(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
整形外科用インプラントの構成要素である植え込み可能な医療装置において、
ａ．金属により提供される表面を有する装置基板と、
ｂ．アミノグリコシド抗生物質を含む水溶性薬剤を含む、前記基板の前記表面上のコーティングであって、溶媒が水を含む溶液として前記装置基板の前記表面に塗布され、その後、前記溶媒が１つまたは複数の乾燥技術を使用することで除去される、コーティングと、
ｃ．前記コーティングの物理的構造が弱められることになり得る前記薬剤による水分の吸収を制限するように前記コーティングを覆う保護層であって、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、および乳酸／グリコール酸コポリマーからなる群から選択され、４０，０００以下の重量平均分子量および３０μｍ以下の厚さを有するポリマーを含む、保護層と、
を含む、装置。
【請求項２】
請求項１に記載の装置において、
前記ポリマーの前記重量平均分子量は、少なくとも１０，０００である、装置。
【請求項３】
請求項１に記載の装置において、
前記層の厚さは、少なくとも２μｍである、装置。
【請求項４】
請求項１に記載の装置において、
前記ポリマーは、乳酸とグリコール酸との重量比が７０：３０〜３０：７０の、乳酸／グリコール酸コポリマーである、装置。
【請求項５】
請求項１に記載の装置において、
前記薬剤が、少なくとも２５０μｇ．ｃｍ−２の用量で、前記基板に塗布される、装置。
【請求項６】
請求項１に記載の装置において、
前記薬剤が、２０００μｇ．ｃｍ−２以下の用量で、前記基板に塗布される、装置。
【請求項７】
請求項１に記載の装置において、
２５℃にて脱イオン水中で前記薬剤の飽和溶液を作ることにより測定される、前記薬剤の溶解度は、少なくとも４０ｇ．Ｌ−１である、装置。
【請求項８】
請求項１に記載の装置において、
前記薬剤は、強酸を有する塩の形態のゲンタマイシンを含む、装置。
【請求項９】
請求項１に記載の装置において、
整形外科用関節プロテーゼの構成要素である、装置。
【請求項１０】
請求項１に記載の装置において、
前記薬剤コーティングに前記保護層を適用する工程により生じる前記保護層における切れ目を減少させるように、前記保護層の前記ポリマーが軟化し流れるのに十分な熱に、前記薬剤コーティングへの前記保護層の適用後に曝されている、装置。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
本発明は、植え込み可能な医療装置に関する。
【０００２】
医療装置の植え込み部位では、感染を制御することが望ましい。整形外科的な関節の置換のための外科処置では、骨セメント組成物中に抗生物質を提供することが知られている。
【０００３】
医療装置の表面におけるコーティングに抗生物質を提供することが知られている。ＵＳ−Ａ−２００７／００５００１０は、薬剤を収容できるコーティングを有するステントなどの血管インプラントを開示している。保護ポリマー層がコーティング上に設けられて、薬剤コーティングの分解を妨げることができる。ポリマーは、コーティング中の薬剤が患者の血流の中に吸収される速度を制御することができる。
【０００４】
感染のリスクを最小限に抑えるため、インプラントのコーティング層中の抗生物質が植え込み後迅速に放出されることが望ましい場合がある。
【０００５】
本発明は、植え込み可能な医療装置を提供し、薬剤コーティング層が、重なる保護ポリマー層を有し、この層が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、または４０，０００以下の重量平均分子量を有する乳酸／グリコール酸コポリマーを含む。
【０００６】
したがって、一態様では、本発明は、植え込み可能な医療装置を提供し、この医療装置は、
ａ．表面を有する装置基板と、
ｂ．水溶性薬剤を含む、基板表面上のコーティングと、
ｃ．コーティングを覆う保護層であって、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、および乳酸／グリコール酸コポリマーからなる群から選択され、４０，０００以下の重量平均分子量を有するポリマーを含む、保護層と、を含む。
【０００７】
本発明の装置は、保護層が、装置の植え込み前、例えば装置の製造、輸送、術前準備、および植え込み部位への送達中に、コーティングを保護できるという利点を有する。例えば、保護層は、薬剤による水分の吸収を制限できる。水分が吸収されると、その後でコーティングの物理的構造が弱められることになり得る（これは、非常に潮解性の薬剤物質を含有するコーティングでは、特に問題となり得る）。保護層は、例えば装置が操作されているとき、特に装置が外科器具または硬質組織（特に骨組織）に接触し得る場合の植え込み中に、磨耗からコーティングを保護することができる。保護層は、装置が植え込まれた後で転置されて、コーティング中の薬剤を吸収させることができる。
【０００８】
保護層の転置は、植え込みの際に体液と接触した結果として、分解または溶解またはその両方を伴い得る。保護層の転置は、体液の吸着を伴う場合があり、ポリマーマトリックスの含水量は増加する。吸着された水は、親水性薬剤の保護層を通る移動を可能にし得る。吸着された体液は、保護層に使用され得るいくらかのポリマー物質を膨張させることができる。吸着された体液は、例えば水素結合によって、保護層内部で強固に結合でき、これにより、この層がわずかに収縮し得る。
【０００９】
