(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005548869.tif 000034
式中、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｆ、アルキルスルホニル、及びＯＣＦ３からなる群より独立に選択され、ただし：
（１）少なくとも１つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨ以外であり、
（２）少なくとも１つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＦ以外であり、
（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がＨである場合、Ｒ５はＦ以外である、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、Ｈ及びアルキルスルホニルから独立に選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
アルキルスルホニルがＳＯ２ＣＨ３である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、Ｈ及びＦから独立に選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、Ｈ及びＯＣＦ３から独立に選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
下記構造式：
【化２】
0005548869.tif 000035
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
下記構造式：
【化３】
0005548869.tif 000036
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
インビボのニトロキシルレベルの調節を必要とする個体のインビボのニトロキシルレベルを調節するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、生理的条件下でニトロキシルを供与する請求項１〜７のいずれか一項に記載のＮ−ヒドロキシスルホンアミドまたはその薬学的に許容し得る塩および薬学的に許容し得るキャリアを含む、前記医薬組成物。
【請求項９】
ニトロキシル療法に応答する疾患または異常を治療する、予防する、あるいはその開始または進行を遅らせるための医薬組成物であって、生理的条件下でニトロキシルを供与する請求項１〜７のいずれか一項に記載のＮ−ヒドロキシスルホンアミドまたはその薬学的に許容し得る塩および薬学的に許容し得るキャリアを含む、前記医薬組成物。
【請求項１０】
疾患または異常が、心不全である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
疾患または異常が、心臓血管の疾患または異常である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
疾患または異常が、急性非代償性心不全である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の治療に用いられる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と使用説明書とを含むキット。
【請求項１４】
ニトロキシル療法に応答する疾患または異常を治療する、予防する、あるいはその開始または進行を遅らせるための医薬組成物であって、
式（Ｉ’）：
【化４】
0005548869.tif 000037
式中、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、Ｆ及びアルキルからなる群より独立に選択され、ただし：
（１）少なくとも１つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨ以外であり、
（２）少なくとも１つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＦ以外であり、
（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がＨである場合、Ｒ５はＦ以外である、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含有する、前記医薬組成物。
【請求項１５】
前記アルキルがメチルである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
疾患または異常が、心不全である、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
疾患または異常が、心臓血管の疾患または異常である、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
疾患または異常が、急性非代償性心不全である、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は「新規で生理学的に有用なニトロキシル供与体としてのＮ−ヒロキシスルホンアミド誘導体（N-Hyroxylsulfonamide Derivatives as New
Physiologically Useful Nitroxyl Doners）」と題された米国仮出願番号６０／７８３，５５６、２００６年５月１７日出願の優先権を主張し、その全ては参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
合衆国支援の研究または開発に関する記述
本発明は一部において国立科学財団からの助成番号ＣＨＥ−０５１８４０６の下に政府の支援によってなされた。政府はこの発明に対し一定の権利を有し得る。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
心不全の概要
うっ血性心不全（ＣＨＦ）は代償不全ともよばれ、一般的には進行性の生命を脅かす病気であり、心筋収縮が衰え、心臓は自身に戻る血液を適切に送り込むことができなくなる。症状には息切れ、疲労、衰弱、足のむくみ、および運動不耐性が含まれる。身体検査では、心不全の患者はしばしば心拍および呼吸数の上昇（肺における体液の兆候）、浮腫、頸静脈怒張、および心臓肥大を有する。ＣＨＦの最も通常の原因はアテローム性動脈硬化症であり、心筋への血流を供給する冠動脈の閉塞の原因である。究極には、かかる閉塞は、後の心機能の低下およびこれに伴う心不全を伴う心筋梗塞の原因となりうる。ＣＨＦの他の原因は心臓弁膜症、高血圧、心臓のウィルス感染、アルコール摂取、および糖尿病を含む。ＣＨＦのいくつかのケースは明確な病因がなく発生し、これらは特発性とよばれている。ＣＨＦを経験している対象におけるこの病気の効果は致命的となりうる。
【０００４】
ＣＨＦにはいくつかのタイプがある。心臓の拍出周期のどの相においてより影響されるかによって、２つのタイプのＣＨＦが同定される。収縮期心不全は心臓の収縮能力が減衰した場合に起こる。心臓は十分な量の血液を循環系に押し出すだけの十分な強さで拍動することができずに、左心室駆出分画率の低減へと繋がる。肺うっ血は収縮期心不全の典型的な症状である。拡張期心不全は心臓の収縮間の弛緩および十分な血液の心室への流入不能を指す。心臓出力の維持のために高い充填圧力が必要となるが、左心室駆出分画率から計測された収縮力は典型的に正常である。腹部および足のむくみ（浮腫）は拡張期心不全の典型的な症状である。心不全を経験している個体はしばしば、ある程度の収縮期心不全および拡張期心不全の両方を有する。
【０００５】
ＣＨＦはまたその重症度によっても分類される。ニューヨーク心臓協会はＣＨＦを４つのクラスに分類している。クラスＩは、はっきりした症状を伴わず、身体的活動に何の制限もなく、クラスＩＩは軽度の身体的活動の制限とともに通常の活動中または活動後にいくらかの症状を伴い、クラスＩＩＩは中程度から顕著な身体的活動の制限とともに通常の活動以下での症状を伴い、クラスＩＶは重度から完全な身体的活動の制限とともに安静時の顕著な症状を伴う。典型的には、個体は病気と共に生きるにつれ、そのクラスを進行させていく。
【０００６】
ＣＨＦは一般的には慢性的な進行性の病気であると考えられているが、突然発症することもある。このタイプのＣＨＦを急性ＣＨＦと呼び、救急疾患である。急性ＣＨＦは、心筋梗塞などの心筋の働きに影響を与える急性心筋損傷、または僧帽弁逆流症または心室中核破裂などの弁／心腔統合性に影響を与える急性心筋損傷が原因となりえ、肺浮腫および呼吸困難をもたらす左心室圧および拡張期圧の急激な上昇に繋がる。
【０００７】
通常のＣＨＦ治療剤には血管拡張薬（血管を拡張する薬剤）、陽性変力作用薬（心臓の収縮能力を増大する薬剤）、および利尿薬（体液を減らす薬剤）が含まれる。加えて、ベータ拮抗薬（ベータアドレナリン受容体と拮抗する薬剤）が軽度から中度の心不全を治療する標準的な剤になっている（Lowes et al., Clin. Cardiol.,
23:III 11-6 (2000)）。
【０００８】
陽性変力作用剤は、ドーパミン、ドブタミン、ドペキサミン、およびイソプロテレノールなどのベータアドレナリン作動薬を含む。しかしながら、ベータ作用薬の利用は、不整脈原性および心臓による酸素要求量の増加などの、潜在的な弊害を有している。加えて、これらの剤によってもたらされる、初期における心筋収縮性の短期間の改善には、主により高い頻度の突然死によってもたらされる促進された死亡率が後続する。Kats, HEART FAILURE: PATHOPHYSIOLOGY, MOLECULAR BIOLOGY AND CLINICAL
MANAGEMENT, Lippincott, William & Wilkins (1999)。
【０００９】
ベータ拮抗薬は、ベータアドレナリン受容体の機能と拮抗する。当初は心不全において禁忌とされていたものの、臨床試験において死亡および罹病の際だった減少をもたらすことが見出された。Bouzamondo et al.,
Fundam. Clin. Pharmacol., 15: 95-109 (2001)。したがって、これらは心不全の確立した治療法となった。しかしながら、ベータ拮抗薬治療の下で改善した対象であっても、後に代償不全となり、陽性変力作用剤による急性の治療を必要とする場合がある。不幸にも、その名が示すとおり、ベータ拮抗薬は、救命救急センターで利用される陽性変力作用ベータ作用薬の活動機序をブロックする。Bristow et al., J. Card. Fail., 7: 8-12 (2001)。
【００１０】
ニトログリセリンなどの血管拡張薬は心不全の治療に長期にわたって利用されてきた。しかしながら、ニトログリセリンの治療的効果の原因は、窒素酸化物分子（ＮＯ）がニトログリセリンの有益な効果の原因であることが発見された前世紀の終わりまで知られていなかった。心不全を経験している一部の対象において、窒素酸化物供与体が陽性変力作用剤とともに、血管拡張を起こし、心筋収縮性を増大させるために投与された。しかしながら、この併用投与は陽性変力治療剤の有効性を損ないうる。例えば、Hart et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 281:146-54 (2001)では、窒素酸化物供与体ニトロプルシドナトリウムの、陽性変力作用薬、ベータアドレナリン作動薬ドブタミンとの複合投与はドブタミンの陽性変力作用効果を損なうことが報告されている。Hare et al., Circulation, 92 : 2198-203 (1995) もまた、ドブタミンの効力に対する窒素酸化物の阻害効果を開示している。
【００１１】
米国特許第６，９３６，６３９号に記載されているように、生理的条件下でニトロキシル（ＨＮＯ）を供与する化合物は陽性変力および変弛緩効果を有し、既存の心不全治療に対して顕著な利点を提供する。その陽性変力／変弛緩作用および負荷軽減効果のために、ニトロキシル供与体は、高い抵抗性負荷および乏しい収縮能に特徴づけられる心血管系疾患の治療に役に立つと報告されている。とくに、ニトロキシル供与性化合物は、ベータ拮抗薬治療を受けている個体における心不全を含む、心不全の治療に有用であると報告されている。
【００１２】
虚血の概要
虚血は組織への血液の中断または不十分な供給に特徴づけられる状態であり、影響を受けた組織において酸素欠乏の原因となる。心筋虚血は１または２以上の冠動脈の閉塞または狭窄に原因する状態であり、かかる状態はアテローム斑閉塞または破裂を併発しうる。閉塞または狭窄は非灌流組織の酸素欠乏の原因となり、組織損傷の原因となりうる。さらに、組織の再灌流とこれに引き続く再酸素化によって、血液が再び流れるようになるか、または組織の酸素要求量が正常に復した場合に、酸化ストレスによって付加的な傷害が生じうる。
【００１３】
虚血／再灌流傷害は酸素欠乏とこれに続く再酸素化に原因する組織障害のことをいう。虚血／再灌流傷害を経験している対象におけるその状態の効果は、とくに傷害が心臓または脳などの重大な器官で起こった場合には、致命的となりえる。
【００１４】
したがって、虚血／再灌流傷害を予防するまたはそれから保護する効果のある化合物および組成物は有用な医薬である。ニトログリセリンなどの化合物は、長きにわたって血管緊張の調節を助け、心筋の虚血／再灌流傷害から保護するために利用されてきた。酸化窒素分子がニトログリセリンの有益な効果に関与していることが見出された。この知見は酸化窒素の医学的利用に対する興味およびニトロキシルなどの関係種に対する研究を促した。米国特許出願シリアル番号１０／４６３，０８４（米国公開番号２００４／００３８９４７）で報告されているように、生理的条件下でニトロキシルを供与する化合物の虚血に先立つ投与は、例えば心筋組織などの組織に対する虚血／再灌流傷害を弱めることができる。この有益な効果は、ニトロキシルが以前に虚血／再灌流傷害を増大すると報告されていたために、驚くべき結果として報告された（虚血状態のウサギへの虚血中および再灌流５分前のアンジェリー塩（Angeli's salt）（生理的条件下でのニトロキシル供与体）の投与が心筋の虚血／再灌流傷害を増大させたと報告したMa et al., "Opposite Effects of Nitric Oxide and Nitroxyl on Postischemic
Myocardial Injury", Proc. Nat'l Acad. Sci., 96(25): 14617-14622 (1999)、およびラット腎組織における虚血の間および再灌流５分前のアンジェリー塩の投与が、虚血／再灌流傷害を仲介すると信じられている、好中球の組織への浸潤に貢献すると報告したTakahira et al.,
"Dexamethasone Attenuates Neutrophil
Infiltration in the Rat Kidney in Ischemia/Reperfusion Injury: The Possible
Role of Nitroxyl", Free Radical Biology &
Medicine, 31(6):809-815 (2001)参照）。とくに、アンジェリー塩およびイソプロピルアミン／ＮＯの虚血前投与は、虚血／再灌流傷害を防止するまたは減じると報告された。
【００１５】
ニトロキシル供与体の概要
今まで、ＨＮＯの生物学的効果の研究の圧倒的多数は供与体ジオキソトリニトレートナトリウム（「アンジェリー塩」または「ＡＳ」）を利用してきた。しかしながら、ＡＳの化学的安定性は、それを治療剤として開発するには不適切にしている。Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（「ピロティ酸（Piloty's acid）」または「ＰＡ」）は従来高ｐｈ（＞９）におけるニトロキシル供与体であると見なされてきた（Bonner, F.T.; Ko, Y. Inorg.
