(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される下記回折角度
【表１】
0005562337.tif 000005
にピークを有することを特徴とする、下記化学式で表されるドネペジルの多形結晶（Ｆ）。
【化１】
0005562337.tif 000006
【請求項２】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、ケミカルシフト１３２．３、１０４．４、及び４１．８ｐｐｍにピークを有することを特徴とする、請求項１に記載のドネペジル多形結晶（Ｆ）。
【請求項３】
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数３００８、２９１８、１６８８、１５９１、１４９８、７４７、及び７０４ｃｍ−１にピークを有することを特徴とする、請求項１に記載のドネペジル多形結晶（Ｆ）。
【請求項４】
ドネペジル多形結晶（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）をアルコールに懸濁し、室温で３日間以上撹拌し、得られた懸濁液からドネペジルの多形結晶（Ｆ）を濾別することを含む、請求項１から３のいずれかに記載のドネペジル多形結晶（Ｆ）の製造方法。
【請求項５】
ドネペジル多形結晶（Ａ）を用い、アルコールとしてメタノール、エタノールまたは２−プロパノールを用いる、請求項４に記載のドネペジル多形結晶（Ｆ）の製造方法。
【請求項６】
アルコールとしてエタノールを用い、攪拌を３日間行う、請求項５に記載のドネペジル多形結晶（Ｆ）の製造方法。
【請求項７】
ドネペジル多形結晶（Ｂ）を用い、アルコールとしてエタノールを用い、撹拌を９日間行う、請求項４に記載のドネペジル多形結晶（Ｆ）の製造方法。
【請求項８】
ドネペジル多形結晶（Ｃ）を用い、アルコールとしてエタノールを用い、撹拌を３日間行う、請求項４に記載のドネペジル多形結晶（Ｆ）の製造方法。
【請求項９】
ドネペジル溶液に多形結晶（Ｆ）の種結晶を加え、析出したドネペジル多形結晶（Ｆ）を濾別することを含む、請求項１から３のいずれかに記載のドネペジル多形結晶（Ｆ）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルツハイマー型認知症治療薬塩酸ドネペジルの中間体であるドネペジルの新規な結晶多形及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸ドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ、化学名：１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・塩酸塩）はアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する各種認知症治療薬であり、特にアルツハイマー型認知症の予防剤又は治療剤として極めて有用である（特許文献１）。
【０００３】
塩酸ドネペジルは、遊離体であるドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ、化学名：１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン）を塩酸塩とすることで製造される。ドネペジルは、塩酸ドネペジルの製造前駆体として利用されており、現在１０種類の結晶形が知られている（結晶形Ａ、Ｂ及びＣについては特許文献２を、結晶形Ｄ及びＥについては特許文献３を、結晶形ＩＩＩ及びＩＶについては特許文献４を、結晶形ＩＶ、Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩについては特許文献５を参照のこと）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開昭６４−７９１５１号公報
【特許文献２】国際公開第９９／２９６６８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／０５０３５１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０８９５１１号パンフレット
【特許文献５】欧州特許出願公開第１６６９３４９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
医薬品の原薬として用いる結晶は、工業的生産において取り扱いやすい性質を有することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意研究を進めてきた結果、以下の新規でより安定なドネペジルの結晶を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、ドネペジルの多形結晶（Ｆ）とその製造方法に関する。
