(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005507810.tif 000202
［式中：
・Ｚは−Ｎ−もしくは＞ＣＨであり；
・Ｒ1は−Ｈもしくは−Ｃ1〜4アルキルであり；
・Ａｒ1は、各々非置換のまたは１もしくは２個のＲa部分で炭素環員において置換された、２−チアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルもしくは５−ピリミジニルであり；
ここで、各Ｒa部分は−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｃ1〜4アルキル、−ＯＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ1〜4アルキルであり；そして
・Ａｒ2は：
（ａ）非置換の１−ナフチル；またはフェナントレニル、ピレニル、フルオレニル、２−ナフチルもしくはＮ−Ｒd−９Ｈ−カルバゾリル部分、ここで、Ｒdは−Ｈ、−Ｃ1〜4アルキルおよびフェニルよりなる群から選択され、各該部分は非置換であるかまたは１、２もしくは３個のＲe置換基で置換され、
ここで、各Ｒe置換基は−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｃ1〜4アルキル、−ＯＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcは前に定
義したとおりである；
（ｂ）縮合環構造を形成するために０もしくは１個の二重結合を有する−（ＣＨ2）3〜5−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−および−ＯＣＦ2Ｏ−よりなる群から選択される基に２個の隣接する環炭素原子において縮合したフェニル；または４−ベンゾ［１，３］ジオキソリルを形成するために−ＯＣＨ2Ｏ−で隣接する環炭素原子上で置換されたフェニル；各フェニル部分はさらに非置換であるかまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲe置換基で置換される；
（ｃ）Ａｒ6、ここで、Ａｒ6は、非置換のまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲe置換基で置換された、１もしくは２個の窒素へテロ原子を有する、結合点として
炭素を有する６員の単環式ヘテロアリ−ルである；
（ｄ）環結合点として炭素原子を有する、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、そして場合により窒素で置換された４個までの追加の炭素環原子を有していてもよい、９もしくは１０員の縮合した二環式ヘテロアリ−ル、該縮合した二環式ヘテロアリ−ルは５個以下のヘテロ原子を有し、そして非置換であるかまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲe置換基で置換される；
（ｅ）Ｒgで３もしくは４位において置換され、そして場合により１、２もしくは３個の置換基Ｒhでさらに置換されていてもよいフェニル、
ここで、各Ｒgは場合により−ＮＲiＲj（ここで、ＲiおよびＲjは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ1〜8アルキルであるか、またはＲiおよびＲjは結合の窒素環原子と一緒になって場合によりＯ、Ｓ、＞ＮＨもしくは＞ＮＣ1〜4アルキルで置換された１個の追加の炭素環原子を有していてもよい５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキル環を形成する）で置換されていてもよい、−Ｃ2〜8アルキル、−Ｃ2〜8アルケニル、−ＯＣ3〜8シクロアルキル、−ＯＣ3〜8ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ2〜10アルキルよりなる群から独立して選択され、；そして
各Ｒh置換基は−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｃ1〜4アルキル、−ＯＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcは前に定義したとおりである；
（ｆ）−Ｌ−Ａｒ3で３もしくは４位において置換されたフェニル、ここで：
・Ｌは−（ＣＨ2）1〜3−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＮＨ−、＞ＮＣ1〜4アルキル、＞Ｓ（＝Ｏ）0〜2、−ＯＳＯ2−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および共有結合よりなる群から選択されるリンカーであり；そして
・Ａｒ3は：
（１）フェニル、ナフチルおよびフェナントレニル、
（２）Ａｒ6'、ここで、Ａｒ6'は１もしくは２個の窒素へテロ原子を有する、結合点として炭素を有する６員の単環式ヘテロアリ−ルである、
（３）Ａｒ5'、ここで、Ａｒ5'はＯ、Ｓ、＞ＮＨおよび＞ＮＲf（ここで、Ｒfは−Ｃ1〜8アルキルもしくは−Ｃ0〜3フェンアルキルである）よりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、そして０、１、２もしくは３個の追加の窒素へテロ原子を有する、結合点として炭素を有する５員の単環式ヘテロアリ−ルである、ならびに
（４）環結合点として炭素を有する、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、そして場合により窒素で置換された４個までの追加の炭素環原子を有していてもよい、９もしくは１０員の縮合した二環式ヘテロアリ−ル、該縮合した二環式ヘテロアリ−ルは５個以下のヘテロ原子を有する
よりなる群から選択される部分であり；
ここで、部分（１）〜（４）の各々は縮合環構造を形成するために場合により隣接する炭素上で−ＯＣ1〜4アルキレンＯ−、−（ＣＨ2）2〜3ＮＨ−、−（ＣＨ2）1〜2ＮＨ（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2〜3Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）−もしくは−（ＣＨ2）1〜2Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）（ＣＨ2）−でジ置換されていてもよく、そして場合により１、２もしくは３個の置換基Ｒkでさらに置換されていてもよく、
ここで、各Ｒk置換基は−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｃ1〜4アルキル、−ＯＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcは前に定義したとおりである；
（ｇ）非置換のまたは１、２もしくは３個の置換基Ｒlで置換された、２−ヒドロキシフ
ェニルもしくは２−メトキシフェニル、
ここで、各Ｒl置換基は−ＣＨ3、６−Ｃ2〜4アルキル、６−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、６−ＯＣ2〜6アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−ＳＣ1〜4アルキル、−ＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcは前に定義したとおりである；
（ｈ）非置換のまたは１、２もしくは３個の置換基Ｒmで置換された４−ハロフェニル、
ここで、各Ｒm置換基は−ＣＨ3、２−Ｃ2〜4アルキル、２−Ｃ2〜4アルケニル、３−ヒドロキシ、４−ヒドロキシ、−ＯＣＨ3、２−ＯＣ2〜6アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−ＳＣ1〜4アルキル、−ＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcは前に定義したとおりである；あるいは
（ｉ）２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニルもしくは３，４−ジメトキシフェニル
である］
の化合物またはそのような化合物の製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1が−Ｈである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ2が非置換のまたは１、２もしくは３個の置換基Ｒlで置換された２−メトキシフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ1が２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルである請求項１に記載の化
合物。
【請求項５】
・Ｚが−Ｎ−もしくは＞ＣＨであり；
・Ｒ1が−Ｈもしくは−Ｃ1〜4アルキルであり；
・Ａｒ1が、各々非置換のまたは１もしくは２個のＲa部分で炭素環員において置換された、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルもしくは５−ピリミジニルであり；
ここで、各Ｒa部分が−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｃ1〜4アルキル、−ＯＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcが各々独立
して−Ｈもしくは−Ｃ1〜4アルキルであり；そして
・Ａｒ2が：
（ａ）非置換の１−ナフチル；またはフェナントレニル、ピレニル、フルオレニル、２−ナフチルもしくはＮ−Ｒd−９Ｈ−カルバゾリル部分、ここで、Ｒdが−Ｈ、−Ｃ1〜4アルキルおよびフェニルよりなる群から選択され、各該部分が非置換であるかまたは１、２もしくは３個のＲe置換基で置換され、
ここで、各Ｒe置換基が−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｃ1〜4アルキル、−ＯＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcが前に定義したとおりである；
（ｂ）縮合環構造を形成するために０もしくは１個の二重結合を有する−（ＣＨ2）3〜5−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−および−ＯＣＦ2Ｏ−よりなる群から選択される基に２個の隣接する環炭素原子において縮合したフェニル；または４−ベンゾ［１，３］ジオキソリルを形成するために−ＯＣＨ2Ｏ−で隣接する環炭素原子上で置換されたフェニル；各フェニル部分がさらに非置換であるかまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲe置換基で置換される；
（ｃ）Ａｒ6、ここで、Ａｒ6が、非置換のまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲe置換基で置換された、１もしくは２個の窒素へテロ原子を有する、結合点として炭素を有する６員の単環式ヘテロアリ−ルである；
（ｄ）環結合点として炭素原子を有する、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、そして場合により窒素で置換された４個までの追加の炭素環原子を有していてもよい、９もしくは１０員の縮合した二環式ヘテロアリ−ル、該縮合した二環式ヘテロアリ−ルが５個以下のヘテロ原子を有し、そして非置換であるかまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲe置換基で置換される；
（ｅ）Ｒgで３もしくは４位において置換され、そして場合により１、２もしくは３個の置換基Ｒhでさらに置換されていてもよいフェニル、
ここで、各Ｒgが場合により−ＮＲiＲj（ここで、ＲiおよびＲjが各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ1〜8アルキルであるか、またはＲiおよびＲjが結合の窒素環原子と一緒になって場合によりＯ、Ｓ、＞ＮＨもしくは＞ＮＣ1〜4アルキルで置換された１個の追加の炭素環原子を有していてもよい５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキル環を形成する）で置換されていてもよい、−Ｃ2〜8アルキル、−Ｃ2〜8アルケニル、−ＯＣ3〜8シクロアルキル、−ＯＣ3〜8ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ2〜10アルキルよりなる群から独立して選択され；そして
各Ｒh置換基が−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｃ1〜4アルキル、−ＯＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcが前に定義したとおりである；
（ｆ）−Ｌ−Ａｒ3で３もしくは４位において置換されたフェニル、ここで：
・Ｌが−（ＣＨ2）1〜3−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＮＨ−、＞ＮＣ1〜4アルキル、＞Ｓ（＝Ｏ）0〜2、−ＯＳＯ2−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および共有結合よりなる群から選択されるリンカーであり；そして
・Ａｒ3が：
（１）フェニル、ナフチルおよびフェナントレニル、
（２）Ａｒ6'、ここで、Ａｒ6'が１もしくは２個の窒素へテロ原子を有する、結合点として炭素を有する６員の単環式ヘテロアリ−ルである、
（３）Ａｒ5'、ここで、Ａｒ5'がＯ、Ｓ、＞ＮＨおよび＞ＮＲf（ここで、Ｒfが−Ｃ1〜8アルキルもしくは−Ｃ0〜3フェンアルキルである）よりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、そして０、１、２もしくは３個の追加の窒素へテロ原子を有する、結合点として炭素を有する５員の単環式ヘテロアリ−ルである、ならびに
（４）環結合点として炭素を有する、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、そして場合により窒素で置換された４個までの追加の炭素環原子を有していてもよい、９もしくは１０員の縮合した二環式ヘテロアリ−ル、該縮合した二環式ヘテロアリ−ルが５個以下のヘテロ原子を有する
よりなる群から選択される部分であり；
ここで、部分（１）〜（４）の各々が縮合環構造を形成するために場合により隣接する炭素上で−ＯＣ1〜4アルキレンＯ−、−（ＣＨ2）2〜3ＮＨ−、−（ＣＨ2）1〜2ＮＨ（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2〜3Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）−もしくは−（ＣＨ2）1〜2Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）（ＣＨ2）−でジ置換されていてもよく、そして場合により１、２もしくは３個の置換基Ｒkでさらに置換されていてもよく、
ここで、各Ｒk置換基が−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｃ1〜4アルキル、−ＯＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcが前に定
義したとおりである；
（ｇ）非置換のまたは１、２もしくは３個の置換基Ｒlで置換された２−ヒドロキシフェニル、
ここで、各Ｒl置換基が−ＣＨ3、６−Ｃ2〜4アルキル、６−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、６−ＯＣ2〜6アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−ＳＣ1〜4アルキル、−ＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcが前に定義したとおりである；
（ｈ）非置換のまたは１、２もしくは３個の置換基Ｒmで置換された４−ハロフェニル、
ここで、各Ｒm置換基が−ＣＨ3、２−Ｃ2〜4アルキル、２−Ｃ2〜4アルケニル、３−ヒドロキシ、４−ヒドロキシ、−ＯＣＨ3、２−ＯＣ2〜6アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−ＳＣ1〜4アルキル、−ＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcが前に定義したとおりである；あるいは
（ｉ）２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニルもしくは３，４−ジメトキシフェニル
である
請求項１に記載の化合物またはそのような化合物の製薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｚが−Ｎ−である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が−Ｈである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ2が、各々非置換のまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲe置換基で置換された、フェナントレン−９−イル、ピレン−１−イル、９Ｈ−フルオレン−２−イル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−ヒドロキシナフタレン−２−イル、６−メトキシナフタレン−２−イルもしくは９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルである請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ2が、各々非置換のまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲe置換基で置換された、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルもしくは２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリルである請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ2が、各々非置換のまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲe置換基で置換された、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルもしくは６−ブロモ−ピリジン−２−イルである請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ2が−Ｌ−Ａｒ3（ここで、Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＳＯ2−、−ＯＳＯ2−もしくは共有結合である）で３もしくは４位において置換されたフェニルである請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ2が２−ヒドロキシフェニル、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルもしくは５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニルである請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ1が、各々非置換のまたは１もしくは２個の前に定義したとおりのＲa部分で炭素環原子において置換された、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニルもしくは４−ピリミジニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ2が非置換の２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ2が非置換の４−ベンゾ［１，３］ジオキソリルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ2が、各々非置換のまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲe置換基で置換された、２−インドリル、３−インドリル、２−キノリニル、３−キノリニルもしくは２−キノキサリニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒ2が２−キノリニルもしくは３−キノリニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒ2が４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−ビニルフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、３−プロポキシフェニル、４−プロポキシフェニル、３−イソブトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、３−イソブトキシフェニル、４−イソブトキシフェニル、４−シクロヘキシルオキシフェニル、３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル、３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル、３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニルもしくは３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒ3が４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−クロロフェニル、９−フェナントレニル、４−カルボメトキシルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メトキシフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルもしくは非置換のフェニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒ2が３，４−ジブロモフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニルもしくは４−クロロ−３−トリフルオロメチルである請求項７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒ2が３，４−ジブロモフェニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項２２】
式（Ｉ）：
【化２】
0005507810.tif 000203
［式中：
・Ｚは−Ｎ−もしくは＞ＣＨであり；
・Ｒ1は−Ｈもしくは−Ｃ1〜4アルキルであり；
・Ａｒ1は、各々非置換のまたは１もしくは２個のＲa部分で炭素環員において置換された、２−チアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルもしくは５−ピリミジニルであり；
ここで、各Ｒa部分は−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｃ1〜4アルキル、−ＯＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ1〜4アルキルであり；そして
・Ａｒ2は：
（ａ）フェナントレニル、ピレニル、フルオレニル、ナフチルもしくはＮ−Ｒd−９Ｈ−カルバゾリル部分、ここで、Ｒdは−Ｈ、−Ｃ1〜4アルキルおよびフェニルよりなる群から選択され、各該部分は非置換であるかまたは１、２もしくは３個のＲe置換基で置換され、
ここで、各Ｒe置換基は−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｃ1〜4アルキル、−ＯＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcは前に定義したとおりである；
（ｂ）非置換のまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲe置換基で置換された、縮合環構造を形成するために０もしくは１個の二重結合を有する−（ＣＨ2）3〜5−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＦ2Ｏ−および−ＯＣＨ2Ｏ−よりなる群から選択される基に２個の隣接する環炭素原子で縮合したフェニル；
（ｃ）Ａｒ6、ここで、Ａｒ6は非置換のまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲe置換基で置換された、１もしくは２個の窒素へテロ原子を有する、結合点として炭素を有する６員の単環式ヘテロアリ−ルである；
（ｄ）環結合点として炭素原子を有する、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、そして場合により窒素で置換された４個までの追加の炭素環原子を有していてもよい、９もしくは１０員の縮合した二環式ヘテロアリ−ル、該縮合した二環式ヘテロアリ−ルは５個以下のヘテロ原子を有し、そして非置換であるかまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲe置換基で置換される；
（ｅ）Ｒgで３もしくは４位で置換され、そして場合により１、２もしくは３個の置換基Ｒhでさらに置換されていてもよいフェニル、
ここで、各Ｒgは場合により−ＮＲiＲj（ここで、ＲiおよびＲjは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ1〜8アルキルであるか、またはＲiおよびＲjは結合の窒素環原子と一緒になって場合によりＯ、Ｓ、＞ＮＨもしくは＞ＮＣ1〜4アルキルで置換された１個の追加の炭素環原子を有していてもよい５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキル環を形成する）で置換されていてもよい−Ｃ2〜8アルキル、−Ｃ2〜8アルケニル、−ＯＣ3〜8シクロアルキル、−ＯＣ3〜8ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ2〜10アルキルよりなる群から独立して選択され；そして
各Ｒh置換基は−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｃ1〜4アルキル、−ＯＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcは前に定義したとおりである；
（ｆ）−Ｌ−Ａｒ3で３もしくは４位で置換されたフェニル、ここで：
・Ｌは−（ＣＨ2）1〜3−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＮＨ−、＞ＮＣ1〜4アルキル、＞Ｓ（＝Ｏ）0〜2、−ＯＳＯ2−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および共有結合よりなる群から選択されるリンカーであり；そして
・Ａｒ3は：
（１）フェニル、ナフチルおよびフェナントレニル、
（２）Ａｒ6'、ここで、Ａｒ6'は１もしくは２個の窒素へテロ原子を有する、結合点として炭素を有する６員の単環式ヘテロアリ−ルである、
（３）Ａｒ5'、ここで、Ａｒ5'はＯ、Ｓ、＞ＮＨおよび＞ＮＲf（ここで、Ｒfは−Ｃ1〜8アルキルもしくは−Ｃ0〜3フェンアルキルである）よりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、そして０、１、２もしくは３個の追加の窒素へテロ原子を有する、結合点として炭素を有する５員の単環式ヘテロアリ−ルである、ならびに
（４）環結合点として炭素を有する、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、そして場合により窒素で置換された４個までの追加の炭素環原子を有していてもよい、９もしくは１０員の縮合した二環式ヘテロアリ−ル、該縮合した二環式ヘテロアリ−ルは５個以下のヘテロ原子を有する
よりなる群から選択される部分であり；
ここで、部分（１）〜（４）の各々は縮合環構造を形成するために場合により隣接する炭素上で−ＯＣ1〜4アルキレンＯ−、−（ＣＨ2）2〜3ＮＨ−、−（ＣＨ2）1〜2ＮＨ（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2〜3Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）−もしくは−（ＣＨ2）1〜2Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）（ＣＨ2）−でジ置換されていてもよく、そして場合により１、２もしくは３個の置換基Ｒkでさらに置換されていてもよく、
ここで、各Ｒk置換基は−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｃ1〜4アルキル、−ＯＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcは前に定義したとおりである；
（ｇ）非置換のまたは１、２もしくは３個の置換基Ｒlで置換された、２−ヒドロキシフェニルもしくは２−メトキシフェニル、
ここで、各Ｒl置換基は−ＣＨ3、６−Ｃ2〜4アルキル、６−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、６−ＯＣ2〜6アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−ＳＣ1〜4アルキル、−ＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcは前に定義したとおりである；
（ｈ）非置換のまたは１、２もしくは３個の置換基Ｒmで置換された４−ハロフェニル、
ここで、各Ｒm置換基は−ＣＨ3、２−Ｃ2〜4アルキル、２−Ｃ2〜4アルケニル、３−ヒドロキシ、４−ヒドロキシ、−ＯＣＨ3、２−ＯＣ2〜6アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−ＳＣ1〜4アルキル、−ＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcは前に定義したとおりである；あるいは
（ｉ）２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニルもしくは３，４−ジメトキシフェニル
である］
の化合物またはそのような化合物の製薬学的に許容しうる塩を有効成分として含んでなる、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）により引き起こされる疾患、障害もしくは医学的症状を患っているかもしくはそのように診断される患者の処置剤。
【請求項２３】
該化合物が：
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリミジン−２−イルアミド；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリミジン−２−イルアミド；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド；
４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
およびその製薬学的に許容しうる塩
よりなる群から選択される請求項２２に記載の処置剤。
【請求項２４】
脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）により引き起こされる疾患、障害もしくは医学的症状が、不安、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、運動障害、ＨＩＶ消耗性症候群、閉鎖性頭部損傷、発作、アルツハイマー病、癲癇、トゥーレット症候群、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、視神経炎、自己免疫性ブドウ膜炎、薬物離脱症状、悪心、嘔吐、性機能障害、外傷後ストレス障害、脳血管痙攣、緑内障、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、免疫抑制、胃食道逆流性疾患、麻痺性イレウス、分泌性下痢、胃潰瘍、関節リウマチ、望まれていない妊娠、高血圧、癌、肝炎、アレルギー性気道疾患、自己免疫性糖尿病、難治性掻痒又は神経炎症によるものである請求項２２に記載の処置剤。
【請求項２５】
疾患、障害もしくは医学的症状が：不安、疼痛、炎症、睡眠障害、摂食障害および運動障害よりなる群から選択される請求項２２に記載の処置剤。
【請求項２６】
疾患、障害もしくは医学的症状が多発性硬化症である請求項２２に記載の処置剤。
【請求項２７】
疾患、障害もしくは医学的症状が炎症における疼痛である請求項２２に記載の処置剤。
【請求項２８】
（ａ）式（Ｉ）：
【化３】
0005507810.tif 000204
［式中：
・Ｚは−Ｎ−もしくは＞ＣＨであり；
・Ｒ1は−Ｈもしくは−Ｃ1〜4アルキルであり；
・Ａｒ1は、各々非置換のまたは１もしくは２個のＲa部分で炭素環員において置換された、２−チアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルもしくは５−ピリミジニルであり；
ここで、各Ｒa部分は−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｃ1〜4アルキル、−ＯＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ1〜4アルキルであり；そして
・Ａｒ2は：
（ａ）非置換の１−ナフチル；またはフェナントレニル、ピレニル、フルオレニル、２−ナフチルもしくはＮ−Ｒd−９Ｈ−カルバゾリル部分、ここで、Ｒdは−Ｈ、−Ｃ1〜4アルキルおよびフェニルよりなる群から選択され、各該部分は非置換であるかまたは１、２もしくは３個のＲe置換基で置換され、
ここで、各Ｒe置換基は−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｃ1〜4アルキル、−ＯＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcは前に定
義したとおりである；
（ｂ）縮合環構造を形成するために０もしくは１個の二重結合を有する−（ＣＨ2）3〜5−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−および−ＯＣＦ2Ｏ−から選択される基に２個の隣接する環炭素原子で縮合したフェニル；または４−ベンゾ［１，３］ジオキソリルを形成するために−ＯＣＨ2Ｏ−で隣接する環炭素原子上で置換されたフェニル；各フェニル部分はさらに非置換であるかまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲe置換基で置換される；
（ｃ）Ａｒ6、ここで、Ａｒ6は、非置換のまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲe置換基で置換された、１もしくは２個の窒素へテロ原子を有する、結合点として炭素を有する６員の単環式ヘテロアリ−ルである；
（ｄ）環結合点として炭素原子を有する、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、そして場合により窒素で置換された４個までの追加の炭素環原子を有していてもよい、９もしくは１０員の縮合した二環式ヘテロアリ−ル、該縮合した二環式ヘテロアリ−ルは５個以下のヘテロ原子を有し、そして非置換であるかまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲe置換基で置換される；
