(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１Ａ】
0005577094.tif 000013
【化１Ｂ】
0005577094.tif 000014
【化１Ｃ】
0005577094.tif 000015
及びその製薬学的に許容される塩からなる群から選択される送達剤であって、アルガトロバン、インスリン、カルシトニン、パラチロイドホルモン、組換えヒト成長ホルモン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、黄体形成ホルモン放出ホルモン、又はそれらの任意の組合せを含む生物学的活性薬剤の送達に有用である送達剤。
【請求項２】
【化２】
0005577094.tif 000016
又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の送達剤。
【請求項３】
【化３】
0005577094.tif 000017
又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の送達剤。
【請求項４】
【化４】
0005577094.tif 000018
又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の送達剤。
【請求項５】
【化５】
0005577094.tif 000019
又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の送達剤。
【請求項６】
【化６】
0005577094.tif 000020
又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の送達剤。
【請求項７】
【化７】
0005577094.tif 000021
又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の送達剤。
【請求項８】
【化８】
0005577094.tif 000022
又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の送達剤。
【請求項９】
【化９】
0005577094.tif 000023
又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の送達剤。
【請求項１０】
【化１０】
0005577094.tif 000024
又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の送達剤。
【請求項１１】
【化１１】
0005577094.tif 000025
又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の送達剤。
【請求項１２】
【化１２】
0005577094.tif 000026
又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の送達剤。
【請求項１３】
【化１３】
0005577094.tif 000027
又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の送達剤。
【請求項１４】
【化１４】
0005577094.tif 000028
又はその製薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の送達剤。
【請求項１５】
（Ａ）アルガトロバン、インスリン、カルシトニン、パラチロイドホルモン、組換えヒト成長ホルモン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、黄体形成ホルモン放出ホルモン、又はそれらの任意の組合せを含む生物学的活性薬剤；及び
（Ｂ）請求項１の少なくとも１つの送達剤
を含む組成物。
【請求項１６】
前記生物学的な活性薬剤がアルガトロバンである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記生物学的な活性薬剤がインスリンである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記生物学的な活性薬剤がヒト成長ホルモンである、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
【化１５Ａ】
0005577094.tif 000029
【化１５Ｂ】
0005577094.tif 000030
からなる群から選択される送達剤とアルガトロバンとを含む組成物。
【請求項２０】
前記送達剤が、
【化１６】
0005577094.tif 000031
またはその製薬学的に許容される塩である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２１】
前記送達剤が、
【化１７】
0005577094.tif 000032
またはその製薬学的に許容される塩である、請求項１５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２００６年８月３１日に出願の米国出願第６０／８４１，７２３号の優先権の利益を享受する。
【０００２】
本発明は、生物学的又は化学的な活性化合物などの活性薬剤を送達するための、化合物、組成物、及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
活性薬剤を送達するための従来の手段は、多くの場合において、生物学的、化学的、及び物理的な障壁によって非常に制限されている。典型的には、これらの障壁は、それを通って送達が生じる環境、送達標的の環境、及び／又は標的自体によって供される。生物学的及び化学的な活性薬剤は特に、その様な障壁に対して脆弱である。
【０００４】
生物学的活性及び化学的活性を有し、かつ、薬理作用がある治療剤の動物への送達においても、身体によって障壁が供される。物理的障壁の例は、皮膚、脂質二重層、及び各種の器官の膜であり、ある活性薬剤に対して比較的不浸透性であるが、循環系などの標的に到達する前に越える必要がある。化学的な障壁は、胃腸（ＧＩ）管におけるｐＨの変化及び分解酵素を含むが、それらに限らない。
【０００５】
これらの障壁は経口送達システムの設計において特に重要である。もし生物学的、化学的、及び物理的な障壁がなければ、多くの生物学的又は化学的な活性薬剤の経口送達が、動物への投与のための経路として選択されることになろう。典型的に経口投与に向いていない多くの薬剤には、カルシトニンおよびインスリンなどの生物学的又は化学的活性を有するペプチド；ヘパリンを含むが、これに限らないムコ多糖などの多糖；ヘパリノイド；抗生物質、および他の有機物質がある。これらの薬剤は、酸加水分解、酵素等によって、胃腸管の中で急速に効果がなくなるか又は破壊され得る。さらに、高分子薬物のサイズや構造が、吸収を阻害する可能性がある。
【０００６】
脆弱な薬理活性を有する薬剤を経口投与するための従来の方法は、アジュバント(例えば、レゾルシノール、ならびにポリオキシエチレンオレイルエーテル及びn-ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤)を同時投与して腸壁の透過性を人為的に高めることと、酵素阻害剤(例えば、膵臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロホスフェート(DFF)、およびトラシロール)を同時投与して酵素的分解を阻害することに依存してきた。リポソームも、インスリンやヘパリンのための薬物送達システムとして記載されている。しかしながら、以下の理由からそうした薬物送達システムの広範囲にわたる使用は妨げられている：(1)その送達システムが有害な量のアジュバントまたは阻害剤を必要とする；(2)適切な低分子量積荷（すなわち活性薬剤）が入手可能ではない；(3)送達システムの安定性が乏しく、その保存寿命が不十分である；(4)送達システムが製造困難である；(5)送達システムが活性薬剤(積荷)を保護することができない；(6)送達システムが活性薬剤を不利に変化させる；あるいは、(7)送達システムが、活性薬剤の吸収させること又は促進することが不可能である。
