(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005597542.tif 000091
［式中、
Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＨ2ＮＨ−を表し；
Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ6-10アリールを表し；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-6アルキルまたは−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキルを表し；
Ｒ3は、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-6アルキルＯＨ、＝Ｏ、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ5-9ヘテロアリールを表し；
Ｒ4は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルを表し；
Ｒ5は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルを表し；
Ｒ6は、−Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルを表し；
Ｒ7は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルを表し；
Ｒ8は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキルを表し；
Ｒ9は、−Ｃ1-6アルキルから独立して選択される基によって置換されていてもよい−Ｃ6ヘテロサイクルを表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｎ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル−１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド：
【化２】
0005597542.tif 000092
または
Ｎ−(６−アセチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１−[(４−メチルフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド：
【化３】
0005597542.tif 000093
または
式：
【化４】
0005597542.tif 000094
で示される化合物ではない）。
【請求項２】
Ｘが−ＣＯＮＨ−を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1が、ハロゲンから独立して選択される２個の基によって置換されているフェニルを表す、請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ2が、水素または−Ｃ1-3アルキルを表す、請求項１〜３いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ3が、５個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素、酸素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ5ヘテロアリールであって、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-6アルキルＯＨ、＝Ｏ、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ5ヘテロアリールを表す、請求項１〜４いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ3が、９個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ9ヘテロアリールであって、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-6アルキルＯＨ、＝Ｏ、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ9ヘテロアリールを表す、請求項１〜４いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ3が、−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-6アルキルＯＨ、＝Ｏ、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ6ヘテロアリールを表す、請求項１〜４いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
以下の化合物から選択される請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩：
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−[６−(メチルオキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル、
５−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３,４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル、
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸メチル、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(５−ホルミル−１,３−チアゾール−２−イル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛５−[(メチルオキシ)メチル]−１,３,４−チアジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
｛２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−イル｝酢酸メチル、
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(４,５−ジメチル−１,３−チアゾール−２−イル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル、
｛２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−５−メチル−１,３−チアゾール−４−イル｝酢酸エチル、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(５,７−ジオキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−イル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
６−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−３−ピリジンカルボン酸メチル、
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−ピリジンカルボン酸メチル、
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸、
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−オキサゾール−５−カルボン酸、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛４−メチル−５−[(メチルアミノ）カルボニル]−１,３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−(４−メチル−５−｛[(３−メチルブチル)アミノ]カルボニル｝−１,３−チアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−(４−メチル−５−｛[(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル｝−１,３−チアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛５−[(エチルアミノ)カルボニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル｝−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[５−(｛[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝カルボニル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−(５−｛[(３−メチルブチル)アミノ]カルボニル｝−１,３−チアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−[４−メチル−５−(４−モルホリニルカルボニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛４−メチル−５−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−１,３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−[４−メチル−５−(｛[２−(メチルオキシ)エチル]アミノ｝カルボニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(５−｛[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル｝−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛５−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル｝−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛５−[(メチルアミノ)カルボニル]−１,３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛５−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−１,３−チアゾール−２−イル｝−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(５−｛[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル｝−１,３−チアゾール−２−イル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−Ｎ−メチル−４−ピリジンカルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛５−[(エチルアミノ)カルボニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛４−メチル−５−[(メチルアミノ)カルボニル]−１,３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(５−｛[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル｝−１,３−チアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[５−(アミノカルボニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[５−(アミノカルボニル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−１,３−チアゾール−２−イル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−１,３−チアゾール−２−イル]−５−[(メチルオキシ)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエチル)−１,３−チアゾール−２−イル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(ヒドロキシメチル)−２−ピリジニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝−６−(メチルオキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド、または
｛２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝メチル)アミノ]−１,３−チアゾール−５−イル｝メタノール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）阻害薬とされる新規クラスの化合物、該化合物を含む組成物、かかる化合物の合成方法、ならびにＳＣＤ酵素によって媒介される疾患、例えば、脂質濃度の上昇に関する疾患、心血管疾患、糖尿病、肥満症、メタボリックシンドローム、皮膚障害、例えば、ざ瘡、癌に関する疾患または病態を含む、種々の疾患の治療および／または予防およびアミロイドプラーク形成Ａβ４２ペプチド産生に関連する症状、例えば、アルツハイマー病などの治療におけるかかる化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アシルデサチュラーゼ酵素は、食事供給源または肝臓におけるデノボ合成のいずれか由来の脂肪酸中の二重結合の形成を触媒する。哺乳動物は、δ−９位、δ−６位およびδ−５位の二重結合の付加を特異的に触媒する異なる鎖長の少なくとも３種の脂肪酸デサチュラーゼを合成する。ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、飽和脂肪酸のＣ９−Ｃ１０位に二重結合を導入する。該酵素に対する好ましい基質は、パルミトイル−ＣｏＡ（１６：０）およびステアロイル−ＣｏＡ（１８：０）であり、それぞれパルミトレオイル−ＣｏＡ（１６：１）およびオレオイル−ＣｏＡ（１８：１）に変換される。次いで、得られた一不飽和脂肪酸は、インビボにおける、リン脂質、トリグリセリドおよびコレステリルエステルの調製に用いられうる。
【０００３】
多数の哺乳動物ＳＣＤ遺伝子がクローン化されている。例えば、２種の遺伝子がラットからクローン化されており（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２）、４種のＳＣＤ遺伝子がマウスから単離されている（ＳＣＤ１、２、３および４）。ＳＣＤの基本的生化学的役割は、１９７０代からラットおよびマウスにおいて知られているが（非特許文献１；非特許文献２）、ごく最近になって、ヒト疾患過程に直接関係付けられた。
【０００４】
単一ＳＣＤ遺伝子、ＳＣＤ１は、ヒトにおいて特徴付けられている。ＳＣＤ１は、Ｂｒｏｗｎｌｉｅらの特許文献１に記載されている。第２のヒトＳＣＤアイソフォームは同定されており、既知のマウスまたはラットアイソフォームとほとんど配列相同性がないので、ヒトＳＣＤ５またはｈＳＣＤ５と称されている（特許文献２）。
【０００５】
理論にとらわれることは望ましくないが、インビボにおけるＳＣＤ活性の阻害が、１種類以上の疾患、例えば、脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、メタボリックシンドローム；他の心血管疾患、例えば、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血栓症；脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患を寛解および／または治療するために用いられうると考えられている。
【０００６】
ＳＣＤ媒介疾患または病態には、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）障害、または限定されるものではないが、湿疹、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、ケロイド瘢痕形成または阻止を含む、皮膚障害、粘膜からの産生または分泌物、例えば、一不飽和脂肪酸、ワックス・エステルに関する疾患なども含まれる（特許文献３、特許文献４、特許文献５）。ＳＣＤは、正常な皮膚およびまぶた機能に必要なコレステロールホメオスタシスおよびコレステロールエステル、トリグリセリドおよびワックス・エステルのデノボ生合成において生理学的役割を果たすことが知られているので、ざ瘡および他の皮膚病態の治療に有用でありうる（非特許文献３、非特許文献４）。
【０００７】
ＳＣＤ媒介疾患または病態には、限定されるものではないが、癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝臓癌などの疾患または病態またはそれに関する疾患または病態も含まれる（特許文献３、特許文献４、特許文献５）。最近になって、ＳＣＤ−１は、ヒト腫瘍細胞生存における役割を果たすものとして同定されたので、抗癌標的としての可能性を有する（非特許文献５）。
【０００８】
培地でのヒト細胞におけるステロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）の過剰発現が、アミロイドプラーク形成Ａβ４２ペプチドの産生の特異的増加をもたらすこと、逆に、培地でのヒト細胞におけるＳＣＤ活性の減少が、Ａβ４２の産生の特異的減少をもたらすことが示されている。したがって、ＳＣＤ阻害薬はまた、軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）またはダウン症候群（ＤＳ）に付随する認知症およびＡβ４２を含むアミロイドプラークの形成または蓄積を特徴とする他の神経変性疾患の治療、症状の発症の遅延、または症状の進行の遅延に有用でありうる（特許文献６；Myriad Genetics）。
【０００９】
特許文献７は、ＳＣＤ活性を阻害するのに有用な特定のピペラジン誘導体を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ０１／６２９５４
【特許文献２】ＷＯ０２／２６９４４
【特許文献３】ＵＳ２００６／０２０５７１３Ａ１
【特許文献４】ＷＯ２００７／０４６８６８
【特許文献５】ＷＯ２００７／０４６８６７
【特許文献６】ＵＳ２００７／００８７３６３Ａ１
【特許文献７】ＷＯ２００５／０１１６５７