Chem. 1992, 31, 2514-2519）。しかしながら、生理的条件下では、ＰＡは酸化的経路を介した酸化窒素供与体である（Zamora, R.; Grzesiok, A.; Weber, H.; Feelisch, M. Biochem. J. 1995,
312, 333-339）。したがって、ＰＡが生理的条件下において酸化窒素供与体であるのに対してＡＳは生理的条件下においてニトロキシル供与体であるので、ＡＳおよびＰＡの生理学的効果は同じではない。
【００１６】
米国特許第６，９３６，６３９号および米国公開番号２００４／００３８９４７はＰＡを、ニトロキシルを供与する化合物として記載し、したがって他のスルホヒドロキサム酸（sulfohydroxamic
acids）およびその誘導体もまたニトロキシル供与体として有用であることを記しているにもかかわらず、実際ＰＡは生理的条件下で十分な量のニトロキシルを供与しない（上記Zamora参照）。
【００１７】
いくつかの置換Ｎ−ヒドロキシルベンゼンスルホンアミドが炭酸脱水酵素の阻害剤として、ＨＮＯ産生の言及なしに報告されている（（ａ）Mincione, F.; Menabuoni, L.; Briganti, F.; Mincione, G.; Scozzafava, A.; Supuran, C.T. J. Enzyme Inhibition 1998, 13, 267-284および（ｂ）Scozzafava, A.; Supuran, C.T. J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687参照）。
【００１８】
顕著な医学的必要性
心不全および虚血／再灌流傷害などの疾患および異常の治療のための新しい治療法の開発に対する努力にもかかわらず、これらおよび関係する疾患または異常の開始または重篤性を治療または予防する付加的または代替的な化合物に対する顕著な興味および必要性が依然としてある。とくに、ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の治療に対する代替的または付加的な治療法に対する顕著な医学的必要性が依然としてある。生理的条件下でニトロキシルを供与する新たな化合物および生理的条件下でニトロキシルを供与する化合物を利用した新たな方法は、したがって、心臓疾患および虚血／再灌流傷害を含む、ニトロキシル治療に応答する疾患または異常を治療する、予防するおよび／またはその開始および／または進行を遅らせる治療法としての利用を見出せるだろう。好ましくは、治療剤がこのような疾患または異常にある患者の、生活の質を向上させ、かつ／または寿命を延長しうる。
【発明の開示】
【００１９】
発明の簡単な概要
ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の開始または進行に対する治療および／または予防のための方法、化合物および組成物が記載されている。生理的条件下でニトロキシルを供与する芳香族および非芳香族のＮ−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体が記載されている。ＰＡを、電子求引性基またはスルホニル部位を立体的に障害する基などの適切な置換基で修飾することによって、生理的条件下におけるこれらの誘導体のＨＮＯ産生能力は大幅に増強される。顕著には、ＡＳと比較した場合、ＰＡは広い置換修飾の可能性を有し、物理化学的および薬理学的特性の最適化を可能にする。かかる最適化も本明細書で報告されている。
【００２０】
１つの態様において、本発明は、の、生理的条件下でニトロキシルを供与する誘導体であるＰＡの誘導体の治療的有効量をそれらを必要とする対象に投与する方法を提供する。１つの態様において、本発明はニトロキシル療法に応答する疾患および／または異常の開始または進行に対する治療または予防のための方法、生理的条件下で有効量のニトロキシルを供与するＮ−ヒドロキシルスルホンアミドの、それらを必要とする個体への投与を含有する方法を包含する。また、生理的条件下で有効量のニトロキシルを供与するＮ−ヒドロキシスルホンアミドを、それらを必要とする個体に投与する心不全または虚血／再灌流傷害の治療方法も包含する。
【００２１】
化合物を含有するキットもまた記載されており、それは陽性変力化合物などの二次治療剤を任意に含有してよく、それは例えばベータアドレナリン受容体作用薬でありうる。
【００２２】
本明細書に記載された発明で利用法を見出された新規な化合物は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を含む。
【化１】
0005548869.tif 000002
【００２３】
式中、Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＨ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；ｍおよびｎは独立して０から２までの整数であり；ｘおよびｂは独立して０から４までの整数であり；ｙは０から３までの整数であり；Ｔはアルキルまたは置換アルキルであり；Ｚは電子求引性基であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨ、ハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、ペルハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニルおよびアリールスルフィニルからなる群より独立に選択され、ただし、（１）少なくとも１つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨ以外であり；（２）少なくとも１つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はハロ以外であり；（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がＨの場合、Ｒ５はハロ、ニトロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシ以外であり；（４）Ｒ３またはＲ７の１つがハロならびにハロでないＲ３またはＲ７がＨならびにＲ４またはＲ６の１つがハロならびにハロでないＲ４またはＲ６がＨの場合、Ｒ５はハロ以外であり；（５）Ｒ３、Ｒ７およびＲ５がＨならびにＲ４およびＲ６の１つがＨの場合、ＨではないＲ４またはＲ６はＮ−ヒドロキシスルホンアミジル、ペルハロアルキル、またはニトロ以外であり；（６）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨならびにＲ３およびＲ７の１つがＨの場合、ＨではないＲ３またはＲ７はニトロまたはアルキル以外であり；（７）Ｒ３およびＲ７がＨ、Ｒ５がニトロならびにＲ４およびＲ６の１つがＨの場合、ＨではないＲ４またはＲ６はハロ以外であり；（８）Ｒ４およびＲ６がニトロならびにＲ３およびＲ７がＨの場合、Ｒ５はジアルキルアミノ以外であり；（９）Ｒ４およびＲ６がＨならびにＲ３およびＲ７がアルキルの場合、Ｒ５はアルキル以外であり；（１０）Ｒ３およびＲ７がＨならびにＲ４およびＲ６がニトロの場合、Ｒ５はジアルキルアミノ以外であり、
【００２４】
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立してハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミジル、ペルハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルケニルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、およびアリールスルフィニルからなる群より選択されたものであり；Ａは、ＶおよびＷと一緒に環Ａを形成する環部分Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４を含むシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環またはヘテロ芳香環であり；Ｂは、ＶおよびＷと一緒に環Ｂを形成する環部分Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８を含むシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環またはヘテロ芳香環であり；ＶおよびＷは独立してＣ、ＣＨ、ＮまたはＮＲ１０であり；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８は独立してＣ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１０、ＯおよびＳからなる群より選択され、ただし、（１）環ＡおよびＢがナフタレンを形成する場合、ｘは１から３までの整数またはｙは２から４までの整数またはＲ８はＣｌ以外であるか、あるいは（２）Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８の少なくとも１つはＮ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであり；Ｃは、Ｃ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１０、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される環部分Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３およびＱ１４を含むヘテロ芳香環であり、ただし、Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３およびＱ１４の少なくとも１つはＮ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであり；Ｒ１０はＨ、アルキル、アシルまたはスルホニルである。薬学的に許容し得る前述のもののいかなる塩もまた記載される。
【００２５】
１つの変化型において、化合物は式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、式中Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＨであり；ｍおよびｎは独立に０から２までの整数であり；ｘおよびｂは独立に０から４までの整数であり；ｙは０から３までの整数であり；Ｔはアルキルまたは置換アルキルであり；Ｚは電子求引性基であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨ、ハロ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、置換Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、ペルハロアルキル、置換ペルハロアルキル（基中１または２以上のハロは置換基で置換されていてよい）、ニトロ、アリール、置換アリール、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ペルハロアルコキシ、置換ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、置換シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、置換アリールスルファニル、アリールスルフィニルおよび置換アリールスルフィニルからなる群より独立に選択され、ただし、（１）少なくとも１つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨ以外であり；（２）少なくとも１つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はハロ以外であり；（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がＨの場合、Ｒ５はハロ、ニトロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシ以外であり；（４）Ｒ３またはＲ７の１つがハロならびにハロでないＲ３またはＲ７がＨならびにＲ４またはＲ６の１つがハロならびにハロでないＲ４またはＲ６がＨの場合、Ｒ５はハロ以外であり；（５）Ｒ３、Ｒ７およびＲ５がＨならびにＲ４およびＲ６の１つがＨの場合、ＨではないＲ４またはＲ６はＮ−ヒドロキシスルホンアミジル、ペルハロアルキル、またはニトロ以外であり；（６）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨならびにＲ３およびＲ７の１つがＨの場合、ＨではないＲ３またはＲ７はニトロまたはアルキル以外であり；（７）Ｒ３およびＲ７がＨ、Ｒ５がニトロならびにＲ４およびＲ６の１つがＨの場合、ＨではないＲ４またはＲ６はハロ以外であり；（８）Ｒ４およびＲ６がニトロならびにＲ３およびＲ７がＨの場合、Ｒ５はジアルキルアミノ以外であり；（９）Ｒ４およびＲ６がＨならびにＲ３およびＲ７がアルキルの場合、Ｒ５はアルキル以外であり；（１０）Ｒ３およびＲ７がＨならびにＲ４およびＲ６がニトロの場合、Ｒ５はジアルキルアミノ以外であり；
【００２６】
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立してハロ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミジル、置換Ｎ−ヒドロキシスルホンアミジル、ペルハロアルキル、置換ペルハロアルキル、ニトロ、アリール、置換アリール、シアノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ペルハロアルコキシ、置換ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アルキル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、置換アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、置換アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルケニルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、置換シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、置換アリールスルファニル、アリールスルフィニルおよび置換アリールスルフィニル（上に列挙した全ての基中アルキルまたはアルケニルは未置換または置換アルキルまたはアルケニルを意図する）からなる群より選択されたものであり；Ａは、ＶおよびＷと一緒に環Ａを形成する環部分Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４を含むシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環またはヘテロ芳香環であり；Ｂは、ＶおよびＷと一緒に環Ｂを形成する環部分Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８を含むシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環またはヘテロ芳香環であり；ＶおよびＷは独立してＣ、ＣＨ、ＮまたはＮＲ１０であり；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８は独立してＣ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１０、ＯおよびＳからなる群より選択さ、ただし、（１）環ＡおよびＢがナフタレンを形成する場合、ｘは１から３までの整数またはｙは２から４までの整数またはＲ８はＣｌ以外であるか、あるいは（２）Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８の少なくとも１つはＮ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであり；Ｃは、Ｃ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１０、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される環部分Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３およびＱ１４を含むヘテロ芳香環であり、ただし、Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３およびＱ１４の少なくとも１つがＮ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであり；Ｒ１０はＨ、アルキル、アシルまたはスルホニルである。薬学的に許容し得る前述のもののいかなる塩もまた記載される。
【００２７】
生理的条件下でニトロキシを供与するＮ−ヒドロキシスルホンアミドまたは薬学的に許容し得るその塩を、それを必要とする個体に投与することを含む、ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の開始または進行を治療する、予防するまたは遅らせる方法を含む方法もまた記載される。１つの変化型において、方法は下式の化合物を個体に投与することを含む。
【化２】
0005548869.tif 000003
【００２８】
式中、Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＨであり；ｍおよびｎは独立に０から２までの整数であり；ｘおよびｂは独立に０から４までの整数であり；ｙは０から３までの整数であり；Ｔはアルキルまたは置換アルキルであり；Ｚは電子求引性基であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨ、ハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、ペルハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニルおよびアリールスルフィニルからなる群より独立に選択され、ただし、少なくとも１つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨ以外であり；Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して置換基であり；Ａは、ＶおよびＷと一緒に環Ａを形成する環部分Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４を含むシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環またはヘテロ芳香環であり；Ｂは、ＶおよびＷと一緒に環Ｂを形成する環部分Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８を含むシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環またはヘテロ芳香環であり；ＶおよびＷは独立してＣ、ＣＨ、ＮまたはＮＲ１０であり；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８は独立してＣ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１０、ＯおよびＳからなる群より選択されたものであり；Ｃは、Ｃ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１０、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される環部分Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３およびＱ１４を含むヘテロ芳香環であり；Ｒ１０はＨ、アルキル、アシルまたはスルホニルである。
【００２９】
静脈注射に適した薬理学的組成物などの、本発明の化合物を含有する薬理学的組成物が記載されている。本発明の化合物および使用説明書を含有するキットもまた記載されている。
【００３０】
発明の詳細な説明
定義
他の明らかな指示がある場合を除き、本明細書で使用されている後述の用語は下記で示した意味を有する。
【００３１】
用語「ａ」、「ａｎ」などの利用は１または２以上のことをいう。
【００３２】
「アラルキル」はアリール部分がアルキル残基を介して親構造に連結された残基のことをいう。例はベンジル（−ＣＨ２−Ｐｈ）、フェネチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）、フェニルビニル（−ＣＨ＝ＣＨ−Ｐｈ）、フェニルアリルなどを含む。
【００３３】
「アシル」は−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）アルケニル、−Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）アルキニル、−Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）置換アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）置換へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、および−Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環という基のことを指すと共にこれらを含み、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルシクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロ環および置換ヘテロ環は本明細書中で定義されたものか、さもなければ当該技術分野で知られたものである。