（ｅ）Ｒgで３もしくは４位で置換され、そして場合により１、２もしくは３個の置換基Ｒhでさらに置換されていてもよいフェニル、
ここで、各Ｒgは場合により−ＮＲiＲj（ここで、ＲiおよびＲjは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ1〜8アルキルであるか、またはＲiおよびＲjは結合の窒素環原子と一緒になって場合によりＯ、Ｓ、＞ＮＨもしくは＞ＮＣ1〜4アルキルで置換された１個の追加の炭素環原子を有していてもよい５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキル環を形成する）で置換されていてもよい−Ｃ2〜8アルキル、−Ｃ2〜8アルケニル、−ＯＣ3〜8シクロアルキル、−ＯＣ3〜8ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ2〜10アルキルよりなる群から独立して選択され；そして
各Ｒh置換基は−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｃ1〜4アルキル、−ＯＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcは前に定義したとおりである；
（ｆ）−Ｌ−Ａｒ3で３もしくは４位で置換されたフェニル、ここで：
・Ｌは−（ＣＨ2）1〜3−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＮＨ−、＞ＮＣ1〜4アルキル、＞Ｓ（＝Ｏ）0〜2、−ＯＳＯ2−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および共有結合よりなる群から選択されるリンカーであり；そして
・Ａｒ3は：
（１）フェニル、ナフチルおよびフェナントレニル、
（２）Ａｒ6'、ここで、Ａｒ6'は１もしくは２個の窒素へテロ原子を有する、結合点として炭素を有する６員の単環式ヘテロアリ−ルである、
（３）Ａｒ5'、ここで、Ａｒ5'はＯ、Ｓ、＞ＮＨおよび＞ＮＲf（ここで、Ｒfは−Ｃ1〜8アルキルもしくは−Ｃ0〜3フェンアルキルである）よりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、そして０、１、２もしくは３個の追加の窒素へテロ原子を有する、結合点として炭素を有する５員の単環式ヘテロアリ−ルである、ならびに
（４）環結合点として炭素を有する、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、そして場合により窒素で置換された４個までの追加の炭素環原子を有していてもよい、９もしくは１０員の縮合した二環式ヘテロアリ−ル、該縮合した二環式ヘテロアリ−ルは５個以下のヘテロ原子を有する
よりなる群から選択される部分であり；
ここで、部分（１）〜（４）の各々は縮合環構造を形成するために場合により隣接する炭素上で−ＯＣ1〜4アルキレンＯ−、−（ＣＨ2）2〜3ＮＨ−、−（ＣＨ2）1〜2ＮＨ（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2〜3Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）−もしくは−（ＣＨ2）1〜2Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）（ＣＨ2）−でジ置換されていてもよく、そして場合により１、２もしくは３個の置換基Ｒkでさらに置換されていてもよく、
ここで、各Ｒk置換基は−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ1〜4アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）0〜2Ｃ1〜4アルキル、−ＯＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcは前に定義したとおりである；
（ｇ）非置換のまたは１、２もしくは３個の置換基Ｒlで置換された、２−ヒドロキシフェニルもしくは２−メトキシフェニル、
ここで、各Ｒl置換基は−ＣＨ3、６−Ｃ2〜4アルキル、６−Ｃ2〜4アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、６−ＯＣ2〜6アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−ＳＣ1〜4アルキル、−ＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcは前に定義したとおりである；
（ｈ）非置換のまたは１、２もしくは３個の置換基Ｒmで置換された、４−ハロフェニル、
ここで、各Ｒm置換基は−ＣＨ3、２−Ｃ2〜4アルキル、２−Ｃ2〜4アルケニル、３−ヒドロキシ、４−ヒドロキシ、−ＯＣＨ3、２−ＯＣ2〜6アルキル、ハロ、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＳＨ、−ＳＣ1〜4アルキル、−ＳＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1〜4アルキル、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣ1〜4アルキル、−Ｎ（Ｒb）Ｒc、−ＳＯ2ＮＲbＲc、−ＮＲbＳＯ2Ｒc、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＯ2および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲbおよびＲcは前に定義したとおりである；あるいは
（ｉ）２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニルもしくは３，４−ジメトキシフェニル
である］
の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩よりなる群から選択される薬剤の治療的に有効な量；および
（ｂ）製薬学的に許容しうる賦形剤
を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項２９】
オピオイドおよび非ステロイド性抗炎症薬よりなる群から選択される鎮痛剤をさらに含んでなる請求項２８に記載の製薬学的組成物。
【請求項３０】
アスピリン、アセトアミノフェン、オピオイド、イブプロフェン、ナプロキセン、ＣＯＸ−２インヒビター、ガバペンチン、プレガバリンおよびトラマドールよりなる群から選択される追加の有効成分をさらに含んでなる請求項２８に記載の製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願へのクロスリファレンス】
【０００１】
本願は、２００４年１２月３０日に出願された米国仮出願第６０／６４０，８６９号への優先権を請求する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ある種のピペラジニルおよびピペリジニル尿素化合物、それらを含有する製薬学的組成物、ならびに脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）活性により媒介される病状、障害および症状の処置にそれらを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬効は、何世紀にもわたって大麻植物に起因すると考えられている。大麻の主要な生物活性成分は、Δ９−テトラヒドロ−カンナビノール（ＴＨＣ）である。ＴＨＣの発見は、その薬理作用に関与する２つの内在性カンナビノイド受容体、すなわち、ＣＢ１およびＣＢ２の同定を最終的にもたらした（非特許文献１）。これらの発見はＴＨＣの作用部位を立証しただけでなく、これらの受容体の内在性アゴニスト、すなわち「内在性カンナビノイド」への探求も呼び起こした。同定された最初の内在性カンナビノイドは、脂肪酸アミドアナンダミド（ＡＥＡ）であった。ＡＥＡ自体は、外因性カンナビノイドの薬理効果の多くを引き出す（非特許文献２）。
【０００４】
ＡＥＡの異化作用は、ＡＥＡをアラキドン酸に加水分解する内在性膜結合タンパク質脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）に主に起因する。ＦＡＡＨは、Ｃｒａｖａｔｔと共同研究者により１９９６年に特性化された（非特許文献３）。続いて、ＦＡＡＨは別の主要な内在性カンナビノイド、２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）（非特許文献４）；睡眠誘導物質、オレアミド（ＯＥＡ）（非特許文献５）；食欲抑制薬、Ｎ−オレオイルエタノールアミン（非特許文献６）；および抗炎症薬、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）（非特許文献７）を包含する多数の重要な脂質シグナル伝達脂肪酸アミドの異化作用にさらに関与することが決定された。
【０００５】
ＦＡＡＨの小分子インヒビターは、これらの内在性シグナル伝達脂質の濃度を高め、そしてそれによりそれらの関連する有益な薬理効果をもたらすはずである。前臨床モデルにおける様々なＦＡＡＨインヒビターの効果のいくつかの報告がある。
【０００６】
特に、ＦＡＡＨの２つのカルバメートに基づくインヒビターは、動物モデルにおいて鎮痛性を有することが報告された。ラットにおいて、以下に示す構造を有するＢＭＳ−１（特許文献１を参照）は、神経障害性疼痛のＣｈｕｎｇ脊髄神経結紮モデルおよび急性温熱性侵害受容のＨａｒｇｒａｖｅｓ試験において鎮痛効果を有することが報告された。ＵＲＢ−５９７は、ラットにおける不安のゼロプラス（ｚｅｒｏ  ｐｌｕｓ）迷路モデルにおける効能、ならびにラットホットプレートおよびホルマリン試験における鎮痛効能を有することが報告された（非特許文献８）。スルホニルフルオリドＡＭ３７４もまた、多発性硬化症の動物モデル、慢性再発性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＣＲＥＡＥ）マウスにおける痙性を有意に減少することが示された（非特許文献９）。
【０００７】
【化１】
0005507810.tif 000002
【０００８】
さらに、オキサゾロピリジンケトンＯＬ−１３５はＦＡＡＨの強力なインヒビターであることが報告され、そしてラットにおける温熱性侵害受容のホットプレートおよび尾浸漬（ｔａｉｌ  ｅｍｅｒｓｉｏｎ）試験の両方において鎮痛活性を有することが報告されている（特許文献２）。
【０００９】
【化２】
0005507810.tif 000003
【００１０】
ある種の外因性カンナビノイドの効果に関する研究の結果により、ＦＡＡＨインヒビターは様々な症状、疾患、障害もしくは症候を処置するために有用であり得ることが解明されている。これらには、疼痛、悪心／嘔吐、拒食症、痙性、運動障害、癲癇および緑内障が包含される。現在まで、カンナビノイドの認可された治療用途には、癌にかかっている患者間の化学療法により誘導される悪心および嘔吐の軽減ならびに消耗性症候群の結果として拒食症を経験するＨＩＶ／エイズにかかっている患者における食欲増進が包含される。これらの適応症用に２つの製品がいくつかの国々において市販されている、すなわち、ドロナビノール（マリノール（Ｒ））およびナビロン。
【００１１】
認可された適応症は別として、カンナビノイド使用に多くの注目を集めている治療分野は、鎮痛、すなわち疼痛の処置である。５つの小規模無作為化対照試験により、ＴＨＣはプラセボより優れており、用量に依存する鎮痛をもたらすことが示された（非特許文献１０）。Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、経口で有効な鎮痛および抗炎症薬として、合成カンナビノイド、ＣＴ−３、テトラヒドロカンナビノールのカルボン酸代謝物の１，１−ジメチルヘプチル誘導体を開発中であると報告される。ＣＴ−３での慢性神経障害性疼痛におけるパイロット第ＩＩ相試験は、２００２年５月にドイツにおいて開始されていると報告された。
【００１２】
多発性硬化症にかかっている多くの個体は、小規模対照試験からの裏づけによって、疾患関連疼痛および痙性の両方に大麻から利益を申告している（非特許文献１１）。同様に、対麻痺のような、脊髄損傷の様々な犠牲者は、それらの疼痛痙攣がマリファナを吸った後に軽減されることを報告している。カンナビノイドは多発性硬化症のＣＲＥＡＥモデルにおいて痙性および振せんを制御するように思われることを示す報告は、これらの効果がＣＢ１およびＣＢ２受容体により媒介されることを示した（非特許文献１２）。第３相臨床試験が、テトラヒドロカンナビノール／カンナビジオール（ＴＨＣ／ＣＢＤ）の狭い比率の混合物で多発性硬化症および脊髄損傷患者において行われている。
【００１３】
カンナビノイドの他の潜在的商業用途を調べるために実施されている小規模対照試験の報告が行われている。ボランティアにおける試験は、経口の、注入したそして吸ったカンナビノイドが眼圧（ＩＯＰ）の用量に依存した減少をもたらし、そしてそれ故に緑内障症候を軽減し得ることを裏付けていると報告されている。眼科医は、他の薬剤が眼圧を適切に制御することができていない緑内障にかかっている患者に大麻を処方している（非特許文献１０）。
【００１４】
小分子インヒビターを用いるＦＡＡＨの阻害は、直接作用するＣＢ１アゴニストでの処置と比較して好都合であり得る。外因性ＣＢ１アゴニストの投与は、減少した侵害受容、カタレプシー、低体温および増加した摂食行動を包含する一連の応答をもたらし得る。特にこれらの４つは、「カンナビノイド四分子」と呼ばれる。ＦＡＡＨ−／−マウスでの実験は、侵害受容の試験における減少した応答を示すが、カタレプシー、低体温もしくは増加した摂食行動を示さなかった（非特許文献１３）。絶食はＡＥＡのレベルをラット辺縁前脳において増加させたが、他の脳領域ではそうでなく、ＡＥＡ生合成の刺激が標的とされるＣＮＳ経路に解剖学的に領域化され得る証拠を提供する（非特許文献１４）。ＡＥＡ増加は全身よりむしろ脳内に局在化されるという結果は、小分子でのＦＡＡＨ阻害がＡＥＡおよび他の脂肪酸アミドの作用をこれらのシグナル伝達分子の合成および放出が既定の病態生理学的条件で起こっている組織領域において高め得ることを示唆する（非特許文献２）。
【００１５】
ＡＥＡおよび他の内在性カンナビノイドへのＦＡＡＨインヒビターの効果に加えて、他の脂質メディエーターのＦＡＡＨの異化作用のインヒビターは、他の治療適応症を処置することにおいて用いることができる。例えば、ＰＥＡは炎症、免疫抑制、鎮痛および神経保護の動物モデルにおいて生物学的効果を示している（非特許文献１５）。ＦＡＡＨの別の基質、オレアミドは睡眠を誘導する（非特許文献１６；非特許文献１７）。
【００１６】
ある種のピペラジニルもしくはピペリジニル誘導体は、異なる用途のために文献において開示されている。例えば、特許文献３は、酸化防止剤およびＡＣＡＴインヒビターとしてある種のフェノール誘導体を記述し；特許文献４は、抗腫瘍薬として様々なピペラジン誘導体を開示し；特許文献５、は抗炎症薬としてある種のピペラジン誘導体を記述し；特許文献６は、肥満症、糖尿病および薬物乱用薬としてある種の置換されたＮ−アリール複素環を開示し；特許文献７および特許文献８は、向精神薬および麻酔薬として様々なピペラジニルチエノ−ベンゾチアゼピンを開示し；そして特許文献９および特許文献１０は、骨欠乏の処置のためのカルシトニン模倣剤としてある種のピペラジンに基づく化合物を記述する。さらに、特許文献１１はある種のピペラジン尿素の固相合成を記述する。特許文献１２は、ＮＭＤＡ受容体リガンドへの中間体としてある種のピペリジン誘導体を開示する。さらに、様々な小分子ＦＡＡＨモジュレーターは、例えば、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７および特許文献１８に報告されている。しかしながら、望ましい製薬学的特性を有する他の強力なＦＡＡＨモジュレーターの必要性が依然としてある。
【特許文献１】ＷＯ  ０２／０８７５６９明細書
【特許文献２】ＷＯ  ０４／０３３６５２明細書
【特許文献３】ＪＰ  １１１３９９６９明細書
【特許文献４】ＷＯ  ９６／２１６４８明細書
【特許文献５】ＪＰ  ４８０１０１６０明細書
【特許文献６】ＷＯ  ０４／０７２０２５明細書
【特許文献７】ＤＥ  ２１２３７８４明細書
【特許文献８】米国特許第３，８１３，３９５号明細書
【特許文献９】ＷＯ  ９８／３７０７７明細書
【特許文献１０】ＷＯ  ９９／４２１０７明細書
【特許文献１１】ＷＯ  ９７／４２２３０明細書
【特許文献１２】ＷＯ  ９７／２３４５８明細書
【特許文献１３】ＷＯ  ０４／０３３６５２明細書
【特許文献１４】米国特許第６，４６２，０５４号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，０９６，７８４号明細書
【特許文献１６】ＷＯ  ９９／２６５８４明細書
【特許文献１７】ＷＯ  ９７／４９６６７明細書
【特許文献１８】ＷＯ  ９６／０９８１７明細書
【非特許文献１】Ｇｏｙａ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２０００，１０，１５２９
【非特許文献２】Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３，４（１１），８７３
【非特許文献３】Ｃｒａｖａｔｔ，Ｎａｔｕｒｅ  １９９６，３８４，８３
【非特許文献４】Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，２５８，１９４６−１９４９
【非特許文献５】Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９５，２６８，１５０６
【非特許文献６】Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ｄｅ  Ｆｏｎｅｓｃａ，Ｎａｔｕｒｅ  ２００１，４１４，２０９
【非特許文献７】Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，９（６），６６３
【非特許文献８】Ｋａｔｈｕｒｉａ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００３，９（１），７６
【非特許文献９】Ｂａｋｅｒ，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．２００１，１５（２），３００
【非特許文献１０】Ｒｏｂｓｏｎ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００１，１７８，１０７−１１５
【非特許文献１１】Ｓｖｅｎｄｓｅｎ，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．２００４，３２９，２５３
【非特許文献１２】Ｂａｋｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  ２０００，４０４，８４−８７
【非特許文献１３】Ｃｒａｖａｔｔ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００１，９８（１６），９３７１
【非特許文献１４】Ｋｉｒｋｈａｍ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２，１３６，５５０
【非特許文献１５】Ｕｅｄａ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１，２７６（３８），３５５５２
【非特許文献１６】Ｂｏｇｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２０００，９７（１０），５０４４
【非特許文献１７】Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００１，２５，Ｓ３６
【発明の開示】
【００１７】
［発明の要約］
今回、ある種のピペラジニルもしくはピペリジニル誘導体がＦＡＡＨ調節活性を有することが見出された。
【００１８】
特に、１つの一般的な態様において、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００１９】
【化３】
0005507810.tif 000004
【００２０】
［式中：
・Ｚは−Ｎ−もしくは＞ＣＨであり；
・Ｒ１は−Ｈもしくは−Ｃ１〜４アルキルであり；
・Ａｒ１は、各々非置換のまたは１もしくは２個のＲａ部分で炭素環員において置換された、２−チアゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニルもしくはフェニルであり；
ここで、各Ｒａ部分は−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜４アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＯ２および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲｂおよびＲｃは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜４アルキルであり；そして・Ａｒ２は：
（ａ）非置換の１−ナフチル；またはフェナントレニル、ピレニル、フルオレニル、２−ナフチルもしくはＮ−Ｒｄ−９Ｈ−カルバゾリル部分、ここで、Ｒｄは−Ｈ、−Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルよりなる群から選択され、各該部分は非置換であるかまたは１、２もしくは３個のＲｅ置換基で置換され、
ここで、各Ｒｅ置換基は−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜４アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＯ２および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲｂおよびＲｃは前に定義したとおりである（各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜４アルキル）；
（ｂ）縮合環構造を形成するために０もしくは１個の二重結合を有する−（ＣＨ２）３〜５−、−（ＣＨ２）２〜３Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−および−ＯＣＦ２Ｏ−よりなる群から選択される基に２個の隣接する環炭素原子において縮合したフェニル；または（４−ベンゾ［１，３］ジオキソリルを形成するために）−ＯＣＨ２Ｏ−で隣接する環炭素原子上で置換されたフェニル；各フェニル部分はさらに非置換であるかまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲｅ置換基で置換される；
（ｃ）Ａｒ６、ここで、Ａｒ６は、非置換のまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲｅ置換基で置換された、１もしくは２個の窒素へテロ原子（−Ｎ＝）を有する、結合点として炭素を有する６員の単環式ヘテロアリ−ルである；
（ｄ）Ａｒ５、ここで、Ａｒ５は、非置換のまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲｅ置換基で置換された、Ｏ、Ｓ、＞ＮＨおよび＞ＮＲｆ（ここで、ＲｆはＣ１〜８アルキルもしくはＣ０〜３フェンアルキル（ｐｈｅｎａｌｋｙｌ）である）よりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、０、１、２もしくは３個の追加の窒素へテロ原子（−Ｎ＝）を有する、結合点として炭素を有する５員の単環式ヘテロアリ−ルである；（ｅ）環結合点として炭素原子を有する、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、そして場合により窒素で置換された４個までの追加の炭素環原子を有していてもよい、９もしくは１０員の縮合した二環式ヘテロアリ−ル、該縮合した二環式ヘテロアリ−ルは５個以下のヘテロ原子を有し、そして非置換であるかまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲｅ置換基で置換される；
（ｆ）Ｒｇで３もしくは４位において置換され、そして場合により１、２もしくは３個の置換基Ｒｈでさらに置換されていてもよいフェニル、
ここで、各Ｒｇは場合により−ＮＲｉＲｊ（ここで、ＲｉおよびＲｊは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜８アルキルであるか、またはＲｉおよびＲｊは結合の窒素環原子と一緒になって場合によりＯ、Ｓ、＞ＮＨもしくは＞ＮＣ１〜４アルキルで置換された１個の追加の炭素環原子を有していてもよい５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキル環を形成する）で置換されていてもよい−Ｃ２〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−ＯＣ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ３〜８ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ２〜１０アルキルよりなる群から独立して選択され；そして
各Ｒｈ置換基は−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜４アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＯ２および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲｂおよびＲｃは前に定義したとおりである；
（ｇ）−Ｌ−Ａｒ３で３もしくは４位において置換されたフェニル、ここで：
・Ｌは−（ＣＨ２）１〜３−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、＞ＮＣ１〜４アルキル、＞Ｓ（＝Ｏ）０〜２、−ＯＳＯ２−、−ＣΞＣ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および共有結合よりなる群から選択されるリンカーであり；そして
・Ａｒ３は：
（１）フェニル、ナフチルおよびフェナントレニル、
（２）Ａｒ６’、ここで、Ａｒ６’は１もしくは２個の窒素へテロ原子（−Ｎ＝）を有する、結合点として炭素を有する６員の単環式ヘテロアリ−ルである、
（３）Ａｒ５’、ここで、Ａｒ５’はＯ、Ｓ、＞ＮＨおよび＞ＮＲｆ（ここで、Ｒｆは−Ｃ１〜８アルキルもしくは−Ｃ０〜３フェンアルキルである）よりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、そして０、１、２もしくは３個の追加の窒素へテロ原子（−Ｎ＝）を有する、結合点として炭素を有する５員の単環式ヘテロアリ−ルである、ならびに（４）環結合点として炭素を有する、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、そして場合により窒素で置換された４個までの追加の炭素環原子を有していてもよい、９もしくは１０員の縮合した二環式ヘテロアリ−ル、該縮合した二環式ヘテロアリ−ルは５個以下のヘテロ原子を有する
よりなる群から選択される部分であり；
ここで、部分（１）〜（４）の各々は縮合環構造を形成するために場合により隣接する炭素上で−ＯＣ１〜４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２〜３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１〜２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２〜３Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−もしくは−（ＣＨ２）１〜２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＣＨ２）−でジ置換されていてもよく、そして場合により１、２もしくは３個の置換基Ｒｋでさらに置換されていてもよく、
ここで、各Ｒｋ置換基は−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜４アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＯ２および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲｂおよびＲｃは前に定義したとおりである；
（ｈ）非置換のまたは１、２もしくは３個の置換基Ｒｌで置換された、２−ヒドロキシフェニルもしくは２−メトキシフェニル、
ここで、各Ｒｌ置換基は−ＣＨ３、６−Ｃ２〜４アルキル、６−Ｃ２〜４アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、６−ＯＣ２〜６アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＨ、−ＳＣ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＯ２および−ＣＮよりなる群から独
立して選択され、ここで、ＲｂおよびＲｃは前に定義したとおりである；
（ｉ）非置換のまたは１、２もしくは３個の置換基Ｒｍで置換された、４−ハロフェニル、
ここで、各Ｒｍ置換基は−ＣＨ３、２−Ｃ２〜４アルキル、２−Ｃ２〜４アルケニル、３−ヒドロキシ、４−ヒドロキシ、−ＯＣＨ３、２−ＯＣ２〜６アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＨ、−ＳＣ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＯ２および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲｂおよびＲｃは前に定義したとおりである；あるいは
（ｊ）２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニルもしくは３，４−ジメトキシフェニル
であり；
ここで、Ａｒ２が４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニルもしくは３−メトキシフェニルである場合、Ａｒ１は非置換のフェニルまたは４−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＣＦ３もしくは４−ＣＯ２Ｅｔで置換されたフェニルではなく；そして
ここで、Ａｒ２が３，４−ジクロロフェニルである場合、Ａｒ１は４−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＣＦ３もしくは４−ＣＯ２Ｅｔで置換されたフェニルではない］
の化合物または該化合物の製薬学的に許容しうる塩、製薬学的に許容しうるプロドラッグもしくは製薬学的に活性の代謝物に関する。
【００２１】
好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は以下の詳細な記述において特に記述されるかもしくは例示される化合物である。
【００２２】
さらなる一般的な態様において、本発明は：（ａ）式（Ｉ）の化合物ならびにその製薬学的に許容しうる塩、製薬学的に許容しうるプロドラッグおよび製薬学的に活性の代謝物から選択される薬剤の有効量；ならびに（ｂ）製薬学的に許容しうる賦形剤を各々含んでなる製薬学的組成物に関する。
【００２３】
別の一般的な態様において、本発明は：
・Ｚは上記に定義したとおりであり；
・Ｒ１は上記に定義したとおりであり；
・Ａｒ１は前に定義したとおりであり；そして
・Ａｒ２は：
（ａ）フェナントレニル、ピレニル、フルオレニル、ナフチルもしくはＮ−Ｒｄ−９Ｈ−カルバゾリル部分、ここで、Ｒｄは−Ｈ、−Ｃ１〜４アルキルおよびフェニルよりなる群から選択され、各該部分は非置換であるかまたは１、２もしくは３個のＲｅ置換基で置換され、
ここで、各Ｒｅ置換基は−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜４アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＯ２および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲｂおよびＲｃは前に定義したとおりである（各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜４アルキル）；
（ｂ）非置換のまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲｅ置換基で置換された、縮合環構造を形成するために０もしくは１個の二重結合を有する−（ＣＨ２）３〜５−、−（ＣＨ２）２〜３Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＦ２Ｏ−および−ＯＣＨ２Ｏ−よりなる群から選択される基に２個の隣接する環炭素原子において縮合したフェニル
；
（ｃ）Ａｒ６、ここで、Ａｒ６は、非置換のまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲｅ置換基で置換された、１もしくは２個の窒素ヘテロ原子（−Ｎ＝）を有する、結合点として炭素を有する６員の単環式ヘテロアリ−ルである；
（ｄ）Ａｒ５、ここで、Ａｒ５は、非置換のまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲｅ置換基で置換された、Ｏ、Ｓ、＞ＮＨおよび＞ＮＲｆ（ここで、ＲｆはＣ１〜８アルキルもしくはＣ０〜３フェンアルキルである）よりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、０、１、２もしくは３個の追加の窒素へテロ原子（−Ｎ＝）を有する、結合点として炭素を有する５員の単環式ヘテロアリ−ルである；
（ｅ）環結合点として炭素原子を有する、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、そして場合により窒素で置換された４個までの追加の炭素環原子を有していてもよい、９もしくは１０員の縮合した二環式ヘテロアリ−ル、該縮合した二環式ヘテロアリールは５個以下のヘテロ原子を有し、そして非置換であるかまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲｅ置換基で置換される；
（ｆ）Ｒｇで３もしくは４位において置換され、そして場合により１、２もしくは３個の置換基Ｒｈでさらに置換されていてもよいフェニル、
ここで、各Ｒｇは場合により−ＮＲｉＲｊ（ここで、ＲｉおよびＲｊは各々独立して−Ｈもしくは−Ｃ１〜８アルキルであるか、またはＲｉおよびＲｊは結合の窒素環原子と一緒になって場合によりＯ、Ｓ、＞ＮＨもしくは＞ＮＣ１〜４アルキルで置換された１個の追加の炭素環原子を有していてもよい５、６もしくは７員のヘテロシクロアルキル環を形成する）で置換されていてもよい−Ｃ２〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−ＯＣ３〜８シクロアルキル、−ＯＣ３〜８ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−Ｃ２〜１０アルキルよりなる群から独立して選択され；そして
各Ｒｈ置換基は−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜４アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＯ２および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲｂおよびＲｃは前に定義したとおりである；
（ｇ）−Ｌ−Ａｒ３で３もしくは４位で置換されたフェニル、ここで：
・Ｌは−（ＣＨ２）１〜３−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨ−、＞ＮＣ１〜４アルキル、＞Ｓ（＝Ｏ）０〜２、−ＯＳＯ２−、−ＣΞＣ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および共有結合よりなる群から選択されるリンカーであり；そして
