(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005496409.tif 000117
［式中、
Ｒ１が、メチル、メトキシ、シアノ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立に選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、オキサジアゾリルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルであり、
各出現時のＲａが水素であり、
Ｚ、Ｚ１およびＺ２がそれぞれＣＨであり、
Ｌが直接結合であり、
Ｒ２が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、水素、フェニル、フェノキシ、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピラジニルである化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化２】
0005496409.tif 000118
の、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ２が、メチル、エチル、メトキシ、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピラジニルであり、Ｌが直接結合である、請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、メチル、エチル、メトキシ、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはピラジニルであり、Ｌが直接結合である、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−［（１Ｒ）−５−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（５−メチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−エチルピリジン−２−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−［（１Ｒ）−５−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
６−（２−｛２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−｛（１Ｒ）−１−［７−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアセチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（４−メチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−（２−｛２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
５−メトキシ−２−（２−オキソ−２−｛２−［（１Ｒ）−５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝エチル）ベンズアミド；
５−メトキシ−２−（２−｛２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−メトキシ−２−（２−オキソ−２−｛２−［（１Ｒ）−５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝エチル）フェニル］アセトアミド；および
６−（２−｛２−［（１Ｒ）−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物。
【請求項７】
抗肥満剤、抗糖尿病剤、脂質低下剤または降圧剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
６−（２−｛２−［（１Ｒ）−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；および
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
請求項８に記載の６−（２−｛２−［（１Ｒ）−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
請求項８に記載の７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
請求項８に記載の７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
ＧＨＳＲ１ａの活性をモジュレートするための、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン誘導体、ならびにグレリン逆アゴニストまたはアンタゴニストとしてのその医薬組成物および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は、膵臓において産生されるホルモンであるインスリンを、身体が十分に産生しないか、またはそれに対して適正に応答しないかのいずれかの状態である。糖尿病には主として２つの種類がある。１型糖尿病は、身体がインスリンを産生しない場合のものであり、糖尿病を患う人のうち５〜１０％のみが１型糖尿病を有する。米国では２３６０万人の小児および成人が２型糖尿病（Ｔ２Ｄ；ｗｗｗ．ｄｉａｂｅｔｅｓ．ｏｒｇ）を有する。Ｔ２Ｄでは、身体がインスリンを十分に産生しないか、または体内の細胞がインスリンに応答しないかのいずれかにより、血液中における高レベルの糖をもたらす。これまでに糖尿病を有したことはないが妊娠中に高い血中グルコースレベルを有する妊婦は、妊娠性糖尿病を有すると言われる。全妊婦の約４％が妊娠性糖尿病に罹患しており、妊娠性糖尿病はＴ２Ｄの発生に先行し得る。研究により、腹部脂肪の増加はグルコース不耐性に関連することが示されている。４０を超えるボディマス指数は、糖尿病を発生する可能性の高まりに関係しているとされてきた。Ｔ２Ｄおよび肥満は、それらの全国的な高い有病率および発生率ならびにそれらが健康に及ぼす長期的影響により、公衆衛生の主要な優先事項となっている。引用文献の完全な引用を以下で提供する。
【０００３】
肥満および糖尿病の両方に関連する基本的な病態生理学は、天然に存在するホルモンであるグレリンに関係しているとされてきた。グレリンは、１９９９年に成長ホルモン分泌促進物質受容体の内因性リガンドであることが発見されたアシル化２８アミノ酸ペプチドである（ＧＨＳ−Ｒ；Ｋｏｊｉｍａら、１９９９）。グレリンのセリン３におけるｎ−オクタノイル基はＧＨＳ−Ｒの結合および機能に必須であるのに対し、非アシル化ｄｅｓ−アシルグレリンはＧＨＳ−Ｒを活性化しない（Ｋｏｊｉｍａら、１９９９；２００１；Ｂｏｇｌｉｏら、２００３ｂ）。グレリンは、循環グレリンの主要供給源を提供する胃酸分泌粘膜内に位置する特殊化細胞において主に発現される（Ｄａｔｅら、２０００；Ａｒｉｙａｓｕら、２００１；Ｄｏｒｎｏｎｖｉｌｌｅ  ｄｅ  ｌａ  Ｃｏｕｒら、２００１；Ｒｉｎｄｉら、２００２）。加えて、グレリン産生イプシロン細胞は、発育中および成人ヒト膵臓において（Ｗｉｅｒｕｐら、２００２；Ａｎｄｒａｌｏｊｃら、２００９）、ならびに、程度は低くなるが、腸、腎臓、免疫系、胎盤、精巣、下垂体、肺および視床下部において（Ｋｏｊｉｍａら、１９９９；Ｈｏｓｏｄａら、２０００；Ｄａｔｅら、２０００；Ｍｏｒｉら、２０００；Ｇｕａｌｉｌｌｏら、２００１；Ｔａｎａｋａら、２００１；Ｄａｔｅら、２００２；Ｇｎａｎａｐａｖａｎら、２００２；Ｈａｔｔｏｒｉら、２００１；Ｌｕら、２００２；Ｍｕｃｃｉｏｌｏら、２００２；Ｓａｋａｔａら、２００２；Ｔｅｎａ−Ｓｅｍｐｅｒｅら、２００２；Ｖｏｌａｎｔｅら、２００２ａ、ｂ；Ｍｏｎｄａｌら、２００５）同定されている。
【０００４】
現時点では、グレリンが唯一同定された空腹ホルモンである。血漿グレリンレベルの食前の上昇および食後の降下は、グレリンがヒトの食事開始において生理学的役割を果たすという仮説を支持するものである（Ｃｕｍｍｉｎｇｓら、２００１）。胃バイパス手術後の肥満対象において、グレリンのベースラインおよび拍動性パターンは阻害される（Ｃｕｍｍｉｎｇｓら、２００２；Ｒｏｔｈら、２００８）。内因性アシル化グレリンは、肥満Ｔ２Ｄにおいて高くなることが報告されており（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚら、２００９）、これらのレベルは、インスリン感受性と逆相関を有する（Ｂａｒａｚｚｏｎｉら、２００７）。数種のヒト遺伝学研究により、グレリン多型とボディマス指数または他の肥満関連表現型との間の関連性が実証された（Ｃｈｕｎｇら、２００９；Ｔａｎｇら、２００８；Ｒｏｂｉｔａｉｌｌｅら、２００７；Ａｎｄｏら、２００７；Ｋｏｒｂｏｎｉｔｓら、２００２；Ｕｋｋｏｌａら、２００２；Ｋｉｌｐｅｌａｉｎｅｎら、２００８）。少数の研究ではＴ２Ｄとのグレリン変異体の関連性も示されている（Ｍａｇｅｒら、２００６；Ｐｏｙｋｋｏら、２００３）。ヒト遺伝データは、グレリン自体に加えて、代謝性疾患におけるＧＨＳ−Ｒの役割も支持している。最近では、プロモーター中のＡ／Ａ遺伝子型（ｒｓ２９２２１２６）が、女性における代謝症候群、胴囲増加および空腹時血漿グルコース増加と関係していることが示された。イントロン中のＡ／Ａ遺伝子型（ｒｓ５０９０３０）も、女性における血漿高比重リポタンパク質の低下と関連している。これらのデータは、ＧＨＳ−Ｒ内の多型が女性における代謝症候群の遺伝的危険因子である可能性があることを示唆している（Ｌｉら、２００８）。
【０００５】
ｏｂ／ｏｂマウスにおけるグレリンの欠失は、グルコース負荷に応答してインスリン分泌を増強させる（Ｓｕｎら、２００６）。対照的に、過剰発現グレリンマウスモデルは、グルコース負荷に応答してインスリン分泌の減少を有する（Ｉｗａｋｕｒａら、２００９）。これらのデータは、内因性グレリンがグルコース不耐性を引き起こし得るという仮説を支持している。
【０００６】
外因性グレリンも、ヒトおよびげっ歯類において、血中グルコースを増加させ、インスリンレベルを減少させる（Ｂｒｏｇｌｉｏら、２００１、２００２、２００３ａ、ｂ；Ａｒｏｓｉａら、２００３；Ｂｒｏｇｌｉｏら、２００４；Ｓｕｎら、２００６；Ｄｅｚａｋｉら、２００４）。グレリン誘発性高血糖症は、ペプチドＧＨＳ−Ｒアンタゴニスト［Ｄ−Ｌｙｓ３］−ＧＨＲＰ−６によって消失する（Ｄｅｚａｋｉら、２００４）。加えて、げっ歯類およびヒトにおけるグレリン注入は、グルコース刺激性のインスリン分泌をインビボで阻害する（Ｒｅｉｍｅｒら、２００３；Ｄｅｚａｋｉら、２００７；Ｔｏｎｇら、２００９）。
【０００７】
ＧＨＳ−Ｒが膵島に存在することを多くの著者が確認しているように、インスリン分泌に対するグレリンの影響は、島内への直接的なものである（Ｄａｔｅら、２００２；Ｇｎａｎａｐａｖａｎら、２００２；Ｖｏｌａｎｔｅら、２００２ａ；Ｗｉｅｒｕｐら、２００４；ＷｉｅｒｕｐおよびＳｕｎｄｅｒ、２００５；Ｋａｇｅｙａｍａら、２００５）。外因性グレリンも、ラットおよびマウスの島において、ならびにラット灌流膵臓においてグルコース誘発性インスリン放出を減少させる（Ｅｇｉｄｏら、２００２；Ｃｏｌｏｍｂｏら、２００３；Ｒｅｉｍｅｒら、２００３；Ｄｅｚａｋｉら、２００４；Ｄｅｚａｋｉら、２００６）。Ｄｅｚａｋｉら（２００４；２００６；２００７；２００８）は、ペプチドＧＨＳ−Ｒアンタゴニストおよびグレリン抗血清がグルコースに応答して細胞内カルシウムを増加させたため、げっ歯類の島における内因性グレリンが、β細胞に直接作用してグルコース誘発性インスリンを阻害するという仮説を支持するための第１の証拠を提供した。加えて、グレリンノックアウトマウスの単離された島からのグルコース誘発性インスリン放出は、野生型よりも多い。細胞内カルシウムにおけるグルコース誘発性変化に対するグレリンの阻害効果は、ＧＴＰ結合タンパク質のＧｉ／ｏ亜型の阻害剤である百日咳毒素によって消失する。
【０００８】
ＧＨＳ−Ｒペプチドアンタゴニストは、マウスにおいて空腹時血中グルコースを低減させることが報告されている（Ａｓａｋａｗａら、２００３；Ｄｅｚａｋｉら、２００４）。より最近では、低分子非ペプチドアンタゴニストは、インスリン放出を刺激することにより、低血糖症なしにラットにおける耐糖能を改善することが示された（Ｅｌｓｅｒら、２００７）。
【０００９】
外因性グレリンは、インスリン分泌および耐糖能をモジュレートすることに加えて、インスリン感受性をモジュレートすることが示されている。ヒトにおけるグレリンの静脈内注入は、血漿グルコースを増加させ、遊離脂肪酸を増加させ、インスリン感受性の機能障害に適合するグルコース消失率（ｇｌｕｃｏｓｅ  ｄｉｓｐｏｓａｌ  ｒａｔｅ）を低減させる（Ｇａｕｎａら、２００４；Ｌｕｃｉｄｉら、２００５；Ｄａｍｊａｎｏｖｉｃら、２００６；Ｖｅｓｔｅｒｇａａｒｄら、２００７；２００８ａ、ｂ）。
【００１０】
マウスにおけるグレリン受容体の損失はインスリン感受性を改善するとＬｏｎｇｏら（２００８）が報告している通り、グレリンの効果はＧＨＳ−Ｒによって媒介される。高脂肪食を与えられたＧＨＳ−Ｒノックアウトマウスは、絶食時血中グルコースおよび血漿インスリンの低下、％ＨｂＡ１ｃの低下、耐糖能試験中のインスリンレベルの低下、ならびに高インスリン血症−正常血糖性および高血糖性クランプ研究における動作の改善を含む、より大きいインスリン感受性の数種の計測値を有していた。高脂肪食を与えられたノックアウトマウスはまた、肝脂肪変性を発生せず、対照群と比べて低い総コレステロールを有していた。さらに、ノックアウトにより、食事性脂質の腸のトリグリセリド分泌速度の低下が実証された。
【００１１】
グレリンがげっ歯類において食物摂取を増加させることは、十分に確立されている（Ｃｈｅｎら、２００９を参照）。前臨床データに加えて、外因性グレリンの急性投与は、ヒトにおいて食物摂取を刺激することが示された（Ｗｒｅｎら、２００１；Ｄｒｕｃｅら、２００５；Ｈｕｄａら、２００９）。数種の系統の証拠が、食物摂取の制御における内因性グレリンの役割を支持している。抗グレリン抗体およびＧＨＳ−Ｒのノックダウンは、ラットにおいて食物摂取を抑制する（Ｎａｋａｚａｔｏら、２００１；Ｓｈｕｔｏら、２００２）。グレリンノックアウトおよびＧＨＳ−Ｒヌルマウスはいずれも、別個のグループによって報告された（Ｚｉｇｍａｎら、２００５；Ｗｏｒｔｌｅｙら、２００５）。ＧＨＳ−Ｒヌルマウスは、通常の固形飼料を与えた場合の野生型よりも痩せており、高脂肪食誘発性肥満に対して抵抗性であった。グレリンノックアウトマウスは、グレリンが栄養素センサーとして作用でき、その非存在が脂肪利用率の増加を促進し得ることを示唆する呼吸商の低減も有していた。
【００１２】
下記の参考文献は、上記で引用したものである。
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、グレリン逆アゴニストまたはアンタゴニストとして作用し、したがって、そのような拮抗作用または逆作動作用によって媒介される疾患（例えば、２型糖尿病に関連する疾患、ならびに糖尿病関連および肥満関連共存症）の治療において使用され得る、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物
【００１５】
【化１】
0005496409.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、−Ｌ１−Ｒ１’、フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたは前記５から６員のヘテロアリールは、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯもしくはＳからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の５から６員のヘテロシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５から６員のヘテロアリールと縮合していてもよく、ここで、前記縮合していてもよいフェニルおよび前記縮合していてもよい５から６員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルＮＲｘＲｙ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙおよび−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１’は、フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたは前記５から６員のヘテロアリールは、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯもしくはＳからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の５から６員のヘテロシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５から６員のヘテロアリールと縮合していてもよく、ここで、前記縮合していてもよいフェニルおよび前記縮合していてもよい５から６員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルＮＲｘＲｙ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙおよび−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり、
各出現時のＲａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびハロゲンから独立に選択され、
Ｚ、Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立に、Ｎ、またはハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよいＣＨであり、
Ｌは、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり、
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＯもしくはＳからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の５から６員のヘテロシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、飽和もしくは部分不飽和の５から６員のヘテロシクリル、または５から６員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルＮＲｘＲｙ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙおよび−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ２はハロではなく、
各出現時のｎは、独立に、０、１または２であり、
各出現時のＲｘおよびＲｙは、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯおよびＳから独立に選択される１または２個の基で遮断されていてもよく、１から４個のハロで置換されていてもよく、またはＲｘおよびＲｙは、一緒になって、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯおよびＳから独立に選択される１または２個の基で遮断されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレンである］
または薬学的に許容できるその塩である。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、フェニル、またはＮ、ＯもしくはＳからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記フェニルまたは前記５から６員のヘテロアリールは、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルケニル、フェニル、Ｎ、ＯもしくはＳからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の５から６員のヘテロシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５から６員のヘテロアリールと縮合していてもよく、ここで、前記縮合していてもよいフェニルおよび前記縮合していてもよい５から６員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルＮＲｘＲｙ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙおよび−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、各出現時のＲａが、水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよびハロゲンから独立に選択され、Ｚ、Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立に、Ｎ、またはハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよいＣＨであり、Ｌが、直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり、Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、Ｎ、ＯもしくはＳからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは部分不飽和の５から６員のヘテロシクリル、またはＮ、ＯもしくはＳからそれぞれ独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５から６員のヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、飽和もしくは部分不飽和の５から６員のヘテロシクリル、または５から６員のヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルＮＲｘＲｙ、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルＮＲｘＣ（Ｏ）Ｒｙおよび−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｙからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、但し、Ｌが、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ２はハロではなく、各出現時のｎが、独立に、０、１または２であり、各出現時のＲｘおよびＲｙが、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択され、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯおよびＳから独立に選択される１または２個の基で遮断されていてもよく、１から４個のハロで置換されていてもよく、またはＲｘおよびＲｙは、一緒になって、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＯおよびＳから独立に選択される１または２個の基で遮断されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレンである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、フルオロ、クロロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙおよび−（Ｃ０〜Ｃ１）アルキルＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立に置換される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフラノ［３，２−ｂ］ピリジニル、インドリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、オキサジアゾリルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、Ｒ１が、メチル、メトキシ、シアノ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立に選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、オキサジアゾリルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルであり、各出現時のＲａが水素であり、Ｚ、Ｚ１およびＺ２がそれぞれＣＨである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００１９】
本発明のさらなる実施形態は、Ｌが直接結合であり、Ｒ２が、メチル、トリフルオロメチル、エチル、メトキシ、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、水素、フェニル、フェノキシ、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピラジニルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００２０】
本発明のまた別の実施形態は、式（ＩＡ）の化合物
【００２１】
【化２】
0005496409.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＬは、本明細書において定義されている通りである］である。
【００２２】
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ１が、フルオロ、クロロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立に選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフラノ［３，２−ｂ］ピリジニル、インドリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルである、式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００２３】
本発明のまた別の実施形態は、Ｒ２が、メチル、エチル、メトキシ、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニルまたはピラジニルであり、Ｌが直接結合またはＯである、式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００２４】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ２が、メチル、エチル、メトキシ、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ピリミジニル、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはピラジニルであり、Ｌが直接結合である、式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、
５−［１−｛７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−［１−｛７−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
５−｛１−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアセチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝ピラジン−２−カルボキサミド；
６−［１−｛７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
５−［１−｛７−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−［１−｛７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
６−［１−｛７−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
５−［１−｛７−［（５−エチルピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
６−［１−｛７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ニコチンアミド；
７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２−（５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセチル］−２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
３−（２−オキソ−２−｛２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝エチル）−１Ｈ−インダゾール；
７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２−［５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２−［５−（５−メチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）アセチル］−２−［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−（５−フェノキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２−［５−（４−メチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセチル］−２−［５−（４−メチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（２−メチルピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−（１−｛７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）イソニコチノニトリル；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（５−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（５−メトキシピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（４−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−（５−ピラジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−［５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−［５−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−［５−（６−エチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−（２−｛２−［５−（６−エチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）−５−メトキシベンゾニトリル；
６−［１−｛７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピリミジン−４−カルボニトリル；
７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２−［５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−ピリミジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−（５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−７−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
５−メトキシ−２−（２−｛２−［５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエトキシ）ベンゾニトリル；
２−［２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−［５−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
５−メトキシ−２−（２−｛２−［５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）ベンゾニトリル；
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）アセチル］−２−［５−（５−メチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−［５−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
６−［１−｛７−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピリミジン−４−カルボニトリル；
Ｎ−［５−メトキシ−２−（２−｛２−［５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）フェニル］アセトアミド；
７−［（２，３−ジメチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセチル］−２−［５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセチル］−２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
１−メチル−３−（２−｛２−［５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
１−エチル−３−（２−｛２−［５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
７−［（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）アセチル］−２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−｛［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アセチル｝−２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセチル］−２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
６−（２−｛２−［５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン；
６−［１−｛７−［（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピリミジン−４−カルボニトリル；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
６−（２−｛２−［５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
６−（２−｛２−［５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセチル］−２−［５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（５−メチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−（２−｛２−［５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）アセチル］−２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
Ｎ−［５−メトキシ−２−（２−オキソ−２−｛２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝エチル）フェニル］アセトアミド；
２−（２−オキソ−２−｛２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６−（２−オキソ−２−｛２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝エチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（４−メチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（４−メチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
６−（２−｛２−［５−（４−メチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−［５−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−メチル−２−（２−オキソ−２−｛２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）アセチル］−２−［５−（４−メチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）アセチル］−２−［５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
４−［１−｛７−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ベンズアミド；
５−［１−｛７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
４−［１−｛７−［（５−エチルピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ベンズアミド；
４−［１−｛７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ベンズアミド；
４−｛１−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアセチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝ベンズアミド；
７−［（４−シクロプロピルフェニル）アセチル］−２−（５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（４−シクロプロピルフェニル）アセチル］−２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−エチルピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−エチルピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（４−メチルフェニル）アセチル］−２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（４−エチルフェニル）アセチル］−２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−［５−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−｛２−オキソ−２−［２−（５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル］エチル｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
２−｛２−オキソ−２−［２−（５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル］エチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン；
７−メチル−２−（２−オキソ−２−｛２−［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２−［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセチル］−２−［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−エトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
Ｎ−［５−メトキシ−２−（２−オキソ−２−｛２−［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝エチル）フェニル］アセトアミド；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
