(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式
【化１】
0005597353.tif 000114
を有する化合物、およびその生物学的に許容される塩から選択される化合物
［式中、
ＲｘおよびＲｙは−Ｔ−Ｒ３および−Ｌ−Ｚ−Ｒ３からなる群から独立に選択され；
Ｑ’は−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−および
【化２】
0005597353.tif 000115
からなる群から選択され、ここで前記−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−はシスもしくはトランス二重結合またはそれらの混合物であってよく；
Ｒ１は−Ｔ−環Ｄであり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびカルボシクリルからなる群から選択される５〜７員の単環または８〜１０員の二環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄのそれぞれの置換可能な環炭素は、オキソ、−Ｔ−Ｒ５、または−Ｖ−Ｚ−Ｒ５によって独立に置換されており、環Ｄのそれぞれの置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立に置換されており；
Ｔは原子価結合であり；
ＺはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、および−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒおよび−Ｔ−Ｗ−Ｒ６からなる群から独立に選択され、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合した５〜８員の不飽和または部分不飽和環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される前記縮合環のそれぞれの置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって独立に置換されており、Ｒ２およびＲ２’によって形成される前記環のそれぞれの置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立に置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（直鎖状、分枝鎖状、または環式のＣ１〜６アルキル、アルケニル、およびアルキニル基）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、ならびに−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群から選択され；
それぞれのＲは、独立に、水素であるか、または、直鎖状、分枝鎖状、または環式のＣ１〜６アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、ならびに５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環からなる群から選択される任意に置換された基であり；
それぞれのＲ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（任意に置換された直鎖状、分枝鎖状、または環式のＣ１〜６アルキル、アルケニル、およびアルキニル基）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、ならびに−ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択され；
それぞれのＲ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（任意に置換された直鎖状、分枝鎖状、または環式のＣ１〜６アルキル、アルケニル、およびアルキニル基）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、ならびに−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、および−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−からなる群から選択され；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、および−ＣＯＮ（Ｒ６）−からなる群から選択され；
それぞれのＲ６は、水素、ならびに任意に置換された直鎖状、分枝鎖状、または環式のＣ１〜４アルキル、アルケニル、およびアルキニル基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ６基は、その窒素原子と一緒になって３〜６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することができ；
それぞれのＲ６”は、水素、直鎖状、分枝鎖状、または環式のＣ１〜４アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、ハロゲン、任意に置換されたアリール、ならびに任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
それぞれのＲ７は、水素、ならびに任意に置換された直鎖状、分枝鎖状、または環式のＣ１〜６アルキル、アルケニル、およびアルキニル基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ窒素上の２個のＲ７は、その窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する］。
【請求項２】
次の群から選択される化合物またはその生物学的に許容される塩。
【表１】
0005597353.tif 000116
0005597353.tif 000117
0005597353.tif 000118
0005597353.tif 000119
0005597353.tif 000120
0005597353.tif 000121
0005597353.tif 000122
0005597353.tif 000123
0005597353.tif 000124
0005597353.tif 000125
0005597353.tif 000126
0005597353.tif 000127
0005597353.tif 000128
0005597353.tif 000129
【請求項３】
下記の式
【化３】
0005597353.tif 000130
を有する化合物またはその生物学的に許容される塩。
【請求項４】
２ミクロン未満の平均粒径である粒子中に組み込まれる、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項５】
生分解性または非生分解性ポリマーに組み込まれる、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項６】
請求項２または３に記載の化合物から選択される化合物および添加剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
前記添加剤が、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、液体担体、溶質、懸濁化剤、粘稠化剤、矯味剤、ゼラチン、グリセリン、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤、分散剤、生分解性ポリマー、またはそれらの任意の組合せから選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
癌を治療するための、請求項６または７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記癌が、固形腫瘍、血行性腫瘍、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨腫瘍 、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状腫瘍、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ性障害、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔(buccal cavity)癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔(mouth)癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌、または白血病である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
オーロラAタンパク質キナーゼ、オーロラBタンパク質キナーゼ、Ab1キナーゼ、cKitキナーゼ、Srcキナーゼ、Flt 3キナーゼ、KDRキナーゼ、およびLckキナーゼからなる群より選択されるキナーゼを阻害するための、請求項６または７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、錠剤、カプセル、ロゼンジ、カシェ剤、溶液、懸濁剤、乳剤、散剤、エアロゾル、坐剤、噴霧剤、パステル剤 (pastille)、軟膏、クリーム、ペースト、泡沫、ゲル、タンポン、ペッサリー、顆粒、ボーラス、洗口剤、または経皮パッチの形態である、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
癌を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記癌が、固形腫瘍、血行性腫瘍、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨腫瘍 、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状腫瘍、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ性障害、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔(buccal cavity)癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔(mouth)癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌、または白血病である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
オーロラAタンパク質キナーゼ、オーロラBタンパク質キナーゼ、Ab1キナーゼ、cKitキナーゼ、Srcキナーゼ、Flt 3キナーゼ、KDRキナーゼ、およびLckキナーゼからなる群より選択されるキナーゼを阻害するための薬剤の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記薬剤が、錠剤、カプセル、ロゼンジ、カシェ剤、溶液、懸濁剤、乳剤、散剤、エアロゾル、坐剤、噴霧剤、パステル剤(pastille)、軟膏、クリーム、ペースト、泡沫、ゲル、タンポン、ペッサリー、顆粒、ボーラス、洗口剤、または経皮パッチの形態である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００５年９月３０日出願の米国仮出願６０／７２２，２１７、２００５年１０月３１日出願の米国仮出願６０／７３２，３４０、および２００５年１１月４日出願の米国仮出願６０／７３３，８６８の利益を主張し、これらのすべてはその全体を参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（本発明の技術分野）
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤、このような阻害剤を含む組成物、およびその使用方法を対象とする。より詳しくは、本発明はオーロラＡ（オーロラ−２）タンパク質キナーゼの阻害剤に関する。本発明は、医薬組成物、およびタンパク質キナーゼに関係する疾患、特に、癌などのオーロラＡに関係する疾患の治療方法にも関する。
【０００３】
（発明の背景）
新規の治療薬の研究は、標的疾患に関係した酵素および他の生体分子の構造のより良い理解によって近年おおいに助けられてきた。広範囲な研究の対象となってきた酵素の１つの重要なクラスはタンパク質キナーゼである。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル経路に関与するタンパク質受容体へのリン酸基転移反応を生じることによって細胞内シグナル伝達を媒介する。それを介して細胞外刺激および他の刺激が種々の細胞応答を細胞内で生じさせる多くのキナーゼおよび経路がある。このような刺激の例には、環境ストレスシグナルおよび化学的ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線、細菌内毒素、Ｈ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、ならびに成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が含まれる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関係した１つまたは複数の細胞応答を生じ得る。
【０００５】
多くの疾患はタンパク質キナーゼが媒介する事象によって誘発される異常な細胞応答と関係がある。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経性疾患および神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、またはホルモン関連疾患が含まれる。したがって、治療薬として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すために医薬品化学において相当な努力がなされてきた。
【０００６】
ヒトにおいては、すべてセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである３種の高度に関係したオーロラキナーゼがある（Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｐ．Ｄ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００３、１５、６７２−６８３；Ｃａｒｍｅｎａ，Ｍ．、Ｅａｒｎｓｈａｗ，Ｗ．Ｃ．、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００３、４、８４２−８５４；Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．Ｒ．ら、ＢＭＣ  Ｅｖｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００４、４、３９；Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｐ．Ｄ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００５、２４、５００５−５０１５を参照されたい）。オーロラＡ、ＢおよびＣの配列関連性にもかかわらず、これらのキナーゼの局在化および機能は非常に異なる。結果的に、これらのキナーゼのそれぞれの過剰発現または活性化は、癌などの増殖性疾患を含む様々な疾患状態と関係しうる。
【０００７】
ファミリーのメンバーは、有糸分裂中に異なる細胞内局在性を示し、有糸分裂の終了後プロテオソームによって分解される（Ｇｒａｈａｍら、（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：４２４１９−２２）。キナーゼは、細胞骨格構造を含む他のタンパク質と複合体を形成してしばしば見出される。
【０００８】
オーロラキナーゼは、保存されたＣ末端触媒ドメインを共有し、より大きな変化はＮ−末端において観察される。オーロラＡ（オーロラ−２）は、キナーゼのヌクレオチド結合ドメイン中に２つのリジン残基が存在するという点で特有である（Ｗａｒｎｅｒら、（２００３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２：５８９−９５）。
【０００９】
オーロラＡポリペプチドの最大レベル、および最大オーロラＡ活性は、有糸分裂前期へと続くＧ２／Ｍ転移において観察され、ポリペプチドは紡錘体極に局在化する（Ｇｒａｈａｍら、（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：４２４１９−２２；Ｓａｋａｉら（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：４８７１４−２３）。オーロラＡは、特に固形腫瘍において異数性および悪性臨床表現型と関係がある異常な発現を伴う染色体の複製を調節すると考えられる。このような観察、およびさらなる実験データは、オーロラＡが染色体の分離を調節するシグナル伝達カスケードを中断することを示唆している（Ｓｅｎら、（２００２）Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｉｎｓｔ．９４：１３２０−２９）。
【００１０】
オーロラＡは、有糸分裂において、おそらく相同染色体の分離および紡錘の回転において機能するとも考えられる。アフリカツメガエル卵母細胞へのオーロラＡに対する抗体の注射は、第１極体の放出を妨げ、減数分裂Ｉでの停止を引き起こす（Ｃａｓｔｒｏら、（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２２３６−４１）。アフリカツメガエルキネシン様タンパク質、Ｅｇ５はオーロラ−２の基質であることが知られている（Ｃａｓｔｒｏら、（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２２３６−４１）。
【００１１】
さらに、インビトロ研究は、オーロラＡがクロマチンに組み込まれ、ヒストンＨ３、およびおそらくヒストンＨ２Ｂをリン酸化することを示している（Ｓｃｒｉｔｔｏｒｉら、（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：３０００２−１０）。染色体集合中の、例えばセリン−１０におけるＨ３リン酸化反応は、真核細胞分裂における保護的事象であると考えられる。Ｈ３リン酸化反応の阻害は、有糸分裂および減数分裂中の染色体凝縮、異常な分離、および染色体の消失をもたらす（Ｓｃｒｉｔｔｏｒｉら、（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：３０００２−１０）。
【００１２】
したがって、ヒストンリン酸化反応についての新たなモデルは、ヒストンアセチル化のモデルと類似しており、ここで、部分的に重複する酵素活性はヒストン修飾と関係があるが、異なる酵素は異なる細胞状況下において機能しうる。例えば、ある酵素はヒストンを大量に修飾しうるが、他の酵素は、集合したクロマチンとの関連において、標的化して、すなわち、配列特異的またはドメイン特異的にヒストンを修飾する（例えばＳｃｒｉｔｔｏｒｉら、（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：３０００２−１０を参照されたい）。このモデルによれば、オーロラＡは、集合したまたは集合しつつあるクロマチンとの関連において、標的化ヒストン修飾に関与するキナーゼであると考えられる。
【００１３】
オーロラキナーゼファミリーの他のメンバーも有糸分裂および減数分裂と関係がある。オーロラＡと同様に、オーロラＢは、細胞周期を調節する異なるタンパク質リン酸化反応事象に関与する。オーロラＡとは異なり、オーロラＢは、前期から中期後期移行まで動原体内のクロマチンに局在化され、終期中は紡錘体中間帯における微小管に再局在化し、次いで細胞質分裂中は中心体に見出される（Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｐ．Ｄ．、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００５、２４、５００５−５０１５を参照されたい）。オーロラＢの機能は、正確な染色体の分離および適切な細胞質分裂を確実にすることである。オーロラＢは、細胞内動原体と関係し有糸分裂中に相当程度の伸張を行うポリペプチドであるスルビビン(survivin)と関係すると考えられる。スルビビンは、アポトーシスの阻害および細胞周期の制御に関与すると考えられる。興味深いことに、オーロラＢもスルビビンも共に、それによって後期後半(late anaphase)および細胞質分裂が省かれるプロセスである巨核球の核内分裂中に非局在化され、巨核球の倍数性がもたらされる（Ｚｈａｎｇら、（２００４）Ｂｌｏｏｄ  １０３：３７１７−２６）。癌などの増殖性疾患におけるこの機能の阻害は、血行静止および細胞死をもたらし、これは、このような阻害剤を癌化学療法において有用なものにしている。
【００１４】
オーロラＣ（オーロラ−３）は、ファミリーの最も研究されていない既知のメンバーである。オーロラＣは、後期から終期まで（または細胞質分裂においてさえ）中心体に局在化し、精巣において大いに発現される（Ｂｒｏｗｎら（２００４）ＢＭＣ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：３９）。
【００１５】
上記のとおり、オーロラキナーゼは、結腸癌、乳癌、および他の固形癌腫を含む癌の特定のタイプにおいて過剰発現される。オーロラＢキナーゼおよびオーロラＡキナーゼをコードする遺伝子は、癌の特定のタイプにおいて増幅される傾向があるが、オーロラＣキナーゼをコードする遺伝子は、再配列および欠失を受けやすい染色体の領域に存在する。オーロラＡは、原発性結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、および子宮頸癌、神経芽細胞腫、ならびに他の固形癌腫を含む種々の悪性腫瘍と関係がある（Ｗａｒｎｅｒら、（２００３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２：５８９−９５）。
【００１６】
オーロラＡの阻害剤は記載されている。例えば、Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら（（２００４）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１０：２６２−６７）は、インビボ異種移植モデルにおける特定のタイプの腫瘍において細胞周期の進行を妨げアポトーシスを誘発する低分子阻害剤であるＶＸ−６８０を記載している。ピラゾールオーロラＡキナーゼ阻害剤もまた、米国特許６，６５３，３０１（Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎら、２００３年１１月２５日発行）に記載されている。
【００１７】
Ｈａｕｆらは（（２００３）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６１：２８１−２９４）、一方向に配向した染色体を有する後期へと細胞が移行する原因となり、単一の紡錘体極に結合した両方の姉妹動原体（シンテリック結合として知られる状態）を有するオーロラＢの阻害剤として、インドリノン（ヘスペラジン）を同定した。
【００１８】
Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄらは（（２００３）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６１：２６７−２８０）、染色体整列、分離、および細胞質分裂を妨げるオーロラキナーゼ阻害剤であるＺＭ４４７４３９（（４−（４−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（１−モルホリノ）プロポキシ）キナゾリン）を記載した。
【００１９】
したがって、キナーゼ阻害剤、特にオーロラキナーゼの阻害剤は、癌を含む特定の疾患の治療において特に興味深い。このような阻害を示す化合物は貴重である。
【００２０】
（発明の概要）
本発明は、キナーゼによって媒介される疾患の治療のための化合物またはその薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ、組成物、および方法を提供する。このような疾患には、黒色腫、リンパ腫、白血病、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、腎臓(kidney)癌、膵臓癌、腎臓(renal)癌、中枢神経系癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、および神経芽細胞腫などの原発性癌、続発性癌、および転移性癌が含まれる。
【００２１】
これらの化合物は、一般式Ｉ：
【化１】
0005597353.tif 000002
【００２２】
を有する化合物、またはその薬学的に許容される誘導体もしくはプロドラッグである
［式中、
ＲｘおよびＲｙは−Ｔ−Ｒ３および−Ｌ−Ｚ−Ｒ３からなる群から独立に選択され；
Ｑ’は−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−および
【化２】
0005597353.tif 000003
【００２３】
からなる群から選択され、ここで前記−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−はシスもしくはトランス二重結合またはそれらの混合物であってよく；
Ｒ１は−Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびカルボシクリルからなる群から選択される５〜７員の単環または８〜１０員の二環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄのそれぞれの置換可能な環炭素は、オキソ、−Ｔ−Ｒ５、または−Ｖ−Ｚ−Ｒ５によって独立に置換されており、環Ｄのそれぞれの置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立に置換されており；
Ｔは原子価結合(valence bond)または−（Ｃ（Ｒ６’）２）−Ａ−であり；
Ａは、原子価結合またはＣ１〜Ｃ３アルキリデン鎖であり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキリデン鎖のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣＯ２−によって任意に置換されており；
ＺはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯＮ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、および−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒおよび−Ｔ−Ｗ−Ｒ６からなる群から独立に選択され、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合した、５〜８員の、不飽和または部分不飽和環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される前記縮合環のそれぞれの置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって独立に置換されており、Ｒ２およびＲ２’によって形成される前記環のそれぞれの置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立に置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群から選択され；
それぞれのＲは、独立に、水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、および５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環からなる群から選択される任意に置換された基であり；
それぞれのＲ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（任意に置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択され；
それぞれのＲ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（任意に置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、および−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−からなる群から選択され；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、および−ＣＯＮ（Ｒ６）−からなる群から選択され；
それぞれのＲ６は、水素、および任意に置換されたＣ１〜４脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ６基は、その窒素原子と一緒になって３〜６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することができ；
それぞれのＲ６’は、水素、およびＣ１〜４脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ炭素原子上の２個のＲ６’は一緒になって３〜８員の炭素環を形成し；
それぞれのＲ６”は、水素、Ｃ１〜４脂肪族基、ハロゲン、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択され、あるいは隣接する炭素原子上の２個のＲ６”は、一緒になって５〜７員の炭素環を形成し；
それぞれのＲ７は、水素、および任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ窒素上の２個のＲ７は、その窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する］。
【００２４】
（詳細な説明）
本明細書で使用されるように、次の定義は、特に示されない限り適用されるものとする。「任意に置換された」という句は、「置換されたかまたは置換されていない」という句または「置換された（されていない）」という用語と互換的に使用される。特に示されない限り、任意に置換された基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有することができ、それぞれの置換は互いに独立している。
【００２５】
「アセトアミド」という用語は基−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３を意味する。
【００２６】
本明細書で使用される「脂肪族」という用語は、完全に飽和か、または１つもしくは複数の不飽和の単位を含むが芳香族ではない直鎖状、分枝鎖状、または環式のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を意味する。例えば、適切な脂肪族基には、置換されたかまたは置換されていない直鎖状、分枝鎖状、または環式のアルキル、アルケニル、アルキニル基、が含まれる。単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「アルキル」、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」という用語には、１から１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方が含まれる。単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「アルケニル」および「アルキニル」という用語には、２から１２個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方が含まれるものとする。単独でまたはより大きな部分の一部として使用される「シクロアルキル」という用語には、完全に飽和されている環式Ｃ３〜Ｃ１２炭化水素が含まれるものとする。
