(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩａ）：
【化３１】
0005389642.tif 000048
の化合物ならびにその薬学的に許容できる塩、水和物および溶媒和物から選択される化合物であって、式中：
Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｑは、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、ピペリジン−４−イルアミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−シクロプロピル、チアゾール−２−イルアミノ、６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮよりなる群から選択され、
Ｒ１は、−ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、またはＣｌであり；
Ｒ８は、５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、３−ブロモ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−シアノ−フェニル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される、
化合物。
【請求項２】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、Ｃｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ８が、３−メトキシ−フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下の化合物：
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［４−［２−（２，２−ジフルオロ−プロピルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−エチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１，１−ジメチル−プロピルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−アセトイミドイルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド；
４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ−［４−（２−ブチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（カルバモイルメチル−アミノ）−エトキシ］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−イソブチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（シアノメチル−アミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−ベンジルアミノ−エトキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［４−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−グアニジノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−シクロプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（（Ｒ）−６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（２−エトキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（２−イソプロポキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
シクロプロパンカルボン酸｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；および
Ｎ−［４−［２−（３−シアノ−プロピルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
ならびにその薬学的に許容できる塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
以下の化合物：
Ｎ−［４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
ならびにその薬学的塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できるキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項９】
請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物を含む、５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプターの活性を調節するための組成物。
【請求項１０】
個体における５−ＨＴ２Ａ関連障害を処置するための組成物であって、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を含み、
該５−ＨＴ２Ａ関連障害が、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、心房細動、血餅形成、血管形成術または冠動脈バイパス外科処置の個体における血餅形成、心房細動に罹患した個体における血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、ハロペリドールの投与によって誘導された精神分裂症の負の症状または複数症状、および進行性多病巣性白質脳障害からなる群より選択される、組成物。
【請求項１１】
個体における血小板凝集を処置するための組成物であって、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を含む、組成物。
【請求項１２】
個体における喘息、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害、高血圧、または痛みを処置するための組成物であって、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を含む、組成物。
【請求項１３】
個体における睡眠障害を処置するための組成物であって、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を含む、組成物。
【請求項１４】
５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置に使用する医薬の製造のための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物の使用であって、
該５−ＨＴ２Ａ関連障害が、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、心房細動、血餅形成、血管形成術または冠動脈バイパス外科処置の個体における血餅形成、心房細動に罹患した個体における血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、ハロペリドールの投与によって誘導された精神分裂症の負の症状または複数症状、および進行性多病巣性白質脳障害からなる群より選択される、使用。
【請求項１５】
血小板凝集の処置に使用する医薬の製造のための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
喘息、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害、高血圧、または痛みの処置に使用する医薬の製造のための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
睡眠障害の処置に使用する医薬の製造のための、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
療法によるヒトの身体または動物の身体の処置方法に使用するための組成物であって、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１９】
請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できるキャリアを混合する工程を含む、組成物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプターの活性を調節する式（Ｉａ）の特定の化合物、およびその薬学的組成物に関する。化合物および薬学的組成物は、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成、喘息またはその症状、興奮またはその症状、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、ＮＯＳ精神分裂症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害などの処置で有用な方法に関する。
【０００２】
また本発明は、別々か、または一緒に投与される他の医薬剤と組み合わせた５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプター媒介障害の処置のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
（Ｇタンパク質共役型レセプター）
Ｇタンパク質共役型レセプターは共通の構造的モチーフを共有する。全てのこれらのレセプターは、その各々が膜にわたる、７つのαへリックスを形成する２２〜２４個の間の疎水性アミノ酸の７つの配列を有する。膜貫通へリックスは、該膜の細胞外側の４番目および５番目の膜貫通へリックスの間により大きなループを有するアミノ酸の鎖によって連結される。主として親水性アミノ酸から構成されるもう１つのより大きなループは、膜の細胞内側の膜貫通へリックス５および６を連結させる。レセプターのカルボキシ末端は、細胞外空間においてアミノ末端と共に細胞内に存在する。へリックス５および６ならびにカルボキシ末端を連結するループはＧタンパク質と相互作用すると考えられている。現在、Ｇｑ、Ｇｓ、ＧｉおよびＧｏは、同定されているＧタンパク質である。
【０００４】
生理条件下では、Ｇタンパク質共役型レセプターは２つの異なる状態または立体配座：「不活性な」状態および「活性な」状態の間の平衡にある細胞膜に存在する。不活性な状態のレセプターは細胞内伝達経路に連結して、生物学的応答を生じさせることができない。レセプター立体配座を活性な状態に変化させると、伝達経路への連結を可能とし、生物学的応答を生じさせる。
【０００５】
レセプターは、内因性リガンドまたは外因性アゴニストリガンドによって活性な状態において安定化させることができる。専ら限定されるものではないが、レセプターのアミノ酸配列に対する修飾のような最近の発見は、活性な状態の立体配座を安定化させるリガンド以外を意味する。これらが、レセプターへのリガンド結合の効果を模擬することによって活性な状態のレセプターを効果的に安定化させる。そのようなリガンド非依存的手段による安定化は「構成的レセプター活性化」と言われる。
【０００６】
（セロトニンレセプター）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）に対するレセプターは、Ｇタンパク質共役型レセプターの重要なクラスである。セロトニンは、学習および記憶、睡眠、体温調節、気分、運動活性、苦痛、性的および攻撃的挙動、食欲、神経変性調節、および生物学的なリズムに関連するプロセスで役割を果たすと考えられている。驚くべきことではないが、セロトニンは不安、抑うつ、強迫障害、精神分裂症、自殺、自閉症、狭心症、嘔吐、アルコール依存症、および神経変性障害に関連付けられている。セロトニンレセプターに焦点を当てた抗精神病処置アプローチに関しては、治療剤のこれらの型は、一般には、２つのクラス、「典型的」および「非典型的」に分けることができる。共に抗精神病効果を有するが、典型的なものは同時運動に関連する副作用（錐体外路症候群、例えば、舌鼓、タング・ダーティング（ｔｏｎｇｕｅ−ｄａｒｔｉｎｇ）、移動運動等）も含む。そのような副作用は、黒質線状体経路におけるヒトドーパミンＤ２レセプターのような他のレセプターと相互作用する化合物に関連すると考えられる。従って、非典型的処置が好ましい。ハロペリドールは典型的な抗精神病薬であると考えられ、クロザピンは非典型的抗精神病薬と考えられる。
【０００７】
セロトニンレセプターは、包括的に５−ＨＴ１〜５−ＨＴ７と言われる７つのサブファミリーに分けられる。これらのサブファミリーはさらにサブタイプに分けられる。例えば、５−ＨＴ２サブファミリーは３つのレセプターサブタイプ：５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、および５−ＨＴ２Ｃに分けられる。ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターは１９８７年に初めて単離され、クローン化され、ヒト５−ＨＴ２Ａレセプターは１９９０年に初めて単離され、クローン化された。これらの２つのレセプターは、幻覚薬物の作用の部位であると考えられる。さらに、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃレセプターに対するアンタゴニストは、抑うつ、不安、精神病および摂食障害を処置するのにおいて有用であると考えられている。
【０００８】
特許文献１は、全ヒト５−ＨＴ１Ｃレセプター（現在、５−ＨＴ２Ｃレセプターとして公知である）をコードする機能的ｃＤＮＡクローンの単離、特徴付けおよび発現を記載する。特許文献２および特許文献３は、全ヒト５−ＨＴ２Ａレセプターをコードする機能的ｃＤＮＡクローンの単離、特徴付け、および発現を記載する。
【０００９】
ラット５−ＨＴ２Ａおよびラット５−ＨＴ２Ｃレセプターの内因性形態の突然変異は、これらのレセプターの構成的活性化をもたらすと報告されている（５−ＨＴ２Ａ：非特許文献１，以下「Ｃａｓｅｙ」；５−ＨＴ２Ｃ：非特許文献２，以下「Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ  １」；および非特許文献３，以下「Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ−２」）。Ｃａｓｅｙは、報告されているところによると構成的活性化をもたらした、ラット５−ＨＴ２Ａレセプターの位置３２２におけるシステイン残基のリジン（Ｃ３２２Ｋ）、グルタミン（Ｃ３２２Ｑ）、およびアルギニン（Ｃ３２２Ｒ）への突然変異を記載する。Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ  １およびＨｅｒｒｔｃｋ−Ｄａｖｉｓ  ２は、報告されているところによると、構成的活性化をもたらした、ラット５−ＨＴ２Ｃレセプターの位置３１２におけるセリン残基のフェニルアラニン（Ｓ３１２Ｆ）およびリシン（Ｓ３１２Ｋ）への突然変異を記載する。
【特許文献１】米国特許第４，９８５，３５２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６６１，０２４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，５４１，２０９号明細書
【非特許文献１】Ｃａｓｅｙ，Ｃ．ら、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、１９９６年、第２２巻、６９９．１０
【非特許文献２】Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ，Ｋ．、およびＴｅｉｔｌｅｒ，Ｍ．、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、１９９６年、第２２巻、６９９．１８
【非特許文献３】Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、第６９巻、第３号、ｐ．１１３８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明の一態様は、式（Ｉａ）：
【００１１】
【化７】
0005389642.tif 000002
に示される特定の化合物またはその薬学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物に関し、式中：
Ｖは、ＯまたはＮＨであり；
Ｗは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、およびオキソよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１−４アルキレンであり；
Ｑは、−ＮＲ４ａＲ４ｂまたは−ＯＲ４ｃであり、式中：
Ｒ４ａは、Ｈまたは代謝的に不安定な基であり；
Ｒ４ｂは、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々が、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、スルホンアミドおよびフェニルよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４ｃは、Ｈであるか、またはＲ４ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１２アシル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであり、それらの各々が、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、スルホンアミドおよびフェニルよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１−４アルキレンであるか；あるいはＺは、存在せず；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−７シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドよりなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルよりなる群から独立して選択され；このＣ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基の各々が、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオールおよびニトロよりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ８は、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で各々必要に応じて置換されたＣ１−８−アルキル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、このＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、およびフェノキシ、およびこの置換基の各々が、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオールおよびニトロよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されている。
【００１２】
本発明の１つの態様は、本発明の化合物および薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【００１３】
本発明の１つの態様は、本明細書において記載される実施形態のいずれかに従う化合物またはその薬学的組成物とレセプターとを接触させることによって、５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプターの活性を調節する方法に関する。
【００１４】
本発明の１つの態様は、個体における５−ＨＴ２Ａ関連障害を処置する方法に関し、その方法は、それを必要とする個体への、治療有効量の、本明細書において記載される実施形態のいずれかに従う化合物またはその薬学的組成物の投与を含む。
【００１５】
本発明の１つの態様は、個体における５−ＨＴ２Ａ関連障害を処置する方法に関し、その方法は、それを必要とする個体への、治療有効量の、本明細書において記載される実施形態のいずれかに従う、Ｒ４ａが代謝的に不安定な基である化合物の投与を含む。
【００１６】
本発明の１つの態様は、個体における５−ＨＴ２Ａ関連障害を処置する方法に関し、その方法は、それを必要とする個体への、治療有効量の、本明細書において記載される実施形態のいずれかに従う、Ｒ４ａがＨであり、変換が個体の体内で起こる、化合物へとプロドラッグが変換されるプロドラッグの投与を含む。
【００１７】
本発明の１つの態様は、本明細書において記載される実施形態のいずれかに従う、化合物および薬学的に許容できるキャリアを混合することを含む、組成物を調製する方法に関する。
【００１８】
本発明の１つの態様は、５−ＨＴ２Ａ関連障害の処置で使用される薬剤の産生のための本発明の化合物の使用に関する。
【００１９】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトの身体または動物の身体の処置方法に使用するための、本明細書において記載される実施形態のいずれかに従う化合物に関する。
【００２０】
本発明の１つの態様は、ヒトの身体または動物の身体において、本明細書において記載されているように、５−ＨＴ２Ａ関連障害の処置のための方法で療法によって使用されるための本明細書において記載される実施形態のいずれかに従った化合物に関する。
【００２１】
本発明は、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉａ）：
【化１】
0005389642.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物であって、式中：
Ｖは、ＯまたはＮＨであり；
Ｗは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、およびオキソよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１−４アルキレンであり；
Ｑは、−ＮＲ４ａＲ４ｂまたは−ＯＲ４ｃであり、式中：
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１−１２アシル、カルボ−Ｃ１−１２−アルコキシ、またはＣ（＝Ｏ）Ｏ−アリールであり、該Ｃ１−１２アシル、カルボ−Ｃ１−１２−アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリールが、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、およびフェニルよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４ｂは、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々が、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、スルホンアミドおよびフェニルよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４ｃは、Ｈであるか、またはＲ４ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１２アシル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリールであり、それらの各々が、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、スルホンアミドおよびフェニルよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１−４アルキレンであるか；あるいはＺは、存在せず；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−７シクロアルキルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドよりなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルよりなる群から独立して選択され；該Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基の各々が、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオールおよびニトロよりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ８は、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で各々必要に応じて置換されたＣ１−８−アルキル、アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、該Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、フェニル、およびフェノキシ、および該置換基の各々が、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、チオールおよびニトロよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されている；
化合物またはその薬学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物。
（項目２）
式（Ｉｃ）：
【化２】
0005389642.tif 000004
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｖが、Ｏである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｗが、Ｃ１−３アルキルおよびオキソよりなる群から独立して選択される１個から２個の置換基で必要に応じて置換された−ＣＨ２ＣＨ２−である、項目１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｗが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である、項目１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｚが、存在しない、項目１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｚが、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である、項目１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルである、項目１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１が、−ＣＨ３である、項目１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２が、Ｈである、項目１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３が、Ｈ、Ｃｌ、またはＢｒである、項目１から１０までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｑが、−ＮＲ４ａＲ４ｂである、項目１から１１までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ４ａが、Ｈである、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ４ａが、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルイミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、およびフェニルよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で各々必要に応じて置換されたＣ１−１２アシル、またはカルボ−Ｃ１〜１２−アルコキシである、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ４ｂが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、およびフェニルよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されている、項目１２から１４までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ４ａがＨであり；
Ｒ４ｂが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、およびフェニルよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されている；
項目１２に記載の化合物。
（項目１７）
Ｑが、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、ピペリジン−４−イルアミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−シクロプロピル、チアゾール−２−イルアミノ、６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮよりなる群から選択される、項目１から１１までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｑが、−ＯＲ４ｃである、項目１から１１までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ４ｃが、Ｈである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ４ｃが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１２アシル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、スルホンアミドおよびフェニルよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されている、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
Ｑが、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−モルホリン−４−イル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピロリジン−１−イル、または１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシである、項目１から１１までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、各々Ｈである、項目１から２１までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ８が、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、およびＣ１−６ハロアルキルよりなる群から独立して選択される置換基で各々必要に応じて置換されたアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはヘテロアリールである、項目１から２２までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ８が、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、およびＣ１−６ハロアルキルよりなる群から独立して選択される置換基で各々必要に応じて置換されたフェニル、シクロプロピル、またはイソオキサゾリルである、項目１から２２までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ８が、５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、３−ブロモ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−シアノ−フェニル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される、項目１から２２までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
式（ＩＩａ）：
【化３】
0005389642.tif 000005
を有し、式中：
Ｗが、Ｃ１−３アルキルおよびオキソよりなる群から独立して選択される１個から２個の置換基で必要に応じて置換された−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｑが、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、ピペリジン−４−イルアミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−シクロプロピル、チアゾール−２−イルアミノ、６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮよりなる群から選択され；
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３がＨまたはハロゲンであり；
Ｒ８が、５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、３−ブロモ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−シアノ−フェニル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される；
項目１に記載の化合物。
（項目２７）
式（ＩＩａ）：
【化４】
0005389642.tif 000006
を有し、式中：
Ｗが、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｑが、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、ピペリジン−４−イルアミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−シクロプロピル、チアゾール−２−イルアミノ、６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮよりなる群から選択され；
Ｒ１が、ＣＨ３−であり；
Ｒ３が、Ｈ、またはＣｌであり；
Ｒ８が、５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、３−ブロモ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−シアノ−フェニル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される；
項目１に記載の化合物。
（項目２８）
式（ＩＩａ）：
【化５】
0005389642.tif 000007
を有し、式中：
Ｗが、Ｃ１−３アルキルおよびオキソよりなる群から独立して選択される１個から２個の置換基で必要に応じて置換された−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｑが、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−モルホリン−４−イル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピロリジン−１−イル、または１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシであり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ８が、５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、３−ブロモ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−シアノ−フェニル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される；
項目１に記載の化合物。
（項目２９）
式（ＩＩａ）：
【化６】
0005389642.tif 000008
を有し、式中：
Ｗが、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｑが、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−モルホリン−４−イル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピロリジン−１−イル、または１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシであり；
Ｒ１が、−ＣＨ３であり；
Ｒ３が、Ｈ、またはＣｌであり；
Ｒ８が、５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、３−ブロモ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−シアノ−フェニル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される；
項目１に記載の化合物。
（項目３０）
前記化合物が：
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−アミド；
３−ブロモ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−エチルアミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−クロロ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−アミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（２，２−ジフルオロ−プロピルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−エチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１，１−ジメチル−プロピルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−アセトイミドイルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド；
４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−メトキシ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−ブチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（カルバモイルメチル−アミノ）−エトキシ］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−イソブチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（シアノメチル−アミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド；
２−メトキシ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−ベンジルアミノ−エトキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［４−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル；
Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−グアニジノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−シクロプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（（Ｒ）−６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（２−エトキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（２−イソプロポキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
シクロプロパンカルボン酸｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−メチル−２−プロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−ブチルアミノ−２−メチル−プロポキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−［２−（３−シアノ−プロピルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
モルホリン−４−イル−酢酸２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチルエステル；
ジメチルアミノ−酢酸２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチルエステル；および
ピロリジン−１−イル−酢酸２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチルエステル；
またはそれらの薬学的に許容できる塩よりなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
項目１から３０までのいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できるキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目３２）
５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプターと項目１から３０までのいずれか一項に記載の化合物とを接触させることにより、５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプターの活性を調節する方法。
（項目３３）
個体における５−ＨＴ２Ａ関連障害を処置するための方法であって、それを必要とする該個体に項目１から３０までのいずれか一項に記載の化合物または項目３１に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
（項目３４）
個体における血小板凝集を処置するための方法であって、それを必要とする該個体に項目１から３０までのいずれか一項に記載の化合物または項目３１に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
（項目３５）
個体における喘息、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害、高血圧、または痛みを処置するための方法であって、それを必要とする該個体に項目１から３０までのいずれか一項に記載の化合物または項目３１に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
（項目３６）
個体における睡眠障害を処置するための方法であって、それを必要とする該個体に項目１から３０までのいずれか一項に記載の化合物または項目３１に記載の薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
（項目３７）
５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置に使用する医薬の製造のための、項目１から３０までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目３８）
血小板凝集の処置に使用する医薬の製造のための、項目１から３０までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目３９）
喘息、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害、高血圧、または痛みの処置に使用する医薬の製造のための、項目１から３０までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４０）
睡眠障害の処置に使用する医薬の製造のための、項目１から３０までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目４１）
療法によるヒトの身体または動物の身体の処置方法に使用するための、項目１から３０までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２）
療法によるヒトの身体または動物の身体における５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置のための方法に使用するための、項目１から３０までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
血小板凝集の処置のための方法に使用するための、項目１から３０までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４）
喘息、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害、高血圧、または痛みの処置のための方法に使用するための、項目１から３０までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目４５）
睡眠障害の処置のための方法に使用するための、項目１から３０までのいずれか一項に記載の化合物。
（項目４６）
項目１から３０までのいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できるキャリアを混合する工程を含む、組成物を調製するための方法。
