(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ）Ａ１）脂肪族イソシアネート、および
Ａ２）≧４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量および２〜６の平均ＯＨ基含有量を有するポリオール
から得られるイソシアネート基含有プレポリマー、および
Ｂ）一般式（Ｉ）：
【化１】
0005425767.tif 000006
〔式中、Ｘは、ｎ官能性アミンの第一級アミノ基の除去によって得られるｎ価の有機基であり、
Ｒ１、Ｒ２は、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない、同一または異なった有機基であり、および
ｎは、少なくとも２の整数である〕
で示されるアミノ基含有アスパラギン酸エステル、および／または
Ｃ）イソシアネート基含有プレポリマーと成分Ｂ）によるアスパラギン酸エステルとの反応生成物
を含んでなる、細胞組織の閉鎖または結合用の剤を製造するための接着剤系。
【請求項２】
Ａ１）に用いるイソシアネートは、脂肪族的または脂環族的に結合したイソシアネート基のみを有することを特徴とする、請求項１に記載の接着剤系。
【請求項３】
Ａ２）においてポリアルキレンオキシドポリエーテルが用いられることを特徴とする、請求項１または２に記載の接着剤系。
【請求項４】
Ｂ１）において、式（Ｉ）（式中、
Ｘは、ｎ官能性アミンとして４−ジアミノブタン、１，５−ジアミノペンタン、２−メチル−１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノヘキサンまたは２，２，４−もしくは２，４，４−トリメチル−１，６−ジアミノヘキサンから誘導され、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、および
ｎ＝２である）
で示されるアスパラギン酸エステルが用いられることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の接着剤系。
【請求項５】
成分Ｂ）のアスパラギン酸エステルの代わりに、Ｃ）による反応生成物のみが、Ａ）に用いるプレポリマーのアミン硬化のために用いられることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の接着剤系。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、手術に用いるための、親水性ポリイソシアネートプレポリマーをベースとする新規な速硬性接着剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、適切な接着剤の使用による外科縫合の置換または補完に関心が高まっている。とりわけ、傷跡が見えない限り、薄さが特に重要である形成外科の分野では、接着剤がますます用いられている。
【０００３】
組織用接着剤は、縫合に代わるものとして外科医の間で受け入れられるために多くの特性を有さなければならない。これらには、使い易さや、接着剤がより深い層に浸透または流出することができないような初期粘度が包含される。古典的手術では速硬性が要求されるが、形成外科では接着縫合の修正が可能であるべきであり、従って、硬化速度は速すぎるべきではない（約５分）。接着層は、３週間未満の時間内に分解しない軟質の透明フィルムであるべきである。接着剤は、生体適合性でなければならないが、組織毒性や、血栓形成または潜在的アレルギー誘発性を呈してはならない。
【０００４】
組織接着剤として用いられる種々の物質が市販されている。これらには、シアノアクリレートＤｅｒｍａｂｏｎｄ（登録商標）（ｏｃｔｙｌ  ２−ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ）およびＨｉｓｔｏａｃｒｙｌ  Ｂｌｕｅ（登録商標）（ブチルシアノアクリレート）が包含される。しかしながら、急速硬化時間および接着箇所の脆弱性はその使用を制限する。その乏しい生分解性に起因して、シアノアクリレートは外部の外科縫合にのみ適している。
【０００５】
シアノアクリレートに代わるものとして、生物接着剤、例えばペプチド系物質（ＢｉｏＧｌｕｅ（登録商標））またはフィブリン接着剤（Ｔｉｓｓｕｃｏｌ）が利用されている。その高いコストは別として、フィブリン接着剤は、比較的弱い接着強度および急速分解を特徴とするので、引っ張られていない皮膚（ｎｉｃｈｔ  ｇｅｓｐａｎｎｔｅｒ  Ｈａｕｔ）において、より小さい切開にのみ使用することができる。
【０００６】
