(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
0005623099.tif 000016
（式中、
Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基であり、
Ｒ３は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基であり、又はベンジル基であり、
Ｒ４は、メチル基、又はエチル基である。）
で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と下記式（ＩＩ）
【化２】
0005623099.tif 000017
（式中、
Ｒ２は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基、又はベンジル基である。）
で示される亜リン酸エステル誘導体をルイス酸の存在下で反応させることを特徴とする下記式（ＩＩＩ）
【化３】
0005623099.tif 000018
（式中、
Ｒ１、およびＲ３は、前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、
Ｒ２は、前記式（ＩＩ）におけるものと同義である。）
で示されるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体の製造方法である。詳しくは、Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体とリン酸エステル誘導体を反応させて製造するＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２位にオキシカルボニル基、５位にホスホニル基を有するＮ−オキシカルボニルピロリジン誘導体は、エンドセリン転換酵素阻害剤等の生理活性物質の前駆体として極めて重要な化合物である。通常、不斉炭素を有する有機化合物を生理活性物質の前駆体として使用する場合には、不斉炭素の絶対配置によって生理活性が異なるため、混合物としての使用は避け、単一化合物として使用するのが一般的である。
【０００３】
２位にオキシカルボニル基、５位にホスホニル基を有するＮ−オキシカルボニルピロリジン誘導体は、ピロリジン環の２位および５位が、不斉炭素であるため、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｒ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｒ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体の四つの異性体が存在し、目的に合わせて、四つの異性体から一つが選ばれて使用される。このため、これら四つの異性体の内、一つの化合物を優先的に製造できる技術は、工業的に極めて重要な技術となる。
【０００４】
これら四つの異性体の内、２位の絶対配置がＳとなる二つの異性体に関しては、天然物として入手が容易なＬ−ピログルタミン酸を出発物質として用いれば、既に２位の絶対配置がＳと決定しているため、後は５位のホスホニル基を導入する際に、５位の絶対配置を決めればよいため、合成は極めて容易となる。具体的な製造方法としては、Ｎ−オキシカルボニル−Ｌ−ピログルタミン酸メチルエステル誘導体を、アルゴン雰囲気下、−７８℃、リチウムトリエチルハイドロボレートで還元することでヘミアセタール体に変換した後、無水酢酸を用いて水酸基をアシル化し、次いで、ルイス酸存在下、トリアルキルリン酸を用いて５位にホスホニル基を導入する合成方法が知られている（非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）２００６年、７１巻、７号、２７６０−２７７８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、かかる方法においては、生成するＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体、およびＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体の生成比が、最大でも１．９：１（光学純度３１％ｄｅ）に留まっており、一方の化合物をより優先的に製造するといった点で改善の余地があった。
【０００７】
また、上記方法においては、−７８℃という低温において還元反応を実施しなければならないため、工業的により有利な製造方法の開発が望まれていた。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、高選択的にＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体を製造する方法を提供することにある。さらには、工業的により有利な方法でＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
かかる実情に鑑み、本発明者らは鋭意検討した結果、Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体を出発物質として、ルイス酸存在下、亜リン酸エステル誘導体を反応させることによって、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体をより優先的に製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、下記式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
0005623099.tif 000002
【００１２】
（式中、
Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基であり、
Ｒ３は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基、又はベンジル基であり、
Ｒ４は、メチル基、又はエチル基である。）
で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と下記式（ＩＩ）
【００１３】
【化２】
0005623099.tif 000003
【００１４】
（式中、
Ｒ２は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基、又はベンジル基である。）
で示される亜リン酸エステル誘導体をルイス酸の存在下で反応させることを特徴とする下記式（ＩＩＩ）
【００１５】
【化３】
0005623099.tif 000004
【００１６】
（式中、
Ｒ１、およびＲ３は、前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、
Ｒ２は、前記式（ＩＩ）におけるものと同義である。）