すなわち本発明は以下を含む。
（１）  粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される下記回折角度
【表１】
0005562337.tif 000002
にピークを有することを特徴とする、下記化学式で表されるドネペジルの多形結晶（Ｆ）。
【化１】
0005562337.tif 000003
（２）  １３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、ケミカルシフト１３２．３、１０４．４、及び４１．８ｐｐｍにピークを有することを特徴とする、ドネペジルの多形結晶（Ｆ）。
（３）  臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、波数３００８、２９１８、１６８８、１５９１、１４９８、７４７、及び７０４ｃｍ−１にピークを有することを特徴とする、ドネペジルの多形結晶（Ｆ）。
（４）  ドネペジル多形結晶（Ａ）を溶媒に懸濁し、撹拌し、得られた懸濁液からドネペジルの多形結晶（Ｆ）を濾別することを含む、ドネペジル多形結晶（Ｆ）の製造方法。
（５）  ドネペジル多形結晶（Ｂ）を溶媒に懸濁し、撹拌し、得られた懸濁液からドネペジルの多形結晶（Ｆ）を濾別することを含む、ドネペジル多形結晶（Ｆ）の製造方法。
（６）  ドネペジル多形結晶（Ｃ）を溶媒に懸濁し、撹拌し、得られた懸濁液からドネペジルの多形結晶（Ｆ）を濾別することを含む、ドネペジル多形結晶（Ｆ）の製造方法。
（７）  ドネペジル溶液に多形結晶（Ｆ）の種結晶を加え、析出し、得られた懸濁液からドネペジルの多形結晶（Ｆ）を濾別することを含む、ドネペジル多形結晶（Ｆ）の製造方法。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】Ｔｙｐｅ−Ｆドネペジル結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】Ｔｙｐｅ−Ｆドネペジル結晶の赤外吸収スペクトルである。
【図３】Ｔｙｐｅ−Ｆドネペジル結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルである。
【図４】Ｔｙｐｅ−Ｆドネペジル結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の結果である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、ドネペジルの多形結晶（Ａ、Ｂ、Ｃ及びＦ）をそれぞれＴｙｐｅ−Ａ、Ｔｙｐｅ−Ｂ、Ｔｙｐｅ−Ｃ及びＴｙｐｅ−Ｆ結晶とも記載する。
ドネペジルは、塩酸ドネペジルの製造前駆体として利用されるが、生体内においてアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を発揮する活性本体である。ドネペジル自体は水溶性に乏しいため、遊離体で経口剤とせず、水溶性に優れた塩酸ドネペジルを用いた経口剤として開発された。アルツハイマー病の患者には経口剤を投与することが困難な患者が比較的多いため、パッチ剤に代表される経皮吸収剤の開発は患者のみならず介護者へのコンプライアンス向上に有意義である。遊離体はその塩に比べて高い皮膚透過性を有することが知られており、経皮吸収剤の開発においては遊離体自体を用いることが多い。そこで、ドネペジルを主成分としたアルツハイマー病治療剤としての経皮吸収剤の開発が期待されている。
【０００９】
従ってドネペジル自体を製剤化する上での物性としては、ベトベトせずサラサラした結晶であって結晶化後の濾過性に優れるという原薬製造上の操作性の利点の他に、製剤化中に他の結晶多形に転移しない、分解しないなどの原薬安定性が極めて重要な特性となる。また、ドネペジルを製剤化用に供給する場合、大量合成に適した結晶多形、すなわち、いかなるスケールで製造しても再現性が確保される結晶多形を見出すことが安定供給の観点から重要となる。ドネペジルには上記特許文献２〜５に記載の多形結晶が存在することが報告されているが、どのドネペジル多形結晶が製剤化に最適であるかは分かっていなかった。
【００１０】
本発明者らは、製剤化において最適なドネペジル多形結晶の探索を鋭意進めてきた。特許文献２（国際公開第９９／２９６６８号パンフレット）に記載の多形結晶Ａ、Ｂ及びＣをエタノール等の溶媒中、長時間撹拌することで、より安定な新規多形結晶（Ｆ）に転移することを見出した。本発明者らはさらに、この新規多形結晶（Ｆ）のより簡便な製造法の開発にも成功した。
【００１１】
