(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0005577104.tif 000164
の化合物であって、ここで、該化合物は場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物であり、ここで、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合するピリミジニルと共に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、及びアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択される一又は二の基で５位、６位、７位及び８位が置換されていてもよいキナゾリニルを形成し；又は
各Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロフェニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルは、単独で又はヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく；
Ｒ４０は水素又はアルキルであり；
Ｒ５０は
0005577104.tif 000165
から選択され；
ｎ１は０、１、又は２であり；
各Ｒ５は、独立してアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり、ここで、各ヘテロシクロアルキルは、単独で又はＲ５中の他の基の一部として、アルキル又はアルコキシカルボニルで独立して置換されていてもよく；
Ｒ４ａは水素又はアルキルであり；
Ｒ４は、一のＲ８で置換され更に一又は二のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル又は２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサアゼピニルから選択され；あるいはＲ４は一のＲ２９で置換され更に一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり；
各Ｒ８は、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルオキシアルキル、又はＲ９ｂから独立して選択され；
各Ｒ８ａは独立して水素、ハロ、又はＲ８であり；
各Ｒ９ａは独立して水素、Ｒ９ｂ、又はＲ９ｃであり；
Ｒ２９は−ＮＲ１５Ｒ１５ａで置換されたアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルであり；
各Ｒ９ｂは、独立してアミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ；アミノアルキルオキシ；アルキルアミノアルキルオキシ；ジアルキルアミノアルキルオキシ；置換されていてもよいヘテロアリール；シアノ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；−ＣＲ１４ａ（＝ＮＲ１４ｂ）；−Ｃ（＝ＮＲ２４）Ｒ２４ａ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３ａ；−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａ、又は一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；
各Ｒ９ｃは、独立してアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、又はフェニルカルボニルであり；
各Ｒ１１は、独立してヒドロキシ、−ＮＲ１５Ｒ１５ａ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、及び置換されていてもよいシクロアルキルであり；
Ｒ１２は水素又はアルキルであり；Ｒ１２ａは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；あるいはＲ１２及びＲ１２ａは、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいフェニル、及び置換されていてもよいフェニルアルキルから独立して選択される一、二、又は三の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３は水素又はアルキルであり；
Ｒ１３ａはアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ１４ａは水素又はアルキルであり；
Ｒ１４ｂはアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１５は水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ１５ａは水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、又は置換されていてもよいフェニルアルキルであり；
Ｒ２３は水素又はアルキルであり；
Ｒ２３ａは水素、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２４は水素又はアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；
Ｒ２４ａはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノである化合物。
【請求項２】
Ｒ４０が水素であり、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、アルキル、アルコキシ、ハロ、及びヒドロキシから独立して選択される一又は二の基で５位、６位、７位及び８位が置換されていてもよいキナゾリニルを形成する請求項１に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項３】
0005577104.tif 000166
から選択される請求項２に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、５位、６位、７位、又は８位が置換されていないキナゾリニルを形成する請求項２に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項５】
Ｒ１がアルキルである請求項４に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項６】
Ｒ１が一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよいヘテロアリールである請求項４に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項７】
Ｒ１が一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよいシクロアルキルである請求項４に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項８】
Ｒ１が一又は二のＲ６で置換されたフェニルであり、ここで、各Ｒ６が独立してアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキル（アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい）、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノアルキルアミノである請求項４に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項９】
Ｒ１が未置換のフェニルである請求項４に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項１０】
0005577104.tif 000167
である請求項９に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項１１】
Ｒ５０が
0005577104.tif 000168
である請求項４に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項１２】
式Ｉｂ
0005577104.tif 000169
に従う請求項１に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が一のＲ８で置換され更に一又は二のＲ８ａで置換されたヘテロアリールである請求項１１又は１２に記載の化合物であって、ここで、ヘテロアリールは、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル又は２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサアゼピニルから選択され、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項１４】
0005577104.tif 000170
から選択される請求項１３に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が一のＲ２９で置換され更に一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルである請求項１１又は１２に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項１６】
各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルである請求項１５に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、又はヘテロアリールであり、該シクロアルキル及びヘテロアリールが一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ５０が
0005577104.tif 000171
であり；Ｒ４が一のＲ２９で置換され、更に一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はＲ９ｃである請求項４に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項１８】
式Ｉｃ
0005577104.tif 000172
に従う請求項１に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項１９】
0005577104.tif 000173
から選択される請求項１８に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、一のＲ６で置換されていてもよいアルキル又はヘテロアリールであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はＲ９ｃであり、ここで、Ｒ９ｃはアルキルである請求項１８に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が一又は二のＲ６で置換されたフェニルであり、各Ｒ６は、独立してアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキル（アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい）、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノアルキルアミノであり；Ｒ９ａが水素又はＲ９ｃであり、ここで、Ｒ９ｃはアルキルである請求項１８に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物である化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が未置換のフェニルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルである請求項１８に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項２３】
Ｒ２９が−ＮＲ１５Ｒ１５ａで置換されたアルキルである請求項２１又は２２に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項２４】
Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミドである請求項２３に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項２５】
式ＩＩＩ
0005577104.tif 000174
に従う請求項１に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項２６】
0005577104.tif 000175
0005577104.tif 000176
0005577104.tif 000177
から選択される請求項２５に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が未置換のフェニルであり；ｎ１が０であり；
Ｒ２９は−ＮＲ１５Ｒ１５ａで置換されたアルキルあるいは置換されていてもよいヘテロシクロアルキルで置換されたアルキルであり、ここで、Ｒ１５は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、Ｒ１５ａは水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、又はフェニルメチルであり；Ｒ５は式Ｉの化合物について請求項１で定義される通りである
請求項２５に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項２８】
0005577104.tif 000178
0005577104.tif 000179
0005577104.tif 000180
0005577104.tif 000181
0005577104.tif 000182
0005577104.tif 000183
から選択される請求項２７に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項２９】
0005577104.tif 000184
から選択される化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ａ．式８の中間体、又はその塩、水和物又は溶媒和物：
0005577104.tif 000185
（該式中、Ａ及びＤはＣＨ又はＮである）を、式９
0005577104.tif 000186
の中間体と反応させて、式ＸＩ：
0005577104.tif 000187
の化合物を得；場合によってはＲ６、Ｒ２９、及びＲ９ａ基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物を形成する、
ことを含み、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９ａ及びＲ２９は請求項１で定義される通りである、方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ｂ．式１１の中間体、又はその塩、水和物又は溶媒和物：
0005577104.tif 000188
（該式中、Ａ及びＤは独立してＣＨ又はＮである）を、式ＮＨＲ１２Ｒ１２ａの中間体と反応させて、式８ｆ
0005577104.tif 000189
の化合物を得；場合によってはＲ６、Ｒ９ａ、及びＲ１２ａ基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物を形成する、
ことを含み、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９ａ、Ｒ１２及びＲ１２ａは請求項１で定義される通りである、方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ｃ．式１３の中間体、又はその塩、水和物又は溶媒和物：
0005577104.tif 000190
（該式中、Ａ及びＤは独立してＣＨ又はＮである）を、式ＮＨＲ１５Ｒ１５ａの中間体と反応させて、式ＸＩＩ
0005577104.tif 000191
の化合物を得；場合によってはＲ６、Ｒ９ａ、及びＲ１５ａ基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物を形成する、
ことを含み、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９ａ、Ｒ１５及びＲ１５ａは請求項１で定義される通りである、方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ｄ．式１５ａの中間体、又はその塩、水和物又は溶媒和物：
0005577104.tif 000192
（該式中、Ａ及びＤは独立してＣＨ又はＮである）を、式ＮＨ２Ｒ１５の中間体と反応させて、式ＸＩＩＩ
0005577104.tif 000193
の化合物を得；場合によってはＲ６、Ｒ９ａ、及びＲ１５基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物を形成する、
ことを含み、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９ａ及びＲ１５は請求項１で定義される通りである、方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ｅ．式２３の中間体、又はその塩、水和物又は溶媒和物：
0005577104.tif 000194
（該式中、Ａ及びＤは独立してＣＨ又はＮである）を、式Ｒ２３ａＣ（Ｏ）ＯＨ又はＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｃｌの中間体と反応させて、式ＸＩＶ
0005577104.tif 000195
の化合物を得；場合によってはＲ６、Ｒ９ａ、及びＲ２３ａ基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物を形成する、
ことを含み、ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９ａ及びＲ２３ａは請求項１で定義される通りである、方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ｆ．式２６の中間体、又はその塩、水和物又は溶媒和物：
0005577104.tif 000196
（該式中、Ａ及びＤは独立してＣＨ又はＮである）を、式Ｒ”Ｂ（ＯＨ）２（該式中、Ｒ”は置換されていてもよいヘテロアリールである）の中間体と反応させて、式ＸＶ：
0005577104.tif 000197
の化合物を得；場合によってはＲ６、Ｒ９ａ、及びＲ”基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物を形成する、
ことを含み、ここで、Ｒ５、Ｒ６及びＲ９ａは請求項１で定義される通りである、方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、
ｇ．式３１の中間体、又はその塩、水和物又は溶媒和物
0005577104.tif 000198
（該式中、Ｒ１はシクロアルキルであり、ＤはＣＨ又はＮである）を、上述の式９の中間体と反応させて、式ＸＶＩ
0005577104.tif 000199
（該式中、Ｒ２９及びＲ９ａは式Ｉの化合物について請求の範囲において定義された通りである）の化合物を得；場合によってはＲ１、Ｒ９ａ、及びＲ２９基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物を形成する、
ことを含み、ここで、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９ａ及びＲ２９は請求項１で定義される通りである、方法。
【請求項３７】
請求項１から２９の何れか一項に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物、及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有するヘッジホッグ経路のタンパク質によって媒介される癌を治療する組成物。
【請求項３８】
ヘッジホッグ経路のタンパク質によって媒介される癌を治療する医薬であって、治療的有効量の請求項１から２９の何れか一項に記載の化合物であって、場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物である化合物、及び薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬。
【請求項３９】
癌が、基底細胞癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、膵臓癌、乳癌、髄膜腫、膠芽細胞腫、メラノーマ、胃癌、食道癌、胆道癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、グリア細胞癌、多発性骨髄腫、慢性顆粒球性白血病、精巣癌、卵巣癌、及び大腸癌から選択される請求項３８に記載の医薬。
【請求項４０】
癌が、胃癌である請求項３８に記載の医薬。
【請求項４１】
癌が、食道癌である請求項３８に記載の医薬。
【請求項４２】
癌が、多発性骨髄腫である請求項３８に記載の医薬。
【請求項４３】
癌が、小細胞肺癌である請求項３８に記載の医薬。
【請求項４４】
癌が、慢性顆粒球性白血病である請求項３８に記載の医薬。
【請求項４５】
薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物であってもよい、Ｎ-［２-メチル-５-（モルフォリン-４-イルメチル）フェニル］-４-［（４-フェニルキナゾリン-２-イル）アミノ］ベンズアミドと名前を付けた請求項２８に記載の化合物。
【請求項４６】
薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物であってもよい、Ｎ-｛５-［（ジメチルアミノ）メチル］-２-メチルフェニル｝-４-［（４-フェニルキナゾリン-２-イル）アミノ］ベンズアミドと名前を付けた請求項２８に記載の化合物。
【請求項４７】
薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物であってもよい、Ｎ-｛２-メチル-５-［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝-４-［（４-フェニルキナゾリン-２-イル）アミノ］ベンズアミドと名前を付けた請求項２８に記載の化合物。
【請求項４８】
薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物であってもよい、４-｛［４-（３-クロロフェニル）キナゾリン-２-イル］アミノ｝-Ｎ-｛５-［（ジメチルアミノ）メチル］-２-メチルフェニル｝ベンズアミドと名前を付けた請求項２６に記載の化合物。
【請求項４９】
薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物であってもよい、Ｎ-｛５-［（シクロプロピルアミノ）メチル］-２-メチルフェニル｝-４-［（４-フェニルキナゾリン-２-イル）アミノ］ベンズアミドと名前を付けた請求項２８に記載の化合物。
【請求項５０】
化合物が、薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物であってもよい、Ｎ-［２-メチル-５-（モルフォリン-４-イルメチル）フェニル］-４-［（４-フェニルキナゾリン-２-イル）アミノ］ベンズアミドである、請求項３８から４４に記載の医薬。
【請求項５１】
化合物が、薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物であってもよい、Ｎ-｛５-［（ジメチルアミノ）メチル］-２-メチルフェニル｝-４-［（４-フェニルキナゾリン-２-イル）アミノ］ベンズアミドである、請求項３８から４４に記載の医薬。
【請求項５２】
化合物が、薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物であってもよい、Ｎ-｛２-メチル-５-［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝-４-［（４-フェニルキナゾリン-２-イル）アミノ］ベンズアミドである、請求項３８から４４に記載の医薬。
【請求項５３】
化合物が、薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物であってもよい、４-｛［４-（３-クロロフェニル）キナゾリン-２-イル］アミノ｝-Ｎ-｛５-［（ジメチルアミノ）メチル］-２-メチルフェニル｝ベンズアミドである、請求項３８から４４に記載の医薬。
【請求項５４】
化合物が、薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物であってもよい、Ｎ-｛５-［（シクロプロピルアミノ）メチル］-２-メチルフェニル｝-４-［（４-フェニルキナゾリン-２-イル）アミノ］ベンズアミドである、請求項３８から４４に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、ヘッジホッグ経路を調節する化合物を単独で又は抗癌剤と組み合わせて用いて得られる細胞活動（例えば増殖、分化、プログラム細胞死、遊走、化学進入、代謝）の調節で癌を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘッジホッグ（Ｈｈ）タンパク質は、胚発生における多くの構造の形成の原因である分泌されたシグナルタンパク質のファミリーであると理解されている（J. C. Smith, Cell 76 (1994) 193 196, N. Perrimon, Cell 80 (1995) 517 520, C. Chiang等, Nature 83 (1996) 407, M. J. Bitgood等, Curr. Biol. 6 (1996) 296, A. Vortkamp等, Science 273 (1996) 613, C. J. Lai 等, Development 121 (1995) 2349）。その生合成中に、２０ｋＤのＮ末端ドメイン及び２５ｋＤのＣ末端ドメインが、シグナル配列の切断及び自己触媒的切断後に得られる。天然に生じるタンパク質では、Ｎ末端ドメインは、Ｃ末端ドメインの切断後にそのＣ末端がコレステロールで修飾される（J. A. Porter等, Science 274 (1996) 255 259）。より高等の生命型では、Ｈｈファミリーは少なくとも３つのメンバー、つまりソニック、インディアン及びデザートＨｈ（ｓＨｈ，ＩＨｈ，ＤＨｈ；M. Fletz等, Development (Suppl.) (1994) 43 51）からなる。組換え的に生産されたヘッジホッグタンパク質の活性の差が原核生物及び真核生物における生産後に観察された（M. Hynes等, Neuron 15 (1995) 35 44及びT. Nakamura 等, Biochem. Biophys. Res. Comm. 237 (1997) 485 469）。
【０００３】
癌、代謝性疾患及び炎症性疾患のような様々な疾患状態を治療するために使用される薬剤の特異性の改善は、これらの薬剤の投与に伴う副作用が低減される場合に実現される治療的恩恵のためにかなり興味深い。伝統的に、癌の治療における劇的な改善は、新規な機序を通して作用する治療剤の同定に関連している。
【０００４】
異常なヘッジホッグ（Ｈｈ）経路シグナル伝達は、やや悪性の皮膚の腫瘍から脳、肺、膵臓、乳房、前立腺及びリンパ系系統の高度に侵襲性の癌までの範囲のヒト悪性腫瘍に関係していた（Rubin, L. L.及びde Sauvage, F. J. Nat Rev Drug Discov, 2006, 5, 1026-1033）。この経路の調節不全は、該経路の末端に位置するＧＬ１転写因子ファミリーの調節を通して、制御されない増殖、浸潤、転移、アポトーシス回避及び化学療法に対する耐性に寄与する（Kasper, M.等 Eur J Cancer, 2006, 42, 437-445）。異常なＨｈシグナル伝達が癌の発症及び／又は進行に重要な役割を担っているという最初の証拠は、重要な調節経路成分が多くの癌において変異しているという知見から得られた。これらは、１２-膜貫通Ｈｈレセプターｐａｔｃｈｅｄ１（ＰＴＣＨ１）における機能喪失型変異及び基底細胞癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫に観察された７-膜貫通「ＧＰＣＲ様」プロテインｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（ＳＭＯ）における活性化変異を含む（Johnson等 Science, 272: 1668-1671, 1996；Hahn等 Cell, 85: 841-851, 1996；Unden等 Cancer Res, 56: 4562-4565, 1996；及びChidambaram等 Cancer Res, 56: 4599-4601, 1996を参照）。
【０００５】
ＰＴＣＨ１における孤発性機能喪失型変異が観察される場合、これらの癌が関係している：基底細胞癌（Wolter, M.等 Cancer Res, 1997, 57, 2581-2585；Reifenberger, J.等 Cancer Res, 1998, 58, 1798-1803；Lam, C. W.等 Oncogene, 1999, 18, 833-836；Couve-Privat, S.等
Cancer Res, 2002, 62, 7186-7189；Xie, J.等 Nature, 1998, 391, 90-92）、髄芽細胞腫（Wolter, M.等 Cancer Res, 1997, 57, 2581-2585；Raffel, C.等 Cancer Res, 1997, 57, 842-845；Pietsch, T.等 Cancer Res, 1997, 57, 2085-2088；Vorechovsky, I.等 Oncogene, 1997, 15, 361-366；Couve-Privat, S.等 Cancer Res, 2002, 62, 7186-7189；Xie, J.等 Nature, 1998, 391, 90-92）、乳癌（Xie, J.等 Cancer Res, 1997, 57, 2369-2372）、髄膜腫（同上）、及び横紋筋肉腫（Calzada-Wack, J.等 Hum Mutat, 2002, 20, 233-234）。
【０００６】
また、Ｈｈ経路の活性は、膵臓（Berman, D.等 Nature, 425: 846-851, 2003；Thayer, S. P.等 Nature 2003, 425, 851-856；Pasca di Magliano, M., Genes Dev, 20: 3161-3173, 2006；及びGao, J.等 Gene Ther, 13: 1587-1594, 2006）、前立腺（Karhadkar, S. S.等 Nature, 431: 707-712, 2004；Sanchez, P.等 Proc Natl Acad Sci U S A, 101: 12561-12566, 2004；Sheng, T.等 Mol Cancer, 3: 29, 2004；及びFan, L.等 Endocrinology, 145: 3961-3970, 2004）、消化管（Berman, D.等 Nature, 425: 846-851, 2003；Thayer, S. P.等 Nature 2003, 425, 851-856；Fukaya, M.等 Gastroenterology, 131: 14-29, 2006；Ohta, M.等 Cancer Res, 65: 10822-10829, 2005）のもの、及び小細胞肺癌（Watkins, D. N.等 Nature, 422: 313-317, 2003）、及び非小細胞肺癌（Yuan, Z.等 Oncogene, 26: 1046-1055, 2007）を含む所定の経路成分の何れにも変異を含んでいない多くの腫瘍の増殖及び転移に対して重要であることが示されている。
【０００７】
Ｈｈ経路成分は食道癌（Ma, X.等 Int J Cancer, 118: 139-148, 2006；Berman, D.等 Nature, 425: 846-851, 2003）に関係し、化学療法耐性食道癌検体の大部分（８７％，ｎ＝４３）において高度に発現している（Sims-Mourtada, J.等 Clin Cancer Res, 12: 6565-6572, 2006)）。Ｈｈ経路が関与している他の癌は、胆道癌（Berman, D.等 Nature, 425: 846-851, 2003）、メラノーマ（Stecca, B.等 Proc Natl Acad Sci U S A, 104: 5895-5900, 2007）、及び胃癌（Berman, D.等 Nature, 425: 846-851, 2003；Ma, X.等 Carcinogenesis, 26: 1698-1705, 2005）を含む。高度に増殖性の「腫瘍幹細胞」を含み、治療の領域を表す腫瘍は、グリア細胞癌（Clement, V.等 Curr Biol, 17: 165-172, 2007）、前立腺癌（Li, C., Heidt等 Cancer Res, 67: 1030-1037, 2007）、乳癌（Liu, S.等 Cancer Res, 66: 6063-6071, 2006）、多発性骨髄腫（Peacock, C. D.等 PNAS, 104: 4048-4053, 2007）、及び大腸癌（Ricci-Vitiani, L.等 Nature, 445: 111-115, 2007）を含む。
【０００８】
最後に、Ｈｈ経路は、高度に亢進された生存、自己複製、及び腫瘍形成能特性を示す分散型腫瘍細胞集団である「癌幹細胞（ＣＳＣ）」の必須の調節因子である（Beachy, P. A.等 Nature, 432: 324-331, 2004）。Ｈｈ経路の活性化は、乳房（Liu, S.等 Cancer Res, 66: 6063-6071, 2006）、中枢神経系（Clement, V., Curr Biol, 17: 165-172, 2007）のＣＳＣ並びに血液系悪性腫瘍（Peacock, C. D., PNAS, 104: 4048-4053, 2007）にとって重要であることが示されている。ある実験状況下で、これらの細胞は、現在使用されている化学療法に対して耐性を付与することが示されている（Bao, S.等 Nature, 444: 756-760, 2006；Dean, M.等 Nat Rev Cancer, 5: 275-284, 2005）。従って、Ｈｈ経路阻害剤は、広範囲の化学療法耐性悪性腫瘍の治療において広い臨床的有用性を有しているであろう。
【０００９】
生物学的過程及び疾患状態におけるヘッジホッグ経路の重要な役割に鑑みると、該経路の調節因子が所望される。
【発明の概要】
【００１０】
次のものは本発明のある態様をまとめているだけのものであり、限定は全く意図していない。これらの態様と他の態様及び実施態様を以下により十分に記載する。この明細書において言及される全ての文献はその全体が出典明示によりここに援用される。本明細書の明示的な開示と援用された文献の間に矛盾がある場合には、本明細書の明示的な開示が優先する。
【００１１】
本発明の組成物は、異常な及び／又は調節されない細胞活性(活動)に関連する疾患を治療するために使用される。ここに提供される方法及び組成物によって治療できる疾患状態は癌を含む。本発明は、式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物を単独で又は他の抗癌剤と組み合わせて投与することによってこれらの疾患を治療する方法に関する。
【００１２】
本発明の一態様は、式Ｉ：
0005577104.tif 000002
の化合物又はその単一の異性体に関し、ここで、該化合物は場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せとして提供され、ここで、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合するピリミジニルと共に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、及びアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択される一又は二の基で５位、６位、７位及び８位が置換されていてもよいキナゾリニルを形成し；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合するピリミジニルと共に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、及びアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択される一又は二の基で５位、６位、７位及び８位の炭素原子がそれぞれ置換されていてもよいピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルを形成し；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合するピリミジニルと共に６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジニルを形成し；あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合するピリミジニルと共に、アルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び置換されていてもよいフェニルアルキルから独立して選択される一又は二の基で５位、６位、７位及び８位がそれぞれ置換されていてもよい５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、又は５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルを形成し；
Ｒ６が存在する場合、各Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロフェニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルは、単独で又はヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく；
Ｒ４０は水素又はアルキルであり；
Ｒ５０は
0005577104.tif 000003
から選択され；
ｎ１は０、１、又は２であり；
Ｒ５が存在する場合、各Ｒ５は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシから独立して選択され、ここで、各ヘテロシクロアルキルは、単独で又はＲ５中の他の基の一部として、アルキル又はアルコキシカルボニルで独立して置換されていてもよく；
Ｒ４ａは水素又はアルキルであり；
Ｒ４は、一のＲ８で置換され更に一又は二のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり；Ｒ４は一のＲ２９で置換され更に一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり；Ｒ４は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから独立して選択される一又は二の基で置換されていてもよいシクロアルキルであり；あるいはＲ４は、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１７はシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（アルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一又は二の基で置換されていてもよい）、フェニルアルキルアミノ、フェニルアルキル、又はフェニルであり；ここで、各フェニルは、単独で又はＲ１７中の基の一部として、一、二、又は三のＲ９ａで置換され；
Ｒ１８は水素、ハロ、又はアルキルであり；
Ｒ１８ａは水素又はアルキルであり；
Ｒ１８ｂは一、二、又は三のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであるか、あるいはＲ１８ｂは  一、二、又は三のＲ９ａで置換されたフェニルであり；
Ｒ１９は一、二、又は三のＲ９ａで置換されたフェニルであるか、あるいはＲ１９は一、二、又は三のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２０は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、又はアルコキシカルボニルであり；
Ｒ２０ａは水素又はアルキルであり；
Ｒ２０ｂは一、二、又は三のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであるか、あるいはＲ２０ｂは一、二、又は三のＲ９ａで置換されたフェニルであり；
Ｒ２１は、一、二、又は三のＲ９ａで置換されたフェニルであるか、あるいはＲ２１は一、二、又は三のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり；あるいはＲ２１はアルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２２は、一、二、又は三のＲ９ａで置換されたフェニルであるか、あるいはＲ２２は、一、二、又は三のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ８は、アルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルオキシアルキル、又はＲ９ｂから独立して選択され；
各Ｒ８ａは独立して水素、ハロ、又はＲ８であり；
各Ｒ９ａは独立して水素、Ｒ９ｂ、又はＲ９ｃであり；
Ｒ２９はＲ９ｂ又はＲ９ｃであり；但し、Ｒ１がヘテロシクロアルキルであるとき、Ｒ１が未置換フェニルであるとき、及びＲ１が、アルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから独立して選択される一、二、又は三のＲ６で置換されたフェニルであるとき、Ｒ２９はＲ９ｂであり；
各Ｒ９ｂは、Ｒ９ｂが存在するとき、独立してシアノ、一又は二のＲ１１で置換されたアルキル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ；アミノアルキルオキシ；アルキルアミノアルキルオキシ；ジアルキルアミノアルキルオキシ；置換されていてもよいヘテロアリール；シアノ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；−ＣＲ１４ａ（＝ＮＲ１４ｂ）；−Ｃ（＝ＮＲ２４）Ｒ２４ａ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３ａ；−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ；又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａであり；
各Ｒ９ｃは、Ｒ９ｃが存在するとき、独立してアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ニトロ、又はフェニルカルボニルであり；
各Ｒ１１は、ヒドロキシ、−ＮＲ１５Ｒ１５ａ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、及び置換されていてもよいシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１２は水素又はアルキルであり；Ｒ１２ａは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；あるいはＲ１２及びＲ１２ａは、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいフェニル、及び置換されていてもよいフェニルアルキルから独立して選択される一、二、又は三の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３は水素又はアルキルであり；
Ｒ１３ａはアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ１４ａは水素又はアルキルであり；Ｒ１４ｂはアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１５は水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ１５ａは水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、又は置換されていてもよいフェニルアルキルであり；
Ｒ２３は水素又はアルキルであり；
Ｒ２３ａは水素、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２４は水素又はアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；Ｒ２４ａはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。
【００１３】
本発明の第二の態様は、式Ｉの化合物の製造方法に関し、該方法は、
（ａ）式５の中間体、又はその塩：
0005577104.tif 000004
（該式中、ＡはＣＨ又はＮであり、Ｒ６は式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）を、式Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ２１Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、又はＲ２２Ｃｌ（該式中、Ｒ１７、Ｒ２１、及びＲ２２は式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の中間体と反応させて、式６：
0005577104.tif 000005
（該式中、Ｒは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；又は−Ｒ２２である）
の化合物を得、場合によっては個々の異性体を分離し；場合によってはＲ６、Ｒ１７、Ｒ２１、及びＲ２２基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せを形成し；又は
（ｂ）式８：
0005577104.tif 000006
（該式中、Ａ及びＤは独立してＣＨ又はＮであり、Ｒ６は式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の中間体を、式９：
0005577104.tif 000007
（該式中、Ｒ９ａ及びＲ２９は式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の中間体と反応させて、式ＸＩ：
0005577104.tif 000008
の化合物を得、場合によっては個々の異性体を分離し；場合によってはＲ６、Ｒ２９、及びＲ９ａ基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せを形成し；又は
（ｃ）式８ａ：
0005577104.tif 000009
（該式中、ＡはＣＨ又はＮであり、Ｒ６及びＲ１８は式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の中間体を、式ＮＨＲ１８ａＲ１８ｂの中間体と反応させて、式８ｄ：
0005577104.tif 000010
（該式中、Ｒ１８ａ及びＲ１８ｂは式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の化合物を得、場合によっては個々の異性体を分離し；場合によってはＲ６、Ｒ１８、及びＲ１８ｂ基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せを形成し；又は
（ｄ）式８ｂ：
0005577104.tif 000011
（該式中、ＡはＣＨ又はＮであり、Ｒ６及びＲ２０は式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の中間体を、式ＮＨＲ２０ａＲ２０ｂの中間体と反応させて、式８ｅ
0005577104.tif 000012
（該式中、Ｒ２０ａ及びＲ２０ｂは式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の化合物を得、場合によっては個々の異性体を分離し；場合によってはＲ６及びＲ２０ｂ基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せを形成し；又は
（ｅ）式１１：
0005577104.tif 000013
（該式中、Ａ及びＤは独立してＣＨ又はＮであり、Ｒ９ａ及びＲ６は式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の中間体を、式ＮＨＲ１２Ｒ１２ａの中間体と反応させて、式８ｆ
0005577104.tif 000014
（該式中、Ｒ１２及びＲ１２ｂは式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）に係る本発明の化合物を得；場合によっては個々の異性体を分離し；場合によってはＲ６、Ｒ９ａ、及びＲ１２ｂ基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せを形成し；又は
（ｆ）式１３：
0005577104.tif 000015
（該式中、Ａ及びＤは独立してＣＨ又はＮであり、Ｒ９ａ及びＲ６は式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の中間体を、式ＮＨＲ１５Ｒ１５ａの中間体と反応させて、式ＸＩＩ：
0005577104.tif 000016
（該式中、Ｒ１５及びＲ１５ａは式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の本発明の化合物を得；場合によっては個々の異性体を分離し；場合によってはＲ６、Ｒ９ａ、及びＲ１５基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せを形成し；又は
（ｇ）式１５ａ：
0005577104.tif 000017
（該式中、Ａ及びＤは独立してＣＨ又はＮであり、Ｒ９ａ及びＲ６は式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の中間体を、式ＮＨ２Ｒ１５の中間体と反応させて、式ＸＩＩＩ：
0005577104.tif 000018
（該式中、Ｒ１５は式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の本発明の化合物を得；場合によっては個々の異性体を分離し；場合によってはＲ６、Ｒ９ａ、及びＲ１５基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せを形成し；又は
（ｈ）式２３：
0005577104.tif 000019
（該式中、Ａ及びＤは独立してＣＨ又はＮであり、Ｒ９ａ及びＲ６は式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の中間体を、式Ｒ２３ａＣ（Ｏ）ＯＨ又はＲ２３ａＣ（Ｏ）Ｃｌ（該式中、Ｒ２３ａは式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の中間体と反応させて、式ＸＩＶ：
0005577104.tif 000020
の本発明の化合物を得、場合によっては個々の異性体を分離し；場合によってはＲ６、Ｒ９ａ、及びＲ２３ａ基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せを形成し；又は
（ｉ）式２６：
0005577104.tif 000021
（該式中、Ａ及びＤは独立してＣＨ又はＮであり、Ｒ９ａ及びＲ６は式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の中間体を、式Ｒ”Ｂ（ＯＨ）２（該式中、Ｒ”は置換されていてもよいヘテロアリールである）の中間体と反応させて、式ＸＶ：
0005577104.tif 000022
の本発明の化合物を得、場合によっては個々の異性体を分離し；場合によってはＲ６、Ｒ９ａ、及びＲ”基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せを形成し；又は
（ｊ）式２８
0005577104.tif 000023
（該式中、Ｒ１９は式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の中間体を、式１７
0005577104.tif 000024
（該式中、Ｒ１はフェニル又はヘテロアリールであり、その各々が一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく、ここでＲ６は式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の中間体と反応させて、式ＶＩＩ
0005577104.tif 000025
の本発明の化合物を得、場合によっては個々の異性体を分離し；場合によってはＲ６、Ｒ１、及びＲ１９基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せを形成し；又は
（ｋ）式３１
0005577104.tif 000026
（該式中、Ｒ１はシクロアルキルであり、ＤはＣＨ又はＮである）の中間体を、上述の式９の中間体と反応させて、式ＸＶＩ
0005577104.tif 000027
（該式中、Ｒ２９及びＲ９ａは式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の本発明の化合物を得；場合によっては個々の異性体を分離し；場合によってはＲ６、Ｒ１、Ｒ９ａ、及びＲ２９基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せを形成し；
（ｌ）式３３
0005577104.tif 000028
（該式中、Ｒ１はフェニル又はヘテロアリールであり、その各々が一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく、Ｒはアルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び置換されていてもよいフェニルアルキルである）の中間体を、式３４
0005577104.tif 000029
（該式中、Ｒ２９及びＲ９ａは式Ｉの化合物に対して発明の概要において定義された通りである）の中間体と反応させて、式ＸＶＩＩａ
0005577104.tif 000030
の本発明の化合物を得、場合によっては個々の異性体を分離し；場合によってはＲ、Ｒ６、Ｒ１、Ｒ９ａ、及びＲ２９基の何れかを変更し；場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せを形成する
ことを含む式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【００１４】
本発明の第三の態様は、ヘッジホッグ経路のタンパク質によって媒介される疾患を治療する方法であって、該疾患を有する患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物又はその単一の異性体（ここで、化合物は場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せである）の治療的有効量及び場合によっては薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を投与することを含む方法に関する。
【００１５】
本発明の第四の態様は、ヘッジホッグ経路のタンパク質によって媒介される疾患を治療する方法であって、該疾患を有する患者に、治療的有効量の式Ｉの化合物又はその単一の異性体（ここで、化合物は場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せである）の治療的有効量及び場合によっては薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を、抗癌剤と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【００１６】
本発明の第五の態様は、式ＸＸ：
0005577104.tif 000031
の化合物又はその単一の異性体に関し、ここで、該化合物は場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せとして提供され、ここで、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは一、二、又は三のＲ６で独立して置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共にフェニルを形成し；ここで、フェニルは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、及びアルキルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択される一又は二の基で置換されていてもよく；
各Ｒ６は、Ｒ６が存在する場合、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロフェニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、及びヘテロシクロアルキルアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルはアルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい）から独立して選択され；
Ｒ４０は水素又はアルキルであり；
Ｒ５０は、
0005577104.tif 000032
から選択され；
Ｒ４は一、二、又は三のＲ８で置換されていてもよいヘテロアリール；Ｒ９で置換され、場合によっては一又は二のＲ９ａで更に置換されたフェニル；シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノで置換されていてもよく、ヘテロシクロアルキルはアルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ４ａは水素又はアルキルであり；
ｎ１は０、１、又は２であり；
各Ｒ５は、Ｒ５が存在する場合、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり；ここで、各ヘテロシクロアルキルは、単独で又はＲ５中の他の基の一部として、独立してアルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく；
Ｒ１７はフェニルアルキルアミノ、シクロアルキル、場合によってはアルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、フェニルアルキル、又はフェニルであり；ここで、各フェニルは、単独で又はＲ１７中の基の一部として、一、二、又は三のＲ９で置換されていてもよく；
Ｒ１８は水素、ハロ、又はアルキルであり；
Ｒ１８ａは水素又はアルキルであり；
Ｒ１８ｂは、一、二、又は三のＲ８で置換されていてもよいヘテロアリールであるか又はＲ１８ｂは一、二、又は三のＲ９で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ１９は、一、二、又は三のＲ９で置換されていてもよいフェニルであるか、又はＲ１は、一、二、又は三のＲ８で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、又はアルコキシカルボニルであり；
Ｒ２０ａは水素又はアルキルであり；
Ｒ２０ｂは、一、二、又は三のＲ９で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２１は、一、二、又は三のＲ９で置換されていてもよいフェニルであり、又はＲ２１は、一から三のＲ８で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又はＲ２１は、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２２は、一、二、又は三のＲ９で置換されていてもよいフェニル、又は一、二、又は三のＲ８で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各Ｒ８は、Ｒ８が存在する場合、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、及びフェニルアルキルオキシアルキルから独立して選択され；
各Ｒ９は、Ｒ９が存在する場合、独立してハロ；アルコキシ；一又は二のＲ１１で置換されていてもよいアルキル；置換されていてもよいフェニルカルボニル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル、アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ；アミノアルキルオキシ；アルキルアミノアルキルオキシ；ジアルキルアミノアルキルオキシ；置換されていてもよいヘテロアリール；ニトロ；シアノ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；−Ｃ（ＮＲ１４ａ）Ｒ１４ｂ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３ａ；−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ；又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａであり；ここで、
各Ｒ１１は、Ｒ１１が存在する場合、ヒドロキシ、−ＮＲ１５Ｒ１５ａ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、及び置換されていてもよいシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１５は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ１５ａは、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキル、又は置換されていてもよいフェニルアルキルであり；
Ｒ１２は水素又はアルキルであり；Ｒ１２ａは、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；又はＲ１２及びＲ１２ａは、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよいフェニルアルキルから独立して選択される一、二、又は三の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３は水素又はアルキルであり；
Ｒ１３ａは、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ１４ａは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；Ｒ１４ｂはアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１６は水素又はアルキルであり；
Ｒ１６ａは、水素、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ９ａがＲ９である。
【００１７】
本発明の第六の態様は、式ＸＸＩ：
0005577104.tif 000033
の化合物又はその単一の異性体に関し、ここで、該化合物は場合によってはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せとして提供され、ここで、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは独立して一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、及びアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択される一又は二の基で置換されていてもよいベンゾ基を形成し；又はＲ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、及びアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択される一又は二の基で置換されていてもよいピリド基を形成し；又はＲ２及びＲ３は、それらが結合する炭素と共に、アルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はフェニルアルキルから独立して選択される一又は二の基で置換されていてもよいピペリジノ基を形成し；
各Ｒ６は、Ｒ６が存在する場合、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロフェニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、ヘテロシクロアルキルは、単独で又はヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく；
Ｒ４０は水素又はアルキルであり；
Ｒ５０は
0005577104.tif 000034
から選択され；
ｎ１は０、１、又は２であり；
各Ｒ５は、Ｒ５が存在する場合、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり；ここで、各ヘテロシクロアルキルは、単独で又はＲ５中の他の基の一部として、独立してアルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく；
Ｒ４ａは水素又はアルキルであり；
