(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
0005597210.tif 000162
［式中、
Ａは：
【化２】
0005597210.tif 000163
からなる群より選択され；
ｇは、単結合又は二重結合であり；
Ｊ及びＫは、各々独立して：Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ及びＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換され、ただし、ｇが単結合である場合、Ｊ及びＫの少なくとも１つは、ＣＨ２（未置換であるか又はＲ２で置換される）であり、かつさらに、ｇが二重結合である場合、Ｊ及びＫの双方はＣＨであり；
Ｌ及びＭは、各々独立して：Ｓ、Ｏ、ＮＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換され；
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここで、各ＣＨは、未置換であるか又はＲ３で置換され、ただし、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２つは、ＣＨであり；
Ｘは、ＣＨ２であり、ここで、ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換され；
Ｙは、独立して：Ｏ、ＮＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換され；
Ｚは、独立して：Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、ＮＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換され；
Ｂは、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり、ここで、任意のＣＨは、未置換であるか又はＲａから選択される１個の置換基で置換され、かつここで、任意のＮＨは、未置換であるか又はＲｂから選択される１個の置換基で置換され；
各Ｒ１は、独立して：水素、ハロゲン及びＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は、独立してハロゲン及びヒドロキシから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
各Ｒ２は、独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）オキソ、
（４）Ｃ１−６アルキル、
（５）（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、
（６）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｅ）２、
（７）（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（８）（ＣＨ２）ｎＣＯＲｅ、及び
（９）（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｑＲｅ、
からなる群より選択され、
ここで、アルキルは、未置換であるか又は、ヒドロキシ若しくは１ないし３個のハロゲンで置換され、かつここで、Ｒ２中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換され；
各Ｒ３は、独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルケニル、
（５）−ＯＣ１−６アルキル、
（６）（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、
（７）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｅ）２、
（８）（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（９）（ＣＨ２）ｎＣＯＲｅ、及び
（１０）（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｑＲｅ、
からなる群より選択され、
ここで、アルキルは、未置換であるか又は：ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１ないし３個の置換基で置換され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は：ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつここで、Ｒ３中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換され；
Ｒ４は：
【化３−１】
0005597210.tif 000164
【化３−２】
0005597210.tif 000165
からなる群より選択され；
各Ｒａは、独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）Ｃ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、
（５）Ｃ１−４アルコキシ（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、
（６）Ｃ１−４アルキルチオ（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、
（７）Ｃ１−４アルキルスルホニル、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、及び
（１０）Ｃ１−４アルキルカルボニル、
からなる群より選択され；
各Ｒｂは、独立して：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−４アルキル、
からなる群より選択され、
ここで、アルキルは、未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換され；
各Ｒｃは、独立して：
（１）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、
（２）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
（４）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、及び
（８）−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒｃ中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換され；
各Ｒｄは、独立して：
（１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒｄ中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立して：ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）からなる群より選択される１ないし２個の基で置換され；
各Ｒｅは、独立して：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され、
ここで、アルキルは、未置換であるか又は、独立して：ハロゲン、シアノ、−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４アルキルチオ、−Ｃ１−４アルキルスルホニル、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換され；
各Ｒｇは、独立して：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され；
ｍは、１から３までの整数であり；
ｎは、０から３までの整数であり；
ｐは、１から３までの整数であり；
ｑは、１から２までの整数であり；
ｔは、０から８までの整数であり；
ｄは、０から２までの整数であり；そして
ｅは、０から２までの整数であり、
ただし、ｄ＋ｅは、２である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
構造式Ｉ：
【化４】
0005597210.tif 000166
［式中、
Ａは：
【化５】
0005597210.tif 000167
からなる群より選択され；
ｇは、単結合又は二重結合であり；
Ｊ及びＫは、各々独立して：Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ及びＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換され、ただし、ｇが単結合である場合、Ｊ及びＫの少なくとも１つは、ＣＨ２（未置換であるか又はＲ２で置換される）であり、かつさらに、ｇが二重結合である場合、Ｊ及びＫの双方はＣＨであり；
Ｌ及びＭは、各々独立して：Ｓ、Ｏ、ＮＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換され；
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここで、各ＣＨは、未置換であるか又はＲ３で置換され、ただし、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２つは、ＣＨであり；
Ｘは、ＣＨ２であり、ここで、ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換され；
Ｙは、独立して：Ｏ、ＮＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換され；
Ｚは、独立して：Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、ＮＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換され；
Ｂは、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり、ここで、任意のＣＨは、未置換であるか又はＲａから選択される１個の置換基で置換され、かつここで、任意のＮＨは、未置換であるか又はＲｂから選択される１個の置換基で置換され；
各Ｒ１は、独立して：水素、ハロゲン及びＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は、独立してハロゲン及びヒドロキシから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
各Ｒ２は、独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）オキソ、
（４）Ｃ１−６アルキル、
（５）（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、
（６）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｅ）２、
（７）（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（８）（ＣＨ２）ｎＣＯＲｅ、及び
（９）（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｑＲｅ、
からなる群より選択され、
ここで、アルキルは、未置換であるか又は、ヒドロキシ若しくは１ないし３個のハロゲンで置換され、かつここで、Ｒ２中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換され；
各Ｒ３は、独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣ１−６アルキル、
（５）（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、
（６）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｅ）２、
（７）（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（８）（ＣＨ２）ｎＣＯＲｅ、及び
（９）（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｑＲｅ、
からなる群より選択され、
ここで、アルキルは、未置換であるか又は、ヒドロキシ若しくは１ないし３個のハロゲンで置換され、かつここで、Ｒ３中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換され；
Ｒ４は：
【化６】
0005597210.tif 000168
からなる群より選択され；
各Ｒａは、独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）Ｃ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、
（５）Ｃ１−４アルコキシ（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、
（６）Ｃ１−４アルキルチオ（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、
（７）Ｃ１−４アルキルスルホニル、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、及び
（１０）Ｃ１−４アルキルカルボニル、
からなる群より選択され；
各Ｒｂは、独立して：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−４アルキル、
からなる群より選択され、
ここで、アルキルは、未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換され；
各Ｒｃは、独立して：
（１）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、
（２）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
（４）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、及び
（８）−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒｃ中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）からなる群より選択される１ないし２個の基で置換され；
各Ｒｄは、独立して：
（１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒｄ中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立して：ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）からなる群より選択される１ないし２個の基で置換され；
各Ｒｅは、独立して：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され、
ここで、アルキルは、未置換であるか又は、独立して：ハロゲン、シアノ、−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４アルキルチオ、−Ｃ１−４アルキルスルホニル、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換され；
各Ｒｇは、独立して：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され；
ｍは、１から３までの整数であり；
ｎは、０から３までの整数であり；
ｐは、１から３までの整数であり；
ｑは、１から２までの整数であり；
ｔは、０から８までの整数であり；
ｄは、０から２までの整数であり；そして
ｅは、０から２までの整数であり、
ただし、ｄ＋ｅは、２である］である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
ｔが０であり、ｄが１であり、かつｅが１である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷがＣＨであり、ここで、ＣＨは未置換であるか又はＲ３で置換される、請求項３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ４が：
【化７】
0005597210.tif 000169
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ４が：
【化８】
0005597210.tif 000170
からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ４が：
【化９】
0005597210.tif 000171
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ４が：
【化１０】
0005597210.tif 000172
である、請求項５に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｂが：
【化１１−１】
0005597210.tif 000173
【化１１−２】
0005597210.tif 000174
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｂが：
【化１２】
0005597210.tif 000175
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ａが：
【化１３−１】
0005597210.tif 000176
【化１３−２】
0005597210.tif 000177
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ａが：
【化１４】
0005597210.tif 000178
からなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
ｒが、１又は０であり；ｓが、０又は１であり；Ｒ２が、独立して：水素及びオキソからなる群より選択され；かつＲ３が、独立して：水素、ハロゲン及び−ＯＣＨ３からなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ａが：
【化１５】
0005597210.tif 000179
からなる群より選択され、
Ｂが：
【化１６】
0005597210.tif 000180
からなる群より選択され、
Ｒ４が、
【化１７】
0005597210.tif 000181
であり、
Ｒ３が、独立して：水素、ハロゲン、−ＯＨ及び−ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され；そして
ｓが、０又は１である；請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
以下の：
【化１８−１】
0005597210.tif 000182
【化１８−２】
0005597210.tif 000183
からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ａが：
【化１９】
0005597210.tif 000184
であり；
Ｂ−Ｒ４が：
【化２０】
0005597210.tif 000185
からなる群より選択され；
各Ｒ３が、独立して：Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ４が：
【化２１】
0005597210.tif 000186
であり；そして
ｓが、１である、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
以下の：
【化２２】
0005597210.tif 000187
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１９】
哺乳類において、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼの阻害に応答性の障害、症状又は疾患を治療するための請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
前記障害、症状又は疾患が、２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリックシンドローム、肝脂肪症及び非アルコール性脂肪性肝炎からなる群より選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
哺乳類の２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリックシンドローム、肝脂肪症及び非アルコール性脂肪性肝炎の治療における使用のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される、請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤として有用な芳香族複素環化合物、及びＳＣＤ活性により媒介される症状又は疾患を管理、予防及び／又は治療するためのかかる化合物の使用に関する。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症などの心臓血管疾患；肥満；糖尿病；神経疾患；メタボリックシンドローム；インスリン抵抗性；癌及び肝脂肪症を含む、異常な脂質合成及び代謝に関連した症状及び疾患の管理、予防及び治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類では、少なくとも３つのクラスの脂肪酸アシル補酵素Ａ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９デサチュラーゼ）が、食物源又はデノボ合成のいずれかに由来するモノ−及びポリ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡ中の二重結合の生成を担当する。デルタ−９特異的ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤｓ）は、モノ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡ中のＣ９−Ｃ１０位におけるシス二重結合の律速的生成を触媒する。好適な基質は、ステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡであり、結果としてオレオイル及びパルミトレオイル−ＣｏＡを、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びワックスエステルの生合成における主要成分として生じる（ドブルジン（Ｄｏｂｒｚｙｎ）及びナタミ（Ｎａｔａｍｉ）著、「Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ」、２００５年、第６巻、ｐ．１６９−１７４）。
【０００３】
ラット肝臓ミクロソームＳＣＤタンパク質は、１９７４年に初めて単離され、キャラクタライズされた（ストリットマター（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ）ら著、「ＰＮＡＳ」、１９７４年、第７１巻、ｐ．４５６５−４５６９）。以来、多数の哺乳類ＳＣＤ遺伝子が、様々な種からクローン化され、研究されてきた。例えば、ラットからは２つの遺伝子（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２、ティーデ（Ｔｈｉｅｄｅ）ら著、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、１９８６年、第２６１巻、ｐ．１３２３０−１３２３５、ミハラ（Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．）著、「Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ）」、１９９０年、第１０８巻、ｐ．１０２２−１０２９）；マウスからは４つの遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（ミヤザキ（Ｍｉｙａｚａｋｉ）ら著、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２００３年、第２７８巻、ｐ．３３９０４−３３９１１）；そして、ヒトからは２つの遺伝子（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））（チャン（Ｚｈａｎｇ）ら著、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．」、１９９１年、第３４０巻、ｐ．２５５−２６４；ベイラギ（Ｂｅｉｒａｇｈｉ）ら著、「Ｇｅｎｅ」、２００３年、第３０９巻、ｐ．１１−２１；チャン（Ｚｈａｎｇ）ら著、「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．」、２００５年、第３８８巻、ｐ．１３５−１４２）が同定されている。脂肪酸代謝におけるＳＣＤの関与は、１９７０年代から、ラット及びマウスで知られていた（オシノ（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．）著、「Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．」、１９７２年、第１４９巻、ｐ．３７８−３８７）。このことはさらに、ａ）ＳＣＤ１遺伝子に自然突然変異をもつアセビア（Ａｓｅｂｉａ）マウス（チェン（Ｚｈｅｎｇ）ら著、「Ｎａｔｕｒａ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ」、１９９９年、第２３巻、ｐ．２６８−２７０）、ｂ）標的遺伝子欠失に由来するＳＣＤ１−ヌルマウス（ンタンビ（Ｎｔａｍｂｉ）ら著、「ＰＮＡＳ」、２００２年、第９９巻、ｐ．１１４８２−１１４８６）及び（ｃ）レプチン誘導性体重減少の間のＳＣＤ１発現の抑制（コーエン（Ｃｏｈｅｎ）ら著、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２００２年、第２９７巻、ｐ．２４０−２４３）などの、生物学的研究により支持されてきた。ＳＣＤ活性を薬理学的に阻害することの潜在的な利点は、マウスにおいてアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤（ＡＳＯ）を用いて証明されている（ジアング（Ｊｉａｎｇ）ら著、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」、２００５年、第１１５巻、ｐ．１０３０−１０３８）。ＳＣＤ活性のＡＳＯ阻害は、マウス初代肝細胞において、脂肪酸合成を低減し、かつ脂肪酸酸化を増大した。ＳＣＤ−ＡＳＯでのマウスの処理は、結果として食餌誘発性肥満の防止、体脂肪過多、肝肥大、脂肪変性、食後血漿インスリン及びグルコースレベルの低減、デノボの脂肪酸合成の低減、脂質合成遺伝子の発現の低減及び肝臓及び脂肪組織においてエネルギー消費を促進する遺伝子の発現増大を生じた。したがってＳＣＤ阻害は、肥満及び関連する代謝障害の治療における新規な治療戦略となるものである。
【０００４】
ヒトにおけるＳＣＤ活性の上昇が、いくつかの共通した疾患プロセスに直接関係づけられることを指示する明らかな証拠がある。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患患者では、トリグリセリド分泌のための肝臓の脂質合成の上昇がある（ディレイソン（Ｄｉｒａｉｓｏｎ）ら著、「Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、２００３年、第２９巻、ｐ．４７８−４８５；ドネリー（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ）ら著、「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」、２００５年、第１１５巻、ｐ．１３４３−１３５１）。脂肪組織におけるＳＣＤ活性の上昇は、インスリン抵抗性の発症と密に関連づけられる（シェーグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ）ら著、「Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ」、２００７年、第５１巻、第２号、ｐ．３２８−３５）。食後のデノボの脂質合成は、肥満患者において有意に上昇する（マルケス−ロペス（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ）ら著、「Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ」、２００１年、第７３巻、ｐ．２５２−２６１）。ＳＣＤ遺伝子のノックアウトは、血漿トリグリセリドを低減すること、体重増加を低減すること、インスリン感受性を増大すること及び肝臓の脂質蓄積を低減することにより、メタボリックシンドロームを改善する（マクドナルド（ＭａｃＤｏｎａｌｄ）ら著、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、２００７年、第４９巻、第１号、ｐ．２１７−２９）。高いＳＣＤ活性と、血漿トリグリセリドの増加、高い肥満度指数及び低い血漿ＨＤＬレベルを含む、心臓血管系リスクプロフィールの増加との間に、有意な相関関係がある（アティ（Ａｔｔｉｅ）ら著、「Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．」、２００２年、第４３巻、ｐ．１８９９−１９０７）。ＳＣＤ活性は、ヒトのトランスフォーム細胞の増殖及び生存の制御において、重要な役割を果たす（スカグリア（Ｓｃａｇｌｉａ）及びイガル（Ｉｇａｌ）著、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２００５年）。ＳＣＤ−１のＲＮＡ干渉は、ヒト腫瘍細胞の生存を低減する（モーガン−ラッペ（Ｍｏｒｇａｎ−Ｌａｐｐｅ）ら著、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」、２００７年、第６７巻、第９号、ｐ．４３９０−４３９８）。
【０００５】
上記のアンチセンスオリゴヌクレオチド以外では、ＳＣＤ活性の阻害剤には、非選択的チア脂肪酸基質類似体［ベルージアン（Ｂ．Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ）及びビュースト（Ｐ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ）著、「Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ」、２００３年、第６８巻、ｐ．１０７−１１２］、シクロプロペノイド脂肪酸（ラジュー（Ｒａｊｕ）及びライザ（Ｒｅｉｓｅｒ）著、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、１９６７年、第２４２巻、ｐ．３７９−３８４）、ある種の共役長鎖脂肪酸異性体（パーク（Ｐａｒｋ）ら著、「Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．」、２０００年、第１４８６巻、ｐ．２８５−２９２）及び、国際特許出願公開ＷＯ２００５／０１１６５３、ＷＯ２００５／０１１６５４、ＷＯ２００５／０１１６５５、ＷＯ２００５／０１１６５６、ＷＯ２００５／０１１６５７、ＷＯ２００６／０１４１６８、ＷＯ２００６／０３４２７９、ＷＯ２００６／０３４３１２、ＷＯ２００６／０３４３１５、ＷＯ２００６／０３４３３８、ＷＯ２００６／０３４３４１、ＷＯ２００６／０３４４４０、ＷＯ２００６／０３４４４１、ＷＯ２００６／０３４４４６、ＷＯ２００６／０８６４４５、ＷＯ２００６／０８６４４７、ＷＯ２００６／１０１５２１、ＷＯ２００６／１２５１７８、ＷＯ２００６／１２５１７９、ＷＯ２００６／１２５１８０、ＷＯ２００６／１２５１８１、ＷＯ２００６／１２５１９４、ＷＯ２００７／０４４０８５、ＷＯ２００７／０４６８６７、ＷＯ２００７／０４６８６８、ＷＯ２００７／０５０１２４、ＷＯ２００７／１３００７５、ＷＯ２００７／１３６７４６及びＷＯ２００８／０７４８３５（全てキセノン・ファーマシューティカルズ社（Ｘｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）に譲渡）において開示された一連の複素環誘導体を包含する。ＳＣＤ阻害剤はまた、以下の国際特許出願公開にも開示されている：ＷＯ２００８／０７４８３５；ＷＯ２００８／０７４８２４；ＷＯ２００８／０３６７１５；ＷＯ２００８／０４４７６７；ＷＯ２００８／０２９２６６；ＷＯ２００８／０６２２７６及びＷＯ２００８／１２７３４９。
【０００６】
肥満及び２型糖尿病の治療に有用なＳＣＤ阻害剤を開示するいくつかの国際特許出願（メルク・フロスト・カナダ社（Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎｄａ  Ｌｔｄ．）に譲渡）もまた公開されている：ＷＯ２００６／１３０９８６（２００６年１２月１４日）；ＷＯ２００７／００９２３６（２００７年１月２５日）；ＷＯ２００７／０５６８４６（２００７年５月２４日）；ＷＯ２００７／０７１０２３（２００７年６月２８日）；ＷＯ２００７／１３４４５７（２００７年１１月２９日）；ＷＯ２００７／１４３８２３（２００７年１２月２１日）；ＷＯ２００７／１４３８２４（２００７年１２月２１日）；ＷＯ２００８／０１７１６１（２００８年２月１４日）；ＷＯ２００８／０４６２２６（２００８年４月２４日）；ＷＯ２００８／０６４４７４（２００８年６月５日）及びＵＳ  ２００８／０１８２８３８（２００８年７月３１日）。
【０００７】
ＷＯ２００８／００３７５３（ノバルティスに譲渡）は、一連のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類似体をＳＣＤ阻害剤として開示しており；ＷＯ２００７／１４３６９７及びＷＯ２００８／０２４３９０（ノバルティス及びキセノン・ファーマシューティカルズに譲渡）は、複素環誘導体をＳＣＤ阻害剤として開示しており；またＷＯ２００８／０９６７８６（タケダ・ファーマシューティカル）に譲渡）及びＷＯ２００８／０５６６８７（ダイイチ）に譲渡）は、スピロ化合物をＳＣＤ阻害剤として開示している。
【０００８】
低分子ＳＣＤ阻害剤はまた、（ａ）リウ（Ｇ．Ｌｉｕ）ら著、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｏｒａｌｌｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ＳＣＤ１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（強力、選択的な、経口用生物可用性ＳＣＤ１阻害剤の発見）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００７年、第５０巻、ｐ．３０８６−３１００；（ｂ）ツアオ（Ｈ．Ｚｈａｏ）ら著、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  １−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−２−ａｒｙｌａｍｉｎｏｅｔｈａｎｏｎｅ  ＳＣＤ１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（１−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−２−アリールアミノエタノンＳＣＤ１阻害剤の発見）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、２００７年、第１７巻、ｐ．３３８８−３３９１；（ｃ）シン（Ｚ．Ｘｉｎ）ら著、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−ａｒｙｌ  ｕｒｅａ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ピペリジン−アリール尿素を主成分とするステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１阻害剤の発見）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、２００８年、第１８巻、ｐ．４２９８−４３０２、及び（ｄ）リ（Ｃ．Ｓ．Ｌｉ）ら著、「Ｔｈｉａｚｏｌｅ  ａｎａｌｏｇ  ａｓ  ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１阻害剤としてのチアゾール類似体）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、２００９年、第１９巻、ｐ．５２１４−５２１７及びその参考文献によって記載されている。
【０００９】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害としての新規芳香族複素環化合物に関するものであり、これらは、非アルコール性脂肪肝疾患、心臓血管疾患、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム及びインスリン抵抗性に代表される、脂質レベルの上昇に関連するものを含むがそれに限定されない、ＳＣＤ活性によって媒介される種々の症状及び疾患の治療及び／又は予防において有用である。
【００１０】
脂質代謝におけるステアロイル−補酵素Ａデサチュラーゼの役割は、ミヤザキ（Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ）及びンタンビ（Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ）著、「Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ」、２００３年、第６８巻、ｐ．１１３−１２１により記載されている。ＳＣＤ活性の薬理学的操作についての治療可能性は、ドブルジン（Ａ．Ｄｏｂｒｚｙｎ）及びンタンビ（Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ）により、「Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（肥満治療のための新規な薬剤標的としてのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ）、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ」、２００５年、第６巻、ｐ．１６９−１７４に記載されている。
【発明の概要】
【００１１】
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
【００１２】
【化１】
0005597210.tif 000002
の芳香族複素環化合物に関する。これらの芳香族複素環化合物は、ＳＣＤの阻害剤として有用である。故にそれらは、ＳＣＤの阻害に応答性の疾患、例えば、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム及び癌の治療、管理又は予防に有用である。
【００１３】
本発明はまた、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、ＳＣＤの阻害に応答性の障害、疾患又は症状を、必要性のある患者において治療、管理又は予防する方法にも関する。
【００１５】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症、メタボリックシンドローム及び癌を治療、管理又は予防する方法にも関する。
【００１６】
本発明はまた、肥満を治療、管理又は予防する方法であって、本発明の化合物を、当該症状の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる方法にも関する。
【００１７】
本発明はまた、２型糖尿病を治療、管理又は予防する方法であって、本発明の化合物を、当該症状の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる方法にも関する。
【００１８】
本発明はまた、インスリン抵抗性を治療、管理又は予防する方法であって、本発明の化合物を、当該症状の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる方法にも関する。
【００１９】
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症を治療、管理又は予防する方法であって、本発明の化合物を、当該症状の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる方法にも関する。
【００２０】
本発明はまた、脂質障害を治療、管理又は予防する方法であって、本発明の化合物を、当該症状の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる方法にも関する。
【００２１】
本発明はまた、メタボリックシンドロームを治療、管理又は予防する方法であって、本発明の化合物を、当該症状の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる方法にも関する。
【００２２】
本発明はまた、癌を治療、管理又は予防する方法であって、本発明の化合物を、当該症状の治療に有用であることが公知の別の薬剤の治療有効量と組合せて投与することによる方法にも関する。
【００２３】
発明の詳細な記載
本発明は、ＳＣＤの阻害剤として有用な芳香族複素環化合物に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：
【００２４】
【化２】
0005597210.tif 000003
【００２５】
［式中、
Ａは：
【００２６】
【化３】
0005597210.tif 000004
からなる群より選択され；
ｇは、単結合又は二重結合であり；
Ｊ及びＫは、各々独立して：Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ及びＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換され、ただし、ｇが単結合である場合、Ｊ及びＫの少なくとも１つは、ＣＨ２（未置換であるか又はＲ２で置換される）であり、かつさらに、ｇが二重結合である場合、Ｊ及びＫの双方はＣＨであり；
Ｌ及びＭは、各々独立して：Ｓ、Ｏ、ＮＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換され；
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここで、各ＣＨは、未置換であるか又はＲ３で置換され、ただし、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも２つは、ＣＨであり；
Ｘは、ＣＨ２であり、ここで、ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換され；
Ｙは、独立して：Ｏ、ＮＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換され；
Ｚは、独立して：Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、ＮＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換され；
Ｂは、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり、ここで、任意のＣＨは、未置換であるか又はＲａから選択される１個の置換基で置換され、かつここで、任意のＮＨは、未置換であるか又はＲｂから選択される１個の置換基で置換され；
各Ｒ１は、独立して：水素、ハロゲン及びＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は、独立してハロゲン及びヒドロキシから選択される１ないし３個の置換基で置換され；
各Ｒ２は、独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）オキソ、
（４）Ｃ１−６アルキル、
（５）（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、
（６）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｅ）２、
（７）（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（８）（ＣＨ２）ｎＣＯＲｅ、及び
（９）（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｑＲｅ、
からなる群より選択され、
ここで、アルキルは、未置換であるか又は、ヒドロキシ若しくは１ないし３個のハロゲンで置換され、かつここで、Ｒ２中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換され；
各Ｒ３は、独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルケニル、
（５）−ＯＣ１−６アルキル、
（６）（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、
（７）（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｅ）２、
（８）（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（９）（ＣＨ２）ｎＣＯＲｅ、及び
（１０）（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｑＲｅ、
からなる群より選択され、
ここで、アルキルは、未置換であるか又は：ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１ないし３個の置換基で置換され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は：ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつここで、Ｒ３中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換され；
Ｒ４は：
【００２７】
【化４−１】
0005597210.tif 000005
【００２８】
【化４−２】
0005597210.tif 000006
【００２９】
からなる群より選択され；
各Ｒａは、独立して：
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）Ｃ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、
（５）Ｃ１−４アルコキシ（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、
（６）Ｃ１−４アルキルチオ（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、
（７）Ｃ１−４アルキルスルホニル、
（８）−ＣＯ２Ｈ、
（９）Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、及び
（１０）Ｃ１−４アルキルカルボニル、
からなる群より選択され；
各Ｒｂは、独立して：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−４アルキル、
からなる群より選択され、
ここで、アルキルは、未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換され；
各Ｒｃは、独立して：
（１）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、
（２）−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
（４）−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、及び
（８）−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒｃ中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換され；
各Ｒｄは、独立して：
（１）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
（４）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、
（６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
（７）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒｄ中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立して：ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）からなる群より選択される１ないし２個の基で置換され；
各Ｒｅは、独立して：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され、
ここで、アルキルは、未置換であるか又は、独立して：ハロゲン、シアノ、−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４アルキルチオ、−Ｃ１−４アルキルスルホニル、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換され；
各Ｒｇは、独立して：
（１）水素、及び
（２）Ｃ１−６アルキル、
からなる群より選択され；
ｍは、１から３までの整数であり；
ｎは、０から３までの整数であり；
ｐは、１から３までの整数であり；
ｑは、１から２までの整数であり；
ｔは、０から８までの整数であり；
ｄは、０から２までの整数であり；そして
ｅは、０から２までの整数であり、
ただし、ｄ＋ｅは、２である］又は薬学的に許容されるその塩によって記載される。
【００３０】
本発明の１つの実施態様においては、Ａは：
【００３１】
【化５】
0005597210.tif 000007
からなる群より選択される。
【００３２】
この実施態様の１つのクラスにおいては、Ａは：
【００３３】
【化６】
0005597210.tif 000008
からなる群より選択される。
【００３４】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ａは：
【００３５】
【化７】
0005597210.tif 000009
からなる群より選択される。
【００３６】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ａは：
【００３７】
【化８−１】
0005597210.tif 000010
【００３８】
【化８−２】
0005597210.tif 000011
からなる群より選択される。
【００３９】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ａは：
【００４０】
【化９】
0005597210.tif 000012
からなる群より選択される。
【００４１】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ａは：
【００４２】
【化１０】
0005597210.tif 000013
からなる群より選択される。
【００４３】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ａは：
【００４４】
【化１１】
0005597210.tif 000014
からなる群より選択される。
【００４５】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ａは：
【００４６】
【化１２】
0005597210.tif 000015
からなる群より選択される。
【００４７】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ａは：
【００４８】
【化１３】
0005597210.tif 000016
である。
【００４９】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ａは：
【００５０】
【化１４】
0005597210.tif 000017
である。
【００５１】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ａは：
【００５２】
【化１５】
0005597210.tif 000018
である。
【００５３】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ａは：
【００５４】
【化１６】
0005597210.tif 000019
である。