本開示が進むにつれて、本明細書において開示される本発明のこれらおよび他の態様は、より非常に詳しく示されるだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
（定義）
レセプターについて関連する化学文献は、レセプターに対して種々の効果を有するリガンドに言及するために多数の用語を採用している。明瞭性および一致性のために、以下の定義をこの特許文書を通じて用いる。
【００２３】
「アゴニスト」は、５−ＨＴ２Ａレセプターのようなレセプターと相互作用し、それを活性化し、そのレセプターに特徴的な生理学的または薬理学的応答を開始する部位を意味する。例えば、部位が、レセプターへの結合に際して細胞内応答を活性化し、または膜へのＧＴＰ結合を促進する場合である。
【００２４】
用語「アンタゴニスト」は、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同一の部位においてレセプターに競合的に結合するが、レセプターの活性形態によって開始される分子内応答を活性化せず、それにより、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害することができる部位を意味する。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下でベースライン細胞内応答を減少させない。
【００２５】
用語「接触または接触させること」は、インビトロ系またはインビボ系であるかを問わず、一緒に示された部位を一緒に運ぶことを意味する。したがって、Ｈ３レセプターを本発明の化合物と「接触させる」は、本発明の化合物の、Ｈ３レセプターを有する個体、好ましくはヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物を、Ｈ３レセプターを含有する細胞またはより精製された調製物を含有する試料へ導入することを含む。
【００２６】
用語「処置を必要とする」とは、個体または動物が処置を必要とする、または治療から利益を受けるであろうという医療従事者（例えば、ヒトの場合には医師、看護師、看護実行者等；非ヒト哺乳動物を含めた動物の場合には獣医）によってなされた判断をいう。この判断は、医療従事者の専門の範囲にあるが、個体または動物が、本発明の化合物によって治療可能な疾患、状態または障害の結果として、疾患であり、または疾患となるであろうという知識を含む種々の因子に基づいてなされる。従って、本発明の化合物は保護または予防的に用いることができ；あるいは本発明の化合物を用いて、該疾患、状態または障害を軽減し、阻害しまたは緩和することができる。
【００２７】
用語「個体」とは、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、または最も好ましくは、ヒトを含めたいずれかの動物を意味することが意図される。
【００２８】
用語「インバースアゴニスト」は、レセプターの内因性形態に、またはレセプターの構成的に活性化された形態に結合し、アゴニストまたは部分アゴニストの非存在下で観察される活性の正常な基礎レベル未満まで、レセプターの活性形態によって開始されたベースライン細胞内応答を阻害し、または膜へのＧＴＰ結合を減少させる部位を意味することが意図される。好ましくは、ベースライン細胞内応答は、インバースアゴニストの非存在下におけるベースライン応答と比較して、少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７５％だけ、インバースアゴニストの存在下で阻害される。
【００２９】
用語「単離された」は、物質の本来の環境（例えば、その物質が、天然に存在する場合、天然の環境）から取り出される物質をいう。例えば、天然の系（例えば、個体）において存在する親化合物から形成された代謝産物は、単離されていないが、その天然の系において共存する物質のいくつかまたは全てから分離された代謝産物は、単離されたと見なされる。さらに、合成手段によって調製される代謝産物もまた、単離されたと見なされる。
【００３０】
用語「調節または調節すること」とは、特定の活性、機能または分子の量、質、応答または効果の増加または減少をいうことを意味する。
【００３１】
本明細書中で用いるように、用語「代謝的に不安定な基」とは、その基を含む化合物の個体への投与後に、Ｒ４ａがＨである式（Ｉａ）の化合物へとインビボで変換される任意の基をいう。「代謝的に不安定な基」の変換は、代謝的および／または化学的プロセスによるものであり得、そして１工程においてか、または一連の２以上の工程を介して生じ得る。「代謝的に不安定な基」の代表的な例としては、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ４ｄ（したがって、窒素と一緒になってカルバメートを形成する）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４ｄ（窒素と一緒になってアミドを形成する）などが挙げられるが、これらに限定されず、Ｒ４ｄは、Ｃ１−１８アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、オキソ、フェニル、およびスルホンアミドからなる群より独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、「代謝的に不安定な基」は、Ｃ１−１２アシル、カルボ−Ｃ１−１２−アルコキシ、またはＣ（＝Ｏ）Ｏ−アリールであり、Ｃ１−１２アシル、カルボ−Ｃ１−１２−アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリールは、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、およびフェニルからなる群より独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって必要に応じて置換されている。示された「代謝的に不安定な基」は、例示でありかつ排他的ではなく、そして当業者は、他の公知の種々の基を調製し得る。いくつかの場合において、「代謝的に不安定な基」（すなわち、Ｒ４ａ）は、改善された経口バイオアベイラビリティー、または薬力学的半減期などによって効力または安全性を改善するように機能し得る。
【００３２】
「薬学的組成物」は、限定されるものではないが、式（Ｉａ）の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含めた少なくとも１つの成分を含む組成物を意味することが意図され、それにより、該組成物は哺乳動物（例えば、限定されるものではないが、ヒト）における特定の効果的な結果についての調査に使用できる。当業者であれば、有効成分が当業者の必要性に基づいて所望の有効な結果を有するか否かを判断するのに適当な技術を理解し認識するであろう。
【００３３】
本明細書において使用されるような用語「プロドラッグ」は、生物学的系（例えば、個体のインビボなど）に投与された場合、化学反応、酵素触媒による化学反応および／または代謝による化学反応の結果、Ｒ４ａはＨである、式（Ｉａ）の化合物を生じさせる任意の化合物を指す。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は「プロドラッグ」に変換することができる。いくつかの実施形態において、「プロドラッグ」は、当該分野において公知の特異的な化学基により修飾された化合物を指し、個体へ投与される場合、これらの基は親化合物を生ずる生体内変化を受ける。したがってプロドラッグは、化合物の特性を変化または除去するような一時的手順で使用される１つ以上の特定の非毒性保護基を含む、本発明の化合物として概説され得る。１つの一般的な態様において、「プロドラッグ」アプローチは経口吸収を容易にするために利用される。詳細な考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供され、これらの両方はその全体が参考として本明細書に援用される。
【００３４】
「治療有効量」とは、研究者、獣医、医療医師または他の臨床家によって求められる、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘導する活性な化合物または医薬剤の量をいい、これは、以下の１以上を含む：
（１）疾患の予防；例えば、疾患、状態または障害に対して素因があり得るが、該疾患の病理学または兆候学を経験または示さない個体において疾患、状態または障害を予防すること、
（２）疾患の阻害；例えば、疾患、状態または障害の病理学または兆候学を経験、または示す個体において疾患、状態または障害を予防すること（すなわち、病理学および／または兆候学のさらなる発生を阻害する）、および
（３）疾患の緩和；疾患、状態または障害の病理学または兆候学を経験し、それを示す個体における疾患、状態または障害の緩和（すなわち、病理学および／または兆候学の逆行）。
【００３５】
（化学基、部位またはラジカル）
下付き数字または数字の下付きの範囲が付随する「Ｃ」で始まる化学基が直接先行する用語は、その化学基が有する炭素の数を示す。例えば、化学基「Ｃ１−６アルキル」の用語「Ｃ１−６」は、１、２、３、４、５、または６個の炭素を含むアルキル基、および全ての可能な異性体を指す。
【００３６】
用語「Ｃ１−１２アシル」はカルボニルに結合したＣ１−１２アルキル基を示し、ここに、アルキルの定義は本明細書中に記載したのと同一の定義を有し；いくつかの実施形態は、アシルがＣ１−６アシルである場合であり、いくつかの実施形態は、アシルがＣ１−５アシルである場合であり；いくつかの例は、限定されるものではないが、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、イソ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわち、ピバロイル）、ペンタノイル等を含む。
【００３７】
用語「Ｃ１−１２アシルオキシ」は酸素原子に結合したアシル基を示し、ここに、アシルは本明細書中に記載されたのと同一の定義を有し；いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１−１１アシルオキシである場合であり、いくつかの実施形態はアシルオキシがＣ１−１０アシルオキシである場合であり、いくつかの実施形態はアシルオキシがＣ１−８アシルオキシである場合であり、いくつかの実施形態はアシルオキシがＣ１−６アシルオキシである場合であり、いくつかの実施形態はアシルオキシがＣ１−５アシルオキシである場合であり、いくつかの実施形態はアシルオキシがＣ１−４アシルオキシである場合であり、いくつかの実施形態はアシルオキシがＣ１０−１２アシルオキシである場合であり、いくつかの実施形態はアシルオキシがＣ８−１０アシルオキシである場合である。いくつかの例は、限定されるものではないが、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ、トリデカノイルオキシ等を含む。
【００３８】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は２〜６個の炭素を含有するラジカルを示し、ここに、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在し、いくつかの実施形態は２〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は２〜３個の炭素であり、およびいくつかの実施形態は２個の炭素を有する。Ｅ異性体およびＺ異性体の両方は用語「アルケニル」に含まれる。さらに、用語「アルケニル」はジアルケニルおよびトリアルケニルを含む。従って、もし１個を超える二重結合が存在すれば、結合は全てがＥまたはＺであり得るか、あるいはＥおよびＺの混合物であり得る。アルケニルの例はビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、２，４−ヘキサジエニル等を含む。
【００３９】
本明細書中で用いるように、用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、酸素原子に直接結合された本明細書中で定義されるアルキルラジカルを示す。その例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ等を含む。
【００４０】
用語「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」は式：
【００４１】
【化８】
0005389642.tif 000009
によって表される基を示し、ここに、Ｃ１−６アルキルは本明細書中で見出されるのと同一の定義を有する。Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノの例はメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等を含む。
【００４２】
用語「Ｃ１−８アルキル」は１〜８個の炭素を含有する直鎖または分枝鎖の炭素ラジカルを示し、いくつかの実施形態は１〜６個の炭素であり、いくつかの実施形態は１〜４個の炭素であり、いくつかの実施形態は１〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は１または２個の炭素である。アルキルの例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシル等を含む。
【００４３】
用語「Ｃ１−６アルキルカルボキサミド（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」または「Ｃ１−６アルキルカルボキサミド（ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」は、アミド基の窒素に結合した単一のＣ１−６アルキル基を示し、ここに、アルキルは本明細書中で見出されるのと同一の定義を有する。Ｃ１−６アルキルカルボキサミドは以下：
【００４４】
【化９】
0005389642.tif 000010
によって表すことができる。その例は、限定されるものではないが、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド等を含む。
【００４５】
用語「Ｃ１−４アルキレン」とは、１〜４個の炭素を含有するＣ１−４二価直鎖炭素ラジカルをいい、いくつかの実施形態は１〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は１〜２個の炭素である。いくつかの実施形態において、アルキレンは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等をいう。
【００４６】
用語「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」は式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に結合したＣ１−６アルキル基を示し、ここに、該アルキル基は本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する。その例は、限定されるものではないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル等を含む。
【００４７】
用語「Ｃ１−６アルキルスルホンアミド」とは以下：
【００４８】
【化１０】
0005389642.tif 000011
（式中、Ｃ１−６アルキルは本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する）
に示す基をいう。
【００４９】
用語「Ｃ１−６アルキルスルホニル」は式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に結合したＣ１−６アルキルラジカルを示し、ここに、該アルキルラジカルは本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する。その例は、限定されるものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル等を含む。
【００５０】
用語「Ｃ１−６アルキルチオ」は、式：−Ｓ−のスルフィドに結合したＣ１−６アルキルラジカルを示し、ここに、該アルキルラジカルは本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する。その例は、限定されるものではないが、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソ−ブチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニル等を含む。
【００５１】
用語「Ｃ１−６アルキルチオカルボキサミド」は以下の式：
【００５２】
【化１１】
0005389642.tif 000012
（式中、Ｃ１−４アルキルは本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する）
のチオアミドを示す。
【００５３】
用語「Ｃ１−６アルキルウレイル」は式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を示し、ここに、窒素の一方または両方は同一かまたは異なるＣ１−６アルキル基で置換されており、ここに、アルキルは本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する。アルキルウレイルの例は、限定されるものではないが、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−等を含む。
【００５４】
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、２〜６の炭素および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有するラジカルを示し、いくつかの実施形態は２〜４個の炭素原子であり、いくつかの実施形態は２〜３個の炭素であり、いくつかの実施形態は２個の炭素を有する。アルキニルの例は、限定されるものではないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等を含む。用語「アルキニル」はジ−およびトリ−インを含む。
【００５５】
用語「アミノ」は基−ＮＨ２を示す。
【００５６】
用語「Ｃ１−６アルキルアミノ」はアミノラジカルに結合した１つのアルキルラジカルを示し、ここに、該アルキルラジカルは本明細書中に記載したのと同一の意味を有する。いくつかの例は、限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等を含む。いくつかの実施形態は「Ｃ１−２アルキルアミノ」である。
【００５７】
用語「アリール」は、環に炭素のみを有する６〜１２員の単環系または二環系を示し、ここで少なくとも１つの環が、芳香族である。例としては、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル、インダン−４−イル、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イルなどが挙げられる。
【００５８】
用語「アリールアルキル」は、さらにアリール基で置換された、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−等のようなＣ１−Ｃ４アルキレンを定義する。「アリールアルキル」の例はベンジル、フェネチレン等を含む。
【００５９】
用語「アリールカルボキサミド」は、アミド基の窒素に結合した単一のアリール基を示し、ここに、アリールは本明細書中に見出されるのと同一の定義を有する。その例はＮ−フェニルカルボキサミドである。
【００６０】
用語「アリールウレイル」は基−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−を示し、ここに、窒素の１つはアリールで置換されている。
【００６１】
用語「ベンジル」は基−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５を示す。
【００６２】
用語「二環」とは、２つの環炭素を共有し、したがって、縮合されたかまたは架橋されたいずれかの環を形成する２つのＣ４−７シクロアルキル基をいう。二環の例は、限定されるものではないが、ビシクロ［１，１，１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル等を含む。
【００６３】
用語「カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ」とはカルボン酸のＣ１−６アルキルエステルをいい、ここに、該アルキル基は本明細書中に定義された通りである。その例は、限定されるものではないが、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−イソ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−イソ−ペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシ等を含む。
【００６４】
用語「カルボキサミド」とは基−ＣＯＮＨ２をいう。
【００６５】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、カルボン酸基ともいわれる基−ＣＯ２Ｈを示す。
【００６６】
用語「シアノ」は基−ＣＮを示す。
【００６７】
用語「Ｃ４−７シクロアルケニル」は４〜７個の環炭素および少なくとも１つの二重結合を含有する非芳香族環を示し；いくつかの実施形態は４〜６個の炭素を含有し；いくつかの実施形態は４〜５個の炭素を含有し；いくつかの実施形態は４個の炭素を含有する。その例はシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等を含む。
【００６８】
用語「Ｃ３−１０シクロアルキル」は、３〜８個の炭素を含む飽和の単環ラジカル、二環ラジカル、または三環ラジカルを示し；いくつかの実施形態は、３〜７個の炭素を含み；いくつかの実施形態は、３〜６個の炭素を含み；いくつかの実施形態は、３〜５個の炭素を含み；いくつかの実施形態は、５〜７個の炭素を含み；いくつかの実施形態は、３〜４個の炭素を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどが挙げられる。
【００６９】
用語「Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル」はカルボニル基（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−）の炭素に結合した、本明細書中に記載されたＣ３−７シクロアルキル基を示す。Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル基の例は、限定されるものではないが、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル等を含む。
【００７０】
用語「Ｃ３−６シクロアルキレン」とは、３〜６個の炭素を含有する二価シクロアルキルラジカルをいい、ここに、シクロアルキルは前記定義の通りであり；いくつかの実施形態は３〜５個の炭素を含有し；いくつかの実施形態は３〜４個の炭素を含有する。いくつかの実施形態において、Ｃ３−６シクロアルキレン基は、同一の環炭素上に２つの結合基を有する。例えば：
【００７１】
【化１２】
0005389642.tif 000013
いくつかの実施形態において、Ｃ３−６シクロアルキレン基は異なる環炭素上に２つの結合基を有する。Ｃ３−６シクロアルキレン基の２つの基が異なる環炭素上にある場合、それらは相互に対してシスまたはトランスまたはその混合物であってよいと理解される。
【００７２】
用語「Ｃ２−８ジアルキルアミノ」は同一かまたは異なるＣ１−４アルキル基の２つで置換されたアミノを示し、ここに、アルキルラジカルは本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する。いくつかの例は、限定されるものではないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノ等を含む。いくつかの実施形態は「Ｃ２−４ジアルキルアミノ」である。
【００７３】
用語「Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」または「Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」は、アミド基に結合した、同一かまたは異なる２つのアルキル基を示し、ここに、アルキルは前記したのと同一の定義を有する。Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミドは以下の基：
【００７４】
【化１３】
0005389642.tif 000014
によって表すことができ、ここに、Ｃ１−４は前記したのと同一の定義を有する。ジアルキルカルボキサミドの例は、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミド等を含む。
【００７５】
用語「Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド」とは、以下：
【００７６】
【化１４】
0005389642.tif 000015
に示す基の１つをいい、ここに、Ｃ１−４は本明細書中に記載したのと同一の定義を有し、例えば、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等をいう。
【００７７】
用語「Ｃ２−８ジアルキルチオカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」または「Ｃ２−８ジアルキルチオカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」は、チオアミド基に結合した、同一かまたは異なる２つのアルキル基を示し、ここに、アルキルは本明細書中に記載したのと同一の定義を有する。Ｃ２−８ジアルキルチオカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）またはＣ２−８ジアルキルチオカルボキサミド（ｄｉａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）は以下：
【００７８】
【化１５】
0005389642.tif 000016
の基によって表すことができる。ジアルキルチオカルボキサミドの例は、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルチオカルボキサミド等を含む。
【００７９】
用語「ホルミル」とは、基−ＣＨＯをいう。
【００８０】
用語「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接結合した、前記定義のＣ１−６ハロアルキルを示す。その例は、限定されるものではないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等を含む。
【００８１】
用語「Ｃ１−６ハロアルキル」は本明細書中で定義されたＣ１−６アルキル基を示し、ここに、該アルキルは１つのハロゲンで置換され、ないしは充分に置換され、充分に置換されたＣ１−６ハロアルキルは式ＣｎＬ２ｎ＋１によって表すことができ、ここに、Ｌはハロゲンであって、「ｎ」は１、２、３、４、５または６であり；１個を超えるハロゲンが存在する場合、それらは同一かまたは異なってよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩよりなる群から選択され、好ましくはＦである。ハロアルキル基の例は、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等を含む。
【００８２】
用語「Ｃ１−６ハロアルキルカルボキサミド」は本明細書中に定義されたＣ１−６アルキルカルボキサミド基を示し、ここに、該アルキルは１つのハロゲンで置換され、〜は充分に置換され、式ＣｎＬ２ｎ＋１によって表され、ここに、Ｌはハロゲンであって、「ｎ」は１、２、３、４、５または６である。１個を超えるハロゲンが存在する場合、それらは同一かまたは異なってよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩよりなる群から選択され、好ましくはＦである。
【００８３】
用語「Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に結合したＣ１−６ハロアルキルラジカルを示し、ここに、該ハロアルキルラジカルは前記したのと同一の定義を有する。その例は、限定されるものではないが、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニル等を含む。
【００８４】
用語「Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に結合したＣ１−６ハロアルキルラジカルを示し、ここに、ハロアルキルは本明細書中に定義されたのと同一の定義を有する。その例は、限定されるものではないが、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル等を含む。
【００８５】
用語「Ｃ１−６ハロアルキルチオ」は硫黄に直接的に結合したＣ１−６ハロアルキルラジカルを示し、ここに、該ハロアルキルは本明細書中に記載したのと同一の意味を有する。その例は、限定されるものではないが、トリフルオロメチルチオ（すなわち、トリフルオロメチルスルファニルともいわれるＣＦ３Ｓ−）、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ等を含む。用語「ハロゲン」または「ハロ」はフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を示す。
【００８６】
用語「ヘテロアリール」は、単一の環、２つの縮合した環または３つの縮合した環であってよい芳香族環系を示し、ここに、少なくとも１つの環炭素は、限定されるものではないが、Ｏ、ＳおよびＮよりなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、ここに、該Ｎは必要に応じてＨ、Ｃ１−４アシルまたはＣ１−４アルキルで置換することができる。ヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ベンゾオキサゾニル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロリル、インドリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、3,4−ジヒドロ−2H-ベンゾ[1,4]オキサジン−7−イル、2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン-7-イル、2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル等を含む。他の例は、限定されるものではないが、表１、表２等中のものを含む。
【００８７】
用語「ヘテロ二環」は本明細書中に記載された非芳香族二環の環を示し、ここに、１、２または３個の環炭素は、限定されるものではないが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮＨよりなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、ここに、該窒素は必要に応じて置換することができ、および１または２の環炭素は必要に応じてオキソまたはチオオキソで置換することができ、したがって、一緒になって、各々、カルボニルまたはチオカルボニル基を形成する。ヘテロ二環基の例は、限定されるものではないが、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル等を含む。
【００８８】
用語「複素環」は、3〜12員の単環式非芳香環系または二環式非芳香環系を示し、少なくとも１個の環原子は、ヘテロ原子である。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子は、限定されるものではないが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨよりなる群から選択され、ここに、Ｎは必要に応じて本明細書中で記載されたように置換することができ、いくつかの実施形態においては、該窒素は必要に応じてＣ１−４アシルまたはＣ１−４アルキルで置換され、環炭素原子は必要に応じてオキソまたはチオオキソで置換され、したがって、カルボニルまたはチオカルボニル基を形成する。該複素環基はいずれかの利用可能な環原子、例えば、環炭素、環窒素等に付着／結合することができる。該複素環基は３−、４−、５−、６−または７−員含有環である。複素環基の例は、限定されるものではないが、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モリホリン−４−イル、ピペルジン−１−イル、ピペルジン−２−イル、ピペルジン−３−イル、ピペルジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イル、チオモルホリン−４−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル等を含む。
【００８９】
用語「ヒドロキシル」とは基−ＯＨをいう。
【００９０】
用語「ニトロ」とは基−ＮＯ２をいう。
【００９１】
本明細書中で用いるように、用語「オキソ」は置換基＝Ｏをいい、従って、炭素がオキソ基によって置換された場合、該炭素およびオキソから一緒になって由来する新しい基はカルボニル基である。
【００９２】
用語「フェノキシ」とは基Ｃ６Ｈ５Ｏ−をいう。
【００９３】
用語「フェニル」とは基Ｃ６Ｈ５−をいう。
【００９４】
用語「スルホン酸」とは基−ＳＯ３Ｈをいう。
【００９５】
用語「チオール」は基−ＳＨを示す。
【００９６】
（本発明の化合物）
本発明の１つの態様は、式（Ｉａ）：
【００９７】
【化１６】
0005389642.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｖ、Ｗ、ＱおよびＺは本明細書中におけるのと同一の定義を有する（前記および後記））
で示される特定の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、水和物または溶媒和物に関する。
【００９８】
本発明の１つの態様は、式（Ｉａ）に示されるような特定の化合物に関し：
Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１−１２アシル、カルボ−Ｃ１−１２−アルコキシ、またはＣ（＝Ｏ）Ｏ−アシルであり、ここでＣ１−１２アシル、カルボ−Ｃ１−１２−アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アシルは、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、およびフェニルからなる群より独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載されるような式（Ｉａ）の化合物に関し、その化合物は、単離される。
【０１００】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載されるような式（Ｉａ）の化合物に関し、その化合物は、個体の身体外で単離される。
【０１０１】
いくつかの実施形態において，本発明は、本明細書中に記載されるような式（Ｉａ）の化合物に関し、その化合物は、個体の身体外で単離される。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）の単離された化合物は、約０．１％、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９８％、または約９９％よりも高い純度を有する。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載されるような式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、水和物、溶媒和物、またはＮ−オキシドに関する。
【０１０３】
別々の実施形態の関係で明瞭性のために記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供することもできる。逆に、単一実施形態の関係で簡単のために記載される本発明の種々の特徴は、別々か、またはいずれかの適当なサブコンビネーションで提供することもできる。本明細書中に記載された上位概念の化学式［例えば、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、等］内に含まれる変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｖ、Ｗ、Ｑ、Ｚなど）によって表される化学基に関連する実施形態の全ての組合せは、あたかも、そのような組合せが、安定な化合物（すなわち、単離され、特徴付けされ、生物学的活性について試験できる化合物）をもたらす化合物を含む程度に、明示的に開示されているように、本発明によって具体的に含まれる。さらに、そのような変数を記載する実施形態にリストされた化学基の全てのサブコンビネーション、ならびに本明細書中に記載された使用および医学的適応症の全てのサブコンビネーションもまた、そのような化学基のサブコンビネーションおよび使用および医学的適応症のサブコンビネーションの各々が明示的に本明細書中に開示されているように本発明によって具体的に含まれる。
【０１０４】
本発明中で用いるように、「置換された」は、化学基の少なくとも１つの水素原子が非水素置換基または基によって置き換えられ、該非水素置換基または基が一価または二価でありえることを示す。該置換基または基が二価である場合、この基はもう１個の置換基または基でさらに置換されると理解される。化学基が、ここに、「置換されている」場合、それは置換の充分な原子化までを有することができる；例えば、メチル基は１、２または３個の置換基によって置換することができ、メチレン基は１、または２個の置換基によって置換することができ、フェニル基は１、２、３、４または５個の置換基によって置換することができ、ナフチル基は１、２、３、４、５、６または７個の置換基によって置換することができる。同様に、「１以上の置換基で置換された」とは、該基によって物理的に許容される置換基の合計数までの、１つの置換基での基の置換をいう。さらに、基が１を超える基で置換されている場合、それらは同一とすることができ、あるいはそれらは異なるものとすることができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体などのような互変異性体形態を含むこともできる。互変異性体形態は、適当な置換によって、平衡とすることができるか、または１つの形態へ立体的にロックすることができる。種々の互変異性体形態は本発明の化合物の範囲内にあることが理解される。
【０１０６】
本発明の化合物は、中間体および／または最終化合物で起こる原子の全ての同位体も含むことができる。同位体は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体はジュウテリウム、およびトリチウムを含む。
【０１０７】
本発明の化合物は１以上のキラル中心を有してもよく、従って、エナンチオマーおよび／またはジアスレテオマーとして存在することができることが理解され、認識される。本発明は、限定されるものではないが、ラセミ体を含めば、全てのそのようなエナンチオマー、ジアステレオマーおよびその混合物まで拡大され、それを含むと理解される。従って、本発明のいくつかの実施形態は、Ｒエナンチオマーである本発明の化合物に関する。さらに、本発明のいくつかの実施形態は、Ｓエナンチオマーである本発明の化合物に関する。１を超えるキラル中心が存在する例において、本発明のいくつかの実施形態は、ＲＳまたはＳＲエナンチオマーである化合物を含む。さらなる実施形態において、本発明の化合物はＲＲまたはＳＳエナンチオマーである。本発明の化合物は、特に断りのない限り、あたかも各々が提供される構造でもって個々に命名されるように、全ての可能な個々のエナンチオマーおよびその混合物を表すことを意図すると理解される。
【０１０８】
本発明のいくつか実施形態は、以下の式（Ｉｃ）：
【０１０９】
【化１７】
0005389642.tif 000018
に示される特定の化合物に関し、
式中、式（Ｉｃ）の各変数は、本明細書で上記および下記に説明されたものと同じ意味を有する。
【０１１０】
本発明のいくつか実施形態は、式（Ｉｅ）：
【０１１１】
【化１８】
0005389642.tif 000019
に示される特定の化合物に関し、
式中、式（Ｉｅ）の各変数は、本明細書で上記および下記に説明されたものと同じ意味を有する。
【０１１２】
いくつか実施形態において、Ｖは、Ｏである。
【０１１３】
本発明のいくつか実施形態は、式（Ｉｇ）：
【０１１４】
【化１９】
0005389642.tif 000020
に示される特定の化合物に関し、
式中、式（Ｉｇ）の各変数は、本明細書で上記および下記に説明されたものと同じ意味を有する。
【０１１５】
いくつか実施形態において、Ｗは、Ｃ１−３アルキルおよびオキソよりなる群から独立して選択される１個から２個の置換基で必要に応じて置換された−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１１６】
いくつか実施形態において、Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１１７】
いくつか実施形態において、Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１１８】
本発明のいくつか実施形態は、式（Ｉｉ）：
【０１１９】
【化２０】
0005389642.tif 000021
に示される特定の化合物に関し、
式中、式（Ｉｉ）の各変数は、本明細書で上記および下記に説明されたものと同じ意味を有する。
【０１２０】
いくつか実施形態において、Ｚは、存在しない。
【０１２１】
本発明のいくつか実施形態は、式（Ｉｋ）：
【０１２２】
【化２１】
0005389642.tif 000022
に示される特定の化合物に関し、
式中、式（Ｉｋ）の各変数は、本明細書で上記および下記に説明されたものと同じ意味を有する。
【０１２３】
いくつか実施形態において、Ｚは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１２４】
いくつか実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１２５】
いくつか実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３である。
【０１２６】
いくつか実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【０１２７】
Ｒ１がＨである場合、互変異性体が可能であることは理解される。ピラゾール類が種々の互変異性形態で存在し得ることは、当該分野において十分に理解および認識される。２つの可能な互変異性形態は、以下：
【０１２８】
【化２２】
0005389642.tif 000023
に示される。
【０１２９】
互変異性形態はまた、各々表示された互変異性体について対応する命名を有し得ることが、さらに理解され、例えば、式（Ｉｍ）および式（Ｉｎ）におけるピラゾール−３−イル基は、それぞれ一般化学名１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび２Ｈ−ピラゾール−３−イルにより示され得る。したがって、本発明は、全ての互変異性体および種々の命名表示を含む。
【０１３０】
いくつか実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
【０１３１】
いくつか実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンである。
【０１３２】
いくつか実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【０１３３】
いくつか実施形態において、Ｑは、−ＮＲ４ａＲ４ｂである。
【０１３４】
本発明のいくつか実施形態は、式（Ｉｐ）：
【０１３５】
【化２３】
0005389642.tif 000024
に示される特定の化合物に関し、
式中、式（Ｉｐ）の各変数は、本明細書で上記および下記に説明されたものと同じ意味を有する。
【０１３６】
いくつか実施形態において、Ｒ４ａは、Ｈである。
【０１３７】
本発明のいくつか実施形態は、式（Ｉｒ）：
【０１３８】
【化２４】
0005389642.tif 000025
に示される特定の化合物に関し、
式中、式（Ｉｒ）の各変数は、本明細書で上記および下記に説明されたものと同じ意味を有する。
【０１３９】
いくつか実施形態において、Ｒ４ａは、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルイミノ、Ｃ１−６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、およびフェニルよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で各々必要に応じて置換されたＣ１−１２アシル、またはカルボ−Ｃ１〜１２−アルコキシである。
【０１４０】
いくつか実施形態において、Ｒ４ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、各々は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、およびフェニルよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１４１】
いくつか実施形態において、
Ｒ４ａは、Ｈであり；
Ｒ４ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、およびフェニルよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１４２】
いくつか実施形態において、
Ｒ４ａは、Ｈであり；
Ｒ４ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、およびフェニルよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０１４３】
いくつか実施形態において、Ｑが、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、ピペリジン−４−イルアミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−シクロプロピル、チアゾール−２−イルアミノ、６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮよりなる群から選択される。