イソシアネート含有接着剤は、芳香族ジイソシアネートおよび親水性ポリオールをベースとする全てのものであり、イソシアネートＴＤＩおよびＭＤＩは好適に用いられる（米国特許出願公開第２００３０１３５２３８号、同第２００５０１２９７３３号）。いずれも、その反応性を増加させるために電子求引性置換基を有することができる（国際公開第０３／９３２３号）。
【０００７】
これまでは、低機械強度（米国特許第５１５６６１３号）、過度に遅い硬化速度（米国特許第４８０６６１４号）、過度に速い生分解性（米国特許第６１２３６６７号）および制御されていない膨潤（米国特許第６２６５０１６号）が問題であった。
【０００８】
米国特許出願公開第２００３０１３５２３８号によれば、ヒドロゲルを形成することもできる、三官能性または分枝構造を有するポリウレタンプレポリマーのみが適当な接着剤である。該接着剤は、組織と共有結合を形成することも可能でなければならない。米国特許出願公開第２００３０１３５２３８号および同第２００５０１２９７３３号には、水または組織液と反応してヒドロゲルを生じさせる、三官能性の高エチレンオキシドのＴＤＩ系およびＩＰＤＩ系（同第２００３０１３５２３８号）プレポリマーの合成が記載されている。これまでは、十分な速硬性は芳香族イソシアネートの使用により得られるだけであったが、これはフォームの形成を伴って反応する。このことは創傷中に接着剤の浸透を生じさせるので、創傷において端部が部分的に押され、その結果、瘢痕の増加を伴う劣悪な治癒が生じる。また、機械的強度および接着層の接着力はフォーム形成により減少する。さらに、プレポリマーの高い反応性により、イソシアネート基と組織との反応が起こり、その結果、白色着色により認識可能な変性が頻繁に生じる。
【０００９】
芳香族イソシアネートに代わるものとして、リジンジイソシアネートが研究されてきたが、これは、低反応性のため、組織と遅くのみ反応するか、または全く反応しない（米国特許出願公開第２００３０１３５２３８号）。
【００１０】
その反応性を増加させるため、脂肪族イソシアネートがフッ素化されてきたが（米国特許第５１７３３０１号）、これはイソシアネートの自発的な自家重合を生じさせる。
【００１１】
欧州特許出願公開第０４８２４６７号には、脂肪族イソシアネート（好ましくはＨＤＩ）およびポリエチレングリコール（Ｃａｒｂｏｗａｘ  ４００）をベースとする手術用接着剤の合成が記載されている。硬化は水８０〜１００％および触媒としての金属炭酸塩（オクタン酸カリウム）を添加して実施し、その間、フォームが形成され、シリコーン油で安定化される。
【００１２】
脂肪族イソシアネートをベースとする系は、不十分な反応性のみを示すため、硬化時間は過度に遅い。反応速度は、欧州特許出願公開第０４８２４６７号に記載のように金属触媒の使用により増加させることができ、これは、上記の問題を有するフォームの形成を生じさせる。
【００１３】
プレポリマーの架橋のためのアスパラギン酸エステルの基礎的適合性は、表面コーティングの先行技術においてよく知られており、例えば欧州特許出願公開第１０８１１７１  号または独国特許出願公開第１０２４６７０８号に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３０１３５２３８号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５０１２９７３３号明細書
【特許文献３】国際公開第０３／９３２３号パンフレット
【特許文献４】米国特許第５１５６６１３号明細書
【特許文献５】米国特許第４８０６６１４号明細書
【特許文献６】米国特許第６１２３６６７号明細書
【特許文献７】米国特許第６２６５０１６号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００３０１３５２３８号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００５０１２９７３３号明細書
【特許文献１０】米国特許第５１７３３０１号明細書
【特許文献１１】欧州特許出願公開第０４８２４６７号明細書
【特許文献１２】欧州特許出願公開第１０８１１７１号明細書
【特許文献１３】独国特許出願公開第１０２４６７０８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
このような状況下、本発明が基づく課題は、
組織への強力な結合を形成し、
透明なフィルムを形成し、
柔軟な縫合を形成し、
調節された粘度により、塗布し易く、より深い組織層に浸透することがなく、
使用分野に応じて、数秒〜１０分までの硬化時間を有し、
硬化の際、顕著な発熱性を示さず、
生体適合性であり、および分解生成物のように、細胞または組織毒性を示さない
組織用接着剤を製造することである。
【００１６】
