(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
大脳皮質を刺激するための装置であって、
患者の前記大脳皮質（６）内に埋め込まれるようになされた少なくとも１個であるｎ個の電極（８ｂ）を備える電極アレイ（８）と、
前記電極アレイ（８）を制御するための制御システム（７）と、を備え、前記制御システムが、
（ａ）ｎ個の電気信号をそれぞれ、前記電極アレイ（８）の別々の電極（８ｂ）から収集し、
（ｂ）前記電気信号を収集する前記電極アレイのそれぞれの電極に対応する、ｎ個の点の仮想アレイを有する仮想神経場によりｎ個の刺激信号を決定し、前記仮想アレイが、前記収集信号を、前記ｎ個のそれぞれの点上の入力として受信するように構成され、前記仮想神経場が、前記大脳皮質内の神経作用の前記周波数スペクトルを制御するようになされ、それぞれの刺激信号が、前記仮想アレイのそれぞれの点での前記仮想電位の値によって、下記式（１）を用いて決定され、
【数１】
0005577402.tif 000018
式中、
Ｌは、
【数２】
0005577402.tif 000019
と等しい演算子であり、
Ｖａは、電圧に対応する仮想神経場内の電位であり、
ｘは、仮想神経場内の空間位置であり、
ｔは時間であり、
Ωは、神経場の空間領域であり、
ｄ（ｘ，ｙ）は、空間領域Ω内の２つの空間位置ｘ、ｙの間の距離であり、
ｖは、仮想神経場内の信号の伝搬速度であり、
βａは、仮想神経場内のシナプスの強さであり、
Ｗａ（ｄ（ｘ，ｙ））は、仮想場の結合カーネルであり、
Ｓ（Ｖ）は、電位Ｖと、対応するニューロンの発火率との間の対応を提供するシグモイド関数であり、
θは、発火閾値であり、
Ｉ（ｘ，ｔ）は、前記電極（８ｂ）を通じて収集され仮想神経場内の仮想アレイの点に加えられる、電気信号Ｖｒ（ｘ，ｔ）の関数であり、
ここで、
【数３】
0005577402.tif 000020
であり、
上記式（１ａ）〜（１ｃ）中、
βａｒは、実際の神経場と仮想神経場との間のシナプスの強さであり、
Ｗａｒは、実際の神経場と仮想神経場との間の結合カーネルであり、
【数４】
0005577402.tif 000021
は遅延であり、
ａｅおよびａｉは、それぞれ興奮性シナプス重量および抑制性シナプス重量であり、
ｒは、興奮性繊維と抑制性繊維との間の空間範囲の比であり、
ｆｍａｘは、神経場内のニューロンの最大放電率であり、
λは、無次元パラメータであり、
（ｃ）前記仮想アレイの前記点に対応する前記電極アレイ（８）の前記電極（８ｂ）にてそれぞれ、前記刺激信号を前記大脳皮質内で放出するようになされる、装置。
【請求項２】
ｎが少なくとも５０である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記制御システム（７）が、前記電極アレイ（８）の前記同じ電極（８ｂ）を通じて順に、収集信号を収集し、前記対応する刺激信号を放出するようになされる、請求項１または請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記電極アレイ（８）が、１ｍｍ２当たり少なくとも４個の電極の電極密度を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項５】
前記電極アレイ（８）が、１６〜１０００ｍｍ２の間で構成される表面積を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
前記制御システム（７）が、前記収集信号の測定、前記刺激信号の決定、および前記刺激信号の放出を周期的に繰り返すようになされる、請求項１から５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記制御システム（７）が、前記収集信号によってトリガ条件が満たされた場合にのみ前記刺激信号を放出するようになされる、請求項１から６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
前記制御システム（７）が、前記収集信号の振幅を少なくとも１つの所定の周波数に関して判定するようになされ、前記トリガ条件が、前記振幅が所定の閾値より大きいことを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の装置。
【請求項９】
前記仮想神経場が、所定の帯域幅内の前記大脳皮質の神経作用を、弱めまたは強めるようになされる、請求項１から８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１０】
