(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに互変異性体、デスモトロープ（ｄｅｓｍｏｔｒｏｐ）または光学異性体およびこれらの塩
【化１】
0005496199.tif 000028
［式中、
Ａｒ１は、フェニルまたはナフチル基（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、または１個もしくは２個の同一であり、もしくは同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基により置換されているアミノ基により任意に置換されている。）を表し；
Ｒ１は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、水素原子を表し、または
Ｒ４は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、ならびにＲ５、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素原子を表し、または
Ｒ５は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、ならびにＲ４、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素原子を表し、または
Ｒ６ａは、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、およびＲ６ｂは、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基もしくは水素原子を意味し、およびＲ５、Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｙ、Ｚは、独立して、直鎖Ｃ１−４アルキレン基（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基により任意に置換されている。）を表し；
Ａｒ２は、フェニル基、チエニル基もしくはフリル基（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、１個もしくは２個の同一であり、もしくは同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基により置換されているアミノ基により任意に置換されている。）；または
１、２もしくは３個の窒素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の酸素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により任意に置換されており、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、またはＲ７およびＲ８は、窒素原子と一緒になって一般式（ａ）の基
【化２】
0005496199.tif 000029
［式中、
Ｒ２、Ｒ３は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表し、
Ａは、−ＣＨＲ１２基、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ９基を表し、Ｒ１２およびＲ９は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を意味し、
ｍは、１、２または３の値を有し、
ｎは、１または２の値を有し、
ｏは、０または１の値を有し、
ｐは、０または１の値を有する。］を形成している。）；
または
１、２もしくは３個の窒素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の酸素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環のベンゾローグ（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により任意に置換されており、Ｒ７およびＲ８の意味は、上記定義の通りである。）；または
１もしくは２個の窒素原子を含有するヘテロ芳香族６員環と縮合している１、２もしくは３個の窒素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の酸素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環の誘導体（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により任意に置換されており、Ｒ７およびＲ８の意味は、上記定義の通りである。）
を表し；
Ｑは、−Ｏ−基、−Ｎ−−Ｈまたは−Ｎ−−ＣＯ−Ｒ１０基を表し、Ｒ１０は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基または−ＮＨ−Ｒ１１基を意味し、Ｒ１１は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表す］。
【請求項２】
Ａｒ１が、フェニルまたはナフチル基（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、または１個もしくは２個の同一であり、もしくは同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基により置換されているアミノ基により任意に置換されている。）を表し；
Ｒ１が、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが、水素原子を表し、または
Ｒ４が、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、ならびにＲ５、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、水素原子を表し、または
Ｒ５が、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、ならびにＲ４、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、水素原子を表し、または
Ｒ６ａが、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、およびＲ６ｂが、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基もしくは水素原子を表し、およびＲ５、Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｙ、Ｚが、独立して、直鎖Ｃ１−４アルキレン基（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基により任意に置換されている。）を表し；
Ａｒ２が、フェニル基、チエニル基もしくはフリル基（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、または１個もしくは２個の同一であり、もしくは同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基により置換されているアミノ基により任意に置換されている。）；または
１、２もしくは３個の窒素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の酸素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により任意に置換されており、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、またはＲ７およびＲ８は、窒素原子と一緒になって一般式（ａ）の基
【化３】
0005496199.tif 000030
［式中、
Ｒ２、Ｒ３は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表し、
Ａは、−ＣＨＲ１２基、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ９基を表し、Ｒ１２およびＲ９は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を意味し、
ｍは、１、２または３の値を有し、
ｎは、１または２の値を有し、
ｏは、０または１の値を有し、
ｐは、０または１の値を有する。］を形成している。）；
または
１、２もしくは３個の窒素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の酸素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環のベンゾローグ（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により任意に置換されており、Ｒ７およびＲ８の意味は、上記定義の通りである。）；または
１もしくは２個の窒素原子を含有するヘテロ芳香族６員環と縮合している１、２もしくは３個の窒素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の酸素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環の誘導体（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により任意に置換されており、Ｒ７およびＲ８の意味は、上記定義の通りである。）
を表し；
Ｑが、−Ｎ−−Ｈ基を表す、
請求項１に記載の一般式（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに互変異性体、デスモトロープ（ｄｅｓｍｏｔｒｏｐ）または光学異性体およびこれらの塩。
【請求項３】
Ａｒ１が、フェニルまたはナフチル基（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子により任意に置換されている。）を表し；
Ｒ１が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが、水素原子を表し、または
Ｒ４が、メチル基を意味し、ならびにＲ５、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、水素原子を表し、または
Ｒ５が、メチル基を意味し、ならびにＲ４、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、水素原子を表し、または
Ｒ６ａが、メチル基を意味し、およびＲ６ｂが、メチル基もしくは水素原子を表し、および
Ｒ５、Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｙ、Ｚが、独立して、直鎖Ｃ１−４アルキレン基（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基により任意に置換されている。）を表し；
Ａｒ２が、１、２もしくは３個の窒素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の酸素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環のベンゾローグ（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により任意に置換されており、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基を意味し、またはＲ７およびＲ８は、窒素原子と一緒になって一般式（ａ）の基
【化４】
0005496199.tif 000031
［式中、
Ｒ２、Ｒ３は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表し、
Ａは、−ＣＨＲ１２基、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ９基を表し、Ｒ１２およびＲ９は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を意味し、
ｍは、１、２または３の値を有し、
ｎは、１または２の値を有し、
ｏは、０または１の値を有し、
ｐは、０または１の値を有する。］を形成している。）または
１もしくは２個の窒素原子を含有するヘテロ芳香族６員環と縮合している１、２もしくは３個の窒素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の酸素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環の誘導体（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により任意に置換されており、Ｒ７およびＲ８の意味は、上記定義の通りである。）
を表し；
Ｑが、−Ｏ−基、−Ｎ−−Ｈまたは−Ｎ−−ＣＯ−Ｒ１０基を表し、Ｒ１０は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基または−ＮＨ−Ｒ１１基を意味し、Ｒ１１は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表す、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに互変異性体、デスモトロープ（ｄｅｓｍｏｔｒｏｐ）または光学異性体およびこれらの塩。
【請求項４】
Ａｒ１が、フェニル基（１個以上の同一であり、または同一でないハロゲン原子により任意に置換されている。）を表し；
Ｒ１が、水素原子を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが、水素原子を表し；
Ｙ、Ｚが、独立して、直鎖Ｃ１−４アルキレン基（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基により任意に置換されている。）を表し；