【００５５】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ａは：
【００５６】
【化１７】
0005597210.tif 000020
である。
【００５７】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ａは：
【００５８】
【化１８】
0005597210.tif 000021
からなる群より選択される。
【００５９】
本発明の別の実施態様においては、Ｂは、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり、ここで、任意のＣＨは、未置換であるか又はＲａから選択される１個の置換基で置換され、かつここで、任意のＮＨは、未置換であるか又はＲｂから選択される１個の置換基で置換される。
【００６０】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｂは、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される２又は３個のヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり、ここで、任意のＣＨは、未置換であるか又はＲａから選択される１個の置換基で置換され、かつここで、ＮＨは、未置換であるか又はＲｂから選択される１個の置換基で置換される。
【００６１】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｂは：
【００６２】
【化１９−１】
0005597210.tif 000022
【００６３】
【化１９−２】
0005597210.tif 000023
からなる群より選択される。
【００６４】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｂは：
【００６５】
【化２０−１】
0005597210.tif 000024
【００６６】
【化２０−２】
0005597210.tif 000025
からなる群より選択される。
【００６７】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｂは：
【００６８】
【化２１】
0005597210.tif 000026
からなる群より選択される。
【００６９】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｂは：
【００７０】
【化２２】
0005597210.tif 000027
からなる群より選択される。
【００７１】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｂは：
【００７２】
【化２３】
0005597210.tif 000028
からなる群より選択される。
【００７３】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｂは：
【００７４】
【化２４】
0005597210.tif 000029
からなる群より選択される。
【００７５】
本発明の別の実施態様においては、Ｂ−Ｒ４は：
【００７６】
【化２５】
0005597210.tif 000030
からなる群より選択される。
【００７７】
この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｂ−Ｒ４は、
【００７８】
【化２６】
0005597210.tif 000031
である。
【００７９】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｂ−Ｒ４は、
【００８０】
【化２７】
0005597210.tif 000032
である。
【００８１】
この実施態様のなお別のクラスにおいては、Ｂ−Ｒ４は、
【００８２】
【化２８】
0005597210.tif 000033
である。
【００８３】
本発明の別の実施態様においては、Ｂ−Ｒ４は：
【００８４】
【化２９】
0005597210.tif 000034
からなる群より選択される。
【００８５】
この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｂ−Ｒ４は、
【００８６】
【化３０】
0005597210.tif 000035
である。
【００８７】
本発明の別の実施態様においては、Ｊ及びＫは、各々独立して：Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ及びＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換され、ただし、ｇが単結合である場合、Ｊ及びＫの少なくとも１つは、ＣＨ２（未置換であるか又はＲ２で置換される）であり、かつさらに、ｇが二重結合である場合、Ｊ及びＫの双方はＣＨである。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｊ及びＫは、各々独立して：Ｏ、ＮＨ、ＣＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ及びＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換され、ただし、ｇが単結合である場合、Ｊ及びＫの少なくとも１つは、ＣＨ２（未置換であるか又はＲ２で置換される）であり、かつさらに、ｇが二重結合である場合、Ｊ及びＫの双方はＣＨである。この実施態様の別のクラスにおいては、ｇは、単結合であり、Ｊは、Ｏであり、かつＫは、ＣＨ２であり、ここで、ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、ｇは、単結合であり、Ｊは、Ｏであり、かつＫは、Ｃ＝Ｏである。この実施態様の別のクラスにおいては、ｇは、単結合であり、Ｊは、ＣＨ２であり、かつＫは、Ｏであり、ここで、ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、ｇは、単結合であり、Ｊは、ＣＨ２であり、かつＫは、Ｏである。この実施態様の別のクラスにおいては、ｇは、単結合であり、Ｊは、ＣＨ２であり、かつＫは、Ｏであり、ここで、ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、ｇは、単結合であり、Ｊは、Ｃ＝Ｏであり、かつＫは、Ｏである。この実施態様の別のクラスにおいては、ｇは、単結合であり、Ｊ及びＫは、ＣＨ２であり、ここで、ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、ｇは、単結合であり、Ｊは、Ｃ＝Ｏであり、かつＫは、ＣＨ２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｇは、単結合であり、Ｊは、ＣＨ２であり、かつＫは、Ｃ＝Ｏである。
【００８８】
この実施態様の別のクラスにおいては、ｇは、二重結合であり、Ｊ及びＫは、Ｎ及びＣＨから選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨは、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、ｇは、二重結合であり、Ｊ及びＫは、ＣＨであり、ここで、各ＣＨは、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、ｇは、二重結合であり、Ｊ及びＫは、ＣＨである。
【００８９】
本発明の別の実施態様においては、Ｌ及びＭは、各々独立して：Ｓ、Ｏ、ＮＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様のクラスにおいては、Ｍ及びＬは、各々独立して：Ｓ、Ｏ、ＮＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｍ及びＬは、各々独立して：Ｏ、ＮＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、ｇは、単結合であり、Ｍ及びＬは、ＣＨ２であり、ここで、ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、ｇは、単結合であり、Ｍは、Ｃ＝Ｏであり、かつＬは、ＣＨ２である。
【００９０】
本発明の別の実施態様においては、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここで、ＣＨは、未置換であるか又はＲ３で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、各々ＣＨであり、ここで、ＣＨは、未置換であるか又はＲ３で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここで、ＣＨは、未置換であるか又はＲ３で置換され、ただし、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも１つは、Ｎである。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、各々独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、ここで、ＣＨは、未置換であるか又はＲ３で置換され、ただし、Ｔ又はＷの一方がＮである。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｔは、Ｎであり、かつＵ、Ｖ及びＷは、ＣＨであり、ここで、ＣＨは、未置換であるか又はＲ３で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｔ、Ｕ、Ｖは、ＣＨであり、かつＷは、Ｎであり、ここで、ＣＨは、未置換であるか又はＲ３で置換される。
【００９１】
本発明の別の実施態様においては、Ｘは、ＣＨ２であり、ここでＣＨ２は、未置換であるか又は、Ｒ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。本発明のこの実施態様の１つのクラスにおいては、Ｘは、ＣＨ２である。
【００９２】
本発明の別の実施態様においては、Ｙは、独立して：Ｏ、ＮＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ２は、未置換であるか又は、Ｒ２から選択される１若しくは２個の置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｙは、ＣＨ２であり、ここで、ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｙは、ＣＨ２である。
【００９３】
本発明の別の実施態様においては、Ｚは、独立して：Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｏ、ＮＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｚは、独立して：Ｓ、Ｏ、ＮＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｚは、独立して：Ｏ、ＮＨ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、各ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｚは、独立して：Ｏ及びＣＨ２からなる群より選択され、ここで、ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｚは、独立して：Ｏ及びＣＨ２からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｚは、ＣＨ２であり、ここで、ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｚは、Ｏである。
【００９４】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｘ及びＹは、ＣＨ２であり、かつＺは、Ｏであり、ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｘ及びＹは、ＣＨ２であり、かつＺは、Ｏである。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＣＨ２であり、かつＺは、Ｏであり、ここで、ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＣＨ２であり、かつＺは、Ｏである。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｘは、Ｃ−ＯＨであり、Ｙは、ＣＨ２であり、かつＺは、Ｏである。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｘは、ＣＨ−Ｆであり、Ｙは、ＣＨ２であり、かつＺは、Ｏである。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｘは、ＣＨ２であり、Ｙは、−ＣＨ−ＣＨ３であり、かつＺは、Ｏである。
【００９５】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｘは、ＣＨ２であり、Ｙは、ＮＨであり、かつＺは、Ｏであり、ここで、ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＮＨであり、かつＺは、Ｏであり、ここで、ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＮＨであり、かつＺは、Ｏである。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｘ及びＺは、ＣＨ２であり、かつＹは、ＮＨであり、ここで、ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＮＨであり、かつＺは、ＣＨ２であり、ここで、ＮＨは、未置換であるか又はＲｇで置換され、かつここで、ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＮＨであり、かつＺは、ＣＨ２である。
【００９６】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｙは、Ｏであり、かつＸ及びＺは、ＣＨ２であり、ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、Ｏであり、かつＺは、ＣＨ２であり、ここで、各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、Ｏであり、かつＺは、ＣＨ２である。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｘ及びＹは、ＣＨ２であり、かつＺは、Ｓであり、ここで各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＣＨ２であり、かつＺは、Ｓであり、ここで各ＣＨ２は、未置換であるか又はＲ２で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、ＣＨ２であり、かつＺは、Ｓである。
【００９７】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒ１は、独立して：水素、ハロゲン及びＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は、独立してハロゲン及びヒドロキシから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒ１は、独立して：水素、ハロゲン又はＣ１−３アルキルからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒ１は、水素である。
【００９８】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒ２は、独立して：水素、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｅ）２、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＯＲｅ及び（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｑＲｅからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は、ヒドロキシ若しくは１ないし３個のハロゲンで置換され；かつここで、Ｒ２中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒ２は、独立して：水素、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｅ）２、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ及び（ＣＨ２）ｎＣＯＲｅからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は、ヒドロキシ若しくは１ないし３個のハロゲンで置換され；かつここで、Ｒ２中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒ２は、独立して：水素、ハロゲン、オキソからなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、各Ｒ２は、独立して：水素、ブロモ、クロロ、フルオロ及びオキソからなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、各Ｒ２は、独立して：水素及びオキソからなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、各Ｒ２は、水素である。このクラスの別のサブクラスにおいては、各Ｒ２は、オキソである。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒ２は、独立して：水素、デュウテリウム、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−６アルキル及び−ＯＲｅからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は、ヒドロキシ若しくは１ないし３個のハロゲンで置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、各Ｒ２は、独立して：水素、デュウテリウム、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−６アルキル及び−ＯＨからなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、各Ｒ２は、独立して：水素、デュウテリウム、フルオロ、オキソ、−ＣＨ３及び−ＯＨからなる群より選択される。
【００９９】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒ３は、独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｅ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲｅ及び−（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｑＲｅからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は：ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１ないし３個の置換基で置換され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は：ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつここで、Ｒ３中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、より広く：各Ｒ３は、独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−ＯＣ１−６アルキル及び（ＣＨ２）ｎＯＲｅからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は：ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１ないし３個の置換基で置換され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は：ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒ３は、独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−ＯＣ１−６アルキル及び（ＣＨ２）ｎＯＲｅからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は：ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルから選択される１ないし３個の置換基で置換され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びフェニルは、未置換であるか又は：ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒ３は、独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−ＯＣ１−６アルキル及び（ＣＨ２）ｎＯＲｅからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は：ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、シクロプロピル及びジフルオロフェニルから選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒ３は、独立して：水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、Ｏ−ＣＨ２−ジフルオロフェニル及び−ＯＨからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒ３は、独立して：Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、Ｏ−ＣＨ２−ジフルオロフェニル及び−ＯＨからなる群より選択される。
【０１００】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒ３は、独立して：水素、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒ３は、独立して：Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３からなる群より選択される。
【０１０１】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒ３は、独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｅ）２、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＯＲｅ及び（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｑＲｅからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は、ヒドロキシ若しくは１ないし３個のハロゲンで置換され；かつここで、Ｒ３中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ３は、独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｅ）２、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ及び（ＣＨ２）ｎＣＯＲｅからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は、ヒドロキシ若しくは１ないし３個のハロゲンで置換され；かつここで、Ｒ３中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ３は、独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は、ヒドロキシ若しくは１ないし３個のハロゲンで置換され；かつここで、Ｒ３中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換される。このクラスの１つのサブクラスにおいては、Ｒ３は、独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ３は、独立して：水素、ハロゲン、−ＯＨ及び−ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は、ヒドロキシ若しくは１ないし３個のハロゲンで置換され；かつここで、Ｒ３中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、−ＯＨ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ３は、独立して：水素、ハロゲン、−ＯＨ及び−ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ３は、独立して：水素、ハロゲン、−ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ３は、独立して：−ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ３は、独立して：水素及びハロゲンからなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ３は、独立して：水素、ブロモ、クロロ及びフルオロからなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ３は、独立して：水素、クロロ及びフルオロからなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ３は、独立して：水素及びクロロからなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ３は、クロロである。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ３は、ハロゲンである。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ３は、独立して：ブロモ、クロロ及びフルオロからなる群より選択される。このクラスの別のサブクラスにおいては、Ｒ３は、独立して：クロロ及びフルオロからなる群より選択される。このクラスの別のクラスにおいては、Ｒ３は、クロロである。
【０１０２】
この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ３は、独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲｅ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｅ）２、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ及び（ＣＨ２）ｎＣＯＲｅからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は、ヒドロキシ若しくは１ないし３個のハロゲンで置換され；かつここで、Ｒ３中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ３は、独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ及び−ＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は、ヒドロキシ若しくは１ないし３個のハロゲンで置換され；かつここで、Ｒ３中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換される。
【０１０３】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ４は：ヘテロアリール及びシクロヘテロアルキルからなる群より選択され、ここで、任意のＮＨ基は、未置換であるか又はＲＣで置換され、かつここで、任意のＣＨ又はＣＨ２基は、未置換であるか又は、Ｒｄから選択される１ないし２個の置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ４は、ヘテロアリールであり、ここで、任意のＮＨ基は、未置換であるか又はＲＣで置換され、かつここで、任意のＣＨ又はＣＨ２基は、未置換であるか又は、Ｒｄから選択される１個の置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ４は、ヘテロアリールであり、ここで、任意のＮＨ基は、未置換であるか又はＲＣで置換され、かつここで、任意のＣＨ基は、未置換であるか又は、Ｒｄから選択される１個の置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ４は、シクロヘテロアルキルであり、ここで、任意のＮＨ基は、未置換であるか又はＲＣで置換され、かつここで、任意のＣＨ又はＣＨ２基は、未置換であるか又は、Ｒｄから選択される１個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ４は、シクロヘテロアルキルであり、ここで、任意のＮＨ基は、未置換であるか又はＲＣで置換され、かつここで、任意のＣＨ２基は、未置換であるか又は、Ｒｄから選択される１ないし２個の置換基で置換される。
【０１０４】
本発明の別の実施態様においては、Ｒ４は：
【０１０５】
【化３１】
0005597210.tif 000036
からなる群より選択される。
【０１０６】
この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ４は：
【０１０７】
【化３２】
0005597210.tif 000037
からなる群より選択される。
【０１０８】
この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒ４は：
【０１０９】
【化３３】
0005597210.tif 000038
からなる群より選択される。
【０１１０】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ４は：
【０１１１】
【化３４】
0005597210.tif 000039
からなる群より選択される。
【０１１２】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ４は：
【０１１３】
【化３５】
0005597210.tif 000040
からなる群より選択される。
【０１１４】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ４は：
【０１１５】
【化３６】
0005597210.tif 000041
である。
【０１１６】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ４は：
【０１１７】
【化３７】
0005597210.tif 000042
からなる群より選択される。
【０１１８】
この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒ４は：
【０１１９】
【化３８】
0005597210.tif 000043
である。
【０１２０】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒａは、独立して：水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、Ｃ１−４アルコキシ（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、Ｃ１−４アルキルチオ（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）、Ｃ１−４アルキルスルホニル、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル及びＣ１−４アルキルカルボニルからなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒａは、独立して：水素、ハロゲン、シアノ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒａは、独立して：水素及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）からなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒａは、水素である。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒａは、Ｃ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）である。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒａは、Ｃ１−４アルキルである。
【０１２１】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒｂは、独立して：水素及びＣ１−４アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒｂは、水素である。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｂは、Ｃ１−４アルキルであり、ここで、アルキルは、未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｂは、Ｃ１−４アルキルである。
【０１２２】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒｃは、独立して：−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ及び−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｃ中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｃは：−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＣ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＣ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ及び−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｃ中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｃは：−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＣ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＯＨ及び−（ＣＨ２）ｍＣＯＣ１−３アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｃ中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｃは：−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＯＣＯＣ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＣ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｃ中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｃは：−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ及び−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｃ中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｃは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈである。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｃは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキルである。
【０１２３】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒｄは、独立して：−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｄ中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立して：ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）からなる群より選択される１ないし２個の基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、各Ｒｄは、独立して：−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｄ中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立して：ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）からなる群より選択される１ないし２個の基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｄは：−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ及び−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキルからなる群より選択され、ここで、Ｒｄ中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｄは：−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ及び−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲｂ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈからなる群より選択され、ここで、Ｒｄ中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｄは：−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び−ＮＨ−ＣＨ２ＣＯ２Ｈからなる群より選択される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｄは、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｄは、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０１２４】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒｅは、独立して：水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は、独立してハロゲン、シアノ、−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４アルキルチオ、−Ｃ１−４アルキルスルホニル、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒｅは、水素である。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、アルキルは、未置換であるか又は、独立して：ハロゲン、シアノ、−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ１−４アルキルチオ、−Ｃ１−４アルキルスルホニル、−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群より選択される１ないし３個の置換基で置換される。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１２５】
本発明の別の実施態様においては、各Ｒｇは、独立して：水素及びＣ１−６アルキルからなる群より選択される。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ｒｇは、水素である。この実施態様の別のクラスにおいては、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１２６】
本発明の別の実施態様においては、ｇは、単結合又は二重結合である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｇは、単結合である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｇは、二重結合である。
【０１２７】
本発明の別の実施態様においては、ｍは、１、２又は３である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｍは、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｍは、２又は３である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｍは、１又は３である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｍは、１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｍは、２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｍは、３である。
【０１２８】
本発明の別の実施態様においては、ｎは、０、１、２又は３である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｎは、０、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｎは、０又は１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｎは、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｎは、０又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｎは、０である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｎは、１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｎは、２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｎは、３である。
【０１２９】
本発明の別の実施態様においては、ｐは、１、２又は３である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｐは、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｐは、２又は３である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｐは、１又は３である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｐは、１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｐは、２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｐは、３である。
【０１３０】
本発明の別の実施態様においては、ｑは、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｑは、１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｑは、２である。
【０１３１】
本発明の別の実施態様においては、ｒは、０、１、２又は３である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｒは、０、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｒは、０又は１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｒは、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｒは、０又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｒは、０である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｒは、１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｒは、２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｒは、３である。
【０１３２】
本発明の別の実施態様においては、ｓは、０、１、２、３又は４である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｓは、０、１、２又は３である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｓは、０、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｓは、０又は１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｓは、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｓは、０又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｓは、０である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｓは、１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｓは、２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｓは、３である。
【０１３３】
本発明の別の実施態様においては、ｔは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｔは、０、１、２、３又は４である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｔは、０、１、２又は３である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｔは、０、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｔは、０又は１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｔは、１又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｔは、０又は２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｔは、０である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｔは、１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｔは、２である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｔは、３である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｔは、４である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｔは、５である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｔは、６である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｔは、７である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｔは、８である。
【０１３４】
本発明の別の実施態様においては、ｄは、０、１又は２である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｄは、０である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｄは、１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｄは、２である。
【０１３５】
本発明の別の実施態様においては、ｅは、０、１又は２である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ｅは、０である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｅは、１である。この実施態様の別のクラスにおいては、ｅは、２である。
【０１３６】
本発明の別の実施態様においては、ｄは、０であり、かつｅは、２である。本発明の別の実施態様においては、ｄは、１であり、かつｅは、１である。本発明の別の実施態様においては、ｄは、２であり、かつｅは、０である。
【０１３７】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉ：
［式中、
Ａは：
【０１３８】
【化３９】
0005597210.tif 000044
からなる群より選択され；
Ｂは：
【０１３９】
【化４０】
0005597210.tif 000045
からなる群より選択され；
Ｒ２は、独立して：水素、デュウテリウム、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−６アルキル及び−ＯＲｅからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は、ヒドロキシ若しくは１ないし３個のハロゲンで置換され；
各Ｒ３は、独立して：水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルケニル、−ＯＣ１−６アルキル及び−（ＣＨ２）ｎＯＲｅからなる群より選択され、ここで、アルキルは、未置換であるか又は：水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択される１ないし３個の置換基で置換され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、未置換であるか又は：ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし３個の置換基で置換され、かつここで、Ｒ３中の任意のＣＨ２は、未置換であるか又は、独立してハロゲン、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキル（未置換であるか又は１ないし５個のフッ素で置換される）から選択される１ないし２個の基で置換され；
Ｒ４は：
【０１４０】
【化４１】
0005597210.tif 000046
からなる群より選択され；
ｓは、０又は１であり；そしてｒは、０又は１である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。この実施態様の１つのクラスにおいては、各Ｒ２は、独立して：水素、デュウテリウム、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−６アルキル及び−ＯＨからなる群より選択され；かつ、各Ｒ３は、独立して：Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３及び−ＯＨからなる群より選択される。
【０１４１】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉ：
［式中、
Ａは：
【０１４２】
【化４２】
0005597210.tif 000047
からなる群より選択され；
Ｂは：
【０１４３】
【化４３】
0005597210.tif 000048
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
