(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化９４】
0005425911.tif 000097
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択される環であって、その環は非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して水素、ハロゲン又は低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２’及びＲ３’は一緒に、かつＲ４’及びＲ５’は一緒に、二重結合で置き換えられているか、
あるいは、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、水素であり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ７は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
非置換ヘテロアリール、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール、ならびに
ヘテロシクリル
からなる群から選択され；そして
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＯＲ１０、−Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ１０；−ＣＲ１１Ｒ１２−ＳＲ１０、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＳＯ２−Ｒ１０、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＮＲ１３−Ｒ１０；−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１０及び−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１０からなる群から選択され、
ここで、
ｎは、０又は１であり、ｐは、２であり、
Ｒ９は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル
からなる群から選択され；
Ｒ１０は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換ピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されているピリジル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はアルコキシシクロアルキル環を形成し；そして
Ｒ１３は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル環であって、その環が非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、又はハロゲンで置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、水素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ２’及びＲ３’が一緒に、かつＲ４’及びＲ５’が一緒に、二重結合で置き換えられている、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、水素、ヒドロキシ及びフルオロからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、水素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｒ７が、シクロアルキル、非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、シクロアルキルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９であり、
Ｒ９が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル
からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が、シクロアルキル、ヒドロキシで置換されているシクロアルキル、非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基がカルボキシル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択される、請求項１１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ９が、シクロアルキル、ヒドロキシで置換されているシクロアルキル、ならびにハロゲン及びカルボキシルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択される、請求項１１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
Ｒ９が、シクロアルキルである、請求項１１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＯＲ１０又は−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｒ１０であり、
Ｒ１０が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換ピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されているピリジル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルが非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；そして
Ｒ１１及びＲ１２が、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はアルコキシシクロアルキル環を形成する、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
Ｒ８が、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＳＲ１０、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＳＯ２−Ｒ１０及び−ＣＲ１１Ｒ１２−ＮＲ１３−Ｒ１０からなる群から選択され、
Ｒ１０が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換ピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されているピリジル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルが非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２が、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はアルコキシシクロアルキル環を形成し、そして
Ｒ１３が、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
式：
【化９５】
0005425911.tif 000098
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールから選択される環であって、その環は非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して水素、ハロゲン又は低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２’及びＲ３’は一緒に、かつＲ４’及びＲ５’は一緒に、二重結合で置き換えられているか、
あるいは、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、水素であり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ７は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
非置換ヘテロアリール、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール、ならびに
ヘテロシクリル
からなる群から選択され；そして
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＯＲ１０及び−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｒ１０からなる群から選択され；ここで、
Ｒ９は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基はカルボキシル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル
からなる群から選択され；
Ｒ１０は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基はカルボキシル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基はカルボキシル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；そして
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はアルコキシシクロアルキル環を形成する］を有する、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−メトキシ−フェニル）−２−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−フェニル−２−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−（trans）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド、
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
１−（４−｛（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル、
１−（４−｛（Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
１−（４−｛（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２Ｈ−インダゾール、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛シクロヘキシル−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−メチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−ベンゾニトリル、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−ベンゾニトリル、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛シクロヘキシル−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−メチル｝−２Ｈ−インダゾール、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−ベンゾニトリル、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛シクロヘキシル−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−メチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛シクロヘキシル−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−メチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２Ｈ−インダゾール、
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸、
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
１−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−（trans）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−（trans）−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸、
３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸、
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸、
｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタンスルホニル｝−安息香酸、
４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−プロペニル｝−安息香酸、
４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−プロピル］−安息香酸
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の調製方法であって、以下の工程：
ａ）式ＩＩ：
【化９６】
0005425911.tif 000099
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、請求項１で定義の通りである］で示されるカルボン酸と、式ＩＩＩ：
【化９７】
0005425911.tif 000100
［式中、Ｒ９は、請求項１で定義の通りである］で示されるアミンとを、塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で反応させて、式Ｉｃ：
【化９８】
0005425911.tif 000101
［式中、Ｒ１〜Ｒ７及びＲ９は、上記定義の通りである］で示される化合物を得る工程、及び、所望であれば、
ｂ）得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する工程
を含む方法。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物、ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
治療活性物質として使用される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２２】
ＦＸＲモジュレーターにより影響される疾患の治療又は予防のための治療活性物質として使用される、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２３】
ＦＸＲモジュレーターにより影響される疾患、脂質レベル及びコレステロールレベルの増加、高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、肝内胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病ならびにアルツハイマー病の治療又は予防のための、請求項２０記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
ＦＸＲモジュレーターにより影響される疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項２５】
脂質レベル及びコレステロールレベルの増加、高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、肝内胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病ならびにアルツハイマー病の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリド、脂質異常症、インスリン非依存性糖尿病及びメタボリックシンドロームの予防又は治療のための医薬の調製のための、請求項２４記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インダゾール又は４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール誘導体、それらの製造、それらを含有する薬学的組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式：
【０００３】
【化１】
0005425911.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択される環であって、その環は非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して水素、ハロゲン又は低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２’及びＲ３’は一緒に、かつＲ４’及びＲ５’は一緒に、二重結合で置き換えられているか、
あるいは、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、水素であり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ７は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
非置換ヘテロアリール、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール、ならびに
ヘテロシクリル
からなる群から選択され；そして
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＯＲ１０、−Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ１０；−ＣＲ１１Ｒ１２−ＳＲ１０、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＳＯ２−Ｒ１０、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＮＲ１３−Ｒ１０；−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１０及び−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１０からなる群から選択され、
ここで、
ｎは、０又は１であり、ｐは、２であり、
Ｒ９は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル
からなる群から選択され；
Ｒ１０は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換ピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されているピリジル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はアルコキシシクロアルキル環を形成し；そして
Ｒ１３は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００４】
本化合物は、ファルネソイドＸ受容体の選択的モジュレーター、好ましくはファルネソイドＸ受容体のアゴニストである。
【０００５】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、転写因子の核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＦＸＲは、ファルネソールにより活性化される受容体として元々は同定され、後続の研究が胆汁酸受容体としてのＦＸＲの主要な役割を明らかにした[Makishima, M., Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, M. V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J. and Shan, B. (1999) Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science 284, 1362-5]。ＦＸＲは、肝臓、腸、腎臓及び副腎において発現する。４種のスプライスアイソフォームがヒトにおいてクローニングされた。
【０００６】
主要な胆汁酸のうち、ケノデオキシコール酸が最も強力なＦＸＲアゴニストである。胆汁酸又は合成リガンドのＦＸＲへの結合は、ＬＲＨ−１及びＬＸＲαを含むいくつかの他の核内ホルモン受容体に結合しかつそれらの転写機能を遮断する非定型核内受容体ファミリーメンバーである、小ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）の転写発現を誘導する[Lu, T. T., Makishima, M., Repa, J. J., Schoonjans, K., Kerr, T. A., Auwerx, J. and Mangelsdorf, D. J. (2000) Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol Cell 6, 507-15]。ＣＹＰ７Ａ１及びＣＹＰ８Ｂは、肝胆汁酸合成に関与する酵素である。ＦＸＲは、ＳＨＰ経路の活性化を経由してそれらの発現を抑制する。ＦＸＲは、胆汁酸塩排出ポンプ（ＡＢＣＢ１１）及び多剤耐性関連タンパク質（ＡＢＣＣ２）を含む、肝細胞中のＡＢＣファミリーの胆汁酸排出トランスポーターの発現を直接誘導する[Kast, H. R., Goodwin, B., Tarr, P. T., Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T. M. and Edwards, P. A. (2002) Regulation of multidrug resistance-associated protein 2 (ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J Biol Chem 277, 2908-15; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D. J. and Suchy, F. J. (2001) Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J Biol Chem 276, 28857-65]。ＦＸＲノックアウトマウスでは、胆汁酸誘導性肝毒性に対する抵抗性が損なわれており、合成ＦＸＲアゴニストは、胆汁うっ滞の動物モデルにおいて肝臓保護作用があることがわかった[Liu, Y., Binz, J., Numerick, M. J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K. I., Mansfield, T. A., Kliewer, S. A., Goodwin, B. and Jones, S. A. (2003) Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis. J Clin Invest 112, 1678-87; Sinal, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M., Lambert, G. and Gonzalez, F. J. (2000) Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. Cell 102, 731-44]。これらのデータは、ＦＸＲが、細胞合成と胆汁酸の排出との両方を抑制しかつ肝細胞の胆汁排泄を刺激することで、胆汁酸の毒性から肝細胞を保護することを示している。
【０００７】
また、胆汁酸の腸肝循環のプロセスは、血清コレステロール恒常性の主要な制御因子である。肝臓中のコレステロールからの生合成の後、胆汁酸は、胆汁と共に、小腸の内腔中に分泌されて、脂肪及び脂溶性ビタミンの消化及び吸収を助ける。異なる胆汁酸の比は、胆汁酸プールの親水性、及びコレステロールを可溶化するその能力を決定する。ＦＸＲの活性化は、このプールの親水性を増加させることで、コレステロールの腸管内可溶化を減少させ、その吸収を有効に遮断する。吸収の減少は、血漿コレステロールレベルの低下をもたらすと予想される。実際、エゼチミブなどのコレステロール吸収の直接阻害薬は、血漿コレステロールを減少させることで、この仮説を支持する証拠を与える。しかし、エゼチミブは有効性が限定的であり、これはコレステロールの枯渇を補償しようとする細胞中のコレステロール合成のフィードバック上方制御が理由であるようである。最近のデータは、ＦＸＲが、ＳＨＰ及びＬＲＨ１を包含する経路を経由してＨＭＧＣｏＡ還元酵素の発現を直接抑制することで、この作用に部分的に対抗することを示した[Datta, S., Wang, L., Moore, D. D. and Osborne, T. F. (2006) Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. J Biol Chem 281, 807-12]。ＦＸＲはまた、ＳＨＰ及びＬＸＲαを包含する代替経路によりＳＲＥＢＰ１−ｃ発現を抑制することで、トリグリセリドの肝合成を減少させる。したがって、ＦＸＲ活性を調節する化合物は、現行の治療薬よりも優れた、血漿コレステロール及びトリグリセリドの低下に対する治療有効性を示し得る。
【０００８】
冠動脈疾患の大部分の患者は、アテローム生成ＬＤＬの高い血漿レベルを有する。ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害薬（スタチン）は、ＬＤＬ−Ｃレベルの正常化に有効であるが、脳卒中及び心筋梗塞などの心血管イベントの危険性を約３０％しか減少させない。アテローム生成ＬＤＬ、ならびに高血漿トリグリセリドレベル及び低ＨＤＬ−Ｃレベルなどの他の脂質危険因子のさらなる低下を標的とするさらなる治療薬が必要である。
【０００９】
米国における２型糖尿病患者の多くは、異常濃度の血漿リポタンパク質を有する。２４０mg/dl超の総コレステロールの有病率は、糖尿病男性で３７％、糖尿病女性で４４％であり、１６０mg/dl超のＬＤＬ−Ｃの有病率は、これらの集団においてそれぞれ３１％及び４４％である。糖尿病は、血中グルコースレベルを制御する患者の能力が、インスリンに対する応答の部分的障害が理由で減少する疾患である。インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれるＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、先進国における糖尿病の全症例の８０〜９０％を占める。Ｔ２Ｄでは、膵ランゲルハンス島がインスリンを産生するが、一次標的組織（筋肉、肝臓及び脂肪組織）がその作用に対する著しい抵抗性を発生させる。身体はさらにインスリンを産生することで補償し、最終的に膵臓のインスリン産生能力の不全が生じる。したがって、Ｔ２Ｄは、脂質異常症及びインスリン抵抗性ならびに高血圧、内皮機能不全及び炎症性アテローム性動脈硬化症を含む複数の併存疾患に関連する、心血管代謝症候群である。
【００１０】
脂質異常症及び糖尿病の最も重要な処置は、低脂肪及び低グルコースの食事、運動、ならびに体重減少である。コンプライアンスは、中程度であり得るものであり、例えば、スタチン及びフィブラートなどの脂質調節薬、スルホニル尿素及びメトホルミンなどの血糖降下薬、又はチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）クラスのＰＰＡＲγアゴニストのインスリン感受性改善薬による、発生する様々な代謝欠損の処置が必要になる。最近の研究では、ＦＸＲモジュレーターが、現在は既存の薬物の組み合わせでしか実現されないＬＤＬ−Ｃレベルとトリグリセリドレベルとの両方の優れた正常化をもたらすことで、強化された治療可能性を有し得るものであり、さらには細胞コレステロール恒常性に対するフィードバック作用を回避し得るという証拠が与えられる。
【００１１】
本発明の新規化合物は、非常に効率的にＦＸＲに結合しかつそれを選択的に調節することから、当技術分野で公知の化合物よりも優れている。結果的に、コレステロール吸収が減少し、ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドが低下し、炎症性アテローム性動脈硬化症が減少する。ＦＸＲモジュレーターは、脂質異常症とコレステロール恒常性との組み合わせの複数の様相に対処することから、当技術分野で既知の化合物に比べて強化された治療可能性を有すると予想される。
【００１２】
特に断りのない限り、本明細書において本発明を記述するために使用される各種用語の意味及び範囲を例示及び定義するために、以下の定義を記載する。
【００１３】
本明細書では、「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するように使用される。
【００１４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１５】
単独又は他の基との組み合わせでの「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖の、一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。「Ｃ１〜１０−アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１，１，３，３−テトラメチル−ブチルなどの、１〜１０個の炭素原子の、分岐鎖又は直鎖の、一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。また、以下に記載の低級アルキル基が、好ましいアルキル基である。
【００１６】
単独又は組み合わせでの「低級アルキル」又は「Ｃ１〜７−アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖又は分岐鎖のＣ１〜７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル、異性体のヘキシル及び異性体のヘプチルであり、好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
【００１７】
「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜７−シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルなどの、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環式基を意味する。シクロブチル及びシクロペンチルが特に好ましい。
【００１８】
「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個がシクロアルキルで置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。好ましい一例はシクロプロピルメチルである。
【００１９】
「低級アルコキシ」又は「Ｃ１〜７−アルコキシ」という用語は、Ｒ’−Ｏ−基（式中、Ｒ’は低級アルキルであり、かつ「低級アルキル」という用語は既に示した意味を有する）を意味する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びtert−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシである。
【００２０】
「シクロアルキルオキシ」又は「Ｃ３〜７−シクロアルキルオキシ」という用語は、Ｒ”−Ｏ−基（式中、Ｒ”はシクロアルキルである）を意味する。シクロアルキルオキシ基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシである。シクロプロピルオキシが最も好ましい。