【００３４】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は１から４までの炭素原子が酸素、窒素または硫黄などのヘテロ原子に置き換えられているシクロアルキル残基のことをいう。ヘテロ環の基がヘテロシクリル基である前記ヘテロ環の例はテトラヒドロピラン、モルフォリン、ピロリジン、ピペリジン、チアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどである。ヘテロシクリル残基の特定の例はテトラヒドロピラン−２−イルである。
【００３５】
「置換ヘテロ環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」は１から５までの置換基を有するヘテロ環式基のことをいう。例えば、１から５のハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、アルコキシ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキルなどの基で置換されたヘテロ環式基が置換ヘテロシクロアルキルである。置換ヘテロシクロアルキルの特定の例は、Ｎ−メチルピペラジノである。
【００３６】
「アルキル」は１から２０の炭素原子、好ましくは１から１２の炭素原子、さらに好ましくは１から８の炭素原子を有する直鎖炭化水素構造を意図する。１から４の炭素原子を有するいわゆる「低級アルキル」基などの、炭素原子の少ないアルキル基も包含される。「アルキル」はまた、３から２０の炭素原子、好ましくは３から１２の炭素原子、さらに好ましくは３から８の炭素原子を有する分枝鎖または環状炭化水素構造も意図する。他の明確な指示がなければ、「アルキル」という単語のいかなる使用も本明細書中に開示されたあらゆる変化型のアルキル基を包含することを意図し、炭素原子の数によって判断され、それぞれおよび全てのアルキル基が明確におよび独立に列挙されたのと同様のものをそれぞれの語の使用に意図する。例えばＲ３などの基が「アルキル」であってよい場合、意図するところはＣ１〜Ｃ２０アルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルキルまたは低級アルキルまたはＣ２〜Ｃ２０アルキルまたはＣ３〜Ｃ１２アルキルまたはＣ３〜Ｃ８アルキルである。同様のことはたある数の原子が定義中に挙げられている、他の定義下の基を含んでもよい、本明細書に列挙された他の基にも言えることである。アルキル基が環式の場合、それはまたシクロアルキル基と言及されてもよく、例えば１から２０の環状炭素原子、好ましくは１から１２の環状炭素原子、およびさらに好ましくは１から８の環状炭素原子を有する。特定の炭素数を有するアルキル残基の名称が挙げられた場合、その炭素数を有する全ての幾何異性体が包含されることを意図する。したがって、例えば「ブチル」はｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチルおよびｔ−ブチルを含むことを意図し、「プロピル」はｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを含む。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、ノルボルニルなどを含む。
【００３７】
アルキル基のなかに１または２以上の不飽和度が生じてもよい。したがってアルキル基はまた、アルケニルおよびアルキニル残基を包含する。「アルケニル」は、２から１０の炭素原子およびさらに好ましくは２から６の炭素原子などの２またはそれ以上の炭素原子の基であって、少なくとも１つおよび好ましくは１〜２ヶ所のアルケニル不飽和を有する基のことをいうと解される。アルケニル基の例は−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２を含む。「アルキニル」は、好ましくは２から１０の炭素原子、さらに好ましくは２から６の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１ヶ所、好ましくは１〜２ヶ所の、−ＣＣＨ部分などのアルキニル不飽和を有するアルキニル基のことをいう。
【００３８】
アルキルはまた、本明細書中でより大きな官能基の一部としてのアルキル残基という意味でも使用され、そのように使われた場合、他の原子と一緒に別の官能基を形成する。例えば−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルに関しては、この部分のアルキル部がどのアルキル基でもよいエステル官能基を意図し、単に例示を目的として提供すると、官能基−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ＝ＣＨ２などである。より大きな構造の一部としてのアルキル基の他の例は残基−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨを含み、これは例えばアルキルが−ＣＨ２ＣＨ２−である場合はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨでありうる。
【００３９】
「置換アルキル」は１〜５個の置換基を有するアルキル基のことをいう。例えば、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、アルコキシ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキルなどの基で置換されたアルキル基が置換アルキルである。同様に「置換アルケニル」および「置換アルキニル」は１〜５個の置換基を有するアルケニルまたはアルキニル基のことをいう。
【００４０】
本明細書において、「置換基」または「置換された」という語は、化合物または基（例えばアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアラルキル、置換へテロアラルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換へテロシクリルなど）上の水素基が、化合物の安定性に大きく悪影響を与えない任意の所望の基で置き換えられていることを意味する。１つの態様において、所望の置換基とは、化合物の活性に悪影響を与えないものである。「置換された」という語は、１または２以上の置換基（同一でも異なるものでもよい）が、それぞれ水素原子と置き換わっていることをいう。置換基の例は、これに限定するものではないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、オキソ（すなわちカルボニル）、チオ、イミノ、ホルミル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メルカプトアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルを含み、アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、およびヘテロシクリルは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、またはイミノ（＝Ｎアルキル）で任意に置換されている。
【００４１】
他の態様において、任意の基上の置換基（例えばアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロアラルキル、置換へテロアラルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換へテロシクリルなど）は、その基の任意の原子（置換アルキル基の主炭素鎖の炭素原子上または置換アルキル基上に既に存在する置換基上など）に存在してもよく、ここで、置換されうる任意の基（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクリル）は、１または２以上の置換基（同一でも異なるものでもよい）で、それぞれ水素原子と置き換わって任意に置換されうる。好適な置換基の例は、これに限定するものではないがアルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわちカルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、またはアルコキシカルボニルアミノ；アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノアルキルカルボニル、またはアリールアミノ置換アリール；アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、またはメルカプトアルコキシを含む。
【００４２】
加えてアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクリル上の好適な置換基は、制限するものではなくハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ペルフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、（＝ＮＲ１１）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１２）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓｉ（Ｒ１１）３、ＯＳｉ（Ｒ１１）３、Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ１１、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、またはＳ（Ｏ）２Ｒ１３を含む。各Ｒ１１は独立して水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで任意に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。各Ｒ１２は独立して水素、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルあるいはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。各Ｒ１３は独立してＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルあるいはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３中の各Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびＣ１〜Ｃ４アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、またはＣ１〜Ｃ４ジアルキルアミノで任意に置換されうる。置換基はまた「電子求引性基」でありうる。
【００４３】
「電子求引性基」はそれらが連結した部分の電子密度を（置換基のない部分の密度に比べて）減少させる基のことをいう。かかる基は、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＯＨ、−ＮＨ３などを含む。
【００４４】
「ハロ」はフルオリン、クロリン、ブロミン、またはイオジンのことをいう。
【００４５】
「アルキルスルホニル」は、残基−ＳＯ２シクロアルキル、−ＳＯ２置換シクロアルキル、−ＳＯ２アルケニル、−ＳＯ２置換アルケニル、−ＳＯ２アルキニル、−ＳＯ２置換アルキニルを含む、基−ＳＯ２アルキルおよび−ＳＯ２置換アルキルをいい、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルは本明細書で定義したとおりである。
【００４６】
「Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル」はＲがＨまたはアルキルである−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＯＨのことをいう。
【００４７】
「ペルハロアルキル」は各炭化水素のＨがＦで置き換えられているアルキル基のことをいう。ペルハロ基の例は−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３を含む。
【００４８】
「アリール」は、単環式、二環式または三環式芳香族環を意図する。アリール基は好ましくは５〜６員芳香族またはＯ、Ｎ、またはＳから選択される０〜３個の環状ヘテロ原子を含むヘテロ芳香環；二環式９−または１０−員芳香族またはＯ、Ｎ、またはＳから選択された０〜３個の環状ヘテロ原子を含むヘテロ芳香環系（環系が９または１０の環原子を有することを意味する）；あるいは三環式１３−または１４−員芳香族またはＯ、Ｎ、またはＳから選択された０〜３個の環状ヘテロ原子を含むヘテロ芳香環系（環系が１３または１４の環原子を有することを意味する）である。その基（radical）がアリール基である基の例は、例えばベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールを含む。
【００４９】
「置換アリール」は１〜３個の置換基を有する基のことをいう。例えば、ハロ、ニトロ、シアノ、オキソ、アリール、アルコキシ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルキル、ヘテロシクリル、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキルなどの１〜３個の基で置換されたアリール基などが置換アリールである。
【００５０】
「アルコキシ」は親構造に酸素原子を介して結合したアルキル基（−Ｏ−アルキル）のことをいう。シクロアルキル基が酸素原子を介して親構造に結合している場合は、その基はシクロアルコキシ基と呼ぶこともある。例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。「ペルハロアルコキシ」は、残基−Ｏ−ＣＦ３などの、親構造に酸素原子を介して連結するペルハロアルキル基を意図する。
【００５１】
「アリールオキシ」は親構造に酸素原子を介して結合したアリール基（−Ｏ−アリール）のことをいい、例示を目的として、残基フェノキシ、ナフトキシなどを含む。「置換アリールオキシ」は親構造に酸素原子を介して結合した置換アリール基（−Ｏ−置換アリール）のことをいう。
【００５２】
「アルキルスルファニル」は親構造に硫黄原子を介して結合したアルキル基（−Ｓ−アルキル）を指し、残基−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−置換シクロアルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−置換アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−置換アルキニルを含む、基−Ｓ−アルキルおよび−Ｓ−置換アルキルのことをいい、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルは本明細書で定義されたとおりである。シクロアルキル基が親構造に硫黄原子を介して結合した場合、その基をシクロアルキルスルファニル基と呼ぶこともある。例示を目的として、アルキルスルファニルには−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３などが含まれる。
【００５３】
「アルキルスルフィニル」は親構造にＳ（Ｏ）部分を介して結合したアルキル基のことをいい、−Ｓ（Ｏ）アルキルおよび残基−Ｓ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）アルケニル、−Ｓ（Ｏ）置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）アルキニル、−Ｓ（Ｏ）置換アルキニルを含む−Ｓ（Ｏ）置換アルキルのことをいい、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルは本明細書で定義したとおりである。例示を目的として、アルキルスルフィニルは残基−Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）シクロペンタンなどを含む。
【００５４】
「アリールスルフィニル」は親構造にＳ（Ｏ）部分を介して結合したアリール基のことをいい、例示を目的として−Ｓ（Ｏ）Ｐｈを含む。
【００５５】
「ジアルキルアミノ」はＲがアルキル基である−ＮＲ２基のことをいう。ジアルキルアミノ基の例は−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、およびＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を含む。
【００５６】
「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書中に記載した化合物、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、または、本発明の他のニトロキシル供与体の薬学的に許容し得る塩を指し、これらの塩は、当該技術分野で周知の種々の有機および無機対イオンから派生してもよく、単に例示を目的として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などを含み、分子が塩基性官能基を含む場合は、有機または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などを含む。例示的な塩としては、これに限定するものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩（acid citrate）、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。したがって塩は、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有する、本明細書中に開示されている任意の１つの式の化合物と、薬学的に許容し得る無機または有機塩基とから調製することができる。
【００５７】
好適な塩基は、これに限定するものではないが、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、および未置換または水酸基置換のモノ−、ジ−もしくはトリアルキルアミンなどの有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、もしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのモノ−、ビス−、またはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸などが含まれる。塩はまた、アミノ官能基などの塩基性官能基を有する本明細書中に開示されている任意の１つの式の化合物と、薬学的に許容し得る無機または有機酸とから調製することができる。好適な酸は硫酸水素塩、クエン酸、酢酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、硝酸、リン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。
【００５８】
他の明白な指示がなければ、本明細書中で利用される「個体」は、これに限定するものではないがヒトを含む、哺乳類を意図する。
【００５９】
「有効量」という語は、化合物またはその薬学的に許容し得る塩の、その薬効および毒性の変数、ならびに実践専門家の知識に基づいて、所定の治療形態において有効と考えられる量を意図する。当該技術分野において知られているように、有効量は１または２以上の用量であってもよい。
【００６０】
本明細書で用いる場合、「治療」または「治療すること」は、臨床的な結果を含む、有益なまたは所望の結果を獲得するための手法である。本発明の目的にとって、よいまたは求める結果は、これに限定するものではないが、ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の開始および／または進行を阻害および／または抑制すること、あるいは疾患または異常に関連した症状の数および／または重症度を減少させること、疾患または異常を患っているそれらの生活の質を上げること、疾患または異常を治療するための他の薬物の用量の減少、疾患または異常のために個体が服用している他の薬物の効果を高めることならびに疾患または異常を有する個体の寿命を延ばすことなどの、かかる疾患または異常の重症度を減少することを含む。疾患または異常は心臓血管の疾患または異常でもよく、これに限定するものではないが、冠動脈閉塞、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、高血圧、虚血性心筋症および梗塞、拡張期心不全、肺うっ血、肺浮腫、心臓線維症、弁膜性心疾患、心膜疾患、循環うっ血性状態、末梢浮腫、腹水症、シャーガス病、心室肥大、心臓弁膜症、これに限定するものではないが、急性うっ血性心不全などのうっ血性心不全を含む心不全および急性非代償性心不全を含む。本明細書の方法によって緩和されうる関連徴候は、前記疾患または病気に関連した息切れ、倦怠感、足首または足のむくみ、狭心症、食欲不振、体重増加または減少を含む。疾患または異常は虚血／再灌流傷害も含んでもよい。