本発明では、組織は、同一の構造および機能の細胞、例えば表面組織（皮膚）、上皮組織、心筋組織、結合組織または間質組織、筋肉、神経および軟骨などからなる細胞の集合を意味すると理解される。また、これらには、とりわけ、細胞の集合から作られた全器官、例えば肝臓、腎臓、肺、心臓などが含まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
意外にも、上記の課題は、脂肪族イソシアネートをベースとするイソシアネート基含有プレポリマーとアミノ基含有アスパラギン酸エステルとの組み合わせにより解決することができることを見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
従って、本発明の主題は、
Ａ）Ａ１）脂肪族イソシアネート、および
Ａ２）≧４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量および２〜６のＯＨ基含有量を有するポリオール
から得られるイソシアネート基含有プレポリマー、および
Ｂ）一般式（Ｉ）：
【化１】
0005425767.tif 000002
〔式中、Ｘは、ｎ官能性アミンの第一級アミノ基の除去によって得られるｎ価の有機基であり、
Ｒ１、Ｒ２は、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない、同一または異なった有機基であり、および
ｎは、少なくとも２の整数である〕
で示されるアミノ基含有アスパラギン酸エステル、および／または
Ｃ）イソシアネート基含有プレポリマーと成分Ｂ）によるアスパラギン酸エステルとの反応生成物
を含む接着剤系である。
【００１９】
本発明による系は２以上の成分を含み得る。これらは、好適には二成分であり、この場合、一成分がＡ）を含み、および第二成分が成分Ｂ）および／またはＣ）を含むことが好適である。
【００２０】
ツェレヴィチノフ活性水素の定義のために、Ｒｏｅｍｐｐ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｌｅｘｉｋｏｎ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔを参照する。好適には、ツェレヴィチノフ活性水素を有する基は、ＯＨ基、ＮＨ基またはＳＨ基を意味すると理解される。
【００２１】
Ａ）に用いられるイソシアネート基含有プレポリマーは、イソシアネートとヒドロキシ基含有ポリオールとの、必要に応じて触媒、補助剤および添加剤の添加による反応によって得られる。
【００２２】
Ａ１）におけるイソシアネートとして、例えばモノマーの脂肪族または脂環族のジ−またはトリ−イソシアネート、例えば１，４−ブチレンジイソシアネート（ＢＤＩ）、１，６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、２，２，４−および／または２，４，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、異性体ビス（４，４’−イソシアナトシクロヘキシル）メタンまたは任意の異性体含有量のこれらの混合物、１，４−シクロヘキシレンジイソシアネート、４−イソシアナトメチル−１，８−オクタンジイソシアネート（ノナントリイソシアネート）、およびＣ１〜Ｃ８アルキル基を有するアルキル２，６−ジイソシアナトヘキサノエート（リジンジイソシアネート）である。
【００２３】
前述のモノマーイソシアネートに加えて、ウレトジオン、イソシアヌレート、ウレタン、アロファネート、ビウレット、イミノオキサジアジンジオンまたはオキサジアジントリオン構造の高分子量誘導体およびその混合物を用いることもできる。
【００２４】
好適には、専ら脂肪族的または脂環族的に結合したイソシアネート基を有する前述の性質のイソシアネートまたはその混合物をＡ１に用いる。
【００２５】
Ａ１に用いるイソシアネートまたはイソシアネート混合物は、好適には、２〜４、特に好適には２〜２．６および極めて特に好適には２〜２．４の平均ＮＣＯ基含有量を有する。
【００２６】
特に好適な実施態様では、ヘキサメチレンジイソシアネートをＡ１）に用いる。
【００２７】
プレポリマーの合成のために、本質的に全ての、当業者にそれ自体既知の、１分子あたり２以上のＯＨ基を有するポリヒドロキシ化合物をＡ２）に用いることができる。これらは、例えばポリエステルポリオール、ポリアクリレートポリオール、ポリウレタンポリオール、ポリカーボネートポリオール、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリアクリレートポリオール、ポリウレタンポリアクリレートポリオール、ポリウレタンポリエステルポリオール、ポリウレタンポリエーテルポリオール、ポリウレタンポリカーボネートポリオール、ポリエステルポリカーボネートポリオール、または任意のこれらの互いの混合物であってよい。
