(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Ia
【化１】
0005629274.tif 000629
, (Ia)
（式中、
R1は、
(a)任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b)任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
(c)任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（少なくとも1個のN、O又はS原子を含み、かつさらに1、2又は3個のさらなるN原子を含んでよい）、
(d)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）、
(e)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい9又は10員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）、
(f)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環式基（-CH2-単位が-C(O)-基と置き換わっていてもよい）
を表し、
但し、R1は、下記の基ではなく、
0005629274.tif 000630
R1.1は、-CN、C3-6-シクロアルキル、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2を表し、
R1.3は、相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、C1-6-アルキル又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、かつ
R1.4は、相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(O)-C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R2は、H又はCH3を表し、
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキレン基（-CH2-単位が酸素原子と置き換わっていてもよい）を表し、
R5は、H又はC1-4-アルキルを表し、
R6は、H、F、Cl、Br又はC1-4-アルキルを表し、
R7は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9は、F、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C2-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11は、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
Xは、CH又はNを表す）
の化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項２】
式中、
R1が
(a)任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b)任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
(c)任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（下記基
【化２】
0005629274.tif 000631
の中から選択される）、
(d)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（下記基
【化３】
0005629274.tif 000632
の中から選択される）、
(e)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい9員ヘテロアリール基（下記基
【化４】
0005629274.tif 000633
の中から選択される）、
(f)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環式基（下記基
【化５】
0005629274.tif 000634
の中から選択される）
を表し、
R1.1が-CN、シクロプロピル、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2を表し、
R1.3が相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、C1-4-アルキル又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、かつ
R1.4が相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH-C1-4-アルキル、-N(C1-4-アルキル)2、-NH-C(O)-C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R2がH又はCH3を表し、
R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキレン基（-CH2単位が酸素原子と置き換わっていてもよい）を表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R7がH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C2-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XがCH又はNを表す、
請求項１に記載の一般式Iaの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項３】
式中、
R1が下記基
【化６】
0005629274.tif 000635
0005629274.tif 000636
から選択される基を表し、
R2がH又はCH3を表し、
R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキレン基（-CH2単位が酸素原子と置き換わっていてもよい）を表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R7がH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C2-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XがCH又はNを表す、
請求項１に記載の一般式Iaの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項４】
式中、
R1が下記基
【化７】
0005629274.tif 000637
から選択される基を表し、
R2がH又はCH3を表し、
R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキレン基（-CH2単位が酸素原子と置き換わっていてもよい）を表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R7がH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C2-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XがCH又はNを表す、
請求項１に記載の一般式Iaの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物、又は、有機酸塩、無機酸塩及び塩基塩から選択される生理学的に許容できる塩。
【請求項５】
下記一般式Ib
【化８】
0005629274.tif 000638
, (Ib)
（式中、
R1は、
(a)任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b)任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
(c)任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（少なくとも1個のN、O又はS原子を含み、かつ任意にさらに1、2又は3個のさらなるN原子を含んでもよい）、
(d)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）、
(e)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい9又は10員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）、
(f)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環式基（-CH2-単位が-C(O)-基と置き換わっていてもよい）
を表し、
但し、R1は、下記の基ではなく、
0005629274.tif 000639
R1.1は、-CN、C3-6-シクロアルキル、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2を表し、
R1.3は、相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、C1-6-アルキル又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、かつ
R1.4は、相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(O)-C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R2は、H又はCH3を表し、
R5は、H又はC1-4-アルキルを表し、
R6は、H、F、Cl、Br又はC1-4-アルキルを表し、
R7は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9は、F、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C2-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11は、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
Xは、CH又はNを表す）
の化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項６】
式中、
R1が
(a)任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b)任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
(c)任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（下記基
【化９】
0005629274.tif 000640
の中から選択される）、
(d)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（下記基
【化１０】
0005629274.tif 000641
の中から選択される）、
(e)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい9員ヘテロアリール基（下記基
【化１１】
0005629274.tif 000642
の中から選択される）、
(f)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環式基（下記基
【化１２】
0005629274.tif 000643
の中から選択される）
を表し、
R1.1が-CN、シクロプロピル、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2を表し、
R1.3が相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、C1-4-アルキル又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、かつ
R1.4が相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH-C1-4-アルキル、-N(C1-4-アルキル)2、-NH-C(O)-C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R2がH又はCH3を表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R7がH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C2-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XがCH又はNを表す、
請求項５に記載の一般式Ibの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項７】
式中、
R1が下記基
【化１３】
0005629274.tif 000644
0005629274.tif 000645
から選択される基を表し、
R2がH又はCH3を表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R7がH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C2-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XがCH又はNを表す、
請求項５に記載の一般式Ibの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項８】
式中、
R1が下記基
【化１４】
0005629274.tif 000646
から選択される基を表し、
R2がHを表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R7がH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C2-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XがCH又はNを表す、
請求項５に記載の一般式Ibの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物、又は、有機酸塩、無機酸塩及び塩基塩から選択される生理学的に許容できる塩。
【請求項９】
下記一般式Ic
【化１５】
0005629274.tif 000647
, (Ic)
（式中、
R1は、
(a)任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b)任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
(c)任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（少なくとも1個のN、O又はS原子を含み、かつ任意にさらに1、2又は3個のさらなるN原子を含んでもよい）、
(d)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）、
(e)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい9又は10員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）、
(f)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環式基（-CH2-単位が-C(O)-基と置き換わっていてもよい）
を表し、
但し、R1は、下記の基ではなく、
0005629274.tif 000648
R1.1は、-CN、C3-6-シクロアルキル、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2を表し、
R1.3は、相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、C1-6-アルキル又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、かつ
R1.4は、相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(O)-C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R2は、H又はCH3を表し、
R5は、H又はC1-4-アルキルを表し、
R6は、H、F、Cl、Br又はC1-4-アルキルを表し、
R9は、F、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C2-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11は、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
Xは、CH又はNを表す）
の化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項１０】
式中、
R1が
(a)任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b)任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
(c)任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（下記基
【化１６】
0005629274.tif 000649
の中から選択される）、
(d)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（下記基
【化１７】
0005629274.tif 000650
の中から選択される）、
(e)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい9員ヘテロアリール基（下記基
【化１８】
0005629274.tif 000651
の中から選択される）、
(f)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環式基（下記基
【化１９】
0005629274.tif 000652
の中から選択される）
を表し、
R1.1が-CN、シクロプロピル、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2を表し、
R1.3が相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、C1-4-アルキル又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、かつ
R1.4が相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH-C1-4-アルキル、-N(C1-4-アルキル)2、-NH-C(O)-C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R2がH又はCH3を表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C2-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XがCH又はNを表す、
請求項９に記載の一般式Icの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項１１】
式中、
R1が下記基
【化２０】
0005629274.tif 000653
0005629274.tif 000654
から選択される基を表し、
R2がH又はCH3を表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C2-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XがCH又はNを表す、
請求項９に記載の一般式Icの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項１２】
式中、
R1が下記基
【化２１】
0005629274.tif 000655
から選択され基を表し、
R2がH又はCH3を表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C2-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XがCH又はNを表す、
請求項９に記載の一般式Icの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物、又は、有機酸塩、無機酸塩及び塩基塩から選択される生理学的に許容できる塩。
【請求項１３】
下記一般式Id
【化２２】
0005629274.tif 000656
, (Id)
（式中、
R1は、下記基
【化２３】
0005629274.tif 000657
から選択される基を表し、
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキレン基（-CH2単位が酸素原子と置き換わっていてもよい）を表し、
R5は、H又はCH3を表し、
R6は、Cl又はCH3を表し、
R7は、H又はFを表し、
Xは、CH又はNを表す）
の化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物、又は、有機酸塩、無機酸塩及び塩基塩から選択される生理学的に許容できる塩。
【請求項１４】
下記からなる群から選択される化合物：
【化２４】
0005629274.tif 000658
0005629274.tif 000659
0005629274.tif 000660
0005629274.tif 000661
0005629274.tif 000662
0005629274.tif 000663
0005629274.tif 000664
0005629274.tif 000665
0005629274.tif 000666
0005629274.tif 000667
0005629274.tif 000668
0005629274.tif 000669
0005629274.tif 000670
0005629274.tif 000671
0005629274.tif 000672
0005629274.tif 000673
0005629274.tif 000674
0005629274.tif 000675
0005629274.tif 000676
0005629274.tif 000677
0005629274.tif 000678
0005629274.tif 000679
0005629274.tif 000680
0005629274.tif 000681
0005629274.tif 000682
0005629274.tif 000683
0005629274.tif 000684
0005629274.tif 000685
0005629274.tif 000686
0005629274.tif 000687
0005629274.tif 000688
0005629274.tif 000689
0005629274.tif 000690
0005629274.tif 000691
0005629274.tif 000692
0005629274.tif 000693
0005629274.tif 000694
0005629274.tif 000695
0005629274.tif 000696
0005629274.tif 000697
0005629274.tif 000698
0005629274.tif 000699
0005629274.tif 000700
0005629274.tif 000701
0005629274.tif 000702
0005629274.tif 000703
0005629274.tif 000704
0005629274.tif 000705
0005629274.tif 000706
0005629274.tif 000707
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか1項に記載の化合物と無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容できる塩。
【請求項１６】
請求項1〜１４のいずれか1項に記載の化合物又は請求項１５に記載の生理学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
変形性関節症、急性痛、内臓痛、神経因性痛、炎症／痛覚受容体媒介痛、腫瘍痛及び頭痛疾患の急性及び予防的治療用の請求項１６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有益な特性を有する、下記一般式I
【０００２】
【化１】
0005629274.tif 000002
, (I)
【０００３】
（式中、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びXは後記定義どおりである）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基とのその生理学的に許容できる塩、その製法、該薬理学的に有効な化合物を含む薬物、その製法及びその使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
（詳細な説明）
本発明の一実施形態1は、上記一般式I中、
nは、数0、1又は2の1つを表し、
R1は、
(a)任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(c)任意に基R1.2で置換されていてもよい置換C3-6-シクロアルキル基（-CH2-単位が-C(O)-基と置き換わっていてもよい）、
(d)任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいアリール-C0-2-アルキレン基、
(e)任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロヘテロアリール-C0-2-アルキレン基（少なくとも1個のN、O又はS原子を含み、かつ任意にさらに1、2又は3個のさらなるN原子を含んでよく、さらにベンゾ縮合されていてもよい）、
(f)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール-C0-2-アルキレン基（1、2又は3個のN原子を含み、かつさらにベンゾ縮合されていてもよい）、
(g)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい9又は10員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）、
(h)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環式基（-CH2-単位が-C(O)-基と置き換わっていてもよい）、
(i)-O-R1.1.1、
(j)-NR1.1.3R1.1.4又は
(k)-C(=NR1.5)-CN
を表し、
R1.1は、ハロゲン、-NO2、-CN、C3-6-シクロアルキル、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-C(O)R1.1.1、-S(O)2-R1.1.2、-O-S(O)2-R1.1.1、-CO2R1.1.1、-O-C(O)-R1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、-NR1.1,3-C(O)-R1.1.1、-NR1.1,3-C(O)-R1.1.1、-NR1.1,3-CO2-R1.1.1又は-C(O)-NR1.1.3R1.1.4を表し、
R1.1.1は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、
(c)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(d)任意に1、2又は3個の基R1.1.1.1で置換されていてもよいフェニル基
(e)C3-6-シクロアルキル又は
(f)任意に1、2又は3個の基R1.1.1.2で置換されていてもよいピリジル基
を表し、
R1.1.1.1は、相互独立に
(a)ハロゲン、-NO2、-CN、-OH、-O-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R1.1.1.2は、相互独立にハロゲン又はC1-4-アルキルを表し、
R1.1.2は、
(a)C1-4-アルキル、
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(c)-O-C1-4-アルキル又は
(d)任意に1、2又は3個の基R1.1.1.1で置換されていてもよいフェニル基、
を表し、
R1.1.3、
R1.1.4は、相互独立に
(a)H、
(b)任意に1、2又は3個の基R1.1.4.1で置換されていてもよいC1-4-アルキル基、
(c)任意に1、2又は3個の基R1.1.1.1で置換されていてもよいフェニル基、
(d)C3-6-シクロアルキル
を表し、或いは
R1.1.3とR1.1.4が、それらが結合しているN原子と一緒に5又は6員ヘテロ環（さらに、N、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、或いは
R1.1.3とR1.1.4が、それらが結合しているN原子と一緒に環状イミドを形成し、
R1.1.4.1は、相互独立にハロゲン、-NH2、-NH(C1-4-アルキル)、-N(C1-4-アルキル)2又は-SO2-R1.1.2を表し、
R1.2は、ハロゲン、-NO2、-CN、OH、-O-CH3又はフェニルを表し、
R1.3は、
(a)ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-CO2R1.1.1、C1-6-アルキル又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R1.4は、相互独立に
(a)ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-S(O)-R1.1.2、-S(O)2-R1.1.2、-NR1.1.3R1.1.4、-N(R1.4.1)-C(O)-C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、又は
(c)オキソ基
を表し、
R1.4.1は、H又はC1-4-アルキルを表し、
R1.5は、-OH又は-O-C1-3-アルキルを表し、
R2は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、
(c)C1-4-アルキル-C(O)-
を表し、
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意に基R3.1で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキレン基（-CH2-単位がヘテロ原子O、N、S又は基CO、SO若しくはSO2と置き換わっていてもよい）を表し、
R3.1は、H、-OHを表し、
R5は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、
(c)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R6は、相互独立に
(a)H、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、-O-C1-4-アルキル、-O-CF3、-O-C3-6-シクロアルキル、-N(C1-3-アルキル)2、-C(O)-NH2、-(SO2)NH2、-SO2-C1-3-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R7は、
(a)H、ハロゲン、-CN、-OH、
(b)C1-6-アルキル、
(c)C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(d)C3-7-シクロアルキル、
(e)-O-C1-6-アルキル、
(f)-O-C3-7-シクロアルキル、
(g)-NH2、-NH(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
(h)-C(O)-R7.1、
(i)-S-C1-4-アルキル、-SO2-R7.2、
(j)任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルの中から選択される）、又は
(k)任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルの中から選択される）
を表し、
R7.1は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル)、-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル、N-モルフォリニル、-OH、-O-C1-8-アルキル又は-O-C3-7-シクロアルキルを表し、
R7.2は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル)、-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル又はN-モルフォリニルを表し、かつ
R8は、H、ハロゲン、C1-4-アルキルを表し、
R9は、
(a)H、ハロゲン、-CN、-OH、
(b)C1-6-アルキル、
(c)C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(d)C3-7-シクロアルキル、
(e)C2-4-アルキニル、
(f)-O-C1-6-アルキル、
(g)-O-C3-7-シクロアルキル、
(h)-NH2、-NH(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
(i)-C(O)-R9.1、
(j)-S-C1-4-アルキル、-SO-C1-4-アルキル、-SO2-C1-4-アルキル
を表し、
R9.1は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル)、-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル、N-モルフォリニル、-OH、-O-C1-8-アルキル又は-O-C3-7-シクロアルキルを表し、
R10は、H、ハロゲン、C1-4-アルキルを表し、
R11は、
(a)H、ハロゲン、-CN、-OH、
(b)C1-6-アルキル、
(c)C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(d)C3-7-シクロアルキル、
(e)-O-C1-6-アルキル、
(f)-O-C3-7-シクロアルキル、
(g)-NH2、-NH(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
(h)-C(O)-R11.1、
(i)-S-C1-3-アルキル、-SO2-R11.2、
(j)任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルの中から選択される）、又は
(k)任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルの中から選択される）
を表し、
R11.1は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル)、-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル、N-モルフォリニル、-OH、-O-C1-8-アルキル又は-O-C3-7-シクロアルキルを表し、
R11.2は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル)、-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル又はN-モルフォリニルを表し、かつ
Xは、相互独立にC-R6又はNを表す、
化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【０００５】
本発明の一実施形態2は、式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及びXが前記実施形態1の定義どおりであり、かつ
R1が、
(a)任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(c)任意に基R1.2で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキル基（-CH2-単位が-C(O)-基と置き換わっていてもよい）、
(d)任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
(e)任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（少なくとも1個のN、O又はS原子を含み、かつ任意にさらに1、2又は3個のさらなる N原子を含んでもよい）、
(f)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）、
(g)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい9又は10員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）、
(h)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環式基（-CH2-単位が-C(O)-基と置き換わっていてもよい）、
(i)-O-R1.1.1又は
(j)-NR1.1.3R1.1.4
を表し、
R1.1が、-CN、C3-6-シクロアルキル、-OR1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4を表し、
R1.1.1が、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、
(c)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R1.1.3、
R1.1.4が相互独立に
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、
(c)C3-6-シクロアルキル
を表し、或いは
R1.1.3とR1.1.4が、それらが結合しているN原子と一緒に5又は6員ヘテロ環（さらにN、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を形成し、或いは
R1.2がハロゲン、-NO2、-CN、-OH、-O-CH3又はフェニルを表し、
R1.3が相互独立に
(a)ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、C1-6-アルキル又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R1.4が相互独立に
(a)ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、-N(R1.4.1)-C(O)-C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、かつ
R1.4.1がH又はC1-4-アルキルを表す、
上記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【０００６】
本発明の実施形態3は、式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及びXが前記実施形態1の定義どおりであり、かつ
R1が、
(a)任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b)任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
(c)任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（少なくとも1個のN、O又はS原子を含み、かつ任意にさらに1、2又は3個のさらなるN原子を含んでもよい）、
(d)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）、
(e)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい9又は10員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）、
(f)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環式基（-CH2-単位が-C(O)-基と置き換わっていてもよい）
を表し、
R1.1が-CN、C3-6-シクロアルキル、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2を表し、
R1.3が相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、C1-6-アルキル又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、かつ
R1.4が相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC2-3-アルキル、-N(C2-3-アルキル)2、-NH-C(O)-C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表す、
上記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【０００７】
本発明の実施形態4は、式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及びXが前記実施形態1の定義どおりであり、かつ
R1が、
(a)任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b)任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
(c)任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（下記基
【０００８】
【化２】
0005629274.tif 000003
【０００９】
の中から選択される）、
(d)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（下記基
【００１０】
【化３】
0005629274.tif 000004
【００１１】
の中から選択される）、
(e)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい9員ヘテロアリール基（下記基
【００１２】
【化４】
0005629274.tif 000005
【００１３】
の中から選択される）、
(f)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環式基（下記基
【００１４】
【化５】
0005629274.tif 000006
【００１５】
の中から選択される）
を表し、
R1.1が-CN、シクロプロピル、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2を表し、
R1.3が相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、C1-4-アルキル又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、かつ
R1.4が相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH-C1-4-アルキル、-N(C1-4-アルキル)2、-NH-C(O)-C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表す、
上記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００１６】
本発明の実施形態5は、式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及びXが前記実施形態1の定義どおりであり、かつ
R1が下記基
【００１７】
【化６】
0005629274.tif 000007
0005629274.tif 000008
【００１８】
の中から選択される、
上記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００１９】
本発明の実施形態6は、式中、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及びXが前記実施形態1の定義どおりであり、かつ
R1が下記基
【００２０】
【化７】
0005629274.tif 000009
0005629274.tif 000010
【００２１】
の中から選択される、
上記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００２２】
本発明の実施形態7は、式中、R1が前記実施形態1、2、3、4、5又は6の定義どおりであり、かつ
nが数0、1又は2の1つを表し、
R2が
(a)H、
(b)C1-4-アルキル
を表し、
R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意に基R3.1で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキレン基（-CH2単位がヘテロ原子O、N、S又は基CO、SO若しくはSO2と置き換わっていてもよい）を表し、
R3.1がH、-OHを表し、
R5が
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、
(c)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R6が相互独立に
(a)H、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、-O-C1-4-アルキル、-O-CF3、-O-C3-6-シクロアルキル、-N(C1-3-アルキル)2、-C(O)-NH2、-(SO2)NH2、-SO2-C1-3-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R7が
(a)H、ハロゲン、-CN、-OH、
(b)C1-6-アルキル、
(c)C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(d)C3-7-シクロアルキル、
(e)-O-C1-6-アルキル、
(f)-O-C3-7-シクロアルキル、
(g)-NH2、-NH(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
(h)-C(O)-R7.1、
(i)-S-C1-4-アルキル
を表し、
R7.1が-NH2、、-OH、-O-C1-8-アルキルを表し、
R8がH、ハロゲン、C1-4-アルキルを表し、
R9が
(a)H、ハロゲン、-CN、-OH、
(b)C1-6-アルキル、
(c)C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(d)C3-7-シクロアルキル、
(e)C2-4-アルキニル、
(f)-O-C1-6-アルキル、
(g)-O-C3-7-シクロアルキル、
(h)-NH2、-NH(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
(i)-C(O)-R9.1、
(j)-S-C1-4-アルキル、-SO-C1-4-アルキル、-SO2-C1-4-アルキル
を表し、
R9.1が-NH2、-OH、-O-C1-8-アルキルを表し、
R10がH、ハロゲン、C1-4-アルキルを表し、
R11が
(a)H、ハロゲン、-CN、-OH、
(b)C1-6-アルキル、
(c)C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(d)C3-7-シクロアルキル、
(e)-O-C1-6-アルキル、
(f)-O-C3-7-シクロアルキル、
(g)-NH2、-NH(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
(h)-C(O)-R11.1、
(i)-S-C1-3-アルキル
を表し、
R11.1が-NH2、、-OH、-O-C1-8-アルキルを表し、かつ
Xが相互独立にC-R6又はNを表す、
上記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩から成る。
【００２３】
本発明の実施形態8は、式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及びXが前記実施形態1、2、3、4、5又は6の定義どおりであり、かつ
R2がH又はCH3を表す、
上記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
本発明の実施形態8は、式中、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及びXが前記実施形態1、2、3、4、5、6又は7の定義どおりであり、かつ
R2がH又はCH3を表す、
上記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００２４】
本発明の実施形態9は、式中、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及びXが前記実施形態1、2、3、4、5、6又は7の定義どおりであり、かつ
R2がHを表す、
上記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
本発明の実施形態10は、式中、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及びXが前記実施形態1、2、3、4、5、6、7、8又は9の定義どおりであり、かつ
R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキレン基（-CH2-単位が酸素原子と置き換わっていてもよい）を表す、
上記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
本発明の実施形態11は、式中、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及びXが前記実施形態1、2、3、4、5、6、7、8又は9の定義どおりであり、かつ
R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒に、下記基
【００２５】
【化８】
0005629274.tif 000011
【００２６】
から選択される基を表す、
上記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
本発明の実施形態12は、式中、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及びXが前記実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10又は11の定義どおりであり、かつ
R5がH又はCH3を表す、
上記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
本発明の実施形態13は、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、n及びXが前記実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12の定義どおりであり、かつ
R6がH、F、Cl又はメチルを表す、
上記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
本発明の実施形態14は、式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n及びXが前記実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13の定義どおりであり、かつ
R7がH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R8がHを表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R10がHを表し、かつ
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表す、
上記一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
本発明の実施形態15は、下記一般式Ia
【００２７】
【化９】
0005629274.tif 000012
, (Ia)
【００２８】
（式中、
R1は、
(a)任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b)任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
(c)任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（少なくとも1個のN、O又はS原子を含み、かつさらに1、2又は3個のさらなるN原子を含んでよい）、
(d)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）、
(e)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい9又は10員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）、
(f)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環式基（-CH2-単位が-C(O)-基と置き換わっていてもよい）
を表し、
R1.1は、-CN、C3-6-シクロアルキル、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2を表し、
R1.3は、相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、C1-6-アルキル又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、かつ
R1.4は、相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(O)-C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R2は、H又はCH3を表し、
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキレン基（-CH2単位が酸素原子と置き換わっていてもよい）を表し、
R5は、H又はC1-4-アルキルを表し、
R6は、H、F、Cl、Br又はC1-4-アルキルを表し、
R7は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9は、F、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11は、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
Xは、CH又はNを表す）
の化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００２９】
本発明の実施形態16は、式中、
R1が
(a)任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b)任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
(c)任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（下記基
【００３０】
【化１０】
0005629274.tif 000013
【００３１】
の中から選択される）、
(d)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（下記基
【００３２】
【化１１】
0005629274.tif 000014
【００３３】
の中から選択される）、
(e)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい9員ヘテロアリール基（下記基
【００３４】
【化１２】
0005629274.tif 000015
【００３５】
の中から選択される）、
(f)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環式基（下記基
【００３６】
【化１３】
0005629274.tif 000016
【００３７】
の中から選択される）
を表し、
R1.1が-CN、シクロプロピル、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2を表し、
R1.3が相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、C1-4-アルキル又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、かつ
R1.4が相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH-C1-4-アルキル、-N(C1-4-アルキル)2、-NH-C(O)-C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R2がH又はCH3を表し、
R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキレン基（-CH2単位が酸素原子と置き換わっていてもよい）を表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R7がH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XがCH又はNを表す、
一般式Iaの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００３８】
本発明の実施形態17は、式中、
R1が下記基
【００３９】
【化１４】
0005629274.tif 000017
0005629274.tif 000018
【００４０】
から選択される基を表し、
R2がH又はCH3を表し、
R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキレン基（-CH2単位が酸素原子と置き換わっていてもよい）を表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R7がH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XがCH又はNを表す、
一般式Iaの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００４１】
本発明の実施形態18は、式中、
R1が下記基
【００４２】
【化１５】
0005629274.tif 000019
0005629274.tif 000020
【００４３】
から選択される基を表し、
R2がH又はCH3を表し、
R3及びR4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキレン基（-CH2単位が酸素原子と置き換わっていてもよい）を表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R7がH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XがCH又はNを表す、
一般式Iaの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００４４】
本発明の実施形態19は、下記一般式Ib
【００４５】
【化１６】
0005629274.tif 000021
, (Ib)
（式中、
R1は、
(a)任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b)任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
(c)任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（少なくとも1個のN、O又はS原子を含み、かつ任意にさらに1、2又は3個のさらなるN原子を含んでもよい）、
(d)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）、
(e)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい9又は10員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）、
(f)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環式基（-CH2-単位が-C(O)-基と置き換わっていてもよい）
を表し、
R1.1は、-CN、C3-6-シクロアルキル、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2を表し、
R1.3は、相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、C1-6-アルキル又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、かつ
R1.4は、相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(O)-C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R2は、H又はCH3を表し、
R5は、H又はC1-4-アルキルを表し、
R6は、H、F、Cl、Br又はC1-4-アルキルを表し、
R7は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9は、F、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11は、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
Xは、CH又はNを表す）
の化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００４６】
本発明の実施形態20は、式中、
R1が
(a)任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b)任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
(c)任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（下記基
【００４７】
【化１７】
0005629274.tif 000022
【００４８】
の中から選択される）、
(d)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（下記基
【００４９】
【化１８】
0005629274.tif 000023
【００５０】
の中から選択される）、
(e)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい9員ヘテロアリール基（下記基
【００５１】
【化１９】
0005629274.tif 000024
【００５２】
の中から選択される）、
(f)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環式基（下記基
【００５３】
【化２０】
0005629274.tif 000025
【００５４】
の中から選択される）
を表し、
R1.1が-CN、シクロプロピル、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2を表し、
R1.3が相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、C1-4-アルキル又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個の4フッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、かつ
R1.4が相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH-C1-4-アルキル、-N(C1-4-アルキル)2、-NH-C(O)-C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R2がH又はCH3を表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R7がH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XがCH又はNを表す、
一般式Ibの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００５５】
本発明の実施形態21は、式中、
R1が下記基
【００５６】
【化２１】
0005629274.tif 000026
0005629274.tif 000027
【００５７】
から選択される基を表し、
R2がH又はCH3を表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R7がH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XがCH又はNを表す、
一般式Ibの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００５８】
