(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式
【化１】
0005496202.tif 000202
により表わされる化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
以下の構造式
【化２】
0005496202.tif 000203
により表される化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項３】
細菌により引き起こされる感染の治療用または予防用の、構造式：
【化３】
0005496202.tif 000204
により表される化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項４】
細菌により引き起こされる感染の治療用または予防用の医薬の製造における、構造式：
【化４】
0005496202.tif 000205
により表される化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項５】
前記感染は、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、レンサ球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、プロピオン酸菌属（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ｓｐｐ，）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、アクチノバクテリア属（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．）およびリステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．）から選択されるグラム陽性菌により引き起こされる、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記感染は、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｃｅａｅ）、バクテロイデス科（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ）、ビブリオ科（Ｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ）、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｅ）、シュードモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ナイセリア科（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）、リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、モラクセラ科（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｅａｅ）のいずれかの種、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）およびカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）から選択されるグラム陰性菌により引き起こされる、請求項４に記載の使用。
【請求項７】
腸内細菌科の細菌が、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）または肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記感染は、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、腸内連鎖球菌（Ｅ．ｈｉｒａｅ）、アシネトバクター・バウマニ菌（Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ）、モラクセラ・カタラーリス菌（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロコッカス・フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）またはエンテロコッカス・ファエカリス腸球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）により引き起こされる、請求項４に記載の使用。
【請求項９】
前記感染は、リケッチア属（ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、クラミジア属（ｃｈｌａｍｙｄｉａｅ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、またはマイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．）により引き起こされる、請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
前記感染は、皮膚感染、気道感染または院内感染である、請求項４に記載の使用。
【請求項１１】
前記感染は、腹腔内感染である、請求項４に記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物または薬学的に許容できるその塩は単独で投与される、請求項４に記載の使用。
【請求項１３】
前記化合物または薬学的に許容できるその塩は、１つ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与される、請求項４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００８年８月８日出願の米国仮特許出願第６１／１８８，３０７号明細書の利益を主張する。上記出願の全教示内容が、本明細書に参考文献として援用される。
【背景技術】
【０００２】
テトラサイクリンは、人間および動物用薬剤に広く使われている幅広い抗菌剤である。発酵または半合成によるテトラサイクリンの総生産量は、１年あたり数千メートルトンとなる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
テトラサイクリンの治療目的での使用が広がるにつれ、非常に感染し易い細菌種の中にも、これらの抗生物質に耐性が現れてきた。従って、他のテトラサイクリン応答疾病または疾患に対して、改善された抗菌活性および薬効を有する新たなテトラサイクリン類似体が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、構造式（Ａ）
【化１】
0005496202.tif 000002
により表わされる化合物、または薬学的に許容できるその塩であって、式中、
Ｘは、水素、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｙは、水素、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＲＤ）（ＲＥ）］０−４−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＲＤ）（ＲＥ）］１−４−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）カルボシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−カルボシクリルおよび−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリールから選択され、
ＸおよびＹの少なくとも１つは水素でなく、
各ＲＡおよびＲＢは、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリルおよび−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロアリールから選択され、または
ＲＡおよびＲＢは、結合する窒素原子と併せて、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４の追加のヘテロ原子を任意で含み、
各ＲＤおよび各ＲＥは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは自然発生アミノ酸側鎖部分から独立して選択され、または
ＲＤおよびＲＥは結合する炭素原子と併せて、３〜７員環のカルボシクリルまたは４〜７員環のヘテロシクリルを形成し、ＲＤおよびＲＥにより形成されたヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つの追加のヘテロ原子を任意で含み、
ＲＦは、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
ｍは、１または２、
各カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）およびＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されており、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＤおよびＲＥにより表わされる基の各アルキルは、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されており、
各ＲＧは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＲＧにより表わされる基の各アルキルは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されている化合物に関する。
【０００５】
本発明の他の実施形態は、構造式（ＩＩ）
【化２】
0005496202.tif 000003
により表わされる化合物、または薬学的に許容できるその塩であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールスルフィニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールスルホニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルからそれぞれ独立して選択され、または
Ｒ１およびＲ２は、結合する窒素原子と併せて、単環式または二環式ヘテロアリール、または単環式、溶融二環式、架橋二環式またはスピロ二環式複素環を形成し、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を任意で含み、
Ｒ１およびＲ２により表わされる基の各アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシ部分およびＮＲ１Ｒ２により表わされる各複素環は併せて、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、
Ｒ１およびＲ２により表わされる基の各アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニルおよびアリールスルホニル部分およびＮＲ１Ｒ２により表わされる各ヘテロアリールは併せて、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、−ＣＮ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は、−Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ３およびＲ４により表わされる（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている化合物に関する。ＸおよびＲＦについての値は、構造式（Ａ）で上記したとおりである。
【０００６】
本発明の他の実施形態は、構造式（Ｉ）
【化３】
0005496202.tif 000004
により表わされる化合物、または薬学的に許容できるその塩であって、式中、
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールスルフィニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールスルホニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからそれぞれ独立して選択され、または
Ｒ１およびＲ２は、結合する窒素原子と併せて、単環式または二環式ヘテロアリール、または単環式、溶融二環式、架橋二環式またはスピロ二環式複素環を形成し、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つの追加のヘテロ原子を任意で含み、変数の残りは、構造式（ＩＩ）で上記したとおりである化合物に関する。
【０００７】
本発明の他の実施形態は、薬学的に許容できる担体または希釈剤と、構造式（Ａ）、（ＩＩ)または（Ｉ）により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩とを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、対象の感染を処置する等の治療に用いられる。
【０００８】
本発明の他の実施形態は、対象に、構造式（Ａ）、（ＩＩ)または（Ｉ）により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩を、有効量で、投与することを含む、対象における感染を処置する方法である。
【０００９】
本発明の他の実施形態は、対象に、構造式（Ａ）、（ＩＩ)または（Ｉ）により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩を、有効量で、投与することを含む、対象における感染を予防する方法である。
【００１０】
本発明の他の実施形態は、対象における感染を処置する薬剤を製造するための、構造式（Ａ）、（ＩＩ)または（Ｉ）により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩の使用である。
【００１１】
本発明の他の実施形態は、対象における感染を予防する薬剤を製造するための、構造式（Ａ）、（ＩＩ)または（Ｉ）により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩の使用である。
【００１２】
本発明の他の実施形態は、対象における感染を処置または予防する等治療のための、構造式（Ａ）、（ＩＩ)または（Ｉ）により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩の使用である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、構造式（Ａ）により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。構造式（Ａ）の変数についての値および選択肢の値は、以下のとおり定義される。
【００１４】
Ｘは、水素、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。一実施形態において、Ｘは水素である。変形実施形態において、Ｘは、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである。あるいは、Ｘは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。他の実施形態において、Ｘは、カルボシクリルである。他の変形実施形態において、Ｘは、アリールまたはヘテロアリールである。他の変形実施形態において、Ｘはフェニルである。
【００１５】
Ｙは、水素、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＲＤ）（ＲＥ）］０−４−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＲＤ）（ＲＥ）］１−４−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）カルボシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−カルボシクリルおよび−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリールから選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つは水素でない。一実施形態において、Ｙは、水素、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＲＤ）（ＲＥ）］０−４−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＲＤ）（ＲＥ）］１−４−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）カルボシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−カルボシクリルおよび−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリールから選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つは水素でない。一実施形態において、Ｙは、水素、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＲＤ）（ＲＥ）］０−４−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＲＤ）（ＲＥ）］１−４−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ’）（ＲＥ）−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）カルボシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−カルボシクリルおよび−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリールから選択される。他の実施形態において、Ｙは、水素、−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、−Ｎ（ＲＦ’）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ’）（ＲＥ）−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）および−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）から選択される。あるいは、上記したＹにより表わされる−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｙは、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−複素環および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールから選択される。あるいは、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）である。より具体的には、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）におけるＲＡおよびＲＢは、それぞれ、Ｒ１およびＲ２である。
【００１６】
各ＲＡおよびＲＢは、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−カルボシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリルおよび−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロアリールから独立して選択され、または
ＲＡおよびＲＢは、結合する窒素原子と併せて、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４つの追加のヘテロ原子を任意で含む。一実施形態において、各ＲＡは、水素およびメチルから独立して選択され、ＲＢは、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−複素環および−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロアリールから選択され、または、ＲＡおよびＲＢは、窒素原子と併せて、複素環を形成し、複素環は、＝Ｏおよび−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）により任意で置換されている。他の実施形態において、ＲＡは水素であり、ＲＢは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３から選択され、または、ＲＡおよびＲＢは、併せて、４〜７員環の複素環を形成する。
【００１７】
各ＲＤおよび各ＲＥは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは自然発生アミノ酸側鎖部分から独立して選択され、または、ＲＤおよびＲＥは結合する炭素原子と併せて、３〜７員環のカルボシクリルまたは４〜７員環のヘテロシクリルを形成する。ＲＤおよびＲＥにより形成されたヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つの追加のヘテロ原子を任意で含む。一実施形態において、ＲＤおよび各ＲＥは両方共−Ｈである。
【００１８】
ＲＦは、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。一実施形態において、ＲＦは、水素である。他の実施形態において、ＲＦは、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。他の実施形態において、ＲＦは、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルおよびフェニルから選択される。他の実施形態において、ＲＦは、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびフェニルから選択される。
【００１９】
ＲＤ’は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび自然発生アミノ酸側鎖部分から選択され、またはＲＤ’およびＲＥは結合する炭素原子と併せて、３〜７員環のカルボシクリルまたは４〜７員環のヘテロシクリルを形成し、ＲＤ’およびＲＥにより形成されたヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つの追加のヘテロ原子を任意で含む。一実施形態において、ＲＤ’およびＲＥは結合する炭素原子と併せて、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを形成する。
【００２０】
ｍは１または２である。一実施形態において、ｍは２である。
【００２１】
上述した各カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（例えば、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＤ、ＲＤ’およびＲＥにより表わされる基）は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）およびＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されている。一実施形態において、各カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されている。他の実施形態において、各カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、−ＣＨ３、フルオロおよび-Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されている。
【００２２】
上述した各アルキル（例えば、Ｙ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＤ、ＲＤ’、ＲＥ、ＲＦおよびＲＦ’により表わされる基の）は、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されている。一実施形態において、各アルキル基（例えば、ＹまたはＲＢにより表わされる基の）は、ハロ、−ＯＨおよび−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されている。
【００２３】
各ＲＧは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＲＧにより表わされる基の各アルキルは、−（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されている。一実施形態において、ＲＧにより表わされる基の各アルキルは、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルにより任意かつ独立して置換されている。
【００２４】
本明細書で用いる際、ＲＡおよびＲＢが、結合する窒素原子と併せて、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成するとき、−ＮＲＡＲＢにより表わされるヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ＲＡおよびＲＢが結合する窒素原子に隣接するヘテロ原子を有する環系を含むことができる。例えば、−ＮＲＡＲＢは、これらに限られるものではないが、以下の環系とすることができる。
【化４】
0005496202.tif 000005
【００２５】
同様に、ＲＤおよびＲＥ、またはＲＤ’およびＲＥが、結合する炭素原子と併せて、ヘテロシクリルを形成するとき、ヘテロシクリルは、ＲＤおよびＲＥ、またはＲＤ’およびＲＥが結合する炭素原子に隣接するヘテロ原子を有する環系を含むことができる。
【００２６】
本発明は、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の変数についての値および選択肢の値は、以下のとおり定義される。
【００２７】
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールスルフィニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールスルホニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルから選択される。Ｒ１により表わされる基の各アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニルおよびアリールスルホニル部分は、構造式（Ｉ）について上に定義した１つ以上の独立して選択される置換基により任意で置換することができる。あるいは、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールスルフィニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールスルホニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。他の変形において、Ｒ１は、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。他の変形において、Ｒ１は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである。他の変形において、Ｒ１は、−Ｈ、メチルまたはエチルである。さらに他の変形において、Ｒ１は、−ＯＣＨ３または−ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００２８】
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールスルフィニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールスルホニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルから選択される。Ｒ２により表わされる基の各アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールおよびアリールオキシ部分は、構造式（Ｉ）について上に定義した１つ以上の独立して選択される置換基により任意で置換することができる。あるいは、Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリールスルフィニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびアリールスルホニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される。あるいは、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ２により表わされる基の各アルキル、アルコキシおよびシクロアルキル部分は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、Ｒ２により表わされる基の各フェニル部分は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＮ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている。他の変形において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェニル、ベンジル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ２Ｆおよび−（ＣＨ２）ｎＣＨ３からなる群から選択され、ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、Ｒ２により表わされるフェニルまたはベンジル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＮ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている。他の変形において、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＮ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されたフェニルまたはベンジル基である。他の変形において、Ｒ２は、非置換フェニルまたはベンジルである。他の変形において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００２９】
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合する窒素原子と併せて、単環式または二環式ヘテロアリール、または単環式、溶融二環式、架橋二環式またはスピロ二環式複素環も形成することができ、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｒ１およびＲ２が結合するＮ原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を任意で含む。ヘテロアリールまたは複素環は、構造式（Ｉ）について上述した１つ以上の独立して選択される置換基により、任意で置換することができる。あるいは、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含む。あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合する窒素原子と併せて、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、イソインドリンおよびアザビシクロ［３．１．０］ヘキサンからなる群から選択される複素環を形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている。より具体的な実施形態において、これらの複素環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている。他の変形実施形態において、これらの複素環は、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチルおよびジメチルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている。あるいは、Ｒ１およびＲ２は、結合する窒素原子と併せて、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、イソインドリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される環を形成し、結合する窒素原子と併せて、Ｒ１およびＲ２により形成される環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）により任意で置換されている。より具体的には、結合する窒素原子と併せて、Ｒ１およびＲ２により形成される環は、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により任意で置換されている。
【００３０】
Ｒ３およびＲ４は、−Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ３およびＲ４により表わされる（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている。あるいは、Ｒ３およびＲ４は、両方共メチルである。他の変形において、Ｒ３およびＲ４は、両方共−Ｈである。さらに他の変形において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００３１】
第１の変形実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩であり、式中、
Ｒ１は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ２により表わされる基の各アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル部分は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、Ｒ２により表わされる基の各フェニル部分は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＮ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている。あるいは、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェニル、ベンジル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）３−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−ＣＨ２Ｆおよび−（ＣＨ２）ｎＣＨ３からなる群から選択され、ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、Ｒ２により表わされるフェニルまたはベンジル基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＮ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている。他の変形において、Ｒ２により表わされるフェニルまたはベンジル基は、非置換である。さらに他の変形において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３および−ＣＨ２−ＣＨ３から選択される。
【００３２】
第２の変形実施形態において、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）により表わされる化合物について、Ｒ１は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ２についての値および変形値は、第１の変形実施形態で上述したとおりである。
【００３３】
第３の変形実施形態において、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）により表わされる化合物について、Ｒ１は、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、またはＲ１およびＲ２は、結合する窒素原子と併せて、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、イソインドリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される環を形成し、結合する窒素原子と併せて、Ｒ１およびＲ２により形成された環は、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２により任意で置換されている。より具体的には、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、メトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００３４】
第４の変形実施形態において、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）により表わされる化合物について、Ｒ１は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、（Ｃ４−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルメチル、メトキシエチルおよび２−フルオロエチルから選択され、または、Ｒ１およびＲ２は、結合する窒素原子と併せて、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルから選択される環を形成し、結合する窒素原子と併せて、Ｒ１およびＲ２により形成された環は、フルオロにより任意で置換されている。