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Jeffcoat, R et al., Elsevier Science (1984), Vol 4, pp.85-112
【非特許文献２】de Antueno, RJ, Lipids (1993), Vol.28, No.4, pp.285-290
【非特許文献３】Makoto et al. J of Nutrition(2001), 131(9), 2260-2268
【非特許文献４】Harrison et al. J of Investigative Dermatology (2007) 127(6), 1309-1317
【非特許文献５】Morgan-Lappe et al. 2007 Cancer Res. 67(9) 4390-4398
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ＳＣＤ活性を阻害するための式（Ｉ）：
【化１】
0005597542.tif 000002
［式中、
Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＨ2ＮＨ−を表し；
Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ6-10アリール（例えば、フェニル）を表し；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-6アルキル（例えば、−ＣＨ3）または−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ2ＯＣＨ3）を表し；
Ｒ3は、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-6アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ5-9ヘテロアリールを表し；
Ｒ4は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3または−Ｃ2Ｈ5）を表し；
Ｒ5は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）を表し；
Ｒ6は、−Ｈまたは−Ｃ1-6アルキル（例えば、−ＣＨ3）を表し；
Ｒ7は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）を表し；
Ｒ8は、−Ｈまたは−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）を表し；
Ｒ9は、−Ｃ1-6アルキル（例えば、−ＣＨ3）から独立して選択される基によって置換されていてもよい−Ｃ6ヘテロサイクル（例えば、モルホリンまたはピペラジン）を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｎ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル−１−[(４−フルオロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド：
【化２】
0005597542.tif 000003
または
Ｎ−(６−アセチル−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)−１−[(４−メチルフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド：
【化３】
0005597542.tif 000004
ではない）を提供する。
【００１３】
前記化合物は、ＳＣＤ活性を阻害することが判明したので、脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびメタボリックシンドローム；他の心血管疾患、例えば、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、血栓症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患；皮膚障害、例えば、湿疹、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、ケロイド瘢痕形成または阻止および粘膜からの産生または分泌物に関する疾患；癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝臓癌など；軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）またはダウン症候群（ＤＳ）に付随する認知症およびＡβ４２を含むアミロイドプラークの形成または蓄積を特徴とする他の神経変性疾患を含む、異常血漿中脂質プロファイルに起因するかまたは付随するＳＣＤ媒介疾患または病態の治療に有用でありうる。
【００１４】
本発明の一の態様では、Ｘは、−ＣＯＮＨ−を表す。本発明の別の態様では、Ｘは、−ＮＨＣＯ−を表す。本発明の別の態様では、Ｘは、−ＣＨ2ＮＨ−を表す。
【００１５】
本発明の一の態様では、Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００１６】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００１７】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-3アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−Ｃ1-3ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-3ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００１８】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-3アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−Ｃ1-3ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-3ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−ＯＣ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００１９】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００２０】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3またはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよいフェニルを表す。
【００２１】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、ハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される２個の基によって置換されているフェニルを表す。
【００２２】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、２個のクロロ基によって置換されているフェニルを表す。
【００２３】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、ハロゲン、例えばクロロによって、メタ位（すなわち、３位）およびパラ位（すなわち、４位）が置換されているフェニル、すなわち、
【化４】
0005597542.tif 000005
である。
【００２４】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、ハロゲン、例えば、クロロによって、メタ位（すなわち、３位および５位）が置換されているフェニル、すなわち、
【化５】
0005597542.tif 000006
である。
【００２５】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、フェニルを表す。
【００２６】
本発明の一の態様では、Ｒ2は、水素を表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、−Ｃ1-6アルキルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、−Ｃ1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、−ＣＨ3（メチル）を表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、−ＣＨ2ＯＣＨ3を表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、水素または−Ｃ1-3アルキルを表す。
【００２７】
本発明の一の態様では、Ｒ3は、炭素原子上に任意の置換基があってもよい−Ｃ5-9ヘテロアリールを表す。
【００２８】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、５個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素、酸素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ5ヘテロアリールであって、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-6アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ5ヘテロアリールを表す。
【００２９】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、５個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素、酸素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ5ヘテロアリールであって、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-6アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい−Ｃ5ヘテロアリールを表す。
【００３０】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、５個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素、酸素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ5ヘテロアリールであって、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-3アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-3アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキルまたは−Ｃ1-3ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ5ヘテロアリールを表す。
【００３１】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、５個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素、酸素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ5ヘテロアリールであって、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-3アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-3アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキルまたは−Ｃ1-3ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい−Ｃ5ヘテロアリールを表す。
【００３２】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、５個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素、酸素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ5ヘテロアリールであって、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-3アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキルまたは−Ｃ1-3ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ5ヘテロアリールを表す。
【００３３】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、５個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素、酸素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ5ヘテロアリールであって、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-3アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキルまたは−Ｃ1-3ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい−Ｃ5ヘテロアリールを表す。
【００３４】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、５個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素、酸素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ5ヘテロアリールであって、−ＣＨ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ4ＣＨ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ4Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ4ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ4ＯＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ2Ｈ4ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3または−ＣＦ3から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ5ヘテロアリールを表す。
【００３５】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、５個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素、酸素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ5ヘテロアリールであって、−ＣＨ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ4ＣＨ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ4Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ4ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ4ＯＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ2Ｈ4ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3または−ＣＦ3から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい−Ｃ5ヘテロアリールを表す。
【００３６】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、−ＣＨ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ4ＣＨ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ4Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ4ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ4ＯＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ2Ｈ4ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3または−ＣＦ3から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールまたはオキサゾールを表す。
【００３７】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、−ＣＨ3、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ5、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ4ＣＨ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ4Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ4ＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ2Ｈ4ＯＣＨ3、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−ＣＨ2ＯＨ、−Ｃ2Ｈ4ＯＨ、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ3または−ＣＦ3から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよいチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールまたはオキサゾールを表す。