Ａｒ２が、１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環のベンゾローグ（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基により任意に置換されている。）、または１もしくは２個の窒素原子を含有するヘテロ芳香族６員環と縮合している１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環の誘導体（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、−ＮＲ７Ｒ８基により任意に置換されており、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、またはＲ７およびＲ８は、窒素原子と一緒になって一般式（ａ）の基
【化５】
0005496199.tif 000032
［式中、
Ｒ２、Ｒ３は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表し、
Ａは、−ＣＨＲ１２基、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ９基を表し、Ｒ１２およびＲ９は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を意味し、
ｍは、１、２または３の値を有し、
Ｎは、１または２の値を有し、
ｏは、０または１の値を有し、
ｐは、０または１の値を有する。］を形成している。）を表し；
Ｑが、−Ｏ−基、−Ｎ−−Ｈまたは−Ｎ−−ＣＯ−Ｒ１０基を表し、Ｒ１０は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、または−ＮＨ−Ｒ１１基を意味し、Ｒ１１は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を表す、
請求項１または３に記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに互変異性体、デスモトロープ（ｄｅｓｍｏｔｒｏｐ）または光学異性体およびこれらの塩。
【請求項５】
Ａｒ１が、１または２個の同一であり、または同一でないハロゲン原子により置換されているフェニル基を表す、
請求項１から４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに互変異性体、デスモトロープ（ｄｅｓｍｏｔｒｏｐ）または光学異性体およびこれらの塩。
【請求項６】
請求項１または請求項３から５のいずれかに記載の以下の化合物およびこれらの塩ならびに互変異性体、デスモトロープ（ｄｅｓｍｏｔｒｏｐ）または光学異性体およびこれらの塩：
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−（メチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（６−ピペリジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（６−モルホリン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−（３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−メチルプロピル）−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）］プロピオンアミド、
Ｎ−（３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−メチルプロピル）−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）］プロピオンアミド、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［３−（｛３−（５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキシドピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−ピペリジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキシドピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキシドピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
１−（アセチルアミノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウム塩酸塩。
【請求項７】
請求項１または請求項３から６のいずれかに記載の以下の化合物およびこれらの塩ならびに互変異性体、デスモトロープ（ｄｅｓｍｏｔｒｏｐ）または光学異性体およびこれらの塩：
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−（メチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［３−（｛３−（５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキシドピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド。
【請求項８】
Ｑが、−Ｎ−−Ｈ基を表す、
請求項３から７のいずれかに記載の一般式（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに互変異性体、デスモトロープ（ｄｅｓｍｏｔｒｏｐ）または光学異性体およびこれらの塩。
【請求項９】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに互変異性体、デスモトロープ（ｄｅｓｍｏｔｒｏｐ）または光学異性体およびこれらの塩
【化６】
0005496199.tif 000033
［式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ２およびＱの意味は、請求項１に定義される通りである。］を調製する方法であって、
Ａ）一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ２およびＱの意味は、請求項１に定義される通りである。）を調製するため、一般式（ＩＶ）の化合物
【化７】
0005496199.tif 000034
［式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙの意味は、請求項１に定義される通りである。］を、一般式（Ｖ）のカルボン酸誘導体
【化８】
0005496199.tif 000035
［式中、Ａｒ２およびＺの意味は、請求項１に定義される通りであり、ならびにＷは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）基または−ＯＣＯ−Ｚ−Ａｒ２基を表し、ＺおよびＡｒ２の意味は、請求項１に定義される通りである。］と反応させ；または
ｂ）一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ２およびＱの意味は、請求項１に定義される通りである。）を調製するため、一般式（ＶＩ）のアミノ化合物
【化９】
0005496199.tif 000036
［式中、Ａｒ１、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの意味は、請求項１に定義される通りである。］を、一般式（ＶＩＩ）のハロゲン化合物
【化１０】
0005496199.tif 000037
［式中、Ｙ、Ｒ１、Ａｒ２およびＺの意味は、請求項１に定義される通りであり、ならびにＨａｌは、ハロゲン原子を表す。］と反応させ、または
ｃ）一般式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｑは、−Ｏ−基を表し、およびＡｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ２の意味は、請求項１に定義される通りである。）を調製するため、方法ａ）またはｂ）により調製された一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、ＺおよびＡｒ２の意味は、請求項１に定義される通りである。）を酸化させ、または
ｄ）一般式（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩（式中、Ｑは、−Ｎ−−Ｈ基を表し、ならびにＡｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、ＺおよびＡｒ２の意味は、請求項１に定義される通りである。）を調製するため、方法ａ）またはｂ）により調製された一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ２の意味は、請求項１に定義される通りである。）をＯ−トシルヒドロキシルアミンと反応させ、または
ｅ）一般式（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩（式中、Ｑは、−Ｎ−−ＣＯ−Ｒ１０基を表し、Ｒ１０は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基を表し、ならびにＡｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、ＺおよびＡｒ２の意味は、請求項１に定義される通りである。）を調製するため、方法ｄ）により調製された一般式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｑは、−Ｎ−−Ｈ基を表し、ならびにＡｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、ＺおよびＡｒ２の意味は、請求項１に定義される通りである。）を一般式Ｈｌｇ−ＣＯ−Ｒ１０の基（式中、Ｒ１０の意味は、請求項１に定義される通りであり、およびＨｌｇは、ハロゲン原子を表す。）によりアシル化させ、または
ｆ）一般式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｑは、−Ｎ−−ＣＯ−Ｒ１０基を表し、Ｒ１０は、−ＮＨ−Ｒ１１を表し、ならびにＡｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ２およびＲ１１の意味は、請求項１に定義される通りである。）を調製するため、方法ｄ）により調製された一般式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｑは、−Ｎ−−Ｈ基を表し、ならびにＡｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、ＺおよびＡｒ２の意味は、請求項１に定義される通りである。）を一般式Ｒ１１ＮＣＯの化合物（式中、Ｒ１１の意味は、請求項に定義される通りである。）と反応させ、
ならびに所望により、得られた一般式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物の置換基を互いに変換し、および／または得られた一般式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物をこの塩に変換し、もしくはこの塩から遊離させ、および／またはこの光学活性異性体に分離し、もしくは光学活性異性体をラセミ化合物に変換し、ならびに所望により、構造異性体を分離することを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１から８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物および／もしくはこれらの塩または互変異性体、デスモトロープ（ｄｅｓｍｏｔｒｏｐ）もしくは光学異性体もしくはこれらの塩１種以上、ならびに医薬産業において一般に使用される賦形剤１種以上を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物および／もしくはこの塩または互変異性体、デスモトロープ（ｄｅｓｍｏｔｒｏｐ）もしくは光学異性体もしくはこれらの塩１種以上を含むことを特徴とする医薬品。
【請求項１２】
疾患の発症においてＣＣＲ３受容体が役割を担う病変の治療用の医薬品の調製のための、請求項１から８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに互変異性体、デスモトロープ（ｄｅｓｍｏｔｒｏｐ）または光学異性体およびこれらの塩の使用。
【請求項１３】
喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症またはＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳ関連疾患の治療用の医薬品の調製のための、請求項１２に記載の、請求項１から８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに互変異性体、デスモトロープ（ｄｅｓｍｏｔｒｏｐ）または光学異性体およびこれらの塩の使用。
【請求項１４】
疾患の発症においてＣＣＲ３受容体が役割を担う病変の治療用の、請求項１から８のいずれかに記載の一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに互変異性体、デスモトロープ（ｄｅｓｍｏｔｒｏｐ）または光学異性体およびこれらの塩。
【請求項１５】
喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症またはＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳ関連疾患の治療用の、請求項１４に記載の化合物およびこれらの塩ならびに互変異性体、デスモトロープ（ｄｅｓｍｏｔｒｏｐ）または光学異性体およびこれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）または（ＩＡ）のＣＣＲ３受容体リガンド、好ましくはこれらの中のアンタゴニスト、およびこれらの塩および異性体、これらを含有する医薬組成物、一般式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物、ならびにこれらの塩ならびに異性体の使用、ならびに一般式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物、ならびにこれらの塩ならびに異性体の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、これらの白血球誘引（走化性）効果に起因して免疫過程において重要な調節的役割を担う低分子量（８−１２ｋＤａ）の分泌型ポリペプチドである。ケモカインは、これらの効果をＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属するケモカイン受容体を介して発揮する。