前記仮想神経場が、１０Ｈｚの標的周波数を含む前記所定の帯域幅内の、前記大脳皮質の神経作用を弱めるようになされる、前記請求項９に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大脳皮質を電気的に刺激するための方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳電気刺激は、多数の神経疾患、とりわけパーキンソン病を治療するための方法として知られている。
【０００３】
脳電気刺激は、脳深部刺激（ＤＢＳ）および運動野硬膜外刺激（ＥＭＣＳ）を含む。
【０００４】
ＤＢＳでは、電極が視床下核内で患者の脳内に深く埋め込まれ、これは長時間の重大な外科手術を必要とする。ＤＢＳ方法の一例は、たとえば米国特許公開公報第２００８／０４６０２５号明細書（Ｔａｓｓら）において開示されている。
【０００５】
反対にＥＭＣＳでは、電極は硬膜上に浅く埋め込まれ、これはより迅速で低侵襲性の手術を必要とするだけであり、患者への危険性がより低い。ＥＭＣＳ方法の一例は、たとえばＦｒａｎｚｉｎｉらによって開示されている（Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．、２００３年、２５号、１２３〜２６頁）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許公開公報第２００８／０４６０２５号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｆｒａｎｚｉｎｉら、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．、２００３年、２５号、１２３〜２６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、より詳細には、大脳皮質刺激（ＣＳ）に関する。
【０００９】
本発明の１つの目的は、知られているＣＳ方法の効率性を改善することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的のために、本発明によれば、患者の大脳皮質内に、最終的に硬膜を貫通して埋め込まれる少なくとも１つの電極を有する電極アレイが、制御システムによって制御される、ＣＳのための方法が提供され、この方法は、少なくとも以下の、
（ａ）少なくとも１個であるｎ個の電気信号がそれぞれ、前記電極アレイの別々の電極にて前記制御システムにより大脳皮質から収集される測定ステップと、
（ｂ）前記制御システムが、測定ステップ（ａ）で電気信号を収集した電極アレイのそれぞれの電極に対応する、ｎ個の点の仮想アレイを有する仮想神経場により、ｎ個の刺激信号を決定する処理ステップであって、前記仮想アレイが、収集信号を、ｎ個のそれぞれの点上の入力として受信し、前記仮想神経場が、大脳皮質内の神経作用の周波数スペクトルを制御するようになされ、それぞれの刺激信号が、仮想アレイのそれぞれの仮想点での前記仮想電位の値によって決定されるステップと、
（ｃ）前記刺激信号が前記制御システムにより、仮想アレイのそれぞれの点に対応する前記電極アレイの別々の電極にて大脳皮質内で放出される刺激ステップとを含む。
【００１１】
これらの性質のおかげで、
制御システムおよび電極アレイの埋込みは、重大な外科手術を必要とせず、電極アレイの埋込みが比較的浅いことにより、患者にとってより安全となり、
制御システムは、大脳皮質自体と同様のやり方で動作し、その活動はまた、連続的な神経場としてモデル化することができ（具体的にはＷｉｌｓｏｎおよびＣｏｗａｎの、Ｋｙｂｅｒｎｅｔｉｋ、１９７３年、１３巻（２号）、５５〜８０頁、ならびにＡｍａｒｉ、Ｂｉｏｌ．Ｃｙｂｅｒｎ．、１９７７年、２７巻（２号）、７７〜８７頁を参照されたい）、これは、生物学的動作により近く、したがってより有用な制御システムの動作に寄与し、
制御システムは、大脳皮質との閉ループ内で動作して、必要なときのみ、たとえばパーキンソン病の治療の場合に振戦が存在するときのみ大脳皮質を刺激し、これにより、正常な運動野活動の撹乱を最低限に抑え、制御システムによる消費電力をより少なくするが、このことは、そのような制御システムが埋め込まれ電池で動作する場合特に重要であり、
電極アレイの電極の数に応じて、刺激方法の空間分解能を高くすることができ、（かつ、すべての電極が個別に制御されるので刺激は選択的であり）、大脳皮質内の電波のスケールに対応するメゾスコピックスケールで、大脳皮質活動を測定し刺激することを可能にし、このこともまた、そのような場合に本発明の効率性を高める。
【００１２】
本発明の方法の様々な実施形態において、場合によっては以下のステップのうちの１つおよび／またはそれ以外に依拠することができる。すなわち、
ｎが少なくとも５０であり、