【００３５】
第５の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｘが、水素のとき、Ｙは、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＲＤ）（ＲＥ）］０−４−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＲＤ）（ＲＥ）］１−４−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ’）（ＲＥ）−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）カルボシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−カルボシクリル、−Ｎ（ＲＦ）−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリールから選択され、
ＲＤ’は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび自然発生アミノ酸側鎖部分から選択され、または
ＲＤ’およびＲＥは結合する炭素原子と併せて、３〜７員環のカルボシクリルまたは４〜７員環のヘテロシクリルを形成し、ＲＤ’およびＲＥにより形成されたヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つの追加のヘテロ原子を任意で含む。
【００３６】
ＲＦ’は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。変数の残りについての値および変形値は、構造式（Ａ）で上述したとおりである。あるいは、ＲＦ’は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびフェニルから選択され、変数の残りは、第５の変形実施形態で上述したとおりである。
【００３７】
第６の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｘは、水素、メチル、エチルおよびフェニルから選択され、Ｙは、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＡ）（ＲＡ）、−Ｎ（ＲＦ’）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＲＤ’）（ＲＥ）−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）および−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）から選択され、または
Ｘは、メチル、エチルおよびフェニルから選択され、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）であり、
各ＲＡは、水素およびメチルから独立して選択され、
ＲＢは、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−アリール、−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−複素環および−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロアリールから選択され、または、
ＲＡおよびＲＢは、共通の窒素原子に結合しているとき、窒素原子と併せて、複素環を形成し、複素環は、＝Ｏおよび−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）により任意で置換されており、
ＲＤ’およびＲＥは結合する炭素原子と併せて、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを形成し、および
ｍは、１または２、
各カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されており、
ＹまたはＲＢにより表わされる基の各アルキル部分は、ハロ、−ＯＨおよび−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）から独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されており、
ＲＧは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＲＧにより表わされる基の各アルキルは、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルにより任意かつ独立して置換されている。変数の残りは、第５の変形実施形態で上記したとおりである。
【００３８】
第７の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｘは、水素およびメチルから選択され、
Ｙは、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−複素環および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールから選択され、または、
Ｘは、メチルであり、
Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）であり、
ＲＡは、水素であり、
ＲＢは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３から選択され、または、ＲＡおよびＲＢは、併せて、４〜７員環の複素環を形成し、各カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、−ＣＨ３、フルオロおよび−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されている。
【００３９】
第８の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｙは、
【化５】
0005496202.tif 000006
であり、環Ａは、４〜７員環のヘテロシクリルを表わし、Ｒ３’は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。変数の残りについての値および変形値は、構造式（Ａ）で上述したとおりである。より具体的には、環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルからなる群から選択され、そのそれぞれが、ハロ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、式中、ＲＧは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。さらにより具体的には、上述した環Ａは、１つ以上のフルオロにより任意で置換されている。
【００４０】
第９の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールである。変数の残りについての値および変形値は、構造式（Ａ）で上述したとおりである。より具体的には、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール中のヘテロアリールは、チエニル、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択され、そのそれぞれが、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、式中、ＲＧは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。より具体的には、ピロリルおよびピラゾリルは、環中のＮ原子がメチル基により任意で置換されている。
【００４１】
第１０の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。変数の残りについての値および変形値は、構造式（Ａ）で上述したとおりである。より具体的には、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル中のフェニルは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、式中、ＲＧは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。より具体的には、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル中のフェニルは、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている。
【００４２】
第１１の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｙは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールにより表わされる。変数の残りについての値および変形値は、構造式（Ａ）で上述したとおりである。より具体的には、Ｙにより表わされる基中のフェニル、ヘテロアリールまたはアルキルは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、−ＣＦ３）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、式中、ＲＧは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００４３】
第１２の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｙは、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）により表わされ、式中、ＲＡおよびＲＢは、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、式中、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルは、−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）により任意で置換されており、式中、ＲＧは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。変数の残りについての値および変形値は、構造式（Ａ）で上述したとおりである。
【００４４】
第１３の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｙは、−（ＣＨ２）−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）により表わされ、式中、ＲＡおよびＲＢは、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、またはＲＡおよびＲＢは、結合する窒素原子と併せて、ヘテロシクリルを形成し、式中、ＲＡまたはＲＢにより表わされる（Ｃ１−Ｃ７）アルキルは、−Ｎ（ＲＧ）（ＲＧ）により任意かつ独立して置換されており、式中、ＲＧは、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＲＧにより表わされる（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−Ｆにより任意で置換されている。変数の残りについての値および変形値は、構造式（Ａ）で上述したとおりである。
【００４５】
第１４の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｙは、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−１−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）により表わされ、式中、ＲＡおよびＲＢは、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される。変数の残りについての値および変形値は、構造式（Ａ）で上述したとおりである。
【００４６】
本発明の化合物を、以下の表に示す化合物または薬学的に許容できるその塩ならびに以下の実施例１〜１２に記載した化合物または薬学的に許容できるその塩により実証する。
【００４７】
【表１】
0005496202.tif 000007
【００４８】
【表２】
0005496202.tif 000008
【００４９】
【表３】
0005496202.tif 000009
【００５０】
【表４】
0005496202.tif 000010
【００５１】
【表５】
0005496202.tif 000011
【００５２】
【表６】
0005496202.tif 000012
【００５３】
「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和脂肪族の分岐または直鎖の一価炭化水素ラジカルを意味する。このように、「（Ｃ１−Ｃ７）アルキル」は、鎖状または分岐配置で１〜７つの炭素原子を有するラジカルを意味する。「（Ｃ１−Ｃ７）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルを含む。「置換アルキル」の好適な置換基としては、これらに限られるものではないが、−ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）が挙げられ、式中、Ｒ３およびＲ４は、上述したとおりである。
【００５４】
「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和脂肪族環状炭化水素ラジカルを意味する。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。「置換シクロアルキル」の好適な置換基としては、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ３およびＲ４は、上述したとおりである）が挙げられる。
【００５５】
「複素環」は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３つのヘテロ原子を含有する４〜１２員環の部分不飽和または飽和複素環を意味する。１つのヘテロ原子がＳのとき、任意で、一または二酸素化（すなわち、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−）することができる。複素環は、単環式、溶融二環式、架橋二環式またはスピロ二環式複素環とすることができる。
【００５６】
単環式複素環としては、これらに限られるものではないが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン、イソチアゾリジン１，１−ジオキシドが例示される。
【００５７】
溶融二環式複素環は、共通する２つの近接する環原子を有する２つの環を持つ。第１の環は、単環式複素環であり、第２の環は、シクロアルキル、部分不飽和炭素環、フェニル、ヘテロアリールまたは単環式複素環である。例えば、第２の環は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。あるいは、第２の環は、フェニルである。溶融二環式複素環としては、これらに限られるものではないが、インドリン、イソインドリン、２，３−ジヒロドロ−１Ｈ−［ｄ］オキサゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、オクタヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、オクタヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタンが例示される。
【００５８】
スピロ二環式複素環は、共通する１つのみの環原子を有する２つの環を持つ。第１の環は、単環式複素環であり、第２の環は、シクロアルキル、部分不飽和炭素環または単環式複素環である。例えば、第２の環は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。スピロ二環式複素環としては、これらに限られるものではないが、アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、８−アザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカンおよび３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンが例示される。
【００５９】
架橋二環式複素環は、共通する３つ以上の近接する環原子を有する２つの環を持つ。第１の環は、単環式複素環であり、他方の環は、シクロアルキル（（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル等）、部分不飽和炭素環または単環式複素環である。架橋二環式複素環としては、これらに限られるものではないが、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタンが例示される。
【００６０】
複素環が、Ｒ１およびＲ２が結合する窒素原子以外のＮ原子を含有するとき、Ｎ原子は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルにより置換することができ、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル等により任意で置換することができる。複素環は、オキソ基（Ｃ＝Ｏ）により任意で置換することができ、オキソ置換複素環としては、これらに限られるものではないが、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシドおよびイソチアゾリジン１，１−ジオキシド、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、ピペラジン−２−オンおよびモルホリン−２−オンが挙げられる。複素環のその他任意の置換基としては、（Ｃ１-Ｃ４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシが挙げられる。
【００６１】
「ヘテロアリール」は、５〜１２員環の単環ヘテロ芳香族単環または二環ラジカルを意味する。ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３つのヘテロ原子を含む。ヘテロアリールとしては、これらに限られるものではないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジンおよびテトラゾールが挙げられる。二環ヘテロアリール環としては、これらに限られるものではないが、ビシクロ［４．４．０］およびビシクロ［４．３．０］溶融環系、例えば、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジンおよびプテリジンが挙げられる。
【００６２】
「炭素環」は、４〜１２員環の飽和または不飽和脂肪族環状炭化水素環を意味する。
【００６３】
「アルコキシ」は、酸素結合原子を通して付加したアルキルラジカルを意味する。「アルコキシ」はまた、−Ｏ−アルキルと表現することもできる。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシはまた、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルと表現することもできる。「（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが含まれる。
【００６４】
「アルキルチオ」は、硫黄結合原子により付加したアルキルラジカルを意味する。「アルキルチオ」はまた、−Ｓ−アルキルと表現することもできる。例えば、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ」はまた、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルと表現することもできる。「（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ」には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオが含まれる。
【００６５】
「アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−結合基により付加したアルキルラジカルを意味する。「アルキルスルフィニル」はまた、−Ｓ（Ｏ）−アルキルと表現することができる。例えば、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル」はまた、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルと表現することができる。「（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルフィニル」には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルおよびブチルスルフィニルが含まれる。
【００６６】
「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−結合基により付加したアルキルラジカルを意味する。「アルキルスルホニル」はまた、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルと表現することができる。例えば、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルと表現することができる。「（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニル」には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルおよびブチルスルホニルが含まれる。
【００６７】
ハロアルキルおよびハロシクロアルキルは、モノ、ポリおよびパーハロアルキル基を含み、各ハロゲンは、フッ素、塩素および臭素から独立して選択される。ハロアルキルおよびハロシクロアルキルはまた、ハロ−置換アルキルおよびハロ−置換シクロアルキルとそれぞれ呼ぶこともできる。
【００６８】
「シクロアルコキシ」は、酸素結合原子を通して付加したシクロアルキルラジカルを意味する。「シクロアルコキシ」はまた、−Ｏ−シクロアルキルと表現することもできる。例えば、「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ」はまた、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルと表現することができる。「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ」には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが含まれる。
【００６９】
「アリール」は、芳香族単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）炭素環式系を意味する。一実施形態において、「アリール」は、６〜１２員環の単環式または二環式系である。アリール系には、これらに限られるものではないが、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよびアントラセニルが含まれる。
【００７０】
「アリールオキシ」は、酸素結合原子を通して付加したアリール部分を意味する。「アリールオキシ」はまた、−Ｏ−アリールと表現することもできる。アリールオキシには、これらに限られるものではないが、フェノキシが含まれる。
【００７１】
「アリールチオ」は、硫黄結合原子により付加したアリール部分を意味する。「アリールチオ」はまた、−Ｓ−アリールと表現することもできる。アリールチオには、これらに限られるものではないが、フェニルチオが含まれる。
【００７２】
「アリールスルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−結合基により付加したアリール部分を意味する。「アリールスルフィニル」はまた、−Ｓ（Ｏ）−アリールと表現することもできる。アリールスルフィニルには、これらに限られるものではないが、フェニルスルフィニルが含まれる。
【００７３】
「アリールスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−結合基により付加したアリール部分を意味する。「アリールスルホニル」はまた、−Ｓ（Ｏ）２−アリールと表現することもできる。アリールスルホニルには、これらに限られるものではないが、フェニルスルホニルが含まれる。
【００７４】
「ヘテロ」とは、環系の少なくとも１つの炭素原子員を、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子で置換することを指す。「ヘテロ」はまた、非環式系における少なくとも１つの炭素原子員の置換も指す。ヘテロ環系またはヘテロ非環系は、ヘテロ原子により置換された１、２または３つの炭素原子員を有していてもよい。
【００７５】
本明細書で用いる「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またヨウ素を指す。
【００７６】
本明細書で用いるシクロアルキルアルキルは、−アルキレン−シクロアルキルと表現することができる。例えば、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルと表現することができる。
【００７７】
本明細書で用いるアルコキシアルキルは、−アルキレン−Ｏ−アルキルと表現することができる。例えば、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルと表現することができる。
【００７８】
本明細書で用いるシクロアルコキシアルキルは、−アルキレン−Ｏ−シクロアルキルと表現することができる。例えば、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）アルキルと表現することができる。
【００７９】
本明細書で用いるアリールアルキルは、−アルキレン−アリールと表現することができる。例えば、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリールと表現することができる。
【００８０】
本明細書で用いるアリールオキシアルキルは、−アルキレン−Ｏ−アリールと表現することができる。例えば、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｏ−アリールと表現することができる。
【００８１】
本明細書で用いるアリールチオアルキルは、−アルキレン−Ｓ−アリールと表現することができる。例えば、アリールチオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｓ−アリールと表現することができる。
【００８２】
本明細書で用いるアリールスルフィニルアルキルは、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−アリールと表現することができる。例えば、アリールスルフィニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）−アリールと表現することができる。
【００８３】
本明細書で用いるアリールスルホニルアルキルは、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−アリールと表現することができる。例えば、アリールスルホニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−アリールと表現することができる。
【００８４】
本発明の他の実施形態は、１つ以上の薬学的に許容できる担体および／または希釈剤と、本明細書に開示された化合物または薬学的に許容できるその塩とを含む医薬組成物である。
【００８５】
「薬学的に許容できる担体」および「薬学的に許容できる希釈剤」は、動物または人間に適切に投与されれば、概して、副作用を起こさず、製剤原料（すなわち、本発明の化合物）のビヒクルとして用いられる、本発明の組成物の処方に用いるのに十分な純度および品質のある非治療的成分を意味する。
【００８６】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩もまた含まれる。例えば、アミンまたはその他塩基性基を含む本発明の化合物の酸塩は、化合物を、好適な有機または無機酸と反応させて、薬学的に許容できるアニオン塩形態にすることにより得ることができる。アニオン塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルリゾルシネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモエート、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル化物およびトリエチルヨウ化物塩が例示される。
【００８７】
カルボン酸またはその他酸性官能基を含む本発明の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることにより調製することができる。かかる薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容できるカチオンを与える塩基により作製してもよく、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、同様に、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、ならびにリシンよびアルギニン等の塩基性アミノ酸等の薬学的に許容できる有機塩基から作製された塩を含む。
【００８８】
本発明はまた、様々な異性体およびその混合物も含む。本発明の特定の化合物は、様々な立体異性体で存在してよい。立体異性体は、その空間配置のみが異なる化合物である。鏡像異性体は、最も一般的には、キラル中心として作用する非対称置換炭素原子を含むことにより、鏡像が重なり合わない立体異性体対である。「鏡像異性体」は、互いに鏡像であり、重なり合わない分子対の１つを意味する。ジアステレオマーは、鏡像として関係しない立体異性体である。２つ以上の非対称置換炭素原子を含むことによるのが最も一般的な理由である。「Ｒ」および「Ｓ」は、１つ以上のキラル炭素原子の置換基の構成を表わす。キラル中心がＲまたはＳと定義されていないときは、純粋な鏡像異性体または両構成の混ざったもののいずれかが存在している。
【００８９】
「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つの鏡像異性体の化合物を意味し、かかる混合物は、光学活性を示さない、すなわち、偏向面を回転しない。
【００９０】
本発明の化合物は、異性体特異合成により個々の異性体として調製する、または異性体混合物から分解してもよい。従来の分解技術には、異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を、光学活性酸を用いて形成し（分別結晶および遊離塩基の再生が続く）、異性体対の各異性体の酸形態の塩を、光学活性アミンを用いて形成し（分別結晶および遊離酸の再生が続く）、異性体対の各異性体のエステルまたはアミドを、光学的に純粋な酸、アミンまたはアルコールを用いて形成し（クロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去が続く）、または出発材料または最終生成物のいずれかの異性体混合物を、様々な周知のクロマトグラフィー法を用いて分解することが含まれる。
【００９１】
開示された化合物の立体化学が、構造により命名または表現されるとき、命名または表現された立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％である。単一の鏡像異性体が、構造により命名または表現されるとき、命名または表現された鏡像異性体は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％光学的に純粋である。重量基準でのパーセント光学純度は、存在する鏡像異性体を併せた重量で除算した存在する鏡像異性体の重量とその光学異性体の重量の比である。
【００９２】
本発明はまた、対象に、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、有効量で、投与することを含む、対象のテトラサイクリン応答疾病または疾患を処置または予防する方法も提供する。
【００９３】
「テトラサイクリン応答疾病または疾患」とは、本発明のテトラサイクリン化合物の投与により、処置、予防またはその他改善できる疾病または疾患を指す。テトラサイクリン応答疾病または疾患としては、感染症、癌、炎症、自己免疫疾患、動脈硬化、角膜潰瘍、気腫、関節炎、骨粗鬆症、変形性関節症、多発性硬化症、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、皮膚および眼疾患、歯周炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、前立腺炎、潰瘍増殖および浸潤、転移、糖尿病、糖尿病タンパク尿、びまん性汎細気管支炎、大動脈または血管動脈瘤、皮膚組織創傷、ドライアイ、骨、軟骨退化、マラリヤ、老化、糖尿病、血管発作、神経変性疾患、心臓病、若年性糖尿病、急性および慢性気管支炎、一般的な風邪を含む副鼻腔炎および呼吸器感染症、ヴェグナー肉芽腫、好中球性皮膚症および疱疹状皮膚炎等のその他炎症性疾患、白血球破砕性血管炎、水疱型エリテマトーデス、膿疱性乾癬、持久性隆起性紅斑、白斑、円板状エリテマトーデス、壊疽性膿皮症、膿疱性乾癬、眼瞼炎またはマイボーム腺炎、アルツハイマー病、加齢性黄斑変性症、急性および慢性胃腸炎および大腸炎、急性および慢性膀胱炎および尿道炎、急性および慢性皮膚炎、急性および慢性結膜炎、急性および慢性漿膜炎、尿毒症性心膜炎、急性および慢性胆嚢炎、嚢胞性線維症、急性および慢性膣炎、急性および慢性ブドウ膜炎、薬物反応、虫刺傷、火傷および日焼け、骨量疾患、急性肺外傷、慢性肺疾患、虚血、脳卒中または虚血性脳卒中、皮膚創傷、大動脈または血管動脈瘤、糖尿病性網膜症、脳出血、血管新生およびテトラサイクリン化合物が活性であることがわかったその他状態（例えば、それぞれ本明細書に参考文献として明確に援用される米国特許第５，７８９，３９５号明細書、同第５，８３４，４５０号明細書、同第６，２７７，０６１号明細書および同第５，５３２，２２７号明細書を参照のこと）。
【００９４】
また、任意の疾病または疾病状態を処置する方法は、一酸化窒素、金属プロテアーゼ、炎症性メディエータおよびサイトカイン、反応性酸素種、そして走化性、リンパ球転換、遅延型過敏症、抗体産生、食作用および食細胞の酸化的代謝をはじめとする免疫応答の成分の発現および／または機能を調節することにより利益が得られる。Ｃ−反応性タンパク、シグナル伝達経路（例えば、ＦＡＫシグナル伝達経路）の発現および／または機能、および／またはＣＯＸ−２およびＰＧＥ２産生の発現増大を調節することにより利益が得られる任意の疾病または疾病状態を処置する方法が包含される。血管新生の抑制から利益が得られる疾病または疾病状態を処置する方法が包含される。
【００９５】
本発明の化合物は、下痢、尿路感染症、皮膚および皮膚組織の感染症、耳、鼻および咽喉の感染症、傷口感染症、乳腺炎等の哺乳類および動物の重要疾病を予防または処置するのに用いることができる。また、本発明のテトラサイクリン化合物を用いて腫瘍を処置する方法も含まれる（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｂｏｚｅｒｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４８：６６８６−６６９０（１９８８））。
【００９６】
本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能な感染症としては、これらに限られるものではないが、皮膚感染症、ＧＩ感染症、尿路感染症、泌尿生殖器感染症、気道感染症、鼻腔感染症、中耳炎、全身感染症、コレラ、インフルエンザ、気管支炎、にきび、マラリヤ、梅毒および淋病をはじめとする性感染症、レジオネラ症、ライム病、ロッキー山紅斑熱、Ｑ熱、発疹チフス、腺ペスト、ガス壊疽、院内感染、レプトスピラ症、百日咳、鼠径リンパ肉芽腫に関係する薬剤により引き起こされる炭疽および感染症、封入体結膜炎またはオウム病が挙げられる。感染症としては、細菌性、真菌性、寄生性およびウイルス性感染症（他のテトラサイクリン化合物に耐性のあるものを含む）があり得る。
【００９７】
一実施形態において、感染は、細菌による可能性がある。他の実施形態において、感染は、グラム陽性菌により引き起こされる。本実施形態の具体的な態様において、感染は、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、レンサ球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、プロピオニバクテリウム属（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ノカルジア菌属（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ｓｐｐ，）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）、アクチノバクテリア属（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．）およびリステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．）から選択されるグラム陽性菌により引き起こされる。
【００９８】
