(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
0005496915.tif 000047
［式中、
Ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、水素、ヒドロキシ及びニトロから選択され；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、水素、置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｚは、水素、置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され；又は
Ｚは、Ｙ、及び、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を場合により含む、置換されていてもよい５〜１３員窒素含有環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、それぞれ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、ハロ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホスホノ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、及び置換されていてもよいチオカルボニルから独立に選択され； 及び
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立に選択される］
で表される化合物群及びその薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも１種の化学物質。
【請求項２】
式ＩＩＩ：
【化２】
0005496915.tif 000048
［式中、
Ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、水素、ヒドロキシ及びニトロから選択され；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、水素、置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｚは、水素、置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され；又は
Ｚは、Ｙ、及び、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を場合により含む、置換されていてもよい５〜１３員窒素含有環を形成しており；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は、それぞれ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、ハロ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホスホノ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、及び置換されていてもよいチオカルボニルから独立に選択され；及び
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立に選択される］
で表される化合物群及びその薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも１種の化学物質。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、それぞれ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル及び水素から独立に選択される、請求項１又は２に記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、水素である、請求項３に記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立に、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１〜４のいずれかに記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４が、いずれもメトキシである、請求項５に記載の少なくとも1種の化学物質。
【請求項７】
Ａが、ハロ、置換されていてもよい低級アルキル、及び水素から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項８】
Ｙが、置換されていてもよい低級アルキル及び水素から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項９】
Ｚが、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、並びに、アミノ、（低級アルキル）アミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシから選択される基で場合により置換されている低級アルキルから選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項１０】
Ｚが、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいベンゾジアゾリル、置換されていてもよいピリジニル及び置換されていてもよいシクロヘキシルから選択される、請求項９に記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項１１】
Ｙ及びＺが、それらが結合されている窒素と一緒になって、５〜１３員窒素含有環を形成している、請求項１〜７のいずれかに記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項１２】
Ｙ及びＺが、それらが結合されている窒素と一緒になって、置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいピペリジニル及び置換されていてもよいジアゼパニルから選択される５〜１３員窒素含有環を形成している、請求項１〜８のいずれかに記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項１３】
Ｚが、以下の構造：
【化３】
0005496915.tif 000049
［式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、ハロ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホスホノ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、及び置換されていてもよいチオカルボニルから独立に選択され；又は
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選択される２つの隣接する置換基は、それらが結合されている炭素と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル環、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環及び置換されていてもよいヘテロ環式環から選択される縮合５〜７員環を形成しており；及び
Ｖは、Ｃ及びＮから選択され、ＶがＮである場合は、Ｒ９は存在していない］
によって表わされる、請求項９に記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項１４】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアリール、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ハロ、置換されていてもよいヘテロアリール、水素、ヒドロキシ、及びスルホニルから独立に選択される、請求項１３に記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項１５】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ水素である、請求項１４に記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項１６】
Ｒ８が、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル及びスルホニルから選択される、請求項１４又は１５に記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項１７】
Ｒ８が、カルボキシ又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）である、請求項１６に記載の少なくとも１種の化学物質。
【請求項１８】
下記化合物：
【化４】
0005496915.tif 000050
及びその薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも１種の化学物質。
【請求項１９】
担体、補佐剤及び賦形剤から選択される少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に、請求項１〜１８のいずれかに記載の少なくとも１種の化学物質を含んでいる、医薬組成物。
【請求項２０】
Ｓｙｋ活性の阻害に応答性の疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれかに記載の少なくとも１種の化学物質の使用。
【請求項２１】
Ｓｙｋ活性の阻害に応答性の疾患が、ガン、Ｂ細胞リンパ腫もしくは白血病、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤ）、アレルギー性炎症性疾患、多発性硬化症又は喘息である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
Ｓｙｋ活性の阻害に応答性の疾患が、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、又は急性リンパ球性白血病である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
前記薬剤が、経口的、静脈内的、筋肉内的、又は非経口的に投与されるものである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
ＡＴＰ加水分解を阻害するための方法であって、Ｓｙｋを発現している細胞を、インビトロで、ＡＴＰ加水分解のレベルを検出可能に減少させるのに十分な量の請求項１〜１８のいずれかに記載の少なくとも１種の化学物質と接触させることを含む前記方法。
【請求項２５】
Ｓｙｋ活性の検出を可能にする条件下でサンプルを請求項１〜１８のいずれかに記載の少なくとも１種の化学物質とインビトロで接触させること、サンプル中のＳｙｋ活性レベルを検出すること、及び、それからサンプル中にＳｙｋが存在しているか存在していないかを決定すること、を含む、サンプル中におけるＳｙｋの存在を測定するための方法。
【請求項２６】
Ｓｙｋを発現している細胞を、インビトロで、Ｂ細胞活性を検出可能に減少させるのに十分な量の請求項１〜１８のいずれかに記載の少なくとも１種の化学物質と接触させることを含む、Ｂ細胞活性を阻害するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれている、２００８年２月１３日に出願された米国仮出願第６１／０２８，４６３号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明で提供されるのは、ある種の置換されたアミド、組成物、及びその使用方法である。
【背景技術】
【０００３】
ヒト酵素の最大のファミリーであるタンパク質キナーゼには５００種を優に超えるタンパク質が包含される。Ｓｐｌｅｅｎ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ（脾臓チロシンキナーゼ）（Ｓｙｋ）は、チロシンキナーゼＳｙｋファミリーの構成員であって、早期Ｂ細胞成長並びに成熟Ｂ細胞活性化、シグナル伝達、及び生存の調節因子である。
【０００４】
Ｓｙｋは、Ｂ細胞、マクロファージ、単球、マスト細胞、好酸球、好塩基球、好中球、樹状細胞、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、血小板、及び破骨細胞を含めた、さまざまな細胞種における免疫受容体介在並びにインテグリン介在シグナル伝達で重要な役割を演じる非受容体チロシンキナーゼである。本発明に記載されている免疫受容体としては、古典的免疫受容体及び免疫受容体様分子が挙げられる。古典的免疫受容体としては、Ｂ細胞抗原受容体及びＴ細胞抗原受容体並びに各種の免疫グロブリン受容体（Ｆｃ受容体）が挙げられる。免疫受容体様分子は、免疫受容体に構造的に関連しているか又は同じようなシグナル伝達経路に関与し、好中球活性化、ナチュラルキラー細胞認識、及び破骨細胞活性化を含めた、非適応免疫機能に主として関与する。インテグリンは細胞表面受容体であり、先天免疫並びに適応免疫での白血球付着及び活性化の調節で重要な役割を演じる。
【０００５】
リガンド結合は免疫受容体並びにインテグリンの活性化をもたらし、これによりＳｒｃファミリーキナーゼ群の活性化が生じて、受容体関与膜貫通アダプター細胞質面での免疫受容体チロシン活性化モチーフ［immunoreceptor tyrosine-based activation motif］（ＩＴＡＭ）のリン酸化が起こる。Ｓｙｋはこのアダプターのリン酸化されたＩＴＡＭモチーフに結合し、Ｓｙｋの活性化及びそのあとの下流シグナル伝達経路のリン酸化と活性化をもたらす。
【０００６】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達によるＢ細胞活性化にはＳｙｋは必須である。ＳＹＫはリン酸化されたＢＣＲに結合すると活性化される、つまりＢＣＲ活性化に後続する早期シグナル伝達事象を開始させる。ＢＣＲを通るＢ細胞シグナル伝達はさまざまな生体出力をもたらし得るが、これは続いてのＢ細胞の成長段階によって決まる。ＢＣＲシグナルの大きさ及び期間は、正確に調節されなければならない。異常ＢＣＲ介在シグナル伝達は無調節Ｂ細胞活性化及び／又は病因性自己抗体生成を引き起こし、多くの自己免疫性及び／又は炎症性疾患をもたらし得る。Ｓｙｋ欠失マウスは、Ｂ細胞成熟障害、免疫グロブリン産生消失、Ｔ細胞非依存免疫応答障害、及び、ＢＣＲ刺激したときの持続的カルシウムサインの顕著な減衰を見せる。
【０００７】
大量の証拠が自己免疫性及び／又は炎症性疾患病因におけるＢ細胞及び体液性免疫機構の役割を支持している。Ｂ細胞を激減させるために開発されたタンパク質系治療薬（例えばリツキサン）は多くの自己免疫性疾患及び炎症性疾患の治療方法を代表している。自己抗体及びその結果生じる免疫複合体は自己免疫性疾患及び／又は炎症性疾患で病因的役割を演じることが知られている。そのような抗体に対する病因性応答は、Ｆｃ受容体を通るシグナル伝達によって決まり、これは、続いての、Ｓｙｋによって決まる。Ｂ細胞活性化でのＳｙｋの役割、並びにＦｃＲ依存シグナル伝達でのＳｙｋの役割から、Ｓｙｋの阻害物質は、自己抗体産生も含めた、Ｂ細胞介在病因活性の阻害薬として有用であり得る。したがって、細胞におけるＳｙｋ酵素活性阻害は、自己抗体産生に対するその効果から自己免疫性疾患の治療法として提案される。
【０００８】
Ｓｙｋは、ＦｃεＲＩ介在マスト細胞及び好酸球活性化でも重要な役割を演じる。つまり、Ｓｙｋは、喘息を含めたアレルギー性障害に関係している。ＳｙｋはＦｃεＲＩのリン酸化ガンマ鎖上にあるＩＴＡＭモチーフにそのＳＨ２ドメインを介して結合するものであり、下流シグナル伝達には必須である。マウスにおけるＳｙｋの欠失は、欠陥性脱顆粒、ロイコトリエン放出、及びサイトカイン分泌（例えばＴＮＦ−アルファ）により特徴づけられるように、ＩｇＥ介在マスト細胞活性化の障害を伴う。Ｓｙｋ活性を阻害する薬理剤はマスト細胞脱顆粒、ロイコトリエン放出、及びサイトカイン分泌も阻害することが細胞ベースのアッセイで明らかになっている。さらには、Ｓｙｋ阻害物質は、抗原起因性受身皮膚アナフィラキシー、気管支収縮及び気管支浮腫を阻害することがラットで明らかになっている。喘息の動物モデルにおいてＳｙｋアンチセンス・オリゴヌクレオチドで処置すると好酸球及び好中球の抗原起因性浸潤が阻害される。Ｓｙｋ欠失好酸球もＦｃεＲＩ刺激応答活性化の障害を見せる。したがって、Ｓｙｋ小分子阻害物質は、喘息を含めたアレルギー起因炎症性疾患の治療に有用であろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
つまり、Ｓｙｋ活性阻害は、ＳＬＥ、関節リウマチ、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤ）及び喘息のようなアレルギー性障害、自己免疫性疾患及び炎症性疾患の治療に有用であり得る。加えて、Ｓｙｋは、Ｂ細胞の重要な生存シグナルであると知られているＢ細胞受容体を通るリガンド非依存持続性シグナル伝達で重要な役割を演じていると報告されている。つまり、Ｓｙｋ活性の阻害は、Ｂ細胞リンパ腫及び白血病を含めたある種のガン種の治療に有用であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
提供されるのは、式Ｉ
【化１】
0005496915.tif 000002
【００１１】
［式中、
Ｗは、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、水素、ヒドロキシ及びニトロから選択され；
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｑは、ＣＯ及びＳＯ２から選択され；
Ｙは、水素、置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｚは、水素、置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；から選択され；又は
Ｚは、Ｙ、及び、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を場合により含む、置換されていてもよい５〜１３員窒素含有環を形成しており；
ただし、Ｗが４−（モルホリノ）フェニルであり、Ａが水素であり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＯであり、Ｙが水素である場合は、Ｚはヒドロキシエチルではなく；
また、Ｗがｐ−クロロフェニル又は４−（ｐ−トリルスルホンアミド）フェニルであり、Ａが水素であり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＯであり、Ｙが水素である場合は、ＺはＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルではなく；
また、Ｗが４−（モルホリンカルボニル）フェニルであり、Ａが水素であり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＯであり、Ｙが水素である場合は、Ｚは３−クロロベンジル又は４−ｔ−ブチルフェニルではない］
