(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１個もしくはそれ以上の角質層を貫通する微小突起を含んで成る第一の要素；ならびに
治療薬および最低１種の抗治癒剤を含んで成る最低１個の液溜め（前記液溜めは1以上の前記微小突起上に乾燥被覆されることによって提供され、前記最低１種の抗治癒剤の量は、前記最低１種の抗治癒剤の非存在下を除き同一の条件下での前記治療薬の経皮的流動に比較される場合に前記治療薬の経皮的流動の減少の阻害において有効である）
を含んで成る、治療薬の経皮的流動を引き起こすためのデバイス。
【請求項２】
抗治癒剤が、抗凝固剤、抗炎症剤、細胞の移動を阻害する作用物質および浸透圧剤、ならびにそれらの混合物よりなる群から選択され、
抗凝固剤がペントサンポリサルフェート、クエン酸、クエン酸塩、ＥＤＴＡおよび２０００から１０，０００ダルトンまでの分子量を有するデキストラン、アスピリンおよびナトリウムリアポレートよりなる群から選択され、
抗炎症剤がリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウムおよびリン酸トリアムシノロンナトリウムよりなる群から選択される、請求項１記載のデバイス。
【請求項３】
細胞の移動を阻害する作用物質がラミニンである、請求項２記載のデバイス。
【請求項４】
前記浸透圧剤が、１以上の前記微小突起上に乾燥被覆するための製剤中で、２０℃で２０００キロパスカルより大きい浸透圧を生成させる十分に高い濃度を有する、請求項２記載のデバイス。
【請求項５】
前記浸透圧剤が浸透圧剤の生物学的に適合性の塩である、請求項２記載のデバイス。
【請求項６】
治療薬が高分子作用物質を含んで成る、請求項１記載のデバイス。
【請求項７】
高分子作用物質が、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸および多糖よりなる群から選択される、請求項６記載のデバイス。
【請求項８】
抗治癒剤が：
（ａ）治療薬のいかなる経皮的流動の前；
（ｂ）治療薬の経皮的流動の前および間；
（ｃ）治療薬の経皮的流動の間；もしくは
（ｄ）治療薬の経皮的流動の間および後
に、前記微小突起によって形成された角質層中の経路を通って送達される、請求項１記載のデバイス。
【請求項９】
微小突起が０．５ｍｍ未満の長さを有する、請求項１記載のデバイス。
【請求項１０】
前記浸透圧剤が中性化合物である、請求項２記載のデバイス。
【請求項１１】
請求項１のデバイス、および
皮膚の少なくとも角質層中に崩壊をもたらすために皮膚上に前記デバイスの前記第一の要素を配置するための適用デバイス
を含んで成る、治療薬の経皮的流動を引き起こすためのデバイスを適用するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【０００１】    （技術分野）
本発明は、経路閉鎖を阻害することによる作用物質の経皮的流動（ｆｌｕｘ）の減少を抑制することに関する。とりわけ、本発明は、長期の時間の期間にわたって経皮的に送達もしくはサンプリングされている作用物質の経皮的流動の減少の阻害方法に関し、該送達もしくはサンプリングは、ある量の最低１種の抗治癒剤とともに該作用物質を共送達もしくは共サンプリングすることにより作用物質が通過する経路を形成するように皮膚の少なくとも角質層を崩壊することを必要とし、抗治癒剤の該量は、該抗治癒剤（１種もしくは複数）の非存在下を除き実質的に同一の条件下で作用物質の送達もしくはサンプリングがなされる場合に比較して該作用物質の経皮的流動の減少の抑制において有効である。
【０００２】    （背景技術）
薬物は経口でもしくは注射によるかのいずれかで最も便宜的に投与される。不幸なことに、多くの医薬は、それらが吸収されないかもしくは血流に入る前に悪影響を及ぼされるかのいずれかであるために経口で投与される場合に完全に無効であるかもしくは徹底的に低下された有効性のものであり、そのため所望の活性を示さない。他方、投与中の医薬の改変のないことを保証しつつの血流中への医薬の直接注入は困難、不便かつ不快な手順であり、ときに乏しい患者の応諾をもたらす。経皮的薬物送達はこれらの領域において改善を提供する。しかしながら、多くの例で、受動的経皮的流動を介する多くの作用物質の送達もしくは流動の速度は、治療上有効であるためには限定されすぎる。
【０００３】  作用物質の経皮的流動の一増大方法は、「電気輸送（ｅｌｅｃｔｒｏｔｒａｎｓｐｏｒｔ）」と称される身体表面を横切る電流の適用に頼る。「電気輸送」は、一般に、作用物質が電気的ポテンシャルの適用により誘導されるもしくは高められる皮膚、粘膜、爪などのような身体表面を通る有益な作用物質例えば薬物もしくは薬物前駆体の通過を指す。身体表面を通る作用物質の電気輸送は多様な様式で達成してよい。１つの広範に使用される電気輸送過程、イオントフォレーシス（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）は、荷電したイオンの電気的に誘導される輸送を必要とする。別の型の電気輸送過程、電気浸透は、電場の影響下に膜を通る作用物質を含む溶媒の動きを必要とする。なお別の型の電気輸送、電気穿孔は、膜に高電圧の電気的パルス（１個もしくは複数）を適用することにより形成される孔を通る作用物質の通過を必要とする。多くの例において、これらの過程の１つ以上が異なる程度まで同時に起きていてよい。従って、「電気輸送」という用語は、本明細書で、作用物質が実際に輸送されている特定の機構（１種もしくは複数）に関係なく、最低１種の荷電したもしくは荷電していない作用物質またはその混合物の電気的に誘導されるもしくは高められる輸送を包含するように、その最も広範な可能な解釈を与えられる。電気輸送送達は、一般に、経皮的送達の間の作用物質の流動を増大させる。
【０００４】  作用物質の流動の別の増大方法は、有益な作用物質、皮膚浸透増強剤で皮膚を前処理することもしくはそれとともに共送達することを必要とする。浸透増強剤物質は、作用物質が送達される身体表面に適用される場合に、身体表面の選択透過性および／もしくは浸透性を増大させること、身体表面を通る親水性経路を創製すること、ならびに／または輸送の間の作用物質の分解を低下させることによるように、それを通るその流動を高める。この方法論は、典型的には、薬物が受動拡散により経皮的に送達される場合に使用される。
【０００５】  経皮的流動を高めるために皮膚を機械的に浸透もしくは崩壊させてそれにより皮膚中に経路を創製するための多くの試みもまた存在した。経皮的薬物流動を高めるための最も早期の試みのいくつかは、（例えば紙やすりで）皮膚を擦るかもしくは皮膚をテープで剥ぎ取って角質層を崩壊することを必要とした。より最近、小さな貫通／切断要素で角質層を貫通するもしくは切り離す試みが存在する。例えば、Ｇｏｄｓｈａｌｌらに発行された米国特許第５，８７９，３２６号、Ｇａｎｄｅｒｔｏｎらに発行された同第３，８１４，０９７号、Ｇｒｏｓｓらに発行された同第５，２７９，５４４号、Ｌｅｅらに発行された同第５，２５０，０２３号、Ｇｅｒｓｔｅｌらに発行された同第３，９６４，４８２号明細書、Ｋｒａｖｉｔｚらに公布された再発行第２５，６３７号明細書、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ  ９６／３７１５５号、同第ＷＯ  ９６／３７２５６号、同第ＷＯ  ９６／１７６４８号、同第ＷＯ  ９７／０３７１８号、同第ＷＯ  ９８／１１９３７号、同第ＷＯ  ９８／００１９３号、同第ＷＯ  ９７／４８４４０号、同第ＷＯ  ９７／４８４４１号、同第ＷＯ  ９７／４８４４２号、同第ＷＯ  ９８／００１９３号、同第ＷＯ  ９９／６４５８０号、同第ＷＯ  ９８／２８０３７号、同第ＷＯ  ９８／２９２９８号および同第ＷＯ  ９８／２９３６５号明細書を参照されたい。これらのデバイスは、皮膚の最外層（すなわち角質層）を貫通するための多様な形状および大きさの貫通要素を使用する。これらの参考文献に開示される貫通要素は、一般に、パッドもしくはシートのような薄い平坦な部材から垂直に伸長する。これらのデバイスのいくつか中の貫通要素もしくは微小突起は極めて小さく、いくつかはわずか約２５〜４００μｍの寸法（すなわち長さおよび幅）、ならびにわずか約５〜５０μｍの微小突起厚さを有する。これらの小さい貫通／切断要素は、それを通る高められた経皮的作用物質送達のために相応して小さい微小スリット（ｍｉｃｒｏｓｌｉｔ）／微小切断を角質層中に作成する。
