(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは水和物。
【化１】
0005507552.tif 000033
式中、ＱはＳであり、
----は、二重結合を表し、
Ｒ１はフェニル基、ピリミジル基、チエニル基、またはインドリル基のいずれかであり、
Ｒ２はフェニル基であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、ＯＣＨ３、ニトロ、シアノ、フルオロ、ブロモ、トリフロオロメチル、アミノ、であり、
Ｒ１がフェニル基の場合は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが、メチル、エチル、フルオロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリフロオロメチル、及びアミノからなる群より選択される基で置換され、その他が水素である。
【請求項２】
前記Ｒ１が、インドリル基、またはフェニル基であり、Ｒ２が、フェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１およびＲ２が、いずれもフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で置換された前記Ｒ２が３，４，５−トリメトキシフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が下記の群から選択される請求項１に記載の化合物。
（２−ｐ−トリルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン、
（２−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン、
（２−（４−ニトロフェニル）−チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン、
（２−（４−シアノフェニル）−チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン、
（２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）−チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン、
（２−（４−ブロモフェニル）−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン、
（２−（４−エチルフェニル）−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）メタノン、
（２−（４−アミノフェニル）−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）メタノン、
（２−（チオフェン−２−イル）−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン、
（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン、
（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン、
（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン、
（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン、
（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン、
（２−（１Ｈ−インドール−６−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン、および
（２−（１Ｈ−インドール−７−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン。
【請求項６】
請求項１の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、癌を治療するための薬学的組成物。
【請求項７】
癌を治療する薬剤を製造するための請求項１の化合物の使用であって、
前記癌が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、肺癌、結腸癌、白血病、腎臓癌、ＣＮＳ癌およびそれらの組み合わせより成る群から選択される、使用。
【請求項８】
前記薬剤は、全身的に投与される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記薬剤は、経口的に、局所的に、経皮的に、非経口的に、皮下に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内的に、鼻腔内滴下により、腔内滴下により、膀胱内滴下により、眼内に、動脈内に、病巣内に、または粘膜への塗布により投与される、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
前記薬剤は、前記化合物が、体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇの用量で投与される、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
前記薬剤は、定期的に投与される、請求項７に記載の使用。
【請求項１２】
前記薬剤は、他の癌治療法と組み合わせて投与される、請求項７に記載の使用。
【請求項１３】
（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン、またはその薬学的に許容される塩である化合物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、癌を治療するための薬学的組成物。
【請求項１５】
癌を治療する薬剤を製造するための請求項１３の化合物の使用であって、
前記癌が、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌、肺癌、結腸癌、白血病、腎臓癌、ＣＮＳ癌およびそれらの組み合わせより成る群から選択される、使用。
【請求項１６】
前記薬剤は、全身的に投与される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記薬剤は、経口的に投与される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記薬剤は、前記化合物が、体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇの用量で投与される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
前記薬剤は、定期的に投与される、請求項１５に記載の使用。
【請求項２０】
（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン、またはその薬学的に許容される塩である化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００８年６月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／０６１，８７５号に基づく優先権を主張し、その全体を本明細書中に援用する。
【０００２】
本発明は、米国国防省からの補助金第ＤＡＭＤ１７−０１−１−０８３０号、米国公衆衛生局（U.S.Public Heath Service）からの補助金第ＣＡ−１２５６２３号、および国立衛生研究所（National Institutes of Health）からの中核補助金（Core Grant）第２１７６５号により受領した資金によりおこなわれた。米国政府は本発明の一定の権利を保有する。
【０００３】
本発明は抗癌活性を有する新規化合物、これらの化合物を調製する方法、および多様な形態の癌の治療のためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
アメリカ合衆国において、癌は心臓疾患に次いで死因の第二位である。アメリカ合衆国では、４人の内に１人の死因を癌が占める。１９９６年〜２００３年に診断された全ての癌患者の５年生存率は６６％であり、１９７５年〜１９７７年に診断された全患者の５０％から上昇している（Cancer Facts & Figures American Cancer Society: Atlanta, GA (2008)）。この生存率の改善は、より早期段階での診断、および治療の改善を反映している。毒性が低く、かつ高度に効果的な抗癌剤の発見が癌研究の主要な目的である。
【０００５】
２−アリール−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドは、前立腺癌および黒色腫に対する強力な細胞毒性化合物として記載されている（Li et al., "Synthesis and Antiproliferative Activity of Thiazolidine Analogs for Melanoma," Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:4113-7 (2007); Li et al., "Structure-Activity Relationship Studies of Arylthiazolidine Amides as Selective Cytotoxic Agents for Melanoma," Anticancer Res. 27:883-888 (2007); Lu et al., "Synthesis and Biological Evaluation of 2-Arylthiazolidine-4-Caboxylic Acid Amides for Melanoma and Prostate Cancer," Abstracts of Papers, 234th ACS National Meeting, Boston, MA, United States, August 19-23, 2007, MEDI-304; Gududuru et al., "SAR Studies of 2-Arylthiazolidine-4-Carboxylic Acid Amides: A Novel Class of Cytotoxic Agents for Prostate Cancer," Bioorg. Med. Chem. Lett. 15:4010-4013 (2005); Gududuru et al., "Discovery of 2-Arylthiazolidine-4-Carboxylic Acid Amides as a New Class of Cytotoxic Agents for Prostate Cancer," J. Med. Chem. 48:2584-2588 (2005)）。これらの２−アリール−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドは、脂質鎖を持つリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）構造から設計されている。この設計の選択は、前立腺癌の転移と生存に含まれるＧＰＣＲ（グアニン結合タンパク共役受容体）シグナル伝達の阻害を対象としている（Raj et al., "Guanosine Phosphate Binding Protein Coupled Receptors in Prostate Cancer: A Review," J. Urol. 167:1458-1463 (2002); Kue et al., "Essential Role for G Proteins in Prostate Cancer Cell Growth and Signaling," J. Urol. 164:2162-7 (2000); Guo et al., "Expression and Function of Lysophosphatidic Acid LPA1 Receptor in Prostate Cancer Cells," Endocrinology 147:4883-4892 (2006); Qi et al., "Lysophosphatidic Acid Stimulates Phospholipase D Activity and Cell Proliferation in PC-3 Human Prostate Cancer Cells," J. Cell. Physiol. 174:261-272 (1998)）。
【０００６】
最も強力な２−アリール−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドは、前立腺癌細胞を０．７〜１．０μＭの範囲の平均ＩＣ５０で阻害することができ、黒色腫細胞に対する平均ＩＣ５０は１．８〜２．６μＭであった（Li et al., "Synthesis and Antiproliferative Activity of Thiazolidine Analogs for Melanoma," Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:4113-7 (2007)）。好適な化合物の１つである、（２ＲＳ，４Ｒ）−２−フェニル−チアゾリジン−４−カルボン酸ヘキサデシルアミドは、米国国立癌研究所６０ヒト腫瘍細胞株抗癌薬スクリーニング（United States National Cancer Institute 60 human tumor cell line anticancer drug screen (NCI-60)）に送付された。ＮＣＩ−６０検定の結果から、この化合物は、９種類の癌細胞の全てを、０．１２４μＭ（白血病、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ）〜３．８１μＭ（非小細胞肺癌、ＮＣＩ−Ｈ５２２）の範囲のＩＣ５０値で阻害することが示された。これらの化合物のＩＣ５０に関しての抗癌活性のさらなる改善が望まれている。
【０００７】
本発明は従来技術のこれら、およびその他の欠点を克服することを対象とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）に従う化合物に関する。
【０００９】
【化１】
0005507552.tif 000002
【００１０】
式中
ＱはＳ、Ｎ、またはＯであり；
Ｘは任意に、かつＯ＝、Ｓ＝、＝Ｎ−ＮＨ２、＝Ｎ−ＯＨ、または−ＯＨであることができ；
Ｙは任意に−Ｎ（Ｈ）−、Ｏ、またはＣ１〜Ｃ２０の炭化水素であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、置換されたもしくは未置換の単環式、縮環式、多環式のアリールまたはヘテロ環系であり、飽和もしくは不飽和のＮ−ヘテロ環、飽和もしくは不飽和のＳ−ヘテロ環、および飽和もしくは不飽和のＯ−ヘテロ環、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和の混合ヘテロ環、および脂肪族直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ３０炭化水素を含む。化合物はその薬学的に許容される塩、水和物、またはプロドラッグとして提供され得る。
【００１１】
本発明の第二の態様は、薬学的に許容される担体および本発明の第一の態様にもとづく化合物を含む薬学的組成物に関する。
【００１２】
本発明の第三の態様は、癌の治療を要する被験体を選ぶこと、およびその癌の治療に効果的な条件の下で、前記被験体に本発明の第一の態様にもとづく化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む癌の治療方法に関する。
【００１３】
本発明の第四の態様は、本発明の化合物を提供すること、および次いで癌性細胞の破壊に効果的な条件の下で、その癌性細胞をその化合物と接触させることを含む癌性細胞の破壊方法に関する。
【００１４】
本発明の第五の態様は、式（Ｉ）にもとづく化合物の調製方法に関する。
【００１５】
一実施形態によれば、前記方法は、式（Ｉ）にもとづくメタノン結合基を有する化合物を生成するのに効果的な条件の下で、中間体
【００１６】
【化２】
0005507552.tif 000003
【００１７】
を、Ｒ２を含むグリニャール試薬、またはＢｒ−Ｒ２のいずれかと反応させるステップを含む。但し、上記式中で、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）において定義されたものであり、ならびにＱ'は、ＱがＮの場合にＱ'が保護基を含むこと、およびＱがＮの場合に任意に前記化合物を脱保護することを除きＱと同一である。メタノン結合基をヒドラジノ結合基、メタノンオキシム結合基、およびメチレン結合基へ変換することも本発明に包含される。
【００１８】
他の好適な実施形態によれば、前記方法は、式（Ｉ）にもとづく−ＣＨ（ＯＨ）−結合基を有する化合物の生成に効果的な条件の下で、中間体
【００１９】
【化３】
0005507552.tif 000004
【００２０】
を、Ｒ２を含むグリニャール試薬と反応させるステップを含む。但し、上記式中で、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）において定義されたものであり、ならびにＱ'は、ＱがＮの場合にＱ'が保護基を含むこと、およびＱがＮの場合に任意に前記化合物を脱保護することを除きＱと同一である。チアゾール、オキサゾール、またはイミダゾール中央環への脱水素化も意図されている。
【００２１】
他の好適な実施形態によれば、前記方法は、式（Ｉ）に従うエステルまたはアミド結合基を有する化合物を生成するのに効果的な条件の下で、中間体
【００２２】
【化４】
0005507552.tif 000005
【００２３】
を、Ｂｒ−Ｒ２と反応させるステップを含む。但し、上記式中で、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）において定義されたものであり、ならびにＱ'は、ＱがＮの場合にＱ'が保護基を含むこと、およびＱがＮの場合に任意に前記化合物を脱保護することを除きＱと同一である。チアゾール、オキサゾール、またはイミダゾール中央環への脱水素化も意図されている。
【００２４】
本発明は、前立腺および黒色腫癌細胞を含むいくつかの異なる癌細胞株に対する、インビトロ（in vitro）での研究において改善された効力および選択性（従来の脂肪酸チアゾリジンカルボキサミドと比較して）を有する化合物の新しいクラスを提供する。このクラスの好適な１つの成員を用いて、付随する実施形態においてこれらの化合物が、チューブリン重合の阻害剤でもあることが実証される。これらの化合物の１つが、マウスにおける黒色腫の生体内移植研究において、顕著な抗癌活性を有することが実証される。これらのデータおよびその作用機序の実証に基づき、本発明の化合物が多数の形態の癌に対して顕著な活性を有すると信じられる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】化合物８ｆの５０％確率水準で示される熱的楕円のＯＲＴＥＰを示す図であり、この図は、Ｘ線結晶学的研究に従い生成された。
【図２】チアゾリンからチアゾール化合物８ｆへの自動的脱水素化を測定したＮＭＲ研究を示す図であり、０日目では、ＮＭＲ検体はＣＤＣｌ３中に約３：２の比率でのチアゾリンおよびチアゾールの混合物を含んでいた。９日目には、チアゾリン化合物はほとんど完全にチアゾール化合物８ｆに変換された。
【図３Ａ】化合物８ｆのＬＮＣａＰ前立腺癌細胞の細胞周期分布への効果を示す図である。図３Ａはさまざまな用量（１０ｎＭ、５０ｎＭ、２００ｎＭおよび５００ｎＭ）の化合物８ｆの、対照と比較した効果を示している。ＩＣ５０値を超える量は、細胞周期における有意の変化を示している。
【図３Ｂ】図３Ｂは、Ｇ２／Ｍ対Ｇ１細胞周期分布での変化をグラフにより図示している。
【図４】化合物８ｆのチューブリン集合に対する効果を示すグラフである。
【図５Ａ】生体外（in vitro）検定での化合物８ｆの、Ａ３７５黒色腫コロニー形成を顕著に阻害する能力を示すグラフである。０．３μＭ以上の濃度では、コロニー形成は完全に阻害される。
【図５Ｂ】生体外（in vitro）検定での化合物８ｎの、Ａ３７５黒色腫コロニー形成を顕著に阻害する能力を示すグラフである。０．３μＭ以上の濃度では、コロニー形成は完全に阻害される。
【図６】化合物８ｎ（１日に６ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与）の、生体内（in vivo）でのＢ１６黒色腫腫瘍成長の阻害能力を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の一態様は式（Ｉ）に従う化合物に関する： 
【００２７】
【化１】
0005507552.tif 000006
【００２８】
式中
ＱはＳ、Ｎ、またはＯであり；
Ｘは任意にＳ＝、Ｏ＝、＝Ｎ−ＮＨ２、＝Ｎ−ＯＨ、または−ＯＨであることができ；
Ｙは任意に−Ｎ（Ｈ）−、Ｏ、またはＣ１〜Ｃ２０の炭化水素であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、置換されたもしくは未置換の単環式、縮環式、多環式のアリールまたはヘテロ環系であり、飽和もしくは不飽和のＮ−ヘテロ環、飽和もしくは不飽和のＳ−ヘテロ環、および飽和もしくは不飽和のＯ−ヘテロ環、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和の混合ヘテロ環、および脂肪族直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ３０炭化水素を含む。
【００２９】
本明細書において用いられる「飽和もしくは不飽和の環状炭化水素」は、限定はされないが、フェニル、ビフェニル、トリフェニル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロジエニル、フルオレン、アダマンタン等を含む任意の環状炭化水素であることができ；「飽和もしくは不飽和のＮ−ヘテロ環」は、限定はされないが、アジリジニル、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびアゾカニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリジニル、シンノリニル、キナロリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル等を含むアザ−およびジアザ−シクロアルキル等の任意の含窒素へテロ環であることができ；「飽和もしくは不飽和のＯ−ヘテロ環」は、限定はされないが、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フラニル、ピリリウム、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル等を含む任意の含酸素へテロ環であることができ；「飽和もしくは不飽和のＳ−ヘテロ環」は、限定はされないが、チラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェン−イル、ジチオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオフェン−イル、チエピニル、チアナフテニル等を含む任意の含イオウヘテロ環であることができ；「飽和もしくは不飽和の混合ヘテロ環」は、限定はされないが、オキサチオラニル、モルホリニル、チオキサニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル等を含む任意の２つ以上のＳ−、Ｎ−、またはＯ−ヘテロ原子を含むヘテロ環であることができる。
