(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚を通して活性医薬成分を送達するための経皮治療システム（ＴＴＳ）であって、成分不透過性裏打ち層（Ｒ）及び少なくとも一つの成分含有層（Ｓ）を含み、前記成分含有層（Ｓ）はポリアクリレート及び／又はポリメタクリレートに基づくポリマーマトリックスであって、ここで皮膚に面する層（Ｈ）が固体尿素を含み、層（Ｈ）の基剤物質の割合としての尿素の質量分率が少なくとも２０％（ｍ／ｍ）であり、そして存在する尿素が、５０μｍを超える粒径で少なくとも５０質量％存在する、上記経皮治療システム。
【請求項２】
層（Ｈ）中に存在する尿素が、固体の粗い結晶形で存在することを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム。
【請求項３】
成分含有層（Ｓ）がまた皮膚に面する層（Ｈ）でもあり、そしてこの層が、１％から２０％（ｍ／ｍ）の少なくとも一つの活性医薬成分に加えて、２０％から５０％（ｍ／ｍ）の尿素を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の経皮治療システム。
【請求項４】
層（Ｈ）中に存在する尿素が、７０μｍを超える粒径で少なくとも５０質量％存在することを特徴とする、請求項１〜３の何れか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項５】
層（Ｈ）中に存在する尿素が、１００μｍを超える粒径で少なくとも５０質量％存在することを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項６】
成分含有層（Ｓ）が、２％から１８％（ｍ／ｍ）の少なくとも一つの活性医薬成分に加えて、２０％から４０％（ｍ／ｍ）の尿素を含むポリマーマトリックスであることを特徴とする、請求項１〜５の何れか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項７】
成分含有層（Ｓ）が、５％から１８％（ｍ／ｍ）の少なくとも一つの活性医薬成分に加えて、２０％から６０％（ｍ／ｍ）の尿素を含み、それが、５０μｍを超える粒径で少なくとも５０質量％存在することを特徴とする、請求項１〜６の何れか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項８】
成分含有層（Ｓ）が、筋肉弛緩薬、降圧薬、精神刺激薬及び制吐薬から成るグループからの活性医薬成分に加えて、２０〜４０％（ｍ／ｍ）の結晶性尿素を含み、それが、７０μｍを超える粒径で少なくとも７０質量％存在することを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の経皮治療システム。
【請求項９】
少なくとも一つの成分含有層（Ｓ）を成分不透過性裏打ち層（Ｒ）に塗布し、皮膚に面する層（Ｈ）は固体形態の尿素を含む、請求項１〜８の何れか１項に記載の経皮治療システムの製造方法。
【請求項１０】
ヒト及び動物における病気の治療のための、皮膚を通して活性医薬成分を送達するための経皮治療システム（ＴＴＳ）を製造するための活性成分含有ポリマー層（Ｓ）の使用であって、活性成分含有ポリマー層（Ｓ）が固体尿素を更に含むポリアクリレート及び／又はポリメタクリレートに基づくポリマーマトリックスであり、ここで尿素の質量分率が少なくとも２０％（ｍ／ｍ）であり、そして存在する尿素が、５０μｍを超える粒径で少なくとも５０質量％存在する、活性成分含有ポリマー層（Ｓ）の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
