(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を有効成分として含有することを特徴とする、治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍活性を増強させる抗腫瘍効果増強剤であって、
抗腫瘍剤が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有するものである、抗腫瘍効果増強剤。
【請求項２】
治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の投与と同時又は投与前後４時間以内に、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を投与することを特徴とする、請求項１に記載の抗腫瘍効果増強剤。
【請求項３】
有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム：シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）＝１：０．４：１：０．１〜５である請求項１又は２に記載の抗腫瘍効果増強剤。
【請求項４】
哺乳動物における癌治療用である、請求項１〜３のいずれかに記載の抗腫瘍効果増強剤。
【請求項５】
テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、及びシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)の４成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤であって、当該４成分からなる有効成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む複数の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤からなる製剤形態である抗腫瘍剤であって、
有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１である、抗腫瘍剤。
【請求項６】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合製剤と、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を有効成分とする製剤とからなる製剤形態である請求項５に記載の抗腫瘍剤。
【請求項７】
有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム：シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)＝１：０．４：１：０．１〜５である請求項５又は６に記載の抗腫瘍剤。
【請求項８】
哺乳動物における癌治療用である、請求項５〜７のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項９】
治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤と、抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)とを組み合わせたことを特徴とし、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有するものである、該抗腫瘍剤。
【請求項１０】
（ａ）治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、並びに（ｂ）抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を有効成分として含有する抗腫瘍効果増強剤の組合せからなるキットであって、
抗腫瘍組成物が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有するものである、キット。
【請求項１１】
（ａ）抗腫瘍組成物の投与と同時又は投与前後４時間以内に、（ｂ）抗腫瘍効果増強剤が投与されることを特徴とする、請求項１０に記載のキット。
【請求項１２】
（ａ）治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、並びに（ｂ）抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II) からなる哺乳動物における癌治療のための医薬組成物の組合せからなるキットであって、
抗腫瘍組成物が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有するものである、キット。
【請求項１３】
治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強させる抗腫瘍効果増強剤を製造するための、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)の使用であって、
抗腫瘍剤が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有するものである、使用。
【請求項１４】
治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の製造において、増強された抗腫瘍効果を有する抗腫瘍剤を製造するための、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)の使用であって、
抗腫瘍剤が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有するものである、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍効果増強剤、抗腫瘍剤の新規併用投与による抗腫瘍効果増強を目的とした癌治療方法、抗腫瘍剤及び癌治療のためのキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