で示されるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体の製造方法である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体から亜リン酸エステル誘導体を用いて、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体を優先的に製造することが出来る。さらに、比較的、温和な条件でも製造が可能なため、本発明の方法は、工業的利用価値が非常に高い。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と上記式（ＩＩ）で示される亜リン酸エステル誘導体を、ルイス酸存在下反応させ、上記式（ＩＩＩ）で示されるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体を製造するものである。先ず、原料となるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体について説明する。
【００１９】
（Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体）  
本発明において、原料となるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体は、下記式（Ｉ）
【００２０】
【化４】
0005623099.tif 000005
【００２１】
（式中、
Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基であり、
Ｒ３は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基、又はベンジル基であり、
Ｒ４は、メチル基、又はエチル基である。）
で示される化合物である。
【００２２】
上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体は、得られるＮ−２−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体の構造を決定する上で非常に重要な物質である。
【００２３】
上記式（Ｉ）において、Ｒ１は、炭素数１〜５のアルキル基である。ここで炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。これらの基の中でも、調製が容易という点で、メチル基、エチル基が好ましい。
【００２４】
上記式（Ｉ）において、Ｒ３は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基、又はベンジル基である。ここで炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。これらの基の中でも、調整が容易という点で、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基であることが好ましく、さらに生成物の収率を考慮するとベンジル基であることが好ましい。
【００２５】
上記式（Ｉ）において、Ｒ４は、メチル基又はエチル基である。
【００２６】
これら基を有する上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体を具体的に例示すると、Ｎ−メトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−プロピオルキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチル���ステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル等を挙げることができる。
【００２７】
これらの中でも特に、原料として調製が容易な、Ｎ−メトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−メトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−エトキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−プロピルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−フェニルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル等が特に好適である。
【００２８】
これらＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体の幾つかは試薬として入手可能である。また、入手できない場合には、Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体の前駆体である下記式（ＩV）
【００２９】
【化５】
0005623099.tif 000006
【００３０】
（式中、Ｒ１、およびＲ３は、上記式（Ｉ）におけるものと同義である。）
で示されるＮ−オキシカルボニル−Ｌ−プロリンアルキルエステル誘導体のα位を公知の方法でアルコキシ化することにより製造できる。本発明に供されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体の構造に応じて、Ｎ−オキシカルボニル−Ｌ−プロリンアルキルエステル誘導体を選択し、公知の方法でアルコキシ化してやればよい。
【００３１】
Ｎ−オキシカルボニル−Ｌ−プロリンアルキルエステル誘導体のα位をメトキシ化あるいはエトキシ化する方法としては、種々の方法が知られているため、特に限定されるものではない。メトキシ化方法の一例を例示すると、メタノールもしくはエタノール溶媒中、テトラエチルアンモニウムトリフルオロボレートのような四級アンモニウム塩存在下、陽極に炭素、陰極に白金を用いて、定電流酸化する方法等を挙げることができる。本発明においては、このような方法によって製造されたＮ−オキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリン誘導体、およびＮ−オキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリン誘導体が、亜リン酸エステル誘導体との反応に使用することもできる。
【００３２】
次に、亜リン酸エステル誘導体について説明する。
【００３３】
（亜リン酸エステル誘導体）
本発明で使用する亜リン酸エステル誘導体は、下記式（ＩＩ）
【００３４】
【化６】
0005623099.tif 000007
【００３５】
（式中、Ｒ２は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基、又はベンジル基である。）で示される化合物である。
【００３６】
上記式（ＩＩ）において、Ｒ２は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基又はベンジル基である。ここで炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。これらの基の中でも、反応性を考慮すると、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基であることが好ましい。さらに、より高い選択性を発揮するという点でメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、フェニル基であることが好ましい。
【００３７】
