(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩：
【化３０】
0005389030.tif 000058
であって、ここで：
Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であり、ここで該環は、５〜１２員の単環式もしくは二環式の、芳香族の、部分不飽和の、もしくは飽和の環に必要に応じて縮合され、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、ここでＡｒ１は、各々−ＷＲＷから独立して選択されるｍ個の置換基を有し；
Ｗは、結合であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって置換され；
ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、２−メチルピロリル、３−フルオロピロリル、３，３−ジフルオロピロリル、３，３−ジメチルピロリル、２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、もしくはＮＨＳＯ２Ｍｅであり；
ｍは０〜５であり；
ｋは０〜１であり；
Ｒ１の各々は、独立して、ハロ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、ＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、フェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、もしくは−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素もしくはＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ’は、独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ８脂肪族基、３〜８員の窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和の、部分不飽和の、もしくは完全不飽和の単環式環、または８〜１２員の窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、飽和の、部分不飽和の、もしくは完全不飽和の、二環式環系から選択される基であるか；あるいはＲ’の２つの存在は、それらが結合される原子と一緒になって、３〜１２員の窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、飽和の、部分不飽和の、もしくは完全不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する、
化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ａｒ１は、以下：
【化３１】
0005389030.tif 000059
から選択され、
ここで環Ａ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であるか；または
Ａ１およびＡ２は、ともに、８〜１４員の芳香族の、二環式の、もしくは三環式の芳香族環であり、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１は、０〜４個のヘテロ原子を有する６員の芳香族環であり、ここで該ヘテロ原子は窒素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１は、フェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、６員の芳香族環である。請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、５員の芳香族環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ２は、１〜２個の窒素原子を有する５員の芳香族環である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ２は、以下：
【化３２−３】
0005389030.tif 000060
【化３２−４】
0005389030.tif 000061
から選択され、
ここで環Ａ２は、２個の隣接する環原子を介して環Ａ１に縮合される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ４は、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物は、式ＩＩＡもしくは式ＩＩＢ：
【化３３】
0005389030.tif 000062
で表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤ、もしくは式ＩＩＩＥ：
【化３４】
0005389030.tif 000063
で表される化合物であり、ここで：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、ＣＨもしくはＮから独立して選択され；そして
Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩＩＡにおけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、ＣＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩＩＡの化合物のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、一緒になって、ピリジル、ピラジニル、もしくはピリミジニルから選択される、必要に応じて置換された環である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、もしくはＸ５は、式ＩＩＩＢもしくは式ＩＩＩＣの化合物における環Ａ２と一緒になって、
【化３５−１】
0005389030.tif 000064
【化３５−２】
0005389030.tif 000065
【化３５−３】
0005389030.tif 000066
から選択される、必要に応じて置換された環を形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、式ＩＶＡ：
【化３６】
0005389030.tif 000067
で表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、式ＩＶＢもしくは式ＩＶＣ：
【化３７】
0005389030.tif 000068
で表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＶＢもしくはＩＶＣの環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和の、不飽和の、もしくは芳香族の５〜７員の環である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、式ＶＡ−１：
【化３８】
0005389030.tif 000069
で表される化合物であり、
ここでＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々は、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、３〜１２員のシクロ脂肪族、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７複素環式から独立して選択され、ここで該ヘテロアリールもしくは複素環式は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大３個までのヘテロ原子を有し、ここで該ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最大３個までの置換基で、独立してかつ必要に応じて置換されており；そして
ＷＲＷ５は、水素、ハロ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、もしくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、式ＶＡ−２：
【化３９】
0005389030.tif 000070
で表される化合物であり、
ここで：
環Ｂは、５〜７員の単環式もしくは二環式の、複素環式環もしくはヘテロアリール環であり、−Ｑ−ＲＱの最大ｎ個までの存在で必要に応じて置換されており、
ＱはＷであり；
ＲＱはＲＷであり；
ｍは０〜４であり；そして
ｎは０〜４である、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、式ＶＡ−３：
【化４０】
0005389030.tif 000071
で表される化合物であり、ここで：
ＱはＷであり；
ＲＱはＲＷであり；
ｍは０〜４であり；そして
ｎは０〜４である、
請求項１６に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物は、式ＶＢ−１：
【化４１】
0005389030.tif 000072
で表される化合物であり、ここで：
ＲＷ１は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ＲＷ３の各々は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；
または必要に応じて両方のＲＷ３が一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＯ、Ｓ、もしくはＮＲ’から選択される最大２個までのヘテロ原子を有する複素環式環を形成し、ここで該環は、必要に応じて、最大２個までのＷＲＷ置換基で置換されており；そして
ｍは０〜４である、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
ＷＲＷ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６脂肪族である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
各ＲＷ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか；または両方のＲＷ３が一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロ脂肪族環またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式環を形成し、ここで該シクロ脂肪族環もしくは複素環式環は、ＷＲＷ１から選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物は、式ＶＢ−２：
【化４２】
0005389030.tif 000073
で表される化合物であり、ここで：
環Ａ２は、フェニルもしくは５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ａ２および該フェニル環は、一緒に縮合されて、ＷＲＷから独立して選択される４個までの置換基を有し；そして
ｍは０〜４である、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ａ２は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、もしくはトリアゾリルから選択される、５員環である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
環Ａ２は、
【化４３】
0005389030.tif 000074
から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物は、式ＶＢ−３：
【化４４】
0005389030.tif 000075
で表される化合物であり、ここで：
Ｇ４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはフェニルであり、ここでＧ４は、最大４個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されており；ここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換されており；
Ｇ５は、水素、ＣＮ、もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であり、該Ｃ１−Ｃ６脂肪族は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で必要に応じて置換され、そしてここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されており；
ここで該インドール環系は、ＷＲＷから独立して選択された最大３個までの置換基でさらに必要に応じて置換されている、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｇ４は水素である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｇ４は水素であり、Ｇ５はシアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、もしくはシクロペンチルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｇ５は、水素、ＣＮもしくはＣＦ３であり、Ｇ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくはフェニルであり、ここで該脂肪族もしくはフェニルは、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で置換され、ここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｇ５は、水素、ＣＮもしくはＣＦ３であり、Ｇ４は、ハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、もしくはピペリジン−１−イルカルボニルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物は、３−メチル−４−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、３−メチル−４−オキソ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、もしくはＮ−（２−シアノ−４−シクロペンチル−５−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアもしくはアジュバントを含む、薬学的組成物。
【請求項３５】
前記組成物は、ＣＦＴＲ調節因子から選択されるさらなる薬剤を含む、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
ＣＦＴＲ活性を増強するための組成物であって、該組成物は、請求項１に記載の式Ｉの化合物を含む、組成物。
【請求項３７】
患者における疾患を処理するかもしくはその重篤度を低下させるための組成物であって、ここで該疾患は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、ＣＯＰＤ、またはドライアイ疾患から選択され、該組成物は、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物を含む、組成物。
【請求項３８】
生物学的サンプル中インビトロで、もしくはインビボで、ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性を測定することにおいて使用するためのキットであって、該キットは、
（ｉ）請求項１に記載の化合物を含む組成物；
（ｉｉ）以下のための説明書：
ａ）該組成物と該生物学的サンプルとを接触させること；
ｂ）該ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性を測定すること、
を含む、キット。
【請求項３９】
以下のための説明書：
ａ）さらなる化合物と、前記生物学的サンプルとを接触させること；
ｂ）前記ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性を、該さらなる化合物の存在下で測定すること、および
ｃ）該さらなる化合物の存在下での該ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性と、請求項１に記載の化合物を含む組成物の存在下でのＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性とを比較すること、
をさらに含む、請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
前記ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性を比較することが、該ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの密度の測定を提供する、請求項３９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
この出願は、米国特許法§１１９の下、２００７年８月２４日に出願され、表題「Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ」の米国仮出願第６０／９５７，７５０号（この全体の内容は、参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【０００２】
（発明の技術分野）
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）（「ＣＦＴＲ」）の調節因子、その組成物、およびそれを伴う方法に関する。本発明はまた、このような調節因子を使用する、ＣＦＴＲ媒介性疾患を処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
ＡＢＣトランスポーターは、広範に種々の薬理学的因子（潜在的に毒性の薬物、および生体異物、ならびにアニオン）の輸送を制御する膜トランスポータータンパク質のファミリーである。ＡＢＣトランスポーターは、それらの特定の活性のために、細胞のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を結合しかつ使用する相同な膜タンパク質である。これらトランスポーターのうちのいくつかは、多剤耐性タンパク質（ＭＤＲ１−Ｐ糖タンパク質、もしくは多剤耐性タンパク質ＭＲＰ１のようなもの）として発見された。このタンパク質は、化学療法剤から悪性癌細胞を防御する。現在までのところ、４８個のＡＢＣトランスポーターが同定され、それらの配列同一性および機能に基づいて、７つのファミリーに分類されてきた。
【０００４】
ＡＢＣトランスポーターは、身体内の種々の重要な生理学的役割を制御し、有害な環境化合物に対する防御を提供する。このことが原因で、それらは、上記トランスポーターにおける血管と関連する疾患の処置のための重要な潜在的薬物標的、上記標的細胞からの薬物輸送の防止、およびを表し、ＡＢＣトランスポーター活性の調節が有益であり得る他の疾患における介入を表す。
【０００５】
疾患と一般に関連する上記ＡＢＣトランスポーターファミリーの１つのメンバーは、ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性アニオンチャネル、ＣＦＴＲである。ＣＦＴＲは、種々の細胞型（吸収性および分泌性上皮細胞が挙げられる）において発現されている。ここでＣＦＴＲは、上記膜を横切るアニオンフラックス、ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を制御する。上皮細胞において、ＣＦＴＲの正常な機能は、呼吸組織および消化組織を含む身体全体の電解質輸送の維持に重要である。ＣＦＴＲは、膜貫通ドメインの縦列反復から形成されるタンパク質をコードする約１４８０アミノ酸から構成され、各々は、６つの膜貫通ヘリックスおよび１つのヌクレオチド結合ドメインを含む。上記２つの膜貫通ドメインは、大きなドメイン、極性ドメイン、制御性（Ｒ）−ドメインによって、チャネル活性および細胞の輸送を制御する複数のリン酸化部位と連結される。
【０００６】
ＣＦＴＲをコードする遺伝子が同定され、配列決定されてきた（非特許文献１；非特許文献２），（非特許文献３を参照のこと）。この遺伝子の欠損は、嚢胞性線維症（「ＣＦ」）を生じるＣＦＴＲの変異（ヒトにおける最も一般的な致死的遺伝疾患）を引き起こす。嚢胞性線維症は、米国において、２，５００名の乳児に対して約１名で発症している。一般の米国の集団内で、最大１０００万人の人々が、明らかな病気の影響がない、上記１コピーの欠損遺伝子を有する。対照的に、２コピーの上記ＣＦ関連遺伝子を有する固体は、慢性肺疾患を含む、衰弱およびＣＦの致死的影響を経験する。
【０００７】
嚢胞性線維症を有する患者において、呼吸器内上皮において内因的に発現されるＣＦＴＲの変異は、イオンおよび流体輸送における不均衡を引き起こす低下した頂端アニオン分泌（ａｐｉｃａｌ  ａｎｉｏｎ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）をもたらす。アニオン輸送において得られた低下は、肺における粘液蓄積の増強、およびＣＦ患者において最終的に死亡を引き起こす付随する微生物感染に寄与する。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、代表的には、胃腸の問題および膵臓の機能不全（ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）を経験し、処置されないままであれば、死亡に終わる。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は、生殖能力がなく、嚢胞性線維症を有する女性の間では、生殖能力が低下する。２コピーの上記ＣＦ関連遺伝子の重篤な影響とは対照的に、１コピーの上記ＣＦ関連遺伝子を有する個体は、コレラおよび下痢から生じる脱水に対する増大した耐性を示し−おそらく、集団内の上記ＣＦ遺伝子の比較的高頻度を説明する。
【０００８】