電極アレイの同じ電極を通じて順に、それぞれの収集信号が収集され、対応する刺激信号が放出され、
前記電極アレイが、１ｍｍ２当たり少なくとも４本の電極の電極密度を有し、
前記電極アレイが、大脳皮質上に、１６〜１０００ｍｍ２の間で構成される表面積を覆い、
前記電極アレイが、１次運動野内に埋め込まれ、
前記測定ステップ（ａ）、処理ステップ（ｂ）、および刺激ステップ（ｃ）が、周期的に繰り返され、
前記測定ステップ（ａ）と前記刺激ステップ（ｃ）の間に行われるトリガステップ（ａ’）で、前記収集信号によりトリガ条件が満たされた場合にのみ前記刺激ステップ（ｃ）が実行され、
前記トリガステップ（ａ’）が、前記測定ステップ（ａ）と前記処理ステップ（ｂ）の間で行われ、前記処理ステップ（ｂ）が、前記トリガ条件が満足された場合にのみ実行され、
前記トリガステップ（ａ’）にて、制御システムが、収集信号の振幅を、少なくとも１つの所定の周波数に関して判定し、前記トリガ条件が、前記振幅が所定の閾値より大きいことを含み（そのような振幅はたとえば、前記所定の周波数に対応する一定の帯域幅内の、収集信号の周波数スペクトルの振幅とすることができる）、
仮想神経場が、所定の帯域幅内の大脳皮質の神経作用を弱め、または強め、
仮想神経場が、１０Ｈｚの標的周波数を含む前記所定の帯域幅内の、大脳皮質の神経作用を弱める。
【００１３】
本発明の別の目的は、大脳皮質を刺激するための装置であり、この装置は、
患者の大脳皮質内に、最終的に硬膜を貫通して埋め込まれるようになされたｎ個の電極を備え、ｎが少なくとも１である電極アレイと、
前記電極アレイを制御する制御システムとを備え、前記制御システムは、
（ａ）ｎ個の電気信号をそれぞれ、前記電極アレイの別々の電極から収集し、
（ｂ）前記電気信号を収集する電極アレイのそれぞれの電極に対応する、ｎ個の点の仮想アレイを有する仮想神経場によりｎ個の刺激信号を決定し、前記仮想アレイが、収集信号を、ｎ個のそれぞれの点上の入力として受信するように構成され、前記仮想神経場が、前記大脳皮質内の神経作用の周波数スペクトルを制御するようになされ、それぞれの刺激信号が、仮想アレイのそれぞれの点での前記仮想電位の値によって決定され、
（ｃ）仮想アレイの点に対応する前記電極アレイのそれぞれの電極を通じて、前記刺激信号を大脳皮質に放出するようになされる。
【００１４】
本発明の装置の様々な実施形態において、場合によっては以下の構成のうちの１つおよび／またはそれ以外に依拠することができる。すなわち、
ｎが少なくとも５０であり、
制御システムが、電極アレイの同じ電極を通じて順に、それぞれの収集信号を収集し、対応する刺激信号を放出するようになされ、
前記電極アレイが、１ｍｍ２当たり少なくとも４本の電極の電極密度を有し、
前記電極アレイが、１６〜１０００ｍｍ２の間で構成される表面積を有し、
制御システムが、収集信号の測定、刺激信号の決定、および刺激信号の放出を周期的に繰り返すようになされ、
制御システムが、収集信号によってトリガ条件が満たされた場合にのみ、前記刺激信号を放出するようになされ、
制御システムが、収集信号の振幅を、少なくとも１つの所定の周波数に関して判定するようになされ、前記トリガ条件が、前記振幅が所定の閾値より大きいことを含み（そのような振幅はたとえば、前記所定の周波数に対応する一定の帯域幅内の、収集信号の周波数スペクトルの振幅とすることができる）、
仮想神経場が、所定の帯域幅内の大脳皮質の神経作用を、弱めまたは強めるようになされ、
仮想神経場が、１０Ｈｚの標的周波数を含む前記所定の帯域幅内の、大脳皮質の神経作用を弱めるようになされる。
【００１５】
本発明の別の特徴および利点は、添付の図面を参照しながら非限定的な実施例として示される、本発明の一実施形態の以下の詳細な説明から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の一実施形態による、患者の頭部内への電気刺激装置の可能な埋込みを示す線図である。
【図２】図１の電気刺激装置を示す、患者の頭部の詳細断面図である。
【図３】図２の装置において使用可能な電極アレイの実施例を示す図である。
【図４】図２の電気刺激装置を示すブロック図である。
【図５】本発明による電気刺激装置による制御を伴うおよび伴わない大脳皮質の神経集団の活動のシミュレーションを、時間の関数として示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
図１に示すように、本発明は、大脳皮質刺激を行うための、すなわち患者Ｐの大脳皮質内に電気刺激を加えるための、ヒト患者Ｐの頭部２内に埋め込むことができる新規の電気刺激装置１を提供する。電気刺激装置１はたとえば、パーキンソン病、または本態性振戦、ジストニアなど他の運動障害、または他の神経学的もしくは神経心理学的障害を治療するために使用することができる。一変形形態では、電気刺激装置１は、大脳を増強する目的で、所定の周波数帯域幅内の大脳皮質活動を増大させるために使用することもできる。
