(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの活性成分の調節された放出を有する固形経口医薬剤形であって、該活性成分を含む少なくともマイクロ粒子と、活性成分の該マイクロ粒子から分離された形にある少なくとも１つの増粘剤とを含み、
活性成分の該マイクロ粒子が破砕に対して耐性であり、
該マイクロ粒子が、１００〜６００μｍの平均直径を有し、且つ、少なくとも該活性成分を含むコアにより形成され且つ少なくとも一つのコーティング層により被覆されており、
該コアは、少なくとも該活性成分を含む層により覆われた支持体粒子により形成され、且つ、
該コーティング層が、少なくとも
該コーティングの合計重量に関して２５〜７０重量％の、水に不溶性である少なくとも１つのポリマーＡ、
該コーティングの合計重量に関して３０〜７５重量％の、ｐＨ５未満で水に不溶性であり且つｐＨ７超で水に可溶性である少なくとも１つのポリマーＢ、及び
該コーティングの合計重量に関して０〜２５重量％の少なくとも１つの可塑剤、
から構成される材料により形成されており、
該ポリマーＡ及びＢが、０．３〜４に含まれるポリマーＢ／ポリマーＡ重量比にあり、かつ
該コーティング層が、該マイクロ粒子の合計重量に関して少なくとも３５重量％を表し、
該調節された放出が、インビトロで
４未満のｐＨの酸性水性媒体中において、１時間〜１２時間未満の潜在期間、次に該活性成分の放出の開始、
該ｐＨを７超のｐＨに増加した後に、該活性成分の放出の加速
により特徴付けられる、
ことを特徴とする前記固形経口医薬剤形。
【請求項２】
活性成分の該マイクロ粒子の該コーティングが、該コーティングの合計重量に関して、３０重量％未満のタルクを含む、請求項１に記載の固形剤形。
【請求項３】
該マイクロ粒子の該コーティングが、該材料により形成された一つの層から構成される、請求項１又は２に記載の固形剤形。
【請求項４】
該マイクロ粒子の表面に配置される該コーティングが、該マイクロ粒子の合計重量に関して35〜60重量%のコーティングレベルで存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項５】
該ポリマーＡが、エチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテート、アンモニオアクリレートコポリマー若しくはアンモニオメタクリレートコポリマー、ポリアクリル酸エステル若しくはポリメタクリル酸エステル、及びそれらの混合物から選ばれるものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項６】
該マイクロ粒子の該コーティングが、その合計重量に関して30〜65重量%のポリマーＡを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項７】
該マイクロ粒子の該コーティングが、その合計重量に関して35〜60重量%のポリマーＡを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項８】
該ポリマーＢが、メタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、メタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー、及びそれらの混合物から選ばれるものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項９】
該マイクロ粒子の該コーティングが、その合計重量に関して30〜70重量%のポリマーＢを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項１０】
該マイクロ粒子の該コーティングが、その合計重量に関して35〜65重量%のポリマーＢを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項１１】
該マイクロ粒子の該コーティングが、ポリマーＡとして少なくともエチルセルロース又はセルロースアセテートブチレート又はアンモニオアクリレートコポリマー若しくはアンモニオメタクリレートコポリマー又はこれらの混合物と、ポリマーＢとして少なくとも一つのメタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー又はメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー又はそれらの混合物を含む少なくとも１つの混合物により形成されたものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項１２】
該コーティングが、該ポリマーＡ及びＢを、0.4〜2のポリマーＢ／ポリマーＡ重量比で含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項１３】
該支持体粒子が、300 μm以下の平均直径を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項１４】
該コーティングされたマイクロ粒子が、１５０〜３５０μｍの平均直径を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項１５】
該増粘剤が、活性成分の調節された放出を有するマイクロ粒子と区別されるマイクロ粒子の形にある、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項１６】
該増粘剤が、
ポリアクリル酸、
ポリアルキレングリコール、
ポリアルキレンオキシド、
ポリビニルピロリドン、
ゼラチン、
ポリサッカライド、
及びそれらの混合物
から選ばれるものである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項１７】
該増粘剤が、ポリオキシエチレンである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項１８】
該増粘剤が、百万g/モル〜8百万g/モルの平均分子量を有するポリオキシエチレンである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項１９】
該ポリサッカライドが、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、グアーガム、キサンタン、カラギーナン、ジェラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びそれらの混合物から選ばれる、請求項１６に記載の固形剤形。
【請求項２０】
該活性成分が、アンフェタミン、鎮痛剤、食欲抑制剤、抗うつ剤、抗てんかん剤、抗パーキンソン病剤、抗不安剤、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、催眠剤、麻酔剤、神経弛緩剤、精神刺激剤、及び向精神剤から選ばれるものである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項２１】
該活性成分が麻酔剤である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項２２】
該麻酔剤が、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、トラマドール、及びそれらの医薬的に許容できる塩から選ばれるものである、請求項２１に記載の固形剤形。
【請求項２３】
タブレット又はゼラチンカプセルの形で提供されることを特徴とする、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項２４】
少なくとも１つの金属イオン封鎖剤を、活性成分のマイクロ粒子と区別されるマイクロ粒子の形で含むことを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の固形剤形。
【請求項２５】
該金属イオン封鎖剤が、
ドデシル硫酸ナトリウム又はナトリウムドクセート; 
第4級アンモニウム塩; 
該活性成分の極性に従い、溶液中の該活性成分が陽イオン性である場合、強酸性陽イオン交換樹脂、又は溶液中の該活性成分が陰イオン性である場合、強塩基性陰イオン交換樹脂、及びそれらの混合物; 
から選ばれるものである、
請求項２４に記載の固形剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの増粘剤とマイクロ粒子の状態に処方された活性成分とを含む固形の経口医薬剤形を提案することを目的とし、後者は、悪用を回避する為に、破砕に対して耐性であり、且つ、いくつかの放出フェーズ（この少なくとも一つがｐＨに依存する）を有する特定の調節された放出プロファイルを得るのに適している。
【背景技術】
【０００２】
一般に、標準的な固形の経口医薬剤形（ゼラチンカプセル又はタブレット）は、それらが含む活性成分の抽出に対して不十分に耐性であり、そして、それ故に、誤用されうる。
【０００３】
すなわち、悪用される一定数の医薬が存在する、すなわち、それらの使用方法が、適切に認可された適用からそらされて、それどころか違法な薬剤により得られるものに匹敵する多幸化効果を得る為に用いられる。麻酔剤が、これらの医薬の例として特に言及されうる。
【０００４】
この悪用によりより特に憂慮される薬剤的固形ガレヌス剤形は、持続放出剤形であり、これを通じて、悪用者は、タブレット又はゼラチンカプセル当たりのより高い用量の活性成分を有しうる。該持続放出効果を「破壊」し及び該持続放出製品を即時放出製品へと変形する為に、該ゼラチンカプセル又は該タブレットを破砕することが概して十分である。その後、得られた粉末が、吸入され又は飲み込まれることができ、又は注入可能な液状物（静脈注射に適した少量の溶媒中への抜き出し）若しくは飲用可能な液状物（アルコール性又は非アルコール性飲料と混合された粉末）を調製する為に、他の液抽出方法に付されうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
この種の行為を防ぐ為に、治療用途又は管轄権を有する公的な健康に関する官庁によって公式に承認された用途以外のいずれの用途にも適合しない固形経口医薬剤形を有することができることが必須であるとわかる。
【０００６】
悪用排斥手段が医薬剤形のためにすでに提案されている。例えば、文献国際公開第２００７／０５４３７８号パンフレットは、破壊に耐性である活性成分の徐放性マイクロ粒子により構成される固形経口医薬剤形を提案する。これらのマイクロ粒子は、増粘剤及び／又は封鎖剤とも組み合わされうる。
【０００７】
しかしながら、この文献に記載されたマイクロ粒子は、ｐＨに対して非感受性であるコーティングを有し、そして、それ故に、それらが含む該活性成分を連続的であり及び一定の維持された様式でのみ放出することができる。結果として、国際公開第２００７／０５４３７８号パンフレットに記載された医薬剤形は、いくつかの放出フェーズ（このうちの少なくとも１つがｐＨに依存する）を有する特定の調節された放出プロファイルを得る為に不適であると分かる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
現在、いくつかの活性成分又は治療対象は、異なる複数の放出フェーズであって、そのいくつかがｐＨに依存する前記複数の放出フェーズを有する、非常に異なる放出プロファイルを要求する。これは、活性成分の放出が小腸内の標的区域と一致すること、そしてすなわち、活性成分の活性プロファイルを最適化することを特に引き起こすことを可能にする。
【０００９】
本発明は、正確には、この欠陥を、悪用排斥特性を有しており、並行して、いくつかの放出フェーズを有し、このうち少なくとも１つがｐＨに依存する、調節された放出特性を得る為に適している固形経口医薬剤形を提案することにより解消することを目的とする。
【００１０】
より正確には、本発明は、少なくとも１つの活性成分の調節された放出を有し、少なくとも１つの増粘剤と前記活性成分を含むマイクロ粒子とを含み、活性成分の該マイクロ粒子が破砕に対して耐性であり、該マイクロ粒子が、１００〜６００μｍの平均直径を有し、且つ、少なくとも該活性成分を含むコアにより形成され且つ少なくとも一つのコーティング層により被覆されており、
−該コアは、少なくとも該活性成分を含む層により覆われた支持体粒子により形成され、且つ、
−該コーティング層が、少なくとも
−該コーティングの合計重量に関して２５〜７０重量％の、水に不溶性である少なくとも１つのポリマーＡ、
−該コーティングの合計重量に関して３０〜７５重量％の、ｐＨ５未満で水に不溶性であり且つｐＨ７超で水に可溶性である少なくとも１つのポリマーＢ、及び
−該コーティングの合計重量に関して０〜２５重量％の少なくとも１つの可塑剤、
から構成される材料により形成されており、該ポリマーＡ及びＢが、０．３〜４に含まれるポリマーＢ／ポリマーＡ重量比にあり、かつ
−該コーティング層が、該マイクロ粒子の合計重量に関して少なくとも３５重量％を表し、
−該調節された放出が、インビトロで
４未満のｐＨの酸性水性媒体中において、１時間〜１２時間未満の潜在期間、次に該活性成分の放出の開始、
該ｐＨを７超のｐＨに増加した後に、該活性成分の放出の加速
により特徴付けられる
ことを特徴とする固形経口医薬剤形に関する。
【００１１】
特に、本発明に従うマイクロ粒子のコーティングは、該２つのポリマーＡ及びＢを、０．２５〜４に含まれるポリマーＢ／ポリマーＡ重量比で含む。
【発明の効果】
【００１２】
前述したものから明らかなとおり、本発明に従う固形経口剤形は、該活性成分を含む該マイクロ粒子から分離された形にある少なくとも１つの増粘剤を含む。言い換えると、それは、該マイクロ粒子の該コアに存在せず、それらのコーティングにも存在しない。
【００１３】
すなわち、該増粘剤と活性成分の該マイクロ粒子とが、２つの別の実体を構成し、それらの両方ともが、本発明の固形経口医薬剤形中に含まれている。
【００１４】
好ましくは、本発明に従う経口固形剤形は、活性成分の該マイクロ粒子から分離された形にだけある増粘剤を含む。
【００１５】
本発明の意味内で、「固形経口医薬剤形」により、一般に、タブレット、粉末、ゼラチンカプセル、又は、ヒトにおける又は獣医用途の為の経口経路による投与の為の他の類似の物が意味される。
【００１６】
それらの特異性を考慮すると、本発明に従う固形経口剤形は、有効な悪用排斥特性を有利に備えられている。
【００１７】
本発明の意味内において、「悪用排斥特性を備えられた物」により、一般に、承認されたもの以外の目的の為の該医薬の使用が非常に困難とされる物理化学的特性を有する医薬剤形が意味される。
【００１８】
より特には、本明細書以下に提示される実施例から明らかなとおり、本発明に従う経口固形剤形のマイクロ粒子は破砕（crushing）に対して特に耐性であり、その結果、それらのコーティングを破壊することが非常に困難であり、そして、これにより、即時に吸収可能な形の活性成分にアクセスすることが非常に困難である。