５−メチル−２−（２−オキソ−２−｛２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝エチル）ベンズアミド；
５−メトキシ−２−（２−オキソ−２−｛２−［５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝エチル）ベンズアミド；
５−メトキシ−２−（２−｛２−［５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）ベンズアミド；
５−メトキシ−２−（３−｛２−［５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−３−オキソプロピル）ベンズアミド；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２−［５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
５−｛１−［７−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアセチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
５−［１−｛７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−［１−｛７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−［１−｛７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
５−｛１−［７−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアセチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド；および
５−［１−｛７−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００２６】
本発明の別の実施形態は、
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−［（１Ｒ）−５−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（５−メチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−エチルピリジン−２−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−［（１Ｒ）−５−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
６−（２−｛２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン；
５−｛（１Ｒ）−１−［７−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアセチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド；
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（４−メチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２−（２−｛２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
５−メトキシ−２−（２−オキソ−２−｛２−［（１Ｒ）−５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝エチル）ベンズアミド；
５−メトキシ−２−（２−｛２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［５−メトキシ−２−（２−オキソ−２−｛２−［（１Ｒ）−５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝エチル）フェニル］アセトアミド；および
６−（２−｛２−［（１Ｒ）−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル｝−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００２７】
本発明の別の態様は、（１）本発明の化合物と、（２）薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む、医薬組成物である。好ましくは、組成物は、治療有効量の本発明の化合物を含む。組成物は、少なくとも１つの追加の医薬品（本明細書において記述されている）も含有し得る。好ましい作用物質は、抗肥満剤および／または抗糖尿病剤（本明細書において以下で記述する）を含む。
【００２８】
本発明のまた別の態様は、哺乳動物における、グレリン受容体によって、特に前記受容体の拮抗作用によって媒介される疾患、状態または障害を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
【００２９】
グレリン受容体によって媒介される疾患、障害または状態は、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、代謝症候群、耐糖能異常、糖尿、白内障、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、脂質異常症（ｄｙｓｌｉｄｉｄｅｍｉａ）、高血圧症、高インスリン血症およびインスリン抵抗症候群を含むがこれらに限定されない。好ましい疾患、障害または状態は、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、肥満およびインスリン抵抗症候群を含む。より好ましいのは、ＩＩ型糖尿病、高血糖症および肥満である。最も好ましいのは、ＩＩ型糖尿病である。
【００３０】
本発明のまた別の態様は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて血中グルコースのレベルを低減させる方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、またはその医薬組成物を投与するステップを含む方法である。
【００３１】
本発明の化合物は、他の医薬品（特に、本明細書において以下で記述する抗肥満および抗糖尿病剤）と組み合わせて投与され得る。併用療法は、（ａ）本発明の化合物、少なくとも１つの本明細書において記述されている追加の医薬品、および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤もしくは担体を含む、単一の医薬組成物、または（ｂ）（ｉ）本発明の化合物および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤もしくは担体を含む第１の組成物と、（ｉｉ）少なくとも１つの本明細書において記述されている追加の医薬品および薬学的に許容できる添加剤、賦形剤もしくは担体を含む第２の組成物とを含む、２つの別個の医薬組成物として投与され得る。医薬組成物は、同時にまたは順次に、任意の順序で投与され得る。
【００３２】
定義
本明細書において使用される場合、用語「アルキル」は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素基を指す。アルカン基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。例えば、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有する一価、直鎖または分枝鎖脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル等）を指す。用語「（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル」は、「Ｃ０」である場合にはアルキル部分が存在しないこと、または最大３個の炭素を存在させ得ることを示している。同様に、アルコキシ、アシル（例えばアルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニルおよびアルキルチオ基のアルキル部（すなわちアルキル部分）は、上記と同じ定義を有する。「置換されていてもよい」として示されている場合、アルカン基またはアルキル部分は、非置換であるか、または「置換されている」の定義において以下に収載する置換基の群から独立に選択される１個もしくは複数の置換基（ペルクロロまたはペルフルオロアルキル等のハロゲン置換基の場合を除き、概して１から３個の置換基）で置換されていてよい。「ハロ置換アルキル」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル等）を指す。「Ｃ０」と示されている場合、炭素は存在せず、故に直接結合を表す。
【００３３】
用語「シクロアルキル」は、完全飽和である非芳香族炭素環式環を指し、単環、二環式環またはスピロ環として存在し得る。別段の規定がない限り、炭素環式環は概して３から８員環である。例えば、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル等の基を含む。
【００３４】
用語「シクロアルケニル」は、完全飽和ではない非芳香族炭素環式環を指し、単環、二環式環またはスピロ環として存在し得る。別段の規定がない限り、炭素環式環は概して５から８員環である。例えば、シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル等の基を含む。
【００３５】
用語「ヘテロシクリル」は、完全飽和または部分不飽和である非芳香族環（であるが完全不飽和ヘテロ芳香族ではない）を指し、単環、二環式環またはスピロ環として存在し得る。別段の規定がない限り、ヘテロ環式環は概して、硫黄、酸素および／または窒素から独立に選択される１から３個のヘテロ原子（好ましくは１または２個のヘテロ原子）を含有する３から６員環である。ヘテロ環式環は、エポキシ、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、４Ｈ−ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド等の基を含む。
【００３６】
用語「１から４個のヘテロ原子を含有する５から６員のヘテロアリール」は、窒素、硫黄および酸素から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有し得る５または６員のヘテロ芳香族環の基を指す。そのような基の例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルを含むがこれらに限定されない。「１から４個のヘテロ原子を含有する５から６員のヘテロアリール」は、飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和のシクロアルキル、または飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の５から６員の複素環と縮合していてもよい。故に、この文脈において、縮合シクロアルキル基は、二重結合を含有し得、部分不飽和であってよい。例えば、縮合シクロアルキル基は、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等の飽和環から誘導され得る。縮合していてもよいシクロアルケンは、シクロペンテンまたはシクロヘキセン等の部分不飽和環であってよい。代替として、縮合していてもよい基はフェニル基であってよい。同様に、縮合ヘテロシクリル基は、ピロリジン等の飽和複素環、ジヒドロピロール等の部分不飽和の複素環から誘導され得る。縮合していてもよい基は、ピロール等の完全不飽和のヘテロアリール基であってもよい。
【００３７】
句「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状を軽減する、寛解させるもしくは解消する、または（ｉｉｉ）本明細書において記述されている特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を予防するもしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
【００３８】
用語「動物」は、ヒト（男性または女性）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコおよびウマ）、食物源動物、動物園の動物、海洋動物、鳥類および他の同様の動物種を指す。「食用動物」は、ウシ、ブタ、ヒツジおよび家禽等の食物源動物を指す。
【００３９】
句「薬学的に許容できる」は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分および／またはそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的におよび／または毒物学的に適合しなくてはならないことを示す。
【００４０】
用語「治療すること」、「治療する」または「治療」は、予防、すなわち防護（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）治療および緩和治療の両方を包含する。
【００４１】
用語「アンタゴニスト」は、完全アンタゴニストおよび部分アンタゴニスト、ならびに逆アゴニストの両方を含む。
【００４２】
用語「媒介される」または「媒介すること」または「媒介する」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、グレリン受容体においてアンタゴニストまたは逆アゴニストとして作用することによる、特定の疾患、状態もしくは障害の治療もしくは予防、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状の軽減、寛解もしくは解消、または（ｉｉｉ）本明細書において記述されている特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を指す。
【００４３】
用語「本発明の化合物」は（別段の明確な同定がない限り）、式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物、および該化合物の任意の薬学的に許容できる塩、ならびに、すべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、互変異性体、配座異性体、および同位体標識化合物を指す。本発明の化合物の水和物および溶媒和物は、本発明の組成物とみなされ、ここで、化合物は、それぞれ水または溶媒と会合している。本発明の化合物は、異なる命名法を使用して命名されることがあり、故に、同じ化合物について異なる同義語が存在し得ることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】ヒト分散島細胞アッセイの結果を提供する図である。アッセイ結果は、３ｍＭのグルコース、１１ｍＭのグルコース、１１ｍＭのグルコース＋試験化合物、１６ｍＭのグルコースおよび２２ｍＭのグルコースの存在下でアッセイを実行した場合に計測されたインスリン濃度を示す。化合物Ａ、ＢおよびＣと指定された試験化合物は、それぞれ実施例３Ａ、３Ｂおよび６Ｅの化合物である。提供されたデータについて、一方向性ＡＮＯＶＡを使用して、等しい処置手段の帰無仮説を試験した。事後対比較のＰ値は未調整であった。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明の化合物は、化学技術分野において周知ものと類似するプロセスを含む合成経路によって、特に本明細書に含有される記述を踏まえて合成され得る。出発材料は、概して、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）等の商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９６７〜１９９９編）、または付録を含むＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能である）において概して記述されている方法によって調製される）。
【００４６】
例証を目的として、以下で描写する反応スキームは、本発明の化合物および主要な中間体を合成するための潜在的経路を提供する。個々の反応ステップのより詳細な記述については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、発明化合物を合成するために、他の合成経路を使用してよいことを理解するであろう。特定の出発材料および試薬がスキームにおいて描写され、以下で論じられるが、多様な誘導体および／または反応条件を提供するために、他の出発材料および試薬で簡単に代用することができる。加えて、以下に記述する方法によって調製された化合物の多くは、当業者に周知である従来の化学を使用し、本開示を踏まえてさらに修正され得る。
【００４７】
本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミン）の保護が必要となり得る。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製法の条件に応じて変動することになる。適切なアミノ保護基（Ｎ−Ｐｇ）は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用についての概要は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【００４８】
以下に記述する反応スキームは、本発明の化合物の調製において用いられる方法論の概要を提供することが意図されている。本発明の化合物は、立体化学指定Ｒを持つ単一のキラル中心を含有する。下記のスキームにおいて、化合物の調製のための一般的方法を、ラセミまたはエナンチオ富化形態のいずれかで示す。材料がエナンチオ富化であろうとラセミであろうと、すべての合成転換が全く同様の様式で行われ得ることが当業者には明らかであろう。その上、所望の光学活性材料への分割は、本明細書および化学文献に記述されている等の周知の方法を使用して、シーケンス中の任意の所望のポイントで起こり得る。
【００４９】
反応スキームＩは、式（Ｉ）を有する本発明の化合物を提供するために使用され得る一般的手順を概説するものである。
【００５０】
【化３】
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【００５１】
中間体（１ａ）は、所望のアミノ保護基を２，７−ジアザスピロ［３．４］ノナンに組み込むことによって調製できる。好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ｂｕｔｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）等のカルバメート基である。中間体（１ｂ）は、式Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２Ｈのカルボン酸［式中、Ｒ１は上記した通りである］との反応により、中間体（１ａ）から作製できる。適切な条件は、酸およびアミンを、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）等のカルボジイミド試薬と、ジクロロメタンまたはアセトニトリル等の反応不活性溶媒中、−１０℃から３０℃の間、好ましくは０℃の温度で組み合わせることを含む。他の適切なカップリング剤は、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の反応不活性溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、−１０℃から３０℃の間、好ましくは周囲温度での、ベンゾトリアゾ−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）または１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を含む。例えば、Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（編）、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｅｎｇｌａｎｄ、１９９５において記述されているような、アミド結合を作成するための多くの他の試薬が当業者に周知である。
【００５２】
中間体（１ｃ）は、保護基の除去により、中間体（１ｂ）から調製できる。保護基がｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であれば、これは、塩化メチレン等の溶媒中、約０℃から３０℃の間、典型的には周囲温度で、約１０分間から３時間にわたってトリフルオロ酢酸で処理することによって除去され得る。代替として、ＢＯＣ基は、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはジオキサン等の反応不活性溶媒中、約−７８℃から６０℃の間の温度で、約１０分間から２４時間にわたって塩化水素で処理することによって除去され得る。保護基がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である場合、Ｃｂｚ基は、パラジウム炭素または水酸化パラジウム等の適切な水素化触媒およびギ酸アンモニウムの存在下、酢酸エチル、メタノールまたはエタノール等の反応不活性溶媒中、２０℃から６０℃の間の温度で、約１０分間から２４時間にわたって移動水素化することによって除去され得る。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサンまたはトルエン等の適切な溶媒中、所望のインダノン、および水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の適切な還元剤で還元的アミノ化することにより、中間体（１ｃ）から調製できる。アミンが塩の形態である場合、１当量のトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基を添加して、遊離アミンをインシチュで生成することが有益である。反応は、２０℃から１１１℃の間、好ましくは１００℃から１１１℃の間の温度のトルエン中、４Å分子ふるい等の脱水剤によって容易になり得るイミンの形成、続いて溶媒の除去を介して進む。代替として、チタン化合物、好ましくはチタンテトライソプロポキシドを、好ましくはジクロロエタンまたはジクロロメタン等の反応不活性溶媒中、室温で用いてよい。次いで、イミンを、適切な極性溶媒、好ましくはエタノール中、適切な水素化物還元剤、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで、０℃から８０℃の間、好ましくは２０℃から５０℃の間の温度にて還元する。
【００５４】
代替として、式（Ｉ）の化合物は、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエンまたはアセトニトリル等の反応不活性溶媒中、水、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体等の適切なパラジウム触媒、およびトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは酢酸カリウム等の適切な塩基の存在下、２５℃から１２０℃の間、好ましくは２５℃から１００℃の間の温度での、アリールまたはヘテロアリール化合物Ｒ２−Ｌ−Ｌｇ（式中、Ｌは典型的には直接結合であり、Ｌｇは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレート等の適切な脱離基である）との鈴木反応により、中間体（１ｅ）から調製できる。中間体（１ｅ）は、上記した条件を使用して５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−オンで還元的アミノ化することにより、中間体（１ｃ）から調製できる。代替として、中間体（１ｅ）は、上記した条件を使用して５−ブロモ−インダン−１−オンでの中間体（１ｃ）の還元的アミノ化を介して最初に中間体（１ｄ）を形成することにより調製できる。（ビスピナコラト）ジボラン（４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］としても公知である）での中間体（１ｄ）のホウ素化は、典型的には、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエンまたはアセトニトリル、好ましくはジオキサン等の反応不活性溶媒中、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体等の適切なパラジウム触媒および酢酸カリウム等の適切な塩基の存在下、２５℃から１２０℃の間、好ましくは２５℃から１００℃の間の温度で実現される。中間体（１ｄ）は、上記した条件を使用して、式Ｉの化合物になり得る。
【００５５】
代替として、式（Ｉ）の化合物は、アリール化合物Ｒ２Ｂ（ＯＲ）２［式中、ＲはＨである、または両方のＯＲ基が一緒になって、ピナコール基を形成する］との鈴木反応により、中間体（１ｄ）から調製できる。カップリングは、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエンまたはアセトニトリル等の反応不活性溶媒中、水、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体等の適切なパラジウム触媒、およびトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは酢酸カリウム等の適切な塩基の存在下、約２５℃から約１２０℃の間、好ましくは１００℃から１２０℃の間の温度で行われる。
【００５６】
反応スキームＩＩは、式（Ｉ’）の式（Ｉ）内の化合物［式中、Ｌは直接結合であり、Ｚ、Ｚ１およびＺ２はそれぞれＣＨであり、各Ｒａは水素である］の合成を描写するものである。中間体（２ｂ）は、所望のインダノンおよびスキームＩにおいて上記したもの等の適切な還元剤で還元的アミノ化することにより、中間体（２ａ）から調製できる。代替として、中間体（２ｂ）は、以下に記述する、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエンまたはアセトニトリル等の反応不活性溶媒中、水、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体等の適切なパラジウム触媒、およびトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは酢酸カリウム等の適切な塩基の存在下、約２５℃から約１２５℃の間、好ましくは１００℃から１２５℃の間の温度での、アリール化合物Ｒ２−Ｌ−Ｌｇ（式中、Ｌｇは脱離基である）との鈴木反応により、中間体（２ｃ）から調製できる。
【００５７】
【化４】
0005496409.tif 000005
【００５８】
式（Ｉ’）の化合物は、２ステップシーケンスにより、中間体（２ｂ）から調製できる。最初に、上記した条件を使用して保護基（Ｐｇ）を除去する。次いで、スキームＩにおいて上記した条件を使用し、アミン中間体を式Ｒ１ＣＯ２Ｈのカルボン酸（式中、Ｒ１は上記した通りである）と反応させて、式（Ｉ）の所望化合物を得る。
【００５９】
代替として、式（Ｉ’）の化合物は、中間体（２ｃ）を利用して調製できる。中間体（２ｃ）は、スキームＩにおいて上記した条件を使用し、（５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インダン−１−オン）で還元的アミノ化することにより、中間体（２ａ）から調製できる。中間体（２ｅ）は、２ステップシーケンスにより、中間体（２ｃ）から調製できる。最初に保護基（Ｐｇ）を除去し、続いて、遊離アミンを式Ｒ１ＣＯ２Ｈのカルボン酸（式中、Ｒ１は上記した通りである）と反応させる。中間体（２ｅ）は、反応スキームＩにおいて上記した条件を使用して、式（Ｉ’）の化合物に変換され得る。
【００６０】
中間体（２ｃ）は、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエンまたはアセトニトリル、好ましくはジオキサン等の反応不活性溶媒中、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体等の適切なパラジウム触媒および酢酸カリウム等の適切な塩基の存在下、２５℃から１２０℃の間、好ましくは１００℃から１２０℃の間の温度にて、（ビスピナコラト）ジボラン（（４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］としても公知である）でホウ素化することにより、中間体（２ｄ）からも調製できる。中間体（２ｄ）は、スキームＩにおいて上記した条件を使用し、５−ブロモ−インダン−１−オンおよび適切な還元剤で還元的アミノ化することにより、中間体（２ａ）から調製できる。
【００６１】
スキームＩおよびＩＩにおいて、所望の場合、それぞれ中間体（１ａ）および（２ａ）を相互変換して、代替的かつ好ましい合成経路を提供することができる。これは、保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基等、独特かつ直交性である場合に実現できる。例えば、出発材料がＢｏｃ基を担持する場合、遊離アミンは、クロロギ酸ベンジルと、ジクロロメタン等の反応不活性溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、−１０℃から３０℃の間の温度、好ましくは周囲温度で反応し得る。次いで、上記した通りの標準的な条件を使用してＢｏｃ基を除去することができる。代替として、出発材料がＣｂｚ基を担持する場合、遊離アミンは、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（Ｂｏｃ無水物）と、ジクロロメタン等の反応不活性溶媒中、−１０℃から３０℃の間の温度、好ましくは周囲温度で反応し得る。次いで、上記した通りの標準的な条件を使用してＣｂｚ基を除去することができる。
【００６２】
以下の反応スキームＩＩＩは、式（Ｉ−Ａ）の鏡像異性化合物（Ｌが直接結合である式（ＩＡ）の化合物である）の形成のための具体的な経路を提供するものである。
【００６３】
式（Ｉ−Ａ）の化合物は、中間体（３ｂ）または（３ｃ）のいずれかを使用して調製できる。中間体（３ｃ）は、（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−１−イルアミン（ＳＭ−１：以下のスキームＩＶを参照）と、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加えたメタノールまたはエタノール等の適切な溶媒中、酢酸等の酸の存在下、約０℃から約１００℃の間、好ましくは３０℃から８０℃の間の温度で反応させることにより、アルデヒド（３ａ）から調製できる。中間体（３ｄ）は、２ステップシーケンスにより、中間体（３ｃ）から調製できる。最初に保護基を除去し、遊離アミンを式Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２Ｈのカルボン酸（式中、Ｒ１は本明細書において記述されている通りである）と反応させる。適切な条件は、上記のスキームＩにおいて記述されている。中間体（３ｅ）は、スキームＩにおいて上記した反応条件を使用し、（ビスピナコラト）ジボラン（（４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］としても公知である）でホウ素化することにより、中間体（３ｄ）から調製できる。式（１−Ａ）の化合物は、スキームＩにおいて上記した通りのアリール化合物Ｒ２−Ｌｇ（式中、Ｌｇは適切な脱離基である）との鈴木反応により、中間体（３ｅ）から調製できる。
【００６４】
【化５】
0005496409.tif 000006
【００６５】
代替として、式（１−Ａ）の化合物は、中間体（３ｂ）を使用して調製できる。中間体（３ｂ）は、所望のインダン−１−イルアミン（ＳＭ−２）と、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加えたメタノールまたはエタノール等の適切な溶媒中、酢酸等の酸の存在下、０℃から１００℃の間、好ましくは３０℃から８０℃の間の温度で反応させることにより、アルデヒド（３ａ）から調製できる。代替として、中間体（３ｂ）は、式Ｒ２Ｂ（ＯＲ）２のアリールボロン酸との鈴木反応により、中間体（３ｃ）から調製できる。カップリングは概して、ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエンまたはアセトニトリル等の反応不活性溶媒中、水、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体等の適切なパラジウム触媒、およびトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは酢酸カリウム等の適切な塩基の存在下、約２５℃から１２０℃の間、好ましくは１００℃から１２０℃の間の温度で行われる。代替として、中間体（３ｂ）は、（反応スキームＩにおいて上記した反応条件を使用する（ビスピナコラト）ジボランでの）インシチュホウ素化、続いて反応スキームＩ）において上記した反応条件を使用するアリール化合物Ｒ２−Ｌ（式中、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレート等の脱離基である）との鈴木反応により、中間体（３ｃ）から調製できる。
【００６６】
式（Ｉ−Ａ）の化合物は、最初に保護基を除去し、続いて反応スキームＩにおいて記述されている条件を使用して式Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２Ｈのカルボン酸（式中、Ｒ１は本明細書において記述されている通りである）と反応させることにより、中間体（３ｂ）から調製できる。
【００６７】
以下のスキームＩＶは、上記スキームＩＩＩにおいて使用されるエナンチオ富化インダニルアミンの、市販の５−ブロモ−インダン−１−オンからの合成について記述するものである。
【００６８】
【化６】
0005496409.tif 000007
【００６９】
出発材料ＳＭ−１およびＳＭ−２（上記反応スキームＩＩＩから）は、キラル中心における立体化学の反転が関与する一連の転換により、アルコール（４ａ）および（４ｅ）からそれぞれ調製できる。１つの適切なシーケンスにおいて、アルコールを、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフランまたはトルエン等の反応不活性溶媒中、ＤＢＵ等の塩基の存在下、約−１０℃から約３０℃の間、好ましくは周囲温度にてアジドリン酸ジフェニル（ＤＰＰＡ）で処理して、逆の立体化学のアジドインダン中間体を産生する。代替として、アジドは、アルコールから、メシレート、トシレートまたはトリフレート等の脱離基への変換、続いて、例えばＬ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ（編）、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｅｎｇｌａｎｄ、１９９５において記述されているような当業者に周知の手順を使用する、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリルまたはアセトン等の反応不活性溶媒中、アジ化ナトリウム等のアジドでの処理により、アルコール（４ａ）および（４ｅ）から調製できる。次いで、アジドをトリフェニルホスフィンまたはトリメチルホスフィン等のホスフィンで処理することによって対応するアミンに還元し、続いて、約−１０℃から約３０℃の間の温度、好ましくは周囲温度で水溶液加水分解する。代替として、アジドを、メタノールもしくはトルエンまたはそれらの混合物等の反応不活性溶媒中、約２０℃から約６０℃の間、好ましくは約２３℃の温度で、約１０分間から２４時間にわたって塩化スズ（ＩＩ）で処理することによって還元してもよい。代替として、アジドを、パラジウム炭素または水酸化パラジウム等の適切な水素化触媒の存在下、酢酸エチル、メタノールまたはエタノール等の反応不活性溶媒中、約２０℃から約６０℃の間の温度、好ましくは周囲温度で約１０分間から２４時間にわたって水素化することにより、還元してもよい。
【００７０】
アルコール（４ａ）および（４ｅ）は、エナンチオ選択的還元手順を使用する５−ブロモ−インダン−１−オンおよびケトン（４ｄ）の還元によってそれぞれ調製できる。好ましい手順では、ボラン−メチルスルフィド錯体を、触媒Ｒ−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（（３ａＲ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールとしても公知である）の存在下、テトラヒドロフラン等の反応不活性溶媒中、−１０℃から０℃の間の温度で使用する。
【００７１】
式（Ｉ−Ｂ）のある特定の化合物は、中間体（５ｂ）または（５ｃ）のいずれかを使用して調製できる。中間体（５ｂ）は、反応スキームＩにおいて上記した反応条件を使用する、カルバモイル−アリール−Ｂ（ＯＲ）２またはカルバモイル−ヘテロアリール−Ｂ（ＯＲ）２（ここで、カルバモイル−アリールおよびカルバモイル−ヘテロアリールは、本明細書において提供されている通りのＲ２の定義内である）との鈴木反応により、中間体（３ｃ）から調製できる。代替として、中間体（５ｂ）は、尿素−過酸化水素等の還元剤を加えた水等の適切な溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、０℃から３０℃の間、好ましくは約２３℃の温度で、約１０分間から２４時間にわたってシアノ基を水和することにより、中間体（５ａ）から調製できる。
【００７２】
【化７】
0005496409.tif 000008
【００７３】
中間体（５ｃ）は、２ステップシーケンスにより、中間体（５ａ）から調製できる。最初に保護基を除去し、次いで、遊離アミンを式Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２Ｈのカルボン酸（式中、Ｒ１は本明細書において記述されている通りである）と反応させる。適切な条件は、上記のスキームＩにおいて記述されている。中間体（５ａ）は、シアノ−アリール−Ｂ（ＯＲ）２またはシアノ−ヘテロアリール−Ｂ（ＯＲ）２（ここで、シアノ−アリールおよびシアノ−ヘテロアリールは、本明細書において提供されている通りのＲ２の定義内である）との鈴木反応により、中間体（３ｃ）（上記スキームＩＩＩ）から調製できる。代替として、中間体（５ａ）は、（スキームＩにおいて上記した反応条件を使用する（ビスピナコラト）ジボランでの）インシチュホウ素化、続いて上記した反応条件を使用するシアノ−アリール−Ｌｇまたはシアノ−ヘテロアリール−Ｌｇ（ここで、Ｌｇは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレート等の脱離基であり、シアノ−アリールおよびシアノ−ヘテロアリールは、上記の通り定義される）との鈴木反応により、中間体（３ｃ）から調製できる。
【００７４】
式（１−Ｂ）の化合物は、２ステップシーケンスにより、中間体（５ｂ）から調製できる。最初に保護基を除去し、遊離アミンを式Ｒ１ＣＨ２ＣＯ２Ｈのカルボン酸（式中、Ｒ１は上記した通りである）と反応させる。適切な条件は、上記のスキームＩにおいて記述されている。代替として、式（１−Ｂ）の化合物は、上記した反応条件を使用するシアノ基の加水分解により、中間体（５ｃ）から調製できる。
【００７５】
式（１−Ｃ）の化合物は、中間体（５ｄ）を使用して調製できる。中間体（５ｄ）は、中間体（３ｂ）（スキームＩＩＩにおいて上記で調製された通り）を、アセトニトリル等の適切な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から８０℃の間、好ましくは２３℃の温度で、約１０分間から２４時間にわたって、置換されていてもよいイソクロマン−１，３−ジオン（式中、Ｒは、Ｒ１の定義内で提供される通りの適切な置換基である）で処理することによって調製できる。
【００７６】
式（１−Ｃ）の化合物は、スキーム１において上記した条件を使用して、中間体（５ｄ）を式ＲｘＮＨＲｙのアミン（式中、ＲｘおよびＲｙは、Ｒ１の定義において提供されている通りの適切な基である）でアミノ分解することによって調製できる。中間体（５ｄ）は、２ステップシーケンスにより、中間体（３ｂ）から調製できる。最初に保護基を除去し、遊離アミンを、ホモフタリド（ｈｏｍｏｐｈｔｈａｌｉｄｅ）誘導体（式中、Ｒはメチルまたはメトキシルである）と、アセトニトリル等の反応不活性溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、０℃から５０℃の間の温度、好ましくは室温で、約１０分間から２４時間にわたって反応させる。
【００７７】
【化８】
0005496409.tif 000009
【００７８】
反応スキームＶＩは、式Ｉ内の化合物［式中、Ｒ１は−Ｌ１−Ｒ１’である］の調製を描写するさらなる反応スキームを提供するものである。式（ＩＩ−ａ）の化合物は、２ステップシーケンスにより、中間体（３ｂ）から調製できる。最初に保護基を除去し、次いで、遊離アミンを式Ｒ１’Ｌ１ＣＨ２ＣＯ２Ｈのカルボン酸（式中、Ｒ１は上記した通りである）と反応させる。適切な条件は、上記のスキームＩにおいて記述されている。式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、主要な官能基の転換、例えばニトリルからアミドへの加水分解により、化合物ＩＩａから調製できる。
【００７９】
