(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１】
0005560278.tif 000300
(I)
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、０〜５個のＲ２ａで置換されているアリールおよび０〜５個のＲ２ａで置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−（ＣＲ２ｂＲ２ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ２ｂＲ２ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＲ２ｂＲ２ｃ）ｒ−Ｃ３〜６カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＲ２ｂＲ２ｃ）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２ｃはそれぞれ独立して、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＯＲｂ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜５個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−Ｃ３〜６カルボシクリル、０〜５個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアリールから選択され；
Ｒ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ４ｃはそれぞれ独立して、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素および０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素および０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；またはＲａおよびＲａ（両Ｒａは同一の窒素原子に結合している）は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されているヘテロ環を形成しており；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨおよび−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、またはＲｆおよびＲｆ（両Ｒｆは同一の窒素原子に結合している）は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成しており；
ｐはそれぞれ独立して、０、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３および４から選択される］。
【請求項２】
式（ＩＩ）の請求項１に記載の化合物またはその塩
【化２】
0005560278.tif 000301
(II)
［式中、
Ｒ２は、０〜４個のＲ２ａで置換されているアリールおよび０〜４個のＲ２ａで置換されているヘテロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−（ＣＲ２ｂＲ２ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ２ｂＲ２ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＲ２ｂＲ２ｃ）ｒ−Ｃ３〜６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＲ２ｂＲ２ｃ）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２ｂはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ２ｃはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＯＲｂ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜４個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−Ｃ３〜６カルボシクリル、０〜４個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルキニル、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され；
Ｒ４ｂはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４ｃはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２および３から選択される］。
【請求項３】
Ｒ２が、１〜４個のＲ２ａで置換されている４員から７員の単環式または８員から１２員の二環式アリールおよび０〜４個のＲ２ａで置換されている４員から７員の単環式または７員から１２員の二環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃまたは０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２ｃ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−アリール、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４ａがそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の請求項３に記載の化合物またはその塩
【化３】
0005560278.tif 000302
(III)
［式中、
Ｒ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃまたは０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−アリールおよび０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；またはＲａおよびＲａ（両Ｒａは同一の窒素原子に結合している）は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されているヘテロ環を形成しており；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されているＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨおよび−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アルキルおよびフェニルから選択されるか、またはＲｆおよびＲｆ（両Ｒｆは同一の窒素原子に結合している）は、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成しており；
ｎはそれぞれ独立して、０、１、２、３および４から選択される］。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、０〜３個のＲ４ａで置換されているＣ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されているアリール、０〜３個のＲ４ａで置換されている４員、５員または６員の非芳香族単環式ヘテロシクリルおよび０〜３個のＲ４ａで置換されている５員から６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４ａがそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され；
Ｒａがそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；またはＲａおよびＲａ（両Ｒａは同一の窒素原子に結合している）が、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、０〜３個のＲｅで置換されている単環式ヘテロ環を形成しており；
Ｒｂがそれぞれ独立して、Ｈおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃがそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄがそれぞれ独立して、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅがそれぞれ独立して、０〜４個のＲｆで置換されているＣ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨおよび−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆがそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択されるか、またはＲｆおよびＲｆ（両Ｒｆは同一の窒素原子に結合している）が、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成している、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ａがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、０〜３個のＲｅで置換されているＯ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＮＲｆＣ１〜４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣＮ、−ＮＲａ（ＣＨ２）ｒＮＲｆＣ１〜４アルキル、−ＮＲａ（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ３〜６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換されている非芳香族ヘテロシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている５員または６員のヘテロアリールから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、
【化４】
0005560278.tif 000303
から選択され、
−−−−が、任意の結合を表し；
Ｒ２ａｂがそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂから選択され；
ｍがそれぞれ独立して、０、１、２および３から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−アリールおよび０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、１〜３個のＲ２ａで置換されているフェニルおよび０〜３個のＲ２ａで置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている非芳香族ヘテロシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、０〜３個のＲ４ａで置換されている−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されているアリール、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−４員、５員または６員の飽和単環式ヘテロシクリルおよび０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−５員から６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４ａがそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、−ＯＲｂおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒａがそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；またはＲａおよびＲａ（両Ｒａは同一の窒素原子に結合している）が、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から３個のヘテロ原子を有し、０〜３個のＲｅで置換されているヘテロ環を形成しており；
Ｒｂがそれぞれ独立して、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃがそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｄがそれぞれ独立して、Ｈおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｅがそれぞれ独立して、０〜４個のＲｆで置換されているＣ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨおよび−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆがそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択されるか、またはＲｆおよびＲｆ（両Ｒｆは同一の窒素原子に結合している）が、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成しており；
ｒがそれぞれ独立して、０、１、２および３から選択され；
ｍがそれぞれ独立して、０、１、２および３から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
１種または複数の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
１種または複数の請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される担体および１種または複数の他の抗癌剤または細胞毒性薬と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１２】
１種または複数の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、血管形成を阻害するための医薬組成物。
【請求項１３】
１種または複数の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、癌、乾癬または関節リウマチを治療するための医薬組成物。
【請求項１４】
前記癌が、前立腺、膵管腺癌、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓および甲状腺の癌腫、神経芽細胞腫、神経膠芽細胞腫、髄芽細胞腫、黒色腫、多発性骨髄腫および／または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤として有用な新規な置換イミダゾピリダジン化合物に関する。本発明はまた、増殖性および他の種類の疾患を治療する際にその化合物を使用する方法ならびにその化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、プロテインキナーゼ酵素を阻害する縮合ヘテロ環式化合物、プロテインキナーゼ阻害化合物を含有する組成物およびプロテインキナーゼの過剰発現またはアップレギュレーションにより特徴付けられる疾患を治療するためにプロテインキナーゼ酵素の阻害剤を使用する方法に関する。プロテインキナーゼは、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらは、ヌクレオシドトリホスフェートから、シグナル伝達経路に関与しているタンパク質受容体へのホスホリル伝達を行うことにより、このことを行う。いくつかのキナーゼおよび経路が存在し、それらを介して、細胞外および他の刺激は様々な細胞応答を細胞内で生じさせる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御および細胞周期の調節に関する１つまたは複数の細胞応答をもたらし得る。
【０００３】
多くの疾患は、プロテインキナーゼ媒介事象により引き起こされる異常な細胞応答に関係している。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経および神経変性疾患、癌、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連疾患が包含される。したがって、医薬品化学においては、治療薬として有用なプロテインキナーゼ阻害剤を見い出すためにかなりの努力が払われている。
【０００４】
セリン／スレオニンキナーゼは、将来の小分子阻害剤のために最も有望な薬物標的のうちの１つである一群のプロテインキナーゼである。セリン／スレオニンキナーゼの阻害は、癌、糖尿病および様々な炎症性障害の治療と関連性を有するようである。Ｂｃｒ／Ａｂｌプロテインキナーゼ阻害剤としてのＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）の開発の成功が、プロテインキナーゼＣＫ２を包含するプロテインキナーゼが有望な癌治療のための有効な薬物標的であるというさらなる証拠をもたらしている。
【０００５】
プロテインキナーゼＣＫ２（カゼインキナーゼＩＩとして以前は知られてた）は、高度に保存されたセリン／スレオニンキナーゼである。プロテインキナーゼＣＫ２は、広範に分布しており、真核生物においては構成的活性である。哺乳動物では、酵素は、酵素の触媒サブユニットにおける変異により、２種のアイソザイム形態で存在する。ＣＫ２ホロ酵素は、２種の触媒α（ＣＫ２Ａ１）サブユニットまたはα’（ＣＫ２Ａ２）サブユニットおよび２種の調節β−サブユニットからなるヘテロテトラマー複合体である。触媒サブユニットを含有するＣＫ２複合体の形成は、調節β−サブユニットの二量体化を必要とする。ＣＫ２は、様々な細胞タンパク質と相互作用し、細胞増殖および分化、細胞生存および腫瘍形成などの細胞複製に関与している。腫瘍形成に関して、プロテインキナーゼＣＫ２は、腎臓腫瘍(Stalter et al.、「Asymmetric expression of protein kinase CK2 subunits in human kidney tumors」、Biochem. Biophys. Res. Commun.、202：141〜147頁(1994年))、乳腺腫瘍(Landesman-Bollag et al.、「Protein kinase CK2 in mammary gland tumorigenesis」、Oncology、20：3247〜3257頁 (2001年))、肺癌(Daya-Makin et al.、「Activation of a tumor-associated protein kinase (p40TAK) and casein kinase II in human squamous cell carcinomas and adenocarcinomas of the lung」、Cancer Res.、54：2262〜2268頁(1994年))、頭頚部癌(Faust et al.、「Antisense oligonucleotides against protein kinase CK2-α inhibit growth of squamous cell carcinoma of the head and neck in vitro」、Head Neck、22：341〜346 (2000年))および前立腺癌 (Wang et al.、「Role of protein kinase CK2 in the regulation of tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand-induced apoptosis in prostate cancer cells」、Cancer Res.、66：2242〜2249 (2006年))に関与している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
プロテインキナーゼの阻害剤は、幅広く求められており、プロテインキナーゼを調節し得る小分子化合物が報告されている。例えば、ＣＫ２キナーゼ阻害剤としてのピラゾロトリアジンが、Nie et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、17：4191〜4195頁 (2007年)；18：619〜623頁(2008年))に報告されており、ＩＲＡＫキナーゼ調節剤としてのイミダゾピリダジンがＰＣＴ公開ＷＯ２００８／０３０５７９に報告されている。加えて、ある種のイミダゾピリダジン化合物が、いずれも本譲受人に譲受されている２００７年４月５日公開のＷＯ２００７／０３８３１４、２００８年２月２１日公開のＷＯ２００８／００４５５３６に開示されている。本発明は、プロテインキナーゼ、詳細にはＣＫ２キナーゼの有効な阻害剤であることが見い出された新しい群のイミダゾピリダジン−カルボニトリルに関する。これらの新規な化合物は、その薬物可能性に重要である望ましい安定性、生物学的利用能、治療指数および毒性値を有する医薬品として有用であると規定される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、癌を治療するためのプロテインキナーゼ酵素、特にプロテインキナーゼＣＫ２を阻害する式（Ｉ）〜（Ｘ）の縮合ヘテロ環式化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象とする。
【０００８】
本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを製造する方法および中間体を提供する。
【０００９】
本発明はまた、薬学的に許容される担体と、少なくとも１種の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、プロテインキナーゼＣＫ２の活性を阻害する方法を提供し、これは、そのような治療を必要とする受容者に、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００１１】
本発明はまた、血管形成を阻害するか、または癌を治療する方法を提供し、これは、そのような治療を必要とする受容者に、治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００１２】
本発明はまた、治療で使用するための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００１３】
本発明はまた、ヒト患者における癌、詳細には、ＣＫ２酵素の阻害を介しての治療を受け入れる癌を治療するための医薬品を調製する際の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００１４】
本発明のこれらおよび他の形態を、開示を続けながら展開した形態で記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、治療薬として有用な新規なイミダゾピリダジン化合物、このような新規な化合物を使用する医薬組成物およびこのような化合物を使用する方法を提供する。
【００１６】
本発明では、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する式（Ｉ）の化合物を開示する
0005560278.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮおよびＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２は、０〜５個のＲ２ａで置換されているアリールおよび０〜５個のＲ２ａで置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−（ＣＲ２ｂＲ２ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ２ｂＲ２ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＲ２ｂＲ２ｃ）ｒ−Ｃ３〜６カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＲ２ｂＲ２ｃ）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２ｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ２ｃはそれぞれ独立して、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＯＲｂ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜５個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−Ｃ３〜６カルボシクリル、０〜５個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され；
Ｒ４ｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ４ｃはそれぞれ独立して、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素および０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素および０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されているヘテロ環を形成しており；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルケニル、０〜５個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルキニル、０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨおよび−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびフェニルから選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成しており；
ｐはそれぞれ独立して、０、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３および４から選択される］。
【００１７】
他の態様では、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する式（ＩＩ）の化合物を開示する
0005560278.tif 000003
［式中、
Ｒ２は、０〜４個のＲ２ａで置換されているアリールおよび０〜４個のＲ２ａで置換されているヘテロアリールから選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み；
Ｒ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−（ＣＲ２ｂＲ２ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ２ｂＲ２ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＲ２ｂＲ２ｃ）ｒ−Ｃ３〜６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＲ２ｂＲ２ｃ）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２ｂはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ２ｃはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＯＲｂ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜４個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−Ｃ３〜６カルボシクリル、０〜４個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルキニル、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され；
Ｒ４ｂはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４ｃはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２および３から選択される］。
【００１８】
他の実施形態では、式中、
Ｒ２が、１〜４個のＲ２ａで置換されている４員から７員の単環式または８員から１２員の二環式アリールおよび０〜４個のＲ２ａで置換されている４員から７員の単環式または７員から１２員の二環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、または０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２ｃ）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−アリール、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４ａがそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する化合物を開示する。
【００１９】
他の実施形態では、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する式（ＩＩＩ）の化合物を開示する
0005560278.tif 000004
(III)
［式中、
Ｒ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、または０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−アリールおよび０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−ＳＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、０〜５個のＲｅで置換されているヘテロ環を形成しており；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６カルボシクリルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０カルボシクリルおよび０〜５個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜５個のＲｆで置換されているＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨおよび−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アルキルおよびフェニルから選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成しており；
ｎはそれぞれ独立して、０、１、２、３および４から選択される］。
【００２０】
他の実施形態では、式中、
Ｒ４が、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、０〜３個のＲ４ａで置換されているＣ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されているアリール、０〜３個のＲ４ａで置換されている４員、５員または６員の非芳香族単環式ヘテロシクリルおよび０〜３個のＲ４ａで置換されている５員または６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４ａがそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され；
Ｒａがそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；またはＲａおよびＲａが、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、０〜３個のＲｅで置換されている単環式ヘテロ環を形成しており；
Ｒｂがそれぞれ独立して、Ｈおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃがそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｄがそれぞれ独立して、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅがそれぞれ独立して、０〜４個のＲｆで置換されているＣ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨおよび−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆがそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択されるか、またはＲｆおよびＲｆが、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成している、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する式（ＩＩＩ）の化合物を開示する。
【００２１】
他の実施形態では、式中、
Ｒ２ａがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、０〜３個のＲｅで置換されているＯ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ１〜４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣＮ、−ＮＲａ（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ１〜４アルキル、−ＮＲａ（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ３〜６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換されている非芳香族ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換されている５員または６員のヘテロアリールから選択される、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する式（ＩＩＩ）の化合物を開示する。
【００２２】
他の実施形態では、式中、
Ｒ２が、
0005560278.tif 000005
から選択され、
−−−−が、任意の結合を表し；
Ｒ２ａｂがそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂから選択され；
ｍがそれぞれ独立して、０、１、２および３から選択される、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する式（ＩＩ）の化合物を開示する。
【００２３】
他の実施形態では、式中、
Ｒ４が、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−アリールおよび０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択される、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する式（ＩＩ）の化合物を開示する。
【００２４】
他の実施形態では、式中、
Ｒ２が、１〜３個のＲ２ａで置換されているフェニルおよび０〜３個のＲ２ａで置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａがそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている非芳香族ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換されている０〜３個のＲｅで置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、０〜３個のＲ４ａで置換されている−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されているアリール、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−４員から６員の飽和単環式ヘテロシクリルおよび０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−５員から６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４ａがそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、−ＯＲｂおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒａがそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；またはＲａおよびＲａが、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から３個のヘテロ原子を有し、０〜３個のＲｅで置換されているヘテロ環を形成しており；
Ｒｂがそれぞれ独立して、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃがそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｄがそれぞれ独立して、Ｈおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｅがそれぞれ独立して、０〜４個のＲｆで置換されているＣ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨおよび−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆがそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択されるか、またはＲｆおよびＲｆが、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成しており；
ｒがそれぞれ独立して、０、１、２および３から選択され；
ｍがそれぞれ独立して、０、１、２および３から選択される、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する式（ＩＩ）の化合物を開示する。
【００２５】
他の実施形態では、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を開示する。
0005560278.tif 000006
【００２６】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ２は、それぞれ０〜４個のＲ２ａで置換されているピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサジニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンから選択されるヘテロアリールである。
【００２７】
他の実施形態では、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を包含する式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物を開示する
0005560278.tif 000007
［式中、
Ｒ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、または０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、０〜３個のＲｅで置換されている単環式ヘテロ環を形成しており；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ２〜４アルケニルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ２〜４アルキニルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜４個のＲｆで置換されているＣ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨおよび−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成しており；
ｎはそれぞれ独立して、０、１、２、３および４から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２および３から選択される］。
【００２８】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物の他の実施形態では、Ｒ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、０〜３個のＲｅで置換されているＯ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ１〜４アルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜４アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、−ＮＨＣＮ、−ＮＲａ（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ１〜４アルキル、−ＮＲａ（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ３〜６カルボシクリル、０〜３個のＲｅで置換されている非芳香族ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換されている５員または６員のヘテロアリールから選択される。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、１〜４個のＲ２ａで置換されているフェニルおよび０〜４個のＲ２ａで置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜６カルボシクリル、および０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＯＲｂ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＲａ、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−アリールおよび０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−ＯＲｂおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ４ｂはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ４ｃはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｈであり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から３個のヘテロ原子を有し、０〜３個のＲｅで置換されているヘテロ環を形成しており；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルケニルおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルキニルから選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルケニル、０〜３個のＲｅで置換されているＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３〜１０カルボシクリルおよび０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜４個のＲｆで置換されているＣ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨおよび−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成しており；
ｐはそれぞれ独立して、０、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２および３から選択される。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、
Ｒ２は、１〜３個のＲ２ａで置換されているフェニルおよび
0005560278.tif 000008
から選択され；
−−−−は、任意の結合を表し；
Ｒ２ａはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている非芳香族ヘテロシクリル、および０〜３個のＲｅで置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａｂはそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、０〜３個のＲ４ａで置換されている−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されているアリール、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−４員から６員の飽和単環式ヘテロシクリルおよび０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−５員から６員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ４ａはそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、−ＯＲｂおよびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキル、０〜３個のＲｅで置換されている−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロシクリルから選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１から３個のヘテロ原子を有し、０〜３個のＲｅで置換されているヘテロ環を形成しており；
Ｒｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキルおよびヘテロシクリルから選択され；
Ｒｃはそれぞれ独立して、０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキルであり；
