(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）
【化１】
0005562864.tif 000014
の化合物のジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）
【化２】
0005562864.tif 000015
の化合物を、鏡像異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその一水和物と混合して、ジアステレオ異性塩を形成し、ここで、溶媒が、水およびエタノールの混合物である、そして
（ｂ）前記塩を結晶化させる
工程を含む、前記プロセス。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）の化合物のモノ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩。
【化３】
0005562864.tif 000016
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（ＩＩＩ）
【０００２】
【化１】
0005562864.tif 000002
【０００３】
の化合物のジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の調製のためのプロセス、前記プロセスの産物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
Ｒａｎｇａｎａｔｈａｎ，  Ｓ．およびＧｅｏｒｇｅ，  Ｋ．  Ｓ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９７，  ５３，  ３３４７は、化合物（Ｉ）
【０００５】
【化２】
0005562864.tif 000003
【０００６】
の合成を記載する。
Ｊｕｎｇ，  Ｍ．ら  Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ，  １９８３，  ６６，  １９１５、ならびにＲａｎｇａｎａｔｈａｎ，  Ｓ．およびＧｅｏｒｇｅ，  Ｋ．  Ｓ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９７，  ５３，  ３３４７は、ラセミ化合物（ＩＩ）
【０００７】
【化３】
0005562864.tif 000004
【０００８】
の合成を開示する。
ＷＯ９９／０５１４２、Ｓｈｉｒｅｍａｎ，  Ｂ．  Ｔ．およびＭｉｌｌｅｒ，  Ｍ．  Ｊ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ２０００，  ４１，  ９５３７、ならびにＲａｊａｐｐａｎ，  Ｖ．  Ｐ．ら  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２００１，  ３１，  ２８４９において、化合物（ＩＩＩ）
【０００９】
【化４】
0005562864.tif 000005
【００１０】
の遊離アミンまたは塩酸塩のいずれかの合成が記載される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ９９／０５１４２
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｒａｎｇａｎａｔｈａｎ，  Ｓ．およびＧｅｏｒｇｅ，  Ｋ．  Ｓ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９７，  ５３，  ３３４７
【非特許文献２】Ｊｕｎｇ，  Ｍ．ら  Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ，  １９８３，  ６６，  １９１５
【非特許文献３】Ｓｈｉｒｅｍａｎ，  Ｂ．  Ｔ．およびＭｉｌｌｅｒ，  Ｍ．  Ｊ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ２０００，  ４１，  ９５３７
【非特許文献４】Ｒａｊａｐｐａｎ，  Ｖ．  Ｐ．ら  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２００１，  ３１，  ２８４９
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、式（ＩＩＩ）
【００１４】
【化５】
0005562864.tif 000006
【００１５】
の化合物のジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）
【００１６】
【化６】
0005562864.tif 000007
【００１７】
の化合物を、鏡像異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその一水和物と混合して、ジアステレオ異性塩を形成し、そして
（ｂ）前記塩を結晶化させる
工程を含む、前記プロセスに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明にしたがったプロセスは、式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の大規模産生に特に有用である。
式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の調製のためのプロセスは、当該技術分野に知られるように調製可能な式（ＩＩ）の化合物から出発してもよい。次いで、鏡像異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその一水和物を用い、対応する式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を得て、ジアステレオ異性的に純粋な塩を結晶化させることによって、式（ＩＩ）の化合物を分割し、所望の（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）鏡像異性体を作製する。
【００１９】
あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の調製のためのプロセスは、当該技術分野に知られるように調製可能な式（Ｉ）の化合物から出発してもよい。当該技術分野に知られるように、化合物（Ｉ）を化合物（ＩＩ）に変換する。続いて、鏡像異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその一水和物を用い、対応する式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ異性的に純粋な塩を得て、ジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を結晶化させることによって、式（ＩＩ）の化合物を分割し、所望の（３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）鏡像異性体を作製する。
【００２０】
以下のスキームは、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸および式（ＩＩＩ）の化合物間のジアステレオ異性的に純粋な１：１塩の調製のためのプロセスを例示する：
【００２１】
【化７】
0005562864.tif 000008
【００２２】