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析は、種々の疾患原因変異を明らかにした（非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６；非特許文献７）。今日までに、上記ＣＦ遺伝子における１０００を超える疾患原因変異が同定されてきている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／）、最も優勢な変異は、上記ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位のフェニルアラニンの欠失であり、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲと一般にいわれている。この変異は、嚢胞性線維症の原因のうちの約７０％において生じ、重篤な疾患と関連する。
【０００９】
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、発生しようとしているタンパク質が正確に折りたたまれないようにする。このことは、上記変異タンパク質がＥＲを出られないようにし、形質膜へ輸送されなくする。結果として、膜に存在するチャネル数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞において認められるものより遙かに少ない。損なわれた輸送に加えて、上記変異は、不完全なチャネルゲーティング（ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｇａｔｉｎｇ）を生じる。一緒に、上記膜におけるチャネル数の減少および上記不完全なゲーティングは、上皮を横断するアニオン輸送の低下をもたらし、このことは、不完全なイオンおよび流体の輸送をもたらす（Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４：２７０９−２７２７）。しかし、上記膜におけるΔＦ５０８−ＣＦＴＲの数の減少が、野生型ＣＦＴＲより少ないにも拘わらず、機能性であることという研究が示された（Ｄａｌｅｍａｎｓら（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８；Ｄｅｎｎｉｎｇら，前出；Ｐａｓｙｋ  ａｎｄ  Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、不完全な輸送、合成および／もしくはチャネルゲーティングを生じるＣＦＴＲにおける他の疾患原因変異は、アップレギュレートもしくはダウンレギュレートされて、アニオン分泌を変化させ得、疾患診候および／もしくは重篤度を改変し得る。
【００１０】
ＣＦＴＲは、アニオンに加えて、種々の分子を輸送するが、この役割（上記アニオンの輸送）が、上皮を横断してイオンおよび水を輸送するという重要な機構における１つの要素を表すことは明らかである。他の要素としては、上皮Ｎａ＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共トランスポーター、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび細胞への塩化物イオンの取り込みを担う側底膜Ｋ＋チャネルが挙げられる。
【００１１】
これら要素は、それらの選択的発現および細胞内での位置を介して、上記上皮細胞を横切る指向的輸送を達成するために一緒に作用する。塩化物イオン吸収は、頂端膜に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲ、ならびにＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび上記細胞の側底表面に発現されるＣｌ−チャネルの強調した活性によって生じる。管腔側からの塩化物イオンの２次性能動輸送は、細胞内塩化物イオンの蓄積をもたらし、このことは、次いで、Ｃｌ−チャネルを介して上記細胞を受動的にし得、特定の方向へ移動させる（ｖｅｃｔｏｒｉａｌ）輸送を生じる。Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共トランスポーター、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび側底表面の側底膜Ｋ＋チャネルならびに管腔側のＣＦＴＲの配置は、管腔側のＣＦＴＲを介して塩化物イオンの分泌を調和させる。水は、おそらくそれ自体能動的に決して輸送されないので、上皮を横切るその流れは、ナトリウムおよび塩化物イオンのバルクフローによって引き起こされる小さな経上皮浸透圧勾配に依存する。
【００１２】
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲにおける変異によって直接的には引き起こされない他の疾患（例えば、二次的疾患およびＣＦＴＲが媒介する他のタンパク質折りたたみ疾患）に対して有益であり得る。これらとしては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライ味疾患、およびシェーグレン症候群が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＯＰＤは、進行性でありかつ完全には可逆性でない空気流制限によって特徴づけられる。上記空気流制限は、粘液過剰分泌、気腫、および細気管支炎に起因する。変異形ＣＦＴＲもしくは野生型ＣＦＴＲのアクチベーターは、粘液過剰分泌の潜在的な処置およびＣＯＰＤにおいて一般的な損なわれた粘膜絨毛クリアランスを表す。具体的には、ＣＦＴＲを横繰りアニオン分泌の増加は、気道表面液体への流体輸送を容易にして、粘液および最適化された繊毛周囲の流体粘性を水和し得る。このことは、増強された粘液線毛クリアランスおよびＣＯＰＤと関連する症状の軽減をもたらす。ドライアイ疾患は、涙液の水様液の生成の低下および異常な涙膜脂質、タンパク質およびムチンプロフィールによって特徴づけられる。ドライアイの原因は数多く存在し、そのうちのいくつかとしては、年齢、眼のレーシック手術、関節炎、薬物療法、化学熱傷／熱傷（ｃｈｅｍｉｃａｌ／ｔｈｅｒｍａｌ  ｂｕｒｎｓ）、アレルギー、および疾患（例えば、嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群）が挙げられる。ＣＦＴＲを介するアニオン分泌の増大は、角膜内皮細胞および眼を取り囲む分泌腺からの流体輸送を高めて、角膜水和を増大させる。このことは、ドライアイ疾患と関連する症状を緩和するのを助ける。シェーグレン症候群は、免疫系が身体全体の（眼、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣、および腸が挙げられる）水分を生成する腺を攻撃する自己免疫疾患である。症状としては、眼、口、および膣の乾燥、ならびに肺疾患が挙げられる。上記疾患はまた、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、および多発性筋炎（ｐｏｌｙｍｙｐｏｓｉｔｉｓ）／皮膚筋炎と関連する。不完全なタンパク質輸送は、上記疾患を引き起こすと考えられ、上記疾患について、処置選択肢は制限されている。ＣＦＴＲ活性の調節因子は、上記疾患が悩ます種々の器官を水和し得、その関連する症状の評価を助け得る。
【００１３】
上記で議論されるように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、発生しつつあるタンパク質が正確に折りたたまれないようにし、この変異タンパク質がＥＲを出ることができず、改質膜に輸送されないと考えられている。結果として、成熟タンパク質の不十分な量は、形質膜に存在し、上皮組織内の塩化物イオン輸送は、顕著に低下させられる。実際に、ＥＲ機構によるＡＢＣトランスポーターの不完全なＥＲプロセシングというこの細胞現象は、ＣＦ疾患についてのみならず、他の広い範囲の散発性疾患および遺伝病についても、根底にある根拠であることが示された。ＥＲ機構がうまく機能することができない２つの事項は、上記タンパク質のＥＲ輸出への協力（ｃｏｕｐｌｉｎｇ）の喪失（これは、分解をもたらす）、またはこれら不完全な／誤って折りたたみされたタンパク質のＥＲ蓄積のいずれかによるものである［Ａｒｉｄｏｒ  Ｍら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，５（７），ｐｐ７４５−７５１（１９９９）；Ｓｈａｓｔｒｙ，Ｂ．Ｓ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，４３，ｐｐ１−７（２００３）；Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ，Ｊ．ら，Ｓｗｉｓｓ  Ｍｅｄ  Ｗｋｌｙ，１３２，ｐｐ２１１−２２２（２００２）；Ｍｏｒｅｌｌｏ，ＪＰら，ＴＩＰＳ，２１，ｐｐ．４６６−４６９（２０００）；Ｂｒｏｓｓ  Ｐ．，ら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔ．，１４，ｐｐ．１８６−１９８（１９９９）］。Ｒ機能不全の第１のクラスと関連する疾患は、嚢胞性線維症（上記で議論されるように、誤って折りたたみされたΔＦ５０８−ＣＦＴＲに起因する）、遺伝性気腫（ａ１−アンチトリプシン；非Ｐｉｚ改変体に起因する）、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固（ｈｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠損症）、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理欠損症（ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ）（例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン症、無βリポタンパク質血症）、ライソゾーム病（例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー）、ムコ多糖沈着症（リポソーム処理酵素に起因する）、Ｓａｎｄｈｏｆ／Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ（β−ヘキソサミニダーゼに起因する）、クリグラー−ナジャＩＩ型（ＵＤＰ−グルクロニル−シアリック−トランスフェラーゼに起因する）、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、糖尿病（インスリンレセプターに起因する）、ラロン型小人症（成長ホルモンレセプターに起因する）、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性上皮小体機能低下症（プレプロ副甲状腺ホルモンに起因する）、黒色腫（チロシナーゼに起因する）である。ＥＲ機能不全の後者の暮らすと関連する疾患は、グリカノーシスＣＤＧ１型（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ  ＣＤＧ  ｔｙｐｅ  １）、遺伝性気腫（α１−アンチトリプシン（ＰｉＺ改変体）に起因する）、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症（Ｔｙｐｅ  Ｉ型、ＩＩ型、ＩＶ型プロコラーゲンに起因する）、遺伝性低フィブリノゲン血症（フィブリノゲンに起因する）、ＡＣＴ欠損症（α１−アンチキモトリプシンに起因する）、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィジン性ＤＩ（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ  ＤＩ）（バソプレッシンホルモン／Ｖ２−レセプターに起因する）、���性ＤＩ（アクアポリンＩＩに起因する）、シャルコー・マリー・トゥース症候群（末梢ミエリンタンパク質２２に起因する）、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病（βＡＰＰおよびプレセニリンに起因する）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、脊髄および延髄性筋萎縮症（ｓｐｉｎａｌ  ａｎｄ  ｂｕｌｂａｒ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂａｌ  ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、および筋緊張性ジストロフィー）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）、ファブリー病（リソソームα−ガラクトシダーゼＡに起因する）およびシュトロイスラー・シャインカー症候群（Ｐｒｐプロセシング欠損に起因する））である。
【００１４】
ＣＦＴＲ活性のアップレギュレーションに加えて、ＣＦＴＲ  調節因子によるアニオン分泌の減少は、分泌性下痢の処置に対して有益であり得、分泌性下痢において、上皮の水輸送は、分泌促進薬活性化塩化物イオン輸送の結果として劇的に増大する。上記機構は、ｃＡＭＰの上昇およびＣＦＴＲの刺激を伴う。
【００１５】
下痢には多くの原因が存在するが、下痢症の主要な結果は、過剰な塩化物イオン輸送から生じ、全てに共通し、脱水、アシドーシス、損なわれた成長および死亡が挙げられる。
【００１６】
急性下痢および慢性下痢は、世界の多くの地域で主要な医療的課題になっている。下痢は、５再未満の小児における栄養不良の顕著な要因および死亡の主要な原因の両方である（５，０００，０００名の死亡／年）。
【００１７】
分泌性下痢はまた、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者において危険な状態である。先進工業国からの発展途上国への１６００万人の旅行者は、毎年下痢を発症しており、下痢の重篤度および原因の数は、旅行先の国および地域に依存して変動する。
【００１８】
家畜およびペット（例えば、ウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよびイヌ）における下痢（白痢としても公知）は、これら動物における主要な死亡原因である。下痢は、任意の主要な転移（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）（例えば、ウィーニングもしくは物理的運動）、ならびに種々の細菌感染もしくはウイルス感染に応じて生じ得、一般に、上記動物の生命の最初の数時間内に生じる。
【００１９】
最も一般的な下痢の原因となる細菌は、Ｋ９９線毛抗原を有する腸内毒素原性Ｅ．ｃｏｌｉ（ＥＴＥＣ）である。下痢の一般的なウイルスによる原因としては、ロタウイルスおよびコロナウイルスが挙げられる。他の感染因子としては、とりわけ、クリプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫症（ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）、およびサルモネラが挙げられる。
【００２０】
ロタウイルス感染の症状としては、水様便の排出、脱水および衰弱が挙げられる。コロナウイルスは、新生児動物においてより重篤な病気を引き起こし、ロタウイルス感染より高い死亡率を有する。しかし、しばしば、幼若動物は、１種より多くのウイルスに感染し得るか、または一度のウイルスおよび細菌といった微生物の組み合わせに感染し得る。このことは、上記疾患の重篤度を劇的に増大させる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４７：３８２−３８６
【非特許文献２】Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４７：３５８−３６２
【非特許文献３】Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８９）２４５：１０６６−１０７３
【非特許文献４】Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９０）３４６：３６６−３６９
【非特許文献５】Ｄｅａｎ，Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ（１９９０）６１：８６３：８７０
【非特許文献６】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８９）２４５：１０７３−１０８０
【非特許文献７】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９０）８７：８４４７−８４５１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
従って、ＣＦＴＲ活性の調節因子およびその組成物が必要であり、これらは、哺乳動物の細胞膜におけるＣＦＴＲの活性を調節するために使用され得る。
【００２３】
ＣＦＴＲ媒介性疾患をこのようなＣＦＴＲ活性の調節因子を使用して処置するための方法が必要である。
【００２４】
哺乳動物のエキソビボの細胞膜においてＣＦＴＲ活性を調節するための方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
（発明の要旨）
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、ＡＢＣトランスポーター活性の調節因子として有用であることが今や見いだされた。これら化合物は、一般式Ｉ：
【００２６】
【化１】
0005389030.tif 000002
もしくはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡｒ１は、一般的に、そして以下のクラスおよびサブクラスにおいて記載される。
【００２７】
これら化合物および薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害、もしくは状態を処置するかまたはその重篤度を軽減するために有用であり、これら疾患、障害もしくは状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠損症）、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン症、無βリポタンパク質血症）、ライソゾーム病（例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー）、ムコ多糖沈着症、Ｓａｎｄｈｏｆ／Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ、クリグラー−ナジャＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性上皮小体機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、遺伝性気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィジン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、重篤なポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、脊髄および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病、ファブリー病）、シュトロイスラー・シャインカー症候群）、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩：
【化３０】
0005389030.tif 000003
であって、ここで：
Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であり、ここで該環は、５〜１２員の単環式もしくは二環式の、芳香族の、部分不飽和の、もしくは飽和の環に必要に応じて縮合され、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、ここでＡｒ１は、各々−ＷＲＷから独立して選択されるｍ個の置換基を有し；
Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって置換され；
ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、２−メチルピロリル、３−フルオロピロリル、３，３−ジフルオロピロリル、３，３−ジメチルピロリル、２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、もしくはＮＨＳＯ２Ｍｅであり；
ｍは０〜５であり；
ｋは０〜１であり；
Ｒ１の各々は、独立して、−Ｘ−ＲＸであり；
Ｘは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＸの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって置換され；
ＲＸは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、もしくはＯＣＦ３であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素もしくは−Ｘ−ＲＸで必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ’は、独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ８脂肪族基、３〜８員の窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和の、部分不飽和の、もしくは完全不飽和の単環式環、または８〜１２員の窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する、飽和の、部分不飽和の、もしくは完全不飽和の、二環式環系から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいはＲ’の２つの存在は、それらが結合される原子と一緒になって、必要に応じて置換された３〜１２員の窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、飽和の、部分不飽和の、もしくは完全不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する、
化合物。
（項目２）
Ａｒ１は、以下：
【化３１】
0005389030.tif 000004
から選択され、
ここで環Ａ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であるか；または
Ａ１およびＡ２は、ともに、８〜１４員の芳香族の、二環式の、もしくは三環式の芳香族環であり、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む、