【０００３】
ＣＣケモカイン受容体３（ＣＣＲ３受容体）は、好塩基球、肥満細胞、Ｔリンパ球、上皮細胞、樹状細胞などの多数の炎症細胞により発現されるが、最大量は好酸球の表面上に見出すことができる。
【０００４】
ＣＣＲ３受容体リガンドは、Ｃ−Ｃケモカインのファミリーに属する。ＣＣＲ３受容体リガンドは、多数の選択的および非選択的リガンドを有する。選択的リガンドは、エオタキシン、エオタキシン−２および最近発見されたエオタキシン−３である。非選択的リガンドは、ＲＡＮＴＥＳ、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４）およびマクロファージ阻害タンパク質（ＭＩＰ−１）である。長きにわたり知られている最も特性決定されているＣＣＲ３リガンドは、エオタキシンである。
【０００５】
エオタキシンはＣＣＲ３受容体の活性化を介して、好酸球を選択的に誘引する。アレルゲン誘発の前に、喘息患者の気管支肺胞洗浄液中のエオタキシン濃度を計測すると、６７パーセント高かった。誘発の効果に基づき、気道の上皮細胞および内皮細胞の２．４倍の増加が見出された。
【０００６】
エオタキシンは、肺において多くの細胞中で産生される。アレルゲン応答後、最も重要なエオタキシン源は上皮細胞であるが、多量のエオタキシンが、肺の線維芽細胞、気道の平滑筋細胞および内皮細胞、肺胞マクロファージならびにリンパ球、ならびに好酸球自体により産生される。
【０００７】
当初、データはＣＣＲ３受容体が好酸球細胞中にのみ見出すことができることを示した（Ｂｅｒｔｒａｎｄ  ＣＰ，Ｐｏｎａｔｈ  ＰＤ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２０００  Ｊａｎ；９（１）：４３−５２）が、発現プロファイルに基づき、他の炎症細胞も（少量ではあるが）ＣＣＲ３受容体を含有することが明らかになった（Ｅｌｓｎｅｒ  Ｊ，Ｅｓｃｈｅｒ  ＳＥ，Ｆｏｒｓｓｍａｎｎ  Ｕ．，Ａｌｌｅｒｇｙ．２００４  Ｄｅｃ；５９（１２）：１２４３−５８）。従って、ＣＣＲ３アンタゴニストは、はるかに広範な効果を有し、これらの活性は好酸球に限定されず、結果的にＣＣＲ３アンタゴニストは、アレルギー性および炎症性疾患の治療において、はるかに有益で有効な標的とみなすことができる。
【０００８】
上記の観察に基づくと、ＣＣＲ３アンタゴニストは、疾患の発症においてＣＣＲ３受容体が役割を担う病変の治療において、重要な予防的および治療的効果を有し得る。これらの疾患は、白血球機能（活性化、走化性）の障害を特徴とし、これらの中には、数多くの慢性炎症性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性結膜炎、関節炎、多発性硬化症、ＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳ関連疾患が存在する。
【０００９】
文献において、数多くのＣＣＲ３受容体アンタゴニストがこれまでに公開されている（例えば：ＷＯ０３／０８２２９１、ＷＯ２００４／０８４８９８、ＷＯ２００４／０７６４４８、ＷＯ２００７／０３４２５２、ＷＯ２００７／０３４２５４）。本発明は、新規構造型のピロリジニル−アルキル−アミド誘導体に関する。これらの化合物の代表例は、有効なＣＣＲ３受容体アンタゴニストである。
【００１０】
治療使用の態様から、本分子は、他のＣＣＲ受容体サブタイプとは結合せず、または極めて高い濃度の場合にのみ結合することが必須である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第０３／０８２２９１号
【特許文献２】国際公開第２００４／０８４８９８号
【特許文献３】国際公開第２００４／０７６４４８号
【特許文献４】国際公開第２００７／０３４２５２号
【特許文献５】国際公開第２００７／０３４２５４号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｂｅｒｔｒａｎｄ  ＣＰ，Ｐｏｎａｔｈ  ＰＤ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２０００  Ｊａｎ；９（１）：４３−５２
【非特許文献２】Ｅｌｓｎｅｒ  Ｊ，Ｅｓｃｈｅｒ  ＳＥ，Ｆｏｒｓｓｍａｎｎ  Ｕ．，Ａｌｌｅｒｇｙ．２００４  Ｄｅｃ；５９（１２）：１２４３−５８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者らの目的は、高い拮抗活性を示し、同時にＣＣＲ３受容体に対して選択的である、即ち他のＣＣＲ受容体と比較してはるかに低い濃度でＣＣＲ３受容体を阻害する化合物を調製することであった。さらなる目的は、新規化合物が、この薬らしさを確保する安定性、バイオアベイラビリティ、治療係数および毒性値を有することであった。追加の目的は、化合物が、これらの良好な腸内吸収を介して経口適用することができることであった。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに異性体およびこれらの塩
【００１５】
【化１】
0005496199.tif 000002
［式中、
Ａｒ１は、フェニルまたはナフチル基（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、１個もしくは２個の同一であり、もしくは同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基により置換されているアミノ基により任意に置換されている。）を表し；
Ｒ１は、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、水素原子を表し、または
Ｒ４は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、ならびにＲ５、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素原子を表し、または
Ｒ５は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、ならびにＲ４、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、水素原子を表し、または
Ｒ６ａは、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、およびＲ６ｂは、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基もしくは水素原子を意味し、およびＲ５、Ｒ４は、水素原子を表し；
Ｙ、Ｚは、独立して、直鎖Ｃ１−４アルキレン基（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基により任意に置換されている。）を表し；
Ａｒ２は、フェニル基、チエニル基もしくはフリル基（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、または１個もしくは２個の同一であり、もしくは同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基により置換されているアミノ基により任意に置換されている。）；または
１、２もしくは３個の窒素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の酸素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により任意に置換されており、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、またはＲ７およびＲ８は、窒素原子と一緒になって一般式（ａ）の基
【００１６】
【化２】
0005496199.tif 000003
［式中、
Ｒ２、Ｒ３は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表し、
Ａは、−ＣＨＲ１２基、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ９基を表し、Ｒ１２およびＲ９は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を意味し、
ｍは、１、２または３の値を有し、
ｎは、１または２の値を有し、
ｏは、０または１の値を有し、
ｐは、０または１の値を有する。］を形成している。）；
または
１、２もしくは３個の窒素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の酸素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環のベンゾローグ（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により任意に置換されており、Ｒ７およびＲ８の意味は、上記定義の通りである。）；または
１もしくは２個の窒素原子を含有するヘテロ芳香族６員環と縮合している１、２もしくは３個の窒素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の酸素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環の誘導体（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により任意に置換されており、Ｒ７およびＲ８の意味は、上記定義の通りである。）
を表し；
Ｑは、−Ｏ−基、−Ｎ−−Ｈまたは−Ｎ−−ＣＯ−Ｒ１０基を表し、Ｒ１０は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基または−ＮＨ−Ｒ１１基を意味し、Ｒ１１は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表す］
が上記基準を満たすことを見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
上記置換基の詳細な意味は、以下の通りである：
Ｃ１−４アルキル基は、１から４個の炭素原子の飽和の直鎖または分枝鎖脂肪族基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基を意味する。
【００１８】
Ｃ１−４アルキレン基は、−（ＣＨ２）ｎ−基（式中、ｎの値は、１、２、３または４である。）、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基を意味する。
【００１９】
Ｃ３−６シクロアルキル基は、３から６個の炭素原子の環式アルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を意味する。
【００２０】
Ｃ１−４アルコキシ基は、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル基）（式中、アルキルの意味は、上記定義の通りである。）、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、セカンダリーブトキシ基またはターシャリーブトキシ基を意味する。
【００２１】
Ｃ１−２アルキレンジオキシ基は、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−基（式中、アルキレンの意味は、上記定義の通りである。）、例えば、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を意味する。
【００２２】
ハロゲン原子は、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素原子を意味する。
【００２３】
１、２または３個の窒素原子を含有する５または６員複素環は、不飽和、飽和または部分飽和の複素環、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアジン、ピロリジン、イミダゾリジン、［１，２，４］−トリアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、２−イミダゾリン環を意味することができる。
【００２４】
１個の窒素原子および１個の酸素原子または硫黄原子を含有する５または６員複素環は、不飽和、飽和または部分飽和の複素環、例えば、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、２−チアゾリン、２−オキサゾリン環を意味することができる。
【００２５】
ベンゾローグは、ベンゼン環と縮合している誘導体、例えば、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、キナゾリン、キノキサリンを意味する。
【００２６】
１または２個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香族環と縮合している１、２もしくは３個の窒素原子、または１個の窒素原子および１個の酸素原子、または１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５または６員複素環の縮合誘導体は、例えば、チアゾロピリジン、トリアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チアゾロピラジン、オキサゾロピリジン、９Ｈ−プリン、３Ｈ−イミダゾピリジンであり得る。
【００２７】
一般式（ａ）の基は、好ましくは、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基、２，６−ジメチルモルホリノ基を表す。
【００２８】
一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の塩は、無機および有機の酸および塩基により付与される塩を意味する。医薬的に許容される酸、例えば、塩酸、硫酸、エタンスルホン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸により形成される塩が好ましい。
【００２９】