【００２７】
「アミノ」という用語はＮＨ２基を意味する。
【００２８】
「アルキルアミノ」という用語は、水素原子の１個がアルキル基によって置換されたアミノ基を意味する。
【００２９】
「ジアルキルアミノ」という用語は、水素原子がアルキル基によって置換されたアミノ基を意味し、そのアルキル基は同じであるかまたは異なってもよい。
【００３０】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によって、１個または複数のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。
【００３１】
「ハロゲン」という用語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００３２】
「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を意味し、窒素および硫黄の任意の酸化形態、ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。同様に「窒素」という用語には、複素環の置換可能な窒素が含まれる。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環においては、窒素はＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるように）であってよい。
【００３３】
本明細書で使用される「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、３から１４員を有する脂肪族環系を意味する。飽和または部分不飽和にかかわらず、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、任意に置換された環も意味する。「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語には、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルにおけるような、１つまたは複数の芳香族または非芳香族の環に縮合された脂肪族環も含まれ、ここでラジカルまたは結合点は脂肪族環上にある。
【００３４】
単独、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルなどの６から１４員を有する芳香族環基を意味する。「アリール」という用語は、任意に置換された環も意味する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用することができる。「アリール」には、１つの芳香族環が１つまたは複数の環に縮合される縮合多環芳香族環系も含まれる。例には１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが含まれる。本明細書で使用される「アリール」という用語の範囲内に同様に含まれるのは、インダニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルにおけるように１つの芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環に縮合される基であり、ここでラジカルまたは結合点は芳香族環上にある。
【００３５】
本明細書で使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語には、１個または複数の環炭素、好ましくは１個から４個の環炭素がヘテロ原子によってそれぞれ置換されている、４から１４員、好ましくは５から１０員を有する非芳香族環系が含まれる。複素環の例には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタリミジニル、ベンゾキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾキソラニル、ベンゾチオラニル、およびベンゾチアニルが含まれる。本明細書で使用される「ヘテロシクリル」または「複素環式」という用語の範囲内に同様に含まれるのは、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルにおけるように非芳香族ヘテロ原子含有環が１つまたは複数の芳香族または非芳香族環に縮合する基であり、ここでラジカルまたは結合点は非芳香族のヘテロ原子含有環上にある。「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」という用語は、飽和または部分不飽和にかかわらず、任意に置換された環も意味する。
【００３６】
単独、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようなより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、５から１４員を有する芳香族複素環基を意味する。ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、３−フラザニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル，１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、５−テトラゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、イソインドリル、アクリジニル、およびベンゾイソオキサゾリルが含まれる。本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語の範囲内に同様に含まれるのは、芳香族複素環が１つまたは複数の芳香族または非芳香族環に縮合される基であり、ここでラジカルまたは結合点は芳香族複素環上にある。例としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、任意に置換された環も意味する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「芳香族複素環」という用語と互換的に使用することができる。
【００３７】
アリール基またはヘテロアリール基は、１つまたは複数の置換基を含むことができる。アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキル基の任意の不飽和炭素原子上の適切な置換基の例には、ハロゲン、−Ｒ０、−ＯＲ０、−ＳＲ０、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護ＯＨ（アシルオキシなど）、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、置換−ＣＨ２（Ｐｈ）、−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、置換−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＣＯ２Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＮＲ０Ｃ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−ＣＯ２Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ０、−ＮＲ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−ＮＲ０ＳＯ２Ｒ０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ０）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ０）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ０、および−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−Ｒ０）（Ｒ０）が含まれ、ここで、それぞれのＲ０は、水素、置換されたかまたは置換されていない脂肪族基、置換されていないヘテロアリールまたは複素環、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、または置換−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立に選択され；ｙは０〜６であり；Ｖはリンカー基である。Ｒ０の脂肪族基またはフェニル環上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルが含まれる。
【００３８】
脂肪族基または非芳香族複素環または縮合アリールまたはヘテロアリール環は、１つまたは複数の置換基を含むことができる。脂肪族基または非芳香族複素環または縮合アリールまたはヘテロアリール環の任意の飽和炭素上の適切な置換基の例には、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記に挙げられたもの、および下記のもの、すなわち、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊が含まれ、ここで、それぞれのＲ＊は、水素、非置換脂肪族基、または置換脂肪族基から独立に選択される。脂肪族基上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルが含まれる。
【００３９】
非芳香族複素環の窒素上の適切な置換基には、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、および−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋が含まれ、ここで、それぞれのＲ＋は、水素、脂肪族基、置換脂肪族基、フェニル（Ｐｈ）、置換Ｐｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、置換−ＣＨ２（Ｐｈ）、または置換されていないヘテロアリールもしくは複素環から独立に選択される。脂肪族基またはフェニル環上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルが含まれる。
【００４０】
「リンカー基」または「リンカー」という用語は、化合物の２つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは、一般に酸素または硫黄などの原子、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−などの単位、またはアルキリデン鎖などの原子の鎖からなる。リンカーの分子量は、一般に約１４から２００の範囲、好ましくは１４から９６の範囲であり、長さは約６個の原子までである。リンカーの例には、任意に置換された飽和または不飽和Ｃ１〜６アルキリデン鎖が含まれ、ここで、その鎖の１または２個の飽和炭素は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−によって任意に置換されている。
【００４１】
「アルキリデン鎖」という用語は、完全に飽和されている、任意に置換された直鎖状または分枝鎖状の炭素鎖を意味する。任意選択の置換基は脂肪族基について上記に記載されたとおりである。
【００４２】
置換基または変数の組合せは、このような組合せが安定なまたは化学的に可能な化合物をもたらす場合にのみ許容される。安定な化合物または化学的に可能な化合物は、暗所に４０℃以下の温度において、水分または他の化学的に反応性の状態の不存在下で少なくとも１週間保存される場合に、化学構造が実質的に変化しないものである。
【００４３】
本明細書で定義されたすべての置換基においては、置換基をそれら自体に対するさらなる置換基で規定することによって到達するポリマー（例えば、置換フェニルでそれ自体が置換された置換フェニルを置換基として有する置換フェニルなど）は本明細書への包含を目的としていないことが理解される。このような場合においては、このような置換基の最大数は３である。例えば、置換フェニルで置換されたフェニルは、−置換フェニル−（置換フェニル）−（置換フェニル）の範囲に限定される。
【００４４】
特に示されない限り、本明細書に記載された構造は、その構造のすべての立体化学形態、すなわち、それぞれの不斉中心についてのＲおよびＳ配置を含むことも意図されている。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物は本発明の範囲内である。特に示されない限り、本明細書に記載された構造は、１種または複数の同位体標識原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意図されている。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、あるいは１３Ｃ−または１４Ｃ−標識炭素による炭素の置換を除いては本構造を有する化合物は本発明の範囲内である。
【００４５】
式Ｉの化合物、またはその塩は、組成物に製剤化することができる。好ましい一実施形態においては、上記組成物は医薬組成物である。一実施形態においては、上記組成物は、生体試料または患者においてタンパク質キナーゼを阻害するのに有効な量のタンパク質キナーゼ阻害剤を含む。キナーゼにより媒介される病態を治療または予防するのに有効な量のタンパク質キナーゼ阻害剤および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはベヒクルを含む本発明の化合物およびその医薬組成物は、患者への投与用に製剤化することができる。
【００４６】
本発明の別の態様は、キナーゼにより媒介される疾患の治療方法または予防方法に関する。一実施形態においては、上記疾患は、オーロラＡにより媒介される疾患であり、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物をこのような治療を必要とする患者に投与することを含む。
【００４７】
本明細書で使用される「オーロラＡにより媒介される疾患」または「オーロラＡにより媒介される病態」という用語は、オーロラが役割を果すと考えられる任意の疾患または他の有害な状態を意味する。「オーロラＡにより媒介される疾患」または「オーロラＡにより媒介される病態」という用語は、オーロラＡ阻害剤での治療によって軽減される疾患または病態も意味する。このような病態には癌が含まれる。
【００４８】
「癌」という用語には、それだけには限らないが、固形腫瘍および血行性腫瘍が含まれ、それだけには限らないが、下記の癌、すなわち、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨腫瘍、結腸癌、腺腫(adenoma)、膵臓癌、腺癌(adenocarcinoma)、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状腫瘍、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ性障害、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔癌(buccal cavity)および咽頭癌（口腔癌(oral)）、口唇癌、舌癌、口腔癌(mouth)、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌、ならびに白血病が含まれる。「癌」という用語には、原発癌、治療に続発する癌、および転移性癌が含まれる。
【００４９】
本発明の一態様は、癌を治療するのに有用な化合物および組成物に関する。
【００５０】
本発明の別の態様は、下記の癌、すなわち、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、扁平上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨腫瘍 、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状腫瘍、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ性障害、ホジキン病、ヘアリー細胞白血病、口腔癌および咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍および中枢神経系癌、ならびに白血病の治療に関する。
【００５１】
本発明の別の態様は、本明細書に記載された１種または複数の化合物を癌の患者に投与することを含む癌の治療方法である。
【００５２】
血管形成は、新しい血管を形成（血管新生としばしば呼ばれる）する内皮細胞の増殖によって特徴づけられる。内皮細胞の有糸分裂の阻害は、血管形成の阻害をもたらす。本発明の別の態様は、したがって、望ましくない血管形成を含む望ましくない有糸分裂の阻害に関する。本明細書で定義される、望ましくない細胞有糸分裂によって特徴付けられる哺乳類の疾患には、それだけには限らないが、内皮細胞の過剰または異常な刺激（例えば、アテローム性動脈硬化）、固形腫瘍および腫瘍転移、良性腫瘍、例えば、血管腫、聴神経腫、神経線維腫、トラコーマ、および化膿性肉芽腫、血管機能不全、異常な創傷治癒、炎症性障害および免疫障害、ベーチェット病(Bechet's disease)、痛風および痛風性関節炎、関節リウマチを伴う異常血管形成、乾癬などの皮膚疾患、糖尿病性網膜症、ならびに未熟児網膜症（水晶体後線維増殖症）、黄斑変性症、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障およびオスラー−ウェーバー症候群（オスラー−ウェーバー−ランデュ病）などの眼の血管の疾患が含まれる。
【００５３】
他の望ましくない血管形成は、排卵および胞胚の着床を含む正常な過程を含む。上記に記載された組成物は、胚着床に必要な子宮の脈管化を減少または防止することによって受胎調節剤として使用することができる。したがって、上記に記載された組成物は、排卵および胞胚の着床を妨げるかまたは月経を妨げる（無月経を誘発する）ために使用することができる。
【００５４】
新血管形成を含む望ましくない有糸分裂に関係する疾患は、本発明により治療することができる。このような疾患には、それだけには限らないが、眼の新生血管疾患、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障および水晶体後線維増殖症、流行性角結膜炎、ビタミンＡ欠乏症、コンタクトレンズ疲労、アトピー性角膜炎、上方輪部角膜炎、翼状片乾燥角膜炎、シェーグレン症候群、酒さ性ざ瘡、フリクテン症、梅毒、マイコバクテリア感染症、脂質の変性、化学火傷、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単単純ヘルペス感染症、帯状ヘルペス感染症、原虫感染症、カポジ肉腫、モーレン潰瘍、テリエン周辺角膜変性症、周辺角質溶解、外傷、関節リウマチ、全身性狼蒼、多発性動脈炎、ウェゲナーサルコイドーシス、強膜炎、スティーブンス−ジョンソン病、類天疱瘡、放射状角膜切開術、角膜移植片拒絶が含まれる。
【００５５】
新血管形成を含む望ましくない有糸分裂に関係する他の疾患は、本発明により治療することができる。このような疾患には、それだけには限らないが、鎌状赤血球貧血、サルコイド、弾性線維性仮性黄色腫、ページェット病、静脈閉塞症、動脈閉塞症、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、ライム病、全身性紅斑性狼瘡、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、スタルガルト病、扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、およびレーザー後合併症が含まれる。他の疾患には、それだけには限らないが、糖尿病に関係するまたは関係しないにかかわらず、増殖性硝子体網膜症のすべての形態を含む、ルベオーシス（虹彩および隅角の新血管形成）に関係する疾患および維管束または線維組織の異常な増殖により誘発される疾患が含まれる。
【００５６】
本発明の別の態様は、それだけには限らないが、内皮細胞の過剰または異常な刺激（例えば、アテローム性動脈硬化）、固形腫瘍および腫瘍転移、良性腫瘍、例えば、血管腫、聴神経腫、神経線維腫、トラコーマ、および化膿性肉芽腫、血管機能不全、異常な創傷治癒、炎症性障害および免疫障害、ベーチェット病、痛風および痛風性関節炎、関節リウマチを伴う異常血管形成、乾癬などの皮膚疾患、糖尿病性網膜症、ならびに未熟児網膜症（水晶体後線維増殖症）、黄斑変性症、角膜移植片拒絶、血管新生緑内障およびオスラー−ウェーバー症候群（オスラー−ウェーバー−ランデュ病）などの眼の血管の疾患を含む炎症性疾患の治療に関する。他の望ましくない血管形成は、排卵および胞胚の着床を含む正常過程を含む。したがって、上記に記載された組成物は、排卵および胞胚の着床を妨げるまたは月経を妨げる（無月経を誘発する）ために使用することができる。
【００５７】
本発明の別の態様は、生体試料におけるオーロラＡ活性の阻害に関し、この方法は、生体サンプルに式ＩのオーロラＡ阻害剤またはその組成物を接触させることを含む。
【００５８】
本発明の別の態様は、患者におけるオーロラＡ活性の阻害方法に関し、この方法は、患者に式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【００５９】
本発明の別の態様においては、式Ｉの化合物は、オーロラＢと比較してオーロラＡのより強力な阻害剤である。
【００６０】
本発明の別の態様は、ＧＳＫ−３により媒介される疾患のＧＳＫ−３阻害剤を用いた治療方法または予防方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００６１】
本明細書で使用される「ＧＳＫ−３により媒介される疾患」、または「ＧＳＫ−３により媒介される病態」という用語は、ＧＳＫ−３が役割を果すことが知られている任意の疾患または他の有害な状態または状況を意味する。このような疾患または病態には、それだけには限らないが、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳに関係する認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ）、多発性硬化症（ＭＳ）、統合失調症、心筋細胞肥大、再かん流／虚血、および禿頭が含まれる。
【００６２】
本発明の一態様は、それを必要とする患者におけるグリコーゲン合成の増強方法および／またはグルコースの血中濃度の低下方法に関し、この方法は、患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。本方法は特に糖尿病患者に有用である。別の方法は、高リン酸化タウタンパク質の産生の阻害に関し、これはアルツハイマー病の進行を停止または遅延させるのに有用である。別の方法は、βカテニンのリン酸化反応の阻害に関し、これは統合失調症の治療に有用である。
【００６３】
本発明の別の態様は、生体試料におけるＧＳＫ−３活性の阻害に関し、この方法は、生体試料に式ＩのＧＳＫ−３阻害剤を接触させることを含む。
【００６４】
本発明の別の態様は、患者におけるＧＳＫ−３活性の阻害方法に関し、この方法は、患者に式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【００６５】
本発明の別の態様は、ＣＤＫ−２により媒介される疾患のＣＤＫ−２阻害剤を用いた治療方法または予防方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００６６】
本明細書で使用される「ＣＤＫ−２により媒介される疾患」または「ＣＤＫ−２により媒介される病態」という用語は、ＣＤＫ−２が役割を果すことが知られている任意の疾患または他の有害状態を意味する。「ＣＤＫ−２により媒介される疾患」または「ＣＤＫ−２により媒介される病態」という用語は、ＣＤＫ−２阻害剤を用いた治療によって緩和される疾患または病態も意味する。このような病態には、それだけには限らないが、癌、アルツハイマー病、再狭窄、血管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化、脱毛症、および関節リウマチなどの自己免疫疾患が含まれ、これらは、例えばＦｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ｍ．およびＬａｎｅ，Ｄ．Ｐ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７、１２１３−１２４５（２０００）；Ｍａｎｉ，Ｓ．、Ｗａｎｇ，Ｃ．、Ｗｕ，Ｋ．、Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｒ．およびＰｅｓｔｅｌｌ，Ｒ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ、９、１８４９（２０００）；Ｆｒｙ，Ｄ．Ｗ．およびＧａｒｒｅｔｔ，Ｍ．Ｄ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、２、４０−５９（２０００）に記載されている。
【００６７】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＣＤＫ−２活性の阻害に関し、この方法は、患者に式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【００６８】
本発明の別の態様は、ＥＲＫ−２により媒介される疾患のＥＲＫ−２阻害剤を用いた治療または予防に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００６９】
本明細書で使用される「ＥＲＫにより媒介される疾患」または「ＥＲＫにより媒介される病態」という用語は、ＥＲＫが役割を果しうる任意の疾患または他の有害状態を意味する。「ＥＲＫ−２により媒介される疾患」または「ＥＲＫ−２により媒介される病態」という用語は、ＥＲＫ−２阻害剤を用いた治療によって軽減される疾患または病態も意味する。このような病態には、それだけには限らないが、癌、卒中、糖尿病、肝腫脹、心臓肥大を含む循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬、喘息を含むアレルギー性障害、炎症、神経障害、およびホルモンに関係する疾患が含まれる。ＥＲＫ−２タンパク質キナーゼおよびその種々の疾患との関係は、例えばＢｏｋｅｍｅｙｅｒら、１９９６、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．４９、１１８７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、１９９０、Ｎａｔｕｒｅ  ３４３、６５１；Ｃｒｅｗｓら、１９９２、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５８、４７８；Ｂｊｏｒｂａｅｋら、１９９５、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０、１８８４８；Ｒｏｕｓｅら、１９９４、Ｃｅｌｌ  ７８、１０２７；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９６、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６、１２４７；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９６；Ｃｈｅｎら、１９９３  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０、１０９５２；Ｏｌｉｖｅｒら、１９９５、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０、１６２；Ｍｏｏｄｉｅら、１９９３、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０、１６５８；ＦｒｅｙおよびＭｕｌｄｅｒ、１９９７、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７、６２８；Ｓｉｖａｒａｍａｎら、１９９７、Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９、１４７８；Ｗｈｅｌｃｈｅｌら、１９９７、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６、５８９に記載されている。
【００７０】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＥＲＫ−２活性の阻害に関し、この方法は、患者に式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【００７１】
本発明の別の態様は、ＡＫＴにより媒介される疾患のＡＫＴ阻害剤を用いた治療方法または予防方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００７２】
本明細書で使用される「ＡＫＴにより媒介される疾患」または「ＡＫＴにより媒介される病態」という用語は、ＡＫＴが役割を果すことが知られている任意の疾患または他の有害状態を意味する。「ＡＫＴにより媒介される疾患」または「ＡＫＴにより媒介される病態」という用語は、ＡＫＴ阻害剤を用いた治療によって軽減される疾患または病態も意味する。ＡＫＴにより媒介される疾患または病態には、それだけには限らないが、増殖性障害、癌、および神経変性障害が含まれる。タンパク質キナーゼＢとしても知られるＡＫＴの種々の疾患との関係は、例えば、Ｋｈｗａｊａ，Ａ．、Ｎａｔｕｒｅ、ｐｐ．３３−３４、１９９０；Ｚａｎｇ，Ｑ．Ｙ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９  ２０００；Ｋａｚｕｈｉｋｏ，Ｎ．ら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０  ２０００に記載されている。
【００７３】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＡＫＴ活性の阻害に関し、この方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与することを含む。
【００７４】
本発明の別の態様は、Ｓｒｃにより媒介される疾患のＳｒｃ阻害剤を用いた治療方法または予防方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００７５】