前記亜リン酸エステル誘導体は、三価の亜リン酸エステル誘導体であれば試薬として入手できるものを特に制限なく使用できる。具体的な亜リン酸エステル誘導体を例示すると、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリｎ−ブチル、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリベンジル等を挙げることができる。これらのリン酸エステル誘導体の中でも特に、上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と反応して高い選択性を示す、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリｎ−ブチル、亜リン酸トリフェニル、等が好適に使用される。
【００３８】
本発明において、亜リン酸エステル誘導体の使用量は、特に制限はないが、上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体とは量論反応であるため、理論的には該Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と等モル量使用することが好ましい。ただし、工業的な生産を考慮すると、亜リン酸エステル誘導体の使用量は、Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体１モルに対して、１〜５モルとすることが好ましく、さらに、１〜３モルとすることが好ましい。
【００３９】
次に、ルイス酸について説明する。
【００４０】
（ルイス酸）
本発明に使用するルイス酸としては、通常試薬として入手可能なルイス酸が何ら制限なく使用できる。これらルイス酸を具体的に例示すると、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、フッ化アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム、塩化鉄、臭化鉄、ヨウ化鉄、トリフルオロメタンスルホン酸鉄、塩化錫、臭化錫、ヨウ化錫、トリフルオロメタンスルホン酸錫、塩化チタン（ＩＶ）、臭化チタン（ＩＶ）、ヨウ化チタン（ＩＶ）、フッ化アンチモン（ＩＩＩ）、フッ化アンチモン（Ｖ）、塩化アンチモン（ＩＩＩ）、塩化アンチモン（Ｖ）、臭化アンチモン（ＩＩＩ）、臭化アンチモン（Ｖ）、トリフルオロメタンスルホン酸セリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ハフニウム、トリフルオロメタンスルホン酸ランタニウム、トリフルオロメタンスルホン酸ネオジウム、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート等を挙げることができる。これらの中でも、高い選択性と収率を与えるという理由から、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化錫、等を使用するのが特に好適である。
【００４１】
本発明で使用するルイス酸の量は、特に制限されるものではないが、あまり量が多いと後処理工程が煩雑となる上に、生成物の分解反応に寄与するおそれがあり、あまり量が少ないと反応の転化率が低くなるおそれがある。そのため、通常、上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体１モルに対して０．５〜５モル、特に０．８〜４モルの範囲から選択するのが好適である。
【００４２】
次に、上記Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と上記亜リン酸エステル誘導体とを反応させて、該Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体をリン酸エステル化する反応条件、および得られた生成物、該生成物の同定方法、および精製方法について説明する。
【００４３】
（リン酸エステル化の反応、生成物、および精製方法）
本発明は、上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体、ルイス酸の存在下、上記式（ＩＩ）で示される亜リン酸エステル誘導体を反応させるが、この反応（以下、この反応を単に、リン酸エステル化反応とする場合もある）は、有機溶媒中で行うことが好ましい。
【００４４】
本発明において、リン酸エステル化反応に使用する有機溶媒は、上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体、およびルイス酸に対して不活性な溶媒であれば特に制限なく使用できる。これらの有機溶媒を具体的に例示すれば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルカーボネート等のカーボネート類、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類等を挙げることができる。これらの有機溶媒の中でも特に、高い収率と反応速度が期待できるという理由から、塩化メチレン、クロロホルムのハロゲン化炭化水素類等、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類を使用するのが特に好適である。
【００４５】
有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、あまり量が少ないとバッチあたりの収量が減少する傾向にあり、経済的ではなく、一方、あまり量が多いと攪拌等に支障をきたすおそれがある。そのため、通常、上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体の濃度が、好ましくは０．１〜７０質量％、さらに好ましくは１〜６０重量％となるような量を使用する。
【００４６】
本発明において、リン酸エステル化反応は、上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体、ルイス酸、および亜リン酸エステル誘導体を混合することにより実施できる。この際、反応系に原料（Ｎ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体、および亜リン酸エステル誘導体）、ルイス酸を添加する順序は、特に制限されるものではない。一般的には、有機溶媒中で、上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と亜リン酸エステルを混合攪拌した後に、ルイス酸を添加することが好ましい。
【００４７】
このとき、反応温度としては、使用する上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体、ルイス酸及び亜リン酸エステル誘導体の種類によって異なるため、一義的に限定できないが、あまり温度が低いと反応速度が著しく遅くなる傾向にあり、あまり温度が高いと副反応を助長するおそれがある。そのため、本発明の方法は、−５０℃未満の温度下でも実施することは可能であるが、通常、−５０〜６０℃、好ましくは、−３０〜３０℃の範囲であることが好ましい。中でも、本発明によれば、比較的温和な条件でも反応を実施することができる。そのため、０〜３０℃の範囲でも副反応を抑制することができる。また、反応時間としては、収率に応じて適宜決定すればよいが、通常、０．１〜４０時間もあれば十分である。
【００４８】