【０１４４】
いくつか実施形態において、Ｑは、−ＯＲ４ｃである。
【０１４５】
本発明のいくつか実施形態は、式（Ｉｔ）：
【０１４６】
【化２５】
0005389642.tif 000026
に示される特定の化合物に関し、
式中、式（Ｉｔ）の各変数は、本明細書で上記および下記に説明されたものと同じ意味を有する。
【０１４７】
いくつか実施形態において、Ｒ４ｃは、Ｈである。
【０１４８】
いくつか実施形態において、Ｒ４ｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１２アシル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、それらの各々は、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、スルホンアミドおよびフェニルよりなる群から独立して選択される。
【０１４９】
いくつか実施形態において、Ｒ４ｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、およびヘテロシクリルよりなる群から独立して選択される１個から２個の置換基で各々必要に応じて置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−１２アシル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。
【０１５０】
いくつか実施形態において、Ｑは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−モルホリン−４−イル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピロリジン−１−イル、または１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシである。
【０１５１】
いくつか実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
【０１５２】
いくつか実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。
【０１５３】
いくつか実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。
【０１５４】
いくつか実施形態において、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈである。
【０１５５】
いくつか実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、およびＣ１−６ハロアルキルよりなる群から独立して選択される置換基で各々必要に応じて置換されたアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはヘテロアリールである。
【０１５６】
いくつか実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、およびＣ１−６ハロアルキルよりなる群から独立して選択される置換基で各々必要に応じて置換されたフェニル、シクロプロピル、またはヘテロアリールである。
【０１５７】
いくつか実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、およびＣ１−６ハロアルキルよりなる群から独立して選択される置換基で各々必要に応じて置換されたフェニル、シクロプロピル、またはイソオキサゾリルである。
【０１５８】
いくつか実施形態において、Ｒ８は、−ＣＨ３、Ｂｒ、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣＦ３、およびシアノよりなる群から独立して選択される置換基で各々必要に応じて置換されたフェニル、シクロプロピル、またはイソオキサゾリルである。
【０１５９】
いくつか実施形態において、Ｒ８は、５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、３−ブロモ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−シアノ−フェニル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される。
【０１６０】
いくつか実施形態において、Ｒ８は、ヘテロアリールである。
【０１６１】
いくつか実施形態において、ヘテロアリールは、５員環ヘテロアリール、例えば、表１：
【０１６２】
【化２６】
0005389642.tif 000027
に示されるような５員環ヘテロアリールであり、
この５員環ヘテロアリールは、環の任意の利用できる位置にて結合され、例えば、イミダゾリル環は、環窒素の１つ（すなわち、イミダゾール−１−イル基）または環炭素の１つ（すなわち、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基またはイミダゾール−５−イル基）にて結合され得る。
【０１６３】
いくつか実施形態において、ヘテロアリールは、６員環ヘテロアリールであり、例えば、表２：
【０１６４】
【化２７】
0005389642.tif 000028
に示されるような６員環ヘテロアリールであり、
このヘテロアリール基は、任意の環炭素にて結合される。
【０１６５】
本発明のいくつか実施形態は、式（ＩＩａ）：
【０１６６】
【化２８】
0005389642.tif 000029
に示される特定の化合物に関し、式中：
Ｗは、Ｃ１−３アルキルおよびオキソよりなる群から独立して選択される１個から２個の置換基で必要に応じて置換された−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｑは、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、ピペリジン−４−イルアミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−シクロプロピル、チアゾール−２−イルアミノ、６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮよりなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ８は、５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、３−ブロモ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−シアノ−フェニル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される。
【０１６７】
本発明のいくつか実施形態は、式（ＩＩａ）に示される特定の化合物に関し、式中：
Ｗは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｑは、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＣＨ３、ピペリジン−４−イルアミノ、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｆ、１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イルアミノ、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−シクロプロピル、チアゾール−２−イルアミノ、６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ、１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮよりなる群から選択され；
Ｒ１は、ＣＨ３−であり；
Ｒ３は、Ｈ、またはＣｌであり；
Ｒ８は、５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、３−ブロモ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−シアノ−フェニル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される。
【０１６８】
本発明のいくつか実施形態は、式（ＩＩａ）に示される特定の化合物に関し、式中：
Ｗは、Ｃ１−３アルキルおよびオキソよりなる群から独立して選択される１個から２個の置換基で必要に応じて置換された−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｑは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−モルホリン−４−イル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピロリジン−１−イル、または１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシであり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ８は、５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、３−ブロモ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−シアノ−フェニル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される。
【０１６９】
本発明のいくつか実施形態は、式（ＩＩａ）に示される特定の化合物に関し、式中：
Ｗが、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｑが、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−モルホリン−４−イル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピロリジン−１−イル、または１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシであり；
Ｒ１が、ＣＨ３−であり；
Ｒ３が、Ｈ、またはＣｌであり；
Ｒ８が、５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、３−ブロモ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−ブロモ−フェニル、３−シアノ−フェニル、およびシクロプロピルよりなる群から選択される。
【０１７０】
いくつか実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【０１７１】
【化２９】
0005389642.tif 000030
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物以外であり、式中：
Ｖ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ３０であり；
Ｗ２は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、およびオキソよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１−４アルキレンであるか；あるいはＷは、存在せず；
Ｘ２は、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）であるか、または存在せず；
Ｙ２は、Ｏ、ＮＲ３１であるか、または存在せず；
Ｚ２は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の置換基で各々必要に応じて置換されたＣ１−４アルキレン、またはＣ３−６シクロアルキレンであるか；あるいはＺは、存在せず；
Ｒ２１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−７シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドよりなる群から選択され；
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルよりなる群から選択され；このＣ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド基、Ｃ３−７シクロアルキル基、ヘテロアリール基およびフェニル基の各々が、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２４は、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−１２アシルオキシ、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびスルホンアミドよりなる群から各々独立して選択される置換基で各々必要に応じて置換された二環式複素環、複素環、またはヘテロアリールであり；このＣ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、およびヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、およびフェニルよりなる群から各々独立して選択される置換基で各々必要に応じて置換され；
Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、Ｈ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルよりなる群から各々独立して選択され；
Ｒ２８は、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で各々必要に応じて置換されたＣ１−８−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいは２つの隣接する置換基はこのアリールまたはこのヘテロアリールと一緒になって、１個から２個の酸素原子を任意に含み、かつＦ、ＣｌまたはＢｒで必要に応じて置換された、Ｃ５−７シクロアルキルを形成し；このＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルが、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロよりなる群から独立して選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基で各々必要に応じて置換されており；
Ｒ２９、Ｒ３０、およびＲ３１は、各々独立してＨまたはＣ１−８アルキルである。
【０１７２】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の表から選択される１つ以上の化合物の全ての組み合わせを含む：
【０１７３】
【表１−１】
0005389642.tif 000031
【０１７４】
【表１−２】
0005389642.tif 000032
【０１７５】
【表１−３】
0005389642.tif 000033
【０１７６】
【表１−４】
0005389642.tif 000034
【０１７７】
【表１−５】
0005389642.tif 000035
【０１７８】
【表１−６】
0005389642.tif 000036
【０１７９】
【表１−７】
0005389642.tif 000037
【０１８０】
【表１−８】
0005389642.tif 000038
【０１８１】
【表１−９】
0005389642.tif 000039
【０１８２】
【表１−１０】
0005389642.tif 000040
【０１８３】
【表１−１１】
0005389642.tif 000041
【０１８４】
【表１−１２】
0005389642.tif 000042
【０１８５】
【表１−１３】
0005389642.tif 000043
【０１８６】
【表１−１４】
0005389642.tif 000044
【０１８７】
【表１−１５】
0005389642.tif 000045
さらに、式（Ｉａ）およびそれからの関連する式のような、本発明の個々の化合物および化学物質の上位概念は、その全ての薬学的に許容できる塩、溶媒和物、および特に水和物を含む。
【０１８８】
本発明は、本明細書中に開示された各化合物および上位概念式の各ジアステレオマー、各エナンチオマーおよびその混合物を、まさにあたかもそれらが、各々、個々に、各キラル原子、例えば炭素についての具体的な立体化学表示でもって開示されるように含むと理解される。個々の異性体の分離（例えば、キラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー混合物の再結晶など）または個々の異性体の選択的合成（例えば、エナンチオマーの選択的合成など）は、当業者に周知である種々の方法の適用によって達成される。
【０１８９】
本発明の式（Ｉａ）の化合物は、図１〜８中の一般的な合成スキーム、ならびに当業者によって用いられる関連する公開された文献の手順に従って調製することができる。これらの反応についての例示的な試薬および手順は、後に、実施例で出現する。保護および脱保護は当該分野で一般的に知られた手順によって行うことができる（例えば、ここに引用してその全体を援用するＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９［Ｗｉｌｅｙ］参照）。
【０１９０】
（適応症および処置の方法）
本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａレセプター活性のモジュレーターについてのこれまでの有益な使用に加えて、本明細書中に開示される化合物は、いくつかのさらなる疾患および障害の処置において、そしてその症状の緩和で有用であると考えられる。限定されるものではなく、これらは以下のものを含む：
１．抗血小板療法（血小板凝集に関連する疾患）：
抗血小板剤（抗血小板）は種々の疾患について記載されている。例えば、冠動脈病においては、それらは、閉塞性血餅（たとえば、冠動脈血栓）を発生する危険性がある患者において心筋梗塞または発作を予防するのを助けるために用いられる。
【０１９１】
心筋梗塞（心臓発作）においては、心臓の筋肉は冠動脈血管における閉塞の結果として充分な酸素が豊富な血液を受け取らない。発作が進行しているか、またはその直後に（好ましくは３０分以内に）摂取すれば、抗血小板は心臓に対する損傷を低下させることができる。
【０１９２】
一過性の虚血性発作（「ＴＩＡ」または「ミニ−発作」）は、動脈を通っての減少した血流による、通常、血餅の閉塞による脳への酸素流動の短い遮断である。抗血小板薬物は、ＴＩＡを予防するにおいて効果的であることが判明している。
【０１９３】
狭心症は、心臓のいくつかの部分への不適切な酸素が豊富な血液の流動（虚血症）によって引き起こされる、一時的かつしばしば再発する胸の痛み、圧迫また  は不快である。狭心症を持つ患者においては、抗血小板療法は狭心症の効果、および心筋梗塞の危険性を低下させることができる。
【０１９４】
発作は、通常、血餅による大脳血管の閉塞による、脳が酸素の豊富な血液を充分に受け取らない事象である。高い危険性の患者においては、規則的に抗血小板剤を摂取することは、最初のまたは第二の発作を引き起こす血餅の形成を妨げることが判明している。
【０１９５】
血管形成術は、血餅による動脈閉鎖を開放するのに用いられるカテーテルベースの技術である。この手順の直後にステンティングを行って動脈を開放したままとするか否かに関わらず、抗血小板剤は該手順に続いてさらなる血餅を形成する危険性を低下させることができる。
【０１９６】
冠動脈バイパス外科処置は、動脈または静脈を身体中の他の箇所から採取し、ブロックされた冠動脈に移植し、閉塞の周り、および新たに付着された血管を通じて血液経路を再度形成する外科的手順である。該手順の後、抗血小板は二次的な血餅の危険性を低下させることができる。
【０１９７】
心房細動は維持された不規則な心臓のリズムの最も普通のタイプ（不整脈）である。心房細動は毎年約２００万の米国人に影響する。心房細動においては、心房（心臓の上方の房）は、電気的信号を迅速に発し、これはそれらが通常に接触するよりはむしろ振動させる。その結果は、異常に早くかつかなり不規則な拍動である。心房細動のエピソード後に投与した場合、抗血小板剤は、心臓に形成され、脳に移動する血餅（塞栓）の危険性を低下させることができる。
【０１９８】
５−ＨＴ２Ａレセプターは、血管の平滑筋で発現され、活性化された血小板によって分泌される５−ＨＴは、血管収縮ならびに血餅形成の間におけるさらなる血小板の活性化を引き起こす。５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは血小板凝集を阻害し、したがって、抗血小板療法としての潜在的処置であるという証拠がある（Ｓａｔｉｍｕｒａ，Ｋ，ら，Ｃｌｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００２  Ｊａｎ．２５（１）；２８−３２；およびＷｉｌｓｏｎ，Ｈ．Ｃら，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １９９１年９月２日；６６（３）：３５５−６０参照）。
【０１９９】
５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、例えば、跛行または末梢動脈病ならびに心血管合併症（Ｂｒ．Ｎｅｄ．Ｊ．２９８：４２４−４３０，１９８９参照）、動脈血栓（Ｐａｗｌａｋ，Ｄ．ら  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅａｒｃｈ  ９０：２５９−２７０，１９９８参照）、アテローム性動脈硬化症（Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．ら  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １６８：２３−３１，２００３参照）、セロトニンによって引き起こされた血管収縮（Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ｔ．およびＣｈｉｂａ．Ｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２６：５０３−５１０，１９９５参照）、血管形成術またはステント設置後の動脈の再狭窄（Ｆｕｊｉｔａ，Ｍ．らＡｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１４５：ｅ１６  ２００３参照）を処置するのに用いることができる。それは、単独で、または血栓溶解療法、例えば、ｔＰＡ（Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｔ．らＨａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ３０：３２１−３３２，２０００参照）と組み合わせて用いて、ＭＩまたは虚血症後心筋不全後の心臓保護（Ｍｕｔｏ，Ｔ．ら  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７２：１１９−１３２，２００５参照）または経皮冠動脈介入の間における虚血性負傷からの保護（Ｈｏｒｉｂｅ，Ｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６８：６８−７２，２００４参照）などを提供することもでき、これは、それに由来する合併症も含む。
【０２００】
５−ＨＴ２Ａインバースアンタゴニストは患者において循環アジポネクチンを増加させることができ、これは、それらが、アジポネクチンに関連する適応症、例えば、心筋虚血症再灌流負傷およびアテローム性動脈硬化症に対して患者を保護するのにも有用であろうことを示唆する（Ｎｏｍｕｒａ，Ｓｈｏｓａｋｕ，らＢｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ２００５，１６，４２３−４２８参照）。
【０２０１】
本明細書中で開示された５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、例えば、限定されるものではないが、前記した適応症において凝集する血小板の血管収縮産物に拮抗することによって、抗血小板療法を必要とする患者に対してミクロ循環の有益な改良を提供する。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者において血小板凝集を低下させる方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者において冠動脈病、心筋梗塞、一過性の虚血性発作、狭心症、発作、心房細動、または前記のもののいずれかの症状を処置する方法を提供する。
【０２０２】
さらなる実施形態において、本発明は、危険性が存在する時点において、本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、血管形成術または冠動脈バイパス外科処置患者、または心房細動に罹患した患者において血餅形成の危険性を低下させる方法を提供する。
【０２０３】
本発明の１つの態様は、本明細書中に開示されるような本発明の化合物と組み合わせて使用される、血小板凝集の病態生理学に関連する適応症を処置するための医薬剤を提供する。したがって、本発明の化合物は、単独か、あるいは一緒かまたは別個のいずれかで投与される他の医薬剤（例えば、トロンボキサンＡ２ブロッカー（アスピリンなど）、およびＡＤＰ媒介性血小板凝集インヒビター（チクロピジン、クロピドグレルなど））と組み合わせて使用され得る。
【０２０４】
２．喘息
５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン）は急性喘息の病態生理学に関連付けられてきた（Ｃａｚｚｏｌａ，Ｍ．およびＭａｔｅｒａ，Ｍ．Ｇ．，ＴＩＰＳ，２０００，２１，１３；ならびにＤｅ  Ｂｉｅ，Ｊ．Ｊ．ら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，１２４，８５７−８６４参照）。本明細書中で開示された本発明の化合物は喘息の処置およびその症状の処置で有用である。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者において喘息を処置する方法を提供する。さらなる実施形態において、本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者において喘息の症状を処置する方法が提供される。
【０２０５】
３．興奮
興奮は、敵意、極端な刺激、貧弱な衝撃制御、緊張および非協調性を含めたある範囲の症状を伴うよく認識された挙動症候群である（Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ  Ｊ，およびＢｉｌｌｉｇ，Ｎ．，（１９８６），Ａｇｉｔａｔｅｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｌｄｅｒｌｙ．Ｉ．Ａ  Ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ  ３４（１０）：７１１−７２１参照）。
【０２０６】
興奮は、老人において通常に起こり、神経系の変性疾患であるアルツハイマー病、レビー小体病、パーキンソン病およびハンチントン病によって、および脳において多発性発作によって引き起こされ、認知症を誘導しかねない、発作、または多発性−梗塞認知症のような血管に影響する疾患によって引き起こされたもののような認知症をしばしば伴う。アルツハイマー病はすべての認知症のほぼ５０〜７０％を占める（Ｋｏｓｓ  Ｅ，ら，（１９９７），Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ａｇｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ  Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ．Ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ  Ａｓｓｏｃ  Ｄｉｓｏｒｄ  １１（ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ４５−Ｓ５０参照）。
【０２０７】
６５歳以上の人の見積もって５パーセント、および８０歳以上の人の２０パーセントまでが認知症に罹っており；これらの罹患者のうち、ほぼ半分が興奮、徘徊および暴力の爆発のような挙動の乱れを呈する。
【０２０８】
興奮した挙動は、認識的に無傷な老齢な人において、および認知症以外の精神病性障害を持つ人によっても発現され得る。
【０２０９】
興奮は、看護施設および他の援助ケア状況においてハロペリドールのような抗精神病投薬でしばしば処置される。脳中の５−ＨＴ２Ａレセプターにおいて作用する剤は、アルツハイマー認知症を含めた、患者における興奮を低下させる効果を有するという証拠が出現している（Ｋａｔｚ，Ｉ．Ｒ．，ら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９９年２月，６０（２）：１０７−１１５：およびＳｔｒｅｅｔ，Ｊ．Ｓ．，ら，Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０００年１０月．，５７（１０）：９６８−９７６参照）。
【０２１０】
本明細書中で開示された本発明の化合物は、興奮、およびその症状を処置するのに有用である。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、そのような処置を必要とする患者において興奮を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、興奮は認知症以外の精神病性障害によるものである。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、認知症にかかった患者において興奮、またはその症状を処置する方法を提供する。そのような方法のいくつかの実施形態において、認知症は、神経系の変性疾患、例えば、限定されるものではないが、アルツハイマー病、レビー小体病、パーキンソン病およびハンチントン病、または限定されるものではないが、発作および多発性−梗塞認知症を含めた血管に影響する疾患による認知症によるものである。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、そのような処置を必要とする患者において、興奮、またはその症状を処置する方法が提供され、ここに、該患者は認識的に無傷の老齢の患者である。
【０２１１】
４．精神分裂症および他の障害の処置におけるハロペリドールに対するアドオン式療法
精神分裂症は、通常、初期の成人時代に最初に出現し、多数の特徴、精神病症状、進行、相発生、およびこれまでに達成された最高レベル未満の領域における社会的挙動および専門能力の劣化によって特徴付けられる未知起源の精神病理学的障害である。特徴的な精神病症状は、思考概念（複数の、断片的、支離滅裂、受け入れがたい、または単純に妄想的な内容または迫害の概念）の、および精神性（協調の喪失、想像の飛躍、理解不能までの支離滅裂）の障害、ならびに認識性（幻覚）の、感情（浅薄な感情、または不適切な感情）の、自己−認識の、意図および衝撃の、人間の間の関係の障害、および最後に、（カタトニーのような）精神運動障害である。他の症状もまたこの障害に関連付けられている（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ参照）。
【０２１２】
ハロペリドール（ハルドール）は優れたドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストである。それは急性精神分裂症症状について広く記載されており、精神分裂症の正の症状で非常に効果的である。しかしながら、ハルドールは精神分裂症の負の症状に対しては効果的でなく、現実には、負の症状ならびに認識機能不全を誘導し得る。本発明のいくつかの方法によると、ハルドールと同時に５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを加えると、負の症状に対するその誘導効果を低下させ、または排除し、および患者の次の精神分裂症事象までの再発を遅延させつつ、正の症状に対するその効果を喪失することなく、ハルドールのより低い用量を用いる能力を含めた利益を提供する。
【０２１３】
ハロペリドールは、種々の行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、精神病（器質性およびＮＯＳ）、精神病性障害、精神病、精神分裂症（急性、慢性およびＮＯＳ）の処置に使用される。さらなる用途は、幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、ならびに化学療法および化学療法抗体に由来する悪心および嘔吐の処置を含む。本明細書に開示された５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストをハロペリドールと共に投与することもまた、これらの適応症における利点を提供する。
【０２１４】
いくつか実施形態において、本発明は、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび本明細書に開示された５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを患者に投与することを含む、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、精神病（器質性およびＮＯＳ）、精神病性障害、精神病、精神分裂症（急性、慢性およびＮＯＳ）を処置するための方法を提供する。
【０２１５】
いくつか実施形態において、本発明は、ハロペリドールおよび本明細書に開示された５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを患者に投与することを含む、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、精神病（器質性およびＮＯＳ）、精神病性障害、精神病、精神分裂症（急性、慢性およびＮＯＳ）を処置するための方法を提供する。
【０２１６】
いくつか実施形態において、本発明は、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび本明細書に開示された５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを患者に投与することを含む、幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、または化学療法もしくは化学療法抗体に由来する吐き気および嘔吐を処置するための方法を提供する。
【０２１７】
いくつか実施形態において、本発明は、ハロペリドールおよび本明細書に開示された５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを患者に投与することを含む、幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、または化学療法もしくは化学療法抗体に由来する吐き気および嘔吐を処置するための方法を提供する。
【０２１８】
さらなる実施形態において、本発明は、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび本明細書に開示された５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを患者に投与することを含む、処置を必要とする患者における精神分裂症を処置するための方法を提供する。好ましくは、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストは、ハロペリドールである。
【０２１９】
ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストの投与は、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストの投与と同時であり得るか、またはそれらは、異なる時間にて投与され得る。ハロペリドールの有害作用を最も効果的に低減または排除するための適切な投薬レジメンを、当業者は容易に判定し得る。いくつか実施形態において、ハロペリドールおよび５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、単一投薬形態で投与され、他の実施形態において、それらは、別個の投薬形態で投与される。
【０２２０】
本発明はさらに、本明細書に開示された５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを患者に投与することを含む、精神分裂症に罹患している患者に対するハロペリドールの投与により誘導された精神分裂症の負の症状を軽減する方法を提供する。
【０２２１】
５．睡眠障害
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｌｅｅｐ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ’ｓ  ２００２  Ｓｌｅｅｐ  Ｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｐｏｌｌにおいては、調査した成人のうち、過去１年において１週間当たり少なくとも数夜の不眠症の１以上の症状を経験した者が半分を超えている（５８％）と報告されている。さらに、１０人中約３人（３５％）が、彼らは毎晩またはほとんど毎晩不眠症−様症状を経験している。
【０２２２】
正常な睡眠サイクルおよび睡眠構成は、種々の器官的原因ならびに環境の影響によって破壊され得る。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓによると、８０を超える睡眠障害が認められている。これらのうち、本発明の化合物は、例えば、以下の睡眠障害のいずれか１以上で効果的である（ＩＣＳＤ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｃｏｄｉｎｇ  Ｍａｎｕａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｍｉｔｔｅｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９０）：
Ａ．睡眠異常
ａ．内在因性睡眠障害：
精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、むづむづ脚症候群、および特定不能の内在因性睡眠障害。
【０２２３】
ｂ．外在因性睡眠障害：
不適切な睡眠衛生、環境因性睡眠障害、高地不眠症、適応性睡眠障害、睡眠不足症候群、しつけ不足睡眠障害、入眠時関連障害、夜間摂食（飲水）症候群、睡眠薬依存性睡眠障害、睡眠薬依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物起因性睡眠障害および特定不能の外在因性睡眠障害。
【０２２４】
ｃ．概日リズム睡眠障害：
時間帯域変化（ジェット時差）症候群、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠・覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒症候群および特定不能の概日リズム睡眠障害。
【０２２５】
Ｂ．睡眠時随伴症
ａ．覚醒障害：
錯乱性覚醒、睡眠時遊行症および夜驚症。
【０２２６】
ｂ．睡眠覚醒移行障害：
律動性運動障害、睡眠時ひきつけ、寝言および夜間下肢こむらがえり。
【０２２７】
Ｃ．医学的／精神病学的障害に関連する睡眠障害
ａ．精神的障害関連：
精神病、気分障害、不安性障害、恐慌性障害およびアルコール症。
【０２２８】
ｂ．神経学的障害関連：
脳変性障害、認知症、パーキンソン症候群、致死性家族性不眠症、睡眠関連癲癇、睡眠時癲癇性発作波重積および睡眠関連頭痛
ｃ．他の医学的障害関連：
嗜眠病、夜間心虚血、慢性閉塞性肺疾患、睡眠関連喘息、睡眠関連胃食道逆流、消化性潰瘍病、結合組織炎症候群、骨関節炎、慢性関節リウマチ、線維筋痛症および外科処置後。
【０２２９】
睡眠剥奪の影響は過剰な日中眠気よりも大きい。慢性不眠症は、ストレス、不安、抑うつおよび医学的疾患の上昇したレベルを報告する（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｓｏｍｍｎｉａ  Ｆａｃｔｓ  Ｓｈｅｅｔ，Ｏｃｔ．１９９５）。予備的な証拠は、睡眠の有意な喪失を引き起こす睡眠障害を有することは、免疫抑制、高血圧、心臓不整脈、発作、および心筋梗塞のような心血管合併症、危うくなったグルコース耐性、増大した肥満および代謝症候群による感染に対する増大した罹患性に寄与し得ることを示唆する。本発明の化合物は、睡眠の質を改良することによってこれらの合併症を予防しまたは軽減するのに有用である。
【０２３０】
睡眠障害の大部分に対する最も普通のクラスの投薬はベンゾジアゼピンであるが、ベンゾジアゼピンの有害な作用のプロフィールは日中沈静、減少した運動協調、および認識損傷を含む。さらに、１９８４年におけるＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｓｌｅｅｐｉｎｇ  Ｐｉｌｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｓｏｍｎｉａは、薬物含有、依存性、逃避およびリバウンド不眠症に対して起こった関心のため、４〜６週間を超えてのそのような沈静睡眠薬の使用を思いとどませる指針を開発した。従って、より効果的であって、および／または現在使用されているものよりも副作用が少ない、不眠症の処置に対して薬理学的薬剤を有するのが望ましい。さらに、ベンゾジアゼピンは睡眠を誘導するのに用いられるが、睡眠の維持、睡眠の定着または徐波睡眠に対してほとんどないしは全く効果を有しない。従って、睡眠維持障害は現在はあまり処置されていない。
【０２３１】
本発明の化合物がそうであるような同様な作用機構の薬剤での臨床試験は、正常な健康的なボランティアならびに睡眠障害および気分障害を持つ患者において客観的睡眠パラメーターおよび主観的睡眠パラメーターに対して有意な改善を示した［Ｓｈａｒｐｌｅｙ  ＡＬら、Ｓｌｏｗ  Ｗａｖｅ  Ｓｌｅｅｐ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ：Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ５−ＨＴ２Ａ  ａｎｄ  ５ＨＴ２Ｃ  Ｒｅｃｅｐｔｅｒｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４，Ｖｏｌ．３３（３／４）：４６７−７１；Ｗｉｎｏｋｕｒ  Ａ，ら  Ａｃｕｔｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ  ｏｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｃｏｎｔｉｎｕｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｌｅｅｐ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ．Ｓｏｃ  ｏｆ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈ，２０００，Ｖｏｌ．４８：７５−７８；およびＬａｎｄｏｌｔ  ＨＰ，ら  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−２  Ｒｅｃｅｐｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｌｅｅｐ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｎ  ＥＥＧ  Ｐｏｗｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒａ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，Ｖｏｌ．２１（３）：４５５−６６］。
【０２３２】
いくつかの睡眠障害は、時々、他の疾患と組み合わされて見出され、従って、それらの疾患は式（Ｉａ）の化合物によって治療可能である。例えば、限定されるものではないが、気分障害に罹患した患者は、典型的には、式（Ｉａ）の化合物によって処置することができる睡眠障害に罹っている。本発明がそうであるように、２以上の存在するまたは潜在的な疾患を処置する１つの薬理学的剤を有することはコスト的により有利であり、良好なコンプライアンスに導き、２以上の薬剤を摂取するよりも副作用はより少ない。
【０２３３】
本発明の目的は、睡眠障害を処置するのに用いられる治療剤を提供することにある。本発明のもう１つの目的は、２以上の疾患を処置するのに有用であろう１つの医薬剤を提供することにあり、ここに、該疾患の１つは睡眠障害である。本明細書中に記載された本発明の化合物は、単独か、あるいは一緒かまたは別個のいずれかで投与される、軽い睡眠誘導物質（すなわち、抗ヒスタミン剤（ジフェンシドラミン、クロロフェニラミン、ブロモフェニラミンなど））、ＧＡＢＡ−Ａレセプターモジュレーター（Ａｍｂｉｅｎ、Ｓｏｎａｔａ、Ｉｎｄｉｐｌｏｎ、Ｇａｂｏｘａｄｏｌなど）、メラトニンアゴニスト（ＭＬ１レセプターアゴニスト（例えば、Ｒａｍｅｌｔｅｏｎなど）、軽い抗うつ剤（例えば、三環系抗うつ剤、ドキセピンなど）、およびベンゾジアゼピン（ジアゼパムなど）と組み合わせて用いることができる。
【０２３４】
睡眠構成：
睡眠は２つの生理学的状態：非迅速眼運動（ＮＲＥＭ）および迅速眼運動（ＲＥＭ）睡眠を含む。ＮＲＥＭ睡眠は４つの段階よりなり、その各々は、より深い睡眠を示すより遅いパターンを伴う、進行性のより遅い脳波パターンによって特徴付けられる。いわゆるデルタ睡眠、ＮＲＥＭ睡眠の段階３および４は睡眠の最も深くかつ最もリフレッシュするタイプである。睡眠障害を持つ多くの患者は段階３および４の回復的睡眠を適切に達成することができない。臨床学的項目においては、患者の睡眠パターンは断片化されて記載され、これは、患者が段階１および２の間で交代する長い時間を費やし（半覚醒）、覚醒しており、深い睡眠ではほとんど時間がないことを意味する。本明細書中で用いるように、用語「断片化された睡眠構成」は、睡眠障害患者のような個人を意味し、個人が、それから、限定された外部刺激によって覚醒状態に容易に覚醒することができる睡眠のより軽い期間である、ＮＲＥＭ睡眠段階１および２においてその睡眠時間の大部分を費やす。その結果、個人は、睡眠時間を通じての頻繁な覚醒によって中断される軽い睡眠の頻繁な回数を通じて循環する。多くの睡眠障害は、断片化された睡眠構成によって特徴付けられる。例えば、睡眠不満を持つ多くの老齢の患者は、長い続きの深いリフレッシュする睡眠（ＮＲＥＭ段階３および４）を達成するのに困難を有し、その代わり、ＮＲＥＭ睡眠段階１および２においてその睡眠時間の大部分を費やす。