本明細書で使用される「Ｓｒｃにより媒介される疾患」または「Ｓｒｃにより媒介される病態」という用語は、Ｓｒｃが役割を果すことが知られている任意の疾患または他の有害状態を意味する。「Ｓｒｃにより媒介される疾患」または「Ｓｒｃにより媒介される病態」という用語は、Ｓｒｃ阻害剤を用いた治療によって軽減される疾患または病態も意味する。このような病態には、それだけには限らないが、高カルシウム血症、骨粗しょう症、変形性関節症、癌、骨への転移の対症療法、およびページェット病が含まれる。Ｓｒｃタンパク質キナーゼおよびその種々の疾患との関係は、例えば、Ｓｏｒｉａｎｏ、Ｃｅｌｌ、６９、５５１（１９９２）；Ｓｏｒｉａｎｏら、Ｃｅｌｌ、６４、６９３（１９９１）；Ｔａｋａｙａｎａｇｉ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０４、１３７（１９９９）；Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００、２５（７）、７１７、（２０００）；Ｔａｌａｍｏｎｔｉ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９１、５３（１９９３）；Ｌｕｔｚ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．２４３、５０３（１９９８）；Ｒｏｓｅｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６１、１３７５４（１９８６）；Ｂｏｌｅｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８４、２２５１（１９８７）；Ｍａｓａｋｉ、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２７、１２５７（１９９８）；Ｂｉｓｃａｒｄｉ、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、７６、６１（１９９９）；Ｌｙｎｃｈ、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、７、１４１６（１９９３）；Ｗｉｅｎｅｒ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５、２１６４（１９９９）；Ｓｔａｌｅｙ、Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆ．、８、２６９（１９９７）に記載されている。
【００７６】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＳｒｃ活性の阻害に関し、この方法は、患者に式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【００７７】
本発明の別の態様は、Ｌｃｋ阻害剤を用いたＬｃｋにより媒介される疾患の治療方法または予防方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００７８】
本明細書で使用される「Ｌｃｋにより媒介される疾患」または「Ｌｃｋにより媒介される病態」という用語は、Ｌｃｋが役割を果すことが知られている任意の疾患状況または他の有害状態を意味する。「Ｌｃｋにより媒介される疾患」または「Ｌｃｋにより媒介される病態」という用語は、Ｌｃｋ阻害剤を用いた治療によって軽減される疾患または病態も意味する。Ｌｃｋにより媒介される疾患または病態には、それだけには限らないが、移植片拒絶反応などの自己免疫疾患、アレルギー、関節リウマチ、および白血病が含まれる。Ｌｃｋの種々の疾患との関係は、例えばＭｏｌｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ、３５７、１６１（１９９２）に記載されている。
【００７９】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＬｃｋ活性の阻害に関し、この方法は、患者に式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【００８０】
本発明の別の態様は、Ａｂ１により媒介される疾患のＡｂ１阻害剤を用いた治療方法または予防方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００８１】
本明細書で使用される「Ａｂ１により媒介される疾患」または「Ａｂ１により媒介される病態」という用語は、Ａｂ１が役割を果すことが知られている任意の疾患状態または他の有害状態を意味する。「Ａｂ１により媒介される疾患」または「Ａｂ１により媒介される病態」という用語は、Ａｂ１阻害剤を用いた治療によって軽減される疾患または病態も意味する。Ａｂ１により媒介される疾患または病態には、それだけには限らないが、白血病、特に慢性骨髄性白血病が含まれる。Ａｂ１と種々の疾患との関係は、例えばＤｒｕｋｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００１、３４４、１０３８−１０４２に記載されている。
【００８２】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＡｂ１活性の阻害に関し、この方法は、患者に式Ｉの化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【００８３】
本発明の別の態様は、ｃＫｉｔにより媒介される疾患のｃＫｉｔ阻害剤を用いた治療方法または予防方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００８４】
本明細書で使用される「ｃＫｉｔにより媒介される疾患」または「ｃＫｉｔにより媒介される病態」という用語は、ｃＫｉｔが役割を果すことが知られている任意の疾患状態または他の有害状態を意味する。「ｃＫｉｔにより媒介される疾患」または「ｃＫｉｔにより媒介される病態」という用語は、ｃＫｉｔ阻害剤を用いた治療によって軽減される疾患または病態も意味する。ｃＫｉｔにより媒介される疾患または病態には、それだけには限らないが、肥満細胞症／肥満細胞性白血病、消化管間質腫瘍、副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精上皮腫／未分化胚細胞腫、甲状腺癌、小細胞肺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、血管肉腫、子宮内膜癌、小児Ｔ細胞ＡＬＬ／リンパ腫、乳癌、および前立腺癌が含まれる。ｃＫｉｔと種々の疾患との関係は、例えばＨｅｉｎｒｉｃｈら、Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００２、２０、１６９２−１７０３に記載されている。
【００８５】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるｃＫｉｔ活性の阻害に関し、この方法は、患者に式Ｉの化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【００８６】
本発明の別の態様は、Ｆｌｔ３により媒介される疾患のＦｌｔ３阻害剤を用いた治療方法または予防方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００８７】
本明細書で使用される「Ｆｌｔ３により媒介される疾患」または「Ｆｌｔ３により媒介される病態」という用語は、Ｆｌｔ３が役割を果すことが知られている任意の疾患状態または他の有害状態を意味する。「Ｆｌｔ３により媒介される疾患」または「Ｆｌｔ３により媒介される病態」という用語は、Ｆｌｔ３阻害剤を用いた治療によって軽減される疾患または病態も意味する。Ｆｌｔ３により媒介される疾患または病態には、それだけには限らないが、急性骨髄性白血病、混合系統白血病、および急性リンパ性白血病が含まれる。Ｆｌｔ３と種々の疾患との関係は、例えばＳｔｅｒｎｂｅｒｇおよびＬｉｃｈｔ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．２００４、１２、７−１３に記載されている。
【００８８】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＦｌｔ３活性の阻害に関し、この方法は、患者に式Ｉの化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【００８９】
本発明の別の態様は、ＫＤＲにより媒介される疾患のＫＤＲ阻害剤を用いた治療方法または予防方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む。
【００９０】
本明細書で使用される「ＫＤＲにより媒介される疾患」または「ＫＤＲにより媒介される病態」という用語は、ＫＤＲが役割を果すことが知られている任意の疾患状態または他の有害状態を意味する。「ＫＤＲにより媒介される疾患」または「ＫＤＲにより媒介される病態」という用語は、ＫＤＲ阻害剤を用いた治療によって軽減される疾患または病態も意味する。ＫＤＲにより媒介される疾患または病態には、それだけには限らないが、肺癌、乳癌、消化管癌、腎臓癌、膀胱癌、卵巣癌および子宮内膜癌、多形性膠芽腫を含む頭蓋内腫瘍、散発性の毛細管血管芽腫、Ｔ細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病、Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫および前骨髄球性白血病を含む血液学的悪性腫瘍、加齢性黄斑変性症、ヘルペス眼疾患、関節リウマチ、脳虚血、ならびに子宮内膜症が含まれる。ＫＤＲと種々の疾患との関係は、例えばＦｅｒｒａｒａ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００４、２５、５８１−６１１に記載されている。
【００９１】
本発明の別の態様は、生体試料または患者におけるＫＤＲ活性の阻害に関し、この方法は、患者に式Ｉの化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【００９２】
「患者」という用語には、ヒトおよび獣医学対象動物が含まれる。
【００９３】
本明細書で使用される「生体試料」という用語には、それだけには限らないが、細胞培養物またはその抽出物；インビトロアッセイに適した酵素の調製物；哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞、精液、涙、もしくは他の体液またはそれらの抽出物が含まれる。
【００９４】
タンパク質キナーゼ、例えばオーロラＡを阻害するのに有効な量は、阻害剤の不存在下での酵素の活性と比較した場合にキナーゼ活性の測定可能な阻害を引き起こす量である。例えば、下記に記載される生物学的実験実施例などの任意の方法が阻害作用を測定するのに使用することができる。
【００９５】
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはベヒクル」という用語は、本発明の化合物と一緒に患者に投与することができ、その薬理学的活性を損なわない無毒性の担体、アジュバント、またはベヒクルを意味する。
【００９６】
これらの医薬組成物中に使用することができる薬学的に許容される担体は、当技術分野で一般に知られている。それらには、それだけには限らないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、溶媒、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、ケイ酸塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、油、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれる。薬学的許容されるベヒクルは、複数の賦形剤の混合物を含むことができ、ここで、その成分および割合は、それだけには限らないが、保存寿命、安定性、薬物負荷量、送達部位、溶解速度、自己乳化、放出速度および放出部位の制御、ならびに代謝を含む製剤の所望の特性を最適化するように選択することができる。
【００９７】
本発明の組成物は、経口で、非経口で、吸入で、局所的に、経直腸で、鼻腔内に、口腔内に、膣内に、経皮的に、または移植リザーバーを介して投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下、肝臓内、病巣内、頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、組成物は、経口、皮下、腹腔内、または静脈内に投与される。
【００９８】
製剤は、当技術分野で知られている種々の技術によって調製することができる。製剤技術の例は、「Ｗａｔｅｒ−ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ」、Ｒｏｎｇ  Ｌｉｕ編、２０００、Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓなどの文献刊行物およびテキストに見出すことができる。
【００９９】
本発明の組成物の滅菌注射剤形は、水性懸濁液または油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で知られている技術に従って製剤化することができる。滅菌注射調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用することができる許容されるベヒクルおよび溶媒のなかには、水、リンゲル液、および生理食塩液がある。さらに、滅菌の、不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として通常使用される。この目的には、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌不揮発性油を使用することができる。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、特にそのポリオキシエチル化形態で、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製において有用である。これらの油剤または懸濁液は、乳剤および懸濁液を含む薬学的に許容される剤形への製剤化に一般に使用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含むこともできる。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造に一般に使用されるＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の界面活性乳化剤またはバイオアベイラビリティエンハンサーなどの他の一般に使用される界面活性剤も、製剤化の目的に使用することができる。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、当技術分野で知られている技術によって調製することができ、それだけには限らないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液を含む任意の経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合においては、一般に使用される担体には、それだけには限らないが、セルロース、乳糖、またはトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も一般に添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤または担体には、乳糖および乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液または水溶液が経口使用のために必要とされる場合、活性成分は乳化剤および懸濁化剤と混合される。必要に応じて、特定の甘味剤、矯味剤、または着色剤も添加することができる。
【０１０１】
別法として、本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらは、例えば、室温では固体であるが直腸温度において液体であり、それゆえ直腸内で融解して薬物を放出する適切な刺激性のない賦形剤と薬剤を混合することを含む当技術分野で知られている技術を使用して調製することができる。このような材料には、カカオ脂、ミツロウ、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、とりわけ、眼、皮膚、気道、または下部消化管の疾患を含む、治療の対象が局所適用によって容易に到達できる領域または器官を含む場合に局所的に投与することもできる。適切な局所製剤は、当分野で知られている技術を使用してこれらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。例えば、下部消化管用の局所適用は、直腸用の坐剤製剤（上記を参照されたい）または適切な注腸製剤で達成することができる。局所の経皮貼布剤も使用することができる。
【０１０３】
局所適用または経皮適用のためには、医薬組成物は、当技術分野で知られている技術によって、１種または複数の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏または基剤(base)に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与用の担体は、当技術分野でよく知られており、それだけには限らないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水を含む。別法として、医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切なローションまたはクリームに製剤化することができる。適切な担体には、それだけには限らないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれる。
【０１０４】
眼科用には、医薬組成物は、ベンジルアルコニウムクロリドなどの保存剤を含むかまたは含まないかのいずれかの、等張のｐＨ調節した無菌食塩水中の微粉またはナノメーターサイズの懸濁液として、あるいは、好ましくは、等張のｐＨ調節した無菌食塩水中の溶液として当技術分野で知られている技術によって製剤化することができる。別法として、眼科用には、医薬組成物はワセリンなどの軟膏に製剤化することができる。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入で投与することもできる。このような組成物は、製剤の技術分野でよく知られている技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、過フッ化炭化水素、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を任意に用いて、生理食塩水中の懸濁液または溶液として調製することができる。
【０１０６】
本発明は、ヒトまたは動物における炎症性疾患または免疫介在疾患の治療に使用することができ、ここで、炎症性疾患または免疫介在疾患には、それだけには限らないが、関節リウマチ、変形性関節症、潰瘍性大腸炎、クローン病、モーレン潰瘍、関節炎、サルコイドーシス、炎症性または免疫介在性腸疾患、全身性狼瘡、ウェゲナー症候、スティーブンス−ジョンソン症候群、ベーチェット病、類天疱瘡、ライム病、喘息、または後天性免疫不全症候群が含まれる。
【０１０７】
本発明は、ヒトまたは動物における伝染性疾患の治療に使用することができ、ここで、伝染性疾患には、それだけには限らないが、梅毒、細菌感染、マイコバクテリア感染、細菌性潰瘍、真菌性潰瘍、単純ヘルペス感染、帯状ヘルペス感染、原虫感染症、バルトネラ感染、またはトキソプラズマ症が含まれる。
【０１０８】
本発明は、ヒトまたは動物における血液または血管疾患の治療に使用することができ、ここで、血液または血管疾患には、それだけには限らないが、静脈閉塞症、動脈閉塞症、頸動脈閉塞性疾患、多発動脈炎、アテローム性動脈硬化、オスラー−ウェーバー−ランデュ病、鎌状赤血球貧血、白血病、急性または慢性の骨髄の腫瘍性疾患、血管腫、遺伝性出血性毛細管拡張症、骨髄の疾患、貧血、血液凝固能の低下、またはリンパ節、肝臓、もしくは脾臓の腫脹が含まれる。本発明は、骨髄の慢性腫瘍性疾患の治療にも使用することができ、ここで、それらの疾患には、それだけには限らないが、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群が含まれる。
【０１０９】
本発明は、ヒトまたは動物における皮膚病態の治療にも使用することができ、ここで、皮膚病態には、それだけには限らないが、異常な創傷治癒、酒さ性ざ瘡、皮膚の化学火傷、皮膚炎、または乾癬が含まれる。
【０１１０】
さらに、本発明は、種々の閉経後症状、骨粗しょう症、循環器疾患、心筋血管新生、プラーク新血管形成、血友病関節症、血管線維腫、創傷肉芽形成、腸管癒着症、強皮症、肥厚性瘢痕、すなわちケロイドを治療するのに使用することができる。それらは、猫引っかき病、およびヘリコバクターピロリ潰瘍などの病理学的帰結としての血管形成を有する疾患の治療にも有用である。本発明は、アルツハイマー病の治療、卒中の発生率の削減、および事前エストロゲン置換療法に代わるものとして使用することもできる。本発明の化合物は、エストロゲン性および非エストロゲン性生化学的経路によって作用しうる。
【０１１１】
さらに、本発明の化合物は、子宮内膜症を治療するのに使用することができる。子宮内膜症は、子宮の内側を覆い、月経過程において毎月排出される子宮内膜細胞の異常な増殖である。望ましくない子宮内膜細胞は、下腹部において盲嚢、直腸膣中隔、胃、卵管、卵巣、および膀胱などの領域に位置し得る。月経中、正常な子宮内層は、剥がれ落ちて膣を経由して排出されるが、移動した子宮内膜組織は身体から出て行く手段を有さず、代わりに子宮内膜組織および細胞は位置した場所で癒着し増殖する。その結果は、内出血、炎症、および瘢痕化である。子宮内膜の瘢痕の重大な結果は不妊症である。子宮内膜増殖は一般に悪性または癌性ではない。その他の合併症の中では、増殖した組織は破裂することがあり子宮内膜症を下腹部の新しい領域に広げることがある。子宮内膜症は進行性疾患である。増殖組織または病巣は、最初は透明な小水疱として見られ、次いで赤くなり、７から１０年の期間にわたって最終的に黒い病巣へと進む。
【０１１２】
さらに、本発明の化合物は、当業者によく知られている方法によって本化合物のバイオアベイラビリティを増加させるように製剤化することができる。本発明の化合物の製剤化方法および製剤の例は、「Ｗａｔｅｒ−Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ」Ｒｏｎｇ  Ｌｉｕ編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ、２０００に記載されており、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１１３】
本発明の部分として企図される製剤には、制御沈殿法、および米国特許出願１０／３９２，４０３（公開２００４／００３３２６７）（その全体を参照により本明細書に組み込む）に開示された方法によって製造されるナノ粒子製剤が含まれる。当技術分野で知られているナノ粒子用の一般的な賦形剤には、水、糖ポリマー（変性セルロース）および洗剤などの界面活性剤、ならびに同様に、任意に、ベンザルコニウム塩、安息香酸もしくはその塩、またはパラベンなどの保存剤が含まれる。ナノ粒子を形成することによって、本明細書に開示された組成物はバイオアベイラビリティを増加させた。好ましくは、本発明の化合物の粒子は、光散乱法、顕微鏡法、または当業者によく知られている他の適切な方法によって測定して約２ミクロン未満、約１９００ｎｍ未満、約１８００ｎｍ未満、約１７００ｎｍ未満、約１６００ｎｍ未満、約１５００ｎｍ未満、約１４００ｎｍ未満、約１３００ｎｍ未満、約１２００ｎｍ未満、約１１００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約９００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約７００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、または約５０ｎｍ未満の有効平均粒径を有する。ナノ粒子調製物は、例えば、局所または経皮投与用の懸濁液またはクリームまたは軟膏、坐剤用または経口投与用の懸濁液または散剤または錠剤またはカプセルまたはペレット、滅菌注射製剤用の懸濁液、およびポリマー製剤を含む本明細書に記載された製剤手法の多くに組み込むことができる。
【０１１４】
本発明を構成する化合物は、生分解性または非生分解性ポリマーに混合して化合物の持続放出を可能にすることができる。上記ポリマーは、薬物が身体中に非経口で送達されるように移植することができ、または本発明を構成する化合物を含むポリマーは、腫瘍の周辺に移植することができる。制御された薬物送達におけるポリマーの概説は、例えば、「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｃｈａｓｉｎ  ＭおよびＬａｎｇｅｒ  Ｒ（編）、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９０（その全体を参照により本明細書に組み込む）に見出すことができる。別の概説は、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」、Ｄ．Ｗｅｓｅｍａｎ、Ｊ．ＫｏｓｔおよびＡ．Ｄｏｍｂ、Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ、１９９８（その全体を参照により本明細書に組み込む）に見出すことができる。
【０１１５】
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、受容者に投与すると直接的または間接的のいずれかで本発明の化合物または阻害活性代謝物またはその残基を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩、エステル、アミド、エステルもしくはアミドの塩、または他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が患者に投与された場合に、親種と比較して本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させる（例えば、経口投与された化合物が血液中により容易に吸収されるようにすることによって）または親化合物の生体コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への送達を増進するものである。
【０１１６】
本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグには、それだけには限らないが、本化合物の下記の誘導体、すなわち、エステル、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド、リン酸エステル、金属塩、スルホン酸エステル、カルバメート、およびアミドが含まれる。
【０１１７】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機および有機の酸ならびに塩基から誘導されるものが含まれる。適切な酸塩の例には、アセタート、アジパート、アルギネート、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、ビスルファート、ブチラート、シトラート、カンファレート、カンファースルホナート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、ホルマート、フマラート、グルコヘプタノアート、グリセロホスファート、グリコラート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ラクタート、マレアート、マロナート、メタンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オキサラート、パルモエート、ペクチネート、ペルスルファート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、サリチラート、スクシナート、スルファート、タルトラート、チオシアナート、トシラート、およびウンデカノアートが含まれる。それ自体は薬学的に許容されないが、シュウ酸などの他の酸は、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製において使用することができる。
【０１１８】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書に開示された化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水もしくは油に可溶性または分散性の生成物がこのような四級化によって得ることができる。
【０１１９】
単一の剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができるタンパク質キナーゼ阻害剤の量は、治療される患者および投与の特定のモードに応じて変化する。好ましくは、上記組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の用量の阻害剤がこれらの組成物を受けとる患者に投与することができるように製剤化するべきである。
【０１２０】
任意の特定の患者のための特定の用量および治療計画は、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的健康状態、性別、食習慣、投与の時間、排出の速度、薬の組合せ、ならびに治療医師の判断および治療対象の特定の疾患の重篤性を含む種々の要素によって決まることも理解されたい。阻害剤の量は、組成物中の特定の化合物によっても決まる。
【０１２１】
治療または予防すべき特定のタンパク質キナーゼにより媒介される病態に応じて、その病態を治療または予防するために通常投与されるさらなる治療薬を本発明の阻害剤と一緒に投与することができる。例えば、癌の治療においては、他のキナーゼ阻害剤、化学療法薬、抗血管新生薬、制吐剤、コロニー刺激因子、または他の抗増殖剤を、当技術分野で知られるように癌を治療するために本化合物と組み合わせることができる。これらの薬剤には、それだけには限らないが、ベバシズマブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキサン、インターフェロン、および白金誘導体が含まれる。
【０１２２】
本発明の阻害剤を組み合わせることもできる薬剤の他の例には、それだけには限らないが、注射または吸入形態におけるインスリンまたはインスリン類似体、グリタゾン、αグルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、インスリン抵抗性改善薬、およびスルホニル尿素などの糖尿病の治療薬；コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなどの抗炎症薬；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンなどの免疫調節剤および免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬などの神経栄養因子；β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトラート、カルシウムチャンネル遮断薬、およびスタチンなどの循環器疾患の治療薬；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス薬などの肝臓疾患の治療薬；コルチコステロイド、抗白血病薬、および成長因子などの血液疾患の治療薬；ベバシズマブなどの治療抗体；ならびにγグロブリンなどの免疫不全疾患の治療薬が含まれる。
【０１２３】
それらのさらなる薬剤は、タンパク質キナーゼ阻害剤を含む組成物と別々に、または複数回投与計画の一部として投与することができる。別法として、それらの薬剤は、単一組成物中で本発明のタンパク質キナーゼ阻害剤と一緒に混合された単一剤形の一部であってもよい。
【０１２４】
本発明の化合物は、代替となる互変異性型、例えば下記に示される互変異性体で存在することができる。特に示されない限り、任意の互変異性体の表示は、任意の他の互変異性体を含むことを意図されている。
【化３】
0005597353.tif 000004
【０１２５】
一実施形態においては、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される誘導体もしくはプロドラッグを提供する。
【化４】
0005597353.tif 000005
【０１２６】
［式中、
ＲｘおよびＲｙは−Ｔ−Ｒ３および−Ｌ−Ｚ−Ｒ３からなる群から独立に選択され；
Ｑ’は−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−および