Ｒｄはそれぞれ独立して、Ｈおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｅはそれぞれ独立して、０〜４個のＲｆで置換されているＣ１〜４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１〜５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨおよび−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆから選択され；
Ｒｆはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１〜３アルキルから選択されるか、またはＲｆおよびＲｆは、それら両方が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成しており；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２および３から選択され；
ｍはそれぞれ独立して、０、１、２および３から選択される。
【００３１】
いっそう他の実施形態では、Ｒ２は、１〜５個のＲ２ａで置換されており、フェニルおよびナフチルから選択される。
【００３２】
他の実施形態では、Ｒ２は、０〜５個のＲ２ａで置換されており、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルから選択されるヘテロアリールである。
【００３３】
他の実施形態では、Ｒ２は、
0005560278.tif 000009
から選択される。
【００３４】
他の実施形態では、Ｒ２ａはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、０〜５個のＲｅで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５員から６員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、０〜５個のＲｅで置換されている。ヘテロシクリルの非限定的な例には、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペラジン、ピペリジンおよびモルホリンが包含される。
【００３５】
他の実施形態では、Ｒ２ａは、０〜２個のＲｅで置換されており、
0005560278.tif 000010
から選択される。
【００３６】
他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。
【００３７】
他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択される。
【００３８】
他の実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００３９】
他の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＯＲｂ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＲａ、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−ヘテロシクリルおよび０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−アリールから選択される；
【００４０】
他の実施形態では、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ＯＲｂ、−（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＲｂ、−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ＯＲｂ、−（Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２）ＯＲｂ、−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ＯＲｂ、−（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２ＣＨ２）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ＮＲａＲａ、−（Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ＮＲａＲａおよび−（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２）ＮＲａＲａから選択され、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルから選択されるヘテロ環を形成している。
【００４１】
他の実施形態では、Ｒ４は、０〜３個のＲ４ａで置換されており、フェニル、ナフチル、ビフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択される。
【００４２】
他の実施形態では、Ｒ４は、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルから選択される。
【００４３】
他の実施形態では、Ｒ４ａはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択される。
【００４４】
それぞれ変化可能な定義を包含する化合物の全ての態様を、他の態様と組み合わせて、追加的な化合物を形成することができる。例えば、式（Ｉ）の一実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ３は、水素または０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜４アルキルである。他の実施形態では、Ｒ１は、水素であってよく、Ｒ３は、ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｄまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲｂであってよい。いっそう他の実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は全て水素である。
【００４５】
ある種の実施形態では、本発明は、式中、
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、０〜５個のＲ２ａで置換されており、フェニルおよびナフチルから選択され；
Ｒ２ａがそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、０〜５個のＲｅで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５員から６員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、０〜５個のＲｅで置換されており（ヘテロシクリルの非限定的な例には、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペラジン、ピペリジンおよびモルホリンが包含される）；
Ｒ４が、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＯＲｂ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＲａ、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−ヘテロシクリルおよび０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−アリールから選択され；
Ｒ４ａがそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され；
Ｒ５が、水素および０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６は、水素および０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
【００４６】
ある種の実施形態では、本発明は、式中、
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、０〜５個のＲ２ａで置換されており、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択されるヘテロアリールであり；
Ｒ２ａがそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、０〜５個のＲｅで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５員から６員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａおよび０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ４が、Ｈ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＯＲｂ、−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒＮＲａＲａ、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−Ｃ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−ヘテロシクリルおよび０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＲ４ｂＲ４ｃ）ｒ−アリールから選択され；
Ｒ４ａがそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され；
Ｒ５が、水素および０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６が、水素および０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
【００４７】
ある種の実施形態では、本発明は、式中、
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、０〜４個のＲ２ａで置換されているアリールおよび０〜４個のＲ２ａで置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａがそれぞれ原子価が許す場合に独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、０〜５個のＲｅで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５員から６員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ４が、−（ＣＨ２）ＯＲｂ、−（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＲｂ、−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ＯＲｂ、−（Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２）ＯＲｂ、−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ＯＲｂ、−（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２ＣＨ２）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）ＮＲａＲａ、−（Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３））ＮＲａＲａおよび−（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２）ＮＲａＲａから選択され、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、Ｈおよび０〜３個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択されるか；またはＲａおよびＲａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルから選択されるヘテロ環を形成しており；
Ｒ４ａがそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され；
Ｒ５が、水素および０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６が、水素および０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
【００４８】
ある種の実施形態では、本発明は、式中、
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、０〜４個のＲ２ａで置換されているアリールおよび０〜４個のＲ２ａで置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａがそれぞれ原子価が許す場合に独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、０〜５個のＲｅで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５員から６員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ４が、０〜３個のＲ４ａで置換されており、フェニル、ナフチル、ビフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから選択され；
Ｒ４ａがそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され；
Ｒ５が、水素および０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６が、水素および０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
【００４９】
他の実施形態では、本発明は、式中、
Ｒ２が、０〜４個のＲ２ａで置換されているアリールおよび０〜４個のＲ２ａで置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａがそれぞれ原子価が許す場合に独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、０〜５個のＲｅで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ２）ｒ−５員から６員のヘテロシクリルから選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、０〜５個のＲｅで置換されており；
Ｒ４が、０〜３個のＲ４ａで置換されている−（ＣＨ２）０〜２−ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルから選択され；
Ｒ４ａがそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヘテロシクリルおよびアリールから選択され；
Ｒ５が、水素および０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ６が、水素および０〜５個のＲｅで置換されているＣ１〜６アルキルから選択される、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する。
【００５０】
本発明のさらなる実施形態は、変数記号Ｒ２およびＲ２ａが、それらが出現する場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および／または（ＶＩＩ）の化合物に関して上記された実施形態のいずれか（さらなる実施形態のいずれかで列挙されたものを包含）から選択され得る下記の式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物に関する。
0005560278.tif 000011
【００５１】
本発明の化合物には、これらに限られないが、次のものが包含される：
６−（（３−シアノ−４−メチルフェニル）アミノ）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（５−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド、
３−シアノ−５−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−シアノ−５−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
６−（（５−シアノ−２−メトキシフェニル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
メチル（５−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）カルバメート、
３−（（６−（（３−アセトアミド−４−メチルフェニル）アミノ）−３−シアノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド、
８−（シクロブチルアミノ）−６−（（３−メトキシ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
６−（（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
６−（（３−シアノ−５−（（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル）フェニル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
６−（（２−クロロ−５−シアノ−４−メチルフェニル）アミノ）−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−７−キノリニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
３−シアノ−５−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド、
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
８−（（５−メトキシ−２−ピリジニル）アミノ）−６−（（３−メトキシ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
６−（（２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
メチル（３−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−５−（メチルスルホニル）フェニル）カルバメート、
６−（（５−シアノ−２−メトキシフェニル）アミノ）−８−（シクロブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
６−（（５−シアノ−２−メチルフェニル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
６−（（２−クロロ−５−シアノ−４−メチルフェニル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
８−アミノ−６−（（５−シアノ−２−メトキシフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
８−アミノ−６−（（３−シアノ−４−メチルフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（５−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミド、
６−（（２−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）−８−（シクロブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（５−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド、
６−（（４−フルオロ−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−８−（（５−メトキシ−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（５−（（３−シアノ−８−（（５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミド、
Ｎ−（５−（（３−シアノ−８−（（５−メトキシ−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミド、
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（４−（２−（メチルアミノ）エトキシ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（５−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アセトアミド、
６−（（５−シアノ−２−（２−（４−モルホリニル）エトキシ）フェニル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
８−（（２−メトキシエチル）アミノ）−６−（（３−メトキシ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
６−（（３−シアノ−４−（４−モルホリニル）フェニル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
メチル（５−（（８−アミノ−３−シアノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）カルバメート、
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（３−メトキシ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
メチル（５−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２，４−ジフルオロフェニル）カルバメート、
メチル（５−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）カルバメート、
６−（（５−シアノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
Ｎ−（３−シアノ−５−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド、
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（４−フルオロ−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（４−（４−モルホリニル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（３−メチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
６−（（４−シアノ−２−ピリジニル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、
３−シアノ−５−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（２−フルオロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル、および
Ｎ−（３−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−４−メチルフェニル）アセトアミド。
【００５２】
式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属と、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属と、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基と、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸と塩を形成し得る。このような塩は、当業者に知られている通りに形成することができる。
【００５３】
式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物は、様々な有機酸および無機酸と共に塩を形成し得る。このような塩には、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と共に形成されるものおよび様々な他のもの（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）が包含される。このような塩は、当業者に知られている通りに形成することができる。
【００５４】
加えて、双性イオン（「分子内塩」）を形成することができる。
【００５５】
本発明はまた、本化合物中に存在する原子の同位体の全てを包含することが意図されている。同位体には、同じ原子番号を有するが、質量数は異なる原子が包含される。一般的な例であって、制限ではないが、水素の同位体には、ジュウテリウムおよびトリチウムが包含される。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが包含される。本発明の同位体標識された化合物は一般に、当業者に知られている慣用の技術により、または本明細書に記載されている方法と同様の方法により、他の場合には使用される非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識された試薬を使用して、調製することができる。
【００５６】
式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物はまた、プロドラッグ形態を有することができる。プロドラッグは、数多くの望ましい医薬品品質（例えば、溶解性、生物学的利用率、製造など）を増強することが知られているので、本発明の化合物を、プロドラッグ形態でデリバリーすることができる。したがって、本発明は、本明細書で請求されている化合物のプロドラッグ、それをデリバリーする方法およびそれを含有する組成物に及ぶことが意図されている。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、本発明の活性な親薬物をインビボで放出する任意の共有結合担体を包含することが意図されている。その変更が日常的な操作またはインビボで分離されて親化合物になるように、化合物に存在する官能基を変更することにより、本発明のプロドラッグを調製する。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が任意の基に結合していて、本発明のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、それが分離して、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基を形成する本発明の化合物が包含される。プロドラッグの例には、これらに限られないが、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が包含される。
【００５７】
プロドラッグの様々な形態が、当技術分野ではよく知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例に関しては：
ａ） Design of Prodrugs、H. Bundgaard編、Elsevier(1985年)およびMethods in Enzymology、112：309〜396、K. Widder et al.編、Academic Press(1985年)；
b) Bundgaard,H、Chapter 5、「Design and Application of Prodrugs」、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113〜191、P.Krosgaard- Larsen et al.編、Harwood Academic Publishers(1991年)；および
c) Bundgaard,H、Adv. Drug Deliv. Rev.、8：1〜38 (1992年)を参照されたい。
【００５８】
さらに、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲内であることを理解すべきである。溶媒和の方法は通常、当技術分野で公知である。本発明の化合物は、遊離形態または水和形態であってよい。
【００５９】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有することがある。別段に示されていない限り、本発明の化合物の全てのキラル（鏡像異性およびジアステレオ異性）およびラセミ形態が、本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた、化合物には存在し得、このような安定な異性体全てが、本発明では企図されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または別々の異性体形態として単離することができる。本化合物は、光学的に活性か、またはラセミの形態で単離することができる。ラセミ形態を分割するか、または光学的に活性な出発物質から合成することなどにより、光学的に活性な形態を調製する方法は、当技術分野ではよく知られている。特定の立体化学または異性体形態が特に示されていない限り、構造の全てのキラル（鏡像異性およびジアステレオ異性）およびラセミ形態および全ての幾何異性体形態が意図されている。化合物の（または不斉炭素の）配置（シス、トランスまたはＲもしくはＳ）に関して特別な記載が成されていない場合、異性体のうちの任意の１種または１種を超える異性体の混合物が意図されている。調製方法において、ラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオ異性体を出発物質として使用することができる。本発明の化合物を調製するために使用される全ての方法および本明細書で製造される中間体は、本発明の一部と考えられる。鏡像異性またはジアステレオ異性生成物を調製する場合、これらは、慣用の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離することができる。本発明の化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に転位していて、その結果、分子の原子間の化学結合が再配列されている複数の互変異性体形態で存在し得る。全ての互変異性体形態は、それらが存在し得る限り、本発明に包含されると理解すべきである。
定義
【００６０】
下記は、本明細書および添付の請求項で使用される用語の定義である。本明細書中の基または用語に関して示される当初の定義は、別段に示されていない限り、個々に、または他の基の一部として、明細書および請求項を通してその基または用語に適用される。
【００６１】
本分野で使用される規則に従い、部分または置換基と核または骨格構造との結合点である結合を示すために、
0005560278.tif 000012
を本明細書の構造式では使用する。
【００６２】
置換基のための結合点を示すために、２つの文字または記号の間にあるのではないダッシュ「−」は使用されている。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合する。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「アルキル」または「アルキレン」という用語は、規定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含することが意図されている。例えば、「Ｃ１〜１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を包含することが意図されている。加えて、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基は、非置換であってよいか、またはその水素の１個または複数が他の化学基により置き換えられているように置換されていてよい。アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが包含される。
【００６４】
「ハロアルキル」は、規定の数の炭素原子を有し、１個以上のハロゲンで置換されている分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含することが意図されている。ハロアルキルの例には、これらに限られないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが包含される。ハロアルキルの例にはまた、規定の数の炭素原子を有し、１個以上のフッ素原子で置換されている分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含することが意図されている「フルオロアルキル」が包含される。
【００６５】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素を指す。
【００６６】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素橋で結合している示されている数の炭素原子を伴う上記で定義された通りのハロアルキル基を示す。例えば、「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含することが意図されている。ハロアルコキシの例には、これらに限られないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロトキシ（pentafluorothoxy）などが包含される。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄橋で結合している示されている数の炭素原子を伴う上記で定義された通りのハロアルキル基を示す；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−などである。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「炭素環」、「炭素環式基」または「カルボシクリル」は、いずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってよい任意の安定な３員、４員、５員、６員もしくは７員の単環式もしくは二環式または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員もしくは１３員の二環式もしくは三環式環を意味することが意図されている。このような炭素環の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が包含される。上記で示した通り、架橋環もまた、炭素環の定義に包含される（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、別段に規定されていない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「炭素環」、「炭素環式基」または「カルボシクリル」という用語が使用される場合、これは、「アリール」を包含することが意図されている。架橋環は、１個または複数の炭素原子が２個の非隣接炭素原子と結合すると生じる。好ましい橋は、１個または２個の炭素原子である。橋は常に、単環式環を三環式環へと変換すると特記される。環が架橋されている場合、環で挙げられた置換基もまた、橋に存在してよい。
【００６８】
「アリール」という用語は、それぞれ置換されていてよい、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などの、環部分に６から１５個の炭素原子を有する単環式、二環式、三環式芳香族炭化水素基を指す。二環式または三環式であるアリール基は、少なくとも１個の完全な芳香環を包含すべきであるが、他の縮合環（複数可）は、芳香族または非芳香族であってよい。アリールがさらなるヘテロ環で置換されている場合、前記環は、炭素原子またはヘテロ原子を介してアリールに結合していてよく、次いで前記環は、原子価が許す限り、１から２個の置換基で適宜置換されている。
【００６９】
「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」または「アリールアルキルスルホニル」という用語は、それぞれ、酸素；アミノ；アルキルアミノ；チオ；アルカノイルアミノ；スルホニル；アルコキシ；スルフィニル；ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール；アルキルチオ；カルボニル；アルケニル；またはアルキルスルホニルに結合しているアリールまたは置換アリールを指す。
【００７０】
「アルケニル」という用語は、１から４個の二重結合を有する、２から２０個の炭素原子、好ましくは２から１５個の炭素原子、最も好ましくは２から８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。
【００７１】
「アルキニル」という用語は、１から４個の三重結合を有する、２から２０個の炭素原子、好ましくは２から１５個の炭素原子、最も好ましくは２から８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す。
【００７２】
「アルキリデン」基は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合からなるアルキレン基を指す。この基での置換基には、「置換アルキル」の定義におけるものが包含される。
【００７３】
「シクロアルキル」という用語は、好ましくは１から３個の環および環１つ当たり３から７個の炭素を含有する、適宜置換されている飽和環式炭化水素環系を指す。例示的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルおよびアダマンチルが包含される。例示的な置換基には、上記の通りの１つまたは複数のアルキル基またはアルキル置換基として上記された１つまたは複数の基が包含される。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式基」という用語は、飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和または芳香族であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなる安定な４員、５員、６員もしくは７員の単環式もしくは二環式または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員もしくは１４員の二環式ヘテロ環を意味することが意図されており；上記で定義された任意のヘテロ環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は、置換または非置換であってよい（即ち、ＮまたはＮＲ（ここで、Ｒは、定義される場合、Ｈまたは他の置換基である））。ヘテロ環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子の所でそのペンダント基に結合していてよい。本明細書中で記載されるヘテロ環は、生じる化合物が安定であるならば、炭素上で、または窒素原子上で置換されていてよい。ヘテロサイクル中の窒素は、所望により４級化されていてよい。ヘテロサイクル中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、相互に隣接していないことが好ましい。ヘテロサイクル中のＳおよびＯ原子の総数が１以下であることが好ましい。「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式基」という用語が使用される場合、ヘテロアリールを包含することが意図されている。
【００７５】
ヘテロサイクルの例には、これらに限られないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが包含される。また、例えば、上記ヘテロサイクルを含有する縮合環およびスピロ化合物が包含される。
【００７６】
好ましい５員から１０員のヘテロサイクルには、これらに限られないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが包含される。
【００７７】
好ましい５員から６員のヘテロサイクルには、これらに限られないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが包含される。また、例えば、上記ヘテロサイクルを含有する縮合環およびスピロ化合物が包含される。
【００７８】
架橋環もまた、ヘテロサイクルの定義に包含される。１個または複数の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の非隣接炭素または窒素原子に結合している場合に、架橋環が生じる。好ましい橋は、これらに限られないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および炭素−窒素基を包含する。橋は常に、単環式環を三環式環に変換することを特記する。環が架橋されている場合、環で挙げられた置換基もまた、橋に存在してよい。
【００７９】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を少なくとも１個の環中に有する置換および非置換芳香族５員または６員の単環式基、９員または１０員の二環式基および１１員から１４員の三環式基を指し、ここで、前記ヘテロ原子含有環は好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の環はそれぞれ、１個または２個の酸素または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子を含有してよいが、但し、各環中のヘテロ原子の総数は、４個以下であり、各環は、少なくとも１個の炭素原子を有する。ヘテロアリール基は、置換または非置換であってよい。窒素原子は、置換または非置換であってよい（即ち、ＮまたはＮＲ（ここで、定義される場合、ＲはＨまたは他の置換基である））。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により、酸化されていてもよく（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）、窒素原子は所望により、四級化されていてよい。
【００８０】
二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全な芳香環を包含すべきであるが、他の縮合環（複数可）は、芳香族または非芳香族であってよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子の所で結合していてよい。ヘテロアリール環系は、０、１、２または３個の置換基を含有してよい。
【００８１】
例示的な単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが包含される。
【００８２】
例示的な二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリルなどが包含される。
【００８３】
例示的な三環式ヘテロアリール基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが包含される。
【００８４】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄および窒素を包含するであろう。
【００８５】
本明細書で言及されている通り、「置換」という用語は、規定の原子価は維持されていて、その置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、１つまたは複数の水素原子が、非水素基で置き換えられていることを意味する。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられている。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。環系（例えば、炭素環式またはヘテロ環式）が、カルボニル基または二重結合で置換されていると記載されている場合、そのカルボニル基または二重結合が環の一部である（即ち、その中にある）ことが意図されている。環二重結合は、本明細書で使用される場合、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）。
【００８６】
何らかの変数記号が、化合物の任意の成分または式において１回より多く現れている場合、その定義はそれぞれ、他に現れているどれともその定義において独立している。したがって、例えば、基が、０〜３個のＲｅで置換されていると示されている場合、前記基は、３個までのＲｅ基で適宜置換されていてよく、Ｒｅはそれぞれ独立して、Ｒｅの定義から選択される。また、そのような組合せが安定な化合物をもたらすならば、置換基および／または変数記号の組合せも認められ得る。
有用性
【００８７】