式（ＩＩ−ｂ）の化合物は、中間体（６ｂ）を使用して調製できる。中間体（６ｂ）は、中間体（３ｂ）（スキームＩＩＩにおいて上記で調製された通り）を、置換されていてもよい二酸６ａ（式中、Ｒは、Ｒ１の定義内で提供される通りの適切な置換基である）で、ジクロロメタン等の適切な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、１，１’−カルボニルジイミダゾール等のアミドカップリング試薬を使用して処理することによって調製できる。
【００８０】
本発明の化合物は、単離され、それ自体、または可能な場合にはその薬学的に許容できる塩の形態で使用され得る。用語「塩」は、本発明の化合物の無機および有機塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中に、または化合物を適切な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と別個に反応させ、そのようにして形成された塩を単離することによって、インシチュで調製できる。代表的な塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、六フッ化リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリル硫酸塩等を含む。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等、および非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム等のアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むがこれらに限定されないアミンカチオンを含み得る。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６、１〜１９（１９７７）を参照されたい。
【００８１】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性形態で存在し得る。別段の規定がない限り、本発明の化合物のすべての立体異性形態、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいれば、シスおよびトランス両方の形態ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００８２】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって等、当業者に周知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオ異性体に分離できる。鏡像異性体は、鏡像異性混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸クロリド等のキラル補助基）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことによって分離できる。また、本発明の化合物のいくつかはアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であってよく、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。代替として、特定の立体異性体は、光学活性出発材料を使用することによって、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉転換により１つの立体異性体を他の立体異性体に変換することによって合成できる。
【００８３】
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性形態で存在し得、そのような形態をすべて、本発明の範囲内に包含することも可能である。用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互交換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒｓ）としても公知である）は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を含む。プロトン互変異性体の具体例はイミダゾール部分であり、ここで、プロトンは２つの環窒素の間を移動し得る。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。
【００８４】
本発明のある特定の化合物は、分離可能であってよい異なる安定な立体配座形態で存在し得る。例えば立体障害または環の歪みを原因とする、不斉単結合周囲での束縛回転によるねじれ不斉は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。
【００８５】
本発明は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除き、本明細書において列挙されているものと同一である、本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび３６Ｃｌ等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体を含む。
【００８６】
本発明のある特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性によって特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況においては好ましいことがある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃおよび１８Ｆ等の陽電子放出同位体は、基質占有率を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、概して、本明細書においてスキームおよび／または以下の実施例において開示されているものと類似する下記手順により、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で代用することによって調製できる。
【００８７】
本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形態（概して「多形」と称される）で存在し得る。多形は、例えば再結晶のための異なる溶媒もしくは溶媒混合物を使用する種々の条件下での結晶化；異なる温度での結晶化；および／または結晶化中の非常に高速から非常に低速の冷却に及ぶ種々の冷却モードによって調製できる。多形は、本発明の化合物を加熱または融解し、続いて段階的または急速冷却することによって取得することもできる。多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折、またはそのような他の技術によって決定することができる。
【００８８】
本発明の化合物は、グレリン受容体の拮抗作用または逆作動作用によって媒介される疾患、状態および／または障害を治療するために有用であり、したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物である。本発明の化合物（組成物およびその中で使用されるプロセスを含む）は、本明細書において記述されている治療用途のための薬剤の製造においても使用され得る。
【００８９】
典型的な製剤は、本発明の化合物と、担体、賦形剤または添加剤とを混合することによって調製される。適切な担体、賦形剤および添加剤は当業者に周知であり、炭水化物、ロウ、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、賦形剤または添加剤は、本発明の化合物を適用する手段および目的によって決まることになる。溶媒は、概して、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者によって認識されている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。概して、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒および水中で可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等およびそれらの混合物を含む。製剤は、１種または複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、着香剤、香味剤、および整った造形の薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するため、または医薬生成物（すなわち薬剤）の製造を支援するための、他の公知の添加物も含み得る。
【００９０】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製できる。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物または該化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯体形成剤との錯体））を、上記した添加剤の１つまたは複数の存在下、適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、典型的には、医薬剤形に製剤化されて、容易に制御可能な投薬量の薬物を提供し、整っていて扱い易い製品を患者に届ける。
【００９１】
医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も含む。用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）によって表される化合物（薬学的に許容できるその塩を含む）と１個または複数の溶媒分子との分子錯体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが公知である薬学分野において一般に使用されるもの、例えば、水、エタノール、エチレングリコール等である。用語「水和物」は、該溶媒分子が水である場合の錯体を指す。溶媒和物および／または水和物は、好ましくは結晶形態で存在する。メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコール、１，４−ブチン−ジオール等の他の溶媒を、より望ましい溶媒和物の調製における中間溶媒和物として使用してよい。
【００９２】
塗布用の医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて、多様な手法で包装され得る。概して、散布用の物品は、適切な形態の医薬製剤をその中に堆積させた容器を含む。適切な容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、ポリ袋、金属シリンダー等の材料を含む。容器は、包装の内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリも含み得る。加えて、容器には、容器の内容物を記述するラベルがその上に貼り付けられている。ラベルは、適切な警告も含み得る。
【００９３】
本発明は、動物におけるグレリン受容体の拮抗作用によって媒介される疾患、状態および／または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に、治療有効量の本発明の化合物、または、有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤もしくは担体とを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００９４】
本発明の一態様は、肥満、および肥満関連障害（例えば、過体重、体重増加または体重維持）の治療である。
【００９５】
肥満および過体重は、概してボディマス指数（ＢＭＩ）によって定義され、該指数は、全体脂肪と相関し、疾患の相対リスクを推定するものである。ＢＭＩは、体重（キログラム）を高さ（平方メートル）で割る（ｋｇ／ｍ２）ことによって算出される。過体重は、典型的には２５〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義され、肥満は、典型的には３０ｋｇ／ｍ２のＢＭＩとして定義される。例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ、Ｔｈｅ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｒｅｐｏｒｔ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｎｏ．９８〜４０８３（１９９８）を参照されたい。
【００９６】
本発明の別の態様は、糖尿病、または１型（インスリン依存性真性糖尿病、「ＩＤＤＭ」とも称される）および２型（非インスリン依存性真性糖尿病、「ＮＩＤＤＭ」とも称される）糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、ならびに糖尿病性合併症（アテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、腎症、高血圧症、神経障害および網膜症等）を含む糖尿病関連障害の治療のため、またはその進行もしくは発症を遅延させるためのものである。
【００９７】
本発明のまた別の態様は、代謝症候群等の糖尿病関連または肥満関連共存症の治療である。代謝症候群は、脂質異常症、高血圧症、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば２型糖尿病）、体重増加、冠動脈疾患および心不全等の疾患、状態または障害を含む。代謝症候群についてのさらに詳細な情報は、例えば、Ｚｉｍｍｅｔ，Ｐ．Ｚ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ｐｅｒｈａｐｓ  ａｎ  Ｅｔｉｏｌｏｇｉｃ  Ｍｙｓｔｅｒｙ  ｂｕｔ  Ｆａｒ  Ｆｒｏｍ  ａ  Ｍｙｔｈ−Ｗｈｅｒｅ  Ｄｏｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｓｔａｎｄ？」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ＆Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、７（２）、（２００５）；およびＡｌｂｅｒｔｉ，Ｋ．Ｇ．ら、「Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ−Ａ  Ｎｅｗ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ」、Ｌａｎｃｅｔ、３６６、１０５９〜６２（２００５）を参照されたい。好ましくは、本発明の化合物の投与は、薬物を含有しないビヒクル対照と比較して、血漿レプチン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および／またはコレステロールの低下等、少なくとも１つの心血管疾患危険因子における統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低減を提供する。本発明の化合物の投与は、グルコース血清レベルにおける統計的に有意な（ｐ＜０．０５）低減も提供し得る。
【００９８】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物における上記した状態を治療するための治療法にも関し、ここで、本発明の式（Ｉ）の化合物は、療法の利益を取得するように設計された適切な投薬レジメンの一部として投与される。適切な投薬レジメン、投与される各薬物の量、および化合物の用量間隔は、使用されている本発明の式（Ｉ）の化合物、使用されている医薬組成物の種類、治療されている対象の特徴および状態の重症度に応じて決まることになる。
【００９９】
概して、本発明の化合物の有効投薬量は、単回または分割用量で、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の活性化合物である。しかしながら、治療されている対象の年齢および体重、意図されている投与経路、投与されている特定の化合物等に応じて、一般的な投薬量範囲における若干の変動性が必要となり得る。特定の患者のための投薬量範囲および最適投薬量の決定は、本開示の利益を有する当業者の能力内に十分入るものである。実務家であれば、「ｋｇ」がキログラムで計測された患者の体重を指すことを理解するであろう。
【０１００】
本発明の化合物または組成物は、単回（例えば１日１回）もしくは複数回用量で、または持続注入を介して投与され得る。本発明の化合物を、単独で、または薬学的に許容できる担体、ビヒクルもしくは賦形剤と組み合わせて、単回または複数回用量のいずれかで投与してもよい。適切な医薬担体、ビヒクルおよび賦形剤は、不活性固体賦形剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む。
【０１０１】
本発明の化合物または組成物は、治療を必要とする対象に、経口的におよび非経口的に（例えば、静脈内に、皮下にまたは髄内に）を含む多様な従来の投与経路によって投与され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、坐剤として、または「フラッシュ」製剤を使用して、すなわち、水を使用する必要なしに薬剤を口腔内で溶解させて、鼻腔内に投与され得る。
【０１０２】
本発明の化合物を、持続放出、制御放出および遅延放出製剤で使用することができ、これらの形態も当業者に周知であることにも留意されたい。
【０１０３】
本発明の化合物を、本明細書において記述されている疾患、状態および／または障害の治療のための他の医薬品と併せて使用してもよい。したがって、本発明の化合物を他の医薬品と組み合わせて投与するステップを含む治療方法も提供される。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適切な医薬品は、抗肥満剤（食欲抑制剤を含む）、抗糖尿病剤、高血糖治療剤、脂質低下剤および降圧剤を含む。
【０１０４】
本発明の化合物と組み合わせてよい適切な脂質低下剤は、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３０頁２０行から３１頁３０行において記述されているものを含む。脂質低下剤は、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＦＸＲ受容体モジュレーター、ＬＸＲ受容体モジュレーター、リポタンパク質合成阻害剤、レニンアンジオテンシン（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｓｎ）系阻害剤、ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、胆汁酸再吸収阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、トリグリセリド合成阻害剤、ミクロゾームトリグリセリド輸送阻害剤、転写モジュレーター、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、低比重リポタンパク質受容体誘導剤、血小板凝集阻害剤、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤、ナイアシン結合クロム、および脂質組成に影響を及ぼす他の作用物質を含む。
【０１０５】
本発明の化合物と組み合わせてよい適切な降圧剤は、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の３１頁３１行から３２頁１８行において記述されているものを含む。降圧剤は、利尿薬、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、血管拡張剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、α／βアドレナリン遮断薬、アルファ１遮断薬、アルファ２アゴニスト、アルドステロン阻害剤、ミネラルコルチコイド（ｍｉｎｅｒａｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ）受容体阻害剤、レニン阻害剤およびアンジオポイエチン−２−結合剤を含む。
【０１０６】
適切な抗糖尿病剤は、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５およびＷＯ２００８０６５５０８において記述されているもの等のアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−（ＡＣＣ）阻害剤、ＷＯ０９０１６４６２またはＷＯ２０１００８６８２０において記述されているもの等のジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ−２）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミドおよびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ−３６８８）、α−グルコシド（ｇｌｕｃｏｓｉｄｅ）ヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑおよびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびトログリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、アゴニスト（例えば、エキセンディン−３およびエキセンディン−４）等のグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）モジュレーター、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）によって開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（例えば、レスベラトロル、ＧＳＫ２２４５８４０またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼ（ｐｅｐｔｉｄｅａｓｅ）ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４におけるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチンおよびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進物質（ｓｅｃｒｅａｔａｇｏｇｕｅ）、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２において記述されているもの等のグルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、��ＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８またはＧＫＭ−００１、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えばＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７３３、トフォグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６およびＬＸ４２１１を含む、Ｅ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９、５５１〜５５９（２０１０年７月）において記述されているもの、ならびにＷＯ２０１００２３５９４において記述されているもの等のＳＧＬＴ２阻害剤、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８、４３、１１９〜１３７において記述されているもの等のグルカゴン受容体モジュレーター、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０において記述されているもの（例えば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７およびＰＳＮ８２１）等のＧＰＲ１１９モジュレーター、特にアゴニスト、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９、１０（４）３５９〜３６４において記述されているもの等のＦＧＦ２１誘導体または類似体、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６において記述されているものおよびＩＮＴ７７７等のＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも呼ばれる）受容体モジュレーター、特にアゴニスト、ＴＡＫ−８７５、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子を含むがこれらに限定されない、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５において記述されているもの等のＧＰＲ４０アゴニスト、ならびにＧＳＫ１６１４２３５等のＳＧＬＴ１阻害剤を含む。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらなる代表的な一覧は、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行において見ることができる。好ましい抗糖尿病剤は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチンおよびサクサグリプチン）である。他の抗糖尿病剤は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害剤、脂肪��シンターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｉｎ）受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含むＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲアルファのモジュレーターを含み得る。加えて、適切な抗糖尿病剤は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１によって収載されている機序を含む。
【０１０７】
適切な抗肥満剤（そのいくつかは、抗糖尿病剤としても作用し得る）は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１（ＳＣＤ−１）阻害剤、ＭＣＲ−４アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（シブトラミン等）、交感神経様作用剤、β３アドレナリンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト（ブロモクリプチン等）、メラニン細胞刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃアゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット等）、食欲低下剤（ボンベシンアゴニスト等）、ニューロペプチド−Ｙアンタゴニスト（例えば、ベルネペリット等のＮＰＹ  Ｙ５アンタゴニスト）、ＰＹＹ３−３６（その類似体を含む）、ＢＲＳ３モジュレーター、オピオイド（ｏｐｉｏｄ）受容体亜型の混合アンタゴニスト、甲状腺ホルモン様作用剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイドアゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹおよびＰｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）等）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、ヒスタミン３アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンＵアゴニスト、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ＪＴＴ１３０、ユシスタピド、ＳＬｘ４０９０等の腸選択的ＭＴＰ阻害剤）、オピオイドアンタゴニスト、ＧＳＫ１５２１４９８を含むがこれに限定されないミューオピオイド受容体モジュレーター、ＺＧＮ−４３３を含むがこれに限定されないＭｅｔＡｐ２阻害剤、グルカゴンの２以上において混合調節活性を持つ作用物質、ＭＡＲ−７０１またはＺＰ２９２９等のＧＩＰおよびＧＬＰ１受容体、ノルエピネフリン輸送体阻害剤、カンナビノイド−１−受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリンアゴニスト／アンタゴニスト、オキシントモジュリンおよび類似体、テソフェンシンを含むがこれに限定されないモノアミン取り込み阻害剤、オレキシンアンタゴニスト、組合せ剤（ブプロピオンとゾニサミド、プラムリンチドとメトレレプチン、ブプロピオンとナルトレキソン、フェンテルミンとトピラマート等）等を含む。
【０１０８】
本発明の併用態様において使用するのに好ましい抗肥満剤は、腸選択的ＭＴＰ阻害剤（例えば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａアゴニスト（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国公開第２００５−０２６７１００Ａ１号において記述されているＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃアゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４アゴニスト（例えば、ＵＳ６，８１８，６５８において記述されている化合物）、リパーゼ阻害剤（例えば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書において使用される場合、「ＰＹＹ３−３６」は、ペグ化（ｐｅｇｌａｔｅｄ）ＰＹＹ３−３６、例えば、米国公開第２００６／０１７８５０１号において記述されているもの等の類似体を含む）、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）およびシブトラミンを含む。好ましくは、本発明の化合物および併用療法は、運動および健康的な食習慣と併せて投与される。
【０１０９】
本発明の実施形態を、下記の実施例によって例証する。しかしながら、本発明の実施形態は、他の変形形態が当業者に公知となる、または本開示を踏まえて明らかとなる通り、限定的に解釈されるべきでもなく、これらの実施形態の特定の詳細に限定されるべきでもないことを理解されたい。
【０１１０】
別段の規定がない限り、出発材料は概して、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）等の商業的供給源から入手可能である。ＡｃＯＨ（酢酸）、ＡＩＢＮ（アゾイソブチルニトリル）、ＣＤＭＴ（２−クロロ−４，６−ジメトキシ（ｄｉｍｅｔｈｙｏｘｙ）−１，３，５−トリアジン）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート）、ＫＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンカリウム）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）、ＮａＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンナトリウム）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）を含み得る、ある特定の一般的な略称および頭字語が用いられている。
【０１１１】
一般的な実験手順
ＮＭＲスペクトルは、それぞれ４００および５００ＭＨｚ  １Ｈで、室温にてＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ（商標）４００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で記録した。化学シフトは、内部基準としての残留溶媒に対するパーツ・パー・ミリオン（δ）で表現する。ピーク形状は、下記の通りに表される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒｓ、広域一重線；ｖｂｒｓ、超広域一重線；ｂｒｍ、広域多重線。いくつかの事例では、代表的な１Ｈ  ＮＭＲピークのみが記される。
【０１１２】
質量スペクトルは、正および負の大気圧化学イオン化（ＡＰｃＩ）スキャンモードを使用する直接フロー分析によって記録した。Ｇｉｌｓｏｎ２１５液体ハンドリングシステムを備えたＷａｔｅｒｓ  ＡＰｃＩ／ＭＳモデルＺＭＤ質量分析計を使用して、実験を行った。
【０１１３】
質量分析は、クロマトグラフ分離のためのＲＰ−ＨＰＬＣ勾配法によっても取得した。分子量同定は、正および負のエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）スキャンモードによって記録した。Ｇｉｌｓｏｎ２１５液体ハンドリングシステム（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、Ｉ）およびＨＰ１１００  ＤＡＤ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）を備えたＷａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＥＳＩ／ＭＳモデルＺＭＤまたはＬＣＺ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を使用して、実験を行った。
【０１１４】
塩素または臭素含有イオンの強度を記述する場合、期待強度比（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ含有イオンについてはおよそ３：１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ含有イオンについては１：１）を観察しておき、より低質量のイオンのみを記す。旋光度は、指示された温度にてナトリウムＤ線（波長＝５８９ｎｍ）を使用してＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（商標）２４１偏光計（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡから入手可能）で決定したものを、下記の通りに報告する：［α］Ｄｔｅｍｐ、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍＬ）および溶媒。
【０１１５】
カラムクロマトグラフィーは、低窒素圧下、ガラスカラム中、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＵＳＡ）中またはＩｓｃｏコンビフラッシュ分離システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）を使用して、Ｂａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０μｍ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）またはシリカゲル５０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）のいずれかで実施され得る。選択された精製は、島津製作所分取液体クロマトグラフィーを使用して実施した。キラル分離は、キラルパックＡＤ、（Ｓ，Ｓ）−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  １またはキラルセルＯＤカラムを使用して為され得る。「鏡像異性体１」または「鏡像異性体２」への言及は、単に化合物がカラムから溶離する順序を指しているにすぎず、相対絶対立体化学を暗示するものではない。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は、ＪＴ  Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪから入手可能な珪藻土の一形態を表す登録商標である。
【０１１６】
出発材料および中間体の調製
（１Ｒ）−５−ブロモインダン−１−アミン（ＳＭ−１）の調製：
【０１１７】
【化９】
0005496409.tif 000010
２２Ｌの５つ口丸底フラスコに、５−ブロモ−１−インダノン（１．０ｋｇ、４．７２ｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（８Ｌ）および（Ｒ）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（７３０ｍＬ、０．７３ｍｏｌ）を投入し、Ｎ２下で−１０℃に冷却した。温度を−５℃未満に維持しながら、ボラン−メチルスルフィド（１０．０Ｍ、６５０ｍＬ、６．５ｍｏｌ）を１時間かけて滴下添加した。混合物を−１０℃から０℃で３時間撹拌し、反応温度を５℃未満に維持するような速度にて、水（４Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。粗生成物をショートシリカゲルカラム（ヘキサン中１％Ｅｔ３Ｎを詰めた３Ｌのシリカゲル）に通過させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／３）で溶離した。濾液を濃縮し、残留物をヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃでスラリー化し、濾過し、乾燥させて、５８５ｇのオフホワイトの固体を（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−オールとして得た。母液を再濃縮し、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃでスラリー化し、濾過して、さらに２００ｇの黄色固体を（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−オールとして得た。合わせたロット（７８５ｇ、７８％）をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
【０１１８】
トルエン（２Ｌ）中の（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−オール（２８８ｇ、１．３５ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、氷浴中で冷却し、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ、４００ｍＬ、１．８５ｍｏｌ）で一度に、続いてトルエン（６００ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（３００ｍＬ、２．０１ｍｏｌ）の溶液で処理した。３時間の添加中、反応温度を３から１０℃の間に保ち、混合物を３時間かけて１５℃に加温した（ＴＬＣは出発材料を示さなかった）。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（３×２Ｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５１６ｇの暗色油を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン中１％Ｅｔ３Ｎを詰めたもの、ヘキサン溶離液）によって精製して、（Ｒ）−１−アジド−５−ブロモ−インダン（２９１ｇ、９０％）を油として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０１１９】
（Ｒ）−１−アジド−５−ブロモ−インダンの溶液（１５４ｇ、０．６４５ｍｏｌ）をメタノール（２．４Ｌ）に溶解し、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２６５ｇ、１．１８ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し（ＴＬＣは出発材料を示さなかった）、濃縮乾固した。得られた残留物を、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２．５Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍｌ）の助けにより、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。有機溶液を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、１Ｎ  ＨＣｌ（２×２Ｌ）、続いて水（２Ｌ）で洗浄した。合わせた水性層のｐＨを、冷飽和ＮａＯＨ溶液で１１に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（８７．５ｇ、６４．０％の）（１Ｒ）−５−ブロモインダン−１−アミンを暗黄色油として得、これを冷蔵すると凝固した。MS (ES+) 213.9 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.70-1.75 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.77-2.82 (m,
1H), 2.93-2.97 (m, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.36-7.41 (m,
2H).