【化５】
0005597353.tif 000006
【０１２７】
からなる群から選択され、ここで前記−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−はシスもしくはトランス二重結合またはそれらの混合物であってよく；
Ｒ１は−Ｔ−（環Ｄ）であり；
環Ｄは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびカルボシクリルからなる群から選択される５〜７員の単環または８〜１０員の二環であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有し、ここで、環Ｄのそれぞれの置換可能な環炭素は、オキソ、−Ｔ−Ｒ５、または−Ｖ−Ｚ−Ｒ５によって独立に置換されており、環Ｄのそれぞれの置換可能な環窒素は、Ｒ４によって独立に置換されており；
Ｔは原子価結合または−（Ｃ（Ｒ６’）２）−Ａ−であり；
Ａは、原子価結合またはＣ１〜Ｃ３アルキリデン鎖であり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキリデン鎖のメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨＣＯ２−によって任意に置換されており；
ＺはＣ１〜４アルキリデン鎖であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、および−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ２’は、−Ｒおよび−Ｔ−Ｗ−Ｒ６からなる群から独立に選択され、あるいはＲ２およびＲ２’は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、縮合した、５〜８員の、不飽和または部分不飽和環を形成し、ここで、Ｒ２およびＲ２’によって形成される前記縮合環のそれぞれの置換可能な環炭素は、ハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｒ７、または−Ｖ−Ｒ６によって独立に置換されており、Ｒ２およびＲ２’によって形成される前記環のそれぞれの置換可能な環窒素は、−Ｒ４によって独立に置換されており；
Ｒ３は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２からなる群から選択され；
それぞれのＲは、独立に水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、および５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環からなる群から選択される任意に置換された基であり；
それぞれのＲ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（任意に置換されたＣ１〜６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から独立に選択され；
それぞれのＲ５は、−Ｒ、ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２（任意に置換されたＣ１〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２からなる群から独立に選択され；
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、および−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−からなる群から選択され；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、および−ＣＯＮ（Ｒ６）−からなる群から選択され；
それぞれのＲ６は、水素、および任意に置換されたＣ１〜４脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ窒素原子上の２個のＲ６基は、その窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成することができ；
それぞれのＲ６’は、水素、およびＣ１〜４脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ炭素原子上の２個のＲ６’は一緒になって３〜６員の炭素環を形成し；
それぞれのＲ６”は、水素、Ｃ１〜４脂肪族基、ハロゲン、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から独立に選択され、あるいは隣接する炭素原子上の２個のＲ６”は、一緒になって５〜７員の炭素環または複素環を形成し、あるいはＲ６”の１つは、環Ｄ上の置換基と一緒になって縮合二環式炭素環または複素環を形成し；
それぞれのＲ７は、水素、および任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基からなる群から独立に選択され、あるいは同じ窒素上の２個のＲ７は、その窒素と一緒になって５〜８員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成する］。
【０１２８】
一実施形態においては、本発明は、式Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容される誘導体もしくはプロドラッグを提供する。
【化６】
0005597353.tif 000007
【０１２９】
［式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲ１は、式Ｉにおけると同様に定義され；Ｑａはシスもしくはトランス−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−またはそれらの混合物であり；それぞれのＲ６”は、水素、メチル、ハロゲン、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから独立に選択される］。
【０１３０】
ある実施形態においては、本発明は、Ｑａがトランス−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−である式Ｉａの化合物を提供する。
【０１３１】
別の実施形態においては、本発明は、式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される誘導体もしくはプロドラッグを提供する。
【化７】
0005597353.tif 000008
【０１３２】
［式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲ１は、式Ｉにおけると同様に定義され、Ｑｂは
【化８】
0005597353.tif 000009
【０１３３】
である］。
【０１３４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、およびＩＩｂの化合物における好ましいＲｘ基には、水素、アルキル、アミノ、ニトロ、アルキルもしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはメチル、エチル、シクロプロピル、もしくはイソプロピルなどのＣ１〜４脂肪族基を含み、最も好ましくは水素およびアミノが含まれる。
【０１３５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、およびＩＩｂの化合物における好ましいＲｙ基には、−Ｔ−Ｒ３または−Ｌ−Ｚ−Ｒ３が含まれ、ここで、Ｔは原子価結合またはアルキル（長さ１〜６個の炭素鎖、分枝もしくは非分枝）またはアルケン（長さ１〜６個の炭素鎖、分枝もしくは非分枝）であり、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ）２Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｒ３は−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、またはＯＲである。好ましいＲｙ基には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヒドロキシピペリジニル、Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン）−イル、Ｏ−（４−ピペリジニル）、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、または４−メチルピペラジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−アルキルカルボキサミドピペリジニル、Ｎ−（メチルスルホン）ピペリジニル、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、シクロ［２．２．１］ヘプテニルなどの５〜６員ヘテロアリールまたは非芳香族複素環；メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチルなどのＣ１〜６脂肪族；メトキシエチルアミノなどのアルコキシアルキルアミノ；メトキシメチルまたはメトキシエチルなどのアルコキシアルキル；エチルアミノまたはジメチルアミノなどのアミノ、アルキル−またはジアルキルアミノ；ジメチルアミノプロピルオキシなどのアルキル−またはジアルキルアミノアルコキシ；アセトアミド；アルコキシカルボニル；アルキル−およびジアルキルアミドカルボニル；ならびにフェニルまたはハロ置換フェニルなどの任意に置換されたフェニルが含まれる。アミン窒素については、Ｎは、遊離塩基形態、薬学的に許容される塩、または第四級塩であってよい。本発明は、Ｒ３は、環結合に使用可能な水素がある場合に、ヘテロ原子または任意の環原子のいずれかを介してＬまたはＴに結合することができることを想定する。
【０１３６】
Ｒ２およびＲ２’は、一緒になって縮合環を形成し、ピラゾール環を含む二環系を提供することができる。好ましい縮合環には、ベンゾ、ピリド、ピリミド、部分不飽和６員炭素環が含まれ、ここで前記縮合環は任意に置換されている。縮合５員環も想定され、それだけには限らないが、ピロロ、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフラン、イミダゾリジン、およびピラゾリジンが含まれる。これらは、ピラゾール含有二環系を有する下記の式Ｉの化合物に例示されているが、式ＩａおよびＩｂの化合物にも適用される。
【化９】
0005597353.tif 000010
【０１３７】
Ｒ２／Ｒ２’縮合環上の好ましい置換基には、１つまたは複数の下記のもの、すなわち、−ハロ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＮＯ２、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＮ、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）が含まれ、ここで（Ｃ１〜３アルキル）はメチルが最も好ましい。
【０１３８】
ピラゾール環系が単環である場合、好ましいＲ２基には、水素、Ｃ１〜４脂肪族、アルコキシカルボニル、（非）置換フェニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、モノ−またはジアルキルアミノカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノカルボニル、および（Ｎ−ヘテロシクリル）カルボニルが含まれる。このような好ましいＲ２置換基の例には、メチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、フェニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（シクロヘキシル）、ＣＯＮ（Ｅｔ）２、ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈ、ＣＯＮＨ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）、ＣＯＮ（Ｅｔ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＯＮ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）２、ＣＯ（３−メトキシメチルピロリジン−１−イル）、ＣＯＮＨ（３−トリル）、ＣＯＮＨ（４−トリル）、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯ（モルホリン−１−イル）、ＣＯ（４−メチルピペラジン−１−イル）、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、およびＣＯ（ピペリジン−１−イル）が含まれる。好ましいＲ２’基は水素である。
【０１３９】
式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの環Ｄが単環である場合、好ましい環Ｄ基には、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが含まれる。
【０１４０】
式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの環Ｄが二環式である場合、好ましい任意に置換された二環Ｄ基には、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、１，８−ナフチリジニル、およびイソキノリニルが含まれる。
【０１４１】
式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの環Ｄ上において、好ましいＴ−Ｒ５またはＶ−Ｚ−Ｒ５置換基には、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、および−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２が含まれ、ここで、Ｒは、水素、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、５〜６員ヘテロアリール環、または５〜６員複素環から選択される。より好ましいＲ５置換基には、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨ２、−ＮＨＡｃ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＮＨＳＯ２（ｎ−プロピル）、−ＮＨＳＯ２（イソプロピル）、−ＮＨＣＯＥｔ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＯ２ｔ−Ｂｕ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯ（シクロプロピル）、−ＮＨＣＯ（イソブチル）、−ＮＨＣＯＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（モルホリン−４−イル）、−ＮＨＣＯ２（ｔ−ブチル）、ＮＨＭｅなどの−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＭｅ２などの−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ＯＨ、−ＯＭｅなどの−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチルなどのＣ１〜４脂肪族、および−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）が含まれる。
【０１４２】
好ましい式Ｉ化合物は、
（ａ）Ｒｘは水素、ニトロ、アミノ、アルキル−もしくはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基である；
（ｂ）Ｒｙは−Ｔ−Ｒ３または−Ｌ−Ｚ−Ｒ３であり、ここでＴは原子価結合または−（Ｃ（Ｒ６’）２）−であり、Ｒ３は−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ、または−ＣＯ２Ｒである；
（ｃ）Ｒ１は−Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは原子価結合または−（Ｃ（Ｒ６’）２）−である；
（ｄ）環Ｄは任意に置換された５〜７員単環式または８〜１０員二環式アリールまたはヘテロアリール環である；
（ｅ）Ｒ２は−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、Ｒ２’は水素であり、あるいはＲ２およびＲ２’は一緒になって任意に置換されたベンゼン環を形成する；
（ｆ）それぞれのＲ６”は独立に水素、Ｃ１〜４脂肪族基、ハロゲン、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである
からなる群から選択される特徴の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはすべてを有する。
【０１４３】
より好ましい式Ｉ化合物は、
（ａ）Ｒｙは−Ｔ−Ｒ３または−Ｌ−Ｚ−Ｒ３であり、ここでＴは原子価結合または−（Ｃ（Ｒ６’）２）−であり、Ｒ３は−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＣＯ２Ｒであり、ここでＲは水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員ヘテロシクリル、６員アリール、または５〜６員ヘテロアリールである；
（ｂ）Ｒ１は−Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは原子価結合または−（Ｃ（Ｒ６’）２）−である；
（ｃ）環Ｄは任意に置換された５〜６員単環式または８〜１０員二環式アリールまたはヘテロアリール環である；
（ｄ）Ｒ２は−Ｒであり、Ｒ２’は水素であり、ここで−Ｒは独立に水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、および５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環からなる群から選択される任意に置換された基である；
（ｅ）Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である；
（ｆ）Ｑ’はトランス−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−または
【化１０】
0005597353.tif 000011
【０１４４】
である；
（ｇ）それぞれのＲ６”は独立に水素、メチル、ハロゲン、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである
からなる群から選択される特徴の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはすべてを有する。
【０１４５】
式Ｉのさらにより好ましい化合物は、
（ａ）Ｒｘは水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ニトロ、またはアセトアミドである；
（ｂ）Ｒｙは２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヒドロキシピペリジニル、Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン）−イル、Ｏ−（４−ピペリジニル）、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、４−アルキルピペラジニル、メチル、エチル、シクロプオピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキル−またはジアルキルアミノ、アルキル−またはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、任意に置換されたフェニル、メトキシメチル、−ＣＯ２Ｒ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＺＲから選択される；
（ｃ）Ｒ１は−Ｔ−（環Ｄ）、ここでＴは原子価結合であり、環Ｄは５〜６員アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで環Ｄは−ハロ、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２から選択される１つまたは２つの基で任意に置換されている；
（ｄ）Ｒ２は水素、または置換されたかもしくは置換されていないＣ１〜６脂肪族である；
（ｅ）Ｑ’はトランス−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−または
【化１１】
0005597353.tif 000012
【０１４６】
である；
（ｆ）それぞれのＲ６”は独立に水素、メチル、クロロ、またはフルオロである
からなる群から選択される特徴の１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはすべてを有する。
【０１４７】
式Ｉの特により好ましい化合物は、
（ａ）Ｒｘは水素またはアミノである；
（ｂ）Ｒｙは２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヒドロキシピペリジニル、Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン）−イル、Ｏ−（４−ピペリジニル）、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、４−アルキルピペラジニル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキル−またはジアルキルアミノ、アルキル−またはジアルキルアミノアルコキシ、任意に置換されたフェニル、−ＣＯ２Ｒ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺＲから選択される；
（ｃ）Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、ここでＴは原子価結合であり、環Ｄは５〜６員アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで環Ｄは−ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２から選択される１つまたは２つの基によって任意に置換されている；
（ｄ）Ｒ２は水素、または置換されたかもしくは置換されていないＣ１〜６脂肪族であり、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である；
（ｅ）Ｑ’はトランス−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−である；
（ｆ）それぞれのＲ６”は独立に水素またはフルオロである
からなる群から選択される特徴の１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはすべてを有する。
【０１４８】
好ましい式ＩａまたはＩｂの化合物は、
（ａ）Ｒｘは水素、ニトロ、アミノ、アルキル−またはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基である；
（ｂ）Ｒｙは−Ｔ−Ｒ３または−Ｌ−Ｚ−Ｒ３であり、ここでＴは原子価結合または−（Ｃ（Ｒ６’）２）−であり、Ｒ３は−Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ、または−ＣＯ２Ｒである；
（ｃ）Ｒ１は−Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは原子価結合または−（Ｃ（Ｒ６’）２）−である；
（ｄ）環Ｄは５〜７員単環式または８〜１０員二環式アリールまたはヘテロアリール環である；
（ｅ）Ｒ２は−Ｒまたは−Ｔ−Ｗ−Ｒ６であり、Ｒ２’は水素であり、またはＲ２およびＲ２’は一緒になって任意に置換されたベンゼン環を形成する；
（ｆ）それぞれのＲ６”は独立に水素、Ｃ１〜４脂肪族基、ハロゲン、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである
からなる群から選択される特徴の１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはすべてを有する。
【０１４９】
より好ましい式ＩａまたはＩｂの化合物は、
（ａ）Ｒｙは−Ｔ−Ｒ３または−Ｌ−Ｚ−Ｒ３であり、ここでＴは原子価結合または−（Ｃ（Ｒ６’）２）−であり、Ｒ３は−Ｒ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、または−ＣＯ２Ｒであり、ここでＲは水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員ヘテロシクリル、６員アリール、または５〜６員ヘテロアリールである；
（ｂ）Ｒ１は−Ｔ−（環Ｄ）であり、Ｔは原子価結合または−（Ｃ（Ｒ６’）２）−である；
（ｃ）環Ｄは５〜６員単環式または８〜１０員二環式アリールまたはヘテロアリール環である；
（ｄ）Ｒ２は−Ｒであり、Ｒ２’は水素であり、ここで−Ｒは独立に水素、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、および５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環からなる群から選択される任意に置換された基である；
（ｅ）Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ４）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である；
（ｆ）それぞれのＲ６”は独立に水素、メチル、ハロゲン、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである
からなる群から選択される特徴の１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはすべてを有する。
【０１５０】
式ＩａまたはＩｂのさらにより好ましい化合物は、
（ａ）Ｒｘは水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ニトロ、またはアセトアミドである；
（ｂ）Ｒｙは２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヒドロキシピペリジニル、Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン）−イル、Ｏ−（４−ピペリジニル）、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、４−アルキルピペラジニル、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキル−またはジアルキルアミノ、アルキル−またはジアルキルアミノアルコキシ、アセトアミド、任意に置換されたフェニル、メトキシメチル、−ＣＯ２Ｒ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＺＲから選択される；
（ｃ）Ｒ１は−Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは原子価結合であり、環Ｄは５〜６員アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで環Ｄは−ハロ、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２から選択される１つまたは２つの基によって任意に置換されている；
（ｄ）Ｒ２は水素、または置換されたかもしくは置換されていないＣ１〜６脂肪族である；
（ｅ）それぞれのＲ６”は独立に水素、メチル、クロロ、またはフルオロである
からなる群から選択される特徴の１つ、２つ、３つ、４つまたはすべてを有する。
【０１５１】
式ＩａまたはＩｂの特により好ましい化合物は、
（ａ）Ｒｘは水素またはアミノである；
（ｂ）Ｒｙは２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヒドロキシピペリジニル、Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン）−イル、Ｏ−（４−ピペリジニル）、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、４−アルキルピペラジニル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキル−またはジアルキルアミノ、アルキル−またはジアルキルアミノアルコキシ、任意に置換されたフェニル、−ＣＯ２Ｒ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺＲから選択される；
（ｃ）Ｒ１は−Ｔ−（環Ｄ）であり、ここでＴは原子価結合であり、環Ｄは５〜６員アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで環Ｄは−ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２から選択される１つまたは２つの基によって任意に置換されている；
（ｄ）Ｒ２は水素、または置換されたかもしくは置換されていないＣ１〜６脂肪族であり、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である；
（ｅ）それぞれのＲ６”は独立に水素またはフルオロである
からなる群から選択される特徴の１つ、２つ、３つ、４つまたはすべてを有する。
【０１５２】
別の実施形態においては、本発明は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される誘導体もしくはプロドラッグを提供する。
【化１２】
0005597353.tif 000013
【０１５３】
［式中、
Ｒｘは水素、ニトロ、アミノ、アルキル−またはジアルキルアミノ、アセトアミド、またはＣ１〜４脂肪族基であり；
Ｒｙは２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、４−アルキルピペラジニル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキル−またはジアルキルアミノ、アルキル−またはジアルキルアミノアルコキシ、任意に置換されたフェニル、−ＣＯ２Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺＲであり、ここでＲは水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員ヘテロシクリル、フェニル、または５〜６員ヘテロアリールであり、ＺはＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖であり；
Ｑ’は−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−または
【化１３】
0005597353.tif 000014
【０１５４】
