(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガドリニウムを含む、合成のリン酸カルシウムベースの医用材料であって、
前記材料が一般化学式
Ｃａ１０−ｙＧｄｙ（ＰＯ４）６−ｘ（ＳｉＯ４）ｘ（ＯＨ）２−ｘ＋ｙ
を有し、式中、０＜ｘ＜１．３且つ０＜ｙ＜１．３である化合物を含む、医用材料。
【請求項２】
前記ガドリニウムの少なくとも一部が、前記リン酸カルシウム格子内で置換されＧｄ３＋イオンの形態である、請求項１に記載の医用材料。
【請求項３】
０．５＜ｘ＜１．１である、請求項１又は２に記載の医用材料。
【請求項４】
０．００１＜ｙ＜１．１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医用材料。
【請求項５】
０．１＜ｙ＜１．３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医用材料。
【請求項６】
０＜ｙ＜０．００１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医用材料。
【請求項７】
０＜ｙ＜０．０００５である、請求項６に記載の医用材料。
【請求項８】
ｘ≧ｙである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医用材料。
【請求項９】
Ｘ線回折によって測定された、前記医用材料の相純度が９５％以上である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医用材料。
【請求項１０】
前記医用材料が１つ又は複数の二次相を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医用材料。
【請求項１１】
前記１つ又は複数の二次相が、リン酸三カルシウム、そのα若しくはβ同質異像体、ケイ酸カルシウム、又はリン酸四カルシウムを含む、請求項１０に記載の医用材料。
【請求項１２】
前記ガドリニウムイオンが前記リン酸カルシウム格子内のカルシウムイオンを置換している、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医用材料。
【請求項１３】
前記ケイ酸イオンが前記リン酸カルシウム格子内のリン酸イオンを置換している、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医用材料。
【請求項１４】
ガドリニウムを含有しない医用材料と混合した、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医用材料。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医用材料を含む、合成骨材料、骨インプラント、骨移植片、骨代替物、骨足場、充填剤、コーティング、又はセメント。
【請求項１６】
ガドリニウムと、ケイ素とを含む、請求項１に記載のリン酸カルシウムベースの医用材料を合成する方法であって、
カルシウム又はカルシウム含有化合物、ガドリニウム含有化合物、リン含有化合物、及びケイ素含有化合物を用意するステップと、
前記化合物をアルカリ性ｐＨの水相中で反応させることによって沈殿物を形成させるステップと
を含む方法。
【請求項１７】
前記カルシウム含有化合物がカルシウム塩を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記カルシウム塩が、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、及び／又は硝酸カルシウム水和物のうちの１つ又は複数から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ガドリニウム含有化合物が、塩化ガドリニウム及び／又は硝酸ガドリニウムの一方又は両方から選択される、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記材料中にガドリニウムが最大１３重量パーセントの量で存在する、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記材料中にガドリニウムが最大１２重量パーセントの量で存在する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記リン含有化合物がリン酸塩及び／又はリン酸の一方又は両方から選択される、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記リン含有化合物がリン酸アンモニウム及び／又はリン酸の一方又は両方から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ケイ素含有化合物がケイ酸塩を含む、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ケイ酸塩がオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）及び／又は酢酸ケイ素の一方又は両方から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記材料中に前記ケイ酸塩が最大１３重