(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
0005425891.tif 000153
〔ここで：
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、およびＺ１４は、各々独立して、ＮおよびＣＲから選択され、ここで、Ｒは、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびＣ３‐Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｙは、ＮおよびＣＲ１３から選択され、ここで、Ｒ１３は、水素、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）から選択され；
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、およびＹのうちの２つ以下はＮであり；
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｏ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１５）−†、−Ｃ（＝ＮＲ１５）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、および−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され、ここで、
†は、ＸがＲ１１と結合している部位を表し、ならびに：
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、および−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−ＣＦ３から選択され；
Ｒ１１は、炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１１は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ４フルオロ置換アルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４、および−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ１１がフェニルの場合、Ｒ１１はまた、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐エチレンジオキシ、Ｏ−（飽和へテロ環）、フルオロ置換Ｏ−（飽和へテロ環）、およびＣ１‐Ｃ４アルキル置換Ｏ−（飽和へテロ環）でも置換されていてよく、ここで、
Ｒ１４は、各々独立して、水素および−Ｃ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか；または、
２つのＲ１４が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから選択される追加の１つのヘテロ原子を含んでなっていてもよい、４から８員環飽和へテロ環を形成し、ここで：
Ｒ１４がアルキルの場合、このアルキルは、１もしくは２つ以上の−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく、および、
２つのＲ１４が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって４から８員環飽和へテロ環を形成する場合、この飽和へテロ環は、炭素原子上にて、−ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく；および、置換可能であるいずれかの窒素原子上にて、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてもよく；ならびに、
Ｒ１２は、炭素環原子を介して化合物の残りの部分と結合する炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および第二のヘテロ環から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ１２がフェニルの場合は、Ｒ１２はまた、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐エチレンジオキシ、または−Ｏ−（飽和へテロ環）で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２のいずれかのフェニル、飽和へテロ環、もしくは第二のへテロ環置換基は、ハロ；−Ｃ≡Ｎ；Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよい〕で表される化合物またはその塩（但し、前記化合物は：
【化２】
0005425891.tif 000154
ではない）。
【請求項２】
Ｘが、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｏ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１５）−†、−Ｃ（＝ＮＲ１５）−ＮＨ−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、および−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され；ならびに、
Ｒ１２が、炭素環原子を介して化合物の残りの部分と結合する炭素環および単環式ヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および第二のヘテロ環から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ１２がフェニルの場合は、Ｒ１２はまた、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐エチレンジオキシ、または−Ｏ−（飽和へテロ環）で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２のいずれかのフェニル、飽和へテロ環、もしくは第二のへテロ環置換基は、ハロ；−Ｃ≡Ｎ；Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１２が、アリールおよびヘテロアリールから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１２が：
【化３−１】
0005425891.tif 000155
【化３−２】
0005425891.tif 000156
から選択され；ここで、Ｒ１２はさらに置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
以下のいずれか１つ：
【化４−１】
0005425891.tif 000157
【化４−２】
0005425891.tif 000158
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＩＩＩａ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊ、ＩＩＩｋ、またはＩＩＩｌから選択される構造式で表される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
構造式ＩＩＩａで表される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１１が：
【化５】
0005425891.tif 000159
から選択され、ここで、Ｒ１１はさらに置換されていてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の式：
【化６】
0005425891.tif 000160
〔ここで：
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†から選択され；および、  Ｒ１２は、フェニルおよびピリジルから選択され、ここで、Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、および−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ１２がフェニルの場合は、Ｒ１２はまた、３，４‐メチレンジオキシ、またはＯ−（飽和へテロ環）で置換されていてもよい〕
で表される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
【化７−１】
0005425891.tif 000161
【化７−２】
0005425891.tif 000162
【化７−３】
0005425891.tif 000163
【化７−４】
0005425891.tif 000164
【化７−５】
0005425891.tif 000165
【化７−６】
0005425891.tif 000166
【化７−７】
0005425891.tif 000167
【化７−８】
0005425891.tif 000168
のいずれか１つから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記塩が、薬理学的に許容される塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物と；
薬理学的に許容されるキャリア、
とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
追加の活性剤をさらに含んでなる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１１に記載の化合物を含んでなる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
インスリン抵抗性、代謝症候群、糖尿病、もしくはこれらの合併症の治療に用いるための、または被験体におけるインスリン感受性を高めるための、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
遺伝子のサイレント情報制御因子（Silent Information Regulator）（ＳＩＲ）ファミリーは、古細菌から高等真核生物に及ぶ生物のゲノムに存在する遺伝子の高度に保存されたグループである。コードされたＳＩＲタンパク質は、遺伝子サイレンシングの制御からＤＮＡ修復まで多岐にわたるプロセスに関与する。ＳＩＲ遺伝子ファミリーのメンバーによってコードされたタンパク質は、２５０アミノ酸コアドメインにおいて高い配列保存を示す。このファミリーの中で特徴が詳細に明らかになっている遺伝子はＳ．セレビシエ（S. cerevisiae）ＳＩＲ２であり、これは、酵母接合型、テロメア位置効果（telomere position effects）、および細胞老化を特定する情報を含有するＨＭ遺伝子座位のサイレンシングに関与している。酵母Ｓｉｒ２タンパク質は、ヒストンデアセチラーゼのファミリーに属する。サルモネラチフィリウム（Salmonella typhimurium）のＳｉｒ２相同体、ＣｏｂＢは、ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）依存性ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼとして機能する。
【０００２】
Ｓｉｒ２タンパク質は、ＮＡＤを補助基質として用いるクラスＩＩＩデアセチラーゼである。その多くが遺伝子サイレンシングに関与する他のデアセチラーゼとは異なり、Ｓｉｒ２は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）のようなクラスＩおよびＩＩヒストンデアセチラーゼ阻害薬に対して非感受性である。
【０００３】
Ｓｉｒ２によるアセチルリジンの脱アセチル化は、ＮＡＤ加水分解と密接に連結しており、ニコチンアミドおよび新規なアセチル‐ＡＤＰリボース化合物を産生する。Ｓｉｒ２のＮＡＤ依存性デアセチラーゼ活性は、その生物学的役割を酵母における細胞代謝と結びつけることができるその機能にとって不可欠である。哺乳類のＳｉｒ２相同体は、ＮＡＤ依存性ヒストンデアセチラーゼ活性を有する。
【０００４】
生化学的研究により、Ｓｉｒ２は、ヒストンＨ３およびＨ４のアミノ末端テールを容易に脱アセチル化することができ、これによって１‐Ｏ‐アセチル‐ＡＤＰリボースおよびニコチンアミドが形成されることが示された。ＳＩＲ２のさらなるコピーを持つ系統は、ｒＤＮＡサイレンシングの増加および３０％の寿命の延長を示す。Ｃ．エレガンス（C. elegans）のＳＩＲ２相同体、ｓｉｒ‐２．１、およびＤ．メラノガステル（D. melanogaster）のｄＳｉｒ２遺伝子のさらなるコピーが、これらの生物での寿命を大きく延長することが最近になって示された。このことは、老化に対するＳＩＲ２依存性制御経路が進化の早い段階で発生し、よく保存されてきたことを示唆している。現在、Ｓｉｒ２遺伝子が発達したのは、生物の健康状態およびストレス耐性を向上させ、困難な環境を生き残る確率を高めるためであると考えられている。
【０００５】
ヒトの場合、Ｓｉｒ２の保存触媒ドメインを共有する７つのＳｉｒ２様遺伝子（ＳＩＲＴ１〜ＳＲＴ７）が存在する。ＳＩＲＴ１は、Ｓｉｒ２に対する配列の類似性が最も高い核タンパク質である。ＳＩＲＴ１は、脱アセチル化により、腫瘍抑制因子ｐ５３、細胞シグナル伝達因子ＮＦ‐κＢ、およびＦＯＸＯ転写因子を含む複数の細胞標的を制御する。
【０００６】
ＳＩＲＴ３は、原核生物および真核生物内で保存されるＳＩＲＴ１の相同体である。ＳＩＲＴ３タンパク質は、Ｎ末端に位置する特有のドメインによってミトコンドリアのクリステに対して標的化される。ＳＩＲＴ３は、ＮＡＤ＋依存性タンパク質デアセチラーゼ活性を有し、広範に、特に代謝活性組織中にて発現される。ミトコンドリアへ輸送されると、ＳＩＲＴ３は、ミトコンドリアマトリックスプロセッシングペプチダーゼ（mitochondrial matrix processing peptidase）（ＭＰＰ）によって小さく活性な形態へと開裂されると考えられる。
【０００７】
カロリーの制限が哺乳類の健康の増進および寿命の延長をもたらすことは、７０年以上にわたって知られている。後生動物と同様に、酵母の寿命も、低グルコースなどのカロリー制限に類似の介入によって延長される。カロリー制限をした場合に、ＳＩＲ２遺伝子を持たない酵母およびハエの寿命が共に延長されないという発見は、ＳＩＲ２遺伝子が、カロリーを制限した食事による健康への有益な効果を媒介することの証拠を示すものである。さらに、酵母のグルコース反応性ｃＡＭＰ（アデノシン３’５’‐一リン酸）依存性（ＰＫＡ）経路の活性を低下させる変異は、野生型細胞では寿命を延長するが変異体ｓｉｒ２株では延長せず、このことは、ＳＩＲ２が、恐らくはカロリー制限経路の重要な下流成分であることを示している。
【発明の概要】
【０００８】
本明細書では、新規なサーチュイン調節化合物およびそれを用いる方法を提供する。
【０００９】
１つの局面では、本発明は、以下で詳細に述べる構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）のサーチュイン調節化合物を提供する。
【００１０】
別の局面では、本発明は、サーチュイン調節化合物、またはサーチュイン調節化合物を含んでなる組成物を用いるための方法を提供する。特定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、例えば、細胞の寿命の延長、ならびに、加齢もしくはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満症、神経変性疾患、化学療法誘発神経障害、虚血性イベントに付随する神経障害、眼の疾患および／もしくは障害、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、および／または潮紅などが例として挙げられる広範囲にわたる種々の疾患および障害の治療ならびに／または予防、を含む種々の治療用途に用いることができる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう被験体の疾患もしくは障害の治療、筋肉の性能の向上、筋肉のＡＴＰレベルの上昇、または低酸素もしくは虚血に付随する筋肉組織の損傷の治療もしくは予防に対しても用いることができる。
【００１１】
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を減少させるサーチュイン調節化合物は、例えば、ストレスに対する細胞感受性の上昇、アポトーシスの増加、癌の治療、食欲刺激、および／または体重増加の刺激などを含む種々の治療用途に用いることができる。以下でさらに述べるように、この方法は、薬理学的に許容される効果量のサーチュイン調節化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる。
【００１２】
特定の局面では、サーチュイン調節化合物は、単独で投与してよく、または、その他のサーチュイン調節化合物もしくはその他の治療薬を含むその他の化合物と組み合わせて投与してもよい。
【発明の具体的説明】
【００１３】
１．定義
本明細書で用いる以下の用語および表現は、以下に示す意味を有するものとする。特にそれ以外の定義がなされていない限りにおいて、本明細書で用いるすべての技術および科学用語は、当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。
【００１４】
「剤（agent）」という用語は、化学化合物、化学化合物の混合物、生物学的高分子（核酸、抗体、タンパク質もしくはその一部分、例えばペプチド、など）、または細菌、植物、真菌、もしくは動物（特に哺乳類）の細胞もしくは組織などの生物学的物質から作製された抽出物を意味するために本明細書で用いられる。そのような剤は、その活性のために、被験体において局部的にもしくは全身的に作用する生物学的、生理学的、または薬理学的に活性である１つの（もしくは複数の）物質である「治療薬」として適切であり得る。
【００１５】
化合物に言及する場合の「生物利用可能」という用語は、本技術分野で認識されており、それが投与された被験体もしくは患者によって吸収されるか、それらに組み込まれるか、またはそれらに対してそれ以外の生理学的な形で利用可能である、化合物に許容される形態、または投与された化合物の量の一部分を意味する。
【００１６】
「サーチュインの生物学的活性部分」とは、脱アセチル化する能力などの生物学的活性を有するサーチュインタンパク質の一部分を意味する。サーチュインの生物学的活性部分は、サーチュインのコアドメインを含んでなっていてよい。ＮＡＤ＋結合ドメインおよび基質結合ドメインを包含するＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０を持つＳＩＲＴ１の生物学的活性部分としては、例えば、これらに限定されないが、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸６２〜２９３を挙げることができ、これは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド２３７から９３２によってコードされる。従って、この領域は、コアドメインと称される場合がある。やはりコアドメインと称される場合があるＳＩＲＴ１のその他の生物学的活性部分としては、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８３４から１３９４によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のおよそアミノ酸２６１から４４７まで；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７から１５３２によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のおよそアミノ酸２４２から４９３まで；または、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８１３から１５３８によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のおよそアミノ酸２５４から４９５まで、が挙げられる。
【００１７】
「伴侶動物（companion animals）」という用語は、ネコおよびイヌを意味する。本明細書で用いる「（複数の）イヌ」という用語は、カニスファミリアリス（Canis familiaris）の種のいずれのメンバーをも意味し、それには非常に多くの異なる品種が存在する。「（複数の）ネコ」という用語は、イエネコおよびネコ族ネコ科のその他のメンバーを含むネコ科の動物を意味する。
【００１８】
「糖尿病」とは、高血糖またはケトアシドーシス、ならびに長期間にわたる高血糖状態もしくは耐糖性の低下に起因する慢性の全身的な代謝異常を意味する。「糖尿病」は、Ｉ型およびＩＩ型（インスリン非依存性糖尿病もしくはＮＩＤＤＭ）の両方の疾患形態を包含する。糖尿病のリスク因子としては、以下の因子：男性で４０インチ超、もしくは女性で３５インチ超のウエストライン、１３０／８５ｍｍＨｇもしくはそれより高い血圧、１５０ｍｇ／ｄｌより高いトリグリセリド、１００ｍｇ／ｄｌを超える空腹時血中グルコース、または男性で４０ｍｇ／ｄｌ未満、もしくは女性で５０ｍｇ／ｄｌ未満の高密度リポタンパク質、が挙げられる。
【００１９】
「ＥＤ５０」という用語は、本技術分野で認識されている。特定の態様では、ＥＤ５０は、その最大の反応もしくは効果の５０％を発生させる薬物の用量を意味するか、または別の選択肢として、試験対象もしくは製剤の５０％において所定の反応を発生させる用量を意味する。「ＬＤ５０」という用語は、本技術分野で認識されている。特定の態様では、ＬＤ５０は、試験対象の５０％に対して致死的である薬物の用量を意味する。「治療指数」という用語は、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される薬物の治療指数を意味する本技術分野で認識されている用語である。
【００２０】
「高インスリン血症」という用語は、血中のインスリンレベルが正常よりも高い個人の状態を意味する。
【００２１】
「インスリン抵抗性」という用語は、正常な量のインスリンが発生させる生物学的反応が、インスリン抵抗性を持たない被験体における生物学的反応と比較して標準以下である状態を意味する。
【００２２】
本明細書で考察する「インスリン抵抗性障害」とは、インスリン抵抗性によって引き起こされるかまたはこれが寄与するいずれの疾患または状態をも意味する。例としては：糖尿病、肥満症、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、高血圧、高血圧症、高血中コレステロール、脂質代謝異常、高脂血症、脂質代謝異常、脳卒中、冠動脈疾患、もしくは心筋梗塞を含む動脈硬化性疾患、高血糖症、高インスリン血症および／もしくは高プロインスリン血症、耐糖性障害、インスリン放出遅延（delayed insulin release）、冠動脈心疾患を含む糖尿病合併症、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、認知症における認知機能、網膜症、末梢神経障害、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、いくつかの種類の癌（子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、および結腸癌など)、妊娠合併症、女性の生殖的健康状態の不良（poor female reproductive health）（月経不順、不妊症、不規則排卵、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）など）、リポジストロフィー、胆石、胆嚢炎（cholescystitis）、および胆石症などのコレステロール関連障害、痛風、閉塞型睡眠時無呼吸および呼吸器の障害、骨関節炎、ならびに骨粗鬆症を例とする骨量減少の予防および治療、が挙げられる。
【００２３】
「家畜動物」という用語は、飼育された四足類を意味し、それらには、畜牛およびウシ属のその他のメンバーを含むウシ類動物、家畜ブタおよびイノシシ属のその他のメンバーを含むブタ類動物、ヒツジおよびヒツジ属のその他のメンバーを含むヒツジ類動物、家畜ヤギおよびヤギ属のその他のメンバー、を例とする食肉および種々の副産物のために飼育されたもの；家畜ウマおよびウマ属ウマ科のその他のメンバーを含むウマ類動物を例とする、労役用の動物として用いられるものなどの特別の作業用に飼育された四足類、が含まれる。
【００２４】
「哺乳類」という用語は、本技術分野で公知であり、代表的な哺乳類としては、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ類、ブタ類、などを含む）、伴侶動物（例：イヌ科動物、ネコ科動物など）、およびげっ歯類（例：マウスおよびラット）が挙げられる。
【００２５】
「肥満の」個人、または肥満症に罹患している個人は、一般的に、体重指数（ＢＭＩ）が少なくとも２５もしくはそれより大きい個人のことである。肥満症は、インスリン抵抗性と関連する場合もしない場合もある。
【００２６】
「非経口投与」および「非経口投与される」という用語は、本技術分野で認識されており、腸内および局所投与以外の、通常は注射による投与モードを意味し、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内（intra-articulare）、嚢下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内注射および注入が挙げられる。
【００２７】
「患者」、「被験体」、「個人」、または「ホスト」は、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。
【００２８】
「薬理学的に許容されるキャリア」という用語は、本技術分野で認識されており、いずれかの対象となる組成物もしくはその成分の運搬または輸送に関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化剤など、薬理学的に許容される物質、組成物、または媒体を意味する。各キャリアは、対象となる組成物もしくはその成分との適合性を有し、患者にとって有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬理学的に許容されるキャリアとして用いることができる物質のいくつかの例としては：（１）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースならびにその誘導体；（４）粉末トラガント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油などの油類：（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）カンテン；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤に使用されるその他の無毒性適合性物質、が挙げられる。
【００２９】
「予防的」または「治療的」処置という用語は、本技術分野で認識されており、ホストへ薬物を投与することを意味する。望ましくない状態（例：疾患もしくはホスト動物のその他の望ましくない状態）の臨床的発症の前に投与される場合、その処置は予防的、すなわち、ホストが望ましくない状態を発症することを防ぐものであり、一方、望ましくない状態の発症の後に投与される場合、その処置は治療的である（すなわち、存在する望ましくない状態もしくはその副作用の軽減、寛解、または維持を意図する）。
【００３０】
「パイロジェンフリー」という用語は、組成物に言及する場合、その組成物が投与された被験体において有害な影響（例：刺激、発熱、炎症、下痢、呼吸困難、エンドトキシンショックなど）を引き起こす量のパイロジェンを含有しない組成物を意味する。例えば、この用語は、リポポリサッカリド（ＬＰＳ）などを例とするエンドトキシンを含有しないか、または実質的に含有しない組成物を包含することを意図している。
【００３１】
細胞の「複製的寿命」とは、個々の「母細胞」によって産生された娘細胞の数を意味する。一方「経時的老化」または「経時寿命」とは、非分裂細胞の集団が栄養欠乏状態で生存し続ける時間の長さを意味する。細胞もしくは生物に適用される「細胞の寿命を増加する」または「細胞の寿命を延長する」とは、１つの細胞から産生される娘細胞の数を増加させること：ストレスに対抗し、例えばＤＮＡやタンパク質に対する損傷と闘う細胞もしくは生物の能力を高めること：および／またはストレス（例えば、ヒートショック、浸透圧ストレス、高エネルギー放射線、化学誘発ストレス、ＤＮＡ損傷、不適切な塩レベル、不適切な窒素レベル、もしくは不適切な栄養レベル）を例とする特定の条件下にてより長く生存し、生存状態で存在する細胞もしくは生物の能力を高めること、を意味する。寿命は、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または２０％から７０％、３０％から６０％、４０％から６０％、またはそれを超える割合で、本明細書に記載の方法を用いて増加させることができる。
【００３２】
「サーチュイン活性化化合物」とは、サーチュインタンパク質のレベルの増加および／またはサーチュインタンパク質の少なくとも１つの活性の増加を行う化合物を意味する。代表的な態様では、サーチュイン活性化化合物は、サーチュインタンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を、少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、またはそれを超える割合で増加させることができる。サーチュインタンパク質の代表的な生物学的活性としては、例えばヒストンおよびｐ５３の脱アセチル化；寿命の延長；ゲノム安定性の向上；転写のサイレンシング；ならびに母細胞と娘細胞との間での酸化タンパク質の分離の制御、が挙げられる。
【００３３】
「サーチュインタンパク質」とは、サーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリーのメンバー、もしくは好ましくは、ｓｉｒ２ファミリーを意味し、これには、酵母Ｓｉｒ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ５３６８５）、Ｃ．エレガンスＳｉｒ‐２．１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿５０１９１２）、ならびにヒトＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８およびＮＰ＿０３６３７０（もしくはＡＦ０８３１０６））およびＳＩＲＴ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３７、ＮＭ＿０３０５９３、ＮＰ＿０３６３６９、ＮＰ＿０８５０９６、およびＡＦ０８３１０７）タンパク質が含まれる。その他のファミリーメンバーとしては、「ＨＳＴ遺伝子」（Ｓｉｒ２の相同体）と称されるさらに４つの酵母Ｓｉｒ２‐様遺伝子、ＨＳＴ１、ＨＳＴ２、ＨＳＴ３、およびＨＳＴ４、ならびに他の５つのヒト相同体ｈＳＩＲＴ３、ｈＳＩＲＴ４、ｈＳＩＲＴ５、ｈＳＩＲＴ６、およびｈＳＩＲＴ７（Brachmann et al. (1995) Genes Dev. 9:2888およびFrye et al. (1999) BBRC 260:273）が挙げられる。好ましいサーチュインは、ＳＩＲＴ２よりも、ＳＩＲＴ１、すなわちｈＳＩＲＴ１、および／またはＳｉｒ２とより多くの類似性を共有するものであり、ＳＩＲＴ３が有するものなど、ＳＩＲＴ１には存在するがＳＩＲＴ２には存在しないＮ末端配列の少なくとも一部を有するメンバーなどである。
【００３４】
「ＳＩＲＴ１タンパク質」とは、サーチュインデアセチラーゼのｓｉｒ２ファミリーのメンバーを意味する。１つの態様では、ＳＩＲＴ１タンパク質には、酵母Ｓｉｒ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ５３６８５）、Ｃ．エレガンスＳｉｒ‐２．１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿５０１９１２）、ヒトＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８またはＮＰ＿０３６３７０（またはＡＦ０８３１０６））、およびヒトＳＩＲＴ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３７、ＮＭ＿０３０５９３、ＮＰ＿０３６３６９、ＮＰ＿０８５０９６、またはＡＦ０８３１０７）タンパク質、ならびにその均等物および断片が含まれる。別の態様では、ＳＩＲＴ１タンパク質には、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、もしくはＰ５３６８５に示されるアミノ酸配列からなる、またはこれらから本質的になる配列を含んでなるポリペプチドが含まれる。ＳＩＲＴ１タンパク質には、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５に示されるアミノ酸配列；１から約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５、またはそれを超える数の保存的アミノ酸置換を有するＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５に示されるアミノ酸配列；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するアミノ酸配列、およびこれらの機能断片の、すべて、またはその一部分を含んでなるポリペプチドが含まれる。本発明のポリペプチドにはまた、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、もしくはＰ５３６８５の相同体（例：オルソログおよびパラログ）、変異体、または断片も含まれる。
【００３５】
「ＳＩＲＴ３タンパク質」とは、サーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリーのメンバー、および／またはＳＩＲＴ１タンパク質の相同体を意味する。１つの態様では、ＳＩＲＴ３タンパク質には、ヒトＳＩＲＴ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、またはＮＰ＿００１０１７５２４）、およびマウスＳＩＲＴ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０７１８７８）タンパク質、ならびにその均等物および断片が含まれる。別の態様では、ＳＩＲＴ３タンパク質には、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、もしくはＮＰ＿０７１８７８に示されるアミノ酸配列からなる、またはこれらから本質的になる配列を含んでなるポリペプチドが含まれる。ＳＩＲＴ３タンパク質には、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８に示されるアミノ酸配列；１から約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５、またはそれを超える数の保存的アミノ酸置換を有するＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８に示されるアミノ酸配列；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するアミノ酸配列、およびこれらの機能断片の、すべて、またはその一部分を含んでなるポリペプチドが含まれる。本発明のポリペプチドにはまた、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、もしくはＮＰ＿０７１８７８の相同体（例：オルソログおよびパラログ）、変異体、または断片も含まれる。１つの態様では、ＳＩＲＴ３タンパク質には、ミトコンドリアマトリックスプロセッシングペプチダーゼ（ＭＰＰ）および／またはミトコンドリア中間ペプチダーゼ（mitochondrial intermediate peptidase）（ＭＩＰ）による開裂によって産生されるＳＩＲＴ３タンパク質の断片が含まれる。
【００３６】
「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」、および「末梢投与される」という用語は、本技術分野で認識されており、対象となる組成物、治療薬、またはその他の物質を、中枢神経系への直接の投与以外で投与し、それによって、それが患者の系内に進入して、代謝およびその他の同様のプロセスを受けることを意味する。
【００３７】
「治療薬」という用語は、本技術分野で認識されており、被験体内にて局所的または全身的に作用する、生物学的、生理学的、または薬理学的に活性な物質のいずれかの化学的部分を意味する。この用語はまた、疾患の診断、治癒、軽減、治療、もしくは予防に、または、動物もしくはヒトにおける、所望の身体的もしくは精神的発達および／または状態の促進に用いることが意図されるいずれの物質をも意味する。
【００３８】
「治療効果」という用語は、本技術分野で認識されており、薬理学的に活性である物質によって引き起こされる、動物、特には哺乳類、より特にはヒトにおける局所的もしくは全身的効果を意味する。「治療効果量」という表現は、いずれの治療にも適用される適正なベネフィット／リスク比にて、ある種の所望される局所的または全身的効果をもたらすような物質の量を意味する。そのような物質の治療効果量は、治療される被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、ならびに投与方法などに応じて異なり、それは当業者であれば容易に決定することができる。例えば、本明細書で述べる特定の組成物は、そのような治療に適用される適正なベネフィット／リスク比にて、所望される効果をもたらすのに十分な量で投与することができる。
【００３９】
状態または疾患を「治療する」とは、その状態または疾患の少なくとも１つの症状を治癒、ならびに寛解させることを意味する。
【００４０】
「視力障害」という用語は、低下した視力を意味し、多くの場合、治療（例：外科手術）によって部分的にしか回復可能でないか、または回復不能である。特に重度の視力障害は「失明」または「視力喪失」と称され、これは、完全な視力の喪失、矯正レンズでは改善することができない２０／２００よりも悪い視力、または直径２０度（半径１０度）未満の視野を意味する。 
【００４１】
２．サーチュイン調節因子
１つの局面では、本発明は、加齢もしくはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満症、神経変性疾患、眼の疾患および障害、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、ならびに／または潮紅などが例として挙げられる広範囲にわたる種々の疾患および障害を治療ならびに／または予防するための新規なサーチュイン調節化合物を提供する。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう被験体の疾患もしくは障害の治療、筋肉の性能の向上、筋肉のＡＴＰレベルの上昇、または低酸素もしくは虚血に付随する筋肉組織の損傷の治療もしくは予防に対しても用いることができる。本明細書で開示されるその他の化合物は、医薬組成物における使用、および／または本明細書で開示される１もしくは２つ以上の方法における使用に対して適切であり得る。
【００４２】
１つの態様では、本発明のサーチュイン調節化合物は、構造式（Ｉ）：
【化１】
0005425891.tif 000002
〔ここで：
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４は、各々独立して、ＮおよびＣＲから選択され、ここで、Ｒは、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびＣ３‐Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｙは、ＮおよびＣＲ３から選択され、ここで、Ｒ３は、水素、ハロ、−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、および−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキルから選択され；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、およびＹのうちの２つ以下はＮであり；
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、†−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ５−†、−ＮＲ５−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨＯ−†、−ＮＨ−ＣＲ５Ｒ６−†、−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ５）−†、および−Ｃ（＝ＮＲ５）−ＮＨ−†から選択され、ここで、
†は、ＸがＲ１と結合している部位を表し、ならびに、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、ＣＦ３、および（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−ＣＦ３から選択され；
Ｒ１は、炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、および−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ１がフェニルの場合は、Ｒ１はまた、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、またはフルオロ置換３，４‐エチレンジオキシで置換されていてもよく、ここで、
Ｒ４は、各々独立して、水素および−Ｃ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか：または、２つのＲ４が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから選択される追加の１つのヘテロ原子を含んでなっていてもよい、４から８員環飽和へテロ環を形成し、ここで、アルキルは、１もしくは２つ以上の−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく、および飽和へテロ環は、単一の炭素原子上にて、−ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく；または、
ＸおよびＲ１が一緒になって、環Ａ：
【化２】
0005425891.tif 000003
または、環Ｂ：
【化３】
0005425891.tif 000004
を形成し；
ここで、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９は、各々独立して、ＣＲ７およびＮから選択され、ここで、環ＢのＺ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、およびＺ９の１つ以下がＮであり；
Ｒ７は、各々独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、フェニル、およびヘテロシクリルから選択され、ここで、フェニルまたはヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、および−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキルから選択される１つの置換基で置換されていてもよく；ならびに、
