(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化９９】
0005629322.tif 000107
「式中、
Ａは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｒ１は、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＣ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ３は、水素、ＮＲ１０Ｒ１１、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルコキシまたはフルオロ−低級−アルコキシであり；
Ｒ５は、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により、場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、シクロアルキル、低級−アルキル、シクロアルキル−低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級−アルキル、ＮＨ２−低級−アルキル、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）−低級−アルキル、Ｎ（低級−アルキル２）−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキル、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−低級−アルキル、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）Ｃ（Ｏ）−低級−アルキル、Ｎ（低級−アルキル２）Ｃ（Ｏ）−低級−アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル−オキセタニル−低級−アルキル、オキソ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、オキソ−テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、ヒドロキシ−フルオロ−低級−アルキル、テトラヒドロフラニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により、場合により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、５，６−ジヒドロ−８−Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプチル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、［１，４］オキサゼパニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプチルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級−アルコキシ−低級−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル、Ｎ（低級−アルキル２）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級−アルコキシおよびフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により、場合により置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであるか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルおよびフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により、場合により置換されていてもよい］
で表される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステル。
（ここで、エステルとは、式（Ｉ）におけるカルボキシル基が、低級−アルキル、ヒドロキシによって置換されている低級−アルキル、低級−アルコキシによって置換されている低級−アルキル、アミノ−低級−アルキル、モノ−もしくはジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルキル、モルホリノ−低級−アルキル、ピロリジノ−低級−アルキル、ピペリジノ−低級−アルキル、ピペラジノ−低級−アルキル、低級−アルキル−ピペラジノ−低級−アルキル及びアリール−低級−アルキルエステルからなる群より選択されるエステルに変換されている化合物、又は、式（Ｉ）におけるヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸からなる群より選択される無機又は有機酸で、対応するエステルに変換されている化合物をいう。）
【請求項２】
ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＣ（Ｒ６）であり、Ｒ６が請求項１で定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素または低級−アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８が請求項１で定義される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素またはＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１が請求項１で定義される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素または低級−アルキルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、ハロゲンから独立して選択される１〜２個の置換基により、場合により置換されていてもよいフェニルまたはチアゾリルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がフェニルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、水素、ハロゲン、ＣＮまたはシクロアルキルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６が、水素、ＣＮ、ブロモ、クロロまたはシクロプロピルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シクロアルキル、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキル、Ｎ（低級−アルキル２）Ｃ（Ｏ）−低級−アルキル、低級−アルコキシ、３−（ヒドロキシ−低級−アルキル）−オキセタン−３−イル−低級−アルキル、２−オキソ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、ヒドロキシ−フルオロ−低級−アルキル、テトラヒドロフラニル、フェニルおよびピリジニルからなる群より選択されるか、
あるいは、Ｒ７およびＲ８が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、５，６−ジヒドロ−８−Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプチル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、［１，４］オキサゼパニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプチルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級−アルコキシ−低級−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル、Ｎ（低級−アルキル２）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により、場合により置換されていてもよい、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキルおよびヒドロキシ−低級−アルキルからなる群より選択されるか、
あるいは、Ｒ７およびＲ８が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニルおよびモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基により、場合により置換されていてもよい、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、水素、メチル、３−メトキシ−プロピルおよび３−ヒドロキシ−プロピルからなる群より選択されるか、
あるいは、Ｒ７およびＲ８が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アゼチジン−１−イルまたは３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルを形成する、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９が低級−アルキルである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１０およびＲ１１が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成する、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−アミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−チアゾール−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−メチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−チアゾール−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
１−エチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
５−（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（メチル−プロピル−アミド）３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−シクロプロピルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジエチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−tert−ブチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−イソプロピルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−メトキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−｛［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド｝３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルカルバモイルメチル−アミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（メトキシ−メチル−アミド）３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド］、
２−メチル−４−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド］、
２−メチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（３−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−フェニルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−ピリジン−４−イルアミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝４−ジメチルアミド、
２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−メチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］、
２−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］、
４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−アミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］、
１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−メチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−メトキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−イソプロピルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］、および
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド
からなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステル。
【請求項２１】
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−メトキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−メトキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド、および
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド
からなる群より選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステル。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれかに定義される式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化１００】
0005629322.tif 000108
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１０１】
0005629322.tif 000109
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは、請求項１〜２１のいずれかに定義されるとおりである］
で表される化合物と反応させることを含む方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の方法により製造される、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または医薬佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
統合失調症、並びに統合失調症に伴う陽性、陰性および／または認知症状からなる群より選択される、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
統合失調症、並びに統合失調症に伴う陽性、陰性および／または認知症状からなる群より選択される、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防のために用いられる、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２８】
統合失調症、並びに統合失調症に伴う陽性、陰性および／または認知症状からなる群より選択される、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療的および／または予防的処置のための医薬を調製するための、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005629322.tif 000002
［式中、
Ａは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｒ１は、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＣ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ３は、水素、ＮＲ１０Ｒ１１、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルコキシまたはフルオロ−低級−アルコキシであり；
Ｒ５は、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により、場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、シクロアルキル、低級−アルキル、シクロアルキル−低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級−アルキル、ＮＨ２−低級−アルキル、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）−低級−アルキル、Ｎ（低級−アルキル２）−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキル、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−低級−アルキル、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）Ｃ（Ｏ）−低級−アルキル、Ｎ（低級−アルキル２）Ｃ（Ｏ）−低級−アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル−オキセタニル−低級−アルキル、オキソ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、オキソ−テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、ヒドロキシ−フルオロ−低級−アルキル、テトラヒドロフラニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により、場合により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、５，６−ジヒドロ−８−Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプチル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、［１，４］オキサゼパニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプチルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級−アルコキシ−低級−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル、Ｎ（低級−アルキル２）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級−アルコキシおよびフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により、場合により置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであるか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルおよびフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により、場合により置換されていてもよい］
で表される新規イミダゾピリジン誘導体ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルに関する。
【０００２】
さらに、本発明は、上記化合物を製造するための製造法、このような化合物を含有する医薬製剤ならびに医薬製剤を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害および精神病などの一過性の陽性症状、感情鈍麻、注意障害および社会的ひきこもりなどの持続性の陰性症状ならびに認識機能障害を特徴とする進行性の破壊的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron,, 28:325-33, 2000）。ここ十数年間での研究は、「ドーパミン作動性機能亢進」仮説に焦点が置かれており、これによりドーパミン系の遮断を対象とする治療的介入がもたらされた（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000）。この薬理学的アプローチは、統合失調症患者の陽性症状を改善するが、一方で、機能転帰の最良の予測因子である陰性症状および認識症状への対応が十分ではない（Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999）。さらに、最近の抗精神病薬による処置では、その薬理学が明確でないことに関係して、体重増加、錐体外路症状または糖および脂質代謝への影響などの有害な副作用を伴う。