量パーセントの量で存在する、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ｐＨが８〜１３である、請求項１６〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ｐＨが１０〜１２である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記溶液のｐＨを所望のｐＨに調整するためにアルカリを添加する、請求項１６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記アルカリが水酸化アンモニウム又は濃アンモニアである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記沈殿物が形成された後に、前記沈殿物を乾燥、加熱及び／又は焼結する、請求項１６〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記沈殿物を８００℃から１５００℃の範囲の温度まで加熱及び／又は焼結する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記沈殿物を１０００℃から１３５０℃の範囲の温度まで加熱及び／又は焼結する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ケイ素含有化合物及び前記ガドリニウム含有化合物を、ケイ素の量及びガドリニウム陽イオンの量に換算して等モル量で供給する、請求項１６〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記ケイ素含有化合物を、ケイ素の量及びガドリニウム陽イオンの量に換算して、前記ガドリニウム化合物より多い量で供給する、請求項１６〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記リン酸カルシウムベースのガドリニウム含有材料を、ガドリニウムを含まない材料で希釈するステップをさらに含む、請求項１６〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ガドリニウムを含まない材料がリン酸カルシウムベースの材料を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ガドリニウムを含まない材料が高分子材料を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
ケイ素置換リン酸カルシウム材料のＭＲＩコントラストを改善する方法であって、格子内にＧｄ３＋を共置換導入し、一般化学式
Ｃａ１０−ｙＧｄｙ（ＰＯ４）６−ｘ（ＳｉＯ４）ｘ（ＯＨ）２−ｘ＋ｙ
を有し、式中、０＜ｘ＜１．３且つ０＜ｙ＜１．３である化合物を得るステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、医用材料に関し、特に、ＭＲＩ造影剤としてガドリニウムを含有するリン酸カルシウムバイオセラミックス（例えばアパタイト及びヒドロキシアパタイト）に関する。
【０００２】
人々の高齢化と、生活の質（ｑｕａｒｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ）に対するより大きな期待と、が複合した感情の結果として、損傷した骨及び関節の代替又は増強のための整形外科インプラントへの需要が世界的に増大している。骨移植において、現在のゴールドスタンダードには、自家移植及び同種移植の使用が含まれるが、これらの方法は、供給及び整合性が制限されることにより、非理想的であるとの認識が増大している。伝統的な骨移植片を代替又は拡張する骨移植片代替物としてセラミックスを使用することが３０年を超える期間にわたって考慮されてきている。特に、ヒドロキシアパタイトなどのリン酸カルシウムが、それらの骨誘導性により提唱されている。
【０００３】
外科手術技術及び医学知識が進歩し続けるにつれて、合成の骨代替物材料への需要が成長してきている。その結果、関節及び顔面の再建などにおいて、荷重部骨欠損及び非荷重部骨欠損の両方の充填剤に用いるための合成の骨代替物材料の開発に対する関心が増大している。
【０００４】
ヒドロキシアパタイトの結晶構造と骨に含まれる鉱質分との間の類似性と併せて、ヒドロキシアパタイトの生体適合性は、骨欠損部を増強するための材料としてのヒドロキシアパタイトへの大きな関心をもたらした。アパタイト群の鉱質はリン酸カルシウムをベースにするものであり、化学量論のヒドロキシアパタイトは１．６７のＣａ／Ｐモル比を有する。ヒドロキシアパタイトは、化学式Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２を有する。
【０００５】
ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト組成物は、骨代替物材料として、化学量論のヒドロキシアパタイトに代わる魅力的な代替物となっている。ケイ素は、リン酸カルシウム骨移植片と組み合わせた場合、骨治癒の速度及び質を向上させ、その結果、移植片（ｉｍｐｌａｎｔ）と宿主（ｈｏｓｔ）との間の、より迅速な骨接着をもたらすことが示されている。ＰＣＴ／ＧＢ９７／０２３２５は、ケイ酸塩置換ヒドロキシアパタイト材料を記載したものである。