で表される化合物群から選択される少なくとも１種の化学物質及びその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
提供されるのは、式Ｉ
【化２】
0005496915.tif 000003
【００１３】
［式中、
Ｗは、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、水素、ヒドロキシ及びニトロから選択され；
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｑは、ＣＯ及びＳＯ２から選択され；
Ｙは、水素、置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；から選択され；
Ｚは、水素、置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；から選択され；又は
Ｚは、Ｙ、及び、それらが結合されている窒素と一緒になって、５〜１３員窒素含有環を形成しており；
ただし、Ｗが４−（モルホリノ）フェニルであり、Ａが水素であり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＯであり、Ｙが水素である場合は、Ｚはヒドロキシエチルではなく；
また、Ｗがｐ−クロロフェニル又は４−（ｐ−トリルスルホンアミド）フェニルであり、Ａが水素であり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＯであり、Ｙが水素である場合は、ＺはＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルではなく；
また、Ｗが４−（モルホリンカルボニル）フェニルであり、Ａが水素であり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＯであり、Ｙが水素である場合は、Ｚは３−クロロベンジル又は４−ｔ−ブチルフェニルではない］
で表される化合物群から選択される少なくとも１種の化学物質及びその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
また、担体、補佐剤、及び賦形剤から選択される少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に、本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質を含んでいる医薬組成物も提供される。
【００１５】
また、Ｓｙｋ活性の阻害に応答性の疾患をもっている患者に本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質の有効量を投与することを含む、そのような患者を治療するための方法も提供される。
【００１６】
また、ガン、自己免疫性疾患、炎症性疾患、急性炎症反応、及びアレルギー性障害から選択される疾患をもっている患者に本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質の有効量を投与することを含むそのような患者を治療するための方法も提供される。
【００１７】
また、化学療法剤による化学療法を受けている患者に、化学療法剤に対するガン細胞の感受性を増大させるのに十分な量の本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質を投与することを含む、化学療法薬に対するガン細胞の感受性を増大させるための方法も提供される。
【００１８】
ＡＴＰ加水分解を阻害するための方法も提供され、その方法は、Ｓｙｋを発現している細胞に、インビトロでＡＴＰ加水分解のレベルを検出可能に減少させるのに十分な量で本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質を接触させることを含む。
【００１９】
また、Ｓｙｋ活性の検出を可能にする条件下でサンプルを本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質と接触させること、サンプル中のＳｙｋ活性レベルを検出すること、及び、それからサンプル中にＳｙｋが存在しているか存在していないかを測定することを含む、サンプル中にＳｙｋが存在するかを測定するための方法も提供される。
【００２０】
また、Ｓｙｋを発現している細胞に、インビトロでＢ細胞活性を検出可能に減少させるのに十分な量で本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質を接触させることを含む、Ｂ細胞活性を阻害するための方法も提供される。
【００２１】
本明細書で使われているとおり、任意の可変部が化学式中に１回より多く出現するとき、それぞれの出現におけるその定義は、ほかのすべての出現におけるその定義とは無関係の関係にある。特許における「不定冠詞（ａ）」及び「定冠詞（ｔｈｅ）」の通常の意味に従って、例えば、「ａ」キナーゼ又は「ｔｈｅ」キナーゼの言及は、１つのキナーゼ又はそれ以上のキナーゼを含めてのことである。
【００２２】
本明細書で使われているとおり、以下の単語、句及び記号は、通常、以下に定義されている意味を有するものとするが、それらが使われている文脈がそうでないと意味している場合はその限りではない。以下の略記号及び用語は全体を通して以下に指定されている意味を有する。
【００２３】
２つの文字と文字又は記号と記号の間ではないハイフン（「−」）は置換基の結合点を指定するのに使われている。例えば、−ＣＯＮＨ２は、その炭素原子を通して結合されている。
【００２４】
「場合による」又は「場合によっては」とは、その後に記載される事象又は状況が起こるかもしれないしまた起こらないかも知れないことを意味しており、したがってその記述にはその事象又は状況が起こる事例とそれが起こらない事例とが含まれる。例えば、「場合によっては置換された（置換されていてもよい）アルキル」には、以下に定義されているように、「アルキル」と「置換されたアルキル」のいずれもが包含される。１つ又はそれ以上の置換基を含有している任意の基に関しては、当業者なら、そのような基は、立体的に実施不可能である、合成の点から実現可能でない、及び／又は本質的に不安定であるいかなる置換又は置換パターンも導入するものではないことを理解しているものである。
【００２５】
「アルキル」には、指定された数の炭素原子、通常１〜２０炭素原子、例えば１〜８炭素原子（例えば１〜６炭素原子）を有している直鎖及び分岐鎖が包含される。例えばＣ１〜Ｃ６アルキルには、１〜６炭素原子の直鎖アルキルと分岐鎖アルキルのいずれもが包含される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、等が挙げられる。アルキレンはアルキルのもう１つのサブセットであり、アルキルと同じ残基であるが２つの結合点を有しているもののことを言う。アルキレン基は、通常、２〜２０炭素原子、例えば２〜８炭素原子（例えば２〜６炭素原子）を有している。例えば、Ｃ０アルキレンは共有結合を意味しており、Ｃ１アルキレンはメチレン基である。特定の数の炭素を有しているアルキル残基が指定されているときは、その数の炭素を有しているすべての位置異性体は包含されているものとする。つまり、例えば、「ブチル」には、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルが含まれることが；「プロピル」には、ｎ−プロピル及びイソプロピルが含まれることが；意味されている。「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素を有しているアルキル基のことを言う。
【００２６】
「アルケニル」は、親アルキルの隣接炭素原子から１個の水素分子を除去することによって誘導される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有している不飽和の分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味している。この基は、その二重結合（複数も）に関してシス配置かトランス配置にあり得る。典型的なアルケニル基としては、限定するものではないが、エテニル；プロペニル（例えばプロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル）；ブテニル（例えばブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル）；等が挙げられる。一部の実施形態においては、アルケニル基は、２〜２０炭素原子を有しており、他の実施形態においては、２〜６炭素原子を有している。
【００２７】
「アルキニル」は、親アルキルの隣接炭素原子から２個の水素分子を除去することによって誘導される少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有している不飽和の分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味している。典型的なアリキニル基としては、限定するものではないが、エチニル；プロピニル（例えばプロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル）；ブチニル（例えばブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル）；等が挙げられる。一部の実施形態においては、アルキニル基は、２〜２０炭素原子を有しており、他の実施形態においては、３〜６炭素原子を有している。
【００２８】
用語「カルボキシ」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨのことを言う。
【００２９】
「シクロアルキル」は、特定された数の炭素原子を有している飽和炭化水素環基を意味している（通常３〜７環炭素原子）。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、並びに橋架け型及びケージ型飽和環基（例えばノルボルナン）が挙げられる。
【００３０】
用語「シクロアルキルオキシ」とは、基−Ｏ−シクロアルキルのことを言う。
【００３１】
「アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシ、等のような、橋架け酸素を通して結合されている指定された数の炭素原子アルキル基を意味する。アルコキシ基は、橋架け酸素を通して結合されている１〜６炭素原子を有している。「低級アルコキシ」とは、１〜４個の炭素を有しているアルコキシ基のことを言う。
【００３２】
「アミノカルボニル」には式−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ［ここで、Ｒａ及びＲｂは、水素、及び、後に記載される「置換されたアミノ」の場合による置換基群から独立に選択される］で表される基が包含される。
【００３３】
「アシル」とは、基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；及び（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；のことを言い、この基はカルボニル官能を通してその親構造に結合されており、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは本明細書に記載されているとおりである。アシル基は指定された数の炭素原子を有しており、そのケト基の炭素はその指定された数の炭素原子に含まれる。例えばＣ２アシル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００３４】
「アルコキシカルボニル」とは、アルコキシ基が指定された数の炭素原子を有しているカルボニル炭素を通して結合されている式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−で表されるエステル基を意味する。つまり、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、アルコキシの酸素を通してカルボニルリンカーに結合されている１〜６炭素原子を有するアルコキシ基である。
【００３５】
「アミノ」とは、基−ＮＨ２を意味する。
【００３６】
「アリール」には、
５員及び６員炭素環式芳香族環（例えば、ベンゼン）；
少なくとも１つの環が炭素環式及び芳香族である二環式環系（例えば、ナフタレン、インダン、及びテトラリン）；
少なくとも１つの環が炭素環式及び芳香族である三環式環系（例えば、フルオレン）；
が包含される。
【００３７】
例えば、アリールには、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又はそれ以上のヘテロ原子を含有している５〜７員へテロシクロアルキル環に縮合された５員及び６員炭素環式芳香族環が含まれる。各環の１つだけが炭素環式芳香族環であるそのような縮合、二環式環系については、結合点はその炭素環式芳香族環又はそのヘテロシクロアルキル環のところであり得る。置換されたベンゼン誘導体から生成され、環原子のところに遊離価を有している二価の基は置換されたフェニレン基と呼ばれる。名が「−イル」で終わる一価多環式炭化水素基においてその炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される遊離価を有する二価の基は、対応する一価の基の名に「−イデン」を付けることで命名される（例えば、２つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと呼ばれる）。アリールは、しかしながら、以下に独立に定義されているヘテロアリールを包含すること又はそれと重なり合うことは決してない。したがって、１つ又はそれ以上の炭素環式芳香族環がヘテロシクロアルキル芳香族環と縮合している場合、得られる環系は、本明細書に定義されているように、ヘテロアリールであって、アリールではない。
【００３８】
用語「アリールオキシ」とは、基−Ｏ−アリールのことを言う。
【００３９】
用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれ、用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又はそれ以上（例えば、１〜４個、又は、一部の実施形態においては、１〜３個）のへテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である５〜７員芳香族、モノ環式環；及び
Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又はそれ以上（例えば、１〜４個、又は、一部の実施形態においては、１〜３個）のへテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環中に存在している二環式へテロシクロアルキル環；
が包含される。
【００４１】
例えば、ヘテロアリールには、５〜７員シクロアルキル環に縮合された５〜７員へテロシクロアルキル、芳香族環が含まれる。各環の１つだけが１個又はそれ以上のヘテロ原子を含有しているそのような縮合、二環式へテロアリール環系については、結合点は、そのヘテロ芳香族環又はそのシクロアルキル環のところであり得る。ヘテロアリール基中にあるＳ原子及びＯ原子の全体数が１を超えると、そのようなヘテロ原子は互いに隣接していない。一部の実施形態においては、ヘテロアリール基中にあるＳ原子及びＯ原子の全体数は２より多くない。一部の実施形態においては、芳香族へテロ環中にあるＳ原子及びＯ原子の全体数は１より多くない。ヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、（優先順位１が割り当てられている結合位置から付番されている）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，３−ピラゾリニル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、及び５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられる。名が「−イル」で終わる一価へテロアリール基においてその炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される遊離価を有する二価の基は、対応する一価の基の名に「−イデン」を付けることで命名される（例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンである）。ヘテロアリールは上記に定義されているアリールを包含すること又はそれと重なり合うことはない。
【００４２】
置換されたヘテロアリールには１個又はそれ以上のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換された環系（例えばピリジニルＮ−オキシド）も含まれる。
【００４３】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基−Ｏ−ヘテロアリールのことを言う。
【００４４】
「ヘテロシクロアルキル」とは、酸素、硫黄、及び窒素から独立に選択される１〜３個のへテロ原子、並びに少なくとも１つの前述のヘテロ原子群に加えて少なくとも２個の炭素原子を含有している、通常３〜７個の環原子を有する脂肪族単一環を意味する。適するヘテロシクロアルキル基としては、例えば、（優先順位１が割り当てられている結合位置から付番されている）、２−ピロリニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペルジル、及び２，５−ピペルジニルが挙げられる。２−モルホリニル及び３−モルホリニル（酸素が優先順位１に割り当てられて付番されている）を含めたモルホリニル基も想到される。置換されたヘテロシクロアルキルには、１個又はそれ以上のオキソ部分構造で置換された環系（例えばピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニル）も含まれる。
【００４５】
用語「ヘテロシクロアルキルオキシ」とは、基−Ｏ−ヘテロシクロアルキルのことを言う。
【００４６】
用語「ニトロ」とは、基−ＮＯ２のことを言う。
【００４７】
用語「ホスホノ」とは、基−ＰＯ３Ｈ２のことを言う。
【００４８】
「チオカルボニル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨのことを言う。
【００４９】
用語「置換されていてもよいチオカルボニル」には、以下の基：−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−（置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−（置換されていてもよいアリール）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−（置換されていてもよいヘテロアリール）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−（置換されていてもよいヘテロシクロアルキル）、が含まれる。
【００５０】