好ましくは、保護層は、下にある物質（装置基板、またはコーティング、または別の構成要素であってよい）が露出するように、溶解する。これは、相互作用（物理的または化学的）が装置の構成要素と天然組織との間で予想される場合に、有利であり得る。例えば、これは、骨と基板との接続を形成するため骨芽細胞の付着が予想される場合に望ましいことがある。保護層の溶解は、コーティング中の薬剤が吸収されるようコーティングを体液に対して露出するために信頼され得る。体液に対して最初に露出された際の、保護層の膨張により、コーティングから薬剤を放出する初期機構が提供されることができ、薬剤のその後の放出は、保護層の溶解により促進される。
【００１０】
好ましくは、保護層の厚さは、約２０μｍ以下、さらに好ましくは約１５μｍ以下、例えば約１０μｍ以下である。これは、保護層の下にあるコーティングから迅速に薬剤を放出させることが分かっている。
【００１１】
好ましくは、保護層の厚さは、少なくとも約３μｍ、さらに好ましくは少なくとも約５μｍ、例えば少なくとも約８μｍである。これは、薬剤含有コーティングに、適切な保護を提供することが分かっている。好ましくは、保護層の厚さは、約４０μｍ以下、さらに好ましくは約３０μｍ以下、特に約２０μｍ、例えば約１５μｍまたは約１２μｍ以下である。好適な保護層は、５〜１０μｍの範囲の厚さを有することができる。
【００１２】
好ましくは、保護層のポリマーの分子量は、少なくとも約１０，０００、さらに好ましくは少なくとも約１５，０００である。これは、薬剤含有コーティングに、適切な保護を与えることが分かっている。好ましくは、保護層のポリマーの分子量は、約３０，０００以下、さらに好ましくは約２５，０００以下、例えば約２０，０００以下である。これは、保護層の下にあるコーティングから迅速に薬剤を放出させることが分かっている。
【００１３】
ポリマー物質の粘度平均分子量は、Mark-Houwinkの式：
【数１】
0005507570.tif 000002
による固有粘度に関連し、
式中、Ｋおよびａは、ＰＬＧＡについてそれぞれ５．４５ｘ１０−４および０．７３の値を有する定数である。ポリマーの粘度平均分子量は、概して、分子量の広がりが小さい場合はそのポリマーの重量平均分子量に近い。
【００１４】
本発明によりもたらされる利点は、水媒体に非常に可溶性である薬剤を、特に潮解性である範囲で、コーティングが含有する場合に、特に意義深い。そのような薬剤は、植え込み前に分解を特に受けやすい場合がある。適切な種類の薬剤の例には、抗炎症活性を有する薬剤、ビスホスホネート（例えば骨粗しょう症の状態の治療に使用され得る）、除痛用薬剤、および、成長因子が含まれる。
【００１５】
好ましくは、薬剤は抗生物質である。好適な抗生物質群は、アミノグリコシド（またはアミノグリカン）、例えばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシンおよびトブラマイシンを含む。好ましくは、薬剤は、強酸を有するアミノグリコシドの塩としてコーティング中に存在する。例えば、好適な薬剤は、硫酸ゲンタマイシンとして存在する。好ましくは、薬剤の可溶性は、少なくとも４０ｇ．Ｌ−１である。可溶性は、２５℃で脱イオン水中に薬剤の飽和溶液を作り、ＨＰＬＣ機器を使用してその溶液の濃度を測定することにより、測定される。
【００１６】
薬剤の可溶性は、少なくとも５０ｇ．Ｌ−１、好ましくは少なくとも約１００ｇ．Ｌ−１、さらに好ましくは少なくとも約１５０ｇ．Ｌ−１、特に少なくとも約２００ｇ．Ｌ−１、例えば少なくとも約２５０ｇ．Ｌ−１、または少なくとも約３５０ｇ．Ｌ−１、であってよい。好ましくは、薬剤は、溶液中、特に、濃度が少なくとも５０ｇ．Ｌ−１、好ましくは少なくとも約１００ｇ．Ｌ−１、さらに好ましくは少なくとも約１５０ｇ．Ｌ−１、特に少なくとも約２００ｇ．Ｌ−１、例えば少なくとも約２５０ｇ．Ｌ−１、または少なくとも約３５０ｇ．Ｌ−１、である、溶媒が水性の溶液（例えば少なくとも８０重量％の水、特に少なくとも９５％の水を含む）中で、基板表面に塗布される。
【００１７】
コーティングは２つ以上の薬剤を含んでよい。
【００１８】
コーティングは、そのコーティングの特性、例えばその物理的特性を最適化するために、または、植え込まれたときに所望の組織相互作用をもたらすために、提供される追加の物質を含むことができる。例えば、コーティングは、薬剤用の安定剤および賦形剤、例えばラジカルスカベンジャーおよび他の抗酸化剤、ｐＨの局所的変化に対して薬剤を安定させる剤、ならびに乾燥剤を含んでよい。
【００１９】
コーティングは、好ましくは溶液として塗布されてよく、その溶液中では、１つまたは複数の乾燥技術を使用することで、溶媒がその後取り除かれる。溶媒が水を含むことが、しばしば好適である。例えば、塗布されたコーティングが本質的に硫酸ゲンタマイシンからのみなる場合、コーティングは、水中の硫酸ゲンタマイシン溶液として塗布され得る。その水中の薬剤濃度は、好ましくは、その後の乾燥時間を最小限に抑えることを助けるように高くするべきである。例えば、水中のゲンタマイシン濃度は、２００〜４００ｍｇ．ｍＬ−１の範囲であってよい。
【００２０】
装置は、加熱ステップを受けることができる。これは、保護層に使用されるポリマーが熱可塑性である場合に特に好ましい。加熱ステップは、溶液中のコーティング塗布および保護層からの溶媒除去の後で、実行されてよい。これは、保護層の切れ目を排除するのを助けることができ、下にある薬剤コーティングは、装置の植え込み前に、良好に保護される。加熱ステップは、例えば保護層の切れ目または他の欠陥もしくは不一致部（inconsistencies）を通した迅速な放出を妨げることによって、装置の表面から薬剤が放出される速度を制御するのに役立つことができる。