Ｒ４は、一のＲ８で置換され一又は二のＲ８ａで更に置換されたヘテロアリールであり；Ｒ４は、一のＲ２９で置換され一又は二のＲ９ａで更に置換されたフェニルであり；Ｒ４は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノで置換されていてもよいシクロアルキルであり；又はＲ４はアルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１７は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい）、フェニルアルキルアミノ、フェニルアルキル、又はフェニルであり；ここで、各フェニルは、単独で又はＲ１７中の基の一部として一、二、又は三のＲ９ａ基で置換され；
Ｒ１８は水素、ハロ、又はアルキルであり；
Ｒ１８ａは水素又はアルキルであり；
Ｒ１８ｂは、一、二、又は三のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであるか、又はＲ１８ｂは、一、二、又は三のＲ９ａで置換されたフェニルであり；
Ｒ１９は、一、二、又は三のＲ９ａで置換されたフェニルであるか、又はＲ１９は、一、二、又は三のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、又はアルコキシカルボニルであり；
Ｒ２０ａは水素又はアルキルであり；
Ｒ２０ｂは一、二、又は三のＲ９ａで置換されたフェニルであり；
Ｒ２１は、一、二、又は三のＲ９ａで置換されたフェニルであるか；又はＲ２１は、一、二、又は三のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであるか；又はＲ２１はアルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２２は、一、二、又は三のＲ９ａで置換されたフェニルであるか、又はＲ２２は、一、二、又は三のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ８は独立してアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルオキシアルキル、又はＲ９ｂであり；
各Ｒ８ａは独立して水素、ハロ、又はＲ８であり；
各Ｒ９ａは独立して水素、Ｒ９ｂ又はＲ９ｃであり；
Ｒ２９はＲ９ｂ又はＲ９ｃであり；但し、Ｒ１が未置換フェニルであるか、又はＲ１がアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから独立して選択される一、二、又は三のＲ６で置換されたフェニルであるとき、Ｒ２９はＲ９ｂであり；
各Ｒ９ｂは、Ｒ９ｂが存在する場合、独立して、シアノ、一又は二のＲ１１で置換されたアルキル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ；アミノアルキルオキシ；アルキルアミノアルキルオキシ；ジアルキルアミノアルキルオキシ；置換されていてもよいヘテロアリール；シアノ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；−ＣＲ１４ａ（＝ＮＲ１４ｂ）；−Ｃ（＝ＮＲ２４）Ｒ２４ａ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３ａ；−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａであり；
各Ｒ９ｃは、Ｒ９ｃが存在する場合、独立してハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、フェニルカルボニル、又は−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａであり；
各Ｒ１１は、ヒドロキシ、−ＮＲ１５Ｒ１５ａ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、及び置換されていてもよいシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１２は水素又はアルキルであり；Ｒ１２ａは水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；又はＲ１２及びＲ１２ａは、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよいフェニルアルキルから独立して選択される一、二、又は三の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３は水素又はアルキルであり；
Ｒ１３ａはアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
各Ｒ１４ａは水素又はアルキルであり；Ｒ１４ｂはアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１５は水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、又はハロアルキルであり；
Ｒ１５ａは、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、又は置換されていてもよいフェニルアルキルであり；
Ｒ１６は水素又はアルキルであり；
Ｒ１６ａは水素、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル；
Ｒ２３は水素又はアルキルであり；Ｒ２３ａはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２４は水素又はアルキル、ヒドロキシ、又はアルコキシであり；Ｒ２４ａはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以降の段落では本発明の化合物の多くの実施態様を提供する。各々の場合において、実施態様は、記載された化合物、並びにその単一異性体、並びにその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せを共に含む。
【００１９】
一実施態様では、本発明は、Ｒ４０が水素であり、他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００２０】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、５位、６位、７位及び８位がアルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、及びアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択される一又は二の基で置換されていてもよいキナゾリニルを形成し；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、５位、６位、７位、又は８位が置換されていないか、又は５位、６位、７位、又は８位が、メチル、クロロ、メトキシ、４−メチル−ピペラジニル−１−イル、及び３−（モルホリン−４−イル）プロピルオキシから選択される一の基で置換されたキナゾリニルを形成し；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、５位、６位、７位、又は８位が置換されていないか、又は５位、６位、７位、又は８位が一のクロロで置換されたキナゾリニルを形成し；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、５位、６位、７位、又は８位が置換されていないキナゾリニルを形成し、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００２１】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、その各々が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、及びアルキルで置換されたヘテロシクロアルキルから独立して選択される一又は二の基で５位、６位、７位及び８位の炭素原子が置換されていてもよいピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、又はピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルを形成し；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、５位、６位、７位、又は８位が置換されていないピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルを形成し；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００２２】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジニルを形成し；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジニルを形成し；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００２３】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、その各々が、アルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、及び置換されていてもよいフェニルアルキルから独立して選択される一又は二の基で５位、６位、７位及び８位が置換されていてもよい５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、又は５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルを形成し；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、置換されていてもよいフェニルアルキルで７位が置換されていてもよい５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルを形成し；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、ベンジルで７位が置換されていてもよい５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルを形成し；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、置換されていてもよいフェニルアルキルで７位が置換されていてもよい５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニルを形成し；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、ベンジルで７位が置換されていてもよい５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニルを形成し；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００２４】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、ここでシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルが一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールが一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００２５】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキルであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がメチル、エチル、又はイソプロピルであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００２６】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｒ６及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、ピロリル（アルキルで置換されていてもよい）、チエニル、ピリジンｙｌ、ピラゾリル（アルキルで置換されていてもよい）、フラニル、オキサゾリル（一又は二のアルキルで置換されていてもよい）、又はインドリル（アルキルで置換されていてもよい）であり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がＮ−メチル−ピロール−２−イル、チエナ−２−イル、ピリジン−２−イル、ピラゾール−４−イル、Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル、フラン−３−イル、３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル、又はインドール−５−イルであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００２７】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ６及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、アルキルで置換されていてもよいピペリジニルであるか、又はＲ１がモルホリニルであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がＮ−メチル−ピペリジン−４−イル、又はモルホリン−４−イルであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００２８】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよいシクロアルキルであり、ここで、Ｒ６及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がシクロプロピル又はシクロヘキシルであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がシクロプロピルであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００２９】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、Ｒ６及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００３０】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のフェニル又は一、二、又は三のＲ６で置換されたフェニルであり、ここで、各Ｒ６が独立してハロ又はアルコキシであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のフェニル又はフルオロ、クロロ、ブロモ、及びメトキシから選択される一又は二のＲ６で置換されたフェニルであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がフェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−ブロモ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、又は４−メトキシ−フェニルであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のフェニルであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００３１】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が一、二、又は三のＲ６で置換されたフェニルであり、ここで、各Ｒ６は独立してハロアルコキシ、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がトリフルオロメトキシ及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチルから選択される一又は二のＲ６で置換されたフェニルであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が４−トリフルオロメトキシフェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニル、又は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フェニルであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００３２】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が一又は二のＲ６で置換されたフェニルであり、ここで、各Ｒ６が独立してアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノアルキルアミノであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、モルホリン−４−メチル、４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル、又は３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノから選択される一又は二のＲ６で置換されたフェニルであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が４−メチルアミノ−フェニル、４−イソプロピルアミノフェニル、４−イソブチルアミノ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、３−ジメチルアミノカルボニル）−フェニル、４−（アミノカルボニル）−フェニル、３−（モルホリン−４−メチル）−フェニル、４−（モルホリン−４−メチル）−フェニル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル、又は４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００３３】
他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０又は１であり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００３４】
他の実施態様では、本発明は、各Ｒ５は、Ｒ５が存在する場合、独立してアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルアルキルオキシであり；ここで、各ヘテロシクロアルキルは、単独で又はＲ５中の他の基の一部として、独立してアルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が１であり、Ｒ５がアルキル、メトキシ、アミノ、ハロ、モルホリニルエチルオキシ、ピロリジニルエチルオキシ、Ｎ−メチルピペラジニル、又はＮ−メチルピペリジニルアミノであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が１であり、Ｒ５がハロ、アルキル、又はアミノであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が１であり、Ｒ５がブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、又はアミノであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００３５】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ５０が
0005577104.tif 000035
であり、ここで、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、ｎ１、及び他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００３６】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ５０が
0005577104.tif 000036
であり、Ｒ４、Ｒ５、及びｎ１が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００３７】
他の実施態様では、本発明は、式Ｉａ
0005577104.tif 000037
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、及びｎ１は式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の化合物を提供する。
【００３８】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノから独立して選択される一又は二の基で置換されていてもよいシクロアルキルであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ４ａ、及び他の全ての基は式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉａの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１は０又は１であり；Ｒ５は、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ４ａは水素であり；Ｒ４はシクロプロピルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及び他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉａの化合物を提供する。
【００３９】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４がシクロアルキルであり；ｎ１が０であり；Ｒ４ａが水素であり；Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、ハロ及びアルキルから選択される一の基で５位、６位、７位、又は８位が置換されていてもよいキナゾリニルを形成し；Ｒ１、Ｒ５、及び他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉａの化合物を提供する。
【００４０】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４がシクロアルキルであり；ｎ１が０であり；Ｒ４ａが水素であり；Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、５位、６位、７位、又は８位が置換されていないキナゾリニルを形成し、Ｒ１、Ｒ５、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉａの化合物を提供する。
【００４１】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ４ａ、ｎ１、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉａの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ４ａが水素であり；Ｒ４が、アルキルで置換されていてもよいピロリジニルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉａの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；Ｒ４ａが水素であり；Ｒ４が４−メチル−ピロリジニルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉａの化合物を提供する。
【００４２】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；ｎ１が０であり；Ｒ４ａが水素であり；Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、ハロ及びアルキルから選択される一の基で５位、６位、７位、又は８位が置換されていてもよいキナゾリニルを形成し；Ｒ１及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉａの化合物を提供する。
【００４３】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；ｎ１が０であり；Ｒ４ａが水素であり；Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、５位、６位、７位、又は８位が置換されていないキナゾリニルを形成し；Ｒ１及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉａの化合物を提供する。
【００４４】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、一のＲ８で置換され、更に一又は二のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであるか、あるいはＲ４が、Ｒ２９で置換され、更に一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ４ａ、ｎ１、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉａの化合物を提供する。
【００４５】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、一のＲ８で置換され、更に一又は二のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ４ａ、ｎ１、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉａの化合物を提供する。
【００４６】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、一のＲ８で置換され、更に一又は二のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ４ａ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉａの化合物を提供する。他の実施態様では、Ｒ４ａが水素であり；ｎ１が０であり；Ｒ４が、一のＲ８で置換され、更に一又は二のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり；Ｒ８が、アルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルオキシアルキル、及びＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ｂは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）から独立して選択され；各Ｒ８ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである。他の実施態様では、Ｒ４ａが水素であり；ｎ１が０であり；Ｒ４が、一のＲ８で置換され、更に一又は二のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり；Ｒ８が、アルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルオキシアルキル、及びヒドロキシアルキルから独立して選択され；Ｒ８ａが水素又はメチルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである。他の実施態様では、Ｒ４ａが水素であり；ｎ１が０であり；Ｒ４が、一のＲ８で置換され、更に一又は二のＲ８ａで置換された１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルであり；Ｒ８がアルキル、ヒドロキシアルキル、又はフェニルアルキルオキシアルキルであり；Ｒ８ａが水素又はメチルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである。他の実施態様では、Ｒ４ａが水素であり；ｎ１が０であり；Ｒ４が、一のＲ８で置換されていてもよいチアジアゾリルであり、ここで、Ｒ８はシクロアルキルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである。他の実施態様では、Ｒ４ａが水素であり；ｎ１が０であり；Ｒ４が、一のＲ８で置換されていてもよい２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサアゼピニルであり、ここで、Ｒ８はアルキルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである。他の実施態様では、Ｒ４ａは水素であり；ｎ１は０であり；Ｒ４は、一のＲ８で置換されていてもよいピラゾリルであり、ここで、Ｒ８はアルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである。他の実施態様では、Ｒ４ａが水素であり；ｎ１が０であり；Ｒ４が、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル、２−（２−（フェニルメチルオキシ）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、２，３，３−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、２−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサアゼピニル、又は３−シクロプロピル−ピラゾール−５−イルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである。
【００４７】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、一のＲ８で置換され、更に一又は二のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり；Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、ハロ及びアルキルから選択される一の基で５位、６位、７位、又は８位が置換されていてもよいキナゾリニルを形成し；Ｒ１、Ｒ４ａ、ｎ１、及びＲ５及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉａの化合物を提供する。
【００４８】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、一のＲ８で置換され、更に一又は二のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり；Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、５位、６位、７位、又は８位が置換されていないキナゾリニルを形成し；Ｒ１、Ｒ４ａ、ｎ１、及びＲ５及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉａの化合物を提供する。
【００４９】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、５位、６位、７位、又は８位が置換されていないキナゾリニルを形成し；Ｒ４ａが水素であり；ｎ１が０であり；Ｒ４が、一のＲ８で置換され、更に一又は二のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり；Ｒ８が、アルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルオキシアルキル、及びＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ｂは式Ｉの化合物について発明の概要で定義された通りである）から選択され；各Ｒ８ａは独立して水素又はアルキルであり；Ｒ１及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉａの化合物を提供する。他の実施態様では、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合するピリミジニルと共に、５位、６位、７位、又は８位が置換されていないキナゾリニルを形成し；Ｒ４ａが水素であり；ｎ１が０であり；Ｒ４が、一のＲ８で置換され、更に一又は二のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり；Ｒ８が、アルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルオキシアルキル、及びヒドロキシアルキルから選択され；各Ｒ８ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ１及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである。
【００５０】
他の実施態様では、本発明は、式Ｉｂ
0005577104.tif 000038
（上式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ５、及びｎ１は、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の化合物を提供する。
【００５１】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、一のＲ８で置換され、更に一又は二のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり、又はＲ４が、Ｒ２９で置換され、更に一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ１、Ｒ５、Ｒ４ａ、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ２９、Ｒ９ａ、及び他の全ての基が、式Ｉｂの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｂの化合物を提供する。他の実施態様では、化合物は、Ｒ４が、Ｒ２９で置換され、更に一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ４ａが水素であり；Ｒ１、Ｒ２９、Ｒ９ａ、及び他の全ての基が、式Ｉｂの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｂのものである。
【００５２】
他の実施態様では、本発明は、式Ｉｄ
0005577104.tif 000039
（上式中、Ｒ１、Ｒ２９、及びＲ９ａは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の化合物を提供する。
【００５３】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、未置換フェニルであるか又はアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから選択される一又は二のＲ６で置換されたフェニルであり；Ｒ２９及びＲ９ａ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｄの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、未置換フェニルであるか又はアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから選択される一又は二のＲ６で置換されたフェニルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はＲ９ｃであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり；Ｒ９ｃ、Ｒ９ｂ、及び他の全ての基が、式Ｉｄの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｄの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換フェニルであるか又はアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから選択される一又は二のＲ６で置換されたフェニルであり；一のＲ９ａが水素で、他のＲ９ａがアルキルであり、Ｒ２９がＲ９ｂであり；Ｒ９ｂ及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｄの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のフェニルであるか又はアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから選択される一又は二のＲ６で置換されたフェニルであり；一のＲ９ａは水素で、他のＲ９ａはメチルであり、Ｒ２９がＲ９ｂであり；Ｒ９ｂ及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｄの化合物を提供する。
【００５４】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のフェニルであるか又はアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから選択される一又は二のＲ６で置換されたフェニルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａ、あるいは一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；Ｒ９ａ、Ｒ１４、Ｒ２３、Ｒ２３ａ、Ｒ１２、Ｒ１２ａ、及び他の全ての基が式Ｉの化合物について定義した通りである式Ｉｄの化合物を提供する。
【００５５】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のフェニルであるか又はアルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから選択される一又は二のＲ６で置換されたフェニルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２３、Ｒ２３ａ、Ｒ１１、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｄの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のフェニルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２３、Ｒ２３ａ、Ｒ１１、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｄの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のフェニルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ１１及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｄの化合物を提供する。
【００５６】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のフェニルであり；一のＲ９ａが水素であり、他のＲ９ａがメチルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一のＲ１１で置換されたアルキルであり、ここで、Ｒ１１は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ１１は−ＮＲ１５Ｒ１５ａであり、Ｒ２３は水素又はアルキルであり、Ｒ２３ａはジアルキルアミノアルキルであり；Ｒ１５、Ｒ１５ａ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｄの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のフェニルであり；一のＲ９ａが水素であり他のＲ９ａがメチルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３ａ（ここで、Ｒ２３ａはジアルキルアミノアルキルである）、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一のＲ１１で置換されたアルキルであり、ここで、Ｒ１１が置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又は−ＮＲ１５Ｒ１５ａであり、ここで、Ｒ１５が水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、又はハロアルキルであり、Ｒ１５ａが水素、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｄの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のフェニルであり；一のＲ９ａが水素であり、他のＲ９ａがメチルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが一のＲ１１で置換されたアルキルであり、ここで、Ｒ１１は置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又は−ＮＲ１５Ｒ１５ａであり；Ｒ１５、Ｒ１５ａ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｄの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のフェニルであり；一のＲ９ａが水素であり、他のＲ９ａがメチルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが一のＲ１１で置換されたアルキルであり、ここで、Ｒ１１は−ＮＲ１５Ｒ１５ａであり、Ｒ１５は水素又はアルキルであり、Ｒ１５ａは水素又はアルキルであり；他の例では、Ｒ１５がアルキルであり、Ｒ１５ａが水素又はアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｄの化合物を提供する。
【００５７】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキルであるか、又はＲ１が、一又は二のＲ６で置換されたフェニルであり、ここで、各Ｒ６は、独立してアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロフェニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、単独で又はヘテロシクロアルキルアルキルの一部として、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよく；Ｒ２９、Ｒ９ａ及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｄの化合物を提供する。
【００５８】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキルであるか、又はＲ１が、一又は二のＲ６で置換されたフェニルであり、ここで、各Ｒ６は独立してアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロフェニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；Ｒ２９、Ｒ９ａ及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｄの化合物を提供する。
【００５９】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキルであるか又はＲ１が、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルが環に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、及びアルキルオキシアルキルアミノから選択される一のＲ６で置換されたフェニルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はＲ９ｃであり；Ｒ２９がＲ９ｂ又はＲ９ｃであり；Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｄの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキルであるか、又はＲ１が、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキル（アルキルが環に置換されていてもよい）、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、及びアルキルオキシアルキルアミノから選択される一のＲ６で置換されたフェニルであり；一のＲ９ａが水素であり、他のＲ９ａがアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂ又はＲ９ｃであり；Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｄの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキルであるか、又はＲ１が、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキル（アルキルが環に置換されていてもよい）、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、及びアルキルオキシアルキルアミノから選択される一のＲ６で置換されたフェニルであり；一のＲ９ａが水素であり、他のＲ９ａがメチルであり；Ｒ２９がＲ９ｃであり、ここで、Ｒ９ｃがアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｄの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキルであるか、又はＲ１が、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルが環に置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、及びアルキルオキシアルキルアミノから選択される一のＲ６で置換されたフェニルであり；一のＲ９ａが水素であり、他のＲ９ａがメチルであり；Ｒ２９がメチルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｄの化合物を提供する。
【００６０】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ８がアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルオキシアルキル、又はＲ９ｂであり；Ｒ９ｂ及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ８がアルキル、シクロアルキル、フェニルアルキルオキシアルキル、又はＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが、一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり、Ｒ１１がヒドロキシであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ８がアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、又はフェニルアルキルオキシアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ８がメチル、シクロプロピル、ヒドロキシエチル、２−（フェニルメチルオキシ）−エチルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ８がメチルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００６１】
他の実施態様では、本発明は、各Ｒ８ａが独立して水素又はアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、各Ｒ８ａは独立して水素又はメチルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである。
【００６２】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が一のＲ８で置換され、更に一又は二のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり；Ｒ８、Ｒ８ａ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ８がアルキル又はシクロアルキルであり、各Ｒ８ａが独立して水素又はアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【００６３】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が一のＲ２９で置換され、更に一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり、ここで、各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。
【００６４】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が一のＲ２９で置換され、更に一のＲ９ａで置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ９ａがＲ９ｂであり；Ｒ２９、Ｒ９ｂ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が一のＲ２９で置換され、更に一のＲ９ａで置換されたフェニルであり；Ｒ９ａがＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが、一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり、ここで、Ｒ１１はヒドロキシであり；Ｒ２９及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。
【００６５】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が一のＲ２９で置換され、更に一のＲ９ａで置換されたフェニルであり；Ｒ９ａがＲ９ｃであり；Ｒ２９、Ｒ９ｃ及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が一のＲ２９で置換され、更に一のＲ９ａで置換されたフェニルであり；Ｒ９ａがＲ９ｃであり、Ｒ９ｃがハロ、アルキル、又はニトロであり；Ｒ２９及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。
【００６６】
他の実施態様では、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、又はヘテロアリールであり、シクロアルキル及びヘテロアリールは独立して一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ４は一のＲ２９で置換され、更に一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり；Ｒ２９がＲ９ｃであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はＲ９ｃであり；Ｒ６、Ｒ９ｃ、及び他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要において定義された通りである。
【００６７】
他の実施態様では、本発明は、式Ｉｃ
0005577104.tif 000040
（上式中、Ｒ１、ｎ１、Ｒ５、Ｒ２９、及びＲ９ａは、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の化合物に関する。
【００６８】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキルであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ、アミノ、又はアルキルであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はＲ９ｃであり；Ｒ２９、Ｒ９ｃ及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、Ｒ１がアルキル；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、クロロ、フルオロ、アミノ、又はメチルであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はＲ９ｃであり；Ｒ２９、Ｒ９ｃ及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである。他の実施態様では、Ｒ１がアルキルであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、クロロ、フルオロ、アミノ、又はメチルであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はＲ９ｃであり；Ｒ２９、及びＲ９ｃは、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである。
【００６９】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はアルキルであり；Ｒ１１、Ｒ２３、Ｒ２３ａ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はアルキルであり；各Ｒ１１は、−ＮＲ１５Ｒ１５ａ及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され；Ｒ２３は水素又はアルキルであり；Ｒ２３ａはジアルキルアミノアルキルであり；Ｒ１５、Ｒ１５ａ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。
【００７０】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がメチル、エチル、又はイソプロピルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂは−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はアルキルであり；Ｒ１１、Ｒ２３、Ｒ２３ａ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がメチル、エチル、又はイソプロピルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のＲ１１で置換されたアルキであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はアルキルであり；各Ｒ１１は独立してモルホリニル又は−ＮＲ１５Ｒ１５ａであり、ここで、Ｒ１５は水素又はアルキルであり、Ｒ１５ａは水素、アルキル、又は置換されていてもよいフェニルアルキルであり；Ｒ２３は水素であり；Ｒ２３ａはジアルキルアミノアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がメチル、エチル、又はイソプロピルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂは一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はアルキルであり；各Ｒ１１は独立してモルホリニル又は−ＮＲ１５Ｒ１５ａであり、ここで、Ｒ１５は水素又はメチルであり、Ｒ１５ａは水素、メチル、又はフェニルメチルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。
【００７１】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がＲ９ｃであり、ここで、Ｒ９ｃがアルキルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はＲ９ｃであり、ここで、Ｒ９ｃがアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がメチルであり；一のＲ９ａがメチルであり、他のＲ９ａが水素であり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。
【００７２】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がメチル、エチル、又はイソプロピルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がＲ９ｃであり、Ｒ９ｃがアルキルであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はＲ９ｃであり、ここで、Ｒ９ｃはアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がメチル、エチル、又はイソプロピルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がメチルであり；一のＲ９ａが水素であり、他のＲ９ａがメチルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。
【００７３】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が一又は二のＲ６で置換されていてもよいヘテロアリールであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ、アミノ、又はアルキルであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はＲ９ｃであり；Ｒ６、Ｒ２９、Ｒ９ｃ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が一又は二のＲ６で置換されていてもよいヘテロアリールであり；ｎ１が０又は１であり、Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、クロロ、フルオロ、アミノ、又はメチルであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はＲ９ｃであり；Ｒ６、Ｒ２９、Ｒ９ｃ及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、Ｒ１が、一又は二のＲ６で置換されていてもよいヘテロアリールであり；ｎ１が０であり；各Ｒ９ａは独立して水素又はＲ９ｃであり；Ｒ６、Ｒ２９、Ｒ９ｃ及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである。
【００７４】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、一又は二のＲ６で置換されていてもよいヘテロアリールであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ２３、Ｒ２３ａ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、一又は二のＲ６で置換されていてもよいヘテロアリールであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；各Ｒ１１が、−ＮＲ１５Ｒ１５ａ及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され；Ｒ２３が水素又はアルキルであり；Ｒ２３ａがジアルキルアミノアルキルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ６、Ｒ１５、Ｒ１５ａ及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。
【００７５】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がピロリル、チエニル、ピリジンｙｌ、ピラゾリル、フラニル、又はオキサゾリルであり、その各々が一又は二のＲ６で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６はアルキルであり；ｎ１は０であり；Ｒ２９はＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂは−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はアルキルであり；Ｒ１１及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がピロリル、チエニル、ピリジンｙｌ、ピラゾリル、フラニル、又はオキサゾリルであり、その各々が一又は二のＲ６で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６はアルキルであり；ｎ１は０であり；Ｒ２９はＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂは−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はアルキルであり；各Ｒ１１は−ＮＲ１５Ｒ１５ａであり、ここで、Ｒ１５は水素又はアルキルであり、Ｒ１５ａは水素又はアルキルであり；Ｒ２３は水素又はアルキルであり；Ｒ２３ａはジアルキルアミノアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がピロリル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、フラニル、又はオキサゾリルであり、その各々が一又は二のＲ６で置換されていてもよく、ここでＲ６はアルキルであり；ｎ１は０であり；Ｒ２９はＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３ａ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はアルキルであり；各Ｒ１１は−ＮＲ１５Ｒ１５ａであり、ここで、Ｒ１５は水素又はメチルであり、Ｒ１５ａは水素又はメチルであり；Ｒ２３ａはジアルキルアミノアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。
【００７６】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、一又は二のＲ６で置換されていてもよいヘテロアリールであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がＲ９ｃであり、ここで、Ｒ９ｃはアルキルであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はＲ９ｃであり、ここで、Ｒ９ｃはアルキルであり；Ｒ６及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、一又は二のＲ６で置換されていてもよいヘテロアリールであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がメチルであり；一のＲ９ａがメチルであり、他のＲ９ａが水素であり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。
【００７７】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がピロリル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、フラニル、又はオキサゾリルであり、その各々が、一又は二のＲ６で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６はアルキルであり；ｎ１は０であり；Ｒ２９はＲ９ｃであり、ここで、Ｒ９ｃはアルキルであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はＲ９ｃであり、ここで、Ｒ９ｃはアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がピロリル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、フラニル、又はオキサゾリルであり、その各々が一又は二のＲ６で置換されていてもよく、ここで、Ｒ６がアルキルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がメチルであり；一のＲ９ａが水素であり、他のＲ９ａがメチルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。