【０００７】
プロテイノイドミクロスフィアが医薬の送達に用いられてきた。例えば、米国特許第5401516号、同5443841号;およびRe.35862を参照されたい。さらに、ある種の改変アミノ酸が医薬品を送達するのに用いられてきた。例えば、米国特許第5629020号、同5643957号、同5766633号、同5776888号および同5866536号を参照されたい。
【０００８】
より最近では、連結基を介してポリマーを修飾アミノ酸またはその誘導体とコンジュゲートさせてポリマー系送達剤を提供している。修飾したポリマーは、任意のポリマーであってよいが、好ましいポリマーは、ポリエチレングリコール（PEG）及びその誘導体を含むが、それらに限らない。例えば、国際出願公開第00/40203号を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第5401516号
【特許文献２】米国特許第5443841号
【特許文献３】米国特許第5629020号
【特許文献４】米国特許第5643957号
【特許文献５】米国特許第5766633号
【特許文献６】米国特許第5776888号
【特許文献７】米国特許第5866536号
【特許文献８】国際出願公開第00/40203号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、容易に調製でき、広範な活性薬剤を多様なルートで送達することができる、単純で高価でない送達システムが依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、活性薬剤の送達を容易にする化合物（以下、「送達剤化合物」と称する）に関する。本発明の送達剤化合物は、以下の化合物及びそれらの製薬学的に許容される塩からなる群から選択されてよい。
【００１２】
【化１Ａ】
0005577094.tif 000002
【化１Ｂ】
0005577094.tif 000003
【化１Ｃ】
0005577094.tif 000004
【００１３】
これらの送達剤化合物の混合物が使用されてもよい。
【００１４】
本発明は、送達剤化合物の少なくとも１つ及び少なくとも１つの活性薬剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）も提供する。これらの組成物は、送達剤化合物を含まない活性薬剤の投与と比較して増大されたか又は改善されたバイオアベイラビリティーで、生体系に活性薬剤を送達する。
【００１５】
本発明の組成物を含む単位投与形態も提供する。この単位投与形態は、液体または固体の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、または粒子であってよく、粉末またはサッシェを含む。
【００１６】
別の実施態様は、活性薬剤を動物、特にその活性薬剤を必要としている動物に投与する方法であって、本発明の送達剤化合物の少なくとも１つと活性薬剤とを含む組成物をその動物に投与することによる方法である。好ましい投与経路には、経口経路及び経腸経路が含まれる。
【００１７】
さらに別の実施態様は、有効量の本発明の組成物を投与することによって、動物において疾患を治療するか又は所望の生理的効果を達成するための方法である。
【００１８】
さらに別の実施態様は、少なくとも１つの上式の送達剤化合物と少なくとも１つの活性薬剤とを混合する工程によって、本発明の組成物を調製する方法である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、送達剤なしのアルガトロバン静脈内投与及び経口投与後の時間並びに本発明の送達剤化合物と共にアルガトバンを経口投与した後の時間に対する、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるアルガトロバンの血漿濃度のグラフである。
【図２】図２は、送達剤なしのアルガトロバン静脈内投与及び経口投与後の時間並びに本発明の送達剤化合物と共にアルガトバンを経口投与した後の時間に対する、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるアルガトロバンの血漿濃度のグラフである。
【図３】図３は、送達剤なしのアルガトロバン静脈内投与及び経口投与後の時間並びに本発明の送達剤化合物と共にアルガトバンを経口投与した後の時間に対する、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるアルガトロバンの血漿濃度のグラフである。
【図４】図４は、送達剤なしのアルガトロバン静脈内投与及び経口投与後の時間並びに本発明の送達剤化合物と共にアルガトバンを経口投与した後の時間に対する、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるアルガトロバンの血漿濃度のグラフである。
【図５】図５は、送達剤なしのアルガトロバン静脈内投与及び経口投与後の時間並びに本発明の送達剤化合物と共にアルガトバンを経口投与した後の時間に対する、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるアルガトロバンの血漿濃度のグラフである。
【図６】図６は、送達剤なしのアルガトロバン静脈内投与及び経口投与後の時間並びに本発明の送達剤化合物と共にアルガトバンを経口投与した後の時間に対する、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおけるアルガトロバンの血漿濃度のグラフである。
【図７】図７Ａは、図１から６において使用した化合物の参照を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
送達剤化合物
送達剤化合物（例えば、４−（２，５−ジメチルフェノキシ）ブチル酸）は、その遊離酸又は製薬学的に許容される塩などの塩の形態であってよい。適切な塩は、有機および無機塩、例えばアンモニウム、酢酸塩、クエン酸塩、ハロゲン化物(好ましくは塩酸塩)、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、アルコキシ、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、カルボン酸塩、メシル酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、及びマレイン酸塩を含むが、それらに限らない。好ましい塩は、ナトリウム、クエン酸塩、及びメシル酸塩を含むが、それらに限らない。これらの塩は、エタノール溶媒和物を含む溶媒和物、及び水和物であってもよい。
【００２１】
本発明の送達剤化合物の塩は、当該技術分野で知られている方法によって調製されてよい。例えば、クエン酸塩は、エタノール、トルエン、およびクエン酸中で調製されてよい。
【００２２】
送達剤化合物は、再結晶によって或いは単独又はタンデムに連結した１つ以上の固体クロマトグラフィー支持体での分画によって精製されてよい。適切な再結晶溶媒系は、エタノール、水、ヘプタン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、メタノール、及びテトラヒドロフラン(THF)、並びにこれらの混合物を含むが、それらに限らない。分画は、移動相としてメタノール/n-プロパノール混合物を用いるアルミナなどの適切なクロマトグラフィー支持体；移動相としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル混合物を用いる逆相クロマトグラフィー；及び、移動相として水または適切なバッファーを用いるイオン交換クロマトグラフィーで実施されてよい。アニオン交換クロマトグラフィーを実施する際は、好ましくは0〜500mMの塩化ナトリウム勾配が用いられる。