【００２１】
例えば層の物質の酸化を最小限に抑えるため、真空下で加熱ステップを行うのが好ましい場合がある。加熱温度は、ポリマーの軟化点によって決まる。加熱ステップは、ポリマーが流れることができるように、ポリマーを軟化させなければならない。ポリマーの流れは、保護層の切れ目を閉じるよう十分でなければならない。ポリマーは、自由に流れる必要はない。加熱条件に影響を及ぼす要因は、保護層のポリマー、その分子量、装置基板の熱質量、および保護層の厚さを含むことができる。５０：５０のＰＬＧＡに適した加熱条件は、真空下で９０分間、８５℃〜１１０℃の温度に曝すことを含み得る。
【００２２】
基板は、薬剤コーティングの塗布中、据付装置（fixturing device）に取り付けられてよい。据付装置は、コーティングノズルの下で所定の方法で基板を回転させるかまたは別様に動かして、関連する基板表面全ての上に均一なコーティングを提供するよう構成されることができる。
【００２３】
コーティング用の溶媒は、熱を加えること、気流に曝すことなどといった技術によって除去されることができる。好適な乾燥技術は、気流の中に置かれている間に、赤外線源からの放射エネルギーに曝すことを含み得る。コーティングが溶液として塗布される場合、スプレー技術により塗布されてよく、スプレー技術では、溶液が霧状にされ、その後、不活性ガス（例えば窒素、アルゴンまたはヘリウム）の流れを用いて基板の方へ動かされる。溶液は、微粒子の不純物を取り除くためにスプレーされる前に、濾過されなければならない。このような技術は既知である。
【００２４】
コーティングは、基板表面に直接塗布されてよい。コーティングは、基板上に設けられる中間層に塗布されることができる。例えば、いくつかの適用では、例えば装置が植え込まれたときに組織の有害反応を生じさせる物質を基板が含む場合に、基板にシール層を設けることが好ましいことがある。このような中間層は、装置が植え込まれる際に接触することになる物質に対して不活性であるポリマーによって、設けられることができる。
【００２５】
好ましくは、薬剤は、基板の各平方センチ（基板の表面上もしくは中の小孔もしくは他の表面特徴部に関係なく、基板の総面積を指す）に対して少なくとも約５０μｇ、好ましくは少なくとも約１００μｇ．ｃｍ−２、の用量で基板上に存在する。好ましくは、薬剤は、少なくとも約２００μｇ．ｃｍ−２、さらに好ましくは少なくとも約３００μｇ．ｃｍ−２、例えば少なくとも約４００μｇ．ｃｍ−２、または少なくとも約８００μｇ．ｃｍ−２、の用量で基板上に存在する。好ましくは、薬剤は、約２０００μｇ．ｃｍ−２以下、さらに好ましくは約１５００μｇ．ｃｍ−２以下、特に約１０００μｇ．ｃｍ−２以下、例えば約５００μｇ．ｃｍ−２以下、または約３００μｇ．ｃｍ−２以下、の用量で基板上に存在する。
【００２６】
薬剤コーティングは希釈剤または他の不活性剤を含まないことが一般的に好ましい。薬剤コーティングは患者における有益な反応を促進する他の活性剤を含んでもよいといえるかもしれない。例えば、薬剤コーティングは、骨組織の成長を促進できる剤を含んでよい。
【００２７】
好ましくは、コーティングの厚さは、約１０μｍ以下、さらに好ましくは約７μｍ以下、例えば約５μｍ以下である。
【００２８】
好ましくは、コーティングの厚さは、少なくとも約１μｍ、さらに好ましくは少なくとも約２μｍ、例えば約３μｍである。これは、薬剤含有コーティングに、適切な保護を与えることが分かっている。
【００２９】
装置基板の表面領域が多孔性である場合、これは骨組織の内部成長に適応する目的であり得るが、コーティングおよび保護層の測定厚さは、基板の詳細な構造により画定される表面に関連して考えられるものである。
【００３０】
保護層は、乳酸またはグリコール酸またはその両方のポリマーから形成され得る。好ましくは、この層は、乳酸／グリコール酸コポリマーから形成される。これらの酸は、酸のエステルおよび／または塩の形で、ポリマー中に存在してよい。例えば、例えば無水酢酸と反応した結果として、重合酸にキャップを形成するためエステル末端基を導入することが好ましい場合がある。
【００３１】
好ましくは、ポリマーは、結晶性ではなく非晶質であるように選択される。コポリマー中の乳酸がｄ，ｌ−ラクチドの形態であること、およびそれが非晶質であることが好ましいであろう。コポリマー中のグリコリドの量は、結晶領域をポリマーに導入するグリコリドモノマーのブロックをコポリマーが組み込まないことを確実にするよう、十分低く保たれなければならない。非晶質ポリマーの使用は、溶融加工技術を使用した、または溶媒加工技術を使用した、またはそれら２つの組み合わせを使用した、より容易な加工という利点を有する。
【００３２】
乳酸とグリコール酸とのコポリマーは、以下の式：
ＨＯ−［ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ］ｘ−［ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ］ｙ−Ｈ
によって表すことができる。
【００３３】
好ましくは、コポリマーは、ランダムコポリマーであり、モノマー成分のうちの１つのブロックをそれほど有していない。適切なコポリマーは、ｘ：ｙの比（モル）が少なくとも約３０：７０、好ましくは少なくとも約４０：６０、特に少なくとも約４５：５５である乳酸およびグリコール酸から形成されることができる。好ましくは、その比は、約７０：３０以下、さらに好ましくは約６０：４０以下、特に約５５：４５以下、例えば約５０：５０である。そのようなポリマーは、保護層の物質の膨張そして溶解を通じて、植え込み前の薬剤含有コーティングの保護、および植え込み後の薬剤の溶解に対する最小抵抗の点で、かなりの利益をもたらすことが分かっている。これらのポリマーは、非晶質である場合は特に、溶融加工および／または溶媒加工技術を用いた加工可能性の利点を有することができる。好ましくは、コポリマー中のグリコリド含有量は、コポリマーが植え込み後に十分迅速に分解できることを確実にするよう、十分高く保たれる。