・Ａｒ３は：
（１）フェニル、ナフチルおよびフェナントレニル、
（２）Ａｒ６’、ここで、Ａｒ６’は１もしくは２個の窒素へテロ原子（−Ｎ＝）を有する、結合点として炭素を有する６員の単環式ヘテロアリ−ルである、
（３）Ａｒ５’、ここで、Ａｒ５’はＯ、Ｓ、＞ＮＨおよび＞ＮＲｆ（ここで、Ｒｆは−Ｃ１〜８アルキルもしくは−Ｃ０〜３フェンアルキルである）よりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、そして０、１、２もしくは３個の追加の窒素へテロ原子（−Ｎ＝）を有する、結合点として炭素を有する５員の単環式ヘテロアリ−ルである、ならびに（４）環結合点として炭素を有する、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択される１個のヘテロ原子を有し、そして場合により窒素で置換された４個までの追加の炭素環原子を有していてもよい、９もしくは１０員の縮合した二環式ヘテロアリ−ル、該縮合した二環式ヘテロアリ−ルは５個以下のヘテロ原子を有する
よりなる群から選択される部分であり；
ここで、部分（１）〜（４）の各々は、縮合環構造を形成するために場合により隣接する炭素上で−ＯＣ１〜４アルキレンＯ−、−（ＣＨ２）２〜３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１−２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２〜３Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−もしくは−（ＣＨ２）１〜２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＣＨ２）−でジ置換されていてもよく、そして場合に
より１、２もしくは３個の置換基Ｒｋでさらに置換されていてもよく、
ここで、各Ｒｋ置換基は−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ２〜４アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜４アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜４アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＯ２および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲｂおよびＲｃは前に定義したとおりである；
（ｈ）非置換のまたは１、２もしくは３個の置換基Ｒｌで置換された、２−ヒドロキシフェニルもしくは２−メトキシフェニル、
ここで、各Ｒｌ置換基は−ＣＨ３、６−Ｃ２〜４アルキル、６−Ｃ２〜４アルケニル、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、６−ＯＣ２〜６アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＨ、−ＳＣ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＯ２および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、ここで、ＲｂおよびＲｃは前に定義したとおりである；
（ｉ）非置換のまたは１、２もしくは３個の置換基Ｒｍで置換された４−ハロフェニル、
ここで、各Ｒｍ置換基は−ＣＨ３、２−Ｃ２〜４アルキル、２−Ｃ２〜４アルケニル、３−ヒドロキシ、４−ヒドロキシ、−ＯＣＨ３、２−ＯＣ２〜６アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＨ、−ＳＣ１〜４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＯ２および−ＣＮよりなる群から独立して選択される、ここで、ＲｂおよびＲｃは前に定義したとおりである；あるいは
（ｊ）２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニルもしくは３，４−ジメトキシフェニル；
である；
式（Ｉ）の化合物またはそのような化合物の製薬学的に許容しうる塩、製薬学的に許容しうるプロドラッグもしくは製薬学的に活性の代謝物の有効量を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、ＦＡＡＨ活性により媒介される疾患、障害もしくは医学的症状を患っているかもしくは診断される患者を処置する方法に関する。
【００２４】
本発明の方法のある好ましい態様において、該疾患、障害もしくは医学的症状は：不安、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、多発性硬化症および他の運動障害、ＨＩＶ消耗性症候群、閉鎖性頭部損傷、発作、アルツハイマー病、癲癇、トゥーレット症候群、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、視神経炎、自己免疫性ブドウ膜炎、薬物離脱症状の症候、悪心、嘔吐、性機能障害、外傷後ストレス障害、脳血管痙攣、緑内障、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、免疫抑制、胃食道逆流性疾患、麻痺性イレウス、分泌性下痢、胃潰瘍、関節リウマチ、望まれない妊娠、高血圧、癌、肝炎、アレルギー性気道疾患、自己免疫性糖尿病、難治性掻痒ならびに神経炎症から選択される。
【００２５】
本発明のさらなる態様、特徴および利点は、以下の詳細な記述ならびに添付の請求項から明らかである。
【００２６】
［発明の詳細な記述およびその好ましい態様］
本発明は、下記の用語解説および結びの実施例を包含する以下の記述を参照することによりさらに十分に理解されることができる。簡潔さのために、本明細書に引用する公開の開示は、引用することにより本明細書に組み込まれる。
【００２７】
本明細書において用いる場合、「包含する」、「含有する」および「含んでなる」という用語は、それらの開かれた（ｏｐｅｎ）、限定されない意味で本明細書において使用される。
【００２８】
「アルキル」という用語は、鎖に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基をさす。典型的なアルキル基には、メチル（Ｍｅ、これはまた／により構造的に表されることもできる）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどが包含される。
【００２９】
「アルキレン」という用語は、鎖に１〜１２個の炭素原子を有する２価の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基をさす。典型的なアルキレン基には、メチレン、エチレン、プロピレンなどが包含される。
【００３０】
「アルケニル」という用語は、鎖に２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基をさす。（アルケニル基の二重結合は、２個のｓｐ２混成炭素原子により形成される）。実例となるアルケニル基には、プロプ−２−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、２−メチルプロプ−２−エニル、ヘキシ−２−エニルなどが包含される。
【００３１】
「アルキニル」という用語は、鎖に２〜１２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキニル基をさす。（アルキニル基の三重結合は、２個のｓｐ混成炭素原子により形成される。）実例となるアルキニル基には、プロプ−２−イニル、ブト−２−イニル、ブト−３−イニル、２−メチルブト−２−イニル、ヘキシ−２−イニルなどが包含される。
【００３２】
「アリール」という用語は、環当たり３〜１２個の環原子を有する単環式、または縮合もしくはスピロ多環式、芳香族炭素環（全て炭素である環原子を有する環構造）をさす。（アリール基における炭素原子はｓｐ２混成である。）アリール基の説明に役立つ実例には、以下の部分：
【００３３】
【化４】
0005507810.tif 000005
【００３４】
などが包含される。
【００３５】
「ヘテロアリール」という用語は、環当たり３〜１２個の環原子を有する単環式、または縮合もしくはスピロ二環式もしくは多環式、芳香族複素環（炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄へテロ原子から選択される環原子を有する環構造）をさす。ヘテロアリール基の説明に役立つ実例には、以下の部分：
【００３６】
【化５】
0005507810.tif 000006
【００３７】
などが包含される。
【００３８】
「シクロアルキル」という用語は、環当たり３〜１２個の環原子を有する飽和したもしくは部分的に飽和した、単環式または縮合もしくはスピロ多環式、炭素環をさす。シクロアルキル基の説明に役立つ実例には、以下の部分：
【００３９】
【化６】
0005507810.tif 000007
【００４０】
などが包含される。
【００４１】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和しているかもしくは部分的に飽和しそしてＣ原子ならびにＮ、ＯおよびＳヘテロ原子から選択される環当たり３〜１２個の環原子を有する単環式、または縮合もしくはスピロ多環式、環構造をさす。ヘテロシクロアルキル基の説明に役立つ実例には：
【００４２】
【化７】
0005507810.tif 000008
【００４３】
などが包含される。
【００４４】
「ハロゲン」という用語は、塩素、フッ素、臭素もしくはヨウ素を表す。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモもしくはヨードを表す。
【００４５】
「置換された」という用語は、特定の基もしくは部分が１個もしくはそれ以上の置換基を有することを意味する。「非置換の」という用語は、特定の基が置換基を有さないことを意味する。「場合により置換されていてもよい」という用語は、特定の基が非置換であるかまたは１個もしくはそれ以上の置換基で置換されることを意味する。「置換される」という用語が構造系を表すために用いられる場合、該置換は系上の任意の価数により許容される位置で起こるものとする。
【００４６】
式（Ｉ）は、構造式により表される構造ならびにある種のバリエーションもしくは形態を有する化合物を表すものとする。特に、式（Ｉ）の化合物は不斉中心を有し、そしてそれ故に異なる鏡像異性体で存在し得る。一般式の化合物の全ての光学異性体および立体異性体、ならびにその混合物は、該式の範囲内と考えられる。従って、式（Ｉ）はラセミ化合物、１つもしくはそれ以上の鏡像異性体、１つもしくはそれ以上のジアステレオマー形態、およびその混合物を表すものとする。
【００４７】
さらに、式（Ｉ）により表されるある種の構造は、幾何異性体（すなわち、シスおよびトランス異性体）としてもしくは互変異性体として存在し得る。さらに、式（Ｉ）は、そのような化合物の水和物、溶媒和物および多形体、ならびにその混合物を表すものとする。
【００４８】
式（Ｉ）はまた、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態も表すものとする。同位体標識化合物は、１個もしくはそれ以上の原子が天然に通常存在する原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子で置換されることを除いて式（Ｉ）により表される構造を有する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌのような、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、リン、フッ素および塩素の同位体が包含される。本発明の様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１１Ｃおよび１４Ｃのような放射性同位体が導入されるものは、薬剤もしくは基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの製造の容易さおよび検出能のために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性、例えば増加したインビボ半減期もしくは減少した用量要求によりもたらされるある種の治療利点を与えることができる。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによってスキームにおいてもしくは下記の実施例および製造において開示される方法を実施することにより製造することができる。
【００４９】
式（Ｉ）に関する場合、特定の変記号の可能な種類のリストからの特定の部分の選択は、他の場所に現れる該変記号の部分を特定するものではない。言い換えれば、変記号が１回より多く現れる場合、特定のリストからの種類の選択は、式における他の場所の同じ変記号の種類の選択から独立している。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の好ましい態様において、変記号Ｚは−Ｎ−である。
【００５１】
別の好ましい態様において、変記号Ｒ１は−Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、プロピルもしくはｔ−ブチルである。より好ましくは、Ｒ１は−Ｈである。あるいはまた、Ｒ１はメチルである。
【００５２】
好ましくは、Ａｒ１は、各々非置換のまたは１もしくは２個の前に定義したとおりのＲａ部分で炭素環原子で置換された、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニルもしくは４−ピリミジニルである。あるいはまた、Ａｒ１は２−チアゾリルである。別の態様において、Ａｒ１は非置換のまたは１もしくは２個の前に定義したとおりのＲａ部分で炭素環原子で置換されたフェニルである。Ａｒ１が、１個もしくはそれ以上のＲａ置換基で置換された、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニルまたはフェニルである場合、好ましくは各Ｒａはメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メチルスルファニル、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メタンスルホニルオキシ、カルボメトキシ、−ＣＯ２Ｈ、アセチル、プロピオニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２および−ＣＮから独立して選択される。より好ましくは、Ｒａはフルオロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、メチル、カルボメトキシおよびカルボキシよりなる群から独立して選択される。ある好ましい態様において、Ａｒ１は２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−カルボメトキシフェニル、３−カルボメトキシフェニル、４−カルボメトキシフェニル、２−カルボキシフェニル、３−カルボキシフェニルもしくは非置換のフェニルである。
【００５３】
好ましくは、Ｒｅとして表される変記号Ａｒ２上の置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メチルスルファニル、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メタンスルホニルオキシ、カルボメトキシ、−ＣＯ２Ｈ、アセチル、プロピオニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、
−ＮＯ２もしくは−ＣＮである。
【００５４】
好ましくは、Ａｒ２は、各々非置換のまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲｅ置換基で置換された、フェナントレン−９−イル、ピレン−１−イル、９Ｈ−フルオレン−２−イル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−ヒドロキシナフタレン−２−イル、６−メトキシナフタレン−２−イル、９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよび２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはピリジルである。
【００５５】
より好ましくは、Ａｒ２は、各々非置換のまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲｅ置換基で置換された、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルもしくは６−ブロモ−ピリジン−２−イルである。別のより好ましい態様において、Ａｒ２は非置換の２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリルもしくは非置換の４−ベンゾ［１，３］ジオキソリルである。より好ましくは、Ａｒ２は、各々非置換のまたは１、２もしくは３個の前に定義したとおりのＲｅ置換基で置換された、２−インドリル、３−インドリル、２−キノリニル、３−キノリニルもしくは２−キノキサリニルである。さらにより好ましくは、Ａｒ２は２−キノリニルもしくは３−キノリニルである。
【００５６】
別の態様において、Ａｒ２はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ビニル、アリル、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノプロポキシ、４−ピペリジニルオキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、２−ピペリジン−１−イルエトキシおよび３−ピペリジン−１−イルプロポキシよりなる群から選択される部分で３もしくは４位で置換されたフェニルである。
【００５７】
好ましくは、ＲｉおよびＲｊは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルよりなる群から各々独立して選択される。
【００５８】
あるいはまた、ＲｉおよびＲｊは、結合の窒素環原子と一緒になってピロリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルよりなる群から選択される環を形成する。
【００５９】
好ましくは、Ａｒ２は４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、３−ビニルフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、３−プロポキシフェニル、４−プロポキシフェニル、３−イソブトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、３−イソブトキシフェニル、４−イソブトキシフェニル、４−シクロヘキシルオキシフェニル、３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル、３−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル、３−（３−ジメチルアミノプロポキシ）フェニルもしくは３−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニルである。
【００６０】
好ましくは、Ｌはメチレン、エチレン、プロピレン、アルケニレン、−Ｏ−、メチレニルオキシ、−ＮＨ−、＞ＮＣ１〜４アルキル、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＯＳＯ２−、アルキニレンもしくは共有結合である。より好ましくは、Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＯＳＯ２−もしくは共有結合である。
【００６１】
好ましくは、Ａｒ３はフェニル、ナフチル、フェナントレニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニルもしくはキナゾリニルである。
【００６２】
より好ましくは、Ａｒ３はフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、３−クロロフェニル、９−フェナントレニル、４−カルボメトキシフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、３−メトキシフェニルもしくはベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルである。
【００６３】
好ましくは、Ａｒ２は非置換のもしくはメチル、６−エチル、６−イソプロピル、６−ｔｅｒｔ−ブチル、６−ビニル、６−アリル、ヒドロキシル、メトキシ、６−エトキシ、６−イソプロポキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メチルスルファニル、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、カルボメトキシ、−ＣＯ２Ｈ、アセチル、プロピオニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＮＯ２および−ＣＮよりなる群から選択される部分で置換された２−ヒドロキシフェニルである。あるいはまた、Ａｒ２は場合により上記のように置換されていてもよい２−メトキシフェニルである。
【００６４】
より好ましくは、Ａｒ２は２−ヒドロキシフェニル、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニルもしくは５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニルである。
【００６５】
好ましくは、Ａｒ２は非置換のもしくはメチル、２−エチル、２−イソプロピル、２−ｔｅｒｔ−ブチル、２−ビニル、２−アリル、３−ヒドロキシ、４−ヒドロキシ、メトキシ、２−エトキシ、２−イソプロポキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、メチルスルファニル、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、カルボメトキシ、−ＣＯ２Ｈ、アセチル、プロピオニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３
、−ＮＯ２および−ＣＮよりなる群から選択される部分で置換された４−ハロフェニルであり；そしてＡｒ１はフェニルである。
【００６６】
より好ましくは、Ａｒ２は３，４−ジブロモフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニルもしくは４−クロロ−３−トリフルオロメチルである。あるいはまた、Ａｒ２は３，４−ジクロロフェニルである。
【００６７】
さらにより好ましくは、Ａｒ２は３，４−ジブロモフェニルである。
【００６８】
本発明の好ましい化合物には、下記のものが包含される：
４−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−キノリン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（４−ヨード−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（４−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−インダン−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（４−イソプロピル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（４−エチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（３−ビニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−ナフタレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（３−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−キノリン−４−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（６−クロロ−キノリン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（８−クロロ−キノリン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（２−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−キノリン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（３−ｐ−トリルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−フェナントレン−９−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−ピレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（６−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−ビフェニル−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（４−フェノキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（２−クロロ−８−メチル−キノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；４−［３−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（９Ｈ−フルオレン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（４−スチリル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−［２，５−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｍ−トリルアミド；４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｐ−トリルアミド；４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｏ−トリルアミド；４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｏ−トリルアミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｐ−トリルアミド；
２−［（４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル；
３−［（４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル；
４−［（４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｍ−トリルアミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸ｐ−トリルアミド；
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸ｍ−トリルアミド；
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
４−（４−シクロヘキシルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（３−プロポキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（３−イソブトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（３−エトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（４−プロポキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−［３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（４−エトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−［３−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−［３−（フェナントレン−９−イルオキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−［３−（４−フェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−安息香酸メチルエステル；
４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−［３−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
メタンスルホン酸３−（４−フェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルエステル；
ベンゼンスルホン酸３−（４−フェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルエステル；
４−クロロ−ベンゼンスルホン酸３−（４−フェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルエステル；
２−［（４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸（カリウム塩）；
３−［（４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸（カリウム塩）；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリミジン−２−イルアミド；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリミジン−２−イルアミド；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド；
４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド；
４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド；
４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド；
４−［（４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
４−キノキサリン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチル−フェニル−アミド；
４−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩；
４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩；
４−キノリン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド２塩酸塩；４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド；
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩；および
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド。
【００６９】
本発明にはまた、上記のもののような、式（Ｉ）により表される化合物の製薬学的に許容しうる塩も包含される。本明細書に例示される特定の化合物の製薬学的に許容しうる塩が特に好ましい。
【００７０】
「製薬学的に許容しうる塩」は、有毒でないか、生物学的に不耐性でないか、もしくはそうでなければ生物学的に不適切でない式（Ｉ）により表される化合物の遊離の酸もしくは塩基の塩を意味するものとする。一般的に、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｐｒｏｐｅｒｔｉｏｎｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ；Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．，Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ：Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照。好ましい製薬学的に許容しうる塩は、薬理学的に有効でありそして過度の毒性、刺激もしくはアレルギー反応なしに患者の組織との接触に適当なものである。式（Ｉ）の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基、もしくは両方のタイプの官能基を有し、従って、多数の無機もしくは有機塩基ならびに無機および有機酸と反応して、製薬学的に許容しうる塩を形成し得る。典型的な製薬学的に許容しうる塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸１水素塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が包含される。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含有する場合、所望の製薬学的に許容しうる塩は、当該技術分野において利用可能な任意の適当な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などのような無機酸でのまたは酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、マンデル酸、クエン酸もしくは酒石酸のようなアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸もしくは桂皮酸のような芳香族酸、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸のようなスルホン酸などのような有機酸での遊離塩基の処理により製造することができる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物がカルボン酸もしくはスルホン酸のような酸である場合、所望の製薬学的に許容しうる塩は、任意の適当な方法、例えば、アミン（第一級、第二級もしくは第三級）、アルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物などのような、無機もしくは有機塩基での遊離酸の処理により製造することができる。適当な塩の説明に役立つ実例には、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級および第三級アミン、ならびにベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンのような環状アミン由来の有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウム由来の無機塩が包含される。