【０１４４】
【化４４】
0005597210.tif 000049
であり；
Ｒ３は、独立して：水素、ハロゲン及び−ＯＣＨ３からなる群より選択され；そして
ｓは、０又は１である］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１４５】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉ：
［式中、
Ａは：
【０１４６】
【化４５】
0005597210.tif 000050
であり；
Ｂ−Ｒ４は：
【０１４７】
【化４６】
0005597210.tif 000051
からなる群より選択され；
各Ｒ３は、独立して：Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ４は：
【０１４８】
【化４７】
0005597210.tif 000052
であり；そして
ｓは、１である］の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１４９】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉａ：
【０１５０】
【化４８】
0005597210.tif 000053
の化合物に関する。
【０１５１】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｂ：
【０１５２】
【化４９】
0005597210.tif 000054
の化合物に関する。
【０１５３】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｃ：
【０１５４】
【化５０】
0005597210.tif 000055
の化合物に関する。
【０１５５】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｄ：
【０１５６】
【化５１】
0005597210.tif 000056
の化合物に関する。
【０１５７】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｅ：
【０１５８】
【化５２】
0005597210.tif 000057
の化合物に関する。
【０１５９】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｆ：
【０１６０】
【化５３】
0005597210.tif 000058
の化合物に関する。
【０１６１】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｇ：
【０１６２】
【化５４】
0005597210.tif 000059
の化合物に関する。
【０１６３】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｈ：
【０１６４】
【化５５】
0005597210.tif 000060
の化合物に関する。
【０１６５】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｉ：
【０１６６】
【化５６】
0005597210.tif 000061
の化合物に関する。
【０１６７】
本発明の別の実施態様においては、本発明は、構造式Ｉｊ：
【０１６８】
【化５７】
0005597210.tif 000062
の化合物に関する。
【０１６９】
ＳＣＤの阻害剤として有用な本発明の化合物の例示的であるが限定しない例は、以下の：
【０１７０】
【化５８−１】
0005597210.tif 000063
【０１７１】
【化５８−２】
0005597210.tif 000064
【０１７２】
【化５８−３】
0005597210.tif 000065
【０１７３】
【化５８−４】
0005597210.tif 000066
【０１７４】
【化５８−５】
0005597210.tif 000067
【０１７５】
【化５８−６】
0005597210.tif 000068
及び、薬学的に許容されるその塩である。
【０１７６】
本明細書で用いる場合、以下の定義を適用し得る。
【０１７７】
「アルキル」、並びに接頭語「アルク（ａｌｋ）」をもつ他の基、例えば、アルコキシ及びアルカノイルは、炭素鎖が別に定義されない限り、直鎖又は分枝鎖及びそれらの組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどを包含する。炭素原子の数が特定されていない場合は、Ｃ１−６を意味する。
【０１７８】
用語「アルケニル」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケンを意味するものとする。アルケニルの例は、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを包含する。
【０１７９】
用語「アルキニル」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキンを指す。アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを包含する。
【０１８０】
用語「アルコキシ」は、特定の数の（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子からなる、直鎖又は分岐鎖アルコキシド［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］を指す。
【０１８１】
用語「アルキルチオ」は、特定の数の（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子からなる、直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィド［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］を指す。
【０１８２】
用語「アルキルスルホニル」は、特定の数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子からなる、直鎖又は分岐鎖アルキルスルホン［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］を指す。
【０１８３】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、特定の数（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子からなる、本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステル［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル］を指す。
【０１８４】
「アリール」は、炭素環原子を含有する、単環式又は多環式の芳香環系を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６−１０員の芳香環系である。フェニル及びナフチルは、好ましいアリールである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
【０１８５】
「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを包含する。シクロアルキル基は、一般に、別に定義されない限り単環式である。シクロアルキル基は、別に定義されない限り飽和である。
【０１８６】
「シクロヘテロアルキル」は、各々が２ないし１４個の炭素原子を有し、かつＮ、ＮＨ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３，４又は５個のヘテロ原子を含有する、非芳香族性の、単環−若しくは二環式又は架橋された炭素環を意味する。シクロヘテロアルキルの例は、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ペルヒドロアゼピニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、オキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３−ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ジオキシドイソチアゾリジニル、アザシクロヘプチル、ジアゾビシクロ［３．２．１］−オクタン及びヘキサヒドロインダゾリルを包含する。シクロヘテロアルキル環は、環炭素及び／又は環窒素上で置換されていてもよい。本発明の１つの実施態様においては、シクロヘテロアルキルは、置換又は未置換ピペラジンである。
【０１８７】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。したがってヘテロアリールは、アリール、シクロアルキル及び芳香族ではない複素環などの、他種の環へ縮合されたヘテロアリールを包含する。ヘテロアリール基の例には：ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニルなどが包含される。ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリール基については、３−１５個の原子を含有する環及び環系が包含され、１−３環を形成する。
【０１８８】
用語「５員のヘテロアリール環」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。５員のヘテロアリール環には：ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニルなどが含まれる。
【０１８９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。一般的には、塩素及びフッ素が好ましい。ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基上で置換される場合、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【０１９０】
用語「構造式Ｉの化合物」は、構造式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ及びＩｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩を包含する。
【０１９１】
構造式Ｉの化合物は、１つ以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、構造式Ｉの化合物のかかる異性体型の全てを包含することを意図している。
【０１９２】
構造式Ｉの化合物は、例えば、適当な溶媒（例えば、メタノール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物）からの分別結晶によるか、光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーにより、それらの個々のジアステレオマーへ分離してもよい。絶対立体化学は、必要であれば既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学により測定してもよい。
【０１９３】
別法として、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体を、光学的に純粋な出発原料又は既知の絶対配置をもつ試薬を用いた立体特異的合成により取得してもよい。
【０１９４】
所望であれば、個々のエナンチオマーが単離されるよう、化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は、当該技術分野において周知の方法により、例えば、当該化合物のラセミ混合物を、エナンチオ的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を生成させ、続いて、分別結晶又はクロマトグラフィーといった標準的な方法により、個々のジアステレオマーへ分離することにより実施し得る。カップリング反応は、しばしば、エナンチ的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の生成である。ジアステレオマー誘導体は、次に、付加されたキラル残基の切断により、純粋なエナンチオマーへ変換し得る。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用したクロマトグラフィーにより、直接的に分離してもよく、この方法は当該技術分野において周知である。
【０１９５】
本明細書に記載した化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を含有し、別段の指定がない限り、Ｅ及びＺ双方の幾何異性体を含むことを意味する。
【０１９６】
本明細書に記載した化合物のいくつかは、１つ以上の二重結合のシフトに付随して水素の結合点が異なる互変異性体として存在してもよい。例えば、ケトン及びそのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体並びにその混合物は、本発明の化合物に包含される。
【０１９７】
構造式Ｉの化合物においては、原子はその天然の同位体存在度を呈してもよく、或いは１つ以上の原子を、同じ原子番号をもつが、原子質量又は質量数が自然界で主として見られる原子質量又は質量数とは異なる、特定の同位体で人為的に増やしてもよい。本発明は、構造式Ｉの化合物の全ての適切な同位体変形物を包含するものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型は、プロチウム（１Ｈ）及びデュウテリウム（２Ｈ）を包含する。プロチウムは、自然界で見られる主な水素同位体である。デュウテリウムを富化することで、インビボの半減期が増加されるか又は必要投与量が低減されるなどの、ある種の治療上の利点が得られることがあり、或いは生物試料のキャラクタリゼーションのための標準として有用な化合物を提供し得る。構造式Ｉの範囲内で同位体を富化された化合物は、適切に同位体富化された試薬及び／又は中間体を使用して、当業者に周知の通常の技術によるか又は本明細書のスキーム及び実施例に記載されたものに類似のプロセスにより、過度の実験を伴わずに調製し得る。
【０１９８】
本明細書で用いるとき、構造式Ｉの化合物についての言及はまた、薬学的に許容される塩も包含し、また薬学的に許容されない塩も、それらが遊離化合物若しくは薬学的に許容される塩の前駆物質として又は他の合成操作において使用される場合には包含することが理解されるであろう。
【０１９９】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与し得る。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基、及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。用語「薬学的に許容される塩」の範囲に含まれる塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、これに限定されないが、以下を包含する：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシナート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド及び吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性基をもつ場合、適切な薬学的に許容されるその塩は、これに限定されないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む、無機塩基から誘導される塩を包含する。特に好適であるのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級のアミンの塩、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【０２００】
また、本発明の化合物中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、例えばメチル、エチル又はピバロイルオキシメチル、或いはアルコールのアシル誘導体、例えば、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルを使用してもよい。徐放製剤又はプロドラッグ製剤としての使用に向けて溶解性又は加水分解特性を修飾するための、当該技術において公知のエステル及びアシル基が含まれる。
【０２０１】
構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物も、同様に本発明に包含される。
【０２０２】
主題化合物は、化合物の有効量を投与することを含む、阻害を要する哺乳類などの患者においてステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素（ＳＣＤ）を阻害する方法において有用である。それ故、本発明の化合物は、高いか又は異常なＳＣＤ酵素活性によって媒介される症状及び疾患の、管理、予防及び／又は治療に有用である。
【０２０３】
本明細書で定義される場合、高いか又は異常なＳＣＤ酵素活性によって媒介される症状又は疾患は、ＳＣＤの活性が上昇している、及び／又はＳＣＤの阻害がそのように治療された個体に症状改善をもたらすことを証明し得る、任意の疾患又は症状として定義される。本明細書で定義される場合、高いか又は異常なＳＣＤ酵素活性によって媒介される症状又は疾患は、これに限定されないが、心臓血管疾患、脂質異常症（トリグリセリド（高トリグリセリド血症）、ＶＬＤＬ、ＨＤＬ、ＬＤＬ、コレステロール及び全コレステロール（高コレステロール血症）の血清レベルの異常、並びにコレステロール障害を含むがこれに限定されない）、家族性複合型高脂血症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓疾患、脳血管疾患（卒中、虚血発作及び一過性虚血発作を含むがこれに限定されない）、末梢血管疾患及び虚血性網膜症を包含する。
【０２０４】
高いか又は異常なＳＣＤ酵素活性によって媒介される症状又は疾患はまた、メタボリックシンドローム（脂質異常症、肥満及びインスリン抵抗性、高血圧、ミクロアルブミネミア、高尿酸血症及び凝固能亢進を包含するがこれに限定されない）、Ｘ症候群、糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース耐性低下、インスリン非依存型糖尿病、２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病合併症、体重異常（肥満、体重過剰、カヘキシー（ｃａｃａｈｅｘｉａ）及び食欲不振を包含するがこれに限定されない）、体重減少、肥満指数及びレプチン関連疾患も包含する。
【０２０５】
高いか又は異常なＳＣＤ酵素活性によって媒介される症状又は疾患はまた、脂肪肝、肝脂肪症、肝炎、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、薬剤誘発性肝炎、肝骨髄性ポルフィリン症（ｐｒｏｔｐｏｒｐｈｙｒｉａ）、鉄過剰症、遺伝性ヘモクロマトーシス、肝線維症、肝硬変、肝細胞癌及びその関連症状も包含する。
【０２０６】
したがって、本発明の１つの態様は、高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を、かかる治療を要する哺乳類患者において治療する方法であって、構造式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の有効量を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【０２０７】
本発明の第２の態様は、インスリン非依存型糖尿病（２型糖尿病）を、かかる治療を要する哺乳類患者において治療する方法であって、構造式Ｉの化合物の抗糖尿病的有効量を該患者に投与することを含む方法に関する。
【０２０８】
本発明の第３の態様は、肥満を、かかる治療を要する哺乳類患者において治療する方法であって、肥満を治療するのに有効な量の構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【０２０９】
本発明の第４の態様は、メタボリックシンドローム及びその後遺症を、かかる治療を要する哺乳類患者において治療する方法であって、メタボリックシンドローム及びその後遺症を治療するのに有効な量の構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。メタボリックシンドロームの後遺症は、高血圧、血糖レベルの上昇、高トリグリセリド及び低レベルのＨＤＬコレステロールを包含する。
【０２１０】
本発明の第５の態様は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される脂質障害を、かかる治療を要する哺乳類患者において治療する方法であって、前記脂質障害を治療するのに有効な量の構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【０２１１】
本発明の第６の態様は、アテローム性動脈硬化症を、かかる治療を要する哺乳類患者において治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【０２１２】
本発明の第７の態様は、癌を、かかる治療を要する哺乳類患者において治療する方法であって、癌を治療するのに有効な量の構造式Ｉの化合物を前記患者に投与することを含む方法に関する。
【０２１３】
本発明のさらなる態様は、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、及び（２４）インスリン抵抗性が構成要素である他の症状及び疾患、からなる群より選択される症状を、かかる治療を要する哺乳類患者において治療する方法であって、前記症状を治療するのに有効な量の構造式Ｉの化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【０２１４】
本発明のなお、さらなる態様は、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、及び（２４）インスリン抵抗性が構成要素である他の症状及び疾患（及び、インスリン抵抗性が構成要素である他の症状及び疾患）、からなる群より選択される症状の開始を、かかる処置を要する哺乳類患者において遅延させる方法であって、前記症状の開始を遅延させるのに有効な量の構造式Ｉの化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【０２１５】
本発明のなお、さらなる態様は、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、及び（２４）インスリン抵抗性が構成要素である他の症状及び疾患、からなる群より選択される症状の発症のリスクを、かかる処置を要する哺乳類患者において低減する方法であって、前記症状の発症のリスクを低減するのに有効な量の構造式Ｉの化合物を該患者に投与することを含む方法に関する。
【０２１６】
ヒトなどの霊長類に加えて、様々な他の哺乳類を、本発明の方法に従って治療し得る。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類（例えばマウス）などの種を含む哺乳類が治療可能であるが、これに限定されない。しかしながら、本方法はまた、鳥種（例えば、ニワトリ）などの他の種においても実施可能である。
【０２１７】
本発明はさらに、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性をヒト及び動物において阻害するための医薬の製造方法であって、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせることを含む方法に関する。さらに具体的には、本発明は、構造式Ｉの化合物の、哺乳類の高血糖症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満及び脂質障害からなる群より選択される症状の治療において使用するための、医薬の製造における使用であって、ここで、脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される使用に関する。
【０２１８】
本方法において治療される患者は、一般に、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害が所望される哺乳類、好ましくはヒト（男性又は女性）である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められている、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発し得る主題化合物の量を意味する。
【０２１９】
用語「組成物」は、本明細書で用いるとき、指定された成分を指定された量で含む生成物、並びに、指定された成分の指定された量の組合せから直接又は間接的に生じる任意の生成物も包含することが意図されている。医薬組成物に関して、かかる用語は、活性成分と、担体を構成する不活性成分とを含む生成物、並びに、任意の２種以上の成分の組合せ、錯体形成又は会合から、又は１種以上の成分の解離から、又は１種以上の成分の別のタイプの反応若しくは相互作用から、直接若しくは間接的に生じる任意の生成物も包含することが意図されている。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって製される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」により、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性でなければならず、その受容者に対し有害であってはならないことが意味される。
【０２２０】
化合物「の投与」及び又は化合物を「投与すること」は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを、治療を要する個体へ与えることを意味する。
【０２２１】
ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、以下のミクロソーム及び全細胞をベースとするアッセイよって証明することができる。
【０２２２】
１．ＳＣＤ酵素活性のアッセイ：
ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼに対する式Ｉの化合物の効力は、既に公表された方法に従い、多少の修正を加えて（ジョウシ（Ｊｏｓｈｉ）ら著、「Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．」、１９７７年、第１８巻、ｐ．３２−３６；タラモ（Ｔａｌａｍｏ）ら著、「Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，」、１９６９年、第２９巻、ｐ．３００−３０４）、ラット肝臓ミクロゾーム又はヒトＳＣＤ１を用いて、放射標識されたステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの変換を測定することによって定量した。肝ミクロソームは、雄のウィスターラット又はスプラーク・ドーリーラットから、高炭水化物食（ラブダイエット（ＬａｂＤｉｅｔ）＃５８０３、プリナ（Ｐｕｒｉｎａ））を３日間与えることにより調製した。肝臓は、２５０ｍＭ  スクロース、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ及び５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を含有するバッファ中でホモジナイズした（１：１０  ｗ／ｖ）。１００，０００ｘｇで６０分間遠心分離した後、肝ミクロソームペレットを、１００ｍＭ  リン酸ナトリウム、２０％  グリセロール、２ｍＭ  ＤＴＴを含有するバッファ中に懸濁し、−７８℃に保存した。ヒトＳＣＤ１デサチュラーゼ系は、ヒトＳＣＤ１を用いてバキュロウイルス／Ｓｆ９発現系、チトクロームＢ５及びチトクロームＢ５レダクターゼから再構築した。典型的には、試験化合物（ＤＭＳＯ  ２μＬ中）を、ＳＣＤ酵素（１００ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、補酵素Ａ（０．１ｍＭ）、トリトンＸ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）を含有するバッファ中）１８０μＬと、室温で１５分間インキュベートした。反応は、［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ（最終濃度＝２μＭ、放射能濃度＝１μＣｉ／ｍＬ）２０μＬの添加によって開始した。１０分後、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／活性炭懸濁水溶液（１００μＬの活性炭（１０％  ｗ／ｖ）プラス２５μＬのＣａＣｌ２（２Ｎ））と混合した。遠心分離して放射性脂肪酸種を沈殿させた後、ＳＤＳ酵素によって９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡから放出されたトリチウム水を、シンチレーションカウンターで定量した。
【０２２３】
ＩＩ．全細胞ベースのＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ：
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、２４ウェルプレート上で、１０％  熱不活性化ウシ胎児血清を補足したＭＥＭ培地（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）、カタログ＃  １１０９５−０７２）中で、５％  ＣＯ２下、３７℃で、加湿インキュベータ内で増殖させた。培地中に溶かした試験化合物を、サブコンフルエントな細胞とともに３７℃で１５分間インキュベートした。各ウェルに［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を添加して、終濃度０．０５μＣｉ／ｍＬとし、ＳＣＤに触媒される［１４Ｃ］−オレイン酸の生成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］−リノレイン酸、プラス１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ−５−デサチュラーゼ阻害剤）を使用して、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性をそれぞれ示すようにした。３７℃で４時間インキュベートした後、培地を除去し、標識された細胞をＰＢＳ（３ｘ１ｍＬ）で、室温で洗浄した。標識された細胞性脂質を、４００μＬの２Ｎ  水酸化ナトリウム、プラス５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（２ｍｇ／ｍＬ（イソプロパノール中）、シグマ（Ｓｉｇｍａ）＃Ｐ−３５５６）を用いて、窒素下、６５℃で１時間加水分解した。リン酸（６０μＬ）で酸性化した後、放射性化学種をアセトニトリル  ３００μＬで抽出し、Ｃ−１８逆相カラム及びパッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）フローシンチレーションアナライザ（Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）を具備したＨＰＬＣにより定量した。［１４Ｃ］−ステアリン酸に対する［１４Ｃ］−オレイン酸のレベル、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸に対する［１４Ｃ］−アラキドン酸のレベル及び［１４Ｃ］−リノレイン酸に対する［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）のレベルを、各々ＳＣＤ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼに対応する活性指標として用いた。
【０２２４】
本発明の化合物は、実施例１ないし８１の化合物を含め、１μＭ未満のＳＣＤ阻害定数ＩＣ５０を示す。本発明の好ましい化合物は、０．１μＭ未満のＳＣＤ阻害定数ＩＣ５０を示すことが判明した。
【０２２５】
本発明の化合物のインビボでの効力：
式Ｉの化合物のインビボの効力は、以下に例示するように、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸の［１−１４Ｃ］オレイン酸への変換を、動物において追跡することにより測定した。マウスに式Ｉの化合物を投与し、１時間後に放射性トレーサー、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を、２０μＣｉ／ｋｇで静脈内投与した。化合物投与の３時間後に、肝臓を採取し、次に１０Ｎ  水酸化ナトリウム中で、８０℃で２４時間加水分解し、全肝臓脂肪酸プールを得た。抽出物をリン酸で酸性化した後、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸及び［１−１４Ｃ］−オレイン酸の量を、Ｃ−１８逆相カラム及びパッカード・フローシンチレーションアナライザを具備したＨＰＬＣにより定量した。
【０２２６】
主題化合物は、さらに、他の薬剤と併用して前述の疾患、障害及び症状を予防又は治療するための方法において有用である。
【０２２７】
薬剤を一緒に組合せることがいずれかの薬剤単独よりも安全又は有効である場合、本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と組合せて、式Ｉの化合物又は他の薬剤が効用を有し得る疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善に使用してもよい。かかる他の薬剤は、一般に、使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時又は順次に投与してもよい。構造式Ｉの化合物が１種以上の他の薬剤と同時に使用される場合、かかる薬剤と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら併用療法はまた、構造式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤とが別々の一部重複するスケジュールで投与される療法も包含してもよい。また、１種以上の他の活性成分と組合せて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、各々を単独で使用する場合よりも低い用量で使用し得ることも予想される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
【０２２８】
薬剤を一緒に組合せることがいずれかの薬剤単独よりも安全又は有効である場合、本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と組合せて、式Ｉの化合物又は他の薬剤が効用を有し得る疾患又は症状の治療、予防、抑制又は改善に使用してもよい。かかる他の薬剤は、一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時又は順次に投与してもよい。構造式Ｉの化合物が１種以上の他の薬剤と同時に使用される場合、かかる薬剤と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら併用療法はまた、構造式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤とが、別々の一部重複するスケジュールで投与される療法も包含してもよい。また、１種以上の他の活性成分と組合せて使用する場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、各々を単独で使用する場合よりも低い用量で使用し得ることも予想される。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１種以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
【０２２９】
式Ｉの化合物と組合せて投与してもよく、また別々か又は同一の医薬組成物のいずれかで投与し得る他の活性成分の例としては、これに限定されないが：
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（ｂ）以下のものを含むインスリン増感剤：（ｉ）ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えば、グリタゾン類、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）、及び、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えばＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、ガリダ（Ｇａｌｉｄａ）、ＴＡＫ−５５９、ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）、並びに選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ）、例えばＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたものを含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）ビグアニド類、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、及びメグリチニド、例えばナテグリニド及びレパグリニド；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボーズ及びミグリトール）；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示されたもの；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばエキセンジン−４（エキセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、及びＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示されたもの；
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、例えばＷＯ００／５８３６０に開示されたもの、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、例えばＷＯ０１／２３４２０に開示されたもの；
（ｊ）コレステロール低下薬、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン類）、（ｉｉ）封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えばナベグリタザール及びムラグリタザール、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えばベータ−シトステロール及びエゼチミブ、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ、及び（ｖｉｉｉ）酸化防止剤、例えば、プロブコール；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＷＯ９７／２８１４９に開示されたもの；
（ｌ）抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（例えばボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）炎症性症状における使用を意図した製剤、例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アザルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（ｏ）降圧剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータ遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬；
（ｐ）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ類）、例えばＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０及びＷＯ０４／０８１００１に開示されたもの；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤、例えば米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されたもの；
（ｒ）コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えばトルセトラピブ；
（ｓ）フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば米国特許第６，０５４，５８７；６，１１０，９０３；６，２８４，７４８；６，３９９，７８２及び６，４８９，４７６号に開示されたもの；
（ｔ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；
（ｕ）ＡＭＰＫ活性化剤、及び
（ｖ）ＧＰＲ−１１９のアゴニスト、が含まれる。
【０２３０】
構造式Ｉの化合物と組合せ得るジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤は、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ  １  ２５８  ４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）、に開示されたものを包含する。具体的なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）；ビルダグリプチン（ＬＡＦ  ２３７）；デナグリプチン；Ｐ９３／０１；サキサグリプチン（ＢＭＳ  ４７７１１８）；ＲＯ  ０７３０６９９；ＭＰ５１３；ＳＹＲ−３２２；ＡＢＴ−２７９；ＰＨＸ１１４９；ＧＲＣ−８２００及びＴＳ０２１が包含される。
【０２３１】
構造式Ｉの化合物と組合せ得る抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４−受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉの化合物と併用し得る抗肥満化合物についての総説は、チャキ（Ｓ．Ｃｈａｋｉ）ら著、「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ（摂食抑制剤の最近の進歩：肥満治療のための可能な治療戦略）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ」、２００１年、第１１巻、ｐ．１６７７−１６９２；スパンズウィック（Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ）及びリー（Ｋ．Ｌｅｅ）著、「Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ（新型抗肥満薬）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」、２００３年、第８巻、ｐ．２１７−２３７及びフェルナンデス−ロペス（Ｊ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ）ら著、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ（肥満治療のための薬理学的アプローチ）、Ｄｒｕｇｓ」、２００２年、第６２巻、ｐ．９１５−９４４を参照のこと。
【０２３２】
構造式Ｉの化合物と併用し得る神経ペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されたもの及びＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定された具体的な化合物が含まれる。
【０２３３】
構造式Ｉの化合物と組合せ得るカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ公開  ＷＯ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号、例えば、リモナバント；ＰＣＴ公開  ＷＯ０２／０７６９４９、例えばＳＬＶ−３１９；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公開ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３３及びＰＣＴ公開ＷＯ０１／６４６３４に開示されたものが含まれる。
【０２３４】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストとしては、これに限定されないが、ＵＳ６，２９４，５３４、ＵＳ６，３５０，７６０、６，３７６，５０９、６，４１０，５４８、６，４５８，７９０、ＵＳ６，４７２，３９８、ＵＳ５８３７５２１、ＵＳ６６９９８７３（これらは、その全てが本明細書に援用される）において、米国特許出願公開第ＵＳ２００２／０００４５１２、ＵＳ２００２／００１９５２３、ＵＳ２００２／０１３７６６４、ＵＳ２００３／０２３６２６２、ＵＳ２００３／０２２５０６０、ＵＳ２００３／００９２７３２、ＵＳ２００３／１０９５５６、ＵＳ２００２／０１７７１５１、ＵＳ２００２／１８７９３２、ＵＳ２００３／０１１３２６３号（これらは、その全てが本明細書に援用される）において；及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／０９２５６６、ＷＯ０３／０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４、及びＷＯ０３／１０４７６１において開示されたものが包含される。
【０２３５】
併用療法の特定の一態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状を、かかる治療を要する哺乳類患者において治療する方法であって、治療有効量の構造式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを、該患者に投与することを含む方法に関する。
【０２３６】
さらに詳細には、併用療法のこの態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状を、かかる治療を要する哺乳類患者において治療する方法であって、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである方法に関する。
【０２３７】
本発明の別の態様においては、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群より選択される症状及びかかる症状の後遺症の、発症のリスクを低減する方法であって、治療有効量の構造式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを、かかる治療を要する哺乳類患者に投与することを含む方法が開示される。
【０２３８】
本発明の別の態様においては、アテローム性動脈硬化症の発症を、かかる処置を要するヒト患者において開始を遅延又はリスク低減させるための方法であって、治療有効量の構造式Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを、前記患者に投与することを含む方法が開示される。
【０２３９】
さらに詳細には、アテローム性動脈硬化症の発症を、かかる処置を要するヒト患者において開始を遅延又はリスク低減させるための方法であって、ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである方法が開示される。
【０２４０】
本発明の別の態様においては、アテローム性動脈硬化症の発症を、かかる処置を要するヒト患者において開始を遅延又はリスク低減させるための方法であって、ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、スタチンであり、かつさらに、コレステロール吸収阻害剤を投与することを含む方法が開示される。
【０２４１】
さらに詳細には、本発明の別の態様において、アテローム性動脈硬化症の発症を、かかる処置を要するヒト患者において開始を遅延又はリスク低減させるための方法であって、ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、スタチンであり、かつコレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである方法が開示される。
【０２４２】
本発明の別の態様においては、以下を含む医薬組成物が開示される：
（１）構造式Ｉの化合物；
（２）以下の群から選択される化合物：
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（ｂ）以下のものを含むインスリン増感剤：（ｉ）ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えば、グリタゾン類（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾンなど）、及び、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えば、ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、ガリダ（Ｇａｌｉｄａ）、ＴＡＫ−５５９、ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）、並びに選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ）、例えばＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたものを含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）ビグアニド類、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、及びメグリチニド、例えばナテグリニド及びレパグリニド；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボーズ及びミグリトール）；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えば、ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８、及びＷＯ００／６９８１０に開示されたもの；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばエキセンジン−４（エキセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、及びＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示されたもの；
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、例えばＷＯ００／５８３６０に開示されたもの、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、例えばＷＯ０１／２３４２０に開示されたもの；
（ｊ）コレステロール低下薬、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、及び他のスタチン類）、（ｉｉ）封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えばナベグリタザール及びムラグリタザール、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えばベータ−シトステロール及びエゼチミブ、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ、及び（ｖｉｉｉ）酸化防止剤、例えば、プロブコール；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＷＯ９７／２８１４９に開示されたもの；
（ｌ）抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（例えばボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）炎症性症状における使用を意図した製剤、例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アザルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（ｏ）降圧剤、例えば、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータ遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬；