【００３４】
好適な乳酸／グリコール酸コポリマーの例は、オランダのPurac of GorinchemによりＰＵＲＡＳＯＲＢ  ＰＤＬＧ５００２という商標で販売されているものである。この物質は、約１７，５００の重量平均分子量を有する（保護層に適したポリマーがピーク分布辺りに分布した分子量範囲を有することが理解される）。
【００３５】
保護層は、保護層の特性、例えばその物理的特性を最適化するため、または植え込まれたときに所望の組織相互作用をもたらすために提供される、追加物質を含むことができる。例えば、保護層は、ラジカルスカベンジャー、ならびに他の抗酸化剤、ｐＨの局所変化に対して薬剤を安定させる剤、および乾燥剤を含むことができる。
【００３６】
保護層は好ましくは溶液として塗布されてよく、その溶液中では、１つまたは複数の乾燥技術を用いることで溶媒がその後除去される。溶媒が１つまたは複数の有機溶媒を含むことがしばしば好ましい。適切な溶媒には、例えば、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、および塩化メチレンが含まれてよい。例えば、塗布されたコーティングが本質的に乳酸／グリコール酸コポリマーのみからなる場合、溶媒はアセトンであってよい。好ましくは、ポリマーは、少なくとも約０．１％ｗ／ｗ、さらに好ましくは少なくとも約１．０％、特に少なくとも約５％の濃度（a concentrating）で溶液中に存在する。ポリマーは、約２０％ｗ／ｗ以下、好ましくは約１５％以下、例えば約１０％の濃度で溶液中に存在してよい。目的は、保護層の性能のため、ポリマーの最適な厚さを達成することである。より希釈されたポリマー溶液を使用する場合、保護層の特定の厚さを達成するには、より長いスプレー時間が必要となる場合がある。この厚さは、保護層の性能に最適である。より希釈されたポリマー溶液を使用する場合、保護層の特定の厚さを達成するためには、より長い塗布時間が必要となるであろう。
【００３７】
保護ポリマー層は、静電コーティングプロセスを用いて基板上に堆積され得る。静電プロセスの使用は、基板の表面特徴部に一致する、一様に薄いポリマー層を提供するのに役立ち得る。このテクノロジーにより、特徴部の遮蔽が妨げられ、保護層の高い共形性質（high conformal nature）により、基板インプラントの表面積の減少が最小限の適用範囲（coverage）が結果としてもたらされる。コーティングの形態は、ノズル内への溶液の流速によって影響を及ぼされる。一様に薄く、フィルム様で共形の層では、より低い流速が好まれ得る（例えば１〜４ｍＬ．ｈ−１）。電圧、ノズルと基板との間の距離、および、コーティング時間の長さも、保護層の最適な形態のため、制御され特定された値を必要とする。静電プロセス中、基板は、帯電コーティング粒子を引き付けるため、接地される必要がある。股関節ステムのような複雑な外形については、これは、専門の据付品を必要とするかもしれない。コーティングされないエリアの遮蔽が必要な場合、据付装置の複雑さが、さらに増す場合がある。据付装置は、コーティングノズルの下で所定の方法で基板を回転させるかまたは別様に動かして、関連する基板表面すべてにわたり一様なコーティングを提供するように構成されることができる。
【００３８】
保護層用の溶媒は、熱を加えること、気流に曝すことなどといった技術で除去されることができる。好適な乾燥技術は、オーブン内で温風に曝すことを含み得る。コーティングが溶液として塗布される場合、スプレー技術により塗布されてよく、スプレー技術では、溶液は霧状にされ、その後、不活性ガス（例えば窒素、アルゴンまたはヘリウム）の流れを用いて基板の方へ動かされる。溶液は、微粒子の不純物を除去するため、スプレーされる前に濾過されるべきである。溶液の小滴に電荷を加えることは、コーティングの制御された塗布を促進するため好まれ得る。そのような技術は既知である。
【００３９】
好ましくは、薬剤コーティングで覆われる装置基板の領域は、保護層で覆われる領域より小さく、保護層は、薬剤コーティングで覆われた領域を越えて、薬剤コーティングの向こう側の装置基板の表面上まで延びる。これには、保護層が装置基板の表面上に直接シールされて、薬剤コーティングの縁で体液が進入するのを防ぐことができるという利点がある。
【００４０】
本発明の装置は、整形外科用インプラントの構成要素、例えば関節プロテーゼの構成要素、骨折および他の外傷の治療に使用される釘もしくは骨プレートなどの構成要素、骨ねじもしくはピンなどの固定構成要素、ならびに脊椎インプラント装置であってよい。例えば、この装置は、股関節プロテーゼまたは膝関節プロテーゼまたは肘関節プロテーゼまたは肩関節プロテーゼまたは指関節プロテーゼまたは足関節プロテーゼの構成要素であってよい。コーティングが設けられる基板表面は、少なくとも部分的に金属、例えばステンレス鋼またはコバルトクロムモリブデン合金またはチタン合金により提供される。このような材料は、整形外科用関節プロテーゼ構成要素の製造に使用されることが知られている。基板表面には、例えば基板表面内への骨組織の内部成長を促進して装置を骨空洞において固定するため、装置が植え込まれたときに好ましい反応を促進する材料の層が適用されていてよい。例えば、装置には、ハイドロキシアパタイト材料などセラミック材料の層が適用されていてよい。