【００６１】
本明細書での利用において、「予防すること」は、病気または異常を有してはいないが発症する危険性のある個体において、病気または異常の発症の可能性を減少させることをいう。
【００６２】
「危険性のある」個体は、検出可能な疾患または異常を有していてもいなくてもよく、本明細書に記載されている治療方法以前に検出可能な疾患または異常を示していてもいなくてもよい。「危険性のある」は、個体が１または２以上のいわゆる危険因子（疾患または異常の発症と相関し当該技術分野において知られている計測可能な変数）を有することを意味する。１または２以上のそれらの危険因子を有する個体は、それらの危険因子を有しない個体に比べて、疾患または異常を発症する高い可能性を有している。
【００６３】
「ニトロキシル」はＨＮＯ種のことをいう。
【００６４】
本明細書で用いる場合、化合物は、それがニトロキシルを生理的条件下で供与する場合、「ニトロキシル供与体」である。本明細書で用いる場合、本発明のニトロキシル供与体は、代替的に「化合物」または「その化合物」と呼ぶことがある。好ましくは、ニトロキシル供与体はインビボでニトロキシルを有効量供与可能であり、化合物が治療的効果を達成するのに必要な量において個体に耐用されることを示す安全性プロフィールを有している。当業者は生きている対象のための特定化合物の用法および用量の安全性を決定することができる。当業者はまた、生理的条件下でＨＮＯを放出するかどうかによって評価することで、化合物がニトロキシル供与体であるかどうかを決定することもできる。化合物はルーチンの実験によってニトロキシル供与について簡便に検査される。ニトロキシルが供与されているかどうかを直接計測することは実用的でないが、いくつかの検査が、化合物がニトロキシルを供与しているかどうかを決定するために認められている。例えば、対象となる化合物を、密封された容器中で溶液の中、例えば水中におくことができる。数分から数時間などの、解離に十分な時間経過後、ヘッドスペース気体が回収され、ガスクロマトグラフィーおよび／または質量分析などによりその組成を決定するために分析される。（ＨＮＯの二量化によって起こる）気体Ｎ２Ｏが形成されていた場合、検査はニトロキシル供与について陽性であり、化合物はニトロキシル供与体である。ニトロキシル供与能力のレベルは、化合物の理論最大値のパーセンテージとして表現してもよい。「顕著なレベルのニトロキシル」を供与する化合物は、そのニトロキシルの理論最大量の４０％またはそれ以上または５０％またはそれ以上を供与する化合物を意図する。他の変化型において、ここで用いる化合物は、ニトロキシルを理論最大量の７０％またはそれ以上供与する。他の変化型において、ここで用いる化合物は、ニトロキシルを理論最大量の８０％またはそれ以上供与する。他の変化型において、ここで用いる化合物は、ニトロキシルを理論最大量の９０％またはそれ以上供与する。さらに他の変化型において、ここで用いる化合物は、ニトロキシルを理論最大量の約７０％〜約９０％の間で供与する。さらに他の変化型において、ここで用いる化合物は、ニトロキシルを理論最大量の約８５％〜約９５％の間で供与する。さらに他の変化型において、ここで用いる化合物は、ニトロキシルを理論最大量の約９０％〜約９５％の間で供与する。
【００６５】
ニトロキシルを理論最大量の４０％以下または５０％以下供与する化合物も依然としてニトロキシル供与体であり、本明細書で開示されている発明に用いてもよい。ニトロキシルを理論最大値の５０％以下供与する化合物を記載した方法に用いてもよく、顕著なレベルのニトロキシルを供与する化合物に比べて高い投薬量が要求されうる。ニトロキシル供与はまた、検査化合物をメトミオグロビン（Ｍｂ３＋）に曝露することでも検出可能である。ニトロキシルはＭＢ３＋と反応してＭｂ２＋−ＮＯ複合体を形成し、紫外／可視スペクトルの変化または電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）によって検出できる。Ｍｂ２＋−ＮＯ複合体はｇ値が約２の周辺に集中したＥＰＲシグナルを有する。他方、酸化窒素はＭｂ３＋と反応してＥＰＲサイレント（silent）であるＭｂ３＋−ＮＯ複合体を形成する。したがって、候補化合物がＭｂ３＋と反応して形成した複合体が紫外／可視またはＥＰＲなどの普通の方法で検出可能な場合、ニトロキシル供与の試験は陽性である。ニトロキシル供与の試験は、生理的関連性のあるｐＨで行われてもよい。
【００６６】
本明細書で用いる「陽性変力作用薬」は心筋収縮機能の増大をもたらす剤のことである。かかる剤には、ホスフォジエステラーゼ活性の阻害剤であるベータアドレナリン受容体作用薬、およびカルシウム感受性増強薬を含む。ベータアドレナリン受容体作用薬は、とりわけ、ドーパミン、ドブタミン、テルブタリン、およびイソプロテレノールを含む。かかる化合物の類似物および誘導体もまた意図される。例えば、米国特許第４，６６３，３５１号は経口投与可能なドブタミンプロドラッグについて記述している。当業者は、化合物が陽性変力作用をもたらしうるか、およびまた付加的なベータ作用薬化合物でありうるかを決定することができる。特定の態様において、ベータ受容体作動薬はベータ１受容体に選択的である。しかしながら、他の態様においてはベータ２受容体に選択的であるか、またはどの特定の受容体にも選択的でない。
【００６７】
「ニトロキシル療法に応答する」疾患または異常とは、生理的条件下でニトロキシルを有効量供与する化合物の投与が、疾患または異常を治療および／または予防するあらゆる疾患または異常を意図し、それらの語は本明細書で定義したとおりである。その症状がニトロキシル供与体の投与によって抑制または減退する疾患または異常は、ニトロキシル療法に応答する疾患または異常である。ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の非限定例は、冠動脈閉塞、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、高血圧、虚血性心筋症および梗塞、拡張期心不全、肺うっ血、肺浮腫、心臓線維症、弁膜性心疾患、心膜疾患、循環うっ血性状態、末梢浮腫、腹水症、シャーガス病、心室肥大、心臓弁膜症、心不全を含み、急性うっ血性心不全および急性非代償性心不全などのうっ血性心不全を含む。虚血／再灌流傷害にかかわる疾患または異常などの、他の心臓血管疾患または異常もまた意図される。
【００６８】
Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド化合物
本発明および本明細書に記載された方法に用いる化合物は、ニトロキシルを生理的条件下で供与するＮ−ヒドロキシスルホンアミドを含む。好ましくは、化合物は主にニトロキシルを生理的条件下で供与する、つまり生理的条件下でニトロキシルおよび酸化窒素の両方を供与する化合物は酸化窒素よりニトロキシルを多く供与する。好ましくは本明細書で用いる化合物は顕著なレベルの酸化窒素を生理的条件下で供与しない。最も好ましくは、本明細書で用いる化合物は顕著なレベルのニトロキシルを生理学的状況下で供与する。
【００６９】
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物を包含する。
【化３】
0005548869.tif 000004
【００７０】
式中、Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＨ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、ハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、ペルハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニルまたはアリールスルフィニルであり、ただし、（１）少なくとも１つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨ以外であり；（２）少なくとも１つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はハロ以外であり；（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がＨの場合、Ｒ５はハロ、ニトロ、シアノ、アルキルまたはアルコキシ以外であり；（４）Ｒ３またはＲ７の１つがハロならびにハロでないＲ３またはＲ７がＨならびにＲ４またはＲ６の１つがハロならびにハロでないＲ４またはＲ６がＨの場合、Ｒ５はハロ以外であり；（５）Ｒ３、Ｒ７およびＲ５がＨならびにＲ４およびＲ６の１つがＨの場合、ＨではないＲ４またはＲ６はＮ−ヒドロキシスルホンアミジル、ペルハロアルキル、またはニトロ以外であり；（６）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨならびにＲ３およびＲ７の１つがＨの場合、ＨではないＲ３またはＲ７はニトロまたはアルキル以外であり；（７）Ｒ３およびＲ７がＨ、Ｒ５がニトロならびにＲ４およびＲ６の１つがＨの場合、ＨではないＲ４またはＲ６はハロ以外であり；（８）Ｒ４およびＲ６がニトロならびにＲ３およびＲ７がＨの場合、Ｒ５はジアルキルアミノ以外であり；（９）Ｒ４およびＲ６がＨならびにＲ３およびＲ７がアルキルの場合、Ｒ５はアルキル以外であり；（１０）Ｒ３およびＲ７がＨならびにＲ４およびＲ６がニトロの場合、Ｒ５はジアルキルアミノ以外である。
【００７１】
１つの態様において、化合物は式（Ｉ）で表されるものであり、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は上で定義したとおりであり、ただし、（１）少なくとも１つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨ以外であり；（２）少なくとも１つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＦ以外であり；（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がＨの場合、Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３またはＯＣＨ３以外であり；（４）Ｒ３またはＲ７の１つがＣｌならびにＣｌでないＲ３またはＲ７がＨならびにＲ４またはＲ６の１つがＣｌならびにＣｌでないＲ４またはＲ６がＨの場合、Ｒ５はＣｌ以外であり；（５）Ｒ３、Ｒ７およびＲ５がＨならびにＲ４およびＲ６の１つがＨの場合、ＨではないＲ４またはＲ６はＳＯ２ＮＨＯＨ、ＣＦ３またはＮＯ２以外であり；（６）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨならびにＲ３およびＲ７の１つがＨの場合、ＨではないＲ３またはＲ７はＮＯ２またはＣＨ３以外であり；（７）Ｒ３およびＲ７がＨ、Ｒ５がＮＯ２ならびにＲ４およびＲ６の１つがＨの場合、ＨではないＲ４またはＲ６はＣｌ以外であり；（８）Ｒ４およびＲ６がニトロならびにＲ３およびＲ７がＨの場合、Ｒ５はＣ１〜Ｃ５ジアルキルアミノ以外であり；（９）Ｒ４およびＲ６がＨならびにＲ３およびＲ７がアルキルの場合、Ｒ５はＣＨ３以外であり；（１０）Ｒ３およびＲ７がＨならびにＲ４およびＲ６がニトロの場合、Ｒ５はＣ１〜Ｃ５ジアルキルアミノ以外である。
【００７２】
他の態様において、化合物は式（Ｉ）で表されるものであって、式中、Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＨ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立してＨ、ハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、ペルハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニルまたはアリールスルフィニルであり；少なくとも１つのＲ３およびＲ７が電子求引性基またはスルホニル部分を立体的に障害する基であり、ただし、（１）Ｒ３またはＲ７の１つがハロならびにハロでないＲ３またはＲ７がＨならびにＲ４またはＲ６の１つがハロならびにハロでないＲ４またはＲ６がＨの場合、Ｒ５はハロ以外であり、（２）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨならびにＲ３およびＲ７の１つがＨの場合、ＨではないＲ３またはＲ７はニトロまたはアルキル以外である。１つの変化型において、少なくとも１つのＲ３またはＲ７は電子求引性基である。他の変化型において少なくとも１つのＲ３またはＲ７はｉ−プロピルまたはｔ−ブチルなどの分枝鎖アルキル基である。他の変化型において、Ｒ３およびＲ７は両方ともアルキル基であり、ただし、両基ともにイソプロピルである場合または１つの基がエチルでもう１つの基がｓｅｃ−ブチルである場合などのように、１つのアルキル基の１つは分枝鎖アルキル基である。１つの変化型において、Ｒ３およびＲ７の１つは電子求引性基および電子求引性基でないＲ３またはＲ７は、イソプロピルのように分枝鎖アルキル基であってもよいアルキル基である。
【００７３】
また式（Ｉ）の化合物であって、式中Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルであり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は独立してＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＯＨ、ＣＦ３、ＮＯ２、フェニル、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、Ｏ−ｉＰｒ、４−ニトロフェニルオキシ（ＯＰｈ４−ＮＯ２）、プロパン−２−チイル（ＳＣＨ（ＣＨ３）２）、プロパン−２−スルフィニル（Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）、モルフォリノ、Ｎ−メチル−ピペラジノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルスルファニル、フェニルスルファニルまたはフェニルスルフィニルであり、ただし、（１）少なくとも１つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨ以外であり；（２）少なくとも１つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＦ以外であり；（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がＨの場合、Ｒ５はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮまたはＯＣＨ３以外であり；（４）Ｒ３またはＲ７の１つがＣｌならびにＣｌでないＲ３またはＲ７がＨならびにＲ４またはＲ６の１つがＣｌならびにＣｌでないＲ４またはＲ６がＨの場合、Ｒ５はＣｌ以外であり；（５）Ｒ３、Ｒ７およびＲ５がＨならびにＲ４およびＲ６の１つがＨの場合、ＨではないＲ４またはＲ６はＳＯ２ＮＨＯＨ、ＣＦ３、またはＮＯ２以外であり；（６）Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨならびにＲ３およびＲ７の１つがＨの場合、ＨではないＲ３またはＲ７はＮＯ２以外であり；（７）Ｒ３およびＲ７がＨ、Ｒ５がＮＯ２ならびにＲ４およびＲ６の１つがＨの場合、ＨではないＲ４またはＲ６はＣｌ以外であるものも包含される。
【００７４】
式（Ｉ）に関して記載されたどの変化型についても、Ｒ１がＨおよびＲ２がＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルである式（Ｉ）の変化型が含まれる。１つの変化型において化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、式中Ｒ５がハロ（ＦまたはＢｒなど）ならびにＲ３およびＲ７の少なくとも１つがハロ（Ｂｒ、またはＣｌなど）あるいは式中Ｒ３およびＲ７が両方またはＲ３およびＲ４が両方ハロ（両方Ｃｌまたは両方Ｆまたは１つがＣｌおよび１つがＦなど）などの、少なくとも２つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がハロであって、残りの置換基が上述の変化型で記載されたものである式（Ｉ）で表されるものである。１つの変化型において化合物は、Ｒ３またはＲ７の１つが−Ｓ（Ｏ）ＯＣＨ３の場合などの、少なくとも１つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が−Ｓ（Ｏ）Ｏアルキルである式（Ｉ）で表されるものである。１つの変化型において化合物は、Ｒ３がＣＦ３の場合またはＲ３およびＲ５がＣＦ３の場合などの、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７の少なくとも１つがペルハロアルキルである式（Ｉ）で表されるものである。１つの変化型において化合物は、Ｒ５がＣＦ３およびＲ３がＮＯ２またはＣｌの場合などの、Ｒ５がＣＦ３ならびにＲ３およびＲ７の少なくとも１つがＨ以外である式（Ｉ）で表されるものである。１つの変化型において化合物は、Ｒ３およびＲ７の少なくとも１つがフェニルなどのアリール基である場合などの、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがアリール基である式（Ｉ）で表されるものである。１つの変化型において化合物は、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７の少なくとも１つがモルフォリノ、Ｎ−メチル−ピペラジノおよびピペリジノなどのヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基である場合などの、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがヘテロシクリル基である式（Ｉ）で表されるものである。１つの変化型において化合物は、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７の少なくとも１つがシクロヘキシルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルスルファニルまたはシクロペンチルスルファニル基の場合などの、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがシクロアルコキシまたはシクロアルキルスルファニル基である式（Ｉ）で表されるものである。１つの変化型において化合物は、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７の少なくとも１つがフェニルスルファニルまたはフェニルスルフィニルの場合などの、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つがアリールスルファニルまたはアリールスルフィニル基である式（Ｉ）で表されるものである。
【００７５】
代表的な式（Ｉ）の化合物は、限定されずに、表１に列挙した化合物を含む。
【００７６】
【化４】
0005548869.tif 000005
【化５】
0005548869.tif 000006
【化６】
0005548869.tif 000007
【００７７】
１つの態様において、ニトロキシル供与化合物は式（ＩＩ）の化合物である。
【化７】
0005548869.tif 000008
【００７８】
式中、Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＨ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；ｍおよびｎは独立して０から１までの整数であり；ｘは独立して０から４までの整数であり；ｙは０から３までの整数であり；Ａはａおよびａ’に位置する炭素と一緒に環Ａを形成する環部分Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４を含むシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環またはヘテロ芳香環であり；Ｂはａおよびａ’に位置する炭素と一緒に環Ｂを形成する環部分Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８を含むシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環またはヘテロ芳香環であり；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８は独立してＣ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１０、ＯおよびＳからなる群より選択され、ただし、（１）環ＡおよびＢがナフタレンを形成する場合、ｘは１から３までの整数またはｙは２から４までの整数またはＲ８はＣｌ以外であるか、あるいは（２）Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８の少なくとも１つはＮ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであり；Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立してハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミジル、ペルハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルケニルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、およびアリールスルフィニルからなる群より選択され；Ｒ１０はＨ、アルキル、アシルまたはスルホニルである。