【００３０】
上述のように、前記Ｒ１およびＲ２基は、置換または未置換であることができる。したがって、前節で列挙された例示的な基は、非置換であることができる。当業者には、これらの基が、１つ以上の、２つ以上の、３つ以上の、およびさらに５つ以上の置換基（水素以外の）により置換され得ることを理解するであろう。好適なＲ１およびＲ２基は、一般的に以下の構造により表され得る：
【００３１】
【化５】
0005507552.tif 000007
【００３２】
式中、Ｚ１およびＺ２は環内に存在する１つ以上のＳ−、Ｎ−、またはＯ−ヘテロ原子を表し、およびこの環は５または６員環である。一実施形態では、前記Ｒ１およびＲ２基は以下の構造を有し得る：
【００３３】
【化６】
0005507552.tif 000008
【００３４】
これらの環状成員の置換基（例えばＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７）は、独立して、水素（例えば特定の位置において非置換）、ヒドロキシル、脂肪族直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ１０炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ（例えばクロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード）、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、メシルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、尿素、アルキル尿素、アルキルアミド（例えばアセトアミド）、ハロアルキルアミド、アリールアミド、アリール、およびＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、アリールアルキル、およびそれらの組み合わせの群から選ばれる。単一の置換基は、オルト、メタ、パラ位に存在し得る。２つ以上の置換基が存在する場合、それらの１つは好適には、しかし必ずしもではなく、パラ位に存在する。
【００３５】
本明細書において用いられる「脂肪族直鎖状または分枝状炭化水素」とは、１個の炭素から所定の上限までの炭素を含むアルキレン基と２個の炭素から該上限までの炭素を含むアルケニル基およびアルキニル基との両方を指すもので、炭素が単鎖または分岐鎖に存在するかどうかにかかわらない。特に指示されない限り、前記炭化水素は最大約３０の炭素、または最大約２０の炭化水素、または最大約１０の炭化水素を含み得る。アルケニルおよびアルキニル基は単不飽和または多不飽和であり得る。
【００３６】
本明細書において用いられる用語「アルキル」は、特に指示されない限り最大約３０個の炭素を含む任意の直鎖状または分枝状アルキル基であり得る。このアルキル基は単なる置換基であるか、またはより大きなアルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アルキル尿素等の置換基の一部であることができる。好適なアルキル基は、メチル、エチル、およびプロピル、さらにはハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、ハロエチル、ジハロエチル、トリハロエチル、ハロプロピル、ジハロプロピル、トリハロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アリールメチル、アリールエチル、アリールプロピル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミド、アセトアミド、プロピルアミド、ハロメチルアミド、ハロエチルアミド、ハロプロピルアミド、メチル尿素、エチル尿素、プロピル尿素等である。
【００３７】
本明細書において用いられる用語「アリール」とは、Ｒ１またはＲ２環状メンバー（複数可）に直接結合する任意の芳香族環置換基を指す。このアリール基は、単なる置換基であるか、またはこのアリール基はアリールアルキル、アリールアミノ、アリールアミド等のより大きな置換基の一部であり得る。アリール基の例としては、フェニル、トリル、キシリル、フラニル、ナフチルピリジニル、ピリミジニルピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオフェン−イル、ピロリル、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルアミノ、フェニルアミド等が挙げられるが、これらには制限されない。
【００３８】
好適なＲ１およびＲ２基としては、置換（上記に定義されたＲ３〜Ｒ７により）、および非置換の、フラニル、インドリル、ピリジニル、フェニル、ビフェニル、トリフェニル、ジフェニルメタン、アダマンタン−イル、フルオレン−イル、および上記で定義された他のヘテロ環状類似体（例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニルピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリジニル、シンノリニル、キナロリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フラニル、ピリリウム、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、チラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェン−イル、ジチオラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオフェン−イル、チエピニル、チアナフテニル、オキサチオラニル、モルホリニル、チオキサニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアジオリル）が挙げられる。
【００３９】
最も好適なＲ２基は、３，４，５−トリメトキシフェニルであり、ならびに最も好適なＲ１基としては、置換および非置換のフェニルと，置換および非置換のチオフェン−イルと、置換および非置換のインドリル基とが挙げられる。これらのＲ１基の内で好適な置換基は、メチル、エチル、フルオロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、トリフルオロ、およびアミノである。
【００４０】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は：
【００４１】
【化７】
0005507552.tif 000009
【００４２】
したがって、Ｑの定義に依存して、本発明の化合物はチアゾール、ジヒドロ−チアゾール、チアゾリジン、オキサゾール、ジヒドロ−オキサゾール、オキサゾリジン、イミダゾール、ジヒドロ−イミダゾール、およびイミダゾリジンを含む。
好適な実施形態に従い、前記化合物のクラスは式（ＩＩ）の構造を有する：
【００４３】
【化８】
0005507552.tif 000010
【００４４】
式中、ＸはＯ＝、Ｙは省かれ、ならびにＱおよびＲ１〜Ｒ５は上記の式（Ｉ）において定義されたものである。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物の例としては、制限されることはないが：フェニル（２−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（化合物８ａ）；フェニル（２−フェニルチアゾリジン−４−イル）メタノン；フェニル（２−フェニルオキサゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニルオキサゾール−４−イル）（フェニル）メタノン；フェニル（２−フェニルオキサゾール−４−イル）メタノン；（４−メトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（化合物８ｂ）；（４−メトキシフェニル）（２−フェニルチアゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニルチアゾール−４−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン；（４−メトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾール−４−イル）メタノン；（４−メトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニルオキサゾール−４−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン；（４−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン；（４−メトキシフェニル）（２−フェニルイミダゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン；（３−メトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（化合物８ｃ）；（３−メトキシフェニル）（２−フェニルチアゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニルチアゾール−４−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン；（３−メトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾール−４−イル）メタノン；（３−メトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニルオキサゾール−４−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン；（３−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン；（３−メトキシフェニル）（２−フェニルイミダゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３−メトキシフェニル）メタノン；（２−メトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（化合物８ｄ）；（２−メトキシフェニル）（２−フェニルチアゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニルチアゾール−４−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン；（２−メトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾール−４−イル）メタノン；（２−メトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニルオキサゾール−４−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン；（２−メトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン；（２−メトキシフェニル）（２−フェニルイミダゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（２−メトキシフェニル）メタノン；（３，４−ジメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（化合物８ｅ）；（３，４−ジメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４−ジメトキシフェニル）メタノン；（３，４−ジメトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾール−４−イル）メタノン；（３，４−ジメトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニルオキサゾール−４−イル）（３，４−ジメトキシフェニル）メタノン；（３，４−ジメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン；（３，４−ジメトキシフェニル）（２−フェニルイミダゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４−ジメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（化合物８ｆ）；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾリジン−４−イル）メタノン；化合物８ｆから容易に変換可能である、（４，５−ジヒドロ−２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニルオキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾール−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルイミダゾリジン−４−イル）メタノン；（３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（化合物８ｇ）；（３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン；（３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾール−４−イル）メタノン；（３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニルオキサゾール−４−イル）（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン；（３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン；（３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニルイミダゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン；（２−フルオロフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（化合物８ｈ）；（２−フルオロフェニル）（２−フェニルチアゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニルチアゾール−４−イル）（２−フルオロフェニル）メタノン；（２−フルオロフェニル）（２−フェニルオキサゾール−４−イル）メタノン；（２−フルオロフェニル）（２−フェニルオキサゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニルオキサゾール−４−イル）（２−フルオロフェニル）メタノン；（２−フルオロフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノン；（２−フルオロフェニル）（２−フェニルイミダゾリジン−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（２−フルオロフェニル）メタノン；（２−フェニルチアゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン（化合物８ｉ）；（４，５−ジヒドロ−２−フェニルチアゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；（２−フェニルチアゾリジン−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；（２−フェニルオキサゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニルオキサゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；（２−フェニルオキサゾリジン−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；（２−フェニルイミダゾリジン−４−イル）（ピリジン−２−イル）メタノン；（２−ｐ−トリルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｋ）；（４，５−ジヒドロ−２−ｐ−トリルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−ｐ−トリルチアゾリジン−４−イル）メタノン；（２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−ｐ−トリルオキサゾリジン−４−イル）メタノン；（２−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−ｐ−トリルイミダゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（２−フルオロフェニル）−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｌ）；（４，５−ジヒドロ−２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（２−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（２−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（２−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（２−フルオロフェニル）オキサゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（２−フルオロフェニル）イミダゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（３−フルオロフェニル）−チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｍ）；（４，５−ジヒドロ−２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（３−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（３−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（３−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（３−フルオロフェニル）イミダゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｎ）；（４，５−ジヒドロ−２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（４−フルオロフェニル）チアゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（４−フルオロフェニ
ル）イミダゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｏ）；（４，５−ジヒドロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（３，４−ジメトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（３，４−ジメトキシフェニル）オキサゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−ニトロフェニル）−チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｐ）；（４，５−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（４−ニトロフェニル）チアゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−ニトロフェニル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（４−ニトロフェニル）オキサゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（４−ニトロフェニル）イミダゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−シアノフェニル）−チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｑ）；（４，５−ジヒドロ−２−（４−シアノフェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（４−シアノフェニル）チアゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−シアノフェニル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（４−シアノフェニル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（４−シアノフェニル）オキサゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（４−シアノフェニル）イミダゾリジン−４−イル）メタノン；４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−チアゾール−２−イル）−安息香酸（化合物８ｒ）；４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−（１，３−ジヒドロ）チアゾール−２−イル）−安息香酸；４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−チアゾリジン−２−イル）−安息香酸；４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−オキサゾール−２−イル）−安息香酸；４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−（１，３−ジヒドロ）オキサゾール−２−イル）−安息香酸；４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−オキサゾリジン−２−イル）−安息香酸；４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−安息香酸；４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