他の実施形態において、感染は、グラム陰性菌により引き起こされる。本実施形態の一態様において、感染は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、その他エンテロバクター科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｃｅａｅ）、シュードモナス菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、ステノトロフォモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、ブデロビブリオ（Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ）、酢酸バクテリア、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）またはアルファ−プロテオバクテリア、例えば、ボルバキア（Ｗｏｌｂａｃｈｉａ）をはじめとするプロテオバクテリア（例えば、ベータプロテオバクテリア（Ｂｅｔａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）およびガンマプロテオバクテリア（Ｇａｍｍａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ））により引き起こされる。他の態様において、感染は、シアノバクテリア（ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）、スピロヘータ（ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔｅｓ）、緑色硫黄細菌または緑色非硫黄細菌（ｇｒｅｅｎ  ｓｕｌｆｕｒ  ｏｒ  ｇｒｅｅｎ  ｎｏｎ−ｓｕｌｆｕｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ）から選択されるグラム陰性細菌により引き起こされる。本実施形態の具体的な態様において、感染は、エンテロバクター科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｃｅａｅ）（例えば、広域スペクトルβ−ラクタマーゼ（β−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ）および／またはカルバペネマーゼ（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍａｓｅｓ）を含むものをはじめとする大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ））、バクテロイデス科（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ）（例えば、バクテロイデスフラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ））、ビブリオ科（Ｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ）（コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ））、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｅ）（例えば、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ））、シュードモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）（例えば、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ））、ナイセリア科（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）（例えば、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ））、リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、モラクセラ科（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ）（例えば、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ））、プロテアエ（Ｐｒｏｔｅｅａｅ）の任意の種、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）およびカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．））から選択されるグラム陰性細菌により引き起こされる。
【００９９】
特定の実施形態において、感染は、エンテロバクター科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｃｅａｅ）（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、シュードモナス菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）およびアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）からなる群から選択されるグラム陰性細菌により引き起こされる。
【０１００】
他の実施形態において、感染は、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、腸内連鎖球菌（Ｅ．ｈｉｒａｅ）、アシネトバクター・バウマニ菌（Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ）、モラクセラ・カタラーリス菌（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および腸球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）からなる群から選択される細菌により引き起こされる。
【０１０１】
他の実施形態において、感染は、リケッチア（ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、クラミジア（ｃｈｌａｍｙｄｉａｅ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）およびマイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．）からなる群から選択される細菌により引き起こされる。他の実施形態において、感染は、テトラサイクリンならびにテトラサイクリン抗生物質（例えば、ドキシサイクリンまたはミノサイクリン）の第１および第２世代の任意のメンバーに耐性のある細菌により引き起こされる。
【０１０２】
他の実施形態において、感染は、メチシリンに耐性のある細菌により引き起こされる。
【０１０３】
他の実施形態において、感染は、バンコマイシンに耐性のある細菌により引き起こされる。
【０１０４】
他の実施形態において、感染は、キノロンまたはフルオロキノロンに耐性のある細菌により引き起こされる。
【０１０５】
他の実施形態において、感染は、チゲサイクリンに耐性のある細菌により引き起こされる。
【０１０６】
他の実施形態において、感染は、多剤耐性病原体（２つ以上の抗生物質のいずれかに対して中等度または完全耐性を有する）により引き起こされる。他の実施形態において、感染は、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）感染である。「炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）感染」には、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）またはセレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ）群の他のメンバーに露出または露出の疑いにより引き起こされるまたはそれから生じる、任意の状態、疾病または疾患が含まれる。他の実施形態において、感染は、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）（炭疽)、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）（ペスト）または野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）（野兎病））により引き起こされる。
【０１０７】
さらに他の実施形態において、感染は、上述した２つ以上の細菌により引き起こされる可能性がある。かかる感染としては、これらに限られるものではないが、腹腔内感染（（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のようなグラム陰性種とバクテロイデス・フラギリス（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ）のような嫌気性細菌の混合物であることが多い）、糖尿病性足病変（レンサ球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、セラシア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）および腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）の様々な組み合わせ）、嫌気性細菌（Ｓ．Ｅ．Ｄｏｗｄら、ＰｌｏＳ  ｏｎｅ２００８；３：ｅ３３２６）および呼吸器疾患（特に、嚢胞性線維症のような慢性的感染症を持つ患者−例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）プラス緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）またはインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、異種病原体）、創傷および膿瘍（様々なグラム陰性およびグラム陽性バクテリア、特に、ＭＳＳＡ／ＭＲＳＡ、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、エンテロコッカス属（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、バクテロイデス・フラギリス（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ）および血流感染（１３％が多菌性であった（Ｈ．Ｗｉｓｐｌｉｎｇｈｏｆｆら、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２００４；３９：３１１−３１７））が例示される。
【０１０８】
さらなる実施形態において、テトラサイクリン応答疾病または疾患は、細菌性感性でない。他の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物は、実質的に非抗菌性である。例えば、本発明の非抗菌性化合物は、当該技術分野において公知の分析および／または実施例１４に示した分析により測定すると、約４μｇ／ｍｌを超えるＭＩＣ値を有する可能性がある。他の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物は、抗菌性と非抗菌性の両効果を有する。
【０１０９】
テトラサイクリン応答疾病または疾患にはまた、炎症過程関連状態（ＩＰＡＳ）に関連する疾病または疾患も含まれる。「炎症過程関連状態」という用語には、炎症または炎症性因子（例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）、一酸化窒素（ＮＯ）、ＴＮＦ、インターロイキン、血漿タンパク質、細胞防御システム、サイトカイン、脂質の代謝産物、プロテアーゼ、毒性ラジカル、接着分子等）が、異常な量、例えば、対象を変化、例えば、対象に利益を与えるのに好都合であろう量で含まれる、または存在している状態が含まれる。炎症過程は、生体組織の損傷に対する応答である。炎症の原因は、物理的損傷、化学物質、微生物、組織壊死、癌またはその他因子によるものの可能性がある。急性炎症は、短期間で、僅か数日しか続かない。ただし、長く続く場合には、慢性炎症と呼ばれることがある。
【０１１０】
ＩＰＡＳには、炎症性疾患が含まれる。炎症性疾患には、通常、熱、発赤、腫れ、痛みおよび機能喪失といった特徴がある。炎症性疾患の原因としては、これらに限られるものではないが、微生物感染（例えば、細菌感染および真菌感染）、物理的因子（例えば、火傷、放射線および外傷）、化学的因子（例えば、毒素および腐食性物質）、組織壊死および様々な免疫学的反応が例示される。
【０１１１】
本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能な炎症性疾患としては、これらに限られるものではないが、変形性関節症、関節リウマチ、急性および慢性感染症（細菌および真菌、ジフテリアおよびペストを含む）、急性および慢性気管支炎、一般的な風邪を含む副鼻腔炎および呼吸器感染症、急性および慢性胃腸炎および大腸炎、炎症性腸疾患、急性および慢性膀胱炎および尿道炎、脈管炎、敗血症、腎炎、膵炎、肝炎、紅斑性狼瘡、例えば、湿疹、皮膚炎、乾癬、壊疽性膿皮症、酒さおよび急性および慢性皮膚炎をはじめとする炎症性皮膚疾患、急性および慢性結膜炎、急性および慢性漿膜炎（心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎および腱炎）、尿毒症性心膜炎、急性および慢性胆嚢、急性および慢性膣炎、急性および慢性ブドウ膜炎、薬物反応、虫刺傷、火傷（熱、化学および電気）および日焼けが例示される。
【０１１２】
ＩＰＡＳにはまた、マトリックスメタロプロテアーゼ関連状態（ＭＭＰＡＳ）も含まれる。ＭＭＰＡＳには、異常量のＭＭＰｓまたはＭＭＰ活性を特徴とする状態が含まれる。本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処理することのできるマトリックスメタロプロテアーゼ関連状態（「ＭＭＰＡＳ」）としては、これらに限られるものではないが、動脈硬化症、角膜潰瘍、肺気腫、変形性関節症、多発性硬化症（Ｌｉｅｄｔｋｅら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９８，４４：３５−４６；Ｃｈａｎｄｌｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７，７２：１５５−７１）、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性肺疾患、皮膚および眼病、歯周炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、炎症性疾患、潰瘍増殖および浸潤（Ｓｔｅｔｌｅｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９３，９：５４１−７３；Ｔｒｙｇｇｖａｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９８７，９０７：１９１−２１７；Ｌｉら、Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｌｌｏｇ．１９９８，２２：８４−８９））、転移、急性肺外傷、脳卒中、虚血、糖尿病、大動脈または血管動脈瘤、皮膚組織創傷、ドライアイ、骨、軟骨退化（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら、Ｂｏｎｅ１９９８，２２：３３−３８；Ｒｙａｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９６，８：２３８−２４７）が例示される。その他のＭＭＰＡＳとしては、その全内容が本明細書に参考文献として援用される米国特許第５，４５９，１３５号明細書、同第５，３２１，０１７号明細書、同第５，３０８，８３９号明細書、同第５，２５８，３７１号明細書、同第４，９３５，４１２号明細書、同第４，７０４，３８３号明細書、同第４，６６６，８９７号明細書およびＲＥ特許第３４，６５６号明細書に記載されたものが挙げられる。
【０１１３】
さらなる実施形態において、ＩＰＡＳとしては、その全内容が本明細書に参考文献として援用される米国特許第５，９２９，０５５号明細書および同第５，５３２，２２７号明細書に記載された疾患が挙げられる。
【０１１４】
テトラサイクリン応答疾病または疾患には、ＮＯ関連状態に関連する疾病または疾患も含まれる。「ＮＯ関連状態」という用語には、一酸化窒素（ＮＯ）または誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）が含まれる、またはそれに関連する状態が含まれる。ＮＯ関連状態には、異常量のＮＯおよび／またはｉＮＯＳを特徴とする状態が含まれる。好ましくは、ＮＯ関連状態は、本発明のテトラサイクリン化合物を投与することにより処置することができる。米国特許第６，２３１，８９４号明細書、同第６，０１５，８０４号明細書、同第５，９１９，７７４号明細書および同第５，７８９，３９５号明細書に記載された疾患、疾病および状態も、ＮＯ関連状態に含まれる。これら特許のそれぞれの全内容が、本明細書に参考文献として援用される。
【０１１５】
本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能なＮＯ関連状態に関連する疾病または疾患としては、これらに限られるものではないが、マラリヤ、老化、糖尿病、脳卒中、神経変性疾患（アルツハイマー病およびハンチントン病）、心臓疾患（高速後の再潅流関連傷害）、若年性糖尿病、炎症性疾患、変形性関節症、関節リウマチ、急性、反復および慢性感染症（細菌、ウイルスおよび真菌）、急性および慢性気管支炎、一般的な風邪を含む副鼻腔炎および呼吸器感染症、急性および慢性胃腸炎および大腸炎、急性および慢性膀胱炎および尿道炎、急性および慢性皮膚炎、急性および慢性結膜炎、急性および慢性漿膜炎（心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎および腱炎）、尿毒症性心膜炎、急性および慢性胆嚢、嚢胞性線維症、急性および慢性膣炎、急性および慢性ブドウ膜炎、薬物反応、虫刺傷、火傷（熱、化学および電気）および日焼けが例示される。
【０１１６】
他の実施形態において、テトラサイクリン応答疾病または疾患は、癌である。本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能な癌としては、全ての固形腫瘍、すなわち、悪性腫瘍、例えば、腺癌および肉腫が例示される。腺癌は、腺組織から誘導された悪性腫瘍である、または腫瘍細胞が、認識し得る腺構造を形成している。肉腫には、細胞が、胎生結合組織のような線維または均質物質に埋め込まれた腫瘍が広く含まれる。本発明の方法を用いて処置可能な悪性腫瘍としては、これらに限られるものではないが、前立腺、乳房、卵巣、睾丸、肺、結腸および乳房の悪性腫瘍が例示される。本発明の方法は、これらの腫瘍タイプの処置に限定されず、任意の臓器系から誘導される任意の固形腫瘍まで拡大される。処置可能な癌としては、これらに限られるものではないが、結腸癌、膀胱癌、乳癌、黒色腫、卵巣悪性腫瘍、前立腺悪性腫瘍、肺癌および様々なその他癌も例示される。本発明の方法によってまた、腺癌、例えば、前立腺、乳房、腎臓、卵巣、睾丸および結腸における癌増殖も抑制される。一実施形態において、本発明の方法により処置される癌としては、その全内容が本明細書に参考文献として援用される米国特許第６，１００，２４８号明細書、同第５，８４３，９２５号明細書、同第５，８３７，６９６号明細書または同第５，６６８，１２２号明細書に記載されているものが挙げられる。
【０１１７】
あるいは、テトラサイクリン化合物は、癌再発の可能性を防止または減少して、例えば、外科的切除または放射線治療後の残存癌を処置するのに有用であろう。本発明による有用なテトラサイクリン化合物は、他の癌処置に比べて、実質的に無毒であるので特に有利である。
【０１１８】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、標準的な癌治療、これらに限られるものではないが、例えば、化学療法と組み合わせて投与される。
【０１１９】
本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能なテトラサイクリン応答状態としては、精神神経と神経変性疾患の両方を含む神経疾患、これらに限られるものではないが、例えば、アルツハイマー病、アルツハイマー病関連痴呆症（ピック病）、パーキンソンおよびその他びまん性レヴィー小体病、老年性認知症、ハンチントン病、ジョルジュ・ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性核上性麻痺、てんかんおよびクロイツフェルト−ヤコブ病、自律神経疾患、例えば、高血圧および睡眠障害、ならびに神経精神病、例えば、鬱病、統合失調症、統合失調性感情障害、コルサコフ精神病、躁病、不安障害または恐怖性障害、学習または記憶障害、例えば、記憶喪失または加齢による記憶障害、注意欠陥障害、気分変調性障害、大鬱病性障害、躁病、強迫性障害、精神活性物質使用による障害、不安神経症、恐怖症、パニック障害、同じく、双極性感情障害、例えば、重度の双極性感情（情動）障害（ＢＰ−１）、双極性感情神経障害、例えば、片頭痛および肥満が例示される。
【０１２０】
さらなる神経障害としては、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ）にリストされているものが挙げられ、その最新版の全内容が本明細書に参考文献として援用される。
【０１２１】
他の実施形態において、テトラサイクリン応答疾病または疾患は、糖尿病である。本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能な糖尿病としては、これらに限られるものではないが、若年性糖尿病、糖尿病、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病が挙げられる。さらなる実施形態において、タンパク質糖化は、本発明のテトラサイクリン化合物の投与に影響されない。他の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物は、標準的な糖尿病治療、例えば、これらに限られるものではないが、インスリン療法と組み合わせて投与される。
【０１２２】
他の実施形態において、テトラサイクリン応答疾病または疾患は、骨量障害である。本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能な骨量障害としては、対象の骨に障害が生じる障害、および骨の形成、補修または再形成が有利な状態が挙げられる。例えば、骨量障害としては、骨粗鬆症（例えば、骨強度および密度の減少）、骨折、外科的処置に関連する骨形成（例えば、顔面再建）、骨形成不全症（骨粗鬆症）、低ホスファターゼ血症、パジェット病、線維性骨異形成、大理石骨病、骨髄腫による骨疾患および原発性副甲状腺機能亢進症に関連するような骨のカルシウム欠乏症が挙げられる。骨量障害には、骨の形成、補修または再形成が対象にとって有利な全ての状態、および本発明のテトラサイクリン化合物により処置可能な対象の骨または骨格系に関連するその他全ての疾患が含まれる。さらなる実施形態において、骨量障害としては、それぞれその全内容が本明細書に参考文献として援用される米国特許第５，４５９，１３５号明細書、同第５，２３１，０１７号明細書、同第５，９９８，３９０号明細書、同第５，７７０，５８８号明細書、ＲＥ第３４，６５６号明細書、同第５，３０８，８３９号明細書、同第４，９２５，８３３号明細書、同第３，３０４，２２７号明細書および同第４，６６６，８９７号明細書に記載されたものが挙げられる。
【０１２３】
他の実施形態において、テトラサイクリン応答疾病または疾患は、急性肺外傷である。本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能な急性肺外傷としては、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ポンプ後症候群（ＰＰＳ）および外傷が挙げられる。外傷には、外因性因子または事象により生じる生体組織に対する何らかの損傷が含まれる。外傷としては、これらに限られるものではないが、挫滅外傷、硬質表面との接触または肺に対する切断またはその他損傷が例示される。
【０１２４】
本発明のテトラサイクリン応答疾病または疾患には、慢性肺疾患も含まれる。本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能な慢性肺疾患としては、これらに限られるものではないが、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺気腫が例示される。さらなる実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能な急性および／または慢性肺疾患としては、その全内容が本明細書に参考文献として援用される米国特許第５，９７７，０９１号明細書、同第６，０４３，２３１号明細書、同第５，５２３，２９７号明細書および同第５，７７３，４３０号明細書が挙げられる。
【０１２５】
さらに他の実施形態において、テトラサイクリン応答疾病または疾患は、虚血、脳卒中または虚血性発作である。
【０１２６】
さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて、上述したもの、ならびに本明細書に参考文献として援用される米国特許第６，２３１，８９４号明細書、同第５，７７３，４３０号明細書、同第５，９１９，７７５号明細書および同第５，７８９，３９５号明細書に記載された疾患を処置することができる。
【０１２７】
他の実施形態において、テトラサイクリン応答疾病または疾患は、皮膚の創傷である。本発明はまた、急性外傷性障害（例えば、切傷、火傷、擦傷等）に対する再建組織（例えば、皮膚、粘膜）の治癒反応を改善する方法も提供する。方法には、本発明のテトラサイクリン化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて、再建組織の能力を改善して、急性創傷を治癒することが含まれる。本方法で、治癒組織のコラーゲン蓄積速度を増大することができる。本方法はまた、ＭＭＰｓのコラーゲン分解および／またはゼラチン分解活性を減少することにより、再建組織のタンパク質分解活性を減少することもできる。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物または薬学的に許容できるその塩は、皮膚の表面に（例えば、局所的に）投与される。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて、皮膚の創傷、ならびに、例えば、その全内容が本明細書に参考文献として援用される米国特許第５，８２７，８４０号明細書、同第４，７０４，３８３号明細書、同第４，９３５，４１２号明細書、同第５，２５８，３７１号明細書、同第５，３０８，８３９号明細書、同第５，４５９，１３５号明細書、同第５，５３２，２２７号明細書および同第６，０１５，８０４号明細書に記載されているようなその他疾患を処置する。
【０１２８】
さらに他の実施形態において、テトラサイクリン応答疾病または疾患は、対象（例えば、大動脈または血管動脈瘤を有する、またはそのリスクのある対象等）の血管組織における大動脈または血管動脈瘤である。テトラサイクリン化合物または薬学的に許容できるその塩は、大動脈瘤のサイズを減じるのに有効である、または動脈瘤を防止するよう、血管動脈瘤の発現前に対象に投与することができる。一実施形態において、血管組織は、動脈、例えば、大動脈、例えば、腹部大動脈である。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物を用いて、その全内容が本明細書に参考文献として援用される米国特許第６，０４３，２２５号明細書および同第５，８３４，４４９号明細書に記載された疾患を処置する。
【０１２９】
本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、本明細書に開示された本発明の方法において、単体、または１つ以上の治療薬と組み合わせて用いることができる。
【０１３０】
他の治療薬または処置と「組み合わせる」という文言には、テトラサイクリン化合物の他の治療剤または処置との、単一組み合わせの投薬形態か、多数の個別の投与形態のいずれかでの同時投与、テトラサイクリン化合物を最初に投与してから、他の治療剤または処置を行うこと、他の治療剤の投与または処置を最初にしてから、テトラサイクリン化合物を与えることが含まれる。
【０１３１】
他の治療剤は、テトラサイクリン応答疾病または疾患の兆候を処置、防止または減少することが当該技術分野において知られた任意の薬剤であってよい。追加の治療剤の選択は、処置している特定のテトラサイクリン応答疾病または疾患を基準とする。かかる選択は、担当医であれば分かる。さらに、他の治療剤は、テトラサイクリン化合物の投与と組み合わせて投与すると、患者に利点のある任意の薬剤であってよい。
【０１３２】
本明細書で用いる「対象」という用語は、処置または予防を必要としている哺乳動物、例えば、ペット（例えば、犬、猫等）、家畜（例えば、牛、豚、馬、羊、山羊等）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）を意味する。典型的に、対象は、特定の処置を必要としている人間である。
【０１３３】
本明細書で用いる「処置している」または「処置」という用語は、所望の薬理学および／または生理学的効果を得ることを指す。この効果には、以下の結果のうち１つ以上を部分的または実質的に得ることを含み得る。すなわち、疾病、疾患または症候群の程度の部分的または完全な減少、疾患の臨床症状または指標の改良または改善、疾病、疾患または症候群の進行の可能性を遅延、阻害または減少すること。
【０１３４】
本明細書で用いる「防止する」または「防止」とは、疾病、疾患または症候群の発病または発現の可能性を減じることを指す。
【０１３５】
「有効量」とは、対象における所望の生物学的応答を引き出す活性化合物薬剤の量を意味する。一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１３６】
本発明は、本発明の１つ以上の化合物と、任意の薬学的に許容できる担体とを混合することを含む組成物の製造プロセスをさらに含み、従来の製薬技術を含む、かかるプロセスから得られる組成物を含む。
【０１３７】
本発明の組成物は、閉塞、静脈（ボーラスと注入の両方）、吸入および注射あり（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内または非経口）、またはなしでの眼、口腔、鼻、経皮、局所の処方を含む。組成物は、眼内、口腔、鼻腔内、舌下、非経口、直腸内、吸入または吹送投与のためのタブレット、ピル、カプセル、粉末、顆粒、リポソーム、イオン交換樹脂、殺菌目薬または眼内送達器具（即時放出、徐放または持続放出を促進するコンタクトレンズ等）、非経口溶液または懸濁液、計量エアロゾルまたは液体スプレー、液滴、アンプル、自動注入器具または坐薬といった調剤単位であってよい。
【０１３８】
口腔投与に好適な本発明の組成物は、ピル、タブレット、カーペット、カプセル（それぞれ即時放出、徐放および持続放出処方が含まれる）、顆粒および粉末等の固体形態、ならびに溶液、シロップ、エリキシル剤、乳剤および懸濁液等の液体形態を含む。眼内投与に有用な形態としては、殺菌溶液または眼内送達器具が挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、殺菌溶液、乳剤および懸濁液が挙げられる。
【０１３９】
本発明の組成物は、１週間に１回または１カ月に１回の投与に好適な形態で投与してもよい。例えば、活性化合物の不溶塩を適応させて、筋肉内注射用デボー製剤（例えば、デカン酸塩）や、点眼用溶液を提供してもよい。
【０１４０】
本発明の組成物を含む調剤形態は、治療効果を与えるのに必要な有効量の活性成分を含む。組成物は、約５，０００ｍｇ〜約０．５ｍｇ（好ましくは、約１，０００ｍｇ〜約０．５ｍｇ）の本発明の化合物またはその塩形態を含有していてよく、選択した投与形態に好適な任意の形態へ構成してよい。組成物は、１日当たり約１〜約５回処方してよい。連日投与または後定期的（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ）投薬してもよい。
【０１４１】
口腔投与については、組成物は、例えば、５００〜０．５ミリグラムの活性化合物を含むタブレットまたはカプセルの形態にあるのが好ましい。調剤は、処置している特定の患者に関連する因子（例えば、年齢、体重、食事および投与時間）、処置している状態の重症度、用いている化合物、処方のモードおよび製剤の濃度に応じて異なる。
【０１４２】
口腔組成物は、均一組成物として処方されるのが好ましく、活性成分が混合物全体に均一に分散され、等量の本発明の化合物を含む調剤単位へと容易に細かく分けることができる。好ましくは、組成物は、本発明の化合物（または薬学的に許容できるその塩）を、１つ以上の任意で存在する医薬担体（でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、流動促進剤、結合剤および崩壊剤等）、１つ以上の任意で存在する不活性医薬賦形剤（水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤およびシロップ）、１つ以上の任意で存在する従来の錠剤化成分（コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムおよび様々なゴムのいずれか等）および任意の希釈剤（水等）と混合することにより調製される。
【０１４３】
結合剤としては、スターチ、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースおよびベータ−ラクトース）、コーンシロップ、天然および合成ゴム（例えば、アカシアおよびトラガカント）が挙げられる。崩壊剤としては、スターチ、メチルセルロース、寒天およびベントナイトが挙げられる。
【０１４４】
タブレットおよびカプセルは、有利な口腔調剤単位形態である。タブレットは、標準的な技術を用いて、糖衣をかける、またはフィルムコートしてよい。タブレットはまた、コートその他化合して、長期の制御放出治療効果を与えてもよい。調剤形態は、内側調剤と外側調剤成分を含んでいてよく、外側成分は、内側成分を覆う外皮の形態にある。２つの成分は、胃中での分解に抵抗し（例えば、腸溶性層）、内側成分が、十二指腸へと無傷で通過する層、あるいは放出を遅延または持続する層によりさらに分離されていてもよい。様々な腸溶性および非腸溶性層またはコーティング材料（例えば、ポリマー酸、シェラック、アセチルアルコール、酢酸セルロースまたはこれらの組み合わせ）を用いてよい。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、徐放組成物を介して処方してもよく、組成物は、本発明の化合物および生物分解性徐放担体（例えば、ポリマー担体）または薬学的に許容できる非生物分解性徐放担体（例えば、イオン交換担体）を含む。
【０１４６】
生物分解性および非生物分解性徐放担体は、当該技術分野において周知されている。生物分解性担体を用いて、活性剤を保持し、好適な環境（例えば、水性、酸性および塩基性等）において徐々に分解／溶解して薬剤を放出する粒子またはマトリックスを形成する。かかる粒子は、体液中で分解／溶解して、活性化合物を中に放出する。粒子は、好ましくは、ナノ粒子またはナノ乳剤（例えば、直径約１〜５００ｎｍの範囲、好ましくは、直径約５０〜２００ｎｍ、最も好ましくは、直径約１００ｎｍ）である。徐放組成物を調製するプロセスにおいて、徐放担体および本発明の化合物を、まず、有機溶媒に溶解または分散する。得られた混合物を、任意の表面活性剤を含む水溶液に添加して、乳剤を生成する。有機溶媒を、乳剤から蒸発させて、徐放担体および本発明の化合物を含む粒子のコロイド懸濁液を与える。
【０１４７】
本明細書に開示された化合物は、水溶液、好適なフレーバーのシロップ、水性または油懸濁液、綿実油、ごま油、ヤシ油またはピーナツ油等の食用油によるフレーバーの乳剤等の液体形態、またはエリキシル剤または同様の薬学的賦形剤で経口投与または注射により組み込んでよい。水性懸濁液の好適な分散または懸濁化剤としては、合成および天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンおよびゼラチンが挙げられる。好適なフレーバーの懸濁化または分散剤の液体形態には、合成および天然ゴムも含まれていてよい。非経口投与については、殺菌懸濁液および溶液が望ましい。静脈投与が望ましいときは、通常、好適な防腐剤を含む等張製剤を用いる。
【０１４８】
化合物は、注射により、非経口で投与してもよい。非経口処方は、適切な不活性液体担体に溶解またはそれと混合した活性成分からなるものであってよい。許容できる液体担体は、通常、溶解または防腐を補助するための水性溶媒およびその他任意の成分を含む。かかる水性溶媒としては、殺菌水、リンゲル液または等張食塩水が挙げられる。その他任意の成分としては、植物油（例えば、落花生油、綿実油およびごま油）および有機溶媒（例えば、ソルケタール、グリセロールおよびホルミル）が挙げられる。殺菌不揮発性油を、溶媒または懸濁化剤として用いてもよい。非経口処方は、液体担体に活性成分を溶解または懸濁化することにより調製して、最終調剤単位が、０．００５〜１０重量％の活性成分を含むようにする。その他の添加剤としては、防腐剤、等張化剤、可溶化剤、安定剤および鎮痛剤が挙げられる。注射できる懸濁液を調製してもよく、この場合は、適切な液体担体、懸濁化剤等を用いてもよい。
【０１４９】
本発明の化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルを用いて鼻腔内に処方してよい。
【０１５０】
他の実施形態において、本発明の化合物は、吸入により肺に直接処方してよい。
【０１５１】
本発明の化合物はまた、好適な局所経皮ビヒクルまたは経皮パッチを用いることにより、局所投与または強化してもよい。
【０１５２】
眼内投与については、組成物は、眼科用組成物の形態であるのが好ましい。眼科用組成物は、点眼処方として処方し、例えば、好適なピペットを備えたスポイトのような適切な容器に充填して、眼への投与を促すのが好ましい。組成物は、精製水を用いた、殺菌および水系であるものが好ましい。本発明の化合物に加えて、眼科用組成物は、ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしての界面活性剤、ｂ）典型的に、約０．０５〜約５．０％（ｗｔ／ｖｏｌ）の範囲の濃度ｎのセルロース、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルポリマーおよびポリビニルピロリドン等の増粘剤、ｃ）（窒素およびＦｅ等の酸素を含まない吸収剤を任意で含む容器に組成物を保管する変形として、またはそれに加えて）、約０．００００５〜約０．１％（ｗｔ／ｖｏｌ）の濃度のブチル化ヒドロキアニソール、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウムまたはブチル化ヒドロキシトルエン等の酸化防止剤、ｄ）約０．０１〜０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）の濃度のエタノール、およびｅ）等張剤、バッファ、防腐剤および／またはｐＨ制御剤等のその他賦形剤のうち１つ以上を含んでいてよい。眼科用組成物のｐＨは、４〜８の範囲内であるのが望ましい。