【００３８】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、９個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ9ヘテロアリールであって、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-6アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ9ヘテロアリールを表す。
【００３９】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、９個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ9ヘテロアリールであって、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-6アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい−Ｃ9ヘテロアリールを表す。
【００４０】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、９個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ9ヘテロアリールであって、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-3アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-3アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-3ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ9ヘテロアリールを表す。
【００４１】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、９個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ9ヘテロアリールであって、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-3アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-3アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-3ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい−Ｃ9ヘテロアリールを表す。
【００４２】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、９個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ9ヘテロアリールであって、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4または−Ｃ＝Ｏから独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ9ヘテロアリールを表す。
【００４３】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、９個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ9ヘテロアリールであって、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4または−Ｃ＝Ｏから独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい−Ｃ9ヘテロアリールを表す。
【００４４】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、９個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ9ヘテロアリールであって、−Ｃ1-3アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4または−Ｃ＝Ｏから独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ9ヘテロアリールを表す。
【００４５】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、９個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ9ヘテロアリールであって、−Ｃ1-3アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4または−Ｃ＝Ｏから独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい−Ｃ9ヘテロアリールを表す。
【００４６】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、９個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ9ヘテロアリールであって、−ＯＣＨ3、−ＣＯ2Ｃ1-3アルキルまたは−Ｃ＝Ｏから独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ9ヘテロアリールを表す。
【００４７】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、９個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ9ヘテロアリールであって、−ＯＣＨ3、−ＣＯ2Ｃ1-3アルキルまたは−Ｃ＝Ｏから独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい−Ｃ9ヘテロアリールを表す。
【００４８】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、９個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ9ヘテロアリールであって、−ＯＣＨ3、−ＣＯ2Ｃ2Ｈ5または−Ｃ＝Ｏから独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ9ヘテロアリールを表す。
【００４９】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、９個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が窒素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である−Ｃ9ヘテロアリールであって、−ＯＣＨ3、−ＣＯ2Ｃ2Ｈ5または−Ｃ＝Ｏから独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい−Ｃ9ヘテロアリールを表す。
【００５０】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、−ＯＣＨ3、−ＣＯ2Ｃ2Ｈ5または−Ｃ＝Ｏから独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいベンゾチアゾールまたはチアゾロ−ピリミジンを表す。
【００５１】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、−ＯＣＨ3、−ＣＯ2Ｃ2Ｈ5または−Ｃ＝Ｏから独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよいベンゾチアゾールまたはチアゾロ−ピリミジンを表す。
【００５２】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-6アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ6ヘテロアリールを表す。
【００５３】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-6アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-6アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-6ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよい−Ｃ6ヘテロアリールを表す。
【００５４】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-3アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-3アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-3ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよい−Ｃ6ヘテロアリールを表す。
【００５５】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）、−Ｃ1-3アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ3）、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-3アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-3ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、−ＯＣ1-3ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ3）、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルまたはハロゲン（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよいピリジンを表す。
【００５６】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ1-6アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいピリジンを表す。
【００５７】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ1-6アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよいピリジンを表す。
【００５８】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ1-3アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6から独立して選択される１、２または３個の基によって置換されていてもよいピリジンを表す。
【００５９】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ1-3アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6から独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよいピリジンを表す。
【００６０】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ1-3アルキルＯＨ（例えば、−ＣＨ2ＯＨまたは−Ｃ2Ｈ4ＯＨ）または−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6から独立して選択される１個の基によって置換されていてもよいピリジンを表す。
【００６１】
本発明の別の態様では、Ｒ3は、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＯＮＨＣＨ3から独立して選択される１個の基によって置換されていてもよいピリジンを表す。
【００６２】
本発明の一の態様では、Ｒ4は、水素を表す。本発明の別の態様では、Ｒ4は、−Ｃ1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ4は、−Ｃ2Ｈ5（エチル）を表す。本発明の別の態様では、Ｒ4は、−ＣＨ3（メチル）を表す。
【００６３】
本発明の一の態様では、Ｒ5は、水素を表す。本発明の別の態様では、Ｒ5は、−Ｃ1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ5は、−ＣＨ3（メチル）を表す。
【００６４】
本発明の一の態様では、Ｒ6は、水素を表す。本発明の別の態様では、Ｒ6は、−Ｃ1-6アルキルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ6は、−Ｃ1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ6は、−ＣＨ3（メチル）を表す。本発明の別の態様では、Ｒ6は、−ＣＨ(ＣＨ3)2（イソプロピル）を表す。本発明の別の態様では、Ｒ6は、−Ｃ2Ｈ5（エチル）を表す。本発明の別の態様では、Ｒ6は、−Ｃ3Ｈ7（プロピル）を表す。
【００６５】
本発明の一の態様では、Ｒ7は、水素を表す。本発明の別の態様では、Ｒ7は、−Ｃ1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ7は、−ＣＨ3（メチル）を表す。
【００６６】
本発明の一の態様では、Ｒ8は、水素を表す。本発明の別の態様では、Ｒ8は、−Ｃ1-3アルキルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ8は、−ＣＨ3（メチル）を表す。
【００６７】
本発明の一の態様では、Ｒ9は、−Ｃ1-6アルキル（例えば、−ＣＨ3）によって置換されていてもよいモルホリンまたはピペラジンを表す。本発明の別の態様では、Ｒ9は、−Ｃ1-3アルキル（例えば、−ＣＨ3）によって置換されていてもよいモルホリンまたはピペラジンを表す。本発明の別の態様では、Ｒ9は、−ＣＨ3（メチル）によって置換されているモルホリンまたはピペラジンを表す。
【００６８】
本発明の各態様は、特に明記しない限り、独立している。それにもかかわらず、記載されている態様の全ての置換が本発明の範囲内にあることを当業者は理解するであろう。したがって、本発明が、本明細書に記載の適当で、好都合かつ例示的な基の全ての組み合わせを包含することを理解すべきである。例えば、一の態様において、本発明は、Ｘが−ＣＯＮＨ−を表し、Ｒ２が−ＣＨ3を表す、式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００６９】
式（Ｉ）で示される特定の化合物は、立体異性体で存在していてもよい（例えば、それらは、１個以上の不斉炭素原子を含有していてもよい）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の配座異性体および該化合物の任意の幾何（シスおよび／またはトランス）異性体にまで及ぶ。当然のことながら、同様に、式（Ｉ）で示される化合物は式で示されるもの以外の互変異性体で存在していてもよく、これらも本発明の範囲内に含まれる。
【００７０】
当然のことながら、式（Ｉ）で示されるラセミ化合物は、所望により、個々のエナンチオマーに分割されていてもよい。かかる分割は、好都合なことに、当該分野にて既知の標準的方法によって達成されうる。例えば、式（Ｉ）で示されるラセミ化合物は、キラル分取ＨＰＬＣによって分割されうる。
【００７１】
当然のことながら、多形体として存在する本発明の化合物、およびその混合物は、本発明の範囲内にある。
【００７２】
本明細書に用いられる「アルキル」なる語は、所定数の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ1-6アルキルは、少なくとも１個、かつ最大６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。本明細書に用いられる「アルキル」の例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１,１−ジメチルプロピルが挙げられる。しかしながら、アルキルが置換基を有するように部分を定義する場合、アルキルが、アルキレン、例えば、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）およびプロピレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）を含んでいてもよいことは文脈から当業者には明らかであろう。
【００７３】
本明細書に用いられる「アルキルＯＨ」なる語は、所定数の炭素原子および１個のヒドロキシル基を含有する直鎖または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、−Ｃ1-6アルキルＯＨは、少なくとも１個、かつ最大６個の炭素原子、およびＯＨを含有する直鎖または分岐アルキルを意味する。本発明の一の態様では、−Ｃ1-6アルキルＯＨにおけるアルキル鎖は、所定数の炭素原子および１個のヒドロキシル基を含有する直鎖炭化水素鎖である。
【００７４】
本明細書に用いられる「アルコキシ」なる語は、所定数の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルコキシ基をいう。例えば、Ｃ1-6アルコキシは、少なくとも１個、かつ最大６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルコキシ基を意味する。本明細書に用いられる「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシ、２−メチルプロプ−１−オキシ、２−メチルプロプ−２−オキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。結合点は、酸素または炭素原子上にあってもよい。
【００７５】
本明細書に用いられる「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）またはヨウ素（ヨード）原子をいう。
【００７６】
本明細書に用いられる「ハロアルキル」なる語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子で置換されている、１個以上の炭素原子を有するアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基などをいう。
【００７７】
本明細書に用いられる「シクロアルキル」なる語は、３〜６個の炭素環原子を含有する飽和環状基をいう。例として、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００７８】