【０１２０】
出発材料（１Ｒ）−５−ブロモインダン−１−アミン（ＳＭ−１）の代替的調製：
【０１２１】
【化１０】
0005496409.tif 000011
丸底フラスコに、５−ブロモ−１−インダノン（５０．０ｇ、０．２４ｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）および（Ｒ）−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１０．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）を投入し、溶液をＮ２下で３５℃に加熱した。ボラン−メチルスルフィド（１０．０Ｍ、６５０ｍＬ、６．５ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下添加した。混合物を３５℃で１時間撹拌した。出発材料が消費されたら（ＴＬＣ分析）、反応物を０℃に冷却し、反応温度を５℃未満に維持するような速度にて、水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。固体を熱ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）およびヘキサン（３００ｍＬ）に溶解し、室温に冷却すると、固体が溶液から沈殿した。０℃でさらに冷却後、固体を真空濾過によって収集して、（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−オール（２２ｇ、４４％）を淡黄色固体として生じさせた。この材料を、さらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
【０１２２】
トルエン（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−１−オール（１５．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、氷浴中で冷却し、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ、２２．０ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）で一度に、続いて１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（１５．０ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）で処理した。３時間の添加中、反応温度を３から１０℃の間に保ち、混合物を次の１時間にわたって１５℃に加温した（ＴＬＣは出発材料を示さなかった）。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗色油を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン中１％Ｅｔ３Ｎを詰めたもの、ヘキサン溶離液）によって精製して、（Ｒ）−１−アジド−５−ブロモ−インダン（１４ｇ、８３％）を油として得、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０１２３】
（Ｒ）−１−アジド−５−ブロモ−インダンの溶液（１４．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２３．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し（ＴＬＣは出発材料を示さなかった）、濃縮乾固した。得られた残留物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、１Ｎ  ＨＣｌ、続いて水（２Ｌ）で洗浄した。合わせた水性層のｐＨを、冷飽和ＮａＯＨ溶液で１１に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１０．０ｇ（８０％）の（１Ｒ）−５−ブロモインダン−１−アミンを暗黄色油として得、これを冷蔵すると凝固した。MS (ES+) 213.9 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.70-1.75 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.77-2.82 (m,
1H), 2.93-2.97 (m, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.36-7.41 (m,
2H).
【０１２４】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダン−１−オン（ＳＭ−１ａ）の調製：
【０１２５】
【化１１】
0005496409.tif 000012
炉乾燥丸底フラスコに、５−ブロモ−１−インダノン（９．７５ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．９ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３．６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）および１５０ｍＬの無水ジオキサンを投入した。得られた混合物を窒素ガス流で１５分間酸素のパージをした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８９ｇ、５ｍｏｌ％）を添加し、窒素パージを追加で１５分間続けた。反応物を、窒素雰囲気下で４時間加熱還流した（９５℃のシリコーン油浴温度）。反応混合物のＬＣＭＳ分析は、完全反応を示した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。黒に近い暗色の混合物が形成された。混合物を、酢酸エチルですすぎながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過した。混合物を分液漏斗に移した。有機相を分離し、水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、加温しながら木炭で脱色した。濾過および溶媒除去により、１４．５ｇの褐色粘性固体を生じさせた。この固体をジエチルエーテル／ヘプタン混合物で粉砕した。淡褐色粉末を濾過除去し、高真空で乾燥させた（４．３５ｇ）。濾液を濃縮乾固し、コンビフラッシュＩＳＣＯ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）上でのシリカクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して、さらに６．６ｇの生成物（ＳＭ−１ａ）を褐色／橙色固体（１１．０ｇ、９１％）として生じさせた。MS (ES+) 259.3 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.36 (s, 12H), 2.69 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 7.75-7.78
(m, 2H), 7.93 (s, 1H).
【０１２６】
出発材料５−ピリミジン−２−イルインダン−１−オン（ＳＭ−１ｂ）の調製：
【０１２７】
【化１２】
0005496409.tif 000013
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダン−１−オン（ＳＭ−１ａ、１２．９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（４．００ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）および４００ｍＬのジメトキシエタンを添加した。乾燥窒素ガスを溶液に１０分間吹き込んで発泡させた。炭酸ナトリウム水溶液（水中２Ｍ、１４０ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２触媒（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１５分間脱気した。反応物を９５℃に２時間加熱した（シリコン油浴温度）。第２のアリコートの２−クロロピリミジン（１ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、加熱をさらに２時間続けた。反応物を室温に終夜冷却し、２００ｍＬの水を添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１３．２ｇの橙褐色固体を生じさせた。この材料をヘキサンで粉砕して、６．７２ｇの淡褐色固体（ＳＭ−１ｂ）を得た。濾液を濃縮し、コンビフラッシュＩＳＣＯ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）上でのシリカクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、さらに６００ｍｇの生成物（７．３２ｇ、９８％）を生じさせた。MS (ES+) 211.2 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 2.77 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.87 (d,
1H), 8.48 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.87 (d, 2H).
【０１２８】
５−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−インダン−１−オン（ＳＭ−１ｃ）の調製：
【０１２９】
【化１３】
0005496409.tif 000014
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダン−１−オン（ＳＭ−１ａ、６００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬのフラスコに、２−メチル−６−クロロピリミジン（２９８ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９８４ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび２．２ｍＬの水に溶解した。混合物を窒素で１５分間パージした。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（５３．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を追加で１５分間脱気した。反応物を１６時間加熱還流し、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で２回およびブラインで１回洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５５０ｍｇの橙色固体を生じさせた。材料を必要最低限量の酢酸エチルに懸濁し、室温で３時間撹拌して、淡黄色固体（ＳＭ−１ｃ、２５３ｍｇ、４９％）を生じさせた。MS (ES) 225.2 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 2.74-2.78 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.23 (t, 2H), 7.55
(d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.72 (d, 1H).
【０１３０】
５−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−インダン−１−オン（ＳＭ−１ｄ）の調製：
【０１３１】
【化１４】
0005496409.tif 000015
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダン−１−オン（ＳＭ−１ａ、１．５０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メチルピリミジン（７４７ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．４７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、２７ｍＬのジオキサンおよび３ｍＬの水を添加した。混合物を窒素で１５分間脱気した。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（３５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を追加で１５分間窒素で脱気した。反応物を終夜加熱還流した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中２０〜３５％酢酸エチルで溶離するコンビフラッシュＩＳＣＯ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）上でのシリカクロマトグラフィーによって最終生成物を精製して、白色固体（ＳＭ−１ｄ、１．１２ｇ、８６％）を提供した。MS (ES+) 225.2 (M+H+).  1H NMR (CDCl3)
δ 2.38 (s, 3H), 2.74-2.78 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 7.85
(d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.68 (s, 2H).
【０１３２】
５−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−インダン−１−オン（ＳＭ−１ｅ）の調製：
【０１３３】
【化１５】
0005496409.tif 000016
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダン−１−オン（ＳＭ−１ａ、５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍＬのフラスコに、２−ブロモ−４−メチルピリミジン（３３．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２ｍＬのＤＭＥおよび０．５ｍＬの水に溶解した。混合物を窒素で１５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．９ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加し、溶液を追加で１５分間脱気した。反応物を１６時間加熱還流した。反応物を濃縮乾固し、酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で２回およびブラインで１回洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶離するコンビフラッシュＩＳＣＯ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）上でのシリカクロマトグラフィーによって最終生成物を精製した。生成物は、白色固体（ＳＭ−１ｅ、８．７ｍｇ、２０％）として取得された。MS (ES+) 225.2 (M+H+).  1H NMR (CDCl3)
δ 2.61 (s, 3H), 2.74-2.78 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 7.15
(d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.75 (d, 1H).
【０１３４】
５−（１，３−チアゾール−２−イル）インダン−１−オン（ＳＭ−１ｆ）の調製：
【０１３５】
【化１６】
0005496409.tif 000017
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダン−１−オン（ＳＭ−１ａ、３５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および２−ブロモチアゾール（１５６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）中で合わせ、混合物を窒素で１０分間パージした。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．９５ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。溶液を窒素で１０分間パージし、５時間加熱還流した。反応物を冷却し、終夜室温で保持した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、分離した。水性層を１５ｍＬの酢酸エチル（２×）で洗浄し、合わせた有機分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒除去により、粗生成物を褐色ペーストとして生じさせ、これを、ヘプタン／酢酸エチル勾配で溶離するコンビフラッシュＩＳＣＯ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ  ＮＥ）上でのシリカクロマトグラフィーによって精製した。最終生成物は、淡黄色鱗状固体（ＳＭ−１ｆ、１９５ｍｇ、９５％）として取得された。MS(ES+) 216.2, 1H NMR (CDCl3) δ 2.72-2.75 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.92
(d, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.10 (br s, 1H).
【０１３６】
５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）インダン−１−オン（ＳＭ−１ｇ）の調製：
【０１３７】
【化１７】
0005496409.tif 000018
２００ｍＬのフラスコ内、２−クロロ−５−メチルチアゾール（１．００ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダン−１−オン（ＳＭ−１ａ、１．９３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、６８ｍＬのジオキサンおよび６．８ｍＬの水に溶解した。溶液を窒素で１５分間脱気した。パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を追加で１５分間脱気した。反応物を１６時間加熱還流した。冷却後、混合物を濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を、水で２回、ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発により、粗生成物を橙色固体（１．９６ｇ）として生じさせた。材料を必要最低限量の酢酸エチルに懸濁し、室温で１６時間撹拌した。得られた固体を濾過除去し、乾燥させて、表題化合物を褐色固体（６０９ｍｇ、３５％）として生じさせた。MS (ES+) 230.2 (M+H+).  1H NMR (CDCl3)
δ 2.53 (s, 3H), 2.71-2.75 (m, 2H), 3.18 (t, 2H),
7.56-7.57 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 8.02 (br S, 1H).
【０１３８】
５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）インダン−１−オン（ＳＭ−１ｈ）の調製：
【０１３９】
【化１８】
0005496409.tif 000019
２０ｍＬのＤＭＦ中の５−ブロモ−１−インダノン（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−トリアゾール（４．９０ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（８３８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、酸化銅（ＩＩ）（１８８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．２７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱気した。混合物を、９０℃で６．５時間および８０℃で１５時間撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。二相混合物を薄いＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通過させ、これを酢酸エチルで徹底的に洗浄した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および溶媒除去により粗生成物を生じさせ、これを、０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン勾配で溶離するＩＳＣＯ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ  ＮＥ）カラムを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を薄黄色固体（２．６０ｇ、５５％）として得た。MS (ES+) 200.1 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 2.85 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 7.83-7.90 (m, 3H), 8.15
(d, 1H), 8.21 (s, 1H).
【０１４０】
５−フェノキシ−インダン−１−オン（ＳＭ−１ｉ）の調製：
【０１４１】
【化１９】
0005496409.tif 000020
炉乾燥丸底フラスコ内、５−ヒドロキシ−１−インダノン（１１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１７０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）および無水酸化銅（ＩＩ）（１９５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのジクロロメタン中で合わせた。無水ピリジン（０．１１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮乾固し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ  ＮＥ）（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン勾配）で精製して、所望の生成物（ＳＭ−１ｉ、１７０ｍｇ、９７％）を透明油として得、これを静置すると凝固した。MS (ES+) 225.3 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 2.48-2.70 (m, 2H), 2.87-3.08 (m, 2H), 6.78-7.01 (m,
2H), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 1H), 7.32-7.53 (m, 2H), 7.70 (d, 1H).
【０１４２】
（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸（ＳＭ−１ａａ）の調製：
【０１４３】
【化２０】
0005496409.tif 000021
２０ｍＬの無水ジオキサン中のシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７５ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージした。溶液に、２１．５ｍＬのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。５分間撹拌後、４ｍＬのジオキサンに溶解した２−ブロモ−５−メトキシピリジン（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、続いて１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１錯体）（２３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で終夜加熱し、その後、第２のアリコートの触媒（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。追加で３時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、２Ｎ酢酸（８０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、水（２×）で洗浄し、取得した粗生成物を気流中で乾燥させた（１．２２ｇ）。濾液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黒色油とし、これを上記の固体と合わせて、３．４６ｇの粗材料を産出した。この材料を次のステップにおいて直接使用した。
【０１４４】
粗製のｔｅｒｔ−ブチルシアノ（５−メトキシピリジン−２−イル）アセテート（３．４６ｇ）を、４５ｍＬの水および４５ｍＬの濃ＨＣｌの混合物に懸濁した。混合物を、６０℃で１時間および還流で終夜加熱した。反応物を冷却し、真空下で水を除去した。油状固体残留物を必要最低限量の水（約５０〜７０ｍＬ）に再溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨを添加して、ｐＨをおよそ１４に調整した。溶液をジエチルエーテルで洗浄し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に再酸性化し、濃縮乾固して、白色固体を得た。この固体を熱ＴＨＦ（３×）中で粉砕し、合わせた上清を氷浴中で冷却して、結晶化を開始した。２０分後、固体をヘプタンで洗浄しながら濾過によって収集して、（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸（１．２５ｇ）を得た。生成物の第２の収穫物が濾液（０．３９ｇ）から沈殿した。濾液を濃縮し、材料を熱酢酸エチルおよびヘプタンで粉砕して、生成物の第３の収穫物を褐色固体（０．１１ｇの低純度のもの）として提供した。ＳＭ−１ａａの全収率は、１．７５ｇ（９８％）であった。MS (ES+) 168.1 (M+H)+.  1H NMR (DMSO-d6)
δ 3.66 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.33-7.36
(m, 1H), 8.18 (d, 1H).
【０１４５】
（５−メチルピリジン−２−イル）酢酸（ＳＭ−１ａｂ）の調製：
【０１４６】
【化２１】
0005496409.tif 000022
（５−メチルピリジン−２−イル）酢酸は、２−ブロモ−５−メトキシピリジンを２−ブロモ−５−メチルピリジンで代用し、（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸（ＳＭ−１ａｂ）の調製に使用したものと類似する手順を使用して調製した。＊注記：表題化合物は、塩基媒介性脱炭酸化を起こしやすいため、冷蔵庫（ｒｅｆｒｉｄｇｅｒａｔｏｒ）に保存すべきである。該材料を扱う場合は注意が必要である。MS (ES+) 152.1 (M+H)+.  1H NMR (DMSO-d6) δ 2.21-2.30 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.52-7.67 (m, 1H),
8.29 (s, 1H).
【０１４７】
（５−エチルピリジン−２−イル）酢酸（ＳＭ−１ａｃ）の調製：
【０１４８】
【化２２】
0005496409.tif 000023
１１０ｍＬの無水ジオキサン中のシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．６ｍＬ、８１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージした。溶液に、１６４ｍＬのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。５分間撹拌後、２，５−ジブロモピリジン（１９．４ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）２（１．８６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。橙色混合物を７０℃で加熱すると、非常に濃厚になった。２０分後、加熱浴を除去し、混合物を室温に冷却した。反応物を冷却浴に入れ、３８０ｍＬの２Ｎ  ＡｃＯＨを添加した。混合物を１０分間撹拌し、固体を濾過によって除去した。橙色の濾過ケーキ残留物を、水、続いてヘプタンで数回洗浄した。橙色固体をジクロロメタンに溶解し、溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、暗橙色固体（２０．１ｇ）を生じさせ、これを下記の手順において直接使用した。
【０１４９】
粗製の（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−シアノ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．１ｇ）を無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、暗赤色溶液を氷水浴中で冷却した。窒素流中でパージした後、ジエチル亜鉛（８８．０ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を５０分間かけてゆっくり添加した。内部温度を４℃未満に維持した。触媒１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１錯体）（１．６１ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３５分間加熱した。反応物を氷浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物を１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃの助けにより、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶液を濃縮乾固し、残留物をＩＳＣＯ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ）カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）によって精製して、シアノ−（５−エチル−ピリジン−２−イル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを暗黄色固体（７．３１ｇ）として得た。この材料を次のステップにおいて直接使用した。
【０１５０】
シアノ−（５−エチル−ピリジン−２−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．３ｇ）を、７０ｍＬの水および７０ｍＬの１２Ｎ  ＨＣｌと混合し、１０４℃で３時間加熱した後、揮発物を真空で除去した。水を添加して固体を溶解し、溶液のｐＨを２Ｎ  ＮａＯＨで９〜１０に調整した。溶液を２−メチルＴＨＦ（２×）で洗浄した。水溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に調整し、真空下で濃縮して、油状固体とした。残留物を熱クロロホルムおよびヘプタンで粉砕して、（５−エチルピリジン−２−イル）酢酸（ＳＭ−１ａｃ）を黄褐色固体（３．８８ｇ、３１％、３ステップ）として生じさせた。MS (ES+) 166.1 (M+H)+.  1H NMR (DMSO-d6)
δ 1.16 (t, 3H), 2.57 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 7.22 (d,
1H), 7.56 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 12.44 (br s, 1H).
【０１５１】
（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）酢酸塩酸塩（ＳＭ−１ａｄ）の調製：
【０１５２】
【化２３】
0005496409.tif 000024
酢酸（７５０ｍＬ）中の臭素（４３６ｇ、２．７３ｍｏｌ）の溶液を、酢酸（１０００ｍＬ）中の３−オキソブタン酸エチル（３５５ｇ、２．７３ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で７２時間撹拌し、減圧下、４５℃で濃縮して、酢酸を除去した。残留物を塩化メチレン（４００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）とに分配した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（２×３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、ブライン（１２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮して、エチル４−ブロモ−３−オキソブタノエートを黄色油（４２１ｇ）として得た。
【０１５３】
アセトン（１５００ｍＬ）中の２−アミノ−５−メチルチアゾール（１５０ｇ、１．３１ｍｏｌ）の溶液に、エチル４−ブロモ−３−オキソブタノエート（３４５ｇ、１．６５ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物の温度を２２〜４０℃の間に維持した。混合物が濃厚なペーストになり、アセトン（３００ｍＬ）を添加して撹拌を容易にした。室温で終夜撹拌後、混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトンで洗浄して、白色固体を提供した。固体をヘキサンで洗浄し、真空オーブン内４０℃で４時間乾燥させて、４−（２−アミノ−５−メチル−チアゾール）−３−オキソ酪酸エチルエステル臭化水素酸塩（２７２ｇ）を得た。
【０１５４】
４−（２−アミノ−５−メチル−チアゾール）−３−オキソ酪酸エチルエステル臭化水素酸塩（２７２ｇ、０．８４ｍｏｌ）に無水エタノール（６７５ｍＬ）を添加し、濃厚な混合物を９０℃で２時間加熱した。この時間の間に、固体は溶液になった。反応混合物を濃縮して褐色半固体を得、これをエタノールで粉砕して白色綿毛状固体を提供し、これを濾過によって収集した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下４０℃で４時間乾燥させて、エチル（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセテート臭化水素酸塩（２２６ｇ）を得た。
【０１５５】
エチル（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセテート臭化水素酸塩（２２６ｇ、０．７４ｍｏｌ）を水（３５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５１．０ｇ、０．３７ｍｏｌ）の添加によって溶液をｐＨ７に調整した。水溶液を塩化メチレン（３００ｍＬ）で抽出し、有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセテートを褐色油（１５１．３ｇ）として得た。
【０１５６】
エチル（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセテート（１５１．３ｇ、０．６７ｍｏｌ）を１０％ＨＣｌ水溶液（４３５ｍＬ）に溶解し、混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮して、黄色油を得た。エタノール（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加し、得られた白色沈殿物を濾過によって収集し、真空オーブン内で終夜乾燥させて、１４４．３ｇ（９３％）の最終生成物、（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）酢酸塩酸塩）を得た。MS (ES+) 197.1 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 2.48 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.85 (s,
1H).
【０１５７】
２−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）酢酸（ＳＭ−１ａｅ）の調製：
【０１５８】
【化２４】
0005496409.tif 000025
１００ｍＬのクロロホルム中の３−オキソ−酪酸エチルエステル（１０．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（２．０２ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。フラスコに蓋をしないで、溶液を室温で６０時間撹拌した（酸素を流した開放系にて室温で長時間撹拌することにより、Ｃ−２からＣ−４への臭素移動が容易になった）。反応混合物をクロロホルムと水とに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶液を濃縮して、４−ブロモ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１２．５ｇ、４５％）を提供した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
【０１５９】
５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（３００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（９０８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および５ｍＬのＭｅＯＨの混合物を密閉管内で合わせ、８０℃に３時間加熱した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨを真空で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用するコンビフラッシュ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）クロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。所望の生成物および（２−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−酢酸メチルエステル（溶媒ＭｅＯＨでのトランスエステル化によって形成される）の両方が、３３３ｍｇ（５４％）の全質量で取得された。粗混合物を次のステップにおいて直接使用した。
【０１６０】
５ｍＬのＭｅＯＨ中の（２−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−酢酸メチルエステル／エチルエステル（６００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、２．８ｍＬ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に、ｐＨが５に達するまでアンバーリスト１５（湿式）イオン交換樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。樹脂を濾過によって除去し、濾液を濃縮して表題化合物（３００ｍｇ、５６％）ＳＭ−１ａｅを取得し、これはさらに精製する必要がなかった。MS (ES+) 198.1 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6)
δ 2.66 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 12.31 (br
s, 1H).
【０１６１】
２−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）酢酸（ＳＭ−１ａｅ）の代替的調製：
【０１６２】
【化２５】
0005496409.tif 000026
５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（１０ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（４２．９ｇ、２６１ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのＥｔＯＨの混合物を密閉管内で合わせ、９０℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＨを真空で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用するコンビフラッシュ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）クロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、４．１ｇの（２−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−酢酸エチルエステルを得た。
【０１６３】
３０ｍＬのＥｔＯＨ中の（２−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）−酢酸エチルエステル（４．０ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１９．５ｍＬ）を添加し、混合物を、室温で１時間、またはＬＣ−ＭＳが出発材料の完全消費を示すまで、撹拌した。混合物に、ｐＨが５に達するまでアンバーリスト１５（湿式）イオン交換樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。樹脂を濾過によって除去し、濾液を濃縮して、１．７ｇ（５０％）の表題化合物（ＳＭ−１ａｅ）を取得した。水およびエチルエステルでの粉砕によってさらなる精製を実施して、白色固体を取得した。MS (ES+) 198.1 (M+H)+ 1H NMR (DMSO-d6)
δ 2.66 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 12.31 (br
s, 1H).
【０１６４】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル酢酸（ＳＭ−１ａｆ）の調製：
【０１６５】
【化２６】
0005496409.tif 000027
上記化合物（ＳＭ−１ａｆ）は、Ｓｔｅｆａｎ  Ｌｏｂｅｒ，Ｓ．；Ｈｕｂｎｅｒ，Ｈ．；Ｇｍｅｉｎｅｒ  Ｂ．；Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２（１７）、２３７７（２００２）において記述されている手順に従って調製した。
【０１６６】
（４−シクロプロピルフェニル）酢酸（ＳＭ−１ａｇ）の調製：
【０１６７】
【化２７】
0005496409.tif 000028
窒素下、２５ｍＬのトルエン中のメチル（４−ヨードフェニル）アセテート（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６０７ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．０４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１５２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）の溶液に、水（１．２５ｍＬ）および酢酸パラジウム（６１ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加した。混合物を１００℃に１０時間加熱した。室温に冷却後、水および酢酸エチルを添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過して、不溶性物質を除去した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒除去により１．５ｇの暗黄色ペーストを得、これを、勾配０／１００から３０／７０酢酸エチル／ヘプタンで溶離するＩＳＣＯ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）カラム上でのシリカクロマトグラフィーによって精製して、メチル（４−シクロプロピルフェニル）アセテートを黄色半固体（７１８ｍｇ、６９％）として得た。
【０１６８】
メチル（４−シクロプロピルフェニル）アセテート（７１０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＴＨＦ、５ｍＬのＭｅＯＨおよび１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（７．４６ｍｍｏｌ）に溶解し、得られた混合物を４５℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応物を真空濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水性材料を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化した。淡褐色沈殿物が形成され、これを濾過によって収集し、真空オーブン内で３日間乾燥させて、（４−シクロプロピルフェニル）酢酸（ＳＭ−１ａｇ、３９５ｍｇ、６０％）を得た。MS (ES-) 175.2 (M-H).  1H NMR (DMSO-d6) δ 0.57-0.61 (m, 2H), 0.86-0.91 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 1H), 3.45 (s,
2H), 6.97 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 12.20 (br s, 1H).