用語「スルファニル」には、基：−Ｓ−（置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ−（置換されていてもよいアリール）、−Ｓ−（置換されていてもよいヘテロアリール）、及び−Ｓ−（置換されていてもよいヘテロシクロアルキル）、が含まれる。したがって、スルファニルには基Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルファニルが含まれる。
【００５１】
用語「スルフィニル」には、基：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−置換されていてもよいアリール）、−Ｓ（Ｏ）−置換されていてもよいヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（置換されていてもよいヘテロシクロアルキル）；及び−Ｓ（Ｏ）−（置換されていてもよいアミノ）；が含まれる。
【００５２】
用語「スルホニル」には、基：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−置換されていてもよいアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−置換されていてもよいヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよいヘテロシクロアルキル）、Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよいアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−置換されていてもよいアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−置換されていてもよいヘテロアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ）；及び−Ｓ（Ｏ２）−（置換されていてもよいアミノ）；が含まれる。
【００５３】
用語「置換された」は、本明細書で使われる場合、明示されている原子又は基上にある任意の１個又はそれ以上の水素が指定された群から選択されるもので置き換えられていることを意味する（ただし、明示されている原子の正規の価は超えられない）。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）であると、その原子上にある２個の水素が置き換えられる。置換基及び／又は可変部の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物又は有用な合成中間体を生じる場合のみ許される。安定な化合物又は安定な構造とは、反応混合物からの単離、及びその後の少なくとも実用的な有用性を有している薬剤としての製剤化に耐えるのに十分強固である化合物を意味するものとする。特に断らない限り、置換基は、核となる構造に向かって命名される。例えば、（シクロアルキル）アルキルがあり得る置換基として掲載されている場合、この置換基の核となる構造への結合点はそのアルキル部分にあることは理解されるべきである。
【００５４】
用語「置換された」アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールとは、そうでないとはっきりと定義されていない限り、それぞれ、１個又はそれ以上（５個まで等、例えば３個まで）の水素原子が、
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、１個又はそれ以上のグアニジン水素が低級アルキル基で置き換えられているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、及び−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ、
（ここで、
Ｒａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；又は
ＲｂとＲｃ、及びそれらが結合されている窒素は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成しており；また
それぞれの置換されていてもよい基は、置換されていない、又は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個又はそれ以上（１個、２個、又は３個等）の置換基で独立に置換されている）、
から独立に選択される置換基によって置き換えられているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールのことを言う。
【００５５】
用語「置換されたアシル」とは、カルボニル官能を通して親構造に結合されている基（置換されたアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換されたシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換されたアリール）−Ｃ（Ｏ）−；（置換されたヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；及び（置換されたヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；のことを言い置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルとは、それぞれ、１個又はそれ以上（５個まで等、例えば３個まで）の水素原子が、
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、１個又はそれ以上のグアニジン水素が低級アルキル基で置き換えられているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、及び−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ、
（ここで、
Ｒａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；又は
ＲｂとＲｃ、及びそれらが結合されている窒素は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成しており；また
それぞれの置換されていてもよい基は、置換されていない、又は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個又はそれ以上（１個、２個、又は３個等）の置換基で独立に置換されている）、
から独立に選択される置換基によって置き換えられているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールのことを言う。
【００５６】
用語「置換されたアルコキシ」とはアルキル構成要素が置換されているアルコキシ（すなわち−Ｏ−（置換されたアルキル））のことを言い「置換されたアルキル」とは１個又はそれ以上（５個まで等、例えば３個まで）の水素原子が、
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、１個又はそれ以上のグアニジン水素が低級アルキル基で置き換えられているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、及び−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ、
（ここで、
Ｒａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；又は
ＲｂとＲｃ、及びそれらが結合されている窒素は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成しており；また
それぞれの置換されていてもよい基は、置換されていない、又は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個又はそれ以上（１個、２個、又は３個等）の置換基で独立に置換されている）、
から独立に選択される置換基によって置き換えられているアルキルのことを言う。一部の実施形態においては、置換されたアルコキシ基は「ポリアルコキシ」又は−Ｏ−（置換されていてもよいアルキレン）−（置換されていてもよいアルコキシ）であって、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のような基、及びポリエチレングリコールのようなグリコールエーテルの残基、及び−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３（ここで、ｘは、２〜２０（例えば２〜１０、さらには例えば２〜５）の整数である）が挙げられる。もう１つの置換されたアルコキシ基はヒドロキシアルコキシ又は−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨ（ここで、ｙは、１〜１０（例えば１〜４）の整数である）である。
【００５７】
用語「置換されたアルコキシカルボニル」とは、カルボニル官能を通して親構造に結合されている基（置換されたアルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のことを言い、置換されたとは１個又はそれ以上（５個まで等、例えば３個まで）の水素原子が、
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、１個又はそれ以上のグアニジン水素が低級アルキル基で置き換えられているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、及び−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ、
（ここで、
Ｒａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；又は
ＲｂとＲｃ、及びそれらが結合されている窒素は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成しており；また
それぞれの置換されていてもよい基は、置換されていない、又は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個又はそれ以上（１個、２個、又は３個等）の置換基で独立に置換されている）、
から独立に選択される置換基によって置き換えられているアルキルのことを言う。
【００５８】
用語「置換されたアリールオキシ」とはアリール構成要素が置換されているアリールオキシ（すなわち−Ｏ−（置換されたアリール））のことを言い「置換されたアリール」とは１個又はそれ以上（５個まで等、例えば３個まで）の水素原子が、
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、１個又はそれ以上のグアニジン水素が低級アルキル基で置き換えられているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、及び−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ、
（ここで、
Ｒａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；又は
ＲｂとＲｃ、及びそれらが結合されている窒素は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成しており；また
それぞれの置換されていてもよい基は、置換されていない、又は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個又はそれ以上（１個、２個、又は３個等）の置換基で独立に置換されている）、
から独立に選択される置換基によって置き換えられているアリールのことを言う。
【００５９】
用語「置換されたヘテロアリールオキシ」とはアリール構成要素が置換されているヘテロアリールオキシ（すなわち−Ｏ−（置換されたヘテロアリール）のことを言い「置換されたヘテロアリール」とは１個又はそれ以上（５個まで等、例えば３個まで）の水素原子が、
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、１個又はそれ以上のグアニジン水素が低級アルキル基で置き換えられているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、及び−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ、
（ここで、
Ｒａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；又は
ＲｂとＲｃ、及びそれらが結合されている窒素は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成しており；また
それぞれの置換されていてもよい基は、置換されていない、又は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個又はそれ以上（１個、２個、又は３個等）の置換基で独立に置換されている）、
から独立に選択される置換基によって置き換えられているアリールのことを言う。
【００６０】
用語「置換されたシクロアルキルオキシ」とはシクロアルキル構成要素が置換されているシクロアルキルオキシ（すなわち−Ｏ−（置換されたシクロアルキル））のことを言い「置換されたシクロアルキル」とは１個又はそれ以上（５個まで等、例えば３個まで）の水素原子が、
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、１個又はそれ以上のグアニジン水素が低級アルキル基で置き換えられているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、及び−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ、
（ここで、
Ｒａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；又は
ＲｂとＲｃ、及びそれらが結合されている窒素は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成しており；また
それぞれの置換されていてもよい基は、置換されていない、又は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個又はそれ以上（１個、２個、又は３個等）の置換基で独立に置換されている）、
から独立に選択される置換基によって置き換えられているシクロアルキルのことを言う。
【００６１】
用語「置換されたヘテロシクロアルキルオキシ」とはアルキル構成要素が置換されているヘテロシクロアルキルオキシ（すなわち−Ｏ−（置換されたヘテロシクロアルキル））のことを言い「置換されたヘテロシクロアルキル」とは１個又はそれ以上（５個まで等、例えば３個まで）の水素原子が、
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、１個又はそれ以上のグアニジン水素が低級アルキル基で置き換えられているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、及び−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ、
（ここで、
Ｒａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；又は
ＲｂとＲｃ、及びそれらが結合されている窒素は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成しており；また
それぞれの置換されていてもよい基は、置換されていない、又は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個又はそれ以上（１個、２個、又は３個等）の置換基で独立に置換されている）、
から独立に選択される置換基によって置き換えられているヘテロシクロアルキルオキシのことを言う。
【００６２】
用語「置換されたアミノ」とは基−ＮＨＲｄ又は−ＮＲｄＲｄ［ここで、それぞれのＲｄは、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアシル、アミノカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、スルフィニル及びスルホニルから独立に選択される（ただし１つのＲｄのみがヒドロキシルであり得る）］のことを言い置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールとは、それぞれ、１個又はそれ以上（５個まで等、例えば３個まで）の水素原子が、
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えばメチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、１個又はそれ以上のグアニジン水素が低級アルキル基で置き換えられているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、及び−ＮＲｃＳＯ２Ｒａ、
（ここで、
Ｒａは、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；又は
ＲｂとＲｃ、及びそれらが結合されている窒素は、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成しており；また
それぞれの置換されていてもよい基は、置換されていない、又は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立に選択される１個又はそれ以上（１個、２個、又は３個等）の置換基で独立に置換されている）、
から独立に選択される置換基によって置き換えられているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールのことを言い；及び
置換されていてもよいアシル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、スルフィニル及びスルホニルは、本明細書に定義されているとおりである。
【００６３】
用語「置換されたアミノ」は、それぞれが先に記載されているとおりである基−ＮＨＲｄ、及び基−ＮＲｄＲｄのＮ−オキシドのことも言う。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば、過酸化水素又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することで調製され得る。当業者ならＮ−酸化を行うための反応条件を熟知しているものである。
【００６４】
本明細書に記載されている化合物には、限定するものではないが、その光学異性体、ラセミ体、並びにそれらの他の混合物が含まれる。そのような状況においては、単一エナンチオマー又はジアステレオマー（すなわち光学活性形態）は、不斉合成又はラセミ体分割によって得られ得る。ラセミ体分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、あるいは例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを用いたクロマトグラフィーのような通常の方法によって達成され得る。加えて、そのような化合物には、炭素−炭素二重結合を有する化合物のＺ体及びＥ体（又はシス体及びトランス体）が含まれる。本明細書に記載されている化合物が各種の互変異性形態で存在する場合は、化学物質にはその化合物のあらゆる互変異性形態が含まれる。そのような化合物には多形体及び包接体を含めた結晶形態も含まれる。