【０２３５】
断片化された睡眠構成とは対照的に、本明細書中で用いるように、用語「睡眠の定着」は、ＮＲＥＭ睡眠期間、特に段階３および４の数、およびそれらの睡眠期間の長さが増大し、他方、覚醒期間の数および長さが減少する状態を意味する。本質的には、睡眠障害患者の構成は、夜の間における増大した睡眠の期間およびより少数の覚醒を伴う睡眠状態まで強化され、より少ない振動段階１および２睡眠を伴う徐波睡眠（段階３および４）においてより長い時間が費やされる。本発明の化合物は、従前に断片化された睡眠を持つ患者は、今回、より長いより合致する時間にわたって回復的デルタ波睡眠を達成できるように、睡眠パターンを強化することにおいて効果的であり得る。
【０２３６】
睡眠が段階１からより後の段階に進むにつれ、心拍および血圧は降下し、代謝速度およびグルコース消費は降下し、筋肉は弛緩する。正常な睡眠構成においては、ＮＲＥＭ睡眠は合計睡眠時間の約７５％を占め；段階１は合計睡眠時間の５〜１０％を占め、段階２は約４５〜５０％を占め、段階３はほぼ１２％を占め、段階４は１３〜１５％を占める。睡眠開始から約９０分後、ＮＲＥＭ睡眠は夜の最初のＲＥＭ睡眠エピソードにとって代わられる。ＲＥＭは合計睡眠時間のほぼ２５％を占める。ＮＥＲＭ睡眠とは対照的に、ＲＥＭ睡眠は高い脈拍、呼吸、および血圧、ならびに活性な覚醒段階で見られるのと同様な他の生理学的パターンによって特徴付けられる。よって、ＲＥＭ睡眠は「逆説睡眠」としても知られている。睡眠の開始はＮＲＥＭ睡眠の間に起こり、健康な若い成人では１０〜２０分を要する。ＲＥＭ相と共にＮＲＥＭ睡眠の４つの段階は、睡眠の持続を通じて通常は４回または５回反復される１つの完全な睡眠サイクルを形成する。睡眠の周期的な性質は規則的であって信頼でき；ＲＥＭ期間は夜の間に約９０分毎に起こる。しかしながら、最初のＲＥＭ期間は最も短い傾向があり、しばしば、１０分未満継続し、他方、より遅いＲＥＭ期間は４０分まで継続し得る。老化と共に、リタイヤリングおよび睡眠開始の間の時間は増大し、夜の時間の睡眠の合計量は、睡眠の維持ならびに睡眠の質を損なう睡眠構成の変化のため減少する。ＮＲＥＭ（特に段階３および４）およびＲＥＭ睡眠は共に低下する。しかしながら、最も軽い睡眠である段階１のＮＲＥＭ睡眠は年齢と共に増加する。
【０２３７】
本明細書中で用いるように、用語「デルタパワー」は、ＮＲＥＭ睡眠の間における０．５〜３．５Ｈｚ範囲のＥＥＧ活性の持続の尺度を意味し、これは、より深くよりリフレッシュする睡眠の尺度であると考えられている。デルタパワーは、プロセスＳと呼ばれる理論的プロセスの尺度であると仮定されており、与えられた睡眠時間の間に個人が経験する睡眠の量に逆に関連すると考えられている。睡眠はホメオスタシス機構によって制御され；従って、眠るのが少なくなれば、睡眠する駆動はより大きくなる。プロセスＳは覚醒期間を通じて形成され、デルタパワー睡眠の間に最も効果的に放出されると考えられる。デルタパワーは、睡眠時間に先立ってのプロセスＳの大きさの尺度である。より長く起きたままでいるとプロセルＳはより大きくなり、または睡眠する駆動はより大きくなり、したがって、ＮＲＥＭ睡眠の間におけるデルタパワーはより大きくなる。しかしながら、睡眠障害を持つ個体はデルタ波睡眠を達成し維持する困難性を有し、したがって、睡眠の間におけるこの形成を放出する限定された能力を持つプロセスＳの大きな形成を有する。プレ臨床的におよび臨床的に試験された５−ＨＴ２Ａアゴニストは、デルタパワーに対する睡眠剥奪の効果を模倣し、これは、５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストまたはアンタゴニストで処理された睡眠障害を持つ被験体は、より深くよりリフレッシュする睡眠を達成できるであろうことを示唆する。これらの同一の効果は、現在市販されている薬理療法では観察されていない。さらに、睡眠に対する現在市販されている薬理療法は、ＧＡＢＡレセプターに関連するあと作用または嗜癖のような副作用を有する。５−ＨＴ２ＡインバースアゴニストはＧＡＢＡレセプターを標的とせず、従って、これらの副作用は関心事ではない。
【０２３８】
睡眠障害の主観的測定および客観的測定：
睡眠の開始、持続または質（例えば、非回復的または回復的睡眠）が損なわれるか、または改善されるかを判断する多数の方法がある。１つの方法は患者の主観的判断であり、例えば、彼らは覚醒に際して眠いかまたは休息されたかを感じる。他の方法は、睡眠の間に他の者による患者の観察を含む。例えば、患者が寝入るのにどれくらい時間がかかったか、夜間に患者が何回覚醒たか、睡眠の間に患者がどれくらい休めないか。もう１つの方法は、睡眠ポリグラフ計を用いて睡眠の段階を客観的に測定することである。
【０２３９】
睡眠ポリグラフ計は睡眠の間における多数の電気生理学的パラメーターのモニタリングであり、一般には、ＥＥＧ活性、眼電図（ｅｌｅｃｔｒｏｃｕｌｏｇｒａｐｈｉｃ）活性および筋電図活性の測定、ならびに他の測定を含む。これらの結果は、観察と共に、睡眠潜伏期間（寝入るのに必要な時間の量）のみならず、睡眠の質の表示となり得る睡眠持続（睡眠および覚醒の総じてのバランス）および睡眠の定着（デルタ波または回復的睡眠において費やされた睡眠時間のパーセント）を測定することができる。
【０２４０】
睡眠ポリグラフ計によって測定することができる５つの区別される睡眠の段階：迅速眼運動（ＲＥＭ）睡眠および４つの段階の非迅速眼運動（ＮＲＥＭ）睡眠（段階１、２、３および４）がある。段階１のＮＲＥＭ睡眠は覚醒から睡眠への移行であり、健康な成人において時間が費やされた無睡眠の約５％を占める。特異的なＥＥＧ波形（睡眠スピンドルおよびＫ複合体）によって特徴付けられる段階２のＮＲＥＭ睡眠は時間が費やされた無睡眠の約５０％を占める。（集合的に、徐波睡眠およびデルタ波睡眠としても知られる）段階３および４のＮＲＥＭ睡眠は睡眠の最も深いレベルであり、睡眠時間の約１０〜２０％を占める。鮮明な夢の大部分がその間に起こるＲＥＭ睡眠は合計睡眠の約２０〜２５％を占める。
【０２４１】
これらの睡眠段階は夜を通じての特徴的な一時的組織化を有する。ＮＲＥＭ段階３および４は夜の最初の１／３〜１／２で起こる傾向があり、睡眠剥奪に対する応答の持続が増加する傾向がある。ＲＥＭ睡眠は夜を通じて周期的に発生する。約８０〜１００分毎にＮＲＥＭ睡眠と交代する。ＲＥＭ睡眠時間は朝に向けて持続が増大する。ヒトの睡眠はライフスパンを通じて特徴的にやはり変化する。子供時代および初期の青春期における多量の徐波睡眠での相対的安定性後、睡眠の継続および深さは成人の年齢範囲を通じて劣化する。この劣化は、増大した覚醒および段階１の睡眠および減少した段階３および４の睡眠によって反映される。
【０２４２】
さらに、本発明の化合物は、ナルコレプシーのような過剰な日中眠気によって特徴付けられる睡眠障害の処置に有用であり得る。セロトニン５−ＨＴ２Ａレセプターにおけるインバースアゴニストは、過剰な日中の眠気を減少させることができる夜間の睡眠の質を改良する。
【０２４３】
従って、本発明のもう１つの態様は、睡眠障害の処置のための本発明の化合物の治療的使用に関する。本発明の化合物はセロトニン５−ＨＴ２Ａレセプターにおける優れたインバースアゴニストであり、以下の：睡眠開始潜伏期間（睡眠誘導の尺度）の低下、夜間覚醒の数の低下、およびＲＥＭ睡眠に影響することのないデルタ波睡眠（睡眠質の増強および睡眠の定着の尺度）の時間量の延長のうちの１以上を促進することによって睡眠障害の処置で効果的であり得る。さらに、本発明の化合物は、単剤療法として、あるいは睡眠誘導剤、例えば、限定されるものではないが、抗ヒスタミン剤と組み合わせて効果的であり得る。
【０２４４】
６．糖尿病関連病理学：
高血糖症は糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、糖尿病性腎臓障害（ＤＮ）および糖尿病性網膜障害（ＤＲ）のような糖尿病合併症の主な病因であるが、糖尿病患者における増大した血漿中セロトニン濃度も、疾患進行において役割を演じることに関連付けられている（Ｐｉｅｔｒａｓｚｅｋ，Ｍ．Ｈ．，ら  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１９９２，６６（６），７６５−７４；およびＡｎｄｒｚｅｊｅｗｓｋａ−Ｂｕｃｚｋｏ  Ｊ，ら，Ｋｌｉｎ  Ｏｃｚｎａ．１９９６；９８（２），１０１−４）。セロトニンは血管麻痺および増大した血小板凝集性において役割を演じると考えられている。微小血管血流の改善は、糖尿病合併症に対して役に立ち得る。
【０２４５】
Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３年６月；３６７（６）：６０７−１４におけるＣａｍｅｒｏｎおよびＣｏｔｔｅｒによる最近の研究は、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト実験薬物ＡＴ−１０１５、およびリタンセリンおよびサルポグレレートを含めた他の非特異的５−ＨＴ２Ａアンタゴニストを用いた。これらの研究は、すべての３つの薬物が、糖尿病ラットで欠乏した１９．８％坐骨運動伝導の顕著な修正（８２．６〜９９．７％）を生じさせることができることを見出した。同様に、坐骨神経内膜血流および伏在感覚伝導速度の４４．７％および１４．９％低下が完全に逆行された。
【０２４６】
別々の患者試験において、サログレレートが、糖尿病性腎臓障害の発生または進行の予防について評価された（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．，ら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．２００２年１１月；５８（２）：１２３−９）。２４ヶ月の処置の試験において、サルポグレレートは尿中アルブミン排出レベルを有意に低下させた。
【０２４７】
７．緑内障
５−ＨＴ２レセプターアンタゴニストの局所目投与の結果、サル（Ｃｈａｎｇら，Ｊ．Ｏｃｕｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １：１３７−１４７（１９８５））およびヒト（Ｍａｓｔｒｏｐａｓｑｕａら，Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｓｃａｎｄ  Ｓｕｐｐｌ  ２２４：２４−２５（１９９７））において眼中圧力（ＩＯＰ）が低下し、これは、緑内障を伴う高眼圧の処置における５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストのような同様な化合物についての利用性を示す。５−ＨＴ２レセプターアンタゴニストであるケタンセリン（Ｍａｓｔｒｏｐａｓｑｕａ  ｓｕｐｒａ）およびサルポグレレート（Ｔａｋｅｎａｋａら，Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ３６：Ｓ７３４（１９９５））は、緑内障患者におけるＩＯＰを有意に低下させることが示されている。
【０２４８】
８．進行性多病巣性白質脳症
進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）は、免疫不全患者におけるオリゴデンドロサイトの日和見性ウイルス感染によって引き起こされる致死性脱髄疾患である。原因因子は、成人期以前に集団の大多数に感染し、腎臓で潜伏感染を確立する遍在性パポバウイルスである、ＪＣウイルスである。免疫不全の宿主において、ウイルスはオリゴデンドロサイトを再活性化することができ、ウイルス生産するように感染する。ＰＭＬがＡＩＤＳの患者の４％において生じるので、１９８４年に主としてリンパ増殖性障害が基礎疾患である人において報告されるまではまれであった症状は、現在ではより一般的である。患者は、片側不全麻痺または視野障害のような絶えず進行する巣状神経欠陥、または精神状態の変化を通常示す。脳ＭＲＩでは、１つ以上の白質病変が存在し；それらはＴ２強調像で高信号であり、Ｔ１強調像で低信号である。質量効果はなく、コントラスト増強はまれである。診断は、インサイチュハイブリダイゼーションまたは免疫細胞化学によってウイルスを証明する脳生検で確認することができる。ＣＳＦからのＪＣウイルス配列のポリメラーゼ連鎖反応増幅は、生検の必要なく診断を確認することができる［例えばＡｎｔｉｎｏｒｉら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９７）４８：６８７−６９４；Ｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｊｏｒ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（１９９９）１９：１９３−２００；およびＰｏｒｔｅｇｉｅｓ，ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００４）１１：２９７−３０４を参照］。現在、効果的な治療法はない。診断後の生存は、ＡＩＤＳ患者において約３〜５か月である。
【０２４９】
ＪＣウイルスは、レセプターを介したクラスリン依存性エンドサイトーシスによって細胞に侵入する。ヒトグリア細胞（例えばオリゴデンドロサイト）に対するＪＣウイルスの結合は、リガンド誘導性クラスリン依存性機構による、侵入および感染のために重大な細胞内シグナルを誘導する。［Ｑｕｅｒｂｅｓら，Ｊ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４）７８：２５０−２５６］。最近では、５−ＨＴ２Ａは、クラスリン依存性エンドサイトーシスによるＪＣウイルスの感染性侵入を仲介するヒトグリア細胞上のレセプターであることが示された［Ｅｌｐｈｉｃｋら，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０６：１３８０−１３８３］。ケタンセリンおよびリタンセリンを含む５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは、ヒトグリア細胞のＪＣウイルス感染を阻害した。ケタンセリンおよびリタンセリンは、５−ＨＴ２Ａにおけるインバースアゴニスト活性を有している。
【０２５０】
インバースアゴニストを含む５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは、ＰＭＬの治療に有用であるとして検討されてきた。［Ｅｌｐｈｉｃｋら，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０６：１３８０−１３８３］。５−ＨＴ２ＡアンタゴニストによるＨＩＶ感染患者の予防処置は、中枢神経系に対するＪＣウイルスの伝播およびＰＭＬの発症を阻害することを目指す。ＰＭＬをともなう患者の積極的な治療法は、中枢神経系内のウイルスの伝播を減少させ、脱髄の付加的な症状を阻害することを目指す。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、本明細書において開示される５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストを含む組成物の患者への投与を含む、そのような処置を必要とする患者における進行性多病巣性白質脳症の治療ための方法が提供される。
【０２５２】
９．高血圧症
セロトニンは、血管緊張、血管収縮および肺高血圧症の調節に重要な役割を果たすことが観察されている。（Ｄｅｕｃｈａｒ，Ｇ．ら  Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１８（１）：２３−３１．２００５；およびＭａｒｃｏｓ，Ｅ．ら  Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９４（９）：１２６３−７０  ２００４を参照）。ケタンセリン（５−ＨＴ２Ａインバースアゴニスト）は、熱中症の間の循環性ショック、頭蓋内圧亢進および脳虚血に対して防御すること（Ｃｈａｎｇ，Ｃ．ら  Ｓｈｏｃｋ  ２４（４）：３３６−３４０  ２００５を参照）；および自然発症高血圧ラットにおいて血圧を安定化すること（Ｍｉａｏ，Ｃ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３０（３）：１８９−１９３を参照）が実証されている。マインセリン（ｍａｉｎｓｅｒｉｎ）（５−ＨＴ２Ａインバースアゴニスト）は、ラットにおいてＤＯＣＡ塩によって誘導される高血圧症を阻害することが示されてきた（Ｓｉｌｖａ，Ａ．Ｅｕｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１８（２−３）：１５２−７  ２００５を参照）。
【０２５３】
１０．疼痛
５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、疼痛の処置のためにも効果的である。サルポグレラートは、腹腔内投与後のラットにおける熱誘導性疼痛、および脊髄内投与または腹腔内投与のいずれか後のラットにおける炎症性疼痛の両方に有意な鎮痛効果を提供することが観察された（Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１６：１８−２２  ２００５を参照）。ヒトにおいて、この同一の５−ＨＴ２Ａインバースアゴニストは、腰椎の椎間板ヘルニアによってもたらされる坐骨神経痛と関連した、腰痛、下肢痛および無感覚に効果的な処置であることが示された（Ｋａｎａｙａｍａ，Ｍ．ら  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ：Ｓｐｉｎｅ  ２：４４１−４４６  ２００５を参照）。
【０２５４】
（本発明の代表的な方法）
本発明の１つの態様は、５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプターを、本明細書中に記載された実施形態のいずれかによる化合物または薬学的組成物と接触させることによって、該レセプターの活性を調節する方法を含む。
【０２５５】
本発明の１つの態様は、個体において血小板凝集を処置する方法に関し、その方法は、治療有効量の本明細書中に記載された実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む。
【０２５６】
本発明のもう１つの態様は、冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、発作、および心房細動よりなる群から選択される適応症を処置する方法に関し、その方法は、治療有効量の本明細書中に開示された実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む。
【０２５７】
本発明の１つの態様は、血管形成術または冠動脈バイパス外科処置個体において血餅形成の危険性を低下させる方法に関し、その方法は、治療有効量の本明細書中に開示された実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む。
【０２５８】
本発明の１つの態様は、心房細動に罹患した個体において血餅形成の危険性を低下させる方法に関し、その方法は、治療有効量の本明細書中に開示された実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む。
【０２５９】
本発明の１つ態様は、個体において喘息を処置する方法に関し、その方法は、治療有効量の本明細書中に開示された実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む。
【０２６０】
本発明の１つの態様は、個体において喘息の症状を処置する方法に関し、その方法は、治療有効量の本明細書中に開示された実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む。
【０２６１】
本発明の１つの態様は、個体において興奮またはその症状を処置する方法に関し、その方法は、治療有効量の本明細書中に開示された実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、該個体は認識的に無傷の老齢の個体である。
【０２６２】
本発明の１つの態様は、認知症に罹患した個体において興奮またはその症状を処置する方法に関し、その方法は、治療有効量の本明細書中に開示された実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、該認知症は神経系の変性病によるものである。いくつかの実施形態において、該認知症はアルツハイマー病、レビー小体、パーキンソン病またはハンチントン病である。いくつかの実施形態において、該認知症は血管に影響する疾患によるものである。いくつかの実施形態において、該認知症は発作または多発性−梗塞認知症によるものである。
【０２６３】
本発明の１つの態様は、行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、およびＮＯＳ精神分裂症よりなる群から選択される適応症の少なくとも１つに罹患した個体を処置する方法に関し、その方法は、治療有効量のドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび本明細書中に記載された実施形態のいずれかによる化合物または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、。いくつかの実施形態において、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストはハロペリドールである。
【０２６４】
本発明の１つの実施形態は、化学療法または化学療法抗体からの幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、または悪心および嘔吐を持つ個体を処置する方法に関し、その方法は、治療有効量のドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび本明細書中に記載された実施形態のいずれかによる化合物または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストはハロペリドールである。
【０２６５】
本発明の１つの態様は、個体において精神分裂症を処置する方法に関し、その方法は、治療有効量のドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび本明細書中に記載された実施形態のいずれかによる化合物または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストはハロペリドールである。
【０２６６】
本発明の１つの態様は、精神分裂症に罹患した個体にハロペリドールを投与することによって誘導された精神分裂症の負の症状を軽減する方法に関し、その方法は、治療有効量の本明細書中に記載された実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む。いくつかの実施形態において、該ハロペリドールおよび該化合物または薬学的組成物は別々の投薬形態で投与される。いくつかの実施形態において、該ハロペリドールおよび該化合物または医薬組成物は単一の投薬形態で投与される。
【０２６７】
本発明の１つの態様は、個体において睡眠障害を処置する方法に関し、その方法は、治療有効量の本明細書中に記載された実施形態のいずれかによる化合物、またはその薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、該睡眠障害は睡眠異常である。いくつかの実施形態において、該睡眠異常は精神生理学的不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢肺胞換気過少症候群、周期的四肢運動障害、不穏下肢症候群、不適切な睡眠衛生、環境性睡眠障害、高地不眠症、調整不眠障害、不全睡眠症候群、制限設定睡眠障害、入眠時関連障害、夜間飲食症候群、低緊張依存性睡眠障害、睡眠薬依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物起因性睡眠障害、時間帯域変化（ジェットラグ）症候群、交代勤務睡眠障害、不規則な睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群および非−２４時間睡眠覚醒障害よりなる群から選択される。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、該睡眠障害は睡眠時随伴症である。いくつかの実施形態において、該睡眠時随伴症は錯乱性覚醒、睡眠時遊行症および夜驚症、律動性運動障害、睡眠時ひきつけ、寝言および夜間下肢こむらがえりよりなる群から選択される。いくつかの実施形態において、該睡眠障害はナルコレプシーのような過剰な日中眠気によって特徴付けられる。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、該睡眠障害は医薬的または精神病学的障害に関連する。いくつかの実施形態において、該医学的または精神病学的障害は精神病、気分障害、不安性障害、恐慌性障害、アルコール症、脳変性障害、認知症、パーキンソン症候群、致死性家族性不眠症、睡眠関連癲癇、睡眠時癲癇性発作波重積および睡眠関連頭痛、嗜眠病、夜間心虚血、慢性閉塞性肺疾患、睡眠関連喘息、睡眠関連胃食道逆流、消化性潰瘍病、結合組織炎症候群、骨関節炎、慢性関節リウマチ、線維筋痛症および外科処置後睡眠障害よりなる群から選択される。
【０２７１】
本発明の１つの態様は、個体において糖尿病関連障害を処置する方法に関し、その方法は、治療有効量の本明細書中に記載された実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、該糖尿病関連障害は糖尿病性末梢神経障害である。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、該糖尿病関連障害は糖尿病性腎臓障害である。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、該糖尿病関連障害は糖尿病性網膜障害である。
【０２７５】
本発明の１つの態様は、緑内障、または異常な眼内圧力を持つ目の他の疾患を処置する方法を含む。
【０２７６】
本発明の１つの態様は、個体において進行性多病巣性白質脳障害を処置する方法に関し、その方法は、治療有効量の本明細書中に記載された実施形態のいずれかによる化合物、または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、それを必要とする該個体がリンパ系増殖性障害を有する。いくつかの実施形態において、該リンパ系増殖性障害は白血病またはリンパ腫である。いくつかの実施形態において、該白血病またはリンパ腫は慢性リンパ球性白血病、ホジキン病等である。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、それを必要とする該個体は骨髄増殖性障害を有する。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、それを必要とする該個体は癌腫症を有する。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、それを必要とする該個体は肉芽腫性または炎症性疾患を有する。いくつかの実施形態において、該肉芽腫性または炎症性疾患は結核またはサルコイドーシスである。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、それを必要とする該個体は免疫寛容である。いくつかの実施形態において、該免疫寛容個体は損なわれた細胞免疫性を有する。いくつかの実施形態において、該損なわれた細胞免疫性は損なわれたＴ−細胞免疫性を含む。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、それを必要とする該個体はＨＩＶに感染している。いくつかの実施形態において、ＨＩＶ−感染個体は≦２００／ｍｍ３のＣＤ４＋細胞カウントを有する。いくつかの実施形態において、ＨＩＶ−感染個体はＡＩＤＳを有する。いくつかの実施形態において、ＨＩＶ−感染個体はＡＩＤＳ−関連合併症（ＡＲＣ）を有する。ある実施形態においては、ＡＲＣは２００／ｍｍ３未満の２つの順次のＣＤ４＋細胞カウント、および以下の症状または兆候のうちの少なくとも２つの存在と定義される：口腔毛様白斑症、再発口腔カンジダ症、最後の６ヶ月以内での体重の少なくとも２．５ｋｇまたは１０％の体重喪失、多発性皮膚腫帯状疱疹、３０日の期間における１４日を超える連続日または１５日を超える３８℃を超える温度、または少なくとも３０日間の１日当たり３回を超える液状糞での下痢［例えば、Ｙａｍａｄａら，Ｃｌｉｎ，Ｄｉａｇｎ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９３）１：２４５−２５６］。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、それを必要とする該個体は免疫抑制療法を受けている。いくつかの実施形態において、該免疫抑制療法は免疫抑制剤を投与することを含む［例えば、Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ａｎｎ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ（２００４）７７：３５４−３６２；およびＫｒｉｅｇｅｒ  ａｎｄ  Ｅｍｒｅ，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２００４）８：５９４−５９９参照］。いくつかの実施形態において、該免疫抑制療法は：コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン等）、カルシニューリンインヒビター（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス等）、抗増殖剤（例えば、アザチオプリン、ミコフェノレートモフェチル、シロリムス、エベロリムス等）、Ｔ−細胞枯渇剤（例えば、ＯＫＴ（登録商標）３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗ＣＤ３イムノトキシンＦＮ１８−ＣＲＭ９、カンパス−１Ｈ（抗ＣＤ５２）ｍＡｂ、抗ＣＤ４  ｍＡｂ、抗Ｔ細胞レセプターｍＡｂ等）、抗ＩＬ−２レセプター（ＣＤ２５）ｍＡｂ（例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ等）、共刺激のインヒビター（例えば、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗ＣＤ１５４（ＣＤ４０リガンド）ｍＡｂ等）、デオキシスペルグアリンおよびそのアナログ（例えば、１５−ＤＳＧ、ＬＦ−０８−０２９９、ＬＦ１４−０１９５等）、レフルノミドおよびそのアナログ（例えば、レフルノミド、ＦＫ７７８、ＦＫ７７９等）、ＦＴＹ７２０、抗α−４−インテグリンモノクローナル抗体および抗ＣＤ４５  ＲＢモノクローナル抗体よりなる群から選択される免疫抑制剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、該免疫抑制剤および該化合物または薬学的組成物は別々の投薬形態で投与される。いくつかの実施形態において、該免疫抑制剤および該化合物または薬学的組成物は単一の投薬形態で投与される。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、それを必要とする該個体は器官移植後に免疫抑制療法を受けている。いくつかの実施形態において、該器官は肝臓、腎臓、肺、心臓等である［例えば、Ｓｉｎｇｈら，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２０００）６９：４６７−４７２参照］。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、それを必要とする該個体はリウマチ疾患についての治療を受けている。いくつかの実施形態において、該リウマチ疾患は全身エリテマトーテス等である。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、該化合物または薬学的組成物はヒト神経膠細胞のＪＣウイルス感染を阻害する。
【０２８７】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載されたいずれかの実施形態による化合物および薬学的に許容できるキャリアを混合することを含む組成物を調製するための方法を含む。
【０２８８】
本発明の１つの態様は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置に使用するための医薬の製造のための化合物の使用である。
【０２８９】
本発明の１つの実施形態は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置に使用するための医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は血小板凝集である。
【０２９０】
本発明の１つの実施形態は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置に使用するための医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、心筋症、発作および心房細動よりなる群から選択される。
【０２９１】
本発明の１つの実施形態は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置に使用するための医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は血管形成術または冠動脈バイパス外科処置の個体における血餅形成である。
【０２９２】
本発明の１つの実施形態は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置に使用するための医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は心房細動に罹患した個体における血餅形成である。
【０２９３】
本発明の１つの実施形態は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置に使用するための医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は喘息である。
【０２９４】
本発明の１つの実施形態は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置に使用するための医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は喘息の症状である。
【０２９５】
本発明の１つの実施形態は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置に使用するための医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は個体における興奮またはその症状である。いくつかの実施形態において、該個体は認識的に無傷の老齢の個体である。
【０２９６】
本発明の１つの実施形態は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置に使用するための医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は認知症に罹患した個体における興奮またはその症状である。いくつかの実施形態において、該認知症は神経系の変性病によるものである。いくつかの実施形態において、該認知症はアルツハイマー病、レーヴェ体、パーキンソン病、またはハンチントン病である。いくつかの実施形態において、該認知症は血管に影響する疾患によるものである。いくつかの実施形態において、該認知症は発作または多発性−梗塞認知症によるものである。
【０２９７】
本発明の１つの実施形態は、さらにドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストを含む５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置に使用するための医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は行動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器質性またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、およびＮＯＳ精神分裂症よりなる群から選択される。いくつかの実施形態において、該ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストはハロペリドールである。
【０２９８】
本発明の１つの実施形態は、さらにドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストを含む５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置に使用するための医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は化学療法または化学療法抗体からの幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、または悪心および嘔吐である。いくつかの実施形態において、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストはハロペリドールである。
【０２９９】
本発明の１つの実施形態は、さらにドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストを含む５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置に使用するための医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は精神分裂症である。いくつかの実施形態において、該ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストはハロペリドールである。
【０３００】
本発明の１つ実施形態は５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置に使用するための医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害はハロペリドールの投与によって誘導された精神分裂症の負の症状または複数症状である。
【０３０１】
本発明の１つ実施形態は５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置に使用するための医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該ハロペリドールおよび該化合物または薬学的組成物は別々の投薬形態で投与される。
【０３０２】
本発明の１つ実施形態は５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置に使用するための医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該ハロペリドールおよび該化合物または薬学的組成物は単一の投薬形態で投与される。
【０３０３】
本発明の１つ実施形態は５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置に使用するための医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は進行性多病巣性白質脳障害である。
【０３０４】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトの身体または動物の身体の処置方法で用いられる本明細書中で用いられたいずれかによる化合物である。
【０３０５】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトの身体または動物の身体における本明細書中に記載された５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置方法で用いる本明細書中に記載された実施形態のいずれかによる化合物である。
【０３０６】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトの身体または動物の身体における本明細書中に記載された、睡眠障害の処置方法で用いられる本明細書中に記載された実施形態のいずれかによる化合物である。
【０３０７】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトの身体または動物の身体における血小板凝集の処置方法で用いられる本明細書中に記載された実施形態のいずれかによる化合物である。
【０３０８】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトの身体または動物の身体における進行性多病巣性白質脳障害の処置方法で用いられる本明細書中に記載された実施形態のいずれかによる化合物である。
【０３０９】
（薬学的組成物）
本発明のさらなる態様は、本明細書中に記載された１以上の化合物、および１以上の薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０３１０】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に開示された化合物実施形態のいずれかによる少なくとも１つの化合物および薬学的に許容できるキャリアを混合することを含む、薬学的組成物を製造する方法を含む。
【０３１１】
処方物は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、必要な割合の液体または微粉砕固体キャリア、または双方を活性な化合物と均一に混合し、次いで、必要であれば、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製することができる。
【０３１２】
結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、打錠滑沢剤、および崩壊剤のような慣用的な賦形剤を経口投与用の錠剤およびカプセル剤で用いることができる。経口投与用の液体調製物は溶液、エマルジョン、水性または油性懸濁液、およびシロップの形態であってよい。あるいは、経口調製物は、使用前に水またはもう１つの適当な液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉末の形態であってよい。懸濁化または乳化剤、非−水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、および矯味矯臭剤および着色剤のようなさらなる添加剤を液体調製物に加えてもよい。非経口投薬形態は、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封する前に、本発明の化合物を適当な液体ビヒクルに溶解させ、溶液を濾過滅菌することによって調製することができる。これらは、投薬形態を調製するための当該分野で周知である多くの適当な方法のまさに数個の例である。
【０３１３】
本発明の化合物は当業者によく知られた技術を用いて薬学的組成物に処方することができる。本明細書中で述べたもの以外に、適当な薬学的に許容できるキャリアは当該分野で知られている；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：  Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ら）参照。
【０３１４】
処置で用いるには、本発明の化合物は別の使用において原料または純粋な化学物質として投与することが可能であるが、さらに薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的処方物または薬学的組成物として該化合物または有効成分を呈するのが好ましい。
【０３１５】
本発明は、したがって、さらに、１以上のその薬学的に許容できるキャリアおよび／または予防成分と共に、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、または誘導体を含む薬学的処方物を提供する。キャリアは、該処方物の他の成分に適合する意味で「許容できる」ものでなければならず、そのレシピエントに対して全く有害であってはならない。
【０３１６】
薬学的処方物は、経口、直腸、鼻、局所（頬および舌下を含む）、膣または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適したもの、あるいは吸入、ガス注入によるか、または経皮パッチによる投与に適した形態のものを含む。経皮パッチは、薬物の分解が最小である効果的な方法で吸入のために薬物を呈することによって薬物を制御された速度で分注する。典型的には、経皮パッチは非浸透性裏打ち層、単一の感圧接着剤、および放出ライナーを備えた除去可能な保護層を含む。当業者であれば、技術者の要求に基づいて所望の効果的な経皮パッチを製造するのに適した技術を理解し、認識するであろう。
【０３１７】
したがって、慣用的な賦形剤、キャリアまたは希釈剤と共に、本発明の化合物は、薬学的処方物およびその単位用量の形態にすることができ、そのような形態においては、錠剤または充填されたカプセルのような固体、または溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、ゲル、またはそれを充填したカプセルのような液体を、経口使用では全て、使用することができるか、直腸投与のためには坐剤の形態で使用することができるか；または（皮下を含めた）非経口使用のための滅菌注射溶液の形態で使用することができる。そのような薬学的組成物およびその単位投薬形態は、さらなる活性な化合物または原理の有りまたは無しにて、慣用的な割合の慣用的成分を含むことができ、そのような単位投薬形態は、使用すべき意図した日用量範囲に当てはまるいずれかの適当な有効量の有効成分を含有することができる。
【０３１８】
経口投与では、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態とすることができる。薬学的組成物は、好ましくは、特定量の有効成分を含有する投与単位の形態で作成される。そのような投与単位の例はラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンのような慣用的な添加剤を含む；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのような結合剤を含む；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースのような崩壊剤を含む；およびタルクまたはステアリン酸、マグネシウムのような滑沢剤を含むカプセル、錠剤、粉末、顆粒または懸濁液である。有効成分は組成物として注射によって投与することもでき、例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水を適当な薬学的に許容できるキャリアとして用いることができる。
【０３１９】