本発明の化合物は、キナーゼ活性を調節するために使用することができる。キナーゼの種類には、これらに限られないが、ＡＡＫ１、ＡＢＬ、ＡＣＫ、ＡＣＴＲ２、ＡＣＴＲ２Ｂ、ＡＤＣＫ３、ＡＤＣＫ４、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ４、ＡＭＰＫＡ１、ＡＭＰＫＡ２、ＡＲＧ、ＡＵＲＡ、ＡＵＲＢ、ＡＵＲＣ、ＡＸＬ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＢＩＫＥ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＳＫ２、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１Ａ、ＣＡＭＫ２Ａ、ＣＡＭＫ２Ｂ、ＣＡＭＫ１Ｄ、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＭＫ１Ｇ、ＣＡＭＫ２Ｇ、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＨＫ２、ＣＫ１Ａ２、ＣＫ１Ｄ、ＣＫ１Ｅ、ＣＫ１Ｇ１、ＣＫ１Ｇ２、ＣＫ２Ａ１、ＣＫ２Ａ２、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＳＫ、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＣＡＭＫＬ３、ＤＤＲ２、ＤＭＰＫ１、ＤＲＡＫ１、ＤＲＡＫ２、ＤＹＲＫ１、ＤＹＲＫ２、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＭＳ、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＦＵＳＥＤ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２、ＧＰＲＫ４、ＧＰＲＫ５、ＧＰＲＫ６、ＧＳＫ３Ａ、ＧＳＫ３Ｂ、ＨＣＫ、ＨＰＫ１、ＨＥＲ２／ＥＲＢＢ２、ＨＥＲ４／ＥＲＢＢ４、ＨＨ４９８、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＩＮＳＲ、ＩＲＲ、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＤＲ、ＫＨＳ１、ＫＨＳ２、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ２、ＭＡＲＫ４、ＭＥＫ１、ＭＥＲ、ＭＥＴ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＭＬＫ３、ＭＮＫ２、ＭＰＳＫ１、ＭＲＣＫＡ、ＭＳＫ１、ＭＳＫ２、ＭＳＴ１、ＭＳＴ２、ＭＳＴ３、ＭＳＴ４、ＭＵＳＫ、ＭＹＴ１、ＮＤＲ２、ＮＥＫ２、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、Ｐ３８Ａ、Ｐ３８Ｂ、Ｐ３８Ｇ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＫ１、ＰＨＫＧ１、ＰＨＫＧ２、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＫＡ、ＰＫＡＣＡ、ＰＫＡＣＢ、ＰＫＣＡ、ＰＫＣＤ、ＰＫＣＨ、ＰＫＣＩ、ＰＫＣＴ、ＰＫＣＺ、ＰＫＤ２、ＰＫＧ１、ＰＫＧ２、ＰＫＮ２、ＰＬＫ１、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＰＲＫＸ、ＰＹＫ２、ＱＩＫ、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＩＰＫ２、ＲＯＣＫ−Ｉ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、ＲＯＮ、ＲＯＳ、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ４、ＳＡＰＫ２ａ、ＳＡＰＫ２ｂ、ＳＡＰＫ３、ＳＡＰＫ４、ＳＧＫ、ＳＩＫ、ＳＬＫ、ＳＫＭＬＣＫ、ＳＲＣ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ３３、ＳＹＫ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ１、ＴＩＥ２、ＴＬＫ１、ＴＬＫ２、ＴＮＫ１、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ３、ＷＮＫ３、ＹＡＮＫ２、ＹＡＮＫ３、ＹＥＳ、ＹＳＫ１、ＺＡＰ７０、ＺＣ１／ＨＧＫ、ＺＣ２／ＴＮＩＫおよびその突然変異体��包含される。
【００８８】
出願人は、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物は、キナーゼ活性の調節に関連する増殖性状態を治療する際に、詳細にはセリン／スレオニンキナーゼ活性を阻害する際に、特別な有用性を有することを発見した。本発明の化合物は、異常なキナーゼ活性に関連する増殖性障害を治療するために使用することができる。本明細書で使用される場合、「治療すること」および「治療」という用語は、応答性および予防的処置のいずれかまたは両方を包含し、例えば、疾患または障害の発症を阻害または遅延し、症状または疾患状態の全部または一部軽減を達成し、および／または疾患または障害および／またはその症状を緩和、改善、軽快または治癒させるように設計された処置を包含する。
【００８９】
したがって、本発明の一態様は、ヒトなどの温血動物において抗増殖性作用を生じさせる際に使用するための医薬品を製造する際の式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
【００９０】
本発明のさらなる形態では、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物において、抗増殖性作用を生じさせる方法であって、前記動物に、有効量の既に本明細書で定義された通りの式（Ｉ）〜（Ｘ）化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
既に本明細書で定義された抗増殖性治療は、単独療法として適用され得るか、または本発明の化合物に加えて、１種以上の他の物質および／または治療を伴い得る。そのような治療は、治療の個々の成分を同時に、連続的に、または別々に投与することにより達成し得る。本発明の化合物はまた、公知の抗癌剤および細胞毒性剤ならびに放射線を包含する治療と組み合わせても有用であり得る。組合せ製剤が不適切な場合には、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物を公知の抗癌剤または細胞毒性剤ならびに放射線を包含する治療と一緒になって、連続して使用することができる。
【００９２】
「抗癌」剤という用語には、癌を治療するために有用である任意の公知の薬剤が包含され、これには下記が包含される：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；抗ＶＥＧＦ抗体（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））などのＶＥＧＦ阻害剤およびＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８などの小分子；バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２およびＣＥＰ−７０５５；抗ＨＥＲ２抗体（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））を包含するＨＥＲ１およびＨＥＲ２阻害剤；ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００、１１Ｆ８およびセツキシマブを包含するＥＧＦＲ阻害剤；ＳＢ−７１５９９２、ＳＢ−７４３９２１およびＭＫＩ−８３３などのＥｇ５阻害剤；カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、ＡＥＥ−７８８、ＸＬ−６４７、ｍＡｂ２Ｃ４およびＧＷ−５７２０１６などのｐａｎＨｅｒ阻害剤；Ｓｒｃ阻害剤、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）およびダサチニブ；Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（ビカルタミド、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、タモキシフェン；ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；イマチニブなどのＰＤＧＦ阻害剤；充実性腫瘍への血流を遮断することによって、癌細胞から栄養を剥奪して癌細胞を休止状態にする抗血管新生剤および抗血管剤；アンドロゲン依存性の癌を非増殖性にする去勢；非受容体型および受容体型チロシンキナーゼの阻害剤；インテグリンシグナル伝達阻害剤；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボネートパクリタキセル、３'−ｔｅｒｔ−ブチル−３'−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３'−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボナートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７−１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（イクサベピロン）、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］−��プタデカン−５，９−ジオンおよびこれらの誘導体などの微小管活性化剤；他のＣＤＫ阻害剤、抗増殖性の細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、エトポシド、ＶＭ−２６；抗悪性腫瘍薬酵素、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンなどの白金配位複合体；生物学応答調節剤；成長阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；プリンアンタゴニスト（例えば、６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤；グルタミンアンタゴニスト、例えば、ＤＯＮ（ＡＴ−１２５；ｄ−オキソ−ノルロイシン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；ならびに造血性成長因子。
【００９３】
追加の細胞毒性剤には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート（idatrexate）、トリメトレキサート（trimetrexate）、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンが包含される。
【００９４】
腫瘍内科学の分野においては、各癌患者を治すために、様々な治療形態の組合せを使用することが、通常の実施である。腫瘍内科学において、本明細書で定義された抗増殖性治療に加えて、そのような治療の他の成分（複数可）は、外科手術、放射線療法または化学療法であり得る。そのような化学療法は、下記の治療薬の３つの主要なカテゴリーに当てはまり得る：
（ｉ）上記で定義されたものとは異なる機構によって作動する血管新生阻害剤（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン）；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（iodoxifene））、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、抗ホルモン剤、抗プロゲストーゲン剤、抗アンドロゲン物質（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗浸潤剤（例えば、マリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤などのメタロプロテアーゼ阻害剤）および成長因子機能の阻害剤、（そのような成長因子には、例えばＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子が包含され、そのような阻害剤には、成長因子抗体、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）およびＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）などの成長因子受容体抗体；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が包含される）などの細胞分裂阻害剤；ならびに
（ｉｉｉ）代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサートなどの抗葉酸剤、５−フルオロウラシルなどのフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；挿入抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンなどのアントラサイクリン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニンなどのビンカアルカロイド）およびＴａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（ドセタキセル）などのタキソイドならびにエポチロン類似体（イクサベピロン）、ディスコデルモリド類似体およびエリュテロビン類似体などの最新の微小管剤；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）；細胞周期阻害剤（例えば、フラボピリドル（flavopyridols））；生物学的応答調節剤およびＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）などのプロテアソーム阻害剤などの腫瘍内科学で使用される抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤およびこれらの組合せ。
【００９５】
上述の通り、本発明の式（Ｉ）〜（Ｘ）化合物は、それらの抗増殖効果のために重要である。このような本発明の化合物は、癌、乾癬および関節リウマチを包含する広範囲の疾患状態において有用であることが期待される。
【００９６】
より特には、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物は、次のものを包含する（これらに限られない）様々な癌を治療する際に有用である：
前立腺、膵管腺癌、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓および甲状腺の癌腫を包含する癌腫；
神経芽細胞腫、神経膠芽細胞腫および髄芽細胞腫を包含する中枢および末梢神経系の腫瘍；および
黒色腫および多発性骨髄腫を包含する他の腫瘍。
【００９７】
細胞増殖の調節において鍵となるキナーゼの役割により一般に、阻害剤は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス、例えば、良性前立腺肥大症、家族性腺腫ポリープ症、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成および炎症性腸疾患を治療する際に有用であり得る可逆性の細胞増殖剤として作用し得る。
【００９８】
式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物は、前立腺、結腸、脳、甲状腺および膵臓腫瘍などのセリン／スレオニンキナーゼ活性の高い発生率を示す腫瘍を治療する際に特に有用である。加えて、本発明の化合物は、肉腫および小児肉腫を治療する際に有用であり得る。本発明の化合物の組成物（または組合せ）を投与することにより、哺乳動物受容者における腫瘍の進展が軽減される。
【００９９】
式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物はまた、ＤＹＲＫ１ａ、ＣＤＫおよびＧＳＫ３βなどのキナーゼを介して作動するシグナル伝達経路と関連し得る他の癌性疾患（急性骨髄性白血病など）を治療する際にも有用であり得る。本発明による組成物は、上記された通りの他の治療剤を含有してよく、例えば、慣用の固体もしくは液体ビヒクルまたは賦形剤、さらに所望の投与形態に適した種類の医薬添加物（例えば、添加剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤など）を使用することにより、医薬製剤の分野でよく知られている技術などの技術に従って製剤化することができる。
【０１００】
したがって、本発明はさらに、１種または複数の式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を包含する。
【０１０１】
「薬学的に許容される担体」は、動物、特定すると、哺乳動物に生物学的に活性な薬剤をデリバリーするために当技術分野で一般に許容される媒体を指す。薬学的に許容される担体を、通常の当業者の十分に範囲内であるいくつかの因子に従って製剤化する。これらには、限定ではないが：製剤化する活性剤の種類および性質；薬剤含有組成物を投与すべき対象；組成物の所定の投与経路；および標的とされている治療適応症が包含される。薬学的に許容される担体には、水性および非水性液体媒体、さらに様々な固体および半固体剤形が包含される。このような担体は、活性剤に加えて、いくつかの異なる成分および添加物を包含することができ、この際、このような追加の成分は、通常の当業者によく知られている活性剤、結合剤の安定化などの様々な理由のために、製剤に包含される。適切な薬学的に許容される担体およびそれらの選択に関する因子の記載は、その全体が参照により本明細書に援用される例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、17版(1985年)などの様々な容易に利用可能な源に見い出される。
【０１０２】
活性成分を含有する本発明の医薬組成物は、経口使用に適した形態で、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセルまたはシロップ剤もしくはエリキシル剤としてであってよい。経口使用が意図されている組成物は、医薬組成物を製造するために当技術分野で公知の任意の方法によって調製することができ、そのような組成物は、医薬的に優れていて口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有し得る。
【０１０３】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性で固体の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分がポリエチレングリコールなどの水溶性担体または油媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供することができる。
【０１０４】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水溶液の形態であってよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液である。無菌の注射可能な製剤はまた、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションであってもよく、ここで、活性成分は、油性相に溶けている。例えば、活性成分を、ダイズ油およびレシチンの混合物に初めに溶かすことができる。次いで、この油剤を水およびグリセロール混合物に導入し、マイクロエマルションが形成されるように処理する。
【０１０５】
注射可能な溶液またはマイクロエマルションを、局所ボーラス注入法により患者の血流中に導入することができる。別法では、本化合物の血中濃度を一定に維持するような方法で、液剤またはマイクロエマルションを投与することが有利であり得る。そのような一定の濃度を維持するために、連続的な静脈内デリバリーデバイスを利用することができる。そのようなデバイスの例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）Ｍｏｄｅｌ５４００静脈内ポンプである。
【０１０６】
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のために、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤の形態であってよい。この懸濁剤は、上述した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術に従って製剤化することができる。
【０１０７】
式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物は、治療される状態に適した任意の手段により投与することができ、これは、部位特異的治療またはデリバリーする薬物量に関する必要性に左右され得る。皮膚関連疾患には、局所投与が一般に好ましく、癌性または前癌性状態には、全身治療が好ましいが、他のデリバリー形態も企図される。例えば、化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤を包含する液体製剤の形態などで経口で；液剤、懸濁剤、ゲル剤または軟膏剤の形態などで局所で；舌下で；バッカルで；皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射または点滴技術などによる非経口で（例えば、無菌の注射可能な水性または非水性液剤または懸濁剤として）；吸入スプレーなどによる経鼻で；クリーム剤または軟膏剤の形態などで局所で；坐剤の形態などで直腸で；またはリポソームによりデリバリーすることができる。非毒性の薬学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤を含有する用量単位製剤を投与することができる。化合物を即時放出または徐放に適した形態で投与することができる。即時放出または徐放は、適切な医薬組成物で、または特には徐放の場合に、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどのデバイスを用いて達成することができる。
【０１０８】
局所投与のための例示的な組成物には、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンでゲル化された鉱油）などの局所担体が包含される。
【０１０９】
経口投与のための例示的な組成物には、例えば、嵩を付与するための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロースおよび当技術分野で公知のものなどの甘味剤または香味剤を含有してよい懸濁剤；ならびに例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当技術分野で公知のものなどの他の添加剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、賦形剤および滑沢剤を含有してよい即時放出錠剤が包含される。本発明の化合物はまた、舌下および／または頬投与により、例えば、湿製、圧縮または凍結乾燥錠剤を用いて経口デリバリーすることもできる。例示的な組成物には、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどの急速溶解賦形剤が包含され得る。また、このような製剤には、セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量の添加剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）および／または無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）などの粘膜接着を補助する添加剤；およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４）などの放出を制御するための薬剤が包含され得る。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定剤もまた、製造および使用を容易にするために加えられることがある。
【０１１０】
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための例示的な組成物には、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、吸収および／または生物学的利用能を高めるための吸収促進剤および／または当技術分野で公知のものなどの他の可溶化剤または分散剤を含有し得る液剤が包含される。
【０１１１】
非経口投与のための例示的な組成物には、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液または合成モノ−もしくはジグリセリドを包含する他の適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤ならびにオレイン酸を包含する脂肪酸などの適切な非毒性の非経口許容される賦形剤または溶媒を含有し得る注射可能な液剤または懸濁剤が包含される。
【０１１２】
直腸投与のための例示的な組成物には、例えば、通常の温度では固体であるが、直腸腔では液化および／または溶解して薬物を放出するカカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性添加剤を含有し得る坐剤が包含される。
【０１１３】
本発明による化合物をヒト対象に投与する場合、一日用量は通常、処方する医師が、年齢、体重、性別および個々の患者の応答、さらに患者の状態の重症度に応じて一般に変動する用量で決定する。哺乳動物での例示的な用量は、１日当たり活性化合物約０．０５から１０００ｍｇ／ｋｇ；１〜１０００ｍｇ／ｋｇ；１〜５０ｍｇ／ｋｇ；５〜２５０ｍｇ／ｋｇ；２５０〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重を包含することができ、これを、単回用量で、または１日当たり１から４回などの個別に分けた用量の形態で投与することができる。任意の特定の対象のために、具体的な用量レベルおよび投与頻度が変動することがあり、それらは、使用される特定の化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用期間、対象の種、年齢、体重、全身健康、性別および食事、投与方法および時間、排泄速度、薬物の組合せならびに特定の状態の重症度を包含する様々な因子に左右されることは理解されるであろう。治療するのに好ましい対象には、動物、最も好ましくはヒトならびにイヌ、ネコ、ウマなどの家畜などの哺乳動物種が包含される。したがって、「患者」という用語が本明細書で使用される場合、この用語は、プロテインキナーゼ酵素レベルの仲介により影響を受ける全ての対象、最も好ましくは哺乳動物種を包含することが意図されている。
【０１１４】
固定用量として製剤化する場合、組合せ製品は例えば、上記の用量範囲内の式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物の用量およびそのような公知の抗癌剤／治療で許容される用量範囲内の他の抗癌剤／治療の用量を利用することができる。組合せ製品が不適切な場合、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物および他の抗癌剤／治療を例えば、同時に、または順次投与することができる。順次投与する場合には、本発明は、特定の投与順序に何ら限定されない。例えば、式（Ｉ）〜（Ｘ）の化合物を、公知の抗癌剤または治療の投与前、またはその後に投与することができる。
生物学的アッセイ
Ａ．ＣＫ２キナーゼアッセイ
【０１１５】
プロテインキナーゼの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、当業者に知られているアッセイにより容易に試験することができる。例えば、関連する精製プロテインキナーゼおよび適切な合成基質を用いて、インビトロプロテインキナーゼアッセイを行い、化合物の阻害活性を決定することができる。本化合物によりＣＫ２を阻害するアッセイを、１０μＭのペプチド基質（ＲＲＲＡＤＤＳＤＤＤＤＤ−ＮＨ２）、２５μＭ（ＣＫ２Ａ１）または５μＭ（ＣＫ２Ａ２）の［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１０μＣｉ）、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭのジチオトレイトール、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５および組換えＣＫ２Ａ１（１０ｎＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）またはＣＫ２Ａ２（５ｎＭ、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を含有する反応混合物を伴う３８４ウェルプレートで行った。反応混合物を３０℃で１時間インキュベーションし、反応生成物をホスホセルロース（Ｐ８１）フィルタープレートへの結合により捕捉した。液体シンチレーションカウントにより、放射性ホスフェートのペプチド基質への組み込みを決定した。ＣＫ２を阻害する際の化合物の抗力を、酵素活性を５０％阻害するのに必要な化合物濃度と定義されるＩＣ５０として表現する。
【０１１６】
本化合物の阻害活性はまた、組換えＣＫ２ホロ酵素キナーゼアッセイにより測定することもできる。アッセイをＵ底３８４ウェルプレート中で行った。最終アッセイ容量は、アッセイバッファー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５および０．２５ｍＭのＤＴＴ）中の酵素および基質（フルオレセイン化ペプチドＦＬ−ＲＲＲＡＤＤＳＤＤＤＤＤ−ＮＨ２およびＡＴＰ）ならびに試験化合物の１５μｌ添加から調製された３０μｌであった。細菌により発現されたＣＫ２α／βまたはＣＫ２α’／βホロ酵素と基質および試験化合物とを組み合わせることにより、反応を開始した。反応物を、６０分間室温でインキュベーションし、３５ｍＭのＥＤＴＡ３０μｌを各試料に加えることにより、停止させた。反応混合物をＣａｌｉｐｅｒ  ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）で、蛍光基質およびリン酸化生成物を電気泳動分離することにより分析した。１００％阻害のための酵素不含対照反応と、０％阻害のためのビヒクルのみの反応とを比較することにより、阻害データを算出した。ＣＫ２α／βアッセイでの試薬の最終濃度は、２５μＭのＡＴＰ、１．５μＭのＦＬ−ＲＲＲＡＤＤＳＤＤＤＤＤ−ＮＨ２、５０ｐＭのＣＫ２α／βホロ酵素および１．６％のＤＭＳＯであった。ＣＫ２α’／βアッセイ中の試薬の最終濃度は、１０μＭのＡＴＰ、１．５μＭのＦＬ−ＲＲＲＡＤＤＳＤＤＤＤＤ−ＮＨ２、１００ｐＭのＣＫ２α’／βホロ酵素および１．６％ＤＭＳＯであった。用量応答曲線を生じさせて、キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を決定した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶かし、１１種の濃度で評価した。ＩＣ５０値を非線形回帰分析により誘導した。
Ｂ．細胞増殖阻害アッセイ
【０１１７】
細胞数と直接相関するミトコンドリア代謝活性を測定するアッセイを使用して、化合物を、細胞増殖を阻害するその能力に関して評価した。細胞を９６ウェルプレートに２０００細胞／ウェルで播種し、２％ウシ胎児血清を補足されたＲＰＭＩ−１６４０中で２４時間培養し、その後、試験化合物を加えた。ジメチルスルホキシドの最終濃度が１％を超えないように、化合物を培地中で希釈した。化合物を加えた後に、細胞をさらに７２時間培養し、その後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）染料の変換を測定することにより、またはＣｅｌｌＴＩＴＥＲ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）染料の変換を測定することにより、細胞生存率を決定した。
【０１１８】
次の化合物は、上記のアッセイで測定すると、テーブル１に記載のＩＣ５０を有することが見い出された。
テーブル１
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【０１１９】
本発明の化合物は、米国特許出願公開第２００８／００４５５３６号明細書に開示されている化合物を上回る高いＣＫ２阻害活性を示す。テーブル１およびテーブル２のデータを比較すると、本明細書の本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物（式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）を包含）は、そのＣＫ２酵素阻害活性および／または他の薬物可能性特性に関して意外な利点を有する。
テーブル２
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調製方法
【０１２０】
本発明の化合物は、下記のスキームに示されている方法などの方法により調製することができる。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、通常の当業者であれば容易に選択することができる。出発物質は、市販されているか、または通常の当業者であれば容易に調製する。これらのスキームは説明であり、本明細書に開示されている化合物を製造するために当業者が使用し得る可能な技術を限定することを意味するものではない。様々な方法が、当業者には明らかであり得る。加えて、合成における多様な工程を、別の順番または順序で行って所望の化合物（複数可）を得ることもできる。本明細書に挙げられている文献は全てその全体が、参照により本明細書に援用される。
【０１２１】
一般に、反応手順を完了するためにかかる時間は、その手順を行う人が、好ましくはＨＰＬＣまたはＴＬＣなどの方法により反応を監視することにより得られる情報を用いて判断する。反応は、本発明に有用であれば完了させなくてもよい。本発明に使用される様々なヘテロサイクルの調製方法は、標準的な有機参考文献、例えば、Katritzky,A.R. et al.編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry、The Structure,Reactions,Synthesis and Uses,of Heterocyclic Compounds、第１版、Pergamon Press、New York (1984年)およびKatritzky,A.R. et al.編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,A Review of the Literature 1982-1995： The Structure,Reactions,Synthesis and Uses,of Heterocyclic Compounds、Pergamon Press、New York (1996年)に見い出すことができる。
【０１２２】
別段に述べられていない限り、化合物の様々な置換基は、本発明の式（Ｉ）化合物と同様に定義される。
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工程１
【０１２３】
スキーム１における第１工程を、ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下、エタノールなどの適切な溶媒中で、適切に置換されたα−ハロエステル（ｉｉ、Ａ＝Ｃ１〜４低級アルキル、Ｈａｌ１〜Ｈａｌ５＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ）をギ酸エチルなどのギ酸エステル（ｉ）で処理することにより達成して、式ｉｉｉの化合物を得る。
工程２
【０１２４】
臭素などの試薬を使用し、エタノールまたはメタノールなどの適切な溶媒中で、６−クロロピリダジン−３−アミンなどの適切に置換されたピリダジン−３−アミン（ｉｖ）をハロゲン化することにより、式ｖの化合物を得る。
工程３
【０１２５】
高温、例えば、８０℃超で、エタノールなどの適切な溶媒中で、化合物ｉｉｉおよびｖを反応させて、エステルｖｉおよびｖｉｉ（Ｈａｌ４＝Ｈａｌ１またはＨａｌ３）の混合物を形成させるが、これらは、分離せずに次の工程で使用することができる。
工程４
【０１２６】
例えば、ＨＣｌ水溶液を使用して、メタノールなどの溶媒中、高温で、ｖｉ／ｖｉｉを酸により触媒して加水分解すると、式ｖｉｉｉの化合物が得られる。
工程５
【０１２７】
別法では、高温、例えば８０℃超で、エタノールなどの適切な溶媒中で、式ｉｖの化合物をα−ハロアルデヒドと反応させて、式ｘの化合物を得ることができる。
工程６
【０１２８】
テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、一般式ｘを有する化合物をリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基で処理し、続いて、二酸化炭素でクエンチしてもまた、一般式ｖｉｉｉの化合物を得ることができる。
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工程１
【０１２９】
スキーム２に従って、さらに修飾することができる。例えば、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、塩化チオニルを用いて酸塩化物を形成させることを介して、化合物ｖｉｉｉのカルボン酸を活性化させると、式ｘｉの化合物が得られる。
工程２
【０１３０】
１，４−ジオキサンまたはＴＨＦなどの溶媒中、ｘｉをアンモニアまたは適切な同等物と反応させると、式ｘｉｉのアミドが得られる。別法では、工程１〜２を、単一工程でＢＯＰまたはＤＣＣなどのカップリング試薬の使用を介して、アンモニアまたは適切な同等物の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で達成することができる。
工程３
【０１３１】
クロロホルムなどの適切な溶媒中、ＰＯＣｌ３などの適切な脱水試薬と反応させることを介して、式ｘｉｉの化合物の脱水を達成して、式ｘｉｉｉの化合物を得ることができる。
工程４
【０１３２】
ジイソプロピルエチルアミンまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中で、Ｎ−（４−メトキシベンジル）シクロプロパンアミンまたはＮ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミンなどのアミン（Ｒ４Ｒ５ＮＨ）で化合物ｘｉｉｉを処理すると、式ｉｖｘの化合物が得られる。
工程５
【０１３３】
高温、例えば、１００℃超で、ＮＭＰなどの適切な溶媒中で、Ｈａｌ２を適切なアミンに直接置き換えることを介して、式ｘｖの化合物を形成することができる。別法では、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（Guari,Y. et al.、Chem. Eur. J.、7：475〜482 (2001年)）などのリガンドおよび炭酸セシウムなどの塩基およびヨウ化銅（Ｉ）などの添加物の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒でのｉｖｘの処理を、ＮＭＰなどの適切な溶媒と共に適切に置換されたアミンを用いて使用すると、一般式ｘｖの化合物を得ることができる。別法では、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−２，２−ジフェニルシクロプロピル）ホスフィン（Suzuki,K. et al.、Adv. Synth. Catal.、350：652 (2008年)）などのリガンドおよびナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマーなどのパラジウム触媒でのｉｖｘの処理を、トルエンなどの適切な溶媒と共に適切に置換されたアミンを用いて使用すると、一般式ｘｖの化合物を得ることができる。
工程６
【０１３４】
Ｒ５が、ｐ−メトキシベンジルなどのアミン保護基である場合、保護基の除去は、公知の方法を介して行うことができる。例えば、ジクロロメタンなどの適切な溶媒を用いて、または用いずに、トリエチルシランなどのカチオントラップの存在下で、トリフルオロ酢酸で処理すると、式ｘｖｉの化合物が得られる。
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工程１
【０１３５】
別法では、式ｘｖの化合物は、スキーム３に従って調製することができる。高温、例えば、１００℃超、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの適切な溶媒中で、式ｉｖｘの化合物をアミン（Ｒ６ＮＨ２）で処理すると、式ｘｖｉｉの化合物を得ることができる。別法では、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（Guari,Y. et al.、Chem. Eur. J.、7：475〜482 (2001年)）などのリガンドおよび炭酸セシウムなどの塩基およびヨウ化銅（Ｉ）などの添加物の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒でのｉｖｘの処理を、ＮＭＰなどの適切な溶媒と共に適切に置換されたアミンを用いて使用すると、一般式ｘｖｉｉの化合物を得ることができる。別法では、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−２，２−ジフェニルシクロプロピル）ホスフィン（Suzuki,K. et al.、Adv. Synth. Catal.、350：652 (2008年)）などのリガンドおよびナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリドダイマーなどのパラジウム触媒でのｉｖｘの処理を、トルエンなどの適切な溶媒と共に適切に置換されたアミンを用いて使用すると、一般式ｘｖｉｉの化合物を得ることができる。
工程２
【０１３６】
次いで、式ｘｖｉｉの化合物を、当業者に知られている反応を介してさらに修飾すると、式ｘｖの化合物を得ることができる。このような反応は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒と共に、Ｘａｎｔｐｈｏｓなどの適切なリガンドおよび炭酸セシウムまたはナトリウムｔ−ブトキシドなどの塩基ならびにヨウ化銅（Ｉ）などの添加物の存在下で、ｘｖｉｉをアリールハロゲン化物で処理することを包含し得る。
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工程１
【０１３７】
一般式ｉｖｘの中間体への別の経路がスキーム４に示されている。Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨなどの塩基の存在下、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、式ｘの化合物をアルコールまたはフェノール（Ａ＝Ｃ１〜４アルキルまたはＰｈ）で処理すると、式ｘｖｉｉｉの化合物を得ることができる。
工程２
【０１３８】
クロロホルムなどの適切な溶媒中で、ｘｖｉｉｉをＮ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミドなどの適切なハロゲン化試薬で処理すると、式ｉｘｘの化合物が得られる。
工程３
【０１３９】
ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中、Ｈａｌ１をシアン化ナトリウムなどの試薬で直接置き換えるか、または別法では、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、トルエンまたはＤＭＦなどの溶媒中でＺｎ（ＣＮ）２などの試薬とパラジウム媒介カップリングさせることを介して、シアノ基を組み込むと、式ｘｘの化合物を得ることができる。
工程４
【０１４０】
高温、例えば、１００℃超で、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの適切な溶媒を用いて、または用いずに、化合物ｘｘのアルコキシ基（−ＯＡ）をアミン（Ｒ４Ｒ５ＮＨ）で直接置き換えると、式ｉｖｘの化合物を得ることができる。
工程５
【０１４１】
別法では、ＨＣｌ水溶液などの酸でｘｘを処理すると、式ｘｘｉの化合物が得られる。
工程６
【０１４２】
そのままで、またはトルエンなどの適切な溶媒中、ＰＯＢｒ３またはＰＯＣｌ３などのハロゲン化試薬で処理することにより、式ｘｘｉの化合物を式ｘｉｉｉの化合物に変換することができる。
【０１４３】
可能な場合には、当業者が上記の反応スキームの生成物をさらに処理することができることが予想される。例えば、Ｒ２がアミノまたはカルボキシ基などの適切な官能基を含有する場合、さらなる修飾を、当業者によく知られている方法に従って行うことができる（例えば、March,J.、Advanced Organic Chemistry： Reactions、Mechanisms and Structure、4th Ed.、John Wiley and Sons、New York (1992年)を参照のこと）。
【実施例】
【０１４４】
下記の実施例で本発明をさらに定義する。これらの実施例は、説明のためにのみ示されていることを理解すべきである。上記の検討およびこれらの実施例から、当業者であれば、本発明に必須の特徴を確認し、その意図および範囲から逸脱することなく、本発明を様々に変化および変更させて、本発明を様々な使用および条件に合わせることができる。結果として、本発明は、本明細書中、下記に記載の例示的実施例に制限されず、むしろ、本明細書に添付の請求項により定義される。
【０１４５】
参照しやすいように、下記の略語を本明細書で使用した：
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｐ＝沸点
ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド  ヒドロクロリド
Ｅｔ＝エチル
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ｈ＝ｈｒ（ｓ）＝時間
Ｈ＝水素
ｌ＝リットル
ｍＣＰＢＡ  −メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
分（ｓ）＝分
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝Ｐｄ２ｄｂａ３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
Ｒｔ＝保持時間
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
キサントホス＝４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｌまたはｍＬ＝ミリリットル
μｌ＝マイクロリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
μｍｏｌ＝マイクロモル
ｍｏｌ＝モル
ＰＳＩ＝ｌｂｓ／ｉｎ２
中間体の合成
中間体１
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１】
0005560278.tif 000020
【０１４６】
３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．３９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）中、１９５℃で２時間加熱した。反応混合物をシリカゲル栓に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（段階的グラジエント、ヘキサン〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。画分を濃縮し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体１（１．９５ｇ、収率５８．６％）を黄褐色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１９３分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 229.01 [M+H]+.  1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δppm 8.27(1 H, s), 7.34(1 H, s), 6.47(2 H, d, J = 2.29), 6.14(1 H, s).