【００７９】
１つの変化型において、化合物は式（ＩＩ）で表されるものであり、式中Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立してＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＮＯ２、フェニル、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、Ｏ−ｉＰｒ、４−ニトロフェニルオキシ（ＯＰｈ４−ＮＯ２）、プロパン−２−チイル（ＳＣＨ（ＣＨ３）２）、プロパン−２−スルフィニル（Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）、モルフォリノ、Ｎ−メチル−ピペラジノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルスルファニル、フェニルスルファニルおよびフェニルスルフィニルからなる群より選択され；Ｒ１０はＨ、アルキル、アシルまたはスルホニルであり、ただし、環ＡおよびＢがナフタレンを形成する場合、ｘは１から３までの整数であり、ｙは２から４までの整数である。
【００８０】
式（ＩＩ）に関して記載されるどの変化型も、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルである式（ＩＩ）の変化型を含む。１つの変化型において、ＡおよびＢは、ベンゾフランまたはベンゾチオフェンまたはベンゾイミダゾールまたはＮ−アルキルベンゾイミダゾール（Ｎ−メチルベンゾイミダゾールなど）またはＮ−アシルベンゾイミダゾール（Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ベンゾイミダゾール）またはベンゾチアゾールまたはベンゾオキサゾールを形成する。１つの変化型において、ＡおよびＢはベンゾフランを形成する。１つの変化型において、ＡおよびＢはベンゾフランを形成し、ｘおよびｙは０である。１つの変化型において、ＡおよびＢはベンゾチオフェンを形成する。１つの変化型において、ＡおよびＢはベンゾチオフェンを形成し、ｙは０およびｘは１である。１つの変化型において、ＡおよびＢはナフチルを形成し、ｘは０、ｙは１、Ｒ８はハロ基である。１つの変化型において、環ＡおよびＢがキノリンを形成し、かつ環Ｂが窒素含有環である場合のように、環Ａはフェニルおよび環Ｂはヘテロアリール基である。本発明はまた、ｙが０、ｘが１およびＲ９がハロ、アルキルまたはペルハロアルキル基で任意の式（ＩＩ）の変化型による化合物も包含する。本発明はまた、ｘが２およびｙが０である任意の式（ＩＩ）の変化型による化合物も包含する。
【００８１】
代表的な式（ＩＩ）の化合物は、限定されずに、表２に列挙した化合物を含む。
【００８２】
【化８】
0005548869.tif 000009
【００８３】
他の態様において、ニトロキシル供与化合物は式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化９】
0005548869.tif 000010
【００８４】
式中、Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＨ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり；ｎは独立して０から１までの整数であり；ｂは独立して０から４までの整数であり；Ｃは、Ｃ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１０、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される環部分Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３およびＱ１４を含むヘテロ芳香環であり、ただし、Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３およびＱ１４の少なくとも１つはＮ、ＮＲ１０、ＯまたはＳであり；Ｒ８はそれぞれ独立してハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミジル、ペルハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルケニルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、およびアリールスルフィニルからなる群より選択され；Ｒ１０はＨ、アルキル、アシルまたはスルホニルである。
【００８５】
１つの変化型において、化合物は式（ＩＩＩ）で表されるものであり、Ｒ８はそれぞれ独立してＣｌ、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＮＯ２、フェニル、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ｔ−Ｂｕ、Ｏ−ｉＰｒ、４−ニトロフェニルオキシ（ＯＰｈ４−ＮＯ２）、プロパン−２−チイル（ＳＣＨ（ＣＨ３）２）、プロパン−２−スルフィニル（Ｓ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２）、モルフォリノ、Ｎ−メチル−ピペラジノ、ジメチルアミノ、ピペリジノ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルスルファニル、フェニルスルファニルおよびフェニルスルフィニルからなる群より選択される。他の変化型において、化合物は式（ＩＩＩ）で表されるものであり、Ｒ８はそれぞれ独立してＦ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、フェニル、メチル、ＳＯ２ＮＨＯＨ、モルフォリノ、ピペラジノ、４−メチル−ピペラジノからなる群より選択される。
【００８６】
式（ＩＩＩ）に関して記載されるどの変化型も、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルである式（ＩＩＩ）の変化型を含む。１つの変化型において、ｎは０であり、ＣはチオフェンまたはイソオキサゾールまたはピラゾールまたはピロールまたはイミダゾールまたはフランまたはチアゾールまたはトリアゾールまたはＮ−メチルイミダゾールまたはチアジアゾールである。他の変化型において、ｎは０であり、ＣはチオフェンまたはイソオキサゾールまたはピラゾールまたはピロールまたはイミダゾールまたはフランまたはチアゾールまたはトリアゾールまたはＮ−メチルイミダゾールまたはチアジアゾールであり、（１）ｂは１、Ｒ８はハロ（ＣｌまたはＢｒなど）、ニトロ、アルキル（メチルなど）、シアノのいずれかであるか、または（２）ｂは２、Ｒ８はそれぞれハロ基である。１つの変化型において、ｎは１であり、Ｃはピリミジンまたはピラジンまたはピリジンである。１つの変化型において、ｎは１であり、Ｃはピリミジンまたはピラジンまたはピリジンであり、ｂは０または１であり、ｂが１の場合Ｒ８はハロまたはヘテロシクリルである。１つの変化型において、ｎは１であり、Ｃはピリミジンまたはピラジンまたはピリジンであり、ｂは１であり、Ｒ８はクロロまたはモルフォリノまたはピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノである。１つの変化型において、Ｃはチオフェンであり、ｂは１である。１つの変化型において、Ｃはチオフェンであり、ｂは１であり、Ｒ８はハロである。１つの変化型において、Ｃはチオフェンであり、ｂは０である。
【００８７】
代表的な式（ＩＩＩ）の化合物は、限定することなく、表３に列挙した化合物を含む。
【００８８】
【化１０】
0005548869.tif 000011
【化１１】
0005548869.tif 000012
【化１２】
0005548869.tif 000013
【００８９】
１つの態様において、ニトロキシル供与化合物は式（ＩＶ）の化合物である。
【化１３】
0005548869.tif 000014
【００９０】
式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨ、アラルキルまたはヘテロシクリルであり、Ｔはアルキルまたは置換アルキル（シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを含む）であり、Ｚは電子求引性基である。１つの変化型において、Ｔはｔ−ブチルまたはｓｅｃ−ブチルを含むＣ１からＣ６分枝鎖アルキルであり、ＺはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＯＨ、−ＮＨ３からなる群より選択さる。式（ＩＶ）に関して記載されるどの変化型も、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨ、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルである式（ＩＶ）の変化型を含む。
【００９１】
代表的な式（ＩＶ）の化合物は、限定されずに、表４に列挙した化合物を含む。
【００９２】
【化１４】
0005548869.tif 000015
【００９３】
本方法で用いる化合物
記載した方法は、生理的条件下で有効量のニトロキシルを供与するＮ−ヒドロキシスルホンアミドを用いる。どの方法においても、上記の「Ｎ−ヒドロキシスルホンアミド化合物」に記載したＮ−ヒドロキシスルホンアミド化合物を用いることができる。本方法はまた、以下の式で記載されるものを含む、生理的条件下で有効量のニトロキシルを供与する他のＮ−ヒドロキシスルホンアミドを用いてもよい。
【化１５】
0005548869.tif 000016
【００９４】
式中、Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＨであり；ｍおよびｎは独立して０から２までの整数であり；ｘおよびｂは独立して０から４までの整数であり；ｙは０から３までの整数であり；Ｔはアルキルまたは置換アルキルであり；Ｚは電子求引性基であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨ、ハロ、アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシルスルホンアミジル、ペルハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニルおよびアリールスルフィニルからなる群より独立に選択され、ただし、少なくとも１つのＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨ以外であり；Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立してハロ、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホニル、Ｎ−ヒドロキシスルホンアミジル、ペルハロアルキル、ニトロ、アリール、シアノ、アルコキシ、ペルハロアルコキシ、アルキル、置換アリールオキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）アルキルＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルケニルＣ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯアルキルＣ（Ｏ）Ｏアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２、シクロアルコキシ、シクロアルキルスルファニル、アリールスルファニル、およびアリールスルフィニルからなる群より選択され；ＡはＶおよびＷと一緒に環Ａを形成する環部分Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４を含むシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環またはヘテロ芳香環であり；Ｂは、ＶおよびＷと一緒に環Ｂを形成する環部分Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８を含むシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環またはヘテロ芳香環であり；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７およびＱ８は独立してＣ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１０、ＯおよびＳからなる群より選択され；Ｃは、Ｃ、ＣＨ２、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ１０、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される環部分Ｑ９、Ｑ１０、Ｑ１１、Ｑ１２、Ｑ１３およびＱ１４を含むヘテロ芳香環であり；Ｒ１０はＨ、アルキル、アシルまたはスルホニルである。
【００９５】
本方法いずれも、表１〜４に列挙したどの特定のＮ−ヒドロキシスルホンアミド化合物を利用してもよい。本方法はまた表５に列挙したどの化合物を用いてもよい。表５の化合物は文献に記載されている（例えばMincione, F.; Menabuoni,L.; Briganti, F.; Mincione, G.; Scozzafava, A.; Supuran, C.T. J. Enzume
Inhibition 1998, 13, 267-284 およびScozzafava, A; Supuran, C.T. J. Med. Chem. 2000, 43,
3677-3687参照）が、急性非代償性心不全、または虚血／再灌流傷害を含む心不全の治療における利用などの、ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の治療または予防に利用することは提案されていない。ニトロキシルを供与するが顕著なレベルのニトロキシルは供与しない化合物を本方法に利用してもよいが、顕著なレベルのニトロキシルを供与する化合物と比較すると、同一の生理的効果をもたらすためには一般的により高い投与量が要求される。
【００９６】
【化１６】
0005548869.tif 000017
【化１７】
0005548869.tif 000018
【化１８】
0005548869.tif 000019
【００９７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の化合物、または本明細書に記載された方法に用いる化合物などの、本発明のどの化合物についても、親化合物の列挙または叙述は、適用可能であれば、その全ての塩、溶媒和物、水和物、多形体、またはプロドラッグを意図しおよび含む。それゆえ化合物の全ての塩、例えば薬学的に許容し得る塩など、溶媒和物、水和物、多形体およびプロドラッグは本発明に包含され、おのおの全ての塩、溶媒和物、水和物、多形体、またはプロドラッグが具体的におよび独立して列挙された場合と同様に本明細書に記載される。
【００９８】
立体中心の存在により適用可能である本明細書に開示された全ての化合物において、化合物は叙述または記載された化合物の全ての可能な立体異性体を包含することを意図する。少なくとも１つの立体中心を有する化合物を含有する組成物もまた本発明に包含され、ラセミ混合物または１つの光学異性体の鏡像体過剰率を有する混合物または単一ジアステレオマーまたはジアステレオマー混合物を含む。これらの化合物の全てのかかる異性体形態は、異性体形態の１つ１つが具体的におよび独立に列挙された場合と同様に、明示的に本明細書に含まれる。本明細書の化合物はまた、例えば環または二重結合の存在による制限など、結合回転が特定の結合によって制限される結合（例えば炭素−炭素結合）を含んでもよい。したがって、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体もまた明示的に本発明に含まれる。本明細書の化合物はまた複数の互変異性型で表現されてもよく、かかる場合には、たとえ１つの互変異性型しか表現されていなくても、本発明は明示的に本明細書に記載される化合物の全ての互変異性型を含む。実質的に純粋な化合物の組成物もまた包含される。実質的に純粋な化合物の組成物とは、異なる生物学的活性の化合物などの不純物を２５％以下、または１５％以下、または１０％以下、または５％以下、または３％以下、または１％以下有する組成物を意味し、組成物が実質的に純粋な単一異性体を含有する場合、この不純物は当該化合物の異なる立体化学的形態を含んでもよい。
【００９９】
本発明の化合物は、スキームＡ〜Ｃに記載された一般的な方法に従って、または当業者に知られた手順で製造可能である。反応の出発原料は市販されているか、あるいは知られた手順またはその明らかな改変によって調製することができる。例えば、多くの出発原料がSigma-Aldrichなどの市販業者から入手可能である。他のものはMarch's
Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons)およびLarock's Comprehensive Organic
Transformations (VCH Publishers Inc.)などの標準的な参照テキストに記載されている手順またはその明らかな改変によって調製することができる。
【０１００】
【化１９】
0005548869.tif 000020
【０１０１】
スキームＡにおいて、塩酸ヒドロキシルアミン水溶液を０℃まで冷却する。炭酸カリウム水溶液を、内部反応温度を約５℃から約１５℃の間に維持しながら滴加する。反応混合物を約１５分間攪拌し、ただちにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびメタノール（ＭｅＯＨ）を加える。化合物Ａ１（式中Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基である）を約１５℃以下の温度を維持しながら少しずつ加え、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によってスルホニルクロリドの完全消費が観察されるまで反応混合物を室温で攪拌する。えられた懸濁液を濃縮して全ての揮発性物質を除去し、水溶性懸濁液をジエチルエーテルで抽出する。真空中で有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過および濃縮して粗Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドＡ２を得る。精製はクロマトグラフィ、ろ過、結晶化などの慣用の方法で行うことができる。
【０１０２】
【化２０】
0005548869.tif 000021
【０１０３】
Ｎ−ベンジルオキシスルホンアミドは、化合物Ｂ２のＲ部分のさらなる修飾のための保護Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドとして利用する化学中間体である。スキームＢにおいて、メタノールおよび水中の塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンＢ１の懸濁液を、内部反応温度を約１０℃以下に維持しながら、冷却炭酸カリウム水溶液に加える。反応混合物を約５分間攪拌し、ただちにＴＨＦおよびＡ１（式中Ｒはアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基である）を加える。ＴＬＣでスルホニルクロリドの完全消費が観察されるまで反応混合物を室温で攪拌する。得られた懸濁液を真空中で濃縮して全ての揮発性物質を除去し、水性懸濁液をジエチルエーテルで抽出した。真空中で有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、および濃縮して粗製の目的化合物Ｂ２を得た。精製はクロマトグラフィ、ろ過、結晶化などの慣用の方法で行うことができる。反応生産物Ｂ２はベンジル基を取り除くことで脱保護することができる。例えば、炭上の１０％パラジウム懸濁液をＢ２のメタノール懸濁液に加えてもよい。反応混合物を水素雰囲気下、室温、大気圧下で一晩攪拌する。反応混合物をマイクロファイバーグラス紙を通してろ過する。得られたろ物を真空中で濃縮し、残渣を慣用の方法で精製して対応するＮ−ヒドロキシスルホンアミドを得る。
【０１０４】
【化２１】
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【０１０５】
Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）スルホンアミドは、化合物Ｃ２のＲ部分のさらなる修飾のための保護Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドとして利用する化学中間体である。スキームＣにおいて、０℃のＣ１水溶液を、内部反応温度を１０℃以下に維持しながら、炭酸カリウム水溶液に滴加する。約１５分後、メタノールおよびＴＨＦを滴加し、次いでＡ１を少しずつ加える。ＴＬＣでスルホニルクロリドの完全消費が観察されるまで反応混合物を室温で攪拌する。得られた懸濁液を濃縮して全ての揮発性物質を除去し、水性懸濁液をジエチルエーテルで抽出する。真空中で有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過および濃縮して粗製の目的化合物Ｃ２を得る。精製はクロマトグラフィ、ろ過、結晶化などの慣用の方法で行うことができる。対応するＮ−ヒドロキシスルホンアミドを得るためのＣ２の脱保護は当該技術分野で知られた方法に従って行うことができる。