−（１，３−ジヒドロ）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−安息香酸；４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−イミダゾリジン−２−イル）−安息香酸；メチル−４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−チアゾール−２−イル）−ベンゾエート（化合物８ｓ）；メチル−４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−（１，３−ジヒドロ）チアゾール−２−イル）−ベンゾエート；メチル−４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−チアゾリジン−２−イル）−ベンゾエート；メチル−４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−オキサゾール−２−イル）−ベンゾエート；メチル−４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−（１，３−ジヒドロ）オキサゾール−２−イル）−ベンゾエート；メチル−４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−オキサゾリジン−２−イル）−ベンゾエート；メチル−４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾエート；メチル−４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−（１，３−ジヒドロ）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾエート；メチル−４−（４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−イミダゾリジン−２−イル）−ベンゾエート；（２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）−チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｔ）；（４，５−ジヒドロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（４−シアノフェニル）チアゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）オキサゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）イミダゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−ブロモフェニル）−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｕ）；（４，５−ジヒドロ−２−（４−ブロモフェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（４−ブロモフェニル）チアゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−ブロモフェニル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（４−ブロモフェニル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（４−ブロモフェニル）オキサゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（４−ブロモフェニル）イミダゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−エチルフェニル）−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）メタノン（化合物８ｖ）；（４，５−ジヒドロ−２−（４−エチルフェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（４−エチルフェニル）チアゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−エチルフェニル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（４−エチルフェニル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（４−エチルフェニル）オキサゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（４−エチルフェニル）イミダゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−アミノフェニル）−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）メタノン（化合物８ｗ）；（２−（４−アミノフェニル）チアゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（４−アミノフェニル）−オキサゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）メタノン；（２−（４−アミノフェニル）オキサゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）メタノン；（２−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（４−アミノフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（４−アセトアミドフェニル）チアゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（４−アセトアミドフェニル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（４−アセトアミドフェニル）−チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾリジン−４−イル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（４−ｆｌｕｏｒｎｏフェニル）チアゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）（２−（２−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（２−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（２−メトキシフェニル）チアゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｘ）；（４，５−ジヒドロ−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（ピリジン−４−イル）チアゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（ピリジン−４−イル）−オキサゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（ピリジン−４−イル）オキサゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（ピリジン−４−イル）イミダゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（ピリミジン−２−イル）−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｙ）；（４，５−ジヒドロ−２−（ピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（ピリミジン−４−イル）チアゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（ピリミジン−４−イル）−オキサゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（ピリミジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（ピリミジン−４−イル）オキサゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（ピリミジン−４−イル）イミダゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（チオフェン−２−イル）−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｚ）；（４，５−ジヒドロ−２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（チオフェン−２−イル）チアゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（チオフェン−２−イル）−オキサゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（チオフェン−２−イル）オキサゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−（チオフェン−２−イル）イミダゾリジン−４−イル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物３１）；（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）オキサゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物３２）；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）オキサゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−１−イル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）オキサゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−１−イル）イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）イミダゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）チアゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）オキサゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）イミダゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）オキサゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−４−イル）イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）イミダゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−６−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−６−イル）チアゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−６−イル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−６−イル）オキサゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−７−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−７−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−７−イル）チアゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−７−イル）オキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−７−イル）オキサゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−７−イル）イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（４，５−ジヒドロ−２−（１Ｈ−インドール−７−イル）イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；および（２−（
１Ｈ−インドール−７−イル）イミダゾリジン−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンが挙げられる。
【００４６】
好適には前記Ｒ１基は、置換されたもしくは未置換のフェニル、置換されたもしくは未置換のチオフェン−イル、または置換されたもしくは未置換のインドリルであり；および前記Ｒ２基は３，４，５−トリメトキシフェニルである。したがって、上記に列挙された化合物、（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）メタノン（化合物８ｆ）；（２−ｐ−トリルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｋ）；（２−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｎ）；（２−（４−ニトロフェニル）−チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｐ）；（２−（４−シアノフェニル）−チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｑ）；（２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）−チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｔ）；（２−（４−ブロモフェニル）−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｕ）；（２−（４−エチルフェニル）−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）メタノン（化合物８ｖ）；（２−（４−アミノフェニル）−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）メタノン（化合物８ｗ）；（２−（チオフェン−２−イル）−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物８ｚ）；（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物３１）；（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン（化合物３２）；（２−（１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；（２−（１Ｈ−インドール−６−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン；および（２−（１Ｈ−インドール−７−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンが好適である。
【００４７】
他の実施形態に従い、前記化合物のクラスは式（ＩＩＩ）に従う構造を有する：
【００４８】
【化９】
0005507552.tif 000011
【００４９】
式中、ＸはＯ＝であり、ＹはＯであり、ならびにＱおよびＲ１〜Ｒ５は上記式（Ｉ）に対して定義されたものである。
【００５０】
式（ＩＩＩ）の化合物の例としては、それらに制限されることなく：３，４，５−トリメトキシフェニル４，５−ジヒドロ−２−フェニルチアゾール−４−カルボキシレート；３，４，５−トリメトキシフェニル２−フェニルチアゾール−４−カルボキシレート；３，４，５−トリメトキシフェニル２−フェニルチアゾリジン−４−カルボキシレート；３，４，５−トリメトキシフェニル２−フェニルオキサゾリジン−４−カルボキシレート；３，４，５−トリメトキシフェニル４，５−ジヒドロ−２−フェニルオキサゾール−４−カルボキシレート；３，４，５−トリメトキシフェニル２−フェニルオキサゾール−４−カルボキシレート；３，４，５−トリメトキシフェニル２−フェニルイミダゾリジン−４−カルボキシレート；３，４，５−トリメトキシフェニル４，５−ジヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；および３，４，５−トリメトキシフェニル２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートが挙げられる。
【００５１】
別の実施形態に従い前記化合物のクラスは式（ＩＶ）に従う構造を有する：
【００５２】
【化１０】
0005507552.tif 000012
【００５３】
式中、ＸはＯ＝であり、Ｙは−ＮＨ−であり、ならびにＱおよびＲ１〜Ｒ５は式（Ｉ）において定義されたものである。
【００５４】
式（ＩＶ）の化合物の例としては、それらに制限されることなく：Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フェニルオキサゾリジン−４−カルボキサミド；４，５−ジヒドロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フェニルオキサゾール−４−カルボキサミド；Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フェニルオキサゾール−４−カルボキシアミド；Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；４，５−ジヒドロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フェニルイミダゾリジン−４−カルボキサミド；４，５−ジヒドロ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド；Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド；およびＮ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボキサミドが挙げられる。
【００５５】
別の実施形態に従い、前記化合物のクラスは式（Ｖ）の構造を有する：
【００５６】
【化１１】
0005507552.tif 000013
【００５７】
式中、ＸおよびＹは省かれ、ならびにＱおよびＲ１〜Ｒ５は上記の式（Ｉ）で定義されたものである。
【００５８】
式（Ｖ）の化合物の例としては、それらに制限されることはないが：４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−２−フェニルチアゾリジン；４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−４，５−ジヒドロ−２−フェニルチアゾール；４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−２−フェニルチアゾール；４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−２−フェニルオキサゾール；４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−４，５−ジヒドロ−２−フェニルオキサゾール；４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−２−フェニルオキサゾリジン；４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−２−フェニルイミダゾリジン；４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−４，５−ジヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；および４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾールが挙げられる。
【００５９】
別の実施形態に従い、前記化合物のクラスは式（ＶＩ）の構造を有する：
【００６０】
【化１２】
0005507552.tif 000014
【００６１】
式中、ＸはＳ＝であり、Ｙは省かれ、ならびにＱおよびＲ１〜Ｒ５  は上記の式（Ｉ）で定義されたものである。
【００６２】
式（ＶＩ）の化合物の例としては、それらに制限されることなく：フェニル（２−フェニルチアゾリジン−４−イル）メタンチオン；フェニル（２−フェニルオキサゾリジン−４−イル）メタンチオン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニルオキサゾール−４−イル）（フェニル）メタンチオン；フェニル（２−フェニルオキサゾール−４−イル）メタンチオン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）メタンチオン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾリジン−４−イル）メタンチオン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾリジン−４−イル）メタンチオン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニルオキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタンチオン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾール−４−イル）メタンチオン；（４，５−ジヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタンチオン；（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタンチオン；および（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルイミダゾリジン−４−イル）メタンチオンが挙げられる。
【００６３】
他の好適な実施形態によれば、前記化合物のクラスは式（ＶＩＩ）に従う構造を有する：
【００６４】
【化１３】
0005507552.tif 000015
【００６５】
式中、Ｘは＝Ｎ−ＮＨ２であり、Ｙは省かれ、ならびにＱおよびＲ１〜Ｒ５は上記の式（Ｉ）で定義されたものである。
【００６６】