【０１５３】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、１つ以上の追加の薬剤を含む。他の治療薬は、テトラサイクリン応答疾病または疾患の症状を処置、防止または減少することのできる薬剤であってよい。あるいは、他の治療剤は、本発明のテトラサイクリン化合物と組み合わせて処方すると、患者に利点を与える任意の薬剤であってよい。
【０１５４】
本発明を、その実施形態を参照して特別に示し説明してきたが、当業者であれば、添付の請求項に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細に様々な変更を行えるものと考えられる。
【０１５５】
例証
以下の略記および用語は示した意味を有する。
【０１５６】
【表７】
0005496202.tif 000013
【０１５７】
【表８】
0005496202.tif 000014
【０１５８】
【表９】
0005496202.tif 000015
【実施例】
【０１５９】
実施例１  構造式（Ｉ）の化合物の合成
本発明の化合物は、スキーム１に示した合成スキームに従って調製することができる。
【化６】
0005496202.tif 000016
【０１６０】
スキーム１に示した反応の特定の条件を以下の実施例で示す。
【０１６１】
化合物１
【化７】
0005496202.tif 000017
−７８℃で冷却した５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ５２３０９７）のＴＨＦ溶液に、ｓ−ＢｕＬｉ（４．６０ｍＬ、１．４０Ｍ、６．４４ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＴＭＥＤＡ（０．９７ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ、２．２当量）のＴＦＨ溶液を添加した。反応を、−７８℃で２時間攪拌した。ＭｅＩ（１．１０ｍＬ、１７．６４ｍｍｏｌ、６．０当量）を、反応混合物に滴下して添加した。反応を２５℃まで、１時間かけて温め、２５℃で１時間攪拌した。ＮａＯＨ（６Ｎ、２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、ｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ×２）で抽出した。水性層を、ＨＣｌ（６Ｎ）によりｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、５１０ｍｇの粗生成物１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８５．１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
化合物２
【化８】
0005496202.tif 000018
塩化オキサル（０．９５ｍＬ、１１．１０ｍｍｏｌ、５．５当量）を、１（５１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ、無水）に添加した。ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を得られた混合物に添加した。反応を、２５℃で１時間攪拌し、濃縮した。得られた固体を、１５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解した。フェノール（５２０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ、２．８当量）、ＤＭＡＰ（６７０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、２．８当量）およびトリエチルアミン（１．９０ｍＬ、１３．９０ｍｍｏｌ、７．０当量）を、反応混合物に添加した。反応を、２５℃で１２時間攪拌し、濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを、残渣に添加した。有機層を、ＮａＯＨ（１Ｎ）、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。シリカゲル（４０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーで、４００ｍｇの化合物２が得られた（２工程で５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６１．１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
化合物３
【化９】
0005496202.tif 000019
ＢＢｒ３（１．８５ｍＬ、１Ｍ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、２（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８ｍＬ）に−７８℃で添加した。反応を、−７８℃から２５℃まで１．５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを、反応混合物に添加した。水性層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、３６０ｍｇの粗生成物３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１０．６６（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５．１１（Ｍ−Ｈ）。
【０１６４】
化合物４
【化１０】
0005496202.tif 000020
Ｂｏｃ２Ｏ（３５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を、粗生成物３（３６０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に添加した。反応を、２５℃で１．５時間攪拌し、濃縮した。シリカゲル（３５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーで、４００ｍｇの化合物４が得られた（２工程で９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５．１８（Ｍ−Ｈ）。
【０１６５】
化合物５
【化１１】
0005496202.tif 000021
４（４８７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ溶液を、ＬＤＡ（６．３０ｍＬ、１０重量％、４．２０ｍｍｏｌ、６．０当量）およびＴＭＥＤＡ（１．７０ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ、１６．０当量）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、−７８℃で添加した。反応を、−７８℃で５分間攪拌した。エノン（３３９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液を、反応混合物に滴下して添加した。反応を、−７８℃から２５℃まで１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）、グラジエント：１５分にわたって８０→１００％Ｂ、質量分析計直結（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。６．３〜８．０分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、室温でロータリエバポレータで濃縮して、アセトニトリルの大半を除去した。得られた大半の水溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、１８５ｍｇの純粋な５が得られた（３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d１５．６７（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３５．４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
化合物６
【化１２】
0005496202.tif 000022
水性ＨＦ（３ｍＬ、４８％）およびＴＦＡ（４μＬ）を、ポリプロピレン管中５（２１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（７ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で、１８時間攪拌した。得られた混合物をＫ２ＨＰＯ４水溶液（２１ｇ、１５０ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、１８０ｍｇの粗生成物６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１４．６４（ｓ，１Ｈ），１１．４７（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２１．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
化合物７
【化１３】
0005496202.tif 000023
パラジウム炭素（３５ｍｇ、１０重量％）を、粗生成物６（１８０ｍｇ）のＭｅＯＨ／ジオキサン溶液（４ｍＬ／４ｍＬ）に添加した。反応を、水素でパージし、Ｈ２（バルーン）下、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を、小セライトプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−１  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０５Ｎ  ＨＣｌ／水、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（０．０５Ｎ  ＨＣｌ／水）、グラジエント：１５分にわたって０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。６．４〜８．２分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、５１ｍｇの化合物７が得られた（２工程で４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３．２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
化合物８
【化１４】
0005496202.tif 000024
ＨＮＯ３（８．５μＬ、６９％）およびＨ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を、７（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４溶液（１ｍＬ）に、０℃で添加した。反応を、０℃で３０分間攪拌した。得られた混合物を、激しく攪拌したジエチルエーテル（６０ｍＬ）に滴下して添加した。懸濁液を、小セライトパッドを通してろ過し、数回さらにジエチルエーテルで洗った。セライトパッドを、溶離液が無色になるまで、ＭｅＯＨで洗った。黄色のＭｅＯＨ溶離液を集め、減圧下で濃縮したところ、粗生成物８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５０−２．９７（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
化合物９
【化１５】
0005496202.tif 000025
パラジウム炭素（１２ｍｇ、１０重量％）を、粗生成物８のＭｅＯＨ溶液（４ｍＬ）に添加した。反応を、水素でパージし、Ｈ２（バルーン）下、２５℃で２時間攪拌した。触媒を、小セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物９が得られた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−１  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（０．０５Ｎ  ＨＣｌ／水）、グラジエント：１５分にわたって０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。５．０〜６．６分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、４３ｍｇの純粋な９が得られた（２工程で８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８．２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
化合物１１
【化１６】
0005496202.tif 000026
塩酸２−ｔ−ブチルアミノアセチルクロリド（４．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、９（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．１ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、０．０５Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−１  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、グラジエント：２０分にわたって０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムへ注入した。６．４〜７．０分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、３．９ｍｇの純粋な１１が得られた（６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．２２−２．８６（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６１．３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
化合物３２
【化１７】
0005496202.tif 000027
無水Ｎａ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５．５当量）を、９（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＰＵ／アセトニトリル（１５０μＬ／５０μＬ）溶液に添加した。ブロモアセチルブロミド（２．８μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、混合物に添加した。反応を、２５℃で１０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により、中間体１０の完全な形成が示された。アゼチジン（３６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２０当量）を、反応混合物に添加した。反応を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中０．５Ｎ、０．７ｍＬ）で酸性化した。得られた混合物を、激しく攪拌したジエチルエーテル（１０ｍＬ）に滴下して添加した。懸濁液を、小セライトパッドを通してろ過し、数回さらにジエチルエーテルで洗った。セライトパッドを、溶離液が無色になるまで、ＭｅＯＨで洗った。黄色のＭｅＯＨ溶離液を集め、減圧下で濃縮したところ、粗生成物３２が得られた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−１  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：２．０ｍＬ（０．０５Ｎ  ＨＣｌ／水）、グラジエント：３０分にわたって１０→２０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。１０．８〜１２．５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、２．０ｍｇの純粋な３２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．１３（ｍ，２），４．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１８−２．８６（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
化合物１１の合成における２−ｔ−ブチルアミノアセチルクロリドを適切なハロゲン化アシルに、化合物３２の合成におけるアゼチジンを環状アミンに代えて、化合物１２〜３１および化合物３３〜４６を、化合物１１または３２と同様にして調製した。
【０１７３】
化合物１２
【化１８】
0005496202.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．１７−２．９７（ｍ，１１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
化合物１３
【化１９】
0005496202.tif 000029
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．１６−２．９７（ｍ，１１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
化合物１４
【化２０】
0005496202.tif 000030
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．１６−２．９６（ｍ，１１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
化合物１５
【化２１】
0005496202.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，１１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
化合物１６
【化２２】
0005496202.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．８４（ｍ，９Ｈ），２．３０（ａｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
化合物１７
【化２３】
0005496202.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｂｒ  ｓ，２），０．９４（ｂｒ  ｓ，２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
化合物１８
【化２４】
0005496202.tif 000034
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．９７（ｍ，９Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８０】
化合物１９
【化２５】
0005496202.tif 000035
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．１９−２．９３（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６１．２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
化合物２０
【化２６】
0005496202.tif 000036
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２２−２．９２（ｍ，５Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
化合物２１
【化２７】
0005496202.tif 000037
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．１９−２．９２（ｍ，１１Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６３．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
化合物２２
【化２８】
0005496202.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．１８−２．８４（ｍ，９Ｈ），２．３４−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８７．２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８４】
化合物２３
【化２９】
0005496202.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．１４−２．９３（ｍ，１５Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３３．１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
化合物２４
【化３０】
0005496202.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．１９−２．８９（ｍ，１４Ｈ），２．３６−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７．２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
化合物２５
【化３１】
0005496202.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１３−２．９９（ｍ，９Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
化合物２６
【化３２】
0005496202.tif 000042
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．１６−２．９６（ｍ，１１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
化合物２７
【化３３】
0005496202.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−２．９４（ｍ，９Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，１５．２，１５．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
化合物２８
【化３４】
0005496202.tif 000044
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．１８−２．９９（ｍ，９Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１５．６，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
化合物２９
【化３５】
0005496202.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．１８−２．９８（ｍ，１１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，８Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
化合物３０
【化３６】
0005496202.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．３２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．１８−２．９９（ｍ，１１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
化合物３１
【化３７】
0005496202.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１８−２．９８（ｍ，９Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１４．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
化合物３３
【化３８】
0005496202.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．３３（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．３７（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１７−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６３．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
化合物３４
【化３９】
0005496202.tif 000049
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２５−２．８９（ｍ，１２Ｈ），２．３２−２．００（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
化合物３５
【化４０】
0005496202.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．８９（ｍ，１２Ｈ），２．５０−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
化合物３６
【化４１】
0005496202.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．８３（ｍ，１２Ｈ），２．５５−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
化合物３７
【化４２】
0005496202.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．５７（ｍ，１８Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０２．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
化合物３８
【化４３】
0005496202.tif 000053
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．００−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９１（ｍ，１６Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０２．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
化合物３９
【化４４】
0005496202.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．４４−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５．２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
化合物４０
【化４５】
0005496202.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２４−２．８４（ｍ，９Ｈ），２．４０−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５．３３（Ｍ＋Ｈ）
【０２０１】
化合物４１
【化４６】
0005496202.tif 000056
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２３−２．９２（ｍ，９Ｈ），２．３５−２．０４（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０３．３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
化合物４２
【化４７】
0005496202.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２０−２．９２（ｍ，９Ｈ），２．３５−２．０２（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０３．４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
化合物４３
【化４８】
0005496202.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．９２（ｍ，１０Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７３．３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
化合物４４
【化４９】
0005496202.tif 000059
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０３−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６８−．３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．８８（ｍ，１２Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
化合物４５
【化５０】
0005496202.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ジアステオマーの２：１混合物）d８．２５（ｄ＋ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９，４．２４（ｓ＋ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ＋ｓ，１Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ＋ｍ，３Ｈ），３．２０−２．６２（ｍ＋ｍ，１３Ｈ），２．３５−２．１６（ｍ＋ｍ，３Ｈ），１．８３−１．４６（ｍ＋ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９９．３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
化合物４６
【化５１】
0005496202.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，５Ｈ），４．５０−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．１０−２．７０（ｍ，９Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０７．３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
化合物４７
【化５２】
0005496202.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．１０−２．８７（ｍ，１１Ｈ），２．３２−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
化合物４８
【化５３】
0005496202.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．０８−２．８７（ｍ，１１Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
化合物４９
【化５４】
0005496202.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．２１−２．９７（ｍ，１１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
化合物５０
【化５５】
0005496202.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．２０−２．９５（ｍ，１１Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．１２−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
化合物５１
【化５６】
0005496202.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．８７（ｍ，９Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，６Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
化合物５２
【化５７】
0005496202.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．１７−２．９７（ｍ，９Ｈ），２．３２−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
化合物５３
【化５８】
0005496202.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．１８−２．９８（ｍ，９Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
化合物５４
【化５９】
0005496202.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．２２−２．８８（ｍ，９Ｈ），２．３６−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
化合物５５
【化６０】
0005496202.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−２．８７（ｍ，９Ｈ），２．２５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
化合物５６
【化６１】
0005496202.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔｔ，Ｊ＝５３．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｔｄ，Ｊ＝１５．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−２．９１（ｍ，９Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
化合物５７
【化６２】
0005496202.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．８７（ｍ，９Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．５０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
化合物５８
【化６３】
0005496202.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
実施例２  Ｒ１およびＲ２が、結合する窒素原子と併せて、単環式または二環式ヘテロアリールを形成する構造式（Ｉ）の化合物の合成
【化６４】
0005496202.tif 000074
以下の化合物をスキーム２に従って調製した。
【０２２０】
化合物２−１
【化６５】
0005496202.tif 000075
２５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物３（１４．４７ｇ、５６．３０ｍｍｏｌ、１．０当量、粗生成物）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．９０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を添加した。透明な二層を２０℃の水浴中で冷やした。硝酸（７．２ｍＬ、７０重量％、１１２．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。添加後、反応温度を２６℃まで徐々に上げた。反応を、室温で一晩（１９時間）攪拌した。ＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９．５／０．５）によれば、反応が完了したことが示された。有機層を分離し、水（６０ｍＬ×２）および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去したところ、褐色の油として化合物２−１が得られ、静置により固化した（１７．７１ｇ、定量）。粗生成物を次の工程に直接用いた。
【０２２１】
化合物２−２
【化６６】
0005496202.tif 000076
