子であり、これらは連続的に白血球をＲＡ患者の滑膜組織に補充して慢性炎症を拡大する（Ｖｏｌｉｎら（１９９８）、Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ；Ｋｏｃｈら（１９９４）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ；Ｃｏｎｌｏｎら（１９９５）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）。ＣＣＲ１とそのケモカインリガンドとの間の相互作用の遮断は、単球、マクロファージおよびＴｈ１細胞の炎症組織への走化性をブロックし、それによりＲＡおよびＭＳ等の自己免疫疾患と関連した慢性炎症を改善するという仮説が立てられている。
【０００３】
多発性硬化症のモデルである実験的自己免疫性脳炎（ＥＡＥ）と関連した慢性炎症の発現および進行におけるＣＣＲ１の役割の証拠は、ＣＣＲ１の遺伝子欠失および小分子拮抗薬の両方に基づいている。ＣＣＲ１欠損マウスは、感受性の低減（５５％対１００％）および活性ＥＡＥの重症度の低減（１．２対２．５）を見せることが示された（Ｒｏｔｔｍａｎら（２０００）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）。さらに、ラットＣＣＲ１に対し中程度の親和性（Ｋi＝１２０ｎＭ）を有するＣＣＲ１の小分子拮抗薬の投与は、静脈内投与された場合、ＥＡＥの発症を遅延させ、またその重症度を低減させることが示された（Ｌｉａｎｇら（２０００）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。ＣＣＲ１リガンドＭＩＰ−１αに特異的な抗体によるマウスの処置もまた、ＣＮＳに補充されるＴ細胞およびマクロファージの数を減少させることにより、急性および再発性ＥＡＥの発現の予防に効果的であることが示されている（Ｋａｒｐｕｓら（１９９５）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；ＫａｒｐｕｓおよびＫｅｎｎｅｄｙ（１９９７）、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）。したがって、少なくとも１つのＣＣＲ１リガンドがＥＡＥにおいてＣＮＳに白血球を補充して慢性炎症を拡大することが実証され、ＥＡＥおよびＭＳにおけるＣＣＲ１の役割のインビボでの検証をさらに提供している。
ＲＡに関連した慢性炎症の発現および拡大におけるＣＣＲ１のインビボでの検証もまた重要である。例えば、コラーゲン誘導関節炎モデル（ＣＩＡ）におけるＣＣＲ１拮抗薬のＤＢＡ／１マウスへの投与は、滑膜炎および関節破壊の低減において効果的であることが示されている（Ｐｌａｔｅｒ−Ｚｙｂｅｒｋら（１９９７）、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）。別の出版物は、経口投与された場合にＬＰＳ促進コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）における重症度を低減する（５８％）マウスＣＣＲ１の強力な拮抗薬を説明している（Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ第１５巻（２００５）、５１６０〜５１６４頁）。経口ＣＣＲ１拮抗薬を用いた第Ｉｂ相臨床試験の公開された結果は、有害な副作用なしに臨床的改善へ向かう傾向を実証した（Ｈａｒｉｎｇｍａｎら（２００３）、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．）。患者の３分の１が、関節リウマチの兆候および症状（ＡＣＲ２０）において１８日目に２０％の改善を達成し、処置後の患者の滑液においてＣＣＲ１陽性細胞が７０％低減され、ＣＤ４+Ｔ細胞における５０％低減、ＣＤ８+Ｔ細胞における５０％低減、およびマクロファージにおける３４％低減等、特定の細胞型において有意な低減が見られた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上に挙げた研究等の研究は、ＭＳおよびＲＡにおけるＣＣＲ１の役割を裏付けており、ＣＣＲ１拮抗薬開発の治療上の理論的根拠を提供している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ＣＣＲ１およびそのリガンドの相互作用をブロックし、したがって、関節リウマチおよび多発性硬化症等の自己免疫疾患を含む、ＣＣＲ１の活性により媒介または持続される様々な疾患および障害の治療に有用である、新規化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害の治療においてこれらの化合物を使用する方法、これらの化合物を調製するためのプロセスならびにこれらのプロセスにおいて有用な中間体に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
その最も広い一般的態様において、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
0005507567.tif 000002
（式中、
Ｗは炭素でＹは窒素であるか、またはＷは窒素でＹは炭素であり、
Ａｒ1は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれ１〜３個のＲaで置換されていてもよく、
Ａｒ2は、炭素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれ１〜３個のＲbで置換されていてもよく、
【０００８】
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルケニルであり、Ｃ1-6アルキルまたはアルケニルは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシル、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、−Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、およびオキソで置換されていてもよいヘテロシクリルから独立して選択される、１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒaは、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1−6アルコキシ、Ｃ1−6アルキルチオ、Ｃ1−6アルキルスルホニル、Ｃ1−6アルコキシカルボニル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ1−6アルキルアミノ、Ｃ3−6シクロアルキルアミノ、Ｃ1−6アルキルアミノカルボニル、Ｃ1−6アシル、Ｃ1−6アシルアミノ、Ｃ1−6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m−ＮＨ−、Ｒ4−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）m−、アリールまたはカルボキシルであり、
【０００９】
Ｒbは、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、ニトロ、−ＳＯ3Ｈ、Ｃ1−6アルキル、Ｃ2−6アルケニル、Ｃ2−6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1−6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）n−ＮＲcＲd、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）0-1−、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲe−、Ｒ4−ＮＲe−Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）0-1−、−ＮＲf−Ｃ（Ｏ）−Ｒe、−（ＣＨ2）x−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＮＲcＲd、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒbは、可能な場合ハロゲン化されていてもよく、または、１〜３個のＣ1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アリールまたはカルボキシルで置換されていてもよく、
各Ｒc、Ｒdは、独立して、水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アシル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシＣ1−6アルキル、シアノ−Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アルキルＣ1−6アルコキシ、Ｃ1−6アルキルスルホニル、Ｃ1−6アルコキシカルボニルＣ0-3アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲeＲfまたは−（ＣＨ2）n−ＮＲeＲfであり、
各Ｒe、Ｒfは、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル、モノ−もしくはジＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキルまたはＣ1-6アシルであり、
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル（ＣＨ2）0-1、モノ−またはジ−Ｃ1−6アルキルアミノ、モノ−またはジ−1-6アルキルアミノ（ＣＨ2）2-3Ｎ（Ｒe）−、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ１〜３個のＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲf、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはＣ1-6アシルアミノで置換されていてもよく、
各ｎ、ｘは、独立して、０〜３であり、
各ｍは、独立して、０〜２である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
本発明の別の実施形態において、
Ｒ2、Ｒ3が、それぞれ独立して、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルケニルであり、Ｃ1-6アルキルまたはアルケニルは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、ヒドロキシル、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、−Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、およびヘテロシクリルから独立して選択される、１〜３個の基で置換されていてもよく、
各Ｒc、Ｒdが、独立して、水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アシル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシＣ1−6アルキル、Ｃ1−6アルキルＣ1−6アルコキシ、Ｃ1−6アルキルスルホニル、Ｃ1−6アルコキシカルボニルＣ0-3アルキルまたは−（ＣＨ2）n−ＮＲeＲfである、すぐ上に記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１１】
本発明の別の実施形態において、
Ｗが炭素でＹが窒素であり、
Ａｒ1が、フェニル、シクロヘキシルまたはテトラヒドロピラニルであり、それぞれ１〜３個のＲaで置換されていてもよく、
Ａｒ2が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェニル、チアゾリル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり、それぞれ１〜３個のＲbで置換されていてもよく、
Ｒ1が、水素であり、
Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルケニルであり、Ｃ1-6アルキルまたはアルケニルは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、ヒドロキシル、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、−Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペリジニルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ3が、水素であり、
【００１２】
Ｒaが、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1−3アルコキシ、メチルスルホニル、モノ−またはジ−Ｃ1−3アルキルアミノ、Ｃ1−3アシル、Ｃ1−3アシルアミノ、Ｃ1−3ジアルキルアミノカルボニル、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、
Ｒbが、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、ニトロ、−ＳＯ3Ｈ、Ｃ1−6アルキル、Ｃ2−6アルケニル、Ｃ2−6アルキニル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1−6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）n−ＮＲcＲd、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）0-1−、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m−ＮＲe−、Ｒ4−ＮＲe−Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）0-1−、−ＮＲf−Ｃ（Ｏ）−Ｒe、−（ＣＨ2）x−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ＮＲcＲd、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、各Ｒbは、可能な場合ハロゲン化されていてもよく、または、１〜３個のＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）m−、アリールまたはカルボキシルで置換されていてもよく、
各Ｒc、Ｒdが、独立して、水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ1−6アシル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1−6アルコキシ、ヒドロキシＣ1−6アルキル、Ｃ1−6アルキルＣ1−6アルコキシ、Ｃ1−6アルキルスルホニル、Ｃ1−6アルコキシカルボニルＣ0-3アルキルまたは−（ＣＨ2）n−ＮＲeＲfであり、
【００１３】
各Ｒe、Ｒfが、独立して、水素、Ｃ1−6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1−6アルコキシ、Ｃ1−6アルコキシＣ1-6アルキル、モノ−またはジＣ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1−6アルキルまたはＣ1−6アシルであり、
Ｒ4が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル（ＣＨ2）0-1、モノ−またはジ−Ｃ1−6アルキルアミノ、モノ−またはジ−1-6アルキルアミノ（ＣＨ2）2-3Ｎ（Ｃ1-6アルキル）−、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれ１〜２個のＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲf、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルまたはＣ1-6アシルアミノで置換されていてもよい、すぐ上に記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態において、
Ａｒ1が、１〜２個のＲaで置換されたフェニルであり、
Ａｒ2が、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、シクロヘキシルまたはピペリジニルであり、それぞれ１個または２個のＲbで置換されていてもよく、
Ｒ2が、水素、Ｃ1-3アルキル、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または−ＣＦ3であり、Ｃ1-3アルキルは、ヒドロキシル、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒe）（Ｒf）、−Ｎ（Ｒe）（Ｒf）およびモルホリニルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒaが、モノ−もしくはジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ハロゲンまたはニトロであり、
Ｒbが、ヒドロキシル、カルボキシル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、ＣＨ3Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＮＲcＲd、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m（ＣＨ2）0-1−、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲe−、Ｒ4−ＮＲe−Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ2）0-1−、−ＮＲf−Ｃ（Ｏ）−Ｒe、−Ｃ（Ｏ）2ＮＨ2、モルホリニルまたはテトラゾリルであり、
各Ｒc、Ｒdが、独立して、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アシルまたはＣ1-6アルコキシカルボニルＣ0-3アルキルであり、
各Ｒe、Ｒfが、独立して、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシＣ1-3アルキルまたはモノ−もしくはジＣ1-3アルキルアミノＣ1-3アルキルであり、
Ｒ4が、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）−、またはヘテロシクリル（ＣＨ2）0-1であり、ヘテロシクリルは、ピペリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよび１，１，−ジオキソ−ペルヒドロ−１，２−チアジン−２−イルから選択され、各Ｒ4は、−ＯＣＨ3、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、アミノ、−Ｎ（ＣＨ3）2またはＣ1-2アルコキシカルボニルで置換されていてもよい、すぐ上に記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１５】
本発明の別の実施形態において、
Ｒ2が、水素、Ｃ1アルキル、Ｃ2アルキル、Ｃ3アルキル、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、または−ＣＦ3であり、Ｃ1アルキル、Ｃ2アルキル、またはＣ3アルキルは、ヒドロキシルおよび−ＣＯ2Ｃ1-3アルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒaが、−Ｆまたは−Ｃｌであり、
Ｒbが、ヒドロキシル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＳＯ3Ｈ、−ＯＣＨ3、ＣＨ3Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＮＲcＲd、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ4−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲe−、Ｒ4−ＮＲe−Ｓ（Ｏ）2（ＣＨ2）0-1−、−Ｃ（Ｏ）2ＮＨ2モルホリニルまたはテトラゾリルであり、
各Ｒc、Ｒdが、独立して、水素、ＣＨ3またはＣＨ3Ｃ（Ｏ）−であり、
各Ｒe、Ｒfが、独立して、水素、−ＣＨ3、または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3であり、
Ｒ4が、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）−、またはヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、ピペリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよび１，１，−ジオキソ−ペルヒドロ−１，２−チアジン−２−イルから選択され、各Ｒ4は、−ＯＣＨ3、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、−Ｎ（ＣＨ3）2またはＣ1-2アルコキシカルボニルで置換されていてもよい、すぐ上に記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、
Ｒ2、Ｒ3が、それぞれ独立して、水素、あるいは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、およびオキソで置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい、Ｃ1-6アルキルである、上記の他の任意の実施形態と組み合わされた、最も広い一般的実施形態において記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１７】
本発明の別の実施形態において、
Ｒ2、Ｒ3が、それぞれ独立して、水素、あるいは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、シアノ、Ｃ1-3アルコキシ、ならびにそれぞれオキソで置換されていてもよい、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルおよびベンゾジオキソリルから選択されるヘテロシクリルから選択される１個の基で置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルである、すぐ上に記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１８】
本発明の別の実施形態において、
Ｒ2、Ｒ3が、それぞれ独立して、水素、あるいは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または、シアノ、Ｃ1-3アルコキシ、およびオキソで置換されていてもよいジオキソラニルから選択される１個の基で置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルである、すぐ上に記載の式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の実施形態において、
Ｒcが、水素またはＣ1-6アルキルであり、Ｒdは、シアノ−Ｃ1-6アルキルまたは−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）−ＮＲeＲfであり、
各Ｒe、Ｒfが、独立して、水素、Ｃ1-6アルキルである、上記の他の任意の実施形態と組み合わされた、最も広い一般的実施形態において記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００１９】
本発明の別の実施形態において、
Ａｒ2が、ピリジルであり、
Ｒbが、ヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1-6アルキルである、上記の他の任意の実施形態と組み合わされた、最も広い一般的実施形態において記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の実施形態において、Ａｒ2が、
【００２０】
【化２】
0005507567.tif 000003
である、上記の他の任意の実施形態と組み合わされた、最も広い一般的実施形態において記載される式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００２１】
以下は、一般的合成スキーム、例、および当技術分野において知られた方法により作製することができる本発明の代表的化合物である。
【００２２】
【表１】
0005507567.tif 000004
0005507567.tif 000005
0005507567.tif 000006
0005507567.tif 000007
0005507567.tif 000008
0005507567.tif 000009
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0005507567.tif 000013
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0005507567.tif 000020
0005507567.tif 000021
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0005507567.tif 000023
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0005507567.tif 000025
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0005507567.tif 000031
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0005507567.tif 000072
0005507567.tif 000073
aHPLC-MＳ法の合成例の項を参照されたい。
b臭素含有化合物の観察された質量は、表Ｉにおいて、M+およびM+2として報告されている。
またはこれらの薬学的に許容される塩。
【００２３】
本出願において上に開示されたすべての化合物に関して、命名法が構造と一致しない場合、その化合物は構造により定義されるものと理解されたい。
【００２４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）：
【００２５】
【化３】
0005507567.tif 000074
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ3およびＲ2は、別個の実施形態のそれぞれにおいて上記式（Ｉ）に関して定義されるように、別個の実施形態において定義されている）の化合物を作製する方法であって、
ｉ）式（ＩＩ）（式中、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンである）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物（遊離塩基または塩酸塩等の好適な塩形態）と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得るステップであって、
【００２６】
【化４】
0005507567.tif 000075
反応は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、またはＤＭＰＵ等の好適な極性非プロトン性溶媒中、好ましくはＮＭＰ中で、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨもしくはＣｓＯＨ等の水酸化物塩基水溶液、またはＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯｔ−ＢｕもしくはＫＯｔ−アミル等のアルコキシド塩基等の好適な塩基、好ましくはＫＯＨと、好ましくは２０〜１００℃の温度範囲、最も好ましくは約８０℃で行われる、ステップと、
ｉｉ）グリニャール試薬Ｒ−ＭｇＣｌ等の好適な試薬およびＣＯ2により、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、Ｅｔ2Ｏ、ＤＭＥまたはジオキサン等の極性非プロトン性溶媒中で、ＩＶをカルボキシル化するステップであって、
Ｒは、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびシクロヘキシルから選択され、好ましくはイソプロピルであり、
反応は、−７０〜３０℃の温度範囲で、最も好ましくは約−２０℃で行われる、ステップと、
【００２７】
【化５】
0005507567.tif 000076
ｉｉｉ）（Ｖ）を、無水プロピルホスホン酸またはＣＤＩ（Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール）等の活性剤（好ましくは無水プロピルホスホン酸）および式（ＶＩ）のアミンと、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン等のアミン塩基の存在下、ＤＭＦ、またはＮＭＰ、ＤＭＡＣ、ＤＭＰＵ等の好適な極性非プロトン性溶媒中で反応させて（Ｉ）を得、続いて（Ｉ）を単離するステップと
【００２８】
【化６】
0005507567.tif 000077
を含む方法を提供する。
本発明の別の態様において、式（ＩＶ）：
【００２９】
【化７】
0005507567.tif 000078
（式中、
Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲンであり、
Ａｒ1は、上に定義された通りである）の化合物を作製する方法であって、
反応は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、またはＤＭＰＵ等の好適な極性非プロトン性溶媒中、好ましくはＮＭＰ中で、好ましくは、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨもしくはＣｓＯＨ等の水酸化物塩基水溶液、またはＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、ＫＯｔ−ＢｕもしくはＫＯｔ−アミル等のアルコキシド塩基等の好適な塩基、最も好ましくはＫＯＨと、２０〜１００℃の温度範囲、最も好ましくは約８０℃で行われ、
式（ＩＶ）の化合物が提供され、続いて（ＩＶ）が単離されてもよい、方法が提供される。
本発明の別の態様において、塩、好ましくはＨＣｌ塩の形態の、式（ＶＩａ）：
【００３０】
【化８】
0005507567.tif 000079
の化合物を作製する方法であって、
ｉ）化合物（ＶＩＩ）を、ＮａＳ−Ｒ（式中、Ｒは、Ｃ１−１０アルキルおよびアリールから選択される）と、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ等の極性溶媒、好ましくはＴＨＦの存在下、０〜１００℃、好ましくは５５℃で反応させ、続いてＡｃＯＨ中でＮａＢＯ3で酸化させて、式（ＶＩＩＩ）のスルホンを得るステップと、
【００３１】
【化９】
0005507567.tif 000080
ｉｉ）化合物ＶＩＩＩを、ＮａＢＨ4と、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、クロロトリメチルシラン、臭化亜鉛、および硫酸等の酸、好ましくはＴＦＡおよび臭化亜鉛の存在下、極性溶媒中、好ましくはエーテル系溶媒中、より好ましくはＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび１，２−ジメトキシエタンから選択される溶媒中、最も好ましくはＴＨＦ中で、０〜４０℃、好ましくは２０〜２５℃で反応させ、続いてＢｏｃ2Ｏ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物）または無水酢酸または無水トリフルオロ酢酸等の保護基、好ましくはＢｏｃ2Ｏを添加して、保護されたアミンＩＸを得るステップと、
【００３２】
【化１０】
0005507567.tif 000081
ｉｉｉ）保護基（ＰＧ）を、ＨＣｌまたはＴＦＡ等の酸、好ましくはＨＣｌで、イソプロパノール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、およびｎ−ブタノール等の極性溶媒中、好ましくはイソプロパノール中で、２０〜８０℃、好ましくは６５℃で除去して、式ＶＩａの所望の化合物を得るステップと
【００３３】
【化１１】
0005507567.tif 000082
を含む方法が提供される。
【００３４】
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＰＵ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
【００３５】
本発明はまた、従来の賦形剤および／または担体と組み合わされてもよい、活性物質として１種または複数の本発明の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含有する医薬調製物に関する。
本発明の化合物はまた、その同位体標識化形態を含む。本発明の組合せの活性薬剤の同位体標識化形態は、前記活性薬剤の１個または複数の原子が、通常天然に見られる前記原子の原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子（複数可）により置換されている点を除いて、前記活性薬剤と同一である。商業的に容易に入手可能であり、十分確立された手順に従い本発明の組合せの活性薬剤中に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、および36Ｃｌが含まれる。上記同位体および／または他の原子のその他の同位体の１つまたは複数を含有する、本発明の組合せの活性薬剤、そのプロドラッグ、またはそのいずれかの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲に含まれることが企図される。
【００３６】
本発明は、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る１個または複数の不斉炭素原子を含有する上述の任意の化合物の使用を含む。異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマーとして定義されるものとする。これらの化合物のそのような異性体型のすべてが本発明に明示的に含められる。各立体中心炭素は、ＲもしくはＳ配置、またはこの配置の組合せであってもよい。
本発明の化合物のいくつかは、複数の互変異性型で存在し得る。本発明は、すべてのそのような互変異性体を使用する方法を含む。
本明細書において使用されるすべての用語は、特に指定されない限り、当技術分野において知られるその通常の意味で理解されたい。例えば、「Ｃ1-4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等の末端酸素を有するＣ1-4アルキルである。すべてのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、構造的に可能な場合であって特に指定されない限り、分岐または非分岐であると理解されたい。他のより具体的な定義は以下の通りである。
【００３７】
炭素環には、３〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素環が含まれる。これらの炭素環は、芳香環系または非芳香環系であってもよい。非芳香環系は、単不飽和または多不飽和であってもよい。好ましい炭素環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルが含まれるが、これらに限定されない。シクロブタニルおよびシクロブチル等、シクロアルキルに対するある特定の用語は交換可能に使用されるものとする。
「複素環」という用語は、安定な非芳香族４〜８員（ただし好ましくは５員もしくは６員）単環式または非芳香族８〜１１員二環式もしくはスピロ環式複素環基を指し、飽和または不飽和であってもよい。各複素環は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子とからなる。複素環は環の任意の原子で結合していてもよく、それにより安定な構造が形成される。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳ等の１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜８員単環式または８〜１１員二環を意味すると理解されたい。
【００３８】
特に指定されない限り、複素環およびヘテロアリールには、例えば、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルおよびベンゾジオキソリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰ等の、炭素以外の原子を意味すると理解されたい。
すべてのアルキル基または炭素鎖において、１個または複数の炭素原子は、ヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮで置換されていてもよいが、Ｎが置換されていない場合ＮＨであることを理解されたく、またヘテロ原子は、分岐または非分岐炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子と置換されてもよいことを理解されたい。そのような基は、上述のようにオキソ等の基で置換されてもよく、これらに限定されないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソ等の定義が得られる。
【００４０】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に定義されるような芳香族炭素環またはヘテロアリールを意味すると理解されたい。特に指定されない限り、各アリールまたはヘテロアリールには、その部分的または完全に水素化された誘導体が含まれる。例えば、キノリニルにはデカヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルが含まれてもよく、ナフチルにはテトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒａｎａｐｈｔｈｙｌ）等の水素化誘導体が含まれてもよい。本明細書に記載のアリールおよびヘテロアリール化合物の他の部分的または完全に水素化された誘導体は、当業者に明らかである。
【００４１】
本明細書で使用される場合、「窒素」および「硫黄」には、窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態が含まれる。例えば、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル基の場合、特に指定されない限り、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルがこれに含まれることを理解されたい。
「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含有する飽和脂肪族基または２〜１２個の炭素原子を含有する単不飽和もしくは多不飽和脂肪族炭化水素基を指す。単不飽和または多不飽和脂肪族炭化水素基は、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有しなければならない。「アルキル」は、分岐および非分岐アルキル基の両方を指す。「アルク」または「アルキル」の接頭辞を使用した任意の合成語は、「アルキル」の上記定義に従う類似体を指すことを理解されたい。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）」等の用語は、酸素または硫黄原子を介して第２の基に結合したアルキル基を指す。「アルカノイル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合したアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されたい。「ハロゲン化」、「部分的または完全にハロゲン化された」、部分的または完全にフッ素化された、「１個または複数のハロゲン原子で置換された」の定義には、例えば、１個または複数の炭素原子上のモノ、ジまたはトリハロ誘導体が含まれる。アルキルの場合、制限されない例は、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3等である。
本明細書に記載の各アルキル、炭素環、複素環もしくはヘテロアリール、またはこれらの類似体は、部分的または完全にハロゲン化されていてもよいことを理解されたい。
【００４２】
本発明の化合物は、当業者には理解されるように、「化学的に安定」であることが企図されるもののみである。例えば、「ダングリング原子価」または「カルボアニオン」を有する化合物は、本明細書に開示される本発明の方法により企図される化合物ではない。
【００４３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」は、任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または患者に投与されると本発明に有用な化合物を（直接的または間接的に）提供することができるその他の任意の化合物、またはそれらの薬理学的に活性な代謝産物もしくは薬理学的に活性な残渣を指す。薬理学的に活性な代謝産物は、酵素的または化学的に代謝され得る本発明の任意の化合物を意味することを理解されたい。これには、例えば、本発明の水酸化または酸化誘導体化合物が含まれる。
【００４４】
薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機および有機酸および塩基から誘導される塩が含まれる。好適な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン（ｔｏｌｕｅｎｅ−ｐ−ｓｕｌｆｕｒｉｃ）酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−２−ｓｕｌｆｕｒｉｃ）酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。それ自体は薬学的に許容されないシュウ酸等のその他の酸が、化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得る上での中間体として有用な塩の調製において使用されてもよい。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+塩が含まれる。