【０００６】  現在、ヒト皮膚の場合に微小スリット／微小切断により創製される経路が皮膚の天然の治癒過程により迅速に閉鎖および封止されることが発見されている。この過程はこの時点で完全に理解されていないとは言え、それは創傷治癒に緊密に関係すると考えられる。創傷治癒は多くの生物学的過程を巻き込む複雑な現象である。創傷治癒過程で数分以内に起こる最も早期の事象はフィブリン凝塊の形成である。加えて、多くの炎症前メディエーターが創傷治癒の初期相の間に遊離もしくは生成される。これらの因子の遊離が、ケラチノサイト移動、白血球浸潤、タンパク質分解をもたらす線維芽細胞の増殖、タンパク質合成および組織の再構築を誘発する。最後に、皮膚障壁の再形成が達成される。いくつかの例では、これらの経路により提供される経皮的作用物質流動の増強は、経路の作成の数時間以内に完全に排除される。従って、送達の方法論が微小貫通要素を利用する場合により長い（例えば約１時間より長い）時間の期間にわたって微小切断／微小スリットを通る作用物質の経皮的流動を可能にするために、皮膚の天然の治癒過程を予防するもしくは少なくとも遅延させることができる方法に対する必要性が存在する。
【０００７】  本発明はこれおよび関係する必要性を満足する。
【０００８】    （発明の開示）
本発明は、経皮的流動が皮膚の少なくとも角質層を崩壊することを必要とする場合に、長期の時間の期間にわたって経皮的に送達もしくはサンプリングされている作用物質の経皮的流動の減少の抑制方法に向けられる。とりわけ、抗治癒剤の存在下に作用物質を共送達もしくは共サンプリングすることにより、皮膚の角質層の崩壊の結果として形成される皮膚中の経路の閉鎖を阻害してそれにより作用物質の経皮的流動の減少を抑制することができることが発見された。
【０００９】  従って、第一の態様において、本発明は、送達が皮膚の少なくとも角質層を（例えば貫通することにより）崩壊して作用物質が通過する複数の経路を形成することを必要とする、長期の時間に期間にわたって経皮的に送達もしくはサンプリングされている作用物質の経皮的流動の減少の抑制方法に向けられ、この方法は、ある量の最低１種の抗治癒剤とともに作用物質を共送達もしくは共サンプリングすることを含んで成り、前記抗治癒剤の前記量は、前記抗治癒剤（１種もしくは複数）の非存在下を除き実質的に同一の条件下で前記作用物質を送達もしくはサンプリングすることに比較して前記作用物質の経皮的流動の減少の抑制において有効である。
【００１０】  第二の態様において、本発明は、長期の時間の期間の間にわたっての作用物質の経皮的送達方法に向けられ、この方法は：
（ｉ）皮膚の角質層を通る複数の微小崩壊をもたらして作用物質が通過する経路を形成すること；ならびに
（ｉｉ）段階（ｉ）で形成された微小崩壊と作用物質伝達関係に液溜めを配置すること（前記液溜めは作用物質およびある量の最低１種の抗治癒剤を含んで成り、前記抗治癒剤の前記量は、前記抗治癒剤（１種もしくは複数）の非存在下を除き実質的に同一の条件下で前記作用物質を送達することに比較して前記作用物質の経皮的流動の減少の抑制において有効である）
を含んで成る。
【００１１】  第三の態様において、本発明は、長期の時間の期間にわたっての作用物質の経皮的サンプリング方法に向けられ、この方法は：
（ｉ）皮膚の角質層を通る複数の微小崩壊をもたらして作用物質が通過する経路を形成すること：および
（ｉｉ）段階（ｉ）で形成された微小崩壊と作用物質伝達関係に液溜めを配置すること（前記液溜めはある量の最低１種の抗治癒剤を含んで成り、前記抗治癒剤の前記量は、前記抗治癒剤（１種もしくは複数）の非存在下を除き実質的に同一の条件下で前記作用物質をサンプリングすることに比較して前記作用物質の経皮的流動の減少の抑制において有効である）
を含んで成る。
【００１２】  上の方法において、皮膚の少なくとも角質層が貫通、切断もしくは（例えば研磨剤もしくはテープ剥離により）別の方法で崩壊され、そして最も好ましくは、皮膚の少なくとも角質層が、作用物質および抗治癒剤が通過する複数の経路を形成するために皮膚の角質層に浸透することができる複数の微小突起を有する皮膚穿孔デバイスで穿孔される。抗治癒剤（１種もしくは複数）は、作用物質が送達もしくはサンプリングされる前；または作用物質の経皮的流動の前および間；または作用物質の経皮的流動の間；または作用物質の経皮的流動の間および後のいずれかに送達される。
【００１３】  上の方法において、好ましくは、抗治癒剤（１種もしくは複数）は、抗凝固剤、抗炎症剤、細胞の移動を阻害する作用物質、および溶液中で２０℃で約２０００キロパスカルより大きい、好ましくは約３０００キロパスカルより大きい浸透圧を生成させるのに有効な量の浸透圧剤、またはそれらの混合物よりなる群から選択される。
【００１４】  好ましくは、抗凝固剤は、３０００から１２，０００ダルトンまでの分子量を有するヘパリン、ペントサンポリサルフェート、クエン酸、クエン酸塩、ＥＤＴＡおよび２０００から１０，０００ダルトンまでの分子量を有するデキストランから選択される。
【００１５】  好ましくは、抗炎症剤は、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウムおよびリン酸トリアムシノロンナトリウムよりなる群から選択される。
【００１６】  好ましくは、細胞の移動を阻害する作用物質は、ラミニンおよび関連ペプチドよりなる群から選択される。
【００１７】  好ましくは、浸透圧剤は、塩化ナトリウムのような生物学的に適合性の塩もしくはブドウ糖のような中性化合物、または溶液中で約２０００キロパスカルより大きい、好ましくは約３０００キロパスカルより大きい浸透圧を生成させる十分に高濃度を有するグリシンのような両性イオン化合物である。
【００１８】  好ましくは、経皮的に送達される作用物質は、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸および多糖よりなる群から選択される高分子作用物質である。
【００１９】  好ましくは、ポリペプチドおよびタンパク質は、デスモプレシン、黄体化放出ホルモン（ＬＨＲＨ）およびＬＨＲＨ類似物（例えばゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン）、ＰＴＨ、カルシトニン、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ｈＧＨ、インスリン、インスリノトロピン、ならびにエリスロポエチンから選択される群から選択される。
【００２０】  好ましくは、オリゴヌクレオチドは、ＩＳＩＳ  ２３０２、ＩＳＩＳ  １５８３９および他のホスホロチオール化オリゴヌクレオチド、ならびに他のメトキシエチルホスホロチオール化オリゴヌクレオチドよりなる群から選択され、また、多糖は、３０００から１２，０００ダルトンまでの分子量を有する低分子量ヘパリンおよびペントサンポリサルフェートよりなる群から選択される。
【００２１】  好ましくは、経皮的にサンプリングされる作用物質は身体被検体である。好ましくは、身体被検体はブドウ糖である。
【００２２】  好ましくは、作用物質および抗治癒剤（１種もしくは複数）は、受動拡散および／もしくは電気輸送により経皮的に送達される。
【００２３】  第四の態様において、本発明は、長期の時間の期間にわたって作用物質を経皮的に送達するためのデバイスに向けられ、このデバイスは：
（ｉ）皮膚の角質層を通る複数の微小切断を形成して作用物質が通過するための経路を形成するための複数の皮膚を貫通する微小突起を有する要素；ならびに
（ｉｉ）作用物質およびある量の最低１種の抗治癒剤を含んで成る液溜め（前記抗治癒剤の前記量は、前記抗治癒剤（１種もしくは複数）の非存在下を除き実質的に同一の条件下で前記作用物質を送達することに比較して前記作用物質の経皮的流動の減少の阻害において有効である）
を含んで成る。
【００２４】  第五の態様において、本発明は、長期の時間の期間にわたって作用物質を経皮的にサンプリングするためのデバイスに向けられ、このデバイスは：