【００２３】
送達剤は、-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-、及び炭素-炭素結合からなる群から選択される結合基によって送達剤に結合したポリマーを含有してよい。１つの実施態様によれば、ポリマー送達剤は、ポリペプチド又はポリアミノ酸でない。その様なポリマー送達剤接合物及びその製造方法は、参照によって本明細書に取り込む国際公開された特許出願ＷＯ ００／４０２０３に開示されている。前記ポリマーは、交互コポリマー、ブロックコポリマー、およびランダムコポリマーを含むが、これに限定されるものではなく、哺乳動物での使用に安全な任意のポリマーであってよい。好ましいポリマーには、ポリエチレン；ポリアクリレート類；ポリメタクリレート類；ポリ(オキシエチレン)；ポリ(プロピレン)；ポリプロピレングリコール；ポリエチレングリコール(PEG)；及びこれらの誘導体、並びにこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。このポリマーの分子量は、典型的に、約100から約200,000ダルトンの範囲である。ポリマーの分子量は、好ましくは、約200から約10,000ダルトンの範囲である。１つの実施態様では、ポリマーの分子量は、約200から約 600ダルトンの範囲であり、より好ましくは約300から約550ダルトンの範囲である。
【００２４】
活性薬剤
本発明での使用に適した活性薬剤には、殺虫剤、薬理活性を有する薬剤、および治療剤を含むが、それらに限らない生物学的活性薬剤及び化学的活性薬剤が含まれる。 適切な活性薬剤には、酸加水分解、酵素などによって胃腸管において有効性が低下する、無効となる、或いは破壊されるものが含まれる。さらに、適切な活性薬剤には、経口で投与される際に、大きさ、構造、または電荷などの生理化学的特性が吸収を妨げるかまたは阻害する高分子剤が含まれる。
【００２５】
例えば、本発明での使用に適した生物学的又は化学的な活性薬剤には、タンパク質；ポリペプチド；ペプチド；ホルモン；多糖類、および特にムコ多糖類の混合物；炭水化物；脂質；小さな極性有機分子(すなわち、500ダルトン以下の分子量を有する極性有機分子)；他の有機化合物；並びに、特に、それだけでは 胃腸粘膜を通過できず(または投与量のごく少量のみが通過する)、及び／又は胃腸管において酸および酵素による化学的開裂を受け易い化合物；或いはこれらの任意の組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
さらなる例には、以下のもの；成長ホルモン（ヒト成長ホルモン(hGH)、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、及びブタ成長ホルモンを含む）；成長ホルモン放出ホルモン；成長ホルモン放出因子、インターフェロン〔α（たとえばインターフェロンアルファコン-1（InterMune社 （Brisbane、カルフォルニア州）からInfergen（登録商標）として入手可能）、β、およびγを含む〕；インターロイキン-1；インターロイキン-2；インスリン（ブタ、ウシ、ヒト、およびヒト組換えを含み、場合により、亜鉛、ナトリウム、カルシウム、およびアンモニウムを含むカウンターイオンを有していてもよいインスリン）；インスリン様成長因子（IGF-1を含む）；ヘパリン（未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、 低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、および超低分子量ヘパリンを含む）；カルシトニン（サケ、ウナギ、ブタ、およびヒトカルシトニンを含む）；エリスロポイエチン；心房性ナトリウム利尿因子；抗原；モノクローナル抗体；ソマトスタチン；プロテアーゼインヒビター；アドレノコルチコトロピン；ゴナドトロ ピン放出ホルモン；オキシトシン；黄体形成ホルモン放出ホルモン；卵胞刺激ホルモン；グルコセレブロシダーゼ；トロンボポイエチン；フィルグラスチム；プロスタグランジン；シクロスポリン；バソプレシン；クロモリンナトリウム（クロモグリク酸ナトリウムまたはクロモグリク酸二ナトリウム）；バンコマイシン；デスフェリオキサミン(DFO)；ビスホスホネート（アレンドロネート、チルドロネート、エチドロネート、クロドロネート、パミドロネート、オルパドロネート、およびインカドロネートを含む）；副甲状腺ホルモン(PTH)（そのフラグメントを含む）；抗片頭痛剤（例えば、BIBN-4096BS、及び他のカルシトニン遺伝子関連タンパク質アンタゴニストなど）；グルカゴン様ペプチド1(GLP-1)；アルガトロバン（Argatroban）；抗菌剤 （抗生物質、抗細菌剤、および抗真菌剤を含む）；ビタミン；これらの化合物の類似体、フラグメント、擬似体、またはポリエチレングリコール(PEG)修飾誘導体；あるいはこれらの任意の組合せが、これらの合成、天然、または組換え供給源を含めて含まれるが、これらに限定されるものではない。抗生物質の非限定的な例には、グラム陽性作用性、殺菌性、リポペプチド性、及び環状ペプチド性の抗生物質（例えば、ダプトマイシンなど）、ならびにこれらの類似体が含まれる。
【００２７】
送達システム
本発明の組成物は、１つ以上の本発明の送達剤化合物と１つ以上の活性薬剤とを含む。１つの実施態様において、１つ以上の送達剤化合物、又はこれらの化合物の塩、或いはこれらの化合物又はその塩がその単位の１つ以上を形成するポリアミノ酸又はペプチドを、投与前に活性薬剤と混合して投与組成物を形成させることによって、送達剤として用いることができる。
【００２８】
投与組成物は、液体の形態にしてもよい。溶液媒体は、水（たとえば、サケカルシトニン、副甲状腺ホルモン、およびエリスロポイエチンの場合）、 25%プロピレングリコール水溶液（たとえば、ヘパリンの場合）、及びリン酸バッファー（たとえば、rhGHの場合）にすることができる。他の投与ビヒクルには、ポリエチレングリコールが含まれる。投与溶液は、投与直前に、送達剤化合物の溶液を活性薬剤の溶液と混合することによって調製してよい。代替的には、送達剤化合物（または活性薬剤）の溶液を固体形態の活性薬剤（または送達剤化合物）と混合することができる。送達剤化合物および活性薬剤を、乾燥粉末として混合することもできる。送達剤化合物および活性薬剤は、製造工程中に混合することもできる。
【００２９】
投与溶液は、場合により、リン酸バッファー塩、クエン酸、グリコール類、または他の分散剤などの添加剤を含んでいてよい。安定化添加剤は、好ましくは約0.1から20%(w/v)の範囲の濃度で、溶液中に混合することができる。
【００３０】
投与組成物は、固体形態（例えば、錠剤、カプセル、又は粒子、例えば、粉末若しくはサシェ）であってもよい。固体投与形態は、固体形態の本化合物と固体形態の活性薬剤とを混合することによって調製してよい。代替的には、固体は凍結乾燥(凍結乾燥法)、沈殿、結晶化、および固体分散などの当該技術分野で知られている方法によって、化合物と活性薬剤との溶液から得ることができる。
【００３１】
本発明の投与組成物は、１つ以上の酵素インヒビターを含んでよい。その様な酵素インヒビターには、アクチノニン又はエピアクチノニンなどの化合物及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。他の酵素インヒビターには、アプロチニン(Trasylol)およびボーマン- バークインヒビターが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本発明の投与組成物において用いられる活性薬剤の量は、標的適応症に対する特定の活性薬剤の目的を達成するのに有効な量である。組成物における活性薬剤の量は、典型的に、薬理学的、生物学的、治療的、または化学的に有効な量である。しかしながら、組成物が単位投与形態で用いられる場合は、単位投与形態が複数の送達剤化合物／活性薬剤組成物を含有するか、或いは分割された薬理学的、生物学的、治療的、または化学的有効量を含有してよいため、量は前記有効な量より少ない量であり得る。全有効量を、合計して活性薬剤の有効量を含有する累積単位で投与することができる。