中間体１を実施例１３、１０４、１６５、１６９、１７５の合成に使用した。
中間体２
３−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
【化２】
0005560278.tif 000021
中間体２Ａ：１−（３−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの製造。
【化３】
0005560278.tif 000022
【０１４７】
１−ブロモ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８９３ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４４６ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）中で、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲル栓に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、中間体２（２５１ｍｇ、収率５２．９％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．２３５分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 221.0 [M+H]+.
３−メトキシ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンの製造
【化４】
0005560278.tif 000023
【０１４８】
中間体２Ａ（１９７ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍ）中溶液をＨ−キューブヒドロジェネイター（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ、２５℃で水素２０バール）の１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジに通過させた。２回通した後、反応混合物を濃縮し、中間体２（１３１ｍｇ、収率７７％）を淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．２９８分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 191.09 [M+H]+.
中間体２を実施例２の合成に使用した。
【０１４９】
中間体１および中間体２の製造に記載された方法を用いて下記のテーブル３の中間体を製造した。
【表１】
0005560278.tif 000024
【表２】
0005560278.tif 000025
【表３】
0005560278.tif 000026
＊  ＨＰＬＣ条件
ａ  ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１分ホールドタイムを伴って２分中０〜１００Ｂ、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ、溶剤Ａ：１０％メタノール／９０％水／０．１％ＴＦＡ；溶剤Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０．１％ＴＦＡ
ｂ  ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング。
ｇ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ４．６×１５０ｍｍ  ５ミクロン。１ｍＬ／分、０−１００％水−メタノール０．２％Ｈ３ＰＯ４、４分間かけるグラジエント
中間体１６
３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
【化５】
0005560278.tif 000027
中間体１６Ａ：２−（３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンの製造
【化６】
0005560278.tif 000028
【０１５０】
１−ブロモ−３，５−ジニトロベンゼン（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．５４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．４５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で８０℃にて加熱した。２０時間後、反応混合物を冷水で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（段階的グラジエント、２％酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル）によって精製し、２−（３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（６６９ｍｇ、収率５７．２％）を茶色油状物として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．０４分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 290.93 [M+H]+.
中間体１６Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノキシ）エタンアミンの製造
【化７】
0005560278.tif 000029
【０１５１】
中間体１６Ａ（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６５．９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１４３ｍｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）で１２０℃にて６時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカゲル栓に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、中間体１６Ｂ（１０９ｍｇ、収率５６．８％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７４分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 278.08 [M+H]+.
３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンの製造
【化８】
0005560278.tif 000030
【０１５２】
中間体１６Ｂ（９７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２２．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で水素雰囲気下（バルーン）で８時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルパッドに通して濾過した。ろ液を濃縮し、中間体１６（８１ｍｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．２６分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES):m/z = 248.15 [M+H]+.
中間体１６を実施例１４６および１４７の合成に使用した。
【０１５３】
下記のテーブル４の中間体を中間体１６の製造に記載された方法を用いて製造した。
【表４】
0005560278.tif 000031
＊＝ＨＰＬＣ条件
ａ＝ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１分ホールドタイムを伴って、２分中０〜１００Ｂ、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ、溶剤Ａ：１０％メタノール／９０％水／０．１％ＴＦＡ；溶剤Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０．１％ＴＦＡ。
中間体１９
Ｎ１−（２−モルホリノエチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン
【化９】
0005560278.tif 000032
中間体１９Ａ：２−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−ニトロアニリンの製造
【化１０】
0005560278.tif 000033
【０１５４】
２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタンアミン（０．７７ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５７１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で室温にて１．５時間攪拌した。混合物を水でトリチュレートし、２−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−ニトロアニリン（１．１ｇ、収率７２．８％）を濾過して集めた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．６１分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 332.06 [M+H]+.
Ｎ１−（２−モルホリノエチル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンの製造
【化１１】
0005560278.tif 000034
【０１５５】
中間体１９を、中間体２の方法に従って、中間体１９Ａから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．１０分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 289.12 [M+H]+.
中間体１９を実施例１４８の合成に使用した。
中間体２０
Ｎ１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン
【化１２】
0005560278.tif 000035
【０１５６】
中間体２０を、中間体１６の方法に従って、２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．６３分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 260.08 [M+H]+.
中間体２０を実施例１５８の合成に使用した。
中間体２１
３−フルオロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンおよび３，５−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
【化１３】
0005560278.tif 000036
【０１５７】
１，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．４３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．１７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で室温にて１５時間攪拌した。反応混合物を水でトリチュレートし、固体を濾過して集めた。固体をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）で処理し、水素雰囲気下で室温にて８時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルパッドに通して濾過した。ろ液を濃縮し、中間体２１を３−フルオロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンおよび３，５−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（８２５ｍｇ、収率６５％）の混合物として得た。
【０１５８】
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７８分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES):m/z = 179.07 [M+H]+. 
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８２分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 228.10 [M+H]+.
中間体２１を実施例１７２、１７３および２０７の化合物の合成に使用した。
中間体２２
３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド
【化１４】
0005560278.tif 000037
中間体２２Ａ：３−ニトロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸の製造
【化１５】
0005560278.tif 000038
【０１５９】
３−ニトロ−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸を、中間体２Ａの方法に従って、３−ブロモ−５−ニトロ安息香酸から製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１２分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 235.07 [M+H]+.
３−アミノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミドの製造
【化１６】
0005560278.tif 000039
【０１６０】
中間体２２Ａ（４００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２０７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＢＯＰ（１１３３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温にて２時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルパッドに通して濾過した。ろ液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。画分を濃縮し、メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２７．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理し、水素雰囲気下で室温にて８時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルパッドに通して濾過した。ろ液を濃縮し、中間体２２（２７６ｍｇ、収率５６．２％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７５分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 288.09 [M+H]+.
中間体２２を実施例１７１の合成に使用した。
中間体２３
３−アミノ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンズアミド
【化１７】
0005560278.tif 000040
【０１６１】
中間体２３を、中間体２２の方法に従って、中間体２２ＡおよびＮ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．６５分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｓ５  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、４分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 303.15 [M+H]+.
中間体２３を実施例１８３の合成に使用した。
中間体２４
３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１８】
0005560278.tif 000041
中間体２４Ａ：３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造
【化１９】
0005560278.tif 000042
【０１６２】
３−フルオロ−４（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（０．７３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で７５℃にて６時間加熱した。反応混合物を水でトリチュレートし、固体を濾過して集め、２４Ａ（１．１４ｇ、収率７０．６％）を黄色固体として分離した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６４分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｓ５  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、４分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 329.09 [M+H]+.
３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの製造
【化２０】
0005560278.tif 000043
【０１６３】
３−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．２ｍＬ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、中間体２４（２８４ｍｇ、収率９３％）をオレンジ色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．２４分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｓ５  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、４分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 187.1 [M+H]+.
中間体２４を実施例２２９、２３０および２４１の合成に使用した。
中間体２５
３−アミノ−５−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル
【化２１】
0005560278.tif 000044
中間体２５Ａ：５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシアニリンの製造
【化２２】
0005560278.tif 000045
【０１６４】
５−ブロモ−１−フルオロ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、亜鉛（２．６２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．１４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中で８０℃にて１０分間加熱し、ついで室温にて２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ついで濃縮し、中間体２５Ａ（７２３ｍｇ、収率８２％）を灰色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．３分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 222.0 [M+H]+.
３−アミノ−５−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリルの製造
【化２３】
0005560278.tif 000046
【０１６５】
５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシアニリン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、フェロシアン化カリウム（ＩＩ）水和物（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２４１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、１２０℃にて６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過した。ろ液を水（２０ｍＬ）、５％ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体２５（２１３ｍｇ、収率５６．４％）を分離した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７３分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 167.2 [M+H]+.
中間体２５を実施例２３４および２３９の合成に使用した。
中間体２６
３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
【化２４】
0005560278.tif 000047
【０１６６】
３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルを、中間体２５の方法に従って、４−ブロモ−２−ニトロ−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．２９分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｓ５  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、４分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES):m/z = 203.1 [M+H]+. 
中間体２６を実施例２３７の合成に使用した。
中間体２７
３−アミノ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾニトリル
【化２５】
0005560278.tif 000048
中間体２７Ａ：４−（２−モルホリノエトキシ）−３−ニトロベンゾニトリルの製造
【化２６】
0005560278.tif 000049
【０１６７】
４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（０．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタノール（０．３７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、５０℃にて１６時間加熱した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、固体を濾過して集めた。固体を水（３×２ｍＬ）で洗浄し、中間体２７Ａ（４２２ｍｇ、収率５０．６％）を黄褐色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７８分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｓ５  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、４分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 278.16 [M+H]+.
３−アミノ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾニトリルの製造
【化２７】
0005560278.tif 000050
【０１６８】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁した４−（２−モルホリノエトキシ）−３−ニトロベンゾニトリル（４２２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（バルーン）で攪拌した。３０分後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過した。ろ液を濃縮し、中間体２７（３２２ｍｇ、収率８６％）を黄褐色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｓ５  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、４分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 248.18 [M+H]+.
中間体２７を実施例２３８の合成に使用した。
中間体２８
４−フルオロ−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アニリン
【化２８】
0005560278.tif 000051
中間体２８Ａ：４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの製造
【化２９】
0005560278.tif 000052
【０１６９】
２−フルオロ−５−ニトロアニリン（４１５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）中溶液をＮ’−ホルミルホルモヒドラジド（formylformohydrazide）（７０３ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ）で処理し、ついでＴＭＳ−Ｃｌ（５．１０ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。添加した後、Ｅｔ３Ｎ（２．６０ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃にまで４時間加熱した。反応混合物をついで室温にまで冷却し、濃縮乾固した。生じた固体をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中に懸濁し、濾過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０ｇカラム、４０分グラジエント）によって精製し、中間体２８Ａ（２１０ｍｇ、３７．９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．４９７分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 209.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.05(1 H, s), 9.05(1 H, s), 8.72(1 H, dd, J = 6.55, 2.77 Hz), 8.39 - 8.45(1 H, m), 7.85(1 H, t, J = 9.57 Hz).
４−フルオロ−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アニリンの製造
【化３０】
0005560278.tif 000053
【０１７０】
４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２１０ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、水素雰囲気下で室温にて１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ろ液を濃縮乾固し、中間体２８（１５５ｍｇ、８６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．３４３分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 179.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.85(1 H, s), 8.85(1 H, s), 7.15(1 H, dd, J = 10.45, 8.94 Hz), 6.68(1 H, dd, J = 6.55, 2.77 Hz), 6.61 - 6.66(1 H, m), 5.35(2 H, s). 
中間体２８を実施例４６および１１４の合成に使用した。
【０１７１】
下記のテーブル５の中間体を、中間体２８の製造に記載された方法を用いて製造した。
【表５】
0005560278.tif 000054
＊＝ＨＰＬＣ条件
ａ＝ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニター。
ｂ＝ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング。
中間体３２
１−（３−アミノ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オール
【化３１】
0005560278.tif 000055
【０１７２】
４−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−オール（４８６ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中混合物を１００℃にて終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで５回抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥して濃縮し、オレンジ色固体を得た。固体をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ）を加えた。混合物を脱気し、水素雰囲気下で１時間攪拌した。触媒を濾過して除き、ろ液を濃縮し、中間体３２（２３３ｍｇ、８４％）を茶色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．２２７分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 260 [M+H]+.
中間体３２を実施例１４１の合成に使用した。
中間体３３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−アミノ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカルバメート
【化３２】
0005560278.tif 000056
中間体３３Ａ。（３Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−１−（３−ニトロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）ピペリジン−３−オールの製造
【化３３】
0005560278.tif 000057
【０１７３】
４−（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４−アジドピペリジン−３−オール（１６４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ中混合物を１００℃にて４時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカラム、０−１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、中間体３３Ａ（１３５ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．７２２分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 331 [M+H]+.
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−アミノ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルカルバメートの製造
【化３４】
0005560278.tif 000058
【０１７４】
中間体３３Ａ（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液にトリメチルホスフィン（１．０Ｍトルエン中溶液、３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加え、さらに３０分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＴＥＡ（０．１７１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．１９０ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、室温にて２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇカラム、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０−８％）によって精製し、黄色固体を得た。固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、中間体３３Ａ（８４ｍｇ、１９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．５７３分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 375 [M+H]+.
中間体３３を実施例１４２の合成に使用した。
中間体３４
４−モルホリノ−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アニリン
【化３５】
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【０１７５】
４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．５００ｇ、２．４０２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２５１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中溶液に、室温にて、炭酸カリウム（０．４９８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色混合物を３０分間攪拌した。溶液をついで水で希釈し、沈殿物が生じた。懸濁液をろ過して、茶色固体が得られた。ついで固体をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に懸濁し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５１ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ２雰囲気（バルーン）を導入し、黒色懸濁液を周囲温度で３０分間攪拌した。触媒を濾過して取り除いた。ろ液を濃縮して、終夜乾燥し、中間体３４（０．２５０ｇ、収率４２．４％）をオレンジ色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．３２７分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 246.1 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.79(2 H, s), 7.06(1 H, d, J = 8.81 Hz), 6.64(1 H, dd, J = 8.56, 2.52 Hz), 6.55(1 H, d, J = 2.52 Hz), 5.25(2 H, br. s.), 3.43 - 3.54(4 H, m), 2.51 - 2.57(4 H, m). 
中間体３４を実施例１１６、１１８および１１９の合成に使用した。
【０１７６】
下記のテーブル６の中間体を、中間体３４の製造に記載された方法を用いて製造した。
【表６】
0005560278.tif 000060
【表７】
0005560278.tif 000061
【表８】
0005560278.tif 000062
【表９】
0005560278.tif 000063
【表１０】
0005560278.tif 000064
＊  ＨＰＬＣ条件
ａ  ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした
ｂ  ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング。
中間体４９
４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１，３−ジアミン
【化３６】
0005560278.tif 000065
【０１７７】
３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中混合物を窒素によって脱気した。混合物を水素雰囲気下で終夜攪拌した。触媒を濾過して除き、ろ液を濃縮し、中間体４９（４３３ｍｇ、１００％）を茶色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７０７分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 193.1 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 6.69(1 H, dd, J = 8.56, 1.26 Hz), 5.95(1 H, d, J = 2.52 Hz), 5.75(1 H, dd, J = 8.69, 2.64 Hz), 4.91(2 H, s), 4.89(2 H, s). 
中間体４９を実施例９０および９１の合成に使用した。
中間体５０
４−（２−メトキシエトキシ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アニリン
【化３７】
0005560278.tif 000066
【０１７８】
２−メトキシエタノール（０．１３６ｍＬ、１．７３０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃にて、ＮａＨ（０．０６３ｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）を鉱物油中６０％分散物として加えた。４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．３００ｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液をシリンジで加えた。３０分間後、反応混合物を水でクエンチした。茶色沈殿物を濾過して集め、水で洗浄した。固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁し、Ｐｄ／Ｃ（０．０３１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を水素雰囲気下で攪拌した。暗色懸濁液を周囲温度で１時間攪拌した。触媒を濾過して取り除き、ろ液を濃縮乾固し、中間体５０（０．０７３ｇ、収率２１．４％）を茶色油状物として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．１８７分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 235.1 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.75(2 H, s), 7.01(1 H, d, J = 9.57 Hz), 6.59 - 6.66(2 H, m), 5.04(2 H, s), 3.98 - 4.06(2 H, m), 3.50 - 3.57(2 H, m), 3.22(3 H, s). 
中間体５０を実施例１２６の合成に使用した。
中間体５１
４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アニリン
【化３８】
0005560278.tif 000067
【０１７９】
４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１５０ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．７２１ｍＬ）中溶液に、室温にて、炭酸セシウム（０．４９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン−４−オール（０．１０８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を７５℃にまで加熱した。２時間後、反応物を冷却し、水で希釈した。溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応混合物を濾過し、濃縮し、固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に周囲温度で懸濁した。混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１５ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を水素雰囲気下で攪拌した。暗色懸濁液を１時間攪拌した。触媒を濾過して取り除き、ろ液を濃縮し、中間体５１（０．０６４ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、収率３０．９％）をベージュ色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．１６０分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 274.1 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.70(2 H, s), 7.01(1 H, d, J = 8.81 Hz), 6.57 - 6.66(2 H, m), 5.04 - 5.12(2 H, m), 4.04(1 H, br. s.), 2.20 - 2.36(2 H, m), 2.07(3 H, s), 1.66 - 1.78(2 H, m), 1.39 - 1.50(2 H, m). 
中間体５１を実施例１２８の合成に使用した。
【０１８０】
下記のテーブル７の中間体を、中間体５０および中間体５１の製造に記載された方法を用いて、製造した。
【表１１】
0005560278.tif 000068
＊  ＨＰＬＣ条件
ａ  ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした。
中間体５５
４−クロロ−３−（オキサゾール−５−イル）アニリン
【化３９】
0005560278.tif 000069
【０１８１】
２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（２．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２７ｍＬ）中溶液に、室温にて、トシルメチル  イソシアニド（２．７６ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．７２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜加熱還流した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃに注ぎ入れた。生じた懸濁液をでＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。粗中間体をＤＣＭに溶解し、８０ｇのシリカゲルカートリッジに入れ、６０ｍＬ／分、２５分グラジエント、１００％ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５４ｎｍでモニタリング）で溶出した。適当な画分を濃縮し、生じた固体をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。ついで酢酸（５４．０ｍＬ、９４３ｍｍｏｌ）および鉄粉（１．８８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を５０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、８０ｇのシリカゲルカートリッジに入れ、６０ｍＬ／分、２５分グラジエント、１００％ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した（２５４ｎｍでモニタリング）。適当な画分を濃縮し、中間体５５（０．４０ｇ、収率１５％）を淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．８３７分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 195.1 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.49(1 H, s), 7.67(1 H, s), 7.18(1 H, d, J = 8.56 Hz), 7.01(1 H, d, J = 2.77 Hz), 6.58(1 H, dd, J = 8.56, 2.77 Hz), 5.49(2 H, s). 
中間体５５を実施例７９の合成に使用した。
中間体５６
４−クロロ−３−（オキサゾール−２−イル）アニリン
【化４０】
0005560278.tif 000070
中間体５６Ａ：２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）オキサゾールの製造
【化４１】
0005560278.tif 000071
【０１８２】
濁った、２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（１．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０１９ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．４ｍＬ）中懸濁液に、０℃にて、２Ｍ塩化オキサリル／ＤＣＭ溶液（２．９８ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、ＨＣｌおよび塩化オキサリルを除去するためにトルエンと共沸した。残渣をテトラメチレンスルホン（１２．４ｍＬ）に溶解し、これに炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．２９ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下１５０℃にまで１時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。該層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過および濃縮によりが暗褐色油状物得られ、これを少量のＤＣＭをに溶解し、８０ｇのシリカゲルカートリッジに入れ、６５ｍＬ／分、２５分グラジエント、１００％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した（２５４ｎｍでモニタリング）。適当な画分を濃縮することにより、中間体５６Ａ（０．４３１ｇ、収率３９％）が淡黄色固体として得られた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２４６分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 225.0 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.71(1 H, d, J = 2.77 Hz), 8.42(1 H, s), 8.33(1 H, dd, J = 8.81, 2.77 Hz), 7.95(1 H, d, J = 8.81 Hz), 7.56(1 H, s).
４−クロロ−３−（オキサゾール−２−イル）アニリンの製造
【化４２】
0005560278.tif 000072
【０１８３】
中間体５６Ａ（０．４３１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および酢酸（７．６９ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９．２ｍＬ）中溶液に鉄粉（０．２６８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃にまで終夜加熱した。反応混合物を冷却し、３００ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。暗褐色油状物を少量のＤＣＭに溶解し、４０ｇのシリカゲルカートリッジに入れ、４０ｍＬ／分、２５分グラジエント、１００％ヘキサン〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。適当な画分を濃縮することにより中間体５６（０．３０１ｇ、収率８０％）がオレンジ色油状物として得られた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．９２３分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 195.1 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.24(1 H, s), 7.38(1 H, s), 7.19(1 H, d, J = 8.56 Hz), 7.13(1 H, d, J = 2.77 Hz), 6.67(1 H, dd, J = 8.56, 2.77 Hz), 5.53(2 H, s). 
中間体５６を実施例８１の合成に使用した。
中間体５７
３−（チアゾール−２−イル）アニリン
【化４３】
0005560278.tif 000073
中間体５７Ａ：２−（３−ニトロフェニル）チアゾールの製造
【化４４】
0005560278.tif 000074
【０１８４】
３−ニトロベンゾチオアミド（２．０ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（４５％Ｈ２Ｏ中）（２．０１ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）、酢酸（７．３２ｍＬ）の黄色懸濁液を１時間加熱還流した。混合物を室温にまで冷却し、氷水に注ぎ入れ、１２ＮのＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）を用いてアルカリ性とした。ついで酢酸エチルを加え、生じたエマルションをＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過および減圧下での濃縮により、中間体５７Ａ（２．１０７ｇ、収率９１％）が茶色固体として得られた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３３１分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 207.0 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.68(1 H, t, J = 1.89 Hz), 8.34 - 8.41(1 H, m), 8.28 - 8.34(1 H, m), 8.00 - 8.05(1 H, m), 7.94(1 H, d, J = 3.27 Hz), 7.80(1 H, t, J = 8.06 Hz).
