(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
梅搾汁液を濃縮して高濃度化した梅肉エキスもしくは該梅肉エキスの中和処理物を含有することを特徴とするＣ型慢性肝炎患者における肝機能改善に用いられる製剤。
【請求項２】
前記Ｃ型慢性肝炎患者は、抗ウイルス療法が無効であったC型慢性肝炎患者であることを特徴とする請求項１に記載の肝機能改善に用いられる製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス性肝炎患者における肝機能改善作用を有する医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎のようなウイルス性肝炎の治療には、現在、インターフェロンが多く使用されている。しかし、インターフェロンによる治療は非特許文献１に示されるように有効率が約５０％と効果が不十分であり、かつ、副作用を生じる場合が多く、患者への負担が大きいという問題がある。
【０００３】
従って、患者に負担を与えることなく、ウイルス性肝炎を有効に改善することができる方法が求められている。特に、Ｃ型慢性肝炎患者においては、インターフェロンによる治療が無効であった患者においては肝機能を正常範囲に維持する必要があることから、患者への負担なく肝機能を維持できることが望ましく、そのような方法も求められている。
【０００４】
本発明と同じく梅肉エキスを含有する医薬品は、特許文献１に開示されている。特許文献１に開示されているのは、梅肉エキスの疎水性有機溶媒抽出物または梅肉エキスの中和処理物を有効成分とするオートファジー誘導剤である。オートファジーとは、オートファゴソームに取り込んだ自己の細胞内成分をリソソーム酵素で分解する細胞現象である。特許文献１には、梅肉エキスとウイルス性肝炎との関係については何ら開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−１４３４５２号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】臨床研修プラクティス 2009, Vol.6, No.11
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ウイルス性肝炎患者における肝機能改善剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によると、梅肉エキスもしくは梅肉エキスの中和処理物を含有することを特徴とするウイスルス性肝炎患者における肝機能改善剤が提供される。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によると、ウイルス性肝炎患者における肝機能改善剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、試験例１におけるＡＬＴ値の変化を示す図である。
【図２】図２は、試験例１におけるＡＳＴ値の変化を示す図である。
【図３】図３は、試験例１におけるγＧＴＰ値の変化を示す図である。
【図４】図４は、試験例１におけるＬＤＨ値の変化を示す図である。
【図５】図５は、試験例１におけるＡＬＰ値の変化を示す図である。
【図６】図６は、試験例２におけるＡＬＴ値の変化を示す図である。
【図７】図７は、試験例２におけるＡＳＴ値の変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。
【００１２】
本発明のウイルス性肝炎患者における肝機能改善剤は、梅肉エキスもしくは梅肉エキスの中和処理物を含有することを特徴とする。本発明者らは、梅肉エキスに含まれる成分にウイルス性肝炎患者の肝機能を改善する作用があることを見出し、本発明に至った。ウイルス性肝炎とは、例えば、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎等である。
【００１３】
１つの実施形態において、本発明のウイルス性肝炎患者における肝機能改善剤は、梅肉エキスを含有することを特徴とする。以下に、その製造方法を説明する。
【００１４】
まず、採取した梅を粉砕する。具体的には、梅をミキサーで砕いて種と果肉（梅肉）とに分離し、搾汁しやすい大きさに粉砕する。その粉砕した梅から搾汁し、梅搾汁液を得る。搾汁は、遠心力を利用した絞り器等を用いて粉砕した梅肉を絞り、分離されてくる絞り汁を回収して行われる。この方法によると、２０ｋｇの梅から約８ｋｇの梅搾汁液を採取することができる。続いて、得られた梅搾汁液を濃縮して、梅肉エキスとする。具体的には、梅搾汁液を約９０時間加熱沸騰させて濃縮液とし、さらに１００℃にて２４時間加熱処理することにより梅肉エキスを得る。この方法によると、８ｋｇの梅搾汁液から約２ｋｇの濃縮液が得られ、最終的には約０．４ｋｇの梅肉エキスが得られる。梅肉エキスは、長期保存が可能であるため、必要な時に用時調製して使用することができる。
【００１５】
本発明の他の実施形態として、本発明のウイルス性肝炎患者における肝機能改善剤は、梅肉エキスの中和処理物を含有することを特徴とする。
【００１６】