本発明の実施形態22は、式中、
R1が下記基
【００５９】
【化２２】
0005629274.tif 000028
【００６０】
から選択される基を表し、
R2がHを表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R7がH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XがCH又はNを表す、
一般式Ibの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００６１】
本発明の実施形態23は、下記一般式Ic
【００６２】
【化２３】
0005629274.tif 000029
, (Ic)
【００６３】
（式中、
R1は、
(a)任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b)任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
(c)任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（少なくとも1個のN、O又はS原子を含み、かつ任意にさらに1、2又は3個のさらなるN原子を含んでもよい）、
(d)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）、
(e)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい9又は10員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）、
(f)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環式基（-CH2-単位が-C(O)-基と置き換わっていてもよい）
を表し、
R1.1は、-CN、C3-6-シクロアルキル、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2を表し、
R1.3は、相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、C1-6-アルキル又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、かつ
R1.4は、相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(O)-C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R2は、H又はCH3を表し、
R5は、H又はC1-4-アルキルを表し、
R6は、H、F、Cl、Br又はC1-4-アルキルを表し、
R7は、H、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9は、F、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11は、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
Xは、CH又はNを表す）
の化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００６４】
本発明の実施形態24は、式中、
R1が
(a)任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b)任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいフェニル基、
(c)任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（下記基
【００６５】
【化２４】
0005629274.tif 000030
【００６６】
の中から選択される）、
(d)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（下記基
【００６７】
【化２５】
0005629274.tif 000031
【００６８】
の中から選択される）、
(e)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい9員ヘテロアリール基（下記基
【００６９】
【化２６】
0005629274.tif 000032
【００７０】
の中から選択される）、
(f)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環式基（下記基
【００７１】
【化２７】
0005629274.tif 000033
【００７２】
の中から選択される）
を表し、
R1.1が-CN、シクロプロピル、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2を表し、
R1.3が相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、C1-4-アルキ又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、かつ
R1.4が相互独立に
(a)F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH-C1-4-アルキル、-N(C1-4-アルキル)2、-NH-C(O)-C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R2がH又はCH3を表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R7がH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XがCH又はNを表す、
一般式Icの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００７３】
本発明の実施形態25は、式中、
R1が下記基
【００７４】
【化２８】
0005629274.tif 000034
0005629274.tif 000035
0005629274.tif 000036
【００７５】
から選択される基を表し、
R2がH又はCH3を表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R7がH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XがCH又はNを表す、
一般式Icの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００７６】
本発明の実施形態26は、式中、
R1が下記基
【００７７】
【化２９】
0005629274.tif 000037
0005629274.tif 000038
【００７８】
から選択され基を表し、
R2がH又はCH3を表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R7がH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XがCH又はNを表す、
一般式Icの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００７９】
本発明実施形態27は、下記一般式Id
【００８０】
【化３０】
0005629274.tif 000039
, (Id)
【００８１】
（式中、
R1は、下記基
【００８２】
【化３１】
0005629274.tif 000040
【００８３】
から選択される基を表し、
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキレン基（-CH2単位が酸素原子と置き換わっていてもよい）を表し、
R5は、H又はCH3を表し、
R6は、Cl又はCH3を表し、
R7は、H又はFを表し、
Xは、CH又はNを表す）
の化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００８４】
本発明の実施形態28は、式中、n、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びXが前記実施形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26又は27の定義どおりであり、かつ
R2がHを表す、
一般式I、Ia、Ib、Ic又はIdの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
以下、上記一般式Iの最も特に好ましい化合物の例を示す。
【００８５】
【化３２】
0005629274.tif 000041
0005629274.tif 000042
0005629274.tif 000043
0005629274.tif 000044
0005629274.tif 000045
0005629274.tif 000046
0005629274.tif 000047
0005629274.tif 000048
0005629274.tif 000049
0005629274.tif 000050
0005629274.tif 000051
0005629274.tif 000052
0005629274.tif 000053
0005629274.tif 000054
0005629274.tif 000055
0005629274.tif 000056
0005629274.tif 000057
0005629274.tif 000058
0005629274.tif 000059
0005629274.tif 000060
0005629274.tif 000061
0005629274.tif 000062
0005629274.tif 000063
0005629274.tif 000064
0005629274.tif 000065
0005629274.tif 000066
0005629274.tif 000067
0005629274.tif 000068
0005629274.tif 000069
0005629274.tif 000070
0005629274.tif 000071
0005629274.tif 000072
0005629274.tif 000073
0005629274.tif 000074
0005629274.tif 000075
0005629274.tif 000076
0005629274.tif 000077
0005629274.tif 000078
0005629274.tif 000079
0005629274.tif 000080
0005629274.tif 000081
0005629274.tif 000082
0005629274.tif 000083
0005629274.tif 000084
0005629274.tif 000085
0005629274.tif 000086
0005629274.tif 000087
0005629274.tif 000088
0005629274.tif 000089
0005629274.tif 000090
0005629274.tif 000091
0005629274.tif 000092
【００８６】
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
【００８７】
本発明のさらなる実施形態は、下記一般式II
【００８８】
【化３３】
0005629274.tif 000093
, (II)
【００８９】
（式中
nは、数0、1又は2を表し、
R2は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、
(c)C1-4-アルキル-C(O)-
を表し、
R5は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、
(c)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R6は、相互独立に
(a)H、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、-O-C1-4-アルキル、-O-CF3、-O-C3-6-シクロアルキル、-N(C1-3-アルキル)2、-C(O)-NH2、-(SO2)NH2、-SO2-C1-3-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R7は、
(a)H、ハロゲン、-CN、-OH,
(b)C1-6-アルキル、
(c)C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(d)C3-7-シクロアルキル、
(e)-O-C1-6-アルキル、
(f)-O-C3-7-シクロアルキル、
(g)-NH2、-NH(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
(h)-C(O)-R7.1、
(i)-S-C1-4-アルキル、-SO2-R7.2、
(j)任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルの中から選択される）、又は
(k)任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルの中から選択される）
を表し、
R7.1は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル)、-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル、N-モルフォリニル、-OH、-O-C1-8-アルキル又は-O-C3-7-シクロアルキルを表し、
R7.2は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル)、-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル又はN-モルフォリニルを表し、かつ
R8は、H、ハロゲン、C1-4-アルキルを表し、
R9は、
(a)H、ハロゲン、-CN、-OH、
(b)C1-6-アルキル、
(c)C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(d)C3-7-シクロアルキル、
(e)C2-4-アルキニル、
(f)-O-C1-6-アルキル、
(g)-O-C3-7-シクロアルキル、
(h)-NH2、-NH(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
(i)-C(O)-R9.1、
(j)-S-C1-4-アルキル、-SO-C1-4-アルキル、-SO2-C1-4-アルキル
を表し、
R9.1は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル)、-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル、N-モルフォリニル、-OH、-O-C1-8-アルキル又は-O-C3-7-シクロアルキルを表し、
R10は、H、ハロゲン、C1-4-アルキルを表し、
R11は、
(a)H、ハロゲン、-CN、-OH、
(b)C1-6-アルキル、
(c)C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(d)C3-7-シクロアルキル、
(e)-O-C1-6-アルキル、
(f)-O-C3-7-シクロアルキル、
(g)-NH2、-NH(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
(h)-C(O)-R11.1、
(i)-S-C1-3-アルキル、-SO2-R11.2、
(j)任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルの中から選択される）、又は
(k)任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルの中から選択される）
を表し、
R11.1は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル)、-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル、N-モルフォリニル、-OH、-O-C1-8-アルキル又は-O-C3-7-シクロアルキルを表し、
R11.2は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル)、-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル又はN-モルフォリニルを表し、かつ
Xは、相互独立にC-R6又はNを表す）
の化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００９０】
本発明のさらなる実施形態は、式中、
nが数0、1又は2の1つを表し、
R2がH又はCH3を表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R7がH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R8がHを表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R10がHを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
Xが相互独立にC-R6又はNを表す、
上記一般式IIの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００９１】
以下の化合物は、上記一般式IIの特に好ましい化合物の例を示す。
【００９２】
【化３４】
0005629274.tif 000094
0005629274.tif 000095
0005629274.tif 000096
0005629274.tif 000097
【００９３】
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
【００９４】
本出願のさらなる実施形態は、一般式II（式中、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は前記定義どおりである）の化合物、そのジアステレオマー、エナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩の、B1拮抗特性を有する一般式Iの化合物を調製するための使用に関する。
本発明のさらなる実施形態は、下記一般式III
【００９５】
【化３５】
0005629274.tif 000098
【００９６】
（式中、
R1は、
(a)任意に基R1.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル基、
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(c)任意に基R1.2で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキル基（-CH2-単位が-C(O)-基と置き換わっていてもよい）、
(d)任意に1、2又は3個の基R1.3で置換されていてもよいアリール-C0-2-アルキレン基、
(e)任意に1、2又は3個の基R1.4で置換されていてもよい5員ヘテロアリール-C0-2-アルキレン基（少なくとも1個のN、O又はS原子を含み、かつ任意にさらに1、2又は3個のさらなるN原子を含んでもよく、かつさらにベンゾ縮合していてもよい）、
(f)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい6員ヘテロアリール-C0-2-アルキレン基（1、2又は3個のN原子を含み、かつさらにベンゾ縮合していてもよい）、
(g)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい9又は10員ヘテロアリール基（1、2又は3個のN原子を含む）、
(h)任意に1又は2個の基R1.4で置換されていてもよい5又は6員ヘテロ環式基（-CH2-単位が-C(O)-基と置き換わっていてもよい）、
(i)-O-R1.1.1、
(j)-NR1.1.3R1.1.4又は
(k)-C(=NR1.5)-CN
を表し、
R1.1は、ハロゲン、-NO2、-CN、C3-6-シクロアルキル、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-C(O)R1.1.1、-S(O)2-R1.1.2、-O-S(O)2-R1.1.1、-CO2R1.1.1、-O-C(O)-R1.1.1、-NR1.1.3R1.1.4、-NR1.1,3-C(O)-R1.1.1、-NR1.1,3-C(O)-R1.1.1、-NR1.1,3-CO2-R1.1.1又は-C(O)-NR1.1.3R1.1.4を表し、
R1.1.1は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、
(c)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(d)任意に1、2又は3個の基R1.1.1.1で置換されていてもよいフェニル基、
(e)C3-6-シクロアルキル又は
(f)任意に1、2又は3個の基R1.1.1.2で置換されていてもよいピリジル基
を表し、
R1.1.1.1は、相互独立に
(a)ハロゲン、-NO2、-CN、-OH、-O-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-アルキル
又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R1.1.1.2は、相互独立にハロゲン又はC1-4-アルキルを表し、
R1.1.2は、
(a)C1-4-アルキル、
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(c)-O-C1-4-アルキル又は
(d)任意に1、2又は3個の基R1.1.1.1で置換されていてもよいフェニル基
を表し、
R1.1.3、
R1.1.4は、相互独立に
(a)H、
(b)任意に1、2又は3個の基R1.1.4.1で置換されていてもよいC1-4-アルキル基、
(c)任意に1、2又は3個の基R1.1.1.1で置換されていてもよいフェニル基、
(d)C3-6-シクロアルキル
を表し、或いは
R1.1.3とR1.1.4が、それらが結合しているN原子と一緒に5又は6員ヘテロ環（さらにN、O及びSから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでもよい）を表し、或いは
R1.1.3とR1.1.4が、それらが結合しているN原子と一緒に環状イミドを形成し、
R1.1.4.1は、相互独立にハロゲン、-NH2、-NH(C1-4-アルキル)、-N(C1-4-アルキル)2又は-SO2-R1.1.2を表し、
R1.2は、ハロゲン、-NO2、-CN、OH、-O-CH3又はフェニルを表し、
R1.3は、
(a)ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-CO2R1.1.1、C1-6-アルキル又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R1.4は、相互独立に
(a)ハロゲン、-NO2、-CN、-OR1.1.1、-SR1.1.1、-S(O)-R1.1.2、-S(O)2-R1.1.2、-NR1.1.3R1.1.4、-N(R1.4.1)-C(O)-C1-4-アルキル、C1-6-アルキル、
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、又は
(c)オキソ基
を表し、
R1.4.1は、H又はC1-4-アルキルを表し、
R1.5は、-OH又は-O-C1-3-アルキルを表し、
R2は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、
(c)C1-4-アルキル-C(O)-
を表し、
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意に基R3.1で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキレン基（-CH2-単位がヘテロ原子O、N、S又は基CO、SO若しくはSO2と置き換わっていてもよい）を表し、かつ
R3.1は、H、-OHを表す）
の化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００９７】
本発明のさらなる実施形態は、式中、
R1が、下記基
【００９８】
【化３６】
0005629274.tif 000099
0005629274.tif 000100
0005629274.tif 000101
0005629274.tif 000102
【００９９】
の中から選択され、
R2がH又はCH3を表し、
R3とR4が、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意に基R3.1で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキレン基（-CH2-単位がヘテロ原子O、N、S又は基CO、SO若しくはSO2と置き換わっていてもよい）を表し、かつ
R3.1がH、-OHを表す、
上記一般式IIIの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【０１００】
以下の化合物は、上記一般式IIIの最も特に好ましい化合物の例を示す。
【０１０１】
【化３７】
0005629274.tif 000103
0005629274.tif 000104
【０１０２】
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
【０１０３】
本出願のさらなる実施形態は、一般式III（式中、R2、R3、及びR4は前記定義どおりである）の化合物、そのジアステレオマー、エナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその塩の、B1拮抗特性を有する一般式Iの化合物を調製するための使用に関する。
本発明のさらなる実施形態は、下記一般式IV
【０１０４】
【化３８】
0005629274.tif 000105
, (IV)
【０１０５】
（式中、
nは、数0、1又は2の1つを表し、
R2は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、
(c)C1-4-アルキル-C(O)-
を表し、
R3とR4が、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意に基R3.1で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキレン基（-CH2-単位がヘテロ原子O、N、S又は基CO、SO若しくはSO2と置き換わっていてもよい）を表し、
R3.1は、H、-OHを表し、
R5は、
(a)H、
(b)C1-4-アルキル、
(c)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R6は、相互独立に
(a)H、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6-アルキル、C3-7-シクロアルキル、-O-C1-4-アルキル、-O-CF3、-O-C3-6-シクロアルキル、-N(C1-3-アルキル)2、-C(O)-NH2、-(SO2)NH2、-SO2-C1-3-アルキル、又は
(b)C1-3-アルキル基（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R7は、
(a)H、ハロゲン、-CN、-OH、
(b)C1-6-アルキル、
(c)C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(d)C3-7-シクロアルキル、
(e)-O-C1-6-アルキル、
(f)-O-C3-7-シクロアルキル、
(g)-NH2、-NH(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
(h)-C(O)-R7.1、
(i)-S-C1-4-アルキル、-SO2-R7.2、
(j)任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルの中から選択される）、又は
(k)任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルの中から選択される）
を表し、
R7.1は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル)、-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル、N-モルフォリニル、-OH、-O-C1-8-アルキル又は-O-C3-7-シクロアルキルを表し、
R7.2は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル)、-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル又はN-モルフォリニルを表し、かつ
R8は、H、ハロゲン、C1-4-アルキルを表し、
R9は、
(a)H、ハロゲン、-CN、-OH、
(b)C1-6-アルキル、
(c)C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(d)C3-7-シクロアルキル、
(e)C2-4-アルキニル、
(f)-O-C1-6-アルキル、
(g)-O-C3-7-シクロアルキル、
(h)-NH2、-NH(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2,
(i)-C(O)-R9.1、
(j)-S-C1-4-アルキル、-SO-C1-4-アルキル、-SO2-C1-4-アルキル
を表し、
R9.1は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル)、-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル、N-モルフォリニル、-OH、-O-C1-8-アルキル又は-O-C3-7-シクロアルキルを表し、
R10は、H、ハロゲン、C1-4-アルキルを表し、
R11は、
(a)H、ハロゲン、-CN、-OH、
(b)C1-6-アルキル、
(c)C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル（各メチレン基が1又は2個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基が1、2又は3個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
(d)C3-7-シクロアルキル、
(e)-O-C1-6-アルキル、
(f)-O-C3-7-シクロアルキル、
(g)-NH2、-NH(C1-3-アルキル)、-N(C1-3-アルキル)2、
(h)-C(O)-R11.1、
(i)-S-C1-3-アルキル、-SO2-R11.2、
(j)任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい5員ヘテロアリール基（ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルの中から選択される）、又は
(k)任意に1又は2個のC1-3-アルキル基で置換されていてもよい6員ヘテロアリール基（ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルの中から選択される）
を表し、
R11.1は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル),-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル、N-モルフォリニル、-OH、-O-C1-8-アルキル又は-O-C3-7-シクロアルキルを表し、
R11.2は、-NH2、-NH(C1-6-アルキル)、-N(C1-6-アルキル)2、N-アセチジニル、N-ピロリジニル、N-ピペリジニル又はN-モルフォリニルを表し、かつ
Xは、相互独立にC-R6又はNを表す）
化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【０１０６】
本発明のさらなる実施形態は、式中、
nが数0、1又は2の1つを表し、
R2がH又はCH3を表し、
R3とR4が、それらが結合している炭素原子と一緒に、任意に基R3.1で置換されていてもよいC3-6-シクロアルキレン基（-CH2単位がヘテロ原子O、N、S又は基CO、SO若しくはSO2と置き換わっていてもよい）を表し、
R3.1がH、-OHを表し、
R5がH又はCH3を表し、
R6がH、F、Cl又はメチルを表し、
R7がH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R8がHを表し、
R9がF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R10がHを表し、
R11がF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
Xが相互独立にC-R6又はNを表す、
上記一般式IVの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
下記化合物は、上記一般式IVの最も特に好ましい化合物の例を示す。
【０１０７】
【化３９】
0005629274.tif 000106
0005629274.tif 000107
0005629274.tif 000108
0005629274.tif 000109
【０１０８】
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は塩基とのその生理学的に許容できる塩。
【０１０９】
本出願のさらなる実施形態は、一般式IV（式中、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は前記定義どおりである）の化合物、そのジアステレオマー、エナンチオマー及び塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその塩の、B1拮抗特性を有する一般式Iの化合物を調製するための使用に関する。
【０１１０】
（使用する用語及び定義）
特に断らない限り、全ての置換基は相互に独立にである。例えば1つの基に置換基として複数のC1-6-アルキル基があるならば、3個の置換基C1-6-アルキルの場合、1つがメチル、1つがn-プロピル及び1つがtert-ブチルを意味することがある。
この出願の範囲内では、可能な置換基の定義において、これらを構造式の形で示すこともある。存在する場合、置換基の構造式中のアスタリスク(*)は、該分子の残部への結合点であると解釈するものとする。
本発明の化合物は、その塩をも含め、1個以上の水素原子、例えば1、2、3、4又は5個の水素原子が重水素と置き換わっている化合物もこの発明の主題に含まれる。
用語「C1-3-アルキル」(他の基の一部である場合を含めて)は、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、用語「C1-4-アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味し、用語「C1-6-アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味し、用語「C1-8-アルキル」は、1〜8個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味する。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル及びn-オクチルが挙げられる。上記基について必要に応じて略称Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Buなどを使用することもある。特に断らない限り、定義プロピル及びブチルは、問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソプロピルを包含し、ブチルはイソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルを包含する。
さらに前記定義は、各メチレン基が2個までのフッ素原子で置換され、また各メチル基が3個までのフッ素原子で置換されている当該基をも包含する。
【０１１１】
用語「C0-2-アルキレン」は、0〜2個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキレン基を意味し、C0-アルキレン基は結合を意味する。例として、メチレン、エチレン及びエタン-1,1-ジイルが挙げられる。さらに前記定義は、各メチレン基が2個までのフッ素原子で置換されている当該基をも包含する。
用語「C3-7-シクロアルキル」(他の基の一部である場合を含めて)は、3〜7個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味し、用語「C3-6-シクロアルキル」は、3〜6個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。特に断らない限り、環式アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1個以上の基で置換されていてもよい。
用語「C3-6-シクロアルキレン」(他の基の一部である場合を含めて)は、3〜6個の炭素原子を有する環式アルキレン基を意味する。例として、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン又はシクロヘキシレンが挙げられる。特に断らない限り、環式アルキレン基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1個以上の基で置換されていてもよい。
用語「C2-4-アルキニル」(他の基の一部である場合を含めて)は、少なくとも1つの三重結合を有するという条件で、2〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキニル基を意味する。例として、エチニル、プロピニル又はブチニルが挙げられる。特に断らない限り、定義プロピニル及びブチニルは、問題の基の可能な全ての異性形を包含する。従って例えばプロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを包含し、ブチニルは1-ブチニル、2-ブチニル及び3-ブチニル等を包含する。
【０１１２】
「ハロゲン」は、本発明の範囲内ではフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。反対の意味で述べていない限り、フッ素、塩素及び臭素を好ましいハロゲンとみなす。
用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式基」は、飽和していても一又は二不飽和でもよく、かつ炭素原子以外に、窒素、酸素及びイオウの中から選択される1又は2個のヘテロ原子を有する安定な5又は6員単環式環系を意味する。窒素及びイオウの両ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。前記ヘテロ環は、該分子の残部に炭素原子又は窒素原子を介して結合し得る。例として以下の化合物が挙げられる。
【０１１３】
【化４０】
0005629274.tif 000110
【０１１４】
「環状イミド」には、例えばスクシンイミド、マレイミド及びフタルイミドがある。
用語「アリール」(他の基の一部である場合を含めて)は、6又は10個の炭素原子を有する芳香環系を意味する。これらの例は、フェニル、1-ナフチル又は2-ナフチルであり；好ましいアリール基はフェニルである。特に断らない限り、芳香族基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1個以上の基（複数の基は同一でも異なっていてもよい）で置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール」は、酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含み、かつ芳香族系が形成されるのに必要な数の共役二重結合をさらに含む5又は6員ヘテロ環式芳香族基を意味する。これらのヘテロアリールは、さらにフェニル環とベンゾ縮合して、9又は10員二環式ヘテロアリールを形成し得る。
以下の基は、5又は6員ヘテロ芳香族基の例である。
【０１１５】
【化４１】
0005629274.tif 000111
【０１１６】
以下の基は、9又は10員ヘテロ芳香族基の例である。
【０１１７】
【化４２】
0005629274.tif 000112
【０１１８】
特に断らない限り、前記ヘテロアリールは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1個以上の基（複数の基は同一でも異なっていてもよい）で置換されていてもよい。
さらに、ヘテロアリール基中に存在するいずれの窒素原子も酸化され、それによってN-オキシドを形成し得る。
用語「オキソ基」は、炭素原子にある酸素置換基を意味し、カルボニル基-C(O)-の形成をもたらす。非芳香族炭素原子に置換基としてオキソ基を導入すると、-CH2基の-C(O)-基への変換につながる。芳香族炭素原子にオキソ基を導入すると、-CH-基の-C(O)-基への変換につながり、結果として芳香族性を失うこととなり得る。
一般式Iの化合物が適切な塩基官能、例えばアミノ基を含む場合、特に医薬的使用のため、該化合物を無機又は有機酸とのその生理学的に許容できる塩に変換し得る。この目的の無機酸の例としては、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸が挙げられ、使用可能な有機酸としては、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。
【０１１９】
さらに、一般式Iの化合物が適切なカルボン酸官能を含む場合、特に医薬用途のため、該化合物を無機又は有機塩基とのその生理学的に許容できる塩に変換し得る。無機塩基の例としては、アルカリ若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、又は炭酸塩、アンモニア、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウムが挙げられ；有機塩基の例としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン又はジシクロヘキシルアミンが挙げられる。
本発明の化合物は、1つだけのキラル要素を有するという条件で、ラセミ体として存在することもあるが、純粋なエナンチオマーとして、すなわち(R)又は(S)形態で得られることもある。
しかし、本出願は、一般式Iの化合物に複数のキラル要素がある場合に得られる、対掌体の個々のジアステレオマー対又はその混合物、並びに上記ラセミ体を構成する個々の光学活性エナンチオマーをも包含する。
炭素の二重結合がある化合物は、E又はZの両形態で存在し得る。
化合物が異なる互変異性形で存在する場合、調製される化合物は1つの互変異性形に限定されず、全ての互変異性形を包含する。このことは、窒素含有ヘテロアリールにも特に当てはまる。
【０１２０】
【化４３】
0005629274.tif 000113
【０１２１】
（調製方法）
本発明によれば、それ自体既知の方法、例えば以下の方法によって、一般式Iの化合物が得られる。
(A)アミドカップリング：
【０１２２】
【化４４】
0005629274.tif 000114
【０１２３】
一般式I（式中、全ての基は前記定義どおり）のカルボン酸アミドを形成するための一般式II（式中、全ての基は前記定義どおり）のカルボン酸と、一般式III（式中、全ての基は前記定義どおり）のアミンとの連結は、上に示すように、アミド形成の従来の方法によって行なわれる。
このカップリングは好ましくはペプチド化学(例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2参照)から知られる方法を利用して、例えばカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)又はエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N-N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)又はテトラフルオロボラート(TBTU)又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)等を用いて行なわれる。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOObt)を添加することによって反応速度を高めることができる。カップリングは通常、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又は混合物のような溶媒中で等モル量のカップリング成分及びカップリング試薬を用いて行なわれる。必要な場合、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA、ヒューニッヒ塩基)などの補助塩基をさらに使用する。
(B)アミドカップリング：
【０１２４】
【化４５】
0005629274.tif 000115
【０１２５】
一般式Iの化合物を調製するための代替方法は、一般式V（式中、全ての基は前記定義どおり）のカルボン酸を、一般式IV（式中、全ての基は前記定義どおり）のアミンと連結することにある。
一般式Vの化合物は商業的に入手可能であるか又は文献公知の方法で調製し得る。
一般式Vのカルボン酸をカルボン酸塩化物に変換してからこれらを一般式IVのアミンと反応させることもできる。カルボン酸塩化物は文献公知の方法によって合成される(例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol.  E5/1参照)。
(C)ニトリル基の還元：
【０１２６】
【化４６】
0005629274.tif 000116
【０１２７】
一般式VIのニトリルの一般式III（式中、アミン窒素にある基R2は水素を表し、他の全ての基は前記定義どおり）のアミンへの還元は、例えば、アンモニア性メタノール又はエタノールのような溶媒中でラネーニッケル等の触媒を用いて、或いは必要に応じて塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下、テトラヒドロフラン等の溶媒中で水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて、接触水素化分解の標準的条件下で行なえる。
例えば、一般式III（式中、アミン窒素にある基R2は水素ではなくアルキル基を表す）の化合物を一般式VIの化合物から調製してもよい。従って、例えば、一般式VIのニトリルとアルキルグリニャール試薬の反応によりケトンを生成し、これを還元的アミノ化によって一般式IIIの化合物に変換することができる。還元的アミノ化は、既知の方法を利用して、例えば、便宜上テトラヒドロフラン又はジクロロメタン等の溶媒中、場合によっては酢酸の添加で代用して、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて行なわれる。
或いは得られたケトンをオキシムに変換してもよい。そして、その後のオキシムの還元が一般式IIIの化合物を生じさせる。
(D)求核芳香族置換又は遷移金属触媒カップリング：
【０１２８】
【化４７】
0005629274.tif 000117
【０１２９】
一般式VIII（式中、全ての基は前記定義どおり）のアニリンと、一般式VII（式中、X、R6及びnは前記定義どおりであり、かつHalはフッ素、塩素又は臭素原子を表す）のニトリルの反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等の溶媒中、便宜上トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液又は炭酸カリウム等の塩基の存在下、20℃〜160℃の温度で既知の方法を利用して行なわれる。一般式VIIIのアニリンが液体の場合、溶媒及び追加の塩基なしで反応を行なってもよい。
一般式VIの化合物を調製するための代替方法は、一般式VII（式中、Halは臭素又は塩素を表す）のニトリルと、一般式VIIIのアニリンのパラジウム触媒反応である。ブッフバルト・ハートウィッグ(Buchwald-Hartwig)反応としても知られるこの反応の反応条件は文献から知られている。
【０１３０】
（シアノBK1受容体の結合方法の説明）
カニクイザルBK1受容体を発現するCHO細胞を「HAM´S F-12 Medium」内で培養する。コンフルエントな培養から培地を除去し、細胞をPBS緩衝液で洗浄し、擦り取るか又はバーゼン液(Versene)を用いて引き離し、遠心分離分離によって単離する。次に懸濁液中で細胞をホモジナイズし、ホモジネートを遠心分離し、再懸濁させる。タンパク質含量を定量した後、200μlのホモジネート(50〜250μgのタンパク質／アッセイ)を60〜180分間周囲温度で0.5〜5.0nMのカリジン(kallidine)(DesArg10,Leu9)、[3,4-Prolyl-3,43H(N)]及び総体積250μlで増加する濃度の試験物質とインキュベートする。ポリエチレンイミン(0.3%)で前処理したGF/Bガラス繊維フィルターを通す急速ろ過でインキュベーションを停止する。タンパク質に結合した放射能をTopCount NXTで測定する。1.0μMのカリジン(DesArg10)の存在下で結合した放射能を非特異性結合と定義する。コンピューター支援非線形曲線フィッティングを利用して濃度結合曲線を分析して試験物質に対応するKi値を決定する。
【０１３１】
シアノBK1受容体結合アッセイの試験結果：
0005629274.tif 000118
0005629274.tif 000119
0005629274.tif 000120
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0005629274.tif 000129
0005629274.tif 000130
【０１３２】
（適応症）
新規化合物及びその生理学的に許容できる塩の薬理特性に鑑みて、それらは少なくともある程度はブラジキニン-B1受容体の刺激に起因するか、又はブラジキニン-B1受容体のに対する拮抗作用が症状の改善をもたらし得る疾患及び疾患の症状を治療するのに適している。
さらなる態様では、本発明は、薬物として使うため本発明の上記一般式Iの化合物を包含する。
本物質の薬理作用に鑑みて、本物質は、
(a)急性痛、例えば歯痛、周術期痛、術後痛、外傷痛、筋肉痛、熱傷又は日焼けによって起こる疼痛、三叉神経痛、結腸、及び胃腸管又は子宮の攣縮によって起こる疼痛など；
(b)内臓痛、例えば慢性骨盤痛、婦人科痛、月経前及び月経中の疼痛；膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎疝痛、胆嚢炎、前立腺炎、狭心症によって起こる疼痛；過敏性腸、非潰瘍性胃腸障害及び胃炎、前立腺炎によって起こる疼痛；非心臓性胸郭痛並びに心筋虚血及び心筋梗塞によって起こる疼痛；
(c)神経因性痛、例えば有痛性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシーの疼痛、AIDS随伴神経因性痛、非ヘルペス随伴神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経障害、脳-頭蓋外傷、毒素及び化学療法によって起こる神経障害の疼痛、幻肢痛、多発性硬化症、神経根断裂及び個別神経への有痛性外傷起因障害の疼痛など、並びに中枢性疼痛、例えば脳卒中、脊髄損傷又は腫瘍後の疼痛など；
(d)例えば変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ熱、腱鞘滑膜炎、滑液包炎、腱炎、痛風及び痛風性関節炎、外傷性関節炎、外陰部痛、筋肉及び筋膜への障害並びに筋肉及び筋膜の疾患、若年性関節炎、脊椎炎、乾癬性関節炎、筋炎(myositides)、歯科疾患、インフルエンザ及び他のウイルス感染症、例えば感冒、全身性エリテマトーデス等の炎症性／痛覚受容体媒介疼痛又は熱傷によって起こる疼痛；
(e)例えばリンパ性又は骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍及び広範囲転移などの癌に伴う腫瘍痛;
(f)種々起源の頭痛疾患、例えば群発頭痛、片頭痛(前兆がある場合とない場合)及び緊張型頭痛など；
(g)混合起源の有痛状態、例えば腰痛又は線維筋痛などの慢性背部痛など
の治療に適している。
【０１３３】
本化合物は、
(h)日焼け及び熱傷によって起こる炎症の愁訴又は現象、歯肉の炎症、熱傷外傷後の浮腫、脳浮腫及び血管浮腫、消化器系の愁訴（クローン病及び潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)、ブドウ膜炎など）；炎症性皮膚疾患(例えば乾癬及び湿疹)、結合組織の血管疾患、捻挫及び骨折、並びに炎症症状のある筋骨格疾患、例えば急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、反応性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、また変形性関節症など、及び他起源の結合組織の炎症、並びに全起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病又はフェルティ症候群など；
(i)気管支喘息のような気道の疾患、例えばアレルギー性喘息(アトピー性及び非アトピー性)及び労作時の気管支痙攣、職業誘発型喘息、現存喘息のウイルス性又は細菌性増悪及び他の非アレルギー誘発型喘息性疾患などに関連がある炎症性変化；
(j)慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)、例えば肺気腫、慢性気管支炎又は慢性閉塞性気管支炎のウイルス性又は細菌性憎悪、急性成人呼吸促迫症候群(ARDS)、気管支炎、肺炎症、アレルギー性鼻炎(季節性及び一年中)、血管運動性鼻炎並びに肺内の粉塵によって起こる疾患、例えばアルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石粉肺症(chalicosis)、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症及び綿肺症、外因性アレルギー性肺胞炎、嚢胞性線維症、気管支拡張症、α1アンチトリプシン欠損症における肺疾患及び咳など；
(k)糖尿病及びその作用(例えば糖尿病性脈管障害、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症など)並びに膵島炎における糖尿病性症状(例えば高血糖、多尿、タンパク尿並びに亜硝酸塩及びカリクレインの腎排泄増加)；
(l)敗血症並びに細菌感染後又は外傷後の敗血症性ショック；
(m)そう痒及びアレルギー性皮膚反応を引き起こす症候群；
(n)中枢神経系への障害；
(o)創傷及び組織障害；
(p)良性前立腺肥大症及び過活動膀胱；
(q)神経変性疾患、例えばパーキンソン病及びアルツハイマー病；
(m)骨粗鬆症；
てんかん；
(q)血管疾患、例えば結節性炎汎動脈炎(panarteriitis nodosa)、結節性多発動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎(arteriitis temporalis)、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、動脈硬化症及び結節性紅斑など；
歯肉の炎症；
(r)呼吸器、尿生殖器、胃腸管（胆管又は血管構造を含めた）及び器官の運動障害又は攣縮；
(s)術後発熱
を治療するため；
(t)高血圧と関連愁訴のような心血管疾患の治療及び予防のため；
(u)癌と関連愁訴の治療及び予防のため；
(v)うつ病等の精神病の治療及び予防のため；
(w)尿失禁と関連愁訴の治療及び予防のため；
(x)病的肥満と関連愁訴の治療及び予防のため；
(y)アテローム性動脈硬化症と関連愁訴の治療及び予防のため；
(z)てんかんの治療及び予防のため
にも適している。
【０１３４】
本物質は、慢性進行性疾患、特に変形性関節症、関節リウマチ及び脊椎関節炎の進行を減速又は停止させるという意味の原因療法に適している。
別の態様では、本発明は、本発明の上記一般式Iの化合物の、上記適応症の治療用薬物を調製するための使用を包含する。
好ましくは、本発明の一般式Iの化合物を変形性関節症、関節リウマチ又はCOPDの治療のために使用する。
用語「治療」又は「療法」は、顕性、急性又は慢性適応症のある患者の治療処置を意味し、該適応症の性質又は重大性に応じて、一方では疾患の症状を軽減するための症候(対症)療法を含み、他方では病的状態を終わらせ、病的状態の重症度を低減させ又は病的状態の進行を遅延させることを目的とする該適応症の原因療法又は治癒療法を包含する。
本発明はさらに、一般式Iの化合物の、急性痛、内臓痛、神経因性痛、炎症／痛覚受容体媒介痛、腫瘍痛、頭痛並びに混合原因及び他の上記疾患の疼痛の急性及び予防的治療用薬物を調製するための使用に関する。この使用は、有効量の一般式Iの化合物又はその生理学的に許容できる塩を該治療が必要な患者に投与する工程を含むことを特徴とする。
用語「患者」は、好ましくはヒトを意味する。
これらの物質は、ヒト用治療薬としての適合性に加えて、飼育ペット、珍しい動物及び農場動物の獣医薬治療にも有用である。
【０１３５】
（併用）
疼痛を治療するため、本発明の化合物をカフェイン等の刺激物質又は他の疼痛軽減活性化合物と併用すると有利なことがある。疼痛の原因を治療するのに適した活性化合物が利用可能な場合、これらの化合物を本発明の化合物と併用することができる。
例えば、以下の化合物を併用療法で使用し得る。
非ステロイド性抗リウマチ薬(NSAR)、例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェンブクロキシ酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン及びチアプロフェン酸の中から選択し得る）；酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、イソキセパク、スリンダク及びトルメチンの中から選択し得る）；フェナム酸誘導体（メクロフェナム酸、メフェナム酸及びトルフェナム酸の中から選択し得る）；ビフェニルカルボン酸誘導体；オキシカム（メロキシカム、ピロキシカム及びテノキシカムの中から選択し得る）；サリチル酸誘導体（アセチルサリチル酸及びスルファサラジンの中から選択し得る）；ピラゾロン（アパゾン及びレプラゾンの中から選択し得る）；並びにコキシブ（セレコキシブ及びエトリコキシブの中から選択し得る）など；
オピエート受容体作動薬（例えばモルヒネ、ダルフォン(Darvon)、トラマドール及びブプレノルフィンの中から選択し得る）；
カンナビノイド作動薬、例えばGW-1000等；
ナトリウムチャネル遮断薬（例えばカルバマゼピン、メキシレチン、プレガバリン、テクチン及びラルフィンアミドの中から選択し得る）；
N型カルシウムチャネル遮断薬、例えばジコノチド等；
セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性モジュレーター（例えばズロキセチン及びアミトリプチリンの中から選択し得る）；
コルチコステロイド（例えばベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロンの中から選択し得る）；
ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト（例えばブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デキスクロロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェイルピラリン、トリペレンアミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリルアミン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジンの中から選択し得る）；
ロイコトリエンアンタゴニスト及び5-リポキシゲナーゼ阻害薬（例えばザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジロイトンの中から選択し得る）；
局所麻酔薬（例えばアンブロキソール及びリドカインの中から選択し得る）；
TRVP1アンタゴニスト（例えばAZD-1386、JTS-653及びPHE-377の中から選択し得る）；
ニコチン受容体作動薬、例えばA-366833等；
P2X3受容体アンタゴニスト、例えばA-317491等；
抗NGF抗体及びNGFアンタゴニスト（例えばJNJ-42160443及びPPH 207の中から選択し得る）；
NK1及びNK2アンタゴニスト、例えばCP-728663等；
NMDAアンタゴニスト（例えばCNS-5161、AZ-756及びV-3381の中から選択し得る）；
カリウムチャネルモジュレーターカリウムチャネル調節薬、例えばCL-888等；
GABAモジュレーター調節薬、例えばバクロフェン等；
抗片頭痛薬、例えばスマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン及びエルトリプタン。
【０１３６】
上記呼吸器愁訴の1つ以上を治療するため、本発明の一般式Iの化合物を呼吸器愁訴治療用の他の活性物質と併用すると有利なことがある。呼吸器愁訴の原因を治療するのに適した活性物質が利用可能な場合、これらの化合物を本発明の化合物と併用し得る。
一般式Iの化合物を必要に応じて他の薬理学的に活性な物質と共に使用してもよい。β模倣薬(betamimetics)、抗コリン薬、コルチコステロイド、他のPDE4阻害薬、LTD4受容体(CysLT1、CysLT2、CysLT3)アンタゴニスト、MAPキナーゼ（例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP等）の阻害薬、LTB4受容体(BLT1、BLT2)アンタゴニスト、EGFR阻害薬、H1受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、H4受容体アンタゴニスト、PAFアンタゴニスト及びPI3キナーゼ阻害薬、CXCR1及び／又はCXCR2受容体アンタゴニスト並びに鎮咳薬の中から選択されるタイプの活性物質の使用が好ましい。
【０１３７】
例えば一般式Iの化合物と以下の1又は2種の化合物との併用のような、一般式Iの化合物をその二重又は三重併用の形態で使用してもよい：
・β模倣薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、EGFR阻害薬及びLTD4アンタゴニスト、
・抗コリン薬、β模倣薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、EGFR阻害薬及びLTD4アンタゴニスト、
・PDE4阻害薬、コルチコステロイド、EGFR阻害薬及びLTD4アンタゴニスト、
・EGFR阻害薬、PDE4阻害薬及びLTD4アンタゴニスト、
・EGFR阻害薬及びLTD4アンタゴニスト、
・CCR3阻害薬、iNOS阻害薬(誘導型一酸化窒素合成酵素阻害薬)、(6R)-L-エリスロ-5,6,7,8-テトラヒドロビオプテリン(以後、「BH4」と称する)及びその誘導体（WO2006/120176で言及されている）、並びにSYK阻害薬(脾臓チロシンキナーゼ阻害薬)、
・抗コリン薬、β模倣薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬及びMRP4阻害薬。
本発明は、上記分類の化合物の1つの3種の活性物質の併用をも包含する。
【０１３８】
本発明で使用するβ模倣薬は、好ましくはアルホルモテロール、カルモテロール、ホルモテロール、インダカテロール、サルメテロール、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、ミルベテロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール及びジンテロール又は
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキザジン-3-オン,
・8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキザジン-3-オン,
・8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキザジン-3-オン,
・8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキザジン-3-オン,
・8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキザジン-3-オン,
・N-(5-{2-[3-(4.4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキザジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド,
・N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキザジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド,
・N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキザジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド,
・N-(5-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキザジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド,
・8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキザジン-3-オン,
・8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキザジン-3-オン,
・8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキザジン-3-オン,