【００２１】
「アルコキシシクロアルキル」という用語は、上記定義の通りであるが３〜７個の炭素原子のうち１個がＯ原子で置き換えられている、飽和Ｃ３〜７−シクロアルキル基を意味する。「アルコキシシクロアルキル」基の例は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロピランである。好ましい一例はオキシランである。
【００２２】
「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１〜７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルキル基としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチル又は２，２−ジフルオロエチルが特に好ましい。
【００２３】
「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１〜７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の水素原子のうち少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上記定義の低級アルコキシ基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルコキシ基としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２４】
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨ基を意味する。
【００２５】
「低級アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル」という用語は、−ＣＯ−ＯＲ’基（式中、Ｒ’は低級アルキルであり、かつ「低級アルキル」という用語は既に示した意味を有する）を意味する。好ましい低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。
【００２６】
「低級アルコキシカルボニルアルキル」又は「Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち１個がＣ１〜７−アルコキシカルボニルで置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。好ましい低級アルコキシカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
【００２７】
「低級アルコキシカルボニルアルコキシ」又は「Ｃ１〜７−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の水素原子のうち１個がＣ１〜７−アルコキシカルボニルで置き換えられている、上記定義の低級アルコキシ基を意味する。好ましい低級アルコキシカルボニルアルコキシ基は、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｃ（ＣＨ３）３）である。
【００２８】
「低級カルボキシルアルキル」又は「カルボキシル−Ｃ１〜７−アルキル」という用語は、低級アルキル基の水素原子のうち少なくとも１個がカルボキシル基で置き換えられている、上記定義の低級アルキル基を意味する。好ましい低級カルボキシルアルキル基としては、カルボキシルメチル（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）及びカルボキシルエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）があり、カルボキシルメチルが特に好ましい。
【００２９】
「低級カルボキシルアルコキシ」又は「カルボキシル−Ｃ１〜７−アルコキシ」という用語は、低級アルコキシ基の水素原子のうち少なくとも１個がカルボキシル基で置き換えられている、上記定義の低級アルコキシ基を意味する。好ましい低級カルボキシルアルコキシ基は、カルボキシルメトキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）である。
【００３０】
「ヘテロアリール」という用語は、フリル、ピリジル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、キノリニル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル及びキノキサリニルなどの、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１個、２個又は３個の原子を含み得る、芳香族５〜６員単環式環又は９〜１０員二環式環を意味する。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、ピロリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジニル、インドリル、キノリニル、１，３−ジオキソ−イソインドリル、イミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノキサリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル及びフリルであり、ピリジルが最も好ましい。
【００３１】
「ヘテロシクリル」という用語は、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、ピペラジン−２−オン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルなどの、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１個、２個又は３個の原子を含み得る、５〜６員単環式環又は８〜１０員二環式若しくは三環式環を意味する。好ましいヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルである。
【００３２】
「保護基」という用語は、官能基、特にヒドロキシ基を一時的に保護するために使用される基を意味する。保護基の例は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、ならびに（アミノ基の保護用として）Ｂｏｃ及びベンジルオキシカルボニルである。
【００３３】
式Ｉで示される化合物は、薬学的に許容される塩を形成し得る。そのような薬学的に許容される塩の例は、式Ｉで示される化合物と、塩酸、硫酸、亜硫酸若しくはリン酸などの生理学的に適合性のある鉱酸との；又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸若しくはサリチル酸などの有機酸との酸付加塩である。「薬学的に許容される塩」という用語は、そのような塩を意味する。ＣＯＯＨ基が存在する式Ｉで示される化合物は、塩基と共に塩をさらに形成し得る。そのような塩の例は、アルカリ塩、アルカリ土類塩及びアンモニウム塩、例えばＮａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩及びトリメチルアンモニウム塩などである。「薬学的に許容される塩」という用語は、そのような塩も意味する。
【００３４】
詳しくは、本発明は、式：
【００３５】
【化２】
0005425911.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択される環であって、その環は非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して水素、ハロゲン又は低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２’及びＲ３’は一緒に、かつＲ４’及びＲ５’は一緒に、二重結合で置き換えられているか、
あるいは、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、水素であり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ７は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
非置換ヘテロアリール、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール、ならびに
ヘテロシクリル
からなる群から選択され；そして
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＯＲ１０、−Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ１０；−ＣＲ１１Ｒ１２−ＳＲ１０、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＳＯ２−Ｒ１０、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＮＲ１３−Ｒ１０；−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１０及び−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１０からなる群から選択され、
ここで、
ｎは、０又は１であり、ｐは、２であり、
Ｒ９は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル
からなる群から選択され；
Ｒ１０は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換ピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されているピリジル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基はカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はアルコキシシクロアルキル環を形成し；そして
Ｒ１３は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３６】
式Ｉで示される化合物が個々に好ましく、その生理学的に許容される塩が個々に好ましく、式Ｉで示される化合物が特に好ましい。
【００３７】
Ｒ１が、フェニル環であって、その環が非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、本発明に係る式Ｉで示されるさらなる化合物が好ましい。Ｒ１が、フェニル、又はハロゲンで置換されているフェニルである、本発明に係る式Ｉで示される化合物が特に好ましい。
【００３８】
本発明に係る式Ｉで示されるさらなる好ましい化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して水素又はハロゲンから選択される、化合物である。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、水素である、式Ｉで示される化合物が特に好ましい。
【００３９】
Ｒ２’及びＲ３’が一緒に、かつＲ４’及びＲ５’が一緒に、二重結合で置き換えられている、本発明の式Ｉで示されるさらなる化合物が好ましく、すなわちこれらは式：
【００４０】
【化３】
0005425911.tif 000004
［式中、Ｒ１〜Ｒ８は、上記定義の通りである］を有する化合物である。
【００４１】
この群のなかで、Ｒ２及びＲ５が、水素であり、Ｒ３及びＲ４が、ハロゲン、好ましくはフルオロである、式Ｉａで示される化合物が好ましい。
【００４２】
本発明の式Ｉで示される好ましい化合物の別の群は、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’が、水素である化合物であり、やはりＲ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、水素であるそれらの化合物、すなわち式：
【００４３】
【化４】
0005425911.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、上記定義の通りである］を有する化合物が特に好ましい。
【００４４】
さらに、Ｒ６が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、本発明に係る式Ｉで示される化合物が好ましく、Ｒ６が、水素、ヒドロキシ及びフルオロからなる群から選択される、式Ｉで示されるそれらの化合物がより好ましく、Ｒ６が、水素又はヒドロキシである、式Ｉで示されるそれらの化合物が最も好ましい。Ｒ６が、水素である、式Ｉで示される化合物が特に好ましい。
【００４５】
また、Ｒ７が、シクロアルキル、非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択される、式Ｉで示される化合物が好ましい。Ｒ７が、シクロアルキル、最も好ましくはシクロヘキシルである、式Ｉで示される化合物が特に好ましい。式Ｉで示されるさらなる特に好ましい化合物は、Ｒ７が、低級アルコキシで置換されているフェニルである化合物である。
【００４６】
さらに、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＯＲ１０、−Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ１０；−ＣＲ１１Ｒ１２−ＳＲ１０、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＳＯ２−Ｒ１０及び−ＣＲ１１Ｒ１２−ＮＲ１３−Ｒ１０からなる群から選択される、本発明に係る式Ｉで示される化合物が好ましい。
【００４７】
Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９であり、
Ｒ９が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル
からなる群から選択される、式Ｉで示される化合物が特に好ましい。
【００４８】
この群のなかで、Ｒ９が、シクロアルキル、ヒドロキシで置換されているシクロアルキル、非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択される、式Ｉで示される化合物がより好ましく、Ｒ９が、シクロアルキル、ヒドロキシで置換されているシクロアルキル、ならびにハロゲン及びカルボキシルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群から選択される、式Ｉで示されるそれらの化合物がより好ましく、Ｒ９が、シクロアルキル、最も好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシルである、式Ｉで示されるそれらの化合物が最も好ましい。
【００４９】
さらに、Ｒ９が、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルキル、カルボキシル、テトラゾリル、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基がカルボキシル又は低級アルコキシカルボニルで置換されている）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉで示される化合物も非常に好ましい。
【００５０】
本発明に係る式Ｉで示される好ましい化合物の別の群は、Ｒ８が、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＯＲ１０又は−Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ１０であり、
ここで
ｎが、０又は１であり、
Ｒ１０が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換ピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されているピリジル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルが非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；そして
Ｒ１１及びＲ１２が、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はアルコキシシクロアルキル環を形成する、化合物である。
【００５１】
好ましくは、Ｒ１０は、
非置換ピリジル、
カルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されているピリジル、
非置換フェニル、ならびに
低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル
からなる群から選択される。
【００５２】
より好ましくは、Ｒ１０は、カルボキシルで置換されているピリジル、あるいは低級アルキル、ハロゲン、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基がカルボキシル又は低級アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである。
【００５３】
好ましくは、Ｒ１１及びＲ１２は、水素である。
【００５４】
本発明に係る式Ｉで示される好ましい化合物の別の群は、Ｒ８が、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＳＲ１０、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＳＯ２−Ｒ１０及び−ＣＲ１１Ｒ１２−ＮＲ１３−Ｒ１０からなる群から選択され、
Ｒ１０が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換ピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されているピリジル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルが非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；
Ｒ１１及びＲ１２が、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はアルコキシシクロアルキル環を形成し；そして
Ｒ１３が、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から選択される、化合物である。
【００５５】
好ましくは、Ｒ１３は、水素である。
【００５６】
式Ｉで示される好ましい化合物のさらなる群は、Ｒ８が、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１０又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ１０であり、ここで、ｐが、２であり、そして
Ｒ１０が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換ピリジル、及びカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されているピリジル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルが非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基がカルボキシル、低級アルコキシカルボニル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択される、化合物である。
【００５７】
さらに、式Ｉで示される好ましい化合物は、式：
【００５８】
【化５】
0005425911.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールから選択される環であって、その環は非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して水素、ハロゲン又は低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２’及びＲ３’は一緒に、かつＲ４’及びＲ５’は一緒に、二重結合で置き換えられているか、
あるいは、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は、水素であり；
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ７は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
非置換ヘテロアリール、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール、ならびに
ヘテロシクリル
からなる群から選択され；そして
Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＯＲ１０及び−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｒ１０からなる群から選択され；ここで、
Ｒ９は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基はカルボキシル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル
からなる群から選択され；
Ｒ１０は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級カルボキシルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル、
非置換フェニル、ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基はカルボキシル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、ならびに
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基はカルボキシル又はテトラゾリルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択され；そして
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、低級アルキル及び低級ハロゲンアルキルからなる群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環又はアルコキシシクロアルキル環を形成する］を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００５９】
本発明の式Ｉで示される特に好ましい化合物は、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−メトキシ−フェニル）−２−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−フェニル−２−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−（trans）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド、
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸メチルエステル、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
１−（４−｛（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル、
１−（４−｛（Ｒ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
１−（４−｛（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２Ｈ−インダゾール、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛シクロヘキシル−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−メチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−ベンゾニトリル、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−ベンゾニトリル、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛シクロヘキシル−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−メチル｝−２Ｈ−インダゾール、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−ベンゾニトリル、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛シクロヘキシル−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−メチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛シクロヘキシル−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−メチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２Ｈ−インダゾール、
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸、
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
１−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−（trans）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−（trans）−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸、
３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸、
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸、
｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタンスルホニル｝−安息香酸、
４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−プロペニル｝−安息香酸、
４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−プロピル］−安息香酸、
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００６０】
式Ｉで示される特に好ましい化合物は、
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アセトアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−フェニル−２−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アセトアミド、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−（trans）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
１−（４−｛（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２Ｈ−インダゾール、
４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛シクロヘキシル−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−メチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛シクロヘキシル−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−メチル｝−２Ｈ−インダゾール、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛シクロヘキシル−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−メチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛シクロヘキシル−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−メチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２Ｈ−インダゾール、
６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸、
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
１−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−（trans）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−（trans）−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸、
３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸、
｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタンスルホニル｝−安息香酸、
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
【００６１】
式Ｉで示されるさらに好ましい化合物は、
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸、
１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
１−（４−｛（Ｓ）−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛シクロヘキシル−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−メチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール、
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛シクロヘキシル−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−メチル｝−２Ｈ−インダゾール、
２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２Ｈ−インダゾール、
及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である。
【００６２】
本発明はまた、Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９である、上記定義の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、以下の工程：
ａ）式ＩＩ：
【００６３】
【化６】
0005425911.tif 000007
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、上記定義の通りである］で示されるカルボン酸と、式ＩＩＩ：
【００６４】
【化７】
0005425911.tif 000008
［式中、Ｒ９は、上記定義の通りである］で示されるアミンとを、塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で反応させて、式Ｉｃ：
【００６５】
【化８】
0005425911.tif 000009