本発明の１つの態様は、式（ＩＩＩ）の化合物のジベンゾイル−Ｌ−タータレートの調製のためのプロセスである。本発明のさらなる態様は、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸および式（ＩＩＩ）の化合物間の１：１塩である。前記塩はまた、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−３−カルボキシプロパノエート、（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）スクシネートまたは（３ａＲ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール・ジベンゾイル−Ｌ−タータレートとも命名可能である。
【００２３】
分割工程で使用するのに適した鏡像異性的に純粋な酸は、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−３−カルボキシプロパン酸または（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）コハク酸とも命名される、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸である。
【００２４】
式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ異性的に純粋な塩を生じる分割工程に有用な溶媒は、脂肪族アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノールおよびｔ−ブタノールなど）；ニトリル（アセトニトリルなど）；テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジエチレングリコール、セロソルブ（エトキシエタノール）、メトキシエタノール、イソプロポキシエタノールのようなモノエーテルなどの極性エーテル；脂肪族エステル（酢酸エチル、酢酸ブチルまたは酢酸イソプロピルなど）；極性非プロトン性溶媒（Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドなど）；およびその混合物から選択可能である。また、分割工程は、水中または水を含む溶液および上に列挙する有機溶媒の任意の１つの中で実行可能である。
【００２５】
本発明の１つの態様において、工程（ａ）における溶媒は、脂肪族アルコール；ニトリル；エーテル；脂肪族エステル；極性非プロトン性溶媒；水およびその混合物から選択される。
【００２６】
本発明のさらなる態様において、工程（ａ）における溶媒は、水および脂肪族アルコール、あるいは水および極性エーテル溶媒またはニトリルの混合物である。
本発明のさらなる態様において、工程（ａ）における溶媒は、水およびメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、セロソルブ（エトキシエタノール）、メトキシエタノール、イソプロポキシエタノール、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルの混合物である。
【００２７】
本発明のさらなる態様において、工程（ａ）における溶媒は、水およびエタノールの混合物である。
式（ＩＩＩ）の化合物のジアステレオ異性的に純粋な塩を生じる分割工程は、まず、０℃から、溶媒の沸点までの温度で行われて、構成要素または形成されたジアステレオ異性塩を完全に溶解する。構成要素が溶解したら、溶液温度を−５０℃〜＋５０℃の温度に調節して、化合物（ＩＩＩ）の結晶塩を得る。その後、この塩を、上で使用したものと類似のまたは異なる溶媒から再結晶化させて、光学純度および化学純度を改善してもよい。
【００２８】
本発明のさらなる態様は、｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］｝−３−（７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールの調製における、式（ＩＩＩ）の化合物のジベンゾイル−Ｌ−タータレートの使用である。
【００２９】
用語「ジアステレオ異性的に純粋な塩」は、鏡像異性的に純粋な陽イオン（本発明ではアミンＩＩＩ）および鏡像異性的に純粋な陰イオン（本発明ではジベンゾイル−Ｌ−酒石酸モノ陰イオンＩＩＩ）の間の塩と定義される。
【実施例】
【００３０】
実施例１．  （３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロ−ペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−３−カルボキシプロパノエート（化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレート）の調製
化合物（ＩＩＩ）の単離を介した方法：
化合物（Ｉ）（４１５ｇ、１．３６モル）を１．８Ｌのメタノール中に溶解し、そして生じた溶液を、Ｐｄ／Ｃのスラリー（６２％ｗ／ｗの水を含有する２５ｇのペースト）と一緒に、水（５０ｍＬ）中で、反応装置に移した。温度を５０℃に設定し、そして反応装置に窒素を流した。水素圧を適用した（３バール）。ＨＰＬＣによって反応を監視した。３時間後、反応は完了した。メタノール懸濁物をろ過し、そして減圧下で濃縮して、ベージュ−白色固体として２３０ｇ（９８％収率）の化合物（ＩＩ）を得て、これを直接、以下の工程で用いた。この物質のＧＣ純度は＞９７％であり、そして滴定によるアッセイは、９５％ｗ／ｗであった。
【００３１】
化合物（ＩＩ）（２２７ｇ、１．３１モル）を、２６℃で、１６４１ｇのエタノール／水混合物（体積で７０／３０）中に溶解した。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物（４９３ｇ、１．３１モル）を添加し、添加中に内部温度が３２℃に達するのを許した。結晶化を室温で１８時間放置した。得た結晶をろ過し、そして２ｘ３００ｍＬのエタノール／水混合物（体積で７０／３０）で洗浄した。真空下で約５時間、４４℃で乾燥させた後、白色結晶固体として、２７２ｇ（３９％収率または理論収量の７８％）の化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレートを得た。遊離アミンに対してガスクロマトグラフィーによって決定した際、光学純度は９９％  ｄｅ（ジアステレオ異性的過剰）であった。
【００３２】
実施例２．  （３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロ−ペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−３−カルボキシプロパノエート（化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレート）の調製
化合物（ＩＩ）の単離を介した方法：
化合物（ＩＩ）（３．２１ｇ、９２％純度、１７．０ｍｍｏｌ）を、２２℃で、エタノール／水の混合物（２１．６ｇ、水中７０％ｖ／ｖのエタノール）中に溶解した。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（６．２３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を透明な溶液に添加した。最初は透明な溶液が形成されたが、約１０分後、結晶化が始まった。生じたスラリーを２時間放置した後、ろ過によって結晶を単離し、そしてエタノール／水混合物（水中７０％ｖ／ｖのエタノール、２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。真空下、４０℃で結晶を乾燥させ、３．３１ｇ（３７％収率）の純粋な化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレートを生じた。遊離アミンに対してガスクロマトグラフィーによって決定した際、光学純度は９７．６％  ｄｅであった。