抗腫瘍剤の研究開発は従来から活発に行なわれており、臨床的にも種々の優れた抗腫瘍剤が悪性腫瘍の治療に導入されている。例えばテガフールは、生体内で活性化を受けて活性本体である５−フルオロウラシル（以下、５−ＦＵと称する）を徐々に放出する薬剤であり、５−ＦＵにおける毒性又は副作用を軽減したものである。【０００３】
又、このテガフールとウラシルの配合剤（商品名：ＵＦＴ、テガフール：ウラシル（モル比）＝１：４、大鵬薬品工業(株)製）が知られている。通常、５−ＦＵは生体内において速やかに代謝されて不活性化されるが、この配合剤は、それ自身全く抗腫瘍活性を有さないウラシルが、５−ＦＵのこの不活性化を抑制することにより、テガフールを単独で用いる場合と比較して、著しく増強された抗腫瘍効果を示すものである。【０００４】
又、テガフールとギメラシル及びオテラシルカリウムの３剤配合剤（商品名：ＴＳ−１、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１、大鵬薬品工業(株)製）が知られている。この配合剤では、ギメラシルがウラシルの約２００倍の５−ＦＵ分解阻害作用を有することから、さらなる抗腫瘍効果の増強が見られる。また、この配合剤では、オテラシルカリウムがテガフールとギメラシルの２剤による抗腫瘍効果の増強に付随して上昇することが危惧される消化管毒性を特異的に抑制することにより、治療効果が向上している。このように、ＵＦＴ及びＴＳ−１は各種の悪性腫瘍の治療に貢献している。【０００５】
しかし、癌患者の生存期間をより延長させるような更に治療効果の高い薬剤や治療法が必要とされている。この目的で古くから行われる治療法の１つとして、抗腫瘍作用の発現機構や副作用の種類が異なる複数の薬剤を組み合わせて投与することにより治療成績を向上させる試み（併用療法）が行われており、いくつかの併用療法は治療成績の向上に貢献している（例えば特許文献１、２、３及び４参照）。例えば、オキサリプラチンは単剤での抗腫瘍効果が低いため他剤との併用療法で使用されており、併用療法としては５−フルオロウラシル及びフォリン酸カルシウムとの併用療法（ＦＯＬＦＯＸ）が世界的に汎用されている（例えば、非特許文献１、２及び３参照）。しかし、ＦＯＬＦＯＸ療法は操作が煩雑であることから持続静注に伴う拘束に由来する患者のＱＯＬの低下や高額な治療費等が問題となっており、オキサリプラチンを用いたより良い併用療法の確立が世界中で検討されている。その一つとして経口フッ化ピリミジン系制癌剤であるカペシタビン（商品名：ゼローダ）とオキサリプラチンの併用療法（ＸＥＬＯＸ）はＦＯＬＦＯＸとほぼ同等の抗腫瘍効果を有することが報告されている（例えば、非特許文献４参照）が、更により治療効果の高い併用療法が必要とされている。
【特許文献１】特許第２５５７３０３号公報
【特許文献２】特許第２６１４１６４号公報
【特許文献３】特開平８−１６９８２５号公報
【特許文献４】特開２００２−２０５９４５号公報
【非特許文献１】Journal of Clinical Oncology, Vol.22, 22-30, 2004
【非特許文献２】Journal of Clinical Oncology, Vol.21, 2059-2069, 2004
【非特許文献３】Journal of Clinical Oncology, Vol.18, 2938-2947, 2000
【非特許文献４】Journal of Clinical Oncology, Vol.22, 2084-2091, 2004
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合製剤の抗腫瘍効果増強剤、当該配合製剤に他の薬剤を併用することにより優れた治療効果を示す癌治療方法、並びに当該配合製剤及び他の薬剤を含有する抗腫瘍剤及びキットを提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者はこのような現状に鑑み、より患者の生存期間延長に寄与する癌治療法を開発すべくテガフールとギメラシル及びオテラシルカリウムの３剤配合剤と他の抗腫瘍剤を組み合わせた新規の併用療法の研究を重ねた結果、白金錯体であるシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）（一般名：オキサリプラチン、商品名：エロキサチン又はエルプラット、以下ｌ−ＯＨＰと称する）を上記の３剤配合剤に併用することにより、副作用を増強することなく抗腫瘍効果を顕著に増強することを見いだした。そして、この新規な併用療法による腫瘍増殖抑制効果が、代表的な大腸癌標準化学療法であるテガフール・ウラシル配合剤とｄ,ｌ−フォリン酸塩の併用療法（特許２５５７３０３号参照）並びにテガフール・ウラシル配合剤、ｄ,ｌ−フォリン酸塩及びｌ−ＯＨＰの併用療法（米国特許６６０２８７０号参照）による腫瘍増殖抑制効果より優れたものであることを確認し、本発明を完成するに至った。【０００８】
即ち、本発明は、下記の抗腫瘍効果増強剤、癌治療方法、抗腫瘍剤、抗腫瘍剤キット、抗腫瘍効果を増強させる方法などを提供するものである。
項１．抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を有効成分として含有することを特徴とする、治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍活性を増強させる抗腫瘍効果増強剤。
項２．抗腫瘍剤が、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１のモル比で含有するものである項１に記載の抗腫瘍効果増強剤。
項３．治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウム、及び抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を哺乳動物に併用投与することを特徴とする癌治療方法。
項４．有効成分の比率が、テガフール１モルに対して、ギメラシル０．１〜５モル、オテラシルカリウム０．１〜５モル、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)０．１〜５モルである項３に記載の癌治療方法。