項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａ１は、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された６員の芳香族環であり、ここで該ヘテロ原子は窒素である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａ１は、必要に応じて置換されたフェニルである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ａ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された６員の芳香族環である。項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ａ２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ａ２は、１〜２個の窒素原子を有する５員の芳香族環である、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ａ２は、以下：
【化３２−１】
0005389030.tif 000005
【化３２−２】
0005389030.tif 000006
から選択され、
ここで環Ａ２は、２個の隣接する環原子を介して環Ａ１に縮合される、項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２およびＲ４は、水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１は、水素である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物は、式ＩＩＡもしくは式ＩＩＢ：
【化３３】
0005389030.tif 000007
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物は、式ＩＩＩＡ、式ＩＩＩＢ、式ＩＩＩＣ、式ＩＩＩＤ、もしくは式ＩＩＩＥ：
【化３４】
0005389030.tif 000008
を有し、ここで：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、ＣＨもしくはＮから独立して選択され；そして
Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’である、
項目２に記載の化合物。
（項目１３）
式ＩＩＩＡにおけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、ＣＨである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、式ＩＩＩＡの化合物において一緒になって、ピリジル、ピラジニル、もしくはピリミジニルから選択される、必要に応じて置換された環である、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、もしくはＸ５は、式ＩＩＩＢもしくは式ＩＩＩＣの化合物における環Ａ２と一緒になって、
【化３５−１】
0005389030.tif 000009
【化３５−２】
0005389030.tif 000010
【化３５−３】
0005389030.tif 000011
から選択される、必要に応じて置換された環である、項目１２に記載の化合物。
（項目１６）
前記化合物は、式ＩＶＡ：
【化３６】
0005389030.tif 000012
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目１７）
前記化合物は、式ＩＶＢもしくは式ＩＶＣ：
【化３７】
0005389030.tif 000013
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目１８）
式ＩＶＢもしくはＩＶＣの環Ａ２は、必要に応じて置換された、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和の、不飽和の、もしくは芳香族の５〜７員の環である、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
前記化合物は、式ＶＡ−１：
【化３８】
0005389030.tif 000014
を有し、
ここでＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々は、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、３〜１２員のシクロ脂肪族、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールまたはＣ３−Ｃ７複素環式から独立して選択され、ここで該ヘテロアリールもしくは複素環式は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大３個までのヘテロ原子を有し、ここで該ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最大３個までの置換基で、独立してかつ必要に応じて置換されており；そして
ＷＲＷ５は、水素、ハロ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、もしくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される、
項目１６に記載の化合物。
（項目２０）
前記化合物は、式ＶＡ−２：
【化３９】
0005389030.tif 000015
を有し、
ここで：
環Ｂは、５〜７員の単環式もしくは二環式の、複素環式環もしくはヘテロアリール環であり、−Ｑ−ＲＱの最大ｎ個までの存在で必要に応じて置換されており、
ＱはＷであり；
ＲＱはＲＷであり；
ｍは０〜４であり；そして
ｎは０〜４である、
項目１６に記載の化合物。
（項目２１）
前記化合物は、式ＶＡ−３：
【化４０】
0005389030.tif 000016
を有し、ここで：
ＱはＷであり；
ＲＱはＲＷであり；
ｍは０〜４であり；そして
ｎは０〜４である、
項目１６に記載の化合物。
（項目２２）
前記化合物は、式ＶＢ−１：
【化４１】
0005389030.tif 000017
を有し、ここで：
ＲＷ１は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ＲＷ３の各々は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であるか；
または必要に応じて両方のＲＷ３が一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＯ、Ｓ、もしくはＮＲ’から選択される最大２個までのヘテロ原子を有する複素環式環を形成し、ここで該環は、必要に応じて、最大２個までのＷＲＷ置換基で置換されており；そして
ｍは０〜４である、
項目１７に記載の化合物。
（項目２３）
ＷＲＷ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６脂肪族である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
各ＲＷ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか；または両方のＲＷ３が一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロ脂肪族環またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式環を形成し、ここで該シクロ脂肪族環もしくは複素環式環は、ＷＲＷ１から選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されている、項目２２に記載の化合物。
（項目２５）
前記化合物は、式ＶＢ−２：
【化４２】
0005389030.tif 000018
を有し、ここで：
環Ａ２は、フェニルもしくは５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ａ２および該フェニル環は、一緒に縮合されて、ＷＲＷから独立して選択される４個までの置換基を有し；そして
ｍは０〜４である、
項目１７に記載の化合物。
（項目２６）
環Ａ２は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、もしくはトリアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員環である、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
環Ａ２は、
【化４３】
0005389030.tif 000019
から選択され、ここで該環は、必要に応じて置換されている、項目２５に記載の化合物。
（項目２８）
前記化合物は、式ＶＢ−３：
【化４４】
0005389030.tif 000020
を有し、ここで：
Ｇ４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはフェニルであり、ここでＧ４は、最大４個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されており；ここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換されており；
Ｇ５は、水素、ＣＮ、もしくは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ここで該インドール環系は、ＷＲＷから独立して選択された最大３個までの置換基でさらに必要に応じて置換されている、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｇ４は水素であり、Ｇ５はＣ１−Ｃ６脂肪族であり、ここで該脂肪族は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で必要に応じて置換され、そしてここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換されている、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｇ４は水素であり、Ｇ５はシアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔ、もしくはシクロペンチルである、項目２８に記載の化合物。
（項目３１）
Ｇ５は、水素、ＣＮもしくはＣＦ３であり、Ｇ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくはフェニルであり、ここで該脂肪族もしくはフェニルは、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で置換され、ここで該Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレン単位は、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で必要に応じて置換される、項目２８に記載の化合物。
（項目３２）
Ｇ５は、水素、ＣＮもしくはＣＦ３であり、Ｇ４は、ハロ、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、もしくはピペリジン−１−イルカルボニルである、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
前記化合物は、３−メチル−４−オキソ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（４−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（２−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−（１−メチルシクロヘキシル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、３−メチル−４−オキソ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、もしくはＮ−（２−シアノ−４−シクロペンチル−５−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドから選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
項目１に記載の式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアもしくはアジュバントを含む、薬学的組成物。
（項目３５）
前記組成物は、ムコ多糖溶解剤、気管支拡張剤（ｂｒｏｎｃｈｏｄｉａｌａｔｏｒ）、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ＣＦＴＲ調節因子、もしくは栄養剤から選択されるさらなる薬剤を含む、項目３４に記載の組成物。
（項目３６）
ＣＦＴＲ活性を調節するための方法であって、該方法は、該ＣＦＴＲと、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩：
【化４５】
0005389030.tif 000021
とを接触させる工程を包含し、ここで：
Ａｒ１は、５〜６員の窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する芳香族単環式環であり、ここで該環は、５〜１２員の単環式もしくは二環式の、芳香族の、部分不飽和の、もしくは飽和の環に必要に応じて縮合され、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、ここでＡｒ１は、ｍ個の置換基を有し、各々は、−ＷＲＷから独立して選択され；
Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって置換され；
ＲＷは、独立して、Ｒ’、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、もしくはＮＨＳＯ２Ｍｅであり；
ｍは０〜５であり；
ｋは０〜１であり；
Ｒ１の各々は、独立して、−Ｘ−ＲＸであり；
Ｘは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＸの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって置換され；
ＲＸは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、もしくはＯＣＦ３であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、もしくは−Ｘ−ＲＸで必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ’は、独立して、水素、あるいはＣ１−Ｃ８脂肪族基、３〜８員の、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和の、部分不飽和の、もしくは完全不飽和の単環式環、または８〜１２員の、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する飽和の、部分不飽和の、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいはＲ’の２つの存在は、それらが結合される原子と一緒になって、必要に応じて置換された３〜１２員の、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する飽和の、部分不飽和の、もしくは完全不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する、方法。
（項目３７）
患者における疾患を処理するかもしくはその重篤度を低下させるための方法であって、ここで該疾患は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠損症）、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン症、無βリポタンパク質血症）、ライソゾーム病（例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー）、ムコ多糖沈着症、Ｓａｎｄｈｏｆ／Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ、クリグラー−ナジャＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性上皮小体機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィジン性ＤＩ、腎性ＤＩ（ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ  ＤＩ）、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、脊髄および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損に起因する））、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、もしくはシェーグレン病から選択され、該方法は、該患者に、有効量の項目１に記載の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３８）
生物学的サンプル中インビトロで、もしくはインビボで、ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性を測定することにおいて使用するためのキットであって、該キットは、
（ｉ）項目１に記載の式Ｉの化合物を含む組成物；
（ｉｉ）以下のための説明書：
ａ）該組成物と該生物学的サンプルとを接触させること；
ｂ）該ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性を測定すること、
を含む、キット。
（項目３９）
以下のための説明書：
ａ）さらなる組成物と、前記生物学的サンプルとを接触させること；
ｂ）前記ＣＦＴＲもしくはそのフラグメントの活性を、さらなる化合物の存在下で測定すること、および
ｃ）該さらなる化合物の存在下で該ＣＦＴＲの活性と、式Ｉの組成物の存在下でのＣＦＴＲの密度とを比較する工程、
をさらに含む、項目３８に記載のキット。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物の一般的な記載：
本発明は、ＡＢＣトランスポーター活性の調節因子として有用な式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩：
【００２９】
【化２】
0005389030.tif 000022
に関し、ここで：
Ａｒ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、５〜６員の芳香族単環式環であり、ここで上記環は、５〜１２員の単環式もしくは二環式の、芳香族の、部分不飽和の、もしくは飽和の環に必要に応じて縮合され、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含み、ここでＡｒ１は、ｍ個の置換基を有し、各々は、−ＷＲＷから独立して選択され；
Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって置換され；
ｍは０〜５であり；
ｋは０〜１であり；
Ｒ１の各々は、独立して−Ｘ−ＲＸであり；
Ｘは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＸの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、-ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって置換され；
ＲＸは、独立して、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、もしくはＯＣＦ３であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は、水素、または−Ｘ−ＲＸで必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｒ’は、水素、またはＣ１−Ｃ８脂肪族基、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択されるか；あるいはＲ’の２つの存在は、これらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する。
【００３０】
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、上記に一般的に記載されるものを含み、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書において使用される場合、以下の定義は、別段示されなければ、適用されるものとする。
【００３１】
用語「ＡＢＣ−トランスポーター」とは、本明細書において使用される場合、ＡＢＣ−トランスポータータンパク質もしくは少なくとも１つの結合ドメインを含むそのフラグメントであって、ここで上記タンパク質もしくはそのフラグメントは、インビボもしくはインビトロで存在するものを意味する。用語「結合ドメイン」とは、本明細書において使用される場合、調節因子に結合し得る上記ＡＢＣ−トランスポーター上のドメインを意味する。例えば、Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ら，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８）：１１１（３），４７７−９０を参照のこと。
【００３２】
用語「ＣＦＴＲ」とは、本明細書において使用される場合、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子もしくは制御因子活性の能力のあるその変異体（ΔＦ５０８  ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ  ＣＦＴＲが挙げられるが、これらに限定されない（ＣＦＴＲ変異体については、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照のこと））を意味する。