【０００６】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、外部磁場の非磁気モーメントに適した正確な周波数の電磁放射線の、核による吸収である。ＮＭＲは、核モーメントの精密定量に使用できる。また、ＮＭＲは、磁場を測定する高感度型の磁力計においても使用できる。医学では、磁気共鳴技術によって組織の画像を生成させる磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）が開発されている。
【０００７】
臨床医がＭＲＩを用いて、マクロ多孔質のリン酸カルシウム移植片（ｉｍｐｌａｎｔ）又は空洞若しくは空隙を有する移植片（ｉｍｐｌａｎｔ）内での組織修復を可視化することを可能にするには、患者の血流中を通ることになるガドリニウム含有化合物の注入によって、ガドリニウム造影剤を導入するのが慣例である。これは、望ましくない副作用を伴う可能性があり、この方法は、いくぶん複雑且つ時間のかかるものである。加えて、この方法は局所的でない。
【０００８】
本発明は、従来技術に関連した問題のうちの少なくともいくつかに取り組むことを目的としている。
【０００９】
従って、本発明は、ガドリニウムを含む、合成のリン酸カルシウムベースの医用材料を提供する。
【００１０】
上記ガドリニウムの少なくとも一部は、Ｇｄ３＋イオンの形態であることが好ましい。上記ガドリニウムイオンは、リン酸カルシウム（例えばアパタイト又はヒドロキシアパタイト）格子内のカルシウムイオンを置換すると考えられる。
【００１１】
本発明に係るリン酸カルシウム組成物は、リン酸カルシウム結晶構造内に組み込まれたガドリニウムイオン（例えばＧｄ３＋）を含有するものが有利である。リン酸カルシウム材料内のガドリニウムイオンは、それがＭＲＩにおける造影剤として作用することを可能にする。
【００１２】
上記医用材料は、ケイ素及び／又はケイ酸塩をさらに含むことが好ましい。これは、上記材料の骨誘導性を向上させることが見出されている。ケイ酸イオンが存在する場合には、ケイ酸イオンは、ヒドロキシアパタイト格子のリン酸イオンを置換すると考えられている。
【００１３】
疑念を除くために述べれば、ケイ酸塩置換という用語は、本明細書で使用される場合、ケイ素置換も包含する。同様に、ケイ素置換も、本明細書で使用される場合には、ケイ酸塩置換を包含する。
【００１４】
上記リン酸カルシウムベースの医用材料は通常、ヒドロキシアパタイト又はアパタイトを含む。
【００１５】
本発明に係る好ましい実施形態では、上記材料が一般化学式：
Ｃａ１０−ｙＧｄｙ（ＰＯ４）６−ｘ（ＳｉＯ４）ｘ（ＯＨ）２−ｘ＋ｙ
を有する化合物を含む。
【００１６】
好ましくは、０＜ｘ＜１．３であり、より好ましくは、０．５＜ｘ＜１．１である。好ましくは、０＜ｙ＜１．３である。また、ｘ≧ｙであることも好ましい。
【００１７】
一態様では、０．００１＜ｙ＜１．１であり、より好ましくは、０．１＜ｙ＜１．３である。そのような組成物は、合成、又は、同種移植若しくは自家移植のいずれかの別の骨材料（例えばリン酸カルシウム材料）で希釈された状態で、活性造影剤として作用する医用材料の結晶構造内に置換導入されているガドリニウムイオンを用いたＭＲＩ造影剤として用いてもよい。
【００１８】
別の態様では、０＜ｙ＜０．０５であり、より好ましくは０＜ｙ＜０．０２５である。そのような組成物は、希釈されていない状態で用いてもよい。
【００１９】
本発明に係る、本質的に相の純度が高い材料が必要である一実施形態では、上記材料の相純度（ｐｈａｓｅ  ｐｕｒｉｔｙ）が、好ましくは９５％以上、より好ましくは９７％以上、さらに好ましくは９９％以上である。この場合、上記材料は、いかなる二次相も実質的に含まない。しかし、不可避な不純物が存在していてもよいことは理解されよう。理解されるであろうが、上記医用材料の相純度は、従来のＸ線回折技術によって測定できる。
【００２０】
二次相の存在が問題とならない別の実施形態では、上記材料は、例えば、リン酸三カルシウム（例えばα−ＴＣＰ及び／又はβ−ＴＣＰ）、ケイ酸カルシウム、及びリン酸四カルシウムなどの１つ又は複数の二次相をさらに含んでいてもよい。従って、本発明は、二相性及び多相性材料も提供する。上記二次相は、最大で６０ｗｔ％まで、より一般的には４０ｗｔ％まで、さらに一般的には２０ｗｔ％まで存在していてもよい。
【００２１】
本発明はまた、合成のガドリニウム−ケイ酸塩共置換リン酸カルシウムベースの材料を含む医用材料を提供する。例には、ガドリニウム−ケイ酸塩共置換ヒドロキシアパタイト材料及びアパタイト材料が挙げられる。上述した好ましい特性は、本発明に係る一態様単独で、又は本発明のこの態様と組み合わせても適用可能である。
【００２２】
本発明に係る医用材料は、合成骨材料、骨インプラント、骨移植片、骨代替物、骨足場、充填剤、コーティング、又はセメントとして用いてもよい。上記医用材料は、多孔性形態で提供しても、非多孔性形態で提供してもよい。上記医用材料は、例えば生体適合性高分子と組み合わせて、複合材料の形態で提供してもよい。
【００２３】
本発明は、リン酸カルシウム結晶構造内に組み込まれたガドリニウムイオンを含有するリン酸カルシウム組成物の合成に関する。上記リン酸カルシウム材料がＭＲＩにおける造影剤として作用することを可能にするのに必要な、上記材料中のガドリニウムイオンの量はかなり少ない。従って、本発明に係る材料は、上述した多くの方法において、すなわち、非希釈で又は別の骨材料と混合して使用できる。