［式中、Ｒ１〜Ｒ７及びＲ９は、上記定義の通りである］で示される化合物を得る工程、及び、所望であれば、
ｂ）得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する工程
を含む方法に関する。
【００６６】
適切なカップリング剤は、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）であり、ＥＤＣＩ、ＴＢＴＵ又はＢＯＰが好ましい。塩基性条件下とは、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール）の存在下での、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在を意味する。反応は、例えばジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンなどの好適な溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で行う。
【００６７】
本発明はさらに、Ｒ８が、−Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｎ−Ｒ１０であり、ｎが、１である、上記定義の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、以下の工程：
ａ）式ＩＶ：
【００６８】
【化９】
0005425911.tif 000010
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、上記定義の通りである］で示されるアルコールと、式Ｖ：
【００６９】
【化１０】
0005425911.tif 000011
［式中、Ｒ１０〜Ｒ１２は、上記定義の通りであり、Ｘは、ハライド、メシラート又はトシラート部分を表す］で示される化合物とを反応させて、式Ｉｄ：
【００７０】
【化１１】
0005425911.tif 000012
［式中、Ｒ１〜Ｒ１２は、上記定義の通りである］で示される化合物を得る工程、及び、所望であれば、
ｂ）得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する工程
を含む方法に関する。
【００７１】
本発明はまた、Ｒ８が、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＯＲ１０である、上記定義の式Ｉで示される化合物の製造方法であって、以下の工程：
ａ）式ＶＩＩ：
【００７２】
【化１２】
0005425911.tif 000013
［式中、Ｒ１〜Ｒ７ならびにＲ１１及びＲ１２は、上記定義の通りである］で示されるアルコールと、式ＶＩＩＩ：
【００７３】
【化１３】
0005425911.tif 000014
［式中、Ｒ１０は、上記定義の通りであり、Ｘは、ハライド、メシラート又はトシラート部分を表し、あるいは、Ｒ１０が、フェニル又は上記定義の通り置換されているフェニルに対応する場合、Ｘはヒドロキシ基を表す］で示される化合物とを反応させて、式Ｉｅ：
【００７４】
【化１４】
0005425911.tif 000015
［式中、Ｒ１〜Ｒ１２は、上記定義の通りである］で示される化合物を得る工程、及び、所望であれば、
ｂ）得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する工程
を含む方法に関する。
【００７５】
Ｘが、ハライド、メシレート又はトシレート部分を表す、式ＶＩＩＩで示される化合物と、式ＶＩＩで示される化合物とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン又はメチルエチルケトンのような溶媒中にて、炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような弱塩基の存在下、室温〜１４０℃の範囲の温度、好ましくは約５０℃で反応させることができ、一方、Ｘが、ヒドロキシ基を表す、式ＶＩＩＩで示される化合物と、式ＶＩＩで示される化合物とを、好ましくはトルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中にて、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート若しくはジエチルアゾジカルボキシレートの存在下又はトリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドの存在下、周囲温度で反応させることができる。
【００７６】
より詳しくは、本発明の対象である式Ｉで示される化合物は、スキームＡ、Ｂ、Ｃ及びＤで概説する通りに、実施例に示す方法により、又は類似の方法により製造することができる。特に断りのない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は先に記載の通りである。出発原料は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当技術分野で周知の方法により調製可能である。
【００７７】
【化１５】
0005425911.tif 000016
【００７８】
Ｘが、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩに対応している、２Ｈ−インダゾール及び４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール２は、文献に記載されているか、当業者に周知の方法又はスキームＥ及びＦ若しくは実験の部に記載の方法により調製することができる。２Ｈ−インダゾール及び４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール２は、テトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは−７８℃〜０℃の温度での、ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基による処理、及びそれに続く式３で示されるアルデヒドの添加を例えば経由して、アルコール４に変換することができる（工程ａ）。アルデヒド３は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により調製可能である。
【００７９】
標準的文献手順を適用して、例えば、テトラヒドロフラン及びジメチルスルホキシドの混合物中にて、好ましくは０℃〜周囲温度の温度で２−ヨードキシ安息香酸を適用して、アルコール４をケトン５に酸化することができる（工程ｂ）。
【００８０】
例えば以下の反応順序を使用して、ケトン５を式ＩＩで示される酸に変換することができる：ｉ）ケトン５とシアン化トリメチルシリルとの反応を、触媒量のヨウ化亜鉛（ＩＩ）を使用して好ましくは周囲温度〜５０℃の温度で行って、対応するトリメチルシラニルオキシ−アセトニトリルにすること；ｉｉ）引き続きワンポットでの塩化スズ（ＩＩ）による還元及び加水分解を、濃塩酸水溶液及び酢酸からなる溶媒混合物中にて、好ましくは使用される溶媒混合物の還流温度で行って、式ＩＩで示される酸にすること（工程ｃ）。
【００８１】
好適な活性化後に、式ＩＩで示される酸と式ＩＩＩで示されるアミンとを、文献に記載の標準的ペプチドカップリング手順を使用してカップリングして、式Ｉｃで示されるアミド（Ｒ８が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ９に対応する、式Ｉで示される化合物）にすることができる（工程ｄ）。式ＩＩで示されるカルボン酸の活性化は、当業者に周知の方法を使用して行うことができる。例えば、式ＩＩで示されるカルボン酸のカルボン酸クロリドへの変換を、この酸をジクロロメタンに溶解させ、それと（ＣｌＣＯ）２とをＤＭＦ中にて室温で反応させることで、又はそれと塩化チオニルとを希釈せずに還流温度で反応させることで、行うことができる。あるいは、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）などのカップリング試薬を使用して、式ＩＩで示されるカルボン酸を、インサイチューで活性化し、式Ｉｃで示される最終生成物に変換することができる。好ましくは、ＥＤＣＩ、ＴＢＴＵ又はＢＯＰを使用する。反応は、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンなどの溶媒中にて、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール）の存在下での、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、０℃〜周囲温度の温度で行う。
【００８２】
式ＩＩＩで示されるアミンは、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により調製可能である。残基Ｒ６≠水素を導入するために、式ＩＩで示されるカルボン酸を例えばｉ）標準的な文献方法を適用する（例えば式ＩＩで示される酸を第一級又は第二級アルコールと共に、硫酸などの触媒の存在下、好ましくは還流条件下で加熱する）ことで対応するカルボン酸エステルに変換し；ｉｉ）得られたエステルを塩基及びアルキル化試薬によって、当業者に公知の方法を使用して（例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて塩基としてのリチウムジイソプロピルアミド及びアルキル化試薬としてのハロゲン化アルキルによって、−７８℃〜使用される溶媒の還流温度の温度で）処理することができる。場合により、そのようなアルキル化は、エステル化工程においてキラル中心を含有するアルコールを使用しかつ／又はアルキル化工程においてキラル触媒を使用することで、エナンチオ選択的又はジアステレオ選択的に行うことができ、ｉｉｉ）エステルを鹸化することで（例えばテトラヒドロフラン／エタノール又は別の好適な溶媒中でＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ水溶液を使用して）、式ＩＩで示される置換カルボン酸を形成する。Ｒ６＝Ｆの式ＩＩで示される酸は、F. Zhang, J. Z. Song, Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7641-7644に記載の手順に従った、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス−（テトラフルオロボレート）を使用する、対応するシリルケテンアセタールの直接フッ素化を経由して例えば合成することができる。
【００８３】
式Ｉｃで示されるアミドはカルボン酸エステルを含有し得るものであり、標準的手順を使用して、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中でのＬｉＯＨ若しくはＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物による処理、又は例えばtert−ブチルエステルの場合はジオキサン中での塩酸による処理によって、このエステルを対応する酸に加水分解することができる。場合により、式Ｉｃで示されるインダゾール又は４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールは、シアノ基を含有し得るものであり、標準的手順を使用して、例えば、水、又はジクロロメタンのような有機溶媒中、ルイス酸の存在下、０℃〜溶媒の沸点の温度で、アジ化ナトリウムにより処理することで、このシアノ基を対応するテトラゾールに変換することができる。
【００８４】
出発原料である式２、３又はＩＩＩで示される化合物のうち１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１個又は複数の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載の）を決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【００８５】
式２〜５、ＩＩ又はＩＩＩで示される１種又は複数の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉｃで示されるインダゾール又は４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールを、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離可能なジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。例えば光学的に純粋なアミン（例えば（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなどの）による結晶化、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法での対掌体の分離により、ラセミ化合物をジアステレオマー塩を経由してそれらの対掌体に例えば分離することができる。
【００８６】
【化１６】
0005425911.tif 000017
【００８７】
あるいは、２−置換マロン酸モノエステル６から出発して、式Ｉｃで示される４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾールを調製することもできる（Ｒは、例えばＣ１〜７−アルキルに対応する、スキームＢ）。マロン酸誘導体６は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により合成可能である。マロン酸誘導体６のビス−ケトエステル９への変換を容易にするために、化合物６の酸基をベンゾトリアゾール−１−イルアミド７に例えば変換することができる（工程ａ）。この変換は、ｉ）酸６を塩化チオニルによって、好ましくは還流条件下で処理して、対応する酸塩化物を形成すること（代替的方法：カルボン酸６、ＣＨ２Ｃｌ２、（ＣｌＣＯ）２、ＤＭＦ、室温）；及びｉｉ）引き続き、好ましくはジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、−２０℃〜周囲温度の温度で１，２，３−ベンゾトリアゾールと反応させることを経由して例えば実現することができる。次に、ベンゾトリアゾール７を、好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒中での脱プロトン化ケトン（ケトン８から誘導）との反応を経由して、ビス−ケトエステル９に変換することができる（工程ｂ）。脱プロトン化は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、−７８℃〜周囲温度の温度で、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基を使用して実現することができる。ケトン８は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により合成可能である。ビス−ケトン９と（ヘテロ）芳香族ヒドラジン１０又は（ヘテロ）芳香族ヒドラジン１０の塩、例えば塩酸塩との縮合により、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾールエステル１１を得る（工程ｃ）。好ましくは、そのような縮合は、エタノールなどの溶媒中にて、使用される溶媒の還流温度で行う。（ヘテロ）芳香族ヒドラジン１０又は対応する（ヘテロ）芳香族ヒドラジン塩は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により合成可能である。テトラヒドロフラン／エタノール又は別の好適な溶媒中にて、０℃〜使用される溶媒の還流温度の温度で、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ水溶液を例えば使用して、エステル１１を鹸化することで式ＩＩで示される酸を形成することができる（工程ｄ）。好適な活性化後に、式ＩＩで示される酸と式ＩＩＩで示されるアミンとを、文献に記載の標準的ペプチドカップリング手順を使用してカップリングして、式Ｉｃで示されるアミドにすることができる（工程ｅ）。式ＩＩで示されるカルボン酸の活性化は、当業者に周知の方法を使用して行うことができる（例えば、カルボン酸クロリド：１．カルボン酸、ＣＨ２Ｃｌ２、（ＣｌＣＯ）２、ＤＭＦ、室温；又は２．カルボン酸、塩化チオニル、還流）。あるいは、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）などのカップリング試薬を使用して、式ＩＩで示されるカルボン酸を、インサイチューで活性化し、式Ｉｃで示される最終生成物に変換することができる。好ましくは、ＥＤＣＩ、ＴＢＴＵ又はＢＯＰを使用する。反応は、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサンなどの溶媒中にて、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール）の存在下での、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、０℃〜周囲温度の温度で行う。式ＩＩＩで示されるアミンは、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により調製可能である。
【００８８】
式Ｉｃで示されるアミドはカルボン酸エステルを含有し得るものであり、標準的手順を使用して、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中でのＬｉＯＨ若しくはＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物による処理、又は例えばtert−ブチルエステルの場合はジオキサン中での塩酸による処理によって、このエステルを対応する酸に加水分解することができる。場合により、式Ｉｃで示される４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールは、シアノ基を含有し得るものであり、標準的手順を使用して、例えば、水、又はジクロロメタンのような有機溶媒中、ルイス酸の存在下、０℃〜溶媒の沸点の温度で、アジ化ナトリウムにより処理することで、このシアノ基を対応するテトラゾールに変換することができる。
【００８９】
出発原料である式６、８、１０又はＩＩＩで示される化合物のうち１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１個又は複数の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載の）を決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【００９０】
式６〜１１、ＩＩ又はＩＩＩで示される１種又は複数の化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉｃで示される４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールを、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離可能なジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。例えば光学的に純粋なアミン（例えば（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなどの）による結晶化、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法での対掌体の分離により、ラセミ化合物をジアステレオマー塩を経由してそれらの対掌体に例えば分離することができる。
【００９１】
【化１７】
0005425911.tif 000018
【００９２】
式Ｉｄで示される２Ｈ−インダゾール及び４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾールエーテル（Ｒ８が、−Ｏ−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｒ１０である、式Ｉで示される化合物）を、ケトン５から出発して調製することができる（スキームＣ）。ケトン５を式ＩＶで示されるアルコール（Ｒ６＝Ｈ、スキームＡの化合物４に等しい）に、文献に記載の標準的な方法を適用して変換することができる（工程ａ）。エーテル若しくはテトラヒドロフランのような溶媒中にてアルキルリチウム試薬Ｒ６Ｌｉによりケトン５を処理することで、式ＩＶで示される第三級アルコールが得られ（工程ａ）、テトラヒドロフラン若しくはジエチルエーテルのような溶媒中にて水素化アルミニウムリチウムにより、又はエタノール若しくはメタノールのような溶媒中にて水素化ホウ素ナトリウムにより、好ましくは−１５℃〜４０℃の温度で、ケトン５を処理することで、Ｒ６＝Ｈの式ＩＶで示されるアルコールを得る（工程ａ）。キラル中心を含有する式ＩＶで示されるアルコール化合物は、当技術分野で周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣでのクロマトグラフィー、又はエステルを形成するための光学的に純粋な酸での誘導体化により、光学的に純粋な対掌体に場合により分離することができ、このエステルは通常のＨＰＬＣクロマトグラフィーで分離することができ、次に式ＩＶに示される鏡像異性的に純粋なアルコールに再び変換することができる。あるいは、例えば、Coreyら(E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553)に従って、テトラヒドロフラン中で、ボラン−ジメチルスルフィド錯体及びキラル触媒としての（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（（Ｓ）−又は（Ｒ）−１−メチル，３，３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ（１，２−ｃ）（１，３，２）オキサザボロール）を用いて、好ましくは−７８℃〜周囲温度の温度で処理すること、あるいはBrownら(P. V. Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074)に従って（＋）−又は（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイル−ボラン（ＤＩＰ−Ｃｌ）を用いて処理することで、ケトン５の式ＩＶで示される対応する第二級アルコールへの還元をエナンチオ選択的に行うことにより、式ＩＶで示される（Ｒ）−又は（Ｓ）−アルコールを得ることもできる。
【００９３】
式ＩＶで示されるアルコールと式Ｖで示される化合物とを、周知の手順に従って縮合する。Ｘが、ハライド、メシレート又はトシレート部分を表す場合、式ＩＶで示されるアルコールと式Ｖで示される化合物との反応を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン又はメチルエチルケトンのような溶媒中、炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような弱塩基の存在下、室温〜１４０℃の範囲の温度、好ましくは約５０℃で行うことで、式Ｉｄで示されるエーテル化合物を得ることができる（工程ｂ）。
【００９４】
式Ｉｄで示されるエーテルはカルボン酸エステルを含有し得るものであり、標準的手順を使用して、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中でのＬｉＯＨ若しくはＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物による処理、又は例えばtert−ブチルエステルの場合はジオキサン中での塩酸による処理によって、このエステルを対応する酸に加水分解することができる。場合により、式Ｉｄで示されるインダゾール又は４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールも、シアノ基を含有し得るものであり、標準的手順を使用して、例えば、水、又はジクロロメタンのような有機溶媒中、ルイス酸の存在下、０℃〜溶媒の沸点の温度で、アジ化ナトリウムにより処理することで、このシアノ基を対応するテトラゾールに変換することができる。
【００９５】
出発原料である式５又はＶで示される化合物のうち１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１個又は複数の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載の）を決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【００９６】
式５、ＩＶ又はＶで示される化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉｄで示されるインダゾール又は４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールを、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離可能なジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。例えば光学的に純粋なアミン（例えば（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなどの）による結晶化、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法での対掌体の分離により、ラセミ化合物をジアステレオマー塩を経由してそれらの対掌体に例えば分離することができる。
【００９７】
【化１８】
0005425911.tif 000019
【００９８】
式Ｉｅで示される２Ｈ−インダゾール及び４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾールエーテル（Ｒ８が、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＯＲ１０である、式Ｉで示される化合物）を、式ＶＩで示される酸（Ｒ＝Ｈ、スキームＡ及びＢの式ＩＩで示される化合物）又は式ＶＩで示されるエステル（Ｒは例えばＣ１〜７−アルキルに対応、スキームＢの化合物１１）から出発して調製することができる。標準的な文献手順を適用して、例えば、式ＶＩで示される酸（Ｒ＝Ｈ）を第一級又は第二級アルコールと共に、好ましくは還流条件下にて、硫酸などの触媒の存在下で加熱して、式ＶＩで示される酸（Ｒ＝Ｈ）をエステル（Ｒは例えばＣ１〜７−アルキルと等しい）に変換することができる。例えばテトラヒドロフラン中でジボランを使用して、式ＶＩで示される酸（Ｒ＝Ｈ）を式ＶＩＩで示される第一級アルコール（Ｒ１１＝Ｈ、Ｒ１２＝Ｈ）にさらに変換することができる（工程ａ）。例えばエーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中にて、水素化アルミニウムリチウムを用いて、式ＶＩで示されるエステル（Ｒは例えばＣ１〜７−アルキルと等しい）を、Ｒ１１＝Ｒ１２＝Ｈの式ＶＩＩで示されるアルコールに還元することができる（工程ａ）。あるいは、ｉ）エーテル又はテトラヒドロフラン中にて場合によりＣｕ（Ｉ）塩の存在下でＲ１１Ｌｉを用いて処理してアルキルケトン−ＣＯＲ１１を得ること；ｉｉ）引き続き、エーテル又はテトラヒドロフラン中でＲ１２Ｌｉ又は水素化アルミニウムリチウムと反応させることで、水素とは異なる置換基Ｒ１１及び／又はＲ１２を式ＶＩで示される酸（Ｒ＝Ｈ）に導入することができる（工程ａ）。キラル中心を含有する式ＶＩＩで示されるアルコール化合物は、当技術分野で周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣでのクロマトグラフィー、又はエステルを形成するための光学的に純粋な酸での誘導体化により、光学的に純粋な対掌体に場合により分離することができ、このエステルは通常のＨＰＬＣクロマトグラフィーで分離することができ、次に式ＶＩＩに示される鏡像異性的に純粋なアルコールに再び変換することができる。例えば、Coreyら(E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553)に従って、テトラヒドロフラン中で、ボラン−ジメチルスルフィド錯体及びキラル触媒としての（Ｓ）−又は（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを用いて、好ましくは−７８℃〜周囲温度の温度で処理すること、あるいはBrownら(P. V. Ramachandran, B. Gong, A. V. Teodorovic, H. C. Brown, Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1061-1074)に従って（＋）−又は（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイル−ボラン（ＤＩＰ−Ｃｌ）を用いて処理することで、アルキルケトン−ＣＯＲ１１のスキームＤの式ＶＩＩで示される対応する第二級アルコールへの還元をエナンチオ選択的に行うことにより、式ＶＩＩで示される（Ｒ）−又は（Ｓ）−アルコールを得ることもできる。
【００９９】
式ＶＩＩで示されるアルコールと式ＶＩＩＩで示される化合物とを、周知の手順に従って縮合する：Ｘが、ヒドロキシ基を表し、Ｒ１０が、アリール系である場合、例えば、トリフェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート若しくはジエチルアゾジカルボキシレートを試薬として用いるか、又はトリブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドを使用する、光延反応を経由し、この変換は、トルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような溶媒中にて周囲温度で行うことが好ましい（工程ｂ）。あるいは、Ｘが、ハライド、メシレート又はトシレート部分を表す場合、式ＶＩＩで示されるアルコールと化合物ＶＩＩＩ（Ｒ１０は、アリール系と同等ではない）との反応を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン又はメチルエチルケトンのような溶媒中、炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような弱塩基の存在下、室温〜１４０℃の範囲の温度、好ましくは約５０℃で行うことで、エーテル化合物Ｉｅを得ることができる（工程ｂ）。
【０１００】
式Ｉｅで示されるエーテルはカルボン酸エステルを含有し得るものであり、標準的手順を使用して、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中でのＬｉＯＨ若しくはＮａＯＨのようなアルカリ水酸化物による処理、又は例えばtert−ブチルエステルの場合はジオキサン中での塩酸による処理によって、このエステルを対応する酸に加水分解することができる。場合により、式Ｉｅで示されるインダゾール又は４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールは、シアノ基を含有し得るものであり、標準的手順を使用して、例えば、水、又はジクロロメタンのような有機溶媒中、ルイス酸の存在下、０℃〜溶媒の沸点の温度で、アジ化ナトリウムにより処理することで、このシアノ基を対応するテトラゾールに変換することができる。
【０１０１】
出発原料である式ＶＩ又はＶＩＩＩで示される化合物のうち１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１個又は複数の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載の）を決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【０１０２】
式ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩで示される化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉｅで示されるインダゾール又は４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールを、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離可能なジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。例えば光学的に純粋なアミン（例えば（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなどの）による結晶化、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法での対掌体の分離により、ラセミ化合物をジアステレオマー塩を経由してそれらの対掌体に例えば分離することができる。