【０１６９】
２−（２−シアノ−４−メトキシフェニル）酢酸（ＳＭ−１ａｈ）の調製：
【０１７０】
【化２８】
0005496409.tif 000029
２５ｍＬのＭｅＯＨ中の（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（１．０７ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２滴の濃Ｈ２ＳＯ４を添加し、反応物を加熱還流した。１８時間後、溶媒を真空で除去して、９２０ｍｇの（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを得た。この材料をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１７１】
マイクロ波バイアルに、（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（１３８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、撹拌子および１ｍＬのＮ−メチル−ピロリジノンを添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波反応器内、１７０℃で１５分間加熱した。得られた暗色溶液を、ジクロロメタン中０〜２０％ＭｅＯＨ勾配を使用してＩＳＣＯ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ  ＮＥ）１２ｇカラム上で直接精製した。所望の生成物を１００％ジクロロメタン中で溶離して、１２０ｍｇ（７６％）の（２−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを橙色油として得た。
【０１７２】
（２−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦおよび２ｍＬの水に溶解し、ＬｉＯＨ一水和物（１０１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を３０ｍＬの水に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１４に調整した。水性層を５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物を廃棄し、水相を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で処理してｐＨ約２〜３とした。水溶液を７５ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、８６ｍｇ（７７％）の表題化合物（ＳＭ−１ａｈ）を黄色固体として得た。MS (ES+) 192.2 (M+H)+ 1H NMR (CDCl3)
δ 3.81 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 7.09 (dd, 1H), 7.13 (d,
1H), 7.30 (d, 1H), 10.22 (br s, 1H).
【０１７３】
（２−アセチルアミノ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（ＳＭ−１ａｉ）の調製：
【０１７４】
【化２９】
0005496409.tif 000030
シアン酢酸エチル（２．５６ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＦ中の９５９ｍｇのＮａＨ（６０％、２４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＣｓＦ（６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２ｍＬのＤＭＦ中の４−クロロ−３−ニトロ−アニソール（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５ｍＬの水の添加によってクエンチした。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を添加してｐＨを３〜４に調整し、混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空乾燥させた。４０分間かけてヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離するバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｃ．）５０ｇシリカカラム上で粗生成物を精製して、１．８３ｇ（８７％）のシアノ−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸エチルエステルを提供した。
【０１７５】
シアノ−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（９４５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）に、３０ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液の飽和溶液を添加した。混合物を５５℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離するバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｃ．）１０ｇシリカカラム上で粗生成物を精製して、２５８ｍｇ（３７％）の（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−アセトニトリルを提供した。
【０１７６】
３ｍＬの水中の（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル（２５８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２ｍＬの濃硫酸を添加した。２０分後、反応混合物を氷で処理して、褐色固体の沈殿をもたらした。濾過後、１４９ｍｇの（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸を褐色固体として取得した。この酸をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．１５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌し、真空濃縮した。残留物を、５０ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、１５４ｍｇ（９７％）の（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステルを生じさせた。
【０１７７】
３ｍＬの酢酸中の（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１５４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水酢酸（３．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）および亜鉛（ナノ粉末、２２０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を小分けにして０℃で５分間かけて添加した。反応混合物を、０℃で３０分間、室温で１．５時間維持した。追加の亜鉛粉末（１１０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。濾過後、混合物を、５０ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離するバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｃ．）１０ｇシリカカラム上で粗生成物を精製して、４９ｍｇ（６８％）の（２−アセチルアミノ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを提供した。1H NMR (CDCl3) δ 2.23 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.66 (dd,
1H), 7.09 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).
【０１７８】
１．５ｍＬのメタノール中の（２−アセチルアミノ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（４９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、アンバーリスト１５イオン交換樹脂の添加によってｐＨを約４に調整した。濾過後、濾液を濃縮して、４６ｍｇ（１００％）の２−アセチルアミノ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０１７９】
２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）酢酸（ＳＭ−１ａｊ）の調製：
【０１８０】
【化３０】
0005496409.tif 000031
０℃の６−メチルピリジン−３−オール（２３５ｇ、２．７５ｍｏｌ）および水（５．２８Ｌ）の混合物にＮａ２ＣＯ３（４４０ｇ、５．５ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。水（５．２８Ｌ）中のＩ２（７６０ｇ、３．８５ｍｏｌ）およびＫＩ（７６０ｇ、５．８３ｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて反応物に滴下添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過によって収集して、２−ヨード−６−メチルピリジン−３−オール（３９０ｇ、７７．０％）を黄色固体として生じさせ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１８１】
２−ヨード−６−メチルピリジン−３−オール（５３０ｇ、２．２５ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８７６ｇ、２．７ｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５Ｌ）の撹拌混合物に、２−ブロモ−エタノール（５６０ｇ、４．５１ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を水（２Ｌ）で希釈し、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２−（２−ヨード−６−メチルピリジン−３−イルオキシ）エタノール（６３０ｇ）を褐色固体として生じさせ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１８２】
無水ＤＭＦ（３．５Ｌ）中の２−（２−ヨード−６−メチルピリジン−３−イルオキシ）エタノール（３５０ｇ、１．２５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０ｇ、１．５ｍｏｌ）、Ｃｕ（３３．７ｇ、０．５３ｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（１００ｇ、０．６３ｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、混合物を１００℃で終夜撹拌した。冷却後、溶媒を真空で除去し、残留物を水（１．５Ｌ）で希釈した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １：２０）によって精製して、６−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（３０．０ｇ、１６％）を黄色油として産出した。
【０１８３】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の６−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（１９ｇ、０．１２ｍｏｌ）の０℃溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３２ｇ、０．１５ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １：１）によって精製して、６−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン５−オキシド（１５．０ｇ、７２％）を白色固体として産出した。
【０１８４】
Ａｃ２Ｏ（５００ｍＬ）中の６−メチル−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン５−オキシド（６０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の溶液を、５時間撹拌還流した。反応物を冷却し、溶媒を真空で除去して、（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）メチルアセテート（７５ｇ、９９％）を暗色油として産出し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０１８５】
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）メチルアセテート（７５．０ｇ、０．３６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、３５０ｍＬ、０．７２ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を水（２５０ｍＬ）で希釈した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）メタノール（４８．０ｇ、８０％）を灰色固体として産出した。粗材料を次のステップにおいて直接使用した。
【０１８６】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）メタノール（２４ｇ、０．１４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、活性化ＭｎＯ２（２５．０ｇ、０．２８ｍｏｌ）を小分けにして０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、別バッチの活性化ＭｎＯ２（２５．０ｇ、０．２８ｍｏｌ）を同一の方式で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル  １：１５から１：１０）によって精製して、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド（１６．０ｇ、６７％）を黄色固体として産出した。MS (ES+) 166.2 (M+H)+.  1H NMR δ (CDCl3) 4.40 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.61
(d, 1H), 9.65 (s, 1H).
【０１８７】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のジエチル１，３−ジチアン−２−イルホスホネート（１２．０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、Ｓａｉｔｏ，Ｔ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８  １２０（４５）  １１６３３〜１１６４４において記述されている通りに調製したもの）の０℃溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２０．０ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド（５．１５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレによってホスホン酸溶液に滴下添加した。混合物を４時間かけてゆっくり室温に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、水溶液をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗製のケテンジチオアセタールを提供した。ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の粗製ケテンの溶液に、硝酸銀（１７．２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を濃縮して、メチル２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）アセテート（５．５０ｇ）を生じさせ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０１８８】
メタノール（１００ｍＬ）中のメチル２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）アセテート（５．５０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（２００ｍＬ）を添加した。水溶液を２−メチル−ＴＨＦ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水性層をｐＨ約５に調整し、濃縮した。得られた固体をクロロホルム（２００ｍＬ）に懸濁し、混合物を撹拌しながら加熱還流した。混合物を１０分間加熱還流し、熱いうちに濾過した。得られた濾液を真空で濃縮して、２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）酢酸（ＳＭ−１ａｊ、２．５ｇ、５７％）を生じさせた。MS (ES+) 196.2 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 3.23 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.77 (d,
1H), 7.08 (d, 1H).
【０１８９】
（４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−酢酸塩酸塩（ＳＭ−１ａｋ）の調製：
【０１９０】
【化３１】
0005496409.tif 000032
Ｓｔｅｆａｎ  Ｌｏｂｅｒ，Ｓ．；Ｈｕｂｎｅｒ，Ｈ．；Ｇｍｅｉｎｅｒ  Ｂ．；Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２（１７）、２３７７（２００２）において記述されている手順に従って調製される通りのメチル２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（４２．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）水素化装置上、４０℃で１時間、１０％Ｐｄ／Ｃで水素化した。メタノール溶液を真空で除去して、メチル２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（３９ｍｇ、９１％）を生じさせ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１９１】
粗製の２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（５ｍＬ）に懸濁し、２時間加熱還流した。反応物を冷却し、真空濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、８８％）を生じさせた。この材料をさらに精製することなく直接使用した。MS (ES+) 181.2 (M+H)+. 保持時間：１．２６分、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ５ｕｍ、５〜１００％アセトニトリル：水（０．１％ギ酸）。
【０１９２】
ベンジル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（ＳＭ−２ａ）の調製：
【０１９３】
【化３２】
0005496409.tif 000033
Ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（２１．０ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。反応物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のベンジル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカーボネート（２３．１ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。氷浴を除去し、反応物を室温で６時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−ベンジル２−ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボキシレート（３３．５ｇ、１００％）を無色油として生じさせ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０１９４】
７−ベンジル２−ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２，７−ジカルボキシレート（３３．４ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）の溶液に溶解し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を真空濃縮し、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で中和した。水溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄色油を得、ジクロロメタンと共蒸発させて、ベンジル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（ＳＭ−２ａ）を白色固体（１７．６ｇ、７３％）として提供した。MS (ES+) 261.4 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.67-1.89 (m, 4H), 2.86-3.18 (m, 2H), 3.40-3.64 (m,
7H), 5.12 (s, 2H), 7.30-7.39 (m, 5H).
【０１９５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロメチル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（ＳＭ−３ａ）の調製
【０１９６】
【化３３】
0005496409.tif 000034
炉乾燥丸底フラスコ内、無水ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２２．６ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６５．４ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５０Ｍ）を０℃で滴下添加した。溶液を４５分間撹拌し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２０ｇ、８０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。クロロヨードメタン（１７．９ｍＬ、２３９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を２５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、続いて酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン、２５０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して黄色油を得、これを、コンビフラッシュＩＳＣＯ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）システムを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（クロロメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１２ｇ、５２％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 2.10-2.17 (m, 4H), 2.97 (br s, 2H), 3.56 (s, 2H),
3.74 (s, 3H), 3.83 (br s, 2H).
【０１９７】
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（クロロメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１１．７ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｎ、４４．３ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し（１５〜２０分）、溶液を０℃で２５分間撹拌した。水（１．８ｍＬ）を十分に注意を払って滴下添加することにより、混合物をクエンチした。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．８ｍＬ）を滴下添加し、混合物を５分間撹拌した。冷却浴を除去し、固体を濾過除去し、ケーキをＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロメチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを固体（９．９６ｇ、９３．８％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.48-1.55 (m, 4H), 3.36-3.41 (m, 4H), 3.57 (s, 2H),
3.59 (br s, 2H).
【０１９８】
炉乾燥丸底フラスコ内、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の塩化オキサリル（５．１ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ジクロロメタン（１７ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（８．２ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２分間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロメチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．７ｇ、５２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、トリエチルアミン（３６ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、室温に加温した。混合物を室温で１５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。水溶液をＥｔ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物（ＳＭ−３ａ）を黄色油として得、これを、窒素雰囲気下室温で静置すると凝固した（１３．７ｇ、９９％）。1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.48-1.60 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 3.07 (t, 2H),
3.57 (s, 2H), 3.69-3.79 (m, 2H), 9.55 (s, 1H).
【０１９９】
ｔｅｒｔ−ブチル７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（Ｉ−１ａ）の調製：
【０２００】
【化３４】
0005496409.tif 000035
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｐ−メトキシフェニル酢酸（１．２６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（２．００ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．１２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．４７ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウムとに分配し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒除去により粗生成物を生じさせ、これを、コンビフラッシュＩＳＣＯ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）上でのシリカクロマトグラフィー、１００／０から５０／５０ヘプタン／酢酸エチル勾配によって精製した。最終生成物（Ｉ−１ａ）は透明油として取得され、これを周囲温度で静置すると凝固した（２．７５ｇ、９６％）。MS (ES+) 375.4 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.41 (s, 9H), 1.50 (br t, 2H), 1.65 (br t, 2H), 3.32
(br t, 2H), 3.52 (br t, 2H), 3.57-3.64 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 6.83 (d, 2H),
7.12 (d, 2H).
【０２０１】
７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（Ｉ−１ｂ）の調製：
【０２０２】
【化３５】
0005496409.tif 000036
１５ｍＬの無水ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（２．７５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。メタノール（３ｍＬ）を添加して固体を溶解し、混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、高真空で終夜乾燥させて、生成物を淡黄色泡状物（２．３１ｇ）として提供した。MS (ES+) 275.4 (M+H)+.  1H NMR (D2O)
δ 1.58 (t, 2H), 1.75 (t, 2H), 3.39 (t, 4H), 3.63 (s,
2H), 3.70 (s, 3H), 3.72-3.82 (m, 4H), 6.86 (d, 2H), 7.08 (d, 2H).
【０２０３】
ｔｅｒｔ−ブチル７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（２−１ａ）の調製：
【０２０４】
【化３６】
0005496409.tif 000037
炉乾燥丸底フラスコ内、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート塩酸塩（１．８９ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁した。トリエチルアミン（２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）、続いて５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸（ＳＭ−１ａａ、１．２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＡＴＵ（３．２８ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた鮮黄色溶液を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒除去により、粗材料を帯褐色油（４．８ｇ）として生じさせた。コンビフラッシュＩＳＣＯ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）システムを使用するシリカクロマトグラフィーによって生成物を精製して、表題化合物（２−１ａ）を淡黄色泡状物（２．５７ｇ、９６％）として得た。MS (ES+) 376.4 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.42 (s, 9H), 1.57-1.61 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 2H),
3.47-3.54 (m, 4H), 3.58-3.64 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 7.15-7.18 (m,
1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 8.18 (d, 1H).
【０２０５】
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ−［３．５］ノナン二塩酸塩（２−１ｂ）の調製：
【０２０６】
【化３７】
0005496409.tif 000038
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボキシレート（２−１ａ、２．５７ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．７２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、４５℃で終夜加熱した。淡黄色混合物を濃縮して、淡黄色粘性泡状物を得た。残留物を酢酸エチルに懸濁し、蒸発乾固（３×）して、表題化合物（２−１ｂ、１．８６ｇ、７８％）を生じさせた。MS (ES+) 276.4 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 2.17-2.42 (m, 2H), 2.48 (d, 2H), 3.94-4.13 (m, 4H),
4.40 (d, 4H), 4.51 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.61-8.64 (m, 1H ),
8.99-9.01 (m 1H).
【０２０７】
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（２−１ｃ）の調製：
【０２０８】
【化３８】
0005496409.tif 000039
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（２−１ｂ、１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダン−１−オン（ＳＭ−１ａ、２．０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２．８８ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）、続いてチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（３．０６ｍＬ、２．０９ｇ）を溶液に添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．３８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５時間撹拌した。２０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムの添加によって反応物をクエンチした。水溶液を１００ｍＬのジクロロメタンで洗浄し、有機溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での溶媒の除去により、粗生成物（４．０ｇ）を褐色泡状物として生じさせた。ＣＨ２Ｃｌ２中１〜１０％ＭｅＯＨで溶離するアナロジックスシステム（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｃ．、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）上でのシリカクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表題化合物（２−１ｃ）を褐色ペースト（１．１ｇ、４１％）として得た。MS (ES+) 518.6 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ1.27 (s, 12H), 1.50-1.65 (m, 4H), 1.76-1.85 (m, 1H),
1.99-2.10 (m, 1H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.00-3.13 (m, 4H),
3.42 (d, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H),
7.18-7.22 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.14-8.16 (m, 1H).
【０２０９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（−（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３−１ａ）の調製
方法Ａ：
【０２１０】
【化３９】
0005496409.tif 000040
乾燥した１Ｌのフラスコ内、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（６．５３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）および５−ブロモインダノン（７．００ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのジクロロエタン中で合わせた。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１８．３ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６．２ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を追加で１６時間室温で撹拌した。反応物を４００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、１５分間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の薄層に通過させ、透明な二相混合物をもたらした。２つの層を分離し、水性層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１７ｇの粗生成物を褐色油として生じさせた。この材料を、３０分間かけて１００：０→８５：１５  ジクロロメタン／メタノールで溶離するアナロジックス（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｃ．、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（９．８２ｇ、７６％）を褐色泡状物として生じさせた。鏡像異性体を分取キラルＨＰＬＣ（カラムキラルセルＯＪ−Ｈ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流速２．５ｍｌ／分、ＣＯ２／ＭｅＯＨ（８０／２０／）移動相に０．１％イソプロピルアミンを加えたもの）によって分離して、所望の生成物（３−１ａ、４．６ｇ、３６％）を生じさせた。MS (ES+) 422.3 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.67 (dd, 4H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H),
2.72-2.81 (m,1H), 2.95-3.15 (m, 5H), 3.31 (dd, 4H), 3.85 (br s, 1H), 7.12 (d,
1H), 7.28 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H).
【０２１１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３−１ａ）の調製
方法Ｂ：
【０２１２】
【化４０】
0005496409.tif 000041
無水メタノール（２４Ｌ）中の（１Ｒ）−５−ブロモインダン−１−アミン（ＳＭ−１、１８３５ｇ、８．６６ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロメチル）−４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（ＳＭ−３ａ、２３１０ｇ、８．８３ｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。ＴＨＦ（１５Ｌ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０００ｇ、１５．９ｍｏｌ）を、シリンジポンプにより２時間かけて添加した。混合物を、漂白剤浴への通気孔による窒素下、６０℃で２４時間撹拌した。反応物を２０℃に冷却し、カニューレによって、２４Ｌの２．５Ｍ水酸化ナトリウムおよび３０ＬのＤＣＭを含有するベッセルに移した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×５Ｌ）で抽出した。水性層を処理して、残留シアノ水素化ホウ素ナトリウムを破壊した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗材料を、ＭＴＢＥ（７Ｌ）中、４０℃で１時間および室温で１時間撹拌することによってスラリー化した。固体を濾過し、ＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン下５０℃で乾燥させて、表題生成物を白色結晶（３６５７ｇ、９０％）として得た。MS (ES+) 422.3 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.44 (s, 9H), 1.67 (dd, 4H), 1.84-1.93 (m, 1H),
2.07-2.16 (m, 1H), 2.72-2.81 (m,1H), 2.95-3.15 (m, 5H), 3.31 (dd, 4H), 3.85 (br
s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.35 (br s, 1H). [α]D20=+39.6°(c=1.06 mg/mL, MeOH).
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１Ｒ）−５−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３−１ｂ）の調製：
【０２１４】
【化４１】
0005496409.tif 000042
炉乾燥丸底フラスコに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３−１ａ、６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（３９８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、５５９ｍｇの酢酸カリウム（５５９ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を窒素（３×）でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素（３×）でパージした。反応物を窒素下１１０℃で４時間加熱し、その時点で、ＬＣＭＳは所望のボロネート中間体への変換を示した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２触媒（５８．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（２２４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（添加前に窒素で１５分間脱酸素化したもの、２Ｍ、５．０ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応物を窒素（３×）でパージし、１１０℃で６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジオキサン溶媒を減圧下で除去した。残留物を、１００ｍＬの酢酸エチルと１００ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液とに分配した。有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を暗褐色油として生じさせた。２０分間かけてＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するアナロジックス（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｃ．、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）８ｇシリカカラム上で粗生成物を精製して、５８３ｍｇ（９２％）の所望の生成物（３−１ｂ）を褐色泡状物として生じさせた。MS (ES+) 449.5 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.23 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.56-1.67 (m, 4H),
1.83-1.91 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.59 (q, 2H), 2.76-2.85 (m, 1H), 2.99-3.13
(m, 5H), 3.24-3.31 (m, 4H), 3.91 (dd, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 8.17-8.23 (m,
2H), 8.56 (s, 2H).
【０２１５】
２−［（１Ｒ）−５−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（３−１ｃ）の調製：
【０２１６】
【化４２】
0005496409.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１Ｒ）−５−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３−１ｂ、５８３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を投入したフラスコに、８．０ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを室温で添加した。添加直後に、黄色沈殿物が形成された。混合物を室温で４０分間撹拌した。無水メタノール（４ｍＬ）を添加して、反応物を可溶化（ｓｏｌｕｂｌｉｚｅ）した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒および過剰なＨＣｌを除去し、真空乾燥させて、６３０ｍｇ（１００％）の淡黄色固体（３−１ｃ）を生じさせた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。MS (ES+) 349.4 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 1.40 (t, 3H) 2.21-2.28 (m, 5H) 2.61 (br s, 1H) 2.93
(q, 2H) 3.16-3.34 (m, 4H), 3.38-3.51 (m, 1H), 4.12-4.29 (m, 4H) 4.52-4.56 (m,
1H) 5.08-5.12 (m, 1H) 7.89-7.93 (m, 1H) 8.29-8.33 (m, 2H), 9.15-9.19 (m, 2H).
【０２１７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１Ｒ）−５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３−１ｄ）の調製：
【０２１８】
【化４３】
0005496409.tif 000044
炉乾燥丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３−１ａ、２６７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、無水ジオキサン（９ｍＬ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２４９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素で１５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を追加で１５分間窒素でパージした。反応物を、窒素下１１０℃で５時間加熱した。出発材料の消費後（ＴＬＣによってモニターした際）、反応物を室温に冷却し、２−クロロ−ピリミジン（７１．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２．２５ｍＬ、添加前に窒素で１５分間脱酸素化したもの）を添加した。反応物を窒素（３×）でパージし、窒素下１１０℃で２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、メタノールで溶離するシリカゲルのショートプラグに通して濾過した。溶媒を真空で除去し、残留物を、５０ｍＬの酢酸エチルと５０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液とに分配した。層を分離し、有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を黒色半固体として得た。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離するコンビフラッシュＩＳＣＯ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）システムを使用するカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表題化合物を黒色ガム状物（２０８ｍｇ、７８％）として得た。MS (ES+) 421.2 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.39 (s, 9H), 1.59-1.69 (m, 4H), 1.75-1.94 (m, 1H),
2.12 (dq, 1H), 2.76-2.92 (m, 1H), 2.95-3.18 (m, 5H), 3.19-3.36 (m, 4H), 3.92
(dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.18-8.26 (m, 2H), 8.71 (d, 2H).
【０２１９】
２−［（１Ｓ）−５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（３−１ｅ）の調製：
【０２２０】
【化４４】
0005496409.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１Ｒ）−５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３−１ｄ、１７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、５ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、２ｍＬのメタノールを添加して、反応物を可溶化した。追加で１時間撹拌後、揮発物を減圧下で除去して、表題化合物を褐色固体（１９０ｍｇ、１００％）として生じさせた。MS (APCI) 321.4 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 2.14-2.22 (m, 5H), 2.58 (br s, 1H), 3.11 (d, 1H),
3.19-3.23 (m, 5H), 4.12 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.45-4.47 (m, 1H), 5.07-5.08 (m,
1H), 7.51 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.34-8.40 (m, 2H), 8.94 (d, 2H).