【００４５】
さらに、本発明の化合物のプロドラッグの使用も、本発明の範囲内である。プロドラッグには、単純な化学転換により本発明の化合物を生成するように改質される化合物が含まれる。単純な化学転換には、加水分解、酸化および還元が含まれる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、プロドラッグは上で開示された化合物に転換され、それにより所望の薬理効果をもたらすことができる。
式Ｉの化合物は、これも本発明の一部を構成する後述の一般的合成法を使用して作製することができる。
【００４６】
一般的合成法
本発明はさらに、式Ｉの化合物を作製するための方法を提供する。本発明の化合物は、以下に示す一般的方法および例、ならびに当業者に知られた方法および化学文献に報告されている方法により調製することができる。特に指定されない限り、溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件は、当業者により容易に選択され得る。具体的な手順を合成例の項に記載する。中間体ベンジルアミンは市販されており、あるいは、対応するアリールニトリルのＰｄ／Ｃ（Ｖａｎ  Ｒｏｍｐａｅｙ，Ｋ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００３、第５９巻（２４）、４４２１頁）もしくはラネーＮｉ（Ｇｏｕｌｄ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６０、第２５巻、１６５８頁）による触媒還元により、または臭化ベンジルのアジ化ナトリウムによる置換および還元により合成され得る。中間体アミノメチルピリジンもまた市販されており、または当業者に知られた方法により調製され得る。例えば、アルデヒドまたはケトンから１−置換−１−（ピリジル）メチルアミンを調製する方法が知られており（Ｋｕｄｕｋ，Ｓ．Ｄ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００４、第４５巻、６６４１頁およびＣｈｅｌｕｃｃｉ，Ｇ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００６、第１７巻、３１６３頁を参照されたい）、また、ホモアリル第一級アミンを調製する方法が知られている（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６、第１２８巻、１１０３８頁を参照されたい）。２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジル−エチルアミンを調製する方法が知られている（Ｏｌａｈ，Ｇ．Ａ．ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１、第４０巻、５８９頁を参照されたい）。中間体カルボシクリルまたはヘテロシクリルヒドラジンもまた市販されており、または当業者に知られた方法により調製され得る（例えば、Ｎｉｓｈｉｎｏ，Ｓ．ら、（２００６）ＥＰ１６６１８９４およびＩｎｏｕｅ，Ｈ．ら、（２００４）ＥＰ１４５４８９７を参照されたい）。当技術分野において周知の標準的カップリング条件により、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下でカルボン酸とアミンとを反応させることにより、アミド結合形成を行うことができる（例えば、参照することによりその全内容が本明細書に組み込まれる、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ：１９８４）を参照されたい）。反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等の従来の方法により監視することができる。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたは再結晶法を含む当技術分野において知られた方法により精製することができる。
【００４７】
以下および合成例の項に記載の方法を使用して、式Ｉａ（式中、Ｗは炭素でＹは窒素である）の化合物（スキームＩおよびＩＩ）および式Ｉｂ（式中、Ｗは窒素でＹは炭素である）の化合物（スキームＩＩＩおよびＩＶ）を調製することができる。以下のスキームにおいて、Ａｒ1、Ａｒ2、およびＲ1〜Ｒ3は、式Ｉの詳細な説明において定義された意味を有するものとする。
【００４８】
式Ｉａ（式中、Ｗは炭素でＹは窒素である）の化合物は、スキームＩに示されるように調製され得る。
スキームＩ
【００４９】
【化１２】
0005507567.tif 000083
【００５０】
上に示されるように、Ａｒ1を保持する式（ＩＩＩ）のヒドラジン（遊離塩基または塩酸塩等の好適な塩形態）を、３，５−ジブロモ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（ＩＩａ）と、酢酸ナトリウムの存在下、ＥｔＯＨ等の好適な溶媒中で反応させると、ヒドラジンＸが得られる。Ｘとｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン等の好適なジアミン触媒との、ＣｕＩ等の銅塩およびＫ2ＣＯ3等の好適な塩基の存在下、ならびにＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）等の好適な溶媒中での反応により、１−置換−４−ブロモ−アザインダゾールＩＶａが得られる。密閉圧力容器内で、ＩＶａを、置換されていてもよい中間体ＶＩとともに、Ｐｄ［ＰｈＣＮ］2Ｃｌ2等の好適なＰｄ触媒、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）等の好適な配位子およびＥｔ3Ｎ等の塩基の存在下、トルエン等の溶媒中で、約１５バールに加圧したＣＯ雰囲気下で加熱すると、式Ｉａの所望の化合物が得られる。
【００５１】
式Ｉ（式中、Ｗは炭素でＹは窒素である）の化合物を得るために使用することができる代替の手法を、スキームＩＩに示す。
スキームＩＩ
【００５２】
【化１３】
0005507567.tif 000084
スキームＩＩに示されるように、中間体ＩＶａを、上述のような好適な塩基および触媒の存在下、無水エタノール中で加圧ＣＯとともに加熱し、エチルエステルＸＩを得ることができる。次いで、エステルを、例えば、水性条件下でのＫＯＨ等の好適な塩基による処理によって加水分解させると、カルボン酸Ｖが得られる。次いで、これを、当技術分野において周知のカップリング条件下で式ＶＩのアミンと反応させ、例えばＳＯＣｌ2による処理によって中間体塩化アシルを形成し、続いてＥｔ3ＮまたはＫ2ＣＯ3等の塩基の存在下で中間体ＶＩと反応させて、式Ｉａの所望の化合物を得ることができる。中間体塩化アシルは、インサイチュで反応させるか、または所望により最初に単離してもよい。
【００５３】
式Ｉｂ（式中、Ｗは窒素でＹは炭素である）の化合物は、スキームＩＩＩに示されるように調製され得る。以下のスキームにおいて、Ａｒ1、Ａｒ2、およびＲ1〜Ｒ3は、式Ｉの詳細な説明において定義された意味を有するものとする。
スキームＩＩＩ
【００５４】
【化１４】
0005507567.tif 000085
【００５５】
上に示されるように、Ａｒ1を保持する式（ＩＩＩ）のヒドラジン（遊離塩基または塩酸塩等の好適な塩形態）を、４−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒドＸＩＩと、酢酸ナトリウムの存在下、ＥｔＯＨ等の好適な溶媒中で反応させると、ヒドラゾンＸＩＩＩが得られる。ＸＩＩＩとｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン等の好適なジアミン触媒との、ＣｕＩ等の銅塩およびＫ2ＣＯ3等の好適な塩基の存在下、ならびにＮ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）等の好適な溶媒中での反応により、１−置換−５−アザインダゾールＸＩＶが得られる。ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはＥｔＯＡｃ等の好適な溶媒中での、ｍ−クロロ過安息香酸または過酸化水素等の好適な酸化剤によるアザインダゾールＸＩＶの酸化により、Ｎ−オキシドＸＶが得られる。Ｅｔ3Ｎ等の好適な塩基の存在下、アセトニトリル等の好適な溶媒中での、シアン化トリメチルシリルによるＸＶの処理により、１−置換−４−シアノ−５−アザインダゾールＸＶＩが得られる。シアノアザインダゾールＸＶＩを、水性条件下でのＫＯＨ等の好適な塩基による処理によって加水分解させると、カルボン酸ＸＶＩＩが得られる。次いで、これを、当技術分野において周知のカップリング条件下で式ＸＶＩＩのアミンと反応させ、例えば、Ｅｔ3ＮまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等の塩基の存在下、ＤＭＦ等の好適な溶媒中での、ＳＯＣｌ2、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）による処理によって、式Ｉｂの所望の化合物を得ることができる。
【００５６】
式Ｉｂ（式中、Ｗは窒素でＹは炭素である）の化合物を得るために使用することができる代替の手法を、スキームＩＶに示す。
スキームＩＶ
【００５７】
【化１５】
0005507567.tif 000086
上に示されるように、５−アザインダゾールＸＶＩＩＩを、Ａｒ1Ｘ（ＸＩＸ）（式中、Ｘはハロゲン（ＢｒまたはＩ）である）と、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン等の好適なジアミン触媒の存在下、ＣｕＩ等の銅塩およびＫ2ＣＯ3等の好適な塩基の存在下、ＤＭＦ等の好適な溶媒中で反応させると、１−置換−５−アザインダゾールＸＸが得られる。次いで、アルコールＸＸを、シアン化ナトリウムおよび式ＶＩのアミンの存在下、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で酸化マンガン（ＩＶ）で処理し、式Ｉｂの所望の化合物を得ることができる。
上記方法により調製された式Ｉ（ＩａおよびＩｂを含む）の化合物は、当技術分野において知られた方法および以下の合成例の項で例示された方法により、式Ｉの追加的な化合物にさらに変換されてもよい。
【００５８】
合成例
一般的方法：特に指定されない限り、反応はすべて室温で行った。化合物はすべて、以下の方法のうちの１つまたはすべてにより特性決定した：1Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＨＰＬＣ−ＭＳ、および融点。
【００５９】
表Ｉにおける保持時間（ＲＴ）は、以下の方法のうちの１つを使用して報告されている。
【００６０】
【表２】
0005507567.tif 000087
0005507567.tif 000088
【００６１】
【表３】
0005507567.tif 000089
【００６２】
例１：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド（１）の合成
【００６３】
【化１６】
0005507567.tif 000090
【００６４】
還流下の３，５−ジブロモ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（３０．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のエタノール（１２００ｍＬ）中溶液に、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２０．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、続いて酢酸ナトリウム（３１．０ｇ、２２８ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中溶液を添加した。混合物は、深紅色から明るい黄色に変色し、経時的に黄色固体が沈殿した。２０分後、混合物を冷却し、水（１０００ｍＬ）で希釈し、濾過により黄色固体を回収した。固体を水で洗浄して乾燥させると、Ｎ−［１−（３，５−ジブロモピリジン−４−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジンが得られた。
【００６５】
Ｎ−［１−（３，５−ジブロモピリジン−４−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジン（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２００ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１．４ｇ、０．０１０ｍｏｌ）の、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の混合物を、１２０℃で３０分間加温した。反応物をＨＰＬＣ−ＭＳで監視すると、所望の質量が示された。混合物を塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過により回収した。固体を熱酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、活性炭で処理し、珪藻土を通して濾過して濃縮した。残渣をジクロロメタンで溶出しながらシリカゲルのパッドに通過させると、４−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンが得られた。
以下の中間体４−ブロモ−１−置換６−アザインダゾールもまた、例１に記載の方法により調製した。
４−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、
４−ブロモ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、および
４−ブロモ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【００６６】
４−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（３４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（３２０μＬ、２．３ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルベンジルアミン（２５０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［ＰｈＣＮ］2Ｃｌ2（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（０．０４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の混合物を、撹拌しながらボンベ内に封入し、１５バールの一酸化炭素下に置き、１４０℃で加温した。３時間後、混合物を室温に冷却し、大気圧に戻してボンベを開いた。反応物をＨＰＬＣ−ＭＳで監視すると、所望の質量Ｍ＋＝４１５．４３が示された。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、部分的に精製された材料が得られた。カラムからの材料をエーテル−ヘキサンで磨砕すると、オフホワイトの固体が得られた。この材料をジクロロメタンに溶解し、ＥｔＯＡｃ中０〜４０％ジクロロメタンの勾配で溶出しながらシリカゲルのパッド（１５ｍＬ漏斗）に通過させた。パッドからの材料をエーテルで磨砕すると、表題化合物（融点１７２〜１７３℃）が得られた。
【００６７】
以下の化合物もまた、例１に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸３−メタンスルホニル−ベンジルアミド。
例２：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸２−メタンスルホニル−ベンジルアミド（２）の合成
【００６８】
【化１７】
0005507567.tif 000091
【００６９】
４−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（３．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［ＰｈＣＮ］2Ｃｌ2（１０５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、およびｄｐｐｆ（４１８ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（９０ｍＬ）中の混合物を、撹拌しながら密閉ボンベ内に入れ、１５バールの一酸化炭素下に置き、１４０℃に４時間加温した。次いで混合物を室温に冷却し、大気圧に戻してボンベを開いた。反応物をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン４：６およびＥｔＯＡｃ）で監視すると、出発材料が消費されたことが示された。反応物を水（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄しながら濾過により固体を回収した。濾液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。まだ湿った濾過ケーキをＥｔＯＡｃに溶解し、抽出された有機層と合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、活性炭で処理し、珪藻土およびシリカゲルの層のパッドを通して濾過した。パッドからの材料をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタンで溶出しながらシリカゲルのパッドに通過させると、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【００７０】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．７５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）および８５％水酸化カリウムペレット（６．４ｇ、８４ｍｍｏｌ）のメタノール−水中の混合物を、１５分間還流で加温し、次いで一晩撹拌した。次いで混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、次いでＨＣｌ水溶液の希釈溶液（ＫＯＨの質量を基準として１当量）を、数回に分けて添加した（最終ｐＨ＝５）。得られた固体を濾過により回収し、濾過ケーキを真空引きすることにより乾燥させると、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸が得られた。
【００７１】
以下の中間体カルボン酸もまた、例２に記載の方法により調製した。
１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸、および
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸
【００７２】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の塩化チオニル３ｍＬ中の懸濁液を、１時間還流で加温した。黄色懸濁液は、約３０分後に溶解した。次いで混合物を窒素気流下で乾燥するまで濃縮した。黄色固体に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、続いて２−（メチルスルホニル）ベンジルアミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．６００ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗固体をジクロロメタンに溶解し、ＥｔＯＡｃ−ジクロロメタン（０：１００、次いで１：１）で溶出しながらシリカゲルのパッドに通過させた。カラムからの材料をエーテルで磨砕すると、表題化合物が白色固体として得られた。
【００７３】
以下の化合物もまた、例２に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−シアノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（６−ブロモピリジン−３−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸２−クロロ−４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（イソプロピルスルファモイル−メチル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−メチルスルファモイルメチル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファモイル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（５−ブロモピリジン−３−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−ブロモピリジン−４−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（ピペリジン−１−スルホニルメチル）−ベンジルアミド、
［５−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（モルホリン−４−スルホニルメチル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−シクロヘキシルスルファモイルメチル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニルメチル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−［（シクロヘキシルメチル−スルファモイル）−メチル］−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−｛［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−スルファモイル］−メチル｝−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸３−メタンスルホニルメチル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−スルファモイル］−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［６−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（６−シクロプロパンスルホニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［６−（ジメチルアミノ−スルホニルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（３−オキソ−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸３−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メタンスルホニル−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［６−（２−ジメチルアミノエチル−１−メチルアミノ−スルホニルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（６−ジメチルスルファモイル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛６−［メタンスルホニル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ブト−３−エニル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−ブチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−ブト−３−エニル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド、
３−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−プロピル］−アミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルスルファモイル）−ベンジルアミド
【００７４】
例３：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド（３）の合成
【００７５】
【化１８】
0005507567.tif 000092
【００７６】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（０．０７０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、Ｅｔ3Ｎ（１１０μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）、続いてベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間室温で撹拌し、次いで４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンジルアミン（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜２５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が無色粉末として得られた。
【００７７】
以下の化合物もまた、例３に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（テトラヒドロピラン−４−イルスルファモイル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸３，５−ジメチル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸３，５−ジクロロ−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−スルファモイル］−ベンジルアミド、
［４−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−酢酸メチルエステル、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−｛［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−スルファモイル］−メチル｝−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルスルファモイル）−メチル］−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸３−メトキシ−４−メチルスルファモイル−ベンジルアミド、
１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−ブト−３−エニル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピルスルファモイル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルスルファモイル）−ベンジルアミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルスルファモイル）−ベンジルアミド、
２−［５−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−イルアミノ］−プロピオン酸エチルエステル、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−オキサゾール−５−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピリミジン−５−イルメチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピル｝−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピル｝−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−プロピル｝−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［２−（アセチル−メチル−アミノ）−ピリミジン−５−イルメチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛１−［２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−ピリミジン−５−イル］−プロピル｝−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［４−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｒ）−１−［４−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピル｝−アミド
【００７８】
以下の化合物もまた、以下の変更を加えた例３に記載の方法により調製した。カップリング試薬ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）で置き換えた。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（６−メタンスルホニル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピル］−アミド、
１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−チオフェン−３−イル−プロピル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（（Ｒ）−１−チオフェン−３−イル−プロピル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−メタンスルホニル−１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−ブト−３−エニル］−アミド、
１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−チアゾール−４−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−シアノ−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−ブロモ−６−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチル−２，２，２−Ｄ３］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチル−１，２，２，２−Ｄ４］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−プロピル］−アミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド
【００７９】
以下の化合物もまた、以下の変更を加えた例３に記載の方法により調製した。カップリング試薬ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）を、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）で置き換えた。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（４−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−ブロモ−チアゾール−４−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−ブロモ−チアゾール−５−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−エチル−１−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−チアゾール−２−イル−プロピル）−アミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−３−イル）−プロピル］−アミド
【００８０】
例４：１−（４−フルオロフェニル）−６−オキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド（４）の合成
【化１９】
0005507567.tif 000093
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド（０．０６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の溶液に、７７％ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、沈殿物が形成し、混合物をエーテル（５ｍＬ）で希釈し、エーテルで洗浄しながら濾過により沈殿物を回収すると、表題化合物が得られた。
【００８１】
例５：１−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イウムヨージド（５）の合成
【００８２】
【化２０】
0005507567.tif 000094
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド（０．０６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ヨードメタン（０．５０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン４：６）で監視した。１１日後、反応により白色沈殿物が得られた。混合物を窒素気流下で濃縮し、残渣を数滴のメタノールとともにエーテルで磨砕し、次いでヘキサンを添加した。濾過により固体を回収すると、表題化合物が黄色固体として得られた。
【００８３】
例６：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（６）の合成
【００８４】
【化２１】
0005507567.tif 000095
【００８５】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（６−ブロモピリジン−３−イルメチル）−アミド（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を入れたマイクロ波管に、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’ジメチルエチレンジアミン（４７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波中で１１０℃で４５分間加温した。反応物をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で監視した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×７ｍＬ）、ブライン（７ｍＬ）、Ｋ2ＣＯ3水溶液（７ｍＬ）、ブライン（７ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。固体をエーテルで磨砕すると、表題化合物が得られた。
【００８６】
以下の化合物もまた、例６に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ブト−３−エニル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［２，２，２−トリフルオロ−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−ブチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（３−メタンスルホニル−４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イル）−プロピル］−アミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド
【００８７】
例７：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド（７）の合成
【００８８】
【化２２】
0005507567.tif 000096
【００８９】
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（６−ブロモピリジン−３−イルメチル）−アミド（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を入れたマイクロ波管に、臭化マグネシウムエタンスルフィン酸塩（１２２ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）（グリニャール試薬エチルマグネシウムブロミドをＳＯ2で処理することにより調製される）、続いてヨウ化銅（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波中で１３０℃で１時間加温した。反応物をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で監視すると、出発臭化物よりも極性の、主要な新規生成物が示された。反応物をまず飽和炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１０ｍＬ）、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、活性炭で処理し、珪藻土を通して濾過して濃縮した。固体をジクロロメタンに溶解し、ＥｔＯＡｃ−ジクロロメタン（２５：７５、次いで１：１、次いで６６：３４、次いで７５：２５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。カラムからの材料をエーテルで磨砕すると、表題化合物が白色固体として得られた。
【００９０】
以下の化合物もまた、例７に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（６−シクロプロパンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（５−エタンスルホニル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−エタンスルホニル−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−シクロプロパンスルホニル−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−エタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ブト−３−エニル］−アミド
【００９１】
以下の化合物もまた、例７に記載の方法から、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−エタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ブト−３−エニル］−アミドの調製中に単離した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピリジン−４−イル−ブト−３−エニル）−アミド。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−エタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−エタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−エタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−プロピル］−アミド
【００９２】
以下のメチルスルホンも、ＤＭＳＯ中でメタンスルフィン酸ナトリウムおよびＣｕＩを用いて、例７に記載の方法によって調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−ブチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−メタンスルホニル−３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ブト−３−エニル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（５−メタンスルホニル−チオフェン−２−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（４−メタンスルホニル−チオフェン−２−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−メタンスルホニル−チアゾール−４−イルメチル）−アミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド
【００９３】
例８：３−［５−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステル（８）の合成
【００９４】
【化２３】
0005507567.tif 000097