であり、ここで、−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−はシスまたはトランス二重結合であってよく；それぞれのＲ６”は独立に水素、メチル、ハロゲン、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１は−ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２、任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基、−ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＮＨ（Ｒ４）、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択される１つまたは２つの基によって任意に置換されたフェニルであり、ここでＲ、Ｒ４、およびＲ６は式Ｉにおけると同様に定義される］。
【０１５５】
ある実施形態においては、本発明は、Ｑ’がトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である式ＩまたはＩＩの化合物を提供する。別の実施形態においては、Ｑ’は
【化１４】
0005597353.tif 000015
【０１５６】
である。
【０１５７】
式ＩまたはＩＩの化合物の他の実施形態においては、Ｒｘは水素である。
【０１５８】
さらなる他の実施形態においては、Ｒｙは、２−ピリジル、４−ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヒドロキシピペリジニル、Ｎ−（４−ヒドロキシピペリジン）−イル、Ｏ−（４−ピペリジニル）、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、４−アルキルピペラジニル、アルコキシアルキルアミノ、アルコキシアルキル、アルキル−またはジアルキルアミノ、アルキル−またはジアルキルアミノアルコキシ、任意に置換されたフェニル、−ＣＯ２Ｒ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺＲから選択される。
【０１５９】
ある実施形態においては、Ｒｙは４−アルキルピペラジニルである。他の実施形態においては、Ｒｙは４−メチルピペラジニルである。
【０１６０】
ある実施形態においては、Ｒｙはヒドロキシピペリジニルである。他の実施形態においては、ＲｙはＮ−（４−ヒドロキシピペリジン）−イルまたはＯ−（４−ピペリジニル）である。
【０１６１】
一実施形態においては、本発明は、式ＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される誘導体もしくはプロドラッグを提供する。
【化１５】
0005597353.tif 000016
【０１６２】
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲ１は式ＩＩにおけると同様に定義され；Ｑａはシスもしくはトランス−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−またはそれらの混合物であり；それぞれのＲ６”は水素、メチル、ハロゲン、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから独立に選択される］。
【０１６３】
式ＩＩａの化合物のある実施形態においては、Ｑａはシス−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−である。
【０１６４】
他の実施形態においては、Ｑａはトランス−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−である。
【０１６５】
一実施形態においては、本発明は、式ＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される誘導体もしくはプロドラッグを提供する。
【化１６】
0005597353.tif 000017
【０１６６】
［式中、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲ１は式ＩＩにおいて定義されたとおりであり、Ｑｂは
【化１７】
0005597353.tif 000018
【０１６７】
である］。
【０１６８】
ある実施形態においては、本発明は、Ｒ１が下記の基から選択される式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩｂの化合物を提供する。
【化１８】
0005597353.tif 000019
【０１６９】
0005597353.tif 000020
【０１７０】
0005597353.tif 000021
【０１７１】
［ここで、置換基の辺を貫いて引かれた線は、置換基が、置換に使用できる水素がある場合に、任意の環原子においてリンカーと結合することができることを示している］。
【０１７２】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩｂの化合物のある実施形態においては、Ｒｘは水素である。
【０１７３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩｂの化合物のある実施形態においては、Ｒｙは４−メチルピペラジニルである。
【０１７４】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩｂの化合物のある実施形態においては、ＲｙはＮ−（４−ヒドロキシピペリジン）−イルまたはＯ−（４−ピペリジニル）である。
【０１７５】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩｂの化合物の他の実施形態においては、Ｒ１はフェニルである。
【０１７６】
さらに他の実施形態においては、本発明は、表１に示された化合物、またはその薬学的に許容される塩、誘導体、もしくはプロドラッグを提供する。
【表１】
0005597353.tif 000022
【０１７７】
0005597353.tif 000023
【０１７８】
0005597353.tif 000024
【０１７９】
0005597353.tif 000025
【０１８０】
0005597353.tif 000026
【０１８１】
0005597353.tif 000027
【０１８２】
0005597353.tif 000028
【０１８３】
0005597353.tif 000029
【０１８４】
0005597353.tif 000030
【０１８５】
0005597353.tif 000031
【０１８６】
0005597353.tif 000032
【０１８７】
0005597353.tif 000033
【０１８８】
0005597353.tif 000034
【０１８９】
0005597353.tif 000035
【０１９０】
一実施形態においては、本発明は、式Ｉの化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。このようなある実施形態においては、上記組成物はキナーゼにより媒介される障害の治療用または予防用である。
【０１９１】
別の実施形態においては、本発明は、キナーゼにより媒介される疾患の治療方法または予防方法に関し、この方法はこのような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む。
【０１９２】
上記の方法および組成物のある態様においては、障害は、オーロラＡ、オーロラＢ、ＣＤＫ−２、ＥＲＫ−２、ＡＫＴ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ、Ａｂ１、ｃＫｉｔ、Ｆｌｔ３、またはＫＤＲによって媒介される。他の態様においては、上記障害は、オーロラＡ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ、Ａｂ１、ｃＫｉｔ、Ｆｌｔ３、またはＫＤＲによって媒介される。
【０１９３】
本発明の別の態様は、患者においてオーロラＡ活性を阻害する方法に関し、この方法は、患者に式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１９４】
本発明の別の態様は、ＧＳＫ−３により媒介される疾患のＧＳＫ−３阻害剤を用いた治療方法または予防方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
【０１９５】
本発明の一態様は、それを必要とする患者におけるグリコーゲン合成の増強方法および／またはグルコース血中濃度の低減方法に関し、この方法は、患者に治療有効量の式Ｉの化合物、またはその医薬組成物を投与することを含む。本方法は、とりわけ糖尿病患者に有用である。別の方法は、アルツハイマー病の進行を停止または遅らせるのに有用である、過リン酸化タウタンパク質の産生の阻害に関する。別の方法は、統合失調症の治療に有用な、βカテニンのリン酸化の阻害に関する。
【０１９６】
本発明の別の態様は、患者におけるＧＳＫ−３活性の阻害の方法に関し、この方法は、患者に式Ｉの化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１９７】
本発明の別の態様は、Ｓｒｃにより媒介される疾患のＳｒｃ阻害剤を用いた治療方法または予防方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬組成物を投与することを含む。
【０１９８】
本発明の別の態様は、患者におけるＳｒｃ活性の阻害に関し、この方法は、患者に式Ｉの化合物、または前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１９９】
別の方法は、生体試料におけるオーロラＡ、ＧＳＫ−３、またはＳｒｃ活性の阻害に関し、この方法は、生体試料に、オーロラ２、ＧＳＫ−３、またはＳｒｃの阻害に有効な量の、式Ｉの化合物またはその医薬組成物からなるオーロラＡ、ＧＳＫ−３、またはＳｒｃ阻害剤を接触させることを含む。
【０２００】
オーロラＡ、ＧＳＫ−３、もしくはＳｒｃの阻害、またはそれによって軽減される疾患の治療を対象とする上記の方法のそれぞれは、好ましくは、上記に記載されたように、式Ｉの好ましい化合物を用いて実施される。
【０２０１】
本発明は、下記および実施例において記載される、本発明の化合物の調製方法およびこのような方法に有用な合成中間体にも関する。
【化１９】
0005597353.tif 000036
【０２０２】
本発明の別の態様においては、式１−Ｋの好ましい実施形態は、スキーム１に示されたように合成することができ、ここで、可変置換基は上記に記載されたとおりであり、この実施例は表１によって示されており、−Ａｒは定義された任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり、この実施例は表１によって示されている。ジヒドロキシピリミジン１−Ａを約１から２０倍体積のトリフルオロ酢酸に溶解し、約−２０から３０℃において約３０分間から２４時間、約１から５当量の硝酸を用いて処理する。得られるニトロピリミジン１−Ｂを約２０から１２０℃において約３０分間から２４時間、約１から２０当量の任意に置換された芳香族または複素芳香族アルデヒド１−Ｃおよび約１から２０当量の有機塩基、好ましくはピペリジンを用いて処理して、ビニルピリミジン１−Ｄを得る。ビニルピリミジン１−Ｄを約０から２００℃において約３０分間から２４時間、約２から２０当量のオキシ塩化リンおよび約２から５当量の三級有機塩基、好ましくはジエチルアニリンを用いて処理して、ジクロロピリミジン１−Ｅを得る。テトラヒドロフランなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中のジクロロピリミジン１−Ｅを約０から６５℃において約３０分間から２４時間、約１から１０当量のトリエチルアミンなど（それだけには限らない）の三級有機塩基および約１当量のアミノピラゾール１−Ｆを用いて処理して、アミノピリミジン１−Ｇを得る。続いて、テトラヒドロフランなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中の１−Ｇを約０から６５℃において約３０分間から２４時間、約１から１０当量のトリエチルアミンなど（それだけには限らない）の三級有機塩基および約１から５当量の一級または二級アミン１−Ｈを用いて処理して、ジアミノピリミジン１−Ｊを得る。ジアミノピリミジン１−Ｊを約０から６５℃において約３０分間から２４時間、メタノールなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中に溶解し、希塩酸中の約２から１０当量の塩化スズ（ＩＩ）または塩化チタン（ＩＩＩ）など（それだけには限らない）の適切な化学的還元剤に添加して、トリアミノピリミジン１−Ｋを得る。
【０２０３】
本発明の別の態様においては、式２−Ｆの好ましい実施形態をスキーム２に示されたとおりに調製し、ここで、可変置換基は上記に記載されたとおりであり、この実施例は表１によって示されている。ジオキサンなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中の約１から５当量のアミノピラゾール２−Ｂの溶液を、約０から６０℃において約１５分間から２４時間、ジオキサンなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中のジクロロピリミジン２−Ａおよび約１から１０当量の適切な有機塩基、好ましくは２，６−ルチジンの溶液に添加して、クロロピリミジン２−Ｃを得る。約２０から１５０℃において約３０分間から２４時間、トルエンまたはテトラヒドロフランなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中においてクロロピリミジン２−Ｃ、約１から５当量の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムなどの無機塩基、約１から５当量の任意に置換されたシス−またはトランスアリール−またはヘテロアリール−ビニルボロン酸２−Ｄ、約０．０１から１当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど（それだけには限らない）のパラジウム触媒を混合することによって、ビニルピリミジン２−Ｅを得る。ジメチルスルホキシド、酢酸、またはアセトニトリルなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中のビニルピリミジン２−Ｅの溶液を、約２から２０当量の亜鉛粉およびギ酸アンモニウム、塩化スズ（ＩＩ）または塩化チタン（ＩＩＩ）など（それだけには限らない）の化学的還元剤を用いて処理して、アミノピリミジン２−Ｆを得る。アミノピリミジン２−Ｆは、アリール−またはヘテロアリール−ビニルボロン酸のシスまたはトランス異性体のそれぞれのいずれが反応経路において使用されるかによってシスまたはトランスのいずれかになる。
【化２０】
0005597353.tif 000037
【０２０４】
本発明の別の態様においては、好ましい実施形態２−Ｈを、スキーム２に示されたとおりに調製し、ここで、アミノピリミジン２−Ｆを、約０から１５０℃において約１から４８時間、単体または適切な溶媒中の約１から１００当量のアルコール２−Ｇおよび約０．１から５当量のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドまたはシアン化カリウムを用いて処理する。
【０２０５】
本発明の別の態様においては、好ましい実施形態２−Ｋを、スキーム２に示されたとおりに調製し、ここで、アミノピリミジン２−Ｆを、０から３０℃において約１から４８時間、ジクロロメタンなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中の約１から２０当量のアミン２−Ｊ、および約１から２０当量のトリメチルアルミニウムを用いて処理する。
【化２１】
0005597353.tif 000038
【０２０６】
本発明の別の態様においては、式３−Ｅの好ましい実施形態を、スキーム３に示されたとおりに調製し、ここで、可変置換基は上記に記載された通りである。ジオキサンなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中の約１から５当量のアミノピラゾール３−Ｂの溶液を、約０から６０℃において約１５分間から２４時間、ジオキサンなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中のジクロロピリミジン３−Ａおよび約１から１０当量の適切な有機塩基、好ましくは２，６−ルチジンの溶液に添加して、クロロピリミジン３−Ｃを得る。約２０から１５０℃において約３０分間から２４時間、トルエンまたはテトラヒドロフランなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中で、クロロピリミジン３−Ｃ、約１から５当量の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムなど（それだけには限らない）の無機塩基、約１から５当量の任意に置換されたシス−またはトランス−アリール−またはヘテロアリール−ビニルボロン酸３−Ｄ、約０．０１から１当量のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウムなど（それだけには限らない）のパラジウム触媒を混合することによって、ビニルピリミジン３−Ｅを得る。ビニルピリミジン３−Ｅは、アリール−またはヘテロアリール−ビニルボロン酸のシスまたはトランス異性体のいずれかが反応において使用されるかによってシスまたはトランスのいずれかになる。
【化２２】
0005597353.tif 000039
【０２０７】
本発明の別の態様においては、好ましい実施形態４−Ｈを、スキーム４に示されたとおりに調製し、ここで、可変置換基は上記に記載されたとおりであり、実施例は表１によって示されている。ジクロロメタンなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中のチオメチルピリミジン４−Ａを、約０から３０℃において約３０分間から２４時間、約２から１０当量の３−クロロベンゾイルペルオキシド（ｍＣＰＢＡ）など（それだけには限らない）の酸化剤を用いて処理して、スルホニルピリミジン４−Ｂを得る。テトラヒドロフランなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中のスルホニルピリミジン４−Ｂを、約−５０から３０℃において約１から２４時間、約１から５当量の任意に置換されたアリール−またはヘテロアリール−アセチレニルマグネシウムハライド４−Ｃを用いて処理して、プロパルギルピリミジン４−Ｄを得る。ジメチルアセトアミドなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中のプロパルギルピリミジン４−Ｄを、約０から１４０℃において約１から２４時間、約１から２当量のアミノピラゾール４−Ｅ、１から５当量のヨウ化ナトリウム、および約１から５当量のジイソプロピルエチルアミンなど（それだけには限らない）の三級有機塩基を用いて処理して、モノクロロピリミジン４−Ｆを得る。ジオキサンなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中のモノクロロピリミジン４−Ｆを、約２０から１１０℃において約１から２４時間、１から５当量の一級または二級アミン４−Ｇ、約０．０１から１当量の４−ジメチルアミノピリジン、および約１から５当量のジイソプロピルエチルアミンなど（それだけには限らない）の三級有機塩基を用いて処理して、アミノピリミジン４−Ｈを得る。
【０２０８】
本発明の他の態様においては、好ましい実施形態４−Ｊを、スキーム４に示されたとおりに調製し、ここで、テトラヒドロフランなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中のアミノピリミジン４−Ｈを、約−１０から３０℃において約１から２４時間、約０．８から１．１当量の水素化アルミニウムリチウムを用いて処理して、トランス−スチリルピリミジン４−Ｊを得る。
【０２０９】
本発明の別の態様においては、好ましい実施形態４−Ｋを、スキーム４に示されたとおりに調製し、ここで、酢酸エチルまたはメタノールなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中のアミノピリミジン４−Ｈを、約０．１から１当量のリンドラー触媒、約０．１から２当量のキノリン、および約１気圧の水素ガスを用いて処理して、シス−スチリルピリミジン４−Ｋを得る。
【化２３】
0005597353.tif 000040
【０２１０】
本発明の別の態様においては、好ましい実施形態５−Ｄおよび５−Ｅを、スキーム５に示されたとおりに調製し、ここで、可変置換基は上記に記載されたとおりであり、この実施例は表１によって示されている。テトラヒドロフランなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中のスルホニルピリミジン４−Ｂを、約−５０から３０℃において約３０分間から２４時間、約１から２当量の任意に置換されたシス−またはトランス−２−アリール−またはヘテロアリール−ビニルマグネシウムハライド５−Ａを用いて処理して、ジクロロピリミジン５−Ｂを得る。ジメチルアセトアミドなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中のジクロロピリミジン５−Ｂを、約２０から１４０℃において約１から２４時間、約１から２当量のアミノピラゾール４−Ｅ、約１から５当量のヨウ化ナトリウム、および約１から５当量のジイソプロピルエチルアミンなど（それだけには限らない）の三級有機塩基を用いて処理して、モノクロロピリミジン５−Ｃを得る。ジオキサンなど（それだけには限らない）の適切な溶媒中のモノクロロピリミジン５−Ｃを、約２０から１１０℃において約１から７２時間、約１から５当量の一級または二級アミン４−Ｇ、０．０５から１当量の４−ジメチルアミノピリジン、および約１から５当量のジイソプロピルエチルアミンなど（それだけには限らない）の三級有機塩基を用いて処理して、反応経路に使用されるビニルマグネシウムハライド５−Ａがトランス−またはシス−異性体のそれぞれのいずれかであるかによってスチリルピリミジン５−Ｄまたは５−Ｅのいずれかを得る。
【０２１１】
本発明の別の態様においては、好ましい実施形態６−Ｇを、スキーム６に示されたとおりに調製し、ここで、可変置換基は上記に記載されたとおりであり、この実施例は添付の図に示されている。６−Ｇの選択された実施例は表１によって示されている。
【化２４】
0005597353.tif 000041
【０２１２】
スキーム６におけるＲ−Ｘ−Ｈは、例えば、下記の構造から選択することができる。
【化２５】
0005597353.tif 000042
【０２１３】
スキーム６において「Ａｒ」と示された部分は、例えば、下記の構造から選択することができ、ここで、置換基の辺を貫いて引かれた線は、「Ａｒ」置換基が、置換に使用できる水素がある場合に、任意の環原子においてアルケンリンカーまたはアルキンリンカーに結合することができることを表す。
【化２６】
0005597353.tif 000043
【０２１４】
0005597353.tif 000044
【０２１５】
0005597353.tif 000045
【０２１６】
スキーム６における任意に置換されたかまたは縮合環のアミノピラゾール「Ｐｚ−ＮＨ２」は、例えば、下記の構造から選択することができる。
【化２７】
0005597353.tif 000046
【０２１７】
スキーム６からの生成物６−Ｇは、上記に記載されたかまたは上図に示された例から選択されたＡｒ−置換基を有するニトリルの選択によって生成することができる。これらのニトリルは、市販されているか、例えばＷｉｔｔｉｇ反応またはＰｅｔｅｒｓｏｎオレフィン化反応などの関連した反応（それだけには限らない）を用いて、例えば適切なアルデヒドをアクリロニトリルに変換することを含む当業者に知られている反応によって生成することができる。一般には、所望の生成物は、例えば上記の記載に基づいて選択されるかまたはＰｚ−ＮＨ２の例を示す上図から選択される適切なＰｚ−ＮＨ２を選択すること、および例えば上記の記載に基づいて選択されるかまたはＲ−Ｘ−Ｈの例を示す上図から選択されるＲ−Ｘ−Ｈを選択することによっても作製される。可能な生成物の実施例は表１に示されている。本発明は分子６−Ｇも含み、そのためにスキーム６において示された両方のカップリング反応のための試薬がＰｚ−ＮＨ２から選択される。
【０２１８】
ニトリル６−Ａ  Ａｒ−ＣＲ６”＝ＣＲ６”−ＣＮまたはＡｒ−ＣＣ−ＣＮを、通常１から１００倍体積の溶媒、例えば無水トルエンと無水エタノールとの混合物中に溶解する。この溶液を通常０℃から−７０℃に冷却し、乾燥塩化水素ガスを１から２４時間吹き込み、その後反応を停止し、１から７２時間、通常−２０℃から室温で攪拌する。この反応混合物の後処理は、ＨＣｌ塩として単離することができるＯ−エチルイミダート６−Ｂまたはそのアルキニル類似体を提供する。６−Ｂまたはアルキル類似体を、例えばエタノール（それだけには限らない）を含む溶媒中に溶解し、通常室温から−２０℃の間に冷却し、アルコール（例えばメタノールもしくはエタノールまたは混合物）中の無水アンモニアの溶液を添加する。無水アンモニア溶液は、商業的に購入するか、またはアンモニアガスを適切な溶媒に通気することによって新たに調製することができる。上記混合物を一般に０℃から５０℃の温度において一般に１から２４時間攪拌する。この混合物を後処理して６−Ｃまたはそのアルキニル類似体を得る。
【０２１９】
６−Ｃまたはアルキニル類似体を、１から１０重量当量のメタノールを含む（それだけには限らない）溶媒中に溶解する。マロン酸ジメチル（一般に０．７５から５モル当量）を含む（それだけには限らない）マロン酸エステル誘導体を、通常０℃から５０℃の温度において上記溶液に添加する。この混合物を一般的に−２０℃から室温に冷却し、例えばＮａＯＣＨ３（通常２から１０当量）を含む（それだけには限らない）塩基を、一般に１から１２０分間ゆっくりと添加する。得られる溶液を、選択する溶媒に適した温度に加熱し、一般に１から２４時間加熱または還流する。後処理により、６−Ｄまたはそのアルキニル類似体が得られる。
【０２２０】
６−Ｄまたはアルキニル類似体を、ＰＯＣｌ３を含む（それだけには限らない）過剰量の塩素化試薬に少しずつゆっくりと添加する。当業者は、任意に、塩素化剤、例えばＰＯＣｌ３を溶媒および反応物質として使用するか、または塩素化剤を反応物質として使用することができ、任意に、例えばアセトニトリルを含む（それだけには限らない）溶媒を選択することができる。当業者は、反応の有効性を改善するために、例えばＨｕｎｉｇ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）または他のアミン塩基を含む（それだけには限らない）塩基を使用することができる。この混合物を一般に１から２４時間、通常７５℃から１３０℃で攪拌する。この反応混合物を後処理し精製して６−Ｅまたはそのアルキニル類似体を得る。
【０２２１】
６−Ｅまたはアルキニル類似体を次いで所望の置換基に結合する。スキームに示されたように、選択された置換基が、例えば添付の図から選択されるＰｚ−ＮＨ２およびＲ−Ｘ−Ｈである場合、Ｐｚ−ＮＨ２を最初に結合して６−Ｆを経てＲ−Ｘ−Ｈを結合することもでき、またはＲ−Ｘ−Ｈを最初に結合して６−Ｈを経てＰｚ−ＮＨ２を結合することもできる。所望の生成物が、Ｐｚ−ＮＨ２から選択される２つの置換基を有する場合、下記に記載される適切な反応条件が使用される。
【０２２２】
Ｐｚ−ＮＨ２を結合するためには、例えば無水ＤＭＡ（通常１から１００当量）を含む（それだけには限らない）溶媒中の６−Ｅまたは６−Ｈまたはそのアルキニル類似体の溶液に、本発明における記載から選択することができる通常０．５から５当量のアミノピラゾール、および任意に例えばＮａＩまたは触媒を含む試薬、および同様に、任意にＤＩＰＥＡを含む（それだけには限らない）塩基を添加する。この混合物を一般に５０℃から９０℃の温度において通常２から３６時間攪拌する。後処理および精製によって、それぞれ６−Ｆまたは６−Ｇ、またはそのアルキニル類似体が得られる。
【０２２３】
Ｒ−Ｘ−Ｈを結合するためには、６−Ｅまたは６−Ｆまたはそのアルキニル類似体を、所望のＲ−Ｘ−Ｈ中に溶解し一般に５０℃から１１０℃で通常０．２５から１２時間加熱する。任意に、無水ＤＭＡを含む（それだけには限らない）溶媒を選択することができ、同様に任意に、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡを含む（それだけには限らない）塩基、および同様に、任意にＮａＩまたは触媒を含む（それだけには限らない）試薬を、反応を促進するために使用することができる。後処理および精製は、それぞれ、標的化合物６−Ｈまたは６−Ｇ、またはそのアルキニル類似体を提供する。
【０２２４】
スキーム６に示されたものの代わりのカップリング方法、例えばＴＥＡまたはＤＩＰＥＡを含む（それだけには限らない）塩基の添加、および同様に、例えばヨウ素または臭素による１つまたは両方の塩素原子の置換、および同様に、例えばパラジウム錯体またはＣｕ（Ｉ）などの重金属触媒を含む（それだけには限らない）触媒の使用を、特定のＲＸＨについての反応の有効性または選択性を増加させるために使用することができる。これらの手法は当業者によく知られており、例えば、その全体を参照により本明細書に組み込むＧｏｍｔｓｙａｎら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２  ４５、３６３９）および米国特許５，４５３，４１４などの刊行物に報告されている。さらなる変更形態は、それだけには限らないが、当業者に知られるＳｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｇｒｉｇｎａｒｄ、およびＢｕｃｈｗａｌｄを含むカップリング反応の使用によって達成し得る。任意に、当業者に知られているように、反応を促進するために、適切な保護基を付加および除去することができる。他のカップリング反応の例は、「Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎａｍｅｄ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｌ．ＫｕｒｔｉおよびＢ．Ｃｚａｋｏ、Ｅｌｅｓｉｅｒ  Ａｃｅｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、２００５）を含む文献に見出すことができる。保護基の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９９）を含む文献に見出すことができる。
【０２２５】
本発明は、説明のために提供され、本発明の制限を目的とするものではない下記の実施例を参照することによってより容易に理解されよう。
【０２２６】
（実施例）
次の略語が実施例において使用される。
【０２２７】
ＡＴＰ：        アデノシン三リン酸
Ｂｒｉｊ−３５：ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル
℃：            摂氏温度
ＤＭＥＭ：      ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＳＯ：      ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：        ジチオスレイトール
ｇ：            グラム
ＨＥＰＥＳ：    ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ｈｐｌｃ：      高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０値：      測定される活性において５０％減少を生じさせる阻害剤の濃度
ｍｇ：          ミリグラム
ｍＬ：          ミリリットル
ｍｍｏｌ：      ミリモル
ＭＳ：          質量スペクトル
ｍ／ｚ：        質量対電荷比
Ｐｚ：          任意に修飾されたかまたは置換されたかまたは縮合したピラゾール環系
Ｒｆ：          先端に対する比（物質が移動した距離／溶媒が移動した距離の比）
ＳＲＢ：        スルホローダミンＢ
ＴＣＡ：        トリクロロ酢酸