上記製造方法により得られる梅肉エキスを中和処理し、中和処理物を得る。加熱濃縮前の梅搾汁液を中和処理してもよい。中和処理は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等を用いて行い、ｐＨが６〜８になるように中和することが好ましい。中和処理は、製剤加工を容易にすること、梅の強い酸味を緩和すること等を目的として行う。より具体的には、梅肉エキスを等量の水で希釈して懸濁液とし、該懸濁液に中和のための溶液を適量添加して、懸濁液のｐＨを６〜８に調整して中和する。中和後、必要に応じて、不溶物を遠心分離して取り除いてもよい。また、市販の滅菌フィルターを通して無菌化してもよい。さらに糖類を加え、より飲食に適した味に調整してもよい。
【００１７】
梅肉エキスの場合、その有効摂取量は、成人で１〜５ｇ/日である。梅肉エキスの中和処理物の場合、その有効摂取量は、成人で６．５〜３２．５ｇ/日である。
【００１８】
上記のようにして得られた梅肉エキスまたは梅肉エキス中和処理物に担体を加えて、本発明のウイルス性肝炎患者における肝機能改善剤を調製する。加える担体は、薬学的に許容可能なものであれば特に限定されない。本発明の肝機能改善剤は、医薬品として提供することができる。医薬品として提供する場合、担体として、賦形剤、滑沢剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤等を使用し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等の経口製剤とするのが好ましい。
【００１９】
肝機能の指標として、臨床的には、ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＧＯＴ：グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ）およびＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＧＰＴ：グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）がよく使用される。以下の実施例において示すように、本発明のウイルス性肝炎患者における肝機能改善剤をＣ型慢性肝炎患者に与えることにより、ＡＬＴおよびＡＳＴの数値改善が見られた。さらに、γＧＴＰ、ＬＤＨ等の肝機能に関連する他の指標についても改善が見られた。
【００２０】
また、インターフェロン等による抗ウイルス療法が無効であった（すなわち、ウイルスを陰性化できなかった状態をいう）Ｃ型慢性肝炎患者に本発明のウイルス性肝炎患者における肝機能改善剤を与えた場合に、肝機能のさらなる改善が見られた。
【００２１】
本発明のウイルス性肝炎患者における肝機能改善剤は、有効成分が梅に含まれる成分である。従って、インターフェロン等の薬剤に見られるような副作用を伴うことなく、有効にウイルス性肝炎を改善することができる。さらに、治療後の肝機能の改善が不十分な患者が摂取した場合にも肝機能のさらなる改善が見られ、この場合にも副作用の心配をすることなく摂取できるという点で有用である。
【実施例】
【００２２】
＜実施例１＞
梅肉エキスの調製
採取直後の青梅２０ｋｇをミキサーで砕き、種と果肉（梅肉）とに分離すると共に、搾汁しやすい大きさに梅肉を砕いた。遠心力を利用した絞り器で、粉砕した梅肉を絞り、分離されてくる絞り汁を回収して梅搾汁液８ｋｇを得た。この梅搾汁液を加熱沸騰させて約９０時間濃縮し、さらに１００℃にて２４時間加熱処理し、梅肉エキス０．４ｋｇを得た。
【００２３】
＜実施例２＞
梅肉エキスの中和処理物の調製
実施例１と同様の方法で得た梅肉エキスを等量の水で希釈して懸濁液とし、この懸濁液に８Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、ｐＨ７．０に中和した。次いで、中和液を遠心分離器（３０００ｒｐｍ）にかけ、不溶物を沈殿させた。さらに、滅菌フィルター（０．２μｍポアサイズ、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ社製）を通し、無菌化すると共に不溶物を除去し、中和処理物を得た。
【００２４】
＜試験例１＞
実施例２で調製した梅肉エキスの中和処理物１ｇと糖類５．５ｇを混合したものを１回量とし、試験対象の患者に対して、朝晩の１日２回投与した。１２週間投与を続けながら、各評価項目について評価を行った。試験対象は、Ｃ型慢性肝炎の患者であり、６ヶ月以上肝臓に炎症が持続している病態の患者とした。また、２０歳未満の患者、７６歳以上の患者、肝硬変、肝癌、その他の悪性腫瘍に罹患している患者、強力ミノファーゲンＣを投与中の患者、およびインターフェロンを投与中の患者は、試験対象から除外した。
【００２５】
試験対象患者（２７例）の背景について、以下の表１にまとめる。
【表１】
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【００２６】
上記試験対象の患者について、経時的に各評価項目の値を測定した結果を図１〜図５に示す。図において、０週から１２週までが投与期間である。各グラフは、平均値±標準偏差を示す。ウィルコクソン符号順位検定（Wilcoxon signed rank test）にて統計処理を行い、ｐ＜０．０５となった場合に＊を、ｐ＜０．０１となった場合に＃を表示した。