【００１８】
図２に示すように、患者の頭部２は、頭蓋骨４を覆う皮膚３を含む。頭蓋骨４は、硬膜５と呼ばれる厚い膜を覆い、硬膜５は大脳皮質６、すなわち脳の表面部分を覆う。電気刺激装置１は、たとえば脳の前頭葉の後部に位置する１次運動野と呼ばれる（一般にＭ１区域と呼ばれる）脳の特定の領域上など、任意の大脳皮質標的上に埋め込むことができる。
【００１９】
図２に示すように、電気刺激装置１はたとえば、
たとえば患者２の頭部の皮膚３と頭蓋骨４との間に埋め込むことができる制御システム７と、
たとえば１次運動野など大脳皮質６の任意の適切な部分に対応して、頭蓋骨４と硬膜５との間または硬膜５と大脳皮質６との間に埋め込むことができる電極アレイ８と、
たとえば中央処理装置７と電極アレイ８との間の結線など接続部９とを備えることができる。
【００２０】
制御システム７は、電池が装着された超小型電子回路である。
【００２１】
電極アレイ８は、たとえば、
頭蓋骨４と硬膜５との間または硬膜５と大脳皮質６との間に配置される、剛性または好ましくは可撓性マットの形とすることができる基部プレート８ａと、
基部プレート８ａから下向きに大脳皮質６に向かって突出し、大脳皮質の表面を、最終的には大脳皮質と直接接触するように硬膜５を貫通することができる、少なくとも１つの、好ましくは複数の電極８ｂとを備えることができる。
【００２２】
一変形形態として、電気刺激装置は、単一ブロック内に制御システム７および電極アレイを両方備え、頭蓋骨４と硬膜５の間または硬膜５と大脳皮質６との間に配置することができる、一体型装置とすることができる。
【００２３】
電極アレイの基部プレート８ａは、前記電極８ｂが制御システム７に個別に接続されるように結線９を個別に電極８ｂに接触させる超小型回路を含む。
【００２４】
電極アレイ８は、患者の穿頭後に埋め込まれ、手術後は、結線９用に穴４ａが頭蓋骨４内に残される。
【００２５】
図３および図４に示すように、電極８ｂは、基部プレート８ａから、たとえば１〜３ｍｍなど、数ミリメートルの高さｈだけ延びることができる。電極アレイ８は、１ｍｍ２当たり少なくとも４個の電極（たとえば１ｍｍ２当たり４〜１００個の電極、好ましくは１ｍｍ２当たり５〜５０個の電極）の密度で、基部プレート８ａ上に配置された少なくとも５０個の電極８ｂ、好ましくは１００個より多い電極を備えることができる。基部プレート８ａは、数ミリメートル（たとえば約４ｍｍ〜約１ｃｍなど）の幅ｌ、および数ミリメートル（たとえば約４ｍｍから数ｃｍなど）の長さＬだけ延びることができ、大脳皮質組織上で、１６ｍｍ２〜数ｃｍ２（たとえば１６〜１０００ｍｍ２、好ましくは１６〜１００ｍｍ２など）の間の表面積を覆う。
【００２６】
電極アレイ８の上記電極密度で、それぞれの電極８ｂは、約１００〜１０００個のニューロンの神経集団に対応し、１次運動野の部分をメゾスコピックスケールでマッピングすることができる。したがって電極アレイは、大脳皮質から電気信号（電圧）を収集し、電気刺激信号を良好な空間分解能で、とりわけ大脳皮質内で生じる電気現象と同様のスケールの空間分解能で大脳皮質に送るのに、よく適合している。
【００２７】
電極アレイは、たとえば米国のＣｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ  Ｎｅｕｒｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＳｙｓｔｅｍｓＩｎｃ．によって市販されている「Ｕｔａｈ」タイプの電極アレイなど、脳インプラントとして使用される既存の電極アレイと同様のものとすることができる。
【００２８】
制御システム７（ＣＰＵ）を、図４のブロック図に示す。制御システム７は、電池（図示せず）を備え、結線９（ＩＮＴ．）を通じてまたは他の任意の通信インターフェースを通じて電極アレイ８のそれぞれの電極８ｂと通信する、超小型自律電子回路とすることができる。制御システム７は、以下のモジュールを備え、その一部は、ソフトウェアまたはハードウェアモジュールのいずれかとすることができる。
【００２９】
それぞれの電極８ａによって収集されたアナログ電気信号を受信および増幅するための増幅器１０（ＡＭＰＬ．）。この増幅器はまた、収集され増幅されたすべての信号をサンプリングし数値形式に変換するためのアナログ−数値変換器を備える（サンプリングレートは、たとえば約１ｋＨｚとすることができ、増幅は、収集され増幅された信号がたとえば１Ｖなどの最大振幅を有するようなものとすることができ、収集信号の最大振幅は、増幅前はたとえば約１００μＶ（マイクロボルト）である）。