項５．有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム：シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）＝１：０．４：１：０．１〜５である項４に記載の癌治療方法。
項６．テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、及びシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)からなる有効成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む複数の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤からなる製剤形態である抗腫瘍剤。
項７．テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合製剤と、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を有効成分とする製剤とからなる製剤形態である項６に記載の抗腫瘍剤。
項８．有効成分の比率が、テガフール１モルに対して、ギメラシル０．１〜５モル、オテラシルカリウム０．１〜５モル、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II) ０．１〜５モルである項６又は７に記載の抗腫瘍剤。
項９．有効成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム：シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)＝１：０．４：１：０．１〜５である項８に記載の抗腫瘍剤。
項１０．（ａ）治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、並びに（ｂ）抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II) からなる哺乳動物における癌治療のための医薬組成物の組合せからなるキット。
項１１．治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤を投与するに際して、抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を併用投与することを特徴とする、該抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強させる方法。
項１２．治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の投与と同時又は投与前後４時間以内に、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を投与することを特徴とする、項１１に記載の方法。
項１３．治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強させる抗腫瘍効果増強剤を製造するための、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)の使用。
項１４．治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤の製造において、増強された抗腫瘍効果を有する抗腫瘍剤を製造するための、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)の使用。【０００９】
本発明の抗腫瘍効果増強剤は、シス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を有効成分として含有するものである。該抗腫瘍効果増強剤によれば、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を顕著に増強することができる。【００１０】
本発明の癌治療方法は、治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウム、及び抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を哺乳動物に併用投与することを特徴とする。【００１１】
また、本発明の抗腫瘍剤は、テガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、及びシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)からなる有効成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む複数の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤からなる製剤形態であることを特徴とする。【００１２】
さらに、本発明のキットは、（ａ）治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、並びに（ｂ）抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)からなる哺乳動物における癌治療のための医薬組成物の組合せからなることを特徴とする。【００１３】
さらに、本発明の抗腫瘍効果を増強させる方法は、治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍剤を投与するに際して、抗腫瘍効果増強のために有効な量のシス−オキザラート（１Ｒ，２Ｒ−ジアミノシクロヘキサン）白金(II)を併用投与することを特徴とする。【００１４】
抗腫瘍効果増強剤の有効成分として用いるｌ−ＯＨＰは白金を含有する錯体で公知の化合物である。ｌ−ＯＨＰは癌細胞のＤＮＡに結合することによりＤＮＡの機能障害及びＤＮＡ鎖の切断を引き起こし、癌細胞を死滅させる作用を有している。ｌ−ＯＨＰは、公知の方法、例えば特公昭６０−４１０７７号に記載されている方法に従って製造できる。【００１５】