【０１０６】
スキームＡ〜Ｃの一般的合成手順に従って製造される化合物の特定の例は例１〜３に見出される。
【０１０７】
化合物および組成物の利用方法
本明細書中の化合物および組成物は、ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の開始および／または進行の治療および／または予防に利用されてよい。
【０１０８】
本発明は個体（かかる治療を必要とすると同定される個体を含む）に、所望の効果をもたらすために化合物を有効量投与する方法を包含する。かかる治療を必要とする対象の同定は、医師、臨床スタッフ、救急救命士または他のヘルスケアプロフェッショナルの判断で行うことができ、主観的（例えば見解）または客観的（例えば検査または診断的方法で測定可能）でありうる。
【０１０９】
１つの態様は、それを必要とする個体におけるインビボニトロキシルレベルの調節（増大を含む）方法を提供し、その方法は生理的条件下でニトロキシルを供与する化合物またはその薬学的に許容し得る塩の個体への投与を含む。個体は、ニトロキシル治療に応答する疾患または異常を有するまたは有する疑いのあるまたは有するもしくは発症する危険性がある場合に、ニトロキシル調節を必要とする。
【０１１０】
本発明の方法に包含される特定の疾患または異常は、心不全または心臓の異常などの心臓血管疾患および虚血／再灌流傷害に関連するまたは関連しうる疾患または異常を含む。これらの方法は以下でより詳細に説明する。
【０１１１】
本発明のニトロキシル供与化合物を含有する組成物は、本発明に包含される。しかしながら、記載された方法は１以上のニトロキシル供与化合物を利用してもよく、例えばある方法ではアンジェリー塩および本発明のＮ−ヒドロキシスルホンアミドまたは２もしくは３以上の本願発明のＮ−ヒドロキシスルホンアミドを利用してもよく、同時にまたは連続的に投与してもよい。
【０１１２】
心臓血管疾患
ここで提供されるのは、心不全などの心臓血管疾患を、有効量の少なくとも１つのニトロキシル供与化合物をそれを必要とする個体に投与することで治療する方法である。また治療上有効な用量の少なくとも１つのニトロキシル供与化合物を、少なくとも１つの他の陽性変力作用剤と一緒に、それを必要とする個体に投与する方法も提供される。さらに、ベータ拮抗剤治療を受けている個体および心不全を経験している個体に、治療上有効量の少なくとも１つのニトロキシル供与化合物を投与する方法も提供される。本発明の化合物を心不全の治療のためにベータアドレナリン作用薬と一緒に投与する方法もここで提供される。かかる作用薬にはドーパミン、ドブタミン、およびイソプレテレノール、ならびにかかる化合物のアナログおよび誘導体を含む。また、プロプラノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ブシンドロール、およびカルベジロールなどのベータ拮抗剤治療を受けている個体にニトロキシル供与体を投与する方法も提供される。さらに、クラスＩＩＩ心不全および急性心不全などの、特定の分類の心不全を治療する方法もここで提供される。
【０１１３】
また本発明によって包含されるのは、有効量の少なくとも１つのニトロキシル供与化合物を、それを必要とする個体に投与することで、急性うっ血性心不全を含む、うっ血性心不全（ＣＨＦ）を治療する方法である。また、それを必要とする個体に有効量の少なくとも1つのニトロキシル供与化合物を、有効量の少なくとも1つの他の陽性変力作用剤と一緒に投与してＣＨＦを治療する方法も開示され、個体は心不全を経験していてもよい。1つの変化型において、他の陽性変力作用薬はドブタミンなどのベータアドレナリン作動剤である。ニトロキシル供与体および少なくとも1つの他の陽性変力剤の複合投与は、ニトロキシル供与体を、他の陽性変力剤と順次投与すること、例えば最初に第１の剤、そしてその後第１の剤での治療、または両方の剤を、投与の実行に重複がある実質的に同じ時間に投与することを含む。順次投与では、第２の剤と複合して治療的効果を上げるのに十分な第１の剤のいくらかの量が、他の剤が投与される時に対象に残っているかぎり、個体は異なる時間に剤に曝露される。両方の剤での同時的な治療は、物理的に混合された投与薬などの同じ投与薬での投与、または同時に投与される別々の投与薬の投与を伴いうる。
【０１１４】
特定の態様において、ニトロキシル供与体はベータ拮抗剤治療を受けている心不全を経験している個体に投与される。ベータ拮抗薬（ベータ遮断薬としても知られている）は、対象のベータアドレナリン受容体に対して拮抗薬として効果的に作用し、血管緊張および／または心拍を下げるなどの所望の治療的または生理学的結果を提供するあらゆる化合物を含む。ベータ拮抗剤治療を受けている対象は、ベータ拮抗剤を投与されている、およびベータ拮抗剤が対象のベータアドレナリン受容体において拮抗薬として作用し続けているあらゆる対象である。特定の態様において、対象がベータ遮断治療を受けているかどうかの決定は、対象の病歴の調査によってなされる。他の態様において、対象はベータ遮断剤の存在について、Thevis et al.,
Biomed. Chromatogr., 15:393-402(2001)に記載されている高速液体クロマトグラフィなどの化学的検査によってスクリーニングされる。
【０１１５】
ニトロキシル供与化合物の単体での、陽性変力作用剤との併用での、またはベータ拮抗薬治療を受けている対象への投与は、全ての分類の心不全を治療するのに利用される。特定の態様において、ニトロキシル供与化合物は、クラスＩＩ心不全などの早期（early-stage）慢性心不全の治療に用いられる。他の態様において、ニトロキシル供与化合物は、イソプロテレノールなどの陽性変力作用剤と一緒にクラスＩＶ心不全の治療に利用される。さらに他の態様において、ニトロキシル供与化合物は、イソプロテレノールなどの他の陽性変力作用剤と一緒に急性心不全の治療に利用される。いくつかの態様において、ニトロキシル供与体が早期心不全の治療に利用される場合、投与される用量は急性心不全の治療に利用される量よりも少ない。他の態様において、用量は急性心不全の治療に利用されるものと同じである
【０１１６】
虚血／再灌流傷害
本発明は虚血／再灌流傷害を治療または予防または防止する方法を包含する。特に、本発明の化合物は虚血イベントが起こる危険性のある個体に有益である。したがってここで提供されるのは、虚血／再灌流に伴う傷害を、好ましくは虚血の開始前に、有効量の少なくとも１つのニトロキシル供与化合物を個体に投与することで、予防または減少する方法である。本発明の化合物は虚血後再灌流前に個体に投与してもよい。本発明の化合物はまた虚血／再灌流後に投与されてもよいが、投与はさらなる傷害を防ぐものである。また個体が虚血イベントの危険性を示している場合の方法も提供する。また、ニトロキシル供与化合物を移植された器官に、移植器官の移植者での再灌流において器官の組織に起こる虚血／再灌流傷害を減少させるために有効量投与する方法も開示される。
【０１１７】
本発明のニトロキシル供与体はしたがって、将来の虚血／再灌流に伴う障害を予防または減少する方法に利用してもよい。例えば、ニトロキシル供与体の虚血開始前の投与は、危険性のある組織における組織壊死（梗塞の大きさ）を減少させることができる。生きている対象において、これは有効量のニトロキシル供与化合物を虚血開始前に個体に投与することによって達成できる。移植された器官において、これは移植者の器官への再灌流に先立ってニトロキシル供与体を器官と接触させることによって達成できる。１つ以上のニトロキシル供与化合物、例えばアンジェリー塩および本発明のＮ−ヒドロキシスルホンアミド、または２もしくはそれ以上の本発明のＮ−ヒドロキシスルホンアミドを含有する組成物もまた、記載した方法に利用できる。ニトロキシル供与化合物はまた、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗血小板療法または冠動脈疾患を有する個体中で心筋を保護する他の診療行為などの虚血障害を最小化するために設計された他の分類の治療剤と一緒に利用可能である。
【０１１８】
ニトロキシル供与体を生きている対象に投与する１つの方法には、ニトロキシル供与化合物の虚血開始前の投与が含まれる。これは虚血各事例の開始のみをいい、以前に虚血イベントを有した対象への本方法の効果を排除するものではなく、すなわち本方法は過去に虚血イベントを有した対象に対するニトロキシル供与化合物の投与も意図している。
【０１１９】
最初のまたは後続の虚血イベントの危険性がある個体を選択することができる。例としては、既知の高コレステロール血症、虚血の危険性に関連するＥＫＧの変化、座りがちの生活習慣、血管造影法による部分的冠動脈閉塞の証拠、心エコーによる心筋ダメージの証拠、または将来または付加的な虚血イベントの他のあらゆる証拠（例えば心筋梗塞（ＭＩ）などの心筋虚血イベント、または脳血管障害（ＣＶＡ）などの神経血管虚血）を有する個体挙げられる。本方法の特定の例において、将来的な虚血の危険性があるが、現在の虚血の証拠（虚血に伴う心電図変化（例えば適切な臨床状況における尖鋭化したもしくは陰性のＴ波またはＳＴセグメントの上昇もしくは低下）、ＣＫＭＢの上昇、または激しい胸骨下胸痛もしくは上肢痛、息切れおよび／または発汗などの虚血の臨床的証拠）を有さない個体は治療のために選択される。ニトロキシル供与化合物はまた、例えば血管形成術または外科手術（冠動脈バイパスグラフト手術など）などの心筋虚血が起こるであろう手順の前に投与されうる。ニトロキシル供与化合物を虚血イベントの危険性を示している個体に投与する方法もまた包含される。かかる症状を有する個体の選択は様々な方法で行うことができ、そのいくつかは上述の通りである。例えば現行の虚血を伴わない異常なＥＫＧ、心筋梗塞の前歴、血清コレステロールの上昇などの1つまたは２つ以上を有する個体は虚血イベントの危険性がある。したがって、危険性のある個体は、対象が虚血イベントの危険性の兆候を有しているかどうかを決定するための身体検査または潜在的な対象の病歴の聴取によって選択されうる。上述した兆候または当業者が認める他のあらゆる兆候に基づいて危険性が示された場合、個体は虚血イベントの危険性を示しているとみなされる。
【０１２０】
虚血／再灌流は心筋組織以外の組織にダメージを与えることもあり、本発明はかかるダメージを治療または予防する方法を包含する。１つの変化型において本方法は、脳、肝臓、消化管、腎臓、腸の組織、または他のあらゆる組織における虚血／再灌流による障害の減少への利用を見出す。本方法は好ましくはニトロキシル供与体の、かかる障害の危険性のある個体への投与を伴う。非心筋性虚血の危険性のある人を選択することは心筋性虚血の危険性を査定するのに利用する指標の決定を含む。しかしながら、他の要因が他の組織における虚血／再灌流の危険性を示しうる。例えば、外科手術患者はしばしば外科手術関連虚血を経験する。したがって、外科手術を予定している個体は虚血イベントの危険性があると考えられる。後述の脳卒中の危険因子（またはそれらの危険因子の一部）は対象の脳組織の虚血の危険性を示す：高血圧、喫煙、頸動脈狭窄、運動不足、糖尿病、脂質異常症、一過性脳虚血発作、心房細動、冠動脈疾患、うっ血性心不全、過去の心筋梗塞、壁在血栓による左心室機能不全、および僧帽弁狭窄症。Ingall, "Preventing
ischemic stroke: current approaches to primary and secondary prevention", Postgrad. Med., 107(6):34-50(2000)。さらに、高齢者における未治療の伝染性下痢の合併症には心筋、腎、脳血管、および腸虚血を含みうる。Slotwiner-Nie
& Brandt, "Infectious diarrhea in the elderly", Gastroenterol, Clin. N. Am., 30(3):625-635(2001)。代替的に、個体は虚血性腸、腎臓または肝臓疾患の危険因子に基づいて選択することができる。例えば、低血圧症状の発現（外科手術による血液損失など）の危険性がある高齢の対象において治療が開始される。したがって、かかる兆候を提示する対象は虚血イベントの危険性があると考えられる。また糖尿病または高血圧などの本明細書に列挙した１または２以上のあらゆる異常を有する個体に対する本発明のニトロキシル供与化合物の投与も包含される。脳動静脈奇形などの虚血の結果でありうる他の異常は虚血イベントの危険性を示すと考えられる。
【０１２１】
移植された器官へのニトロキシルの投与法は、例えば臓器摘出過程に用いた灌流カニューレを介した、提供者から器官を摘出する前のニトロキシルの投与を含む。臓器提供者が生きている提供者、例えば腎臓提供者などである場合、ニトロキシル供与体を、虚血イベントの危険性のある対象について上述したとおりに、臓器提供者に投与することができる。他のケースにおいて、ニトロキシル供与体はニトロキシル供与体を含有する溶液に器官を保存することで投与することができる。例えば、ニトロキシル供与体は、例えば実質的にエチレングリコール、エチレンクロロヒドリンおよびアセトンを含まずにヒドロキシエチルスターチを含有するUnivercity of
Wisconsin「ＵＷ」液（米国特許番号４，７９８，８２４参照）などの、臓器保存液に含めることができる。
【０１２２】
医薬組成物、投薬形態および治療レジメン
本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を含有する薬学的に許容し得る組成物もまた含まれ、あらゆる方法は本発明の化合物を薬学的に許容し得る組成物として利用することができる。薬学的に許容し得る組成物には、１または２以上の本発明の化合物が、薬学的に許容し得るキャリアと一緒に含まれる。本発明の医薬組成物は、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔および舌下を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に適したものを含む。
【０１２３】
化合物または組成物は任意の利用可能な投薬形態として調製することができる。単位投薬形態もまた意図され、これには、例えば、それぞれ所定量の化合物を含有するカプセル、小袋または錠剤、粉末または顆粒、水性液または非水性液中の溶液または懸濁液、水中油型乳剤または油中水乳剤、またはリポソームに封入されたものおよびボーラスなどの、化合物または組成物の不連続単位が含まれる。
【０１２４】
化合物または組成物を含有する錠剤は、任意に１または２以上の補助成分とともに圧縮または成形により製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などのフリーフロー形態活性成分を、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性または分散剤などと任意に混合して、適した機械中で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適した機械中で成形することにより製造することができる。錠剤は任意に被覆するかまたは割線を設けてもてよく、それら中の活性成分の持続放出または制御放出を提供するために製剤することができる。本明細書中のものおよび当該技術分野で知られた他の化合物などの薬学的に活性な成分の持続放出または制御放出組成物を製剤する方法は当該技術分野で知られており、また複数の発行済米国特許に記載されており、そのいくつかは、限定されずに米国特許第４，３６９，１７４号および第４，８４２，８６６号ならびにその中で引用されている参照文献を含む。被覆は化合物を腸へ送達するために利用可能である（例えば米国特許第６，６３８，５３４号、第５，２１７，７２０号および第６，５６９，４５７号ならびにその中で引用されている参照文献を参照）。当業者は、錠剤に加えて他の投薬形態も、活性成分の持続放出または制御放出を提供するために製剤されうることを認識する。かかる投薬形態は、限定されずに、カプセル、顆粒およびジェルキャップを含む。
【０１２５】
局所投与に適した組成物は、成分を、風味のある基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に含有する薬用キャンディ、ならびに、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含有するトローチを含む。
【０１２６】
非経口投与に適した組成物は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および、製剤を目的とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含んでもよい、水性および非水性の無菌注入溶液、ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含んでよい水性および非水性無菌懸濁液を含む。製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルなどで提供されてもよく、使用の直前に、例えば注入用水などの無菌液体担体の添加のみが必要であるフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。
【０１２７】
用事調製の注入溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１２８】
化合物または組成物の個体への投与は、全身的な曝露を伴ってもよく、または、化合物または組成物を目的とする部位に投与する場合などには、局所投与であってもよい。対象化合物を目的とする部位に提供するために様々な技法、例えば、注入によるもの、カテーテル、トロカール、プロジェクタイル（projectile）、プルロニックゲル、ステム、持続性薬剤放出ポリマーまたは他の内部アクセスを提供するデバイスを利用するものなどを用いることができる。患者からの摘出によって器官または組織がアクセス可能な場合、かかる器官または組織を対象組成物を含有する媒体に浸してもよく、対象組成物を器官に塗布してもよく、または、あらゆる便利な方法で適用してもよい。本発明の方法は、提供される臓器への化合物の投与（虚血／再灌流傷害を予防するためなど）を包含する。したがって、１つの個体から他の個体への移植のために摘出された臓器は本明細書に記載された化合物または組成物を含有する媒体に浸すか、または前記化合物または組成物に別の方法で曝露してもよい。
【０１２９】
本発明の化合物、例えば本明細書中の式で表される化合物などは、任意の適切な投薬量で投与されてもよく、これは、成人に対して１日１回（または１日複数回、分割した用量で）約０．０００１〜４．０グラムの投薬レベルを含んでよい。したがって、本発明のある態様において、本明細書の化合物は、範囲の下限が０．１ｍｇ／日および４００ｍｇ／日の間の任意の量、ならびに範囲の上限が１ｍｇ／日および４０００ｍｇ／日の間の任意の量（例えば５ｍｇ／日および１００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日および５００ｍｇ／日）の任意の投薬量範囲の投薬量で投与される。他の態様において、本明細書の化合物は、範囲の下限が０．１ｍｇ／ｋｇ／日および９０ｍｇ／ｋｇ／日の間の任意の量ならびに範囲の上限が１ｍｇ／ｋｇ／日および−３２１００ｍｇ／ｋｇ／日の間の任意の量（例えば０．５ｍｇ／ｋｇ／日および２ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日および２０ｍｇ／ｋｇ／日）の任意の投薬量範囲の投薬量で投与される。投与間隔は個体の必要性に応じて調整できる。長い投与間隔には、徐放製剤またはデポ製剤を用いることができる。投薬は静脈投与にふさわしいものとすることができる。例えば化合物は、静脈投与に適した医薬組成物などで、約．０１μｇ／ｋｇ／分から約１００μｇ／ｋｇ／分の間または約．０５μｇ／ｋｇ／分から約９５μｇ／ｋｇ／分の間または約．１μｇ／ｋｇ／分から約９０μｇ／ｋｇ／分の間または約１．０μｇ／ｋｇ／分から約８０μｇ／ｋｇ／分の間または約１０．０μｇ／ｋｇ／分から約７０μｇ／ｋｇ／分の間または約２０μｇ／ｋｇ／分から約６０μｇ／ｋｇ／分の間または約３０μｇ／ｋｇ／分から約５０μｇ／ｋｇ／分の間または約．０１μｇ／ｋｇ／分から約１．０μｇ／ｋｇ／分の間または約．０１μｇ／ｋｇ／分から約１０μｇ／ｋｇ／分の間または約０．１μｇ／ｋｇ／分から約１．０μｇ／ｋｇ／分の間または約０．１μｇ／ｋｇ／分から約１０μｇ／ｋｇ／分の間または１．０μｇ／ｋｇ／分から約５μｇ／ｋｇ／分の間または約７０μｇ／ｋｇ／分から約１００μｇ／ｋｇ／分または約８０μｇ／ｋｇ／分から約９０μｇ／ｋｇ／分の間の量で投与可能である。１つの変化型において化合物は、静脈投与に適した医薬組成物などで、少なくとも約．０１μｇ／ｋｇ／分または少なくとも約．０５μｇ／ｋｇ／分または少なくとも約０．１μｇ／ｋｇ／分または少なくとも約０．１５μｇ／ｋｇ／分または少なくとも約０．２５μｇ／ｋｇ／分または少なくとも約０．５μｇ／ｋｇ／分または少なくとも約１．０μｇ／ｋｇ／分または少なくとも約１．５μｇ／ｋｇ／分または少なくとも約５μｇ／ｋｇ／分または少なくとも約１０μｇ／ｋｇ／分または少なくとも約２０μｇ／ｋｇ／分または少なくとも約３０μｇ／ｋｇ／分または少なくとも約４０μｇ／ｋｇ／分または少なくとも約５０μｇ／ｋｇ／分または少なくとも約６０μｇ／ｋｇ／分または少なくとも約７０μｇ／ｋｇ／分または少なくとも約８０μｇ／ｋｇ／分または少なくとも約９０μｇ／ｋｇ／分または少なくとも約１００μｇ／ｋｇ／分またはそれ以上の量で個体に投与される。他の変化型において化合物は、静脈投与に適した医薬組成物などで、約１００．０μｇ／ｋｇ／分以下または約９０．０μｇ／ｋｇ／分以���または約８０．０μｇ／ｋｇ／分以下または約７０．０μｇ／ｋｇ／分以下または約６０．０μｇ／ｋｇ／分以下または約５０．０μｇ／ｋｇ／分以下または約４０．０μｇ／ｋｇ／分以下または約３０．０μｇ／ｋｇ／分以下または約２０．０μｇ／ｋｇ／分以下または約１０．０μｇ／ｋｇ／分以下または約５．０μｇ／ｋｇ／分以下または約２．５μｇ／ｋｇ／分以下または約１．０μｇ／ｋｇ／分以下または約０．５μｇ／ｋｇ／分以下または約０．１５μｇ／ｋｇ／分以下または約０．１μｇ／ｋｇ／分以下または約０．０５μｇ／ｋｇ／分以下または約０．０１μｇ／ｋｇ／分以下の量で個体に投与される。