【００１９】
表現「破砕に対して耐性である」によって、本発明に従う該マイクロ粒子が、破砕の場合に、活性成分の調節された放出を有する該マイクロ粒子の少なくとも４０％、好ましくは少なくとも６０％、さらにより好ましくは少なくとも８０％について、該特定の調節された放出プロファイルを維持することを可能にするものであることが意味される。本明細書内で意図される破砕は、たとえば、悪用に関与するものにより通常実行される技術に従って行われるいずれの破砕であってよく、例えば乳鉢と乳棒、コーヒーミル、２つのスプーンの間での破砕、かみ砕き／チューイングなどでありうる。
【００２０】
破砕に対する耐性を測定する為に使用可能であり且つ乳鉢及び乳棒技術による破砕試験が、本明細書以下において詳細に記載されており、且つ、実施例において用いられる。
【００２１】
より特には、該マイクロ粒子の破砕に対する耐性は、以下のプロトコルに従い測定されうる。
【００２２】
該マイクロ粒子の剤形中の又は無傷の経口医薬剤形（タブレット又はゼラチンカプセルの内容物）中の活性成分の用量が、２５０ｍｌパイレックス（登録商標）乳鉢に導入され、そして、５０回転の間、すなわち約１分間、該乳鉢に対応するパイレックス（登録商標）乳棒を用いて破砕される。
【００２３】
放出プロファイルに関して、それは、溶解試験により特徴付けられる。この試験は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、６．５  Ｃｈａｐｔｅｒ  ２．９．３−Ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｏｌｉｄ  ｆｏｒｍｓ、の方法に従い行われる。比較として、無傷の及び破砕されたマイクロ粒子又は無傷の及び破砕された経口医薬剤形の溶解プロファイルが行われうる。特に、これらのプロファイルは、該破砕された粉末及び該無傷処方物を適切な溶解媒体と３０分間接触させた後に比較されうる。
【００２４】
本発明に従う固形物は、鼻吸引によって投与され且つ活性成分の即時放出を伴う乾燥形態にも、又は活性成分の即時放出を伴う注入可能形態にも変形され得ず、そして、活性成分のチューイング及び／又はかみ砕きによる抽出に適していない。
【００２５】
同様に、該無傷の又は破砕された固形経口剤形が、少量の注入可能溶媒に導入された場合、本発明の固形経口剤形中に存在する増粘剤が、混合物を、粘度が高すぎてろ過さることができない又はシリンジ中に移されることができない不均一なペーストに変形し、すなわち、即時に利用可能な形にある該活性成分含有注入可能液を得ることを不可能にするであろう。
【００２６】
本発明の意味内において、表現「調節された放出を有する」によって、本発明に従い考慮されるマイクロ粒子の、少なくともインビトロで、一緒にされた活性成分の３つのフェーズを含む放出プロファイルを示す能力を説明することが意味され、この種々のシークエンスは、互いに独立の２つの区別されるメカニズムにより引き起こされ、一つは時間により活性化され（第１メカニズム）そして他方はｐＨにより活性化される（第２メカニズム）。
【００２７】
本明細書以下に説明されるとおり、本発明に従うマイクロ粒子のこの能力は、それらのコーティングの特性に依存する。
【００２８】
図１は、本発明に従う固形剤形が逐次的に
−４未満のｐＨを有する水性酸性媒体、胃で遭遇されるｐＨ条件を表す、
−７超のｐＨの水性媒体、小腸で遭遇されるｐＨ条件を表す、
にさらされた場合に、該固形剤形について予測される溶解プロファイルの図表示である。
【００２９】
４未満のｐＨの該酸性水性媒体において、作用するのは第一メカニズムである。これは、時間により活性化される。この第一メカニズムに従い、該固形剤形とこの水性媒体との決められた接触時間（フェーズ１）後に、活性成分の放出が誘発される（フェーズ２）。１２時間未満の、特には０．５〜８時間の、又は１〜５時間さえの、所定の潜在期間を有する遅らされた及び維持された放出プロファイルが観察されうる。該潜在期間は、該マイクロ粒子が（複数の）活性成分のそれらの用量の１０％未満を放出するよりも短い時間に対応する。
【００３０】
他方、これらの同じ微小粒子が、４未満のｐｈの酸性水性媒体中に維持され、７超のｐＨの該水性媒体と接触した場合に、作用するのは第二メカニズムである。これは、ｐＨにより活性化される。この場合に、活性成分の放出は、いったん該マイクロ粒子がこの水性媒体と接触すると加速される（フェーズ３）。
【００３１】
それ故に、本発明に従う固形剤形中に処方された活性成分又は複数活性成分のこれら２つの放出メカニズムは、一般に、順番において確実にされる。言い換えると、第一フェーズから第二フェーズへの遷移は、インビボで、胃内の酸性媒体との接触時間により引き起こされる一方で、第二フェーズから第三フェーズへの遷移は、該マイクロ粒子が胃を離れて腸に入ったときに遭遇されるｐＨ変化により誘発される。
【００３２】
ｐＨ増大がフェーズ２の開始後に起こる場合に、これら３つのフェーズが上述の逐次的な順序で起こることが理解される。第二メカニズムを誘発する該ｐＨ増大がフェーズ１の間に又はフェーズ１の終わりで起こる場合、そのときはフェーズ３が早くに起こるだろう。
【００３３】
この調節された放出プロファイルは、腸溶コーティング（enteric coatings）により得られる放出プロファイルと異なることが注目されるべきであり、これはｐＨにより誘発される一つだけの唯一の放出メカニズムを有し、酸性媒体中ではその物は残る一方で無視できる放出を結果する。すなわち、腸溶コーティングは、胃での活性成分の放出を許さない。
【００３４】
特定の実施態様に従い、本発明に従う経口固形剤形はまた、本明細書以下でより正確に記載されるとおりの少なくとも１つの金属イオン封鎖剤を含みうる。
【００３５】
他の特定の実施態様に従い、本発明に従う経口固形剤形は、該調節された放出のマイクロ粒子と異なる１又はそれより多い添加剤も含みうる。
【００３６】
本発明は、その誤用が嗜癖行動を起こしうる活性物質（区別なく「活性成分」として言及される）に関して、特に医薬的物質又は獣医学的物質に関してより特に有利であると分かり、例えば麻酔剤、麻薬、又は鎮痛剤のカテゴリー内に分類されるものなどである。しかしながら、明らかな理由の故に、それは、この種の活性成分の使用に限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】３つの相を含む活性成分の調節された放出プロファイルの図表示である。
【図２】支持体粒子（１）を有する本発明に従うマイクロ粒子の図であり、少なくとも１つの活性成分を含む層（２）により覆われており、それ自体が少なくともポリマーＡ及びポリマーＢを含むコーティング（３）によりフィルムコーティングされている前記図である。
【図３】本発明に従う活性成分の調節された放出を有するマイクロ粒子を含む、タブレット又はゼラチンカプセルタイプの固形剤形の図である。
【図４】種々の溶解媒体、0.1N  HCl、及びpH 4.5、pH 6.0、pH 6.8、及びpH 7.4のホスフェートバッファー、における、実施例１に従い調製された、オキシモルホンハイドロクロライドのマイクロ粒子について得られた、比較のインビトロでの放出プロファイルを示す図である。
【図５】実施例１に従い調製されたオキシモルホンハイドロクロライドのマイクロ粒子の写真である。
【図６】実施例１に従い調製されそして破砕された、無傷の及び乳棒及び乳鉢で５０回転破砕された、オキシモルホンハイドロクロライドのマイクロ粒子について得られた、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶解媒体における、比較のインビトロ放出プロファイルを示す図である。
【図７】0.1N  HCl溶解媒体、次に、pH 7.4でのホスフェートバッファーにおける、２時間の逐次の曝露の間の、実施例２に従い調製されたオキシモルホンハイドロクロライドのタブレットについて得られた、及び、実施例１に従い調製されたオキシモルホンハイドロクロライドのマイクロ粒子について得られた、比較のインビトロ放出プロファイルを示す図である。
【図８】実施例２に従い調製されそして破砕された、無傷の及び乳棒及び乳鉢により５０回転破砕された、オキシモルホンハイドロクロライドのタブレットについて得られた、0.1N  HCl溶解媒体における、比較のインビトロ放出プロファイルを示す図である。
【図９】実施例３に従い調製されそして破砕された、無傷の及び乳棒及び乳鉢により５０回転破砕された、オキシモルホンハイドロクロライドのゼラチンカプセルについて得れらた、0.1N  HCl溶解媒体における、比較のインビトロ放出プロファイルを図である。
【図１０】実施例４に従い調製されそして破砕された、無傷の及び乳棒及び乳鉢により５０回転破砕された、オキシモルホンハイドロクロライドのゼラチンカプセルについて得れらた、0.1N  HCl溶解媒体における、比較のインビトロ放出プロファイルを示す図である。
【図１１】実施例５に従い調製されたオキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子の、２時間の0.1N  HCl溶解媒体、次にpH 7.4でのホスフェートバッファーにおける逐次の曝露の間のインビトロ放出プロファイルを示す図である。
【図１２】実施例５に従い調製されそして破砕された、無傷の及び乳棒及び乳鉢で５０回転破砕された、オキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子について得られた、0.1N  HCl溶解媒体における、比較のインビトロ放出プロファイルを示す図である。
【図１３】実施例５に従い調製されたオキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子について得られた及び実施例６に従い調製されたオキシコドンのゼラチンカプセルについて得られた、２時間の0.1N  HCl溶解媒体、次にpH7.4のホスフェートバッファーにおける逐次の曝露の間の、比較のインビトロ放出プロファイルを示す図である。
【図１４】実施例６に従い調製されそして破砕された、無傷の及び乳棒及び乳鉢で５０回転破砕された、オキシコドンハイドロクロライドのゼラチンカプセルについて得られた、0.1N  HCl溶解媒体における、比較のインビトロ放出プロファイルを示す図である。
【図１５】３０％のコーティング割合を有し且つ実施例７に従い調製された（本発明の一部でない）、オキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子の、種々の溶解媒体、pH 6.8 のホスフェートバッファー及び0.1N  HClにおける、比較のインビトロ放出プロファイルを示す図である。
【図１６】３０％のコーティング割合を有し且つ実施例７（本発明の一部でない）に従い調製されたオキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子について得られた、無傷の及び乳棒及び乳鉢により５０回転破砕された、実施例７に従い調製されそして破砕された（本発明の一部でない）、0.1N  HCl溶解媒体における、比較のインビトロｙ放出プロファイルを示す図である。
【図１７】600 μmよりも厳密に大きいサイズを有し、実施例８（本発明の一部でない）に従い調製されたオキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子の、0.1N  HCl溶解媒体における２時間、次にpH7.5でのホスフェートバッファーの逐次的曝露の間の、インビトロ放出プロファイルを示す図である。
【図１８】600 μmよりも厳密に大きいサイズを有するオキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子について得られた、無傷のおよび乳棒及び乳鉢で５０回転破砕された、実施例８（本発明の一部でない）に従い調製されそして破砕された、0.1N  HCl溶解媒体における、比較のインビトロ放出プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
マイクロ粒子系
【００３９】
本発明に従う固形経口医薬剤形は、調節された放出のマイクロ粒子を含み、その組成及び構造は調節されており、一方で、それらを破砕に対して耐性にし、及び、他方で、それらが含む該活性成分又は活性成分の混合物にとって求められる特定の調節された放出プロファイルを与える。
【００４０】
前に特定されたとおり、本発明に従い考慮されるマイクロ粒子は、１００〜６００μｍの平均直径を有する。
【００４１】
好ましくは、該マイクロ粒子は、１５０〜３５０μｍ、より特には２００〜３００μｍ、特には２５０〜３００μｍの平均直径を有する。
【００４２】
該平均直径は、レーザー回折により決定される。
【００４３】
一般に、体積平均直径により大きさを特徴付けるためのレーザー回折方法の使用、特にはＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２．９．３１．に説明されるとおりの方法の使用が、最大で７００μｍのサイズスケールまで好ましい。
【００４４】
より特には、Ｄ（４；３）と記載される、本発明に従うマイクロ粒子の等価体積平均直径（the  equivalent  volume  mean  diameter）は、以下の測定プロトコルに従い得られる。
【００４５】
該粒子のサイズ分布は、Ｓｃｉｒｏｃｃｏ  ２０００タイプの乾燥紛体サンプラーを備えられたＭａｌｖｅｒｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓからのＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（商標）２０００装置を用いたレーザー回折により測定される。広い範囲にわたって測定された粒子サイズ分布から出発して、等価体積平均直径すなわちＤ（４；３）が、以下の式に従い計算される：
［式１］
0005562428.tif 000002
【００４６】
本発明に従い考慮されるマイクロ粒子は、構造的に、コーティングによりコーティングされた又はフィルムコーティングされたコアにおいて組織化される。この構造が、図２に示されている。
【００４７】
マイクロ粒子のコア
【００４８】
本発明に従うマイクロ粒子のコアは、有利には、密な且つ全体的に球状の形である。
【００４９】
本発明に従うマイクロ粒子のコアは、より特には、活性成分により全体的に又は部分的に形成された層の支持体粒子上への施与により得られる顆粒である。
【００５０】
すなわち、本発明に従うマイクロ粒子は、図２において図により表されるとおり、それぞれ、支持体粒子、活性成分を含み且つ該支持体粒子を覆う少なくとも１つの活性層、及び、該活性成分の調節された放出を許す少なくとも１つのコーティングを有する。
【００５１】
該支持体粒子は、