【００３３】
用語「調節する」とは、本明細書において使用される場合、測定可能な量だけ増大もしくは減少することを意味する。
【００３４】
本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表（ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版）に従って同定される。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（これらの内容全体が、本明細書に参考として援用される）に記載される。
【００３５】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、１個以上の置換基（例えば、上記で一般的に例示されるもの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるもの）で必要に応じて置換され得る。語句「必要に応じて置換される」とは、語句「置換されているかもしくは置換されていない」と交換可能に使用されることが認識される。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようがしまいが、所定の構造中の水素ラジカルを、特定の置換基のラジカルで置き換えることをいう。別段示されなければ、必要に応じて置換された基は、上記基の各置換可能な位置に置換基を有し得、そして任意の所定の構造における１個より多い位置が、特定の基から選択される１個より多い置換基で置換され得る場合、上記置換基は、あらゆる位置で同じであってもよいし、異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なもしくは化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。用語「安定な」とは、本明細書において使用される場合、それらの生成、検出、および好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書で開示される目的のうちの１つ以上についての使用を可能にする条件に供される場合、実質的に変化しない化合物に言及する。いくつかの実施形態において、安定な化合物もしくは化学的に実現可能な化合物は、水分もしくは他の化学的に反応性の条件の非存在下で、少なくとも１週間にわたって、４０℃以下の温度で維持される場合に実質的に変化しないものである。
【００３６】
用語「脂肪族」もしくは「脂肪族基」とは、本明細書において使用される場合、分子の残りに対して１つの結合点を有する、完全に飽和しているかもしくは１個以上の不飽和単位を含むか、または完全に飽和であるかもしくは１個以上の不飽和単位を含むが、芳香族でない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書において「炭素環式」、「シクロ脂肪族」もしくは「シクロアルキル」ともいわれる）である、直鎖の（すなわち、非分枝鎖の）もしくは分枝鎖の、置換されたもしくは置換されていない炭化水素鎖を意味する。別段特定されなければ、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、なお他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「シクロ脂肪族」（もしくは「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和しているかまたは１個以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、分子の残りに対して１つの結合点を有する単環式Ｃ３−Ｃ８炭化水素または二環式もしくは三環式のＣ８−Ｃ１４炭化水素であって、上記二環式環系における任意の個々の環が、３〜７員を有するものをいう。適切な脂肪族基としては、直線状もしくは分枝状の、置換されたかもしくは置換されていない、アルキル、アルケニル、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルもしくは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なシクロ脂肪族基としては、シクロアルキル、二環式シクロアルキル（例えば、デカリン）、架橋ビシクロアルキル（例えば、ノルボルニルもしくは［２．２．２］ビシクロ−オクチル、もしくは架橋三環式（例えば、アダマンチル））が挙げられる。
【００３７】
用語「ヘテロ脂肪族」とは、本明細書において使用される場合、１個もしくは２個の炭素原子が、酸素、硫黄、窒素、リン、もしくはケイ素のうちの１個以上によって独立して置換される脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されていても置換されていなくても、分枝状であっても非分枝状であっても、環式であっても非環式であってもよく、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、もしくは「ヘテロ環式」基を含む。
【００３８】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、もしくは「複素環式」とは、本明細書において使用される場合、１個以上の環員が、独立して選択されたヘテロ原子である、非芳香族の、単環式、二環式、もしくは三環式の環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、もしくは「複素環式」基が、１個以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、もしくはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、上記系における各環が３〜７の環員を含む３〜１４個の環員を有する。
【００３９】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、もしくはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）もしくはＮＲ＋（Ｎ置換されたピロリジニル中のような））を含む）のうちの１個以上を意味する。
【００４０】
用語「不飽和の」とは、本明細書において使用される場合、ある部分が１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００４１】
用語「アルコキシ」もしくは「チオアルキル」とは、本明細書において使用される場合、酸素原子（「アルコキシ」）もしくは硫黄原子（「チオアルキル」）を介して主要な炭素鎖に結合される先に定義されるようなアルキル基をいう。
【００４２】
用語「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」とは、場合により、１個以上のハロ原子で置換される脂肪族もしくはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」もしくは「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩを意味する。ハロ脂肪族の例としては、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＦ２−、もしくはペルハロアルキル（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）が挙げられる。
【００４３】
用語「アリール」とは、単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるような大きな部分の一部として使用され、合計５〜１４個の環員を有する、単環式、二環式、および三環式の環系であって、上記系における少なくとも１個の環は芳香族であり、上記系における各環は、３〜７個の環員を含むものをいう。用語「アリール」とは、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。用語「アリール」とはまた、本明細書中以下で定義されるように、ヘテロアリール環系をいう。
【００４４】
用語「ヘテロアリール」とは、単独でまたは「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるような大きな部分の一部として使用され、合計５〜１４個の環員を有する単環式、二環式および三環式の環系であって、上記系における少なくとも１個の環が芳香族であり、上記系における少なくとも１個の環が１個以上のヘテロ原子を含み、上記系の各環が３〜７個の環員を含むものをいう。用語「ヘテロアリール」とは、用語「ヘテロアリール環」もしくは用語「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され得る。
【００４５】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）基もしくはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含み得る。アリールもしくはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロ；−Ｒ；−ＯＲ；−ＳＲ；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒｏで必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒｏで必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒｏで必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；Ｒｏで必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ）２；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＮＲＣＯ２Ｒ；−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；−ＮＲＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＮＲＮＲＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ；−ＣＯ２Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ；−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２；−ＮＲＳＯ２Ｒ；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ）２；もしくは−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒから選択され、ここでＲの各独立した存在は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、置換されていない５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、もしくは−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、または上記の定義にも拘わらず、同じ置換基もしくは異なる置換基上のＲの２つの独立した存在は、各Ｒ基が結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成する。Ｒの脂肪族基上の選択肢的な置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、もしくはハロＣ１−４脂肪族から選択され、ここでＲの前述のＣ１−４脂肪族基の各々は、置換されていない。
【００４６】
脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族の複素環式環は、１個以上の置換基を含み得る。脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族の複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールもしくはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記で列挙されるものから選択され、さらに、以下を含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、もしくは＝ＮＲ＊（ここで各Ｒ＊は、水素もしくは必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族から独立して選択される）。Ｒ＊の脂肪族基上の選択肢的な置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、もしくはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここでＲ＊の前述のＣ１−４脂肪族基の各々は、置換されていない。
【００４７】
非芳香族の複素環式環の窒素上の選択肢的な置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、もしくは−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され；ここでＲ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換されていない５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環であるか、または上記の定義にも拘わらず、同じ置換基もしくは異なる置換基上のＲ＋の２個の独立した存在が、各Ｒ＋基が結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成する。Ｒ＋の上記脂肪族基もしくは上記フェニル環上の選択肢的置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１−４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）、もしくはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここでＲ＋の前述のＣ１−４脂肪族基の各々は、置換されていない。
【００４８】
用語「アルキリデン鎖」とは、完全に飽和しているかもしくは１個以上の不飽和単位を有し得、分子の残りに対して２つの結合点を有する直鎖もしくは分枝鎖の炭素鎖をいう。用語「スピロシクロアルキリデン」とは、完全に飽和しているかもしくは１個以上の不飽和単位を有し得、分子の残りに対して、同じ環の炭素原子から２つの結合点を有する炭素環式環をいう。
【００４９】
上記で詳述されるように、いくつかの実施形態において、Ｒｏ（もしくはＲ＋、または本明細書において同様に定義される任意の他の変数）の２個の独立した存在は、各々の変数が結合される原子と一緒になって、３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有するヘテロアリール環を形成する。Ｒｏ（もしくはＲ＋、または本明細書において同様に定義される任意の他の変数）の２個の独立した存在が各々の変数が結合される原子と一緒になる場合に形成される例示的な環としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合されかつその原子と一緒になって環を形成するＲｏ（もしくはＲ＋、または本明細書において同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した存在（例えば、Ｎ（Ｒｏ）２）（ここでＲｏの両方の存在は、窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、もしくはモルホリン−４−イル基を形成する）；およびｂ）異なる原子に結合されかつその原子の両方と一緒になって環を形成するＲｏ（もしくはＲ＋、または本明細書において同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した存在（例えば、ここでフェニル基は、ＯＲｏの２つの存在
【００５０】
【化３】
0005389030.tif 000023
で置換され、Ｒｏのこれら２つの存在は、それらが結合される酸素原子と一緒になって、縮合された６員の酸素含有環：
【００５１】
【化４】
0005389030.tif 000024
を形成する。種々の他の環が、Ｒｏ（もしくはＲ＋、または本明細書において同様に定義される任意の他の変数）の２つの独立した存在が、各変数が結合される原子と一緒になる場合に形成され得、そして上記で詳述した例が、限定であることを意図しないことが認識される。
【００５２】
例えば、下記に示されるような二環式環系における置換基結合は、上記置換基が、上記二環式環系：
【００５３】
【化５】
0005389030.tif 000025
の各環上の任意の置換可能な環原子に結合され得ることを意味する。
【００５４】
別段示されない限り、本明細書において示される構造はまた、上記構造の全ての異性形態（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、および幾何異性（もしくは立体配座））形態；例えば、各不斉中心に対するＲ配置およびＳ配置、（Ｚ）二重結合異性体および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）配座異性体および（Ｅ）配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体および鏡像異性、ジアステレオマー、および幾何異性（もしくは立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。別段示されない限り、本発明の化合物の全ての互変異形態は、本発明の範囲内である。例えば、式Ｉの化合物におけるＲ５が水素である場合、式Ｉの化合物は、互変異性体として存在し得る：
【００５５】
【化６】
0005389030.tif 000026
さらに、別段示されない限り、本明細書で示される構造はまた、１個以上の同位元素が富化された原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素の、重水素もしくはトリチウムでの置換、または炭素の、１３Ｃ富化炭素もしくは１４Ｃ富化炭素での置換を除いて、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、生物学的アッセイにおいて、例えば、分析ツールもしくはプローブとして有用である。
【００５６】
３．例示的化合物の説明：
本発明のいくつかの実施形態において、Ａｒ１は、以下から選択される：
【００５７】
【化７】
0005389030.tif 000027
ここで環Ａ１は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族単環式環であるか；または
Ａ１およびＡ２は、一緒に、８〜１４員の芳香族の、二環式もしくは三環式のアリール環であり、ここで各環は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ａ１は、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された６員の芳香族環であり、ここで上記ヘテロ原子は窒素である。いくつかの実施形態において、Ａ１は、必要に応じて置換されたフェニルである。または、Ａ１は、必要に応じて置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはトリアジニルである。またはＡ１は、必要に応じて置換されたピラジニルもしくはトリアジニルである。またはＡ１は、必要に応じて置換されたピリジルである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ａ１は、０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員の芳香族環であり、ここで上記ヘテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄である。いくつかの実施形態において、Ａ１は、１〜２個の窒素原子を有する必要に応じて置換された５員の芳香族環である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ａ２は、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された６員の芳香族環であり、ここで上記ヘテロ原子は窒素である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換されたフェニルであり。またはＡ２は、必要に応じて置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、もしくはトリアジニルである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ａ２は、０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員の芳香族環であり、ここで上記ヘテロ原子は、窒素、酸素、もしくは硫黄である。いくつかの実施形態において、Ａ２は、１〜２個の窒素原子を有する必要に応じて置換された５員の芳香族環である。特定の実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換されたピロリルである。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ａ２は、窒素、硫黄、もしくは酸素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜７員の飽和もしくは不飽和の複素環式環である。例示的なこのような環としては、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換された５〜１０員の飽和もしくは不飽和の炭素環式環である。一実施形態において、Ａ２は、必要に応じて置換された５〜１０員の飽和炭素環式環である。例示的なこのような環としては、シクロヘキシル、シクロペンチルなどが挙げられる。
【００６４】
いくつかの実施形態において、環Ａ２は、以下から選択される：
【００６５】
【化８−１】
0005389030.tif 000028
【００６６】
【化８−２】
0005389030.tif 000029
ここで環Ａ２は、環Ａ１に、２つの隣接する環原子を介して縮合される。