【０００４】
結論として、有効性および安全性プロフィールが改善された新規の抗精神病薬の開発が今なお必要とされている。非拮抗ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン（ＰＣＰ）および関連薬剤（ケタミン）などの化合物でグルタミン酸系を遮断することにより引き起こされる精神異常作用に基づいた、統合失調症の補完モデルが１９６０年代半ばに提唱された。興味深いことに、健常者でのＰＣＰ誘導性の精神異常作用は、陽性および陰性症状ならびに認知機能障害を合わせ持つため、患者の統合失調症と非常に類似している（Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999）。
【０００５】
環状ヌクレオチドのサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）およびサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、神経伝達物質、光およびホルモンなどの様々な細胞外シグナルの生物学的応答の媒介に関与する、普遍的な二次メッセンジャーである。ｃＡＰＭおよびｃＧＭＰは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ依存性キナーゼを活性化し、次いで、シナプス伝達、ニューロンの分化および生存の調節に関与するタンパク質をリン酸化することにより、特に、中枢神経系のニューロンにおいて、様々な細胞内プロセスを制御する。
【０００６】
細胞内環状ヌクレオチド濃度の制御、ひいては環状ヌクレオチドシグナル伝達の重要な機構は、ホスホジエステラーゼによる３’，５’−リン酸ジエステル結合の加水分解を介して行われる。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ヒトにおいて、２１個の異なる遺伝子にコードされ、その各々の遺伝子がいくつかのスプライス変異体をコードする、広範に発現している酵素ファミリーである（Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174-179, Manallack, D.T. et al. J. Med.Chem. 2005, 48 (10), 3449-3462）。
【０００７】
ＰＤＥファミリーは、それぞれ、環状ヌクレオチドに対する基質特異性、調節機構および阻害剤に対する感受性が異なっている。さらに、これらは、生物、中でも、器官の細胞そして細胞内においてさえも異なって局在している。これらの差に基づき、ＰＤＥファミリーは様々な生理機能において異なった関与を示す。
【０００８】
ＰＤＥ１０Ａは、１９９９年に３つの別々の研究グループにより報告された、単一の遺伝子にコードされる二重基質ＰＤＥである（Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3):1118-1127, Soderling S.H., et al., ProcNatl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076, Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117）。ＰＤＥ１０Ａは、アミノ酸配列（７７９ａａ）、発現の組織特異的パターン、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰに対する親和性ならびに特異的および一般的な阻害剤によるＰＤＥ活性に及ぼす効果に関して、他のメンバーの多重遺伝子ファミリーとは異なっている。
【０００９】
ＰＤＥ１０Ａは、脳、特に、側坐核および尾状核被殻で主に発現するＰＤＥファミリーの中で、最も限定分布している１つである。さらに、ＰＤＥ１０Ａは、視床、嗅球、海馬および前頭皮質において中程度の発現レベルを示す。これらの脳領域の全てが、統合失調症および精神病の病態生理に関係していることが示されたが、このことは、ＰＤＥ１０Ａがこの破壊的な精神病において中心的な役割を担っていることを示唆している。ＰＤＥ１０Ａ転写物の発現が、中枢神経系に加えて、甲状腺、下垂体、インスリン分泌膵臓細胞および精巣などの末梢組織でも観察される（Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445, Sweet, L. (2005) WO 2005/012485）。一方で、ＰＤＥ１０Ａタンパク質の発現は、腸神経節、精巣および精巣上体精子でのみ観察された（Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213）。
【００１０】
線条体において、ｍＲＮＡおよびタンパク質の両方が、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）を含有する中型有棘突起ニューロンでのみ発現していることから、中枢神経系疾患を処置するための魅力的なターゲットになっている（Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126）。線条体中型有棘ニューロンは、主要な入力部位であり、そして、哺乳類の脳の基底核回路におる情報統合の第一の部位である。大脳基底核は、広範な皮質入力とドーパミン作動性シグナル伝達とを統合し、不要なまたは無関係なパターンを抑制しながら、関連する運動および認識パターンを計画、実行する、相互に連結した一連の皮質下核である（Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000）。
【００１１】
比較的特異的なＰＤＥ１０Ａ阻害剤であるパパベリンおよびＰＤＥ１０Ａノックアウトマウスを使用して、この酵素の生理学およびＰＤＥ１０Ａ阻害の潜在的治療有用性が研究されている。薬理学的または遺伝子破壊によるこの酵素の阻害は、活性の低下を引き起こし、精神運動刺激剤に対する応答を低下させる。また、阻害は、条件回避反応、臨床的抗精神病活性の予測となる行動反応も低下させる（Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396; Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385）。
【００１２】
さらに、ＰＤＥ１０Ａの阻害は、統合失調症に伴う陰性症状および認知症状を改善する可能性を持つ。実際に、パパベリンは、ＰＣＰの亜慢性処置により誘導したラット（ＮＭＤＡ受容体機能低下の典型的な動物例）において、余剰次元の移行学習の欠陥を緩和することが示された（Rodefer, J,S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076）。さらに、ＰＤＥ１０Ａ２欠損マウスで社会相互作用の増加が観察された（Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556）。
【００１３】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤で処置することができる疾患には、大脳基底核、中枢神経系のその他の部分および他のＰＤＥ１０Ａ発現組織の機能障害により部分的に媒介されると考えられる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。特に、ＰＤＥ１０Ａの阻害が治療効果をもたらしうる疾患を処置することができる。
【００１４】
これらの疾患には、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性および／もしくは認知症状、妄想性障害もしくは物質誘発性精神病性障害などのある種の精神障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害もしくは全般性不安障害などの不安障害、強迫性障害、薬物中毒、パーキンソン病もしくはむずむず脚症候群などの運動障害、アルツハイマー病もしくは多発脳梗塞性認知症などの認知欠損障害、鬱病もしくは双極性障害などの気分障害、または精神病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）もしくは関連の注意障害などの神経精神症状が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
本発明の化合物は、また、ｃＡＭＰシグナル伝達系を調節することにより、糖尿病および肥満などの関連障害の処置に適する。
【００１６】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、また、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ濃度を上昇させることにより、ニューロンがアポトーシスを引き起こすことを抑制するのに有用であることから、抗炎症性を有するであろう。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤を用いて処置可能な神経変性障害には、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中または脊髄損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
癌細胞の増殖は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰにより阻害される。このように、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを上昇させることにより、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、腎細胞癌または乳癌などの様々な固形腫瘍および血液腫瘍の処置にも使用することができる。
【００１８】
特に明記しない限り、本明細書において本発明を記述するために使用される様々な用語の意味および範囲を例示し、定義するために以下の定義を記載する。
【００１９】
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、好ましくは、１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００２１】
用語「アルキル］は、単独でまたは他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは、１〜１６個の炭素原子、より好ましくは、１〜１０個の炭素原子の一価の分岐鎖または直鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。また、後述する低級−アルキル基が好ましいアルキル基である。
【００２２】
用語「低級−アルキル」は、単独でまたは他の基と組み合わされて、１〜７個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子の一価の分岐鎖または直鎖アルキル基を指す。この用語は、さらに、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基により例示される。
【００２３】
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの、３〜１０個の炭素原子、好ましくは、３〜６個の炭素原子の一価の炭素環式基を指す。
【００２４】
用語「フルオロ−低級−アルキル」は、フッ素で一または複数置換された低級−アルキル基を指す。フルオロ−低級−アルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨおよびＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。
【００２５】
用語「アルコキシ」は、Ｒ’がアルキルである、基Ｒ’−Ｏ−を指す。用語「低級−アルコキシ」は、Ｒ’が低級−アルキルである、基Ｒ’−Ｏ−を指す。
【００２６】
用語「フルオロ−低級−アルコキシ」は、Ｒ’’がフルオロ−低級−アルキルである、基Ｒ’’−Ｏ−を指す。フルオロ−低級−アルコキシ基の例は、例えば、ＣＦＨ２−Ｏ、ＣＦ２Ｈ−Ｏ、ＣＦ３−Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２−Ｏ、ＣＦ３（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＦ３）２ＣＨ−ＯおよびＣＦ２Ｈ−ＣＦ２−Ｏである。
【００２７】
用語「ヒドロキシ−低級−アルキル」は、１〜３個のヒドロキシ基により置換された上記で定義される低級−アルキル基を指す。ヒドロキシ−低級−アルキル基の例は、例えば、ヒドロキシ−メチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロパ−２−イル、２，３−ジヒドロキシ−プロピルおよび１，３−ジヒドロキシ−プロパ−２−イルである。
【００２８】
用語「ヒドロキシ−低級−アルコキシ」は、１〜３個のヒドロキシ基により置換された上記で定義される低級−アルコキシ基を指す。ヒドロキシ−低級−アルコキシ基の例は、例えば、ヒドロキシ−メトキシ、ヒドロキシ−エトキシ、ヒドロキシ−プロポキシ、３−ヒドロキシ−プロポキシ、２−ヒドロキシ−プロポキシ、３−ヒドロキシ−プロパ−２−オキシ、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシおよび１，３−ジヒドロキシ−プロパ−２−オキシである。
【００２９】
用語「ヒドロキシ−フルオロ−低級−アルキル」は、１〜３個のヒドロキシ基により置換された上記で定義されるフルオロ−低級−アルコキシ基を指す。ヒドロキシ−フルオロ−低級−アルコキシ基の例は、例えば、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピルである。
【００３０】
用語「アリール」は、単独でまたは組み合わされて、特に記載のない限り、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＮＯ２、低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、低級−アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級−アルキル、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｈ，低級−アルキル）ＮＣ（Ｏ）、（低級−アルキル）２ＮＣ（Ｏ）、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルキル−ＳＯ２、低級−アルキル−ＳＯ２Ｏ、低級−アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、低級−アルキル−ＳＯ２−Ｎ（低級−アルキル）、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｈ，低級−アルキル）ＮＳＯ２、（低級−アルキル）２ＮＳＯ２、シアノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、フェニルおよびフェニルオキシからなる群より独立して選択される、１〜５個、好ましくは、１〜３個の置換基により場合により置換されていてもよい、フェニルまたはナフチル基、好ましくは、フェニル基を指す。好ましい置換基は、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルおよびフルオロ−低級−アルコキシであってもよい。さらに、アリール基は、好ましくは、本明細書および以下の特許請求の範囲に記載のように置換されていてもよい。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルなどの、窒素、酸素および／もしくは硫黄から選択される１、２もしくは３個の原子を含むことができる５〜６員の単環式芳香族環または９〜１０員の二環式芳香族環を指す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニルまたはチアゾリルである。特に記載のない限り、ヘテロアリール基は、場合により、用語「アリール」に関連する前述の置換パターンを有していてもよい。さらに、ヘテロアリール基は、好ましくは、本明細書および以下の特許請求の範囲に記載のように置換されていてもよい。
【００３２】
式（Ｉ）で表される化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。このような薬学的に許容しうる塩の例は、生理学的に適合しうる、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸などの鉱酸；または、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸またはサリチル酸などの有機酸との式（Ｉ）で表される化合物の塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩を指す。例えば、ＣＯＯＨ基などの酸性基を含む式（Ｉ）で表される化合物は、さらに塩基との塩を形成することができる。このような塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−およびトリメチルアンモニウム塩などの、アルカリ、アルカリ土類およびアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、また、このような塩を指す。酸を付加して得られる塩が好ましい。
【００３３】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換された、式（Ｉ）で表される化合物の誘導体を包含する。低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、アミノ−低級−アルキル、モノ−またはジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルキル、モルホリノ−低級−アルキル、ピロリジノ−低級−アルキル、ピペリジノ−低級−アルキル、ピペラジノ−低級−アルキル、低級−アルキル−ピペラジノ−低級−アルキルおよびアラルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびベンジルエステルが、好ましいエステルである。用語「薬学的に許容しうるエステル」は、さらに、ヒドロキシ基が、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、生体に非毒性の無機または有機酸で対応するエステルに変換された式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００３４】
詳細に述べると、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
0005629322.tif 000003
［式中、
Ａは、ＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｒ１は、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであり；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８またはＣ（Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ３は、水素、ＮＲ１０Ｒ１１、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルコキシであり；
Ｒ４は、水素、低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、低級−アルコキシまたはフルオロ−低級−アルコキシであり；
Ｒ５は、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により、場合により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＣＮ、シクロアルキル、低級−アルキル、シクロアルキル−低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級−アルキル、ＮＨ２−低級−アルキル、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）−低級−アルキル、Ｎ（低級−アルキル２）−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキル、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−低級−アルキル、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）Ｃ（Ｏ）−低級−アルキル、Ｎ（低級−アルキル２）Ｃ（Ｏ）−低級−アルキル、低級−アルコキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル−オキセタニル−低級−アルキル、オキソ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、オキソ−テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、ヒドロキシ−フルオロ−低級−アルキル、テトラヒドロフラニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルコキシおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により、場合により置換されていてもよく、