２５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物２−１（１７．７ｇ、５６．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトン（１７７ｍＬ）、無水炭酸カリウム（１５．６ｇ、１１３．００ｍｍｏｌ、２．０当量）およびヨウ化カリウム（０．４７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。室温で攪拌した懸濁液に、臭化ベンジル（７．０３ｍＬ、５９．１０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。懸濁液を、５６℃まで４時間加熱した。ＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）によれば、反応が完了したことが示された。固体をろ過により除去し、アセトン（３０ｍＬ）で洗った。ろ液を濃縮してペーストとした。ペーストをメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１２０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）に分離した。有機層を水（８０ｍＬ）および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、褐色の油として化合物２−２が得られた（２１．０９ｇ、９８％）。粗生成物を次の工程に直接用いた。
【０２２２】
化合物２−３
【化６７】
0005496202.tif 000077
１Ｌの丸底フラスコに、化合物２−２（２１．０８ｇ、５５．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（２３０ｍＬ）を添加した。溶液を、冷水浴で１０℃まで冷やした。水（２３０ｍＬ）を含む他の５００ｍＬの丸底フラスコに、次亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、５６．７ｇ、２７６．８０ｍｍｏｌ、５．０当量）を、攪拌しながら徐々に添加した。次亜硫酸ナトリウムの水溶液を、化合物２−２のＴＨＦ溶液に添加した。添加後、温度を、１０℃から２０．４℃に即時に上げた。冷水浴を、一晩かけて室温まで徐々に温めながら、黄色の懸濁液を攪拌したところ、オレンジ色の濁った溶液が得られた。この間の反応温度は、１５℃〜１９℃であった。ＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）によれば、反応が完了したことが示された。オレンジ色の濁った溶液を、ＥｔＯＡｃ（４６０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（１５０ｍＬ×２）および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色の油として、粗生成物が得られた。粗生成物を、ヘプタンＥｔＯＡｃ９／１で溶離したフラッシュシリカゲルカラムにより精製したところ、所望の生成物２−３が得られた（１５．８３ｇ、８０％、３工程）。
【０２２３】
化合物２−４
【化６８】
0005496202.tif 000078
ＮＭＰ溶液（５０ｍＬ）に、アニリン２−３（１０．０２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１当量）、臭化アリル（７．６５ｍＬ、８５．５ｍｍｏｌ、３当量）および炭酸カリウム（１１．７９ｇ、８５．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。ヨウ化カリウム（９９４．８ｍｇ、６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を窒素下に置き、１００℃まで加熱した。１６時間後、反応を冷やし、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ、次に、２×５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を、水（２×３５ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ、１２５ｇ、グラジエント、ヘキサン中１−６％ＥｔＯＡｃ）により、１０．９７ｇの純粋な２−４が得られた（８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d７．４２−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．４２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１１．０ＨＺ，１Ｈ），５．７７−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．１２（ｍ，６Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２．３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
化合物２−５
【化６９】
0005496202.tif 000079
２−４（８７５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．２５当量）のＴＨＦ溶液（６．５ｍＬ）を、ＴＨＦ（０．０５１Ｍ、２．０３ｍｍｏｌ、４０ｍＬ、１．２５当量）およびＴＭＥＤＡ（３０４μＬ、２．０３ｍｍｏｌ、１．２５当量）の新たに調製したＬＤＡ溶液（０．０５１Ｍ、２．０３ｍｍｏｌ、４０ｍＬ、１．２５当量）に−７８℃で添加した。反応を、−７８℃で１５分間攪拌した。エノン（７８４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（６．５ｍＬ）を、反応混合物に滴下して添加した後、ＬＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．０３ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。反応を、−７８℃から−１０℃まで１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６ｍＬ）で急冷し、２５℃まで温めた。溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ、注入量：４×３．６−４．２ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）、グラジエント：１２分にわたって８８→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。６．６〜１０．６分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、凍結乾燥したところ、５５２ｍｇの純粋な２−５が得られた（４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１６．２２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，６Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６−５．６４（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．１７−５．１１（ｍ，４Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３５（ｍ，９Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２０．５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
化合物２−６
【化７０】
0005496202.tif 000080
脱気したＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ、１および１．５ｍＬ濯ぎ）中、２−５（５５０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、窒素下で、シリンジにより、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（３２４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６．９ｍｇ、０．０４９２ｍｍｏｌ、０．０７当量）を含む火炎乾燥したフラスコに添加した。得られた溶液を３５℃まで４時間加熱してから濃縮して、溶媒を除去した。得られた粗混合物を、Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ、注入量：３×３．１ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）、グラジエント：１７分にわたって８０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。６．１〜１０．１分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、３５２ｍｇの純粋な２−６が得られた（７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１６．１０（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．９−７．２９（ｍ，６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３１（ｍ，９Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．２７（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４０．４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
化合物５９
【化７１】
0005496202.tif 000081
ＴＨＦ（６００μＬ）中アニリン２−６（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモアセチルブロミド（３．７μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。１５分後、インダゾール（５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。１５時間後、反応を８０℃まで加熱した。さらに２６時間後、さらに２０ｍｇのインダゾール（０．１７ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、反応を８０℃まで加熱した。２０時間後、溶媒を真空で除去し、得られた粗混合物を真空下で乾燥した。
【０２２７】
上記の粗中間体を、ジオキサン（１．２ｍＬ）中のプラスチックバイアルに移し、フッ化水素（５０％、３００μＬ）の水溶液を添加した。５時間後、反応溶液をＫ２ＨＰＯ４（３０ｍＬ中３．６ｇ）の水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。
【０２２８】
パラジウム炭素（１０％、１０ｍｇ）を、ジオキサン：メタノール（１：１、１ｍＬ）中の上記粗中間体溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。水素ガスを、反応溶液を通して２分間発泡させて、反応を水素ガス雰囲気（バルーン）下で１．５時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：４．８ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、１５分にわたって１０→６０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。１４〜１４．６５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、３．６ｍｇの化合物５９が得られた（１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７／３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．１６−２．９２（ｍ，９Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０６．４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
化合物６０
【化７２】
0005496202.tif 000082
ＴＨＦ（５００μＬ）中アニリン２−６（２２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモアセチルブロミド（２．７μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。３０分後、ピラゾール（３６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１８当量）を添加した。２０分後、反応を、８０℃まで１．５時間加熱し、室温まで１５時間にわたって冷やし、８０℃で４．５時間加熱した。溶媒を真空で除去し、得られた粗混合物を真空下で乾燥した。
【０２３０】
上記の粗中間体を、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中のプラスチックバイアルに移し、フッ化水素（５０％、２００μＬ）の水溶液を添加した。２０時間後、反応溶液をＫ２ＨＰＯ４（２０ｍＬ中２．４ｇ）の水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。
【０２３１】
パラジウム炭素（１０％、１０ｍｇ）を、ジオキサン：メタノール（１：１、１ｍＬ）中の上記粗中間体溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。水素ガスを、反応溶液を通して２分間発泡させて、反応を水素ガス雰囲気（バルーン）下で１．５時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：３．０ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ中１０％ＣＨ３ＣＮ）、１０分にわたって１０→６０％Ｂのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。８．８〜１０．２分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。得られた黄色の固体を、上記の手順を用いて、２０分にわたるグラジエントで、分取逆相ＨＰＬＣ精製により２回目の精製を行い、１０．７〜１２．４分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、８．２ｍｇの純粋な６０が得られた（５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９２（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．１６−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６．４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
化合物６１
【化７３】
0005496202.tif 000083
ＴＨＦ（５００μＬ）中アニリン２−６（２３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモアセチルブロミド（２．９μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。３０分後、イミダゾール（３２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１５当量）を添加し、溶液を８０℃まで加熱した。２時間後、溶液を冷やし、溶媒を真空で除去した。
【０２３３】
上記の粗中間体を、ジオキサン（１．２ｍＬ）中のプラスチックバイアルに移し、フッ化水素（５０％、２００μＬ）の水溶液を添加した。１．５時間後、反応溶液をＫ２ＨＰＯ４（３０ｍＬ中２．４ｇ）の水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。
【０２３４】
パラジウム炭素（１０％、８ｍｇ）を、ジオキサン：メタノール（１：１、１ｍＬ）中の上記粗中間体溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。水素ガスを、反応溶液を通して発泡させて、反応を水素ガス雰囲気（バルーン）下で１．５時間攪拌した。さらにパラジウム触媒を添加し、水素による排気およびバックフィルを、１．５時間と５時間さらに２回行った。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：２．８ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、１５分にわたって１０→６０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。７．０〜７．８分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、４．１ｍｇの純粋な６１が得られた（２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d９．０２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．１８−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．３４−２１．７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６．４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
化合物６２
【化７４】
0005496202.tif 000084
ＴＨＦ（５００μＬ）中アニリン２−６（２０．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモアセチルブロミド（２．５μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。３０分後、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３１μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、溶液を８０℃まで加熱した。１７時間後、さらに３１μＬ（２０当量）の１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを添加し、溶液を２２時間加熱した。溶液を冷やし、溶媒を真空で除去した。
【０２３６】
上記の粗中間体を、ジオキサン（１．０ｍＬ）中のプラスチックバイアルに移し、フッ化水素（５０％、２００μＬ）の水溶液を添加した。１７時間後、反応溶液をＫ２ＨＰＯ４（２０ｍＬ中２．４ｇ）の水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。
【０２３７】
パラジウム炭素（１０％、７ｍｇ）を、ジオキサン：メタノール（１：１、１ｍＬ）中の上記粗中間体溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。水素ガスを、反応溶液を通して発泡させて、反応を水素ガス雰囲気（バルーン）下で１．５時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：２．５ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、１５分にわたって１０→６０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。９．２５〜１０．５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。上述した２回目の精製を行って、９．７５〜１０．２５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、１．５ｍｇの純粋な６２が得られた（１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．１６−２．９２（ｍ，９Ｈ），２．３４−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５７．４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
化合物６３
【化７５】
0005496202.tif 000085
ＴＨＦ（５００μＬ）中アニリン２−６（１６．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモアセチルブロミド（２．０μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。２０分後、テトラゾール溶液（ＣＨ３ＣＮ中０．４５Ｍ、５００μＬ、０．２３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、溶液を８０℃まで加熱した。４時間後、炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１１当量）を添加し、反応を３５分間加熱した。溶液を冷やし、セライトを通してろ過し、溶媒を真空で除去した。
【０２３９】
上記の粗中間体を、ジオキサン（１．０ｍＬ）中のプラスチックバイアルに移し、フッ化水素（５０％、２００μＬ）の水溶液を添加した。１８時間後、反応溶液をＫ２ＨＰＯ４（２０ｍＬ中２．４ｇ）の水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。
【０２４０】
パラジウム炭素（１０％、７ｍｇ）を、ジオキサン：メタノール（１：１、１ｍＬ）中の上記粗中間体溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。水素ガスを、反応溶液を通して発泡させて、反応を水素ガス雰囲気（バルーン）下で１時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：２．５ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ中１０％ＣＨ３ＣＮ）、１５分にわたって１０→６０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。１１．２〜１２．１分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。上述した２回目の精製を、２０分を超えるグラジエントで行って、１３．７〜１４．５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、１．６ｍｇの純粋な６３が得られた（１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．１７−２．８１（ｍ，９Ｈ），２．３６−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５８．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
実施例３  Ｘが、水素、Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＲＤ）（ＲＥ）］０−１−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−カルボシクリル、−ＮＨ−ＳＯ２−アリール、−ＮＨ−ＳＯ２−ヘテロシクリルまたは−ＮＨ−ＳＯ２−ヘテロアリールである構造式（Ａ）の化合物の合成
【化７６】
0005496202.tif 000086
【０２４２】
スキーム３において、Ｒ’は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは−［Ｃ（ＲＤ）（ＲＥ）］０−１−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）を表わし、Ｒ２’は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ５）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０−Ｃ５）アルキレン−アリール、−（Ｃ０−Ｃ５）アルキレン−ヘテロアリールまたは−（Ｃ０−Ｃ５）アルキレン−ヘテロシクリルを表わす。スキーム３および後述の方法により作製された特定の化合物について、ＲＺは、水素、ＲＸおよびＲＹは、結合する炭素および窒素原子と併せて、任意で置換された４〜７員環の不飽和ヘテロシクリルを形成する。しかしながら、当業者であれば、このスキーム３はまた、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺが、それぞれ、構造式（Ａ）で定義されるＲＢ、ＲＤおよびＲＥである化合物を合成するのにも有用であることが容易に理解されるであろう。以下の化合物を、スキーム３に従って調製した。
【０２４３】
化合物６４
【化７７】
0005496202.tif 000087
ＤＭＦ（２００μＬ）中アニリン９（１７．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン酸塩化物（トルエン中１．０Ｍ、５７μＬ、１．５当量）を添加した。５０分後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ中０．０５Ｎ  ＨＣｌで３ｍＬまで希釈し、ろ過して、固体を全て除去した。得られた溶液の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：３．５ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、２５分にわたって１０→２０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。２７．１〜２８．４分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。
【０２４４】
パラジウム炭素（１０％、１０ｍｇ）を、上記中間体のジオキサン：ＭｅＯＨ（１：３、２．３ｍＬ）の溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。反応溶液を、水素ガス雰囲気（バルーン）下で１．７時間攪拌してから、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた残渣の半分を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ１００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：１．８ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、１０分にわたって０→３５％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製により精製した。７．８〜８．５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、１．９ｍｇの化合物６４が得られた（３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９５（ｍ，９Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．０５（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
化合物６５
【化７８】
0005496202.tif 000088
ＤＭＦ（２００μＬ）中アニリン９（１５．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−プロリン酸塩化物（トルエン中１．０Ｍ、５３μＬ、１．５当量）を添加した。５０分後、反応は完了した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ中０．０５Ｎ  ＨＣｌで３ｍＬまで希釈し、ろ過して、固体を全て除去した。得られた溶液の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：３．５ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、１０分にわたって１５→８０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。６．９５〜８．１０分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。
【０２４６】
パラジウム炭素（１０％、１５ｍｇ）を、上記中間体のジオキサン：ＭｅＯＨ（１：３、２．３ｍＬ）の溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルし、反応を、水素ガス雰囲気（バルーン）下で１．５時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた残渣の半分を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ１００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：１．８ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、１０分にわたって０→３５％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製により精製した。８．３５〜８．８５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、０．９３ｍｇの化合物６５が得られた（２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．０５（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
化合物６６
【化７９】
0005496202.tif 000089
粗生成物６４（０．０１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の残りの半分をＤＭＦ（５００μＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、５．３μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ、６当量）、トリエチルアミン（５．０μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ、３当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、３．２当量）を連続して添加した。２時間後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ中０．０５Ｎ  ＨＣｌで１．８ｍＬまで希釈し、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：１．８ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、グラジエント：１０分にわたって０→３０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで、分取逆相ＨＰＬＣ精製により精製した。８．６〜９．３５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、所望の化合物およびオーバーホルミル化生成物の混合物が得られた。得られた化合物混合物を、４Ｎ水性ＨＣｌ溶液（１．５ｍＬ）に溶解し、５０時間攪拌してから、フリーズドライしたところ、１．０ｍｇの所望の化合物６６が得られた（１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，１２Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
化合物６７
【化８０】
0005496202.tif 000090
粗生成物６５（０．００７ｍｍｏｌ、１．０当量）の残りの半分をＤＭＦ（５００μＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、３．１μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ、６当量）およびＴＥＡ（３．０μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ、３当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２．６当量）を連続して添加した。２．２時間後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ中０．０５Ｎ  ＨＣｌで１．８ｍＬまで希釈し、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：２．０ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、グラジエント：１０分にわたって０→３０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで、分取逆相ＨＰＬＣ精製により精製した。８．９〜９．６分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、所望の化合物およびオーバーホルミル化生成物の混合物が得られた。得られた化合物混合物を、６Ｎ水性ＨＣｌ溶液に溶解し、５０時間攪拌してから、フリーズドライしたところ、１．５ｍｇの所望の化合物６７が得られた（３８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，１２Ｈ），２．７９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．０５（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
化合物６８
【化８１】
0005496202.tif 000091
ＤＭＦ（２００μＬ）中（Ｓ）−（−）−１−Ｃｂｚ−ピペリジンカルボン酸（３４．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３当量）および（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート）（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｏｌ、３当量）の溶液に、トリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。３０分後、アニリン９（１７．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１６時間後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ中０．０５Ｎ  ＨＣｌで３ｍＬまで希釈し、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：３．５ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、１０分にわたって１５→７０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで、分取逆相ＨＰＬＣ精製により精製した。９．０７〜１０．０分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。パラジウム炭素（１０％、４ｍｇ）を、この発泡体のジオキサン：ＭｅＯＨ（１：３、１．２ｍＬ）の溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。反応混合物を、水素ガス雰囲気（バルーン）下で１．５時間攪拌してから、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ１００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：２．０ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、１０分にわたって０→３５％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。８．１５〜８．５８分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、０．７５ｍｇの化合物６８が得られた（４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
化合物６９
【化８２】
0005496202.tif 000092
ＤＭＦ（２００μＬ）中（Ｒ）−（＋）−１−Ｃｂｚ−ピペリジンカルボン酸（３５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３当量）および（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート）（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＴＥＡ（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。３０分後、アニリン９（１６．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１６時間後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ中０．０５Ｎ  ＨＣｌで３ｍＬまで希釈し、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：３．５ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、１０分にわたって１０→５０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで、分取逆相ＨＰＬＣ精製により精製した。１２．１〜１２．９分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。パラジウム炭素（１０％、５ｍｇ）を、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：３、８００μＬ）の溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。反応混合物を、水素ガス雰囲気（バルーン）下で１．７５時間攪拌してから、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ１００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：２．０ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、１０分にわたって０→３５％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。８．７５〜９．１６分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、０．５５ｍｇの化合物６９が得られた（３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．３８−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