【００２８】
Ａ２）に用いるポリオールは、好適には、３〜４の平均ＯＨ基含有量を有する。
【００２９】
さらに、Ａ２）に用いるポリオールは、好適には、４００〜２００００ｇ／ｍｏｌ、特に好適には２０００〜１００００ｇ／ｍｏｌ、極めて特に好適には４０００〜８５００の数平均分子量を有する。
【００３０】
ポリエーテルポリオールは、好適には、エチレンオキシドおよび必要に応じてプロピレンオキシドをベースとするポリアルキレンオキシドポリエーテルである。
【００３１】
これらのポリエーテルポリオールは、好適には、２以上の官能性基を有するスターター分子、例えば２以上の官能性基を有するアルコールまたはアミンなどをベースとする。
【００３２】
このようなスターターの例は、水（ジオールとみなす）、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ＴＭＰ、ソルビトール、ペンタエリスリトール、トリエタノールアミン、アンモニアまたはエチレンジアミンである。
【００３３】
好適なポリアルキレンオキシドポリエーテルは、前述の性質のポリアルキレンオキシドポリエーテルに相当し、および含有するアルキレンオキシド単位の全量を基準として５０〜１００％、好適には６０〜９０％のエチレンオキシド系単位の含有量を有する。
【００３４】
好適なポリエステルポリオールは、ジオールならびに必要に応じてトリオールおよびテトラオール、およびジカルボン酸ならびに必要に応じてトリカルボン酸およびテトラカルボン酸またはヒドロキシカルボン酸またはラクトンのそれ自体既知の重縮合生成物である。遊離ポリカルボン酸の代わりに、対応するポリカルボン酸無水物または対応する低級アルコールのポリカルボン酸エステルをポリエステルの製造に用いることもできる。
【００３５】
適当なジオールの例は、エチレングリコール、ブチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコールならびに１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオールおよび異性体、ネオペンチルグリコールまたはネオペンチルグリコールヒドロキシピバレートであり、１，６−ヘキサンジオールおよび異性体、１，４−ブタンジオール、ネオペンチルグリコールおよびネオペンチルグリコールヒドロキシピバレートは好適である。同様に、ポリオール、例えばトリメチロールプロパン、グリセリン、エリスリトール、ペンタエリスリトール、トリメチロールベンゼンまたはトリスヒドロキシエチルイソシアヌレートを用いることもできる。
【００３６】
ジカルボン酸として、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、テトラヒドロフタル酸、ヘキサヒドロフタル酸、シクロヘキサンジカルボン酸、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸、グルタル酸、テトラクロロフタル酸、マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、マロン酸、スベリン酸、２−メチルコハク酸、３，３−ジエチルグルタル酸および／または２，２−ジメチルコハク酸を用いることができる。相当する無水物は、酸源として用いることもできる。
【００３７】
エステル化すべきポリオールの平均官能性基含有量は＞２であり、モノカルボン酸、例えば安息香酸およびヘキサンカルボン酸なども同様に使用することもできる。
【００３８】
好適な酸は、前述の性質の脂肪族または芳香族の酸である。特に好適なものは、アジピン酸、イソフタル酸およびフタル酸である。
【００３９】
末端ヒドロキシル基を有するポリエステルポリオールの製造において、反応相手として使用することもできるヒドロキシカルボン酸の例は、ヒドロキシカプロン酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシデカン酸、ヒドロキシステアリン酸などである。適当なラクトンは、カプロラクトン、ブチロラクトンおよび同族体である。カプロラクトンは好適である。
【００４０】
同様に、４００〜８０００ｇ／ｍｏｌ、好適には６００〜３０００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量Ｍｎを有する、ヒドロキシ基を有するポリカーボネート、好適にはポリカーボネートジオールを用いることができる。これらは、カルボン酸誘導体、例えばジフェニルカーボネート、ジメチルカーボネートまたはホスゲンなどとポリオール、好適にはジオールとの反応によって得られる。