【００７８】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がシクロアルキルであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ、アミノ、又はアルキルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はＲ９ｃであり；Ｒ２９、Ｒ９ｃ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がシクロアルキルであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、クロロ、フルオロ、アミノ、又はメチルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はＲ９ｃであり；Ｒ２９、Ｒ９ｃ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がシクロアルキルであり；ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はＲ９ｃであり；Ｒ２９、Ｒ９ｃ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。
【００７９】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がシクロアルキルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ１１、Ｒ２３、Ｒ２３ａ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がシクロアルキルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はアルキルであり；各Ｒ１１は−ＮＲ１５Ｒ１５ａ及び置換されていてもよいヘテロシクロアルキルから独立して選択され；Ｒ２３は水素又はアルキルであり；Ｒ２３ａはジアルキルアミノアルキルであり；Ｒ１５、Ｒ１５ａ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。
【００８０】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がシクロプロピル又はシクロヘキシルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ１１、Ｒ２３、Ｒ２３ａ、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がシクロプロピル又はシクロヘキシルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、又は一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；各Ｒ９ａは独立して水素又はアルキルであり；各Ｒ１１は置換されていてもよいヘテロシクロアルキル又は−ＮＲ１５Ｒ１５ａであり、ここで、Ｒ１５は水素又はアルキルであり、Ｒ１５ａは水素又はアルキルであり；Ｒ２３は水素又はアルキルであり；Ｒ２３ａはジアルキルアミノアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がシクロプロピル又はシクロヘキシルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂがモルホリニルであり、又はＲ９ｂが一のＲ１１で置換されたアルキルであり、ここで、Ｒ１１は−ＮＲ１５Ｒ１５ａであり、Ｒ１５は水素又はメチルであり、Ｒ１５ａは水素又はメチルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。
【００８１】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がシクロアルキルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がＲ９ｃであり、ここで、Ｒ９ｃがアルキルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はＲ９ｃであり、ここで、Ｒ９ｃはアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がシクロアルキルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がメチルであり；一のＲ９ａがメチルであり、他のＲ９ａが水素であり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。
【００８２】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がシクロプロピル又はシクロヘキシルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がＲ９ｃであり、ここで、Ｒ９ｃがアルキルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はＲ９ｃであり、ここで、Ｒ９ｃがアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がシクロプロピル又はシクロヘキシルであり；ｎ１が０であり；Ｒ２９がメチルであり；一のＲ９ａが水素であり、他のＲ９ａがメチルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｃの化合物に関する。
【００８３】
他の実施態様では、本発明は、式Ｉｅ
0005577104.tif 000041
（上式中、Ｒ６は、Ｒ６が存在する場合、独立してアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキル（アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよい）、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノアルキルアミノであり；Ｒ２９がＲ９ｃであり、ここで、Ｒ９ｃはアルキルであり；Ｒ９ａは水素又はＲ９ｃであり、ここで、Ｒ９ｃはアルキルであり；ｎ１、Ｒ５、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の化合物に関する。
【００８４】
他の実施態様では、本発明は、一のＲ９ａが水素であり、Ｒ２９及び他のＲ９ａが独立してＲ９ｃである式Ｉｆ：
0005577104.tif 000042
（上式中、Ｒ１、ｎ１、Ｒ５、Ｒ９ｃ、及び他の全ての基は、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の化合物に関する。
【００８５】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルが、一又は二のＲ６で置換されていてもよく；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ、アルキル、又はアミノであり；一のＲ９ｃが水素、ハロ、又はアルキルであり、他のＲ９ｃがアミノ、ハロ、アルキル、ニトロ、又はシアノであり；Ｒ６及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｆの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキル又はヘテロアリールであり；ｎ１が０であり；一のＲ９ｃが水素又はメチルであり、他のＲ９ｃがフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、アミノ、ニトロ、又はシアノであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｆの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキル又はヘテロアリールであり；ｎ１が０であり；各Ｒ９ｃがメチルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｆの化合物に関する。
【００８６】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、一又は二のＲ６で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ６は、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロフェニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ、アルキル、又はアミノであり；一のＲ９ｃが水素、ハロ、又はアルキルであり、他のＲ９ｃがアミノ、ハロ、アルキル、ニトロ、又はシアノであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｆの化合物に関する。
【００８７】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、一又は二のＲ６で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ６は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロフェニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択され；ｎ１が０であり；一のＲ９ｃが水素又はメチルであり、他のＲ９ｃがフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、アミノ、ニトロ、又はシアノであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｆの化合物に関する。
【００８８】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、一又は二のＲ６で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ６は、トリフルオロメトキシ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、モルホリニルメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、及び３−（エチルオキシ）プロピルアミノから選択され；ｎ１が０であり；各Ｒ９ｃがメチルである式Ｉｆの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、一又は二のＲ６で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ６はジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、モルホリニルメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、及び３−（エチルオキシ）プロピルアミノから選択され；ｎ１は０であり；各Ｒ９ｃはメチルである式Ｉｆの化合物に関する。
【００８９】
他の実施態様では、本発明は、式Ｉｅ又はＩｇ
0005577104.tif 000043
（上式中、ｎ１は０又は１であり；各Ｒ５は、Ｒ５が存在する場合、独立してハロ又はアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の化合物に関する。
【００９０】
他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂ及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｇの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり；Ｒ９ｂが置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換されていてもよいヘテロアリール、又は−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、又は一のＲ１１で置換されたアルキルであり；Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１４、Ｒ２３、Ｒ２３ａ、Ｒ１１、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｇの化合物に関する。
【００９１】
他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂ及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり；Ｒ９ｂが置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換されていてもよいヘテロアリール、又は−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、又は一のＲ１１で置換されたアルキルであり；Ｒ１２、Ｒ１２ａ、Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１４、Ｒ２３、Ｒ２３ａ、Ｒ１１、及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｅの化合物に関する。
【００９２】
他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが、一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；Ｒ１１及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；各Ｒ１１が独立してヒドロキシ、−ＮＲ１５Ｒ１５ａ（ここで、Ｒ１５は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、Ｒ１５ａは水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、又はフェニルメチルである）、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが、一のＲ１１で置換されたメチル又はエチルであり、ここで、Ｒ１１がヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジ−（ハロアルキル）−アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ジ−（ヒドロキシアルキル）−アミノ、カルボキシアルキルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ジ−（アルコキシアルキル）−アミノ、ヘテロシクロアルキル、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキル、フェニルカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキル、アルコキシアルキルカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキル、Ｎ−シクロアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルメチルアミノ、Ｎ−（１−フェニル−エチル）−アミノ、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルである式Ｉｅの化合物に関する。
【００９３】
他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂがヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、イソ−ブチルアミノメチル、ｓｅｃ−ブチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、３−メチルブタン−２−アミノメチル、２，４，４−トリメチルペンタン−２−アミノメチル、４−メチルペンタン−２−アミノメチル、ジメチルアミノメチル、１−（ジメチルアミノ）−エチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、ジ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、１−［Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−Ｎ−エチル−アミノ］−エチル、Ｎ−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノメチル、１−（ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−エチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミノメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチル−アミノメチル、Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アミノメチル、Ｎ−ジ−（２−メトキシ−エチル）−アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル、カルボキシメチルアミノメチル、アミノカルボニルメチルアミノメチル、３−カルボキシ−アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、１−（モルホリニル）−エチル、ピペラジニルメチル、４−（メチルカルボニル）−ピペラジニルメチル、４−（イソブチルカルボニル）−ピペラジニルメチル、４−（シクロプロピルカルボニル）−ピペラジニルメチル、４−（シクロペンチルカルボニル）−ピペラジニルメチル、４−（フェニルカルボニル）−ピペラジニルメチル、４−（メトキシメチルカルボニル）−ピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、２，６−ジメチルピペリジニルメチル、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルメチル、４−メチル−ピペラジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル、Ｎ−シクロプロピルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノメチル、Ｎ−フェニルメチルアミノメチル、Ｎ−（１−フェニル−エチル）−アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメチルアミノメチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチル、又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルメチルである式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂがヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、イソ−ブチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル−アミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、又はモルホリニルメチルである式Ｉｅの化合物に関する。
【００９４】
他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂがモルホリニル、ピペラジニル、又は４−メチル−ピペラジニルである式Ｉｅの化合物に関する。
【００９５】
他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂがジアルキルアミノアルキルオキシである式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、Ｒ９ｂは２−（ジメチルアミノ）−エチルオキシである。
【００９６】
他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂがヘテロシクロアルキルアルキルオキシである式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが２−（モルホリニル）−エチルオキシ又は３−（モルホリニル）プロピルオキシである式Ｉｅの化合物に関する。
【００９７】
他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａであり、ここで、Ｒ１２が水素又はアルキルであり、Ｒ１２ａが水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールである式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａであり、ここで、Ｒ１２が水素又はアルキルであり、Ｒ１２ａが水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又はヒドロキシアルキルである式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂがアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、２−（ジメチルアミノ）−エチルアミノカルボニル、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノカルボニル、３−（モルホリニル）プロピルアミノカルボニル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルアミノカルボニル、（２−モルホリン−４−イル−１，１−ジメチル−エチル）−アミノカルボニル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、又は１，２，３，４−テトラゾール−５−イルアミノカルボニルである式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、Ｒ９ｂは、ジメチルアミノカルボニル、２−（ジメチルアミノ）−エチルアミノカルボニル、３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノカルボニル、２−（モルホリニル）−エチルアミノカルボニル、又は３−（モルホリニル）プロピルアミノカルボニルである。
【００９８】
他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａであり、Ｒ１２及びＲ１２ａが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよいフェニルアルキルから独立して選択される一、二、又は三の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａであり、Ｒ１２及びＲ１２ａが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又はフェニルアルキル（ここで、フェニル環はハロで置換されていてもよい）で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成する式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａであり、Ｒ１２及びＲ１２ａが、それらが結合する窒素と共に、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル、４−（シクロプロピルメチル）−ピペラジニル、４−（１−メチル−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジニル、４−（フラン−２−イルメチル）−ピペラジニル、４−（フラン−３−イル）−ピペラジニル、４−（フェニルメチル）−ピペラジニル、４−（４−フルオロ−フェニルメチル）−ピペラジニル、４−（ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジニル、４−（ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジニル、４−（ピリジン−４−イルメチル）−ピペラジニル、（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、又は（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン２−イルを形成する式Ｉｅの化合物に関する。
【００９９】
他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３ａであり；Ｒ１３及びＲ１３ａが式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３ａであり；Ｒ１３が水素又はアルキルであり；Ｒ１３ａが水素、アルキル、又はジアルキルアミノアルキルである式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが２−（ジメチルアミノ）−エチルアミノスルホニルである式Ｉｅの化合物に関する。
【０１００】
他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、Ｒ１４が式Ｉの化合物について発明の概要で定義した通りである式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、Ｒ１４が置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルである式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂがモルホリニルメチルカルボニル、イミダゾリルメチル、又は２−メチルイミダゾリルメチルである式Ｉｅの化合物に関する。
【０１０１】
他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂがアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールである式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂがピラゾール−１−イル、ピラゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１，２，４，５−テトラゾール−３−イル、１−メチル−１，３，４，５−テトラゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、又はイミダゾール−２−イルである式Ｉｅの化合物に関する。
【０１０２】
他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａであり、Ｒ２３及びＲ２３ａが式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａであり、ここで、Ｒ２３が水素又はアルキルであり、Ｒ２３ａがアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである式Ｉｅの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１が０であり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが１−アミノ−１−メチル−エチルカルボニルアミノ、ジエチルアミノメチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、又はモルホリン−４−イルメチルカルボニルアミノである式Ｉｅの化合物に関する。
【０１０３】
他の実施態様では、本発明は、一のＲ９ａが水素又はアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【０１０４】
他の実施態様では、本発明は、各Ｒ９ｂが、独立して一のＲ１１で置換されたアルキル；置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；ジアルキルアミノアルキルオキシ；ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３ａ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４；置換されていてもよいヘテロアリール；又は−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。
【０１０５】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが、一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；Ｒ１１及び他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが、一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり、各Ｒ１１が独立してヒドロキシ、−ＮＲ１５Ｒ１５ａ（ここで、Ｒ１５は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、Ｒ１５ａは水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、又はフェニルメチルである）、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが、一のＲ１１で置換されたメチル又はエチルであり、Ｒ１１がヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジ−（ハロアルキル）−アミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ジ−（ヒドロキシアルキル）−アミノ、カルボキシアルキルアミノ、アミノカルボニルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ヒドロキシアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ジ−（アルコキシアルキル）−アミノ、ヘテロシクロアルキル、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキル、アルキルで置換されたヘテロシクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキル、フェニルカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキル、アルコキシアルキルカルボニルで置換されたヘテロシクロアルキル、Ｎ−シクロアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ、Ｎ−フェニルメチルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルメチルアミノ、Ｎ−（１−フェニル−エチル）−アミノ、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。
【０１０６】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂがヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、イソ−ブチルアミノメチル、ｓｅｃ−ブチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、３−メチルブタン−２−アミノメチル、２，４，４−トリメチルペンタン−２−アミノメチル、４−メチルペンタン−２−アミノメチル、ジメチルアミノメチル、１−（ジメチルアミノ）−エチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、ジ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、１−［Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−Ｎ−エチル−アミノ］−エチル、Ｎ−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−アミノメチル、１−（ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）−エチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミノメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチル−アミノメチル、Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アミノメチル、Ｎ−ジ−（２−メトキシ−エチル）−アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル、カルボキシメチルアミノメチル、アミノカルボニルメチルアミノメチル、３−カルボキシ−アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、１−（モルホリニル）−エチル、ピペラジニルメチル、４−（メチルカルボニル）−ピペラジニルメチル、４−（イソブチルカルボニル）−ピペラジニルメチル、４−（シクロプロピルカルボニル）−ピペラジニルメチル、４−（シクロペンチルカルボニル）−ピペラジニルメチル、４−（フェニルカルボニル）−ピペラジニルメチル、４−（メトキシメチルカルボニル）−ピペラジニルメチル、ピペリジニルメチル、２，６−ジメチルピペリジニルメチル、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルメチル、４−メチル−ピペラジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルメチル、Ｎ−シクロプロピルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノメチル、Ｎ−フェニルメチルアミノメチル、Ｎ−（１−フェニル−エチル）−アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメチルアミノメチル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチル、又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルメチルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂがヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、イソ−ブチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピル−アミノメチル、ジエチルアミノメチル、Ｎ−シクロプロピルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメチルアミノメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、又はモルホリニルメチルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。
【０１０７】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂがモルホリニル、ピペラジニル、又は４−メチル−ピペラジニルであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。
【０１０８】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂがジアルキルアミノアルキルオキシであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが２−（ジメチルアミノ）−エチルオキシであり；他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。
【０１０９】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂがヘテロシクロアルキルアルキロオキシであり；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが２−（モルホリニル）−エチルオキシ又は３−（モルホリニル）−プロピルオキシであり；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。
【０１１０】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａであり、ここで、Ｒ１２が水素又はアルキルであり、Ｒ１２ａが水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａであり、Ｒ１２が水素又はアルキルであり、Ｒ１２ａが水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又はヒドロキシアルキルであり；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂがアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、２−（ジメチルアミノ）−エチルアミノカルボニル、３−（ジメチルアミノ）−プロピルアミノカルボニル、３−（モルホリニル）−プロピルアミノカルボニル、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルアミノカルボニル、（２−モルホリン−４−イル−１，１−ジメチル−エチル）−アミノカルボニル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、又は１，２，３，４−テトラゾール−５−イルアミノカルボニルを表し；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、Ｒ９ｂは、ジメチルアミノカルボニル、２−（ジメチルアミノ）−エチルアミノカルボニル、３−（ジメチルアミノ）−プロピルアミノカルボニル、２−（モルホリニル）−エチルアミノカルボニル、又は３−（モルホリニル）−プロピルアミノカルボニルであり；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである。
【０１１１】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａであり、Ｒ１２及びＲ１２ａが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、及び置換されていてもよいフェニルアルキルから独立して選択される一、二、又は三の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａであり、Ｒ１２及びＲ１２ａが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又はフェニルアルキル（ここで、フェニル環はハロで置換されていてもよい）で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａであり、Ｒ１２及びＲ１２ａが、それらが結合する窒素と共に、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル、４−（シクロプロピルメチル）−ピペラジニル、４−（１−メチル−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジニル、４−（フラン−２−イルメチル）−ピペラジニル、４−（フラン−３−イル）−ピペラジニル、４−（フェニルメチル）−ピペラジニル、４−（４−フルオロ−フェニルメチル）−ピペラジニル、４−（ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジニル、４−（ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジニル、４−（ピリジン−４−イルメチル）−ピペラジニル、（Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、又は（Ｓ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルを形成し；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。
【０１１２】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３ａであり；Ｒ１３、Ｒ１３ａ、及び他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３ａであり、ここで、Ｒ１３が水素又はアルキルであり、Ｒ１３ａが水素、アルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが２−（ジメチルアミノ）−エチルアミノスルホニルであり；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。
【０１１３】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、Ｒ１４及び他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり、Ｒ１４が置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂがモルホリニルメチルカルボニル、イミダゾリルメチル、又は２−メチルイミダゾリルメチルであり；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。
【０１１４】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂがアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールであり；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂがピラゾール−１−イル、ピラゾール−２−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１，２，４，５−テトラゾール−３−イル、１−メチル−１，３，４，５−テトラゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、又はイミダゾール−２−イルであり；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。
【０１１５】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａであり、Ｒ２３、Ｒ２３ａ、及び他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａであり；Ｒ２３が水素又はアルキルであり；Ｒ２３ａがアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ９ｂが１−アミノ−１−メチル−エチルカルボニルアミノ、ジエチルアミノメチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノメチルカルボニルアミノ、又はモルホリン−４−イルメチルカルボニルアミノであり；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物に関する。
【０１１６】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、一のＲ２９で置換され、更に一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが一又は二のＲ１１で置換されたアルキルであり；Ｒ１１及び他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【０１１７】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、一のＲ２９で置換され、更に一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが置換されていてもよいヘテロシクロアルキルでり；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【０１１８】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、一のＲ２９で置換され、更に一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂがジアルキルアミノアルキルオキシであり；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【０１１９】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、一のＲ２９で置換され、更に一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂがヘテロシクロアルキルアルキロオキシであり；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【０１２０】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、一のＲ２９で置換され、更に一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａであり；Ｒ１２、Ｒ１２ａ、及び他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【０１２１】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、一のＲ２９で置換され、更に一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３ａであり；Ｒ１３、Ｒ１３ａ、及び他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【０１２２】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、一のＲ２９で置換され、更に一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり；Ｒ１４及び他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【０１２３】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、一のＲ２９で置換され、更に一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが置換されていてもよいヘテロアリールであり；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【０１２４】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、一のＲ２９で置換され、更に一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり；各Ｒ９ａが独立して水素又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂが−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａであり；Ｒ２３、Ｒ２３ａ、及び他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を提供する。
【０１２５】
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩ
0005577104.tif 000044
（上式中、ｎ１は０又は１であり；Ｒ５は、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；一のＲ９ｃはアルキルであり、他のＲ９ｃは水素又はアルキルであり；Ｒ１がアルキルであり、Ｒ１がヘテロアリールであり、又はＲ１が、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、又はジメチルアミノメチルで置換されたフェニルである）の化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、ｎ１は０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；双方のＲ９ｃがアルキルであり；Ｒ１がアルキルであり、Ｒ１がヘテロアリールであり、又はＲ１が、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ，ジメチルアミノ，ジメチルアミノカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルメチル、４−メチルピペラジニルメチル、又はジメチルアミノメチルで置換されたフェニルである式ＩＩの化合物に関する。
【０１２６】
他の実施態様では、本発明は、式ＩＩＩ
0005577104.tif 000045
（上式中、Ｒ１、ｎ１、Ｒ５、及びＲ２９は式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の化合物に関する。
【０１２７】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキル又はヘテロアリールであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５は、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂ又はＲ９ｃであり；Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、及び他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式ＩＩＩの化合物に関する。
【０１２８】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキル又はヘテロアリールであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５は、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキロオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、又は一のＲ１１で置換されたアルキルであり；ここで、
Ｒ１１がヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は−ＮＲ１５Ｒ１５ａ（ここで、Ｒ１５は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、Ｒ１５ａは水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、又はフェニルメチルである）であり；
Ｒ１２が水素又はアルキルであり、Ｒ１２ａが水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又はヒドロキシアルキルであり；又はＲ１２及びＲ１２ａが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又はフェニルアルキル（ここで、フェニル環はハロで置換されていてもよい）で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３が水素又はアルキルであり、Ｒ１３ａが水素、アルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ１４が置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２３が水素又はアルキルであり、Ｒ２３ａがアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである式ＩＩＩの化合物に関する。
【０１２９】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキル又はヘテロアリールであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｃであり、Ｒ９ｃがアルキル、ハロ、又はアルコキシである式ＩＩＩの化合物に関する。
【０１３０】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノアルキルアミノから選択される一のＲ６で置換されたフェニルであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂ又はＲ９ｃであり；Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、及び他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式ＩＩＩの化合物に関する。
【０１３１】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノアルキルアミノから選択される一のＲ６で置換されたフェニルであり；ｎ１は０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキロオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ，又は一のＲ１１で置換されたアルキルであり；ここで、
Ｒ１１は、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＲ１５Ｒ１５ａ（ここで、Ｒ１５は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、Ｒ１５ａは水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、又はフェニルメチルである）；
Ｒ１２は、水素又はアルキルであり、Ｒ１２ａが水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又はヒドロキシアルキルであり；あるいはＲ１２及びＲ１２ａが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又はフェニルアルキル（ここで、フェニル環はハロで置換されていてもよい）で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３は水素又はアルキルであり、Ｒ１３ａは水素、アルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ１４は置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２３は水素又はアルキルであり、Ｒ２３ａはアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである式ＩＩＩの化合物に関する。
【０１３２】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノアルキルアミノから選択される一のＲ６で置換されたフェニルであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｃであり、Ｒ９ｃがアルキル、ハロ、又はアルコキシである式ＩＩＩの化合物に関する。
【０１３３】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、アルキル、ハロ，アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから独立して選択される一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよいフェニルであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式ＩＩＩの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、アルキル、ハロ，アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから独立して選択される一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよいフェニルであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキロオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ，又は一のＲ１１で置換されたアルキルであり；ここで、
Ｒ１１が、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は−ＮＲ１５Ｒ１５ａ（ここで、Ｒ１５は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、Ｒ１５ａは水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、又はフェニルメチルである）であり；
Ｒ１２が水素又はアルキルであり、Ｒ１２ａが水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又はヒドロキシアルキルであり；あるいはＲ１２及びＲ１２ａが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又はフェニルアルキル（ここで、フェニル環はハロで置換されていてもよい）で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３が水素又はアルキルであり、Ｒ１３ａが水素、アルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ１４が置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２３が水素又はアルキルであり、Ｒ２３ａがアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである式ＩＩＩの化合物に関する。
【０１３４】
他の実施態様では、本発明は、式ＩＶ
0005577104.tif 000046
（上式中、Ｒ１、ｎ１、Ｒ５、及びＲ２９は式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の化合物に関する。
【０１３５】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキル又はヘテロアリールであり；ｎ１は０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂ又はＲ９ｃであり；Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、及び他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式ＩＶの化合物に関する。
【０１３６】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキル又はヘテロアリールであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキロオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ，又は一のＲ１１で置換されたアルキルであり；ここで、
Ｒ１１がヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は−ＮＲ１５Ｒ１５ａ（ここで、Ｒ１５は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、Ｒ１５ａは水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、又はフェニルメチルである）であり；
Ｒ１２が水素又はアルキルであり、Ｒ１２ａが水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又はヒドロキシアルキルであり；あるいはＲ１２及びＲ１２ａが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又はフェニルアルキル（ここで、フェニル環はハロで置換されていてもよい）で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３が水素又はアルキルであり、Ｒ１３ａが水素、アルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ１４が置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２３が水素又はアルキルであり、Ｒ２３ａがアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである式ＩＶの化合物に関する。
【０１３７】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキル又はヘテロアリールであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｃであり、Ｒ９ｃがアルキル、ハロ、又はアルコキシである式ＩＶの化合物に関する。
【０１３８】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノアルキルアミノから選択される一のＲ６で置換されたフェニルであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂ又はＲ９ｃであり；Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、及び他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式ＩＶの化合物に関する。
【０１３９】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノアルキルアミノから選択される一のＲ６で置換されたフェニルであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、Ｒ９ｂが置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキロオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ、又は一のＲ１１で置換されたアルキルであり；ここで、
Ｒ１１が、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は−ＮＲ１５Ｒ１５ａ（ここで、Ｒ１５は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、Ｒ１５ａは水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、又はフェニルメチルである）であり；
Ｒ１２が水素又はアルキルであり、Ｒ１２ａが水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又はヒドロキシアルキルであり；あるいは、Ｒ１２及びＲ１２ａが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又はフェニルアルキル（ここで、フェニル環はハロで置換されていてもよい）で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３が水素又はアルキルであり、Ｒ１３ａが水素、アルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ１４が置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２３が水素又はアルキルであり、Ｒ２３ａがアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである式ＩＶの化合物に関する。
【０１４０】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキル又はアルコキシカルボニルで置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、及びジアルキルアミノアルキルアミノから選択される一のＲ６で置換されたフェニルであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｃであり、Ｒ９ｃがアルキル、ハロ、又はアルコキシである式ＩＶの化合物に関する。
【０１４１】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、アルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから独立して選択される一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよいフェニルであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式ＩＶの化合物に関する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、アルキル、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、及びアルコキシカルボニルから独立して選択される一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよいフェニルであり；ｎ１が０又は１であり；Ｒ５が、Ｒ５が存在する場合、ハロ又はアルキルであり；Ｒ２９がＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂは、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルアルキロオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ａ，又は一のＲ１１で置換されたアルキルであり；ここで、