本明細書に用いられる「Ｃ5-9ヘテロアリール」なる語は、５〜９個の環原子を含有し、その１、２、３または４個が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である芳香環基、例えば、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾロピリミジン、イミダゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾールまたはピリジン、より具体的には、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、ピリジンおよびチアゾロピリミジンをいう。該定義には、単環式および二環式環系、ならびに少なくとも一部分が芳香族であり、他の部分が飽和、部分または完全不飽和である、二環式構造の両方が含まれる。
【００７９】
本明細書に用いられる「−Ｃ6-10アリール」なる語は、６〜１０個の環原子を含有する芳香族炭素環部分を意味する。定義には、単環式および二環式環系、ならびに少なくとも一部分が芳香族であり、他の部分が飽和、部分または完全不飽和である二環式構造の両方が含まれる。芳香族アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アズレニル、アズラニル、フルオレニル、より具体的には、フェニルおよびナフチル、より具体的には、フェニルが挙げられる。
【００８０】
本明細書に用いられる「Ｃ6ヘテロサイクリル」なる語は、６個の環原子を含有し、その１、２または３個が窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である環状の基をいい、ここで、この環状の基は、飽和、部分または完全不飽和であるが芳香族ではなく、例えば、１,４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアンまたはチオモルホリン、より具体的には、
モルホリンおよびピペラジンをいう。この定義は、この部分が非芳香族であることを条件として、二環式構造を包含する。
【００８１】
ヘテロサイクリルおよびヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペラジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキソアゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニルおよびチアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチオフェニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリルおよびイソインドリルが挙げられる。
【００８２】
本明細書に用いられる「置換された」なる語は、指定された置換基との置換をいい、特に明記しない限り、複数の置換度が認められる。
【００８３】
誤解を避けるために、「独立して」なる語は、多数の可能な置換基から２個以上の置換基が選択される場合に、それらの置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。
【００８４】
本明細書に用いられる「医薬上許容される」なる語は、医薬用途に適している化合物を意味する。
【００８５】
医薬用途に適している式（Ｉ）で示される化合物の塩は、対イオンが医薬上許容されているものである。しかしながら、医薬上許容されない対イオンを有する塩は、例えば、式（Ｉ）で示される他の化合物およびそれらの医薬上許容される塩の調製における中間体として用いるために、本発明の範囲内にある。
【００８６】
適当な医薬上許容される塩は、当業者に明らかであろうし、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成した酸付加塩が挙げられる。他の医薬上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の単離に用いられてもよく、本発明の範囲内に含まれる。Berge et al. J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19を参照する。
【００８７】
式（Ｉ）で示される化合物には、１当量以上の酸と酸付加塩を形成することができるものがある。本発明は、その全ての可能な化学量論的形態および非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００８８】
式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および式（Ｉ）で示される化合物の塩の溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００８９】
本明細書に用いられる「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）および溶媒によって形成される可変の化学量の錯体をいう。本発明の目的のかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げてはならない。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の一の態様では、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。本発明の別の態様では、使用される溶媒は、水であり、溶媒和物は、水和物ともいわれる。
【００９０】
医薬用途に適している式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物は、溶媒が医薬上許容されるものである。しかしながら、医薬上許容されない溶媒を有する溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）で示される他の化合物およびそれらの医薬上許容される塩の製造における中間体として使用するために、本発明の範囲内である。
【００９１】
式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【００９２】
本明細書に用いられる「プロドラッグ」なる語は、例えば、血中加水分解によって治療効果を有するその活性型に体内で変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleishner, S. Ramon and H. Barba “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130に記載されている。プロドラッグは、かかるプロドラッグが患者に投与される場合にインビボにて構造（Ｉ）で示される化合物を放出する任意の共有結合した担体である。プロドラッグは、一般的に、修飾をインビボで切断し、親化合物を得るような方法で官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、ヒドロキシルまたはアミン基が、患者に投与された場合に、切断され、ヒドロキシまたはアミン基を形成する任意の基に結合する本発明の化合物が含まれうる。したがって、プロドラッグの具体例として、式（Ｉ）で示される化合物のヒドロキシおよびアミン官能基のホスホネート誘導体、カルバメート誘導体、アセテート誘導体、ホーメート誘導体およびベンゾエート誘導体が挙げられる（しかし、これらに限定されるものではない）。
【００９３】
ホスホネート、アセテート、ベンゾエートおよびカルバメートは、それ自体活性であってもよく、および／またはヒト体内でインビボ条件下にて加水分解できる。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解性エステル基には、ヒト体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すものが含まれる。ホスホネートは、当該分野に既知の方法によって、亜リン酸（ホスホン酸）との反応により形成される。例えば、ホスホネートは、ＲＰ(Ｏ)(ＯＲ)2などの誘導体であってもよい。アセテートは、酢酸のエステルである。ベンゾエートは、ベンゼンカルボン酸のエステルである。カルバメートは、カルバミン酸のエステルである。
【００９４】
本発明の一の態様では、以下の化合物からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される：
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−[６−(メチルオキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル、
５−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３,４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル、
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸メチル、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(５−ホルミル−１,３−チアゾール−２−イル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛５−[(メチルオキシ)メチル]−１,３,４−チアジアゾール−２−イル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
｛２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−チアゾール−４−イル｝酢酸メチル、
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−(トリフルオロメチル)−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(４,５−ジメチル−１,３−チアゾール−２−イル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸エチル、
｛２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−５−メチル−１,３−チアゾール−４−イル｝酢酸エチル、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(５,７−ジオキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ[１,３]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−イル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
６−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−３−ピリジンカルボン酸メチル、
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−ピリジンカルボン酸メチル、
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸、
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−オキサゾール−５−カルボン酸、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛４−メチル−５−[(メチルアミノ）カルボニル]−１,３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−(４−メチル−５−｛[(３−メチルブチル)アミノ]カルボニル｝−１,３−チアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−(４−メチル−５−｛[(１−メチルエチル)アミノ]カルボニル｝−１,３−チアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛５−[(エチルアミノ)カルボニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル｝−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[５−(｛[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ｝カルボニル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−(５−｛[(３−メチルブチル)アミノ]カルボニル｝−１,３−チアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−[４−メチル−５−(４−モルホリニルカルボニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛４−メチル−５−[(４−メチル−１−ピペラジニル)カルボニル]−１,３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−[４−メチル−５−(｛[２−(メチルオキシ)エチル]アミノ｝カルボニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(５−｛[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル｝−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛５−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル｝−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛５−[(メチルアミノ)カルボニル]−１,３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛５−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−１,３−チアゾール−２−イル｝−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(５−｛[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル｝−１,３−チアゾール−２−イル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−Ｎ−メチル−４−ピリジンカルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛５−[(エチルアミノ)カルボニル]−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−｛４−メチル−５−[(メチルアミノ)カルボニル]−１,３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(５−｛[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル｝−１,３−チアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[５−(アミノカルボニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−[５−(アミノカルボニル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−１,３−チアゾール−２−イル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−１,３−チアゾール−２−イル]−５−[(メチルオキシ)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−１,３,４−チアジアゾール−２−イル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエチル)−１,３−チアゾール−２−イル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[４−(ヒドロキシメチル)−２−ピリジニル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド、
Ｎ−｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝−６−(メチルオキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド、または
｛２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝メチル)アミノ]−１,３−チアゾール−５−イル｝メタノール。
【００９５】
本発明の化合物は、ＳＣＤ活性を阻害することが見出されているので、脂質濃度、例えば、血漿中脂質濃度の調節に有用でありうる。異常血漿中脂質プロファイルに起因するかまたは付随する疾患または病態および本発明の化合物が治療に有用でありうる疾患または病態には、脂質異常症、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、肥満症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症およびメタボリックシンドロームが含まれる。本発明の化合物が有用である他の心血管疾患には、末梢血管疾患、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症および血栓症が含まれる。他の疾患または病態には、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および肝臓中の脂質の蓄積に関する他の疾患が含まれる。
【００９６】
本発明の化合物はまた、皮膚障害、例えば、湿疹、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、ケロイド瘢痕形成または阻止、および粘膜からの産生または分泌物に関する疾患の治療に有用でありうる。
【００９７】
本発明の化合物はまた、癌、新生組織形成、悪性腫瘍、転移癌、腫瘍（良性または悪性）、発癌、肝臓癌などの治療に有用でありうる。
【００９８】
本発明の化合物はまた、軽度認識障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）またはダウン症候群（ＤＳ）に付随する認知症およびＡβ４２を含むアミロイドプラークの形成または蓄積を特徴とする他の神経変性疾患の治療に有用でありうる。
【００９９】