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、５，６−ジヒドロ−８−Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプチル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、［１，４］オキサゼパニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプチルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル、Ｎ（低級−アルキル２）、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）、フルオロ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級−アルコキシおよびフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により、場合により置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、低級−アルキルまたはフルオロ−低級−アルキルであるか、
あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルコキシ、フルオロ−低級−アルキルおよびフルオロ−低級−アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により、場合により置換されていてもよい］
で表される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルに関する。
【００３５】
式（Ｉ）で表される化合物は個別に好ましく、その生理学的に許容しうる塩は個別に好ましく、そして、その薬学的に許容しうるエステルは個別に好ましいが、式（Ｉ）で表される化合物が特に好ましい。
【００３６】
式（Ｉ）で表される化合物は、１個以上の不斉Ｃ原子を有することができ、従って、エナンチオマー混合物、立体異性体の混合物または光学的に純粋な化合物として存在することができる。
【００３７】
本発明の好ましい実施態様は、ＡがＮである、上述の式（Ｉ）で表される化合物に関する。他の好ましい化合物は、ＡがＣ（Ｒ６）であり、Ｒ６が上記で定義される化合物である。好ましくは、Ｒ１は水素または低級−アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
【００３８】
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８が上記で定義される、上述の式（Ｉ）で表される化合物に関する。さらに好ましいのは、Ｒ３が水素またはＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１が上記で定義される。Ｒ３が水素である化合物が、特に好ましい。
【００３９】
本発明の別の好ましい実施態様においては、Ｒ４は水素または低級−アルキルであり、より好ましくは、水素である。さらに、好ましいのは、Ｒ５が、ハロゲンから独立して選択される１〜２個の置換基により、場合により置換されていてもよいフェニルまたはチアゾリルである。より好ましくは、Ｒ５はフェニルである。
【００４０】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ６が水素、ハロゲン、ＣＮまたはシクロアルキルである化合物、特に、Ｒ６が水素、ＣＮ、ブロモ、クロロまたはシクロプロピルである化合物である。
【００４１】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、フルオロ−低級−アルキル、シクロアルキル、Ｎ（Ｈ，低級−アルキル）−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルキル、ヒドロキシ−低級−アルコキシ−低級−アルキル、Ｎ（低級−アルキル２）Ｃ（Ｏ）−低級−アルキル、低級−アルコキシ、３−（ヒドロキシ−低級−アルキル）−オキセタン−３−イル−低級−アルキル、２−オキソ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル−低級−アルキル、ヒドロキシ−フルオロ−低級−アルキル、テトラヒドロフラニル、フェニルおよびピリジニルからなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、５，６−ジヒドロ−８−Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］へプチル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、［１，４］オキサゼパニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］へプチルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルが、ハロゲン、低級−アルキル、低級−アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級−アルコキシ−低級−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級−アルキル、Ｎ（低級−アルキル２）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により、場合により置換されていてもよい、化合物である。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、低級−アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキルおよびヒドロキシ−低級−アルキルからなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニルおよびモルホリニルからなる群より選択されるヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基により、場合により選択されていてもよい。より好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、水素、メチル、３−メトキシ−プロピルおよび３−ヒドロキシ−プロピルからなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アゼチジン−１−イルまたは３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルを形成する。
【００４２】
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ９が低級−アルキルである、上記で定義される化合物を指す。本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ１０およびＲ１１が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成する化合物である。
【００４３】
特に、好ましい化合物は、実施例において、個別の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩ならびにその薬学的に許容しうるエステルとして記載される、式（Ｉ）で表される化合物である。さらに、後述の具体例で見出される置換基は、個別に、別個の本発明の好ましい実施態様をなす。
【００４４】
好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、
４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−アミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−チアゾール−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−メチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−チアゾール−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
１−エチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
５−（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（メチル−プロピル−アミド）３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−シクロプロピルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジエチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−tert−ブチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−イソプロピルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−メトキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−｛［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド｝３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルカルバモイルメチル−アミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（メトキシ−メチル−アミド）３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド］、
２−メチル−４−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド］、
２−メチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（３−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−フェニルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−ピリジン−４−イルアミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝４−ジメチルアミド、
２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−メチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］、
２−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］、
４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−アミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］、
１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−メチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−メトキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−イソプロピルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］、および
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド
からなる群より選択される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルである。
【００４５】
特に好ましい式（Ｉ）で表される化合物は、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−メトキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］、
４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−メトキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］、
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド、および
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド
からなる群より選択される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルである。
【００４６】
本発明において、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導化して、in vivoで元の親化合物に変換されうる誘導体を提供することができることは明白であろう。
【００４７】
本発明は、さらに、上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物を製造するための製造方法に関し、該製造方法は、式（ＩＩ）：
【化３】
0005629322.tif 000004
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４】
0005629322.tif 000005
で表される化合物と反応させることを含む。
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは、上記で定義されるとおりである］
【００４８】
式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物の反応は、実施例に記載の条件下または当業者によく知られた条件下で実施することができる。例えば、本反応を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの溶媒中、例えば、−１０〜１２０℃、しかし典型的には、０℃〜室温の温度範囲で、大気圧または高圧下で実施することができる。本反応は、一工程または複数の工程で実施することができる。本反応が一工程で実施される場合、通常、変換は、カップリング試薬、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）、プロピルホスホン酸無水物などを用いて達成される（多くの化学的に多様なカップリング試薬が文献に記載されている）。本反応が複数の工程で実施される場合、酸（ＩＩ）は、通常、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中または無溶媒で、ＤＭＦなどの添加剤を添加または非添加で、塩化チオニル、塩化スルフリル、オキシ塩化リン、塩化オキサリルなどとの反応により、例えば、酸塩化物または酸無水物などの反応種に変換される。次に、これは、別の工程において、アミン（ＩＩＩ）を添加することにより、生成物（Ｉ）に変換される。第二の工程は、典型的には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの溶媒中で、例えば、−１０〜１２０℃、しかし典型的には、０℃〜室温の温度範囲で、大気圧または高圧下で実施される。しばしば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を反応混合物に添加することが有利となる場合がある。
【００４９】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物を、当業者に公知のまたは後述のまたはその類似の方法により、調製することができる。特に明記しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは、上述のとおりである。
【００５０】
本発明は、また、上述の製造方法で調製される、上記で定義される式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００５１】
式１で表される化合物は、スキーム１に従って、部分構造２および３から調製することができる。アミドカップリングとして通常知られている変換を、いくつかの方法で達成することができる。１つの方法では、酸２を、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）などのカップリング試薬を用いて活性化し、アミン３を添加して、所望の生成物１に変換する。別の方法では、酸２を、例えば、塩化チオニルと反応させて、酸塩化物に変換して活性化する。次に、酸塩化物を、アミン３を添加して、所望の生成物１に変換する。塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を、遊離ＨＣｌを結合するために通常添加する。
【００５２】
【化５】
0005629322.tif 000006
【００５３】
式３で表される化合物は、スキーム２に従って、調製することができる：（置換）２−アミノ−イソニコチン酸エステルなどの一般式４で表される化合物を、ＮａＨＣＯ３などの適切な塩基を用いて、（置換）２−ブロモアセトフェノンなどの化合物５と反応させて６を得る（工程ａ）。次に、エステル６を、例えば、ＫＯＨと反応させることによりけん化する（工程ｂ）。次に、得られた酸７を転位−分解反応させて、カルバメート８を得る（工程ｃ）。このような転位−分解反応の多くの変形例が知られている；例えば、工程ｃが、tert−ブタノール中、ジフェニルホスホリルアジドおよび塩基で処理することにより達成される場合、Ｂｏｃ保護アミン８（Ｒ１４＝ｔＢｕ）が得られる。これらの後者の条件は、Curtius分解として知られる反応の変形例である。次に、得られたカルバメート８を、Ｒ１４の性質に従って、適切な反応条件によりアミンに変換することができる（工程ｄ）；例えば、Ｒ１４＝ｔＢｕである場合、その変換は、通常、酸、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより達成される。あるいは、式３で表される化合物は、ピリジンジアミンまたはピリミジンジアミン９から、５およびＮａＨＣＯ３などの適切な塩基と反応させることにより調製することができる（工程ｅ）
【００５４】
【化６】
0005629322.tif 000007
【００５５】
Ｒ２＝ＣＯＯＥｔである式２で表される化合物を、スキーム３に従って、公知の手順と同様にして調製することができる：化合物１０を、ヒドラジンまたはその塩と反応させて、ピラゾール１２を得る（工程ｆ、A. Hanzlowsky, B. Jelencic, S. Recnik, J. Svete, A.  Golobic, B. Stanovnik J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-498の方法と同様にして）。次に、ジエステル１２の選択的なモノけん化から、２−ＣＯＯＥｔが得られる（工程ｇ、Perez et al., Spanish patent appl. ES 493459の方法と同様にして）。
【００５６】
【化７】
0005629322.tif 000008
【００５７】
Ｒ２＝ＣＯＮＲ７Ｒ８である式２で表される化合物を、スキーム４に従って調製することができる：ジエステル１２を、適切な生化学（酵素的）変換により選択的にモノけん化して、１３にすることができる（工程ｈ）。次に、得られた酸を、例えば、プロピルホスホン酸無水物などのカップリング試薬を用いて活性化し、そして、第一級または第二級アミンと反応させて、アミド１４を得る（工程ｉ）。例えば、ＮａＯＨと反応させることにより１４をけん化して、２−ＣＯＮＲ２を得ることができる（工程ｋ）。
【００５８】
【化８】
0005629322.tif 000009
【００５９】
式１で表される化合物を、スキーム５に従ってさらに変換することができる。例えば、ＫＯＨと反応させることにより１−ＣＯＯＥｔをけん化して、１５を得ることができる（工程ｌ）。酸１５を、ＴＢＴＵなどの適切な試薬を用いて活性化させて、第一級または第二級アミンを用いて、１−ＣＯＮＲ２に変換することができる（工程ｍ）。あるいは、１−ＣＯＯＥｔを、例えば、メチルアミンなどのアミンと反応させることにより、１−ＣＯＮＲ２に直接変換することができる（工程ｎ）。
【００６０】
【化９】
0005629322.tif 000010
【００６１】
全ての反応は、典型的には、適切な溶媒中、アルゴンまたは窒素雰囲気下で実施される。
【００６２】