【００６７】
他の実施形態において、Ｗは、結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＷの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、Ｏ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−によって置換され、そしてＲＷは、Ｒ’もしくはハロである。
【００６８】
さらに他の実施形態において、ＷＲＷの各存在は、独立して、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ｔ−ブチル、Ｃ１−Ｃ３ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換された５〜７員の複素環式環、必要に応じて置換された５〜７員のシクロ脂肪族基、必要に応じて置換された単環式もしくは二環式の芳香族環、必要に応じて置換されたアリールスルホン、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、もしくは−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
【００６９】
式ａ−ｉにおけるＡｒ１の一実施形態において、環Ａ１は、フェニル環であり、ｍは２であり、各ＷＲＷは、独立して、−ＣＦ３であるか、もしくは必要に応じて置換された５〜７員の複素環式環である。
【００７０】
式ａ−ｉにおけるＡｒ１の一実施形態において、環Ａ１は、フェニル環であり、ｍは２もしくは３であり、そして各ＷＲＷは、独立して、−ＯＨ、−ＣＦ３、もしくは必要に応じて置換された５〜７員のシクロ脂肪族基である。
【００７１】
式ａ−ｉにおけるＡｒ１の一実施形態において、環Ａ１は、フェニル環であり、ｍは２もしくは３であり、そして各ＷＲＷは、独立して、−ＯＨ、−Ｆ、もしくは必要に応じて置換された５〜７員のシクロ脂肪族基である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、ｍは０である。またはｍは１である。またはｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。なお他の実施形態において、ｍは４である。
【００７３】
本発明の一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同時に水素である。
【００７４】
本発明の別の実施形態において、ｋは１もしくは２であり、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００７５】
一実施形態において、ｋは１であり、Ｒ１はハロである。
【００７６】
一実施形態において、ｋは１であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００７７】
一実施形態において、ｋは１であり、Ｒ１はＭｅである。
【００７８】
一実施形態において、ｋは１であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｘは結合であるか、または必要に応じて置換されたＣ１−６アルキリデン鎖であり、ここで１もしくは２個の隣接していないメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、Ｏ、ＮＲ’、Ｓ、ＳＯ２、もしくはＣＯＯ、ＣＯによって置換され、ＲＸは、Ｒ’もしくはハロである。さらに他の実施形態において、ＸＲＸの各存在は、独立して、−Ｃ１−３アルキル、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、ＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、必要に応じて置換されたフェニル、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、もしくは−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
【００８０】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４脂肪族、ハロ、もしくはＣ３−Ｃ６シクロ脂肪族である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−４の直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、ＲＷは、以下から選択される：ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、−ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、２−インドリル、５−インドリル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｏ−（２，３−ジメチルフェニル）、５−メチルフリル、−ＳＯ２−Ｎ−ピペリジル、２−トリル、３−トリル、４−トリル、Ｏ−ブチル、ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、ＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、イソプロペニル、ｎ−ブチル、Ｏ−（２，４−ジクロロフェニル）、ＮＨＳＯ２ＰｈＭｅ、Ｏ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）、フェニルヒドロキシメチル、２−メチルピロリル、３−フルオロピロリル、３，３−ジフルオロピロリル、３，３−ジメチルピロリル、２，５−ジメチルピロリル、ＮＨＣＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｏ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノメチルフェニル、４−イソブチルフェニル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、２−ＯＣＦ３−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−フェノキシフェニル、４−フェノキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−５−ピリミジル、５−イソプロピル−２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、３−アセトアミドフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メタンスルフィニル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）カルバモイルフェニル、５−アセチル−２−チエニル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、フラン−３−イル、４−メチル−２−チエニル、５−シアノ−２−チエニル、Ｎ’−フェニルカルボニル−Ｎ−ピペラジニル、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、Ｎ−ピロリジニル、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ−ピペリジン、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ−モルホリン、−ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｍｅ）２、ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、Ｏ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、アミノメチル、ペンチル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨＯＨＭｅ、ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＥｔ、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＯ２Ｍｅ、ヒドロキシメチル、１−メチル−１−シクロヘキシル、１−メチル−１−シクロオクチル、１−メチル−１−シクロヘプチル、Ｃ（Ｅｔ）２Ｃ（Ｍｅ）３、Ｃ（Ｅｔ）３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、２−アミノメチル−フェニル、エテニル、１−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、４−メチルピペリジニル、−ＯＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）３、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｃ（Ｍｅ）３、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＭｅ、Ｃ（ＯＨ）（ＣＦ３）２、−Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−３−イル、Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、もしくは３−エチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル。
【００８３】
一実施形態において、Ｒ’は水素である。
【００８４】
一実施形態において、Ｒ’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、もしくはＯＣＨＦ２から選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ８脂肪族基であり、ここで上記Ｃ１−Ｃ８脂肪族の最大２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で置換される。
【００８５】
一実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全不飽和の単環式環であり、ここでＲ’は、必要に応じて、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される最大３個までの置換基で置換され、ここで上記Ｃ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で置換される。
【００８６】
一実施形態において、Ｒ’は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全不飽和の二環式環系であり；ここでＲ’は、必要に応じて、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される最大３個までの置換基で置換され、ここで上記Ｃ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で置換される。
【００８７】
一実施形態において、Ｒ’の２個の存在は、これらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された３〜１２員の飽和の、部分不飽和の、もしくは完全不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成し、ここでＲ’は、必要に応じて、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、もしくはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される最大３個までの置換基で置換され、ここで上記Ｃ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＯＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−、もしくは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−で置換される。
【００８８】
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＡの化合物：
【００８９】
【化９】
0005389030.tif 000030
を提供する。
【００９０】
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＢの化合物：
【００９１】
【化１０】
0005389030.tif 000031
を提供する。
【００９２】
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＡの化合物：
【００９３】
【化１１】
0005389030.tif 000032
を提供し、ここでＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々は、独立して、ＣＨもしくはＮから選択される。
【００９４】
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＢの化合物：
【００９５】
【化１２】
0005389030.tif 000033
を提供し、ここでＸ１、Ｘ２、およびＸ５の各々は、独立して、ＣＨもしくはＮから選択される。
【００９６】
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＣの化合物：
【００９７】
【化１３】
0005389030.tif 000034
を提供し、ここでＸ１、Ｘ２、およびＸ３の各々は、独立して、ＣＨもしくはＮから選択される。
【００９８】
一実施形態によれば、本発明は、ＩＩＩＤの化合物：
【００９９】
【化１４】
0005389030.tif 000035
を提供し、ここでＸ５は、独立して、ＣＨもしくはＮから選択され、Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’である。
【０１００】
一実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩＥの化合物：
【０１０１】
【化１５】
0005389030.tif 000036
を提供し、ここでＸ５は、独立して、ＣＨもしくはＮから選択され、Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ’である。
【０１０２】
式ＩＩＩＡのいくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５の各々はＣＨである。
【０１０３】
式ＩＩＩＡのいくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は一緒になって、ピリジル、ピラジニル、もしくはピリミジニルから選択される必要に応じて置換された環である。
【０１０４】
式ＩＩＩＢもしくは式ＩＩＩＣのいくつかの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、もしくはＸ５は、環Ａ２と一緒になって、以下から選択される必要に応じて置換された環である：
【０１０５】
【化１６−１】
0005389030.tif 000037
【０１０６】
【化１６−２】
0005389030.tif 000038
【０１０７】
【化１６−３】
0005389030.tif 000039
いくつかの実施形態において、ＲＷは、ハロ、シアノ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＨＦ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ（Ｍｅ）２、ＣＨＭｅＥｔ、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、Ｏ−フルオロフェニル、Ｏ−ジフルオロフェニル、Ｏ−メトキシフェニル、Ｏ−トリル、Ｏ−ベンジル、ＳＭｅ、ＳＣＦ３、ＳＣＨＦ２、ＳＥｔ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＥｔ、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＰｈ、ＳＯ２−（アミノ−ピリジル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｐｈ、ＳＯ２ＮＨＰｈ、ＳＯ２−Ｎ−モルホリノ、ＳＯ２−Ｎ−ピロリジル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−モルホリノ、１−ピペリジル、フェニル、ベンジル、（シクロヘキシル−メチルアミノ）メチル、４−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２イル、フラン−２−イル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、３−（４’−クロロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｅｔ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｐｈ、もしくはＮＨＳＯ２Ｍｅから選択される。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、ＸおよびＲＸは一緒になって、Ｍｅ、Ｅｔ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）（フルオロフェニル）、ＳＯ２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル、もしくはＳＯ２−Ｎ−ピロリジニルである。
【０１０９】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶＡの化合物：
【０１１０】
【化１７】
0005389030.tif 000040
を提供する。
【０１１１】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶＢの化合物：
【０１１２】
【化１８】
0005389030.tif 000041
を提供する。
【０１１３】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶＣの化合物：
【０１１４】
【化１９】
0005389030.tif 000042
を提供する。
【０１１５】
一実施形態において、本発明は、式ＩＶＡ、式ＩＶＢ、もしくは式ＩＶＣの化合物を提供し、ここでｋは１であり、Ｒ１はＨ、Ｍｅ、もしくはハロである。別の実施形態において、ｋは１であり、Ｒ１はＭｅである。
【０１１６】
一実施形態において、本発明は、式ＩＶＢもしくは式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された、飽和の、不飽和の、もしくは芳香族の７員の環である。例示的な環としては、アゼパニル、５，５−ジメチルアゼパニルなどが挙げられる。
【０１１７】
一実施形態において、本発明は、式ＩＶＢもしくは式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された、飽和の、不飽和の、もしくは芳香族の６員の環である。例示的な環としては、ピペリジニル、４，４−ジメチルピペリジニルなどが挙げられる。
【０１１８】
一実施形態において、本発明は、式ＩＶＢもしくは式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで環Ａ２は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された、飽和の、不飽和の、もしくは芳香族の、５員の環である。
【０１１９】
一実施形態において、本発明は、式ＩＶＢもしくは式ＩＶＣの化合物を提供し、ここで環Ａ２は、１個の窒素原子を有する、必要に応じて置換された５員環（例えば、ピロリルもしくはピロリジニル）である。
【０１２０】
式ＩＶＡの一実施形態によれば、式ＶＡ−１の以下の化合物が提供される：
【０１２１】
【化２０】
0005389030.tif 000043
ここでＷＲＷ２およびＷＲＷ４の各々は、独立して、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ６の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、３〜１２員のシクロ脂肪族、フェニル、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリールもしくはＣ３−Ｃ７複素環から選択され、ここで上記ヘテロアリールもしくは複素環は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大３個までのヘテロ原子を有し、ここで上記ＷＲＷ２およびＷＲＷ４は、独立してかつ必要に応じて、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、必要に応じて置換されたフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、もしくは−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される最大３個までの置換基で置換されており；そして
ＷＲＷ５は、水素、ハロ、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、もしくはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される。またはＷＲＷ４およびＷＲＷ５は一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の環を形成し、ここで上記環は、最大３個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換されている。
【０１２２】
一実施形態において、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供し、ここでｋは０である。
【０１２３】
一実施形態において、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供し、ここでｋは１であり、Ｒ１はハロである。
【０１２４】