本発明の文脈内において、本明細書に用いられる兆候を説明する語は、Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Editionおよび／またはInternational Classification of Diseases 10th Edition（ＩＣＤ−１０）で分類される。本明細書に記載の障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。
【０１００】
一の態様では、本発明は、薬物療法に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１０１】
一の態様では、本発明は、ＳＣＤ阻害剤によって寛解されやすい疾患または病態の治療および／または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１０２】
別の態様では、本発明は、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、癌、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療および／または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１０３】
別の態様では、本発明は、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、癌、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、ＩＩ型糖尿病および／または脂肪肝の治療および／または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１０４】
別の態様では、本発明は、ざ瘡の治療および／または予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１０５】
一の態様では、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＳＣＤ阻害剤によって寛解されやすい疾患または病態の治療および／または予防に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、癌、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療および／または予防に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１０７】
別の態様では、本発明は、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、癌、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、ＩＩ型糖尿病および／または脂肪肝の治療および／または予防に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１０８】
別の態様では、本発明は、ざ瘡の治療および／または予防に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０１０９】
一の態様では、本発明は、ＳＣＤ阻害剤によって寛解されやすい疾患または病態の治療方法および／または予防方法であって、対象体（例えば、ヒトを含む哺乳動物）に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１０】
別の態様では、本発明は、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、癌、脂質異常症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、脂肪肝および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療方法および／または予防方法であって、対象体（例えば、ヒトを含む哺乳動物）に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１１】
別の態様では、本発明は、ざ瘡、乾癬、皮膚老化、癌、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、ＩＩ型糖尿病および／または脂肪肝の治療方法および／または予防方法であって、対象体（例えば、ヒトを含む哺乳動物）に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１２】
別の態様では、本発明は、ざ瘡の治療方法および／または予防方法であって、対象体（例えば、ヒトを含む哺乳動物）に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１３】
当然のことながら、「治療」および「療法」への言及は、急性治療または予防、および既存の症状の緩和を含む。
【０１１４】
本発明の化合物は、医薬組成物における使用を目的とするので、それらが、各々好ましくは、実質上純粋な形態、例えば、少なくとも純度６０％、より適当には少なくとも純度７５％および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも純度９８％（％は重量対重量ベースである）で提供されることは容易に理解されるであろう。不純物を含む該化合物調製物は、医薬組成物に用いられる高い純度の形態を調製するために用いることができる；これらの低い純度の化合物調製物は、本発明の化合物を少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％含有する必要がある。
【０１１５】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、本発明のさらなる態様を形成する。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、他に特に規定がなければ、上記定義のとおりである。本明細書の全体にわたって、一般式は、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）などのローマ数字によって表記される。
【０１１６】
場合によっては、当業者に既知の技術によって式（Ｉ）で示される最終化合物を式（Ｉ）で示される他の化合物に変換することができる。例えば、常法によってカルボン酸置換基をエステルまたはアミドに変換することができる。
【０１１７】
一般的な方法では、Ｘが−ＣＯＮＨ−を表し、Ｒ3が
【化６】
0005597542.tif 000007
を表し、
【化７】
0005597542.tif 000008
が−Ｃ5-9ヘテロアリールを表し、Ｙが−Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-6アルコキシ、−ＣＯ2Ｒ4、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨＣ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ9、−Ｃ1-6アルキルＯＨ、−Ｃ＝Ｏ、−ＣＨＯ、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-3アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＯＣ1-6ハロアルキル、−ＯＣ3-6シクロアルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルまたはハロゲンを表す式（Ｉ）で示される化合物（式（Ｉａ））は、反応スキーム１に従って、式（ＩＩ）で示される化合物および式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させることによって製造され得る。該反応は、好適には、ＤＭＦのような好適な溶媒中（好適には、室温〜４０℃で）、ＨＡＴＵまたはＥＤＣＩおよびＨＯＢｔのようなカップリング試薬およびＤＩＰＥＡまたはＮＥｔ3のような塩基の存在下で行われる。
【０１１８】
【化８】
0005597542.tif 000009
【０１１９】
したがって、一の態様では、本発明は、カップリング試薬の存在下で、Ｒ1およびＲ2が上記で定義されるものである式（ＩＩ）で示される化合物を
【化９】
0005597542.tif 000010
およびＹが上記で定義されるものである式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることによる、式（Ｉａ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【０１２０】
式（ＩＩ）で示される化合物は、反応スキーム２に従って、式（ＩＶａ）で示される化合物および式（ＩＶｂ）で示される化合物を反応させることによって製造され得る。該反応は、好適には、ＤＭＦまたはＤＭＳＯのような好適な溶媒中（好適には、４０〜８０℃で）、炭酸カリウムのような塩基の存在下で行われ、次いで、エタノールまたはメタノールのような好適な溶媒中（還流させるため）、水酸化ナトリウムのような塩基性条件下にて式（ＩＶ）で示される化合物の鹸化が行われる。
【０１２１】
【化１０】
0005597542.tif 000011
【０１２２】
Ｒ2がＨを表す式（ＩＩ）で示される化合物（式（ＩＩａ））は、反応スキーム３に従って、還流させるためにエタノールのような好適な溶媒中にて式（ＩＶａ）で示される化合物および２−プロピン酸エチルを反応させ、次いで、エタノールまたはメタノールのような好適な溶媒中（好適には、還流させながら）、水酸化ナトリウムのような塩基性条件下にて式（Ｖ）で示される化合物を鹸化することによって製造され得る。
【０１２３】
【化１１】
0005597542.tif 000012
【０１２４】
式（ＩＶａ）で示される化合物は、反応スキーム４に従って、ＤＭＳＯまたはＤＭＦのような好適な溶媒中（好適には室温〜８０℃で）、ハロゲン化（塩化または臭化）ベンジル（ＶＩ）とアジ化ナトリウムとの反応によって製造され得る。
【０１２５】
【化１２】
0005597542.tif 000013
【０１２６】
Ｘが−ＮＨＣＯ−を表し、Ｒ3が
【化１３】
0005597542.tif 000014
を表し、
【化１４】
0005597542.tif 000015
およびＹが上記で定義されているものである式（Ｉ）で示される化合物（式（Ｉｂ））は、反応スキーム５に従って、式（ＶＩＩ）で示される化合物および式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を反応させることによって製造され得る。該反応は、好適には、ＤＣＭまたはＤＭＦのような好適な溶媒中（好適には、室温〜４０℃で）、ＨＡＴＵのようなカップリング試薬およびＤＩＰＥＡのような塩基の存在下にて行われる。
【０１２７】
【化１５】
0005597542.tif 000016
【０１２８】
したがって、別の態様では、本発明は、カップリング試薬の存在下にて、Ｒ1およびＲ2が上記で定義されるものである式（ＶＩＩ）で示される化合物を
【化１６】
0005597542.tif 000017
およびＹが上記で定義されるものである式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を反応させることによる式（Ｉｂ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【０１２９】
Ｒ2がＨ、−Ｃ1-6アルキルまたは−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキルを表す式（ＶＩＩ）で示される化合物（式（ＶＩＩａ））は、反応スキーム６に従って、水のような好適な溶媒中（好適には、４０℃〜８０℃で）、臭素および水酸化カリウムのような塩基の存在下にて式（ＶＩＩｂ）で示される化合物を反応させることによって製造され得る。
【０１３０】
【化１７】
0005597542.tif 000018
【０１３１】
Ｒ2がＨ、−Ｃ1-6アルキルまたは−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキルを表す式式（ＶＩＩｂ）で示される化合物は、反応スキーム７に従って、室温でクロロホルム中塩化チオニルの存在下にてＲ2が−ＣＨ3表す式（ＩＩ）で示される化合物（式（ＩＩｂ））を反応させ、次いで、氷上にて（例えば、−５〜５℃で）アセトニトリル中アンモニア水と反応させることによって製造され得る。
【０１３２】
【化１８】
0005597542.tif 000019
【０１３３】
Ｒ3が
【化１９】
0005597542.tif 000020
を表し、
【化２０】
0005597542.tif 000021
が上記で定義されているものである式（Ｉ）で示される化合物（式（Ｉｃ））はまた、反応スキーム８に従って、トルエンの溶液中、ＤＩＢＡＬ−Ｈの存在下にて式（ＩＸ）で示される化合物のエステル官能基（−ＣＯＯＲ4）を還元することによって製造され得る。該反応は、好適には、室温でＴＨＦのような好適な溶媒中にて行われる。
【０１３４】
【化２１】
0005597542.tif 000022
【０１３５】
したがって、別の態様では、本発明は、Ｒ1、Ｒ2および
【化２２】
0005597542.tif 000023
が上記で定義されているものである式（ＩＸ）で示される化合物のエステル官能基（−ＣＯＯＲ4）の還元による式（Ｉｃ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【０１３６】
Ｒ3が
【化２３】
0005597542.tif 000024
【化２４】
0005597542.tif 000025
を表し、
【化２５】
0005597542.tif 000026
が上記で定義されているものである式（Ｉ）で示される化合物（式（Ｉｃ））はまた、反応スキーム９に従って、室温でＤＣＭ／ＭｅＯＨのような好適な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムの存在下にて式（Ｘ）で示される化合物のアルデヒド官能基（−ＣＨＯ）の還元によって製造され得る。
【０１３７】
【化２６】
0005597542.tif 000027
【０１３８】
したがって、別の態様では、本発明は、Ｒ1、Ｒ2および
【化２７】
0005597542.tif 000028
が上記で定義されるものである式（ＶＩＩＩａ）で示される化合物のアルデヒド官能基（−ＣＨＯ）の還元による式（Ｉｃ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【０１３９】
Ｒ3が
【化２８】
0005597542.tif 000029
を表し、
【化２９】
0005597542.tif 000030
が上記で定義されているものである式（Ｉ）で示される化合物（式（Ｉｄ））は、反応スキーム１０に従って、還流させながら、メタノールまたはエタノールのような好適な溶媒中、塩基性条件下にて、式（ＩＸａ）で示される化合物のエステル官能基（−ＣＯＯＲ4）の鹸化によって製造され得る。
【０１４０】
【化３０】
0005597542.tif 000031
【０１４１】
したがって、別の態様では、本発明は、Ｒ1、Ｒ2および
【化３１】
0005597542.tif 000032
が上記で定義されるものである式（ＩＸａ）で示される化合物のエステル官能基（−ＣＯＯＲ4）の鹸化による式（Ｉｄ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【０１４２】
Ｒ3が
【化３２】
0005597542.tif 000033
を表し、
【化３３】
0005597542.tif 000034
が上記で定義されるものである式（Ｉ）で示される化合物（式（Ｉｅ））は、反応スキーム１１に従って、ＤＭＦのような好適な溶媒中（好適には、室温または４０℃で）、ＨＡＴＵのようなカップリング試薬およびＤＩＰＥＡのような塩基の存在下にて、
【化３４】
0005597542.tif 000035
が上記で定義されるものである式（Ｉｄ）で示される化合物およびＲが−Ｒ5Ｒ6、−Ｃ1-3アルキルＮＲ7Ｒ8、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキルまたは−Ｃ1-3アルキルＯＨを表す式（ＸＩ）で示される化合物を反応させることにより製造され得る。
【０１４３】
【化３５】
0005597542.tif 000036
【０１４４】
したがって、別の態様では、本発明は、カップリング試薬の存在下、Ｒ1、Ｒ2および
【化３６】
0005597542.tif 000037
が上記で定義されるものである式（Ｉｄ）で示される化合物をＲが上記で定義されるものである式（ＸＩ）で示される化合物と反応させることによる式（Ｉｅ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【０１４５】
Ｘが−ＣＨ2Ｎ−を表し、Ｒ3が
【化３７】
0005597542.tif 000038
を表し、
【化３８】
0005597542.tif 000039
およびＹが上記で定義されるものである式（Ｉ）で示される化合物（式（Ｉｆ））は、反応スキーム１２に従って、好適には４０℃で、アセトニトリルのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、式（ＸＩＩ）で示される化合物および式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させることによって製造され得る。
【０１４６】
【化３９】
0005597542.tif 000040
【０１４７】
したがって、別の態様では、本発明は、塩基の存在下にて、Ｒ1およびＲ2が上記で定義されるものである式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を
【化４０】
0005597542.tif 000041
およびＹが上記で定義されるものである式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることによる式（Ｉｆ）で示される化合物の製造方法を提供する。
【０１４８】
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、反応スキーム１３に従って、室温でＴＨＦのような好適な溶媒中にてＤＩＢＡＬを用いて式（ＩＶ）で示される化合物を還元して化合物（ＸＩＩＩ）を得、次いで、好適には室温でジクロロメタンのような好適な溶媒中にて式（ＸＩＩ）で示される化合物をＰＢｒ3で臭素化することによって製造され得る。
【０１４９】
【化４１】
0005597542.tif 000042
【０１５０】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＸＩ）で示される化合物は、市販の化合物であるか、または文献公知の方法もしくは当業者に既知の方法によって製造され得る。
【０１５１】
式（ＩＸ）、（ＩＸａ）および（Ｘ）で示される化合物は、一般的な反応スキーム１に従って製造され得る。
【０１５２】