・8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキザジン-3-オン,
・N-[2-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド,
・8-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシ-biビフェニル-3-イルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-1H-キノリン-2-オン,
・8-ヒドロキシ-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノ-ヘキシルアミノ)-エチル]-1H-キノリン-2-オン,
・5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン,
・[3-(4-{6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-5-メチル-フェニル]-尿素,
・4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール,
・3-(4-{6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド,
・3-(3-{7-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘプチルオキシ}-プロピル)-ベンゼンスルホンアミド,
・4-((1R)-2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニル-フェニル)-ブトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール,
・N-1-アダマンタニル-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド,
・(1R)-5-{2-[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニル-エトキシ)-ヘキシルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン,
・(R,S)-4-(2-{[6-(2.2-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシlメチル)フェノール,
・(R,S)-4-(2-{[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシlメチル)フェノール,
・(R,S)-4-(2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシlメチル)フェノール,
・(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシlメチル)フェノール,
・(R,S)-5-(2-{[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン,
・(R,S)-[2-({6-[2.2-ジフルオロ-2-(3-メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール,
・4-(1R)-2-{[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシlメチル)フェノール,
・(R,S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(1-ヒドロキシ-2-{[4.4.5I5-テトラフルオロ-6-(3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール,
・(R,S)-[5-(2-{[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシフェニル]ホルムアミド,
・(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-ブロモフェニル)-2.2-ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール,
・(R,S)-N-[3-(1.1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]-尿素,
・3-[3-(1,1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオン,
・(R,S)-4-[2-({6-[2.2-ジフルオロ-2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール,
・5-((1R)-2-{[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン,
・4-((1R)-2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシlメチル)フェノール,
・(R,S)-4-(2-{[6-(3.3-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシlメチル)フェノール,
・(R,S)-(2-{[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)-4,4-ジフルオロヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール,
・(R,S)-4-(2-{[6-(2.2-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシlメチル)フェノール,
・3-[2-(3-クロロ-フェニル)-エトキシ]-N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-N-{2-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル)-エチルアミノ]-エチル}-プロピオンアミド,
・N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-N-{2-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル)-エチルアミノ]-エチル}-3-(2-ナフタレン-1-イル-エトキシ)-プロピオンアミド,
・7-[2-(2-{3-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピルスルファニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-4-ヒドロキシ-3H-ベンゾチアゾール-2-オン
（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）
の中から選択される化合物である。好ましくは、本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
【０１３９】
本発明により使用する抗コリン薬は、好ましくはチオトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、オキシトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、フルトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、イプラトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、アクリジニウム(aclidinium)塩、好ましくはブロミド塩、グリコピロニウム塩、好ましくはブロミド塩、トロスピウム塩、好ましくはクロリド塩、トルテロジン、(3R)-1-フェネチル-3-(9H-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2,2,2]オクタン塩の中から選択される化合物である。上記塩では、カチオンが薬理学的に活性な成分である。上記塩は、アニオンX-として好ましくはクロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ホスファート、メタンスルホナート、ニトラート、マレアート、アセタート、シトラート、フマラート、タルトラート、オキサラート、スクシナート、ベンゾアート又はp-トルエンスルホナートを含み得るが、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、メタンスルホナート又はp-トルエンスルホナートが対イオンとして好ましい。全ての塩の中で、クロリド、ブロミド、ヨージド及びメタンスルホナートが特に好ましい。
【０１４０】
以下の中から他の抗コリン薬を選択し得る：
・トロペノール2,2-ジフェニルプロピオナート-メトブロミド,
・スコピン2,2-ジフェニルプロピオナート-メトブロミド,
・スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセタートメトブロミド,
・トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセタートメトブロミド,
・トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジラートメトブロミド,
・スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジラートメトブロミド,
・トロペノール4,4'-ジフルオロベンジラートメトブロミド,
・スコピン4,4'-ジフルオロベンジラートメトブロミド,
・トロペノール3,3'-ジフルオロベンジラートメトブロミド,
・スコピン3,3'-ジフルオロベンジラートメトブロミド,
・トロペノール9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド,
・トロペノール9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド,
・スコピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド,
・スコピン9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド,
・トロペノール9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド,
・スコピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド,
・シクロプロピルトロンピンベンジラートメトブロミド,
・シクロプロピルトロンピン2,2-ジフェニルプロピオナート メトブロミド,
・シクロプロピルトロンピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド,
・シクロプロピルトロンピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド,
・シクロプロピルトロピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド,
・シクロプロピルトロンピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド,
・シクロプロピルトロンピンメチル4,4'-ジフルオロベンジラートメトブロミド,
・トロペノール9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド,
・スコピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド,
・トロペノール9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド,
・スコピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド,
・トロペノール9-エチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド,
・トロペノール9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド,及び
・スコピン9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド。
本発明の範囲内の塩として上記化合物を使用してもよい。この場合、メトX塩（Xは、前述したX-に与えた意味を有し得る）をメトブロミドの代わりに使用する。
【０１４１】
本発明により使用するコルチコステロイドは、好ましくはベクロメタゾン ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、デフラザコルト、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカソン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン及びチプレダンオルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、6-フルオロ-11-ヒドロキシ-16.17-[(1-メチルエチリデン)-ビス(オキシ)]-21-[[4-[(ニトロキシ)メチル]ベンゾイル]オキシ]、(6-α,11-β,16-α)-(9CI)(NCX-1024)、
・16,17-ブチリデンジオキシ-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-17-(メチルチオ)アンドロスタ-4-エン-3-オン(RPR-106541)、
・(S)-フルオロメチル6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオナート、
・(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3S-イル)6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオナート、及び
・シアノメチル6-α,9-α-ジフルオロ-11-β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボキシラート
（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態並びに必要に応じてそれらの塩及び誘導体、それらの溶媒和物及び／又は水和物の形態）
の中から選択される化合物である。ステロイドへのあらゆる言及は、存在し得るそのいずれの塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物への言及をも包含する。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩など、スルホベンゾアート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、ジクロロアセタート、プロピオナート、二水素ホスファート、パルミタート、ピバラート又はフロアートである。
【０１４２】
本発明により使用するPDE4阻害薬は、好ましくはエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、オグレミラスト及びテトミラスト又は
・5-[(N-(2,5-ジクロロ-3-ピリジニル)-カルボキサミド]-8-メトキシ-キノリン(D-4418), 
・[N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)-カルボキサミド]-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-キノリン(D-4396 (Sch-351591)), 
N-(3,5-ジクロロピリダ-4-イル)-[1-(・4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-インドール-3-イル]グリオキシルアミド(AWD-12-281 (GW-842470)), 
9-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-6-アミン(NCS-613), 
・4-[(2R)-2-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-フェニルエチル]-ピリジン(CDP-840), 
・N-[(3R)-3,4,6,7-テトラヒドロ-9-メチル-4-オキソ-1-フェニルピロロ[3,2,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-3-イル]-4-ピリジンカルボキサミド(PD-168787), 
・4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1-ナフタレニル]-1-(2-メトキシエチル)-2(1H)-ピリジノン(T-440), 
・2-[4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1-ナフタレニル]-2-ピリジニル]-4-(3-ピリジニル)-1(2H)-フタラジノン(T-2585), 
・(3-(3-シクロペンチル(ペニル)オキシ-4-メトキシベンジル)-6-エチルアミノ-8-イソプロピル-3H-プリン(V-11294A), 
・β-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-プロパンアミド(CDC-801), 
・イミダゾ[1,5-a]ピリド[3,2-e]ピラジン-6(5H)-オン, 9-エチル-2-メトキシ-7-メチル-5-プロピル-(D-22888), 
・5-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3-[(3-メチルフェニル)メチル], (3S,5S)-2-ピペリジノン(HT-0712),
・4-[1-[3,4-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(3-メチル-1-オキシド-4-ピリジニル)エチル]-α,α-ビス(トリフルオロメチル)-ベンゼンメタノール(L-826141), 
・N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド,
・(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド,
・(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン,
・3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン,
・cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸],
・2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン,
・cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール],
(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート,
・(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート,
・9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン及び
・9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4.3-a]ピリジン
（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）
の中から選択される化合物である。好ましくは、本発明によれば、酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
【０１４３】
本発明により使用するEGFR阻害薬は、好ましくはセツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ(=ABX-EGF)、Mab ICR-62、ゲフィチニブ、カネルチニブ及びエルロチニブ又は
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン,
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン,
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン,
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン,
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン,
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン, 
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン,
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン, 
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン,
・3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン, 
・4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン, 
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン,
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5.5-ジメチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン, 
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン, 
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン, 
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン, 
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン, 
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン, 
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン, 
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン, 
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン, 
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン, 
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン, 
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-ethオキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン, 
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン, 
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン, 
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン, 
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン,
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(cis-2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン, 
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン,
・3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン;
・[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(2-{4-[(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-5-イル)カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン,
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン,及び
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシカルボニル)メチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態、必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態）
の中から選択される化合物である。好ましくは、本発明によれば、酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
【０１４４】
本発明により使用するLTD4受容体アンタゴニストは、好ましくはモンテルカスト、プランルカスト及びザフィルルカスト、又は
・(E)-8-[2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテニル]-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(MEN-91507),
・4-[6-アセチル-3-[3-(4-アセチル-3-ヒドロキシ-2-プロピルフェニルチオ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ]-酪酸(MN-001),
・1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸, 
・1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸及び
・[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態並びに必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）
の中から選択される化合物である。好ましくは、本発明によれば、酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。必要に応じてLTD4受容体アンタゴニストを形成できる塩又は誘導体とは、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、ホスホベンゾアート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、プロピオナート、二水素ホスファート、パルミタート、ピバラート又はフロアートを意味する。
【０１４５】
本発明により使用するヒスタミンH1受容体アンタゴニストは、好ましくはエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシルアミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリナト、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、オロパタジン、デスロラチジン及びメクロジン（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）の中から選択される化合物である。好ましくは、本発明によれば、酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
【０１４６】
本発明により使用するヒスタミンH4受容体アンタゴニストは、好ましくは例えば(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)-(4-メチル-1-ピペラジニル)-メタノン(JNJ-7777120)（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）等の化合物である。好ましくは、本発明によれば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される酸付加塩を使用する。
【０１４７】
本発明により使用するMAPキナーゼ阻害薬は、好ましくは下記化合物：
・ベンタマピモド(Bentamapimod)(AS-602801)、
・ドラマピモド(Doramapimod)、
・5-カルバモイルインドール(SD-169)、
・6-[(アミノカルボニル)(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ピリジンカルボキサミド(VX-702)、
・α-[2-[[2-(3-ピリジニル)エチル]アミノ]-4-ピリミジニル]-2-ベンゾチアゾールアセトニトリル(AS-601245)、
・9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3'.2'.1'-kl]ピロロ[3,4-i][1.6]ベンゾジアゾシン-10-カルボン酸(CEP-1347)、及び
・4-[3-(4-クロロフェニル)-5-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピリミジン(SC-409)
（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形態）の中から選択される化合物である。
【０１４８】
本発明により使用するニューロキニン(NK1又はNK2)アンタゴニストは、好ましくは以下の化合物：サレデュタント(Saredutant)、ネパデュタント(Nepadutant)及びフィゴピタント(Figopitant)（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形態）の中から選択される化合物である。
本発明により使用する鎮咳物質は、好ましくはヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン及びデキストラメトルファン（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形態）の中から選択される化合物である。
本発明により使用する好ましいCXCR1又はCXCR2アンタゴニストの物質は、好ましくは例えば3-[[3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-ヒドロキシフェニル]アミノ]-4-[[(R)-1-(5-メチルフラン-2-イル)プロピル]アミノ]シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(SCH-527123)（必要に応じてそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態及び必要に応じてその薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形態）等の化合物である。
【０１４９】
疼痛軽減効果を得るのに必要な薬用量は、静脈内投与の場合、便宜上0.01〜3mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜1mg/kgであり、経口投与の場合、0.1〜8mg/kg(体重)、好ましくは0.5〜3mg/kgであり、各場合に1日1〜3回で投与する。本発明によって調製された化合物を静脈内、皮下、筋肉内、直腸内、鼻腔内、吸入によって、経皮又は経口投与することができ、吸入用にはエアロゾル製剤が特に適している。本化合物を、適切な場合は1種以上の通例の不活性な担体及び／又は希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、ショ糖、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば硬化脂肪又はそれらの適切な混合物と共に、通例の医薬製剤、例えば、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、散剤、懸濁液、溶液、定量投与エアロゾル又は座剤などに組み入れることができる。
【実施例】
【０１５０】
（実験セクション）
一般的に、調製した化合物については質量スペクトル及び1H NMRスペクトルがある。溶出液について与えた比は、問題の溶媒の体積単位で示してある。アンモニアでは、与えた体積単位は、水中の濃アンモニア溶液に基づいている。
特に指摘しない限り、反応溶液の仕上げで使用する酸、塩基及び塩溶液は、規定濃度を有する水溶液系である。
クロマトグラフィー精製のためには、Millipore(MATREXTM、35〜70μm)又はAloxのシリカ(E. Merck, Darmstadt, Alumina 90 標準化、63〜200μm、品番1.01097.9050)を使用する。
実験の説明では、以下の略称を用いる：
TLC  薄層クロマトグラフ
DIPEA  ジイソプロピルエチルアミン
DMA  N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP  4-ジメチルアミノピリジン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
HATU  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
RP  逆相
Rt  保持時間
tert  三級
TBTU  2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート
TEA  トリエチルアミン
THF  テトラヒドロフラン。
【０１５１】
以下の分析用HPLC法を用いた：
方法1：カラム；Interchim Strategy C18、5μM、4.6×50mm
検出：220〜320nm
溶出液A：水／0.1%酢酸
溶出液B：アセトニトリル
勾配：
【０１５２】
0005629274.tif 000131
【０１５３】
方法2：カラム：Merck Cromolith Flash RP18e、4.6×25mm
溶出液A：水／0.1%ギ酸
溶出液B：アセトニトリル／0.1%ギ酸
勾配：
【０１５４】
0005629274.tif 000132
【０１５５】
方法3：カラム：YMC-Pack ODS-AQ、3μM、4.6×75mm
溶出液A：水／0.15%ギ酸
溶出液B：アセトニトリル
勾配：
【０１５６】
0005629274.tif 000133
【０１５７】
方法4：カラム：Zorbax Stable Bond C18、1.8μM、3×30mm
溶出液A：水／0.15%ギ酸
溶出液B：アセトニトリル
勾配：
【０１５８】
0005629274.tif 000134
【０１５９】
方法5:カラム：Sunfire C18、3.5μM、4.6×50mm
検出：180〜820nm
溶出液A：水／0.1%トリフルオロ酢酸
溶出液B：アセトニトリル／0.1%トリフルオロ酢酸
温度：40℃
勾配：
【０１６０】
0005629274.tif 000135
【０１６１】
方法6：カラム：Sunfire C18、3.5μM、4.6×50mm
検出：180〜820nm
溶出液A：水／0.1%トリフルオロ酢酸
溶出液B：アセトニトリル／0.1%トリフルオロ酢酸
温度：40℃
勾配：
【０１６２】
0005629274.tif 000136
【０１６３】
方法7：カラム：YMC-Pack ODS-AQ、3μM、4.6×75mm
溶出液A：水／0.15%ギ酸
溶出液B：アセトニトリル
勾配：
【０１６４】
0005629274.tif 000137
【０１６５】
方法8：カラム：Zorbax Stable Bond C18、1.8μM、3×30mm
溶出液A：水／0.15%ギ酸
溶出液B：アセトニトリル
勾配：
【０１６６】
0005629274.tif 000138
【０１６７】
方法9：カラム：Zorbax Stable Bond C18、1.8μM、3×30mm
溶出液A：水／0.15%ギ酸
溶出液B：アセトニトリル
勾配：
【０１６８】
0005629274.tif 000139
【０１６９】
方法10：カラム：Zorbax Stable Bond C18、3.5μM、4.6×75mm
溶出液A：水／0.15%ギ酸
溶出液B：アセトニトリル
勾配：
【０１７０】
0005629274.tif 000140
【０１７１】
方法11：カラム：X Terra C18、3.5μM、4.6×50mm
検出：180〜820nm
溶出液A：水／0.1%トリフルオロ酢酸
溶出液B：アセトニトリル／0.1%トリフルオロ酢酸
温度：40℃
勾配：
【０１７２】
0005629274.tif 000141
【０１７３】
方法12：カラム：Merck Cromolith Flash RP18e、4.6×25mm
溶出液A：水／0.1%ギ酸
溶出液B：アセトニトリル／0.1%ギ酸
勾配：
0005629274.tif 000142
【０１７４】
方法13：カラム：Merck Cromolith SpeedROD RP-18e、4.6×50mm
溶出液A：水／0.1%ギ酸
溶出液B：アセトニトリル／0.1%ギ酸
勾配：
【０１７５】
0005629274.tif 000143
【０１７６】
方法14：カラム：Zorbax Stable Bond C18、3.5μM、4.6×75mm
溶出液A：水／0.15%ギ酸
溶出液B：アセトニトリル
勾配：
【０１７７】
0005629274.tif 000144
【０１７８】
逆相クロマトグラフィーでは以下の分取法を利用した。
方法1：カラム：Atlantis C18、5μM、100×30mm
検出：210〜500nm
溶出液A：水／0.1%トリフルオロ酢酸
溶出液B：アセトニトリル
勾配：
【０１７９】
0005629274.tif 000145
【０１８０】
方法2：カラム：Varian Pursuit 5μM、50×200mm
溶出液A：水／0.1%トリフルオロ酢酸
溶出液B：アセトニトリル／0.1%トリフルオロ酢酸
勾配：
【０１８１】
0005629274.tif 000146
【０１８２】
方法3：カラム：YMC-Pack ODS-AQ 5μM、30×100mm
溶出液A：水／0.15%ギ酸
溶出液B：アセトニトリル
勾配：
【０１８３】
0005629274.tif 000147
【０１８４】
出発化合物の調製：
以下の中間体A、B及びCから一般式Iの化合物を調製することができる。
【０１８５】
【化４８】
0005629274.tif 000148
【０１８６】
【化４９】
0005629274.tif 000149
【０１８７】
AAV1：アミドカップリング
THF中のカルボン酸成分(1モル当量)、トリエチルアミン(2.5モル当量)及びTBTU(1.1モル当量)の溶液を周囲温度で30分間撹拌した。次にアミン成分(塩酸塩として1.1モル当量)を加えて一晩撹拌を続けた。次に混合物をエバポレートし、水と混合し、希炭酸カリウム溶液でアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。生成物を単離し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル又は逆相クロマトグラフィー)で精製した。
AAV2：エステル加水分解
2Nの水酸化ナトリウム溶液(2モル当量)をメタノール中のエステル(1モル当量)の溶液に加えて混合物を周囲温度で1〜5時間撹拌した。次にそれを酢酸で酸性にして混合物を真空中で蒸発乾固させた。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーによって標準的なやり方で精製した。
AAV3：tert-ブチルオキシカルボニル保護基の切断
ジクロロメタン中のtert-ブトキシカルボニル-アミノ化合物(1モル当量)の溶液をトリフルオロ酢酸(3〜10モル当量)と混ぜ合わせ、保護基が完全に切断されるまで周囲温度で撹拌した。次に反応混合物を蒸発乾固させ、このようにして得られた粗生成物をクロマトグラフィーで精製した。
AAV4：中間体Aの調製
【０１８８】
【化５０】
0005629274.tif 000150
【０１８９】
DMSO中のアニリン成分(1モル当量)と、例えばカリウム-tert-ブトキシド(1モル当量)などの強塩基との溶液を周囲温度で1時間撹拌してから4-フルオロ-ベンゾニトリル成分(1モル当量)と混ぜ合わせて約80℃で一晩撹拌した。仕上げのためAloxを通して混合物をろ過し、真空中で蒸発乾固させた。
このようにして得られたジフェニルアミン中間体のニトリル基を次にラネーニッケルを添加して55℃及び3バールの過剰水素圧にてアミノメチル基に還元し、得られた生成物をクロマトグラフィーで精製した。
α-アルキルベンジル基を有する中間体A(例えばA1、A4、A5)を調製するためニトリル誘導体(1モル当量)をジエチルエーテルに溶かし、それを撹拌しながら0〜5℃でジエチルエーテル中のアルキルマグネシウムブロミド(4モル当量)の溶液に加えてからさらに約30分間撹拌した。次に反応混合物を-5℃で撹拌しながら1M塩酸に入れ、このようにして得られたアルキルケトンを単離し、クロマトグラフィーにより普通のやり方で精製した。
このようにして得られたケトン(1モル当量)のアセトニトリル中の溶液をトリエチルアミン(2モル当量)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.3モル当量)と混ぜ合わせて4時間還流させた。次に水を加えて混合物をジクロロメタンで抽出した。結果として生じたオキシムを有機相から単離し、定法で精製した。
メタノール中のオキシム(1モル当量)の溶液をメタノール塩酸(6.6モル当量)と混ぜ合わせた。亜鉛粉末(1.4モル当量)の添加後、混合物を撹拌しながら3時間還流させた。冷却後、混合物を水と混ぜ合わせてジクロロメタンで抽出した。必要な場合、このようにして得られたアミンをクロマトグラフィーで精製した。
オキシムを対応するアミンに還元する別の可能なやり方は接触水素化による。このためには、ラネーニッケルの添加後、50℃及び345kPa(50psi)の過剰水素圧でオキシムをメタノール性アンモニア溶液中で水素の取り込みが終了するまで水素化した。必要な場合、このようにして得られたアミンをクロマトグラフィーで精製した。
（中間体Aの調製）
【０１９０】
【化５１】
0005629274.tif 000151
【０１９１】
以下の中間体A1〜A31を一般的作業方法AAV4に従って調製した。
中間体A1：[6-(1-アミノ-エチル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イル]-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０１９２】
【化５２】
0005629274.tif 000152
【０１９３】
HPLC：Rt=1.98分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=334
中間体A2：(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-isoプロピル-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０１９４】
【化５３】
0005629274.tif 000153
【０１９５】
HPLC：Rt=1.95分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=310
中間体A3：(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０１９６】
【化５４】
0005629274.tif 000154
【０１９７】
HPLC：Rt=1.74分(方法13)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=302
中間体A4：2-[6-(1-アミノ-エチル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ]-5-フルオロ-ベンゾニトリル
【０１９８】
【化５５】
0005629274.tif 000155
【０１９９】
HPLC：Rt=1.39分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=275；[M-H]-=273
中間体A5：[6-(1-アミノ-エチル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イル]-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２００】
【化５６】
0005629274.tif 000156
【０２０１】
HPLC：Rt=1.92分(方法2)
中間体A6：(4-アミノメチル-フェニル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２０２】
【化５７】
0005629274.tif 000157
【０２０３】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=285
薄層クロマトグラム(シリカゲル、CH2Cl2/エタノール 19:1)：Rf=0.16
中間体A7：(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２０４】
【化５８】
0005629274.tif 000158
【０２０５】
HPLC：Rt=2.06分(方法3)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=286；[M-H]-=284
中間体A8：(6-アミノメチル-5-クロロ-ピリジン-3-イル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２０６】
【化５９】
0005629274.tif 000159
【０２０７】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=320；[M-H]-=320
中間体A9：(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２０８】
【化６０】
0005629274.tif 000160
【０２０９】
HPLC：Rt=1.97分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=346
中間体A10：(6-アミノメチル-5-クロロ-ピリジン-3-イル)-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２１０】
【化６１】
0005629274.tif 000161
【０２１１】
薄層クロマトグラム(シリカゲル、CH2Cl2/エタノール/NH4OH 9:1:0.1)：Rf=0.52
中間体A11：(4-アミノメチル-3-フルオロ-フェニル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２１２】
【化６２】
0005629274.tif 000162
【０２１３】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=303
薄層クロマトグラム(シリカゲル、CH2Cl2/エタノール 19:1)：Rf=0.08
中間体A12：(4-アミノメチル-3-フルオロ-フェニル)-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２１４】
【化６３】
0005629274.tif 000163
【０２１５】
質量スペクトル(ESI)：[M-H]-=283
薄層クロマトグラム(シリカゲル、CH2Cl2/エタノール 19:1)：Rf=0.09
中間体A13：(6-アミノメチル-5-クロロ-ピリジン-3-イル)-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２１６】
【化６４】
0005629274.tif 000164
【０２１７】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=320
薄層クロマトグラム(シリカゲル、CH2Cl2/エタノール/NH4OH 9:1:0.1)：Rf=0.58
中間体A14：(6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２１８】
【化６５】
0005629274.tif 000165
【０２１９】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=304
薄層クロマトグラム(シリカゲル、CH2Cl2/エタノール/NH4OH 9:1:0.1)：Rf=0.56
中間体A15：(6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２２０】
【化６６】
0005629274.tif 000166
【０２２１】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=320；[M-H]-=318
中間体A16：(6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２２２】
【化６７】
0005629274.tif 000167
【０２２３】
HPLC：Rt=1.44分(方法2)
中間体A17：(4-アミノメチル-フェニル)-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２２４】
【化６８】
0005629274.tif 000168
【０２２５】
HPLC：Rt=1.36分(方法1)
質量スペクトル(ESI)：[M+H-NH3]+=250
中間体A18：(6-アミノメチル-5-クロロ-ピリジン-3-イル)-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２２６】
【化６９】
0005629274.tif 000169
【０２２７】
HPLC：Rt=2.05分(方法2)
中間体A19：(4-アミノメチル-3-フルオロ-フェニル)-(6-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２２８】
【化７０】
0005629274.tif 000170
【０２２９】
薄層クロマトグラム(シリカゲル、CH2Cl2/エタノール 9:1)：Rf=0.18
中間体A20：2-(6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ)-ベンゾニトリル
【０２３０】
【化７１】
0005629274.tif 000171
【０２３１】
HPLC：Rt=1.14分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=243
中間体A21：(6-アミノメチル-5-メチル-ピリジン-3-イル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２３２】
【化７２】
0005629274.tif 000172
【０２３３】
HPLC：Rt=1.79分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=300
中間体A22：(4-アミノメチル-フェニル)-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２３４】
【化７３】
0005629274.tif 000173
【０２３５】
質量スペクトル(ESI)：[M+H-NH3]+=284/286
中間体A23：(6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２３６】
【化７４】
0005629274.tif 000174
【０２３７】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=286
中間体A24：(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロフェニル)-アミン
【０２３８】
【化７５】
0005629274.tif 000175
【０２３９】
HPLC：Rt=1.87分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=330
中間体A25：(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル)-アミン
【０２４０】
【化７６】
0005629274.tif 000176
【０２４１】
HPLC：Rt=2.18分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=296
中間体A26：(6-アミノメチル-5-メチル-ピリジン-3-イル)-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２４２】
【化７７】
0005629274.tif 000177
【０２４３】
HPLC：Rt=2.33分(方法2)
中間体A27：(6-アミノメチル-5-メチル-ピリジン-3-イル)-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２４４】
【化７８】
0005629274.tif 000178
【０２４５】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=282
中間体A28：(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-クロロ-2-ジフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２４６】
【化７９】
0005629274.tif 000179
【０２４７】
HPLC：Rt=1.66分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=284
中間体A29：(4-アミノメチル-3-フルオロ-フェニル)-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２４８】
【化８０】
0005629274.tif 000180
【０２４９】
HPLC：Rt=1.83分(方法2)
中間体A30：2-(4-アミノメチル-3-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンゾニトリル
【０２５０】
【化８１】
0005629274.tif 000181
【０２５１】
HPLC：Rt=1.38分(方法2)
中間体A31：(4-アミノメチル-フェニル)-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０２５２】
【化８２】
0005629274.tif 000182
【０２５３】
HPLC：Rt=1.81分(方法2)
（中間体Bの調製）
【０２５４】
【化８３】
0005629274.tif 000183
【０２５５】
一般的作業方法AAV1のアミドカップリングの後、一般的作業方法AAV2のエステル鹸化によって以下の中間体B1〜B11を調製した。
中間体B1：1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸
【０２５６】
【化８４】
0005629274.tif 000184
【０２５７】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=208；[M-H]-=206
中間体B2：(S)-3-[(5-アミノ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸
【０２５８】
【化８５】
0005629274.tif 000185
【０２５９】
HPLC：Rt=0.85分(方法7)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=252
中間体B3：(S)-3-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸
【０２６０】
【化８６】
0005629274.tif 000186
【０２６１】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=238；[M-H]-=236
中間体B4：1-[(5-アミノ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸
【０２６２】
【化８７】
0005629274.tif 000187
【０２６３】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=222
中間体B5：(S)-3-[(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸
【０２６４】
【化８８】
0005629274.tif 000188
【０２６５】
HPLC：Rt=1.49分(方法3)
質量スペクトル(ESI)：[M-H]-=275
中間体B6：(S)-3-[(2-メチルアミノ-ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸
【０２６６】
【化８９】
0005629274.tif 000189
【０２６７】
HPLC：Rt=0.47分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=267
中間体B7：(S)-3-[(2-メチル-ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸
【０２６８】
【化９０】
0005629274.tif 000190
【０２６９】
HPLC：Rt=0.43分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=252；[M-H]-=250
中間体B8：(S)-3-[(5-ヒドロキシ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸
【０２７０】
【化９１】
0005629274.tif 000191
【０２７１】
HPLC：Rt=0.48分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=253
中間体B9：(S)-3-[(6-アミノ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸
【０２７２】
【化９２】
0005629274.tif 000192
【０２７３】
HPLC：Rt=0.33分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=252；[M-H]-=250
中間体B10：(S)-3-[(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸
【０２７４】
【化９３】
0005629274.tif 000193
【０２７５】
HPLC：Rt=0.33分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=254
中間体B11：1-[(2-メチル-ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸
【０２７６】
【化９４】
0005629274.tif 000194
【０２７７】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=222；[M-H]-=220
以下の中間体B12〜B15を同様に調製し得る。
中間体B12：
【０２７８】
【化９５】
0005629274.tif 000195
【０２７９】
中間体B13：
【０２８０】
【化９６】
0005629274.tif 000196
【０２８１】
中間体B14：
【０２８２】
【化９７】
0005629274.tif 000197
【０２８３】
中間体B15：
【０２８４】
【化９８】
0005629274.tif 000198
【０２８５】
（中間体Cの調製）
【０２８６】
【化９９】
0005629274.tif 000199
【０２８７】
以下の中間体C1〜C22を一般的作業方法AAV1のアミドカップリング後、一般的作業方法AAV3のtert-ブチルオキシカルボニル保護基の切断によって調製した。
中間体C1：1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０２８８】
【化１００】
0005629274.tif 000200
【０２８９】
HPLC：Rt=1.55分(方法13)
質量スペクトル(ESI)：[M-H]-=383
中間体C2：1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０２９０】
【化１０１】
0005629274.tif 000201
【０２９１】
HPLC：Rt=2.33分(方法7)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=369；[M-H]-=367
中間体C3：(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-[3-クロロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０２９２】
【化１０２】
0005629274.tif 000202
【０２９３】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=433
中間体C4：1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０２９４】
【化１０３】
0005629274.tif 000203
【０２９５】
HPLC：Rt=1.65分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=429 
中間体C5：(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-[3-クロロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０２９６】
【化１０４】
0005629274.tif 000204
【０２９７】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=433 
中間体C6：(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-[3-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０２９８】
【化１０５】
0005629274.tif 000205
【０２９９】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=417 
中間体C7：1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０３００】
【化１０６】
0005629274.tif 000206
【０３０１】
HPLC：Rt=1.50分(方法2)
中間体C8：3-アミノ-オキセタン-3-カルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０３０２】
【化１０７】
0005629274.tif 000207
【０３０３】
(a)3-ジベンジルアミノ-オキセタン-3-カルボニトリル
20mLの濃酢酸中の3-オキセタン(908mg,12.6mmol)、ジベンジルアミン(6.08mL,31.6mmol)及びトリメチルシリルシアニド(2.00mL,15.8mmol)の溶液を60℃で一晩撹拌した。冷却後、濃アンモニアでpHを10に調整し、溶液をクロロホルムで抽出した。エバポレーション後、粗生成物を得、シリカゲルを通してクロマトグラフィーで精製した。
C18H18N2O(278.35)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=279
(b)3-ジベンジルアミノ-オキセタン-3-カルボン酸
20mLのエタノール中の3-ジベンジルアミノ-オキセタン-3-カルボニトリル(370mg,1.33mmol)と5mLの4M水酸化ナトリウム溶液との溶液を一晩還流させてから1M塩酸で中和して蒸発乾固させた。このようにして得られた粗生成物をクロマトグラフィーで精製した。
C18H19NO3(297.35)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=298
(c)3-ジベンジルアミノ-オキセタン-3-カルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
3-ジベンジルアミノ-オキセタン-3-カルボン酸と4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミンから一般的作業方法AAV1のアミドカップリングで調製した。
C32H30F3N3O2(545.59)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=546
(d)3-アミノ-オキセタン-3-カルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
3-ジベンジルアミノ-オキセタン-3-カルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド(32.0mg,0.059mmol)を10mLのメタノールに溶かし、20mgのPd/木炭(10%)と混ぜ合わせ、3バールの水素圧下で周囲温度にて脱ベンジル化した。
C18H18F3N3O2  (365.35)
HPLC：Rt=1.93分(方法5)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=366