【００４１】
このようなジオールの可能性のある例は、エチレングリコール、１，２−および１，３−プロパンジオール、１，３−および１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，８−オクタンジオール、ネオペンチルグリコール、１，４−ビスヒドロキシメチルシクロヘキサン、２−メチル−１，３−プロパンジオール、２，２，４−トリメチルペンタン−１，３−ジオール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジブチレングリコール、ポリブチレングリコール、ビスフェノールＡおよび前述の性質のラクトン変性ジオールである。
【００４２】
前述の性質のポリエーテルポリオールは、プレポリマーの合成に好適に用いる。
【００４３】
プレポリマーの製造のために、成分Ａ１）の化合物を、好適には４：１〜１２：１、特に好適には８：１のＮＣＯ／ＯＨ比で成分Ａ２）の化合物と反応させ、次いで成分Ａ）の未反応化合物の含有量を適当な方法によって分離する。薄膜蒸留をこのために通常用い、それによって、１重量％未満、好適には０．５重量％未満、極めて特に好適には０．１重量％未満の残留モノマー含有量を有する低残留モノマー生成物が得られる。
【００４４】
必要に応じて、安定剤、例えば塩化ベンゾイル、塩化イソフタロイル、ジブチルホスフェート、３−クロロプロピオン酸またはメチルトシレートを製造プロセスの間に添加することができる。
【００４５】
本発明では、反応温度は２０〜１２０℃、好適には６０〜１００℃である。
【００４６】
アミノ基含有ポリアスパラギン酸エステルＢ）は、既知の方法により、相当する少なくとも二官能性の第一級アミンＸ（ＮＨ２）ｎと一般式：
【化２】
0005425767.tif 000003
で示されるマレイン酸エステルまたはフマル酸エステルとの反応によって得られる。
【００４７】
好適なマレイン酸エステルまたはフマル酸エステルは、ジメチルマレエート、ジエチルマレエート、ジブチルマレエートおよび相当するフマル酸エステルである。
【００４８】
好適な少なくとも二官能性の第一級アミンＸ（ＮＨ２）ｎは、エチレンジアミン、１，２−ジアミノプロパン、１，４−ジアミノブタン、１，５−ジアミノペンタン、２−メチル−１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノヘキサン、２，５−ジアミノ−２，５−ジメチルヘキサン、２，２，４−および／または２，４，４−トリメチル−１，６−ジアミノヘキサン、１，１１−ジアミノウンデカン、１，１２−ジアミノドデカン、１−アミノ−３，３，５−トリメチル−５−アミノメチル−シクロヘキサン、２，４−および／または２，６−ヘキサヒドロトルイレンジアミン、２，４’−および／または４，４’−ジアミノ−ジシクロヘキシルメタン、３，３’−ジメチル−４，４’−ジアミノ−ジシクロヘキシルメタン、２，４，４’−トリアミノ−５−メチル−ジシクロヘキシルメタンおよび数平均分子量Ｍｎが１４８〜６０００ｇ／ｍｏｌである脂肪族的に結合した第一級アミノ基を有するポリエーテルアミンである。
【００４９】
特に好適な少なくとも二官能性の第一級アミンは、１，５−ジアミノペンタン、２−メチル−１，５−ジアミノペンタン、４−ジアミノブタン、１，６−ジアミノヘキサンおよび２，２，４−および／または２，４，４−トリメチル−１，６−ジアミノヘキサンである。
【００５０】
好適には、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、特に好適にはメチル基またはエチル基である。
【００５１】
本発明の好適な実施態様では、Ｒ１＝Ｒ２＝エチルであり、Ｘは、ｎ官能性アミンとして２−メチル−１，５−ジアミノペンタンをベースとする。
【００５２】
好適には、ｎ官能性アミンの官能価の説明のための、式（Ｉ）におけるｎは、２〜６、特に好適には２〜４の整数である。
【００５３】
前記出発材料からのアミノ基含有アスパラギン酸エステルＢ）の製造は、独国特許出願公開第６９３１１６３３号により、好適には０〜１００℃の温度範囲内で達成され、出発物質は、全ての第一級アミノ基に対して、少なくとも１つ、好適には正確に１つのオレフィン二重結合を除去するような量比で用い、必要に応じて過剰に用いる出発物質は、反応後、蒸留によって除去することができる。反応は、物質中または適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはジオキサンまたはそのような溶媒の混合物の存在下で達成することができる。
【００５４】