【００３０】
増幅された信号を増幅器１０から受信し、以下で詳細に説明する神経場方程式を解き、それぞれの電極８ｂのための電気刺激信号を放出するためのデジタル処理装置１１（ＮＦＥ）。この処理装置１１は、収集信号を増幅器１０による増幅後に受信するが、一変形形態では、この処理装置はアナログ回路であることがあり（具体的にはＺｏｕらの、Ｎｅｔｗｏｒｋ：Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｆｏｒｍａ、２００６年９月、１７巻（３号）、２１１〜２３３頁を参照）、その場合、収集信号をアナログ形式で処理装置１１に送信することができる。
【００３１】
収集信号の過去の値を記憶するための、処理装置１１に接続されたバッファ１２（ＢＵＦＦ．）。
【００３２】
収集信号の周波数解析を行うための、増幅器１０の出力に接続されたトリガモジュール１３（ＴＲＩＧ．）。このトリガモジュール１３は、収集信号の周波数スペクトルの振幅が、一定の周波数範囲内の、たとえばパーキンソン病の治療の場合１０Ｈｚ前後（たとえば８〜１２Ｈｚ）の所定の閾値を超えないときに、処理装置１１による刺激信号の算出（または少なくともそのような刺激信号の放出）を禁止するように、処理装置１１に接続される。
【００３３】
処理装置により送信された仮想電位信号を周波数信号値に変換するための、処理装置１１の出力に接続された電圧−周波数変換器１４（ＣＯＮＶ．）。
【００３４】
変換器１４からのそれぞれの周波数信号を、変換器１４により算出された周波数に対応する瞬時周波数を有する一連の電圧パルスに変換するための、変換器１４の出力に接続された刺激モジュール１５（ＳＴＩＭ．）。この刺激信号は、刺激パラメータモジュール１５によって、電極アレイの対応する電極８ｂへと送信される。前記刺激モジュール１５はまた、電気刺激（たとえば最大周波数、振幅、パルス幅など）のパラメータを管理するように適合させることができる。この刺激モジュールは、そのようなパラメータを調整するために、（たとえば無線通信による、または誘導通信による）非接触リンクを通じて、外部装置（図示せず）によって作動させることができる。
【００３５】
電極８ｂからの収集信号の受信が、同じ電極への刺激信号の送信と異なる時間に生じることを保証するための、たとえば時計など同期モジュール１６（ＳＹＮＣ．）（それぞれの電極は、大脳皮質から信号を収集するためおよび刺激信号を大脳皮質に送信するために、交互に使用される）。
【００３６】
ここで、電気刺激装置１の動作を説明する。
【００３７】
この動作は、制御システム７により周期的かつ連続的に繰り返される、４ステップのサイクルを含む。
【００３８】
（ａ）前記制御システム７によって、ｎ個の電気信号がそれぞれ、前記電極アレイ８の別々の電極８ｂを通じて大脳皮質６から収集される測定ステップ。ｎは実際、電極アレイ８の電極８ｂの数とすることができる。
【００３９】
（ａ’）制御システム７（およびより詳細にはトリガモジュール１３）が、収集信号の振幅を少なくとも１つの所定の周波数（たとえば１０Ｈｚなど）に関して判定し、前記振幅が所定の閾値よりも大きいかどうかをチェックするトリガステップ（そのような振幅はたとえば、前記所定の周波数に対応する、たとえば８〜１２Ｈｚなど一定の帯域幅内の、収集信号の周波数スペクトルの振幅とすることができる）。その振幅が所定の閾値よりも大きい場合、刺激ステップ（ｃ）および場合によっては処理ステップ（ｂ）を禁止することができ、処理は再びステップ（ａ）にて開始する。そうでなければ処理はステップ（ｂ）に進む。
【００４０】
（ｂ）前記制御システムが、測定ステップ（ａ）で電気信号を収集した電極アレイのそれぞれの電極に対応する、ｎ個の点の仮想アレイを有する仮想神経場により、ｎ個の刺激信号を決定する処理ステップ。前記仮想アレイは、収集信号を、ｎ個のそれぞれの点上の入力として受信し、前記仮想神経場は、前記大脳皮質標的内の神経作用の周波数スペクトルを制御するようになされ、それぞれの刺激信号が、仮想アレイのそれぞれの点での前記仮想電位の値によって決定される。
【００４１】
（ｃ）前記刺激信号が前記制御システムにより、仮想アレイの点にそれぞれ対応する前記電極アレイの別々の電極を通じて、大脳皮質内で放出される刺激ステップ（それぞれの収集信号および対応する刺激信号はそれぞれ、電極アレイの同じ電極を通じて順に収集および放出される）。
【００４２】
本発明がパーキンソン病の治療に使用される場合、仮想神経場は、大脳皮質標的内の所定の帯域幅内の神経作用を、低い周波数内に弱めるように適合される。この標的帯域幅は、たとえば１０Ｈｚの標的周波数を含むことができ、たとえば８〜１２Ｈｚで変動することができる。