３−（チアゾール−２−イル）アニリンの製造
【化４５】
0005560278.tif 000075
【０１８５】
中間体５７Ａ（５００ｍｇ、２．４２５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１２ｍＬ）中懸濁液に、周囲温度で、ラネーニッケル（６０ｍｇ、２．４２５ｍｍｏｌ）を加えた。ついで水素雰囲気を導入し、混合物を周囲温度で５時間攪拌した。懸濁液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮し、減圧で乾燥させ、中間体５７（０．３２ｇ、収率７３．０％）を黄色油状物として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．４３３分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 177.1 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.85(1 H, d, J = 3.02 Hz), 7.70(1 H, t, J = 3.40 Hz), 7.17(1 H, t, J = 1.89 Hz), 7.02 - 7.15(2 H, m), 6.60 - 6.67(1 H, m), 5.34(2 H, s).
中間体５７を実施例１０７の合成に使用した。
中間体５８
メチル  ６−アミノインドリン−１−カルボキシレート
【化４６】
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【０１８６】
メチル  ６−ニトロインドリン−１−カルボキシレート（１８７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中懸濁液を窒素でパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にて水素雰囲気下で５時間攪拌した。懸濁液をついで窒素でパージし、濾過し、濃縮して乾固し、中間体５８（９３ｍｇ、５７．５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．５４分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 193.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.08(1 H, s), 6.80(1 H, d, J = 7.81 Hz), 6.15(1 H, dd, J = 7.93, 2.14 Hz), 4.97(2 H, s), 3.81 - 3.91(2 H, m), 3.70(3 H, s), 2.88(2 H, t, J = 8.44 Hz). 
中間体５８を実施例４３の合成に使用した。
中間体５９
メチル  ５−アミノ−２−フルオロフェニルカルバメート
【化４７】
0005560278.tif 000077
中間体５９Ａ：メチル  ２−フルオロ−５−ニトロフェニルカルバメートの製造
【化４８】
0005560278.tif 000078
【０１８７】
２−フルオロ−５−ニトロアニリン（５００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液をＤＩＥＡ（０．８４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸メチル（０．２５ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にて終夜攪拌し、濃縮乾固した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２０％酢酸エチル／ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン、４０ｇカラム、３０分グラジエント）によって精製し、中間体５９Ａ（４５０ｍｇ、６５．６％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．８６８分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.94(1 H, s), 8.72(1 H, dd, J = 6.80, 2.77 Hz), 7.87 - 8.09(1 H, m), 7.52(1 H, t), 3.72(3 H, s). 
メチル  ５−アミノ−２−フルオロフェニルカルバメートの製造
【化４９】
0005560278.tif 000079
【０１８８】
中間体５９Ａ（４５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて水素雰囲気下で３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、白色固体にまで濃縮して、中間体５９（３７５ｍｇ、９７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．４０３分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 185.0[M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.97(1 H, s), 6.76 - 6.86(2 H, m), 6.20 - 6.29(1 H, m), 4.94(2 H, s), 3.62(3 H, s). 
中間体５９を実施例８、６８、３９の合成に使用した。
中間体６０
メチル  ６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン−１−カルボキシレート
【化５０】
0005560278.tif 000080
中間体６０Ａ：メチル  ２−ブロモ−５−ニトロフェニルカルバメートの製造
【化５１】
0005560278.tif 000081
【０１８９】
２−ブロモ−５−ニトロアニリン（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液をピリジン（０．１９ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．２７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。４時間後、さらにクロロギ酸メチル（０．２７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にてさらに３時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ついでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に取り、１Ｎ  ＨＣｌ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％酢酸エチル／ヘキサン〜３０％酢酸エチル／ヘキサン、４０ｇカラム、３０分グラジエント）によって精製し、中間体６０Ａ（３９０ｍｇ、６１．５％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２１５分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 274.9 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.39(1 H, s), 8.44(1 H, d, J = 2.52 Hz), 7.92 - 7.96(1 H, m), 7.88 - 7.92(1 H, m), 3.71(3 H, s). 
中間体６０Ｂ：メチル  ２−ブロモ−５−ニトロフェニル（２−メチルアリル）カルバメートの製造
【化５２】
0005560278.tif 000082
【０１９０】
中間体６０Ｂ（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（４３．６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で０℃で処理した。混合物を室温にまで１０分間加温し、ついで冷却して０℃に戻した。混合物を３−ブロモ−２−メチルプロペン（０．０９２ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温にまで４時間加温した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０％ａｑ．ＬｉＣｌ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して乾固した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜３０％酢酸エチル／ヘキサン、４０ｇカラム、３０分グラジエント）によって精製し、中間体６０Ａ（２４８ｍｇ、８３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８３５分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 331.0 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.14(1 H, d, J = 2.52 Hz), 8.06 - 8.11(1 H, m), 8.00 - 8.05(1 H, m), 4.70 - 4.88(1 H, m), 4.41(1 H, d, J = 15.36 Hz), 3.88(1 H, d, J = 15.36 Hz), 3.57(3 H, s), 1.75(3 H, s). 
中間体６０Ｃ：メチル  ３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン−１−カルボキシレートの製造
【化５３】
0005560278.tif 000083
【０１９１】
中間体６０Ｂ（２４８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６．９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（６４．６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムクロリド（０．１４６ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴンでパージし、９０℃にまで１時間加熱し、ついで室温にまで冷却した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。溶液を１０％ａｑ．ＬｉＣｌ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して乾固した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％酢酸エチル／ヘキサン〜３０％酢酸エチル／ヘキサン、４０ｇカラム、３０分グラジエント）によって精製し、６０Ｃ（１９６．１ｍｇ、９９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８３１分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 251.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.43(1 H, s), 7.90(1 H, dd, J = 8.31, 2.27 Hz), 7.52(1 H, d, J = 8.31 Hz), 3.82(2 H, s), 3.78(3 H, s), 1.32(6 H, s). 
メチル  ６−アミノ−３，３−ジメチルインドリン−１−カルボキシレートの製造
【化５４】
0005560278.tif 000084
【０１９２】
中間体６０Ｃ（１９６ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液を１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて水素雰囲気下で３時間攪拌し、ついで濾過し、濃縮して乾固した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜４０％酢酸エチル／ヘキサン、４０ｇカラム、３０分グラジエント）によって精製し、中間体６０（１１２ｍｇ、６４．９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．３０８分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 221.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.01(1 H, s), 6.81(1 H, d, J = 8.06 Hz), 6.17(1 H, dd, J = 7.93, 2.14 Hz), 4.98(2 H, s), 3.70(3 H, s), 3.61(2 H, s), 1.18(6 H, s).
中間体６０を実施例４５の合成に使用した。
中間体６１
７−アミノ−１，４−ジメチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
【化５５】
0005560278.tif 000085
【０１９３】
７−アミノ−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（５３０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（１４６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．２３ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温にて２時間攪拌した。反応物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０％ａｑ  ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して乾固した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、２４ｇカラム、３０分グラジエント）によって精製し、中間体６１（１２４ｍｇ、２１．７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．９３分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 189.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.42(1 H, d, J = 9.03 Hz), 6.53(1 H, d, J = 6.27 Hz), 6.52(1 H, s), 6.09(1 H, d, J = 1.00 Hz), 5.87(2 H, s), 3.45(3 H, s), 2.30(3 H, d, J = 0.75 Hz). 
中間体６１を実施例１６４の合成に使用した。
中間体６２
Ｎ−（４−アミノピリジン−２−イル）アセトアミド
【化５６】
0005560278.tif 000086
中間体６２Ａ：メチル  ２−アセトアミドイソニコチネートの製造
【化５７】
0005560278.tif 000087
【０１９４】
メチル  ２−アミノイソニコチネート（０．５ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６．６ｍＬ）中溶液に室温にて無水酢酸（０．３７ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間還流した。混合物を冷却し、１００ｍＬの丸底に移し、水（〜６ｍＬ）をゆっくり加えることによって溶液から生成物が沈殿した。ついで懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体を減圧で終夜乾燥させ、中間体６２Ａ（０．４９１ｇ、収率７６％）を淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．９２７分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES):m/z = 195.1 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.76(1 H, s), 8.57(1 H, s), 8.48(1 H, d, J = 5.04 Hz), 7.51(1 H, dd, J = 5.04, 1.51 Hz), 3.88(3 H, s), 2.11(3 H, s).
中間体６２Ｂ：２−アセトアミドイソニコチノイル  アジドの製造
【化５８】
0005560278.tif 000088
【０１９５】
中間体６２Ａ（０．２５０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中懸濁液に室温にて無水ヒドラジン（０．０４８ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。懸濁液を冷却し、固体をＭｅＯＨで洗浄しながら濾過した。固体を減圧で乾燥させ、直ちに使用した。該アシルヒドラジドを２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）中に懸濁し、０℃にまで冷却し、これに亜硝酸ナトリウム（０．５３３ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌しながら、少しずつ（in portions）ゆっくり加えた。生じた溶液を０℃にて１時間攪拌した。ついで、固体重炭酸ナトリウムをｐＨ６にまで慎重に加えることによって、反応物をクエンチし、すると沈殿物が生じた。固体を濾過し、冷水で洗浄し、減圧で終夜乾燥させ、中間体６２Ｂ（０．１８２ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．３４５分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.82(1 H, s), 8.58(1 H, s), 8.52(1 H, d, J = 5.29 Hz), 7.51(1 H, dd, J = 5.16, 1.64 Hz), 2.11(3 H, s).
Ｎ−（４−アミノピリジン−２−イル）アセトアミドの製造
【化５９】
0005560278.tif 000089
【０１９６】
２−アセトアミドイソニコチノイル  アジド（０．１８０ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中懸濁液を１００℃にまで３０分間加熱した。混合物を冷却し、水およびＡｃＯＨを除去するためにトルエンで複数回共沸した。生じた白色固体を減圧で終夜乾燥させ、中間体６２（０．１７８ｇ、収率１３４％  −  残留するトルエン、酢酸  ＮＭＲによる）を淡黄褐色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．１８３分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 152.1 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm  9.94(1 H, s), 7.69(1 H, d, J = 5.79 Hz), 7.28(1 H, s), 6.18(1 H, dd, J = 5.67, 2.14 Hz), 6.03(2 H, s), 1.90(3 H, s). 
中間体６２を実施例６９の合成に使用した。
中間体６３
１−（３−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン
【化６０】
0005560278.tif 000090
【０１９７】
２５ｍＬ容丸底フラスコに炭酸セシウム（１．３８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（０．０２９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、エチル  ２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（０．０６４ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物に３回アルゴンを注入／パージし、ついでＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物をアルゴン下室温にて３０分攪拌した。ついで、１−ヨード−３−ニトロベンゼン（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびピロリジン−２−オン（０．２０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温にて２日間攪拌した。青色懸濁液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで濾過し、濃縮した。固体を少量のＤＣＭに溶解し、４０ｇのシリカゲルカートリッジに入れ、４０ｍＬ／分、２０分グラジエント、１００％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭにて、２５４ｎｍでモニタリングしながら溶出した。適当な画分を集め、濃縮し、生成物（０．２２ｇ）を淡黄色固体として得た。該物質をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４３ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を入れ、水素バルーンを室温にて導入した。暗色懸濁液を１時間攪拌した。触媒を濾過して取り除き、ろ液を減圧中で濃縮し、中間体６３（０．１９０ｇ、収率５３％）を淡黄色粘性油状物として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５４３分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 177.1 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 6.89 - 7.00(2 H, m), 6.70(1 H, dd, J = 8.06, 1.26 Hz), 6.31(1 H, dd, J = 8.06, 1.26 Hz), 5.08(2 H, s), 3.72(2 H, t, J = 6.92 Hz), 2.39 - 2.47(2 H, m), 1.95 - 2.07(2 H, m). 
中間体６３を実施例７３の合成に使用した。
中間体６４
１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−アミン
【化６１】
0005560278.tif 000091
中間体６４Ａ：  １−（メチルスルホニル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドールの製造
【化６２】
0005560278.tif 000092
【０１９８】
６−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．２５０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の無水（ｄｒｙ）ＴＨＦ（１５．４ｍＬ）中溶液に、窒素下−７８℃にて、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．８５０ｍＬ、１．８５０ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。生じた溶液を−７８℃で２０分間攪拌し、続いて塩化メタンスルホニル（０．１４ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。滴下した後、冷却槽を取り除き、混合物を室温にまで加温した。１時間後、懸濁液を濾過し、生じた固体を含水（aqueous）ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に取り、加熱還流した。熱い混合物を濾過し、淡黄色固体を得、これを減圧で乾燥させて、中間体６４Ａ（０．２０８ｇ、収率５６％）を淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１６０分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 241.0 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.70(1 H, d, J = 2.01 Hz), 8.18(1 H, dd, J = 8.81, 2.01 Hz), 7.98(1 H, d, J = 3.78 Hz), 7.92(1 H, d, J = 8.81 Hz), 7.05(1 H, d, J = 3.78 Hz), 3.55 - 3.66(3 H, m).
１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−アミンの製造
【化６３】
0005560278.tif 000093
【０１９９】
中間体６４Ａ（０．１００ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（４．７３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．１６ｍＬ）中懸濁液を、水素添加圧力容器中、室温、４０ＰＳＩにて１時間水素添加した。懸濁液を濾過し、減圧中で濃縮し、乾燥し、中間体６４（０．０９５ｇ、収率１０３％）を淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１６７分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 211.0 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 7.27(1 H, d, J = 8.31 Hz), 7.16(1 H, d, J = 3.53 Hz), 7.03(1 H, s), 6.54 - 6.63(2 H, m), 5.26(2 H, s), 3.24(3 H, s). 
中間体６４を実施例６４の合成に使用した。
中間体６５
Ｎ−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化６４】
0005560278.tif 000094
【０２００】
水素を、Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）アセトアミド（０．３００ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中懸濁液に室温にて、バルーンを介して導入した。懸濁液を１．５時間攪拌した。触媒を濾過して取り除き、ろ液を減圧中で濃縮し、中間体６５（０．２４０ｇ、収率９３％）をオフホワイト色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．４４２分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 187.1 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.45(1 H, s), 7.23(1 H, dd, J = 9.44, 8.44 Hz), 7.04(1 H, t, J = 10.83 Hz), 5.02(2 H, s), 1.96 - 2.07(3 H, m). 
中間体６５を実施例７６の合成に使用した。
中間体６６
メチル  ３−アミノ−４−フルオロフェニルカルバメート
【化６５】
0005560278.tif 000095
【０２０１】
４−フルオロ−３−ニトロアニリン（０．５００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液にＤＩＥＡ（０．８３９ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．２４８ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。茶色溶液を室温にて終夜攪拌した。溶液を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、該層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および濃縮により淡黄褐色固体が得られ、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に取り、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０２ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）で処理し、水素（バルーン）を導入した。生じた黒色懸濁液を室温にて２時間激しく攪拌した。ついで混合物を濾過し、同じ反応条件を施した。１．５時間後、懸濁液を濾過し、茶色ろ液を減圧中で濃縮し、トルエンで共沸して残留するＭｅＯＨを除去した。粗残渣を少量のＤＣＭに溶解し、２４ｇのシリカゲルカートリッジに入れ、３０ｍＬ／分、２０分グラジエント、１００％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、（２５４ｎｍでモニタリング）で溶出した。適当な画分を濃縮し、中間体６６（０．４４ｇ、収率７４％）を淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１８５．１分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 0.837 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, CDCl3)δppm 7.02(1 H, s), 6.87(1 H, dd, J = 10.58, 8.81 Hz), 6.47 - 6.53(1 H, m), 6.41 - 6.47(1 H, m), 3.67 - 3.81(3 H, m).
中間体６６を実施例７８の合成に使用した。
中間体６７
メチル  ３−アミノ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）フェニルカルバメート
【化６６】
0005560278.tif 000096
【０２０２】
ＢＯＰ（０．９１１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−ニトロ安息香酸（０．２５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．５ｍＬ）中溶液に、室温にて、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．１７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で終夜攪拌し、ついで濃縮した。粗カップリング生成物をＤＣＭ（６．５０ｍＬ）中に懸濁し、ピリジン（０．２２ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸メチル（０．１２８ｍＬ、１．６４７ｍｍｏｌ）で処理した。固体を濾過して分離し、終夜乾燥した。メチル  ３−ニトロ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）フェニルカルバメート（０．１４０ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中懸濁液に、室温にて１０％Ｐｄ／Ｃ（９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。水素雰囲気を導入した。反応混合物を３０分間攪拌した。触媒を濾過して取り除き、ろ液を減圧下で濃縮し、中間体６７（０．１３４ｇ、収率１０４％）を淡灰色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．５８３分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES):m/z = 294.1 [M+H]+. 
中間体６７を実施例１７７の合成に使用した。
中間体６８
メチル  ３−アミノ−５−（メチルスルホニル）フェニルカルバメート
【化６７】
0005560278.tif 000097
【０２０３】
３−（メチルスルホニル）−５−ニトロアニリン（０．０２６ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１６ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．００ｍＬ）中懸濁液に、室温にてクロロギ酸メチル（０．０１０ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、該層を分離した。水相をＤＣＭ（５ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および濃縮により、暗黄色固体が得られた。粗固体を周囲温度でＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。水素雰囲気（バルーン）を導入し、懸濁液を１時間攪拌した。触媒を濾過して取り除き、ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥し中間体６８（０．０２５ｇ、収率８５％）を薄緑色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．３７０分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 245.0 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.73(1 H, s), 7.14(1 H, t, J = 1.76 Hz), 6.98(1 H, t, J = 1.88 Hz), 6.70(1 H, t, J = 1.88 Hz), 5.70(2 H, s), 3.65(3 H, s), 3.06(3 H, s). 
中間体６８を実施例１８２の合成に使用した。
中間体６９
（２，４−ジアミノフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
【化６８】
0005560278.tif 000098
中間体６９Ａ：２−アミノ−４−ニトロベンゾイルクロリドの製造
【化６９】
0005560278.tif 000099
【０２０４】
２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（１５ｇ、８２ｍｍｏｌ）を亜硫酸 ジクロリド（sulfurous dichloride）（４０ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）と共に２．５時間還流した。反応混合物を室温にまで冷却し、濃縮し、中間体６９Ａ（１９．７ｇ、１１９％）を茶色油状物として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．３２３（メチルエステルとして）分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング．）。MS(ES): m/z = 197(メチルエステルとして)[M+H]+.
中間体６９Ｂ：（２−アミノ−４−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノンの製造
【化７０】
0005560278.tif 000100
【０２０５】
１−メチルピペラジン（２．５ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃にて中間体６９Ａ（１．１３ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、中間体６９Ｂ（０．７７ｇ、５２％）を黄色油状物として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．３６０分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES):m/z = 265 [M+H]+. 
中間体６９Ｃ：メチル  ２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−５−ニトロフェニルカルバメートの製造
【化７１】
0005560278.tif 000101
【０２０６】
中間体６９Ｂ（５４０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．５７０ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．２８９ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜攪拌し、ついで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー、（ＳｉＯ２、２４ｇ、０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、中間体６９Ｃ（６００ｍｇ、９６％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．５１７分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 307 [M+H]+.
Ｎ−（５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アセトアミドの製造
【化７２】
0005560278.tif 000102
【０２０７】
中間体６９Ｃ（６００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、水素雰囲気下（バルーン）で終夜攪拌した。触媒を濾過して除き、ろ液を濃縮し、中間体６９（５０５ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．２４３分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 277 [M+H]+.
中間体６９を実施例９３および実施例８９の合成に使用した。
中間体７０
１−（３−アミノフェニル）ピペリジン−４−オール
【化７３】
0005560278.tif 000103
【０２０８】
１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン−４−オール（４３０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液を８０℃にて２日間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１２ｇカラム、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製し、油状物を得た。残渣をＭｅＯＨに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合物を水素雰囲気下（バルーン）で終夜攪拌した。触媒を濾過して除き、ろ液を濃縮し、中間体７０（４００ｍｇ、１４６％）を黄色油状物として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．２２８分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 193 [M+H]+.
中間体７０を実施例１５４の合成に使用した。
中間体７１
３−アミノ−５−シアノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化７４】
0005560278.tif 000104
中間体７１Ａ：３−アミノ−５−ニトロベンゾニトリルの製造
【化７５】
0005560278.tif 000105
【０２０９】
３，５−ジニトロベンゾニトリル（４．５ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中懸濁液に、濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）、続いて鉄粉（３．９０ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで濃縮した。残渣を水で処理し、生じた固体生成物を濾過して集め、中間体７１Ａ（２．３ｇ、６１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．２４５分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δppm 7.68(1 H, s), 7.64(1 H, s), 7.24(1 H, s), 6.33(2 H, s).
中間体７１Ｂ：３−シアノ−５−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリドの製造
【化７６】
0005560278.tif 000106
【０２１０】
酢酸（７．５ｍＬ）および塩酸、３７％（１．５ｍＬ）の中溶液に、中間体７１Ａ（１．４９ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を−５℃にまで冷却した。亜硝酸ナトリウム（０．８８２ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を滴下した。生じた混合物を０℃にて２時間攪拌した。塩化銅（ＩＩ）（０．３１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）中混合物を、４０分間バブリングすることによって、二酸化硫黄で飽和させた。ジアゾニウム塩を含有する反応混合物を、ゆっくり塩化銅（ＩＩ）−ＳＯ２混合物に注ぎ入れた。生じた混合物を０℃にて３０分間攪拌し、氷水で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体７１Ｂ（１．９ｇ、８４％）を黄色油状物として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．６２２分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。
中間体７１Ｃ：３−シアノ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミドの製造
【化７７】
0005560278.tif 000107
【０２１１】
中間体７１Ｂ（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液にメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４２４ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー、１２ｇ、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン＝０−１００％）によって精製し、中間体７１Ｃ（４５ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１１２分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）．
1H NMR(500 MHz, CDCl3)δppm 8.90(1 H, s), 8.71(1 H, s), 8.46(1 H, s), 4.76(1 H, br. s.), 2.81(3 H, d, J = 4.95 Hz).
３−アミノ−５−シアノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの製造
【化７８】
0005560278.tif 000108
【０２１２】
中間体７１を、中間体７０の製造で使用した水素化条件に従って、中間体７１Ｃから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８４分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノールで４分間かけて溶出（０．１％ＴＦＡ含有）、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 212 [M+H]+.
中間体７１を実施例１７８の合成に使用した。
中間体７２
３−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド
【化７９】
0005560278.tif 000109
【０２１３】
中間体７２を、中間体７１の製造で記載した方法に従って、中間体７１Ｂおよび（４−メトキシフェニル）メタンアミンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．９３２分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δppm 8.13(1 H, br. s.), 7.22(1 H, s), 7.08 - 7.16(3 H, m), 7.01(1 H, s), 6.83(2 H, d, J = 8.80 Hz), 6.12(2 H, s), 3.93(2 H, s), 3.72(3 H, s). 