化合物７０
【化８３】
0005496202.tif 000093
ＤＭＦ（５００μＬ）中化合物６８（０．０１３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、６．２μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ、６当量）、ＴＥＡ（５．８μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ、３当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、３．７当量）を連続して添加した。１７時間後、反応混合物を濃縮して、アミンを除去し、６Ｎ水性ＨＣｌ（５００μＬ）を添加した。１９日後、反応溶液を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：２．５ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、グラジエント：１５分にわたって１５→５０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで、分取逆相ＨＰＬＣ精製により精製した。５．７５〜６．２分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、２．４ｍｇの所望の化合物７０が得られた（３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９０ｍ（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７３．３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
化合物７１
【化８４】
0005496202.tif 000094
ＴＨＦ中化合物９（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎａ２ＣＯ３（９．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、２．０当量）、（４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−Ｌ−プロリン（９．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＡＴＵ（３４．６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２．０当量）に添加した。反応混合物を、室温で２０時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によれば、出発材料が完全に消費されたことが示された。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ、４Ｎ）を、混合物に０℃で添加し、２分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製したところ、生成物７１が得られた（６．１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２１−２．９７（ｍ，１４Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
化合物７２および７３は、対応のアミノ酸を用いて、化合物７１と同様にして調製した。
【０２５４】
化合物７２
【化８５】
0005496202.tif 000095
化合物７１と同様にして調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝５１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２４−２．９６（ｍ，１３Ｈ），２．５５−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
化合物７３
【化８６】
0005496202.tif 000096
化合物７１と同様にして調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２５−２．７３（ｍ，１２Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
化合物３−１−１
【化８７】
0005496202.tif 000097
１−（Ｂｏｃアミノ）シクロプロパンカルボン酸（６７．４ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で３０分間攪拌した。化合物９（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、反応混合物を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ１００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、１０分にわたって０→５０％Ｂでのグラジエント溶離、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製により直接精製した。所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。材料を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ１００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、１５分にわたって０→１００％Ｂでのグラジエント溶離、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製により再精製した。所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。これにより化合物３−１−１（５９％、約８０％純粋）が４２ｍｇ得られ、さらに精製することなくこれを用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３１．４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
化合物７４
【化８８】
0005496202.tif 000098
化合物３−１−１（４２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、約８０％純粋）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中４ＭＨＣｌで一晩攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ１００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、１０分にわたって０→５０％Ｂでのグラジエント溶離、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製により精製した。所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。材料を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、溶液を、激しく攪拌したジエチルエーテル（２００ｍＬ）に滴下して添加した。得られた固体を、セライトパッドでろ過により集めた。これをジエチルエーテルで（３回）洗い、固体をＭｅＯＨに溶解し、減圧下で濃縮した。材料をフリーズドライしたところ、２５．８ｍｇの化合物７４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣｌ１滴入りＣＤ３ＯＤ）d８．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．２０−２．８５（ｍ，９Ｈ），２．３６−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３１．３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
化合物７５
【化８９】
0005496202.tif 000099
室温で、化合物９（０．２６０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．１３９ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。透明な溶液が形成されるまで、反応を室温で攪拌した。メチルイソシアネート（８９．４μＬ、１．５０ｍｍｏｌ、３．０当量）を反応混合物に滴下して添加した。反応を、２５℃で１時間攪拌させた。追加のメチルイソシアネート（４５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、一晩攪拌した。ＬＣＭＳによれば、まだ出発材料が存在していることが示された。溶媒を真空下で除去したところ、粗生成物７５が得られた。粗生成物を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、２．０ｍＬ（０．０５Ｎ  ＨＣｌ）中試料、１５分にわたって１５→６５％Ｂのグラジエント溶離、質量分析計直結の留分収集］でのＨＰＬＣにより精製したところ、黄色の固体として所望の生成物７５が得られた（８０ｍｇ、３１．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．１３−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５．４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
化合物７６
【化９０】
0005496202.tif 000100
ＴＨＦ中化合物９（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎａ２ＣＯ３（９．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、２．０当量）および０．１ｍＬ塩化ベンゾイル溶液（１ｍＬ  ＴＨＦ中５４ｕＬ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．０５当量）に添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によれば、出発材料が完全に消費されたことが示された。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ、４Ｎ）を、混合物に０℃で添加し、２分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物７６（５．５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．２１−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
化合物７７−８３は、対応の酸塩化物を用いて化合物７６と同様にして調製した。
【０２６１】
化合物７７
【化９１】
0005496202.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．２１−２．８９（ｍ，９Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
化合物７８
【化９２】
0005496202.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，  ３Ｈ），３．１２−２．８６（ｍ，９Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
化合物７９
【化９３】
0005496202.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．２０−２．９８（ｍ，９Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
化合物８０
【化９４】
0005496202.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d９．３４（ｓ，１Ｈ），９．０４−９．００（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．１５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．２７−２．９４（ｍ，９Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
化合物８１
【化９５】
0005496202.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１３−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，６Ｈ），３．１４−２．８３（ｍ，９Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
化合物８２
【化９６】
0005496202.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．０８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｓ，６Ｈ），３．１２−２．８８（ｍ，９Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
化合物８３
【化９７】
0005496202.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．１９−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），．４．１２（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），３．２１−２．９６（ｍ，９Ｈ），２．４１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
化合物８４
【化９８】
0005496202.tif 000108
ＴＨＦ中化合物９（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＩＥＡ（１１．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、２．０当量）および２−チオフェンスルホニルクロリド（１２．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．５当量）に添加した。反応混合物を、室温で、２０時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によれば、出発材料が完全に消費されたことが示された。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ、４Ｎ）を、混合物に、０℃で添加し、２分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製したところ、化合物８４が得られた（２．０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．１１−２．９２（ｍ，９Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
化合物８５−８７は、対応のスルホニルクロリドを用いて、化合物８４と同様にして調製した。
【０２７０】
化合物８５
【化９９】
0005496202.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．２１−２．９０（ｍ，１２Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
化合物８６
【化１００】
0005496202.tif 000110
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．１０−２．９２（ｍ，９Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
化合物８７
【化１０１】
0005496202.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．０３−２．８２（ｍ，９Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
実施例４  Ｘが水素、Ｙが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールである構造式（Ｉ）の化合物の合成
【化１０２】
0005496202.tif 000112
【０２７４】
スキーム４において、Ｒは、ヘテロアリール、Ｒ２は、構造式（Ａ）で定義されたＲＡである。スキーム４および後述の方法により作製された特定の化合物について、ＲＺは、水素、ＲＸおよびＲＹは、それぞれ結合する炭素および窒素原子と併せて、任意で置換された４〜７員環の飽和ヘテロシクリルを形成する。しかしながら、当業者であれば、このスキーム４はまた、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺが、それぞれ、構造式（Ａ）で定義されるＲＢ、ＲＤおよびＲＥである化合物を合成するのにも有用であることが容易に理解されるであろう。
【０２７５】
以下の化合物を、スキーム４に従って調製した。
【０２７６】
化合物８８
【化１０３】
0005496202.tif 000113
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中、１−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（１３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．９当量）および（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート）（１６４ｍｇ、０．４３ｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、トリエチルアミン（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。３０分後、アニリン２−６（１０６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１８時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣを、Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ、注入量：３×２．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）、グラジエント：１５分にわたって８０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。１０．３５〜１２．０分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、１３１ｍｇの黄色の粉末が得られた。
【０２７７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の上記中間体の溶液に、ピペリジン（５００μＬ）を添加した。３０分後、反応溶液を、水性ｐＨ７ホスフェートバッファに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗油のシリカゲル（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、ヘキサン中５ｇ、０〜５から１０〜５０％ＥｔＯＡｃグラジエント）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、４７．６ｍｇの中間体が得られた。
【０２７８】
上記中間体（２４ｍｇ）の半分を、アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、ＨＦ（５０％、２００μＬ）の水溶液を添加した。１８．５時間後、反応溶液をＫ２ＨＰＯ４水溶液（２０ｍＬ中２．５ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
【０２７９】
パラジウム炭素（１０％、１２．５ｍｇ）を、ジオキサン：メタノール（１：１、１ｍＬ）中の上記中間体溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。水素ガスを、反応溶液を通して３分間発泡させて、反応混合物を水素ガス雰囲気（バルーン）下で４．５時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：３．０ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、１０分にわたって０→３０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。９．８〜１１．２５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。得られた不純な粉末を、１２分にわたって１５→５０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で３分保持、質量分析計直結の留分収集により、上述した分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。６．５〜８．０分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、２．０ｍｇの化合物８８が得られた（５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．１９−２．８９（ｍ，１０Ｈ），２．６９−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３１．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
Ｎ−メチル−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸
【化１０４】
0005496202.tif 000114
ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）中、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（２９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、２３５μＬ、３．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびパラジウム炭素（１０％、７６ｍｇ）を添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。反応を、水素ガス雰囲気（バルーン）下で１９時間攪拌し、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去した。得られた溶液を、減圧下で濃縮し、トルエンで３回濃縮し、真空下で乾燥したところ、Ｎ−メチル−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d４．５０（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｔ，Ｊ＝４．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３８（ｍ，１Ｈ）。
【０２８１】
化合物４−１−１
【化１０５】
0005496202.tif 000115
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のアニリン２−６（３０２ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−メチル−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（１４８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．１当量）の懸濁液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３９５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＩＥＡ（２８５μＬ、１．６４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。１６．５時間後、得られたオレンジ色の溶液を、減圧下で濃縮し、Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ、注入量：４×２．５〜３．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）、グラジエント：１５分にわたって５０→９０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。４．６〜６．５分および６．５〜９．４分で溶離した所望のＭＷを有する２組の留分を個別に集め、フリーズドライしたところ、１４７ｍｇの４−１−１が得られた（４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１６．０４（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．３６（ｍ，１０Ｈ），２．２３−２．０６（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８３７．３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
化合物８９
【化１０６】
0005496202.tif 000116
ジオキサン（３．５ｍＬ）中４−１−１（１４７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＦ（５０％、７５０μＬ）の水溶液を添加した。４時間後、反応溶液を、Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（９０ｍＬ中９ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、１２８．４ｍｇの粗黄色発泡体が得られた。
【０２８３】
ＨＦ脱保護生成物（１４４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０％、４３．５ｍｇ）を添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。水素ガスを、反応溶液を通して３分間発泡させて、反応混合物を水素ガス雰囲気（バルーン）下で３．２５時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。この油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：２×３．２ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、グラジエント：２０分にわたって１０→３５％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。各実験についてそれぞれ６．１０〜８．４０および６．９〜９．４分で溶離した所望のＭＷを有する留分を併せた。０℃での溶液のｐＨを、０．５Ｍ水性ＮａＯＨ溶液（約７．８ｍＬ）の滴下による添加で調整し（ｐＨ１．８〜ｐＨ７．４）、電子ｐＨ計で注意深くモニターした。水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で抽出し、結合した有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、７９．９ｍｇの化合物８９が遊離塩基として得られた（０．１４６ｍｍｏｌ、７３％）。この黄色の固体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＭｅＳＯ３Ｈ（１９μＬ、０．２９２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥し、水からフリーズドライしたところ、１０５ｍｇの８９がジメシレート塩として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０２  （ｍ，２Ｈ），３．１７−２．８５（ｍ，１０Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ，メシレートＨ），２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８４】
化合物９０〜９４の調製の基本手順
ＴＨＦ（０．０５−０．０９Ｍ）中、アニリン２−６（１当量）の溶液に、酸塩化物（３当量）を添加した。反応溶液をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油をジオキサン（１ｍＬ）中に溶解し、ＨＦ（５０％、２００μＬ）の水溶液を添加した。完了時、反応を、Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（３０ｍＬ中２．６ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。パラジウム炭素（１０％）を、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１ｍＬ）中のこの粗油溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした後、溶液を発泡水素で２分間脱気した。反応を水素ガス雰囲気（バルーン）下で２時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０２８５】
化合物９０
【化１０７】
0005496202.tif 000117
次の試薬、アニリン２−６（２１．１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１当量）、ピコリノイルクロリド塩酸塩（１５．８ｍｇ、０．０８８、３当量）、トリエチルアミン（１１．７μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ、３当量）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）により上記基本手順で調製し粗油とした。粗生成物の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：２．５ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、グラジエント：２０分にわたって１０→６０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。１４．８〜１６．４分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、５．８ｍｇの所望の化合物９０が得られた（３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．７３−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．５８−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．２９−２．９２（ｍ，９Ｈ），２．３８−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３．２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８６】
化合物９１
【化１０８】
0005496202.tif 000118
次の試薬、アニリン２−６（３１．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１当量）、１−メチルピロール−２−カルボニルクロリド（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）により上記基本手順で調製。粗生成物の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：２．０ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、グラジエント：２０分にわたって２０→７０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライし、グラジエント：２０分にわたって１０→６０％Ｂで同システムにより再精製した。１５．５〜１６．５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、２．５ｍｇの所望の化合物９１が得られた（１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．１７−６．１０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１９−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．３３−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５５．３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
化合物９２
【化１０９】
0005496202.tif 000119
次の試薬、アニリン２−６（３１．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１当量）、５−メチルイソオキザオール−３−カルボニルクロリド（１９．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３当量）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）により上記基本手順で調製。粗生成物の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：２．８ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、グラジエント：２０分にわたって１０→６０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。１４．５〜１５．５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、４．０ｍｇの所望の化合物９２が得られた（１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．１９−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５７．２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
化合物９３
【化１１０】
0005496202.tif 000120
次の試薬、アニリン２−６（３０．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（１６．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３当量）および１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）により上記基本手順で調製。粗生成物の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：３．２ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、グラジエント：２０分にわたって１０→６０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。１２．５〜１４．５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、１１．２ｍｇの所望の化合物９３が得られた（４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１６−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６．３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
化合物９４
【化１１１】
0005496202.tif 000121
次の試薬、アニリン２−６（３０．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量）、１，３−チアゾール−２−カルボニルクロリド（１７．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３当量）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１５ｍｇ）により上記基本手順で調製。粗生成物の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：３．２ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、グラジエント：２０分にわたって１０→６０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。１４．６〜１７．０分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、５．４ｍｇの所望の化合物９４が得られた（２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．３４−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９０】