【００６５】
化学物質には、限定するものではないが本明細書に記載されている化合物及びその薬学的に許容されるあらゆる形態が含まれる。本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される形態としては、薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート体、非共有結合型複合体、プロドラッグ、及びこれらの混合物が挙げられる。一部の実施形態においては、本明細書に記載されている化合物は薬学的に許容される塩の形態にある。したがって、用語「化学物質」及び「化学物質群」には、薬学的に許容される塩、溶媒和物、キレート体、非共有結合型複合体、プロドラッグ、及び混合物も包含される。
【００６６】
「薬学的に許容される塩」としては、限定するものではないが無機酸との塩（例えば塩化水素酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、等）；並びに有機酸との塩（例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、さらには酢酸塩等のアルカン酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ［式中ｎは０〜４である］との塩等）；が挙げられる。同様に、薬学的に許容される陽イオンとしては、限定するものではないがナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムが挙げられる。
【００６７】
加えて、本明細書に記載されている化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、その酸塩の溶液を塩基性化することで得られ得る。反対に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩（特に薬学的に許容される付加塩）は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための通常の手順に従って、その遊離塩基を適する有機溶媒に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって生成され得る。当業者なら、薬学的に許容される非有害性の付加塩を調製するのに用いられ得る各種の合成方法を認識しているものである。
【００６８】
先に注記したように、本明細書に記載されている化合物の、例えばエステル又はアミド誘導体であるプロドラッグも、化学物質の範囲内に入る。用語「プロドラッグ」には、患者に投与された場合、例えば、プロドラッグが代謝処理されると、本明細書に記載されている化合物になるあらゆる化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、限定するものではないが、本明細書に記載されている化合物中にある官能性基（例えばアルコール基又はアミン基）の酢酸誘導体、ギ酸誘導体、及び安息香酸誘導体等が挙げられる。
【００６９】
用語「溶媒和物」とは、溶媒と化合物との相互作用によって生成される化学物質のことを言う。適する溶媒和物は薬学的に許容される溶媒和物であって、例えば、モノ水和物及び半水和物も含めた水和物である。
【００７０】
用語「キレート体」とは、２つ（又はそれ以上）の点で化合物が金属イオンに配位されることによって生成される化学物質のことを言う。
【００７１】
用語「非共有結合型複合体」とは、化合物と他の分子との間に共有結合が形成されていない化合物と分子との相互作用によって生成される化学物質のことを言う。例えば、複合体化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、及び静電気的相互作用（イオン結合とも呼ばれる）により生じ得る。
【００７２】
用語「水素結合」とは、電気陰性原子（水素結合受容体とも呼ばれる）と、位置的に次にある、比較的電気陰性原子に結合された水素原子（水素結合供与体とも呼ばれる）との間における会合形態のことを言う。適する水素結合供与体及び受容体は医薬品化学では十分理解されている（G. C. Pimentel and A. L. McClellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960；R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326（1984)）。
【００７３】
「水素結合受容体」とは、酸素又は窒素を含んでいる基のことを言い、特にはｓｐ２混成である酸素又は窒素、エーテル酸素、又はスルホキシドもしくはＮ−オキシドの酸素を含んでいる基のことを言う。
【００７４】
用語「水素結合供与体」とは、環窒素含有水素基又は環窒素含有ヘテロアリール基を有している酸素、窒素、又はヘテロ芳香族炭素のことを言う。
【００７５】
本明細書で使われている用語「基」、「ラジカル」又は「断片」は同義語であり、結合部又は分子の他の断片に結合可能な分子の官能性の基又は断片を意味するものとする。
【００７６】
用語「活性薬剤」は、生物活性を有する化学物質を意味するのに使われている。一部の実施形態においては、「活性薬剤」は、医薬としての有用性を有する化合物である。例えば活性薬剤は抗ガン治療薬であり得る。
【００７７】
用語である本明細書に記載されている化学物質の「治療有効量」とは、ヒト又は非ヒト患者に投与された場合、症状の改善、疾患進行の遅延、あるいは疾患の予防のような治療上の恩恵をもたらすのに効果がある量を意味するものであり、例えば、治療有効量はＳｙｋ活性の阻害に応答性の疾患の症状を減少させるのに十分な量であり得る。一部の実施形態においては、治療有効量は、ガンの症状、アレルギー性障害の症状、自己免疫性及び／又は炎症性の疾患の症状、あるいは急性炎症反応の症状を低減させるのに十分な量である。一部の実施形態においては治療有効量は、器官中の検出可能な癌性細胞の数を減少させるのに十分な量、癌性腫瘍の増殖を検出可能に遅延又は停止させるのに十分な量である。一部の実施形態においては、治療有効量は、癌性腫瘍を収縮させるのに十分な量である。一部の状況ではガンを患っている患者は効果があるという症状を表さないことがある。一部の実施形態においては、化学物質の治療有効量は、患者の血液、血清、又は組織中の検出可能な癌性細胞又はガンマーカーのレベルの有意な増大を防ぐ又はそれを有意に減少させるのに十分な量である。本明細書に記載されているアレルギー性障害及び／又は自己免疫性及び／又は炎症性疾患及び／又は急性炎症反応を治療するための方法では、治療有効量は、患者に投与された場合、その疾患の進行を検出可能に遅延させるのに十分な量、あるいはその化学物質を与えられた患者がアレルギー性障害及び／又は自己免疫性及び／又は炎症性疾患症状、及び／又は急性炎症反応を現すのを検出可能に防ぐのに十分な量であってもよい。本明細書に記載されているアレルギー性障害及び／又は自己免疫性及び／又は炎症性疾患及び／又は急性炎症反応を治療するための一部の方法では、治療有効量は、患者の血液又は血清中のマーカータンパク質又は細胞種の量に検出可能な減少を生じさせるのに十分な量であってもよい。例えば、一部の実施形態においては、治療有効量は、Ｂ細胞の活性を有意に減少させるのに十分な本明細書に記載されている化学物質の量である。もう１つの例においては、一部の実施形態では、治療有効量は、Ｂ細胞の数を有意に減少させるのに十分な本明細書に記載されている化学物質の量である。もう１つの例においては、一部の実施形態では、治療有効量は、重症筋無力症を持つ患者の血液中の抗アセチルコリン受容体抗体のレベルを減少させるのに十分な本明細書に記載されている化学物質の量である。
【００７８】
用語「阻害」とは、生体内活性又は作用のベースライン活性の有意な減少を意味する。「Ｓｙｋ活性の阻害」とは、本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質の存在に対する直接的又は間接的な応答としての、その少なくとも１種の化学物質の不存在下におけるＳｙｋの活性に比較した、Ｓｙｋ活性の減少のことを言う。活性の減少は、化合物とＳｙｋとの直接的な相互作用によるものであり得るし、あるいは本明細書に記載されている化学物質と、Ｓｙｋ活性に順々に影響を及ぼす１つ又はそれ以上の他の因子との相互作用によるものであり得る。例えば、化学物質の存在は、Ｓｙｋに直接結合することによって、他の因子にＳｙｋ活性を減少させることを（直接的に又は間接的に）引き起こすことによって、あるいは細胞又は生物中に存在しているＳｙｋの量を（直接的に又は間接的に）減少させることによって、Ｓｙｋ活性を減少させ得る。
【００７９】
Ｓｙｋ活性の阻害は、以下に記載されるＡＴＰ加水分解アッセイのような、Ｓｙｋ活性についての標準的生化学アッセイでの観測可能なＳｙｋ活性の阻害も言う。一部の実施形態においては、本明細書に記載されている化学物質は、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有している。一部の実施形態においては、本化学物質は、１００ナノモル以下のＩＣ５０値を有している。一部の実施形態においては、本化学物質は、１０ナノモル以下のＩＣ５０値を有している。
【００８０】
「Ｂ細胞活性の阻害」とは、本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質の存在に対する直接的又は間接的な応答としての、その少なくとも１種の化学物質の不存在下におけるＢ細胞の活性に比較した、Ｂ細胞活性の減少のことを言う。活性の減少は、化合物と、Ｓｙｋとの、又はＢ細胞活性に順々に影響を及ぼす１つ又はそれ以上の他の因子との直接的な相互作用によるものであり得る。
【００８１】
Ｂ細胞活性の阻害は、以下に記載されるアッセイのような標準的アッセイでのＣＤ８６発現の観測可能な阻害も言う。一部の実施形態においては、本明細書に記載されている化学物質は、１０マイクロモル以下のＩＣ５０値を有している。一部の実施形態においては、本化学物質は、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有している。一部の実施形態においては、本化学物質は、５００ナノモル以下のＩＣ５０値を有している。
【００８２】
「Ｂ細胞活性」には、活性化、再分配、再組織化、あるいは１種又はそれ以上の各種のＢ細胞膜受容体のキャッピング、又は膜結合免疫グロブリン（例えば、ＩｇＭ、ＩｇＧ、及びＩｇＤ）のキャッピングも含まれる。多くのＢ細胞は、抗原−抗体複合体か凝集ＩｇＧの形態にあるＩｇＧのＦｃ部分の膜受容体ももっている。Ｂ細胞は、活性化された補体成分（例えば、Ｃ３ｂ、Ｃ３ｄ、Ｃ４、及びＣｌｑ）の膜受容体ももっている。これらの各種の膜受容体及び膜結合免疫グロブリンは膜移動能を有していて再分配及びキャッピングを受けることができ、これによりシグナル伝達が開始され得る。
【００８３】
Ｂ細胞活性には抗体又は免疫グロブリンの合成又は産生も含まれる。免疫グロブリンはＢ細胞系によって合成され、共通の構造的特徴及び構造単位を有している。５つの免疫グロブリン群（すなわち、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＥ）は、アミノ酸配列及びポリペプチド鎖長さを含めたその重鎖の構造差を基にして認識される。ある与えられた抗原に対する抗体は、免疫グロブリンのすべての群又はいくつかの群において検出され得るかあるいはそれは免疫グロブリンの単一の群又はその下位群に限定されたものであり得る。自己抗体又は自己免疫抗体も同様に免疫グロブリンの１つ又はいくつかの群に属し得る。例えば、リウマチ因子（ＩｇＧに対する抗体）は、ほとんどの場合、ＩｇＭ免疫グロブリンとして認識されるが、ＩｇＧ又はＩｇＡからも構成され得る。
【００８４】
さらには、Ｂ細胞活性には、抗原結合及び他の細胞からのサイトカインシグナルと連動して起こる前駆体Ｂリンパ球からのＢ細胞クローナル膨脹（増殖）並びに抗体合成形質細胞への分化に至る一連の事象も含まれるものとする。
【００８５】
「Ｂ細胞増殖の阻害」とは、ガン性Ｂ細胞（例えばリンパ腫Ｂ細胞）のような異常なＢ細胞の増殖の阻害、及び／又は、正常な、健常Ｂ細胞の阻害のことを言う。用語「Ｂ細胞増殖の阻害」は、インビトロかインビボでの、Ｂ細胞の個数の有意な減少を意味する。つまりインビトロでのＢ細胞増殖の阻害は、本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質と接触させたインビトロサンプル中のＢ細胞の個数の、化学物質とは接触させていない対等のサンプルに比較した場合の、有意な減少となるだろう。
【００８６】
Ｂ細胞増殖の阻害は、本明細書に記載されているアッセイのような、Ｂ細胞増殖についての標準的チミジン組み込みアッセイでの観測可能なＢ細胞増殖の阻害も言う。一部の実施形態においては、本化学物質は、１０マイクロモル以下のＩＣ５０値を有している。一部の実施形態においては、本化学物質は、１マイクロモル以下のＩＣ５０値を有している。一部の実施形態においては、本化学物質は、５００ナノモル以下のＩＣ５０値を有している。
【００８７】
「アレルギー」又は「アレルギー性障害」とは、物質（アレルゲン）に対する獲得された過感受性のことを言う。アレルギー性病態としては、湿疹、アレルギー性鼻炎又は鼻風邪、花粉症、気管支喘息、蕁麻疹及び食物アレルギー、並びに他のアトピー性病態が挙げられる。
【００８８】
「喘息」とは、炎症、気道の狭窄、吸入外的病原因子に対する気道の反応性の増大を特徴とする呼吸器系障害のことを言う。喘息は、多くの場合、必ずではないがアトピー性又はアレルギー性症状を伴う。
【００８９】
「有意な」とは、スチューデントのＴ検定［Student's T-test］（ここでｐ＜０．０５）のような統計的意義についての標準的パラメーター検定で、統計的に意義がある検出可能な変化を意味する。
【００９０】
「Ｓｙｋ活性の阻害に応答性の疾患」とは、Ｓｙｋキナーゼの阻害が、症状の改善、疾患進行の減少、疾患の始まりの阻止又は遅延、又はある種の細胞種（単球、Ｂ細胞、及びマスト細胞）の異常活性の阻害のような治療効果をもたらす疾患である。
【００９１】
「治療又は治療する」とは、
ａ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状が進展しないようにすること；
ｂ）疾患を阻止すること；
ｃ）臨床症状の進展を遅延又は停止させること；及び／又は
ｄ）疾患を軽減させること、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと；
を含めた、患者における疾患のあらゆる治療を意味する。
【００９２】
「患者」とは、治療、観察又は実験の対象となっている又はなるであろう、哺乳動物のような動物のことを言う。本明細書に記載されている方法は、ヒト治療並びに獣医学用途で有用であり得る。一部の実施形態においては、患者は哺乳動物であり；一部の実施形態においては患者はヒトであり；一部の実施形態においては患者はネコ及びイヌから選択される。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
提供されるのは、式Ｉ
【化３】
0005496915.tif 000004
【００９４】
［式中、
Ｗは、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、水素、ヒドロキシ及びニトロから選択され；
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｑは、ＣＯ及びＳＯ２から選択され；
Ｙは、水素、置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；から選択され；
Ｚは、水素、置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；から選択され；又は
Ｚは、Ｙ、及び、それらが結合されている窒素と一緒になって、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のさらなるヘテロ原子を場合により含む、置換されていてもよい５〜１３員窒素含有環を形成しており；
ただし、Ｗが４−（モルホリノ）フェニルであり、Ａが水素であり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＯであり、Ｙが水素である場合は、Ｚはヒドロキシエチルではなく；
また、Ｗがｐ−クロロフェニル又は４−（ｐ−トリルスルホンアミド）フェニルであり、Ａが水素であり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＯであり、Ｙが水素である場合は、ＺはＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルではなく；
また、Ｗが４−（モルホリンカルボニル）フェニルであり、Ａが水素であり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＯであり、Ｙが水素である場合は、Ｚは３−クロロベンジル又は４−ｔ−ブチルフェニルではない］
で表される化合物群から選択される少なくとも１種の化学物質及びその薬学的に許容される塩である。
【００９５】
提供されるのは、
式Ｉ
【化４】
0005496915.tif 000005
【００９６】
［式中、
Ｗは、置換されていてもよいアリール及び置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；
Ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、水素、ヒドロキシ及びニトロから選択され；
Ｘは、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｑは、ＣＯ及びＳＯ２から選択され；
Ｙは、水素、置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；から選択され；
Ｚは、水素、置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；から選択され；又は
Ｚは、Ｙ、及び、それらが結合されている窒素と一緒になって、５〜１３員窒素含有環を形成しており；
ただし、Ｗが４−（モルホリノ）フェニルであり、Ａが水素であり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＯであり、Ｙが水素である場合は、Ｚはヒドロキシエチルではなく；
また、Ｗがｐ−クロロフェニル又は４−（ｐ−トリルスルホンアミド）フェニルであり、Ａが水素であり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＯであり、Ｙが水素である場合は、ＺはＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルではなく；
また、Ｗが４−（モルホリンカルボニル）フェニルであり、Ａが水素であり、ＸがＣＨであり、ＱがＣＯであり、Ｙが水素である場合は、Ｚは３−クロロベンジル又は４−ｔ−ブチルフェニルではない］