経皮治療システム（ＴＴＳ）は、哺乳類生物の皮膚に適用され、そして次いで薬物が全身に経皮吸収され得るように設計された医薬投与形態である。ＴＴＳは、長期間に亘る血液コンパートメント内への活性成分の一定の送達を確保することによって、薬物投与の治療的価値を高めることができる。活性成分がこのように連続的に送達されるという利点は、主として、投与の延長された間隔であり、改善された患者コンプライアンス、及び副作用がより少なくて作用のより長い持続時間を確保する、薬物動力学的に最適化された血漿濃度／時間プロファイルである。ＴＴＳを用いた経皮投与ルートによって生じる更なる利点は、低減された用量、改善された消化管適合性、及び初回通過効果の回避の結果としての改善されたバイオアベイラビリティである。
【０００２】
これらの利点に基づいて、ＴＴＳは数年間に亘り、種々の病気の治療に対して人気の高まりを享受してきた。この種のシステムは、例えば活性成分エストラジオール、ニコチン、ノルエチステロンアセタート、フェンタニル、ツロブテロール、エチニルエストラジオール、ブプレノルフィン及びニトログリセリン）の治療に導入されている。ＴＴＳの構成は一般的に薄くかつ層を成すものであり、そのため、皮膚に直接面する層（Ｈ）の助けを借りて、皮膚への少なくとも一時的に接着性の結合を生み出し、それを介して活性成分が送達される。ＴＴＳは、具体的に薬物不透過性裏打ち層（Ｒ）、活性成分含有層（Ｓ）、例えばリザーバ層又はマトリックス層、及び薬物含有層又は成分含有層（例えば、リザーバ層又はマトリックス層）と同一の可能性がある皮膚への付着のための接着層（Ｋ）、及び適用の前の除去が意図されている剥離ライナーと呼ばれる、薬物不透過性の保護層（Ａ）から構成される。
【０００３】
皮膚を通した特定の活性成分の透過を改良するために、種々の固体高分子（例えば、ポリアクリレート、シリコーン、ポリイソブチレン）、樹脂、及びその他の薬学的助剤、）に加えて、室温で液体であり、そして部分的に結合力を調節して、かつ経皮治療システム内の拡散の向上又は他にも皮膚を通した活性成分の透過の向上に役立つ種々のシステム成分が使用される。
【０００４】
公知の活性成分の多くが、その低分子量及び／又は親油性のせいで、更なる補助的手段なしでも、それをヒトの皮膚を通して通過させ得る故に、例えば、皮膚を介した投与に適している。そのような活性成分の例はニコチン、ニトログリセリン、ステロイドホルモン及びクロニジン成分である。しかしながら、多くの活性医薬成分に対して、その一日当たりの用量が多過ぎて妥当な皮膚面積を介して投与し得ないため、経皮ルートを介する投与が今まで止められている。
【０００５】
透過促進剤の添加、電圧をかけること（イオントフォレシス）又は超音波をかけること、及び皮膚の微小病変の使用のような多くの技術的解決策が既に提案されており、そして少なくともある程度は成功裏に実験的に試されてきた。皮膚を通した活性成分の流れを増すための多くの可能性がある。しかしながら一般に、これらの手段は、皮膚に対する適合性の制約を伴うために、医者によるリスクアセスメントの実施が要求され、その結果、通常、従来の投与形態が好まれるという結果になっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】W.Wohlrab(Acta Derm.Venerol 1984、64、233238)
【非特許文献２】C.K. Kim(Intern.J.of Pharmaceutics 1993、99、109-118)
【非特許文献３】V.L.B. Bentley(Intern.J.of Pharmaceutics 1997、146、255〜262)
【非特許文献４】P.Clarys(Skin Pharmacology and Applied Skin Physiology 1999、12、85〜89)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、皮膚を通した活性成分の流れを著しく向上させ、そして同時に良好な（又は少なくとも許容できる）皮膚適合性を示す経皮治療システムを供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の目的は、哺乳類の生物（例えば、ヒト）の皮膚において、如何なる場合においても既に少量存在する、固体形状での補助的尿素の添加によって達成される。