（ｉ）皮膚の角質層を通る複数の微小切断を形成して作用物質が通過するための経路を形成するための複数の皮膚を貫通する微小突起を有する要素；および
（ｉｉ）ある量の最低１種の抗治癒剤を含んで成る液溜め（前記抗治癒剤の前記量は、前記抗治癒剤（１種もしくは複数）の非存在下を除き実質的に同一の条件下で作用物質をサンプリングすることに比較して作用物質の経皮的流動の減少の阻害において有効である）
を含んで成る。
【００２５】  第六の態様において、本発明は：
（ｉ）皮膚の角質層を通る微小切断を形成するための一列の微小突起をもつデバイス；および
（ｉｉ）ある量の最低１種の抗治癒剤を含んで成る液溜め（前記抗治癒剤の前記量は、前記抗治癒剤の非存在下を除き実質的に同一の条件下で作用物質を送達もしくはサンプリングする場合に比較して作用物質の経皮的流動の減少の抑制において有効である）
を含んで成る、長期の時間の期間にわたって作用物質を経皮的に送達もしくはサンプリングするキットに向けられる。
【００２６】  好ましくは、抗治癒剤（１種もしくは複数）は、抗凝固剤、抗炎症剤、細胞の移動を阻害する作用物質、および溶液中で２０℃で約２０００キロパスカルより大きい、好ましくは約３０００キロパスカルより大きい浸透圧を生成させるのに有効な量の浸透圧剤、またはそれらの混合物よりなる群から選択される。
【００２７】  好ましくは、抗凝固剤は、３０００から１２，０００ダルトンまでの分子量を有するヘパリン、ペントサンポリサルフェート、クエン酸、クエン酸ナトリウムのようなクエン酸塩、ＥＤＴＡおよび２０００から１０，０００ダルトンまでの分子量を有するデキストランよりなる群から選択される。
【００２８】  好ましくは、抗炎症剤は、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸べタメタゾンナトリウムおよびリン酸トリアムシノロンナトリウムよりなる群から選択される。
【００２９】  好ましくは、細胞の移動を阻害する作用物質は、ラミニンおよび関連ペプチドよりなる群から選択される。
【００３０】  好ましくは、浸透圧剤は、塩化ナトリウムのような生物学的に適合性の塩もしくはブドウ糖のような中性化合物、または溶液中で約２０００キロパスカルより大きい、好ましくは約３０００キロパスカルより大きい浸透圧を生成させる十分に高濃度を有するグリシンのような両性イオン化合物である。
【００３１】  好ましくは、経皮的に送達される作用物質は、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸および多糖よりなる群から選択される高分子作用物質である。
【００３２】  好ましくは、ポリペプチドおよびタンパク質は、デスモプレシン、黄体化放出ホルモン（ＬＨＲＨ）およびＬＨＲＨ類似物（例えばゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン）、ＰＴＨ、カルシトニン、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ｈＧＨ、インスリン、インスリノトロピン、ならびにエリスロポエチンから選択される群から選択される。
【００３３】  好ましくは、オリゴヌクレオチドは、ＩＳＩＳ  ２３０２、ＩＳＩＳ  １５８３９および他のホスホロチオール化オリゴヌクレオチド、ならびに他のメトキシエチルホスホロチオール化オリゴヌクレオチドよりなる群から選択され、また、多糖は、３０００から１２，０００ダルトンまでの分子量を有する低分子量ヘパリンおよびペントサンポリサルフェートよりなる群から選択される。
【００３４】  好ましくは、経皮的にサンプリングされる作用物質は身体被検体である。好ましくは、身体被検体はブドウ糖である。
【００３５】    （発明の詳細な記述）
定義：
別の方法で述べられない限り、本明細で使用される以下の用語は以下の意味を有する。
【００３６】  「経皮的流動」という用語は、個体の皮膚中もしくはそれを通るいずれかの作用物質の通過の速度、または個体の皮膚を通って出るいずれかの被検体の通過の速度を意味する。
【００３７】  「経皮的」という用語は、皮膚を通る作用物質の送達もしくは抽出を意味する。
【００３８】  「経路」という用語は、作用物質の高められた経皮的流動を可能にする、それを崩壊することにより皮膚の角質層中に形成される通路を意味する。皮膚の角質層は、擦ること、テープで剥ぎ取ること、微小切断を創製することなどのような当該技術分野で公知の方法により崩壊することができる。他の方法は米国特許第６，０２２，３１６号、同第５，８８５，２１１号および同第５，７２２，３９７号明細書（その開示はそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）に記述される。好ましくは、複数の角質層を貫通する微小突起を有するデバイスで皮膚を崩壊してそれにより角質層中に微小切断を創製することにより、通路が形成される。
【００３９】  本明細書で使用されるところの「微小突起」という用語は、角質層中に浸透を作成する、５００マイクロメートル未満、および好ましくは２５０マイクロメートル未満の長さを典型的に有する非常に小さい角質層を貫通する要素を指す。角質層に浸透するために、微小突起は好ましくは最低５０マイクロメートルの長さを有する。微小突起は、針、中空針、刃、ピン、パンチおよびそれらの組合せのような多様な形状に成型してよい。
【００４０】  本明細書で使用されるところの「微小突起列」という用語は、角質層を貫通するための一列に配列された複数の微小突起を指す。微小突起列は、図８に示される配置を形成するように、薄いシートから複数の刃をエッチングすること、およびシートの面から刃のそれぞれを折り畳むことにより成型してよい。微小突起列はまた、細片のそれぞれの縁に沿って微小突起を有する複数の細片を結合することによるような他の既知の様式で成型してもよい。微小突起列は液体製剤を注入する中空針を包含してよい。微小突起列の例は、Ｇｏｄｓｈａｌｌらに公布された米国特許第５，８７９，３２６号、Ｇａｎｄｅｒｔｏｎらに発行された同第３，８１４，０９７号、Ｇｒｏｓｓらに発行された同第５，２７９，５４４号、Ｌｅｅらに発行された同第５，２５０，０２３号、Ｇｅｒｓｔｅｌらに発行された同第３，９６４，４８２号明細書、Ｋｒａｖｉｔｚらに発行された再発行第２５，６３７号明細書、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ  ９６／３７１５５号、同第ＷＯ  ９６／３７２５６号、同第ＷＯ  ９６／１７６４８号、同第ＷＯ  ９７／０３７１８号、同第ＷＯ  ９８／１１９３７号、同第ＷＯ  ９８／００１９３号、同第ＷＯ  ９７／４８４４０号、同第ＷＯ  ９７／４８４４１号、同第ＷＯ  ９７／４８４４２号、同第ＷＯ  ９８／００１９３号、同第ＷＯ  ９９／６４５８０号、同第ＷＯ  ９８／２８０３７号、同第ＷＯ  ９８／２９２９８号および同第ＷＯ  ９８／２９３６５号明細書（その全部はそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）に記述される。
【００４１】  本明細書で使用されるところの「長期の送達」という用語は、最低３０分間、好ましくは数時間ないし約２４時間の間、より好ましくは約８と２４時間との間持続する送達の期間を意味する。
【００４２】  本明細書で使用されるところの「共送達すること」という用語は、抗治癒剤（１種もしくは複数）が、作用物質が送達される前；作用物質の経皮的流動の前および間；作用物質の経皮的流動の間；ならびに／もしくは作用物質の経皮的流動の間および後に経皮的に投与されることを意味する。
【００４３】  本明細書で使用されるところの「共サンプリングすること」という用語は、抗治癒剤（１種もしくは複数）が、作用物質が経皮的流動によりサンプリングされる前；作用物質の経皮的流動の前および間；作用物質の経皮的流動の間；ならびに／もしくは作用物質の経皮的流動の間および後に経皮的に投与されることを意味する。