（ｐ）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ類）、例えばＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０及びＷＯ０４／０８１００１に開示されたもの；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤、例えば米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されたもの；
（ｒ）コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えばトルセトラピブ；
（ｓ）フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば米国特許第６，０５４，５８７；６，１１０，９０３；６，２８４，７４８；６，３９９，７８２及び６，４８９，４７６号に開示されたもの；
（ｔ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；
（ｕ）ＡＭＰＫ活性化剤、及び
（ｖ）ＧＰＲ−１１９のアゴニスト、及び
（３）薬学的に許容される担体。
【０２４３】
本発明の化合物を１種以上の他の薬剤と同時に使用する場合、かかる他の薬剤を本発明の化合物に加えて含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分も含有するものを包含する。
【０２４４】
本発明の化合物の、第２の活性成分に対する重量比は変更してもよく、各成分の有効投与量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効投与量が用いられる。したがって、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組合せる場合、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、一般に、約１０００：１ないし約１：１０００、好ましくは約２００：１ないし約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と他の活性成分との組合せはまた、一般に上記の範囲内ではあるが、それぞれの場合に、各活性成分の有効投与量が使用されるべきである。
【０２４５】
かかる組合せにおいては、本発明の化合物及び他の活性成分は、別々に又は一緒に投与してもよい。加えて、一方の要素を、他の薬剤の投与に先行するか、同時か又は後続して投与してもよい。
【０２４６】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射又若しくは注入、皮下注射又は移植）により、吸入スプレーにより、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所の投与経路により投与してもよく、また、単独で又は一緒に、各投与経路に適した通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適当な用量単位剤形に製剤してもよい。本発明の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、ヒトでの使用に有効である。
【０２４７】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、用量単位剤形にて便利に提供してもよく、また、調剤学の技術分野で周知の任意の方法で調製してもよい。方法は全て、活性成分を、１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体若しくは微粉化した固体担体、又はその双方と、均一かつ均質に会合させること、及び次に、必要であれば、生成物を所望の剤形に成形することによって調製される。本医薬組成物では、活性のある目的化合物は、疾患のプロセス又は症状に対し所望の効果をもたらすのに充分な量で含まれる。本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含む生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【０２４８】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル又はシロップ若しくはエリキシルでよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該分野で周知の任意の方法に従って調製可能であり、かかる組成物は、医薬として優美で飲みやすい製剤を提供する目的で、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでよい。錠剤は、コートしなくてもよく、又は既知の技術によってコートして、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期にわたり持続作用を提供するようにしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの、時間遅延物質を使用してもよい。それらはまた、米国特許第４，２５６，１０８；４，１６６，４５２及び４，２６５，８７４号に記載された技術によりコートして、制御放出用の浸透圧性治療錠剤を生成してもよい。
【０２４９】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が水又は油状媒体、例えばラッカセイ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供してもよい。
【０２５０】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってもよい。水性懸濁液はまた、１種以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の着香料、及び１種以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有してもよい。
【０２５１】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油又は鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することによって製剤してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。上記に示した甘味剤及び着香剤を添加して、飲みやすい経口製剤を提供するようにしてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存してもよい。
【０２５２】
水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散化剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤との混合物の状態で提供する。適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記に例示されている。付加的な賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤及び着色剤も存在し得る。
【０２５３】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油、又は鉱物油、例えば流動パラフィン、或いはこれらの混合物であってもよい。適当な乳化剤は、天然産ゴム、例えばアラビアゴム若しくはトラガカントゴム、天然産ホスファチド、例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル若しくは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味剤及び着香剤を含有してもよい。
【０２５４】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて製剤してもよい。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤及び着香剤及び着色剤を含有してもよい。
【０２５５】
医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記に列挙した適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、当該技術分野において周知の方法に従って製剤し得る。無菌の注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液などの、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。使用し得る許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が、通常、溶媒又は懸濁用媒体として使用される。この目的には、合成のモノ−又はジグリセリドを含めた任意の無刺激の不揮発性油を使用し得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸には、注射用製剤において用途がある。
【０２５６】
本発明の化合物はまた、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内では融解して薬物を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製し得る。かかる物質は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０２５７】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが用いられる。（本出願では、局所適用にはマウスウォッシュ及びうがい剤が含まれるものとする。）
【０２５８】
本発明の医薬組成物及び方法は、さらに、上記の病理学的症状の治療に通常適用される、本明細書に示した他の治療活性化合物を含んでもよい。
【０２５９】
ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を要する症状の治療又は予防においては、適切な投薬量レベルは、一般に、１日当たり患者の体重ｋｇ当たり、約０．０１ないし５００ｍｇでよく、これを単回又は多数回で投与し得る。好ましくは、投薬量レベルは、１日当たり約０．１ないし約２５０ｍｇ／ｋｇ；さらに好ましくは、１日当たり約０．５ないし約１００ｍｇ／ｋｇでよい。適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．０１ないし約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５ないし約１００ｍｇ／ｋｇ又は１日当たり約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇでよい。この範囲内では、投薬量は、１日当たり０．０５ないし０．５、０．５ないし５又は５ないし５０ｍｇ／ｋｇであってよい。経口投与には、組成物は好ましくは、１．０ないし１０００ｍｇの活性成分、特に、治療される患者に対し対症的に投薬量を調整するため、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物はまた、１日当たり１ないし４回、好ましくは１日当たり１回又は２回の投与計画で投与し得る。
【０２６０】
糖尿病及び／又は高血糖症若しくは高トリグリセリド血症又は本発明の化合物を要する他の疾患を治療又は予防する場合、一般に満足できる結果は、本発明の化合物を、動物の体重キログラム当たり約０．１ｍｇないし約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは単回の１日用量として、若しくは１日に２ないし６回の分割用量として又は持続放出の形態で与えた場合に得られる。ほとんどの大型哺乳類では、合計１日用量は、約１．０ｍｇないし約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は一般に、約７ｍｇないし約３５０ｍｇであろう。この用量用法は、最適の治療応答が得られるよう調整してもよい。
【０２６１】
しかしながら、任意の特定の患者のための具体的な用量レベル及び投薬頻度は、変更可能であり、用いる特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の症状の重症度、及び治療を受ける宿主を含む、多様な因子に依存することが理解されよう。
【０２６２】
本発明の化合物の調製
構造式Ｉの化合物は、以下のスキーム及び実施例の方法に従い、適切な原料を用いて調製することが可能であり、以下の具体的な例によってさらに例示される。しかしながら、実施例に例示された化合物は、発明とみなされる唯一の種を形成するものとして解釈されるべきではない。実施例ではさらに、本発明の化合物の調製の詳細が説明される。当業者は、これらの化合物を調製するために、以下の製造法の条件及びプロセスについて公知の変更を使用し得ることを容易に理解するであろう。特に示さない限り、温度は全て摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン−質量分析（ＥＳＭＳ）により測定した。
【０２６３】
略語のリスト：ＡＣＮは、アセトニトリルであり；Ａｃ２Ｏは、無水酢酸であり；ＡｃＯＨは、酢酸であり；ａｑは、水性であり；Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムであり；ｔ−ＢｕＯＨは、ｔｅｒｔ−ブタノールであり；ｔ−ＢｕＬｉは、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムであり；ｔ−ＢｕＯＮＯは、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルであり；ＣＡＮは、硝酸セリウムアンモニウムであり；ＣｅｌｉｔｅＴＭは、珪藻土であり；ＣｕＳＯ４は、硫酸銅であり；ＤＡＳＴは、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄であり；ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシラートであり；ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）であり；ＤＭＥは、１，２−ジメトキシエタンであり；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジドであり；ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり；ＥＡは、酢酸エチルであり；ｅｑｕｉｖは、当量であり；ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化であり；Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンであり；Ｅｔ３ＳｉＨは、トリエチルシランであり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＥｔＯＨは、エチルアルコールであり；Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルであり；ｇは、グラムであり；ｈは、時間であり；ＨＡＴＵは、（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）であり；ＨＣｌは、塩酸であり；ＨＭＰＡは、ヘキサメチルホスホラミドであり；ｉｎ  ｖａｃｕｏは、減圧下でのロータリーエバポレーションであり；ｉ−ＰｒＯＨ又はＩＰＡは、イソプロパノールであり；Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムであり；ＬＣは、液体クロマトグラフィーであり；ＬＣ／ＭＳは、液体クロマトグラフィー／質量スペクトルであり；Ｌは、リットルであり；ＬｉＨＭＤＳは、リチウムヘキサメチルジシラジドであり；ｍｌ及びｍＬは、ミリリットルであり；Ｍは、モル濃度であり；ｍｍｏｌは、ミリモルであり；ＭｅＯＨは、メチルアルコールであり；ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムであり；ｍｉｎは、分であり；ＭＳは、質量スペクトルであり；ＭＯＭＣｌは、クロロメチルメチルエーテルであり；ＭＴＢＥは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり；ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムであり；ＮａＮ３は、アジ化ナトリウムであり；ＮａＯＡＣは、酢酸ナトリウムであり；ＮＭＰは、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンであり；ＮＭＲは、核磁気共鳴分光法であり；ＰＥは、石油エーテルであり；Ｐｈは、フェニルであり；ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンであり；ｓａｔ．及びｓａｔは、飽和であり；ＳｉＯ２は、二酸化ケイ素であり；ｒｔ及びＲＴは、室温であり；ＴＥＡは、トリエチルアミンであり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＴＦＡＡは、トリフルオロ酢酸無水物であり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴＭＰは、２，２，６，���−テトラメチルピペリジンであり；そしてｗｔ％は、重量パーセントである。
【０２６４】
方法Ａ
スピロ部分は、ヤン（Ｌ．Ｙａｎｇ）ら著、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、１９９８年、第８巻、ｐ．１０７−１１２に記載された方法に従って調製し得る。これは、Ａ−５についての説明図である。適宜置換された２’−ヒドロキシアセトフェノンＡ−１を、適宜置換された環式ケトン中間体Ａ−２と、ピロリジンなどの塩基の存在下、メタノールなどの溶媒中で反応させ、スピロ−中間体Ａ−３を得る。
【０２６５】
【化５９】
0005597210.tif 000069
【０２６６】
中間体Ａ−３のカルボニルを、次に、連続した２工程にてアルコールＡ−４を経て還元し、さらなるカップリング反応のためのスピロ−環式アミン中間体Ａ−５を得る。スピロ中間体Ａ−５は、遊離塩基として、又は塩酸若しくはＴＦＡなどの酸との塩のいずれかとして単離される。Ａ−４においてＲ３＝ＯＨである場合、これをさらにアルキル又はベンジル基と反応させて、対応するアルキル化類似体を得てもよい。
【０２６７】
方法Ｂ
【０２６８】
【化６０】
0005597210.tif 000070
【０２６９】
方法Ａに従って調製した、適宜置換されたスピロ中間体Ｂ−１を、適宜にハロ−置換された（Ｘ’＝Ｃｌ、Ｂｒ）ヘテロアリールＢ−２［ここで、ヘテロアリール環Ｂは、すでに定義した通りであり、かつＹ’は、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、エステル、アミド、ニトリルなどの官能基か又は置換基Ｒ４（既に定義した通り）への変換に適した複素環である］と反応させる。次に官能基Ｙ’を、典型的な標準的変換により、置換基Ｒ４へ変換して、最終生成物Ｂ−３のための所望の基を得る。Ｂ−１においてＲ３＝ＯＨである場合、これを、適当な工程でのＢ−２とのカップリング反応の後に、対応するアルキル化類似体へさらに変換し得る。他のスピロ部分をＢ−２とのカップリングに使用して、対応する類似体を得てもよい。
【０２７０】
中間体１
【０２７１】
【化６１】
0005597210.tif 000071
【０２７２】
５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩
工程１：１−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）エタノン。  ３−クロロフェノール（５０ｇ、３９０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（５５４ｇ、４．２９ｍｏｌ、１１．００当量）を、続いてクロロ（メトキシ）メタン（３８０ｇ、１０．００当量）を、２０℃で添加した。得られた混合物を、２０℃で４時間攪拌しながら反応させた。次いで反応混合物を、水でクエンチした。分離された有機層を、水（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで真空下で濃縮して、１−クロロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゼンを、白色の油として得た。
【０２７３】
１−クロロ−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン（２４ｇ、１３６．７４ｍｍｏｌ、１．００当量、９８％）のＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＰ（２１ｇ、１５０．００ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。上記の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６１ｍＬ、１．１０当量、２．５ｍｏｌ／Ｌ）を、−７５℃で攪拌しながら３０分間で滴下添加した。−７５℃で２時間攪拌した後、得られた混合物をＡｃ２Ｏ（１５．５ｇ、１４８．９２ｍｍｏｌ、１．１０当量、９８％）と、−７５℃で３０分間にわたり滴下添加することにより反応させた。混合物を室温でさらに３０分間攪拌し、次に水の添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル  ２ｘ３００ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、１−（２−クロロ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）−エタノンを、黄色の油として得た。
【０２７４】
１−（２−クロロ−６−（メトキシメトキシ）フェニル）エタノン（３８ｇ、１７７．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３８０ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（水溶液、３５ｇ、２．００当量、３６％）を添加した。得られた混合物を、６５℃で３時間攪拌しながら反応させた。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し真空下で濃縮して、粗標題化合物を得た。
【０２７５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート。  ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１４ｇ、７０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピロリジン（７ｇ、９８．５９ｍｍｏｌ、１．４０当量）及び１−（２−クロロ−６−ヒドロキシフェニル）エタノン（１２ｇ、７０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の混合物を、６５℃で２０分間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣に、酢酸エチル  ５００ｍＬを添加した。次に混合物を、水（２ｘ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２７６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート。  ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（３０ｇ、８５．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（３．３ｇ、８７．２３ｍｍｏｌ、１．０２当量）を、２５℃で３０分間にわたり分割添加した。得られた混合物を、攪拌しながら室温で１時間反応させた。次に、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２７７】
工程４：５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩。  ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１２．４ｇ、３５．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）のトリフルオロ酢酸（１３０ｍＬ）中の混合物に、トリエチルシラン（１６．８ｇ、１４４．４８ｍｍｏｌ、４．１２当量）を添加した。得られた混合物を、８０℃に温度を維持して還流しながら、攪拌しつつ５時間反応させた。得られた混合物を、真空下で濃縮した。得られた残渣に、Ｅｔ２Ｏ  ２００ｍＬを添加した。得られた固体を、濾過により収集して、ＴＦＡ塩を白色固体として得た。ＴＦＡ塩を、ＮａＯＨ水溶液で処理することで、遊離塩基に変換した。次に、遊離塩基をＥｔ２Ｏ中に溶解し、ＨＣｌガスと反応させて、標題化合物を白色固体として得た。
【０２７８】
中間体２
【０２７９】
【化６２】
0005597210.tif 000072
【０２８０】
エチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
工程１：２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド  ２Ｌの丸底フラスコに、エチル２−ブロモチアゾール−５−カルボキシラート（５０．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を添加した。これに、濃水酸化アンモニウム水溶液（５９０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を、食塩水（１Ｌ）を含有する分液漏斗に注いだ。水層を、ＥｔＯＡｃ（４ｘ５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
【０２８１】
工程２：２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル  ２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（４１．５ｇ、２０１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．３Ｌ）中に含有する２Ｌの丸底フラスコに、トリエチルアミン（７０ｍＬ、５０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（３４ｍＬ、２４１ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたり徐々に添加した。反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を含有する３Ｌの分液漏斗に注いだ。水層をジクロロメタン（２ｘ１．２Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗反応混合物を、焼結ガラス漏斗上の短いシリカゲルプラグを通して濾過し、多量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
【０２８２】
工程３：５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール  ２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（５．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の、２−プロパノール（７５ｍＬ）及び水（３８ｍＬ）中の溶液を、ＺｎＢｒ２（５．９６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（２．５８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、１２０℃で５時間加熱した。冷却された反応混合物を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（約２０ｍＬ）を用いてｐＨ＝３に酸性化した。混合物を、５００ｍＬの分液漏斗に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
【０２８３】
工程４：エチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート  ５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール（５．４３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８１ｍＬ）中に含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、トリエチルアミン（７．２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（３．８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃で１時間加熱し、次に室温に冷却した。反応混合物を、水（８０ｍＬ）を含有する分液漏斗に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。１００％ヘキサンから５０：５０  ヘキサン：ＥｔＯＡｃまでの勾配として溶出する、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を単一の位置異性体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）８．３９（１Ｈ，ｓ）、５．９３（２Ｈ，ｓ）、４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０２８４】
中間体３
【０２８５】
【化６３】
0005597210.tif 000073
【０２８６】
ｔｅｒｔ−ブチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
この化合物は、エチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（中間体２）に記載したものと同様の方法で、工程４でブロモ酢酸エチルの代わりにｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタートを用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．２２（１Ｈ，ｓ）、５．３２（２Ｈ，ｓ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３４６，３４８（Ｍ＋１，７９Ｂｒ，８１Ｂｒ）。
【０２８７】
中間体４
【０２８８】
【化６４】
0005597210.tif 000074
【０２８９】
５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル
工程１：エチル５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラート  エチル５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラートのＣＨ３ＣＮ（０．３２Ｍ）中の懸濁液に、ＣｕＢｒ２（２当量）を添加した。混合物は暗緑色に変わり、室温で１５分間攪拌した。ｔ−ＢｕＯＮＯ、９０％（２当量）を、１５−２０分間で滴下添加した。混合物はわずかに温まり、約５分後にガスが発生し、その後添加の間中、発生した。添加の完了後及びガス発生の鎮静化後、混合物を６０℃で３０分間加熱した。次いで、溶媒を真空中で蒸発させた。水及びＥｔＯＡｃを添加し、暗緑色が消えるまで混合物を攪拌した。有機層は、明褐色となり、水層は緑色で不溶性物質が存在した。混合物全体を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、希釈食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ４．５２（ｑ，２Ｈ）、１．４３（ｔ，３Ｈ）。
【０２９０】
工程２：５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド  エチル５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシラートのＴＨＦ（１．１Ｍ）中の溶液に、室温で、濃ＮＨ４ＯＨ（２．９当量）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、沈殿が水層中に発生した。揮発性溶媒を、真空中で除去した。混合物を水で希釈し、沈殿を収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）。
【０２９１】
工程３：５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル  ５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド及びＥｔ３Ｎ（２．３当量）の、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中の溶液に、０℃で、ＴＦＡＡ（１．１当量）を添加した。混合物を次に、室温に温め、３０分間攪拌した。溶媒を、真空中で蒸発させた。得られた残渣を、水で希釈した。沈殿を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。
【０２９２】
中間体５
【０２９３】
【化６５】
0005597210.tif 000075
【０２９４】
エチル［５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル（１ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＺｎＢｒ２（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）の、ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の懸濁液に、封管中で、ＮａＮ３（０．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で一晩攪拌し、次に室温に冷却した。混合物を、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨ＝４に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−テトラゾールを得た。
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：δ１５９．１２，１５０．６５，１４２．８４。
【０２９５】
５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（０．９５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、９０℃で１時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、標題化合物を、１−アルキル化された異性体エチル［５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］アセタートの混入した白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ５．７０（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９６】
中間体６
【０２９７】
【化６６】
0005597210.tif 000076
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル［５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
標題化合物は、中間体５に記載のものと同様の方法で、５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタートから調製した。単離された標題化合物には、約２０％のｔｅｒｔ−ブチル［５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル］アセタートが混入していた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３３００ＭＨｚ）：δ５．４３（ｓ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２９９】
中間体７
【０３００】
【化６７】
0005597210.tif 000077
【０３０１】
ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
工程１：エチル３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート  ヒドロキシカルボンイミディックジブロミド（１００ｇ、４９０ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＤＭＦ（３００ｍＬ）を、続いてアクリル酸エチル（５９ｇ、５９０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を−１０℃に冷却し、次にＫＨＣＯ３（９９ｇ、９９０ｍｍｏｌ）の水（４００ｍＬ）中の溶液を、内部温度が０℃未満に維持される速度で、９０分間にわたり滴下添加した。攪拌を、０℃で１．５時間継続した。反応混合物を、水（５００ｍＬ）を含有する４Ｌの分液漏斗に注ぎ、水層をＭＴＢＥ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得て、これを直接工程２で使用した。
【０３０２】
工程２：３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド  エチル３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（１０９ｇ、４９０ｍｍｏｌ）を、２．０Ｍ  ＮＨ３をＭｅＯＨ（２９５ｍＬ）中に含有する１Ｌの丸底フラスコに添加した。反応混合物を、５０℃で２．５時間加熱し、次に室温に冷却し、一晩１６時間にわたり攪拌した。得られたスラリーを、ジエチルエーテル  ５００ｍＬで希釈し、氷浴中で１時間攪拌した。生成物を真空濾過により単離し、標題化合物を黄褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．７０（１Ｈ，ｂｓ）、５．９２（１Ｈ，ｂｓ）、５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．５Ｈｚ）、３．６４−３．５１（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ１９３，１９５（Ｍ＋１，７９Ｂｒ，８１Ｂｒ）。
【０３０３】
工程３：３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニトリル  ３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド（３０．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６．０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（４３．０ｍＬ、３１１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡＡ（３３．０ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）を、内部温度が１５℃未満に維持される速度で、２０分間にわたり徐々に添加した。反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、水（５００ｍＬ）を含有する２Ｌの分液漏斗に注ぎ、水層をＭＴＢＥ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ２５０ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
【０３０４】
工程４：５−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール  還流凝縮器、加熱マントルを具備しかつＮ２下の、２Ｌの丸底フラスコに、
３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボニトリル（３９．４ｇ、２２５ｍｍｏｌ）、酸化亜鉛（１．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加した。この溶液に、アジ化ナトリウム（１６ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を、５分間で添加し、混合物を７５℃に１６時間温めた。加熱は、混合物の内部温度が８０℃を超えない速度で適用した。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を徐々に添加して、ｐＨ３−４に酸性化した。酸性化の間、内部温度を５℃未満に維持した。反応混合物を、２Ｌの分液漏斗に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
【０３０５】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート  還流凝縮器、加熱マントルを具備しかつＮ２下の、２Ｌの丸底フラスコに、５−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール（４９ｇ、２２５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５００ｍＬ）を添加した。トリエチルアミン（５３ｍＬ、３８３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（６６ｇ、３３８ｍｍｏｌ）を添加しながら５５℃に加熱した。混合物を５５℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）を含有する２Ｌの分液漏斗に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。７５：１５：５  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する、イアトロビーズ（Ｉａｔｒｏｂｅａｄ）（商標）シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を、１０：１を超える位置異性体的純度で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．５Ｈｚ）、５．３５（２Ｈ，ｓ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．５Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１１．０Ｈｚ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ３３２，３３４（Ｍ＋１，７９Ｂｒ，８１Ｂｒ）。
【０３０６】
中間体８
【０３０７】
【化６８】
0005597210.tif 000078
【０３０８】
５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド
工程１：１−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン  ２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノール（５０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（１２０ｍＬ、６８７ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の冷却された溶液に、−７８℃で（白色のケークとして凍結）、ＭＯＭ−Ｃｌ（３５ｍＬ、４６１ｍｍｏｌ）を添加した。白色ケークを室温に温め、一晩攪拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物を１５分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ＳｉＯ２によるカラムクロマトグラフィー（アイソクラチック  １０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、標題化合物を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０３０９】
工程２：１−［２−（メトキシメトキシ）−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン  １−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（６０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液を、−１００℃で、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ）（１．３当量）を、−９７℃ないし−１０２℃の内部温度に維持することにより４５分間にわたって徐々に添加することで処理した。−１００℃で１時間後、ｔ−ＢｕＬｉの添加の終了に続き、ジイソプロピルアミン（０．１当量）を−１００℃で添加し、混合物を温め、次いで−９０℃で３時間攪拌した。反応混合物を−１００℃に再度冷却し、次に無水酢酸（２４ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）を、内部温度を−９５℃未満に保持しながら滴下添加した。最終懸濁液を、０℃に温めた。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。水（５０ｍＬ）をさらに添加し、水性媒体をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた物質を、ＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーカラム（０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）により精製し、標題化合物を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．５１（ｔ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、３．４８ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０３１０】
工程３：１−［２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン  １−［２−（メトキシメトキシ）−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（４８ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中の溶液に、３７％  ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃で２時間加熱し、次に水に注いだ。反応混合物を０℃に冷却し、ペンタンを添加し（４００ｍＬ）、混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（４ｘ２５０ｍＬ）及び食塩水で洗浄した。水層を、ペンタン（４００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、０℃に冷却し、水浴を０℃に保持することにより減圧下で蒸発させて、標題化合物を、ｉ−ＰｒＯＨを若干含有する黄色の油として得た。粗生成物を、そのまま次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１２．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１１】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート  ７５重量％の１−［２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノン（５０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、１−ＢＯＣ−４−ピペリドン（３２ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の、キシレン（５０ｍＬ）中の混合物を、ピロリジン（２．６ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）で処理した。水及び揮発性溶媒を除去することにより、混合物を１０５℃で１４時間加熱した。粗反応を、ＳｉＯ２によるカラムクロマトグラフィー（アイソクラチック  １００％  ヘキサン、及び次に５−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの緩やかな勾配）により精製した。溶媒を蒸発させた後、得られた生成物を、ヘキサンを用いて−７８℃で粉砕した。冷懸濁液を濾過し、粉砕を繰り返して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６７（ｔ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、３．８９（ｂｒｄ，２Ｈ）、３．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０３１２】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート  ５００ｍＬのフラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を、−７８℃で、ＮａＢＨ４（２．１ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）で処理し、次に温めて、０℃で１時間攪拌した。アセトンを添加して過剰の水素化物をクエンチし、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。水及びＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、水性媒体をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ）及び食塩水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。粗生成物を、そのまま次の工程に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．３３（ｔ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ）、５．０９−５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，１Ｈ）、３．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．２５−２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｄｄ，１Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０３１３】
工程６：５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド  １Ｌのフラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１５ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の冷却された（−７８℃）溶液を、Ｅｔ３ＳｉＨ（２４ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）で、続いてＴＦＡ（４０ｍＬ）で処理した。最終混合物を室温に温め、加熱して２４時間還流した（５０℃の油浴）。得られた混合物を、真空下で濃縮した。得られた残渣に、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）（３０ｍＬ）を添加し、溶液を濃縮した。ＨＣｌによるこの処理を、３回繰り返した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、白色固体を濾過により収集し、乾燥させて、標題化合物を得た。上清を濃縮し、上記のように４Ｍ  ＨＣｌで再度処理して、さらなる標題化合物を、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタンで粉砕した後に白色固体として得た。別法として、標題化合物を、以下の方法に従って合成してもよい：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（２３．６ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の、脱気されたＥｔＯＡｃ（２３４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２触媒（４．７２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）及びＭｓＯＨ（２２．４９ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応を、５０ｐｓｉのＨ２下、パール（Ｐａｒｒ）シェイカー上で一晩振盪した。次に混合物を、Ｎ２流下、ソルカフロック（Ｓｏｌｋａ  Ｆｌｏｋ）（商標）上で濾過し、ＥｔＯＡｃ  ６００ｍＬですすいだ。得られた濾液を、２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．１１−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、１．８７−１．７８（ｍ，６Ｈ）。