【００９５】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（６−ブロモピリジン−３−イルメチル）−アミド（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィン酸ナトリウム（１２５ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化銅（Ｉ）（１３５ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をマイクロ波中で１１０℃で３５分間加温した。反応物をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で監視すると、出発臭化物よりも若干極性の新規生成物が示された。次いで反応物をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。固体をジクロロメタンに溶解し、ＥｔＯＡｃ−ジクロロメタン（２５：７５、次いで１：１、次いで７５：２５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。カラムからの材料をエーテルで磨砕すると、表題化合物が得られた。
【００９６】
以下の化合物もまた、例８に記載の方法により調製した。
３−［４−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステル、
３−［５−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）−ピリジン−３−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステル、
３−［５−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）−ピリジン−３−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステル
【００９７】
以下の２種類の化合物もまた、例８に記載の方法から、３−［５−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）−ピリジン−３−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステルの調製中に単離した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピリジン−３−イル−ブチル）−アミド、および
３−［５−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）−ピリジン−３−スルホニル］−プロピオン酸、
３−［５−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−ピリジン−３−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステル
【００９８】
以下の２種類の化合物もまた、例８に記載の方法から、３−［５−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−ピリジン−３−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステルの調製中に生成物として単離した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミド、および
３−［５−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−ピリジン−３−スルホニル］−プロピオン酸、
３−［６−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ピリジン−２−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステル
【００９９】
以下の化合物もまた、例８に記載の方法から、３−［６−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ピリジン−２−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステルの調製中に生成物として単離した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド、
３−［４−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−ピリジン−２−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステル、
３−［４−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ピリジン−２−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステル
【０１００】
以下の化合物もまた、例８に記載の方法から、３−［４−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ピリジン−２−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステルの調製中に単離した。
３−［４−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ピリジン−２−スルホニル］−プロピオン酸、
３−［５−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ピリジン−３−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステル、および
３−［６−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−ピリジン−２−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステル
以下の化合物もまた、例８に記載の方法から、３−［６−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−ピリジン−２−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステルの調製中に単離した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イル−プロピル）−アミド
【０１０１】
例９：酢酸２−｛［５−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−エチルエステル（９）の合成
【０１０２】
【化２４】
0005507567.tif 000098
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−スルファモイル］−ベンジルアミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１６μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の室温溶液に、塩化アセチル（０．０１０ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫化マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、表題化合物が得られた。
以下の化合物もまた、例９に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（１−アセチル−ピペリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミド
【０１０３】
例１０：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−４−イルメチル］−アミド（１０）の合成
【０１０４】
【化２５】
0005507567.tif 000099
３−［４−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステル（３３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の室温溶液に、水素化ホウ素リチウム（８．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を還流で加温した。１時間後、反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。残渣を逆相ＨＰＬＣによりさらに精製した。所望の分画を合わせ、凍結乾燥すると、表題化合物が黄色固体として得られた。
【０１０５】
以下の化合物もまた、例１０に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシ−プロパン−１−スルホニル）−ピリジン−４−イル］−エチル｝−アミド
例１１：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［６−（２−メトキシ−エチルスルファモイル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド（１１）の合成
【０１０６】
【化２６】
0005507567.tif 000100
【０１０７】
３−［５−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、新たに調製したナトリウムエトキシドのエタノール中８％溶液（２００μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、出発材料の消失についてＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で監視した。次いで混合物を窒素気流下で乾燥するまで濃縮した。再び混合物をＴＨＦで希釈し、次いでＮ−クロロスクシンイミド（５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、２−メトキシエチルアミン（０．１００ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１５分後、混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料を、メタノール−ＥｔＯＡｃ（０：１００、次いで０．５：９９．５、次いで１：９９、次いで２：９８）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。カラムからの材料に対し、メタノール−ＥｔＯＡｃ（１：９）で溶出する調製シリカゲルＴＬＣを使用することにより、２回目の精製を行った。プレートからの材料をＥｔＯＡｃ−エーテル−ヘキサンで磨砕すると、表題化合物が得られた。
【０１０８】
以下の化合物もまた、例１１に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−シクロプロピルスルファモイル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［６−（テトラヒドロピラン−４−イルスルファモイル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド
【０１０９】
以下の化合物もまた、以下の変更を加えた例１１に記載の方法により調製した。Ｎ−クロロスクシンイミドを、クロロアミンＴで置き換えた。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（５−メチルスルファモイル−ピリジン−３−イル）−ブチル］−アミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−メチルスルファモイル−ピリジン−３−イル）−ブチル］−アミド
以下の化合物もまた、例１１に記載の方法から、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−メチルスルファモイル−ピリジン−３−イル）−ブチル］−アミドの調製中に単離した。
５−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチル）−ピリジン−３−スルホン酸
【０１１０】
例１２：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−スルファモイル−ピリジン−４−イルメチル）−アミド（１２）の合成
【０１１１】
【化２７】
0005507567.tif 000101
３−［４−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステル（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液に、新たに調製したナトリウムメトキシドのメタノール中１５％溶液（２８μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、混合物を水浴中に置き、Ｎ−ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１６８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中の溶液を添加した。次いで水浴を取り外した。６０時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×２０ｍＬ、ｐＨ＝５となるまで）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。カラムからの材料をエーテルで磨砕し（３回）、濾過し、真空下で乾燥させると、表題化合物が白色固体として得られた。
【０１１２】
以下の化合物もまた、例１２に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（５−スルファモイル−ピリジン−３−イル）−ブチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−スルファモイル−ピリジン−３−イル）−ブチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−スルファモイル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（５−スルファモイル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−スルファモイル−ピリジン−２−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−スルファモイル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−スルファモイル−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−スルファモイル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アミド
【０１１３】
例１３：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド（１３）の合成
【０１１４】
【化２８】
0005507567.tif 000102
【０１１５】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジルアミド（０．０８０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン中１Ｍ溶液（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めた。反応物をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで監視すると、部分的な変換が示された。追加の三臭化ホウ素（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ中０〜３０％アセトニトリルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が無色固体として得られた。
【０１１６】
以下の化合物もまた、例１３に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニル）−ブチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニル）−ブチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニル−フェニル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸２−ヒドロキシ−４−メタンスルホニル−ベンジルアミド
【０１１７】
例１４：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−メタンスルホニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド（１４）の合成
【０１１８】
【化２９】
0005507567.tif 000103
【０１１９】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２，２−ビスメタンスルホニルアミノ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド（３６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（３４７μＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で加温した。１時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が固体として得られた。
【０１２０】
例１５：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−エタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ブチル］−アミド（１５）の合成
【０１２１】
【化３０】
0005507567.tif 000104
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−エタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ブト−３−エニル］−アミド（１３６ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液を、連続流水素化装置（条件：全Ｈ2モード、流速１ｍＬ／分、３０℃、１気圧）を使用して、１０％Ｐｄ／Ｃ上で水素化した。溶液を真空下で濃縮し、水（０．１％ＴＦＡ）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の２０分勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ（流速＝２５ｍＬ／分）で精製した。所望の分画を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
【０１２２】
例１６：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（１６）の合成
【０１２３】
【化３１】
0005507567.tif 000105
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＰＳ−トリフェニルホスフィン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を入れたマイクロ波バイアルを、マイクロ波中で１４０℃で加温した。３０分後、追加のシアン化亜鉛（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中で１４０℃で加温した。３０分後、混合物をジエチルエーテルで洗浄しながら濾過した。濾液をエーテルで希釈し、水（２×４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗材料を逆相ＨＰＬＣで精製した。カラムからの所望の分画を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０１２４】
例１７：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−カルバモイル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（１７ａ）および４−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−ピリジン−２−カルボン酸（１７ｂ）の合成
【０１２５】
【化３２】
0005507567.tif 000106
【０１２６】
３０％過酸化水素水（１ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合溶液に、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、反応物を濃縮し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）、アセトニトリル−水（１ｍＬ）に溶解し、濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製した。アミドを含有する所望の分画を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。カルボン酸を含有する所望の分画を濃縮すると、表題化合物が得られた。
例１８：［４−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−スルホニル］−酢酸エチルエステル（１８）の合成
【０１２７】
【化３３】
0005507567.tif 000107
３−［４−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液を、ナトリウムメトキシドのメタノール中１５％溶液（１５０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、混合物を冷却し（水浴）、ヨード酢酸エチル（５０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水浴を取り外した。１８時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜６％メタノールの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。カラムからの材料をエーテルで２回磨砕し、濾過し、真空下で乾燥させると、表題化合物が褐色固体として得られた。
【０１２８】
例１９：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（１９）の合成
【０１２９】
【化３４】
0005507567.tif 000108
【０１３０】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（４５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０３μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を入れた密閉管を、１６０℃で加温した。１６時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をジクロロメタン中１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。
【０１３１】
以下の化合物もまた、以下の変更を加えた例１９に記載の方法により調製した。クロロピリジンを、ＤＩＰＥＡの非存在下でモルホリンと反応させた。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド
例２０：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［２−（アセチル−メチル−アミノ）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−アミド（２０）の合成
【０１３２】
【化３５】
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１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で加温した。４時間後、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈した。２０分後、混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。材料をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。
【０１３３】
例２１：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−カルバモイルメタンスルホニル−ピリジン−４−イルメチル）−アミド（２１）の合成
【０１３４】
【化３６】
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密閉管内で、［４−（｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ピリジン−２−スルホニル］−酢酸エチルエステル（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の、アンモニアのメタノール中７Ｎ溶液（３４５μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）中の溶液を、１００℃で加温した。６時間後、混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過により回収した。固体を、水（０．１％ＴＦＡ）中５〜９５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の２０分勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、流速＝２５ｍＬ／分）で精製した。カラムからの所望の分画を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、濃縮し、メタノールのジクロロメタン中１０％溶液で抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。固体をメタノールで磨砕し（３×１ｍＬ）、濾過して乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０１３５】
例２２：４−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ピリジン−２−スルホン酸（２２）の合成
【０１３６】
【化３７】
0005507567.tif 000111
【０１３７】
３−［４−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−ピリジン−２−スルホニル］−プロピオン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．７ｍＬ）中の室温溶液に、新たに調製したメタノール中の１４％ナトリウムメトキシドの溶液（９０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＴＬＣで監視した。１０分後、Ｎ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミドナトリウム塩（クロロアミンＴ）（１０６ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、ＨＰＬＣ−ＭＳは、所望の生成物および塩化スルホニルの形成を示した。追加の１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）を添加した。１時間後、混合物を真空下で濃縮し、、ＤＭＳＯ（２．３ｍＬ）に溶解し、続いて水（０．３ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、水（０．１％ＴＦＡ）中１５〜８５％アセトニトリルの勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｍＭ、３０×１５０ｍｍカラム）で精製した。カラムからの固体をエーテルおよびヘキサンで洗浄し、濾過により回収すると、表題化合物が得られた。
【０１３８】
例２３：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−ピリジン−４−イル−プロピル）−アミド（２３）の合成
【０１３９】
【化３８】
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１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（１６５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（７７ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）中の混合物を、１気圧の水素下（バルーン）に置いた。１６時間後、珪藻土（３００ｍｇ）を添加し、混合物および溶液を珪藻土を通して濾過し、濃縮すると、油が得られた。粗材料を、アセトニトリルの水中４：１混合物に溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製した。カラムからの所望の分画を濃縮してアセトニトリルを除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物が得られた。
以下の化合物もまた、エタノールを反応溶媒として使用した例２３に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−チオフェン−２−イル−プロピル）−アミド。
例２４：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（１−ピペリジン−３−イル−プロピル）−アミド（２４）の合成
【０１４０】
【化３９】
0005507567.tif 000113
【０１４１】
３−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸のジクロロメタン中１０％溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、反応物をＨＰＬＣ−ＭＳで監視すると、不完全な変換が示された。追加のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。出発材料が消費されたことをＨＰＬＣ−ＭＳが示すまで、混合物を撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし（ｐＨ＝１０）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料の一部を、水（０．１％ＴＦＡ）中１５〜８５％アセトニトリルの勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８  ＯＢＤ  ５ｍＭ  ３０×１５０ｍｍカラム）で精製した。カラムからの分画を濃縮してアセトニトリルを除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮すると、表題化合物が白色発泡体として得られた。
以下の化合物もまた、例２４に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（１−ピペリジン−４−イル−プロピル）−アミド。
【０１４２】
例２５：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（２５）の合成
【０１４３】
【化４０】
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１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（１−ピペリジン−３−イル−プロピル）−アミド（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（５８μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液に、塩化メタンスルホニル（３１μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、混濁した混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中０〜９５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。
以下の化合物もまた、例２５に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミド
【０１４４】
例２６：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（１−カルバモイル−ピペリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（２６）の合成
【０１４５】
【化４１】
0005507567.tif 000115
【０１４６】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（１−ピペリジン−３−イル−プロピル）−アミド（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（７９μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）、続いて８５％トリメチルシリルイソシアネート（１２５μＬ、０．７８４ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、混濁した混合物を濾過し、固体の結晶化を試みたが、失敗に終わった。固体および濾液を合わせ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。
以下の化合物もまた、例２６に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（１−カルバモイル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミド
例２７：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルフィニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（２７）の合成
【０１４７】
【化４２】
0005507567.tif 000116
【０１４８】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（０．１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。１．５時間後、固体が沈殿し、追加のＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加した。５日後、混合物を濃縮し、水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を水（０．１％ＴＦＡ）中１５〜７５％アセトニトリルの勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８  ＯＢＤ  ５ｍＭ  ３０×１５０ｍｍカラム）で精製した。カラムからの分画を濃縮してアセトニトリルを除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた。
【０１４９】
例２８：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（２８）の合成
【０１５０】
【化４３】
0005507567.tif 000117
【０１５１】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（１−ピペリジン−４−イル−プロピル）−アミド（０．１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液（１５７μＬ、２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を水（０．１％ＴＦＡ）中５〜７５％アセトニトリルの勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８  ＯＢＤ  ５ｍＭ  ３０×１５０ｍｍカラム）で精製した。カラムからの分画を濃縮してアセトニトリルを除去し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮すると、表題化合物が得られた。
以下の化合物もまた、例２７に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（１−メチル−ピペリジン−３−イル）−プロピル］−アミド
【０１５２】
例２９：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−アミド（２９）の合成
【０１５３】
【化４４】
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１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を密閉管に入れ、１２０℃で加温した。１６時間後、反応物をアセトニトリルの水中４：１混合物で希釈し、濾過し、逆相クロマトグラフィーで精製した。カラムからの所望の分画を濃縮し、ジクロロメタンに溶解した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０１５４】
例３０：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イルメチル）−アミド（３０）の合成
【０１５５】
【化４５】
0005507567.tif 000119
１Ｌフラスコに、３，５−ジブロモピリジン−４−カルボキシアルデヒド（５０．０ｇ、１８８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（３１．０ｇ、１９０．７ｍｍｏｌ、１．０１当量）を入れた。ＮＭＰ（２５０ｍＬ）を入れ、得られたスラリーを周囲温度で２時間撹拌した。８５％ＫＯＨペレット（２７．４ｇ、４１５．２ｍｍｏｌ、２．２当量）および水（２７．４ｍＬ）からＫＯＨ水溶液を調製し、このＫＯＨ溶液を反応混合物に入れた。バッチを８０℃に加熱し、この温度で３０〜６０分間保持した。次いで、水（２５０ｍＬ）を８０℃で入れ、得られたスラリーを４〜１６時間かけて周囲温度に冷却した。スラリーを濾過し、固体を水で洗浄し、炉内で真空下で乾燥させると、４−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンが褐色固体として得られた（５１．５ｇ、ＨＰＬＣによる純度９９．３面積％、収率９３％）。
【０１５６】
１Ｌフラスコに、４−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（５０．０ｇ、１７１．１ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）を入れた。スラリーを−２０℃に冷却した。温度を−１０℃未満に維持するような速度で、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液（１２８．２ｍＬ、２５６．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．５当量）を入れた。バッチを−１０℃で３時間保持した。次いで、温度上昇がピークに達し、温度が降下し始めるまで、ＣＯ2ガスを反応混合物中にバブリングした。温度を２２℃に調節し、ｉ−ＰｒＯＡｃ（３２５ｍＬ）を添加した。濃ＨＣｌ（５５ｍＬ）および水（１９５ｍＬ）から、ＨＣｌ水溶液を調製した。このＨＣｌ溶液の約１０ｍＬを反応混合物に入れ、ｐＨ６〜７に到達させた。次いでバッチを５５℃に加熱し、ＨＣｌ溶液の残りの約２４０ｍＬを入れた。バッチを１時間かけて周囲温度に冷却し、この温度で１時間保持した。次いでバッチを濾過し、固体を水およびｉ−ＰｒＯＡｃで洗浄した。固体を炉内で真空下で乾燥させると、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸が黄色固体として得られた（３８．４ｇ、純度９０ｗｔ．％、収率７９％）。
【０１５７】
２５０ｍＬフラスコに、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、８７．２ｗｔ．％、１．０当量）、（２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（８．５４ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、９７．３ｗｔ．％、１．１０当量）、ＮＭＰ（３０ｍＬ）、および最後にＮ−メチルモルホリン（１８．６ｍＬ、１６９．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れた。スラリーに、無水プロピルホスホン酸（２３．９７ｍＬ、４０．６８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ．％溶液、１．２当量）を入れた。次いでバッチを６０℃に加熱し、この温度で１時間保持した。水（８０ｍＬ）を入れ、バッチを周囲温度に冷却し、１時間保持した。バッチを濾過し、固体を水で洗浄し、次いで炉内で真空下で乾燥させると、表題化合物が淡黄色固体として得られた（１２．７ｇ、ＨＰＬＣによる純度＞９９．５面積％、収率８８％）。
【０１５８】
例３１：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ブチル］−アミド（３１ａ）および１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ブチル］−アミド（３１ｂ）の合成
【０１５９】
【化４６】
0005507567.tif 000120
【０１６０】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ブト−３−エニル］−アミド（１．０７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）および水（７ｍＬ）中の室温溶液に、ＫＭｎＯ4（４７２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。２８時間後、混合物をアセトンで希釈し、珪藻土を通して濾過し、濃縮した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、０．４５ｕｍナイロンＡｃｒｏｄｉｓｃを通して濾過し、濃縮した。粗混合物をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が単一のジアステレオマーとして得られた。暫定的にＣ（３）配置が帰属された。