本発明において、リン酸エステル化反応は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実施可能である。また、該反応は、空気中で実施してもよいし、或は窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施してもよい。
【００４９】
上記リン酸エステル化反応によって、下記式（ＩＩＩ）
【００５０】
【化７】
0005623099.tif 000008
【００５１】
（式中、
Ｒ１、およびＲ３は、前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、
Ｒ２は、前記式（ＩＩ）におけるものと同義である。）
で示されるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体を優先的に製造することができる。
【００５２】
本発明において、上記式（ＩＩＩ）で示されるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体の構造は、使用する上記式（Ｉ）で示されるＮ−オキシカルボニル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と上記式（ＩＩ）で示される亜リン酸エステル誘導体の構造によって決定される。
【００５３】
なお、本発明の方法によれば、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体を優先的に製造できるが、その異性体であるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体も、反応物に含まれる。以下、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体、およびその異性体であるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体をまとめて、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体とする場合がある。このようなＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体は、新規物質であると考えられる。つまり、上記非特許文献１には、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体の一化合物であるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−（２Ｓ）−メトキシカルボニル−（５Ｒ）−リン酸ジメチルエステルが示されているが、これは加水分解機構を説明するための概念図の中にモデル化合物として示されているだけであり、本化合物を実際に合成し、それが合成されたことを証明したものではない。そのため、本発明の方法により製造されたＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体は、新規物質であると考えられる。
【００５４】
このＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体の構造は、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれか二つ以上の方法により確認することができる。
【００５５】
（ｉ）１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルを測定することにより、化合物中に存在する水素原子の結合様式を知ることができる。例えば、７．０〜８．０ｐｐｍ付近にベンゼン環の水素のスペクトルを示し、４．４〜５．０ｐｐｍ付近に窒素原子のα位の水素のスペクトルを示す。
【００５６】
（ｉｉ）赤外吸収スペクトルを測定することにより、化合物の官能基に由来する特性吸収を観察することができる。例えば、１７５０ｃｍ−１付近および１６５０ｃｍ−１付近にＣ＝Ｏの吸収スペクトルを示す。
【００５７】
（ｉｉｉ）ＭＳスペクトルを測定し、上記式（ＩＩＩ）で示されるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体の分子量を決定することができる。
【００５８】
次に、本発明において、上記リン酸エステル化反応によって得られた反応物から目的とするＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体を分離精製する方法について説明する。目的物を分離精製する方法は、反応物（混合物）を公知の単離精製方法、例えば、溶媒抽出、再結晶、カラム分離（シリカゲルクロマトグラフィー）、およびこれらの方法を組み合わせた方法等により精製してやればよい。中でも、得られた反応物を水洗し、非水溶性溶媒、例えば、上記ハロゲン化炭化水素類溶媒、または上記芳香族炭化水素類により抽出を行った後、目的物であるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体を単離精製することが好ましい。より具体的な単離精製方法を例示すれば以下の方法を挙げることができる。先ず、反応終了後の反応液を水に投入する。次いで、塩化メチレンで抽出し、得られた有機溶媒を硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離してやればよい。こうすることにより、Ｎ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体を分離精製することができる。
【００５９】
本発明によれば、このように分離精製したＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体は、上記式（ＩＩＩ）で示されるＮ−オキシカルボニル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体の生成比が非常に高いものとなる。具体的には、光学異性体分用カラム（例えば、ダイセル化学工業製キラルパックＯＤ等）を装着した液体クロマトグラフィーを用いて、その生成比を確認することができるが、光学純度を４０％ｄｅ以上、さらに条件を調整すれば光学純度を５０％ｄｅ以上とすることもできる。
【実施例】
【００６０】
以下、実施例を掲げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等制限されるものではない。
【００６１】
実施例１
１０ｍｌの茄子型フラスコに、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル２９３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリメチル３３２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン２ｍｌを加え攪拌した。その後、この混合液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体２４６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間反応させた後、反応液を１０ｍｌの水に投入し、塩化メチレンで抽出（２０ｍｌ×３）を行った。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離精製したところ、無色透明の液体を２６７ｍｇ取得した。