【０１０３】
【化１９】
0005425911.tif 000020
【０１０４】
２−置換２Ｈ−インダゾール１６及び１７（スキームＡの化合物２に対応する）を、スキームＥに記載の２−アミノ−安息香酸１２から出発して調製することができる。２−アミノ−安息香酸１２は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により合成可能である。アミン１２をアジ化ナトリウム水溶液によって、好ましくは−１０℃〜周囲温度の温度で処理することを経由して、アミノ酸１２の２−アジド−安息香酸１３への変換を例えば実現することができる（工程ａ）。好適な活性化の後、文献に記載の標準的方法を使用して、酸１３とアミン１４とを縮合してアミド１５にすることができる（工程ｂ）。アミン１４は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により調製可能である。酸１３をカルボン酸クロリド、カルボン酸ブロミド又はカルボン酸無水物として活性化する場合、ジクロロメタンなどの溶媒中、場合によりトリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン又はＮ−エチルモルホリンなどの塩基の存在下、０℃〜周囲温度の温度で、反応を行うことができる。カルボン酸クロリドは、当業者に周知の方法で調製することができる（例えば、１．カルボン酸、ＣＨ２Ｃｌ２、（ＣｌＣＯ）２、ＤＭＦ、周囲温度；又は２．カルボン酸、塩化チオニル、還流）。あるいは、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジオキサンなどの溶媒中、エチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又はＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール）の存在下、好ましくは０℃〜周囲温度の温度で、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）又はＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）を使用して、カルボン酸１３を、インサイチューで活性化し、アミド１５に変換することもできる。２−アジド−アミド１５を、塩化チオニル中で沸騰させることで、２−置換３−クロロ−２Ｈ−インダゾール１６に環化することができる（工程ｃ）。３−クロロ−２Ｈ−インダゾール１６を亜鉛粉末により、酢酸のような酸の存在下、好ましくは使用される酸の還流温度で処理することで、２−置換２Ｈ−インダゾール１７を得る（工程ｄ）。
【０１０５】
出発原料である式１２又は１４で示される化合物のうち１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１個又は複数の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載の）を決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【０１０６】
化合物１２又は１４がキラル中心を含有する場合、２−置換２Ｈ−インダゾール１６及び１７を、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離可能なジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。キラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法により、ラセミ化合物をそれらの対掌体に例えば分離することができる。
【０１０７】
【化２０】
0005425911.tif 000021
【０１０８】
２−置換４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール２０及び２１（スキームＡの化合物２に対応する）を、スキームＦに記載のシクロヘキサノン−２−カルボン酸エステル１８（Ｒは、例えばＣ１〜７−アルキルである）から出発して調製することができる。シクロヘキサノン−２−カルボン酸エステル１８は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により合成可能である。ケトエステル１８と（ヘテロ）芳香族ヒドラジン１０又は（ヘテロ）芳香族ヒドラジン１０の塩、例えば塩酸塩との縮合により、２−置換１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン１９を得る（工程ａ）。好ましくは、そのような縮合は、トルエンなどの溶媒中にて、使用される溶媒の還流温度で行う。（ヘテロ）芳香族ヒドラジン１０又は対応する（ヘテロ）芳香族ヒドラジン塩は、市販されているか、文献に記載されているか、又は当業者に周知の方法により合成可能である。例えば、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチル−アニリンの存在下、好ましくは還流条件下で、オキシ塩化リンにより処理することで、１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン１９を２−置換３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール２０に変換することができる（工程ｂ）。水素ガスをパラジウム担持炭のような遷移金属触媒の存在下で使用して、３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール２０の２−置換４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール２１への変換を例えば実現することができる（工程ｃ）。
【０１０９】
出発原料である式１８又は１０で示される化合物のうち１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１個又は複数の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載の）を決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【０１１０】
化合物１８、１０又は１９がキラル中心を含有する場合、２−置換４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール２０及び２１を、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離可能なジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。キラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法により、ラセミ化合物をそれらの対掌体に例えば分離することができる。
【０１１１】
一般構造式Ｉｆ〜Ｉｉで示される化合物を、種類２２の中間体からスキームＧに従って調製することができる。ＬＧが−ＯＳＯ２アルキル、−ＯＳＯ２フルオロアルキル又は−ＯＳＯ２アリール基を意味する場合は、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中でかつ例えばヒューニッヒ塩基又はピリジンなどの適切な塩基を使用して、例えばアルキルスルホン酸、フルオロアルキルスルホン酸又はアリールスルホン酸の塩化物又は無水物を用いてアルコールＶＩＩ（スキームＤ）を処理することで、中間体２２を調製することができる（工程ａ）。例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で例えば水素化ナトリウムなどの好適な塩基を用いて、中間体２２と例えば置換されていてもよいアルキルチオール又はアリールチオール２３とを反応させることで、化合物Ｉｆを得る（工程ｂ）。例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中での例えば３−クロロペルオキシ安息香酸などの酸化剤による硫黄原子の酸化を通じて、化合物Ｉｆを化合物Ｉｇに変換することができる（工程ｃ）。化合物Ｉｆ及びＩｇがカルボン酸エステル基を有する場合、当業者に公知の及び例えば"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載の方法によりこれらを開裂させて、対応するカルボン酸を得ることができる。例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン又は該溶媒の混合物などの好適な溶媒中で例えばパラジウム担持炭などの適切な触媒を使用する接触水素化により、例えばベンジルエステルを開裂させることができる。塩基性条件下で（例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化ナトリウムを、例えばメタノール、水若しくはテトラヒドロフラン、又は該溶媒の混合物などの極性溶媒中で用いて）、例えばメチルエステル又はエチルエステルなどのアルキルエステルを開裂させることができる。例えば酸性条件下で（例えば、トリフルオロ酢酸を場合により例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒中にて使用しかつ場合により例えば１，３−ジメトキシベンゼン若しくはチオアニソールなどの求核捕捉剤を使用するか、あるいは、濃塩酸をテトラヒドロフラン中で、又はギ酸を例えばイソプロパノールのようなアルコールなどの好適な溶媒中で使用して）、tert−ブチルエステルを開裂させることができる。例えば、触媒としての例えばテトラキス（トリフェニルフェニル）パラジウムをピロリジン又はモルホリンと共に溶媒としてのテトラヒドロフラン中で使用する遷移金属触媒を用いる反応において、アリルエステルを開裂させることができる。
【０１１２】
【化２１】
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【０１１３】
場合により、化合物Ｉｆ及びＩｇは、シアノ基を含有していてもよく、このシアノ基を、塩基性条件下で（例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化リチウム水溶液を用いて）又は酸性条件下で（例えば塩酸若しくは硫酸）カルボン酸に加水分解するか、あるいは、標準的手順を使用して、例えば、水、又はジクロロメタン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中にて、ルイス酸又は塩化アンモニウムの存在下、０℃〜溶媒の沸点の温度でアジ化ナトリウムで処理して、対応するテトラゾールに変換することで、化合物Ｉｈ及びＩｉを得ることができる（工程ｄ）。
【０１１４】
あるいは、先に記載の方法を適用して化合物Ｉｈを酸化することで、式Ｉｉで示される化合物を合成することもできる（工程ｃ）。
【０１１５】
出発原料である式ＶＩＩ又は２３で示される化合物のうち１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１個又は複数の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載の）を決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【０１１６】
式ＶＩＩ及び２３で示される化合物がキラル中心を含有する場合、式Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ及びＩｉで示されるインダゾール又は４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールを、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離可能なジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。例えば光学的に純粋なアミン（例えば（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなどの）による結晶化、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法での対掌体の分離により、ラセミ化合物をジアステレオマー塩を経由してそれらの対掌体に例えば分離することができる。
【０１１７】
【化２２】
0005425911.tif 000023
【０１１８】
Ｒ１１＝Ｒ１２＝Ｈの一般構造式Ｉｊ及びＩｋで示される化合物を、スキームＨに従って調製することができる。中間体ＶＩＩの酸化によりアルデヒド２４を合成することができる（工程ａ）。この種類の反応は、当業者に公知であり、広く使用されており、文献（例えば、"March's Advanced Organic Chemistry" by M. B. Smith and J. March, 7th ed., 2007, Wiley & Sons N.Y.）に記載されている。例えば、中間体ＶＩＩを、例えば１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オンにより、例えばジクロロメタン又はクロロホルムなどの適切な溶媒中で酸化することができる。中間体２５は、例えば当業者に周知のウィッティヒ反応により入手可能である。例えば、中間体２４と、置換されていてもよい塩化又は臭化ベンジル−トリフェニル−ホスホニウム（市販されているか又は当技術分野で公知の方法で合成される）とを、例えばテトラヒドロフラン中での例えばカリウムtert−ブチレート、ブチルリチウム又は水素化ナトリウムなどの好適な塩基及び溶媒の存在下で反応させる（工程ｂ）。反応条件に応じて、中間体２５は、シス異性体、トランス異性体又はシス／トランス異性体の混合物として存在し得る。例えば酢酸エチル、メタノール若しくはエタノール又は該溶媒の混合物などの適切な溶媒中で例えばパラジウム又は白金担持炭などの遷移金属触媒を使用する例えば接触水素化によって、中間体２５を化合物Ｉｊに変換することができる（工程ｃ）。
【０１１９】
場合により、化合物Ｉｊは、エステル基又はシアノ基を含有し得るものであり、先に記載の条件を適用してこれらの基をそれぞれ対応するカルボン酸基及びテトラゾール基に変換することで化合物Ｉｋを得ることができる（工程ｄ）。
【０１２０】
出発原料である式ＶＩＩで示される化合物又は置換塩化若しくは臭化ベンジル−トリフェニル−ホスホニウムのうち１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１個又は複数の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載の）を決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【０１２１】
式ＶＩＩで示される化合物及び置換塩化又は臭化ベンジル−トリフェニル−ホスホニウムがキラル中心を含有する場合、式Ｉｊ及びＩｋで示されるインダゾール又は４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールを、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離可能なジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。例えば光学的に純粋なアミン（例えば（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなどの）による結晶化、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法での対掌体の分離により、ラセミ化合物をジアステレオマー塩を経由してそれらの対掌体に例えば分離することができる。
【０１２２】
【化２３】
0005425911.tif 000024
【０１２３】
Ｒ１１＝Ｒ１２＝Ｈの一般式Ｉｌ〜Ｉｏで示される化合物を、スキームＩに記載のように調製することができる。中間体２４（スキームＨに記載のように調製）と、アルキルアミン又は置換されていてもよいアリールアミンとを、例えばテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中にて、例えばシアノ水素化ホウ素、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又は二塩化ジ−ｎ−ブチルスズなどの還元剤とトリフェニルシランとの存在下で反応させて、化合物Ｉｌを得る（工程ａ）。化合物Ｉｌがエステル基又はシアノ基を含有する場合、先に記載の条件を適用してこれらをそれぞれ対応するカルボン酸基及びテトラゾール基に変換することができる（工程ｂ）。例えばＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中でかつ例えば炭酸セシウム又は水素化ナトリウムなどの好適な塩基を使用して、例えばＲ１３ＬＧ（ＬＧは、例えばクロロ、ブロモ、ＯＳＯ２アルキル、ＯＳＯ２フルオロアルキル又はＯＳＯ２アリールなどの脱離基を意味し、Ｒ１３は上記定義の通りである）を用いて化合物Ｉｌをアルキル化することで、化合物Ｉｎを調製することができる。あるいは、Ｒ１３ＣＨＯ型のアルデヒドを使用しかつ先に記載の条件を適用する還元的アミノ化を経由して、化合物Ｉｌから化合物Ｉｎを合成することもできる。化合物Ｉｌ及びＩｎがエステル基又はシアノ基を有する場合、先に記載の条件を適用してそれらをそれぞれ対応するカルボン酸基及びテトラゾール基に変換することができる。
【０１２４】
出発原料である式２４で示される化合物、アルキルアミン若しくは置換されていてもよいアリールアミン又はＲ１３ＬＧのうち１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１個又は複数の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載の）を決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【０１２５】
式２４で示される化合物、アルキルアミン又は置換されていてもよいアリールアミン及びＲ１３ＬＧがキラル中心を含有する場合、式Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ及びＩｏで示されるインダゾール又は４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールを、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離可能なジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。例えば光学的に純粋なアミン（例えば（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなどの）による結晶化、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法での対掌体の分離により、ラセミ化合物をジアステレオマー塩を経由してそれらの対掌体に例えば分離することができる。
【０１２６】
【化２４】
0005425911.tif 000025
【０１２７】
あるいは、化合物Ｉｐ〜ＩｓをスキームＪに従って調製することもできる。カルボン酸ＶＩ（Ｒ＝Ｈ、スキームＤを参照）の中間体２５への変換を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒及び例えば塩化アンモニウムなどのアンモニア源中にて、例えばエチルジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下で、ＶＩの酸基を、場合により１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と共に、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物などの活性化剤により例えば処理することで、行うことができる（工程ａ）。例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中にて例えば水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤で例えば処理することにより、中間体２５のアミド基を対応するアミンに変換して、Ｒ１１＝Ｒ１２＝Ｈの中間体２６を得ることができる（工程ｂ）。あるいは、中間体２２（スキームＧに記載のように調製）から、Ｒ１１及びＲ１２が上記定義の通りである中間体２６を得ることを、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中でアジ化ナトリウムと例えば反応させることでそれらをアジドに変換し（中間体２７、工程ｆ）、例えば先に記載のものと同一の方法を適用する接触水素化によりアジドをアミンに還元する（工程ｇ）ことで、行うこともできる。先に記載の方法に従うアルキル化又は還元的アミノ化を通じて、中間体２６を式Ｉｐで示される化合物に変換することができる（工程ｃ）。先に記載の方法を適用するアルキル化又は還元的アミノ化を通じて、化合物Ｉｐを化合物Ｉｑにさらに変換することができる（工程ｄ）。化合物Ｉｐ及びＩｑがエステル基又はシアノ基を含有する場合、先に記載の条件を適用してそれらをそれぞれ対応するカルボン酸基及びテトラゾール基に変換することで、Ｒ１０がカルボン酸基又はテトラゾール基を意味する、化合物Ｉｒ及びＩｓを得ることができる（工程ｅ）。
【０１２８】
出発原料である式ＶＩ、２２で示される化合物又はアルキル化試薬のうち１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１個又は複数の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載の）を決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【０１２９】
式ＶＩ、２２で示される化合物又はアルキル化試薬がキラル中心を含有する場合、式Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ及びＩｓで示されるインダゾール又は４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールを、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離可能なジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。例えば光学的に純粋なアミン（例えば（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなどの）による結晶化、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法での対掌体の分離により、ラセミ化合物をジアステレオマー塩を経由してそれらの対掌体に例えば分離することができる。
【０１３０】
【化２５】
0005425911.tif 000026
【０１３１】
工程ｂ及びｆにおいて適用される還元条件下で置換基Ｒ１〜Ｒ１３が安定である場合、スキームＫに従って化合物Ｉｐ〜Ｉｓを調製することもできる。中間体ＶＩ（Ｒ＝Ｈ）と置換されていてもよいアミンＲ１０ＮＨ２又はＲ１０Ｒ１３ＮＨ（市販されているか、又は参考文献に記載の方法若しくは当技術分野で公知の方法により入手可能である）とのアミドカップリングにより化合物２８（工程ａ）又は２９（工程ｅ）を得る。この種類のアミドカップリングは、文献に広く記載されており（例えばComprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサンのような好適な溶媒中にて、場合により塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン）の存在下で、例えばＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などのカップリング試薬を使用することで達成することができる。あるいは、場合により例えばジクロロメタンなどの溶媒中で例えば塩化チオニルで処理し、かつ例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒及び例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの塩基中で酸塩化物と置換されていてもよいシクロアルキル／（ヘテロ）アリールアミンと反応させることで、中間体ＶＩ（Ｒ＝Ｈ）を対応する酸塩化物に変換することにより、中間体２８及び２９を得ることもできる。先に記載の方法により中間体２８をアルキル化することで、中間体２９を得ることもできる（工程ｇ）。例えばジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル又はテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中にて０℃〜溶媒の沸点の温度で、中間体２８又は２９を例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又はボラン−ジメチルスルフィド又はテトラヒドロフラン錯体などの好適な還元剤で例えば処理することで、中間体２８のＲ１１＝Ｒ１２＝Ｈの化合物Ｉｐへの変換（工程ｂ）及び中間体２９のＲ１１＝Ｒ１２＝Ｈの化合物Ｉｑへの変換（工程ｆ）を達成することができる。先に記載の方法に従って、化合物ＩｐのＩｑへの変換（工程ｃ）、ならびに化合物Ｉｐ及びＩｑの、Ｒ１０がカルボン酸基又はテトラゾール基を意味するそれぞれ化合物Ｉｒ及びＩｓへの変換（工程ｄ）を達成することができる。
【０１３２】
出発原料である式ＶＩで示される化合物、アミンＲ１０ＮＨ２又はＲ１０Ｒ１３ＮＨのうち１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１個又は複数の官能基を含有する場合、当技術分野で周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T.W. Greene and P.G.M. Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.に記載の）を決定的な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、合成の後段で、文献に記載の標準的な方法を使用して除去することができる。
【０１３３】
式ＶＩで示される化合物、アミンＲ１０ＮＨ２又はＲ１０Ｒ１３ＮＨがキラル中心を含有する場合、式Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｒ及びＩｓで示されるインダゾール又は４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールを、当技術分野で周知の方法、例えば（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離可能なジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として得ることができる。例えば光学的に純粋なアミン（例えば（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン、（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミン、ブルシン、キニン又はキニジンなどの）による結晶化、あるいはキラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを使用する特定のクロマトグラフィー法での対掌体の分離により、ラセミ化合物をジアステレオマー塩を経由してそれらの対掌体に例えば分離することができる。
【０１３４】
所望又は必要であれば、当業者に公知の典型的な標準的手順（例えば、ＬｉＡｌＨ４による−ＣＯ２アルキルの−ＣＨ２ＯＨへの還元、−ＣＯ２アルキルの−ＣＯ２Ｈへの加水分解、及び引き続く任意のアミドへの変換、アミノ基のアシル化）を使用して、式Ｉで示される化合物に存在する官能基（−ＣＯ２アルキル、アミノ基、シアノ基などの）を他の官能基に誘導体化することができる。
【０１３５】
先に記載のように、本発明の新規化合物は、ＦＸＲに結合しかつそれを選択的に活性化することがわかった。したがって、ＦＸＲモジュレーターにより影響される疾患及び状態の治療又は予防にそれらを使用することができる。好ましくは、ＦＸＲモジュレーターは、ＦＸＲアゴニストである。
【０１３６】
「ＦＸＲモジュレーターにより影響される疾患」は、脂質レベル及びコレステロールレベルの増加、特に高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、肝内胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病ならびにアルツハイマー病を含む。ＦＸＲモジュレーターにより影響される好ましい疾患（及び状態）は、高ＬＤＬコレステロールレベル、高トリグリセリド、脂質異常症、コレステロール胆石症、癌、インスリン非依存性糖尿病及びメタボリックシンドロームの予防又は治療である。ＦＸＲモジュレーターにより影響される特に好ましい疾患は、高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリドレベル及び脂質異常症である。
【０１３７】
したがって、本発明はまた、上記定義の化合物、ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む薬学的組成物に関する。
【０１３８】
本発明は同様に、治療活性物質として、特にＦＸＲモジュレーターにより影響される疾患の治療又は予防のための治療活性物質として、特に脂質レベル及びコレステロールレベルの増加、特に高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、肝内胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病ならびにアルツハイマー病の治療又は予防のための治療活性物質として使用される、先に記載の化合物を包含する。
【０１３９】
別の好ましい態様では、本発明は、ＦＸＲモジュレーターにより影響される疾患の治療的又は予防的処置のための、特に脂質レベル及びコレステロールレベルの増加、特に高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、肝内胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病ならびにアルツハイマー病の治療的又は予防的処置のための方法であって、上記定義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１４０】
本発明はまた、ＦＸＲモジュレーターにより影響される疾患の治療的又は予防的処置のための、特に脂質レベル及びコレステロールレベルの増加、特に高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、肝内胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病ならびにアルツハイマー病の治療的又は予防的処置のための、上記定義の化合物の使用を包含する。
【０１４１】
本発明はまた、ＦＸＲモジュレーターにより影響される疾患の治療的又は予防的処置のための、特に脂質レベル及びコレステロールレベルの増加、特に高ＬＤＬコレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病性腎症、肥満、コレステロール胆石症、肝内胆汁うっ滞／肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病ならびにアルツハイマー病の治療的又は予防的処置のための医薬の調製のための、先に記載の化合物の使用に関する。そのような医薬は、先に記載の化合物を含む。
【０１４２】