【００２４】
本発明に係る医用材料は、例えば水熱法又はゾルゲル法等、水性沈殿法（ａｑｕｅｏｕｓ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）又は固体状態法（ｓｏｌｉｄ−ｓｔａｔｅ  ｍｅｔｈｏｄ）を用いて調製してもよい。しかし、水性沈殿法が好ましい。すなわち本発明は、ガドリニウムと、任意選択でケイ素とを含む、リン酸カルシウムベースの材料を合成する方法であって、カルシウム又はカルシウム含有化合物、ガドリニウム含有化合物、リン含有化合物、及び任意選択でケイ素含有化合物を用意するステップと、上記化合物をアルカリ性ｐＨの水相中で反応させることによって沈殿物を形成させるステップとを含む方法も提供する。
【００２５】
本発明に係る方法は、水性沈殿法であることが好ましい。
【００２６】
上記方法は、ガドリニウムを含有し、好ましくはケイ素も含有する、ヒドロキシアパタイト材料及びアパタイト材料を合成するのに用いてもよい。
【００２７】
上記カルシウム含有化合物は、カルシウム塩を含むことが好ましい。上記カルシウム塩は、例えば、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、及び／又は硝酸カルシウム水和物のうちの１つ又は複数から選択されたものでよい。
【００２８】
好ましくは、上記ガドリニウム含有化合物は、塩化ガドリニウム及び／又は硝酸ガドリニウムの一方又は両方、好ましくはＧｄ（ＮＯ３）３．ＸＨ２Ｏを含む。
【００２９】
上記ガドリニウムは、好ましくは上記医用材料（すなわち最終産物）中に最大１３重量パーセント、より好ましくは最大１２重量パーセントの量で存在する。上記材料が上述の通り本質的に相の純度が高い材料である場合には、これが典型的である。一方、上記材料が１つ又は複数の二次相を含む場合には、上記材料中のガドリニウムの量は、１３重量パーセントを超えてもよく、最大２０重量パーセントの量で存在してもよい。
【００３０】
好ましくは、上記リン含有化合物がリン酸塩及び／又はリン酸の一方又は両方から選択される。より好ましくは、上記リン含有化合物がリン酸アンモニウム及び／又はリン酸の一方又は両方から選択される。
【００３１】
好ましくは、上記（任意選択の）ケイ素含有化合物がケイ酸塩を含む。より好ましくは、上記ケイ酸塩がオルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）及び／又は酢酸ケイ素の一方又は両方から選択される。
【００３２】
上記ケイ酸塩は、好ましくは上記材料（すなわち最終産物）中に最大１３重量パーセント（ケイ素としては４重量パーセントに相当する）、より好ましくは最大１２重量パーセント（３．６６重量パーセントのケイ素に相当する）の量で存在する。ここでも、上記材料が上述の通り本質的に相の純度が高い材料である場合には、これが典型的である。一方、上記材料が１つ又は複数の二次相を含む場合には、上記材料中のケイ酸塩の量は、１３重量パーセントを超えてもよく、最大２０重量パーセントの量で存在してもよい。
【００３３】
一実施形態では、上記ケイ素含有化合物及びガドリニウム含有化合物を、ケイ素の量及びガドリニウムの量に関して実質的に等モル量で供給することが好ましい。別の一実施形態では、上記ケイ素含有化合物を、ケイ素の量及びガドリニウムの量に換算して、ガドリニウム化合物より多いモル量で供給する。
【００３４】
本発明に係る方法は、アルカリ性のｐＨで行うことが好ましい。好ましくは、上記ｐＨが８〜１３である。より好ましくは、上記ｐＨが１０〜１２である。
【００３５】
溶液のｐＨを所望のｐＨに調整するために、上記溶液にアルカリを添加することが好ましい。上記アルカリは、例えば水酸化アンモニウム又は濃アンモニアでよい。
【００３６】
沈殿物が形成された後に、それを乾燥、加熱及び／又は焼結してもよい。上記沈殿物は、８００℃から１５００℃、好ましくは１０００℃から１３５０℃、より好ましくは１２００℃から１３００℃の範囲の温度まで加熱及び／又は焼結してよい。
【００３７】
本発明に係る方法は、好ましくは、最初に周囲条件下（但し、このステップは最高約１００℃までの温度で実施できる）でカルシウム又は上記カルシウム含有化合物（例えばＣａ（ＯＨ）２）及び上記ガドリニウム含有化合物（例えばＧｄ（ＮＯ３）３．ＸＨ２Ｏ）を含む水性懸濁液を形成させるステップを含む。次に、上記懸濁液に上記リン含有化合物（例えばＨ３ＰＯ４）の水溶液を撹拌しながら徐徐に添加する。最後に、望ましくは、上記ケイ素含有化合物（例えばＳｉ（ＯＣ２Ｈ５）４＝ＴＥＯＳ）の水溶液を撹拌しながら徐徐に添加する（また、上記リン含有化合物の水溶液を上記ケイ素含有化合物の水溶液中に混和させ、それからその混合物を、撹拌している上記懸濁液に徐徐に添加することもできる）。ｐＨをモニタリングし、例えば濃アンモニア水溶液を用いて、アルカリ性ｐＨ、好ましくは１１〜１３に維持する。その後、全混合物を熟成及び沈殿させる。これには通常、最大で１２〜２４時間かかる。
【００３８】