抗腫瘍剤の有効成分であるテガフール（一般名、化学名：５−フルオロ−１−（２−テトラヒドロフリル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン、以下ＦＴと称することがある）は、公知の化合物であり、生体内で活性化を受けて抗腫瘍活性の本体である５−ＦＵを放出する薬剤である。テガフールは、公知の方法、例えば特公昭４９−１０５１０号に記載されている方法に従って製造できる。【００１６】
ギメラシル（一般名、化学名：２，４−ジヒドロキシ−５−クロロピリジン、以下ＣＤＨＰと称することがある）も、公知の化合物であり、それ自身全く抗腫瘍活性を有さないものであるが、５−ＦＵが生体内において代謝されて不活性化されることを抑制するものであり、抗腫瘍効果を増強させることができる。【００１７】
また、オテラシルカリウム（一般名、化学名：モノポタシウム  １，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−１，３，５−トリアジン−６−カルボキシレート、以下ＯＸＯと称することがある）も公知の化合物であり、それ自身は抗腫瘍活性を有さないが、主に消化管に分布してその部位での５−ＦＵの活性化を抑制することにより消化管障害を抑制するものである。【００１８】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤における各成分の配合割合は、例えば、特許第２６１４１６４号公報に記載されている公知の配合剤と同様の範囲で良く、通常、テガフール１モルに対して、ギメラシルを０．１〜５モル程度、好ましくは０．２〜１．５モル程度とすればよく、オテラシルカリウムを０．１〜５モル程度、好ましくは０．２〜２モル程度とすればよい。特に好ましくは、３成分の配合割合は、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１である（以下、当該配合割合の配合剤をＴＳ−１と称することがある）。【００１９】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤は、各成分をそれぞれ単独若しくは任意の組合せで含む二個以上の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤に調製した形態のいずれであっても良い。いずれの場合も、これらは適当な製剤用担体を用いて、通常の方法に従い製剤組成物とされる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。【００２０】
上記した二個以上の製剤からなる製剤形態の抗腫瘍剤を用いる場合には、各成分は、同時に、または一の成分の投与前又は後の任意の時期に他の成分を投与することができる。好ましくは同時に、もしくは一の成分の投与前後４時間以内、より好ましくは２時間以内に他の成分を投与するのがよい。【００２１】
ｌ−ＯＨＰを有効成分として含有する本発明の抗腫瘍効果増強剤は、それ単独で各種の投与単位形態に製剤される。この場合、適当な製剤用担体を用いて、通常の方法に従い製剤組成物とされる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。各種の投与単位形態に製剤された抗腫瘍効果増強剤は、やはり各種の投与単位形態に製剤されたテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする抗腫瘍剤と、それぞれ別々に又は同時に投与することができる。すなわち、本発明の抗腫瘍効果増強剤は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする抗腫瘍剤の投与前、後、同時の任意の時期に投与することができる。好ましくは同時に、もしくは抗腫瘍剤の投与前後４時間以内、より好ましくは２時間以内に投与するのが良い。【００２２】
本発明の抗腫瘍効果増強剤を、上記したテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤と別々に又は同時に投与する場合、例えば、テガフール１モルに対して、ｌ−ＯＨＰの量が０．１〜５モル程度、好ましくは０．３〜３モル程度、より好ましくは、０．４〜１モル程度となる範囲で投与すればよい。【００２３】
本発明の抗腫瘍効果増強剤を、人を含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療の目的で使用する際の投与単位形態については特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示でき、好ましくは注射剤の投与形態である。上記投与剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製造される。【００２４】
また、本発明では、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤に、更に、上記抗腫瘍効果増強剤の有効成分であるｌ−ＯＨＰを配合して、抗腫瘍効果増強剤を配合した抗腫瘍剤とすることができる。当該抗腫瘍剤は、上記の４成分それぞれ単独若しくは任意の組合せで含む複数の製剤からなる製剤形態、又は全有効成分を含む一つの製剤からなる製剤形態である。即ち、本発明の抗腫瘍剤は上記の４成分を全て含んだ１剤型の製剤であっても、１〜３成分を含んだ製剤とその他の成分を含んだ製剤との多剤型の製剤であってもよい。特に、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合製剤と、ｌ−ＯＨＰを有効成分とする製剤とを別個の製剤とする２剤型製剤が好ましい。【００２５】