異性体は、構造異性体および光学異性体を意味する。構造異性体は、平衡状態の互変異性体または単離されたデスモトロープ（ｄｅｓｍｏｔｒｏｐ）であり得、これらも本発明の主題である。一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含有することができ、従って、一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は、光学異性体、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体であり得る。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、ならびにラセミ体を含むこれらの混合物も本発明の主題である。
【００３０】
一般式（ＩＡ）の化合物のより限定された群は、
Ａｒ１が、フェニルまたはナフチル基（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、または１個もしくは２個の同一であり、もしくは同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基により置換されているアミノ基により任意に置換されている。）を表し；
Ｒ１が、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが、水素原子を表し、または
Ｒ４が、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、ならびにＲ５、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、水素原子を表し、または
Ｒ５が、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、ならびにＲ４、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、水素原子を表し、または
Ｒ６ａが、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、およびＲ６ｂが、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基もしくは水素原子を表し、およびＲ５、Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｙ、Ｚが、独立して、直鎖Ｃ１−４アルキレン基（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基により任意に置換されている。）を表し；
Ａｒ２が、フェニル基、チエニル基もしくはフリル基（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、アミノ基、または１個もしくは２個の同一であり、もしくは同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基により置換されているアミノ基により任意に置換されている。）；または
１、２もしくは３個の窒素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の酸素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により任意に置換されており、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、またはＲ７およびＲ８は、窒素原子と一緒になって一般式（ａ）の基
【００３１】
【化３】
0005496199.tif 000004
［式中、
Ｒ２、Ｒ３は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表し、
Ａは、−ＣＨＲ１２基、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ９基を表し、Ｒ１２およびＲ９は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を意味し、
ｍは、１、２または３の値を有し、
ｎは、１または２の値を有し、
ｏは、０または１の値を有し、
ｐは、０または１の値を有する。］を形成している。）；
または
１、２もしくは３個の窒素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の酸素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環のベンゾローグ（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により任意に置換されており、Ｒ７およびＲ８の意味は、上記定義の通りである。）；または
１もしくは２個の窒素原子を含有するヘテロ芳香族６員環と縮合している１、２もしくは３個の窒素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の酸素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環の誘導体（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により任意に置換されており、Ｒ７およびＲ８の意味は、上記定義の通りである。）
を表し；
Ｑが、−Ｎ−−Ｈ基を表す、
一般式（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに異性体およびこれらの塩により形成される。
【００３２】
一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物のより限定された別の群は、
Ａｒ１が、フェニルまたはナフチル基（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子により任意に置換されている。）を表し；
Ｒ１が、水素原子またはメチル基を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが、水素原子を表し、または
Ｒ４が、メチル基を意味し、ならびにＲ５、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、水素原子を表し、または
Ｒ５が、メチル基を意味し、ならびにＲ４、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、水素原子を表し、または
Ｒ６ａが、メチル基を意味し、およびＲ６ｂが、メチル基もしくは水素原子を表し、および
Ｒ５、Ｒ４が、水素原子を表し；
Ｙ、Ｚが、独立して、直鎖Ｃ１−４アルキレン基（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基により任意に置換されている。）を表し；
Ａｒ２が、１、２もしくは３個の窒素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の酸素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環のベンゾローグ（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により任意に置換されており、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基を意味し、またはＲ７およびＲ８は、窒素原子と一緒になって一般式（ａ）の基
【００３３】
【化４】
0005496199.tif 000005
［式中、
Ｒ２、Ｒ３は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表し、
Ａは、−ＣＨＲ１２基、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ９基を表し、Ｒ１２およびＲ９は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を意味し、
ｍは、１、２または３の値を有し、
ｎは、１または２の値を有し、
ｏは、０または１の値を有し、
ｐは、０または１の値を有する。］を形成している。）
または
１もしくは２個の窒素原子を含有するヘテロ芳香族６員環と縮合している１、２もしくは３個の窒素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の酸素原子、もしくは１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環の誘導体（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−２アルキレンジオキシ基、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＮＲ７Ｒ８または−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８基により任意に置換されており、Ｒ７およびＲ８の意味は、上記定義の通りである。）
を表し；
Ｑが、−Ｏ−基、−Ｎ−−Ｈまたは−Ｎ−−ＣＯ−Ｒ１０基を表し、Ｒ１０は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基または−ＮＨ−Ｒ１１基を意味し、Ｒ１１は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニル基またはベンジル基を表す、
一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに異性体およびこれらの塩により形成される。
【００３４】
一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物のよりいっそう限定された群は、
Ａｒ１が、フェニル基（１個以上の同一であり、または同一でないハロゲン原子により任意に置換されている。）を表し；
Ｒ１が、水素原子を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが、水素原子を表し；
Ｙ、Ｚが、独立して、直鎖Ｃ１−４アルキレン基（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基により任意に置換されている。）を表し；
Ａｒ２が、１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環のベンゾローグ（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基により任意に置換されている。）、または１もしくは２個の窒素原子を含有するヘテロ芳香族６員環と縮合している１個の窒素原子および１個の硫黄原子を含有する５もしくは６員複素環の誘導体（１個以上の同一であり、または同一でない直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ基、−ＮＲ７Ｒ８基により任意に置換されており、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を意味し、またはＲ７およびＲ８は、窒素原子と一緒になって一般式（ａ）の基
【００３５】
【化５】
0005496199.tif 000006
［式中、
Ｒ２、Ｒ３は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表し、
Ａは、−ＣＨＲ１２基、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ９基を表し、Ｒ１２およびＲ９は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を意味し、
ｍは、１、２または３の値を有し、
ｎは、１または２の値を有し、
ｏは、０または１の値を有し、
ｐは、０または１の値を有する。］を形成している。）を表し；
Ｑが、−Ｏ−基、−Ｎ−−Ｈまたは−Ｎ−−ＣＯ−Ｒ１０基を表し、Ｒ１０は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基、または−ＮＨ−Ｒ１１基を意味し、Ｒ１１は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキル基を表す、
一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに異性体およびこれらの塩により形成される。
【００３６】
一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物のよりいっそう限定された群は、
Ａｒ１が、１または２個の同一であり、または同一でないハロゲン原子により置換されているフェニル基を表し；
ならびにＲ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ２およびＱの意味が、上記定義の通りである、
一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに異性体およびこれらの塩により形成される。
【００３７】
一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物のさらにいっそう限定された群は、以下の化合物およびこれらの塩ならびに異性体およびこれらの塩により形成される：
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−（メチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（６−ピペリジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（６−モルホリン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−（３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−メチルプロピル）−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）］プロピオンアミド、