本発明の化合物、またはその溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体は、５−ＨＴ２Ａレセプターモジュレーターとして薬学的組成物において有効成分として用いることができる。用語「有効成分」は「薬学的組成物」の関係で定義され、一般に薬学的利点を供しないものとして認識される「不活性成分」とは反対に、主な薬理学的効果を供する薬学的組成物の成分を意味する。
【０３２０】
用量は、本発明の化合物を用いる場合、慣用的であって、医師に知られているように、広い限定内で変化させることができ、各個々の場合において個々の疾患に適合させるべきである。それは、例えば、処置すべき疾患の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、または急性または慢性疾患状態を処置するか、または予防を行うか、あるいは本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物を投与するか否かに依存する。本発明の代表的な用量は、限定されものではないが、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇを含む。特に、比較的大きな量が必要と見なされる場合、複数用量、例えば、２、３または４用量を１日の間に投与することができる。個体に応じて、かつ患者の意思または看護人から適切だと見なされるように、本明細書中に記載された用量から上方または下方に偏らせる必要があろう。
【０３２１】
処置で用いるのに必要な、有効成分、またはその活性な塩または誘導体の量は、選択された特定の塩に関してのみならず、投与の経路、処置すべき疾患の性質、および患者の状態に関して変化し、結局は、主治医または臨床家の裁量となろう。一般に、当業者であれば、どのようにして、モデル系、典型的には、動物モデルで得られたインビボデータをヒトのようなもう１つのモデルに外挿するかを理解している。いくつかの状況においては、これらの外挿は、哺乳動物、好ましくはヒトのようなもう１つのモデルと比較して、動物モデルの体重に単に基づくことができるが、より頻繁には、これらの外挿は体重に単純に基づかず、むしろ種々の因子を取り込む。代表的な因子は患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、使用される特定の化合物の活性、効率、薬物動態学および毒性学プロフィールのような薬理学的考慮、薬物送達系を利用するか否か、または急性疾患状態または慢性疾患状態を処置するか、または予防を行うか否か、あるいは本発明の化合物にさらに、および薬物組合せの一部としてさらなる活性化合物を投与するか否かを含む。疾患状態を本発明の化合物および／または組成物で処置する投薬レジメンは、前記した種々の因子に従って選択される。したがって、使用される現実の投薬レジメンは広く変化し、従って、好ましい投薬レジメンから偏ってもよく、当業者であれば、これらの典型的な範囲の外側にある用量および投薬レジメンを試験でき、適切であれば、本発明の方法で用いることができるのを認識するであろう。
【０３２２】
所望の用量は、便宜に、単一用量にて、または適当な間隔で投与される分割用量にて供することができる（例えば、１日当たり２、３、４以上の下位用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として）。下位用量それ自体は、例えば、多数の区別される緩く間隔が設けられた投与にさらに分割することができる。特に、比較的大きな量が適切と見なされるようにいくつかの、例えば、２、３または４回の部分的投与に投与される場合、日用量は分割することができる。適切には、個々の挙動に応じて、示された日用量から上方または下方に偏らせる必要があろう。
【０３２３】
本発明の化合物は広く種々の経口および非経口投薬形態で投与することができる。当業者には、以下の投薬形態は、有効成分として、本発明の化合物、または本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を含むことができるのは当業者に明らかであろう。
【０３２４】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するためには、適当な薬学的に許容できるキャリアの選択は固体、液体または双方の混合物とすることができる。固体形態調製物は粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒を含む。固体形態は、希釈剤、矯味矯臭剤、安定化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質としても作用できる１以上の物質であり得る。
【０３２５】
粉末においては、該キャリアは、微粉砕された有効成分との混合物である微粉砕された固体である。
【０３２６】
錠剤においては、活性な成分は、適当な割合で必要な結合能力を有するキャリアと混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【０３２７】
粉末および錠剤は種々のパーセンテージ量の活性な化合物を含有することができる。粉末または錠剤における代表的な量は活性化合物の０．５〜約９０パーセントを含有することができるが、当業者であれば、この範囲の外側の量がいつ必要となるかを知っているであろう。粉末および錠剤のための適当なキャリアは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融解ワックス、カカオバター等である。用語「調製物」は、活性な化合物の、キャリアの有りまたは無しにて、有効成分がかくしてそれと会合するキャリアによって囲まれるカプセルを供するキャリアとしてのカプセル化材料との処方を含むことを意図する。同様に、カシェ剤およびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤およびロゼンジを経口投与に適した固体形態として用いることができる。
【０３２８】
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のような低融解ワックスをまず融解させ、有効成分を攪拌することによってその中に均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を便宜なサイズの型に注ぎ、冷却させ、それにより、固化させる。
【０３２９】
膣投与に適した処方は、適切であることが当該分野で公知であるように、有効成分にさらに、キャリアを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして供することができる。
【０３３０】
液体形態調製物は溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液体調製物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することができる。注射用調製物、例えば、滅菌注射水性または油性懸濁液は、適当な分注または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液とすることができる。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、便宜には、溶媒または懸濁化媒体として使用される。この目的では、合成モノクリセリドまたは合成ジクリセリドを含めたいずれの口当たりの良い不揮発性油を使用することもできる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製で使用される。
【０３３１】
本発明による化合物は、したがって、（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続的注入による）非経口投与用に処方することができ、アンプル、プレフィルシリンジ、小容量注入、または保存剤を加えた複数用量容器において単位投薬形態で供することができる。薬学的組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンのような形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような処方剤を含有することができる。あるいは、有効成分は、滅菌固体の無菌単離によってか、あるいは使用前の適当なビヒクル（例えば、滅菌した発熱物質を含まない水）での再構成のための溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末形態とすることができる。
【０３３２】
経口使用に適した水性処方物は、有効成分を水に溶解または懸濁させ、所望であれば、適当な着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤および増粘剤を加えることによって調製することができる。
【０３３３】
経口使用に適した水性懸濁液は、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、または他のよく知られた懸濁化剤のような粘性物質と共に水中に微粉砕された有効成分を分散させることによって作製することができる。
【０３３４】
また、使用直前に、経口投与用の液体形態調製物に変換することが意図される固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態は溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。これらの調製物は、有効成分に加えて、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、緩衝液、人工甘味剤および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、安定化剤等を含有することができる。
【０３３５】
表皮への局所投与のためには、本発明による化合物を軟膏、クリームまたはローションとしてあるいは経皮パッチとして処方することができる。
【０３３６】
軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性基剤で処方することができる。ローションは水性または油性基剤で処方することができ、一般には、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有するであろう。
【０３３７】
口での局所投与に適した処方は、着香基剤中の有効成分、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性な基剤中に有効成分を含む香錠；および適当な液体キャリア中に有効成分を含む含そう剤を含む。
【０３３８】
溶液または懸濁液は慣用的な手段によって、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーにて鼻腔に直接適用される。処方は単一用量形態または複数用量形態で供することができる。ドロッパーまたはピペットの後者の場合には、これは、適当な所定の用量の溶液または懸濁液を投与する患者によって達成することができる。スプレーの場合には、これは、例えば、定量噴霧スプレーポンプによって達成することができる。
【０３３９】
呼吸器系管への投与は、有効成分が適当なプロペラントと共に圧縮パック中に供されるエアロゾル処方によって達成することもできる。もし本発明の化合物、またはそれを含む薬学的組成物がエアロゾルとして、例えば、鼻エアロゾルとして、または吸入によって投与されるのであれば、これは、例えば、スプレー、噴霧器、ポンプ噴霧器、吸入装置、計量吸入器または乾燥粉末吸入器を用いて行うことができる。エアロゾルとして本発明の化合物を投与するための薬学的形態は、当業者に周知のプロセスによって調製することができる。それらの調製では、例えば、水、水／アルコール混合液、または適当な生理食  塩水中の本発明の化合物の溶液または分散液を、慣用的な添加剤、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティーを増大させるための吸収増強剤、安定化剤、分散剤等を用いて使用することができ、適当であれば、慣用的なプロペラントは、例えば、二酸化炭素、ジクロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンのようなＣＦＣを含む。エアロゾルは、便宜には、レシチンのような界面活性剤を含むこともできる。薬物の用量は計量バルブを設置することによって制御することができる。
【０３４０】
鼻腔内処方物を含めた、呼吸器系管への投与を意図した処方物では、化合物は、一般には、例えば、１０ミクロン以下のオーダーの小さな粒子サイズを有するであろう。そのような粒子サイズは、当該分野で公知の手段によって、例えば、ミクロン化によって得ることができる。所望であれば、有効成分の維持放出を与えるのに適した処方を使用することができる。
【０３４１】
あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなセルロース誘導体のような適当な粉末基剤中の化合物の粉末ミックスの形態で供することができる。便宜には、粉末キャリアは鼻腔中でゲルを形成するであろう。粉末組成物は単位投薬形態にて、例えば、ゼラチン、あるいは粉末を吸入器によってそれから投与することができるブリスターパックのカプセルまたはカートリッジにて供することができる。
【０３４２】
薬学的調製物は、好ましくは、単位投薬形態である。そのような形態において、製剤は、適当な量の有効成分を含有する単位用量に小分けされる。単位投薬形態は包装された調製物とすることができ、該パッケージは、包装された錠剤、カプセル、および粉末のような区別される量の調製物をバイアルまたはアンプル中に含有する。また、単位投薬形態はカプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジそれ自体とすることができ、あるいはそれは包装された形態におけるこれらのいずれかの適当な数とすることができる。
【０３４３】
経口投与のための錠剤またはカプセル、および静脈内投与のための液体は好ましい組成物である。
【０３４４】
本発明による化合物は、必要に応じて、無機酸および有機酸を含めた薬学的に許容できる非毒性の酸から調製された薬学的に許容できる酸付加塩を含めた薬学的に許容できる塩として存在させることができる。代表的な酸は、限定されるものではないが、本明細書中でその全体が参考として援用されるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｎｃｅ，６６，２（１９７７）に列挙された薬学的に許容できる塩のような、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。
【０３４５】
該酸付加塩は化合物合成の直接的産物として得ることができる。あるいは、遊離塩基を適当な酸を含有する適当な溶媒に溶解させることができ、該塩は、溶媒を蒸発させることによってか、またはそうでなければ、塩または溶媒を分離することによって単離することができる。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を用い、標準的な低分子量溶媒と溶媒和物を形成することができる。
【０３４６】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に開示された化合物実施形態のいずれかによる少なくとも１つの化合物を、本明細書中に記載された少なくとも１つの公知の医薬剤および薬学的に許容できるキャリアと共に混合することを含む、「併用療法」のための薬学的組成物の製法を含む。
【０３４７】
５−ＨＴ２Ａレセプターモジュレーターを薬学的組成物中の有効成分として利用する場合、これらはヒトにおいてのみならず、同様に他の非ヒト哺乳動物においての使用を意図しないことを注記する。実際に、動物健康管理の分野における最近の進歩は、家畜動物（例えば、ネコおよびイヌ）において、および（例えば、ウシ、ニワトリ、魚類等のような）他の家畜動物において、５−ＨＴ２Ａ媒介疾患または５−ＨＴ２Ａ媒介障害の処置のための５−ＨＴ２Ａレセプターモジュレーターのような有効成分の使用について考慮するべきことを命じている。当業者であれば、そのような状況におけるそのような化合物の利用性を理解しつつ容易に信用される。
【０３４８】
（併用療法）
本発明の化合物は唯一の活性な医薬剤として投与することができるが（すなわち、単剤療法）、それらは本明細書中に記載された疾患／状態／障害の処置のために他の医薬剤と組み合わせて用いることもできる（すなわち、併用療法）。従って、本発明のもう１つの態様は、５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプター媒介障害病を処置する方法を含み、その方法は、本明細書中に記載された１以上のさらなる医薬剤と組み合わせて、本発明の化合物の治療有効量をそのような処置を必要とする個体に投与することを含む。
【０３４９】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な医薬剤は他の抗血小板剤、抗血栓または抗凝固薬物、抗不整脈剤、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）インヒビター、ナイアシンまたはナイアシンアナログ、アデノシンまたはアデノシンアナログ、ニトログリセリンまたはニトレート、プロトロンビン溶解剤等を含む。後に記載する剤を含めた他の医薬剤はよく知られているが、あるいは本開示に鑑みて当業者に容易に明らかであろう。
【０３５０】
本発明の化合物は、トロンビンインヒビターのような他の抗血小板、抗血栓または抗凝固薬物、アスピリン、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））、チクロピジンまたはＣＳ−７４７｛すなわち、酢酸５−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルエステルおよびその活性な代謝産物Ｒ−９９２２４、（Ｚ）−２−［１−［２−シクロプロピル−１（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４（Ｒ）−スルファニルピペリジン−３−イリデン］酢酸｝、アブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ（登録商標））、エプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（登録商標））、チロフィバン（Ａｇｇｒａｓｔａｔ（登録商標））、ワルファリン、低分子量ヘパリン（例えば、ＬＯＶＥＮＯＸ）、ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａブロッカーのような血小板凝集インヒビター、ＸＲ−３３０［すなわち、（３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−メトキシベンジリデン）−１−メチルピペラジン−２，５−ジオン］およびＴ−６８６［すなわち、３（Ｅ）−ベンジリデン−４（Ｅ）−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）ピロリジン−２，５−ジオン］のようなＰＡＩ−１インヒビター、抗α−２−抗プラスミン抗体および（イフェトロバンのような）、トロンボキサンレセプターアンタゴニストのようなα−２−抗プラスミンのインヒビター、プロスタサイクリン模倣物（ｍｉｍｅｔｉｃｓ）、ジピリダモール（Ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ（登録商標））またはシロスタゾールのようなホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター、トロンボキサンレセプターアンタゴニスト／（ピコタミドのような）トロンボキサンＡシンテターゼインヒビターと組み合わせたＰＤＥインヒビター、（ケタンセリンのような）セロトニン−２−レセプターアンタゴニスト、フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターのような脂質降下剤、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＡＺ４５２２、およびイタバスタチン（Ｎｉｓｓａｎ／Ｋｏｗａ）；（米国特許第５，７３９，１３５号、同第５，７１２，２７９号および同第５，７６０，２４６号に開示されたような）ミクロソームトリグリセリド輸送蛋白質インヒビター、アンジオテンシン変換酵素インヒビター（例えば、カプトプリル、リシノプリルまたはフォシノプリル）のような抗高血圧剤；アンジオテンシン−ＩＩレセプターアンタゴニスト（例えば、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタン）；ならびに／あるいはＡＣＥ／ＮＥＰインヒビター（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト）；（プロプラノロール、ナドロールおよびカルベジロールのような）β−ブロッカー、アスピリン、イフェトロバン、ピコタミド、ケタンセリンまたはクロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））等と組み合わせたＰＥＤインヒビターと組み合わせて用いることもできる。
【０３５１】
また、本発明の化合物は、心房細動のような抗不整脈剤、例えば、アミオダロンまたはドフェチリドと組み合わせて用いることもできる。
【０３５２】
また、本発明の化合物は、異脂肪血症およびアテローム性動脈硬化症のためのコレステリルエステル移動蛋白質（ＣＥＴＰ）インヒビター、異脂肪血症およびアテローム性動脈硬化症のためのナイアシンまたはナイアシンアナログ、血管拡張のためのアデノシンまたはアデノシンアナログ、血管拡張のためのニトログリセリンまたはニトレートと組み合わせて用いることもできる。
【０３５３】
本発明の化合物は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（天然または組換え）、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼ、アクチバーゼ、ラノテプラーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソレート化ストレプトキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター複合体（ＡＳＰＡＣ）、動物唾液腺プラスミノーゲンアクチベーター等のようなプロトロンビン溶解剤と組み合わせて用いることができる、また、本発明の化合物はアルブテロール、テルブタリン、フォルモテロール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロールまたはフェノテロールのようなβ−アドレナリン作動性アゴニスト；臭化イプラトロピウムのような抗コリン作用剤；ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカソン、フルニゾリドまたはデキサメタゾンのような抗炎症性コルチコステロイド；およびクロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジレウトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、ザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカストのような抗炎症剤と組み合わせて用いることもできる。
【０３５４】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な医薬剤は抗レトロウイルス剤を含む［例えば、Ｔｕｒｐｉｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｔｈｅｒ（２００３）１：９７−１２８参照］。本発明のいくつかの実施形態は、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（例えば、Ｒｅｔｒｏｂｉｒ（登録商標）、Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標）、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）、Ｈｉｖｉｄ（登録商標）、Ｖｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔｒｉｚｖｉｒ（登録商標）、Ｚｅｒｉｔ（登録商標）、Ｚｉａｇｅｎ（登録商標）、Ｖｉｒｅｄ（登録商標）、Ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ、ＤＡＰＤ等）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（例えば、Ｖｉｒａｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標）、Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標）、ＧＷ６８７、ＤＰＣ０８３、ＴＭＣ  １２５、Ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ、Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ、ＢＭＳ  ５６１３９０、ＵＣ−７８１および他のオキサチインカルボキシアニリド、ＳＪ−３３６６、アルケニルジアリールメタン（ＡＤＡＭ）、Ｔｉｖｉｒａｐｉｎｅ、Ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ  Ａ、ＨＢＹ０９７、Ｌｏｖｉｒｉｄｅ、ＨＥＰＴファミリー誘導体、ＴＩＢＯ誘導体等）、プロテアーゼインヒビター（例えば、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）、Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）、Ｎｏｖｉｒ（登録商標）、Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）、Ｖｉｒａｃｅｐ（登録商標）、Ａｇｅｂｅｒａｓｅ（登録商標）、Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、Ａｔａｚａｎａｖｉｒ、Ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ、ＤＭＰ４５０等）、ＨＩＶ−細胞相互作用のインヒビター（例えば、可溶性ＣＤ４、毒素結合体化ＣＤ４、ＣＤ４またはｇｐ１２０に対するモノクローナル抗体、ＰＲＯ  ５４２、デキストラン硫酸、Ｒｅｒｓｏｂｅｎｅ、ＦＰ−２３１９９、Ｃｙａｎｏｖｉｒｉｎ−Ｎ、Ｚｉｎｔｅｖｉｒ（Ｔ３０１７７、ＡＲ１７７）、Ｌ−キコリン酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）および誘導体等）、補助レセプターインヒビターリガンド（例えば、Ｒ５、Ｘ４、修飾されたリガンド（Ｒ５）、修飾されたリガンド（Ｘ４）等）、補助レセプターインヒビターＸ４（例えば、Ｔ２２、Ｔ１３４、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＡＭＤ３１００、ブシクラム誘導体等）、補助レセプターインヒビターＲ５（例えば、ＴＡＫ−７７９、ＳＣＨ−Ｃ（ＳＣＨ−３５１１２５）、ＳＣＨ−Ｄ（ＳＣＨ−３５０６３４）、ＮＳＣ  ６５１０１６、ＯＮＯ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｍｅｒｃｋ等）、融合インヒビター（例えば、Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標）（Ｔ−２０、ＤＰ  １７８、エンフルリチド）トリメリス、Ｔ−１２４９、ＴＭＣ１２５等）、インテグラーゼインヒビター（例えば、５ＣＩＴＥＰ、Ｌ７３１，９８８、Ｌ７０８，９０６、Ｌ−８７０，８１２、Ｓ−１３６０等）、ＮＣｐ７ヌクレオキャプシドＺｎフィンガーインヒビター（例えば、ＮＯＢＡ、ＤＩＢＡ、ジチアン、ＰＤ−１６１３７４、ピリジニオアルカノイルチオエステル（ＰＡＴＥＳ）、アゾジカルボンアミド（ＡＤＡ）、環状２，２ジチオビスベンズアミド等）、ＲＮａｓｅ  Ｈインヒビター（例えば、ＢＢＨＮ、ＣＰＨＭ  ＰＤ−２６３８８等）、Ｔａｔインヒビター（例えば、ドミナントネガティブ突然変異体、Ｒｏ２��−７４２９、Ｒｏ５−３３３５等）、Ｒｅｖインヒビター（例えば、ドミナントネガティブ突然変異体、レプトマイシンＢ、ＰＫＦ０５０−６３８等）、転写インヒビター（例えば、テマクラジン、Ｋ−１２およびＫ−３７、ＥＭ２４８７等）、ＨＩＶアセンブリー／成熟のインヒビター（例えば、ＣＡＰ−１およびＣＡＰ−２等）、および細胞性抗ＨＩＶ標的に向けられた医薬剤（例えば、ＬＢ６−Ｂ２７５およびＨＲＭ１２７５、Ｃｄｋ９インヒビター等）よりなる群から選択される少なくとも１つの医薬剤と組み合わせた本発明の化合物の治療有効量または用量をそのような処置を必要とする個体に投与することを含む、本明細書中に開示された進行性多病巣性白質脳障害の処置方法を含む。
【０３５５】
ある実施形態において、本発明の化合物は、高度に活性な抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）と組み合わせて用いることができる。抗レトロウイルス薬物を３種または４種の薬物と組み合わせて用いる場合、この処置はＨＡＡＲＴと呼ばれる［例えば、Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ，ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００４）１１：２９７−３０４参照］。
【０３５６】
本発明によると、本発明の化合物および医薬剤の組合せは、各活性成分を、すべて、または独立して、本明細書中に記載されたような薬学的に許容できるキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤等と混合し、該混合物を薬学的組成物として経口投与または非経口投与することによって調製することができる。式（Ｉａ）の化合物または化合物の混合物をもう１つの活性な化合物との併用療法として投与する場合、各々は、同時にまたは異なる時点に投与される別々の薬学的組成物として処方することができる。あるいは、いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物は式（Ｉａ）の化合物または化合物の混合物、および医薬剤を単一の薬学的組成物として含む。
【０３５７】
（他の用途）
本発明のもう１つの目的は、放射線イメージングにおいてのみならず、ヒトを含めた、組織試料において５−ＨＴ２Ａレセプターを定位し、定量するために、および放射性標識化合物の阻害結合によって５−ＨＴ２Ａレセプターリガンドを同定するためのインビトロおよびインビボ双方でのアッセイにおいて有用であろう本発明の放射性標識化合物に関する。本発明のさらなる目的は、そのような放射性標識化合物を含む新規な５−ＨＴ２Ａレセプターアッセイを開発することである。
【０３５８】
本発明は、本発明の放射性同位体標識化合物を含む。「同位体的な」化合物または「放射性標識」化合物は、１以上の原子が天然に典型的には見出される（すなわち、天然に生じる）原子量、または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられ、または置換されているという事実を除いて、本明細書中に開示された化合物と同一であるものである。本発明の化合物に取り込むことができる適当な放射性核種は、限定されるものではないが、２Ｈ（ジュウテリウムの代わりにＤとも書かれる）、３Ｈ（トリチウムの代わりにＴとも書かれる）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉを含む。本発明の放射性標識化合物に取り込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の適用に依存する。例えば、インビトロ５−ＨＴ２Ａレセプター標識および競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓを取り込む化合物は一般には最も有用であろう。放射線イメージング適用では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒは一般には最も有用であろう。
【０３５９】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を取り込んだ式（Ｉａ）の化合物であると理解される；いくつかの実施形態においては、放射性核種は３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒよりなる群から選択される。
【０３６０】
本発明の特定の同位体標識化合物は、化合物および／または基質組織分布アッセイで有用である。いくつかの実施形態において、放射性核種３Ｈ／または１４Ｃ同位体はこれらの試験で有用である。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性（例えば、増大したインビボ半減期または低下した投薬量要件）に由来する特定の治療的利点を供することができ、したがって、いくつかの状況においては好ましいであろう。本発明の同位体標識化合物は、一般には、非同位体標識試薬に代えて同位体標識試薬に置き換えることによって、前記のスキームおよび後記の実施例に開示されたのと同様な手順に従うことによって調製することができる。有用である他の合成方法は後に議論する。さらに、本発明の化合物において表される原子のすべては、そのような原子の最も通常に生じる同位体、またはより稀な放射性同位体または非放射性活性同位体のいずれかであり得ることは理解されるべきである。
【０３６１】
放射性同位体を有機化合物に取り込むための合成方法は、本発明の化合物に適応することができ、当該分野で周知である。例えば、活性レベルのトリチウムを標的分子に取り込むこれらの合成方法は以下の通りである：
Ａ．トリチウムガスでの触媒的還元−この手順は、通常、高い特異的活性の産物を生じ、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。
【０３６２】
Ｂ．ホウ水素化ナトリウム［３Ｈ］での還元−この手順は、かなり高価であって、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステル等のような還元可能な官能基を含有する前駆体を必要とする。
【０３６３】
Ｃ．水素化リチウムアルミニウム［３Ｈ］での還元−この手順は、ほとんど理論的な特異的活性にて産物を生じる。また、それはアルデヒド、ケトン、ラクトン、エステル等のような還元可能な官能基を含有する前駆体を必要とする。
【０３６４】
Ｄ．トリチウムガス曝露標識−この手順は、適当な触媒の存在下での交換可能なプロトンを含有する前駆体のトリチウムガスへの曝露を含む。
【０３６５】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いるＮ−メチル化−この手順は、通常、適当な前駆体を高特異的活性のヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによってＯ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）産物を調製するのに使用される。この方法は、一般には、例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ミリモルのようなより高い特異的活性を可能とする。
【０３６６】
活性レベルの１２５Ｉを標的分子に取り込むための合成方法は以下のものを含む：
Ａ．Ｓａｎｄｍｅｙｅｒおよび同様な反応−この手順は、アリールまたはヘテロアリールアミンをテトラフルオロホウ酸塩のようなジアゾニウム塩へ変換し、引き続いて、Ｎａ１２５Ｉを用いて１２５Ｉ標識化合物に変換する。示された手順はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４３−９４８においてＺｈｕ，Ｄ．−Ｇ．および共同研究者によって報告された。
【０３６７】
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化−この手順は、Ｊ，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９，４２，Ｓ２６４−Ｓ２６６においてＣｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および共同研究者によって報告されているように、フェノールのオルト位における１２５Ｉの取込みを可能とする。
【０３６８】
Ｃ．１２５Ｉでの臭化アリールおよびヘテロアリール交換−この方法は、一般には、２工程プロセスである。最初の工程は、例えば、トリ−アルキル錫ハライドまたはヘキサアルキルジ錫［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下で、例えば、Ｐｄ触媒反応［すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を用いる、またはアリールまたはヘテロアリールリチウムを介しての、対応するトリ−アルキルスズ中間体への臭化アリールまたはヘテロアリールの変換である。示された手順は、Ｊ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２においてＢａｓ，Ｍ．−Ｄ．および共同研究者によって報告された。
【０３６９】
式（Ｉａ）の放射性標識５−ＨＴ２Ａレセプター化合物は、化合物を同定し／評価するためのスクリーニングアッセイで用いることができる。一般的な項目において、新しく合成され、または同定された化合物（すなわち、テスト化合物）は、「式（Ｉａ）の放射性標識化合物」の５−ＨＴ２Ａレセプターへの結合を低下させるその能力について評価することができる。従って、５−ＨＴ２Ａレセプターへの結合について「式（Ｉａ）の放射性標識化合物」と競合するテスト化合物の能力はその結合親和性に直接的に相関する。
【０３７０】
本発明の標識された化合物は５−ＨＴ２Ａレセプターに結合する。１つの実施形態において、標識された化合物は約５００μＭ未満のＩＣ５０を有し、もう１つの実施形態において標識された化合物は約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、なおもう１つの実施形態において、標識された化合物は約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、なおもう１つの実施形態において、標識された化合物は約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらになおもう１つの実施形態において、標識されたインヒビターは約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０３７１】
開示されたレセプターおよび方法の他の使用は、とりわけ、本開示の概説に基づいて当業者に明らかであろう。
【０３７２】
認識されるように本発明の方法の工程はいずれかの特定の回数またはいずれかの特定の順序で行う必要がない。本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、例示的であることを意図し、限定的であることを意図しない以下の実施例を精査して当業者に明らかになるであろう。
【実施例】
【０３７３】
（実施例１：本発明の化合物の合成）
本発明の化合物についての説明された合成は図１〜８に示され、そこでは、記号は本開示の全体を通じて用いられるのと同一の定義を有する。
【０３７４】
本発明の化合物およびそれらの合成は以下の例によってさらに説明される。しかしながら、以下の実施例は、本発明をこれらの実施例の特定のものに限定することなく本発明をさらに定義するために供される。前記および後記にて本明細書中に記載された化合物はＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１  ｏｒ  ＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００またはＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００に従って命名される。ある場合には、通常の名称が用いられ、これらの通常の名称は当業者によって認識されるであろうと理解される。
【０３７５】
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、４核自動スイッチ可能プローブおよびｚ−グラジエントを備えたＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｖｘ−４００、またはＱＮＰ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ）またはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｍｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ）およびｚ−グラジエントを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００または５００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、参照として用いられる残存溶媒シグナルにて１００万分部（ｐｐｍ）で与える。ＮＭＲ略語を以下のように用いる：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｄｄ＝ダブレットのダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード。マイクロ波放射はＥｍｒｙｓシンセサイザー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で行い、分取用薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＴＬＣ）はＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａ  １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）で行い、カラムクロマトグラフィーはキーゼルゲル６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を用いてシリカゲルカラムで行った。蒸発は真空中にてＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターで行った。パラジウム濾過の間にＣｅｌｉｔｅ  ５４５（登録商標）を用いた。
【０３７６】
ＬＣＭＳスペック：１）ＰＣ：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステムコントローラー：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＵＶ−検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；オートサンプラー：ＣＴＣ  ＨＴＳ、ＰＡＬ、Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量分析器：ターボイオンスプレー源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ、ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ  １．２  ２）Ｍａｃ：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−８Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＨＰＬＣシステムコントローラー：ＳＣＬ−１０−Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．ＵＶ−検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；オートサンプラー：２１５  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ，Ｇｉｌｓｏｎ  Ｉｎｃ；質量分析器：ターボイオンスプレー源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ、ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘソフトウェア：Ｍａｓｓｃｈｒｏｍ  １．５．２。
【０３７７】
実施例１．１：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物４５）の調製。
【０３７８】
Ｎ−（４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．０５０ｇ、９９．５μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（１７．０ｍｇ、１４９μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４．７μＬ、１９９μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１５０℃にて３０分間加熱し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製した。対応する分画を収集し、そして凍結乾燥して４０．１％の収率で標題化合物のＴＦＡ複塩を白色固体（吸湿性）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５３６（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、５３８（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４３）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ）、９．１１−８．９２（ｍ，２Ｈ）、８．３１−８．２４（ｍ，２Ｈ）、８．０１−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０３７９】
実施例１．２：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物６１）の調製。
【０３８０】