【００４１】
コーティングが設けられる構成要素の表面は、磨かれてよい。その表面は、例えばサンドブラストによって粗くされることができる。表面は、例えばPorocoatの商標名でDePuy Orthopaedics Incから利用可能な構成要素にあるように焼結金属ビーズを適用された結果として、小孔を形成されているか、またはフォームのようなオープンセル構造の形態であってもよい。
【００４２】
装置基板表面は、骨の内部成長を促進する特徴部を含んでよく、コーティングは、これらの表面特徴部を遮蔽すべきではない。基板表面にわたって、薬剤の正確かつ再現可能で均一な用量を達成することが望ましい。これらの理由で、小滴の大きさを正確に制御してコーティングされるスプレーを使用することが望ましいであろう。最も一般的なスプレー噴霧器では、推進圧（propellant pressure）は、小滴の大きさを制御するパラメーターであるので、最適な用量を達成する上で適切な推進圧パラメーターを選択する際には、注意を払わなければならない。堆積する薬剤の用量の、高度の再現性を達成することが重要なので、ナノ小滴をスプレーできるスプレー塗装機（spraycoater）が有用であることが分かっている。表面上に堆積される薬剤の量は、薬剤を基板表面上にスプレーする時間の長さによって決まる。スプレー時間が長くなるほど、基板の表面上に堆積される薬剤の量が多くなる。高レベルの精度を達成するため、スプレーサイクル数を増やすのではなく、より長いスプレー時間が望ましい。基板がコーティング塗布中に湿りすぎる場合、赤外線加熱ランプを適用して、中間サイクル（mid-cycle）を乾燥させることが可能である。コーティング／乾燥ステップは、薬剤の適切な用量が達成されるまで、交互に行われることができる。薬剤コーティングは、ポリマー層を堆積させる前に乾燥されてよい。乾燥は、空気乾燥によって、または、真空もしくは従来の加熱されたオーブンでの乾燥によって、達成されることができる。
【００４３】
別の態様では、本発明は、植え込み可能な医療装置を作製する方法を提供し、この方法は、水溶性薬剤を含むコーティングを装置の表面に塗布することと、コーティングの上に保護層を塗布することと、を含み、保護層は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、および乳酸／グリコール酸コポリマーからなる群から選択され、４０，０００以下の重量平均分子量を有するポリマーを含む。この方法で作られる装置の特徴は、本発明の装置の態様に関連して前記に論じている。
【００４４】
本発明の装置は、装置が患者に植え込まれる手術方法で使用されてよく、装置が体液に曝され、それによりコーティング中の薬剤が基板表面から放出されて、特にバースト放出される薬剤に患者を曝す。好ましくは、薬剤の少なくとも９０％が、７日以内、さらに好ましくは約５日以内、特に約２日以内、特に約１日以内の期間中に基板表面から放出される。薬剤の少なくとも９０％が約１６時間以内、さらに好ましくは約１２時間以内、特に約８時間以内、例えば約４時間以内の期間中に基板表面から放出されるのが好ましい場合がある。薬剤の少なくとも６０％が、約１０時間以内、さらに好ましくは約７時間以内、特に約４時間以内、例えば約３時間以内の期間中に基板表面から放出されるのが好ましい場合がある。
【００４５】
本発明は、添付図面を参照して、以下に例として説明される。
【００４６】
〔実施例〕
実施例１
抗生物質コーティングおよび保護層が２ステップで塗布される。２ステップのコーティング法を用いることにより、高用量のゲンタマイシンを堆積させることができるが、ポリマーは最小量である。インプラント表面と新たに形成される骨との間でバリアとして役立ち得るポリマーの量を最小限にすることは、ポリマーの最適な固定において、非常に重要である。
【００４７】
２ステップの方法の第１ステップは、ゲンタマイシンの堆積である。ここで、ゲンタマイシンは、高濃度（例えば２００〜４００ｍｇ．ｍＬ−１）で水中に溶解する。この溶液は、適切な大きさ（例えば約２．７μｍ）のフィルターを用いて濾過されて、不溶性の不純物を除去する。この溶液は、霧化ノズル（商標名Tridekで販売されているものなど）の貯蔵器に運ばれる。推進体（propellant）としての空気源（または窒素、アルゴン、ヘリウムなどの不活性ガス）が配管によりこのノズルに接続される。推進体は、流体ジェットを小滴に粉砕するのに使用される。コーティングされるべき装置は、静止しているか、または回転据付装置に固定されていてよい。
【００４８】
貯蔵器圧力は、３４．５ｋＰａ（５ｐｓｉ）にセットされ、ノズル圧力は、５５１．６ｋＰａ（８０ｐｓｉ）にセットされ、ノズルと基板との間の距離は、１６〜１８ｃｍにセットされる。基板に、４秒間、溶液をスプレーする。基板が乾燥したように見えるまで、基板を空気乾燥させる。コーティングおよび乾燥サイクルを３回繰り返し、基板上で、１ｍｇ．ｃｍ−２の、薬剤の目標用量を達成する。
【００４９】
薬剤コーティングした基板は、次に、５０：５０のモル比でポリマー中に存在するラクチドおよびグリコリドのコポリマーでコーティングされる。このコポリマーは、Puracにより供給された。ポリマーはアセトン中に溶解され、１０％ｗ／ｗの濃度になった。
【００５０】
いったんゲンタマイシン層が仕上げられると、基板は、ポリ（ラクチド  コ−グリコリド）層でコーティングされることができる。ポリマー層の目的は、運搬、取り扱い、挿入などの間のゲンタマイシンコーティングの損失を防ぐことである。ポリマーペレットをアセトンに溶解して、１０％ｗ／ｗの濃度にすることにより、ポリマーの溶液が準備される。ノズルと基板との間の距離は、約６〜７ｃｍであり、流速は、４ｍＬ．時間−１である。基板は接地され、ノズルと基板との間で、約９〜１２ｋＶの電位差が保たれる。スプレーは６０秒間続けられる。