【００３３】
用いられる活性薬剤の合計量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。しかしながら、本発明の組成物は、活性薬剤だけを含有する組成物より効率的に活性薬剤を送達し得るため、従来の単位投与形態または送達システムにおいて用いられている量より少量の生物学的または化学的活性薬剤を患者に投与して、依然として同等の血中濃度および／または治療効果を達成することができる。
【００３４】
本明細書で開示する送達剤化合物は、血液脳関門の通過はもちろん、特に経口、鼻腔内、舌下、十二指腸内、皮下、口腔内、結腸内、直腸、膣、粘膜、肺、経皮、皮内、非経口、静脈内、筋肉内、および眼系において、生物学的および化学的活性薬剤の送達を容易にする。
【００３５】
単位投与形態はさらに、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、可塑剤、着色剤、香味剤、風味マスキング剤、糖、甘味料、塩、および投与ビヒクル（水、1,2-プロパンジオール、エタノール、オリーブ油、又はこれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されるものではない）のいずれか1種または組合せを含むことができる。
【００３６】
本発明の化合物および組成物は、ニワトリなどの鳥類；げっし類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類、特にヒトなどの哺乳動物；および昆虫を含むが、それらに限らない動物に、生物学的または化学的活性薬剤を投与するのに有用である。
【００３７】
このシステムは、送達剤を用いなければ、活性薬剤がその標的領域(すなわち、送達組成物の活性薬剤が放出される領域)に到達する前に、投与される動物の体内で遭遇する条件によって、破壊されるか又は有効性が低下するであろう化学的又は生物学的活性薬剤を送達するために、特に有利である。特に、本発明の化合物および組成物は、活性薬剤、特に、通常は経口で送達できない活性薬剤又は改善された送達が所望される活性薬剤を経口で投与するのに有用である。
【００３８】
送達剤化合物と活性薬剤とを含む前記組成物は、選択された生体系に、かつ、送達剤を含まない活性薬剤の投与と比較して増大または改善されたバイオアベイラビリティーで、活性薬剤を送達するのに有用である。送達は、ある期間にわたってより多くの活性薬剤を送達することによって、特定の期間に(より迅速な送達又は遅延送達など)活性薬剤を送達させること、又は特定の時間若しくは経時的に活性薬剤を送達させる(持続送達など)ことにおいて、改善され得る。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、本発明の組成物を投与することによって、動物において、下表に記載の病気又は疾患のいずれか１つなどの疾患を治療または予防する方法、或いは所望の生理的効果を達成する方法である。好ましくは、所望の疾患を治療又は予防するための有効量、或いは所望の生理的効果を達成するための有効量の組成物を投与する。活性薬剤に対する特定の適応症は、これら全体を参照として本明細書の一部に組み込む、Physicians' Desk Reference(第58版、2004、Medical Economics Company社、Montvale、ニュージャージー州)、およびFauci, ASらのHarrison’s Principles of Internal Medicine (14th Ed., 1998, McGraw-Hill Health Professions Division, New York)に見出すことができる。以下の表の活性薬剤には、これらの類似体、フラグメント、擬似体、およびポリエチレングリコール修飾誘導体（例えば、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）として市販されている顆粒球コロニー刺激因子のＰＥＧ化誘導体）が含まれる。
【００４０】
【表１Ａ】
0005577094.tif 000005
【表１Ｂ】
0005577094.tif 000006
【表１Ｃ】
0005577094.tif 000007
【表１Ｄ】
0005577094.tif 000008
【００４１】
たとえば、本発明の一実施態様は、本発明の医薬製剤中においてインスリンを投与することによって、糖尿病に罹患しているか又は罹患しやすい患者を治療する方法である。上表に記載の物を含む他の活性薬剤が、本発明の医薬製剤と共に使用されてよい。
【００４２】
投与に続いて、組成物または単位投与形態に存在する活性薬剤は、血液循環に取り込まれる。その薬剤のバイオアベイラビリティーは、たとえばヘパリンによって引き起こされる血液凝固時間の増加、又はカルシトニンによって引き起こされる血中カルシウム濃度の減少のような、血液中の既知の薬理活性を測定することによって容易に評価することができる。あるいは、活性薬剤自体の血中濃度を直接測定することができる。
【実施例】
【００４３】
以下の実施例は、制限すること無く本発明を説明する。
【００４４】
（実施例１）４−（２，５−ジメチルフェノキシ）酪酸（化合物１）の調製
２．５−ジメチルフェノール（６．１ｇ、０．０５ｍｏｌ）及びエチルブロモブチレートを、６０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）に溶解した。炭酸カリウム（１１ｇ）及びヨウ化カリウム（０．５ｇ、０．００３ｍｏｌ）を、当該溶液に添加した。その混合物を、７０から８０℃で２４時間に亘って攪拌した。濾過物を蒸留水（２００ｍｌ）に添加した。油性沈殿物が形成され、塩化メチレン（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を、５％炭酸ナトリウム（３×１５０ｍｌ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、油性残留物が得られた。その油をエタノール（５ｍｌ）に溶解した。その溶液を、２Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）と混合した。その混合物を、エステルが加水分解（ＨＰＬＣで測定）するまで、７０から８０℃で攪拌した。その溶液を、３Ｎ塩酸でｐＨ１まで酸性化して沈殿物を形成させた。その沈殿物を濾過によって回収し、４％重炭酸ナトリウムに溶解した。不溶性物質を濾過によって除去した。その濾過物をｐＨ１まで酸性化して沈殿物を形成させた。その沈殿物を濾過によって回収し、空気乾燥させた。６．６ｇの４−（２，５−ジメチルフェノキシ）酪酸を回収した。融点：６３から６５℃。燃焼分析：％Ｃ：６９．２１（計算値）、６９．０４（実測値）；％Ｈ：７．７４（計算値）、７．４９（実測値）。１Ｈ ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ６．９８，ｄ，１Ｈ；６．７１，ｓ，１Ｈ；６．６２，ｄ，１Ｈ；３．９４，ｔ，２Ｈ；２．４０，ｔ，２Ｈ；２．２４，ｓ，３Ｈ；２．０９，ｓ，３Ｈ；１．９５，ｐ，２Ｈ。
【００４５】
（実施例２）４−（２，５−ジメチルフェノキシ）酪酸（化合物１）の調製