ＤＭＡ（３ｍＬ）中の、Ｎ−（４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．０５０ｇ、９９．５μｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−イルアミン（１５．１ｍｇ、１４９μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４．７μＬ、１９９μｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１５０℃にて３０分間加熱し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製した。対応する分画を収集し、そして凍結乾燥して６６．７％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体（吸湿性）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５２３（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、５２５（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ）、８．７９−８．６１（ｍ，２Ｈ）、８．２９−８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．９９−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９−４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．９１−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４１−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．０５（ｍ，４Ｈ）、１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０３８１】
実施例１．３：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物７８）の調製。
【０３８２】
Ｎ−（４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．１００ｇ、１９９μｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に、１−メチルピペリジン−４−オール（３４．４ｍｇ、２９８μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９．５μＬ、３９８μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１５０℃にて３０分間加熱し、次いで分取ＨＰＬＣにより精製した。対応する分画を収集し、そして凍結乾燥して３５．５％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５３７（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、５３９（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４０）。
【０３８３】
実施例１．４：３−メトキシ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド（化合物７２）の調製。
【０３８４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、Ｎ−（４−（２−アミノエトキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−３−メトキシベンズアミド（１４．５ｍｇ、８１．９μｍｏｌ）、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（３０ｍｇ、８１．９μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４．２μＬ、２４６μｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１５０℃にて１時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して２．３％の収率で標題化合物を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４６３（Ｍ＋Ｈ，１００）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ２．６（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、４．４（ｍ，２Ｈ）、６．４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８５】
実施例１．５：Ｎ−［４−［２−（３−シアノ−プロピルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物８０）の調製。
【０３８６】
標題化合物を、実施例１．４に記載されたものと同様の様式で調製して１５．９％の収率で白色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４３４（Ｍ＋Ｈ，１００）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．８（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、６．３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８７】
実施例１．６：Ｎ−［４−［２−（シアノメチル−アミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物３３）の調製。
【０３８８】
標題化合物を、実施例１．４に記載されたものと同様の様式で調製して１６．１％の収率で黄色油状物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ３．５（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、４．０（ｓ，２Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、６．４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８９】
実施例１．７：Ｎ−［４−［２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物７０）の調製。
【０３９０】
標題化合物を、実施例１．４に記載されたものと同様の様式で調製して４．７２％の収率で黄色油状物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２０（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０３９１】
実施例１．８：Ｎ−［４−［２−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物４）の調製。
【０３９２】
ＤＭＦ中の、２−（メチルスルホニル）エチルメタンスルホネート（１６．６ｍｇ、８１．９μｍｏｌ）およびＮ−（４−（２−アミノエトキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−３−メトキシベンズアミド（３０ｍｇ、８１．９μｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１５０℃にて１時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して１８．５％の収率で標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４７３（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０３９３】
実施例１．９：Ｎ−［４−［２−（２，２−ジフルオロ−プロピルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物１０）の調製。
【０３９４】
標題化合物を、実施例１．８に記載されたものと同様の様式で調製して５．６３％の収率で黄色油状物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４４５（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０３９５】
実施例１．１０：Ｎ−［４−（２−アセトイミドイルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物２１）の調製。
【０３９６】
ジクロロメタン中の、Ｎ−（４−（２−アミノエトキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−３−メトキシベンズアミド（３０ｍｇ、８１．９μｍｏｌ）、エチルアセトイミデート塩酸塩（１２．１ｍｇ、９８．２μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２．８μＬ、１６４μｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して７．０１％の収率で標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４０８（Ｍ＋Ｈ，１００）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ２．２（ｓ，２Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｓ，１Ｈ）、３．６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９７】
実施例１．１１：Ｎ−［４−（２−グアニジノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物４４）の調製。
【０３９８】
ＤＣＭ中の、Ｎ−（４−（２−アミノエトキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−３−メトキシベンズアミド（３０ｍｇ、８１．８７μｍｏｌ）、１，３−ジ−ｂｏｃ−２−（トリフルオロメチルスルホニル）グアニジン（３８．４５ｍｇ、９８．２５μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２．８２μＬ、１６３．７μｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間攪拌した。次いで、混合物に、ＴＦＡ（６．３０８μＬ、８１．８７μｍｏｌ）を添加し、この混合物を、一晩攪拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して４９．４３％の収率で標題化合物を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４０９（Ｍ＋Ｈ，１００）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ３．５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、４．１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９９】
実施例１．１２：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド（化合物５６）の調製。
【０４００】
工程Ａ：Ｎ−（４−（２−アミノエトキシ）−３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミドの調製。
【０４０１】
ジクロロエタン中の、２−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（９２．８ｍｇ、５４５μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−アミノ−２−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）エチルカルバメート（２００ｍｇ、５４５μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、５４５μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６．０μＬ、５４５μｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物に、２Ｍ  ＨＣｌ（５当量）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、標題化合物を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４１９（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、４２１（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４０）。
【０４０２】
工程Ｂ：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアミド（化合物５６）の調製。
【０４０３】
標題化合物を、実施例１．４に記載されたものと同様の様式で調製して２．８５％の収率で黄色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５１５（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、５１７（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，３１）。
【０４０４】
実施例１．１３：５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−アミド（化合物１）の調製。
【０４０５】
工程Ａ：Ｎ−（４−（２−アミノエトキシ）−３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの調製。
【０４０６】
標題化合物を、実施例１．１２、工程Ａに記載されたものと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３７６（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、３７８（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，２８）。
【０４０７】
工程Ｂ：５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−アミド（化合物１）の調製。
【０４０８】
標題化合物を、実施例１．４に記載されたものと同様の様式で調製して２．７９％の収率で褐色油状物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
実施例１．１４：５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−アミド（化合物８）の調製。
【０４１０】
標題化合物を、実施例１．８に記載されたものと同様の様式で調製して１．３％の収率で褐色油状物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４８２（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０４１１】
実施例１．１５：３−フルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド（化合物７７）の調製。
【０４１２】
標題化合物を、実施例１．４に記載されたものと同様の様式で調製して５．２％の収率で褐色油状物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４５１（Ｍ＋Ｈ，１００）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ２．６（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、４．４（ｍ，２Ｈ）、６．４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１３】
実施例１．１６：Ｎ−［４−［２−（２−シアノ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド（化合物１６）の調製。
【０４１４】
標題化合物を、実施例１．４に記載されたものと同様の様式で調製して２．８５％の収率で黄色油状物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４０８（Ｍ＋Ｈ，１００）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ２．８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、４．４（ｍ，２Ｈ）、６．４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１５】
実施例１．１７：３−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物２８）の調製。
【０４１６】
標題化合物を、実施例１．８に記載されたものと同様の様式で調製して９．４％の収率で褐色油状物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４６１（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０４１７】
実施例１．１８：２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド（化合物１９）の調製。
【０４１８】
肉厚封管中で、Ｎ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）および４−アミノテトラヒドロピラン（０．０３２ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、マイクロ波照射下において１２０℃にて１時間加熱した。この溶液を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、ＴＦＡ塩を褐色固体（０．０３９ｇ、５９％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４５７（Ｍ＋Ｈ，１００）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．０３（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【０４１９】
実施例１．１９：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド（化合物２２）の調製。
【０４２０】
４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（２．２ｍＬ）を、ロータリースターラー上で３時間振盪させた。反応液を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、ＴＦＡ塩を淡色固体（０．０２１ｇ、４８％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４７２（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、４７４（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７−４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０４２１】
実施例１．２０：４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２３）の調製。
【０４２２】
標題化合物を、実施例１．１８に記載されたものと同様の様式で調製して５９％の収率で黄色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝６２２（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、６２４（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３０−８．２４（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．８６−２．７０（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．０６−０．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０４２３】
実施例１．２１：４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２４）の調製。
【０４２４】
標題化合物を、実施例１．１８に記載されたものと同様の様式で調製して３７％の収率で淡色固体をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５８４（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、５８６（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，２６）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．００−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．２９−１．２０（ｍ，４Ｈ）。
【０４２５】
実施例１．２２：２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物２７）の調製。
【０４２６】
標題化合物を、実施例１．１８に記載されたものと同様の様式で調製して３６％の収率で淡色固体をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４７０（Ｍ＋Ｈ，１００）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８−４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５０−２．７４（ｍ，９Ｈ）、２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０４２７】
実施例１．２３：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物３２）の調製。
【０４２８】
標題化合物を、実施例１．１８に記載されたものと同様の様式で調製して９９％の収率で白色固体をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４８４（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、４８６（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４３）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．２２−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０４２９】
実施例１．２４：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド（化合物３４）の調製。
【０４３０】
標題化合物を、実施例１．１８に記載されたものと同様の様式で調製して２８％の収率で淡色固体をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４８６（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、４８８（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，３８）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５４−３．４２（ｍ，３Ｈ）、３．２１−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．９１−２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．００−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０４３１】
実施例１．２５：４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル（化合物３９）の調製。
【０４３２】
標題化合物を、実施例１．１８に記載されたものと同様の様式で調製して７０％の収率で黄色油状物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５９４（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、５９６（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４５）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｂｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．７８−２．７６（ｍ，４Ｈ）、１．７４−１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８−０．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０４３３】
実施例１．２６：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物４１）の調製。
【０４３４】
標題化合物を、実施例１．１８に記載されたものと同様の様式で調製して２７％の収率で黄褐色固体をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４９８（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、５００（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，５１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．２２−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０４３５】
実施例１．２７：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（（Ｒ）−６−オキソ−ピペリジン−３−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物４９）の調製。
【０４３６】
標題化合物を、実施例１．１８に記載されたものと同様の様式で調製して８％の収率で淡色固体をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４９８（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、５００（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７８−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９６−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．１８（ｍ，３Ｈ）。
【０４３７】
実施例１．２８：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド（化合物５１）の調製。
【０４３８】
標題化合物を、実施例１．１８に記載されたものと同様の様式で調製して６９％の収率で淡色固体をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ＝４７３（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、４７５（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，１９）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｔ，Ｊ＝２．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄｔ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．０５（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０４３９】
実施例１．２９：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物５３）の調製。
【０４４０】
標題化合物を、実施例１．１８に記載されたものと同様の様式で調製して３２％の収率で淡色固体をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４８５（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、４８７（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，３６）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．２２（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０４４１】
実施例１．３０：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物６０）の調製。
【０４４２】
標題化合物を、実施例１．１９に記載されたものと同様の様式で調製して９９％の収率で黄褐色固体をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５２２（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、５２４（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．１０−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．７４−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３−１．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０４４３】
実施例１．３１：４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物６４）の調製。
【０４４４】
標題化合物を、実施例１．１８に記載されたものと同様の様式で調製して４６％の収率で淡色固体をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５７２（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、５７４（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄｔ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、４．０２−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４１−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．３０−１．２９（ｍ，４Ｈ）。
【０４４５】
実施例１．３２：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物６８）の調製。
【０４４６】
標題化合物を、実施例１．１８に記載されたものと同様の様式で調製して１４％の収率で淡色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４０２（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、４０４（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，３３）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０４４７】
実施例１．３３：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物７１）の調製。
【０４４８】
標題化合物を、実施例１．１８に記載されたものと同様の様式で調製して４１％の収率で橙色固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４９９（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、４５１（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．４６（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８６−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｍ，３Ｈ）、１．９８−１．４９（ｍ，４Ｈ）。
【０４４９】
実施例１．３４：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド（化合物７３）の調製。
【０４５０】
標題化合物を、実施例１．１８に記載されたものと同様の様式で調製して８７％の収率で淡色固体をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４８７（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、４８９（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４７）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０−４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５６−４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．８６−３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．４８−３．１３（ｍ，４Ｈ）、３．０１−２．９０（ｍ，３Ｈ）、１．９８−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０４５１】
実施例１．３５：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド（化合物７６）の調製。
【０４５２】
標題化合物を、実施例１．１８に記載されたものと同様の様式で調製して淡色固体をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３９０（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、３９２（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，３３）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄｔ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）。
【０４５３】
実施例１．３６：Ｎ−［４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物５９）の調製。
【０４５４】
３．０ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．５００ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．０９６９ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７２ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１５０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して６５％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ１＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｑ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４５５】
実施例１．３７：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物３）の調製。
【０４５６】
３．０ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．４００ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．０７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１５０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して５２％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４８２（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、４８４（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２７−８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．９４−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７−４．４１（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２−２．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０４５７】
実施例１．３８：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−エチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１２）の調製。
【０４５８】
２．０ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．０９００ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、エチルアミン（０．０１５５ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２４ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して８８％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４６７（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、４６９（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２３−８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．９０−８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８−４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５−２．９１（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４５９】
実施例１．３９：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１５）の調製。
【０４６０】
２．０ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．０９０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（０．０２０２ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２４ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して９１％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４９８（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、５００（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２３−８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．９３−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１−４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．３−３．４（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．９６−３．０１（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６１】
実施例１．４０：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１，１−ジメチル−プロピルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１８）の調製。
【０４６２】
２．０ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．０９０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ｔ−アミルアミン（０．０３１４ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２４ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して２７％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５０９（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、５１１（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２２−８．３３（ｍ，３Ｈ）、７．９４−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５−４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．６７−３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．５６−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．３１（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｑ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４６３】
実施例１．４１：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−イソブチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物３１）の調製。
【０４６４】
２．０ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．０９０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、イソ−ブチルアミン（０．０１９６ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２４ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して７６％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４９５（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、４９７（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４０−８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．２３−８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．９４−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４−４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４−１．８９（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．６９，１．８９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４６５】
実施例１．４２：Ｎ−［４−（２−ベンジルアミノ−エトキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物３６）の調製。
【０４６６】
２．０ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．０９０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．０２９３ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２４ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して７４％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５３０（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、５３２（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５７（ｓ，１Ｈ）、８．９８−９．０５（ｍ，１Ｈ）、８．２２−８．３３（ｍ，２Ｈ）、７．９２−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７−４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０４６７】