【００５１】
ポリマーの堆積後、乾燥オーブンにおいてさらなる乾燥が必要とされるであろう。乾燥に引き続いて、コーティングされた装置は、包装され、滅菌施設へ運ばれる。滅菌は、整形外科用装置に適切な方法で達成される。
【００５２】
実施例２
５ｃｍ２の表面積をそれぞれ有する、１組のチタンクーポンが、硫酸ゲンタマイシンで最初にコーティングされ、１ｍｇ．ｃｍ−２の目標用量にされた。クーポンの一部（subset of the coupons）が、ＰＬＧＡトップコートでコーティングするために、ゲンタマイシンコーティングされたこれらのサンプルの中から無作為に選択された。これらのコーティングされたクーポンは、γ線を用いて滅菌された。
【００５３】
２種類のクーポンから、脱イオン水中へのゲンタマイシンの溶出速度の分析により、ポリマートップコートのないクーポンと比べて、保護最上層を含有するクーポンには、かなり大量の硫酸ゲンタマイシンが存在したことが示された。例えば、トップコートを含有する２組のクーポンから溶出した硫酸ゲンタマイシンの総量は、それぞれ、４．９ｍｇ、および６．９ｍｇであった。しかしながら、トップコートのないクーポンから溶出した硫酸ゲンタマイシンの総量は、それぞれ、わずかに３．３ｍｇおよび３．６ｍｇであった。ＦＴＩＲおよびＸＰＳを用いた、溶出後のクーポン表面の分析では、溶出後、クーポン表面上には硫酸ゲンタマイシンが残っていないことが示された。このデータは、ポリマートップコートの存在の重要性を示唆している。ゲンタマイシンコーティングのみを含有するクーポンは、運搬および取り扱い中に払いのけられることができる粉砂糖コーティングが付いたドーナツとして想像してよい。ポリマートップコートを加えることで、ゲンタマイシンがクーポンの表面上に固定される。
【００５４】
コーティングされた基板に対してわれわれが行った実験の多くが１ｍｇ．ｃｍ−２の硫酸ゲンタマイシン濃度を有するが、このコーティング系は非常に順応性があり、０．０１ｍｇ．ｃｍ−２と低い用量、およびｍｇ．ｃｍ−２の目標を超え得る用量を提供する。ポリマーマトリックス中に分散させるのではなく、別個の層に高用量の硫酸ゲンタマイシンを提供することにより、ゲンタマイシンの迅速なバースト放出が結果として起こる。９０％の硫酸ゲンタマイシンが、生理学的媒体内に浸された後、最初の２４時間以内に放出され、別の１０％は、４８〜７２時間で放出される（図１を参照のこと）。
【００５５】
対照的に、硫酸ゲンタマイシンの放出速度および生物学的効率（bioefficacy）は、硫酸ゲンタマイシンおよびポリマーが表面上に共に堆積される１ステップコーティングを用いてコーティングされたクーポンから試験された。硫酸ゲンタマイシンおよびＰＬＧＡの不相容性により、低濃度のゲンタマイシンのみが、ＰＬＧＡ／有機溶液と混和性にされる（硫酸ゲンタマイシンとＰＬＧＡとの割合は１：１０である）。薬剤のポリマーに対する割合が不均衡であるため、硫酸ゲンタマイシンの目標用量を達成するためには、かなりの量のポリマーが堆積する。このポリマーの高い濃度は、結果として、硫酸ゲンタマイシンのゆっくりとした放出速度をもたらし、その結果、ＭＩＣを下回る濃度となる。これは、抑制試験ゾーンにおけるクーポンの生物学的効率試験（bioefficacy testing）中に証明される。その試験の最初の２４時間以内は、ゲンタマイシンの放出速度が非常に低いので、細菌は、クーポン表面上で実際に成長し得る（図２）。
【００５６】
コーティングに対するこの２層アプローチの別の利点は、ポリマーがすばやく消失することである。これにより、特別に加工された表面特徴部（specially engineered surface features）の大きな領域を露出し、骨芽細胞付着に利用可能とすることができる。この事実上コーティングされていない表面を達成する時間の長さを試験した。チタンでグリットブラストしたクーポンを、ゲンタマイシン（１ｍｇ．ｃｍ−２）でコーティングし、ＰＬＧＡでトップコートした。クーポンは、一晩ＰＢＳ中でインキュベートし、すすいで、乾燥させた。乾燥後、クーポンの表面を、ＳＥＭで分析した。２４時間のインキュベーションの間に、コーティングの大部分は無くなり、クーポン表面の大きな領域が露出した。コーティングの損失およびクーポン表面の露出に関するデータは、図３および図４に提示してある。他の２組のクーポンを準備し、１つは、２層コーティングを塗布する前に低分子量のＰＬＧＡで３０秒間最初にスプレーされ、もう１つは、２層コーティングを塗布する前に６０秒間スプレーされた。２組のクーポンは双方、前記のとおり、ＰＢＳ中でインキュベートし、すすいで、乾燥させた。ＳＥＭ分析では、チタン表面に接触するポリマーの量を増やすと、結果として、インキュベーション後、チタン表面上にコーティングがはるかによく保持されたことが示された（図４を参照）。
【００５７】
ＦＴＩＲおよびＸＰＳデータでは、インキュベーション後に表面にゲンタマイシンが残らないこと、および表面に残るコーティングのパッチが、ＰＬＧＡのみで構成されることが確認される。パッチのない領域も、ＦＴＩＲおよびＸＰＳで分析し、チタンであることが分かった。
【００５８】
骨芽細胞に対するコーティングの影響が、コーティングされていないチタンクーポン、ポリマーでコーティングされたチタンクーポン、および２ステップシステムでコーティングされたチタンクーポンの表面にＭＧ６３（ヒト骨肉腫）細胞を蒔くことで、インビトロで試験された。特定の時点で、クーポンは、Live/Deadアッセイを用いて、除去され、固定され、染色された。共焦点顕微鏡を用いてサンプルを分析した。細胞を試験した３日間では、コーティングされていないものと、２ステップシステムとの間で、生細胞数の有意な差は明らかにはならなかった。