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は下記の実施例にてさらに詳述されている。
【０１５３】
本発明の化合物は、個々に、または、少なくとも２個、例えば、５〜１０００個の化合物、より好ましくは、１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして製造され得る。本発明の化合物のライブラリーは、当業者に公知の方法により、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」法、または液相化学もしくは固相化学を用いるマルチプル・パラレル合成法によって製造され得る。かくして、さらなる態様によると、少なくとも２個の本発明の化合物を含む化合物ラリブラリーが提供される。
【０１５４】
式（Ｉ）および／またはその塩の調製において、望ましくない副反応を阻止するために分子または適当な中間体における１個以上の感受性基を保護することが必要および／または望ましいことは当業者には明らかであろう。本発明にしたがって用いるための適当な保護基は、当業者に既知であり、従来通りに用いられうる。例えば、“Protective groups in organic synthesis” by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または“Protecting Groups” by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。適当なアミノ保護基の例として、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。
【０１５５】
限定されるものではないが、式（ＩＩ）、（Ｖ）で示される特定の化合物を含む、上記の方法に用いられる種々の中間体化合物は、本発明のさらなる態様を構成する。
【０１５６】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩はまた、他の治療剤と組み合わせて用いられ得る。したがって、本発明は、さらなる態様において、１種類以上のさらなる治療剤と一緒に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む組み合わせを提供する。
【０１５７】
本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせて投与されうる。好ましい治療剤は、コレステリルエステルトランスフェラーゼ阻害薬（ＣＥＴＰ阻害薬）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体活性化因子（ＰＰＡＲ）、胆汁酸再取り込み阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コレステロール合成阻害薬、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、アシルＣｏＡ阻害薬：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ阻害薬）、カンナビノイド１アンタゴニストおよび胆汁酸抑制剤から選択される。他の好ましい治療剤は、コルチコステロイド、ビタミンＤ３誘導体、レチノイド、免疫調節剤、抗アンドロゲン薬、角質溶解剤、抗菌剤、白金化学療法剤、代謝拮抗剤、ヒドロキシ尿素、タキサン、有糸分裂撹乱物質、アントラサイクリン、ダクチノマイシン、アルキル化剤およびコリンエステラーゼ阻害薬から選択される。
【０１５８】
式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩が第２の治療剤と組み合わせて用いられる場合、各化合物の用量は、化合物を単独で用いる場合と異なっていてもよい。適当な用量は、当業者であれば容易に分かるであろう。治療の使用に必要な本発明の化合物の量は、治療を受けている病態の性質ならびに患者の年齢および病態によって変化するであろうし、最終的には主治医または獣医の判断によるであろう。
【０１５９】
上記の組み合わせは、好都合なことに、医薬製剤の形態で用いるために存在しうるので、少なくとも１種の医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に上記の組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を含む。かかる組み合わせの個々の成分は、任意の便利な経路によって個々のまたは合した医薬製剤で連続または同時のいずれかで投与されうる。
【０１６０】
連続投与の場合、ＳＣＤ阻害薬または第２の治療剤のいずれかが最初に投与されうる。同時投与の場合、組み合わせは、同一または異なる医薬組成物中のいずれかで投与されうる。
【０１６１】
同一製剤の中で合した場合、２種の化合物が安定かつ相互におよび製剤の他の成分と混合可能である必要があることは分かるであろう。個々に調製される場合、それらは、好都合なことに、当該分野にてかかる化合物について既知の方法で任意の便利な製剤中に提供されうる。
【０１６２】
本発明には、１種類以上の賦形剤と組み合わせて１種類以上の式（Ｉ）で示される化合物または医薬上許容される塩を含む医薬組成物も含まれる。
【０１６３】
本発明の化合物は、当該分野にて既知の通常の製法にしたがって本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と合することによって調製される通常の剤形で投与されうる。これらの製法は、必要に応じて、所望の調製に成分の混合、造粒および圧縮または溶解を包含してもよい。
【０１６４】
本発明の医薬組成物は、任意の経路で投与するために調製されてもよく、ヒトを含む哺乳動物に対する経口、局所または非経口投与に適した剤形のものが含まれる。
【０１６５】
組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤または液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口液剤または懸濁剤の剤形でありうる。
【０１６６】
本発明の局所製剤は、例えば、分散液、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、散剤、エアゾールスプレー剤、シロップ剤、またはスポンジもしくは綿棒による軟膏剤、水性液体中の液剤または懸濁剤、非水性液体、水中油型乳剤、または油中水型液体乳剤として提供され得る。
【０１６７】
クリーム剤、ローション剤または軟膏剤は、リンス−オフ（rinse-off）またはリーブ−オン（leave-on）製剤、ならびに他の皮膚洗浄または管理組成物と一緒に用いるための二段階処理製剤として調製されてもよい。組成物は、高濃度形態のリンス−オフ製剤（例えば、ゲル剤）として投与され、次いで、皮膚の刺激を避けるために低濃度のリーブ−オン製剤として投与されうる。これらの各形態は当業者によって十分に理解されるので、製剤は、本発明の医薬組成物を組み込むように容易に調製されうる。
【０１６８】
軟膏剤は、溶解または懸濁された薬物を含有する炭化水素ベースの半固形製剤である。クリーム剤およびローション剤は、半固体エマルション系であり、その語は、水／油または油／水の両方に適用される。ゲル製剤は、液相がポリマー・マトリックス中に取り込まれる半固体系である。
【０１６９】
非限定的な例として、軟膏剤は、例えば、白色軟パラフィンもしくは他のミネラルワックス、流動パラフィン、非ミネラルワックス、長鎖アルコール、短鎖酸またはシリコーンから選択される１種類以上の疎水性担体を含有していてもよい。軟膏剤は、疎水性担体に加えて、例えば、適当な界面活性剤／共界面活性剤系と組み合わせたプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールから選択されるいくつかの親水性担体を含有していてもよい。クリームまたはローションの担体組成物は、典型的には、例えば、プロピレングリコール、ブチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ＰＥＧ−モノステアリン酸グリセリン、エステル、例えば、安息香酸Ｃ12-15アルキル、流動パラフィン、非ミネラルワックス、長鎖アルコール、長鎖酸、シリコーン、非シリコーン性ポリマーから選択される他の担体／成分と組み合わせて、水、白色軟パラフィンおよび適当な界面活性剤／共界面活性剤系に基づく。例として、ゲルは、適当には微量成分、例えば、１種以上のブチレングリコールおよび湿潤剤、例えば、ポロキサマーと組み合わせて、ゲル化剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロースとイソプロピルアルコールまたはエチルアルコール、プロピレングリコールおよび水を用いて処方されうる。
【０１７０】
軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤などは、保湿剤をさらに含みうる。保湿剤は、疎水性保湿剤、例えば、セラミド、ボラージオイル、トコフェロール、リノール酸トコフェロール、ジメチコーンまたはその混合物あるいは親水性保湿剤、例えば、グリセリン、ヒアルロン酸、ペルオキシリンカルボン酸ナトリウム（sodium peroxylinecarbolic acid）、小麦タンパク質、毛髪ケラチンアミノ酸、またはその混合物でありうる。
【０１７１】
本発明に記載の組成物はまた、皮膚用途のための通常の添加剤およびアジュバント、例えば、保存剤、ｐＨバッファー賦形剤および抗酸化剤として用いられる酸または塩基を含みうる。
【０１７２】
本発明は、経皮パッチまたは経皮投与の他の形態を介する投与を包含する。適当な経皮投与用処方は、当該分野にて既知であり、本発明の方法に用いられうる。例えば、医薬化合物の投与のための適当な経皮パッチ処方は、例えば、Campbellらの米国特許第４,４６０,３７２号、Kwiatekらの米国特許第４,５７３,９９６号、Nuwayserの米国特許第４,６２４,６６５号、Eckertらの米国特許第４,７２２,９４１号，およびNelsonらの米国特許第５,２２３,２６１号に記載されている。
【０１７３】
本発明の方法に用いるためのある適当な種類の経皮パッチ剤は、非浸透性であるバッキング層、浸透性表層、浸透性表層を実質的に持続して被覆する接着剤層、およびバッキング層がリザーバーの側面周辺に広がり、浸透性表層の端の浸透性表層につながるようにパッキング層と浸透性表層の間にあるかまたは挟まれたリザーバーを含む適当な経皮パッチを包含する。リザーバーは、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を単独または組み合わせて含有し、浸透性表層と流体接触している。経皮パッチは、経皮パッチ剤が皮膚に接着する場合に浸透性表層が皮膚と実質的に持続して接触しているように、浸透性表層上の接着剤層によって皮膚に接着する。経皮パッチが対象の皮膚に接着すると、経皮パッチ剤のリザーバーに含有される式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、浸透性表層を介して、リザーバーから、接着剤層を通って、患者の皮膚に移動する。経皮パッチ剤はまた、所望により、皮膚を介して式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の浸透を促進するリザーバー中に１種以上の浸透促進剤を含んでいてもよい。
【０１７４】
バッキング層を含んでいてもよい適当な物質の例は、経皮パッチ送達の分野にて公知であり、任意の通常のパッキング層物質は、本発明の経皮パッチ剤に用いられうる。
【０１７５】
適当な浸透促進剤も同様に、当該分野にて公知である。通常の浸透促進剤の例として、アルコール類、例えば、エタノール、ヘキサノールなど、炭化水素類、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、イソプロピルベンゼン；アルデヒド類およびケトン類、例えば、シクロヘキサノン、アセタミド、Ｎ,Ｎ−ジ(低級アルキル)アセタミド類、例えば、Ｎ,Ｎ−ジエチルアセタミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)アセタミド、エステル類、例えば、Ｎ,Ｎ−ジ−低級スルホキシド類、精油、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、モノラウリル酸グリセロール、ミリスチン酸イソプロピル、およびオレイン酸エチル、ならびに上記のいずれかの混合物が挙げられる。
【０１７６】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位量投与剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなどの通常の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の調剤実務にて既知の方法にしたがってコーティングされうる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってもよく、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルでもどす乾燥製剤として存在してもよい。かかる液体製剤は、通常の添加物、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチンまたは硬化食用脂、乳濁化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア；（食用脂を含んでいてもよい）非水性ビヒクル、例えば、扁桃油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの油性エステル；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸、ならびに、必要に応じて、通常の香味剤または着色剤を含有していてもよい。
【０１７７】
経口投与用製剤は、適当には、活性化合物の制御／持続放出を得るために処方されうる。
【０１７８】
坐剤は、通常の坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有するであろう。
【０１７９】
非経口投与について、流体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは、水を利用して調製される。用いられるビヒクルおよび濃度による、化合物は、ビヒクルで懸濁または溶解されうる。溶液の調製において、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
【０１８０】
有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などの薬剤を、ビヒクルに溶解することができる。安定性を高めるために、バイアルに充填し、真空下で水を除去した後、組成物を凍結することができる。次いで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密封し、使用前に液体を復元するために付随の注射用水バイアルを供給してもよい。非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクルで懸濁し、滅菌を濾過により達成できないことを除き、実質上同一の方法で調製されうる。滅菌ビヒクルで懸濁する前に、化合物は、酸化エチレンに曝すことにより滅菌されうる。有利には、組成物中に界面活性剤または湿潤剤を含ませて化合物の均一な分布を容易にすることができる。
【０１８１】
組成物は、投与方法によって、活性成分の０.１重量％から、好ましくは、１０〜６０重量％を含有していてもよい。組成物が用量単位を含む場合、各単位は、好ましくは、活性成分の５０〜５００ｍｇを含有するであろう。成人治療に用いられる用量は、好ましくは、投与の経路および頻度によって、１００〜３０００ｍｇ／日、例えば、１５００ｍｇ／日の範囲であろう。かかる用量は、１.５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。適当には、用量は、５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１８２】
当業者であれば、本発明の化合物の個々の投与の最適な量および間隔が、治療を受けている病態の特徴および程度、投与の形態、経路および部位、および治療を受けている特定の哺乳動物によって決定されるであろうことならびにかかる最適条件が従来の技法によって決定されうることは分かるであろう。当業者であれば、最適な治療計画、すなわち、所定の日数の間１日に投与される本発明の化合物の投与回数が、通常の治療計画試験を用いて当業者によって確認されうることも分かるであろう。
【０１８３】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の調製に用いられる、本明細書に記載の新規中間体にも及ぶ。
【０１８４】
用いられる定義のリストを以下に記載する：
【０１８５】
定義
0005597542.tif 000043
【０１８６】
化合物の調製方法が本明細書に示されている程度にかかわらず、中間体の特定のバッチ（または２以上のバッチの混合物）が調製の次段階で用いられたとは推断できない。実施例および中間体は、本発明の当業者の理解を助けるために、該実施例および中間体の調製に適している合成経路を例示することを目的としている。
【０１８７】
当業者には当然のことであるが、「同様の」製法の使用について記載する場合、かかる製法は、軽微な変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件を含む。
【０１８８】
分析法ＬＣ−ＭＳ
分析的ＨＰＬＣを、４０℃の温度で１.１ｍＬ／分の流速にて、水中０.０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリルで以下の溶離勾配：０〜４分、５〜１００％Ｂ；４〜５分、１００％Ｂを用いて溶離する、Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（２.５μｍ  ３×３０ｍｍ（内径））上で実施した。
質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレー正イオン化［ＭＨ+分子イオンを得るためにＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレー負イオン化［(Ｍ−Ｈ)-分子イオンを得るためにＥＳ−ｖｅ］モードを用いて微量ＺＱ−ＬＣ質量分析計で記録した。
【０１８９】
分析法ＬＣ−ＨＲＭＳ
分析的ＨＰＬＣを、４０℃の温度で１.３ｍＬ／分の流速にて、水中０.０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および１００％アセトニトリル（溶媒Ｂ）で以下の溶離勾配：０〜０.５分、５％Ｂ；０.５〜３.５分、５〜１００％Ｂ；３.５〜４分、１００％Ｂ；４〜４.５分、１００〜５％Ｂ；４.５〜５.５分、５％Ｂを用いて溶離する、Ｕｐｔｉｓｐｈｅｒｅ−ｈｓｃカラム（３μｍ  ３０×３ｍｍ（内径））上で実施した。