【０１６１】
例３２：（Ｓ）−３−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３２）の合成
【０１６２】
【化４７】
0005507567.tif 000121
【０１６３】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ブチル］−アミド（０．７１０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のアセトン（１８ｍＬ）および水（９ｍＬ）の室温溶液に、ＮａＩＯ4（６０８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、混合物をアセトンで洗浄しながら（３×２０ｍＬ）珪藻土を通して濾過した。アセトンを真空下で除去し、水層をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫化マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミドが白色固体として得られ、これを精製せずに使用した。
【０１６４】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（１４７μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１ｍＬ）中の室温溶液に、８０％の亜塩素酸ナトリウム（３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびリン酸二水素ナトリウム一水和物（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の水（４００μＬ）中の溶液を加えた（添加すると発熱した）。混合物を一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し（ｐＨ＝２）、ブライン（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、（Ｓ）−３−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピオン酸が得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０１６５】
（Ｓ）−３−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピオン酸のメタノール（１ｍＬ）およびベンゼン（４ｍＬ）中のスラリーに、（トリメチルシリル）ジアゾメタンのヘキサン中２Ｍ溶液（１２６μＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、混合物は均質となり、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン中０〜８％メタノールの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。
例３３：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（３３）の合成
【０１６６】
【化４８】
0005507567.tif 000122
【０１６７】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド（０．１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ジクロロエタンのＣＨ3ＣＮ中９：１混合物（５ｍＬ）中の室温溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８１ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を添加した。３６時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。油状残渣をジクロロメタン中０〜８％メタノールの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。
【０１６８】
例３４：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−２−メチルカルバモイル−エチル］−アミド（３４）の合成
【０１６９】
【化４９】
0005507567.tif 000123
密閉管内の、（Ｓ）−３−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の、エタノール中３３％メチルアミン（０．３００ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）中の溶液を、８０℃で加温した。１６時間後、混合物を０℃に冷却し、濾過した。固体を冷ＭｅＯＨ（３×０．５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、表題化合物が白色固体として得られた。
【０１７０】
例３５：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−３−モルホリン−４−イル−プロピル］−アミド（３５）の合成
【０１７１】
【化５０】
0005507567.tif 000124
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピル］−アミド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１５μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中の溶液を、３０分間撹拌した。次いで混合物を酢酸（９μＬ、０．２ｍｍｏｌ）で酸性化し（ｐＨ＝４）、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。油状残渣をＥｔＯＡｃ中０〜１０％メタノールの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。カラムからの固体材料に対し、Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中５〜９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の２０分勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ（流速＝２５ｍＬ／分）で２回目の精製を行った。カラムからの所望の分画を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で塩基性とし、元の体積の半分まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた。
以下の化合物もまた、例３５に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−３−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−アミド
【０１７２】
例３６：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（３６）の合成
【０１７３】
【化５１】
0005507567.tif 000125
【０１７４】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６７μＬ、０．９５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を、氷水−ブライン浴中で冷却した。５分後、塩化メタンスルホニル（２５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物が均質になるまで冷却浴を取り外した。混合物を再び氷浴中で冷却した。３０分後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮すると、メタンスルホン酸（Ｓ）−３−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピルエステルが得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０１７５】
メタンスルホン酸（Ｓ）−３−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−３−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピルエステル（１２２ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の室温溶液に、アジ化ナトリウム（１９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。混合物をジクロロメタン中０〜５％メタノールの勾配で溶出しながらシリカゲルのプラグに通過させると、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３−アジド−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミドが得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−３−アジド−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（８６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の室温溶液に、トリフェニルホスフィン（５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し（ガスが発生した）、続いて水（７００μＬ）を添加した。７５時間後、混合物を濃縮し、アセトニトリルを添加し、溶液を０．４５ｕｍナイロンＡｃｒｏｄｉｓｃを通して濾過し、Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）中５〜９５％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の２０分勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ（流速＝２５ｍＬ／分）で精製した。所望の分画を凍結乾燥すると、表題化合物が黄色固体として得られた。
【０１７６】
例３７：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（３７）の合成
【０１７７】
【化５２】
0005507567.tif 000126
【０１７８】
４−ブロモピリジン−３−カルバルデヒド（２．５０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液に、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．３８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加し（混合物は深紅に変色した）、続いて水５ｍＬ中の酢酸ナトリウム（３．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した（混合物は明るい黄色に変色した）。混合物を５０℃で３０分間加温すると、橙色沈殿物が得られた。混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過により固体を回収した。濾過ケーキを水で洗浄して乾燥させると、Ｎ−［１−（４−ブロモピリジン−３−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジンが得られた。
【０１７９】
Ｎ−［１−（４−ブロモピリジン−３−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−ヒドラジン（３．０ｇ、０．０１０ｍｏｌ）、ＣｕＩ（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５９５μＬ、３．７７ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（２．８ｇ、０．０２０ｍｏｌ）のＮＭＰ（１００ｍＬ）中の混合物を、１２０℃で加温した。一晩撹拌後、混合物を塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過により回収した。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンが橙色固体として得られた。
【０１８０】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．９２０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、６５％ｍ−クロロ過安息香酸（１．２６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシドが得られた。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５−オキシド（０．３００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）（９３１μＬ、６．９９ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ3Ｎ（０．９３０ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で加温した。３時間後、混合物を水で希釈し、水で洗浄しながら濾過により固体を回収した。次いでフレーク状の固体をメタノールに溶解し、濃縮すると、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルが得られた。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および６Ｎ  ＫＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）中の混合物を、８０℃で加温した。一晩撹拌後、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、濃縮した。追加の水、続いて酢酸を添加し、濾過により固体を回収すると、表題化合物が得られた。
【０１８１】
例３に記載の方法を使用して、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸から以下の化合物を調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸４−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニルメチル）−ベンジルアミド
【０１８２】
例３８：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（６−メタンスルホニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−アミド（３８）の合成
【０１８３】
【化５３】
0005507567.tif 000127
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中の溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（３ｍＬ）を添加した。１６時間後、ＨＰＬＣ−ＭＳは、所望の生成物への部分的変換を示した。次いで混合物を６０℃で加温した。５時間後、混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が黄白色結晶固体として得られた。
例３９：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピル］−アミド（３９）の合成
【０１８４】
【化５４】
0005507567.tif 000128
【０１８５】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（１８５ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の室温溶液に、ＰｙＢＯＰ（３６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、（Ｓ）−１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピルアミン（２０１ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で除去すると、表題化合物が得られた。
以下の化合物もまた、例３８に記載の方法により、（Ｓ）−１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピルアミンを使用して調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピル］−アミド
【０１８６】
例４０：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピル］−アミド（４０）の合成
【０１８７】
【化５５】
0005507567.tif 000129
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピル］−アミド（０．０４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の室温溶液に、鉱物油中６０％水素化ナトリウム（９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、塩化メタンスルホニル（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（カラムはジクロロメタン−Ｅｔ3Ｎで平衡化した）で精製した。カラムからの材料をエーテル中で結晶化させると、表題化合物が得られた。
【０１８８】
例４１：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド（４１）の合成
【０１８９】
【化５６】
0005507567.tif 000130
【０１９０】
（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−メタノール（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）（Ｍｉｃｈａｅｌｙ，Ｗ．Ｊ．ら、米国特許第５３００４７８号を参照されたい）、ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ）の混合物を、窒素で１０分間パージし、次いでヨードベンゼン（８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキシル−１，２−ジアミン（８．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を１２０℃で３時間加温した。次いで反応物を室温に冷却し、酸性となるまで１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、黄色固体が得られ、これは、プロトンＮＭＲによると、Ｎ−１およびＮ−２−置換アザインダゾールの４：１混合物であった。粗材料をジクロロメタン中０．５〜１０％メタノールの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−メタノールが得られた。
【０１９１】
［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−イル］−メタノール（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルベンジルアミン（７１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、酸化マンガン（ＩＶ）（１０７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、追加の酸化マンガン（ＩＶ）（１０７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応物を珪藻土のパッドを通して濾過し、真空下で濃縮した。混合物をジクロロメタン中０〜５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が黄色固体として得られた。
【０１９２】
例４２：（２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（４２）の合成
【０１９３】
【化５７】
0005507567.tif 000131
【０１９４】
ＮａＳＭｅ（６．７４ｇ、９０ｗｔ．％、１．２当量）をフラスコに入れ、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。スラリーに、２−クロロ−４−シアノピリジン（１０．０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を入れた。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。次いで、バッチをＮａＢＯ3・４Ｈ2Ｏ（３３．３１ｇ、３．０当量）で、続いてＡｃＯＨ（５０ｍＬ）で処理した。反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。ＴＨＦを若干の真空下で５５℃で留去し、得られた白色スラリーを水（１２０ｍＬ）で処理し、周囲温度に冷却し、１時間保持した。バッチを濾過し、固体を水で十分に洗浄し、次いで炉内で真空下で乾燥させると、２−（メチルスルホニル）イソニコチノニトリルが白色固体として得られた（７．６５ｇ、ＨＰＬＣによる純度＞９９．５面積％、収率５８％）。
【０１９５】
２−（メチルスルホニル）イソニコチノニトリル（１０．９３ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＢＨ4（３．４１ｇ、９０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）および臭化亜鉛（１．３５ｇ、６．０ｍｍｏｌ、０．１当量）を、２５０ｍＬフラスコに入れた。ＴＨＦ（６０ｍＬ）を入れ、スラリーを０〜５℃に冷却した。温度を２０℃未満に維持し、水素発生を制御するような速度で、ＴＦＡ（６．６９ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を入れた。添加後、バッチを周囲温度で１〜２時間撹拌した。次いで、反応混合物を０〜５℃に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）で、続いて水（４０ｍＬ）で、最後に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．０６ｇ、６９．０ｍｍｏｌ、１．１５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液で処理した。バッチを周囲温度で２時間撹拌し、次いでＴＨＦおよびＭｅＯＨを、真空下で５５℃での蒸留により除去した。得られたスラリーに、水（４０ｍＬ）、トルエン（２０ｍＬ）およびヘプタン（４０ｍＬ）を添加した。スラリーを周囲温度で１時間撹拌し、濾過した。固体を水およびヘプタンで洗浄し、次いで炉内で真空下で乾燥させると、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル）メチルカルバメートがオフホワイトの固体として得られた（１３．２５ｇ、純度９７．９ｗｔ．％、収率７６％）。
【０１９６】
５００ｍＬ反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル）メチルカルバメート（２０．０ｇ、６５．６５ｍｍｏｌ、９４．０ｗｔ．％）、続いてｉ−ＰｒＯＨ（１４０ｍＬ）を入れた。スラリーを撹拌し、濃ＨＣｌ（１６．４ｍＬ、１９６．９６ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理し、次いで６５℃に加熱し、この温度で３時間保持した。バッチを２０〜２５℃に冷却し、この温度で少なくとも２時間保持し、次いで濾過した。固体をｉ−ＰｒＯＨで洗浄し、次いで炉内で真空下で乾燥させると、表題化合物が白色固体として得られた（１３．４５ｇ、純度＞９９ｗｔ．％、収率９２％）。
【０１９７】
例４３：（Ｓ）−１−（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−プロピルアミン塩酸塩（４３）の合成
【０１９８】
【化５８】
0005507567.tif 000132
【０１９９】
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（４．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（５．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化銅（Ｉ）（４．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応物を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土を通して濾過した。水層を分離し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、５−メタンスルホニル−フラン−２−カルボン酸メチルエステルが得られた。
【０２００】
５−メタンスルホニル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（２．９４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液（４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで真空下で濃縮してエタノールを除去した。次いで混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、５−メタンスルホニル−フラン−２−カルボン酸が得られた。
【０２０１】
５−メタンスルホニル−フラン−２−カルボン酸（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨＢＴＵ（２．８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（０．８５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮すると、５−メタンスルホニル−フラン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドが得られた。
【０２０２】
５−メタンスルホニル−フラン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１．４８ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、塩化エチルマグネシウムのＴＨＦ中２Ｍ溶液（７．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を撹拌しながら徐々に加温した。１８時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、１−（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−プロパン−１−オンが得られた。
１−（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−プロパン−１−オン（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．７５０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で加温した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）および水（６ｍＬ）で希釈した。混合物を１０分間撹拌し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を０〜８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−プロプ−（Ｅ）−イリデン］−アミドが得られた。
【０２０３】
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−プロプ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（０．３６０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、Ｌ−セレクトリド（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中１Ｍ溶液を、数回に分けて添加した。２時間撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗残渣をヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−プロピル］−アミドが得られた。
【０２０４】
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−プロピル］−アミド（０．５３０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を真空下で濃縮すると、（Ｓ）−１−（５−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−プロピルアミン塩酸塩が得られた。
例４４：（Ｓ）−１−（２−クロロ−６−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピルアミン（４４）の合成
【０２０５】
【化５９】
0005507567.tif 000133
【０２０６】
（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピルアミン塩酸塩（３．４７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（７．３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
【０２０７】
［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、過酸化尿素（ＵＨＰ）（１．２６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を徐々に室温に加温し、１６時間撹拌した。反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、１５分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
【０２０８】
［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１０ｍＬ）中の溶液を、還流で１０分間加温した。次いで、混合物を複数回に分けて氷水（１００ｍＬ）に添加し、３０分間激しく撹拌した。次いで、溶液を飽和炭酸ナトリウムで塩基性とし、次いで酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、表題化合物が得られた。
例４５：（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−オキサゾール−５−イル）−プロピルアミン塩酸塩（４５）の合成
【０２０９】
【化６０】
0005507567.tif 000134
【０２１０】
２−クロロ−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１．８ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱すると、黄色溶液が得られた。１８時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、２−エチルスルファニル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルが得られた。
２−エチルスルファニル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（４．６ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウムの２Ｎ水溶液（３７ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで真空下で濃縮してエタノールを除去した。次いで、残りの水溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、２−メチルスルファニル−オキサゾール−５−カルボン酸が得られた。
例４３に記載の方法と同じ方法を使用して、ワインレブアミドを介して２−メチルスルファニル−オキサゾール−５−カルボン酸を（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−オキサゾール−５−イル）−プロピルアミン塩酸塩（４５）に変換した。
【０２１１】
メチルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムクロリドと置換した以外は、例４３に記載の方法と同じ方法を使用して、ワインレブアミドを介して２−メチルスルファニル−オキサゾール−５−カルボン酸を（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−オキサゾール−５−イル）−エチルアミン塩酸塩に変換した。
例４３に記載の方法と同じ方法を使用して、ワインレブアミドを介して２−メチルスルファニル−オキサゾール−４−カルボン酸を（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−オキサゾール−４−イル）−プロピルアミン塩酸塩に変換した。
【０２１２】
メチルマグネシウムブロミドをエチルマグネシウムクロリドと置換した以外は、例４３に記載の方法と同じ方法を使用して、ワインレブアミドを介して２−メチルスルファニル−オキサゾール−４−カルボン酸を（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミン塩酸塩に変換した。
例４６：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−オキサゾール−５−イル）−プロピル］−アミド（４６）の合成
【０２１３】
【化６１】
0005507567.tif 000135
【０２１４】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−オキサゾール−５−イル）−プロピル］−アミド（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．１５５ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、続いて三塩化ルテニウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料を酢酸エチルに溶解し、シリカのパッドに通過させた。パッドからの材料を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させると、表題化合物が得られた。
例４６に記載の方法と同じ方法を使用して、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−オキサゾール−５−イル）−エチル］−アミドを、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−オキサゾール−５−イル）−エチル］−アミドに変換した。
【０２１５】
例４６に記載の方法と同じ方法を使用して、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−アミドを、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−オキサゾール−４−イル）−プロピル］−アミドに変換した。
【０２１６】
例４６に記載の方法と同じ方法を使用して、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミドを、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−オキサゾール−４−イル）−エチル］−アミドに変換した。
例４７：（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロピルアミン塩酸塩の合成
【０２１７】
【化６２】
0005507567.tif 000136
【０２１８】
乾燥メタノール（２．２ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（２．１２ｇ、５３ｍｍｏｌ）を窒素気流下で複数回に分けて添加した。ガスの発生が止んだら、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸メチルエステル（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステルが得られた。
２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステル（８．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ナトリウムチオメトキシド（３．２２ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を添加すると、黄色溶液が得られた。１８時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、２−メトキシ−６−メチルスルファニル−イソニコチン酸メチルエステルが得られた。
【０２１９】
２−メトキシ−６−メチルスルファニル−イソニコチン酸メチルエステル（４．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１４．１５ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）、続いて三塩化ルテニウム（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、２−メタンスルホニル−６−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステルが得られた。
２−メタンスルホニル−６−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステル（４．３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）中の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間加温し、次いで真空下で濃縮してエタノールを除去した。残りの水溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、２−メタンスルホニル−６−エトキシ−イソニコチン酸が得られた。
【０２２０】
例４３に記載の方法と同じ方法を使用して、ワインレブアミドを介して２−メタンスルホニル−６−エトキシ−イソニコチン酸を（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロピルアミン塩酸塩（４７）に変換した。
【０２２１】
また、グリニャール付加中、エチルマグネシウムクロリドの代わりにメチルマグネシウムブロミドをワインレブアミドに添加して対応するメチルケトンを得た以外は、例４３に記載の方法に従い、２−メタンスルホニル−６−エトキシ−イソニコチン酸のワインレブアミドを（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−エチルアミン塩酸塩に変換した。
【０２２２】
例４８：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（４８）の合成
【０２２３】
【化６３】
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１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（０．１５０ｇ、３１０ｍｍｏｌ）の４８％臭化水素酸水溶液（７．０ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）中の溶液を、６０℃で加温した。５時間後、混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（４×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料を酢酸エチル−エーテルで磨砕すると、表題化合物が得られた。
以下の化合物もまた、例４８に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−エチル］−アミド
【０２２４】
例４９：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−６−メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（４９）の合成
【０２２５】
【化６４】
0005507567.tif 000138
【０２２６】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（０．８００ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．９３０、２．５７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料の約７０％が変換されたことを示した。追加のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．５当量）を添加した。６時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗材料をヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、トリフルオロメタンスルホン酸４−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−６−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルエステルが得られた。