【００４４】  経皮的送達の目的上、本明細書で使用されるところの「作用物質」という用語は、いくつかの薬理学的（しばしば有益な）効果を提供する問題の作用物質、薬物、化合物、組成物もしくはそれらの混合物を指す。それは、その最も広範な解釈において、所望の、通常は有益な効果を生じさせるために生存する生物体に送達してよいいずれかの製薬学的に許容できる物質として意図される。一般に、これは、限定されるものでないが、抗生物質および抗ウイルス剤のような抗感染症薬；フェンタニル、スフェンタニルおよびブプレノルフィンのような鎮痛薬ならびに鎮痛薬の組合せ剤；麻酔薬；食欲抑制薬；抗関節炎薬；テルブタリンのような抗喘息薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；止瀉薬；抗ヒスタミン剤；抗炎症剤；抗偏頭痛製剤；スコポラミンおよびオンダンセトロンのような乗物酔製剤；制吐薬；抗腫瘍薬；抗パーキンソン病薬；止痒薬；抗精神病薬；解熱薬；胃腸および尿路を包含する鎮痙薬；抗コリン作用薬；交感神経様作用薬；キサンチン誘導体；ニフェジピンのようなカルシウム拮抗薬を包含する心血管系製剤；ドブタミンおよびリトドリンのようなβ作動薬；β遮断薬；抗不整脈薬；アテノロールのような降圧剤；ラニチジンのようなＡＣＥ阻害薬；全身、冠、末梢および脳を包含する血管拡張薬；中枢神経系刺激剤；咳およびかぜの製剤；うっ血除去薬；診断薬；副甲状腺ホルモンのようなホルモン；催眠剤；免疫抑制剤；筋弛緩薬；副交感神経遮断薬；副交感神経様作用薬；プロスタグランジン；タンパク質；ペプチド；精神刺激薬；ワクチン、鎮静剤ならびにトランキライザーを挙げることができる、主要な治療分野の全部における治療薬を包含する。
【００４５】  本発明は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、もしくはそれらの大きさのために経皮的に送達することが困難な他の高分子の制御された送達においてとりわけ有用である。これらの高分子物質は、典型的には最低約３００ダルトン、およびより典型的には約３００ないし４０，０００ダルトンの範囲の分子量を有する。本発明により送達してよいポリペプチドおよびタンパク質の例は、制限なしに、ＬＨＲＨ、ＬＨＲＨ類似物（ゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリン、ナファレリンおよびリュープロリドのような）、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＦ、インスリン、インスリノトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＨ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えばＨＧＨ、ＨＭＧ、ＨＣＧ、酢酸デスモプレシンなど）、卵胞ルテオイド、α−ＡＮＦ、放出因子のような増殖因子（ＧＦＲＦ）、β−ＭＳＨ、ＧＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛ゴナドトロピン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、エチスロポエチン、エポプロステノール（血小板凝集阻害剤）、グルカゴン、ヒルジンおよびヒルログのようなヒルジン類似物、ヒアルロニダーゼ、インターロイキン−２、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、バソプレシン、デスモプレシン、ＡＣＴＨ類似物、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、抗利尿ホルモンアゴニスト、抗利尿ホルモン拮抗薬、ブラジキニン拮抗薬、ＣＤ４、セレダーゼ、ＣＳＩ、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制剤、ＩＧＦ−１、神経向性因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモン拮抗薬、プロスタグランジン拮抗薬、ペンチゲチド（ｐｅｎｔｉｇｅｔｉｄｅ）、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害剤、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、ＰＴＨ、３０００から１２，０００ダルトンまでの分子量を有するヘパリン、ワクチン、バソプレシン拮抗薬類似物、インターフェロン−α、−βおよび−γ、α−１アンチトリプシン（組換え体）ならびにＴＧＦ−βを包含する。
【００４６】  本発明の方法において１種以上の作用物質が作用物質製剤に組み込まれてよいこと、および、「作用物質」という用語の使用は決して２種もしくはそれ以上のこうした作用物質もしくは薬物の使用を排除しないことが理解されるべきである。
【００４７】  作用物質は、遊離塩基、酸、荷電したもしくは荷電していない分子、分子複合体の成分、または刺激しない薬理学的に許容できる塩のような多様な形態であることができる。また、身体のｐＨ、酵素などにより容易に加水分解される作用物質の単純な誘導体（エーテル、エステル、アミドなどのような）も使用することができる。作用物質は、薬物液溜め中の溶液、懸濁液もしくは双方の組合せ剤であることができる。あるいは、作用物質は微粒子であることができる。
【００４８】  送達デバイス中で使用される作用物質の量は、所望の結果を達成するために治療上有効な量の該作用物質を送達させるのに必要な量であることができる。実務において、これは、特定の作用物質、送達の部位、病状の重症度および所望の治療効果に依存して非常に広範に変動することができる。従って、該方法に組み込まれる作用物質の治療上有効な量について特定の一範囲を定義することは実際的でない。
【００４９】  経皮的サンプリングの目的上、本明細書で使用されるところの「作用物質」という用語は、サンプリングされるべき身体被検体を指す。本明細書で使用されるところの「被検体」という用語は、個体が身体の内側の濃度もしくは活性を知りたいかもしれない、本発明に教示される技術もしくは当該技術分野で以前に知られている技術により生物学的膜を通る通過に適するいずれかの化学的もしくは生物学的物質もしくは化合物を意味する。ブドウ糖は、それが皮膚を通る通過に適する糖でありかつ個体、例えば糖尿病を有する者は彼らの血液ブドウ糖濃度を知りたいかもしれないため、被検体の特別な一例である。被検体の他の例は、限定されるものでないが、ナトリウム、カリウム、ビリルビン、尿素、アンモニア、カルシウム、鉛、鉄、リチウム、サリチレート、アルコール、合法物質、非合法薬物などを挙げることができる。
【００５０】  「治療的な」量もしくは速度という用語は、所望の薬理学的（しばしば有益な）結果を遂げるのに必要とされる作用物質の量もしくは速度を指す。
【００５１】  「受動的」経皮的送達という用語は、受動拡散により身体表面（例えば皮膚）を通る作用物質の通過を記述するのに本明細書で使用される。典型的には、受動的送達デバイスは、高濃度の薬物を含有する薬物液溜めを有する。該デバイスは、延長された時間の期間の間、身体表面に接触して配置され、そして液溜めからかつ患者の身体（ずっとより低い薬物濃度を有する）中に拡散させる。受動的薬物送達の主な駆動力は皮膚を横切る薬物の濃度勾配である。この型の送達において、薬物は身体の皮膚層を通る拡散により血流に達する。受動的送達に好ましい作用物質は、薬物は皮膚の脂質層を通って拡散しなければならないことを考えれば、疎水性の非イオン性作用物質である。
【００５２】  「電気輸送」という用語は、身体表面（例えば皮膚）を横切る電場の適用により少なくとも部分的に誘導される皮膚、粘膜もしくは爪のような身体表面もしくは膜を通る物質（例えば薬物もしくはプロドラッグ）の通過を記述するのに本明細書で使用される。広範に使用される一電気輸送過程、イオントフォレーシスは、荷電したイオンの形態の治療薬の電気的に誘導される輸送を必要とする。例えば塩の形態（溶解された形態の荷電した作用物質イオンの場合）のイオン化可能な治療薬が、イオントフォレーシスの送達に好ましい。荷電した作用物質イオンは適用される電場内で電気移動により動くからである。別の型の電気輸送過程、電気浸透は、電場の影響下で生物学的膜（例えば皮膚）を通る液体（この液体はその中に溶解された荷電したおよび／もしくは荷電していない治療薬を含有する）の動きを必要とする。別の型の電気輸送、電気穿孔は、高電圧パルスをそれに適用することによる生存する生物学的膜中の一過性に存在する孔の形成、およびそれを通る治療薬の送達を必要とする。しかしながら、いずれの所定の電気輸送過程においても、これらの過程の１種以上が若干の程度まで同時に起こっているかもしれない。従って、「電気輸送」という用語は、作用物質が実際に輸送される特定の機構に関係なく、荷電して（すなわちイオンの形態にあって）いてももしくは荷電していなくてもよい最低１種の作用物質またはそれらの混合物の電気的に誘導されるもしくは高められる輸送を包含するように、その最も広範な可能な解釈で、本明細書で使用される。