−ラクトース、スクロース(例えば、TereosからのCompressuc（商標）PS)、微結晶性セルロース(例えば、FMC  BiopolymerからのAvicel（商標）)、PharmatransからのCellet（商標）、又はAsahi  KaseiからのCelphere（商標）)、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム(例えば、OmyaからのOmyapure（商標）35)、炭酸水素ナトリウム、リン酸二カルシウム(例えば、BudenheimからのDicafos（商標）AC  92-12)、又は、リン酸三カルシウム(例えば、BudenheimからのTricafos（商標）SC93-15)の結晶又は球
−複合体球又は顆粒、例えば、結合剤として用いられたデンプンによるスクロースの顆粒化により作られる糖の球(例えば、NP  Pharm からのSuglets（商標）)、結合剤としてのデンプンにより作られる炭酸カルシウムの球(例えば、Particle  DynamicsからのDestab（商標）90S  Ultra  250)、又はマルトデキストリン(HuberからのHubercal（商標）CCG4100)、
でありうる。
【００５２】
該支持体粒子は、医薬的に許容できる添加物の任意の他の粒子であってもよく、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースの粒子(例えば、AqualonからのKlucel（商標）)、グアーガム粒子(例えば、DaniscoからのGrinsted（商標）Guar)、キサンタン粒子(例えば、CPKelcoからのXantural（商標）180)などであってもよい。
【００５３】
有利には、該支持体粒子は、300 μm以下の（に等しい又はそれより小さい）、好ましくは50〜250 μm、特には70〜150 μmの平均直径を有する。
【００５４】
本発明の特定の実施態様に従い、該支持体粒子は、糖の球又は微結晶性セルロースの球であり、例えば、Pharmatransにより販売されるCellet（商標）90などであり、その体積平均径は約95 μmに等しい、又はCelphere（商標）SCP  100、より特には100 μm 篩での篩分け後の100 μm未満のCelphere（商標）SCP  100の画分であり、その体積平均径は約100 μmである、又はジカルシウムホスフェートの粒子、例えばDicafos（商標）AC  92-12、より特にはDicafos（商標）AC  92-12の50 μm及び100 μmの篩での篩い分け後の50〜100 μmに含まれるDicafos（商標）AC  92-12の画分であり、その体積平均径は約75 μmである。
【００５５】
本発明のマイクロ粒子のコアを成す為の支持体粒子を覆う活性層は任意的に、活性成分のほかに、以下から選ばれる１又はそれより多くの結合剤を含みうる：
-ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Aqualon-Hercules からのKlucel（商標）EF)、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース(又はヒプロメロース)(例えば、DowからのMethocel（商標）E3又はE5)、メチルセルロース(例えば、DowからのMethocel（商標）A15)、
-ポリビニルピロリドン(又はポビドン)(例えば、ISP からのPlasdone（商標）K29/32又はBASF からのKollidon（商標）30)、ビニルピロリドン及びビニルアセテートコポリマー(又はコポビドン)(例えば、ISP からのPlasdone（商標）S630又はBASF からのKollidon（商標）VA 64)、
-デキストロース、アルファ化デンプン（pregelatinized  starches）、マルトデキストリン。
【００５６】
好ましい結合剤は、ポビドン(ISPからのPlasdone（商標）K29/32)、ヒドロキシプロピルセルロース(Aqualon-HerculesからのKlucel（商標）EF)又はヒプロメロース(Dow からのMethocel（商標）E3又はE5)である。
【００５７】
少なくとも１つの活性成分を含み且つ該支持体粒子を覆う層は、該顆粒の重量の、少なくとも50重量%、好ましくは少なくとも60重量%、より好ましくは70〜95重量%、特には80〜90重量%を表す。
【００５８】
本発明のマイクロ粒子のコアを成す支持体粒子を覆う活性層は任意的に、該活性成分のほかに、１又はそれより多くの生理学的に許容できる添加剤、例えば界面活性剤、崩壊剤、フィラー、ｐＨを制御し又は調節する剤（バッファー）、泡止め剤など、を含んでもよく、その選択及び量調節は明らかに当技術分野の当業者の能力の範囲内である。
【００５９】
活性成分
【００６０】
活性成分に関して、明らかな理由により、本発明に従い考慮される該マイクロ粒子が、非常に多様な活性成分と相容れることが明らかである。
【００６１】
しかしながら、本発明に従う固形剤形は、活性成分の誤用が嗜癖行動を生じさせる前記活性成分、例えば麻酔剤、鎮痛剤、又は麻薬のカテゴリー内に分類されるものなど、の利用に関して特に有利である。
【００６２】
すなわち、本発明に従う被覆されたマイクロ粒子内に含まれる活性成分は、例えば、有利には以下の活性成分ファミリーの少なくとも１つから選ばれうる：アンフェタミン、鎮痛剤、食欲抑制剤、抗うつ剤、抗てんかん剤、抗パーキンソン病剤、抗不安剤、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、催眠剤、麻酔剤、神経弛緩剤、精神刺激剤、及び向精神剤。
【００６３】
該活性成分が麻酔剤である場合、好ましくはそれはオピオイドである。
【００６４】
より正確には、該用いられる麻酔剤は、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、トラマドール、及びそれらの医薬的に許容できる塩から選ばれうる。
【００６５】
マイクロ粒子のコーティング
【００６６】
本発明の範囲内で、活性成分又は活性成分の混合物を含むコアはコーティングにより被覆されており、該コーティングの組成及び厚さは、一方では２つの独立した放出メカニズム（一つは時間により活性化され、他方はｐＨにより活性化される）により誘発される３つのフェーズでのインビトロでの活性成分の特定の放出プロファイルを得る為に、及び、他方ではこれらの調節された放出のマイクロ粒子を破砕に対して耐性にすることに寄与する為に、正確に調節される。
【００６７】
マイクロ粒子のコアを覆うコーティングは、該調節された放出のマイクロ粒子の合計重量の、少なくとも３５重量％を表し、すなわち、少なくとも３５％のコーティングレベルを表す。
【００６８】
より特には、該コーティングは、該調節された放出のマイクロ粒子の合計重量の、35〜60重量%、特には40〜55重量%、より特には45〜55重量%を表しうる。
【００６９】
該コーティングは、
-少なくとも１つの不水溶性ポリマーA、
-5未満のｐＨで水に不溶性であり且つ7超のｐＨで水に可溶性である少なくとも１つの第２のポリマーＢ；
- 及び、任意的に、少なくとも１つの可塑剤
を混合することにより得られる複合材料により形成されうる。
【００７０】
該水不溶性ポリマーAは、より特にはエチルセルロース、例えば名称Ethocel（商標）下で販売されるもの、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテート、アンモニオ（メタ）アクリレートコポリマー(エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートコポリマー)、特には名称Eudragit（商標）RL及びEudragit（商標）RS下で販売されるもの、ポリ（メタ）アクリル酸エステル、特には名称Eudragit（商標）NE下で販売されるもの、及びそれらの混合物である。
【００７１】
該マイクロ粒子のコーティングは、その合計重量に関して25重量%〜70重量%の（複数の）ポリマーＡを含みうる。
【００７２】
好ましい実施態様において、該マイクロ粒子のコーティングは、その合計重量に関して、30〜65重量%、特には35〜60重量%、より特には35〜55重量%、及びさらにより特には35〜50重量%に含まれる（複数の）ポリマーＡ含有量を有する。
【００７３】
本発明に適したポリマーＢ、すなわち５未満のｐＨで水に不溶性であり且つ７超のｐＨで水に可溶性であるポリマーＢの非限定的な例として、特に、
-メタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、
-メタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー、
-セルロースアセテートフタレート(CAP)、
-セルロースアセテートスクシネート(CAS)、
-セルロースアセテートトリメリテート(CAT)、
-ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(又はヒプロメロースフタレート)(HPMCP)、
-ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(又はヒプロメロースアセテートスクシネート)(HPMCAS)、
-カルボキシメチルエチルセルロース、
-セラックゴム、
-ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、
-及びそれらの混合物
が言及されうる。
【００７４】
本発明の好ましい実施態様に従い、このポリマーＢは、メタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、メタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー、並びにそれらの混合物から選ばれる。
【００７５】
該ポリマーＢは、５〜７の所定のｐＨ値で水に溶解し、この値は、それらの物理化学的特性、例えばそれらの化学的性質及びそれらの鎖長など、に応じて変わる。
【００７６】
例えば、該ポリマーＢは、
-可溶化ｐＨ値が5.0であるポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、特には信越化学工業株式会社により名称HP-50下で販売されるもの、
-可溶化ｐＨ値が 5.5であるポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、特には信越化学工業株式会社により名称HP-55下で販売されるもの、又は、メタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー１：１、特にはEvonikにより名称Eudragit  L100-55下で販売されるもの、
-可溶化ｐＨ値が6.0であるポリマー、例えばメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー１：１、特にはEvonikにより名称Eudragit  L100下で販売されるもの, 
-可溶化ｐＨ値が 7.0であるポリマー、例えばメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー１：２、特にはEvonikにより名称Eudragit  S100下で販売されるもの、
でありうる。
【００７７】
これらのポリマーの全てが、それらの可溶化ｐＨより高いｐＨ値で可溶性である。
【００７８】
該コーティングは、有利には、その合計重量に関し、少なくとも30〜75重量%、特には30〜70重量%、特には35〜65重量%、又は35〜60重量%さえの（複数の）ポリマーＢから構成される。
【００７９】
本発明に従うマイクロ粒子のコーティングは、該２つのポリマーＡ及びＢを、0.25より大きい、特には0.3以上（に等しい若しくはそれより大きい）、特には0.4以上、特には0.5以上、又は0.75以上さえの、（複数の）ポリマーＢ／（複数の）ポリマーＡ重量比で含む。
【００８０】
他の実施態様変形に従い、該ポリマーＢ／ポリマーＡ比はさらに、8未満、特には5未満、特には4未満、又は、2未満さえ、より特には1.5未満である。
【００８１】
該ポリマーＢ／ポリマーＡ重量比は、0.25〜8でありうる。しかしながら、それは、有利には、0.25〜5、特には0.3〜4、より特には0.4〜2、特には0.5〜2、より特には0.75〜1.5でありうる。
【００８２】
優先的には、本発明に従うマイクロ粒子のコーティングは、該２つのポリマーＡ及びＢを、0.25〜4のポリマーＢ／ポリマーＡ重量比で含む。
【００８３】
特定の実施態様に従い、該マイクロ粒子のコーティングは、ポリマーＡとして少なくともエチルセルロース又はセルロースアセテートブチレート又は該アンモニオ（メタ）アクリレートコポリマー又はそれらの混合物と、ポリマーＢとして少なくとも１つのメタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー又はメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー又はそれらの混合物を含む少なくとも１つの混合物により形成される。
【００８４】
すなわち、特定の実施態様に従い、本発明に従うマイクロ粒子のコーティングは、有利には、以下のペアから選ばれる少なくとも１つのポリマーＢ／ポリマーＡペアにより形成されうる：
1.  メタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー、1:1 / エチルセルロース、
2.  メタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、1:2 / エチルセルロース、
3.  メタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー、1:1、とメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、1:2、との混合物/ エチルセルロース、
4.  メタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー、1:1 / セルロースアセテートブチレート、
5.  メタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、1:2 / セルロースアセテートブチレート、
6.  メタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー、1:1、とメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、1:2、との混合物 / セルロースアセテートブチレート、
7.  メタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー、1:1 / セルロースアセテート、