Ｎ−（３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−メチルプロピル）−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）］プロピオンアミド、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［３−（｛３−（５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル｝アミノ）プロピル］ピロリジニウムトシラート、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキシドピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−ピペリジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキシドピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキシドピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
１−（アセチルアミノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウム塩酸塩。
【００３８】
一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物のさらにいっそう限定された群は、以下の化合物およびこれらの塩ならびに異性体およびこれらの塩により形成される：
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−（メチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［３−（｛３−（５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキシドピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド。
【００３９】
本化合物のさらなる群は、
Ｑが、−Ｎ−−Ｈ基を表し、
ならびにＡｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、ＺおよびＡｒ２の意味が上記定義の通りである、
一般式（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに異性体およびこれらの塩である。これらの化合物は、代謝安定性の増加を示す。
【００４０】
本発明はさらに、好ましくは経口用製剤である一般式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物、これらの異性体または塩を含有する医薬製剤に関するが、吸入用、非経口用および経皮用の製剤も本発明の対象を形成する。上記の医薬製剤は、固体または液体配合物、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、貼付剤、液剤、懸濁剤または乳剤であり得る。固体配合物、第１に錠剤およびカプセル剤が好ましい。
【００４１】
上記医薬製剤は、通常の賦形剤および技術的操作を適用することにより作出される。
【００４２】
本発明による一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに異性体およびこれらの塩は、疾患の発症においてＣＣＲ３受容体が役割を担う病変の治療に使用することができる。
【００４３】
本発明による化合物は、好ましくは、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性結膜炎、多発性硬化症、ＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳ関連疾患などの疾患の治療において使用することができる。
【００４４】
本発明のさらなる対象は、上記病変の治療のための、本発明による一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに異性体およびこれらの塩の使用である。提案される１日量は、疾患の性質および重症度、ならびに患者の性別および体重に応じて、有効成分１から１００ｍｇ／人である。
【００４５】
本発明のさらなる対象は、一般式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに異性体およびこれらの塩（式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ２およびＱの意味は、上記定義の通りである。）の調製である。
【００４６】
図１は、一般式（Ｉ）の化合物を調製する考えられる方法の１種（方法バージョンａ）を表す。
【００４７】
【化６】
0005496199.tif 000007
一般式（Ｉ）の化合物およびこれらの塩ならびに異性体およびこれらの塩
【００４８】
【化７】
0005496199.tif 000008
［式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、ＺおよびＡｒ２の意味は、上記定義の通りである。］
を調製する方法のバージョンａ）によれば、一般式（ＩＶ）の化合物
【００４９】
【化８】
0005496199.tif 000009
［式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＹの意味は、上記定義の通りである。］を、一般式（Ｖ）のカルボン酸誘導体
【００５０】
【化９】
0005496199.tif 000010
［式中、Ａｒ２およびＺの意味は、上記定義の通りであり、ならびにＷは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−４の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基または−Ｏ−ＣＯ−Ｚ−Ａｒ２基を表し、ＺおよびＡｒ２の意味は、上記定義の通りである。］と反応させ、ならびに所望により、得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を自体公知の方法により互いに変換し、および／または得られた一般式（Ｉ）の化合物をこの塩に変換し、もしくはこの塩から遊離させ、および／またはこの光学活性異性体に分離し、もしくは光学活性異性体をラセミ化合物に変換し、ならびに所望により、構造異性体を分離する。
【００５１】
本発明による方法バージョンａ）を実施するための好ましい方法は、一般式（Ｖ）の酸（式中、Ｗは、ヒドロキシル基を表す。）を好適な試薬により処理して酸ハロゲン化物、好ましくは塩化チオニルを形成させて酸塩化物を調製し、次いで不活性溶媒中で（例えば、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム中で、または酢酸エチル中で）、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下またはピリジン中で室温または溶媒の沸点において一般式（ＩＶ）のアミンと反応させることである。
【００５２】
別の好ましい方法は、一般式（Ｖ）の酸を、活性化剤の存在下で一般式（ＩＶ）のアミンと反応させる方法である。カルボン酸の活性化は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル）中で、酸結合剤、例えば、第三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）の存在下で、−１０℃から２５℃の間の温度において、例えば塩化ピバリル（Ｍ．Ｔ．Ｌｅｐｌａｗｙ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９６０，１１，３９）、エチルクロロホルマート（Ｔ．Ｗｉｅｌａｎｄ：Ｊ．Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９５１，５７２，１９０）、イソブチルクロロホルマート（Ｊ．Ｒ．Ｖａｕｇｈａｎ：ＪＡＣＳ．１９５１，７３，３５４７）またはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｒ．Ａｒｓｈａｄｙ：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９８１，５２９またはＤ．Ｈｕｄｓｏｎ：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，６１７）を使用することによりカルボン酸混合無水物を中間体として調製することにより達成することができる。
【００５３】
この活性化は、不活性溶媒中で、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物中で、カルボニル−ジイミダゾールを使用することにより達成することもできる（Ｈ．Ａ．Ｓｔａａｂ：Ｌｉｅｂ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ：１９５７，６０９，７５）。活性化は、不活性溶媒中でベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＰｙＢＯＰ）を用いて実施することもできる（Ｊ．Ｃｏｒｔｅ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３１，１９９０，２０５）。
【００５４】
一般式（Ｉ）の化合物がカルボン酸エステルである場合（式中、Ｗは、Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルコキシ基を表す。）、反応は、好ましくは公知の方法により、１５０℃において溶媒を用いずに溶融状態で実施することができる。
【００５５】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、図２に示す方法（方法バージョンｂ）により調製することもできる。
【００５６】
【化１０】
0005496199.tif 000011
本発明による方法バージョンｂ）において、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、ＺおよびＡｒ２の意味は、上記定義の通りである。）およびこれらの塩、異性体およびこれらの塩は、一般式（ＶＩ）のアミノ化合物
【００５７】
【化１１】
0005496199.tif 000012
［式中、Ａｒ１、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ６ａおよびＲ６ｂの意味は、上記定義の通りである。］を、一般式（ＶＩＩ）のハロゲン化合物
【００５８】
【化１２】
0005496199.tif 000013
［式中、Ｙ、Ｒ１、Ａｒ２およびＺの意味は、上記定義の通りであり、ならびにＨａｌは、ハロゲン原子を表す］と反応させることにより調製し、ならびに所望により、得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を自体公知の方法により互いに変換し、および／または得られた一般式（Ｉ）の化合物をこの塩に変換し、もしくはこの塩から遊離させ、および／またはこの光学活性異性体に分離し、もしくは光学活性異性体をラセミ化合物に変換し、ならびに所望により、構造異性体を分離する。
【００５９】
方法バージョンｂ）の好ましい実施形態は、一般式（ＶＩ）のアミンと一般式（ＶＩＩ）のハロゲン化合物との反応を、不活性溶媒、好ましくは、ジクロロメタン中で、酸結合剤としての有機塩基の存在下で実施する実施形態である。
【００６０】
本発明による一般式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｑは、−Ｏ−基を表し、およびＡｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ２は、上記定義の意味を有する。）は、図３に示す方法（方法バージョンｃ）により調製することができる。
【００６１】
【化１３】
0005496199.tif 000014
本発明による方法のバージョンｃ）において、一般式（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに異性体およびこれらの塩（式中、Ｑは、−Ｏ−基を表し、
【００６２】
【化１４】
0005496199.tif 000015
ならびにＡｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、ＺおよびＡｒ２の意味は、上記定義の通りである。）は、方法ａ）またはｂ）により調製された一般式（ＩＡ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、ＺおよびＡｒ２は、上記定義の意味を有する。）を酸化させるようにして調製し、ならびに所望により、一般式（ＩＡ）の化合物の置換基を自体公知の方法により互いに変換し、および／または得られた一般式（ＩＡ）の化合物をこの塩に変換し、もしくはこの塩から遊離させ、および／またはこの光学活性異性体に分離し、もしくは光学活性異性体をラセミ化合物に変換し、ならびに所望により、構造異性体を分離する。
【００６３】
本発明による方法のバージョンｃ）において、反応は、好ましくは、不活性溶媒中で、０から３０℃の温度において、公知の酸化剤、例えば、過酸化水素、過マンガン酸カリウム、好ましくは、メタ−クロロ−過安息香酸を使用して実施する。不活性溶媒については、ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルを使用することができ、好ましくはジクロロメタンを使用することができる。
【００６４】
本発明による一般式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｑは、−Ｎ−−Ｈ基を表し、ならびにＡｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ２およびＸは、上記定義の意味を有する。）は、図４に示す方法（方法バージョンｄ）により調製することができる。
【００６５】
【化１５】
0005496199.tif 000016
本発明による方法のバージョンｄ）において、一般式（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに異性体およびこれらの塩（式中、Ｑは、−Ｎ−−Ｈ基を表し、ならびにＡｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ２およびＸは、上記定義の意味を有する。）は、方法ａ）またはｂ）により調製された一般式（ＩＡ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、ＺおよびＡｒ２は、上記定義の意味を有する。）をＯ−トシルヒドロキシルアミンと反応させてトシラート塩を得、アルカリ処理後に双性イオン構造をもたらすようにして調製することができ、ならびに所望により、得られた一般式（ＩＡ）の化合物の置換基を自体公知の方法により互いに変換し、および／または得られた一般式（ＩＡ）の化合物をこの塩に変換し、もしくはこの塩から遊離させ、および／またはこの光学活性異性体に分離し、もしくは光学活性異性体をラセミ化合物に変換し、ならびに所望により、構造異性体を分離する。