沈殿物が形成され、熟成した後、それを乾燥、加熱、及び／又は焼結してよい。沈殿物は、最初に、それを最大１００℃までの温度に加熱することによって乾燥させることが好ましい。その後、これに続いて、上記材料を焼結させるために、８００℃から１５００℃まで、より好ましくは１０００℃から１３５０℃まで、さらに好ましくは１２００℃から１３００℃までの範囲の温度で加熱してもよい。乾燥した沈殿物は、焼結ステップの前に粉末に粉砕するのが好ましい。
【００３９】
上述の方法は、本明細書に記載の本質的に相の純粋が高い材料を調製するのに用いてよい。
【００４０】
二相性又は多相性の材料を作製することが望ましい場合には、多くのステップを独立に、又は組み合わせて用いてもよい。例えば、ガドリニウム／ケイ酸塩共置換陽イオン欠損アパタイト組成物の沈殿を促進する、欠損量分のカルシウム含有化合物（例えばＣａ（ＯＨ）２）及びガドリニウム含有化合物（例えばＧｄ（ＮＯ３）３．ＸＨ２Ｏ）を添加してもよい。これは、加熱の際に、二相性のガドリニウム／ケイ酸塩共置換組成物を形成する。
【００４１】
本発明に係る方法は、こうして形成されたリン酸カルシウムベースのガドリニウム含有材料を別の材料（例えばガドリニウムを含まない材料）で希釈しても、ＭＲＩのための造影剤として作用する十分なガドリニウム陽イオン濃度を産み出すものでもありうる。上記のガドリニウムを含まない材料は、例えば、リン酸カルシウムベースの材料又は高分子材料でよい。別法では、それは、同種移植骨若しくは自家移植骨、鉱質除去骨基質（ｄｅｍｉｎｅｒａｌｉｓｅｄ  ｂｏｎｅ  ｍａｔｒｉｘ）、又は骨の修復用若しくは代替用の合成材料若しくは天然材料でよい。
【００４２】
本発明は、リン酸カルシウム材料（例えばヒドロキシアパタイト又はアパタイト）のＭＲＩコントラストを改善する方法であって、格子内にＧｄ３＋を置換導入するステップを含む方法も提供する。
【００４３】
本発明はまた、ケイ素置換リン酸カルシウム材料（例えばヒドロキシアパタイト又はアパタイト）のＭＲＩコントラストを改善する方法であって、格子内にＧｄ３＋を共置換導入するステップを含む方法を提供する。
【００４４】
本発明はまた、ＭＲＩコントラストを改善するために合成ヒドロキシアパタイト格子又はアパタイト格子内に置換導入されたガドリニウムの使用を提供する。
【００４５】
本発明はまた、ＭＲＩコントラストを改善するために、合成ヒドロキシアパタイト格子又はアパタイト格子内に、ケイ酸塩と共に共置換導入されたガドリニウムの使用を提供する。
【００４６】
これより、本発明を、以下の好ましい実施形態に関して、より詳細に説明する。
【００４７】
ＭＲＩコントラストの改善を可能にするために、本発明は、ガドリニウムを、それによってリン酸カルシウム格子（例えばヒドロキシアパタイト又はアパタイト）内に置換導入する（又はケイ酸イオンと共に共置換導入する）置換法を提供する。
【００４８】
２通りの異なった作用機序が考えられる。第１のものは、カルシウムイオン及びリン酸イオンの代わりであるガドリニウムイオン及びケイ酸イオンの等モル置換が電荷量のバランスをとるので、電荷量のバランスをとるために、ヒドロキシアパタイト格子からヒドロキシル（ＯＨ）基が減失することを本質的に否定するものである。すなわち、
（１）  Ｇｄ３＋  ＋  ＳｉＯ４４−  →  Ｃａ２＋  ＋  ＰＯ４３−
となる。
【００４９】
これは、一般化学式
Ｃａ１０−ｘＧｄｘ（ＰＯ４）６−ｘ（ＳｉＯ４）ｘ（ＯＨ）２
によって要約できる。
【００５０】
第２の置換は、より少ない比率のガドリニウムイオンをケイ酸イオンと共に共置換するものであり、その結果、電荷量のバランスをとるために、ＯＨ基の量の低減をもたらす。すなわち（一例として、ガドリニウムのモル量が、置換されるケイ酸塩のモル量の半分である場合）、
（２）  ０．５Ｇｄ３＋  ＋  ＳｉＯ４４−  →  ０．５Ｃａ２＋  ＋  ＰＯ４３−  ＋  ０．５ＯＨ−
となる。
【００５１】
これは、一般化学式
Ｃａ１０−ｙＧｄｙ（ＰＯ４）６−ｘ（ＳｉＯ４）ｘ（ＯＨ）２−ｘ＋ｙ
（この機序において、ｙ＜ｘである）
によって要約できる。
【００５２】
ヒドロキシアパタイト格子内での他のイオンの置換に関して、これらの置換は限界を有する。置換量がこれらの限界を越えた場合、上記組成物は焼結中に熱不安定となり、上記ヒドロキシアパタイトの相分解が起こり、二次相の形成をもたらす。本発明に係る共置換法は、典型的な温度（約１２００℃以上）で焼結した後に相分解をもたらすことなく、ヒドロキシアパタイト格子内へのケイ酸塩置換導入の限界を、最大で約１２ｗｔ％ケイ酸イオン（すなわち３．６６ｗｔ％のケイ素）にまで増大させるのに使用できる。この限界に達した後には、二次相が形成される。ある場合においては、本質的に相の純度が高い材料が望ましく、そのため、最大で約１２ｗｔ％のケイ酸イオンが採用される。他の場合においては、二次相の存在が実際上望ましく（又は問題を生じない）、約１２ｗｔ％ケイ酸塩の限界を超えてもよい。
【００５３】
これより、例として示す以下の実施例及び添付図面に関して、本発明を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】図１は、実施例１に関して得られた、ヒドロキシアパタイトのＩＣＤＤ（＃０９−０４３２）標準パターンと比較したＸ線回折パターンを示す図である。
【図２】図２は、実施例２に関して得られた、ヒドロキシアパタイトのＩＣＤＤ（＃０９−０４３２）標準パターンと比較したＸ線回折パターンを示す図である。