【０００９】
透過促進剤としての一般的な形状における尿素の使用は基本的には知られていない。皮膚透過に及ぼす尿素の促進効果が、例えば、非特許文献１に記載されており、ここで、尿素を用いたエマルションとしてのヒドロコルチゾンの製剤が提示されている。
【００１０】
非特許文献２には、マウスの皮膚を通したケトプロフェンの透過に及ぼす尿素溶液の効果が述べられている。
【００１１】
非特許文献３による刊行物には、ヒドロコルチゾンに対して尿素含有ゲルを用いて達成される透過の増加が開示されている。ヒトの皮膚に及ぼす尿素の効果が非特許文献４によっても述べられている。
【００１２】
しかしながら、最近まで、粗い粒子の形状で、固体尿素を高い割合で使用する標準的な市販システムは全く知られていない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、皮膚を通して活性医薬成分を送達するための経皮治療システム（ＴＴＳ）であって、成分不透過性裏打ち層（Ｒ）及び少なくとも一つの成分含有層（Ｓ）を含み、ここで皮膚に面する層（Ｈ）が固体尿素を含む経皮治療システムを供する。
【００１４】
ＴＴＳにおいて、ＴＴＳの皮膚に面する層（Ｈ）の基剤物質の割合としての尿素の質量分率（より精確には、水の分率）は、好ましくは少なくとも２０％（ｍ／ｍ）である。
【００１５】
本発明は更に、層（Ｈ）中に存在する尿素が、実質的に固体の粗い結晶形で存在するＴＴＳを供する。
【００１６】
本発明はまた、成分含有層（Ｓ）がまた皮膚に面する層（Ｈ）でもあり、そしてこの層が、１％から２０％（ｍ／ｍ）の、より好ましくは１％から１５％（ｍ／ｍ）の少なくとも一つの活性医薬成分に加えて、２０％から５０％（ｍ／ｍ）の尿素を含むＴＴＳを供する。
【００１７】
本発明はまた、層（Ｈ）中に存在する尿素が、５０μｍを超える、好ましくは７０μｍを超える、そしてとりわけ１００μｍを超える粒径で少なくとも５０質量％の程度で存在するＴＴＳを供する。
【００１８】
本発明はまた、層（Ｈ）中に存在する尿素が、７０μｍを超える粒径で少なくとも７０質量％の程度で存在するＴＴＳを供する。
【００１９】
本発明はまた、層（Ｈ）中に存在する尿素が、１００μｍを超える粒径で少なくとも７０質量％の程度で存在するＴＴＳを供する。
【００２０】
本発明はまた、成分含有層（Ｓ）が、２％から１８％（ｍ／ｍ）の少なくとも一つの活性医薬成分に加えて、２０％から４０％（ｍ／ｍ）の尿素を含むポリマーマトリックス、とりわけポリアクリレートマトリックスであるＴＴＳに関する。
【００２１】
本発明はまた、成分含有層（Ｓ）が、ポリアクリレート及び／又はポリメタクリレートに基づくポリマーマトリックスであり、５％から１８％（ｍ／ｍ）の少なくとも一つの活性医薬成分に加えて、２０％から６０％（ｍ／ｍ）の尿素を含み、それが、５０μｍを超える、好ましくは７０μｍを超える、そしてとりわけ１００μｍを超える粒径で少なくとも５０質量％の程度で存在するＴＴＳを供する。
【００２２】
本発明はまた、成分含有層（Ｓ）がポリアクリレート及び／又はポリメタクリレートをに基づく高分子マトリックスであり、それが筋肉弛緩薬、降圧薬、精神刺激薬及び制吐薬から成るグループからの活性医薬成分に加えて、２０〜４０％（質量比）の結晶性尿素を含み、それが、７０μｍを超える（そしてとりわけ１００μｍを超える）粒径で少なくとも７０質量％の程度で存在するＴＴＳを供する。
【００２３】
本発明はまた、少なくとも一つの成分含有層（Ｓ）、及び必要ならば更なる層を、成分不透過性裏打ち層（Ｒ）、固体形態の、好ましくは結晶状の尿素を含む、皮膚に面する層（Ｈ）に塗布すること含む、上述の経皮治療システムの製造方法を供する。