Ｒ２は、炭素環原子を介して化合物の残りの部分と結合する炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および第二のヘテロ環から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ２がフェニルの場合は、Ｒ２はまた、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、またはフルオロ置換３，４‐エチレンジオキシで置換されていてもよく、ここで、Ｒ２のいずれかのフェニルもしくは第二のへテロ環置換基は、ハロ；−Ｃ≡Ｎ；Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、および−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ３）２アルキルで置換されていてもよい〕
で表される化合物またはその塩であり、
ここで、化合物は：
【化４】
0005425891.tif 000005
ではなく、
【化５】
0005425891.tif 000006
でもない。
【００４３】
特定の態様では、Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、†−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ５−†、−ＮＲ５−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨＯ−†、−ＮＨ−ＣＲ５Ｒ６−†、−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ５）−†、−Ｃ（＝ＮＲ５）−ＮＨ−†から選択され、ここで、†は、ＸがＲ１と結合している部位を表し、ならびに、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、ＣＦ３、および（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−ＣＦ３から選択される。
【００４４】
特定の態様では、Ｒ２は、炭素環原子を介して化合物の残りの部分と結合する炭素環および単環式へテロ環から選択され、ここで、Ｒ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および第二のヘテロ環から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ２がフェニルの場合は、Ｒ２はまた、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、またはフルオロ置換３，４‐エチレンジオキシで置換されていてもよく、ここで、Ｒ２のいずれかのフェニルもしくは第二のへテロ環置換基は、ハロ；−Ｃ≡Ｎ；Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、および−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ３）２アルキルで置換されていてもよい。特定の態様では、Ｒ２は、これらの値の１つを有し、Ｘは、前段落で述べた値の１つを有する。
【００４５】
特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は、以下のいずれか１つによって表される：
【００４６】
【化６】
0005425891.tif 000007
【００４７】
特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は、以下によって表される：
【００４８】
【化７】
0005425891.tif 000008
【００４９】
特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は、以下によって表される：
【００５０】
【化８】
0005425891.tif 000009
【００５１】
特定の態様では、Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、および−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†から選択される。特定の態様では、Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†から選択される。特定の態様では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†である。
【００５２】
特定の態様では、ＸおよびＲ１は、一緒になって環Ａを形成する。代表的な態様では、環Ａは、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの置換もしくは無置換の環から選択される。特定の態様では、ＸおよびＲ１は、一緒になって環Ｂを形成する。代表的な態様では、環Ｂは、インドール、インダゾール、およびアザインドールなどの置換もしくは無置換の環から選択される。
【００５３】
特定の態様では、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１もしくは２つ以上のへテロ原子を含んでなるヘテロ環から選択される。特別の態様では、Ｒ１は、１もしくは２つの窒素を含んでなるヘテロ環から選択される。特別の態様では、Ｒ１は、ＳおよびＮから選択される最大３つまでのヘテロ原子を含んでなるヘテロ環から選択される。他の態様では、Ｒ１は、ＯおよびＮから選択される最大３つまでのヘテロ原子を含んでなるヘテロ環から選択される。特定の態様では、Ｒ１は：
【００５４】
【化９】
0005425891.tif 000010
から選択される。
【００５５】
特定の態様では、Ｒ１は：
【００５６】
【化１０】
0005425891.tif 000011
から選択される。
【００５７】
特定の態様では、Ｒ２は、アリールおよびヘテロアリールから選択される。特定のそのような態様では、Ｒ２は：
【００５８】
【化１１−１】
0005425891.tif 000012
【００５９】
【化１１−２】
0005425891.tif 000013
から選択される。特別の態様では、Ｒ２は、化合物の残りの部分へのＲ２の結合に対してメタ置換されており、ここで、Ｒ２は、上述のようにさらに置換されていてもよい。特定の態様では、Ｒ２は：
【００６０】
【化１２】
0005425891.tif 000014
から選択される。
【００６１】
特定の態様では、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）：
【化１３】
0005425891.tif 000015
〔ここで：
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†から選択され； 
Ｒ１は、炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、および−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ１がフェニルの場合は、Ｒ１はまた、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、またはフルオロ置換３，４‐エチレンジオキシで置換されていてもよく、ここで、
Ｒ４は、各々独立して、水素および−Ｃ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか：または、２つのＲ４が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから選択される追加の１つのヘテロ原子を含んでなっていてもよい、４から８員環飽和へテロ環を形成し、ここで、アルキルは、１もしくは２つ以上の−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく、および飽和へテロ環は、単一の炭素原子上にて、−ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく；ならびに、
Ｒ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ４、−Ｓ−Ｒ４、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および第二のヘテロ環で置換されていてもよいフェニルであり、および、Ｒ２がフェニルの場合は、Ｒ２はまた、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、またはフルオロ置換３，４‐エチレンジオキシで置換されていてもよく、ここで、Ｒ２のいずれかのフェニルもしくは第二のへテロ環置換基は、ハロ；−Ｃ≡Ｎ；Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、および−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ３）２アルキルで置換されていてもよい〕
で表される。
【００６２】
別の選択肢としての態様では、本発明は、構造式ＩＩＩ：
【化１４】
0005425891.tif 000016
〔ここで：
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、およびＺ１４は、各々独立して、ＮおよびＣＲから選択され、ここで、Ｒは、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびＣ３‐Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｙは、ＮおよびＣＲ１３から選択され、ここで、Ｒ１３は、水素、ハロ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）から選択され；
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、およびＹのうちの２つ以下はＮであり；
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｏ−†、−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１５）−†、−Ｃ（＝ＮＲ１５）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、および−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され、ここで、
†は、ＸがＲ１１と結合している部位を表し、ならびに：
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、および−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−ＣＦ３から選択され；
Ｒ１１は、炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１１は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ４フルオロ置換アルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４、および−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ１１がフェニルの場合、Ｒ１１はまた、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐エチレンジオキシ、Ｏ−（飽和へテロ環）、フルオロ置換Ｏ−（飽和へテロ環）、およびＣ１‐Ｃ４アルキル置換Ｏ−（飽和へテロ環）で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ１４は、各々独立して、水素および−Ｃ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか；または、
２つのＲ１４が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから選択される追加の１つのヘテロ原子を含んでなっていてもよい、４から８員環飽和へテロ環を形成し、ここで：
Ｒ１４がアルキルの場合、このアルキルは、１もしくは２つ以上の−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく、および、
２つのＲ１４が、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって４から８員環飽和へテロ環を形成する場合、この飽和へテロ環は、炭素原子上にて、−ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてもよく；および、置換可能であるいずれかの窒素原子上にて、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてもよく；ならびに、
Ｒ１２は、炭素環原子を介して化合物の残りの部分と結合する炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および第二のヘテロ環から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ１２がフェニルの場合は、Ｒ１２はまた、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐エチレンジオキシ、または−Ｏ−（飽和へテロ環）で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２のいずれかのフェニル、飽和へテロ環、もしくは第二のへテロ環置換基は、ハロ；−Ｃ≡Ｎ；Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよく、ここで：
Ｚ１１およびＺ１３がＮ、Ｚ１２がＣ−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、Ｒ１１がフェニル、ピリジル、もしくはチエニル、およびＲ１２が少なくとも１つのハロもしくは−ＯＲ１４で置換されたフェニルである場合、Ｘは、−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†ではない〕で表される化合物、またはその塩を提供し、
ここで、該化合物は：
【化１５】
0005425891.tif 000017
ではない。
【００６３】
式ＩＩＩの特定の態様では、
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｏ−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１５）−†、−Ｃ（＝ＮＲ１５）−ＮＨ−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、および−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され；ならびに、
Ｒ１２は、炭素環原子を介して化合物の残りの部分と結合する炭素環および単環式ヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１２は、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および第二のヘテロ環から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ１２がフェニルの場合は、Ｒ１２はまた、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐エチレンジオキシ、または−Ｏ−（飽和へテロ環）で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２のいずれかのフェニル、飽和へテロ環、もしくは第二のへテロ環置換基は、ハロ；−Ｃ≡Ｎ；Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２で置換されていてもよい。本態様のより具体的な局面では、Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†から選択される。
【００６４】
式ＩＩＩの別の選択肢としての態様では：
Ｘは、−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†であり；および、
（ｉ）Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、またはＹのうちの少なくとも１つがＮであるか；または、
（ｉｉ）Ｒ１１またはＲ１２のうちの少なくとも１つが、置換されていてもよいヘテロシクリル、もしくは置換されていてもよい飽和カルボシクリルである。
【００６５】
式ＩＩＩのさらに別の態様では、Ｒ１２は、アリールおよびヘテロアリールから選択される。本態様の１つの局面では、Ｒ１２は：
【化１６−１】
0005425891.tif 000018
【化１６−２】
0005425891.tif 000019
から選択され；ここで、Ｒ１２はさらに置換されていてもよい。
【００６６】
式ＩＩＩのさらに別の態様では、Ｒ１１は：
【化１７】
0005425891.tif 000020
から選択され；ここで、Ｒ１はさらに置換されていてもよい。
【００６７】
式ＩＩＩの特定の態様では、化合物は：
【化１８】
0005425891.tif 000021
から選択される構造式で表される。本態様のより具体的な局面では、化合物は、ＩＩＩａ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊ、ＩＩＩｋ、またはＩＩＩｌから選択される構造式で表される。本態様のさらにより具体的な局面では、化合物は、構造式ＩＩＩａで表される。
【００６８】
式ＩＩＩの１つの具体的な態様では、化合物は、構造式ＩＶ：
【化１９】
0005425891.tif 000022
〔ここで：
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†から選択され；
Ｒ１１は：
【化２０】
0005425891.tif 000023
から選択され；ここで、Ｒ１はさらに置換されていてもよく；ならびに、
Ｒ１２は、フェニルおよびピリジルから選択され、ここで、Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、および−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてもよく、ならびに、Ｒ１２がフェニルの場合は、Ｒ１２はまた、３，４‐メチレンジオキシ、またはＯ−（飽和へテロ環）で置換されていてもよい〕
で表される化合物またはその塩である。
【００６９】
本発明の新規化合物を含む本発明の化合物は、本明細書で述べる方法で用いることもできる。
【００７０】
本明細書で述べる化合物およびその塩は、それらの対応する水和物（例：半水和物、一水和物、ニ水和物、三水和物、四水和物）、および溶媒和物も含む。溶媒和物および水和物の調製に適する溶媒は、一般的に当業者が選択することができる。
【００７１】
化合物およびその塩は、アモルファスまたは結晶（共結晶および多形を含む）の形態で存在していてよい。
【００７２】
本発明のサーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性、特にサーチュインタンパク質のデアセチラーゼ活性を調節することが有利である。
【００７３】
上記の性質とは別に、またはこれに追加して、本発明の特定のサーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質（例：ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質など）の脱アセチル化活性の調節に効果的である化合物濃度において、以下に示す活性の１もしくは２つ以上を実質的に持たない：ＰＩ３キナーゼの阻害、アルドレダクターゼ（aldoreductase）の阻害、チロシンキナーゼの阻害、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのトランス活性化、冠動脈拡張（coronary dilation）、または鎮痙活性。
【００７４】
炭素環式には、５〜７員環の単環式、および８〜１２員環の二環式環が含まれ、ここで、単環式または二環式環は、飽和、不飽和、および芳香族から選択される。代表的な炭素環としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、およびナフチルが挙げられる。
【００７５】
ヘテロ環式には、例えばＮ、Ｏ、およびＳ原子から選択される１もしくは２つ以上のへテロ原子を含んでなる４〜７員環の単環式、および８〜１２員環の二環式環が含まれる。特定の態様では、ヘテロ環基は、飽和、不飽和、または芳香族から選択される。
【００７６】
単環式環には、５〜７員環アリールもしくはヘテロアリール、３〜７員環シクロアルキル、および５〜７員環非芳香族へテロシクリルが含まれる。代表的な単環式基としては、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジニル、チアジニル、ジチアニル、ジオキサニル、イソオキサゾリル、イソチオゾリル、トリアゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、チアジニル、オキサジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、チオフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプタニル、アゼチジニル、オキセタニル、チイラニル、オキシラニル、アジリジニル、およびチオモルホリニルなどの置換もしくは無置換のへテロ環が挙げられる。
【００７７】
芳香族（アリール）基としては、フェニル、ナフチル、およびアントラシルなどの炭素環式芳香族基、ならびにイミダゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロイル（pyrroyl）、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびテトラゾリルなどのヘテロアリール基が挙げられる。芳香族基にはまた、炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が１もしくは２つ以上の他のヘテロアリール環と縮合している、縮合多環式芳香族環系も含まれる。例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリニル、イソキノリニル、およびイソインドリルが挙げられる。
【００７８】
フルオロ置換には、一フルオロ置換からパーフルオロ置換までが含まれる。代表的なフルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキルとしては、−ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２が挙げられる。パーフルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキルとしては、例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３が挙げられる。
【００７９】
置換もしくは無置換として示される部分での適切な置換基は、開示された化合物が本明細書で開示される性質の１もしくは２つ以上を有する能力に実質的に干渉しないものである。置換基が化合物の性質に実質的に干渉するとは、置換基を持つ化合物におけるその性質の大きさが、置換基を持たない化合物と比較して約５０％超減少する場合のことである。
【００８０】
本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物を形成するものに限られる。本明細書で用いる「安定な」という用語は、製造を可能とするのに十分な安定性を持ち、本明細書で詳述する目的のために有用となるのに十分な期間にわたって化合物の一体性を維持する化合物を意味する。
【００８１】
本明細書で開示される化合物はまた、部分的および完全に重水素化された変異体も含む。特定の態様では、１もしくは２つ以上の重水素原子が、動態研究のために存在する。当業者であれば、そのような重水素原子が存在する部位を選択することができる。
【００８２】
本発明にはまた、本明細書で開示されるサーチュイン調節化合物の塩、特に薬理学的に許容される塩も含まれる。十分に酸性である基、十分に塩基性である基、または両方の官能基を持つ本発明の化合物は、数多くの無機塩基、ならびに無機および有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。別の選択肢として、四級窒素を持つものなど、元々帯電している化合物は、適切な対イオン（例：ブロミド、クロリド、もしくはフルオリドなどのハライド、特にブロミド）と共に塩を形成することができる。
【００８３】
酸付加塩の形成に通常用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにｐ‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ‐ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸などの有機酸である。そのような塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、ニ水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン‐１，４‐二酸塩、ヘキシン‐１，６‐二酸塩、安息香酸塩、塩化安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ‐ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン‐１‐スルホン酸塩、ナフタレン‐２‐スルホン酸塩、およびマンデル酸塩などが挙げられる。
【００８４】
塩基付加塩には、アンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、および炭酸水素塩などの無機塩基から誘導されるものが含まれる。本発明の塩の調製に有用であるそのような塩基としては、従って、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、および炭酸カリウムなどが挙げられる。
【００８５】
別の態様によると、本発明は、上記で定めるサーチュイン調節化合物を作製する方法を提供する。この化合物は、従来の技術を用いて合成することができる。容易に入手可能である出発物質から都合よくこれらの化合物が合成されることが有利である。
【００８６】
本明細書で述べるサーチュイン調節化合物の合成に有用である合成化学的変換および方法は、本技術分野で公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989)；T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (1991)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (1994)；およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)、に記載のものが挙げられる。
【００８７】
代表的な態様では、サーチュイン調節化合物は、細胞の細胞膜を通過することができる。例えば、化合物は、少なくとも約２０％、５０％、７５％、８０％、９０％、または９５％の細胞透過性を有していてよい。
【００８８】
本明細書で述べるサーチュイン調節化合物はまた、以下の特性の１もしくは２つ以上も有していてよい：化合物は、細胞または被験体に対して本質的に無毒性であってよい；サーチュイン調節化合物は、有機分子、または２０００ａｍｕもしくはそれ未満、１０００ａｍｕもしくはそれ未満の低分子であってよい；化合物は、標準大気圧下での半減期が少なくとも約３０日間、６０日間、１２０日間、６ヶ月間、または１年間であってよい；化合物は、溶解状態での半減期が少なくとも約３０日間、６０日間、１２０日間、６ヶ月間、または１年間であってよい；サーチュイン調節化合物は、溶解状態において、リスベラトロールよりも少なくとも約５０％、２倍、５倍、１０倍、３０倍、５０倍、または１００倍の率で安定であってよい；サーチュイン調節化合物は、ＤＮＡ修復因子Ｋｕ７０の脱アセチル化を促進するものであってよい；サーチュイン調節化合物は、ＲｅｌＡ／ｐ６５の脱アセチル化を促進するものであってよい；化合物は、全般的な代謝回転率を増加させ、細胞のＴＮＦ誘発アポトーシスに対する感受性を高めるものであってよい。
【００８９】
特定の態様では、サーチュイン調節化合物は、（例えばインビボにて）サーチュインのデアセチラーゼ活性の調節に効果的である濃度にて、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）クラスＩ、ＨＤＡＣクラスＩＩ、またはＨＤＡＣ  ＩおよびＩＩを阻害する実質的な能力をまったく持たない。例えば、好ましい態様では、サーチュイン調節化合物は、サーチュイン活性化化合物であり、サーチュインデアセチラーゼ活性の活性化に対するＥＣ５０が、ＨＤＡＣ  Ｉおよび／またはＨＤＡＣ  ＩＩの阻害に対するＥＣ５０よりも少なくとも５倍低いように、さらにより好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍、またはさらには１０００倍低いように選択されるものである。ＨＤＡＣ  Ｉおよび／またはＨＤＡＣ  ＩＩの活性を分析するための方法は本技術分野で公知であり、そのような分析を実施するためのキットは市販のものを購入することができる。例えば、バイオビジョン（BioVision, Inc.）（マウンテンビュー，カリフォルニア州；ワールドワイドウェブ：ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ．ｃｏｍ）およびトーマスサイエンティフィック（Thomas Scientific）（スエデスボロ（Swedesboro），ニュージャージー州；ワールドワイドウェブ：ｔｏｍａｓｓｃｉ．ｃｏｍ）を参照されたい。
【００９０】
特定の態様では、サーチュイン調節化合物は、サーチュイン相同体を調節する実質的な能力をまったく持たない。１つの態様では、ヒトサーチュインタンパク質の活性化薬は、（例えばインビボにて）ヒトサーチュインのデアセチラーゼ活性の活性化に効果的である濃度にて、低級真核生物、特に酵母またはヒト病原体からのサーチュインタンパク質を活性化する実質的な能力をまったく持ってはならない。例えば、サーチュイン活性化化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３などのヒトサーチュインのデアセチラーゼ活性の活性化に対するＥＣ５０が、Ｓｉｒ２などの酵母サーチュイン（カンジダ、Ｓ．セレビシエなど）の活性化に対するＥＣ５０よりも少なくとも５倍低いように選択することができ、さらにより好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍、またはさらには１０００倍低いものを選択することができる。別の態様では、低級真核生物、特に酵母またはヒト病原体からのサーチュインタンパク質の阻害薬は、（例えばインビボにて）低級真核生物からのサーチュインタンパク質のデアセチラーゼ活性の阻害に効果的である濃度にて、ヒトからのサーチュインタンパク質を阻害する実質的な能力をまったく持たない。例えば、サーチュイン阻害化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３などのヒトサーチュインのデアセチラーゼ活性の阻害に対するＩＣ５０が、Ｓｉｒ２などの酵母サーチュイン（カンジダ、Ｓ．セレビシエなど）の阻害に対するＩＣ５０よりも少なくとも５倍低いように選択することができ、さらにより好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍、またはさらには１０００倍低いものを選択することができる。
【００９１】
特定の態様では、サーチュイン調節化合物は、例えば、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の１もしくは２つ以上など、１もしくは２つ以上のサーチュインタンパク質相同体を調節する能力を有することができる。１つの態様では、サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１およびＳＩＲＴ３タンパク質の両方を調節する能力を有する。
【００９２】
他の態様では、ＳＩＲＴ１調節薬は、（例えばインビボにて）ヒトＳＩＲＴ１のデアセチラーゼ活性の調節に効果的である濃度にて、例えばヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の１もしくは２つ以上などの他のサーチュインタンパク質相同体を調節する実質的な能力をまったく持たない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ヒトＳＩＲＴ１デアセチラーゼ活性の調節に対するＥＤ５０が、ヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の１もしくは２つ以上の調節に対するＥＤ５０よりも少なくとも５倍低いように選択することができ、さらにより好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍、またはさらには１０００倍低いものを選択することができる。１つの態様では、ＳＩＲＴ１調節薬は、ＳＩＲＴ３タンパク質を調節する実質的な能力をまったく持たない。
【００９３】
他の態様では、ＳＩＲＴ３調節薬は、（例えばインビボにて）ヒトＳＩＲＴ３のデアセチラーゼ活性の調節に効果的である濃度にて、例えばヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の１もしくは２つ以上などの他のサーチュインタンパク質相同体を調節する実質的な能力をまったく持たない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ヒトＳＩＲＴ３デアセチラーゼ活性の調節に対するＥＤ５０が、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の１もしくは２つ以上の調節に対するＥＤ５０よりも少なくとも５倍低いように選択することができ、さらにより好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍、またはさらには１０００倍低いものを選択することができる。１つの態様では、ＳＩＲＴ３調節薬は、ＳＩＲＴ１タンパク質を調節する実質的な能力をまったく持たない。
【００９４】
特定の態様では、サーチュイン調節化合物は、約１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、１０−１２Ｍ、もしくはそれ未満のサーチュインタンパク質に対する結合親和性を有することができる。サーチュイン調節化合物は、その基質もしくはＮＡＤ＋（もしくはその他の補助因子）に対するサーチュインタンパク質の見かけのＫｍを、少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０、もしくは１００の倍率で低下（活性化薬）または上昇（阻害薬）させることができる。特定の態様では、Ｋｍ値は、本明細書で述べる質量分析アッセイを用いて測定される。好ましい活性化化合物は、サーチュインのその基質もしくは補助因子に対するＫｍを、類似の濃度におけるリスベラトロールによって引き起こされるものよりも大きい程度で低下させるか、または、サーチュインのその基質もしくは補助因子に対するＫｍを、より低い濃度におけるリスベラトロールによって引き起こされるものと同程度に低下させる。サーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質のＶｍａｘを、少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０、もしくは１００の倍率で上昇させることができる。サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質のデアセチラーゼ活性の調節に対するＥＤ５０として、約１ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１μＭ未満、約１０μＭ未満、約１００μＭ未満、または約１〜１０ｎＭ、約１０〜１００ｎＭ、約０．１〜１μＭ、約１〜１０μＭ、もしくは約１０〜１００μＭの値を有することができる。サーチュイン調節化合物は、細胞アッセイまたは細胞に基づくアッセイで測定したＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質のデアセチラーゼ活性を、少なくとも約５、１０、２０、３０、５０、もしくは１００の倍率で調節することができる。サーチュイン活性化化合物は、同一の濃度のリスベラトロールと比較して、少なくとも約１０％、３０％、５０％、８０％、２倍、５倍、１０倍、５０倍、または１００倍高いサーチュインタンパク質のデアセチラーゼ活性の誘発を引き起こすことができる。サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３の調節に対するＥＤ５０よりも、少なくとも約１０倍、２０倍、３０倍、５０倍大きいＳＩＲＴ５の調節に対するＥＤ５０を有することができる。
【００９５】
３．代表的な使用
特定の局面では、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を調節するための方法、ならびにそれを用いる方法を提供する。
【００９６】
特定の態様では、本発明は、サーチュイン調節化合物を用いるための方法を提供し、ここで、サーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質を活性化し、例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、細胞の寿命の増加、ならびに、例えば、加齢もしくはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満症、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、および／または潮紅などを含む広範囲にわたる種々の疾患および障害の治療、および／または予防、を例とする種々の治療用途に対して有用で有り得る。この方法は、それを必要とする被験体に、サーチュイン活性化化合物を例とするサーチュイン調節化合物の薬理学的効果量を投与することを含んでなる。
【００９７】
出願者は理論に束縛されることを望むものではないが、本発明の活性化薬は、サーチュインタンパク質内の同一の場所（例：活性部位、または活性部位のＫｍもしくはＶｍａｘに影響を与える部位）でサーチュインと相互作用することができると考えられる。これが、特定のクラスのサーチュイン活性化薬および阻害薬が高い構造的類似性を有し得ることの理由であると考えられる。
【００９８】
特定の態様では、本明細書で述べるサーチュイン調節化合物は、単独で用いても、または他の化合物と組み合わせて用いてもよい。１つの態様では、２もしくは３つ以上のサーチュイン調節化合物の混合物を、それを必要とする被験体に投与してよい。別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、以下の化合物：リスベラトロール、ブテイン、フィセチン、ピセタノール、またはケルセチン、のうちの１もしくは２つ以上と共に投与してよい。代表的な態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、ニコチン酸と組み合わせて投与してよい。別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を減少させるサーチュイン調節化合物を、以下の化合物：ニコチンアミド（ＮＡＭ）、スラニム（suranim）；ＮＦ０２３（Ｇ‐タンパク質アンタゴニスト）；ＮＦ２７９（プリン受容体アンタゴニスト）；トロロクス（６‐ヒドロキシ‐２，５，７，８，テトラメチルクロマン‐２‐カルボン酸）；（−）‐エピガロカテキン（３、５、７、３’、４’、５’位にヒドロキシ）；（−）‐エピガロカテキンガレート（５、７、３’、４’、５’位にヒドロキシ、および３位にガレートエステル）；シアニジンクロリド（３，５，７，３’，４’‐ペンタヒドロキシフラビリウムクロリド）；デルフィニジンクロリド（３，５，７，３’，４’，５’‐ヘキサヒドロキシフラビリウムクロリド）；ミリセチン（カンナビスセチン；３，５，７，３’，４’，５’‐ヘキサヒドロキシフラボン）；３，７，３’，４’，５’‐ペンタヒドロキシフラボン；ゴシペチン（３，５，７，８，３’，４’‐ヘキサヒドロキシフラボン）、サーチノール（sirtinol）；およびスプリトマイシン、のうちの１もしくは２つ以上と共に投与してよい。さらに別の態様では、１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物を、例えば、癌、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、潮紅、肥満症、老化、ストレスなどを含む、種々の疾患の治療または予防のための１もしくは２つ以上の治療薬と共に投与してよい。種々の態様では、サーチュイン調節化合物を含んでなる併用療法とは、（１）１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物を１もしくは２つ以上の治療薬（例：本明細書で述べる１もしくは２つ以上の治療薬）と組み合わせて含んでなる医薬組成物；および（２）１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物と１もしくは２つ以上の治療薬との共投与であって、ここで、サーチュイン調節化合物および治療薬が同一の組成物として製剤されていない（しかし、ブリスターパックもしくはその他のマルチチェンバーパッケージ（multi-chamber package）；連結されていて使用者が分離することができる別々にシールされた容器（例：ホイルパウチ（foil pouches））；または、１もしくは複数のサーチュイン調節化合物および１もしくは複数のその他の治療薬が別々の容器に収容されているキットなど、同一のキットもしくはパッケージ内に存在していてもよい）共投与、を意味し得る。別々の製剤を用いる場合、サーチュイン調節化合物は、別の治療薬の投与と同時に、断続的に、時間をずらして、その前に、それに続いて、またはこれらの組み合わせによって投与してよい。
【００９９】
特定の態様では、サーチュイン調節化合物を用いる疾患もしくは障害の軽減、予防、または治療のための方法はまた、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、および／もしくはＳＩＲＴ３、またはこれらの相同体などのサーチュインのタンパク質レベルを増加させることも含んでなっていてよい。タンパク質レベルの増加は、サーチュインをコードする核酸の１もしくは２つ以上のコピーを細胞へ導入することによって達成することができる。例えば、哺乳類細胞中のサーチュインのレベルは、サーチュインをコードする核酸を哺乳類細胞へ導入することによって増加させることができ、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０に示されるアミノ酸配列をコードする核酸を導入することによって、ＳＩＲＴ１のレベルが増加し、および／またはＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２に示されるアミノ酸配列をコードする核酸を導入することによって、ＳＩＲＴ３のレベルが増加する。
【０１００】