【００６２】
得られた無色液体の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７５７ｃｍ−１と１７０１ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。
【００６３】
【化８】
0005623099.tif 000009
【００６４】
７．４５−７．２１ｐｐｍに水素原子５個分のマルチプレットピークを観測し（ｇ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．２９−４．９５ｐｐｍ、４．５１−４．２５ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し（ａ）および（ｄ）のメチン基のプロトン、（ｆ）のメチレン基のプロトンに相当した。３．８７−３．４７ｐｐｍに水素原子９個分のマルチプレットピークを観測し、（ｅ）および（ｈ）のメチル基のプロトンに相当した。２．９３−１．８５ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｂ）および（ｃ）のメチレン基のプロトンに相当した。また、マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を測定したところ、推定分子式Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ７Ｐに相当する計算値３７１．３２２２に対して、測定値３７１．１１５０となり、分子式の正当性を裏付けた。
【００６５】
上記の結果から、無色液体が、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−（２）−メトキシカルボニル−（５）−リン酸ジメチルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、７２％であった。また、この化合物の２０℃の旋光度は［α］Ｄ２０＝−１．０（Ｃ＝４．１０、エタノール）であった。
また、高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ（カラム  ダイセル化学工業製キラルパック、展開液  ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１０：１  測定波長２５４ｎｍ）、光学純度は５９％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
【００６６】
実施例２〜７
実施例１の塩化メチレンおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を表１に示した溶媒およびルイス酸に変えた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果得られたＮ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−（２Ｓ）−メトキシカルボニル−（５Ｓ）−リン酸ジメチルエステルの収率と光学純度を表１に示した。
【００６７】
【表１】
0005623099.tif 000010
【００６８】
実施例８
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルに代えて、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−（２Ｓ）−メトキシカルボニル−（５Ｓ）−リン酸ジメチルエステルの収率は、６０％であり、光学純度は５７％ｄｅであった。
【００６９】
実施例９
実施例１の亜リン酸エステル誘導体を亜リン酸トリメチルに代えて、亜リン酸トリエチルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、無色透明の液体を１７８ｍｇ取得した。
【００７０】
得られた無色液体の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７５９ｃｍ−１と１７１０ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。
【００７１】
【化９】
0005623099.tif 000011
【００７２】
７．３３ｐｐｍに水素原子５個分のマルチプレットピークを観測し（ｇ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．３０−４．９５ｐｐｍに水素原子２個分のマルチプレットピークを観測し、（ｆ）のメチレン基のプロトンに相当した。４．３７−３．９０ｐｐｍに水素原子６個分のマルチプレットピークを観測し（ａ）および（ｄ）のメチン基のプロトンおよび（ｈ）のメチレン基のプロトンに相当した。３．９４−３．７７ｐｐｍに水素原子３個分のマルチプレットピークを観測し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。２．８１−１．９５ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｂ）および（ｃ）のメチレン基のプロトンに相当した。１．３９−１．２４ｐｐｍに水素原子６個分のマルチプレットピークを観測し、（ｉ）のメチル基のプロトンに相当した。また、マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を測定したところ、推定分子式Ｃ１８Ｈ２６ＮＯ７Ｐに相当する計算値３９９．３７５２に対して、測定値３９９．１４３１となり、分子式の正当性を裏付けた。
【００７３】
上記の結果から、無色液体が、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−（２）−メトキシカルボニル−（５）−リン酸ジエチルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、４５％であった。また、この化合物の２０℃の旋光度は［α］Ｄ２０＝＋４．８（Ｃ＝１．５５、エタノール）であった。
また、高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ（カラム  ダイセル化学工業製キラルパック、展開液  ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１０：１  測定波長２５４ｎｍ）、光学純度は７８％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
【００７４】
実施例１０
溶媒を塩化メチレンからクロロホルムに代えた以外は、実施例９と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジエチルエステルを１６８ｍｇ（収率４２％）取得した。光学純度は、７５％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
【００７５】
実施例１１
ルイス酸を三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体から塩化アルミニウムに代えた以外は、実施例９と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジエチルエステルを１６０ｍｇ（収率４０％）取得した。光学純度は、７６％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