【０２２７】
トリフルオロメタンスルホン酸４−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−６−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルエステル（０．０８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、メチルアミンのＴＨＦ中２．０Ｍ溶液（０．１５０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲル上に濃縮した。粗材料をヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。
【０２２８】
以下の化合物もまた、例４９に記載の方法により、中間体メタンスルホン酸４−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−６−メタンスルホニル−ピリジン−２−イルエステルから調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−６−メチルアミノ−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ジメチルアミノ−６−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ジメチルアミノ−６−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−イソプロピルアミノ−６−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［２−（カルバモイルメチル−アミノ）−６−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［２−（カルバモイルメチル−メチル−アミノ）−６−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［２−（カルバモイルメチル−メチル−アミノ）−６−メタンスルホニル−ピリジン−４−イルメチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［２−（カルバモイルメチル−アミノ）−６−メタンスルホニル−ピリジン−４−イルメチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［２−（カルバモイルメチル−メチル−アミノ）−６−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル］−エチル｝−アミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［２−（カルバモイルメチル−アミノ）−６−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル］−エチル｝−アミド
【０２２９】
以下の化合物もまた、例４９に記載の手順に従い調製した。
最終ステップにおいてメチルアミンの代わりにアミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを使用して、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（６−メタンスルホニル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−アミドを、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミノ）−６−メタンスルホニル−ピリジン−４−イルメチル］−アミドに変換した。
【０２３０】
例５０：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−メトキシ−チアゾール−５−イルメチル）−アミド（５０）の合成
【０２３１】
【化６５】
0005507567.tif 000139
【０２３２】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−ブロモ−チアゾール−５−イルメチル）−アミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中０．５Ｍ溶液（２．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃で加温し、４８時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。材料をメタノール−ジクロロメタン（２：９８）で溶出する調製薄層シリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製すると、表題化合物が得られた。
【０２３３】
例５１：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−メチルアミノ−チアゾール−５−イルメチル）−アミド（５１）の合成
【０２３４】
【化６６】
0005507567.tif 000140
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−ブロモ−チアゾール−５−イルメチル）−アミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管内で、メチルアミンのＴＨＦ中２Ｍ溶液（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液に、固体Ｋ2ＣＯ3（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波管を封止して、マイクロ波中で１００℃で１時間加熱した。次いで、混合物をマイクロ波中で１６０℃で４時間加熱し、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。
【０２３５】
例５２：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［２−（アセチル−メチル−アミノ）−チアゾール−５−イルメチル］−アミド（５２）の合成
【０２３６】
【化６７】
0005507567.tif 000141
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−ブロモ−チアゾール−５−イルメチル）−アミド（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２ｍＬ）中の溶液を、６０℃で１８時間加熱した。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬで希釈し、１０分間撹拌した。次いで溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタン中０〜７％メタノールの勾配で溶出して精製を繰り返した。精製後の材料をジクロロメタン（１ｍＬ）、続いてヘキサン（５ｍＬ）で希釈した。濾過により固体を回収すると、表題化合物が得られた。
【０２３７】
例５３：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド（５３）の合成
【０２３８】
【化６８】
0005507567.tif 000142
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−ブロモ−チアゾール−５−イルメチル）−アミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のモルホリン（２ｍＬ）中の溶液を、密閉管内で１４０℃で７２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。上記と同じ条件を使用して、精製を繰り返した。精製後の材料をジクロロメタン（１ｍＬ）、続いてヘキサン（５ｍＬ）で希釈し、濾過すると、表題化合物が得られた。
【０２３９】
例５４：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）−アミド（５４）の合成
【０２４０】
【化６９】
0005507567.tif 000143
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２．９５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の懸濁液を、ＣＤＩ（１．５１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物は５分で暗褐色透明溶液に変化し、次いで固体沈殿物が形成した。撹拌を補助するために追加のＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。グリシンメチルエステル塩酸塩（２．４２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。１８時間後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、飽和重炭酸アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。濾過により固体を回収すると、｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステルが淡褐色固体として得られた。
【０２４１】
｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（２ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で加温した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。濾過により固体を回収すると、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ヒドラジノカルボニルメチル−アミドが得られた（純度９０％）。
【０２４２】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ヒドラジノカルボニルメチル−アミド（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の混合物に、メチルイソチオシアネート（５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で６日間加温し、次いで室温に冷却し、濾過により生成物を回収した。粗材料を濃硫酸（１ｍＬ）中に懸濁させ、１０分間撹拌した。１０分間静置した後、混合物を氷水に注いだ。アンモニア水、続いて必要最小量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により、溶液をｐＨ＝８まで塩基性とし、濾過により固体を回収すると、表題化合物が得られた。
以下の化合物は、例５４に記載のＣＤＩカップリング法を使用して調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−メタンスルホニル−フラン−２−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メチルスルファニル−オキサゾール−５−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−６−メトキシ−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−チアゾール−４−イル）−エチル］−アミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−エチル］−アミド
【０２４３】
例５５：（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−プロピルアミン塩酸塩（５５）の合成
【０２４４】
【化７０】
0005507567.tif 000144
【０２４５】
２−ブロモ−チアゾール−５−カルバルデヒド（１．００ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（５．００ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル中３Ｍ溶液を添加した。混合物を１８時間撹拌した。砕いた氷を含有する飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に反応物を注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。化合物をヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１−（２−ブロモ−チアゾール−５−イル）−プロパン−１−オールが得られた。
【０２４６】
１−（２−ブロモ−チアゾール−５−イル）−プロパン−１−オール（１８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）（３３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。化合物をヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１−（２−ブロモ−チアゾール−５−イル）−プロパン−１−オンが得られた。
【０２４７】
１−（２−ブロモ−チアゾール−５−イル）−プロパン−１−オン（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホン酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化銅（Ｉ）（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波中で１２０℃で１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、１−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−プロパン−１−オンが得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０２４８】
１−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−プロパン−１−オン（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．２９ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、還流で１８時間加温した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）および水（６ｍＬ）で希釈した。撹拌しながら１０分後、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−プロプ−（Ｚ）−イリデン］−アミドが得られた。
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−プロプ−（Ｚ）−イリデン］−アミド（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（Ｌ−セレクトリド）のＴＨＦ中１Ｍ溶液（０．５８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２．５時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−プロピル］−アミドが得られた。
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−プロピル］−アミド（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、塩酸のジオキサン中４Ｎ溶液（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を濃縮し、ジクロロメタン（２ｍＬ）、続いてヘキサン（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮すると、（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−プロピルアミン塩酸塩が得られた。
【０２４９】
例５５に記載の方法に従い、以下の中間体を調製した。
（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−チアゾール−４−イル）−エチルアミン、および
（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−チアゾール−４−イル）−プロピルアミン
【０２５０】
例４７に記載のような、ハライドのナトリウムチオメトキシドによる置換、およびそれに続く酸化（例４７のステップ２および３）を介してメチルスルホン官能基を導入した以外、同様の様式で以下の中間体を合成した。
（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−エチルアミン。
適切なワインレブアミドへのエチルグリニャール付加を介して中間体ケトンを得た以外（方法は例４３のステップ３および４に記載されている）、上述のように以下の中間体を合成した。対応する出発材料２−ブロモチオフェン−４−カルボン酸は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５４、第７６巻、２４４５頁に記載のように合成した。
（Ｓ）−１−（５−メタンスルホニル−チオフェン−３−イル）−プロピルアミン
メチルスルホン官能基の導入なしに中間体４−ブロモチアゾールが得られた以外は、上述のように以下の中間体を合成した。４−ブロモ−２−ホルミルチアゾール出発材料は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９、第７巻、６６５〜６９７頁に記載のように、２，４−ジブロモチアゾールから合成した。
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−プロピルアミン、および
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−チアゾール−２−イル）−エチルアミン
【０２５１】
例５６：（Ｓ）−１−チアゾール−２−イル−プロピルアミン（５６）
【０２５２】
【化７１】
0005507567.tif 000145
アルゴン雰囲気下のｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの１．３Ｍ溶液（２．６５ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を−１５℃に冷却し、２−ブロモチアゾール（０．５６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ中の溶液（１ｍＬ）で処理した。次いで、反応混合物を１５分かけて０℃に温めた。プロピオンアルデヒド（０．２５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１８時間かけて室温に温めた。砕いた氷を含有する飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に、溶液を注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を再びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。材料をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１−チアゾール−２−イル−プロパン−１−オールが得られた。
【０２５３】
例５５に記載の方法に従い、１−チアゾール−２−イル−プロパン−１−オールを表題化合物に変換した。
【０２５４】
例５７：（Ｓ）−１−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピルアミン（５７）の合成
【０２５５】
【化７２】
0005507567.tif 000146
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１．４０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２．３６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１１．２ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、還流で１８時間加温した。混合物を室温に冷却し、エーテル（１００ｍＬ）および水（６ｍＬ）で希釈した。混合物を１０分間撹拌し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、濃縮すると、２−メチル−プロパン−２−硫酸［１−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロプ−（Ｅ）−イリデン］−アミドが黄色固体として得られた。
【０２５６】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロプ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（１．２２ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ中の冷却（−７８℃）溶液に、エチルマグネシウムブロミドのエーテル中１Ｍ溶液（１１．４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌しながら、徐々に室温に加温した。氷上の飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に混合物を注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。材料をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。両方とも質量が所望の物質と一致する２つの分画が得られ、２種のジアステレオマーを示した。最初に溶出するジアステレオマーはＲ，Ｓ−ジアステレオマーに対応し、２番目に溶出するジアステレオマーはＲ，Ｒ−ジアステレオマーに対応し、それぞれ１：３の比であった。各ジアステレオマーを、それ以上精製することなく別個に使用した。
Ｒ，Ｓ−ジアステレオマーのメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで希釈した。濾過により固体を回収すると、表題化合物が得られた。
【０２５７】
例５８：２−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５８）の合成
【０２５８】
【化７３】
0005507567.tif 000147
【０２５９】
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２．３３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）およびベンゼン（１６ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（２．４０ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を真空下で濃縮すると、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＯＭｅが得られ、これを精製することなく使用した。
【０２６０】
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＯＭｅ（２．４０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ジエチルアミン（２０．０ｍＬ）を添加した。３０分後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をアセトニトリル（３×１０ｍＬ）で希釈し、真空下で共沸させると、Ｌ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＯＭｅが得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０２６１】
Ｆｍｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸（Ｆｍｏｃ−ＤＬ−ＡＢＵ−ＯＨ）（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢＴ（０．５９４ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．６７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、Ｌ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＯＭｅ（２．４８ｇ、純度６５％、４．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４６ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。２０時間後、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）中で再構成し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣をヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、Ｆｍｏｃ−ＤＬ−ＡＢＵ−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＯＭｅが白色固体として得られた。
【０２６２】
Ｆｍｏｃ−ＤＬ−ＡＢＵ−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＯＭｅ（１．８０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジエチルアミン（１３．８ｍＬ）を添加した。３０分後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をアセトニトリル（３×２０ｍＬ）で希釈し、真空下で共沸させると、ＤＬ−ＡＢＵ−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＯＭｅが得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０２６３】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（０．６００ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液を１０分間撹拌し（微細なスラリーとなるまで）、次いでＨＡＴＵ（０．９７６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＤＩＰＥＡ（０．８５０ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）、およびＤＬ−ＡＢＵ−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｔｒｔ）−ＯＭｅ（１．８４ｇ、純度６５％、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。１８時間後、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘプタン中０〜７０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリルアミノ）−３−トリチルオキシ−酪酸メチルエステルが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ７００．８２（ＭＨ＋）。
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリルアミノ）−３−トリチルオキシ−酪酸メチルエステル（１．４７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、ＨＣｌのエーテル中１Ｍ溶液（６．３０ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。３０分後、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、塩化メチレン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出しながらシリカゲルのパッドに通過させると、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリルアミノ）−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステルが白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．７６（ＭＨ＋）。
【０２６４】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリルアミノ）−３−ヒドロキシ−酪酸メチルエステル（０．９００ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、バージェス試薬（０．５８６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３時間還流で加温した。次いで混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を酢酸エチル中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、（４Ｓ，５Ｓ）−２−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルが白色発泡体として得られた。
【０２６５】
（４Ｓ，５Ｓ）−２−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．５２９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３６０μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０．０ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、ＢｒＣＣｌ3（１２５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を室温まで加温した。１８時間後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．７４（ＭＨ＋）。
【０２６６】
２−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステルもまた、上述の方法に従い、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｓｅｒ（Ｔｒｔ）−ＯＨから調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．７４（ＭＨ＋）。
【０２６７】
例５９：２−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５９）の合成
【０２６８】
【化７４】
0005507567.tif 000148
【０２６９】
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ（２．３４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍＬ）およびベンゼン（１６ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（２．４０ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を真空下で濃縮すると、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＭｅが得られ、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０２７０】
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＭｅ（２．５８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ジエチルアミン（２０．０ｍＬ）を添加した。３０分後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（３×１０ｍＬ）に溶解し、真空下で濃縮すると、Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＭｅが粗生成物として得られ、これを精製することなく使用した。
【０２７１】
Ｆｍｏｃ−ＤＬ−２−アミノ酪酸（Ｆｍｏｃ−ＤＬ−ＡＢＵ−ＯＨ）（１．３０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢＴ（０．５９４ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．６７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、粗Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＭｅ（２．６３ｇ、純度６５％、４．５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４６ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液。１８時間後、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣をヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、Ｆｍｏｃ−ＤＬ−ＡＢＵ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＭｅが白色発泡体として得られた。
Ｆｍｏｃ−ＤＬ−ＡＢＵ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＭｅ（２．６０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の撹拌溶液を、ジエチルアミン（２０ｍＬ）で処理した。３０分後、混合物を真空下で濃縮し、残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解して真空下で濃縮すると（このプロセスを３回繰り返した）、ＤＬ−ＡＢＵ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＭｅが組成生物として得られ、これを精製することなく使用した。
【０２７２】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（０．９０５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の懸濁液を１０分間撹拌し（微細なスラリーとなるまで）、ＨＡＴＵ（１．４７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、得られた混合物を、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）およびＤＬ−ＡＢＵ−Ｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＭｅ（２．７６ｇ、純度６５％、３．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液で処理した。１８時間後、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘプタン中０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、（Ｒ）−２−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオン酸メチルエステルが得られた。
【０２７３】
（Ｒ）−２−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ブチリルアミノ）−３−トリチルスルファニル−プロピオン酸メチルエステル（０．５６０ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２４．０ｍＬ）中の溶液に、ＴｉＣｌ4のＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ溶液（２．４０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。混合物をヘプタン中０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、（Ｒ）−２−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルが得られた。
【０２７４】
（Ｒ）−２−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．２９６ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２００μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８．０ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、ＢｒＣＣｌ3（６９．０μＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を室温まで加温した。１８時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。混合物をヘプタン中０〜８０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．７７（ＭＨ＋）。
【０２７５】
例６０：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（４−カルバモイル−５−メチル−オキサゾール−２−イル）−プロピル］−アミド（６０）の合成
【０２７６】
【化７５】
0005507567.tif 000149
密閉管内で、２−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の、アンモニアのメタノール中７Ｍ溶液（５２５μＬ、３．６６ｍｍｏｌ）中の混合物を、９０℃で撹拌した。３４時間後、反応物を室温に冷却し、通気し、密封管を開いて濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．８９（ＭＨ＋）。
【０２７７】
以下の化合物もまた、例６０に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−カルバモイル−チアゾール−２−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（４−カルバモイル−オキサゾール−２−イル）−プロピル］−アミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛１−［４−（カルバモイルメチル−カルバモイル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−プロピル｝−アミド
【０２７８】
例６１：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（５−メチル−４−メチルカルバモイル−オキサゾール−２−イル）−プロピル］−アミド（６１）の合成
【０２７９】
【化７６】
0005507567.tif 000150
密閉管内で、２−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の、メチルアミンのエタノール中溶液（４５５μＬ、３３％溶液、３．６６ｍｍｏｌ）中の混合物を、１００℃で撹拌した。１６時間後、反応物を室温に冷却し、通気し、密封管を開いて濃縮した。残渣を塩化メチレン中０〜８％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．６３（ＭＨ＋）。
以下の化合物もまた、例６１に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−メチルカルバモイル−チアゾール−２−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（４−メチルカルバモイル−オキサゾール−２−イル）−プロピル］−アミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛１−［５−メチル−４−（メチルカルバモイルメチル−カルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−プロピル｝−アミド
【０２８０】
例６２：２−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸（６２）の合成
【０２８１】
【化７７】
0005507567.tif 000151