サーチュインのタンパク質レベルを増加させるために細胞へ導入される核酸は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質を例とするサーチュインの配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の同一性を有するタンパク質をコードするものであってよい。例えば、このタンパク質をコードする核酸は、ＳＩＲＴ１（例：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８）および／またはＳＩＲＴ３（例：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ００１０４２）タンパク質をコードする核酸と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の同一性を有していてよい。この核酸はまた、好ましくはストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下にて、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質を例とする野生型サーチュインをコードする核酸とハイブリダイズする核酸であってもよい。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件には、０．２×ＳＳＣ中、６５℃でのハイブリダイゼーションおよび洗浄が含まれていてよい。野生型サーチュインの断片であるタンパク質など、野生型サーチュインタンパク質とは異なるタンパク質をコードする核酸を用いる場合、このタンパク質は生物学的に活性であることが好ましく、例えば、脱アセチル化能を有する。サーチュインの生物学的に活性である部分が細胞内で発現されることのみが必要である。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０を持つ野生型ＳＩＲＴ１と異なるタンパク質は、好ましくは、そのコア構造を有する。コア構造は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸６２〜２９３を意味する場合があり、これは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド２３７から９３２によってコードされ、ＮＡＤ結合ならびに基質結合ドメインを包含する。ＳＩＲＴ１のコアドメインはまた、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８３４から１３９４によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のおよそアミノ酸２６１から４４７まで；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７から１５３２によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のおよそアミノ酸２４２から４９３まで；または、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８１３から１５３８によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のおよそアミノ酸２５４から４９５まで、を意味する場合もある。脱アセチル化能を例とする生物学的機能をタンパク質が維持しているかどうかの判定は、本技術分野で公知の方法によって行うことができる。
【０１０１】
特定の態様では、サーチュイン調節化合物を用いる疾患もしくは障害の軽減、予防、または治療のための方法はまた、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、および／もしくはＳＩＲＴ３、またはこれらの相同体などのサーチュインのタンパク質レベルを減少させることも含んでなる。サーチュインタンパク質レベルの減少は、本技術分野で公知の方法に従って達成することができる。例えば、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス核酸、またはサーチュインへ標的化されたリボザイムを、細胞内で発現させることができる。脱アセチル化能を持たない変異体を例とするドミナントネガティブであるサーチュイン変異体もまた、用いることができる。例えば、ＳＩＲＴ１の変異体Ｈ３６３Ｙを用いることができ、これは、例えば、Luo et al. (2001) Cell 107:137、に記載されている。別の選択肢として、転写を阻害する剤を用いることができる。
【０１０２】
サーチュインタンパク質のレベルを調節するための方法はまた、サーチュインをコードする遺伝子の転写を調節するための方法、対応するｍＲＮＡを安定化／不安定化させるための方法、および本技術分野で公知のその他の方法も含む。
【０１０３】
老化／ストレス
１つの態様では、本発明は、細胞の寿命の延長、細胞の増殖能の拡大、細胞の老化の鈍化（slowing aging of a cell）、細胞の生存の促進、細胞における細胞老化の遅延（delaying cellular senescence in a cell）、カロリー制限効果の模倣、細胞のストレスへの耐性の増加、または細胞のアポトーシスの阻止を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる本発明のサーチュイン調節化合物を細胞と接触させることによって行う方法を提供する。代表的な態様では、この方法は、サーチュイン活性化化合物を細胞と接触させることを含んでなる。
【０１０４】
本明細書で述べる方法を用いて、細胞、特に一次細胞（すなわち、ヒトを例とする生物から得られた細胞）を、細胞培養物中で生存させることができる時間を延長することができる。胚性幹（ＥＳ）細胞および多能性細胞、ならびにこれらから分化した細胞もまた、これらをサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で処理することにより、この細胞またはその後代細胞を培養物中で維持する期間をより長くすることができる。このような細胞はまた、例えばエクスビボでの修飾の後の、被験体への移植に用いることもできる。
【０１０５】
１つの態様では、長期間保存することを意図する細胞を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で処理することができる。細胞は懸濁状態であっても（例：血液細胞、血清、生物学的成長培地など）、または組織もしくは臓器中のものであってもよい。例えば、輸血の目的で個人から採取した血液を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で処理して、血液細胞をより長期間保存することができる。さらに、法医学的目的に用いられる予定である血液もまた、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて保存することができる。処理によってその寿命の延長またはアポトーシスからの保護を行うことができるその他の細胞としては、非ヒト哺乳類からの細胞（食用肉など）または植物細胞（野菜など）を例とする消費用の細胞が挙げられる。
【０１０６】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、哺乳類、植物、昆虫、または微生物の発生および成長フェーズの過程で、例えば、発生および／または成長プロセスを変化、遅延、または促進させることを目的に、適用することもできる。
【０１０７】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、移植または細胞療法に有用である細胞を処理することができ、例えば、固形組織移植片（solid tissue grafts）、臓器移植片（organ transplants）、細胞懸濁物、幹細胞、骨髄細胞などが挙げられる。細胞または組織は、自家移植片、同種移植片、同系移植片、または異種移植片であってよい。細胞または組織のサーチュイン調節化合物による処理は、被験体への投与／移植の前、投与／移植と同時に、および／または投与／移植の後に行ってよい。細胞または組織の処理は、ドナー個人からの細胞の除去の前に、ドナー個人からの細胞もしくは組織の除去後にエクスビボで、またはレシピエントへの移植後に行ってよい。例えば、ドナーもしくはレシピエント個人は、サーチュイン調節化合物によって全身的に処理してよく、または、サーチュインタンパク質のレベルおよび／もしくは活性を増加させるサーチュイン調節化合物によって局部的に処理された細胞／組織のサブセットを有していてもよい。特定の態様では、細胞または組織（またはドナー／レシピエント個人）は、例えば免疫抑制薬、サイトカイン、血管新生因子など、移植片の生存期間を長くするために有用である別の治療薬によってさらに処理されてもよい。
【０１０８】
さらに他の態様では、細胞は、例えばその寿命の増加もしくはアポトーシスの阻止のために、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物によりインビボで処理されてよい。例えば、皮膚または上皮細胞をサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で処理することにより、皮膚を老化（例：シワの発生、弾力性の喪失など）から保護することができる。代表的な態様では、皮膚は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を含んでなる医薬組成物または美容組成物と接触される。本明細書で述べる方法に従って処理することができる代表的な皮膚の病気（afflictions）または皮膚の状態としては、炎症、太陽光線による損傷、もしくは自然の老化に付随または起因する、障害または疾患が挙げられる。例えば、これらの組成物は、接触皮膚炎（刺激性接触皮膚炎およびアレルギー性接触皮膚炎を含む）、アトピー性皮膚炎（アレルギー性湿疹としても知られる）、日光角化症、角質化障害（湿疹を含む）、表皮水疱症（ペンフィガス（penfigus）を含む）、剥脱性皮膚炎、脂漏性湿疹、紅斑（多形性紅斑および結節性紅斑を含む）、太陽もしくはその他の光線源に起因する損傷、円板状エリテマトーデス、皮膚筋炎、乾癬、皮膚癌、ならびに自然の老化による影響を防止または治療するのに有用である。別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、創傷および／または熱傷の治療に用いて治癒を促進することができ、例えば、第１度、第２度、もしくは第３度熱傷、および／または温熱熱傷、化学熱傷、もしくは電気熱傷が挙げられる。製剤は、皮膚または粘膜組織へ局所的に投与することができる。
【０１０９】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の１もしくは２つ以上を含んでなる局所製剤はまた、例えば化学予防的である予防組成物として用いることもできる。化学予防的方法に用いられる場合は、特定の個人においていかなる視認可能な状態も発生する前に、感受性皮膚が処理される。
【０１１０】
サーチュイン調節化合物は、被験体へ局所的に送達されても、または全身的に送達されてもよい。１つの態様では、サーチュイン調節化合物は、注射、局所製剤などにより、被験体の組織または臓器へ局所的に送達される。
【０１１１】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、被験体内の細胞老化によって誘発もしくは悪化される疾患、もしくは状態の治療または予防；例えば老化の開始後に、被験体の老化速度を低下させるための方法；被験体の寿命を延長するための方法；寿命に関連する疾患もしくは状態を治療または予防するための方法；細胞の増殖能に関連する疾患もしくは状態を治療または予防するための方法；ならびに、細胞損傷または細胞死に起因する疾患もしくは状態を治療または予防するための方法、に用いることができる。特定の態様では、この方法は、被験体の寿命を短縮する疾患の発生率を低下するようには作用しない。特定の態様では、方法は、癌などの疾患によって引き起こされる死亡率を低下するようには作用しない。
【０１１２】
さらに別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、細胞の寿命を全般的に増加させること、および細胞をストレスおよび／またはアポトーシスから保護することを目的として、被験体へ投与することができる。被験体を本明細書で述べる化合物で治療することは、被験体にホルミシス、すなわち、生物に有益であり、その寿命を延長し得る緩やかなストレスを施すことと類似であると考えられる。
【０１１３】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、被験体へ投与して、脳卒中、心疾患、心不全、関節炎、高血圧、およびアルツハイマー病などの老化および老化に関連する結果または疾患を予防することができる。治療することができるその他の状態としては、白内障、緑内障、および黄斑変性症など、眼の老化に関連するものを例とする眼障害が挙げられる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、細胞を細胞死から保護することを目的として被験体へ投与し、慢性疾患を例とする細胞死に関連する疾患を治療することもできる。代表的な疾患としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、側索硬化症、および筋ジストロフィーなど、神経細胞死、神経細胞機能障害、または筋肉細胞死もしくは機能障害と関連する疾患；ＡＩＤＳ；劇症肝炎；クロイツフェルト‐ヤコブ病、網膜色素変性症、および小脳変性症など、脳の変性と関連する疾患；再生不良性貧血などの脊髄形成異常症（myelodysplasis）；心筋梗塞および脳卒中などの虚血性疾患；アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎などの肝疾患；骨関節炎などの関節疾患；粥状動脈硬化；脱毛症；紫外線による皮膚への損傷；扁平苔癬；皮膚萎縮症；白内障；ならびに移植片拒絶、が挙げられる。細胞死はまた、外科手術、薬物治療、化学物質への曝露、または放射線への曝露によっても引き起こされ得る。
【０１１４】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、臓器もしくは組織への損傷を例とする急性疾患に罹患する被験体、例えば、脳卒中もしくは心筋梗塞に罹患する被験体、または脊髄損傷に罹患する被験体へ投与することもできる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、これを用いてアルコール依存症の肝臓を修復することもできる。
【０１１５】
心血管疾患
別の態様では、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、それを必要とする被験体へ投与することによって心血管疾患を治療および／または予防するための方法を提供する。
【０１１６】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて治療または予防することができる心血管疾患としては、特発性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬物誘発性心筋症（drug-induced cardiomyopathy）、虚血性心筋症、および高血圧性心筋症などの心筋症または心筋炎が挙げられる。本明細書に記載の化合物および方法を用いて治療可能または予防可能であるものとしては、さらに、大動脈、冠動脈、頚動脈、脳血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、および膝窩動脈などの主要な血管におけるアテローム性障害（大血管性疾患）である。治療または予防が可能であるその他の血管疾患としては、血小板凝集、網膜細動脈、糸球体細動脈、神経栄養血管、心臓細動脈、ならびに、関連する眼、腎臓、心臓、ならびに中枢および末梢神経系の毛細管床、に関連する疾患が挙げられる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、個人の血漿中ＨＤＬレベルを増加させるためにも用いることができる。
【０１１７】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物によって治療することができるさらにその他の障害としては、冠動脈インターベンションの後を例とする再狭窄、ならびに高密度および低密度コレステロールの異常レベルと関連する障害が挙げられる。
【０１１８】
１つの態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、別の心血管薬との併用療法の一部として投与することができる。１つの態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、抗不整脈薬との併用療法の一部として投与することができる。別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、別の心血管薬との併用療法の一部として投与することができる。
【０１１９】
細胞死／癌
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、ある量の放射線もしくはトキシンを最近受けたかまたは受ける可能性が高い被験体へ投与することができる。１つの態様では、放射線もしくはトキシンの量は、職業に関連する曝露の一部であるか、または予防的処置として投与されることを例とする医療的曝露の一部として受けるものである。別の態様では、放射線またはトキシンへの曝露は、意図せずに受けるものである。そのような場合は、曝露後できるだけ早く化合物を投与して、アポトーシスおよびそれに続く急性放射線症候群の発症を阻止することが好ましい。
【０１２０】
サーチュイン調節化合物はまた、癌の治療および／または予防のために用いることもできる。特定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、癌の治療および／または予防のために用いることができる。カロリー制限が、癌を含む老化に関連する障害の発症の低減と関連付けられている。従って、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性の増加は、例えば癌などの老化に関連する障害の発症の治療および／または予防に有用であり得る。サーチュイン調節化合物を用いて治療することができる代表的な癌は、脳および腎臓の癌；乳癌、前立腺癌、精巣癌、および卵巣癌を含むホルモン依存性癌；リンパ腫、ならびに白血病である。固形腫瘍と関連する癌の場合、調節化合物を、腫瘍へ直接投与することができる。白血病を例とする血液細胞の癌は、血液流または骨髄へ調節化合物を投与することによって治療することができる。疣贅を例とする良性の細胞増殖も治療することができる。治療することができるその他の疾患としては、全身性エリテマトーデス、強皮症、および関節炎を例とする自己免疫疾患が挙げられ、この場合は、自己免疫細胞を除去する必要がある。ヘルペス、ＨＩＶ、アデノウイルス、およびＨＴＬＶ‐１などのウイルス感染症と関連する悪性ならびに良性の障害もまた、サーチュイン調節化合物の投与によって治療することができる。別の選択肢として、細胞を被験体から採取し、エクスビボで処理して癌細胞を例とする特定の望ましくない細胞を除去し、同一のまたは異なる被験体へ投与して戻すこともできる。
【０１２１】
化学療法薬を、アポトーシスを誘発する化合物、寿命を減少させる化合物、または細胞をストレス感受性とする化合物を例とする、本明細書にて抗癌活性を有すると記載の調節化合物と共に共投与することができる。化学療法薬は、細胞死を誘発するか、もしくは寿命を減少させるか、もしくはストレス感受性を高めると本明細書に記載のサーチュイン調節化合物と共に、それ単独で投与してよく、および／またはその他の化学療法薬と組み合わせてもよい。従来の化学療法薬に加えて、本明細書で述べるサーチュイン調節化合物はまた、アンチセンスＲＮＡ、ＲＮＡｉ、またはその他のポリヌクレオチドと共に用いて、望ましくない細胞増殖に寄与する細胞成分の発現を阻害することもできる。
【０１２２】
サーチュイン調節化合物および従来の化学療法薬を含んでなる併用療法は、この組み合わせによって、従来の化学療法薬がより低い用量でより大きな効果を引き起こすことが可能となることから、本技術分野で公知の併用療法よりも有利であり得る。好ましい態様では、化学療法薬または従来の化学療法薬の組み合わせに対する効果用量（ＥＤ５０）は、サーチュイン調節化合物と共に組み合わせて用いられる場合、その化学療法薬単独に対するＥＤ５０よりも少なくとも２倍少なく、さらにより好ましくは、５倍、１０倍、またはさらには２５倍少ない。逆に、本明細書で述べるサーチュイン調節化合物と組み合わせて用いた場合のそのような化学療法薬またはそのような化学療法薬の組み合わせに対する治療指数（ＴＩ）は、従来の化学療法レジメン単独に対するＴＩよりも少なくとも２倍大きい場合があり、さらにより好ましくは、５倍、１０倍、またはさらには２５倍大きい。
【０１２３】
神経細胞疾患／障害
特定の局面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、神経変性疾患、および中枢神経系（ＣＮＳ）、脊髄、もしくは末梢神経系（ＰＮＳ）への心的外傷（traumatic injury）または機械的外傷に罹患する患者を治療することができる。神経変性疾患は、通常、ヒト脳の質量および体積の減少を伴い、この原因は、脳細胞の萎縮および／または死滅であり得、それは、老化に帰することができる健康なヒトのものより遥かに重大である。神経変性疾患は、特定の脳領域の進行性の変性（例：神経細胞の機能障害および死滅）により、長期間にわたる正常な脳の機能の後、次第に進展し得る。別の選択肢として、神経変性疾患は、心的外傷またはトキシンと関連するものなど、早期にも発症し得る。実際の脳変性の発症は、臨床的な発症の何年も前であり得る。神経変性疾患の例としては、これらに限定されないが、アルツハイマー病 (ＡＤ)、パーキンソン病 (ＰＤ)、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリック病）、びまん性レビー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、眼疾患（眼神経炎）、化学療法誘発性神経障害（例：ビンクリスチン、パクリタキセル、ボルテゾミブから）、糖尿病誘発性神経障害、およびフリードライヒ運動失調症が挙げられる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、これらの障害および以下で述べるその他の障害を治療することができる。
【０１２４】
ＡＤは、記憶喪失、異常行動、性格変化、および思考能力の減退をもたらすＣＮＳ障害である。これらの喪失は、脳細胞の特定の型の死滅、ならびにそれらの間の連結および支持ネットワーク（例：グリア細胞）の分解が関連している。最も初期の症状としては、近似記憶（recent memory）の喪失、不完全な判断（faulty judgment）、および性格の変化が挙げられる。ＰＤは、制御されない身体の動き、硬直、振戦、およびジスキネジアをもたらすＣＮＳ障害であり、ドーパミンを産生する脳領域内の脳細胞の死滅が関連している。ＡＬＳ（運動神経細胞疾患）は、運動神経細胞、脳を骨格筋と連結しているＣＮＳの成分を攻撃するＣＮＳ障害である。
【０１２５】
ＨＤは、制御されない動き、知的能力の喪失、および情緒障害を引き起こす別の神経変性疾患である。テイ‐サックス病およびサンドホフ病は、糖脂質蓄積症（glycolipid storage diseases）であり、これは、ＧＭ２ガングリオシドおよびβ‐ヘキソサミニダーゼに対する関連する糖脂質基質が神経系に蓄積され、急性の神経変性を引き起こすものである。
【０１２６】
アポトーシスが、免疫系におけるＡＩＤＳの病因において役割を担っていることは公知である。しかし、ＨＩＶ‐１は、神経疾患も誘発し、これは、本発明のサーチュイン調節化合物で治療することができる。
【０１２７】
神経細胞の喪失は、ヒトにおけるクロイツフェルト‐ヤコブ病、畜牛におけるＢＳＥ（狂牛病）、ヒツジおよびヤギにおけるスクレイピー病、ならびにネコにおけるネコ海綿状脳症（ＦＳＥ）などのプリオン疾患の顕著な特徴でもある。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、このようなプリオン疾患に起因する神経細胞の喪失の治療または予防に有用であり得る。
【０１２８】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、軸索障害が関与するいかなる疾患もしくは障害をも治療または予防することができる。遠位軸索障害（distal axonopathy）は、末梢神経系（ＰＮＳ）神経細胞のある種の代謝性もしくは中毒性の錯乱（derangement）に起因する末梢神経障害の一種である。これは、代謝性または中毒性の障害に対する神経の最も一般的な反応であり、従って、糖尿病、腎不全、栄養障害およびアルコール依存症などの不全症候群（deficiency syndrome）などの代謝性疾患、またはトキシンもしくは薬物の影響によって引き起こされ得る。遠位軸索障害に罹患している場合、通常、左右対称の手袋靴下型感覚運動障害（glove-stocking sensori-motor disturbances）が見られる。影響を受けている領域では、深部腱反射および自律神経系（ＡＮＳ）機能も喪失または減退する。
【０１２９】
糖尿病性神経障害は、真性糖尿病に付随する神経障害である。糖尿病性神経障害に付随し得る比較的一般的な状態としては、第三脳神経麻痺；単神経障害；多発性単神経炎；糖尿病性筋萎縮症；有痛性多発神経障害（painful polyneuropathy）；自律神経障害；および胸腹部神経障害（thoracoabdominal neuropathy）が挙げられる。
【０１３０】
末梢神経障害は、末梢神経系の神経の損傷に対する医学用語であり、神経の疾患、または全身病の副作用に起因し得る。末梢神経障害の主たる病因としては、癲癇、栄養障害、およびＨＩＶが挙げられるが、最も考えられる病因は糖尿病である。
【０１３１】
代表的な態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、多発性硬化症 (ＭＳ)、再発性ＭＳおよび単一症状性ＭＳを含む、ならびに、例えば、クロム性（chromic）炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）またはそれに付随する症状などのその他の脱髄状態を治療、または予防することができる。
【０１３２】
さらに別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、疾患、傷害（外科的インターベンションを含む）、または環境的外傷（例：神経毒、アルコール依存症など）に起因する外傷を含む神経への外傷を治療することができる。
【０１３３】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、種々のＰＮＳ障害の症状を予防、治療、および軽減するのにも有用であり得る。「末梢神経障害」という用語は、脳外の神経および脊髄、すなわち末梢神経、が損傷を受けた広範囲にわたる障害を包含する。末梢神経障害は、末梢神経炎と称される場合もあり、または、多くの神経が関与している場合は、多発神経障害または多発神経炎という用語が用いられる場合もある。
【０１３４】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で治療可能であるＰＮＳ疾患としては：糖尿病、ハンセン病、シャルコー‐マリー‐トゥース病、ギラン‐バレー症候群、および腕神経叢障害（頚神経根および第１胸神経根、神経幹、脊髄（cord）、および腕神経叢の末梢神経成分の疾患が挙げられる。
【０１３５】
別の態様では、サーチュイン活性化化合物を用いて、ポリグルタミン病を治療または予防することができる。代表的なポリグルタミン病としては、球脊髄性筋萎縮症 (ケネディ病)、ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ハウリバー症候群（Haw River syndrome））、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症２型、脊髄小脳失調症３型(マシャド‐ジョセフ病)、脊髄小脳失調症６型、脊髄小脳失調症７型、および脊髄小脳失調症１７型が挙げられる。
【０１３６】
特定の態様では、本発明は、中枢神経系細胞を処理して、細胞への血流の低下に反応した損傷を予防する方法を提供する。通常、予防することができる損傷の重症度は、主として、細胞への血流の低下の度合いおよび低下の継続期間に依存する。１つの態様では、アポトーシスもしくはネクローシス細胞死を予防することができる。なおさらなる態様では、細胞毒性浮腫（cytoxic edema）または中枢神経系組織無酸素血症などの虚血性の損傷（ischemic-mediated damage）を予防することができる。各態様では、中枢神経系細胞は、脊髄細胞または脳細胞であってよい。
【０１３７】
別の局面は、サーチュイン活性化化合物を被験体へ投与して、中枢神経系の虚血状態を治療することを包含する。本明細書で述べるサーチュイン活性化化合物によって、数多くの中枢神経系の虚血状態を治療することができる。１つの態様では、虚血状態は、アポトーシスもしくはネクローシス細胞死、細胞毒性浮腫、または中枢神経系組織無酸素症など、いずれの種類の虚血性の中枢神経損傷をももたらす脳卒中である。脳卒中は、脳のいかなる領域にも影響を与え得るか、または、脳卒中の発症をもたらすことが一般的に公知である病因のいずれによっても引き起こされ得る。本態様の１つの別の選択肢では、脳卒中は脳幹卒中である。本態様のもう１つの別の選択肢では、脳卒中は小脳卒中である。さらに別の態様では、脳卒中は塞栓性脳卒中である。さらにもう１つの別の選択肢では、脳卒中は出血性卒中であってよい。さらなる態様では、脳卒中は血栓性脳卒中である。
【０１３８】
さらに別の局面では、サーチュイン活性化化合物を投与して、中枢神経系の虚血状態後の虚血コア（ischemic core）の梗塞サイズを低下させることができる。さらに、サーチュイン活性化化合物はまた、これを投与して、中枢神経系の虚血状態後の虚血周辺部（ischemic penumbra）または移行領域（transitional zone）のサイズを低下させることができることも有益である。
【０１３９】
１つの態様では、併用薬物レジメンは、神経変性障害もしくはこれらの状態に付随する二次的状態の治療または予防のための薬物、または化合物を含んでよい。従って、併用薬物レジメンは、１もしくは２つ以上のサーチュイン活性化薬および１もしくは２つ以上の抗神経変性薬を含んでよい。
【０１４０】
血液凝固障害
他の局面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、血液凝固障害（または止血障害）を治療または予防することができる。本明細書で交換可能に用いることができる「止血」、「血液凝固」、および「凝血」という用語は、出血の制御を意味し、血管収縮および凝固の生理学的性質を含む。血液凝固は、傷害、炎症、疾患、先天性欠損、機能障害、またはその他の破損の後、哺乳類の循環の完全性を維持する補助を行う。さらに、血栓の形成は、傷害の場合に出血を制限するだけでなく（止血）、重要な動脈または静脈の閉鎖によるアテローム硬化性疾患という点で重大な臓器の損傷および死をもたらし得る。従って、血栓症とは、不適切な時間および場所における血栓の形成である。
【０１４１】
従って、本発明は、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患による四肢欠損（loss of a limb）、もしくは肺塞栓症などの血液凝固障害を予防または治療するために血栓の形成を阻止することを目的として、抗凝固および抗血栓治療を提供する。
【０１４２】
本明細書で交換可能に用いられる「止血を調節するもしくは止血の調節」および「止血を制御するもしくは止血の制御」は、止血の誘発（例：刺激または増加）、ならびに止血の阻止（例：低下または減少）を含む。
【０１４３】
１つの局面では、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を投与することによって、被験体における止血を低下または阻止するための方法を提供する。本明細書で開示する組成物および方法は、血栓性障害の治療または予防に有用である。本明細書で用いる「血栓性障害」という用語には、過剰のもしくは望ましくない凝固または止血作用、または過凝固状態を特徴とする、いかなる障害または状態をも含まれる。血栓性障害には、血小板粘着および血栓形成が関与する疾患または障害が含まれ、血栓数の増加を例とする血栓を形成する傾向の上昇、若年齢での血栓症、血栓症に対する家族性の傾向、および異常な部位における血栓症として発症し得る。
【０１４４】
別の態様では、併用薬物レジメンは、血液凝固障害もしくはこれらの状態に付随する二次的状態の治療または予防のための薬物、または化合物を含んでよい。従って、併用薬物レジメンは、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物、ならびに１もしくは２つ以上の抗凝固薬または抗血栓薬を含んでよい。
【０１４５】
体重制御
別の局面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、被験体の体重増加もしくは肥満症を治療または予防することができる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、例えば、遺伝性の肥満症、食事由来の肥満症、ホルモンに関連する肥満症、医薬の投与に関連する肥満症の治療もしくは予防、被験体の体重の減少、または被験体の体重増加の低減もしくは予防を行うことができる。そのような治療を必要とする被験体は、肥満である被験体、肥満となる可能性の高い被験体、過体重である被験体、または過体重となる可能性の高い被験体であってよい。肥満または過体重となる可能性の高い被験体は、例えば、家族歴、遺伝学、食事、活動レベル、医薬の摂取、またはこれらの種々の組み合わせに基づいて識別することができる。
【０１４６】
さらに他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、被験体の体重減少を促進することによって治療または予防することができるその他の種々の疾患および状態に罹患する被験体へ投与することができる。そのような疾患としては、例えば、高血圧、高血圧症、高血中コレステロール、脂質代謝異常、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高インスリン血症、冠動脈心疾患、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、胆石、胆嚢炎および胆石症、痛風、骨関節炎、閉塞型睡眠時無呼吸および呼吸器の障害、ある種の癌（子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、および結腸癌）、妊娠合併症、女性の生殖的健康状態の不良（月経不順、不妊症、不規則排卵など）、膀胱制御の障害（腹圧性尿失禁など）；尿酸腎結石症；心理的障害（抑うつ、摂食障害、歪んだ身体像（distorted body image）、および希薄な自尊心（low self esteem）など）が挙げられる。最後に、ＡＩＤＳ患者は、ＡＩＤＳの併用療法に対する反応として、リポジストロフィーまたはインスリン抵抗性を発症する場合がある。
【０１４７】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、インビトロであれインビボであれ、脂肪生成または脂肪細胞分化の阻害に用いることができる。そのような方法は、肥満の治療または予防に用いることができる。
【０１４８】
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、食欲の減退および／または満腹感の増大のために用いることができ、それによって体重減少または体重増加の回避がもたらされる。そのような治療を必要とする被験体は、過体重、肥満、または過体重もしくは肥満になる可能性の高い被験体であってよい。この方法は、毎日、または１日おき、または週１回、丸剤の形態を例とする用量を被験体に投与することを含んでなっていてよい。用量は、「食欲を減退させる用量」であってよい。
【０１４９】
代表的な態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、体重増加もしくは肥満症を治療または予防するための併用療法として投与することができる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物は、１もしくは２つ以上の抗肥満薬と組み合わせて投与することができる。
【０１５０】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を投与して、薬物誘発性の体重増加を低減することができる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、食欲を刺激し得るかまたは体重増加、特に水分貯留以外の要因による体重増加を引き起こし得る医薬との併用療法として投与することができる。
【０１５１】
代謝障害／糖尿病
別の局面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、インスリン抵抗性、前糖尿病状態、２型糖尿病、および／もしくはこれらの合併症などの代謝障害の治療または予防のために用いることができる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の投与により、インスリン感受性の増加および／または被験体におけるインスリンレベルの低下を起こすことができる。そのような治療を必要とする被験体は、インスリン抵抗性もしくはその他の２型糖尿病の前駆症状を有する被験体、２型糖尿病である被験体、またはこれらの状態のいずれかを発症する可能性の高い被験体であってよい。例えば、被験体は、インスリンの高循環レベルを例とするインスリン抵抗性、ならびに／または高脂血症、脂肪生成不全（dyslipogenesis）、高コレステロール血症、耐糖能障害、高血中グルコース糖レベル（high blood glucose sugar level）、シンドロームＸのその他の症状、高血圧症、粥状動脈硬化、およびリポジストロフィーなどの関連する状態を有する被験体であってよい。
【０１５２】
代表的な態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、代謝障害を治療または予防するための併用療法として投与することができる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物は、１もしくは２つ以上の抗糖尿病薬と組み合わせて投与することができる。
【０１５３】
炎症性疾患
その他の局面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、炎症に関連する疾患もしくは障害を治療または予防することができる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、炎症の開始前に、炎症の開始時に、または炎症の開始後に投与してよい。予防的に用いる場合、この化合物は、何らかの炎症反応または症状が出る前に提供されることが好ましい。この化合物の投与により、炎症反応または症状を予防または軽減することができる。
【０１５４】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸促迫症候群、およびいずれかの慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む、アレルギーならびに呼吸器状態を治療、または予防することができる。この化合物を用いて、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む慢性肝炎感染症を治療することができる。
【０１５５】
さらに、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎を含む関節炎、ならびに臓器‐組織自己免疫疾患（例：レイノー症候群）、潰瘍性大腸炎、クローン病、口腔粘膜炎、強皮症、重症筋無力症、移植片拒絶、内毒素ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、ぶどう膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られる）、およびグレーブス病などの、自己免疫疾患ならびに／または自己免疫疾患に付随する炎症を治療することができる。
【０１５６】
特定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物は、単独で摂取しても、または炎症の治療もしくは予防に有用であるその他の化合物と組み合わせて摂取してもよい。
【０１５７】
潮紅
別の局面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、障害の症状である潮紅および／もしくは顔面紅潮の発生または重症度を低減するために用いることができる。例えば、本方法には、癌患者における潮紅および／もしくは顔面紅潮の発生または重症度を低減するための、単独または他の薬剤と組み合わせての、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の使用が含まれる。他の態様では、この方法は、閉経期および閉経後の女性における潮紅、および／もしくは顔面紅潮の発生、または重症度を低減するための、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の使用を提供する。
【０１５８】
別の局面では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、薬物誘発性の潮紅を例とする別の薬物療法の副作用である潮紅および／もしくは顔面紅潮の発生または重症度を低減するための治療として用いることができる。特定の態様では、薬物誘発性の潮紅を治療および／または予防するための方法は、それを必要とする患者に、少なくとも１つの潮紅誘発化合物およびサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる少なくとも１つのサーチュイン調節化合物を含んでなる製剤を投与することを含んでなる。他の態様では、薬物誘発性の潮紅を治療するための方法は、潮紅を誘発する１もしくは２つ以上の化合物および１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物を別々に投与することを含んでなり、例えば、ここで、サーチュイン調節化合物と潮紅誘発剤とが同一の組成物に製剤されていない。別々の製剤を用いる場合、サーチュイン調節化合物の投与は、（１）潮紅誘発剤の投与と同時に、（２）潮紅誘発剤と断続的に、（３）潮紅誘発剤の投与に対して時間をずらして、（４）潮紅誘発剤の投与の前に、（５）潮紅誘発剤の投与に続いて、および（６）これらの種々の組み合わせによって行ってよい。代表的な潮紅誘発剤としては、例えば、ナイアシン、ファロキシフェン（faloxifene）、抗うつ薬、抗精神病薬、化学療法薬、カルシウムチャネル遮断薬、および抗生物質が挙げられる。
【０１５９】
１つの態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、血管拡張薬または抗高脂血症薬（コレステロール低下薬および脂肪作用薬を含む）の潮紅副作用を低減することができる。代表的な態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、ナイアシンの投与に付随する潮紅を低減することができる。
【０１６０】
別の態様では、本発明は、潮紅副作用を低減して高脂血症を治療および／または予防するための方法を提供する。別の代表的な態様では、この方法は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、ラロキシフェンの潮紅副作用を低減することを含む。別の代表的な態様では、この方法は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、抗うつ薬または抗精神病薬の潮紅副作用を低減することを含む。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、セロトニン再取り込み阻害薬または５ＨＴ２受容体アンタゴニストと組み合わせて（別々または一緒に投与）用いることができる。