アミノ基の当量を低減するために、Ｂ）に用いるアスパラギン酸エステルの代わりにまたはこれに加えて、２つの成分の別の調製により、イソシアネート基含有プレポリマーとアスパラギン酸エステルとのアミノ基含有反応生成物を製造して、次いで高分子量アミノ基含有硬化性成分Ｃ）としてこれらの反応生成物を用いることも可能である。
【００５５】
好適には、これに用いるイソシアネート反応性基対イソシアネート基の比は５０対１および１．５対１の間、特に好適には１５対１および４対１の間である。
【００５６】
本発明では、これに用いるべきイソシアネート基含有プレポリマーは、成分Ａ）のイソシアネート基含有プレポリマーに相当してもよく、あるいは本明細書においてイソシアネート基含有プレポリマーの可能性がある成分として挙げられた成分とは異なって構成されてもよい。
【００５７】
成分Ｂ）の予備延長による変性の優位性は、アミン硬化剤成分の当量および等体積が明確な範囲内で修正できることである。その結果、市販されている２室型調剤系は、現在の室体積比で所望のアミノ基とＮＣＯ基の比に調節することができる、適用のための接着剤系を得るために用いることができる。
【００５８】
本発明による接着剤系は、プレポリマーと成分Ｂ）および／またはＣ）のアミノ基含有アスパラギン酸エステルとの混合によって得られる。アミノ基と遊離ＮＣＯ基の比は、好適には１：１．５〜１：１、特に好適には１：１である。
【００５９】
個々の成分を一緒に混合した直後では、本発明による接着剤系は、好適には、２３℃で１０００〜１００００ｍＰａｓ、特に好適には２０００〜８０００ｍＰａｓ、極めて好適には２５００〜５０００ｍＰａｓのせん断粘度を有する。
【００６０】
２３℃で、接着剤の完全な架橋および硬化を達成するまでの速度は通常３０秒〜１０分、好適には１分〜８分、特に好適には１分〜５分である。
【００６１】
本発明のさらなる課題は、本発明による接着剤系から得られる接着フィルム、およびそれから製造されるラミネート部品である。
【００６２】
好適な実施態様では、本発明による接着剤系を、ヒトまたは動物の細胞の集合において創傷の閉鎖のための組織用接着剤として用いるので、閉鎖のための締付けまたは縫合を極めて広い範囲まで施すことができる。
【００６３】
本発明による組織用接着剤は、例えば体内または体外のいずれにおいても用いることができ、例えば事故または作業の後、創傷治療のために、体内において用いることは好適である。
【００６４】
従って、本発明による接着剤系を用いることを特徴とする細胞組織の閉鎖または結合のための方法はまた、本発明の課題である。
【００６５】
同様に、本発明の課題は、細胞組織の閉鎖または結合用の剤の製造のためのこのような接着剤系の使用、およびその適用に必要な本発明にとって重要な接着剤系の成分を含有する２室型調剤系である。
【実施例】
【００６６】
特記のない限り、引用された全てのパーセンテージは重量を基準とする。
【００６７】
組織物質として、牛肉を用いた。いずれの場合にも、肉の２片（ｌ＝４ｃｍ、ｈ＝０．３ｃｍ、ｂ＝１ｃｍ）は、端に１ｃｍ幅にわたって接着剤を塗布し、重ねて接着した。接着層の安定性はいずれの場合にも引張により試験した。
【００６８】
Ｄｅｓｍｏｐｈｅｎ（登録商標）  ＤＥ  ５５０  Ｕ：トリメチロールプロパン開始プロピレングリコール
【００６９】
ＤＥ  １４７０  ＥＶ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン
【００７０】
実施例１、（プレポリマーＡ−１）
４６５ｇのＨＤＩおよび２．３５ｇの塩化ベンゾイルを１Ｌの４ツ口フラスコ中に入れた。ＴＭＰ（３官能性）で開始された６３％のエチレンオキシド含有量および３７％のプロピレンオキシド含有量（いずれも全アルキレンオキシド含有量を基準とする）を有する９３１．８ｇのポリエーテルを２時間以内に８０℃で添加し、次いでさらに１時間撹拌した。次に、過剰のＨＤＩを薄膜蒸留によって１３０℃および０．１ｍｍＨｇで蒸留した。２．５３％のＮＣＯ含有量を有する９８０ｇ（７１％）のプレポリマーを得た。残留モノマー含有量は＜０．０３％ＨＤＩであった。
【００７１】
実施例２、（プレポリマーＡ−２）
１１９ｇのＤｅｓｍｏｄｕｒ  Ｉ（ＩＰＤＩ）および０．５２ｇの塩化ベンゾイルを１Ｌの４ツ口フラスコ中に入れた。グリセリン（３官能性）で開始された６３％のエチレンオキシド含有量および３７％のプロピレンオキシド含有量（いずれも全アルキレンオキシド含有量を基準とする）を有する１８０．３ｇのポリエーテルを２時間以内に８０℃で添加し、次いでさらに１時間撹拌した。次に、過剰のＩＰＤＩを薄膜蒸留によって１３０℃および０．１ｍｍＨｇで蒸留した。２．５６％のＮＣＯ含有量を有する１３０ｇ（８１％）のプレポリマーを得た。残留モノマー含有量は＜０．０３％ＨＤＩであった。