２−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（９５．０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ／メタノール／水（３ｍＬ、３：１：１）混合物中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３６．５ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物を２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ３〜４に酸性化し、濃縮した。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈し、激しく撹拌した。５時間後、不均質溶液を濾過し、固体を水で洗浄し（濾液のｐＨが５となるまで）、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させると、表題化合物が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．７４（ＭＨ＋）。
以下の化合物もまた、例６２に記載の方法により調製した。
２−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−チアゾール−４−カルボン酸、および
２−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−オキサゾール−４−カルボン酸
【０２８２】
例６３：｛２−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（６３）の合成
【０２８３】
【化７８】
0005507567.tif 000152
【０２８４】
２−（１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸（０．１３０ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１４０ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＤＩＰＥＡ（２１５μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＧｌｙ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（４６．２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）中で溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（３×１０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル中０〜４％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５．７１（ＭＨ＋）。
以下の化合物もまた、例６３に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛１−［４−（シアノメチル−カルバモイル）−オキサゾール−２−イル］−プロピル｝−アミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛１−［４−（シアノメチル−カルバモイル）−５−メチル−オキサゾール−２−イル］−プロピル｝−アミド
【０２８５】
例６４：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−２−シアノ−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド（６４）の合成
【０２８６】
【化７９】
0005507567.tif 000153
【０２８７】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−シアノ−エチル］−アミド（１２２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（５３．５ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（９９．８ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の溶液に対し、排気およびアルゴンによるパージを３回行い、１３０℃で加温した。４５分後、反応物を室温に冷却し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１１２μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間超音波照射し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2中０〜８％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。Ｃ１８カラムならびに５〜９５％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡおよび水＋０．１％ＴＦＡの勾配を使用するＨＰＬＣで固体をさらに精製すると、表題化合物が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．６８（ＭＨ＋）。
【０２８８】
以下の化合物もまた、例６４に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（２−メタンスルホニル−６−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−１−メチル−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−１−メチル−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−エチル−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−２−メトキシ−エチル］−アミド
【０２８９】
例６５：Ｃ−（２−ブロモ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−メチルアミン塩酸塩（６５）の合成
【０２９０】
【化８０】
0005507567.tif 000154
【０２９１】
２−ブロモ−６−メチル−イソニコチン酸メチルエステル（１．９０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、ＤＩＢＡＨのＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ溶液（２４．８ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めた。１２時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。５時間後、相を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残渣をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、（２−ブロモ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノールが白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２．４５（Ｍ＋）、２０４．４４（Ｍ＋２）。
【０２９２】
（２−ブロモ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノール（０．３００ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７７６μＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１２０μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、メタンスルホン酸２−ブロモ−６−メチル−ピリジン−４−イルメチルエステルが粗生成物として得られ、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。
メタンスルホン酸２−ブロモ−６−メチル−ピリジン−４−イルメチルエステル（４１０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（２３８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘプタン中３０％酢酸エチルで溶出しながらシリカゲルのパッドに通過させると、４−アジドメチル−２−ブロモ−６−メチル−ピリジンが得られた。
【０２９３】
４−アジドメチル−２−ブロモ−６−メチル−ピリジン（３０９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（４４６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、続いて水（４００μＬ）を添加した。１７時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を１Ｍ塩酸（５０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に分配した。水相を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出した。水層を高真空下で蒸発させると、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０１．４０（Ｍ＋）、２０３．３８（Ｍ＋２）。
【０２９４】
例６６：Ｃ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−メチルアミントリフルオロ酢酸塩（６６）の合成
【０２９５】
【化８１】
0005507567.tif 000155
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５８ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間後、反応物を真空下で濃縮すると、表題化合物が得られ、これを精製することなく使用した。
【０２９６】
例６７：Ｃ−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−メチルアミンジトリフルオロ酢酸塩（６７）の合成
【０２９７】
【化８２】
0005507567.tif 000156
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、粉末ＫＯＨ（１４３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、塩化メタンスルホニル（１３７μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘプタン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
（１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６００ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間後、反応物を真空下で濃縮すると、表題化合物が得られ、これを精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６．４２（ＭＨ＋）。
【０２９８】
例６８：（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチル−２，２，２−Ｄ３−アミン塩酸塩（６８）の合成
【０２９９】
【化８３】
0005507567.tif 000157
【０３００】
ヨウ化メチル（Ｄ３）マグネシウムのエーテル中１．０Ｍ溶液（３０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−ピリジン−４−カルバルデヒド（５．００ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に２０分かけて添加した。１時間後、３時間かけて混合物を室温に加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘプタン中０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エタン−２，２，２−Ｄ３−オールが無色油として得られた。
【０３０１】
１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エタン−２，２，２−Ｄ３−オール（５．５０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（５０．０ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１１．４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間室温で撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。３０分後、得られた混合物を、珪藻土のパッドを通し酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄しながら濾過した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘプタン中０〜２５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エタン−２，２，２−Ｄ３−オンが白色固体として得られた。
【０３０２】
１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エタン−２，２，２−Ｄ３−オン（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびＲ−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．１４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）4（４．６２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液を、４０℃で加温した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。撹拌溶液を徐々に水（５０ｍＬ）で処理した。４５分後、混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘプタン中３０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エト−２，２，２−Ｄ３−イリデン］−アミドが黄色油として得られた。
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エト−２，２，２−Ｄ３−イリデン］−アミド（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、Ｌ−セレクトリドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（６．５３ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、混合物を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水相を分離し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エチル−２，２，２−Ｄ３］−アミドが透明な油として得られた。
【０３０３】
例６４に記載の手順に従い、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチル−２，２，２−Ｄ３］−アミドを、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エチル−２，２，２−Ｄ３］−アミド（２００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）から調製した。
【０３０４】
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチル−２，２，２−Ｄ３］−アミド（８２．０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液（７０．０μＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を半分の体積まで真空下で濃縮し、トルエン（４ｍＬ）で希釈し、乾燥するまで濃縮すると（このプロセスを３回繰り返した）、表題化合物がオフホワイトの固体として得られ、これを精製することなく使用した。
【０３０５】
例６９：（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチル−１，２，２，２−Ｄ４−アミン塩酸塩（６９）の合成
【０３０６】
【化８４】
0005507567.tif 000158
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エト−２，２，２−Ｄ３−イリデン］−アミド（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、水素化ホウ素リチウム（Ｄ４）（１６８ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を２時間かけて室温に加温し、次いで塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エチル−１，２，２，２−Ｄ４］−アミドが透明な油として得られた。
例６４に記載の手順に従い、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチル−１，２，２，２−Ｄ４］−アミドを、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エチル−１，２，２，２−Ｄ４］−アミド（１７５ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）から調製した。
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチル−１，２，２，２−Ｄ４］−アミド（９３．６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液（７９．６μＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を半分の体積まで真空下で濃縮し、トルエン（４ｍＬ）で希釈し、乾燥するまで濃縮すると（このプロセスを３回繰り返した）、表題化合物がオフホワイトの固体として得られ、これをさらに操作することなく使用した。
例７０：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−２−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）−エチル］−アミド（７０）の合成
【０３０７】
【化８５】
0005507567.tif 000159
【０３０８】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−ブチル］−アミド（５０．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、ＣＤＩ（３２．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温まで温めた。１２時間後、反応物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液（３×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を塩化メチレン中０〜６％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。カラムクロマトグラフィーからの固体を塩化メチレンから結晶化させると、表題化合物が白色針状結晶として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．６４（ＭＨ＋）。
【０３０９】
例７１：（Ｓ）−１−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−プロピルアミン塩酸塩（７１）の合成
【０３１０】
【化８６】
0005507567.tif 000160
【０３１１】
３−ブロモイソオキサゾール−５−カルボン酸（２．８５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７４ｍＬ）中の溶液に、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（６．８９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を冷却し（０℃）、ＤＩＰＥＡ（１０．５ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で維持した。２５時間後、ＤＭＡＰ（１８３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。３８時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、３−ブロモ−イソオキサゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドが黄白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ）、２３７（Ｍ＋２）。
【０３１２】
３−ブロモ−イソオキサゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１．２０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５６ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、エチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１３．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、滴下により５分間かけて添加した。反応物をＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ４：１）で監視した。５時間後、反応物を１６ゲージカニューレで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）の０℃溶液に移した。得られた不均質混合物を室温に加温し、この温度で１５時間維持した。次いで、水相をＥｔ2Ｏ（２×）およびＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、１−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−プロパン−１−オンが橙色固体として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０３１３】
１−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−プロパン−１−オン（４５２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３４２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１．４ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で加温した。２４時間後、反応物をＬＣ−ＭＳで監視し、溶媒を真空下で濃縮し、残りの残渣をＥｔＯＡｃ（３２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（８ｍＬ）を添加した。珪藻土のパッドを通して不均質混合物を濾過した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−プロプ−（Ｅ）−イリデン］−アミドが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ）、３０９（Ｍ＋２）。
【０３１４】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−プロプ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（２０８ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（９．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。２時間後、１時間かけて混合物を室温に加温した。次いで混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料の1Ｈ  ＮＭＲでは、ジアステレオマーである２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−プロピル］−アミドおよび２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−プロピル］−アミドのそれぞれ７：３の比が明らかとなった。混合物をヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９．４１（Ｍ）、３１１．３８（Ｍ＋２）。
【０３１５】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−プロピル］−アミド（１７．５ｍｇ、０．０５６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（０．７０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２．５時間後、混合物を真空下で濃縮すると、表題化合物が得られ、これを精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８８．２４（Ｍ−５３）、１９０．２０（Ｍ＋２−５３）。
【０３１６】
例７２：Ｃ−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−メチルアミン塩酸塩（７２）の合成
【０３１７】
【化８７】
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３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−メタノール（５６０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３１ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、混合物を室温に加温した。４時間後、混合物をＥｔ2Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）および飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（２０ｍＬ）の１：１混合水溶液を添加した。１５時間後、水層を分離し、Ｅｔ2Ｏ（２×）およびＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、３−ブロモ−イソオキサゾール−５−カルバルデヒドが帯黄色／橙色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９４．００（Ｍ＋Ｈ2Ｏ）；１９５．９７（Ｍ＋２）。
【０３１８】
３−ブロモ−イソオキサゾール−５−カルバルデヒド（１８２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１５０ｍｇ、１２１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．６６７ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）および混合物を還流で加温した。２２時間後、溶媒を真空下で濃縮し、残りの溶液をＥｔＯＡｃ（３３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（６ｍＬ）を添加した。得られた不均質混合物を室温で撹拌した。３０分後、珪藻土のパッドを通して混合物を濾過した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−メト−（Ｅ）−イリデンアミドが得られた。
【０３１９】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イル）−メト−（Ｅ）−イリデンアミド（１２９ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の冷却（−７８℃）黄色溶液に、ＤＩＢＡＨのヘキサン中１Ｍ溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１．５時間後、反応物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）でクエンチし、冷却浴を取り外した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミドが得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．３５（Ｍ）、２８３．３２（Ｍ＋２）。
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（３−ブロモ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド（１２８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（０．３５０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２時間１０分後、反応混合物を真空下で濃縮すると、表題化合物が得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０３２０】
例７３：（Ｓ）−１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピルアミン（７３）
【０３２１】
【化８８】
0005507567.tif 000162
【０３２２】
１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（３．００ｇ、３１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、鉱物油中６０％ＮａＨ（１．６４ｇ、４１．００ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７．８２ｇ、４１．００ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、（１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド）が白色固体として得られた。
【０３２３】
１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１．５０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の冷却（−４０℃）溶液に、エチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ中２Ｍ溶液（３．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、混合物を飽和塩化アンモニア水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１−オールが得られた。
【０３２４】
１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１−オール（２．２０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．２４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、珪藻土を通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１−オンが得られた。
１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロパン−１−オン（２．１０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン中の溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．４５ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（４．２６ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流で加温した。冷却後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液を滴下により添加した。２０分後、溶液を珪藻土に通過させた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で濃縮すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロプ−（Ｅ）−イリデン］−アミドが得られた。
【０３２５】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロプ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（２．００ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の冷却（−７８℃）溶液に、Ｌ−セレクトリドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（５．２７ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中２０〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画（１種のジアステレオマーを含む）を合わせ、溶媒を真空下で除去すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピル｝−アミドが得られた。
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−プロピル｝−アミド（１．００ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の溶液に、ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、表題化合物が得られた。
実験７３に記載の方法に従い、（Ｓ）−１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピルアミンも１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドから調製し、
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピルアミンは４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドから調製した。
【０３２６】
例７４：５−ブロモ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル（７４）
【０３２７】
【化８９】
0005507567.tif 000163
【０３２８】
メチル１Ｈ−ピロールカルボキシレート（４．００ｇ、３２．００ｍｍｏｌ）のジオキサン中の溶液に、無水酢酸ナトリウム（４．９２ｇ、６０．００ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭素（３２．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。４時間後、溶媒を真空下で濃縮し、残渣を５％炭酸ナトリウムの氷冷水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０３２９】
例７５：（Ｓ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピルアミン（７５）
【０３３０】
【化９０】
0005507567.tif 000164
【０３３１】
エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４．５０ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、鉱物油中６０％ＮａＨ（１．６０ｇ、４０．００ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加した。３時間後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中３０〜５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【０３３２】
１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．９０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中の冷却（−７８℃）溶液に、ＤＩＢＡＨのＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ溶液（１１．００ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。４時間後、反応物を室温に加温した。８時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈した。２時間後、溶液を珪藻土に通過させた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノールが得られた。
［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノール（５．２０ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（１５．００ｇ、３５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、珪藻土を通して濾過した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中２０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドが得られた。
【０３３３】
１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５．２０ｇ、２０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン中の溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（４．２４ｇ、３５．００ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１２．００ｇ、４２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で加温した。１２時間後、混合物を冷却し、真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液を滴下により添加した。２０分後、溶液を珪藻土を通して濾過した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メチル−（Ｅ）−イリデンアミドが得られた。
【０３３４】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メチル−（Ｅ）−イリデンアミド（７．００ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の冷却（−４０℃）溶液に、エチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ中２Ｍ溶液（１２．５０ｍｌ、２５．００ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３時間後、反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜４０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピル｝−アミドが得られた。
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｓ）−１−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−プロピル｝−アミド（２．００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の溶液に、ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、表題化合物が得れた。
【０３３５】
以下のキラル中間体もまた、例７５に記載の方法により調製した。
（Ｓ）−１−［４−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピルアミン、および
（Ｓ）−１−［５−ブロモ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピルアミン
【０３３６】
例７６：Ｎ−（５−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（７６）
【０３３７】
【化９１】
0005507567.tif 000165
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｉｍｉｄｉｎｅ）（２．００ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、鉱物油中６０％ＮａＨ（０．３４ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、Ｎ−メチルアセトアミド（０．８０ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２時間後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、Ｎ−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミドが得られた。