【００２４】
更なる態様は、ヒト及び動物における病気の治療のための医薬製剤を製造するための固体尿素を更に含む活性成分含有ポリマー層（Ｓ）の使用である。
【００２５】
以下の実験結果に基づき、驚くべきことに、溶解された又は細かく分割された尿素と対照的に、粗い粒子の形状で存在する固体尿素を、少なくとも２０％の割合で添加すると、その桁において非常に関連がある透過に対する有意な増加が生み出されることが証明された。
【００２６】
例えば、筋肉弛緩薬（チザニジン）、降圧薬（モキソニジン）、精神刺激薬（カフェイン）及び制吐薬（レリセトロン）のような異なる活性成分のグループに対して、粗い粒子の形状における固体尿素の透過向上効果が示された。
【００２７】
関連したＴＴＳの構成は、好ましくは多層のものであり、そして少なくとも一つの成分含有層及び接着層を含み、ここで成分含有層は接着層でもあり得る。特に適するものと証明されたものは、システムの接着層が少なくとも２０％（ｍ／ｍ）の尿素分率を有するＴＴＳである。
【００２８】
存在する尿素は、好ましくは固体形態で少なくとも８０％程度まで、粗い粒子として存在する。粗い固体粒子はまた好ましくは少なくとも５０μｍの、より好ましくは７０μｍを超える、そしてとりわけ１００μｍを超える粒径を有する。使用される尿素は好ましくは結晶性尿素であってもよい。
【００２９】
本発明を以下の実施例を参照して説明する。図（図１〜４）は、活性成分の累積透過量（ｃｍ2当たりのμｇ単位）を縦軸として、そして時間（時間単位）を横軸として示す。図１、２及び４において小さな三角形で印された曲線は、尿素を添加しないＴＴＳの結果を示し、一方、小さな四角形で印されたものは、尿素（粒径は９０〜１２５μｍである）を２０％添加した結果を示す。固体尿素の添加の結果として、種々の活性成分に対して４〜９倍もの透過における有意な増加を見ることができる。
【００３０】
図３は、粒径＜５０μｍを有する尿素を用いたＴＴＳ（曲線Ｃ）の比較例に対して、粒径＞１００μｍである尿素を用いたＴＴＳ（曲線Ｂ）の活性成分の透過における予期もしなかった有意な増加を示す。小さな三角形で印された図３における曲線Ａは、尿素を添加しないＴＴＳに対する結果を示す。
【実施例】
【００３１】
実施例１  マトリックスシステムＴＴＳの構成：
・剥離可能な保護フィルム（シリコーンをコートしたＰＥＴフィルム）；
・接着層：１０％（ｍ／ｍ）のチザニジン及び２０％（ｍ／ｍ）尿素を有する親水性アクリレート接着剤（例えば、Durotak（登録商標）387-2287）、ここで、尿素は、粒径＞１００μｍを有する粗い粒子としての固体形態で存在する；
・閉鎖性フィルム（ＰＥＴフィルム）；
【００３２】
市販のアクリレート接着剤を溶媒に溶解させた。このアクリレート接着剤溶液を活性成分チザニジン及び粗い粒子の形態の固体尿素と上述の量で撹拌しながら混合した。このアクリレート系接着剤組成物をキャスティングして、厚みが５００μｍのリザーバ層を形成させ、そして溶媒を蒸発させて、１００ｇ／ｍ2の坪量のマトリックスを製造した。多くの実験用ＴＴＳをこの活性成分積層体から穿孔し、次いでそれをインビトロの実験用に使用した。
【００３３】
先行技術において述べられているFranz型拡散セルで、インビトロの透過実験を行なった。Franz型拡散セルは、膜（牛の乳房）によって隔てられたドナーコンパートメント及びアクセプターコンパートメントから構成される。ドナーコンパートメントはＴＴＳを含み、一方、アクセプターコンパートメント用に３２℃の温度に調節された生理学的緩衝液を使用した。アクセプターコンパートメントから７２時間に亘ってサンプルを採取し、そして活性成分の透過量をＨＰＬＣによって分析した。
【００３４】