で表される化合物群から選択される少なくとも１種の化学物質及びその薬学的に許容される塩である。
【００９７】
一部の実施形態においては、Ｑは、ＳＯ２である。一部の実施形態においては、Ｑは、Ｃ（Ｏ）である。
【００９８】
一部の実施形態においては、Ｗは、置換されていてもよいアリールである。一部の実施形態においては、Ｗは、置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００９９】
一部の実施形態においては、Ａは、ハロ、置換されていてもよい低級アルキル、及び水素から選択される。一部の実施形態においては、Ａは、ハロ、低級アルキル、及び水素から選択される。一部の実施形態においては、Ａは、水素である。
【０１００】
一部の実施形態においては、Ｘは、ＣＨである。一部の実施形態においては、Ｘは、Ｎである。
【０１０１】
一部の実施形態においては、Ｙは、置換されていてもよい低級アルキル及び水素から選択される。一部の実施形態においては、Ｙは、低級アルキル及び水素から選択される。一部の実施形態においては、Ｙは、水素である。
【０１０２】
一部の実施形態においては、ＹとＺはそれらが結合されている窒素と一緒になって５〜１３員窒素含有環を形成している。一部の実施形態においては、ＹとＺはそれらが結合されている窒素と一緒になって、置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいピペリジニル及び置換されていてもよいジアゼパニルから選択される５〜１３員窒素含有環を形成している。一部の実施形態においては、Ｚは、Ｙ、及び、それらが結合されている窒素と一緒になって、さらなる酸素へテロ原子も含有している置換されていてもよい５〜１３員窒素含有環を形成している。一部の実施形態においては、Ｚは、Ｙ、及び、それらが結合されている窒素と一緒になって、置換されていてもよいモルホリニル環を形成している。
【０１０３】
一部の実施形態においては、Ｚは、水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから選択される。一部の実施形態においては、Ｚは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいベンゾジアゾリル、置換されていてもよいピリジニル及び置換されていてもよいシクロヘキシルから選択される。
【０１０４】
一部の実施形態においては、Ｚは、水素、及び、アミノ、（低級アルキル）アミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、及び低級アルコキシから選択される基で置換されていてもよい低級アルキルから選択される。一部の実施形態においては、Ｚは、水素から選択される。
【０１０５】
一部の実施形態においては、Ｚは、以下の構造：
【化５】
0005496915.tif 000006
【０１０６】
［式中、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、ハロ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホスホノ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、及び置換されていてもよいチオカルボニルから独立に選択され；又は
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選択される２つの隣接する置換基は、それらが結合されている炭素と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル環、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環及び置換されていてもよいヘテロ環式環から選択される縮合５〜７員環を形成しており；及び
Ｖは、Ｃ及びＮから選択され、ＶがＮである場合は、Ｒ９は存在していない］
によって表わされる。
【０１０７】
一部の実施形態においては、Ｙ及びＺは、いずれも水素である。
【０１０８】
一部の実施形態においては、Ｖは、Ｃである。一部の実施形態においては、Ｖは、Ｎである。
【０１０９】
一部の実施形態においては、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアリール、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ハロ、置換されていてもよいヘテロアリール、水素、ヒドロキシ、及びスルホニルから独立に選択される。一部の実施形態においては、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ、水素である。
【０１１０】
一部の実施形態においては、Ｒ８は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、ハロ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル及びスルホニルから選択される。一部の実施形態においては、Ｒ８は、カルボキシである。一部の実施形態においては、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（低級アルキル）である。
【０１１１】
また、式ＩＩ：
【化６】
0005496915.tif 000007
【０１１２】
［式中、
Ａ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式Ｉの化合物群に対して記載されているとおりであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、カルボキシ、シアノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、ハロ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルオキシ、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ホスホノ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、及び置換されていてもよいチオカルボニルから独立に選択され；又は
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５から選択される２つの隣接する置換基は、それらが結合されている炭素と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル環、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環及び置換されていてもよいヘテロ環式環から選択される縮合５〜７員環を形成している］
で表される化合物群から選択される少なくとも１種の化学物質及びその薬学的に許容される塩も提供される。
【０１１３】
一部の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル及び水素から独立に選択される。一部の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、水素である。一部の実施形態においては、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立に選択される。一部の実施形態においては、Ｒ３及びＲ４は、いずれも、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択される。一部の実施形態においては、Ｒ３及びＲ４は、いずれも、メトキシである。
【０１１４】
また、式ＩＩＩ：
【化７】
0005496915.tif 000008
【０１１５】
［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、及びＺは、式Ｉの化合物に対して記載されているとおりであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式ＩＩの化合物に対して記載されているとおりである］
で表される化合物群から選択される少なくとも１種の化学物質及びその薬学的に許容される塩も提供される。
【０１１６】
また、
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）−アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
６−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）フェニル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン；
４−（｛３−［８−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンゼン｝アミド）安息香酸；
４−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゼン）−アミド］シクロヘキサン−１−カルボン酸；
４−｛１−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）−アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−フェニル）ホルムアミド］−２−メチルプロパン−２−イル｝安息香酸；
２−（モルホリン−４−イル）エチル４−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゼン）アミド］ベンゾアート；
２−｛４−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）−アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−フェニル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オール；
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン；
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［３−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン；
１−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェニル）−カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）−フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェニル）−カルボニル］ピペラジン−２−オン；
４−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−ベンズアミド；
４−｛［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェニル）−ホルムアミド］メチル｝安息香酸；
６−［３−（１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル）−フェニル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）メチル］ベンズアミド；
２−｛４−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）−アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−フェニル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝酢酸；
１−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝フェニル）−カルボニル］ピペリジン−４−オール；
５−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−イル）−３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド；
４−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）−アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゼン）アミド］−２−メトキシ安息香酸；
４−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゼン）アミド］−２−フルオロ安息香酸；
ベンジル４−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）−アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−ベンゼン）アミド］ベンゾアート；
Ｎ−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）−３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド；
４−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−メチル−ベンゼン）アミド］安息香酸；
３−［（４−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゼン）−アミド］安息香酸；
４−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゼン）−アミド］−３−メチル安息香酸；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［３−（メチルスルファモイル）フェニル］ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−フェニルベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−ベンズアミド；
３−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゼン）−アミド］安息香酸；
４−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゼン）アミド］−２−メチル安息香酸；
Ｎ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）−３−（８−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［３−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド；
４−｛３−［８−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸；
３−｛８−［（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド；
５−（３−（８−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−（４−アセチルフェニル）ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド；
エチル４−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）−アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゼン）アミド］ベンゾアート；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（メタンスルホニルカルバモイル）フェニル］−ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（８−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］ベンズアミド；
３−（８−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ベンズアミド；
２−｛４−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）−アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゼン）アミド］フェニル｝酢酸；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（メチルスルファモイル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］フェニル｝−３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド；
３−［８−（｛４−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−フェニル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］ベンズアミド；
５−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゼン）−アミド］ピリジン−２−カルボン酸；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−｛４−［（メチルカルバモイル）メチル］フェニル｝ベンズアミド；
Ｎ−（４−カルバモイルフェニル）−３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド；
メチル４−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）−アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゼン）アミド］ベンゾアート；
Ｎ−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］フェニル｝−３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−（４−メチルフェニル）ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（８−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
４−｛［３−（８−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンゼン］アミド｝安息香酸；
３−［８−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル］−３−（８−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
３−（８−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］ベンズアミド；
３−（８−｛［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イル）−フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−ベンズアミド；