【００５３】  「抗治癒剤」という用語は、皮膚の天然の治癒過程を予防もしくは減少させてそれにより皮膚の角質層中の微小スリット／微小切断のような崩壊により形成された経路の閉鎖を予防するように単独でもしくは組合せで作用する作用物質を意味する。適する抗治癒剤の例は、限定されるものでないが：
（１）ブドウ糖のような中性化合物、塩化ナトリウムのような塩、およびアミノ酸のような両性イオン化合物を包含する浸透作用物質。
【００５４】  該製剤（乾燥製剤であるかもしくはそれから再構成されるところの）は、２０℃で約２０００ｋＰａより大きい、そしてより好ましくは約３０００ｋＰａより大きい浸透圧を有するべきである。浸透圧は、関係：
Π＝ｉＭＲＴ
から計算され、
式中、ｉはファントホッフ係数であり、Ｍは溶質のモル濃度であり、Ｒは普遍気体定数（８．３１４ＪＫ-1ｍｏｌ-1）であり、そしてＴはケルビン度での温度である。
【００５５】  中性の化合物について、ｉは１であり、そして２０００ｋＰａでの濃度は０．８Ｍであり；また、約３０００ｋＰａではそれは１．２Ｍである。
【００５６】  中性の化合物は；
（ａ）ジメチルスルホキシドのような有機溶媒。
（ｂ）ホウ酸などのような中性状態の酸。
（ｃ）最低１個のアルコール基を含んで成りかつ９２から５００までの範囲にわたる分子量を有するエーテルアルコール、およびエチレンオキシドのポリマー。この群の化合物は、エトキシジグリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−８およびＰＧ−９などを包含する；
（ｄ）プロピレングリコールおよびブタンジオールなどのような２個のアルコール基を含んで成る脂肪族アルコール；
（ｅ）グリセロールおよび１，２，６−ヘキサントリオールなどのような３個のアルコール基を含んで成る脂肪族アルコール；
（ｆ）エリトリトールおよびトレイトールなどのような四水酸基（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｉｃ）アルコール；
（ｇ）アドニトール、キシリトールおよびアラビトールなどのような五水酸基アルコール；
（ｈ）ソルビトール、マンニトール、ガラクチトールなどのような六水酸基アルコール；
（ｉ）１個のケトンもしくはアルデヒド基および最低２個のアルコール基を含んで成る脂肪族化合物。この群の化合物はデオキシリボース、リブロース、キシルロース、プシコース、ソルボースなどを包含する。
（ｊ）イノシトールなどのような環状多価アルコール；
（ｋ）アピオース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ジギトキソース、フコース、ケルシトール、キノボース、ラムノース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、ブドウ糖、グロース、ハマメロース、イドース、マンノース、タガトースなどのような単糖；
（ｌ）ショ糖、トレハロース、プリメベロース、ビシアノース、ルチノース、シラビオース、セロビオース、ゲンチオビオース、乳糖、ラクツロース、麦芽糖、メリビオース、ソホロースおよびツラノースなどのような二糖
を包含する。
【００５７】  ｉ＝２を伴う塩について、約２０００ｋＰａでの塩の濃度は約０．４Ｍであり；約３０００ｋＰａではそれは約０．６Ｍである。これらの塩は：塩化ナトリウム、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、ヒドロアクリル酸、乳酸、ピバル酸、β−ヒドロキシ酪酸、グリセリン酸、ソルビン酸、マンデル酸、アトロラクチン酸、トロピン酸、キニン酸、グルクロン酸、グルコン酸、グロン酸、グルコヘプトン酸、ベンジル酸、アンモニア、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、アミノメチルプロパンジオール、トロメタミン、トリエタノールアミン、ガラクトサミンおよびグルコサミンの塩の形態を包含する。
【００５８】  ｉ＝３を伴う塩について、約２０００ｋＰａでの塩の濃度は約０．３Ｍであり；約３０００ｋＰａではそれは約０．４Ｍである。これらの塩は：リン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、タルトロン酸、オキザロ酢酸、リンゴ酸、α−ケトグルタル酸、シトラマル酸および酒石酸の塩の形態を包含する。
【００５９】  ｉ＝４を伴う塩について、約２０００ｋＰａでの塩の濃度は約０．２Ｍであり；約３０００ｋＰａではそれは約０．３Ｍである。これらの塩は：アコニチン酸、クエン酸およびイソクエン酸の塩の形態を包含する。
【００６０】  両性イオン化合物について、ｉは約１であり、また、約２０００ｋＰａでの濃度は約０．８Ｍであり；約３０００ｋＰａではそれは約１．２Ｍである。
【００６１】  両性イオン化合物は：グリシン、アラニン、プロリン、トレオニンおよびバリンのようなアミノ酸、グリシルグリシンのようなジアミノ酸、４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、（２−｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝−１−エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、β−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸一水和物（ＨＥＰＰＳＯ）、トリシン、ビシン、ＣＨＥＳおよびＣＡＰＳなどのような緩衝剤を包含する。
（２）クエン酸、クエン酸塩（例えばクエン酸ナトリウム）、デキストラン硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチド、アスピリン、低分子量ヘパリンおよびナトリウムリアポレートのような抗凝固剤。
（３）ベタメタゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド２１−リン酸二ナトリウム、塩酸ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニソロン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニソロン２１−コハク酸ナトリウム塩、リン酸パラメタゾン二ナトリウム、プレドニソロン２１−コハク酸ナトリウム塩、プレドニソロン２１−ｍ−スルホ安息香酸ナトリウム塩、塩酸プレドニソロン２１−ジエチルアミノ酢酸、リン酸プレドニソロンナトリウム、塩酸プレドニリデン２１−ジエチルアミノ酢酸、トリアムシノロンアセトニド２１−リン酸二ナトリウムのような抗炎症剤；アスピリンおよび他のサリチル酸塩、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサール、エトドラク、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナム酸、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチンのようなＮＳＡＩＤの塩の形態；ならびにアンチフラミン１およびアンチフラミン２のような抗炎症性ペプチド；ならびに
（４）ラミニンおよび関連ペプチド、ならびにフィブロネクチン関連ペプチドのような細胞の移動を遂げる作用物質
を挙げることができる。
【００６２】  抗凝固剤、抗炎症剤および細胞の移動を阻害する作用物質の濃度の範囲は、製剤中で０．１と１０％との間である。
【００６３】    （発明を実施するための様式）