8.  メタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、1:2 / セルロースアセテート、
9.  メタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー、1:1、とメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、1:2、との混合物 / セルロースアセテート、
10.  メタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー 1:1 / アンモニオ(メタ)アクリレートコポリマー、
11.  メタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー 1:2 / アンモニオ(メタ)アクリレートコポリマー、並びに
12.  メタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー 1:1とメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー 1:2との混合物 / アンモニオ(メタ)アクリレートコポリマー。
【００８５】
特に好ましい実施態様に従い、該コーティングは、少なくともペアのポリマーＢ／ポリマーＡを含み、ポリマーＢはメタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー１：１とメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー１：２との混合物により形成され、且つ、ポリマーＡはエチルセルロースである。
【００８６】
本発明に従うマイクロ粒子のコーティングは、少なくとも１つの可塑剤も含みうる。
【００８７】
この可塑剤は、特に
-グリセロール及びそのエステル、好ましくはアセチル化グリセリド、グリセリル-モノ-ステアレート、グリセリル-トリアセテート、グリセリル-トリブチレート、
-フタレート、好ましくはジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレート、
-シトレート、好ましくはアセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、
-セバケート、好ましくはジエチルセバケート、ジブチルセバケート、
-アジペート、
-アゼレート、
-ベンゾエート、
-クロロブタノール、
-ポリエチレングリコール、
-植物油、
-フマレート、好ましくはジエチルフマレート、
-マレート、好ましくはジエチルマレート、
-オキサレート、好ましくはジエチルオキサレート、
-スクシネート、好ましくはジブチルスクシネート、
-ブチレート、
-セチルアルコールエステル、
-マロネート、好ましくはジエチルマロネート、
-ヒマシ油、
-及び、それらの混合物、
から選ばれうる。
【００８８】
特に、該コーティングは、その合計重量に関して、25重量%未満、好ましくは5重量%〜20重量%、さらにより好ましくは10重量%〜20重量%の可塑剤を含みうる。
【００８９】
すなわち、本発明に従う粒子のコーティングは、有利には、少なくとも
-エチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテート、アンモニオ（メタ）アクリレートコポリマー、又はそれらの混合物から選ばれる、30〜60重量%、特には35〜55重量%、の少なくとも１つのポリマーＡ、
-メタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー、特にはメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー1:1、又は、メタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー1:2；メタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー、特にはメタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー1:1、又は、メタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー1:2、及びそれらの混合物から選ばれる、30〜70重量%、特には30〜60重量%、の少なくとも１つのポリマーＢ、
-及び、10〜20重量%の少なくとも１つの可塑剤、例えばトリエチルシトレート又はポリエチレングリコール、
により形成されうる。
【００９０】
本発明に従う粒子の非限定的な例として、特に、コーティングが以下の組成の一つを有するものが言及されうる。
・35〜55 %のエチルセルロース
30〜60 %の、メタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー1:1とメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー1:2との混合物、
10〜20 %のトリエチルシトレート
・35〜55 %のセルロースアセテートブチレート、
30〜60 %のメタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー1:1、
10〜20 %のトリエチルシトレート
・35〜55 %のエチルセルロース
30〜60 %の、メタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー1:1とメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー1:2との混合物
10〜20 %のポリエチレングリコール
【００９１】
もちろん、該コーティングは、コーティングの分野において標準的な様式で用いられる種々の他の追加のアジュバントを含みうる。これらは、例えば：
-顔料及び着色剤、例えば二酸化チタン、硫酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、酸化鉄、天然の食品着色剤、例えばカラメル、カロテノイド、カルミン、クロロフィリン、Rocou(又はアナトー)、キサントフィル、アントシアン、ベタニン、アルミニウム、及び合成食品着色剤、例えば、黄５号及び６号、赤３号及び４０号、緑３号、及びエメラルドグリーン、青１号及び２号；
-フィラー、例えばタルク、マグネシウムステアレート、マグネシウムシリケート；
-泡止め剤、例えばシメチコン、ジメチコンなど；
-界面活性剤、例えばリン脂質、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアレート、脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレン化ソルビトール、ポリオキシエチレン化水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル、グリセロールモノオレエート、
-及び、それらの混合物、
でありうる。
【００９２】
本発明の特定の実施態様に従い、本発明に従うマイクロ粒子のコーティングは、活性成分を含まない。
【００９３】
本発明の他の実施態様に従い、該コーティングは、１〜４のｐＨ値で可溶性である化合物を含まない。
【００９４】
該コーティングは、単層又は複数層でありうる。実施態様変形に従い、それは、前に規定された複合材料により形成される単層から構成される。
【００９５】
本発明の特に好ましい実施態様に従い、該コーティングは、合計重量に関して30重量%未満、特には20重量%未満、特には10重量%未満、より特には5重量%未満、の滑剤を含み、及び、有利には、完全に滑剤不含でさえある。
【００９６】
本発明の意味内において、滑剤（スライディング剤とも称される）は、マイクロ粒子のコーティング相内のポリマーの凝集を減少する為に用いられる物質である。
【００９７】
特に、本発明に従うマイクロ粒子のコーティングは、それ自体が、全重量に関して、30重量%未満、特には20重量%未満、特には10重量%未満、より特には5重量%未満のタルクを含み、そして、有利には、完全にタルク不含でさえある。
【００９８】
増粘剤
【００９９】
前に特定されたとおり、経口固形剤形に含まれる活性成分の意図的な誤用の防止を補強することが意図された本発明に従う経口固形剤形は、少なくとも１つの増粘剤も含む。
【０１００】
より正確には、それは、該経口固形剤形が少量の注入可能溶媒と接触されたときに、対応する混合物を不均一なペーストに変形するという目的を有し、これは粘度が高すぎてろ過されることができず又はシリンジへ移すことができず、すなわち、即時に利用可能な形にある該活性成分を含有する注入可能液体を得ることを不可能にする。
【０１０１】
本発明の意味内において、本発明に従う経口固形剤形は、それ故に、少なくとも１つの増粘剤を、活性成分の該マイクロ粒子から分離された形で含む。
【０１０２】
優先的には、本発明に従う経口固形剤形は、活性成分の該マイクロ粒子から分離された形にある増粘剤だけを含む。
【０１０３】
好ましい実施態様に従い、該増粘剤は、水、アルコール、ケトン、及びそれらの混合物から選ばれる少なくとも１つの溶媒に可溶である増粘剤から選ばれる。
【０１０４】
好ましい実施態様に従い、該増粘剤は、静脈内経路による注入を防ぐ為に、少量（２．５ｍｌ〜１０ｍｌ）の溶媒の粘度を増加することができる。実際に、該粘度はとても高くなるので、シリンジによる少量の注入可能な溶媒中における本発明に従う経口固形剤形の利用により形成される混合物の取り出しが不可能になる。
【０１０５】
特定の実施態様に従い、本発明に従う固形物は、有利には、水性相中及び有機溶媒中の抽出の両方の場合に有効であろういくつかの増粘剤の混合物を含みうる。
【０１０６】
増粘剤の量に関して、それは当技術分野の当業者により容易に決定されうる。この量は、有利には、２．５ｍｌの抽出液の粘度を、100 mPa.s以上、好ましくは200 mPa.s以上、さらにより好ましくは500 mPa.s超、より良くは1000 Pa.s超の値にする為に必要な最小量に相当する。
【０１０７】
特定の実施態様に従い、該増粘剤は、
- ポリアクリル酸、特にはカルボマー、例えばCarbopol（商標）、
- ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール、
- ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド又はポリオキシエチレン、
- ポリビニルピロリドン、
- ゼラチン、
- ポリサッカライド、好ましくはアルギン酸ナトリウム、ペクチン、グアーガム、キサンタン、カラギーナン、ジェラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースから選ばれるポリサッカライド、
- 及びそれらの混合物
から選ばれる。
【０１０８】
特に好ましい実施態様に従い、増粘剤は、ポリオキシエチレン、特には高分子量を有するポリオキシエチレン、より特には百万g/モル〜約8百万g/モルの平均分子量を有するポリオキシエチレンである。
【０１０９】
増粘剤として、特にレファレンスSentry  Polyox  WSR（商標）303下でDowにより販売されるポリオキシエチレンが言及されうる。
【０１１０】
増粘剤、例えば高分子量ポリオキシエチレンは、前に記載されたとおりの本発明に従う活性成分の調節された放出を有するマイクロ粒子と区別されるマイクロ粒子の形にある。
【０１１１】
有利には、増粘剤のマイクロ粒子は、本発明に従う活性成分の調節された放出を有するマイクロ粒子のものと同様のサイズ分布を有し、その結果それらは篩い分けによる活性成分のマイクロ粒子から分離されない。
【０１１２】
有利には、増粘剤のマイクロ粒子の体積平均径は、活性成分の調節された放出を有する該マイクロ粒子の体積平均径の、0.5〜２倍、好ましくは0.7〜1.5倍、さらにより好ましくは0.8〜1.25倍である。
【０１１３】
金属イオン封鎖剤
【０１１４】
他の特定の実施態様に従い、本発明に従う経口固形剤形は、少なくとも１つの金属イオン封鎖剤も含みうる。
【０１１５】
該金属イオン封鎖剤は、特には、本発明のマイクロ粒子から抽出されることができた活性成分を、飲料中に数時間あった後に、捕捉することを可能にする、すなわち即時の吸収にとってそれを利用不可能にするであろう。
【０１１６】
より特には、該金属イオン封鎖剤は、イオン性化合物であり、溶液中で、例えば水性飲料又はアルコール飲料中で、イオン化した形にある活性成分それ自体との複合体、特にはわずかに可溶性の複合体を形成することができる。
【０１１７】
すなわち、該活性成分と該金属イオン封鎖剤とが同時に適切な溶媒中にみられるとき、例えば該活性成分の抽出での不正な試みの場合、該金属イオン封鎖剤は、該溶媒中の活性成分との複合体化又は化学的相互作用を誘発することができる。本発明の意味内において、適切な溶媒は、水及び水性溶液、例えば水−エタノール混合物、アルコール、アルコール飲料、ソーダ、ビネガー、過酸化水素、及びそれらの混合物など、から選ばれる通常の溶媒である。
【０１１８】
通常の使用にとってのものを含み、該活性成分を捕捉する為に用いられる金属イオン封鎖剤は、無害である。これらは、種々の薬局方及び薬剤登録官庁により承認された薬理学的に不活性の物である。
【０１１９】
該金属イオン封鎖剤が存在するならば、それは活性成分の調節された放出を有する該マイクロ粒子と区別されるマイクロ粒子の形にある。
【０１２０】
特定の実施態様に従い、該金属イオン封鎖剤は塩を含み、これは溶液中で活性成分と複合体を作ることができるイオンを含む。もし、溶液中において、該活性成分がカチオンの形にあるならば、該金属イオン封鎖剤はアニオン性化合物である。同様に、溶液中の該活性成分がアニオンの形にある場合、該金属イオン封鎖剤はカチオン性化合物である。
【０１２１】
非限定的な様式で、該アニオン性金属イオン封鎖剤のうち、以下の化合物が言及されうる：
-  ドデシル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクセート; 
-  アニオン性ポリマー、例えば架橋されたポリアクリル酸など（又はカルボマー、例えばCarbopol（商標））、カルボキシメチルセルロース塩、例えばカルメロースナトリウム又はカルメロースカルシウムなど、架橋されたカルボキシメチルセルロース、例えばクロスカルメロースナトリウム及びその誘導体、ポリサッカライド、例えばアルギネート、キサンタンガム、又はアラビアガム、プロピレングリコールアルギネート−（スルホネート）など; 
-  一価又は多価塩、例えばグルクロン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩、乳酸塩、トリシリケート、フマル酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、スルホンアミド、アセスルファムなど; 