【００６６】
反応は、好ましくは、不活性溶媒中で、０から５０℃の温度において、Ｏ−トシルヒドロキシルアミンを使用して実施する。不活性溶媒については、ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリルを使用することができ、好ましくはジクロロメタンを使用することができる。
【００６７】
本発明による一般式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｑは、−Ｎ−−ＣＯ−Ｒ１０基を表し、ならびにＡｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１０およびＡｒ２は、上記定義の意味を有する。）は、図５に示す方法（方法バージョンｅ）により調製することができる。
【００６８】
【化１６】
0005496199.tif 000017
本発明による方法のバージョンｅ）において、一般式（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに異性体およびこれらの塩（式中、Ｑは、−Ｎ−−ＣＯ−基を表し、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基を意味し、ならびにＡｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、ＺおよびＡｒ２は、上記定義の意味を有する。）は、方法ｄ）により調製された一般式（ＩＡ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、ＺおよびＡｒ２は、上記定義の意味を有する。）を一般式Ｈａｌ−ＣＯ−Ｒ１０の化合物（式中、Ｒ１０は、上記定義の意味を有し、およびＨａｌは、ハロゲン原子を表す。）によりアシル化させるようにして調製することができ、ならびに所望により、得られた一般式（ＩＡ）の化合物の置換基を自体公知の方法により互いに変換し、および／または得られた一般式（ＩＡ）の化合物をこの塩に変換し、もしくはこの塩から遊離させ、および／またはこの光学活性異性体に分離し、もしくは光学活性異性体をラセミ化合物に変換し、ならびに所望により、構造異性体を分離する。アシル化は、好ましくは、アルキルまたはアラルキル酸ハロゲン化物により、不活性溶媒中で、好ましくは、ジクロロメタン中で、有機または無機酸結合剤、好ましくは炭酸カリウムを使用して実施する。
【００６９】
本発明による方法のバージョンｆ）において、一般式（ＩＡ）の化合物およびこれらの塩ならびに異性体およびこれらの塩（式中、Ｑは、−Ｎ−−ＣＯ−Ｒ１０基を表し、Ｒ１０は、−ＮＨ−Ｒ１１基を意味し、ならびにＡｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、Ｚ、Ａｒ２およびＲ１１は、上記定義の意味を有する。）は、方法ｄ）により調製された一般式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｑは、−Ｎ−−Ｈ基を表し、ならびにＡｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｙ、ＺおよびＡｒ２は、上記定義の意味を有する。）を一般式Ｒ１１ＮＣＯの化合物（式中、Ｒ１１は、上記定義の意味を有する。）と反応させるようにして調製することができ、ならびに所望により、得られた一般式（ＩＡ）の化合物の置換基を自体公知の方法により互いに変換し、および／または得られた一般式（ＩＡ）の化合物をこの塩に変換し、もしくはこの塩から遊離させ、および／またはこの光学活性異性体に分離し、もしくは光学活性異性体をラセミ化合物に変換し、ならびに所望により、構造異性体を分離する。ウレアは、好ましくは、不活性溶媒中で、好ましくは、ジクロロメタンまたはジオキサン中で、好ましくは炭酸カリウムの存在下でアルキルまたはアラルキルイソシアナートを使用することにより形成させる。
【００７０】
一般式（Ｉ）または（ＩＡ）のラセミ化合物のエナンチオマーの分離は、キラル分取カラムクロマトグラフィーにより、または塩基性特性の化合物を分割する任意の他の公知の方法により実施することができる。
【００７１】
一般式（ＩＶ）の化合物（式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＹの意味は、上記定義の通りである。）は、最も一般的には、一般式（ＶＩ）のアミン誘導体を、アルコール性媒体中で、好ましくは、沸騰ｉ−プロパノール中で、しばしば酸結合塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＤＢＵの存在下で、市販の一般式（ＸＶＩＩ）のハロゲノ−アルキルアミンにより、好ましくは、ブロモ−アルキルアミンにより、またはこれらの塩により（図６）、アルキル化することにより調製することができる。
【００７２】
【化１７】
0005496199.tif 000018
一般式（ＩＶ）のジアミンを一般式（ＶＩ）の化合物から調製するため、追加の経路も利用可能である。Ｙが、１個以上の同一であり、または同一でないＣ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル基により任意に置換されている直鎖Ｃ３−４アルキレン基を意味する場合、アルキル化反応は、一般式（ＸＶＩＩＩ）のハロゲノ−アルキル−シアニド（購入することができるものもあり、文献中で公知の方法により調製することができるものもある。）を使用して、好ましくは、ジメチルホルムアミド中で、酸結合塩基、好ましくは、トリエチルアミンの存在下で、２０℃から還流温度の間の温度において実施することができる。一般式（ＸＩＶ）のニトリルにおいて、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素原子またはＣ１−４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し、ｒの値は０または１である。一般式（ＩＶ）のジアミンは、化合物（ＸＩＶ）から、文献公知の方法からの類推により、アルコール性またはヘキサン溶液中で、アンモニアの存在下で、ラネーニッケルまたはロジウム触媒を使用して、所与の場合においては加圧下で接触水素化することにより得ることができる（Ｓｈａｐｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．：ＪＡＣＳ．１９５９，８１，３０８４およびＲｏｕｆｏｓ：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，７，１５１４）。（図７）。
【００７３】
【化１８】
0005496199.tif 000019
Ｙが１，３−プロピレン、１−メチル−１，３−プロピレン、２−メチル−１，３−プロピレンまたは１，４−ブチレンを意味し（Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素原子またはメチル基を表し、ｒは、０または１である。）、他の置換基の意味が上記定義の通りである場合、一般式（ＸＩＶ）のシアニドは、一般式（ＶＩ）のアミンから、文献からの類推により一般式（ＸＩＩＩ）のアルケン−シアニドを用いて調製することができる（図８）（Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．：ＪＡＣＳ．１９４６，６８，１４６８）。一般式（ＸＩＩＩ）のアルケン−シアニドは、市販されている。一般式（ＩＶ）のジアミンは、一般式（ＸＩＶ）の化合物から、上記接触水素化により得ることができる。
【００７４】
【化１９】
0005496199.tif 000020
Ｙが３−メチルプロピレンを意味し、他の置換基の意味が上記定義の通りである一般式（ＩＶ）のジアミンは、図９に示す方法により調製することもできる。一般式（ＶＩ）のアミンから、パラホルムアルデヒドおよびアセトンを用いてＭａｎｎｉｃｈ反応を実施することにより、一般式（ＸＶ）の化合物をもたらす。反応は、文献からの類推に従って、ｉ−プロパノール中で還流温度において実施することができる（ＪＡＣＳ．１９５９，８１，２２１４−１８）。一般式（ＸＶＩ）のオキシムは、文献から引用される類似例に従って、一般式（ＸＶ）の化合物から、ヒドロキシルアミンを用いて、ｉ−プロパノール水溶液中で調製することができる（ＪＡＣＳ．１９５９，８１，２２１４−１８）。一般式（ＩＶ）のアミンは、文献からの類推により、一般式（ＸＶＩ）のオキシムから、エタノール−アンモニア中でラネーニッケル触媒の存在下で接触水素化することにより得ることができる。
【００７５】
【化２０】
0005496199.tif 000021
式中、Ｒ５、Ｒ４、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが水素原子を表すピロリジン誘導体は、図１０に示す文献公知の方法により調製することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２３，１９５８，１２８１およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７２，１５，８２７）。置換ブロモベンゼンを４−クロロブチロニトリルとＧｒｉｇｎａｒｄ反応においてマグネシウムの存在下で反応させることにより、誘導体（ＩＸ）を得ることができ、Ｐｔ−Ｃ触媒を使用して水素化する。
【００７６】
【化２１】
0005496199.tif 000022
別の経路において、置換４−オキソ−４−フェニルブチロニトリル（ＸＩＩ）から、５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（ＩＸ）を得、ラネーニッケルの存在下で水素化した後に誘導体（ＶＩ）をもたらす（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２３，１９５８，１２８１）、図１１。
【００７７】
【化２２】
0005496199.tif 000023
Ｒ５＝Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル基であり、Ｒ４＝Ｒ６ａ＝Ｒ６ｂ＝Ｈである場合、化合物（ＶＩ）の調製は、参考文献からの類推により実施することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３４，３９，１９９３，６２０５）。
【００７８】
Ｒ６ａ＝Ｒ６ｂ＝Ｒ５＝Ｈであり、Ｒ４＝Ｃ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル基である場合、化合物（ＶＩ）の調製は、文献からの類推により実施することができる（Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．，８３，１９５２，５２３）。
【００７９】
Ｒ６ａまたはＲ６ｂがＣ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表し、他の置換基が水素原子である場合、本化合物は文献からの類推により調製することができる（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１２５，１０，１９９２，２２４３−４８）。
【００８０】
Ｒ６ａ＝Ｒ６ｂがＣ１−４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表し、他の置換基が水素原子である場合、本化合物は文献からの類推により調製することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３２，１９６７，３２４１）。
【００８１】
一般式（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は、文献に記載されている。
【００８２】
一般式（Ｖ）および（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ａｒ２、Ｚ、Ｒ１、Ｙ、Ｗ、ＺおよびＨａｌは、上記定義の意味を有する。）は、公開番号ＷＯ２００７／０３４２５２の特許出願に記載の通り、または同様の手法において調製することができる。
【実施例】
【００８３】
（実施例１）
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１は、３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１は、水素原子を表し、Ｙは、１，３−プロピレン基を表し、Ｚは、１，２−エチレン基を表し、Ａｒ２は、５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を意味する。
【００８４】
ａ）５−（３，４−ジクロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
この化合物の調製についての関連文献：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５，１９７２，８２７
【００８５】
ｂ）２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン
この化合物の調製についての関連文献：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５，１９７２，８２７
【００８６】
ｃ）３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−プロパン−１−ニトリル
２．４ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジンの１３ｍｌの無水メタノール中溶液に、撹拌しながら室温において２．２１ｍｌ（３３．６ｍｍｏｌ）のアクリルニトリルを滴加する。反応混合物を室温において３日間撹拌し、次いで蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、最初にクロロホルム、次いでクロロホルム：メタノールの比１００：１混合物を溶出剤として使用して精製して２．１ｇの表題化合物を油状物の形態で得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２６９（Ｃ１３Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２  ２６９．１４）。