酸との対応する塩を、当業者に公知の標準的な方法、例えば、式（Ｉ）で表される化合物を、例えば、ジオキサンまたはＴＨＦなどの適切な溶媒に溶解させ、適量の対応する酸を添加することにより得ることができる。生成物は、通常、濾過またはクロマトグラフィーにより単離することができる。塩基を用いた、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容しうる塩への変換は、このような化合物をこのような塩基で処理することにより実施することができる。このような塩を生成するための１つの可能な方法としては、例えば、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）に溶かした化合物の溶液に、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（式中、Ｍ＝金属またはアンモニウムカチオンであり、ｎ＝水酸化物アニオンの数である）などの塩基性塩を１／ｎ当量添加して、蒸発または凍結乾燥により溶媒を除去することである。
【００６３】
式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、分子中に存在する適切なカルボキシ基を、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）またはＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸（ＴＰＴＵ）などの縮合剤を用いて、適切なアルコールで処理することにより、あるいは、酸性条件下、例えば、塩酸、硫酸などのような強鉱酸の存在下で、適切なアルコールと直接反応させることにより実施することができる。ヒドロキシル基を有する化合物は、適切な酸を用いて、類似の方法によりエステルに変換することができる。
【００６４】
式（Ｉ）で表される化合物ならびに全ての中間体生成物は、これらの調製が実施例において記載されない場合は、類似の方法または上述の方法に従って調製することができる。出発物質は当技術分野で公知の市販品を用いるか、または当業者に公知の方法もしくはその類似の方法により調製することができる。
【００６５】
上述のように、ＰＤＥ１０Ａ活性を阻害する本発明の新規化合物が見出された。従って、本発明の化合物は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防のために、単独でまたは他の薬物と組み合わせて使用することができる。これらの疾患には、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性および／もしくは認知症状、妄想性障害もしくは物質誘発性精神病性障害などのある種の精神障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害もしくは全般性不安障害などの不安障害、薬物中毒、パーキンソン病もしくはむずむず脚症候群などの運動障害、アルツハイマー病もしくは多発脳梗塞性認知症などの認知欠損障害、鬱病または双極性障害などの気分障害、または精神病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）もしくは関連の注意障害などの神経精神症状が挙げられるが、これらに限定されない。他の障害は、２型糖尿病などの糖尿病および関連障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中または脊髄損傷などの神経変性障害、腎細胞癌または乳癌などの固形腫瘍および血液腫瘍である。
【００６６】
従って、本発明は、また、上記で定義される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または医薬佐剤を含む医薬組成物に関する。
【００６７】
本発明は、同様に、治療活性物質として、特に、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として、特に、精神障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性および／または認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病および関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療および／または予防のための治療活性物質として使用するための、上述の化合物を包含する。
【００６８】
別の好ましい実施態様においては、本発明は、上述の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療的および／または予防的処置のための、特に、精神障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性および／または認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病および関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療的および／または予防的処置のための方法に関する。
【００６９】
本発明は、また、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療的および／または予防的処置のための、特に、精神障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性および／または認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病および関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療的および／または予防的処置のための、上記で定義される化合物の使用を包含する。
【００７０】
本発明は、また、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療的および／または予防的処置のための、特に、精神障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性および／または認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、むずむず脚症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病および関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療的および／または予防的処置のための医薬を調製するための、上述の化合物の使用に関する。このような医薬は、上述の化合物を含む。
【００７１】
統合失調症の予防および／または治療が好ましい適応症である。さらに、統合失調症に伴う陽性、陰性および／または認知症状の予防および／または治療が好ましい。
【００７２】
本発明の化合物の活性を決定するために、以下の試験を実施した。本発明の化合物のＰＤＥ１０活性は、以前に記載された下記方法と同様の、Scintillation Proximity Assay (SPA)ベースの方法を用いて決定する（Fawcett, L. et al., ProcNatl Acad Sci USA(2000) 97(7):3702-3707）。
【００７３】
ＰＤＥ１０Ａ１およびＰＤＥ１０Ａ２は、ＰＤＥ１０Ａの２つのスプライス変異体である。これら２つのスプライス変異体は、タンパク質のＮ末端部分が異なることが知られている。ＰＤＥ１０Ａ１およびＰＤＥ１０Ａ２の触媒ドメインは同じである。従って、後述するＰＤＥ１０Ａ２のアッセイは、また、ＰＤＥ１０Ａ１についての代表例であり、そして、一般的にＰＤＥ１０Ａについての代表例でもある。
【００７４】
ＰＤＥ１０Ａ２アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートで２工程手順により実施した。８０μlの反応混合物には、２０mM ＨＥＰＥＳ／１０mM ＭｇＣｌ２／０．０５mg/ml緩衝液（ｐＨ７．５）、５０nM ｃＧＭＰ（Sigma）および５０nM ［３Ｈ］−ｃＧＭＰ（GE Healthcare）、０．２５nM ＰＤＥ１０Ａ２を含め、さらに特異的な試験化合物を含有または不含とした。可能性のある阻害剤の濃度範囲を用いて、５０％の効果をもたらす阻害剤濃度（例えば、ＩＣ５０、ＰＤＥ１０Ａ２活性を５０％阻害する拮抗剤の濃度）を算出するためのデータを生成した。非特異的活性を酵素を添加せずに試験した。基質溶液（ｃＧＭＰおよび［３Ｈ］−ｃＧＭＰ）を添加して反応を開始させ、室温で３０分間進行させた。５０μlの反応混合物を、YSi-SPAシンチレーションビーズ（GE Healthcare）（２５μl）を１８mM硫酸亜鉛溶液（停止試薬）に含有するOptiPlate（Perkin Elmer）に移して反応を停止させた。１時間振とうした後、プレートを１０００rpmで１分間遠心し、ビーズを沈降させた。その後、Perkin Elmer TopCount Scintillationプレートリーダーで放射性カウントを測定した。
【００７５】
ヒトＰＤＥ１０Ａ２の触媒ドメインの残基セリン４４９〜アスパラギン酸７８９を、ｃＤＮＡ（Origene）ならびにGatewayリコンビナントサイトから得られたオリゴヌクレオチド５’−ＧＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＴＡＧＴＡＣＣＴＡＧＡＧＧＡＴＣＡＡＧＣＡＴＴＴＧＴＡＣＴＴＣＡＧＡＡＧ−３’（配列番号１）（ＡｔｔＢ１リコンビナントサイトをボールド体で、トロンビンプロテアーゼ切断部位をイタリック体で示す）および５’−ＧＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＣＡＡＴＣＴＴＣＡＧＡＴＧＣＡＧＣＴＧ−３’（配列番号２）（ＡｔｔＢ２リコンビナントサイトをボールド体で示す）を用いてＰＣＲで増幅した。ＰＣＲ産物をｐＤＯＮＲ２２１とのＢＰ組み換え反応に使用して、実証済みのＤＮＡ配列であるｐＥＮＴＲ  Ｔｈｍ−ＰＤＥ１０Ａ２（Ｓ４４９−Ｄ７８９）を生成し、次いで、ｐＥＴ１１ａのGateway改変バージョンとのＬＲ組み換え反応に使用した。得られた発現ベクターのｐｌａｃＴ７．２  Ｈ６−（ｇｗｌ）−Ｔｈｍ−ＰＤＥ１０Ａ２（Ｓ４４９−Ｄ７８９）は、確認済みのＤＮＡ配列であり、これをE. coliのBL21(DE3) pLysS株に形質転換して、２０℃、ＴＢ培地中で、６００nmでの光学濃度１．０で、最終濃度０．５mMのＩＰＴＧで２０時間かけて誘導することにより組み換えタンパク質を産生させた。タンパク質の約３０％が細胞ホモジネートの可溶性画分であった。Ni-NTA、HiTrapQ/HiTrapSの連続クロマトグラフィーを用いてタンパク質を精製した。室温でトロンビンを消化した後、HiTrapChelating/HiTrap Benzamindinクロマトグラフィーで不純物、未切断タンパク質およびトロンビンを除去した。２５mMＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．４）、０．１５MＮａＣｌで平衡化したSuperdex 75サイズ排除クロマトグラフィーで、ＰＤＥ１０Ａ２（Ｓ４４９−Ｄ７８９）の最終精製を実施した。純粋なタンパク質収量が培養体積の２mg/リッターであったが、比較的低い。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ＨＰＬＣおよび超遠心分析法で示されるように、タンパク質純度は＞９５％であり、単量体および単分散タンパク質であった。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、１０μM以下、好ましくは、５μM以下、より好ましくは、１μM以下のＩＣ５０値を有する。好ましくは、ＩＣ５０値は、０．０１nM以上である。以下の表は、いくつかの実施例のデータを示す。
【００７７】
【表１】
0005629322.tif 000011
0005629322.tif 000012
【００７８】
式（Ｉ）で表される化合物および／またはそれらの薬学的に許容しうる塩を、医薬として、例えば、経腸、非経口または局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の剤形で、経直腸的に、例としては、坐剤の剤形で、非経口的に、例としては、注射剤または懸濁剤または注入液の剤形で、あるいは、局所的に、例としては、軟膏、クリーム剤または油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【００７９】
医薬製剤の製造は、記載の式（Ｉ）で表される化合物および／またはそれらの薬学的に許容しうる塩を、場合により、他の治療上有益な物質と組み合わせて、好適で非毒性かつ不活性な治療上適合性のある固体または液体担体材料、所望であれば、通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にすることによる、当業者によく知られている方法で実施することができる。
【００８０】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。従って、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固形および液体ポリオールである（しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としない）。液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪および半液体または液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールならびにセルロース誘導体である。
【００８１】
通常の安定剤、保存剤、湿潤剤および乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
【００８２】
式（Ｉ）で表される化合物の用量は、管理される疾患、患者の年齢および個別の状態ならびに投与形態に応じて広範に変更可能であり、そして、当然のことであるが、特定の症例の各々で個々の要件に合わせて調整される。成人患者では、約０．１〜２０００mg、特に、約１〜５００mgの１日投与量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、本化合物を、１回または数回の一日投与量単位で、例えば、１〜３回の投与量単位で投与することができる。
【００８３】
医薬製剤は、式（Ｉ）で表される化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは、１〜２００mg含有することが都合がよい。
【００８４】
以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために役立つ。しかしながら、それらは本発明の範囲をいずれにおいても限定することを意図するものではない。
【００８５】
実施例
実施例１
４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化１０】
0005629322.tif 000013
工程１：  ２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−イソニコチン酸メチルエステル（５ｇ、３２mmol）、ω−ブロモアセトフェノン（６．４７ｇ、３２mmol）、ＮａＨＣＯ３（２．９５ｇ、３５mmol）およびメタノール（３０ml）の混合物を、アルゴン雰囲気下で加熱還流した（３時間）。冷却した後、水（２０ml）を添加し、混合物を室温で撹拌して（１５分間）、濾過した。得られた固体を洗浄して（水、メタノール、ジエチルエーテル）、真空下で乾燥させた。生成物（６．８ｇ、８５％）を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２５３．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【００８６】
工程２：  ２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、５４ml、５４mmol）を、２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（６．８ｇ、２７mmol）のエタノール（５０ml）および水（２５ml）混合懸濁液に添加した。混合物を加熱還流した（２時間）。得られた清澄な溶液を冷却し、砕いた氷（５０ｇ）に注ぎ；ＨＣｌ（２５％、１０ml）を添加した。次に、混合物を濾過して、沈殿物を洗浄し（エタノール）、真空下で乾燥させた。得られた固体（６．３６ｇ、９９％）を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２３９．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【００８７】
工程３：  （２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、ジフェニルホスホリルアジド（８．１６ｇ、２７mmol）を、２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（６．３６ｇ、２７mmol）およびトリエチルアミン（５．４０ｇ、５３mmol）のtert−ブタノール（１００ml）溶液に添加した。混合物を一晩加熱還流した後、冷却して、酢酸エチル（１００ml）で希釈した。混合物を濾過して、濾液を洗浄し（飽和ＮＨ４Ｃｌ、水、ブライン）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：０〜６０：４０）により、残渣から標記化合物（４．８１ｇ、５５％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２５４．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＋］
【００８８】
工程４：  ２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミン
トリフルオロ酢酸（３０ml）を、（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．８１ｇ、１５mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ml）溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を洗浄して（水、２×５０ml）、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１００：０〜６０：４０）により、残渣から標記化合物（２．２５ｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２１０．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【００８９】
工程５：  ４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
窒素雰囲気下、Ｎ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４９mg、６mmol）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ、７４４mg、１．９４mmol）を、４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３１０mg、１．９４mmol、Art-Chem B000148）のＤＭＦ（５ml）溶液に添加した。３０分後、２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミン（４０４mg、１．９４mmol）を添加し、褐色の溶液を週末にかけて撹拌した（室温）。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により標記化合物（１７０mg、２５％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９０】
実施例２
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−アミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化１１】
0005629322.tif 000014
標記化合物を、工程５で、４−カルバモイル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Art-Chem, B025769）を使用して、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９１】
実施例３
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化１２】
0005629322.tif 000015
標記化合物を、工程５で、４−ジメチルカルバモイル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Art-Chem, B026646）を使用して、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８９．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９２】
実施例４
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
【化１３】
0005629322.tif 000016
標記化合物を、工程１で、４−フルオロフェナシルブロミドを使用して、そして、工程５で、４−ジメチルカルバモイル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Art-Chem, B026646）を使用して、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９３】
実施例５
４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−チアゾール−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化１４】