【０２２１】
２−［（Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−１ｆ）の調製：
【０２２２】
【化４５】
0005496409.tif 000046
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３−１ａ、４．０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を投入した５０ｍＬのフラスコに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．７３ｇ、３７．９７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６５ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて真空によって脱気し、次いで窒素で５回再充填した。脱酸素化した（添加前に３０分間窒素流）トルエン（４０ｍＬ）を混合物に添加し、反応物を１００℃で１．５時間加熱した。反応の完了をＨＰＬＣによってモニターした。ボロン酸エステル中間体が形成されたら、反応物を４０℃に冷却し、４Ｍ水酸化ナトリウムの脱気溶液（１１．８７ｍＬ、４７．４６ｍｍｏｌ）を投入し、続いて４−クロロ−６−メチルピリミジン（１．５３ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を９０℃に窒素下で５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）を投入した。２０分間撹拌後、混合物を濾過して黒色固体を除去した。１．５当量のＨＣｌ（４０ｍＬ）を含有する水溶液に有機層を抽出した。有機層を除去し、得られた溶液を（４ｇ）ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  Ｐｕｒｅ  Ｓｉ−チオールシリカゲルで１．５時間処理し、濾過した。水溶液を４Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ７．８に調整し、トルエン（４０ｍＬ）で抽出した。真空下４５℃でトルエン層を濃縮しておよそ１５ｍＬとし、ヘプタン（７５ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。生成物を濾過し、真空下４５℃で８時間乾燥させて、表題化合物（３−１ｆ）を白色固体（３．５６ｇ、８６％）として生じさせた。MS (ES+) 435.5 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.46 (s, 9H), 1.70-1.74 (m, 4H), 1.90-2.01 (m, 1H),
2.13-2.26 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.84-2.93 (m, 1H), 3.04-3.21 (m, 5H),
3.30-3.38 (m, 4H), 3.95-4.02 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.87 (d, 1H),
7.95 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).
【０２２３】
２−［５−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（３−１ｇ）の調製
方法Ａ：
【０２２４】
【化４６】
0005496409.tif 000047
２−［（Ｒ）−５−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−１ｆ、７２．６ｇ、１６７ｍｍｏｌ）をメタノール（３６３ｍＬ）に懸濁し、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２５１ｍＬ）を添加した。２時間撹拌後、スラリーを濃縮乾固した。粗材料をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に再懸濁し、濃縮した（３×）。得られた固体を真空下４５℃でさらに乾燥させて、２−［５−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−二塩酸塩（３−１ｇ、７４．１ｇ、９９．９％）を生じさせた。MS (ES+) 335.2 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 2.16-2.23 (m, 5H), 2.59 (br s, 1H), 2.78-2.80 (m,
3H), 3.12 (br s, 1H), 3.19-3.24 (m, 4H), 3.37-3.49 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 3H),
4.49 (br s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.30-8.34 (m, 2H), 8.46 (s,
1H), 9.36 (s, 1H).
【０２２５】
２−［５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（３−１ｇ）の調製
方法Ｂ：
【０２２６】
【化４７】
0005496409.tif 000048
メタノール（１００ｍＬ）を含有するフラスコを、０℃に冷却した。次いで、温度を１０℃に維持しながら、溶液に塩化アセチル（１６．３８ｍＬ、２３０．１１ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下投入した。得られた混合物に、メタノール（５０ｍＬ）中の２−［（Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−１ｆ、１０．０ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物を、２０℃に加温しながら１８時間撹拌した。１８時間後のＨＰＬＣは、出発材料の消失を示した。得られたスラリーを減圧下で濃縮して、全体積のおよそ半分を除去した。次いで、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを２０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、窒素下、酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を、窒素流による加圧濾過を使用して乾燥させ、続いて、真空下４５℃で乾燥させて、２−［５−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−二塩酸塩（３−１ｇ、９．６ｇ、９８％）を生じさせた。MS (ES+) 335.2 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 2.16-2.23 (m, 5H), 2.59 (br s, 1H), 2.78-2.80 (m,
3H), 3.12 (br s, 1H), 3.19-3.24 (m, 4H), 3.37-3.49 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 3H),
4.49 (br s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.30-8.34 (m, 2H), 8.46 (s,
1H), 9.36 (s, 1H).
【０２２７】
２−［５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（３−１ｈ）の調製
【０２２８】
【化４８】
0005496409.tif 000049
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３−１ａ、２６．２２ｇ、６２．２２ｍｍｏｌ）を投入した５０ｍＬのフラスコに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．０９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４．４３ｇ、２４８．９０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７．３８ｇ、６８．４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて真空によって脱気し、次いで窒素で５回再充填した。脱酸素化した（添加前に３０分間窒素流）トルエン（２６２ｍＬ）を混合物に添加し、反応物を１００℃で１．５時間加熱した。反応の完了をＨＰＬＣによってモニターした。ボロン酸エステル中間体が形成されたら、反応物を４０℃に冷却し、４Ｍ水酸化ナトリウムの脱気溶液（６２．２２ｍＬ、２４８．９０ｍｍｏｌ）を投入し、続いて２−メチル−４−クロロピリミジン（１０．００ｇ、７７．７８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を９０℃に窒素下で５時間、その後室温で１８時間加熱した。水（１００ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌後、混合物を濾過し、層を分離した。有機層に水（２００ｍＬ）を投入し、層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２．５に酸性化した。得られた混合物を濾過し、層を分離し、水性層を４Ｎ  Ｋ２ＣＯ３でｐＨ７．８に調整し、ジクロロメタンで抽出した。溶液を、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  Ｐｕｒｅ  Ｓｉ−チオールシリカゲルで１時間処理し、続いて濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粘性油（２４．０ｇ）を得、これをさらに精製することなく下記のステップに持ち越した。
【０２２９】
メタノール（２０ｍＬ）を含有するフラスコを、０℃に冷却した。次いで、温度を１０℃未満に維持しながら、溶液に塩化アセチル（３９．３０ｍＬ、５５２．２５ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下投入した。１０分間撹拌後、得られた混合物に、温度を１０℃に保ちながら、上記の粗生成物（２４．０ｇ、５５．２３ｍｍｏｌ）をメタノール中溶液（２４０ｍＬ）として投入した。得られた混合物を、２０℃に加温しながら１８時間撹拌した。得られたスラリーを減圧下で濃縮して、全体積のおよそ半分を除去した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、得られたスラリーをさらに濃縮して約１５０ｍＬの体積とし、混合物を２０℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物３−１ｈをオフホワイトの固体（１９．５５ｇ、８７％）として生じさせた。MS (ES+) 355.3 (M+H)+.  1H NMR (DMSO-d6)
δ 2.00-2.05 (m, 3H), 2.10-2.22 (m, 4H), 2.37-2.47 (m,
1H), 2.73 (s, 3H), 2.91-3.11 (m, 4H), 3.40 (dt, 1H), 3.90 (dd, 1H), 4.00 (d,
1H), 4.31 (dd, 1H), 4.97-5.05 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.13 (d,
1H), 8.20 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.09 (br s, 1H).
【０２３０】
２−［（Ｒ）−５−（４−カルバモイル−フェニル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−１ａ）の調製：
【０２３１】
【化４９】
0005496409.tif 000050
２−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−１−イル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−１ａ、５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、４−カルバモイルフェニルボロン酸（５８７ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＰＰＴＳリガンド（３，３’，３”−ホスフィニジントリス［ベンゼンスルホン酸］三ナトリウム塩、１３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの水および５ｍＬのアセトニトリルに懸濁した。ジイソプロピルアミン（２９１ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮して、４９９ｍｇ（９１％）の表題化合物を淡桃色粉末として得た。MS (ES+) 462.1 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 1.42 (s, 9H), 1.64-1.74 (m, 4H), 1.83-1.96 (m, 1H),
2.17-2.30 (m, 1H), 2.80-2.93 (m, 1H), 3.10 (dt , 1H), 3.24-3.28 (m, 2H),
3.31-3.38 (m, 6H), 4.06 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.53 (s,
1H), 7.67 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.89-7.94 (m, 2H).
【０２３２】
４−［（Ｒ）−１−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−インダン−５−イル］−ベンズアミド塩酸塩（４−１ｂ）の調製：
【０２３３】
【化５０】
0005496409.tif 000051
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２−［（Ｒ）−５−（４−カルバモイル−フェニル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−１ａ、１２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、３ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを添加し、固体の即時沈殿をもたらした。反応物を３時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル（３×）と共蒸発させて、４−［（Ｒ）−１−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−インダン−５−イル］−ベンズアミド塩酸塩を白色固体（１０２ｍｇ、９５％）として提供した。この材料をさらに精製することなく次の反応において使用した。MS (ES+) 362.5 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 2.12-2.27 (m, 4H), 2.51 (dd, 1H), 2.95-3.03 (m, 1H),
3.13-3.24 (m, 4H), 3.31 (d, 3H), 4.08 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 5.05
(br s, 2H), 7.51-7.62 (m, 2H), 7.64-7.83 (m, 3H), 7.89-7.96 (m, 2H).
【０２３４】
２−［（Ｒ）−５−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−１ｃ）の調製：
【０２３５】
【化５１】
0005496409.tif 000052
丸底フラスコ内で、２−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−１−イル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−１ａ、１．５０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（８１９ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１２ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を合わせた。２７ｍＬの１，４−ジオキサンおよび３ｍＬの水の混合物（窒素流で２０分間脱酸素化したもの）を添加し、反応物を９５℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機溶液を５０ｍＬの水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮して、２．７ｇの黄色油を得た。ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル勾配で溶離するＩＳＣＯ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ  ＮＥ）カラムクロマトグラフィーを使用して粗材料を精製した。表題化合物は、白色固体（８５０ｍｇ、５４％）として取得された。MS (ES+) 445.1 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.43 (s, 9H), 1.64-1.73 (m, 4H), 1.86-2.00 (m, 1H),
2.09-2.24 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.01-3.10 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 4H),
3.27-3.36 (m, 4H), 3.95 (dd, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.72
(dd, 1H), 7.94 (dd,1H), 8.89 (dd, 1H).
【０２３６】
中間体５−［（Ｒ）−１−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−インダン−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル二塩酸塩（４−１ｄ）の調製：
【０２３７】
【化５２】
0005496409.tif 000053
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２−［（Ｒ）−５−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−１ｃ、７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、３ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを添加し、固体の即時沈殿をもたらした。反応物を３時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル（３×）と共蒸発させて、４−［（Ｒ）−１−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−インダン−５−イル］−ベンズアミド塩酸塩を白色固体（７０ｍｇ、８２％）として提供した。この材料をさらに精製することなく次の反応において使用した。MS (ES+) 345.1 (M+H)+. 保持時間：１．０９分、Ｏｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ５ｕｍ、５〜１００％アセトニトリル：水（０．１％ギ酸）。
【０２３８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（５−１ａ）の調製：
【０２３９】
【化５３】
0005496409.tif 000054
窒素下、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート塩酸塩（８５０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および５−ピリミジン−２−イルインダン−１−オン（ＳＭ−１ｂ、６８０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）、続いてチタンイソプロポキシド（２．９ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で９０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。４日間撹拌後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を５０ｍＬのジクロロメタンおよび５０ｍＬの水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。水性層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して暗緑色／褐色ペーストを得、これを、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ勾配を使用するコンビフラッシュＩＳＣＯ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ  ＮＥ）上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を淡褐色油（７８５ｍｇ、５７．７％）として生じさせた。MS (ES+) 421.2 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H), 1.59-1.69 (m, 4H), 1.75-1.94 (m, 1H), 2.12 (dq, 1H),
2.76-2.92 (m, 1H), 2.95-3.18 (m, 5H), 3.19-3.36 (m, 4H), 3.92 (dd, 1H), 7.09
(t, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.18-8.26 (m, 2H), 8.71 (d, 2H).
【０２４０】
２−（５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（５−１ｂ）の調製：
【０２４１】
【化５４】
0005496409.tif 000055
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（５−１ａ、４５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）に、５ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。メタノール（３ｍＬ）を添加して固体を可溶化し、反応物を５０℃で１時間加熱した。冷却後、反応物を濃縮した。易流動性白色固体が取得される（３２０ｍｇ、７６％）まで、残留物を酢酸エチル（３×）と共蒸発させた。MS (APCI) 321.4 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 2.14-2.22 (m, 5H), 2.58 (br s, 1H), 3.11 (d, 1H),
3.19-3.23 (m, 5H), 4.12 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.46 (d, 1H), 5.07-5.08 (m, 1H),
7.51 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.34-8.40 (m, 2H), 8.94 (d, 2H).
【０２４２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（６−１ａ）の調製：
【０２４３】
【化５５】
0005496409.tif 000056
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート塩酸塩（４．３５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）インダン−１−オン（ＳＭ−１ｈ、３．３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．９４ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）、続いてチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（９．８１ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．２１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。４日間撹拌後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を、５０ｍＬのジクロロメタンおよび５０ｍＬの水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。水性層をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を使用するコンビフラッシュＩＳＣＯ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）上で粗材料をクロマトグラフィーにかけた。鏡像異性体を分取キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、流速−１００ｇ／分、６５／３５  ＣＯ２／ＭｅＯＨ、０．１％ＩＰＡを加えたもの）によって分離して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（６−１ａ、１．５８ｇ、２３％）を白色固体として生じさせた。MS (ES+) 410.5 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 1.42 (s, 9H), 1.70-1.73 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 1H),
2.23-2.27 (m, 1H), 2.89-2.92 (m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.23-3.30 (m, 3H),
3.32-3.36 (m, 3H), 4.02-4.05 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.89-7.93 (m,
2H).
【０２４４】
ベンジル２−（（Ｒ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（６−１ｂ）の調製：
【０２４５】
【化５６】
0005496409.tif 000057
表題化合物ベンジル２−（（Ｒ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（６−１ｂ）は、ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート塩酸塩を出発材料ベンジル２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（ＳＭ−２ａａ）で代用し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（６−１ａ）と類似する方式で調製した。ラセミ混合物としての最終生成物は、暗褐色固体（６−１ｂ、２．３３ｇ、６５％）として取得された。鏡像異性体を分取キラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、流速−１００ｇ／分、６５／３５  ＣＯ２／ＭｅＯＨ、０．１％ＩＰＡを加えたもの）によって分離して、ベンジル２−（（Ｒ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１．０９ｇ）を白色固体として生じさせた。MS (ES) 444.5 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.30-1.34 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 4H), 2.05 (br s,
1H), 2.24 (br s, 1H), 2.90-2.95 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.26-3.30 (m, 3H),
3.39-3.43 (m, 3H), 4.05-4.10 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.26-7.37 (m, 5H),
7.42-7.44 (m, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.85-7.96 (m, 2H).
【０２４６】
２−（（Ｒ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（６−１ｃ）の調製：
【０２４７】
【化５７】
0005496409.tif 000058
調製Ａ−（二塩酸塩）：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−２−（（Ｒ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（６−１ａ、６６０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。反応物を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、２−（（Ｒ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン二塩酸塩が易流動性固体（６１６ｍｇ、１００％）として取得されるまで、残留物をジクロロメタン（３×）と共蒸発させた。この材料をさらに精製することなく次の反応において使用した。MS (ES+) 310.0 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 2.12-2.28 (m, 5H), 2.56-2.66 (m, 1H), 3.04-3.08 (m,
1H), 3.19-3.26 (m, 4H), 3.29-3.34 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.44 (d,
1H), 5.04 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.92 (s, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.12 (s, 1H).
【０２４８】
調製Ｂ−（遊離塩基）：
Ｐａｒｒ（登録商標）シェーカーボトル内、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のベンジル２−（（Ｒ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（６−１ｂ、１．２０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（安全のために５０％湿式、６００ｍｇ）で処理した。混合物を４５ｐｓｉで６時間水素化した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濃縮して、２−（（Ｒ）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンをガラス様固体（６９０ｍｇ、８２％）として生じさせた。MS (ES+) 310.0 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 0.95 (s, 1H), 1.27-1.32 (m 2H), 1.88-1.92 (m, 3H),
2.26-2.30 (m, 1H), 2.97-3.01 (m, 5H), 3.13 (s, 3H), 3.33-3.51 (m, 1H), 4.07 (br
s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.90 (s, 3H).
【０２４９】
５−メチル−２−｛２−オキソ−２−［２−（（Ｒ）−５−ピリミジン−２−イル−インダン−１−イル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル］−エチル｝−安息香酸（７−１ａ）の調製：
【０２５０】
【化５８】
0005496409.tif 000059
マイクロ波反応ベッセル内の２−（カルボキシメチル）−５−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９７５、３１（２０）、２６０７〜２６１９において記述されている手順に従って調製したもの）に、塩化アセチル（０．５ｍＬ）を添加した。管を密閉し、１３０℃で２０分間撹拌しながら照射した（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｃ．、マイクロ波）。反応物を室温に冷却し、過剰な塩化アセチルを真空で除去した。ジクロロメタンを添加して過剰な塩化アセチルを共沸させ、粗製無水物を真空下で乾燥させた。粗製無水物をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、２−［（１Ｓ）−５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（３−１ｅ、２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ（１５ｇ）、水／ＣＨ３ＣＮ＝９５／５％から５０／５０％）を使用して所望の生成物を精製して、（１７６ｍｇ、６９％の）５−メチル−２−｛２−オキソ−２−［２−（５−ピリミジン−２−イル−インダン−１−イル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル］−エチル｝−安息香酸を生じさせた。MS (ES+) 497.6 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.54-1.58 (m, 2H), 1.60-1.64 (m, 2H), 2.15-2.38 (m,
5H), 2.78-3.02 (m, 2H), 3.04-3.24 (m, 1H), 3.26-3.52 (m, 6H), 3.62-3.66 (m,
2H), 4.41-4.45 (m, 1H), 7.06-7.27 (m, 3H), 7.34-7.57 (m, 1H), 7.68 (s, 1H),
8.31 (s, 2H), 8.73-8.79 (m, 2H).
【０２５１】
２−［（Ｒ）−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−１ａ）の調製：
【０２５２】
【化５９】
0005496409.tif 000060
密閉可能な反応管内で、２−（（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−１−イル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−１ａ、３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（８８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファニル）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリル（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および撹拌子を合わせた。無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、混合物を窒素で１０分間パージした。反応物を密閉し、１００℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、開放し、１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機溶液を１００ｍＬの水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通して濾過し、真空濃縮して、黄色油を得た。ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル勾配で溶離するＩＳＣＯ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ  ＮＥ）シリカカラム上での精製により、２３９ｍｇ（７９％）の表題化合物（８−１ａ）を黄色固体として提供した。MS (ES+) 423.0 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.42 (s, 9H), 1.62-1.70 (m, 4H), 1.85-1.96 (m, 1H),
2.09-2.16 (m, 4H), 2.81 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 3.06-3.15 (m, 4H), 3.22-3.35
(m, 4H), 3.87-3.91 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H),
7.63 (s, 1H).
【０２５３】
２−（（Ｒ）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（８−１ｂ）の調製：
【０２５４】
【化６０】
0005496409.tif 000061
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−［（Ｒ）−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８−１ａ、２３９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、９ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。反応物を３時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル（３×）と共蒸発させて、２−（（Ｒ）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン二塩酸塩を白色固体（８−１ｂ、１３５ｍｇ、６１％）として生じさせた。この材料をさらに精製することなく次の反応において使用した。MS (ES+) 322.9 (M+H)+.  1H NMR (DMSO-d6)
δ 1.89-2.20 (m, 7H), 2.28-2.48 (m, 2H), 2.84-3.14 (m,
4H), 3.28-3.46 (m, 1H), 3.84-4.03 (m, 3H), 4.19-4.33 (m, 2H), 4.83-4.98 (m,
1H), 7.54 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.74-7.79 (m, 1H), 8.28 (s, 1H).
【０２５５】
中間体２−［（Ｒ）−５−（６−カルバモイル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９−１ａ）の調製：
【０２５６】
【化６１】
0005496409.tif 000062
水（１５０ｍＬ）および過酸化尿素（９１６ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（２２０ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。透明溶液が取得されたら、反応物を氷浴に入れ、添加漏斗を取り付けた。５０ｍＬのＥｔＯＨ中の２−［（Ｒ）−５−（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−１ｃ、７００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、漏斗によって３０分間かけて滴下添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物（白色懸濁液）を濾過し、固体を５０ｍＬの水で洗浄し、風乾して、４４０ｍｇ（６０％）の表題化合物をオフホワイトの粉末として得た。MS (ES+) 463.1 (M+H)+.  1H NMR (DMSO-d6)
δ 1.39 (s, 9H), 1.54-1.62 (m, 4H), 1.81-1.91 (m, 1H),
2.06 (dd, 1H), 2.76-2.87 (m, 1H), 2.94-3.02 (m, 3H), 3.10 (d, 2H), 3.24 (br s,
4H), 3.86 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.09 (d,
1H), 8.12 (br s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.89 (d, 1H).
【０２５７】
５−［（Ｒ）−１−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−インダン−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド二塩酸塩（９−１ｂ）の調製
【０２５８】
【化６２】
0005496409.tif 000063
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−［（Ｒ）−５−（６−カルバモイル−ピリジン−３−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９−１ａ、４４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、５ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを添加した。これは、固体の即時沈殿をもたらした。反応物を３時間撹拌した。反応物を濃縮し、５−［（Ｒ）−１−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−インダン−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド二塩酸塩（９−１ｂ、４１４ｍｇ、１００％）が白色固体として取得されるまで、残留物をジエチルエーテル（３×）と共蒸発させた。この材料をさらに精製することなく次の反応において使用した。MS (ES+) 363.1 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 2.22-2.26 (m, 5H), 2.56-2.66 (m, 1H), 3.19-3.22 (m,
4H), 3.35 (s, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.47 (s, 1H),
5.09 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 8.29-8.31 (m, 3H), 8.45 (br s,
1H), 9.07 (br s, 1H).
【０２５９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−５−（５−シアノピラジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１０−１ａ）の調製：
【０２６０】
【化６３】
0005496409.tif 000064
無水ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［（１Ｒ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（３−１ａ、７００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４７３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６５９ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で１５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を追加で１５分間窒素でパージした。反応物を、窒素下１１０℃に５時間加熱した。ＴＬＣは、出発材料（３−１ａ）の完全消費を示した。反応物を室温に冷却し、５−クロロピラジン−２−カルボニトリル（２７８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および５．８１ｍＬの２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（添加前に窒素流で１５分間脱酸素化したもの）を添加した。反応物を窒素（３×）でパージし、１１０℃で２０時間加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮した。残留物を、５０ｍＬの酢酸エチルと５０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液とに分配した。有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を黒色半固体として得た。０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離するコンビフラッシュＩＳＣＯ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）システムを使用するシリカ（ｓｉｌｃａ）ゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、表題化合物を褐色固体（４４０ｍｇ、５９％）として得た。MS (ES+) 446.3 (M+H)+.  1H NMR (DMSO-d6)
δ 1.39 (s, 9H), 1.56-1.64 (m, 4H), 1.81-1.92 (m, 1H),
2.06 (dd, 1H), 2.77-2.87 (m, 1H), 2.92-3.04 (m, 3H), 3.12 (d, 2H), 3.24-3.28
(m, 4H), 3.86 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 8.09 (s,
1H), 8.90 (s, 1H).