ドネペジル新規多形結晶（Ｆ）が、サラサラしていること、カラムクロマトグラフィーを使用せずに精製が可能なこと、さらには残留溶媒が著しく少ないことに加え、極めて安定に存在し、かつ製造再現性に優れ大量合成に適した医薬品として極めて好ましい原薬であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち本発明は、他の結晶多形よりも安定性に優れる新規ドネペジル多形結晶（Ｆ）、及びその工業的製造方法を提供するものである。
【００１３】
本発明は、より具体的には、下記化学式で表されるドネペジルの、粉末Ｘ線回折パターン、臭化カリウム中の赤外吸収ピーク及び／又は１３Ｃ固体ＮＭＲピークによって特徴付けられる、以下の新規多形結晶（Ｆ）である。
【化２】
0005562337.tif 000004
【００１４】
粉末Ｘ線回折パターン測定方法及び条件
（１）測定方法
試料約１００ｍｇを用い、以下の測定条件にて粉末Ｘ線回折パターンを測定した。
（２）測定条件
ターゲット：Ｃｕ
フィルター：モノクロメーター
電圧：３５ＫＶ
電流：４０ｍＡ
スリット：ＤＳ ０．３
スキャンスピード：２°／ｍｉｎ
範囲：５−３０°
波長：１．５４０６Ａ
サンプリング間隔：０．０２０°
【００１５】
赤外吸収スペクトル測定方法及び条件
日本薬局方、一般試験法、赤外吸収スペクトル、臭化カリウム錠剤法に従ってＦＴ−ＩＲ（ＳＣＡＮ：２ｍｍ／ｓｅｃ、４．０ｃｍ−１）で測定した。
【００１６】
固体ＮＭＲの測定条件
装置：ＡＶＡＮＣＥ４００  ７ｍｍ  ＣＰ／ＭＡＳ  ｐｒｏｂｅ（ＢＲＵＫＥＲ）
観測核：１３Ｃ（１００．６２４８４２５ＭＨｚ）
化学シフト基準：グリシンのカルボニル炭素を１７６．０３ｐｐｍとした外部基準
パルスモード：ＣＰ−ＴＯＳＳ
パルス待ち時間：１０秒
試料回転数：５０００Ｈｚ
温度：室温
【００１７】
（１）Ｔｙｐｅ−Ｆ結晶
粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークを図１に示す。
臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおけるピークを図２に示す。Ｔｙｐｅ−Ｆ結晶に特徴的なピークが波数７０４、７４７、１４９８、１５９１、１６８８、２９１８及び３００８ｃｍ−１に見られる。
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおけるピークを図３に示す。Ｔｙｐｅ−Ｆ結晶に特徴的なピークがケミカルシフト１３２．３、１０４．４及び４１．８ｐｐｍに見られる。
【００１８】
また本発明のドネペジル多形結晶（Ｆ）は、以下の条件による示差走査熱量測定（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ：ＤＳＣ）の結果も他の多形結晶とは異なり、今日まで知られている多形結晶とは全く別の結晶形である（図４参照）。
【００１９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の方法及び条件
試料１．０４ｍｇを秤取した。下記の条件にて熱分析を行った。
参照：空
スキャンスピード：１０℃／ｍｉｎ
サンプリング：１．０ｓｅｃ
上限：３００℃
下限：室温
熱電対：ＰＬ
【００２０】
次に、ドネペジルＴｙｐｅ−Ｆ結晶を実際に製造する方法について、具体的に述べる。なお、本発明におけるドネペジルとは、特開昭６４−７９１５１号公報の実施例４に記載された塩酸ドネペジルの遊離体、すなわち１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンを意味する。
【００２１】
本発明にかかるドネペジルＴｙｐｅ−Ｆ結晶は、通常の結晶化操作法によって得ることができるが、Ｔｙｐｅ−Ｆ結晶をより確実に得るには、結晶化に際して、目的とするＴｙｐｅ−Ｆ結晶の種結晶を加えることが好ましい。ここで種結晶とは、極少量の、結晶形既知の結晶を意味する。
【００２２】
ドネペジルＴｙｐｅ−Ｆ結晶は、実施例に記載の方法で製造することができる。すなわち、
１）ドネペジルＴｙｐｅ−Ａ，Ｂ及びＣ結晶から転移によってドネペジルＴｙｐｅ−Ｆ結晶を得る方法、
２）ドネペジルをエタノール単独又はエタノール−水混合溶媒に溶解後、Ｔｙｐｅ−Ｆ種結晶を加えてドネペジルＴｙｐｅ−Ｆ結晶を得る方法。
【００２３】
ここで用いるドネペジルは乾燥したもの、エタノール、水等の溶媒を含むものの何れであってもよい。
【００２４】
結晶化において攪拌の有無は任意であり、静置下又は攪拌下に結晶化を行うことができる。結晶化温度も限定されないが、通常は氷水浴〜室温〜温水浴温度にて結晶化を実施することにより、好ましい結果が得られる。種結晶の添加も任意であるが、添加によりさらに短時間で目的とする多形結晶を確実に得ることもできる。
【００２５】