【図３】図３は、実施例３に関して得られた、ヒドロキシアパタイトのＩＣＤＤ（＃０９−０４３２）標準パターン及びα−リン酸三カルシウムの標準パターン（＃０９−０３５９）と比較したＸ線回折パターンを示す図である。
【００５５】
実施例１：Ｇｄ３＋／ＳｉＯ４４−共置換ヒドロキシアパタイト（ｘ＝ｙ＝１．０）の合成
【００５６】
以下の方法は、
Ｃａ１０−ｙＧｄｙ（ＰＯ４）６−ｘ（ＳｉＯ４）ｘ（ＯＨ）２−ｘ＋ｙ
式中、ｘ＝ｙ＝１．０
という置換機序を有する水性沈殿法による、約１０ｇのＧｄ３＋／ＳｉＯ４４−共置換ヒドロキシアパタイトの合成について記述する。
【００５７】
最初に、９００℃の炉内で、ＣａＣＯ３を終夜（１６時間）脱炭酸する。その結果得られたＣａＯを炉から取り出し、冷却するためにデシケーター内に置いた。５．０５４３ｇのＣａＯを、約１００ｍｌの脱イオン水を含有する、氷浴中のビーカに添加した。ＣａＯを完全に添加した後に、上記ビーカを氷浴中から取り出し、撹拌機上に置いた。得られた懸濁液を約１０分間撹拌させた。ＣａＯは水和してＣａ（ＯＨ）２を形成する。その間に、４．５１４１ｇのＧｄ（ＮＯ３）．６Ｈ２Ｏ（ＧＮＨ）を、約１００ｍｌの脱イオン水を含有するビーカに添加し、ＧＮＨが完全に溶解するまでよく混合した。その後、上記ＧＮＨ溶液をＣａ（ＯＨ）２懸濁液に徐徐に注ぎ込み、この懸濁液を約１５分間撹拌させておいた。
【００５８】
５．７６６４ｇのＨ３ＰＯ４（８５％分析値（ａｓｓａｙ））を約１００ｍｌの脱イオン水で希釈した。この溶液を滴下漏斗内に注ぎ込み、撹拌中のＣａ（ＯＨ）２／ＧＮＨ懸濁液に、約７０分間の時間にわたって滴下して添加した。Ｈ３ＰＯ４溶液を完全に添加した後に、２．１２７８ｇのＳｉ（ＯＣ２Ｈ５）４（ＴＥＯＳ）を約１００ｍｌの脱イオン水で希釈し、この溶液を滴下漏斗内に注ぎ込み、撹拌中のＣａ（ＯＨ）２／ＧＮＨ／Ｈ３ＰＯ４混合物中に、約７０分間の時間にわたって滴下して添加した。Ｈ３ＰＯ４及びＴＥＯＳ溶液の添加中全体を通して撹拌溶液のｐＨをモニタリングし、濃アンモニア水溶液を添加することによって、ｐＨを１２に維持した。合計で、約１００ｍｌの濃アンモニア水溶液を添加した。ＴＥＯＳ溶液を完全に添加した後に、全混合物をさらに２時間撹拌させておき、その後、終夜（約１６時間）にわたって熟成及び沈殿させておいた。その後、沈殿を濾過し、８０℃で２４時間乾燥させ、粉砕して微細な粉末を形成させた。約３ｇの乾燥粉末をプラチナのるつぼに入れ、それぞれ５℃／分及び１０℃／分の加熱速度及び冷却速度を用いて、１２００℃の炉内で２時間、焼結させた。その後、相純度を確認するために、Ｘ線回折を用いて、焼結させた粉末を分析した。Ｂｒｕｋｅｒ社製Ｄ８回折計を使用して、０．０２°のステップサイズ、及び９．５秒／ステップの計数時間を用いた２θ＝２５〜４０°のデータを収集した。得られた回折パターンを、ヒドロキシアパタイトのＩＣＤＤ（＃０９−０４３２）標準パターンと比較した。焼結させたＧｄ３＋／ＳｉＯ４４−共置換ヒドロキシアパタイトのすべての回折ピークがＩＣＤＤ標準物質のピークと一致し、追加のピークも観察されなかった。これは、この方法によって作製された組成物が、ヒドロキシアパタイト様の構造を有する単相性材料であったことを示す（図１参照）。
【００５９】
このＧｄ３＋／ＳｉＯ４４−共置換ヒドロキシアパタイト０．２５０３ｇを、乳棒及び乳鉢でＳｉＯ４４−置換ヒドロキシアパタイト４．７５０５ｇと混合することによって希釈し、５ｗｔ％のＧｄ３＋／ＳｉＯ４４−共置換ヒドロキシアパタイトを含有する粉末を得た。同様に、０．０１２４ｇのＧｄ３＋／ＳｉＯ４４−共置換ヒドロキシアパタイトを、４．９８７９ｇのＳｉＯ４４−置換ヒドロキシアパタイトと混合して、０．２５ｗｔ％のＧｄ３＋／ＳｉＯ４４−共置換ヒドロキシアパタイトを含有する粉末を得た。これらの粉末それぞれに約５ｍｌの脱イオン水を添加して、ペーストを形成させた。その後、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を用いて、ヒドロキシアパタイト材料のＭＲＩ活性へのＧｄ３＋置換の影響を評価した。ＭＲＩ活性がほとんどないか、又は全くない材料は、この結果得られる画像において暗くなっている領域として現れる。対照的に、ＭＲＩ活性を有するものは明るく見える。５ｗｔ％のＧｄ３＋／ＳｉＯ４４−共置換ヒドロキシアパタイトを含有する試料は、純粋なヒドロキシアパタイトより改善されたコントラストを有すること、すなわち、より明るく現れることが見出された。しかし、０．２５ｗｔ％のＧｄ３＋／ＳｉＯ４４−共置換ヒドロキシアパタイトのコントラストは、５ｗｔ％のＧｄ３＋／ＳｉＯ４４−共置換ヒドロキシアパタイトのものより、さらに大きいことが見出された。
【００６０】
実施例２：Ｇｄ３＋／ＳｉＯ４４−共置換ヒドロキシアパタイト（ｘ＝１．０、ｙ＝０．５）の合成
【００６１】
以下の方法は、
Ｃａ１０−ｙＧｄｙ（ＰＯ４）６−ｘ（ＳｉＯ４）ｘ（ＯＨ）２−ｘ＋ｙ
式中、ｘ＝１．０、ｙ＝０．５
という置換機序を有する水性沈殿法による、約１０ｇのＧｄ３＋／ＳｉＯ４４−共置換ヒドロキシアパタイトの合成について記述する。
【００６２】