密閉管内に、無水ＤＭＦ中のＮ−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（０．７０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（０．５９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで５分間脱気し、次いで１２０℃で加温した。５時間後、混合物を冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、Ｎ−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミドが得られた。
Ｎ−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（０．０８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨおよび２８％水酸化アンモニア水溶液（０．８０ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）中の溶液を、連続流水素化装置（条件：流速１ｍＬ／分、２５℃、１０バール）を使用して、ラネー−Ｎｉ触媒上で水素化した。２時間後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、表題化合物が得られた。
以下の中間体もまた、例７６に記載の方法により調製した。
Ｎ−（５−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、および
Ｃ−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−イル）−メチルアミン
【０３３８】
例７７：Ｎ−（４−アミノメチル−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（７７）
【０３３９】
【化９２】
0005507567.tif 000166
【０３４０】
密閉管内で、２，４−ジクロロピリミジン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｅ）（３．００ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（２．４６ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ中の混合物を、アルゴンで１０分間脱気し、次いで１２０℃で２時間加温した。冷却後、反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、２−クロロピリミジン−４−カルボニトリルが得られた。
【０３４１】
２−クロロピリミジン−４−カルボニトリル（０．２０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、鉱物油中６０％ＮａＨ（０．０５ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（０．２２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、Ｎ−（４−シアノ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドが得られた。
Ｎ−（４−シアノ−ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（０．１５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨおよび２８％水酸化アンモニア水溶液（１．２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）中の溶液を、連続流水素化装置（条件：１ｍＬ／分、２５℃、１０バール）を使用して、ラネー−Ｎｉ触媒上で水素化した。２時間後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０３４２】
例７８：Ｃ−（２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−メチルアミン（７８）
【０３４３】
【化９３】
0005507567.tif 000167
【０３４４】
密閉管内で、４−（４−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン（０．４０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（０．３５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ中の混合物を、アルゴンで１０分間脱気し、次いで１２０℃で加温した。２時間後、混合物を冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボニトリルが得られた。
【０３４５】
２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボニトリル（０．２８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨおよび２８％水酸化アンモニア水溶液（２．０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）中の溶液を、連続流装置（条件：１ｍＬ／分、２５℃、１０バール）を使用して、ラネー−Ｎｉ触媒上で水素化した。２時間後、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。主要な分画を合わせ、溶媒を真空下で濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０３４６】
例７９：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−カルバモイル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（７９）
【０３４７】
【化９４】
0005507567.tif 000168
【０３４８】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（４．４ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中の冷却（１０℃）した急速撹拌溶液に、炭酸カリウム（３ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）を複数回に分けて添加し、続いて３０％過酸化水素水（６．１６ｍＬ、５４．３８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応物を室温で３．５時間撹拌した。反応物を５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、４−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸アミドが濃厚な無色油として得られた。
【０３４９】
メタノール（５０ｍＬ）中の８５％４−［（Ｓ）−１−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（５．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液（４．３３ｍＬ、１７．３２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、追加のジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃで溶出）で監視した。１．５時間後、混合物を真空下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加した。混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−ピリジン−２−カルボン酸アミドが得られた。
【０３５０】
４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド（１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２．３３ｍＬ、１６．７４ｍｍｏｌ）、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をヘプタン中０〜７５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、［（Ｓ）−１−（２−カルバモイル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色発泡体として得られた。
【０３５１】
［（Ｓ）−１−（２−カルバモイル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６．６ｍＬ）および氷酢酸（３．３ｍＬ）中の溶液を、窒素下で１０％炭素上パラジウム（０．３８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加えた。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｅｎｄｅａｖｏｕｒ  Ａｒｇｏｎａｕｔ機器を使用して、反応物を水素下で６０℃、４００ｐｓｉで撹拌した。２０時間後、反応物を濾過して濃縮した。粗材料をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、［（Ｓ）−１−（２−カルバモイル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが白色固体として得られた。
【０３５２】
［（Ｓ）−１−（２−カルバモイル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、続いてベンジルクロロホルメート（７２３μＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、４−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−２−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルが得られた。
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の８４％４−（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−２−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。１時間後、反応物をＨＰＬＣ−ＭＳで監視した。追加のＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。３０分後、反応物を濃縮すると、４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−２−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルが得られた。
【０３５３】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（３６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４８７μＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＨＡＴＵ（６３８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を褐色溶液に添加した。１０分後、４−（（Ｓ）−１−アミノ−プロピル）−２−カルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．４５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２４４μＬ、１．４ｍｍｏｌ）中の溶液を添加すると、透明溶液が得られた。１８時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２−カルバモイル−４−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルが淡褐色発泡体として得られた。
【０３５４】
２−カルバモイル−４−（（Ｓ）−１−｛［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボニル］−アミノ｝−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、窒素下で１０％炭素上パラジウム（５２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに加え、次いで混合物を１気圧の水素下に置いた。反応物をＨＰＬＣ−ＭＳで監視すると、５０％の変換が示された。一晩撹拌後、混合物を濾過して濃縮した。反応物をさらに５時間上記条件に再び供し、この時点で混合物を珪藻土を通して濾過し、ＭｅＯＨで濯ぎ、濾過して濃縮した。粗材料を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８  ＯＢＤ  ５ｕＭ  ３０×１５０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡ含有水中１５〜８５％アセトニトリルで溶出）で精製した。所望の生成物を含有する分画を真空下で濃縮し、数滴の飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた。
【０３５５】
例８０：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルバモイル−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（８０ａ）および１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−カルバモイル−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（８０ｂ）の合成
【０３５６】
【化９５】
0005507567.tif 000169
【０３５７】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−カルバモイル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７８．８μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の溶液に、塩化メタンスルホニル（４２．６μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。混合物（２種の主要なｃｉｓ−異性体および２種のより少ないｔｒａｎｓ−異性体を含有する）を、ジクロロメタン中０〜５％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。暫定的にピペリジン環上の絶対立体中心が帰属された。
【０３５８】
例８１：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシメチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（８１）の合成
【０３５９】
【化９６】
0005507567.tif 000170
【０３６０】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（１．１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、無水ビニルボロン酸（ｖｉｎｙｌｂｏｒａｎｉｃ）ピリジン錯体（Ｏ’ｓｈｅａ試薬）（５８２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）および２０％炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）中の溶液を、７０℃で加温した。１８時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮した。混合物をヘキサン中７０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ビニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミドが得られた。
【０３６１】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ビニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（３．３ｍＬ）中の溶液を、２，６−ルチジン（１１６μＬ、１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％四酸化オスミウム（１２５μＬ、０．０１ｍｍｏｌ）、および過ヨウ素酸ナトリウム（４２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。５時間後、反応混合物を水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。有機層を分離してブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。混合物をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ホルミル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミドが白色固体として得られた。
【０３６２】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ホルミル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１７．８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を室温まで加温した。１．５時間後、混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。混合物をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。
【０３６３】
例８２：（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピルアミン塩酸塩（８２）の合成
【０３６４】
【化９７】
0005507567.tif 000171
【０３６５】
２−ブロモ−ピリジン−４−カルバルデヒド（７．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、エチルマグネシウムクロリドのエーテル中２Ｍ溶液（２３．５ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。１５分後、１時間かけて混合物を徐々に室温に加温した。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を徐々に添加することにより反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、褐色油が得られた。粗材料をヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オールが得られた。
【０３６６】
１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オール（２．２０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５ｍＬ）中の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（５．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。３０時間後、混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、一部濃縮してジクロロメタンを除去した。粗材料を珪藻土を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。材料を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮すると、１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンが透明油として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
あるいは、中間体ケトン、１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンを、市販の２−ブロモ−イソニコチン酸から得られたワインレブアミドへのグリニャール付加により調製することができる。
【０３６７】
１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン（８．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）、Ｒ−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２６ｇ、９１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液を、４０℃で１８時間加熱した。冷却後、溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で処理した。溶液を撹拌し、ブライン（１００ｍＬ）を徐々に添加した。１５分後、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物をヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−プロプ−（Ｅ）−イリデン］−アミドが得られた。
【０３６８】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−プロプ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（６．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、Ｌ−セレクトリドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（３７．８ｍｌ、３７．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２．５時間後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、油状固形物が得られ、これをさらに乾燥させると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミドが結晶固体として得られた。
【０３６９】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（６．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２４０ｍｌ）中の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（６．７７ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０．７ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を１３０℃で４５分間加熱した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（９０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１０分間超音波照射してすべての固体を溶解した。相を分離し、有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ−飽和ＮａＨＣＯ3の９：１混合物（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミドが濃厚な透明油として得られた。
【０３７０】
あるいは、上述の手順により、（１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンを対応するメチルスルホンに変換し、１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンを得ることができる。例８２に記載の方法により、１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンを表題化合物に変換することができる。
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（２６ｇ、８２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液（２２．５ｍｌ、８９．８ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。溶液を元の体積の半分まで濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）で希釈し、濃縮した。粗材料をトルエン（３×１００ｍＬ）から共蒸発させ、真空下で１８時間乾燥させると、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
【０３７１】
例８３：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（８３）の合成
【０３７２】
【化９８】
0005507567.tif 000172
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（１．０８ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１９ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＨＡＴＵ（３．１９ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピルアミン塩酸塩（０．９０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物は均質となった。１６時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで２回精製すると、黄色固体が得られた。固体を必要最小量のジクロロメタンに溶解し、ヘキサンで希釈し、ジエチルエーテルで洗浄しながら濾過により回収すると、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
例８４：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−メトキシ−エチル］−アミド（８４）の合成
【０３７３】
【化９９】
0005507567.tif 000173
【０３７４】
（Ｒ）−２−アミノ−２−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エタノール塩酸塩（１８０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（３７０μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８６ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、［（Ｒ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが発泡体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．１（Ｍ＋）、３１９．０（Ｍ＋２）。
【０３７５】
［（Ｒ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１７７μＬ、２．８４ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１９２ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を添加した。１時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、エチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜３０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、［（Ｒ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−メトキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが油として得られ、これは静置すると固化した。
【０３７６】
［（Ｒ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−メトキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（８７２μＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間後、混合物を真空下で濃縮すると、（Ｒ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−メトキシ−エチルアミンジトリフルオロ酢酸塩が得られ、これを精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１．０１（Ｍ＋）、２３２．９９（Ｍ＋２）。
【０３７７】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−２−メトキシ−エチルアミンジトリフルオロ酢酸塩（２０５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８０μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（１７２ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を塩化メチレン中０〜４％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
【０３７８】
以下の化合物もまた、上記カップリング手順を使用して調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−エチル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１−エチル−プロピル］−アミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド
【０３７９】
例８５：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−アミド（８５）
【０３８０】
【化１００】
0005507567.tif 000174
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ブロモピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（３３．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を入れたマイクロ波容器に、２００℃で照射した。４時間後、反応物を冷却し、蒸発乾固し、逆相液体クロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が得られた。
【０３８１】
以下の化合物もまた、適切なアミン（０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、例８５に記載の方法により調製した。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４，４−ジフルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−イル）−プロピル］−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−４−イル｝−プロピル）−アミド、
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−アミド、および
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［２−（１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリン−４−イル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−アミド
【０３８２】
例８６：（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチルアミン塩酸塩（８６）の合成
【０３８３】
【化１０１】
0005507567.tif 000175
【０３８４】
２−ブロモ−ピリジン−４−カルバルデヒド（１０．０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、メチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ中３Ｍ溶液（１８ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。１時間後、黄色溶液を３時間かけて徐々に室温まで温めた。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を徐々に添加することにより反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、褐色油が得られた。粗材料をヘキサン中１０〜４５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エタノールが得られた。
【０３８５】
１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エタノール（２７．５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中の冷却（氷水浴）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（５６．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで冷却浴を取り外し、混合物を室温で撹拌した。２時間後、混合物を飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、一部濃縮してジクロロメタンを除去した。粗材料を珪藻土を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をヘキサン中５〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エタノンが白色針状物として得られた。
【０３８６】
あるいは、中間体ケトン（１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エタノン）を、市販の２−ブロモ−イソニコチン酸から得られたワインレブアミドへのグリニャール付加により得ることができる。
１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エタノン（８．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、Ｒ−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．８ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２５．７ｍＬ、８７．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を、６０℃で加熱した。１８時間後、混合物を冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、撹拌混合物にブライン（５０ｍＬ）を徐々に添加した。１５分後、混合物を珪藻土を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物をヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エト−（Ｅ）−イリデン］−アミドが得られた。
【０３８７】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エト−（Ｅ）−イリデン］−アミド（９．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、Ｌ−セレクトリドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（６１．３ｍｌ、６１．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２．５時間後、冷却混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をヘキサン中５０〜９０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミドが淡黄色油として得られたが、これは逆のジアステレオマーを５％含有していた。
【０３８８】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド（３．１０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）（５ｗｔ％の他のジアステレオマーを含有する）のＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（３．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で４５分間加温した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（９０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１０分間超音波照射してすべての固体を溶解した。水相を分離し、有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（９０ｍＬ）の飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）中の混合物で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をヘキサン中７５〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミドが単一のジアステレオマーとして、濃厚な透明油として得られた。
【０３８９】
あるいは、上述の手順により、（１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エタノン）を対応するメチルスルホンに変換し、１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エタノンを得ることができる。例８６に記載の方法により、１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エタノンを表題化合物に変換することができる。
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド（２９．９ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１６０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液（２５．８ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、溶液を元の体積の半分まで濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）で希釈し、濃縮した。粗材料をトルエン（３×１００ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮し、真空下で１８時間乾燥させると、表題化合物がオフホワイトの固体として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０３９０】
例８７：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミド（８７）の合成
【０３９１】
【化１０２】
0005507567.tif 000176
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（１７．７４ｇ、６８．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（３０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２７．３７ｇ、７１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、淡褐色沈殿物が形成し、撹拌を補助するために追加のＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加した。１．５時間後、（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−ピリジン−４−イル）−エチルアミン塩酸塩（１４．２０ｇ、５９．９９ｍｍｏｌ）、続いて追加のＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、重炭酸ナトリウム（２５ｇ）を含有する水（１．５Ｌ）に混合物を注いだ。濾過により固体を回収し、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）、水（１Ｌ）で洗浄し、濾過ケーキを真空引きすることにより乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン中ＥｔＯＡｃ（１：９、次いで２：８、次いで５：５、次いで１００：０）で溶出しながらシリカゲルのパッドに通過させた。パッドからの材料を濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕すると、表題化合物がオフホワイトの固体として得られた。