【０３１４】
中間体９
【０３１５】
【化６９】
0005597210.tif 000079
【０３１６】
４−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１．０ｇ、２．４９１ｍｍｏｌ）（中間体８、工程４から）の、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の混合物を、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）（２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を３０−６０分間加熱して、混合物を蒸発乾燥させた。残渣を、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタンで粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、３．２６−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，２Ｈ）、２．１１（ｄ，２Ｈ）、１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０３１７】
中間体１０
【０３１８】
【化７０】
0005597210.tif 000080
【０３１９】
５−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド
工程１：１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン  ３−ブロモフェノール（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（３５．７ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、ＭＯＭ−Ｃｌ（１０．９８ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、一晩攪拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、１５分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。生成物をＳｉＯ２（０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によるカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を無色の油として得た。
【０３２０】
工程２：１−［２−ブロモ−６−（メトキシメトキシ）フェニル］エタノン  ジイソプロピルアミン（９．８５ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（２９．９ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。溶液を温め、０℃で２０分間攪拌し、−１００℃に冷却した後、１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン（１２．５ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）の冷却したＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、カニューレにより徐々に添加した。混合物を、内部温度を−９４℃ないし１０１℃に保持しながら、−１００℃で２時間攪拌した。次に、無水酢酸（１０．００ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、内部温度を−９５℃未満に保持した。最終的な白色懸濁液を、室温に温めた。次いで、水（１００ｍＬ）を添加し、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。追加の水を添加し、水性媒体をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＳｉＯ２（１２０ｇ、０−１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によるカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を無色の油として得た。
【０３２１】
工程３：１−（２−ブロモ−６−ヒドロキシフェニル）エタノン  １−［２−ブロモ−６−（メトキシメトキシ）フェニル］エタノン（１２．６ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３７％、２０ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、６５℃で４時間加熱した。次に、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。水を添加し、水性媒体をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ヘプタンで粉砕して精製し、標題化合物をベージュ色の固体として得た。
【０３２２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート  １−（２−ブロモ−６−ヒドロキシフェニル）エタノン（８．８１ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−４−ピペリドン（８．８２ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．８４７ｍＬ、１０．２４ｍｍｏｌ）の、キシレン（７０ｍＬ）中の混合物を、水を除去することにより、１００℃で１６時間加熱した。残渣を、ＳｉＯ２（０−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によるカラムクロマトグラフィー、それに続くＥｔ２Ｏ／ヘプタンとの共沸により精製して、標題化合物をベージュ色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．０，４２０．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２３】
工程５；ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート  ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（２．０４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、０℃で、ＮａＢＨ４（０．３９０ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温に温め、１時間攪拌した。アセトンを添加して過剰な水素化物をクエンチし、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。水を添加し、水性媒体をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０３２４】
工程６：５−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド  ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（５１４ｍｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の冷却した溶液を、トリエチルシラン（１．６４９ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）で、続いてＴＦＡ（４ｍＬ）で処理した。最終混合物を室温に温め、次いで８０℃で５．５時間加熱した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。得られた残渣に、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）（４ｍＬ）を添加し、溶液を濃縮した（２回繰り返した）。次いで、残渣にＥｔ２Ｏを添加すると、白色の固形沈殿物が観察された。懸濁液を超音波下で粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８４．０，２８２．０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、３．２４−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｔｄ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、１．９２−１．７７（ｍ，６Ｈ）。
【０３２５】
中間体１１
【０３２６】
【化７１】
0005597210.tif 000081
【０３２７】
５−ブロモスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン  ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（４．６ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）（中間体１０、工程４）の、１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の混合物を、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）（５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を、ヒートガンで５−１０分間加熱して混合物を蒸発乾燥させた。ＨＣｌ塩を、１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、水層をＭＴＢＥで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄した。水層を、ＭＴＢＥで逆抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタンで粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を桃色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６．０，２９８．０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、２．８４（ｓ，２Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｄｔ，２Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０３２８】
中間体１２
【０３２９】
【化７２】
0005597210.tif 000082
【０３３０】
８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート  １−（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（５００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−４−ピペリドン（５８４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びピロリジン（６１μＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）の、キシレン（４ｍＬ）中の混合物を、１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を、ＳｉＯ２（４０ｇ、０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によるカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．１，３７４．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル８−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート  ｔｅｒｔ−ブチル８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（９１０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を、０℃で、ＮａＢＨ４（１９６ｍｇ、５．１７ｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温に温め、１時間攪拌した。アセトンを添加して過剰な水素化物をクエンチし、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。水を添加し、水性媒体をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を泡状の白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．１，３７８．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３２】
工程３：８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド  ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル８−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（９０５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）に添加し、発熱を観察した。発熱のため、溶液を素早く０℃に冷却し、これをトリエチルシラン（１．６３４ｍＬ、１０．２３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、８０℃で１．５時間加熱した。得られた混合物を、真空下で濃縮した。残渣に、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）（４ｍＬ）を添加し、溶液を濃縮した（これを２回繰り返した）。次に、残渣にＥｔ２Ｏを添加し、白色固体を超音波下で粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８．１，２４０．１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｔｄ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、１．９５−１．７９（ｍ，６Ｈ）。
【０３３３】
中間体１３
【０３３４】
【化７３】
0005597210.tif 000083
【０３３５】
８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド  ｔｅｒｔ−ブチル８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（８７７ｍｇ、２．４９３ｍｍｏｌ）（中間体１２、工程１）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）（６ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を、ヒートガンで５−１０分間加熱して混合物を蒸発乾燥させた。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２．０，２５４．０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，２Ｈ）、３．１０−２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｄ，２Ｈ）、２．０２−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０３３６】
中間体１４
【０３３７】
【化７４】
0005597210.tif 000084
【０３３８】
５−ヨード−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート  参考文献「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、２００２年、第１２４巻、ｐ．１４８４４−１４８４５に従い、ジオキサン（３０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（２．４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）（中間体１０、工程４）、ＮａＩ（１．９５２ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１７３ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｒ）−（−）−（Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．２５８ｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を、１２０℃で２４時間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、得られた懸濁液を、ＳｉＯ２のパッドを通して１００％ＥｔＯＡｃで溶出することにより濾過した。濃縮後、残渣をＳｉＯ２（５０ｇ、０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を黄色の油として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．１（Ｍ＋Ｎａ）
【０３３９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−５−ヨード−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート  ｔｅｒｔ−ブチル５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（８００ｍｇ、１．８０５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）中の混合物を、０℃で、ＮａＢＨ４（１３７ｍｇ、３．６１ｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温に温め、１時間攪拌した。アセトンを添加して過剰な水素化物をクエンチし、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣に水を添加し、水性媒体をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ３水溶液及び食塩水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３４０】
工程３：５−ヨード−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド  ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−５−ヨード−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（８００ｍｇ、１．７９７ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の冷却した溶液を、トリエチルシラン（２．２９６ｍＬ、１４．３７ｍｍｏｌ）で、続いてＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。最終混合物を室温に温め、次いで８０℃で１０時間加熱し、真空下で濃縮した。残渣に、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）（１０−１５ｍＬ）を添加し、溶液を再度濃縮した（これを３回繰り返した）。得られた残渣にＥｔ２Ｏを添加し、白色固体を超音波下で粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
（ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．０（ＭＨ＋））。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、６．９４−６．８８（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｔｄ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，２Ｈ）、１．９２−１．７４（ｍ，６Ｈ）。
【０３４１】
中間体１５
【０３４２】
【化７５】
0005597210.tif 000085
【０３４３】
５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド  ｔｅｒｔ−ブチル５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（７１８ｍｇ、１．２９６ｍｍｏｌ；中間体１４、工程１）の、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）（８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を、ヒートガンで２０−３０分間処理して混合物を蒸発乾燥させた。残渣を１，４−ジオキサンで粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ）、３．１６−３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．０８−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．０１（ｄ，２Ｈ）、１．８８−１．７７（ｍ，２Ｈ）。
【０３４４】
中間体１６
【０３４５】
【化７６】
0005597210.tif 000086
【０３４６】
８−クロロスピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１（４Ｈ）−オン  ２−ブロモ−６−クロロ安息香酸（１．５０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．３５ｍＬ、１３．３８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液を１時間攪拌した後、１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６３ｇ、７．６４ｍｍｏｌ；文献の方法、サバニ（Ｓａｂｂａｎｉ，Ｓ．）ら著、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、２００８年、第１８巻、ｐ．５８０４−５８０８、に記載されたように調製）（ＴＨＦ中）（８．５ｍＬ）を、混合物に添加した。攪拌を、−７８℃で５時間継続し、次に一晩放置して室温に温めた。反応混合物を、ＮａＯＨ（１Ｎ、３０ｍＬ）でクエンチした。揮発性物質を、減圧下で除去した。得られた水層を、ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で洗浄し、６Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性化した。ラクトン化及び脱保護を、６０℃で３時間加熱することにより達成した。得られた混合物を、氷浴中で冷却して、１０Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０−１２に塩基性化する際の温度を２０℃未満に維持した。水層を、ＩＰＡ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、コンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）（商標）クロマトグラフィー（アミンカラム、０−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製して、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．４５−７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．１９−７．１４（１Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ，ｂｒ）、３．１７−３．０９（２Ｈ，ｍ）、３．０５（２Ｈ，ｓ）、２．９４（２Ｈ，ｄｄｄ）、１．９６−１．８８（２Ｈ，ｍ）、１．７４（２Ｈ，ｄｄｄ）。ＭＳ（ＥＳＩ，Ｑ＋）ｍ／ｚ２５２．０，２５４．０（Ｍ＋１，３５Ｃｌ，３７Ｃｌ）
【０３４７】
中間体１７
【０３４８】
【化７７】
0005597210.tif 000087
【０３４９】
エチル｛５−［２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート
工程１：エチル｛５−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート
標題化合物は、実施例１３（工程１）に記載したものと同様の方法で、中間体２及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンから調製した。
【０３５０】
工程２：エチル｛５−［２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート  エチル｛５−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（３７７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．９５ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（１．０９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６５℃で３時間加熱した。揮発性物質を、減圧下で蒸発させた。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、コンビフラッシュ（商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、１０−７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで４０分間で溶出）により精製して、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，４Ｈ）、２．５７（ｔ，４Ｈ）、１．２３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３７．１（ＭＨ＋）。
【０３５１】
中間体１８
【０３５２】
【化７８】
0005597210.tif 000088
【０３５３】
エチル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセタート
工程１：エチルＮ−｛［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］カルボニル｝グリシナート  イソシアナト酢酸エチル（８．８４ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃で、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（８．８６ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたり添加した。混合物をさらに３０分間攪拌し、水でクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗標題化合物を油として得た。
【０３５４】
工程２：エチル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセタート  エチルＮ−｛［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］カルボニル｝グリシナート（１６ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中の溶液に、８０％  ギ酸水溶液（８０ｍＬ、１６６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６５℃で１時間攪拌した。ほとんどの揮発性物質を、真空中で除去した。残渣を少量の水（約１０ないし２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、濃縮し、真空乾燥した。残渣をＥｔ２Ｏで振りまわし、濾過し、乾燥させて、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ９．４９（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．２３−４．１４（ｑ，２Ｈ）、１．２９−１．２３（ｔ，３Ｈ）。
【０３５５】
中間体１９
【０３５６】
【化７９】
0005597210.tif 000089
【０３５７】
５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（０．９２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ；中間体８、工程５）の混合物を、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）（６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）で希釈し、１２０℃で３−４日間加熱した。懸濁液を、真空下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥで希釈し、塩を、１Ｎ  ＮａＯＨで処理した。有機層を分離し、水で及び食塩水で２回洗浄した。水層を、ＭＴＢＥで逆抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、活性炭で処理し、セライト（商標）パッドを通して濾過し、濃縮し、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）で処理し、蒸発乾燥させた。残渣を、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタンで粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物をベージュ色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６．２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，１Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．１３−２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０３５８】
中間体２０
【０３５９】
【化８０】
0005597210.tif 000090
【０３６０】
５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド−ｄ２
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート−ｄ１  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ；中間体８、工程４）から出発し、工程５及び６で重水素化された試薬（ＮａＢＤ４、ＭｅＯＤ、Ｅｔ３ＳｉＤ、ＴＦＡ−ｄ）を使用したことを除いて、中間体８に記載したものと同様に、２段の合成工程によって、黄褐色の固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，１Ｈ）、６．９５−６．８９（ｍ，２Ｈ）、３．２５−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．７８（ｍ，６Ｈ）。
【０３６１】
実施例１
【０３６２】
【化８１】
0005597210.tif 000091
【０３６３】
｛５−［５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル。  ５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）、ピペリジン、５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩（３４６ｍｇ、１．２６３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．５５１ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間攪拌した。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ）、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）（登録商標）（４０ｇ、２０−５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）、２０分間、３５ｍＬ／分、１８ｍＬ／分画）により、標題化合物を黄色の泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．１６（ｔ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、３．９８（ｄ，２Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｔ，２Ｈ）、２．０２−１．８９（ｍ，６Ｈ）。
【０３６４】
工程２：５−クロロ−１’−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］。
５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボニトリル（３４０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１５７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１２７ｍｇ、１．９６１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化した。沈殿を収集し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ３９０（ＭＨ＋）。
【０３６５】
工程３：エチル｛５−［５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  クロロ−１’−［５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］（２７５ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１２０μＬ、１．０７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５０μＬ、１．７９４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、３時間還流した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、水（２ｘ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビフラッシュ（登録商標）（４０ｇ、２０−６０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）、２０分間、３５ｍＬ／分、２０ｍＬ／分画）により、より極性の小さいエチル｛５−［５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝アセタートを、白色の泡状物として、またより極性の大きい標題化合物を、白色の泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．１６（ｔ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ）、３．９６（ｄ，２Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ，６Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【０３６６】
工程４：｛５−［５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  エチル｛５−［５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（２００ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで混合物を、水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。白色沈殿が発生し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を、Ｅｔ２Ｏ及び少量のＥｔＯＡｃで振りまわし、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．１６（ｔ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｄ，２Ｈ）、３．７３−３．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｔ，２Ｈ）、２．０４−１．９０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４４８（ＭＨ＋）。
【０３６７】
実施例２
【０３６８】
【化８２】
0005597210.tif 000092
【０３６９】
｛５−［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：エチル３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート。  ヒドロキシカルボンイミディックジブロミド（１５．５ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（１５．３ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の激しく攪拌された溶液に、１５ｗｔ％  ＫＨＣＯ３水溶液（１０２ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩攪拌した。水を添加し、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、標題化合物を得た。
【０３７０】
工程２：３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド。  エチル３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（６．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ中の２Ｍ  アンモニア溶液（５６ｍＬ）との混合物を、室温で１ないし２時間攪拌した。揮発性物質を真空中で蒸発させて、粗標題化合物を白色固体として得た。
【０３７１】
工程３：３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド。  ３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩（８００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３５７ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）の、エタノール（５ｍＬ）中の混合物を、６時間還流した。冷却後、揮発性物質を真空中で除去した。得られた残渣を、水で洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、０．５Ｍ  ＨＣｌ、水（２ｘ）で連続的に洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を明褐色の粉末として得た。
【０３７２】
工程４：３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド。  ３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド（４２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２９５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の、クロロベンゼン（５ｍＬ）中の攪拌された懸濁液に、ヨウ素（３５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、還流温度で３時間加熱した。冷却後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液、水及びＥｔＯＡｃを添加した。混合物を５分間攪拌し、セライト（商標）を通して濾過して不溶性物質を除去した。次に有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を明褐色の粉末として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ３４８（ＭＨ＋）。
【０３７３】
工程５：３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−カルボニトリル。  ３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−カルボキサミド（２８０ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３３７ｍＬ、２．４１５ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の懸濁液に、室温で、ＴＦＡＡ（０．１７１ｍＬ、１．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物は、ほぼ直後に均一化した。さらに３０分間攪拌した後。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。コンビフラッシュ（登録商標）（１２ｇ、２０−５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）、２０分間、２５ｍＬ／分、２０ｍＬ／分画）により、標題化合物を淡黄色の油として得て、これを静置して固化させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔｄ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ）、３．６５（ｄｄ，２Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．７９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３３０（ＭＨ＋）。
【０３７４】
工程６：｛５−［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−カルボニトリルから出発して、実施例１、工程２ないし４に記載したものと同様に調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．０１−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．８１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４３１（ＭＨ＋）。
【０３７５】
実施例３
【０３７６】
【化８３】
0005597210.tif 000093
【０３７７】
｛５−［２−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  ｔｅｒｔ−ブチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド（８２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の、ＮＭＰ（１．２５ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（９１μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密閉し、１３０℃に予熱した油浴中に浸し、この温度で２０分間攪拌した。次に、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＳｉＯ２（１０ｇ、０−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーで２回精製して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．１，５０５．１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｄｔ，２Ｈ）、３．６１−３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．８３（ｍ，６Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０３７８】
工程２：｛５−［２−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸。  水（０．４ｍＬ）及びギ酸（１．６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を、１００℃の予熱した油浴中に１時間浸した。反応を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、セライト（商標）のパッドを通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、得られた生成物をＥｔ２Ｏ／ヘプタンで粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．０，４４７．０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、３．８６−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、１．９２（ｔ，２Ｈ）、１．８７−１．７４（ｍ，４Ｈ）。
【０３７９】
実施例４
【０３８０】
【化８４】
0005597210.tif 000094
【０３８１】
｛５−［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  ｔｅｒｔ−ブチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の、ＮＭＰ（１．２５ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（４９μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密閉し、１３０℃に予熱した油浴中に浸し、この温度で２０分間攪拌した。次に、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＳｉＯ２（１２ｇ、０−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を桃色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｔｄ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、２．２５−２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０３８２】
工程２：｛５−［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸。  水（０．４ｍＬ）及びギ酸（１．６ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（５４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を、１００℃の予熱した油浴中に１時間浸した。反応を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた生成物をＥｔ２Ｏ／ヘプタンで粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を桃色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、３．９１−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，２Ｈ）、２．０６（ｄ，２Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０３８３】
実施例５
【０３８４】
【化８５】
0005597210.tif 000095
【０３８５】
｛５−［２−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート  ｔｅｒｔ−ブチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（８０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］クロリド（６９．８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の、ＮＭＰ（１．２５ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（８７μＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密閉し、１３０℃に予熱した油浴中に浸し、この温度で２０分間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＳｉＯ２（１２ｇ、０−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．２（ＭＨ＋）。
【０３８６】
工程２：｛５−［２−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  水（０．４ｍＬ）及びギ酸（１．６ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（２，３−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（４３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）に添加し、溶液を、１００℃の予熱した油浴中に１時間浸した。反応を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶媒を真空下で除去し、生成物をＥｔ２Ｏ／ヘプタンで粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｄ，２Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、２．１３（ｔ，２Ｈ）、１．９４（ｔｄ，２Ｈ）、１．６２（ｄ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１（ＭＨ＋）。
【０３８７】
実施例６
【０３８８】
【化８６】
0005597210.tif 000096