最初に、９００℃の炉内で、ＣａＣＯ３を終夜（１６時間）脱炭酸する。その結果得られたＣａＯを炉から取り出し、冷却するためにデシケーター内に置いた。５．３２８４ｇのＣａＯを、約１００ｍｌの脱イオン水を含有する、氷浴中のビーカに添加した。ＣａＯを完全に添加した後に、上記ビーカを氷浴中から取り出し、撹拌機上に置いた。得られた懸濁液を約１０分間撹拌させておく。ＣａＯは水和してＣａ（ＯＨ）２を形成する。その間に、２．２５８９ｇのＧｄ（ＮＯ３）．６Ｈ２Ｏ（ＧＮＨ）を、約１００ｍｌの脱イオン水を含有するビーカに添加し、ＧＮＨが完全に溶解するまでよく混合した。その後、上記ＧＮＨ溶液をＣａ（ＯＨ）２懸濁液に徐徐に注ぎ込みこの懸濁液を約１５分間撹拌させておいた。
【００６３】
５．７６４５ｇのＨ３ＰＯ４（８５％分析値（ａｓｓａｙ））を約１００ｍｌの脱イオン水で希釈した。この溶液を滴下漏斗内に注ぎ込み、撹拌中のＣａ（ＯＨ）２／ＧＮＨ懸濁液に、約９０分間の時間にわたって滴下して添加した。Ｈ３ＰＯ４溶液を完全に添加した後に、２．１３３０ｇのＳｉ（ＯＣ２Ｈ５）４（ＴＥＯＳ）を約１００ｍｌの脱イオン水で希釈し、この溶液を滴下漏斗内に注ぎ込み、撹拌中のＣａ（ＯＨ）２／ＧＮＨ／Ｈ３ＰＯ４混合物中に、約７５分間の時間にわたって滴下して添加した。Ｈ３ＰＯ４及びＴＥＯＳ溶液の添加中全体を通して撹拌溶液のｐＨをモニタリングし、濃アンモニア水溶液の添加によって、ｐＨを１２に維持した。合計で、約５０ｍｌの濃アンモニア水溶液を添加した。ＴＥＯＳ溶液を完全に添加した後に、全混合物をさらに２時間撹拌させておき、その後、終夜（約１６時間）にわたって熟成及び沈殿させておいた。その後、沈殿を濾過し、８０℃で２４時間乾燥させ、粉砕して微細な粉末を形成させた。約３ｇの乾燥粉末をプラチナのるつぼに入れ、それぞれ５℃／分及び１０℃／分の加熱速度及び冷却速度を用いて、１２００℃の炉内で２時間、焼結させた。その後、相純度を確認するために、Ｘ線回折を用いて、焼結させた粉末を分析した。Ｂｒｕｋｅｒ社製Ｄ８回折計を使用して、０．０２°のステップサイズ、及び９．５秒／ステップの計数時間を用いた２θ＝２５〜４０°のデータを収集した。得られた回折パターンを、ヒドロキシアパタイトのＩＣＤＤ（＃０９−０４３２）標準パターンと比較した。焼結させたＧｄ３＋／ＳｉＯ４４−共置換ヒドロキシアパタイトのすべての回折ピークがＩＣＤＤ標準物質のピークと一致し、追加のピークも観察されなかった。これは、この方法によって作製された組成物が、ヒドロキシアパタイト様の構造を有する単相性材料であったことを示す（図２参照）。
【００６４】
実施例３：Ｇｄ３＋／ＳｉＯ４４−共置換ヒドロキシアパタイト／リン酸三カルシウム二相性混合物（ｘ＝１．１、ｙ＝１．１）の合成
【００６５】
以下の方法は、
Ｃａ１０−ｙＧｄｙ（ＰＯ４）６−ｘ（ＳｉＯ４）ｘ（ＯＨ）２−ｘ＋ｙ
式中、ｘ＝１．１、ｙ＝１．１
という置換機序を有する水性沈殿法による、約１０ｇのＧｄ３＋／ＳｉＯ４４−共置換ヒドロキシアパタイト／リン酸三カルシウム二相性混合物の合成について記述する。
【００６６】
単相性のガドリニウム／ケイ酸塩共置換ヒドロキシアパタイト組成物（実施例１に記載）ではなく、ガドリニウム／ケイ酸塩共置換の二相性組成物を形成させるために、欠損量（ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ａｍｏｕｎｔ）のＣａ（ＯＨ）２及びＧＮＨを添加した。これは、ガドリニウム／ケイ酸塩共置換陽イオン欠損アパタイト組成物（ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ／ｓｉｌｉｃａｔｅ  ｃｏ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｃａｔｉｏｎ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ａｐａｔｉｔｅ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の沈殿を促進した。これは、加熱の際に二相性のガドリニウム／ケイ酸塩共置換組成物を形成する。
【００６７】
最初に、９００℃の炉内で、ＣａＣＯ３を終夜（１６時間）脱炭酸する。その結果得られたＣａＯを炉から取り出し、冷却するためにデシケーター内に置いた。４．９９７８ｇのＣａＯを、約１００ｍｌの脱イオン水を含有する、氷浴中のビーカに添加した。ＣａＯを完全に添加した後に、上記ビーカを氷浴中から取り出し、撹拌機上に置いた。得られた懸濁液を約１０分間撹拌させておく。ＣａＯは水和してＣａ（ＯＨ）２を形成する。その間に、４．９６９６ｇのＧｄ（ＮＯ３）３．６Ｈ２Ｏ（ＧＮＨ）を、約１００ｍｌの脱イオン水を含有するビーカに添加し、ＧＮＨが完全に溶解するまでよく混合した。その後、上記ＧＮＨ溶液をＣａ（ＯＨ）２懸濁液に徐徐に注ぎ込み、この懸濁液を約１５分間撹拌させておいた。
【００６８】
５．６５００ｇのＨ３ＰＯ４（８５％分析値（ａｓｓａｙ））を約１００ｍｌの脱イオン水で希釈した。この溶液を滴下漏斗内に注ぎ込み、撹拌中のＣａ（ＯＨ）２／ＧＮＨ懸濁液に、約８０分間の時間にわたって滴下して添加した。Ｈ３ＰＯ４溶液を完全に添加した後に、２．３４０２ｇのＳｉ（ＯＣ２Ｈ５）４（ＴＥＯＳ）を約１００ｍｌの脱イオン水で希釈し、この溶液を滴下漏斗内に注ぎ込み、撹拌中のＣａ（ＯＨ）２／ＧＮＨ／Ｈ３ＰＯ４混合物中に、約７５分間の時間にわたって滴下して添加した。Ｈ３ＰＯ４及びＴＥＯＳ溶液の添加中全体を通して撹拌溶液のｐＨをモニタリングし、濃アンモニア水溶液の添加によって、ｐＨを１２に維持した。合計で、約５０ｍｌの濃アンモニア水溶液を添加した。Ｈ３ＰＯ４及びＴＥＯＳ溶液を完全に添加した後に、全混合物をさらに２時間撹拌させておき、その後、終夜（約１６時間）にわたって熟成及び沈殿させておいた。その後、沈殿を濾過し、８０℃で２４時間乾燥させ、粉砕して微細な粉末を形成させた。約３ｇの乾燥粉末をプラチナのるつぼに入れ、それぞれ５℃／分及び１０℃／分の加熱速度及び冷却速度を用いて、１２００℃の炉内で２時間、焼結させた。