ＴＨＦ：        テトラヒドロフラン
ｔｌｃ          薄層クロマトグラフィー
ｂｒ            ブロード
ｓ              シングレット
ｄ              ダブレット
ｔ              トリプレット
ｑ              カルテット
ｄｄ            ダブルダブレット
Ｊ              結合定数
（実施例１）
【化２８】
0005597353.tif 000047
【０２２８】
２−メチル−５−ニトロピリミジン−４，６−ジオール
４，６−ジヒドロキシ−２−メチルピリミジンの粉末（９ｇ、７１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５４ｍＬ）中に溶解した。硝酸（４．３ｍＬ）を３０分間かけて滴下しながら、この反応混合物を氷水中で冷却した。添加中は、内部温度を１５℃未満に保った。添加後、冷却を止めてこの反応物を一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）をこの反応混合物に添加して、得られた固体をろ過し、真空下で乾燥させて２−メチル−５−ニトロピリミジン−４，６−ジオール（５．８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．９７（ｂｒ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１７２（Ｍ＋１）。
【０２２９】
（実施例２）
【化２９】
0005597353.tif 000048
【０２３０】
５−ニトロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４，６−ジオール
２−メチル−５−ニトロピリミジン−４，６−ジオール（４．７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（４２ｍＬ、４１４ｍｍｏｌ）の混合物をピペリジン（２１．３ｍＬ、２１５．３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで、温度を３０分間１２０度に上昇させた。この反応混合物を周囲温度に冷却後、メタノール（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）を逐次添加した。得られた固体をろ過して回収し、５％塩酸水溶液で洗浄して５−ニトロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４，６−ジオール（４．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６０（Ｍ＋１）。
【０２３１】
（実施例３）
【化３０】
0005597353.tif 000049
【０２３２】
４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン
５−ニトロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４，６−ジオール（２．４ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ、１０６．６ｍｍｏｌ）で処理した後、ジエチルアニリン（４ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ；添加中にわずかな発熱が観測された）を滴下した。この反応混合物をゆっくりと２００℃に加熱した。１．５時間後、この反応物を冷却し、攪拌しながら砕いた氷中に注いだ。得られた固体をろ過して回収し、乾燥させて４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン（１．６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９６（Ｍ＋１）。
【０２３３】
（実施例４）
【化３１】
0005597353.tif 000050
【０２３４】
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−アミン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−ニトロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン（２００ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２０４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１５分間攪拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−アミノ−５−メチル−ピラゾール（６６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下した。１時間後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−メチルピペラジン（７４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下した。この反応混合物を室温で１時間攪拌した後に水（１０ｍＬ）を添加した。１５分間攪拌後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロロホルムおよびヘキサン中で粉砕して６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．３５（ｂｒ，１Ｈ）、１０．５２（ｂｒ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．５（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．８（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｂｒ，４Ｈ）、２．５（ｂｒ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２１（Ｍ＋１）。
【０２３５】
実施例５から９は、Ｎ−メチルピペラジンを適切なアミンで置き換えることによって実施例４と同じ方法で調製した。
【０２３６】
（実施例５）
【化３２】
0005597353.tif 000051
【０２３７】
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４，６−ジアミン
Ｎ−メチルピペラジンを３−アミノ−５−メチルピラゾールで置き換えることによって、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４，６−ジアミンを４４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．４１（ｂｒ，２Ｈ）、１１．３５（ｂｒ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．８０（ｓ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１８（Ｍ＋１）。
【０２３８】
（実施例６）
【化３３】
0005597353.tif 000052
【０２３９】
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロ−６−（モルホリン−４−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−メチルピペラジンをモルホリンで置き換えることによって、Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−５−ニトロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−アミンを分取高速液体クロマトグラフィー後に１５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．５６（ｂｒ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８（Ｍ＋１）。
【０２４０】
（実施例７）
【化３４】
0005597353.tif 000053
【０２４１】
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロ−６−（ピペラジン−１−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−メチルピペラジンをピペラジンで置き換えることによって、Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロ−６−（ピペラジン−１−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−アミンを分取ｈｐｌｃ後に１７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．５８（ｂｒ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４０７（Ｍ＋１）。
【０２４２】
（実施例８）
【化３５】
0005597353.tif 000054
【０２４３】
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピペリジン−４−アミン
Ｎ−メチルピペラジンをピペリジンで置き換えることによって、Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピペリジン−４−アミンを分取ｈｐｌｃ後に１６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．５８（ｂｒ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．４〜１．９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６（Ｍ＋１）。
【０２４４】
（実施例９）
【化３６】
0005597353.tif 000055
【０２４５】
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロ−６−（ピロリジン−１−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−アミン
Ｎ−メチルピペラジンをピロリジンで置き換えることによって、Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロ−６−（ピロリジン−１−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−アミンを分取クロマトグラフィー後に１４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．５（ｂｒ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、２．５〜３．５（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２（Ｍ＋１）。
【０２４６】
（実施例１０）
【化３７】
0005597353.tif 000056
【０２４７】
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４，５−ジアミン
濃塩酸（１ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６００ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃未満に冷却した。メタノール（２０ｍＬ）中の６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−アミン（実施例４、４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液をこの反応混合物に滴下した。この反応物を周囲温度にしてから６０℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。この反応混合物を真空下で元の体積の１／３の体積に減少させた。残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を次いで酢酸エチルおよびヘキサン中で粉砕して、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４，５−ジアミン（２００ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９４（ｂｒ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．３６（ｂｒ，１Ｈ）、３．４４（ｂｒ，２Ｈ）、３．３（ｂｒ，４Ｈ）、２．５９（ｂｒ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９１（Ｍ＋１）。
【０２４８】
実施例１１から１５は、実施例１０と同じ方法で適切な出発材料から調製した。
【０２４９】
（実施例１１）
【化３８】
0005597353.tif 000057
【０２５０】
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４，５，６−トリアミン
実施例５のＮ，Ｎ’−ビス（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４，６−ジアミンからＮ，Ｎ’−ビス（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４，５，６−トリアミンを４３％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１．８６（ｂｒ，２Ｈ）、８．４１（ｂｒ，２Ｈ）、７．２〜７．８（ｍ，６Ｈ）、７．０〜７．１（ｂｒ，１Ｈ）、６．５（ｂｒ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８（Ｍ＋１）。
【０２５１】
（実施例１２）
【化３９】
0005597353.tif 000058
【０２５２】
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４，５−ジアミン
実施例６のＮ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロ−６−（モルホリン−４−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−アミンからＮ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（モルホリン−４−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４，５−ジアミンを分取ｈｐｌｃ後に２１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．３５（ｂｒ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，４Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８（Ｍ＋１）。
【０２５３】
（実施例１３）
【化４０】
0005597353.tif 000059
【０２５４】
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４，５−ジアミン
実施例７のＮ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロ−６−（ピペラジン−１−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−アミンからＮ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（ピペラジン−１−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４，５−ジアミンを分取ｈｐｌｃ後に１７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．３（ｂｒ，１Ｈ）、７．３１〜７．６３（ｍ，６Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７７（Ｍ＋１）。
【０２５５】
（実施例１４）
【化４１】
0005597353.tif 000060
【０２５６】
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（ピペリジン−１−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４，５−ジアミン
実施例８のＮ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロ−６−（ピペリジン−１−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピペリジン−４−アミンからＮ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（ピペリジン−１−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４，５−ジアミンを１８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｂｒ，２Ｈ）、３．２２（ｂｒ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．４〜１．９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７６（Ｍ＋１）。
【０２５７】
（実施例１５）
【化４２】
0005597353.tif 000061
【０２５８】
Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４，５−ジアミン
実施例９のＮ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ニトロ−６−（ピロリジン−１−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−アミンからＮ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４，５−ジアミンを２０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８（ｂｒ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｂｒ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６２（Ｍ＋１）。
【０２５９】
（実施例１６）
【化４３】
0005597353.tif 000062
【０２６０】
エチル ２−クロロ−６−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−ニトロピリミジン−４−カルボキシラート
室温において、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の市販のエチル ２，６−ジクロロ−５−ニトリピリジジン−４−カルボキシラート（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１．００ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）および２，６−ルチジン（０．６５ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−メチル−３−アミノピラゾール（０．３８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を滴下した。この溶液を室温において３０分間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ×３）および飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮・乾燥させて薄茶色の固体を実施例１６（１．１６ｇ、９５％）として得た。Ｒｆ：０．５５（６０％酢酸エチル／ヘキサン）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７、計算値３２７（Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ６Ｏ４＋Ｈ）。
【０２６１】
（実施例１７）
【化４４】
0005597353.tif 000063
【０２６２】
エチル ６−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−ニトロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−カルボキシラート
実施例１６（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）、トランス−２−フェニルビニルボロン酸（６９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れたガラス容器に、無水トルエン（３ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。この懸濁液を２〜３分間窒素通気することによって脱気した。この懸濁液を次いで急速に攪拌しながら７０℃において８時間加熱し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた抽出物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムで０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて精製し、実施例１７を橙色固体（６２ｍｇ、５１％）として得た。Ｒｆ：０．４０（６０％酢酸エチル／ヘキサン）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５、計算値３９５（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６Ｏ４＋Ｈ）。
【０２６３】
（実施例１８）
【化４５】
0005597353.tif 000064
【０２６４】
エチル ５−アミノ−６−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）中の実施例１６（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、亜鉛粉（０．６６ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した後、ギ酸アンモニウム（０．６３ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この懸濁液を室温において３０分間攪拌した。固体をセライトパッドでろ過して除き、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを５％メタノール／クロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、実施例１８を黄色固体（７０ｍｇ、１９％）として得た。Ｒｆ：０．５５（１０％メタノール／ジクロロメタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５、計算値：３６５（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ２＋Ｈ）。
【０２６５】
実施例１９から２３は、合成経路においてトランス−２−フェニルビニルボロン酸を適切なビニルボロン酸で置き換えることによって、実施例１６から出発して実施例１７と同じ方法で調製した。
【０２６６】
（実施例１９）
【化４６】
0005597353.tif 000065
【０２６７】
エチル ５−アミノ−２−［（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）ビニル］−６−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラート
トランス−２−フェニルビニルボロン酸をトランス−２−（４−クロロフェニル）ビニルボロン酸で置き換えることによって淡黄色固体（１４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９、計算値：３９９（Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２＋Ｈ）。
【０２６８】
（実施例２０）
【化４７】
0005597353.tif 000066
【０２６９】
エチル ５−アミノ−６−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−２−｛（Ｅ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル｝ピリミジン−４−カルボキシラート
トランス−２−フェニルビニルボロン酸をトランス−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ビニルボロン酸で置き換えることによって、淡黄色固体（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３、計算値：４３３（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ２＋Ｈ）。
【０２７０】
（実施例２１）
【化４８】
0005597353.tif 000067
【０２７１】
エチル ５−アミノ−２−［（Ｅ）−２−（４−メチルフェニル）ビニル］−６−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラート
トランス−２−フェニルビニルボロン酸をトランス−２−（４−メチルフェニル）ビニルボロン酸で置き換えることによって淡黄色固体（２２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２〜７．００（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９、計算値：３７９（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２＋Ｈ）。
【０２７２】
（実施例２２）
【化４９】
0005597353.tif 000068
【０２７３】
エチル ５−アミノ−２−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）ビニル］−６−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラート
トランス−２−フェニルビニルボロン酸をトランス−２−（３−フルオロフェニル）ビニルボロン酸で置き換えることによって淡黄色固体（１３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．５１（ｓ，１Ｈ）、７．５６〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．１４〜７．０４（ｍ，４Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３、計算値：３８３（Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２＋Ｈ）。
【０２７４】
（実施例２３）
【化５０】
0005597353.tif 000069
【０２７５】
エチル ５−アミノ−２−［（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）ビニル］−６−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシラート
トランス−２−フェニルビニルボロン酸をトランス−２−（４−メトキシフェニル）ビニルボロン酸で置き換えることによって淡黄色固体（７６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．４８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５、計算値：３９５（Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ３＋Ｈ）。
【０２７６】
（実施例２４）
【化５１】
0005597353.tif 000070
【０２７７】
１−メチルピペリジン−４−イル ５−アミノ−６−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−カルボキシラート
実施例１８（４．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１当量）および４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン（４０ｍＬ）の混合物をチタンイソプロポキシド（１ｍＬ）にゆっくりと添加した。この反応物を一晩加熱還流した。過剰量のアルコールを蒸留して除き、得られた固体を３％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例２４を黄色固体（１．５５ｇ、２９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１１（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．０５〜６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，５Ｈ）、１．９７〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４、計算値：４３４（Ｃ２３Ｈ２７Ｎ７Ｏ２＋Ｈ）。
【０２７８】
（実施例２５）
【化５２】
0005597353.tif 000071
【０２７９】
Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５−アミノ−６−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
０℃において、無水ジクロロメタン中の実施例１８（２．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１当量）および２−モルホリン−４−イルエチルアミン（１．８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、トリメチルアルミニウム（２８ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ、８当量）を約１時間かけて滴下した。この反応物を室温にして、さらに４時間攪拌した。この反応物を１．５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で注意深くクエンチした。得られた固体を回収し、４％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例２５を黄色固体（１．１ｇ、３６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０８（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．６４〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．４２〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，１Ｈ）、３．６１〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．４１〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．４９（ｍ，６Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９、計算値：４４９（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ８Ｏ２＋Ｈ）。