実施例１．４３：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−シクロプロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物４７）の調製。
【０４６８】
２．０ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．０９０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０１８６ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２４ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して８４％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４８０（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、４８２（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．７５−８．９０（ｍ，１Ｈ）、８．２３−８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．９２−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２−４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，４Ｈ）、３．３４−３．４５（ｍ，２Ｈ）、０．５６−０．７８（ｍ，４Ｈ）。
【０４６９】
実施例１．４４：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物５８）の調製。
【０４７０】
２．０ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．０９０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、２−フルオロエチルアミン塩酸塩（０．０３ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２４ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して２５％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４８５（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、４８７（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２１−８．３３（ｍ，２Ｈ）、７．９３−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４−４．４１（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．３４−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．０８−３．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０４７１】
実施例１．４５：Ｎ−［４−［２−（カルバモイルメチル−アミノ）−エトキシ］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物２９）の調製。
【０４７２】
２．０ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．０９００ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、グリシンアミド塩酸塩（０．０２９７ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２４ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して６５％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４９６（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、４９８（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，４０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２３−８．３２（ｍ，２Ｈ）、７．９１−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１−４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．７０（ｍ，５Ｈ）、１．２０−１．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０４７３】
実施例１．４６：２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物１３）の調製。
【０４７４】
２．０ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド（０．１００ｇ、０．２２９２ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．０１３８ｍＬ、０．２２９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０６３６６ｇ、０．４５８５ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して４７％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４３（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，５Ｈ）、３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，２Ｈ）。
【０４７５】
実施例１．４７：３−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物６９）の調製。
【０４７６】
１ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド（０．２７７０ｇ、０．６６２２７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３０７１ｍＬ、１．３２４５ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１５０℃にて０．５時間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して３７％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝２．３５，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０４７７】
実施例１．４８：Ｎ−［４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物４３）の調製。
【０４７８】
１０ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（０．７００ｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．１４７６ｍＬ、２．４４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６８２ｍＬ、３．２５４ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１５０℃にて０．５時間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して４３％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．８３−２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．４７，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０４７９】
実施例１．４９：シクロプロパンカルボン酸｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−アミド（化合物６５）の調製。
【０４８０】
１ｍＬのＤＭＡ中の、シクロプロパンカルボン酸［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミド（０．２５００ｇ、０．６２７１ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．０３７８５ｍＬ、０．６２７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．２１８４ｍＬ、１．２５４ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１５０℃にて０．５時間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して７５％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．１６−４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．４９−３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．２８−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９−１．８０（ｍ，１Ｈ）、０．７９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，４Ｈ）。
【０４８１】
実施例１．５０：３−メトキシ−Ｎ−［４−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物３８）の調製。
【０４８２】
１ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−４−（２−ブロモエトキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−フェニル）−３−メトキシベンズアミド（０．０６６０ｇ、０．１５３３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０３６６ｍＬ、０．４６０１５ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンアミン（０．０２００９４ｍＬ、０．２３００７ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１６０℃にて０．５時間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して９２％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２−７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．１４−７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，５Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０４８３】
実施例１．５１：Ｎ−［４−［２−（２−エトキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物５５）の調製。
【０４８４】
１ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−フェニル）−３−メトキシベンズアミド（０．０６４４ｇ、０．１４９７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８４２ｍＬ、０．４４９０ｍｍｏｌ）および２−エトキシエチルアミン（０．０１３３４ｇ、０．１４９７ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１６０℃にて０．５時間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して８５％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．４１−３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．２９−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４８５】
実施例１．５２：Ｎ−［４−［２−（２−イソプロポキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物６３）の調製。
【０４８６】
１ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−フェニル）−３−メトキシベンズアミド（０．０６６５０ｇ、０．１５４５ｍｍｏｌ）、２−アミノエチルイソプロピルエーテル（０．０１５９４ｇ、０．１５４５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０９８ｍＬ、０．４６３６ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１６０℃にて０．５時間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して６９％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４−４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５３−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．９１−２．９９（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４８７】
実施例１．５３：Ｎ−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物６６）の調製。
【０４８８】
１ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−フェニル）−３−メトキシベンズアミド（０．０５９３ｇ、０．１３７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．０１４６１ｍＬ、０．１３７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７２２１ｍＬ、０．４１３４ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１６０℃にて０．５時間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して８９％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）。
【０４８９】
実施例１．５４：Ｎ−［４−（２−イソプロピルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物７４）の調製。
【０４９０】
１ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−フェニル）−３−メトキシベンズアミド（０．０５５７ｇ、０．１２９４ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．０１１０９ｍＬ、０．１２９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６７８２ｍＬ、０．３８８３ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１６０℃にて０．５時間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して８４％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２６−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．２０（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４９１】
実施例１．５５：３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−プロピルアミノ−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド（化合物７９）の調製。
【０４９２】
１ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−フェニル）−３−メトキシベンズアミド（０．０５１０ｇ、０．１１８５ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルアミン（０．００９７４４ｍＬ、０．１１８５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２１０ｍＬ、０．３５５６ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１６０℃にて０．５時間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して６９％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２６（ｓ，２Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２４−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．５７（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４９３】
実施例１．５６：Ｎ−［４−（２−ブチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物２６）の調製。
【０４９４】
１ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−フェニル）−３−メトキシベンズアミド（０．０６１０ｇ、０．１４１８ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミン（０．０１４０１ｍＬ、０．１４１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４２８ｍＬ、０．４２５３ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１６０℃にて０．５時間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して９７％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．５７（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２３−３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．３０（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４９５】
実施例１．５７：Ｎ−［４−［２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物３７）の調製。
【０４９６】
１ｍＬのＤＭＡ中の、Ｎ−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−フェニル）−３−メトキシベンズアミド（０．０６４５ｇ、０．１４９９０ｍｍｏｌ）、２−フルオロエタンアミン（０．０１４１８２ｇ、０．２２４８５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８５０ｍＬ、０．４４９６９ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１６０℃にて０．５時間加熱した。反応混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。適切な分画を、収集し、そして凍結乾燥して６２％の収率で標題化合物のＴＦＡ塩を半固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．１０−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７−４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９−３．８６（ｍ，３Ｈ）、３．６３−３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）。
【０４９７】
実施例１．５８：２−（２−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェノキシ）酢酸（化合物５０）の調製。
【０４９８】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェノキシ）アセテートの調製。
【０４９９】
Ｎ−（３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．３９６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２０７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（０．２１５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を６５℃にて１時間攪拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水（×２）とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して白色固体（０．４６４ｇ、９１．０％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５１０（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，３０）、５１２（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，１０）、４５４（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４７（ｓ，９Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０５００】
工程Ｂ：２−（２−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェノキシ）酢酸の調製。
【０５０１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェノキシ）アセテート（０．４６０ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、水（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を１８時間攪拌し、減圧し、トルエンと共に共沸し、エーテル中で粉砕して標題化合物を白色固体（０．２９０ｇ、７０．８％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４５４（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、４５６（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，３０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．７０−４．８４（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．２２，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、１３．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０５０２】
工程Ｃ：Ｎ−（３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（２−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物５０）の調製。
【０５０３】
２−（２−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）フェノキシ）酢酸（０．０６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（０．０７５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２−メトキシエチルアミン（０．０１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｍ  ＨＣｌ（×３）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１〜１：０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して白色固体（５７．０ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５１１（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，１００）、５１３（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，３０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．３９−３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０５０４】
実施例１．５９：３−フルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド（化合物４８）の調製。
【０５０５】
Ｎ−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロベンズアミド（６８．５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−メチルチアゾール（１８．７ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５６．３ｍｇ、鉱油中６０％分散液）を添加し、反応液を２時間攪拌した。生じた物質をＨＰＬＣにより精製した。生成物を減圧乾燥して、標題化合物を黄色固体（４．０ｍｇ、５％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４５２（Ｍ＋Ｈ，１００）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３２（ｂｓ，１Ｈ）、７．８９−７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｂｓ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３−４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０５０６】
実施例１．６０：３−フルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド（化合物５４）の調製。
【０５０７】
Ｎ−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロベンズアミド（６１．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１Ｈ−テトラゾール一水和物（４２．５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３０ｍｇ、鉱油中６０％分散液）を添加し、反応液を２時間攪拌した。生じた物質をＨＰＬＣにより精製した。生成物を減圧乾燥して、標題化合物を白色固体（１２．５ｍｇ、２０％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２３（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０５０８】
実施例１．６１：３−フルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド（化合物４２）の調製。
【０５０９】
Ｎ−（４−（２−ブロモエトキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−３−フルオロベンズアミド（６２．３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３８．８ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５８．８ｍｇ、鉱油中６０％分散液）を添加し、反応液を２時間攪拌した。生じた物質をＨＰＬＣにより精製した。生成物を減圧乾燥して、標題化合物を白色固体（３０．２ｍｇ、４８％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２２（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０５１０】
実施例１．６２：３−ブロモ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物２）の調製。
【０５１１】
工程Ａ：Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アセトアミドの調製。
【０５１２】
１０ｍＬのＤＭＦ中、Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（１．１６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、および２−ブロモエチルメチルエーテル（０．６６６ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚封管中で、マイクロ波照射下において１１０℃にて１５分間加熱した。溶媒を減圧蒸発し、残渣を水に溶解し、ジクロロメタンで３回抽出した。抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、標題化合物を黄褐色固体（１．２３ｇ、８５．０％収率）として得、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）２９０．１（Ｍ＋Ｈ，１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．０１（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．０６−４．１２（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０５１３】
工程Ｂ：４−（２−メトキシエトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリンの調製。
【０５１４】
Ｎ−（４−（２−メトキシエトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（２８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）懸濁液に、水酸化ナトリウム（２４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の水溶液（０．４ｍＬ）を添加し、この混合物を、マイクロ波オーブン中、１６０℃にて攪拌した。３０分後、この混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣を水に溶解し、ジクロロメタンで３回抽出した。抽出液を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、標題化合物を褐色油状物（２３１ｍｇ、９３％収率）として得、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）２４８．１（Ｍ＋Ｈ，１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．４８−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．８９−３．９６（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．９１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５１５】
工程Ｃ：３−ブロモ−Ｎ−（４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル）−ベンズアミド（化合物２）の調製。
【０５１６】
【化３０】
0005389642.tif 000046
３−ブロモベンゾイルクロリド（０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）、および４−（２−メトキシエトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリン（０．０５ｍｍｏｌ）の０．２８ｍＬのＤＭＦ溶液を、ロータップシェーカー（ｍａｃｈａｎｉｃａｌ  ｓｈａｋｅｒ）上で２時間振盪した。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより単離し、凍結乾燥して、標題化合物（２１．４ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４３２．３（Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ  １００．０）、４３０．３（Ｍ＋Ｈ，７９Ｂｒ  ８７．６）。
【０５１７】
実施例１．６３：４−クロロ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物５）の調製。
【０５１８】
実施例１．６２、工程Ｃに記載されたものと同様の様式で標題化合物を、１９．１ｍｇ、９５％で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３８８．３（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ  ３５．５）、３８６．２（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ  １００．０）。
【０５１９】
実施例１．６４：３−クロロ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物７）の調製。
【０５２０】
実施例１．６２、工程Ｃに記載されたものと同様の様式で標題化合物を、１７．５ｍｇ、８７％で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３８８．３（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ  ２９．０）、３８６．２（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ  １００．０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．５８−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、４．１２−４．１６（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８−７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｔ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０５２１】
実施例１．６５：２−クロロ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物９）の調製。
【０５２２】
実施例１．６２、工程Ｃに記載されたものと同様の様式で標題化合物を、１７．５ｍｇ、８７％で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３８８．３（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ  ３６．６）、３８６．２（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ  １００．０）。
【０５２３】
実施例１．６６：４−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物１１）の調製。
【０５２４】
実施例１．６２、工程Ｃに記載されたものと同様の様式で標題化合物を、１７．２ｍｇ、９０％で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３７０．２（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０５２５】
実施例１．６７：３−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物１４）の調製。
【０５２６】
実施例１．６２、工程Ｃに記載されたものと同様の様式で標題化合物を、１７．４ｍｇ、９１％で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３７０．２（Ｍ＋Ｈ，１００）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．５８−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、４．１１−４．１７（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．８４（ｍ，２Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０５２７】
実施例１．６８：２−フルオロ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物１７）の調製。
【０５２８】
実施例１．６２、工程Ｃに記載されたものと同様の様式で標題化合物を、１５．３ｍｇ、８０％で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３７０．０（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０５２９】
実施例１．６９：Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物２０）の調製。
【０５３０】
実施例１．６２、工程Ｃに記載されたものと同様の様式で標題化合物を、１１．１ｍｇ、６１％で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３５２．４（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０５３１】
実施例１．７０：４−メトキシ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物２５）の調製。
【０５３２】
実施例１．６２、工程Ｃに記載されたものと同様の様式で標題化合物を、１３．９ｍｇ、７０％で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３８２．４（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０５３３】
実施例１．７１：３−メトキシ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物３０）の調製。
【０５３４】
実施例１．６２、工程Ｃに記載されたものと同様の様式で標題化合物を、１５．７ｍｇ、７９％で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３８２．２（Ｍ＋Ｈ，１００）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．４３，３．６６Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０５３５】
実施例１．７２：２−メトキシ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物３５）の調製。
【０５３６】
実施例１．６２、工程Ｃに記載されたものと同様の様式で標題化合物を、１６．５ｍｇ、８３％で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３８２．２（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０５３７】
実施例１．７３：Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物４０）の調製。
【０５３８】
実施例１．６２、工程Ｃに記載されたものと同様の様式で標題化合物を、２１．４ｍｇ、９５％で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４３６．３（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０５３９】
実施例１．７４：Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド（化合物４６）の調製。
【０５４０】
実施例１．６２、工程Ｃに記載されたものと同様の様式で標題化合物を、２１．３ｍｇ、９５％で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４３６．３（Ｍ＋Ｈ，１００）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．５８−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０５４１】
実施例１．７５：Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物５２）の調製。
【０５４２】
実施例１．６２、工程Ｃに記載されたものと同様の様式で標題化合物を、２０．９ｍｇ、９６％で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２０．４（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０５４３】
実施例１．７６：Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物５７）の調製。
【０５４４】
実施例１．６２、工程Ｃに記載されたものと同様の様式で標題化合物を、１４．７ｍｇ、６７％で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０５４５】
実施例１．７７：４−ブロモ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物６２）の調製。
【０５４６】
実施例１．６２、工程Ｃに記載されたものと同様の様式で標題化合物を、２０．３ｍｇ、９１％で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４３２．３（Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ  １００．０）、４３０．３（Ｍ＋Ｈ，７９Ｂｒ  ７９．９）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，３．７９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、４．１１−４．１６（ｍ，２Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７−７．９３（ｍ，２Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０５４７】
実施例１．７８：３−シアノ−Ｎ−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物８１）の調製。
【０５４８】
実施例１．６２、工程Ｃに記載されたものと同様の様式で標題化合物を、４．３ｍｇ、２２％で調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝３７７．３（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０５４９】
実施例１．７９：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−エチルアミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物６）の調製。
【０５５０】
工程Ａ：Ｎ−（４−（２−ニトロ−２−メチルプロポキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製。
【０５５１】