【００７３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容しうるプロドラッグを用いる処置方法にも関する。「プロドラッグ」という用語は、患者への投与後に、加溶媒分解もしくは生理的条件（例えば、生理的ｐＨにされるとプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物に転化される）のような化学的もしくは生理的プロセスによってインビボで化合物をもたらす指定化合物の前駆体を意味する。「製薬学的に許容しうるプロドラッグ」は、有毒でないか、生物学的に不耐性でないか、もしくはそうでなければ患者への投与に生物学的に不適当でないプロドラッグである。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造の実例となる方法は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記述されている。
【００７４】
典型的なプロドラッグには、式（Ｉ）の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシもしくはカルボン酸基にアミドもしくはエステル結合を介して共有結合で結合しているアミノ酸残基または２個もしくはそれ以上の（例えば、２、３もしくは４個の）アミノ酸残基のポリペプチド鎖を有する化合物が包含される。アミノ酸残基の例には、３文字記号で一般に表される２０個の天然に存在するアミノ酸ならびに４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデスモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが包含される。
【００７５】
プロドラッグのさらなるタイプは、例えば、アミドもしくはアルキルエステルとして式（Ｉ）の構造の遊離カルボキシル基を誘導体化することにより製造することができる。典型的なアミドには、アンモニア、第一級Ｃ１〜６アルキルアミンおよび第二級ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミン由来のものが包含される。第二級アミンには、少なくとも１個が窒素原子である１〜３個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリール環部分が包含される。好ましいアミドは、アンモニア、Ｃ１〜３アルキル第一級アミンおよびジ（Ｃ１〜２アルキル）アミン由来である。本発明の典型的なエステルには、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ５〜７カルボサイクリル、フェニルおよびフェニル（Ｃ１〜６アルキル）エステルが包含される。好ましいエステルには、メチルエステルが包含される。プロドラッグはまた、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５に概説されるもののような方法に従って、ヘミサクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を用いて遊離ヒドロキシ基を誘導体化することにより製造することもできる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメート誘導体もまた、プロドラッグをもたらすことができる。
ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルもまた、プロドラッグを与えることができる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化（ここで、アシル基は、場合により１個もしくはそれ以上のエーテル、アミンもしくはカルボン酸官能基で置換されていてもよいアルキルエステルであることができ、またはここで、アシル基は上記のようなアミノ酸エステルである）もまたプロドラッグをもたらすために有用である。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１０に記載のとおり製造することができる。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミドもしくはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分は全て、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基を導入することができる。
【００７６】
製薬学的に活性の代謝物もまた、本発明の方法において用いることができる。「製薬学的に活性の代謝物」は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の体内における代謝の薬理活性生成物を意味する。化合物のプロドラッグおよび活性代謝物は、当該技術分野において既知であるかもしくは利用可能な所定の技術を用いて決定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７，８６（７），７６５−７６７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５，３４，２２０−２３０；Ｂｏｄｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４，１３，２２４−３３１；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５）；およびＬａｒｓｅｎ，Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９１）を参照。
【００７７】
本発明の式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの製薬学的に許容しうる塩、製薬学的に許容しうるプロドラッグおよび製薬学的に活性の代謝物（集合的に、「薬剤」）は、本発明の方法においてＦＡＡＨインヒビターとして有用である。これらの薬剤は、本明細書に記載のもののような、ＦＡＡＨの阻害もしくは調節によって媒介される医学的症状、疾患もしくは障害の処置もしくは予防のために本発明の方法において用いることができる。従って、本発明の薬剤は、鎮痛剤、神経保護剤、鎮静剤、食欲刺激薬もしくは避妊薬として用いることができる。
【００７８】
典型的な医学的症状、疾患および障害には、不安、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症、多発性硬化症および他の運動障害、ＨＩＶ消耗性症候群、閉鎖性頭部損傷、発作、アルツハイマー病、癲癇、トゥーレット症候群、癲癇、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、視神経炎、自己免疫性ブドウ膜炎、薬物離脱症状の症候、悪心、嘔吐、性機能障害、外傷後ストレス障害もしくは脳血管痙攣が包含される。
【００７９】
従って、製薬学的薬剤は、ＦＡＡＨ活性によって媒介される障害もしくは症状を診断されるかもしくは患っている患者を処置するために用いることができる。「処置する」もしくは「処置すること」という用語は、本明細書において用いる場合、ＦＡＡＨ活性の調節によって治療もしくは予防利益をもたらす目的のための患者への本発明の薬剤もしくは組成物の投与をさすものとする。処置することには、ＦＡＡＨ活性の調節によって媒介される疾患、障害もしくは症状、またはそのような疾患、障害もしくは症状の１つもしくはそれ以上の症候を回復に向かわせること、改善すること、軽減すること、その進行を抑制すること、その重度を軽くすること、もしくは予防することが包含される。「患者」という用語は、ヒトのようなそのような処置を必要とする哺乳類患者をさす。「モジュレーター」には、インヒビターおよびアクチベーターの両方が包含され、ここで、「インヒビター」はＦＡＡＨ発現もしくは活性を減少するか、防ぐか、不活性化するか、脱感作するかもしくはダウンレギュレーションする化合物をさし、そして「アクチベーター」はＦＡＡＨ発現もしくは活性を増加するか、活性化するか、促進するか、感作するかもしくはアップレギュレーションする化合物である。
【００８０】
従って、本発明は不安、疼痛、睡眠障害、摂食障害、炎症もしくは運動障害（例えば多発性硬化症）のような、ＦＡＡＨ活性によって媒介される障害もしくは症状を診断されるかもしくは患っている患者を処置するために本明細書に記載の製薬学的薬剤を用いる方法に関する。
【００８１】
症候もしくは病状は、「医学的症状、障害もしくは疾患」の範囲内に包含されるものとする。例えば、疼痛は様々な疾患および障害と関連することができ、そして様々な病因を包含することができる。本発明のＦＡＡＨ調節薬で処置可能な疼痛の実例となるタイプには、癌性疼痛、術後疼痛、胃腸管疼痛、脊髄損傷疼痛、内臓痛覚過敏、視床痛、頭痛（ストレス頭痛および片頭痛を包含する）、腰痛、頸痛、筋骨格系疼痛、末梢神経障害性疼痛、中枢神経障害性疼痛、神経生成（ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）障害関連疼痛および月経痛が包含される。ＨＩＶ消耗性症候群には、食欲の喪失および悪心のような関連症候が包含される。パーキンソン病には、例えば、レボドパによって誘発されるジスキネジーが包含される。多発性硬化症の処置には、痙性、神経原性疼痛、中心性疼痛もしくは膀胱機能障害のような症候の処置を包含することができる。薬物離脱症状の症候は、例えば、アヘン剤もしくはニコチンへの中毒により引き起こされることができる。悪心もしくは嘔吐は、化学療法、術後もしくはオピオイド関連原因に起因し得る。性機能障害の処置には、性的衝動を高めるかもしくは射精を遅らせることを包含することができる。癌の処置には、神経膠腫の処置を包含することができる。睡眠障害には、例えば、睡眠時無呼吸、不眠症、および鎮静もしくは催眠タイプ効果を有する薬剤での処置を要する障害が包含される。摂食障害には、例えば、拒食症または癌もしくはＨＩＶ感染／エイズのような疾患と関連する食欲の喪失が包含される。
【００８２】
本発明の処置方法において、本発明の製薬学的薬剤の有効量がそのような疾患、障害もしくは症状を患っているかもしくは有すると診断される患者に投与される。「有効量」は、そのような処置を必要とする患者において所望の治療もしくは予防利益を一般にもたらすために十分な量もしくは用量を意味する。
【００８３】
本発明の薬剤の有効量もしくは用量は、モデリング、用量増加研究もしくは臨床試験のような所定の方法により、そして所定の因子、例えば投与もしくは薬剤送達の形態もしくは経路、薬剤の薬物動態学、障害もしくは症状の重度および経過、患者の以前のもしくは継続中の治療、患者の健康状態および薬剤への応答、ならびに処置する医師の判断を考慮に入れることにより確かめることができる。典型的な用量は、単回もしくは分割投与単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）において、１日につき患者の体重のｋｇ当たり約０．００１〜約２００ｍｇの薬剤、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日もしくは約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについて、適当な投薬量の実例となる範囲は約０．０５〜約７ｇ／日もしくは約０．２〜約２．５ｇ／日である。
【００８４】
いったん患者の症状の改善が起こると、用量を予防もしくは維持処置用に調整することができる。例えば、投薬量もしくは投与の頻度、または両方は、所望の治療もしくは予防効果が維持されるレベルまで、症候の関数として減らすことができる。もちろん、症候が適切なレベルまで軽減されている場合、処置は終わることができる。しかしながら、患者は、症候の任意の再発の際に長期ベースで断続的処置を必要とし得る。
【００８５】
さらに、本発明の薬剤は、上記の症状の処置において追加の活性化合物と組み合わせて用いることができる。追加の化合物は、式（Ｉ）の薬剤と別個に共投与するかもしくは本
発明の製薬学的組成物に追加の有効成分としてそのような薬剤とともに含むことができる。典型的な態様において、追加の活性化合物は、別のＦＡＡＨモジュレーターまたは特定の症状、障害もしくは疾患と関連する別の標的に対して有効な化合物のような、ＦＡＡＨ活性により媒介される症状、障害もしくは疾患の処置において有効であることが既知であるかもしくは見出されるものである。組み合わせは、効能を増加するか（例えば、本発明の薬剤の効能もしくは効果を高める化合物を組み合わせに含むことにより）、１つもしくはそれ以上の副作用を減らすか、または本発明の薬剤の必要用量を減らすことに役立ち得る。１つの実例となる態様において、本発明の組成物はオピオイド、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビターおよびナプロキセン）、ガバペンチン、プレガバリン、トラマドール、アセトアミノフェンおよびアスピリンから選択される１つもしくはそれ以上の追加の有効成分を含有することができる。
【００８６】
本発明の薬剤は、本発明の製薬学的組成物を調合するために、単独でまたは１つもしくはそれ以上の他の有効成分と組み合わせて用いられる。本発明の製薬学的組成物は：本発明の製薬学的薬剤の有効量；および製薬学的に許容しうる賦形剤を含んでなる。
【００８７】
「製薬学的に許容しうる賦形剤」は、薬理学的組成物に加えられるかまたはそうでなければ製薬学的薬剤の投与を容易にするためにそしてそれと適合する賦形剤、担体もしくは希釈剤として用いられる、不活性物質のような、有毒でないか、生物学的に不耐性でないか、もしくはそうでなければ患者への投与に生物学的に不適当でない物質をさす。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖およびタイプの澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油ならびにポリエチレングリコールが包含される。
【００８８】
製薬学的薬剤の１つもしくはそれ以上の投与単位を含有する製薬学的組成物の送達形態は、当業者に現在もしくは後で既知であるかもしくは利用可能な適当な製薬学的賦形剤および配合技術を用いて製造することができる。組成物は、経口、非経口、直腸、局所もしくは眼球経路によりまたは吸入により本発明の方法において投与することができる。
【００８９】
製剤は、錠剤、カプセル剤、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、糖衣錠、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、再構成用の粉末、液状製剤もしくは座薬の形態であることができる。好ましくは、組成物は静脈内注入、局所投与もしくは経口投与用に調合される。
【００９０】
経口投与には、本発明の化合物は錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または液剤、乳剤もしくは懸濁剤として提供することができる。経口組成物を製造するために、薬剤は例えば毎日約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは毎日約０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇ、もしくは毎日約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの投薬量をもたらすように調合することができる。
【００９１】
経口錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味料、香料、着色剤および防腐剤のような製薬学的に許容しうる賦形剤と混合した有効成分を含むことができる。適当な不活性増量剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが包含される。典型的な液状経口賦形剤には、エタノール、グリセロール、水などが包含される。澱粉、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微晶質セルロースおよびアルギン酸は、適当な崩壊剤である。結合剤には、澱粉およびゼラチンを包含することができる。潤滑剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであることができる。所望に応じて、錠剤は、胃腸管における吸収を遅らせるためにモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルのような物質で被覆することができ、または腸溶コーティングで被覆することができる。
【００９２】
経口投与用のカプセル剤には、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤が包含される。ハードゼラチンカプセル剤を製造するために、有効成分を固形、半固形もしくは液状希釈剤と混合することができる。ソフトゼラチンカプセル剤は、有効成分を水、ピーナッツ油もしくはオリーブ油のような油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００またはプロピレングリコールと混合することにより製造することができる。
【００９３】
経口投与用の液体は、懸濁剤、液剤、乳剤もしくはシロップ剤の形態であることができ、または使用前の水もしくは他の適当な賦形剤での再構成用の乾燥製品として与えることができる。そのような液状組成物は、場合により：沈殿防止剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性賦形剤、例えば油（例えば、扁桃油もしくはヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールもしくは水；防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）；レシチンのような湿潤剤；および所望に応じて、香料もしくは着色剤のような製薬学的に許容しうる賦形剤を含有することができる。
【００９４】
本発明の薬剤はまた、非経口経路により投与することもできる。例えば、組成物は、座薬として直腸投与用に調合することができる。静脈内、筋肉内、腹腔内もしくは皮下経路を包含する非経口用途には、本発明の薬剤は、適切なｐＨおよび等張性に緩衝化した滅菌水性溶液もしくは懸濁液においてまたは非経口的に許容しうる油において提供することができる。適当な水性賦形剤には、リンガー溶液および等張塩化ナトリウムが包含される。そのような形態は、アンプルもしくは使い捨て注入装置のような単位用量形態において、適切な用量を引き出すことができるバイアルのような複数用量形態において、または注入可能な製剤を調製するために使用することができる固形形態もしくは予備濃縮物において与えられる。実例となる注入用量は、数分〜数日である期間にわたって製薬学的担体と混ぜて、約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の薬剤であることができる。
【００９５】
局所投与には、薬剤は、賦形剤に対して約０．１％〜約１０％の薬剤の濃度で製薬学的担体と混合することができる。本発明の薬剤を投与する別の形態は、経皮送達をもたらすためにパッチ製剤を利用することができる。
【００９６】
あるいはまた薬剤は、例えば、適当な担体も含有するスプレー製剤において、経鼻もしくは経口経路によって、吸入により本発明の方法において投与することができる。
【００９７】
本発明の方法において有用な典型的な薬剤は、以下のそれらの一般的な製造のための実例となる合成スキームおよびその後に続く特定の実施例を参照することによりここに記述される。本明細書における様々な化合物を得るために、所望の生成物をもたらすように必要に応じて保護を有してもしくは有さずに最終的に所望される置換基が反応スキームを通して保有されるように出発物質を適当に選択できることを当業者は認識する。あるいはまた、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して保有されそして所望の置換基で必要に応じて置換されることができる適当な基を用いることが必要であるかもしくは望ましい可能性がある。他に特定されない限り、変記号は式（Ｉ）に関して上記に定義するとおりである。
【００９８】
【化８】
0005507810.tif 000009
【００９９】
スキームＡに関して、式（ＩＶ）の化合物は、クロロギ酸エステル縮合条件下で、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）（式中、Ｑ１はアリール基を表す）の化合物と反応させることにより得ることができる。好ましい態様において、Ｑ１は置換されたもしくは非置換のフェニルであり、そして反応は０℃〜５０℃の温度で溶媒において塩基の存在下で起こる。特に好ましい態様において、Ｑ１はフェニルであり、そして反応は０℃でジクロロメタンにおいてピリジンの存在下で起こり、続いて室温まで温める。
【０１００】
【化９】
0005507810.tif 000010
【０１０１】
スキームＢに関して、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から製造される。基Ｑ２はＣＨ２Ａｒ２もしくはＺがＮである場合に窒素保護基Ｑ３のいずれかである。式（ＶＩＩ）の化合物は、イソシアネート付加条件下で式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより得られる。好ましい態様において、反応は０℃〜１００oＣの温度で溶媒において行われる。好ましい条件は、室温でジクロロメタンを用いる。あるいはまた、式（ＶＩＩ）の化合物は、カルバミン酸アリール縮合条件下で式（Ｖ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより得られる。好ましい態様において、反応は室温〜１２０℃の温度で溶媒において行われる。特に好ましい態様において、Ｑ１はフェニルであり、そして反応は１００℃でマイクロ波反応器においてＤＭＳＯ中で行われる。
【０１０２】
【化１０】
0005507810.tif 000011
【０１０３】
スキームＣに関して、式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から製造される。スキームＣにおける転化と適合する適当な保護基Ｑ３が選択される。好ましくは、Ｑ３はｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイルである。式（Ｘ）の化合物は、スキームＢに記載のとおり式（ＸＩ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物ともしくは式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより得られる。式（ＸＩＶ）のアミンは、適当なＱ３脱保護条件下で試薬で式（Ｘ）の化合物を脱保護することにより得られる。特に好ましい態様において、Ｑ３がｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイルである式（Ｘ）の化合物を室温でメタノールの存在下もしくは不在下でエーテル塩化水素と反応させる。式（ＸＶ）の化合物は、０℃〜８０℃の温度でＴＨＦ、ＤＣＥ、ＤＣＭ、メタノール、エタノールもしくはジエチルエーテルのような溶媒においてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムもしくはフェニルシランのような還元剤の存在下で還元的アミノ化条件下で式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＶ）の化合物を反応させることにより得られる。有機金属錯体もしくはカルボン酸のような酸性特性を有するプロモーターもしくは触媒の使用は、反応速度を増加しそして／もしくは副産物の形成を減少することができる。特に好ましい態様において、ＤＣＥ中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが室温で用いられる。
【０１０４】
あるいはまた、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、上記に概説するとおり還元的アミノ化条件下で式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物と反応させることにより得られる。式（ＸＶＩ）の化合物は、上記のとおり脱保護条件下で式（ＸＩＩＩ）の化合物からＱ３を取り除くことにより得られる。式（ＸＶ）の化合物は、スキームＢに記載のとおり式（ＸＶＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物ともしくは式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより得られる。
【０１０５】
【化１１】
0005507810.tif 000012
【０１０６】
スキームＤに関して、式（ＸＩＸ）の化合物は、Ｑ４がＣＯＮＲ１Ａｒ１もしくは窒素保護基Ｑ３のいずれかである式（ＸＶＩＩ）の化合物から製造される。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、スキームＣと同様にして製造される。式（ＸＩＸ）の化合物は、ＤＣＭ、ＴＨＦなどのような有機溶媒において、トリフェニルホスフィンもしくはポリマーで支持されるトリフェニルホスフィンのようなホスフィン、およびＤＢＡＤもしくはＤＥＡＤのようなアゾジカルボキシレートの存在下でミツノブ条件下で式（ＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させることにより得られる。
【０１０７】
【化１２】
0005507810.tif 000013
【０１０８】
スキームＥに関して、スキームＣと同様にして製造される、Ｑ４がＣＯＮＲ１Ａｒ１もしくは窒素保護基Ｑ３のいずれかである式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物に転化される。Ａｒ４が式（Ｉ）に定義するとおりの部分Ａｒ３であり、そして連結酸素原子に直接結合している式（ＸＸＩ）の化合物は、ＤＣＭもしくはＤＣＥのような溶媒において粉末４Å分子ふるいのような乾燥剤、酢酸銅（ＩＩ）のようなプロモーターおよびピリジンもしくはトリエチルアミンのような塩基の存在下で式（ＸＶＩＩ）の化合物をボロン酸（ＸＸ）と反応させることにより得られる。あるいはまた、Ａｒ４が連結酸素原子に直接結合しているｓｐ３混成炭素原子を含有する式（ＸＸＩ）の化合物は、スキームＤに記載のとおりミツノブ条件下でフェノール（ＸＶＩＩ）を式（ＸＸＩＩ）の化合物と反応させることにより製造される。
【０１０９】
【化１３】
0005507810.tif 000014
【０１１０】
スキームＦに関して、Ｑ４が上記に定義するとおりである式（ＸＸＩＶ）の化合物は、０℃〜室温の温度でＤＣＭのような溶媒においてピリジンもしくはトリエチルアミンのような塩基の存在下で、Ａｒ３が式（Ｉ）に定義するとおりの部分である式（ＸＶＩＩ）の化合物を式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させることにより得られる。
【０１１１】
【化１４】
0005507810.tif 000015
【０１１２】
スキームＧに関して、Ｑ４が上記に定義するとおりでありそしてＡｒ３が式（Ｉ）に定義するとおりである式（ＸＸＶ）の化合物は、スキームＣに記述されるように得られる。化合物（ＸＸＶ）は、ＤＭＦのような溶媒において酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム源、トリフェニルホスフィンのようなホスフィンリガンド、塩化テトラブチルアン
モニウムのような任意のプロモーターおよび水性炭酸カリウムのような塩基の存在下でＨｅｃｋ条件下で、Ｘ１がヨード、ブロモ、クロロもしくはトリフルオロメタンスルホン酸エステルである式（ＸＸＶＩ）の化合物との反応により式（ＸＸＶＩＩ）の化合物に転化される。
【０１１３】
【化１５】
0005507810.tif 000016
【０１１４】
スキームＨに関して、Ｑ４が上記に定義するとおりである式（ＸＸＸ）の化合物は、スキームＣと同様の製造から各々利用可能である、式（ＸＸＶＩＩＩ）もしくは（ＸＸＸＩ）の化合物から製造される。Ａｒ３およびＸ１は、上記のとおり定義される。式（ＸＸＸ）の化合物は、０℃〜１００℃の温度でＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＣＥ、ＤＣＭ、トルエンおよびアセトニトリルのような溶媒において炭素上パラジウム、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３、Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３／Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２もしくはＰｄＣｌ２のようなパラジウム含有存在およびトリエチルアミン、ＤＩＥＡ、ジ−イソ−プロピルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムのような塩基の存在下でソノガシラ条件下で式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を式（ＸＸＩＸ）の化合物と反応させることにより製造される。ＣｕＩのような銅塩およびＰＰｈ３もしくはＰ（ｔＢｕ）３のようなホスフィンリガンドの化学量論的量以下（ｓｕｂｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ  ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ）量の使用は、必要であるかもしくは望ましい可能性がある。さらに、共溶媒としての水の使用は反応を加速し、そして副産物の形成を防ぐことができる。
【０１１５】
あるいはまた、式（ＸＸＸ）の化合物はソノガシラ条件を用いて式（ＸＸＸＩ）の化合物を式（ＸＸＶＩ）の化合物と反応させることにより製造される。
【０１１６】
【化１６】
0005507810.tif 000017
【０１１７】
上記のように、スキームＣと同様にして製造される、Ｑ４が上記に定義するとおりである式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を室温〜１１６℃の温度で、ｎ−ブタノールのような溶媒において、水素化ナトリウムのような塩基およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム源の存在下で式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させ
る。
【０１１８】
【化１７】
0005507810.tif 000018
【０１１９】
スキームＪに関して、式（ＸＬ）の化合物は、Ｑ３が窒素保護基である式（ＸＸＸＶ）の化合物から製造される。スキームＪに概説する方法と適合する保護基Ｑ３が選択される、例えばベンジル。式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、商業的供給源から得ることができる、または当該技術分野において既知である方法に従って適当な臭化物、アルコール、アルデヒドもしくは他の前駆体から製造することができる。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、ＤＭＳＯのような溶媒において水素化ナトリウムのような塩基で式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を処理し、続いて式（ＸＸＸＶ）の化合物で処理することにより製造される。式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、１０〜１００ｐｓｉ水素ガスの存在下でメタノールのような溶媒において酸化パラジウム（ＩＩ）のような触媒で式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を処理することにより製造される。式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、保護基Ｑ３を取り除くことができる試薬と式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を反応させることにより製造される。Ｑ３がベンジルである、好ましい態様において、適当な条件は、２０〜１００ｐｓｉの水素ガスの存在下でエタノールのような溶媒において炭素上パラジウムのような触媒を含む。式（ＸＬ）の化合物は、スキームＢに記載のとおり式（ＩＶ）の化合物もしくは式（ＶＩ）の化合物のいずれかと式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を反応させることにより製造される。
【０１２０】
以下の特定の実施例は、本発明および様々な好ましい態様をさらに説明するために提供される。
【実施例】
【０１２１】
化学：
以下の実施例に記述される特性化データを得ることにおいて、表示のとおり以下の分析プロトコールに従った。
【０１２２】
分取逆相ＨＰＬＣは、以下の条件下で行った：装置、Ｗａｔｅｒｓ（Ｒ）；カラム、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ−１８、５mｍ、１９ｘ５０ｍｍ；流速、３０ｍＬ／分；検出、l＝２５４ｎｍ；勾配、８分にわたって５％〜１００％アセトニトリル／水（０．１％のギ酸）。
【０１２３】
分析逆相ＨＰＬＣは、以下の条件下で行った：装置、Ｓｈｉｍａｄｚｕ；カラム、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＳＰＨＥＲ  ＨＴＳ、５mｍ、３ｘ５０ｍｍ；流速、２．２ｍＬ／分；検出、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡエレクトロスプレー質量分析計に連結したＳｅｄｅｘ  ７５  ＥＬＳ；勾配、８分にわたって０．１〜１００％アセトニトリル／水（０．１％のトリフルオロ酢酸）。
【０１２４】
他に特定されない限り、カラムクロマトグラフィーは、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２ＭのＮＨ３で溶出する、シリカゲル上で行った。
【０１２５】
質量スペクトルは、表示のとおりポジティブもしくはネガティブモードのいずれかにおいてエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いてＦｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡ上で得られた。
【０１２６】
ＮＭＲスペクトルは、ＶａｒｉａｎモデルＶＸＲ−３００Ｓ（３００ＭＨｚ）分光計上で得られた。以下の１Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは：テトラメチルシラン基準のｐｐｍダウンフィールドにおける化学シフトである（多重度、Ｈｚ単位の結合定数Ｊ、積分）。
【０１２７】
溶液が「濃縮される」場合、それらは減圧下でロータリーエバポレーター上で濃縮される。
【０１２８】
実施例１〜実施例１７は、本発明のある化合物を製造するために用いられる中間体の合成を記述する。
実施例１：４−フェニルカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）
【０１２９】
【化１８】
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【０１３０】
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１４ｇ）の溶液を氷浴において冷却し、そしてイソシアン酸フェニル（６５ｍＬ）で処理した。１時間（ｈ）後に、浴槽を取り除いた。１５ｈ後に、得られる混合物を濾過し、そして固体をジクロロメタン（ＤＣＭ、２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を白色の無定形固体（９５ｇ）として生成せしめた。
実施例２：ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド（中間体）
【０１３１】
【化１９】
0005507810.tif 000020
【０１３２】