析出した結晶は、通常の濾取法、例えば自然濾過、吸引（減圧）濾過、遠心分離等によって取り出すことができるが、その際、本発明にかかる新規多形結晶（Ｆ）はサラサラしているため、短時間で極めて容易に濾別することができ、取り扱い性・生産効率において優れた物性を有している。また濾別した結晶は、通常の乾燥法、例えば自然乾燥、減圧（真空）乾燥、加熱乾燥、減圧加熱乾燥等によって、確実かつ容易に残留溶媒を取り除くことができる。
【００２６】
本発明で得られたドネペジル新規結晶（Ｆ）は、ベトベトせずサラサラしている、結晶化後の濾過性に優れる、また濾過ケーキを取り出す際にもかき取り易い等、取り扱い性に優れており、医薬品の原薬として極めて好ましい。
【００２７】
続いて本発明をさらに具体的に説明するため、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
【００２８】
実施例１
Ｔｙｐｅ−Ａ結晶０．３ｇにメタノール３ｍｌを加え、室温下攪拌を行って溶解させた後、更に攪拌を継続させると結晶が析出した。その後、６日間攪拌を継続後、析出物を濾取し、５０℃で１時間乾燥してＴｙｐｅ−Ｆ結晶０．０７４ｇを得た。
【００２９】
実施例２
Ｔｙｐｅ−Ａ結晶０．３ｇにメタノール１．５ｍｌを加え、室温攪拌下、７日間結晶を懸濁させた後、結晶を濾取し、５０℃で１時間乾燥してＴｙｐｅ−Ｆ結晶０．１９ｇを得た。
【００３０】
実施例３
Ｔｙｐｅ−Ａ結晶０．３ｇに２−プロパノール３ｍｌを加え、室温攪拌下、８日間結晶を懸濁させた後、結晶を濾取し、５０℃で１時間乾燥してＴｙｐｅ−Ｆ結晶０．２２ｇを得た。
【００３１】
実施例４
Ｔｙｐｅ−Ａ結晶０．３ｇにエタノール３ｍｌを加え、室温攪拌下、３日間結晶を懸濁させた後、結晶を濾取し、５０℃で１時間乾燥してＴｙｐｅ−Ｆ結晶０．２０ｇを得た。
【００３２】
実施例５
Ｔｙｐｅ−Ｂ結晶０．３ｇにエタノール３ｍｌを加え、室温攪拌下、９日間結晶を懸濁させた後、結晶を濾取し、５０℃で２時間４５分乾燥してＴｙｐｅ−Ｆ結晶０．１９ｇを得た。
【００３３】
実施例６
Ｔｙｐｅ−Ｃ結晶０．３ｇにエタノール３ｍｌを加え、室温攪拌下、３日間結晶を懸濁させた後、結晶を濾取し、５０℃で１時間乾燥してＴｙｐｅ−Ｆ結晶０．１９ｇを得た。
【００３４】
実施例７
（１）塩酸ドネペジル  １００ｇ（２４０ｍｍｏｌ）を水９００ｍｌ及びエタノール６００ｍｌに溶解し、４０℃加熱下、溶液のｐＨが約１０になるまで２５％苛性ソーダ水３８ｇを滴下した。滴下終了１時間後溶液温度を５℃まで冷却し、終夜撹拌放置し、翌日濾過してドネペジル湿体７７．０ｇを得た。
（２）得られたドネペジル湿体７７．０ｇをエタノール４６２ｍｌに５０℃水浴加熱で溶解後冷却し、実施例１で得たＴｙｐｅ−Ｆ結晶を２６．４℃で添加した。室温まで冷却し４日間室温で撹拌後、析出した結晶を濾過・乾燥し、５８．７ｇのＴｙｐｅ−Ｆ白色結晶を得た。
得られた結晶は以下の実施例８及び９において種結晶として用いた。
【００３５】
実施例８
ドネペジル１１４．７ｇをエタノール６８８ｍｌに５０℃加熱下溶解、４０℃まで冷却し、Ｔｙｐｅ−Ｆの種結晶５．７ｇを添加し、２０時間４０℃を維持した後、３０℃まで２℃／ｈｒで冷却、その後約１０℃／ｈｒで８℃まで冷却し、８℃に達してから３８時間後に結晶を濾取・乾燥し、１０７．５ｇのＴｙｐｅ−Ｆ白色結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｄｄ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｍ，１Ｈ）．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）理論値：Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ３について［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．２２２０，測定値：３８０．２２１５．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３００８、２９１８、１６８８、１５９１、１４９８、７４７、７０４．
【００３６】
実施例９
実施例７（１）と同様にして得られたドネペジル湿体１５５．８ｇ（乾燥ドネペジルとして１２０ｇ、水分含量１３．５％）をエタノール７２０ｍｌ、水１０ｍｌの混合液にて５０℃加熱下溶解、４０℃まで冷却し、Ｔｙｐｅ−Ｆの種結晶６．０ｇを添加した後、段階的に８℃まで徐々に冷却し、種結晶添加から４７時間後に結晶を濾取、乾燥し、１０３．５ｇのＴｙｐｅ−Ｆ白色結晶を得た。
【図１】
0005562337.tif 000007
【図２】
0005562337.tif 000008
【図３】
0005562337.tif 000009
【図４】
0005562337.tif 000010