【０１６１】
特定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物をセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＲＩ）による治療の一部として用いて、潮紅を低減することができる。さらに別の代表的な態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、シクロホスファミドおよびタモキシフェンなどの化学療法薬の潮紅副作用を低減することができる。
【０１６２】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、アムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬の潮紅副作用を低減することができる。
【０１６３】
別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、抗生物質の潮紅副作用を低減することができる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、レボフロキサシンと組み合わせて用いることができる。
【０１６４】
眼障害
本発明の１つの局面は、本明細書で開示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩、プロドラッグ、もしくは代謝誘導体から選択されるサーチュイン調節薬の治療用量を患者へ投与することにより、視力障害を阻止、低減、またはそうでなければ治療するための方法である。
【０１６５】
本発明の特定の局面では、視力障害は、視神経または中枢神経系への損傷によって引き起こされる。特別の態様では、視神経の損傷は、緑内障によって発生するものなどの高い眼圧によって引き起こされる。他の特別の態様では、視神経の損傷は、神経の膨張によって引き起こされ、これは、視神経炎の場合などの感染症または免疫（例：自己免疫）反応に付随する場合が多い。
【０１６６】
本発明の特定の態様では、視力障害は、網膜の損傷によって引き起こされる。特別の態様では、網膜の損傷は、眼への血流の妨害によって引き起こされる（例：動脈硬化症、血管炎）。特別の態様では、網膜の損傷は、斑の障害によって引き起こされる（例：滲出性または非滲出性黄斑変性症）。
【０１６７】
代表的な網膜疾患としては、滲出性加齢性黄斑変性症、非滲出性加齢性黄斑変性症、電子人工網膜およびＲＰＥ移植による加齢性黄斑変性症（Retinal Electronic Prosthesis and RPE Transplantation Age Related Macular Degeneration）、急性多源性板状色素上皮症（Acute Multifocal Placoid Pigment Epitheliopathy）、急性網膜壊死、ベスト病、網膜動脈分枝閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、癌に付随するおよび関連する自己免疫網膜症、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、中心性漿液性網脈絡膜症、イールズ病、黄斑上膜、網膜格子状変性、細動脈瘤（Macroaneurysm）、糖尿病性黄斑浮腫、アーヴァイン‐ガス黄斑浮腫、黄斑円孔、網膜下新生血管膜（Subretinal Neovascular Membranes）、びまん性片側性亜急性視神経網膜炎（Diffuse Unilateral Subacute Neuroretinitis）、非偽水晶体嚢胞状黄斑浮腫（Nonpseudophakic Cystoid Macular Edema）、推定眼ヒストプラスマ症候群、滲出性網膜剥離、術後網膜剥離、増殖性網膜剥離、裂孔原性網膜剥離、牽引性網膜剥離、網膜色素変性症、サイトメガロウイルス性網膜炎、網膜芽細胞腫、未熟児網膜症、散弾状網膜症、背景糖尿病性網膜症（Background Diabetic Retinopathy）、増殖性糖尿病性網膜症、異常ヘモグロビン症性網膜症（Hemoglobinopathies Retinopathy）、プルチェル網膜症、バルサルバ網膜症、若年性網膜分離症、老年性網膜分離症、テルソン症候群、および白点症候群が挙げられる。
【０１６８】
その他の代表的な疾患としては、眼の細菌感染症（例：結膜炎、角膜炎、結核、梅毒、淋病）、ウイルス感染症（例：眼の単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス網膜炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、ならびにＨＩＶまたはその他のＨＩＶ関連およびその他の免疫不全関連眼疾患に続く進行性外側網膜壊死（progressive outer retinal necrosis）が挙げられる。さらに、眼疾患としては、真菌感染症（例：カンジダ脈絡膜炎、ヒストプラスマ症）、原虫感染症（例：トキソプラズマ症）、ならびに眼のトキソカラ症およびサルコイドーシスなどのその他の疾患が挙げられる。
【０１６９】
本発明の１つの局面は、化学療法薬（例：神経毒性薬、ステロイドなどの眼圧を上昇させる薬物）による治療中の被験体における視力障害の阻止、低減、または治療を、そのような治療を必要とする被験体へ本明細書で開示するサーチュイン調節薬の治療用量を投与することによって行うための方法である。
【０１７０】
本発明の別の局面は、眼の手術、または脊髄手術などの腹臥位で実施されるその他の手術を含む手術を受けている被験体における視力障害の阻止、低減、または治療を、そのような治療を必要とする被験体へ本明細書で開示するサーチュイン調節薬の治療用量を投与することによって行うための方法である。眼の手術としては、白内障、虹彩切開術、および水晶体交換が挙げられる。
【０１７１】
本発明の別の局面は、白内障、ドライアイ、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、および網膜損傷などを含む加齢性眼疾患の阻止および予防的治療を含む治療であって、そのような治療を必要とする被験体へ本明細書で開示するサーチュイン調節薬の治療用量を投与することによる治療である。
【０１７２】
本発明の別の局面は、ストレス、化学的侵襲（chemical insult）、または放射線によって引き起こされる眼への損傷の予防または治療であって、そのような治療を必要とする被験体へ本明細書で開示するサーチュイン調節薬の治療用量を投与することによる予防または治療である。放射線または電磁気による眼への損傷としては、ＣＲＴ、または太陽光線もしくは紫外線への曝露によって引き起こされるものを挙げることができる。
【０１７３】
１つの態様では、併用薬物レジメンは、眼障害もしくはこれらの状態に付随する二次的状態の治療または予防のための薬物、または化合物を含んでよい。従って、併用薬物レジメンは、１もしくは２つ以上のサーチュイン活性化薬および眼障害の治療のための１もしくは２つ以上の治療薬を含んでよい。
【０１７４】
１つの態様では、サーチュイン調節薬は、眼圧を低下させるための治療薬と組み合わせて投与することができる。別の態様では、サーチュイン調節薬は、緑内障を治療および／または予防するための治療薬と組み合わせて投与することができる。さらに別の態様では、サーチュイン調節薬は、視神経炎を治療および／または予防するための治療薬と組み合わせて投与することができる。１つの態様では、サーチュイン調節薬は、サイトメガロウイルス性網膜炎を治療および／または予防するための治療薬と組み合わせて投与することができる。別の態様では、サーチュイン調節薬は、多発性硬化症を治療および／または予防するための治療薬と組み合わせて投与することができる。
【０１７５】
ミトコンドリア関連疾患および障害
特定の態様では、本発明は、ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう疾患または障害を治療するための方法を提供する。この方法は、それを必要とする被験体に、サーチュイン活性化化合物の治療効果量を投与することを含む。ミトコンドリア活性の上昇とは、ミトコンドリアの全体数（例：ミトコンドリア質量）は維持した状態でミトコンドリアの活性を上昇させること、ミトコンドリアの数を増加させることによってミトコンドリア活性を上昇させること（例：ミトコンドリア生合成を刺激することによって）、またはこれらの組み合わせを意味する。特定の態様では、ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう疾患または障害としては、ミトコンドリア機能障害と関連する疾患または障害が挙げられる。
【０１７６】
特定の態様では、ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう疾患または障害を治療するための方法は、ミトコンドリア機能障害に罹患する被験体を識別することを含んでなっていてよい。ミトコンドリア機能障害を診断するための方法には、分子遺伝学的、病理的、および／または生化学的分析が関与していてよい。ミトコンドリア機能障害と関連する疾患および障害としては、ミトコンドリア呼吸鎖活性（mitochondrial respiratory chain activity）の欠損が哺乳類におけるそのような疾患または障害の病態生理の発生に寄与している疾患および障害が挙げられる。ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう疾患または障害としては、一般的に、例えば、遊離ラジカルが媒介する酸化的損傷が組織の変性を引き起こす疾患、細胞が不適切なアポトーシスを起こす疾患、および細胞がアポトーシスを起こさない疾患が挙げられる。
【０１７７】
特定の態様では、本発明は、ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう疾患または障害を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に１もしくは２つ以上のサーチュイン活性化化合物を、例えば、ミトコンドリア機能障害の治療に有用である薬剤、またはミトコンドリア機能障害が関与する疾患もしくは障害に付随する症状の低減に有用である薬剤など、別の治療薬と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１７８】
代表的な態様では、本発明は、治療効果量のサーチュイン活性化化合物を被験体へ投与することによる、ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう疾患または障害を治療するための方法を提供する。代表的な疾患または障害としては、例えば、神経筋障害（例：フリードライヒ失調症、筋ジストロフィー、多発性硬化症など）、神経細胞の不安定性の障害（例：発作性障害、片頭痛（migrane）など）、発育遅延、神経変性障害（例：アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症など）、虚血、腎尿細管性アシドーシス、加齢性神経変性および認知機能低下、化学療法疲労（chemotherapy fatigue）、加齢性もしくは化学療法誘発性の閉経または不規則な月経周期もしくは排卵、ミトコンドリア筋症、ミトコンドリアの損傷（例：カルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素曝露、低酸素など）、およびミトコンドリアの調節解除が挙げられる。
【０１７９】
筋ジストロフィーとは、神経筋構造および機能の劣化が関与する疾患のファミリーを意味し、多くの場合、デュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの骨格筋萎縮症および心筋機能障害をもたらす。特定の態様では、サーチュイン活性化化合物は、筋ジストロフィーを有する患者における筋肉機能の能力低下速度の低減、および筋肉機能の状態の向上に用いることができる。
【０１８０】
特定の態様では、サーチュイン調節化合物は、ミトコンドリア筋症の治療に有用であり得る。ミトコンドリア筋症には、軽度の緩やかに進行する外眼筋の弱体化から重度の致死性である小児筋症（infantile myopathies）および多系統脳筋症（multisystem encephalomyopathies）までが含まれる。これらの間である程度の重なりを有するいくつかの症候群が明らかにされている。筋肉に影響する確立された症候群としては、進行性外眼筋麻痺症候群、カーンズ‐セイヤー症候群（眼筋麻痺、色素性網膜症、心臓伝導障害、小脳失調、および感音難聴を含む）、ＭＥＬＡＳ症候群（ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様症候群）、ＭＥＲＦＦ症候群（ミオクローヌス癲癇および赤色ぼろ線維）、肢帯筋分布弱体化（limb-girdle distribution weakness）、ならびに小児筋症（良性、または重度および致死性）が挙げられる。
【０１８１】
特定の態様では、サーチュイン活性化化合物は、カルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素曝露、薬物誘発性毒性損傷、または低酸素に起因する毒性損傷など、ミトコンドリアへの毒性損傷に罹患する患者を治療するために有用であり得る。
【０１８２】
特定の態様では、サーチュイン活性化化合物は、ミトコンドリアの調節解除に関連する疾患または障害を治療するために有用であり得る。
【０１８３】
筋肉性能
他の態様では、本発明は、治療効果量のサーチュイン活性化化合物を投与することによって筋肉の性能を向上させるための方法を提供する。例えば、サーチュイン活性化化合物は、身体的耐久力（例：運動、肉体労働、スポーツ活動などの身体作業を行う能力）の改善、身体疲労の阻止もしくは遅延、血中酸素レベルの増加、健康な個人のエネルギーの増加、作業を行う能力および耐久力の向上、筋肉疲労の低減、ストレスの低減、心機能および心血管機能の向上、性的能力の改善、筋肉ＡＴＰレベルの増加、および／または血中乳酸の減少、のために有用であり得る。特定の態様では、この方法は、ミトコンドリア活性を増加させる、ミトコンドリア生合成を増加させる、および／またはミトコンドリア質量を増加させる量のサーチュイン活性化化合物を投与することを含む。
【０１８４】
スポーツ実行能力（Sports performance）とは、スポーツ活動に参加した場合に、運動選手の筋肉が機能する能力を意味する。スポーツ実行能力、力、スピード、および耐久力の向上は、筋肉収縮力の増加、筋肉収縮の大きさの増加、刺激と収縮との間の筋肉反応時間の短縮によって測定される。運動選手とは、いかなるレベルでもスポーツに参加し、その実行能力における力、スピード、および耐久力の向上を達成することを求める個人を意味し、例えば、ボディビルダー、自転車選手、長距離ランナー、短距離ランナーなどである。スポーツ実行能力の向上は、筋肉疲労を克服する能力、より長時間活動を続ける能力、およびより効果的なトレーニングを行う能力によって表される。
【０１８５】
運動選手の筋肉性能に関しては、長時間にわたってより高いレベルの負荷での競技またはトレーニングを可能とする条件を作り出すことが望ましい。
【０１８６】
本発明の方法はまた、急性筋肉減少症、例えば筋萎縮症および／もしくは熱傷に付随する悪液質、床上安静（bed rest）、四肢不動化（limb immobilization）、または胸部、腹腔、および／もしくは整形の主要な外科手術、を含む病態に関連する筋肉の治療にも効果的であることが意図される。
【０１８７】
特定の態様では、本発明は、サーチュイン調節薬を含んでなる新規な食事組成物、その作製のための方法、およびスポーツ実行能力の改善のためにその組成物を使用する方法を提供する。従って、耐久力を必要とするスポーツおよび激しい筋肉活動を繰り返し必要とする労働を含む広義の運動に関与する人に対して、身体的耐久力を改善する、および／または身体疲労を阻止する作用を有する治療組成物、食品、および飲料を提供する。そのような食事組成物は、電解質、カフェイン、ビタミン、炭水化物などをさらに含んでなっていてよい。
【０１８８】
その他の使用
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、ウイルス感染症（インフルエンザ、ヘルペス、もしくはパピローマウイルスによる感染症など）を治療もしくは予防するために、または抗真菌薬として用いることができる。特定の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、ウイルス性疾患の治療のための別の治療薬と共に、併用薬物療法の一部として投与することができる。別の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、別の抗真菌薬と共に、併用薬物療法の一部として投与することができる。
【０１８９】
本明細書で述べるように治療することができる被験体としては、ヒト、ヒツジ類、ウシ類、ウマ類、ブタ類、イヌ類、ネコ類、非ヒト霊長類、マウス、およびラットを例とする哺乳類などの真核生物が挙げられる。処理することができる細胞としては、上述の被験体からの細胞、または植物細胞、酵母細胞を例とする真核細胞、および細菌細胞を例とする原核細胞が挙げられる。例えば、調節化合物を家畜動物へ投与して、飼育条件により長く耐える能力を改善することができる。
【０１９０】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、これを用いて、植物の寿命、ストレス耐性、およびアポトーシスに対する耐性を増加させることができる。１つの態様では、化合物は、例えば定期的に、植物へ、または真菌へ適用される。別の態様では、植物に遺伝子組換えを行って化合物を産生させる。別の態様では、植物および果実が、摘果および出荷の前に化合物で処理され、出荷の過程での損傷への耐性が強化される。植物種子もまた、本明細書で述べる化合物と接触させることにより、例えばそれを保存することができる。
【０１９１】
他の態様では、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、酵母細胞の寿命を調節するために用いることができる。酵母細胞の寿命を延長することが望ましい可能性のある状況としては、酵母が用いられるいずれのプロセスをも含まれ、例えば、ビール、ヨーグルト、および食パンを例とするパン製品の製造である。寿命が延長された酵母を使用することにより、使用する酵母量の削減、またはより長期間にわたる酵母の活性化を得ることができる。遺伝子組換えによるタンパク質産生のために用いられる酵母またはその他の哺乳類細胞もまた、本明細書で述べるように処理することができる。
【０１９２】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、これを用いて、昆虫の寿命、ストレス耐性、およびアポトーシスに対する耐性を増加させることもできる。本態様では、化合物は、ハチ、および植物の受粉に関与するその他の昆虫を例とする益虫に適用される。具体的な態様では、化合物は、ハチミツの製造に関与するハチに適用される。一般的に、本明細書で述べる方法は、真核生物を例とする、商業的に重要であり得るいかなる生物へも適用することができる。例えば、魚類（水産養殖）および鳥類（例：ニワトリおよび家禽）に適用することができる。
【０１９３】
より高い用量のサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、サイレンシングを受けた遺伝子の制御および発達の過程でのアポトーシスの制御に干渉することによる殺虫剤として用いることもできる。本態様では、化合物は、この化合物が植物ではなく昆虫の幼生に対して確実に生物学的利用可能となるような本技術分野で公知の方法を用いて、植物に適用することができる。
【０１９４】
少なくとも繁殖と長寿命との間のリンクを考慮すると、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を適用して、昆虫、動物、および微生物などの生物の繁殖に影響を与えることができる。
【０１９５】
４．アッセイ
本明細書で意図されるさらに他の方法には、サーチュインを調節する化合物または剤を識別するためのスクリーニング方法が含まれる。剤は、アプタマーなどの核酸であってよい。アッセイは、細胞に基づく、または細胞を用いないフォーマットで実施してよい。例えば、アッセイは、サーチュインを調節することが公知である剤によってサーチュインを調節することができる条件下にて、サーチュインを試験剤とインキュベートすること（または接触させること）、および試験剤の非存在下に対しての試験剤の存在下におけるサーチュインの調節のレベルをモニタリングするかまたは測定することを含んでなっていてよい。サーチュインの調節のレベルは、基質を脱アセチル化するその能力を測定することによって決定することができる。代表的な基質は、バイオモル（ＢＩＯＭＯＬ）（プリマスミーティング，ペンシルベニア州）から入手可能であるアセチル化ペプチドである。好ましい基質としては、アセチル化Ｋ３８２を含んでなるものなどのｐ５３のペプチドが挙げられる。特に好ましい基質は、Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ‐ＳＩＲＴ１（バイオモル）、すなわち、アセチル化ペプチドＡｒｇ‐Ｈｉｓ‐Ｌｙｓ‐Ｌｙｓである。その他の基質は、ヒトヒストンＨ３およびＨ４からのペプチド、またはアセチル化アミノ酸である。基質は、蛍光発生基質であってよい。サーチュインは、ＳＩＲＴ１、Ｓｉｒ２、ＳＩＲＴ３、またはこれらの一部分であってよい。例えば、遺伝子組換えＳＩＲＴ１は、バイオモルから入手可能である。反応は、約３０分間実施し、例えばニコチンアミドで停止してよい。ＨＤＡＣ蛍光活性アッセイ／創薬キット（ＡＫ‐５００、バイオモルリサーチラボラトリーズ（BIOMOL Research Laboratories））を用いてアセチル化のレベルを測定してよい。同様のアッセイが、Bitterman et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:45099、に記載されている。アッセイにおけるサーチュインの調節のレベルは、本明細書で述べる１もしくは２つ以上の化合物の存在下（別々にまたは同時に）におけるサーチュインの調節のレベルと比較してよく、これを、ポジティブまたはネガティブコントロールとして用いてよい。アッセイに用いられるサーチュインは、完全長サーチュインタンパク質であっても、その一部分であってもよい。活性化化合物がＳＩＲＴ１のＮ末端と相互作用を起こすと思われることが本明細書で示されたことから、アッセイに用いられるタンパク質としては、サーチュインのＮ末端部分、例えば、ＳＩＲＴ１のおよそアミノ酸１〜１７６、または１〜２５５；Ｓｉｒ２のおよそアミノ酸１〜１７４、または１〜２５２、が挙げられる。
【０１９６】
１つの態様では、スクリーニングアッセイは、（ｉ）サーチュインと試験剤およびアセチル化基質とを、サーチュインが試験剤の非存在下にて基質を脱アセチル化するのに適切である条件下にて接触させること；ならびに（ｉｉ）基質のアセチル化のレベルを測定すること、を含んでなり、ここで、試験剤の非存在下に対しての試験剤の存在下における基質のアセチル化のレベルが低い場合、試験剤がサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示しており、一方、試験剤の非存在下に対しての試験剤の存在下における基質のアセチル化のレベルが高い場合、試験剤がサーチュインによる脱アセチル化を阻害することを示している。
【０１９７】
サーチュインを調節する、例えば刺激する剤をインビボにて識別するための方法は、（ｉ）細胞と、試験剤、および細胞に進入する能力を有する基質とを、サーチュインが試験剤の非存在下にて基質を脱アセチル化するのに適切である条件下にて、クラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣの阻害薬の存在下にて接触させること；ならびに（ｉｉ）基質のアセチル化のレベルを測定すること、を含んでなり、ここで、試験剤の非存在下に対しての試験剤の存在下における基質のアセチル化のレベルが低い場合、試験剤がサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示しており、一方、試験剤の非存在下に対しての試験剤の存在下における基質のアセチル化のレベルが高い場合、試験剤がサーチュインによる脱アセチル化を阻害することを示している。好ましい基質はアセチル化ペプチドであり、これは、さらに本明細書で述べるように、蛍光発生基質でもあることが好ましい。この方法は、細胞を溶解して基質のアセチル化のレベルを測定することをさらに含んでなっていてよい。細胞に添加される基質の濃度は、約１μＭから約１０ｍＭ、好ましくは約１０μＭから１ｍＭ、さらにより好ましくは、約２００μＭなど約１００μＭから１ｍＭの範囲であってよい。好ましい基質は、ε‐アセチルリジン（Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ、ＦｄＬ）またはＦｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ‐ＳＩＲＴ１、を例とするアセチル化リジンである。クラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣの好ましい阻害薬は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）であり、これは、約０．０１から１００μＭ、好ましくは１μＭなどの約０．１から１０μＭの範囲の濃度で用いてよい。試験化合物および基質と細胞とのインキュベーションは、約１０分間から５時間、好ましくは約１〜３時間行ってよい。ＴＳＡはすべてのクラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣを阻害すること、ならびにＦｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓを例とする特定の基質がＳＩＲＴ２に対する基質としては弱く、ＳＩＲＴ３〜７に対してはさらに弱い基質であることから、このようなアッセイを用いて、インビボにてＳＩＲＴ１の調節薬を識別することができる。
【０１９８】
５．医薬組成物
本明細書で述べるサーチュイン調節化合物は、１つ以上の生理学的にもしくは薬理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤を用いて、従来の方法で製剤することができる。例えば、サーチュイン調節化合物ならびにその薬理学的に許容される塩および溶媒和物は、例えば注射（例：ＳｕｂＱ、ＩＭ、ＩＰ）、吸入もしくは吹送（insufflation）（口もしくは鼻を通して）、または経口、頬側、舌下、経皮、経鼻、非経口、もしくは直腸内投与による投与用として製剤することができる。１つの態様では、サーチュイン調節化合物は、標的細胞の存在する部位、すなわち特定の組織、臓器、または体液（例：血液、脳脊髄液など）にて、局所的に投与することができる。
【０１９９】
別の態様では、本発明は、上記で定める構造式（ＩＩＩ）の化合物、または構造式（ＶＩ）を有する化合物であって、ここで：
ｉ．  Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†であり；および、
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、およびＹの各々はＣＲであるか；または、
ｉｉ．  Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†であり；および、
Ｒ１１およびＲ１２の各々は、置換されていてもよいアリールであるか；または、
ｉｉｉ．  Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†であり；ならびに、
Ｒ１２は、二環式へテロ環である、
化合物；ならびに、
薬理学的に許容されるキャリア、を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２００】
サーチュイン調節化合物は、全身、および局所または局在投与を含む種々の投与方法のために製剤することができる。技術および製剤に関する全般は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PA、に見ることができる。非経口投与に関しては、筋肉内、静脈内、腹腔内、および皮下を含む注射が好ましい。注射の場合、この化合物は、溶液中、好ましくはハンクス液またはリンゲル液などの生理学的適合性のあるバッファー中に製剤することができる。さらに、この化合物は、固体剤形に製剤し、使用の直前に再溶解または懸濁させることもできる。凍結乾燥された剤形も含まれる。
【０２０１】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、またはカプセルの形態を取ってよく、これらは、結合剤（例：アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例：ラクトース、微結晶セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（disintegrants）（例：ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または、湿潤剤（例：ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬理学的に許容される賦形剤を用いた従来の手段よって作製される。錠剤は、本技術分野で公知の方法によってコーティングしてよい。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップ、もしくは懸濁液の形態を取ってよく、または使用前に水もしくはその他の適切な媒体で構成させる乾燥品として提供してもよい。そのような液体製剤は、懸濁剤（例：ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または硬化食用油脂）；乳化剤（例：レシチンまたはアラビアガム）；非水性媒体（例：アチオンドオイル（ａｔｉｏｎｄ ｏｉｌ）、油性エステル、エチルアルコール、または分留植物油）、および保存剤（例：ｐ‐安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）などの薬理学的に許容される添加剤を用いる従来の手段によって作製してよい。この製剤はまた、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤、および甘味剤も含んでよい。経口投与用の製剤は、活性化合物を放出制御するように適切に製剤してよい。
【０２０２】
吸入による投与の場合（例：経肺送達）、サーチュイン調節化合物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切なガスを例とする適切な噴霧剤を使用して、加圧パックまたは噴霧器からエアロゾルスプレーを提供する形態で都合よく送達してよい。加圧エアゾルの場合、単位用量は、計量された量を供給するバルブを備え付けることによって確定してよい。吸入器または注入器に使用するためのゼラチンを例とするカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含むように製剤化してよい。
【０２０３】
サーチュイン調節化合物は、ボーラス注射または連続注入を例とする注射による非経口投与のために製剤することができる。注射用製剤は、例えばアンプルまたはマルチドーズ容器（multi-dose containers）内に収容された、保存剤を添加した単位剤形として提供してよい。この組成物は、油性もしくは水性媒体中にて懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態を取ってよく、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤（formulatory agents）を含有してよい。別の選択肢として、活性成分は、滅菌パイロジェンフリー水を例とする適切な媒体で使用前に構成される粉末の形態であってもよい。
【０２０４】
サーチュイン調節化合物はまた、例えばカカオバターまたはその他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する坐薬または保留浣腸薬（retention enemas）などの直腸用組成物として製剤することもできる。
【０２０５】
既述の製剤に加えて、サーチュイン調節化合物はまた、デポー製剤として製剤することもできる。そのような長期間作用する製剤は、移植（例えば、皮下もしくは筋肉内）、または筋肉内注射によって投与してよい。従って、例えば、サーチュイン調節化合物は、適切なポリマー性もしくは疎水性物質と共に（例えば、許容されるオイル中のエマルジョンとして）、もしくはイオン交換樹脂と共に、または、例えば、少しの溶解性である塩などの少しの溶解性である誘導体として製剤してよい。放出制御組成には、パッチも含まれる。
【０２０６】
特定の態様では、本明細書で述べる化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）へ送達するために製剤することができる（Begley, Pharmacology & Therapeutics 104: 29-45 (2004)にレビューされている）。ＣＮＳへの薬物送達の従来の手法としては：神経外科的方法（例：脳内注射または脳室内注入）；ＢＢＢの内在性輸送経路の１つを利用する試みとしての薬剤の分子操作（例：それ自体はＢＢＢを通過する能力を持たない薬剤と組み合わせて、内皮細胞表面分子への親和性を有する輸送ペプチドを含んでなるキメラ融合タンパク質の作製）；薬剤の脂質溶解性を高めるために設計された薬理学的方法（例：水溶性薬剤の脂質またはコレステロールキャリアとの結合）：ならびに、高浸透圧分断（hyperosmotic disruption）によるＢＢＢの完全性の一時的な分断（頚動脈へのマンニトール溶液の注入、またはアンジオテンシンペプチドなどの生物活性剤の使用によって得られる）、が挙げられる。
【０２０７】
リポソームは、容易に注射可能であるさらなる薬物送達系である。従って、本発明の方法では、活性化合物はまた、リポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは当業者に公知である。リポソームは、コレステロール、ホスファチジルコリンのステアリルアミンなどの種々のリン脂質から形成することができる。本発明の方法に用いることができるリポソームは、これらに限定されないが、小単層小胞、大単層小胞、および多層小胞を含むすべての種類のリポソームを包含する。
【０２０８】
リスベラトロールまたはその誘導体などのサーチュイン調節薬の製剤、特に溶液を作製する別の方法は、シクロデキストリンを用いることによるものである。シクロデキストリンとは、α‐、β‐、またはγ‐シクロデキストリンを意味する。シクロデキストリンは、Pitha et al.の米国特許第４，７２７，０６４号にその詳細が記載されており、これは、参照することで本明細書に組み入れられる。シクロデキストリンは、グルコースの環状オリゴマーであり；これらの化合物は、その分子がシクロデキストリン分子の脂溶性物質を求めるキャビティ（lipophile-seeking cavities）に嵌まり込むことができるいずれの薬物とも包接複合体形成する。
【０２０９】
素早く崩壊または溶解する剤形は、薬理活性剤の迅速な吸収、特に頬側および舌下吸収に有用である。素早く溶融する剤形は、高齢患者および小児患者など、カプレットおよび錠剤などの通常の固体剤形の嚥下が困難である患者にとって有益である。さらに、素早く溶融する剤形により、矯味剤の量および患者が活性剤の喉のザラザラ感（throat grittiness）を嫌がり得る程度の決定に活性剤が患者の口内に残留する時間の長さが重要な役割を担う、例えば咀嚼剤形に付随する欠点が回避される。
【０２１０】
医薬組成物（美容製剤を含む）は、本明細書で述べる１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物を０．００１から１０重量％または０．１重量％から５重量％などの約０．００００１から１００重量％の量で含んでなっていてよい。別の態様では、医薬組成物は：（ｉ）０．０５から１０００ｍｇの本発明の化合物またはその薬理学的に許容される塩、および（ｉｉ）０．１から２グラムの１もしくは２つ以上の薬理学的に許容される賦形剤を含んでなる。
【０２１１】
１つの態様では、本明細書で述べるサーチュイン調節化合物は、局所薬物投与全般に適する局所キャリアを含有し、本技術分野で公知のそのようないずれかの物質を含んでなる局所製剤へ組み込まれる。局所キャリアは、軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョン、ジェル、オイル、または溶液などを例とする所望の形態を組成物に与えるように選択してよく、天然または合成由来の物質から成っていてよい。選択されたキャリアが、活性剤または局所製剤のその他の成分に悪影響を及ぼさないことが好ましい。本発明に用いられる適切な局所キャリアの例としては、水、アルコールおよびその他の無毒性有機溶媒、グリセリン、鉱油、シリコーン、石油ゼリー、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、ならびにワックスなどが挙げられる。
【０２１２】
製剤は、無色、無臭の軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョン、およびジェルであってよい。
【０２１３】
サーチュイン調節化合物は、軟膏に組み込んでよく、これは一般的に、ワセリンまたはその他の石油誘導体を通常は主体とする半固体製剤である。用いられる具体的な軟膏基剤は、当業者であれば理解されるように、最適な薬物送達をもたらし、および、好ましくは、軟化などを例とするその他の所望される特徴も付与するものである。その他のキャリアまたは媒体と同様に、軟膏基剤も不活性、安定、無刺激性、および無感作性であるべきである。
【０２１４】
サーチュイン調節化合物は、ローションに組み込んでよく、これは、一般的に、摩擦なしに皮膚表面へ適用される製剤であり、通常は、活性剤を含む固体粒子が水もしくはアルコール基剤中に存在する液体または半液体製剤である。ローションは、通常、固体の懸濁液であり、水中油型の液体油状エマルジョンを含んでなっていてよい。
【０２１５】
サーチュイン調節化合物は、クリームに組み込んでよく、これは、一般的に、水中油型または油中水型の、粘性液体または半固体エマルジョンである。クリーム基剤は、水洗可能なものであり、油相、乳化剤、および水相を含有する。油相は、一般的に、ワセリンおよびセチルもしくはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールから成り；水相は、必ずしもそうである必要はないが、通常は油相よりも体積が大きく、一般的には湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、上記のRemington'sに説明されるように、一般的に、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤である。
【０２１６】
サーチュイン調節化合物は、マイクロエマルジョンに組み込んでよく、これは、一般的に、界面活性剤分子の界面層によって安定化された、熱力学的に安定である、オイルと水などの２つの不混和性液体の透明な等方性分散液である（Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (New York: Marcel Dekker, 1992), volume 9）。
【０２１７】
サーチュイン調節化合物は、ジェル製剤に組み込んでよく、これは、一般的に、無機小粒子から形成される懸濁液（２相系）、またはキャリア液体全体に実質的に均一に分配された大有機分子（単相ジェル）から成る半固体系である。ジェルは水性のキャリア液体を用いることが一般的であるが、アルコールおよびオイルもキャリア液体として用いてよい。
【０２１８】
その他の活性剤も製剤中に含有させてよく、例えば、その他の抗炎症薬、鎮痛薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗生物質、ビタミン、抗酸化薬、および日焼け止め製剤でよく見られるサンブロック剤であり、これらに限定されないが、アントラニレート、ベンゾフェノン（特にベンゾフェノン‐３）、カンファー誘導体、シンナメート（例：オクチルメトキシシンナメート）、ジベンゾイルメタン（例：ブチルメトキシジベンゾイルメタン）、ｐ‐アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）およびその誘導体、ならびにサリチレート（例：オクチルサリチレート）が挙げられる。
【０２１９】
特定の局所製剤では、活性剤は、製剤のおよそ０．２５重量％から７５重量％の範囲の量で存在し、好ましくは、製剤のおよそ０．２５重量％から３０重量％の範囲、より好ましくは、製剤のおよそ０．５重量％から１５重量％の範囲、最も好ましくは、製剤のおよそ１．０重量％から１０重量％の範囲である。
【０２２０】
眼の状態の治療または予防は、サーチュイン調節化合物の例えば全身、局所、眼内注射により、またはサーチュイン調節化合物を放出する徐放性デバイスを挿入することにより行うことができる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、薬理学的に許容される眼用媒体で送達してよく、それによって、この化合物と眼の表面との接触が、化合物を角膜、および例えば前房、後房、硝子体、眼房水、ガラス体液（vitreous humor）、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜、および強膜などの眼の内部領域へ浸透させるのに十分な時間にわたって維持される。薬理学的に許容される眼用媒体は、例えば、軟膏、植物油、またはカプセル化剤であってよい。別の選択肢として、本発明の化合物は、ガラス体液および眼房水へ直接注射してもよい。さらなる別の選択肢では、この化合物は、眼の治療のために、静脈内注入または注射によるなどの全身投与を行ってもよい。
【０２２１】
本明細書で述べるサーチュイン調節化合物は、無酸素環境下にて保存してよい。例えば、リスベラトロールまたはその類似体は、ファイザー（Pfizer, Inc.）のＣａｐｓｕｇｅｌなどの経口投与用の気密カプセル内に製剤してよい。
【０２２２】
例えばエクスビボにてサーチュイン調節化合物で処理された細胞は、被験体へ移植片を投与する方法に従って投与することができ、これは、例えば、シクロスポリンＡを例とする免疫抑制薬の投与と合わせて行ってよい。医薬製剤の一般的な原理に関しては、読者には、Cell Therapy: Stem Cell Transplantation, Gene Therapy, and Cellular Immunotherapy, by G. Morstyn & W. Sheridan eds, Cambridge University Press, 1996；およびHematopoietic Stem Cell Therapy, E. D. Ball, J. Lister & P. Law, Churchill Livingstone, 2000、を参照されたい。
【０２２３】
サーチュイン調節化合物の毒性および治療効力は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬的手順によって測定することができる。ＬＤ５０は、集団の５０％に対して致死的である用量のことである。ＥＤ５０は、集団の５０％に対して治療効果を有する用量のことである。毒性および治療効果の間の用量比（ＬＤ５０／ＥＤ５０）は、治療指数である。治療指数の大きいサーチュイン調節化合物が好ましい。毒性の副作用を示すサーチュイン調節化合物を用いてもよいが、非感染細胞への損傷の可能性を最小限に抑え、それによって副作用を低減するために、影響を受けた組織の部位へそのような化合物を標的化する送達系の設計には注意が必要である。
【０２２４】