薬物の拡散に対する抵抗性のような皮膚の主要な障壁特性は、皮膚の最外層すなわち角質層とともに存する。表皮の内部領域すなわち裏張り層（ｂａｃｋｉｎｇ  ｌａｙｅｒ）は、一般に、顆粒層、マルピーギ層および胚芽層として普遍的に同定される三層を含んで成る。これらの層を通る作用物質の輸送もしくは吸収に対する抵抗性は本質的にほとんどもしくは全く存在しない。従って、経皮的流動を高めるために、本発明により身体表面中に経路を創製するために使用される微小突起は、作用物質が皮膚を通る抵抗をほとんどもしくは全く伴わずに経皮的に送達もしくはサンプリングされるために、角質層を通って浸透する必要のみがある。
【００６４】  経皮的流動を高めるために、皮膚を機械的に浸透もしくは崩壊してそれにより皮膚中に経路を創製するための多くの試みが存在した。
【００６５】  しかしながら、微小スリット／微小切断により創製される経路は、皮膚の天然の治癒過程により迅速に閉鎖かつ封止される。従って、これらの経路により提供される経皮的作用物質流動の増強は、経路の作成から数時間以内に完全に排除される。本発明は、経路が作成された後の経路閉鎖による作用物質の経皮的流動の減少を阻害する。
【００６６】  その態様の１つにおいては、皮膚を微小突起列デバイスで処理して、制限された深さまで身体表面の最外層中に経路と呼ばれる小さな切断、スリットもしくは穴を形成する。微小突起は、針、中空針、ピン、パンチおよびそれらの組合せのような多様な形状に成型してよい。作用物質送達もしくはサンプリング液溜めを、作用物質を送達もしくはサンプリングするために身体表面の前処理された領域に接触して配置する。作用物質送達もしくはサンプリング液溜めは、作用物質と共送達される抗治癒剤（１種もしくは複数）を含有する。この抗治癒剤は経路が閉鎖することを予防もしくは少なくとも阻害し、そして、これゆえに、送達もしくはサンプリングされるべき作用物質の経皮的流動の減少を阻害する。あるいは、抗治癒剤液溜めおよび作用物質送達もしくはサンプリング液溜めは異なる液溜めであってよい。
【００６７】  図８は、複数の微小突起１２、液溜め１４、付着性の裏張り層１６および不透過性の裏張り層１８を包含する経皮的送達もしくはサンプリング貼付剤１８を具体的に説明する。液溜め１４は微小突起１２の皮膚遠位側に具体的に説明されているとは言え、液溜めは他の位置に配置されてもまたよいことが理解されるべきである。例えば、液溜め１４は、微小突起１２を支持する基材シートの皮膚近位もしくは皮膚遠位側の別個の層により提供されてよい。液溜め１４は微小突起に被覆することにより提供してよく、かつ／もしくは、液溜めは貼付剤１０の他の部分に被覆することにより提供してよい。本発明は作用物質および抗治癒剤を包含するとして記述されているとは言え、作用物質および抗治癒剤は同一の液溜めもしくはデバイス中の異なる液溜め中で提供してもよいことが理解されるべきである。
【００６８】  本発明のデバイスは、作用物質の送達、作用物質のサンプリングもしくはその双方に関連して使用することができる。とりわけ、本発明のデバイスは、経皮的薬物送達、経皮的被検体サンプリングもしくはその双方に関連して使用される。本発明での使用のための経皮的送達デバイスは、限定されるものでないが、受動的デバイス、電気輸送デバイス、浸透圧デバイスおよび圧力駆動デバイスを挙げることができる。本発明での使用のための経皮的サンプリングデバイスは、限定されるものでないが、受動的デバイス、逆電気輸送デバイス、陰圧駆動デバイスおよび浸透圧デバイスを挙げることができる。本発明の経皮的デバイスは、皮膚浸透増強剤のような作用物質の流動の他の増大方法と組合せで使用してよい。
実施例
以下の製剤および実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解かつ実施することを可能にするために示される。それらは、本発明の範囲を制限するとしてみなされるべきでなく、しかし単にその具体的説明および代表であるとしてみなされるべきである。
実施例１
薬物の流動の減少を、異なる電荷の特徴を提示する３種のモデル薬物、すなわち高度に負に荷電した化合物ペントサンポリサルフェート（ＰＰＳ）、ｐＨ５．５で２個の正電荷を担持する合成モデルデカペプチドＤＥＣＡＤ、および中性多糖イヌリンで研究した。これらの化合物は、浸透増強剤の使用もしくは皮膚障壁の物理的崩壊を伴わずに皮膚に有意に浸透しない。
【００６９】  本実験において、ＰＰＳ、ＤＥＣＡＤおよびイヌリンを、微小突起列での前処理により創製された皮膚中の経路を通る受動拡散により送達させた。前処理は、皮膚の角質層を通る複数の微小スリット／微小切断を創製するのに十分な力を用いて皮膚上に微小突起列を置くことを必要とする。その後、微小突起列を皮膚から除去し、そしてその後、なんらかの形態の作用物質送達デバイスもしくは作用物質液溜めを、作用物質の送達もしくはサンプリングを遂げるために経路の上に置く。微小突起を薬物送達の間に皮膚中に残す場合よりも前処理後に経路閉鎖がより迅速にかつより再現可能に起こるように思われるため、一体型の系の代わりに前処理を使用した。ＰＰＳの濃度は抗凝固剤の効果に必要とされる濃度より下であった。全部の薬物は水に溶解し、そして溶液を２％ヒドロキシエチルセルロースでゲル化した。ＰＰＳ、ＤＥＣＡＤおよびイヌリンの濃度はそれぞれ０．１ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬおよび２．５ｍｇ／ｍＬであった。ＰＰＳおよびＤＥＣＡＤはトリチウムで放射標識した。インスリンは14Ｃで放射標識した。
【００７０】  無毛モルモット（ＨＧＰ）において、系の適用の時点で一横腹の皮膚を両側で人的に伸張させた。微小突起列の適用は衝撃適用デバイスを用いて実施した。適用された系は、２ｃｍ2の面積を有しかつ０．０２５ｍｍの厚さを有するステンレス鋼シート、シートの面に対しおよそ９０°の角度で曲がった台形に成型された刃より構成される微小突起列を中央に含有する、２ｃｍ2の液溜めをもつ発泡体の二重付着性リング（直径３．８ｃｍ、厚さ０．１６ｃｍ）を含んで成り、微小突起は５４５マイクロメートルの長さおよび１ｃｍ2あたり７２個の微小突起の微小突起密度を有した。適用後に伸張張力を解放した。付着性リングを皮膚上に付着されたままにし、そして微小突起列を除去した。薬物製剤（３５０μＬ）を薬物区画に分注し、そして裏張り膜をリングの付着性の外表面に適用して系を封止した。全体で６匹のＨＧＰを同一の薬物製剤で処理した。適用後１時間および２４時間に、各群からの３匹のＨＧＰからの系を除去し、そして残余の薬物を皮膚から洗浄した。これらの時間間隔の間に浸透していた薬物の量を、貼付剤の除去後２日間、放射活性の尿排泄を測定することにより決定し、そしてｉｖ注入後に排泄されたパーセンテージから補正した（以前の研究は、3Ｈ−ＰＰＳ、3Ｈ  ＤＥＣＡＤおよび14Ｃ  イヌリンについて、注入後２日にわたり排泄されたパーセンテージがそれぞれ３２％、６５％および９４％であったことを示していた）。結果（表Ｉ）は、１時間と２４時間との間で、流動が全部の薬物について最低１桁だけ減少したことを示し、微小突起による皮膚の貫通により形成された経路が少なくとも部分的に閉鎖していたことを示す。
【００７１】
【表１】
0005507030.tif 000002
実施例２
化学的作用物質による経路の崩壊の阻害を、微小突起列での皮膚の前処理および２４時間の作用物質を含有する製剤の適用後に研究した。定量は、経路の色素含浸の評価により実施した。