２，５−ジメチルフェノール（２４．５ｇ、０．２ｍｏｌ）を、１２５ｍｌの無水エタノールに溶解した。その溶液に、７５ｍｌの２１重量％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（０．２ｍｏｌ）を添加した。その混合溶液を、室温で１０分間に亘って攪拌した。次いで、エチル４−ブロモブチレート（４０ｇ、０．２０５ｍｏｌ）をその溶液に添加した。その反応混合物を８０℃で２４時間に亘って還流した。その沈殿物を濾過によって除去した。次いで、その濾過物を１５０ｍｌの水酸化ナトリウム（１０ｇ、０．２５ｍｏｌ）水溶液と混合した。その混合物を７０℃で約２時間に亘って攪拌し、ＨＰＬＣで観察した。それを１５０ｍｌの水で希釈して、ｐＨ１まで酸性化した。油性沈殿物が即時に形成した。それを、上清を静かに移すことによって回収し、水で二回洗浄した（１００ｍｌ×２）。油性沈殿物は、水中において室温で一晩保持した後に固体化した。
【００４６】
その沈殿物を、２５０ｍｌの水にｐＨ８から９で溶解した。不溶性物質を濾過によって除去した。その濾過物を酢酸エチルで二回抽出した（１００ｍｌ×２）。その水溶液をｐＨ１まで酸性化した。沈殿物が油として即時に形成され、約二時間で固体化した。その沈殿物を濾過によって回収し、水で全体的に洗浄し、空気中で乾燥させた。２２．９ｇの４−（２，５−ジメチルフェノキシ）酪酸を回収した。融点：６３から６５℃。燃焼分析：％Ｃ：６９．２１（計算値）、６９．１３（実測値）；％Ｈ：７．７４（計算値）、７．６２（実測値）。１Ｈ ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ６．９８，ｄ，１Ｈ；６．７１，ｓ，１Ｈ；６．６２，ｄ，１Ｈ；３．９４，ｔ，２Ｈ；２．４０，ｔ，２Ｈ；２．２４，ｓ，３Ｈ；２．０８，ｓ，３Ｈ；１．９５，ｐ，２Ｈ。
【００４７】
（実施例３）６−（３−アセチルフェノキシ）へキサン酸（化合物２）の調製
マグネティックスターラーバー及び還流冷却器を備えた丸底フラスコに、５．０ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシアセトフェノン、８．１８ｇ（３６．７ｍｍｏｌ）のエチル６−ブロモヘキサノエート、及び５０ｍＬのエタノールを入れた。透明な反応混合物を、炭酸カリウム（６．０３ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して還流した。攪拌しながらの２４時間に亘る還流の後に、反応混合物を２５℃まで冷却し、セライトパッドで濾過して、濃縮した。その残留物をエタノールに加え、１５ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を６時間に亘って２５℃で攪拌し、その後にエタノールを除去した。その残留物を１Ｎ塩酸水溶液で酸性化した。結果として得られた固体物を濾過によって単離し、エタノール／水からの再結晶によって精製し、オフホワイトの固体（７．５７ｇ、ｍｐ７０−７２℃）を得た。
【００４８】
燃焼分析：実測値：Ｃ６６．７０、Ｈ７．４２％；Ｃ１４Ｈ１８Ｏ４はＣ：６７．０９、Ｈ：７．２５％を必要とする。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：ｙ１２．１，ｂｓ，１Ｈ（ＣＯＯＨ）；ｙ７．５４，ｄｔ，１Ｈ（アセチルに対してオルト位のＨ）；ｙ７．４３，ｍ，２Ｈ（アセチル及びＯＲに対してパラ位のＨ）；ｙ７．２０，ｄｄ，１Ｈ（ＯＲに対してオルト位のＨ）；ｙ４．０２，ｐ，２Ｈ（Ｏに対してｙのＣＨ２）；ｙ２．５７，ｓ，３Ｈ（アセチルのＣＨ３）；ｙ２．２４，ｔ，２Ｈ（ＣＯＯＨに対してｙのＣＨ２）；ｙ１．７３，ｐ，２Ｈ（ＡｒＯ又はＣＯＯＨに対してｙのＣＨ２）；ｙ１．５４，ｐ，２Ｈ（ＡｒＯ又はＣＯＯＨに対してｙのＣＨ２）、ｙ１．４６，ｐ，２Ｈ（鎖の中間のＣＨ２）。
【００４９】
（実施例４）４−（２−メチルベンジルオキシ）酪酸（化合物３）の調製
２−メチルフェノール（１６．２２ｇ、０．１５ｍｏｌ）、エチル４−ブロモブタノエート（３３．８０ｇ、０．１６５ｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２４．８８ｇ、０．１８ｍｏｌ）の５００ｍＬの２−ブタノール中の懸濁物を、５時間に亘って窒素雰囲気下において還流しながら加熱した。さらに３ｇの４−ブロモブタノエートを添加して、還流をさらに２５時間に亘って続けた。反応物を室温まで冷却した。水及び酢酸エチルを添加した。有機生成物を有機層に抽出した。その有機層を分離して、水及び塩水で洗浄した。それを減圧条件下で濃縮して、油が得られた。２００ｍＬの水及び１５０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を、その油に添加した。その混合物を室温で一晩に亘って攪拌し、次いで、１時間に亘って還流しながら加熱した。その混合物を室温まで冷却して、氷を添加して混合物を約０℃まで冷却した。２Ｎ塩酸溶液（１５０ｍｌ）をゆっくりと添加して、中間体沈殿物を生じさせた。生じた固体を濾過によって回収し、水及びヘプタンを用いて連続的に洗浄した。減圧条件下で乾燥して、２２．１８ｇ（７６％）の表題の化合物が白色固体として得られた。Ｍｐ．７９−８０℃。ＨＰＬＣ Ｒｔ ４．９６分；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｔ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，２Ｈ）、６．８２（ｔ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ）、１２．２０（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３についての計算値：Ｃ，６８．０２；Ｈ，７．２７．実測値：Ｃ，６８．０４；Ｈ，７．１５。
【００５０】
（実施例５）４−（３，４−ジメチルフェノキシ）酪酸（化合物４）の調製
３，４−ジメチルフェノール（２４．５ｇ、０．２ｍｏｌ）を１２５ｍｌの無水エタノールに溶解した。７５ｍｌの２１重量％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（０．２ｍｏｌ）を、その溶液に添加した。その混合物を室温で１０分間に亘って攪拌した。エチル４−ブロモブチレート（４０ｇ、０．２０５ｍｏｌ）を次いで添加した。その反応混合物を８０℃で２４時間に亘って還流した。その沈殿物を濾過して除去した。その濾過物を、次いで、水酸化ナトリウム（１０ｇ、０．２５ｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍｌ）と混合した。その混合物を７０℃で約２時間に亘って攪拌し、ＨＰＬＣで観察した。それを１５０ｍｌの水で希釈して、ｐＨ１まで酸性化させた。油状の沈殿物が即時に形成した。上清を静かに移すことによって、それを回収し、水で２回洗浄した（１００ｍｌ×２）。前記油状の沈殿物は水中に室温で一晩に亘って保持した後に固体化した。
【００５１】
その沈殿物を、２５０ｍｌの水（ｐＨ８−９）に溶解した。不溶性物質を濾過して除去した。その濾過物を、酢酸エチルで２回抽出した（１００ｍｌ×２）。その水溶液をｐＨ１まで酸性化させた。沈殿が油として即時に形成され、約２時間以内に固体化した。濾過によって、それを回収し、水で全体的に洗浄し、空気中で乾燥させた。２２．９ｇの４−（２，５−ジメチルフェノキシ）酪酸を回収した。融点：８７−８９℃。燃焼分析：％Ｃ ６９．２１（計算値）、６９．２５（実測値）；％Ｈ ７．７４（計算値）、７．９３（実測値）。１Ｈ ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ６．９９，ｄ，１Ｈ；６．７２，ｑ，１Ｈ；３．９０，ｔ，２Ｈ；２．３６，ｔ，２Ｈ；２．１６，ｓ，３Ｈ；２．１２，ｓ，３Ｈ；１．９０，ｐ，２Ｈ。
【００５２】
（実施例６）４−（２，３−ジメチルフェノキシ）酪酸（化合物５）の調製