【００２７】
図１は、試験対象患者のＡＬＴ値の変化を示す図である。図１から、試験対象患者のＡＬＴ値が低下したことが分かる。
【００２８】
図２は、試験対象患者のＡＳＴ値の変化を示す図である。図２から、試験対象患者のＡＳＴ値が低下したことが分かる。
【００２９】
図３は、試験対象患者のγ−グルタミルトランスペプチダーゼ（γＧＴＰ）値の変化を示す図である。γＧＴＰは、肝臓が傷害を受けると血中濃度が高値になることが知られている酵素である。図３から、試験対象患者のγＧＴＰが低下したことが分かる。
【００３０】
図４は、試験対象患者の血清乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）値の変化を示す図である。ＬＤＨは、肝臓に病変が生じると血中に遊離し、血中濃度が高値になることが知られている酵素である。図４から、試験対象患者のＬＤＨ値に低下傾向が見られた。
【００３１】
図５は、試験対象患者のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）値の変化を示す図である。ＡＬＰは、肝臓に病変が生じると血中に遊離し、血中濃度が高値になることが知られている酵素である。図５から、試験対象患者のＡＬＰ値が低下したことが分かる。
【００３２】
上記試験のエンドポイント（１２週間の投与終了後）において、ＡＬＴ値およびＡＳＴ値の改善率を各対象患者において計算した。その結果を以下の表２にまとめる。
【表２】
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【００３３】
表２より、ＡＬＴおよびＡＳＴ共に、約半数の患者で改善率３０％以上の改善が見られたことが分かる。不変（０〜３０％の改善率）も含めると、ほぼ全例において改善傾向が見られたと言ってよい。
【００３４】
＜試験例２＞
試験対象は、上記表１においてウイルス量が５ｌｏｇ ＩＵ／Ｌ以上である患者（ｎ＝２３）とした。これら対象患者のうち１５例については、インターフェロン単独での治療またはインターフェロンとリバビリンを併用した治療を受けた患者である。残りの８例については、インターフェロン単独での治療またはインターフェロンとリバビリンを併用した治療を受けた後、ウルソデオキシコール酸（ウルソ：登録商標、田辺三菱製薬株式会社製）を服用した患者である。いずれの場合においても、インターフェロンおよびリバビリンによる治療は、試験開始の４８週前までには終了しているが、抗ウイルス療法ではウイルスが陰性化せず、結果としてＡＬＴ値およびＡＳＴ値が異常値を示したことを条件とした。ウルソを服用する群については、ウルソの服用はインターフェロンおよびリバビリンによる治療終了後から試験終了後まで継続して行った。
【００３５】
上記のような試験対象患者に対して、実施例２で調製した梅肉エキスの中和物１ｇと糖類５．５ｇを混合したものを１回量とし、これを朝晩の１日２回投与した。投与は、１２週間継続して行った。各患者について、ＡＬＴ値およびＡＳＴ値を経時的に測定した結果を図６および図７に示す。
【００３６】
図６は、試験例２におけるＡＬＴ値の変化を示す図である。図６（ａ）はウルソを併用しない群の結果であり、図６（ｂ）はウルソを併用する群の結果である。いずれの図においても、−４８週においては既にインターフェロンおよびリバビリンによる治療を終了している。実施例２で調製した梅肉エキスの中和物１ｇと糖類５．５ｇを混合したものの投与期間は、図における０〜１２週である。ウルソを併用する群の場合はさらに、インターフェロンおよびリバビリンによる治療終了後から試験終了後まで（すなわち、図における−４８週〜１２週）、ウルソを服用した。
【００３７】
図６（ａ）および（ｂ）のいずれにおいても、０〜１２週において、ＡＬＴ値が大きく低下しているのが分かる。従って、インターフェロンによる治療が無効であった患者が本発明のウイルス性肝炎患者における肝機能改善剤を摂取することにより、ＡＬＴ値をさらに低下させることができると言える。
【００３８】
図７は、試験例２におけるＡＳＴ値の変化を示す図である。図７（ａ）はウルソを併用しない群の結果であり、図７（ｂ）はウルソを併用する群の結果である。インターフェロンによる治療期間、梅肉エキスの中和処理物投与期間、およびウルソの投与期間は、上記図６において説明したのと同様である。
【００３９】
図７（ａ）および（ｂ）のいずれにおいても、０〜１２週においてＡＳＴ値の低下が見られた。従って、インターフェロンによる治療が無効であった患者が本発明のウイルス性肝炎患者における肝機能改善剤を摂取することにより、ＡＳＴ値をさらに低下させることができると言える。
【００４０】
上記実施例は、本発明を説明することを目的として記載したものであり、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の実施形態は、本発明の技術的思想の範囲内で拡張もしくは変更することができ、この拡張、変更した実施形態も本発明の技術的範囲に含まれるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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