中間体C9：(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-2-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０３０４】
【化１０８】
0005629274.tif 000208
【０３０５】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=416 
中間体C10：1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-2-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０３０６】
【化１０９】
0005629274.tif 000209
【０３０７】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=386 
中間体C11：(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-2-フルオロ-4-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０３０８】
【化１１０】
0005629274.tif 000210
【０３０９】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=416 
中間体C12：1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-2-フルオロ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０３１０】
【化１１１】
0005629274.tif 000211
【０３１１】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=368 
中間体C13：1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-[3-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０３１２】
【化１１２】
0005629274.tif 000212
【０３１３】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=387 
中間体C14：(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０３１４】
【化１１３】
0005629274.tif 000213
【０３１５】
HPLC：Rt=1.99分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=398 
中間体C15：1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-[3-クロロ-5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０３１６】
【化１１４】
0005629274.tif 000214
【０３１７】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=385 
中間体C16：(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０３１８】
【化１１５】
0005629274.tif 000215
【０３１９】
HPLC：Rt=1.34分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=399 
中間体C17：(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０３２０】
【化１１６】
0005629274.tif 000216
【０３２１】
HPLC：Rt=2.35分(方法2)
中間体C18：(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０３２２】
【化１１７】
0005629274.tif 000217
【０３２３】
HPLC：Rt=2.41分(方法2)
中間体C19：1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-メチル-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０３２４】
【化１１８】
0005629274.tif 000218
【０３２５】
HPLC：Rt=1.24分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=383
中間体C20：1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-[3-メチル-5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０３２６】
【化１１９】
0005629274.tif 000219
【０３２７】
HPLC：Rt=1.30分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=365 
中間体C21：1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-[5-(4-クロロ-2-ジフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０３２８】
【化１２０】
0005629274.tif 000220
【０３２９】
HPLC：Rt=1.48分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=367 
中間体C22：(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸 2-フルオロ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０３３０】
【化１２１】
0005629274.tif 000221
【０３３１】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=398
以下の中間体C23〜C25を同様に調製し得る。
中間体C23：
【０３３２】
【化１２２】
0005629274.tif 000222
【０３３３】
中間体C24：
【０３３４】
【化１２３】
0005629274.tif 000223
【０３３５】
中間体C25：
【０３３６】
【化１２４】
0005629274.tif 000224
【０３３７】
最終化合物の調製：
実施例1：ピリミジン-5-カルボン酸N-(1-(4-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０３３８】
【化１２５】
0005629274.tif 000225
【０３３９】
1a)  1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸エチル
460mLのTHF中の15.74g(126.9mmol)のピリミジン-5-カルボン酸、43.57mL(312.6mmol)のトリエチルアミン及び44.61g(138.9mmol)のTBTUの溶液を周囲温度で30分間撹拌した。次に9.11g(127.3mmol)の1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩を加えて混合物をさらに一晩撹拌した。次に混合物をエバポレートし、残留物を200mLの水と混ぜ合わせ、希炭酸カリウム溶液でアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。この中間生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン+0〜4%のメタノール)で精製した。
収率：理論の95%
C11H13N3O3(235.24)
Rt=1.23分。方法1
1b)  1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸
28.39mLの2N水酸化ナトリウム溶液を240mLのメタノール中の13.36g(56.79mmol)の1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸エチルの溶液に加えて混合物を周囲温度で1時間撹拌した。次に濃酢酸で酸性にして真空中で蒸発乾固させた。このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン+メタノール中5〜30%の10%酢酸)で精製した。
収率：理論の100%
C9H9N3O3(207.19)
Rt=1.23分。方法1
1c)  N-(4-アミノメチル)フェニル)-2,3-ジクロロアニリン-トリフルオロアセタート
9mLのDMSO中の32mg(0.2mmol)の2,3-ジクロロアニリンと22mg(0.2mmol)のカリウム-tert-ブトキシドの溶液を周囲温度で1時間撹拌してから24mg(0.2mmol)の4-フルオロベンゾニトリルと混ぜ合わせて80℃でさらに一晩撹拌した。仕上げのためAlox Bを通して反応混合物をろ過し、DMFで洗浄し、真空中で蒸発乾固させた。残留物を100μLのメタノール性アンモニア溶液中で触媒として20mgのラネーニッケルを用いて55℃にて3バールの水素圧下で5時間水素化した。次に触媒をろ別し、ろ液から溶媒を除去し、粗生成物をHPLC(方法1)で精製した。
収率：理論の47%
C13H12Cl2N2(267.15)
1d)  ピリミジン-5-カルボン酸N-(1-(4-(2,3-ジクロロフェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
0.5mL(3.6mmol)のトリエチルアミン、433mg(1.35mmol)のTBTU及び326mg(1.2mmol)のN-(4-アミノメチル)フェニル)-2,3-ジクロロアニリン-トリフルオロアセタート(1cから)を15mLのテトラヒドロフラン中の250mg(1.2mmol)の1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌してから蒸発乾固させ、HPLC(方法1)で精製した。
収率：理論の16%
C22H19Cl2N5O3(456.32)
Rt=2.1分。方法5
実施例2：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(2-クロロフェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０３４０】
【化１２６】
0005629274.tif 000226
【０３４１】
2a)  N-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-クロロアニリン
2-クロロアニリン、4-フルオロベンゾニトリルとラネーニッケルから出発して方法(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C13H9ClN2(228.68)
2b)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(2-クロロフェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
N-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-クロロアニリン(2aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C22H20ClN5O2(421.88)
Rt=2.13分。方法6
実施例3：ピリミジン-5-カルボン酸- N-(1-(4-(フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０３４２】
【化１２７】
0005629274.tif 000227
【０３４３】
3a)  4-(アミノメチル)-N-フェニルアニリン
アニリン、4-フルオロベンゾニトリル及びラネーニッケルから出発して方法(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C13H14N2(199.26)
3b)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
4-(アミノメチル)-N-フェニルアニリン(3aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C22H20ClN5O2(421.88)
Rt=1.82分。方法5
実施例4：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０３４４】
【化１２８】
0005629274.tif 000228
【０３４５】
4a)  N-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリン
2-(トリフルオロメチル)アニリン、4-フルオロベンゾニトリル及びラネーニッケルから出発して方法(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C14H13F3N2(266.26)
4b)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
N-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリン(4aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C23H20F3N5O2(455.43)
Rt=2.27分。方法6
実施例5：5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸 -{1-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０３４６】
【化１２９】
0005629274.tif 000229
【０３４７】
5a)  1-アミン-N-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド
20mLのDMF中の376mg(1.87mmol)の1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸の溶液を0.4mL(2.85mmol)のトリエチルアミン及び600mg(1.87mmol)のTBTUと混ぜ合わせて周囲温度で5分間撹拌した。次に500mgのN-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリン(4aから)を加えて混合物を周囲温度で週末の間撹拌した。次にAlox Bを通して混合物をろ過し、DMF:メタノール=9:1で洗浄して真空中で蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の1:1混合物と混ぜ合わせて周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ジクロロメタン+2〜8%のメタノール:アンモニア=9:1)で精製した。
収率：理論の16%
C22H19Cl2N5O3(456.32)
5b)  5-オキソ-ピロリジン-2-カルボン酸-{1-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
1-アミノ-N-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド(5aから)及び5-オキソピロリジン-2-カルボン酸から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C23H23F3N4O3(460.46)
Rt=1.89分。方法5
以下の実施例6〜22を方法(1d)と同様に1-アミノ-N-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド及び対応する酸から調製した。
実施例6：1-(4-ジメチルアミノ-ブチリルアミノ)-シクロプロパンカルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０３４８】
【化１３０】
0005629274.tif 000230
【０３４９】
C24H29F3N4O2(462.5)
Rt=1.67分。方法5
実施例7：1-(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-シクロプロパンカルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０３５０】
【化１３１】
0005629274.tif 000231
【０３５１】
C21H19F6N3O2(459.4)
Rt=2.21分。方法5
実施例8：1-(3-ジメチルアミノ-プロピオニルアミノ)-シクロプロパンカルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０３５２】
【化１３２】
0005629274.tif 000232
【０３５３】
C23H27F3N4O2(448.5)
Rt=1.67分。方法5
実施例9：2,4-ジヒドロキシ-ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０３５４】
【化１３３】
0005629274.tif 000233
【０３５５】
C23H20F3N5O4(487.4)
Rt=1.93分。方法5
実施例10：1-(5-ジメチルアミノ-ペンタノイルアミノ)-シクロプロパンカルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０３５６】
【化１３４】
0005629274.tif 000234
【０３５７】
C25H31F3N4O2(476.5)
Rt=1.69分。方法5
実施例11：N-{1-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-ニコチンアミド
【０３５８】
【化１３５】
0005629274.tif 000235
【０３５９】
C24H21F3N4O2(454.4)
Rt=1.79分。方法5
実施例12：1-(2-ジメチルアミノ-アセチルアミノ)-シクロプロパンカルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０３６０】
【化１３６】
0005629274.tif 000236
【０３６１】
C22H25F3N4O2(434.5)
Rt=1.68分。方法5
実施例13：1-プロピオニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０３６２】
【化１３７】
0005629274.tif 000237
【０３６３】
C21H22F3N3O2(405.4)
Rt=2.09分。方法5
実施例14：1-(2-メトキシ-アセチルアミノ)-シクロプロパンカルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０３６４】
【化１３８】
0005629274.tif 000238
【０３６５】
C21H22F3N3O3(421.4)
Rt=2.07分。方法5
実施例15：1-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-シクロプロパンカルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０３６６】
【化１３９】
0005629274.tif 000239
【０３６７】
C22H22F3N3O2(417.4)
Rt=2.13分。方法5
実施例16：1-ペンタノイルアミノ-シクロプロパンカルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０３６８】
【化１４０】
0005629274.tif 000240
【０３６９】
C23H26F3N3O2(433.5)
Rt=2.24分。方法5
実施例17：1-メチル-1H-イミダゾl-4-カルボン酸-{1-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０３７０】
【化１４１】
0005629274.tif 000241
【０３７１】
C23H22F3N5O2(457.5)
Rt=1.73分。方法5
実施例18：1-メチル-4H-イミダゾle-2-カルボン酸-{1-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０３７２】
【化１４２】
0005629274.tif 000242
【０３７３】
C23H22F3N5O2(457.5)
Rt=1.88分。方法5
実施例19：1-(2-シクロプロピル-アセチルアミノ)-シクロプロパンカルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０３７４】
【化１４３】
0005629274.tif 000243
【０３７５】
C23H24F3N3O2(431.5)
Rt=2.18分。方法5
実施例20：N-{1-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-ベンズアミド
【０３７６】
【化１４４】
0005629274.tif 000244
【０３７７】
C25H22F3N3O2(453.5)
Rt=2.26分。方法5
実施例21：ピリジン-2-カルボン酸 {1-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０３７８】
【化１４５】
0005629274.tif 000245
【０３７９】
C24H21F3N4O2(454.4)
Rt=2.20分。方法5
実施例22：1-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸{1-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０３８０】
【化１４６】
0005629274.tif 000246
【０３８１】
C25H29F3N4O2(474.5)
Rt=1.68分。方法5
実施例23：1-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)-N-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド
【０３８２】
【化１４７】
0005629274.tif 000247
【０３８３】
1-アミノ-N-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド(5aから)及びトリフルオロ酢酸から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C20H17F6N3O2(445.37)
Rt=2.27分。方法5
実施例24：N-(1-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
【０３８４】
【化１４８】
0005629274.tif 000248
【０３８５】
20mg(0.15mmol)のイソオキサゾール-5-カルボニルクロリドを1mLのDMF中の35mg(0.1mmol)の1-アミノ-N-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド(5aから)と70μL(0.50mmol)のトリエチルアミンの溶液に加えて混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を分取用RP-HPLC-MSで溶出液勾配(水:アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸=95:5→5:95)を用いて精製した。
収率：理論の29%
C22H19F3N4O3(444.41)
Rt=2.42分。方法6
実施例25：ピリミジン-5-カルボン酸N-(1-(1-(4-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニルアミノ)フェニル)エチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０３８６】
【化１４９】
0005629274.tif 000249
【０３８７】
25a)  1-(4-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニルアミノ)フェニル)エタノン
保護ガス(アルゴン)下で反応を行なう。12mLのDMSO中の2.39g(12mmol)の1-(4-ブロモフェニル)エタノン、0.99mL(8mmol)の4-(ジフルオロメトキシ)アニリン、2.21g(16mmol)の炭酸カリウム、150mg(0.8mmol)のヨウ化銅及び180mg(1.6mmol)のL-プロリンの混合物を95℃で72時間撹拌した。反応混合物を水に添加し、少量のアンモニアと混合し、tert-ブチル-メチルエーテルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,石油エーテル+30%酢酸エチル)で精製した。生成物を直接さらに反応させた。
収率：理論の33%
C15H13F2NO2(277.27)
Rt=1.98分。方法1
25b)  (Z)-1-(4-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニルアミノ)フェニル)エタノン-オキシム
10mLのエタノール中の1.08g(3.9mmol)の1-(4-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニルアミノ)フェニル)エタノンと0.92mL(15.58mmol)の50%ヒドロキシルアミン水溶液の混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物を分取用HPLC(方法2)で精製した。
収率：理論の19%
C15H14F2N2O2(292.28)
Rt=1.96分。方法1
25c)  4-(1-アミノエチル)-N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)アニリン
20mLのメタノールアンモニア溶液中の0.22g(0.75mmol)の(Z)-1-(4-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニルアミノ)フェニル)エタノン-オキシムに50mgのラネーニッケルを添加して50℃で345kPa(50psi)の水素圧にて5時間水素化した。次に触媒をろ別し、ろ液を蒸発乾固させた。このようにして得られた粗生成物を直接さらに反応させた。
C15H16F2N2O(278.3)
Rt=1.37分。方法1
25d)  ピリミジン-5-カルボン酸N-(1-(1-(4-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニルアミノ)フェニル)エチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
4-(1-アミノエチル)-N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)アニリン(25cから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C24H23F2N5O3(467.47)
Rt=1.78分。方法1
実施例26：5-(トリフルオロメチル)-N-(1-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)ニコチンアミド
【０３８８】
【化１５０】
0005629274.tif 000250
【０３８９】
26a)  5-(トリフルオロメチル)ニコチン酸
50mlのトルエン中の1.5gの3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンの溶液を9.96mL(15.9mmol)の1.6モル濃度のブチルリチウム(ヘキサン中)及び3.98mL(8mmol)の2モル濃度のブチルマグネシウムクロリド溶液(ジエチルエーテル中)及び10mLのTHFの混合物に-75℃で一滴ずつ添加した。20分後、20g(454mmol)のドライアイスを加えて混合物を再び-75℃で20分間及びRTで3時間撹拌した。反応混合物を50mLの1モル濃度の水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせてジエチルエーテルで2回抽出した。水相を4モル濃度の塩酸で酸性にしてジエチルエーテルで3回抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタンと混合し、生じた沈殿物を吸引ろ過し、循環空気乾燥機内で55℃にて乾燥させた。
収率：理論の9%
C7H4F3NO2(191.11)
26b)  5-(トリフルオロメチル)-N-(1-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)ニコチンアミド
1-アミン-N-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド(5aから)及び5-(トリフルオロメチル)ニコチン酸(26aから)から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C22H20F3N5O3(459.42)
Rt=2.41分。方法6
実施例27：5-メチル-N-(1-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
【０３９０】
【化１５１】
0005629274.tif 000251
【０３９１】
27a)  5-メチル-N-(1-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド
1-アミン-N-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド(5aから)及び5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C22H20F3N5O3(459.42)
Rt=1.66分。方法6
実施例28：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(4-(メチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０３９２】
【化１５２】
0005629274.tif 000252
【０３９３】
28a)  N-(4-(アミノメチル)フェニル)-4-(メチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)アニリン
4-(メチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)アニリン及び4-フルオロベンゾニトリルから出発して方法(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C15H15F3N2S(312.35)
Rt=1.88分。方法2
28b)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(4-(メチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
N-(4-(アミノメチル)フェニル)-4-(メチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)アニリン(28aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C24H22F3N5O2S(501.53)
Rt=2.33分。方法2
実施例29：N-(1-(4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)チアゾール-5-カルボキサミド
【０３９４】
【化１５３】
0005629274.tif 000253
【０３９５】
29a)  N-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリン
2-トリフルオロメチル-4-フルオロアニリン及び4-フルオロベンゾニトリルから出発して方法(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C14H8F4N2(280.22)
Rt=0.38分。方法4
29b)  1-(4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル
0.98mL(7.04mmol)のトリエチルアミン及び1.24g(3.87mmol)のTBTUを60mLのDMF中の710mg(3.52mmol)の1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸の溶液に加えて混合物を周囲温度で30分間撹拌した。次に1gのN-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリンを加えて混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させた。残留物を酢酸エチルに取り、5%炭酸水素ナトリウム溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。
収率：理論の96%
C23H25F4N3O3(467.46)
Rt=1.50分。方法4
29c)  1-アミノ-N-(4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)-シクロプロパンカルボキサミド
10mLのジエチルエーテル中の1.57g(3.36mmol)の1-(4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチルを20mLの4モル濃度の塩酸(ジオキサン中)と混ぜ合わせて周囲温度で10分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと混ぜ合わせ、炭酸カリウム飽和溶液でアルカリ性にした。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。
収率：理論の101%
C18H17F4N3O(367.34)
Rt=1.33分。方法4
29d)  N-(1-(4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)チアゾール-5-カルボキサミド
1-アミノ-N-(4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド(29cから)及びチアゾール-5-カルボン酸から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C22H18F4N4O3S(478.46)
Rt=2.76分。方法3
実施例30：N-(4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミン)ベンジル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)シクロプロパンカルボキサミド
【０３９６】
【化１５４】
0005629274.tif 000254
【０３９７】
30a)  N-(4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミン)ベンジル)-1-(3,3,3-トリフルオロプロパンアミド)シクロプロパンカルボキサミド
5mLのジクロロメタンに溶かした44.0mg(0.15mmol)の3,3,3-トリフルオロプロピオニルクロリドを10mLのジクロロメタン中の110.2mg(0.3mmol)の1-アミノ-N-(4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド(29cから)と80μL(0.6mmol)のトリエチルアミンの溶液に一滴ずつ添加した。次に反応混合物を撹拌しながら周囲温度で週末の間放置してから分取用RP-HPLC-MS(方法3)で精製した。溶出物を濃アンモニアでアルカリ性にし、蒸留してアセトニトリルを除去した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。
収率：理論の44%
C21H18F7N3O2(477.38)
Rt=2.85分。方法3
実施例31：N-(1-(4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミン)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
【０３９８】
【化１５５】
0005629274.tif 000255
【０３９９】
1-アミノ-N-(4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド(29cから)及びイソオキサゾール-5-カルボニルクロリドから出発して方法(30a)と同様に表題化合物を調製した。
C22H18F4N4O3(462.4)
Rt=2.79分。方法3
実施例32：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(4-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミン)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４００】
【化１５６】
0005629274.tif 000256
【０４０１】
5mLのジクロロメタンに溶かした66mg(0.13mmol)のピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(4-(メチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド(28bから)に34mg(0.2mmol)の3-クロロペルオキシ安息香酸を添加し、混合物を撹拌しながら周囲温度で一晩放置した。次に混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に加えてジクロロメタンで抽出した。相分離カートリッジを通して有機相を乾燥させ、ろ液を真空中で蒸発乾固させた。
収率：理論の40%
C24H22F3N5O4S(533.52)
Rt=1.84分。方法2
実施例33：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミン)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４０２】
【化１５７】
0005629274.tif 000257
【０４０３】
1-アミノ-N-(4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド(29cから)及びピリミジン-5-カルボン酸から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C23H19F4N5O2(473.42)
Rt=2.09分。方法2
実施例34：1-(2-(ピリミジン-5-イル)アセトアミド)-N-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド
【０４０４】
【化１５８】
0005629274.tif 000258
【０４０５】
1-アミノ-N-(4-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド(29cから)及びピリミジン-5-カルボン酸から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C24H22F3N5O2(469.46)
Rt=2.21分。方法6
【０４０６】
実施例35：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(2-シアノフェニルアミン)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４０７】
【化１５９】
0005629274.tif 000259
【０４０８】
35a)  tert-ブチル-4-アミノベンジルカルバマート
850mLのクロロホルムに溶かした61.85g(424.4mmol)の4-アミノメチル-アニリンに92.65g(424.5mmol)のジ-tert-ブチル-ジカルボナートを加え、遊離体が存在しなくなるまで混合物を周囲温度で撹拌した。混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチル/ヘキサン(約3mL/g)から再結晶させた。
収率：理論の66%
C12H18N2O2(222.28)
Rf=0.49  ヘキサン:酢酸エチル(1/1)
35b)  tert-ブチル-4-(2-シアノフェニルアミノ)ベンジルカルバマート
保護ガス(窒素)下で反応を行なった。8mg(0.01mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム及び17mg(0.04mmol)のキサントホスを5mLのトルエン中の100mg(0.45mmol)のtert-ブチル-4-アミノベンジルカルバマート、138mg(0.63mmol)の硫酸カリウム及び98mg(0.54mmol)の2-ブトモベンゾニトリルに加えた。混合物を110℃で一晩撹拌してから無機塩をろ別した。ろ液を真空中で蒸発乾固させ、溶媒勾配(水/アセトニトリル+0.1%トリフルオロ酢酸)を利用してRPカラムを通して残留物を精製した。
収率：理論の82%
C19H21N3O2(323.39)
Rt=2.57分。方法2
35c)  2-(4-(アミノメチル)フェニルアミノ)ベンゾニトリル-2,2,2-トリフルオロアセタート
119mg(0.37mmol)のtert-ブチル4-(2-シアノフェニルアミノ)ベンジルカルバマートを5mLのジクロロメタンに溶かして1mL(13.06mmol)のトリフルオロ酢酸と混ぜ合わせた。反応を周囲温度で一晩撹拌してから真空中で蒸発乾固させた。
収率：理論の99%
C14H13N3*C2HF3O2(337.3)
Rt=1.30分。方法2
35d)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(2-シアノフェニルアミン)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
2-(4-(アミノメチル)フェニルアミノ)ベンゾニトリル2,2,2-トリフルオロアセタート(35cから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C23H20N6O2(412.44)
Rt=1.84分。方法2
実施例36：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(2-シアノ-4-フルオロフェニルアミン)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４０９】
【化１６０】
0005629274.tif 000260
【０４１０】
36a)  tert-ブチル-4-(2-シアノ-4-フルオロフェニルアミノ)ベンジルカルバマート
tert-ブチル-4-アミノベンジルカルバマート(35aから)、硫酸カリウム、2-ブロモ-5-フルオロベンゾニトリル、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム及びキサントホスから出発して方法(35b)と同様に表題化合物を調製した。
C19H20FN6O2(341.38)
Rt=2.61分。方法2
36b)  2-(4-(アミノメチル)フェニルアミノ)-5-フルオロベンゾニトリル2,2,2-トリフルオロアセタート
tert-ブチル-4-(2-シアノ-4-フルオロフェニルアミノ)ベンジルカルバマート及びトリフルオロ酢酸から出発して方法(35c)と同様に表題化合物を調製した。
C14H12FN3*C2HF3O2(355.29)
Rt=1.39分。方法2
36c)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(2-シアノ-4-フルオロフェニルアミン)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
2-(4-(アミノメチル)フェニルアミノ)-5-フルオロベンゾニトリル 2,2,2-トリフルオロアセタート(36bから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C23H19FN6O2(430.43)
Rt=1.91分。方法2
実施例37：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(4-フルオロフェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４１１】
【化１６１】
0005629274.tif 000261
【０４１２】
37a)  4-(アミノメチル)-N-(4-フルオロフェニル)アニリン
2-ブロモ-4-フルオロ-アニリン、4-フルオロベンゾニトリル及びラネーニッケルから出発して方法(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C13H13FN2(216.25)
37b)ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(4-フルオロフェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
4-(アミノメチル)-N-(4-フルオロフェニル)アニリン(37aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C22H20FN5O2(405.43)
質量分析[M+H]+=406
実施例38：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(2-クロロフェニルアミノ)-3-フルオロピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４１３】
【化１６２】
0005629274.tif 000262
【０４１４】
38a)  6-(アミノメチル)-N-(2-クロロフェニル)-5-フルオロピリジン-3-アミン
2-クロロ-アニリン、2-シアノ-3,5-ジフルオロピリジン及びラネーニッケルから出発して方法(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C12H11FN3(251.69)
Rt=1.295分。方法1
38b)  ピリミジン-5-カルボン酸- N-(1-((5-(2-クロロフェニルアミノ)-3-フルオロピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
6-(アミノメチル)-N-(2-クロロフェニル)-5-フルオロピリジン-3-アミン(38aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C21H18FN6O2(440.86)
Rt=1.73分。    方法1
実施例39：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４１５】
【化１６３】
0005629274.tif 000263
【０４１６】
39a)  6-(アミノメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン
2-(トリフルオロメチル)アニリン、5-フルオロ-ピコリン酸ニトリル及びラネーニッケルから出発して方法(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C13H12F3N3(267.25)
Rt=1.29分。    方法1
39b)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
6-(アミノメチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン(39aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C22H19F3N6O2(456.42)
Rt=1.39分。方法1
実施例40：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(1-(5-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４１７】
【化１６４】
0005629274.tif 000264
【０４１８】
40a)  5-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピコリン酸ニトリル
10mLのDMSO中の820mg(6.72mmol)の5-フルオロピコリン酸ニトリル及び0.84mL(6.72mmol)の2-(トリフルオロメチル)アニリンを1.51g(13.43mmol)のカリウム-tert-ブトキシドと混ぜ合わせて周囲温度で2時間撹拌した。混合物を塩化ナトリウム水溶液上に注ぎ、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を真空中で蒸発乾固させ、このようにして得られた粗生成物をHPLC(方法2)で精製した。
収率：理論の54%
C13H8F3N3(263.22)
40b)  1-(5-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)エタノン
反応を保護ガス(窒素)下で行なった。5mLのジエチルエーテル中の860mg(3.27mmol)の5-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピコリン酸ニトリルを-10℃で、メチルマグネシウムブロミドのトルエン/THF(3:1)中1.4モル濃度溶液9.34mL(13.07mmol)に一滴ずつ添加し、この温度で撹拌しながら混合物を15分間放置した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液と混ぜ合わせ、1モル濃度の塩酸水溶液で-5℃にて中和してtert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を真空中で蒸発乾固させた。
収率：理論の96%
C14H11F3N2O(280.25)
Rt=1.97分。方法1
40c)  (Z)-1-(5-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)エタノン-オキシム
0.73mL(12.42mmol)の50%ヒドロキシルアミン水溶液を5mLのエタノール中の870mg(3.1mmol)の1-(5-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)エタノンに加えた。混合物を100℃で2時間撹拌してから蒸留して溶媒を除去した。
収率：理論の98%
C14H12F3N3O(295.26)
Rt=1.75分。方法1
40d)  6-(1-アミノエチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン
25mLのメタノールアンモニア中の900mg(3.05mmol)の(Z)-1-(5-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)エタノン-オキシム及び100mgのラネーニッケルを周囲温度及び345kPa(50psi)の水素圧で1.5日間水素化した。反応混合物をろ過し、蒸発乾固させてから直接さらに反応させた。
収率：理論の96%
C14H14F3N3(281.28)
Rt=1.33分。方法1
40e)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(1-(5-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
6-(1-アミノエチル)-N-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン(40dから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C23H21F3N6O2(470.45)
Rt=1.46分。方法1
実施例41：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４１９】
【化１６５】
0005629274.tif 000265
【０４２０】
41a)  6-(アミノメチル)-N-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン
2-トリフルオロメチル-4-フルオロ-アニリン、2-シアノ-5-フルオロピリジン及びラネーニッケルから出発して方法(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C13H11F4N3(285.24)
Rt=1.50分。方法9
41b)ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
6-(アミノメチル)-N-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン(41aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から実施例(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C22H18F4N6O2(474.41)
Rt=2.96分。方法7
実施例42：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４２１】
【化１６６】
0005629274.tif 000266
【０４２２】
42a)  6-(アミノメチル)-N-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン
2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)アニリン、2-シアノ-5-フルオロピリジン及びラネーニッケルから出発して方法(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C13H11F4N3(281.24)
Rt=1.95分。方法8
42b)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
6-(アミノメチル)-N-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン(41aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C22H18F4N6O2(474.41)
Rt=3.10分。方法7
実施例43：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸-N-(3-((5-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)テトラヒドロフラン-3-イル)アミド
【０４２３】
【化１６７】
0005629274.tif 000267
【０４２４】
43a)  (S)-フェネチル-3-アミノテトラヒドロフラン-3-カルボキシラート
19.37g(50mmol)の(S)-フェネチル-3-アミノテトラヒドロフラン-3-カルボキシラート(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセタートを75mLのTHFと75mLの水に懸濁させ、6.3g(75mmol)の炭酸水素ナトリウムと混ぜ合わせて周囲温度で3時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有機相を14%塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。このようにして得られた粗生成物を直接さらに反応させた。
収率：理論の85%
C13H17NO3(235.28)
Rt=1.19分。方法1
43b)  (S)-フェネチル-3-(ピリミジン-5-カルボキサミド)テトラヒドロフラン-3-カルボキシラート
4.43mL(40.3mmol)のN-メチルモルフォリン及び5.69g(17.7mmol)のTBTUを50mLのDMF中の2g(16.1mmol)のピリミジン-5-カルボン酸の溶液に加えた。混合物を撹拌しながら周囲温度で30分間放置してから3.8g(16.16mmol)の(S)-フェネチル-3-アミノテトラヒドロフラン-3-カルボキシラートと混ぜ合わせた。混合物を周囲温度で一晩撹拌してから蒸発乾固させた。このようにして得られた粗生成物をHPLC(方法2)で精製した。
収率：理論の93%
C18H19N3O4(341.36)
Rt=1.60分。方法1
43c)  (S)-3-(ピリミジン-5-カルボキサミド)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸
60.24mL(60.24mmol)の1モル濃度の水酸化ナトリウム溶液を97mLのエタノール中の5.14g(15.1mmol)の(S)-フェネチル3-(ピリミジン-5-カルボキサミド)テトラヒドロフラン-3-カルボキシラートに加えた。混合物を周囲温度で1時間撹拌してから4モル濃度の塩酸で酸性にした。HPLC(方法2)で精製を行なった。
収率：理論の93%
C10H11N3O4(237.21)
Rt=0.87分。方法1
43d)  ピリミジン-5-カルボン酸-(S)-N-(3-((5-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)テトラヒドロフラン-3-イル)アミド
6-(アミノメチル)-N-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン(41aから)及び(S)-3-(ピリミジン-5-カルボキサミド)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸(43cから)から方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C23H20F4N6O3(504.44)
Rt=2.86分。方法7
実施例44：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４２５】
【化１６８】
0005629274.tif 000268
【０４２６】
44a)  6-(アミノメチル)-N-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン
2-トリフルオロメチル-5-フルオロ-アニリン、2-シアノ-5-フルオロピリジン及びラネーニッケルから出発して方法(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C13H11F4N3(285.24)
Rt=1.95分。方法8
44b)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
6-(アミノメチル)-N-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン(44aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C22H18F4N6O2(474.41)
Rt=2.71分。方法7
実施例45：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(1-(5-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４２７】
【化１６９】
0005629274.tif 000269
【０４２８】
45a)  5-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピコリン酸ニトリル
DMSO中の5-フルオロ-ピコリン酸ニトリル、4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリン及びカリウム-tert-ブトキシドから出発して方法(40a)と同様に表題化合物を調製した。
C13H8F3N3(281.21)
Rt=1.40分。方法4
45b)  1-(5-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)エタノン
メチルマグネシウムブロミド及び5-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピコリン酸ニトリルから方法(40b)と同様に表題化合物を調製した。
C14H11F4N2O(298.24)
Rt=1.43分。方法4
45c)  (E)-1-(5-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)エタノン-オキシム
1-(5-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)エタノン及び50%ヒドロキシルアミン水溶液から出発して方法(40c)と同様に表題化合物を調製した。
C14H11F4N3O(313.25)
Rt=1.31分。方法4
45d)  6-(1-アミノエチル)-N-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン
(E)-1-(5-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)エタノン-オキシム及びラネーニッケルから出発して方法(40d)と同様に表題化合物を調製した。
C14H14F4N3(299.27)
Rt=1.65分。方法9
45e)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(1-(5-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
方法(1d)と同様に6-(1-アミノエチル)-N-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン(45dから)と1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)を反応させて表題化合物を形成した。
C23H20F4N6O2(488.44)
Rt=3.01分。方法7
実施例46：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸-N-(3-((5-(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)テトラヒドロフラン-3-イル)アミド
【０４２９】
【化１７０】
0005629274.tif 000270
【０４３０】
6-(アミノメチル)-N-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン(41aから)及び(S)-3-(ピリミジン-5-カルボキサミド)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸(43cから)から方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C23H20F4N6O3(504.44)
Rt=2.74分。方法7
実施例47：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸-N-(-3-(1-(5-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)エチルカルバモイル)テトラヒドロフラン-3-イル)アミド
【０４３１】
【化１７１】
0005629274.tif 000271
【０４３２】
6-(1-アミノエチル)-N-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン(45dから)及び(S)-3-(ピリミジン-5-カルボキサミド)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸(43cから)から方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C24H22F4N6O3(518.46)
Rt=3.00分。方法7
実施例48：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸-N-(3-((5-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)テトラヒドロフラン-3-イル)アミド
【０４３３】
【化１７２】
0005629274.tif 000272
【０４３４】
6-(アミノメチル)-N-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン(42aから)及び(S)-3-(ピリミジン-5-カルボキサミド)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸(43cから)から方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C23H20F4N6O3(504.44)
Rt=3.15分。方法7
実施例49：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４３５】
【化１７３】
0005629274.tif 000273
【０４３６】
49a)  6-(アミノメチル)-N-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン
2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-アニリン及び2-シアノ-5-フルオロピリジンから、触媒としてラネーニッケルを用いて方法(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C14H14F3N3(281.28)
Rt=1.52分。方法2
49b)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
6-(アミノメチル)-N-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン(49aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C22H18F4N6O2(470.45)