式（ＶＩＩ）の化合物の例としては、それらに制限されることなく：（Ｚ）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジン（化合物３３）；（Ｅ）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジン（化合物３４）；（２４Ｚ）−１−（（４，５−ジヒドロ−２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチレン）ヒドラジン；（２４Ｅ）−１−（（４，５−ジヒドロ−２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチレン）ヒドラジン；（Ｚ）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾリジン−４−イル）メチレン）ヒドラジン；（Ｅ）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾリジン−４−イル）メチレン）ヒドラジン；（Ｚ）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジン；（Ｅ）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジン；（２４Ｚ）−１−（（４，５−ジヒドロ−２−フェニルオキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチレン）ヒドラジン；（２４Ｅ）−１−（（４，５−ジヒドロ−２−フェニルオキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチレン）ヒドラジン；（Ｚ）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾリジン−４−イル）メチレン）ヒドラジン；（Ｅ）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾリジン−４−イル）メチレン）ヒドラジン；（Ｚ）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジン；（Ｅ）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチレン）ヒドラジン；（２４Ｚ）−１−（（４，５−ジヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチレン）ヒドラジン；（２４Ｅ）−１−（（４，５−ジヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチレン）ヒドラジン；（Ｚ）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルイミダゾリジン−４−イル）メチレン）ヒドラジン；および（Ｅ）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルイミダゾリジン−４−イル）メチレン）ヒドラジンが挙げられる。
【００６７】
他の好適な実施形態によれば、前記化合物のクラスは式（ＶＩＩＩ）に従う構造を有する：
【００６８】
【化１４】
0005507552.tif 000016
【００６９】
式中、Ｘは＝Ｎ−ＯＨであり、Ｙは省かれ、ならびにＱおよびＲ１〜Ｒ５は上記の式（Ｉ）で定義されたものである。
【００７０】
式（ＶＩＩＩ）に従う化合物の例としては、それらに制限されることなく：（Ｚ）−（２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンオキシム（化合物３５）；（Ｅ）−（２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンオキシム（化合物３６）；（２４Ｚ）−１−（４，５−ジヒドロ−２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンオキシム；（２４Ｅ）−１−（４，５−ジヒドロ−２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンオキシム；（Ｚ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾリジン−４−イル）メタノンオキシム；（Ｅ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾリジン−４−イル）メタノンオキシム；（Ｚ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾール−４−イル）メタノンオキシム；（Ｅ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾール−４−イル）メタノンオキシム；（２４Ｚ）−１−（４，５−ジヒドロ−２−フェニルオキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンオキシム；（２４Ｅ）−１−（４，５−ジヒドロ−２−フェニルオキサゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンオキシム；（Ｚ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾリジン−４−イル）メタノンオキシム；（Ｅ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルオキサゾリジン−４−イル）メタノンオキシム；（Ｚ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノンオキシム；（Ｅ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノンオキシム；（２４Ｚ）−１−（４，５−ジヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンオキシム；（２４Ｅ）−１−（４，５−ジヒドロ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンオキシム；（Ｚ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルイミダゾリジン−４−イル）メタノンオキシム；および（Ｅ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）（２−フェニルイミダゾリジン−４−イル）メタノンオキシムが挙げられる。
【００７１】
特定の化合物、特に酸性または塩基性の基を有するものは、さらに好適には薬学的に許容される塩の形態であることができる。用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的有効性、および遊離塩基または遊離酸の性質を保ちつつ、生物学的もしくはその他において所望されないものではないものを指す。これらの塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機酸から形成され得る。他の塩は当業者に周知であり、および本発明にもとづく使用のために容易に適合され得る。
【００７２】
本発明の化合物はプロドラッグとしても投与し得る。したがって、それ自身としては、生体内、または生体上に投与されたときには、ほとんどまたは全く薬理学的活性のない特定の誘導体が、例えば加水分解的な開裂により所望の活性を有する本発明の化合物に変換される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (Higuchi and Stella);およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association) (1987)に見出すことができ、それらのそれぞれが参照により本願に組み込まれる。
【００７３】
プロドラッグは、例えば、本発明の化合物に存在する適切な官能基を当業者にプロモエティー（pro-moiety）として周知の、特定の基により置換することにより得られる。かかるプロドラッグの例としては、制限することなく、アルコール能基の水素（−ＯＨ）をＣ１〜Ｃ６アルキルにより置換してエーテルを形成すること；および（ｉｉ）２級アミノ基の水素をＣ１〜Ｃ１０アルカノイル基により置換してアミドを形成することが挙げられる。
【００７４】
本発明の化合物は水和物の形態でも存在できる。このことは前記化合物が非共有結合性の分子内力により結合した、化学量論量または非化学量論量の水をさらに含むことを意味する。
【００７５】
本発明の化合物は、実質的に等量の立体異性体を含むラセミ体混合物の形態としても存在できる。他の実施形態では、本発明の化合物は、公知の操作を用いて、対応する立体異性体を実質的に含まない立体異性体（即ち、実質的に純粋である）に調製されるか、さもなければ単離されることができる。実質的に純粋であるということにより、立体異性体が少なくとも約９５％純粋であることを、より好適には少なくとも約９８％純粋であることを、最も好適には少なくとも約９９％純粋であることを意図している。
【００７６】
本発明のさらなる態様は式（Ｉ）に従う化合物の調製方法に関する。さらに、本発明は、チアゾリジン、チアゾリン、チアゾール、イミダゾリン、イミダゾール、オキサゾリジン、オキサゾリン、およびオキサゾールのアミド、アルコキシアミド、ケトン、ヒドラジンおよびオキシム誘導体の調製のための合成方法論を開示する。
【００７７】
チアゾリンおよびチアゾール系の化合物を合成するために、Ｌ−またはＤ−システインと置換されたもしくは未置換のベンゾニトリルとを、メタノールおよびｐＨ６．４のリン酸緩衝液中で、室温で数日間反応させることができる（Bergeron et al., "Evaluation of Desferrithiocin and its Synthetic Analogs as Orally Effective Iron Chelators," J. Med. Chem. 34:2072-8 (1991); Bergeron et al., "Desazadesmethyldesferrithiocin Analogues as Orally Effective Iron Chelators," J. Med. Chem. 42:95-108 (1999); Zamri et al., "An Improved Stereocontrolled Synthesis of Pyochelin, Siderophore of Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia cepacia," Tetrahedron 56:249-256 (2000)，それぞれの全体を本明細書中に援用する）。生成するカルボン酸中間体はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔを縮合剤として用いることにより、容易に対応するワインレブ（Weinreb）アミドに変換され得る（Nahm et al., "N-Methoxy-N-methylamides as Effective Acylating Agents," Tetrahedron Lett. 22:3815-18 (1981)，これは引用によりその全体を本明細書中に援用する）。チアゾール中間体はＢｒＣＣｌ３／ＤＢＵによるワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドの脱水素化により得ることができる。このチアゾール中間体を、無水ＴＨＦ中で適切なリチウム試薬またはグリニャール試薬（即ち、対応する"Ｃ"環を有するもの、以下のスキーム３を参照のこと）と反応させ、最終的なチアゾールが得られる（Nahm et al., "N-Methoxy-N-methylamides as Effective Acylating Agents," Tetrahedron Lett. 22:3815-18 (1981)，これは引用によりその全体を本明細書中に援用する）。あるいは、前記チアゾリン・ワインレブ（Weinreb）アミドを、適切なリチウム試薬またはグリニャール試薬と直接反応させることができ、この場合、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液による反応停止後に、チアゾリン化合物および対応するチアゾール化合物の混合物を与える。
【００７８】
チアゾリン／チアゾール混合物を溶媒に溶解し、空気に室温で一定時間（一晩〜数日）さらした場合、チアゾリン環が自然に脱水素化されてチアゾールになった。実施例としては、重水素化されたクロロホルム溶液中で、チアゾリン／チアゾール化合物の混合物はゆっくりと脱水素化され、約９日後にはほとんど純粋なチアゾール化合物に変換される（例えば図２を参照のこと）。
【００７９】
チアゾリジン化合物の生成は、Ｍｉｌｌｅｒらへの米国特許第７，３０７，０９３号、およびＭｉｌｌｅｒらの米国特許出願公開第２００７／０１５５８０７号に記載されており、そのどちらも全体を本明細書中に援用する。
【００８０】
本発明にもとづくオキサゾリン誘導体（カルボン酸、カルボキサミド、メタノン）  は、イミン誘導体（ベンゾニトリルおよび１−フェニル−２−メトキシ−エタンイミン）とエナンチオマー性（Ｌ−またはＤ−）またはラセミ性のシステインまたはセリンエステルとを、トリエチルアミンを塩基として用いて縮合させることにより調製できる（Meyer et al., Tetrahedron: Asymmetry 14:2229-2238 (2003)，その全体を本明細書中に援用する）。
【００８１】
イミダゾリン誘導体は、イミダゾリン環システムを形成するために、Ｌ−酒石酸を置換されたもしくは未置換のアリールアルデヒドとの縮合に用いることにより得られる（Anderson et al., J. Med. Chem. 32(1),119-127 (1989), which is hereby incorporated by reference in its entirety，その全体を本明細書中に援用する）。
【００８２】
チアゾール、オキサゾール、およびイミダゾールの合成は、対応するチアゾリン、オキサゾリン、およびイミダゾリンの脱水素化により実行できる。 本発明にもとづく脱水素化は、最初にこれらのコアの環（チアゾリン、イミダゾリン、およびオキサゾリン）をハロゲン化し、次いで脱離することにより所望のチアゾール、オキサゾールおよびイミダゾール誘導体を生成させることにより達成できる。
【００８３】
チオカルボニル結合基の生成（カルボニルからの）は、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬を用いて遂行できる（Jesberger et al., Synthesis 1929-1958 (2003)，その全体を本明細書中に援用する）。この芳香環と共役したチオケトン構造は、立体障害のないチオケトンと比べて安定である。
【００８４】
カルボニル結合基も、中間体アルデヒドのグリニャール試薬による還元によりアルコールへ還元することができる。代替的に、対応する炭化水素（例えばメチレン基）を還元により生成するために、カルボニル基をクレメンゼン（Clemmensen）還元により完全に除去することができる。カルボニルがアルコールまたはメチレンに還元される場合、強力な水素受容体であるＣ＝Ｏが、強力な水素供与体であるＯ−Ｈまたは炭化水素に反転され、水素結合効果が完全に失われる。
【００８５】
エステルおよびカルボキサミド連結は、反応剤（酸および"Ｃ"環の前駆体）がそれぞれエステル（ＤＣＣ，ＮＭＭ）またはアミド（ＥＤＣｌ，ＨＯＢｔ，Ｅｔ３Ｎ）連結を生成するのに適した条件にさらされることを除き、ケトン連結を生成するために用いられて物と同じ中間体の酸を用いて調製できる。カルボキサミド連結は、Ｍｉｌｌｅｒらへの米国特許第７，３０７，０９３号、およびＭｉｌｌｅｒらの米国特許出願公開第２００７／０１５５８０７号に教示されており、これらの全体を本明細書中に援用する。
【００８６】
本発明の化合物および合成中間体が、当業者に公知の合成プロセスにより調製され得ることを理解されたい。本発明の中間体および化合物の官能基は、適切な保護基により保護される必要があり得る。かかる官能基としては、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシの適切な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えばｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル等が挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノの適切な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢｏｃまたはＢｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。メルカプトの適切な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒはアルキル、アリールまたはアラルキル）、ｐ−メトキシベンジル、トリチル等が挙げられる。カルボン酸の適切な保護基としては、アルキル、アリールまたはアラルキルエステルが挙げられる。
【００８７】
保護基は、当業者に周知であり本明細書中に記載される標準的技法に従い添加または除去することができる。保護基の使用については、Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., Wiley-Interscience (1991)に詳細が記載されており、その全体を本明細書中に援用する。
【００８８】
本発明の他の態様は、本発明の態様にもとづく薬学的に許容される担体および化合物を含む薬学的組成物に関する。前記薬学的組成物は、１つ以上の上記に特定された本発明の化合物を含み得る。典型的には、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体とともに含む。用語「薬学的に許容される担体」とは、 任意の適切な補助剤、 担体、賦形剤、または安定剤を指すもので、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、または乳濁液等の、固体または液体の形態となり得る。
【００８９】
一般に、前記組成物は、約０．０１〜９９パーセント、好適には約２０〜７５パーセントの活性化合物（複数可）を、補助剤、担体および／または賦形剤とともに含む。個々のニーズは変動し得るが、各成分の有効量の最適範囲を決定は、当業者の技量に委ねられる。典型的な用量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。好適な用量は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重を含む。最も好適な用量は、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重を含む。治療のための本発明の化合物の投与計画も、当業者の技量により容易に決定され得る。即ち、投与の頻度および用量の大きさは、好適には、いかなる副作用効果も最小化しつつ、所定の最適化により確立されることができる。
【００９０】
固体の単位用量形態は便利なタイプであり得る。固体の形態は、カプセル等であり、例えば、本発明の化合物と、潤滑剤、およびラクトース、ショ糖、またはコーンスターチ等の不活性な増量剤等の担体とを含む通常のゼラチン型であり得る。他の実施形態では、これらの化合物は、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン等の結合剤、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸等の崩壊剤、およびステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ならびにラクトース、ショ糖、またはコーンスターチ等の通常の錠剤基材と組み合わせて錠剤化される。
【００９１】
前記錠剤、カプセル等は、トラガカント・ガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤；第二リン酸カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；およびショ糖、ラクトース、またはサッカリン等の甘味剤をさらに含み得る。用量単位形態がカプセルの場合、上記の種類の物質に加えて、脂肪酸等の液体担体を含み得る。
【００９２】
コーティングとして、または用量単位の物理的形態を修飾するために、さまざまな他の物質が存在できる。例えば錠剤はセラック、砂糖またはその両方により被覆され得る。シロップは、活性成分に加えて、甘味剤としてショ糖を、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベンを、染料、および香味料としてチェリーまたはオレンジのフレーバー等を含むことができる。
【００９３】
経口治療投与用に、これらの活性化合物を賦形剤と一緒に含有させることができ、錠剤、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ等の形態で用いることができる。かかる組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。もちろん、これらの組成物中の化合物の割合を変えることができるが、便宜上、その単位重量の約２％〜約６０％とする。治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、適切な薬量が得られることができるような量である。本発明にもとづく好適な組成物は、約１ｍｇ〜８００ｍｇの活性化合物が単位経口用量に含まれるように調製される。
【００９４】
本発明の活性化合物を、例えば、不活性希釈剤または吸収可能な可食性担体とともに経口投与することができ、またはこれらを硬質または軟質の殻のカプセルに封入することができ、またはこれらを錠剤に圧縮することができ、またはこれらを直接、食餌療法の食物に取り込ませることができる。
【００９５】
注射による使用に適した薬学的形態としては、無菌水溶液または分散物、および無菌注射液もしくは分散物の即時調整のための無菌粉末が挙げられる。これら全ての場合に、前記形態は無菌であり、および容易な注射性が存在できる範囲の流体であるべきである。これらは製造および保存条件において安定であるべきであり、および細菌および菌類等の微生物による汚染作用から保護されるべきである。前記担体を、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【００９６】
本発明の化合物または薬学的組成物は、これらの物質の生理学的に許容される希釈剤と薬学的補助剤、担体または賦形剤中の溶液または懸濁液による注射用調剤として投与されることもできる。かかる補助剤、担体および／または賦形剤としては、限定されることなく、界面活性剤および他の薬学的および生理学的に許容される組成物を添加するか、または添加しない水および油等の無菌液体が挙げられる。油の具体例としては、石油類、動物油類、例えば、ピーナッツ油、大豆油、または鉱油等の野菜または合成油類が挙げられる。一般的に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、および関連糖類溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等のグリコールは、特に注射用溶液としての好適な液体担体である。