３−（８−｛［３−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−３−（８−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジエトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド；
３−｛８−［（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］ベンズアミド；
３−｛８−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］ベンズアミド；
３−｛８−［（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］ベンズアミド；
４−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド；
４−［（３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゼン）−スルホンアミド］安息香酸；
４−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンズアミド；
３−｛８−［（６−メトキシピリダジン−３−イル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］ベンズアミド；及び
３−｛８−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］ベンズアミド；並びに
これらの薬学的に許容される塩；
から選択される少なくとも１種の化学物質も提供される。
【０１１７】
また、
３−｛８−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］−３−（８−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
３−（８−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］ベンズアミド；
４−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］ピリジン−２−カルボキサミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−５−メチル−Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］ベンズアミド；
４−（８−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
５−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−５−フルオロ−Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］ベンズアミド；
Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］−３−（８−｛［４−（３−オキソピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
５−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド；
４−｛８−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド；
４−｛８−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−５−フルオロベンズアミド；
４−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−メチルベンズアミド；
４−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド；
６−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルカルボニル）フェニル］−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン；
４−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−フルオロベンズアミド；
５−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−メチルベンズアミド；
４−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−エチルベンズアミド；
２−クロロ−４−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−５−メチルベンズアミド；
４−（８−｛［４−（プロピルカルバモイル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
５−｛８−［（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−メチル−Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］ベンズアミド；
５−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン；
４−（８−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
４−（８−｛［３−メトキシ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
４−｛８−［（３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−４−フルオロベンズアミド；
４−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−３−フルオロベンズアミド；
４−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−３−メチルベンズアミド；
４−（８−｛［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
４−｛８−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−６−イル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド；
３−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド；
４−［８−（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メトキシフェニル｝アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンズアミド；
４−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
４−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
４−（８−｛［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
４−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
４−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン；
４−（８−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
４−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−メトキシベンズアミド；
４−（８−｛［３−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
４−（８−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
４−（８−｛［４−（シアノメトキシ）−３−メトキシフェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
４−（８−｛［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
４−（８−｛［３−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
５−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−２−メトキシベンズアミド；
５−｛８−［（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（８−｛［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；及び
５−（８−｛［４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］ベンズアミド；並びに
薬学的に許容されるこれらの塩；
から選択される少なくとも１種の化学物質も提供される。
【０１１８】
上述の例すべてで、本化学物質は、単独で、混合物として、あるいは他の活性薬剤との組み合わせで投与され得る。
【０１１９】
本明細書に記載されている新規な化合物を得るのに適している手順は、例えば、以下の反応スキーム及び実施例さらには本明細書に引用されている文献に記載されているので、そのようなものを得るための方法は当業者には明らかであろう。
【０１２０】
（反応スキーム１）
【化８】
0005496915.tif 000009
【０１２１】
反応スキーム１のステップ１を参照するに、ジクロロメタンのような極性溶媒中式１０１化合物の溶液を式１０２［ここでＲ１２は塩素等の脱離基である］化合物に過剰（例えば約１．１当量）で加える。この混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミンを過剰（例えば約３．３当量）で加える。混合物を室温にて約１３時間撹拌する。生成物である式１０３化合物を単離し、場合により精製する。
【０１２２】
（反応スキーム２）
【化９】
0005496915.tif 000010
【０１２３】
反応スキーム２のステップ２を参照するに、１：１比の式１０３化合物と式２０４［ここでＲ１３はＢｒ等のハライドである］化合物とを塩基（例えば１Ｍ炭酸ナトリウム）と１，４−ジオキサンのような不活性溶媒との水性溶液に取り込む。反応混合物を窒素でスパージし、５分間撹拌する。得られた混合物を約０．２当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理し、２．５時間還流に撹拌する。得られた生成物である式２０５化合物を単離し、場合により精製する。
【０１２４】
（反応スキーム３）
【化１０】
0005496915.tif 000011
【０１２５】
反応スキーム３のステップ１を参照するに、ＤＭＦのような不活性溶媒中式３０１塩（例えば約０．７当量）、式１０１化合物（例えば約１．０当量）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（例えば約１．０当量）及び４−メチルモルホリン（例えば約３．３当量）の混合物を室温にて１８時間撹拌する。混合物をこのあと４５℃で６時間撹拌する。そのあと、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾアート（例えば約１．０当量）を加え、得られた混合物を室温にてさらに１８時間撹拌する。そのあと、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（例えば約０．７当量）を加え、得られた反応混合物を、４５℃で１８時間、そのあと周囲温度で６日間、撹拌する。生成物である式２０５化合物を単離し、場合により精製する。
【０１２６】
（反応スキーム４）
【化１１】
0005496915.tif 000012
【０１２７】
反応スキーム４のステップ１を参照するに、ＭｅＯＨの水混合物中式２０５化合物をＨＣｌ（例えば２Ｎ溶液（ｐＨ＜２））で処理し、およそ４５分間超音波処理する。生成する固形物すべてを少量の２Ｎ  ＨＣｌ＋Ｅｔ２Ｏで処理する。得られた生成物である式４０１塩を場合によりアセトニトリルによる粉砕により精製する。
【０１２８】
したがって、提供されるのは、Ｓｙｋ活性の阻害に応答性の疾患をもっている患者（例えば哺乳動物（例えばヒト））に、本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質の有効量を投与することを含む、そのような疾患をもっている患者の治療方法である。
【０１２９】
一部の実施形態においては、本明細書に記載されている化学物質は他のキナーゼも阻害し得るので、そのようなキナーゼと関連している疾患、疾患症状、及び病態も治療される。
【０１３０】
治療の方法には、本明細書に記載されている少なくとも１種の選択される化学物質の有効濃度を投与することによって、Ｓｙｋ活性の阻害に応答性の疾患を病む患者の、Ｓｙｋによるもしくは他の何らかのメカニズムによるＡＴＰ結合又は加水分解をインビボで阻害することで、Ｓｙｋ活性を阻害すること及び／又はＢ細胞活性を阻害することも含まれる。有効濃度の１例は、インビトロでＳｙｋ活性を阻害するのに十分な濃度であろう。有効濃度は、例えば本化学物質の血液濃度をアッセイすることによって、実験的に確定され得るし、あるいはバイオアベイラビリティを計算することによって、理論的に確定され得る。
【０１３１】
一部の実施形態においては、Ｓｙｋ活性及び／又はＢ細胞活性の阻害に応答性の病態は、ガン、アレルギー性障害及び／又は自己免疫性及び／又は炎症性疾患、及び／又は急性炎症反応である。
【０１３２】
また、本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質の有効量を投与することによる、ガン、アレルギー性障害及び／又は自己免疫性及び／又は炎症性疾患、及び／又は急性炎症反応をもっている患者の治療方法も提供される。
【０１３３】
一部の実施形態においては、本明細書に記載されている化学物質を用いて影響を及ぼすことができる病態及び疾患には、限定するものではないが：湿疹、アレルギー性鼻炎又は鼻風邪に限定されるものではないがこれらを含めたアレルギー性障害、花粉症、気管支喘息、蕁麻疹、及び食物アレルギー、さらには他のアトピー性病態；乾癬、クローン病、過敏性大腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒否、さらには移植臓器超急性拒否、喘息、全身性紅斑性狼瘡（及び関連の糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、硬皮症、脈管炎（ＡＮＣＡ関与及び他の脈管炎）、自己免疫性溶血性血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群（及び関連の糸球体腎炎及び肺出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性特発性血小板減少紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症ショック、重症筋無力症、等に限定されるものではないがこれらを含めた自己免疫性及び／又は炎症性の疾患；皮膚日焼け、炎症性骨盤疾患、炎症性腸疾患、尿道炎、口蓋垂炎、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、及び胆嚢炎に限定されるものではないがこれらを含めた急性炎症反応；及び、限定するものではないが、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含めて）、毛様細胞白血病、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病、さらには慢性及び急性リンパ球性白血病に限定されるものではないがこれらを含めた、ガン；が含まれる。
【０１３４】
Ｓｙｋはリンパ腫Ｂ細胞アポトーシスの周知の阻害因子である。欠陥あるアポトーシスは、ヒト白血病及びリンパ腫の発症機序及び薬剤耐性の一因となる。つまり、さらに提供されるのは、本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質をＳｙｋを発現している細胞に接触させることを含むそのような細胞のアポトーシスを促進又は誘発させる方法である。
【０１３５】
また本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質が患者に与えられる唯一つの活性薬剤である治療方法が提供されるがこれには本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質が１種又はそれ以上のさらなる活性薬剤との組み合わせで患者に与えられる治療方法も含まれる。
【０１３６】
つまり、一部の実施形態においては、ガン、アレルギー性障害及び／又は自己免疫性及び／又は炎症性疾患、及び／又は急性炎症反応の治療方法は、ガン、アレルギー性障害及び／又は自己免疫性及び／又は炎症性疾患、及び／又は急性炎症反応を治療するのに有用であり得る、第２の活性薬剤と一緒に、本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質の有効量をそれを必要としている患者に投与することを含む。例えば第２の薬剤は抗炎症剤であり得る。第２の活性薬剤による治療は、本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質による治療の前、それと同時、又はその後であり得る。一部の実施形態においては、本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質は、別の活性薬剤と単一投与剤形に組み合わせられる。本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質との組み合わせで用いられ得る適する抗腫瘍治療薬としては、限定するものではないが、化学療法薬、例えばミトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシン、又は上述の化学療法薬の少なくとも１種を含んでいる組み合わせ、が挙げられる。抗腫瘍放射線治療薬も、単独で又は化学療法薬との組み合わせで用いられ得る。
【０１３７】
本明細書に記載されている化学物質は化学感作剤として有用であり得るものであり、したがって、他の化学療法薬（特には、アポトーシスを誘発する薬物）との組み合わせで有用であり得る。
【０１３８】
化学療法薬に対するガン細胞の感受性を増大させるのに十分な量で本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質と一緒に化学療法薬を化学療法を受けている患者に投与することを含む、化学療法に対するガン細胞の感受性を増大させるための方法も本発明で提供される。
【０１３９】