【０３８９】
｛５−［２−（１’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（１’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート  ｔｅｒｔ−ブチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（８０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及びスピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（７４．３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の、ＮＭＰ（１．２５ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（７０μＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密閉し、１３０℃に予熱した油浴中に浸し、この温度で２０分間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＳｉＯ２（１２ｇ）、（０−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５．１（ＭＨ＋）。
【０３９０】
工程２：｛５−［２−（１’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  水（０．４ｍＬ）及びギ酸（１．６ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（１’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（５７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）に添加し、溶液を、１００℃の予熱した油浴中に１時間浸した。反応を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶媒を真空下で除去し、生成物をＥｔ２Ｏ／ヘプタンで粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、６．８７（ｔ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｄ，２Ｈ）、３．３９−３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｔｄ，２Ｈ）、１．８１（ｄ，２Ｈ）。
【０３９１】
実施例７
【０３９２】
【化８７】
0005597210.tif 000097
【０３９３】
｛５−［２−（１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート  ｔｅｒｔ−ブチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（８０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及びスピロ［インデン−１，４’−ピペリジニウム］クロリド（８７ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の、ＮＭＰ（１．２５ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（８７μＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密閉し、１３０℃に予熱した油浴中に浸し、この温度で２０分間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＳｉＯ２（１２ｇ、０−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．１（ＭＨ＋）。
【０３９４】
工程２：｛５−［２−（１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  水（０．４ｍＬ）及びギ酸（１．６ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（１’Ｈ−スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（６１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）に添加し、溶液を、１００℃の予熱した油浴中に１時間浸した。反応を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶媒を真空下で除去し、生成物をＥｔ２Ｏ／ヘプタンで粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、３．５７（ｔｄ，２Ｈ）、２．２３（ｔｄ，２Ｈ）、１．３５（ｄ，２Ｈ）。
【０３９５】
実施例８
【０３９６】
【化８８】
0005597210.tif 000098
【０３９７】
｛５−［５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート及びスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩から、実施例５（工程１）に記載したものと同様の方法で調製した。
【０３９８】
工程２：｛５−［５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［５−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２００ｕＬ）を添加した。反応を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２、エーテル及びヘキサンで、残渣が固体になるまで数回共沸した。残渣を、エーテル／ヘキサン（１：１０）で粉砕して精製し、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．８９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２８（ＭＨ＋）。
【０３９９】
実施例９
【０４００】
【化８９】
0005597210.tif 000099
【０４０１】
｛５−［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート及びスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オンから、実施例５（工程１）に記載したものと同様の方法で調製した。
【０４０２】
工程２：２−メトキシエチル｛［５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝アセタート  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート及びＬｉＯＨ（ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中）から、０℃で調製した。ＨＯＡｃを、ワークアップにおける酸性化に使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｄ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，２Ｈ）、２．３４（ｄ，２Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２８（ＭＨ＋）。
【０４０３】
実施例１０
【０４０４】
【化９０】
0005597210.tif 000100
【０４０５】
｛５−［５−（１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［５−（１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート及びスピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１（４Ｈ）−オン塩酸塩から、実施例５（工程１）に記載のものと同様の方法で調製した。
【０４０６】
工程２：｛５−［５−（１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［５−（１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート及びＴＦＡから、実施例８（工程２）に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、２．０３−１．８９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２８（ＭＨ＋）。
【０４０７】
実施例１１
【０４０８】
【化９１】
0005597210.tif 000101
【０４０９】
｛５−［５−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：ベンジル５−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート  ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２．３５４ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（２１ｍｌ）中の溶液に、新たに蒸留したピロリジン（１．２ｍｌ、１４．５１ｍｍｏｌ）を、続いて１−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エタノン（１．９２ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を＋７３℃の外部温度下で９０分間攪拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％  ＫＨＳＯ４水溶液、２Ｍ  ＮａＯＨ（水中）及び水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。油性残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーカラムにかけ、３０％−９０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出して、標題生成物を白色の泡状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２．２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，５Ｈ）、６．６５（ｔ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｍ，３．７９ｐｐｍのシングレットとオーバーラップ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．２２（ｂｓ，２Ｈ）、２．７２（ｂｓ，２Ｈ）；１．８５（ｄ，２Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０４１０】
工程２：ベンジル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート  ベンジル５−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（６２９．５ｍｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中の、０℃で攪拌された溶液を、固体の水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を徐々に分割添加して処理した。添加の完了後、最終混合物を同じ温度でさらに２時間攪拌し、０℃でアセトンの添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物をベージュ色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．２（ＭＮａ＋）。
【０４１１】
工程３：５−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］  ベンジル−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（５７６ｍｇ、１．５０２ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（２５ｍｌ）中の脱気された溶液を、固体の１０％Ｐｄカーボン（２２３ｍｇ、１４ｍｏｌ％）で処理し、次にＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）を添加した。真空下で３分間攪拌した後、Ｈ２を充填したバルーンを取りつけ、最終懸濁液を室温で６時間攪拌した。次に、１０Ｍ  ＨＣｌを添加し（３ｍＬ）、Ｈ２下で攪拌を一晩継続した。反応を、セライト（商標）のパッドを通して濾過し、濃縮し、次いでジクロロメタンで希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨ（食塩水中）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を無色の油として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４．２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０２（ｔ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、４．１０（ｂｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，溶媒のシグナルとオーバーラップ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｔ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０４１２】
工程４：エチル｛５−［５−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  ５−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］（２０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、エチル［５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（３２２ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４３８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＤＭＥ（７ｍＬ）中に懸濁し、含有するバイアルを密閉し、混合物をＮ２下、＋８０℃の外部温度で８０分間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で、次に水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた褐色の油性残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーカラムにかけ、４０％−８０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出して、標題化合物を黄色の泡状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０８（ｔ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ，６Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０４１３】
工程５：｛５−［５−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸。  エチル｛５−［５−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（２２０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中の溶液を、ＮａＯＨ（３０３ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ）の水（４．０ｍＬ）中の溶液で処理した。得られた懸濁液を、室温で１．５時間攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、５％  ＫＨＳＯ４（水中）（最終ｐＨ＝１．５）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過し、真空下に保存して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９（ｂｓ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ，６Ｈ）。
【０４１４】
実施例１２
【０４１５】
【化９２】
0005597210.tif 000102
【０４１６】
｛５−［５−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、工程１で、１−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）エタノンの代わりに１−（２，６−ジヒドロキシフェニル）エタノンを用いたことを除いて、実施例１３に記載したものと同様の方法で、５段階の合成工程によって調製し、標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９（ｂｓ，１Ｈ）；９．４０（ｓ，１Ｈ）；６．９０（ｔ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｄ，２Ｈ）；３．５６（ｔ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ，溶剤のシグナルと部分的にオーバーラップ）、１．８５−１．７５（ｍ，６Ｈ）。
【０４１７】
実施例１３
【０４１８】
【化９３】
0005597210.tif 000103
【０４１９】
｛５−［５−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸 
工程１：エチル｛５−［５−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  中間体５（１００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）及び５−クロロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（９９ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１３１μｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で２４時間温めた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をコンビフラッシュ（商標）により、４０−８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して精製し、標題化合物を得た。
【０４２０】
工程２：｛５−［５−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸。  標題化合物は、エチル｛５−［５−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート及びＬｉＯＨから、０℃において、実施例９工程２に記載のものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５３（ｔ，１Ｈ）、７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｄ，２Ｈ）、５．６１（ｔ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｄ，２Ｈ）、１．９５（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６３（ＭＨ＋）。
【０４２１】
実施例１４
【０４２２】
【化９４】
0005597210.tif 000104
【０４２３】
｛５−［２−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸。
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  標題化合物は、中間体３及び５−クロロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩から、実施例５工程１に記載のものと同様の方法で調製した。
【０４２４】
工程２：｛５−［２−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート及びＬｉＯＨから、０℃において、実施例９工程２に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｄ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．０３（ｄ，２Ｈ）、１．８９（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６２（ＭＨ＋）。
【０４２５】
実施例１５
【０４２６】
【化９５】
0005597210.tif 000105
【０４２７】
｛５−［３−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸。
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［３−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈテトラゾール−２−イル］アセタート（２００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）及び５−クロロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（１９１ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の、無水ｔ−ＢｕＯＨ（３．０１ｍＬ）中の溶液に、炭酸水素ナトリウム（１５２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１５℃で２４時間温めた。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、コンビフラッシュ（商標）により、２０−７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して精製し、標題化合物を得た。
【０４２８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［３−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［３−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（５２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．１ｍＬ）中の溶液に、ＣＡＮ（１１３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を、４５分間にわたり３回で分割添加した。１５分後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、コンビフラッシュ（商標）により、２０−７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して精製し、標題化合物を得た。
【０４２９】
工程３：｛５−［３−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［３−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート及びＴＦＡから、実施例８工程２に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５２（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，２Ｈ）、３．２９（ｔ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、１．９７（ｄ，２Ｈ）、１８５（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４６（ＭＨ＋）。
【０４３０】
実施例１６
【０４３１】
【化９６】
0005597210.tif 000106
【０４３２】
（５−｛３−［５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］イソオキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛３−［５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート  乾燥Ｎａ２ＣＯ３（６９４ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の無水ｔ−ＢｕＯＨ中の懸濁液に、５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド（８４８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）（中間体８）及びｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（７２５ｍｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）（中間体７）を添加した。混合物を直接、１１５℃で２４時間加熱した。反応混合物を、ＭＴＢＥで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＳｉＯ２（５０ｇ、０−７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によるカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９．１（ＭＨ＋）。
【０４３３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛３−［５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］イソオキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート  ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛３−［５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート（８８０ｍｇ、１．６３４ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中）（１０ｍＬ）に、ＣＡＮ（１３４４ｍｇ、２．４５１ｍｍｏｌ）を、−７８℃で一度に添加した。反応を、４０分間で、徐々に０℃に温めた。次に、反応を−７８℃に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ＳｉＯ２（５０ｇ、０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によるカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７．１（ＭＨ＋）。
【０４３４】
工程３：（５−｛３−［５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］イソオキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸  水（０．８ｍＬ）及びギ酸（３．２ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛３−［５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］イソオキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート（３７８ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）に添加し、最終溶液を１００℃の予熱した油浴中に３０分間浸した。反応を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（５ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタンで粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９３−６．８８（ｍ，２Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、１．８８（ｔ，２Ｈ）、１．８６−１．７０（ｍ，４Ｈ）。
【０４３５】
実施例１７
【０４３６】
【化９７】
0005597210.tif 000107
【０４３７】
（５−｛５−［５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛５−［５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート  ｔｅｒｔ−ブチル［５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（１０．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ；中間体６）及び５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド（１０．７７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）（中間体８）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を、ヒューニッヒ塩基（１５．８５ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、８０℃で６時間加熱した。次に、反応をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水（２ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶媒を蒸発させた後、得られた残渣を、ＳｉＯ２（０−３０％  ＭＴＢＥ／トルエン勾配）によるフラッシュクロマトグラフィー、それに続き、トルエンから繰り返し結晶化することにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４．１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．２８（ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、４．０４−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．９１（ｍ，６Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０４３８】
工程２：（５−｛５−［５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸  水（１３ｍＬ）及びギ酸（５２ｍＬ、１３５６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛５−［５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート（１２．０ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）に添加し、最終懸濁液を１００℃に３０分間加熱した。反応を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、水（４ｘ４００ｍＬ）及び食塩水（４００ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶媒を蒸発させ、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタンと共沸させた後、残渣を、５％  Ｅｔ２Ｏ（ペンタン中）（４００ｍＬ）で一晩粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８．０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、６．９６−６．８８（ｍ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、３．９２−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、１．９５−１．８１（ｍ，６Ｈ）。
【０４３９】
実施例１８
【０４４０】
【化９８】
0005597210.tif 000108
【０４４１】
（５−｛２−［５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛２−［５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート  ｔｅｒｔ−ブチル［５−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（７．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ；中間体３）及び５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド（７．７１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ；中間体８）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、ヒューニッヒ塩基（１１．４ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応を８０℃に加熱し、この温度で還流下で一晩攪拌し、次に反応をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌに注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶媒を蒸発させた後、得られた残渣をＳｉＯ２（０−３０％  ＥｔＯＡｃ／トルエン勾配）によるフラッシュクロマトグラフィー、それに続き、トルエン／ヘプタン（１：１）から、０℃に冷却して連続的に繰り返し結晶化することにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３．１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、４．０１−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．８４（ｍ，６Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０４４２】
工程２：（５−｛２−［５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸  水（７．６ｍＬ）及びギ酸（３０ｍＬ、７８２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛２−［５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート（７．８０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）に添加し、最終溶液を１００℃で２時間加熱した。反応を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、水（４ｘ４００ｍＬ）及び食塩水（４００ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶媒を蒸発させた後、得られた残渣をトルエン（１００ｍＬ）と共沸させ、真空下で乾燥させ、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、６．９３−６．８７（ｍ，２Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、１．９２−１．７６（ｍ，６Ｈ）。
【０４４３】
実施例１９
【０４４４】
【化９９】
0005597210.tif 000109
【０４４５】
（５−｛５−［４−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸  標題化合物は、工程１で、４−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド（中間体９）を用いたことを除いて、実施例１７に記載したものと同様の方法で、２段階の合成工程により、白色固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．７０（ｔ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、４．０４−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｄ，２Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０４４６】
実施例２０
【０４４７】
【化１００】
0005597210.tif 000110
【０４４８】
（５−｛５−［４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸  （５−｛５−［４−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸（１４６ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ；実施例１９）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の懸濁液を、−７８℃で、ＮａＢＨ４（８６ｍｇ，２．２８４ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を０℃に温め、３０分間攪拌した。次に懸濁液を−７８℃に冷却し、アセトンを添加して過剰の水素化物をクエンチした後、０℃に温めた。反応混合物を、１０％  ＡｃＯＨ水溶液に注ぎ、水性媒体をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水（２ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタンで粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．３６（ｔ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、５．１２（ｄｄ，１Ｈ）、４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｄｄ，１Ｈ）、２．１２−２．０６（ｍ，４Ｈ）。
【０４４９】
実施例２１
【０４５０】
【化１０１】
0005597210.tif 000111
【０４５１】
（５−｛２−［４−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛２−［４−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート  ｔｅｒｔ−ブチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（３０８ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）（中間体２）及び４−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド（２５０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ；中間体９）の、ＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（０．２３３ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密閉し、１３０℃に予熱した油浴中に浸し、この温度で２０−３０分間攪拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶媒を蒸発させた後、得られた残渣をＳｉＯ２（２４ｇ、０−７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を泡状の黄色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６７．１（ＭＨ＋）。
【０４５２】
工程２：（５−｛２−［４−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸  水（０．４ｍＬ）及びギ酸（１．６ｍＬ、４１．７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛２−［４−オキソ−５（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート（３２８ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）に添加し、最終溶液を、１００℃の予熱した油浴中に４５分間浸した。反応を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（３ｘ）及び食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。溶媒を蒸発させた後、得られた生成物を、Ｅｔ２Ｏ／ヘプタンで粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、３．８９−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、２．０５（ｄ，２Ｈ）、１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０４５３】
実施例２２
【０４５４】
【化１０２】
0005597210.tif 000112
【０４５５】
｛５−［３−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、工程１で、５−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド（中間体１０）を用いたことを除いて、実施例１６に記載したものと同様の方法で、３段階の合成工程により、白色固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．０，４７７．０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、３．６７−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ）、１．９１（ｔ，２Ｈ）、１．８０−１．７４（ｍ，４Ｈ）。
【０４５６】
実施例２３
【０４５７】
【化１０３】
0005597210.tif 000113
【０４５８】
｛５−［３−（５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、工程１で、５−ブロモスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（中間体１１）を用いたことを除いて、実施例１６に記載したものと同様の方法で、３段階の合成工程により、黄色の固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．０，４９１．０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．４１（ｔ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｓ，２Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０４５９】
実施例２４
【０４６０】
【化１０４】
0005597210.tif 000114
【０４６１】
｛５−［３−（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、｛５−［３−（５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸（実施例２３）を用いたことを除いて、実施例２０に記載したものと同様の方法で、オフホワイトの固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．０，４９３．０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｄ，１Ｈ）、４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｄｄ，１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｄ，１Ｈ）。
【０４６２】
実施例２５
【０４６３】
【化１０５】
0005597210.tif 000115
【０４６４】
｛５−［５−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、工程１で、５−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド（中間体１０）を用いたことを除いて、実施例１７に記載したものと同様の方法で、２段階の合成工程により、白色固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．０，４９４．０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、３．８８−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ）、１．９２（ｔ，２Ｈ）、１．８７−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０４６５】
実施例２６
【０４６６】
【化１０６】
0005597210.tif 000116
【０４６７】
｛５−［５−（５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、工程１で、５−ブロモスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（中間体１１）を用いたことを除いて、実施例１７に記載したものと同様の方法で、２段階の合成工程により、白色固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．９，５０７．９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９０−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、２．０５（ｄ，２Ｈ）、１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０４６８】
実施例２７
【０４６９】
【化１０７】
0005597210.tif 000117
【０４７０】
｛５−［５−（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、｛５−［５−（５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸（実施例２６）を用いたことを除いて、実施例２０に記載したものと同様の方法で、白色固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．９，５０９．９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，１Ｈ）、４．８３−４．７７（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｄ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄ，１Ｈ）、２．０２−１．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０４７１】
実施例２８
【０４７２】
【化１０８】
0005597210.tif 000118
【０４７３】
｛５−［２−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、工程１で、５−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド（中間体１０）を用いたことを除いて、実施例２１に記載したものと同様の方法で、２段階の合成工程により、白色固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１，４９３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、３．８６−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ）、１．９２（ｔ，２Ｈ）、１．８６−１．７４（ｍ，４Ｈ）。
【０４７４】
実施例２９
【０４７５】
【化１０９】
0005597210.tif 000119
【０４７６】
｛５−［２−（５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、工程１で、５−ブロモスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン（中間体１１）を用いたことを除いて、実施例２１に記載したものと同様の方法で、２段階の合成工程により、桃色の固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５，５０７（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、３．９０−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｄ，２Ｈ）、１．９５−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０４７７】
実施例３０
【０４７８】
【化１１０】
0005597210.tif 000120
【０４７９】
｛５−［２−（５−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、｛５−［２−（５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸（実施例２９）を用いたことを除いて、実施例２０に記載したものと同様の方法で、オフホワイトの固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．９，５０９．９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、５．３６（ｄ，１Ｈ）、４．８１−４．７７（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ）２．３３−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｄｄ，１Ｈ）、２．００−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０４８０】
実施例３１
【０４８１】
【化１１１】
0005597210.tif 000121
【０４８２】
｛５−［５−（５−ヨード−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、工程１で、５−ヨード−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド（中間体１４）を用いたことを除いて、実施例１７に記載したものと同様の方法で、２段階の合成工程により、白色固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９．９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．９１−６．８６（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、３．８８−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、１．８９（ｔ，２Ｈ）、１．８５−１．７４（ｍ，４Ｈ）。
【０４８３】
実施例３２