【０２６１】
２−［（Ｒ）−５−（５−カルバモイル−ピラジン−２−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０−１ｂ）の調製：
【０２６２】
【化６４】
0005496409.tif 000065
丸底フラスコに、水（１００ｍＬ）および過酸化尿素（４９５ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を投入した。水酸化ナトリウム（１１９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。透明溶液が取得されたら、反応物を氷浴に入れ、添加漏斗を取り付けた。２５ｍＬのＥｔＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−５−（５−シアノピラジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１０−１ａ、３７９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、漏斗によって３０分間かけて滴下添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。得られた白色懸濁液を真空濾過によって収集した。固体を５０ｍＬの水で洗浄し、風乾して、２１０ｍｇ（５３％）の表題化合物をオフホワイトの粉末として得た。MS (ES+) 464.4 (M+H)+.  1H NMR (DMSO-d6)
δ 1.38 (s, 9H), 1.54-1.61 (m, 4H), 1.89 (d, 1H), 2.08
(s, 1H), 2.76-2.80 (m, 2H), 2.99 (d, 3H), 3.11 (d, 2H), 3.19-3.22 (m, 3H), 3.90
(d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.83 (br s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.23 (s,
1H), 9.20 (d, 1H), 9.24 (d, 1H).
【０２６３】
５−［（Ｒ）−１−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−インダン−５−イル］−ピラジン−２−カルボン酸アミド二塩酸塩（１０−１ｃ）の調製：
【０２６４】
【化６５】
0005496409.tif 000066
２−［（Ｒ）−５−（５−カルバモイル−ピラジン−２−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０−１ｂ、１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、５ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、表題化合物を褐色固体（６５ｍｇ、４５％）として得た。MS (APCI) 364.2 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 2.20-2.24 (m, 4H), 2.63 (s, 1H), 3.15 (d, 4H), 3.29-3.38
(m, 3H), 4.25 (s, 3H), 4.48 (s, 1H), 5.10 (br s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.18 (d,
1H), 8.24 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.30 (s, 1H).
【０２６５】
２−［（Ｒ）−５−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１−１ａ）の調製：
【０２６６】
【化６６】
0005496409.tif 000067
表題化合物は、５−クロロピラジン−２−カルボニトリルを６−ブロモピリジン−３−カルボニトリルで代用し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−５−（５−シアノピラジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボキシレート（１０−１ａ）と類似する方式で調製した。MS (ES) 445.1 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.38-1.46 (m, 9H), 1.63-1.72 (m, 4H), 1.90-1.95 (m,
1H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.79-2.91 (m, 1H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.09-3.18 (m,
4H), 3.26-3.36 (m, 4H), 3.95 (dd, 1H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.72-7.84 (m, 2H),
7.88 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.85-8.92 (m, 1H).
【０２６７】
６−［（Ｒ）−１−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−インダン−５−イル］−ニコチノニトリル二塩酸塩（１１−１ｂ）の調製：
【０２６８】
【化６７】
0005496409.tif 000068
ジオキサン（３ｍＬ）中の２−［（Ｒ）−５−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１−１ａ、１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、５ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を３時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、表題化合物を褐色固体（６５ｍｇ、４８％）として得た。MS (APCI) 345.1 (M+H)+. 保持時間：１．２６分  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ５ｕｍ、５〜１００％アセトニトリル：水（０．１％ギ酸）。
【０２６９】
６−（（Ｒ）−１−｛７−［２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アセチル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル｝−インダン−５−イル）−ニコチノニトリル（１１−１ｃ）の調製：
【０２７０】
【化６８】
0005496409.tif 000069
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸（ＳＭ−１ａａ、０．３１ｍｍｏｌ、５２．０ｍｇ）の混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５３．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を投入し、反応物を室温で２時間撹拌した。別個のフラスコ内、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の６−［（Ｒ）−１−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−インダン−５−イル］−ニコチノニトリル二塩酸塩（１１−１ｂ、１０８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を投入した。このアミン溶液に活性酸の溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、５０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機層を収集し、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。MS (ES) 494.0 (M+H)+. 保持時間：１．９１分  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ５ｕｍ、５〜１００％アセトニトリル：水（０．１％ギ酸）。
【実施例】
【０２７１】
（実施例１）
７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２−（５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（１Ａ）の調製：
【０２７２】
【化６９】
0005496409.tif 000070
炉乾燥丸底フラスコに、７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（１−１ｂ、６００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、５−ピリミジン−２−イルインダン−１−オン（ＳＭ−１ｂ、４２７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、無水ジクロロエタン（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物をチタン（ＩＶ）テトライソプロポキシド（１．１４ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で９０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、反応物を１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンおよび飽和塩化アンモニウムで希釈した。混合物を、ジクロロメタンの助けにより、薄いＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を暗褐色油（１．１２ｇ）として得た。ジクロロメタン中０〜１０％メタノールを溶離液として用いるコンビフラッシュＩＳＣＯ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）上でのシリカクロマトグラフィーによって生成物を精製して、生成物を褐色油（７７０ｍｇ、８５％）として得た。MS (ES+) 469.5 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.52-1.58 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.87-1.95 (m,
1H), 2.12-2.21 (m,1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 5H), 3.33 (t, 2H), 3.52
(t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94-3.97 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H),
7.12-7.17 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.78 (d, 2H).
【０２７３】
（Ｒ）−７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２−（５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（１Ａ−１）の調製：
【０２７４】
【化７０】
0005496409.tif 000071
上記で取得したラセミ混合物（１Ａ）を、キラルカラム（キラルパックＡＳ−Ｈ、１ｃｍ×２５ｃｍ、流速１０ｇ／分、ＣＯ２／エタノール（７０／３０）移動相に０．１％イソプロピルアミンを加えたもの）上で分離して、表題化合物（１−１Ａ）を淡褐色油として生じさせ、これを静置すると凝固した（２６０ｍｇ）。MS (ES+) 469.5 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.52-1.58 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.87-1.95 (m,
1H), 2.12-2.21 (m,1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 5H), 3.33 (t, 2H), 3.52
(t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94-3.97 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H),
7.12-7.17 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.78 (d,
2H).  [α]D20=+43.2°(c=8 mg/mL, MeOH)
【０２７５】
表１中の化合物（式中、Ｌは直接結合であり、故にＲ２は示されている通り直接結合している）は、適切な出発材料を使用し、７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２−（５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（１Ａまたは１Ａ−１）の調製のための類似手順、続いて、エナンチオ富化生成物が示されている場合にはキラル分離を使用して調製した。エナンチオ富化と指定されている場合、立体化学は以下に示す通りの（Ｒ）である。
【０２７６】
【表１−１】
0005496409.tif 000072
【０２７７】
【表１−２】
0005496409.tif 000073
【０２７８】
【表１−３】
0005496409.tif 000074
【０２７９】
（実施例２）
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（２Ａ）の調製：
【０２８０】
【化７１】
0005496409.tif 000075
脱酸素化したジオキサン（１５分間窒素流）中の７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（２−１ｃ、１．３０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の５０ｍＬの溶液を調製した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液の２Ｍ溶液（３０ｍＬ）を作製し、窒素流で１５分間脱酸素化した。上記のピナコールボラン溶液（２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を、適切なヘテロハライド、この事例では２−クロロ−５−メトキシピリジン（１４．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含有する２４個のバイアルのプレートに添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２触媒（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を各バイアルに添加した。マルチピペットを使用して、Ｎａ２ＣＯ３溶液（１ｍＬ、２Ｍ）を各バイアルに添加した。反応混合物を密閉し、５時間振とうしながら１１０℃に加熱した。ジオキサンを真空下で除去した。酢酸エチル（２ｍＬ）を各バイアルに添加し、振とう後、水性層を廃棄した。酢酸エチル溶液を濃縮し、水／アセトニトリルで溶離する分取ＨＰＬＣによって粗材料を直接精製した。MS (ES) 499.13 (M+H)+. 保持時間：２．１２分  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ５ｕｍ、５〜１００％アセトニトリル：水（０．１％ギ酸）。
【０２８１】
以下の表２に収載されている化合物は、適切な出発材料を用い、７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（２Ａ）の調製について上記した手順を使用して調製した。別段の注記がない限り、表２中の化合物はすべてラセミである。
【０２８２】
【表２】
0005496409.tif 000076
【０２８３】
（実施例３）
２−［（１Ｒ）−５−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（３Ａ）の調製：
【０２８４】
【化７２】
0005496409.tif 000077
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−［（１Ｒ）−５−（５−エチルピリミジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（３−１ｃ、６３０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸（ＳＭ−１ａａ、２３０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５２３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留ＤＭＦをトルエンと共沸させた。残留物を、５０ｍＬの酢酸エチルと５０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液とに分配した。有機層を収集し、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をアナロジックス（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｃ．、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）８ｇシリカカラム（２０分でＣＨ２Ｃｌ２中１〜１０％ＭｅＯＨ）上で精製して、所望の生成物（５５４ｍｇ、７９．４％）をオフホワイトの泡状物として生じさせた。固体を５０ｍＬの還流ジイソプロピルエーテル中で６時間撹拌し、濾過して、淡灰色粉末（４９０ｍｇ、７１％）を生じさせた。MS (ES+) 498.5 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.28 (t, 3H), 1.53-1.77 (m, 4H), 1.77-2.01 (m, 1H),
2.03-2.22 (m, 1H), 2.65 (q, 2H), 2.76-2.94 (m, 1H), 2.95-3.18 (m, 5H),
3.30-3.54 (m, 4H), 3.69-3.86 (m, 5H), 3.88-4.04 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H),
7.19-7.26 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.13-8.29 (m, 3H), 8.60 (s, 2H).  [α]D20=+40.0°(c=10 mg/mL, MeOH).
【０２８５】
７−［（４−メトキシフェニル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（３Ｂ）の調製：
【０２８６】
【化７３】
0005496409.tif 000078
５ｍＬのＤＭＦ中の、２−［（１Ｒ）−５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（３−１ｅ、６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシフェニル酢酸（２３２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５２９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をトルエンと共沸させ、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をアナロジックス（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｃ．、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）２４ｇシリカカラム（３０分でＤＣＭ中１〜１５％ＭｅＯＨ）上で精製して、生成物を淡色泡状物として得た。この固体をジエチルエーテル（８０ｍＬ）とともに１８時間撹拌し、濾過して、表題化合物を淡灰色固体（５４０ｍｇ、８２％）として得た。MS (ES+) 469.5 (M+H)+ 1H NMR (CDCl3)
δ 1.52-1.58 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.87-1.95 (m,
1H), 2.12-2.21 (m,1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 5H), 3.33 (t, 2H), 3.52
(t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94-3.97 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H),
7.12-7.17 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.78 (d,
2H).  [α]D20=+43.2°(c=8 mg/mL, MeOH).
【０２８７】
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（３Ｃ）の調製：
【０２８８】
【化７４】
0005496409.tif 000079
ジクロロメタン（２２５ｍＬ）中の（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸（ＳＭ−１ａａ、８．９０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．６３ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。別個のフラスコ内、トリエチルアミン（２８．３ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１１３ｍＬ）中の２−［５−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−二塩酸塩（３−１ｇ、２２．５ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。このアミン溶液に活性酸を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、８０ｍＬ）および１００ｍＬの水を添加し、混合物を１０分間撹拌した。水性層を１５０ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×）で洗浄して、残留アミン出発材料を除去した。有機溶液を濃縮して淡緑〜琥珀色油とし、溶液が取得されるまで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中５０℃で撹拌した。溶液を撹拌しながら室温に冷却した。固体が形成され、濃厚なスラリーを、５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５０ｍＬのヘプタンで希釈した。スラリーを１時間撹拌し、窒素下で濾過して、２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１−｛２−［（Ｒ）−５−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−エタノン（２２ｇ、８９．７％）をオフホワイトの固体として生じさせた。MS (ES+) 484.4 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.74 (dt, 4H), 1.95-1.99 (m, 1H), 2.25-2.36 (m, 1H),
2.59 (s, 3H), 2.89-2.99 (m, 1H), 3.11-3.21 (m, 1H), 3.34-3.46 (m, 4H),
3.51-3.61 (m, 4H), 3.83-3.92 (m, 5H), 4.17 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (dd,
1H), 7.53 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 9.02
(s, 1H).  [α]D20=+55.0°(c=1 mg/mL, MeOH).
【０２８９】
６−（２−｛２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノン−７−イル｝−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（３Ｄ）の調製
【０２９０】
【化７５】
0005496409.tif 000080
１０ｍＬのジクロロメタン中の２−［（Ｒ）−５−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（３−１ｇ、４５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．９３ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物が均質溶液になったら、これを３ｍＬのジクロロメタン中の（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−酢酸（ＳＭ−１ａｊ、２．８７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５分間撹拌し、２ｍＬのＤＭＦ中のＨＢＴＵ（４３２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。１０ｍＬのＮａＨＣＯ３の添加によって反応混合物をクエンチし、５０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ３ＣＮ中９５〜５０％水で溶離する逆相カラム（バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｃ．）上で粗生成物を精製して、３１０ｍｇ（５５％）の所望の生成物をオフホワイトの粉末として生じさせた。MS (ES+) 512.0 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 1.66-1.77 (m, 4H), 1.92 (qd, 1H), 2.18-2.33 (m, 1H),
2.56 (s, 3H), 2.90 (s, 1H), 3.04-3.19 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.31-3.37 (m,
2H), 3.48-3.57 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 4.05-4.09 (m, 1H), 4.18-4.26 (m, 2H),
4.35-4.46 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.96
(d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.99 (d, 1H).  [α]D20=+49.0°(c=2.0
mg/mL, MeOH).
【０２９１】
６−（２−｛２−［（１Ｒ）−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノン−７−イル｝−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（３Ｅ）の調製
【０２９２】
【化７６】
0005496409.tif 000081
２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）酢酸（ＳＭ−１ａｊ、２７．２７ｇ、１３９．７３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４９５ｍＬ）およびトリエチルアミン（６７．７４ｍＬ、４６８．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２２．６６ｇ、１３９．７３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、得られた混合物を４０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応物に、２−［（Ｒ）−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（３−１ｈ、４９．５０ｇ、１２１．５１ｍｍｏｌ）を投入した。アミン出発材料の消費についてＨＰＬＣによってモニターしながら、得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応温度を２５℃未満に調整し、水（１５００ｍＬ）を投入し、５分間撹拌した。層を分離し、有機層を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で再充填し、さらに濃縮しておよそ３００ｍＬとした。得られた濃厚溶液を２０℃に冷却し、結晶が形成されるまで撹拌した。
【０２９３】
非常に濃厚な混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、濾過し、真空下４５℃で乾燥させて、表題化合物（２１．８ｇ、３５％）を生じさせた。MS (ES+) 512.5 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 1.64-1.75 (m, 4H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.14-2.23 (m,
1H), 2.81 (s, 3H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 5H), 3.45-3.57 (m, 4H),
3.77 (s, 2H), 3.98 (dd, 1H), 4.22-4.28 (m, 2H), 4.41-4.46 (m, 2H), 6.91 (d,
1H), 7.15 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.65
(d, 1H).
【０２９４】
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（３Ｆ）の調製
方法Ａ
【０２９５】
【化７７】
0005496409.tif 000082
１０ｍＬのジクロロメタン中の２−［（Ｒ）−５−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（３−１ｇ、５４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（４９２ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物が均質溶液になったら、これを３ｍＬのジクロロメタン中の（２−メチル−７，７ａ−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−酢酸（ＳＭ−１ａｄ、２５１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５分間撹拌し、２ｍＬのＤＭＦ中のＨＢＴＵ（４６２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。１０ｍＬのＮａＨＣＯ３の添加によって反応物をクエンチし、５０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を５ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解し、溶液を撹拌しながら１００℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、得られた固体を真空濾過して、所望の生成物をオフホワイトの粉末（４２８ｍｇ、６９％）として生じさせた。MS (ES+) 513.5 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 1.70-1.74 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.27-2.34 (m,
2H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 1H),
3.31-3.34  (m, 3H), 3.52-3.55 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 4.05-4.09 (m, 1H),
7.33 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.78-7.79 (m, 1H), 7.94-8.03 (m, 2H), 8.93 (s,
1H).  [α]D20=+45.3°(c=2.5 mg/mL, MeOH).
【０２９６】
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（３Ｆ）の調製
方法Ｂ
【０２９７】
【化７８】
0005496409.tif 000083
（２−メチル−７，７ａ−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル）−酢酸（ＳＭ−１ａｄ、２．５２ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．６３ｍＬ、１１．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．０８ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加し、得られた混合物を４０℃に加熱し、２時間撹拌した。２時間後のＨＰＬＣ分析は、所望中間体への９８％超の変換を示した。次いで、反応物にトリエチルアミン（６．５１ｍＬ、４６．７２ｍｍｏｌ）、続いて２−［（Ｒ）−５−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（３−１ｇ、５．０ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）を投入した。アミン出発材料の消費についてＨＰＬＣによってモニターしながら、得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応温度を２５℃未満に調整し、水（１５ｍＬ）を投入し、５分間撹拌した。層を分離し、有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄した。大気圧でおよそ７０ｍＬの体積までイソプロパノールと交換しながら、８１℃に到達するまで、有機層を濃縮してジクロロメタンを除去した。温度を５０℃に低下させ、結晶化のために保持した。固体が形成された後、温度を０．２℃／分で１０℃まで調整し（２．５時間）、１時間保持した。次いで、固体を濾過し、濾過ケーキをイソプロパノールで洗浄し、生成物を真空下４５℃で８時間乾燥させて、所望の生成物３Ｆをオフホワイトの粉末（４．７３ｇ、７９％）として取得した。
【０２９８】
７−［（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（６−メチルピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（３Ｚ）の調製
【０２９９】
【化７９】
0005496409.tif 000084
ジクロロメタン（８Ｌ）中の、２−［（Ｒ）−５−（６−メチル−ピリミジン−４−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（３−１ｇ、８００ｇ、１．８７ｍｏｌ）、（２−（２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル）酢酸（ＳＭ−１ａｅ、４０６．４ｇ、２．０６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３１Ｌ、９．３７ｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（２１５０ｇ、３．３７ｍｏｌ）を４５分間かけて滴下添加し、温度を２０から３０℃の間に維持しながら１時間撹拌した。水を滴下添加し（４Ｌ）、反応物を３０℃で１５分間撹拌した。層を分離し、水性層を濃縮して、部分真空下２０℃で残留溶媒を除去した。水性層を活性炭（２０ｗｔ％）で処理し、３０分間撹拌し、水で洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ７．５〜８．０に調整した。得られたスラリーをジクロロメタン（１２Ｌ）で抽出し、室温で１０分間撹拌した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮しておよそ４Ｌとした。酢酸イソプロピル（１２Ｌ）を添加し、溶液を減圧下７８℃で濃縮して８Ｌとした。溶液を４時間かけて２０℃にゆっくり冷却した。得られたスラリーを１時間撹拌し、濾過し、酢酸イソプロピル（２．４Ｌ）で洗浄した。得られた固体を、真空下４５℃で８時間さらに乾燥させて、表題化合物３Ｚを白色結晶性固体（８８３ｇ、９２％）として得た。MS (ES+) 514.0 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ  1.69-1.72 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.11-2.22
(m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.82-2.88 (m, 1H), 3.03-3.20 (m, 5H),
3.49-3.55 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.93-3.97 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.53 (s, 1H),
7.61 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.10 (s, 1H).
【０３００】
塩形成：機械的撹拌子、窒素ラインおよびコンデンサーを備えた５Ｌの反応器に、上述の材料（２００ｇ、３８９．４ｍｍｏｌ）、続いてエタノール（２Ｌ）を投入した。次いで、得られた混合物を７０℃に加熱し、少なくとも１０分間撹拌した。別個のフラスコ内に、フマル酸（５１．９７ｇ、４４７．８ｍｍｏｌ）、続いてエタノール（２Ｌ）を投入した。得られた混合物を溶解するまで撹拌し、ポット温度を６５℃超に維持しながら、２つのエタノール溶液を混合した。次いで、得られた溶液を、撹拌しながら窒素下７０℃で１時間撹拌した。次いで、これを１分当たり０．２℃で５５℃に冷却し、５５℃で少なくとも１時間保持し、その後０．２℃／分で５℃に冷却し、５℃で少なくとも１２時間保持した。次いで、溶液を濾過し、エタノール（４００ｍＬ）で順方向に洗浄し、窒素抽気しながら５０℃で終夜乾燥させた。表題化合物の所望のフマル酸塩（２０８．４ｇ、８５％収率）がオフホワイト黄褐色固体として単離された。
【０３０１】
以下の表３に収載されている化合物は、適切な出発材料を用い、３Ａ〜３Ｆ、３Ｚの調製について上記したものと同様の手順を使用して調製した。別段の注記がない限り、表３中の下記の例の立体化学指定はＲである。
【０３０２】
【表３−１】
0005496409.tif 000085
【０３０３】
【表３−２】
0005496409.tif 000086
【０３０４】
【表３−３】
0005496409.tif 000087
【０３０５】
【表３−４】
0005496409.tif 000088
【０３０６】
【表３−５】
0005496409.tif 000089
【０３０７】
【表３−６】
0005496409.tif 000090
【０３０８】
【表３−７】
0005496409.tif 000091
【０３０９】
【表３−８】
0005496409.tif 000092
【０３１０】
（実施例４）
４−［（１Ｒ）−１−｛７−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ベンズアミド（４Ａ）の調製
【０３１１】
【化８０】
0005496409.tif 000093
５ｍＬのジクロロメタン中の４−［（Ｒ）−１−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−インダン−５−イル］−ベンズアミド塩酸塩（４−１ｂ、５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチした。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、有機溶液を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナ（２）  Ｃ１８  ２１．２×１５０ｍｍ、５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）、１０．０分、２８ｍＬ／分）によって粗生成物を精製して、所望の生成物（６．６ｍｇ、９％）をガム状物として提供した。MS (ES+) 534.1 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 1.31-1.35 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 4H), 2.09-2.21 (m,
1H), 2.39 (s, 3H), 2.50 (d, 1H), 2.96-3.09 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H),
3.55-3.62 (m, 4H), 3.84-3.91 (m, 2H), 3.96 (d, 2H), 4.04-4.14 (m, 2H), 6.79
(dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H),
7.90-7.97 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.34 (s, 2H).
【０３１２】
５−［（１Ｒ）−１−｛７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（４Ｂ）の調製：
【０３１３】
【化８１】
0005496409.tif 000094
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸（ＳＭ−１ａａ）、２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。別個のフラスコ内、トリエチルアミン（６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−［（Ｒ）−１−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−インダン−５−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル二塩酸塩（４−１ｄ、５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。このアミン溶液に活性酸を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３の添加によって反応混合物をクエンチし、５０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機溶液を収集し、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘルナ（２）  Ｃ１８  ２１．２×１５０ｍｍ、５％Ｈ２Ｏ／９５％ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）、１０．０分、２８ｍＬ／分）による精製により、表題化合物（７．５ｍｇ、９％）をガム状物として提供した。MS (ES+) 494.1 (M+H)+ 1H NMR (CD3OD)
δ 1.76-1.87 (m, 4H), 2.14-2.26 (m, 1H), 2.55 (dd, 1H),
3.00-3.12 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 4H), 3.81-3.85 (m, 4H),
3.86 (s, 1H), 4.04 (d, 2H), 4.18 (d, 2H), 4.94 (dd, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H),
7.31-7.38 (m, 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.13 (d,
1H), 8.23 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H).
【０３１４】
以下の表４に収載されている化合物は、適切な出発材料を使用し、４Ａの調製について上記したものと類似する手順を使用して調製した。別段の注記がない限り、表４中の下記の例の立体化学指定はＲである。
【０３１５】
【表４】
0005496409.tif 000095
【０３１６】
（実施例５）
７−［（４−シクロプロピルフェニル）アセチル］−２−（５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（５Ａ）の調製：
【０３１７】
【化８２】
0005496409.tif 000096
トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を、バイアル内、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−（５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（５−１ｂ、８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−シクロプロピルフェニル酢酸（ＳＭ−１ａｇ、３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン−メタノールを溶離液として用い、１２ｇシリカカラムを使用するコンビフラッシュＩＳＣＯ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｒｐ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）上で残留物をクロマトグラフィーにかけた。最終生成物はオフホワイトの固体（８９ｍｇ、９２％）として取得された。MS (APCI) 478.6 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 0.65-0.69 (m, 3H), 0.92-0.97 (m, 2H), 1.67-1.71 (m,
2H), 1.83-1.90 (m, 2H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 3.18-3.26 (m, 5H),
3.31-3.35 (m, 2H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.66-3.70 (m, 3H), 4.01-4.06 (m, 1H),
7.00-7.04 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.31 (s,
2H), 8.79-8.82 (m, 2H).