【００５９】
実施例３
グリットブラスト仕上げの２．５４ｃｍ直径のチタンクーポンを、Branson超音波浴においてイソプロピルアルコール中で６０分間超音波処理し、その後、脱イオン水で３回すすぎ、１００℃より低いオーブンで乾燥させた。乾燥後、クーポンを量って記録した。次に、クーポンのリムエリアを、金属クーポンホルダーの付いた１．９ｃｍのＯリングを用いて遮蔽した。
【００６０】
硫酸ゲンタマイシンを、４００ｍｇ．ｍＬ−１の濃度まで精製水に溶かし、２．７μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。スプレーノズル（ＥＦＤ  ４８１の商標で販売されている）を用いてゲンタマイシン溶液をスプレーした。処理パラメーターは：
針ストローク設定（Needle stroke setting）４．９；
スプレー距離１７．７８ｃｍ；
推進圧力１０３ｋＰａ（１５ｐｓｉ）；
貯蔵器圧力２０．７ｋＰａ（３ｐｓｉ）
であった。
【００６１】
スプレー周期は、６０秒間隔で４秒を４回であった。クーポンを６０分間空気乾燥させて、その後、窒素ボックスに一晩保管した。クーポンは遮蔽せず、その後、硫酸ゲンタマイシンコーティングの重量を得るために重さを量った。
【００６２】
５０：５０のＰＬＧＡ、０．２０  ＩＶポリマー（予想粘度平均分子量１６，５００）を、１００ｍｇ．ｍＬ−１の濃度までアセトン中に溶かした。ゲンタマイシンでコーティングされたクーポンへの逆流（setback）を小さくして、静電ノズル（Terronics Dartの商標名で販売されている）を用いてこの溶液をスプレーした。処理パラメーターは：
スプレー距離６．５ｃｍ；
流速４ｍＬ．ｈ−１；
電圧９ｋＶ
であった。
【００６３】
スプレー時間は、所望の厚さに応じて設定した。例えば、約５μｍおよび１０μｍの厚さを各クーポンに与える５．８ｍｇおよび１１．６ｍｇのコーティング重量を得るために、それぞれ、９０秒および１８０秒が設定された。
【００６４】
以下のとおり、他の材料を用いて追加のサンプルを作った。
７５：２５のＰＬＧＡ、０．７３  ＩＶ（予想粘度平均分子量１２６，０００）、
７５：２５のＰＬＧＡ、０．２３  ＩＶ（予想粘度平均分子量１９，０００）、
５０：５０のＰＬＧＡ、１．０  ＩＶ（予想粘度平均分子量２００，０００）。
【００６５】
これらの材料は、２０ｍｇ．ｍＬ−１の濃度を有する溶液を用いて適用した。流速およびスプレー時間は、適宜調節して、基板表面において所望の薬剤用量を得た。
【００６６】
クーポンを、オーブンの中において真空下で熱に曝した。保護層のために５０：５０のＰＬＧＡ、０．２  ＩＶを使用して作ったサンプルを、９０分間８５℃の温度に曝した。他の保護層材料を用いて作ったサンプルは、９０分間１１０℃の温度に曝した。加熱ステップ前後のクーポンを比較すると、保護層は、その厚さが可変である加熱前状態（層が望ましくないほど薄い領域、層が望ましくないほど厚い他の領域、および薬剤コーティングが露出したさらに他の領域を備える）から、装置の表面にわたって概ね均一な厚さで連続する加熱後状態へと変化したことが示された。
【００６７】
実施例４
ポリマートップコートの厚さが、コーティングされたポリマー重量、ポリマー密度、および表面積指数（ＳＡＩ）により調節されたコーティング面積を用いて計算され、ゲンタマイシン薬剤コーティングおよびポリマー保護層双方の光学的型彫り機（optical profiler）（Veeco Wyko NT9100の商標名で販売）を用いて測定された。
【００６８】
５０：５０のＰＬＧＡ、０．２  ＩＶでコーティングされ、実施例３のプロセスにより準備されたクーポンは、保護ポリマー層が上を向いた状態で、適切なポリプロピレン容器の中に個々に入れられた。２５ｍＬの脱イオン水を、各容器に供給した。容器を、３７℃に余熱されたオーブンの中に入れた。容器を、所望の時点で取り出した。溶出媒体のアリコートを、ＨＰＬＣ−ＣＡＤ分析のため、自動サンプラーバイアルに移した。溶出媒体中のゲンタマイシン含量は、ＨＰＬＣ−ＣＡＤによって得た。クーポンの放出パーセンテージは、所定の水分および力価（potency）を調節して、コーティングされたゲンタマイシンの元の重量によって計算した。
【００６９】
ゲンタマイシン放出速度は、２時間、６時間、２４時間、および７２時間の期間にわたり計算された。保護層の厚さを増大させると、結果として、放出速度がより遅くなることが分かった。保護層のポリマーの分子量を増大させると、結果として、放出速度がより遅くなることが分かった。
【００７０】
実施例５
溶出研究中のサンプルを、所望の時点で溶出媒体から取り出した。乾燥サンプルは、薄い金の層でスパッタコーティングされた。走査型電子顕微鏡（ＪＥＯＬ  ＪＳＭ−５９００ＬＶ）を用いてＳＥＭ分析を行った。約３０ｍｍ２の３つの別々の領域を、クーポンの表面にわたって評価した。標準ＳＥＭ二次電子像（ＳＥＩ）検出器および後方散乱電子像（back scattered electron image）（ＢＥＩ）検出器を用いて、画像を捕捉した。ＢＥＩ像は、暗いポリマーの背景とは対照的な白い斑点として、クーポン表面の露出領域を明確に示す。MediaCyberneticsのImage Pro 6.2ソフトウェアを用いて、各クーポンサンプルについて、３つのＢＥＩ像を使用して、残りのポリマーの割合を分析した。
【００７１】