細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータを、ヒトに用いるための用量範囲の策定に用いることができる。そのような化合物の用量は、ほとんどまたはまったく毒性のないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に入っていてよい。用量は、採用される剤形および用いられる投与経路に応じて、この範囲内で様々であってよい。いずれの化合物に対しても、治療効果用量は、最初は細胞培養アッセイから算出することができる。細胞培養で決定されたＩＣ５０（すなわち、症状の最大半減阻止を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿中濃度範囲を達成する用量を、動物モデルで策定してよい。そのような情報を用いて、ヒトに有用である用量をより正確に決定することができる。血漿中レベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィによって測定してよい。
【０２２５】
６．キット
本明細書ではキットも提供し、例えば、治療目的のキット、または細胞の寿命の調節もしくはアポトーシスの調節のためのキットである。キットは、１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物を、例えば、予め計量された用量で含んでなっていてよい。キットは、細胞を化合物と接触させるためのデバイス、および使用説明書を含んでなっていてもよい。デバイスとしては、シリンジ、ステント、およびサーチュイン調節化合物を被験体（例：被験体の血管）へ導入するための、またはそれを被験体の皮膚へ適用するためのその他のデバイスが挙げられる。
【０２２６】
さらに別の態様では、本発明は、本発明のサーチュイン調節薬、および別の治療薬（併用療法および併用組成物で用いたものと同一）を、別々の剤形だが互いに連結した形で含んでなる物質の組成物を提供する。本明細書で用いる「互いに連結した形で」という用語は、別々の剤形が一緒に包装されているか、またはそうでなければ、別々の剤形が、同一のレジメンの一部として販売され投与されることが意図されていることが容易に明らかであるように互いに接続されていることを意味する。この薬剤およびサーチュイン調節薬は、ブリスターパックもしくはその他のマルチチェンバーパッケージ内にて一緒に包装されているか、または使用者が分離することができる（例：２つの容器間の切り取り線で切り離すことにより）連結されていて別々にシールされた容器（ホイルパウチなど）として包装されていることが好ましい。
【０２２７】
さらに別の態様では、本発明は、ａ）本発明のサーチュイン調節薬；およびｂ）本明細書の他所で述べたものなどの別の治療薬を、別々の容器に含んでなるキットを提供する。
【０２２８】
本発明の方法の実施に際しては、特に断りのない限り、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学、組換えＤＮＡ、および免疫学の従来の技術が用いられ、これらは、本技術分野の範囲内である。そのような技術は、文献にて詳細に説明がなされている。例えば、Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989)；DNA Cloning, Volumes I and II (D. N. Glover ed., 1985)；Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed., 1984); Mullis et al. 米国特許第４，６８３，１９５号；Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984)；Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984)；Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987)；Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984)；the treatise, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.)；Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory)；Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biolog
y
(Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987)；Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986)；Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986)、を参照されたい。
【実施例】
【０２２９】
ここで本発明を全般的に説明したが、本発明の特定の局面および態様を単に説明することのみを目的として含めるものであり、いかなる点においても本発明を限定することを意図するものではない以下の実施例を参照することで、本発明がより容易に理解されるであろう。
【０２３０】
８‐ニトロ‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリンの合成：
【化２１】
0005425891.tif 000024
【０２３１】
３‐トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２０．０ｇ、０．１１５ｍｏｌ）を、（トリフェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒド（３５ｇ、０．１１５ｍｏｌ）と共に５００ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に投入した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。続いてこれを減圧濃縮した。得られた残渣を８００ｍＬの１：１  ペンタン／ＥｔＯＡｃに取り、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、暗赤色オイルとして粗（Ｅ）‐３‐（３‐（トリオフルオロメチル）フェニル）アクリルアルデヒドを得た。この物質を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に取った。得られた混合物を、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の２‐ニトロアニリン（４ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の懸濁液へ、９０℃にて３０分間かけてゆっくり添加した。得られた反応混合物を９０℃にてさらに１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層を５％ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、８００ｍｇの８‐ニトロ‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリンを得た。Ｃ１６Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：３１８．０６、測定値：３１９［Ｍ＋１］。
【０２３２】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．８‐ニトロ‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン
【０２３３】
Ｎ‐（２‐フェニルキノリン‐８‐イル）ピラジン‐２‐カルボキシアミドの合成：
【化２２】
0005425891.tif 000025
【０２３４】
工程１）２‐フェニルキノリン‐８‐アミンの合成：
８‐ニトロ‐２‐フェニルキノリンを、Elderfield et al，J. American Chemical Society (1946), vol 68, p. 1589、にて概説される手順に従って合成した。典型的な工程では、８‐ニトロ‐２‐フェニルキノリン（５１０ｍｇ）を１００ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。１０％の炭素上Ｐｄ（５０ｍｇ）を添加後、反応混合物を窒素で十分にパージした。次に、１気圧の水素下、室温にて１８時間激しく攪拌した。この反応混合物をセライト（Celite）でろ過し、ろ液を減圧濃縮して３８０ｍｇの２‐フェニルキノリン‐８‐アミンを得た。Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：２２０．１０、測定値：２２１［Ｍ＋１］。
【０２３５】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐アミン
ｂ．  ２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐アミン
【０２３６】
工程２）Ｎ‐（２‐フェニルキノリン‐８‐イル）ピラジン‐２‐カルボキシアミドの合成：
２‐フェニルキノリン‐８‐アミン（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ピラジン‐２‐カルボン酸（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（９５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）と共に、２ｍＬのＤＭＦへ投入した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次に、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡで緩衝したＣＨ３ＣＮ水溶液を用いる）で精製し、１０ｍｇの生成物を得た。Ｃ２０Ｈ１４Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：３２６．１２、測定値：３２７［Ｍ＋１］。
【０２３７】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  Ｎ‐（２‐フェニルキノリン‐８‐イル）‐３‐（ピロリジン‐１‐イル）ベンズアミド
ｂ．  Ｎ‐（２‐フェニルキノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｃ．  Ｎ‐（２‐フェニルキノリン‐８‐イル）‐３‐（トリオフルオロメトキシ）ベンズアミド
ｄ．  Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）ピラジン‐２‐カルボキシアミド
ｅ．  Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｆ．  Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）ピラジン‐２‐カルボキシアミド
ｇ．  Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｈ．  Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）ベンズアミド
ｉ．  ２‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）ベンズアミド
ｊ．  ３‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）ベンズアミド
ｋ．  ４‐フルオロ‐Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）ベンズアミド
ｌ．  Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）キノキサリン‐２‐カルボキシアミド
ｍ．  Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）オキサゾール‐４‐カルボキシアミド
ｎ．  Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）チオフェン‐２‐カルボキシアミド
ｏ．  ３‐メトキシ‐Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）ベンズアミド
ｐ．  ２‐フェニル‐Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｑ．  ３‐（ジメチルアミノ）‐Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）ベンズアミド
ｒ．  ３‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）ベンズアミド
ｓ．  Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐５‐カルボキシアミド
ｔ．  １‐メチル‐Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボキシアミド
ｕ．  １‐メチル‐Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐カルボキシアミド
ｖ．  Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキシアミド
ｗ．  １‐メチル‐Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキシアミド
ｘ．  ３‐（２‐モルホリノエトキシ）‐Ｎ‐（２‐（３‐（トリオフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）ベンズアミド
【０２３８】
（Ｒ）‐６‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）ピコリン酸の合成：
【化２３】
0005425891.tif 000026
【０２３９】
ＴＨＦ中の６‐ヒドロキシピコリン酸エチル（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）‐（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メタノール（１．１１ｍＬ、３．０当量）、およびＮａＨ（鉱油中６０％分散液、３８５ｍｇ、３．３当量）を１８時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ＝４まで酸性化し、鹹水へ添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、ペンタン／酢酸エチルで再結晶して、（Ｒ）‐６‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）ピコリン酸を得た（５００ｍｇ、収率７４％）。
【０２４０】
（Ｒ）‐３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）安息香酸の合成：
【化２４】
0005425891.tif 000027
【０２４１】
工程１）（Ｒ）‐メチル３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）ベンゾエートの合成：
ＤＭＦ中（１００ｍｌ）のメチル３‐ヒドロキシベンゾエート（１０．０ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）‐４‐（クロロメチル）‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン（１３．０ｇ、９８．７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１８．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を１６０℃にて１８時間攪拌した。この混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、３Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ＝６に調節した。この混合物を酢酸エチルで抽出し（２００ｍｌ×３）、１つにまとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル中の１０％酢酸エチル）で精製し、褐色オイルとして（Ｒ）‐メチル３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）ベンゾエートを得た（８．５ｇ、収率４９％）。
【０２４２】
工程２）（Ｒ）‐３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）安息香酸の合成：
ＴＨＦ中（８０ｍｌ）の（Ｒ）‐メチル３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）ベンゾエート（８．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（２０ｍｌ）によるＬｉＯＨ溶液（２．３ｇ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃にて１５時間攪拌した。この混合物を濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄した（５０ｍｌ×２）。水層を、３Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することでｐＨ＝４に調節した。沈澱物をろ取し、フィルターケーキを減圧乾燥して、白色固体として（Ｒ）‐３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）安息香酸を得た（５．８ｇ、収率７２％）。
【０２４３】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  （Ｓ）‐３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）安息香酸
【０２４４】
Ｎ‐（２‐フェニルキノリン‐８‐イル）ピペリジン‐４‐カルボキシアミドの合成：
【化２５】
0005425891.tif 000028
【０２４５】
２‐フェニルキノリン‐８‐アミン（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボン酸を用いて、上記で概説したものと同じ一般的なアミドカップリング手順を施した。得られた中間体、すなわちｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐フェニルキノリン‐８‐イルカルバモイル）ピペリジン‐１‐カルボキシレートをさらに、ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＴＦＡの２ｍＬで６時間処理した。この反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を分取用ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡで緩衝したＣＨ３ＣＮ水溶液を用いる）で精製し、２５ｍｇの生成物を得た。Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：３３１．１７、測定値：３３２［Ｍ＋１］。
【０２４６】
Ｎ‐（２‐（３‐フルオロフェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミドの合成：
【化２６】
0005425891.tif 000029
【０２４７】
２‐クロロ‐８‐ニトロキノリンを、Aust J. Chem. (2003), vol 56, pgs. 39-44にてKimber et alによって概説される手順に従って合成した。
【０２４８】
工程１）２‐クロロキノリン‐８‐アミンの合成：
５：１  ＥｔＯＨ：水（５０ｍＬ）中の２‐クロロ‐８‐ニトロキノリン（１．０２グラム）、鉄粉（２．０５グラム）、およびＮＨ４Ｃｌ（２．６グラム）の溶液を９時間還流させた。反応完了後、この溶液を６０℃まで冷却し、セライトでろ過した。このケーキをイソプロピルアルコールで、続いて酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮乾固させ、酢酸エチルに溶解して水、希釈ＮａＨＣＯ３水溶液、鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮することでオイルを得た。所望の生成物を、ペンタンを添加することで結晶化させ、褐色固体を得た（０．８１８グラム）。
【０２４９】
工程２）Ｎ‐（２‐クロロキノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミドの合成：
ＤＭＦ中（３ｍＬ）の２‐クロロキノリン‐８‐アミン（２２２ｍｇ）、チアゾール‐４‐カルボン酸（１２９ｍｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５当量）、およびＤＩＥＡ（２４６ｕＬ、２．０当量）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加することで生成物を沈澱させ、生成物をろ過で回収し、メタノールで再結晶して灰色固体としての生成物を得た（１９４ｍｇ）。
【０２５０】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ２‐クロロ‐Ｎ‐（ピラジン‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
【０２５１】
工程３）Ｎ‐（２‐（３‐フルオロフェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミドの合成：
ＤＭＥ中（２ｍＬ）のＮ‐（２‐クロロキノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド（２９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、３‐フルオロフェニルボロン酸（２８ｍｇ、２当量）、ＣｓＣＯ３（６５ｍｇ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４ｍｇ、０．０５当量）の溶液をマイクロ波加熱した（１４０℃×１５分）。この反応溶液をろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（ペンタン中０から１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、８．６ｍｇのＮ‐（２‐（３‐フルオロフェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミドを得た。Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ３ＯＳに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：３５０．０８、測定値：３５０．１［Ｍ＋１］。
【０２５２】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  Ｎ‐（２‐（２‐フルオロフェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｂ．  Ｎ‐（２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｃ．  Ｎ‐（２‐（ピリジン‐４‐イル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｄ．  Ｎ‐（２‐（３，５‐ジフルオロフェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｅ．  Ｎ‐（２‐ｍ‐トリルキノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｆ．  Ｎ‐（２‐（３‐シアノフェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｇ．  Ｎ‐（２‐（３‐（メチルスルホニル）フェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｈ．  Ｎ‐（２‐（２‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｉ．  Ｎ‐（２‐（２‐（メチルスルホニル）フェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｊ．  Ｎ‐（２‐（４‐（メチルスルホニル）フェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｋ．  Ｎ‐（２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ‐５‐イル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｌ．  Ｎ‐（２‐（３‐ホルミルフェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｍ．  Ｎ‐（２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐イル）ピラジン‐２‐カルボキシアミド
ｎ．  Ｎ‐（２‐（６‐フルオロピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｏ．  Ｎ‐（２‐（２‐ヒドロキシフェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｐ．  Ｎ‐（２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｑ．  Ｎ‐（２‐（４‐ヒドロキシフェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｒ．  Ｎ‐（２‐（２‐メチルピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｓ．  Ｎ‐（２‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｔ．  Ｎ‐（２‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｕ．  Ｎ‐（２‐（５‐フルオロピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｖ．  Ｎ‐（２‐（３‐モルホリノフェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｗ．  Ｎ‐（２‐（３‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｘ．  Ｎ‐（２‐（４‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン‐７‐イル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｙ．  Ｎ‐（２‐ｐ‐トリルキノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｚ．  Ｎ‐（２‐（３‐フルオロ‐４‐メチルフェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ａａ．  Ｎ‐（２‐（５‐メチルピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｂｂ．  Ｎ‐（２‐（５‐（メチルスルホニル）ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｃｃ．  Ｎ‐（２‐（６‐モルホリノピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
【０２５３】
Ｎ‐（２‐（２‐（２‐モルホリノエトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミドの合成：
【化２７】
0005425891.tif 000030
【０２５４】
ＤＭＦ中（５ｍＬ）のＮ‐（２‐（２‐ヒドロキシフェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド（０．１ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、４‐（２‐クロロエチル）モルホリン（０．１２９ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波加熱した（２００℃×２時間）。粗物質をろ過し、シリカゲルクロマトグラフィ（ペンタン中の酢酸エチル０から９０％の勾配）で精製した。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：４６０．１６、測定値：４６１［Ｍ＋１］。
【０２５５】
１‐（チアゾール‐２‐イル）‐３‐（２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）ウレアの合成：
【化２８】
0005425891.tif 000031
【０２５６】
工程１）８‐イソシアネート‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリンの合成：
トルエン中（１０ｍＬ）の２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐アミン（２５２ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）に、トルエン中（５ｍＬ）のトリホスゲン（８２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。この混合物を２日間攪拌することで８‐イソシアネート‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリンが得られ、これを単離することなく用いた。
【０２５７】
工程２）１‐（チアゾール‐２‐イル）‐３‐（２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）ウレアの合成：
トルエン中（５ｍＬ）の８‐イソシアネート‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン（０．２７７ｍｍｏｌ）の混合物へ、２‐アミノチアゾール（０．５５３ｍｍｏｌ、５５ｍｇ）を添加した。この混合物を濃縮乾固させ、ピリジンに溶解し、マイクロ波加熱した（１４０℃×１０分）。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、鹹水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ペンタン中０％から１００％の酢酸エチル）で精製することにより、所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：４３０．０７、測定値：４３１［Ｍ＋１］。
【０２５８】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  １‐（ピリジン‐２‐イル）‐３‐（２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）ウレア
ｂ．  １‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐（２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）ウレア
【０２５９】
Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐アミンの合成：
【化２９】
0005425891.tif 000032
【０２６０】
メタノール中（１０ｍＬ）の２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐アミン（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、３‐ピリジンカルボアルデヒド（１５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、および酢酸（８４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＮａＣＮＢＨ３（８８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を室温にて一部分ずつ添加し、次に、この反応物を室温にて５時間攪拌した。この反応物を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭ中へ取り出した。この溶液を水で洗浄し（１×５０ｍＬ）、活性炭およびＮａ２ＳＯ４で処理し、シリカゲルパッドでろ過し、このパッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機溶液を１つにまとめ、減圧濃縮し、酢酸エチル／ペンタンの混合物で研和してろ過することにより、黄色固体としてＮ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐アミンを得た（２２０ｍｇ、収率８３％）。Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３Ｎ３に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：３７９．１３、測定値：３８０［Ｍ＋１］。
【０２６１】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐アミン
ｂ．  Ｎ‐（チアゾール‐２‐イルメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐アミン
ｃ．  Ｎ‐（シクロペンチルメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐アミン
ｄ．  Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐アミン
ｅ．  Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐アミン
ｆ．  Ｎ‐（チアゾール‐２‐イルメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐アミン
ｇ．  Ｎ‐（シクロペンチルメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐アミン
【０２６２】
２‐（ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）キノリン‐８‐アミンの合成：
【化３０】
0005425891.tif 000033
【０２６３】
工程１）２‐クロロ‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）キノリン‐８‐アミンの合成：
ＭｅＯＨ中（１０ｍＬ）の２‐クロロキノリン‐８‐アミン（１．７５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、３‐ピリジンカルボアルデヒド（２．１４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（１．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＮａＣＮＢＨ３（１．２６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温にて一部分ずつ添加し、次に、この反応混合物を室温にて５時間攪拌した。この反応物を減圧濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中へ取り出した。この溶液を水で洗浄し（１×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラム（２０：１  ペンタン／酢酸エチル）で精製することにより、黄色オイルとして２‐クロロ‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）キノリン‐８‐アミンを得た（２．１ｇ、収率８０％）。
【０２６４】
工程２）２‐（ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）キノリン‐８‐アミンの合成：
２‐クロロ‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）キノリン‐８‐アミン（１６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、３‐ピリジルボロン酸（１１１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２複合体（５３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、およびジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍｌ）の混合物を、Ｎ２下、８０℃にて３時間攪拌した。この反応物をろ過し、濃縮し、分取用ＴＬＣ（４：１  ペンタン／酢酸エチル）で精製することにより、黄色固体として２‐（ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）キノリン‐８‐アミンを得た（１３９ｍｇ、収率７５％）。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：３１２．１４、測定値：３１３［Ｍ＋１］。
【０２６５】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）‐２‐（ピリジン‐４‐イル）キノリン‐８‐アミン
ｂ．  Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐アミン
ｃ．  ２‐（３‐（メチルスルホニル）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）キノリン‐８‐アミン
ｄ．  ２‐（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ‐５‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）キノリン‐８‐アミン
ｅ．  ２‐（２‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）キノリン‐８‐アミン
ｆ．  ２‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）キノリン‐８‐アミン
ｇ．  ２‐（２‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）キノリン‐８‐アミン
ｈ．  ２‐（３‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）キノリン‐８‐アミン
ｉ．  Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）キノリン‐８‐アミン
ｊ．  ２‐（３‐モルホリノフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）キノリン‐８‐アミン
ｋ．  Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）‐２‐（３‐（ピロリジン‐１‐イル）フェニル）キノリン‐８‐アミン
【０２６６】
Ｎ‐（２‐（３‐（モルホリノメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミドの合成：
【化３１】
0005425891.tif 000034
【０２６７】
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）の混合物中のＮ‐（２‐（３‐ホルミルフェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド（５４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３７μＬ、０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９５ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１８時間攪拌し、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、３当量）および酢酸（５００ｕＬ）およびこの反応物を２時間攪拌した。水／メタノール混合物で反応を停止し、濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られた溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ、水、鹹水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した（０．１％トリエチルアミンで修飾したＣＨ２Ｃｌ２中の０から１０％メタノールの勾配）。生成物をアセトニトリル／水の混合物中で凍結乾燥し、Ｎ‐（２‐（３‐（モルホリノメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミドを得た（４６ｍｇ、収率７１％）。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：４３０．１５、測定値：４３１［Ｍ＋１］。
【０２６８】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  Ｎ‐（２‐（３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｂ．  Ｎ‐（２‐（３‐（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｃ．  ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（３‐（８‐（チアゾール‐４‐カルボキシアミド）キノリン‐２‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート
【０２６９】
Ｎ‐（２‐（３‐（ピペラジン‐１‐イルメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド塩酸塩の合成：
【化３２】
0005425891.tif 000035
【０２７０】
上記からのｔｅｒｔ‐ブチル４‐（３‐（８‐（チアゾール‐４‐カルボキシアミド）キノリン‐２‐イル）ベンジル）ピペラジン‐１‐カルボキシレートを、ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＴＦＡの混合物で１８時間処理し、濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁し、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を最小限の量のジオキサンで希釈し、僅かに過剰量のＨＣｌのメタノール溶液で、続いてジエチルエーテルで処理した。得られたＮ‐（２‐（３‐（ピペラジン‐１‐イルメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミドのＨＣｌ塩をろ取した（２４ｍｇ、２工程全体の収率３２％）。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５ＯＳに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：４２９．１６、測定値：４３０［Ｍ＋１］。