【０３１８】
（Ｒ）−７−［（４−シクロプロピルフェニル）アセチル］−２−（５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（５Ａ−１）の調製：
【０３１９】
【化８３】
0005496409.tif 000097
ラセミ混合物（５Ａ）を、キラルカラム（キラルセルＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、流速−１００ｇ／分、６５／３５  ＣＯ２／ＭｅＯＨ、０．１％ＩＰＡを加えたもの）上で分離して、表題化合物（１９ｍｇ）を白色粉末として生じさせた。MS (APCI) 478.6 (M+H)+.  1H NMR (CDCl3)
δ 0.65-0.69 (m, 3H), 0.92-0.97 (m, 2H), 1.67-1.72 (m,
2H), 1.83-1.90 (m, 2H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 3.18-3.26 (m, 5H),
3.31-3.35 (m, 2H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.66-3.70 (m, 3H), 4.01-4.06 (m, 1H),
7.00-7.04 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.31 (s,
2H), 8.79-8.82 (m, 2H).  [α]D20=+34.8°(c=10.4
mg/mL, メタノール).
【０３２０】
以下の表５に収載されている化合物は、適切な出発材料を使用し、（Ｒ）−７−［（４−シクロプロピルフェニル）アセチル］−２−（５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（５Ａ−１）の調製について上記したものと類似する手順を使用して調製した。別段の注記がない限り、表５中の下記の例の立体化学指定はＲである。
【０３２１】
【表５−１】
0005496409.tif 000098
【０３２２】
【表５−２】
0005496409.tif 000099
【０３２３】
（実施例６）
７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アセチル］−２−［５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（６Ａ）の調製：
【０３２４】
【化８４】
0005496409.tif 000100
３ｍＬのジメチルホルムアミド中の２−（（Ｒ）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−インダン−１−イル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン（６−１ｃ、２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、（５−メチル−ピリジン−２−イル）−酢酸（ＳＭ−１ａｂ、９８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３の添加によって反応混合物をクエンチし、５０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をアナロジックス（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｃ．、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ）４ｇシリカカラム（酢酸エチル中０〜２０％ＭｅＯＨ（１％トリエチルアミン））上で精製して、表題化合物（２０７ｍｇ、７２．４％）を褐色ガム状物として提供した。MS (ES+) 443.4 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ  1.58-1.79 (m, 4H), 1.94-2.16 (m, 2H), 2.20-2.31
(m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.78-2.98 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.17-3.32 (m, 2H),
3.38-3.57 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.99-4.20 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.39-7.51 (m,
2H), 7.80 (d, 2H), 7.89-7.94 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.24-8.38 (m, 1H).  [α]D20=+47.2°(c=9.4 mg/mL, メタノール).
【０３２５】
表６に収載されている化合物は、適切な出発材料を用い、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−１−［２−（（Ｒ）−５−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−インダン−１−イル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル］−エタノン（６Ａ）の調製について上記したものと類似する手順を使用して調製した。別段の注記がない限り、表６中の下記の例の立体化学指定はＲである。
【０３２６】
【表６−１】
0005496409.tif 000101
【０３２７】
【表６−２】
0005496409.tif 000102
【０３２８】
【表６−３】
0005496409.tif 000103
【０３２９】
（実施例７）
５−メチル−２−（２−オキソ−２−｛２−［（１Ｒ）−５−ピリミジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノン−７−イル｝エチル）ベンズアミド（７Ａ）の調製：
【０３３０】
【化８５】
0005496409.tif 000104
２ｍＬのジメチルホルムアミド中の５−メチル−２−｛２−オキソ−２−［２−（（Ｒ）−５−ピリミジン−２−イル−インダン−１−イル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル］−エチル｝−安息香酸（７−１ａ、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、アンモニア（１．０ｍＬ、ジオキサン中０．５Ｍ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で３時間、４０℃で５時間撹拌し、濃縮した。４０分間かけてアセトニトリル中９５〜５０％水で溶離するバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｃ．）１０ｇ逆相カラム上で粗生成物を精製して、３５ｍｇ（７０％）の所望の生成物を褐色固体として提供した。MS (ES+) 496.5 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 1.88-1.92 (m, 4H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.37 (s, 3H),
2.60 (dd, 1H), 3.01-3.14 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.57-3.61
(m, 4H), 3.97 (s, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.25 (br s, 2H), 5.04 (d, 1H), 7.15 (d,
1H), 7.26 (d,1H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.42 (s, 1H),
8.88 (d, 2H).
【０３３１】
以下の表７に収載されている化合物は、適切な出発材料を使用し、５−メチル−２−｛２−オキソ−２−［２−（（Ｒ）−５−ピリミジン−２−イル−インダン−１−イル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル］−エチル｝−ベンズアミド（７Ａ）の調製について上記したものと類似する手順を使用して調製した。別段の注記がない限り、表７中の下記の例の立体化学指定はＲである。
【０３３２】
【表７】
0005496409.tif 000105
【０３３３】
（実施例８）
７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２−［（１Ｒ）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（８Ａ）の調製：
【０３３４】
【化８６】
0005496409.tif 000106
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸（ＳＭ−１ａａ、２５．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２５．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。別個のフラスコ内、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（（Ｒ）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン二塩酸塩（８−１ｂ、６０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、このアミン溶液に活性酸を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル中５０〜１００％ＭｅＯＨ勾配で溶離するＩＳＣＯ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｎｃｏｌｎ  ＮＥ）１２ｇシリカカラム上で精製して、２６ｍｇ（３６％）の表題化合物（８Ａ）をガム状物として得た。MS (ES+) 472.9 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 1.62-1.75 (m, 4H), 1.85-1.97 (m, 1H), 2.13 (s, 3H),
2.17-2.31 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H),
3.32 (d, 2H), 3.48-3.56 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.03 (dd, 1H),
7.22-7.28 (m, 1H), 7.35 (dd,1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.55 (s,
1H), 7.94 (s, 1H), 8.13 (d, 1H).
【０３３５】
以下の表８に収載されている化合物は、適切な出発材料を用い、２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−１−｛２−［（Ｒ）−５−（５−メチル−ピラゾール−１−イル）−インダン−１−イル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−７−イル｝−エタノン（８Ａ）の調製について上記したものと類似する手順を使用して調製した。別段の注記がない限り、表８中の下記の例の立体化学指定はＲである。
【０３３６】
【表８】
0005496409.tif 000107
【０３３７】
（実施例９）
５−｛（１Ｒ）−１−［７−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルアセチル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノン−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝ピリジン−２−カルボキサミド（９Ａ）の調製：
【０３３８】
【化８７】
0005496409.tif 000108
３ｍＬのＤＭＦ中の５−［（Ｒ）−１−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−インダン−５−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド二塩酸塩（９−１ｂ、４５．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および２−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）酢酸（ＳＭ−１ａｊ、２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、続いてＢＯＰ（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３の添加によって反応物をクエンチし、１００ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機溶液を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。水中０〜５０％アセトニトリルで溶離するバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｃ．）１０ｇ逆相カラム上で粗生成物を精製して、所望の生成物（１２ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。MS (ES+) 540.0 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 1.83-1.87 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 1H), 2.16-2.20 (m,
1H), 2.52-2.66 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 1H), 3.55-3.59 (m,
3H), 3.74 (s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 4.18-4.32 (m, 4H), 4.36-4.49 (m, 3H), 4.98
(br s, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.18-7.38 (m, 1H), 7.62-7.78 (m, 3H), 8.13-8.22 (m,
2H), 8.88 (d, 1H).
【０３３９】
以下の表９に収載されている化合物は、５−｛（Ｒ）−１−［７−（２−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル−アセチル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル］−インダン−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸アミド（９Ａ）の調製について上記したものと類似する手順を使用して調製した。別段の注記がない限り、表９中の下記の例の立体化学指定はＲである。
【０３４０】
【表９】
0005496409.tif 000109
【０３４１】
（実施例１０）
５−［（１Ｒ）−１−｛７−［（５−メトキシピリジン−２−イル）アセチル］−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノン−２−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド（１０Ａ）の調製：
【０３４２】
【化８８】
0005496409.tif 000110
３ｍＬのＤＭＦ中の５−［（Ｒ）−１−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル）−インダン−５−イル］−ピラジン−２−カルボン酸アミド（１０−１ｃ、２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−酢酸（ＳＭ−１ａａ、１３．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（３３．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残留物を、１０ｍＬのジクロロメタンと１０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液とに分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。アセトニトリル中１００〜６０％水を使用するバイオタージ逆相カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．）によって粗生成物を精製して、所望の生成物１２．０ｍｇ（２７％）を得た。MS (ES+) 513.4 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 1.56-1.81 (m, 4H), 1.81-2.09 (m, 1H), 2.11-2.35 (m,
1H), 2.93 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.31-3.41 (m, 1H),
3.43-3.66 (m, 4H), 3.69-3.89 (m, 5H), 4.06 (dd, 1H), 4.54-4.81 (m, 2H), 7.25
(d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.13 (d,
1H), 9.12 (d, 1H), 9.22 (d, 1H).
【０３４３】
以下の表１０に収載されている化合物は、適切な出発材料を使用し、５−（（Ｒ）−１−｛７−［２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アセチル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル｝−インダン−５−イル）−ピラジン−２−カルボン酸アミド（１０Ａ）の調製について上記したものと類似する手順を使用して調製した。別段の注記がない限り、表１０中の下記の例の立体化学指定はＲである。
【０３４４】
【表１０−１】
0005496409.tif 000111
【０３４５】
【表１０−２】
0005496409.tif 000112
【０３４６】
（実施例１１）
６−（（Ｒ）−１−｛７−［２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アセチル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル｝−インダン−５−イル）−ニコチンアミド（１１Ａ）の調製：
【０３４７】
【化８９】
0005496409.tif 000113
水（３０ｍＬ）および過酸化尿素（１６５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（３９．８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。透明溶液が取得されたら、反応物を氷浴に入れ、添加漏斗を取り付けた。１ｍＬのＥｔＯＨ中の６−（（Ｒ）−１−｛７−［２−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アセチル］−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノン−２−イル｝−インダン−５−イル）−ニコチノニトリル（１１−１ｃ、３７９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、漏斗によって３０分間かけて滴下添加した。溶液が濁り、室温に加温しながら終夜撹拌した。１８時間後、反応物を濃縮した。水中０〜５０％アセトニトリルで溶離するバイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｃ．）１０ｇ逆相カラム上で粗生成物を精製して、表題化合物１２ｍｇ（８％）を得た。MS (ES+) 512.0 (M+H)+.  1H NMR (CD3OD)
δ 1.61-1.75 (m, 4H), 1.90 (td, 1H), 2.24 (ddd, 1H),
2.83-2.94 (m, 1H), 3.05-3.17 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 5H),
3.83 (s, 4H), 3.85 (s, 2H), 4.04 (dd, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.30-7.38 (m,
1H), 7.46 (d, 1H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.27
(dd, 1H), 9.05 (dd, 1H).
【０３４８】
薬理学的試験
ヒトグレリン受容体（ＧＨＳＲ１ａ）の拮抗作用によって媒介される疾患の治療のための本発明の実践は、本明細書において以下で記述するプロトコールの少なくとも１つにおける活性によって証明され得る。下記の頭字語が以下のアッセイ記述において使用され、対応する定義を有する。
ＧＨＳＲ：成長ホルモン分泌促進物質受容体
ＳＰＡ：シンチレーション近接アッセイ
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＩＣ５０：活性を５０％減少させる阻害濃度
Ｋｉ：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［リガンド］／Ｋｄ）
ＨＥＫ２９３：ヒト胎児腎臓２９３細胞
ＧＴＰ：グアノシン三リン酸
ＧＤＰ：グアノシン二リン酸
ＧＰＣＲ：Ｇタンパク質共役受容体
ＥＣ８０：８０％の最大活性を実現する刺激濃度
ＰＥＩ：ポリエチレンイミン
【０３４９】
放射性リガンド結合アッセイ
本発明における試験化合物の、グレリン受容体と結合する、したがってグレリン活性をモジュレートする潜在性を有する能力を計測するために、放射性リガンド置換アッセイを実施する。試験化合物のハイスループットスクリーニングにはＳＰＡフォーマットを利用し、より包括的な結合特性化にはフィルター結合が役立った。両方のフォーマットにおいて、試験化合物の親和性は、所与の濃度の放射性リガンドにおける特定の膜バッチについて、［１２５Ｉ］グレリン結合を５０％減少させるために必要とされる化合物の濃度として定義されている、Ｋｉ値として表現される。
【０３５０】
ヒトグレリンＳＰＡ結合アッセイ
グレリンＳＰＡ結合アッセイは、０．５ｍｇのＳＰＡビーズ（コムギ胚芽凝集素コーティング、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＲＰＮＱ００６０）とカップリングした２５０ｎｇのヒトＧＨＳＲ１ａ（ヒト成長分泌促進物質受容体１ａを発現しているＨＥＫ２９３テトラサイクリン誘導性細胞株；膜として調製したもの）および５０ｐＭ［１２５Ｉ］グレリン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＸ−３８８）を含有する９０μｌの最終体積で、さらに試験化合物またはビヒクルの濃度を変動させて実施する。
【０３５１】
手短に述べると、アッセイは、ＤＭＳＯ中２μｌの試験化合物（またはビヒクルとしてＤＭＳＯ）を含有する３８４ウェルプレート（Ｍａｔｒｉｘ、４３２２）内、室温で調製される。２８μｌのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２％のＢＳＡ、ＥＤＴＡを含まないプロテアーゼ阻害剤−１錠／５０ｍｌ緩衝液、ｐＨ７．４）、いずれもアッセイ緩衝液中、３０μｌの８．３μｇ／ｍｌ  ｈＧＨＳＲ１ａ膜および３０μｌの１５０ｐＭ［１２５Ｉ］グレリンの添加によって、アッセイを開始する。
【０３５２】
混合物を８時間インキュベートして結合が平衡に達するようにし、１４５０マイクロベータトリラックス（Ｗａｌｌａｃ）を使用する液体シンチレーション計数によって受容体−リガンド複合体の量を決定する。
【０３５３】
ヒトグレリンフィルター結合アッセイ
グレリン結合アッセイは、１００ｎｇのヒトＧＨＳＲ１ａ（ヒト成長分泌促進物質受容体１ａを発現しているＨＥＫ２９３テトラサイクリン誘導性細胞株；膜として調製したもの）および５０ｐＭ［１２５Ｉ］グレリン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＮＥＸ−３８８）を含有する１００μｌの最終体積で、さらに試験化合物またはビヒクルの濃度を変動させて実施する。
【０３５４】
手短に述べると、アッセイは、ＤＭＳＯ中２μｌの試験化合物（またはビヒクルとしてＤＭＳＯ）を含有する９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、３３５７）内、室温で調製される。２３μｌのアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２％のＢＳＡ、ＥＤＴＡを含まないプロテアーゼ阻害剤−１錠／５０ｍｌ緩衝液、ｐＨ７．４）、いずれもアッセイ緩衝液中、２５μｌの４μｇ／ｍｌ  ｈＧＨＳＲ１ａ膜および５０μｌの１００ｐＭ［１２５Ｉ］グレリンの添加によって、アッセイを開始する。
【０３５５】
混合物を室温で９０分間インキュベートし、続いて、０．３％ＰＥＩで処理した９６ウェルガラス繊維濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、６００５１７４）に移す。混合物を真空で吸引乾燥させ、２００μｌの氷冷５０ｍＭトリスｐＨ７．５で直ちに３回洗浄する。プレートを室温で終夜乾燥させ、３０μｌスーパーミックスシンチラント（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、１２００−４３９）を各ウェルに添加する。１４５０マイクロベータトリラックス（Ｗａｌｌａｃ）を使用する液体シンチレーション計数によって受容体−リガンド複合体の量を決定する。
【０３５６】
イヌ（ＮＭ＿００１０９９９４５．１）、サル（ＸＭ＿００１０８４８８６．１）、マウス（ＮＭ＿１７７３３０）およびラット（ＮＭ＿０３２０７５）のＧＨＳＲ１ａ（いずれも固有のＨＥＫ２９３テトラサイクリン誘導性細胞株において発現したもの）について、使用される膜の最終量が下記の通りであることを除き、ヒトＧＨＳＲ１ａについて記述したのと同一の様式で、放射性リガンド結合濾過フォーマットアッセイを実施する：２μｇのイヌＧＨＳＲ、２５０ｎｇのサルＧＨＳＲ、２００ｎｇのマウスＧＨＳＲ、または１２５ｎｇのラットＧＨＳＲ。
【０３５７】
ヒトグレリン機能アッセイ
本発明における試験化合物の、ヒトＧＨＳＲ１ａの活性をモジュレートする（アゴナイズする、アンタゴナイズする、部分的にアゴナイズする、逆アゴナイズする）能力を計測するために、ＤＥＬＦＩＡ  ＧＴＰ結合アッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＡＤ０２６０およびＡＤ０２６１）を実施する。アッセイでは、ＧＤＰとＧＴＰとのリガンド依存性交換をモニターする。ＧＰＣＲ活性化は、受容体結合ＧＤＰがユーロピウム標識ＧＴＰによって置き換えられるため、蛍光の増加をもたらす。アンタゴニスト結合はＧＤＰ−ＧＴＰ交換を防止するのに対し、逆アゴニストの結合は受容体をＧＤＰ固定（不活性）状態に押しやり、いずれも蛍光の減少をもたらす。
【０３５８】
グレリン機能アッセイは、７２０ｎｇのヒトＧＨＳＲ１ａ（ヒト成長分泌促進物質受容体１ａを発現しているＨＥＫ２９３テトラサイクリン誘導性細胞株、膜として調製したもの）、９ｎＭのＧＴＰ−ユーロピウムを含有する３９．５μｌの最終体積で、試験化合物またはビヒクルの濃度を変動させて実施する。受容体拮抗作用について試験するために、ＥＣ８０濃度のアゴニストグレリン（Ａｎａｓｐｅｃ、２４１５８）、さらに試験化合物またはビヒクルの存在下で膜をインキュベートする。
【０３５９】
手短に述べると、試験化合物は、３８４ウェルプレート（Ｍａｔｒｉｘ、４３４０）内、室温で調製される。試験化合物を最初にＤＭＳＯ中で希釈し、次いで、９ｎＭのグレリンペプチドを加えておよび加えずに、１５μｌから１０μｌの基本緩衝液（ｂａｓａｌ  ｂｕｆｆｅｒ）（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、３．７ｍＭのＭｇＣｌ２、２５０μＭのＥＧＴＡ、１２５ｎＭのＧＤＰ）として添加する。次いで、試料を６μｌとして、基本緩衝液中３０μｌの２４μｇ／ｍｌ  ｈＧＨＳＲ１ａ膜および０．３５ｍｇ／ｍｌのサポニン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＡＤ０２６１）を含有する３８４ウェルフィルタープレート（Ｐａｌｌ、５０７１）に移す。
【０３６０】
混合物を、穏やかに振とうしながら室温で２４時間インキュベートし、続いて、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４中３．５μｌの１００ｎＭ  ＧＴＰ−ユーロピウムを添加する。試料を光から遮蔽し、穏やかに振とうしながら室温でさらに９０分間インキュベートする。反応物を真空で吸引乾燥させ、７５μｌの氷冷１ｘ  ＧＴＰ洗浄液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＡＤ０２６１）で３回洗浄し、励起フィルター３２０ｎｍおよび発光フィルター６１５ｎｍを使用するエンビジョン２１０１マルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で直ちに読み取る。
【０３６１】
ヒト分散島細胞アッセイ
１日目：点滴（ｉｖ）バッグ内のヒト島細胞を取得する。ｉｖバッグに連結器を接続することによって島細胞をデカントし、液体を５０ｍＬの円錐管内にデカントする。バッグを２０ｍＬの培地ですすぎ、プールする。細胞を毎分１０００回転（ｒｐｍ）で１分間スピンさせる。次いで、３７℃、５％ＣＯ２で細胞を終夜インキュベートする（１０ｃｍ２の懸濁培養用ディッシュ（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｄｉｓｈ）、１０ｍＬの培地／プレート）。
【０３６２】
２日目：島細胞を５０ｍＬの円錐管に移し、カルシウムを含まないハンクス平衡塩緩衝液を添加して混合し、次いで、混合物を１０００ｒｐｍで１分間スピンさせる。次いで、カルシウムを含まないハンクス平衡塩緩衝液で島を洗浄し、混合し、その後、１０００ｒｐｍで１分間スピンさせる。次いで、１５ｍＬを除いてすべての緩衝液をピペットによって除去する。次いで、３０μＬの５００ｍＭ  ＥＤＴＡ［１ｍＭ］を添加し、その後、室温で８分間インキュベートする。次いで、これに７５μＬの０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡおよび１５μｌの２ｍｇ／ｍｌ  ＤＮＡｓｅ  Ｉ［２μｇ／ｍｌ］を添加する。混合物を６０ｒｐｍで振とうしながら３０℃で１０分間インキュベートする。１ｍＬのピペットで（５０回）粉砕することにより、凝塊を分散させる。５０ｍＬの培養培地を添加し、それぞれ６３μＭのナイロン膜に通過させる。混合物を１０００ｒｐｍで１分間スピンさせ、次いで培地をピペットによって除去する。ペレットを再懸濁し、細胞をおよそ２５ｍＬの培養培地で再度洗浄し、１０００ｒｐｍで１分間スピンさせる。上清を除去し、次いでペレットをおよそ５ｍＬの培養培地で再懸濁し、細胞を計数する。「Ｖ」底プレートに、５０００細胞／ウェル（２００μｌ／ウェル）で播種する。プレートを１０００ｒｐｍで５分間スピンさせ、細胞培養インキュベーションに入れる。カルシウムイメージングのために６００，０００個の細胞を取り出す。
【０３６３】
３日目：分散島アッセイ
培養培地を、３ｍＭのグルコースを含有する１００μｌのインキュベーション緩衝液と交換する。プレートを１０００ｒｐｍで５分間スピンさせて、島を再ペレット化する。９５％Ｏ２／５％ＣＯ２ガスが連続的に供給される３７℃の水浴内でプレートを４５分間インキュベートする。プレインキュベーション緩衝液を、適切なグルコース濃度（各試料につきｎ＝４）で種々の試験化合物を含有する５０μｌのインキュベーション緩衝液と交換する。プレートを１０００ｒｐｍで５分間スピンさせて、細胞を再ペレット化する。９５％Ｏ２／５％ＣＯ２ガスが連続的に供給される水浴にプレートを６０分間戻す。４０μｌを別のプレートに移し、ＥＬＩＳＡヒトインスリンアッセイ（ＡＬＰＣＯヒトインスリンＥＬＩＳＡ；ＡＬＰＣＯ、Ｓａｌｅｍ、Ｎｅｗ  Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ、ＵＳＡから入手可能なカタログ番号８０−ＩＮＳＨＵ−Ｅ１０）を使用し、インスリンについてアッセイする。
【０３６４】
薬理学的データ表１において提供する下記の薬理学的データは、本発明の化合物について取得されたものである。ＩＣ５０およびＫｉデータは、ヒトグレリンＳＰＡ結合アッセイから取得したものであり、試験化合物の濃度がナノモルで報告されている。「ｎ」と表されている欄は、化合物をアッセイした回数である。試験化合物の機能性は、示されている場合、ヒトグレリン機能アッセイを使用して決定したものである。
【０３６５】
【表１１−１】
0005496409.tif 000114
【０３６６】
【表１１−２】
0005496409.tif 000115
【０３６７】
【表１１−３】
0005496409.tif 000116
【０３６８】
列挙されているすべての特許、特許出願および刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
0005496409.tif 000119