【００７２】
実施例３、（アスパルテートＢ）
１モルの２−メチル−１，５−ジアミノペンタンを、反応温度が６０℃を越えないように、窒素雰囲気下で２モルのジエチルマレエートにゆっくり滴下した。次いで、該混合物を、ジエチルマレエートがもはや反応混合物中に検出されなくなるまで６０℃で加熱した。  
【００７３】
実施例３ａ、（イソシアネート基含有プレポリマーで部分的に予備延長されたアスパルテート成分）
１０００ｇのＨＤＩ（ヘキサメチレンジイソシアネート）、１ｇの塩化ベンゾイルおよび１ｇのメチルパラ−トルエンスルホネートを撹拌しながら４Ｌの４ツ口フラスコ中に入れた。２０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する二官能性ポリプロピレングリコールポリエーテル１０００ｇを３時間以内に８０℃で添加し、次いでさらに１時間撹拌した。次いで、過剰のＨＤＩを薄膜蒸留によって１３０℃および０．１ｍｍＨｇで蒸留した。得られたプレポリマーはＮＣＯ含有量が３．７％であった。
【００７４】
２００ｇのプレポリマーを、１Ｌの４ツ口フラスコ中で、撹拌しながら室温で２−メチル−１，５−ジアミノペンタンからのアスパルテートＢ）２９１ｇ中に供給した。これを、イソシアネート基がＩＲ分光法によってもはや検出されなくなるまで、さらに２時間撹拌した。得られた生成物は、粘度が３７４０ｍＰａｓおよびＮＨ当量が４６０ｇ／当量であった。
【００７５】
実施例３ｂ、（イソシアネート基含有プレポリマーで部分的に予備延長されたアスパルテート成分）
１０００ｇのＨＤＩ（ヘキサメチレンジイソシアネート）、１ｇの塩化ベンゾイルおよび１ｇのメチルパラ−トルエンスルホネートを撹拌しながら４Ｌの４ツ口フラスコ中に入れた。８０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する二官能性ポリプロピレングリコールポリエーテル１０００ｇを３時間以内に８０℃で添加し、さらに４時間撹拌した。次いで、過剰のＨＤＩを薄膜蒸留によって１３０℃および０．１ｍｍＨｇで蒸留した。得られたプレポリマーはＮＣＯ含有量が１．６６％であった。
【００７６】
２００ｇのプレポリマーを、１Ｌの４ツ口フラスコ中で、撹拌しながら室温で２，４，４−トリメチル−１，６−ジアミノヘキサンからのアスパルテートＢ）２４４ｇ中に供給した。これを、イソシアネート基がＩＲ分光法によってもはや検出されなくなるまで、さらに２時間撹拌した。得られた生成物は、粘度が３９４０ｍＰａｓおよびＮＨ当量が４６０ｇ／当量であった。
【００７７】
実施例３ｃ、（イソシアネート基含有プレポリマーＡ−１で部分的に予備延長されたアスパルテート成分）
Ａ−１からの２００ｇのプレポリマーを、１Ｌの４ツ口フラスコ中で、撹拌しながら室温で２−メチル−１，５−ジアミノペンタンからのアスパルテートＢ）２００ｇ中に供給した。これを、イソシアネート基がＩＲ分光法によってもはや検出されなくなるまで、さらに２時間撹拌した。得られた生成物は、粘度が１１７００ｍＰａｓおよびＮＨ当量が５４３ｇ／当量であった。
【００７８】
実施例４、組織接着
１０ｇのプレポリマーＡ−１をビーカー中でアミノ基含有アスパルテートエステル（アスパルテートＢ）の当量とよく撹拌した。この直後、反応混合物を接着すべき組織上に薄く塗布した。
【００７９】
【表１】
0005425767.tif 000004
【００８０】
実施例５、組織接着
１０ｇのプレポリマーＡ−２をビーカー中でアミノ基含有アスパルテートエステル（アスパルテートＢ）の当量とよく撹拌した。この直後、反応混合物を接着すべき組織上に薄く塗布した。結合した強力な接着を有する透明なフィルムへの硬化を５分以内に実施した。
【００８１】
参考例：
１．プレポリマーＡの組織への適用については、硬化しないので接着しなかった。
【００８２】
２．欧州特許第０４８２４６７号による肉への適用については、１０ｇのプレポリマーＡと１％（０．１ｇ）オクタン酸ナトリウムおよび異なった量（１０〜２００％）の水との混合物は組織上でフォーム形成を生じさせた。接着は確認されなかった。
【００８３】
３．１０ｇのプレポリマーＡとトリエタノールアミンまたは通常硬化するのに用いるようなＤＥ１４７０ＥＶの当量との混合物は、同様に、肉への適用により接着が生じなかった。
【００８４】
４．１０ｇのプレポリマーＡと硬化するのに通常用いるようなポリオールとしてのＤｅｓｍｏｐｈｅｎ  ＤＥ  ５５０  Ｕの当量との混合物は、組織上で硬化したが、接着しなかった。
【００８５】