該抗腫瘍剤では、各成分の配合割合は１剤型であっても多剤型であっても、特に限定的ではないが、通常、テガフール１モルに対して、ギメラシルを０．１〜５モル程度、好ましくは０．２〜１．５モル程度、オテラシルカリウムを０．１〜５モル程度、好ましくは０．２〜２モル程度、ｌ−ＯＨＰを０．１〜５モル程度、好ましくは０．３〜３モル程度、より好ましくは０．４〜１モル程度とすればよい。特に、各成分のモル比が、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム：ｌ−ＯＨＰ＝１：０．４：１：０．１〜５程度であることが好ましく、１：０．４：１：０．３〜３モル程度であることがより好ましく、１：０．４：１：０．４〜１モル程度であることが更に好ましい。好ましい形態である、上記したテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの３成分を有効成分とする配合製剤と、ｌ−ＯＨＰを有効成分とする製剤とを別個の製剤とする２剤型製剤である場合には、テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１の配合製剤と、テガフール１モルに対して０．１〜５モル程度、好ましくは０．３〜３モル程度、より好ましくは０．４〜１モル程度のｌ−ＯＨＰを含む製剤とすることが望ましい。【００２６】
これらの有効成分は適当な製剤用担体を用いて、通常の方法に従い製剤組成物とされる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を例示できる。【００２７】
上記した二個以上の製剤からなる多剤型の抗腫瘍剤を用いる場合には、各成分は、同時に、または一の成分の投与前又は後の任意の時期に他の成分を投与することができる。好ましくは同時に、もしくは一の成分の投与前後４時間以内、より好ましくは２時間以内に他の成分を投与するのがよい。【００２８】
また、本発明では、上記したｌ−ＯＨＰ含有製剤と、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合製剤とを、
（ａ）治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、並びに
（ｂ）抗腫瘍効果増強のために有効な量のｌ−ＯＨＰを含有する組成物
からなる哺乳動物における癌治療のための医薬組成物の組合せからなるキットとすることができる。該キットでは、これを構成する各組成物は公知の各種の製剤形態とすることができ、一般に各々の組成物は、その製剤形態に応じて、通常用いられる各種の容器に収納される。【００２９】
また、該キットは、例えば、
（i）治療に有効な量のテガフール、
（ii）抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、
（iii）副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、並びに
（iv）抗腫瘍効果増強のために有効な量のｌ−ＯＨＰ
からなる少なくとも４成分、及びこれらの成分のための少なくとも２個の容器を含み、テガフールとｌ−ＯＨＰとが、異なった容器に収納されるものである哺乳動物における癌治療用キットとすることができる。上記成分（i）〜（iv）は、いずれも薬学的に許容される担体と組み合わせた製剤形態であることが好ましい。上記キットにおいては、（i）成分と（iv）成分とが別の容器に収納されていればよく、（ii）及び（iii）成分は各々、前記２成分と別の容器に収容されていても良いし、（i）又は（iv）成分と混合されて同じ容器に収容されていても良い。（i）〜（iii）成分を含有する製剤を一つの容器に収容し、（iv）成分を含有する製剤を他の容器に収容したキットが好ましい。【００３０】
本発明の抗腫瘍剤を、悪性腫瘍を患った人を含む哺乳動物の治療の目的で使用する際の投与単位形態については特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤を例示できる。上記投与剤は、この分野で通常知られた製剤方法により製造される。【００３１】
本発明の抗腫瘍効果増強剤又は抗腫瘍剤において、錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の調製に際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の賦形剤、単シロップ、プドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。【００３２】
丸剤の調製に際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。【００３３】
カプセル剤は有効成分を上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。【００３４】
坐剤の調製に際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド、ウィテップゾール（登録商標、ダイナマイトノーベル社）等を使用できる。【００３５】
注射剤の調製に際しては、担体として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のｐＨ調整剤、リン酸二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム等の緩衝剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化剤、凍結乾燥した際の成形剤として例えばマンニトール、イノシトール、マルトース、シュクロース、ラクトース等の糖類を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調整するに十分な量のブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加しても良い。これらの担体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。【００３６】
液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。【００３７】
軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。【００３８】
本発明の抗腫瘍剤における有効成分であるテガフール、ギメラシル、オテラシルカリウム、及びｌ−ＯＨＰの配合量は、剤型、投与経路、投与計画等により変り、特に限定されず適宜選択すれば良いが、通常製剤中の有効成分量を各々１〜７０重量％程度とするのが良い。【００３９】