【００３３】
実施例３．  （３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロ−ペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−３−カルボキシプロパノエート（化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレート）の調製
化合物（ＩＩ）の単離を介した方法：
化合物（ＩＩ）（３．２２ｇ、９２％純度、１７．１ｍｍｏｌ）を、２２℃で、エタノール／水の混合物（２１．６ｇ、水中７０％ｖ／ｖのエタノール）中に溶解した。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（６．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を透明な溶液に添加した。生じたスラリーを７０℃に加熱して、沈殿物を溶解させた。次いで、溶液を３時間の間、室温まで冷却させた後、得た結晶をろ過によって単離した。エタノール／水混合物（水中７０％ｖ／ｖのエタノール、３ｘ５ｍＬ）で結晶を洗浄した。真空下、４０℃で結晶を乾燥させ、３．１９ｇ（３５％収率）の純粋な化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレートを得た。遊離アミンに対してガスクロマトグラフィーによって決定した際、光学純度は９８．４％  ｄｅであった。
【００３４】
実施例４．  （３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロ−ペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−３−カルボキシプロパノエート（化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレート）の調製
非単離化合物（ＩＩ）を介した方法：
化合物（Ｉ）（５００ｇ；  １．６４モル）およびＰｄ／Ｃ（２５ｇ、６０％水ペースト）を、周囲温度で、５Ｌ被覆スチール反応装置に添加した。反応装置を窒素（３バール）でパージした。エタノールおよび水の混合物（１７５０ｇ、体積で７０／３０）を添加し、そして反応装置を攪拌しながら、再び窒素（３バール）でパージした。水素ガス（３バール）を適用し、そしてジャケット温度を５０℃に増加させた。５０℃で２時間置いた後、出発物質は検出不能であり、そして反応混合物をろ過して、Ｐｄ触媒を除去した。固体触媒をエタノール／水混合物（３００ｇ、体積で７０／３０）で洗浄し、そして洗浄液を残りの溶液と合わせた。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸（５８８ｇ、１．６４ｍｏｌ．）を被覆ガラス容器に添加した。化合物（ＩＩ）の上記溶液を、２４℃で、そしてゆっくり攪拌しながら添加した。生じた混合物を２２℃で約１６時間放置し、そして次いで、得た結晶をろ過した。ろ過ケークをエタノール／水混合物（２ｘ３７５ｍＬ、体積で７０／３０）で２回洗浄した。次いで、真空オーブン中、５０℃で、結晶を一定の重量まで乾燥させた。これによって、白色固体として、３２４ｇ（３７％収率、理論最大値の７４％）の化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレートを得た。遊離アミンに対してガスクロマトグラフィーによって決定した際、光学純度は９９．６％  ｄｅであった。
【００３５】
【化８】
0005562864.tif 000009
【００３６】
実施例５． （３ａＳ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロ−ペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミニウム（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）−３−カルボキシプロパノエート（化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレート）の調製
非単離化合物（ＩＩ）を介した方法：
化合物（ＩＩ）（５０．０ｇ、０．１６４ｍｏｌ）、水（５８ｇ）およびエタノール（１０４ｇ）の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）で、水素大気（８バール）下、５０℃で１８時間処理した。反応混合物を３０℃に冷却し、ろ過し、そして水（１０．５ｇ）およびエタノール（１９．５ｇ）の混合物でフィルターを洗浄した。ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸一水和物（６１．６ｇ、０．１６４ｍｏｌ）を添加した。混合物を２８℃で２時間攪拌し、１８℃に冷却し、そしてさらに２時間攪拌した。ろ過し、水（２６．３ｇ）およびエタノール（４８．８ｇ）の混合物で洗浄し、そして乾燥させて、白色固体として、化合物（ＩＩＩ）ジベンゾイル−Ｌ−タータレート（３１．７ｇ、３６％収率）を得た。
これに限定されるものではないが、本発明は以下の態様の発明を包含する。
［１］式（ＩＩＩ）
【化９】
0005562864.tif 000010
の化合物のジアステレオ異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）
【化１０】
0005562864.tif 000011
の化合物を、鏡像異性的に純粋なジベンゾイル−Ｌ−酒石酸またはその一水和物と混合して、ジアステレオ異性塩を形成し、そして
（ｂ）前記塩を結晶化させる
工程を含む、前記プロセス。
［２］工程（ａ）における溶媒が、脂肪族アルコール；ニトリル；極性エーテル；脂肪族エステル；極性非プロトン性溶媒；水およびその混合物から選択される、［１］記載のプロセス。
［３］工程（ａ）における溶媒が、水および脂肪族アルコールの混合物である、［１］記載のプロセス。
［４］工程（ａ）における溶媒が、水およびメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、またはｔ−ブタノールの混合物である、［３］記載のプロセス。
［５］工程（ａ）における溶媒が、水およびエタノールの混合物である、［４］記載のプロセス。
［６］式（ＩＩＩ）の化合物のモノ−ジベンゾイル−Ｌ−タータレート。
【化１１】
0005562864.tif 000012
［７］｛１Ｓ−［１α，２α，３β（１Ｓ＊，２Ｒ＊），５β］｝−３−（７−｛［２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］アミノ｝−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロペンタン−１，２−ジオールの調製における、式（ＩＩＩ）
【化１２】
0005562864.tif 000013
の化合物のジベンゾイル−Ｌ−タータレートの使用。