２，３−ジメチルフェノール（２４．５ｇ、０．２ｍｏｌ）を１２５ｍｌの無水エタノールに溶解した。７５ｍｌの２１重量％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（０．２ｍｏｌ）を、その溶液に添加した。その混合溶液を室温で１０分間に亘って攪拌した。エチル４−ブロモブチレート（４０ｇ、０．２０５ｍｏｌ）を、次いで、その溶液に添加した。その反応混合物を８０℃で２４時間に亘って還流した。沈殿物を濾過によって除去した。その濾過物を、次いで、水酸化ナトリウム（１０ｇ、０．２５ｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍｌ）と混合した。その混合物を７０℃で約２時間に亘って攪拌し、ＨＰＬＣで観察した。その混合物を１５０ｍｌの水で希釈して、ｐＨ１まで酸性化させた。油状の沈殿物が即時に形成した。上清を静かに移すことによって、その沈殿物を回収し、水で２回洗浄した（１００ｍｌ×２）。その油状沈殿物は、水中で室温において一晩に亘って保持した後に固体化した。
【００５３】
その沈殿物を２５０ｍｌの水（ｐＨ８−９）に溶解した。不溶性物質は濾過によって除去した。濾過物を酢酸エチルで２回抽出した（１００ｍｌ×２）。その水溶液をｐＨ１まで酸性化した。沈殿物が油として即時に形成され、約２時間以内に固体化した。その沈殿物を濾過によって回収し、水で全体的に洗浄し、空気中で乾燥させた。２２．９ｇの４−（２，３−ジメチルフェノキシ）酪酸を回収した。融点：１０５−１０７℃。燃焼分析（０．１６のＫＦを用いた）：％Ｃ ６９．１０（計算値）、６９．１１（実測値）；％Ｈ ７．７５（計算値）、７．７９（実測値）。１Ｈ ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．００，ｔ，１Ｈ；６．７４，ｍ，２Ｈ；３．９４，ｔ，２Ｈ；２．４０，ｔ，２Ｈ；２．２０，ｓ，３Ｈ；２．０６，ｓ，３Ｈ；１．９５，ｐ，２Ｈ。
【００５４】
（実施例７）４−（３−メチルベンジルオキシ）酪酸（化合物６）の調製
３−メチルフェノール（２００ｇ、１．８５ｍｏｌ）、エチル４−ブロモブタノエート（４３３ｇ、２．１１ｍｏｌ）、水酸化カリウム（１５５．７ｇ、２．７８ｍｏｌ）、５００ｍＬの水の、２５００ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に懸濁したもの（５Ｌフラスコ中）を、室温で一晩に亘って攪拌した。更に５００ｇの水を添加して、その反応混合物を７５℃で２時間に亘って加熱した。水酸化カリウム（１５５．７ｇ、２．７８ｍｏｌ）を添加した。その反応物を更に３０分間に亘って攪拌した。その粘性のスラリーを２２Ｌフラスコに移した。スラリーに水（６Ｌ）を攪拌しながら添加して、スラリーを希釈した。濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応の間、その反応混合物の温度を、氷で外部から冷却して約３６℃に維持した。添加後に、その混合物をさらに一晩で１０℃まで冷却した。結果として得られた固体を濾過によって回収し、１００ｍＬの水で洗浄して、室内減圧によって２日間に渡って乾燥させた。一晩に亘って高度な減圧条件下で更に乾燥させて、３１１．８８ｇの粗生成物が得られた。エタノール（４００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）の混合物中における再結晶によって、２９０．９４ｇ（８１％）の所望の生成物が固体として得られた。Ｍｐ：５３−５４℃．ＨＰＬＣ Ｒｔ  ５．１３分；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６，３００ＭＨｚ）、δ：１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ）、６．６２−６．７２（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、１２．２０（ｓ，１Ｈ）、Ｃ１１Ｈ１４Ｏ３の燃焼分析  計算値：Ｃ，６７．８２；Ｈ，７．２８。実測値：Ｃ，６７．９０、Ｈ，７．３６。
【００５５】
（実施例８）４−（３−フルオロフェノキシ）酪酸（化合物７）の調製
マグネティックスターラーバー及び還流冷却器を備えた１Ｌの三つ首丸底フラスコに、１７．１７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の３−フルオロフェノール、３３．８２ｇ（１６５ｍｍｏｌ）のエチル４−ブロモブチレート、２４．８８ｇ（１８０ｍｍｏｌ）炭酸カリウム、及び６００ｍＬの２−ブタノンを入れた。スラリーを加熱して還流させた。２１時間亘って還流しながら攪拌した後に、反応混合物を２５℃まで冷却して、濾過し、濃縮した。その残留物を水中に入れて、１５０ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を加熱して３０分間に亘って還流させ、２５℃まで冷却した。茶色の溶液を、１５０ｍｌの２Ｎ塩酸で酸性化させた。結果として得られたピンク色の固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して、２５．０４ｇが得られた。ｍｐ：５３−５４℃．燃焼分析  実測値：Ｃ，６０．５３％、Ｈ，５．７９％、Ｆ，９．８４％  Ｃ１０Ｈ１１ＦＯ３の計算値：Ｃ，６０．６０、Ｈ，５．５９、Ｆ，９．５９％．１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、δ：１２．１，ｂｓ，１Ｈ（ＣＯＯＨ）；δ７．２０，ｄｄ，１Ｈ（ＯＲに対してパラ位のＨ）；δ６．７，ｍ，３Ｈ（アリールのＨ）；δ３．９０，ｔ，２Ｈ（Ｏに対してα位のＣＨ２）；δ２．３０，ｔ，２Ｈ（ＣＯＯＨに対してα位のＣＨ２）；δ１．８７，ｐ，２Ｈ（ＡｒＯ及びＣＯＯＨに対してβ位のＣＨ２）。
【００５６】
（実施例９）４−（２−クロロフェノキシ）酪酸の調製
マグネティックスターラーバー及び還流冷却器を備えた５００ｍＬの三つ首丸底フラスコに、１２．８８（１００ｍｍｏｌ）の２−クロロフェノール、２２．５４ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のエチル４−ブロモブチレート、１６．５９ｇ（１２０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、及び３５０ｍＬの２−ブタノールを入れた。そのスラリーを加熱して還流させた。２１時間に亘って還流しながら攪拌した後に、その反応混合物を２５℃まで冷却させ、濾過して、濃縮させた。その残留物を４００ｍＬの水に入れて、１００ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を加熱して１２０分間に亘って還流させて、２５℃まで冷却させた。結果として得られた溶液を１０５ｍｌの２Ｎ塩酸で酸性化させた。結果として得られた白色固体を濾過によって単離し、ヘキサンで洗浄して、２０．６８ｇの４−（２−クロロフェノキシ）酪酸が得られた。Ｍｐ：８５−８７℃．燃焼分析：実測値：Ｃ５５．９７，Ｈ ５．１３％、Ｃｌ：１６．５５％；Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＯ３の計算値  Ｃ：５５．９６、Ｈ：５．１７％、Ｃｌ：１６．５２％．１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１，ｂｓ，１Ｈ（ＣＯＯＨ）；δ７．４２，ｄｄ，１Ｈ（Ｃｌに対してオルト位のＨ）；δ７．２９，ｔ，１Ｈ（Ｃｌに対してパラ位のＨ）；δ７．１３，ｄ，１Ｈ（ＯＲに対してオルト位のＨ）；δ６．９５，ｔ，１Ｈ（ＯＲに対してパラ位のＨ）；δ４．０７，ｔ，２Ｈ（Ｏに対してα位のＣＨ２）；δ２．４４，ｔ，２Ｈ（ＣＯＯＨに対してα位のＣＨ２）；δ１．９８，ｐ，２Ｈ（ＡｒＯ及びＣＯＯＨに対してβ位のＣＨ２）。
【００５７】
（実施例１０）８−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオニル］−アミノカプリル酸の調製