【０１３０】
本発明はさらに、本明細書に記載された１または２以上の化合物を含むキットを提供する。本キットは本明細書に開示された任意の化合物および使用方法を利用することができる。化合物は任意の許容し得る形態に製剤されてもよい。キットは本明細書に記載された任意の１または２以上の用途に利用されてもよく、そして、したがって、任意の１または２以上の記載された用途（例えば、心不全もしくは虚血／再灌流傷害の発症および／または進行の治療および／または予防および／または遅延）についての指示を含んでもよい。
【０１３１】
キットは一般的に適した梱包を含む。本キットは１または２以上の本明細書に記載された任意の化合物を含有する容器を含んでもよい。それぞれの組成物（１以上の組成物がある場合）は別個の容器に包装してもよく、または、いくつかの組成物を、交差反応性および保存期間が許容する場合に、１つの容器に混合してもよい。
【０１３２】
キットは、本発明の方法の構成要素の利用（例えば心不全もしくは虚血／再灌流傷害の発症および／または進行の治療、予防および／または遅延）に関する指示（一般的には書面による指示であるが、指示を含む電子記憶媒体（例えば磁気ディスクまたは光学ディスク）もまた許容し得る）を任意に含んでもよい。キットに含まれる指示は一般的に構成要素および個体へのその投与に関する情報を含む。
【０１３３】
後述の例は本発明の多様な態様を例示するために提供したものであり、いかなる方法によっても本発明を制限することを意図しない。
【０１３４】
例
後述の例において、全てのＨＰＬＣ解析はAgilent G1312Aバイナリポンプを装備したＣＴＣ  ＰＡＬ  ＨＴＳオートサンプラーをwaters 2487紫外線検出器ともに利用した。以下の方法およびカラムを、保持時間（ＴＲ）の決定に利用した。０〜１００％Ｂ［ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．２％ＨＣＯ２Ｈ］、２．５分勾配、０．５分保持、２１５ｎｍ、Atlantis dC18  ２．１×５０ｍｍ、５μｍ。
【０１３５】
全てのＮＭＲは内部重水素ロックを利用した、室温プローブで動作するBruker AVANCE ４００ＭＨｚ分光計で記録した。ケミカルシフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して低い周波数にて、１００万分の１（ｐｐｍ）で記録した。標準的な略称（ｓ  一重線；ｂｒ．ｓ  幅広の一重線；ｄ  二重線；ｄｄ  二重線の二重線；ｔ  三重線；ｑ  四重線；ｍ  多重線）を全体を通じて用いた。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録した。
【０１３６】
全てのマイクロ波反応はCEM
explorerシステムを標準の方法に従って用いて行った。
【０１３７】
例１．スキームＡによる一般的な合成に従った化合物の調製
２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼン−スルホンアミドの調製を、スキームＡに例示される合成方法の代表的な例として以下に詳述する。
【０１３８】
０℃の水（１．２ｍｌ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（０．８２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）溶液に、水（１．８ｍｌ）中の炭酸カリウム溶液（１．６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を、内部反応温度を５℃から１５℃の間で維持しながら滴加した。反応混合物を１５分間攪拌し、すぐにＴＨＦ（６ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）を加えた。２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１．５１ｇ、０．００６ｍｏｌ）を、温度を１５℃以下に維持しながら少しずつ加え、ＴＬＣでスルホニルクロリドの完全消費が観察されるまで反応混合物を室温で攪拌した。得られた懸濁物を濃縮してすべての揮発性物質を除去し、水性懸濁物をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機部をスルホン酸マグネシウムで乾燥し、真空中でろ過および濃縮して粗Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドを得た。精製はシリカゲルクロマトグラフィで、ヘキサン：エーテル（１：１  ｖ：ｖ）で溶出して行い、親化合物を白色固体として得た（０．３０ｇ、収率２０％）。δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）９．８１〜９．８４（１Ｈ、ｍ）、９．７８〜９．８１（１Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｄｄ、７．７、１．８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、７．６、１．５Ｈｚ）、７．５５〜７．６４（２Ｈ、ｍ）；ＴＲ＝１．４４分。
【０１３９】
上で報告した実験条件、および、市販のもしくは一般的な方法論で合成した適切な出発原料を利用して以下の化合物を調製した。
【表１】
0005548869.tif 000023
【０１４０】
【表２】
0005548869.tif 000024
【０１４１】
【表３】
0005548869.tif 000025
【０１４２】
【表４】
0005548869.tif 000026
【０１４３】
【表５】
0005548869.tif 000027
【０１４４】
上述の代表的な反応に変更を含んでもよい以下の手順を、以下の（１）〜（１０）の化合物を調製するために利用した。
２−フルオロ−N−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（１）  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７８（ｄ、１Ｈ）、９．７３（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄｔ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）；ｍｐ１２７〜１２９℃
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（２）  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｂｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）；ｍｐ１５２〜１５５℃（分解を伴う）
２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（３）  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８２（ｓ、１Ｈ）、９．７８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、1Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）；ｍｐ１５６〜１５９℃（分解を伴う）
２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（４）  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１２（ｄ、１Ｈ）、９．９１（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｔ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、１Ｈ）；ｍｐ１２４〜１２７℃（分解を伴う）
５−クロロチオフェン−２−スルホヒドロキサム酸（５）  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９０（ｂｐｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３６．０、１３５．５、１３３．４、１２７．９；ｍｐ９４〜９５℃（分解を伴う）
【０１４５】
２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホヒドロキサム酸（６）  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３３．３、１３１．７、１２７．１、１２６．０；ｍｐ１１８〜１２２℃（分解を伴う）
４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（７）  ＮＭＲは前述。
４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（８）  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８５（ｄ、１Ｈ）、９．８０（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、４Ｈ）；ｍｐ１１７〜１２１℃（分解を伴う）
４−シアノ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（９）  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｄ、１Ｈ）、９．８１（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）；ｍｐ１５１〜１５５℃（分解を伴う）
４−ニトロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（１０）  ＮＭＲは前述
【０１４６】
６０ｍｍｏｌ（２当量）のヒドロキシルアミンヒドロクロリドを１２ｍｌの水に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。１８ｍｌの水に６０ｍｍｏｌ（２当量）の炭酸カリウムを溶かした溶液を、攪拌しながら滴加した。溶液を１５分間攪拌し、続いて２５ｍｌのメタノールおよび７５ｍｌのテトラヒドロフランを加えた。１０ｍｌのテトラヒドロフランに３０ｍｍｏｌ（１当量）のスルホニルクロリドを溶かした溶液を滴加し、得られた溶液を２〜３時間攪拌しながら室温まで温めた。揮発成分を低圧下で蒸発させ、１００ｍｌの水を加えた。水溶液を１Ｎ塩酸水溶液でおよそｐＨ３まで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した（２×１００ｍｌ）。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、すべての場合において結晶固体を十分な純度で得た（収率２５〜５０％）。
【０１４７】
例２．スキームＢによる一般的な合成に従った化合物の調製
Ｎ−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ベンゼンスルホンアミドの調製を、スキームＢで例示される合成方法の代表的な例として以下に詳述する。
【化２２】
0005548869.tif 000028
【０１４８】
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．７５ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）および水（３．６ｍｌ）に懸濁した懸濁液に、炭酸カリウム（３．２４ｇ、２３．４８ｍｍｏｌ）を水（３．６ｍｌ）に溶かした溶液を、内部反応温度を１０℃以下に維持しながら加えた。反応混合物を５分間攪拌し、すぐにＴＨＦ（１２ｍｌ）および２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（３ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣでスルホニルクロリドの完全消費が観察されるまで反応混合物を室温で攪拌した。得られた懸濁物を真空中で濃縮してすべての揮発性物質を除去し、水性懸濁物をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中でろ過および濃縮して粗製の目的化合物を得た。精製は、固体をヘプタン中で粉砕し、次いでそれをろ過し、ヘプタンでさらに洗浄して行い、目的化合物を白色固体として得た（３．６２ｇ、収率９０％）。δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１０．８３（１Ｈ、ｓ）、８．０４（1Ｈ、ｄ、１．７Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、１．９Ｈｚ）、７．５７〜７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．３０〜７．３６（５Ｈ、ｍ）、４．８７（１Ｈ、ｓ）；ＴＲ＝２．１５。
【０１４９】
Ｎ−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ベンゼンスルホンアミドは、Ｎ−ベンジルオキシ−２−フェニル−ベンゼンスルホンアミドの合成で詳述されているように、さらに誘導体化してもよい。
【化２３】
0005548869.tif 000029
【０１５０】
Ｎ−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ベンゼンスルホンアミド（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）を逐次的にマイクロ波バイアルに入れ、炭酸カリウム水溶液（２Ｎ、１．５ｍｌ）を加えた。混合物をマイクロ波で１３０℃、１５分間（加熱時間（ramp time）５分、電力＝１５０Ｗ）加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、有機相を水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中でろ過および濃縮した。そこで粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィでヘプタン：酢酸エチル（９：１  ｖ：ｖ）で溶出して精製し、目的化合物を無色の油状物質として得た（０．１２ｇ、収率６０％）。δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１０．６１（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｄｄ、７．８、１．２Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｔｄ、７．３、１．５Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｔｄ、７．５、１．４Ｈｚ）７．４０〜７．４６（９Ｈ、ｍ）、７．３３〜７．３５（２Ｈ、ｍ）４．８２（２Ｈ、ｓ）。ＴＲ＝１．７４分。
【０１５１】
Ｎ−ベンジルオキシ−２−フェニル−ベンゼンスルホンアミドは、以下に詳述するように、対応するＮ−ヒドロキシスルホンアミドに脱保護してもよい。
【化２４】
0005548869.tif 000030
【０１５２】
エタノール（２０ｍｌ）中のＮ−ベンジルオキシ−２−フェニル−ベンゼンスルホンアミド（１．３９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）に、炭上の１０％パラジウム（０．１４ｇ）を加えた。水素雰囲気下で反応混合物を室温、大気圧で一晩攪拌した。反応混合物をマイクロファイバーグラス紙でろ過した。得られたろ液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィでヘプタン：酢酸エチル（９：１から８：２への勾配、ｖ：ｖ）で溶出して精製し、目的化合物を白色固体として得た（０．２４ｇ、収率２２％）。δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）９．６８（１Ｈ、ｓ）、９．５７（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｄｄ、７．８、１．２Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｔｄ、７．３、１．５Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｔｄ、７．６、１．３Ｈｚ）、７．４０〜７．４６（６Ｈ、ｍ）。
【０１５３】
例３．スキームＣによる一般的な合成に従った化合物の調製
４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミドの調製を、スキームＣに例示される合成方法の代表的な例として以下に詳述する。
【化２５】
0005548869.tif 000031
【０１５４】
水（１．６ｍｌ）にＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（１．８３ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）を溶かした０℃の溶液に、水（２．４ｍｌ）に炭酸カリウム（１．１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を、内部反応温度を１０℃以下に維持しながら滴加した。１５分後、メタノール（２ｍｌ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）を滴加し、その後４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。ＴＬＣでスルホニルクロリドの完全消費が観察されるまで反応混合物を室温で攪拌した。得られた懸濁物を真空中で濃縮して全ての揮発性物質を除去し、水性懸濁物をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機部を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中でろ過および濃縮して粗製の目的化合物を得た。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィで、ヘプタン：酢酸エチル（９：１から７：３への勾配、ｖ：ｖ）で溶出して行い、目的化合物を白色固体として得た（２．１ｇ、収率８０％）。δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１０．５３（１Ｈ、ｓ）、７．８６〜７．９０（２Ｈ、ｍ）、７．７５〜７．７９（２Ｈ、
ｍ）、４．９４（１Ｈ、ｔ、２．９３Ｈｚ）、３．７０〜３．７６（１Ｈ、ｍ）、３．４８〜３．５２（１Ｈ、ｍ）、１．５９〜１．６８（１Ｈ、ｍ）、１．３９〜１．５２（５Ｈ、ｍ）；ＴＲ＝２．０３分。
【０１５５】
４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミドは、以下に詳述するように、ビフェニル−２−Ｎ−ヒドロキシスルホンアミドにさらに修飾してもよい。
【化２６】
0005548869.tif 000032
【０１５６】
メタノール（２ｍｌ）に４−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に、ＭＰ−トシル酸樹脂（MP-tosic acid resin）（９１ｍｇ、負荷量３．３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。混合物を、出発物質の完全消費が液体クロマトグラフィで観察されるまで室温で攪拌した。樹脂をろ過して除去し、メタノール（２×５ｍｌ）で洗浄した。得られたろ液を真空中で濃縮し、目的化合物を無色の油状物質として得た（０．０８ｇ、収率１００％）。δＨ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）９．７０（１Ｈ、ｄ、３．２Ｈｚ）、９．６７（１Ｈ、ｄ、３．４Ｈｚ）、７．８４〜７．８８（２Ｈ、
ｍ）、７．７３〜７．７７（２Ｈ、ｍ）；ＴＲ＝１．６０分。
【０１５７】
例４．ＨＮＯ放出の反応速度論
化合物の分解速度は紫外可視分光法で測定し得る。
【０１５８】
例１の化合物１〜４および６の分解は、ｐＨ７．４および３７℃の０．１ＭのＰＢＳ緩衝液中で、紫外可視分光法でモニターした。スペクトル挙動は等吸収的であり、経時変化は単一指数関数によく整合した。分解速度は、通気溶液中では、親Ｎ−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（ＰＡ）に関してＮＯを放出させることが示されている酸素依存的分解経路の導入（Bonner, F.T.; Ko., Y. Inorg.