0005629322.tif 000017
標記化合物を、工程１で、２−ブロモ−１−チアゾール−２−イル−エタノンを使用して、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５９．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９４】
実施例６
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−メチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化１５】
0005629322.tif 000018
メチルアミン（２Ｎメタノール溶液、２ml）を、１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１０、１００mg、０．２６mmol）のＴＨＦ（２ml）溶液に添加した。明褐色の懸濁液を、３日間室温で維持した。次に、溶媒を蒸発させ、分取逆相ＨＰＬＣ（Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間／実行〜７分、流速３０ml／分、溶媒グラジエントＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜５：９５）により、残渣から標記化合物（４６mg、４９％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９５】
実施例７
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−｛［２−（３−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝
【化１６】
0005629322.tif 000019
標記化合物を、工程１で、３−フルオロフェナシルブロミドを使用して、そして、工程５で、４−ジメチルカルバモイル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Art-Chem, B026646）を使用して、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９６】
実施例８
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−チアゾール−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化１７】
0005629322.tif 000020
標記化合物を、工程１で、２−ブロモ−１−チアゾール−２−イル−エタノンを使用して、そして、工程５で、４−ジメチルカルバモイル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Art-Chem, B026646）を使用して、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９７】
実施例９
４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−メチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化１８】
0005629322.tif 000021
標記化合物を、工程１で、α−ブロモプロピオフェノンを使用して、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９８】
実施例１０
１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化１９】
0005629322.tif 000022
工程１：  ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル
アルゴン雰囲気下、メチルヒドラジン（１．１５ｇ、２５mmol）およびＨＣｌ（３６，５％水溶液、２．５ml）を、２−ジメチルアミノメチレン−３−オキソ−コハク酸ジエチルエステル（６．０７ｇ、２５mmol、Hanzlowsky et al., J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-498の方法により得た）のエタノール（２００ml）溶液に添加した。混合物を、ＨＰＬＣ分析により出発物質の消失が確認されるまで６０℃で加熱した（２時間）。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、洗浄した（水）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）により、混合物から標記化合物（２．０６mg、３６％）を単離した（位置異性体の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステルも単離することができ、ＮＯＥ−１Ｈ−ＮＭＲにより所望の生成物と区別することができる）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２２７．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【００９９】
工程２：  ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−エチルエステル
（この化合物は、Perez et al., Spanish patent appl. ES 493459の方法と同様にして調製した）２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（２．０６ｇ、９．１mmol）を、ＮａＯＨ溶液（０．５Ｍ水溶液、２０ml、１０mmol）に懸濁し、加熱還流した（３０分間）。ＨＰＬＣ検査から、この時点で変換が完了していない場合、少量のＮａＯＨを３０分間隔で添加した。反応混合物を冷却し、ＨＣｌを添加して、さらに３０分間撹拌した（室温）。沈殿物を濾過して、洗浄して（水、少量）、真空下で乾燥させた。標記化合物を白色の固体として得て（１．２７ｇ、７０％）、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１９８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１００】
工程３：  １−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、工程５で、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−エチルエステルを使用して、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１０１】
実施例１１
５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化２０】
0005629322.tif 000023
標記化合物を、工程１で、ヒドラジン一水和物塩酸塩を使用して、実施例１０と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７６．４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１０２】
実施例１２
１−エチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化２１】
0005629322.tif 000024
工程１：  ２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル
アルゴン雰囲気下、ヒドラジン一水和物塩酸塩（１．９１ｇ、２８mmol）およびＨＣｌ（３６，５％水溶液、２．８ml）を、２−ジメチルアミノメチレン−３−オキソ−コハク酸ジエチルエステル（６．８ｇ、２８mmol、Hanzlowsky et al., J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-498の方法により得た）のエタノール（１００ml）溶液に添加した。混合物を６０℃で加熱した（３時間）。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、洗浄した（水）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）により、混合物から標記化合物（１．８１mg、３１％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８３．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１０３】
工程２：  ２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル
ナトリウム（２４０mg）をエタノール（３０ml）に溶解させて、ナトリウムエトキシド溶液を新たに調製した。２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（８００mg、３．７７mmol）を、このナトリウムエトキシド溶液（１１ml）に溶解させ、１０分間撹拌（室温）した後、ヨウ化エチル（１．４ｇ、９mmol）を滴下した。添加終了後、出発物質が全て消費されるまで（１時間）、混合物を加熱還流した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、洗浄した（水）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）により、混合物から標記化合物（２８０mg、３１％）を単離した（位置異性体の１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステルも単離することができ、ＮＯＥ−１Ｈ−ＮＭＲにより所望の生成物と区別することができる）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１０４】
工程３：  ２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−エチルエステル
２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（２８０mg、１．２mmol）を、ＮａＯＨ溶液（０．５Ｍ水溶液、２．８ml）に懸濁し、ＨＰＬＣ分析から出発物質が消費されたことが確認されるまで室温で撹拌した（４時間）。ＨＣｌ（１Ｎ、１ml）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）により、混合物から標記化合物（２００mg、８１％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２１１．１［Ｍ−Ｈ＋］
【０１０５】
工程４：  １−エチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を、工程５で、２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−エチルエステルを使用して、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１０６】
実施例１３
２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化２２】
0005629322.tif 000025
工程１：  １−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＫＯＨ（１．６７ｇ、２６mmol）を、１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１０、６．６５ｇ、１７mmol）のエタノール（１５０ml）溶液に添加し、混合物を加熱還流した（４時間）。溶媒を蒸発させ、水およびエタノール（粘性の沈殿物が生じるのを避けるための必要最小量）を添加した。濃ＨＣｌ（１２ml）を添加し、白色の懸濁液を３０分間撹拌し（室温）、濾過した。沈殿した標記化合物（７．１９ｇ、９９％）を単離し、真空下で乾燥させた。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１０７】
工程２：  ２−メチル−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
ＴＢＴＵ（７５mg）およびジイソプロピルエチルアミン（７５mg）を、１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７０mg）のＤＭＦ（２ml）溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した（３０分間）。ピロリジン（１４mg）を褐色の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加して、混合物を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。分取逆相ＨＰＬＣ（Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間／実行〜７分、流速３０ml／分、溶媒グラジエントＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜５：９５）により、残渣から標記化合物（４３mg、５４％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１０８】
実施例１４
５−（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化２３】
0005629322.tif 000026
工程１：  ７−アミノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
２−ブロモアセトフェノン（１．１１ｇ、５．６mmol）およびＮａＨＣＯ３（４７０mg）を、３−シアノ−４，６−ジアミノピリジン（５００mg、３．７mmol）のメタノール（７．５ml）溶液に添加し、混合物を一晩加熱還流した。混合物を冷却して、水（４ml）を添加し、沈殿物を濾過して、所望の生成物の第一のクロップ（crop）を得た。濾液を濃縮して、酢酸エチルに溶かし、洗浄した（水、ブライン）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）により精製して、生成物の第二のクロップを得た。合わせた単離物を乾燥させて、標記化合物（３５０mg、４０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２３５．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１０９】
工程２：  ５−クロロカルボニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−エチルエステル（実施例１０、工程１〜３、３ｇ、１５mmol）および塩化チオニル（４０ml）の混合物を加熱還流した（４時間）。塩化チオニルを蒸発させて、残渣（３．３８ｇ、６４％）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１１０】
工程３：  ５−（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
５−クロロカルボニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９４０mg、４．３３mmol）を、７−アミノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（４１０mg、１．８mmol）およびトリエチルアミン（３６３mg）のジクロロメタン（８ml）溶液にゆっくり添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出して、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０〜６０：４０）により標記化合物（３１０mg、４２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１３．３［Ｍ−Ｈ＋］
【０１１１】
実施例１５
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（メチル−プロピル−アミド）３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化２４】
0005629322.tif 000027
標記化合物を、工程２で、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１７．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１１２】
実施例１６
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化２５】
0005629322.tif 000028
標記化合物を、工程２で、（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１１３】
実施例１７
４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化２６】
0005629322.tif 000029
標記化合物を、工程２で、３，３−ジフルオロ−アゼチジンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１１４】
実施例１８
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド］
【化２７】
0005629322.tif 000030
標記化合物を、工程２で、２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４３．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１１５】
実施例１９
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−シクロプロピルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化２８】
0005629322.tif 000031
標記化合物を、工程２で、シクロプロピルアミンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０１．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１１６】
実施例２０
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化２９】
0005629322.tif 000032
標記化合物を、工程２で、モルホリンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３１．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１１７】
実施例２１
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化３０】
0005629322.tif 000033
標記化合物を、工程２で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１１８】
実施例２２
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジエチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化３１】
0005629322.tif 000034
標記化合物を、工程２で、ジエチル−アミンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１７．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１１９】
実施例２３
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化３２】
0005629322.tif 000035
標記化合物を、工程２で、２−アミノ−エタノールを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０５．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１２０】
実施例２４
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−tert−ブチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化３３】
0005629322.tif 000036
標記化合物を、工程２で、tert−ブチルアミンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１７．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１２１】
実施例２５
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−イソプロピルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化３４】