【０３９２】
例８８：６−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）−ピリジン−３−イルメチルアミン二塩酸塩（８８）の合成
【０３９３】
【化１０３】
0005507567.tif 000177
６−アミノ−ニコチノニトリル（２．４ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ中１Ｍ溶液（２２．０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）、続いてスルファモイルクロリド（３．０ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液およびエーテル−ヘキサンの混合物で希釈した。水層を分離した。有機層を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、活性炭で処理し、珪藻土を通して濾過し、真空下で濃縮した。固体をシリカゲル上に吸着させ、ヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると（カラム上に沈殿するが、高濃度の酢酸エチルで経時的に溶解する化合物）、６−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）−３−シアノピリジンが白色固体として得られた。
【０３９４】
６−（ジメチルアミノスルホニルアミノ）−３−シアノピリジン（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）の混合物中の溶液を、連続流水素化装置（条件：流速１．０ｍＬ／分、２５℃、１気圧）を使用して、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒上で水素化した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル）で監視した。メタノールを真空下で濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０３９５】
例８９：（Ｓ）−１−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロピルアミン塩酸塩（８９）の合成
【０３９６】
【化１０４】
0005507567.tif 000178
４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩを添加した。１５分後、モルホリン（３．０ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＨＰＬＣ−ＭＳで監視すると、所望の質量で単一ピークが示され、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。ジクロロメタンを使用して試料を装填し、次いでヘキサン中１０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出しながらシリカゲルカラムに粗混合物を通過させると、４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンが得られた。
【０３９７】
４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１．５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、エチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ中２Ｍ溶液（３．５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン２：８）で監視した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をヘキサン中５％酢酸エチルで溶出しながらシリカゲルのパッドに通過させると、１−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オンが得られた。
【０３９８】
１−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オン（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、Ｒ−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７１１ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中の混合物を、還流で加温した。１時間後、混合物を室温に冷却し、２日間撹拌した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン２：８）で監視した。次いで混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、珪藻土を通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン中酢酸エチル（１：９９、次いで５：９５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロピル］−アミドが得られた。
【０３９９】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロピル］−アミド（９８５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、Ｌ−セレクトリドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル−エーテル３：７）で監視すると、ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウムでの２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロピル］−アミドの還元により調製されたジアステレオマーの混合物と比較して、単一のジアステレオマーが示された。３時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をジクロロメタン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。カラムからの材料をヘキサンから結晶化させると，（Ｓ）−１−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロピルアミンが得られた。
（Ｓ）−１−（４−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロピルアミン（６００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の３Ｎ  ＨＣｌ水溶液中の混合物を、１６時間撹拌した。出発材料の消失について、反応物をＴＬＣで監視した（酢酸エチル−エーテル３：７）。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（５×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物が得られ、これを精製することなく使用した。
【０４００】
例９０：Ｃ−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−メチルアミン（９０）の合成
【０４０１】
【化１０５】
0005507567.tif 000179
【０４０２】
マイクロ波管内の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、８５％メタンスルフィン酸ナトリウム（５２５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、続いて銅（ＩＩ）トリフレート（９９０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびジメチルエチレンジアミン（８９０μＬ、８．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内で１１５℃で加温した。３０分後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１５ｍＬ）、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料をエーテルで磨砕すると、５−メタンスルホニル−ピリジン−２−カルボニトリルが得られた。
【０４０３】
５−メタンスルホニル−ピリジン−２−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液を、連続流水素化装置（条件：流速１ｍＬ／分、１０バール、２５℃）を使用して、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒上で水素化した。反応物をＨＰＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ（酢酸エチル）で監視すると、出発材料の消失が示された。混合物を真空下で濃縮し、次いでエーテル−ヘキサンで２回希釈し、濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０４０４】
例９１：（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン二塩酸塩（９１）の合成
【０４０５】
【化１０６】
0005507567.tif 000180
【０４０６】
６−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１５．０ｇ、８０．６４ｍｍｏｌ）の、エーテル：トルエンの１：１混合物（４００ｍＬ）中の冷却（氷浴）溶液に、エチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ中２Ｍ溶液（４０．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）を、１５分間かけて添加した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン３：７）で監視した。４時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料を、ジクロロメタン−ヘキサン（０〜１００％）で溶出しながらシリカゲルのパッドに通過させた。パッドからの材料を、酢酸エチル−ヘキサン（２：９８、次いで４：９６、次いで６：９４、次いで８：９２、次いで１：９、次いで１２：８８、次いで１５：８５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オールが透明油として得られた。
上記方法に従い、６−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒドをプロピルマグネシウムクロリドと反応させると、以下の類似体が得られた。
１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ブタン−１−オール
【０４０７】
１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オール（１２．９ｇ、５９．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、８５％活性化ＭｎＯ2（６．４ｇ、６２．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン４：６）で監視すると、出発材料および新たなより極性の低い生成物が示された。混合物に追加の８５％活性化ＭｎＯ2（６．０ｇ、５８．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２日間撹拌した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン３：７）で監視すると、出発材料がまだ存在することが示された。混合物を６時間還流で加温した。混合物を珪藻土を通して濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、デス−マーチンペルヨージナン（１９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を飽和炭酸カリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、濃縮した。得られた固体を水で洗浄しながら濾過により回収し、濾過ケーキを真空引きすることにより乾燥させた。次いで固体をジクロロメタンに懸濁させて濾過し、濾液をエーテルで溶出しながらシリカゲルのパッドに通過させると、１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オンが白色固体として得られた。
上記方法に従い、（１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ブタン−１−オールを反応させると、以下の類似体が得られた。
１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ブタン−１−オン
【０４０８】
１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（１１．８ｇ、５５．１２ｍｍｏｌ）、Ｒ−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．０ｇ、６６．０１ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１８．０ｍＬ、６１．４３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６５ｍＬ）中の混合物を、還流で加温した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン２：８）で監視した。２日後、混合物をジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）を添加した。１０分間の撹拌後、混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、珪藻土を通して濾過して濃縮した。残渣をヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配で、次いでジクロロメタン中０〜４０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロプ−（Ｅ）−イリデン］−アミドが得られた。
【０４０９】
上記方法に従い、（１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ブタン−１−オンを反応させると、以下の類似体が得られた。
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ブト−（Ｅ）−イリデン］−アミド
【０４１０】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロプ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（１０．４ｇ、３２．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、Ｌ−セレクトリドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（３３．０ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル−エーテル３：７）で監視すると、（ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウムでの２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロプ−（Ｅ）−イリデン］−アミドの還元により調製されたジアステレオマーの混合物と比較して）単一のジアステレオマーが示された。６時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料を、エーテル−ジクロロメタン（０：１００、次いで５：９５、次いで１：９、次いで２：８）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。クロマトグラフィーからの材料をエーテルで磨砕すると、材料が２回に分けて得られ、これは1Ｈ  ＮＭＲによると単一のジアステレオマーと一致するが、ＴＬＣ（酢酸エチル−エーテル３：７）によると不純物が存在する。この材料および濾液を酢酸エチル−ジクロロメタン（０：１００、次いで４：９６、次いで８：９８、次いで１２：８８、次いで２：８、次いで３：７、次いで４：６）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより別個に精製した。２つの精製からの材料を合わせ、ジクロロメタン−ヘキサン−エーテルから結晶化させると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミドが３回に分けて得られた。
上記方法に従い、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ブト−（Ｅ）−イリデン］−アミドを反応させると、以下の類似体が得られた。
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ブチル］−アミド
【０４１１】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（５．３５ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン３：７）で監視した。２時間後、混合物を乾燥近くまで濃縮すると、白色固体が得られた。固体をエーテルで希釈し、濾過により回収すると、表題化合物が得られた。
上記方法に従い、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ブチル］−アミドを反応させると、以下の類似体が得られた。
（Ｓ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−ブチルアミン
【０４１２】
例９２：１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン（９２）の合成
【０４１３】
【化１０７】
0005507567.tif 000181
【０４１４】
６−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７１５ｍｇ、５．９０ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．５ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波中で１５分間、１１０℃で加温した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン２：８）で監視した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。粗材料をヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メト−（Ｅ）−イリデンアミドが得られた。
【０４１５】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メト−（Ｅ）−イリデンアミド（１．２５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロシリケート（２．６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷却（−２０℃）溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、数回に分けて添加した。３０分後、混合物を室温に加温した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン２：８）で監視した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗残渣をヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。カラムからの材料をエーテル−ヘキサンで磨砕すると、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−アミドが得られた。
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エチル］−アミド（１．１７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン３：７）で監視した。混合物を飽和炭酸カリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗材料を酢酸エチル−ヘキサン（１：９、次いで２：８）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物が透明油として得られた。
【０４１６】
例９３：（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン塩酸塩（９３）の合成
【０４１７】
【化１０８】
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【０４１８】
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（５０．０ｇ、１５７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌのジオキサン中４Ｎ  溶液（４０．０ｍＬ、１６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を乾燥近く（約４０ｍＬ）まで濃縮し、得られた混合物をエーテル（５００ｍＬ）で希釈すると、表題化合物が得られた。
【０４１９】
例９４：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド（９４）の合成
【０４２０】
【化１０９】
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【０４２１】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（３７．８ｇ、１４６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（５０ｍＬ、２８７．０ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＴＵ（４９．５ｇ、１５４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌すると、沈殿物が得られた。混合物に、（Ｓ）−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミン塩酸塩（３２．０ｇ、１２７．６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３０ｍＬ、１７２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム（５０ｇ）を添加した水（２．５Ｌ）に注いだ。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｌ）、次いで水（３Ｌ）で洗浄しながら濾過により固体を回収した。濾過ケーキを真空引きすることにより固体を乾燥させた。粗材料をジクロロメタンに溶解し、酢酸エチル−ジクロロメタン（１：９、次いで２：８、次いで１００：０）を使用してシリカゲルのパッド（２０００ｍＬ漏斗）に通過させた。パッドからの材料をエーテルで磨砕し、濾過により固体を回収した。次いで固体を熱アセトニトリル（１Ｌ）に溶解し、水（１Ｌ）で希釈した。一晩冷却後、淡黄色溶液から生成物が結晶化した。アセトニトリル−水の１：１混合物で洗浄しながら濾過により固体を回収し、次いで、濾過ケーキを４時間、次いで９０℃でハウスバキューム下で約１１時間（一定質量となるまで）真空引きすることにより乾燥させると、表題化合物が結晶固体として得られた。
【０４２２】
例９５：１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−アミド（９５）の合成
【０４２３】
【化１１０】
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【０４２４】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ホルミル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（３６８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、ジエチルエーテル中１．６Ｎメチルリチウム（２．２８ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を徐々に室温に加温した。３．５時間後、反応混合物を−７８℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−アミドが淡黄色発泡体として得られた。
【０４２５】
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−４−イル］−プロピル｝−アミド（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ2（１４７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応物をＨＰＬＣ−ＭＳで監視すると、出発材料に対する生成物の１：３混合物が示された。混合物をアセトン（２００ｍＬ）で濯ぎながら珪藻土を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をアセトン（４ｍＬ）で希釈し、ＭｎＯ2（１４７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応物を珪藻土を通して濾過し、アセトンで濯ぎ、濾液を真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用して溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−アセチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミドが白色固体として得られた。
１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−アセチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−アミド（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の冷却（−７８℃）溶液に、ジエチルエーテル中１．６Ｎメチルリチウム（０．２９ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を徐々に室温まで温めた。１８時間後、混合物を−７８℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を０．１％ＴＦＡ含有水中１５〜６５％アセトニトリルの勾配を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８  ＯＢＤ  ５μＭ  ３０×１５０ｍｍカラム）で精製した。クロマトグラフィーからの分画を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過して濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ−ヘキサンで磨砕すると、表題化合物が得られた。
【０４２６】
例９６：１−エチル−１−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−プロピルアミン塩酸塩（９６）の合成
【０４２７】
【化１１１】
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２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−メタンスルホニル−チアゾール−５−イル）−プロプ−（Ｚ）−イリデン］−アミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、エチルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル中２Ｍ溶液（０．１９ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、油が得られた。油をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、溶液を濃縮すると、表題化合物が得られた。
【０４２８】
例９６に記載の方法に従い、以下の化合物を調製した。
メチルマグネシウムブロミドをグリニャール試薬として、またトルエンを溶媒として使用して、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エト−（Ｅ）−イリデン］−アミドから１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−エチルアミンを調製した。
トルエンを溶媒として使用して、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−エト−（Ｅ）−イリデン］−アミドから１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１−メチル−プロピルアミンを調製した。
トルエンを溶媒として使用して、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−プロプ−（Ｅ）−イリデン］−アミドから１−（２−ブロモ−ピリジン−４−イル）−１−エチル−プロピルアミンを調製した。
【０４２９】
生物学的特性の評価
ＣＣＲ１トランスフェクト細胞におけるカルシウム流を測定する機能細胞アッセイにおいて、ＣＣＲ１およびＭＩＰ−１αの相互作用をブロックする能力について化合物を評価した。
【０４３０】
方法Ａ：１０％加熱不活性化ＦＢＳ、０．４ｍｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎおよびペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  １０−０８０−ＣＭ）中で、組換えＣＣＲ１およびＧ−α−１６を安定して発現する、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入した非接着性細胞（ＨＴＳ００５Ｃ）を増殖させる。アッセイの日に、細胞をビーカーに移し、プロベネシド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｆ３６２０５）とともに、Ｆｌｕｏ−４  ＮＷ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを使用して０．８Ｅ６細胞／ｍＬで１時間、室温でまとめて染料を添加する。１時間後、３８４ウェル組織培地処理プレートに、２０，０００細胞／ウェルの密度で細胞を播種する。適切に希釈された試験化合物を、３，０００ｎＭの最大濃度に達するようにウェルに添加する（４倍希釈、全部で１０投与）。ＤＭＳＯの最終濃度は１％である。緩衝液は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むｐＨ７．４のＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １４０２５）である。細胞を暗闇で１時間、室温でインキュベートする。プレートをＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡに移し、１％ＢＳＡ中のＭＩＰ−１αをＥＣ８０最終濃度で添加する。化合物の代わりに希釈ＤＭＳＯを含有するウェル＋／−ＭＩＰ−１αが対照となる。４７０／４９５ｎｍでの励起および５１５／５７５ｎｍでの発光を使用して、細胞内カルシウム流をＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡで記録する。Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアを使用してデータを分析する。
【０４３１】
方法Ｂ：１０％ＦＢＳ、０．４ｍｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎおよびペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  １０−０８０−ＣＭ）中で、組換えＣＣＲ１およびＧ−α−１６を安定して発現する、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入した非接着性細胞（ＨＴＳ００５Ｃ）を増殖させる。アッセイの日に、細胞をＣａｌｃｉｕｍ  ４染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｒ７４４８）およびＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐ３４６４００）で、８Ｅ５細胞／ｍＬで１時間、室温で負荷する。１時間後、３８４ウェル組織培地処理プレートに、２０，０００細胞／ウェルの密度で細胞を播種する。適切に希釈された試験化合物を、３，０００ｎＭの最大濃度に達するようにウェルに添加する（４倍希釈、全部で１０投与）。ＤＭＳＯの最終濃度は１％である。緩衝液は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むｐＨ７．４のＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １４０２５）である。細胞を３７℃で３０分、次いで室温で３０分インキュベートする。プレートをＨＡＭＡＭＡＴＳＵ  ＦＤＳＳ６０００に移し、１％ＢＳＡ中のＭＩＰ−１αをＥＣ８０最終濃度で添加する。すべてのプレートは、染料負荷の開始から４時間以内に読み出されなければならない。化合物の代わりに希釈ＤＭＳＯを含有するウェル＋／−ＭＩＰ−１αが対照となる。Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアを使用してデータを分析する。
【０４３２】
一般に、上記アッセイのうちの１つまたは両方における化合物の好ましい有効性範囲（ＩＣ50）は、０．１ｎＭから３μＭであり、最も好ましい有効性範囲は０．１ｎＭから５０ｎＭである。両方のアッセイからの結果は、選択された化合物により示されるように同等である。
本発明の代表的化合物が上記アッセイの変型例のうちの１つまたは両方において試験され、ＣＣＲ１拮抗薬としての活性を示したが、これは本発明の別の実施形態を表す。
【０４３３】
【表４】
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【０４３４】
使用方法
本発明の化合物は、ＣＣＲ１とそのケモカインリガンドとの間の相互作用の効果的な拮抗薬であり、したがってＣＣＲ１媒介活性を阻害する。したがって、本発明の一実施形態において、本発明の化合物を使用して自己免疫障害を治療する方法が提供される。別の実施形態において、本発明の化合物を使用して炎症性障害を治療する方法が提供される。
【０４３５】
理論に束縛されることを望まないが、ＣＣＲ１とそのケモカインリガンドとの間の相互作用を遮断することにより、化合物は、単球、マクロファージ樹枝状細胞、好酸球、およびＴ細胞（ＴＨ１）を含む炎症性細胞、ならびに他のＣＣＲ１陽性細胞の、炎症組織への走化性をブロックし、それにより自己免疫疾患と関連した慢性炎症を改善する。したがって、ＣＣＲ１活性の阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患、臓器（Ｈｏｒｕｋら（２００１）、ＪＢＣ第２７６巻、４１９９頁）および骨髄移植拒絶反応、ならびに炎症性細胞の流入に関連したその他の障害を含む、様々な自己免疫障害を予防および治療するための魅力的な手段である。例えば、本発明の化合物は、急性または慢性炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、１型糖尿病、炎症性大腸炎、ギラン−バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主病（およびその他の形態の臓器または骨髄移植拒絶反応）、アルツハイマー病（Ｈａｌｋｓ−Ｍｉｌｌｅｒら（２００３）、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ第５４巻、６３８頁）、喘息（Ｊｏｕｂｅｒら（２００８）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎ第１８０巻、１２６８頁）、慢性腎疾患（Ｔｏｐｈａｍら（１９９９）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．第１０４巻、１５４９頁）、敗血症（Ｈｅら（２００７）、Ａｍ  Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ  第２９２巻、Ｇ１１７３頁）、自己免疫性心筋炎（Ｆｕｔａｍａｔｓら（２００６）、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ第４０巻、８５３頁）ならびに全身性エリテマトーデスを予防または治療するために使用することができる。特に、化合物は、関節リウマチおよび多発性硬化症を予防または治療するために使用することができる。炎症性細胞の輸送と関連した他の障害は当業者には明らかであり、それもまた本発明の化合物および組成物で治療することができる。
【０４３６】
上述の疾患および状態の治療のために、治療有効量は、一般に、本発明の化合物の投薬当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内であり、好ましくは、投薬当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内である。例えば、７０ｋｇの人に対する投与では、用量範囲は、本発明の化合物の投薬当たり約０．７ｍｇから約７０００ｍｇであり、好ましくは投薬当たり約７．０ｍｇから約１４００ｍｇである。最適な投薬レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の慣例的な用量最適化が必要となり得る。活性成分は、１日に１〜６回投与され得る。
【０４３７】
一般的投与および医薬組成物
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野において周知の手順を使用して調製することができ、本発明の少なくとも１種の化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で、または、例えば本発明の化合物の安定性を向上させ、ある特定の実施形態においてそれらを含有する医薬組成物の投与を容易化し、増加した溶解性もしくは分散性、増加した拮抗活性を提供し、補助療法を提供するようなアジュバントと組み合わせて投与することができる。本発明による化合物は、それ自体で、または本発明による他の活性物質と併せて使用することができ、また、他の薬理学的に活性な物質と併せて使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は、治療有効量または薬学的に効果的な量で投与されるが、診断またはその他の目的でより低い量で投与されてもよい。
【０４３８】
純粋な形態または適切な医薬組成物の形態での本発明の化合物の投与は、医薬組成物の許容される投与形態のいずれかを使用して行うことができる。したがって、投与は、例えば、経口的、経頬的（例えば舌下的）、経鼻的、非経口的、局所的、経皮的、経膣的、または経直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体の投薬形態、例えば錠剤、坐剤、丸薬、軟カプセル剤および硬ゼラチンカプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、またはエアロゾル等で、好ましくは正確な用量の単純な投与に好適な単位投薬形態で行うことができる。医薬組成物は、一般に、従来の医薬担体または賦形剤および活性薬剤としての本発明の化合物を含み、さらに、他の薬物、医薬品、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、またはこれらの組合せを含んでもよい。そのような薬学的に許容される賦形剤、担体または添加剤、および様々な投与形態のための医薬組成物を作成する方法は、当業者に周知である。最新技術は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、Ｍｉｃｈａｅｌ＆Ｉｒｅｎｅ  Ａｓｈ編、Ｇｏｗｅｒ、１９９５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓ’ｎ、２０００；Ｈ．Ｃ．ＡｎｓｅｌおよびＮ．Ｇ．Ｐｏｐｏｖｉｓｈ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第５版、Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｆｅｂｉｇｅｒ、１９９０において明らかにされており、それぞれ参照することにより本明細書にその全内容が組み込まれ、最新技術をより良く説明している。
【０４３９】
当業者には推測されるように、製剤が有効となるために必要とされる好適な物理的特性（例えば水溶性）を有する特定の医薬製剤に使用される本発明の化合物の形態（例えば塩）が選択される。