Ｒ１１がヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、又は−ＮＲ１５Ｒ１５ａ（ここで、Ｒ１５は水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、又はヒドロキシアルキルであり、Ｒ１５ａは水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、又はフェニルメチルである）であり；
Ｒ１２は水素又はアルキルであり、Ｒ１２ａは水素、アルキル、ジアルキルアミノアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、又はヒドロキシアルキルであり；あるいはＲ１２及びＲ１２ａが、それらが結合する窒素と共に、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、又はフェニルアルキル（ここで、フェニル環はハロで置換されていてもよい）で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１３が水素又はアルキルであり、Ｒ１３ａが水素、アルキル、又はジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ１４が置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２３が水素又はアルキルであり、Ｒ２３ａがアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルである式ＩＶの化合物に関する。
【０１４２】
他の実施態様では、本発明は、式Ｖ
0005577104.tif 000047
（上式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、該シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである一又は二のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ１７はフェニル、フェニルアルキル、フェニルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル（アルキル及びアルコキシカルボニルから選択される一又は二の基で置換されていてもよい）、又はシクロアルキル（ここで、各フェニルは、単独で又はＲ１７中の基の一部として、一、二、又は三のＲ９ａで置換され、ここで、Ｒ９ａは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の化合物を提供する。
【０１４３】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がアルキル、未置換のシクロアルキル、未置換のフェニル、又は未置換のヘテロアリールであり；他の全ての基が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｖの化合物を提供する。
【０１４４】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のフェニルであり、Ｒ１７がフェニル、フェニルアルキル、フェニルアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル（一のアルコキシカルボニルで置換されていてもよい）、又はシクロアルキルであり、ここで、フェニルは、単独で又はＲ１７中の基の一部として、一又は二のハロで置換されている式Ｖの化合物を提供する。他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のフェニルであり、Ｒ１７がフェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、フェニルメチル、１−フェニルエチル、２，６−ジクロロ−フェニルメチル、３，４−ジクロロフェニルメチルアミノ、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−３−イル、又はシクロヘキシルである式Ｖの化合物を提供する。
【０１４５】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ１７がフェニルアルキルであり、ここで、フェニルが一又は二のハロで置換されていてもよい式Ｖの化合物を提供する。
【０１４６】
他の実施態様では、本発明は、式ＶＩ
0005577104.tif 000048
（上式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、該シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りの一又は二のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ１８が水素、ハロ、又はアルキルであり；Ｒ１８ｂが、一、二、又は三のＲ９ａで置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ９ａは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の化合物を提供する。
【０１４７】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のフェニルであり、Ｒ１８が水素又はクロロであり；Ｒ１８ｂが、一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり、ここで、各Ｒ９ａは独立してアルキル又はＲ９ｂであり、Ｒ９ｂは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式ＶＩの化合物を提供する。
【０１４８】
他の実施態様では、本発明は、式ＶＩＩ
0005577104.tif 000049
（上式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、該シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである一又は二のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ１９は一、二、又は三のＲ９ａで置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ９ａは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の化合物を提供する。
【０１４９】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のフェニルであり、Ｒ１９が一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり、ここで、各Ｒ９ａが独立してアルキル又はＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式ＶＩＩの化合物を提供する。
【０１５０】
他の実施態様では、本発明は、式ＶＩＩＩ
0005577104.tif 000050
（上式中、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、該シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである一又は二のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ２０は水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、又はアルコキシカルボニルであり；Ｒ２０ａは水素又はアルキルであり；Ｒ２０ｂは一、二、又は三のＲ９ａで置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ９ａは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の化合物を提供する。
【０１５１】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のフェニルであり；Ｒ２０がアルキルであり；Ｒ２０ａが水素であり；Ｒ２０ｂが、一又は二のＲ９ａで置換されたフェニルであり、ここで、各Ｒ９ａは独立してアルキル又はＲ９ｂであり、ここで、Ｒ９ｂは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式ＶＩＩＩの化合物を提供する。
【０１５２】
他の実施態様では、本発明は、式ＩＸ
0005577104.tif 000051
（上式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、該シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである一又は二のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ２１は一、二、又は三のＲ９ａで置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ９ａは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りであり、又はＲ２１は一、二、又は三のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８ａは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の化合物を提供する。
【０１５３】
他の実施態様では、本発明は、Ｒ１が未置換のフェニルであり、Ｒ２１が一又は二のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ８ａはアルキルである式ＩＸの化合物を提供する。
【０１５４】
他の実施態様では、本発明は、式Ｘ
0005577104.tif 000052
（上式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、該シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールは、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである一又は二のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ２２は一、二、又は三のＲ９ａで置換されたフェニルであり、又はＲ２２は一、二、又は三のＲ８ａで置換されたヘテロアリールであり、ここで、Ｒ９ａ及びＲ８ａは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の化合物を提供する。
【０１５５】
他の実施態様では、Ｒ１が未置換のフェニルであり、Ｒ２２がヘテロアリールである式Ｘの化合物を提供する。
【０１５６】
他の実施態様では、本発明は、癌の治療方法であって、上記実施態様の何れかの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せの治療的有効量を患者に投与し、又は上記実施態様の何れかの化合物又の治療的有効量と、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を、ゲムシタビン又はアルキル化剤、例えばテモゾロミドと併用して投与することを含む方法を提供する。他の実施態様では、化合物は式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、及びＸの化合物から選択される。更に別の実施態様では、化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｅ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物から選択される。また別の実施態様では、化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｅ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物から選択され、ゲムシタビンと併用して投与される。更に他の実施態様では、化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｅ、ＩＩＩ、及びＩＶの化合物から選択され、テモゾロミドと併用して投与される。更に他の実施態様では、化合物は表１の化合物から選択され、ゲムシタビンと併用して投与される。更に他の実施態様では、化合物は表１の化合物から選択され、テモゾロミドと併用して投与される。
【０１５７】
代表的化合物
式Ｉの代表的な化合物を以下に示す。該例は単なる例示に過ぎず、発明の範囲を決して限定するものではない。表１中の化合物は、国際純正・応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）、国際生化学分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）、及びケミカルアブストラクトサービス（ＣＡＳ）によって合意された命名規則を系統的に適用することによって、ＡＣＤ／Ｌａｂｓソフトウェアｖ．８．０８を使用して命名されている。表１中の構造はＩＳＩＳ Ｄｒａｗを使用して作成した。
【０１５８】
0005577104.tif 000053
0005577104.tif 000054
0005577104.tif 000055
0005577104.tif 000056
0005577104.tif 000057
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0005577104.tif 000061
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0005577104.tif 000079
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0005577104.tif 000081
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0005577104.tif 000099
0005577104.tif 000100
0005577104.tif 000101
【０１５９】
本発明の他の実施態様では、表１の化合物はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せである。本発明の他の実施態様では、表１の化合物はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せであり、該薬学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等；並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、４、４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの有機酸から独立して選択される一又は二の酸で形成される。
【０１６０】
略語と定義
次の略語及び用語は、全体を通して下記の意味を有する：
0005577104.tif 000102
0005577104.tif 000103
【０１６１】
式Ｉの化合物について発明の概要に定義した任意置換基は、Ｒ２及びＲ３が結合しているピリミジニルと共にＲ２及びＲ３によって形成されるキナゾリニル環の５位、６位、７位、及び８位に位置している。５位、６位、７位及び８位は次の構造（ａ）に示す。
0005577104.tif 000104
【０１６２】
式Ｉの化合物について発明の概要に定義した任意置換基は、Ｒ２及びＲ３が結合しているピリミジニルと共にＲ２及びＲ３によって形成されるピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、及びピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル環の５位、６位、７位及び８位に位置している。５位、６位、７位及び８位は次の構造（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、及び（ｅ）に示す。
0005577104.tif 000105
５位、６位、７位又は８位の原子が窒素である場合は、置換されないことは当業者には理解される。
【０１６３】
符号「-」は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味し、「
0005577104.tif 000106
」は単結合及び場合によっては二重結合を意味する。化学構造が示されもしくは記載されている場合、別段の明示の定義がない限り、全ての炭素は、４の価数に適合する水素置換を有していると仮定される。
【０１６４】
本発明の化合物に関連して「投与」とその変形(例えば化合物を「投与する」)は、化合物又は化合物のプロドラッグを治療を必要とする動物の系中に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが一又は複数の他の活性剤(例えば外科手術、放射線、及び化学療法等)と組み合わせて提供される場合、「投与」とその変形はそれぞれ本化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時かつ連続的な導入を含むものと理解される。
【０１６５】
「アルケニル」は、２から８の炭素原子及び少なくとも一の二重結合を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味し、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニル等を含む。「低級アルケニル」は１から６の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。
【０１６６】
「アルケニルカルボニル」は、Ｒがここで定義したアルケニルであるＣ（Ｏ）Ｒ基を意味する。
【０１６７】
「アルケニルオキシ」又は「低級アルケニルオキシ」は、Ｒがここで定義したアルケニルである−ＯＲ基を意味する。
【０１６８】
「アルコキシ」、「低級アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、Ｒがここで定義した通りである−ＯＲ基を意味する。代表例には、メトキシ、エトキシ、１−メトキシプロパ−１−エン−３−イル、プロポキシ、イソプロポキシなどが含まれる。
【０１６９】
「アルコキシアルキル」は、ここで定義された通りの一、二、又は三のアルコキシ基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
【０１７０】
「アルコキシカルボニル」は、Ｒがここで定義された通りのアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味する。
【０１７１】
「アルコキシアルキルカルボニル」は、Ｒがここで定義された通りのアルコキシアルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味する。
【０１７２】
「アルキル」は、１から８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味する。「低級アルキル」は、１から６の炭素原子を有するアルキル基を意味する。低級アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。「Ｃ０」アルキル（「Ｃ０−Ｃ６−アルキル」における如く）は共有結合である。「Ｃ６アルキル」は、例えばｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル等を意味する。
【０１７３】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基（ここで、Ｒはここで定義された通りのアルキルである）、又はそのＮ−オキシド誘導体、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−、イソ−プロピルアミノ、ｎ−，イソ−，ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、又はメチルアミノ−Ｎ−オキシドなどを意味する。
【０１７４】
「アルキルアミノアルキル」は、ここで定義された通りの一又は二のアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１７５】
「アルキルアミノアルキルオキシ」は、Ｒが、ここで定義された通りのアルキルアミノアルキルである−ＯＲ基を意味する。
【０１７６】
「アルキルアミノカルボニル」は、Ｒが、ここで定義された通りのアルキルアミノである−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味する。
【０１７７】
「アルキルアミノカルボニルアルキル」は、少なくとも一、例えば一又は二の、ここで定義された通りのアルキルアミノカルボニルで置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
【０１７８】
「アルキルカルボニル」は、Ｒがここで定義された通りのアルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味する。
【０１７９】
「アルキルカルボニルアミノ」は、Ｒが水素又はここで定義された通りのアルキルであり、Ｒ’がここで定義された通りのアルキルである−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’基を意味する。
【０１８０】
「アルキレン」は、不飽和を含まず、２から８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の二価炭化水素を意味する。アルキレンの例には、エチ−ジル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロパ−１，３−ジイル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２，２−ジメチルプロパ−１，３−ジイル（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）などが含まれる。
【０１８１】
「アルキルスルホニル」は、Ｒがここで定義された通りのアルキルである−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を意味する。
【０１８２】
「アルキニル」は、２から８の炭素原子と少なくとも一の三重結合を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどを含む。「低級アルキニル」は１から６の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。
【０１８３】
「アミノ」は−ＮＨ２を意味する。
【０１８４】
「アミノアルキル」は、少なくとも一、例えば一、二又は三のアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【０１８５】
「アミノアルキルオキシ」は、Ｒがここで定義された通りのアミノアルキルである−ＯＲ基を意味する。
【０１８６】
「アミノカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を意味する。
【０１８７】
「アミノカルボニルアルキル」は、ここで定義された通りの少なくとも一、例えば一又は二のアミノカルボニル基で置換されたここで定義された通りのアルキル基を意味する。
【０１８８】
「アリール」は、一価の６員から１４員の単環又は多環式環を意味し、ここで、単環式環は芳香族性で、二環式環中の環の少なくとも一が芳香属性である。代表例は、フェニル、ナフチル、及びインダニルなどを含む。
【０１８９】
「アリールアルキル」は、ここで定義された通りの一又は二のアリール基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。例には、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが含まれる。
【０１９０】
「アリールアルキルアミノ」は、Ｒがここで定義された通りのアリールアルキルである−ＮＨＲ基を意味する。
【０１９１】
「アリールアルキル（アルキル）アミノ」は、Ｒがここで定義された通りのアルキルであり、Ｒ’がここで定義された通りのアリールアルキルである−ＮＲＲ’基を意味する。
【０１９２】
「アリールカルボニル」は、Ｒがここで定義された通りのアリールである−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味する。
【０１９３】
「アリールオキシ」は、Ｒがここで定義された通りのアリールである−ＯＲ基を意味する。
【０１９４】
「アリールアルキルオキシ」は、Ｒがここで定義された通りのアリールアルキルである−ＯＲ基を意味する。
【０１９５】
「アリールスルホニル」は、Ｒがここで定義された通りのアリールである−ＳＯ２Ｒ基を意味する。
【０１９６】
「カルボキシアルキル」は、一、二、又は三の−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
【０１９７】
「カルボキシエステル」は、Ｒが低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール又はアリールアルキルであり、各々がここで定義された通りである−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を意味する。代表例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニル等を含む。
【０１９８】
「シアノアルキル」は、少なくとも一、例えば一、二、又は三のシアノ基で置換された、ここで定義された通りのアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味する。
【０１９９】
「シクロアルキル」は、３から１３の炭素原子を有する単環又は多環式炭化水素基を意味する。シクロアルキルは、芳香族環を含むことはできない。シクロアルキルは、縮合、架橋、及びスピロ環系を含む。かかる基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【０２００】
「シクロアルキルアルキル」は、一又は二のここで定義された通りのシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。代表例は、シクロプロピルメチル及び２−シクロブチル−エチル等を含む。
【０２０１】
「シクロアルキルカルボニル」は、Ｒがここで定義された通りのシクロアルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味する。
【０２０２】
「ジアルキルアミノ」は、Ｒ及びＲ’が独立してここで定義された通りのアルキルである−ＮＲＲ’基、又はそのＮ−オキシド誘導体、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルアミノ又はＮ，Ｎ−メチルエチルアミノなどを意味する。
【０２０３】
「ジアルキルアミノアルキル」は、少なくとも一、例えば一又は二のここで定義された通りのジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【０２０４】
「ジアルキルアミノアルキルオキシ」は、Ｒがここで定義された通りのジアルキルアミノアルキルである−ＯＲ基を意味する。
【０２０５】
「ジアルキルアミノカルボニル」は、Ｒがここで定義された通りのジアルキルアミノである−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味する。
【０２０６】
「ジアルキルアミノカルボニルアルキル」は、少なくとも一、例えば一又は二のここで定義された通りのジアルキルアミノカルボニルで置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
【０２０７】
「ジ（アリールアルキル）アミノ」は、Ｒ及びＲ’がここで定義された通りのアリールアルキルである−ＮＲＲ’基を意味する。
【０２０８】
「縮合環系」及び「縮合環」とは、架橋又は縮合した環を含む多環系；すなわち、２つの環がその環構造中に１個を越える共有原子を有している場合を意味する。この出願では、縮合多環及び縮合環系は必ずしも全てが芳香族環系ではない。必ずしもそうではないが、典型的には、縮合多環は、例えばナフタレン又は１、２、３、４-テトラヒドロ-ナフタレンのように、隣接原子群を共有している。スピロ環系は、この定義によると縮合多環ではないが、本発明の縮合多環系はそれ自体が、縮合多環の単一の環原子を介してそれに結合するスピロ環を有していてもよい。ある例では、当業者には理解されるように、芳香族系上の二つの隣接する基は互いに縮合して環構造を形成しうる。縮合環系はヘテロ原子を含んでいてもよく、場合によっては一以上の基で置換されていてもよい。かかる縮合基（つまり、飽和環構造）の飽和炭素は二つの置換基を含みうる。
【０２０９】
「ハロアルコキシ」は、Ｒ’がここで定義された通りのハロアルキル、例えばトリフルオロメトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシなどである−ＯＲ’基を意味する。
【０２１０】
「ハロアルコキシアルキル」は、ここで定義された通りの一、二、又は三のハロアルコキシで置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
【０２１１】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【０２１２】
「ハロアルケニル」は、一以上のハロゲン、例えば一から五のハロ原子で置換された、ここで定義された通りのアルケニル基を意味する。
【０２１３】
「ハロアルキル」は、一以上のハロゲン、例えば一、二、三、四又は五のハロ原子で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。代表例には、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、及び２−クロロ−１−フルオロエチルなどが含まれる。
【０２１４】
「ヘテロアリール」は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１、又は２である）、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒｘ）−から独立して選択される一以上、例えば一、二、三、又は四の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１４環原子の単環、縮合二環、又は縮合三環、一価基を意味し、ここで、単環基を含む環は芳香族性であり、二環又は三環基を含む縮合環の少なくとも一が芳香族性である。二環又は三環基を含む任意の非芳香族環の一又は二の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、又は−Ｃ（＝ＮＨ）−基で置き換えられうる。Ｒｘは水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、又はアルキルスルホニルである。縮合二環基は架橋環系を含む。特段の記載がない限り、結合価は、結合価理論が許す限り、ヘテロアリール基の任意の環の任意の原子に位置しうる。特に、結合価の点が窒素上に位置する場合、Ｒｘは存在しない。より詳細には、ヘテロアリールなる用語には、限定しないが、１，２，４−トリアゾリル、１，３，５−トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル（例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル又は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル等を含む）、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソール−４−イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン−３−イル、フタラジン−３−イル、フタラジン−４−イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（例えばテトラヒドロイソキノリン−４−イル又はテトラヒドロイソキノリン−６−イルなどを含む）、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル（例えばピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル又はピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イルなどを含む）、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、及びそのＮ−オキシド又は保護されたものが含まれる。
【０２１５】
「ヘテロアリールアルキル」は、一又は二のここで定義された通りのアリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【０２１６】
「ヘテロシクロアルキル」は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１、又は２である）、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒｙ）−（ここで、Ｒｙは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、又はアルキルスルホニルである）から独立して選択される一以上、例えば一、二、三、又は四の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３〜９環原子の飽和又は部分的に不飽和の一価の単環基あるいは５〜１２の環原子の飽和又は部分的に不飽和の一価縮合二環基を意味する。一又は二の環炭素原子は、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、又は−Ｃ（＝ＮＨ）−基で置き換えられうる。縮合二環基は架橋環系を含む。特段の記載がない限り、結合価は、結合価理論が許す限り、該基内の任意の環の任意の原子に位置しうる。特に、結合価の点が窒素原子上に位置する場合、Ｒｙは存在しない。より詳細には、ヘテロシクロアルキルなる用語には、限定しないが、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、及びテトラヒドロピラニル、及びそのＮ−オキシド又は保護されたものが含まれる。
【０２１７】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ここで定義された通りの一又は二のヘテロシクロアルキル基で置換されたここで定義された通りのアルキル基を意味する。
【０２１８】
「ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ」は、Ｒがここで定義された通りのヘテロシクロアルキルアルキルであるＯＲ基を意味する。
【０２１９】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも一、例えば一、二、又は三のヒドロキシ基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味し、但し、二つのヒドロキシ基が存在する場合、それらは共に同じ炭素原子にはない。代表例には、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、又は１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルなどが含まれる。
【０２２０】
「ヒドロキシアミノ」は−ＮＨ（ＯＨ）基を意味する。
【０２２１】
「任意の(・・いてもよい)」又は「場合によっては(・・いてもよい)」とは、後に記載された事象又は環境が起こっても起こらなくてもよく、その記載が、前記の事象又は環境が起こる場合と、それが起こらない場合とを含むことを意味している。一又は複数の任意置換基を含むものとして記載されているあらゆる分子に関して、立体的に現実的であり、及び／又は合成的に実現可能である化合物のみが含まれることが意味されることは当業者には理解される。「置換されていてもよい」とは、一用語の全ての続く修飾語句を意味する。よって、例えば、「置換されていてもよいアリールＣ１−８アルキル」という用語においては、分子の「Ｃ１−８アルキル」部分と「アリール」部分の両方が置換され得又は置換され得ない。例示的な任意の置換基のリストは、「置換された」との定義で以下に挙げられる。
【０２２２】
「置換されていてもよいアルキル」は、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、アルケニル−Ｓ（Ｏ）０−２−、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル−ＮＲｃ−（ここで、Ｒｃは水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、又はシアノアルキルである）、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、又はシアノアルキルである）から独立して選択される一又は複数の基、例えば一、二、三、四、又は五の基で置換されていてもよいここで定義された通りのアルキル基を意味する。
【０２２３】
「置換されていてもよいアルケニル」は、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、アルケニル−Ｓ（Ｏ）０−２−、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル−ＮＲｃ−（ここで、Ｒｃは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアルケニルオキシである）、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは独立して水素、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアルケニルオキシである）から独立して選択される一又は複数の基、例えば一、二、又は三の基で置換されていてもよいここで定義された通りのアルケニル基を意味する。
【０２２４】
「置換されていてもよいアリール」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”（ここで、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”はアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである）、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’（ここで、Ｒ’はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）から選択される一、二、三、四、又は五の基で置換されていてもよいここで定義された通りのアリール基を意味する。
【０２２５】
「置換されていてもよいシクロアルキル」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”（ここで、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”はアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’（ここで、Ｒ’はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）から選択される一、二、三、四、又は五の基で置換されていてもよいここで定義された通りのシクロアルキル基を意味する。
【０２２６】
「置換されていてもよいシクロアルキルアルキル」は、ここで定義された通りの一又は二の置換されていてもよいシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【０２２７】
「置換されていてもよいヘテロアリール」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ（結合価理論が許容する場合）、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”（ここで、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”はアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである）、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’（ここで、Ｒ’はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）から選択される一、二、三、四、又は五の基で置換されていてもよいここで定義された通りのヘテロアリール基を意味する。
【０２２８】
「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」は、ここで定義された通りの一の置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたアルキル基を意味する。
【０２２９】
「置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”（ここで、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”はアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’（ここで、Ｒ’はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）から選択される一、二、三、四、又は五の基で置換されていてもよいここで定義された通りのヘテロシクロアルキル基を意味する。
【０２３０】
「置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル」は、ここで定義された通りの一の置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【０２３１】
「置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルオキシ」は、Ｒがここで定義された通りの置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキルである−ＯＲ基を意味する。
【０２３２】
「置換されていてもよいフェニル」は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルコキシ、アルキルカルボニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”（ここで、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”はアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである）、及び−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ’（ここで、Ｒ’はアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）から選択される一、二、三、四、又は五の基で置換されていてもよいここで定義された通りのフェニル基を意味する。
【０２３３】
「置換されていてもよいフェニルアルキル」は、ここで定義された通りの一の置換されていてもよいフェニルで置換されたアルキル基を意味する。
【０２３４】
「フェニルアルキル」は、一又は二のフェニル基で置換されたアルキル基を意味する。
【０２３５】
「フェニルアルキルオキシアルキル」は、Ｒがここで定義された通りのフェニルアルキルである一の−ＯＲ基で置換されたアルキル基を意味する。
【０２３６】
「飽和架橋環系」は、芳香族ではない二環式又は多環式環系を意味する。このような系は、そのコア構造中に分離又は共役した不飽和を含んでいてもよいが、芳香族又は複素芳香族環は含まない(しかし、それに芳香族置換を有していてもよい)。例えば、ヘキサヒドロ−フロ［３、２−ｂ］フラン、２，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及び１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒドロ-ナフタレンは全て「飽和架橋環系」クラスに含まれる。
【０２３７】
「スピロシクリル」又は「スピロ環」とは、別の環の特定の環炭素から生じる環を意味する。例えば、以下に示すように、橋頭原子でない飽和架橋環系(環Ｃ及びＣ’)の環原子は、飽和架橋環系とそれに結合したスピロシクリル(環Ｄ)とに共有される原子になることができる。スピロシクリルは、炭素環式又はヘテロ脂環式でありうる。
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【０２３８】
「アミノアルキルアミノ」は、Ｒがここで定義された通りのアミノアルキルである−ＮＨＲ基を意味する。
【０２３９】
「アルキルアミノアルキルアミノ」は、Ｒがここで定義された通りのアルキルアミノアルキルである−ＮＨＲ基を意味する。
【０２４０】
「ジアルキルアミノアルキルアミノ」は、Ｒがここで定義された通りのジアルキルアミノアルキルである−ＮＨＲ基を意味する。
【０２４１】
「アルキルオキシアルキル」は、ここで定義された通りの一、二、又は三のアルキルオキシ基で置換された、ここで定義された通りのアルキル基を意味する。
【０２４２】
「アルキルオキシアルキルアミノ」は、Ｒがここで定義された通りのアルキルオキシアルキルである−ＮＨＲ基を意味する。
【０２４３】
「ハロフェニル」は、一、二、三、四、又は五のハロ基で置換されたフェニル基を意味する。
【０２４４】
「ヘテロシクロアルキルアミノ」は、Ｒがここで定義された通りのヘテロシクロアルキルである−ＮＨＲ基を意味する。
【０２４５】
「フェニルアルキルアミノ」は、Ｒがここで定義された通りのフェニルアルキルである−ＮＨＲ基を意味する。
【０２４６】
「フェニルカルボニル」は、Ｒがフェニルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味する。
【０２４７】
「置換されていてもよいフェニルカルボニル」は、Ｒがここで定義された通りの置換されていてもよいフェニルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味する。
【０２４８】
「癌」は、限定されないが、心臓：肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、歯槽(気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫(hanlartoma)、イネソテリオーマ(inesothelioma)；胃腸：食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)；尿生殖路：腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫)；肝臓：肝癌(肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ(osteochronfroma)(骨軟骨外骨症)、良性脊索腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭骨(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫)；婦人科：子宮(子宮内膜癌)、子宮頚(子宮頚癌、腫瘍前子宮頚部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性のう胞腺癌、粘液性のう胞腺癌、未分類癌]、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、陰門(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫)、ファロピウス管(癌)；血液学的：血液(顆粒球性白血病[急性及び慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫]；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子(moles)異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫；及び乳房を含む細胞増殖性疾患を意味する。従って、ここに提供される「癌細胞」なる用語には、上述の症状の何れか一つを患っている細胞が含まれる。
【０２４９】
「代謝産物」は、動物又はヒト体内での代謝又は生体内変化；例えば、酸化、還元又は加水分解などによる更に極性の分子への、又はコンジュゲートへの生体内変化により生じた化合物又はその塩の分解又は最終産物を意味する(生体内変化の検討に関しては、Goodman及びGilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.版, Pergamon Press, Gilman等(編), 1990参照)。ここで使用される場合、本発明の化合物又はその塩の代謝産物は、体内での化合物の生体活性型でありうる。一例では、プロドラッグを、生体活性型の代謝産物がインビボで放出されるように使用することができる。他の例では、生体活性な代謝産物は、思いがけず発見され、つまり、プロドラッグ設計自体が企てられていなかった。本発明の化合物の代謝産物の活性に関するアッセイは、本明細書を考慮すれば、当業者には分かるであろう。
【０２５０】
本発明の目的のための「患者」には、ヒト及び他の動物、特に哺乳動物、及び他の生物が含まれる。よって、本方法は、ヒトの治療及び獣医学的用途の両方に適用することができる。他の実施態様では、患者は哺乳動物であり、他の実施態様では、患者はヒトである。
【０２５１】
化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を保有している塩を意味する。適切な薬学的に許容可能な塩に関する更なる情報は、出典明示によりここに援用されるRemington's Pharmaceutical Sciences, １７版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985、又は出典明示によりこれもここに援用されるS.M.Berge等, “Pharmaceutical Salts, " J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19に見出すことができる。化合物はそれに関連した一又は複数の薬学的に許容可能な塩を有しうることがまた理解される。
【０２５２】
薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１、２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの有機酸で形成されるものが含まれる。
【０２５３】
薬学的に許容可能な塩基付加塩の例には、親化合物中に存在する酸性プロトンがナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの金属イオンによって置き換えられたときに形成されるものが含まれる。好ましい塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容可能な有機非毒性塩基から誘導される塩には、これらに限られないが、１級、２級及び３級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。有機塩基の例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが含まれる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【０２５４】
「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで転換されて(典型的には迅速に)上式の活性成分を生じる化合物を意味する。プロドラッグの一般的な例には、限定されるものではないが、カルボン酸部分を担持する活性型を有する化合物のエステル及びアミド形態が含まれる。この発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例には、限定されないが、アルキル基が直鎖又は分枝鎖であるアルキルエステル(例えば、約１から約６個の炭素を有する)が含まれる。許容可能なエステルにはまたシクロアルキエステル及びアリールアルキル、例えば限定されないがベンジルが含まれる。この発明の化合物の薬学的に許容可能なアミドの例には、限定されないが、第１級アミド及び第２級及び第３級アルキルアミド(例えば、約１から約６個の炭素を有する)が含まれる。本発明の化合物のアミド及びエステルは、常法に従って調製することができる。プロドラッグについての完全な検討は、T. Higuchi及びV. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, " Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series、及びBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されており、この双方ともあらゆる目的のためにここに援用される。
【０２５５】
「治療的に有効な量」は、患者に投与した場合に、疾患の徴候を軽減する本発明の化合物の量である。「治療的に有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患状態とその重篤度、治療される患者の年齢などに依存して変動しうる。治療的に有効な量は、当業者が、その人自身の知識及び本開示を考慮して常套的に決定することができる。
【０２５６】
ここで使用される疾病、疾患、又は症候群を「治療する」又は「治療」は、(ｉ)ヒトにおいて疾病、疾患、又は症候群が発症することを予防し、つまり、疾病、疾患、又は症候群の臨床的症状が、疾病、疾患、又は症候群にさらされうるか又は罹りやすいが、疾病、疾患、又は症候群をまだ経験していないか又はその徴候を示していない動物において発症しないようにすること；(ｉｉ)疾病、疾患、又は症候群を阻害し、つまり、その進行を阻止すること；及び(ｉｉｉ)疾病、疾患、又は症候群を緩和し、つまり、疾病、疾患、又は症候群の後退を生じさせることを含む。当該分野で知られているように、全身対局所輸送、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与時間、薬物相互作用及び症状の重篤度に対して調整が必要であり、当業者による常套的な実験により確認することができる。
【０２５７】
一般的投与
一態様では、本発明は、本発明に係るヘッジホッグ経路の調節因子と薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含有する薬学的組成物を提供する。ある種の他の好適な実施態様では、投与は経口経路によることができる。純粋な形態又は適切な薬学的組成物での本発明の化合物又はその製薬的に許容可能な塩の投与は、同様の有益性を提供するために受け入れられている投与又は薬剤の形態の任意のものを介して実施することができる。よって、投与は、固体、半固体、凍結乾燥パウダー、又は液体投与形態、例えば錠剤、坐薬、丸薬、ソフトの弾性的な及び硬質のゼラチンカプセル、パウダー、溶液、懸濁液、又はエアゾール等を、好ましくは、厳密な用量での単一投与に適した単位用量形態で、例えば経口的、経鼻的、非経口的(静脈内、筋内、又は皮下)、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、嚢内、又は経腸的に行うことができる。膠芽細胞腫を含む脳腫瘍を治療する場合、投与は、手術の間に直接脳腫瘍中に、化学療法剤（特にＢＣＮＵ）を含む溶ける物質であるｇｌｉａｄｅｌを配することによってなされうる。
【０２５８】
組成物は活性剤として式Ｉ又はＩＩの化合物を含み、一般的な薬学的担体又は賦形剤を含み得、加えて癌の治療がなされている患者に一般的に投与される他の医薬剤及び製薬薬剤を含みうる。
【０２５９】
アジュバントには、保存料、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、フレーバー、香料、乳化剤、及び分散剤が含まれる。様々な抗菌剤や抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により微生物の作用の防止が担保できる。また、等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウム等を含有せしめることが望ましい場合がある。注射可能な製薬的形態での延長された吸収は、例えばモノステアリン酸アルミニウムやゼラチン等の吸収遅延剤の使用により達成できる。
【０２６０】
所望されるならば、本発明の薬学的組成物は、少量の補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤等、例えばクエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエン等をまた含有しうる。
【０２６１】
製剤の選択は、様々な因子、例えば薬剤投与形式（例えば経口投与には、錠剤、丸剤又はカプセル剤の形態の製剤）及び薬物物質のバイオアベイラビリティに依存する。最近、薬学的製剤が、表面積の増加、つまり粒径の減少によってバイオアベイラビリティを増加させることができるという原理に基づいて、バイオアベイラビリティに劣る薬剤に対して特に開発された。例えば、米国特許第４１０７２８８号は、活性物質が巨大分子の架橋マトリックスに支持された１０から１０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を有する薬学的製剤を記載している。米国特許第５１４５６８４号は、薬剤物質が表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００ｎｍの平均粒径）に粉砕し、ついで液体媒体中に分散させて、著しく高いバイオアベイラビリティを示す薬学的製剤を得る薬学的製剤の製造方法を記載している。
【０２６２】
非経口的注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な水性又は非水性の滅菌溶液、分散液、懸濁液又はエマルション、及び滅菌した注射用溶液又は分散液に再構成される滅菌パウダーを含みうる。適切な水性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、適切なそれらの混合物、植物性油（例えばオリーブ油）、及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチン等のコーティングの使用、分散液の場合には要求される粒子径の維持、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。
【０２６３】
投与の好ましい一経路は、治療される疾患状態の重症度に応じて調節され得る一般的な毎日の用量を使用する経口投与である。
【０２６４】
経口投与のための固形投与形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤、及び顆粒が含まれる。このような固形投与形態では、活性化合物は、少なくとも一の常套的な不活性賦形剤（又は担体）、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、又は（ａ）フィラー又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、（ｂ）バインダー、例えばセルロース誘導体、デンプン、アルギナート類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアガム、（ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸塩錯体、及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解抑制剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム等、（ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、及び（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及び丸薬の場合は、投与形態は緩衝剤をまた含みうる。
【０２６５】
上述した固形投与形態は、コーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング、及び当該分野でよく知られている他のものを用いて調製することができる。それらは、沈静剤を含んでよく、またこのような組成物は、遅延化された形で、腸管のある部分に活性化合物又は化合物群を放出させる組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー物質及びロウである。活性化合物は、適切であるならば、一又は複数の上述した賦形剤と共に、マイクロカプセル化形態にすることができる。
【０２６６】
経口投与される液体投与形態には、製薬的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが含まれる。このような投与形態は、例えば本発明の化合物又はその製薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せ、及び任意成分の製薬用アジュバントを、担体、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等；溶解剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、特に綿実油、ラッカセイ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、及びソルビタンの脂肪酸エステル；又はこれらの物質の混合物に溶解又は分散等させ、溶液又は分散液を形成させることにより調製される。
【０２６７】
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物等を含みうる。
【０２６８】
直腸投与のための組成物は、例えば本発明の化合物を、例えば適切な非刺激性賦形剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、又は通常の温度では固体状であるが、体温では液状であり、よって適切な体腔で溶解し、そこで活性成分を放出する坐薬ロウと混合することにより調製することができる坐薬である。
【０２６９】
本発明の化合物の局所適用のための投与形態には、軟膏、パウダー、スプレー、及び吸入剤が含まれる。活性成分は、製薬的に許容可能な担体、及び必要な場合は任意の保存料、バッファー、又は噴霧剤と、滅菌条件下で混合される。眼用調製物、眼用軟膏、パウダー、及び溶液はまたこの発明の範囲内に入ると考えられる。
【０２７０】
圧縮ガスを用いて本発明の化合物をエアロゾール形態に分散させることができる。この目的に適した不活性ガスは窒素、二酸化炭素等である。
【０２７１】
一般に、意図される投与方式に応じて、製薬的に許容可能な組成物は、本発明の化合物又はその製薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せを、約１重量％から約９９重量％、適切な製薬用賦形剤を９９重量％から１重量％含む。一例では、組成物は、本発明の化合物又はその製薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せが約５重量％から約７５重量％であり、残りが適切な製薬的に許容可能な賦形剤である。
【０２７２】
このような投与形態を調製する実際の方法は、当業者に知られているか又は明らかである；例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18版(Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)を参照のこと。投与される組成物は、とにかく、この発明の教唆に従い、疾患状態の治療のために、治療的有効量の本発明の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せを含む。
【０２７３】
本発明の化合物、又はその製薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せは、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与方式及び時間、排出速度、薬剤組合せ、特定の疾患状態の重症度、及び治療を受けているホストを含む多様な要因に応じて変化するであろう治療的有効量で投与される。本発明の化合物は、１日当たり約０．１から約１０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。約７０キログラムの体重の通常のヒトの成人の場合、１日体重１キログラム当たり約０．０１から約１００ｍｇの範囲の用量が一例である。他の例では、用量範囲は３−１００ｍｇ／ｋｇ体重・日である。しかしながら、使用される特定の用量は変わりうる。例えば、用量は、患者の必要性、処置される病状の重症度、及び使用される化合物の薬理活性を含む多くの要因に依存しうる。特定の患者への最適量の決定法は、当業者にはよく知られている。
【０２７４】
固定された用量として処方される場合、そのような併用製品は、本発明の化合物を上述の投薬範囲で、また他の薬学的に活性な薬剤をその承認された投薬範囲で用いる。あるいは、本発明の化合物は併用製剤が不適切なときには既知の薬学的に許容可能な薬剤と連続して使用されうる。
【０２７５】
式Ｉ又はＩＩの化合物を含む代表的な薬学的製剤を以下の薬学的組成物実施例に記載する。
【０２７６】
有用性