【００７６】
実施例１２
実施例１の亜リン酸エステル誘導体を亜リン酸トリメチルに代えて、亜リン酸トリイソプロピルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、無色透明の液体を２１４ｍｇ取得した。
【００７７】
得られた無色液体の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７５２ｃｍ−１と１７１７ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。
【００７８】
【化１０】
0005623099.tif 000012
【００７９】
７．４３−７．１８ｐｐｍに水素原子５個分のマルチプレットピークを観測し（ｇ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．２１−４．６９ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｆ）のメチレン基、（ｈ）のメチン基のプロトンに相当した。４．４０−３．９７ｐｐｍに水素原子２個分のマルチプレットピークを観測し（ａ）および（ｄ）のメチン基のプロトンに相当した。３．７３−３．４７ｐｐｍに水素原子３個分のマルチプレットピークを観測し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。２．７２−１．８５ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｂ）および（ｃ）のメチレン基のプロトンに相当した。１．３２−１．２１ｐｐｍに水素原子１２個分のマルチプレットピークを観測し、（ｉ）のメチル基のプロトンに相当した。また、マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を測定したところ、推定分子式Ｃ２０Ｈ３０ＮＯ７Ｐに相当する計算値４２７．４２８５に対して、測定値４２７．１７５８となり、分子式の正当性を裏付けた。
【００８０】
上記の結果から、無色液体が、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−（２）−メトキシカルボニル−（５）−リン酸ジイソプロピルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、５０％であった。また、この化合物の２０℃の旋光度は［α］Ｄ２０＝−１０．１（Ｃ＝３．６０、エタノール）であった。
また、高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ（カラム  ダイセル化学工業製キラルパック、展開液  ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１０：１  測定波長２５４ｎｍ）、光学純度は８５％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
【００８１】
実施例１３
溶媒を塩化メチレンからクロロホルムに代えた以外は、実施例１２と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジイソプロピルエステルを２００ｍｇ（収率４７％）取得した。光学純度は、８０％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
【００８２】
実施例１４
ルイス酸を三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体から塩化アルミニウムに代えた以外は、実施例１２と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジイソプロピルエステルを２２３ｍｇ（収率５２％）取得した。光学純度は、８５％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
【００８３】
実施例１５
実施例１の亜リン酸エステル誘導体を亜リン酸トリメチルに代えて、亜リン酸トリフェニルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、無色透明の液体を１９３ｍｇ取得した。
【００８４】
得られた無色液体の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７４８ｃｍ−１と１７０７ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。
【００８５】
【化１１】
0005623099.tif 000013
【００８６】
７．３０−６．９８ｐｐｍに水素原子１５個分のマルチプレットピークを観測し（ｇ）および（ｉ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．１０ｐｐｍに水素原子２個分のダブルダブレットピークを観測し、（ｆ）のメチレン基のプロトンに相当した。４．８４ｐｐｍに水素原子１個分のダブルダブレットピークを観測し（ａ）のメチン基のプロトンに相当した。４．４９ｐｐｍに水素原子１個分のダブルダブレットピークを観測し（ｄ）のメチン基のプロトンに相当した。３．７３ｐｐｍと３．４７ｐｐｍに水素原子３個分のシングレットピークを観測し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。２．７６−１．８１ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｂ）および（ｃ）のメチレン基のプロトンに相当した。また、マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を測定したところ、推定分子式Ｃ２６Ｈ２６ＮＯ７Ｐに相当する計算値４９５．４６０９に対して、測定値４９５．１４２０となり、分子式の正当性を裏付けた。
【００８７】
上記の結果から、無色液体が、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−（２）−メトキシカルボニル−（５）−リン酸ジフェニルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、３９％であった。また、この化合物の２０℃の旋光度は［α］Ｄ２０＝−４３．９（Ｃ＝３．８５、エタノール）であった。
【００８８】
また、高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ（カラム  ダイセル化学工業製キラルパック、展開液  ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１０：１  測定波長２５４ｎｍ）、光学純度は８４％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
【００８９】
実施例１６
溶媒を塩化メチレンからクロロホルムに代えた以外は、実施例１５と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジフェニルエステルを２１８ｍｇ（収率４４％）取得した。光学純度は、７８％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