【００４３】
制御システム７の処理装置１１によって解かれる連続的な仮想神経場の方程式は、以下のように書くことができ、
【００４４】
【数１】
0005577402.tif 000002
式中、
Ｌは、
【００４５】
【数２】
0005577402.tif 000003
と等しい演算子であり（すなわちここで考える実施例では
【００４６】
【数３】
0005577402.tif 000004
であり、たとえば
【００４７】
【数４】
0005577402.tif 000005
となるようにλは０とすることができ、γは１とすることができる）、
Ｖａは、電圧に対応する仮想神経場内の電位であり（以下、添え字「ａ」は仮想神経場を表す）、
ｘは、仮想神経場内の空間位置（注：ここで考えるような２次元仮想神経場内であり、ｘは２次元ベクトルであることに注意されたい）であり、
ｔは時間であり、
Ωは、神経場の空間領域（すなわち、電極アレイの表面積に対応する仮想アレイの表面積）であり、
ｄ（ｘ，ｙ）は、空間領域Ω内の２つの空間位置ｘ、ｙの間の距離であり、
ｖは、仮想神経場内の信号の伝搬速度であり、
βａは、仮想神経場内のシナプスの強さであり、
Ｗａ（ｄ（ｘ，ｙ））は、仮想場の結合カーネル、すなわち、位置ｘおよびｙにある神経集団がシナプスにより結合される確率であり、
Ｓ（Ｖ）は、電位Ｖと、対応するニューロンの発火率との間の対応を提供する（すなわち電位値Ｖが放電周波数に変換される）シグモイド関数であり、
θは、発火閾値であり、
Ｉ（ｘ，ｔ）は、外部入力であり、ここでＩ（ｘ，ｔ）は、電極８ｂを通じて収集され仮想神経場内の仮想アレイの点に加えられる、電気信号Ｖｒ（ｘ，ｔ）の関数である（以下添え字「ｒ」は、実際の神経場、すなわち大脳皮質神経場を表す）。
【００４８】
ここで考える実施例では、以下の式を、Ｉ、Ｗ、およびＳについて用いることができ、
【００４９】
【数５】
0005577402.tif 000006
（ＡｔａｙおよびＨｕｔｔのＳＩＡＭＪ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．、２００５年、６５巻（２号）、６４４〜６６６頁を参照されたい。式（１ｂ）は、Ｗｒ、Ｗａ、Ｗａｒ、Ｗｒａを知るために、ここで述べるすべての結合カーネルに用いることができる）
【００５０】
【数６】
0005577402.tif 000007
式中、
βａｒは、実際の神経場と仮想神経場との間のシナプスの強さであり、
Ｗａｒは、実際の神経場と仮想神経場との間の結合カーネル、すなわち、実際の場内および仮想場内のそれぞれの位置ｘおよび位置ｙにあるそれぞれの神経集団が、シナプスにより連結される確率であり、
【００５１】
【数７】
0005577402.tif 000008
は遅延であり、
ａｅおよびａｉは、それぞれ興奮性シナプス重量および抑制性シナプス重量であり、
ｒは、興奮性繊維と抑制性繊維との間の空間範囲の比であり、
ｆｍａｘは、神経場内のニューロンの最大放電率であり、
λは、無次元パラメータである。
【００５２】
ここで考える実施例では、上記パラメータの典型的な値は、以下の、
ｆｍａｘ：約１００Ｈｚ、
ｖ：約１ｍ／秒、
θ：約３ｍＶ、
βａ、βｒ、βｒａ、βａｒ：約２、
ａｅ：約５０、
ａｉ：約３０、
ｒ：約０．５、
のようにすることができる。
【００５３】
上記の方程式（１）から（１ｃ）、および測定された電気信号Ｖｒ（ｘ，ｔ）に基づいて、処理装置１１は、Ｖｒ（ｘ，ｔ）を測定した電極アレイ８の電極８ｂに対応する仮想領域のそれぞれの点について、仮想電位Ｖａ（ｘ，ｔ）の値を算出する。
【００５４】
次いで、仮想アレイのそれぞれの点に対応するそれぞれの仮想電位Ｖａ（ｘ，ｔ）は、変換器１４により、上述のシグモイド関数Ｓ（Ｖ（ｘ，ｔ））によって与えられる刺激周波数ｆｓ（ｘ）に変換される。
【００５５】
次いで、それぞれの刺激周波数ｆｓ（ｘ）は、刺激パラメータモジュール１５によって一連のパルスに変換され、振幅、パルス幅、および最大パルス周波数に関して刺激信号Ｅ（ｘ，ｔ）を形成する（ｆ０＝１／Ｔ０、ここでＴ０は、同じ刺激信号Ｅ（ｘ，ｔ）の２つの連続パルスの開始時の間の合計時間である）。刺激パラメータモジュールは次いで、刺激信号Ｅ（ｘ，ｔ）を電極８の対応する電極８ｂに送信して、大脳皮質６内でそれを放出することを可能にする。ここで考える例では、すべての刺激信号Ｅ（ｘ，ｔ）が、同じ最大周波数ｆ０、振幅、およびパルス幅を有することができ、様々な電極８ｂに同時に送られる刺激信号Ｅ（ｘ，ｔ）は、刺激信号の送信に割り当てられた時間枠中に放出されるパルス数が互いに異なる。たとえば、パルスの振幅は、約１Ｖとすることができ、パルス幅は、約５０〜１５０μｓ（マイクロ秒）、好ましくは約６０〜９０μｓとすることができる。パルスの最大周波数ｆ０は、たとえば３００〜５００Ｈｚの範囲内とすることができる。