【００８７】
ｄ）３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロパン−１−アミン
１．９ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のニトリルを１４３ｍｌのメタノール−水酸化アンモニウムの４：１混合物中に溶解させ、Ｈ−ＣＵＢＥ  ＴＨＡＬＥＳ装置中で３０ｂａｒの圧力下で４５℃において水素化する。反応混合物を蒸発させて３．１ｇの表題化合物を油状物の形態で得る。ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２７３（Ｃ１３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２  ２７３．２０５）
【００８８】
ｅ）Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−メトキシ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
０．３３ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の６−メトキシ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−プロピオン酸の９ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中溶液に、０．３４ｇ（２．８ｍｍｏｌ）のカルボニル−ジイミダゾールを添加する。混合物を室温において０．５時間撹拌し、次いで段階ｄ）において得、０．４８ｍｌ（０．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンも含有する、０．３８ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロパン−１−アミンの８．５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中溶液をこの混合物に添加する。反応混合物を室温において一晩撹拌し、真空中で蒸発させる。残留物を砕氷と混合し、３×１５ｍｌのエーテルにより抽出し、硫酸ナトリウムにより脱水し、真空中で蒸発させる。カラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム−メタノールの１００：１混合物を溶出剤として使用して精製した後、０．３ｇの表題化合物を油状物の形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝４９３（Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ  ４９３．４５６）
１Ｈ  ＮＭＲ：７．５１，ｄ，１．９Ｈｚ（１Ｈ），６．９５，ｄ，８．１Ｈｚ（１Ｈ），７．２８，ｄｄ，８．１＆１．９Ｈｚ（１Ｈ），３．１９，ｍ（１Ｈ），１．４５，ｍ（１Ｈ），２．１０，ｍ（１Ｈ），１．６５−１．８５（２Ｈ），２．０９，ｍ（１Ｈ）３．１９，ｍ（１Ｈ），２．００，ｍ（１Ｈ），２．３７，ｍ（１Ｈ），１．４０−１．５５，ｍ（２Ｈ），２．９０−３．１０，ｍ（２Ｈ），７．８４，ｔ，５．３Ｈｚ（Ｎ−Ｈ），２．５６，ｔ，７．２Ｈｚ（２Ｈ），３．２４，ｔ，７．２Ｈｚ（２Ｈ），８．１７，ｄ，８．４Ｈｚ（１Ｈ），６．９５，ｄ，８．４Ｈｚ（１Ｈ），３．９２，ｓ（３Ｈ）
【００８９】
実施例１に記載の方法により、表１の以下の化合物が調製される：
【００９０】
【表１】
0005496199.tif 000024
0005496199.tif 000025
【００９１】
表１に挙げた化合物の化学名：
２．Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−（メチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
３．Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
４．Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド
５．Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
６．Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−メチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
７．Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
８．Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロピオンアミド、
９．Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（６−ピペリジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）プロピオンアミド、
１０．Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（６−モルホリン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）プロピオンアミド、
１１．Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド。
【００９２】
（実施例１２）
Ｎ−（３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−メチルプロピル）−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）］プロピオンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１は、３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１は、水素原子を表し、Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｚは、１，２−エチレン基を表し、Ａｒ２は、５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を意味する。
【００９３】
ａ）４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］ブタン−２−オン
４ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の２−（３，４−ジクロロフェニル）−ピロリジンの１０ｍｌのアセトン中溶液に、氷水による冷却の間、１０ｍｌのアセトンおよび１．６ｍｌｃｃの塩酸の混合物を添加する。混合物を冷却下で１５分間撹拌し、室温において１０分間撹拌し、次いで０．８３ｇ（９．３ｍｍｏｌ）のパラホルムアルデヒドの９．２ｍｌのイソプロパノール中溶液を添加し、反応混合物を還流温度において４時間加熱する。冷却した後、１５ｍｌの水を添加し、混合物を３×２０ｍｌのジクロロメタンにより抽出し、硫酸ナトリウムにより脱水し、真空中で蒸発させる。残留物をヘキサン中で結晶化させて２．１１ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：１６０−１６２℃。
【００９４】
ｂ）（２Ｅ）−４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］ブタン−２−オンオキシム
段階ａ）において得られた２．１１ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］ブタン−２−オンを１１．７ｍｌのイソプロパノール中に懸濁させ、０．５４ｇ（７．７ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミン塩酸塩の５ｍｌの水中溶液をこの懸濁液に添加する。混合物を２時間撹拌する。アルコールを留去し、水性残留物を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性にし、得られた粘着性沈殿物から水をデカントし、残留物をエーテルにより処理し、濾別し、エーテルにより洗浄する。１．１３ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：１４５−１４７℃。
【００９５】
ｃ）４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］ブタン−２−アミン
セクションｂ）において得られた０．９ｇ（２．９９ｍｍｏｌ）の４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］ブタン−２−オンオキシムを、１００ｍｌのメタノール中でラネーニッケル触媒の存在下で水素化する。溶媒を蒸発させた後、０．６８ｇの表題化合物を油状物の形態で得る。
ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝２８７（Ｃ１４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２  ２８７．２３）。
【００９６】
ｄ）Ｎ−（３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−メチルプロピル）−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）］プロピオンアミド
０．２ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に溶解させ、０．１０６ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のカルボニル−ジイミダゾールを添加する。混合物を室温において１時間撹拌し、次いでセクションｄ）において得、０．１９ｍｌ（１．３６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンも含有する０．１５ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］ブタン−２−アミンの４ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中溶液をこの混合物に添加する。反応混合物を室温において一晩撹拌し、次いで氷水上に注ぎ、４×１０ｍｌのエーテルにより抽出し、硫酸ナトリウムにより脱水し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム−メタノールの９：１混合物を溶出剤として使用して精製する。得られた油状物をヘキサンにより処理して８５ｍｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：１２８−１３２℃、ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝５６２、Ｒｔ＝６．０４分。
【００９７】
（実施例１３）
Ｎ−（３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］−１−メチルプロピル）−３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）］プロピオンアミド
一般式（Ｉ）において、Ａｒ１は、３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１は、水素原子を表し、Ｙは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−基を表し、Ｚは、１，２−エチレン基を表し、Ａｒ２は、５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を意味する。
【００９８】
実施例１２に記載の通りに、０．２８７ｇ（１ｍｍｏｌ）の４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］ブタン−２−アミンおよび０．２９ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンから出発して、０．２１ｇの結晶性表題化合物を得る。Ｍｐ：１３４−１４０℃、ＬＣ−ＭＳ［ＭＨ＋］＝５６０、Ｒｔ＝７．７１分。
【００９９】
（実施例１４）
１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート
一般式（ＩＡ）において、Ａｒ１は、３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１は、水素原子を表し、Ｙは、１，３−プロピレン基を表し、Ｚは、１，２−エチレン基を表し、Ａｒ２は、５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を意味し、Ｑは、−Ｎ−−Ｈ基を意味する。
【０１００】
０．３４ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）のＮ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミドの１０ｍｌのジクロロメタンおよび６ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液に、０．２６ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加し、次いで氷水による冷却下で、０．１８ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）のＯ−トシルヒドロキシルアミンの１０ｍｌのジクロロメタン中溶液を滴加する。反応混合物を氷水による冷却下で２時間撹拌し、次いで２０ｍｌの水を添加し、相を分離し、有機相を２０ｍｌの水により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、蒸発させる。残留油状物をエーテルにより結晶化させて０．３４ｇの表題化合物を得る。Ｍｐ：１１５−１１８℃、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋］＝５４７、Ｒｔ＝４．３７分。
【０１０１】