【００９０】
実施例１７
ルイス酸を三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体から塩化アルミニウムに代えた以外は、実施例９と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジフェニルエステルを２０５ｍｇ（収率４１％）取得した。光学純度は、８４％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
【００９１】
実施例１８
実施例１の亜リン酸エステル誘導体を亜リン酸トリメチルに代えて、亜リン酸トリｎ−ブチルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、無色透明の液体を２０５ｍｇ取得した。
【００９２】
得られた無色液体の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７５９ｃｍ−１と１７１７ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。
【００９３】
【化１２】
0005623099.tif 000014
【００９４】
７．４２−７．２２ｐｐｍに水素原子５個分のマルチプレットピークを観測し（ｇ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．２９−４．９５ｐｐｍ、４．３７ｐｐｍに水素原子４個分のマルチブレットピークを観測し、（ｆ）のメチレン基のプロトンおよび（ａ）、（ｄ）のメチン基のプロトンに相当した。４．１６−４．０３ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し（ｈ）のメチレン基のプロトンに相当した。２．８１−１．８５ｐｐｍに水素原子４個分のマルチレットピークを観測し、（ｉ）のメチレン基のプロトンに相当した。１．７０−１．５６ｐｐｍ、１．５６−１．２８ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｊ）のメチレン基のプロトンに相当した。０．９３−０．８９ｐｐｍに水素原子６個分のマルチプレットピークを観測し、（ｋ）のメチル基に相当した。また、マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を測定したところ、推定分子式Ｃ２２Ｈ３４ＮＯ７Ｐに相当する計算値４５５．４８１７に対して、測定値４５５．２０９８となり、分子式の正当性を裏付けた。
【００９５】
上記の結果から、無色液体が、Ｎ−ベンジルオキシピロリジン−（２）−メトキシカルボニル−（５）−リン酸ジｎ−ブチルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、４５％であった。また、この化合物の２０℃の旋光度は［α］Ｄ２０＝＋２．４（Ｃ＝３．６、エタノール）であった。
【００９６】
また、高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ（カラム  ダイセル化学工業製キラルパック、展開液  ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１０：１  測定波長２５４ｎｍ）、光学純度は７５％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
【００９７】
実施例１９
溶媒を塩化メチレンからクロロホルムに代えた以外は、実施例１８と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジｎ−ブチルエステルを１８２ｍｇ（収率４４％）取得した。光学純度は、７３％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
【００９８】
実施例２０
ルイス酸を三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体から塩化アルミニウムに代えた以外は、実施例１８と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジｎ−ブチルエステルを１９０ｍｇ（収率４２％）取得した。光学純度は、７５％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。
【００９９】
実施例２１
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルに代えて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルを用い。亜リン酸トリメチルに代えて、亜リン酸トリエチルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、無色透明の液体を７３ｍｇ取得した。
【０１００】
得られた無色液体の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１６９８ｃｍ−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。
【０１０１】
【化１３】
0005623099.tif 000015
【０１０２】
４．４２−４．０１ｐｐｍに水素原子６個分のマルチプレットピークを観測し、（ａ）、（ｄ）のメチン基および（ｇ）のメチレン基のプロトンに相当した。３．８２−３．６２ｐｐｍに水素原子３個分のマルチプレットピークを観測し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。２．４９−１．７０ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｂ）および（ｃ）のメチレン基のプロトンに相当した。１．６６−１．０１ｐｐｍに水素原子１５個分のマルチプレットピークを観測し、（ｆ）および（ｈ）のメチル基のプロトンに相当した。また、マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を測定したところ、推定分子式Ｃ１５Ｈ２８ＮＯ７Ｐに相当する計算値３６５．３５９１に対して、測定値３６５．１５８３となり、分子式の正当性を裏付けた。
【０１０３】
上記の結果から、無色液体が、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピロリジン−（２）−メトキシカルボニル−（５）−リン酸ジエチルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、２０％であった。また、この化合物の２０℃の旋光度は［α］Ｄ２０＝−２．０（Ｃ＝１．００、エタノール）であった。
また、高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ（カラム  ダイセル化学工業製キラルセルＯＤ−Ｈ、展開液  ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１０：１  測定波長２５４ｎｍ）、光学純度は４１％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｓ）であった。