本明細書で提供される１種若しくは複数の式Ｉで示される化合物若しくは組成物、又はその薬学的に許容される誘導体と、以下からなる群から選択される１種若しくは複数の化合物との組み合わせを使用する併用療法も、本明細書において想定される：コレステロール生合成阻害薬（ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害薬、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ニスバスタチン(nisvastatin)及びリバスタチン）；スクアレンエポキシダーゼ阻害薬（例えばテルビナフィン）；血漿ＨＤＬ上昇薬（例えばＣＥＴＰ阻害薬、例えばアナセトラピブ、Ｒ１６５８）；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γアゴニスト（例えばチアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン及びピオグリタゾン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（例えばクロフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロジル）；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト（例えばムラグリタザル、アレグリタザル(aleglitazar)、ペリグリタザル(peliglitazar)）；胆汁酸捕捉剤（例えばアニオン交換樹脂、又は第四級アミン（例えばコレスチラミン若しくはコレスチポール））；胆汁酸輸送阻害薬（ＢＡＴｉ）；ニコチン酸、ナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害薬（例えばエゼチミブ）；アシルコエンザイムＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬（例えばアバシミブ(avasimibe)）；選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例えばラロキシフェン又はタモキシフェン）；ＬＸＲα又はβアゴニスト、アンタゴニスト又は部分アゴニスト（例えば２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、Ｔ０９０１３１７又はＧＷ３９６５）；ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害薬、抗糖尿病薬、例えば、インスリン及びインスリン類似体（例えばＬｙｓＰｒｏインスリン、インスリンを含む吸入用製剤）；スルホニル尿素及び類似体（例えばトラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリメピリド、グリブリド、グリベンクラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリピジド）、ビグアナイド（例えばメトホルミン又はメトホルミン塩酸塩、フェンホルミン、ブホルミン）、α２アンタゴニスト及びイミダゾリン（例えばミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン）、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩、シグリタゾン、トログリタゾン又はバラグリタゾン）、αグルコシダーゼ阻害薬（例えばミグリトール、アカルボース、エパルレスタット又はボグリボース）、メグリチニド（例えばレパグリニド又はナテグリニド）、ＤＰＰ−４阻害薬（例えばシタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン又はデナグリプチン）、インクレチン（例えばグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト（例えばエクセナチド（バイエッタ（商標））、ＮＮ２２１１（リラグルチド）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド及びその類似体、ＧＬＰ−１（７−３７）及びその類似体、ＡＶＥ−００１０（ＺＰ−１０）、Ｒ１５８３（タスポグルチド）、ＧＳＫ−７１６１５５（アルビグルチド、GSK/Human Genome Sciences）、ＢＲＸ−０５８５（Pfizer/Biorexis）ならびにＣＪＣ−１１３４−ＰＣ（エキセンディン−４：ＰＣ−ＤＡＣ（商標）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ））；アミリンアゴニスト（例えばプラムリンチド、ＡＣ−１３７）；インスリン分泌促進物質（例えばリノグリリド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物又はメグリチニド）；ＳＧＬＴ−２阻害薬（例えばダパグリフロジン(dapagliflozin)（BMS）、セルグリグロジン(sergliflozin)（Kissei）、ＡＶＥ  ２２６８（Sanofi-Aventis）；例えば国際公開公報第００／５８２９３  Ａ１号に開示されている化合物などのグルコキナーゼ活性化因子；抗肥満薬、例えば、神経成長因子アゴニスト（例えばアキソカイン(axokine)）、成長ホルモンアゴニスト（例えばＡＯＤ−９６０４）、アドレナリン取り込み阻害薬（例えばＧＷ−３２０６５９）、５−ＨＴ（セロトニン）再取り込み／トランスポーター阻害薬（例えばプロザック）、５−ＨＴ／ＮＡ（セロトニン／ノルアドレナリン）再取り込み阻害薬（例えばシブトラミン）、ＤＡ（ドーパミン）再取り込み阻害薬（例えばブプロピオン）、５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡ再取り込み遮断薬、ステロイド性植物抽出物（例えばＰ５７）、ＮＰＹ１又は５（ニューロペプチドＹ  Ｙ１又はＹ５）アンタゴニスト、ＮＰＹ２（ニューロペプチドＹ  Ｙ２）アゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、ＧＨＳＲ１ａ（成長ホルモン分泌促進物質受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリン抗体、ＭＣＨ１Ｒ（メラニン凝集ホルモン１Ｒ）アンタゴニスト（例えばＳＮＡＰ  ７９４１）、ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト、Ｈ３（ヒスタミン受容体３）インバースアゴニスト又はアンタゴニスト、Ｈ１（ヒスタミン１受容体）アゴニスト、ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害薬、ＡＣＣ−２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１）阻害薬、β３（βアドレナリン受容体３）アゴニスト、ＤＧＡＴ−２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害薬、ＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害薬、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３活性化因子、レプチン又はレプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）アゴニスト、ＩＬ−６アゴニスト、ａ−ＭＳＨアゴニスト、ＡｇＲＰアンタゴニスト、ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、５−ＨＴ１Ｂアゴニスト、ＰＯＭＣアンタゴニスト、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子又はＣＮＴＦ誘導体）、ＮＮ２２１１、トピラマート、グルココルチコイドアンタゴニスト、エキセンディン−４アゴニスト、５−ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト（例えばロルカセリン(Lorcaserin)）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害薬、脂肪酸トランスポーター阻害薬、ジカルボン酸トランスポーター阻害薬、グルコーストランスポーター阻害薬、ＣＢ−１（カンナビ��イド−１受容体）インバースアゴニスト又はアンタゴニスト（例えばＳＲ１４１７１６）、リパーゼ阻害薬（例えばオルリスタット）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬（例えばロフェコキシブ及びセレコキシブ）；トロンビン阻害薬（例えばヘパリン、アルガトロバン、メラガトラン、ダビガトラン）；血小板凝集阻害薬（例えば糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト又はアスピリン）；ビタミンＢ６及びその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２；葉酸又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；Ｃ及びＥなどの抗酸化ビタミン、ならびにβカロテン；β遮断薬（例えば、ロサルタン、イルベサルタン又はバルサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト）；エナラプリル及びカプトプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬；ニフェジピン及びジルチアザムなどのカルシウムチャネル遮断薬；内皮アンタゴニスト；アスピリン；ＡＴＰ結合カセットトランスポーターＡ１遺伝子発現を強化するＬＸＲリガンド以外の作用物質；ならびにビスホスホネート化合物（例えばアレンドロン酸ナトリウム）。
【０１４３】
式Ｉで示される化合物の活性を測定するために、以下の試験を行った。結合アッセイに関する背景情報は、Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119に見ることができる。
【０１４４】
ヒトＦＸＲ（アミノ酸１９３〜４７３）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合したグルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）及びＧａｌ４  ＤＮＡ結合ドメイン（ＧＡＬ）タンパク質を産生するために、細菌発現及び哺乳動物発現ベクターを構築した。これを達成するために、ＦＸＲ  ＬＢＤをコードする配列の一部を、全長クローンからポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅した後、プラスミドベクター中にサブクローニングした。最終クローンをＤＮＡ配列解析で検証した。
【０１４５】
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合タンパク質の誘導、発現及び引き続く精製を、大腸菌(E. coli)株ＢＬ２１（ｐＬｙｓＳ）細胞中で、標準的方法(Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al)により行った。
【０１４６】
放射性リガンド結合アッセイ
試験物質のＦＸＲリガンド結合ドメインへの結合を、放射性リガンド置換アッセイにおいて評価した。５０mM  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＭｇＣｌ２からなる緩衝液中でアッセイを行った。９６ウェルプレート中の各反応ウェルについて、４０nMのＧＳＴ−ＦＸＲ  ＬＢＤ融合タンパク質を最終容量５０μlで、グルタチオンケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）１０μgに、振盪により結合させた。２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミドの放射性リガンド（例えば４０nM）を加え、反応液を試験化合物の存在下、室温で３０分間インキュベートした後、シンチレーション近接計数を行った。すべての結合アッセイを９６ウェルプレート中で行い、結合したリガンドの量をPackard TopCountでOptiPlates (Packard)を使用して測定した。６×１０−９M〜２．５×１０−５Mの濃度範囲内で用量反応曲線を実行した。
【０１４７】
ルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子アッセイ
仔ハムスター腎細胞（ＢＨＫ２１  ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１０）を、１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地中にて９５％Ｏ２：５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で成長させた。細胞を６ウェルプレート中にて１０５細胞／ウェルの密度で播種した後、細胞にｐＦＡ−ＦＸＲ−ＬＢＤ又は発現プラスミド、さらにはレポータープラスミドを形質移入した。提案されたプロトコールに従ってFugene 6試薬（Roche Molecular Biochemicals）を用いて転写を達成した。転写の６時間後、細胞を、トリプシン処理により収集し、９６ウェルプレート中に１０４細胞／ウェルの密度で播種した。２４時間後に、細胞の付着を可能にするために、培地を除去し、試験物質又は対照リガンドを含有するフェノールレッドフリー培地（ＤＭＳＯ終濃度：０．１％）１００μlで置換した。細胞を物質と共に２４時間インキュベートした後、上澄み液５０μlを廃棄し、次にルシフェラーゼConstant-Light試薬（Roche Molecular Biochemicals）５０μlを加えることで細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ反応を開始した。ルシフェラーゼ活性の尺度としての発光をPackard TopCountにおいて検出した。試験物質の存在下での転写活性化を、該物質の非存在下でインキュベートした細胞の発光と比較した、発光の倍率変化として表した。XLfitプログラム（英国ID Business Solutions Ltd.）を使用して、ＥＣ５０値を計算した。
【０１４８】
式Ｉに係る化合物は、好ましくは０．５nM〜１０μM、より好ましくは０．５nM〜１００nMの範囲の、上記アッセイのうち少なくとも１つにおける活性（ＥＣ５０又はＩＣ５０）を有する。
【０１４９】
例えば、本発明の式Ｉで示される化合物は、先に記載の結合アッセイにおいて以下のＩＣ５０値を示した。
【０１５０】
【表１】
0005425911.tif 000027
0005425911.tif 000028
【０１５１】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤若しくは懸濁剤又は輸液の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１５２】
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な非毒性で不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知である方法により実施できる。
【０１５３】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射用液剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１５４】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤は、医薬佐剤
として考慮される。
【０１５５】
式Ｉの化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１または複数回の一日投与ユニット、例えば、１〜３投与ユニットで投与することができる。
【０１５６】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０１５７】
以下の実施例は、本発明を更に詳細に例証するものである。しかし、これらは本発明の範囲をどのような方法によっても制限することを意図しない。
【０１５８】
実施例
略語：
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ｄ＝日、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）−ピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ｅｅ＝鏡像体過剰率、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｈ＝時間、ＨＡＴＵ＝２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＣｌ＝塩酸、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｉＰｒＯＡｃ＝酢酸イソプロピル、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ｍｉｎ＝分、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ｑｕａｎｔ．＝定量、ｒｔ＝室温、ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【０１５９】
実施例１
２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アセトアミド
【０１６０】
【化２６】
0005425911.tif 000029
【０１６１】
１．１  シクロヘキシル−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン
２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（８００mg、４mmol；Shirtcliff, Laura D.; Rivers, Jazmin; Haley, Michael M, Journal of Organic Chemistry (2006), 71(17), 6619-6622）のＣＨ２Ｃｌ２（４３ml）溶液に、シクロヘキサノン（１．９７ml、１９mmol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０８−９４−１）、酢酸（０．２２ml、４mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．４３g、１１mmol）を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を、還流条件下で１２時間加熱し、氷水／ＮａＨＣＯ３水溶液  １／１に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、得られた褐色油状物をＭｅＯＨ（２０ml）に溶解させ、還流条件下で３０分間加熱した。溶媒の減圧除去により得た褐色油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標記化合物（２０６mg、０．７mmol；１８％）を黄色油状物として得た。MS: m/e = 292.4 [M+H+].
【０１６２】
１．２  ２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アセトアミド
シクロヘキシル−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（３０mg、１０３μmol）のクロロホルム溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１６μl、１１３μmol）及びシクロヘキシルアセチルクロリド（１６μl、１０８μmol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．２３８６０−３５−７）を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。混合物を、８０℃に１２時間加熱し、氷水／１Ｎ  ＨＣｌ  １／１に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／１Ｎ  ＮａＯＨ  １／１及び氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標記化合物（２７mg、６５μmol；６３％）を無色泡状物として得た。MS: m/e = 416.5 [M+H+].
【０１６３】
実施例２
Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−メトキシ−フェニル）−２−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アセトアミド
【０１６４】
【化２７】
0005425911.tif 000030
【０１６５】
実施例１．２に記載の手順と同様にして、シクロヘキシル−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（実施例１．１）と３−メトキシフェニルアセチルクロリド（［６８３４−４２−０］）とをＥｔ３Ｎの存在下で反応させて、標記化合物を黄色泡状物として得た。MS: m/e = 440.4 [M+H+].
【０１６６】
実施例３
Ｎ−シクロヘキシル−２−フェニル−２−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アセトアミド
【０１６７】
【化２８】
0005425911.tif 000031
【０１６８】
実施例１．２に記載の手順と同様にして、シクロヘキシル−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（実施例１．１）とフェニルアセチルクロリド（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０３−８０−０）とをＥｔ３Ｎの存在下で反応させて、標記化合物を黄色泡状物として得た。MS: m/e = 410.1 [M+H+].
【０１６９】
実施例４
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
【０１７０】
【化２９】
0005425911.tif 000032
【０１７１】
４．１  ３−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
２−シクロヘキシル−マロン酸モノエチルエステル（２．９g、１４mmol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１４７５９６−６３−２）の塩化チオニル（２９ml）溶液を還流条件下で２時間加熱した。溶媒を減圧除去してクロロカルボニル−シクロヘキシル−酢酸エチルエステルを得た。１，２，３−ベンゾトリアゾール（１．４７g、１２mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（４５ml）に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で溶解させた。Ｅｔ３Ｎ（１．８６ml、１３mmol）、及びクロロカルボニル−シクロヘキシル−酢酸エチルエステルのＣＨ２Ｃｌ２（４ml）溶液を加えた。反応混合物を、周囲温度で１４時間攪拌し、氷冷２Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して得た黄色油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標記化合物（１．０５g、３．３mmol；２５％）を黄色油状物として得た。MS: m/e = 316.2 [M+H+].
【０１７２】
４．２  ２−シクロヘキシル−３−オキソ−３−（２−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオン酸エチルエステル
ＬＤＡ（ヘプタン／エチルベンゼン／ＴＨＦ中２Ｍ溶液、１．８ml、３．６６mmol）のＴＨＦ（１６．８ml）中−７８℃冷溶液に、シクロヘキサノン（３８０μl、３．６６mmol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０８−９４−１）のＴＨＦ（１２．６ml）溶液を、アルゴン雰囲気下で１０分以内に加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した。３−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（１．０５g、３．３３mmol）のＴＨＦ（１１．１ml）溶液を加え、溶液を周囲温度で１４時間攪拌した。氷水を加え、混合物を氷水／ブライン  １／１に注ぎ、ＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して得た黄色油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標記化合物（２０９mg、０，７１mmol；２１％）を黄色油状物として得た。MS: m/e = 295.2 [M+H+].
【０１７３】
４．３  ［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル
２−シクロヘキシル−３−オキソ−３−（２−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオン酸エチルエステル（２０６mg、７００μmol）のエタノール（４．７ml）溶液に、（４−クロロ−フェニル）−ヒドラジン（１００mg、７００μmol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０７３−６９−４）を加えた。反応混合物を還流条件下で６時間加熱した。溶媒を減圧除去した。残渣を氷水／ブライン  １／１中に取り込み、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して得た褐色油状物を分取厚層クロマトグラフィー(シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標記化合物（１３０mg、３２４umol；４６％）を橙色固体として得た。MS: m/e = 401.2 [M+H+].
【０１７４】
４．４  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル
［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル（６０mg、１５０μmol）のジオキサン（３．３ml）溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（１３６mg、６００umol）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を還流条件下で４日間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標記化合物（１１mg、２８μmol；１９％）を無色固体として得た。MS: m/e = 397.0 [M+H+].
【０１７５】
４．５  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸
［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル（９mg、２３μmol）のＭｅＯＨ（０．５ml）及び４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（９０μl、３４５μmol）中溶液を、還流条件下で１４時間加熱した。溶媒を減圧除去し、氷水／１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液／ＴＢＭＥ  １／１／２を加え、層を分離した。水層をＴＢＭＥで再度抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して標記化合物（１０mg；定量）をオフホワイト固体として得た。これは次の工程で使用する上で十分に純粋であった。MS: m/e = 369.1 [M+H+].
【０１７６】
４．６  ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（９mg、２４μmol）及びシクロヘキシルアミン（２．３μl、２４μmol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０８−９１−８）のＣＨ２Ｃｌ２（１ml）中氷冷溶液に、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１７mg、３６umol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ul、７２umol）を、アルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を、周囲温度で５日間攪拌し、氷水／１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液  １／１に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／１Ｎ  ＨＣｌ水溶液  １／１及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標記化合物（５mg、１１μmol；４６％）を無色泡状物として得た。MS: m/e = 450.3 [M+H+].
【０１７７】
実施例５
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
【０１７８】
【化３０】
0005425911.tif 000033
【０１７９】
５．１  ［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸
実施例４．５に記載の手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸エチルエステル（実施例４．３）をＭｅＯＨ中でＮａＯＨ水溶液により処理して、標記化合物を黄色泡状物として得た。これは次の工程で使用する上で十分に純粋であった。MS: m/e = 373.2 [M+H+].
【０１８０】
５．２  ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル
［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（６０mg、１６１μmol）のＣＨ２Ｃｌ２（０．８ml）溶液に、ピリジン（１６μl、２０２μmol）及び塩化チオニル(１４μl、１９３μmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（２９mg、１６１μmol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．７３７９２−１２−８）及びピリジン（１６μl、２０２μmol）を加え、反応混合物を周囲温度で４８時間攪拌した。氷水／２５％  ＨＣｌ水溶液  １／１を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して得た褐色固体を分取厚層クロマトグラフィー(シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標記化合物（９mg、１６μmol；１０％）を無色固体として得た。MS: m/e = 554.4 [M+H+].
【０１８１】
５．３  ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（６mg、１１μmol）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１（０．２ml）溶液に、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（６０μl、６０μmol）を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を、周囲温度で１２時間攪拌し、氷水／１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液  １／１に注いだ。層を分離し、水層を氷冷１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して標記化合物（７mg；定量）を黄色固体として得た。MS: m/e = 526.4 [M+H+].