【００５６】
刺激モジュール１５は、制御システム７による処理のため、記録期間より少なくとも５０μｓ後の所定の遅延τで、刺激信号を送信することができる。そのような遅延は、生体システムの制御に適した本発明のリアルタイム機能と適合可能である。
【００５７】
モジュール１３のトリガ条件が満たされる場合、連続的な記録期間の間に、刺激信号が電極アレイ８に送信される。
【００５８】
本発明の、大脳皮質と仮想神経場との間に閉ループを作り出すための効率性は、大脳皮質自体が連続的な神経場として機能すると考えると説明することができる。実際、神経場モデルは、幻覚中の進行波および視覚パターンなど、大脳皮質現象をうまく説明および予測してきた（具体的にはＥｒｍｅｎｔｒｏｕｔおよびＣｏｗａｎの、Ｂｉｏｌ．Ｃｙｂｅｒｎ．、１９７９年、３号、１３７〜１５０頁を参照されたい）。次いで、この実際の神経場は、以下のように説明することができ、
【００５９】
【数８】
0005577402.tif 000009
式中、
Ｌは、方程式（１）のために既に定義された演算子であり、
Ｖｒは、大脳皮質の実際の神経場（すなわち大脳皮質標的）内の電圧に対応する、実際の神経場内の平均電位であり、
Ｘは、実際の神経場内の空間位置（注：ここで考えるような２次元仮想神経場内であり、ｘは２次元ベクトルであることに注意されたい）であり、
ｔは時間であり、
Ωは、神経場の空間領域（すなわち電極アレイの表面積に対応する仮想アレイの表面積）であり、
ｄ（ｘ，ｙ）は、空間領域Ω内の２つの空間位置ｘ、ｙの間の距離であり、
ｖは、実際の神経場内の信号の伝搬速度であり、
βｒは、実際の神経場内のシナプスの強さであり、
Ｗｒ（ｄ（ｘ，ｙ））は、実際の神経場の結合カーネル、すなわち位置ｘおよびｙにある神経集団がシナプスにより結合される確率であり、
Ｓ（Ｖ）は、電位Ｖと対応するニューロンの発火率との間の対応を提供する（すなわち、電位値が放電周波数に変換される）シグモイド関数であり、Ｓをたとえば上記式（１ｃ）によって表すことができ、
θは、発火閾値であり、
Ｅ（ｘ，ｔ）は、刺激装置１から来る電気刺激である。
【００６０】
電気刺激Ｅ（ｘ，ｔ）は、神経場全体にわたり、電位Ｖに応じて変わり、
【００６１】
【数９】
0005577402.tif 000010
式中
【００６２】
【数１０】
0005577402.tif 000011
は、未知関数であり、ここで
【００６３】
【数１１】
0005577402.tif 000012
は遅延である。この関数は未知であるが、仮想神経場が実際の大脳皮質ネットワークのようにふるまう、すなわち仮想神経場が大脳皮質標的と同じ方程式により説明されると仮定して、以下の形に書き換えることができ、
【００６４】
【数１２】
0005577402.tif 000013
式中、βｒａは、仮想の神経場と実際の神経場との間のシナプスの強さであり、Ｗｒａは、仮想の神経場と実際の神経場との間の結合カーネル、すなわち、仮想場内および実際の場内のそれぞれの位置ｘおよび位置ｙにあるそれぞれの神経集団が、シナプスにより結合される確率である。
【００６５】
方程式（４）を方程式（２）に代入すると、方程式（５）が得られる。
【００６６】
【数１３】
0005577402.tif 000014
上記で既に説明したように、仮想神経場の方程式は、同様の形（６）として書くことができる。
【００６７】
【数１４】
0005577402.tif 000015
したがって、仮想神経場と実際の神経場との間の結合は、２つの結合された微積分方程式（５）および（６）によってモデル化することができる。
【００６８】
仮想神経場のパラメータは、（障害を軽減するために）ある周波数の大脳皮質活動を弱めるために、または（たとえば感覚を増強する目的で）ある周波数のそのような大脳皮質活動を増大させるために、大脳皮質標的の周波数スペクトルの、したがって大脳皮質内の実際の電位（電圧）信号の周波数スペクトルの、所望の制御を獲得するように適合される。たとえば、パーキンソン病の治療では、所定の帯域幅の電位信号を、低い周波数内（たとえば上述のような８〜１２Ｈｚの標的帯域幅内など、たとえば１０Ｈｚ前後）に弱めることが適切となる。
【００６９】
これらのパラメータを設定するために、２つの可能なアプローチを用いることができる。
【００７０】
Ａ．第１のアプローチは、２つの神経場方程式（５）および（６）（一方は刺激装置１の仮想神経場について、一方は大脳皮質標的の実際の神経場について）によって形成されるシステムの、解析的研究である。この第１のアプローチにおける様々なステップは、