式Ｉの所定の化合物を、生物学的実施例１及び２に記載したアッセイを使用して試験し、ヘッジホッグ経路の調節因子であることが分かった。式Ｉのかかる化合物は、疾患、特にヘッジホッグ経路活性が疾患の病理及び／又は症状に寄与する癌の治療に有用である。例えば、ヘッジホッグ経路活性が疾患の病理及び／又は症状に寄与する癌には、基底細胞癌、髄芽細胞腫、横紋筋肉腫、乳癌、髄膜腫、膵臓癌、胃癌、食道癌、胆道癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、グリア細胞癌、多発性骨髄腫、及び大腸癌等が含まれる。
【０２７７】
ヘッジホッグ経路活性を測定するための適切なインビトロアッセイは知られている。例えば、Chen等, Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99, 14071-14076を参照のこと。またChen等 Genes Dev 2002, 16, 2743-2748を参照のこと。細胞活性の測定のためのインビトロアッセイの更なる詳細については、後記する生物学的実施例１、２、２、４及び５を参照のこと。癌の適切なインビボモデルは当業者に知られている。インビボアッセイの更なる詳細は、後記の生物学的実施例６−９を参照のこと。薬力学的アッセイは生物学的実施例１０に記載されている。効能モデルは実施例１１−１２に記載されている。ここに開示された実施例、並びに従来開示されたものに従って、当業者は、ヘッジホッグ経路を調節する本発明の化合物の能力を決定することができる。
【０２７８】
中間体及び発明の化合物の調製
プロドラッグは当業者に知られた技術によって調製することができる。これらの技術は与えられた化合物中の適切な官能基を一般に修飾する。これらの修飾された官能基は常套的な操作又はインビボで元の官能基を再生する。本発明の化合物のアミド類及びエステル類は一般的な方法に従って調製できる。プロドラッグの詳細な検討は、双方ともあらゆる目的のために出典明示によりここに援用されるT.Higuchi及びV. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14, A.C.S. Symposium Series、及びBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に与えられている。
【０２７９】
本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物又は組合せは、その構造中に不斉炭素原子又は第４級化窒素原子を有しうる。ここに記載された合成法によって調製することができる式Ｉの化合物は、単一の立体異性体、ラセミ化合物、また鏡像異性体とジアステレオ異性体の混合物として存在しうる。本化合物はまた幾何異性体としても存在しうる。このような単一の立体異性体、ラセミ化合物及びこれらの混合物、及び幾何異性体は全てが本発明の範囲内のものである。「単一の異性体」なる用語を使用する場合、該用語は、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、及びアトロプ異性体なる用語を含む。
【０２８０】
本発明の化合物の幾つかは互変異性体として存在しうる。例えば、ケトン又はアルデヒドが存在する場合、分子はエノール型で存在しうる；アミドが存在する場合、分子はイミド酸として存在しうる；エナミンが存在する場合、分子はイミンとして存在しうる。かかる互変異性体は全て本発明の範囲内にある。
【０２８１】
本発明はまた式Ｉの化合物のＮ−オキシド誘導体及び保護された誘導体を含む。例えば、式Ｉの化合物が酸化性窒素原子を含む場合、窒素原子は当該分野でよく知られた方法によってＮ−オキシドに転化させることができる。式Ｉの化合物がヒドロキシ、カルボキシ、チオール又は窒素原子を含む任意の基を含む場合、これらの基は適切な「保護基」又は「保護性基」で保護することができる。適切な保護基の包括的なリストは、その開示が出典明示によりその全体がここに援用されるT.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991に見出すことができる。式Ｉの化合物の保護された誘導体は当該分野においてよく知られた方法によって調製することができる。
【０２８２】
立体異性体のラセミ体混合物又は非ラセミ体混合物から、単一の立体異性体を調製及び／又は分離及び／又は単離する方法は、当該分野においてよく知られている。例えば、光学的に活性な(Ｒ)-及び(Ｓ)-異性体を、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製することができ、又は常法を使用して分離することができる。鏡像異性体(Ｒ-及びＳ-異性体)は当業者に知られている方法、例えば、結晶化により分離され得るジアステレオ異性体塩又は錯体の形成；例えば結晶化により分離され得るジアステレオ異性体誘導体の形成；鏡像異性体特異的試薬を用いた一方の鏡像異性体の選択的反応、例えば酵素的酸化又は還元、続いて変性又は未変性の鏡像異性体の分離；又はキラル環境、例えばキラル担体、例えば結合キラル配位子を有するシリカ、又はキラル溶媒の存在下におけるガス-液体又は液体クロマトグラフィーにより分離されうる。所望される鏡像異性体が、上述した分離手順の一つにより他の化学物質に転換され、更なる工程が、所望される鏡像異性体形態を遊離するために必要であることは理解される。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性剤、基質、触媒又は溶媒を使用する不斉合成、又は不斉転換により、鏡像異性体を他に転換させることにより合成することができる。特定の鏡像異性体に富んだ鏡像異性体の混合物に対して、主要な成分鏡像異性体は、再結晶により(収率の損失を同時に伴い)更に富ませることができる。
【０２８３】
また、本発明の化合物は、非溶媒和形態で、並びに製薬的に許容可能な溶媒、例えば水、エタノール等との溶媒和形態で存在しうる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的のためには非溶媒和形態と均等であると考えられる。
【０２８４】
式Ｉの化合物は当業者に知られている方法を使用して調製することができる。特段の記載がない限り、ここに記載される反応は、大気圧下で約−７８℃から約１５０℃の温度範囲、他の例では、約０℃から約１２５℃、他の例ではほぼ室温（又は雰囲気温度）、例えば約２０℃で起こる。（水素化の場合のように）特段の記載がない限り、全ての反応は窒素の雰囲気下で実施される。
【０２８５】
Ｒ１がフェニル又はピリジニルであり、該フェニル及びピリジニルが一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ５０が
0005577104.tif 000108
であり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物は、次のようにして調製することができる。
【０２８６】
Ｒ１がフェニル又はピリジニルであり、該フェニル及びピリジニルが一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよい式３の中間体は、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物を調製するために、次のスキームを使用して調製することができる。
スキームＡ
0005577104.tif 000109
【０２８７】
ケトン１（ここで、ＡはＣＨ又はＮである）を、約１０５−１１０℃の温度で酢酸の存在下で尿素と反応させ、約１８時間の間、反応させて、固形物として２を得、ついで場合によってはこれを洗浄し乾燥させる。ついで、中間体２をＰＯＣｌ３のような塩素化剤と反応させ、およそ還流下で約３０分反応を実施する。ついで、反応混合物を場合によっては氷／水混合物に注ぎ、濾過することによって、精製し、得られた固形物を集める。
【０２８８】
Ｒ１がフェニル又はピリジニルであり、該フェニル及びピリジニルが一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ５０が
0005577104.tif 000110
（ここで、Ｒ１７、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ５、及びｎ１は式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）である式５の化合物は、次のスキームＢ及びＣを使用して調製することができる。
スキームＢ
0005577104.tif 000111
【０２８９】
中間体３は、ｎ−ブタノールのような溶媒中において中間体４で処理される。ｎ−ブタノールをロータリーエバポレーターで除去した後、ジクロロメタンのような溶媒を加え、懸濁液を超音波処理し、濾過した後、溶媒を除去する。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した後、約１００℃の温度で約１時間の間、１，４−ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで処理して、中間体５（ここで、ＡはＣＨ又はＮであり、Ｒ６は式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）を得る。
スキームＣ
0005577104.tif 000112
【０２９０】
式５の中間体は、ＤＭＦのような溶媒中で、ＨＡＴＵのようなカップリング試薬及びトリエチルアミンのような塩基の存在下で、式Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＯＨ（ここで、Ｒ１７は式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の中間体と反応させることができる。あるいは、式５の中間体は、当業者に知られた条件を使用して、式Ｒ２１Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ（ここで、Ｒ２１は式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の中間体と反応させることができる。あるいは、式５の中間体は、当業者に知られた条件を使用して、式Ｒ２２Ｃｌ（ここで、Ｒ２２は式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の中間体と反応させることができる。
【０２９１】
Ｒ１がフェニル又はピリジニルであり、該フェニル及びピリジニルが一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ５０が
0005577104.tif 000113
であり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物は、次のようにして調製することができる。
スキームＤ
0005577104.tif 000114
【０２９２】
スキームＡにおいて上に記載されたようにして調製された式３（ここで、ＡはＣＨ又はＮであり、Ｒ６は式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の中間体を、およそ還流下でイソプロパノールのような溶媒中で式７（ここで、ＤはＣＨ又はＮであり、Ｒ５及びｎ１は式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の中間体と反応させ、式８の中間体を得ることができる。
【０２９３】
ついで、８を、ＨＡＴＵのようなカップリング試薬及びＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−イソプロピル−アミンのような塩基の存在下で、ＤＭＦのような溶媒中で、式９（ここで、Ｒ２９及びＲ９ａは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）のアニリンと反応させ、式ＸＩの発明の化合物を得る。あるいは、８を、室温でＤＭＦのような溶媒中において、ＳＯＣｌ２のような塩素化剤で処理して、酸塩化物を得、これをついで上述のようなアニリンで処理して、式ＸＩの発明の化合物を得る。
【０２９４】
Ｒ１がフェニル又はピリジニルであり、該フェニル及びピリジニルが一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ５０が
0005577104.tif 000115
（上式中、Ｒ６、Ｒ１８、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ２０、Ｒ２０ａ、及びＲ２０ｂは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）である式Ｉの化合物を、スキームＳに従って調製することができる。
スキームＳ
0005577104.tif 000116
スキームＳでは、スキームＡにおいて上に記載したようにして調製した中間体３（ここで、ＡはＣＨ又はＮであり、Ｒ６は式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）を、スキームＤにおける条件を使用して処理することができ、但し、スキームＤ中の中間体７は中間体７ａ又は７ｂで置換され、スキームＤ中の式９の中間体は、式ＮＨＲ１８ａＲ１８ｂ又はＮＨＲ２０ａＲ２０ｂの中間体で置き換えられて式Ｉの発明の化合物（ここで、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）を得る。
【０２９５】
Ｒ１がフェニル又はピリジニルであり、該フェニル及びピリジニルが一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ５０が
0005577104.tif 000117
であり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物は、次のようにして調製することができる。
スキームＥ
0005577104.tif 000118
【０２９６】
スキームＤに記載されたようにして調製された中間体８を、１）約６０℃の温度でおよそ一晩の間、ＤＭＦのような溶媒中、ヒューニッヒ塩基のような塩基とＨＡＴＵのようなカップリング試薬の存在下で式１０（ここで、Ｒ９ａは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）のアニリンで処理し、２）精製してＴＨＦ及びＡＣＮの混合物中に取り上げ、３）約７０℃で約３ｈの間、ＮａＯＨのような塩基で鹸化して、式１１（ここで、Ａ及びＤは独立してＣＨ又はＮであり、ｎ１、Ｒ５、及びＲ６は式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の遊離酸を得る。
【０２９７】
ついで、中間体１１を、室温で約２時間の間、ＤＭＦのような溶媒中、ＨＡＴＵのようなカップリング試薬とヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理し、続いて精製してワインレブアミド１２を得る。ついで、中間体１２を、約−７８℃の温度でＤＣＭのような溶媒中でＤｉｂａｌのような還元剤で処理して、式１３の中間体を得た。メタノールとついで水を、激しく攪拌しながら注意深く反応混合物に加える。ついで、１Ｎの塩酸を加え、生じた沈殿物を集める。
【０２９８】
還元的アミノ化を、ＤＣＭのような溶媒中で酢酸及びＴＨＦ及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のような還元剤の存在下でおよそ一晩、中間体１３について実施し、式ＸＩＩ（ここで、Ｒ１５及びＲ１５ａは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の発明の化合物を得る。
【０２９９】
Ｒ１がフェニル又はピリジニルであり、該フェニル及びピリジニルが一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ５０が
0005577104.tif 000119
（上式中、Ｒ４は一のＲ１１で置換されたアルキルであるＲ９ｂであるＲ２９で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＮＲ１５Ｒ１５ａである）であり、他の全ての基が発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物は、次のようにして調製することができる。
スキームＦ
0005577104.tif 000120
【０３００】
スキームＤに記載されたようにして調製された中間体８を、室温で触媒量のＤＭＦの存在下、ジクロロメタン（５０ｍＬ）のような溶媒中の塩化チオニルのような塩素化剤で処理し、酸塩化物を得、ついでこれをトリエチルアミンのような塩基の存在下で式１４（ここで、Ｒ９ａは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）のアニリンで処理して、式１５（ここで、Ａ及びＤは独立してＣＨ又はＮであり、Ｒ９ａは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）の中間体を得る。ついで、１５を、約０℃の温度でＤＣＭのような溶媒中、塩化チオニルのような塩素化剤で約２時間処理した後、濃縮し、約０℃でＴＨＦのような溶媒中で式ＮＨＲ１５Ｒ１５ａ（ここで、Ｒ１５及びＲ１５ａは式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）のアミンで処理する。
【０３０１】
Ｒ１がフェニル又はヘテロアリールであり、該フェニル及びヘテロアリールが一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよい式１７の中間体は、次のようにして調製し、引き続いて発明の化合物を調製するために使用することができる。
スキームＧ
0005577104.tif 000121
【０３０２】
式１６の中間体を、約８０℃の温度でジメトキシエタン／水のような溶媒中、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）−パラジウム（ＩＩ）（塩化メチレンとの錯体）のような触媒、及びトリエチルアミンのような塩基の存在下で、式Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸で約１４時間処理して、式１７の中間体を得る。
【０３０３】
式１９の中間体は、Ｒ９ａが式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りであり、Ｒ２９が−ＯＲ（ここで、Ｒは置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルである）である式Ｉの発明の化合物の合成に有用であるが、次のスキームを使用して調製することができる。
スキームＨ
0005577104.tif 000122
【０３０４】
１８は、窒素下で室温で、ジクロロメタンのような溶媒中、トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボン酸の存在下、式ＲＯＨ（ここで、Ｒは置換されていてもよいヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、又はジアルキルアミノアルキルである）の中間体と約１時間反応させ、ついでエタノールのような溶媒中において一滴の濃塩酸及びカーボン担持パラジウムのような触媒の存在下でＨ２で処理し、式１９の中間体を得る。
【０３０５】
式２１の中間体は、Ｒ９ａが式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りであり、Ｒ２９が置換されていてもよいヘテロアリールである発明の化合物の合成に有用であるが、次のスキームを使用して調製することができる。
スキームＪ
0005577104.tif 000123
【０３０６】
第一工程は、約１００℃の温度で炭酸カリウムのような塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中で実施される。第二工程は、エタノールのような溶媒中、カーボン担持パラジウムのような触媒の存在下で、Ｈ２を用いて実施される。
【０３０７】
Ｒ１がフェニル又はピリジニルであり、該フェニル及びピリジニルが一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ５０が
0005577104.tif 000124
であり、ここで、Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２３ａであるＲ９ｂであるＲ２９で置換されたフェニルであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物は、次のようにして調製することができる。
スキームＫ
0005577104.tif 000125
【０３０８】
式２２の中間体はスキームＤに記載されたようにして調製される。ついで、それを、テトラヒドロフラン／エタノールのような溶媒中、ギ酸、ギ酸カリウム、及びカーボン担持白金のような触媒で処理し、およそ還流まで約１時間加熱して、式２３の中間体を得る。ついで、中間体２３を、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、ヒューニッヒ塩基のような塩基、及びＨＡＴＵのようなカップリング試薬の存在下、式Ｒ２３ａＣ（Ｏ）ＯＨで処理し、約８０℃まで約１時間加熱し、式ＸＩＶの化合物を得る。
【０３０９】
Ｒ１がフェニル又はピリジニルであり、該フェニル及びピリジニルが一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく、Ｒ５０が
0005577104.tif 000126
であり、ここで、Ｒ４は、置換されていてもよいＲ９ｂであるＲ２９で置換されたフェニルであり、他の全ての基が、式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物は、次のようにして調製することができる。
スキームＬ
0005577104.tif 000127
【０３１０】
式２４の中間体は、酸塩化物２４が式８の中間体の酸から調製されるスキームＤに記載されてようにして調製することができる。ついで、それをＴＨＦのような溶媒中、ヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下で室温で式２５のアニリンで処理し、式２６の中間体を得る。ついで、２６を、ジオキサンのような溶媒中、Ｋ２ＣＯ３のような塩基及びＰｄ（ＰＰｈ３）４のような触媒の存在下で式ＲＢ（ＯＨ）２のボロン酸で処理し、約１１０℃まで加熱し、式ＸＶの化合物を得る。
【０３１１】
あるいは、式２６の中間体は、窒素雰囲気下、ＤＭＦのような溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）及び炭酸セシウムのような塩基の存在下で、式ＲＲ’ＮＨ（ここで、Ｒ及びＲ’はそれらが結合する窒素と共に置換されていてもよいヘテロアリールを形成する）の中間体で処理し、約１１０℃まで加熱して、式ＸＶの化合物を得る。
【０３１２】
Ｒ１及びＲ１９が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物は、次のようにして調製することができる。
スキームＭ
0005577104.tif 000128
【０３１３】
中間体２７（ここで、ｎ１及びＲ５は式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである）及び式Ｒ１９ＮＨ２の中間体の酢酸中の混合物を、約１００℃でおよそ一晩加熱する。生成物をエタノールのような溶媒に溶解させ、塩化スズ（ＩＩ）を加える。混合物をおよそ５時間、およそ還流まで加熱する。反応混合物を冷却し、例えば２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加えることによって塩基性にする。ついで、生成物を酢酸エチルのような有機溶媒中に抽出し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムのような乾燥剤で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、更なる精製なしに使用できる中間体２８を得る。
【０３１４】
ｎ−ブタノールのような溶媒中の式２８の中間体と式１７の中間体の混合物を、溶媒の全てが蒸発するまで約１２０℃で加熱する。更なる溶媒を加え、該方法を二回繰り返す。反応混合物の冷却後、水を加える。生成した沈殿物を吸引濾過によって集める。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを加えて固形物を溶解させ、これはついで分取逆相ＨＰＬＣによって精製できる。
【０３１５】
Ｒ１がシクロアルキルであり、Ｄが炭素又は窒素であり、Ｒ９ａ及びＲ２９が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式Ｉの化合物は、次のようにして調製することができる。
スキームＮ
0005577104.tif 000129
【０３１６】
無水エーテルのような溶媒中に式２９の中間体を含む乾燥された丸底フラスコに、無水エーテルのような溶媒中の２−アミノベンゾニトリルの溶液を滴下して加える。混合物をおよそ２時間室温で撹拌した後、約０℃に冷却する。無水エーテルのような溶媒中のクロロギ酸メチルの溶液を加える。反応混合物を室温まで戻し、およそ２日撹拌する。１Ｎの塩酸のような酸を用いて反応を停止させ、およそ３０分撹拌して、式３０の中間体を得る。
【０３１７】
中間体３０とオキシ塩化リンのような塩素化剤の混合物をおよそ還流までおよそ１時間加熱する。揮発分は減圧下で除去することができ、ついで残留物を氷水で処理し酢酸エチル中に抽出することができる。このために、中間体７、トリエチルアミンのような塩基、及びｎ−ブタノールのような溶媒を加える。この混合物をおよそ２５分間、約１４０℃に加熱する。混合物を室温まで冷却し、エーテルのような溶媒で粉砕する。残留固形物を減圧濾過によって集め、エーテルのような溶媒で洗浄し、３１まで乾燥させる。
【０３１８】
中間体３１、ＨＡＴＵのようなカップリング剤、ヒューニッヒ塩基のような塩基、及びジメチルホルムアミドのような溶媒の撹拌混合物に式９の中間体を加える。反応をおよそ一晩約５０℃まで加熱する。混合物を冷却し、水のような溶媒で希釈し、酢酸エチルのような溶媒中に抽出する。組み合わせた有機抽出物を、１Ｎの重炭酸ナトリウムのような溶液及び塩化リチウムの５％水溶液で洗浄することができる。ついで、生成物を、１Ｎの塩酸のような溶媒中に抽出する。組み合わせた酸性洗浄物を、１Ｎの水酸化ナトリウムのような塩基で中和し、ジクロロメタンのような溶媒中に抽出する。これらの組み合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物はメタノールのような溶媒からの再結晶化によって精製することができ、式ＸＶＩの発明の化合物が得られる。
【０３１９】
Ｒ１がフェニル又はヘテロアリールであり、その各々が一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく；Ｒがアルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又は置換されていてもよいフェニルアルキルであり；Ｒ９ａ及びＲ２９が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式ＸＶＩＩａの化合物は、次のようにして調製することができる。
スキームＰ
0005577104.tif 000130
【０３２０】
中間体３１（市販されているか又は当業者に知られている手順を使用して調製できる）、及びオキシ塩化リンのような塩素化剤の溶液を、約１１０℃でおよそ１８時間の間撹拌する。反応混合物を冷却し、濃縮し、濃縮水酸化アンモニウムのような塩基で塩基性になるまで処理する。生成物を酢酸エチル中に抽出し、飽和塩化ナトリウムのような溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、更なる精製なしに使用できる式３２の中間体を得る。
【０３２１】
中間体３２を含む丸底フラスコに、Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）−パラジウム（ＩＩ）（塩化メチレンとの錯体）のような触媒、トリエチルアミンのような塩基、ジメトキシエタン、及び水を加える。反応混合物を約８０℃までおよそ１４時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルのような溶媒で希釈する。有機層を飽和重炭酸ナトリウムのような溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。該材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体３３を得ることができる。
【０３２２】
中間体３３を含む丸底フラスコに、式３４（市販されているか又は当業者に知られている手順を使用して調製できる）の中間体、ジアセトキシパラジウム（ＩＩ）のような触媒、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（フェニル）ホスフィンのような配位子、酸セシウムのような塩基、及びトルエンのような溶媒を加える。反応混合物を約１００℃まで１４時間加熱した後、冷却し、酢酸エチルのような溶媒で希釈する。有機層を飽和重炭酸ナトリウムのような溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。該材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、式ＸＶＩＩａの化合物を得ることができる。
【０３２３】
Ｒ１がフェニル又はヘテロアリールであり、その各々が一、二、又は三のＲ６で置換されていてもよく；Ｒ９ａ及びＲ２９が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りである式ＸＶＩＩｂの化合物は、次のようにして調製することができる。
スキームＱ
0005577104.tif 000131
【０３２４】
スキームＰに記載されたようにして調製される、Ｒがベンジル基である式ＸＶＩＩａの化合物を、エタノールのような溶媒中において１０％カーボン担持パラジウムのような触媒の存在下、１，４−シクロヘキサジエンで処理して、ベンジル基を除去する。反応を約８０℃までおよそ一晩加熱する。冷却し、反応混合物をセライトによって濾過し、減圧下で濃縮する。得られる残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、式ＸＶＩＩｂの化合物を得ることができる。
【０３２５】
あるいは、当業者に知られている適切な試薬と反応させることにより、式ＸＶＩＩｂの化合物を用いて、Ｒがアルキル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又は置換されていてもよいフェニルアルキルである式ＸＶＩＩａの化合物を製造することができる。
【０３２６】
式４２（ここで、Ｒ１はフェニル又はヘテロアリールであり、該フェニル及びヘテロアリールは一、二、又は三のＲ６基で置換されていてもよい）の中間体は、式Ｉの化合物の調製に有用であるが、スキームＲの条件を使用して調製することができる。
スキームＲ
0005577104.tif 000132
【０３２７】
ＥｔＯＨのような溶媒中の中間体３９、尿素、及び塩酸（３７％、水性）の溶液を約８０℃までおよそ２４時間加熱する。混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過によって集め、乾燥させて中間体４０を得る。
【０３２８】
中間体４０とオキシ塩化リンのような塩素化剤の撹拌混合物を約１０５℃までおよそ３０分加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、氷／水混合物にゆっくりと注ぐ。生成する固形物を濾過によって集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、中間体４１を得る。
【０３２９】
中間体４１を含む丸底フラスコに、Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）−パラジウム（ＩＩ）（塩化メチレンとの錯体）のような触媒、トリエチルアミンのような塩基、及びジメチルホルムアミド及び水のような溶媒混合物を加える。反応混合物を約８０℃までおよそ１４時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈する。有機層を、飽和重炭酸ナトリウムのような溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。該材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して中間体４２を得ることができる。
【０３３０】
式３５の中間体は、式Ｉの化合物の調製に有用であるが、Ｒ１が式Ｉの化合物について発明の概要に定義した通りであるスキームＴに従って、スキームＮのものと同様な条件を使用して調製することができる。
スキームＴ
0005577104.tif 000133
同様にして、式Ｉの化合物の調製に有用である式３６、３７、及び３８の中間体
0005577104.tif 000134
は、スキームＴのものと同様な条件を使用して調製することができる。ついで、式３５、３６、３７、３８、及び４２の中間体を、スキームＢにおいて中間体３の代わりに使用し、スキームＣの工程で得られた中間体について続けることができる。また、式３５、３６、３７、３８、及び４２の中間体を、スキームＤにおいて中間体３の代わりに使用し、スキームＥ、Ｆ、Ｋ、及びＬの工程で得られた中間体について続けることができる。また、式３５、３６、３７、３８、及び４２の中間体を、スキームＭにおいて中間体１７の代わりに使用することができる。
【０３３１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４０、及びＲ５０が式Ｉの化合物について発明の概要に記載された式Ｉの化合物は次のようにして調製することができる。
スキームＵ
0005577104.tif 000135
Ｚが離脱基である式４４の中間体は、当業者に知られている条件を使用して式ＮＨＲ４０Ｒ５０の中間体で処理する。
【０３３２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ４ａが式Ｉの化合物について発明の概要に記載された式Ｉの化合物は次のようにして調製することができる。
スキームＶ
0005577104.tif 000136
ＡはＣＨ又はＮであり、Ｚは例えばＯＨ又はハロである式４５の中間体は、当業者に知られている条件を使用して式ＮＨＲ４Ｒ４ａの中間体で処理する。
【０３３３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１７、Ｒ２１、及びＲ２２が式Ｉの化合物について発明の概要に記載された式Ｉの化合物は次のようにして調製することができる。
スキームＷ
0005577104.tif 000137
式４６の中間体は、当業者に知られている条件下、Ｒ１７Ｃ（Ｏ）Ｚ、Ｒ２１Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ又はＲ２２Ｃｌから選択される中間体で処理する。
【０３３４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１８、Ｒ１８ａ、及びＲ１８ｂが式Ｉの化合物について発明の概要に記載された式Ｉの化合物は次のようにして調製することができる。
スキームＸ
0005577104.tif 000138
Ｚが例えばＯＨ又はハロである式４７の中間体は、当業者に知られている条件を使用して式ＮＨＲ１８ａＲ１８ｂの中間体で処理する。
【０３３５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２０、Ｒ２０ａ、及びＲ２０ｂが式Ｉの化合物について発明の概要に記載された式Ｉの化合物は次のようにして調製することができる。
スキームＹ
0005577104.tif 000139
Ｚが例えばＯＨ又はハロである式４８の中間体は、当業者に知られている条件を使用して式ＮＨＲ２０ａＲ２０ｂの中間体で処理する。
【０３３６】
本発明の代表的な化合物の合成を以下に詳細な手順で記載する。これらの化合物の調製に使用される出発材料と試薬は、商業的サプライヤー、例えばAldrich Chemical社（Milwaukee, Wis.）、又はBachem（Torrance, Calif.）から入手可能であるか、又は例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17(John Wiley and Sons, 1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4版)及びLarock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)のような文献に記載された手順に従って当業者に知られている方法によって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物が合成され得る幾つかの方法を単に例示するものであって、これらのスキームに対する様々な変更を行うことができ、本明細書を参照した当業者に示唆される。出発材料及び反応の中間体は、所望されるならば、限定するものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む常套的な技術を使用して分離し精製することができる。かかる材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む一般的な手段を使用して特徴付けることができる。
【０３３７】
次の化合物の各々は、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物及び／又は水和物として調製することができる。特に、薬学的に許容可能な塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等；並びに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、４、４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの有機酸から独立して選択される一又は二の酸で形成され得る。
【実施例】
【０３３８】
実施例１
スキーム１
0005577104.tif 000140
実施例１：  Ｎ−［１−（シクロヘキシルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニルキナゾリン２−アミン。
２−アミノベンゾフェノン（１００ｇ、０．５１ｍｏｌ）、尿素（５５ｇ、０．９３ｍｏｌ）及び酢酸（３００ｍＬ）の溶液を１１０℃で１８時間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。固形物を水で洗浄し減圧下で乾燥させた。４−フェニルキナゾリン２（１Ｈ）−オンを黄色固形物として分離し、更なる精製なしに使用した。
【０３３９】
フラスコに、４−フェニルキナゾリン２（１Ｈ）−オン（１１０ｇ、０．５１ｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（３００ｍＬ）を入れ、混合物を１０５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷／水混合物にゆっくりと注いだ。固形物を濾過によって集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。生成物２−クロロ−４−フェニルキナゾリンがオフホワイト色の固形物（１１０ｇ、９１％）として分離された。
【０３４０】
２−クロロ−４−フェニルキナゾリン（１．３８ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、及び４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８１ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液をｎ−ブタノール（２０ｍＬ）中で還流下で４時間加熱した。ロータリーエバポレーターでｎ−ブタノールを除去した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、懸濁液を３０分間、超音波処理し、濾過した。ついで、該溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して、褐色の残留物を得た。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９５：５  ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して緑色油を得、これを、１００℃で１時間、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、４−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２−アミン（２．０５ｇ、９０％）を暗黄色の固形物として得た。
【０３４１】
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）キナゾリン−２−アミン（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボン酸（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．３８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。塩化リチウム（１００ｍＬ）の５％水溶液を加え、得られた固形物を濾過し、メタノール／メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で再結晶化させて、Ｎ−［１−（シクロヘキシルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニルキナゾリン２−アミン（０．３２ｇ、７７％）を黄色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１１．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｔ、１Ｈ）、２．９４（ｔ、１Ｈ）、２．５１（ｔｔ、２Ｈ）、２．２９−２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．６９（ｍ、５Ｈ）、１．５７−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４１５．３（ＭＨ＋）。
【０３４２】
スキーム１に記載された手順を使用して、次の化合物を調製した。
【０３４３】
実施例２：  Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキサミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７０−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｄ、１Ｈ），４．８９（ｔ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５０６．０（ＭＨ＋）。
【０３４４】
実施例３：  Ｎ−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−フェニルキナゾリン２−アミン。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３３（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．５４（ｍ、８Ｈ）、７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、２Ｈ）、２．０８（ｂｒ  ｄ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６に対するＭＳ（ＥＩ）：４２１．２（ＭＨ＋）。
【０３４５】
実施例４：  ４−フェニル−Ｎ−［１−（フェニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−２−アミン。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５（ｍ、４Ｈ）７．６９（ｍ、５Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、４．２１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．１８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．００（ｂｒ  ｄ、２Ｈ）、１．５０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４０９．２（ＭＨ＋）。
【０３４６】
実施例５：  ４−フェニル−Ｎ−［１−（フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−２−アミン。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６７−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．３３（ｔ、２Ｈ）、７．２４−７．１６（ｍ、４Ｈ）、４．３０（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｔ、１Ｈ）、２．８５（ｔ、１Ｈ）、１．９５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２６Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４２３．２（ＭＨ＋）。
【０３４７】
実施例６：  ４−フェニル−Ｎ−［１−（２−フェニルプロパノイル）ピペリジン−４−イル］キナゾリン−２−アミン。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８１（ｔ、１Ｈ）、７．７９−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１３（ｍ、３Ｈ）、５．３１（ｄ、１／２Ｈ）、５．０２（ｄ、１／２Ｈ）、４．６７（ｄ、１／２Ｈ）、４．４５（ｍ、１／２Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．１９−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｄ、１Ｈ）、１．９７（ｄ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．５０（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４３７．２（ＭＨ＋）。
【０３４８】
実施例７：  Ｎ−｛１−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニルキナゾリン２−アミン。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７０−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：４６４．２（ＭＨ＋）。
【０３４９】
実施例８：  Ｎ−｛１−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニルキナゾリン２−アミン。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．６０（ｍ、３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４７７．１（ＭＨ＋）。
【０３５０】
実施例９：  ３−（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、４．６５−３．９５（ｍ、８Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．９８−１．６８（ｍ、９Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３７Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５１６．４（ＭＨ＋）。
【０３５１】
実施例１０
スキーム２
0005577104.tif 000141
実施例１０：  Ｎ−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。
２−プロパノール（１３０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フェニルキナゾリン（９．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に４−アミノ安息香酸（８．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過によって集め、２−プロパノールで洗浄した。生成物４−（４−フェニルキナゾリン２−イルアミノ）安息香酸を黄色固形物として分離した（１２．９ｇ、９５％）。
【０３５２】
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（４−フェニルキナゾリン２−イルアミノ）安息香酸（１．３７ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（５２９ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、及びヒューニッヒ塩基（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＨＡＴＵ（３．０４ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。その撹拌混合物を８０℃まで一晩加熱した後、室温まで冷却した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をアセトニトリルと共に超音波処理し、濾過して淡黄色の固形物を得、これを再び水、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｎ−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（１．１８ｇ、６５％）を淡黄色の固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．７８（ｍ、６Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４５６．１（ＭＨ＋）。
【０３５３】
スキーム２に記載した手順を使用して、次の化合物を調製した。
【０３５４】
実施例１１：  Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３１（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．８８−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｔ、３Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２４Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４４５．２（ＭＨ＋）。
【０３５５】
実施例１２：  Ｎ−（４−メチルピロリジン−３−イル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．０８（ｄｄ、３Ｈ）、７．８７−７．７９（ｍ、７Ｈ）、７．６４（ｄ、３Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｑ、２Ｈ）、２．６８（ｑ、１Ｈ）、２．３７（ｑ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｄ、３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４２４．１（ＭＨ＋）。
【０３５６】
実施例１３：  Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．８４−７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４８８．３（ＭＨ＋）。
【０３５７】
実施例１４：  ４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、６Ｈ）、７．４５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、２Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２５Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４７２．２（ＭＨ＋）。
【０３５８】
実施例１５：  Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２７Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４８６．４（ＭＨ＋）。
【０３５９】
実施例１６：  Ｎ−［５−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝スルホニル）−２−メチルフェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、６Ｈ）、７．６５−７．４０（ｍ、７Ｈ）、２．８３（ｔ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｔ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３２Ｎ６Ｏ３Ｓに対するＭＳ（ＥＩ）：５８１．２（ＭＨ＋）。
【０３６０】
実施例１７：  Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｍ、４Ｈ）、７．８５（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２０Ｎ６ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：４６５．２（ＭＨ＋）。
【０３６１】
実施例１８：  Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．９２−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．６４−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．８０（ａｐｐ  ｔ、２Ｈ）、２．６４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２７Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４８６．２（ＭＨ＋）。
【０３６２】
実施例１９：  Ｎ−（２，６−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９４−７．８８（ｍ、５Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ２９Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５００．２（ＭＨ＋）。
【０３６３】
実施例２０：  Ｎ−［２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、３Ｈ）、７．８８−７．７８（ｍ、６Ｈ）、７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、９．９６（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、４Ｈ）、２．４７（ｔ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３２Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５２９．３（ＭＨ＋）。
【０３６４】
実施例２１：  Ｎ−（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８８−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２７Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５０２．３（ＭＨ＋）。
【０３６５】
実施例２２：  Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１５（ｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７０（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｄ、２Ｈ）、０．７５（ｄ、２Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２２Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４４７．２（ＭＨ＋）。
【０３６６】
実施例２３：  Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．７６（ｍ、５Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｓ，１Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、２Ｈ）。Ｃ３２Ｈ２９Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５１７．０（ＭＨ＋）。
【０３６７】
実施例２４：  Ｎ−（２−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ，１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．７６（ｍ、５Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．７４−７．２２（ｍ、７Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｍ、６Ｈ）。Ｃ３９Ｈ３５Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：６０７．０（ＭＨ＋）。
【０３６８】
実施例２５：  Ｎ−［２−メチル−５−（モルホリン−４−イルアセチル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８８−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３１Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５５９．０（ＭＨ＋）。
【０３６９】
実施例２６：  Ｎ−｛２−メチル−５−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセチル］フェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０２−６．６７（ｍ、１８Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５５４．０（ＭＨ＋）。
【０３７０】
実施例２７：  ４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−Ｎ−（２，３，３−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．００（ｍ、１６Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５１５．０（ＭＨ＋）。
【０３７１】
実施例２８：  Ｎ−［２，５−ビス（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３７（ｓ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．２５−７．０７（ｍ、１６Ｈ）、５．６６（ｔ、１Ｈ）、５．２５（ｔ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、１Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４７７．０（ＭＨ＋）。
【０３７２】
実施例２９
スキーム３
0005577104.tif 000142
実施例２９：  ４−メチル−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］安息香酸。
ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の実施例１０に記載されたようにして調製した４−（４−フェニルキナゾリン２−イルアミノ）安息香酸（１．０２ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−メチル安息香酸メチル（４９６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、及びヒューニッヒ塩基（１．５７ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．１４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌混合物を６０℃まで一晩加熱した後、室温まで冷却した。反応をジクロロメタンで希釈し、２Ｎの水性水酸化ナトリウムで洗浄した。ついで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をアセトニトリルと共に超音波処理し、濾過して淡黄色の固形物を得、これをメタノール（２２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）の混合物に懸濁させた。水酸化ナトリウム（１１ｍＬ）の１Ｎ水溶液を加え、撹拌混合物を７０℃まで３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、水に再溶解させ、これをついで溶液のｐＨが５に達するまで１Ｎの水性塩酸で酸性化した。生成した沈殿物を集め、減圧下で乾燥させて、４−メチル−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］安息香酸（１．２３ｇ、８６％）を黄色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．７２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２２Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４７５．３（ＭＨ＋）。
【０３７３】
Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（メチルオキシ）−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ベンズアミド。  ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４−メチル−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−アミノ］安息香酸（１．１０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２２６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、及びヒューニッヒ塩基（１．６２ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（８８２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｎの水酸化ナトリウムで洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残留物を短いフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（メチルオキシ）−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ベンズアミド（１．１６ｇ、９７％）を黄色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６７−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２７Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５１８．３（ＭＨ＋）。
【０３７４】
Ｎ−（５−ホルミル−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＮ，４−ジメチル−Ｎ−（メチルオキシ）−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ベンズアミド（１．１６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素下で−７８℃まで冷却し、ジクロロメタン（６．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）中の水素化ジイソブチルアンモニウムの１Ｍ溶液を３０分かけて滴下して加えた。冷却した溶液を更に１時間撹拌した後、過剰の酢酸エチルを加えて反応を停止させた。冷却浴を除去し、混合物を、氷浴を使用して０℃まで温めた。メタノール（２ｍＬ）と次に水（２ｍＬ）を、激しく撹拌しながら反応混合物に注意深く添加した。ついで、１Ｎの塩酸（２０ｍＬ）の溶液を加え、生成した沈殿物を集めた。濾過物を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して黄色固形物を得、これを前に集めた沈殿物と組合せ、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｎ−（５−ホルミル−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（７９１ｍｇ、７７％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｑ、３Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４５９．０（ＭＨ＋）。