【００７２】  ＨＧＰにおいて、適用の時点で一横腹の皮膚を両側で人的に伸張させた。微小突起列の適用は衝撃適用デバイスを用いて実施した。適用された系は、２ｃｍ2の面積を有しかつ０．０２５ｍｍの厚さを有するステンレス鋼シート、シートの面に対しおよそ９０°の角度で曲がった台形に成型された刃より構成される微小突起列を中央に含有する、２ｃｍ2の液溜めをもつ発泡体の二重付着性リング（直径３．８ｃｍ、厚さ０．１６ｃｍ）を含んで成った。微小突起は５４５マイクロメートルの長さおよび１ｃｍ2あたり７２個の微小突起の微小突起密度を有した。適用後に、伸張張力を解放した。付着性リングを皮膚上に付着されたままにし、そして微小突起列を除去した。水中の試験される化合物および場合によってはゲル化剤（２％のヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）もしくは５０％のシリカゲル）を含有する製剤（３５０μＬ）を薬物液溜めに分注し、そして裏張り膜をリングの付着性の外表面に適用して系を封止した。モルモットは反対側で異なる製剤を含有する第二の系を受領した。適用２４時間後に、各群からの３個の系を除去し、そして残余の製剤を皮膚から洗浄した。皮膚を１％メチレンブルー溶液で染色した。過剰の色素を７０％イソプロピルアルコールパッドで徹底的に除去し、そして部位の写真を撮影した。写真を０ないし５の尺度で評価し、５は微小突起列の適用直後に得られた色素取り込みであり、そして０は対照製剤との２４時間接触後に得られた色素取り込みである。０．５もしくはそれより大きい点数を有意とみなした。多様な浸透圧剤、抗凝固剤、抗炎症剤、ゲル化剤、ならびに異なるｐＨのゲルおよび多様な添加物を試験した（表ＩＩ）。浸透圧剤のなかで、最も有効な作用物質は、多価アルコール、１，２，６−ヘキサントリオール、グルクロン酸、エチレンオキシドジエチレングリコールのポリマー、五水酸基アルコール、アドニトール、六水酸基アルコール、ソルビトール、ポリアミン、トロメタミン、および単糖、ブドウ糖であった。抗凝固剤のなかで、クエン酸、ＥＤＴＡ、ならびにデキストラン５０００が、経路閉鎖の予防において最も有効な作用物質であった。抗炎症剤、リン酸ベタメタゾン二ナトリウム、ならびにケトプロフェンナトリウム塩が有意の効果を提示した。角質溶解剤サリチル酸もまた経路閉鎖に対する影響を有した。低いｐＨもまた経路閉鎖を阻害した。刺激しない濃度の界面活性剤（陰イオン性、陽イオン性および非イオン性）は影響を有しなかった。不活性の作用物質は経路閉鎖を阻害することに失敗した。グリセロールおよびクエン酸に曝露された部位はまたインディアインクでも染色して、経路がより大きな大きさにされた化合物について開放であったことを確認した。
【００７３】
【表２】
0005507030.tif 000003
【００７４】
【表３】
0005507030.tif 000004
【００７５】
【表４】
0005507030.tif 000005
【００７６】
【表５】
0005507030.tif 000006
【００７７】
【表６】
0005507030.tif 000007
実施例３
高度に負に荷電した化合物、ペントサンポルサルフェート（ＰＰＳ）は、浸透増強剤の使用もしくは皮膚障壁の物理的崩壊を伴わずに有意に皮膚に浸透しない。本実験において、ＰＰＳを、微小突起列により創製された皮膚中の経路を通る受動拡散により送達した。ＰＰＳの濃度は経路の崩壊の阻害に必要とされる濃度より下であった（表ＩＩを参照されたい）。従って、本実験で使用された濃度で、ＰＰＳは経路閉鎖に対するいかなる活性も欠く薬物のように挙動した。該実験の目的は、実施例２で同定された経路の崩壊の阻害剤がインビボで皮膚を通る薬物流動もまた改善したことを示すことであった。
【００７８】  全部のモルモットにおいて、系の適用の時点で一横腹の皮膚を両側で人的に伸張した。微小突起列の適用は衝撃適用デバイスを用いて実施した。適用された系は、２ｃｍ2の面積を有しかつ０．０２５ｍｍの厚さを有するステンレス鋼シート、シートの面に対しおよそ９０°の角度で曲がった台形に成型された刃より構成される微小突起列を中央に含有する、２ｃｍ2の皮膚接触面積を有するヒドロゲルを含有する薬物を含む発泡体の二重付着性リング（直径３．８ｃｍ、厚さ０．１６ｃｍ）を含んで成り、微小突起は５４５μｍの長さおよび１ｃｍ2あたり７２個の微小突起の微小突起密度を有した。適用後に、伸張張力を解放した。付着性リングを皮膚上に付着されたままにし、そして微小突起列を除去した。水中に3Ｈ−ＰＰＳを含有するヒドロゲル（０．１ｍｇ／ｍＬのＰＰＳ濃度、２％ＨＥＣ、３５０μＬ）を薬物区画に分注し、そしてプラスチックのカバーをリングの付着性の外表面に適用して系を封止した。追加の群のＨＧＰを、製剤が３％クエン酸三ナトリウム塩もしくは５０％１，２，６−ヘキサントリオールを含有したことを除き同一の方法で処理した。適用後１および２４時間に、各群からの３個の系を除去し、そして残余の薬物を皮膚から洗浄した。これらの時間間隔の間に浸透された薬物の量を、トリチウムの尿排泄を測定することにより決定した（以前の研究は、ＨＧＰにおいて、静脈内に注入された3Ｈ−ＰＰＳ由来のトリチウムの３２％が尿中に排泄されることを示した）。図１に示されるところの結果は、１時間と２４時間との間に流動が約１２倍だけ減少したことを示し、経路閉鎖を立証する。クエン酸および１，２，６−ヘキサントリオールは流動のこの減少を阻害した。１，２，６−ヘキサントリオールの存在下での流動は、１と２４時間との間に２倍未満だけ減少した。輸送された総量は、図２に示されるところの対照に比較して、クエン酸および１，２，６−ヘキサントリオールの存在下でそれぞれ約４および７倍増大した。
実施例４
第二の実験はＰＰＳを用いて実施した。条件は、微小突起列がより短い刃（長さ１９４マイクロメートル）およびより大きい微小突起密度（１ｃｍ2あたり１９０個の微小突起）を有したことを除き、実施例３で記述されたものに同一であった。ＰＰＳ濃度は０．１６ｍｇ／ｍＬであり、そして経路の崩壊の阻害に必要とされる濃度のなお下であった。評価を１時間の代わりに４５分で実施した。加えて、追加の群の動物は、３％クエン酸三ナトリウム塩および５０％１，２，６−ヘキサントリオールの混合物を含有する製剤を受領した。先例の実施例に類似に、図３に示される結果は、０．７５と２４時間との間で流動が劇的に減少したことを示し、経路遮断を立証する。使用された添加物は４５分のＰＰＳの流動を改変せず、それらが浸透を強める特性を提示しなかったことおよび経路がこの期間の間有意に閉鎖していなかったことの表示である。２４時間で、クエン酸および１，２，６−ヘキサントリオールは流動の減少を有意に阻害した。クエン酸三ナトリウム塩および１，２，６−ヘキサントリオールの混合物の存在下での流動は、４５分と２４時間との間で観察されたＰＰＳの流動の減少の完全な阻害をもたらした。輸送されたＰＰＳの総量を図４に示す。３％クエン酸三ナトリウム塩および５０％１，２，６−ヘキサントリオールの存在下で観察された効果は付加的より大きい。これはおそらく、これら２種の作用物質が異なる創傷治癒機構に効果的である（クエン酸はおそらく凝血塊形成を予防している一方、１，２，６−ヘキサントリオールはおそらくケラチノサイト移動のような別の再生過程を予防している）ことの表示である。
実施例５
追加の実験を、ＰＰＳを用いて実施した。条件は実施例４で記述されたものに同一であった。グルコン酸ナトリウム塩、グルクロン酸ナトリウム塩およびブドウ糖を、３％クエン酸を含みもしくは含まず０．６Ｍ濃度で評価した。図５に示されるところの先例の実施例に類似に、結果は、１時間と２４時間との間で流動が劇的に減少したことを示し、経路閉鎖を立証する。２４時間で、全部の化合物および組合せ剤はＰＰＳの流動を有意に増大させた。輸送されたＰＰＳの総量を図６に示す。これらの結果は、実施例４で提示された結論を支持し、そして、より低濃度の抗治癒剤が微小突起経路の閉鎖の阻害でなお非常に有効であることを立証する。
実施例６
実現可能性の研究を、Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］をコードするプラスミドＤＮＡワクチン（ｐＣＭＶ−ＡＹＷ−ＨＢｓ−Ｍｋａｎ）の受動的皮内送達をマクロフラックス（Ｍａｃｒｏｆｌｕｘ）を使用して達成することができるかどうかを決定するために、無毛モルモット（ＨＧＰ）で実施した。全部のモルモットにおいて、系の適用の時点で一横腹の皮膚を両側で人的に伸張した。微小突起列の適用は衝撃適用デバイスを用いて実施した。適用された系は、中央に１ｃｍ2の液溜めをもつ発泡体の二重付着性リング（直径２．５ｃｍ、厚さ０．０８ｃｍ）を含んだ。
【００７９】  微小突起列の２種の形状の一方を使用した。２種の列の仕様は下の表に示す。
各形状は２ｃｍ2の総表面積および１ｃｍ2の活性総刃表面積を有する。
【００８０】
【表７】