本発明製剤の投与方法は特に制限されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて決定され、経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、動脈内・静脈内投与、経皮投与等が可能である。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等は経口投与され、注射剤は動脈内又は静脈内投与され、坐剤は直腸内投与され、軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。本発明製剤において、例えば、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合製剤を経口投与し、ｌ−ＯＨＰ配合製剤を静注投与することが可能である。【００４０】
本発明における各有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件等により適宜選択できる。本発明の抗腫瘍効果増強剤又は抗腫瘍剤は、１日に１〜４回程度に分けて投与することができる。【００４１】
経口投与の場合、テガフールの量が０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは０．２〜４０ｍｇ／ｋｇ／日程度、より好ましくは０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日程度、ギメラシルの量が、０.０２〜３０ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは０．０５〜１２ｍｇ／ｋｇ／日程度、より好ましくは０．１〜６ｍｇ／ｋｇ／日程度、オテラシルカリウムの量が０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは０．２〜４０ｍｇ／ｋｇ／日程度、より好ましくは０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日程度、ｌ−ＯＨＰの量が０．０８〜２００ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは０．１５〜８０ｍｇ／ｋｇ／日程度、より好ましくは０．４〜４０ｍｇ／ｋｇ／日程度の範囲となる量を目安とするのが良い。【００４２】
注射剤の場合、通常成人１日当たりテガフール量として０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度、ｌ−ＯＨＰ量として０．０８〜２００ｍｇ／ｋｇ程度、を必要に応じて５％ブドウ糖溶液で希釈し、５分以上かけて徐々に投与することができる。【００４３】
坐剤の場合、通常成人１日当たりに対し、テガフール量として０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度、ｌ−ＯＨＰ量として０．０８〜２００ｍｇ／ｋｇ程度を１日１〜２回、６〜１２時間の間隔をおいて直腸内に挿入して投与することができる。【００４４】
本発明製剤を投与することにより治療できる悪性腫瘍の種類としては、活性本体である５−ＦＵに感受性を示すものであれば特に制限はなく、例えば頭頚部癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、咽頭癌、食道癌、腎癌、卵巣癌等が挙げられる。特に結腸癌、直腸癌、乳癌、食道癌、胃癌、頭頚部癌に対して高い効果が期待できる。更に、典型的に薬剤耐性であるかまたは薬剤耐性になり始めている腫瘍に対しても高い効果が期待できる。
【発明の効果】
【００４５】
本発明の抗腫瘍効果増強剤、癌治療法、抗腫瘍剤、キットなどによれば、毒性（特に消化管及び骨髄毒性）を上昇させることなく、公知の抗腫瘍剤であるテガフールとギメラシル及びオテラシルカリウムの３剤配合剤の効果及びｌ−ＯＨＰ単独製剤の効果を上回る抗腫瘍効果を得ることができる。また、その抗腫瘍効果は大腸癌治療の標準療法の１つであるテガフール・ウラシル配合剤とｄ,ｌ−フォリン酸塩の併用療法、並びにテガフール・ウラシル配合剤、ｄ,ｌ−フォリン酸塩及びｌ−ＯＨＰの併用療法による抗腫瘍効果より優れたものである。更に、５−ＦＵ耐性腫瘍又は多剤耐性腫瘍に対しても、優れた抗腫瘍効果増強作用又は抗腫瘍効果を期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【実施例】
【００４７】
薬理試験例１
投与製剤の調製
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（テガフール：ギメラシル：オテラシルカリウム（モル比）＝１：０．４：１、以下ＴＳ−１と表すことがある）、テガフール・ウラシル配合剤（テガフール：ウラシル（モル比）＝１：４、以下ＵＦＴと表すことがある）及びｄ,ｌ−フォリン酸カルシウム（以下ＬＶと表すことがある）を、各々、０.５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）溶液に溶解又は懸濁し、製剤の最終投与量が１０ｍＬ／ｋｇとなるよう調製した。例えば、テガフール投与量が８．３ｍｇ／ｋｇの場合は８.３ｍｇ換算の薬剤を１０ｍＬのＨＰＭＣに溶解又は懸濁し、製剤の投与量が１０ｍＬ／ｋｇとなるよう経口投与用製剤を調製した。【００４８】
また、ｌ−ＯＨＰを注射用５％ブドウ糖溶液（大塚糖液、大塚製薬工場社製）に溶解してｌ−ＯＨＰ製剤を調製した。【００４９】
製剤の投与
ヒト結腸癌ＫＭ２０Ｃ株の約２ｍｍ角のフラグメントを雄性ヌードラットＦ３４４／Ｎ Ｊｃｌ−ｒｎｕの背部皮下に移植した。平均腫瘍体積（＝０.５×長径[ｍｍ]×短径[ｍｍ]２）が約２００ｍｍ３となった段階で、ラットを群分けした（０日目）。【００５０】
上述のとおり調製したＴＳ−１製剤又はＵＦＴ＋ＬＶ製剤を群分け翌日（１日目）より連続１４日間１日１回、下記表１に示す用量で経口投与した。ｌ−ＯＨＰ製剤は群分け翌日（１日目）に上記製剤投与直前に１０ｍｇ／ｋｇを単回尾静脈内に投与した。【００５１】