本明細書に記載されている化学物質との組み合わせで用いられ得る他の化学療法薬の例としては、トポイソメラーゼＩ阻害薬（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えばダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えばシクロホスフアミド、メルファラン及びＢＣＮＵ）、チューブリン直結剤（例えばタキソール及びビンブラスチン）、及び生物剤（例えば、抗ＣＤ２０抗体のような抗体、ＩＤＥＣ  ８、抗毒素、及びサイトカイン）が挙げられる。
【０１４０】
一部の実施形態においては、本明細書に記載されている化学物質は、ＣＤ２０＋Ｂ細胞を選択的に枯渇させることによって作用するＲｉｔｕｘａｎ［登録商標］（リツキシマブ）又は他の薬剤との組み合わせで用いられる。
【０１４１】
本発明に含まれているのは、本明細書に記載されている少なくとも１種の化学物質が抗炎症薬との組み合わせで投与される治療方法である。抗炎症薬としては、限定するものではないが、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、免疫抑制剤及びメトトレキセートが挙げられる。
【０１４２】
ＮＳＡＩＤの例としては、限定するものではないが、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサール、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、及びヒドロキシクロロキンが挙げられる。ＮＳＡＩＤの例としては，セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ及び／又はロフェコキシブのようなＣＯＸ−２特異的阻害薬（すなわち、ＣＯＸ−１のＩＣ５０よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０でＣＯＸ−２を阻害する化合物）も挙げられる。
【０１４３】
さらなる実施形態においては、抗炎症薬はサリチレートである。サリチレートとしては、限定するものではないが、アセチルサリチル酸つまりアスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、及びサリチル酸マグネシウムが挙げられる。
【０１４４】
抗炎症薬は、コルチコステロイドであってもよい。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタソン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、及びプレドニゾンから選択され得る。
【０１４５】
一部の実施形態においては、抗炎症治療薬は、金チオリンゴ酸ナトリウムつまりアウラノフィンのような金化合物である。
【０１４６】
一部の実施形態においては、抗炎症薬は、ジヒドロフォレートレダクターゼ阻害薬（例えばメトトレキセート）又はジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害薬（例えばレフルノミド）のような代謝阻害薬である。
【０１４７】
一部の実施形態においては、少なくとも１つの抗炎症性化合物が抗Ｃ５モノクローナル抗体（例えばエクリズマブ又はペキセリズマブ）、ＴＮＦ拮抗薬（例えばエンタネルセプト）、又はインフリキシマブ（これは抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体である）である組み合わせが用いられる。
【０１４８】
一部の実施形態においては、少なくとも１つの活性薬剤が、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、又はミコフェノール酸モフェチルのような免疫抑制化合物である組み合わせが用いられる。
【０１４９】
例えば、１日１キログラムの体重当たり０．１ｍｇ〜１４０ｍｇ程度の投与量が、上記した病態の治療で有用であり得る（０．５ｍｇ〜７ｇ／患者／１日）。単一投薬形態を製造するためにビヒクルと組み合わせられることがある活性成分の量は、治療される受容者及び投与の特定の方式に応じて変わるものである。投薬単位形態は一般に１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含有しているものである。
【０１５０】
投薬の回数も用いられる化合物及び治療されるその特定の疾患に応じて変わり得る。一部の実施形態においては、例えば、アレルギー性障害及び／又は自己免疫性及び／又は炎症性疾患を治療するのには、１日４回以下の投薬レジメンが用いられる。一部の実施形態においては、１日１回又は２回の投薬レジメンが用いられる。しかしながら、いずれの特定の患者の具体的な投薬量も、用いられるその特定の化合物の活性、治療を受けている患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、食事習慣、投与の時期、投与の経路、さらには排泄の速度、薬物組み合わせ、及びその特定の疾患の重症度を含めたさまざまな要因によって決まるものであることは理解されるだろう。
【０１５１】
本明細書に記載されている化学物質の標識化された形態は、本明細書に記載されているキナーゼの活性をモジュレートする機能を有する化合物を識別及び／又は取得するための診断薬として用いられ得る。本明細書に記載されている化学物質は、さらには、バイオアッセイを立証するのに、至適化するのに、及び標準化するのに用いられ得る。
【０１５２】
本発明で言う「標識化」とは、化合物が、検出可能シグナルをもたらす標識、例えば、放射性同位体、蛍光発光タグ、酵素、抗体、磁性粒子のような粒子、化学発光タグ、又は特異的結合性分子、ほかで直接的又は間接的に標識化されていることを意味する。特異的結合性分子には、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンとアンチジゴキシンほかのような対が含まれている。特異的結合性構成員については、相補的構成員が、検出をもたらす分子で、上記で略述した公知の手順に従って、通常、標識化されるものである。標識は、検出可能シグナルを直接的又は間接的にもたらし得る。
【実施例】
【０１５３】
本発明を以下の非限定的実施例によりさらに説明する。
【０１５４】
以下の実施例においては、略記号は、以下の意味を有している。略記号が定義されていない場合は、それは、その一般に認められている意味を有している。
【０１５５】
ＤＭＥ  ＝  ジメチルエーテル
ＤＭＥＭ  ＝  ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ  ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ＝  ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ  ＝  ジエチルエーテル
ｇ  ＝  グラム
ｈ  ＝  時
ｍｇ  ＝  ミリグラム
ｍｉｎ  ＝  分
ｍＬ  ＝  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ＝  ミリモル
ｍＭ  ＝  ミリモル
ｎｇ  ＝  ナノグラム
ｎｍ  ＝  ナノメーター
ｎＭ  ＝  ナノモル
ＰＢＳ  ＝  リン酸緩衝生理食塩水
μＬ  ＝  マイクロリットル
μＭ  ＝  マイクロモル
【０１５６】
（実施例１）
４−（３−（８−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド）安息香酸（１）の調製
【化１２】
0005496915.tif 000013
【０１５７】
ベンジル４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド）ベンゾアート（２）の調製
塩化メチレン（５０ｍＬ）中ベンジル４−アミノベンゾアート（４．３９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロリド（４．３０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．４９ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度にて１３時間撹拌した。この時点の後、反応物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン→１：３エチルアセタート／ヘプタン）で精製して、ベンジル４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド）ベンゾアート（３．０７ｇ、７８％純度（Ｍａｓｓによる）、２７％収率）を淡黄色の粘着質の泡状物として得た。これは、さらに精製することなく用いた。
【０１５８】
ベンジル４−（３−（８−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド）ベンゾアート（３）の調製
１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８ｍＬ）＋１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（１．８２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）及びベンジル４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド）ベンゾアート（３．０６ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、７８％純度（Ｍａｓｓによる））の混合物を撹拌しながら５分間窒素でスパージした。得られた混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）で処理し、還流で２．５時間撹拌した。この時点の後、反応物を周囲温度まで冷却させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、塩化メチレン〜１：４酢酸エチル／塩化メチレン）で精製して、ベンジル４−（３−（８−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド）ベンゾアート（２．０２ｇ、６５％）を白から外れた色の固形物として得た：mp 154〜160℃；1H NMR（300 MHz, CDCl3）δ 10.72（s, 1H), 9.57（s, 1H), 8.74（s, 1H), 8.57（s, 1H), 8.25（d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08-7.94（m, 7H), 7.69-7.60（m, 3H), 7.50-7.34（m, 5H), 6.92（d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.36（s, 2H), 3.78（s, 3H), 3.73（s, 3H)；ESI MS m/z 600 [M + H]+；HPLC, 8.93 min, 95.9%（AUC)。
【０１５９】
４−（３−（８−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド）安息香酸（１）の調製
６０℃にある酢酸エチル（５００ｍＬ）＋エタノール（５００ｍＬ）中ベンジル４−（３−（８−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド）ベンゾアート（１．７５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液を炭素担持１０％パラジウム（５．１１ｇ、５０重量％水）で処理し、水素で３０分間６０℃にてスパージしそのあと６０℃にて３０分間バルーン圧水素下で撹拌した。この時点の後、反応物を１０分間窒素でスパージし、珪藻土で熱濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を：沸騰アセトニトリル（５０ｍＬ×２）；そのあと沸騰メタノール（５０ｍＬ）；そのあと沸騰１：１メタノール／アセトニトリル（５０ｍＬ）；そのあと沸騰アセトニトリル（５０ｍＬ）；そのあと沸騰１：１メタノール／アセトニトリル（５０ｍＬ）；で徹底的に粉砕して、４−（３−（８−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド）安息香酸（４５８ｍｇ、３１％）を白から外れた色の固形物として得た：mp >250℃；1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ 12.74（br s, 1H), 10.67（s, 1H), 9.57（s, 1H), 8.74（s, 1H), 8.56（s, 1H), 8.25（d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.80-7.89（m, 7H), 7.69-7.53（m, 3H), 6.93（d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78（s, 3H), 3.71（s, 3H)；ESI MS m/z 510 [M + H]+；HPLC, 6.50 min, 95.6%（AUC)。
【０１６０】
（実施例２）
４−（３−（８−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド）−３−メチル安息香酸ヒドロクロリド塩の調製
【化１３】
0005496915.tif 000014
【０１６１】
メチル４−（３−（８−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド）−３−メチルベンゾアートの調製
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中３−（８−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）安息香酸ヒドロクロリド塩（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノ−３−メチルベンゾアート（４６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１２４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（９５ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度にて１８時間撹拌した。混合物をこのあと４５℃にて６時間撹拌し、そのあとさらなるメチル４−アミノ−３−メチルベンゾアート（４６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を周囲温度にて１８時間撹拌した。この反応混合物に（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（９７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４５℃にて１８時間、そのあと周囲温度にて６日間撹拌した。この時点の後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）そのあと５％塩化リチウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、塩化メチレン〜３９：１塩化メチレン／メタノール）で精製して、メチル４−（３−（８−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド）−３−メチルベンゾアート（３６ｍｇ、３６％）を得た：ESI MS m/z 538 [M + H]+。
【０１６２】
４−（３−（８−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド）−３−メチル安息香酸ヒドロクロリド塩の調製
メタノール（６ｍＬ）＋ＴＨＦ（０．４ｍＬ）＋水（０．４ｍＬ）中メチル４−（３−（８−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド）−３−メチルベンゾアート（３６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の混合物を水酸化リチウム（１４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を周囲温度にて２０時間撹拌した。この時点の後、揮発分を減圧下で除去し、得られた溶液を２Ｎ塩酸（ｐＨ＜２）で処理した。この混合物をおよそ４５分間超音波処理し、生成した固形物を濾過により回収し、少量の２Ｎ塩酸及びそのあとジエチルエーテルで洗浄した。得られた残留物をアセトニトリルによる粉砕処理により精製して、４−（３−（８−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド）−３−メチル安息香酸ヒドロクロリド塩（２６ｍｇ、６７％）を黄色の固形物として得た：mp 188-215℃；1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ 10.12（s, 1H), 9.83（s, 1H), 8.77（s, 1H), 8.59（s, 1H), 8.31-8.24（m, 1H), 8.10-7.99（m, 3H), 7.88-7.83（m, 3H), 7.70-7.45（m, 3H), 6.96-6.93（d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79-3.77（m, 6H), 2.34（s, 3H)；ESI MS m/z 524.9 [M + H]+；HPLC, 6.38 min, 95.4%（AUC)。
【０１６３】
（実施例３）
上記で述べた手順に類似の手順を用いて以下の化合物を調製した。有機合成の分野の当業者なら所望化合物を得るためにはいつ出発物質又は反応条件を変えなければならないかを認識しているものである。
【０１６４】
この実施例に報告されているＭＳデータは、以下のようにして得られた：
ＭＳ条件：エレクトロスプレーＭＳは、精確なＭａｓｓ測定用ＬｏｃｋＳｐｒａｙ源が装着されたＭＩＣＲＯＭＡＳＳ  ＬＣＴで行われた。スペクトルは、ポジティブイオンモードで１００〜１０００Ｄａをスキャン間デレイが０．１秒の１スペクトル／０．９秒の取得率で取得した。機器は５０００（ＦＷＨＭ）の分解度に調整した。５つ目毎のスキャンをＬｏｃｋｓｐｒａｙ源の基準位置から採取した。ロイシンエンケファリン（５５６．２７７１  ［Ｍ＋Ｈ］＋）を基準物質として用い、又はｌｏｃｋ  ｍａｓｓを用いた。
【表１】
0005496915.tif 000015
【０１６５】
0005496915.tif 000016
【０１６６】
0005496915.tif 000017
【０１６７】
0005496915.tif 000018
【０１６８】
0005496915.tif 000019
【０１６９】
0005496915.tif 000020
【０１７０】
0005496915.tif 000021
【０１７１】
0005496915.tif 000022
【０１７２】
0005496915.tif 000023
【０１７３】
0005496915.tif 000024
【０１７４】
0005496915.tif 000025
【０１７５】
0005496915.tif 000026
【０１７６】