【０３７５】
Ｎ−｛５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  Ｎ−（５−ホルミル−２−メチルフェニル）−４−（４−フェニルキナゾリン２−イルアミノ）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（２３８ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍ：）、テトラヒドロフラン（２滴）及び酢酸（２滴）の混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。粗反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、ＨＰＬＣで宣誓して、黄色固形物（１４３ｍｇ、５２％）を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．００−７．９８（ｓ、２Ｈ）、７．９０−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．８５−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．１２−７．１０（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、０．３５−０．３２（ｍ、２Ｈ）、０．２７−０．２５（ｍ、２Ｈ）。Ｃ３２Ｈ２９Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５００．２（ＭＨ＋）。
【０３７６】
スキーム３に記載された手順を使用して、次の化合物を調製した。
【０３７７】
実施例３３：  Ｎ−［２−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．８８−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、４Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３１Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５３０．３（ＭＨ＋）。
【０３７８】
実施例３４：  Ｎ−｛２−メチル−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｂｒ  ｓ、８Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５４３．３（ＭＨ＋）。
【０３７９】
実施例３５：  Ｎ−［２−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、４Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５１４．３（ＭＨ＋）。
【０３８０】
実施例３６：  Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１９  ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．８８−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４８８．２（ＭＨ＋）。
【０３８１】
実施例３７：  Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチル−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｔ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．８８−７．７９（ｍ、６Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｔ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３２Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５４５．３（ＭＨ＋）。
【０３８２】
実施例３８：  Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．６２（ｍ、９Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２７Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４７５．０（ＭＨ＋）。
【０３８３】
実施例３２：  Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、６Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２７Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５０２．２（ＭＨ＋）。
【０３８４】
実施例４０：  Ｎ−｛５−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｑ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、６Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５１６．４（ＭＨ＋）。  
【０３８５】
実施例４１：  Ｎ−［２−メチル−５−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｂｓ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．３９−１．３８（ｍ、２Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５２８．４（ＭＨ＋）。
【０３８６】
実施例４２：  Ｎ−（５−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．５９−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．１４（ｍ、４Ｈ）、１．１２−１．０６（ｍ、１Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３７Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５５６．４（ＭＨ＋）。
【０３８７】
実施例４３：  ４−メチル−Ｎ−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．８８−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、６Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３６Ｎ６Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：６０１．０（ＭＨ＋）。
【０３８８】
実施例４４：  Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２３Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：４９０．３（ＭＨ＋）。
【０３８９】
実施例４５：  ４−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、６Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３４Ｎ６Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５８７．０（ＭＨ＋）。
【０３９０】
実施例４６：  Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−メチル−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、２Ｈ）、７．９６−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）  ２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｍ、６Ｈ）、１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．２９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３４Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５５９．０（ＭＨ＋）。
【０３９１】
実施例４７：  Ｎ−｛５−［（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、８．００−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｓ、４Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３７Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５５６．３（ＭＨ＋）。
【０３９２】
実施例４８：  Ｎ−｛２−メチル−５−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．８８−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．５４−１．４７（ｍ、６Ｈ）、０．９８（ｓ、１２Ｈ）。Ｃ３８Ｈ４１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５８４．４（ＭＨ＋）。
【０３９３】
実施例４９：  Ｎ−（５−｛［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．７９（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．４８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｍ、１Ｈ）、０．５５（ｄ、２Ｈ）、０．１６（ｄ、２Ｈ）。Ｃ３７Ｈ３６Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５９７．３（ＭＨ＋）。
【０３９４】
実施例５０：  Ｎ−［２−メチル−５−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１３（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．８４−７．７９（ｍ、４Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、５Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｄ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３８Ｈ３６Ｎ８Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：６３５．３（ＭＨ＋）。
【０３９５】
実施例５１：  Ｎ−（５−｛［４−（フラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１４（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．０２（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：６２３．３（ＭＨ＋）。
【０３９６】
実施例５２：  Ｎ−（２−メチル−５−｛［４−（フェニルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、６Ｈ）、２．４０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。Ｃ４０Ｈ３６Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：６３３．３（ＭＨ＋）。
【０３９７】
実施例５３：  Ｎ−［５−（アゼパン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｄ  １Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６４（ｍ、４Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３５Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５４２．２（ＭＨ＋）。
【０３９８】
実施例５４：  Ｎ−（２−メチル−５−｛［（１，１，３，３−テトラメチルブチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．１６（ｑ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）。Ｃ３７Ｈ４１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５７２．２（ＭＨ＋）。
【０３９９】
実施例５５：  Ｎ−（２−メチル−５−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｔ、３Ｈ）、７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、３Ｈ）、７．３４（ｑ、５Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５５０．１（ＭＨ＋）。
【０４００】
実施例５６：  Ｎ−［５−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル）−２−メチルフェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３１（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８７−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．１１−７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．８４−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３８Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５７６．４（ＭＨ＋）。
【０４０１】
実施例５７：  Ｎ−（２−メチル−５−｛［メチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．８３−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３７Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５６４．２（ＭＨ＋）。
【０４０２】
実施例５８：  Ｎ−（２−メチル−５−｛［（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、６Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５０２．０（ＭＨ＋）。
【０４０３】
実施例５９：  Ｎ−（５−｛［ビス（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７０（ｍ、５Ｈ）、７．７０−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、２Ｈ）、１．００（ｄ、１２Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３７Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５４４．０（ＭＨ＋）。
【０４０４】
実施例６０：  Ｎ−（５−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｑ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｔ、３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５０２．２（ＭＨ＋）。
【０４０５】
実施例６１：  Ｎ−（５−｛［エチル（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｑ、１Ｈ）、２．４０（ｑ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｍ、９Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３５Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５３０．２（ＭＨ＋）。
【０４０６】
実施例６２：  Ｎ−｛５−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．２９（ｍ、３Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５０２．０（ＭＨ＋）。
【０４０７】
実施例６３：  Ｎ−［２−メチル−５−（１−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｔ、１Ｈ）、７．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、３．３４−３．３１（ｍ、４Ｈ）、２．３４−２．３１（ｍ、８Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５４４．０（ＭＨ＋）。
【０４０８】
実施例６４：  Ｎ−（２−メチル−５−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｄ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｄ、６Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５１６．２（ＭＨ＋）。
【０４０９】
実施例６５：  Ｎ−（２−メチル−５−｛［（１−フェニルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｑ、１Ｈ）、３．４８（ｑ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、３Ｈ）。Ｃ３７Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５６４．２（ＭＨ＋）。
【０４１０】
実施例６６：  Ｎ−（５−｛［（１，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８９−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）、０．８３（ｔ、６Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３５Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５３０．３（ＭＨ＋）。
【０４１１】
実施例６７：  Ｎ−｛５−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０６−７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｍ、５Ｈ）、７．６４−７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｑ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３４Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５７１．２（ＭＨ＋）。
【０４１２】
実施例６８：  Ｎ−［２−メチル−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０７（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｔ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．３０（ｓ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３０Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５４３．３（ＭＨ＋）。
【０４１３】
実施例６９：  Ｎ−（５−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．８８−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、１Ｈ）、３．６０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｑ、２Ｈ）、３．４０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、６Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３４Ｎ６Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５８７．４（ＭＨ＋）。
【０４１４】
実施例７０：  Ｎ−（５−｛１−［エチル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］エチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１４（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．８５−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｑ、１Ｈ）、２．８２−２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．５１（ｍ、５Ｈ）、１．３８（ｄ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、３Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３４Ｆ３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５９８．３（ＭＨ＋）。
【０４１５】
実施例７１：  Ｎ−（５−｛１−［ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］エチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｑ、１Ｈ）、２．７６−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３３Ｆ６Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：６６６．３（ＭＨ＋）。
【０４１６】
実施例７２：  Ｎ−（２−メチル−５−｛［メチル（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｍ、５Ｈ）、７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒ  ｄ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、６Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５１６．４（ＭＨ＋）。
【０４１７】
実施例７３：  Ｎ−［５−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−２−メチルフェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２３−７．７０（ｍ、１３Ｈ）、７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．３０−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．５８−６．４９（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）。Ｃ３８Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５７６．０（ＭＨ＋）。
【０４１８】
実施例７４：  Ｎ−（２−メチル−５−｛［（１−メチルプロピル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．９２−７．７２（ｍ、１２Ｈ）、７．６１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｄ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｄ、５Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５１６．４（ＭＨ＋）。
【０４１９】
実施例７５：  Ｎ−［５−（｛４−［（４−フルオロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）−２−メチルフェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．１７（ｑ、３Ｈ）、３．６１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．３９（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。Ｃ４０Ｈ３５ＦＮ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：６５１．３（ＭＨ＋）。
【０４２０】
実施例７６：  Ｎ−（２−メチル−５−｛［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ）、８．００−７．９３（ｑ、３Ｈ）、７．８６−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｔ、３Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３９Ｈ３５Ｎ７Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：６３４．３（ＭＨ＋）。
【０４２１】
実施例７７：  Ｎ−（２−メチル−５−｛［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８５（ｄ、２Ｈ）、８．０８（ｍ、５Ｈ）、７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．０４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３９Ｈ３５Ｎ７Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：６３４．３（ＭＨ＋）。
【０４２２】
実施例７８：  １−（｛４−メチル−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝メチル）アゼチジン−３−カルボン酸。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８９−７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．７０−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ２９Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５４４．０（ＭＨ＋）。
【０４２３】
実施例７９：  Ｎ−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．７０−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５０４．０（ＭＨ＋）。
【０４２４】
実施例８０：  Ｎ−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．７０−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、４．４０（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、３．５５−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｔ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５１８．０（ＭＨ＋）。
【０４２５】
実施例８１：  ４−メチル−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｍ、６Ｈ）、１．２１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。Ｃ３７Ｈ３６Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５９７．０（ＭＨ＋）。
【０４２６】
実施例８２：  Ｎ−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル）−４−メチル−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８５−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３７Ｈ３８Ｎ６Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：６１５．０（ＭＨ＋）。
【０４２７】
実施例８３：  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．８８−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２７Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５１８．０（ＭＨ＋）。
【０４２８】
実施例８４：  Ｎ−［５−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルボニル）−２−メチルフェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３０Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５５５．０（ＭＨ＋）。
【０４２９】
実施例８５：  Ｎ−｛５−［（エチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２０−７．８２（ｍ、８Ｈ）、７．８０−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．７２（ｑ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４８８．２（ＭＨ＋）。
【０４３０】
実施例８６：  Ｎ−｛２−メチル−５−［（プロピルアミノ）メチル］フェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２−７．８９（ｍ、８Ｈ）、７．８０−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５０２．２（ＭＨ＋）。
【０４３１】
実施例８７：  Ｎ−｛２−メチル−５−［（Ｅ）−（モルホリン−４−イルイミノ）メチル］フェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．０１−７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２８−７．２５（ｄ、１Ｈ）、３．７８−３．７６（ｔ、４Ｈ）、３．１０−３．０８（ｔ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３０Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５４３．４（ＭＨ＋）。
【０４３２】
実施例８８：  Ｎ−（５−｛［（１，３−ジメチルブチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７７（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄｔ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、２Ｈ）、３．６８（ｄｄ、２Ｈ）、２．６０（ｑ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｍ  １Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、６Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３７Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５４４．３（ＭＨ＋）。
【０４３３】
実施例８９：  Ｎ−［２−メチル−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｄｔ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３１Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５３０．３（ＭＨ＋）。
【０４３４】
実施例９０：  Ｎ−［５−（｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝メチル）−２−メチルフェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．７０−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．４５−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５３４．０（ＭＨ＋）。
【０４３５】
実施例９１：  Ｎ−［２−メチル−５−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｂｒ  ｔ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５１８．０（ＭＨ＋）。
【０４３６】
実施例９２：  Ｎ−（５−｛［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．６６−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、４．５８（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．２４（ｄ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５３２．０（ＭＨ＋）。
【０４３７】
実施例９３：  Ｎ−｛５−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３４Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５７１．３（ＭＨ＋）。
【０４３８】
実施例９４：  Ｎ−（５−｛［４−（２，２−ジメチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、９Ｈ）。Ｃ３８Ｈ４０Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：６１３．３（ＭＨ＋）。
【０４３９】
実施例９５：  Ｎ−（５−｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｑ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、４Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５４８．２（ＭＨ＋）。
【０４４０】
実施例９６：  Ｎ−［５−（｛ビス［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）−２−メチルフェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、６Ｈ）、２．６４（ｔ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３７Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５７６．２（ＭＨ＋）。
【０４４１】
実施例９７：  Ｎ−（５−｛［４−（シクロペンチルカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、６Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．７８−１．４５（ｍ、８Ｈ）。Ｃ３９Ｈ４０Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：６２５．４（ＭＨ＋）。
【０４４２】
実施例９８：  Ｎ−（２−メチル−５−｛［４−（フェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。Ｃ４０Ｈ３６Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：６３３．３（ＭＨ＋）。
【０４４３】
実施例９９：  Ｎ−［２−メチル−５−（｛４−［（メチルオキシ）アセチル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｄ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３６Ｎ６Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：６０１．３（ＭＨ＋）。
【０４４４】
実施例１００：  Ｎ−（５−｛［エチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．８０−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｑ、２Ｈ）、２．５０（ｑ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５７０．０（ＭＨ＋）。
【０４４５】
実施例１０１：  Ｎ−［５−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルメチル）−２−メチルフェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．７０−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．２０−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ、４Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５４０．０（ＭＨ＋）。
【０４４６】
実施例１０２：  Ｎ−（５−｛［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７０（ｍ、５Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｑ、２Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５３２．０（ＭＨ＋）。
【０４４７】
実施例１０３：  Ｎ−［５−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２５Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４６０．０（ＭＨ＋）。
【０４４８】
実施例１０４：  Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７５（ｍ、５Ｈ）、７．６５−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４８８．０（ＭＨ＋）。
【０４４９】
実施例１０５：  Ｎ−（４−｛［エチル（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｑ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｄ、６Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３５Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５３０．３（ＭＨ＋）。
【０４５０】
実施例１０６：  Ｎ−（２−メチル−４−｛［メチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８５−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ、６Ｈ）、６．２４（ｍ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３７Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５６４．３（ＭＨ＋）。
【０４５１】
実施例１０７：  Ｎ−｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．９９−７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．８８−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｄ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｑ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｔ、６Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５１６．４（ＭＨ＋）。
【０４５２】
実施例１０８：  Ｎ−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．９９−７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６５−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．３３−７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．１４（ｄ、１Ｈ）、３．６０−３．５７（ｔ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３１Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５３０．４（ＭＨ＋）。
【０４５３】
実施例１０９：  Ｎ−（５−｛［４−（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、０．７０（ｍ、４Ｈ）。Ｃ３７Ｈ３６Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５９７．３（ＭＨ＋）。
【０４５４】
実施例１１０：  Ｎ−｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２４（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、５Ｈ）、７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｔ、６Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５１６．４（ＭＨ＋）。
【０４５５】
実施例１１１：  Ｎ−［３−（アゼパン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．８５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．８８−７．８０（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｂｒ  ｓ、８Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３５Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５４２．０（ＭＨ＋）。
【０４５６】
実施例１１２：  ４−メチル−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．８７−７．７３（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２３Ｎ９Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５４２．０（ＭＨ＋）。
【０４５７】
実施例１１３：  ４−メチル−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２（ｄ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、３．９０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４７４．１（ＭＨ＋）。
【０４５８】
実施例１１４：  Ｎ−｛５−［（８ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．８２−７．７２（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３４Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５８３．０（ＭＨ＋）。
【０４５９】
実施例１１５：  Ｎ−｛５−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．７８−７．７３（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３４Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５８３．０（ＭＨ＋）。
【０４６０】
実施例１１６：  Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．００−７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．３０−７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６７（ｄ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．５５（ｑ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５０４．４（ＭＨ＋）。
【０４６１】
実施例１１７：  Ｎ−（４−｛［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．００−７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８９−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．３１−７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．１５（ｄ、１Ｈ）、４．３９−４．３７（ｔ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．４６（ｑ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．０１−０．９８（ｔ、３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５３２．４（ＭＨ＋）。
【０４６２】
実施例１１８：  Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．２４−７．０７（ｍ、１６Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、４Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３１Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５４６．０（ＭＨ＋）。
【０４６３】
実施例１１９：  Ｎ−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．２４−６．９６（ｍ、１７Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、４Ｈ）。Ｃ３２Ｈ２９Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５１６．０（ＭＨ＋）。
【０４６４】
実施例１２０：  Ｎ−（５−｛［シクロプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．８８−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．３６（ｍ、２Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５１４．３（ＭＨ＋）。
【０４６５】
実施例１２１：  Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．８９−７．７６（ｍ、５Ｈ）、７．６１（ｓ、３Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．４７Ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４６１．２（ＭＨ＋）。
【０４６６】
スキーム４
実施例１２２
0005577104.tif 000143
実施例１２２：  Ｎ−｛２−メチル−５−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド
実施例１０に記載されたようにして調製した４−（４−フェニルキナゾリン２−イルアミノ）安息香酸（１．１９ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に触媒量のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）及び塩化チオニル（１．５０ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下（高真空）で乾燥させて、生成物（塩化４−（４−フェニルキナゾリン２−イルアミノ）ベンゾイル）を黄色固形物として得た（１．２１ｇ、９７％）。ついで、この材料を、氷浴で０℃まで冷却したジクロロメタン（５０ｍＬ）中の市販の３−アミノ−４−メチルベンジルアルコール（６００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。混合物を室温まで一晩かけて温めた後、固形物を濾過によって集め、飽和重炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニル）−４−（４−フェニルキナゾリン２−イルアミノ）ベンズアミドを純粋な黄色固形物（１．３３ｇ、８６％）として得た。
【０４６７】
氷浴で０℃まで冷却したジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−（５−ヒドロキシメチル−２−メチルフェニル）−４−（４−フェニルキナゾリン２−イルアミノ）ベンズアミド（１．８８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化チオニル（４７５ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。過剰の塩化チオニル及びジクロロメタンをロータリーエバポレーターで除去した。残留物をエーテルと共に撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−（５−クロロメチル−２−メチルフェニル）−４−（４−フェニルキナゾリン２−イルアミノ）ベンズアミドを黄色固形物（２．１５ｇ、１００％）として得た。ついで、この材料を、氷浴で０℃まで冷却したテトラヒドロフラン（２０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）中のメチルアミンの１．６Ｍ溶液に加えた。撹拌混合物を室温まで一晩かけて温めた後、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をジクロロメタンに再溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ついで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−｛２−メチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−フェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（１．１２ｇ、５７％）を黄色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．８９−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２７Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４７４．２（ＭＨ＋）。
【０４６８】
スキーム４に記載の手順を使用して、次の化合物を調製した。
【０４６９】
実施例１２３：  Ｎ−（５−｛［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．３９（ｄｔ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．１４−７．１１（ｄｄ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５１６．０（ＭＨ＋）。
【０４７０】
実施例１２４：  Ｎ−｛５−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．３９（ｄｔ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１４−７．１０（ｄｄ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．０４−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．４８−１．３０（ｍ、４Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５２８．０（ＭＨ＋）。
【０４７１】
実施例１２５
スキーム５
0005577104.tif 000144
実施例１２５：  Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−メチル−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。
ｎ−ブタノール中の２−クロロ−４−フェニルキナゾリン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−３−メチル安息香酸メチル（１３７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃まで１時間加熱した後、室温まで冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、生成物を濾過によって集めて、３−メチル−４−（４−フェニルキナゾリン２−イルアミノ）安息香酸メチル（２４４ｍｇ、７９％）を得、これを、水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含む１：１混合物の水及びメタタノール（１０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を６０℃まで一晩かけて加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、相を分離した。水性層を１０％の水性塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、３−メチル−４−（４−フェニルキナゾリン２−イルアミノ）安息香酸（１８８ｍｇ、８０％）を得た。
【０４７２】
ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の２，６−ジメチルアニリン（１３０ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（４−フェニルキナゾリン２−イルアミノ）安息香酸（１８８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（３５０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を７０℃まで一晩かけて加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩化リチウムの１０％水溶液及び水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液で抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。分離した純粋なフラクションからアセトニトリルをロータリーエバポレーターで除去し、残りの水性分を凍結乾燥させて、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−メチル−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミドを白色固形物として得た（１１４ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４５９．０（ＭＨ＋）。
【０４７３】
実施例１２６：  スキーム５の工程１に従って、４−アミノ−３−メチル安息香酸メチルを５−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）イソインドリン−１，３−ジオンで置換して、次の化合物を調製した。２−（２，６−ジメチルフェニル）−５−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８８（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４７１（ＭＨ＋）。
【０４７４】
スキーム５の工程１−３の手順を使用して、実施例１２７−１４６の次の化合物を調製した。
【０４７５】
Ｎ−（２−メチルフェニル）−５−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６４（ｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、１Ｈ）、８．７６（ｑ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｔ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４３２．２（ＭＨ＋）。
【０４７６】
Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−５−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ピリジン−２−カルボキサミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．９６−７．５９（ｍ、９Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２８Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４９０．０（ＭＨ＋）。
【０４７７】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−（メチルオキシ）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４７５．０（ＭＨ＋）。
【０４７８】
３−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５２４．０（ＭＨ＋）。
【０４７９】
２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２５Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４６０．０（ＭＨ＋）。
【０４８０】
３−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４７９．０（ＭＨ＋）。
【０４８１】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−３−［（２−モルホリン−４−イルエチル）オキシ］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、４Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、３Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｍ、６Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３５Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５７４．０（ＭＨ＋）。
【０４８２】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−３−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）オキシ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、１．６７（ｍ、４Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３５Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５５８．０（ＭＨ＋）。
【０４８３】
２−クロロ−Ｎ−［２−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５６５．０（ＭＨ＋）。
【０４８４】
２−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４７９．０（ＭＨ＋）。
【０４８５】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［（２−モルホリン−４−イルエチル）オキシ］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３５Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５７４．０（ＭＨ＋）。
【０４８６】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−２−［（２−ピロリジン−１−イルエチル）オキシ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、１０．２０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｍ、４Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、３Ｈ）、４．３９（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｍ、６Ｈ）、１．２０（ｍ、４Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３５Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５５８．０（ＭＨ＋）。
【０４８７】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（メチルオキシ）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、３Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４７５．０（ＭＨ＋）。
【０４８８】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８６（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４４９．０（ＭＨ＋）。
【０４８９】