試験結果を、牛の乳房を通した活性成分の透過プロファイルの形態で図１に示す。尿素を含有しないＴＴＳ（Ａ）、及び粒径＞１００μｍにおける尿素を含有するＴＴＳ（Ｂ）からの活性成分の累積透過量（ｃｍ2当たりのμｇ）を時間に対してプロットした。皮膚を通したチザニジンの透過における、４倍もの有意な増加を見ることができる。
【００３５】
実施例２  マトリックスシステムＴＴＳの構築：
・剥離可能な保護フィルム（シリコーンをコートしたＰＥＴフィルム）；
・接着層：１０％（ｍ／ｍ）のカフェイン及び２０％（ｍ／ｍ）の尿素を有する親水性アクリレート接着剤（例えば、Durotak 387-2287）、ここで、尿素は、粒径＞１００μｍを有する結晶形で存在する；
・有効成分を含まない層（３６ｇ／ｍ2）：樹脂（例えば、Kraton（登録商標）／Foral；（１／４）とブレンドした疎水性高分子；
・閉鎖性フィルム（ＰＥＴフィルム）；
【００３６】
ＴＴＳを実施例１において記載した通りに製造し、調査した。尿素を含有しないＴＴＳ（Ａ）、及び粒径＞１００μｍの尿素を含有するＴＴＳ（Ｂ）からの活性成分の累積透過量（ｃｍ2当たりのμｇ）を時間に対してプロットした（図２）。皮膚を通したカフェインの透過における、８倍もの有意な増加を見ることができる。
【００３７】
実施例３  マトリックスシステムＴＴＳの構成：
・剥離可能な保護フィルム（シリコーンをコートしたＰＥＴフィルム）；
・接着層：１０％（ｍ／ｍ）のモキソニジン及び２０％（ｍ／ｍ）の尿素を有する親水性アクリレート接着剤（例えば、Durotak（登録商標）387-2287）、ここで、尿素は、粒径＞１００μｍを有する結晶形で存在する；
・閉鎖性フィルム（ＰＥＴフィルム）；
【００３８】
ＴＴＳを実施例１において記載した通りに製造し、調査した。尿素を含有しないＴＴＳ（Ａ）、粒径＜５０μｍを有する尿素を１０％含有するＴＴＳ（Ｃ）及び粒径＞１００μｍの尿素を２０％含有するＴＴＳ（Ｂ）からの活性成分の累積透過量（ｃｍ2当たりのμｇ）を時間に対してプロットした（図３）。粒径＞１００μｍを有する２０％の尿素分率の結果として、モクソニジンの透過における有意な増加を見ることができる。
【００３９】
実施例４  マトリックスシステムＴＴＳの構成：
・剥離可能な保護フィルム（シリコーンをコートしたＰＥＴフィルム）；
・接着層：１０％（ｍ／ｍ）のレリセトロン及び２０％（ｍ／ｍ）尿素を有する親水性アクリレート接着剤（例えば、Durotak（登録商標）387-2287）、ここで、尿素は、粒径＞１００μｍを有する結晶形で存在する；
・閉鎖性フィルム（ＰＥＴフィルム）；
【００４０】
ＴＴＳを実施例１において記載した通りに製造し、調査した。
【００４１】
レリセトロンの累積透過量を時間に対してプロットして、図４に示す。尿素を含有しないＴＴＳ（Ａ）、及び粒径＞１００μｍの尿素を含有するＴＴＳ（Ｂ）からの活性成分の累積透過量（ｃｍ2当たりのμｇ）を時間に対してプロットした（図４）。皮膚を通したレリセトロンの透過における、９倍もの有意な増加を見ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】実施例１のマトリックスシステムＴＴＳと比較ＴＴＳのインビトロ透過実験の結果を、活性成分の透過プロファイルの形態で示すグラフである。
【図２】実施例２のマトリックスシステムＴＴＳと比較ＴＴＳのインビトロ透過実験の結果を、活性成分の透過プロファイルの形態で示すグラフである。
【図３】実施例３のマトリックスシステムＴＴＳと比較ＴＴＳのインビトロ透過実験の結果を、活性成分の透過プロファイルの形態で示すグラフである。
【図４】実施例４のマトリックスシステムＴＴＳと比較ＴＴＳのインビトロ透過実験の結果を、活性成分の透過プロファイルの形態で示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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