-  けん化脂肪酸、例えばステアリン酸塩、パルミチン酸塩など; 
-  ポリアミノ酸、タンパク質又はアニオン性ペプチド、例えばグルタメート、アスパルテート、アルブミン、カゼイン、グロブリンなど; 
-  強酸性陽イオン交換樹脂、例えばスチレン及びジビニルベンゼンのスルホン化コポリマー、例えばRohm  and  Haas により販売されるAmberlite（商標）IRP69、Amberlite（商標）1R69F、Amberlite（商標）200、又はAmberlite（商標）200C、またはDowにより販売されるDowex（商標）88など;
-  弱酸性陽イオン交換樹脂、例えばメタクリル酸及びジビニルベンゼン又はそれらの塩の架橋されたコポリマー、例えばRohm  and  Haasにより販売されるAmberlite（商標）IRP88及びAmberlite（商標）1RP64、又は、Dowにより販売されるWEX  MAC-3（商標）など;
-  及びそれらの混合物。
【０１２２】
陽イオン性金属イオン封鎖剤のうち、
-  第4級アンモニウム塩、例えばテトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド又はベンゼトニウムクロリド; 
-  陽イオン性ポリマー、例えばキトサン及び、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドのコポリマー（例えばEudragit（商標）RS、Eudragit（商標）RL）、及びエチルアクリレート、メチルメタクリレート、及びメタクリル酸のコポリマー（例えばEudragit（商標）E）など; 
-  陽イオン性のポリアミノ酸、タンパク質、又はペプチド、例えばポリリジン及びポリアルギニンなど; 
-  塩基性陰イオン交換樹脂、例えばフェノール系ポリアミン、例えばRohm and Haas により販売されるAmberlite（商標）IRP58など、スチレンと第4級アンモニウム官能基を有するジビニルベンゼンとのコポリマー、例えばRohm and Haas により販売されるDuolite（商標）AP143又はAmberlite（商標）IRP67又はDow により販売されるDOWEX 22など、
-  及びそれらの混合物
が言及されうる。
【０１２３】
本発明の特定の実施態様に従い、該金属イオン封鎖剤は、
-  ドデシル硫酸ナトリウム又はナトリウムドクセート; 
-  第4級アンモニウム塩、例えばテトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド又はベンゼトニウムクロリド; 
-  活性成分の極性に従い、溶液中の該活性成分が陽イオン性である場合、強酸性陽イオン交換樹脂、又は溶液中の該活性成分が陰イオン性である場合、強塩基性陰イオン交換樹脂、及びそれらの混合物
から選ばれる。
【０１２４】
本発明の特に好ましい実施態様に従い、溶液中の該活性成分が陽イオンの形にある場合、該金属イオン封鎖剤は、
-  強酸性陽イオン交換樹脂、例えば、スチレンとジビニルベンゼンとのスルホン化コポリマー、例えば、Rohm  and  Haasにより販売されるAmberlite（商標） IRP69、Amberlite（商標）1R69F、Amberlite（商標）200、又はAmberlite（商標） 200C、又はDowにより販売されるDowex（商標） 88など; 及び
-  弱酸性陽イオン交換樹脂、例えば、メタクリル酸とジビニルベンゼン又はそれらの塩との架橋されたコポリマー、例えば、Rohm  and  Haas により販売されるAmberlite（商標） IRP88及びAmberlite（商標） 1RP64、又はDowにより販売されるWEX  MAC-3（商標）など、
から選ばれる。
【０１２５】
剤の量は、当技術分野の当業者により、単位固形剤形中に含まれる活性成分の用量の全部又は一部を捕捉する為に必要なイオン電荷の量を計算することにより適合される。
【０１２６】
特に、金属イオン封鎖剤の量は、溶液中の遊離活性成分の残存する量が不正用途の場合における所望の効果を得るのに十分でないように、十分な活性成分を複合体化することを可能にするようなものでなければならない。
【０１２７】
特に、金属イオン封鎖剤の量は、単位固形剤形中に含まれる活性成分の用量の少なくとも40 %、好ましくは少なくとも50 %、さらにより好ましくは少なくとも60 %、好ましくは少なくとも70 %を複合体化することを可能にするようなものである。
【０１２８】
好ましくは、金属イオン封鎖剤の量は、単位用量中の活性成分全てを複合体化するのに十分なものである。
【０１２９】
有利には、金属イオン封鎖剤のマイクロ粒子は、活性成分のマイクロ粒子のものと同様のサイズ分布を有し、その結果それらは、ふるい分け又は沈降によって活性成分の該マイクロ粒子から分離され得ない。
【０１３０】
好ましくは、金属イオン封鎖剤のマイクロ粒子の体積平均径は、活性成分のマイクロ粒子の体積平均径の0.5〜２倍、好ましくは0.7〜1.5倍に、さらにより好ましくは0.8〜1.25倍に含まれる。
【０１３１】
特定の実施態様に従い、本発明に従う固形剤形は、このように、活性成分のマイクロ粒子のほかに、増粘剤のマイクロ粒子及び金属イオン封鎖剤のマイクロ粒子を含みうる。
【０１３２】
固形経口剤形の調製
【０１３３】
マイクロ粒子のコア
【０１３４】
該マイクロ粒子のコアを成す顆粒は、上記で記載されたとおり、流動床中で活性成分を、任意的に１又はそれより多くの医薬的許容できる添加物、例えば結合剤、フィラー、界面活性剤、崩壊剤、緩衝剤、泡止め剤と一緒に、支持体粒子にスプレーすることにより得られる。
【０１３５】
該活性成分及び任意的な添加物は、溶液中に混合され又は水若しくは低い沸点を有する医薬的に許容できる有機溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、アセトン、及びこれらの混合物など、中に分散される。
【０１３６】
マイクロ粒子
【０１３７】
好ましい実施態様に従い、調節された放出のマイクロ粒子の表面に配置されるコーティングは、流動床中で、特にはWursterを備えられ且つ上向きのスプレー（底のスプレー）における流動床中で、上記で得られた顆粒に少なくとも該ポリマーＡ及びＢを含む溶液又は分散物をスプレーすることにより得られる。
【０１３８】
好ましくは、該ポリマーＡ及びＢ並びに、適切な場合には、（複数の）可塑剤が、溶質状態で、すなわち、溶媒中に可溶化された形でスプレーされる。この溶媒は、一般に、水と混合された又は混合されていない（複数の）有機溶媒により構成される。該有機溶媒は、当技術分野の当業者に既知の溶媒から選ばれる。例として、アセトン、イソプロパノール、エタノール、及びそれらの混合物が言及されうる。
【０１３９】
このように形成されたコーティングは、ほとんど水性の液状媒体（これは溶媒でない）又は該ポリマーＡ及びＢの貧溶媒中のこれらの同じポリマーの分散物により形成されたコーティングと対照的に、組成の点で均一であると分かる。
【０１４０】
好ましい実施態様変形に従い、該スプレーされた溶液は、溶媒の合計重量に関して、40重量%未満の水、特には30重量%未満の水、より特には25重量%未満の水を有し、又は、10重量%以下の水含有量を有しさえする。
【０１４１】
固形経口医薬剤形
【０１４２】
特に好ましい実施態様に従い、本発明に従う固形経口医薬剤形は、タブレット又はゼラチンカプセルである。
【０１４３】
ゼラチンカプセルの形での提供の場合、活性成分の調節された放出を有する該マイクロ粒子、増粘剤のマイクロ粒子、及び金属イオン封鎖剤の任意的なマイクロ粒子は、より詳細に本明細書内以下で記載されるとおり、あらかじめ、当業者に既知の添加物、例えば、希釈剤（賦形剤）、滑剤、又はフロー剤など、と混合される。得られた混合物は、次に、ゼラチンカプセル中に分配される。あるいは、ゼラチンカプセルを満たす逐次的方法が行われてもよく、種々の成分が、互いの後に又は部分的混合物の形で添加される。
【０１４４】
タブレットの形での提供の場合、活性成分の調節された放出を有する該マイクロ粒子、増粘剤のマイクロ粒子、及び金属イオン封鎖剤の任意的なマイクロ粒子は、より詳細に本明細書内以下で記載されるとおり、あらかじめ、当業者に既知の添加物、例えば滑剤又はフロー剤、希釈剤（賦形剤）又は圧縮剤など、と混合される。
【０１４５】
圧縮は、任意の慣用の方法に従い実行されてよく、そして、その実行は、明らかに当技術分野の当業者の能力の範囲内である。
【０１４６】
該タブレットは、有利には、有意な破壊強度を有する。例えば、１２ｍｍの直径を有する円形タブレットについて、この硬さは50〜500 N、特には60〜200 Nでありうる。この硬さは、European  Pharmacopoeia  6thEdition, Chapter 2.9.8.、に記載されたプロトコルに従い測定されうる。
【０１４７】
実施態様変形に従い、活性成分の調節された放出を有する該マイクロ粒子は、種々のコーティング組成若しくは種々のサイズを有する他の調節された放出のマイクロ粒子と、又は、活性成分の即時放出粒子とも、混合されうる。
【０１４８】
これらは、有用な一般的方法論であり、これは簡単に且つ経済的に本発明の固形剤形を製造することを可能にする。
【０１４９】
最終的な固形剤形、特にはタブレット又はゼラチンカプセルの形にある固形剤形は、適切な場合には、例えばそれらの表面にそれらに追加の特性又は性質を備える為の特定のフィルムコーティング又はコーティング（色、外観、味のマスキングなど）を形成することを目的とした、当技術分野の当業者に既知の技術及び処方に従い、追加の処理に付されうる。
【０１５０】
特定の実施態様に従い、本発明に従う固形剤形、特にはタブレット又はゼラチンカプセルの形にある固形剤形は、その合計重量に関して、5重量%〜95重量%、特には10重量%〜90重量%、より特には20〜85重量%の、活性成分の調節された放出を有するマイクロ粒子の装填レベルを有する。
【０１５１】
添加物
【０１５２】
上記で特定されたとおり、本発明に従う固形経口医薬剤形は有利には、タブレット又はゼラチンカプセルの形で提供され、上記で定義されたとおりの活性成分のマイクロ粒子を含む。
【０１５３】
該活性成分の調節された放出を有するマイクロ粒子を含む該固形経口医薬剤形はすなわち、マトリックス内に、例えばタブレットの形にあるマトリックス内に、又はゼラチンカプセル中に封入された混合物内に、マイクロ粒子を処方するために有用である標準的な生理学的に許容できる添加物を含みうる。
【０１５４】
特定の実施態様に従い、ゼラチンカプセルタイプの本発明に従う固形経口医薬剤形は、活性成分の調節された放出を有する該マイクロ粒子、増粘剤のマイクロ粒子、及び任意的な金属イオン封鎖剤のマイクロ粒子のほかに：
-  希釈剤（賦形剤）、例えばラクトース、スクロース、シュガースフィア（NP PharmからのSuglets（商標））、微結晶性セルロース（FMC BiopolymerからのAvicel（商標）、PharmatransからのCellet（商標）、Asahi KaseiからのCelphere（商標））、結晶形態にある炭酸カルシウム（OmyaからのOmyapure（商標）35）又は結合剤とすでに製剤化された粒子の形にある炭酸カルシウム（Particle DynamicsからのDestab（商標） 90 S Ultra 250又はHuberからのHubercal（商標）CCG4100）、ジカルシウムホスフェート及びトリカルシウムホスフェート（BudenheimからのDicafos（商標）及びTricafos（商標））、酸化マグネシウム、カルシウムホスフェート及びサルフェート;
-  滑剤又はフロー剤、例えばステアレート、特にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、グリセロールベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、タルク、コロイド状シリカ; 
-  崩壊剤、例えばデンプン及びアルファ化デンプン（トウモロコシデンプン）、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、クロスポビドン（ISPからのPolyplasdone（商標）のグレード、BASFからのKollidon（商標）CL）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;
-  着色剤又は顔料、例えば二酸化チタン、硫酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、酸化鉄、天然食品着色剤、例えばカラメル、カロテノイド、カーミン、クロロフィリン、Rocou（又はアナトー）、キサントフィル、アントシアン、ベタニン、アルミニウム、及び合成食品着色剤、例えば黄５号及び６号、赤３号及び４０号、緑３号、及びエメラルドグリーン、青１号及び２号;
-  香味料、例えばストロベリー、オレンジ、バナナ、ミントフレーバー;
-  保存料、例えばパラベン、特にはメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、及びブチルパラベン、安息香酸及びその塩（例えば安息香酸ナトリウム）、クロロクレゾール、ソルビン酸及びその塩、グリセリン;
-  ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセロール、パルミトステアレート;  及び
それらの混合物
を含みうる。
【０１５５】
ゼラチンカプセルタイプの固形経口剤形について、これらの添加物の選択は明らかに、当技術分野の当業者の能力内である。
【０１５６】
特定の実施態様に従い、ゼラチンカプセルタイプの本発明に従う固形剤形は、特に、ゼラチンカプセルタイプの該固形剤形の合計重量に関して、0重量%〜80重量%、特には0重量%〜70重量%、より特には35重量%〜65重量%の含有量で、１又はそれより多くの希釈剤（賦形剤）を含みうる。
【０１５７】
特に、ゼラチンカプセルタイプの本発明に従う固形剤形は、１又はそれより多くの滑剤又はフロー剤を、ゼラチンカプセルタイプの該固形剤形の合計重量に関して0.1重量%〜5重量%、特には0.5重量%〜2重量%、の含有量で含みうる。
【０１５８】
特定の実施態様に従い、ゼラチンカプセルタイプの本発明に従う固形剤形は、上記で規定された活性成分の調節された放出を有するマイクロ粒子のほかに、少なくとも１つの希釈剤（賦形剤）、特には微結晶性セルロース、及び少なくとも１つの滑剤又はフロー剤、特には、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、及びこれらの混合物を含む。
【０１５９】
特に、これらの種々の添加物は、前に規定されたとおりの含有量で利用される。
【０１６０】