Rt=1.57分。方法2
実施例50：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(4-mエトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４３７】
【化１７４】
0005629274.tif 000274
【０４３８】
50a)  6-(アミノメチル)-N-(4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン
触媒としてラネーニッケルを用いて2-アミノ-5-メトキシベンゾトリフルオリド及び2-シアノ-5-フルオロピリジンから出発して方法(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C14H14F3N3O(297.28)
Rf=0.21  酢酸エチル/メタノール/アンモニア=9:1:0.1
50b)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
6-(アミノメチル)-N-(4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン(50aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C23H21F3N6O3(486.45)
Rt=2.82分。方法7
実施例51：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(4-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４３９】
【化１７５】
0005629274.tif 000275
【０４４０】
51a)  6-(アミノメチル)-N-(4-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン
2-アミノ-5-メチルベンゾトリフルオリド及び2-シアノ-5-フルオロピリジンからラネーニッケルを用いて方法(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C14H14F3N3(281.28)
Rt=1.63分。方法2
51b)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(4-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
0.5mLのDMFに溶かした0.1mL(0.56mmol)のDIPEA及び87mg(0.27mmol)のO-[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラートを2mLのTHF中の50mg(0.24mmol)の1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)の溶液に加えた。混合物を撹拌しながら15分間周囲温度で放置してから0.5mLのDMF中の82mg(0.29mmol)の6-(アミノメチル)-N-(4-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン(51aから)を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌してからHPLC(Microsorb C18；41.4×250mm；アセトニトリル/水/トリフルオロ酢酸=10/90/0.1→100/0/0.1を用いて)で精製した。
収率：理論の33%
C23H21F3N6O2(470.45)
Rt=1.63分。方法2
実施例52：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(2,4-bis(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４４１】
【化１７６】
0005629274.tif 000276
【０４４２】
52a)  6-(アミノメチル)-N-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン
ラネーニッケルを用いて2,4-ビス(トリフルオロメチル)アニリン及び2-シアノ-5-フルオロピリジンから方法(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C14H11F6N3(335.25)
52b)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
6-(アミノメチル)-N-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン(52aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C23H18F6N6O2(524.42)
Rt=3.63分。方法10
実施例53：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(4-ブロモ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４４３】
【化１７７】
0005629274.tif 000277
【０４４４】
53a)  5-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピコリノニトリル
溶媒としてDMSOを用いて2-シアノ-5-フルオロピリジン、2-アミノ-5-ブロモ-ベンゾトリフルオリド及びカリウム-tert-ブトキシドから出発して方法(40a)と同様に表題化合物を調製した。
C13H7BrF3N3(342.11)
Rt=2.50分。方法2
53b-1)  6-(アミノメチル)-N-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)ピリジン-3-アミン2,2,2-トリフルオロアセタート
1.65mL(3.3mmol)の2モル濃度の水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中)を5mLのTHF中の564mg(1.65mmol)の5-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピコリン酸ニトリルの溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌してから水と混合した。塩を吸引ろ過し、ろ液を真空中でエバポレートした。残留物をHPLC(アセトニトリル及び水と0.1%トリフルオロ酢酸の溶媒勾配を用いて)で精製した。2つの生成物が形成される。
収率：理論の65%
C13H14BrN3*C2HF3O2(406.2)
Rt=1.63分。方法2
53b-2)  6-(アミノメチル)-N-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン
収率：理論の11%
C13H11BrFF3N3(346.15)
Rt=1.72分。方法2
53c)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(4-ブロモ-2-メチルフェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
6-(アミノメチル)-N-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)ピリジン-3-アミン2,2,2-トリフルオロアセタート(53b-1から)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C22H21BrN6O2(481.35)
Rt=1.61分。方法2
実施例54：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４４５】
【化１７８】
0005629274.tif 000278
【０４４６】
6-(アミノメチル)-N-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン(53b-2から)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C22H18BrF3N6O2(535.32)
Rt=1.82分。方法2
実施例55：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０４４７】
【化１７９】
0005629274.tif 000279
【０４４８】
55a)  5-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピコリノニトリル
反応を保護ガス(窒素)下で行なった。21mg(0.04mmol)のキサントホス及び10mg(0.01mmol)のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを5mLのトルエン中の100mg(0.55mmol)の5-ブロモ-2-シアノピリジン、93μL(0.66mmol)の2-アミノ-5-クロロベンゾトリフルオリド及び167mg(0.77mmol)のリン酸カリウムの溶液に加えた。混合物を110℃で一晩撹拌し、塩をろ別し、ろ液を真空中で蒸発乾固させた。残留物をHPLC(アセトニトリル及び水と0.1%トリフルオロ酢酸の溶出液勾配を用いて)で精製した。
収率：理論の68%
C13H7ClF3N3(297.66)
Rt=2.53分。方法2
55b)  6-(アミノメチル)-N-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン
5-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピコリン酸ニトリル及び2モル濃度の水素化アルミニウムリチウム溶液から出発して方法(53b)と同様に表題化合物を調製した。
C13H11ClF3N3(301.69)
Rt=1.72分。方法2
55c)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-((5-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリジン-2-イル)メチルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
6-(アミノメチル)-N-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン(55bから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(1bから)から方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C22H18ClF3N6O2(490.87)
Rt=1.76分。方法2
実施例56：5-オキソ-N-((S)-3-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)テトラヒドロフラン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
【０４４９】
【化１８０】
0005629274.tif 000280
【０４５０】
56a)  (S)-フェネチル-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロフラン-3-カルボキシラート
2g(9.18mmol)のジ-tert-ブチルジカルボナート及び11.29mL(9.18mmol)のTEAを30mLのジクロロメタン中の1.8g(7.65mmol)の(S)-フェネチル3-アミノテトラヒドロフラン-3-カルボキシラート(43aから)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌してからさらにジ-tert-ブチルジカルボナート及び50mgのジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物を50mLのジオキサンに取って60℃で6時間撹拌した。蒸留して溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと0.5モル濃度のリン酸水素カリウム溶液に分けた。有機相をリン酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。石油エーテル/酢酸エチルを比4:1で用いてシリカゲル上で残留物を精製した。
収率：理論の63%
C18H25NO5(335.39)
Rt=2.05分。方法1
56b)  (S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸
8.94mL(17.89mmol)の2モル濃度の水酸化ナトリウム溶液を20mLのエタノール中の1.5g(4.47mmol)の(S)-フェネチル-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロフラン-3-カルボキシラートの溶液に加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌してから混合物に8.94mL(17.89mmol)の2モル濃度の塩酸を加えた。混合物をエバポレートし、残留物をエタノール中で懸濁させ、塩を吸引ろ過した。ろ液から溶媒を除去し、粗製形態でさらに反応させた。
収率：理論の100%
C10H17NO5(231.25)
Rt=1.53分。方法1
56c)  (S)-tert-ブチル-3-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)-テトラヒドロフラン-3-イルカルバマート
N-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリン(4aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸(56bから)から方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C24H28F3N3O4(479.49)
56d)  (S)-3-アミノ-N-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド
2g(4.17mmol)の(S)-tert-ブチル-3-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)-テトラヒドロフラン-3-イルカルバマートをジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の1:1混合物15mL中で周囲温度にて30分間撹拌した。反応混合物のエバポレーション後、残留物をジクロロメタンに溶かし、4モル濃度の水酸化ナトリウム溶液で塩基性にして相分離カートリッジに添加した。ろ液から溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル上で比1:1のシクロヘキサン/酢酸エチル、次いで2回目は比9:1のジクロロメタン/メタノールを用いてクロマトグラフ処理した。
収率：理論の77%
C19H20F3N3O2(379.38)
Rt=1.97分。方法6
56e)  (S)-5-オキソ-N-(-3-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジルカルバモイル)テトラヒドロフラン-3-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(S)-3-アミノ-N-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド(56dから)及び5-オキソピロリジン-2-カルボン酸から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C24H25F3N4O4(490.49)
Rt=1.84分。方法5
以下の実施例57〜107を(S)-3-アミノ-N-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド及び対応する酸から方法(1d)と同様に調製した。
実施例57：(S)-6-アミノ-N-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-ニコチンアミド
【０４５１】
【化１８１】
0005629274.tif 000281
【０４５２】
C25H24F3N5O3(499.5)
Rt=1.66分。方法5
実施例58：(S)-6-メチル-N-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-ニコチンアミド
【０４５３】
【化１８２】
0005629274.tif 000282
【０４５４】
C26H25F3N4O3(498.5)
Rt=1.69分。方法5
実施例59：3-(2-ピリジン-2-イル-アセチルアミノ)-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０４５５】
【化１８３】
0005629274.tif 000283
【０４５６】
C26H25F3N4O3(498.5)
Rt=1.64分。方法5
実施例60：(S)-3-[(テトラヒドロ-フラン-3-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０４５７】
【化１８４】
0005629274.tif 000284
【０４５８】
C24H26F3N3O4(477.5)
Rt=1.96分。方法5
実施例61：(S)-2-クロロ-N-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-イソニコチンアミド
【０４５９】
【化１８５】
0005629274.tif 000285
【０４６０】
C25H22ClF3N4O3(518.9)
Rt=2.15分。方法5
実施例62：(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-3-カルボン酸 {3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-アミド
【０４６１】
【化１８６】
0005629274.tif 000286
【０４６２】
C24H22F3N5O4(501.5)
Rt=1.91分。方法5
実施例63：(S)-2-アミノ-N-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-イソニコチンアミド
【０４６３】
【化１８７】
0005629274.tif 000287
【０４６４】
C25H24F3N5O3(499.5)
Rt=1.64分。方法5
実施例64：(S)-ピリダジン-4-カルボン酸{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-アミド
【０４６５】
【化１８８】
0005629274.tif 000288
【０４６６】
C24H22F3N5O3(485.5)
Rt=1.92分。方法5
実施例65：(S)-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０４６７】
【化１８９】
0005629274.tif 000289
【０４６８】
C25H28F3N3O4(491.5)
Rt=1.97分。方法5
実施例66：(S)-3-(2-シアノ-2-ヒドロキシイミノ-アセチルアミノ)-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０４６９】
【化１９０】
0005629274.tif 000290
【０４７０】
C22H20F3N5O4(475.4)
Rt=2.07分。方法5
実施例67：(S)-6-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-アミド
【０４７１】
【化１９１】
0005629274.tif 000291
【０４７２】
C25H22ClF3N4O3(518.9)
Rt=2.25分。方法5
実施例68：(S)-5-メトキシ-フラン-2-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０４７３】
【化１９２】
0005629274.tif 000292
【０４７４】
C25H24F3N3O5(503.5)
Rt=2.12分。方法5
実施例69：(S)-3-[(3-オキソ-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０４７５】
【化１９３】
0005629274.tif 000293
【０４７６】
C26H28F3N3O4(503.5)
Rt=2.00分。方法5
実施例70：(S)-6-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０４７７】
【化１９４】
0005629274.tif 000294
【０４７８】
C25H23F3N4O4(500.5)
Rt=1.94分。方法5
実施例71：(S)-1-メチル-5-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０４７９】
【化１９５】
0005629274.tif 000295
【０４８０】
C25H27F3N4O4(504.5)
Rt=1.85分。方法5
実施例72：(S)-6-アミノ-ピリジン-2-カルボン酸{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０４８１】
【化１９６】
0005629274.tif 000296
【０４８２】
C25H24F3N5O3(499.5)
Rt=1.72分。方法5
実施例73：(S)-5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０４８３】
【化１９７】
0005629274.tif 000297
【０４８４】
C23H22F3N5O4(489.5)
Rt=1.89分。方法5
実施例74：(S)-ピリダジン-3-カルボン酸 {3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０４８５】
【化１９８】
0005629274.tif 000298
【０４８６】
C24H22F3N5O3(485.5)
Rt=2.02分。方法5
実施例75：(S)-3-[(3-メトキシ-シクロブタンカルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０４８７】
【化１９９】
0005629274.tif 000299
【０４８８】
C25H28F3N3O4(491.5)
Rt=2.02分。方法5
実施例76：(S)-6-オキソ-ピペリジン-3-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０４８９】
【化２００】
0005629274.tif 000300
【０４９０】
C25H27F3N4O4(504.5)
Rt=1.81分。方法5
実施例77：(S)-4-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０４９１】
【化２０１】
0005629274.tif 000301
【０４９２】
C25H24F3N5O3(499.5)
Rt=1.96分。方法5
実施例78：(S)-3-[(3-オキソ-シクロペンタンカルボニル)-アミノ]-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０４９３】
【化２０２】
0005629274.tif 000302
【０４９４】
C25H26F3N3O4(489.5)
Rt=1.97分。方法5
実施例79：(S)-2-メトキシ-N-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-イソニコチンアミド
【０４９５】
【化２０３】
0005629274.tif 000303
【０４９６】
C26H25F3N4O4(514.5)
Rt=2.11分。方法5
実施例80：(S)-2,4-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０４９７】
【化２０４】
0005629274.tif 000304
【０４９８】
C26H26F3N5O3(513.5)
Rt=1.95分。方法5
実施例81：(S)-2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０４９９】
【化２０５】
0005629274.tif 000305
【０５００】
C25H24F3N5O4(515.5)
Rt=2.04分。方法5
実施例82：(S)-2-メチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０５０１】
【化２０６】
0005629274.tif 000306
【０５０２】
C25H25F3N6O3(514.5)
Rt=1.91分。方法5
実施例83：(S)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０５０３】
【化２０７】
0005629274.tif 000307
【０５０４】
C25H24F3N5O3(499.5)
Rt=1.97分。方法5
実施例84：(S)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０５０５】
【化２０８】
0005629274.tif 000308
【０５０６】
C26H25F3N4O4(514.5)
Rt=1.90分。方法5
実施例85：(S)-オキサゾール-5-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０５０７】
【化２０９】
0005629274.tif 000309
【０５０８】
C23H21F3N4O4(474.4)
Rt=1.97分。方法5
実施例86：(S)-2-ヒドロキシ-N-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-イソニコチンアミド
【０５０９】
【化２１０】
0005629274.tif 000310
【０５１０】
C25H23F3N4O4(500.5)
Rt=1.85分。方法5
実施例87：(S)-5-ヒドロキシ-N-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-ニコチンアミド
【０５１１】
【化２１１】
0005629274.tif 000311
【０５１２】
C25H23F3N4O4(500.5)
Rt=1.72分。方法5
実施例88：(S)-1-メチル-1H-[1.2.3]トリアゾール-4-カルボン酸 {3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０５１３】
【化２１２】
0005629274.tif 000312
【０５１４】
C23H23F3N6O3(488.5)
Rt=1.99分。方法5
実施例89：(S)-チアゾール-5-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-アミド
【０５１５】
【化２１３】
0005629274.tif 000313
【０５１６】
C23H21F3N4O3S(490.5)
Rt=2.01分。方法5
実施例90：(S)-2-ヒドロキシ-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０５１７】
【化２１４】
0005629274.tif 000314
【０５１８】
C24H22F3N5O4(501.5)
Rt=1.79分。方法5
実施例91：(S)-3-(3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピオニルアミノ)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０５１９】
【化２１５】
0005629274.tif 000315
【０５２０】
C23H23F6N3O3(503.4)
Rt=2.18分。方法5
実施例92：(S)-5-メトキシ-N-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-ニコチンアミド
【０５２１】
【化２１６】
0005629274.tif 000316
【０５２２】
C26H25F3N4O4(514.5)
Rt=1.85分。方法5
実施例93：(S)-フラン-3-カルボン酸{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０５２３】
【化２１７】
0005629274.tif 000317
【０５２４】
C24H22F3N3O4(473.4)
Rt=2.09分。方法5
実施例94：(S)-フラン-2-カルボン酸 {3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０５２５】
【化２１８】
0005629274.tif 000318
【０５２６】
C24H22F3N3O4(473.4)
Rt=2.08分。方法5
実施例95：(S)-N-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-イソニコチンアミド
【０５２７】
【化２１９】
0005629274.tif 000319
【０５２８】
C25H23F3N4O3(484.5)
Rt=1.71分。方法5
実施例96：(S)-ピラジン-2-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０５２９】
【化２２０】
0005629274.tif 000320
【０５３０】
C24H22F3N5O3(485.5)
Rt=2.06分。方法5
実施例97：(S)-3-(3-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０５３１】
【化２２１】
0005629274.tif 000321
【０５３２】
C26H24F3N3O4(499.5)
Rt=2.03分。方法5
実施例98：(S)-6-ヒドロキシ-N-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-ニコチンアミド
【０５３３】
【化２２２】
0005629274.tif 000322
【０５３４】
C25H23F3N4O4(500.5)
Rt=1.84分。方法5
実施例99：(S)-3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０５３５】
【化２２３】
0005629274.tif 000323
【０５３６】
C27H26F3N3O4(513.5)
Rt=2.16分。方法5
実施例100：(S)-3-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０５３７】
【化２２４】
0005629274.tif 000324
【０５３８】
C27H26F3N3O4(513.5)
Rt=2.18分。方法5
実施例101：(S)-3-(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０５３９】
【化２２５】
0005629274.tif 000325
【０５４０】
C27H26F3N3O4(513.5)
Rt=2.22分。方法5
実施例102：(S)-3-(3,5-ジヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０５４１】
【化２２６】
0005629274.tif 000326
【０５４２】
C26H24F3N3O5(515.5)
Rt=1.93分。方法5
実施例103：(S)-3-(3,5-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０５４３】
【化２２７】
0005629274.tif 000327
【０５４４】
C28H28F3N3O5(543.5)
Rt=2.20分。方法5
実施例104：(S)-3-(2-ピリジン-3-イル-アセチルアミノ)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０５４５】
【化２２８】
0005629274.tif 000328
【０５４６】
C26H25F3N4O3(498.5)
Rt=1.64分。方法5
実施例105：(S)-5-アミノ-N-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-ニコチンアミド
【０５４７】
【化２２９】
0005629274.tif 000329
【０５４８】
C25H24F3N5O3(499.5)
Rt=1.65分。方法5
実施例106：(S)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０５４９】
【化２３０】
0005629274.tif 000330
【０５５０】
C23H22F3N5O3(473.5)
Rt=1.96分。方法5
実施例107：(S)-6-フルオロ-N-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-ニコチンアミド
【０５５１】
【化２３１】
0005629274.tif 000331
【０５５２】
C25H22F4N4O3(502.5)
Rt=2.10分。方法5
実施例108：1-(3-エチルウレイド)-N-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド
【０５５３】
【化２３２】
0005629274.tif 000332
【０５５４】
2mLのジクロロメタン中の55mg(0.16mmol)の1-アミン-N-(4-(2-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンジル)シクロプロパンカルボキサミド(5aから)の溶液を68μL(0.49mmol)のTEA及び16μL(0.2mmol)のエチルイソシアナートと混ぜ合わせて周囲温度で一晩撹拌した。次にエチルイソシアナートをさらに3回添加して混合物を周囲温度又は60℃で撹拌した。次に反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、RP-HPLC-MSで溶出液勾配(水/アセトニトリル=1:1→1:20+0.1%トリフルオロ酢酸)を用いて精製した。
収率：理論の79%
C21H23F3N4O2(420.43)
Rt=2.27分。方法5
実施例109：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(メチル(フェニル)アミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０５５５】
【化２３３】
0005629274.tif 000333
【０５５６】
109a)  4-(アミノメチル)-N-メチル-N-フェニルアニリン
N-メチルアニリン及び4-フルオロベンゾニトリルから方法(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C14H16N2(212.3)
109b)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(メチル(フェニル)アミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
4-(アミノメチル)-N-メチル-N-フェニルアニリン(109aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパン-カルボン酸(1bから)から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C23H23N5O2(401.47)
Rt=2.87分。方法5
実施例110：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-((2-クロロフェニル)(メチル)アミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０５５７】
【化２３４】
0005629274.tif 000334
【０５５８】
110a)  N-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-クロロ-N-メチルアニリン
2-クロロ-N-メチルアニリン及び4-フルオロベンゾニトリルから出発して実施例(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C14H15ClN2(246.74)
110b)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-((2-クロロフェニル)(メチル)アミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
N-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-クロロ-N-メチルアニリン(110aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパン-カルボン酸(1bから)から出発して実施例(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C23H22ClN5O2(435.91)
Rt=2.23分。方法11
実施例111：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(エチル(フェニル)アミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０５５９】
【化２３５】
0005629274.tif 000335
【０５６０】
111a)  4-(アミノメチル)-N-エチル-N-フェニルアニリン
N-エチルアニリン及び4-フルオロベンゾニトリルから出発して方法(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C15H18N2(226.32)
111b)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(エチル(フェニル)アミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
4-(アミノメチル)-N-エチル-N-フェニルアニリン(111aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパン-カルボン酸(1bから)から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C24H25N5O2(415.49)
Rt=2.26分。方法11
実施例112：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-((4-メトキシフェニル)(メチル)アミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０５６１】
【化２３６】
0005629274.tif 000336
【０５６２】
111a)4-(アミノメチル)-N-(4-メトキシフェニル)-N-メチルアニリン
ラネーニッケルを用いて4-メトキシ-N-メチルアニリン及び4-フルオロベンゾニトリルから出発して方法(1c)と同様に表題化合物を調製した。
C15H18N2O(242.32)
112b)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-((4-メトキシフェニル)(メチル)アミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
4-(アミノメチル)-N-(4-メトキシフェニル)-N-メチルアニリン(112aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパン-カルボン酸(1bから)から出発して方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C24H25N5O3(431.49)
Rt=2.13分。方法11
実施例113：ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(メチル(o-トリル)アミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
【０５６３】
【化２３７】
0005629274.tif 000337
【０５６４】
113a)  N-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-クロロ-N-メチルアニリン
ラネーニッケルを用いてN-メチル-o-トルイジン及び4-フルオロベンゾニトリルを方法(1c)と同様に反応させて表題化合物を得た。
C15H18N2(226.32)
113b)  ピリミジン-5-カルボン酸-N-(1-(4-(メチル(o-トリル)アミノ)ベンジルカルバモイル)シクロプロピル)アミド
N-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-クロロ-N-メチルアニリン(113aから)及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパン-カルボン酸(1bから)から方法(1d)と同様に表題化合物を調製した。
C24H25N5O2(415.49)
Rt=2.26分。方法11
実施例114：ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[4-(2-シアノ-5-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０５６５】
【化２３８】
0005629274.tif 000338
【０５６６】
114a)  tert-ブチル[4-(2-シアノ-5-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-カルバマート
(55a)の方法と同様に2-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾニトリル及びtert-ブチル(4-アミノ-ベンジル)-カルバマートから調製した。
収率：理論の60%
C19H20FN3O2(341.38)
Rt=2.65分。方法12
114b)  2-(4-アミノメチル-フェニルアミノ)-4-フルオロ-ベンゾニトリルジ-トリフルオロアセタート
92mg(0.27mmol)のtert-ブチル[4-(2-シアノ-5-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-カルバマートを1mLのトリフルオロ酢酸と5mLのジクロロメタン中で周囲温度にて1時間撹拌した。次に反応混合物を真空中で蒸発乾固させた。
収率：理論の96%
C14H12FN3*2C2HF3O2(469.31)
Rt=1.41分。    方法12
114c)  ピリミジン-5-カルボン酸{1-[4-(2-シアノ-5-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
83mg(0.21mmol)のTBTU、146μL(1.0mmol)のトリエチルアミン及び122mg(0.21mmol)の2-(4-アミノメチル-フェニルアミノ)-4-フルオロ-ベンゾニトリルジ-トリフルオロアセタートを5mLのDMF中の54mg(0.26mmol)の1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸の溶液に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌してから真空中で蒸留して溶媒を除去した。残留物をクロマトグラフィー(RP；溶出液勾配、アセトニトリル及び水と0.1%トリフルオロ酢酸を用いて)で精製した。
収率：理論の69%
C23H19FN6O2(430.44)
Rt=1.91分。方法12
実施例115：ピリミジン-5-カルボン酸{1-[4-(2-シアノ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０５６７】
【化２３９】
0005629274.tif 000339
【０５６８】
115a)  tert-ブチル4-(2-シアノ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-カルバマート
2-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾニトリル及びtert-ブチル(4-アミノ-ベンジル)-カルバマートから方法(55a)と同様に表題化合物を得た。
C19H20FN3O2(341.38)
Rt=2.65分。方法12
115b)  2-(4-アミノメチル-フェニルアミノ)-6-フルオロ-ベンゾニトリル ジ-トリフルオロアセタート
tert-ブチル[4-(2-シアノ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-カルバマートから方法(114b)と同様に表題化合物を調製した。
C14H12FN3*2C2HF3O2(469.31)
Rt=1.46分。    方法12
115c)  ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[4-(2-シアノ-3-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
2-(4-アミノメチル-フェニルアミノ)-6-フルオロ-ベンゾニトリル-ジ-トリフルオロアセタート及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸から方法(114c)と同様に表題化合物を得た。
収率：理論の44%
C23H19FN6O2(430.44)
Rt=1.94分。方法12
実施例116：ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[4-(2-シアノ-6-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０５６９】
【化２４０】
0005629274.tif 000340
【０５７０】
116a)  tert-ブチル[4-(2-シアノ-6-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-カルバミダート
2-ブロモ-3-フルオロ-ベンゾニトリル及びtert-ブチル(4-アミノ-ベンジル)-カルバマートから方法(55a)に従って表題化合物を調製した。
C19H20FN3O2(341.38)
Rt=2.50分。方法12
116b)  2-(4-アミノメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ベンゾニトリル ジ-トリフルオロアセタート
tert-ブチル[4-(2-シアノ-6-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジル]-カルバマートから方法(114b)と同様に表題化合物を調製。
C14H12FN3*2C2HF3O2(469.31)
Rt=1.27分。    方法12
116c)  ピリミジン-5-カルボン酸{1-[4-(2-シアノ-6-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
2-(4-アミノメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ベンゾニトリル ジ-トリフルオロアセタート及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸から方法(114c)と同様に表題化合物を調製した。
C23H19FN6O2(430.44)
Rt=1.78分。方法12
実施例117：ピリミジン-5-カルボン酸{1-[4-(4-エトキシ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０５７１】
【化２４１】
0005629274.tif 000341
【０５７２】
117a)  4-(4-エトキシ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンゾニトリル
276mg(2.28mmol)の4-フルオロ-ベンゾニトリル及び550mg(2.28mmol)の4-エトキシ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミン-塩酸塩を10mのLDMSOに溶かし、氷冷しながら639mg(5.69mmol)のカリウム-tert-ブトキシドと混ぜ合わせた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=9:1)で精製した。
収率：理論の20%
C16H13F3N2O(306.28)
質量分析[M+H]+=307
117b)  (4-アミノメチル-フェニル)-(4-エトキシ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
10mLのメタノールアンモニア中の140mg(0.46mmol)の4-(4-エトキシ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンゾニトリルを触媒としてラネーニッケルを用いて345kPa(50psi)の水素圧で水素化した。触媒をろ別し、ろ液から溶媒を除去した。
C16H17F3N2O(310.31)
117c)ピリミジン-5-カルボン酸{1-[4-(4-エトキシ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸及び(4-アミノメチル-フェニル)-(4-エトキシ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンを方法(1d)と同様に還流させた。反応終了後、蒸留して溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと混ぜ合わせ、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で溶液をエバポレートし、残留物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン/エタノール=19:1)上で精製した。
C25H24F3N5O3(499.49)
質量分析[M+H]+=500
実施例118：ピリミジン-5-カルボン酸(1-{4-[4-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ]-ベンジルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド塩酸塩
【０５７３】
【化２４２】
0005629274.tif 000342
【０５７４】
118a)  4-[4-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ]-ベンゾニトリル
4-フルオロ-ベンゾニトリル及び4-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2-トリフルオロメチル-フェニルアミンから方法(117a)と同様に表題化合物を得た。
収率：理論の32%
C16H11F5N2O(342.26)
質量分析[M+H]+=343
118b)  (4-アミノメチル-フェニル)-[4-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2-トリフルオロメチル-フェニル]-アミン
4-[4-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ]-ベンゾニトリルから方法(117b)と同様に表題化合物を調製した。
C16H15F5N2O(346.30)
質量分析[M+H-NH3]+=330
118c)  ピリミジン-5-カルボン酸(1-{4-[4-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2-トリフルオロメチルフェニルアミノ]-ベンジルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド塩酸塩
(4-アミノメチル-フェニル)-[4-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-2-トリフルオロメチル-フェニル]-アミン及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸を方法(1d)と同様に還流させた。次に反応混合物をクロマトグラフィー(RP、アセトニトリル/水+0.15%ギ酸)で精製した。生成物を含むフラクションをエバポレートし、アンモニア水溶液でアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。有機相をエバポレートし、残留物を酢酸エチルに溶かし、塩酸で酸性pHにし、蒸留して溶媒を除去した。
収率：56%
C25H22F5N5O3*HCl(571.93)
Rt=3.96分。    方法10
実施例119：ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[4-(4-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０５７５】
【化２４３】
0005629274.tif 000343
【０５７６】
119a)  4-(4-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンゾニトリル
4-フルオロ-ベンゾニトリル及び4-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミンから方法(117a)と同様に調製した。
収率：理論の37%
C17H15F3N2O(320.31)
質量分析[M+H]+=321
119b)  (4-アミノメチル-フェニル)-(4-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
方法(117b)に従って4-(4-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンゾニトリルから表題化合物を得た。
C17H19F3N2O(324.34)
質量分析[M+H-NH3]+=308
119c)  ピリミジン-5-カルボン酸{1-[4-(4-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド 
(4-アミノメチル-フェニル)-(4-イソプロポキシ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸を方法(1d)と同様に反応させた。反応混合物のクロマトグラフィー精製(RP、アセトニトリル/水+0.15%ギ酸)後、方法(118c)に記載のとおりに塩酸塩を調製した。
収率：理論の28%
C26H26F3N5O3*HCl(549.97)
Rt=2.72分。方法14
実施例120：ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０５７７】
【化２４４】
0005629274.tif 000344
【０５７８】
120a)  3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-カルボニトリル
氷冷しながら7.21g(64.2mmol)のカリウム-tert-ブトキシドを240mL中のDMSO中の6.00g(42.8mmol)の3,5-ジフルオロ-ピリジン-2-カルボニトリルと7.67g(42.8mmol)の2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミンの溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、水と混合してジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテルと0〜15%の酢酸エチル)で精製した。
120b)  (6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-カルボニトリルを方法(1c)と同様に水素化した。得られた生成物を直接さらに反応させた。
120c)  ピリミジン-5-カルボン酸(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
(6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸を方法(1d)と同様に反応させた。仕上げのため蒸留して溶媒を除去した。次に残留物を水と混合し、炭酸カリウム溶液でアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。残存粗生成物をクロマトグラフィーで精製した。
C22H17F5N6O2(492.40)
質量分析[M+H]+=493
実施例121：ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{1-[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０５７９】
【化２４５】
0005629274.tif 000345
【０５８０】
121a)  1-[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エタノン
-25℃で50mLのジエチルエーテル中の2.70g(9.02mmol)の(6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン溶液を12mLの3モル濃度のメチルマグネシウムブロミド溶液(50mLのジエチルエーテル中)に一滴ずつ添加した。反応混合物を5℃に加温してから、冷却しながら1モル濃度の塩酸水溶液と混ぜ合わせた。次に有機相をろ別し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。残留物を何らさらに精製せずに次反応で使用した。
C14H9F5N2O(316.23)
質量分析[M+H]+=317
121b)  1-[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エタノン-オキシム
1-[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エタノンを方法(40c)と同様に反応させた。仕上げのため反応混合物をエバポレートし、水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸留して溶媒を除去した後、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンと2〜6%のメタノール)で精製した。
C14H10F5N3O(331.24)
質量分析[M+H]+=332
121c)  6-(1-アミノ-エチル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イル]-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
1-[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エタノン-オキシムの反応を方法(40d)と同様に行なった。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルと0〜10%のメタノール/アンモニア=9:1)で精製した。
C14H12F5N3(317.26)
質量分析[M+H]+=318
121d)  ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{1-[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
6-(1-アミノ-エチル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イル]-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンと1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸を方法(1d)と同様に反応させた。仕上げのため反応混合物をエバポレートし、炭酸カリウム溶液でアルカリ性にした。固体をろ別し、水で洗浄して乾燥させた。次に残留物をシリカゲルカラム上クロマトグラフィーで精製し、生成物を含むフラクションから溶媒を除去した。ある量の酢酸エチルに残留物を溶かし、それをエーテル性塩酸と混ぜ合わせることによって塩酸塩を得た。
C23H19F5N6O2*2HCl(579.35)
質量分析[M+H]+=507
キラルHPLC(SFC)(カラム：Daicel AD-H、250×20mm、溶出液：80%の超臨界二酸化炭素及び20%のイソプロパノールと0.2%のジエチルアミン、流速：70mL/分)によってラセミ化合物から実施例121の(R)-及び(S)-エナンチオマーを得た。
実施例122：5-アミノ-N-(1-{1-[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【０５８１】
【化２４６】
0005629274.tif 000346
【０５８２】
122a)  tert-ブチル(1-{1-[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-カルバマート
方法(121d)に記載のとおりに1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸及び6-(1-アミノ-エチル)-5-フルオロ-ピリジン-3-イル]-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンを反応させて仕上げた。最後のクロマトグラフィー精製では、シリカゲルカラムを使用した(石油エーテルと30〜50%の酢酸エチル)。
122b)  1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-{1-[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチル}-アミド
10mLのジクロロメタン中の400mg(0.80mmol)のtert-ブチル(1-{1-[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-カルバマートを3mLの4モル濃度の塩酸(ジオキサン中)と混ぜ合わせて周囲温度で2時間撹拌した。次に蒸留して溶媒を除去した。残留物を直接さらに反応させた。
122c)  5-アミノ-N-(1-{1-[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸{1-[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチル}-アミド二塩酸塩及び5-アミノ-ニコチン酸を方法(121d)に記載のとおりに反応させた。シリカゲルを通すクロマトグラフィー精製中、溶出液としてジクロロメタンと0〜15%のメタノールを使用した。
C24H21F5N6O2*2HCl(593.38)
質量分析[M+H]+=521
実施例123：ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{1-[5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０５８３】
【化２４７】
0005629274.tif 000347
【０５８４】
123a)  1-[5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エタノン
39.7mLの1.4モル濃度のメチルマグネシウムブロミド溶液（トルエン/THF(3:1)中）と200mLのジエチルエーテルを取って-30℃に冷却した。次に100mLのジエチルエーテル中の3.90g(13.9mmol)の5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-カルボニトリルを加え、反応混合物を周囲温度に加温かつ撹拌しながら一晩放置した。反応混合物を1モル濃度の塩酸水溶液と混合し、しばらくの間撹拌した。有機相を分別し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。粗生成物を何らさらに精製せずに次反応で使用した。
C14H10F4N2O2(298.24)
質量分析[M+H]+=299
123b)  1-[5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エタノン-オキシム
1-[5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エタノンを方法(121b)と同様に反応させて仕上げた。その後のシリカゲル上カラムクロマトグラフィー中、溶出液としてジクロロメタン/エタノール50:1を使用した。
C14H11F4N3O(313.25)
123c)  [6-(1-アミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
1-[5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エタノン-オキシムを方法(40d)と同様に水素化した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンと2〜5%のメタノール/アンモニア10:1)で精製した。
C14H13F4N3(299.27))
Rt=2.76分。方法7
123d)  ピリミジン-5-カルボン酸(1-{1-[5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
[6-(1-アミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸を方法(1d)と同様に反応させた。仕上げのため反応混合物をエバポレートし、酢酸エチルと混ぜ合わせ、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留して溶媒を除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/エタノール=50:1)で精製した。