【０１８２】
実施例６
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
【０１８３】
【化３１】
0005425911.tif 000034
【０１８４】
［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（２０mg、５４μmol；実施例５．１）の塩化チオニル（３９μl、５３６μmol）溶液を還流条件下で４５分間加熱した。溶媒を減圧除去し、得られた粗製の［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アセチルクロリドをＣＨ２Ｃｌ２（０．２ml）に溶解させ、シクロヘキシルアミン（７μl、５９μmol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０８−９１−８）及びＤＭＡＰ（２０mg、１６２μmol）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２ml）溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間攪拌した。氷水／ブライン  １／１を加え、混合物をｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して得た褐色油状物を分取厚層クロマトグラフィー(シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標記化合物（１５mg、３３μmol；６２％）を無色泡状物として得た。MS: m/e = 454.4 [M+H+].
【０１８５】
実施例７
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸
【０１８６】
【化３２】
0005425911.tif 000035
【０１８７】
７．１  ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸エチルエステル
実施例６に記載の手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例５．１）を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをＤＭＡＰの存在下で４−アミノ−安息香酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．９４−０９−７）と反応させて、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 520.4 [M+H+].
【０１８８】
７．２  ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸エチルエステル（２３mg、４４μmol）のＴＨＦ（０．５ml）及びＭｅＯＨ（０．３ml）溶液に１Ｎ水酸化リチウム水溶液（２７０μl、２６４μmol）をアルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を、周囲温度で６時間攪拌し、氷水／１Ｎ  ＨＣｌ水溶液  １／１に注いだ。混合物をｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して得た黄色固体を分取厚層クロマトグラフィー(シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標記化合物（５mg、１０μmol；２３％）を黄色油状物として得た。MS: m/e = 492.4 [M+H+].
【０１８９】
実施例８
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミド
【０１９０】
【化３３】
0005425911.tif 000036
【０１９１】
実施例６に記載の手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例５．１）を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをＤＭＡＰの存在下でシクロペンチルアミン（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１００３−０３−８）と反応させて、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミドと２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトアミドとの混合物を得た。分取厚層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 440.4 [M+H+].
【０１９２】
実施例９
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトアミド
【０１９３】
【化３４】
0005425911.tif 000037
【０１９４】
実施例６に記載の手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例５．１）を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをＤＭＡＰの存在下でシクロペンチルアミン（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１００３−０３−８）と反応させて、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−アセトアミドと２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−アセトアミドとの混合物を得た。分取厚層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。MS: m/e =456.3 [M+H+].
【０１９５】
実施例１０
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０１９６】
【化３５】
0005425911.tif 000038
【０１９７】
１０．１  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．５５ml、９．１mmol）のＴＨＦ（２５．５ml）中−７８℃冷溶液にｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１．６M溶液（５．７ml、９．１mmol）を１０分以内に加えた。溶液を５℃で１０分間攪拌し、再度−７８℃に冷却した。２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（１．７g、７．４mmol；Liu, Rui; Zhu, Yong-ming; Qin, Lie-na; Ji, Shun-jun; Katayama, Haji. Heterocycles (2007), 71(8), 1755-1763.）のＴＨＦ（８．５ml）溶液を加え、懸濁液を０℃で１５分間攪拌し、−７８℃に冷却し、シクロヘキサン−カルボアルデヒド（１．１ml、９．１mmol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．２０４３−６１−０）を加えた。反応混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。氷冷下で、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標記化合物（１．１g、３．２mmol；４３％）を黄色泡状物として得た。MS: m/e = 341.2 [M+H+].
【０１９８】
１０．２  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノン
［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール（５２０mg、１．５mmol）のＴＨＦ／ＤＭＳＯ  １／１（２８ml）中氷冷溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（１．４２g、２．３mmol；純度４５％）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、氷水／ブライン  １／１を加え、混合物をｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／飽和塩化アンモニウム水溶液  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標記化合物（４０４mg、１．２μmol；７８％）を無色固体として得た。MS: m/e = 339.1 [M+H+].
【０１９９】
１０．３  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリル
［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノン（３４５mg、１mmol）とヨウ化亜鉛（ＩＩ）（６mg、１９μmol）との混合物に、トリメチルシリルシアニド（４５３ul、３．４mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。懸濁液を周囲温度で１４時間攪拌し、トリメチルシリルシアニド（４５３μl、３．４mmol）及びヨウ化亜鉛（ＩＩ）（６mg、１９μmol）を加え、懸濁液を５０℃で１０時間攪拌した。氷水／ブライン  １／１を加え、混合物をｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して得た褐色油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標記化合物（１８２mg、４１５umol；４１％）を無色油状物として得た。MS: m/e = 438.4 [M+H+].
【０２００】
１０．４  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸
［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリル（１８０mg、４１１μmol）の酢酸（７３０μl）及び２５％  ＨＣｌ水溶液（７３０μl）中懸濁液に、塩化スズ（ＩＩ）（３１２mg、１．６mmol）を加えた。混合物を１４０℃で７２時間攪拌し、周囲温度に冷却し、氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液  １／１で洗浄した。水層をＴＢＭＥで２回抽出し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して標記化合物（６９mg、１８７μmol；４６％）を無色固体として得た。MS: m/e = 369.1 [M+H+].
【０２０１】
１０．５  ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−（trans）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
実施例６に記載の手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをＤＭＡＰの存在下で（trans）−４−アミノ−シクロヘキサノール（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．２７４８９−６２−９）と反応させて、標記化合物を無色油状物として得た。MS: m/e = 466.4 [M+H+].
【０２０２】
実施例１１
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
【０２０３】
【化３６】
0005425911.tif 000039
【０２０４】
１１．１  ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル
実施例６に記載の手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例５．１）を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをＤＭＡＰの存在下で４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．７３７９２−１２−８）と反応させて、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 538.4 [M+H+].
【０２０５】
１１．２  ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
実施例７．２に記載の手順と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸エチルエステルを、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で１Ｎ水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物をオフホワイト油状物として得た。MS: m/e = 510.3 [M+H+].
【０２０６】
実施例１２
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸
【０２０７】
【化３７】
0005425911.tif 000040
【０２０８】
１２．１  ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸エチルエステル
実施例６に記載の手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをＤＭＡＰの存在下で４−アミノ−安息香酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．９４−０９−７）と反応させて、標記化合物を無色油状物として得た。MS: m/e = 516.4 [M+H+].
【０２０９】
１２．２  ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸
実施例７．２に記載の手順と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸エチルエステルを、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で１Ｎ水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 488.4 [M+H+].
【０２１０】
実施例１３
４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
【０２１１】
【化３８】
0005425911.tif 000041
【０２１２】
１３．１  ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル
実施例６に記載の手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをＤＭＡＰの存在下で４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．７３７９２−１２−８）と反応させて、標記化合物を無色油状物として得た。MS: m/e = 534.3 [M+H+].
【０２１３】
１３．２  ４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
実施例７．２に記載の手順と同様にして、４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸エチルエステルを、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で１Ｎ水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 506.2 [M+H+].
【０２１４】
実施例１４
［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミド
【０２１５】
【化３９】
0005425911.tif 000042
【０２１６】
実施例６に記載の手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例５．１）を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをＤＭＡＰの存在下で２，４−ジフルオロアニリン（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．３６７−２５−９）と反応させて、［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アセトアミドを黄色油状物として得た。MS: m/e = 484.3 [M+H+].
【０２１７】
実施例１５
［ｒａｃ］−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【０２１８】
【化４０】
0005425911.tif 000043
【０２１９】
１５．１  ４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−酪酸メチルエステル
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．３９９−９５−１）５．５g（３５．０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５５mL溶液に、２，４−ジブロモ酪酸メチル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．２９５４７−０４−４）１１．８g（４５．５mmol）及び炭酸カリウム６．３g（４５．５mmol）を加えた。３時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル及び１Ｍ塩酸水溶液に注ぎ、抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ヘプタン：酢酸エチルの勾配（１：０〜１：１  ｖ／ｖ）で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標記化合物を淡黄色油状物（６４％）として得た。これは次の工程で使用する上で十分に純粋であった。
【０２２０】
１５．２  １−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−酪酸メチルエステル７．５g（２２．３mmol）のテトラヒドロフラン１００mL溶液を−１５℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド２．６３g（２３．４mmol）を加えた。冷却浴を除去し、反応液を室温で５時間攪拌した。濃色溶液を酢酸エチル２００mL及び塩酸水溶液２００mLに注ぎ、抽出し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ヘプタン：酢酸エチルの勾配（１００：３０〜７０：３０  ｖ／ｖ）で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標記化合物を淡黄色油状物（７９％）として得た。MS (TS) m/e (M): 255.0.
【０２２１】
１５．３  １−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
１−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル４．４９g（１７．６mmol）のエタノール５０mL溶液に、１０％パラジウム担持炭０．５gを加え、懸濁液を水素雰囲気（１．７バール）下、室温で８時間攪拌した。酢酸エチル１００mLの添加後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させ、高真空乾燥させて標記化合物を褐色油状物（９８％）として得た。これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS (TS) m/e (M+H)+: 226.1.
【０２２２】
１５．４  ［ｒａｃ］−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例６に記載の手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例５．１）を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをＤＭＡＰの存在下で１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルと反応させて、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 580.4 [M+H+].
【０２２３】
実施例１６
［ｒａｃ］−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸
【０２２４】
【化４１】
0005425911.tif 000044
【０２２５】
実施例７．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で１Ｎ水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を無色泡状物として得た。MS: m/e = 566.4 [M+H+].
【０２２６】
実施例１７
［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸メチルエステル
【０２２７】
【化４２】
0005425911.tif 000045
【０２２８】
［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール（５０mg、１４７umol；実施例１０．１）のＤＭＦ（４．５ml）中氷冷溶液に、水素化ナトリウム（１４mg、２９３umol）をアルゴン雰囲気下で加えた。３０分後、４−（クロロメチル）安息香酸メチル（４１mg、２２０umol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．３４０４０−６４−７）を加えた。混合物を、周囲温度で５時間攪拌し、氷水／ブライン  １／１に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して粗生成物を褐色油状物として得た。アセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相での分取ＨＰＬＣによりこれを精製して、標記化合物（１６mg、３３μmol；２２％）を黄色固体として得た。MS: m/e = 489.4 [M+H+].
【０２２９】
実施例１８
［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸
【０２３０】
【化４３】
0005425911.tif 000046
【０２３１】
［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール（５０mg、１４７umol；実施例１０．１）のＤＭＦ（４．５ml）中氷冷溶液に、水素化ナトリウム（１４mg、２９３umol）をアルゴン雰囲気下で加えた。３０分後、４−（クロロメチル）安息香酸メチル（４１mg、２２０umol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．３４０４０−６４−７）を加えた。混合物を、周囲温度で５時間攪拌し、氷水／ブライン  １／１に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して粗生成物を褐色油状物として得た。アセトニトリル／水の勾配で溶出する逆相での分取ＨＰＬＣによりこれを精製して、標記化合物（３mg、６μmol；４％）を白色固体として得た。MS: m/e = 475.3 [M+H+].
【０２３２】
実施例１９
［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
【０２３３】
【化４４】
0005425911.tif 000047
【０２３４】
実施例６に記載の手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例５．１）を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをＤＭＡＰの存在下で４−アミノ−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．３４０４０−６４−７  １６７７６０−７５−０）と反応させて、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 574.4 [M+H+].
実施例２０
［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸
【０２３５】
【化４５】
0005425911.tif 000048
【０２３６】
実施例７．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で１Ｎ水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を褐色固体として得た。MS: m/e = 558.2 [M-H-].
【０２３７】
実施例２１
（−）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
【０２３８】
【化４６】
0005425911.tif 000049
【０２３９】
２１．１  ４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−酪酸tert−ブチルエステル
実施例１５．１に記載の手順と同様にして、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．３９９−９５−１）と２，４−ジブロモ酪酸tert−ブチル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．７７６２９−９６−０）とを、ＤＭＦ中にて炭酸カリウムの存在下で反応させて、標記化合物を黄色液体として得た。MS: m/e = 395.0 [M+NH4+].
【０２４０】
２１．２  １−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１５．２に記載の手順と同様にして、４−ブロモ−２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−酪酸tert−ブチルエステルをＴＨＦ中でカリウムtert−ブトキシドにより処理して、標記化合物を褐色固体として得た。MS: m/e = 298.3 [M+H+].
【０２４１】
２１．３  １−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
実施例１５．２に記載の手順と同様にして、１−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステルをエタノール中にて１０％パラジウム担持炭の存在下で水素化して、標記化合物を褐色固体として得た。MS: m/e = 268.2 [M+H+].
【０２４２】
２１．４  ［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸ペンタフルオロフェニルエステル
［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（４．５g、１２．１mmol；実施例５．１）のＤＭＦ（４５ml）溶液に、ピリジン（１．０７ml、１３．３mmol）及びトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル（４．１６ml、２４．１mmol）を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を、周囲温度で１２時間攪拌し、氷水／０．１Ｎ  ＨＣｌ  １／１に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１／１、氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して、２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸ペンタフルオロフェニルエステルを黄色油状物（９g、１６．７mmol；定量）として得た。これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。
【０２４３】
２１．５  （−）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸ペンタフルオロフェニルエステル（５．２g、９．７mmol）のＤＭＦ（１１８ml）懸濁液に、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（２．８４g、１１mmol）及びＤＭＡＰ（５．８９g、４８．２mmol）をアルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。溶液を氷水／２５％  ＨＣｌ  １／１に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して得た褐色油状物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、［ｒａｃ］−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（３g、５mmol；５０％）をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 622.5 [M+H+].［ｒａｃ］−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステルを、キラル分取ＨＰＬＣ（Chiralpak ADカラム）により、立体異性体（＋）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル及び（−）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステルに分離した。Ee = 95.7 %.
【０２４４】
実施例２２
（＋）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸
【０２４５】
【化４７】
0005425911.tif 000050
【０２４６】
（＋）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（２２mg、３５umol；実施例２１．５）のイソプロパノール（２００ul）及びギ酸（４００ul）溶液を９０℃で２時間攪拌した。混合物を氷水／ブライン  １／１に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧除去して標記化合物（２０mg、３５umol；定量；１００％ｅｅ）を黄色泡状物として得た。MS: m/e = 566.3 [M+H+].
【０２４７】
実施例２３
（−）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸
【０２４８】
【化４８】
0005425911.tif 000051
【０２４９】
実施例２２に記載の手順と同様にして、（−）−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（実施例２１．５）をギ酸により処理して、標記化合物を桃色泡状物として得た。MS: m/e = 566.3 [M+H+].
【０２５０】
実施例２４
［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
【０２５１】
【化４９】
0005425911.tif 000052
【０２５２】
２４．１  ２−アジド−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジフルオロ−ベンズアミド
２−アジド−４，５−ジフルオロ−安息香酸（２６．２g、１３２mmol；Grieder A.; Thomas, A. W., Synthesis (2003), (11), 1707-1711）の塩化チオニル（２１６ml）溶液を還流条件下で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧除去して得た対応する粗製の酸塩化物をジクロロメタン（２００ml）に懸濁させた。４−クロロアニリン（１６．８g、１３２mmol）を加え、混合物を周囲温度で１４時間攪拌した。氷冷下、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を、ｐＨ８に達するまで加えた。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して得た褐色固体を、ジクロロメタン／ｎ−ヘプタンから結晶化して、標記化合物（１８．５g、６０mmol；４６％）を黄色結晶として得た。
【０２５３】
２４．２  ３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール
２−アジド−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４，５−ジフルオロ−ベンズアミド（１８．５g、６０mmol）を塩化チオニル（１９３ml）に懸濁させた。懸濁液を還流条件下で１４時間加熱した。溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させた。氷冷下、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を、ｐＨ８に達するまで加えた。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して得た褐色固体を、メタノール／ジクロロメタン／ｎ−ヘプタンから結晶化して、標記化合物（１６．８g、５６mmol；９４％）をオフホワイト結晶として得た。MS: m/e = 299.5 [M+H+].
【０２５４】
２４．３  ２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール
３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール（１６．８g、５６mmol）の酢酸（１１８ml）懸濁液に、亜鉛粉末（１４．７g、２２５mmol）を加えた。懸濁液を還流条件下で２時間加熱した。熱溶液を濾過し、濾液を氷水／ブライン  １／１に注ぎ、ＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して得た褐色固体を、ジクロロメタン／ｎ−ヘプタンから結晶化して、標記化合物（１２．１g、４６mmol；８１％）を褐色結晶として得た。MS: m/e = 265.1 [M+H+].
【０２５５】
２４．４  ［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール
実施例１０．１に記載の手順と同様にして、２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾールとシクロヘキサン−カルボアルデヒド（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．２０４３−６１−０）とをｎ−ブチルリチウムの存在下で反応させて、標記化合物を褐色油状物として得た。MS: m/e = 377.3 [M+H+].
【０２５６】
２４．５  ［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノン
実施例１０．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノールと２−ヨードキシ安息香酸とをＴＨＦ／ＤＭＳＯ  １／１中で反応させて、標記化合物を黄色固体として得た。MS: m/e = 375.2 [M+H+].
【０２５７】
２４．６  ［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリル
実施例１０．３に記載の手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノンをトリエチルアミン中でトリメチルシリルシアニド及びヨウ化亜鉛（ＩＩ）により処理して、標記化合物を黄色固体として得た。MS: m/e = 474.2 [M+H+].
【０２５８】
２４．７  ［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸
実施例１０．４に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−トリメチルシラニルオキシ−アセトニトリルを酢酸及び２５％  ＨＣｌ水溶液中で塩化スズ（ＩＩ）により処理して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 403.2 [M-H-].
【０２５９】
２４．８  ［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
実施例６に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをＤＭＡＰの存在下でシクロヘキシルアミン（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０８−９１−８）と反応させて、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 486.4 [M+H+].