実施例１４に記載の方法により、表２の以下の化合物が調製される：
【０１０２】
【表２】
0005496199.tif 000026
【０１０３】
表２に挙げた化合物の化学名：
１５．１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１６．１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１７．１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート、
１８．１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−［３−（｛３−（５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル｝アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラート。
【０１０４】
（実施例１９）
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキシドピロリジン−１−イル］プロピル｝［３−（５−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロピオンアミド
一般式（ＩＡ）において、Ａｒ１は、３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１は、水素原子を表し、Ｙは、１，３−プロピレン基を表し、Ｚは、１，２−エチレン基を表し、Ａｒ２は、５−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル基を意味し、Ｑは、−Ｏ−基を表す。
【０１０５】
０．１４６ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のＮ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロピオンアミドの５ｍｌのジクロロメタン中溶液を０℃に冷却し、５３ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のｍ−クロロ過安息香酸をこの溶液に撹拌しながら添加し、混合物を１時間撹拌する。酸を固体炭酸カリウムにより中和し、沈殿した塩を濾別し、ジクロロメタン溶液を蒸発させる。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム−メタノールの９：１混合物を溶出剤として使用して精製して８８ｍｇの表題化合物を白色結晶の形態で得る。Ｍｐ．１４５−１４８℃、［ＭＨ＋］＝４９２、Ｒｔ＝４．３１分。
【０１０６】
実施例１９に記載の方法により、表３の以下の化合物が調製される：
【０１０７】
【表３】
0005496199.tif 000027
【０１０８】
表３に挙げた化合物の化学名：
２０．Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキシドピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−ピペリジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
２１．Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキシドピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド、
２２．Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキシドピロリジン−１−イル］プロピル｝−３−（５−ピロリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロピオンアミド。
【０１０９】
（実施例２３）
１−（アセチルアミノ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウム塩酸塩
一般式（ＩＡ）において、Ａｒ１は、３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１は、水素原子を表し、Ｙは、１，３−プロピレン基を表し、Ｚは、１，２−エチレン基を表し、Ａｒ２は、５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を意味し、Ｑは、−Ｎ−−ＣＯ−ＣＨ３基を表す。
【０１１０】
０．１１ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−ピペリジン−１−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラートおよび２５ｍｌのジクロロメタンからなる溶液に、０．０８３ｇ（０．６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．０１３ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを添加し、混合物を６時間還流させる。次いで、追加の０．１６６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．０２６ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを添加し、混合物を１６時間還流させる。炭酸カリウムおよび塩化アセチルの添加を２回繰り返し、混合物をさらに５０時間還流させる。反応混合物を濾過し、沈殿した無機塩をジクロロメタンにより洗浄し、有機相を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン−メタノールの９５：５混合物を使用して精製する。合わせた分画を１０ｍｌの水中に溶解させ、１Ｎの水酸化ナトリウムによりアルカリ性にし、３×５ｍｌのジクロロメタンにより抽出し、硫酸ナトリウムにより脱水し、蒸発させる。油状残留物から塩化水素のエーテル溶液を用いて塩を形成させて０．８ｇの表題化合物を結晶の形態で得る。Ｍｐ：７７−８０℃、［Ｍ＋］＝６０３、Ｒｔ＝４．６２／４．７１／５．１３分。
【０１１１】
（実施例２４）
１−（３−エチル−ウレイド）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（５−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウム塩酸塩
一般式（ＩＡ）において、Ａｒ１は、３，４−ジクロロフェニル基を表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１は、水素原子を表し、Ｙは、１，３−プロピレン基を表し、Ｚは、１，２−エチレン基を表し、Ａｒ２は、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル基を意味し、Ｑは、−Ｎ−−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５基を表す。
【０１１２】
０．１３ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の１−アミノ−２−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−｛［３−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）ピロリジニウムトシラートおよび１５ｍｌのジクロロエタンからなる溶液に、０．１ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．０５ｍｌ（０．６３ｍｍｏｌ）のエチルイソシアナートを添加し、混合物を１０時間還流させる。冷却した後、有機部分を蒸発させる。残留物を１０ｍｌの水中に取り、３×１０ｍｌのジクロロメタンにより抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン−メタノールの９８：５混合物を使用して精製する。油状残留物から、塩化水素のエーテル溶液を用いて塩をジクロロメタン中で形成させて０．１ｇの表題化合物を結晶の形態で得る。Ｍｐ：１１５−１１８℃、［Ｍ＋］＝６６２、Ｒｔ＝５．５２分。
【０１１３】
（実施例２５）
公知の方法により、以下の組成の錠剤を調製する：
有効成分：４０ｍｇ
ラクトース：３５ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ：２１ｍｇ
クロスポピドン：３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：１ｍｇ
【０１１４】
（実施例２６）
Ａ）ヒト組換えＣＣＲ３受容体（ｈｒ−ＣＣＲ３）結合アッセイ
【０１１５】
一般式（Ｉ）の化合物のＣＣＲ３受容体アンタゴニスト効果を、エオタキシン結合試験に基づき、ｈＣＣＲ３受容体を発現させる組換えＫ５６２およびＲＢＬ２Ｈ３細胞について試験した。試験には、放射性ヨウ素１２５Ｉ（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）により標識したエオタキシンを使用した。
【０１１６】
アッセイにおいて、２０００００個の細胞を０．１１ｎＭの１２５Ｉ−エオタキシンの存在下で温置する（温置：３７℃において６０分間）。アッセイ緩衝液の組成：ＲＰＭＩ−１６４０培地、ｐＨ＝７．６（ＧＩＢＣＯ）［８０ｍｇのＣＨＡＰＳ、５００のＢＳＡ（プロテアーゼ不含）、１００ｍｇのゼラチン、３ｍｌの２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを１００ｍｌのＲＰＭＩ中に含有］。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解させ、原液をアッセイ緩衝液により希釈する。最終ＤＭＳＯ濃度は、１％以下である。細胞を試験化合物と共に１５分間温置し、次いで、標識したエオタキシンを添加する。非特異的結合を２００ｎＭの非標識エオタキシンの存在下で測定する。１時間温置した後、０．５ＭのＮａＣｌ溶液を含有する５００μｌの氷冷アッセイ緩衝液を添加する。実験はディープウェルプレート中で実施するので、反応をプレート遠心分離機（ＪＵＡＮ）中で３６００ｇにおいて６分間遠心分離することにより停止させる。プレートを逆さ位置に向けることにより上澄みを注ぎ出す。残留する液滴は薄葉紙により吸い取った。
【０１１７】
可溶化のために、２００μｌの０．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液をペレットに添加する。室温において１時間可溶化した後、放射活性をガンマカウンター（１４７０  Ｗｉｚａｒｄ，Ｗａｌｌａｃ）において計数する。
【０１１８】
溶液の放射活性は、細胞の受容体数、結合した１２５Ｉ−エオタキシンの量および試験したアンタゴニストの活性に正比例する。
【０１１９】
特異的結合は、全結合と非特異的結合との差異として計算する。化合物の活性を、特異的結合から、およびアンタゴニスト分子の存在下で計測した結合から計算する。
【０１２０】
化合物の活性は、ＩＣ５０値により特性決定する。
【０１２１】
Ｂ）ｈＣＣＲ３−ＲＢＬ細胞およびｈＣＣＲ３  Ｋ５６２細胞におけるＣａ２＋動員の調査
【０１２２】
４００００個の細胞／ウェルの密度（マイクロプレートの１ウェル中の細胞数）におけるｈＣＣＲ３−Ｋ５６２細胞およびｈＣＣＥ３−ＲＢＬ２Ｈ３細胞を、２４時間培養する。細胞を洗浄し、細胞にカルシウムインジケーター色素（Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｐｌｕｓ  ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）をロードする。ローディングを行いながら、細胞を色素の存在下で６０分間温置する。この色素は、細胞内カルシウム濃度を敏感に指示する蛍光カルシウムインジケーターである。細胞内カルシウム濃度は、試料の蛍光シグナルに正比例する。実験を、ＢＭＧ  ＮＯＶＯＳＴＡＲ装置内で励起および発光波長において実施する。
【０１２３】
実験において使用する選択的アゴニストは：
エオタキシン
エオタキシン−２
エオタキシン−３
ＲＡＮＴＥＳ
である。
【０１２４】
選択的アゴニストを添加した後、細胞内カルシウム濃度は顕著に増加し、この増加は蛍光シグナルを介して追跡することができる。実験において、最大獲得可能シグナルと比較して７５％のカルシウムシグナルを発するアゴニスト濃度を使用する。
【０１２５】
アンタゴニストは、アゴニスト処理の１５分前に添加する。
【０１２６】
蛍光シグナルの変化を、この変化のプロセスが生じる３０秒の間追跡する。
【０１２７】
アゴニストを添加した後の最大カルシウムシグナルの強度を、同一のアゴニストを添加した後に得られるが、阻害剤の存在下で得られるカルシウムシグナルと比較する。
【０１２８】
化合物の活性は、ＩＣ５０値により特性決定する。
【０１２９】
試験ＡおよびＢに基づき、一般式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物は生物学的に活性を示すことを見出した。
【０１３０】
請求項１の一般式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物のより限定された群を形成する請求項５に記載の一般式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物が、最も強力であることを見出した。これらの化合物のＩＣ５０値は２００ｎＭ未満であった。これらの化合物のほとんどは、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有した。多数の化合物は、５ｎＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０１３１】
例えば、一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物のうち、ある実施例に記載の化合物は、以下のＩＣ５０値を示した（試験Ｂにおいて測定）。
【０１３２】
実施例：ＩＣ５０［ｎＭ］
９        ３．９
１７      １．９
２０      １３
２３      １３
２        １８
３        ５
４        ３．４
５        ０．９
１１      １．６
１４      １
１５      ０．９
１６      ０．３
１８      ０．９５
２１      ８２．５