質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレー陽性イオン化［ＭＨ+分子イオンを得るためにＥＳ＋ｖｅ］またはエレクトロスプレー陰性イオン化［(Ｍ−Ｈ)-分子イオンを得るためにＥＳ−ｖｅ］モードを用いて微量ＬＣＴ、質量分析計で記録した。
【０１９０】
分析法ＧＣ−ＭＳ
分析的ＧＣを、０.５ｍｌ／分のヘリウム流および３.４ｂａｒの圧力ならびに勾配温度：０〜０.３５分、１００℃；０.３５分〜６分、１００℃〜２５０℃（８０℃／分の勾配）で溶離する、ＤＢ−１ｍｓカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、０.１μｍ  １０ｍ×０.１ｍｍ（内径））上で実施した。
質量スペクトル（ＭＳ）を、電子衝撃イオン化を用いてＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｇ５９７３質量分析計で記録した。
【０１９１】
支持する実施例および中間体
以下の非限定的実施例によって本発明を説明する。
【０１９２】
中間体１:  (３,４−ジクロロフェニル)メチルアジド
【化４２】
0005597542.tif 000044
３,４−ジクロロベンジルクロライド（１０ｇ、０.０５ｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５ｇ、０.０８ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を水（１５０ｍＬ）中に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を蒸留により精製して、標記化合物を油状物として得た（１４ｇ、定量的収率）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０３  (Ｍ＋Ｈ)+。Ｒｔ：２.２６分。
【０１９３】
中間体２：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル
【化４３】
0005597542.tif 000045
粉砕炭酸カリウム（３８.７ｇ、０.２８ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中懸濁液に中間体１（１４ｇ、０.０７ｍｏｌ）およびアセト酢酸メチル（１２.１ｇ、０.１ｍｏｌ）を添加した。該混合物を４０℃で２日間撹拌した。該混合物を氷および水の混合物（１００ｍＬ）中に注いだ。水を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を蒸留により精製して、標記化合物を白色固体結晶として得た（１４ｇ、６７％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０１  (Ｍ＋Ｈ)+。Ｒｔ：１.９７分。
【０１９４】
中間体２について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表１】
0005597542.tif 000046
【０１９５】
中間体４：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化４４】
0005597542.tif 000047
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸メチル（中間体２）（９ｇ、０.０３ｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中混合物にＮａＯＨ（２.４ｇ）および水を添加した。該混合物を一夜撹拌した。水を添加し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２回）で抽出した。水性相を２Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ２に調整した。生じた沈殿物を濾過して、標記化合物を白色固体として得た（７.２ｇ、８４％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８７  (Ｍ＋Ｈ)+。Ｒｔ：２.５２分。
【０１９６】
中間体４について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表２】
0005597542.tif 000048
【０１９７】
中間体６：  ２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
【化４５】
0005597542.tif 000049
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例４）（０.４０３ｇ、０.９５ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ、９.５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中混合物を還流させながら２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。生じた沈殿物を濾過し、乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（３２６ｍｇ、８３％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２  (Ｍ＋Ｈ)+。Ｒｔ：２.４８分。
【０１９８】
中間体６について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表３】
0005597542.tif 000050
【０１９９】
中間体８：  ２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−オキサゾール−５−カルボン酸エチル
【化４６】
0005597542.tif 000051
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体４）（１ｇ、３.４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１,３−オキサゾール−５−カルボン酸エチル（０.８２ｇ、５.２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.７０８ｇ、５.２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１.００５ｇ、５.２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（７３０μＬ、５.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を室温で２日間撹拌した。反応は完了しておらず、２.５当量のＥＤＣＩおよびＨＯＢｔを添加し、次いで、反応物を４０℃で加熱し、さらに１４日間撹拌した。再度、反応は完了していなかった。溶媒を蒸発させ、残留物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）で溶離することにより精製し、ジイソプロピルエーテルからの結晶化の後、標記化合物を黄色固体として得た（９８ｍｇ、６％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４  (Ｍ＋Ｈ)+。Ｒｔ：３.１７分。
【０２００】
中間体８について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表４】
0005597542.tif 000052
【０２０１】
中間体１０：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル
【化４７】
0005597542.tif 000053
４−(ブロモメチル)−１,２−ジクロロベンゼン（２ｇ、８.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液にアジ化ナトリウム（０.６５ｇ、１.２当量）を添加した。反応物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗アジド化合物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、２−プロピン酸エチル（１ｍＬ、１.２当量）を添加した。反応物を還流させながら２４時間撹拌した。
反応は完了しておらず、２−プロピン酸エチル０.３ｍＬを添加し、反応物を還流させながらさらに２４時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、反応物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭおよびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／１）で溶離することにより精製して、標記化合物を白色固体として得た（１.５ｇ、６０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３００  (Ｍ＋Ｈ)+。Ｒｔ：３.１２分。
【０２０２】
中間体１１：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化４８】
0005597542.tif 000054
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（中間体１０）（１.５ｇ、５ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（７.５ｍＬ、１.５当量）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を還流させながら４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）で酸性化した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（１.２５ｇ、９２％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７２  (Ｍ＋Ｈ)+。Ｒｔ：２.０５分。
【０２０３】
中間体１２：  ２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
【化４９】
0005597542.tif 000055
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体１１）（１ｇ、３.６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１,３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（０.５８ｇ、３.６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１.８２ｇ、１.３当量）およびＤＩＰＥＡ（０.９ｍＬ、１.３当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を４０℃で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。生じた沈殿物を濾過し、メタノール／アセトニトリルの混合物と一緒にトリチュレートした。濾過後、黄色固体を乾燥させて、標記化合物を薄黄色固体として得た（６４４ｍｇ、４４％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１２  (Ｍ＋Ｈ)+。Ｒｔ：３.２１分。
【０２０４】
中間体１２について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表５】
0005597542.tif 000056
【０２０５】
中間体１４：  ２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
【化５０】
0005597542.tif 000057
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体１２）（０.６４４ｇ、１.６ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４.７ｍＬ、３当量）のエタノール（４０ｍＬ）中溶液を還流させながら３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で酸性化した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（０.１９ｇ、３０.５％）。濾液には多量の標記化合物が含まれていた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９８  (Ｍ＋Ｈ)+。Ｒｔ：２.３５分。
【０２０６】
中間体１４について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表６】
0005597542.tif 000058
【０２０７】
中間体１６：  ｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝メタノール
【化５１】
0005597542.tif 000059
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（中間体１０）（０.３３ｇ、１.０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン中１Ｍ溶液（２.３ｍＬ、２.１当量）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応は完了しなかった。さらに２当量のＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン中１Ｍ溶液を添加し、反応物をさらに１８時間撹拌した。固体ＮＨ4Ｃｌを添加し、次いで、水を添加し、水性相をエーテル、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。イソプロピルエーテルから再結晶させた後、標記化合物を白色粉末として得た（１７０ｍｇ、６０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５８  (Ｍ＋Ｈ)+
Ｒｔ：２.４５分。
【０２０８】
中間体１７：  ４−(ブロモメチル)−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化５２】
0005597542.tif 000060
｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝メタノール（中間体１６）（０.１７ｇ、０.６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液にＰＢｒ3（１２５μＬ、２当量）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、次いで、固体ＮａＨＣＯ3を添加した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を無色の油状物として得（０.２１ｇ、９９％）、精製せずに次工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２０  (Ｍ−Ｈ)+。Ｒｔ：２.１３分。
【０２０９】
中間体１８：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化５３】
0005597542.tif 000061
室温で、１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体４）（１４ｇ、４８.９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）中溶液に塩化チオニル（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流させながら４時間撹拌し、真空濃縮した。次いで、該混合物をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、アンモニア水（５０ｍＬ）を０℃で３０分間添加した。生じた固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物を白色の結晶として得た（１２.７ｇ、９１.１％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８５  (Ｍ＋Ｈ)+。Ｒｔ：２.５３分。
【０２１０】
中間体１９：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−アミン
【化５４】
0005597542.tif 000062
氷−塩浴中にて冷却した、水酸化カリウム（１０.９６ｇ、１９５.８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中溶液に臭素（６.３ｇ、３９.１６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で強く撹拌しながら１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（中間体１８）（９.３ｇ、３２.６３ｍｍｏｌ）を４時間添加した。次いで、反応混合物を８０℃で２日間加温し、室温で１２時間撹拌した。生じた固体を濾過し、ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た（３.４５ｇ、４１.１４％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５７  (Ｍ＋Ｈ)+。Ｒｔ：２.２５分。
【０２１１】
実施例１：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−[６−(メチルオキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化５５】
0005597542.tif 000063
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボン酸（中間体４）（０.１ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−メトキシベンゾチアゾール（０.０６２ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０.０８２ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０.４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を４５℃で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／１）で溶離することによって精製し、ジイソプロピルエーテル中にてトリチュレートした後、標記化合物を白色固体として得た（１５ｍｇ、１０％）。ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2Ｓ (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：４４８.０４０２、測定値：４４８.０４０３、Ｒｔ：３.３１分。ＭＰ：２２５℃。