【００９７】
これらの活性化合物は、非経口的に投与されることもできる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合された水中で調製できる。分散物は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの油中混合物中で調製することもできる。油の具体例としては、石油類、動物油類、例えば、ピーナッツ油、大豆油、または鉱油等の野菜または合成油類が挙げられる。一般的に、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、および関連糖類溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等のグリコールは、特に注射用溶液としての好適な液体担体である。保存および使用の通常の条件下では、これらの調剤は微生物の成長を防止するための保存料を含む。
【００９８】
エアロゾルとして使用するために、溶液または懸濁液中の本発明の化合物を、加圧アエロゾル容器に、例えば、プロパン、ブタン、またはイソブタン等の炭化水素の高圧ガスと通常の補助剤とともに充填することできる。本発明の物質を、噴霧器または霧吹きのような加圧されない形態で投与することもできる。
【００９９】
本発明のさらに別の態様は、癌の治療を要する被験体を選ぶこと、およびその癌の治療に効果的な条件の下で、前記被験体に本発明の第一の態様にもとづく化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む、癌の治療方法に関する。
【０１００】
本発明の化合物を投与する場合、該化合物を全身投与するか、または二者択一的に、癌細胞または前癌性細胞が存在する特定の部位に直接投与することができる。したがって、投与は、前記化合物または薬学的組成物を、癌細胞または前癌性細胞へ送達するために効果的である任意の方法により達成され得る。投与方法の例としては、それらには制限されることなく、化合物または組成物を、経口的に、局所的に、経皮的に、非経口的に、皮下的に、静脈内的に、筋内的に、腹腔内的に、経鼻投与的に、腔内的に、膀胱内的に、眼内的に、動脈内的に、病巣内的に、または鼻、喉および気管支等の粘膜へ塗布することにより投与することを挙げることができる。
【０１０１】
本発明の化合物は、さまざまな形態の癌、特に前立腺癌、乳癌、卵巣癌、皮膚癌（例えば黒色腫）、肺癌、結腸癌、白血病、腎臓癌、ＣＮＳ癌 （例えば神経膠腫、グリア芽腫）の治療および予防において有用である。これらの 異なる癌の治療は、本明細書の実施例により支持される。さらに、考えられているそれらのチューブリン阻害剤としての作用様式に基づき、これらの本発明の化合物または組成物の患者への投与により、他の形態の癌も同様に治療可能であるか、または予防可能であると考えられる。好適な本発明の化合物は、好適には正常細胞には破壊的ではなく、癌細胞に対して選択的に破壊的であり、癌細胞の除去を引き起こす。癌細胞は、はるかに低濃度の本発明の化合物により破壊されるために、正常細胞に対する傷害は顕著に最小化される。
【０１０２】
したがって本発明のさらなる態様は、本発明の化合物を提供すること、および次いでこの化合物を、接触された癌性細胞が破壊されるのに効果的な条件の下で癌性細胞と接触させることを含む、癌性細胞を破壊する方法に関わる。さまざまな癌性細胞破壊の,実施形態に従い、破壊されるべき細胞は、生体内または生体外（即ち、培養液中）のいずれかに位置することができる。
【０１０３】
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物を提供すること、および次いでその化合物の有効量を癌性病態の治療または予防に有効な様式で患者に投与することを含む、癌性病態の治療または予防方法に関する。
【０１０４】
一実施形態によれば、前記治療される患者は、前癌性病態の存在により特徴付けられ、および前記化合物の投与は、前癌性病態が癌性病態に進展することを予防するために有効である。このことは前癌性細胞を、それがさらなる癌性状態へ進展することに先立ってか、またはそれと同時に破壊することにより生じ得る。
【０１０５】
別の実施形態によれば、前記治療される患者は、癌性病態の存在により特徴付けられ、および前記化合物の投与は、その癌性病態の軽減またはその癌性病態の成長を阻害するために有効である。即ち、その成長を完全に停止することであるか、またはその成長速度を低減することである。このことは好適には患者の体内での位置に関わらず、癌細胞の破壊により生じる。即ち患者の体内で、癌細胞が一次腫瘍発現部位として存在するか、癌細胞が転移して二次腫瘍部位を形成するかのどちらかである。
【０１０６】
本明細書において用いられる「被験体」または「患者」は、制限することなく、ヒトならびに他の霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ラット、マウスおよび他のげっ歯類を含む任意の哺乳類の患者を指す。
【０１０７】
本発明の化合物または薬学的組成物が、癌性病態を治療または予防するために投与される場合、前記薬学的組成物は、他の治療用薬剤または治療計画をふくむものであってもよく、または併用してもよく、該他の治療用薬剤または治療計画は、現在公知のもの、もしくは種々のタイプの癌を治療するために今後開発されるものである。他の治療用薬剤または治療用投薬の例としては、制限されることなく、照射療法、免疫療法、化学療法、外科的介入、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【実施例】
【０１０８】
以下の実施例は説明の目的のためにのみ提示され、またいかなる方法によっても本発明の範囲を制限することを意図されていない。
【０１０９】
全ての試薬は、シグマ社（Sigma-Aldrich Chemical Co., Fisher Scientific (Pittsburgh, PA)）、ＡＫサイエンティフック社（AK Scientific (Mountain View, CA),）、オークウード・プロダクツ社（Oakwood Products (West Columbia, SC)）等から購入し、さらに精製することなく使用した。湿度に敏感な反応はアルゴン雰囲気下でおこなった。所定の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、アルミニウム背面を有するUniplate（Analtech, Newark, DE）上でおこなった。融点はFisher-Johns融点測定装置を用いて測定した（美保性）。ＮＭＲスペクトルはBruker ARX300分光計（Billerica, MA)）またはVarian Inova-500分光計により得られた。化学シフトは、ＣＤＣｌ３中のＴＭＳに対する百万分率（parts per million (ppm)）として表示されている。質量スペクトルデータは、Bruker ESQUIRE電気スプレー／イオン・トラップ装置（electrospray/ion trap instrument）を用いて正および陰イオンモードにより収集した。元素分析は、アトランティック・マイクロラボ社（Atlantic Microlab Inc., (Norcross, GA)）によっておこなわれた。
【０１１０】
実施例１  チアゾール、チアゾリンおよびチアゾリジンカルボキサミドの合成
【０１１１】
チアゾールおよびチアゾリジンカルボキサミドの合成の概要は、Ｍｉｌｌｅｒらへの米国特許第７，３０７，０９３号およびＭｉｌｌｅｒらの米国特許出願公開第２００７／０１５５８０７号に開示されており、そのどちらの全体も本明細書中に援用する。本発明の種々のチアゾール、ジヒドロチアゾール、およびチアゾリジンカルボキサミドの合成を以下のスキーム１に図示されている。
【０１１２】
【化１５】
0005507552.tif 000017
【０１１３】
試薬および条件：（ａ）Ｃ２Ｈ５ＯＨ，Ｈ２Ｏ，室温；（ｂ）Ｂｏｃ２Ｏ，１ＮＮａＯＨ，１，４−ジオキサン，Ｈ２Ｏ；（ｃ）ＥＤＣＩ，ＨＯＢｔ，ＴＥＡ，３，４，５−トリメトキシアニリン；（ｄ）ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２
【０１１４】
（２ＲＳ，４Ｒ）−２−アリール−チアゾリジン−４−カルボン酸 １合成の一般的操作：Ｌ−システイン（３．１６ｇ，２６．１１ｍｍｏｌ）および適切なアルデヒド（２６．１５ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（３００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）溶液中で室温で６〜１５時間撹拌し、沈殿した固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することで、（２ＲＳ，４Ｒ）−２−アリール−チアゾリジン−４−カルボン酸１を７０〜９９％の収率で得た。０°Ｃで、１（５．９５ｍｍｏｌ）を１Ｎ−ＮａＯＨ（６ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．８０ｇ，１２．８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮しおよび酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。１ＮＨＣｌまたは５％ＫＨＳＯ４を添加することにより水層のｐＨを４に調整し、次いで酢酸エチルにより抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空下に濃縮して対応するＢＯＣ保護酸を白色泡状固体として得て、精製することなく次ステップで用いた。
【０１１５】
（２ＲＳ，４Ｒ）−２−アリール−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド２ａ，２ｂ調製の一般的操作：適切なＢＯＣ保護カルボン酸（０．３〜０．５ｇ）、ＥＤＣＩ（１．２当量）およびＨＯＢＴ（１．０５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の混合物を室温で１０分間撹拌した。この溶液に３，４，５−トリメトキシアニリン（１．０５当量）およびＥｔ３Ｎ（１．２当量）を加え、および室温で６〜８時間撹拌した。反応混合物ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で順次洗浄し、およびＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を油状物質として得て、これを室温で２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中でＴＦＡ（０．６〜１ｍＬ）と１〜８時間撹拌してＢＯＣ基を開裂させた。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して粗生成物を固体として得て、化合物２ａおよび２ｂをカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率は２ステップの収率として表されている。
【０１１６】
（２ＲＳ，４Ｒ）−２−フェニル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド（化合物２ａ）：収率：６９．５％．融点１５８〜１５９℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１４（ｓ，０．８Ｈ），８．６１（ｓ，０．２Ｈ），７．５８〜７．３２（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｓ，１．６Ｈ），６．７１（ｓ，０．４Ｈ），５．７１（ｄｄ，０．２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．４２（ｄｄ，０．８Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．５３（ｄｔ，０．８Ｈ），４．１９（ｍ，０．２Ｈ），３．８７，３．８０（ｓ，ｓ，６Ｈ），３．８２，３．７８（ｓ，ｓ，３Ｈ），３．８０〜３．７８（ｍ，０．４Ｈ），３．６２〜３．４２（ｍ，１．６Ｈ），２．９６（ｔ，０．２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．７４（ｄｄ，０．８Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ    ３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，３９７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１１７】
（２ＲＳ，４Ｒ）−Ｎ，２−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾリジン−４−カルボキサミド（化合物２ｂ）：収率：３４．５％．融点１４７〜１４９℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１０（ｓ，０．７Ｈ），８．５９（ｓ，０．３Ｈ），６．９０（ｓ，１．４Ｈ），６．８０（ｓ，０．６Ｈ），６．７４（ｓ，１．４Ｈ），６．７１（ｓ，０．６Ｈ），５．６６（ｂｒ，０．３Ｈ），５．３５（ｄ，ｂｒ，０．７Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５２（ｂｒ，０．７Ｈ），４．２１（ｂｒ，０．３Ｈ），３．９０，３．８７，３．８６，３．８４，３．８２，３．８１，３．７９，３．７８（ａｌｌｓ，１８Ｈ），３．６６〜３．６１，３．５４〜３．３８（ｍ，１．６Ｈ），２．９８，２．７２（ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ    ４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，４８７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１１８】
活性を増大するため、およびより選択的な試薬を開発するために、続く実施例において議論されるように、この合成は延長され、４−位でカルボニルに結合した置換基の性質を試験するために、生物学的研究が遂行された。これらの追加的化合物の合成は以下のスキーム２に示されている。
【０１１９】
【化１６】
0005507552.tif 000018
【０１２０】
試薬および条件：（ａ）ＭｅＯＨ／ｐＨ＝６．４リン酸緩衝液，室温；（ｂ）ＥＤＣＩ，ＨＯＢｔ，ＴＥＡ，３，４，５−トリメトキシアニリン；（ｃ）ＣＢｒＣｌ３，ＤＢＵ．
【０１２１】
２−フェニル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド４ａ−４ｂ，５の合成：１：１のＭｅＯＨ／ｐＨ６．４リン酸緩衝液溶液１００ｍＬ中で、置換ベンゾニトリル（４０ｍｍｏｌ）をＬ−またはＤ−システイン（４５ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を４０℃で３日間撹拌した（Bergeron et al., "Evaluation of Desferrithiocin and its Synthetic Analogs as Orally Effective Iron Chelators," J. Med. Chem. 34:2072-8 (1991)，その全体を本明細書中に援用する）。沈殿をろ過により除去し、ＭｅＯＨを回転式エバポレーターを用いて除去した。残渣溶液に０℃で１ＭＨＣｌを加えｐＨを４に調整した。生成した沈殿をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し濃縮した（スキーム２）。化合物２ａ，２ｂについて記載したものと同じ操作を用いて、カルボン酸３ａ，３ｂを３，４，５−トリメトキシアニリンと反応させ、それにより化合物４ａ、４ｂを生成させた。ジヒドロチアゾール４ａ、４ｂのチアゾリジン５への変換をＢｒＣＣｌ３／ＤＢＵによる酸化により実施した（Williams et al., "Studies of Mild Dehydrogenations in Heterocyclic Systems," Tetrahedron Lett. 38:331-334 (1997)，その全体を本明細書中に援用する）。
【０１２２】
（４Ｒ）−２−フェニル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸（化合物３ａ）：収率：５８．３％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３１（ｂｒ，１Ｈ），７．８８〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５５〜７．４１（ｍ，３Ｈ），５．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．７Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ    １６２．０［Ｍ−ＣＯＯＨ］−．
【０１２３】
（４Ｓ）−２−フェニル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸（化合物３ｂ）：収率：５３．９％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５５〜７．４１（ｍ，３Ｈ），５．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．７５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２．７Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ   １６２．０［Ｍ−ＣＯＯＨ］−．
【０１２４】
（４Ｒ）−２−フェニル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（化合物４ａ）：収率：９８．７％．融点１２１〜１２２℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０２〜７．９４，７．６２−７．４８（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．９２〜３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ   ３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．元素分析（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１２５】
（４Ｒ）−２−フェニル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（化合物４ｂ）：収率：７０．７％．融点１２２〜１２３℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９３〜７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５５〜７．４５（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ   ３９５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，３７０．９［Ｍ−１］−．元素分析（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１２６】
２−フェニル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５）：収率：８９．７％．融点１５７〜１５８℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０４〜８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ   ３９３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１２７】
実施例２  チアゾールおよびチアゾリジンメタノン誘導体の合成
【０１２８】
２−（置換フェニル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸メトキシメチルアミド中間体： 以下のスキーム３に示されるように、２−（置換フェニル）−および非置換２−フェニル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボン酸３を、適切なニトリル（例えばベンゾニトリル、ピリジニル−ニトリル、ピリミジニル−ニトリル，チオフェン−イル−ニトリル）およびＬ−システインから上述のように合成した。次に、得られたカルボン酸を用いて、メトキシメチルアミド中間体を合成した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の適切なカルボン酸３（５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（５ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を１０分間撹拌した。この溶液に、ＮＭＭ（５ｍｍｏｌ）およびＨＮＣＨ３ＯＣＨ３（５ｍｍｏｌ）を加え、室温で６〜８時間撹拌を続けた。反応混合物ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、さらに、水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して２の粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２９】
【化１７】
0005507552.tif 000019
【０１３０】
試薬および条件：（ａ）ＭｅＯＨ／ｐＨ＝６．４リン酸緩衝液，室温；（ｂ）ＥＤＣＩ，ＨＯＢｔ，ＮＭＭ，ＨＮＣＨ３ＯＣＨ３；（ｃ）ＣＢｒＣｌ３，ＤＢＵ；（ｄ）ＡｒＢｒ／ＢｕＬｉまたはＡｒＭｇＢｒ，ＴＨＦ；（ｅ）ＨＣｌ／ＨＯＡｃ；（ｆ）ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＯＣｌ；（ｇ）Ｆｅ／ＨＯＡｃ；（ｈ）ＢＢｒ３，ＣＨ２Ｃｌ２．
【０１３１】
（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（化合物６ａ）．収率：９２．０％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５〜７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４８〜７．３６（ｍ，３Ｈ），５．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８〜３．８０（ｂｒ，１Ｈ），３．５５〜３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，９．０Ｈｚ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋，２７３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１３２】