【００６９】
その後、相純度を確認するために、Ｘ線回折を用いて、焼結させた粉末を分析した。Ｂｒｕｋｅｒ社製Ｄ８回折計を使用して、０．０２°のステップサイズ、及び９．５秒／ステップの計数時間を用いた２θ＝２５〜４０°のデータを収集した。得られた回折パターンを、ヒドロキシアパタイトのＩＣＤＤ（＃０９−０４３２）標準パターン及びα−リン酸三カルシウム（＃０９−０３５９）の標準パターンと比較した。焼結させたＧｄ３＋／ＳｉＯ４４−共置換ヒドロキシアパタイトのすべての回折ピークがＩＣＤＤ標準物質のピークと一致し、ヒドロキシアパタイト相及びα−リン酸三カルシウム相の両方が一致した。これは、この方法で作製された組成物が二相性材料であったことを示す（図３参照）。ヒドロキシアパタイト相及びα−リン酸三カルシウム相の最も強いピークの強度を比較して、ヒドロキシアパタイトの量が８４％であり、リン酸三カルシウムの量が１６％であると概算された。
【００７０】
実施例４：骨移植材料のＭＲＩコントラストを強化するための、リン酸カルシウム組成物中でのＧｄ３＋／ＳｉＯ４４−共置換ヒドロキシアパタイト（ｘ＝ｙ＝１．０）の使用
【００７１】
臨床医がＭＲＩを用いて、マクロ多孔質のリン酸カルシウム移植片（ｉｍｐｌａｎｔ）又は空洞若しくは空隙を有する移植片（ｉｍｐｌａｎｔ）内での組織修復を可視化することを可能にするには、通常は、患者の血流中を通るガドリニウム含有化合物の注入によって、外科医がガドリニウム造影剤を導入しなければならない。本発明は、事実上リン酸カルシウム結晶構造内に組み込まれているガドリニウムイオンを含有するリン酸カルシウム組成物の合成を提供する。上記リン酸カルシウム材料がＭＲＩにおける造影剤として作用することを可能にするのに必要な、上記材料中のガドリニウムイオンの量はかなり少ない。従って、本明細書に記載の材料及び方法は、２通りの方法のうちの一方において用いることができる。第一に、実施例１に記載のものなどのリン酸カルシウム材料、但し、典型的にはｘ＝０．０００１〜０．０５である非常に小さい値のｘを有するものを調製することができる。この材料は、インプラント全体を構築するのに用いることができ、ＭＲＩにおける造影剤として作用するのに十分なガドリニウムを含有する。別法では、ｘ＝１など、大きい値のｘを有する、実施例１に記載のもの等のリン酸カルシウム材料を調製することができる。その後、この材料を適量のガドリニウムを含まないリン酸カルシウム移植材料と混合して、ガドリニウム置換リン酸カルシウム（ｘ＝１である）を適切な最終濃度のガドリニウム、例えば、ガドリニウム置換リン酸カルシウム（ｘ＝１である）がガドリニウムを含まないリン酸カルシウム移植材料に対して重量比で１：１０００の比率となるように、効果的に希釈することができる。別法では、ガドリニウム置換リン酸カルシウム（例えば、ｘ＝１である）を別の合成骨代替物材料、又は自家移植骨若しくは同種移植骨と、或いは天然又は合成起源の別の骨代替物材料と混合することができる。
【００７２】
一例として、以下の組成物を調製した。
【００７３】
粒径１０〜５００ミクロンの範囲にある焼結粉末である試料（５ｇ）を、密封可能な小さなプラスチックバッグ内に入れ、７．５ｇの水を添加して、ペースト様の粘度を形成させた。バッグを密閉し、巻き上げて円筒形の試料を形成させ、その後ラップで覆った。その後、希塩化ニッケルのファントム溶液を含有するプラスチックボトル上に上記試料をテープで固定し、１テスラのＭＲＩ内に入れた。ｘ＝１であるガドリニウム置換リン酸カルシウム（実施例１に記載されている）をガドリニウムを含まないリン酸カルシウムと混合して、最終濃度約０．２５ｗｔ％のガドリニウム（Ｇｄ）を得た（Ａ）。比較として、約０．２５ｗｔ％のガドリニウム含有量に相当する、ｘ＝０．０２を有するガドリニウム置換リン酸カルシウム（実施例１に記載されている）を調製した（Ｂ）。対照として、ガドリニウムを含まないリン酸カルシウムの試料を調製し（Ｃ）、ｘ＝１を有するガドリニウム置換リン酸カルシウム（実施例１に記載されている）をガドリニウムを含まないリン酸カルシウムと混合して、最終濃度約５ｗｔ％のガドリニウム（Ｇｄ）を得た（Ｄ）。試料Ａ及びＢで観察されたコントラストは同様であり、それらは２つの対照試料Ｃ及びＤと比較して有意に強化されていた。
【００７４】
本発明は、リン酸カルシウム（例えばヒドロキシアパタイト又はアパタイト）格子内へのガドリニウムの置換導入（又はケイ素との共置換導入）を可能にする。結果として、上記材料のＭＲＩコントラストを改善することができる。上記合成医用材料はなお、骨の鉱質分の化学的組成と密接に一致している。本発明は、相の純度が高い材料、二相性材料、及び多相性材料の作製も可能にする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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