一実施形態において、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供し、ここでｋは１であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１２５】
一実施形態において、本発明は、式ＶＡ−１の化合物を提供し、ここでｋは１であり、Ｒ１はＭｅである。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明は、式ＶＡ−２の化合物：
【０１２７】
【化２１】
0005389030.tif 000044
を提供し、ここで：
環Ｂは、−Ｑ−ＲＱの最大ｎ個までの存在で必要に応じて置換された、５〜７員の単環式もしくは二環式の、複素環式環もしくはヘテロアリール環であり；
ＱはＷであり；
ＲＱはＲＷであり；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；そして
Ｒ１、ｋ、Ｗ、およびＲＷは、上記で定義されるとおりである。
【０１２８】
一実施形態において、ｍは０〜２である。または、ｍは０である。または、ｍは１である。
【０１２９】
一実施形態において、ｎは０〜２である。または、ｎは０である。または、ｎは１である。
【０１３０】
別の実施形態において、環Ｂは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有し、必要に応じて、−Ｑ−ＲＱの最大ｎ個までの存在で置換される、５〜７員の単環式の、複素環式の環である。例示的な複素環式環としては、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、もしくは４−メチル−ピペリジン−１−イルが挙げられる。
【０１３１】
別の実施形態において、環Ｂは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有し、必要に応じて、−Ｑ−ＲＱの最大ｎ個までの存在で置換される、５〜６員の単環式のヘテロアリール環である。例示的なこのような環としては、ベンゾイミダゾール−２−イル、５−メチル−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−ピロール−１−イル、ピリジン−４−イル、インドール−５−イル、インドール−２−イル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、２−アシル−チエン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、４−メチル−チエン−２−イル、５−シアノ−チエン−２−イル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルが挙げられる。
【０１３２】
式ＩＶＡの別の実施形態において、本発明は、式ＶＡ−３の化合物：
【０１３３】
【化２２】
0005389030.tif 000045
を提供し、ここで：
ＱはＷであり；
ＲＱはＲＷであり；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；そして
Ｒ１、ｋ、Ｗ、およびＲＷは、上記に定義されるとおりである。
【０１３４】
一実施形態において、ｎは０〜２である。
【０１３５】
別の実施形態において、ｍは０〜２である。一実施形態において、ｍは０である。一実施形態において、ｍは１である。または、ｍは２である。
【０１３６】
一実施形態において、ＱＲＱは一緒になって、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｏ−フェニル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、もしくはＮ（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）２であり、ここで上記脂肪族およびフェニルは、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、もしくはＣＦ３から選択される最大３個までの置換基で置換され、ここで上記Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換される。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０１３７】
例示的ＱＲＱとしては、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ヒドロキシメチル、ＣＦ３、ＮＭｅ２、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、フルオロ、クロロ、ＯＥｔ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＰｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｉＰｒ、Ｓ（Ｏ）Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、もしくはＳ（Ｏ）２Ｍｅが挙げられる。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明は、式ＶＢ−１の化合物：
【０１３９】
【化２３】
0005389030.tif 000046
を提供し、ここで：
ＲＷ１は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であり；
ＲＷ３の各々は、水素もしくはＣ１−Ｃ６脂肪族であり；または
両方のＲＷ３は一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルもしくはＯ、Ｓ、もしくはＮＲ’から選択される最大２個までのヘテロ原子を有する複素環式環を形成し、ここで上記環は、必要に応じて、最大２個までのＷＲＷ置換基で置換され；
ｍは０〜４であり；そして
ｋ、Ｒ１、Ｗ、およびＲＷは、上記に定義されるとおりである。
【０１４０】
一実施形態において、ＷＲＷ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６脂肪族、もしくはＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６脂肪族である。
【０１４１】
別の実施形態において、各ＲＷ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。または、両方のＲＷ３は一緒になって、Ｃ３−Ｃ６シクロ脂肪族環またはＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式環を形成し、ここで上記シクロ脂肪族もしくは複素環式環は、ＷＲＷ１から選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換される。例示的なこのような環としては、シクロプロピル、シクロペンチル、必要に応じて置換されたピペリジルなどが挙げられる。
【０１４２】
別の実施形態において、本発明は、式ＶＢ−２の化合物：
【０１４３】
【化２４】
0005389030.tif 000047
を提供し、ここで：
環Ａ２は、フェニルもしくは５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで環Ａ２および上記フェニル環は一緒に縮合され、ＷＲＷから独立して選択される４個までの置換基を有し；
ｍは０〜４であり；そして
Ｗ、ＲＷ、ｋ、およびＲ１は、上記で定義されるとおりである。
【０１４４】
一実施形態において、環Ａ２は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、もしくはトリアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員環である。
【０１４５】
一実施形態において、環Ａ２は、ピロリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、もしくはトリアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員環である。例示的なこのような環はとしては、以下が挙げられる：
【０１４６】
【化２５】
0005389030.tif 000048
ここで上記環は、上記のように、必要に応じて置換される。
【０１４７】
別の実施形態において、環Ａ２は、必要に応じて置換された６員環である。例示的なこのような環としては、ピリジル、ピラジニル、もしくはトリアジニルが挙げられる。別の実施形態において、上記環は、必要に応じて、ピリジルである。
【０１４８】
一実施形態において、環Ａ２はフェニルである。
【０１４９】
別の実施形態において、環Ａ２は、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、もしくはチアジアゾリルである。
【０１５０】
式ＶＢ−２における例示的なＷとしては、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯもそくはＣ１−Ｃ６アルキレンが挙げられる。
【０１５１】
式ＶＢ−２における例示的なＲＷとしては、シアノ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ３−Ｃ６シクロ脂肪族、アリール、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される最大２個までのヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式環が挙げられ、ここで上記脂肪族、フェニル、および複素環は、独立してかつ必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、ＯＨ、もしくはＣＦ３から選択される最大３個までの置換基で置換され、ここで上記Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換される。別の実施形態において、上記のＲ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０１５２】
一実施形態において、本発明は、式ＶＢ−３の化合物：
【０１５３】
【化２６】
0005389030.tif 000049
を提供し、ここで：
Ｇ４は、水素、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはフェニルであり、ここでＧ４は、最大４個までのＷＲＷ置換基で必要に応じて置換され；ここで上記Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換され；
Ｇ５は、水素、必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６脂肪族、ＣＦ３、もしくはＣＮであり；
ここで上記インドール環系は、さらに、ＷＲＷから独立して選択される最大３個までの置換基で必要に応じて置換される。
【０１５４】
一実施形態において、Ｇ４は水素である。または、Ｇ５は水素である。
【０１５５】
別の実施形態において、Ｇ４は水素であり、Ｇ５は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、ＣＦ３、もしくはＣＮであり、ここで上記脂肪族は、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で置換され、そしてここで上記Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換される。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０１５６】
別の実施形態において、Ｇ４は水素であり、Ｇ５は、シアノ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、もしくはシクロペンチルである。
【０１５７】
別の実施形態において、Ｇ５は水素であり、Ｇ４は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはフェニルであり、ここで上記脂肪族もしくはフェニルは、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で置換されており、ここで上記Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換されている。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０１５８】
別の実施形態において、Ｇ５は水素であり、Ｇ４は、ハロ、ＣＦ３、エトキシカルボニル、ｔ−ブチル、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、（４−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＭｅ２）−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、ピリジン−３−イル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、エチル、ｔ−ブチル、もしくはピペリジン−１−イルカルボニルである。
【０１５９】
別の実施形態において、Ｇ４およびＧ５は、ともに水素であり、上記インドール環の窒素環原子は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６脂肪族）、もしくはベンジルで置換され、ここで上記脂肪族もしくはベンジルは、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣＦ３で置換され、ここで上記Ｃ１−Ｃ６脂肪族もしくはＣ１−Ｃ６アルキルの最大２個までのメチレン単位は、必要に応じて、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−、もしくは−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−で置換される。別の実施形態において、上記Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０１６０】
別の実施形態において、Ｇ４およびＧ５は、ともに水素であり、上記インドール環の窒素環原子は、アシル、ベンジル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＭｅ、もしくはエトキシカルボニルで置換される。
【０１６１】
本発明の代表的化合物は、以下の表１に示される。
【０１６２】
【表１−１】
0005389030.tif 000050
【０１６３】
【表１−２】
0005389030.tif 000051
４．一般的合成スキーム
本発明の化合物は、当該分野で公知の方法によって容易に調製される。本発明の化合物の調製のための例示的な方法が、本明細書中以下の実施例に例示される。
【０１６４】
５．使用、処方および投与
（薬学的に受容可能な組成物）
上記で議論されるように、本発明は、ＡＢＣトランスポーターの調節因子として有用であり、従って、疾患、障害もしくは状態の処置において有用な化合物を提供し、上記疾患、障害もしくは状態は、例えば、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠損症）、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン症、無βリポタンパク質血症）、ライソゾーム病（例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー）、ムコ多糖沈着症、Ｓａｎｄｈｏｆ／Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ、クリグラー−ナジャＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性上皮小体機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィジン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、脊髄および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群）、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、もしくはシェーグレン病である。
【０１６５】
従って、本発明の別の局面において、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここでこれら組成物は、本明細書に記載の化合物のいずれかを含み、および必要に応じて薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントもしくはビヒクルを含む。特定の実施形態において、これら組成物は、必要に応じて、１種以上のさらなる治療剤をさらに含む。
【０１６６】
本発明の化合物の特定のものが、処置のための遊離形態で存在し得るか、または適切な場合、その薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグとして存在し得ることもまた、認識される。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体もしくはプロドラッグとしては、薬学的に受容可能な塩、エステル、このようなエステルの塩、または患者への投与の際に、直接的にもしくは間接的に、本明細書に記載される他のもののような化合物。またはその代謝拮抗物質もしくは残渣を提供し得る任意の他の付加物もしくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしに、ヒトおよび下級動物の組織との接触に使用するために適しており、かつ合理的な利益／リスク比に釣り合っている塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」とは、レシピエントへの投与の際に、直接的もしくは間接的のいずれかで、本発明の化合物もしくはその蘇我ｉｔ系に活性な代謝拮抗物質もしくは残渣を提供し得る、任意の非毒性の塩もしくは本発明の化合物のエステルの塩を意味する。
【０１６８】
薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，らは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（本明細書に参考として援用される）において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、適切な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から得られるものを含む。薬学的に受容可能な、非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）ともしくは有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と、または当該分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得られ得る。代表的なアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、対イオン（例えば、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネート）を使用して形成される、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【０１６９】
上記で記載されるように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、もしくはビヒクルをさらに含み、上記キャリア、アジュバント、もしくはビヒクルとしては、本明細書において使用される場合、特定の望ましい投与形態に適している場合、任意のおよび全ての溶媒、希釈剤、もしくは他の液体ビヒクル、分散補助剤もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）、濃化剤もしくは乳化剤、保存剤、固体結合体、滑沢剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を処方することにおいて使用されかつその調製について公知である種々のキャリアを開示している。任意の従来のキャリア媒体が本発明の化合物と、例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じるか、または上記薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と有害な様式で別の方法で相互作用することによって不適合性である範囲を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質（例えば、硫酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカントガム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオ脂および坐剤用ワックス）；油（例えば、ラッカセイ油、綿実油；紅花油；ごま油；オリーブ油；コーン油および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性塩類；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝化生理食塩水、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤および抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されず、これらはまた、処方者の判断に従って、上記組成物中に存在し得る。
【０１７０】
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
さらに別の局面において、本発明は、ＡＢＣトランスポーター活性（例えば、ＣＦＴＲ）によって影響を及ぼされる状態、疾患、もしくは障害を処置するための方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、上記ＡＢＣトランスポーター活性の欠損によって影響を及ぼされる状態、疾患、もしくは障害を処置するための方法を提供し、上記方法は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、その必要がある被験体（好ましくは、哺乳動物）に投与する工程を包含する。