（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ｐ−トリル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（化合物６ｂ）．収率：５５．８％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，２８７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１３３】
（Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（化合物６ｃ）．収率：３９．６％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｔ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｂｒ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，９．６Ｈｚ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１３４】
（Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（化合物６ｄ）．収率：８４．３％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０〜７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６．０Ｈｚ），７．１６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ），５．６７（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８６〜３．８３（ｂｒ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，９．３Ｈｚ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１３５】
（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（化合物６ｅ）．収率：６６．０％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９０（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），５．６３（ｔ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｂｒ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３６】
（Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（化合物６ｆ）．収率：３６．７％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．１９〜７．０９（ｄ，１Ｈ），５．４１（ｔ，１Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｂｒ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１３７】
（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（化合物６ｇ）．収率：５３．７％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．７３（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，９．３Ｈｚ），３．３１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１３８】
（Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（化合物６ｈ）．収率：２６．７％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，９．３Ｈｚ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１３９】
（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（化合物６ｉ）．収率：６２．０％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｂｒ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１４０】
（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（化合物６ｊ）．収率：２０．０％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１，７．５３（ｄ，ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１４１】
（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（４−エチル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（化合物６ｋ）．収率：７７．７％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６４（ｔ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，９．３Ｈｚ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１４２】
（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（化合物６ｌ）．収率：６６．６％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，２７４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１４３】
（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（化合物６ｍ）．収率：３２．５％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７５．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１４４】
（Ｒ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（チオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロチアゾール−４−カルボキサミド（化合物６ｐ）．収率：５８．５％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｂｒ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ），５．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｂｒ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，９．０Ｈｚ），３．２９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１４５】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド（化合物９ａ）：収率：５８．７％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １９４．９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１４６】
２−（置換フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メトキシメチルアミド７ａ−ｐ：生成したジヒドロチアゾール−４−カルボン酸メトキシメチルアミド６ａ〜６ｐ（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を０℃に冷却し、および蒸留したＤＢＵ（２当量）を加えた。ブロモトリクロロメタン（１．７当量）を注射器から滴下して１０分間にわたり加えた。反応混合物を室温まで昇温し、および一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）水溶液で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過して真空下に濃縮した。残渣を必要に応じてフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物７ａ〜ｐを得た。
【０１４７】
２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシメチルアミド（化合物７ａ）：収率：７３．６％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９９〜７．９６（ｍ，２Ｈ），７．４７〜７．４４（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０１４８】
（２−（置換フェニル）−チアゾール−４−イル）−（置換フェニル）−メタノンｓ：Ａｓｓｈｏｗｎｉｎ上記のスキーム３に示されるように、３つの異なる方法が、メタノン８ａ〜８ｚの合成に用いられた。
【０１４９】
方法１：ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ，０．７１３ｍＬ）の８ｍＬＴＨＦ溶液に、−７８℃で３，４，５−トリメトキシブロモベンゼン（１．０９ｍｍｏｌ）の３ｍＬＴＨＦ溶液を加えた。この混合物を２時間撹拌し、およびアミド６または７（１．１４ｍｍｏｌ）の３ｍＬＴＨＦ溶液を加えた。この混合物を室温まで昇温し、および一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、エチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、および一晩空気雰囲気に曝露した。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーにより精製して純粋な化合物８ａ〜８ｚを得た。
【０１５０】
方法２：対応するグリニャール試薬（０．５Ｍ，３ｍＬ）の２ｍＬＴＨＦ溶液に、０℃でアミド６または７（１ｍｍｏｌ）の３ｍＬＴＨＦ溶液を加えた。この混合物をＴＬＣ上でアミドのスポットが消失するまで３０分〜２時間撹拌し、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、エチルエーテルで抽出しＭｇＳＯ４上で乾燥させ、一晩空気雰囲気に曝露し、出発物質の６を得た。溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物８ａ〜８ｚを得た。
【０１５１】
化合物８ｉ，８ｘおよび８ｗの塩酸塩も調製した。０℃で、ＨＣｌのエチルエーテル（２Ｍ）溶液１０ｍＬを、８ｉ，８ｘまたは８ｗ（１００ｍｇ）の５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に加え一晩撹拌した。沈殿した塩酸塩をろ別し、エチルエーテルで洗浄した。高真空下に乾燥して対応する塩を得た。
【０１５２】
フェニル（２−フェニルチアゾール−４−イル）−メタノン （化合物８ａ）：収率：７６．３％．融点６５〜６６℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２〜８．２９（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４〜８．００（ｍ，２Ｈ），７．６４〜７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５０〜７．４６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１６Ｈ１１ＮＯＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１５３】
（４−メトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）−メタノン （化合物８ｂ）：収率：７４．８％．融点１０５〜１０６℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，２Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ２Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１５４】
（３−メトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）−メタノン （化合物８ｃ）：収率：５８．８％．融点４３−４４℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０５〜８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１６〜７．１５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ２Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１５５】
（２−メトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）−メタノン （化合物８ｄ）：収率：５７．４％．無色油状物質．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８〜７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５７〜７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７〜７．４２（ｍ，３Ｈ），７．０８〜７．０１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１７Ｈ１３ＮＯ２Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１５６】
（３，４−ジメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）−メタノン （化合物８ｅ）：収率：１５．３％．融点８９−９１℃．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ），８．０４〜８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４９〜７．４７（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．９９（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ３Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１５７】
（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン （化合物８ｆ）：収率：２７．３％．融点１３３〜１３５℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｑ，２Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．４９〜７．４７（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１５８】
（３，５−ジメトキシフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）−メタノン （化合物８ｇ）：収率：４１．５％．融点８４〜８５℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０４〜８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４９〜７．４３（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．８７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４８．３［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１８Ｈ１５ＮＯ３Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１５９】
（２−フルオロフェニル）（２−フェニルチアゾール−４−イル）−メタノン （化合物８ｈ）：収率：６６．４％．融点７７〜７９℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８〜８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｓ，２Ｈ），８．０４〜７．９８（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２６〜７．１６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋，２８３．９［Ｍ−Ｈ］−．元素分析（Ｃ１６Ｈ１０ＦＮＯＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１６０】
（２−フェニルチアゾール−４−イル）−（ピリジン−２−イル）−メタノン （化合物８ｉ）：収率：２０．７％．融点９５〜９７℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０８〜８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．５２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．４８〜７．４６（ｍ，３Ｈ）． （化合物８ｉのＨＣｌ塩）：収率：７０．６％．融点１０５〜１０７℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．１０（ｂｒ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ，１Ｈ），８．０３〜８．００（ｍ，２Ｈ），７．７３〜７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５６〜７．５４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．元素分析（Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２ＯＳ，Ｃ１５Ｈ１０Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１６１】
１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−ヘプタデカン−１−オン （化合物８ｊ）：収率：６６．４％．融点６３〜６４℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２〜７．９９（ｍ，２Ｈ），７．４９〜７．４７（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．８２〜１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，２６Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．元素分析（Ｃ２６Ｈ３９ＮＯＳ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１６２】
（２−ｐ−トリルチアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−メタノン （化合物８ｋ）：収率：５３．２％．融点１１６〜１１９℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１６３】
［２−（２−フルオロフェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−メタノン （化合物８ｌ）：収率：３９．６％．融点９０〜１０２℃．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．４９〜７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０〜７．２３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１９Ｈ１６ＦＮＯ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１６４】
［２−（３−フルオロフェニル）−チアゾール−４−イル］（３，４，５−トリメトキシフェニル）−メタノン （化合物８ｍ）：収率：１４．１％．融点１２２〜１２４℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．７６〜７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．１８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１９Ｈ１６ＦＮＯ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１６５】
［２−（４−フルオロフェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−メタノン （化合物８ｎ）：収率：４０．２％．融点１５３〜１５５℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０４〜８．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５．７Ｈｚ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．２１〜７．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１９Ｈ１６ＦＮＯ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１６６】