【０２７１】
Ｎ‐（２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）‐Ｎ’‐２‐チアゾリル‐スルファミドの合成：
【化３３】
0005425891.tif 000036
【０２７２】
無水ＣＨ２Ｃｌ２中（１０ｍＬ）の２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐アミン（１５３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０４μＬ、１．５当量）の溶液を０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中（３ｍＬ）のクロロスルホン酸（６４ｍｇ、１．１当量）の混合物を添加し、この反応混合物を０℃にて３０分間攪拌し、室温まで加温して１時間攪拌した。固体ＰＣｌ５（１１４ｍｇ、１．１当量）を添加し、この反応混合物を加熱して１時間還流させ、次に室温まで冷却した。この混合物を体積で５等分した。その１つに対して２‐アミノチアゾール（２００ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．２００ｍＬ）を添加した。この混合物を２．５時間攪拌し、水を添加した。有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、画分を凍結乾燥して、固体として生成物を得た。（１０．９ｍｇ、収率２３％）。Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：４６６．０４、測定値：４６７［Ｍ＋１］。
【０２７３】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  Ｎ‐（２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）ピロリジン‐１‐スルホンアミド
ｂ．  Ｎ‐［２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル］‐Ｎ’‐３‐ピリジル‐スルファミド
ｃ．  ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（Ｎ‐（２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）スルファモイル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート
ｄ．  Ｎ‐（２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）ピペラジン‐１‐スルホンアミド：
【０２７４】
Ｎ‐（２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）ピペラジン‐１‐スルホンアミドの合成では；ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（Ｎ‐（２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐イル）スルファモイル）ピペラジン‐１‐カルボキシレートを、ＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＴＦＡを用いて３時間脱保護し、濃縮後、精製した。
【０２７５】
２‐アミノ‐４‐フルオロ安息香酸メチルの合成：
【化３４】
0005425891.tif 000037
【０２７６】
メタノール中（５０ｍＬ）の２‐アミノ‐４‐フルオロ安息香酸（２．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化チオニル（１．８ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩還流させ、濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水、および鹹水で洗浄し、乾燥し、濃縮して黄色固体として２‐アミノ‐４‐フルオロ安息香酸メチルを得た（１．４ｇ）。
【０２７７】
２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸の合成：
【化３５】
0005425891.tif 000038
【０２７８】
メチル２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシレートを、Journal of Combinatorial Chemistry (2004), vol 6, p. 768-775にてDemaude et alによって概説される手順に従って合成した。
【０２７９】
２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸の合成：
ＴＨＦ中（２０ｍＬ）へ溶解したメチル２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシレート（１．１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の混合物へ、水（１５ｍＬ）を用いた水酸化リチウム（２２７ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。この反応物を７０時間攪拌した。この反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、水溶液を４Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ＝１に調節した。固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥して、黄褐色固体として２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸を得た（９７３ｍｇ、収率９２％）。
【０２８０】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ２‐フェニルキノリン‐８‐カルボン酸
ｂ．  ２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボン酸
ｃ．  ２‐（２‐クロロピリジン‐４‐イル）キノリン‐８‐カルボン酸
ｄ．  ２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸
ｅ．  ２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸
ｆ．  ２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸
ｇ．  ２‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボン酸
ｈ．  ２‐（３‐モルホリノフェニル）キノリン‐８‐カルボン酸
ｉ．  ５‐フルオロ‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸
ｊ．  ６‐フルオロ‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸
ｋ．  ７‐フルオロ‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸
【０２８１】
Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミドの合成：
【化３６】
0005425891.tif 000039
【０２８２】
ＤＭＦ中（３０ｍＬ）の２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸（１グラム、３．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．７１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物へ、３‐アミノピリジン（４２３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間攪拌し、水（１５０ｍＬ）を添加し、得られた沈澱をろ取した。粗物質をクロマトグラフィ（シリカゲル、ペンタン中の酢酸エチル０から１００％の勾配）で精製し、所望の画分を濃縮し、生成物をメタノールで再結晶して、白色固体として生成物を得た（５５０ｍｇ、収率４５％）。Ｃ２２Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：４０９．１０、測定値：４１０［Ｍ＋１］。
【０２８３】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  Ｎ，２‐ジフェニルキノリン‐８‐カルボキシアミド
ｂ．  Ｎ‐フェニル‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｃ．  Ｎ‐フェニル‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｄ．  ２‐フェニル‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｅ．  Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｆ．  Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｇ．  ２‐フェニル‐Ｎ‐（ピラジン‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｈ．  Ｎ‐（ピラジン‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｉ．  Ｎ‐（ピラジン‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｊ．  Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｋ．  Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｌ．  Ｎ‐（４‐メチルチアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｍ．  Ｎ‐（１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｎ．  Ｎ‐（５‐メチル‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｏ．  Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｐ．  Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｑ．  Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｒ．  Ｎ‐（５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｓ．  Ｎ‐（１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｔ．  Ｎ‐（ピリジン‐２‐イルメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｕ．  Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｖ．  Ｎ‐（ピリジン‐４‐イルメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｗ．  Ｎ‐（２‐オキソテトラヒドロフラン‐３‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｘ．  Ｎ‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｙ．  Ｎ‐シクロペンチル‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｚ．  Ｎ‐（ピリミジン‐４‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ａａ．  Ｎ‐（５‐メチルチアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｂｂ．  Ｎ‐（ピリミジン‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｃｃ．  Ｎ‐（４‐メチルピリミジン‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｄｄ．  Ｎ‐（３，５‐ジメチルイソオキサゾール‐４‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｅｅ．  Ｎ‐（１，３‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐５‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｆｆ．  Ｎ‐（４，５‐ジメチルチアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｇｇ．  Ｎ‐（４，６‐ジメチルピリジン‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｈｈ．  Ｎ‐（４‐フェニルチアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｉｉ．  Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］チアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｊｊ．  Ｎ‐（５‐クロロピリジン‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｋｋ．  Ｎ‐（２‐クロロピリジン‐３‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｌｌ．  Ｎ‐（６‐クロロピリジン‐３‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｍｍ．  Ｎ‐（３‐メチルイソチアゾール‐５‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｎｎ．  Ｎ‐（２‐クロロピリジン‐４‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｏｏ．  メチル５‐（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド）フラン‐２‐カルボキシレート
ｐｐ．  ２‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｑｑ．  ２‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｒｒ．  ２‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｓｓ．  ２‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）‐Ｎ‐（ピリミジン‐４‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｔｔ．  Ｎ‐（５‐メチルイソキサゾール‐３‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｕｕ．  Ｎ‐（３，４‐ジメチルイソキサゾール‐５‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｖｖ．  Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｗｗ．  Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｘｘ．  Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｙｙ．  Ｎ‐（ピリミジン‐４‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｚｚ．  Ｎ‐（キヌクリジン‐３‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ａａａ．  Ｎ‐（６‐クロロピリジン‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｂｂｂ．  エチル２‐（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド）チアゾール‐４‐カルボキシレート
ｃｃｃ．  Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｄｄｄ．  Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｅｅｅ．  Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｆｆｆ．  Ｎ‐（ピリミジン‐４‐イル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｇｇｇ．  Ｎ‐（ピリダジン‐３‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｈｈｈ．  ２‐（３‐モルホリノフェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｉｉｉ．  ２‐（３‐モルホリノフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｊｊｊ．  ２‐（３‐モルホリノフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｋｋｋ．  ２‐（３‐モルホリノフェニル）‐Ｎ‐（ピリミジン‐４‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｌｌｌ．  Ｎ‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）チアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｍｍｍ．  Ｎ‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）チアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｎｎｎ．  Ｎ‐（４‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｏｏｏ．  Ｎ‐（４‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｐｐｐ．  ２‐（ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｑｑｑ．  Ｎ‐（ピラジン‐２‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｒｒｒ．  Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｓｓｓ．  Ｎ，２‐ジ（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｔｔｔ．  Ｎ‐（５‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｕｕｕ．  Ｎ‐（５‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｖｖｖ．  Ｎ‐（４‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｗｗｗ．  Ｎ‐（５‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｘｘｘ．  ２‐（ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（ピリミジン‐４‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｙｙｙ．  ２‐（ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（５‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｚｚｚ．  Ｎ‐（５‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）チアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ａａａａ．  Ｎ‐（４‐メチルチアゾール‐２‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｂｂｂｂ．  Ｎ‐（４，５‐ジメチルチアゾール‐２‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｃｃｃｃ．  Ｎ‐（６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｄｄｄｄ．  Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｅｅｅｅ．  ２‐（ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｆｆｆｆ．  Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｇｇｇｇ．  Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］チアゾール‐２‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｈｈｈｈ．  ２‐（ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｉｉｉｉ．  Ｎ‐（５‐メチル‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｊｊｊｊ．  Ｎ‐（３‐メチルイソチアゾール‐５‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｋｋｋｋ．  ２‐（ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｌｌｌｌ．  Ｎ‐（４‐メチルチアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐モルホリノフェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｍｍｍｍ．  Ｎ‐（５‐メチルチアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐モルホリノフェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｎｎｎｎ．  Ｎ‐（４，５‐ジメチルチアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐モルホリノフェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｏｏｏｏ．  Ｎ‐（５‐メチルチアゾール‐２‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｐｐｐｐ．  Ｎ‐（４，６‐ジメチルピリジン‐２‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｑｑｑｑ．  Ｎ‐（６‐メチルピリジン‐２‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｒｒｒｒ．  Ｎ‐（ベンゾ［ｄ］チアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐モルホリノフェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｓｓｓｓ．  ２‐（３‐モルホリノフェニル）‐Ｎ‐（１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｔｔｔｔ．  Ｎ‐（５‐メチル‐１，３，４‐チアジアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐モルホリノフェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｕｕｕｕ．  Ｎ‐（３‐メチルイソチアゾール‐５‐イル）‐２‐（３‐モルホリノフェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｖｖｖｖ．  ２‐（３‐モルホリノフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｗｗｗｗ．  Ｎ‐（３‐（モルホリノメチル）フェニル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｘｘｘｘ．  Ｎ‐（ピリダジン‐３‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｙｙｙｙ．  Ｎ‐（５‐メチル‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｚｚｚｚ．  Ｎ‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ａａａａａ．  Ｎ‐（５‐クロロピリジン‐２‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｂｂｂｂｂ．  Ｎ‐（４，６‐ジメチルピリジン‐２‐イル）‐２‐（３‐モルホリノフェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｃｃｃｃｃ．  Ｎ‐（６‐メチルピリジン‐２‐イル）‐２‐（３‐モルホリノフェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｄｄｄｄｄ．  ２‐（３‐モルホリノフェニル）‐Ｎ‐（ピリダジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｅｅｅｅｅ．  ５‐フルオロ‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｆｆｆｆｆ．  ５‐フルオロ‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｇｇｇｇｇ．  ６‐フルオロ‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｈｈｈｈｈ．  ６‐フルオロ‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｉｉｉｉｉ．  ７‐フルオロ‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｊｊｊｊｊ．  Ｎ‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｋｋｋｋｋ．  Ｎ‐（４‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｌｌｌｌｌ．  Ｎ‐（５‐メチル‐１，３，４‐オキサジアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐モルホリノフェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｍｍｍｍｍ．  Ｎ‐（５‐フルオロピリジン‐２‐イル）‐２‐（３‐モルホリノフェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｎｎｎｎｎ．  Ｎ‐（５‐クロロピリジン‐２‐イル）‐２‐（３‐モルホリノフェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｏｏｏｏｏ．  ２‐（３‐モルホリノフェニル）‐Ｎ‐（ピラジン‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｐｐｐｐｐ．  Ｎ‐（５‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｑｑｑｑｑ．  Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐３‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｒｒｒｒｒ．  Ｎ‐（６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐３‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｓｓｓｓｓ．  Ｎ‐（６‐モルホリノピリジン‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｔｔｔｔｔ．  Ｎ‐（６‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリジン‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｕｕｕｕｕ．  Ｎ‐（２‐モルホリノピリジン‐４‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｖｖｖｖｖ．  Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリジン‐４‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
【０２８４】
４‐クロロ‐２‐（ジフルオロメチル）ピリジンの合成：
【化３７】
0005425891.tif 000040
【０２８５】
−７８℃まで冷却した無水ＣＨ２Ｃｌ２中（４０ｍＬ）の４‐クロロピコリンアルデヒド（１．０グラム、７．０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．７ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を２分間かけて添加した。この溶液を室温まで加温し、４時間攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）および１Ｍ  ＮａＯＨの１：１混合物を添加してゆっくり反応停止した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×）、有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することで、赤褐色オイルを得た（０．７８ｇ、収率６８％）。この生成物をそのまま次の工程で用いた。
【０２８６】
２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミドの合成：
【化３８】
0005425891.tif 000041
【０２８７】
工程１）２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロランの合成：
ＤＭＦ中（３０ｍＬ）の１‐ブロモ‐３‐（ジフルオロメチル）ベンゼン（５．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ビス（ピナコラート）ジボラン（１２．５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．９ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素下８５℃にて１２時間攪拌し、次に、反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１５０：１）で精製して、２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロランを得た（４．５ｇ、収率７４％）。
【０２８８】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）ピリジン
【０２８９】
工程２）２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸の合成：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）による２‐クロロキノリン‐８‐カルボン酸（３．１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン（４．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．５０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素下８５℃にて１２時間攪拌し、次に、反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。この混合物をろ過し、フィルターケーキを水で洗浄し、固体を減圧乾燥して、２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸を得た（３．６ｇ、収率８０％）。
【０２９０】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ２‐（２‐（ジフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）キノリン‐８‐カルボン酸
【０２９１】
工程３）２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミドの合成：
ＤＭＦ中（２５ｍＬ）の２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、チアゾール‐２‐アミン（８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．６４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃にて１２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）を添加し、この混合物をろ過し、残渣をメタノールで洗浄し（２×５ｍＬ）、固体を減圧乾燥することで、固体として２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミドを得た（１２５ｍｇ、収率３９％）。Ｃ２０Ｈ１３Ｆ２Ｎ３ＯＳに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：３８１．０７、測定値：３８２［Ｍ＋１］。
【０２９２】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｂ．  ２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｃ．  ２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（５‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｄ．  ２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（５‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｅ．  ２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（４‐（モルホリノメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｆ．  ２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（３‐（モルホリノメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｇ．  ２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｈ．  ２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｉ．  ２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｊ．  ２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｋ．  ２‐（２‐（ジフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｌ．  ２‐（２‐（ジフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｍ．  ２‐（２‐（ジフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｎ．  ２‐（２‐（ジフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐（５‐メチルチアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｏ．  ２‐（２‐（ジフルオロメチル）ピリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐（ピリミジン‐４‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｐ．  ２‐（３‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
【０２９３】
Ｎ‐（ピペリジン‐４‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミドの合成：
【化３９】
0005425891.tif 000042
【０２９４】
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐アミノピペリジン‐１‐カルボキシレートを用いて、上記で詳述したものと同じ一般的なアミドカップリング手順を行った。生成物をＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＴＦＡを用いて７２時間処理することで脱保護し、濃縮乾固した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。ペンタンでの処理（chasing）の後、生成物を淡褐色固体として単離した（２５ｍｇ、２工程全体の収率３３％）。Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：３９９．１６、測定値：４００［Ｍ＋１］。
【０２９５】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  （Ｓ）‐Ｎ‐（ピロリジン‐３‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｂ．  Ｎ‐（３‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｃ．  Ｎ‐（３‐（ピロリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
【０２９６】
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（３‐アミノフェノキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレートの合成：
【化４０】
0005425891.tif 000043
【０２９７】
工程１）ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（３‐ニトロフェノキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ中（４０ｍＬ）の３‐ニトロフェノール（４．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル３‐ヒドロキシピロリドン‐１‐カルボキシレート（５．９４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８．３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の混合物へ、アルゴン下０℃にてＤＥＡＤ（５．５２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで加温し、１８時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製し、ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（３‐ニトロフェノキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレートを得た（８．７３ｇ、収率９８％）。
【０２９８】
工程２）ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（３‐アミノフェノキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレートの合成：
メタノール中（５０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル３‐（３‐ニトロフェノキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（８．７３ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ラネーニッケル（１．０ｇ）を添加した。この溶液をＨ２雰囲気下（１気圧）にて１８時間攪拌した。この混合物をろ過し、濃縮し、クロマトグラフィで精製して、白色固体としてｔｅｒｔ‐ブチル３‐（３‐アミノフェノキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレートを得た（５．４７ｇ、収率７０％）。
【０２９９】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（３‐アミノフェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート
【０３００】
５‐（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド）フラン‐２‐カルボン酸の合成：
【化４１】
0005425891.tif 000044
【０３０１】
５０％のＴＨＦ水溶液中（６ｍＬ）のメチル５‐（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド）フラン‐２‐カルボキシレート（１２ｍｇ）およびＮａＯＨ（２当量）の溶液を、室温にて一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に調節し、得られた沈澱物をろ取した。ＴＬＣで精製することにより、５‐（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド）フラン‐２‐カルボン酸を得た（５ｍｇ）。Ｃ２２Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：４２６．０８、測定値：４２７［Ｍ＋１］。