【０１７１】
特定の実施形態において、本発明は、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠損症）、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン症、無βリポタンパク質血症）、ライソゾーム病（例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー）、ムコ多糖沈着症、Ｓａｎｄｈｏｆ／Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ、クリグラー−ナジャＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性上皮小体機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィジン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、脊髄および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処置欠損に起因する）、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群）、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記哺乳動物に、有効量の、本発明の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する。
【０１７２】
代替の好ましい実施形態によれば、本発明は、嚢胞性線維症を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記哺乳動物に組成物を投与する工程（上記哺乳動物に、有効量の、本発明の化合物を含む組成物を投与する工程を包含する）を包含する。
【０１７３】
本発明によれば、上記化合物もしくは薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、以下ののうちの１つ以上を処置もしくはその重篤度を処置するために有効な量である：嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠損症）、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン症、無βリポタンパク質血症）、ライソゾーム病（例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー）、ムコ多糖沈着症、Ｓａｎｄｈｏｆ／Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ、クリグラー−ナジャＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性上皮小体機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィジン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、脊髄および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群）、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、もしくはシェーグレン病。
【０１７４】
本発明の方法に従う、化合物および組成物は、以下のうちの１つ以上を処置もしくはその重篤度を低下させるために有効な任意の量および投与経路を使用して、投与され得、嚢胞性線維症、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損症（例えば、プロテインＣ欠損症）、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン症、無βリポタンパク質血症）、ライソゾーム病（例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー）、ムコ多糖沈着症、Ｓａｎｄｈｏｆ／Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ、クリグラー−ナジャＩＩ型、多発性内分泌腺症／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性上皮小体機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィジン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症Ｉ型、脊髄および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群）、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、もしくはシェーグレン病。
【０１７５】
一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、患者における嚢胞性線維症を処置するかもしくはその重篤度を軽減させるために有用である。
【０１７６】
特定の実施形態において、本発明の化合物および組成物は、呼吸器上皮および非呼吸器上皮の頂端膜における残りのＣＦＴＲ活性を示す患者において、嚢胞性線維症を処置するかもしくはその重篤度を軽減するために有用である。上皮表面における残りのＣＦＴＲ活性の存在は、当該分野で公知の方法（例えば、標準的な電気生理学的技術、生化学的技術、もしくは組織化学的技術）を使用して容易に検出され得る。このような方法は、インビボもしくはエキソビボでの電気生理学的技術、汗もしくは唾液のＣｌ−濃度の測定、または細胞表面密度を測定するためのエキソビボの生化学的もしくは組織化学的技術を使用して、ＣＦＴＲ活性を同定する。このような方法を使用して、残りのＣＦＴＲ活性は、種々の異なる変異についてヘテロ接合性であるかもしくはホモ接合性である患者（最も一般的な変異であるΔＦ５０８についてホモ接合性であるかもしくはヘテロ接合性である患者を含む）において容易に検出され得る。
【０１７７】
別の実施形態において、本発明の化合物および組成物は、薬理学的方法もしくは遺伝子治療を使用して残りのＣＦＴＲ活性が誘導されたかもしくは高められた患者における嚢胞性線維症を処置するかもしくはその重篤度を軽減させるために有用である。このような方法は、上記細胞表面に存在するＣＦＴＲの量を増大させ、それによって、患者においてこれまで存在しなかったＣＦＴＲ活性を誘導するかまたは患者における残りのＣＦＴＲ活性の既存のレベルを高める。
【０１７８】
一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、残りのＣＦＴＲ活性を示す特定の遺伝子型（例えば、クラスＩＩＩ変異（損なわれた制御もしくはゲーティング）、クラスＩＶ変異（変化したコンダクタンス）、もしくはクラスＶ変異（低下した合成）（Ｌｅｅ  Ｒ．Ｃｈｏｏ−Ｋａｎｇ，Ｐａｍｅｌａ  Ｌ．，Ｚｅｉｔｌｉｎ，Ｔｙｐｅ  Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，ａｎｄ  Ｖ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｔａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  Ｄｅｆｅｃｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ６：５２１−５２９，２０００））内の患者における嚢胞性線維症を処置するかもしくはその重篤度を軽減するために有用である。残りのＣＦＴＲ活性を示す他の患者の遺伝子型は、これらクラスのうちの１つについてホモ接合性であるか、または任意の他のクラスの変異（クラスＩ変異、クラスＩＩ変異、もしくは分類がない変異を含む）と接合性である患者を含む。
【０１７９】
一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、特定の臨床的表現型（例えば、代表的には、上皮の頂端膜における残りのＣＦＴＲ活性の量と相関する中程度から穏和な臨床的表現型）内の患者における嚢胞性線維症を処置するかもしくはその重篤度を軽減するために有用である。このような表現型は、膵臓の十分な状態を示す患者もしくは突発性膵炎および先天性両側性精管欠損、もしくは軽度の肺疾患と診断された患者を含む。
【０１８０】
必要とされる正確な量は、被験体の種、性別、および全身の状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体間で変動する。本発明の化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投与の均一性のために投与単位形態で処方される。表現「単位投与形態」とは、本明細書において使用される場合、処置されるべき患者に対して適切な薬剤の物理学的に別個の単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の合計の一日の使用は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者もしくは生物についての特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存する。これらの要因としては、処置されるべき障害および上記障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；投与の時間、投与経路、および使用される特定の化合物の排出速度；処置を持続する時間；使用される特定の化合物と組み合わせて使用されるかもしくは同時に存在する薬物、および医療分野において周知の類似の要因が挙げられる。用語「患者」とは、本明細書において使用される場合、動物、好ましくは、哺乳動物、および最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０１８１】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置される感染の重篤度に依存して、ヒトおよび他の動物に、経口投与、直腸等よ、非経口投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与（散剤、軟膏剤、もしくは滴下によるように）、口内投与（経口スプレーもしくは鼻スプレーなどのように）され得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１日あたり患者の体重で、１日に１回以上、望ましい治療効果を得るために、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、および好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルで経口的にもしくは非経口的に投与され得る。
【０１８２】
経口投与のための液体投与形態としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性な化合物に加えて、液体投与形態は、当該分野において一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水もしくは他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド）、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、小麦胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにコレラの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口用組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、ならびに芳香剤）が挙げられ得る。
【０１８３】
注射用調製物（例えば、滅菌注射用の水性懸濁物もしくは油性懸濁物）は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って処方され得る。上記滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての）滅菌注射用溶液、懸濁物もしくはエマルジョンであり得る。使用され得る上記受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液（米国処方）および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、従来から溶媒もしくは懸濁媒体として使用されている。この目的のために、任意の刺激の強くない不揮発性油が、使用され得、上記油としては、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射用物質の調製において使用される。
【０１８４】
上記注射用処方物は、例えば、最近保持フィルタを通した濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散させられ得る滅菌固体組成物の形態で、滅菌薬剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０１８５】
本発明の化合物の効果を長期化するために、皮下注射もしくは筋肉内注射からの上記化合物の吸収を遅らせることは、しばしば望ましい。このことは、不十分な水溶性を有する結晶性もしくは不定形の物質の液体懸濁物の使用によって達成され得る。よって、上記化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延された吸収は、油性ビヒクル中に上記化合物を溶解もしくは懸濁することによって達成される。注射用のデポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に上記化合物の微小封じ込めマトリクスを形成することによって、作製される。化合物  対  ポリマーの比および使用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出の速度は、制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用処方物はまた、上記化合物を、身体組織と適合性のリポソームもそくはマイクロエマルジョン中に捕捉することによって調製される。
【０１８６】
直腸投与もしくは膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、適切な非刺激性賦形剤もしくはキャリア（例えば、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、従って、直腸内腔もしくは膣内腔で溶解しかつ上記活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ワックス）とを混合することによって調製され得る坐剤である。
【０１８７】
経口投与のための個体投与形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような個体投与形態において、上記活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびシアル酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア）、ｃ）湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）薬剤抑制溶液（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ）、ならびにｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、上記投与形態はまた、緩衝化剤を含み得る。
【０１８８】
類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質充填ゼラチンカプセル剤および硬質充填ゼラチンカプセル剤中で充填剤として使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投与形態は、薬学処方分野で周知のコーティングおよび殻（例えば、腸溶性コーティングおよび他のコーティング）とともに調製され得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含み得、そしてまた、それらが上記活性な成分のみを、または優先的には、腸管の特定の部分で、必要に応じて，遅延した様式で放出する組成物であり得る。使用され得る埋め込み組成物（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質充填ゼラチンカプセル剤および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用され得る。
【０１８９】
上記活性化合物はまた、上記のような１種以上の賦形剤との微小封じ込めされた形態で存在し得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の上記固体投与形態は、薬学処方分野で周知のコーティングおよび殻（例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび他のコーティング）とともに調製され得る。このような固体投与形態において、上記活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースもしくはデンプン）と混合され得る。このような投与形態はまた、通常の業務であるように、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース））を含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、上記投与形態はまた、緩衝化剤を含み得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含み得、それらが上記活性成分のみを、または優先的には、腸管の特定の部分で、必要に応じて，遅延した様式で放出する組成物であり得る。使用され得る埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１９０】
本発明の化合物の局所投与もしくは経皮投与のための投与形態としては、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、散剤、液剤、スプレー、吸入剤もしくはパッチが挙げられる。上記活性成分は、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる保存剤もしくは必要とされ得る場合には緩衝化剤と、滅菌条件下で混合される。眼用の処方物、点耳剤、および点眼剤はまた、本発明の範囲内に入ると予期される。さらに、本発明は、経皮的パッチの使用を企図し、経皮パッチは、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。このような投与形態は、適切な媒体中に上記化合物を溶解もしくは分散させることによって調製される。吸収増強剤はまた、皮膚を横断する上記化合物のフラックスを増大させるために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に上記化合物を分散させるかのいずれかによって、制御され得る。
【０１９１】
上記で一般的に記載されるように、本発明の化合物は、ＡＢＣトランスポーターの調節因子として有用である。従って、いかなる特定の理論によっても拘束されることを望まないが、上記化合物および組成物は、疾患、状態、もしくは障害を処置するか、もしくはその重篤度を軽減するために特に有用である。ここでＡＢＣトランスポーターの過剰活性もしくは不活性は、上記疾患、状態もしくは障害に影響を及ぼす。ＡＢＣトランスポーターの過剰活性もしくは不活性が、特定の疾患、状態もしくは障害に影響を及ぼす場合、上記疾患、状態もしくは障害はまた、「ＡＢＣトランスポーター媒介性疾患、状態もしくは障害」といわれ得る。従って、別の局面において、本発明は、上記疾患、状態、もしくは障害を処理するかまたはその重篤度を軽減するための方法を提供し、ここでＡＢＣトランスポーターの過剰活性もしくは不活性は、上記疾患状態に影響を及ぼす。
【０１９２】
本発明においてＡＢＣトランスポーターの調節因子として利用される化合物の活性は、当該分野でおよび本明細書中の実施例において一般に記載される方法に従って、アッセイされ得る。
【０１９３】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物が、組み合わせ治療において使用され得、すなわち、上記化合物および薬学的に受容可能な組成物が、１種以上の他の望ましい治療剤もしくは医療的手順と同時に、もしくはその前に、もしくはその後に投与され得ることもまた認められる。組み合わせレジメンにおいて使用するための治療（治療剤もしくは手順）の特定の組み合わせは、望ましい治療剤および／もしくは手順ならびに達成されるべき望ましい治療効果の適合性を考慮に入れる。使用される治療は、同じ障害のために望ましい効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、またはそれらが異なる効果（例えば、任意の有害な効果の制御）を達成し得ることもまた、認識される。本明細書において使用される場合、特定の疾患、もしくは状態を処置もしくは予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患もしくは状態に適切である」として公知である。
【０１９４】
一実施形態において、上記さらなる薬剤は、ムコ多糖溶解剤（ｍｕｃｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、本発明の化合物以外のＣＦＴＲ調節因子、または栄養剤から選択される。
【０１９５】
本発明の組成物において存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物において通常投与される量に過ぎない。好ましくは、本明細書で開示される組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療的に活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物において通常存在する量のうちの約５０％〜１００％の範囲に及ぶ。
【０１９６】