［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−メタノン （化合物８ｏ）：収率：４６．６％．融点１４５〜１４７℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９５（ｓ，ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ６Ｓ・１／４Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１６７】
［２−（４−ニトロフェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−メタノン （化合物８ｐ）：収率：４６．４％．融点１９９〜２００℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ６Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１６８】
４−［４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ベンゾニトリル （化合物８ｑ）：収率：４５．９％．融点１８１〜１８２℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１６９】
４−［４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−安息香酸（化合物８ｒ）：収率：６１．９％．融点＞２２０℃（分解）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，ｄ，４Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９７．９［Ｍ−Ｈ］−，３５３．９［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，．元素分析（Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ６Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１７０】
メチル−４−［４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ベンゾエート （化合物８ｓ）：収率：７２．５％．融点１７２〜１７４℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ２１Ｈ１９ＮＯ６Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１７１】
（２−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）−チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）−メタノン （化合物８ｔ）：収率：４５．５％．融点１４４−１４５℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１４，７．６５（ｄ，ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３ＮＯ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１７２】
［２−（４−ブロモフェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−メタノン （化合物８ｕ）：収率：５１．８％．融点１４９−１５０℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８９，７．６２（ｄ，ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５６．０，４５８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮＯ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１７３】
［２−（４−エチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン （化合物８ｖ）：収率：４０．０％．融点８６−８７℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９３，７．３１（ｄ，ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１７４】
［２−（４−アミノ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン （化合物８ｗ）：収率：６１．８％．融点１７７〜１７９℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８２，７．６５（ｄ，ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ）． （化合物８ｗ・ＨＣｌ塩）：収率：５０．１％．融点１６６〜１６９℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８４，６．９４（ｄ，ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ，Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１７５】
［２−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−４−イル］−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−メタノン （化合物８ｘ）：収率：２９．３％．融点１７８〜１８０℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．７５（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ）． （化合物８ｘ・ＨＣｌ塩）：収率：９２．７％．融点１８２〜１８４℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５（ｂｒ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ，２Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ，Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１７６】
［２−（ピリミジン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−メタノン （化合物８ｙ）：収率：５１．９％．融点１９０〜１９１℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１７７】
［２−（チオフェン−２−イル）−チアゾール−４−イル］−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−メタノン （化合物８ｚ）：収率：３０．５％．融点１１１〜１１３℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，０．９Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，０．９Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，３．６Ｈｚ），３．９８（ｓ，６Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ４Ｓ２）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１７８】
チアゾール−４−イル−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−メタノン （化合物１０ａ）：収率：４９．４％．融点１０６〜１０８℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．６１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１７９】
方法３：（２−フェニル−チアゾール−４−イル）−（３，４，５−トリヒドロキシ−フェニル）−メタノン（１１ｆ）を化合物８ｆから合成した。−７８℃で化合物８ｆ（１２３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の５ｍＬ無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＢＢｒ３（１Ｍ溶液ＣＨ２Ｃｌ２溶液，１．７５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌し、アミド７（１．１４ｍｍｏｌ）の３ｍＬＴＨＦ溶液を'加えた。この混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物を赤色結晶性固体として得た。収率：５０．９％．融点１７５〜１７６℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｄ，１Ｈ），８．０７〜８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５７〜７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．元素分析（Ｃ１６Ｈ１１ＮＯ４Ｓ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０１８０】
実施例３  化合物８ｆのＸ線結晶学的構造決定
【０１８１】
化合物８ｆをヘキサンおよび酢酸エチルから再結晶し、Ｘ線回折に適した無色単結晶を得た。単結晶をパラトンオイル（paratone oil）とともにナイロンのカイロループ（cryoloop）にマウントし、８ｆのＸ線結晶学的データを収集した。Ｃｕ放射線（λ＝１．５４１７８Å）を生成するために、回転陽極発生器およびオスミウム鏡（Osmic mirror）を用いて、Ｐｒｏｔｅｕｍ２ソフトウエア（Proteum2, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA (2005)）により制御されたＢｒｕｋｅｒ  Ｐｒｏｔｅｕｍ  ＣＣＤ領域検出器により、１００Ｋでデータの収集をおこなった。データの整理は、ＳＡＩＮＴ（SAINT, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA. (1998)）を用いて、ＳＡＤＡＢＳ（SADABS, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA. (2000)）を用いる吸収補正を適用して冗長な反射に基づいておこなった。この補正は球面成分を含んでいた。この構造を、全重原子を表す直接的方法（ＳＨＥＬＸＳｘ４）によって求めた。ＳＨＥＬＸＬ（SHELXL-97, G.M. Sheldrick, University of Gottingen, Germany (1997)）による構造の微調整を、Ｆ２に基づくフル・マトリックス法（full-matrix method）により実行し、円滑に進行させた。理想的Ｃ−Ｈ距離を仮定した構造モデルに水素原子を加え、等方性ＡＤＰ（isotropic ADP）は結合した炭素原子と同様に拘束された。最終的なモデルでは、等方性ＡＤＰは全重原子について精密化され、および化学的に同様な水素（たとえばメチルの水素）についての等方性ＡＤＰは同一に制限された。最終的な精緻化のパラメータは、２２８のパラメータおよび３０６６の独立的観測について、ｗＲ２＝０．０８４、Ｒ１＝０．０３１，Ｓ（適合度）＝１．０５７であった。
【０１８２】
８ｆのＯＲＴＥＰ表示と原子標識スキームは図１に示されている。Ｘ線構造は８ｆ分子が３つの芳香環から成る共役系を含み、"Ｂ"および"Ｃ"環（"Ａ"環＝フェニル；"Ｂ"環＝チアゾール；"Ｃ"環＝３，４，５−トリメトキシフェニル）の間のカルボニル基結合基が予期されたものであることを示した。結果として、Ｃ＝Ｏに隣接した２つのＣ−Ｃ結合と、"Ａ"フェニルおよび"Ｂ"チアゾール環の間のＣ−Ｃ−結合（Ｃ１−Ｃ７＝１．４９６（２）Å；Ｃ７−Ｃ８＝１．４９２（２）Å；Ｃ１０−Ｃ１１＝１．４７１（２）Å）とが通常のＣ−Ｃ単結合（１．５４Å）よりも短く、通常のＣ＝Ｃ二重結合（１．３４Å）よりも長い結合長を示した（以下の表１を参照のこと）。したがって、π系の共役は、"Ａ"、"Ｂ"、"Ｃ"環、およびカルボニル基について可能であった。このカルボニル基は、隣接する"Ｂ"チアゾール環とほぼ同一平面状（Ｏ−Ｃ７−Ｃ１−Ｃ６１６．２（２）o，Ｏ−Ｃ７−Ｃ８−Ｃ９９．７（２）o）にあった。
【０１８３】
【表１】
0005507552.tif 000020
【０１８４】
実施例４  抗原細胞毒性の生体外（in vitro）検定
【０１８５】
生体外（in vitro）検定は、黒色腫細胞株および前立腺癌細胞株の療法に対して試験された。それぞれの場合に標準スルホローダミンＢ（standard sulforhodamine B）検定が用いられた。細胞は９６穴プレートに、その成長速度に応じて１０００〜５０００細胞／ウエルの割合で播種された。１２時間後に、培地を取り替えて、順次希釈された化合物を加えた。細胞を各化合物と４８時間インキュベーとした。試験化合物を含む新鮮な培地を２４時間ごとに取り替えた。その後、製造者（Sigma-Aldrich,Inc.）の操作手順（Rubinstein et al., "Comparison of in vitro Anticancer Drug-screening Data Generated with a Tetrazolium Assay Versus a Protein Assay Against a Diverse Panel of Human Tumor Cell Lines," J. Natl. Cancer Inst. 82:1113-1118 (1990); Dothager et al., "Synthesis and Identification of Small Molecules that Potently Induce Apoptosis in Melanoma Cells Through G1 Cell Cycle Arrest," J. Am. Chem. Soc. 127:8686-8696 (2005)，引用によりその各々の全体を本明細書中に援用する）に従い細胞数に対応する全細胞タンパク（生存および非生存細胞の両方）をスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）検定を用いて測定した。
【０１８６】
黒色腫の検定では、１種類のヒト黒色腫細胞株（Ａ３７５）および１種類のマウス黒色腫細胞株（Ｂ１６−Ｆ１）が用いられた。Ａ３７５細胞およびＢ１６−Ｆ１細胞は、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA）から購入した。これらの化合物の黒色腫に対する選択性を決定するために、線維芽細胞が用いられた。ヒト皮膚線維芽細胞はカスケート・バイオロジック社（Cascade Biologics, Inc., Portland, OR, USA）から購入した。全ての細胞株は５％ＦＢＳ（Cellgro Mediatech)）、１％抗生物質／抗真菌剤混合物（Sigma-Aldrich, Inc., St. Louis, MO, USA）およびウシ・インスリン（５μｇ／ｍｌ；Sigma-Aldrich）を補った、ＤＭＥＭ（Cellgro Mediatech, Inc., Herndon, VA, USA）培地中で培養した。培養物を３７°Ｃで５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下に維持した。細胞は丸底９６穴プレート中で、各種の範囲の濃度の試験化合物に４８時間さらした。細胞を１０％トリクロロ酢酸で固定し、および水で５回洗浄した。細胞を一晩空気乾燥後にＳＲＢ溶液で染色し、プレート・リーダーにより５６０ｎｍで全タンパクを測定した。ＩＣ５０（即ち、標準の対象に比較して細胞の成長を５０％阻害する濃度）値をGraphPad Prism（GraphPad Software, San Diego,CA）による非線形回帰分析で求めた。
【０１８７】
前立腺癌検定では、４種類のヒト前立腺癌細胞株（ＬＮＣａＰ、ＤＵ１４５、ＰＣ−３およびＰＰＣ−１）が選択された。ＬＮＣａＰ、ＰＣ−３およびＤＵ１４５細胞は、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collection, Manassas,VA, USA）から購入した。テネシー大学ヘルス・サイエンス・センター（University of Tennessee Health Science Center）のMitchell Steiner博士が親切にＰＰＣ−１細胞を提供してくださった。全ての前立腺癌細胞株を、１０％ＦＢＳ（Cellgro Mediatech Inc.,）を加えたＲＰＭＩ１６４０（Cellgro Mediatech, Inc., Herndon, VA, USA）中で培養した。培養物を、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下、３７°Ｃで維持した。細胞の成長速度に応じて、１０００〜５０００細胞を９６穴プレートの各ウエルに播種し、および異なる濃度の試験化合物に９６時間さらし、それぞれの試験を３〜５回反復しておこなった。薬剤処理の最後の細胞数はＳＲＢ検定により測定された。細胞を１０％トリクロロ酢酸で固定し、０．４％ＳＲＢで染色しおよびプレート・リーダー（DYNEX Technologies, Chantilly, VA）を用いて５４０ｎｍでの吸光度を測定した。細胞生存のパーセンテージ対薬剤濃度をプロットし、およびＣ５０（標準の対象に比較して細胞の成長を５０％阻害する濃度）値は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Pharsight Corporation, Mountain View, CA）による非線形回帰分析で求めた。
【０１８８】
これらの検定の結果は以下の表２〜４に与えられている。
【０１８９】
"Ｂ"環のチアゾリジンからチアゾール系の変更および結合基のアミドからケトンへの変更。従来のＡＴＣＡＡ化合物では、その３−位に遊離のＮＨ基を有するチアゾリジン環が、細胞毒性のために重要であった。"Ｂ"環チアゾリジン部分がチアゾリン環により置換されてしまうと、ＷＭ−１６４細胞株に対する抗増殖活性は０．６μＭから５０μＭ以上へと鋭く減少する（Li et al., "Synthesis and Antiproliferative Activity of Thiazolidine Analogs for Melanoma," Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:4113-7 (2007), 引用によりその全体を本明細書中に援用する）。黒色腫および前立腺癌細胞株に対して最も有効なＡＴＣＡＡ−１脂肪族アミド誘導体を試験し、０．４〜２．２μＭのＩＣ５０を有することがわかった（表２を参照のこと）。長い脂肪族鎖をフルオレン等の特定の嵩高い芳香族置換基により置換しても（ＡＴＣＡＡ−２）、両方の癌細胞株に対する阻害活性（ＩＣ５０＝１．６〜３．９μＭ）を示した。４−カルボン酸アミド位置のフルオレン基を、さらに３，４，５−トリメトキシルフェニル基（２ａおよび２ｂ）で置換すると、両方の癌細胞株に対する活性は失われた。"Ｂ"環部分が飽和チアゾリジン化合物２ａから不飽和チアゾール５へ変換されたものは、試験されたいずれの癌細胞対する細胞毒性も示さなかった。しかしチアゾリンのエナンチオマー４ａおよび４ｂ（同様の抗増殖活性を有するＲ−異性体およびＳ−異性体）は２ａ，２ｂおよび５と比較して改善された活性（ＩＣ５０＝３．４〜３８．３μＭ）を示した。"Ｂ"環および"Ｃ"環の間のアミドＣＯＮＨ結合基が、カルボニル結合基により置換されると、チアゾリンのチアゾールへの自動的脱水素化が生じたため、所望のチアゾリンケトンの代わりに、チアゾリン／チアゾールケトン混合物８ｆが得られた（この転換は図２に示されている）。驚くべきことに、カルボニル基結合基およびチアゾール "Ｂ"環の導入が、試験癌細胞株の成長阻害の、天然物の制癌剤であるコルヒチンに匹敵するナノモル・レベルまでの、顕著な増大をもたらした（８ｆ、ＩＣ５０＝０．０２１〜０．０７１μＭ）。したがって、８ｆの発見に基づき、"Ｂ"としてチアゾール環を有する一連の関連化合物が設計され合成された。それらの黒色腫および前立腺癌に対する抗癌活性も上昇した。
【０１９０】
"Ｃ"環の修飾も顕著な効果を有した。フェニル置換基の変化は、活性強度に対する影響を顕著に変化させた。表３に示される生体外（in vitro）検定結果は興味深い結果を提供しているが、３，４，５−トリメトキシルフェニルの"Ｃ"環（８ｆ）のみが全ての癌細胞（ＩＣ５０＝２１〜７１ｎＭ、平均ＩＣ５０＝４１ｎＭ）に対して優れた阻害作用を示した。３，５−ジメトキシフェニル基を有する化合物８ｇは、６種類の異なる細胞株に対して８ｆに比べて６分の１弱い（ＩＣ５０＝１７０〜４２４ｎＭ、計算された平均ＩＣ５０＝２６１ｎＭ）平均細胞毒性を示した。メタ位の１つのメトキシの除去による８ｆの修飾（８ｅ）、または８ｆからの２つのメトキシ基の除去（８ｂ，８ｃおよび８ｄ）は、活性の劇的な消失をもたらした（ＩＣ５０＞２０μＭ）。メタ／パラＭｅＯ置換化合物８ｃ／８ｂおよびジメトキシフェニル化合物８ｅと比較して、オルト置換モノメトキシ化合物８ｄは特定の細胞株に弱い活性を示すが、８ｆに比較すると、これらのうちのいずれも顕著な活性を示さなかった。２−フルオロフェニルおよびヘキサデシルにより修飾された"Ｃ"環を有する８ｈおよび８ｊにおいても同様の傾向が見られる。
【０１９１】
異なるパラ−置換電子吸引性基（ＥＷＧ）および電子供与体基（ＥＤＧ）を用いる"Ａ"環の修飾は、抗増殖活性に対して明確な影響を示さなかった。弱いＥＷＧの導入（８ｎにおける４−Ｆ、ＩＣ５０値：６〜４３ｎＭ）または弱いＥＤＧ（８ｋにおける４−ＣＨ３、ＩＣ５０：５〜２１ｎＭ）では、どちらも８ｆと比較して活性強度を増大させた（表４を参照のこと）。パラ位のＮＯ２（８ｐ）、ＣＮ（８ｑ）、ＣＦ３（８ｔ）等の強いＥＷＧによる置換または "Ａ"フェニル環への強いＥＤＧ（３，４−ジメトキシ）（８ｏ）の導入では、同程度の抗増殖活性を示した。
【０１９２】
オルト、メタ、およびパラ置換の効果の比較のために、フッ素原子が"Ａ"フェニル環（８ｌ、８ｍおよび８ｎ）の異なる位置に導入された。さまざまなｏ−，ｍ−，ｐ−置換基は、等しい活性を示さなかった。ｐ−フルオロ置換化合物８ｎが試験された前立腺癌細胞（６〜１３ｎＭ）に対して最良の活性を有する一方、ｏ−フルオロ置換化合物８ｌは黒色腫細胞に対して最も低いＩＣ５０値（２７〜３０ｎＭ）を示した。８ｎは、８ｌと比較して、黒色腫に対して同様の平均ＩＣ５０値（３３〜４３ｎＭ）を示した。しかし、ｏ−フルオロ置換８ｌは、前立腺癌細胞に対して、３つの置換化合物の中で最も低い強度を示した（ＩＣ５０値：５２〜１１４ｎＭ）。メタ置換化合物８ｍは黒色腫細胞に対して最も低い活性（ＩＣ５０値：２８７〜３０４ｎＭ）を示したが、前立腺癌細胞に対しては中程度の（ＩＣ５０値：２３〜４６ｎＭ）阻害を示した。
【０１９３】