【０４８４】
【化１１２】
0005597210.tif 000122
【０４８５】
｛５−［２−（５−ヨード−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、工程１で、５−ヨード−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド（中間体１４）を用いたことを除いて、実施例２１に記載したものと同様の方法で、２段階の合成工程により、白色固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８．９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．９２−６．９０（ｍ，２Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、３．８５−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ）、１．９１（ｔ，２Ｈ）、１．８６−１．７２（ｍ，４Ｈ）。
【０４８６】
実施例３３
【０４８７】
【化１１３】
0005597210.tif 000123
【０４８８】
｛５−［２−（５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、工程１で、５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド（中間体１５）を用いたことを除いて、実施例２１に記載したものと同様の方法で、２段階の合成工程により、白色固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２．９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、３．８８−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０４８９】
実施例３４
【０４９０】
【化１１４】
0005597210.tif 000124
【０４９１】
｛５−［５−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、工程１で、８−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド（中間体１２）及びエチル［５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（中間体５）を用いたこと；続いて工程２で、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性加水分解したことを除いて、実施例１７に記載したものと同様の方法で、２段階の合成工程により、白色固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．０，４５０．０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，１Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、４．０４−３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ，６Ｈ）。
【０４９２】
実施例３５
【０４９３】
【化１１５】
0005597210.tif 000125
【０４９４】
｛５−［２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、工程１で、８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド（中間体１３）を用いたことを除いて、実施例２１に記載したものと同様の方法で、２段階の合成工程により、桃色の固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１，４６３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，１Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｄ，２Ｈ）、３．５２−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、２．１０（ｄ，２Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０４９５】
実施例３６
【０４９６】
【化１１６】
0005597210.tif 000126
【０４９７】
｛５−［２−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸 
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート。  ＴＨＦ（１．０ｍＬ）及び水（１０４μＬ）の脱気された混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ；中間体１０、工程４）、メチルトリフルオロホウ酸カリウム（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（９．３８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１１２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、封管内で、還流下で１６時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、水（１０ｍＬ）／１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、分離用カートリッジを用いてＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。残渣を、コンビフラッシュ（商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、０−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０分間で溶出）により精製して、標題化合物を油として得た。
【０４９８】
工程２：５−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン。  ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン−１’−カルボキシラート（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌ（ジオキサン中）（３ｍＬ）に溶解し、凝縮器を具備した丸底フラスコに入れた。混合物を、ヒートガンを用いて周期的（１０分ごと）に加熱して、合計３０分間にわたり還流した。次に、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、標題化合物を固体として得た。
【０４９９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  標題化合物は、５−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン及び中間体３から、実施例５（工程１）に記載したものと同様の方法で調製した。
【０５００】
工程４：｛５−［２−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸。  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート及びＬｉＯＨから、実施例９（工程２）に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、５．７０−５．６６（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｄ，３Ｈ）、３．４８（ｔ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，４Ｈ）、２．０３（ｄ，２Ｈ）、１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４１．２（ＭＨ＋）。
【０５０１】
実施例３７
【０５０２】
【化１１７】
0005597210.tif 000127
【０５０３】
｛５−［２−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、｛５−［２−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸及びＮａＢＨ４から、中間体１（工程３）に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８４（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｔ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、５．１３（ｄ，２Ｈ）、４．７９−４．７６（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，２Ｈ）、３．７３（ｄ，２Ｈ）、３．６１−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３１（ｍ，１６６Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．２５（ｄ，２Ｈ）、２．１２（ｄ，２Ｈ）、１．９７（ｄ，３Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４３．１（ＭＨ＋）。
【０５０４】
実施例３８
【０５０５】
【化１１８】
0005597210.tif 000128
【０５０６】
｛５−［３−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸 
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［３−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  標題化合物は、５−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン及び中間体３から、実施例１５（工程１）に記載したものと同様の方法で調製した。
【０５０７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［３−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［３−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート及びＣＡＮから、実施例１５（工程２）に記載したものと同様の方法で調製した。
【０５０８】
工程３：｛５−［３−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸。  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［３−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート及びＬｉＯＨから、実施例９（工程２）に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｄ，２Ｈ）、３．２９−３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｄ，２Ｈ）、１．８５−１．７８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２５．１（ＭＨ＋）。
【０５０９】
実施例３９
【０５１０】
【化１１９】
0005597210.tif 000129
【０５１１】
｛５−［５−（５−ビニル−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸 
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［５−（５−ビニル−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［５−（５−ヨード−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）（実施例３１、工程１）の、脱気されたＤＭＦ（４２０μＬ）中の溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９．７０ｍｇ、８．４０μｍｏｌ）及びトリブチル（ビニル）スズ（２９．６μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）／水（１０ｍＬ）で希釈し、次に１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化した。有機層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、コンビフラッシュ（商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０分間で溶出）により精製して、標題化合物を固体として得た。
【０５１２】
工程２：｛５−［５−（５−ビニル−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［５−（５−ビニル−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート及びＬｉＯＨから、実施例９（工程２）に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，２Ｈ）、５．７１（ｄ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，１Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，２Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４０．１（ＭＨ＋）。
【０５１３】
実施例４０
【０５１４】
【化１２０】
0005597210.tif 000130
【０５１５】
｛５−［５−（５−エチル−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［５−（５−エチル−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［５−（５−ビニル−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ；実施例３９、工程１）の、脱気されたＭｅＯＨ（４７４μｌ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０．０９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ２を、溶液を通して２分間バブリングした。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させた。最終生成物は、未精製で次の工程に使用した。
【０５１６】
工程２：｛５−［５−（５−エチル−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸。  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［５−（５−エチル−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート及びＴＦＡから、実施例８（工程２）に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０６（ｔ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｄｔ，２Ｈ）、３．６５−３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．５９（ｑ，２Ｈ）、１．８９−１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４２．２（ＭＨ＋）。
【０５１７】
実施例４１
【０５１８】
【化１２１】
0005597210.tif 000131
【０５１９】
｛５−［３−（５−メチル−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、｛５−［３−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸（実施例２２）及びメチルトリフルオロホウ酸カリウムから、実施例３６（工程１）に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，３Ｈ）、３．６３−３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．４５−３．３９（ｍ，７Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｔ，２Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１１．２（ＭＨ＋）。
【０５２０】
実施例４２
【０５２１】
【化１２２】
0005597210.tif 000132
【０５２２】
｛５−［２−（５−メチル−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、｛５−［２−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸（実施例２８）及びメチルトリフルオロホウ酸カリウムから、実施例３６（工程１）に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７−７．８６（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．６９−６．６７（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．８９−１．７５（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２７．２（ＭＨ＋）。
【０５２３】
実施例４３
【０５２４】
【化１２３】
0005597210.tif 000133
【０５２５】
｛５−［５−（５−メチル−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、｛５−［５−（５−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸（実施例２５）及びメチルトリフルオロホウ酸カリウムから、実施例３６（工程１）に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．００（ｔ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）、３．８６−３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ）、２．６５−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２８．２（ＭＨ＋）。
【０５２６】
実施例４４
【０５２７】
【化１２４】
0005597210.tif 000134
【０５２８】
｛５−［２−（８−ブロモ−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：８−ブロモ−５−フルオロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩  標題化合物は、２−ブロモ−５−フルオロフェノールから出発して、中間体１（工程１及び２）に記載したものと同様の方法、及びそれに続き実施例３６（工程２）で詳説した方法により調製した。
【０５２９】
工程２：｛５−［２−（８−ブロモ−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸。  標題化合物は、中間体３及び８−ブロモ−５−フルオロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩から、実施例１４（工程１及び２）に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，１Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、３．９６−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．４８−３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，２Ｈ）、２．１３−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２２．９，５２３．９（ＭＨ＋）。
【０５３０】
実施例４５
【０５３１】
【化１２５】
0005597210.tif 000135
【０５３２】
｛５−［２−（１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  標題化合物は、中間体３及びスピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１（４Ｈ）−オン塩酸塩から、実施例５（工程１）に記載したものと同様の方法で調製した。
【０５３３】
工程２：｛５−［２−（１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸。  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート及びＴＦＡから、実施例８（工程２）に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）、３．８６−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，２Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２７．２０（ＭＨ＋）。
【０５３４】
実施例４６
【０５３５】
【化１２６】
0005597210.tif 000136
【０５３６】
｛５−［２−（８−クロロ−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（８−クロロ−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  標題化合物は、中間体３及び中間体１６から、実施例５（工程１）に記載したものと同様の方法で調製した。
【０５３７】
工程２：｛５−［２−（８−クロロ−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸。  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（８−クロロ−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート及びＴＦＡから、実施例８（工程２）に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，２Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、１．９４−１．８４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６１．１０（ＭＨ＋）。
【０５３８】
実施例４７
【０５３９】
【化１２７】
0005597210.tif 000137
【０５４０】
｛５−［５−（８−クロロ−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［５−（８−クロロ−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  標題化合物は、中間体６及び中間体１６から、実施例１３（工程１）に記載したものと同様の方法で調製した。
【０５４１】
工程２：｛５−［２−（８−クロロ−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸。  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［５−（８−クロロ−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート及びＴＦＡから、実施例８（工程２）に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，２Ｈ）、１．９４−１．８９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６２．０（ＭＨ＋）。
【０５４２】
実施例４８
【０５４３】
【化１２８】
0005597210.tif 000138
【０５４４】
｛５−［３−（８−クロロ−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［３−（８−クロロ−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  標題化合物は、中間体７及び中間体１６から、実施例１５（工程１）に記載したものと同様の方法で調製した。
【０５４５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［３−（８−クロロ−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［３−（８−クロロ−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート及びＣＡＮから、実施例１５（工程２）に記載したものと同様の方法で調製した。
【０５４６】
工程３：｛５−［３−（８−クロロ−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸．標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［３−（８−クロロ−１−オキソ−１，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート及びＴＦＡから、実施例８（工程２）に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｄ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、１．８７−１．８０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４５．０（ＭＨ＋）。
【０５４７】
実施例４９
【０５４８】
【化１２９】
0005597210.tif 000139
【０５４９】
（５−｛２−［４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。  ２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＦ数滴及び塩化オキサリル（１．０５ｍｌ、１２．０１ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を、室温で１．５時間攪拌した。揮発性物質を、減圧下で蒸発させた。残渣をＴＨＦで希釈し、減圧下で蒸発させた。同じ工程を数回繰り返した。残渣をＴＨＦ中に溶解し、アンモニアガスを５分間溶液中にバブリングした。反応混合物を、室温で１．５時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ヘキサン（１／１０）で粉砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を固体として得た。
【０５５０】
工程２：２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド。  ２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のジグリム（８．０５ｍＬ）中の溶液に、カリウムトリメチルシラノラート（１．０８ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１２０℃で一晩攪拌した。反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出物した。合わせた有機層を、１０％  ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、コンビフラッシュ（商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、２０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０分間で溶出）により精製して、標題化合物を固体として得た。
【０５５１】
工程３：（５−｛２−［４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸。  中間体１７（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２８．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の、トルエン（６２４μＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９．５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１４０℃で３０分間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、コンビフラッシュ（商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、０−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、４０分間で溶出）により精製して、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１４（ｓ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，４Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．００−１．９７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９６．２（ＭＨ＋）。
【０５５２】
実施例５０
【０５５３】
【化１３０】
0005597210.tif 000140
【０５５４】
｛５−［２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド。  ３−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸（３３５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．９８ｍＬ、１７．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８４９ｍｇ、２．２３２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１．９４ｍＬ）／ＴＨＦ（７．７７ｍＬ）中に溶解した。反応を１５分間攪拌し、次に塩化アンモニウム（４５７ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。揮発性物質を、減圧下で蒸発させた。残渣を、（飽和）１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画を、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、コンビフラッシュ（商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇ、１０−７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０分間で溶出）により精製して、標題化合物を固体として得た。
【０５５５】
工程２：｛エチル｛５−［２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  標題化合物は、中間体１７及び３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドから、実施例４９（工程３）に記載したものと同様の方法で調製した。
【０５５６】
工程３：｛５−［２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸。  標題化合物は、｛エチル｛５−［２−（８−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート及びＬｉＯＨから、実施例９（工程２）に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、４．０１−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６２．１（ＭＨ＋）。
【０５５７】
実施例５１
【０５５８】
【化１３１】
0005597210.tif 000141
【０５５９】
｛５−［３−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：２−ヒドロキシ−６−メチルベンズアミド。  エチル２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾアート（６００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。アンモニアガスを、溶液中に５分間バブリングした。触媒量のＫＣＮを添加し、反応を室温に温めた。３０分後、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。揮発性物質を、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、ＤＣＭ／ヘキサン（１：１０）で粉砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。
【０５６０】
工程２：ベンジル５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート。  標題化合物は、２−ヒドロキシ−６−メチルベンズアミド及びベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートから、実施例４９（工程３）に記載したものと同様の方法で調製した。
【０５６１】
工程３：５−メチルスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−４（３）−オン。  ベンジル５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（２９３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の、脱気されたＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＨ２（１．６１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、溶液中に５分間バブリングした。反応を、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を、セライト（商標）で濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を固体として得た。
【０５６２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［３−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  標題化合物は、中間体７及び５−メチルスピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−４（３）−オンから、実施例１５（工程１）に記載したものと同様の方法で調製した。
【０５６３】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［３−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート。  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［３−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート及びＣＡＮから、実施例１５（工程２）に記載したものと同様の方法で調製した。
【０５６４】
工程６：｛５−［３−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸。  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［３−（５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾオキサジン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート及びＬｉＯＨから、実施例９（工程２）に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６７−８．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．９３−６．９０（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｓ，２Ｈ）、３．６９−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、２．０６−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８８（ｍ，２Ｈ）ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２６．１（ＭＨ＋）。
【０５６５】
表１にリストした実施例は、本質的に、実施例４９−５１に概説した方法に従って調製した。
【０５６６】
【表１】
0005597210.tif 000142
【０５６７】
実施例５７
【０５６８】
【化１３２】
0005597210.tif 000143
【０５６９】
｛５−［２−（５−エトキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：ベンジル５−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート  ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２．６７ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）中の溶液に、新たに蒸留したピロリジン（１．２ｍｌ、１４．５１ｍｍｏｌ）を、続いてヒドロキシフェノン（２．０７ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、外部温度７５℃で９０分間攪拌し、次いで室温に冷却し、濃縮した。得られた油性残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（２０％−８０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出）で精製して、標題化合物を淡黄色の油として得た。
【０５７０】
工程２：ベンジル４，５−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート  ベンジル５−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（３．９６ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の０℃で攪拌された溶液に、固体水素化ホウ素ナトリウム（５８８ｍｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）を分割添加した。反応を、０℃で１時間攪拌し、次にアセトンの添加により０℃でクエンチした。反応をＤＣＭで希釈し、５％  ＫＨＳＯ４で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色の泡状物として得た。
【０５７１】
工程３：ベンジル５−エトキシ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート及びベンジル５−エトキシ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート  ベンジル４，５−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（５７０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍｌ）中の溶液を、炭酸カリウム（６３９ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）で、続いてニート状の臭化エチル（１７００ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温で６８時間攪拌し、次にＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗混合物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０５７２】
工程４：５−エトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］  ベンジル５−エトキシ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート及びベンジル５−エトキシ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、固体の１０％  Ｐｄカーボン（３５０ｍｇ、２１ｍｏｌ％）を添加し、続いてＭｅＯＨ（６０ｍｌ）をカニューレで添加した。反応を、真空下で３分間攪拌した。Ｈ２を充填したバルーンを反応容器に取りつけ、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。次に、１０Ｍ  ＨＣｌ（０．４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＨ２雰囲気下で一晩攪拌した。次に反応混合物を、セライト（商標）のパッドを通して濾過し、濃縮した。得られた混合物を、ＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（水中）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０５７３】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル［５−（｛［（５−エトキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（イミノ）メチル］スルファニル｝メチル）−２−Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート  ５−エトキシ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］（７８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（９６ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ジグリム（１．５ｍｌ）中に懸濁した。反応バイアルを密閉し、反応を、Ｎ２下、外部温度１１０℃で２．５時間攪拌した。反応を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた褐色の油性残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（５％−５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出）により精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
【０５７４】
工程６：｛５−［２−（５−エトキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル［５−（｛［（５−エトキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）（イミノ）メチル］スルファニル｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（５．１ｍｇ、９．９５μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍｌ）及びエタノール（０．５ｍｌ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の水（０．２５ｍｌ）中の溶液を添加した。得られた懸濁液を、０℃で２時間攪拌し、次いでＤＣＭで希釈し、５％  ＫＨＳＯ４（水中）（最終ｐＨ＝１．５）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（１％−４０％  ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）で溶出）により精製して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．０５（１Ｈ，ｔ）、６．４９（２Ｈ，ｍ）、５．２７（２Ｈ，ｓ）、４．０５（２Ｈ，ｑ）、３．８８（２Ｈ，ｄ）、３．５９（２Ｈ，ｔ）、２．７２（２Ｈ，ｔ）、１．９５（２Ｈ，ｄ）、１．９０−１．８３（４Ｈ，ｍ）、１．４５（３Ｈ，ｔ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４５７（ＭＨ＋）。
【０５７５】
実施例５８
【０５７６】
【化１３３】
0005597210.tif 000144
【０５７７】
（３−｛２−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸
工程１：３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−５−オール  ベンジル−４，５−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（８５３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中の溶液に、固体の１０％  Ｐｄカーボン（３６１ｍｇ、１５ｍｏｌ％）を、続いて１０Ｍ  ＨＣｌ（水中）（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。真空下で５分間攪拌した後、Ｈ２を充填したバルーンを反応容器に取りつけ、反応を水素雰囲気下、室温で４８時間攪拌した。次に混合物を、セライト（商標）のパッドを通して濾過し、無水ＥｔＯＨの存在下で３回濃縮（共沸）して、標題化合物を淡いベージュ色の泡状物として得た。
【０５７８】
工程２：１’−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−５−オール
３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−５−オール（５０４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモチアゾール（５８３ｍｇ、２．４００ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７９５ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中に懸濁し、Ｎ２下、外部温度１１０℃で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、５％  ＫＨＳＯ４（水中）に注いだ。１０分間攪拌した後、沈殿を収集して、標題化合物を褐色の固体残渣として得て、これを使用に先立ち真空下で５時間保存した。
【０５７９】
工程３：１’−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］クロメン−２，４’−ピペリジン］  １’−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−５−オール（２２７ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３５６ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液を、Ｎ２下、０℃で攪拌下、ニート状のシクロプロピルメタノール（１３５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、続いてＤＥＡＤ（０．１６５ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、同じ温度で３０分間、次に室温で一晩攪拌した。次いで反応混合物を濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（３％−１０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０５８０】
工程４：エチル（３−｛２−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセタート  １’−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］クロメン−２，４’−ピペリジン］（６１．５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、２−イミダゾロン（４１ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１０４ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ジオキサン（１．５ｍＬ）中に懸濁し、真空下で３分間攪拌し、次にＮ２を戻し充填した。反応混合物を、密閉されたバイアル内で、ニート状のジメチルエチレンジアミン（２４．６８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、これをアルミニウム箔で覆い、９５℃の予熱された油浴中に置いた。混合物を９５℃で３．５時間攪拌し、次にＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで（５％  ＫＨＳＯ４を若干加えて）洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油性残渣を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（１０％−１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０５８１】
工程５：（３−｛２−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸  エチル（３−｛２−［５−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセタート（３８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍｌ）及びエタノール（１ｍｌ）中の０℃で攪拌された溶液を、水酸化ナトリウム（５１ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）中の溶液で処理した。反応を、０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を、次にＤＣＭで希釈し、５％  ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをさらにエーテル−ヘキサンで粉砕し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２５（１Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｔ）、６．９４（１Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｓ）、６．４５（２Ｈ，ｍ）、４．３３（２Ｈ，ｓ）、３．８２（２Ｈ，ｄ）、３．６７（２Ｈ，ｄ）、２．６１（２Ｈ，ｓ）、１．８１（４Ｈ，ｄ）、１．７３（２Ｈ，ｄ）、１．２４（１Ｈ，ｍ）、０．５８（２Ｈ，ｄ）、０．３５（２Ｈ，ｄ）。（シグナルが溶媒のものと重なるので、二つの水素イオンが欠損している）。ＭＳ：ｍ／ｚ４９７（ＭＨ＋）。
【０５８２】
以下の実施例を、既に同様の類似体について記載した方法で調製した。実施例５９は、実施例１６に記載した合成法に従って調製した。実施例６０及び６１は、実施例５７に記載した合成法に従って調製した。実施例６３、６４及び６５は、実施例２１に記載した合成法に従って調製した。実施例６２は、実施例６３の化合物を、３，４−ジフルオロベンジルブロミドでアルキル化することにより調製した。