【０２８０】
（実施例２６）
【化５３】
0005597353.tif 000072
【０２８１】
メチル ６−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−カルボキシラート
実施例１７を生成するのに使用する反応経路においてエチル ２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−カルボキシラートを市販のメチル ２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボキシラートに置き換えることによって、実施例２６を淡黄色固体（３０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６、計算値：３３６（Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ２＋Ｈ）。
【０２８２】
（実施例２７）
【化５４】
0005597353.tif 000073
【０２８３】
４，６−ジクロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
市販の４，６−ジクロロ−２−メチルチオピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２１．０ｇ、１０７．０ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン中に溶解し氷浴で冷却した。３−クロロベンゾイルペルオキシド（６０．０ｇ、７７重量％、２６８．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を小分けして添加した。得られた白色懸濁液を室温において４時間攪拌し、１Ｍチオ硫酸ナトリウム／飽和炭酸水素ナトリウム（１：１、体積／体積、２００ｍＬ×３）、および飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ×３）、および飽和食塩水（１００ｍＬ×１）を用いて洗浄した。この有機溶液を減圧下で乾燥させ濃縮した。一晩高真空下で乾燥させた後、実施例２７を白色固体（２２．０ｇ、９１％）として得た。Ｒｆ：０．２０（２０％酢酸エチル／ヘキサン）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７、計算値２２７（Ｃ５Ｈ４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ）。
【０２８４】
（実施例２８）
【化５５】
0005597353.tif 000074
【０２８５】
４，６−ジクロロ−２−（フェニルエチニル）ピリミジン
実施例２７（４．５４ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、１当量）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解し、−２０℃に冷却した。フェニルアセチレニルマグネシウムブロミド（２２．００ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２２．００ｍｍｏｌ、１．１当量）を激しく攪拌しながら滴下した。この溶液を−２０℃から室温に戻しながら一晩攪拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）に添加した。この混合物を５分間激しく攪拌した。有機層を回収し、水層をさらなる酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させて、実施例２８をオフホワイト固体（５．００ｇ、定量的）として得た。Ｒｆ：０．７５（２０％酢酸エチル／ヘキサン）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９、計算値２４９（Ｃ１２Ｈ６Ｎ２Ｃｌ２＋Ｈ）。
【０２８６】
（実施例２９）
【化５６】
0005597353.tif 000075
【０２８７】
６−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（フェニルエチニル）ピリミジン−４−アミン
実施例２８（５．００ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、１当量）を無水ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中に溶解した。５−メチル−２−アミノピラゾール（２．１４ｇ、２２．００ｍｍｏｌ、１．１当量）、ヨウ化ナトリウム（３．６０ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（４．１８ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この溶液を９０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を０％〜４％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、実施例２９を黄色固体（５．５１ｇ、８９％）として得た。Ｒｆ：０．４０（５％メタノール／ジクロロメタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０〜７．６０（ｍ，４Ｈ）、５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０、計算値：３１０（Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ５＋Ｈ）。
【０２８８】
（実施例３０）
【化５７】
0005597353.tif 000076
【０２８９】
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（フェニルエチニル）ピリミジン−４−アミン
実施例２９（２．８０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、１当量）を無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−メチルピペラジン（１．１０ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ、１．１当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０５５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．８９ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この溶液を１００℃において２時間攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を０％〜１０％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、実施例３０を淡黄色固体（３．００ｇ、８９％）として得た。Ｒｆ：０．１０（５％メタノール／ジクロロメタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．４３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４、計算値：３７４（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ７＋Ｈ）。
【０２９０】
（実施例３１）
【化５８】
0005597353.tif 000077
【０２９１】
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−アミン
実施例３０（２．５４ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１当量）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解し、氷水浴を用いて冷却した。水素化アルミニウムリチウム（５．６１ｍＬ、テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、５．６１ｍｍｏｌ、０．８３当量）を急速に攪拌しながら滴下した。この溶液を０℃から室温に戻しながら１２時間攪拌した。この反応物を０℃に冷却しメタノール（５ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。飽和酒石酸カリウムナトリウム（５００ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。得られた懸濁液を、透明な溶液が得られるまで室温で急速に攪拌した。この溶液を次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ減圧下で濃縮した。０％〜８％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、実施例３１がオフホワイト固体（１．５５ｇ、６１％）として得られた。Ｒｆ：０．３０（１０％メタノール／ジクロロメタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．４５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６、計算値：３７６（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ７＋Ｈ）。
【０２９２】
実施例３１を下記に示されるようにスキーム６によっても作製した。
【０２９３】
（実施例３２）
【化５９】
0005597353.tif 000078
【０２９４】
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［（Ｚ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−アミン
実施例３０（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／メタノール（２：１、体積／体積、１．５ｍＬ）中に溶解した。キノリン（０．０４ｍＬ）およびリンドラー触媒（２０ｍｇ）を添加した。この懸濁液を水素で脱気し、水素雰囲気下（１気圧）で一晩急速に攪拌した。触媒を小さなセライトパッドでろ過して除いた。ろ液を濃縮し、残渣を１０％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーを用いて精製して、実施例３２をオフホワイト固体（３２ｍｇ、８５％）として得た。Ｒｆ：０．４５（１０％メタノール／ジクロロメタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、３．３５〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、２．６５〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６、計算値：３７６（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ７＋Ｈ）。
【０２９５】
（実施例３３）
【化６０】
0005597353.tif 000079
【０２９６】
４，６−ジクロロ−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン
窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン中のＲｉｅｋｅ  Ｍｇ（４．８１ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、これを急速に攪拌しながら、β−ブロモスチレン（シスおよびトランスの混合物、２９．００ｇ、１６０ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン溶液を反応物の温度が添加過程全体にわたって４０〜６０℃の間に保たれるような速度で滴下した。添加後、得られた暗赤色の溶液を室温で３０分間攪拌し、冷却（−２０℃）した実施例２７（３０．００ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液中に両頭針を通して４５分以内でゆっくりと添加した。この反応物を−２０℃から室温に戻しながら４時間攪拌し、−２０℃に冷却し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）の滴下によってクエンチした。この混合物を減圧下で室温において濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を０〜２％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、実施例３３を淡黄色固体（１４．２０ｇ、〜９：１  トランス／シス、４３％）として得た。Ｒｆ：０．６０（５％酢酸エチル／ヘキサン）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１、計算値２５１（Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２＋Ｈ）。
【０２９７】
実施例３３を下記に示されるようにスキーム６によっても合成した。
【０２９８】
（実施例３４）
【化６１】
0005597353.tif 000080
【０２９９】
６−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−アミン
実施例３３（１４．２０ｇ、５６．５５ｍｍｏｌ、１当量）を無水ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）中に溶解した。５−メチル−３−アミノピラゾール（６．６０ｇ、６８．００ｍｍｏｌ、１．２当量）、ヨウ化ナトリウム（１２．７０ｇ、８４．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（１４．７６ｍＬ、８４．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この溶液を９０℃で１２時間攪拌し、室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ×１）、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ×３）、および飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた半固体を急速に攪拌しながら最小量のジクロロメタン（１５ｍＬ）中に懸濁させ、微細析出物をろ過によって回収し、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１、体積／体積、１０ｍＬ×４）で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、実施例３４をオフホワイト固体（８．７５ｇ、５０％、トランスのみ）として得た。Ｒｆ：０．７５（１０％メタノール／ジクロロメタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２０（ｓ，１Ｈ）、１０．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２、計算値：３１２（Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ５＋Ｈ）。
【０３００】
実施例３４を下記に示されるようにスキーム６によっても合成した。
【０３０１】
（実施例３５）
【化６２】
0005597353.tif 000081
【０３０２】
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−アミン
実施例３４（７．７９ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、１当量）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解した。Ｎ−メチルピペラジン（４．１６ｍＬ、３７．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（６．９７ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。この溶液を１００℃で４８時間攪拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を０〜８％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、実施例３１を淡黄色固体（３．５６ｇ、３８％）として得た。実施例３５を以下に示されるスキーム６によっても合成した。すべての解析データは記載された代替経路によって調製された実施例３１のものと同じであった。
【０３０３】
（実施例３６）
【化６３】
0005597353.tif 000082
【０３０４】
メチル ４−［（Ｅ）−２−（３，５−ジヒドロキシ−４−ニトロフェニル）ビニル］ベンゾアート
実施例１（２ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）に、４−ホルミル安息香酸メチルエステル（７．６９ｇ、４６．７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでピペリジン（１０ｍＬ、９３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を９０℃で４時間加熱した。この反応混合物を次いで室温に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、次いでジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。得られた固体をろ過し、５％塩酸で洗浄して、実施例３６（２．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３（ｂｒ，１Ｈ）、８．０〜８．２（ｍ，３Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０３０５】
（実施例３６Ａ）
【化６４】
0005597353.tif 000083
【０３０６】
メチル ４−［（Ｅ）−２−（３，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）ビニル］ベンゾアート
実施例３６（６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２１ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）で処理し、次いでジエチルアニリン（９．５ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を次いで砕いた氷中に注ぎ、得られた固体を回収し乾燥させた。この化合物を次いでカラムクロマトグラフィーによって精製した。１０％酢酸エチル：ヘキサンを溶離液として用いて、実施例３６Ａ（１．７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０〜８．２（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０３０７】
（実施例３７）
【化６５】
0005597353.tif 000084
【０３０８】
メチル ４−（（Ｅ）−２−｛４−クロロ−６−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−ニトロピリミジン−２−イル｝ビニル）ベンゾアート
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の実施例３６Ａ（１．５５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温（３０℃）において窒素雰囲気下でトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−アミノ−２−メチル−ピラゾール（４２６ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下した。５時間後、この反応混合物を蒸発させて乾燥させた。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンを用いて粉砕して、実施例３７（１．８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．１（ｂｒ，１Ｈ）、９．７５（ｂｒ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，３Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１５（Ｍ＋１）。
【０３０９】
（実施例３８）
【化６６】
0005597353.tif 000085
【０３１０】
メチル ４−（（Ｅ）−２−｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−５−ニトロピリミジン−２−イル｝ビニル）ベンゾアート
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の実施例３７（２．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温（３０℃）において窒素雰囲気下でトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ−メチルピペラジン（４８３ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下した。０．５時間後、この反応混合物を蒸発させて乾燥させた。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンを用いて粉砕して、実施例３８（２．２ｇ）を得た。５００ｍｇの粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な実施例３８（１５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．５３（ｂｒ，１Ｈ）、１０．００（ｂｒ，１Ｈ）、７．９〜８．１（ｍ，５Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．０〜３．２（ｍ，４Ｈ）、２．９（ｍ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７９（Ｍ＋１）。
【０３１１】
（実施例３９）
【化６７】
0005597353.tif 000086
【０３１２】
メチル ４−（（Ｅ）−２−｛５−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−ピリミジン−２−イル｝ビニル）ベンゾアート
塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）中に溶解した。この反応混合物を１０分間攪拌し、次いで＜１０℃に冷却した。メタノール（２０ｍＬ）中の実施例３８（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下した。冷却を止め、この反応物を一晩攪拌した。この反応混合物を蒸発させて１／３の体積にし、次いで４０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）の溶液をこの反応混合物に添加した。有機層を次いで分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗固体を次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、３０ｍｇの実施例３９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８９（ｂｒ，１Ｈ）、８．９３（ｂｒ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．２４（ｂｒ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．１１（ｂｒ，１Ｈ）、６．９９（ｂｒ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．１〜３．８（ｍ，８Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４９（Ｍ＋１）。
【０３１３】
（スキーム６による実施例３１）
【化６８】
0005597353.tif 000087
【０３１４】
スキーム６による６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ピリミジン−４−アミンの合成
スキーム６について上記に記載された一般的説明に従って、市販のシンナモニトリル（７０ｇ）を無水トルエン（１．１９Ｌ）および無水エタノール（２８７ｍｌ、０．９１ｍｏｌ、９当量）中に溶解した。得られた透明溶液を−５℃に冷却し、乾燥ＨＣｌガスを２時間穏やかに通気し、続いてこの反応物を密閉し、０℃において１５時間攪拌し、この反応混合物の後処理によって、Ｏ−エチルイミダートＨＣｌ塩（１００ｇ）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１１．６３（２Ｈ，ｂｓ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．７３〜７．３２（５Ｈ，ｍ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．４６（２Ｈ，ｑ）、１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【０３１５】
エタノール（５００ｍｌ）中のＯ−エチルイミダートＨＣｌ塩（１００ｇ）を０℃に冷却し、無水アンモニア（２０４ｍｌ、７Ｎ、０．３０ｍｏｌ）のメタノール溶液を添加した。この混合物を室温において１２時間攪拌した。この混合物を後処理して中間体−１（８０ｇ、８９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：９．３２（２Ｈ，ｂｓ）、８．８４（２Ｈ，ｂｓ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．６２〜７．４４（５Ｈ，ｍ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）；Ｍ＋１４７（１００％，ｍ／ｚ）。
【０３１６】
メタノール（８０ｍｌ）中の中間体−１（８０ｇ）に室温でマロン酸ジメチル（８０ｍｌ、１．１当量）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＣＨ３（４４ｇ、４．４当量）を１０分間かけてゆっくり添加した。淡黄白色溶液を９０℃に加熱し４時間還流した。後処理によって中間体−２（７０ｇ、６０％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１１．６２（２Ｈ，ｂｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．６０〜７．４１（５Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ，ｓ）；Ｍ＋２１５（１００％，ｍ／ｚ）。
【０３１７】
中間体−２（７０ｇ）を６００ｍｌのＰＯＣｌ３に小分けしてゆっくりと添加した。この混合物を１００℃において４〜６時間攪拌した。この反応混合物を減圧下で６０℃において乾燥するまで濃縮した。後処理によって中間体−３（７０ｇ、８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．２１（５Ｈ，ｍ）；Ｍ＋２５０．９、２５２．９（１００％，ｍ／ｚ）。
【０３１８】
無水ＤＭＡ（４００ｍｌ）中の中間体−３（７０ｇ、０．２２７８ｍｏｌｅ）の溶液に、５−メチル−３−アミノピラゾール（３２．５０ｇ、０．３３４ｍｏｌ）、ＮａＩ（６２．３３ｇ、０．４１８ｍｏｌｅ）、およびＤＩＰＥＡ（５４ｇ、１．４８ｍｏｌ）を添加し、この混合物を９０℃において１２時間攪拌した。後処理およびクロマトグラフィー精製によって化合物−４（５０ｇ、５７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１２．１２（１Ｈ，ｓ）、１０．１８（１Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．７１（３Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、６．２２（１Ｈ，ｂｓ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）；Ｍ＋３１２（１００％，ｍ／ｚ）。
【０３１９】
中間体−４（５０ｇ）をＮ−メチルピペラジン（１５０ｍｌ）中に溶解し、１１０℃において１時間加熱した。後処理および結晶化によって目的実施例（２５ｇ、４１．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１１．９２（１Ｈ，ｓ）、９．１８（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ，ｍ）、７．４１〜７．３５（３Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｂｓ）、６．０１（１Ｈ，ｂｓ）、３．５７（４Ｈ，ｍ）、２．４１（４Ｈ，ｍ）、２．２２（３Ｈ，ｓ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）；ＨＰＬＣ（９８．１％純度、ＲＴ：２４．３６分、勾配：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルおよび０．１％ＴＦＡ／水、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＢＤＳ  Ｃ−１８、４．６×１５０ｍｍ、５．０ｕ）。
【０３２０】
（実施例４９）
【化６９】
0005597353.tif 000088
【０３２１】
２−（４−クロロスチリル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
実施例４９を、適切な出発材料である３−（４−クロロフェニル）アクリロニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、および１−メチルピペラジンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した(attached)。
【０３２２】
（実施例５０）
【化７０】
0005597353.tif 000089
【０３２３】
２−（３，５−ジメトキシスチリル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
実施例５０を、適切な出発材料である３−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、および１−メチルピペラジンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３２４】