中間体７２を実施例１８７の合成に使用した。
中間体７３
３−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化８０】
0005560278.tif 000110
【０２１４】
中間体７３を、中間体７１の製造で使用した方法に従って、中間体７１Ｂおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１８０分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δppm 7.86(1 H, br. s.), 7.26(1 H, s), 7.22(1 H, s), 7.03(1 H, s), 6.15(2 H, s), 3.73(2 H, d, J = 11.55 Hz), 3.06 - 3.28(3 H, m), 1.53(2 H, d, J = 10.45 Hz), 1.25 - 1.42(2 H, m). 
中間体７３を実施例１８５の合成に使用した。
【０２１５】
下記のテーブル８の中間体を、中間体７１の製造に記載された方法を用いて製造した。
【表１２】
0005560278.tif 000111
＊  ＨＰＬＣ条件
ａ  ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング。
中間体７６
Ｎ−（３−アミノ−５−シアノフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
【化８１】
0005560278.tif 000112
中間体７６Ａ：Ｎ−（３−シアノ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの製造
【化８２】
0005560278.tif 000113
【０２１６】
３−アミノ−５−ニトロベンゾニトリル（１６１ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中懸濁液にＴＥＡ（０．５５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．１６５ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて６０分間攪拌し、ついでＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗固体をＤＣＭでトリチュレートし、濾過して分離し、中間体７６Ａ（２４２ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１９８分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。1H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 8.65(1 H, s), 8.45(1 H, s), 7.98(1 H, s), 3.48(6 H, s).
中間体７６：Ｎ−（３−アミノ−５−シアノフェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドの製造
【化８３】
0005560278.tif 000114
【０２１７】
中間体７６Ａ（２４０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）懸濁液を脱気し、ついで水素雰囲気下（バルーン）で１．５時間攪拌した。触媒を濾過して除き、ろ液を濃縮し、中間体７６（２１５ｍｇ、９９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８４７分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）．1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.93(1 H, s), 8.82(1 H, d, J = 1.76 Hz), 7.43(1 H, t, J = 1.63 Hz), 7.23(1 H, s), 7.14(1 H, t, J = 2.01 Hz), 3.55(6 H, s).
中間体７６を実施例１７９の合成に使用した。
中間体７７
３−アミノ−５−（メチルスルホニル）安息香酸
【化８４】
0005560278.tif 000115
中間体７７Ａ：３−（メチルスルホニル）−５−ニトロ安息香酸の製造
【化８５】
0005560278.tif 000116
【０２１８】
３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（１．２ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の３０％発煙硫酸中混合物（発煙Ｈ２ＳＯ４、６ｍＬ）を０℃にまで冷却し、発煙ＨＮＯ３酸（５ｍＬ）を滴下した。生じた混合物を７０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を氷水に注いだ。固体を濾過して集め、水でリンスし、乾燥し、中間体７７Ａ（８３２ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．０８８分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δppm 14.24(1 H, br. s.), 8.85(1 H, s), 8.82(1 H, s), 8.84(1 H, d, J = 11.55 Hz), 8.73(1 H, s), 3.41(3 H, s).
中間体７７：３−アミノ−５−（メチルスルホニル）安息香酸の製造
【化８６】
0005560278.tif 000117
【０２１９】
中間体７７を、中間体７０の製造で使用した水素化条件に従って、中間体７７Ａから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．４６５分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 216 [M+H]+.
中間体７７を実施例１８８の合成に使用した。
中間体７８
Ｎ−（５−アミノ−２−エチルフェニル）メタンスルホンアミド
【化８７】
0005560278.tif 000118
中間体７８Ａ：Ｎ−（２−エチル−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの製造
【化８８】
0005560278.tif 000119
【０２２０】
２−エチル−５−ニトロアニリン（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液にピリジン（０．１９５ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１１ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて終夜攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、中間体７８Ａ（２９０ｍｇ、９９％）を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δppm 8.35(1 H, d, J = 2.26 Hz), 8.04(1 H, dd, J = 8.53, 2.26 Hz), 7.44(1 H, d, J = 8.53 Hz), 6.59(1 H, br. s.), 3.15(3 H, s), 2.76(2 H, q, J = 7.53 Hz), 1.32(3 H, t, J = 7.53 Hz).
中間体７８：Ｎ−（５−アミノ−２−エチルフェニル）メタンスルホンアミドの製造
【化８９】
0005560278.tif 000120
【０２２１】
中間体７８を、中間体７０の製造で使用した水素化条件に従って、中間体７８Ａから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．２３０分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 215 [M+H]+.
中間体７８を実施例２３５の合成に使用した。
中間体７９
Ｎ−（５−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド
【化９０】
0005560278.tif 000121
中間体７９Ａ：Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの製造
【化９１】
0005560278.tif 000122
【０２２２】
中間体７９Ａを、中間体７８Ａの製造で使用した方法に従って、４−クロロ−２−メチル−５−ニトロアニリンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．６１８分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 265 [M+H]+.
中間体７９：Ｎ−（５−アミノ−４−クロロ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミドの製造
【化９２】
0005560278.tif 000123
【０２２３】
中間体７９Ａ（１７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、亜鉛（４３２ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３５４ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）中混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル中に懸濁し、濾過した。ろ液を水、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、中間体７９（１４９ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．４５３分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 235 [M+H]+.
中間体７９を実施例２４３の合成に使用した。
中間体８０
２−（５−アミノ−２−メチルフェニル）酢酸
【化９３】
0005560278.tif 000124
中間体８０Ａ：２−（２−メチル−５−ニトロフェニル）酢酸の製造
【化９４】
0005560278.tif 000125
【０２２４】
２−ｏ−トリル酢酸（３．５４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液を予め冷却した濃硫酸（１０ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）および９０％硝酸（１ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）混合物に−２０℃にて加えた。反応混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、ついでゆっくり室温にまで加温し、終夜攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れた。白色固体を濾過して集め、水でリンスし、濃縮した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過し、中間体８０Ａ（２．４ｇ、４２％）を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 12.62(1 H, br. s.), 8.13(1 H, d, J = 2.51 Hz), 8.04(1 H, dd, J = 8.28, 2.51 Hz), 7.47(1 H, d, J = 8.53 Hz), 3.80(2 H, s), 2.34(3 H, s).
中間体８０：２−（５−アミノ−２−メチルフェニル）酢酸の製造
【化９５】
0005560278.tif 000126
【０２２５】
中間体８０を、中間体７０の製造で使用した水素化条件に従って、中間体８０Ａから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７０５分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 166 [M+H]+.
中間体８０を実施例２２４の合成に使用した。
中間体８１
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
【化９６】
0005560278.tif 000127
中間体８１Ａ：１−（２，４−ジニトロフェニル）−４−メチルピペラジン
【化９７】
0005560278.tif 000128
【０２２６】
１−フルオロ−２，４−ジニトロベンゼン（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）に、１−メチルピペラジン（１．６１５ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。希ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し、濃縮し、ＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ、段階的グラジエント、ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、中間体８１（１．４ｇ、９８％）を黄色油状物として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．０３２分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 267 [M+H]+.
中間体８１：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン
【化９８】
0005560278.tif 000129
【０２２７】
化合物８１を、中間体７０と同様に８１Ａから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．２２８分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 207 [M+H]+.
中間体８１を実施例９２および９４の合成に使用した。
実施例１
Ｎ−（５−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミド
【化９９】
0005560278.tif 000130
１Ａ：４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミンの製造
【化１００】
0005560278.tif 000131
【０２２８】
２５０ｍＬ容丸底フラスコに６−クロロピリダジン−３−アミン（３．９２ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５．０８ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）を加えた。生じた溶液に、臭素（１．５５９ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を室温にて１６時間攪拌した。溶液を濾過し、ついで減圧中で濃縮した。残渣を水に溶解し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮し、１Ａ（４．５ｇ、収率７１．３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．２５分（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  カラム（４．６×５０ｍｍ）。１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、４分グラジエント、流量＝４ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 207.88 [M+H]+.
１Ｂ：エチル  ２−クロロ−３−オキソプロパノエートの製造
【化１０１】
0005560278.tif 000132
【０２２９】
フラスコにナトリウム（４．４５ｇ、１９４ｍｍｏｌ）およびエタノール（５６．５ｍＬ、９６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて、該金属の全てが溶解するまで４時間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加え、続いて、ギ酸エチル（１７．２ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸エチル（２２．７９ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル中溶液（１００ｍＬ）として、ゆっくり加えた。反応溶液を室温にて１６時間攪拌した。生じた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、水に溶解した。水層をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ４にまで酸性化し、生成物をジエチルエーテル（３回）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１Ｂ（４．５ｇ、収率１５．４％）を得た。
１Ｃ：エチル  ８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートおよびエチル  ６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシレートの製造
【化１０２】
0005560278.tif 000133
【０２３０】
２５０ｍＬ容丸底フラスコに１Ｂ（４．３３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）および１Ａ（５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０℃にまで１６時間加熱した。溶液を酢酸エチルでクエンチし、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１０％酢酸エチル／ＤＣＭ；８０ｇカラム）によって精製し、１Ｃ−１および１Ｃ−２の混合物（２．１ｇ、収率２９％）を得た。
【０２３１】
１Ｃ−１：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５４分（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  カラム（４．６×５０ｍｍ）。１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、４分グラジエント、流量＝４ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 256.96 [M+H]+.
【０２３２】
１Ｃ−２：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６３分（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  カラム（４．６×５０ｍｍ）。１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、４分グラジエント、流量＝４ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 303.92 [M+H]+.
１Ｄ：８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸および６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸の製造
【化１０３】
0005560278.tif 000134
【０２３３】
バイアルに１Ｃ（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を加えた。この混合物に６Ｎ  ＨＣｌ（１．６４ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０℃にて１６時間加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、生成物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。合わせた水層をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ４にまで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３回）。酢酸エチル抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中で濃縮し、１Ｄ−１および１Ｄ−２（１５０ｍｇ、５５％）の混合物を得た。
【０２３４】
１Ｄ−１：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．６７分（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  カラム（４．６×５０ｍｍ）。１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、４分グラジエント、流量＝４ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 231.87 [M+H]+.
【０２３５】
１Ｄ−２：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．８１分（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  カラム（４．６×５０ｍｍ）。１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、４分グラジエント、流量＝４ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 275.79 [M+H]+.
１Ｅ：８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドおよび６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの製造
【化１０４】
0005560278.tif 000135
【０２３６】
１Ｌ容のフラスコに、１Ｄ−１および１Ｄ−２の混合物（１０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）ならびにＤＣＭ（１００ｍＬ）を入れた。ＤＭＦ（０．２８０ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化オキサリル（７２．３ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた反応を４５℃にまで２時間加熱し、ついで濃縮乾固した。粗酸塩化物を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に取り、アンモニア（０．５Ｎアンモニア、ＴＨＦ中）／ＴＨＦ（７２．３ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、さらにアンモニア／ＴＨＦ（７２．３ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を１時間攪拌し、ついで濃縮乾固した。粗物質を水（１００ｍＬ）中に懸濁し、２時間攪拌した。固体を濾過して集め、減圧下で乾燥し、１Ｅ−１および１Ｅ−２（８．７ｇ、８７％）の混合物を得た。
【０２３７】
１Ｅ−１：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．０８分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）；MS(ES): m/z = 231 [M+H]+.
【０２３８】
１Ｅ−２：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．２０分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）；MS(ES): m/z = 275 [M+H]+.
１Ｆ：８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルおよび６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１０５】
0005560278.tif 000136
【０２３９】
１Ｄ−１および１Ｄ−２（８．７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）中懸濁液をＰＯＣｌ３（３５．３ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）で処理し、３日間加熱還流した。生じた溶液を室温にまで冷却し、冷した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）に注ぎ入れた。固体Ｎａ２ＣＯ３を、中性のｐＨが得られるまで加えた。生じた層を分離し、水層をＣＨＣｌ３（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して乾固し、１Ｆ−１および１Ｆ−２の混合物を黄色粉末（５．６ｇ、６８．９％）として得た。
【０２４０】
１Ｆ−１：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５３分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）； MS(ES): m/z = 213 [M+H]+.
【０２４１】
１Ｆ−２：ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６７分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）；MS(ES): m/z = 258.9 [M+H]+.
１Ｇ：６−クロロ−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１０６】
0005560278.tif 000137
【０２４２】
１Ｆ−１および１Ｆ−２およびＮ−（４−メトキシベンジル）シクロプロパンアミン（１，４．１３ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５５ｍＬ）中溶液に室温にてＤＩＥＡ（４．１ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を５時間加熱還流し、ついで室温にまで冷却し、濃縮した。粗固体を減圧下で終夜乾燥した。粗固体をＭｅＯＨ中室温にて１時間攪拌し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、１Ｇ（５．１７ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ、収率９０％）をオフホワイト色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．２６分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 354.0 [M+H]+.
実施例１：Ｎ−（５−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミドの製造
【化１０７】
0005560278.tif 000138
【０２４３】
ＤＭＡ（１．５ｍＬ）をテフロン裏地のセプタムキャップ付き１ドラム容バイアルに入れ、アルゴンを１０分間バブリングして溶媒を脱気した。１Ｇ（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）アセトアミド（０．１０４ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４０ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０４９ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３９ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を１塊に（in one portion）加え、懸濁液をアルゴンで３回ポンプ／パージした。ついで容器を１２５℃にまで４５分間加熱し、ついで室温にまで冷却した。固体を、ＴＨＦで洗浄しながらＣＥＬＩＴＥ（登録商標）による濾過をして取り除いた。ついでろ液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。該層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および濃縮により黄褐色固体が得られ、これをＤＣＭ中でトリチュレートし、０℃にまで冷却した。生じた沈殿物を濾過し、冷ＤＣＭで洗浄した。ろ液を少量のＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、２４ｇカラム、３０ｍＬ／分、２０分グラジエント、２５４ｎｍでモニタリング）によって精製した。適当な画分をプールし、減圧下で濃縮した。物質はクロマトグラフィーから分離し、該固体を合わせ、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に懸濁し、トリエチルシラン（０．６８ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。３０分後、懸濁液を氷浴中で冷却し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に懸濁し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）とともに攪拌した。３０分後、固体を濾過して分離し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧で終夜乾燥し、実施例１（０．１５４ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４９６分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 362.0 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.24(1 H, s), 9.21(1 H, s), 8.10(1 H, s), 7.81(1 H, s), 7.64(2 H, s), 7.11(1 H, d, J = 8.03 Hz), 6.25(1 H, s), 2.52 - 2.55(1 H, m), 2.15(3 H, s), 2.06(3 H, s), 0.75 - 0.82(2 H, m), 0.61 - 0.68(2 H, m).
実施例２
Ｎ−（６−（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１０８】
0005560278.tif 000139
２Ａ：６−（６−アミノピリジン−２−イルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１０９】
0005560278.tif 000140
【０２４４】
封管（sealed tube）にＤＭＥ（１．５ｍＬ）を入れ、アルゴンでパージした。ついで容器に１Ｇ（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン−２，６−ジアミン（０．０３９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１８４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１３ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０１６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をひとまとまりに（in one portion）入れた。生じた懸濁液をアルゴンで３回ポンプ／パージした。キャップを容器に付け、懸濁液を１２５℃にまで終夜加熱した。固体を濾過して除き、ろ液を減圧中で濃縮した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、２４ｇのシリカゲルカートリッジに入れ、３０ｍＬ／分、２０分グラジエント、１００％ＤＣＭ〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで、２５４ｎｍでモニタリングして溶出し、２Ａ（０．０１４ｇ、収率２３％）を黄褐色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６２分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 427.1 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.19 - 8.28(1 H, m), 7.41(1 H, s), 7.03 - 7.12(3 H, m), 6.96 - 7.03(1 H, m), 6.79 - 6.86(2 H, m), 6.13(1 H, s), 5.49(2 H, s), 3.68(3 H, s), 3.49 - 3.65(3 H, m), 2.45(1 H, d, J = 3.78 Hz), 0.91 - 0.98(2 H, m), 0.74(2 H, m).
実施例２：Ｎ−（６−（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アセトアミドの製造
【化１１０】
0005560278.tif 000141
【０２４５】
２Ａ（０．０１４ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）中に室温にて懸濁し、無水酢酸（３．７２μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた澄明黄色溶液を３０分間還流した。溶液を室温にまで冷却し、沈殿物が生じるまで水をゆっくり加えた。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、ついでＴＨＦに溶解し、残留するＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏを除去するためにトルエンで３回共沸した。生じた中間体を減圧で１時間乾燥させ、ついでＴＦＡ（０．４ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（０．０２１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を直ちに加えた。混合物を室温にて３０分間攪拌した。揮発性物質を窒素流によって取り除き、固体をＤＭＦに溶解し、ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ｃ−１８カラム（３０×２５０ｍｍ）、０％−１００％Ｂを用いるプリパラトリーＨＰＬＣによって精製した。溶剤Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）。溶剤Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始Ｂ％＝０、最終Ｂ％＝１００、グラジエント時間３０分（トータル実行時間：３７分）、流量２５ｍＬ／分、２５４ｎｍでモニタリング。Ｒｔ＝２７．５８２分。画分を濃縮し、終夜凍結乾燥し、実施例２（０．００５ｇ、収率３２％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１４分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 349.1 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.00(1 H, s), 9.65(1 H, s), 8.16(1 H, s), 7.96(1 H, d, J = 1.51 Hz), 7.68(1 H, d, J = 7.81 Hz), 7.58(2 H, d, J = 8.06 Hz), 6.93(1 H, s), 2.55 - 2.64(1 H, m), 2.10(3 H, s), 0.74 - 0.82(2 H, m), 0.60 - 0.70(2 H, m).
実施例３
Ｎ−（３−（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド
【化１１１】
0005560278.tif 000142
３Ａ：６−（３−アミノフェニルアミノ）−８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１１２】
0005560278.tif 000143
【０２４６】
１ドラム容バイアルに１−メトキシ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（１．５ｍＬ）を入れ、アルゴンで１０分間パージした。ついで容器に１Ｇ（０．１００ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，３−ジアミン（０．０３７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３６８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をひとまとまりに（in one portion）入れた。生じた懸濁液を１２５℃にまで終夜加熱した。懸濁液を中間気孔率（medium-porosity）フリットに通して濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、該層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。ついで有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮した。粗残渣をＤＭＦに溶解し、ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ｃ−１８カラム（３０×２５０ｍｍ）、０％−１００％Ｂ、を用いるプリパラトリーＨＰＬＣによって精製した。溶剤Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）。溶剤Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始Ｂ％＝０、最終Ｂ％＝１００、グラジエント時間６０分、流量２５ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング。Ｒｔ＝５３．６９７分。適当な画分を濃縮し、凍結乾燥して乾固し、３Ａ（１１ｍｇ、収率９％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６８分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 426.0 [M+H]+.
実施例３：Ｎ−（３−（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミドの製造。
【化１１３】
0005560278.tif 000144
【０２４７】
３Ａ（０．０１１ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、０℃にて、ピリジン（６．２７μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２．２μＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて終夜攪拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮した。粗物質をＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（０．０４１ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて３０分間攪拌した。揮発性物質を窒素流下で取り除き、粗物質をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１：１）に溶解し、１２ｇシリカゲルカートリッジに入れ、３０ｍＬ／分、１５分グラジエント、１００％ＤＣＭ〜４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出した。実施例３を淡黄色固体として分離した（５ｍｇ、収率５２％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５２分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 383.9 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm  9.71(1 H, s), 9.35(1 H, s), 8.12(1 H, s), 7.86(1 H, d, J = 1.76 Hz), 7.69(1 H, dd, J = 8.18, 1.38 Hz), 7.33(1 H, t, J = 2.01 Hz), 7.24(1 H, t, J = 8.06 Hz), 6.77(1 H, dd, J = 7.55, 1.76 Hz), 6.26(1 H, s), 3.00(3 H, s), 2.51 - 2.56(1 H, m), 0.75 - 0.83(2 H, m), 0.62 - 0.68(2 H, m).
実施例４
８−（シクロブチルアミノ）−６−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１１４】
0005560278.tif 000145
４Ａ：Ｎ−（４−メトキシベンジル）シクロブタンアミンの製造
【化１１５】
0005560278.tif 000146
【０２４８】
４−メトキシベンズアルデヒド（５．６３ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）およびシクロブタンアミン（３．３ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）中にて室温で攪拌した。４５分後、過塩素酸マグネシウム（０．２３１ｇ、２．３２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温にて攪拌した。１６時間後、反応混合物をＮａ２ＳＯ４（２ｇ）で処理し、室温にて２時間攪拌し、濾過し、濃縮して乾固した。反応混合物をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、０℃にまで冷却し、ＮａＢＨ４（１．６ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応混合物を室温にまで加温した。２時間後、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４Ａ（８．５ｇ、収率８２％）を澄明油状物として分離した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８２分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 192.6 [M+H]+.
４Ｂ：６−クロロ−８−（シクロブチル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１１６】
0005560278.tif 000147
【０２４９】
１Ｆ（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、４Ａ（４６４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５０９ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中混合物を８０℃にまで加熱した。１時間後、反応混合物を濃縮乾固し、メタノールでトリチュレートし、４Ｂ（５８２ｍｇ、収率７７％）を黄色固体として分離した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．０２分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 367.98 [M+H]+.
実施例４：８−（シクロブチルアミノ）−６−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１１７】
0005560278.tif 000148
【０２５０】
４Ｂ（７９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、中間体３６（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−２，２−ジフェニルシクロプロピル）ホスフィン（１４．３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中懸濁液を窒素でパージし、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）ダイマー（７．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２３．４ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて４５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ついで水（５０ｍＬ）に取り、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。反応混合物をジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（０．５ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。１５分後、反応混合物を濃縮し、ついで逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、１Ｎ  ＨＣｌから凍結乾燥し、実施例４（８ｍｇ、収率７．１％）を黄色固体として分離した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．３８分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 458.17 [M+H]+.  1H NMR(500 MHz, CD3OD)δppm 9.77(2 H, s), 8.26(1 H, d, J = 2.75 Hz), 8.10(1 H, s), 7.56(1 H, dd, J = 8.94, 2.52 Hz), 7.10(1 H, d, J = 8.71 Hz), 5.91(1 H, s), 4.11(1 H, t, J = 7.79 Hz), 3.58(2 H, t, J = 5.96 Hz), 3.41(2 H, t, J = 5.96 Hz), 2.87 - 3.01(6 H, m), 2.39 - 2.65(2 H, m), 2.02 - 2.21(2 H, m), 1.84 - 2.00(2 H, m).
実施例５
Ｎ−（５−（３−シアノ−８−（５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミド
【化１１８】
0005560278.tif 000149
５Ａ：５−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミンの製造。
【化１１９】
0005560278.tif 000150
【０２５１】
５Ａを、４Ａの製造に使用した方法に従って、４−メトキシベンズアルデヒドおよび５−メトキシピリジン−２−アミンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．３０分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ、Ａ１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）２分中；４ｍＬ／分流量）。MS(ES): m/z = 244.9 [M+H]+.