実施例５  Ｙが、−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）または−ＮＨ−ＳＯ２−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）である構造式（Ａ）の化合物の合成
【化１１２】
0005496202.tif 000122
スキーム５において、Ｒは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０−Ｃ５）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０−Ｃ５）アルキレン−アリール、−（Ｃ０−Ｃ５）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ０−Ｃ５）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を表わし、ＲＵおよびＲＶは、それぞれ、構造式（Ｂ）で定義されるＲＡおよびＲＢである。
【０２９１】
以下の化合物を、スキーム５に従って調製した。
【０２９２】
化合物５−１−１
【化１１３】
0005496202.tif 000123
化合物２−６（１５０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解した。ＨＯＡｃ（５８．１μＬ、１．０１ｍｍｏｌ、５当量．）およびイソバレルアルデヒド（３２．９μＬ、０．３０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を１時間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１２９ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、得られた混合物をさらに１時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗い、濃縮したところ、粗生成物５−１−１（２５０ｍｇ）が得られ、さらに精製することなく、次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１０．５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
化合物９５
【化１１４】
0005496202.tif 000124
水性ＨＦ（０．３ｍＬ、４８−５０％）を、５−１−１（２５０ｍｇの粗生成物）のＣＨ３ＣＮ溶液（１．５ｍＬ）に、プラスチックバイアルで、２５℃で添加した。反応を２５℃で１８時間攪拌した。得られた混合物を、Ｋ２ＨＰＯ４（２ｇ）の水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮したところ、粗中間体が得られた（１５５ｍｇ）。
【０２９４】
１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を、上記粗中間体のジオキサン／ＭｅＯＨ溶液（４ｍＬ、１：１）に添加した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ、０．５Ｎ）も添加した。反応混合物を、Ｈ２（バルーン）下、２５℃で２時間攪拌し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物１４４ｍｇが得られた。粗生成物を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ１００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、２．０ｍＬ（０．０５Ｎ  ＨＣｌ）中試料、１５分にわたって１０→１００％Ｂでのグラジエント溶離、質量分析計直結の留分収集］でのＨＰＬＣにより精製したところ、所望の生成物９５が、黄色の固体として得られた（８２ｍｇ、７８％、２工程）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．２１−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
化合物９６〜１０１は、還元的アルキル化工程で対応のアルデヒドを用いて、化合物９５と同様にして調製した。
【０２９６】
化合物９６
【化１１５】
0005496202.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．２１−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０．３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
化合物９７
【化１１６】
0005496202.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．２４−２．９５（ｍ，１１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４．４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
化合物９８
【化１１７】
0005496202.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．２８−２．９５（ｍ，１１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．３８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２．４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
化合物９９
【化１１８】
0005496202.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d６．９７−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１４−２．９２（ｍ，１１Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．５９（ｍ，７Ｈ），１．３８−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４．５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
化合物１００
【化１１９】
0005496202.tif 000129
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d６．８３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１１−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８．４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
化合物１０１
【化１２０】
0005496202.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．１７−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６．２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
化合物１０２
【化１２１】
0005496202.tif 000131
ｔＢｕＮ（Ｃｂｚ）ＣＨ２ＣＨＯを用いて９５と同様にして調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d６．７２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１４−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７．５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
化合物１０３
【化１２２】
0005496202.tif 000132
化合物１０３も、１０２の調製から単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d６．７１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１３−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１．４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０４】
化合物５−３−１
【化１２３】
0005496202.tif 000133
アニリン２−６（１８．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３．０ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ、０．１３当量）、キサントホス（３．４ｍｇ、０．００５９ｍｍｏｌ、０．２５当量）、Ｋ３ＰＯ４（４０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、７．８当量）および４，６−ジクロロピリミジン（６．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．８当量）を含む容器を、窒素ガスで３回排気およびバックフィルした。ジオキサン（５００μＬ）を添加し、反応混合物を激しく攪拌し、８０℃で４．５時間加熱した。反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ、注入量：１．８ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）、グラジエント：１５分にわたって８０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。９．２〜９．８分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、７．５ｍｇの化合物５−３−１が得られた（３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１５．９７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ０，４．８８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３９（ｍ，８Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５２．５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
化合物１０４
【化１２４】
0005496202.tif 000134
ジオキサン（１．４ｍＬ）中の５−３−１（７．５ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＦ（５０％、２００μＬ）の水溶液を添加した。１５．５時間後、反応溶液をＫ２ＨＰＯ４（２０ｍＬ中２．４ｇ）の水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。パラジウム炭素（１０％、１０ｍｇ）を、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１ｍＬ）中のこの油の溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。水素ガスを、反応溶液を通して３分間発泡させて、反応混合物を水素ガス雰囲気（バルーン）下で２．５時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：２．０ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、１０分にわたって１０→５０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。６．９０〜７．８０分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、２．２ｍｇの１０４が得られた（４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６．３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０６】
化合物１０５
【化１２５】
0005496202.tif 000135
１，２−ジクロロエタン（５００μＬ）中アニリン２−６（３０．０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピリジン（１６．３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、５当量）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（２１μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応容器を密閉し、４５℃まで加熱した。１時間後、反応は、固体の黄色いゲルであり、さらに５００μＬの１，２−ジクロロエタンを添加して、懸濁液を形成し、反応を密閉し、４５℃まで加熱した。１８．５時間後、ピロリジン（６８μＬ、０．８２ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、反応を４５℃まで２．５時間加熱した。溶液を、水性ｐＨ７ホスフェートバッファ（８ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ３ＣＮ（１．８ｍＬ）中のこの粗油の溶液に、ＨＦ（５０％、３００μＬ）の水溶液を添加した。１５時間後、反応溶液をＫ２ＨＰＯ４水溶液（３０ｍＬ中３．６ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。パラジウム炭素（１０％、８．４ｍｇ）を、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１．２ｍＬ）中のこの油の溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルし、反応混合物を、水素ガス雰囲気（バルーン）下で１．５時間攪拌した。別の１０ｍｇのパラジウム触媒を添加し、反応を、前と同じく、水素ガスで排気およびバックフィルした。６時間後、反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：３．５ｍＬ（水中０．０５Ｎ  ＨＣｌ）、１０分にわたって０→１００％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。６．３〜７．１および８．７〜９．３分で溶離した所望のＭＷを有する２組の留分を集め、フリーズドライしたところ、９．７ｍｇの粗化合物１０５が得られた。２０分にわたって２０→７０％Ｂでのグラジエント溶離、質量分析計直結の留分収集］での分取逆相ＨＰＬＣによる精製で、３．３ｍｇの純粋な１０５が得られた（１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．４４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．７９−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９０（ｍ，１１Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０９．３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０７】
化合物１０６
【化１２６】
0005496202.tif 000136
化合物１０６（１．７ｍｇ、７％）も、化合物１０５の調製から単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d６．７１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．０９−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９１（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０９．３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０８】
実施例６  化合物１０７および１０８の合成
【化１２７】
0005496202.tif 000137
【０３０９】
以下の化合物をスキーム６に従って調製した。
【０３１０】
化合物６−１
【化１２８】
0005496202.tif 000138
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、化合物２−３（５．０ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＨＣＨＯ（２．３ｇ、３７％、２８．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）の水溶液およびパラジウム炭素（０．５ｇ、１０重量％）に添加した。反応を水素でパージし、Ｈ２（バルーン）下で、室温で、２時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、濃縮したところ、１．３ｇの粗化合物６−１が黄色の固体として得られた。
【０３１１】
化合物６−２
【化１２９】
0005496202.tif 000139
ＤＣＭ中化合物６−１（０．９ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１４ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して添加した。ＤＭＡＰ（１３５ｍｇ、１５重量％）を混合物に添加し、反応を室温で１時間攪拌した。次に、反応混合物を、還流まで１時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗化合物を、（ＰＥ：ＥＡ＝２００：１→１００：１）で溶離したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製したところ、化合物６−２が淡黄色の固体として得られた（１．１６ｇ、７３．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）d７．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１２】
化合物６−３
【化１３０】
0005496202.tif 000140
−７８℃のＴＨＦ中ジイソプロピルアミン（０．２８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、１０．０当量）に、ｎＢｕＬｉ（０．８ｍＬ、２．５０Ｍ／ヘキサン、３．２ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＴＭＥＤＡ（０．４０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）に、−７８Ｃで滴下して添加した。反応を、−７８Ｃで４０分間攪拌した。ＴＨＦ中化合物６−２（４８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、反応混合物に滴下して−７８Ｃで添加した。得られた深赤溶液を、−７８℃で６０分間攪拌し、ＴＨＦ中エノン（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、混合物に滴下して−７８Ｃで添加した。深赤溶液を、攪拌しながら、−７８Ｃから−２０℃へ１時間かけて徐々に温めた。得られたオレンジ色の溶液を０℃にし、水性飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）により急冷した。黄緑の混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。０％、５％、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物６−３が、淡黄色の固体として得られた（４２ｍｇ、１４．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d１５．７０（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，９Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．２９（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６４．４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１３】
化合物１０７
【化１３１】
0005496202.tif 000141
化合物６−３（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、水性ＨＦ（４０％、２ｍＬ）を滴下して添加した。黄色の溶液を、室温で一晩攪拌した。得られた深赤の溶液を、攪拌しながら、Ｋ２ＨＰＯ４水溶液へ徐々に添加した。混合物のｐＨを、Ｋ２ＨＰＯ４水溶液により約８まで調整した。黄色の混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。
【０３１４】
上記粗化合物（１２０ｍｇ、粗、約０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＨＰＬＣ等級のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を、温和に攪拌しながら、５分間、水素を発泡させて、水素でパージした。次に、反応を、水素バルーン下で、室温で２時間、激しく攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によれば、反応が完了したことが示された。触媒をろ過し、混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製したところ、所望の化合物１０７が、黄色の固体として得られた（５０ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．４６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．２１−２．９３（ｍ，９Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
化合物１０８
【化１３２】
0005496202.tif 000142
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、化合物１０７（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ピロリジン−１−イル酢酸（１０．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１０．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＨＡＴＵ（２５．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２．０当量）に添加した。反応混合物を、室温で、４８時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によれば、反応が完了したことが示された。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製したところ、所望の化合物１０８が、黄色の固体として得られた（２．１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０３−２．８３（ｍ，１１Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１６】
実施例７  化合物１０９−１１２の合成
【化１３３】
0005496202.tif 000143
【０３１７】
以下の化合物を、スキーム７に従って調製した
【０３１８】
化合物７−２
【化１３４】
0005496202.tif 000144
ＤＭＦ（２０ｍＬ）Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸−１−ベンジルエステル（７−１）（３．００ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、室温で、炭酸カリウム（１．８４ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびヨウ化メチル（０．６７ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ×１）で洗った。ＥｔＯＡｃ溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。Ｒｆ０．３３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０３１９】
Ｂｏｃ２Ｏ（２．９１ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）およびＤＩＥＡ（３．１０ｍＬ、１７．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を、上記中間体に、アセトニトリル（２０ｍＬ）中で添加した。溶液を、室温で６０時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、結合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮したところ、所望の生成物７−２が、青白い液体として得られた（定量的）。Ｒｆ０．４５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）d７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
化合物７−３
【化１３５】
0005496202.tif 000145
無水ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の化合物７−２（８．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１２．３３ｍＬ、１Ｍ／ヘキサン、１２．３３ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を滴下して添加した。反応を−７８℃で２時間攪拌した。追加のＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．２０ｍＬ、１Ｍ／ヘキサン、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、−７８℃でさらに１時間攪拌し、ＨＯＡｃ（２．８０ｍＬ）により、−７８℃で急冷した。反応を室温まで温め、１０％の水性炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）を添加した。混合物を、１５分間攪拌し、塩化メチレン（２００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。塩化メチレン抽出物を結合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮したところ、生成物７−３（定量的）が得られた。Ｒｆ  ０．４０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）d９．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ），４．８７−４．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
化合物７−５
【化１３６】
0005496202.tif 000146
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中、アニリン９（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、ビス−ＨＣｌ塩、１ｅｑ）に、アルデヒド７−３（１０１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、急速攪拌しながら、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に徐々に添加した。黄色の固体を集め、さらにジエチルエーテル（５ｍＬ×３）で洗い、真空下で乾燥したところ、中間体７−４が得られた。
【０３２２】
中間体７−４を、ジオキサン／メタノール（５ｍＬ、１：４ｖ／ｖ、０．１Ｎ  ＨＣｌを含有）に溶解した。１０％Ｐｄ−Ｃ（８５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加した。混合物を水素でパージして、１気圧の水素下で、室温で１時間攪拌した。触媒を小セライトパッドでろ過し、メタノール（２ｍＬ×３）で洗った。ろ液を真空で濃縮した。移動相として、メタノールおよび０．０５Ｎ  ＨＣｌ／水を用いて、逆相分取ＨＰＬＣにより、粗生成物を精製した。自由乾燥により、主に、Ｂｏｃ−脱保護生成物が、茶色の固体（２５ｍｇ、２２％、２工程）として得られ、これを、Ｂｏｃ２Ｏ（１１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびＴＨＦ／水（５ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中ＤＩＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）での処理により、室温で１時間再保護した。濃縮により、所望の生成物７−５が、黄色の固体ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６６３．２（Ｍ＋Ｈ）として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に用いた。
【０３２３】
化合物７−６
【化１３７】
0005496202.tif 000147
ＴＨＦ中、化合物７−５（０．０４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および炭酸ナトリウム（７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の懸濁液に、室温で、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。混合物を、室温で２時間急速攪拌した。メタノール（５ｍＬ）を添加した。固体をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、粗生成物７−６が、黄色の固体ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４５．１（Ｍ＋Ｈ）として得られた。
【０３２４】
化合物１０９
【化１３８】
0005496202.tif 000148
化合物７−６（０．０４４ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）により、室温で一晩処理し、真空で濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に再溶解し、急速攪拌しながら、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に滴下して添加した。黄色の沈殿物を集め、さらにジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）で洗い、真空下で乾燥したところ、粗生成物１０９が、茶色の固体として得られた。
【０３２５】
上記粗生成物の５分の１を、逆相ＨＰＬＣにより精製したところ、純粋な１０９が黄色の固体として得られた（１．５ｍｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．３６（ｄ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．５０（ｍ，１２Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２６】
化合物１１０
【化１３９】
0005496202.tif 000149
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、粗生成物１０９（０．０１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の２／５に、水性ホルムアルデヒド（０．００７ｍＬ、３６．５％／水、０．０９４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、ＩｎＣｌ３（０．４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加した。反応を、室温で２時間攪拌し、０．５Ｎ  ＨＣｌ／メタノール（１ｍＬ）で急冷した。溶液を、急速攪拌しながら、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に滴下して添加した。沈殿物を集め、さらにジエチルエーテル（２ｍＬ×４）で洗い、逆相ＨＰＬＣにより精製したところ、所望の化合物１１０が黄色の固体として得られた（１．８ｍｇ、１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）d７．７．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．５０（ｍ，１５Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．５０（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
化合物１１１
【化１４０】
0005496202.tif 000150
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、粗生成物１０９（０．０１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の２／５に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１．４μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＩｎＣｌ３（０．４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。反応を、室温で一晩攪拌し、０．５Ｎ  ＨＣｌ／メタノール（１ｍＬ）で急冷した。溶液を、急速攪拌しながら、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に滴下して添加した。沈殿物を集め、さらにジエチルエーテル（２ｍＬ×４）で洗い、逆相ＨＰＬＣにより精製したところ、所望の化合物１１１が黄色の固体として得られた（１．３ｍｇ、１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．５０（ｍ，１２Ｈ），２．００−２．５０（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
化合物１１２
【化１４１】
0005496202.tif 000151
ジアルキル化生成物１１２も、化合物１１１の調製から単離された（１．０ｍｇ、黄色の固体、９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．８０（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．５０（ｍ，１３Ｈ），２．１０−２．５０（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．９０（ｍ，４Ｈ），０．３８−０．５８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
実施例８  Ｙが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）または−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−Ｎ（ＲＦ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（ＲＤ）（ＲＥ）］０−４−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）である構造式（Ａ）の化合物の合成
【化１４２】
0005496202.tif 000152
【０３３０】
スキーム８において、ＲおよびＲ’は、それぞれ、構造式（Ａ）に定義されるＲＢおよびＲＡであり、Ｒｗは、−［Ｃ（ＲＤ）（ＲＥ）］１−４−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）を表わす。
【０３３１】
以下の化合物を、スキーム８に従って調製した。
【０３３２】
化合物１１３
【化１４３】
0005496202.tif 000153