炭酸セシウム（８１５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３９６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ニトロプロピルメタンスルホネート（２７６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．０ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を１６０℃にて攪拌した。１時間後、混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、生じた懸濁液をジクロロメタンで抽出した。抽出液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン類  １：２）により精製して標題化合物を黄色油状物（３３８ｍｇ、６８％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４９９．５（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ  ３１．５）、４９７．４（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ  １００．０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５１（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．８９（ｍ，３Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０５５２】
工程Ｂ：Ｎ−（４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製。
【０５５３】
アセチルクロリド（３８８μｌ、５．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−（２−ニトロ−２−メチルプロポキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２７０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に滴下しながら添加した。亜鉛末（３５６ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２３℃にて攪拌した。１時間後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残渣を水酸化アンモニウム（３５％）に溶解し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、標題化合物を無色泡状物として得、これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）４６９．４（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ  ４６．９）、４６７．２（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ  ８６．１）、４５２．２（５１．６％）、４５０．１（１００．０％）。
【０５５４】
工程Ｃ：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−エチルアミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物６）の調製。
【０５５５】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４．２ｍｇ、１６１μｍｏｌ）を、Ｎ−（４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５３．８ｍｇ、１１５μｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（５．０８ｍｇ、１１５μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）に添加し、この混合物を室温で攪拌した。４時間後、反応液を、飽和飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を蒸発乾固し、メタノールに再度溶解し、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した。このトリフルオロ酢酸塩を、酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムの混合物に溶解した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、標題化合物（１２．５ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝４９７．５（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ  ４５．４）、４９５．３（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ  １００．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １．００（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）、２．４２−２．５１（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．８５−３．８８（ｍ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５−７．９２（ｍ，２Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０５５６】
実施例１．８０：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−メチル−２−プロピルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物６７）の調製。
【０５５７】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、１６１μｍｏｌ）を、Ｎ−［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５３．８ｍｇ、１１５μｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（６．７ｍｇ、１１５μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を室温で攪拌した。４時間後、反応液を、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を蒸発乾固し、メタノールに再度溶解し、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した。生成物含有分画を合わせ、真空遠心分離機（ｖａｃｕｕｍ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）で、元の容量の四分の一に濃縮した。この溶液を、飽和重炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を蒸発乾固した。残渣をアセチルクロリド（１６μｌ、２３０μｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に溶解し、蒸発乾固した。残渣を水に溶解し、凍結乾燥して、標題化合物を塩酸塩（３０ｍｇ、４８％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５１１．４（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ  ６０．５）、５０９．３（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ  １００．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）、１．４６−１．５８（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４−８．０２（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，２Ｈ）、１０．５９（ｓ，１Ｈ）。
【０５５８】
実施例１．８１：Ｎ−［４−（２−ブチルアミノ−２−メチル−プロポキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物７５）の調製。
【０５５９】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、１６１μｍｏｌ）を、Ｎ−［４−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５３．８ｍｇ、１１５μｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（８ｍｇ、１１５μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を室温で攪拌した。４時間後、反応液を、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を蒸発乾固し、メタノールに再度溶解し、生成物を分取ＨＰＬＣにより単離した。生成物含有分画を合わせ、真空遠心分離機で、元の容量の四分の一に濃縮した。この溶液を、飽和重炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を蒸発乾固した。残渣をアセチルクロリド（１６μｌ、２３０μｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に溶解し、蒸発乾固した。残渣を水に溶解し、凍結乾燥して、標題化合物を塩酸塩（２４ｍｇ、３７％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５５３．６（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ  ３４．５）、５５１．６（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ  １００．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）、１．４０−１．５４（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３−８．０１（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，２Ｈ）、１０．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０５６０】
（実施例２）
（レセプター発現）
Ａ．ｐＣＭＶ
様々な発現ベクターが当業者に利用可能であるが、利用されるベクターはｐＣＭＶであることが好ましい。このベクターは、特許手続きのための微生物寄託の国際認識に関するブダペスト条約の規定の下で、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に、１９９８年１０月１３日に（１０８０１大学大通り（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｌｖｄ．）、マナッサス、バージニア２０１１０−２２０９アメリカ）寄託された。ＤＮＡはＡＴＣＣによって検査され、存続可能であることが確定した。ＡＴＣＣにより、ｐＣＭＶに対して寄託番号ＡＴＣＣ＃２０３３５１が割り当てられた。
【０５６１】
Ｂ．トランスフェクションの手順
ＩＰ蓄積アッセイ（実施例１０）については、ＨＥＫ２９３細胞がトランスフェクトされたが、ＤＯＩ結合アッセイ（実施例１１）については、ＣＯＳ７細胞がトランスフェクトされた。当該分野において周知のいくつかのプロトコールを、細胞のトランスフェクションのために使用することができる。以下のプロトコールは、ＣＯＳ７細胞または２９３細胞のために本明細書において使用されるトランスフェクション手順の代表である。
【０５６２】
１日目に、ＣＯＳ−７細胞を、通常、１×１０５細胞／ウェルまたは２×１０５細胞／ウェルで、２４ウェルプレート上にそれぞれプレートした。２日目に、まず初めに５０μＬ無血清ＤＭＥＭ／ウェル中に０．２５μｇのｃＤＮＡ、そして次に５０μＬ無血清ＤＭＥＭ／ウェル中に２μｌリポフェクタミンを混合することによって、細胞をトランスフェクトした。溶液（「トランスフェクション培地」）を、室温で１５〜３０分間穏やかに混合し、インキュベートした。細胞を０．５ｍＬのＰＢＳにより洗い、次に４００μＬの無血清培地をトランスフェクション培地と共に混合し、細胞に添加した。次に細胞を３７℃／５％ＣＯ２で３〜４時間インキュベートした。次にトランスフェクション培地を除去し、１ウェルあたり１ｍＬの通常の増殖培地で置換した。
【０５６３】
２９３細胞については、１日目に、１５０ｍｍプレートあたり１３×１０６の２９３細胞をプレートした。２日目に、１プレートあたり、２ｍＬの血清含有ＯｐｔｉｍｅｍＩ（インビトロゲン株式会社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））を添加し、続いて６０μＬのリポフェクタミンおよび１６μｇのｃＤＮＡを添加した。リポフェクタミンをｃＤＮＡの添加前にＯｐｔｉｍｅｍＩに添加し、十分に混合しなければならないことに留意する。リポフェクタミンとｃＤＮＡとの間で複合体が形成されているが、培地を注意深く吸引し、細胞を５ｍＬのＯｐｔｉｍｅｍＩ培地により穏やかにリンスし、続いて注意深く吸引した。次に１２ｍＬのＯｐｔｉｍｅｍＩを各プレートに添加し、２ｍＬのトランスフェクション溶液を添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中で３７℃５時間インキュベーションした。次にプレートを注意深く吸引し、２５ｍＬの完全培地を各プレートに添加し、次に、細胞を使用するまでインキュベートした。
【０５６４】
（実施例３）
（イノシトールリン酸（ＩＰ）蓄積アッセイ）
Ａ．５−ＨＴ２Ａレセプター
本発明の化合物は、ＩＰ蓄積アッセイを使用して、５−ＨＴ２Ａレセプタークローンを活性化する能力について検査される。簡潔には、ＨＥＫ２９３細胞を、実施例９に記載されるような、ヒト５−ＨＴ２Ａレセプター（レセプターの配列については、米国特許第６，５４１，２０９号および配列番号２４を参照）を含むｐＣＭＶ発現ベクターにより、一過性にトランスフェクトする。以下に記載されるように、ＩＰ蓄積アッセイを行なう。
【０５６５】
Ｂ．構成的に活性な５−ＨＴ２Ａレセプター
本発明の化合物は、ＩＰ蓄積アッセイを使用して、構成的に活性な５−ＨＴ２Ａレセプタークローンを阻害する能力について検査される。簡潔には、２９３細胞を、実施例９に記載されるような、構成的に活性なヒト５−ＨＴ２Ａレセプター（レセプターの配列については、米国特許第６，５４１，２０９号および配列番号３０を参照）を含むｐＣＭＶ発現ベクターにより、一過性にトランスフェクトする。構成的に活性なヒト５−ＨＴ２Ａレセプターは、細胞内ループ３（ＩＣ３）および細胞質尾部が対応するヒトＩＮＩ  ５−ＨＴ２Ｃ  ｃＤＮＡにより置換される以外は、パートＡに記載されるヒト５−ＨＴ２Ａレセプターを含んでいた。以下に記載されるように、ＩＰ蓄積アッセイを行なう。
【０５６６】
Ｃ．ＩＰ蓄積アッセイプロトコール
トランスフェクションの翌日に、培地を除去し、細胞を５ｍＬのＰＢＳにより洗浄し、続いて注意深く吸引する。次に細胞を、２ｍＬの０．０５％トリプシンにより２０〜３０秒間トリプシン処理し、続いて暖めた培地を１０ｍＬ添加し、細胞を解離するために穏やかにピペットで出し入れし、１３ｍＬのさらなる暖めた培地を穏やかに添加する。次に細胞をカウントし、５５，０００個の細胞を、９６ウェルの無菌ポリ−Ｄ−リジン処理プレートに添加する。５％ＣＯ２インキュベーター中で３７℃で６時間のインキュベーションにわたって細胞を接着させる。次に培地を注意深く吸引し、０．５μＣｉ３Ｈイノシトールを添加した１００μＬの暖めたイノシトールを含まない培地を各ウェルに添加し、プレートを５％ＣＯ２インキュベーター中で３７℃にて１８〜２０時間インキュベートする。
【０５６７】
翌日に培地を注意深く吸引し、次にイノシトールを含まない／無血清培地、１０μＭパルギリン、１０ｍＭ塩化リチウムおよび示された濃度の試験化合物を含む０．１ｍＬのアッセイ培地を添加する。次にプレートを３７℃で３時間インキュベートし、次にウェルを注意深く吸引する。次に２００μＬの氷冷した０．１Ｍ蟻酸を各ウェルに添加する。次に、さらに処理されるまで、この時点でプレートを−８０℃で凍結できる。次に凍結したプレートを１時間にわたって解凍し、ウェルの内容物（約２２０μＬ）を、マルチスクリーン濾過プレート（Ｍｕｌｔｉ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｐｌａｔｅ）に含まれる、４００μＬの洗浄済みイオン交換樹脂（ＡＧ  １−Ｘ８）上に置き、１０分間インキュベートし、続いて真空圧力下で濾過する。次に樹脂を２００μＬの水により９回洗浄し、次に２００μｌの１Ｍ蟻酸アンモニウムの添加およびさらなる１０分のインキュベーションによって、トリチウムを含むイノシトールリン酸（ＩＰ、ＩＰ２およびＩＰ３）を、回収プレートの中へ溶出させる。次に溶出物を２０ｍＬシンチレーションバイアルに移し、８ｍＬのスーパーミックス（ＳｕｐｅｒＭｉｘ）またはハイセーフ（Ｈｉ−Ｓａｆｅ）シンチレーションカクテルを添加し、バイアルをワラック（Ｗａｌｌａｃ）１４１４シンチレーション計数器中で０．５〜１分間カウントする。
【０５６８】
（実施例４）
（結合アッセイ）
本発明の化合物は、放射性リガンド結合アッセイを使用して、５−ＨＴ２Ａレセプタークローンの膜調製物に結合する能力について検査された。簡潔には、ＣＯＳ細胞を、実施例９に記載されるような、ヒト５−ＨＴ２Ａレセプター（レセプターの配列については、米国特許第６，５４１，２０９号および配列番号２４を参照）を含むｐＣＭＶ発現ベクターにより一過性にトランスフェクトした。
【０５６９】
Ａ．放射性リガンド結合アッセイのための粗製膜調製物の調製
組換えヒト５−ＨＴ２ＡレセプターによりトランスフェクトしたＣＯＳ７細胞を、トランスフェクション後に４８時間培養し、回収し、氷冷したリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）により洗浄し、次に４８，０００×ｇで４℃にて２０分間遠心分離した。次に細胞ペレットを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および０．１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む洗浄緩衝液中に再懸濁し、ブリンクマン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ）ポリトロンを使用して氷上でホモジナイズし、４８，０００×ｇで４℃にて２０分間にわたって再度遠心分離した。次に結果として生じたペレットを２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中で再度懸濁し、氷上でホモジナイズし、遠心分離した（４℃で２０分間にわたって４８，０００×ｇ）。放射性リガンド結合アッセイのために使用するまで、粗製膜ペレットを−８０℃で保存した。
【０５７０】
Ｂ．［１２５Ｉ］ＤＯＩ放射性リガンド結合アッセイ
ヒト５−ＨＴ２Ａレセプターのための放射性リガンド結合アッセイを、放射性リガンドとして５−ＨＴ２アゴニスト［１２５Ｉ］ＤＯＩを使用して行なった。非特異的結合を定義するために、全てのアッセイについて１０μＭ  ＤＯＩを使用した。競合的結合研究のために、０．５ｎＭ［１２５Ｉ］ＤＯＩを使用し、化合物を０．０１ｎＭ〜１０μＭの範囲にわたりアッセイした。アッセイを、２００μｌの全容量のアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１０μＭパルギリン）で９６ウェルのパーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）社ＧＦ／Ｃフィルタープレート中で行なった。アッセイインキュベーションを、室温で６０分間行ない、ブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌｌ）社セルハーベスター（ｃｅｌｌ  ｈａｒｖｅｓｔｏｒ）を使用して、反応混合物を０．５％ＰＥＩ中に前もって浸したワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルターの上に真空圧力下で急速濾過することによって終了した。次にフィルターを、氷冷した洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４））により数回洗浄した。次にプレートを室温で乾燥し、ワラック社マイクロベータ（ｍｉｃｒｏＢｅｔａ）シンチレーション計数器中でカウントした。本発明の特定の化合物および対応する活性値を、以下の表に示す。
【０５７１】
【表２】
0005389642.tif 000047
本発明の特定の他の化合物は、このアッセイにおいて約１０μＭ〜約０．０３ｎＭにわたる活性値を有していた。
【０５７２】
（実施例５）
（インビトロのヒト血小板凝集アッセイ）
本発明の化合物は、ヒト血小板を凝集する能力について検査された。凝集アッセイを、クロノログ（Ｃｈｒｏｎｏ−Ｌｏｇ）社の光学的血小板凝集計モデル４１０を使用して行なった。ヒト血液（約１００ｍＬ）を、ヒトのドナーから、３．８％のクエン酸ナトリウム（水色の上部）を含むガラスバキュテイナー（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）の中に室温で採取した。多血小板血漿（ＰＲＰ）を、室温で１５分間にわたって１００ｇの遠心分離によって単離した。水溶性ＰＲＰ層の除去後に、乏血小板血漿（ＰＰＰ）を２０分間にわたって２４００ｇの高速遠心分離によって調製した。血小板をカウントし、それらの濃度をＰＰＰでの希釈によって２５０，０００個の細胞／μｌに調節した。凝集アッセイを製造業者の仕様書に従って行なった。簡潔には、４５０μｌのＰＲＰ懸濁物をガラスキュベット中で撹拌し（１２００ｒｐｍ）、ベースラインを確立した後に、１μＭ  ＡＤＰ、続いて生理食塩水または１μＭ  ５ＨＴのいずれか、および対象となる化合物（所望される濃度で）を添加し、凝集反応を記録した。使用されるＡＤＰの濃度は、最大凝集の約１０〜２０％を引き起こす。５−ＨＴの濃度は、最大の増強を生じる濃度に対応した。凝集の阻害％を、対照、およびインヒビターを含むサンプルの光学的濃度における最大の減少から計算した。相乗効果のみを評価した。本発明の特定の化合物は、このアッセイにおいて約１０μＭ〜約２．０ｎＭにわたる活性値を有していた。
【０５７３】
（実施例６）
（ラットにおいてＤＯＩによって誘導された運動低下の緩和における、本発明の化合物の有効性）
この実施例において、本発明の化合物はこれらの化合物が新しい環境のラットにおいてＤＯＩによって誘導される運動低下を緩和できるかどうかを決定することによって、インバースアゴニスト活性を検査することができる。ＤＯＩは、血液脳関門を通過する強力な５−ＨＴ２Ａ／２Ｃレセプターアゴニストである。使用される標準プロトコールを以下に簡潔に記載する。
【０５７４】
動物：
全ての試験について、２００〜３００ｇの体重の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用する。１ケージあたり３〜４匹のラットを収容する。これらのラットには、実験的試験および薬物療法を行なったことはない。ラットを実験的操作に順応させるために、試験の１〜３日前に扱う。ラットは試験の前に一晩絶食させる。
【０５７５】
化合物：
（Ｒ）−ＤＯＩＨＣｌ（Ｃ１１Ｈ１６ＩＮＯ２ＨＣｌ）を、シグマ・アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）社から得ることができ、０．９％生理食塩水中で溶解する。本発明の化合物を１００％のＰＥＧ４００中で溶解する。ＤＯＩを１ｍＬ／ｋｇの容量で皮下注射する一方で、本発明の化合物を２ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与する。
【０５７６】
手順：
「モーターモニター（Ｍｏｔｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒ）」（ハミルトン−キンダー（Ｈａｍｉｌｔｏｎ−Ｋｉｎｄｅｒ）社、ポーウェイ、カリフォルニア）を、全ての活性測定について使用する。この装置は、赤外線光線を使用して立ち上がりを記録した。
【０５７７】
自発運動試験を、午前９：００〜午後４：００の光サイクル（０６３０−１８３０）の間に行う。試験開始前に、動物は試験室に対して３０分順化させる。
【０５７８】
ＤＯＩによって誘導された低活動性に対する本発明の化合物の効果の決定において、最初に、ホームケージ中でビヒクルまたは本発明の化合物（５０μｍｏｌ／ｋｇ）を動物に注射する。６０分後に、生理食塩水またはＤＯＩ（０．３ｍｇ／ｋｇ塩）を注射する。ＤＯＩ投与の１０分後、動物を活動装置の中へ入れ、立ち上がり活動を１０分間測定する。
【０５７９】
統計と結果：
結果（１０分間の全立ち上がり）をｔ検定によって解析する。Ｐ＜０．０５は有意と判断される。
【０５８０】
（実施例７）
（５−ＨＴ２Ａレセプターのインビトロの結合）
動物：
動物（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）を屠殺し、脳を迅速に解剖し、−４２℃で保たれたイソペンタン中で凍結する。水平面の切片をクリオスタットで作製し、−２０℃で保存した。
ＬＳＤ交換プロトコール：
リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）は、強力な５−ＨＴ２ＡレセプターおよびドーパミンＤ２レセプターのリガンドである。これらのレセプターのどちらか一方または両方に対する化合物の選択性の指標は、あらかじめ処理された脳切片からの放射性同位元素で標識された結合ＬＳＤの交換を含んでいる。これらの研究のために、放射性同位元素で標識した１２５Ｉ−ＬＳＤ（ＮＥＮライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）社、ボストン、マサチューセッツ、カタログ番号ＮＥＸ−１９９）を利用でき；５−ＨＴ２ＡレセプターおよびドーパミンＤ２レセプターのアンタゴニストであるスピペロン（ＲＢＩ、ナティック、マサチューセッツ、カタログ番号ｓ−１２８）もまた利用できる。緩衝液は５０ｎＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）からなる。
【０５８１】
脳切片を、（ａ）緩衝液に加えて１ｎＭ  １２５Ｉ−ＬＳＤ；（ｂ）緩衝液に加えて１ｎＭ  １２５Ｉ−ＬＳＤおよび１μＭスピペロン；または緩衝液に加えて１ｎＭ  １２５Ｉ−ＬＳＤおよび１μＭの対象となる化合物の中で室温で３０分間インキュベートする。次に切片を、緩衝液中で４℃にて１０分間で２回、続いて蒸留水中で２０秒洗浄する。次にスライドを風乾する。
【０５８２】
乾燥後に、Ｘ線フィルム（コダック（Ｋｏｄａｋ）社ハイパーフィルム（Ｈｙｐｅｒｆｉｌｍ））に対して切片を並べて置き、４日間露光する。
【０５８３】
（実施例８）
（サルにおけるセロトニン５−ＨＴ２Ａレセプター占有率の研究）
この実施例において、本発明の化合物の５−ＨＴ２Ａレセプター占有率を測定することができる。この試験は、ＰＥＴおよび１８Ｆ−アルタンセリンを使用して、アカゲザルにおいて行なうことができる。
放射性リガンド：
占有率研究のために使用されるＰＥＴ放射性リガンドは、１８Ｆ−アルタンセリンである。１８Ｆ−アルタンセリンの放射能合成は高比活性で達成され、インビボの５−ＨＴ２Ａレセプターの放射性同位元素による標識のために適切である（Ｓｔａｌｅｙら，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２８：２７１−２７９（２００１）およびその内で引用される参照文献を参照）。品質管理の問題（化学的および放射化学的純度、比活性、安定性など）および放射性リガンドの適切な結合を、ＰＥＴ実験で使用する前にラット脳切片において確認する。
【０５８４】
薬物用量および処方：
簡潔には、放射性医薬品を無菌の０．９％生理食塩水、約ｐＨ６〜７中に溶解する。ＰＥＴ実験の同一の日に、本発明の化合物を６０％  ＰＥＧ４００−４０％滅菌生理食塩水中に溶解する。
【０５８５】
ヒトにおけるセロトニン５−ＨＴ２Ａ占有率研究は、Ｍ１００，９０７について報告されている（Ｇｒｕｎｄｅｒら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１７：１７５−１８５（１９９７）、およびＴａｌｖｉｋ−Ｌｏｆｔｉら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４８：４００−４０３（２０００））。５−ＨＴ２Ａレセプターの高占有率が、様々な経口投与量（研究された用量は６〜２０ｍｇにわたる）について報告されている。例えば、＞９０％の占有率が用量２０ｍｇ（約０．２８ｍｇ／ｋｇのことである）で報告されている（Ｔａｌｖｉｋ−Ｌｏｆｔｉら、前出）。したがって、Ｍ１００，９０７の０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの静脈投与用量が、レセプターの高占有率を与えることが予想されてもよい。本発明の化合物の０．５ｍｇ／ｋｇ用量を、これらの研究において使用できる。
【０５８６】
ＰＥＴ実験：
サルにケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）を使用して麻酔をかけ、０．７〜１．２５％のイソフルランを使用して維持する。典型的には、サルは各腕に１つの２つの静脈ラインを有する。１つの静脈ラインを放射性リガンドの投与のために使用するが、もう一方のラインを非放射性薬剤のためだけでなく放射性リガンドの薬物動態学データーのための血液サンプルを採血するために使用する。一般的に、放射性リガンドが投与され、その後、スキャンの終了までに漸減するので、血液サンプルを迅速に採取する。１時点あたり約１ｍＬの容量の血液を採取し、それらを遠心によって沈殿させ、血液中の放射能について血漿の一部をカウントする。
【０５８７】
最初の対照試験はベースラインのレセプター密度を測定するために行なわれる。サルに対するＰＥＴスキャンは、少なくとも２週間の間をあけた。本発明の未標識化合物を８０％  ＰＥＧ４００：４０％滅菌生理食塩水中に溶解し、静脈内に投与する。
【０５８８】
ＰＥＴデーター分析：
ＰＥＴデーターを、参照領域として小脳を使用し、分布容積領域（ＤＶＲ）法の使用によって解析する。この方法は、ヒト以外の霊長類およびヒトの試験における、１８Ｆ−アルタンセリンＰＥＴデーターの分析に適用された（Ｓｍｉｔｈら，Ｓｙｎａｐｓｅ，３０：３８０−３９２（１９９８））。
【０５８９】
（実施例９）
（ラットにおけるデルタ波に対する、本発明の化合物およびゾルピデムの効果）
この実施例において、睡眠および覚醒に対する本発明の化合物の効果は、参照薬物ゾルピデムと比較することができる。薬剤を、明期間（不活動期間）の中頃に投与する。
【０５９０】
簡潔には、本発明の化合物は、睡眠パラメーターに対する効果について検査され、ゾルピデム（５．０ｍｇ／ｋｇ、シグマ社、セントルイス、ミズーリ）およびビヒクルの対照（８０％  Ｔｗｅｅｎ８０、シグマ社、セントルイス、ミズーリ）と比較される。各ラットが強制経口投与によって個別に７回投薬される、反復測定デザインを利用する。１回目および７回目の投薬はビヒクルであり、２回目〜６回目はカウンターバランス（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｂａｌａｎｃｅ）した順序で与えられた試験化合物およびゾルピデムである。ラットが記録装置につながれた状態で全ての投薬がなされるので、強制経口投与過程の間に、６０％ＣＯ２／４０％Ｏ２ガスを軽い鎮静のために利用する。ラットは、この手順の後に６０秒以内に完全に回復する。投薬間隔は最低３日あける。睡眠調整に対する本化合物の効果を検査するために、ラットの正常無活動期間の中頃に投薬を行なった（照明をつけて６時間後）。投薬は典型的には、２４時間記録を使用して、１３：１５〜１３：４５の間で行なった。全ての投薬溶液を、投薬日に新しく作製する。各投薬の後に、動物は翌日に照明を消すまで連続的に記録される（約３０時間）。
【０５９１】
動物の記録および外科手術手順：
１２／１２時間の明／暗サイクル（午前７：００に照明をつける）下の温度制御された記録室中に、動物を収容し、餌および水を不断給餌で与える。室温（２４±２℃）、湿度（５０±２０％相対湿度）および照明条件は、コンピューターによって連続的にモニタリングされる。投薬間隔を最低３日あけて、上で記載されるような強制経口投与によって薬剤を投与する。動物は、ＮＩＨ指針に従って毎日検査される。
【０５９２】
８匹のＷｉｓｔａｒラット（３００＋２５ｇ；チャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）社、ウィルミントン、マサチューセッツ）を、連続的な脳波計（ＥＥＧ）および筋電計（ＥＭＧ）の記録のための長期記録インプラントにより準備する。イソフルラン麻酔（１〜４％）下で、頭蓋骨上部から毛を剃り、ベタジンおよびアルコールにより皮膚を消毒する。イソフルラン麻酔（１〜４％）をして、柔毛を頭蓋骨の表面から剃り、皮膚をベタジンおよびアルコールによって消毒した。ステンレス鋼スクリュー（＃０００）を頭蓋骨中へ移植し、硬膜外電極とした。ＥＥＧ電極は、ブレグマから＋２．０ｍｍＡＰおよび２．０ｍｍＭＬ、ならびに−６．０ｍｍＡＰおよび３．０ｍｍＭＬに両側性に配置する。多重撚り線ステンレス鋼ワイヤー電極を、ＥＭＧの記録のために頸筋中に両側性に縫合する。ＥＭＧおよびＥＥＧの電極を、歯科用アクリル樹脂により頭蓋骨に付けられた頭部プラグコネクターに固定する。切開を縫合（絹４−０）により閉じ、抗生物質を局所投与した。疼痛は、手術後に一回筋肉内投与された持続性鎮痛薬（ブプレノルフィン）によって軽減される。手術後、各動物を清浄なケージ中に置き、回復するまで観察する。動物は、試験前に最低１週間の術後回復をさせた。
【０５９３】
睡眠記録のために、ケーブルおよびカウンターバランスした整流子経由でニューロデータ（Ｎｅｕｒｏｄａｔａ）モデル１５データー収集システム（グラス−テレファクター（Ｇｒａｓｓ−Ｔｅｌｅｆａｃｔｏｒ）社、ウェストウォリック、ロードアイランド）に、動物を接続する。動物は実験開始前に少なくとも４８時間順化させ、損傷したケーブルを交換する以外は実験期間を通じて記録装置に連続的に接続する。増幅されたＥＥＧ信号およびＥＭＧ信号をデジタル化し、ＳｌｅｅｐＳｉｇｎソフトウェア（キッセイ・コムテック（Ｋｉｓｓｅｉ  Ｃｏｍｔｅｃ）社、アーバイン、カリフォルニア）を使用して、コンピューターに保存する。
【０５９４】
データー分析：
ＥＥＧおよびＥＭＧのデーターは、覚醒（Ｗ）、ＲＥＭＳ、ＮＲＥＭＳについて１０秒間隔で視覚的に記録される。記録されたデーターを解析し、３０分ごとの各状態で費やした時間として表わす。各状態についての睡眠期間長および期間数は、一時間ごとに計算する。「期間」は、生じた状態の２つの連続した期間の最小値からなる。ＮＲＥＭＳ内のＥＥＧデルタ波（０．５〜３．５Ｈｚ）もまた、一時間ごとに解析される。ＮＲＥＭＳの間のＥＥＧスペクトルを、人為的な影響を伴わないで全ての期間について高速フーリエ変換アルゴリズムによりオフラインで得る。デルタ波は、２３：００〜１：００（通常はデルタ波が最低の時間）のＮＲＥＭＳにおける平均デルタ波に対して正規化する。
【０５９５】
データーは反復測定ＡＮＯＶＡを使用して解析される。明期および暗期のデーターは個別に解析される。各ラット内の治療効果、および各ラット内の治療効果による時間の両方を解析する。２つの比較が行われるので、Ｐ＜０．０２５の最小値が事後解析のために必要とされる。統計的有意性がＡＮＯＶＡから見出される場合は、ｔ検定は、全ての化合物をビヒクルと比較し、試験化合物をゾルピデムと比較して行なう。
【０５９６】
（実施例１０）
（ヒトグリア細胞のＪＣウイルス感染の阻害における本発明の化合物の有効性）
本発明の化合物は、本明細書において簡潔に記載されるように、Ｅｌｐｈｉｃｋら  ［Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００４）３０６：１３８０−１３８３］のインビトロモデルを使用して、ヒトグリア細胞のＪＣウイルス感染を本質的に阻害することを示すことができる。
【０５９７】
細胞およびＪＣウイルス
ヒトグリア細胞株ＳＶＧ（またはＳＶＧ−Ａのような適切なそのサブクローン）を、これらの実験のために使用する。ＳＶＧは、複製起点欠損ＳＶ４０変異体によるヒト胎児グリア細胞の形質転換によって確立されたヒトグリア細胞株である［Ｍａｊｏｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９８５）８２：１２５７−１２６１］。ＳＶＧ細胞を１０％非働化ウシ胎仔血清を補充したイーグルの最小必須培地（メディアテック（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）社ハーンドン、バージニア）中で培養し、加湿した３７℃５％ＣＯ２インキュベーターで維持した。
【０５９８】
ＪＣウイルス［Ｖａｃａｎｔｅら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９８９）１７０：３５３−３６１］のＭａｄ−１／ＳＶＥΔ株を、これらの実験のために使用する。ＪＣウイルスの宿主域は典型的にはヒト胎児のグリア細胞中での増殖に限定されているが、Ｍａｄ−１／ＳＶＥΔの宿主域はヒト腎臓細胞およびサル細胞タイプに及ぶ。Ｍａｄ−１／ＳＶＥΔはＨＥＫ細胞中で繁殖する。ウイルス力価はヒトＯ型赤血球の赤血球凝集によって測定される。
【０５９９】
ＪＣウイルス感染の阻害のためのアッセイ
カバーグラス上で増殖させたＳＶＧの細胞を、２％ＦＣＳ含有培地中で希釈された本発明の化合物と共に、または無しで、４５分間にわたって３７℃であらかじめインキュベートする。限定するのではなく実例として、本発明の化合物は、約１ｎＭ〜約１００μＭの濃度か、約１０ｎＭ〜約１００μＭ濃度か、約１ｎＭ〜約１０μＭ濃度か、または約１０ｎＭ〜約１０μＭ濃度で使用する。
【０６００】
その後、ＪＣウイルス（Ｍａｄ−１／ＳＶＥΔ）を１．０のＭＯＩで添加し、細胞を本発明の化合物が連続的に存在した状態で３７℃にて１時間インキュベートする。次に細胞をＰＢＳ中で３回洗浄し、本発明の化合物を含む増殖培地を与える。感染７２時間後に、Ｖ抗原陽性細胞を間接免疫蛍光法によって記録する（以下参照）。対照には、感染の２４および４８時間後に、本発明の化合物を添加する。未処理の培養における感染細胞のパーセンテージを１００％に設定する。
【０６０１】
間接免疫蛍光法
Ｖ抗原発現の間接免疫蛍光分析のために、カバーグラス上で増殖させたＳＶＧの細胞を、氷冷アセトンで固定する。次にＶ抗原発現を検出するために、細胞を、ＰＡＢ５９７からのハイブリドーマ上清の１：１０稀釈物と共に、３７℃にて３０分間インキュベートする。ＰＡＢ５９７ハイブリドーマは、ＪＣウイルスＶＰ１と交差反応することが示されている、ＳＶ４０カプシドタンパク質ＶＰ１に対するモノクローナル抗体を産生する。次に細胞を洗浄し、ヤギ抗マウスアレクサ（Ａｌｅｘａ）蛍光４８８二次抗体と共にさらなる３０分間インキュベートする。最終洗浄後に、細胞を０．０５％エバンスブルーにより対比染色し、ＰＢＳ中の９０％グリセロールを使用してスライドグラス上にマウントし、ニコン（Ｎｉｋｏｎ）社Ｅ８００落射蛍光顕微鏡で可視化する。ハママツ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）社のデジタルカメラを使用してイメージを取り込み、インプロビジョン（Ｉｍｐｒｏｖｉｓｉｏｎ）ソフトウェアを使用して解析する。
【０６０２】
（実施例１１）
（インビトロのイヌ血小板凝集アッセイ）
約５０ｍＬの血液を３匹のオスのビーグル犬からプールする。血小板凝集に対する化合物の効果の解析のためのプロトコールは、５μＭ  ＡＤＰ以外はヒト血小板（実施例１２、前出を参照）のために使用されたものと同一であり、２μＭ  ５−ＨＴを血小板凝集の増幅の刺激ために使用する。
（実施例１２）
（エキソビボのイヌ全血凝集）
試験化合物による経口投薬１時間後に、バキュテイナーに添加した外因性ヘパリン（５Ｕ／ｍＬ）を備えた５ｍＬバキュテイナー中に、全血をオスのビーグル犬から採取した。凝集試験を、全血血小板凝集計（クロノログ（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ）社）の使用によって評価した。簡潔には、全血（４００μＬ）を持続的な撹拌と共に生理食塩水（６００μＬ）に添加し、５μｇのコラーゲン（クロノログ社）により活性化した。セロトニン反応は、２．５μＭの最終濃度まで５−ＨＴ（シグマ社）を添加することによって得られた。結果：選択された化合物は、１回のボーラス経口投与の後に、抗血小板凝集活性について検査された。５−ＨＴによって増幅される血小板凝集の最大阻害を与えた用量を同定し、比較のために使用した。
【０６０３】
（実施例１３）
（ラットのインビボの血栓症、出血、凝集、ＰＫアッセイ）
血栓症形成および出血時間：
このモデルは、１回投与した生存ラット中で血栓形成、出血時間および血小板凝集および薬物曝露を付随して測定する。試験化合物を、１ｍｐｋ〜１００ｍｐｋにわたる化合物有効性に依存する濃度の変化で、経口注入によって、オスのラット（体重２５０〜３５０ｇ）に投与する。次にネンブタールを使用して、経口投与約３０分後に動物に麻酔をかける。動物が完全に麻酔されたならば、承認された外科技術を使用して、約４〜６ｍｍの長さの２つの異なる部分（プローブ設置のために１つの領域および塩化第二鉄パッチ配置のために１つの領域）で動物の右大腿動脈を単離する。次に手術からの回復を可能にするために動脈を安定化させる。安定化の間に、次に動物に挿管し、２．５立方ｃｍの容量で７５ストローク／分で人工呼吸器（ハーバード・アパラタス（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）社）に置いた。挿管に続いて、および安定化後に、次に微小動脈プローブ（トランソニック・システムズ（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）社）を、遠位の単離した大腿動脈上に置く。プローブが適所に置かれたならば、拍動流率をモニタリングするためにパワーラボ（Ｐｏｗｅｒｌａｂ）記録システム（ＡＤインスツルメント（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）社）を使用して、血流をモニタリングする。３０％塩化第二鉄中に浸したろ紙の小片を、プローブの上流の動脈の領域上に１０分間置く。塩化第二鉄パッチ配置の５分後に、ラットの尾の端の３ｍｍを除去する。次に尾を３７度の生理食塩水で満たされたガラスバイアル中に置き、出血の停止にかかった時間を記録する。塩化第二鉄パッチを除去した後、動脈が閉塞するまで血流を記録し、閉塞までの時間を記録する。
【０６０４】
全血凝集およびＰＫ：
出血および閉塞までの時間の測定に続いて、エキソビボの凝集解析のために、心臓穿刺によって５ｍＬの血液をヘパリン（５Ｕ／ｍＬ）中に得る。さらなる５００μＬの血液を、ＰＫアッセイ（血漿薬物濃度）のために、個別のバキュテイナー中に採取する。エキソビボの凝集試験を、全血血小板凝集計（クロノログ社）の使用によって評価する。簡潔には、全血（４００μＬ）を持続的な撹拌と共に生理食塩水（６００μＬ）に添加し、２．５５μｇのコラーゲン（クロノログ社）により活性化する。セロトニン反応は、２．５μＭの最終濃度まで５−ＨＴ（シグマ社）を添加することによって得られる。結果：試験化合物、またはラット５−ＨＴ２Ａレセプターに許容されるレベルの結合を備えた参照化合物は、単一のモデルにおいて、血栓形成、出血および血小板活性の効果について評価される。これは、出血に対する効果から、血小板を介した血栓形成に対する試験化合物の効果を分ける、最も正確な実証を可能にする。
【０６０５】
当業者は、本発明の趣旨から逸脱せずに、本明細書において示された例示的な実施例に対する様々な改変、追加、置換および変更を行うことができ、したがって本発明の範囲内に見なされることを認識するだろう。刊行物ならびに仮特許出願および通常の特許出願を含むがこれらに限定されない、上で参照された文書は全て、それらの全体が参考として本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０６０６】
【図１】図１は、本発明の中間体化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図１は、ピラゾールボロン酸とアリールトリフラートとの間の一般的なカップリング方法を示し、当該分野において既知の同様のカップリング方法を使用することができることが理解され、Ｉ、ＢｒまたはＣｌのようなハロゲン化物をトリフラートの代わりに使用できる。
【図２】図２は、「Ｖ」が酸素である本発明の中間体化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図２は、鈴木カップリングのような当該分野において既知のカップリング方法を使用する、ピラゾールボロン酸とフェニルハロゲン化物との間の一般的なカップリング方法および同種のものを示す。図２は、酸素（Ｖ＝Ｏ）および窒素のための直交保護基の使用をさらに示す。カップリング反応後に、フェノール保護基は除去され、様々な−Ｗ−Ｑ基を導入することができる。続いて、アルキルアミド保護基は、本発明のアミン中間体を提供するために加水分解することができる。
【図３】図３は、本発明の中間体化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図３は、本発明の化合物に様々なハロゲンを導入する一般的な方法を図示する。後に例えば最終工程として合成においてこれらのハロゲン化反応をまた行なうことができることが理解される。
【図４】図４は、本発明の中間体化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図４は、−Ｗ−Ｑ基の導入のための、アルキル化反応および光延様反応に類似する反応のような、一般的な反応を示す。
【図５】図５は、本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図５は、カルボン酸、ハロゲン化アシルおよび同種のものによる、アミノ中間体の一般的なカップリング反応を示す。
【図６】図６は、本発明の中間体および化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図６は、置換ヒドラジンおよび非置換ヒドラジンを使用して、本発明のピラゾールを調製する一般的な方法を図示する。
【図７】図７は、−Ｗ−Ｑ基が最終工程において導入される、本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図７は、−Ｗ−Ｑ基の導入のための、アルキル化および光延様反応に類似する反応のような、一般的な反応を示す。
【図８】図８は、Ｖが式（Ｉａ）におけるＮＨであり、−Ｗ−Ｑ基が最終工程において導入される、本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図８は、ＶがＮＨである、−Ｗ−Ｑ基の導入のための、アルキル化反応のような一般的な反応を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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