他の実施態様に従い、タブレットタイプの本発明に従う固形経口医薬剤形は、活性成分の調節された放出を有する該マイクロ粒子、増粘剤のマイクロ粒子、及び任意的な金属イオン封鎖剤のマイクロ粒子のほかに、
-  希釈剤（賦形剤）又は圧縮剤、例えばラクトース、スクロース、マンニトール（RoquetteからのPearlitol（商標）、特にはPearlitol（商標）SD200）、キシリトール、エリトリトール、ソルビトール、微結晶性セルロース（FMC BiopolymerからのAvicel（商標）、PharmatransからのCellet（商標）、Asahi KaseiからのCelphere（商標））、結晶形態にある炭酸カルシウム（OmyaからのOmyapure（商標）35）又は結合剤とすでに処方された粒子の形にある炭酸カルシウム（Particle DynamicsからのDestab（商標） 90 S Ultra 250、又は、HuberからのHubercal（商標）CCG4100）、ジカルシウムホスフェート及びトリカルシウムホスフェート（BudenheimからのDicafos（商標）及びTricafos（商標）、酸化マグネシウム;
-  滑剤又はフロー剤、例えばステアレート、特にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、グリセロールベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、タルク、コロイド状シリカ; 
-  結合剤、例えばヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（Aqualon-HerculesからのKulcel（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（又はヒプロメロース）（DowからのMethocel（商標） E又はK、特にはMethocel（商標）K15M）、メチルセルロース（DowからのMethocel（商標）A15）、ポリビニルピロリドン（又はポビドン）（ISP からのPlasdone（商標）K29/32、BASFからのKollidon（商標）30）、ビニルピロリドン及びビニルアセテートコポリマー（又はコポビドン）（ISPからのPlasdone（商標）S630、BASFからのKollidon（商標）VA64）、ポリエチレンオキシド、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコールなど、デキストロース、アルファ化デンプン、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、グリセロール、パルミトステアレート;
-  崩壊剤、例えばデンプン及びアルファ化デンプン（例えばトウモロコシデンプン）、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、クロスポビドン（ISPからのPolyplasdone（商標）のグレード、BASFからのKollidon（商標）CL）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース;
-  着色剤又は顔料、例えば二酸化チタン、硫酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、酸化鉄、天然食品着色剤、例えばカラメル、カロテノイド、カーミン、クロロフィリン、Rocou（又はアナトー）、キサントフィル、アントシアン、ベタニン、アルミニウム、及び合成着色剤、例えば黄５号及び６号、赤３号及び４０号、緑３号及びエメラルドグリーン、青１号及び２号;
-  香味料、例えばストロベリー、オレンジ、バナナ、ミントフレーバー;
-  保存料、例えばパラベン、特にメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、及びブチルパラベン、安息香酸及びその塩（例えば安息香酸ナトリウム）、クロロクレゾール、ソルビン酸及びその塩、グリセリン;
-  及びそれらの混合物
を含みうる。
【０１６１】
タブレットタイプの固形経口剤形についてのこれらの添加物の選択は、明らかに、当技術分野の当業者の能力の範囲内である。
【０１６２】
タブレットタイプの本発明に従う固形剤形は、特に、１又はそれより多くの圧縮剤又は希釈剤（賦形剤）を、該固形剤形の合計重量に関して、10重量%〜80重量%、特には30重量%〜75重量%、より特には35重量%〜65重量%の含有量で含みうる。
【０１６３】
タブレットタイプの本発明に従う固形剤形は、１またはそれより多くの滑剤又はフロー剤を、タブレットタイプの該固形剤形の合計重量に関して、0.1重量%〜5重量%、特には0.5重量%〜2重量%の含有量で含みうる。
【０１６４】
本発明の他の特定の実施態様に従い、タブレットタイプの本発明に従う固形剤形中の結合剤の含有量は、該固形剤形の合計重量に関して、0重量%〜40重量%、特には0重量%〜30重量%、より特には5〜20重量%でありうる。
【０１６５】
特定の実施態様に従い、タブレットタイプの本発明に従う固形剤形は、上記で定義された活性成分の調節された放出を有するマイクロ粒子のほかに、少なくとも１つの圧縮剤又は希釈剤（賦形剤）、特には微結晶性セルロース、マンニトール、及びこれらの混合物から選ばれるもの、並びに、少なくとも１つの滑剤又はフロー剤、特には、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ、及びこれらの混合物から選ばれるもの、並びに、任意的に、少なくとも１つの結合剤、特にはヒドロキシプロピルセルロース及びメチルセルロースから選ばれるものを含む。
【０１６６】
特に、これらの種々の添加物は、前に規定されたとおりの含有量で利用される。
【０１６７】
特定の実施態様に従い、ゼラチンカプセル又はタブレットタイプの本発明に従う固形剤形は、その合計重量に関して１重量％未満の（複数の）崩壊剤を含み、より特には崩壊剤を含まない。
【０１６８】
さらに他の特定の実施態様に従い、本発明に従う固形剤形は、該調節された放出のマイクロ粒子と区別される添加物に関して、水に不溶性であるワックス性化合物を含まず、特にはワックスを含まない。
【０１６９】
以下の実施例及び図面は、説明として提示されており、そして、本発明の範囲を限定しないものである。
【０１７０】
図面
【０１７１】
図１：３つの相を含む活性成分の調節された放出プロファイルの図的表示である。４．０未満のｐＨを有する酸性水性媒体において、活性成分の放出の開始が、規定の滞留時間後に、ポイントＡで起こる。ポイントＢ（これはｐＨの増加に対応する）で、活性成分の放出が加速される。
【０１７２】
図２：支持体粒子（１）を有する本発明に従うマイクロ粒子の図であり、少なくとも１つの活性成分を含む層（２）により覆われており、それ自体が少なくともポリマーＡ及びポリマーＢを含むコーティング（３）によりフィルムコーティングされている。これらの３つの構成要素の相対的な割合は、この図におけるものに限定されない。
【０１７３】
図３ａ及びｂ：本発明に従う活性成分の調節された放出を有するマイクロ粒子を含む、タブレット又はゼラチンカプセルタイプの固形剤形の図である。
【０１７４】
図３ａ：該固形経口剤形は、活性成分の調節された放出を有するマイクロ粒子（１）、増粘剤のマイクロ粒子（２）、及び１又はそれより多くの医薬的に許容できる添加物（３）を、遊離粉末の形で（ゼラチンカプセルの場合）又は該マイクロ粒子が分散される固形マトリックスの形で（タブレットの場合）含む。
【０１７５】
図３ｂ：該固形経口剤形は、活性成分の調節された放出を有するマイクロ粒子（１）、増粘剤のマイクロ粒子（２）、金属イオン封鎖剤のマイクロ粒子（４）、及び、１又はそれより多くの医薬的に許容できる添加物（３）を含み、ここでマイクロ粒子は分散されている。
【０１７６】
図４：種々の溶解媒体、0.1N  HCl、及びpH 4.5、pH 6.0、pH 6.8、及びpH 7.4のホスフェートバッファー、における、実施例１に従い調製された、オキシモルホンハイドロクロライドのマイクロ粒子について得られた、比較のインビトロ放出プロファイル。
【０１７７】
図５：実施例１に従い調製されたオキシモルホンハイドロクロライドのマイクロ粒子の写真、実施例１において説明されたとおり、無傷（５ａ）及び乳棒及び乳鉢で５０回転破砕された。
【０１７８】
図６：実施例１に従い調製されそして破砕された、無傷の及び乳棒及び乳鉢で５０回転破砕された、オキシモルホンハイドロクロライドのマイクロ粒子について得られた、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶解媒体における、比較のインビトロ放出プロファイル。
【０１７９】
図７：0.1N  HCl溶解媒体、次に、pH 7.4でのホスフェートバッファーにおける、２時間の逐次の曝露の間の、実施例２に従い調製されたオキシモルホンハイドロクロライドのタブレットについて得られた、及び、実施例１に従い調製されたオキシモルホンハイドロクロライドのマイクロ粒子について得られた、比較のインビトロ放出プロファイル。
【０１８０】
図８：実施例２に従い調製されそして破砕された、無傷の及び乳棒及び乳鉢により５０回転破砕された、オキシモルホンハイドロクロライドのタブレットについて得られた、0.1N  HCl溶解媒体における、比較のインビトロ放出プロファイル。
【０１８１】
図９：実施例３に従い調製されそして破砕された、無傷の及び乳棒及び乳鉢により５０回転破砕された、オキシモルホンハイドロクロライドのゼラチンカプセルについて得れらた、0.1N  HCl溶解媒体における、比較のインビトロ放出プロファイル。
【０１８２】
図１０：実施例４に従い調製されそして破砕された、無傷の及び乳棒及び乳鉢により５０回転破砕された、オキシモルホンハイドロクロライドのゼラチンカプセルについて得れらた、0.1N  HCl溶解媒体における、比較のインビトロ放出プロファイル。
【０１８３】
図１１：実施例５に従い調製されたオキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子の、２時間の0.1N  HCl溶解媒体、次にpH 7.4のホスフェートバッファーにおける逐次の曝露の間のインビトロ放出プロファイル。
【０１８４】
図１２：実施例５に従い調製されそして破砕された、無傷の及び乳棒及び乳鉢で５０回転破砕された、オキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子について得られた、0.1N  HCl溶解媒体における、比較のインビトロ放出プロファイル。
【０１８５】
図１３：実施例５に従い調製されたオキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子について得られた及び実施例６に従い調製されたオキシコドンのゼラチンカプセルについて得られた、２時間の0.1N  HCl溶解媒体、次にpH7.4のホスフェートバッファーにおける逐次の曝露の間の、比較のインビトロ放出プロファイル。
【０１８６】
図１４：実施例６に従い調製されそして破砕された、無傷の及び乳棒及び乳鉢で５０回転破砕された、オキシコドンハイドロクロライドのゼラチンカプセルについて得られた、0.1N  HCl溶解媒体における、比較のインビトロ放出プロファイル。
【０１８７】
図１５：３０％のコーティング割合を有し且つ実施例７に従い調製された（本発明の一部でない）、オキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子の、種々の溶解媒体、pH 6.8 のホスフェートバッファー及び0.1N  HCl、における、比較のインビトロ放出プロファイル。
【０１８８】
図１６：３０％のコーティング割合を有し且つ実施例７（本発明の一部でない）に従い調製されたオキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子について得られた、無傷の及び乳棒及び乳鉢により５０回転破砕された、実施例７に従い調製されそして破砕された（本発明の一部でない）、0.1N  HCl溶解媒体における、比較のインビトロｙ放出プロファイル。
【０１８９】
図１７：600 μmよりも厳密に大きいサイズを有し、実施例８（本発明の一部でない）に従い調製されたオキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子の、0.1N  HCl溶解媒体における２時間、次にpH7.5でのホスフェートバッファーの逐次的曝露の間の、インビトロ放出プロファイル。
【０１９０】
図１８：600 μmよりも厳密に大きいサイズを有するオキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子について得られた、無傷のおよび乳棒及び乳鉢で５０回転破砕された、実施例８（本発明の一部でない）に従い調製されそして破砕された、0.1N  HCl溶解媒体における、比較のインビトロ放出プロファイル。
【実施例１】
【０１９１】
オキシモルホンハイドロクロライドのマイクロ粒子の調製
【０１９２】
フェーズ１：顆粒の調製
【０１９３】
1615 gのオキシモルホンハイドロクロライド及び85 gのポビドン(ISP からのPlasdone  K29/32)が、2052.1 gの水及び1105.0 gのエタノールを有する反応器中に攪拌下で導入される。その溶液が、65℃で加熱される。オキシモルホンハイドロクロライド結晶及びポビドンが溶解したとき、該溶液の全てが底スプレー構成のGPCG1.1流動床において、300 gのセルローススフィア（PharmatransからのCellet（商標） 90）にスプレーされる。スプレー後、得られた産物が、80 μm及び250 μmの篩で篩分けされる。次に、1801.9 gの 80 μm〜250 μmの顆粒（これは該250 μm篩のメッシュを通過し且つ80 μm篩上に維持された産物の画分に対応する）が回収される。
【０１９４】
ステージ２：コーティングフェーズ
【０１９５】
フェーズ１の間に得られた４５０ｇの顆粒が、雰囲気温度で、アセトン／イソプロパノール／水の混合物（54/36/10重量百分率）に溶解された90 gのメタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー（EvonikからのEudragit（商標） L100-55）、135 gのメタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマー（EvonikからのEudragit（商標） S100）、180 gのエチルセルロース（DowからのEthocel（商標） 20premium）、及び45 gのトリエチルシトレート（Morflexから）によりコーティングされる。スプレー後、該コーティングされたマイクロ粒子が回収される。それらの体積平均径は、本明細書以下で詳しく記載された方法に従い決定され、270 μmである。