【０２１２】
実施例１について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表７−１】
0005597542.tif 000064
【表７−２】
0005597542.tif 000065
【表７−３】
0005597542.tif 000066
【表７−４】
0005597542.tif 000067
【表７−５】
0005597542.tif 000068
【０２１３】
実施例１６：  ２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸
【化５６】
0005597542.tif 000069
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例２）（０.４８２ｇ、１.０６ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５.５ｍＬ、５.５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を５０℃で４５分間撹拌した。反応は完了しておらず、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１時間３０分撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）でｐＨ＝１に酸性化した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、エタノールと一緒に共蒸発させた。固体をメタノールから再結晶し、ＤＣＭで洗浄して、標記化合物を白色固体として得た（４１８ｍｇ、９２％）。ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ13Ｃｌ2Ｎ5Ｏ3Ｓ (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：４２６.０１９４、測定値：４２６.０１６５、Ｒｔ：２.２４分。ＭＰ：２６２.６℃。
【０２１４】
実施例１６について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表８】
0005597542.tif 000070
【０２１５】
実施例１８：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−｛４−メチル−５−[(メチルアミノ）カルボニル]−１,３−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化５７】
0005597542.tif 000071
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸（実施例１６）（０.１５ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）、メチルアミン（９６μＬ、２.４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０.２６８ｇ、０.７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０.４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中混合物を４０℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で洗浄し、ＤＣＭ（多量）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶離することによって２回精製し、エーテルからの結晶化の後、標記化合物を白色固体として得た（３３ｍｇ、２１％）。ＨＲＭＳ：Ｃ17Ｈ16Ｃｌ2Ｎ6Ｏ2Ｓ (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：４３９.０５１１、測定値：４３９.０５４８、Ｒｔ：２.６９分。 ＭＰ：２１８.５℃。
【０２１６】
実施例１８について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表９−１】
0005597542.tif 000072
【表９−２】
0005597542.tif 000073
【表９−３】
0005597542.tif 000074
【表９−４】
0005597542.tif 000075
【表９−５】
0005597542.tif 000076
【０２１７】
実施例１８について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表１０】
0005597542.tif 000077
【０２１８】
実施例３５：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(５−｛[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル｝−１,３−チアゾール−２−イル)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化５８】
0005597542.tif 000078
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸（中間体１４）（０.１８ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（３２μＬ、１.２当量）、ＨＡＴＵ（０.２２ｇ、１.３当量）およびＤＩＰＥＡ（１００μＬ、１.３当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を４０℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。不溶化合物を濾過し、アセトニトリル／メタノール（８０／２０）の混合物で洗浄し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー処理して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶離することにより精製して、標記化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、３０％）。ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ14Ｃｌ2Ｎ6Ｏ3Ｓ (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：４４１.０３０３、測定値：４４１.０３３９、Ｒｔ：２.３９分。 ＭＰ：２７４.８℃。
【０２１９】
実施例３６：  Ｎ−[５−(アミノカルボニル)−１,３−チアゾール−２−イル]−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化５９】
0005597542.tif 000079
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３−チアゾール−５−カルボン酸（中間体１４）（０.１４ｇ、３.５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液にＤＭＦ  １滴および塩化オキサリル（０.０６ｍＬ、２当量）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空蒸発させた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、残留物をアンモニア（ガス）で５分間処理した。反応物を室温で１時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、シリカ床で精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）で溶離した。メタノールからの再結晶後、標記化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、７％）。ＨＲＭＳ：Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2Ｎ6Ｏ2Ｓ (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：３９７.００４１、測定値：３９７.００４４、Ｒｔ：２.４０分。 ＭＰ：２８０.９℃。
【０２２０】
実施例３６について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表１１】
0005597542.tif 000080
【０２２１】
実施例３８：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−Ｎ−１,３,４−チアジアゾール−２−イル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化６０】
0005597542.tif 000081
５−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−１,３,４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（実施例３）（０.３０２ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中混合物を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化した。生じた沈殿物を濾過し、固体をアセトニトリルから再結晶して、標記化合物を白色固体として得た（１２４ｍｇ、４９％）。ＨＲＭＳ：Ｃ13Ｈ10Ｃｌ2Ｎ6ＯＳ (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：３６９.００９２、測定値：３６９.０１０７、Ｒｔ：２.６４分。ＭＰ：２１５.６℃。
【０２２２】
実施例３９：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−１,３−チアゾール−２−イル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化６１】
0005597542.tif 000082
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−(５−ホルミル−１,３−チアゾール−２−イル)−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド（実施例５）（１.２ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物中懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。蒸発させた後、残留物を水／濃ＨＣｌ溶液の混合物中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。生じた固体を濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させた。合わせた固体をアセトニトリルから再結晶して、標記化合物を黄色固体として得た（０.８ｇ、６７％）。ＨＲＭＳ：Ｃ15Ｈ13Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2Ｓ (Ｍ＋Ｈ)+ の計算値：３９８.０２４５、測定値：３９８.０２０５、Ｒｔ：２.５９分。ＭＰ：１７０.５℃。
【０２２３】
実施例３９について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表１２】
0005597542.tif 000083
【０２２４】
実施例４１：  １−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[５−(ヒドロキシメチル)−４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−カルボキシアミド
【化６２】
0005597542.tif 000084
２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝カルボニル)アミノ]−４−メチル−１,３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例２）（０.１ｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン中１Ｍ溶液（２.７６ｍＬ、６当量）を添加し、反応物を室温で２７時間撹拌した。エーテルを添加し、次いで、固体ＮＨ4Ｃｌを添加した。３０分後、水を添加し、混合物を濾過した。水性相をエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶離することにより精製し、アセトニトリルから結晶化した後、標記化合物を白色固体として得た（３ｍｇ、３％）。ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2Ｓ (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：４１２.０４０２、測定値：４１２.０４０９、Ｒｔ：２.６５分。ＭＰ：１６１.８℃。
【０２２５】
実施例４１について記載した方法と同様の方法によって以下の化合物を製造した：
【表１３】
0005597542.tif 000085
【０２２６】
実施例４５：  Ｎ−｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝−６−(メチルオキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド
【化６３】
0005597542.tif 000086
１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−５−メチル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−アミン（中間体１９）（０.１ｇ、０.３９ｍｍｏｌ）、６−(メチルオキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミド（８１ｍｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（０.１９２ｇ、１.３当量）およびＤＩＰＥＡ（０.１２ｍＬ、１.３当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を４５℃で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／１）で処理し、アセトニトリルからの再結晶の後、標記化合物を薄ピンク色の結晶として得た（１１０ｍｇ、６５％）。ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2Ｓ (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：４４８.０４０２、測定値：４４８.０４０６、Ｒｔ：３.０８分。ＭＰ：１７６℃。
【０２２７】
実施例４６：  ｛２−[(｛１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル｝メチル)アミノ]−１,３−チアゾール−５−イル｝メタノール
【化６４】
0005597542.tif 000087
４−(ブロモメチル)−１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール（中間体１７）（０.２１ｇ、０.６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中溶液に(２−アミノ−１,３−チアゾール−５−イル)メタノール（０.１７５ｇ、２当量）、次いで、炭酸カリウム（０.１８５ｇ、２当量）を添加した。
反応物を４０℃で２日間撹拌した。蒸発後、残留物をエーテルおよび酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。化合物をフラッシュクロマトグラフィー処理し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９２／８）で溶離することにより精製した。標記化合物を黄土色の粉末として得た（３ｍｇ、１.２５％）。ＨＲＭＳ：Ｃ14Ｈ13Ｃｌ2Ｎ5ＯＳ (Ｍ＋Ｈ)+の計算値：３７０.０２９６、測定値：３７０.０２９７、Ｒｔ：２.３５分。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７０  (Ｍ＋Ｈ)+。Ｒｔ：２.６０分。
【０２２８】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、一不飽和脂肪酸アシルＣｏＡ生成物の酵素触媒生成の間に放出される[3Ｈ]Ｈ2Ｏの生成に基づくアッセイを用いてＳＣＤ活性についてインビトロで分析され得る。９６ウェル濾過プレートでアッセイを行う。アッセイに用いられる滴定基質は、[９,１０−3Ｈ]ステアロイルコエンザイムＡである。ＳＣＤ含有ラットミクロソーム（２μｇタンパク質）および基質（１μＭ）を６分間インキュベートした後、標識脂肪酸アシル−ＣｏＡ種およびミクロソームを木炭に吸収させ、遠心分離により[3Ｈ]Ｈ2Ｏと分離する。[3Ｈ]Ｈ2Ｏの形成は、ＳＣＤ活性の尺度として用いられる。１０μＭ〜０.１ｎＭで開始する濃度の化合物またはビヒクル（ＤＭＳＯ）を、基質の添加前に、ミクロソームと５分間予めインキュベートする。濃度反応をＳ字曲線に当てはめ、ＩＣ50値を得る。
【０２２９】
ＳＣＤ活性について上記のインビトロアッセイにより試験した合成の実施例化合物１〜４６は全て、５.５以上の平均ｐＩＣ50値を示すことが判明した。
【０２３０】
以下の化合物もまた調製され、ＳＣＤ活性について上記のインビトロアッセイにより試験した場合、５以下の平均ｐＩＣ50値を示すことが判明した。
【表１４−１】
0005597542.tif 000088
【表１４−２】
0005597542.tif 000089
【０２３１】
以下の化合物もまた調製され、ＳＣＤ活性について上記のインビトロアッセイにより試験した場合、５〜５.５の平均ｐＩＣ50値を示すことが判明した。
【表１５】
0005597542.tif 000090