ＭｅＯＨ（１Ｌ）中の４−フェニルカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｇ）の溶液をＥｔ２Ｏ（１６４ｍＬ）中２ＭのＨＣｌで処理した。４８ｈ後に、得られる懸濁液をＥｔ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、そして濾過した。固体をＥｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させ、白色の粉末（３２ｇ）を生成せしめた。この粉末をＤＣＭ（４００ｍＬ）と１０％の水性ＫＯＨ（４００ｍＬ）との間で分配した。水相をＤＣＭ（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、表題化合物を白色の無定形固体（２６ｇ）として生成せしめた。
実施例３：４−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）
【０１３３】
【化２０】
0005507810.tif 000021
【０１３４】
イソシアン酸４−フルオロフェニルを用いて、表題化合物を実施例１と同様にして製造した。
実施例４：ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（中間体）
【０１３５】
【化２１】
0005507810.tif 000022
【０１３６】
４−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、表題化合物を実施例２と同様にして製造した。
実施例５：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）
【０１３７】
【化２２】
0005507810.tif 000023
【０１３８】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５ｇ）および３，４−ジブロモベンズアルデヒド（５．０ｇ）の溶液をＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（５．６ｇ）で処理した。１６ｈ後に、得られる混合物を１０％の水性ＫＯＨ（８０ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（１ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒の大部分を濃縮により除いた。一晩静置すると、得られる混合物は結晶を生成し、それを濾過し、そしてＤＣＭ（１ｘ５ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を白色の結晶性固体（６．０ｇ）として生成せしめた。
実施例６：１−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン（中間体）
【０１３９】
【化２３】
0005507810.tif 000024
【０１４０】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０ｇ）の懸濁液をＥｔ２Ｏ（２８ｍＬ）中２ＭのＨＣｌで処理した。１６ｈ後に、得られる懸濁液をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。固体をＥｔ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で乾燥させ、白色の固体（５．０ｇ）を生成せしめた。この固体を１０％の水性ＫＯＨ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して表題化合物を無色のガラス状油として生成せしめた。
実施例７：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体）
【０１４１】
【化２４】
0005507810.tif 000025
【０１４２】
キノリン−３−カルバルデヒドを用いて、表題化合物を実施例５と同様にして製造した。
実施例８：３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン（中間体）
【０１４３】
【化２５】
0005507810.tif 000026
【０１４４】
４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、表題化合物を実施例６と同様にして製造した。
実施例９：４−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド（中間体）
【０１４５】
【化２６】
0005507810.tif 000027
【０１４６】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド（２．０ｇ）および３−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ）の溶液に酢酸（１．１ｍＬ）を加え、続いてＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（６．０ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を一晩攪拌した。水相のｐＨが１１になるまで１０％の水性ＮａＯＨ（３０ｍＬ）の溶液を加えた。次に、水相のｐＨが６〜７になるまで１Ｎ  ＨＣｌの溶液を加えた。水相をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残留物のクロマトグラフィーにより表題化合物を白色の固体（２．５ｇ）として生成せしめた。
実施例１０：４−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド（中間体）
【０１４７】
【化２７】
0005507810.tif 000028
【０１４８】
４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、表題化合物を実施例９と同様にして製造した。
実施例１１：６−クロロ−キノリン−２−カルバルデヒド（中間体）
【０１４９】
【化２８】
0005507810.tif 000029
【０１５０】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチル−キノリン（３５５ｍｇ）およびＳｅＯ２（２３３ｍｇ）の懸濁液を８０℃で１６ｈ間加熱した。得られる黒色の混合物を珪藻土を通して濾過した。濾液の濃縮により表題化合物を黄色の粉末（３２４ｍｇ）として生成せしめた。
実施例１２：８−クロロ−キノリン−２−カルバルデヒド（中間体）
【０１５１】
【化２９】
0005507810.tif 000030
【０１５２】
８−クロロ−２−メチル−キノリンを用いて、表題化合物を実施例１１と同様にして製造した。
実施例１３：１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（中間体）
【０１５３】
【化３０】
0005507810.tif 000031
【０１５４】
炭酸ジメチル（５ｍＬ）中のインドール−５−カルバルデヒド（０．５ｇ）の溶液を１，４−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（３８ｍｇ）で処理した。得られる混合物を９０℃に５ｈ加熱し、そして室温（ｒｔ）まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、そして水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残留物のクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により表題化合物を白色の固体（４６％）として生成せしめた。
実施例１４：１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（中間体）
【０１５５】
【化３１】
0005507810.tif 000032
【０１５６】
インドール−６−カルボキサルデヒドを用いて、表題化合物を実施例１３と同様にして製造した。
実施例１５：ピリジン−２−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体）
【０１５７】
【化３２】
0005507810.tif 000033
【０１５８】
乾式ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−アミノピリジン（３．０ｇ）の溶液にクロロギ酸フェ
ニル（１．０ｇ、０．８ｍＬ）を０℃で滴下して加え、続いて別のバッチのクロロギ酸フェニル（１．０ｇ、０．８ｍＬ）を加えた。反応混合物をｒｔまで温めておいた。１８ｈ後に、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけて白色の固体（１．７ｇ）を生成せしめた。
実施例１６：ピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体）
【０１５９】
【化３３】
0005507810.tif 000034
【０１６０】
３−アミノピリジンを用いて表題化合物を実施例１５と同様にして製造した。
実施例１７：ピリジン−４−イル−カルバミン酸フェニルエステル（中間体）
【０１６１】
【化３４】
0005507810.tif 000035
【０１６２】
４−アミノピリジンを用いて表題化合物を実施例１５と同様にして製造した。
実施例１８：４−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０１６３】
【化３５】
0005507810.tif 000036
【０１６４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド（１０３ｍｇ）および２−ナフトアルデヒド（９４ｍｇ）の溶液をＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１４８ｍｇ）で処理した。１６ｈ後に、得られる混合物を１０％の水性ＫＯＨ（２ｍＬ）で処理した。水相をＤＣＭ（２ｘ３ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残留物のクロマトグラフィーにより表題化合物を白色のフォーム（１１１ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８５−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ、４Ｈ）。
【０１６５】
実施例１９〜８４は、実施例１８と同様にしてピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミドおよび特定のカルボニル化合物から製造した。生成物は、反応混合物の濾過によりもしくはカラムクロマトグラフィーにより単離した。
実施例１９：４−キノリン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０１６６】
【化３６】
0005507810.tif 000037
【０１６７】
表題化合物は、２−キノリンカルボキサルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．６３−２．５８（ｍ、４Ｈ）。
実施例２０：４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０１６８】
【化３７】
0005507810.tif 000038
【０１６９】
表題化合物は、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８１−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ、６Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．８３−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．５７（ｍ、４Ｈ）。
実施例２１：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０１７０】
【化３８】
0005507810.tif 000039
【０１７１】
表題化合物は、３，４−ジブロモベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５２−３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．４８−２．４４（ｍ、４Ｈ）。
実施例２２：４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０１７２】
【化３９】
0005507810.tif 000040
【０１７３】
表題化合物は、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．４４−３．３９（ｍ、４Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、４Ｈ）。
実施例２３：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０１７４】
【化４０】
0005507810.tif 000041
【０１７５】
表題化合物は、３−キノリンカルボキサルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．８３−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．２８（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、４Ｈ）。
実施例２４：４−（４−ヨード−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０１７６】
【化４１】
0005507810.tif 000042
【０１７７】
表題化合物は、４−ヨードベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６７−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．１０−７．０１（ｍ、３Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．４８（ｍ、６Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ、４Ｈ）。
実施例２５：４−（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０１７８】
【化４２】
0005507810.tif 000043
【０１７９】
表題化合物は、３−ベンジルオキシベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４５−７．２２（ｍ、１０Ｈ）、７．０５−６．８８（ｍ、４Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、６Ｈ）、２．４８−２．４６（ｍ、４Ｈ）。
実施例２６：４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジ
ン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０１８０】
【化４３】
0005507810.tif 000044
【０１８１】
表題化合物は、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．２５（７．３５−７．２５、ｍ、４Ｈ）、７．０６−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．５６−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、４Ｈ）。
実施例２７：４−（４−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０１８２】
【化４４】
0005507810.tif 000045
【０１８３】
表題化合物は、４−ブロモベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４７−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、６Ｈ）、２．４８−２．４４（ｍ、４Ｈ）。
実施例２８：４−（３−フェノキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０１８４】
【化４５】
0005507810.tif 000046
【０１８５】
表題化合物は、３−フェノキシベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２６（ｍ、７Ｈ）、７．１３−６．９９（ｍ、６Ｈ）、６．９２−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、３．５２−３．４８（ｍ、６Ｈ）、２．４９−２．４７（ｍ、４Ｈ）。
実施例２９：４−（３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０１８６】
【化４６】
0005507810.tif 000047
【０１８７】
表題化合物は、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ、４Ｈ）。
実施例３０：４−インダン−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０１８８】
【化４７】
0005507810.tif 000048
【０１８９】
表題化合物は、インダン−５−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．００（ｍ、８Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、６Ｈ）、２．９２−２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．１２−２．０４（ｍ、２Ｈ）。
実施例３１：４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０１９０】
【化４８】
0005507810.tif 000049
【０１９１】
表題化合物は、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．００−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．２８（ｍ、７Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ、４Ｈ）。
実施例３２：４−（４−イソプロピル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０１９２】
【化４９】
0005507810.tif 000050
【０１９３】
表題化合物は、４−イソプロピルベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．１８（ｍ、８Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、３．５０−３．４９（ｍ、６Ｈ）、２．９４−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４７（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例３３：４−（４−エチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０１９４】
【化５０】
0005507810.tif 000051
【０１９５】
表題化合物は、４−エチルベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．００（ｍ、９Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．６２−３．４８（ｍ、６Ｈ）、２．６８−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４７（ｍ、４Ｈ）、１．２６−１．２２（ｍ、３Ｈ）。
実施例３４：４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０１９６】
【化５１】
0005507810.tif 000052
【０１９７】
表題化合物は、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．５４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．１２−７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．５８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）。
実施例３５：４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０１９８】
【化５２】
0005507810.tif 000053
【０１９９】
表題化合物は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．７６（ｍ、３Ｈ）、６．３３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、４Ｈ）、３．５１−３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．４９−２．４５（ｍ、４Ｈ）。
実施例３６：４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２００】
【化５３】
0005507810.tif 000054
【０２０１】
表題化合物は、４−メトキシベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．２１（ｍ、６Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ、１Ｈ
）、６．８９−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．４６−２．４２（ｍ、４Ｈ）。
実施例３７：４−（３−ビニル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２０２】
【化５４】
0005507810.tif 000055
【０２０３】
表題化合物は、３−ビニルベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２３（ｍ、７Ｈ）、７．２１−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、５．７９−５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．２７−５．２４（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．４７−２．４５（ｍ、４Ｈ）。
実施例３８：４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２０４】
【化５５】
0005507810.tif 000056
【０２０５】
表題化合物は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０６−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．６０−４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４６（ｍ、６Ｈ）、３．２３−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４７（ｍ、４Ｈ）。
実施例３９：４−（３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２０６】
【化５６】
0005507810.tif 000057
【０２０７】
表題化合物は、３−メトキシベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．４７−２．４３（ｍ、４Ｈ）。
実施例４０：４−ナフタレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２０８】
【化５７】
0005507810.tif 000058
【０２０９】
表題化合物は、１−ナフタレンカルボキサルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３１−８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．２４（ｍ、６Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．５１（ｍ、４Ｈ）。
実施例４１：４−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２１０】
【化５８】
0005507810.tif 000059
【０２１１】
表題化合物は、２−ヒドロキシベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．１７（ｍ、５Ｈ）、７．０７−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．５７（ｂｒ
ｓ、４Ｈ）。
実施例４２：４−（３−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２１２】
【化５９】
0005507810.tif 000060
【０２１３】
表題化合物は、３−メチルベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．００（ｍ、９Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．４９（ｍ、６Ｈ）、２．４９−２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
実施例４３：４−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２１４】
【化６０】
0005507810.tif 000061
【０２１５】
表題化合物は、５−インドールカルボキサルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１．６、１Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝３．０、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、４Ｈ）。
実施例４４：４−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２１６】
【化６１】
0005507810.tif 000062
【０２１７】
表題化合物は、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．０４−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８０（ｍ、３Ｈ）、６．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．４６−２．４２（ｍ、４Ｈ）。
実施例４５：４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２１８】
【化６２】
0005507810.tif 000063
【０２１９】
表題化合物は、４−ピリジンカルボキサルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５７−８．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２７（ｍ、６Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．５１（ｍ、６Ｈ）、２．５１−２．４９（ｍ、４Ｈ）。
実施例４６：４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２２０】
【化６３】
0005507810.tif 000064
【０２２１】
表題化合物は、２−ピリジンカルボキサルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６０−８．５８（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５５（ｍ、４Ｈ）。
実施例４７：４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２２２】
【化６４】
0005507810.tif 000065
【０２２３】
表題化合物は、３−ピリジンカルボキサルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５６−８．５３（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．０６−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．５１−２．４９（ｍ、４Ｈ）。
実施例４８：４−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２２４】
【化６５】
0005507810.tif 000066
【０２２５】
表題化合物は、４−イソプロポキシベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．２０（ｍ、７Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、６Ｈ）、２．５０−２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例４９：４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２２６】
【化６６】
0005507810.tif 000067
【０２２７】
表題化合物は、４−フェニルベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６１−７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．４６−７．２５（ｍ、９Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、４Ｈ）。
実施例５０：４−キノリン−４−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２２８】
【化６７】
0005507810.tif 000068
【０２２９】
表題化合物は、４−キノリンカルボキサルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．８７（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８
．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、４Ｈ）。
実施例５１：４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２３０】
【化６８】
0005507810.tif 000069
【０２３１】
表題化合物は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．７５（ｍ、３Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．５０（ｍ、４Ｈ）。
実施例５２：４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２３２】
【化６９】
0005507810.tif 000070
【０２３３】
表題化合物は、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０６−６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ、６Ｈ）、２．５０−２．４５（ｍ、４Ｈ）。
実施例５３：４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２３４】
【化７０】
0005507810.tif 000071
【０２３５】
表題化合物は、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝５．１ｈｚ、４Ｈ）。
実施例５４：４−（６−クロロ−キノリン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２３６】
【化７１】
0005507810.tif 000072
【０２３７】
表題化合物は、６−クロロ−キノリン−２−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例５５：４−（８−クロロ−キノリン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２３８】
【化７２】
0005507810.tif 000073
【０２３９】
表題化合物は、８−クロロ−キノリン−２−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５、７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例５６：４−（２−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２４０】
【化７３】
0005507810.tif 000074
【０２４１】
表題化合物は、２−クロロ−キノリン−３−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例５７：４−ナフタレン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【０２４２】
【化７４】
0005507810.tif 000075
【０２４３】
表題化合物は、ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドおよび２−ナフタレンカルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８５−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例５８：４−キノリン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【０２４４】
【化７５】
0005507810.tif 000076
【０２４５】
表題化合物は、ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドおよび２−キノリンカルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−６．６９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例５９：４−（１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２４６】
【化７６】
0005507810.tif 000077
【０２４７】