群分け時（０日目）と１５日目の腫瘍体積の比〔１５日目腫瘍体積／０日目腫瘍体積〕を相対腫瘍体積とした。【００５２】
また、薬剤投与群の相対腫瘍体積の平均値と対照群の相対腫瘍体積の平均値から腫瘍増殖抑制率（％）を求めた。
〔（１−（投薬群の相対腫瘍体積）／（担癌対照群の相対腫瘍体積））×１００（％）〕
さらに、１５日目相対腫瘍体積を用いて、ＩＵＴ（Intersection-Union test）手順（Statistical Science 1996, Vol.11, No.4, 283-319参照）にて併用による効果上乗せの有無について解析した。【００５３】
一方、０日目の体重に対する１５日目のラット体重と０日目の体重差の比（体重変化率）を薬剤による全身毒性をあらわす指標とした。
〔（（１５日目ラット体重−０日目ラット体重）／０日目ラット体重）×１００（％）〕
得られた結果を表１に示す。なお、実験においてはフォリン酸カルシウムを用いたが、表中ではフォリン酸に換算した投与量を示す。【００５４】
【表１】
0005578753.tif 000002
【００５５】
以上の結果、ＴＳ−1単剤投与に比してＴＳ−１とｌ−ＯＨＰ併用投与により統計学的に有意な上乗せ効果が得られていること、及びＵＦＴ+ＬＶにｌ−ＯＨＰを併用投与した場合よりも統計的に高い効果が得られていること、更に顕著な毒性の増加は認められないことより、ＴＳ−１とｌ−ＯＨＰ併用投与は非常に有意な治療法であることが示唆された。【００５６】
薬理試験例２（５−ＦＵ耐性株に対する作用）
出願人が樹立したヒト結腸癌ＫＭ１２Ｃ株の５−ＦＵ耐性株（ＫＭ１２Ｃ／５−ＦＵ）の約２ｍｍ角のフラグメントを雄性ヌードマウスＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕの背部皮下に移植した。平均腫瘍体積（＝０.５×長径[ｍｍ]×短径[ｍｍ]２）が約２００ｍｍ３となった段階で、マウスを群分けした（０日目）。薬理試験例１と同様に調製したＴＳ−１製剤を群分け翌日（１日目）より連続９日間１日１回、下記第２表に示す用量でマウスに経口投与した。ｌ−ＯＨＰ製剤は群分け翌日（１日目）にＴＳ−１製剤投与直前に８.３ｍｇ／ｋｇを単回尾静脈内に投与した。０日目と１０日目の腫瘍体積の比を相対腫瘍体積として算出し、薬理試験例１と同様に、薬剤投与群と対照群の相対腫瘍体積の平均値から腫瘍増殖抑制率及び体重変化率を算出した。【００５７】
【表２】
0005578753.tif 000003
【００５８】
以上の結果、当該耐性株においてはＴＳ−１単剤ではほとんど効果を示さないが、ＴＳ−１とｌ−ＯＨＰ併用により、他の５−ＦＵ感受性株の場合と同等程度（５０％付近）まで腫瘍増殖抑制率が上昇した。また、顕著な体重変化は認められなかった。従って、ＴＳ−１とｌ−ＯＨＰ併用投与は５−ＦＵ耐性癌に対しても有意な治療法であることが示唆された。【００５９】
薬理試験例３（多剤耐性株に対する作用）
Ｐ糖タンパク質を過剰に発現しており多剤耐性を示すヒト結腸癌ＨＣＴ−１５株の約２ｍｍ角のフラグメントを雄性ヌードマウスＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕの背部皮下に移植した。平均腫瘍体積（＝０.５×長径[ｍｍ]×短径[ｍｍ]２）が約２００ｍｍ３となった段階で、マウスを群分けした（０日目）。薬理試験例１と同様に調製したＴＳ−１製剤を群分け翌日（１日目）より連続１４日間１日１回、下記第３表に示す用量でマウスに経口投与した。ｌ−ＯＨＰは群分け翌日（１日目）にＴＳ−１製剤投与直前に１０．０ｍｇ／ｋｇを単回尾静脈内に投与した。その後は薬理試験例１と同様に、腫瘍増殖抑制率を算出した。１５日目の相対腫瘍体積を用いて、対照群と投薬群の相対腫瘍体積の差はダネット検定で、ＴＳ−１又はｌ−ＯＨＰ単剤群と併用群間の差はスチューデントのｔ検定で解析した。【００６０】
【表３】
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【００６１】
以上のように、ｌ−ＯＨＰがほとんど抗腫瘍効果を示さない腫瘍に対してもＴＳ−１とｌ−ＯＨＰを併用した場合にはＴＳ−１の抗腫瘍効果が有意に向上した。したがって、抗腫瘍効果の向上は、ＴＳ−１に対するｌ−ＯＨＰの抗腫瘍効果増強活性によるものであることも示唆された。今回用いた腫瘍は多剤耐性腫瘍であるところから、多くの抗癌剤に感受性を示さない場合でもＴＳ−１とｌ−ＯＨＰ併用療法は有用であることも示唆された。【００６２】
薬理試験例４（ｌ−ＯＨＰの用量依存性）
ヒト結腸癌ＣＯＬ−１株の約２ｍｍ角のフラグメントを雄性ヌードマウスＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕの背部皮下に移植した。平均腫瘍体積（＝０.５×長径[ｍｍ]×短径[ｍｍ]２）が約１２５ｍｍ３となった段階で、マウスを群分けした（０日目）。薬理試験例１と同様に調製したＴＳ−１製剤を群分けの翌日より連続１４日間１日１回、テガフール換算用量で６．９ｍｇ／ｋｇを経口投与した。ｌ−ＯＨＰは５％ブドウ糖溶液に溶解したものを１日目及び８日目にＴＳ−１製剤投与直前に２．８、３．５、４．２または５．０ｍｇ／ｋｇ／日を尾静脈内に投与した。【００６３】
抗腫瘍効果は１５日目に、群分け時（０日目）と１５日目の腫瘍体積の比を相対腫瘍体積として算出し、薬剤投与群と対照群の相対腫瘍体積の平均値から腫瘍増殖抑制率を求めた。判定日の相対腫瘍体積を用いて、対照群とＴＳ−１製剤単独投与群の相対腫瘍体積の統計学的有意差はスチューデントのｔ検定で、ｌ−ＯＨＰの抗腫瘍効果の用量相関性はウイリアムス検定で、対照群とｌ−ＯＨＰ単独投与群の相対腫瘍体積の統計学的有意差はダネット検定で、ＴＳ−１製剤及びｌ−ＯＨＰ単独投与群とＴＳ−１製剤とｌ−ＯＨＰ併用投与群の併用による効果上乗せの有無についてはＩＵＴ手順にて解析した。【００６４】
一方、群分け日の体重に対する１５日目のマウス体重と０日目の体重変化率を薬剤による全身毒性を表す指標とした。【００６５】
【表４】
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【００６６】
以上の結果から、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤に対するｌ−ＯＨＰの用量依存性が確認できた。【００６７】