0005496915.tif 000027
【０１７７】
0005496915.tif 000028
【０１７８】
0005496915.tif 000029
【０１７９】
0005496915.tif 000030
【０１８０】
0005496915.tif 000031
【０１８１】
0005496915.tif 000032
【０１８２】
0005496915.tif 000033
【０１８３】
0005496915.tif 000034
【０１８４】
0005496915.tif 000035
【０１８５】
0005496915.tif 000036
【０１８６】
0005496915.tif 000037
【０１８７】
0005496915.tif 000038
【０１８８】
0005496915.tif 000039
【０１８９】
0005496915.tif 000040
【０１９０】
0005496915.tif 000041
【０１９１】
0005496915.tif 000042
【０１９２】
0005496915.tif 000043
【０１９３】
0005496915.tif 000044
【０１９４】
0005496915.tif 000045
【０１９５】
0005496915.tif 000046
【０１９６】
（実施例４）
Ｓｙｋ生化学アッセイ
本出願に開示されている化合物を試験するのに用いられ得る標準的生化学Ｓｙｋキナーゼアッセイの１つの一般化された手順は以下のとおりである。
【０１９７】
１Ｘ細胞シグナル伝達キナーゼバッファー（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ  ７．５、５ｍＭベータ−グリセロホスファート、２ｍＭジチオトレイトール、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）、０．５μＭ  Ｐｒｏｍｅｇａ  ＰＴＫビオチニル化ペプチドサブストレート１、０．０１％カゼイン、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、及び０．２５％グリセリンを含有しているマスターミックス・マイナス・Ｓｙｋ酵素を調製する。１Ｘ細胞シグナル伝達キナーゼバッファー、０．５μＭ  ＰＴＫビオチニル化ペプチドサブストレート１、０．０１％カゼイン、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、０．２５％グリセリン、及び０．４ｎｇ／ウェルＳｙｋ酵素を含有しているマスターミックス・プラス・Ｓｙｋ酵素を調製する。バキュロウイルス中に発現されており、Ｎ末端ＧＳＴタグ完全長ヒト野生型ＳｙｋであるＳｙｋ酵素はＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した。Ｓｙｋヌクレオチド配列アクセッション番号はＮＭ＿００３１７７であり、またコードされたＳｙｋ酵素についてのアクセッション番号はＮＰ＿００３１６８である。Ｓｙｋタンパク質はグルタチオン−アガロースを用いて１ステップで精製された。タンパク質最終調製物の純度はＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びＣｏｏｍａｓｓｉｅ染色により評定された。２００μＭ  ＡＴＰ溶液を水中に調製し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整する。５％ＤＭＳＯ中化合物の１．２５μＬ量を９６ウェル半面積Ｃｏｓｔａｒポリスチレンプレートに移す。化合物は単独で及び１１点用量応答曲線（出発濃度は１０−１μＭ；１：２希釈；である）で試験される。マスターミックス・マイナス・酵素（ネガティブ対照としての）及びマスターミックス・プラス・酵素の１８．７５μＬ量を９６ウェル半面積ｃｏｓｔａｒポリスチレンプレートの適切な各ウェルに移す。この９６ウェル半面積Ｃｏｓｔａｒポリスチレンプレートの混合物に５μＬの２００μＭ  ＡＴＰを加えて４０μＭのＡＴＰ最終濃度にする。室温にて１時間インキュベートして反応させる。３０ｍＭ  ＥＤＴＡ、８０ｎＭ  ＳＡ−ＡＰＣ、及び４ｎＭ  ＰＴ６６  Ａｂを含有しているＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  １Ｘ検出バッファーで反応を停止させる。励起フィルター３３０ｎｍ、発光フィルター６６５ｎｍ、及び第２発光フィルター６１５ｎｍを用いるＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎによる時間分割蛍光発光を用いてプレートを読み取る。このあとログ−ロジット・レグレッション・アルゴリズムを用いてＩＣ５０値を計算する。
【０１９８】
（実施例５）
ラモス細胞ｐＢＬＮＫ（Ｙ９６）アッセイ
本出願に開示されている化合物を試験するのに用いられ得る標準的細胞Ｓｙｋキナーゼアッセイのもう１つの一般化された手順は以下のとおりである。
【０１９９】
直立型Ｔ１７５  Ｆａｌｃｏｎ  ＴＣフラスコ中でラモス［Ｒａｍｏｓ］細胞を１時間無血清ＲＰＭＩ中２×１０６細胞／ｍｌで血清飢餓処理する。細胞を遠心分離し（１１００ｒｐｍ×５分）、試験化合物又はＤＭＳＯ対照の存在下に３７℃にて１時間０．５×１０７細胞／ｍｌの密度でインキュベートする。細胞をこのあと１０μｇ／ｍｌ抗ヒトＩｇＭ  Ｆ（ａｂ）２で５分間３７℃にてインキュベートすることによって刺激する。細胞をペレット化し、４０μｌ細胞溶解バッファーに溶解させて、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＳＤＳ−ＰＡＧＥローディングバッファーと混合する。各サンプルの細胞溶解液２０μｌをＳＤＳ−ＰＡＧＥ及び抗ｐｈｏｓｐｈｏＢＬＮＫ（Ｔｙｒ９６）抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃３６０１）とのウエスタンブロッティングに付して、Ｓｙｋ活性及び各溶解液中の全体タンパク質負荷を調節するための抗Ｓｙｋ抗体（ＢＤ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｓ  ＃６１１１１６）を評定する。蛍光二次検出装置及びＬｉＣｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ製計器を用いてイメージを検出する。
【０２００】
（実施例６）
Ｂ細胞増殖アッセイ
本出願に開示されている化合物を試験するのに用いられ得る標準的細胞Ｂ細胞増殖アッセイの一般化された手順は以下のとおりである。
【０２０１】
Ｂ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ  ＃  １３０−０９０−８６２）を用いて８〜１６週齢Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓からＢ細胞を精製する。最終１００μｌの体積で試験化合物を０．２５％ＤＭＳＯに希釈し、２．５×１０５精製マウス脾臓Ｂ細胞と３０分間インキュベートしてから、１０μｇ／ｍｌの抗マウスＩｇＭ抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ  Ｃａｔ  ＃  １０２２−０１）を加える。２４時間のインキュベーションの後、１μＣｉ  ３Ｈ−チミジンを加え、プレートをさらに３６時間インキュベートしてから、ＳＰＡ［３Ｈ］チミジン取り込みアッセイ装置（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃  ＲＰＮＱ  ０１３０）の製造者プロトコルを用いて収穫した。マイクロベータカウンター（Ｗａｌｌａｃｅ  Ｔｒｉｐｌｅｘ  １４５０、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でＳＰＡ−ｂｅａｄからの蛍光をカウントした。
【０２０２】
（実施例７）
Ｔ細胞増殖アッセイ
本出願に開示されている化合物を試験するのに用いられ得る標準的Ｔ細胞増殖アッセイの一般化された手順は以下のとおりである。
【０２０３】
Ｐａｎ  Ｔ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ  ＃  １３０−０９０−８６１）を用いて８〜１６週齢Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓からＴ細胞を精製する。抗ＣＤ３（ＢＤ  ＃  ５５３０５７）抗体及び抗ＣＤ２８（ＢＤ  ＃  ５５３２９４）抗体それぞれ１０μｇ／ｍｌが３７℃で９０分間プレコートされた平坦透明底プレート中最終１００μｌの体積で試験化合物を０．２５％ＤＭＳＯに希釈し、２．５×１０５精製マウス脾臓Ｔ細胞とインキュベートする。２４時間のインキュベーションの後、１μＣｉ  ３Ｈ−チミジンを加え、プレートをさらに３６時間インキュベートしてから、ＳＰＡ［３Ｈ］チミジン取り込みアッセイ装置（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃  ＲＰＮＱ  ０１３０）の製造者プロトコルを用いて収穫した。マイクロベータカウンター（Ｗａｌｌａｃｅ  Ｔｒｉｐｌｅｘ  １４５０、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でＳＰＡ−ｂｅａｄからの蛍光をカウントした。
【０２０４】
（実施例８）
ＣＤ６９阻害アッセイ
本出願に開示されている化合物を試験するのに用いられ得る標準的Ｂ細胞活性阻害アッセイの一般化された手順は以下のとおりである。
【０２０５】
赤血球細胞ライシス［red blood cell lysis］（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５５５８９９）により８〜１６週齢Ｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓から全マウス脾細胞を精製する。平坦透明底プレート（Ｆａｌｃｏｎ  ３５３０７２）中最終２００μｌの体積で試験化合物を０．５％ＤＭＳＯに希釈し、１．２５×１０６脾細胞と６０分間３７℃にてインキュベートする。細胞をこのあと１５μｇ／ｍｌ  ＩｇＭ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  １１５−００６−０２０）を加えることで刺激して、１６時間３７℃、５％ＣＯ２にてインキュベートする。１６時間のインキュベーションの後、細胞を円錐底透明９６ウェルプレートに移し、１２００×ｇ×５分で遠心分離することによってペレット化する。細胞をＣＤ１６／ＣＤ３２（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５５３１４２）によってプレブロックし、続いてＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５５３７８５）、ＣＤ６９−ＰＥ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５５３２３７）、及び７ＡＡＤ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  ＃５１−６８９８１Ｅ）で三重染色する。細胞をＢＤ  ＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒでソートし、ＣＤ１９＋／７ＡＡＤ−母集団にゲートする。ゲートされた母集団についてのＣＤ６９表面発現レベルはこのようにして測定される。ＣＤ６９発現が、さまざまな濃度の試験化合物での処理の後測定される場合は、ＣＤ６９発現レベルは、試験化合物濃度に対してプロットされ得る。
【０２０６】
（実施例９）
ＢＭＭＣ脱顆粒
本出願に開示されている化合物を試験するのに用いられ得る標準的骨髄由来マウスマスト細胞（ＢＭＭＣ）脱顆粒アッセイの一般化された手順は以下のとおりである。
【０２０７】
骨髄由来マスト細胞をＩＬ−３（１０ｎｇ／ｍｌ）及びＳＣＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）と＞４週間培養した。使用時細胞はＦＡＣＳ分析により＞９０％ｃＫｉｔ＋／ＦｃｅＲＩ＋であると測定された。細胞（６×１０７細胞／５０ｍｌ）を、ＩＬ−３及びＳＣＦの不存在下ＩｇＥ抗ＤＮＰが１μｇ／ｍｌで入っているＴ１５０組織培養フラスコ中で１６時間血清飢餓処理した。一晩感作さされた細胞を２回Ｔｙｒｏｄｅｓバッファー中で洗浄し、５×１０６細胞／ｍｌに再懸濁させる。５×１０５細胞（１００μｌ）を９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｆａｌｃｏｎ  ３５３０７２）にプレート注入し、プレート中で３７℃、５％ＣＯ２にて１時間試験化合物を最終濃度０．２５％ＤＭＳＯに連続希釈する。ウェルをＤＮＰ−ＢＳＡ抗原負荷（５０ｎｇ／ｍｌ）で処理し、３７℃にてさらに３０分間インキュベートする。上澄み液をヘキソサミニダーゼ放出について対照ウェルと対比してアッセイする。細胞ペレットを、同じ時に、溶解させ、全ヘキソサミニダーゼ放出についてアッセイして、特異放出を計算する。４パラメーターロジスティックフィットを用いて用量応答曲線を作成し、ＩＣ５０を計算する。
【０２０８】
（実施例１０）
受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）
以下は、マウス耳の炎症部位に注射されたエバンスブルー染料によって探知される急性血管性透過を引き起こすマスト細胞脱顆粒及び免疫調節因子放出を誘発するＩｇＥ抗ＤＮＰ  Ａｂ感作並びにＤＮＰ−ＢＳＡ抗原をインビボ測定するのに用いられる標準的ＰＣＡモデルの手順である。
【０２０９】
試薬：ＩｇＥ抗ＤＮＰは、さらなるタンパク質としてのＢＳＡ及び滅菌のためのアジドを含むリン酸塩緩衝溶液中１．２ｍｇ／ｍｌとして提供されている。これを、適切な注射濃度までＰＢＳにさらに希釈され得る１２μｇ／ｍｌ作業ストック液として滅菌ＰＢＳに１：１００希釈する。さらなる１：５希釈により２．４ｎｇ／μｌの最終１：５００溶液がもたらされる。滅菌ＰＢＳ単独がネガティブ対照として用いられることになる。−ＤＮＰ−ＢＳＡは、滅菌ｄｄＨ２Ｏ中４ｍｇ／ｍｌに作り上げられ、４０℃溶液で貯蔵されることになる。使用の前にこれを滅菌生理食塩水でさらに１：１希釈される。この溶液又は生理食塩水中さらなる希釈液を、０．０２μｍフィルターで濾過してあり注射の前に再濾過される滅菌生理食塩水中２％エバンスブルーで１：１希釈する。この実験には１％エバンスブルー中０．５ｍｇ／ｍｌ  ＤＮＰ−ＢＳＡ最終溶液が用いられ得る。尾静脈注射は、１％エバンスブルーの２００μｌ＝１００μｇで、一定に保たれることになる。エバンスブルー染料は、生理食塩水中２％ストック液を滅菌濾過し、ＤＮＰ−ＢＳＡ生理食塩水溶液で１：１希釈して注射用１％の最終濃度にする。
【０２１０】
皮内耳感作を用いた一般的ＰＣＡプロトコル
１）日０に、２９ゲージインスリン注射器を用いてＩｇＥ抗ＤＮＰを皮内注射することによって、イソフルオリンで麻酔させた動物を受身的に感作させる。慣例により、右耳に１０μｌのＩｇＥ抗ＤＮＰ皮内注射を与え、左耳にＰＢＳを与える。２）感作後２０時間に、１％エバンスブルー染料生理食塩水中溶液２００μｌ中ＤＮＰ−ＢＳＡを尾ｉ．ｖ．注射することにより抗原負荷を投与する。成功率を上げるために尾はｉｖ注射の前に温かい水に浸す。３）この抗原負荷の３０分〜２時間前に、薬物を、１０％ＥｔＯＨ／２０％クレマホール［cremaphor］／７０％生理食塩水でｓｃ又はｐｏ送達する。４）抗原負荷３０〜６０分後にＣＯ２吸入により動物を死なせ、耳を切除してエバンスブルー染料を５００μｌのホルムアミドに６５℃にて一晩抽出する。５）最後の頚椎脱臼の直前に心臓穿刺により血液を取得し、血漿について処理してＰＫ分析に供する。６）マイクロタイタープレート中の抽出された溶液２００μｌの６２０ｎｍにおける吸収を読み取ることによりエバンスブルー染料を定量する。
【０２１１】
実験の研究設定
それぞれの動物は１つのＩｇＥ抗ＤＮＰ感作耳（慣例により右耳）と１つのＰＢＳ対照耳（慣例により左耳）を有している。群１〜８は、ビヒクル及び各化合物試験治療群を代表しており；群９は、非抗原ネガティブ対照を代表しており；群１０は、非感作負荷ネガティブ対照を代表しており；群１１は、非抗原負荷、非感作ネガティブ対照群を代表している（群９〜１１は、バックグランドレベルのみについてのネガティブ対照を代表しており、群当たりほんの少数の動物を必要とする）。
【０２１２】
先の実施例で開示されている化合物を本明細書に記載されているＳｙｋ生化学アッセイ（実施例４）で試験した。これらの化合物のうちのいくつかは１マイクロモル以下のＩＣ５０値を示した。これらの化合物のうちのいくつかは１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した。これらの化合物のうちのいくつかは１０ｎＭ以下のＩＣ５０値を示した。
【０２１３】
合成実施例３に開示されている化合物を（実施例６に記載されている）Ｂ細胞増殖アッセイで試験したが一部のものは１０マイクロモル以下のＩＣ５０値を示した。これらの化合物のうちのいくつかは１マイクロモル以下のＩＣ５０値を示した。
【０２１４】
本明細書に記載されている（実施例７に記載されている）条件下でアッセイするとこれらの化合物のうちのいくつかはＴ細胞増殖を阻害せず、５マイクロモル以上のＩＣ５０値を有していた。
【０２１５】
本明細書に記載されているいくつかの化合物は、そのような化合物のＢ細胞増殖阻害のＩＣ５０値よりも少なくとも３倍大きい（一部の例では５倍大きい）Ｔ細胞増殖阻害のＩＣ５０値を示した。
【０２１６】
本明細書に記載されている化合物のうちの一部のものをＢ細胞活性阻害アッセイで試験したが（実施例８に記載されている条件下で）、結果は１０マイクロモル以下のＩＣ５０値を示した。これらの化合物のうちのいくつかは１マイクロモル以下のＩＣ５０値を示した。
【０２１７】
本明細書に開示されて記載されている化合物のうちの一部のものは生化学的及び細胞系活性の双方を示した。例えば、本明細書に記載されている化合物のうちの一部のものは、本明細書に記載されているＳｙｋ生化学アッセイ（実施例４）で１０マイクロモル以下のＩＣ５０値及び本明細書に記載されている各細胞系アッセイ（実施例５、６、８又は９）のうちの少なくとも１つで（Ｔ細胞アッセイ以外で）１０マイクロモル以下のＩＣ５０値を示した。これらの化合物のうちのいくつかは、本明細書に記載されているＳｙｋ生化学アッセイ（実施例４）で１マイクロモル以下のＩＣ５０値及び本明細書に記載されている各細胞系アッセイ（実施例５、６、８又は９）のうちの少なくとも１つで（Ｔ細胞アッセイ以外で）１０マイクロモル以下のＩＣ５０値を示した。これらの化合物のうちのいくつかは、本明細書に記載されているＳｙｋ生化学アッセイ（実施例４）で０．１マイクロモル以下のＩＣ５０値及び本明細書に記載されている各細胞系アッセイ（実施例５、６、８又は９）のうちの少なくとも１つで（Ｔ細胞アッセイ以外で）１０マイクロモル以下のＩＣ５０値を示した。
【０２１８】
一部の実施形態が示され、記載されてきたが、これらには本発明の思想及び範囲から逸脱することなしにさまざまな改変及び置き換えがなされ得る。例えば、請求項作成の目的では、本明細書以下に開陳されている各請求項がその文字通りの言葉よりも多少なりともより狭く解釈されるということは意図されておらず、また、したがって、明細書の例示的実施形態が各請求項に読み込まれるということも意図されていない。つまり、本発明は説明のために述べられてきたこと及び特許請求の範囲を限定するものでないことは理解されるべきである。