５Ｂ：６−クロロ−８−（（５−メトキシピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造。
【化１２０】
0005560278.tif 000151
【０２５２】
１Ｆ（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および５Ａ（１３８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物にＫＨＭＤＳ（１．１３ｍＬ、０．５モル液）を０℃にて滴下した。１０分間後、反応物を飽和塩化アンモニア水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた残渣をＤＣＭに溶解し、シリカクロマトグラフィー（グラジエント＝０％〜１００％、ヘキサン〜酢酸エチル、１２分中）によって精製し、５Ｂ（１５６ｍｇ、収率６３．２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１３分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）２分中；４ｍＬ／分流量）。MS(ES): m/z = 421.0 [M+H]+.
５Ｃ：Ｎ−（５−（３−シアノ−８−（（５−メトキシピリジン−２−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミドの製造
【化１２１】
0005560278.tif 000152
【０２５３】
５Ｂ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）アセトアミド（４６．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１８．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、１２５℃にて加熱した。１．５時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１５％ＮＨ４ＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。生じた油状物をシリカカラムクロマトグラフィー（グラジエント＝０％−１００％ヘキサン〜酢酸エチル、１２分中）によって精製し、５Ｃ（４７．５ｍｇ、収率６０．７％）を分離した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８０５分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 549.2 [M+H]+.
実施例５：Ｎ−（５−（３−シアノ−８−（５−メトキシピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミドの製造
【化１２２】
0005560278.tif 000153
【０２５４】
５Ｃ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液をトリエチルシラン（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）続いてＴＦＡ（０．０６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４５℃で１．５時間攪拌し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、１．０Ｎ  ＨＣｌと共に凍結乾燥し、実施例５（２１．９ｍｇ、収率３７．１％）を得た。MS(ES): m/z = 429.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.88(1 H, s), 9.42(1 H, s), 9.22(1 H, s), 8.19(1 H, s), 8.04(1 H, s), 8.02(1 H, dd, J = 2.38, 1.13 Hz), 7.60 - 7.69(2 H, m), 7.44 - 7.47(2 H, m), 7.10(1 H, d, J = 8.28 Hz), 3.80(3 H, s), 2.12(3 H, s), 2.03(3 H, s).
実施例６
Ｎ−（５−（（８−（３−アゼチジニルアミノ）−３−シアノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミド
【化１２３】
0005560278.tif 000154
６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−メトキシベンジルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの製造。
【化１２４】
0005560278.tif 000155
【０２５５】
６Ａを、４Ａの製造に使用した方法に従って、４−メトキシベンズアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレートから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．０分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）２分中；４ｍＬ／分流量）。MS(ES): m/z = 293.9 [M+H]+.
６Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−クロロ−３−シアノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの製造
【化１２５】
0005560278.tif 000156
【０２５６】
１Ｆ（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を６Ａ（２７４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２４６ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃にて加熱した。１８時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、シリカカラム（１２ｇ、グラジエント＝１２分、１００％ヘキサン〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、６Ｂ（１４２．８ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、収率６４．９．０％）を黄褐色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．５５分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）５分中；４ｍＬ／分流量）。MS(ES): m/z = 469.0 [M+H]+.
実施例６：Ｎ−（５−（８−（アゼチジン−３−イルアミノ−３−シアノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミドの製造
【化１２６】
0005560278.tif 000157
【０２５７】
６Ｂ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）アセトアミド（３５．０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．７６ｍｇ、１０．７μｍｏｌ）、キサントホス（１３．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、１２５℃にて加熱した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１５％ＮＨ４ＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた油状物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．１ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１ｍＬ）で処理し、６０℃にて加熱した。１０分後、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、１．０Ｎ  ＨＣｌと共に凍結乾燥し、実施例６（１８．０ｍｇ、３７．６％）を分離した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．６１０分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、１５分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 377.1 [M+H]+.  1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.25(1 H, s), 9.24(1 H, s), 9.10(1 H, br. s.), 8.89(1 H, br. s.), 8.17(1 H, s), 7.57 - 7.63(2 H, m), 7.11(1 H, d), 5.91(1 H, s), 4.56(1 H, br. s.), 4.19 - 4.27(2 H, m), 4.09 - 4.18(2 H, m), 2.14(3 H, s), 2.05(3 H, s).
実施例７
Ｎ−（３−（３−シアノ−８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
【化１２７】
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７Ａ：６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１２８】
0005560278.tif 000159
【０２５８】
１Ｆ（０．２００ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−メトキシベンジル）アニリン（０．２１０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．４ｍＬ）中溶液を０℃にまで冷却した。ついでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ溶液、１．０３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下した。生じた溶液を０℃にて１０分間攪拌し、ついで室温にまで加温した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、２４ｇのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）に入れ、３０ｍＬ／分、２０分グラジエント、１００％ヘキサン〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５４ｎｍでモニタリング）で溶出した。適当な画分を濃縮することにより、７Ａ（０．１３ｇ、収率３３％）が淡茶色固体として得られた。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．５分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 390.0 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 8.41(1 H, s), 7.45(2 H, t, J = 7.68 Hz), 7.36(1 H, t, J = 7.43 Hz), 7.22 - 7.30(2 H, m), 7.17(2 H, d, J = 8.81 Hz), 6.77 - 6.84(2 H, m), 5.91(1 H, s), 5.78(2 H, s), 3.68(3 H, s).
実施例７：Ｎ−（３−（３−シアノ−８−（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）フェニル）アセトアミドの製造
【化１２９】
0005560278.tif 000160
【０２５９】
封管（sealed tube）にＤＭＥ（１．５ｍＬ）を入れ、アルゴンで１０分間パージし、７Ａ（０．０４６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２０９ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１２ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０１５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を全てひとまとまりに（in one portion）加え、容器をアルゴンで３回ポンプ／パージした。ついで容器を密閉し、１２５℃にまで終夜加熱した。固体を濾過して除き、ろ液を減圧中で濃縮した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、１２ｇのシリカゲルカートリッジに入れ、３０ｍＬ／分、１５分グラジエント、１００％ＤＣＭ〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（２５４ｎｍでモニタリング）で溶出した。画分を濃縮し、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（０．０８２ｍＬ、０．５１３ｍｍｏｌ）を直ちに加えた。混合物を室温にて２０分間攪拌した。２０分間後に灰色沈殿物が生じ、反応物を濾過し、実施例７（０．０４７ｇ、収率７３％）を灰色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．９２８分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 384.0 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.88(1 H, s), 9.49(1 H, s), 9.28(1 H, s), 8.23(1 H, s), 7.81(1 H, d, J = 6.29 Hz), 7.73(1 H, s), 7.40 - 7.47(4 H, m), 7.15 - 7.25(2 H, m), 6.97(1 H, s), 6.57(1 H, s), 2.04(3 H, s).
実施例８
メチル（５−（（３−シアノ−８−（２−ピリジニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）カルバメート
【化１３０】
0005560278.tif 000161
８Ａ：６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１３１】
0005560278.tif 000162
【０２６０】
８Ａを、５Ｂの製造に使用した方法に従って、１Ｆの混合物およびＮ−（４−メトキシベンジル）ピリジン−２−アミンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８８１分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 391.0 [M+H]+.
８Ｂ：６−（３−アミノ−４−フルオロフェニルアミノ）−８−（（４−メトキシベンジル）（ピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１３２】
0005560278.tif 000163
【０２６１】
中間体５９（７０．７ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＥ（５ｍＬ）中溶液を、８Ａ（７５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２４．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（１１．０３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１８．３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴンでパージし、封管（sealed tube）中で１２５℃にまで８時間加熱した。反応物を室温にまで冷却し、濾過した。ろ液を濃縮乾固した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ〜５０％酢酸エチル／ＤＣＭ、４０ｇカラム、４０分グラジエント）によって精製し、８Ｂ（８２ｍｇ、収率８９％）を得た。
【０２６２】
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．７１分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）；MS(ES):m/z = 481.1 [M+H]+. 
８Ｃ：メチル  ５−（３−シアノ−８−（（４−メトキシベンジル）（ピリジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−２−フルオロフェニルカルバメートの製造
【化１３３】
0005560278.tif 000164
【０２６３】
８Ｂ（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液をＤＩＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸メチル（０．０４８ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を室温にて１２時間攪拌し、ついで濃縮乾固した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ〜２０％酢酸エチル／ＤＣＭ、２４ｇカラム、４０分グラジエント）によって精製し、８Ｃ（１５ｍｇ、１６．３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．９８分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 539.2 [M+H]+.
実施例８：メチル  ５−（３−シアノ−８−（ピリジン−２−イルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−２−フルオロフェニルカルバメートの製造
【化１３４】
0005560278.tif 000165
【０２６４】
８Ｃ（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のトリエチルシラン（０．０４４ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）中溶液およびＴＦＡ（０．５ｍＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を４５℃にて２時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固した。粗反応生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ５ｕｍ  ３０×２５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２５ｍＬ／分、４０分グラジエント、２５４ｎｍでモニター）によって精製し、実施例８（３．２ｍｇ、２０．３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．０４分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）；MS(ES):m/z = 419.1 [M+H]+. 
実施例９
６−（（５−シアノ−２−メトキシフェニル）アミノ）−８−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１３５】
0005560278.tif 000166
９Ａ：６−クロロ−８−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１３６】
0005560278.tif 000167
【０２６５】
９Ａを、４Ａの製造に使用した方法に従って、１Ｆの混合物および２，２，２−トリフルオロエタンアミンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８８分（ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７ｕ、０〜１００Ｂ、１分中、０．５分ホールドタイム、流量＝１ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ、溶剤Ａ：１００％水／０．１％ＴＦＡ；溶剤Ｂ：１００％ＡＣＮｌ／０．１％ＴＦＡ）。MS(ES): m/z = 276.1 [M+H]+.
実施例９：６−（（５−シアノ−２−メトキシフェニル）アミノ）−８−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１３７】
0005560278.tif 000168
【０２６６】
９Ａ（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−メトキシベンゾニトリル（１０８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−２，２−ジフェニルシクロプロピル）ホスフィン（２５．６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中混合物を窒素でパージした。塩化アリルパラジウム（ＩＩ）ダイマー（１３．３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（４１．８ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素でパージし、１００℃にて加熱した。２０分間後、反応混合物を室温にまで冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過した。ろ液を減圧下で濃縮し、ＤＭＳＯ／メタノールに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ５ミクロン  ３０×２５０ｍｍ）２０％Ｂ（溶剤Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）〜１００％Ｂ  ／（溶剤Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）１５分中）によって精製し、実施例９（９．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率５．４％）を淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．９５分（ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７ｕ、０〜１００Ｂ、１分中で、０．５分ホールドタイムを伴って、流量＝１ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ、溶剤Ａ：１００％水／０．１％ＴＦＡ；溶剤Ｂ：１００％ＡＣＮｌ／０．１％ＴＦＡ）。MS(ES): m/z = 388.3 [M+H]+.  1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δppm 8.76(1 H, d, J = 1.94 Hz), 8.67(1 H, s), 8.23(1 H, s), 8.03 - 8.12(1 H, m), 7.41 - 7.55(1 H, m), 7.24(1 H, d, J = 8.32 Hz), 6.75(1 H, s), 4.06 - 4.17(2 H, m), 4.00(3 H, s).
実施例１０
６−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−８−（イソプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１３８】
0005560278.tif 000169
１０Ａ：６−クロロ−８−（イソプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１３９】
0005560278.tif 000170
【０２６７】
１０Ａを、１Ｇの製造に使用した方法に従って、１Ｆの混合物およびＮ−（４−メトキシベンジル）プロパン−２−アミンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．２７分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。ＭＳ（ＥＳ）：m/z = 356.1 [M+H]+. 
実施例１０：６−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−８−（イソプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１４０】
0005560278.tif 000171
【０２６８】
３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０７８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液をテフロン裏地のセプタムキャップ付き１ドラム容バイアルに入れ、溶媒をアルゴンでパージした。１０Ａ（０．１００ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３６６ｇ、１．１２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２７ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３３ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２６ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をひとまとまりに（in one portion）加え、懸濁液をアルゴンで３回ポンプ／パージした。ついで容器を１２５℃にまで４５分加熱した。固体をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）による濾過によって取り除き、ＴＨＦで洗浄した。暗褐色ろ液を減圧下で濃縮し、ついで水および酢酸エチルで希釈した。該層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１２ｇカラム、３０ｍＬ／分、２０分グラジエント、２５４ｎｍでモニタリング）によって精製した。画分を濃縮し、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（０．４５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）で室温にて処理した。２０分後、揮発性物質を窒素流によって取り除いた。残渣をＭｅＯＨでトリチュレートし、白色沈殿物が生じた。固体を濾過して分離し、ＭｅＯＨで洗浄し、１：１  １Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＣＮ中に懸濁し、凍結乾燥し、実施例１０（０．０８１ｇ、収率６８．３％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．３５分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 386.0 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.98(1 H, s), 8.52(1 H, s), 8.24(1 H, s), 8.19(1 H, s), 7.82(1 H, s), 7.48(1 H, d, J = 8.03 Hz), 5.94(1 H, s), 2.52 - 2.55(1 H, m), 1.28(6 H, d, J = 6.27 Hz).
実施例１１
Ｎ−（５−（３−シアノ−８−（２−ヒドロキシエチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミド
【化１４１】
0005560278.tif 000172
１１Ａ：６−クロロ−８−（（２−ヒドロキシエチル）（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１４２】
0005560278.tif 000173
【０２６９】
１１Ａを、４Ａの製造で使用した方法に従って、２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）エタノール  および１Ｆの混合物から製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６４分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 358.0 [M+H]+.
実施例１１：Ｎ−（５−（３−シアノ−８−（２−ヒドロキシエチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミドの製造
【化１４３】
0005560278.tif 000174
【０２７０】
１１Ａ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）アセトアミド（４５．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．８０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７．７９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３．３１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．０ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、室温にまで冷却し、ついで反応混合物を密閉バイアル中で１２５℃にて２時間攪拌し、ついで酢酸エチルで希釈した。反応混合物を２０％ＮＨ４ＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた固体をエーテルでトリチュレートし、および濾過して分離した。得られた固体をＤＣＭ（２ｍＬ）中に懸濁し、トリエチルシラン（０．１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて２０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、１．０Ｎ  ＨＣｌと共に凍結乾燥し、実施例１１（１５．０ｍｇ、収率２６，７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．４２４分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、１５分  グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 366.0 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.24(1 H, s), 9.15(1 H, s), 8.13(1 H, s), 7.62(2 H, s), 7.26 - 7.37(1 H, m), 7.12(1 H, d, J = 8.03 Hz), 5.99(1 H, s), 4.92(1 H, t, J = 5.40 Hz), 3.65(2 H, q, J = 5.77 Hz), 3.22 - 3.42(2 H, m), 2.15(3 H, s), 2.01 - 2.13(3 H, m).
実施例１２
８−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−６−（（３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１４４】
0005560278.tif 000175
１２Ａ：８−（（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１４５】
0005560278.tif 000176
【０２７１】
１２Ａを、４Ａの製造で使用した方法に従って、１Ｆの混合物および１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．２６分（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  カラム（４．６×５０ｍｍ）。１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、４分グラジエント、流量＝４ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 418.2 [M+H]+.
実施例１２：８−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−６−（（３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１４６】
0005560278.tif 000177
【０２７２】
１２Ａ（３９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アニリン（２８．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−２，２−ジフェニルシクロプロピル）ホスフィン（６．５８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７５ｍＬ）中懸濁液を窒素でパージした。塩化アリルパラジウム（ＩＩ）ダイマー（３．４１ｍｇ、９．３μｍｏｌ）およびナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．７６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素でパージし、１００℃にて加熱した。１５分間後、反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）中に懸濁し、１０％イソプロパノール／ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（段階的グラジエント、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル（ニート））で精製した。画分を濃縮し、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。３時間後、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、１．０Ｎ  ＨＣｌと共に凍結乾燥し、実施例１２（２．１ｍｇ、収率３．８４％）を黄褐色固体として分離した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．６５分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 473.06 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, メタノール-d3)δppm 8.03(1 H, s), 7.86(1 H, s), 7.61(1 H, d, J = 1.83 Hz), 7.51(1 H, s), 7.47(1 H, s), 6.68 - 6.89(1 H, m), 6.13(1 H, d, J = 2.29 Hz), 4.23(2 H, t, J = 5.27 Hz), 3.97(2 H, t, J = 5.27 Hz), 3.94(3 H, s), 2.69(3 H, s).
実施例１３
８−（エチルアミノ）−６−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１４７】
0005560278.tif 000178
１３Ａ：６−クロロ−８−（エチル（４−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１４８】
0005560278.tif 000179
【０２７３】
１３Ａを、４Ａの製造で使用した方法に従って、Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンアミンおよび１Ｆの混合物から製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．８８分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 341.9 [M+H]+.
実施例１３：８−（エチルアミノ）−６−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１４９】
0005560278.tif 000180
【０２７４】
１３Ａ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、中間体１（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（３３．９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、１２５℃にて１時間加熱した。反応混合物をシリカゲルパッド通して濾過し、３０％メタノール／クロロホルムで洗浄した。ろ液を濃縮し、ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（０．３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。３０分後、反応混合物を濃縮乾固し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、１．０Ｎ  ＨＣｌと共に凍結乾燥し、実施例１３を、黄褐色固体として分離した（２０ｍｇ、収率１５．２％）。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．９分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 414.98 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δppm 9.26(1 H, s), 8.71(1 H, s), 7.41 - 7.87(4 H, m), 7.14(1 H, s), 5.27(1 H, s), 2.87 - 3.50(2 H, m), 2.57 - 2.79(1 H, m), 0.58(3 H, t, J = 7.10 Hz).
実施例１４
８−アミノ−６−（（３−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１５０】
0005560278.tif 000181
１４Ａ：８−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１５１】
0005560278.tif 000182
【０２７５】
１４Ａを、４Ａの製造で使用した方法に従って、１Ｆの混合物およびＮ−（４−メトキシベンジル）−１−（４−メトキシフェニル）メタンアミンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．１３分（ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１ｘ  ５０ｍｍ、１．７ｕ、０〜１００Ｂ、１分中、０．５分のホールドタイム、流量＝１ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ、溶剤Ａ：１００％水／０．１％ＴＦＡ；溶剤Ｂ：１００％ＡＣＮｌ／０．１％ＴＦＡ）。MS(ES): m/z = 434.2 [M+H]+.
実施例１４：８−アミノ−６−（（３−クロロ−５−シアノフェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１５２】
0005560278.tif 000183
【０２７６】
１４Ａ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１．９５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−クロロベンゾニトリル（３８．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１．１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２９．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、１２５℃にて加熱した。１３時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、シリカゲル栓（２０ｇ）に通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。ろ液を濃縮し、水でトリチュレートし、固体を濾過して集めた。固体を減圧下で乾燥し、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（０．６４ｍＬ）およびＴＦＡ（１．３ｍＬ）で処理した。１時間後、反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに再び溶解し、ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ａｘｉａ  ５ミクロン  ３０×１００ｍｍ）３０％Ｂ／Ａ〜１００％Ｂ／Ａ（溶剤Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、溶剤Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ）、１５分中）によって精製し、実施例１４（９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率１２．６１％）を薄茶色固体として分離した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．８８分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２分グラジエント、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ）。MS(ES): m/z = 310.0 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.71(1 H, s), 8.19(1 H, s), 8.14(1 H, t, J = 2.01 Hz), 7.97 - 8.07(1 H, m), 7.46 - 7.57(1 H, m), 7.28(2 H, br. s.), 6.04(1 H, s).
実施例１５
６−（（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−８−（（２−メトキシエチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１５３】
0005560278.tif 000184
１５Ａ：６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（２−メトキシエチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１５４】
0005560278.tif 000185
【０２７７】
１５Ａを、１Ｇの製造で使用した方法に従って、２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンアミンおよび１Ｆから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２０分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 372.1 [M+H]+.
実施例１５：６−（（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−８−（（２−メトキシエチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１５５】
0005560278.tif 000186
【０２７８】
３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０７５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液をテフロン裏地のセプタムキャップ付き１ドラム容バイアルに入れ、溶媒をアルゴンでパージした。１５Ａ（０．１００ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３５１ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３１ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２５ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をひとまとまりに（in one portion）加え、懸濁液をアルゴンで３回ポンプ／パージした。容器を１２５℃にまで４５分間加熱し、ついで室温にまで冷却した。固体をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）による濾過によって取り除き、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。該層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１２ｇカラム、３０ｍＬ／分、２０分グラジエント、２５４ｎｍでモニタリング）によって精製した。画分を濃縮し、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（０．４３０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．３ｍＬ）で室温にて処理した。２０分間後、揮発性物質を窒素流によって取り除き、残渣をＭｅＯＨでトリチュレートした。固体を濾過して分離し、１：１  １Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＣＮ中に懸濁し、終夜凍結乾燥し、実施例１５、（０．０８０ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、収率６７．３％）を灰色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．１６０分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 402.0 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.98(1 H, s), 8.52(1 H, s), 8.25(1 H, s), 8.20(1 H, s), 7.82(1 H, s), 7.68(1 H, s), 5.99(1 H, s), 3.54 - 3.62(2 H, m), 3.40 - 3.52(2 H, m), 3.30(3 H, s).
実施例１６
６−（（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−８−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１５６】
0005560278.tif 000187
１６Ａ：６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１５７】
0005560278.tif 000188
【０２７９】
１６Ａを、１Ｇの製造で使用した方法に従って、１Ｆおよび１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１２分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 328.1 [M+H]+.
実施例１６：６−（（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−８−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１５８】
0005560278.tif 000189
【０２８０】
１６Ａ（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６８．１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．３５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２８．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２３．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３１８ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．８ｍＬ）中混合物をＮ２でパージし、ついで１２０℃にて６時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。混合物を短いシリカゲルパッドに入れ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。ろ液を濃縮し、逆相プレパラティブＨＰＬＣ（ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）Ｃ−８  ２０×１００ｍｍ、４０−９０％含水アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ含有）、１５分グラジエント、２５４ｎｍでモニター）によって精製した。所望の画分を濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３ＳｉＨ（２００μＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温にて３０分間攪拌し、ついで濃縮した。残渣をＤＭＦおよびメタノールでトリチュレートし、濾過し、ＤＣＭおよび２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨの混合溶媒で洗浄した。固体を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルで濾過した。ろ液を濃縮し、実施例１６（４７ｍｇ、５３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．２６８分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 358 [M+H]+.
実施例１７
８−（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）−６−（（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１５９】
0005560278.tif 000190
１７Ａ：６−クロロ−８−（（４−メトキシベンジル）（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１６０】
0005560278.tif 000191
【０２８１】
１７Ａを、１Ｇの製造で使用した方法に従って、１ＦおよびＮ−（４−メトキシベンジル）−２−（４−モルホリニル）エタンアミンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９５分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 427.1 [M+H]+.
１７Ｂ：６−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−８−（（４−メトキシベンジル）（２−モルホリノエチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１６１】
0005560278.tif 000192
【０２８２】
１７Ａ（５６ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液を中間体３０（６４．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２．４９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１５．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴンでパージし、１２５℃にまで２時間加熱し、ついで室温にまで冷却した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に取り、１０％ＬｉＣｌ溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して乾固した。粗生成物を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２４ｇカラム、３０分グラジエント）によって精製し、１７Ｂ（７３ｍｇ、収率８８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４４１分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 635.2 [M+H]+.