C23H20F4N6O2(488.44)
質量分析[M+H]+=489
実施例124：5-アミノ-N-(1-{1-[5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【０５８５】
【化２４８】
0005629274.tif 000348
【０５８６】
124a)  tert-ブチル(1-{1-[5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-カルバマート
1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸及び[6-(1-アミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンを方法(123d)に記載のとおりに反応させて仕上げた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製せずに次反応で用いた。
C23H26F4N4O3(482.47)
質量分析[M+H]+=483
124b)  1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸{1-[5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチル}-アミド塩酸塩
tert-ブチル(1-{1-[5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-カルバマートの方法(122b)と同様の反応。
C18H18F4N4O*HCl(418.82)
質量分析[M+H]+=383
124c)  5-アミノ-N-(1-{1-[5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸{1-[5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチル}-アミド塩酸塩及び5-アミノニコチン酸を方法(1d)と同様に反応させた。仕上げのため反応混合物をエバポレートし、酢酸エチルと混ぜ合わせて炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留して溶媒を除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/エタノール=9:1)で精製した。
C24H22F4N6O2(502.46)
質量分析[M+H]+=503
実施例125：5-アミノ-N-(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【０５８７】
【化２４９】
0005629274.tif 000349
【０５８８】
125a)  tert-ブチル(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-カルバマート
(6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンと1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸の方法(1d)と同様の反応。反応終了後、溶液をエバポレートし、炭酸カリウム溶液でアルカリ性にした。沈殿物をろ別し、水で洗浄して乾燥させた。
C22H23F5N4O3(486.44)
125b)  1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-{1-[5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチル}-アミド 
tert-ブチル(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-カルバマートを方法(122b)と同様に反応させた。
C17H15F5N4O*2HCl(459.24)
125c)  5-アミノ-N-(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
5-アミノ-ニコチン酸と1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸{1-[5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチル}-アミドを方法(121d)に記載のとおりに反応させた。シリカゲルを通すクロマトグラフィー精製中、溶出液としてジクロロメタンと0〜15%のメタノールを使用した。
C23H19F5N6O2*2HCl(579.35)
質量分析[M+H]+=507
実施例126：ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０５８９】
【化２５０】
0005629274.tif 000350
【０５９０】
126a)  5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-2-カルボニトリル
250mg(2.0mmol)の5-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリルを周囲温度で4mLのDMSO中の423mg(2.0mmol)の4-ブロモ-2-クロロアニリンと459mg(4.0mmol)のカリウム-tert-ブトキシドの溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌してから塩化ナトリウム溶液と混ぜ合わせてtert-ブチル-メチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。
C12H7BrClN3(308.56)
質量分析[M+H]+=308
126b)  (6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-アミン
4mLのTHF中の250mgの5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-2-カルボニトリルの溶液をTHF中の水素化アルミニウムリチウムの2モル濃度溶液0.8mLに周囲温度で一滴ずつ添加した。次に反応混合物を20分間還流させた。それを慎重に水で加水分解してTHFで抽出した。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をクロマトグラフィー(RP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.1%トリフルオロ酢酸)で精製した。
C12H11BrClN3(312.59)
質量分析[M+H]+=311
126c)  ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-アミン及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸から方法(51b)と同様に調製した。
C21H18BrClN6O2(501.76)
質量分析[M+H]+=501
実施例127：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロ-フラン-3-イル}-アミド
【０５９１】
【化２５１】
0005629274.tif 000351
【０５９２】
(S)-3-(ピリミジン-5-カルボキサミド)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸とN-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリンを方法(51b)と同様に反応させた。クロマトグラフィー(RP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.2%トリフルオロ酢酸)で最後の精製を行なった。
C24H22F3N5O3(485.46)
質量分析(ESI)：[M+H]+=486
実施例128：ピリダジン-4-カルボン酸-(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０５９３】
【化２５２】
0005629274.tif 000352
【０５９４】
128a)  tert-ブチル(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-カルバマート
tert-ブチル(1-カルバモイル-シクロプロピル)-カルバマートと(6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンの方法(1d)と同様の反応。仕上げのため反応混合物をエバポレートし、炭酸カリウム溶液でアルカリ性にした。沈殿した生成物をろ別し、水で洗浄して乾燥させた。
C22H23F5N4O3(486.44)
Rt=2.30分。方法12
128b)  1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸 [3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド二塩酸塩
tert-ブチル(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-カルバマートを方法(122b)に記載のとおりに反応させた。
C17H15F5N4O*2HCl(459.24)
Rt=1.50分。方法12
128c)  ピリダジン-4-カルボン酸-(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド二塩酸塩とピリダジン-4-カルボン酸を方法(1d)と同様に反応させてからクロマトグラフィー(RP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.1%トリフルオロ酢酸)で精製した。
収率：理論の47%
C22H17F5N6O2(492.40)
質量分析(ESI)：[M+H]+=493
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド二塩酸塩と対応するカルボン酸から方法(128c)と同様に以下の実施例129〜137を調製した。
実施例129：2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０５９５】
【化２５３】
0005629274.tif 000353
【０５９６】
C23H19F5N6O3*C2HF3O2(636.45)
質量分析(ESI)：[M+H]+=523
実施例130：N-(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-2-ヒドロキシ-イソニコチンアミド
【０５９７】
【化２５４】
0005629274.tif 000354
【０５９８】
C23H18F5N5O3(507.41)
質量分析(ESI)：[M+H]+=508
実施例131：N-(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-5-メチル-ニコチンアミド
【０５９９】
【化２５５】
0005629274.tif 000355
【０６００】
C24H20F5N5O2(505.44)
質量分析(ESI)：[M+H]+=506
実施例132：1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸-(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６０１】
【化２５６】
0005629274.tif 000356
【０６０２】
C24H20F5N5O3(521.44)
質量分析(ESI)：[M+H]+=522
実施例133：2-メチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６０３】
【化２５７】
0005629274.tif 000357
【０６０４】
C23H20F5N7O2(521.44)
質量分析(ESI)：[M+H]+=522
実施例134：2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６０５】
【化２５８】
0005629274.tif 000358
【０６０６】
C23H19F5N6O2(506.43)
質量分析(ESI)：[M+H]+=507
実施例135：チアゾール-5-カルボン酸-(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６０７】
【化２５９】
0005629274.tif 000359
【０６０８】
C21H16F5N5O2S(497.44)
質量分析(ESI)：[M+H]+=498
実施例136：6-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸-(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６０９】
【化２６０】
0005629274.tif 000360
【０６１０】
C23H18F5N5O3(507.41)
質量分析(ESI)：[M+H]+=508
実施例137：イソオキサゾール-5-カルボン酸-(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６１１】
【化２６１】
0005629274.tif 000361
【０６１２】
C21H16F5N5O3(481.38)
質量分析(ESI)：[M+H]+=482
実施例138：2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６１３】
【化２６２】
0005629274.tif 000362
【０６１４】
138a)  tert-ブチル(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-カルバマート
(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンと1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸の方法(1d)と同様の反応。次に反応混合物をエバポレートし、残留物をクロマトグラフ処理した(RP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.1%トリフルオロ酢酸)。
C22H24BrF3N4O3(529.35)
質量分析(ESI)：[M+H]+=529
138b)  1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド トリフルオロアセタート
2.5mLのジクロロメタン中の150mg(0.28mmol)のtert-ブチル(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-カルバマートを1mLのトリフルオロ酢酸と混ぜ合わせて周囲温度で1時間撹拌した。蒸留して溶媒を除去し、残留物を直接さらに反応させた。
収率：理論の100%
C17H16BrF3N4O*C2HF3O2(543.26)
Rt=1.59分。方法12
138c)  2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミドトリフルオロアセタートと2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸から方法(1d)に従って生成物を調製した。
C23H20BrF3N6O3              (565.34)
質量分析(ESI)：[M+H]+=565
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミドトリフルオロアセタートと対応するカルボン酸から方法(1d)に従って以下の実施例139〜141を調製した。
実施例139：2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６１５】
【化２６３】
0005629274.tif 000363
【０６１６】
C23H20BrF3N6O2(549.34)
質量分析(ESI)：[M+H]+=549
実施例140：6-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６１７】
【化２６４】
0005629274.tif 000364
【０６１８】
C23H19BrF3N5O3(550.33)
質量分析(ESI)：[M+H]+=550
実施例141：N-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-5-ヒドロキシ-ニコチンアミド
【０６１９】
【化２６５】
0005629274.tif 000365
【０６２０】
C23H19BrF3N5O3(550.33)
質量分析(ESI)：[M+H]+=550
実施例142：5-アミノ-N-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【０６２１】
【化２６６】
0005629274.tif 000366
【０６２２】
142a)  1-[(5-アミノ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸ベンジル
5-アミノ-ニコチン酸と1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸ベンジル塩酸塩を方法(1d)に従ってカップリングした。仕上げのため反応混合物をエバポレートし、炭酸カリウム溶液と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラム(溶出液：ジクロロメタンと0〜10%のメタノール)上でクロマトグラフ処理した。
142b)  1-[(5-アミノ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸
1.90g(6.1mmol)の1-[(5-アミノ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸ベンジルを70mLのメタノールに溶かし、触媒として木炭上パラジウム(10%)を用いて3バールの水素圧で水素化した。触媒をろ別し、ろ液をエバポレートした。精製のため残留物をジエチルエーテルと撹拌し、ろ過して乾燥させた。
収率：理論の85%
C10H11N3O3(221.21)
質量分析(ESI)：[M+H]+=222
142c)  5-アミノ-N-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
1-[(5-アミノ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸と(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンを方法(1d)と同様に反応させた。クロマトグラフィー精製(RP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.15%のギ酸)後、生成物を含むフラクションを炭酸カリウム溶液でアルカリ性にした。次に蒸留してアセトニトリルを除去し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去し、ジイソプロピルエーテルと摩砕した。
C23H20F4N6O2(488.44)
質量分析(ESI)：[M+H]+=489
実施例143：3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６２３】
【化２６７】
0005629274.tif 000367
【０６２４】
143a)  1-[(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸ベンジル
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸と1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸ベンジル塩酸塩から方法(142a)と同様に調製した。
C18H16N4O3(336.35)
質量分析(ESI)：[M+H]+=337
143b)  1-[(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸
1-[(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸ベンジルの方法(142b)と同様の反応から得た。
C11H10N4O3(246.22)
Rt=1.64分。方法10
143c)  3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
1-[(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸と(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンを(142c)と同様に反応させることによって化合物を得た。
C24H19F4N7O2(513.45)
質量分析(ESI)：[M+H]+=514
実施例144：6-アミノ-ピラジン-2-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６２５】
【化２６８】
0005629274.tif 000368
【０６２６】
144a)  tert-ブチル(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-カルバマート
1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸と(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンをTBTUを用いて方法(1d)と同様にカップリングした。反応混合物をエバポレートし、酢酸エチルと混ぜ合わせて炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラム上で溶出液として比1:50〜1:20のジクロロメタン/エタノールを用いて精製した。
C22H24F4N4O3(468.45)
質量分析(ESI)：[M+H]+=469
144b)  1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド塩酸塩
1.00g(2.14mmol)のtert-ブチル(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-カルバマートを30mLのジオキサンに溶かし、3.2mLの4モル濃度の塩酸塩溶液(ジオキサン中)の添加後、周囲温度で一晩撹拌した。蒸留して溶媒を除去し、残留物を直接さらに反応させた。
C17H16F4N4O*HCl(404.79)
質量分析(ESI)：[M+H]+=369
144c)  6-アミノ-ピラジン-2-カルボン酸(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド塩酸塩と6-アミノ-ピラジン-2-カルボン酸から方法(142c)と同様に得た。
C22H19F4N7O2(489.43)
質量分析(ESI)：[M+H]+=490
実施例145：2-メチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６２７】
【化２６９】
0005629274.tif 000369
【０６２８】
145a)  tert-ブチル(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-カルバマート
1-(tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-シクロプロパンカルボン酸と(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンを方法(1d)に記載のとおりにカップリングした。仕上げのため反応混合物を水と混合し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。
C22H24ClF3N4O3(484.90)
Rt=2.23分。方法12
145b)  1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミドトリフルオロアセタート
5mLのジクロロメタン中の906mg(1.40mmol)のtert-ブチル(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)カルバマートを2mLのトリフルオロ酢酸と混ぜ合わせて周囲温度で1時間撹拌した。次に真空中で蒸留して溶媒を除去し、残留物を何らさらに精製せずに反応させた。
C17H16ClF3N4O*C2HF3O2(498.81)
Rt=1.54分。方法12
145c)  2-メチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミドトリフルオロアセタートと2-メチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸を方法(1d)と同様に反応させた。次に反応混合物をクロマトグラフィー(RP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.1%トリフルオロ酢酸)で精製した。
C23H21ClF3N7O2(519.91)
質量分析(ESI)：[M+H]+=520
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミドと対応するカルボン酸から同様に実施例146〜149を調製した。
実施例146：2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６２９】
【化２７０】
0005629274.tif 000370
【０６３０】
C23H20ClF3N6O3(520.89)
質量分析(ESI)：[M+H]+=521
実施例147：2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６３１】
【化２７１】
0005629274.tif 000371
【０６３２】
C23H20ClF3N6O2(504.89)
質量分析(ESI)：[M+H]+=505
実施例148：1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６３３】
【化２７２】
0005629274.tif 000372
【０６３４】
C24H21ClF3N5O3(519.90)
質量分析(ESI)：[M+H]+=520
Rt=1.74分。方法13
実施例149：チアゾール-5-カルボン酸(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６３５】
【化２７３】
0005629274.tif 000373
【０６３６】
C21H17ClF3N5O2S(495.91)
質量分析(ESI)：[M+H]+=496
Rt=1.84分。方法13
実施例150：3-アミノ-イソキサゾール-5-カルボン酸(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６３７】
【化２７４】
0005629274.tif 000374
【０６３８】
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド塩酸塩と3-アミノ-イソキサゾール-5-カルボン酸から方法(142c)に従って調製した。
C21H18F4N6O3(478.40)
質量分析(ESI)：[M+H]+=479
実施例151：ピリミジン-5-カルボン酸(1-{[3-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド二塩酸塩
【０６３９】
【化２７５】
0005629274.tif 000375
【０６４０】
1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸と(6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンを方法(1d)と同様に反応させた。反応混合物をエバポレートし、炭酸カリウム溶液と混合して酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物のクロマトグラフィー精製(RP、溶出液：水及びアセトニトリルとギ酸)後、生成物を含むフラクションをアンモニアでアルカリ性にし、蒸留してアセトニトリルを除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。エーテル性塩酸塩溶液を用いて有機溶液から生成物を沈殿させた後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
C22H17F5N6O2*2HCl(565.32)
質量分析(ESI)：[M+H]+=493
実施例152：5-アミノ-N-(1-{[3-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド二塩酸塩
【０６４１】
【化２７６】
0005629274.tif 000376
【０６４２】
5-アミノ-ニコチン酸と1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-[3-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミドから実施例147の方法と同様に得た。しかし、クロマトグラフィー精製では、シリカゲルカラム(溶出液：ジクロロメタンと5〜12%のメタノール)を使用した。
C23H19F5N6O2*2HCl(579.35)
質量分析(ESI)：[M+H]+=507
実施例153：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{[3-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロ-フラン-3-イル)-アミド二塩酸塩
【０６４３】
【化２７７】
0005629274.tif 000377
【０６４４】
実施例150と同様に(S)-3-(ピリミジン-5-カルボキサミド)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸と(6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンから調製した。カラムクロマトグラフィー精製はシリカゲルカラム及び溶出液としてジクロロメタンと0〜7%のメタノールを使用した。
C23H19F5N6O3*2HCl(595.35)
質量分析(ESI)：[M+H]+=523
実施例154：(S)-5-アミノ-N-(3-{[3-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド
【０６４５】
【化２７８】
0005629274.tif 000378
【０６４６】
154a)  (S)-3-[(5-アミノ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸ブチル
TBTUを用いて5-アミノ-ニコチン酸と(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸ブチルを方法(1d)と同様にカップリングした。仕上げのため反応混合物をエバポレートし、炭酸カリウム溶液と混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラム(溶出液：ジクロロメタンと5〜10%のメタノール)上で精製した。
C15H21N3O4(307.35)
質量分析(ESI)：[M+H]+=308
154b)  (S)-3-[(5-アミノ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸
50mLのメタノール中の2.45g(7.97mmol)の(S)-3-[(5-アミノ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸ブチルを16mLの1モル濃度の水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせて周囲温度で1時間撹拌した。16mLの1モル濃度の塩酸の添加後、真空中で蒸留して溶媒を除去した。残留物をエタノールに溶かし、無機塩をろ別した。次にろ液をエバポレートした。
収率：理論の99%
C11H13N3O4(251.24)
質量分析(ESI)：[M+H]+=252
154c)  (S)-5-アミノ-N-(3-{[3-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド-二塩酸塩
(S)-3-[(5-アミノ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸と(6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンを方法(154a)に記載のとおりに反応させて精製した。クロマトグラフィー精製後、生成物を酢酸エチルに溶かし、エーテル性塩酸塩溶液で沈殿させた。
C24H21F5N6O3*2HCl(609.38)
質量分析(ESI)：[M+H]+=537
実施例155：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０６４７】
【化２７９】
0005629274.tif 000379
【０６４８】
1mLのDMF中の64mg(0.27mmol)の(S)-3-[(5-アミノ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸、93mg(0.28mmol)のO-[(エトキシカルボニル)シアノ-メチレンアミノ]-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート(TOTU)及び139μL(0.81mmol)のDIPEAの溶液を周囲温度で1時間撹拌してから144mg(0.41mmol)のN-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリンと混ぜ合わせて一晩放置した。次に混合物をクロマトグラフィー(勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.2%トリフルオロ酢酸)で精製した。
収率：理論の18%
C24H22F3N5O3(485.46)
質量分析(ESI)：[M+H]+=486
Rt=2.15分。方法12
実施例156：(S)-5-アミノ-N-(3-{[3-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド二塩酸塩
【０６４９】
【化２８０】
0005629274.tif 000380
【０６５０】
(S)-3-[(5-アミノ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸と(6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンを方法(154a)に記載のとおりに反応させて精製した。クロマトグラフィー精製後、生成物を酢酸エチルに溶かし、エーテル性塩酸塩溶液で沈殿させた。
C24H21F5N6O3*2HCl(609.38)
質量分析(ESI)：[M+H]+=537
実施例157：(S)-5-アミノ-N-(3-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル-メチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド
【０６５１】
【化２８１】
0005629274.tif 000381
【０６５２】
(S)-3-[(5-アミノ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸と(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンから方法(142c)に従って得た。
C24H22F4N6O3(518.46)
質量分析(ESI)：[M+H]+=519
実施例158：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド二塩酸塩
【０６５３】
【化２８２】
0005629274.tif 000382
【０６５４】
(S)-3-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸と(6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンから方法(154a)と同様に調製した。
C23H19F5N6O3*2HCl(595.35)
質量分析(ESI)：[M+H]+=523
実施例159：(S)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸-(3-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロ-フラン-3-イル)-アミド
【０６５５】
【化２８３】
0005629274.tif 000383
【０６５６】
159a)  (S)-3-[(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ブチル
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸と(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸ブチルから方法(154a)と同様に、クロマトグラフィー精製せずに調製した。
C16H20N4O4(332.36)
Rt=1.99分。方法13
159b)  (S)-3-[(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸
400mg(1.20mmol)の(S)-3-[(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸ブチルを10mLのTHFと5mLのエタノールに溶かし、1.2mLの2モル濃度の水酸化リチウム溶液と混ぜ合わせて周囲温度で一晩撹拌した。次に蒸留して溶媒を除去し、残留物を2.4mLの1モル濃度の塩酸水溶液と混ぜ合わせた。混合物を真空中でエバポレートし、エタノールとの反復共沸蒸留によって残存水を排除した。
C12H12N4O4(276.25)
質量分析(ESI)：[M-H]+=275
159c)  (S)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸(3-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
(S)-3-[(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸と(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンから方法(154a)と同様に調製した。
C25H21F4N7O3(543.47)
質量分析(ESI)：[M+H]+=544
実施例160：ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(2-シアノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６５７】
【化２８４】
0005629274.tif 000384
【０６５８】
160a)  tert-ブチル(5-ブロモ-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-カルバマート
581mg(2.41mmol)のC-(5-ブロモ-3-フルオロ-ピリジン-2-イル)-メチルアミンを5mLのトリエチルアミンと1.5mLの水に溶かし、混合物を氷浴で冷却しながら630mg(2.89mmol)のジ-tert-ブチル-ジカルボナートを加えた。次に反応混合物を一晩撹拌した。蒸留して溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー(溶出液勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.2%トリフルオロ酢酸)で精製した。生成物を含むフラクションをトリエチルアミンで中和してエバポレートした。
収率：理論の40%
C11H14BrFN2O2(305.14)
Rt=2.29分。方法12
160b)  tert-ブチル[5-(2-シアノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバマート
132mg(0.97mmol)の2-アミノ-5-フルオロベンゾニトリルと295mg(0.97mmol)のtert-ブチル(5-ブロモ-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-カルバマートを方法(55a)と同様に反応させて仕上げた。
収率：理論の15%
C18H18F2N4O2(360.36)
Rt=2.35分。方法12
160c)  2-(6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ)-5-フルオロ-ベンゾニトリル-トリフルオロアセタート
51mg(0.14mmol)のtert-ブチル[5-(2-シアノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバマートを1.5mLのトリフルオロ酢酸及び2.5mLのジクロロメタンと周囲温度で3時間撹拌した。次に反応混合物を真空中でエバポレートし、直接さらに反応させた。
収率：理論の94%
C13H10F2N4*C2HF3O2(374.27)
Rt=1.17分。方法12
160d)  ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(2-シアノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
28mg(0.13mmol)の1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸と50mg(0.13mmol)の2-(6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イルアミノ)-5-フルオロ-ベンゾニトリルを方法(1d)と同様に溶媒としてDMFを用いてTBTUと反応させた。
収率：理論の50%
C22H17F2N7O2(449.13)
質量分析(ESI)：[M+H]+=450
Rt=1.67分。方法12
実施例161：ピリミジン-5-カルボン酸{1-[4-(2-シアノ-4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０６５９】
【化２８５】
0005629274.tif 000385
【０６６０】
161a)  tert-ブチル(4-ブロモ-ベンジル)-カルバマート
氷浴で冷却しながら、30mLのジクロロメタン中の2.00g(8.99mmol)の4-ブロモベンジルアミン塩酸塩と6.26mLのトリエチルアミンの溶液に20mLのジクロロメタン中の2.35g(11mmol)のジ-tert-ブチル-ジカルボナートを一滴ずつ添加した。次に混合物を一晩撹拌してからエバポレートした。残留物を酢酸エチルに溶かし、クエン酸で酸性にし、水及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去した。
収率：理論の96%
C12H16BrNO2(286.17)
質量分析(ESI)：[M+H]+=286
161b)  tert-ブチル[4-(2-シアノ-4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンジル]-カルバマート
tert-ブチル(4-ブロモ-ベンジル)-カルバマートと2-アミノ-5-トリフルオロメトキシ-ベンゾニトリルを方法(55a)と同様に反応させた。
C20H20F3N3O3(407.39)
質量分析(ESI)：[M+H]+=408
Rt=4.63分。方法13
161c)  2-(4-アミノメチル-フェニルアミノ)-5-トリフルオロメトキシ-ベンゾニトリル-トリフルオロアセタート
保護基を切断するためtert-ブチル[4-(2-シアノ-4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンジル]-カルバマートをジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理した。次に蒸留して溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフ処理した(溶出液勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.2%トリフルオロ酢酸)。
C15H12F3N3O*C2HF3O2(421.29)
質量分析(ESI)：[M+H]+=308
Rt=2.45分。方法13
161d)  ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[4-(2-シアノ-4-トリフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
166mg(0.39mmol)の2-(4-アミノメチル-フェニルアミノ)-5-トリフルオロメトキシ-ベンゾニトリル-トリフルオロアセタートと82mg(0.39mmol)の1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸を方法(1d)と同様にカップリングした。
収率：理論の33%
C24H19F3N6O3(496.44)
質量分析(ESI)：[M+H]+=497
Rt=2.24分。方法13
実施例162：ピリミジン-5-カルボン酸{1-[4-(4-クロロ-2-シアノ-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０６６１】
【化２８６】
0005629274.tif 000386
【０６６２】
tert-ブチル(4-ブロモベンジル)-カルバマートから出発して実施例161と同じ反応シークエンス(Buchwald反応、保護基の切断、アミド連結)で調製した。
C23H19ClN6O2(446.89)
質量分析(ESI)：[M+H]+=447
Rt=2.10分。方法13
実施例163：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{1-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０６６３】
【化２８７】
0005629274.tif 000387
【０６６４】
163a)  1-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エタノン
5mLのジエチルエーテル中の500mg(1.68mmol)の5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-カルボニトリルを-5℃で2.2mLの3モル濃度のメチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中)の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液で加水分解し、1モル濃度の塩酸及びtert-ブチルメチルエーテルと混ぜ合わせた。有機相を分別し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートした。
収率：理論の50%
C14H10ClF3N2O(314.69)
質量分析(ESI)：[M+H]+=315
163b)  1-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エタノン-オキシム
266mg(0.85mmol)の1-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エタノン、73mg(1.04mmol)のヒドロキシルアミン-塩酸塩及び238μL(1.69mmol)のトリエチルアミンを15mLのアセトニトリル中で撹拌しながら一晩還流させた。次に反応混合物を水と混合し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。残留物を何らさらに精製せずに次反応で使用した。
収率：理論の79%
C14H11ClF3N3O(329.71)
Rt=2.27分。方法12
163c)  [6-(1-アミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
1mLのメタノール中の220mg(0.67mmol)の1-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エタノン-オキシムをバッチ形式で50mgの亜鉛粉末及び1.1mLの4モル濃度の塩酸(メタノール中)と混合してから撹拌しながら3時間還流させた。次に水を混合物に添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。
収率：理論の62%
C14H13ClF3N3(315.72)
Rt=1.76分。方法12
163d)  (S)-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{1-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
(S)-3-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸と[6-(1-アミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンから方法(51b)と同様に化合物を得た。
C24H22ClF3N6O3(534.93)
質量分析(ESI)：[M+H]+=535
Rt=1.86分。方法12
実施例164：ピリミジン-5-カルボン酸(1-{1-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミドトリフルオロアセタート
【０６６５】
【化２８８】
0005629274.tif 000388
【０６６６】
[6-(1-アミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンと1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸から方法(1d)と同様に得た。
C23H20ClF3N6O2*C2HF3O2(618.92)
質量分析(ESI)：[M+H]+=505
Rt=1.84分。方法12
実施例165：tert-ブチル[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバマート
【０６６７】
【化２８９】
0005629274.tif 000389
【０６６８】
165a)  tert-ブチル[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバマート
tert-ブチル(5-ブロモ-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-カルバマートと4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミンから方法(55a)と同様に調製した。
C18H18ClF4N3O2(419.80)
質量分析(ESI)：[M+H]+=420
165b)  (6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン塩酸塩
3mLのジオキサン中の50mg(0.12mmol)のtert-ブチル[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバマートを2mLの半濃塩酸と混ぜ合わせて60℃で2時間撹拌した。反応混合物のエバポレーション後、トルエンとの共沸蒸留で残存水を排除した。
Rt=1.73分。方法12
165c)  tert-ブチル[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバマート
(6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン塩酸塩と1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸から方法(1d)と同様に調製した。
C22H17ClF4N6O2(508.86)
質量分析(ESI)：[M+H]+=509
Rt=2.12分。方法12
実施例166：ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(2,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６６９】
【化２９０】
0005629274.tif 000390
【０６７０】
166a)  5-(2,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-2-カルボニトリル
30mLのDMSO中の1.33g(8.2mmol)の2,4-ジクロロアニリンを1.38g(12.3mmol)のカリウム-tert-ブトキシドと混ぜ合わせて周囲温度で1時間撹拌した。次に20mLのDMSO中の1.00g(8.2mmol)の2-シアノ-5-フルオロピリジンを添加し、混合物をさらに6時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートした。残留物をシリカゲルカラム(溶出液：石油エーテル/酢酸エチル=4:1)上でクロマトグラフ処理した。
収率：理論の44%
C12H7Cl2N3(264.11)
Rt=2.46分。方法12
166b)  (6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アミン
水素化アルミニウムリチウムのTHF中2モル濃度の溶液3.56mLを-10℃で60mLのTHF中の0.94g(3.6mmol)の5-(2,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-2-カルボニトリルに添加した。混合物を周囲温度で30分間撹拌してから水と混合してろ過した。固体をTHFで洗浄し、ろ液を蒸発乾固させた。
C12H11Cl2N3(268.14)
質量分析(ESI)：[M+H]+=268
166c)  ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(2,4-ジクロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(2,4-ジクロロ-フェニル)-アミンと1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸から方法(1d)と同様に得た。
C21H18Cl2N6O2(457.31)
質量分析(ESI)：[M+H]+=457
実施例167：ピリミジン-5-カルボン酸(1-{[5-(2-ブロモ-4-クロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６７１】
【化２９１】
0005629274.tif 000391
【０６７２】
167a)  5-(2-ブロモ-4-クロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-2-カルボニトリル
2-ブロモ-4-クロロアニリンと2-シアノ-5-フルオロピリジンから(166a)と同様に調製した。
C12H7BrClN3(308.56)
質量分析(ESI)：[M+H]+=308
167b)  (6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(2-ブロモ-4-クロロ-フェニル)-アミン-トリフルオロアセタート
5-(2-ブロモ-4-クロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-2-カルボニトリルを水素化アルミニウムリチウムを用いて方法(166b)と同様に還元した。しかし、その後の精製は、クロマトグラフィー(溶出液勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.1%トリフルオロ酢酸)によって行なった。
C12H11BrClN3(312.59)
質量分析(ESI)：[M+H]+=312
167c)  ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(2-ブロモ-4-クロロ-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(2-ブロモ-4-クロロ-フェニル)-アミン-トリフルオロアセタートと1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸から方法(1d)と同様に調製した。
C21H18BrClN6O2(501.76)
質量分析(ESI)：[M+H]+=501
実施例168：6-メチルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６７３】
【化２９２】
0005629274.tif 000392
【０６７４】
61mg(0.40mmol)の6-メチルアミノ-ピラジン-2-カルボン酸、162mg(0.40mmol)の1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド塩酸塩及び167μL(1.20mmol)のトリエチルアミンを7mLのTHFと1mLのDMFに入れ、154mg(0.48mmol)のTBTUと混ぜ合わせてから周囲温度で4日間撹拌した。蒸留してTHFを除去し、残留物をクロマトグラフィー(溶出液勾配を利用するRP、溶出液：水及びアセトニトリルとギ酸)で精製した。次に生成物を含むフラクションを炭酸カリウム溶液でアルカリ性にした。蒸留してアセトニトリルを除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去してジイソプロピルエーテルと摩砕した。
収率：理論の34%
C23H21F4N7O2(503.45)
質量分析(ESI)：[M+H]+=504
実施例169：2-アミノ-オキサゾール-5-カルボン酸(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６７５】
【化２９３】
0005629274.tif 000393
【０６７６】
169a)  tert-ブチル[5-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピルカルバモイル)-オキサゾール-2-イル]-カルバマート
2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-オキサゾール-5-カルボン酸と1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド塩酸塩から実施例168の方法と同様に得た。しかし、仕上げでは、クロマトグラフィー精製を行なわなかった。
C26H26F4N6O5(578.52)
Rt=3.19分。方法14
169b)  2-アミノ-オキサゾール-5-カルボン酸(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
中間工程(144b)で述べた方法を用いて化合物tert-ブチル[5-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピルカルバモイル)-オキサゾール-2-イル]-カルバマートの保護基を切断した。
C21H18F4N6O3(478.40)
質量分析(ESI)：[M+H]+=479
Rt=2.71分。方法7
実施例170：1-(2-シアノ-2-メチル-アセチルアミノ)-シクロプロパンカルボン酸[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０６７７】
【化２９４】
0005629274.tif 000394
【０６７８】
実施例168の方法と同様の40mg(0.40mmol)のシアノメチル-酢酸と162mg(0.40mmol)の1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド塩酸塩の反応。
収率：理論の28%
C21H19F4N5O2(449.40)
質量分析(ESI)：[M+H]+=450
Rt=3.03分。方法7
実施例171：N-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-2-ヒドロキシ-イソニコチンアミド
【０６７９】
【化２９５】
0005629274.tif 000395
【０６８０】
150mg(0.165mmol)の1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミドトリ-トリフルオロアセタートを0.5mのLDMF中の23mg(0.165mmol)の2-ヒドロキシイソニコチン酸、56mg(0.174mmol)のTBTU及び114μL(0.661 mol)のDIPEAの溶液（周囲温度で5分間撹拌後）に添加した。次に反応混合物を一晩放置してからクロマトグラフ処理(勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.2%トリフルオロ酢酸)した。
収率：理論の69%
C23H19BrF3N5O3(550.33)
質量分析(ESI)：[M+H]+=550
Rt=1.73分。方法12
以下の実施例172〜179を1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミドトリ-トリフルオロアセタートと対応する酸から同様に調製した。
実施例172：チアゾール-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６８１】
【化２９６】
0005629274.tif 000396
【０６８２】
収率：理論の94%
C21H17BrF3N5O2S(540.36)
質量分析(ESI)：[M+H]+=540
Rt=1.88分。方法12
実施例173：6-アミノ-N-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド トリフルオロアセタート
【０６８３】
【化２９７】
0005629274.tif 000397
【０６８４】
収率：理論の89%
C23H20BrF3N6O2*C2HF3O2(663.37)
質量分析(ESI)：[M+H]+=549
実施例174：ピリダジン-4-カルボン酸-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６８５】
【化２９８】
0005629274.tif 000398
【０６８６】
収率：理論の71%
C22H18BrF3N6O2(535.32)
質量分析(ESI)：[M+H]+=535
Rt=1.80分。方法12
実施例175：2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６８７】
【化２９９】
0005629274.tif 000399
【０６８８】
収率：理論の67%
C24H23BrF3N7O2(578.39)
質量分析(ESI)：[M+H]+=578
Rt=1.99分。方法12
実施例176：2,6-ジヒドロキシ-ピリミジン-4-カルボン酸-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６８９】
【化３００】
0005629274.tif 000400
【０６９０】
収率：理論の46%
C22H18BrF3N6O4(567.32)
質量分析(ESI)：[M+H]+=567
Rt=1.74分。方法12
実施例177：1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-カルボン酸-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６９１】
【化３０１】
0005629274.tif 000401
【０６９２】
収率：理論の71%
C24H21BrF3N5O3(564.36)
質量分析(ESI)：[M+H]+=564
Rt=1.78分。方法12
実施例178：5-アミノ-N-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【０６９３】
【化３０２】
0005629274.tif 000402
【０６９４】
収率：理論の99%
C23H20BrF3N6O2*C2HF3O2(663.37)
質量分析(ESI)：[M+H]+=549
Rt=1.68分。方法12
実施例179：ピリミジン-5-カルボン酸(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６９５】
【化３０３】
0005629274.tif 000403
【０６９６】
179a)  5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル
方法(40a)と同様に2-シアノ-3,5-ジフルオロピリジンと4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミンから得た。
C13H6BrF4N3(360.11)
質量分析(ESI)：[M+H]+=360
Rt=2.68分。方法12
179b)  (6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
171mg(0.48mmol)の5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリルを3mLのピリジン、1.5mの氷酢酸及び1.5mLの水に溶かし、459mg(5.22mmol)の次亜リン酸ナトリウム及びラネーニッケルと混ぜ合わせた。次に混合物を55℃及び3バールの水素圧で3時間水素化した。触媒をろ別し、ろ液を蒸発乾固させ、残留物をクロマトグラフィー(勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.2%トリフルオロ酢酸)で精製した。
C13H10BrF4N3(364.14)
質量分析(ESI)：[M+H]+=364
Rt=1.79分。方法13
179c)  ピリミジン-5-カルボン酸(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