立体障害基の"Ａ"フェニル環置換基での効果に転じると、ｐ−ブロモ（８ｕ、ＩＣ５０値：１８〜４４ｎＭ）がｐ−フルオロに比して（８ｎ、ＩＣ５０値：６〜１２ｎＭ）抗増殖活性の減少を引き起こしたが、それは前立腺癌細胞に対してのみであった。両方の癌細胞株への活性の減少は、ｐ−メチル（８ｋ、ＩＣ５０値：５〜２１ｎＭ）が、ｐ−エチル基（８ｖ、ＩＣ５０値：１７〜７０ｎＭ）で置換されたときに発生した。
【０１９４】
"Ａ"環部位においてフェニル環が本質的な役割を果たしているかを調査するために、チアゾール環の２−位のフェニル基が除去された化合物１０が得られた。この修飾は８ｆと比較して、活性の完全な消失を引き起こした。"Ａ"環のピリジンによる置換（化合物８ｘ）も同じ効果を有した。さらに２−ピリミジンによる"Ａ"環の置換（化合物８ｙ）も活性の顕著な消失を引き起こした（ＩＣ５０：１１．８〜４１．０μＭ）。しかし"Ａ"位置でのフェニルのチオフェンによる置換の導入（８ｚ）は、８ｆ（ＩＣ５０：２１〜７１ｎＭ）に比べて、全ての試験された細胞株に対し、計算された活性強度を１〜３倍（ＩＣ５０：９〜３８ｎＭ）に増大させた。
【０１９５】
多くの化合物が低い水溶性を示すため、ＨＣｌまたはナトリウム塩を形成するためにＮＨ２（８ｗ）およびＣＯＯＨ（８ｒ）等の親水性基を"Ａ"環に導入後に、３種類の水溶性塩が調製された。他の修飾は、８ａの"Ａ"／"Ｃ"環をＨＣｌ塩に変換することができるピリジンで置換（８ｉ、８ｘ、８ｙ）またはピリミジン環で置換することである。これらの修飾は、８ａおよび８ｆ（ＬｏｇＰ＝４．４６および４．０８；表５を参照のこと）と比較して、計算されＬｏｇＰ値（ＬｏｇＰ＝２．７４〜３．９０）を減少させた。ｐ−アミノの"Ａ"フェニルへの導入（８ｗ）は、８ｆと比較して全ての細胞株に対して、抗増殖活性（ＨＣｌ塩、ＩＣ５０値：１１〜２９ｎＭ）を増大させた唯一の例である。フェニルのピリミジンによる置換（８ｙ）は、両方の癌細胞に対する部分的活性を保持したが、８ｆと比較して強度の範囲はｎＭからμＭへと顕著に低下した。不幸なことに、ＣＯＯＨのフェニル"Ａ"環のパラ位への導入およびピリジンの"Ａ"または"Ｃ"環（８ｉ、８ｒ、８ｘ）への導入は、抗癌活性の完全な消失をもたらした。酸８ｒのメチルエステル８ｓにおいても両方の癌細胞株に対する活性の完全消失が見られる。化合物８ｆの脱メチル化により、"Ｃ"環が３，４，５−トリヒドロキシフェニルである水溶性化合物１１ｆが得られるが、この脱メチル化は全ての試験された癌細胞での抗増殖活性の完全な消失をもたらし、メタノン"Ｃ"の位置における３，４，５−トリメトキシフェニルの重要性が指摘された。
【０１９６】
これらの結果から、化合物８ｆは、さらにＮＣＩ−６０スクリーニング検定でのインビトロ試験に付され、６種類の白血病細胞株、８種類の非小細胞肺癌細胞株、７種類の結腸癌細胞株、６種類のＣＮＳ癌（例えば神経膠腫／グリア芽腫）細胞株、８種類の黒色腫細胞株、６種類の卵巣癌細胞株、７種類の腎臓癌細胞株、２種類の前立腺癌細胞株、および８種類の乳癌細胞株に対する化合物の作用が試験された。ＮＣＩ−６０検定の結果は、これらの全ての癌に対して広範な活性を示し、ほとんどの細胞株に対してナノモラーの範囲のＩ５０値（＜１．０ｘ１０−８）を有しており、ほとんどの細胞株に対してマイクロモラーの範囲のＴＧＩ値を有した。ナノモラーの範囲でのＴＧＩ値は、いくつかの白血病細胞株、１種類の肺癌細胞株、いくつかの結腸癌細胞株、いくつかの卵巣癌細胞株およびいくつかの乳癌細胞株に対して得られた。
【０１９７】
【表２】
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【０１９８】
【表３】
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【０１９９】
【表４】
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【０２００】
実施例５  追加的メタノン化合物の合成および生体外（in vitro）での細胞毒性
【０２０１】
化合物３１および３２のＡ環インドールは、１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルまたは１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを出発物質として、上記スキーム３において８ｆについて記載されたものと同じアプローチを用いて合成された。粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製された。
【０２０２】
（２−（１Ｈ−インドール−５−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン （化合物３１）：収率：３６．３％．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｂｒ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），６．６４（ｔ，ｂｒ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，３９２．９［Ｍ−Ｈ］−．
【０２０３】
（２−（１Ｈ−インドール−２−イル）チアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノン （化合物３２）：収率：４５．８％．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２６（ｂｒ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，３９２．９［Ｍ−Ｈ］−．
【０２０４】
化合物３１の活性を、上記の実施例４において記載された生体外（in vitro）での細胞毒性検定により評価した。３１が、ＰＣ−３、Ａ３７５およびＢ１６細胞株に対して増大された活性を示すと判断した。
【０２０５】
【表５】
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【０２０６】
実施例６  化合物８ｆの作用機構の決定
【０２０７】
これらの高度に活性な化合物の標的を理解するために、化合物８ｆを用いて細胞周期分析をおこなった。細胞周期分析は、化合物８ｆに極めて感受性のＬＮＣａＰ前立腺癌細胞（ＩＣ５０＝２９ｎＭ）を用いておこなわれた。ヨウ化プロピジウムで染色する前に、ＬＮＣａＰ細胞を化合物８ｆ（１０〜５００ｎＭ）で２４時間処理して細胞周期分析をおこなった。化合物８ｆは１０ｎＭ（そのＩＣ５０値以下）では細胞周期分布に影響を与えなかったが、高濃度ではＧ２／Ｍ期にある細胞の割合が化合物８ｆの濃度に比例して増大した。未処理細胞では、約１０％がＧ２／Ｍ期にあることが観察されたのに対し、５０ｎＭ以上の濃度の化合物で処理された細胞では、より多くのＧ２／Ｍ期の細胞（５０、２００および５００ｎＭにおいて、それぞれ５７、６３および４９％）が観察された。この結果は図３Ａ〜Ｂに示される。Ｇ２／Ｍ期の細胞の増加は、対照と比較してＧ１期の細胞の減少により達成されていた。これらのデータは、化合物８ｆがビンカアルカロイドである、パクリタキセルおよびコルヒチンと同様に、チューブリン活動を阻害する可能性を示唆した（Margolis et al., "Addition of Colchicine--Tubulin Complex to Microtubule Ends: The Mechanism of Substoichiometric Colchicine Poisoning," Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 74:3466-70 (1977)，その全体を本明細書中に援用する）。
【０２０８】
これらの結果に基づき、生体外（in vitro）での微小管重合検定がおこなわれた。ウシ脳チューブリン（０．４ｍｇ）（Cytoskeleton, Denver, CO）をさまざまな濃度（０．６２５〜２０μＭ）の化合物８ｆと混合し、１２０μＬの一般チューブリン緩衝液（８０ｍＭ  ＩＰＥＳ、２．０ｍＭＭｇＣｌ２、０．５ｍＭＥＧＴＡ、ｐＨ６．９および１ｍＭｇＴＰ）中でインキュベートした。マイクロプレートリーダー（SYNERGY 4 Microplate Reader (Bio-Tek Instruments, Winooski, VT)）によって、波長３４０ｎｍにおける吸収を、６０秒毎に２０分間にわたりモニターした。チューブリン重合のために分光光度計を３７℃に設定した。ＩＣ５０値は、微小管重合の５０％を阻害できる濃度として定義された。その結果が図４に示されている。未処理の対照と比較して、化合物８ｆはチューブリン重合を阻害している。８ｆのチューブリン集合に対する影響を、０．６２５μＭ〜２０μＭの濃度で試験した。観察された結果から、化合物８ｆがチューブリン重合を４．２３μＭのＩＣ５０値で、用量依存的に阻害することが実証された。
【０２０９】
実施例７  化合物８ｆおよび８ｎのＡ３７５黒色腫細胞株に対する生体外（in vitro）での細胞毒性
【０２１０】
ヒトＡ３７５悪性黒色腫細胞をコロニー形成濃度（１ウエルあたり２００細胞、６穴プレート）で播種した。細胞を、３７℃で、９５％空気および５％ＣＯ２雰囲気下に活性炭処理済ウシ胎仔血清（HyClone, Logan, UT）および抗生物質−抗真菌剤溶液（Sigma, St. Louis, MO）を加えたＤＭＥＭ培地（GIBCO, Invitrogen Corp., Carlsbad, CA）中で成長させた。細胞を異なる濃度（０、０．０３、０．３および３μＭ）の化合物８ｆおよび８ｎで処理した。細胞を１０日間成長させ、４℃でコロニーを４％パラホルムアルデヒドＰＢＳ溶液で固定した。固定されたコロニーを蒸留水で洗浄し、０．１％クリスタリン・ブルー（crystalline blue）で３０分間染色し、および過剰の色素を除去するために蒸留水ですすいだ。プレートの写真を撮影しおよびコロニー形成を肉眼下および顕微鏡下に検査した。８ｆおよび８ｎの両方とも、０．０３μＭで、黒色腫コロニー形成を顕著に阻害した。より高濃度での２つの試験（０．３および３μＭ）では、コロニー形成は完全に阻害され、顕微鏡下では目に見えるコロニーは無かった（図５Ａ〜Ｂ）。
【０２１１】
実施例８  化合物８ｎの黒色腫異種移植片腫瘍に対する生体内（in vivo）での細胞毒性
【０２１２】
化合物８ｎの有効性をＣ５７ Ｂｌａｃｋマウスに注射したＢ１６−Ｆ１マウス黒色腫細胞を用いて評価した。腫瘍が進展する場合に、黒色腫の成長をより正確に反復できる、完全に免疫応答性の宿主においてＢ１６腫瘍は成長する。対数増殖期のＢ１６−Ｆ１（３．８×１０５）細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスの右背側横腹部に皮下注射した。腫瘍が触診可能になったとき、マウスは対照群および処置群に無作為に振り分けられた（ｎ＝９）。マウスに腹腔内投与により３０μＬのビークル（対照群）または８ｎ溶液（処置群、６ｍｇ／ｋｇ）を投与した。Traceable（登録商標）電子デジタル・キャリパー（electronic digital caliper）により１日に１回腫瘍を測定し、ａ×ｂ２×０．５の式を用いて腫瘍容積を計算した（式中ａおよびｂはそれぞれ大口径および小口径を表す）。体重も測定した。腫瘍容積は立方ミリメーターで表された。各群について、データを平均±標準誤差で表し、時間の関数としてプロットした。処置の終わりに、全マウスをＣＯ２吸入、次いで頚椎脱臼により安楽死させた。図６に示すように、化合物８ｎは比較的低用量で顕著な腫瘍成長阻害を示した（６ｍｇ／ｋｇ）。顕著な体重減少（＜５％）は見られず、および実験の間全てのマウスは正常な活動度を有していた。
【０２１３】
実施例９  ８ｆのヒドラジンまたはオキシム誘導体化合物の合成
【０２１４】
スキーム４に図示されるように、カルボニル基結合基はオキシムおよびヒドラジン結合基によっても修飾された（化合物３３〜３６）。化合物８ｆを出発物質として用いた。
【０２１５】
【化１８】
0005507552.tif 000025
【０２１６】
試薬（ａ）  ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ，Ｃ２Ｈ５ＯＨ，Ｈ２Ｏ，ＮａＯＨ，５１％；（ｂ）ＮＨ２ＮＨ２  ｘＨ２Ｏ，ＣＨ２Ｃｌ２，Ｃ２Ｈ５ＯＨ，５７％．
【０２１７】
５０ｍｇ８ｆの２ｍＬエチルアルコール懸濁液に、３４ｍｇのヒドロキシルアミン塩酸塩の０．５ｍＬ水溶液を加えた。次いで１３ｍｇの水酸化ナトリウムの０．５ｍＬ水溶液を加え、および室温で１０分間撹拌した。次いで、６０℃に加熱しおよび３時間撹拌した。反応混合物からフラッシュ・クロマトグラフィーにより、オキシム異性体３３および３４を白色結晶として通算５０％の収率で単離した。
【０２１８】
（Ｚ）−（２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンオキシム（化合物３３）：融点１５０〜１５３℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．９４（ｂｒ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ，１Ｈ），７．９１〜７．８９（ｍ，２Ｈ），７．８１〜７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５０〜７．４９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋，３６８．９［Ｍ−Ｈ］−．
【０２１９】
（Ｅ）−（２−フェニルチアゾール−４−イル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）メタノンオキシム（化合物３４）：融点１７６〜１７７℃．１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．４８（ｂｒ，１Ｈ），７．９２〜７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｂｒ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５２〜７．４８（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３９３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋，３６８．９［Ｍ−Ｈ］−．
【０２２０】
２ｍＬヒドラジンの６ｍＬエチアルコール溶液に、２３０ｍｇの８ｆの２ｍＬの塩化メチレン溶液を加えた。この混合物一晩加熱還流し、およびシリコンゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、ヒドラゾン異性体３５および３６を白色結晶として、５６．９％の通算収率で分離した。
【０２２１】
（Ｚ）−４−（ヒドラゾノ（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル）−２−フェニルチアゾール（化合物３５）：融点１１７〜１１９℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１〜７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４９〜７．４６（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２２】
（Ｅ）−４−（ヒドラゾノ（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル）−２−フェニルチアゾール（化合物３６）：融点６５〜６６℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４〜８．００（ｍ，２Ｈ），７．４４〜７．４０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２３】
【表６】
0005507552.tif 000026
【０２２４】
実施例１０  追加的誘導体の設計
【０２２５】
化合物８ｆをさらにチオケトン類似体４１および４２に修飾する予定である（以下のスキーム５）。化合物８ａ〜ｚも同様に修飾される予定である。カルボニル基は、Lawesson試薬の作用によりチオカルボニル基に変換し得る（Jesberger et al., Synthesis 1929-1958 (2003)，引用によりその全体を本明細書中に援用する）。この芳香環と共役するチオケトン構造は、立体的に障害を受けないチオケトンに比較して安定である。チアゾール化合物が脱水素化後に得られる（Riedrich et al., Angewandte Chemie, International Edition, 46(15):2701-2703 (2007)、引用によりその全体を本明細書中に援用する）。このケトンのＯ・・・ＨからチオンのＳ・・・Ｈへの変換は、水素結合受容体としての能力を減少させるであろう。この変換は、これらの分子中の水素受容体の位置を試験するために重要である。
【０２２６】
【化１９】
0005507552.tif 000027
【０２２７】
カルボニルがアルコールに還元された新しい類似体（４３および４４、以下のスキーム６Ａ）、またはメチレンに還元された新しい類似体（４５および４６、以下のスキーム６Ｂ）が合成される予定である。このアルコール４３および４４は、中間体アルデヒドのグリニャール試薬によるグリニャール反応により得ることができる。類似体４５および４６は、ケトン官能基の対応する炭化水素へのクレメンゼン（Clemmensen）還元により調製し得る。カルボニルがアルコールまたはメチレンに還元されると、強力な水素受容体Ｃ＝Ｏが、強力な水素供与体Ｏ−Ｈまたは炭化水素に反転され、これにより水素結合効果が完全に失われる。この修飾は、カルボニル基の重要性、およびそれが抗癌活性に対して特異的な機能を有するかどうかに対する洞察を与えるであろう。
【０２２８】
【化２０】
0005507552.tif 000028
【０２２９】
【化２１】
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【０２３０】
癌細胞の抗増殖活性におけるケトンの重要性を試験するために、この結合基をアミドおよびエステル類似体（４７〜５０、以下のスキーム７）に変換する予定である。これらの系統の類似体に何らかの活性を見出すことは、活性および代謝的安定性を増大させるために環の間の異なる連結を最適化するであろう。以下のスキーム７に示されるように、上記の実施例において実証された結果と一致して、チアゾリンおよびチアゾール環がベンゾニトリル（置換ベンゾニトリルを含む）およびシステインの反応（Bergeron et al., J. Med. Chem. 48:821-831 (2005)、その全体を本明細書中に援用する）。生成する酸中間体が、エステルおよびアミド結合基の合成に用いられる。これらの類似体は、前立腺癌細胞および／または黒色腫細胞に対する抗増殖活性について対照細胞と比較され、および化合物８ｆおよび８ｎと比較される。
【０２３１】
【化２２】
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【０２３２】
トリメトキシルフェニル基を、本明細書において定義される別の置換芳香環、飽和もしくは不飽和のアルキル、およびさまざまなヘテロ環状基により置換した化合物も合成されよう。このことは、異なるグリニャール試薬を用いることにより達成することができる。これらの類似体は、前立腺癌、黒色腫、および他の癌に対して、最良の活性、最小の毒性、および最良の代謝安定性を有するする"Ｃ"環への最適化を可能とするであろう。
【０２３３】
中央のチアゾリンおよびチアゾール環の対応するイミダゾリン（５１）、イミダゾール（５２）、オキサゾリン（５３）およびオキサゾール（５４）環系への置換も同様に行われよう。エチルベンゾイミダゾール塩酸塩と２，３−ジアミノプロパン酸との反応は、イミダゾリン環系（以下のスキーム８Ａを参照のこと）を与える（Hsu et al., J. Med. Chem. 23(11), 1232-1235 (1980)、その全体を本明細書中に援用する）。イミダゾリンの脱水素化によって、所望のイミダゾール化合物が得られよう。オキサゾリンは、トリエチルアミンを塩基として用いるフェニルイミノエーテルとセリンエステルとの古典的な縮合反応により調製し得る（以下のスキーム８Ｂを参照のこと）（Meyer et al., Tetrahedron: Asymmetry 14:2229-2238 (2003)、その全体を本明細書中に援用する）。オキサゾリンの脱水素化によって、所望のオキサゾール化合物が得られよう。
【０２３４】
【化２３】
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【０２３５】
【化２４】
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【０２３６】
チアゾリンの４位におけるキラリティーの重要性を調べるために、化合物８ａ〜８ｚの光学的に純粋な異性体も調製されよう。このことは、キラルな中間体ケトンが保護されたＤ−またはＬ−システインから合成するために、Ｄ−またはＬ−システインを用いて実行されよう。中間体ケトンとベンゾニトリルとの縮合によって、Ｒ−またはＳ−チアゾリン異性体が得られよう。チアゾールは脱水素化により調製できる。
【０２３７】
以前のチアゾリジンカルボン酸アミドの構造活性相関の研究から、チアゾリジン環のＣ−２位置のフェニルの置換基の電子効果の反転は、前立腺癌細胞株に対する活性の顕著な変化をもたらす。チアゾリン環のＣ−２位に電子吸引性基および電子供与性基の両方を導入するために、さまざまな置換ベンゾニトリル反応剤から得られる、異なる芳香環置換基を有する誘導体も合成されよう（例えば４−ジメチルアミノ−ベンゾニトリル、３−ヒドロキシベンゾニトリル、４−メトキシベンゾニトリル、３，４−ジメトキシベンゾニトリル、３，４，５−トリメトキシベンゾニトリル、４−アセトアミドベンゾニトリル、４−フルオロベンゾニトリル、４−ブロモベンゾニトリル、４−ニトロベンゾニトリル、４−シアノベンゾニトリル、３，５−ジフルオロベンゾニトリル、４−メチルベンゾニトリル、３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル、２，６−ジクロロベンゾニトリル、フェニルベンゾニトリル、インドールニトリルおよび置換インドリルニトリル、ピリジン−ニトリルおよび置換ピリジニルニトリル、フラン−ニトリルおよび置換フラニルニトリル）。Ｃ−２位のフェニル、インドリル、フラニル、チオフェン−イルおよびピリジニル基の最良の置換基は、生成される類似体のスクリーニング後に見出されると考えられる。
【０２３８】
本明細書に記載される全ての特徴（付随する請求項、要旨、図面の全てを含む）、および／または開示された全ての方法またはプロセスの全てのステップは、少なくともかかる特徴および／またはステップのいくつかの組み合わせが互いに排他的でない限り、上記の任意の態様と任意の組み合わせにおいて組み合わせ得る。本明細書において、好適な実施形態が詳細に描写されおよび記載されてきたが、関連技術分野の当業者にとっては、本発明の趣旨を逸脱することなく、さまざまな修正、付加、置換等が行われ得ることが明白であり、したがって、これらは以下の特許請求の範囲に定義される発明の範囲に包含されると考慮される。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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