実施例１７：８−（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）−６−（（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリルの製造
【化１６２】
0005560278.tif 000193
【０２８３】
１７Ｂ（７３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中懸濁液をトリエチルシラン（０．０９２ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた溶液を室温にて２時間攪拌し、濃縮した。粗反応生成物を少量のＭｅＯＨおよびＤＭＦに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ５ｕｍ  ３０×２５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２５ｍＬ／分、３０分グラジエント、２５４ｎｍでモニター）によって精製し、１：１  １Ｎ  ＨＣｌ：ＡＣＮと共に凍結乾燥し、実施例１７（８ｍｇ、１１．３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９９５分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 515.2 [M+H]+.
【０２８４】
以下の化合物を、実施例１から１７で使用した合成方法と同様の方法により製造した。
【表１３】
0005560278.tif 000194
【表１４】
0005560278.tif 000195
【表１５】
0005560278.tif 000196
【表１６】
0005560278.tif 000197
【表１７】
0005560278.tif 000198
【表１８】
0005560278.tif 000199
【表１９】
0005560278.tif 000200
【表２０】
0005560278.tif 000201
【表２１】
0005560278.tif 000202
【表２２】
0005560278.tif 000203
【表２３】
0005560278.tif 000204
【表２４】
0005560278.tif 000205
【表２５】
0005560278.tif 000206
【表２６】
0005560278.tif 000207
【表２７】
0005560278.tif 000208
【表２８】
0005560278.tif 000209
【表２９】
0005560278.tif 000210
【表３０】
0005560278.tif 000211
【表３１】
0005560278.tif 000212
【表３２】
0005560278.tif 000213
【表３３】
0005560278.tif 000214
【表３４】
0005560278.tif 000215
【表３５】
0005560278.tif 000216
【表３６】
0005560278.tif 000217
【表３７】
0005560278.tif 000218
【表３８】
0005560278.tif 000219
【表３９】
0005560278.tif 000220
【表４０】
0005560278.tif 000221
【表４１】
0005560278.tif 000222
【表４２】
0005560278.tif 000223
【表４３】
0005560278.tif 000224
【表４４】
0005560278.tif 000225
【表４５】
0005560278.tif 000226
【表４６】
0005560278.tif 000227
【表４７】
0005560278.tif 000228
【表４８】
0005560278.tif 000229
【表４９】
0005560278.tif 000230
【表５０】
0005560278.tif 000231
【表５１】
0005560278.tif 000232
【表５２】
0005560278.tif 000233
【表５３】
0005560278.tif 000234
【表５４】
0005560278.tif 000235
【表５５】
0005560278.tif 000236
【表５６】
0005560278.tif 000237
【表５７】
0005560278.tif 000238
【表５８】
0005560278.tif 000239
【表５９】
0005560278.tif 000240
【表６０】
0005560278.tif 000241
【表６１】
0005560278.tif 000242
【表６２】
0005560278.tif 000243
【表６３】
0005560278.tif 000244
【表６４】
0005560278.tif 000245
【表６５】
0005560278.tif 000246
【表６６】
0005560278.tif 000247
【表６７】
0005560278.tif 000248
【表６８】
0005560278.tif 000249
【表６９】
0005560278.tif 000250
【表７０】
0005560278.tif 000251
【表７１】
0005560278.tif 000252
【表７２】
0005560278.tif 000253
【表７３】
0005560278.tif 000254
【表７４】
0005560278.tif 000255
【表７５】
0005560278.tif 000256
【表７６】
0005560278.tif 000257
【表７７】
0005560278.tif 000258
【表７８】
0005560278.tif 000259
【表７９】
0005560278.tif 000260
【表８０】
0005560278.tif 000261
【表８１】
0005560278.tif 000262
【表８２】
0005560278.tif 000263
【表８３】
0005560278.tif 000264
【表８４】
0005560278.tif 000265
【表８５】
0005560278.tif 000266
【表８６】
0005560278.tif 000267
【表８７】
0005560278.tif 000268
【表８８】
0005560278.tif 000269
【表８９】
0005560278.tif 000270
【表９０】
0005560278.tif 000271
【表９１】
0005560278.tif 000272
【表９２】
0005560278.tif 000273
【表９３】
0005560278.tif 000274
【表９４】
0005560278.tif 000275
【表９５】
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【表９６】
0005560278.tif 000277
＊＝ＨＰＬＣ条件
ａ  ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした
ｂ  ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング。
ｃ  ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１分ホールドタイムを伴って、２分中、０〜１００Ｂ、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ、溶剤Ａ：１０％メタノール／９０％水／０．１％ＴＦＡ；溶剤Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０．１％ＴＦＡ
ｄ  ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ、４．６×５０ｍｍ．１ｍＬ／分、０−１００％水−メタノール  ０．２％Ｈ３ＰＯ４、グラジエント１５分。
ｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１ｘ  ５０ｍｍ、１．７ｕ、０〜１００Ｂ、１分中、０．５分ホールドタイム、流量＝１ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ、溶剤Ａ：１００％水／０．１％ＴＦＡ；溶剤Ｂ：１００％ＡＣＮｌ／０．１％ＴＦＡ
ｆ  カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ、Ａ１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）２分中；４ｍＬ／分流量
ｇ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ４．６×１５０ｍｍ  ５ミクロン．  １ｍＬ／分、０−１００％水−メタノール０．２％Ｈ３ＰＯ４、グラジエント４分
ｈ  Ｓｕｎｆｉｒｅ−Ｓ５−Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ（４分  ｇｒａｄ）１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）４分かけて、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング。
ｉ  ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ４．６×５０ｍｍ  Ｓ１０  溶剤Ａ＝５％ＡＣＮ−９５％Ｈ２０−１０ｍＭ  ＮＨ４Ａｃ、溶剤Ｂ＝９５％ＡＣＮ−５％Ｈ２０−１０ｍＭ  ＮＨ４Ａｃ、流量＝４ｍＬ／分、検出２２０ｎｍ、グラジエント４分。
ｊ  ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ３．０×５０ｍｍ  Ｓ１０、１０−９００％水−メタノール  ０．１％ＴＦＡ、グラジエント２分、２５４ｎｍでモニタリング。
実施例２４４
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（４−（ジエチルアミノ）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１６３】
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２４４Ａ：８−（シクロプロピル（４−メトキシベンジル）アミノ）−６−（４−（ジエチルアミノ）フェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１６４】
0005560278.tif 000279
【０２８５】
マイクロ波管に１Ｇ（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１−ジエチルベンゼン−１，４−ジアミン（１３９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）を入れた。マイクロ波中で混合物に１５分（３００Ｗ）の３サイクル、１２０℃にて照射した。粗反応混合物を少量のＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ５ｕｍ  ３０×２５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２５ｍＬ／分、３０分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）によって精製し、２４４Ａ、（５ｍｇ、収率９．０％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８９６分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 482.1 [M+H]+.
実施例２４４：８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（４−（ジエチルアミノ）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１６５】
0005560278.tif 000280
【０２８６】
２４４Ａ（５ｍｇ、１０．３８μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、少量のＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ５ｕｍ  ３０×２５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）、２５ｍＬ／分、２０分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）によって精製し、実施例２４４、（１．２ｍｇ、収率２２．１２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１７８分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 362.1 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 11.09 - 11.33(1 H, m), 9.70(1 H, s), 8.15(1 H, s), 7.82 - 8.05(2 H, m), 7.51 - 7.67(2 H, m), 6.24(1 H, s), 1.01(6 H, t, J = 6.80 Hz), 0.72 - 0.86(2 H, m, J = 5.54 Hz), 0.53 - 0.72(2 H, m, J = 2.77 Hz). 
実施例２４５
８−（シクロプロピルアミノ）−６−（（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１６６】
0005560278.tif 000281
【０２８７】
実施例３６（３０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１００μＬ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物をマイクロ波中、１６０℃で１時間１５分加熱した。反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製した。画分を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー、シリカゲル（４ｇ、段階的グラジエント、１００％ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、実施例２４５（８．０ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．６０８分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 414 [M+H]+.
実施例２４６
６−（（３−シアノ−５−（４−モルホリニル）フェニル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１６７】
0005560278.tif 000282
【０２８８】
実施例２４６を、実施例２４５の製造に使用した方法に従って、実施例３６およびモルホリンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４６６分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 401 [M+H]+.
実施例２４７
６−（（３−シアノ−４−（４−モルホリニル）フェニル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１６８】
0005560278.tif 000283
【０２８９】
実施例２４７を、実施例２４５の製造に使用した方法に従って、実施例２５およびモルホリンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１８８分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 401 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.52(1 H, s), 8.21(1 H, d, J = 2.77 Hz), 8.14(1 H, s), 7.93(1 H, s), 7.77(1 H, dd, J = 8.94, 2.64 Hz), 7.20(1 H, d, J = 9.07 Hz), 6.18(1 H, s), 3.70 - 3.82(4 H, m), 3.03 - 3.11(4 H, m), 2.51 - 2.59(1 H, m), 0.76 - 0.86(2 H, m), 0.62 - 0.71(2 H, m).
実施例２４８
６−（（３−シアノ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル
【化１６９】
0005560278.tif 000284
【０２９０】
実施例２４８を、実施例２４５の製造に使用した方法に従って、実施例２５および１−メチルピペラジンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１８８分（ＣＨＲＯＭＯＬＩＴＨ（登録商標）カラム４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）で４分間かけて溶出する、４ｍＬ／分、２２０ｎｍでのモニタリング）。MS(ES): m/z = 401 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.47(1 H, s), 8.19(1 H, d, J = 2.77 Hz), 8.13(1 H, s), 7.92(1 H, s), 7.74(1 H, dd, J = 9.06, 2.52 Hz), 7.18(1 H, d, J = 9.06 Hz), 6.17(1 H, s), 3.01 - 3.13(4 H, m), 2.42 - 2.60(5 H, m), 2.25(3 H, s), 0.74 - 0.87(2 H, m), 0.61 - 0.71(2 H, m).
実施例２４９
Ｎ−（３−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）フェニル）スルファミド
【化１７０】
0005560278.tif 000285
【０２９１】
塩化スルファモイル（０．０１７ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ；２Ｍ  ＭｅＣＮ中溶液）を、３Ａ（０．００７３ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．５９μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中氷冷溶液に窒素下で加えた。生じた溶液を３０分間攪拌した。反応物を水でクエンチし、水およびＤＣＭ間に分配し、すると沈殿物が生じた。反応混合物を濾過し、ろ液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（１０．９μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理し、室温にて２０分間攪拌した。揮発性物質を窒素流によって取り除き、固体をＤＭＦに溶解し、プリパラトリーＨＰＬＣ：ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ｃ−１８カラム（３０×２５０ｍｍ）、０％−１００％Ｂ。溶剤Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）。溶剤Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）。グラジエント、開始Ｂ％＝０、最終Ｂ％＝１００、グラジエント時間１８０分（トータル実行時間２００分）、流量２５ｍＬ／分（２５４ｎｍでモニタリング）を用いる；で精製した。適当な画分を減圧中で濃縮し、残った残渣を２ｍＬ  １：１  ＭｅＣＮ／１Ｎ  ＨＣｌ中に懸濁し、終夜凍結乾燥し、実施例２４９（０．００２ｇ、収率２８％）を淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３９０分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ−Ａ  カラム（４．６×５０ｍｍ）．０％−１００％Ｂ。溶剤Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４）。溶剤Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４）。グラジエント、開始Ｂ％＝０、最終Ｂ％＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分間維持、流量４ｍＬ／分）。MS(ES): m/z = 385.1 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, CD3OD)δppm 7.99(1 H, s), 7.57(1 H, s), 7.44(1 H, d, J = 1.76 Hz), 7.23(1 H, d, J = 8.06 Hz), 6.84(1 H, d, J = 1.51 Hz), 6.36(1 H, s), 3.68 - 3.74(1 H, m), 2.86(1 H, s), 2.62(1 H, s), 1.82 - 1.89(1 H, m), 1.39(1 H, s), 1.27 - 1.34(1 H, m), 0.85 - 0.94(2 H, m), 0.67(2 H, s).
実施例２５０
１−（３−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）フェニル）−３−メチル尿素
【化１７１】
0005560278.tif 000286
【０２９２】
３Ａ（０．０６５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、０℃にて、メチルイソシアネート（９．１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２２℃にまでゆっくり加温し、終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、固体を冷ＤＣＭで洗浄した。ついで固体をＴＨＦに溶解し、減圧中で濃縮し、淡黄褐色固体が現れ、これを１：１  ＴＦＡ／ＤＣＭおよびトリエチルシラン（０．１ｍＬ）を含有する溶液に溶解した。混合物を２２℃で３０分間攪拌した。揮発性物質を窒素流によって取り除き、残渣をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭに取り、すると沈殿物が生じた。固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、終夜乾燥した。生じた固体を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に取り、終夜凍結乾燥し、実施例２５０（０．０４１ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５７３分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ−Ａ  カラム（４．６×５０ｍｍ）。０％−１００％Ｂ。溶剤Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４）。溶剤Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４）。グラジエント、開始Ｂ％＝０、最終Ｂ％＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分間保持、流量４ｍＬ／分）。MS(ES): m/z = 363.1 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.24(1 H, s), 8.45(1 H, s), 8.11(1 H, s), 7.81(1 H, s), 7.62(1 H, dd, J = 8.06, 1.26 Hz), 7.50(1 H, d, J = 1.76 Hz), 7.12(1 H, t, J = 8.18 Hz), 6.82 - 6.92(1 H, m), 6.29(1 H, s), 5.95 - 6.13(1 H, m), 2.60 - 2.67(3 H, m), 2.43 - 2.55(1 H, m), 0.73 - 0.83(2 H, m), 0.58 - 0.69(2 H, m).
実施例２５１
Ｎ−（５−（（３−シアノ−８−（（５−ヒドロキシ−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミド
【化１７２】
0005560278.tif 000287
【０２９３】
実施例５（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中懸濁液にＢＢｒ３（１．０Ｍ溶液、１．５２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を室温、窒素下で滴下し、生じた懸濁液を周囲温度で１時間攪拌した。追加量のＢＢｒ３（１．０Ｍ溶液、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応物を水でクエンチし、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８にまで中和した。生じた混合物を周囲温度で４０分間攪拌し、固体を濾過して集め、水でリンスし、風乾した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、１．０Ｎ  ＨＣｌと共に凍結乾燥し、実施例２５１、（３４．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率５４．８％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４２８分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ（４．６×５０ｍｍ）．０％−１００％Ｂ。溶剤Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４）。溶剤Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４）。グラジエント、開始Ｂ％＝０、最終Ｂ％＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分間維持、流量４ｍＬ／分）。MS(ES): m/z = 415.0 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.74(1 H, s), 9.37(1 H, s), 9.20(1 H, s), 8.16(1 H, s), 7.95(1 H, s), 7.91(1 H, d, J = 2.76 Hz), 7.59 - 7.67(2 H, m), 7.32(1 H, d, J = 9.04 Hz), 7.19(1 H, dd, J = 8.78, 3.01 Hz), 7.07(1 H, d, J = 8.28 Hz), 6.88 - 6.95(1 H, m).
実施例２５２
Ｎ−（５−（（３−シアノ−８−（（５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−ピリジニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミド
【化１７３】
0005560278.tif 000288
【０２９４】
実施例２５１（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、２−ブロモエタノール（０．０１３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（２０．０１ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、生じた懸濁液を１００℃で終夜攪拌した。不溶性物質を濾過して除き、母液を逆相ＨＰＬＣによって精製した。適当な画分を濃縮した。残渣を少量のＣＨ３ＣＮに溶解し、０．５Ｎ  ＨＣｌで希釈し、凍結乾燥し、実施例２５２（６．８６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、３３．２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４８１分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  カラム（４．６×５０ｍｍ）．０％−１００％Ｂ．溶剤Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４）．溶剤Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４）．グラジエント、開始Ｂ％＝０、最終Ｂ％＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分間維持、流量４ｍＬ／分）。MS(ES): m/z = 459.1 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 9.94(1 H, s), 9.49(1 H, s), 9.29(1 H, s), 8.25(1 H, s), 8.05 - 8.12(2 H, m), 7.71(2 H, s), 7.50(2 H, d, J = 1.76 Hz), 7.15(1 H, d, J = 8.28 Hz), 4.06 - 4.10(2 H, m), 3.74(2 H, t, J = 4.89 Hz), 3.51(1 H, s), 2.17(3 H, s), 2.07(3 H, s).
実施例２５３
３−（６−（３−アセトアミド−４−メチルフェニルアミノ）−３−シアノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド
【化１７４】
0005560278.tif 000289
２５３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−メトキシベンジルアミノ）ベンゾエート
【化１７５】
0005560278.tif 000290
【０２９５】
２５３Ａを、４Ａに記載した方法に従って、４−メトキシベンズアルデヒドおよびｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノベンゾエートから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．８２分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ、Ａ１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）２分中；４ｍＬ／分流量）。MS(ES): m/z = 314.0 [M+H]+.
２５３Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（６−クロロ−３−シアノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）ベンゾエート
【化１７６】
0005560278.tif 000291
【０２９６】
２５３Ｂを、１Ｇに記載した方法に従って、２５３Ａおよび１Ｆの混合物から製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９９分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ、Ａ１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）２分中；４ｍＬ／分流量）。MS(ES): m/z = 490.1 [M+H]+.
２５３Ｃ：３−（（６−クロロ−３−シアノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）安息香酸
【化１７７】
0005560278.tif 000292
【０２９７】
２５３Ｂ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液をヨウ素（１５．５４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および水（５０μＬ、２．７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。プールした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をＤＣＭでトリチュレートし、濾過した。ろ液を濃縮し、ＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー、シリカカラム（１２ｇ、グラジエント溶出  ヘキサン−酢酸エチル、１５分中）によって精製した。適当な画分を減圧下で濃縮し、減圧で乾燥させ、２５３Ｃ（５７．５ｍｇ、収率６４．９％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．２３分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ、Ａ１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）２分中；４ｍＬ／分流量）。MS(ES): m/z = 434.0 [M+H]+.
２５３Ｄ：３−（（６−クロロ−３−シアノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド
【化１７８】
0005560278.tif 000293
【０２９８】
攪拌した、２５３Ｃ（５５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液をＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０２１ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（７２．９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０３５ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水でトリチュレートし、生じた白色固体を濾過して集め、２５３Ｄ（６０．０ｍｇ、収率９３．７％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．４７分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ４．６ｘ３０ｍｍ  ３ｕ、Ａ１０−９０％含水メタノール（０．１％ＴＦＡ含有）２分中；４ｍＬ／分流量）。MS(ES): m/z = 504.1 [M+H]+.
実施例２５３：３−（６−（３−アセトアミド−４−メチルフェニルアミノ）−３−シアノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド
【化１７９】
0005560278.tif 000294
【０２９９】
実施例２５３を、実施例６に記載した方法に従って、２５３ＤおよびＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）アセトアミドから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１１０分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ（４．６×５０ｍｍ）．０％−１００％Ｂ。溶剤Ｂ：（９０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４）。溶剤Ａ：（１０％ＭｅＯＨ、９０％Ｈ２Ｏ、０．２％Ｈ３ＰＯ４）。グラジエント、開始Ｂ％＝０、最終Ｂ％＝１００、グラジエント時間４分、１００％で１分維持、流量４ｍＬ／分）。MS(ES): m/z = 512.2 [M+H]+.  1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm 10.04(1 H, br. s.), 9.52 - 9.58(2 H, m), 9.21(1 H, s), 8.94(1 H, t, J = 5.52 Hz), 8.18(1 H, s), 7.87(1 H, s), 7.59 - 7.63(2 H, m), 7.44 - 7.54(2 H, m), 7.06(1 H, d, J = 8.28 Hz), 6.81 - 6.85(1 H, m), 3.59(3 H, q, J = 5.69 Hz), 3.24(2 H, q, J = 5.86 Hz), 2.73 - 2.84(6 H, m), 2.08(3 H, s), 1.98(3 H, s).
実施例２５４
３−（（３−シアノ−６−（（３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−ピロリジニル）ベンズアミド
【化１８０】
0005560278.tif 000295
２５４Ａ：３−（（６−クロロ−３−シアノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１８１】
0005560278.tif 000296
【０３００】
攪拌した、２５３Ｃ（５００ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液をＮ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．２１７ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を水でトリチュレートし、固体を濾過して集め、減圧で乾燥させ、２５４Ａ（３３７ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、収率５５．２％）を薄灰色固体として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．５６分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１分ホールドタイムを伴って２分中０〜１００Ｂ、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ、溶剤Ａ：１０％メタノール／９０％水／０．１％ＴＦＡ；溶媒  Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０．１％ＴＦＡ）。MS(ES): m/z = 531.97 [M+H]+.
実施例２５４：３−（（３−シアノ−６−（（３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−ピロリジニル）ベンズアミド
【化１８２】
0005560278.tif 000297
【０３０１】
実施例２５４を、実施例６に記載の方法を用いて、２５４Ａおよび３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アニリンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．５３分（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  ５ミクロン  Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ、１分ホールドタイムを伴って２分中０〜１００Ｂ、流量＝５ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ、溶剤Ａ：１０％メタノール／９０％水／０．１％ＴＦＡ；溶剤Ｂ：１０％水／９０％メタノール／０．１％ＴＦＡ）。MS(ES): m/z = 579.13 [M+H]+.
実施例２５５
３−（（３−シアノ−６−（（３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド
【化１８３】
0005560278.tif 000298
【０３０２】
実施例２５５を、実施例６に記載した方法に従って、２５３Ｄおよび３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アニリンから製造した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．１１分（ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ４．６×５０ｍｍ、１０−９０％含水メタノール（０．２％Ｈ３ＰＯ４含有）、４分グラジエント、２２０ｎｍでモニターした）。MS(ES): m/z = 512.2 [M+H]+.
実施例２５６
２−（５−（（３−シアノ−８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）アセトアミド
【化１８４】
0005560278.tif 000299
【０３０３】
１Ｇ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−２−メチルフェニル）酢酸（４６．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１６．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３．５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中混合物を窒素でパージし、１２５℃にて加熱した。５時間後、反応混合物を１０％メタノール／クロロホルムで希釈し、短いシリカゲルカラムで１０％メタノール／ジクロロメタン洗浄液で洗浄しながら濾過した。ろ液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。画分を濃縮し、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（３１．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４３  ｍ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４７．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温にて３０分間濃縮し、ついで、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（０．２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、６０℃にて４０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、実施例２５６（６．２ｍｇ、収率１２％）を白色固体として分離した。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．７７分（ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１ｘ  ５０ｍｍ、１．７ｕ、０〜１００Ｂ  １分中、０．５分のホールドタイムを伴って、流量＝１ｍＬ／分、検出２５４ｎｍ、溶剤Ａ：１００％水／０．１％ＴＦＡ；溶剤Ｂ：１００％ＡＣＮｌ／０．１％ＴＦＡ）。MS(ES): m/z = 362 [M+H]+.
【配列表】
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