0005629322.tif 000037
標記化合物を、工程２で、イソプロピルアミンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０３．４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１２２】
実施例２６
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化３５】
0005629322.tif 000038
標記化合物を、工程２で、アゼチジンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０１．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１２３】
実施例２７
４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化３６】
0005629322.tif 000039
標記化合物を、工程２で、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６８．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１２４】
実施例２８
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−メトキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化３７】
0005629322.tif 000040
標記化合物を、工程２で、３−メトキシ−プロピルアミンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１２５】
実施例２９
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化３８】
0005629322.tif 000041
標記化合物を、工程２で、３−アミノ−プロパン−１−オールを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１２６】
実施例３０
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−｛［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アミド｝３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化３９】
0005629322.tif 000042
標記化合物を、工程２で、２−（２−アミノ−エトキシ）−エタノールを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１２７】
実施例３１
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルカルバモイルメチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化４０】
0005629322.tif 000043
標記化合物を、工程２で、２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１２８】
実施例３２
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−（メトキシ−メチル−アミド）３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化４１】
0005629322.tif 000044
標記化合物を、工程２で、Ｏ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０５．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１２９】
実施例３３
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−ヒドロキシメチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化４２】
0005629322.tif 000045
標記化合物を、工程２で、（３−アミノメチル−オキセタン−３−イル）−メタノールを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６１．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３０】
実施例３４
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化４３】
0005629322.tif 000046
標記化合物を、工程２で、３−アミノ−ジヒドロ−フラン−２−オンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３１】
実施例３５
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化４４】
0005629322.tif 000047
標記化合物を、工程２で、１−アミノ−プロパン−２−オールを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３２】
実施例３６
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化４５】
0005629322.tif 000048
標記化合物を、工程２で、２−アミノ−プロパン−１−オールを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３３】
実施例３７
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド］
【化４６】
0005629322.tif 000049
標記化合物を、工程２で、Ｃ−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチルアミンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３４】
実施例３８
２−メチル−４−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化４７】
0005629322.tif 000050
標記化合物を、工程２で、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３５】
実施例３９
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］
【化４８】
0005629322.tif 000051
標記化合物を、工程２で、３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オールを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７３．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３６】
実施例４０
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミド］
【化４９】
0005629322.tif 000052
標記化合物を、工程２で、Ｃ−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メチルアミンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３７】
実施例４１
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド］
【化５０】
0005629322.tif 000053
標記化合物を、工程２で、テトラヒドロ−フラン−３−イルアミンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３１．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３８】
実施例４２
２−メチル−４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化５１】
0005629322.tif 000054
標記化合物を、工程２で、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４３．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１３９】
実施例４３
４−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化５２】
0005629322.tif 000055
標記化合物を、工程２で、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６７．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４０】
実施例４４
２−メチル−４−（［１，４］オキサゼパン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化５３】
0005629322.tif 000056
標記化合物を、工程２で、［１，４］オキサゼパンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４１】
実施例４５
４−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化５４】
0005629322.tif 000057
標記化合物を、工程２で、１−ピペラジン−１−イル−エタノンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４２】
実施例４６
２−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化５５】
0005629322.tif 000058
標記化合物を、工程２で、ピペラジンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３０．４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４３】
実施例４７
４−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化５６】
0005629322.tif 000059
標記化合物を、工程２で、（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５９．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４４】
実施例４８
４−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化５７】
0005629322.tif 000060
標記化合物を、工程２で、チオモルホリン１，１−ジオキシドを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４５】
実施例４９
２−メチル−４−（３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化５８】
0005629322.tif 000061
標記化合物を、工程２で、ピペラジン−２−オンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４６】
実施例５０
４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化５９】
0005629322.tif 000062
標記化合物を、工程２で、アゼチジン−３−オールを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１７．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４７】
実施例５１
２−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化６０】
0005629322.tif 000063
標記化合物を、工程２で、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４３．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４８】
実施例５２
２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化６１】
0005629322.tif 000064
標記化合物を、工程２で、１−メチル−ピペラジンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１４９】
実施例５３
４−（３−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化６２】
0005629322.tif 000065
標記化合物を、工程２で、モルホリン−３−イル−メタノールを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６１．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１５０】
実施例５４
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−フェニルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化６３】
0005629322.tif 000066
標記化合物を、工程２で、フェニルアミンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１５１】
実施例５５
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−ピリジン−４−イルアミド
【化６４】
0005629322.tif 000067
標記化合物を、工程２で、ピリジン−４−イルアミンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１５２】
実施例５６
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化６５】
0005629322.tif 000068
標記化合物を、工程２で、２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノールを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１５３】
実施例５７
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（１−ヒドロキシメチル−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化６６】
0005629322.tif 000069
標記化合物を、工程２で、２−アミノ−ブタン−１−オールを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１５４】
実施例５８
４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化６７】
0005629322.tif 000070
標記化合物を、工程２で、ピロリジン−３−オールを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１５５】
実施例５９
４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化６８】
0005629322.tif 000071
標記化合物を、工程２で、ジメチル−ピロリジン−３−イルアミンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５８．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１５６】
実施例６０
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化６９】
0005629322.tif 000072
標記化合物を、工程２で、３−メチルアミノ−プロパン−１，２−ジオールを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１５７】
実施例６１
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−メトキシ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化７０】
0005629322.tif 000073
標記化合物を、工程２で、２−メトキシ−エチルアミンを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１５８】
実施例６２
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化７１】
0005629322.tif 000074
工程１：  １−エチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＫＯＨ（７０mg）を、１−エチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１２、２１５mg、０．５３mmol）のエタノール（６ml）溶液に添加し、ＨＰＬＣ検査により、出発物質が消費されたことが確認されるまで、混合物を加熱還流した（２時間）。冷却した後、ｐＨが〜２になるまで濃ＨＣｌを滴下した（数滴）。懸濁液を室温で撹拌（３０分間）した後、濾過した。沈殿物を少量のエタノールで洗浄して、真空下で乾燥させた。このように得られた標記化合物（１６０mg、８０％）を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７６．４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１５９】
工程２：  ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
ＴＢＴＵ（８２mg）およびジイソプロピルアミン（８３mg）を、１−エチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０mg、０．２１mmol）のＤＭＦ（１ml）溶液に添加した。この混合物を３０分間撹拌（室温）した後、アゼチジン（３７mg、０．６５mmol）を明褐色の溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌して、分取逆相ＨＰＬＣ（Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間／実行〜７分、流速３０ml／分、溶媒グラジエントＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜５：９５）により、混合物から標記化合物（２１mg、２４％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１６０】
実施例６３
４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド
【化７２】
0005629322.tif 000075
工程１：  ５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルアミン
２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４，６−ジアミン（１．０ｇ、５．１mmol）、ω−ブロモアセトフェノン（１．０２ｇ、５．１mmol）、ＮａＨＣＯ３（４７３mg、６mmol）およびメタノール（１５ml）の混合物を、アルゴン雰囲気下で加熱還流した（３時間）。冷却した後、水（１０ml）を添加した（ゴム状の沈殿物は単離されなかった）。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、洗浄して（水）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０〜６０：４０）により、混合物から標記化合物（９００mg、５０％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２９６．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１６１】
工程２：  ４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド
窒素雰囲気下、Ｎ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２１mg）および２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ、１２０mg）を、４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０mg、０．３１mmol、Art-Chem B000148）のＤＭＦ（３ml）溶液に添加した。３０分後、５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルアミン（１１０mg、０．３７mmol）を添加して、黒色の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させて、分取逆相ＨＰＬＣ（Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間／実行〜７分、流速３０ml／分、溶媒グラジエントＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜５：９５）により標記化合物（２mg、１．１％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１６２】
実施例６４
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−アミド｝４−ジメチルアミド
【化７３】
0005629322.tif 000076
標記化合物を、工程１で、３−クロロフェナシルブロミドを使用して、そして、工程５で、４−ジメチルカルバモイル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Art-Chem、B026646）を使用して、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２３．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１６３】
実施例６５
２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−メチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化７４】
0005629322.tif 000077
メチルアミン（メタノール中２Ｎ、２ml）を、５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１１、６５mg、０．１７mmol）のＴＨＦ（２ml）溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した（４８時間）。追加量のメチルアミン（２Ｎメタノール溶液、２ml）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、分取逆相ＨＰＬＣ（Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間／実行〜７分、流速３０ml／分、溶媒グラジエントＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜５：９５）により、残渣から標記化合物（２０mg、３２％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１６４】
実施例６６
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］
【化７５】
0005629322.tif 000078
標記化合物を、工程２で、２−アミノ−プロパン−１，３−ジオールを使用して、実施例１３と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３５．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１６５】
実施例６７
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化７６】
0005629322.tif 000079
工程１：  ６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル
２−ブロモアセトフェノン（１７．２９ｇ、８７mmol）およびＮａＨＣＯ３（８．０３ｇ、９６mmol）を、２−アミノ−５−ブロモイソニコチン酸メチル（２０．０７ｇ、８７mmol）のメタノール（２４０ml）溶液に添加し、混合物を加熱還流した（５時間）。室温に冷ました後、水（７５ml）を添加して、褐色の懸濁液を撹拌し（１５分間）、濾過した。沈殿物を少量のメタノールで洗浄した。標記化合物（１０．１１ｇ、３５％）を真空下で乾燥させて、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１６６】
工程２：  ６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
ＮａＯＨ（１Ｎ、６１ml）を、６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（１０．１１ｇ、３１mmol）の水（３０ml）およびエタノール（６０ml）混合懸濁液に添加し、混合物を加熱還流した（２時間）。混合物を冷却して（０℃）、濃ＨＣｌ（〜１０ml）をゆっくり添加した。暗褐色の懸濁液を濾過して、少量のエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた標記化合物（９．４７ｇ、９８％）を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１８．９［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１６７】
工程３：  （６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アルゴン雰囲気下、ジフェニルホスホリルアジド（８．２０ｇ、２９mmol）を、６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（９．１６ｇ、２９mmol）およびトリエチルアミン（５．８ｇ、５８mmol）のtert−ブタノール（８６ml）溶液に添加した。混合物を一晩加熱還流した後、冷却して酢酸エチルで希釈した。混合物を洗浄して（飽和ＮＨ４Ｃｌ）、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により、残渣から標記化合物（２．７５ｇ、２５％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１６８】
工程４：  ６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミン
トリフルオロ酢酸（１５ml）を、（６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．７５ｇ、７．１mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を洗浄して（水、２×５０ml）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて、所望の生成物の第一のクロップを得た。濃ＮａＯＨ（１４ml）を添加して水層をアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、所望の生成物の第二のクロップを得た。合わせたクロップ（２．０２ｇ、９９％）を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２８８．０［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１６９】
工程５：  ５−（６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
５−クロロカルボニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例１４、工程２で調整した、２．３５ｇ、１０．８mmol）のジクロロメタン（５ml）溶液を、６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミン（１．５６ｇ、５．４mmol）およびトリエチルアミン（８７７mg）のジクロロメタン（２０ml）冷却溶液（０℃）に２０分間かけて滴下した；次に、混合物を、室温で撹拌した（３０分間）。混合物を洗浄して（水）、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ジクロロメタンを溶離液として用いて、シリカゲルカラムにより濾過して標記化合物（４６０mg、２３％）を単離し、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７０．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１７０】
工程６：  ５−（６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＮａＯＨ（３Ｎ、０．６５ml）を、５−（６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（４６０mg、０．９８mmol）のＴＨＦ（５ml）およびメタノール（５ml）混合溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加量のＮａＯＨ（３Ｎ、０．６５ml）および水（２ml）を添加して、混合物を加熱還流した（１時間）。室温に冷ました後、濃ＨＣｌ（〜０．７ml）を冷却混合物に添加し、褐色の懸濁液を室温で撹拌した（１５分間）。次に、懸濁液を濾過して、沈殿した標記化合物（１５０mg、３５％）を少量の水で洗浄し、真空下で乾燥させて、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４０．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１７１】
工程７：  ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
ＴＢＴＵ（１５９mg）およびジイソプロピルエチルアミン（１２８mg）を、５−（６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１４５mg、０．３３mmol）のＤＭＦ（３ml）溶液に添加し、明褐色の溶液を室温で撹拌した（３０分間）。アゼチジン（５６mg、０．９８mmol）を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、洗浄した（水）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）、その後、分取逆相ＨＰＬＣ（Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間／実行〜７分、流速３０ml／分、溶媒グラジエントＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜５：９５）により、残渣から標記化合物（３２mg、２０％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１７２】
実施例６８
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化７７】
0005629322.tif 000080
工程１：  ７−アミノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
２−ブロモアセトフェノン（１．１１ｇ、５．６mmol）およびＮａＨＣＯ３（４７０mg）を、３−シアノ−４，６−ジアミノピリジン（５００mg、３．７mmol）のメタノール（７．５ml）溶液に添加し、混合物を一晩加熱還流した。冷却した後、水（４ml）を添加して、沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物の第一のクロップを得た。濾液を濃縮して、残渣を酢酸エチル（２０ml）に溶かし、洗浄した（水、ブライン）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、所望の生成物の第二のクロップを得た。クロップを合わせて、標記化合物（３５０mg、４０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２３５．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１７３】
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
標記化合物を、工程５で、７−アミノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルを使用して、実施例６７、工程５〜７と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２６．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１７４】
実施例６９
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化７８】
0005629322.tif 000081
標記化合物を、工程５で、７−アミノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例６８、工程１で調製）を使用して、そして、工程７で、モルホリンを使用して、実施例６７、工程５〜７と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０１７５】
実施例７０
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化７９】
0005629322.tif 000082
工程１：  ６−クロロ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミン
密封管内の（６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例６７、工程３で調製、１．００ｇ、２．６mmol）、ＮｉＣｌ２（６６８mg、５．１mmol）およびＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリドン、８ml）の混合物を、マイクロ波オーブン中、２３０℃で加熱した（５分間）。反応混合物を酢酸エチルに溶かして、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２Ｎ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）により、残渣から標記化合物（２４０mg、３８％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２４４．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１７６】
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
標記化合物を、工程５で、６−クロロ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミンを使用して、実施例６７、工程５〜７と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３５．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１７７】
実施例７１
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド
【化８０】
0005629322.tif 000083
工程１：  ２−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルアミン
標記化合物を、２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４，６−ジアミンから５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルアミン（実施例６３、工程１）と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２９４．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１７８】
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド
標記化合物を、工程５で、２−フェニル−５−ピペリジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルアミンを使用して、実施例６７、工程５〜７と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８５．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１７９】
実施例７２
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−クロロ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化８１】
0005629322.tif 000084
標記化合物を、最終工程で、モルホリンを使用して、実施例７０と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６５．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１８０】
実施例７３
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド
【化８２】
0005629322.tif 000085
工程１：  １−メチル−５−（５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
標記化合物を、工程４で、５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルアミン（実施例６３、工程１で調製）を使用して、５−（６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例６７、工程４〜６）と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４８．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１８１】
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド
標記化合物を、モルホリンおよび１−メチル−５−（５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、実施例１３、工程２と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１８２】
実施例７４
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化８３】
0005629322.tif 000086
工程１：  ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−エチルエステル
X-Zyme6134（２０％、９０mg）を、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（実施例１０、工程１で調製、４．５ｇ、１９．５mmol）のＫＰＩ（１００mM、ｐＨ７．２、４５０ml）懸濁液に添加した。水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、総量２３．２ml）を、反応を通して、ｐＨを常に７．２に維持するために必要に応じてゆっくり添加した。１８．５時間後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で抽出して、不要な副生成物を除去した。次に、Ｈ２ＳＯ４を添加して水層を酸性にし（ｐＨ３．９）、ＴＢＭＥで数回抽出した。これらの抽出の間、Ｈ２ＳＯ４を添加して、水層のｐＨをｐＨ４．２〜３．８の範囲に調整した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、合わせた有機層を蒸発させて、標記化合物の第一のクロップ（２．９０ｇ、７４％）を、淡灰色の固体として得た。標記化合物の追加のクロップ（０．２１ｇ、５．３％）は、ブラインを水層に添加し、ＴＢＭＥで抽出を繰り返して、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させることにより得た。
【０１８３】
工程２：  ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
プロピルホスホン酸無水物溶液（５０％酢酸エチル溶液、８．０ml）を、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−エチルエステル（１．００ｇ、５．０mmol）、アゼチジン（５７６mg、１０．１mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｇ）の酢酸エチル（４０ml）冷却溶液（０℃）に添加した。混合物を、０℃で３０分間、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。得られた標記化合物（１．３２ｇ、９９％）をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２３８．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１８４】
工程３：  ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