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選択された型の微小突起列を、付着性発泡体に付着させ、そして液溜めの底で覆った（適用後、微小突起列は皮膚に接触する）。適用後、伸張張力を解放し、そして微小突起列をその場に残した。緩衝液（トリス  ５ｍＭ  ｐＨ７．６）中に３．５ｍｇ／ｍＬのプラスミドＤＮＡワクチンを含有する液体製剤（９０μＬ）を薬物液溜め中に分注し、そして裏張り膜をリングの付着性の外表面に適用して系を封止した。追加のＨＧＰは、製剤がプラスミドＤＮＡおよびトリス緩衝液に加えて１％トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０もしくは３％クエン酸三ナトリウム塩のいずれかを含有したことを除き同一の方法で処理した。適用後１時間に、各群からの２個の系を除去し、そして残余の製剤を皮膚から洗浄した。その時点で浸透された薬物の量を、皮膚部位から採取された６ｍｍ直径の完全な厚さの皮膚生検で決定した。生検を消化緩衝液（ドデシル硫酸ナトリウム／プロテイナーゼＫ）に溶解し、そして関連するＤＮＡ含量を、ポリメラーゼ連鎖（ＰＣＲ）反応、次いでＰＣＲ生成物の電気泳動により評価した。皮内に注入された１０μｇのプラスミドＤＮＡよりなった陽性対照群を包含した。陰性対照は微小突起列の使用を伴わずに皮膚上に適用されたプラスミドＤＮＡよりなった。結果は、プラスミドＤＮＡは、受動送達下に微小突起列デバイスを使用して成功裏に送達することができることを立証した（図７）。プラスミドＤＮＡは、プラスミドＤＮＡを微小突起列の使用を伴わずに適用した場合に皮膚中で検出することができなかった（陰性対照）。群間の比較は、大部分の有効な製剤がクエン酸三ナトリウム塩を含有したことを示した。１時間で、対照製剤と比較して、送達されたプラスミドＤＮＡの１０倍以上の増大が、クエン酸三ナトリウム塩の存在下で観察された。トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０を含有する製剤中の送達されるプラスミドＤＮＡの有意の増強は存在しなかった。クエン酸とともにの２１−１０Ａ微小突起列の使用は、８−１Ａ微小突起列に比較して２．５倍の送達されるプラスミドＤＮＡの量の増大をもたらし、これは、２１−１０Ａ列中の突起のより多い数と矛盾しない。
実施例７
実施例２〜６は、目的の薬物が経路閉鎖の阻害剤の共送達により高められたそれらの流動を有する可能性があることを立証する。とりわけ、抗凝固剤特性を提示する化合物が経路の崩壊の予防において有効であることが示された。これらの化合物が経路の崩壊を予防しそして従って薬物分子の送達を延長させることができる場合は、局所的にそれらの抗凝固剤活性を発揮するのに十分高い濃度でそれらが送達される場合にそれらがそれら自身の送達を延長することができることが明らかである。抗凝固剤特性を提示する薬物を用いる送達実験は、ＰＰＳおよびホスホロチオール化オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ  ２３０２を用いてＨＧＰで実施されている。ＰＰＳは間質性膀胱炎のような炎症性の病状の管理で使用される薬物であり、また、ホスホロチオール化オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ  ２３０２は、ＩＣＡＭ１分子をコードしかつ抗炎症特性を提示するｍＲＮＡに対するアンチセンス薬物である。双方の分子は高度に負に荷電した化合物であり、そして浸透増強剤の使用もしくは皮膚障壁の物理的崩壊を伴わずに有意に皮膚に浸透しない。
【００８１】  ３００ｍｇ／ｍＬの濃度のＰＰＳを用い、６．５±１．１ｍｇの総用量を、実施例３で記述されたものと同一の２ｃｍ2の受動的前処理系からＨＧＰに２４時間で送達した（適用は、２ｃｍ2の面積を有しかつ０．０２５ｍｍの厚さを有するステンレス鋼シート、シートの面に対しおよそ９０°の角度で曲がった台形に成型された刃より構成される微小突起列を使用して人的に実施し、微小突起は４３０μｍの長さおよび１ｃｍ2あたり１９０個の微小突起の微小突起密度を有した）。尿中の排泄された用量（２ｍｇ）は８５％以上が無傷であることが見出された。これは、３００ｍｇの一日用量が１ないし３％の生物学的利用性（３ないし９ｍｇが吸収される）を提示するＰＰＳの経口投与とよい対照をなす。加えて、経口送達後に、吸収された用量の５％未満が尿中で無傷で見出され、微小突起列を使用するＰＰＳの経皮投与は肝を効果的に迂回することを示した。
【００８２】  追加の実験を、送達の代替の様式を試験するためにＰＰＳを用いて実施した。５０ｍｇ／ｍＬの濃度のＰＰＳを用い、１．９±０．１ｍｇの総用量を、１００μＡ／ｃｍ2の電流、および２ｃｍ2の面積を有しかつ０．０２５ｍｍの厚さを有するステンレス鋼シート、シートの面に対しおよそ９０°の角度で曲がった台形に成型された刃より構成される微小突起列を用いる電気輸送により４時間で送達し、微小突起は４８０μｍの長さおよび１ｃｍ2あたり２４１個の微小突起の微小突起密度を有した。同一の微小突起列および同一のＰＰＳ濃度との比較により、一体型の薬物液溜めを伴う経皮的微小突起列、ならびに微小突起列での前処理および薬物液溜めのその後の適用からの総用量は、それぞれ２．２±０．２ｍｇおよび１．４±０．２ｍｇであった。集合的に、これらの結果は、ＰＰＳが、おそらくその抗凝固剤特性の結果として延長された時間の期間の間、皮膚を通って効果的に送達される可能性があることを立証する。
【００８３】  ホスホロチオール化オリゴヌクレオチドＩＳＩＳ  ２３０２を、２ｃｍ2の面積、４８０μｍの微小突起長さおよび１ｃｍ2あたり２４１個の微小突起をもつ微小突起列を使用して２４時間送達した。薬物濃度の影響、統合された処理に対する微小突起列の前処理、および電気輸送に対する受動的な送達を評価した。表ＩＩＩに要約される結果は、この化合物がおそらくその抗凝固剤特性の結果として、延長された時間の期間の間、皮膚を通って効果的に送達される可能性があることを立証する。
【００８４】
【表８】
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延長された時間の期間の間（すなわち２４時間）かつ経路の崩壊を予防する補助物質の助けなしで微小突起技術を使用して治療的レベルで送達される可能性がある目的の薬物は、局所送達の間に抗凝固剤特性を提示しかつ約２０００より大きい分子量を有する全部の化合物を包含する。これらの化合物は、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチド、低分子量ヘパリン、ヒルジンおよびヒルログのようなヒルジン類似物を包含する。
【００８５】  本発明はその技術思想もしくは本質的な特徴から離れることなく他の特定の形態で例示されることができることが、当業者により認識されるであろう。現在開示される態様は従って、具体的に説明すると全態様でみなされ、そして制限的であるとみなされない。前述の記述よりはむしろ付録として付けられる請求の範囲により示されるところの本発明の範囲、ならびにその意味および同等物の範囲内にある全部の変更は、その中に包含されることを意図している。
【図面の簡単な説明】  本発明は、今や、付随する図面への言及でより詳細に記述することができ、ここで；【図１】  発明にかかる、受動的経皮的ペントサンポリサルフェート流動に対する経路閉鎖の阻害剤の影響のグラフである。
【図２】  発明にかかる、受動的経皮的ペントサンポリサルフェート送達に対する経路閉鎖の阻害剤の影響のグラフである。
【図３】  発明にかかる、受動的経皮的ペントサンポリサルフェート流動に対する経路閉鎖の阻害剤の影響のグラフである。
【図４】  発明にかかる、受動的経皮的ペントサンポリサルフェート送達に対する経路閉鎖の阻害剤の影響のグラフである。
【図５】  発明にかかる、受動的経皮的ペントサンポリサルフェート送達に対する経路閉鎖の阻害剤の影響のグラフである。
【図６】  発明にかかる、受動的経皮的ペントサンポリサルフェート送達に対する経路閉鎖の阻害剤の影響のグラフである。
【図７】  発明にかかる、受動的経皮的ＤＮＡ送達に対する経路閉鎖の阻害剤の影響のグラフである。
【図８】  発明にかかる、本発明の作用物質を経皮的に送達もしくはサンプリングするためのデバイスの側面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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