【０２６０】
実施例２５
［ｒａｃ］−２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
【０２６１】
【化５０】
0005425911.tif 000053
【０２６２】
２５．１  ２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（３g、１９mmol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．３９４−４１−２）のＤＭＳＯ（５０ml）溶液に、炭酸カリウム（３．９６g、２９mmol）及び２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチルエステル（４．４７g、２３mmol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．６００−００−０）を加えた。混合物を１００℃で１８時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液及びＥｔＯＡｃを加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標記化合物（１．１９g、４．４mmol；２３％）を黄色油状物として得た。
【０２６３】
２５．２  ２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．１５g、４mmol）のエタノール（２０ml）溶液に１０％パラジウム担持炭（２００mg）を加えた。懸濁液を１．７バールの水素ガス圧下、周囲温度で８時間水素化した。酢酸エチルを加え（１００ml）、固体を濾去し、濾液を減圧乾固させて得た標記化合物（１．２３g、定量）を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２６４】
２５．３  ［ｒａｃ］−２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
実施例６に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例２４．７）を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをＤＭＡＰの存在下で２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルと反応させて、標記化合物を褐色固体として得た。MS: m/e = 628.3 [M+H+].
【０２６５】
実施例２６
［ｒａｃ］−２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸
【０２６６】
【化５１】
0005425911.tif 000054
【０２６７】
実施例７．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−２−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で１Ｎ水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を赤色固体として得た。MS: m/e = 600.2 [M+H+].
【０２６８】
実施例２７
［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸
【０２６９】
【化５２】
0005425911.tif 000055
【０２７０】
２７．１  ［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸エチルエステル
実施例１７に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノールと４−（ブロモメチル）安息香酸エチル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．２６４９６−９４−６）とをＤＭＦ中にて水素化ナトリウムの存在下で反応させて、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 539.4 [M+H+].
【０２７１】
２７．２  ［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸
実施例７．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸エチルエステルを、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で１Ｎ水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を無色泡状物として得た。MS: m/e = 511.3 [M+H+].
【０２７２】
実施例２８
［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸
【０２７３】
【化５３】
0005425911.tif 000056
【０２７４】
２８．１  ［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール
実施例１０．１に記載の手順と同様にして、２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール(Lyga, John W.; Patera, Russell M.; Plummer, Marjorie J.; Halling, Blaik P.; Yuhas, Debra A. Pesticide Science (1994), 42(1), 29-36)とシクロヘキサン−カルボアルデヒド（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．２０４３−６１−０）とをｎ−ブチルリチウム及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させて、標記化合物を黄色固体として得た。MS: m/e = 345.2 [M+H+].
【０２７５】
２８．２  ［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸エチルエステル
実施例１７に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノールと４−（ブロモメチル）安息香酸エチル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．２６４９６−９４−６）とをＤＭＦ中にて水素化ナトリウムの存在下で反応させて、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 507.3 [M+H+].
【０２７６】
２８．３  ［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸
実施例７．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−安息香酸エチルエステルを、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で１Ｎ水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 479.3 [M+H+].
【０２７７】
実施例２９
［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸
【０２７８】
【化５４】
0005425911.tif 000057
【０２７９】
２９．１  ２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール
［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（１００mg、２７０umol；実施例４．５）のＴＨＦ（１ml）中氷冷溶液に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体（６８０ul、６８０umol；ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を加えた。溶液を周囲温度で１４時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標記化合物（５６mg、１６０umol；５８％）を無色泡状物として得た。MS: m/e = 355.3 [M+H+].
【０２８０】
２９．２  ［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル
２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（２０mg、５６umol）のＴＨＦ（１ml）溶液に、４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル（１１mg、６２umol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．３４１３７−１４−９）及びトリ−フェニルホスフィン（１８mg、６８umol）をアルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。混合物を０℃に冷却し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート（１６mg、６８umol）を加え、懸濁液を周囲温度で１４時間攪拌した。溶媒を減圧除去して得た固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、標記化合物（８mg、１５umol；２７％）を無色油状物として得た。MS: m/e = 517.3 [M+H+].
【０２８１】
２９．３  ［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸
実施例７．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で１Ｎ水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を無色泡状物として得た。MS: m/e = 503.2 [M+H+].
【０２８２】
実施例３０
［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
【０２８３】
【化５５】
0005425911.tif 000058
【０２８４】
実施例２９．２に記載の手順と同様にして、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例２９．１）と３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．４０５−０４−９）とを、ＴＨＦ中、トリ−フェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下、周囲温度で反応させて、標記化合物を無色泡状物として得た。MS: m/e = 474.2 [M+H+].
【０２８５】
実施例３１
［ｒａｃ］−２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２Ｈ−インダゾール
【０２８６】
【化５６】
0005425911.tif 000059
【０２８７】
［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル（２０mg、４３umol；実施例３０）のＤＭＦ（０．４ml）溶液に、アジ化ナトリウム（１４mg、２１５umol）及びトリエチルアミン塩酸塩（２９mg、２１５umol）を加えた。溶液を、１２０℃で１４時間攪拌し、氷水／１Ｎ  ＨＣｌ水溶液  １／１に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して得た褐色固体を、アセトニトリルから結晶化して、標記化合物（８mg、１６umol；３７％）をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 518.0 [M+H+].
【０２８８】
実施例３２
［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
【０２８９】
【化５７】
0005425911.tif 000060
【０２９０】
３２．１  ［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル
実施例６に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例２４．７）を、塩化チオニルによって対応する酸塩化物に変換し、続いてこれをＤＭＡＰの存在下で４−アミノ−３−フルオロ−安息香酸エチルエステル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．７３７９２−１２−８）と反応させて、標記化合物を黄色液体として得た。MS: m/e = 570.2 [M+H+].
【０２９１】
３２．２  ［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸
実施例７．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−安息香酸エチルエステルを、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で１Ｎ水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を無色油状物として得た。MS: m/e = 542.3 [M+H+].
【０２９２】
実施例３３
［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０２９３】
【化５８】
0005425911.tif 000061
【０２９４】
実施例２９．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール（実施例２４．４）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．３４１３７−１４−９）とをＴＨＦ中にてトリ−フェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させて、標記化合物を黄色液体として得た。MS: m/e = 539.3 [M+H+].
【０２９５】
実施例３４
［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸
【０２９６】
【化５９】
0005425911.tif 000062
【０２９７】
実施例７．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル（実施例３３）を、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で１Ｎ水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を黄色泡状物として得た。MS: m/e = 523.3 [M-H-].
【０２９８】
実施例３５
［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
【０２９９】
【化６０】
0005425911.tif 000063
【０３００】
実施例２９．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール（実施例２４．４）と３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．４０５−０４−９）とをＴＨＦ中にてトリ−フェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させて、標記化合物を黄色固体として得た。MS: m/e = 496.1 [M+H+].
【０３０１】
実施例３６
［ｒａｃ］−２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール
【０３０２】
【化６１】
0005425911.tif 000064
【０３０３】
３６．１  ［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール
実施例２９．１に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例２４．７）を、ＴＨＦ中でボラン−テトラヒドロフラン錯体を使用して還元して、標記化合物をオフホワイト泡状物として得た。MS: m/e = 391.1 [M+H+].
【０３０４】
３６．２  ［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例２９．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノールと３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．４０５−０４−９）とをＴＨＦ中にてトリ−フェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させて、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 510.3 [M+H+].
【０３０５】
３６．３  ［ｒａｃ］−２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール
実施例３１に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルとアジ化ナトリウムとを、ＤＭＦ中、トリエチルアミン塩酸塩の存在下で反応させて、標記化合物を無色油状物として得た。MS: m/e = 553.3 [M+H+].
【０３０６】
実施例３７
［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
【０３０７】
【化６２】
0005425911.tif 000065
【０３０８】
３７．１  ［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール
実施例２９．１に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例５．１）を、ＴＨＦ中でボラン−テトラヒドロフラン錯体を使用して還元して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 359.2 [M+H+].
【０３０９】
３７．２  ［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例２９．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノールと３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．４０５−０４−９）とをＴＨＦ中にてトリ−フェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させて、標記化合物を白色固体として得た。MS: m/e = 478.2 [M+H+].
【０３１０】
実施例３８
［ｒａｃ］−２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール
【０３１１】
【化６３】
0005425911.tif 000066
【０３１２】
実施例３１に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例３７．２）とアジ化ナトリウムとを、ＤＭＦ中、トリエチルアミン塩酸塩の存在下で反応させて、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 521.3 [M+H+].
【０３１３】
実施例３９
［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル
【０３１４】
【化６４】
0005425911.tif 000067
【０３１５】
実施例２９．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例３７．１）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．３４１３７−１４−９）とをＴＨＦ中にてトリ−フェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させて、標記化合物を白色固体として得た。MS: m/e = 521.3 [M+H+].
【０３１６】
実施例４０
［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸
【０３１７】
【化６５】
0005425911.tif 000068
【０３１８】
実施例７．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル（実施例３９）を、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で１Ｎ水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 507.2 [M+H+].
【０３１９】
実施例４１
［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
【０３２０】
【化６６】
0005425911.tif 000069
【０３２１】
実施例１７に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール（実施例２４．４）と４−シアノ−２−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０５９４２−０９−４）とをＤＭＦ中にて水素化ナトリウムの存在下で反応させて、標記化合物を黄色泡状物として得た。MS: m/e = 510.3 [M+H+].
【０３２２】
実施例４２
［ｒａｃ］−２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛シクロヘキシル−［２−フルオロ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−メチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール
【０３２３】
【化６７】
0005425911.tif 000070
【０３２４】
実施例３１に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例４１）とアジ化ナトリウムとを、ＤＭＦ中、トリエチルアミン塩酸塩の存在下で反応させて、標記化合物を黄色泡状物として得た。MS: m/e = 553.2 [M+H+].
【０３２５】
実施例４３
［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸
【０３２６】
【化６８】
0005425911.tif 000071
【０３２７】
４３．１  ［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル
実施例２９．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例３６．１）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．３４１３７−１４−９）とをＴＨＦ中にてトリ−フェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させて、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 553.4 [M+H+].
【０３２８】
４３．２  ［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸
実施例７．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で１Ｎ水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 539.3 [M+H+].
【０３２９】
実施例４４
［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−ベンゾニトリル
【０３３０】
【化６９】
0005425911.tif 000072
【０３３１】
実施例１７に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール（実施例２８．１）と４−シアノベンジルブロミド（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１７２０１−４３−３）とをＤＭＦ中にて水素化ナトリウムの存在下で反応させて、標記化合物を無色油状物として得た。MS: m/e = 460.3 [M+H+].
【０３３２】
実施例４５
［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
【０３３３】
【化７０】
0005425911.tif 000073
【０３３４】
実施例１７に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール（実施例１０．１）と４−シアノ−２−フルオロベンジルブロミド（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０５９４２−０９−４）とをＤＭＦ中にて水素化ナトリウムの存在下で反応させて、標記化合物を褐色油状物として得た。MS: m/e = 474.2 [M+H+].
【０３３５】
実施例４６
［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−ベンゾニトリル
【０３３６】
【化７１】
0005425911.tif 000074
【０３３７】
実施例１７に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール（実施例１０．１）と４−シアノベンジルブロミド（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１７２０１−４３−３）とをＤＭＦ中にて水素化ナトリウムの存在下で反応させて、標記化合物を黄色泡状物として得た。MS: m/e = 456.2 [M+H+].
【０３３８】
実施例４７
［ｒａｃ］−２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛シクロヘキシル−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−メチル｝−２Ｈ−インダゾール
【０３３９】
【化７２】
0005425911.tif 000075
【０３４０】
実施例３１に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−ベンゾニトリル（実施例４６）とアジ化ナトリウムとを、ＤＭＦ中、トリエチルアミン塩酸塩の存在下で反応させて、標記化合物を褐色固体として得た。MS: m/e = 499.3 [M+H+].
【０３４１】
実施例４８
［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−ベンゾニトリル
【０３４２】
【化７３】
0005425911.tif 000076
【０３４３】
実施例１７に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例４１）と４−シアノベンジルブロミド（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１７２０１−４３−３）とをＤＭＦ中にて水素化ナトリウムの存在下で反応させて、標記化合物を黄色泡状物として得た。MS: m/e = 492.2 [M+H+].
【０３４４】
実施例４９
［ｒａｃ］−２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛シクロヘキシル−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルオキシ］−メチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール
【０３４５】
【化７４】
0005425911.tif 000077
【０３４６】
実施例３１に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシメチル｝−ベンゾニトリル（実施例４８）とアジ化ナトリウムとを、ＤＭＦ中、トリエチルアミン塩酸塩の存在下で反応させて、標記化合物を褐色油状物として得た。MS: m/e = 535.2 [M+H+].
【０３４７】
実施例５０
［ｒａｃ］−２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛シクロヘキシル−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−メチル｝−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール
【０３４８】
【化７５】
0005425911.tif 000078
【０３４９】
実施例３１に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル（実施例３５）とアジ化ナトリウムとを、ＤＭＦ中、トリエチルアミン塩酸塩の存在下で反応させて、標記化合物を黄色固体として得た。MS: m/e = 539.2 [M+H+].
【０３５０】
実施例５１
［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル
【０３５１】
【化７６】
0005425911.tif 000079
【０３５２】
実施例２９．２に記載の手順と同様にして、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例２９．１）と３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．４１９８−９０−７）とを、ＴＨＦ中、トリ−フェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下、周囲温度で反応させて、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 484.2 [M+H+].
【０３５３】
実施例５２
［ｒａｃ］−２−（４−クロロ−フェニル）−３−｛１−シクロヘキシル−２−［２，６−ジメチル−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２Ｈ−インダゾール
【０３５４】
【化７７】
0005425911.tif 000080
【０３５５】
実施例３１に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（実施例５１）とアジ化ナトリウムとを、ＤＭＦ中、トリエチルアミン塩酸塩の存在下で反応させて、標記化合物を褐色固体として得た。MS: m/e = 527.4 [M+H+].
【０３５６】
実施例５３
［ｒａｃ］−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸
【０３５７】
【化７８】
0005425911.tif 000081
【０３５８】
５３．１  ［ｒａｃ］−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
実施例２９．２に記載の手順と同様にして、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例２９．１）と６−ヒドロキシニコチン酸メチル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０１２８−９１−３）とを、ＴＨＦ中、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドの存在下、周囲温度で反応させて、標記化合物を無色油状物として得た。MS: m/e = 490.3 [M+H+].
【０３５９】
５３．２  ［ｒａｃ］−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸
実施例７．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステルを、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で１Ｎ水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を無色油状物として得た。MS: m/e = 476.1 [M+H+].
【０３６０】
実施例５４
［ｒａｃ］−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
【０３６１】
【化７９】
0005425911.tif 000082
【０３６２】
実施例２９．２に記載の手順と同様にして、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例２９．１）と１−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(Hazeldine, Stuart T.; Polin, Lisa; Kushner, Juiwanna; White, Kathryn; Corbett, Thomas H.; Horwitz, Jerome P. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005), 13(12), 3910-3920)とを、ＴＨＦ中、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドの存在下、周囲温度で反応させて、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 545.3 [M+H+].
【０３６３】
実施例５５
［ｒａｃ］−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸
【０３６４】
【化８０】
0005425911.tif 000083
【０３６５】
５５．１  ［ｒａｃ］−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例２９．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例３７．１）と１−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(Hazeldine, Stuart T.; Polin, Lisa; Kushner, Juiwanna; White, Kathryn; Corbett, Thomas H.; Horwitz, Jerome P. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005), 13(12), 3910-3920)とを、ＴＨＦ中、トリ−ｎ−ブチルホスフィン及びＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルアゾジカルボキサミドの存在下、周囲温度で反応させて、標記化合物を白色固体として得た。MS: m/e = 549.3 [M+H+].
【０３６６】
５５．２  ［ｒａｃ］−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸
実施例７．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−１−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で１Ｎ水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を黄色油状物として得た。MS: m/e = 533.2 [M-H-].
【０３６７】
実施例５６
［ｒａｃ］−１−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸
【０３６８】
【化８１】
0005425911.tif 000084
【０３６９】
５６．１  ［ｒａｃ］−１−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
実施例２９．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メタノール（実施例２４．４）と１−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(Hazeldine, Stuart T.; Polin, Lisa; Kushner, Juiwanna; White, Kathryn; Corbett, Thomas H.; Horwitz, Jerome P. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005), 13(12), 3910-3920)とを、ＴＨＦ中、トリ−フェニルホスフィン及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下で反応させて、標記化合物を白色固体として得た。MS: m/e = 567.4 [M+H+].
【０３７０】
５６．１  ［ｒａｃ］−１−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸
実施例７．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−１−（４−｛［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−メトキシ｝−フェノキシ）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中で１Ｎ水酸化リチウム水溶液により処理して、標記化合物を無色液体として得た。MS: m/e = 553.3 [M+H+].