薬理試験例５（効力比較試験）
予備試験（カペシタビンの最大耐薬量検討）
ヒト結腸癌ＣＯＬ−１株の約２ｍｍ角のフラグメントを雄性ヌードマウスＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕの背部皮下に移植した。平均腫瘍体積（＝０.５×長径[ｍｍ]×短径[ｍｍ]２）が約１９０ｍｍ３となった段階で、マウスを群分けした（０日目）。カペシタビンを０.５％ＨＰＭＣ溶液に懸濁したものを群分けの翌日より連続１４日間１日１回、２４０、３６０または５４０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。ｌ−ＯＨＰは５％ブドウ糖溶液に溶解したものを１日目及び８日目にカペシタビン製剤投与直前に４．２ｍｇ／ｋｇ／日を尾静脈内に投与した。一方、群分け日の体重に対する１５日目のマウス体重と０日目の体重差の比および死亡の有無を薬剤による全身毒性を表す指標とした。結果、ｌ−ＯＨＰとの併用療法における毒性死が発現しないカペシタビンの最大耐薬量は３６０ｍｇ／ｋｇ／日と推定された。【００６８】
本試験（効力比較試験）
ヒト結腸癌ＣＯＬ−１株の約２ｍｍ角のフラグメントを雄性ヌードマウスＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕの背部皮下に移植した。平均腫瘍体積（＝０.５×長径[ｍｍ]×短径[ｍｍ]２）が約１７０ｍｍ３となった段階で、マウスを群分けした（０日目）。薬理試験１と同様に調製したＴＳ−１製剤を群分けの翌日より連続１４日間１日１回、最大耐薬量であるテガフール換算用量の６．９ｍｇ／ｋｇを経口投与し、ｌ−ＯＨＰは５％ブドウ糖溶液に溶解したものを１日目及び８日目にＴＳ−１製剤投与直前に最大耐薬量である４．２ｍｇ／ｋｇ／日を尾静脈内に投与した。カペシタビンを０.５％ＨＰＭＣ溶液に懸濁したものを群分けの翌日より連続１４日間１日１回、予備試験で算出した最大耐薬量である３６０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、ｌ−ＯＨＰは５％ブドウ糖溶液に溶解したものを１日目及び８日目にカペシタビン製剤投与直前に４．２ｍｇ／ｋｇ／日を尾静脈内に投与した。【００６９】
抗腫瘍効果は１５日目に、群分け時（０日目）と１５日目の腫瘍体積の比を相対腫瘍体積として算出し、薬剤投与群と対照群の相対腫瘍体積の平均値から腫瘍増殖抑制率を求めた。判定日の相対腫瘍体積を用いて、対照群と各薬剤投与群の相対腫瘍体積の統計学的有意差はダネット検定で、ＴＳ−１製剤およびｌ−ＯＨＰ併用投与群とカペシタビンおよびｌ−ＯＨＰ併用投与群の相対腫瘍体積の統計学的有意差はスチューデントのｔ検定で解析した。一方、群分け日の体重に対する１５日目のマウス体重と０日目の体重変化率を薬剤による全身毒性を表す指標とした。       【００７０】
【表５】
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【００７１】
以上の最大耐薬量間における効力比較試験結果から、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤とｌ−ＯＨＰの併用療法は、カペシタビンとｌ−ＯＨＰの併用療法を明らかに上回る抗腫瘍効果を示した。また、全身毒性（体重減少）は同程度であった。【００７２】
上記の試験例の結果より、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤とｌ−ＯＨＰの併用療法は、副作用を著しく上昇させることなくテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤単独の場合と比較して抗腫瘍活性を顕著に増大させることが判明した。また、この場合の抗腫瘍効果は従来の標準療法であるテガフール・ウラシル配合剤とｄ,ｌ−フォリン酸カルシウムを併用した場合、更にカペシタビンを併用した場合と比較しても有意な治療法であることが示唆された。また、従来はフッ化ピリミジンを中心とした治療後の再発例において、再度フッ化ピリミジンを中心として投与する療法は有用性が低いとされていたが、薬理試験例２の結果から、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の場合は、ｌ−ＯＨＰを併用することで副作用を著しく増加させることなく継続治療が可能となることが期待された。更に、ｌ−ＯＨＰがほとんど抗腫瘍効果を示すことのできない腫瘍に対しても、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤とｌ−ＯＨＰを併用して投与した場合には有意な抗腫瘍効果が得られたことから、ｌ−ＯＨＰの併用により示された抗腫瘍効果の増強は、ｌ−ＯＨＰのテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤に対する抗腫瘍効果増強活性によるものであることも示唆された。多剤耐性腫瘍を用いた試験の結果から多くの抗癌剤に感受性を示さない場合（耐性を有する場合）でもテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤とｌ−ＯＨＰ併用療法は有用であることも示唆された。【００７３】
処方例
以下、本発明の抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤の処方例を示す。【００７４】
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【００７５】
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【００７６】
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【００７７】
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【００７８】
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