【０１９６】
レーザー回折による平均直径D(4;3)の測定
【０１９７】
粒子のサイズ分布は、Malvern Instrumentsからの、Scirocco 2000 タイプの乾燥粉末サンプラーを備えられたMastersizer（商標） 2000装置を用いたレーザー回折により測定される。広い範囲にわたり測定される粒子サイズ分布から始まり、相当体積平均径すなわちD(4;3)が、以下の式に従い計算される。
0005562428.tif 000003
【０１９８】
マイクロ粒子の溶解プロファイル
【０１９９】
上で調製された該マイクロ粒子のインビトロ溶解プロファイルが、溶解媒体0.1 N HCl 並びに、pH 4.5、pH 6.0、pH 6.8、及びpH7.4のホスフェートバッファーの900 ml中（全て37.0 ±0.5 °Cに維持され、且つ、100 rpmで回転するパドルにより攪拌される）におけるUVスペクトロメトリーにより測定される。種々の媒体における該マイクロ粒子について得られた溶解プロファイルが図４に提示される。溶解プロファイルは、溶解媒体0.1N HCl及びpH 4.5及びpH6.0のホスフェートバッファーにおいて観察された放出速度と比べて、pH 6.8及びpH 7.4のホスフェートバッファー媒体における活性成分のインビトロ放出速度の増加を示す。
【０２００】
マイクロ粒子の破砕
【０２０１】
フェーズ２の間に得られ且つオキシモルホンハイドロクロライドの80 mg用量に相当する該マイクロ粒子の画分、すなわち約320 mgが、250 mlのパイレックス（登録商標）乳鉢及びパイレックス（登録商標）乳棒を用いて５０回転の間（すなわち約１分）破砕された。用いられた破砕試験が本明細書以下に詳細に説明される。
【０２０２】
マイクロ粒子の破砕前後の双眼拡大鏡下で撮られた写真が図5a及び5bにそれぞれ示される。
【０２０３】
双眼拡大鏡下で観察されたマイクロ粒子の外観は、破砕前後で同じである。
【０２０４】
破砕試験
【０２０５】
前に言及されたとおり、該乳棒及び乳鉢技術は、破砕試験として、活性成分のマイクロ粒子の破砕に対する耐性又は本発明に従う活性成分のマイクロ粒子を含む固形経口医薬剤形の破砕に対する耐性を決定する為に用いられる。
【０２０６】
マイクロ粒子の形にある活性成分の用量又は無傷の経口医薬（タブレット又はゼラチンカプセルの中身）の用量が、250 mlのパイレックス（登録商標）乳鉢に導入され、そして、該乳鉢に対応するパイレックス（登録商標）乳棒を用いて、５０回転間、すなわち約１分間破砕される。
【０２０７】
破砕後に得られた粉末に含まれる活性成分のインビトロ放出速度が、次に、溶解試験の間に決定される。マイクロ粒子の又は無傷の経口医薬の溶解試験と同一であるこの試験は、European  Pharmacopoeia  6th  Edition,  6.5  Chapter  2.9.3  -  Test  for  dissolution  of  the  solid  forms、の方法に従い行なわれる。
【０２０８】
無傷の及び破砕されたマイクロ粒子又は無傷の及び破砕された経口医薬の溶解プロファイルが比較される：破砕された粉末の溶解プロファイルと無傷の調製物のそれとの間の０．５時間での違いが、破砕後の損傷したマイクロ粒子の割合又は該経口医薬の割合に対応し、残りの割合が、破砕に耐えたマイクロ粒子の割合又は本発明に従う経口医薬の割合に対応する。
【０２０９】
無傷の及び破砕された粒子の溶解プロファイル
【０２１０】
上で調製された無傷のマイクロ粒子のインビトロ溶解プロファイル及び破砕された同じマイクロ粒子のインビトロ溶解プロファイルが、37.0 ± 0.5 °Cで維持され且つ100 rpmで回転するパドルにより攪拌された900 mlの0.1 N  HCl溶解媒体中でUVスペクトロメトリーにより測定される。無傷のマイクロ粒子（×）及び破砕されたマイクロ粒子（▲）について得られた溶解プロファイルが、図６に対比される。２つの溶解プロファイルは同様であり、そして、62 %のEuropean  Pharmacopoeiaに従う類似係数（a  similarity  factor）を有する。該マイクロ粒子の１０％未満が傷つけられたことが注目される。破砕に付されたマイクロ粒子は、それらの調節された放出特性を維持した。
【実施例２】
【０２１１】
オキシモルホンハイドロクロライドのタブレットの調製
【０２１２】
タブレットの調製
【０２１３】
前の実施例（フェーズ２）において調製された遅らされ且つ調節された放出のマイクロ粒子の11.0gが、8.0 gのポリオキシエチレン（DowからのSentry  Polyox  WSR（商標）303）（前もって150 μm及び300μmの篩で篩い分けされた、残った画分は、150 μm〜300 μmに含まれるサイズである）、2.0 gのヒプロメロース（ColorconからのMethocel（商標）K15M  EP）、12.0 gのメチルセルロース（ColorconからのMethocel（商標）A15  LV）、24.0 gの微結晶性セルロース（FMCからのAvicel（商標） PH301）、24.0gのマンニトール（RoquetteからのPearlitol（商標） SD  200）、40 gのセルローススフィア（Asahi Kaseiから）、及び1.0 gのステアリン酸マグネシウムと混合される。この混合物が、Korsch  XP1プレス機を用いて、12mmの直径を有する円形の611 mgタブレットの製造のために用いられる。該混合物に施与された圧縮力は25 kNである。このようにして製造されたタブレットは、約97 Nの硬さを有する。
【０２１４】
逐次の曝露条件下での溶解プロファイル
【０２１５】
上で調製されたタブレットのインビトロ溶解プロファイルが、ＵＶスペクトロメトリーにより、37.0 ± 0.5℃に維持され且つ100 rpmで回転するパドルにより攪拌された0.1 N  HCl溶解媒体の９００ｍｌ中で２時間、次に、該媒体のｐＨ及び塩分濃度の調整後、7.4のpH且つ0.05 Mリン酸カリウムのホスフェートバッファーで、測定される。
【０２１６】
得られたタブレットの溶解プロファイル（▲）が、図７において、実施例１に従い調製された無傷マイクロ粒子のプロファイル（×）と比較される。２つの溶解プロファイルは同様であり、58 %のEuropean  Pharmacopoeiaに従う類似係数を有する。
【０２１７】
タブレットの破砕
【０２１８】
実施例２に従い得られたタブレット（オキシモルホンハイドロクロライドの20 mg用量に相当する）が、250 mlパイレックス（登録商標）乳鉢及びパイレックス（登録商標）乳棒を用いて５０回転の間（すなわち約１分）破砕された。用いられた破砕試験は上に記載される。
【０２１９】
無傷の及び破砕されたタブレットの溶解プロファイル
【０２２０】
上で調製された無傷のタブレット及び破砕された同タブレットのインビトロ溶解プロファイルが、37.0 ± 0.5℃に維持され且つ100rpmで回転するパドルにより攪拌された0.1 N  HClの900 ml中で、UVスペクトロメトリーにより測定される。無傷タブレット（×）及び破砕されたタブレット（▲）について得られた溶解プロファイルが図８において比較される。マイクロ粒子の約10 %が傷つけられた。他のマイクロ粒子は、それらの調節された放出プロファイルを維持した。２つの溶解プロファイルは同様であり、そして、61 %のEuropean Pharmacopoeiaに従う類似係数を有する。
【０２２１】
注入の為の抽出についてのインビトロ試験
【０２２２】
上で調製されたオキシモルホンハイドロクロライドのタブレットが、250 mlのパイレックス（登録商標）乳鉢及びパイレックス（登録商標）乳棒を用いて５０回転（すなわち約１分）破砕される。10 mlの水道水が該粉末に注がれる。次に、分散物が、マグネチックスターラーを用いて１０分間攪拌される。次に、分散物が10 mlシリンジにより５分にわたり、綿ペレットにより先端が覆われている27G針を通じて、引き取られる。
【０２２３】
該シリンジに引き取られた液体の量は0.1 ml未満であり、導入された抽出溶媒の量の1 %未満に相当する。
【実施例３】
【０２２４】
オキシモルホンハイドロクロライドのゼラチンカプセルの調製
【０２２５】
該ゼラチンカプセルの調製
【０２２６】
実施例１において調製された13.8 gの調節された放出の（放出調節）マイクロ粒子（フェーズ２）が、10.0 gのポリオキシエチレン（DowからのSentry Polyox WSR（商標）303、前もって、150 μm及び300 μmの篩により篩分けされた、維持された画分は、150 μm〜300 μmに含まれるサイズを有する）、50.0 gのセルローススフィア（Asahi Kaseiから）、0.8 gのコロイド状シリカ（EvonikからのAerosil（商標） 200）、及び0.4gのステアリン酸マグネシウムと混合される。この混合物が、300 mgの混合物、すなわち20 mg用量のオキシモルホンハイドロクロライド、を含むサイズ0のゼラチンカプセルの製造の為に用いられる。
【０２２７】
ゼラチンカプセルの破砕
【０２２８】
実施例３に従い得られたゼラチンカプセルの中身が、250 mlパイレックス（登録商標）乳鉢及びパイレックス（登録商標）乳棒を用いて、５０回転（すなわち約１分）破砕された。
【０２２９】
無傷の及び破砕されたゼラチンカプセルの溶解プロファイル
【０２３０】
上で調製された無傷ゼラチンカプセルのインビトロ溶解プロファイル及び同じゼラチンカプセルの破砕された中身のインビトロ溶解プロファイルが、37.0 ± 0.5℃で維持され且つ100rpmで回転するパドルにより攪拌された0.1 N  HCl溶解媒体の９００ｍｌ中で、ＵＶスペクトロメトリーにより測定される。無傷のゼラチンカプセル（×）及びゼラチンカプセルの破砕された中身（▲）について得られた溶解プロファイルが、図９において比較される。マイクロ粒子の約１０％が傷つけられた。他のマイクロ粒子は、それらの調節された放出プロファイルを維持した。２つの溶解プロファイルは同様であり、５６％のEuropean Pharmacopoeiaに従う類似係数を有する。
【０２３１】
注入の為の抽出についてのインビトロ試験
【０２３２】
実施例３に従い得られたオキシモルホンハイドロクロライドのゼラチンカプセルの中身が、250mlパイレックス（登録商標）乳鉢及びパイレックス（登録商標）乳棒を用いて５０回転（すなわち約１分）破砕される。10 mlの水道水がその破砕された粉末に注がれる。分散物が、次に、マグネチックスターラーを用いて１０分間攪拌される。次に、分散物は、１０ｍｌシリンジにより５分にわたって、先端が綿ペレットにより覆われた27G針を通じて引き取られる。
【０２３３】
該シリンジ中に引き取られた液体の量は0.6 ml未満であり、導入された抽出溶媒の体積の6 %未満に相当する。
【実施例４】
【０２３４】
オキシモルホンハイドロクロライドのゼラチンカプセルの調製
【０２３５】
該ゼラチンカプセルの調製
【０２３６】
実施例１に従い調製された13.8 gの調節された放出のマイクロ粒子が（フェーズ２）、10.0 gのポリオキシエチレン（DowからのSentry  Polyox  WSR（商標） 303、前もって150 μm及び300μmの篩により篩分けされた、維持された画分は150 μm〜300μmに含まれるサイズである）、25.0 gの陽イオン交換樹脂（Rohm  &  HaasからのAmberlite（商標）IR69F、前もって乾燥され、破砕され、そして150 μm及び300μmの篩で篩分けされた、維持された画分は、150 μm〜300μmに含まれるサイズである）、50.0 gのセルローススフィア（Asahi  Kaseiから）、1.0 gのコロイド状シリカ（EvonikからのAerosil（商標）200）、及び0.5 gのステアリン酸マグネシウムと混合される。この混合物が、401 mgの混合物、すなわち20 mg用量のオキシモルホンハイドロクロライドを含むサイズ0のゼラチン画分の製造の為に用いられる。
【０２３７】
該ゼラチンカプセルの破砕
【０２３８】
実施例４に従い得られたゼラチンカプセルの中身が、250 mlパイレックス（登録商標）乳鉢及びパイレックス（登録商標）乳棒を用いて、５０回転（すなわち約１分）破砕された。
【０２３９】
無傷の及び破砕されたゼラチンカプセルの溶解プロファイル
【０２４０】
上で調製された無傷ゼラチンカプセルのインビトロ溶解プロファイル及び同ゼラチンカプセルの圧砕された中身のインビトロ溶解プロファイルが、37.0 ± 0.5 ℃に維持され且つ100 rpmで回転するパドルにより攪拌された0.1 N HCl溶解媒体の９００ｍｌ中でＵＶスペクトロメトリーにより測定される。無傷ゼラチンカプセル（×）について得られた溶解プロファイル及びゼラチンカプセルの破砕された中身（▲）について得られた溶解プロファイルが、図１０に比較される。該ゼラチンカプセルに含まれるオキシモルホンハイドロクロライドの用量の１５％だけが即時に利用可能である。他のマイクロ粒子は、無傷のままであり、そして、それらの調節放出プロファイルを維持した。
【０２４１】
注入の為の抽出についてのインビトロ試験
【０２４２】
実施例４に従い得られたオキシモルホンハイドロクロライドのゼラチンカプセルの中身が、250 mlパイレックス（登録商標）乳鉢及びパイレックス（登録商標）乳棒を用いて、５０回転（すなわち約１分）破砕される。１０ｍｌの水道水がその破砕された粉末に注がれる。次に、該分散物が、１０分間マグネチックスターラーを用いて攪拌される。次に、該分散物が、１０ｍｌシリンジをにより５分にわたって、先端が綿ペレットにより覆われた27G針を通じて引き取られる。
【０２４３】
該シリンジへと引き取られた液体の量は0.6 ml未満であり、導入された抽出溶媒の体積の6 %未満に相当する。
【０２４４】
経口摂取のための抽出についてのインビトロ試験
【０２４５】
20mg用量のオキシモルホンハイドロクロライドに相当する、実施例４に従い得られたゼラチンカプセルの中身が、250 mlパイレックス（登録商標）乳鉢及び乳棒を用いて、５０回転（すなわち約１分）破砕された。破砕された粉末が回収され、そして、125 mlポリエチレンボトルに導入され、そこに100 mlの水道水が注がれる。ねじ込みストッパーにより閉じられた該ポリエチレンボトル中に含まれる該分散物が、７時間、雰囲気温度で、傾斜した回転ディスクを用いて、４５℃で且つ30 rpmの回転スピードで、攪拌され、次に、該閉じられたポリエチレンボトル中で雰囲気温度で休まされる。該分散物の３ｍｌの２つの試料が、該破砕された粉末が１００ｍｌの抽出液と接触されたときの７時間後及び２４時間後にとられ、そして次に、0.45 μm Acrodisc（商標）フィルターで濾過され、そして HPLCクロマトグラフィーにより分析される。
【０２４６】
１００ｍｌの抽出液に導入された該２０ｍｇの破砕されたオキシモルホンハイドロクロライドに対する該抽出液（水道水）中に溶解されたオキシモルホンハイドロクロライドの割合が、以下の表に提示される。