【０３７１】
実施例５７
［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド
【０３７２】
【化８２】
0005425911.tif 000085
【０３７３】
５７．１  ４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン
４−アミノ−ベンゾニトリル（３００mg、２．５３mmol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．８７３−７４−５）の乾燥ＤＭＦ（６ml）中攪拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（５４７mg、１０．２mmol）及びＮａＮ３（６６０mg、１０．２mmol）を室温で加えた。次に反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。冷却後、ＴＬＣは新たなスポットの形成を示し、焼結漏斗で固体物質を濾過し、固体残渣をＥｔＯＡｃ（４×５ml）で洗浄した。合わせた有機層を加圧下６０℃で減少させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２５mL）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（１５ml）、ブライン（１２ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを減圧濃縮して粗物質（３００mg）を得た。次に粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２（２３０〜４００メッシュ）、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ５：９５］で精製して、標記化合物（１８０mg、４４．４％）を淡黄色固体として得た。
【０３７４】
５７．２  ［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド
［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（２５０mg、０．６７mmol；実施例５．１）の乾燥ＤＭＦ（１２mL）中攪拌溶液に、乾燥ＤＩＰＥＡ（０．３７５ml、２．３２mmol）、続いてＨＡＴＵ（５１０mg、１．３４mmol）を０℃で加えた。次に反応混合物を室温に昇温し、その温度で４５分間攪拌した。ＴＬＣは、酸の完全な消費及び新たなスポットの形成を示す。４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン（１６２．５mg、１．０２mmol）をこの反応混合物に０℃で加えた。次に冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣは［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸の完全な消費を示し、ＤＭＦを５０℃で減圧除去した。次にそれをＨ２Ｏ（１５ml）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（４×２０mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物（３５５．０mg）をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２（２３０〜４００メッシュ）、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ５：９５］に供して、標記化合物を帯褐色粘着性固体として得た。収率（１７０mg、５２％）。MS: m/e = 516.0 [M+H+].
【０３７５】
実施例５８
［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド
【０３７６】
【化８３】
0005425911.tif 000086
【０３７７】
５８．１  ［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル
［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（２５０mg、０．６７mmol；実施例５．１）の乾燥ＤＣＭ（７mL）中攪拌溶液に、塩化オキサリル（０．１４ml、１．６７mmol）を０℃で滴下した後、ＤＭＦを１滴加え、反応混合物をその温度で３０分間攪拌した。氷浴を除去し、攪拌を室温で３．５時間続けた。次にＤＣＭ及び過剰の塩化オキサリルを減圧除去した後、ＭｅＯＨ（２ml）をそれに０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌後、ＴＬＣは新たなスポットの形成を示す。ＭｅＯＨを減圧除去し、粗物質をシリカゲルベッド（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ３０：７０）に通して、標記化合物を無色液体（２５０mg、９５．５％）として得た。
【０３７８】
５８．２  ［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−アセトアミド
［ｒａｃ］−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル（２５０mg、０．６４mmol）の乾燥ＴＨＦ中攪拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液；４．５ml、４．５mmol）を−３０℃で加え、攪拌をその温度でさらに３０分間続けた。次にＴＨＦ（１ml）中の４−アミノ−３−フルオロ−ベンゾニトリル（９０．６４mg、０．７６８mmol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１１５６６１−３７−５）をその温度で加え、ゆっくりと室温にした。次に反応混合物を室温で１３時間攪拌した。ＴＬＣは新たなスポットの形成を示す。粗物質のＬＣ−ＭＳは所望の生成物の形成を示す。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧濃縮して粗物質（２６０mg）を得た。次にこれをカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２（２３０〜４００メッシュ）、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ３０：７０］で精製して、標記化合物（１３０mg、４２％）を淡黄色固体として得た。
【０３７９】
５８．３  ［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド
［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−２−シクロヘキシル−アセトアミド（１１０mg、０．２２mmol）の乾燥ＤＭＦ（３ml）中攪拌溶液にＮＨ４Ｃｌ（４８．３９mg、０．８８mmol）及びＮａＮ３（５７．２mg、０．８８mmol）を室温で加えた。次に反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。冷却後、ＴＬＣは新たなスポットの形成を示し、焼結漏斗で固体物質を濾過し、固体残渣をＥｔＯＡｃ（３×５ml）で洗浄した。合わせた有機層を加圧下５０℃で減少させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５mL）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ（１０ml）、ブライン（１０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、これを減圧濃縮して粗物質（９０mg）を得た。次に粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２（２３０〜４００メッシュ）、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ０：９５／５：９５］で精製して、標記化合物（４０mg、３３．３％）を褐色固体として得た。MS: m/e = 534.0 [M+H+].
【０３８０】
実施例５９
［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−（trans）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０３８１】
【化８４】
0005425911.tif 000087
【０３８２】
［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（２００mg、０．５４mmol；実施例５．１）の乾燥ＤＭＦ（４mL）中攪拌溶液に、乾燥ＤＩＰＥＡ（３．２mmol）、続いてＨＡＴＵ（１．６mmol）を０℃で加えた。次に反応混合物を室温に昇温し、その温度で４５分間攪拌した。ＴＬＣは、酸の完全な消費及び新たなスポットの形成を示す。（trans）−４−アミノ−シクロヘキサノール（０．６４mmol）をこの反応混合物に０℃で加えた。次に冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣは［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸の完全な消費を示し、ＤＭＦを６０℃で減圧除去した。次にそれをＨ２Ｏ（５ml）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（５×５mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２（２３０〜４００メッシュ）、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １０：９０］に供して、標記化合物（４０mg、２４％）をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 470.0 [M+H+].
【０３８３】
実施例６０
［ｒａｃ］−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−（trans）−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
【０３８４】
【化８５】
0005425911.tif 000088
【０３８５】
６０．１  ［ｒａｃ］−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−（trans）−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
実施例５９に記載の手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例５．１）と（trans）−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（Gobbi, Luca; Jaeschke, Georg; Luebbers, Thomas; Roche, Olivier; Rodriguez Sarmiento, Rosa Maria; Steward, Lucinda. ＰＣＴ国際出願（2007）、ＷＯ２００７０９３５４０  Ａ１、２００７年８月２３日）とを、ＤＭＦ中にてＤＩＰＥＡ及びＨＡＴＵの存在下で反応させて、標記化合物の黄色固体を得た。
【０３８６】
６０．２  ［ｒａｃ］−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−（trans）−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸
［ｒａｃ］−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−（trans）−アセチルアミノ｝−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（３０mg、０．０５mmol）のＴＨＦ（４．０ml）溶液に、Ｈ２Ｏ（１ml）中のＬｉＯＨ（６．０mg、０．１３mmol）を０℃で加え、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。反応の完了（ＴＬＣを通じてモニタリングした）後、溶媒を減圧濃縮した。次にそれをＨ２Ｏ（５ml）で希釈し、水層をＥｔ２Ｏ（２×５ml）で洗浄した。水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化（ｐＨ約２〜３）した後、ＥｔＯＡｃ（２×１０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧蒸発させて、標記化合物（２５mg；８７％）を無色粘着性物質として得た。MS: m/e = 512.0 [M+H+].
【０３８７】
実施例６１
［ｒａｃ］−３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
【０３８８】
【化８６】
0005425911.tif 000089
【０３８９】
６１．１  （Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−アクリル酸tert−ブチルエステル
tert−ブトキシカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．６１g、３．９mmol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．３５０００−３７−４）のテトラヒドロフラン（１０ml）懸濁液に、カリウムtert−ブチラート（０．４３８g、３．９mmol）を加えた。懸濁液を周囲温度で１５分間攪拌した。３−フルオロ−４−ニトロベンズアルデヒド（６００mg、３．５mmol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１６０５３８−５１−２）を加え、混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮して得た褐色油状物を、ヘプタン：メチルtert−ブチルエーテルの勾配（１００：０〜８０：２０  ｖ／ｖ）で溶出するＭＰＬＣシステム（CombiFlash Companion, Isco Inc.）を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色油状物（８１２mg、３．０４mmol；８６％）として得た。
【０３９０】
６１．２  ３−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル
（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−アクリル酸tert−ブチルエステル（８０４mg、３．０１mmol）の酢酸エチル（１０ml）溶液を、１０％パラジウム担持炭にて１．５バールで３０分間水素化した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発させ、高真空乾燥させて、生成物を淡褐色固体（７１３mg、３mmol；９９％）として得た。この物質は次の工程には十分に純粋であった。MS: m/e = 240.0 [M+H+].
【０３９１】
６１．３  ［ｒａｃ］−３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル
実施例５９に記載の手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸（実施例５．１）と３−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステルとを、ＤＭＦ中にてＤＩＰＥＡ及びＨＡＴＵの存在下で反応させて、標記化合物の黄色固体を得た。
【０３９２】
６１．４  ［ｒａｃ］−３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
［ｒａｃ］−３−（４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（１５０mg、０．２５mmol）の乾燥ＤＣＭ（３ml）中攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３７mL、５．０mmol）を０℃で滴下した。次に反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＴＬＣは出発原料の完全な消費を示す。次にＤＣＭ及び過剰のトリフルオロ酢酸を留去した。粗混合物をヘキサン−エーテルで数回トリチュレートして、標記化合物を黄色固体として得た。収率：７５mg、５２．８％。MS: m/e = 538.0 [M+H+].
【０３９３】
実施例６２
［ｒａｃ］−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸
【０３９４】
【化８７】
0005425911.tif 000090
【０３９５】
６２．１  ［ｒａｃ］−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステル
実施例５８．２に記載の手順と同様にして、２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−酢酸ペンタフルオロフェニルエステル（実施例２１．４）と４−アミノ−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．８４２２８−４４−４）とを、ＴＨＦ中にてＬｉＨＭＤＳの存在下で反応させて、標記化合物を白色固体として得た。
【０３９６】
６２．２  ［ｒａｃ］−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸
実施例６０．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−３−クロロ−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−アセチルアミノ｝−安息香酸メチルエステルをＴＨＦ中にて水酸化リチウム水溶液で処理して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 526.0 [M+H+].
【０３９７】
実施例６３
［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸
【０３９８】
【化８８】
0005425911.tif 000091
【０３９９】
６３．１  ［ｒａｃ］−メタンスルホン酸２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルエステル
［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール（実施例３７．１）（４００mg、１．１ｍmol）の乾燥ＤＣＭ（１５ml）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．６４ml、３．３２mmol）を室温で加えた。次に塩化メシル（０．１６ml、２．２２mmol）をこの反応混合物に０℃で滴下し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣは、［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノールの完全な消費を示す。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ml）で希釈し、水層をＤＣＭ（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を氷水（１０ml）、１０％  ＮａＨＣＯ３（１０ml）、ブライン（１０ml）で洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧蒸留して得た淡黄色油状物（５００mg）をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２（２３０〜４００メッシュ）、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  １０／９０］で精製して、標記化合物（３７０mg、７６％）を淡黄色液体として得た。
【０４００】
６３．２  ［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸メチルエステル
４−メルカプト安息香酸メチル（５４．０mg、０．３０６mmol；ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．６３０２−６５−４）の乾燥ＤＭＦ（３ml）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４３．０mg、０．３０６mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。次に、乾燥ＤＭＦ（１ml）に溶解した［ｒａｃ］−メタンスルホン酸２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルエステル（１３５．０mg、０．３０６mmol）を０℃で加えた。次に反応混合物を封管中にて１００℃で１２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、所望の化合物の形成を多少の出発原料と共に示す。次に１０％クエン酸溶液１０mlを反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（３×８ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧蒸留して得た淡黄色油状物（２３４mg）をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２（２３０〜４００メッシュ）、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ８／９２］で精製して、標記化合物（５７mg、３６．２％）をオフホワイト粘着性固体として得た。
【０４０１】
６３．３  ［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸
［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸メチルエステル（２２mg、０．０４３mmol）のＭｅＯＨ（５ml）中攪拌溶液に、水（２ml）中のＮａＯＨ（５．１８mg、０．１２９mmol）を０℃で滴下した。次に反応混合物を室温で１４時間攪拌した。反応の完了（ＴＬＣを通じてモニタリングした）後、ＭｅＯＨを減圧濃縮し、Ｈ２Ｏ（７ml）で希釈し、水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化（ｐＨ約２〜３）した後、ＥｔＯＡｃ（３×７ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８mL）で洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧蒸留して得たオフホワイト固体（２０mg）をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２（２３０〜４００メッシュ）、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９８．０／２．０］で精製して、標記化合物（１８mg、８４．１％）をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 495.0 [M+H+].
【０４０２】
実施例６４
［ｒａｃ］−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸
【０４０３】
【化８９】
0005425911.tif 000092
【０４０４】
６４．１  ［ｒａｃ］−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
実施例６３．２に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−メタンスルホン酸２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルエステル（実施例６３．１）と６−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１０１２８−９１−３）とを、ＤＭＦ中にてＫ２ＣＯ３の存在下で反応させて、標記化合物を白色固体として得た。
【０４０５】
６４．２  ［ｒａｃ］−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸
実施例６３．３に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−６−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エトキシ｝−ニコチン酸メチルエステルをＭｅＯＨ中にてＮａＯＨで処理して、標記化合物をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 480.0 [M+H+].
【０４０６】
実施例６５
［ｒａｃ］−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチル｝−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミン
【０４０７】
【化９０】
0005425911.tif 000093
【０４０８】
実施例２９．１に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アセトアミド（実施例５８）を、ＴＨＦ中にてボラン−ジメチルスルフィド錯体を使用して還元して、標記化合物を褐色固体として得た。MS: m/e = 502.0 [M+H+].
【０４０９】
実施例６６
［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタンスルホニル｝−安息香酸
【０４１０】
【化９１】
0005425911.tif 000094
【０４１１】
６６．１  ［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタンスルホニル｝−安息香酸メチルエステル
［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エチルスルファニル｝−安息香酸メチルエステル（７０mg、０．１３mmol；実施例６３．２）のＤＣＭ（５ml）中攪拌溶液に、新たに再結晶させた３−クロロ過安息香酸（４５mg、０．２６mmol）を０℃で加えた。次に反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。反応の完了（ＴＬＣを通じてモニタリングした）後、反応混合物をＤＣＭ（１５ml）で希釈した。合わせたＤＣＭ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ml）、ブライン（１×２５ml）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗固体（１２０mg）を得た。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ；ＥｔＯＡｃ：ヘキサン  ２：３〜１：１）で精製して、標記化合物（４０mg、５５．５％）をオフホワイト固体として得た。
【０４１２】
６６．２  ［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタンスルホニル｝−安息香酸
［ｒａｃ］−４−｛２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタンスルホニル｝−安息香酸メチルエステル（４０mg、０．０７６mmol）のＭｅＯＨ（５ml）中攪拌溶液に、水（２ml）中のＮａＯＨ（５．１８mg、０．１２９mmol）を０℃で滴下した。次に反応混合物を２５℃で１４時間攪拌した。反応の完了（ＴＬＣを通じてモニタリングした）後、ＭｅＯＨを減圧濃縮し、Ｈ２Ｏ（５ml）で希釈し、水層を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化（ｐＨ約２〜３）した後、ＥｔＯＡｃ（３×５ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、最後にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧蒸留して粗製の標記化合物（３２mg）を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ；２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製を行って標記化合物（１８mg、４７．１％）をオフホワイト固体として得た。MS: m/e = 527.2 [M+H+].
【０４１３】
実施例６７
［ｒａｃ］−４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−プロペニル｝−安息香酸
【０４１４】
【化９２】
0005425911.tif 000095
【０４１５】
６７．１  ［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アセトアルデヒド
窒化塩化リン三量体１．２４５g（３．５８mmol）のジクロロメタン２０ml中混濁溶液を−７５℃に冷却した。この混合物にＤＭＳＯ  １．０２ml（１４．３２mmol）を加え、攪拌を１時間続けた。次に、温度を−６０℃未満に維持しながら、混濁反応混合物に［ｒａｃ］−２−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−シクロヘキシル−エタノール１．２８g（３．５８mmol；１当量；実施例３７．１）のジクロロメタン５０ml懸濁液を１０分かけて滴下した。次に反応混合物を−７５℃で１時間攪拌した。次に混合物を氷浴中で攪拌し、トリエチルアミン２．５０ml（１７．９１mmol）を０℃で加えた。溶液を０℃で１．５時間、次に周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水１２０mlに注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて得た粗生成物を、ヘプタン（Ａ）及び酢酸エチル（Ｂ）の勾配を使用する２０gシリカゲルカラムで精製して標記アルデヒドを得た。
【０４１６】
６７．２  ［ｒａｃ］−４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−プロペニル｝−安息香酸メチルエステル
４−カルボメトキシベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（［１２５３−４６−９］）３７９  mg（０．７７２mmol）のＴＨＦ  ６ml溶液に、カリウムtert−ブトキシド８７mg（０．７７２mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アセトアルデヒド（０．７７２mmol；１当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ中１０％クエン酸３０ml及びＥｔＯＡｃに注いだ。水層をＥｔＯＡｃ  ３０mlで再度抽出した。合わせた有機層をブライン３０mlで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０gシリカゲル；勾配：ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）で精製して標記化合物を得た。
【０４１７】
６７．３  ［ｒａｃ］−４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−プロペニル｝−安息香酸
実施例６３．３に記載の手順と同様にして、［ｒａｃ］−４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−プロペニル｝−安息香酸メチルエステルをＭｅＯＨ中にてＮａＯＨで処理して標記化合物を得た。
【０４１８】
実施例６８
［ｒａｃ］−４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−プロピル］−安息香酸
【０４１９】
【化９３】
0005425911.tif 000096
【０４２０】
［ｒａｃ］−４−｛（Ｅ）−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−プロペニル｝−安息香酸（０．２２７mmol；実施例６７．３）のＥｔＯＡｃ  ３ml溶液にＰｄ担持炭（５％）３０mgを加えた。ＭｅＯＨ  ３mlを加えた。反応混合物を１．５バールＨ２圧下、室温で１時間激しく攪拌した。反応混合物をdicaliteで濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して標記化合物を得た。
【０４２１】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０４２２】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液により造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０４２３】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０４２４】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０４２５】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                        ３．０mg
ポリエチレングリコール４００        １５０．０mg
酢酸                          ｐＨ５．０にする適切な量
注射用水                            １．０mlにする量
【０４２６】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０４２７】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分硬化植物油                        ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
黄酸化鉄                                １．１mg
【０４２８】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０４２９】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０４３０】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物により造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。