８−アミノオクタン酸（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの水に溶解した。その溶液を氷浴で冷却した。次いで、２−メチル−２−（４−クロロフェノキシ）プロピオニルクロリド（４．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、その混合物を激しく混合しながらに滴下して加えた。その混合物を２５℃で３時間に亘って冷却させた。濁った塩基性溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ×１）で抽出して、透明な溶液を作製した。０℃において塩酸水溶液を用いて、その溶液をｐＨ１まで酸性化させた。シロップ状の沈殿物が形成した。シロップ状の沈殿物が０℃で３時間後に固体化した。結果として得られた固体を濾過によって単離して、空気中で乾燥させて、６．４ｇの粗生成物が得られた。酢酸エチル／ｎ−へキサンから再結晶して、５．９ｇ（８４．５％）の所望の生成物が得られた。融点：９４−９６℃．ＨＰＬＣ Ｒｔ ６．４２分．燃焼分析：実測値：Ｃ  ６０．８８％、Ｈ  ７．４２％、Ｎ：３．８７％、Ｃｌ：９．９６％；計算値：Ｃ  ６０．７５％、Ｈ  ７．３６％、Ｎ  ３．９４％、Ｃｌ  ９．９６％．１Ｈ ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．０，ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ（ＣＯＯＨ）；δ８．１，ｔ，１Ｈ（ＮＨ）、δ７．３，ｄ，２Ｈ（アリールのＨ）；δ６．８５，ｄ，２Ｈ（アリールのＨ）；δ３．１，ｍ，２Ｈ（ＣＨ２ α ＮＨ）；δ２．２０，ｔ，２Ｈ（ＣＨ２ α ＣＯＯＨ）；δ１．４，ｍ，１０Ｈ（ＣＨ２の残部）；δ１．２，ｍ，６Ｈ（ＣＨ３）。
【００５８】
（実施例１１）６−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオニル］アミノヘキサン酸の調製
６−アミノヘキサン酸（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの水に溶解させた。その溶液を氷浴中で冷却させて、２−メチル−２−（４−クロロフェノキシ）−プロピオニルクロリド（４．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、その混合物を激しく混合しながら滴下して加えた。その混合物を２５℃で３時間に亘って攪拌した。濁った塩基性溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ×１）で抽出して、透明な溶液を得た。０℃において塩酸水溶液を用いて、その溶液をｐＨ１まで酸性化させた。シロップ状の沈殿が形成した。そのシロップ状の沈殿を０℃で３時間に亘って固体化させた。結果として得られた固体を濾過によって単離して、空気中で乾燥させた。酢酸エチル／ｎ−へキサンから再結晶させて５．４ｇ（８３．０％）の所望の生成物が得られた。Ｍｐ：６１−６３℃．ＨＰＬＣ Ｒｔ ５．４０分；燃焼分析：実測値：Ｃ  ５８．６２％、Ｈ  ６．３５％、Ｎ  ４．１７％；計算値：Ｃ  ５８．６２％、Ｈ：６．３５％、Ｎ：４．２７％。１Ｈ ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．０，ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ（ＣＯＯＨ）；δ８．１，ｔ，１Ｈ（ＮＨ）；δ７．３，ｄ，２Ｈ（アリール Ｈ）；δ６．８５，ｄ，２Ｈ（アリールＨ）；δ３．１，ｍ，２Ｈ（ＣＨ２αＮＨ）；δ２．１５，ｔ，２Ｈ（ＣＨ２αＣＯＯＨ）；δ１．４，ｓ，６Ｈ（ＣＨ３）；δ１．４，ｍ，４Ｈ（ＣＨ２）；δ１．２，ｍ，２Ｈ（ｍｉｄｄｌｅ ＣＨ２）。
【００５９】
（実施例１２）４−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシ）酪酸の調製
マグネティックスターラーバー及び還流冷却器を備えた２００ｍｌの三つ首丸底フラスコに、４．４２ｇ（３４ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−メチルフェノール、７．５８ｇ（３７ｍｍｏｌ）エチル４−ブロモブチレート、５．６７ｇ（４１ｍｍｏｌ）炭酸カリウム、及び１３０ｍＬの２−ブタノンを入れた。２０時間に亘って還流しながら攪拌した後に、その反応混合物を２５℃まで冷却して、酢酸エチル及び蒸留水で希釈した。層を分離させた。有機層を蒸留水及び塩水で洗浄した。炭酸カリウムで乾燥させて、１０００ｍｌのフラスコに移して、濃縮させた。その沈殿を蒸留水に溶解した。その溶液を４０ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）の２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液と混合した。その反応混合物をエステルが加水分解するまで（ＨＰＬＣで測定）３０分間に亘って加熱して還流させた。その混合物を、氷浴を用いて２５℃まで冷却させた。その琥珀色の溶液を４５ｍｌの２Ｎ塩酸水溶液を用いて酸性化させた。結果として得られた白色固体を濾過によって単離し、水で二回洗浄した後に、ヘキサンで二回洗浄して、４．８８ｇ（６８％）の所望の生成物が得られた。燃焼分析：実測値：Ｃ  ６２，０７％、Ｈ  ６．４％；計算値：Ｃ  ６２．２６％、Ｈ  ６．４％。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１，ｓ，１Ｈ（ＣＯＯＨ）；δ６．８−６．９，ｍ，３Ｈ（アリール Ｈ）；δ３．８，ｔ，２Ｈ（ＡｒＯに対してα位のＣＨ２）；δ２．３，ｔ，２Ｈ（ＣＯＯＨに対してα位のＣＨ２）；δ２．１，ｓ，３Ｈ（Ｆに対してメタ位のＣＨ３）；δ１．８，ｍ，２Ｈ（ＣＯＯＨに対してβ位のＣＨ２）。
【００６０】
（実施例１３）４−（２−フルオロ−５−メチル−フェノキシ）−酪酸の調製
マグネティックスターラーバー及び還流冷却器と備えた２００ｍｌの三つ首フラスコに、４．９９ｇ（４０ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−５−メチルフェノール、９．０１ｇ（４４ｍｍｏｌ）のエチル４−ブロモブチレート、６．６３ｇ（４８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、及び１２０ｍＬの２−ブタノンを入れた。スラリーを加熱して還流させた。１４．５時間に亘って還流しながら攪拌した後に、反応混合物を２５℃まで冷却し、濾過して、濃縮させた。その残留物を水中（２００ｍｌ）に入れて、４２ｍｌ（８４ｍｍｏｌ）の２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液で処理した。その反応混合物を加熱して２時間に亘って還流し、２５℃まで冷却した。その黄色の溶液を４５ｍｌの２Ｎ塩酸水溶液で酸性化させた。結果として得られた白色固体を濾過によって単離し、水で二回洗浄し、次いで、ヘキサンで二回洗浄して７．６４ｇ（９０％）融点６２−６４℃のものが得られた。燃焼分析：実測値  Ｃ：６２．２％、Ｈ：６．１９％；計算値  Ｃ：６２．２６％、Ｈ：６．１７％。１Ｈ ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．２，ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ（ＣＯＯＨ）；δ７．０，ｍ，２Ｈ（アリールＨ）；δ６．７，ｓ，１Ｈ（アリールＨ）；δ４．０，ｔ，２Ｈ（ＡｒＯに対してα位のＣＨ２）；δ２．４，ｔ，２Ｈ（ＣＯＯＨに対してα位のＣＨ２）；δ２．２１，ｓ，３Ｈ（Ｆに対してパラ位のＣＨ３）；δ１．９０，ｍ，２Ｈ（ＣＯＯＨに対してβ位のＣＨ２）。
【００６１】
（実施例１４）５−（２−クロロ−フェノキシ）−ペンタン酸の調製