4mLのDMF中の54mg(0.26mmol)の1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸、36μLのトリエチルアミン及び105mg(0.31mmol)のTBTUを周囲温度で5分間撹拌してからさらに144μLのトリエチルアミン及び95mg(0.26mmol)の(6-アミノメチル-5-フルオロ-ピリジン-3-イル)-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンと混ぜ合わせた。反応混合物を一晩撹拌してから蒸発乾固させた。残留物をクロマトグラフィー(勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.2%トリフルオロ酢酸)で精製した。
C22H17BrF4N6O2(553.31)
質量分析(ESI)：[M+H]+=553
Rt=2.20分。方法13
実施例180：ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{1-[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０６９７】
【化３０４】
0005629274.tif 000404
【０６９８】
180a)  1-[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エタノン
100mLのジエチルエーテル中の3.27g(9.56mmol)の5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-カルボニトリルの溶液を5.42mLの3モル濃度のメチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル中)に氷浴で冷却しながら一滴ずつ添加した。次に反応混合物を周囲温度に戻してさらに1時間撹拌した。混合物を2.5mLの1モル濃度の塩酸と混ぜ合わせてから蒸発乾固させた。残留物をクロマトグラフィー(勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.2%トリフルオロ酢酸)で精製した。
C14H10BrF3N2O(359.14)
Rt=2.57分。方法12
180b)1-[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エタノン-オキシム
25mLのアセトニトリル中の702mg(1.96mmol)の1-[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エタノン、182mgのヒドロキシルアミン-塩酸塩及び549μL(3.91mmol)のトリエチルアミンを1.5時間還流させた。蒸留して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン及びトリエチルアミンと混ぜ合わせ、シリカゲルを通してろ過した。ろ液から溶媒を除去し、次反応で直接使用した。
180c)  [6-(1-アミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミントリフルオロアセタート
20mLのメタノール中の870mg(約85%,2.0mmol)の1-[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エタノン-オキシムの溶液を6mLの10モル濃度の塩酸(メタノール中)及び567mgの亜鉛と混ぜ合わせて3時間還流させた。次に混合物をろ過し、ろ液から溶媒を除去した。残留物をクロマトグラフィー(勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.2%トリフルオロ酢酸)で精製した。
収率：2工程を通して78%
C14H13BrF3N3(360.17)
質量分析(ESI)：[M+H]+=360
Rt=1.83分。方法12
180d)  ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{1-[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
190mg(0.92mmol)の1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸及び330mg(0.69mmol)の[6-(1-アミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミントリフルオロアセタートから方法(179c)と同様に調製した。
収率：理論の55%
C23H20BrF3N6O2*C2HF3O2(663.37)
質量分析(ESI)：[M+H]+=549
Rt=1.92分。方法12
実施例180の(R)-及び(S)-エナンチオマーをキラルHPLC(SFC)によってラセミ化合物から得た(カラム：Daicel ASH、250mm×10mm、流速：10mL/分、溶出液：70%の超臨界二酸化炭素及び30%のイソプロパノールと0.2%のトリエチルアミン)。
実施例181：2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸{1-[4-(2-シアノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０６９９】
【化３０５】
0005629274.tif 000405
【０７００】
181a)  tert-ブチル{1-[4-(2-シアノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-カルバマート
877mg(4.36mmol)の1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸及び2.58 (60%,4.36mmol)の2-(4-アミノメチル-フェニルアミノ)-5-フルオロ-ベンゾニトリルトリフルオロアセタートを方法(179c)と同様にカップリングした。
収率：理論の30%
C23H25FN4O3(424.47)
質量分析(ESI)：[M-H]+=423
Rt=2.39分。方法13
181b)  1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸4-(2-シアノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジルアミドトリフルオロアセタート
15mLのジクロロメタン中の560mg(1.32mmol)の2-(4-アミノメチル-フェニルアミノ)-5-フルオロ-ベンゾニトリルトリフルオロアセタートを15mLのトリフルオロ酢酸と混ぜ合わせて周囲温度で撹拌した。次に反応混合物を蒸発乾固させてクロマトグラフィー(勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.2%トリフルオロ酢酸)で精製した。
C18H17FN4O*C2HF3O2(438.38)
質量分析(ESI)：[M-H]+=325
Rt=1.56分。方法13
181c)  2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[4-(2-シアノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
42mg(0.29mmol)の2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸及び167mg(75%,0.29mmol)の1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-4-(2-シアノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジルアミドトリフルオロアセタートから方法(179c)と同様に調製した。
収率：理論の83%
C24H21FN6O2(444.46)
質量分析(ESI)：[M+H]+=445
Rt=1.92分。方法13
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-4-(2-シアノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジルアミドトリフルオロアセタートと対応するカルボン酸から実施例182及び183を同様に調製した。
実施例182：2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[4-(2-シアノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０７０１】
【化３０６】
0005629274.tif 000406
【０７０２】
収率：理論の28%
C24H21FN6O3(460.46)
質量分析(ESI)：[M+H]+=461
Rt=2.03分。方法13
実施例183：2-メチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[4-(2-シアノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０７０３】
【化３０７】
0005629274.tif 000407
【０７０４】
収率：理論の58%
C24H22FN7O2(459.48)
質量分析(ESI)：[M+H]+=460
Rt=1.91分。方法13
実施例184：2-アミノ-チアゾール-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７０５】
【化３０８】
0005629274.tif 000408
【０７０６】
184a)  2-アセチルアミノ-チアゾール-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド塩酸塩及び2-アセチルアミノ-チアゾール-5-カルボン酸から方法(142c)と同様に調製した。
収率：理論の51%
C23H20F4N6O3S(536.50)
Rt=2.96分。方法7
184b)  2-アミノ-チアゾール-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
110mg(0.21mmol)の2-アセチルアミノ-チアゾール-5-カルボン酸(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミドを5mLの4モル濃度の塩酸中で80℃にて一晩撹拌した。次に反応混合物を炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、沈殿した固体をろ別し、水で洗浄して乾燥させた。
収率：理論の43%
C21H18F4N6O2S(494.47)
質量分析(ESI)：[M+H]+=495
Rt=2.73分。方法7
1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド塩酸塩と対応するアセチルアミノ-カルボン酸から実施例185及び186を同様に調製した。
実施例185：5-アミノ-2H-ピラゾール-3-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７０７】
【化３０９】
0005629274.tif 000409
C21H19F4N7O2(477.42)
質量分析(ESI)：[M+H]+=478
Rt=2.69分。方法7
実施例186：2-アミノ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７０８】
【化３１０】
0005629274.tif 000410
【０７０９】
C22H20F4N6O2S(508.49)
質量分析(ESI)：[M+H]+=509
Rt=2.67分。方法7
実施例187：ピリミジン-5-カルボン酸(1-{[3-クロロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド二塩酸塩
【０７１０】
【化３１１】
0005629274.tif 000411
【０７１１】
187a)  3-クロロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-カルボニトリル
75mLのDMSO中の5.00g(28.9mmol)の3,5-ジクロロ-ピリジン-2-カルボニトリルと5.18g(28.9mmol)の4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミンの溶液を5.05g(45.0mmol)のカリウム-tert-ブトキシドと冷却しながら混ぜ合わせてから周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら水に入れてからジエチルエーテルで抽出した。有機相を水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をシリカゲルカラム(石油エーテルと5〜15%の酢酸エチル)によるクロマトグラフィーで精製した。
収率：理論の45%
187b)  (6-アミノメチル-5-クロロ-ピリジン-3-イル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
3mLのTHF中の100mg(0.32mmol)の3-クロロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-カルボニトリルの溶液を周囲温度で31μLのボラン-ジメチルスルフィド複合体と混ぜ合わせてから一晩撹拌した。次にメタノールを慎重に添加して混合物を蒸発乾固させた。残留物を何らさらに精製せずに次反応で使用した。
187c)  ピリミジン-5-カルボン酸(1-{[3-クロロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド二塩酸塩
(6-アミノメチル-5-クロロ-ピリジン-3-イル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン及び1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸から実施例151の方法と同様に調製した。
C22H17ClF4N6O2*2HCl(581.78)
質量分析(ESI)：[M+H]+=509
Rt=3.68分。方法10
実施例188：ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{1-[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-(S)-テトラヒドロ-フラン-3-イル)-アミド
【０７１２】
【化３１２】
0005629274.tif 000412
【０７１３】
5mLのDMF中の59mg(0.25mmol)の(S)-3-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸と48mg(0.30mmol)のN,N'-カルボニルジイミダゾールの溶液を50℃で1時間撹拌してから89mg(0.25mmol)の[6-(1-アミノ-エチル)-ピリジン-3-イル]-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン及び45μL(0.26mmol)のDIPEAと混ぜ合わせた。次に混合物を周囲温度でさらに1時間撹拌した。反応混合物をクロマトグラフィー(溶出液勾配を利用する、溶出液：アセトニトリル及び水と0.2%トリフルオロ酢酸)で精製した。
収率：理論の41%
C24H22BrF3N6O3(579.37)
質量分析(ESI)：[M+H]+=579
Rt=1.93分。方法12
【０７１４】
実施例188a：ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{1-[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０７１５】
【化３１３】
0005629274.tif 000413
【０７１６】
キラルHPLC(カラム：Daicel ASH；250×4.6mm；5μm；25℃；溶出液CO2/(イソプロパノール+0.2%ジエチルアミン)80:20；流速：10mL/分)によるジアステレオマーの分離
Rt=5.32〜7.15分
実施例188b：ピリミジン-5-カルボン酸(3-{1-[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０７１７】
【化３１４】
0005629274.tif 000414
【０７１８】
キラルHPLC(カラム：Daicel ASH；250×4.6mm；5μm；25℃；溶出液CO2/(イソプロパノール+0.2%ジエチルアミン)80:20；流速：10mL/分)によるジアステレオマーの分離
Rt=8.23〜10.51分
実施例189：ピリミジン-5-カルボン酸(1-{[5-(2-クロロ-4-メチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７１９】
【化３１５】
0005629274.tif 000415
【０７２０】
カップリング試薬としてTBTU及び塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いる1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸と(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(2-クロロ-4-メチル-フェニル)-アミンからのアミドカップリングによって実施例1d)と同様に生成物を調製した。
C22H21ClN6O2(436.90)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=437；[M-H]-=435
Rt=1.59分(方法2)
実施例190：ピリミジン-5-カルボン酸(1-{[5-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７２１】
【化３１６】
0005629274.tif 000416
【０７２２】
カップリング試薬としてTBTU及び塩基としてジイソプロピルエチルアミンを用いる1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパン-カルボン酸と(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-アミンからのアミドカップリングによって実施例1d)と同様に生成物を調製した。
C21H16ClFN6O2(440.86)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=441
Rt=1.50分(方法2)
実施例191：ピリミジン-5-カルボン酸(1-{[5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロヘキシル)-アミド
【０７２３】
【化３１７】
0005629274.tif 000417
【０７２４】
191a)  1-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸[5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
2mLのDMF中の61mg(0.25mmol)の1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸、80mg(0.25mmol)のTBTU及び53μL(0.38mmol)のトリエチルアミンを周囲温度で5分間撹拌してから67mg(0.25mmol)の(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンと混合した。次に反応混合物を一晩撹拌し、クロマトグラフィー(溶出勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.1%トリフルオロ酢酸)で精製した。5mLのジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の1:1混合物中で、93mgの単離されたBoc-保護アミンを周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させてからクロマトグラフィー(溶出勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.1%トリフルオロ酢酸)で精製した。
収率：理論の68%(トリフルオロアセタートとして)
質量分析：[M+H]+=393
Rt=1.70分。方法6
191b)  ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロヘキシル)-アミド
1-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸[5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミドとピリミジン-5-カルボン酸から方法191a)と同様に調製した。
収率：理論の37%
C25H25F3N6O2(498.51)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=499；[M-H]-=497
Rt=1.84分(方法5)
実施例192：ピリミジン-5-カルボン酸(3-ヒドロキシ-1-{[5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロペンチル)-アミド
【０７２５】
【化３１８】
0005629274.tif 000418
【０７２６】
192a)  1-アミノ-3-ヒドロキシ-シクロペンタンカルボン酸[5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ヒドロキシ-シクロペンタンカルボン酸と(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンを方法191a)と同様に反応させた。
収率：理論の49%(トリフルオロアセタートとして)
質量分析：[M+H]+=395
Rt=1.62分。方法6
192b)  ピリミジン-5-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-1-{[5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロペンチル)-アミド
1-アミノ-3-ヒドロキシ-シクロペンタンカルボン酸 [5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミドとピリミジン-5-カルボン酸から方法191a)と同様に目的化合物を調製した。
収率：理論の55%
C24H23F3N6O3(500.48)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=501
Rt=1.66分(方法5)
実施例193：ピリミジン-5-カルボン酸(3-オキソ-1-{[5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロペンチル)-アミド
【０７２７】
【化３１９】
0005629274.tif 000419
【０７２８】
1mLのアセトニトリル中の10mgのピリミジン-5-カルボン酸(3-ヒドロキシ-1-{[5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロペンチル)-アミドを8mgのデス・マーチン・ペルヨージナン(Dess-Martin-Periodinane)試薬と混合して周囲温度で1時間撹拌した。次に反応混合物をクロマトグラフィー(溶出勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.1%トリフルオロ酢酸)で精製した。
収率：理論の90%
C24H21F3N6O3(498.46)
質量スペクトル(ESI):[M+H]+=499；[M-H]-=497
Rt=1.73分(方法5)
実施例194：ピリミジン-5-カルボン酸(1-オキソ-3-{[5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロ-1λ*4*-チオフェン-3-イル)-アミド
【０７２９】
【化３２０】
0005629274.tif 000420
【０７３０】
194a)  3-アミノ-1-オキソ-テトラヒドロチオフェン-3-カルボン酸[5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-カルボン酸と(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンから方法191a)と同様に生成物を得た。
収率：理論の96%(トリフルオロアセタートとして)
質量分析：[M+H]+=413
Rt=1.62分。方法6
194b)  ピリミジン-5-カルボン酸(1-オキソ-3-{[5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル)-アミド
3-アミノ-1-オキソ-テトラヒドロ-チオフェン-3-カルボン酸-[5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド及びピリミジン-5-カルボン酸から方法191a)と同様に調製した。
収率：理論の58%
C23H21F3N6O3S(518.52)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=519；[M+H]+=517
Rt=1.66分(方法5)
実施例195：        4-{6-[({1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボニル}-アミノ)-メチル]-ピリジン-3-イルアミノ}-3-トリフルオロメチル-安息香酸
【０７３１】
【化３２１】
0005629274.tif 000421
【０７３２】
469(0.91mmol)の4-{6-[({1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボニル}-アミノ)-メチル]-ピリジン-3-イルアミノ}-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチルを5mLの1N水酸化ナトリウム水溶液と20mLのエタノール中で周囲温度にて一晩撹拌した。次に反応混合物を1N塩酸水溶液で中和して蒸発乾固させた。残留物をメタクリラートとDMFに溶解させ、ろ過してからクロマトグラフ処理した(溶出勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.2%トリフルオロ酢酸)。
収率：理論の69%
C23H19F3N6O4(500.44)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=501；[M-H]-=499
実施例196：4-{6-[({1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボニル}-アミノ)-メチル]-ピリジン-3-イルアミノ}-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチル
【０７３３】
【化３２２】
0005629274.tif 000422
【０７３４】
196a)4-(6-シアノ-ピリジン-3-イルアミノ)-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチル
10mLのメタノールと2mLのDMF中の1190mg(3.48mmol)の5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-カルボニトリル、221μL(1.6mmol)のトリエチルアミン及び97mg(0.13mmol)のPd(ddpf)Cl2をオートクレーブ内で5バールの一酸化炭素圧下で50℃に60時間加熱した。蒸留による溶媒の除去後、残留物をアセトニトリルとメタノールに溶かしてろ過した。次にろ液をエバポレートしてクロマトグラフィー(第1カラム：溶出勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.1%トリフルオロ酢酸；第2カラム：シリカゲル、溶出液：ジクロロメタン)で精製した。
収率：理論の78%
質量分析：[M+H]+=322
196b)  4-(6-アミノメチル-ピリジン-3-イルアミノ)-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチル
30mLのメタノール性アンモニア中の860mg(2.7mmol)の4-(6-シアノ-ピリジン-3-イルアミノ)-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチルを100mgのラネーニッケルの存在下、周囲温度にて345kPa(50psi)の水素圧下で水素化した。触媒をろ別し、ろ液から溶媒を除去した。
収率：理論の76%
質量分析：[M+H]+=326
196c)4-{6-[({1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボニル}-アミノ)-メチル]-ピリジン-3-イルアミノ}-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチル
3mLのDMF中の191mg(0.92mmol)の1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸、305mg(0.95mmol)のTBTU及び203μL(1.85mmol)のN-メチルモルフォリンを周囲温度で5分間撹拌した。溶液を300mg(0.92mmol)の4-(6-アミノメチル-ピリジン-3-イルアミノ)-3-トリフルオロメチル-安息香酸メチルと混ぜ合わせて週末の間放置した。次に反応混合物をクロマトグラフィー(溶出勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.2%トリフルオロ酢酸)で精製した。
収率：理論の62%
C24H21F3N6O4(514.46)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=515
Rt=1.73分(方法12)
実施例197：ピリミジン-5-カルボン酸(1-{[5-(4-シアノ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７３５】
【化３２３】
0005629274.tif 000423
【０７３６】
5mLのDMSO中の55mg(0.18mmol)のピリミジン-5-カルボン酸{1-[(5-アミノ-ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-シクロプロピル}-アミド、33mg(0.18mmol)の4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル及び42mg(0.35mg)のカリウム-tert-ブトキシドを50℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をクロマトグラフィー(溶出勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.2%トリフルオロ酢酸)で精製した。
収率：理論の23%
C23H18F3N7O2(481.44)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=482；[M-H]-=480
Rt=1.69分(方法12)
実施例198：ピリミジン-5-カルボン酸(1-{[5-(4-カルバモイル-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７３７】
【化３２４】
0005629274.tif 000424
【０７３８】
0.5mLのDMF中の50mg(0.10mmol)の4-{6-[({1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボニル}-アミノ)-メチル]-ピリジン-3-イルアミノ}-3-トリフルオロメチル-安息香酸、33mg(0.10mmol)のTBTU及び12μL(0.11mmol)のN-メチルモルフォリンの溶液を周囲温度で3分間撹拌してから17μL(0.11mmol)の2,4-ジメトキシベンジルアミンと混ぜ合わせ、さらに10分間撹拌して一晩放置した。ベンジル基を切断するため、混合物を10mLのジクロロメタン及び10mLのトリフルオロ酢酸と混ぜ合わせ、一晩放置し、蒸発乾固させた。残留物をろ過してからクロマトグラフィー(溶出勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.2%トリフルオロ酢酸)で精製した。
収率：理論の6%
C23H20F3N7O3(499.45)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=500；[M-H]-=498
実施例199：ピリミジン-5-カルボン酸{1-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０７３９】
【化３２５】
0005629274.tif 000425
【０７４０】
1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸と(4-アミノメチル-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミンから方法191a)と同様に得た。
収率：理論の37%
C23H23N5O3(417.47)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=418；[M-H]-=416
Rt=1.83分。(方法12)
実施例200：ピリミジン-5-カルボン酸(1-{[5-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７４１】
【化３２６】
0005629274.tif 000426
【０７４２】
方法191a)と同様にTBTUを用いる1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸と(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-アミントリフルオロアセタートのカップリング。
C21H18ClFN6O2(440.86)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=441；[M-]-=439
Rt=1.38分。(方法2)
実施例201：ピリミジン-5-カルボン酸{1-[4-(4-メトキシ-2-メチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０７４３】
【化３２７】
0005629274.tif 000427
【０７４４】
1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸と(4-アミノメチル-フェニル)-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-アミンから方法191a)に従って調製した。
C24H25N5O3(431.49)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=432；[M+H]+=430
Rt=1.97分(方法12)
実施例202：ピリミジン-5-カルボン酸(1-{4-[(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-メチル-アミノ]-ベンジルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７４５】
【化３２８】
0005629274.tif 000428
【０７４６】
73mg(0.35mmol)の1-[(ピリミジン-5-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸と57mg(0.35mmol)のCDIを5mLのDMF中で50℃にて30分間撹拌した。90mg(0.35mmol)の(4-アミノメチル-フェニル)-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-メチル-アミンと101μLのジイソプロピルエチルアミンを周囲温度で加え、混合物を撹拌しながら一晩放置した。蒸留して溶媒を除去し、残留物をメタノールに溶かしてクロマトグラフィー(溶出勾配を利用するRP、溶出液：アセトニトリル及び水と0.2%トリフルオロ酢酸)で精製した。
収率：理論の19%
C25H27N5O3(445.52)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=446
Rt=2.16分(方法12)
実施例203：ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{1-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７４７】
【化３２９】
0005629274.tif 000429
【０７４８】
中間体A1及びB1からAAV1に従って調製した。
C23H19ClF4N6O2(522.89)
Rt=2.30分。    方法2
ラセミ体をキラルHPLC(カラム：Daicel AD-H；250×20mm；5μm；25℃；溶出液CO2/イソプロパノール(+0.2%ジエチルアミン)80:20；流速：10mL/分)でエナンチオマーに分離した。
実施例203a：(R)-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{1-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７４９】
【化３３０】
0005629274.tif 000430
【０７５０】
分析用キラルHPLC(カラム：Daicel AD-H；250×4.6mm；5μm；25℃；溶出液CO2/イソプロパノール80:20；流速：4mL/分)
Rt=1.62分
実施例203b：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{1-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７５１】
【化３３１】
0005629274.tif 000431
【０７５２】
分析用キラルHPLC(カラム：Daicel AD-H；250×4.6mm；5μm；25℃；溶出液CO2/イソプロパノール80:20；流速：4mL/分)
Rt=2.29分
実施例204：ピリミジン-5-カルボン酸(1-{[5-(4-イソプロピル-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７５３】
【化３３２】
0005629274.tif 000432
【０７５４】
中間体A2及びB1からAAV1に従って調製した。
C25H25F3N6O2(498.51)
Rt=1.95分(方法2)
実施例205：N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-5-ヒドロキシ-ニコチンアミド
【０７５５】
【化３３３】
0005629274.tif 000433
【０７５６】
中間体C1と5-ヒドロキシニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C23H19ClF3N5O3(505.88)
Rt=1.74分(方法13)
実施例206：6-アミノ-N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【０７５７】
【化３３４】
0005629274.tif 000434
【０７５８】
中間体C1と6-アミノニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C23H20ClF3N6O2(504.90)
Rt=1.60分(方法13)
実施例207：N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-2-ヒドロキシ-イソニコチンアミド
【０７５９】
【化３３５】
0005629274.tif 000435
【０７６０】
中間体C1と2-ヒドロキシ-イソニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C23H19ClF3N5O3(505.88)
Rt=1.69分(方法13)
実施例208：2,6-ジヒドロキシ-ピリミジン-4-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７６１】
【化３３６】
0005629274.tif 000436
【０７６２】
中間体C1と2,6-ジヒドロキシ-ピリミジン-4-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C22H18ClF3N6O4(522.87)
Rt=1.70分(方法13)
実施例209：ピリダジン-4-カルボン酸(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７６３】
【化３３７】
0005629274.tif 000437
【０７６４】
中間体C1とピリダジン-4-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C22H18ClF3N6O2(522.87)
Rt=1.76分(方法13)
実施例210：2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７６５】
【化３３８】
0005629274.tif 000438
【０７６６】
中間体C1と2-ジメチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H23ClF3N7O2(533.94)
Rt=1.94分(方法13)
実施例211：6-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７６７】
【化３３９】
0005629274.tif 000439
【０７６８】
中間体C1と6-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C23H19ClF3N5O3(505.88)
Rt=1.75分(方法13)
実施例212：ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{1-[5-(2-シアノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７６９】
【化３４０】
0005629274.tif 000440
【０７７０】
中間体A4及びB1からAAV1に従って調製した。
C23H19F2N7O2(463.45)
Rt=1.81分(方法2)
ラセミ体をキラルHPLC(カラム：Daicel AD-H；250×20mm；5μm；25℃；溶出液CO2/イソプロパノール(+0.2%ジエチルアミン)80:20；流速：10mL/分)でエナンチオマーに分離した。
実施例212a：(R)-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{1-[5-(2-シアノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７７１】
【化３４１】
0005629274.tif 000441
【０７７２】
Rt=2.75分
実施例212b：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{1-[5-(2-シアノ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７７３】
【化３４２】
0005629274.tif 000442
【０７７４】
Rt=5.12分
実施例213：ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{1-[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７７５】
【化３４３】
0005629274.tif 000443
【０７７６】
中間体A5及びB1からAAV1に従って調製した。
C23H19BrF4N6O2(567.34)
Rt=2.34分(方法2)
ラセミ体をキラルHPLCでエナンチオマーに分離した。
実施例213a：(R)-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{1-[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７７７】
【化３４４】
0005629274.tif 000444
【０７７８】
分析用キラルHPLC(カラム：Daicel AD-H；250×4.6mm；5μm；25℃；溶出液CO2/イソプロパノール80:20；流速：4mL/分)
Rt=1.78分
実施例213b：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{1-[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イル]-エチルカルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７７９】
【化３４５】
0005629274.tif 000445
【０７８０】
分析用キラルHPLC(カラム：Daicel AD-H；250×4.6mm；5μm；25℃；溶出液CO2/イソプロパノール80:20；流速：4mL/分)
Rt=2.55分
実施例214：(S)-5-アミノ-N-(3-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド
【０７８１】
【化３４６】
0005629274.tif 000446
【０７８２】
中間体A6及びB2からAAV1に従って調製した。
C25H23F4N5O3(517.48)
Rt=3.33分(方法7)
実施例215：6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７８３】
【化３４７】
0005629274.tif 000447
【０７８４】
中間体C2及び6-オキソ-5,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C22H18F4N6O3(490.42)
Rt=2.80分(方法7)
実施例216：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[3-クロロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０７８５】
【化３４８】
0005629274.tif 000448
【０７８６】
中間体A8及びB3からAAV1に従って調製した。
C23H19ClF4N6O3(538.89)
Rt=3.86分(方法7)
実施例217：5-アミノ-N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【０７８７】
【化３４９】
0005629274.tif 000449
【０７８８】
中間体C1及び5-アミノニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C23H20ClF3N6O2(504.90)
Rt=2.01分(方法2)
実施例218：5-アミノ-N-(1-{[3-クロロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【０７８９】
【化３５０】
0005629274.tif 000450
【０７９０】
中間体A8及びB4からAAV1に従って調製した。
C23H19ClF4N6O2(522.89)
Rt=3.21分(方法7)
実施例219：(S)-5-アミノ-N-(3-{[3-クロロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド
【０７９１】
【化３５１】
0005629274.tif 000451
【０７９２】
中間体A8及びB2からAAV1に従って調製した。
C24H21ClF4N6O3(552.91)
Rt=3.22分(方法7)
実施例220：(S)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸-(3-{[3-クロロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０７９３】
【化３５２】
0005629274.tif 000452
【０７９４】
中間体A8及びB5からAAV1に従って調製した。
C25H20ClF4N7O3(577.92)
Rt=3.62分(方法7)
実施例221：1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０７９５】
【化３５３】
0005629274.tif 000453
【０７９６】
中間体C2及び1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C23H20F4N6O3(504.44)
Rt=2.95分(方法7)
実施例222：(S)-5-アミノ-N-(3-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド
【０７９７】
【化３５４】
0005629274.tif 000454
【０７９８】
中間体A9及びB2からAAV1に従って調製した。
C24H22BrF3N6O3(579.37)
Rt=1.88分(方法2)
実施例223：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０７９９】
【化３５５】
0005629274.tif 000455
【０８００】
中間体A9及びB3からAAV1に従って調製した。
C23H20BrF3N6O3(565.35)
Rt=1.74分(方法2)
実施例224：(S)-2-メチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[3-クロロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０８０１】
【化３５６】
0005629274.tif 000456
【０８０２】
中間体C3及び2-メチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H22ClF4N7O3(567.93)
Rt=3.89分(方法7)
実施例225：(S)-3-(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-[3-クロロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０８０３】
【化３５７】
0005629274.tif 000457
【０８０４】
中間体C3及び3,3,3-トリフルオロ-プロピオン酸からAAV1に従って調製した。
C21H18ClF7N4O3(542.84)
Rt=4.18分(方法7)
実施例226：(S)-5-アミノ-N-(3-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド
【０８０５】
【化３５８】
0005629274.tif 000458
【０８０６】
中間体A3及びB2からAAV1に従って調製した。
C24H22ClF3N6O3(534.92)
Rt=1.57分(方法2)
実施例227：6-メチルアミノ-ピリダジン-4-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０８０７】
【化３５９】
0005629274.tif 000459
【０８０８】
中間体C2及び6-メチルアミノ-ピリダジン-4-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C23H21F4N7O2(503.46)
Rt=1.55分(方法5)
実施例228：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０８０９】
【化３６０】
0005629274.tif 000460
【０８１０】
中間体A3及びB3からAAV1に従って調製した。
C23H20ClF3N6O3(520.90)
Rt=1.74分(方法2)
実施例229：(S)-5-アミノ-N-(3-{[3-クロロ-5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド
【０８１１】
【化３６１】
0005629274.tif 000461
【０８１２】
中間体A10及びB2からAAV1に従って調製した。 
C24H22ClF3N6O3(534.92)
Rt=3.19分(方法7)
実施例230：(S)-2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[3-クロロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０８１３】
【化３６２】
0005629274.tif 000462
【０８１４】
中間体C3及び2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21ClF4N6O4(568.91)
Rt=4.01分(方法7)
実施例231：(S)-5-アミノ-N-{3-[2-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-ニコチンアミド
【０８１５】
【化３６３】
0005629274.tif 000463
【０８１６】
中間体A11及びB2からAAV1に従って調製した。
C25H22F5N5O3(535.47)
Rt=1.23分(方法2)
実施例232：2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０８１７】
【化３６４】
0005629274.tif 000464
【０８１８】
中間体C2及び2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C23H20F4N6O2(488.44)
Rt=1.94分(方法2)
実施例233：2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０８１９】
【化３６５】
0005629274.tif 000465
【０８２０】
中間体C2及び2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C23H20F4N6O3(504.44)
Rt=2.00分(方法2)
実施例234：N-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-6-ヒドロキシ-ニコチンアミド
【０８２１】
【化３６６】
0005629274.tif 000466
【０８２２】
中間体C4及び6-ヒドロキシ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C23H19BrF3N5O3(550.33)
Rt=1.79分(方法2)
実施例235：N-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-6-メトキシ-ニコチンアミド
【０８２３】
【化３６７】
0005629274.tif 000467
【０８２４】
中間体C4及び6-メトキシ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21BrF3N5O3(564.36)
Rt=1.84分(方法2)
実施例236：(S)-5-アミノ-N-{3-[2-フルオロ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-ニコチンアミド
【０８２５】
【化３６８】
0005629274.tif 000468
【０８２６】
中間体A12及びB2からAAV1に従って調製した。
C25H23F4N5O3(517.48)
Rt=3.07分(方法3)
実施例237：(S)-5-アミノ-N-(3-{[3-クロロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド
【０８２７】
【化３６９】
0005629274.tif 000469
【０８２８】
中間体C5及び5-アミノニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21ClF4N6O3(552.91)
Rt=3.28分(方法3)
実施例238：(S)-2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[3-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０８２９】
【化３７０】
0005629274.tif 000470
【０８３０】
中間体C6及び2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21F5N6O4(552.46)
Rt=3.62分(方法3)
実施例239：N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-6-ヒドロキシ-ニコチンアミド
【０８３１】
【化３７１】
0005629274.tif 000471
【０８３２】
中間体C1及び6-ヒドロキシ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C23H19ClF3N5O3(505.88)
Rt=1.71分(方法2)
実施例240：N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-6-メトキシ-ニコチンアミド
【０８３３】
【化３７２】
0005629274.tif 000472
【０８３４】
中間体C1及び6-メトキシ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21ClF3N5O3(519.91)
Rt=1.75分(方法2)
実施例241：(S)-2-メチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[3-クロロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０８３５】
【化３７３】
0005629274.tif 000473
【０８３６】
中間体C5及び2-メチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H22ClF4N7O3(567.93)
Rt=4.64分(方法3)
実施例242：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０８３７】
【化３７４】
0005629274.tif 000474
【０８３８】
中間体A15及びB3からAAV1に従って調製した。
C23H19ClF4N6O3(538.89)
Rt=2.15分(方法2)
実施例243：N-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-5-ヒドロキシ-ニコチンアミド
【０８３９】
【化３７５】
0005629274.tif 000475
【０８４０】
中間体C2及び5-ヒドロキシニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C23H19F4N5O3(489.43)
質量分析(ESI)：[M+H]+=490；[M-H]-=488
実施例244：6-アミノ-N-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【０８４１】
【化３７６】
0005629274.tif 000476
【０８４２】
中間体C2及び6-アミノニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C23H20F4N6O2(488.44)
質量分析(ESI)：[M+H]+=489；[M-H]-=487
実施例245：2-イソプロピル-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０８４３】
【化３７７】
0005629274.tif 000477
【０８４４】
中間体C2及び2-イソプロピル-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C25H24F4N6O2(516.50)
質量分析(ESI)：[M+H]+=517
実施例246：2-トリフルオロメチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０８４５】
【化３７８】
0005629274.tif 000478
【０８４６】
中間体C2及び2-トリフルオロメチル-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C23H17F7N6O2(542.41)
質量分析(ESI)：[M+H]+=543
実施例247：2-エチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０８４７】
【化３７９】
0005629274.tif 000479
【０８４８】
中間体C2及び2-エチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H23F4N7O2(517.48)
質量分析(ESI)：[M+H]+=518
Rt=1.58分(方法5)
実施例248：2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０８４９】
【化３８０】
0005629274.tif 000480
【０８５０】
中間体C2及び2-ピペリジン-1-イル-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C27H27F4N7O2(557.55)
質量分析(ESI)：[M+H]+=558
実施例249：5-アセチルアミノ-N-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【０８５１】
【化３８１】
0005629274.tif 000481
【０８５２】
中間体C2及び5-アセチルアミノニコチン酸からAAV1に従って調製した。 
C25H22F4N6O3(530.48)
質量分析(ESI)：[M+H]+=531
実施例250：2-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０８５３】
【化３８２】
0005629274.tif 000482
【０８５４】
中間体C2及び2-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C26H25F4N7O2(543.52)
質量分析(ESI)：[M+H]+=544
実施例251：6-アセチルアミノ-N-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【０８５５】
【化３８３】
0005629274.tif 000483
【０８５６】
中間体C2及び6-アセチルアミノ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C25H22F4N6O3(530.48)
質量分析(ESI)：[M+H]+=531
実施例252：6-ジメチルアミノ-ピリダジン-4-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０８５７】
【化３８４】
0005629274.tif 000484
【０８５８】
中間体C2と6-ジメチルアミノ-ピリダジン-4-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H23F4N7O2(517.48)
質量分析(ESI)：[M+H]+=518
実施例253：6-クロロ-N-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【０８５９】
【化３８５】
0005629274.tif 000485
【０８６０】
中間体C2と6-クロロ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C23H18ClF4N5O2(507.87)
質量分析(ESI)：[M+H]+=508
実施例254：N-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド
【０８６１】
【化３８６】
0005629274.tif 000486
【０８６２】
中間体C2と6-トリフルオロメチル-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H18F7N5O2(541.43)
質量分析(ESI)：[M+H]+=542
実施例255：1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０８６３】
【化３８７】
0005629274.tif 000487
【０８６４】
中間体C2と1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C25H20F4N6O2(512.47)
質量分析(ESI)：[M+H]+=513
実施例256：6-シアノ-N-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【０８６５】
【化３８８】
0005629274.tif 000488
【０８６６】
中間体C2と6-シアノ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H18F4N6O2(498.44)
質量分析(ESI)：[M+H]+=499
実施例257：2-アセチルアミノ-チアゾール-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０８６７】
【化３８９】
0005629274.tif 000489
【０８６８】
中間体C2と2-アセチルアミノ-チアゾール-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C23H20F4N6O3S(536.51)
質量分析(ESI)：[M+H]+=537
実施例258：(S)-2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[3-クロロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０８６９】