５０：５０のＰＬＧＡ、０．２  ＩＶの薄層コーティングの漸進的な侵食は、７日間の溶出研究のうちに、クーポン表面から生じた。この分析は、７日目サンプルの９３．１％のポリマー面積とは対照的に、２時間の溶出サンプルについては９９．０％のポリマー面積を示した。
【００７２】
７日間溶出溶液に曝した後の、厚さ、ＰＬＧＡ分子量、およびポリマー組成の影響は、図６に示してある。５０／５０のＰＬＧＡ、０．２  ＩＶ材料の薄いコーティングは、他のものより速く分解した。同じ材料の、より厚いコーティングは、より多くのポリマー被覆を保持していた。５０／５０のＰＬＧＡ、１．０５  ＩＶのコーティング層は、７日後、未変化であるように見えた。同じ低ＩＶであるがＬ／Ｇ比がより高い７５／２５のＰＬＧＡも、より遅い分解を示した。
【００７３】
〔実施の態様〕
（１）  植え込み可能な医療装置において、
ａ．装置基板と、
ｂ．水溶性薬剤を含む、前記基板上のコーティングと、
ｃ．前記コーティングを覆う保護層であって、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、および乳酸／グリコール酸コポリマーからなる群から選択され、４０，０００以下の重量平均分子量を有するポリマーを含む、保護層と、
を含む、装置。
（２）  実施態様１に記載の装置において、
前記ポリマーの前記重量平均分子量は、少なくとも１０，０００である、装置。
（３）  実施態様１に記載の装置において、
前記保護層の厚さは、約３０μｍ以下である、装置。
（４）  実施態様１に記載の装置において、
前記層の厚さは、少なくとも約２μｍである、装置。
（５）  実施態様１に記載の装置において、
前記ポリマーは、乳酸とグリコール酸との重量比が７０：３０〜３０：７０の、乳酸／グリコール酸コポリマーである、装置。
【００７４】
（６）  実施態様１に記載の装置において、
前記薬剤が、少なくとも約２５０μｇ．ｃｍ−２の用量で、前記基板に塗布される、装置。
（７）  実施態様１に記載の装置において、
前記薬剤が、約２０００μｇ．ｃｍ−２以下の用量で、前記基板に塗布される、装置。
（８）  実施態様１に記載の装置において、
２５℃にて脱イオン水中で前記薬剤の飽和溶液を作ることにより測定される、前記薬剤の溶解度は、少なくとも４０ｇ．Ｌ−１である、装置。
（９）  実施態様１に記載の装置において、
前記薬剤は、アミノグリコシド抗生物質を含む、装置。
（１０）  実施態様９に記載の装置において、
前記薬剤は、強酸を有する塩の形態のゲンタマイシンを含む、装置。
【００７５】
（１１）  実施態様１に記載の装置において、
整形外科用関節プロテーゼの構成要素である、装置。
（１２）  実施態様１に記載の装置において、
前記コーティングが設けられる前記基板の表面は、少なくとも部分的に金属により提供される、装置。
（１３）  実施態様１に記載の装置において、
前記薬剤コーティングに前記保護層を適用する工程により生じる前記保護層における切れ目を減少させるように、前記保護層の前記ポリマーが軟化し流れるのに十分な熱に、前記薬剤コーティングへの前記保護層の適用後に曝されている、装置。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】コーティングされたチタンのピンから放出される硫酸ゲンタマイシンの量を示す。
【図２】表皮ブドウ球菌（staph epidermis）で攻撃された、硫酸ゲンタマイシンおよびＰＬＧＡ  ５０／５０の１ステップコーティングでコーティングした、グリットブラストチタンクーポン上での、抑制試験のゾーンの結果を示す。
【図３ａ】コーティングされていないグリットブラストチタン表面の表面のＳＥＭ画像である。
【図３ｂ】ゲンタマイシンおよびＰＬＧＡコーティングを備えた、グリットブラストチタンクーポンの表面のＳＥＭ画像である。このクーポンは、加熱ステップを受けていない。保護ポリマー層の露出表面が不均一であり、この層の厚さが一部で他のエリアより厚いことが分かる。
【図４ａ】コーティングされ、ＰＢＳ中で２４時間インキュベートされ、すすがれて乾燥された、グリットブラストチタンクーポンの表面のＳＥＭ画像を示す。このクーポンは、２ステップコーティング法を用い、かつポリマー下層を用いずに、ゲンタマイシン／ＰＬＧＡでコーティングされている。
【図４ｂ】コーティングされ、ＰＢＳ中で２４時間インキュベートされ、すすがれて乾燥された、グリットブラストチタンクーポンの表面のＳＥＭ画像を示す。このクーポンは、２ステッププロセスを使用したコーティングの前に、ＰＬＧＡを３０秒間スプレーしてアンダーコーティングされている。
【図４ｃ】コーティングされ、ＰＢＳ中で２４時間インキュベートされ、すすがれて乾燥された、グリットブラストチタンクーポンの表面のＳＥＭ画像を示す。このクーポンは、２ステッププロセスを使用したコーティングの前に、ＰＬＧＡを６０秒間スプレーしてアンダーコーティングされている。
【図５】薬剤放出速度に対する、保護ポリマー層の厚さ変化の影響を示す。
【図６】薬剤放出速度に対する、保護層のポリマーの分子量の変化の影響を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
0005507570.tif 000008
【図４ｃ】
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【図５】
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【図６】
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