表題化合物は、１−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２６−８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．１０−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．４０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．８０−２．５０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）。
実施例６０：４−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２４８】
【化７７】
0005507810.tif 000078
【０２４９】
表題化合物は、３−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒドから製造した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２５（ｍ、７Ｈ）、７．１１−６．８７（ｍ、６Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ、６Ｈ）、２．５１−２．４６（ｍ、４Ｈ）。
実施例６１：４−［３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２５０】
【化７８】
0005507810.tif 000079
【０２５１】
表題化合物は、３−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．２５（ｍ、６Ｈ）、７．１５−７．００（ｍ、４Ｈ）、６．９４−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ、６Ｈ）、２．５２−２．４７（ｍ、１０Ｈ）。
実施例６２：４−（３−ｐ−トリルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２５２】
【化７９】
0005507810.tif 000080
【０２５３】
表題化合物は、３−ｐ−トリルオキシ−ベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０６−６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．９４−６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．５３−３．４６（ｍ、６Ｈ）、２．５１−２．４５（ｍ、４Ｈ）。
実施例６３：４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２５４】
【化８０】
0005507810.tif 000081
【０２５５】
表題化合物は、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−ベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．２４（ｍ、７Ｈ）、７．０９−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．９６−６．８５（ｍ、３Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．５３−２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．３３
（ｓ、９Ｈ）。
実施例６４：４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２５６】
【化８１】
0005507810.tif 000082
【０２５７】
表題化合物は、３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５０−６．９０（ｍ、１３Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．５６−３．４６（ｍ、６Ｈ）、２．５３−２．４５（ｍ、４Ｈ）。
実施例６５：４−［３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２５８】
【化８２】
0005507810.tif 000083
【０２５９】
表題化合物は、３−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２１（ｍ、６Ｈ）、７．０６−６．８０（ｍ、７Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５２−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．５１−２．４５（ｍ、４Ｈ）。
実施例６６：４−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２６０】
【化８３】
0005507810.tif 000084
【０２６１】
表題化合物は、６−メトキシ−ナフタレン−２−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例６７：４−フェナントレン−９−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２６２】
【化８４】
0005507810.tif 000085
【０２６３】
表題化合物は、フェナントレン−９−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７５−８．６６（ｍ、２Ｈ）、８．４１−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．５７（ｍ、５Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例６８：４−ピレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２６４】
【化８５】
0005507810.tif 000086
【０２６５】
表題化合物は、ピレン−１−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．５３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−８．１２（ｍ、４Ｈ）、８．０６（ｓ、２Ｈ）、８．０４−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例６９：４−（６−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２６６】
【化８６】
0005507810.tif 000087
【０２６７】
表題化合物は、６−クロロ−キノリン−３−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例７０：４−ビフェニル−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２６８】
【化８７】
0005507810.tif 000088
【０２６９】
表題化合物は、ビフェニル−３−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６５−７．２５（ｍ、１３Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．４９（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５０（ｍ、４Ｈ）。
実施例７１：４−（６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２７０】
【化８８】
0005507810.tif 000089
【０２７１】
表題化合物は、６−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５７−７．２６（ｍ、７Ｈ）、７．０６−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５７（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例７２：４−［３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２７２】
【化８９】
0005507810.tif 000090
【０２７３】
表題化合物は、３−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４−７．８５（ｍ、６Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．４９（ｍ、４Ｈ）。
実施例７３：４−（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２７４】
【化９０】
0005507810.tif 000091
【０２７５】
表題化合物は、インドール−６−カルボキサルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．１９（ｍ、６Ｈ）、７．１２−６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．５３−６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、４Ｈ）。
実施例７４：４−（４−フェノキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２７６】
【化９１】
0005507810.tif 000092
【０２７７】
表題化合物は、４−フェノキシベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．２５（ｍ、８Ｈ）、７．１５−６．９５（ｍ、６Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ、６Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ、４Ｈ）。
実施例７５：４−（２−クロロ−８−メチル−キノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２７８】
【化９２】
0005507810.tif 000093
【０２７９】
表題化合物は、２−クロロ−８−メチル−キノリン−３−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例７６：４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２８０】
【化９３】
0005507810.tif 000094
【０２８１】
表題化合物は、１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．１１−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．４９−６．４７（ｄｄ、Ｊ＝３．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．５０（ｍ、４Ｈ）。
実施例７７：４−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェ
ニルアミド
【０２８２】
【化９４】
0005507810.tif 000095
【０２８３】
表題化合物は、４−ベンジルオキシベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４７−７．２０（ｍ、１１Ｈ）、７．０５−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．９１（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ、６Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ、４Ｈ）。
実施例７８：４−［３−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２８４】
【化９５】
0005507810.tif 000096
【０２８５】
表題化合物は、３−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−ベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．９７−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．５７−３．４７（ｍ、６Ｈ）、２．５３−２．４５（ｍ、４Ｈ）。
実施例７９：４−（９Ｈ−フルオレン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２８６】
【化９６】
0005507810.tif 000097
【０２８７】
表題化合物は、９Ｈ−フルオレン−２−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７９−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．２３（ｍ、７Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例８０：４−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２８８】
【化９７】
0005507810.tif 000098
【０２８９】
表題化合物は、９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｄ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．２１（ｍ、９Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例８１：４−（４−スチリル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２９０】
【化９８】
0005507810.tif 000099
【０２９１】
表題化合物は、４−スチリル−ベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５４−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３９−７．２５（ｍ、９Ｈ）、７．１１（ｓ、２Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、７．００、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．４９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例８２：４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２９２】
【化９９】
0005507810.tif 000100
【０２９３】
表題化合物は、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、２Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．４６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例８３：４−［２，５−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２９４】
【化１００】
0005507810.tif 000101
【０２９５】
表題化合物は、２，５−ジメチル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６９−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．０４−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｔ
、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）。
実施例８４：４−（２−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２９６】
【化１０１】
0005507810.tif 000102
【０２９７】
表題化合物は、２−ブロモベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２４（ｍ、５Ｈ）、７．１３（ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ、４Ｈ）。
実施例８５：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド
【０２９８】
【化１０２】
0005507810.tif 000103
【０２９９】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン（１６７ｍｇ）の溶液をイソシアン酸３−フルオロフェニル（０．０７ｍＬ）で処理した。１６ｈ後に、得られる混合物をクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を白色のフォーム（１８８ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０１−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．４８−２．４３（ｍ、４Ｈ）。
【０３００】
実施例８６〜９６は、実施例８５と同様にして１−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジンおよび特定のイソシアネートから製造した。生成物は、反応混合物の濾過によりもしくはクロマトグラフィーにより単離した。
実施例８６：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【０３０１】
【化１０３】
0005507810.tif 000104
【０３０２】
表題化合物は、イソシアン酸４−フルオロフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．５０−２．４５（ｍ、４Ｈ）。
実施例８７：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
【０３０３】
【化１０４】
0005507810.tif 000105
【０３０４】
表題化合物は、イソシアン酸３−メトキシフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６５−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８５−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．５１−２．４４（ｍ、４Ｈ）。
実施例８８：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｍ−トリルアミド
【０３０５】
【化１０５】
0005507810.tif 000106
【０３０６】
表題化合物は、イソシアン酸３−メチルフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６５−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．０７（ｍ、４Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．４４（ｍ、６Ｈ）、２．５０−２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
実施例８９：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド
【０３０７】
【化１０６】
0005507810.tif 000107
【０３０８】
表題化合物は、イソシアン酸２−フルオロフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０８（ｔｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−６．９３（ｍ、４Ｈ）、６．５８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．５１−２．４６（ｍ、４Ｈ）。
実施例９０：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド
【０３０９】
【化１０７】
0005507810.tif 000108
【０３１０】
表題化合物は、イソシアン酸４−メトキシフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６３−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．４６（ｍ、６Ｈ）、２．４８−２．４６（ｍ、４Ｈ）。
実施例９１：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０３１１】
【化１０８】
0005507810.tif 000109
【０３１２】
表題化合物は、イソシアン酸２−メトキシフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１５−８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９６−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．５３−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．５０−２．４７（ｍ、４Ｈ）。
実施例９２：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０３１３】
【化１０９】
0005507810.tif 000110
【０３１４】
表題化合物は、イソシアン酸３−クロロフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６２（ｄ、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．０２−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、６Ｈ）、２．４９−２．４６（ｍ、４Ｈ）。
実施例９３：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド
【０３１５】
【化１１０】
0005507810.tif 000111
【０３１６】
表題化合物は、イソシアン酸２−クロロフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２０−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、２
Ｈ）、７．３４−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．００−６．９３（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．５１−２．４９（ｍ、４Ｈ）。
実施例９４：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｐ−トリルアミド
【０３１７】
【化１１１】
0005507810.tif 000112
【０３１８】
表題化合物は、イソシアン酸４−メチルフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．０７（ｍ、５Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、３．５０−３．４６（ｍ、６Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。
実施例９５：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
【０３１９】
【化１１２】
0005507810.tif 000113
【０３２０】
表題化合物は、イソシアン酸４−クロロフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６３−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．４７（ｍ、６Ｈ）、２．４９−２．４６（ｍ、４Ｈ）。実施例９６：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｏ−トリルアミド
【０３２１】
【化１１３】
0005507810.tif 000114
【０３２２】
表題化合物は、イソシアン酸２−メチルフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６３−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．０４−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、３．５２−３．４７（ｍ、６Ｈ）、２．５０−２．４７（ｍ、４Ｈ）。
【０３２３】
実施例９７〜１１５は、実施例８５と同様にして３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン（他に特定されない限り）および特定のイソシアネートから製造した。生成物は、反応混合物の濾過によりもしくはクロマトグラフィーにより単離した。
実施例９７：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３−フルオロ−フェニル）−アミド
【０３２４】
【化１１４】
0005507810.tif 000115
【０３２５】
表題化合物は、イソシアン酸３−フルオロフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４１−７．２５（ｍ、９Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例９８：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【０３２６】
【化１１５】
0005507810.tif 000116
【０３２７】
表題化合物は、イソシアン酸４−フルオロフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、７．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９９−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．５４（ｍ、４Ｈ）。
実施例９９：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド
【０３２８】
【化１１６】
0005507810.tif 000117
【０３２９】
表題化合物は、イソシアン酸２−クロロフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、７．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、６．８０−６．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、４Ｈ）、２．４３−２．４０（ｍ、４Ｈ）。
実施例１００：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
【０３３０】
【化１１７】
0005507810.tif 000118
【０３３１】
表題化合物は、イソシアン酸３−クロロフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、７．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０１−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、１Ｈ）、３．５４−３．５１（ｍ、４Ｈ）、２．５７−２．５５（ｍ、４Ｈ）。
実施例１０１：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
【０３３２】
【化１１８】
0005507810.tif 000119
【０３３３】
表題化合物は、イソシアン酸４−クロロフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、７．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ、４Ｈ）。
実施例１０２：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０３３４】
【化１１９】
0005507810.tif 000120
【０３３５】
表題化合物は、イソシアン酸２−メトキシフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．１１（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．９７−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、４Ｈ）、２．５８（ｓ、４Ｈ）。
実施例１０３：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｏ−トリルアミド
【０３３６】
【化１２０】
0005507810.tif 000121
【０３３７】
表題化合物は、イソシアン酸２−メチルフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、４Ｈ）、２．５８（ｓ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。
実施例１０４：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｐ−トリルアミド
【０３３８】
【化１２１】
0005507810.tif 000122
【０３３９】
表題化合物は、イソシアン酸４−メチルフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、６．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．５１（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。
実施例１０５：２−［（４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル
【０３４０】
【化１２２】
0005507810.tif 000123
【０３４１】
表題化合物は、イソシアン酸２−カルボメトキシフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１０．７７（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．１１（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、７．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−６．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．６６−３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．５９（ｍ、４Ｈ）。
実施例１０６：３−［（４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル
【０３４２】
【化１２３】
0005507810.tif 000124
【０３４３】
表題化合物は、イソシアン酸３−カルボメトキシフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例１０７：４−［（４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル
【０３４４】
【化１２４】
0005507810.tif 000125
【０３４５】
表題化合物は、イソシアン酸４−カルボメトキシフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９７−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．８３−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、６．９、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例１０８：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド
【０３４６】
【化１２５】
0005507810.tif 000126
【０３４７】
表題化合物は、イソシアン酸４−メトキシフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、７．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２２（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例１０９：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｍ−トリルアミド
【０３４８】
【化１２６】
0005507810.tif 000127
【０３４９】
表題化合物は、イソシアン酸３−メチルフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．５６−３．５１（ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
実施例１１０：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
【０３５０】
【化１２７】
0005507810.tif 000128
【０３５１】
表題化合物は、イソシアン酸３−メトキシフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例１１１：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
【０３５２】
【化１２８】
0005507810.tif 000129
【０３５３】
表題化合物は、イソシアン酸２，４−ジフルオロフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９９−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．８７−７．７９（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例１１２：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド
【０３５４】
【化１２９】
0005507810.tif 000130
【０３５５】
表題化合物は、イソシアン酸２−フルオロフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．０５（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例１１３：４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸ｐ−トリルアミド
【０３５６】
【化１３０】
0005507810.tif 000131
【０３５７】