【０３０２】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ２‐（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド）チアゾール‐４‐カルボン酸
【０３０３】
（Ｒ）‐３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）アニリンの合成：
【化４２】
0005425891.tif 000045
【０３０４】
工程１）（Ｒ）‐２，２‐ジメチル‐４‐（（３‐ニトロフェノキシ）メチル）‐１，３‐ジオキソランの合成：
３‐ニトロフェノール（２．０ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）を、無水炭酸カリウム（４．９６ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）‐４‐（クロロメチル）‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン（２．５５ｍＬ、１８．６８ｍｍｏｌ）と共に、２０ｍＬの無水ＤＭＦ中へ投入した。得られた反応混合物をマイクロ波反応器中にて、攪拌しながら１６０℃で４時間加熱した。粗反応混合物を水で洗浄し、ろ過し、ジクロロメタンで抽出した（３×１５ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル：ペンタンを用いたクロマトグラフィで精製し、琥珀色オイルとして所望の生成物を得た（５２％）。
【０３０５】
工程２）（Ｒ）‐３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）アニリンの合成：
窒素下にて、鉄粉（２．３８ｇ、４２．５４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．３８ｇ、４２．５４ｍｍｏｌ）を混合し、続いて（Ｒ）‐２，２‐ジメチル‐４‐（（３‐ニトロフェノキシ）メチル）‐１，３‐ジオキソラン（１．８ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）および４：１のイソプロパノール：水の混合物（３０ｍＬ：１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を還流下にて１８時間攪拌した。この粗物質をセライトのパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた水層をジクロロメタンで抽出した（３×１５ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して（Ｒ）‐３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）を得た（１．２ｇ、収率７９％）。この物質をさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
【０３０６】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）アニリン
ｂ．  （Ｓ）‐３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）アニリン
ｃ．  ４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）アニリン
ｄ．  （Ｒ）‐４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）アニリン
ｅ．  （Ｓ）‐４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）アニリン
【０３０７】
Ｎ‐（４‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミドの合成：
【化４３】
0005425891.tif 000046
【０３０８】
ＮＭＰ中（５ｍＬ）の４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）アニリン（１６７ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸（１５９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＩＰＥＡ（１７３μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温にて７２時間攪拌し、水（５ｍＬ）を添加し、得られた沈澱物をろ取し、エタノールで再結晶した。この黄色固体を１：３の６Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン混合物（８ｍＬ）で一晩処理した。この混合物を濃縮乾固し、水で研和し、ろ取し、水で洗浄して乾燥させ、Ｎ‐（４‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミドを得た（１９１ｍｇ、収率７９％）。Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：４８２．１５、測定値：４８３［Ｍ＋１］。
【０３０９】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  Ｎ‐（４‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｂ．  Ｎ‐（３‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｃ．  Ｎ‐（３‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｄ．  （Ｓ）‐Ｎ‐（３‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｅ．  （Ｒ）‐Ｎ‐（３‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｆ．  （Ｓ）‐３‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）‐Ｎ‐（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）ベンズアミド
ｇ．  （Ｓ）‐６‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）‐Ｎ‐（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）ピコリンアミド
【０３１０】
Ｎ‐シクロペンチル‐２‐（３‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミドの合成：
【化４４】
0005425891.tif 000047
【０３１１】
工程１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（３‐ホルミルフェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレートの合成：
ＴＨＦ中（１５ｍＬ）の３‐ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート（１．６７ｇ、１．１当量）、トリフェニルホスフィン（２．３５ｇ、１．１当量）の混合物へ、０℃にてＤＥＡＤ（６．７４ｇ、４．７５当量）を滴下した。この混合物を室温まで加温し、２日間攪拌した。この反応混合物へ飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加し、水層を酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機層を１つにまとめ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ペンタン中１０％の酢酸エチル）で精製し、淡黄色オイルとして所望の生成物を得た（９００ｍｇ、収率３８％）。
【０３１２】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  （Ｒ）‐３‐（ピロリジン‐３‐イルオキシ）ベンズアルデヒド
【０３１３】
工程２）２‐（３‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸の合成：
２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸の合成で概説したものと本質的に同一の手順を用い、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（３‐ホルミルフェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレートを対応する反応物として用いて２‐（３‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸を合成した。
【０３１４】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  （Ｒ）‐２‐（３‐（ピロリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸
【０３１５】
工程３）Ｎ‐シクロペンチル‐２‐（３‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミドの合成：
２‐（３‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸およびシクロペンチルアミンを用いて、上記で概説したものと同一の一般的なアミドカップリング手順を行った。カラムクロマトグラフィ（１：５  酢酸エチル／ペンタン）で精製し、続いて４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨによる処理、および濃縮を行うことにより、黄色固体として生成物を得た。Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：４１５．２３、測定値：４１６［Ｍ＋１］。
【０３１６】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ２‐（３‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｂ．  （Ｒ）‐Ｎ‐シクロペンチル‐２‐（３‐（ピロリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｃ．  （Ｒ）‐Ｎ‐（ピリジン‐４‐イルメチル）‐２‐（３‐（ピロリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｄ．  ２‐（３‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｅ．  ２‐（３‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｆ．  ２‐（３‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）‐Ｎ‐（ピリミジン‐４‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｇ．  Ｎ‐（５‐メチルチアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
【０３１７】
Ｎ‐（（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）メチル）シクロペンタナミンの合成：
【化４５】
0005425891.tif 000048
【０３１８】
工程１）（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）メタノールの合成：
ＴＨＦ中（５０ｍｌ）の２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボン酸（１．５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＡｌＨ４（０．３６ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を０℃にて一部分ずつ添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌し、水で反応停止し、濃縮乾固した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１：１０で酢酸エチルをペンタン中に含む）による精製により、黄色オイルとして生成物を得た（０．６９ｇ、収率４８％）。
【０３１９】
工程２）８‐（クロロメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリンの合成：
ＣＨ２Ｃｌ２中（２０ｍｌ）の（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）メタノール（０．６７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＳＯＣｌ２（０．３２ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。この混合物を、室温にて２時間攪拌し、次に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（１：１５で酢酸エチルをペンタン中に含む）によって精製し、白色固体として生成物を得た（０．６６８ｇ、収率９４％）。
【０３２０】
工程３）Ｎ‐（（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）メチル）シクロペンタナミンの合成：
アセトニトリル中（２ｍｌ）の８‐（クロロメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（０．１ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中、１００℃にて１０分間攪拌した。この混合物を濃縮した。分取用ＴＬＣで精製することにより、白色固体を得た（７４．８ｍｇ、収率９１％）。Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：３７０．１７、測定値：３７１［Ｍ＋１］。
【０３２１】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  Ｎ‐（（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）メチル）チアゾール‐２‐アミン
ｂ．  Ｎ‐（（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）メチル）ピリジン‐３‐アミン
ｃ．  Ｎ‐（（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）メチル）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐アミン
【０３２２】
Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐３‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン‐５‐カルボキシアミドの合成：
【化４６】
0005425891.tif 000049
【０３２３】
工程１）２‐オキソ‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアルデヒドの合成：
１，４‐ジオキサン（７５ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解した１‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（５．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＳｅＯ２（４．３８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を一晩還流させた。この混合物をろ過して黒色沈澱を除去した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（１：５  酢酸エチル／ペンタン）で精製することにより、黄色オイルとして２‐オキソ‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアルデヒドを得た（５．３ｇ、収率９８％）。
【０３２４】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ２‐オキソ‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアルデヒド
【０３２５】
工程２）３‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン‐５‐カルボン酸の合成：
２‐オキソ‐２‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアルデヒド（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）および２，３‐ジアミノ安息香酸（６３４ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７０ｍＬ）へ溶解し、室温で一晩攪拌した。体積を３０ｍＬまで減少させ、沈澱物をろ取し、エタノールで洗浄し、減圧乾燥することにより、灰色固体として３‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン‐５‐カルボン酸を得た（１．０ｇ、収率７２％）。
【０３２６】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ３‐フェニルキノキサリン‐５‐カルボン酸
ｂ．  ３‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン‐５‐カルボン酸
【０３２７】
工程３）Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐３‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン‐５‐カルボキシアミドの合成：
ＤＭＦ中（１０ｍＬ）の３‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン‐５‐カルボン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２‐アミノチアゾール（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１１６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をろ取し、減圧乾燥することにより、固体としてＮ‐（チアゾール‐２‐イル）‐３‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン‐５‐カルボキシアミドを得た（１１５．５ｍｇ、収率９２％）。Ｃ１９Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：４１６．０６、測定値：４１７［Ｍ＋１］。
【０３２８】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ３‐フェニル‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キノキサリン‐５‐カルボキシアミド
ｂ．  ３‐フェニル‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）キノキサリン‐５‐カルボキシアミド
ｃ．  ３‐フェニル‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）キノキサリン‐５‐カルボキシアミド
ｄ．  Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐３‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン‐５‐カルボキシアミド
ｅ．  Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン‐５‐カルボキシアミド
ｆ．  Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン‐５‐カルボキシアミド
ｇ．  Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐３‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン‐５‐カルボキシアミド
ｈ．  Ｎ‐（ピリミジン‐４‐イル）‐３‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノキサリン‐５‐カルボキシアミド
ｉ．  Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐３‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン‐５‐カルボキシアミド
ｊ．  Ｎ‐（ピリミジン‐４‐イル）‐３‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノキサリン‐５‐カルボキシアミド
【０３２９】
メチル２‐アミノ‐３‐（アミノメチル）ベンゾエートの合成：
【化４７】
0005425891.tif 000050
【０３３０】
工程１）メチル３‐（ブロモメチル）‐２‐ニトロベンゾエートの合成：
ＣＣｌ４（１５００ｍＬ）中のメチル３‐メチル‐２‐ニトロベンゾエート（４５．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびＮＢＳ（４５．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）の混合物へ、ＡＩＢＮ（１．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を還流下にて一部分ずつ添加した。この混合物を還流させ（４８時間）、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル中の６％から１０％酢酸エチルの勾配）で精製することにより、メチル２‐アミノ‐３‐（アミノメチル）ベンゾエートを得た（９．０ｇ、収率１４％）。
【０３３１】
工程２）メチル３‐（アミノメチル）‐２‐ニトロベンゾエートの合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中のメチル２‐アミノ‐３‐（アミノメチル）ベンゾエート（２１．０ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、飽和ＮＨ３メタノール溶液（１５００ｍＬ）を０℃にて添加した。この混合物を５〜１０℃で１２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（０．５％トリエチルアミンで修飾したＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノール）で精製することにより、メチル３‐（アミノメチル）‐２‐ニトロベンゾエートを得た（１６．０ｇ、収率８７％）。
【０３３２】
工程３）メチル２‐アミノ‐３‐（アミノメチル）ベンゾエートの合成：
メタノール（５００ｍＬ）中のメチル３‐（アミノメチル）‐２‐ニトロベンゾエート（８．０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（０．９ｇ、５％）の混合物を室温で１２時間攪拌した。この混合物をろ過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。溶媒を減圧留去して、メチル２‐アミノ‐３‐（アミノメチル）ベンゾエートを得た（５．０ｇ、収率７２％）。
【０３３３】
２‐（ピリジン‐３‐イル）キナゾリン‐８‐カルボン酸の合成：
【化４８】
0005425891.tif 000051
【０３３４】
工程１）メチル２‐（ピリジン‐３‐イル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキナゾリン‐８‐カルボキシレートの合成：
ジオキサン中（５０ｍＬ）のメチル２‐アミノ‐３‐（アミノメチル）ベンゾエート（５．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、ニコチンアルデヒド（３．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、および酢酸（２．０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波下にて２０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノール）で精製することにより、メチル２‐（ピリジン‐３‐イル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキナゾリン‐８‐カルボキシレートを得た（４．０ｇ、収率５３％）。
【０３３５】
工程２）メチル２‐（ピリジン‐３‐イル）キナゾリン‐８‐カルボキシレートの合成：
ＣＨ２Ｃｌ２中（５０ｍＬ）のメチル２‐（ピリジン‐３‐イル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロキナゾリン‐８‐カルボキシレート（４．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（５．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノール）で精製することにより、メチル２‐（ピリジン‐３‐イル）キナゾリン‐８‐カルボキシレートを得た（３．５ｇ、収率８９％）。
【０３３６】
工程３）２‐（ピリジン‐３‐イル）キナゾリン‐８‐カルボン酸の合成：
１：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中（５０ｍＬ）のメチル２‐（ピリジン‐３‐イル）キナゾリン‐８‐カルボキシレート（３．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．４８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（２０ｍＬ）を添加した。水溶液を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝３に調節した。この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％ＭｅＯＨ）で精製することにより、２‐（ピリジン‐３‐イル）キナゾリン‐８‐カルボン酸を得た（３．０ｇ、収率９０％）。
【０３３７】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン‐８‐カルボン酸
ｂ．  ２‐（３‐モルホリノフェニル）キナゾリン‐８‐カルボン酸
【０３３８】
２‐（ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キナゾリン‐８‐カルボキシアミドの合成：
【化４９】
0005425891.tif 000052
【０３３９】
ＤＭＦ中（１５ｍＬ）の２‐（ピリジン‐３‐イル）キナゾリン‐８‐カルボン酸（２５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、チアゾール‐２‐アミン（９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃にて１２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、沈殿物をろ取し、水（３×１０ｍＬ）およびメタノール（３×５ｍＬ）で洗浄して、２‐（ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キナゾリン‐８‐カルボキシアミドを得た（１５０ｍｇ、収率４６％）。Ｃ１７Ｈ１１Ｎ５ＯＳに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：３３３．０７、測定値：３３４［Ｍ＋１］。
【０３４０】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン‐８‐カルボキシアミド
ｂ．  Ｎ‐（ピリミジン‐４‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン‐８‐カルボキシアミド
ｃ．  ２‐（ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キナゾリン‐８‐カルボキシアミド
ｄ．  Ｎ‐（４‐メチルチアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン‐８‐カルボキシアミド
ｅ．  Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン‐８‐カルボキシアミド
ｆ．  Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キナゾリン‐８‐カルボキシアミド
ｇ．  Ｎ‐（４‐メチルチアゾール‐２‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キナゾリン‐８‐カルボキシアミド
ｈ．  ２‐（ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（ピリミジン‐４‐イル）キナゾリン‐８‐カルボキシアミド
ｉ．  Ｎ，２‐ジ（ピリジン‐３‐イル）キナゾリン‐８‐カルボキシアミド
ｊ．  Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キナゾリン‐８‐カルボキシアミド
ｋ．  ２‐（３‐モルホリノフェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キナゾリン‐８‐カルボキシアミド
ｌ．  Ｎ‐（４‐メチルチアゾール‐２‐イル）‐２‐（３‐モルホリノフェニル）キナゾリン‐８‐カルボキシアミド
ｍ．  ２‐（３‐モルホリノフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）キナゾリン‐８‐カルボキシアミド
ｎ．  ２‐（３‐モルホリノフェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）キナゾリン‐８‐カルボキシアミド
【０３４１】
２‐（２‐（アゼチジン‐１‐イル）ピリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミドの合成：
【化５０】
0005425891.tif 000053
【０３４２】
工程１）２‐（２‐クロロピリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミドの合成：
ＤＭＦ中（１０ｍＬ）の２‐（２‐クロロピリジン‐４‐イル）キノリン‐８‐カルボン酸（２８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、チアゾール‐２‐アミン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃にて１０時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し（３×２５ｍＬ）、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノール）で精製することにより、２‐（２‐クロロピリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミドを得た（２９０ｍｇ、収率７９％）。
【０３４３】
工程２）２‐（２‐（アゼチジン‐１‐イル）ピリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミドの合成：
ＤＭＦ中（４ｍＬ）の２‐（２‐クロロピリジン‐４‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、アゼチジン（３１４ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（８４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびｔ‐ＢｕＯＫ（１８５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下にてマイクロ波加熱した（１５０℃×１２分）。この反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノール）で精製することにより、固体として２‐（２‐（アゼチジン‐１‐イル）ピリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミドを得た（５０ｍｇ、収率２３％）。Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５ＯＳに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：３８７．１２、測定値：３８８［Ｍ＋１］。
【０３４４】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ２‐（２‐モルホリノピリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
【０３４５】
８‐ブロモ‐２‐クロロキノリンの合成：
【化５１】
0005425891.tif 000054
【０３４６】
８‐ブロモ‐２‐クロロキノリンは、Eur. J. Org. Chem. (2003), vol 8, pgs. 1559-1568にてCottet et alによって概説される手順に従って合成した。
【０３４７】
２‐クロロキノリン‐８‐カルボン酸の合成：
【化５２】
0005425891.tif 000055
【０３４８】
トルエン中（９０ｍＬ）の８‐ブロモ‐２‐クロロキノリン（１４．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）の−７５℃の溶液へ、ヘキサン中のブチルリチウム（２ｍｏｌ／Ｌ、３０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を−７５℃で２０分間維持した。この反応混合物を、粉砕したばかりの過剰のドライアイスへ流し込んだ。水（２００ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチルで洗浄し（３×１００ｍＬ）、ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化してｐＨ１とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×１００ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥、濃縮し、白色固体として２‐クロロキノリン‐８‐カルボン酸を得た。収率６．５６ｇ（５３．６％）。
【０３４９】
２‐フェニル‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）キノリン‐８‐カルボキシアミドの合成：
【化５３】
0005425891.tif 000056
【０３５０】
工程１）２‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）キノリン‐８‐カルボン酸の合成：
２‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）キノリン‐８‐カルボン酸は、Eur. J. Org. Chem. (2003), vol 8, pgs. 1559-1568にてCottet et alによって概説される手順に従って合成した。
【０３５１】
工程２）２‐クロロ‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）キノリン‐８‐カルボキシアミドの合成：
ＣＨ２Ｃｌ２中（４ｍｌ）の２‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）キノリン‐８‐カルボン酸（１６５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、３‐アミノピリジン（７３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、水（５ｍＬ）および鹹水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ペンタン中の２５％酢酸エチル）で精製することにより、白色固体として２‐クロロ‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）キノリン‐８‐カルボキシアミドを得た（３６ｍｇ、収率６５％）。
【０３５２】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ２‐クロロ‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｂ．  ２‐クロロ‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
【０３５３】
工程３）２‐フェニル‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）キノリン‐８‐カルボキシアミドの合成：
ジオキサン／Ｈ２Ｏ中（４：１、３ｍｌ）の２‐クロロ‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）キノリン‐８‐カルボキシアミド（１３６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で加熱した（８５℃×２時間）。この反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで研和した。この混合物をろ過し、濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣで精製することにより、白色粉末として２‐フェニル‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）キノリン‐８‐カルボキシアミドを得た（６２ｍｇ、収率４１％）。Ｃ２２Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：３９３．１１、測定値：３９４［Ｍ＋１］。
【０３５４】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ２‐フェニル‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｂ．  ２‐フェニル‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
【０３５５】
Ｎ‐（２‐（３‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）ピラジン‐２‐カルボキシアミドの合成：
【化５４】
0005425891.tif 000057
【０３５６】
工程１）２‐（３‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐８‐ニトロキノリンの合成：
ＤＭＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２‐クロロ‐８‐ニトロキノリン（０．５８０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、３‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．６７５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波加熱した（１２５℃×１時間）。この混合物をセライトでろ過し、セライトケーキを酢酸エチルで洗浄した（３０ｍＬ）。ろ液を６０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混合し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２‐（３‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐８‐ニトロキノリンを得た。この生成物をさらなる精製を行わずに用いた。
【０３５７】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ２‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐８‐ニトロキノリン
ｂ．  ８‐ニトロ‐２‐（ピリジン‐４‐イル）キノリン
ｃ．  ８‐ニトロ‐２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン
ｄ．  ２‐（５‐フルオロピリジン‐３‐イル）‐８‐ニトロキノリン
【０３５８】
工程２）２‐（３‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐アミンの合成：
粗２‐（３‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐８‐ニトロキノリン（２．７８ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール中（１２０ｍＬ）へ取り、水中（２０ｍＬ）の塩化アンモニウム（１５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃まで加熱し、鉄粉（５５０ｍｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を９０℃で１８時間攪拌を続けた。この反応混合物をセライトでろ過し、セライトケーキを酢酸エチルで洗浄した（１５０ｍＬ）。ろ液を濃縮し、残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液中（８０ｍＬ）へ取り、酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ペンタン中、０から１００％酢酸エチルの勾配）で精製して、２‐（３‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐アミンを得た（０．４２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２工程全体の収率４９％）。
【０３５９】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ２‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐アミン
ｂ．  ２‐（ピリジン‐４‐イル）キノリン‐８‐アミン
ｃ．  ２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐アミン
ｄ．  ２‐（５‐フルオロピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐アミン
【０３６０】
工程３）Ｎ‐（２‐（３‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）ピラジン‐２‐カルボキシアミドの合成：
２‐ピラジンカルボン酸（０．０６５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＦ中のＤＩＰＥＡ（０．１４０ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２００ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を室温にて１０分間攪拌し、ここで２‐（３‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐アミン（０．１２ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、その後１０ｍＬの水を添加した。得られた沈澱をろ取し、この固体をメタノールで研和することにより、ベージュ色固体としてＮ‐（２‐（３‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）ピラジン‐２‐カルボキシアミドを得た（０．０６５ｇ、収率３１％）。Ｃ２１Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：４１２．０９、測定値：４１３［Ｍ＋１］。
【０３６１】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  Ｎ‐（２‐（３‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）ベンズアミド
ｂ．  Ｎ‐（２‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）ピコリンアミド
ｃ．  Ｎ‐（２‐（ピリジン‐４‐イル）キノリン‐８‐イル）ピラジン‐２‐カルボキシアミド
ｄ．  Ｎ‐（２‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）ピラジン‐２‐カルボキシアミド
ｅ．  Ｎ‐（２‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｆ．  Ｎ‐（２‐（３‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）ピコリンアミド
ｇ．  Ｎ‐（２‐（３‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）イソニコチンアミド
ｈ．  Ｎ‐（２‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）イソニコチンアミド
ｉ．  Ｎ‐（２‐（３‐フルオロ‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｊ．  Ｎ‐（２‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）ベンズアミド
ｋ．  １‐メチル‐Ｎ‐（２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキシアミド
ｌ．  １‐メチル‐Ｎ‐（２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐イル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボキシアミド
ｍ．  Ｎ‐（２‐（５‐フルオロピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐イル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキシアミド
ｎ．  ３‐（２‐モルホリノエトキシ）‐Ｎ‐（２‐（ピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐イル）ベンズアミド
【０３６２】
２‐（５‐メチルピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミドの合成：
【化５５】
0005425891.tif 000058
【０３６３】
工程１）２‐（５‐メチルピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボン酸の合成：
ＤＭＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）による２‐クロロキノリン‐８‐カルボン酸（０．６００ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、５‐メチルピリジン‐３‐イルボロン酸（０．４１０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１０ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波加熱した（１２５℃×１時間）。この混合物をセライトでろ過し、セライトケーキを酢酸エチルで洗浄した（３０ｍＬ）。ろ液を６０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と混合し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を１つにまとめ、鹹水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ペンタン中、０から１００％酢酸エチルの勾配）で精製して、２‐（５‐メチルピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボン酸を得た（０．５３５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）。
【０３６４】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ２‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）キノリン‐８‐カルボン酸
【０３６５】
工程２）２‐（５‐メチルピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミドの合成：
２‐（５‐メチルピリジン‐３‐イル）キノリン‐８‐カルボン酸（０．１３５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中（５ｍＬ）のＤＩＰＥＡ（０．１４０ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２００ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と混合した。この混合物を、室温にて１０分間攪拌し、ここで、６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐アミン（０．０９０ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１８時間攪拌し、次に水（１０ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物をろ取し、この固体をメタノールで研和することにより、黄褐色固体として２‐（５‐メチルピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミドを得た（０．０４５ｇ、収率２２％）。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：４３９．２０、測定値：４４０［Ｍ＋１］。
【０３６６】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ２‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｂ．  ２‐（５‐メチルピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
ｃ．  ２‐（５‐メチルピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（３‐（モルホリノメチル）フェニル）キノリン‐８‐カルボキシアミド
【０３６７】
６‐クロロピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐オールの合成：
【化５６】
0005425891.tif 000059
【０３６８】
工程１）６‐クロロ‐３‐ニトロピコリノニトリルの合成：
１‐メチル‐２‐ピロリジノン中（１６０ｍｌ）の２，６‐ジクロロ‐３‐ニトロピリジン（４０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（２２．３２ｇ、２４８ｍｍｏｌ）の混合物を、素早く１８０℃まで２５分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、この濃褐色溶液を氷水（１２００ｍｌ）に注ぎいれ、３０分間攪拌した。この水溶液を酢酸エチルおよび沸騰トルエンで抽出し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ペンタン中、５％から２５％酢酸エチルの勾配）で精製して、黄色固体として６‐クロロ‐３‐ニトロピコリノニトリルを得た（１５．７５ｇ、収率４１．４％）。
【０３６９】
工程２）６‐クロロ‐３‐ニトロピコリンアミドの合成：
エタノール中（１４４ｍｌ）の６‐クロロ‐３‐ニトロピコリノニトリル（１２ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（５９ｇ、２６２ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃まで３時間加熱した。この溶液を減圧濃縮し、水を添加し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液をｐＨ＝８となるまで添加した。この混合物を酢酸エチルで数回抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮することで、６‐クロロ‐３‐ニトロピコリンアミドを定量的収率で得た。
【０３７０】
工程３）６‐クロロピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐オールの合成：
オルソギ酸トリエチル中（４９０ｍｌ）の６‐クロロ‐３‐ニトロピコリンアミド（１２ｇ、７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を３時間還流した。黄色の懸濁液が形成され、これを室温まで冷却した。沈殿物をろ取し、減圧乾燥して、６‐クロロピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐オールを得た（１０．４４ｇ、収率８２％）。
【０３７１】
４‐クロロ‐６‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジンの合成：
【化５７】
0005425891.tif 000060
【０３７２】
工程１）６‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐オールの合成：
１，４‐ジオキサン中（１８０ｍｌ）の６‐クロロピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐オール（３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ＣｓｓＣＯ３（１６．１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｇ）、および３‐フルオロフェニルボロン酸（４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して３．５時間還流させた。ＴＬＣにより反応の完了が示されたところで、溶媒を除去し、水を添加した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝７〜８まで中和し、次に酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、６‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐オールを得た（２．６３ｇ、収率５２．６％）。
【０３７３】
工程２）４‐クロロ‐６‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジンの合成：
ＳＯＣｌ２中（１０ｍＬ）の６‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐オール（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流させた。この反応物を減圧濃縮し、残渣をトルエン（１０ｍＬ）で処理し、褐色固体として４‐クロロ‐６‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジンを得た。さらなる精製を行うことなくそのまま用いた。
【０３７４】
工程３）６‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミンの合成：
工程２から得られた褐色固体の４‐クロロ‐６‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジンを、ＮＨ３のプロパン‐２‐オール溶液（５０ｍＬ、１２％）へ添加し、３５℃にて一晩攪拌した。この反応物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ペンタン中の６６％酢酸エチル）で精製し、褐色固体として６‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミンを得た（０．２ｇ、収率１７％）。
【０３７５】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ６‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミン
【０３７６】
Ｎ‐（６‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）ピコリンアミドの合成：
【化５８】
0005425891.tif 000061
【０３７７】
ＤＭＦ中（１ｍＬ）の６‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐アミン（５０ｍｇ、１６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、３３０ｍｍｏｌ）、ピリジン‐２‐カルボン酸（２０ｍｇ、１６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて１８時間攪拌した。この反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧乾固し、粗生成物を分取用ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノール）で精製して、黄色固体としてＮ‐（６‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）ピコリンアミドを得た（５７ｍｇ、収率８５％）。Ｃ２０Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：４１１．０９、測定値：４１２［Ｍ＋１］。
【０３７８】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  Ｎ‐（６‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）ニコチンアミド
ｂ．  Ｎ‐（６‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ｃ．  ３‐（トリフルオロメチル）‐Ｎ‐（６‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）ベンズアミド
ｄ．  Ｎ‐（６‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）チアゾール‐２‐カルボキシアミド
ｅ．  ４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐Ｎ‐（６‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）ベンズアミド
ｆ．  Ｎ‐（６‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）チアゾール‐５‐カルボキシアミド
ｇ．  Ｎ‐（６‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド
ｈ．  Ｎ‐（６‐（３‐（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）チアゾール‐５‐カルボキシアミド
ｉ．  Ｎ‐（６‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）ピコリンアミド
ｊ．  Ｎ‐（６‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）ニコチンアミド
ｋ．  ４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐Ｎ‐（６‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３，２‐ｄ］ピリミジン‐４‐イル）ベンズアミド
【０３７９】
Ｎ‐（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）ピリジン‐２‐スルホンアミドの合成：
【化５９】
0005425891.tif 000062
【０３８０】
ＣＨ２Ｃｌ２中（１０ｍＬ）の２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐アミン（０．１０ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（０．１２０ｍＬ、０．６９５ｍｍｏｌ）を、続いてピリジン‐２‐スルホニルクロリド（０．０６５ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて１８時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をろ取し、メタノールで洗浄して、Ｎ‐（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン‐８‐イル）ピリジン‐２‐スルホンアミドを得た（０．０２５ｇ、収率１７％）。Ｃ２１Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：４２９．０８、測定値：４３０［Ｍ＋１］。
【０３８１】
３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）アニリンの合成：
【化６０】
0005425891.tif 000063
【０３８２】
１‐（ブロモメチル）‐３‐ニトロベンゼン（５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（２．３ｍＬ、２７．７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）と共に１００ｍＬの無水ＴＨＦへ投入した。この反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、次にろ過した。ろ液を減圧濃縮して、１‐（３‐ニトロベンジル）ピロリジンを得た。この物質を１００ｍＬの無水ＥｔＯＨ中へ取り、１０％の炭素上Ｐｄ（３００ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を、１気圧の水素下、室温にて１８時間攪拌した。この混合物を、次にセライトのパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮して、２．８１ｇの３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）アニリンを得た（７０％）。
【０３８３】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ３‐（モルホリノメチル）アニリン
ｂ．  ４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）アニリン
ｃ．  ４‐（モルホリノメチル）アニリン
【０３８４】
４‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐アミンの合成：
【化６１】
0005425891.tif 000064
【０３８５】
工程１）ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（ヒドロキシメチル）チアゾール‐２‐イルカルバメートの合成：
エチル２‐アミノチアゾール‐４‐カルボキシレート（１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を、炭酸ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ、１２．６７ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）と共に、１０ｍｇの４‐（ジメチル）アミノピリジン（ＤＭＡＰ）と共に、１５０ｍＬの無水ＴＨＦ中へ投入した。この反応混合物を５０℃にて４時間攪拌し、次に室温で１８時間攪拌した。これを次に減圧濃縮して粘稠オイルを得た。ペンタンを添加し、得られた結晶物質をろ取して乾燥し、１０．５ｇのエチル２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール‐４‐カルボキシレートを得た。この物質（１０．５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を３００ｍＬの無水ＴＨＦへ溶解し、ドライアイス‐アセトニトリルバス中で冷却した。次に、ＴＨＦ中の１Ｍ  Ｓｕｐｅｒ  Ｈｙｄｒｉｄｅ（商標）溶液（８５ｍＬ）を１０分間かけて添加した。得られた反応混合物を−４５℃で２時間攪拌した。次に、ＴＨＦ中の別の１Ｍ  Ｓｕｐｅｒ  Ｈｙｄｒｉｄｅ（商標）溶液（３５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を−４５℃でさらに２時間攪拌した。反応を５０ｍＬの鹹水を添加することにより−４５℃で停止した。室温まで加温後、この反応混合物を減圧濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィで精製し、６．３９ｇのｔｅｒｔ‐ブチル４‐（ヒドロキシメチル）チアゾール‐２‐イルカルバメートを得た（７２％）。
【０３８６】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ヒドロキシメチル）チアゾール‐２‐イルカルバメート
【０３８７】
工程２）４‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐アミンの合成：
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（ヒドロキシメチル）チアゾール‐２‐イルカルバメート（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（１．８２ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ）と共に、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中へ投入し、０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．８５ｍＬ、１０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を０℃にて６０分間攪拌した。次に、モルホリン（３．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、希釈ＮａＨＣＯ３水溶液、鹹水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。この物質をシリカゲルの短カラムでろ過することで精製した。ろ液を濃縮して１．８８ｇのｔｅｒｔ‐ブチル４‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐イルカルバメートを得た。ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐イルカルバメートをＣＨ２Ｃｌ２中の２５％ＴＦＡの２０ｍＬにより室温にて１８時間処理することでＢｏｃ基を除去した。濃縮および高真空乾燥によって溶媒をすべて除去した後、得られた残渣をペンタン／ＥｔＯＡｃの混合物で処理して、白色固体として２．１７ｇの４‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐アミンを得た。
【０３８８】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）チアゾール‐２‐アミン
ｂ．  ５‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐アミン
ｃ．  ５‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）チアゾール‐２‐アミン
【０３８９】
６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐アミンの合成：
工程１）エチル６‐アミノピコリネートの合成
【化６２】
0005425891.tif 000065
【０３９０】
エタノール中（１５０ｍＬ）の２‐アミノ‐６‐ピリジンカルボン酸（６．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＳＯＣｌ２（１２．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を還流下にて１２時間攪拌した。室温へ冷却後、この反応混合物を減圧濃縮した。十分な量の飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加してｐＨ＝９に調節した。この混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にて３０分間激しく攪拌し、続いてろ過した。ろ液を減圧濃縮して、エチル６‐アミノピコリネートを得た（５．５ｇ、収率７６％）。
【０３９１】
工程２）エチル６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピコリネートの合成
【化６３】
0005425891.tif 000066
【０３９２】
ｔ‐ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）およびアセトン（４０ｍＬ）中のエチル６‐アミノピコリネート（５．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＡＰ（０．０８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびジ‐ｔ‐ブチルジカーボネート（１０．８ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮によって除去し、ヘキサン／ジクロロメタンの混合物（１８０ｍＬ：３：１）を添加した。得られた混合物を−２０℃へ２時間冷却した。得られた固体をろ取して乾燥し、エチル６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピコリネートを得た（１１．０ｇ、９１％）。
【０３９３】
工程３）ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（ヒドロキシメチル）ピリジン‐２‐イルカルバメートの合成
【化６４】
0005425891.tif 000067
【０３９４】
ＴＨＦ中（１２０ｍＬ）のエチル６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピコリネート（１１．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＴＨＦ中（６０ｍＬ）のＬｉＡｌＨ４（３．８０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃にて３０分間かけて添加した。この反応混合物を０℃にて６時間攪拌し、水（２．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ溶液（４．０ｍＬ）を０℃で添加することにより、注意深く反応停止させた。この反応混合物をろ過し、ろ液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（１：１  石油エーテル：酢酸エチル）で精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（ヒドロキシメチル）ピリジン‐２‐イルカルバメートを得た（３．０ｇ、４１％）。
【０３９５】
工程４）（６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐２‐イル）メチルメタンスルホネートの合成
【化６５】
0005425891.tif 000068
【０３９６】
アセトニトリル中（３０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル６‐（ヒドロキシメチル）ピリジン‐２‐イルカルバメート（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｓＣｌ（２．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分間かけて添加し、この混合物を室温にて２時間攪拌した。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによって反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（３×６０ｍＬ）。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、本質的に定量的収率の粗（６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐２‐イル）メチルメタンスルホネートを得た。
【０３９７】
工程５）ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐イルカルバメートの合成
【化６６】
0005425891.tif 000069
【０３９８】
アセトニトリル中（１５ｍＬ）に（６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐２‐イル）メチルメタンスルホネート（１．３０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．４６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温にて１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、この混合物を減圧濃縮した。得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐イルカルバメートを得た（０．７５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、２工程で６２％）。
【０３９９】
工程６）６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐アミンの合成
【化６７】
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【０４００】
ジクロロメタン中（１０ｍＬ）のｔｅｒｔ‐ブチル６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐イルカルバメート（７５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にてＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温にて６時間攪拌し、次に減圧濃縮した。十分な量の飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を得られた残渣に添加してｐＨ＝９に調節した。次にこの混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐アミンを得た（４４０ｍｇ、９２％）。
【０４０１】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐アミン
ｂ．  ６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐３‐アミン
ｃ．  ５‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐アミン
ｄ．  ６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐３‐アミン
【０４０２】
２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリジン‐４‐アミンの合成
【化６８】
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【０４０３】
２‐クロロ‐４‐アミノピリジン（２．２９ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびピロリジン（５．０ｍＬ）の混合物を２００℃にて１０分間マイクロ波加熱した。室温へ冷却後、この固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した（１０ｍＬ×３）。フィルターケーキをＫ２ＣＯ３水溶液に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４０ｍＬ×３）。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリジン‐４‐アミンを得た（２．３ｇ、収率７９％）。
【０４０４】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ２‐モルホリノピリジン‐４‐アミン
【０４０５】
６‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリジン‐２‐アミンの合成
【化６９】
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【０４０６】
ＤＭＳＯ中（１５０ｍＬ）の４‐クロロ‐２‐アミノピリジン（１９．３ｇ、０．１５０ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１．７ｇ、０．３０ｍｏｌ）、およびピロリジン（３２．０ｇ、０．４５ｍｏｌ）の混合物を１９０℃にて１０時間攪拌した。室温へ冷却後、水（３００ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ×４）。１つにまとめた有機層を水で洗浄し（２５ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（１０：１  酢酸エチル／石油エーテル）で精製することにより、６‐（ピロリジン‐１‐イル）ピリジン‐２‐アミンを得た（９．０ｇ、収率３７％）。
【０４０７】
以下の物質を類似の方法で合成した：
ａ．  ６‐モルホリノピリジン‐２‐アミン
【０４０８】
実施例４
生物学的活性
質量分析に基づくアッセイを用いて、ＳＩＲＴ１活性の調節薬を識別した。この質量分析に基づくアッセイは、以下の２０アミノ酸残基を有するペプチドを用い：Ａｃ‐ＥＥ‐Ｋ（ビオチン）‐ＧＱＳＴＳＳＨＳＫ（Ａｃ）ＮｌｅＳＴＥＧ‐Ｋ（５ＴＭＲ）‐ＥＥ‐ＮＨ２（配列番号１）、ここで、Ｋ（Ａｃ）はアセチル化リジン残基であり、Ｎｌｅはノルロイシンである。このペプチドは、Ｃ末端にてフルオロフォア５ＴＭＲ（励起５４０ｎｍ／発光５８０ｎｍ）で標識されている。このペプチド基質の配列は、いくつかの修飾を有するｐ５３に基づいている。さらに、この配列に天然に存在するメチオニン残基は、メチオニンが合成および精製の過程での酸化に感受性を有する場合があることから、ノルロイシンと置換した。
【０４０９】
質量分析アッセイは、以下のようにして行う：０．５μＭのペプチド基質および１２０μＭのβＮＡＤ＋を、１０ｎＭのＳＩＲＴ１と共に、反応バッファー中（５０ｍＭ  トリス‐酢酸  ｐＨ  ８、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％  ＢＳＡ）にて２５℃で２５分間インキュベートする。試験化合物を上述の反応物へ添加してよい。ＳｉｒＴ１遺伝子を、ベクターを有するＴ７‐プロモーターへクローン化し、ＢＬ２１（ＤＥ３）へ形質転換する。ＳＩＲＴ１との２５分間のインキュベーションの後、１０μＬの１０％ギ酸を添加して反応を停止する。後で質量分析を行うために、反応物を密封し、凍結する。基質ペプチドの質量を測定することにより、脱アセチル化ペプチド（生成物）と比較したアセチル化の度合い（すなわち、出発物質）を正確に測定することができる。
【０４１０】
サーチュイン活性の阻害に対するコントロールは、反応の開始時にネガティブコントロールとして５００ｍＭのニコチンアミドを１μＬ添加することで行う（例：最大のサーチュイン阻害の測定が可能）。サーチュイン活性の活性化に対するコントロールは、化合物の代わりのＤＭＳＯの１μＬと共に１０ｎＭのサーチュインタンパク質を用いて行い、アッセイの直線範囲内の任意の時間点での基質の脱アセチル化の量を測定する。この時間点は、試験化合物に用いるものと同じであり、直線範囲内における終点は速度の変化を表す。
【０４１１】
上記のアッセイでは、ＳＩＲＴ１タンパク質の発現および精製を以下のようにして行った。ＳｉｒＴ１遺伝子を、ベクターを有するＴ７‐プロモーターへクローン化し、ＢＬ２１（ＤＥ３）へ形質転換した。タンパク質の発現は、Ｎ末端Ｈｉｓ‐タグ融合タンパク質としての１ｍＭのＩＰＴＧにより１８℃で一晩誘発することで行い、３０，０００×ｇで回収した。細胞を溶解バッファー中（５０ｍＭ  トリス‐ＨＣｌ、２ｍＭ  トリス［２‐カルボキシエチル］ホスフィン（ＴＣＥＰ）、１０μＭ  ＺｎＣｌ２、２００ｍＭ  ＮａＣｌ）にてリゾチームで溶解し、さらに１０分間の超音波処理を行って完全に溶解した。タンパク質をＮｉ‐ＮＴＡカラム上（アマシャム（Amersham））で精製し、純粋タンパク質を含有する画分をプールし、濃縮し、サイジングカラム（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｓ２００  ２６／６０  ｇｌｏｂａｌ）で処理した。可溶性タンパク質を含有するピークを回収し、イオン交換カラム（ＭｏｎｏＱ）で処理した。勾配溶離（２００ｍＭ〜５００ｍＭ  ＮａＣｌ）により、純粋タンパク質を得た。このタンパク質を濃縮し、透析バッファー（２０ｍＭ  トリス‐ＨＣｌ、２ｍＭ  ＴＣＥＰ）に対して一晩透析した。このタンパク質を等分し、使用するまで−８０℃で凍結した。
【０４１２】
ＳＩＲＴ１を活性化させたサーチュイン調節化合物を、上述のアッセイを用いて識別し、以下の表１に示す。ＥＣ１．５の値は、ＳＩＲＴ１の１５０％の活性化をもたらした試験化合物の濃度を表す。活性化化合物のＥＣ１．５の値は、Ａ（ＥＣ１．５＜１．０ｕＭ）、Ｂ（ＥＣ１．５  １〜２５ｕＭ）、Ｃ（ＥＣ１．５  ＞２５ｕＭ）で表す。活性化の最大倍数パーセントは、Ａ（活性化倍数＞２００％）またはＢ（活性化倍数＜２００％）で表す。「ＮＴ」は、その化合物がこのアッセイでは試験されなかったことを示す。
【０４１３】
【表１】
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【０４１４】
本発明のさらに別の態様では、この化合物は、化合物番号３、４、５、８、１２、１３、１４、１５、１６、１７、２４、２５、２７、２８、３０、３１、３２、４１、４２、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５２、５３、５５、５６、５８、５９、６０、６１、６７、７６、７７、７９、８１、８７、９１、９２、９３、１００、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１９、１２０、１２１、１２２、１２４、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１４２、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５４、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８２、１８７、１８８、１８９、１９０、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、２００、２０２、２０３、２０７、２０９、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１９、２２１、２２２、２２４、２２７、２２８、２３１、２３８、２３９、２４０、２４１、２４３、２４４、２４５、２４８、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２７５、２７８、２７９、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、３０１、３０２、３０３、３０４、３０６、３０８、３１０、３１６、３１７、および３１８のいずれか１つから選択される。
【０４１５】
均等物
本発明は、中でも、サーチュイン活性化化合物およびそれを用いる方法を提供する。本発明の具体的な態様について考察してきたが、上記の記述事項は説明のためのものであって、限定するものではない。本明細書のレビューにより、本発明の多くの変形が当業者に明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、請求項を参照して、その均等物の全範囲と共に、ならびに明細書を参照して、このような変形と共に、決定されるべきである。
【０４１６】
参照による組み入れ
本明細書で言及するすべての刊行物および特許は、以下に列挙するものを含めて、個々の刊行物または特許の各々が具体的に、および個別に参照することで組み入れられると示されているかのごとく、その全体が参照することで本明細書に組み入れられる。内容が相違する場合、本明細書におけるいずれの定義も含めて本出願が優先する。
【０４１７】
さらに、ゲノム研究所（The Institute for Genomic Research）（ＴＩＧＲ）（www.tigr.org）、および／または米国バイオテクノロジー情報センター（National Center for Biotechnology Information）（ＮＣＢＩ）（www.ncbi.nlm.nih.gov）によって管理されるものなどの公共のデータベースへの登録に対応する受託番号が付与されるいずれのポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列も、そのすべてが参照することで本明細書に組み入れられる。