【化３９０】
0005629274.tif 000490
【０８７０】
中間体C3と2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21ClF4N6O4(568.91)
Rt=3.99分(方法3)
実施例259：(S)-N-(3-{[3-クロロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-5-メチルアミノ-ニコチンアミド
【０８７１】
【化３９１】
0005629274.tif 000491
【０８７２】
中間体C3と5-メチルアミノ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C25H23ClF4N6O3(566.94)
Rt=3.59分(方法3)
実施例260：(S)-N-(3-{[3-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-5-メチルアミノ-ニコチンアミド
【０８７３】
【化３９２】
0005629274.tif 000492
【０８７４】
中間体C6と5-メチルアミノ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C25H23F5N6O3(550.49)
Rt=3.81分(方法3)
実施例261：(S)-3-(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-[3-クロロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０８７５】
【化３９３】
0005629274.tif 000493
【０８７６】
中間体C5と3,3,3-トリフルオロプロピオン酸からAAV1に従って調製した。
C21H18ClF7N4O3(542.84)
Rt=4.11分(方法3)
実施例262：6-アミノ-ピリダジン-4-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０８７７】
【化３９４】
0005629274.tif 000494
【０８７８】
中間体C2と6-アミノ-ピリダジン-4-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C22H19F4N7O2(489.43)
Rt=1.81分(方法6)
実施例263：N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-6-ジメチルアミノ-ニコチンアミド
【０８７９】
【化３９５】
0005629274.tif 000495
【０８８０】
中間体C1と6-ジメチルアミノ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C25H24ClF3N6O2(532.95)
Rt=1.90分(方法2)
実施例264：1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０８８１】
【化３９６】
0005629274.tif 000496
【０８８２】
中間体C1と1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C26H22ClF3N6O2(542.95)
Rt=1.72分(方法2)
実施例265：2-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０８８３】
【化３９７】
0005629274.tif 000497
【０８８４】
中間体C1と2-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C25H21ClF3N7O2(543.93)
質量分析(ESI)：[M+H]+=544
実施例266：1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０８８５】
【化３９８】
0005629274.tif 000498
【０８８６】
中間体C1と1H-ベンズイミダゾール-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C25H20ClF3N6O2(528.92)
Rt=1.79分(方法2)
実施例267：(S)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[3-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０８８７】
【化３９９】
0005629274.tif 000499
【０８８８】
中間体C6と(S)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21F5N6O3(536.46)
Rt=3.91分(方法3)
実施例268：N-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-6-ジメチルアミノ-ニコチンアミド
【０８８９】
【化４００】
0005629274.tif 000500
【０８９０】
中間体C4と6-ジメチルアミノ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C25H24BrF3N6O2(577.40)
Rt=2.09分(方法2)
実施例269：(S)-N-(3-{[3-クロロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-5-メチルアミノ-ニコチンアミド
【０８９１】
【化４０１】
0005629274.tif 000501
【０８９２】
中間体C3と5-メチルアミノニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C25H23ClF4N6O3(566.94)
Rt=3.66分(方法3)
実施例270：N-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-5-メチルアミノ-ニコチンアミド
【０８９３】
【化４０２】
0005629274.tif 000502
【０８９４】
中間体C2と5-メチルアミノニコチン酸からAAV1に従って調製した。 
C24H22F4N6O2(502.47)
Rt=1.97分(方法2)
実施例271：(S)-5-アミノ-N-(3-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド
【０８９５】
【化４０３】
0005629274.tif 000503
【０８９６】
中間体A15及びB2からAAV1に従って調製した。
C24H21ClF4N6O3(552.91)
Rt=2.48分(方法2)
実施例272：N-(1-{[3-フルオロ-5-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-5-メチルアミノ-ニコチンアミド
【０８９７】
【化４０４】
0005629274.tif 000504
【０８９８】
中間体C7と5-メチルアミノニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21F5N6O3(520.46)
Rt=1.87分(方法2)
実施例273：5-アミノ-N-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-オキセタン-3-イル}-ニコチンアミド
【０８９９】
【化４０５】
0005629274.tif 000505
【０９００】
中間体C8と5-アミノニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H22F3N5O3(485.46)
Rt=2.17分(方法6)
実施例274：(S)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[2-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０９０１】
【化４０６】
0005629274.tif 000506
【０９０２】
中間体C9と2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C25H22F5N5O3(535.47)
Rt=3.61分(方法3)
実施例275：5-アセチルアミノ-N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【０９０３】
【化４０７】
0005629274.tif 000507
【０９０４】
中間体C1と5-アセチルアミノ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C25H22ClF3N6O3(546.93)
Rt=1.78分(方法2)
実施例276：(S)-2-メチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０９０５】
【化４０８】
0005629274.tif 000508
【０９０６】
中間体A15及びB6からAAV1に従って調製した。
C24H22ClF4N7O3(567.93)
Rt=2.16分(方法2)
実施例277：(S)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０９０７】
【化４０９】
0005629274.tif 000509
【０９０８】
中間体A15及びB7からAAV1に従って調製した。
C24H21ClF4N6O3(552.91)
Rt=2.50分(方法2)
実施例278：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[3-クロロ-5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０９０９】
【化４１０】
0005629274.tif 000510
【０９１０】
中間体A18及びB3からAAV1に従って調製した。
C23H19Cl2F3N6O3(555.34)
Rt=2.56分(方法2)
実施例279：(S)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[2-フルオロ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０９１１】
【化４１１】
0005629274.tif 000511
【０９１２】
中間体C22及び2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C25H23F4N5O3(517.48)
Rt=1.97分(方法7)
実施例280：N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-5-メチルアミノ-ニコチンアミド
【０９１３】
【化４１２】
0005629274.tif 000512
【０９１４】
中間体C1及び5-メチルアミノニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H22ClF3N6O2(518.92)
Rt=1.96分(方法2)
実施例281：(S)-2-メチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[3-クロロ-5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０９１５】
【化４１３】
0005629274.tif 000513
【０９１６】
中間体A18及びB6からAAV1に従って調製した。
C24H22Cl2F3N7O3(584.38)
Rt=2.56分(方法2)
実施例282：(S)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[3-クロロ-5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０９１７】
【化４１４】
0005629274.tif 000514
【０９１８】
中間体A18及びB7からAAV1に従って調製した。
C24H21Cl2F3N6O3(569.37)
Rt=2.59分(方法2)
実施例283：2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[2-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０９１９】
【化４１５】
0005629274.tif 000515
【０９２０】
中間体C10及び2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H20F5N5O2(505.44)
Rt=1.33分(方法7)
実施例284：6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０９２１】
【化４１６】
0005629274.tif 000516
【０９２２】
中間体C1及び6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C22H18ClF3N6O3(506.87)
Rt=2.13分(方法2)
実施例285：(S)-5-アミノ-N-(3-{[3-クロロ-5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド
【０９２３】
【化４１７】
0005629274.tif 000517
【０９２４】
中間体A18及びB2からAAV1に従って調製した。
C24H21Cl2F3N6O3(569.37)
Rt=2.34分(方法2)
実施例286：(S)-N-(3-{[3-クロロ-5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-5-ヒドロキシ-ニコチンアミド
【０９２５】
【化４１８】
0005629274.tif 000518
【０９２６】
中間体A18及びB8からAAV1に従って調製した。
C24H20Cl2F3N5O4(570.35)
Rt=2.52分(方法2)
質量分析(ESI)：[M+H]+=570；[M-H]-=568
実施例287：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０９２７】
【化４１９】
0005629274.tif 000519
【０９２８】
中間体A6及びB3からAAV1に従って調製した。
C24H21F4N5O3(503.45)
Rt=2.43分(方法2)
実施例288：(S)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０９２９】
【化４２０】
0005629274.tif 000520
【０９３０】
中間体A6及びB7からAAV1に従って調製した。
C25H23F4N5O3(517.48)
Rt=2.64分(方法2)
実施例289：(S)-2-メチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０９３１】
【化４２１】
0005629274.tif 000521
【０９３２】
中間体A6及びB6からAAV1に従って調製した。
C25H24F4N6O3(532.50)
Rt=2.44分(方法2)
実施例290：(S)-5-アミノ-N-{3-[2-フルオロ-4-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-ニコチンアミド
【０９３３】
【化４２２】
0005629274.tif 000522
【０９３４】
中間体C11及び5-アミノニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C25H22F5N5O3(535.47)
Rt=1.63分(方法7)
実施例291：(S)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[2-フルオロ-4-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０９３５】
【化４２３】
0005629274.tif 000523
【０９３６】
中間体C11及び2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C25H22F5N5O3(535.47)
Rt=1.83分(方法7)
実施例292：(S)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[3-クロロ-5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０９３７】
【化４２４】
0005629274.tif 000524
【０９３８】
中間体A10及びB7からAAV1に従って調製した。
C24H22ClF3N6O3(534.92)
Rt=1.78分(方法7)
実施例293：(S)-6-アミノ-N-(3-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド
【０９３９】
【化４２５】
0005629274.tif 000525
【０９４０】
中間体A15及びB9からAAV1に従って調製した。
C24H21ClF4N6O3(552.91)
Rt=2.14分(方法2)
実施例294：2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[2-フルオロ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０９４１】
【化４２６】
0005629274.tif 000526
【０９４２】
中間体C12及び2-メチルピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21F4N5O2(487.45)
Rt=1.91分(方法7)
実施例295：ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(2-シアノ-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０９４３】
【化４２７】
0005629274.tif 000527
【０９４４】
中間体A20及びB1からAAV1に従って調製した。
C22H18FN7O2(431.43)
Rt=1.62分(方法2)
実施例296：ピリミジン-5-カルボン酸-{1-[4-(2-シアノ-フェニルアミノ)-2-フルオロ-ベンジルカルバモイル]-シクロプロピル}-アミド
【０９４５】
【化４２８】
0005629274.tif 000528
【０９４６】
中間体A30及びB1からAAV1に従って調製した。
C23H19FN6O2(430.44)
Rt=1.88分(方法2)
実施例297：(S)-6-アミノ-N-(3-{[3-クロロ-5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド
【０９４７】
【化４２９】
0005629274.tif 000529
【０９４８】
中間体A18及びB9からAAV1に従って調製した。
C24H21Cl2F3N6O3(569.37)
Rt=2.46分(方法2)
実施例298：2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[3-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０９４９】
【化４３０】
0005629274.tif 000530
【０９５０】
中間体C13及び2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C23H19F5N6O2(506.43)
Rt=1.74分(方法7)
実施例299：(S)-チアゾール-5-カルボン酸-{3-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０９５１】
【化４３１】
0005629274.tif 000531
【０９５２】
中間体C14及びチアゾール-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C23H20F4N4O3S(508.49)
Rt=2.43分(方法2)
実施例300：(S)-2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０９５３】
【化４３２】
0005629274.tif 000532
【０９５４】
中間体C14及び2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C25H23F4N5O4(533.48)
Rt=2.61分(方法2)
実施例301：2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[3-クロロ-5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０９５５】
【化４３３】
0005629274.tif 000533
【０９５６】
中間体C15及び2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C23H20ClF3N6O2(504.90)
Rt=1.79分(方法7)
実施例302：N-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-5-メチル-ニコチンアミド
【０９５７】
【化４３４】
0005629274.tif 000534
【０９５８】
中間体C2及び5-メチル-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21F4N5O2(487.45)
Rt=1.96分(方法2)
実施例303：2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０９５９】
【化４３５】
0005629274.tif 000535
【０９６０】
中間体C2及び2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C22H19F4N5O2S(493.48)
Rt=2.07分(方法2)
実施例304：(S)-2-メチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０９６１】
【化４３６】
0005629274.tif 000536
【０９６２】
中間体A7及びB6からAAV1に従って調製した。
C24H23F4N7O3(533.48)
Rt=1.88分(方法2)
実施例305：(S)-N-{3-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-5-メチルアミノ-ニコチンアミド
【０９６３】
【化４３７】
0005629274.tif 000537
【０９６４】
中間体C14及び5-メチルアミノニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C26H25F4N5O3(531.51)
Rt=1.83分(方法7)
実施例306：ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-メチル-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０９６５】
【化４３８】
0005629274.tif 000538
【０９６６】
中間体A21及びB1からAAV1に従って調製した。
C23H20F4N6O2(488.44)
Rt=1.81分(方法2)
実施例307：(S)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０９６７】
【化４３９】
0005629274.tif 000539
【０９６８】
中間体A7及びB7からAAV1に従って調製した。
C24H22F4N6O3(518.47)
Rt=2.32分(方法2)
実施例308：(S)-N-{3-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-5-メチル-ニコチンアミド
【０９６９】
【化４４０】
0005629274.tif 000540
【０９７０】
中間体C14及び5-メチルニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C26H24F4N4O3(516.49)
Rt=2.45分(方法2)
実施例309：(S)-6-アミノ-N-{3-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-ニコチンアミド
【０９７１】
【化４４１】
0005629274.tif 000541
【０９７２】
中間体C14及び6-アミノニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C25H23F4N5O3(517.48)
Rt=2.09分(方法2)
実施例310：(S)-2-イソプロピル-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０９７３】
【化４４２】
0005629274.tif 000542
【０９７４】
中間体C14と2-イソプロピル-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C27H27F4N5O3(545.53)
Rt=2.60分(方法2)
実施例311：(S)-N-(3-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-5-メチルアミノ-ニコチンアミド
【０９７５】
【化４４３】
0005629274.tif 000543
【０９７６】
中間体C16及び5-メチルアミノ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C25H24F4N6O3(532.50)
Rt=2.22分(方法2)
実施例312：N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-6-メチル-ニコチンアミド
【０９７７】
【化４４４】
0005629274.tif 000544
【０９７８】
中間体C1及び6-メチル-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21ClF3N5O2(503.91)
Rt=2.17分(方法2)
実施例313：N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-5-メトキシ-ニコチンアミド
【０９７９】
【化４４５】
0005629274.tif 000545
【０９８０】
中間体C1及び5-メトキシ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21ClF3N5O3(519.91)
Rt=2.29分(方法2)
実施例314：(S)-2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【０９８１】
【化４４６】
0005629274.tif 000546
【０９８２】
中間体C17及び2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21ClF4N6O4(568.91)
Rt=2.53分(方法2)
実施例315：N-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-6-メチル-ニコチンアミド
【０９８３】
【化４４７】
0005629274.tif 000547
【０９８４】
中間体C4及び6-メチル-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21BrF3N5O2(548.36)
Rt=2.24分(方法2)
実施例316：N-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-5-メトキシ-ニコチンアミド
【０９８５】
【化４４８】
0005629274.tif 000548
【０９８６】
中間体C4及び5-メトキシ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21BrF3N5O3(564.36)
Rt=2.34分(方法2)
実施例317：(S)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０９８７】
【化４４９】
0005629274.tif 000549
【０９８８】
中間体A22及びB7からAAV1に従って調製した。
C25H23ClF3N5O3(533.94)
Rt=2.60分(方法2)
実施例318：(S)-6-アミノ-N-{3-[4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-ニコチンアミド
【０９８９】
【化４５０】
0005629274.tif 000550
【０９９０】
中間体A22及びB9からAAV1に従って調製した。
C25H23ClF3N5O3(533.94)
Rt=2.25分(方法2)
実施例319：(S)-N-(3-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-5-メチルアミノ-ニコチンアミド
【０９９１】
【化４５１】
0005629274.tif 000551
【０９９２】
中間体C17及び5-メチルアミノ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C25H23ClF4N6O3(566.94)
Rt=2.21分(方法2)
実施例320：(S)-5-アミノ-N-(3-{[3-フルオロ-5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド
【０９９３】
【化４５２】
0005629274.tif 000552
【０９９４】
中間体A23及びB2からAAV1に従って調製した。
C24H22F4N6O3(518.47)
Rt=1.52分(方法7)
実施例321：(S)-5-アミノ-N-{3-[4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-ニコチンアミド
【０９９５】
【化４５３】
0005629274.tif 000553
【０９９６】
中間体A22及びB2からAAV1に従って調製した。
C25H23ClF3N5O3(533.94)
Rt=2.36分(方法2)
実施例322：(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-{3-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０９９７】
【化４５４】
0005629274.tif 000554
【０９９８】
中間体C14及び6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21F4N5O4(519.45)
Rt=2.39分(方法2)
実施例323：(S)-2-メチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０９９９】
【化４５５】
0005629274.tif 000555
【１０００】
中間体A22及びB6からAAV1に従って調製した。
C25H24ClF3N6O3(548.95)
Rt=2.57分(方法2)
実施例324：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-メチル-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【１００１】
【化４５６】
0005629274.tif 000556
【１００２】
中間体A21及びB3からAAV1に従って調製した。
C24H22F4N6O3(518.47)
Rt=1.80分(方法2)
質量分析(ESI)：[M+H]+=519；[M-H]-=517
実施例325：ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１００３】
【化４５７】
0005629274.tif 000557
【１００４】
中間体A24及びB1からAAV1に従って調製した。
C21H17BrClFN6O2(519.76)
Rt=2.01分(方法2)
実施例326：ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(2-ブロモ-6-フルオロ-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１００５】
【化４５８】
0005629274.tif 000558
【１００６】
中間体A25及びB1からAAV1に従って調製した。
C21H18BrFN6O2(485.32)
Rt=1.64分(方法2)
実施例327：(S)-2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【１００７】
【化４５９】
0005629274.tif 000559
【１００８】
中間体C16及び2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H22F4N6O4(534.47)
Rt=1.98分(方法2)
実施例328：(S)-2-エチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【１００９】
【化４６０】
0005629274.tif 000560
【１０１０】
中間体C14と2-エチルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C26H26F4N6O3(546.52)
Rt=2.62分(方法2)
実施例329：N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-6-エチルアミノ-ニコチンアミド
【１０１１】
【化４６１】
0005629274.tif 000561
【１０１２】
中間体C1及び6-エチルアミノ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C25H24ClF3N6O2(532.95)
Rt=2.32分(方法2)
実施例330：N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-6-プロピルアミノ-ニコチンアミド
【１０１３】
【化４６２】
0005629274.tif 000562
【１０１４】
中間体C1及び6-プロピルアミノ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C26H26ClF3N6O2(546.98)
Rt=2.04分(方法2)
実施例331：(S)-N-(3-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-5-ヒドロキシ-ニコチンアミド
【１０１５】
【化４６３】
0005629274.tif 000563
【１０１６】
中間体A15及びB8からAAV1に従って調製した。
C24H20ClF4N5O4(553.90)
Rt=2.48分(方法2)
実施例332：(S)-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【１０１７】
【化４６４】
0005629274.tif 000564
【１０１８】
中間体C18及びピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21ClF3N5O3(519.91)
Rt=2.57分(方法2)
実施例333：(S)-2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸-{3-[4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【１０１９】
【化４６５】
0005629274.tif 000565
【１０２０】
中間体C18及び2-メトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C25H23ClF3N5O4(549.93)
Rt=2.72分(方法2)
実施例334：N-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-6-エチルアミノ-ニコチンアミド
【１０２１】
【化４６６】
0005629274.tif 000566
【１０２２】
中間体C4及び6-エチルアミノ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C25H24CBrF3N6O2(577.40)
Rt=2.01分(方法2)
実施例335：N-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-6-プロピルアミノ-ニコチンアミド
【１０２３】
【化４６７】
0005629274.tif 000567
【１０２４】
中間体C4及び6-プロピルアミノ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C26H26BrF3N6O2(591.43)
Rt=2.12分(方法2)
実施例336：(S)-チアゾール-5-カルボン酸-{3-[4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【１０２５】
【化４６８】
0005629274.tif 000568
【１０２６】
中間体C18及びチアゾール-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C23H20ClF3N4O3S(524.95)
Rt=2.58分(方法2)
実施例337：(S)-N-{3-[4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-5-メトキシ-ニコチンアミド
【１０２７】
【化４６９】
0005629274.tif 000569
【１０２８】
中間体C18及び5-メトキシ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C26H24ClF3N4O4(548.95)
Rt=2.62分(方法2)
実施例338：(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-{3-[4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【１０２９】
【化４７０】
0005629274.tif 000570
【１０３０】
中間体A22及びB10からAAV1に従って調製した。
C24H21ClF3N5O4(535.91)
Rt=2.28分(方法2)
実施例339：5-クロロ-N-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【１０３１】
【化４７１】
0005629274.tif 000571
【１０３２】
中間体C2及び5-クロロ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C23H18ClF4N5O2(507.87)
Rt=2.18分(方法2)
実施例340：N-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-5-トリフルオロメチル-ニコチンアミド
【１０３３】
【化４７２】
0005629274.tif 000572
【１０３４】
中間体C2及び5-トリフルオロメチル-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H18F7N5O2(541.43)
Rt=2.32分(方法2)
実施例341：N-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-6-メチル-ニコチンアミド
【１０３５】
【化４７３】
0005629274.tif 000573
【１０３６】
中間体C2及び6-メチル-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21F4N5O2(487.45)
Rt=1.85分(方法2)
実施例342：(S)-5-アミノ-N-(3-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-メチル-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド
【１０３７】
【化４７４】
0005629274.tif 000574
【１０３８】
中間体A21及びB2からAAV1に従って調製した。
C25H24F4N6O3(487.45)
Rt=1.85分(方法2)
実施例343：N-(1-{[5-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-6-メチルアミノ-ニコチンアミド
【１０３９】
【化４７５】
0005629274.tif 000575
【１０４０】
中間体C4及び6-メチルアミノ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H22BrF3N6O2(563.38)
Rt=2.32分(方法2)
実施例344：2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-メチル-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１０４１】
【化４７６】
0005629274.tif 000576
【１０４２】
中間体C19及び2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H22F4N6O2(502.47)
Rt=1.84分(方法2)
実施例345：(S)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-メチル-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【１０４３】
【化４７７】
0005629274.tif 000577
【１０４４】
中間体A26及びB7からAAV1に従って調製した。
C25H24ClF3N6O3(548.95)
Rt=2.16分(方法2)
実施例346：(S)-5-アミノ-N-(3-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-メチル-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド
【１０４５】
【化４７８】
0005629274.tif 000578
【１０４６】
中間体A26及びB2AAV1に従って調製した。
C25H24ClF3N6O3(548.95)
Rt=2.23分(方法2)
実施例347：N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-6-メチルアミノ-ニコチンアミド
【１０４７】
【化４７９】
0005629274.tif 000579
【１０４８】
中間体C1及び6-メチルアミノ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H22ClF3N6O2(518.92)
Rt=1.85分(方法2)
実施例348：(S)-6-アミノ-N-(3-{[3-フルオロ-5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド
【１０４９】
【化４８０】
0005629274.tif 000580
【１０５０】
中間体A14及びB9からAAV1に従って調製した。
C24H21F5N6O3(536.46)
Rt=1.96分(方法2)
質量分析(ESI)：[M+H]+=537；[M-H]-=535
実施例349：(S)-6-アミノ-N-(3-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド
【１０５１】
【化４８１】
0005629274.tif 000581
【１０５２】
中間体A7及びB9からAAV1に従って調製した。
C24H22F4N6O3(518.47)
質量分析(ESI)：[M+H]+=519；[M-H]-=517
実施例350：2-ヒドロキシ-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１０５３】
【化４８２】
0005629274.tif 000582
【１０５４】
中間体C1及び2-ヒドロキシ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C22H18ClF3N6O3(506.87)
Rt=2.42分(方法2)
実施例351：N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-5-フルオロ-ニコチンアミド
【１０５５】
【化４８３】
0005629274.tif 000583
【１０５６】
中間体C1及び5-フルオロ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C23H18ClF4N5O2(507.87)
Rt=1.96分(方法2)
実施例352：5-クロロ-N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【１０５７】
【化４８４】
0005629274.tif 000584
【１０５８】
中間体C1及び5-クロロ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C23H18Cl2F3N5O2(524.33)
Rt=2.10分(方法2)
実施例353：N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-5-メチル-ニコチンアミド
【１０５９】
【化４８５】
0005629274.tif 000585
【１０６０】
中間体C1及び5-メチル-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21ClF3N5O2(503.91)
Rt=1.86分(方法2)
実施例354：N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-5-トリフルオロメチル-ニコチンアミド
【１０６１】
【化４８６】
0005629274.tif 000586
【１０６２】
中間体C1及び5-トリフルオロメチル-イソニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H18ClF6N5O2(557.88)
Rt=2.22分(方法2)
実施例355：N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-2-フルオロ-イソニコチンアミド
【１０６３】
【化４８７】
0005629274.tif 000587
【１０６４】
中間体C1及び2-フルオロ-イソニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C23H18ClF4N5O2(507.87)
Rt=2.02分(方法2)
実施例356：3-メトキシ-イソキサゾール-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１０６５】
【化４８８】
0005629274.tif 000588
【１０６６】
中間体C1及び3-メトキシ-イソキサゾール-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C22H19ClF3N5O4(509.87)
Rt=1.96分(方法2)
実施例357：イソチアゾール-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１０６７】
【化４８９】
0005629274.tif 000589
【１０６８】
中間体C1及びイソチアゾール-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C21H17ClF3N5O2S(495.91)
Rt=1.88分(方法2)
実施例358：イソチアゾール-4-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１０６９】
【化４９０】
0005629274.tif 000590
【１０７０】
中間体C1及びイソチアゾール-4-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C21H17ClF3N5O2S(495.91)
Rt=1.84分(方法2)
実施例359：(S)-5-アミノ-N-(3-{[3-メチル-5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-ニコチンアミド
【１０７１】
【化４９１】
0005629274.tif 000591
【１０７２】
中間体A27及びB2からAAV1に従って調製した。
C25H25F3N6O3(514.51)
Rt=1.51分(方法2)
実施例360：2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-メチル-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１０７３】
【化４９２】
0005629274.tif 000592
【１０７４】
中間体A26及びB11からAAV1に従って調製した。
C24H22ClF3N6O2(518.92)
Rt=2.11分(方法2)
実施例361：5-アミノ-N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-メチル-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【１０７５】
【化４９３】
0005629274.tif 000593
【１０７６】
中間体A26及びB4からAAV1に従って調製した。
C24H22ClF3N6O2(518.92)
Rt=1.83分(方法2)
実施例362：1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-シクロプロパンカルボン酸-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【１０７７】
【化４９４】
0005629274.tif 000594
【１０７８】
中間体C1及びトリフルオロ酢酸からAAV1に従って調製した。
C19H15ClF6N4O2(480.79)
Rt=2.15分(方法2)
実施例363：1-(3,3,3-トリフルオロ-プロピオニルアミノ)-シクロプロパンカルボン酸-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【１０７９】
【化４９５】
0005629274.tif 000595
【１０８０】
中間体C1及び3,3,3-トリフルオロ-プロピオン酸からAAV1に従って調製した。
C20H17ClF6N4O2(494.82)
Rt=2.07分(方法2)
実施例364：1-(2-シアノ-アセチルアミノ)-シクロプロパンカルボン酸-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【１０８１】
【化４９６】
0005629274.tif 000596
【１０８２】
中間体C1及び2-シアノ-酢酸からAAV1に従って調製した。
C20H17ClF3N5O2(451.83)
Rt=1.85分(方法2)
実施例365：(S)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸-{3-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【１０８３】
【化４９７】
0005629274.tif 000597
【１０８４】
中間体C14及び1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C27H23F4N5O3(541.50)
Rt=2.14分(方法2)
実施例366：(S)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[3-メチル-5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【１０８５】
【化４９８】
0005629274.tif 000598
【１０８６】
中間体A27及びB7からAAV1に従って調製した。
C25H25F3N6O3(514.51)
Rt=1.84分(方法2)
実施例367：1-シアノ-1-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-シクロプロパンカルボン酸-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【１０８７】
【化４９９】
0005629274.tif 000599
【１０８８】
中間体C1及び1-シアノ-1-シクロプロパンカルボン酸からAAV1に従って調製した。
C22H19ClF3N5O2(477.87)
Rt=1.96分(方法2)
実施例368：1-(2-シアノ-2-メチル-アセチルアミノ)-シクロプロパンカルボン酸-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【１０８９】
【化５００】
0005629274.tif 000600
【１０９０】
中間体C1及び2-シアノ-2-メチル-酢酸からAAV1に従って調製した。
C21H19ClF3N5O2(465.86)
Rt=1.92分(方法2)
実施例369：イソキサゾール-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１０９１】
【化５０１】
0005629274.tif 000601
【１０９２】
中間体C1及びイソキサゾール-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C21H17ClF3N5O3(479.84)
Rt=1.89分(方法2)
実施例370：2-アミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１０９３】
【化５０２】
0005629274.tif 000602
【１０９４】
中間体C1及び2-アミノ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C22H19ClF3N7O2(505.89)
Rt=2.11分(方法2)
実施例371：2-エチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１０９５】
【化５０３】
0005629274.tif 000603
【１０９６】
中間体C1及び2-エチル-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H22ClF3N6O2(518.92)
Rt=2.38分(方法2)
実施例372：1H-ピラゾール-4-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１０９７】
【化５０４】
0005629274.tif 000604
【１０９８】
中間体C1及び1H-ピラゾール-4-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C21H18ClF3N6O2(478.86)
Rt=1.69分(方法2)
実施例373：1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１０９９】
【化５０５】
0005629274.tif 000605
【１１００】
中間体C1及び1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C22H20ClF3N6O2(492.89)
Rt=1.74分(方法2)
実施例374：2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[3-メチル-5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１１０１】
【化５０６】
0005629274.tif 000606
【１１０２】
中間体C20及び2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H23F3N6O2(484.48)
Rt=1.81分(方法2)
実施例375：5-アミノ-N-(1-{[3-メチル-5-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【１１０３】
【化５０７】
0005629274.tif 000607
【１１０４】
中間体C20及び5-アミノ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H23F3N6O2(484.48)
Rt=1.29分(方法2)
実施例376：N-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-5-メトキシ-ニコチンアミド
【１１０５】
【化５０８】
0005629274.tif 000608
【１１０６】
中間体C2及び5-メトキシ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21F4N5O3(503.45)
Rt=2.02分(方法2)
実施例377：N-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]カルバモイル}-シクロプロピル)-6-メチルアミノ-ニコチンアミド
【１１０７】
【化５０９】
0005629274.tif 000609
【１１０８】
中間体C2及び6-メチルアミノ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H22F4N6O2(502.47)
Rt=2.01分(方法2)
実施例378：6-アミノ-5-ブロモ-N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-ニコチンアミド
【１１０９】
【化５１０】
0005629274.tif 000610
【１１１０】
中間体C1及び6-アミノ-5-ブロモ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C23H19BrClF3N6O2(583.79)
Rt=1.91分(方法2)
実施例379：2-シクロプロピルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１１１１】
【化５１１】
0005629274.tif 000611
【１１１２】
中間体C1及び2-シクロプロピルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C25H23ClF3N7O2(545.95)
Rt=2.29分(方法2)
実施例380：2-プロピルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１１１３】
【化５１２】
0005629274.tif 000612
【１１１４】
中間体C1と2-プロピルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C25H25ClF3N7O2(547.97)
Rt=2.42分(方法2)
実施例381：(S)-N-{3-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-5-メトキシ-ニコチンアミド
【１１１５】
【化５１３】
0005629274.tif 000613
【１１１６】
中間体C14及び5-メトキシ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C26H24F4N4O4(532.49)
Rt=2.50分(方法2)
実施例382：2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１１１７】
【化５１４】
0005629274.tif 000614
【１１１８】
中間体C1及び2-イソプロピルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C25H25ClF3N7O2(547.97)
Rt=2.41分(方法2)
実施例383：(S)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸-{3-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【１１１９】
【化５１５】
0005629274.tif 000615
【１１２０】
中間体C14及び1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C27H23F4N5O3(541.50)
Rt=2.48分(方法2)
実施例384：1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１１２１】
【化５１６】
0005629274.tif 000616
【１１２２】
中間体C2及び1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C25H20F4N6O2(512.47)
Rt=2.27分(方法2)
実施例385：2-シアノ-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１１２３】
【化５１７】
0005629274.tif 000617
【１１２４】
中間体C1及び2-シアノ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C23H17ClF3N7O2(515.88)
Rt=2.39分(方法2)
実施例386：2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-ジフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１１２５】
【化５１８】
0005629274.tif 000618
【１１２６】
中間体C21及び2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C23H21ClF2N6O2(486.91)
Rt=1.68分(方法2)
実施例387：(S)-2-メチル-ピリミジン-5-カルボン酸-(3-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-3-メチル-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-テトラヒドロフラン-3-イル)-アミド
【１１２７】
【化５１９】
0005629274.tif 000619
【１１２８】
中間体A21及びB7からAAV1に従って調製した。
C25H24F4N6O3(532.50)
Rt=1.86分(方法2)
実施例388：(S)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸-{3-[4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【１１２９】
【化５２０】
0005629274.tif 000620
【１１３０】
中間体C18及び1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C27H23ClF3N5O3(557.96)
質量分析(ESI)：[M+H]+=558；[M-H]-=556
実施例389：N-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-6-シクロプロピルアミノ-ニコチンアミド
【１１３１】
【化５２１】
0005629274.tif 000621
【１１３２】
中間体C1及び6-シクロプロピルアミノ-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C26H24ClF3N6O2(544.96)
Rt=1.67分(方法2)
実施例390：2-エトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【１１３３】
【化５２２】
0005629274.tif 000622
【１１３４】
中間体C1及び2-エトキシ-ピリミジン-5-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H22ClF3N6O3(534.92)
Rt=1.99分(方法2)
実施例391：6-アミノ-N-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-5-メチル-ニコチンアミド
【１１３５】
【化５２３】
0005629274.tif 000623
【１１３６】
中間体C2及び6-アミノ-5-メチル-ニコチン酸からAAV1に従って調製した。
C24H22F4N6O2(502.47)
Rt=1.38分(方法2)
実施例392：(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【１１３７】
【化５２４】
0005629274.tif 000624
【１１３８】
中間体A17及びB10からAAV1に従って調製した。
C24H22F3N5O4(501.46)
Rt=2.09分(方法2)
実施例393：(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-{3-[2-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【１１３９】
【化５２５】
0005629274.tif 000625
【１１４０】
中間体A11及びB10からAAV1に従って調製した。
C24H20F5N5O4(537.44)
Rt=2.15分(方法2)
実施例394：(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-{3-[4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-2-フルオロ-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【１１４１】
【化５２６】
0005629274.tif 000626
【１１４２】
中間体A29及びB10からAAV1に従って調製した。
C24H20ClF4N5O4(553.90)
R