表題化合物は、４−ベンジルピペリジンおよびイソシアン酸４−フェニルフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３１−７．１２（ｍ、７Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、４．０６−４．００（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔｄ、Ｊ＝１３、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．７９−．１６５（ｍ、３Ｈ）、１．３０−１．１８（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１４：４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸ｍ−トリルアミド
【０３５８】
【化１３１】
0005507810.tif 000132
【０３５９】
表題化合物は、４−ベンジルピペリジンおよびイソシアン酸３−メチルフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３２−７．０７（ｍ、８Ｈ）、６．８４−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０６−４．００（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｔｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．２８−１．１６（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１５：４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸（２−クロロ−フェニル）−アミド
【０３６０】
【化１３２】
0005507810.tif 000133
【０３６１】
表題化合物は、４−ベンジルピペリジンおよびイソシアン酸２−クロロフェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．１２（ｍ、７Ｈ）、７．０３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９６−６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｔｄ、Ｊ＝１３、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．３４−１．２０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１６：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
【０３６２】
【化１３３】
0005507810.tif 000134
【０３６３】
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の１−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン（３１６ｍｇ）およびピリジン−４−イル−カルバミン酸フェニルエステル（２０４ｍｇ）の混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。得られる混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残留物のクロマトグラフィーにより白色の固体（３７０ｍｇ）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４５−８．４０（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、３．５６−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．５１−２．４５（ｍ、４Ｈ）。
【０３６４】
実施例１１７〜１１８は、実施例１１６と同様にして１−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジンおよび特定のカルバミン酸アリールから製造した。
実施例１１７：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【０３６５】
【化１３４】
0005507810.tif 000135
【０３６６】
表題化合物は、ピリジン−２−イル−カルバミン酸フェニルエステルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２２−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．０５−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．９０（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．４９−２．４６（ｍ、４Ｈ）。
実施例１１８：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
【０３６７】
【化１３５】
0005507810.tif 000136
【０３６８】
表題化合物は、ピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４４−８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．２９−８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．０１−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、３．５６−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．５３−２．４６（ｍ、４Ｈ）。
実施例１１９：４−（４−シクロヘキシルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０３６９】
【化１３６】
0005507810.tif 000137
【０３７０】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド（３１１ｍｇ）およびシクロヘキサノール（１５０ｍｇ）の混合物にポリマーで支持されるＰｈ３Ｐ（５００ｍｇ）、続いてアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３４５ｍｇ）を加えた。反応混合物を一晩振盪し、そして濾過した。濾液のクロマトグラフィーにより表題化合物を白色の固体（１１０ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．１９（ｍ、６Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．２５−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４７（ｍ、６Ｈ）、２．４８−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．０１−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．２９（ｍ、６Ｈ）。
【０３７１】
実施例１２０〜１２９は、実施例１１９と同様にして４−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミドもしくは４−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミドおよび特定のアルコールから製造した。
実施例１２０：４−（３−プロポキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０３７２】
【化１３７】
0005507810.tif 000138
【０３７３】
表題化合物は、１−プロパノールから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．０５−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．８０（ｍ、３Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．９４−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４９（ｍ、６Ｈ）、２．５０−２．４８（ｍ、４Ｈ）、１．８６−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．０６−０．９８（ｍ、３Ｈ）。
実施例１２１：４−（３−イソブトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０３７４】
【化１３８】
0005507810.tif 000139
【０３７５】
表題化合物は、イソブタノールから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．４９（ｍ、６Ｈ）、２．５０−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．１２−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１２２：４−（３−エトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０３７６】
【化１３９】
0005507810.tif 000140
【０３７７】
表題化合物は、エタノールから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．０７−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．４９（ｍ、６Ｈ）、２．５０−２．４８（ｍ、４Ｈ）、１．４３−１．４０（ｍ、３Ｈ）。
実施例１２３：４−（４−プロポキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０３７８】
【化１４０】
0005507810.tif 000141
【０３７９】
表題化合物は、１−プロパノールから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、３．９３−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４８（ｍ、６Ｈ）、２．４８−２．４６（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．０６−１．０２（ｍ、３Ｈ）。
実施例１２４：４−（４−イソブトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０３８０】
【化１４１】
0005507810.tif 000142
【０３８１】
表題化合物は、イソブタノールから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．８４（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０−３．４７（ｍ、６Ｈ）、２．４８−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．１１−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例１２５：４−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０３８２】
【化１４２】
0005507810.tif 000143
【０３８３】
表題化合物は、２−ジメチルアミノ−エタノールから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３９−７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．０６−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．９６−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６−３．４６（ｍ、６Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）。
実施例１２６：４−［３−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０３８４】
【化１４３】
0005507810.tif 000144
【０３８５】
表題化合物は、２−ピペリジン−１−イル−エタノールから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．０６−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．９４−６．７９（ｍ、３Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７−２．４０（ｍ、８Ｈ）、１．６８−１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２７：４−［３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０３８６】
【化１４４】
0005507810.tif 000145
【０３８７】
表題化合物は、３−ジメチルアミノ−プロパン−１−オールから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４０−７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９２−６．７９（ｍ、３Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．５１−２．４５（ｍ、６Ｈ）、２．５７（ｓ、６Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２８：４−［３−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０３８８】
【化１４５】
0005507810.tif 000146
【０３８９】
表題化合物は、３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オールから製造した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．０７−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．７７（ｍ、３Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．６０−２．３０（ｍ、１０Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．３９（ｍ、６Ｈ）。
実施例１２９：４−（４−エトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０３９０】
【化１４６】
0005507810.tif 000147
【０３９１】
表題化合物は、エタノールから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２１（ｍ、６Ｈ）、７．０５−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、４．０６−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４８（ｍ、６Ｈ）、２．４８−２．４６（ｍ、４Ｈ）、１．４３−１．４０（ｍ、３Ｈ）。
実施例１３０：４−［３−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０３９２】
【化１４７】
0005507810.tif 000148
【０３９３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド（３１１ｍｇ）、３−クロロフェニルボロン酸（３１３ｍｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１８２ｍｇ）および粉末の４Å分子ふるい（３００ｍｇ）の混合物にピリジン（０．４０３ｍＬ）を加えた。得られる混合物を周囲雰囲気下でｒｔで１６ｈ攪拌し、濾過し、そしてＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィーにかけて褐色の固体（３５０ｍｇ）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．１５−６．８５（ｍ、７Ｈ）、６．３７（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．４６（ｍ、６Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ、４Ｈ）。
【０３９４】
実施例１３１〜１３６は、実施例１３０と同様にして４−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミドおよび特定のアレーンボロン酸から製造した。
実施例１３１：４−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０３９５】
【化１４８】
0005507810.tif 000149
【０３９６】
表題化合物は、２−ナフチルボロン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８６−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２４（ｍ、７Ｈ）、７．１４−６．９５（ｍ、４Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ、４Ｈ）。
実施例１３２：４−［３−（フェナントレン−９−イルオキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０３９７】
【化１４９】
0005507810.tif 000150
【０３９８】
表題化合物は、９−フェナントレンボロン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７１−８．６０（ｍ、２Ｈ）、８．３５−８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．５０（ｍ、７Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．００（ｍ、５Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．４３（ｍ、４Ｈ）、２．５１−２．４５（ｍ、４Ｈ）。
実施例１３３：４−［３−（４−フェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェノキシ］−安息香酸メチルエステル
【０３９９】
【化１５０】
0005507810.tif 000151
【０４００】
表題化合物は、４−カルボメトキシフェニルボロン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６５−８．６０（ｍ、２Ｈ）、８．０５−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１０−６．９５（ｍ、５Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．４７（ｍ、６Ｈ）、２．５４−２．４７（ｍ、４Ｈ）。
実施例１３４：４−［３−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０４０１】
【化１５１】
0005507810.tif 000152
【０４０２】
表題化合物は、４−メタンスルホニル−ボロン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９２−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．１２−６．９３（ｍ、５Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ、４Ｈ）。
実施例１３５：４−［３−（３−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０４０３】
【化１５２】
0005507810.tif 000153
【０４０４】
表題化合物は、３−メトキシフェニルボロン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．６８−６．５５（ｍ、３Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．５３−２．４６（ｍ、４Ｈ）。
実施例１３６：４−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０４０５】
【化１５３】
0005507810.tif 000154
【０４０６】
表題化合物は、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−ボロン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．０６−６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．８８−６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．５３−２．４６（ｍ、４Ｈ）。
実施例１３７：メタンスルホン酸３−（４−フェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルエステル
【０４０７】
【化１５４】
0005507810.tif 000155
【０４０８】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド（５０ｍｇ）の０℃溶液に塩化メタンスルホニル（０．０１５ｍＬ）、続いてＥｔ３Ｎ（０．０２９ｍＬ）を加えた。得られる混合物をｒｔで２ｈ攪拌し、そしてクロマトグラフィーにかけて無色の油（８０ｍｇ）を生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４２−７．２２（ｍ、７Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．４６（ｍ、６Ｈ）、３．２２−３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．６０−２．４５（ｍ、４Ｈ）。
【０４０９】
実施例１３８〜１３９は、特定の塩化スルホニルを用いて実施例１３７と同様にして４−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミドから製造した。
実施例１３８：ベンゼンスルホン酸３−（４−フェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルエステル
【０４１０】
【化１５５】
0005507810.tif 000156
【０４１１】
表題化合物は、塩化ベンゼンスルホニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８７−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．０７−６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．９５−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ、６Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ、４Ｈ）。
実施例１３９：４−クロロ−ベンゼンスルホン酸３−（４−フェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルエステル
【０４１２】
【化１５６】
0005507810.tif 000157
【０４１３】
表題化合物は、４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８１−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．０９−６．８９（ｍ、３Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、３．５２−２．４５（ｍ、６Ｈ）、２．４５−２．３７（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４０：２−［（４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸（カリウム塩）
【０４１４】
【化１５７】
0005507810.tif 000158
【０４１５】
Ｎ２下でＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２−［（４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（２６ｍｇ）の溶液にカリウムトリメチルシラノエート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｉｌａｎｏａｔｅ）（９ｍｇ）を一度に加え、そして混合物をｒｔで１４ｈ攪拌した。混合物を濃縮して表題化合物を白色の無定形固体（２２ｍｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．８１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、７．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．４９−２．５１（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４１：３−［（４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸（カリウム塩）
【０４１６】
【化１５８】
0005507810.tif 000159
【０４１７】
表題化合物は、実施例１４０と同様にして３−［（４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．５６−３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４２：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
【０４１８】
【化１５９】
0005507810.tif 000160
【０４１９】
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステル（０．３ｇ）および３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリン（０．３２ｇ）の溶液をマイクロ波反応器において１００℃で０．５ｈ加熱した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配した。合わせた有機層をブライン（３ｘ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物をベージュ色の固体（８０％）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．１３−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．５９（ｍ、４Ｈ）。
【０４２０】
実施例１４３〜１４５は、実施例１４２と同様にして３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリンおよび特定のカルバミン酸フェニルから製造した。
実施例１４３：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【０４２１】
【化１６０】
0005507810.tif 000161
【０４２２】
表題化合物は、ピリジン−２−イル−カルバミン酸フェニルエステルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８−８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．００（ｍ、３Ｈ）、７．８２−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．５７−３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．５４（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４４：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
【０４２３】
【化１６１】
0005507810.tif 000162
【０４２４】
表題化合物は、ピリジン−４−イル−カルバミン酸フェニルエステルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．８８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６−８．３４（ｍ、２Ｈ）、８．１０−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３８（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．５７−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．５２−２．４９（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４５：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリミジン−２−イルアミド
【０４２５】
【化１６２】
0005507810.tif 000163
【０４２６】
段階１；ピリミジン−２−イル−カルバミン酸フェニルエステル．表題化合物は、２−アミノピリミジンを用いて実施例１５と同様にして製造した。
【０４２７】
段階２．表題化合物は、実施例１４２と同様にしてピリミジン−２−イル−カルバミン酸フェニルエステルおよび３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリンから製造した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．４３−８．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、２Ｈ）、６．８２−７．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．４１−２．３６（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４６：４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
【０４２８】
【化１６３】
0005507810.tif 000164
【０４２９】
段階１；４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．表題化合物は、実施例５と同様にしてベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドから製造した。
【０４３０】
段階２；１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン．表題化合物は、実施例６と同様にして４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。
【０４３１】
段階３．表題化合物は、実施例１４２と同様にして１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジンおよびピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４４−８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．８０（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．５１−２．４８（ｍ、４Ｈ）。
【０４３２】
実施例１４７〜１４９は、実施例１４２と同様にして製造した。
実施例１４７：４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
【０４３３】
【化１６４】
0005507810.tif 000165
【０４３４】
表題化合物は、ピリジン−４−イル−カルバミン酸フェニルエステルおよび１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジンから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．６８−６．６７（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、２．４３−２．４０（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４８：４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリミジン−２−イルアミド
【０４３５】
【化１６５】
0005507810.tif 000166
【０４３６】
表題化合物は、ピリミジン−２−イル−カルバミン酸フェニルエステルおよび１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジンから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．８５−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．７２−６．６８（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．４５（ｂｓ、２Ｈ）、２．４８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）。
実施例１４９：４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−２−イルアミド
【０４３７】
【化１６６】
0005507810.tif 000167
【０４３８】
表題化合物は、ピリジン−２−イル−カルバミン酸フェニルエステルおよび１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジンから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１８（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、１Ｈ）、６．６６−６．６４（ｍ、２Ｈ）、６．５４−６．５１（ｍ、３Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．３６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例１５０：４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
【０４３９】
【化１６７】
0005507810.tif 000168
【０４４０】
段階１；４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．表題化合物は、実施例５と同様にして２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドから製造した。