【０５８３】
【表２】
0005597210.tif 000145
【０５８４】
実施例６６
【０５８５】
【化１３４】
0005597210.tif 000146
【０５８６】
｛３−［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸
工程１：エチル３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート  実施例２、工程１からの３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（３．３７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］（３．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を、一晩還流した。得られた混合物を、室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）δ７．０４（ｔ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．９５−４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、３．４１−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、１．８０−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，３Ｈ）。
【０５８７】
工程２：３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−カルボン酸  エチル３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラート（２．５３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．４３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の、クロロベンゼン（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｉ２（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で一晩攪拌した。冷却後、得られた混合物を、１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製して、エチル３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−カルボキシラートを得た。
【０５８８】
エチル３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−カルボキシラート（２．０５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の攪拌された溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ（２１．８ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１時間攪拌し、次に溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を、水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に調整し、次いでＥｔ２Ｏ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物を、ｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、濾過して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ７．０７（ｔ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、３．５２−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、１．７７−１．９２（ｍ，６Ｈ）。
【０５８９】
工程３：３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−アミン  ３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−カルボン酸（１．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の、２−メチルプロパン−２−オール（２０．２ｇ、２７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＰＰＡ（７．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、９０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、粗ｔｅｒｔ−ブチル［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］カルバマートを得た。
【０５９０】
粗ｔｅｒｔ−ブチル［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］カルバマート及び４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（５０ｍＬ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。揮発性物質を、真空下で除去した。得られた残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（０．３２ｇ、８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）δ７．０８（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，１Ｈ）、３．５２−３．５６（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ）、１．９０−１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０５９１】
工程４：１−［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン  ３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−アミン（７９０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）及びピリジン（２１５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、フェニルカルボノクロリダート（４６４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を、０℃で分割添加した。次に、混合物を室温で一晩攪拌し、飽和クエン酸溶液（３ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）及び食塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、フェニル［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］カルバマートを得た。
【０５９２】
フェニル［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］カルバマート（４１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、２，２−ジメトキシエタンアミン（１１７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で３時間攪拌し、次に水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗Ｎ−［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）尿素を得た。
【０５９３】
Ｎ−［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）尿素（５１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＨＣＯＯＨ（６ｍＬ）中の混合物を、７５℃で２時間攪拌した。揮発性物質を、真空中で除去した。得られた残渣を、水（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、６．７７−６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．４３−６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、３．５４−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ）、１．８４−１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０５９４】
工程５：｛３−［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸  １−［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（２３０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６４ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）及びエチル２−ブロモアセタート（１４８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で８時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上で、ＰＥ／ＥｔＯＡｃを用いて精製し、エチル｛３−［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセタートを得た。
【０５９５】
エチル｛３−［３−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセタート（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣を、水（４ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に調整し、濾過して、標題化合物を得た、
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ７．０７（ｔ，１Ｈ）、６．９２−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．７８−６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．５３−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．２９−３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３−１．９１（ｍ，６Ｈ）。
【０５９６】
実施例６７
【０５９７】
【化１３５】
0005597210.tif 000147
【０５９８】
｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸
工程１：３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］ＴＦＡ塩  ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２９．２７ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１４．６ｇ、０．２ｍｏｌ）及び２’−ヒドロキシアセトフェノン（２０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の混合物を、１時間還流した。室温に冷却後、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを、白色固体として得た。
【０５９９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１５ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（１．８８ｇ、４９ｍｍｏｌ）を、２５℃で３０分間にわたり分割添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌し、水  ５０ｍＬの添加によりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを、白色固体として得た。
【０６００】
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１１．４ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１４０ｍＬ）中の混合物に、トリエチルシラン（２１ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃で５時間攪拌し、次に真空中で濃縮した。得られた残渣を、Ｅｔ２Ｏで振り、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ）δ７．０５−７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．７７−６．８３（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．０１−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．８６（ｍ，６Ｈ）。
【０６０１】
工程２：｛３−［３−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−５−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸  標題化合物は、３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］ＴＦＡ塩及び３−ブロモ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキシラートから、実施例６６に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ６．９４−６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｔ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｄ．２Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ）、１．７３−１．７８（ｍ，４Ｈ）、１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０６０２】
実施例６８
【０６０３】
【化１３６】
0005597210.tif 000148
【０６０４】
｛３−［２−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸
工程１：１’−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］  ２，５−ジブロモチアゾール（０．９７５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］ＨＣｌ塩（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．３ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、水（３ｘ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、短いシリカパッドを通した（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出）。濾液を蒸発させた後、得られた残渣をＥｔ２Ｏで振り、濾過し、乾燥させて、標題化合物をベージュ色の粉末として得た。
【０６０５】
工程２：エチル｛３−［２−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセタート  ２ドラムのバイアルに、１’−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］（２５０ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、エチル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセタート（１１７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（２６６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（ｉ）（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中で、続いてＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４５μＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、９０℃で４時間攪拌した。冷却後、混合物を水（約２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（商標）を通して濾過し、フィールターケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ濾液を、真空中で濃縮した。得られた残渣を、コンビ−フラッシュ（商標）（１０ｇ、３０−８０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）、２０分間、３０ｍＬ／分、２０ｍＬ／分画）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０６０６】
工程３：｛３−［２−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸  エチル｛３−［２−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセタート（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間攪拌し、次に水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた白色の沈殿を収集し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄して、標題化合物を白色の粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．８９−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，２Ｈ）、３．４８−３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．７８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４６１（ＭＨ＋）。
【０６０７】
実施例６９
【０６０８】
【化１３７】
0005597210.tif 000149
【０６０９】
｛５−［２−（５−クロロ−４−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：エチル｛５−［２−（５−クロロ−４−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート  実施例１４、工程１からのｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（５．７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水  １０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、ＰＲＥ−ＴＬＣにより精製して、エチル｛５−［２−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートを、白色固体として得た。
【０６１０】
上記からのエチル｛５−［２−（５−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（８８ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＡＳＴ（１１６ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加した。混合物を、−７８℃で１時間、次に室温で一晩攪拌した。揮発性物質を除去し、得られた残渣を、分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、標題化合物を無色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、５．７４−５．８７（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｑ，２Ｈ）、４．００（ｄ，１Ｈ）、３．６９−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３４−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．１７（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ）。
【０６１１】
工程２：｛５−［２−（５−クロロ−４−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、エチル｛５−［２−（５−クロロ−４−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートから、実施例９工程２に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、５．８２（ｄｄ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、３．９５−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｔ，１Ｈ）、２．３１（ｄ，１Ｈ）、２．２３−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．９８（ｍ，１Ｈ）。
【０６１２】
実施例７０
【０６１３】
【化１３８】
0005597210.tif 000150
【０６１４】
｛５−［５−（５−クロロ−４−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
標題化合物は、｛５−［５−（５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸（実施例１３）から、実施例６９に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ７．２８（ｔ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，１Ｈ）、３．７７−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．５２（ｍ，１Ｈ）、１．９７−２．２１（ｍ，５Ｈ）。
【０６１５】
実施例７１
【０６１６】
【化１３９】
0005597210.tif 000151
【０６１７】
｛５−［２−（５−クロロ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート  ＬｉＨＭＤＳ（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０Ｍ／ＴＨＦ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（中間体１、工程２）、（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中、０．８ｍＬ）を、アルゴン下で添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、溶液を−２０℃に温め、１時間攪拌した。ヨウ化メチル（１２２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びＨＭＰＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の冷却溶液を、カニューレにより滴下添加し、反応混合物を−２０℃で攪拌した。２時間後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、室温に温め、３０分間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。
【０６１８】
工程２：５−クロロ−３−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩  ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ、８Ｍ）中の混合物を、室温で２時間攪拌し、次にＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を混合物に添加した。得られた沈殿を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏ  １０ｍＬで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ９．７４（ｂｒ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、３．２７−３．４１（ｍ，４Ｈ）、２．７３−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．０３−２．１７（ｍ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，３Ｈ）。
【０６１９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（５−クロロ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート  ５−クロロ−３−メチルスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（０．２ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート、中間体３（０．２３ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３６６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。混合物を、６５℃で５時間攪拌した。冷却後、得られた沈殿を濾去し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。
【０６２０】
工程４：｛５−［２−（５−クロロ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［２−（５−クロロ−３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３−チアゾール−５−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートから、ジオキサン中のＨＣｌを用いて、上記の本実施例の工程２に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ４００ＭＨｚ）：δ７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．９６−７．００（ｍ，２Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、３．８３−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．７６（ｍ，１Ｈ）、１．９０−２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．７２−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｄ，３Ｈ）。
【０６２１】
実施例７２
【０６２２】
【化１４０】
0005597210.tif 000152
【０６２３】
｛４−［５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸
工程１：エチル［４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセタート  アジド酢酸エチル（１．７２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及びトリブチル（エチニル）スタンナン（４．２０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の、無水トルエン  ３０ｍＬ中の混合物を、２４時間還流した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５：１）により精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）δ７．５３（ｓ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｑ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，６Ｈ）、１．２０−１．２８（ｍ，９Ｈ）、１．０３−１．０７（ｍ，６Ｈ）、０．７５−０．８２（ｍ，９Ｈ）。Ｍ＋１：４４４及び４４６。
【０６２４】
工程２：５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン  ５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］、中間体１のＴＦＡ塩（０．６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．３２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下でＫ２ＣＯ３（０．７５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６５℃で２時間攪拌した。冷却後、得られた沈殿を濾去し、濾液を真空中で濃縮した。次に残渣を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。
【０６２５】
工程３：１’−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］  ＣｕＢｒ２（０．３４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）の混合物を、アルゴンでパージし、氷浴で０℃に冷却し、次にｔ−ＢｕＯＮＯ（０．２０７ｇ、２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、０℃で１５分間攪拌し、次いで５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（０．４５ｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を除去し、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を、ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ、１Ｎ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、標題化合物を得た。
【０６２６】
工程４：エチル｛４−［５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセタート  １’−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、エチル［４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセタート（６２５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を、アルゴン下、８０℃で８時間攪拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、真空中で濃縮し、得られた残渣を、分取用ＴＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）δ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．２６−４．３２（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５９−３．６６（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．８３（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｔ，３Ｈ）。
【０６２７】
工程５：｛４−［５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸  標題化合物は、エチル｛４−［５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセタートから、実施例９工程２に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、３．７６−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８１−１．８４（ｍ，４Ｈ）。
【０６２８】
実施例７３
【０６２９】
【化１４１】
0005597210.tif 000153
【０６３０】
｛４−［２−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−１，３，−チアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸  標題化合物は、１’−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）−５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］（実施例６８、工程１より）、及びエチル［４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］アセタート（実施例７２、工程１より）から、実施例７２（工程４及び５）に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．７９−３．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．８１（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．９０（ｍ，４Ｈ）。
【０６３１】
実施例７４
【０６３２】
【化１４２】
0005597210.tif 000154
【０６３３】
（５−｛２−［４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：５−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩  標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（これは、３−トリフルオロメチルフェノールから、中間体１の工程１及び３に記載したものと同様に調製した）を、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン中）で処理することによって得られた。
【０６３４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛２−［４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート  ５−（トリフルオロメチル）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（３４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＮＭＰ（３ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＢＵ（０．４５ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２０℃で２０分間攪拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、水（２ｘ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた残渣を、コンビ−フラッシュ（商標）（４０ｇ、２０−６０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）、１５分間、３５ｍＬ／分、２０ｍＬ／分画）により精製して、標題化合物を泡状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｄ，２Ｈ）、３．６５−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，２Ｈ）、２．２１（ｄ，２Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０６３５】
工程３：（５−｛２−［４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛２−［４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ＬＣ／ＭＳにより、Ｍａｘ−ＲＰ（商標）（５０ｘ２１ｍｍカラム、及びＣＨ３ＣＮ：０．６％ギ酸、３０−５５％勾配、８．３分間、流速２５ｍＬ／分）を用いて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，２Ｈ）、３．５３−３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ；ｍ／ｚ４９５（ＭＨ＋）。
【０６３６】
実施例７５
【０６３７】
【化１４３】
0005597210.tif 000155
【０６３８】
（５−｛５−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
標題化合物は、５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩及びｔｅｒｔ−ブチル［５−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート、中間体６から出発して、実施例１３、工程１及び続いて実施例７４、工程３に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｄ，２Ｈ）、３．７６−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，２Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４８２（ＭＨ＋）。
【０６３９】
実施例７６
【０６４０】
【化１４４】
0005597210.tif 000156
【０６４１】
（５−｛２−［５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
標題化合物は、５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］塩酸塩及びｔｅｒｔ−ブチル［５−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート、中間体３から出発して、実施例７４、工程２及び３に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｄ，２Ｈ）、３．６４−３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４８１（ＭＨ＋）。
【０６４２】
実施例７７
【０６４３】
【化１４５】
0005597210.tif 000157
【０６４４】
｛５−［５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−３−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
工程１：５−クロロ−１’−エタンチオイル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］  ５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］ＨＣｌ塩（２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の懸濁液に、塩化アセチル（０．７ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、希釈した食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を、コンビ−フラッシュ（商標）（４０ｇ、５０−１００％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）、２０分間、４０ｍＬ／分、１８ｍＬ／分画）により精製して、１’−アセチル−５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］を油として得て、これを静置して固化させた。
【０６４５】
１’−アセチル−５−クロロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］（１．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びラヴェッソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（３．６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の混合物を、６５℃で一晩加熱した。冷却後、混合物をヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（１：１）で希釈し、セライト（商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、コンビ−フラッシュ（商標）（４０ｇ、２０−５０％  ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）、２０分間、４０ｍＬ／分、１８ｍＬ／分画）により精製して、標題化合物を得た。
【０６４６】
工程２：エチル４−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−オキソ−４−チオキソブタノアート  ＮａＨ（１．５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の懸濁液に、シュウ酸ジエチル（１ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を、続いて５−クロロ−１’−エタンチオイル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びジベンゾ−１８−Ｃ−６（１１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物を１時間還流し、次いで、Ｅｔ２Ｏ／１Ｎ  ＨＣｌの１：１混合物（２００ｍＬ）に、−１０℃で注いだ。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５−４０％、１５分間）により精製して、標題化合物を黄色の粉末として得た。
【０６４７】
工程３：エチル５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシラート  エチル４−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−オキソ−４−チオキソブタノアート（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２７６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を、２時間還流した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５−４０％、１５分間）により精製して、標題化合物を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．１６−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９９−６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．７５（ｍ，６Ｈ）、１．３５（ｔ，３Ｈ）。
【０６４８】
工程４：５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド  エチル５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−３−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、水酸化アンモニウム（１．５ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩攪拌した。揮発性物質を、真空中で除去した。得られた残渣を、水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を、Ｅｔ２Ｏで振り、濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，２Ｈ）、１．９８（ｔ，２Ｈ）、１．９５−１．７８（ｍ，４Ｈ）。
【０６４９】
工程５：｛５−［５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−３−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸  標題化合物は、５−（５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミドから、実施例２、工程５及び６に記載したものと同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｄ，２Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．８６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４３１（ＭＨ＋）。
【０６５０】
実施例７８
【０６５１】
【化１４６】
0005597210.tif 000158
【０６５２】
（５−｛２−［４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸  標題化合物は、（５−｛２−［４−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸（実施例２１）を用いたことを除いて、実施例２０に記載したものと同様の方法で、白色固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ）、６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、５．４１（ｄ，１Ｈ）、４．９３−４．８７（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｄ，１Ｈ）、２．１３（ｄｄ，１Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８０（ｍ，３Ｈ）。
【０６５３】
実施例７９
【０６５４】
【化１４７】
0005597210.tif 000159
【０６５５】
（５−｛２−［４−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸−ｄ１  標題化合物は、（５−｛２−［４−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸（実施例２１）及びＮａＢＤ４を用いたことを除いて、実施例２０に記載したものと同様の方法で、白色固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ）、６．９４−６．８７（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、３．８９−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６６−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｄ，１Ｈ）、２．１２（ｄ，１Ｈ）、１．９９（ｄ，１Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ，３Ｈ）。
【０６５６】
実施例８０
【０６５７】
【化１４８】
0005597210.tif 000160
【０６５８】
（５−｛２−［５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸−ｄ２  標題化合物は、工程１で、５−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド−ｄ２（中間体２０）を用いたことを除いて、実施例２１に記載したものと同様の方法で、２段階の合成工程により、白色固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、６．９４−６．８７（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、３．８９−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４４（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．７４（ｍ，６Ｈ）。
【０６５９】
実施例８１
【０６６０】
【化１４９】
0005597210.tif 000161
【０６６１】
（５−｛２−［５−（トリフルオロメトキシ）−１’Ｈ−スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル］−１，３−チアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸  標題化合物は、工程１で、５−（トリフルオロメトキシ）スピロ［クロメン−２，４’−ピペリジニウム］クロリド（中間体１９）を用いたことを除いて、実施例２１に記載したものと同様の方法で、２段階の合成工程により、白色固体として調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）、３．９１−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０６６２】
医薬製剤の実施例
本発明の化合物の経口用組成物の具体的な実施態様として、いずれかの実施例の化合物  ５０ｍｇを、充分な微粒子状のラクトースと共に製剤して総量を５８０ないし５９０ｍｇとし、サイズＯの硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０６６３】
本発明を、その具体的な実施態様について記載及び例示してきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲から離れることなく、種々の変更、修飾及び置換が行なわれてよいことを理解するであろう。例えば、上記に示した好適な用量以外の有効薬用量を、特定の症状について治療されているヒトの応答性の変動の結果として適用してもよい。同様に、観察される薬理応答は、選択された特定の活性化合物又は薬学的担体が存在するか否か、並びに、用いる製剤のタイプ及び投与様式に従いかつ依存して変動してもよく、結果におけるそのような予想される変動又は差異は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。それ故、本発明は、以下のクレームの範囲によってのみ制限され、そしてかかるクレームは合理的である限り広く解釈されることが意図されている。