（実施例６０）
【化７１】
0005597353.tif 000090
【０３２５】
２−（（Ｅ）−２−（フラン−２−イル）ビニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
実施例６０を、適切な出発材料である３−（フラン−２−イル）アクリロニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、および１−メチルピペラジンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３２６】
（実施例６４）
【化７２】
0005597353.tif 000091
【０３２７】
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−モルホリノ−２−スチリルピリミジン−４−アミン
実施例６４を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、およびモルホリンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３２８】
（実施例６６）
【化７３】
0005597353.tif 000092
【０３２９】
Ｎ４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−スチリルピリミジン−４，６−ジアミン
実施例６６を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、およびＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３３０】
（実施例６７）
【化７４】
0005597353.tif 000093
【０３３１】
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（ピペリジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
実施例６７を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、およびピペリジンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３３２】
（実施例６９）
【化７５】
0005597353.tif 000094
【０３３３】
６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
実施例６９を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、および（２−ジメチル）アミノエタノールを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３３４】
（実施例７１）
【化７６】
0005597353.tif 000095
【０３３５】
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
実施例７１を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、および４−メチルスルホニルピペラジンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３３６】
（実施例７６）
【化７７】
0005597353.tif 000096
【０３３７】
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−２−スチリルピリミジン−４−アミン
実施例７６を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、およびピロリジンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３３８】
（実施例７７）
【化７８】
0005597353.tif 000097
【０３３９】
Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−スチリルピリミジン−４，６−ジアミン
実施例７７を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、および２−（４’−メチルピペラジン−１’−イル）−アミノエタンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３４０】
（実施例８２）
【化７９】
0005597353.tif 000098
【０３４１】
Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−フェニル−２−スチリルピリミジン−４，６−ジアミン
実施例８２を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、およびアニリンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３４２】
（実施例８３）
【化８０】
0005597353.tif 000099
【０３４３】
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−スチリル−６−チオモルホリノピリミジン−４−アミン
実施例８３を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、およびチオモルホリンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３４４】
（実施例８６）
【化８１】
0005597353.tif 000100
【０３４５】
Ｎ４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−スチリルピリミジン−４，６−ジアミン
実施例８６を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、および４−フルオロアニリンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３４６】
（実施例８７）
【化８２】
0005597353.tif 000101
【０３４７】
Ｎ４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−メチル−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−スチリルピリミジン−４，６−ジアミン
実施例８７を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、およびＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３４８】
（実施例９９）
【化８３】
0005597353.tif 000102
【０３４９】
Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−スチリルピリミジン−４，６−ジアミン
実施例９９を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３５０】
（実施例１０１）
【化８４】
0005597353.tif 000103
【０３５１】
１−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２−スチリルピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−オール
実施例１０１を、適切な出発材料であるシンナモニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、およびＯ−保護ピペリジン−４−オールを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３５２】
（実施例１０３）
【化８５】
0005597353.tif 000104
【０３５３】
２−（４−ブロモスチリル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
実施例１０３を、適切な出発材料である、３−（４−ブロモフェニル）−アクリロニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、および４−メチルピペリジンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３５４】
（実施例１６０）
【化８６】
0005597353.tif 000105
【０３５５】
２−（４−メトキシスチリル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
実施例１６０を、適切な出発材料である、３−（４−メトキシフェニル）−アクリロニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、および４−メチルピペリジンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３５６】
（実施例１６１）
【化８７】
0005597353.tif 000106
【０３５７】
２−（４−メトキシスチリル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
実施例１６１を、適切な出発材料である、３−（４−メトキシフェニル）−アクリロニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、および４−メチルピペリジンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３５８】
（実施例１６２）
【化８８】
0005597353.tif 000107
【０３５９】
Ｎ４−（（フラン−２−イル）メチル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−スチリルピリミジン−４，６−ジアミン
実施例１６２を、適切な出発材料である、３−（４−メトキシフェニル）−アクリロニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、および（フラン−２−イル）メタンアミンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３６０】
（実施例１６３）
【化８９】
0005597353.tif 000108
【０３６１】
Ｎ４−（２−メトキシエチル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−スチリルピリミジン−４，６−ジアミン
実施例１６３を、適切な出発材料である、シンナモニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、および２−メトキシエタンアミンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３６２】
（実施例１６４）
【化９０】
0005597353.tif 000109
【０３６３】
Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−スチリルピリミジン−４，６−ジアミン
実施例１６４を、適切な出発材料である、シンナモニトリル、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン、および（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンを用いて、上記に提供された一般的スキームに従うスキーム６により合成した。目的の構造を１Ｈ−ＮＭＲによって確かめた。１Ｈ−ＮＭＲを添付した。
【０３６４】
（生物学的実験）
（生物学的実験実施例１）
オーロラＡ（オーロラ２）阻害アッセイ
化合物を、ＰａｎＶｅｒａ  Ｚ’−Ｌｙｔｅキナーゼアッセイキット−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ  １ペプチド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用いて、組み換えオーロラＡ（Ｕｐｓｔａｔｅ、Ｌａｋｅ  Ｐｌａｃｉｄ、ＮＹ）に対するそれらの有効性について試験した。アッセイをキナーゼアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０５％ Ｂｒｉｊ−３５、２ｍＭ  ＤＴＴ）中において実施した。試験化合物を最初、最高の試験濃度である１００×でＤＭＳＯ中に溶解し、次いでキナーゼアッセイ緩衝液中で４×の試験濃度まで順次希釈した。次に、オーロラＡ（最終濃度２００〜５００ｎｇ／ｍＬ）、Ｚ’−Ｌｙｔｅ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒ  １ペプチド（最終濃度２μＭ）およびＡＴＰ（最終濃度１０μＭ）を製造業者の指示書に従って添加した。アッセイを、２０μｌの最終体積でハーフエリア９６ウェル白色ポリスチレンアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）中で実施した。反応を暗所で室温において１時間進行させ、その時点において製造業者の指示書に従って展開試薬および停止試薬を添加した。クマリン（Ｅｘ．４００ｎｍ、Ｅｍ．４６５ｎｍ）およびフルオレセイン（Ｅｘ．４００ｎｍ、Ｅｍ．５６５ｎｍ）の蛍光値をＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ  Ｐｌｕｓプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、Ｄｕｒｈａｍ、ＮＣ）で測定した。発光比（クマリン／フルオレセイン）を求め、各ウェルのリン酸化百分率を算出するのに使用した。基質を含むがキナーゼを含まないウェルおよびリンペプチド対照を含むウェルをそれぞれ０％および１００％リン酸化値を設定するのに使用した。一般に２０〜４０％の基質が、阻害剤を有さないウェル中でリン酸化された。比オーロラＡ活性対阻害剤濃度の用量応答曲線をＧｒａｆｉｔ（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｈｏｒｌｅｙ、Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ）を用いてプロットした。
【０３６５】
表２は、１００μＭの濃度における本発明の化合物によるオーロラＡの阻害の代表的なデータを示している。
【表２】
0005597353.tif 000110
【０３６６】
（生物学的実験実施例２）
オーロラＢ（オーロラ１）阻害アッセイ
オーロラＢキナーゼ阻害のアッセイを、下記の変更を行ってオーロラＡキナーゼ（上記参照）と同様に実施した。オーロラＢキナーゼ（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を２．５μｇ／ｍＬの濃度で酵素として使用した。ＡＴＰ濃度は５０μＭであり、キナーゼ反応を１６時間進行させた。オルトバナジウム酸ナトリウム（２０μＭ）をホスファターゼの汚染を阻害するために緩衝液に添加した。表３は、１００μＭの濃度における本発明の化合物によるオーロラＢの阻害のデータを示している。
【表３】
0005597353.tif 000111
【０３６７】
（生物学的実験実施例３）
Ａｂ１キナーゼ阻害アッセイ
化合物をＮ末端Ｈｉｓ６標識組み換えヒトＡｂ１、残基２７末端（Ｕｐｓｔａｔｅ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ、７０６  Ｆｏｒｅｓｔ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を用いてＡｂ１キナーゼ阻害活性について試験した。化合物の連続希釈を、上記のＡｂ１キナーゼ（５〜１０ｍＵ）、８ｍＭ  ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、５０μＭのアミノ酸配列ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ（Ｕｐｓｔａｔｅ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ．、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ）、および１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌの比活性、必要に応じて濃縮）の溶液をインキュベーションすることによって、２５μＬの最終反応体積において試験した。反応を酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］混合物の添加によって開始した。室温での４０分間のインキュベーション後、反応を５μＬの３％リン酸溶液の添加によって停止した。この反応物の１０μＬアリコートを次いでＰ３０フィルターマット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を行った。Ａｂ１活性の阻害を、阻害剤を含まないアッセイとの比較によって決定した。これらの条件下において、実施例３１は１μＭの濃度においてＡｂ１の約７７％阻害を生じた。
【０３６８】
（生物学的実験実施例４）
ｃＫｉｔキナーゼ阻害アッセイ
化合物を、Ｎ末端ＧＳＴ標識組み換えヒトｃＫｉｔ、残基５４４末端（Ｕｐｓｔａｔｅ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ、７０６  Ｆｏｒｅｓｔ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を使用して、ｃＫｉｔキナーゼ阻害活性について試験した。化合物の連続希釈を、上記ｃＫｉｔキナーゼ（５〜１０ｍＵ）、８ｍＭ  ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬ  ポリグルタミン酸−チロシン４：１、および１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌの比活性、必要に応じて濃縮）の溶液をインキュベーションすることによって、２５μＬの最終反応体積で試験した。反応を酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］混合物の添加によって開始した。室温での４０分間のインキュベーション後、反応を５μＬの３％リン酸溶液の添加によって停止した。この反応物の１０μＬアリコートを次いでフィルターマットＡ上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を行った。ｃＫｉｔ活性の阻害を、阻害剤を含まないアッセイとの比較によって決定した。これらの条件下において、実施例３１は１μＭの濃度においてｃＫｉｔの約８６％阻害を生じた。
【０３６９】
（生物学的実験実施例５）
Ｓｒｃキナーゼ阻害活性
化合物を、Ｎ末端Ｈｉｓ標識ヒトＳｒｃ（Ｕｐｓｔａｔｅ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ、７０６  Ｆｏｒｅｓｔ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を使用して、Ｓｒｃキナーゼ阻害活性について試験した。化合物の連続希釈を、上記Ｓｒｃキナーゼ（５〜１０ｍＵ）、８ｍＭ  ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、２５０μＭアミノ酸配列ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（Ｕｐｓｔａｔｅ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ、７０６  Ｆｏｒｅｓｔ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ）、および１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌの比活性、必要に応じて濃縮）の溶液をインキュベーションすることによって、２５μＬの最終反応体積で試験した。反応を酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］混合物の添加によって開始した。室温での４０分間のインキュベーション後、反応を５μＬの３％リン酸溶液の添加によって停止した。この反応物の１０μＬアリコートを次いでＰ３０フィルターマット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を行った。Ｓｒｃ活性の阻害を、阻害剤を含まないアッセイとの比較によって決定した。これらの条件下において、実施例３１は１μＭの濃度においてＳｒｃの約９５％阻害を生じた。
【０３７０】
（生物学的実験実施例６）
Ｆｌｔ３キナーゼ阻害活性
化合物を、Ｎ末端ＧＳＴ標識組み換えヒトＦｌｔ３、残基５６４末端（Ｕｐｓｔａｔｅ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ、７０６  Ｆｏｒｅｓｔ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を使用して、Ｆｌｔ３キナーゼ阻害活性について試験した。化合物の連続希釈を、上記Ｆｌｔ３キナーゼ（５〜１０ｍＵ）、８ｍＭ  ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、５０μＭアミノ酸配列ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ（Ｕｐｓｔａｔｅ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ、７０６  Ｆｏｒｅｓｔ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ）、および１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌの比活性、必要に応じて濃縮）の溶液をインキュベーションすることによって、２５μＬの最終反応体積で試験した。反応を酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］混合物の添加によって開始した。室温での４０分間のインキュベーション後、反応を５μＬの３％リン酸溶液の添加によって停止した。この反応物の１０μＬアリコートを次いでＰ３０フィルターマット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を行った。Ｆｌｔ３活性の阻害を、阻害剤を含まないアッセイとの比較によって決定した。これらの条件下において、実施例３１は１μＭの濃度においてＦｌｔ３の約９６％阻害を生じた。
【０３７１】
（生物学的実験実施例７）
ＫＤＲキナーゼ阻害活性
化合物を、Ｎ末端Ｈｉｓ６標識組み換えヒトＫＤＲ、残基７９０末端（Ｕｐｓｔａｔｅ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ、７０６  Ｆｏｒｅｓｔ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を使用して、ＫＤＲキナーゼ阻害活性について試験した。化合物の連続希釈を、上記ＫＤＲキナーゼ（５〜１０ｍＵ）、８ｍＭ  ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）ｐＨ７．０、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、０．３３ｍｇ／ｍＬ  ミエリン塩基性タンパク質（Ｕｐｓｔａｔｅ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ、７０６  Ｆｏｒｅｓｔ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ）、および１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌの比活性、必要に応じて濃縮）の溶液をインキュベーションすることによって、２５μＬの最終反応体積で試験した。反応を酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］混合物の添加によって開始した。室温での４０分間のインキュベーション後、反応を５μＬの３％リン酸溶液の添加によって停止した。この反応物の１０μＬアリコートを次いでＰ３０フィルターマット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を行った。ＫＤＲ活性の阻害を、阻害剤を含まないアッセイとの比較によって決定した。これらの条件下において、実施例３１は１μＭの濃度においてＫＤＲの約９４％阻害を生じた。
【０３７２】
（生物学的実験実施例８）
Ｌｃｋキナーゼ阻害活性
化合物を、組み換え完全長ヒトＮ末端Ｈｉｓ標識Ｌｃｋ、残基７９０末端（Ｕｐｓｔａｔｅ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ、７０６  Ｆｏｒｅｓｔ  Ｓｔｒｅｅｔ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ）を使用して、Ｌｃｋキナーゼ阻害活性について試験した。化合物の連続希釈を、上記Ｌｃｋキナーゼ（５〜１０ｍＵ）、５０ｍＭ  トリス−ｐＨ７．０、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ（エチレングリコールビス［２−アミノエチルエーテル］四酢酸）、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．１％  β−メルカプトエタノール、０．１ｍｇ／ｍＬ  ポリグルタマート−チロシン  ４：１、および１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌの比活性、必要に応じて濃縮）の溶液をインキュベーションすることによって、２５μＬの最終反応体積で試験した。反応を酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］混合物の添加によって開始した。室温での４０分間のインキュベーション後、反応を５μＬの３％リン酸溶液の添加によって停止した。この反応物の１０μＬアリコートを次いでフィルターマットＡ上にスポッティングし、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を行った。Ｌｃｋ活性の阻害を、阻害剤を含まないアッセイとの比較によって決定した。これらの条件下において、実施例３１は１μＭの濃度においてＬｃｋの約９８％阻害を生じた。
【０３７３】
（生物学的実験実施例９）
キナーゼ選択性アッセイ
化合物を、１μＭの濃度における様々なキナーゼ酵素の一群に対する阻害活性について試験した。必要に応じて、Ｎ末端またはＣ末端のＨｉｓ標識もしくはＧＳＴ標識を有する完全長酵素または触媒活性フラグメントを使用した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）。試験化合物を最初に１００％ＤＭＳＯ中で１００×試験濃度に希釈した。この１００×濃度を次いで、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ）中で４×作業濃度に希釈し、２．５μＬを次いで低容量ＮＢＳ、３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｍｉｎｇ、ＮＹ）に添加した。次いで、必要に応じて（表３に記載）、５μＬの２×ペプチド／キナーゼ混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を添加し、その後、反応をキナーゼ緩衝液中の２．５μＬの４×作業濃度のＡＴＰの添加によって開始した。阻害値を、それぞれの個別のキナーゼについての見掛けＫｍと等しいＡＴＰ濃度において、または見掛けＫｍを達成できない場合には１００μＭのＡＴＰ濃度において決定した。表４は、これらの条件下で実施例１０および実施例３１で得られた阻害百分率を示している。
【表４】
0005597353.tif 000112
【０３７４】
（生物学的実験実施例１０）
全細胞毒性
アッセイ：スルホローダミンＢ
参照：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ＮＣＩ／ＮＩＨ
ｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｒａｎｃｈｅｓ／ｂｔｂ／ｉｖｃｌｓｐ．ｈｔｍｌ
ヒト腫瘍由来細胞系、ＨＣＴ１１６またはＭＣＦ７（ＡＴＣＣ）を１ウェル当たり５００  ＨＣＴ１１６細胞または１，０００  ＭＣＦ７細胞の密度で１０％ウシ胎仔血清および２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭの９６ウェルプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベーションした後、実験化合物を添加した。化合物を、複製プレートに指示された希釈系列を用いて添加し、細胞を培地プラス化合物中で９６時間インキュベーションした。さらなるプレートを、化合物の添加の時点で１０％ＴＣＡ中において固定し、薬物添加の時点である０時点における細胞集団を測定した。９６時間のインキュベーションに続いて、培地を静かに吸引し、次いで１ウェルあたり５０ｕｌの氷冷した１０％ＴＣＡを添加し、４℃で６０分間インキュベーションすることによって、細胞をそのまま固定した。プレートを水道水で５回洗浄し、５分間空気乾燥させた。５０ｕｌの１％（体積／体積）酢酸中０．４％（重量／体積）スルホローダミンＢ溶液をウェル毎に添加し、細胞を室温で３０分間インキュベーションした。染色に続き、プレートを１％酢酸で４回洗浄して未結合染料を除去し、次いで５分間空気乾燥させた。染料を１ウェルあたり１００ｕｌの１０ｍＭ  トリス  ｐＨ１０．５で可溶化し、軌道回転機(orbital rotator)に５分間置いた。吸光度を５７０ｎｍにおいて測定した。増殖百分率を、下記の式を用いて、０時点のプレート（Ｔｚ）、および対照（Ｃ）として化合物を含まない培地中で培養された細胞のカラム(column)を含む希釈系列のプレート（Ｃ）からの吸光度測定値を用いて計算した。  
Ｔｉ＞／＝Ｔｚである濃度では［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００
Ｔｉ＜Ｔｚである濃度では［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００
【０３７５】
３つの用量応答パラメーターをそれぞれの実験薬剤について計算した。５０％の増殖阻害（ＧＩ５０）を［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００＝５０から計算したが、これは、薬物インキュベーション中の対照細胞におけるタンパク質純増加の５０％減少（ＳＲＢ染色により測定）をもたらす薬物濃度であった。全増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらす薬物濃度をＴｉ＝Ｔｚから計算した。処置後の細胞の純消失を示すＬＣ５０（薬物処置の最初と比較した、最後に測定したタンパク質の５０％減少をもたらす薬物の濃度）を［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００＝−５０から計算した。活性のレベルが達成された場合に、これらの３つのパラメーターのそれぞれについて数値を計算した。しかしながら、効果が達成されなかったか、または過剰であった場合には、そのパラメーターの数値を最大または最小の試験濃度に比べてより大きいかまたはより小さいと表す。
【０３７６】
表５は、１００μＭの濃度における本発明の化合物によるＨＣＴ−１１６細胞増殖の阻害についての代表値を示している。
【表５】
0005597353.tif 000113