Chem. 1992, 31, 2514-2519）のために、アルゴン飽和溶液と比べて増加する。例１の化合物５、７〜１０の分解速度は一次的ではなく、したがって近似的な半減期のみを報告している。下表において１マスに２以上の数がある化合物は、同じ化合物の２回の実験結果を示している。
【表６】
0005548869.tif 000033
【０１５９】
例５．Ｎ２Ｏの定量を介したＨＮＯ産生
化合物のＨＮＯ産生は紫外可視分光法で測定し得る。
【０１６０】
亜酸化窒素はＨＮＯの二量化および脱水によって産生され、ＨＮＯ産生の最も普遍的なマーカーである（Fukuto, J.M.; Bartberger, M.D.; Dutton, A.S.; Paolocci,
N.; Wink, D.A.; Houk, K.N. Chem. Res. Toxicol. 2005, 18, 790-801）。しかしながら、ＨＮＯはまた一部が酸素によってクエンチされてＮ２Ｏを産生しない産生物を得る（（ａ）Mincione, F.; Menabuoni, L.; Briganti, F.; Mincione, G.; Scozzafava, A.; Supuran, C.T. J. Enzyme Inhibition 1998, 13, 267-284および（ｂ）Scozzafava, A.; Supuran, C.T. J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687参照）。アンジェリー塩（ＡＳ）を基準として用いて、例１の化合物２〜４から放出されるＮ２Ｏの相対量を、ＧＣヘッドスペース解析によって調べた。図１に示す結果は、化合物２〜４からのＮ２Ｏ放出の量が、アルゴン下でも通気下でもＡＳからの放出量に匹敵することを示している。
【０１６１】
ｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液中での３７℃における化合物のニトロキシル供与能力を評価した。特に、表１〜３の化合物および表４の一部の化合物を試験し、それらのｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液中での３７℃におけるニトロキシル供与能力を評価した。２−フェニル−Ｎ−ヒドロキシルベンゼンスルホンアミド以外の試験した化合物はすべて、そのニトロキシル供与能力を示す検出可能なレベルのＮ２Ｏを産生した。２−フェニル−Ｎ−ヒドロキシルベンゼンスルホンアミドは、それがニトロキシル供与体なのかどうかを確認するために再試験することができる。
【０１６２】
例６．ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の開始および／または進行を治療、予防ならびに／あるいは遅延する本発明の化合物の能力の決定のためのインビトロモデルの利用
ａ．心臓血管疾患または異常
心臓血管疾患のインビトロモデルもまた、本明細書に記載された任意の化合物の、個体における心臓血管疾患または異常の開始および／または進行を治療、予防ならびに／あるいは遅延する能力の決定のために利用可能である。心臓疾患の典型的なインビトロモデルを以下に記載する。
【０１６３】
インビトロモデルは、化合物の血管弛緩特性を見るために利用可能である。単離されたラット胸大動脈輪状セグメント（thoracic aortic ring segment）における等尺性張力は、Crawford,
J.H., Huang, J, Isbell, T.S., Shiva, S., Chacko,
B.K., Schecheter, A., Darley-Usmar,
V.M., Kerby, J.D., Lang, J.D., Krauss, D., Ho, C.,
Gladwin, M.T., Patel, R.P., Blood 2006, 107, 566-575に既に記載されているようにして計測することができる。ラットを犠牲にして大動脈輪状セグメントを切除し、脂肪および付着組織を洗浄除去する。次に、血管を個別の輪状セグメント（幅２〜３ｍｍ）に切断し、力変位変換器からオルガンバス中に懸垂する。輪状セグメントは、以下の組成（ｍＭ）の３７℃の重炭酸塩緩衝Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ（Ｋ−Ｈ）溶液：ＮａＣｌ  １１８；ＫＣｌ４．６；ＮａＨＣＯ３  ２７．２；ＫＨ２ＰＯ４  １．２；ＭｇＳＯ４  １．２；ＣａＣｌ２  １．７５；Ｎａ２ＥＤＴＡ  ０．０３；およびグルコース１１．１に浸し、２１％Ｏ２／５％ＣＯ２／７４％Ｎ２で継続的に灌流する。２ｇの受動負荷を全ての輪状セグメントに適用し、実験を通してそのレベルを維持する。それぞれの実験の最初では、血管の最大収縮能力を決定するために、インドメタシン処理した輪状セグメントをＫＣｌ（７０ｍＭ）で脱分極させる。次いで輪状セグメントを十分に洗浄し、平衡化させる。後続の実験で、血管をフェニレフリン（ＰＥ、３×１０−８〜１０−７Ｍ）で最大下収縮（ＫＣｌ応答の５０％）させ、そしてＬ−ＮＭＭＡ、０．１ｍＭをｅＮＯＳおよび内因性ＮＯ産生を阻害するために加える。張力の発生がプラトーに達したら、ニトロキシル供与化合物を血管浴中に累積的に加え、張力に対する効果をモニターする。
【０１６４】
インビトロモデルは、心筋における発生力および細胞内カルシウムの変化に対するニトロキシル供与化合物の効果を決定するために利用可能である。発生力および細胞内カルシウムは、既述（Gao WD, Atar D, Backx PH, Marban E. Circ Res. 1995;76:1036-1048）のように、正常ラットまたは疾患ラット（すなわちうっ血性心不全または心肥大を有するラット）から採取した肉柱において計測可能である。ラット（Sprague-Dawley、２５０〜３００ｇ）をこれらの実験に用いる。ラットをペントバルビタール（１００ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内麻酔し、心臓を正中胸骨切開術で露出し、速やかに摘出して解剖皿に置く。大動脈にカニューレを挿入し、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２で平衡化した解剖用Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ（Ｈ−Ｋ）溶液で心臓を逆に灌流（〜１５ｍＭ／分）する。解剖用Ｋ−Ｈ溶液は（ｍM）：ＮａＣｌ  １２０；ＮａＨＣＯ３  ２０；ＫＣｌ  ５；ＭｇＣｌ  １．２；グルコース  １０；ＣａＣｌ２  ０．５；および２，３−ブタンジオンモノオキシム（ＢＤＭ）２０で構成され、室温（２１〜２２℃）でｐＨ７．３５〜７．４５である。右心室の肉柱を切除し、力変換器とモーターアームとの間に取り付け、通常のＫ−Ｈ溶液（ＫＣｌ、５ｍＭ）で〜１０ｍｌ／分の速度で表面灌流しながら０．５Ｈｚで刺激する。筋肉の大きさを解剖顕微鏡の接眼レンズ内の目盛り付きレンズ（×４０、分解能〜１０μｍ）で計測する。
【０１６５】
力は力変換器システムを用いて計測し、断面１平方ミリメートルあたりのミリニュートンで表示する。サルコメア長はレーザー回折で計測する。静止時サルコメア長は実験を通して２．２０〜２．３０μｍに設定する。
【０１６６】
細胞内カルシウムは過去の研究（Gao et al., 1994; Backx et al., 1995; Gao et al.,
1998）に記載のとおりｆｕｒａ−２の遊離酸型を利用して計測する。ｆｕｒａ−２カリウム塩をイオン泳動的に１つの細胞に微量注入し、（ギャップ結合を介して）全筋肉に拡げる。電極の先端（直径〜０．２μｍ）をｆｕｒａ−２塩（１ｍＭ）で満たし、電極の残りを１５０ｍＭのＫＣｌで満たす。非刺激筋肉の表面細胞に首尾よく穿刺した後、５〜１０ｎＡの過分極化電流を継続的に〜１５分流す。ｆｕｒａ−２の落射蛍光を３８０および３４０ｎｍで励起して計測する。蛍光は光電子増倍管によって５１０ｎｍで収集する。光電子増倍管の出力を収集し、デジタル化する。リアノジン（１．０μＭ）が定常状態活性化を可能にするために利用される。リアノジンへの１５分の曝露の後、様々な細胞外カルシウム（０．５〜２０ｍＭ）にて１０Ｈｚで筋肉を刺激することで、種々のレベルの強直が短時間（〜４〜８秒）誘発される。全ての実験は室温（２０〜２２℃）で行う。
【０１６７】
ｂ．虚血／再灌流に関連する疾患または異常
インビトロモデルはまた、本明細書に記載された任意の化合物の、個体における虚血／再灌流傷害に関連する疾患または異常の開始および／または進行を治療、予防ならびに／あるいは遅延する能力を決定するために利用可能である。
【０１６８】
例７．本発明の化合物の、ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の開始および／または進行を治療、予防ならびに／あるいは遅延する能力の決定のための、インビボおよび／またはエクスビボモデルの利用
ａ．心臓血管疾患または異常
心臓血管疾患のインビボモデルもまた、本明細書に記載された任意の化合物の、個体における心臓血管疾患または異常の開始および／または進行を治療、予防ならびに／あるいは遅延する能力を決定するために利用可能である。心臓疾患の典型的な動物モデルを以下に記載する。
【０１６９】
ニトロキシル供与化合物によって獲得されるインビボ心臓血管効果はコントロール（正常）犬で評価し得る。研究は、既述（Katori, T; Hoover,
D.B.; Ardell, J.L.; Helm, R.H.; Belardi,
D.F.; Tocchetti, C.G.; Forfia,
P.R.; Kass, D.A.; Paolocci,
N. Circ. Res. 96(2): 2004）のように、覚醒下の血液動態解析および血液採取のための装置を常時装着した雑種（オス）の成犬（２５ｋｇ）で行う。左心室内の微小圧力計変換器が圧を提供し、さらに右心房および下行大動脈カテーテルが液圧および採取導管を提供する。心臓内のソノミクロメーター（sonomicrometer、前後、中隔−側壁）で短軸寸法を計測し、下大静脈周辺の空気オクルーダで圧関係解析のための前負荷操作を容易にした。心外膜のペーシングリードを右心房に置き、もう一つのペアを右心室自由壁に置き、高頻度刺激心不全の誘導のために永久ペースメーカーに繋ぐ。１０日間の回復の後、動物を、ベースライン洞調律で、心房ペーシング（１２０〜１６０ｂｐｍ）を伴った状態で評価する。計測は心臓力学のための覚醒下の血液動態記録を含む。
【０１７０】
本発明の化合物を健康なコントロール犬に１〜５μｇ／ｋｇ／分の用量で投与し、その結果得られる心臓血管データを得る。
【０１７１】
本発明の化合物がうっ血性心不全を伴う心臓において心血行動態を改善することの証明：ベースライン条件下での手順を完了した後、既述（Katori, T; Hoover,
D.B.; Ardell, J.L.; Helm, R.H.; Belardi,
D.F.; Tocchetti, C.G.; Forfia,
P.R.; Kass, D.A.; Paolocci,
N. Circ. Res. 96(2): 2004）のとおりに、うっ血性心不全を頻脈（２１０ｂｐｍ×３週間、２４０ｂｐｍ×１週間）によって誘導する。簡潔には、拡張末期圧および＋ｄＰ／ｄｔ  ｍａｘを、不全の進行をモニターするために毎週計測する。動物が、ＥＤＰの２倍以上の上昇およびベースラインの５０％を超えるｄｐ／ｄｔ  ｍａｘを示したら、それらはうっ血性心不全研究の準備ができたと見なす。
【０１７２】
試験化合物についての数値は、ボリュームリストレーション（volume restoration）無しおよび有りの双方での、コントロールおよび心不全処理動物それぞれにおける１５分間の持続静脈内注入（２．５または１．２５μｇ／ｋｇ／分）の後に取得する。比較のために、同様の血行動態計測を心不全処理動物におけるＡＳについて取得する。
【０１７３】
ｂ．虚血／再灌流に関連する疾患または異常
虚血／再灌流のエクスビボモデルもまた、本明細書に記載された任意の化合物の、個体における虚血／再灌流傷害に関連する疾患または異常の開始および／または進行を治療、予防ならびに／あるいは遅延する能力を決定するために利用可能である。虚血／再灌流傷害の典型的なエクスビボモデルを以下に記載する。
【０１７４】
オスのウィスターラットを、同一のケージに収容し、水道水および標準的な齧歯類飼料を不断給餌した。それぞれの動物は、ヘパリン処理（２５００Ｕ、筋肉内）の１０分後に１ｇ／ｋｇのウレタンの腹腔内投与で麻酔する。胸部を開き、心臓を速やかに摘出して氷冷緩衝液中に置き、秤量する。単離したラットの心臓を灌流装置に取り付け、３７℃の酸素化緩衝溶液で逆行的に灌流する。心臓は、Rastaldo .et al.,
"P-450 metabolite of arachidonic acid mediates bradykinin-induced negative inotropic
effect," Am. J. Physiol., 280:H2823〜H2832 (2001)および、Paolocci et al.
"cGMP-independent inotropic
effects of nitric oxide and peroxynitrite donors:
potential role for nitrosylation," Am. J.
Physiol., 279:H1982〜H1988 (2000)に既述のとおりに取り付ける。流れは、典型的な冠動脈灌流圧の８５〜９０ｍｍＨｇに達するように一定（約９ｍｌ／分／湿重ｇ）に維持する。流量の１０％の一定の比率を、大動脈カニューレに連結した５０ｍｌシリンジを利用した２つの灌流ポンプ（Terumo, Tokyo, Japan）の内の１つによって適用する。薬剤の適用は、緩衝液のみを含有するシリンジから、心臓における所望の最終濃度の１０倍の濃度で媒体に溶解している薬剤（ニトロキシル供与化合物）を含有する他のシリンジに切り替えることで行われる。左心室壁の小孔はテベシウス流の排出を可能にし、ポリ塩化ビニルバルーンを左心室に入れて電子圧力計（electromanometer）に繋いで左心室圧（ＬＶＰ）を記録する。心臓は電気的に２８０〜３００ｂｐｍでぺーシングし、温度調節槽（３７℃）の中に置く。冠動脈灌流圧（ＣＰＰ）および冠動脈流は、いずれも灌流ラインに沿って置かれた第２の電子圧力計および電磁フロープローブでそれぞれモニターする。左心室圧、冠動脈流および、冠動脈灌流圧はＴＥＡＣＲ−７１レコーダーを利用して記録し、１０００Ｈｚでデジタル化し、DataQ-Instruments/CODAS
softwareでオフライン解析して、心収縮期におけるＬＶＰの増加の最大速度（ｄＰ／ｄｔｍａｘ）の定量化を可能にする。
【０１７５】
心臓は、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を供給した以下の組成のＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液で灌流する：１７．７ｍＭの重炭酸ナトリウム、１２７ｍＭのＮａＣｌ、５．１ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１．２６ｍＭのＭｇＣｌ２、１１ｍＭのＤ−グルコースに５μｇ／ｍｌのリドカインを添加したもの。
【０１７６】
実験化合物。ニトロキシル供与体は使用の直前に緩衝液で希釈する。
【０１７７】
実験手順。心臓は３０分安定化し、ベースライン変数を記録する。典型的には、冠動脈流は最初の１０分以内に調節し、そこからそれを一定に保つ。３０分の安定化の後、心臓を処理群の１つに無作為に割り当て、３０分、全体的な無血流虚血（no-flow ischemia）に供し、次いで３０分の再灌流を行う（Ｉ／Ｒ）。心臓のペーシングは虚血期間の最初に止め、再灌流の３分後に再開する。
【０１７８】
コントロール群の心臓は安定化の後さらに２９分間緩衝液を灌流する。処理心臓をニトロキシル供与体に曝露する（例えば、最終濃度１μＭを約２０分、次いで１０分間の緩衝液洗浄期間など）。
【０１７９】
全ての心臓において、ペーシングは虚血の開始時一時停止され、再灌流後３分で再開する。単離心臓標本は時間とともに劣化しうるため（典型的には２〜２．５時間の灌流後）、晶質灌流（crystalloid perfusion）が心臓の能力に与える影響を最小にするため、他の報告と整合して、再流（re-flow）持続時間は３０分に制限する。
【０１８０】
心室機能の評価。最大の発生ＬＶＰ（developed LVP）を得るため、上記Paolocciおよび、Hare et al., "Pertussis
toxin-sensitive G proteins influence nitric synthase
III activity and protein levels in rat hearts," J. Clin.
Invest., 101:1424〜31 (1998)に報告されているように、心室内バルーンの大きさを、安定期における拡張末期ＬＶＰの１０ｍｍＨｇに調節する。発生ＬＶＰの変化、ｄＰ／ｄｔｍａｘおよびＩ／Ｒ手順によって誘発された拡張末期値を継続的にモニターする。虚血期間終了前と、虚血前状態との間の拡張末期ＬＶＰ（ＥＤＬＶＰ）の違いを、拘縮発生の程度の指標として利用する。再灌流中の発生ＬＶＰおよびｄＰ／ｄｔｍａｘの最大回復を、それぞれの虚血前の値と比較する。
【０１８１】
心筋傷害の評価。酵素放出は、まだ不可逆的な細胞傷害に進行していない深刻な心筋傷害の指標である。冠動脈流出物のサンプル（２ｍｌ）を、肺動脈を経由して右心室に挿入したカテーテルで引き出す。サンプルは虚血前および再灌流の３、６、１０、２０および３０分の時点で素早く採取する。Bergmeyer & Bernt, "Methods of Enzymatic Analysis," VerlagChemie (1974)によって既述のように、ＬＤＨ放出が計測される。データは再流期間全体の累積値として表現される。
【０１８２】
ＬＤＨ放出によって決定された、心筋傷害に関係するデータを裏付けるため、梗塞領域もまた盲検様式で評価する。過程（３０分の再灌流）の終わりに、それぞれの心臓を素早く再灌流装置から取り外し、ＬＶを２〜３ｍｍの円周方向のスライスに細切する。Ma et al., "Opposite effects of nitric oxide and nitroxyl on postischemic
myocardial injury" Proc. Natl. Acad. Sci., 96:14617〜14622に記載されているように、ニトロブルーテトラゾリウムの０．１％リン酸緩衝液溶液中での３７℃、１５分間のインキュベーションの後、非染色壊死組織と染色生存組織とを分離する。生組織領域と壊死組織領域とを、心臓の由来を知らない独立した観察者によって注意深く分離する。次いで、壊死組織および非壊死組織の重量を測定し、壊死重量を左心室全体の重量のパーセンテージとして示す。
【０１８３】
データは、post
hoc t testのためのボンフェローニ補正を後に伴う、ＡＮＯＶＡなどの統計的手法に供することができる。
【０１８４】
例８．本発明の組合せ療法の、ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の開始および／または進行を治療、予防ならびに／あるいは遅延する能力を決定するための、ヒト臨床試験の利用
必要に応じて、本明細書に記載される任意の化合物を、ニトロキシル療法に応答する疾患または異常の開始および／または進行を治療、予防ならびに／あるいは遅延する化合物の能力を決定するためにヒトにおいて試験することもできる。標準的な方法がこれらの臨床試験に利用可能である。１つの代表的な方法においては、かかる疾患または異常、例えばうっ血性心不全などを有する対象が、本発明の化合物を標準的な手法で利用する治療法の耐容性、薬物動態および薬力学に関する第Ｉ相試験に参加する。次に、第ＩＩ相二重盲検無作為化比較試験を、標準的な手法で利用する本化合物の有効性を決定するために行う。
【０１８５】
前述の発明は、明瞭な理解の目的で、図示および例示によっていくらか詳細に記載しているが、ある些細な変化および変更が実践されるだろうことは当業者には明らかである。したがって、本記載および例示は、本発明の範囲を制限すると解釈すべきではない。
【０１８６】
本明細書で開示された全ての参考文献、出版物、特許、および特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１８７】
【図１】ニトロキシル供与体として試験された化合物の亜酸化窒素ヘッドスペース解析と、ニトロキシル供与体アンジェリー塩（ＡＳ）の亜酸化窒素ヘッドスペース解析との比較を示した図である。亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）はニトロキシル（ＨＮＯ）二量化の産生物であり、したがって化合物が試験状況下におけるニトロキシル供与体かどうかの指標となる。
【図１】
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