【０２４７】
前のステージに従い調製されそして破砕されたゼラチンカプセルの中身の分散の２４時間後、該ゼラチンカプセルに含まれるオキシモルホンハイドロクロライドの用量(20 mg)の12 %だけ、すなわち2.4 mgのオキシモルホンハイドロクロライドが、即時に利用可能である。
【０２４８】
0005562428.tif 000004
【実施例５】
【０２４９】
オキシコドンハイロドクロライドのマイクロ粒子の調製
【０２５０】
フェーズ１：顆粒の調製
【０２５１】
1615.0gのオキシコドンハイドロクロライド及び85.0 gのポビドン（ISP からのPlasdone（商標） K29/32）が、2052.1 gの水及び1105.0 gのエタノールを含む反応器中に攪拌下で導入される。該溶液が、65℃で加熱される。オキシコドンハイドロクロライド結晶及びポビドンが溶解したときに、該溶液全てが、底スプレー構成におけるGPCG1.1流動床中で、300.0 gのセルローススフィア（Pharmatrans からのCellet（商標） 90）にスプレーされる。
【０２５２】
スプレー後、得られた産物が、80 μm及び250 μmの篩で篩い分けされる。次に、2054.6 gの80 μm〜250μm顆粒（これは、250 μm篩のメッシュを通過し且つ80μm篩上に残った産物の画分に対応する）が回収される。
【０２５３】
フェーズ２：コーティングフェーズ
【０２５４】
フェーズ１の間に得られた400.0 gの顆粒が、雰囲気温度で、GPCG1.1流動床において、2484.0 gのアセトン、1656.0 gのイソプロパノール、及び460.0 gの水の混合物中に溶解された119.99 gのメタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー（EvonikからのEudragit（商標）L100-55）、80.01 gのメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー（EvonikからのEudragit（商標） S100）、160.02gのエチルセルロース（DowからのEthocel（商標） 20  premium）、及び40.02gのトリエチルシトレート（JungbunzlauerからのCitrofol  AI）によりコーティングされる。
【０２５５】
3333gのコーティング溶液のスプレー後、11.5 gの粒子の試料がとられる。採取されたマイクロ粒子のコーティング割合は40 %である。採取されたマイクロ粒子の体積平均径は、前に記載された方法に従いレーザー回折により決定され、275 μmである。
【０２５６】
逐次的曝露条件下の溶解プロファイル
【０２５７】
上で調製されたオキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子のインビトロ溶解プロファイルが、ＵＶスペクトロメトリーにより、37.0 ± 0.5℃で維持され、そして、100 rpmで回転するパドルにより攪拌された、900 mlの0.1 N  HCl中で２時間測定され、次に、該媒体のｐＨ及び塩分濃度の調整後、ｐＨ７．４且つ0.05 Mリン酸カリウムで測定される。
【０２５８】
得られた溶解プロファイルが図１１に提示される。調製されたオキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子は、時間及び周囲媒体のｐＨに依存する放出プロファイルを示す。
【０２５９】
マイクロ粒子の破砕
【０２６０】
フェーズ２の間に得られ且つ80 mgのオキシコドンハイドロクロライドの用量に相当するマイクロ粒子の量、すなわち約175mgが、250 mlパイレックス（登録商標）乳鉢及びパイレックス（登録商標）乳棒を用いて、５０回転（すなわち約１分）破砕された。用いられた破砕試験は上記に記載される。
【０２６１】
無傷の及び破砕された粒子の溶解プロファイル
【０２６２】
上のフェーズ２で調製された無傷マイクロ粒子及び破砕された同じマイクロ粒子ののインビトロ溶解プロファイルが、ＵＶスペクトロメトリーにより、37.0 ± 0.5℃に維持され且つ100 rpmで回転するパドルにより攪拌された900 mlの0.1 N  HCl中で測定される。無傷のマイクロ粒子（×）及び破砕されたマイクロ粒子（▲）について得られた溶解プロファイルが図１２において対比される。
【０２６３】
該マイクロ粒子の15 %だけが傷つけられたことが注目される。他のマイクロ粒子は、それらの放出調節特性を維持した。
【実施例６】
【０２６４】
オキシコドンハイドロクロライドのゼラチンカプセルの調製
【０２６５】
該ゼラチンカプセルの調製
【０２６６】
実施例５（フェーズ２）において調製された1.730 gの該調節された放出のマイクロ粒子が、0.400 gのポリオキシエチレン（DowからのSentry  Polyox  WSR（商標）303、前もって150μm及び300 μmの篩で篩い分けされた、維持された画分は150μm〜300 μmに含まれるサイズを有する）、1.007 gの陽イオン交換樹脂（前もって乾燥され、破砕され、そして150 μm 及び300 μmの篩で篩分けされたRohm  &  Haas からのAmberlite（商標）IR69F、維持された画分は150 μm〜300 μmに含まれるサイズを有する）、0.035 gのコロイド状シリカ（Evonik からのAerosil（商標） 200）、及び0.016 gのステアリン酸マグネシウムと混合される。この混合物が、319 mgの混合物、すなわち80 mg用量のオキシコドンハイドロクロライド、を含むサイズ0のゼラチンカプセルの製造の為に、用いられる。
【０２６７】
逐次的曝露条件下の溶解プロファイル
【０２６８】
上で調製されたオキシコドンハイドロクロライドのゼラチンカプセルのインビトロ溶解プロファイルが、ＵＶスペクトロメトリーにより、900 mlの0.1 N  HClにおいて２時間、次に、媒体のｐＨ及び塩分濃度の調整後、7.5のｐＨ及び0.05 Mリン酸カルシウムで、37.0 ± 0.5℃に維持され且つ100 rpmで回転するパドルにより攪拌され、測定される。
【０２６９】
得られたゼラチンカプセル（▲）の溶解プロファイルが、図１３において、実施例５に従い調製された無傷マイクロ粒子（×）のプロファイルと比較される。２つの溶解プロファイルは同様であり、そして、58 %のEuropean Pharmacopoeiaに従う類似係数を有する。
【０２７０】
ゼラチンカプセルの破砕
【０２７１】
上記で得られたゼラチンカプセルの中身が、250 mlパイレックス（登録商標）乳鉢及びパイレックス（登録商標）乳棒を用いて、５０回転（すなわち１分）破砕された。
【０２７２】
無傷の及び破砕されたゼラチンカプセルの溶解プロファイル
【０２７３】
上で調製された無傷ゼラチンカプセルのインビトロ溶解プロファイル及び同じゼラチンカプセルの破砕された中身のインビトロ溶解プロファイルが、ＵＶスペクトロメトリーにより、37.0 ± 0.5℃で維持され及び100 rpmで回転するパドルにより攪拌された、900 mlの0.1 N  HClで２時間、次に、該媒体のｐＨ及び塩分濃度の調整後、ｐＨ７．４及び0.05 Mリン酸カリウムのホスフェートバッファーで測定される。無傷ゼラチンカプセル（×）について及び該ゼラチンカプセルの破砕された中身（▲）について得られた溶解プロファイルが図１４において対比される。
【０２７４】
該マイクロ粒子の10 %だけが破砕の間に傷つけられたことが注目される。他のマイクロ粒子は、それらの放出調節特定を維持した。
【０２７５】
注入の為の抽出についてのインビトロ試験
【０２７６】
実施例６に従い得られたオキシコドンハイドロクロライドのゼラチンカプセルの中身が、250 mlパイレックス（登録商標）乳鉢及びパイレックス（登録商標）乳棒を用いて、５０回転（すなわち約１分）破砕される。１０ｍｌの水道水が、該破砕された粉末に注がれる。次に、分散物が１０分間、マグネチックスターラーを用いて攪拌される。次に、該分散物が、５分にわたって、１０ｍｌシリンジを用いて、先端が綿ペレットにより覆われた２７Ｇ針を通じて引き取られる。
【０２７７】
該シリンジによって引き取られた液の量は０．２ｍｌ未満であり、導入された抽出溶媒の量の２％未満に相当する。
【０２７８】
例７ (本発明の一部でない)
【０２７９】
３０％のコーティング割合を有するオキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子の調製
【０２８０】
実施例５のフェーズ２の間に得られた2143.0 gのコーティング溶液が、実施例５のフェーズ１の間に得られた400.0 gの顆粒にスプレーされる。9.0 gの粒子の試料が採取される。採取されたマイクロ粒子のコーティング割合は30 %である。採取されたマイクロ粒子の体積平均直径は263 μmである。
【０２８１】
マイクロ粒子の溶解プロファイル
【０２８２】
上で調製されたオキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子のインビトロ溶解プロファイルが、ＵＶスペクトロメトリーにより、37.0 ± 0.5℃で維持され且つ100 rpmで回転するパドルにより攪拌された、900 mlの0.1 N  HCl及び900 mlの6.8のｐＨの0.05 Mリン酸カリウムバッファーにおいて測定される。得られた溶解プロファイルが図１５に提示される。
【０２８３】
３０％のコーティング割合を有する調製されたオキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子は、6.8のｐＨでの媒体（▲）において、0,1N  HClにおいて得られたもの（×）と比較して、加速された放出プロファイルを有する。
【０２８４】
マイクロ粒子の破砕
【０２８５】
３０％のコーティング割合を有する約142 mgのマイクロ粒子（80 mgのオキシコドンハイドロクロライドの用量に相当する）が、250 mlパイレックス（登録商標）乳鉢及びパイレックス（登録商標）乳棒を用いて、５０回転（すなわち約１分）破砕された。
【０２８６】
無傷の及び破砕された粒子の溶解プロファイル
【０２８７】
上で調製された無傷マイクロ粒子のインビトロ溶解プロファイル及び破砕された同じマイクロ粒子の溶解プロファイルが、ＵＶスペクトロメトリーにより、37.0 ± 0.5℃で維持され且つ100 rpmで回転するパドルにより攪拌された900 mlの0.1 N  HCl中で測定される。無傷のマイクロ粒子（×）及び破砕されたマイクロ粒子（▲）について得られた溶解プロファイルが図１６に対比される。
【０２８８】
67%のマイクロ粒子が破砕の間に傷つけられたこと及びそれらの放出調節特性は維持されなかったことが注目される。
【０２８９】
例８（本発明の一部でない）
【０２９０】
600μmより真に大きいサイズを有するオキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子の調製
【０２９１】
フェーズ１：顆粒の調製
【０２９２】
137.3gのオキシコドンハイドロクロライド及び7.2 gのポビドン（ISPからのPlasdone（商標） K29/32）が、174.4 gの水及び93.9 gのエタノールを有する反応器中に攪拌下で導入される。該溶液が、65℃で加熱される。オキシコドンハイドロクロライド結晶及びポビドンが溶解したときに、溶液全てが、底スプレー構成にあるMinGlatt  8008流動床において、セルローススフィア(Asahi  KaseiからのCelphere  CP203)の25.5 gにスプレーされる。
【０２９３】
スプレー後、157.1gの顆粒が回収される。
【０２９４】
フェーズ２：コーティングフェーズ
【０２９５】
フェーズ１の間に得られた顆粒の40.0 gが、雰囲気温度で、GPCG1.1流動床において、165.6 gのアセトン、110.4 gのイソプロパノール、及び30.70 gの水の混合物中に溶解された14.67 gのメタクリル酸及びエチルアクリレートのコポリマー(EvonikからのEudragit（商標）L100-55)、2.60 gのメタクリル酸及びメチルメタクリレートのコポリマー (Evonik からのEudragit（商標）S100)、6.66 gのエチルセルロース(Dow からのEthocel（商標）20  premium)、及び2.67 gのトリエチルシトレート(Jungbunzlauer からのCitrofol  AI)によりコーティングされる。
【０２９６】
スプレー後、コーティングされたマイクロ粒子が回収される。該回収されたマイクロ粒子の体積平均直径は666 μmである。
【０２９７】
逐次の曝露条件下の溶解プロファイル
【０２９８】
上で調製されたオキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子のインビトロ溶解プロファイルが、ＵＶスペクトロメトリーにより、37.0 ± 0.5℃に維持され且つ100 rpmで回転するパドルにより攪拌された、900 mlの0.1 N  HClにおいて２時間、次に、媒体のｐＨ及び塩分濃度の調整後、7.5のｐＨで及び0.05 Mリン酸カリウムで、測定される。
【０２９９】
得られた溶解プロファイルが図１７に提示される。600 μmよりも大きいサイズのオキシコドンハイドロクロライドのマイクロ粒子が、時間から及び周囲媒体のｐＨに依存する放出プロファイルを示す。
【０３００】
マイクロ粒子の破砕
【０３０１】
フェーズ２の間に調製された約174 mgのマイクロ粒子（80 mgのオキシコドンハイドロクロライドの用量に相当する）が、250 mlパイレックス（登録商標）乳鉢及びパイレックス（登録商標）乳棒を用いて、５０回転（すなわち１分）破砕された。
【０３０２】
無傷の及び破砕された粒子の溶解プロファイル
【０３０３】
該フェーズ２の間に上記調製された無傷のマイクロ粒子のインビトロ溶解プロファイル及び破砕された同マイクロ粒子のインビトロ溶解プロファイルが、ＵＶスペクトロメトリーにより、37.0 ± 0.5℃で維持され且つ100 rpmで回転するパドルにより攪拌された900 mlの0.1 N  HClにおいて測定される。無傷のマイクロ粒子（×）及び破砕されたマクロ粒子（▲）について得られた溶解プロファイルが図１８において対比される。
【０３０４】
溶解試験の最初のサンプリングから、すなわち酸性媒体における３０分から、該破砕されたマイクロ粒子は、該マイクロ粒子内に最初に含まれるオキシコドンハイドロクロライドの用量の１００％を放出した。
【０３０５】
600μmより大きいサイズを有するマイクロ粒子全てが、破砕の間に傷つけられた。それらは、破砕後に、それらの放出調節特性を維持しなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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