ＮａＯＨ（１Ｎ、１０ml）を、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．３２ｇ、５．０mmol）のＴＨＦ（５０ml）溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した（３．５時間）。混合物にＨＣｌ（１Ｎ、１０ml）を添加して中和した。混合物を減圧下で蒸発させて、理論上２当量のＮａＣｌを含有する標記化合物（１．７２ｇ、９９％）を、さらに精製することなく工程６に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２１０．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１８５】
工程４：  （６−シクロプロピル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（６−ブロモ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例６７、工程１〜３、６００mg、１．５４mmol）、シクロプロピルボロン酸（２６５mg、３．１２mmol）、リン酸カリウム（１．６４ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（９５mg）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８mg）を丸底フラスコに入れ、フラスコをアルゴン雰囲気で満たした。トルエン（１５ml）および水（１ml）を添加して、混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルに溶かして、洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）により、残渣から標記化合物（４７０mg、８７％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５０．４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１８６】
工程５：  ６−シクロプロピル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミン
トリフルオロ酢酸（１．５ml）を、（６−シクロプロピル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４７０mg、１．３５mmol）のジクロロメタン（３ml）溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した（１時間）。次に、混合物をジクロロメタンに溶かして、洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９０：１０）により、残渣から標記化合物（２０４mg、６１％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１８７】
工程６：  ４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
プロピルホスホン酸無水物溶液（５０％酢酸エチル溶液、０．５９ml）を、６−シクロプロピル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミン（１００mg、０．４０mmol）、４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（工程３、１６７mg、０．５１mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１１mg）の酢酸エチル（３ml）冷却溶液（０℃）に添加した。混合物を、０℃で３０分間、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。分取逆相ＨＰＬＣ（Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間／実行〜７分、流速３０ml／分、溶媒グラジエントＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜５：９５）により、残渣から標記化合物（３１mg、１８％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４１．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１８８】
実施例７５
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化８４】
0005629322.tif 000087
標記化合物を、工程２で、モルホリンを使用して、実施例７４と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７１．４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１８９】
実施例７６
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド
【化８５】
0005629322.tif 000088
標記化合物を、アゼチジンおよび１−メチル−５−（５−モルホリン−４−イル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（実施例７３、工程１）を使用して、実施例１３、工程２と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８７．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１９０】
実施例７７
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］
【化８６】
0005629322.tif 000089
標記化合物を、工程５で、７−アミノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例６８、工程１で調製）を使用して、そして、工程７で、３−アミノ−プロパン−１−オールを使用して、実施例６７、工程５〜７と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４４．４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１９１】
実施例７８
２−メチル−４−（ピペラジン−１−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド
【化８７】
0005629322.tif 000090
標記化合物を、工程５で、７−アミノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例６８、工程１で調製）を使用して、そして、工程７で、ピペラジンを使用して、実施例６７、工程５〜７と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５５．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１９２】
実施例７９
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸３−［（６−シアノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アミド］４−［（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド］
【化８８】
0005629322.tif 000091
標記化合物を、工程５で、７−アミノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例６８、工程１で調製）を使用して、そして、工程７で、１−アミノ−プロパン−２−オールを使用して、実施例６７、工程５〜７と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４４．４［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１９３】
実施例８０
４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド
【化８９】
0005629322.tif 000092
工程１：  ２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルアミン
ω−ブロモアセトフェノン（９．０４ｇ、４５mmol）およびＮａＨＣＯ３（４．３０ｇ、５０mmol）を、４，６−ジアミノピリミジン（５．００ｇ、０．４５mmol）のメタノール（８０ml）溶液に添加し、混合物を加熱還流した（３時間）。冷却した後、水（４０ml）を添加して、懸濁液を室温で撹拌した（１５分間）。沈殿した標記化合物（５．６２ｇ、５９％）を濾過により単離し、少量の水およびメタノールで洗浄して、真空下で乾燥させた。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２１１．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１９４】
工程２：  ４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド
ＤＭＦ（８ml）およびジイソプロピルエチルアミン（７３８mg）を、４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（９１６mg、５．７mmol）およびＴＢＴＵ（１．８３ｇ）に添加し、混合物を室温で撹拌した（１０分間）。２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルアミン（４００mg、１．９mmol）を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水（３５ml）に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）、その後、分取逆相ＨＰＬＣ（Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間／実行〜７分、流速３０ml／分、溶媒グラジエントＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜５：９５）により、残渣から標記化合物（４５mg、６．７％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３５３．１［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１９５】
実施例８１
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−アミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］
【化９０】
0005629322.tif 000093
標記化合物を、工程２で、４−カルバモイル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用して、実施例８０と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１９６】
実施例８２
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−ジメチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］
【化９１】
0005629322.tif 000094
標記化合物を、工程２で、４−ジメチルカルバモイル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を使用して、実施例８０と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９０．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１９７】
実施例８３
１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化９２】
0005629322.tif 000095
標記化合物を、工程２で、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−エチルエステル（実施例１０、工程１〜２）を使用して、実施例８０と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１９８】
実施例８４
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−メチルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］
【化９３】
0005629322.tif 000096
メチルアミン（メタノール中、２Ｎ溶液、４ml）を、１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１８０mg、０．４６mmol）のＴＨＦ（４ml）溶液に添加した。明褐色の懸濁液を週末にかけて撹拌し、溶媒を蒸発させて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝６０：４０〜０：１００）、その後、分取逆相ＨＰＬＣ（Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間／実行〜７分、流速３０ml／分、溶媒グラジエントＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜５：９５）により、残渣から標記化合物（１５mg、８．７％）を単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１９９】
実施例８５
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−メトキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］
【化９４】
0005629322.tif 000097
工程１：  １−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
ＫＯＨ（エタノール２５mlに０．２６ｇを溶かした溶液、１５ml）を、１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例８３）に添加し、混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温に冷まして、ＨＣｌ（２５％、０．７ml）で酸性にした。沈殿物を濾過して、少量のエタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた標記化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６３．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２００】
工程２：  ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（３−メトキシ−プロピル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］
密封管中、３−メトキシ−プロピルアミン（２１mg、０．２３６mmol）を、１−メチル−５−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７０mg、０．１９３mmol）、ＴＢＴＵ（７４mg、０．２３１mmol）、ジイソプロピルアミン（７５mg、０．５８１mmol）およびＤＭＦ（２ml）の混合物に添加し、混合物を室温で一晩振とうさせた。分取逆相ＨＰＬＣ（Agilent Zorbax XdB-C18カラム、時間／実行〜７分、流速３０ml／分、溶媒グラジエントＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜５：９５）により、反応混合物から標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２０１】
実施例８６
４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド
【化９５】
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標記化合物を、工程２で、アゼチジンを使用して、実施例８５と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２０２】
実施例８７
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−イソプロピルアミド３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］
【化９６】
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標記化合物を、工程２で、イソプロピルアミンを使用して、実施例８５と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０４．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２０３】
実施例８８
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３，４−ジカルボン酸４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］３−［（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド］
【化９７】
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標記化合物を、工程２で、２−アミノ−エタノールを使用して、実施例８５と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２０４】
実施例８９
２−メチル−４−（モルホリン−４−カルボニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−アミド
【化９８】
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標記化合物を、工程２で、モルホリンを使用して、実施例８５と同様にして調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ＋］
【０２０５】
実施例Ａ
下記成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法で製造することができる：
【表２】
0005629322.tif 000102
【０２０６】
活性成分を篩にかけ、微結晶セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドン水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２０７】
実施例Ｂ
下記成分を含有するカプセル剤を、常法で製造することができる：
【表３】
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【０２０８】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０２０９】
実施例Ｃ
注射剤は、下記組成を有することができる：
【表４】
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【０２１０】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００および注射剤用水（一部）の混合物に溶解させる。ｐＨを酢酸で５．０に調整する。残りの水を添加して容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適度の過剰量でバイアルに充填し、滅菌する。
【０２１１】
実施例Ｄ
下記成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を、常法で製造することができる：
【表５】
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【０２１２】
活性成分を他の成分の温かい溶融物に溶解させ、その混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０２１３】
実施例Ｅ
下記成分を含有するサシェ剤を、常法で製造することができる：
【表６】
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【０２１４】
活性成分を、乳糖、微結晶セルロースおよびカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンと水の混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび風味添加剤と混合し、サシェに充填する。
【配列表】
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