５−クロロ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］チオフェン−２−カルボキサミド。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＮ４ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：４８６．０（ＭＨ＋）。
【０４９０】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−フルオロ−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５０（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２３ＦＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４６３．０（ＭＨ＋）。
【０４９１】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、４Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５４３．０（ＭＨ＋）。
【０４９２】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、７Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．２８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．０８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、１．９８（ｓ、６Ｈ）、１．５０（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３６Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５５７．０（ＭＨ＋）。
【０４９３】
２−フルオロ−Ｎ−［２−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５２（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．９０−７．７６（ｍ、７Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３０ＦＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５４８．０（ＭＨ＋）。
【０４９４】
３−フルオロ−Ｎ−［２−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８８（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｔ、１Ｈ）、７．９０−７．７５（ｍ、７Ｈ）、７．６４−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３０ＦＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５４８．０（ＭＨ＋）。
【０４９５】
実施例１４７
スキーム６
0005577104.tif 000145
実施例１４７：  Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−｛［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド
２，４−ジクロロキナザリン（８００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、インドール−５−ボロン酸（６４７ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル）−パラジウム（ＩＩ）（塩化メチレンとの錯体、２３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２０ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１４時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。該材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリンを褐色固形物（７４０ｍｇ、６６％）として得た。
【０４９６】
２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン（７４０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を含むチューブに４−アミノ安息香酸（３６３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、溶媒の沸騰蒸発を許容しながら還流下で１時間加熱した後、室温まで冷却した。ジエチルエーテルを加え、混合物を濾過して、４−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）安息香酸を黄色固形物（８６９ｍｇ、８６％）として集めた。
【０４９７】
４−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−安息香酸（４２８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、２，６−ジメチルアニリン（１３７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２８ｍｇ、１．１３）、ヒューニッヒ塩基（４００ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、及びジメチルアセトアミド（４ｍＬ）を加えた。撹拌混合物を５０℃で１４時間加熱し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を５％の水性塩化リチウム及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗物質を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−｛［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝ベンズアミドを黄色固形物（２４ｍｇ、５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４５（ｓ、１Ｈ）、１０．２３（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、３Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２５Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４８４．２（ＭＨ＋）。
【０４９８】
実施例１４８−１８９
スキーム６に記載の手順を使用して、次の化合物を調製した。
【０４９９】
Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−｛［４−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．５０−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２８ＦＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５０６．０（ＭＨ＋）。
【０５００】
Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−｛［４−（２−フルオロフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、３．６８（ｂｒ、２Ｈ）、２．３６（ｂｒ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２８ＦＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５０６．０（ＭＨ＋）。
【０５０１】
４−｛［４−（３−ブロモフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．０２−７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．９１−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２８ＢｒＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５６６．１（ＭＨ＋）。
【０５０２】
４−｛［４−（４−クロロフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ、５Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５２２．２（ＭＨ＋）。
【０５０３】
４−｛［４−（２−クロロフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５２２．４（ＭＨ＋）。
【０５０４】
４−｛［４−（２，６−ジフルオロフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５２４．４（ＭＨ＋）。
【０５０５】
４−｛［４−（２，４−ジフルオロフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５２４．４（ＭＨ＋）。
【０５０６】
４−｛［４−（２−ブロモフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１２（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８５−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．６０−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２８ＢｒＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５６６．１（ＭＨ＋）。
【０５０７】
４−｛［４−（２’−ブロモビフェニル−２−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２５（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．７４−７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒ、１Ｈ）、７．１５−７．０７（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３７Ｈ３２ＢｒＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：６４２．２（ＭＨ＋）。
【０５０８】
４−｛［４−（３−クロロフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−｛５−［（ジメチル−アミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９２−７．８３（ｍ、４Ｈ）、７．７８−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５２２．２（ＭＨ＋）。
【０５０９】
４−｛［４−（３，５−ジクロロフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、６Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５５６．３（ＭＨ＋）。
【０５１０】
４−｛［４−（２，３−ジクロロフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９２−７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．６７−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５５６．２（ＭＨ＋）。
【０５１１】
Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｔ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３０Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４９１．４（ＭＨ＋）。
【０５１２】
４−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９２−７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．７２−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５５６．０（ＭＨ＋）。
【０５１３】
４−｛［４−（３，４−ジクロロフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９２−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５５６．１（ＭＨ＋）。
【０５１４】
４−｛［４−（２，５−ジクロロフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９２−７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５５６．３（ＭＨ＋）。
【０５１５】
Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−｛［４−（２−チエニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２７Ｎ５ＯＳに対するＭＳ（ＥＩ）：４９４．２（ＭＨ＋）。
【０５１６】
４−｛［４−（３，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５２４．２（ＭＨ＋）。
【０５１７】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝キナゾリン−２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５２９．２（ＭＨ＋）。
【０５１８】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（｛４−［４−（メチルオキシ）フェニル］キナゾリン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．８８−７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４７５．２（ＭＨ＋）。
【０５１９】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１３（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２２Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４３５．３（ＭＨ＋）。
【０５２０】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−フラン−３−イルキナゾリン−２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４３５．１（ＭＨ＋）。
【０５２１】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］キナゾリン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．０３（  ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４７５．２（ＭＨ＋）。
【０５２２】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（｛４−［２−（メチルオキシ）フェニル］キナゾリン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．８５−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４７５．３（ＭＨ＋）。
【０５２３】
４−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］キナゾリン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．０４−８．００（ｍ、３Ｈ）、７．８４−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、３．０５（ｓ、６Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２９Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４８８．３（ＭＨ＋）。
【０５２４】
３−｛２−［（４−｛［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）アミノ］キナゾリン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ、５Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３２Ｈ２９Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５１６．４（ＭＨ＋）。
【０５２５】
４−（｛４−［４−（アミノカルボニル）フェニル］キナゾリン−２−イル｝アミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．８２（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２５Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４８８．３（ＭＨ＋）。
【０５２６】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（｛４−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］キナゾリン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．７３−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、６Ｈ）、２．４２（ｔ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５４４．４（ＭＨ＋）。
【０５２７】
４−｛［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４６４．３（ＭＨ＋）。
【０５２８】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝キナゾリン−２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｂｒ  ｓ、６Ｈ）、２．２０（ｓ、９Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３６Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５５７．３（ＭＨ＋）。
【０５２９】
４−［（４−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５０２．４（ＭＨ＋）。
【０５３０】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（｛４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］キナゾリン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２８（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．５９（ｍ、６Ｈ）、２．４２（ｔ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５４４．３（ＭＨ＋）。
【０５３１】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝キナゾリン−２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ、８Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３６Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５５７．５（ＭＨ＋）。
【０５３２】
４−［（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝キナゾリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５０２．４（ＭＨ＋）。
【０５３３】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（｛４−［４−（メチルアミノ）フェニル］キナゾリン−２−イル｝アミノ）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．０５−７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．８３−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、６．７３（ｄ、２Ｈ）、６．３８（ｑ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２７Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４７４．２（ＭＨ＋）。
【０５３４】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−｛４−［（２−メチルプロピル）アミノ］フェニル｝キナゾリン−２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．０６−８．００（ｍ、３Ｈ）、７．８２−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．４６（ｔ、１Ｈ）、２．９３（ｔ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｄ、６Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５１６．２（ＭＨ＋）。
【０５３５】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−｛４−［（１−メチルエチル）アミノ］フェニル｝キナゾリン−２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．０３（ｔ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．８２−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、６．２０（ｄ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、１．２０（ｄ、６Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５０２．３（ＭＨ＋）。
【０５３６】
４−｛［４−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝フェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．０５−７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．８２−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、６．７５（ｄ、２Ｈ）、６．３６（ｔ、１Ｈ）、３．１４（ｑ、２Ｈ）、２．３３（ｔ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）、１．７４（ｓ、２Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３６Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５４５．３（ＭＨ＋）。
【０５３７】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０８（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４４９．３（ＭＨ＋）。
【０５３８】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−｛［４−（４−｛［３−（エチルオキシ）プロピル］アミノ｝フェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．０５−７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．８２−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、３Ｈ）、６．７６（ｄ、２Ｈ）、６．３２（ｔ、１Ｈ）、３．５０（ｔ、２Ｈ）、３．４４（ｑ、２Ｈ）、３．１８（ｑ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、１．８３（ｓ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、３Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３５Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５４６．４（ＭＨ＋）。
【０５３９】
４−｛［４−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．８３（ｍ、６Ｈ）、７．５０−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、４Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３０ＦＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５４８．３（ＭＨ＋）。
【０５４０】
Ｎ−［５−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］−４−｛［４−（４−クロロフェニル）−キナゾリン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４９５．０（ＭＨ＋）。
【０５４１】
実施例１９０
スキーム７
0005577104.tif 000146
実施例１９０：Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−ピリジン−２−イルキナゾリン−２−イル）アミノ］ベンズアミド
２−アミノフェニル−２−ピリジルケトン（０．９５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、尿素（５００ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０ｍＬ）の溶液を１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。固形物を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを黄色固形物（０．８３ｇ、７８％）として得、これをオキシ塩化リン（３ｍＬ）に溶解させ、混合物を還流下で３０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷／水混合物にゆっくりと注いだ。混合物を濾過し、固形物を減圧下で乾燥させて、２−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）キナゾリンをオフホワイト色の固形物（５６ｍｇ、６％）として得た。
【０５４２】
ブタノール中の２−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）キナゾリン（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に４−アミノ安息香酸（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌混合物を還流まで２０分加熱し、その後に反応混合物を冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に再溶解させ、５−（（ジメチル−アミノ）メチル）−２−メチルアニリン（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（１５０ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。撹拌混合物を７０℃まで１８時間加熱した後、酢酸エチルで希釈し、溶液を１０％水性塩化リチウム及び１Ｎ塩酸で抽出した。組み合わせた酸性洗浄物を、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。ついで、組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−ピリジン−２−イルキナゾリン−２−イル）アミノ］ベンズアミドを黄色固形物（３９ｍｇ、収率１６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３０（ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．８４−８．８３（ｍ、１Ｈ）、８．４９−８．４７（ｄ、１Ｈ）、８．１６−８．０９（ｍ、３Ｈ）、８．１６−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．９９−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、３．４３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２８Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４８９．３（ＭＨ＋）。
【０５４３】
実施例１９１
スキーム８
0005577104.tif 000147
実施例１９１：  Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド
窒素下で火焔乾燥した丸底フラスコに入った無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のマグネシウム（１．８ｇ、７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に４−クロロ−１−メチルピペリジン（９．０ｇ、６８ｍｍｏｌ）を加えた。ヨウ素の結晶と触媒量の塩化シクロヘキシルマグネシウムを加え、混合物を還流まで２時間加熱した。灰色の沈殿物が生成し、これを窒素雰囲気下で減圧濾過によって除去した。濾液に、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−アミノベンゾニトリル（１．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。撹拌混合物を４５℃まで２時間加熱した。氷を加え、反応を１Ｍの硫酸を用いて停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、酸性の水性層をついで１Ｎの水酸化ナトリウムで中和させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２−アミノフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノンを黄色油（１．０ｇ、７％）として得た。
【０５４４】
（２−アミノフェニル）（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノン（１．１０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、尿素（５５０ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ）及び酢酸（１５ｍＬ）の撹拌混合物を一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、１Ｎの水酸化ナトリウムで中和させ、ロータリーエバポレーターで〜１０ｍＬまで濃縮した。水性残留物を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを黄色固形物（１．１０ｇ、９７％）として得た。
【０５４５】
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（５ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を還流まで３時間加熱した。ついで、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮して、氷水で処理した。ついで、水性混合物を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を４−アミノ安息香酸（５３４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６６０ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（５ｍＬ）で処理し、混合物を１４０℃まで２５分間加熱した。混合物を冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。ついで、この材料をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１．６３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をそれが均一になるまで攪拌した。この混合物に２，６−ジメチルアニリン（６２０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応を５０℃に一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を１Ｎの重炭酸ナトリウム及び塩化リチウムの５％水溶液で洗浄した後、１Ｎの塩酸で抽出した。組み合わせた酸性洗浄物を１Ｎの水酸化ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。これらの組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。この物質を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝ベンズアミドを白色固形物（１９．７ｍｇ、２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０２−７．９５（ｍ、５Ｈ）、７．８５−７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．０８（ｍ、３Ｈ）、４．２０−３．６５（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３９−２．１８（ｍ、１０Ｈ）、２．０７（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｄ、２Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４６６．０（ＭＨ＋）。
【０５４６】
実施例１９２−２２４
スキーム８に記載の手順を使用して、次の化合物を調製した。
【０５４７】
４−［（６−クロロ−４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルフェニル）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．３８−７．１６（ｍ、５Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４６５．２（ＭＨ＋）。
【０５４８】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（６−メチル−４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２３（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．７９−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４５９．２（ＭＨ＋）。
【０５４９】
４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）−４−フェニルキナゾリン２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２８Ｎ４Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５０５．２（ＭＨ＋）。
【０５５０】
４−［（６−クロロ−４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｔ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４６５．０（ＭＨ＋）。
【０５５１】
４−［（６−クロロ−４−フェニルキナゾリン２−イル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４９３．１（ＭＨ＋）。
【０５５２】
４−［（６−クロロ−４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７５（ｍ、７Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、３Ｈ）、２．８４（ｑ、１Ｈ）、０．７１−０．６７（ｍ、２Ｈ）、０．５７−．０５５（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４１５（ＭＨ＋）。
【０５５３】
４−［（６−クロロ−４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８０（ｓ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、７．９２−７．７８（ｍ、８Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、４Ｈ）、１．８５（ｓ、４Ｈ）。Ｃ３２Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５３４．２（ＭＨ＋）。
【０５５４】
４−［（６−クロロ−４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、７．９７−７．７８（ｍ、７Ｈ）、７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｔ、４Ｈ）、２．４８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）。Ｃ３２Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５５０．２（ＭＨ＋）。
【０５５５】
４−［（６−クロロ−４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルフェニル）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５１（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、２Ｈ）、７．８２−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｔ、４Ｈ）、２．８８（ｔ、４Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５３４．３（ＭＨ＋）。
【０５５６】
４−［（６−クロロ−４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４７（ｓ、１Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ、３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４６９．１（ＭＨ＋）。
【０５５７】
Ｎ−｛１−［（２，６−ジクロロフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニルキナゾリン２−アミン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７０（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、１Ｈ）、２．０５（ｄ、１Ｈ）、２．００（ｄ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４９１．１（ＭＨ＋）。
【０５５８】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−フェニルキナゾリン２−イル］アミノ｝ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．８４−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｄ、２Ｈ）、３．２５（ｄ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３４Ｎ６Ｏ．Ｃ２Ｈ３Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５４１．４（ＭＨ＋）。
【０５５９】
４−［（６−クロロ−４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４６（ｓ、２）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９２−７．８０（ｍ、６Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５０８．２（ＭＨ＋）。
【０５６０】
４−［（６−クロロ−４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−Ｎ−（４−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、２Ｈ）７．８７−７．７５（ｍ、７Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｑ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｄ、３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４５８．２（ＭＨ＋）。
【０５６１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［（６−クロロ−４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．０７−７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．９１−７．９９（ｍ、４Ｈ）、７．６７−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０３−７．０１（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４６６（ＭＨ＋）。
【０５６２】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−｛［７−（メチルオキシ）−４−フェニルキナゾリン２−イル］アミノ｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２０（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４７５．２（ＭＨ＋）。
【０５６３】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（７−ヒドロキシ−４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．７６−７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４６１．４（ＭＨ＋）。
【０５６４】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（｛７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−４−フェニルキナゾリン２−イル｝アミノ）ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１８（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、３Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、４Ｈ）、２．４５（ｔ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）。Ｃ３６Ｈ３７Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５８８．３（ＭＨ＋）。
【０５６５】
４−［（６−クロロ−４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−エチルフェニル）ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．７７（ｍ、５Ｈ）、７．６８−７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｑ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４７９．０（ＭＨ＋）。
【０５６６】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−［（６−クロロ−４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５０（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９２−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．６７−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４８７．１（ＭＨ＋）。
【０５６７】
４−［（６−クロロ−４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４４（ｓ，１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．６３（ｍ、８Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５２３．０（ＭＨ＋）。
【０５６８】
Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−｛［４−（１−メチルエチル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４５４．４（ＭＨ＋）。
【０５６９】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−｛［４−（１−メチルエチル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９６（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、６Ｈ）、１．３６（ｄ、６Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２６Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４１１．４（ＭＨ＋）。
【０５７０】
４−［（４−シクロプロピルキナゾリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．０６−７．９６（ｍ、４Ｈ）、７．７９−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、１．４１−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．２０（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４０９．０（ＭＨ＋）。
【０５７１】
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０３−７．９１（ｍ、５Ｈ）、７．８３−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：３８３．０（ＭＨ＋）。
【０５７２】
Ｎ−［２−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０９−７．８８（ｍ、５Ｈ）、７．８６−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、５Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４６８．４（ＭＨ＋）。
【０５７３】
４−［（６−クロロ−４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．１４（ｄ、２Ｈ）、８．００−７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．８８−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．１０−７．０８（ｄ、１Ｈ）、３．５８−３．５６（ｔ、４Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５６４．０（ＭＨ＋）。
【０５７４】
４−［（４−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１３−８．０６（ｍ、３Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、４Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４８−１．４２（ｄｔ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４８２．０（ＭＨ＋）。
【０５７５】
４−［（４−シクロプロピルキナゾリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−［２−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンズアミド。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．１０−７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．８０−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、３．６９（ｔ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．９２−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４２−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．２１（ｍ、２Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３１Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４９４．０（ＭＨ＋）。
【０５７６】
４−｛［４−（１−メチルエチル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０６−７．８９（ｍ、６Ｈ）、７．８３−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、３．９２−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５９−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．４７−１．３９（ｍ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４９６．０（ＭＨ＋）。
【０５７７】
４−｛［４−（１−メチルエチル）キナゾリン−２−イル］アミノ｝−Ｎ−（２−メチル−５−｛［メチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０６−７．８８（ｍ、６Ｈ）、７．８３−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．４５（ｍ  ４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．４８−１．４１（ｍ、４Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３５Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５３０．０（ＭＨ＋）。
【０５７８】
Ｎ−（２−メチル−５−｛［メチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）−４−［（４−メチルキナゾリン−２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１６（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１４（ｄ、２Ｈ）、８．１３−８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．００−７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．８５−７．８１（ｔ、１Ｈ）、７．７４−７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４５−４１（ｔ、１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１３（ｄ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５０２．０（ＭＨ＋）。
【０５７９】
４−［（４−エチルキナゾリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２−メチル−５−｛［メチル（フェニルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．１０（ｍ、３Ｈ）、８．００−７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．８５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．１０（ｍ、９Ｈ）、３．４９（ｄ、４Ｈ）、３．３０−３．２１（ｑ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５１６．３（ＭＨ＋）。
【０５８０】
実施例２２５
スキーム９
0005577104.tif 000148
実施例２２５：  Ｎ−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロフェノール（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（５４２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２４６μＬ、２．４５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボン酸（４７５μＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素下で室温にて１時間攪拌した。該溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固形物（２８６ｍｇ、８０％）を得た。この材料をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、５％のカーボン担持パラジウム（１００ｍｇ）と一滴の濃塩酸と共に水素化容器中に入れた。反応物をＰａｒｒ装置にて水素雰囲気（〜４５ｐｐｍ）下で１時間振揺した後、セライトで濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メチルアニリン（２６２ｍｇ、１００％）を得、これを更なる精製なしに使用した。この物質をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解させ、ヒューニッヒ塩基（３００ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）及び塩化４−（４−フェニルキナゾリン２−イルアミノ）ベンゾイル（５３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、上記参照）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミドを黄色固形物（７６ｍｇ、１１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、２Ｈ）、２．８６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５１８．４（ＭＨ＋）。
【０５８１】
スキーム９に記載の手順を使用して、次の化合物を調製した。
【０５８２】
実施例２２６：  Ｎ−｛２−メチル−５−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｔ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．４９（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、１．８９（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３５Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５７４．３（ＭＨ＋）。
【０５８３】
実施例２２７：  Ｎ−（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、２Ｈ）、２．６９（ｔ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５１８．４（ＭＨ＋）。
【０５８４】
実施例２２８：  Ｎ−｛２−メチル−５−［（２−モルホリン−４−イルエチル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３１（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．８８−７．７６（ｍ、５Ｈ）、７．６３−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．６７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３３Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５６０．３（ＭＨ＋）。
【０５８５】
実施例２２９
スキーム１０
0005577104.tif 000149
実施例２２９：Ｎ−［２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド
ジメトキシエタン（６ｍＬ）中の実施例１０に記載されたようにして調製したＮ−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（２７３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアジド（１６０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、及びジブチル酸化スズ（３６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器（１２０℃、１００ｐｓｉ、２）で反応させた。ついで、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮して、残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（２４２ｍｇ、８１％）を黄色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６７−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ２２Ｎ８Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４９９．３（ＭＨ＋）。
【０５８６】
Ｎ−［２−メチル−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ−［２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１００ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［２−メチル−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（５１ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２４Ｎ８Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５１３．３（ＭＨ＋）。
【０５８７】
実施例２３１：  Ｎ−［２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  上と同じ反応から、ＨＰＬＣ精製により、Ｎ−［２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（７．１ｍｇ、７％）をまた得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３５（ｓ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２４Ｎ８Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５１３．２（ＭＨ＋）。
【０５８８】
実施例２３２
スキーム１１
0005577104.tif 000150
実施例２３２：  ４−メチル−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝−カルボニル）アミノ］ベンゼンカルボキシイミド酸メチル
無水エタノール（５ｍＬ）中の実施例１０に記載されたようにして調製したＮ−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（２７３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液中に１０分間、無水塩酸ガスをバブリングし、フラスコを乾燥チューブに取り付け、冷蔵庫中に一晩放置した。反応物をロータリーエバポレーターで濃縮して、４−メチル−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ベンゼンカルボキシイミド酸メチルを黄色固形物（３１１ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１１．２０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．９５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｔ、２Ｈ）、８．０３（ｔ、２Ｈ）、７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｔ、３Ｈ）、７．４３（ｄｔ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、４．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２５Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４８８．１（ＭＨ＋）。
【０５８９】