マグネティックスターラー及び還流冷却器を備えた５００ｍｌの三つ首丸底フラスコに、１２．８６（１００ｍｍｏｌ）の２−クロロフェノール、２３．４９ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のエチル５−ブロモバレレート、１６．６０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、及び３００ｍＬの２−ブタノンを入れた。そのスラリーを加熱して還流させた。２０時間に亘って還流させながら攪拌した後に（ＨＰＬＣで完了したことを確認）、反応混合物を２５℃まで冷却し、濾過して、濃縮させた。その残留物を水中（３００ｍＬ）に入れて、１００ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理した。この懸濁物を加熱して２時間に亘って溶液になるまで還流させた。その溶液を２５℃まで冷却した。氷を添加して、さらに０℃まで冷却した。その黄色の溶液を１０５ｍｌの２Ｎ塩酸水溶液で酸性化させた。結果として得られた白色固体を濾過によって単離し、水で二回洗浄して、２２．２５ｇ（９７％）の所望の生成物が得られた。Ｍｐ  ７１−７２℃。燃焼分析：実測値  Ｃ：５７．６６％、Ｈ：５．８２％、Ｃｌ：１５．５％；計算値  Ｃ：５７．７８％、Ｈ：５．７３％、Ｃｌ：１５．５％。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．１，ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ（ＣＯＯＨ）；δ７．４０，ｄｄ，１Ｈ（アリールＨ）；δ７．２５，ｍ，１Ｈ（アリールＨ）；δ７．１０，ｄｄ，１Ｈ（アリールＨ）；δ６．９，ｍ，１Ｈ（アリールＨ）；δ４．０，ｔ，２Ｈ（ＡｒＯに対してα位のＣＨ２）；δ２．３，ｔ，２Ｈ（ＣＯＯＨに対してα位のＣＨ２）；δ１．７，ｍ，４Ｈ（ＣＨ２の残部）。
【００６２】
本明細書に含まれる他の化合物は、当業者に既知の同様の方法を用いて調製することが可能である。
【００６３】
（実施例１５）ラットにおけるインスリンの経口送達
ヒト組換えインスリン（ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ａｕｒｏｒａ，ＯＨ）を脱イオン水（ｐＨ〜６．５）に溶解して、１５ｍｇ／ｍｌの濃度のインスリンのストック溶液を得た。下表１に示す送達剤化合物のナトリウム塩を脱イオン水に溶解して、２００ｍｇ／ｍｌの送達剤溶液を得た。遊離酸の形態の送達剤に、１当量の水酸化ナトリウムを添加することによってナトリウム塩とした。溶液をボルテックスして、超音波処理し、加熱した。必要な場合には、追加の水酸化ナトリウムを数μｌの量で添加して、送達剤溶液の均一な溶解を達成した。塩酸又は水酸化ナトリウムのいずれかの添加によって、適当に、溶液をｐＨ３．５から８．５に調節した。次いで、インスリンのストック溶液を送達剤溶液に添加して、最終的に０．５ｍｇ／ｍｌのインスリン濃度を有する投与溶液を得た。可溶化及び薬剤添加の後に、脱イオン水を添加して投与溶液を最終容量にした。
【００６４】
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、インスリンを単独又は送達剤との組み合わせにおいて強制経口投与（ＰＯ）によって投与した。０．２２から０．２７ｋｇのラットを、投与前１８から２４時間に亘って絶食させた。Ｒｕｓｃｈ ８ Ｆｒｅｎｃｈカテーテルを１１ｃｍの長さに切断して、１ｍｌのシリンジにあわせた。そのシリンジを投与溶液で満たして、カテーテルをラットの口に挿入し、食道に供給した（１０．０ｃｍ）。投与溶液は、ラットを直立状態に保持しながら、シリンジプランジャーを押して送達した。送達剤及びインスリンの用量は、表１に他に示さない限り、２００ｍｇ／ｋｇ及び０．５ｍｇ／ｋｇの各々であった。投与容量は１ｍｌ／ｋｇであった。
【００６５】
各血液サンプル回収時点で即時に、ラットを一時的に（〜１０秒）二酸化炭素に曝露して弱らせた。７７ｍｍキャピラリー間を後眼窩洞に挿入した。典型的には、血液サンプルを、投与前（時間＝０）及び投与の１５、３０、４５、及び６０分後に回収した。
【００６６】
薬力学的反応を測定するために、携帯グルコメーター（ＯｎｅＴｏｕｃｈ Ｕｌｔｒａ，ＬｉｆｅＳｃａｎ−−Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）を使用して、インスリン又はインスリン及び送達剤の投与後に全血グルコースを測定した。血液の最初の一滴を廃棄した後に、少量のサンプル（〜５から１０μｌ）をグルコメーターの試験片（ＯｎｅＴｏｕｃｈ Ｕｌｔｒａ，ＬｉｆｅＳｃａｎ）に接触させ、メーターによって血液グルコースの読み取りを実施した。サンプルは投与後の表１に示す時点のものである。
【００６７】
【表２Ａ】
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【表２Ｂ】
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【表２Ｃ】
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【表２Ｄ】
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【００６８】
（実施例１６）ラットにおけるアルガトロバンの送達
アルガトロバンを、送達剤を用いて及び用いないでラットに経口投与し、送達剤を用いないで静脈内投与した。使用したアルガトロバンの経口用量は４ｍｇ／ｋｇであった。送達剤（４−（２，５−ジメチルフェノキシ）酪酸）のナトリウム塩の用量は２００ｍｇ／ｋｇ（体重）であった。使用したアルガトロバンの静脈内用量は１ｍｇ／ｋｇ（体重）であった。
【００６９】
ベースラインの血液サンプルを、投与前（時間＝０）に後眼窩洞から得た。血液サンプルは、投与後の各種の時点において後眼窩洞から得た。アルガトロバンはオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに単独又は送達剤との組み合わせにおいて強制経口投与（ＰＯ）した。典型的には、ラット（一般的に０．２２から０，２７ｋｇの重量）を投与の１８から２４時間前に絶食させた。Ｒｕｓｃｈ ８ Ｆｒｅｎｃｈカテーテルを１１ｃｍの長さに切断して、１ｍｌシリンジにあわせた。シリンジを投与溶液で満たして、カテーテルをラットの口に挿入し、食道に供給した（１０．０ｃｍ）。投与溶液は、ラットを直立状態に保持しながら、シリンジプランジャーを押して送達させた。送達剤及びアルガトロバンの用量は、２００ｍｇ／ｋｇ及び４．０ｍｇ／ｋｇの各々であった。投与容量は１ｍｌ／ｋｇであった。静脈内投与のためのアルバトロバンの用量は１ｍｇ／ｋｇであり、１ｍｌ／ｋｇの投与容量を用いた。各血液サンプル回収時点で即時に、ラットを一時的（〜１０秒間）に二酸化炭素に曝露して弱らせた。７７ｍｍキャピラリー管を後眼窩洞に挿入した。血液サンプルを投与前（時間＝０）並びに投与の１０、２０、及び４０分後に回収した。
【００７０】
アルガトロバンの血漿濃度は、ＨＰＬＣアッセイによってＧｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅで測定した。結果を図１から６に示す。
【００７１】
上述の特許、特許出願、試験方法、及び文献は、その全体の参照によって本明細書に取り込む。
【００７２】
本発明の多数の変形例が、上述の説明に照らせば、当業者には明らかである。その様な明らかな変形例の全てが、添付の特許請求の範囲の意図する範囲内である。
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図７−４】
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【図１】
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【図２】
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