ベンジルＮ−（ヒドロキシメチル）カルバメート（９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）を、化合物７（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で３０分間攪拌した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−１  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（０．０５Ｎ  ＨＣｌ／水）、グラジエント：２０分にわたって０→３０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、２３ｍｇの純粋な１１３が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．２１−２．９４（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３），２．３７−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２．２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
化合物１１４
【化１４４】
0005496202.tif 000154
Ｅｔ３Ｎ（２μＬ、０．０１３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中、１１３（３ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）およびピバルアルデヒド（０．８μＬ、０．００７１５ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、２５℃で添加した。反応を２５℃で１５分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（２μＬ）を、得られた混合物に添加した。反応を、２５℃で１時間攪拌した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−１  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（０．０５Ｎ  ＨＣｌ／水）、グラジエント：１５分にわたって０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、１ｍｇの１１４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．２３−２．９３（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２．２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
化合物１１５〜１１８は、対応のアルデヒドを用いて化合物１１４と同様にして調製した。
【０３３５】
化合物１１５
【化１４５】
0005496202.tif 000155
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．２５−２．９０（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，７Ｈ），１．４２−０．９５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５８．３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
化合物１１６
【化１４６】
0005496202.tif 000156
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．２５−２．９０（ｍ，５Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４．２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
化合物１１７
【化１４７】
0005496202.tif 000157
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．２５−２．９２（ｍ，４），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
化合物１１８
【化１４８】
0005496202.tif 000158
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．２０−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０．１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
化合物１１９
【化１４９】
0005496202.tif 000159
同様の条件下、ホルムアルデヒドを用いて、還元的アルキル化により化合物１１４から調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．２５−２．９０（ｍ，５），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
化合物１２０
【化１５０】
0005496202.tif 000160
１１３のｔ−Ｂｕ−Ｎ（Ｃｂｚ）−ＣＨ２ＣＨＯによる還元的アルカリ化の後、水素化により１１４と同様にして調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．６０−２．９５（ｍ，７Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６１．３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
化合物１２１
【化１５１】
0005496202.tif 000161
塩酸２−ｔ−ブチルアミノアセチルクロリド（５．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、１１３（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．２ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、０．０５Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−１  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０５Ｎ  ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、グラジエント：１５分にわたって０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムに注入した。所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、３．０ｍｇの純粋な１２１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．１８−２．９２（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５．３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
化合物１２２
【化１５２】
0005496202.tif 000162
化合物１２１と同様にして調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．３３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２３−２．９１（ｍ，３），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
化合物１２３
【化１５３】
0005496202.tif 000163
ｎ−プロピルイソシアネートを用いて１２１と同様にして調製。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．２４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．１８−２．９３（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８４．０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
実施例９  Ｙが−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）である構造式（Ａ）の化合物の合成
【化１５４】
0005496202.tif 000164
【０３４５】
スキーム９において、ＲおよびＲ’は、構造式（Ａ）に定義される、それぞれ、ＲＡおよびＲＢである。
【０３４６】
以下の化合物を、スキーム９に従って調製した。
【０３４７】
化合物９−１
【化１５５】
0005496202.tif 000165
Ｂｒ２（２．７ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、酢酸（１００ｍＬ）中３（１０．６ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を、氷水（４００ｍＬ）に滴下して添加した。混合物を、２５℃まで１時間にわたって温めた。得られた懸濁液を、セライトのパッドを通してろ過した。固体を、ＥｔＯＡｃで洗い流した。結合した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、１４ｇの粗生成物９−１が得られた。
【０３４８】
化合物９−２
【化１５６】
0005496202.tif 000166
炭酸カリウム（８．９ｇ、６４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）および臭化ベンジル（１１．５ｍＬ、９６．８ｍｍｏｌ、２．２５当量）を、粗生成物９−１（１４ｇ、４３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１００ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で１２時間攪拌し、濃縮した。得られた混合物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分離した。水性層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、粗生成物９−２が得られた。シリカゲル（１００：１〜３０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーで、１５．４ｇの化合物９−２が得られた（２工程で８７％）。
【０３４９】
化合物９−３
【化１５７】
0005496202.tif 000167
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰ（Ｏ−Ｔｏｌ）３（４６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．３ｅｕｉｑｖ）を、９−２（２．１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に添加した。反応を、Ｎ２で５分間パージした。Ｅｔ３Ｎ（３．５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ、５当量）およびアリルオキシ−ｔ−ブチルジメチルシラン（２．２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、２当量）を、反応に添加した。反応を、８８℃まで加熱し、８８℃で５時間攪拌した。反応を２５℃まで冷やし、Ｈ２Ｏで急冷した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、粗生成物９−３が得られた。シリカゲル（１００：０〜１００：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーで、１．２ｇの化合物９−３が得られた（４７％）。
【０３５０】
化合物９−４
【化１５８】
0005496202.tif 000168
ｎ−ＢｕＬｉ（１．３ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ、５．５当量）を、ジイソプロピルアミン（０．３ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ、５．５当量）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、０℃で添加した。反応を、０℃で３０分間攪拌し、−７８℃まで冷やした。ＴＭＥＤＡ（０．８ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ、１５当量）を混合物に添加した。得られた溶液に、９−３（４７５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．５当量）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を添加した。反応を、−７８℃で１０分間攪拌した。エノン（１８１ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、反応に、−７８℃で添加した。反応を、−７８℃で３０分間攪拌し、２５℃まで１時間にわたって温め、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）、グラジエント：１５分にわたって１００→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する留分を集め、ロータリエバポレータで、２５℃で濃縮して、アセトニトリルの大半を除去した。得られた大半の水溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、２００ｍｇの９−４が得られた（５９％）。
【０３５１】
化合物９−５
【化１５９】
0005496202.tif 000169
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、９−４のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で１時間攪拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷した。反応を、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、粗生成物９−５が得られた。Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）、グラジエント：１５分にわたって８０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する留分を集め、ロータリエバポレータで、２５℃で濃縮して、アセトニトリルの大半を除去した。得られた大半の水溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、８０ｍｇの９−５が得られた（４６％）。
【０３５２】
化合物９−６
【化１６０】
0005496202.tif 000170
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、９−５（２８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で３０分間攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。結合したＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、粗生成物９−６が得られた。
【０３５３】
化合物９−７−１
【化１６１】
0005496202.tif 000171
ピロリジン（１５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ、５当量）を、粗生成物９−６（０．０３６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（１ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で１０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（１５μＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、２当量）を、反応に添加した。反応混合物を、２５℃で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏで急冷した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。結合したＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、粗生成物９−７−１が得られた。Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）、グラジエント：１５分にわたって０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する留分を集め、ロータリエバポレータで、２５℃で濃縮して、アセトニトリルの大半を除去した。得られた大半の水溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、６ｍｇの９−７−１が得られた（２工程で２０％）。
【０３５４】
化合物１２４
【化１６２】
0005496202.tif 000172
水性ＨＦ（０．３ｍＬ、４８％）を、ポリプロピレン管中９−７−１（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（２ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で、１８時間攪拌した。得られた混合物をＫ２ＨＰＯ４水溶液（２ｇ、１５ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、粗デシリル組成物が得られた。
【０３５５】
パラジウム炭素（２ｍｇ、１０重量％）を、粗デシリル生成物のＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（０．５Ｎ、２ｍＬ）に添加した。反応を、水素でパージして、Ｈ２（バルーン）下、２５℃で４時間攪拌した。反応混合物を、小セライトプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−１  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ、流速、２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０５Ｎ  ＨＣｌ／水、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（０．０５Ｎ  ＨＣｌ／水）、グラジエント：７分にわたって０→５０％Ｂ、３分にわたって５０→１００％、および５分にわたって１００％、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。６．４〜８．２分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、１．５ｍｇの化合物１２４が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）d７．２８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３２−２．９５（ｍ，７Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３２−１．９８（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４．１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５６】
化合物１２５〜１２７は、還元的アミノ化工程において、対応のアミンを用いて、化合物１２４と同様にして調製した。
【０３５７】
化合物１２５
【化１６３】
0005496202.tif 000173
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．２８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．２５−２．９４（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８．２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
化合物１２６
【化１６４】
0005496202.tif 000174
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．２７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．２０−２．９３（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
化合物１２７
【化１６５】
0005496202.tif 000175
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．２８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−２．９５（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７２．２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
化合物１２８
【化１６６】
0005496202.tif 000176
化合物１２８は、化合物９−５から、ＨＦ処理の後、同様の条件下での水素化により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．２１（ｄ，Ｊ＝９．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１．１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
実施例１０  化合物１２９の合成
【化１６７】
0005496202.tif 000177
【０３６２】
以下の化合物を、スキーム１０に従って調製した。
【０３６３】
化合物１０−１
【化１６８】
0005496202.tif 000178
ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（０．６８ｍＬ、１．２Ｍ、０．８２ｍｍｏｌ、２当量）を、９−２（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、０℃で添加した。反応を、０℃で３０分間攪拌した。ＭｅＩ（０．２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ、４当量）を、反応混合物に添加した。反応を、０℃で３０分間攪拌し、２５℃まで１時間にわたって温めた。反応をＮＨ４Ｃｌ溶液で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、粗生成物１０−１が得られた。シリカゲル（３０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーで、３１ｍｇの化合物１０−１が得られた（２２％）。
【０３６４】
化合物１０−２
【化１６９】
0005496202.tif 000179
１０−１（３１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．７当量）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を、ＬＤＡ（０．１３ｍＬ、１．３Ｍ、０．１７６ｍｍｏｌ、３．３当量）およびＴＭＥＤＡ（３９μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、４．９当量）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に添加した。反応を、−７８℃で１０分間攪拌した。エノン（２６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を、反応に、−７８℃で添加した。反応を、−７８℃で３０分間攪拌し、２５℃まで１時間にわたって温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、粗生成物１０−２が得られた。Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ３ＣＮ）、グラジエント：１５分にわたって８０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する留分を集め、２５℃でロータリエバポレータで濃縮して、アセトニトリルの大半を除去した。得られた大半の水溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、１０ｍｇの１０−２が得られた（２６％）。
【０３６５】
化合物１０−３
【化１７０】
0005496202.tif 000180
水性ＨＦ（０．３ｍＬ、４８％）を、ポリプロピレン管中１０−２（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（２ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で、１８時間攪拌した。得られた混合物をＫ２ＨＰＯ４水溶液（２ｇ、１５ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮したところ、粗生成物１０−３が得られた。
【０３６６】
化合物１２９
【化１７１】
0005496202.tif 000181
パラジウム炭素（２ｍｇ、１０重量％）を、粗生成物１０−３のＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（０．５Ｎ、２ｍＬ）に添加した。反応を、水素でパージし、Ｈ２（バルーン）下、２５℃で４時間攪拌した。反応混合物を、小セライトプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−１  １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０５Ｎ  ＨＣｌ／水、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（０．０５Ｎ  ＨＣｌ／水）、グラジエント：７分にわたって０→７０％Ｂ、３分にわたって７０→１００％Ｂおよび５分にわたって１００％、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、１．５ｍｇの化合物１２９が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）d７．１９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．２０−２．９３（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
実施例１１  化合物１３０〜１３２の合成
【化１７２】
0005496202.tif 000182
【０３６８】
スキーム１１において、Ｒ６、Ｒ９およびＲ９’は、それぞれ、構造式（Ａ）に定義されるＸ、ＲＢおよびＲＡである。
【０３６９】
化合物１３０〜１３２を、スキーム１１に従って調製した。
【０３７０】
化合物１３０
【化１７３】
0005496202.tif 000183
【０３７１】
化合物１３１
【化１７４】
0005496202.tif 000184
【０３７２】
化合物１３２
【化１７５】
0005496202.tif 000185
【０３７３】
実施例１２
化合物１３３〜１３５の合成
【化１７６】
0005496202.tif 000186
【０３７４】
スキーム１２において、Ｒ９およびＲ９’は、それぞれ、構造式（Ａ）に定義されるＲＢおよびＲＡである。
【０３７５】
化合物１３３〜１３５を、スキーム１２に従って調製した。
【０３７６】
化合物１３３
【化１７７】
0005496202.tif 000187
【０３７７】
化合物１３４
【化１７８】
0005496202.tif 000188
【０３７８】
化合物１３５
【化１７９】
0005496202.tif 000189
【０３７９】
実施例１３
本発明の化合物の抗菌活性を、以下のプロトコルに従って調べた。
【０３８０】
最小阻止濃度分析
凍結菌株を、解凍し、ミューラーヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ）培養液（ＭＨＢ）またはその他適切な媒体（レンサ球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）は、血液を必要とし、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）はヘミンおよびＮＡＤを必要とする）で二次培養した。一晩培養後、菌株を、ミューラーヒントン寒天培地（Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ａｇａｒ）で二次培養し、再び一晩培養した。コロニーが、適切なコロニー形態であるか、そして汚染がないか観察した。単離したコロニーを選択して、０．５マクファーランド（ＭｃＦａｒｌａｎｄ）標準に等しい出発接種材料を作製した。出発接種材料を、さらに用いるために、ＭＨＢを用いて、１：１２５で希釈した。殺菌水中で５．１２８ｍｇ／ｍＬの最終濃度まで希釈することにより、試験化合物を調製した。抗生物質（凍結保管、解凍および解凍３時間以内に使用）および化合物を、所望の実用濃度までさらに希釈した。
【０３８１】
分析を次のようにして行った。５０μＬのＭＨＢを、９６ウェルプレートのウェル２−１２に加えた。１００μＬの適切に希釈した抗生物質を、ウェル１に加えた。５０μＬの抗生物質を、ウェル１から除去し、ウェル２に加えて、ウェル２の中身を、上下に５回ピペット操作することにより混合した。ウェル２の５０μＬの混合物を取り出し、ウェル３に加え、上記したとおり混合した。連続希釈を、同じようにして、ウェル１２まで続けた。全てが５０μＬを含有するように、５０μＬをウェル１２から取り出した。５０μＬの実用接種材料を、全試験ウェルに加えた。空のウェルに、５０μＬの実用接種材料および５０μＬのＭＨＢを加えることにより、増殖対照ウェルを作製した。プレートを３７℃で一晩培養し、培養器から取り出し、各ウェルを、プレート読取ミラーで読み取った。バクテリアの増殖を抑制する試験化合物の最小濃度（ＭＩＣ）を記録した。
【０３８２】
実施例
【０３８３】
【表１０】
0005496202.tif 000190
【０３８４】
接種濃度を判断するためのプロトコル（生菌数）
９０μＬの殺菌０．９％ＮａＣｌを、９６ウェルマイクロタイタープレートのウェル２−６にピペットで入れた。５０μｌの接種材料を、ウェル１にピペットで入れた。１０μＬをウェル１から取り出し、それをウェル２に加えて混合した。１０μＬをウェル２から取り出し、ウェル３の中身と混合し、ウェル６まで連続希釈を行った。１０μＬを各ウェルから取り出し、適切な寒天プレートに垂らした。プレートを、ＣＯ２培養器に一晩入れた。明らかなコロニーを含むスポットのコロニーを数えた。コロニー数に希釈係数を乗算することにより、生菌数を計算した。
【０３８５】
【表１１】
0005496202.tif 000191
【０３８６】
菌株
下に挙げた１５の菌株の、最小阻止濃度（ＭＩＣ）分析を行った。
【０３８７】
【表１２】
0005496202.tif 000192
【０３８８】
結果
本発明の化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）の値を、表１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂおよび３に示す。
【０３８９】
【表１３】
0005496202.tif 000193
【０３９０】
【表１４】
0005496202.tif 000194
【０３９１】
【表１５】
0005496202.tif 000195
【０３９２】
【表１６】
0005496202.tif 000196
【０３９３】
【表１７】
0005496202.tif 000197
【０３９４】
【表１８】
0005496202.tif 000198
【０３９５】
【表１９】
0005496202.tif 000199
【０３９６】
【表２０】
0005496202.tif 000200
【０３９７】
ＥＤ５０ＩＶ調査
本発明の化合物の、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）分離株、ＡＴＣＣ１３７０９に対するマウス全身感染モデルでの薬効について評価した。マウスは、感染後４８時間以内の生存率が０％となるであろう細菌負荷で腹腔内注射により感染させた。マウスに、静脈注射により、感染６０分後に、試験化合物を与えた。感染対照グループには治療を行わなかった。生存を４８時間にわたって調べた。パーセント生存率を計算し、ＰＤ５０値を、プロビット（Ｐｒｏｂｉｔ）分析を用いて求めた。
【０３９８】
Ｔｅｔ−Ｒ敗血症調査
テトラサイクリン抵抗敗血症調査のプロトコルは、感染モデルで、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＳＡ１６１、テトラサイクリン抵抗菌株を用いた以外は、上述したＥＶ５０ＩＶ調査のプロトコルと同様であった。
【０３９９】
ＧＮ敗血症
ＧＮ敗血症調査のプロトコルは、感染モデルで、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２を用いた以外は、上述したＥＶ５０ＩＶ調査のプロトコルと同様であった。
【０４００】
代謝的安定性
ＤＭＳＯに化合物を、１．０ｍｇ／ｍＬの最終濃度まで溶解することにより、試験化合物の貯蔵液を調製した。
【０４０１】
被分析物および内部標準を希釈し、ＬＣ／ＭＳシステムに注いで、最適イオン化、極性および特定のＭＲＭ（多重反応モニタリング）トランジションの選択のためのＭＳ／ＭＳフラグメンテーションを求めた。一般的なクロマトグラフィー条件を、５分未満のサイクルタイムで整えた。
【０４０２】
プールされたヒトミクロゾーム分析を、０．２ｍｇ／ｍＬのタンパク質で、ＮＡＤＰＨ生成補因子システム（１．３ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭグルコース−６−ホスフェート、０．４Ｕ／ｍＬグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよび３．３ｍＭ塩化マグネシウム）により行った。
【０４０３】
試験化合物を、ＤＭＳＯ貯蔵液から、１μＭの反応濃度まで希釈した。０および６０分でタイムポイントを取り出した。アセトニトリルによるタンパク質破壊後、試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。ピーク領域を、タイム０試料と比べ、残ったパーセント分析物を計算する。補因子を含まない反応を用いて、非特異的結合、熱分解および溶解度による分析物喪失の対照とした。
【０４０４】
ＳＡ  ＭＩＣ９０
２０の無作為に選択した黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の臨床分離株を用いて、分離株の９０％（ＭＩＣ９０）についての試験化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。ＭＩＣは、上述したとおり、米国臨床検査標準委員会（ＣＬＳＩ）ガイドラインに従って、９６ウェルフォーマットでのマイクロタイター液体希釈法により行った。
【０４０５】
１０倍の連続希釈により、生菌数を求めた。希釈物は、殺菌０．９％ＮａＣｌ中で調製した。１０マイクロタイターの接種材料と５つの各希釈物を、血液またはミューラーヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ）寒天プレートに置き、一晩、３７℃、５％ＣＯ２で、培養し、数えた。
【０４０６】
ＴｅｔＲ  ＭＩＣ９０
テトラサイクリンに対する抵抗に基づいて選択した１０の分離株を用いて、上述したとおりにして、ＭＩＣ９０を求めた。
【０４０７】
ＥＣ  ＭＩＣ９０
２０の無作為に選択した、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の臨床分離株を用いて、上述したとおりにして、ＭＩＣ９０を求めた。
【０４０８】
タンパク質結合
試験化合物を、ＤＭＳＯ中、１．０ｍｇ／ＭＬの貯蔵液として調製した。被分析物および内部標準を希釈し、ＬＣ／ＭＳシステムに注いで、最適イオン化、極性および特定のＭＲＭ（多重反応モニタリング）トランジションの選択のためのＭＳ／ＭＳフラグメンテーションを求めた。一般的なクロマトグラフィー条件を、５分未満のサイクルタイムで整えた。
【０４０９】
ＤＭＳＯ貯蔵液を、ヒト血漿中１および１０μｇ／ｍＬまで希釈し、ＲＥＤデバイスで、４時間、３７℃で培養した。培養期間終了時でタイムポイントを取り出した。アセトニトリルによるタンパク質破壊後、試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。バッファ（受容体）および試料（供与体）チャンバのピーク領域を比べ、タンパク質結合留分を計算する。分析は２回行った。
【０４１０】
大腿部負荷
雌のＣＤ−１マウスを、シクロホスファミドで前処置して、好中球減少マウスとした。マウスに、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ１３７０９を、右大腿部筋肉へマウス１匹当たり０．１ｍｌ注射することにより感染させた。感染後１時間半、マウスを、試験化合物により、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇまたは０．３〜２０ｍｇ／ｋｇの投与量でＩＶ処置した。４匹のマウスを各薬剤濃度で処置した。２４時間の後処置で、ＣＯ２吸引によりマウスを安楽死させた。マウスの右大腿部を無菌で除去し、秤量し、ホモジナイズし、連続希釈し、ＴＳＡ培地に置いた。プレートを、一晩、３７℃、５％ＣＯ２で培養した。大腿部１グラム当たりのコロニー形成単位を、プレートにあるコロニーを数え、連続希釈および大腿部の重量で調節することにより、計算した。
【０４１１】
上述した生物活性についての結果を表４に示す。
【０４１２】
【表２１】
0005496202.tif 000201
【０４１３】
本発明を、その例示の実施形態を参照して具体的に示し、説明してきたが、添付の請求項に包含される本発明の特許請求の範囲から逸脱することなく、形態および詳細に様々な変更を行えることは、当業者であれば理解されるであろう。