Ｎ−［２−メチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  エタノール（２ｍＬ）中の４−メチル−３−［（｛４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］ベンゼンカルボキシイミド酸メチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ホルミルヒドラジン（３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（１７ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を密封管中で１５０℃まで一晩加熱した。反応を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［２−メチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（１０．９ｍｇ、２２％）を黄色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．８４−９．８２（ｍ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、２Ｈ）、８．０６−７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．９０−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２３Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４９８．２（ＭＨ＋）。
【０５９０】
実施例２３４：  スキーム１１に記載の手順を使用して、次の化合物を調製した。  Ｎ−｛５−［（ジエチルアミノ）（イミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄｔ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｑ、２Ｈ）、３．４５（ｑ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）。Ｃ３３Ｈ３２Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５２９．２（ＭＨ＋）。
【０５９１】
実施例２３５
スキーム１２
0005577104.tif 000151
実施例２３５：  Ｎ−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１．２７ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）及びピラゾール（１．３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に一晩加熱した。反応を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を１０％の水性塩化リチウム、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、１−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．７８ｇ、１００％）を得た。この物質をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、５％のカーボン担持パラジウム（１００ｍｇ）の添加後に、反応を、一バルーンの水素下で一晩攪拌した。混合物をセライトによって濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリンを得た。この物質の一部（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の塩化４−（４−フェニルキナゾリン２−イルアミノ）ベンゾイル（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（１５７ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応を室温で一晩攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［２−メチル−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（９０ｍｇ、６０％）を黄色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４９７．４（ＭＨ＋）。
【０５９２】
実施例２３６：  スキーム１２に記載の手順を使用して、Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミドを調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４９７．２（ＭＨ＋）。
【０５９３】
実施例２３７
スキーム１３
0005577104.tif 000152
実施例２３７：  Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化４−（４−フェニルキナゾリン２−イルアミノ）ベンゾイル（１．５６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に２−メチル−５−ニトロアニリン（７２６ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（５２２ｍｇ、５８％）を黄色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４６（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、５Ｈ）、７．７３（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄｔ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２１Ｎ５Ｏ３：  ４７６．０（ＭＨ＋）。
【０５９４】
Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ギ酸（１４０ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）、ギ酸カリウム（３１２ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及び５％のカーボン担持白金（１５０ｍｇ、触媒）の攪拌混合物を還流まで１時間加熱した。混合物を熱い間にセライトによって濾過し、熱エタノールで洗浄した。水を混合物が曇るまで加えた後、揮発性溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。固形物を濾過によって集め、Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（３９７ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．２０（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４４６．１（ＭＨ＋）。
【０５９５】
Ｎ−｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（７０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（３６５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にＨＡＴＵ（３１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌混合物を８０℃まで１時間加熱し、室温まで冷却し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（８３ｍｇ、３５％）を黄色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、６Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄｑ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３０Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５３１．１（ＭＨ＋）。
【０５９６】
スキーム１３に記載の手順を使用して、次の化合物を調製した。
【０５９７】
実施例２４０：  Ｎ−｛２−メチル−５−［（モルホリン−４−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３０（ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｓ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｍ、５Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、４Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３２Ｎ６Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５７３．２（ＭＨ＋）。
【０５９８】
実施例２４１：  Ｎ−｛２−メチル−５−［（２−メチルアラニル）アミノ］フェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３８（ｂｒ  ｔ、１Ｈ）、９．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．６２（ｍ、９Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、３．４２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３０Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５３１．０（ＭＨ＋）。
【０５９９】
実施例２４２：  Ｎ−｛５−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、３Ｈ）、７．４２（ｑ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、３．１４（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｑ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｔ、６Ｈ）。Ｃ３４Ｈ３４Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５５９．２８（ＭＨ＋）。
【０６００】
実施例２４３
スキーム１４
0005577104.tif 000153
実施例２４３：  Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の塩化４−（４−フェニルキナゾリン２−イルアミノ）ベンゾイル（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（６００ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に５−ブロモ−２−メチルアニリン（６００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（１．０ｇ、７０％）を黄色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、６Ｈ）、７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｄｔ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５１１．２（ＭＨ＋）。
Ｎ−［２−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。  ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（１１６ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ピラゾール−２−ボロン酸（２１８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃まで一晩加熱した。反応物を冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［２−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（７８ｍｇ、６９％）を黄色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３３（ｓ、１Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｔ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４９７．１（ＭＨ＋）。
【０６０１】
実施例２４５：  スキーム１４に記載の手順を使用して、次の化合物を調製した。  Ｎ−［２−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２（ｄ、２Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｔ、３Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４９７．０（ＭＨ＋）。
【０６０２】
実施例２４６
スキーム１５
0005577104.tif 000154
実施例２４６：  Ｎ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中の実施例１４に記載したようにして調製したＮ−（５−ブロモ−２−メチルフェニル）−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（１９８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１Ｓ，２Ｓ−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下で密封管中で組合せ、１１０℃に一晩加熱した。室温まで冷却したところで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルの間で分配した。不溶性物質を濾過し、濾液の二層を分離した。水性相を更に酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製してＮ−［５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル］−４−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］ベンズアミド（３１ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３７（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９０−７．７０（ｍ、８Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３１Ｈ２４Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４９７．２（ＭＨ＋）。
【０６０３】
実施例２４７
スキーム１６
0005577104.tif 000155
実施例２４７：  ２−（２，６−ジメチルフェニル）−５−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
酢酸（５０ｍＬ）中の５−ニトロフタル酸無水物（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルアニリン（０．６５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩（１４時間）加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、塩化スズ（ＩＩ）（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって塩基性にした。酢酸エチルを加え、層を分離させた。有機層を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して５−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．９３ｇ、６７％）を得、これを更なる精製なしに使用した。
【０６０４】
ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の２−クロロキナゾリン（０．６２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−２−（２，６−ジメチルフェニル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．６９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、全てのブタノールが蒸発するまで１２０℃で加熱した。更なるブタノール（１０ｍＬ）を加え、該プロセスを二回繰り返した。反応混合物を冷却した後、水を加えた（２０ｍＬ）。生成した沈殿物を吸引濾過によって集めた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を加えて固形物を溶解させ、それを分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−（２，６−ジメチルフェニル）−５−［（４−フェニルキナゾリン２−イル）アミノ］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．２６ｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８８（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４７１．０（ＭＨ＋）。
【０６０５】
実施例２４８
スキーム１７
0005577104.tif 000156
４−［（４−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド
無水エーテル（１０ｍＬ）中の塩化シクロヘキシルマグネシウム（２６ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を含む乾燥させた丸底フラスコに、無水エーテル中の２−アミノベンゾニトリル（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を室温で２時間攪拌した後、０℃に冷却し、無水エーテル（１０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（２．６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温に戻し、２日間攪拌した。反応を１Ｎの塩酸で停止させ、３０分攪拌した。生成した沈殿物を減圧濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、４−シクロヘキシルキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（５４５ｍｇ、１４％）を黄褐色の固形物として得た。
【０６０６】
４−シクロヘキシルキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１０ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１時間加熱した。揮発分を減圧下で除去し、ついで残留物を氷水で処理し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、この残留物に４−アミノ安息香酸（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３５μＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（５ｍＬ）を加えた。この混合物を１４０℃に２５分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテルで粉砕した。残留固形物を減圧濾過によって集め、エーテルで洗浄し、乾燥させて、４−（４−シクロヘキシルキナゾリン−２−イルアミノ）安息香酸（３７０ｍｇ、４８％）をオフホワイト色の固形物として得た。
【０６０７】
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−（４−シクロヘキシルキナゾリン−２−イルアミノ）安息香酸（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（５５５μＬ、４．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に２，６−ジメチルアニリン（６２０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応を５０℃に一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を１Ｎの重炭酸ナトリウムと塩化リチウムの５％水溶液で洗浄した後、１Ｎの塩酸で抽出した。組み合わせた酸性洗浄物を１Ｎの水酸化ナトリウムで中和させ、ジクロロメタンで抽出した。これらの組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物を、メタノールからの再結晶化によって精製し、４−［（４−シクロヘキシルキナゾリン−２−イル）アミノ］−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミドを白色固形物として得た（９９．８ｍｇ、２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０６−７．９４（ｍ、５Ｈ）、７．８２−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．４９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、３Ｈ）、３．５３−３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５９（ｓ、５Ｈ）、２．３１（ｓ、６Ｈ）、２．０４−１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．８９−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．３１（ｍ、３Ｈ）。Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４５１．０（ＭＨ＋）。
【０６０８】
実施例２４９
スキーム１８
0005577104.tif 000157
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−｛［４−フェニル−７−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド
市販の７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．１８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、及びオキシ塩化リン（２５ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を、塩基性になるまで濃縮水酸化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して７−ベンジル−２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンを灰色固形物として得て、更なる精製なしに使用した。
【０６０９】
７−ベンジル−２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（５７８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、フェニルボロン酸（２６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）−パラジウム（ＩＩ）（塩化メチレンとの錯体、１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６００μＬ、４．３ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２０ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃に１４時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。該物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して７−ベンジル−２−クロロ−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２１０ｍｇ、３２％）を得た。
【０６１０】
７−ベンジル−２−クロロ−４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、市販の４−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（フェニル）ホスフィン（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びトルエン（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃に１４時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。該物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−｛［４−フェニル−７−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド（６０ｍｇ、５０％）をオフホワイト色の固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５４０．３（ＭＨ＋）。
【０６１１】
実施例２５０
スキーム１９
0005577104.tif 000158
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド
エタノール（２ｍＬ）中の実施例２４９に記載のようにして調製したＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−｛［４−フェニル−７−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１，４−シクロヘキサジエン（１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及び１０％のカーボン担持パラジウム（８ｍｇ）の混合物を８０℃に一晩加熱した。室温まで冷却したところで、反応混合物をセライトによって濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド（３１ｍｇ、６２％）をオフホワイト色の固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、４Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４５０．２（ＭＨ＋）。
【０６１２】
実施例２４９及び２５０に記載の手順を使用して、次の化合物を調製した。
【０６１３】
実施例２５１：  Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−｛［４−フェニル−６−（フェニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１６（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｍ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、４Ｈ）、７．６９−７．２９（ｍ、９Ｈ）、７．１１（ｍ、３Ｈ）、４．５７−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．５６（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．６２（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）。Ｃ３５Ｈ３３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：５４０．３（ＭＨ＋）。
【０６１４】
実施例２５２：  Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．１１（ｍ、３Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４５０．１（ＭＨ＋）。
【０６１５】
実施例２５３
スキーム２０
0005577104.tif 000159
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド
【０６１６】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２−オキソシクロペンタｎｅカルボン酸エチル（１５．６ｇ、０．１０  ｍｏｌ）、尿素（９．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）及び塩酸（３７％、水性、５ｍＬ）の溶液を８０℃に２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過によって集め、乾燥させて、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１１．１ｇ、７３％）を白色固形物として得た。
【０６１７】
６，７−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１０．０ｇ、０．６６ｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（３００ｍＬ）の攪拌混合物を１０５℃に３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷／水混合物にゆっくりと注いだ。生成した固形物を濾過によって集め、水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（８．５ｇ、７４％）をオフホワイト色の固形物として得た。
【０６１８】
２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１．８５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、フェニルボロン酸（１．４３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）−パラジウム（ＩＩ）（塩化メチレンとの錯体）、（８００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃に１４時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。該物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１．２５ｇ、５２％）をオフホワイト色の固形物として得た。
【０６１９】
２−プロパノール（３０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に４−アミノ安息香酸（０．８２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流下で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過によって集め、２−プロパノールで洗浄し、乾燥させて、中間体安息香酸を黄色固形物（１．５ｇ、８４％）として得た。この中間体の一部（１．３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２，６−ジメチルアニリン（４９８ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．９１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌混合物を８０℃まで一晩加熱した後、室温まで冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド（１．１８ｇ、６９％）を淡黄色の固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９８（ｍ、６Ｈ）、７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｍ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４３５．２（ＭＨ＋）。
【０６２０】
実施例２５４
スキーム２１
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Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−モルホリン−４−イルキナゾリン−２−イル）アミノ］ベンズアミド
ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２，４−ジクロロキナゾリン（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１３１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及び５％の水性塩化リチウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し白色固形物を得た。ｎ−ブタノール（２．５ｍＬ）中のこの物質及び４−アミノ安息香酸（１１９ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）の混合物を、ブタノールが沸騰除去されるまで１３５℃に加熱した。固形残留物を集め、水で洗浄して、４−（４−モルホリノキナゾリン−２−イルアミノ）安息香酸（３０３ｍｇ、１００％）をオフホワイト色の固形物として得、更なる精製なしに使用した。この物質を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，６−ジメチルアニリン（２１０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（３００μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３２９ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）と組合せ、混合物を６５℃まで一晩加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈させ、水で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮させた。得られた残留物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−モルホリン−４−イルキナゾリン−２−イル）アミノ］ベンズアミド（１２０ｍｇ、２６％）を白色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５０（ｂｓ、１Ｈ）、９．７０（ｂｓ、１Ｈ）、８．０５−８．０１（ｍ、３Ｈ）、７．８３−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｂｓ、４Ｈ）、３．８４−３．８２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：４５４．０（ＭＨ＋）。
【０６２１】
実施例２５５：  実施例２５４に記載の手順を使用して、Ｎ−［２−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４−［（４−モルホリン−４−イルキナゾリン−２−イル）アミノ］ベンズアミドを調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９４（ｓ、４Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．７７−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．７０−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｂｓ、４Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）。Ｃ３１Ｈ３４Ｎ６Ｏ３に対するＭＳ（ＥＩ）：５３９．０（ＭＨ＋）。
【０６２２】
実施例２５６
スキーム２２
0005577104.tif 000161
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド
室温での無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の臭化フェニルマグネシウム（８．４６ｍＬ、エーテル中に３．０Ｍ、２５．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−アミノニコチノニトリル（１．０１ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間攪拌した後、氷水浴で０℃に冷却した。この混合物に無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（１．３１ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度が０℃を決して越えないように、ゆっくりと添加した。添加が完了したところで、混合物を室温まで一晩温めた後、３Ｎの塩酸で反応停止させた。混合物を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、中間体（２１５ｍｇ、１１％）を黄色固形物として得、更なる精製なしに使用した。この物質をオキシ塩化リン（５ｍＬ）と組合せ、混合物を１１０℃に１時間加熱した。揮発分をロータリエバポレーターで除去して、２−クロロ−４−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（２３３ｍｇ、１００％）を黄色固形物として得た。
【０６２３】
２−クロロ−４−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（２３３ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸（１３３ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（３００μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（５ｍＬ）の混合物を１３８℃に３０分加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し中間体酸を黒色油として得、これをＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，６−ジメチルアニリン（８８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃まで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［（４−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド（２９．６ｍｇ、１８％）を黄色固形物として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９６（ｄ、１Ｈ）、８．６１−８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．８６−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）。Ｃ２８Ｈ２３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＩ）：４４６．０（ＭＨ＋）。
【０６２４】
実施例２５７：  実施例２５６に記載の手順を使用して、Ｎ−［２−メチル−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４−［（４−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミドを調製した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６０（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．８３−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１０（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｂｓ、４Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．２６（ｂｓ、４Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。Ｃ３２Ｈ３０Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＩ）：５３１．０（ＭＨ＋）。
【０６２５】
生物学的実施例
生物学的実施例１
Ｌｉｇｈｔ ＩＩアッセイ
ＳＨｈ−Ｓｍｏアッセイは、アメリカンティッシュカルチャーセンター（ＡＴＣＣ）を通じて入手可能なＳＨｈ Ｌｉｇｈｔ ＩＩ細胞株（ＮＩＨ−３Ｔ３）における細胞ベースのレポーターアッセイである。この細胞株は、組換えヘッジホッグタンパク質又は低分子アゴニストＨｈＡｇ１．５（Frank-Kamenetsky等 J Bio, 2002, 1, 10.）のＮ末端断片での刺激時に６−１４倍の誘導を示すＧｌｉ−ルシフェラーゼ（ホタル）レポーターを有している。また、この細胞株は構成的に発現されるウミシイタケルシフェラーゼレポーター（ＣＭＶプロモーター経由）を含み、これは、細胞傷害性を含む非特異的な化合物効果を堅守するために読み取りとして使用することができる。
【０６２６】
試験化合物をＤＭＳＯに連続希釈し、１．５μＬのアリコートを３８４ウェルの非結合プレートに移した。化合物を８５μＬのアッセイ培地（ＤＭＥＭ＋０．５％ＦＢＳ、５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１％ ＮＥＡＡ、１％ ＰｅｎＳｔｒｅｐ、０．８％ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）で希釈した。細胞プレートは、５０μＬのアッセイ培地（２４０細胞／μＬ）を白色ＴＣコート３８４ウェルプレート（最終細胞濃度は１２０００細胞／ウェル）に添加することによって調製した。細胞プレートを３７℃で一晩インキュベートした。
【０６２７】
培地を細胞プレートから取り除き、アッセイ培地中の３０μＬの化合物＋ｒＳＨｈ（１．５μｇ／ウェル）を細胞プレートに加えた。プレートを３７℃で２４時間インキュベートした。一晩のインキュベーション後、培地を細胞プレートから吸引し、２０μＬのルシフェラーゼ培地（Bright-glo, Promega）を細胞に加えた。細胞を５分間インキュベートし、ルシフェラーゼ検出プロトコールを使用してＥｎｖｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダー（Perkn Elmer）で測定した。ＩＣ５０値は、未刺激細胞と比較したｒＳＨｈ刺激細胞からのルシフェラーゼシグナルの阻害割合として計算した。
【０６２８】
本発明の化合物をこのアッセイで試験し、ヘッジホッグ経路活性を調節する能力を証明した。表１に記載した化合物は全てこのアッセイにおいて試験したもので、約２μＭ未満の活性を有している。次の実施態様は化合物自体並びに治療方法におけるそれらの用途に関する。例えば、本発明の一実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は、約２０００ｎＭ以下のＬｉｇｈｔ ＩＩアッセイでの細胞活性を有している表１中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は、約２５０ｎＭ以下のＬｉｇｈｔ ＩＩアッセイでの細胞活性を有している表１中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は、約１００ｎＭ以下のＬｉｇｈｔ ＩＩアッセイでの細胞活性を有している表１中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は、約３０ｎＭ以下のＬｉｇｈｔ ＩＩアッセイでの細胞活性を有している表１中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は、約２０ｎＭ以下のＬｉｇｈｔ ＩＩアッセイでの細胞活性を有している表１中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は、約１０ｎＭ以下のＬｉｇｈｔ ＩＩアッセイでの細胞活性を有している表１中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は、約５ｎＭ以下のＬｉｇｈｔ ＩＩアッセイでの細胞活性を有している表１中の化合物から選択される。
0005577104.tif 000162
0005577104.tif 000163
【０６２９】
生物学的実施例２
Ｄａｏｙ−Ｇｌｉｌアッセイ
Ｄａｏｙは、経路成分Ｇｌｉ１及びＰＴＣＨ１を含む多くの遺伝子の誘導によりソニックヘッジホッグに応答するヒト髄芽細胞腫株である。このアッセイは、ヒト腫瘍細胞中における内在性標的遺伝子のＨｈ特異的誘導を測定する。ＧＰＣＲ様レセプターＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（Ｓｍｏ）における活性化変異が、孤発性ＢＣＣの約４０％及び原始神経外胚葉性腫瘍の２５％に見出される（１２，１４）。Ｄａｏｙ髄芽細胞腫細胞株（Ｗ３５３Ｌ及びＳ５３３Ｎ）における変異Ｓｍｏレセプターの強制発現は、ｒＳＨｈ−Ｎの添加によって更には誘導されない経路活性の上昇を生じる。これらの操作した細胞株Ｄａｏｙ＿Ｓｍｏ＿Ｗ５３５Ｌ及びＤａｏｙ＿Ｓｍｏ＿Ｓ５３３Ｎを使用して、病理学的に関連した変異体レセプターの機能を阻害する化合物の能力を評価した。
【０６３０】
Ｄａｏｙ細胞をＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中の９６ウェルプレートに３×１０４細胞／ウェルで蒔き、次の日に細胞をＭＥＭ／０．０５％ＦＣＳ中で２４時間、血清不足にさせた。ついで、細胞をＭＥＭ／０．０５％ＦＣＳ／０．３％ＤＭＳＯプラス又はマイナス化合物で、５０μｇ／ｍＬのｒＳＨｈ−Ｎで２４時間処理した。ＫＡＡＤ−シクロパミンをコントロールアンタゴニストとした。開始用量は本発明の化合物に対して１０００ｎＭとした。化合物処理は、４倍の連続希釈で６点の用量として三通り実施した。化合物処理に続き、次のキットを用いて、ｍＲＮＡ単離、ｃＤＮＡ合成、及びＴａｑＭａｎ(登録商標)反応を実施した：ｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ(商標)（Invitrogen）及びＴａｑＭａｎ(登録商標)（Applied Biosystems）。ＴａｑＭａｎ(登録商標)反応は、Ｇｌｉ１（標的）及びβ２−マクログロブリン（コントロール）に対する二重プローブを使用して四通り実施した。ｒＳＨｈによるＧｌｉ１の誘導はこのプロトコールを使用して一般に１０倍から２０倍である。
【０６３１】
本発明の化合物をこのアッセイで試験し、ヘッジホッグ経路活性を調節する能力を証明した。次の実施態様は、化合物自体並びに治療方法におけるその用途に関する。例えば、本発明の一実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は約２８００ｎＭ以下のＤａｏｙ−Ｇｌｉ１アッセイにおける細胞活性を有している表１中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は約１０００ｎＭ以下のＤａｏｙ−Ｇｌｉ１アッセイにおける細胞活性を有している表１中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は約４５０ｎＭ以下のＤａｏｙ−Ｇｌｉ１アッセイにおける細胞活性を有している表１中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は約２００ｎＭ以下のＤａｏｙ−Ｇｌｉ１アッセイにおける細胞活性を有している表１中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は約５０ｎＭ以下のＤａｏｙ−Ｇｌｉ１アッセイにおける細胞活性を有している表１中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は約２０ｎＭ以下のＤａｏｙ−Ｇｌｉ１アッセイにおける細胞活性を有している表１中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は約１０ｎＭ以下のＤａｏｙ−Ｇｌｉ１アッセイにおける細胞活性を有している表１中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は約６ｎＭ以下のＤａｏｙ−Ｇｌｉ１アッセイにおける細胞活性を有している表１中の化合物から選択される。他の実施態様では、ヘッジホッグ経路調節因子は約４ｎＭ以下のＤａｏｙ−Ｇｌｉ１アッセイにおける細胞活性を有している表１中の化合物から選択される。
【０６３２】
生物学的実施例３
ヘッジホッグ細胞ベース読み取り：  ＫＹＳＥ−１８０細胞におけるリアルタイムＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎ(登録商標)）
ＫＹＳＥ−１８０は、経路Ｇｌｉ１及びＰＴＣＨ１を含む多くのＨｈ応答性遺伝子の誘導によって測定してＳＨｈ刺激に応答性であることが示されているヒト食道癌株である。このアッセイはヒト腫瘍細胞株における内在性標的遺伝子のＨｈ特異的誘導を測定する。
【０６３３】
ＫＹＳＥ−１８０細胞を９６ウェルプレートにおいてＲＰＭＩ／１０％ＦＣＳ中に１．４×１０５細胞で蒔いた。次の日に、細胞をＭＥＭ／０．０５％ＦＣＳ中で２４時間、血清不足にさせた。ついで、細胞をＭＥＭ／０．０５％ＦＣＳ／０．３％ＤＭＳＯプラス又はマイナス化合物で２４時間処理した。化合物処理は、４倍の連続希釈で６点の用量応答として三通り実施した。化合物処理に続き、次のキットを用いて、ｍＲＮＡ単離、ｃＤＮＡ合成、及びＴａｑＭａｎ(登録商標)反応を実施した：ｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ(商標)（Invitrogen）及びＴａｑＭａｎ(登録商標)（Applied Biosystems）。ＴａｑＭａｎ(登録商標)反応は、Ｇｌｉ１（標的）及びβ２−マクログロブリン（コントロール）に対する二重プローブを使用して四通り実施した。ｒＳＨｈによるＧｌｉ１の誘導はこのプロトコールを使用してＫＹＳＥ−１８０細胞に対して一般に５倍から１０倍である。
【０６３４】
生物学的実施例４
ヘッジホッグ細胞ベース読み取り：  Ｇｌｉ１、Ｇｌ２及びＧｌｉ３タンパク質蓄積
Ｇｌｉ１とＧｌｉ２は双方が主として転写活性化因子として機能することが示されており、Ｈｈシグナル伝達の上昇は活性なＧｌｉ１及びＧｌｉ２タンパク質の蓄積を生じる。他方、Ｇｌｉ３は転写活性化因子及びリプレッサー機能を共に有している。Ｈｈシグナル伝達がない場合、より大きいＧｌｉ３活性化因子（Ｇｌｉ３Ａ、１９０ｋＤａ）が小さいリプレッサー型（Ｇｌｉ３Ｒ、８５ｋＤａ）にプロセッシングされる一方、経路の刺激はＧｌｉ３Ｒを犠牲にしてＧｌｉ３Ａの蓄積を生じる。（異種移植片からの）インビトロ及びインビボでのＨｈ応答性細胞株におけるこれらの近位読み取りのレベルの評価は経路活性化に対する直接の読み取りを提供する。
【０６３５】
生物学的実施例５
ヘッジホッグ細胞ベース読み取り：  Ｇｌｉ１、Ｇｌ２及びＧｌｉ３タンパク質蓄積
免疫沈降（ＩＰ）−ウェスタンプロトコール
３μｇの捕捉抗体（抗Ｇｌｉ１（ＡＦ３３２４、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、抗Ｇｌｉ２（ｓｃ−２８６７４、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）又は抗Ｇｌｉ３（ｓｃ−２０６８８、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を清澄な可溶化液（腫瘍又は細胞ベース実験から）からの２０００μｇの全タンパク質と共に独立してインキュベートし、２０μＬのプロテインＧ被覆セファロースビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の存在下で４℃で一晩使用した。ビーズを、溶解バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．１％ＳＤＳ、０．５％のデオキシコール酸ナトリウム、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＮａＦ、１ｍＭのピロリン酸ナトリウム、１ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム、２ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル、１０ｍｇ／ｍｌのアプロチニン、５ｍｇ／ｍＬのロイペプチン及び５ｍｇ／ｍＬのペプスタチンＡ）で４回洗浄した。捕捉ビーズを２０μＬのＬＤＳサンプルバッファー及び還元試薬と混合し、７５℃で１０分間、加熱した。試料をＣｒｉｔｅｒｉｏｎ ４−１２％  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（Ｂｉｏｒａｄ）に充填し、タンパク質をニトロセルロースメンブレンに移した。Ｇｌｉタンパク質は、４℃で一晩、５％脱脂乳／ＴＢＳＴで１：２００の希釈で一次抗体（抗Ｇｌｉ１（ｓｃ−２０６８７、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、抗Ｇｌｉ２（ｓｃ−２８６７４、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）又は抗Ｇｌｉ３（ｓｃ−２０６８８、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））でのブロットによって検出した。ブロットをＴＢＳＴ中で三回洗浄し、ＲｅｌｉａＢＬＯＴキット（ＷＢ１２０、Ｂｅｔｈｙｌ Ｌａｂｓ）を使用して、５％の脱脂乳／ＴＢＳＴ中のＨＲＰ結合抗ウサギ抗体で６０分間、ブロットした。メンブレンをＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて室温で５分間プロービングし、フィルムに露光した。定量はＩｍａｇｅＱｕａｎｔ ＴＬを使用して実施した。
【０６３６】
生物学的実施例６−９
薬力学的異種移植腫瘍モデル
Ｄａｏｙヒト髄芽細胞腫細胞株
ヒトＤａｏｙ髄芽細胞腫細胞株を、ソニックヘッジホッグのＮ末端ドメイン（ＳＨｈ−Ｎ）を過剰発現するように操作した。ＳＨｈの上昇レベルを示す（Ｔａｑｍａｎ(登録商標)分析で確認）この株の単一クローン（クローン４）を、高レベルのＧｌｉ１及びＰｔｃｈ１ ｍＲＮＡのインビトロ発現に基づいて選択した。更に、雌の胸腺欠損マウスに異種移植片として成長させたこのクローンの分析により、種特異的プライマーを用いたリアルタイムＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎ(登録商標)）アッセイで評価して、親のＤａｏｙ細胞株からなる腫瘍と比較したときに増加したレベルのヒト及びマウス双方のＨｈ応答性遺伝子（Ｇｌｉ１及びＰｔｃｈ１）が明らかになった。従って、この細胞株を、インビボで経路の活性を調節するヘッジホッグ経路阻害剤の能力を評価するために利用した。
【０６３７】
ヌードマウスの後側腹部中に５×１０６細胞（ＨＢＳＳ中）＋５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＨＢＳＳ中）を移植することによって皮内（ＩＤ）腫瘍を生成した。経口経管栄養（ｐｏ）によって化合物を腫瘍を持つマウスに投与した。様々な時点で腫瘍を集め、それぞれキットｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ(商標)（Invitrogen）及びＴａｑＭａｎ(登録商標)（Applied Biosystems）を用いて、ＲＮＡ単離、ｃＤＮＡ合成、及びＴａｑＭａｎ(登録商標)反応を実施した。ＴａｑＭａｎ(登録商標)反応は、Ｇｌｉ１（標的）及びＧＡＰＤＨ（コントロール）に対する二重プローブを使用して四通り実施した。加えて、全血を集め、血漿を化合物の生物分析解析のために調製した。粗腫瘍可溶化液の生物分析解析をまた実施した。
【０６３８】
Ｐａｎｃ−１ヒト膵臓癌細胞株
Ｐａｎｃ−１ヒト膵管癌癌細胞はＳＨｈリガンドを発現することが見出された（社内での分析）。マウスＨｈ応答性遺伝子（Ｇｌｉ１及びＰｔｃｈ１）は、雌のヌードマウス宿主で増殖させたＰａｎｃ−１腫瘍のマウス間質区画においてアップレギュレートされていることが見出され、Ｈｈ経路阻害剤の投与はマウスＧｌｉ１及びＰｔｃｈ１の発現レベルを減少させた。これに対して、Ｐａｎｃ−１腫瘍を持つマウスへのＨｈ阻害剤の投与後のヒトＨｈ応答性遺伝子の有意な阻害は観察されなかった。従って、Ｐａｎｃ−１異種移植腫瘍は、ＳＨｈを分泌し、腫瘍増殖を支援する間質区画におけるＨｈ経路の活性を調節する膵臓腫瘍の臨床的に関連したモデルを表す。ヒト膵臓腺癌及びその前駆病巣の大半はＳＨｈを異常に発現する。加えて、前立腺異種移植腫瘍モデルにおけるＳＨｈの強制発現は腫瘍増殖を亢進することが示されている。インビボでの移植では、１００μＬの冷ハンクス平衡塩類溶液中の３×１０６細胞を雌のヌードマウスの右後側腹部中に注射した。
【０６３９】
ＨＴ−２９ヒト結腸癌細胞株
ＨＴ２９細胞は分化したヒト結腸腺癌を表す。この細胞株は外因性ＳＨｈ刺激に応答すると文献において報告されている。分析によりＳＨｈ及びＩＨｈリガンドの過剰発現が明らかになった。マウスＨｈ応答性遺伝子（Ｇｌｉ１及びＰｔｃｈ１）は、雌のヌードマウス宿主で増殖させたＰａｎｃ−１腫瘍のマウス間質区画においてアップレギュレートされ、Ｈｈ経路阻害剤の投与はマウスＧｌｉ１及びＰｔｃｈ１発現レベルを減少させた。これに対して、ＨＴ−２９腫瘍を持つマウスへのＨｈ阻害剤の投与後のヒトＨｈ応答性遺伝子の有意な阻害は観察されなかった。従って、ＨＴ−２９異種移植腫瘍は、ＳＨｈを分泌し、腫瘍増殖を支援する間質区画におけるＨｈ経路の活性を調節する膵臓腫瘍の臨床的に関連したモデルを表す。文献では、ＳＨｈ経路の調節不全はヒト結腸直腸癌に非常によく見出されることが報告されている。加えて、前立腺異種移植腫瘍モデルにおけるＳＨｈの強制発現は腫瘍増殖を亢進することが示されている。従って、ＨＴ−２９異種移植腫瘍は、ヒト結腸直腸腺癌におけるＳＨｈ経路阻害剤の効果を調査するための関連モデルである。インビボでの移植では、１００μＬの冷ハンクス平衡塩類溶液中の２×１０６細胞を雌のヌードマウスの右後側腹部中に注射した。
【０６４０】
Ｕ−８７ＭＧヒト神経膠芽腫細胞株
Ｕ−８７ＭＧ細胞株は、インビトロ及びインビボ研究の双方において、Ｓｍｏ阻害剤シクロパミン処置に対して感受性であることが過去に文献に記載されている。また、この細胞株は、化学療法後の腫瘍の自己複製及び再増殖の原因でありうる腫瘍幹細胞の存在を示す多くの幹細胞性遺伝子を発現することが報告されている。神経膠芽腫の臨床経過に対する幹細胞の重要性はよく確立されていると思われ、Ｈｈ阻害剤でのこの細胞集団の標的化は治療的恩恵をもたらしうる。よって、Ｕ−８７ＭＧ神経膠芽腫異種移植は、ＣＮＳ腫瘍の幹細胞駆動再増殖及び化学療法剤耐性に対するＨｈ経路阻害剤の効果を試験するための貴重で関連した動物モデルを提供しうる。インビボでの移植では、１００μｌの冷ハンクス平衡塩類溶液中の２×１０６細胞を雌のヌードマウスの右後側腹部中に注射した。
【０６４１】
生物学的実施例１０
薬力学的研究プロトコール
皮下異種移植腫瘍を、上述のようにしてヌードマウスに生成した。溶液から均一な懸濁液で変化する各々の化学的スキャフォールドに特異的である処方物として経口経管栄養（ｐｏ）によって化合物を腫瘍を持つマウスに投与した。様々な時点で腫瘍を集め、それぞれキットｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ(商標)（Invitrogen）及びＴａｑＭａｎ(登録商標)（Applied Biosystems）を用いて、ＲＮＡ単離、ｃＤＮＡ合成、及びＴａｑＭａｎ(登録商標)反応を実施した。ＴａｑＭａｎ(登録商標)反応は、Ｇｌｉ１、Ｐｔｃｈ１及びＧＡＰＤＨ（コントロール）に対する種特異的プローブを使用して四通り実施した。全血及び粗腫瘍可溶化液を集め、試験化合物の濃度を決定するための生物分析解析のために調製した。
【０６４２】
生物学的実施例１１−１２：効能研究プロトコール
単一薬剤処理
これらの研究に対する標準的な実験設計は、ＰＤ研究に基づいてＨｈシグナル伝達経路を調節することが期待される用量範囲でのＳｍｏ阻害剤の経口投与を含む。投与計画は、確立された固形腫瘍が〜１００ｍｇに達したときに開始する。代替投与計画の調査をまた周期的な形で（ｑ２ｄ又はｑ３ｄ）化合物を投与することによって実施した。１４日の投薬期間を通して、腫瘍サイズを毎週二回測定し、体重を毎日測定した。耐用性を、体重を毎日測定することによってこれらの研究においてモニターした。血漿試料を、臨床化学及び血液分析のために、また化合物濃度の血漿プロファイルを決定するために集めた。
【０６４３】
標準的な化学療法剤での組み合わせた及び／又は連続処置
癌幹細胞は、特異的細胞表面マーカーを発現し高度に亢進された生存、自己複製、及び腫瘍形成能特性を示す分散細胞集団として定義される。文献に記載されているある実験内容では、これらの癌幹細胞は現在使用されている化学療法に対して耐性を付与することが示されている。文献では、ヘッジホッグ経路が、乳房、中枢神経の腫瘍、及び多発性骨髄腫における幹細胞再生に必須であることが示されている。更に、食道癌モデルにおける化学療法後におけるＨｈシグナル伝達のアップレギュレーションが文献に記載されている。膵臓癌及び神経膠腫は最も化学療法剤耐性のヒト悪性腫瘍であり、幹細胞性遺伝子発現プロファイル（「幹細胞性シグナチュア」）が臨床サンプルにおいて、また文献では双方の腫瘍型の異種移植モデルで記載されている。Ｈｈ経路の阻害剤が、併用治療で投与されたときに標準的な化学療法剤の効能を増強し、あるいは化学療法剤の投与後に連続的に使用された場合、腫瘍再生を遅らせることができるかに取り組むために、これらの腫瘍モデルが使用される。ゲムシタビンのような代謝拮抗薬が、Ｐａｎｃ−１膵臓癌において併用して使用され、アルキル化剤テモゾロミドがＵ−８７ＭＧ神経膠芽腫腫瘍異種移植モデルに使用される。
【０６４４】
同時の併用治療では、Ｈｈ経路阻害剤は標準的な化学療法剤（ゲムシタビン又はテモゾロミド）との併用で投与される。化合物が併用して投与される場合の潜在的な相加的又は相乗的効果を評価するために単一剤治療が実施される。投与計画は、樹立された固形腫瘍が〜１００ｍｇに達したときに開始される。１４日の投薬期間を通して、腫瘍サイズを毎週二回測定し、体重を毎日測定した。耐用性を、体重を毎日測定することによってこれらの研究においてモニターした。血漿試料を、臨床化学及び血液分析のために、また化合物濃度の血漿プロファイルを決定するために集めた。
【０６４５】
連続治療計画では、単一剤標準的化学療法剤（ゲムシタビン又はテモゾロミド）が、腫瘍増殖を阻害するため、及び／又は腫瘍退縮を誘導するために、１４日の期間、投与される。標準的な化学療法剤での治療に続いて、Ｈｈ阻害剤が腫瘍再増殖に対するその効果を決定するために投薬されうる。Ｈｈ阻害剤での治療は、研究設計に依存して、標準的な化学療法の完了直後か又はある「無治療(off-treatment)」期間の後に開始されうる。投与計画は、樹立された固形腫瘍が〜１００ｍｇに達したときに開始される。１４日の投薬期間を通して、腫瘍サイズを毎週二回測定し、体重を毎日測定した。耐用性を、体重を毎日測定することによってこれらの研究においてモニターした。血漿試料を、臨床化学及び血液分析のために、また化合物濃度の血漿プロファイルを決定するために集めた。
【０６４６】
免疫組織化学的検査
効能研究の終了時に、腫瘍を切除し、アポトーシスの誘導（ＴＵＮＥＬ）、微小血管密度（ＣＤ３１染色）、増殖細胞（Ｋｉ６７染色）及び壊死（ヘマトキシリン／エオシン染色）について組織学的に検査した。また、腫瘍切片をＳＨｈ経路（Ｇｌｉ１、ＳＨｈ、Ｓｍｏ）及び癌幹細胞のバイオマーカー（例えば、ネスチン、ＣＤ１３１、ＡＬＤＨ）の発現のために染色した。耐用性を、体重を毎日測定することによってこれらの研究においてモニターした。血漿試料を、臨床化学及び血液分析のために、また化合物濃度の血漿プロファイルを決定するために集めた。
【０６４７】
上記発明は明瞭性と理解の目的のために例証と実施例を用いてある程度詳細に記載した。変化と変更を添付の特許請求の範囲内で実施することができることは当業者には明らかであろう。従って、上記の記載は例証のためであり限定を意図するものではないことが理解されなければならない。従って、本発明の範囲は、上記記載を参照しないで決定されるべきであり、代わりに、次の添付の特許請求の範囲を、かかる特許請求の範囲が含む均等物の全範囲と共に参照して、決定されなければならない。この出願において引用した全ての特許、特許出願及び刊行物は、それぞれ個々の特許、特許出願及び刊行物が個々に援用されているのと同じ度合いであらゆる目的に対してその全体が出典明示によりここに援用される。