１）システムの平衡状態を算出することと、
２）小さい外部入力に応答する平均電位の式を得るために、ほぼ平衡の線形化方程式を記録することと、
３）大脳皮質標的のグリーン関数、すなわち外部入力に対する応答関数を算出することと、
４）グリーン関数を用いて、電位の自己相関関数を算出することと、
５）パワースペクトルが自己相関関数のフーリエ変換であることを示すウィーナーヒンチンの定理を用いることと、
６）仮想アレイのパラメータに応じて、ニューロン標的内のニューロン活動のパワースペクトルの解析式を得ることとして要約され得る。結果的に、（障害を軽減するために）弱められるべき、または（感覚を増強する目的で）強められるべき周波数帯域に応じて、パラメータの値をパワースペクトルの解析式から選択することができる。
【００７１】
Ｂ．第２のアプローチは、２つの神経場方程式（５）および（６）によって形成されるシステムの数値的研究である。そうするためには、たとえばオイラー法または４次ルンゲ・クッタ法など数値的方法を用いて、両方の神経場方程式が解かれる。その結果、大脳皮質標的および仮想アレイの両方に関する空間および時間のそれぞれの点で、電位値が算出される。大脳皮質標的内の算出された電位のスペクトログラム（すなわち時間周波数解析）により、仮想アレイのパラメータに応じて、ニューロン活動のパワースペクトルが与えられる。こうして、どの周波数帯域が（治療目的で）低減され、または（増大目的で）増大されるかを、仮想アレイのパラメータに応じて調査することが可能になる。そのような数値的研究を導くために、いくつかの理論的結果が存在する。たとえば、神経場モデルにおいて用いられるより一般的な距離依存結合カーネルは（具体的にはＡｔａｙおよびＨｕｔｔの、ＳＩＡＭ  Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．、２００５年、６５巻（２号）、６４４〜６６６頁を参照されたい）、
【００７２】
【数１５】
0005577402.tif 000016
であり、式中、
ｚは、神経場内の２点の間の距離であり、
ａｅおよびａｉは、それぞれ興奮性シナプス重量および抑制性シナプス重量であり、
ｒは、興奮性繊維と抑制性繊維との間の空間範囲の比率である。
【００７３】
解析的研究（たとえばＡｔａｙおよびＨｕｔｔ、ＳＩＡＭ  Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．、２００５年、６５巻（２号）、６４４〜６６６頁を参照）は、Ｗ（ｚ）の形に応じて、様々なニューロン活動パターンを観察することができることを示している。たとえば、局部的興奮性／横方向（ｌａｔｅｒａｌ）抑制性（ａｅ＞ａｉ＞０およびｒ＞１）の結合カーネルは、大脳皮質全体にわたるニューロン活動の定常波および伝搬波の両方を可能にする。結果的に、神経場方程式の解析的研究からの指針を用いると、大脳皮質標的を効率的に制御するための適切なパラメータ値を、数値シミュレーションを用いて決定することができる。
【００７４】
単純化した例
空間が考慮されない（すなわち単一の電極８ｂを有する電極アレイの使用と同等の）、本発明の単純化された一例を、数値シミュレーションによって実行した。この例では、実際の神経場が、興奮性集団（添え字Ｅ）および抑制性集団（添え字Ｉ）の両方を含むと考えられる。制御しなければ、興奮性集団は、５Ｈｚの強力な病理的活動を生み出す（通常、パーキンソン病中に視床下核内で生じる）。仮想神経場の仮想集団（添え字Ａ）の刺激は、興奮性集団Ｅにもたらされ、実際の神経場および仮想神経場の両方の変化が、２つの結合された方程式（７）および（８）によって表される（以下では、実際の神経場に関する限り、興奮性集団Ｅの電位についてのみ述べる）。
【００７５】
【数１６】
0005577402.tif 000017
この例では、τＥ＝τＡ＝６ｍｓ（ミリ秒）は、２つの神経場の膜時間定数であり、ａ＝０．０５、ｂ＝０．１、ｅ＝ｆ＝０．０５（ａ、ｂ、ｅ、ｆは無次元シナプス重量）、およびＳＥ、ＳＩ、ＳＡは、３つの集団のシグモイド関数である。
【００７６】
図５は、この例における大脳皮質内のシミュレーションされた電気的信号を示す図であり、電気信号の振幅を時間の関数として示す。信号の振幅は、ニューロンの発火率によりＨｚ／細胞で表される。図５は、本発明により放出される刺激信号が、振幅が大きい５Ｈｚの信号を制御するのに有効であることを示す。
【図１】
0005577402.tif 000022
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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