【０４４１】
段階２；１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジン．表題化合物は、実施例６と同様にして４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから製造した。
【０４４２】
段階３．表題化合物は、実施例１４２と同様にしてピリジン−３−イル−カルバミン酸フェニルエステルおよび１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジンから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．９９−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．９９−６．９８（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．４６−２．４４（ｍ、４Ｈ）。
実施例１５１：４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド
【０４４３】
【化１６８】
0005507810.tif 000169
【０４４４】
表題化合物は、実施例１４２と同様にしてピリジン−４−イル−カルバミン酸フェニルエステルおよび１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジンから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３６−８．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１−７．３９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．４７−２．４４（ｍ、４Ｈ）。
実施例１５２：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド
【０４４５】
【化１６９】
0005507810.tif 000170
【０４４６】
段階１；ピリミジン−４−イル−カルバミン酸フェニルエステル．表題化合物は、実施例１５と同様にしてピリミジン−４−イルアミンから製造した。
【０４４７】
段階２．表題化合物は、実施例１４２と同様にしてピリミジン−４−イル−カルバミン酸フェニルエステルおよび３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリンから製造した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．６６（ｂｓ、４Ｈ）。
実施例１５３：４−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド
【０４４８】
【化１７０】
0005507810.tif 000171
【０４４９】
表題化合物は、実施例１４２と同様にしてピリミジン−４−イル−カルバミン酸フェニルエステルおよび１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−ピペラジンから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．０１（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．５５（ｍ、６Ｈ）、２．９１−２．４９（ｍ、４Ｈ）。
実施例１５４：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド
【０４５０】
【化１７１】
0005507810.tif 000172
【０４５１】
表題化合物は、実施例１４２と同様にしてピリミジン−４−イル−カルバミン酸フェニルエステルおよび１−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジンから製造した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１０−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．５５−６．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例１５５：４−［（４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸
【０４５２】
【化１７２】
0005507810.tif 000173
【０４５３】
表題化合物は、実施例１４０と同様にして４−［（４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．８９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．５９−２．５７（ｍ、４Ｈ）。
実施例１５６：４−キノキサリン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０４５４】
【化１７３】
0005507810.tif 000174
【０４５５】
表題化合物は、実施例１８と同様にしてピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミドおよび２−キノキサリン−カルボキサルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０６−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．９６−７．９２（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．５２（ｍ、４Ｈ）。
実施例１５７：４−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０４５６】
【化１７４】
0005507810.tif 000175
【０４５７】
表題化合物は、実施例１８と同様にしてピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミドおよび３，４−ジクロロベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）：８．８２−８．８１（ｍ、２Ｈ）、７．９８−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．６０−２．５３（ｍ、４Ｈ）。
実施例１５８：４−キノリン−３−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【０４５８】
【化１７５】
0005507810.tif 000176
【０４５９】
段階１；チアゾール−２−イル−カルバミン酸フェニルエステル．表題化合物は、２−アミノチアゾールを用いて実施例１５と同様にして製造した。
【０４６０】
段階２．表題化合物は、実施例１４２と同様にしてチアゾール−２−イル−カルバミン酸フェニルエステルおよび３−ピペラジン−１−イルメチル−キノリンから製造した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４−８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．７３−３．６９（ｍ、４Ｈ）、２．６８（ｂｓ、４Ｈ）。
実施例１５９：４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸チアゾール−２−イルアミド
【０４６１】
【化１７６】
0005507810.tif 000177
【０４６２】
表題化合物は、実施例１４２と同様にして１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジンおよびチアゾール−２−イル−カルバミン酸フェニルエステルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、２Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｂｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｂｓ、４Ｈ）。
実施例１６０：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸メチル−フェニル−アミド
【０４６３】
【化１７７】
0005507810.tif 000178
【０４６４】
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド（０．０２ｇ）の溶液にＮａＨ（油中６０％の分散；３ｍｇ）を一度に加えた。得られる混合物を３０分間攪拌させ、次にＭｅＩ（０．００５ｍＬ）で処理し、そしてｒｔで１２ｈ攪拌した。混合物を濃縮し、そして残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、生成物を白色の固体（０．０１５ｇ）として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５４−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、３．２２−３．２０（ｍ、６Ｈ）、２．２３−２．２１（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）。
実施例１６１：４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩
【０４６５】
【化１７８】
0005507810.tif 000179
【０４６６】
Ｅｔ２Ｏ（１６ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド（１．２ｇ）の溶液にＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、３．５ｍＬ）を加えた。１ｈ後に、混合物を濃縮して表題化合物を白色の固体として生成せしめた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．４０−７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．１０−７．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
【０４６７】
実施例１６２〜１６３における化合物は、実施例１６１と同様にして製造した。
実施例１６２：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩
【０４６８】
【化１７９】
0005507810.tif 000180
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．０２（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．１０（ｂｒ  ｍ、８Ｈ）。
実施例１６３：４−キノリン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド２塩酸塩
【０４７０】
【化１８０】
0005507810.tif 000181
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ、１．２Ｈ）、７．６５−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）。
【０４７２】
実施例１６４〜１６７における以下の化合物は、先の実施例に記載のものと同様の方法を用いて製造することができる。
実施例１６４：４−（２−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０４７３】
【化１８１】
0005507810.tif 000182
【０４７４】
実施例１６５：４−ベンゾフラン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０４７５】
【化１８２】
0005507810.tif 000183
【０４７６】
実施例１６６：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ニトロ−フェニル）−アミド
【０４７７】
【化１８３】
0005507810.tif 000184
【０４７８】
実施例１６７：４−（３，４−ジブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０４７９】
【化１８４】
0005507810.tif 000185
【０４８０】
実施例Ａ〜Ｊの表題化合物自体は既知であり、そして商業的供給源から得ることができる。実施例ＫおよびＬに記載の化合物は、比較目的のために提供される。実施例Ａ〜Ｌにおける全ての化合物は、上記の一般的な方法に従って製造した。
実施例Ａ：４−（３−ヨード−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０４８１】
【化１８５】
0005507810.tif 000186
【０４８２】
表題化合物は、ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミドおよび３−ヨードベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．０９−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、３．５２−３．４８（ｍ、６Ｈ）、２．４９−２．４６（ｍ、４Ｈ）。
実施例Ｂ：４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０４８３】
【化１８６】
0005507810.tif 000187
【０４８４】
表題化合物は、ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミドおよびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．７７−６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．４６−２．４２（ｍ、４Ｈ）。
【０４８５】
実施例Ｂ１
表題化合物の塩酸塩は、実施例１６１と同様にして製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．３７−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｓ、２Ｈ）、４．４０−４．２６（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．３８（ｂｒ  ｍ、４Ｈ）、３．１０−３．００（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）。
実施例Ｃ：４−（３−ブロモ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０４８６】
【化１８７】
0005507810.tif 000188
【０４８７】
表題化合物は、ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミドおよび３−ブロモベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．１７（ｍ、７Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５２−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ、４Ｈ）。
実施例Ｄ：４−（３，４−ジメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０４８８】
【化１８８】
0005507810.tif 000189
【０４８９】
表題化合物は、ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミドおよび３，４−ジメチルベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．１１−７．００（ｍ、４Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．４８（ｍ、６Ｈ）、２．４９−２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例Ｅ：４−（４−メチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０４９０】
【化１８９】
0005507810.tif 000190
【０４９１】
表題化合物は、ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミドおよび４−メチルベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．００（ｍ、９Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、３．５０−３．４８（ｍ、６Ｈ）、２．４９−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
実施例Ｆ：４−フェネチル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０４９２】
【化１９０】
0005507810.tif 000191
【０４９３】
表題化合物は、ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミドおよびフェニルアセトアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．１９（ｍ、９Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．８５−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．５６（ｍ、６Ｈ）。
実施例Ｇ：４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【０４９４】
【化１９１】
0005507810.tif 000192
【０４９５】
表題化合物は、ピペラジン−１−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドおよびピペロナールから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．２９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．７７−６．７１（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例Ｈ：４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０４９６】
【化１９２】
0005507810.tif 000193
【０４９７】
表題化合物は、４−ベンジルピペリジンおよびイソシアン酸フェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．１０（ｍ、９Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．０７−４．００（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｔｄ、Ｊ＝１３、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．２８−１．１５（ｍ、２Ｈ）。
実施例Ｉ：４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０４９８】
【化１９３】
0005507810.tif 000194
【０４９９】
表題化合物は、ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミドおよび３−フェニルプロピオンアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．１６（ｍ、９Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５２−３．４７（ｍ、４Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．７９（ｍ、２Ｈ）。
実施例Ｊ：４−ベンジル−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０５００】
【化１９４】
0005507810.tif 000195
【０５０１】
表題化合物は、１−ベンジルピペラジンおよびイソシアン酸フェニルから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．２２（ｍ、９Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２．４１（ｍ、４Ｈ）。
実施例Ｋ：４−（２−ベンジルオキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０５０２】
【化１９５】
0005507810.tif 000196
【０５０３】
表題化合物は、ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミドおよび２−ベンジルオキシベンズアルデヒドから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．４９−７．２０（ｍ、１１Ｈ）、７．０５−６．９２（ｍ、３Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ、４Ｈ）。
実施例Ｌ：４−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０５０４】
【化１９６】
0005507810.tif 000197
【０５０５】
表題化合物は、ピペラジン−１−カルボン酸フェニルアミドおよび６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オンから製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．２１（ｍ、６Ｈ）、７．０６−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９６−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．９４−２．６４（ｍ、９Ｈ）、２．１２−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ、１Ｈ）。
【０５０６】
生物学的方法
アッセイ方法１
Ｔ８４凍結ペレット（１〜４ｘ１５ｃｍ培養皿の内容物）を３００ｍＬのＦＡＡＨアッセイバッファー（１２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％グリセロール、０．０２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．４ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ９）において均質化した。アッセイ混合物を５０μＬの細胞ホモジネート、１０μＬの試験化合物および４０μＬのアナンダミド［１−３Ｈ−エタノールアミン］（３Ｈ−ＡＥＡ；Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、１０．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）（２００ｎＭの最終トレーサー濃度で、これは最後に加えた）から調製した。反応混合物をｒｔで１時間（ｈ）インキュベーションした。インキュベーション中に、９６ウェルＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎフィルタープレート（カタログ番号ＭＡＦＣＮＯＢ５０；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）に２５μＬの活性炭（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎカラムローダー、カタログ番号ＭＡＣＬ０９６２５、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を載せ、そして１００μＬのＭｅＯＨで１回洗浄した。またインキュベーション中に、９６ウェルＤＹＮＥＸ  ＭｉｃｒｏＬｉｔｅプレート（カタログ番号ＮＬ５１０４１０）に１００μＬのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ４０（カタログ番号６０１３６４１、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ、ＵＳＡ）を載せた。１ｈのインキュベーション後に、６０μＬの反応混合物を木炭プレートに移し、次にそれをＣｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｆｒａｍｅｓ（カタログ番号ＭＡＣＦ０９６０４、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いてＤＹＮＥＸプレートの上に取り付けた。結合していない、標識エタノールアミンは、上記のように、シンチラントをあらかじめ載せた、下側のプレートまで遠心分離された（２０００ｒｐｍで５分）。プレートを密封し、そしてｒｔで１ｈ放置し、その後でＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ上で計数した。このアッセイにおいて試験した化合物の結果を表１に示す。
【０５０７】
【表１】
0005507810.tif 000198
【０５０８】
【表２】
0005507810.tif 000199
【０５０９】
アッセイ方法２
Ａ．ヒトＦＡＡＨでの細胞のトランスフェクション
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞の融合した単層を有する１０ｃｍの組織培養皿をトランスフェクションの２日（ｄ）前に分割した。無菌技術を用いて、培地を除き、そしてトリプシンの添加により細胞を皿から剥がした。次に、細胞の１／５を新しい１０ｃｍ皿上に置いた。細胞を１０％のウシ胎仔血清を有する最小必須培地イーグル中で５％ＣＯ２を有する３７℃インキュベーターにおいて培養した。２ｄ後に、細胞は約８０％融合していた。これらの細胞をトリプシンで皿から取り除き、そして臨床遠心分離機においてペレットにした。ペレットを４００μＬの完全培地に再懸濁し、そして電極間に０．４ｃｍの隙間を有する電気穿孔キュベットに移した。スーパーコイル状ヒトＦＡＡＨ  ｃＤＮＡ（１μｇ）を細胞に加え、そして混合した。電気穿孔の電圧は０．２５ｋＶに設定し、そして静電容量は９６０μＦに設定した。電気穿孔の後に、細胞を完全培地（１０ｍＬ）に希釈し、そして４枚の１０ｃｍ皿上に平板培養した。電気穿孔の効率の変動のために、４つの異なる濃度の細胞を平板培養した。用いた比率は、１：２０、１：１０および１：５であり、細胞の残りを４番目の皿に加えた。細胞を２４ｈ回復させ、その後に選択培地（６００μｇ／ｍＬのＧ４１８を有する完全培地）を加えた。１０ｄ後に、皿を細胞の生存コロニーについて分析した。よく単離されたコロニーを有する皿を用いた。個々のコロニーからの細胞を単離し、そして試験した。アナンダミド加水分解により測定した場合に、最も多いＦＡＡＨ活性を示したクローンをさらなる研究に使用した。
【０５１０】
Ｂ．ＦＡＡＨアッセイ
Ｔ８４凍結細胞ペレットもしくはトランスフェクションしたＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（１ｘ１５ｃｍ培養皿の内容物）を５０ｍＬのＦＡＡＨアッセイバッファー（１２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％グリセロール、０．０２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．４ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ９）において均質化した。アッセイ混合物は、５０μＬの細胞ホモジネート、１０μＬの試験化合物および４０μＬのアナンダミド［１−３Ｈ−エタノールアミン］（３Ｈ−ＡＥＡ；Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、１０．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）（８０ｎＭの最終トレーサー濃度で、これは最後に加えた）からなった。反応混合物をｒｔで１ｈインキュベーションした。インキュベーション中に、９６ウェルＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎフィルタープレート（カタログ番号ＭＡＦＣＮＯＢ５０；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）に２５μＬの活性炭（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎカラムローダー、カタログ番号ＭＡＣＬ０９６２５、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を載せ、そして１００μＬのＭｅＯＨで１回洗浄した。またインキュベーション中に、９６ウェルＤＹＮＥＸ  ＭｉｃｒｏＬｉｔｅプレート（カタログ番号ＮＬ５１０４１０）に１００μＬのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ４０（カタログ番号６０１３６４１、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ、ＵＳＡ）を載せた。１ｈのインキュベーション後に、６０μＬの反応混合物を木炭プレートに移し、次にそれをＣｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｆｒａｍｅｓ（カタログ番号ＭＡＣＦ０９６０４、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いてＤＹＮＥＸプレートの上に取り付けた。結合していない、標識エタノールアミンは、上記のように、シンチラントをあらかじめ載せた、下側のプレートまで遠心分離された（２０００ｒｐｍで５分）。プレートを密封し、そしてｒｔで１ｈ放置し、その後でＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ上で計数した。このアッセイにおいて試験した化合物の結果を表２に示す。
【０５１１】
【表３】
0005507810.tif 000200
【０５１２】
アッセイ方法３
Ａ．ラットＦＡＡＨでの細胞のトランスフェクション
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞の融合した単層を有する１０ｃｍの組織培養皿をトランスフェクションの２日（ｄ）前に分割した。無菌技術を用いて、培地を除き、そしてトリプシンの添加により細胞を皿から剥がした。次に、細胞の１／５を新しい１０ｃｍ皿上に置いた。細胞を１０％のウシ胎仔血清を有する最小必須培地イーグル中で５％ＣＯ２を有する３７℃インキュベーターにおいて培養した。２ｄ後に、細胞は約８０％融合していた。これらの細胞をトリプシンで皿から取り除き、そして臨床遠心分離機においてペレットにした。ペレットを４００μＬの完全培地に再懸濁し、そして電極間に０．４ｃｍの隙間を有する電気穿孔キュベットに移した。スーパーコイル状ラットＦＡＡＨ  ｃＤＮＡ（１μｇ）を細胞に加え、そして混合した。電気穿孔の電圧は０．２５ｋＶに設定し、そして静電容量は９６０μＦに設定した。電気穿孔の後に、細胞を完全培地（１０ｍＬ）に希釈し、そして４枚の１０ｃｍ皿上に平板培養した。電気穿孔の効率の変動のために、４つの異なる濃度の細胞を平板培養した。用いた比率は、１：２０、１：１０および１：５であり、細胞の残りを４番目の皿に加えた。細胞を２４ｈ回復させ、その後に選択培地（６００μｇ／ｍＬのＧ４１８を有する完全培地）を加えた。１０ｄ後に、皿を細胞の生存コロニーについて分析した。よく単離されたコロニーを有する皿を用いた。個々のコロニーからの細胞を単離し、そして試験した。アナンダミド加水分解により測定した場合に、最も多いＦＡＡＨ活性を示したクローンをさらなる研究に使用した。
【０５１３】
Ｂ．ＦＡＡＨアッセイ
Ｔ８４凍結細胞ペレットもしくはトランスフェクションしたＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（１ｘ１５ｃｍ培養皿の内容物）を５０ｍＬのＦＡＡＨアッセイバッファー（１２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％グリセロール、０．０２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００
、０．４ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ９）において均質化した。アッセイ混合物は、５０μＬの細胞ホモジネート、１０μＬの試験化合物および４０μＬのアナンダミド［１−３Ｈ−エタノールアミン］（３Ｈ−ＡＥＡ；Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、１０．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）（８０ｎＭの最終トレーサー濃度で、これは最後に加えた）からなった。反応混合物をｒｔで１ｈインキュベーションした。インキュベーション中に、９６ウェルＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎフィルタープレート（カタログ番号ＭＡＦＣＮＯＢ５０；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）に２５μＬの活性炭（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎカラムローダー、カタログ番号ＭＡＣＬ０９６２５、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を載せ、そして１００μＬのＭｅＯＨで１回洗浄した。またインキュベーション中に、９６ウェルＤＹＮＥＸ  ＭｉｃｒｏＬｉｔｅプレート（カタログ番号ＮＬ５１０４１０）に１００μＬのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ４０（カタログ番号６０１３６４１、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ、ＵＳＡ）を載せた。１ｈのインキュベーション後に、６０μＬの反応混合物を木炭プレートに移し、次にそれをＣｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｆｒａｍｅｓ（カタログ番号ＭＡＣＦ０９６０４、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いてＤＹＮＥＸプレートの上に取り付けた。結合していない、標識エタノールアミンは、上記のように、シンチラントをあらかじめ載せた、下側のプレートまで遠心分離された（２０００ｒｐｍで５分）。プレートを密封し、そしてｒｔで１ｈ放置し、その後でＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ上で計数した。このアッセイにおいて試験した化合物の結果を表３に示す。
【０５１４】
【表４】
0005507810.tif 000201
【０５１５】
本発明は典型的なそして好ましい態様に関して説明されているが、本発明は前述の詳細な記述に限定されるものではなく、特許法の原則の下で適切に解釈されるような添付の請求項により定義されるものとする。