本発明の化合物もしくはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療用デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管グラフト、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物に組み込まれ得る。従って、本発明は、別の局面において、上記で一般的に、ならびに本明細書においてクラスでおよびサブクラスで記載されるような本発明の化合物、および移植可能なデバイスをコーティングするに適したキャリアを含む、移植可能なデバイスをコーティングするための組成物を含む。なお別の局面において、本発明は、上記で一般的に、ならびに本明細書においてクラスでおよびサブクラスで記載されるような本発明の化合物、および移植可能なデバイスをコーティングするに適したキャリアを含む組成物でコーティングされた移植可能なデバイスを含む。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載される。上記コーティングは、代表的には、生体適合性ポリマー物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびこれらの混合物）である。上記コーティングは、上記組成物において制御放出特性を付与するために、必要に応じて、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質もしくはこれらの組み合わせの適切なトップコートによってさらにコーティングされ得る。
【０１９７】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルもしくは患者において（例えば、インビトロもしくはインビボで）ＡＢＣトランスポーター活性を調節することに関し、上記方法は、式Ｉの化合物もしくは上記化合物を含む組成物を、患者に投与する工程、またはこれらを生物学的サンプルと接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」としては、本明細書において使用される場合、細胞培養物もしくはその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質もしくはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９８】
生物学的サンプルにおけるＡＢＣトランスポーター活性（例えば、ＣＦＴＲ）の調節は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、生物学的および病理学的現象におけるＡＢＣトランスポーターの研究；ならびに新たなＡＢＣトランスポーターの調節因子の比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
なお別の局面において、アニオンチャネルの活性をインビトロもしくはインビボで調節するための方法が提供され、上記方法は、上記チャネルと、式（Ｉ）の化合物とを接触させる工程を包含する。好ましい実施形態において、上記アニオンチャネルは、塩化物イオンチャネルもしくは炭酸水素イオンチャネルである。他の好ましい実施形態において、上記アニオンチャネルは、塩化物イオンチャネルである。
【０２００】
代替の実施形態に従って、本発明は、細胞の膜における機能的ＡＢＣトランスポーターの数を増大させるための方法を提供し、上記方法は、上記細胞と、式（Ｉ）の化合物とを接触させる工程を包含する。用語「機能的ＡＢＣトランスポーター」とは、本明細書において使用される場合、輸送活性の能力があるＡＢＣトランスポーターを意味する。好ましい実施形態において、上記機能的ＡＢＣトランスポーターは、ＣＦＴＲである。
【０２０１】
別の好ましい実施形態によれば、上記ＡＢＣトランスポーターの活性は、膜貫通電位差（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｖｏｌｔａｇｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を測定することによって、測定される。生物学的サンプル中の膜を横断する電位差を測定するための方法は、当該分野で公知の方法のいずれか（例えば、光学的膜電位アッセイもしくは他の電気生理学的方法）を使用し得る。
【０２０２】
上記光学的膜電位アッセイは、蛍光変化を測定するための機器（例えば、電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ら（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照のこと）と組み合わせて、Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ａｎｄ  Ｔｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７を参照のこと）によって記載される電圧感受性ＦＲＥＴセンサを利用する。
【０２０３】
これら電圧感受性アッセイは、膜可溶性の電圧感受性色素であるＤｉＳＢＡＣ２（３）と、蛍光性リン脂質であるＣＣ２−ＤＭＰＥ（これは、形質膜の外側の欠片（ｏｕｔｅｒ  ｌｅａｆｌｅｔ）に結合され、かつＦＲＥＴドナーとして作用する）との間の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）における変化に基づく。膜電位差（Ｖｍ）における変化は、負に荷電したＤｉＳＢＡＣ２（３）を、形質膜を横断して再分布させ、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー移動の量は、それに応じて変化する。蛍光放出の変化は、ＶＩＰＲＴＭ  ＩＩ（これは、９６ウェルもしくは３８４ウェルのマイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリーニングを行うために設計された統合された液体取り扱い器および蛍光検出器である）を使用してモニターされ得る。
【０２０４】
別の局面において、本発明は、ＡＢＣトランスポーターもしくはそのフラグメントの活性を生物学的サンプル中で、インビトロもしくはインビボで測定することにおいて使用するためのキットを提供し、上記キットは、（ｉ）式（Ｉ）の化合物もしくは上記の実施形態のうちのいずれかを含む組成物；ならびに（ｉｉ）ａ）上記組成物と、上記生物学的サンプルとを接触させること、およびｂ）上記ＡＢＣトランスポーターもしくはそのフラグメントの活性を測定することのための説明書を含む。一実施形態において、上記キットは、ａ）さらなる組成物と、上記生物学的サンプルとを接触させること；ｂ）上記ＡＢＣトランスポーターもしくはそのフラグメントの活性を、上記さらなる化合物の存在下で測定すること、およびｃ）上記さらなる化合物の存在下での上記ＡＢＣトランスポーターの活性と、式（Ｉ）の組成物の存在下での上記ＡＢＣトランスポーターの密度とを比較することのための説明書をさらに含む。好ましい実施形態において、上記キットは、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用される。
【０２０５】
本明細書に記載される発明が、より十分に理解されるように、以下の実施例が記載される。これら実施例は、例示目的に過ぎず、いかなる様式においても本発明を限定するとは解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
【実施例】
【０２０６】
（一般的スキーム）
【０２０７】
【化２７】
0005389030.tif 000052
（実施例１：３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の調製）
【０２０８】
【化２８】
0005389030.tif 000053
３−メチルイソチアゾール−５−アミンヒドロクロリド（２５．０ｇ，１６６．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）およびピリジン（１３．４５ｇ，１３．７５ｍＬ，１７０ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いで、ジエチル２−（エトキシメチレン）マロネート（３８．９２ｇ，３６．０７ｍＬ，１８０ｍｍｏｌ）で処理した。上記版の混合物を加熱して、１６時間にわたって還流した。上記溶媒をエバポレートし、その残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％  ヘキサン−酢酸エチル，１．５ｋｇ  シリカ）によって精製して、ジエチル２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）メチレン）マロネートを得た（４０．０ｇ，８５％収率）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間１．３６分（ＲＰ−Ｃ１８，３分間にわたって１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／０．０５％  ＴＦＡ）。
【０２０９】
ジエチル２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イルアミノ）メチレン）マロネート（１０ｇ，３５．１７ｍｍｏｌ）を添加して、ジフェニルエーテル（４０ｍＬ）を還流し、上記反応を、還流（２５９℃）下で３．５時間保持した。出発物質が尽きた後、上記反応を、室温にまで冷却した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を上記冷却した反応混合物に添加することによって、上記生成物を暗褐色固体として沈澱させた。上記固体を濾過し、エーテルで洗浄し、風乾させた。生成物エチル３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレートを、褐色粉末として得た（５．５ｇ，６６％収率）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間０．９１分（ＲＰ−Ｃ１８，３分間にわたって１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／０．０５％  ＴＦＡ）。
【０２１０】
エチル３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（１８ｇ，７５．５５ｍｍｏｌ）を、２Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、上記混合物を加熱して、３時間にわたって還流した。加水分解が完了した後、上記反応物を濾過して、暗褐色固体を得た。上記固体を、水（１００ｍＬ）およびアセトン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、風乾して、３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸を、暗褐色粉末として得た（１５ｇ，７９％収率）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０．８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間０．６７分間（ＲＰ−Ｃ１８，３分間にわたって１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／０．０５％  ＴＦＡ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０２１１】
（実施例２：Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（化合物２、表１）の調製）
【０２１２】
【化２９】
0005389030.tif 000054
３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１００．０ｍｇ，４７５．７μｍｏｌ）および３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−アミン（８９．５６ｍｇ，０．４７５７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬバイアルに添加し、２−メチルＴＨＦ（１ｍＬ）中に懸濁し、続いて、プロパンホスフィン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標）、酢酸エチル中の５０％溶液（７５７ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ））中に懸濁した。次いで、ピリジン（７５．２６ｍｇ，７６．９５μＬ，９５１．４μｍｏｌ）を添加し、上記溶液を、４５℃で１６時間にわたって加熱した。上記反応物を５ｍＬ  酢酸エチルで希釈し、水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。上記有機層を取り出し、濃縮した。その残渣を、６ｍＬ  ＤＭＦ中に溶解し、ＨＰＬＣ精製した（ＲＰ−Ｃ１８，２０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／０．０５％  ＴＦＡ）。上記プールした生成物画分を濃縮して約５ｍＬにし、懸濁した白色固体を得た。上記懸濁した物質を濾過し、水で洗浄し、風乾して、灰白色固体として、生成物Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−４，７−ジヒドロイソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドを得た（６０ｍｇ，３３％収率）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋，保持時間１．７９分間（ＲＰ−Ｃ１８，３分間にわたって１０〜９９％  ＣＨ３ＣＮ／０．０５％  ＴＦＡ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ）  δ  １３．１１（ｓ，１Ｈ），  １２．２７（ｓ，１Ｈ），  １０．７３（ｓ，１Ｈ），  ８．９２（ｓ，１Ｈ），  ８．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），  ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），  ６．９８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），  ２．７９（ｓ，３Ｈ），  １．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０２１３】
表１の化合物の分析データを、以下の表２に示す：
【０２１４】
【表２−１】
0005389030.tif 000055
【０２１５】
【表２−２】
0005389030.tif 000056
（化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強特性を検出および測定するためのアッセイ）
（化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節特性をアッセイするための膜電位光学法）
光学的膜電位アッセイは、蛍光変化を測定するための機器（例えば、電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Ｓｅｅ，  Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓ，ら（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：４３１−４３９を参照のこと）と組み合わせて、Ｇｏｎｚａｌｅｚ  ａｎｄ  Ｔｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：１２７２−８０，およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：２６９−７７を参照のこと）によって記載される電圧感受性ＦＲＥＴセンサを利用した。
【０２１６】
これら電圧感受性アッセイは、膜可溶性の電圧感受性色素であるＤｉＳＢＡＣ２（３）と、蛍光性リン脂質であるＣＣ２−ＤＭＰＥ（これは、形質膜の外側の欠片（ｏｕｔｅｒ  ｌｅａｆｌｅｔ）に結合され、かつＦＲＥＴドナーとして作用する）との間の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）における変化に基づく。膜電位差（Ｖｍ）における変化は、負に荷電したＤｉＳＢＡＣ２（３）を、形質膜を横断して再分布させ、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー移動の量は、それに応じて変化する。蛍光放出の変化を、ＶＩＰＲＴＭ  ＩＩ（これは、９６ウェルもしくは３８４ウェルのマイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリーニングを行うために設計された統合された液体取り扱い器および蛍光検出器である）を使用してモニターした。
【０２１７】
（増強化合物の同定）
代表的なプロトコルは、基底側面から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、正常の囲い（ｒｉｎｇｅｒ）を基底側膜に対して使用し、ナイスタチン（３６０μｇ／ｍｌ）で透過性にしたのに対して、頂端ＮａＣｌを、等モル量のグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定した）で置換して、上皮を横切る大きなＣｌ−濃度勾配を与えた。全ての実験を、ナイスタチンで透過性にした後、３０分間行った。フォルスコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、細胞培養挿入物の両方の側面に添加した。推定のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強剤の効力を、公知の増強剤であるゲニステインのものと比較した。
【０２１８】
溶液
基底側溶液（ｍＭ単位）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２（１．２）、ＭｇＣｌ２（１．２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４）、ＫＨＰＯ４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、およびデキストロース（１０）。上記溶液を、ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定した。
頂端溶液（ｍＭ単位）：基底側溶液と同じであるが、ＮａＣｌをグルコン酸Ｎａ（１３５）で置換した。
【０２１９】
（細胞培養）
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現するＦｉｓｈｅｒラット上皮（ＦＲＴ）細胞（ＦＲＴΔＦ５０８−ＣＦＴＲ）を、本発明者らの光学的アッセイから同定された推定のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ調節因子のためのＵｓｓｉｎｇチャンバ実験に使用した。上記細胞を、Ｃｏｓｔａｒ  Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養挿入物上で培養し、５％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、および１００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシンを補充したＣｏｏｎ’ｓ改変Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地中で、５日間、３７℃で、５％  ＣＯ２中で培養した。化合物の増強剤活性を特徴づけるために使用する前に、上記細胞を、２７℃で１６〜４８時間にわたってインキュベートして、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに対して較正した。較正化合物（ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎｓ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）の活性を決定するために、上記細胞を、２７℃でもしくは３７℃で上記化合物ありまたはなしで２４時間にわたってインキュベートした。
【０２２０】
（２．全細胞記録）
温度および試験化合物で較正した、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定して発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的なΔＦ５０８−ＣＦＴＲ電流（ＩΔＦ５０８）を、穿孔したパッチ、全細胞記録を使用してモニターした。簡潔には、ＩΔＦ５０８の電圧−クランプ記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ  パッチ−クランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用して室温で行った。全ての記録を、１０ｋＨｚのサンプリング頻度で獲得し、１ｋＨｚでローパスフィルタにかけた。ピペットは、細胞内用液でみたされた場合、５〜６Ｍの抵抗を有した。これら記録条件下で、室温でのＣｌ−の計算した逆転電位（ＥＣｌ）は、−２８ｍＶであった。全ての記録は、シール抵抗＞２０Ｇおよび一連の抵抗＜１５Ｍを有した。パルス発生、データ獲得、および分析を、Ｃｌａｍｐｅｘ  ８（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）とともにＤｉｇｉｄａｔａ  １３２０  Ａ／Ｄインターフェースを装備したＰＣを使用して行った。上記バッチは、＜２５０μｌの塩類を含み、２ｍｌ／分の速度で重力駆動灌流システムを使用して、連続してｐｅｒｉｆｕｓｅした。
【０２２１】
本発明の化合物は、ＡＴＰ結合カセットトランスポーターの調節因子として有用である。以下の表３は、表１における特定の実施形態のＥＣ５０および相対的効力を例示する。
【０２２２】
以下の表３において、以下の意味が適用される：
ＥＣ５０：「＋＋＋」は、＜１０μＭを意味する；「＋＋」は、１０μＭ〜２５μＭの間を意味する；「＋」は、２５μＭ〜６０μＭの間を意味する。
％効力：「＋」は、＜２５％を意味する；「＋＋」は、２５％〜１００％の間を意味する；「＋＋＋」は、＞１００％を意味する。
【０２２３】
【表３】
0005389030.tif 000057