５．ＨＤＩの代わりにＩＰＤＩを用いて実施例１に記載のようにプレポリマーＡを調製した。得られたプレポリマーを、米国特許出願公開第２００３０１３５２３８号に従って、プレポリマーを基準に１０％〜２００％の量の水と混合し、組織上に適用した。接着は確認されなかった。
【００８６】
６．ＨＤＩの代わりにＴＤＩを用いて実施例１に記載のようにプレポリマーＡを調製した。得られたプレポリマーを、米国特許出願公開第２００３０１３５２３８号および同第２００５０１２９７３３号に従って異なった量の水で処理し、肉へ適用した。フォーム形成を伴う強力な接着が生じた。
本発明の好ましい態様は、以下を包含する。
［１］  Ａ）Ａ１）脂肪族イソシアネート、および
Ａ２）≧４００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量および２〜６の平均ＯＨ基含有量を有するポリオール
から得られるイソシアネート基含有プレポリマー、および
Ｂ）一般式（Ｉ）：
【化１】
0005425767.tif 000005
〔式中、Ｘは、ｎ官能性アミンの第一級アミノ基の除去によって得られるｎ価の有機基であり、
Ｒ１、Ｒ２は、ツェレヴィチノフ活性水素を含有しない、同一または異なった有機基であり、および
ｎは、少なくとも２の整数である〕
で示されるアミノ基含有アスパラギン酸エステル、および／または
Ｃ）イソシアネート基含有プレポリマーと成分Ｂ）によるアスパラギン酸エステルとの反応生成物
を含んでなる、接着剤系。
［２］  Ａ１）に用いるイソシアネートは、脂肪族的または脂環族的に結合したイソシアネート基のみを有することを特徴とする、［１］に記載の接着剤系。
［３］  Ａ１）に用いるイソシアネートは、２〜２．４の平均ＮＣＯ基含有量を有することを特徴とする、［１］または［２］に記載の接着剤系。
［４］  Ａ２）に用いるポリオールは、４０００〜８５００ｇ／ｍｏｌの数平均分子量を有することを特徴とする、［１］〜［３］のいずれかに記載の接着剤系。
［５］  Ａ２）に用いるポリオールは、３〜４の平均ＯＨ基含有量を有することを特徴とする、［１］〜［４］のいずれかに記載の接着剤系。
［６］  Ａ２）においてポリアルキレンオキシドポリエーテルが用いられることを特徴とする、［１］〜［５］のいずれかに記載の接着剤系。
［７］  Ａ２）に用いるポリアルキレンオキシドポリエーテルは、含有するアルキレンオキシド単位の全量を基準として６０〜９０重量％のエチレンオキシド系単位の含有量を有することを特徴とする、［４］に記載の接着剤系。
［８］  Ｂ１）において、式（Ｉ）（式中、
Ｘは、ｎ官能性アミンとして４−ジアミノブタン、１，５−ジアミノペンタン、２−メチル−１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノヘキサンまたは２，２，４−もしくは２，４，４−トリメチル−１，６−ジアミノヘキサンから誘導され、
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してＣ１〜Ｃ１０アルキル基であり、および
ｎ＝２である）
で示されるアスパラギン酸エステルが用いられることを特徴とする、［１］〜［７］のいずれかに記載の接着剤系。
［９］  成分Ｂ）のアスパラギン酸エステルの代わりに、Ｃ）による反応生成物のみが、Ａ）に用いるプレポリマーのアミン硬化のために用いられることを特徴とする、［１］〜［８］のいずれかに記載の接着剤系。
［１０］  成分Ｃ）の反応生成物は、プレポリマーとアスパラギン酸エステルとの、イソシアネート反応性基対イソシアネート基の比が１５対１および４対１の間での反応によって得られることを特徴とする、［１］〜［９］のいずれかに記載の接着剤系。
［１１］  ヒトまたは動物の組織のための組織用接着剤であることを特徴とする、［１］〜［１０］のいずれかに記載の接着剤系。
［１２］  成分Ａ）、Ｂ）および存在すればＣ）を、ＮＣＯ反応性基と遊離ＮＣＯ基との比が１：１．５〜１：１で互いに混合する、［１］〜［１１］のいずれかに記載の接着剤系の製造方法。
［１３］  ［１２］に記載の方法によって得られる接着剤系。
［１４］  ［１］〜［１３］のいずれかに記載の接着剤系を用いることを特徴とする、細胞組織の閉鎖または結合のための方法。
［１５］  細胞組織は、ヒトまたは動物の組織であることを特徴とする、［１４］に記載の方法。
［１６］  細胞組織の閉鎖または結合用の剤を製造するための、［１］〜［１１］および［１３］のいずれかに記載の接着剤系の使用。
［１７］  ［１］〜［１１］および［１３］のいずれかに記載の接着剤系の使用により得られる、接着フィルムおよびラミネート部品。
［１８］  一方の室は成分Ａ）のプレポリマーを含み、他方の室は硬化性成分Ｂ）および存在すればＣ）を含む、［１］〜［１１］および［１３］のいずれかに記載の接着剤系を含有する、２室型調剤系。