(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0005577252.tif 000046
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＯＲｘ２、−ＳＲｘ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ５、−Ｎ（Ｒｘ６）Ｒｘ７、−Ｎ（Ｒｘ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｎ（Ｒｘ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１１またはＲｘ１２を表し、
Ｘは、ｎ−ブチルを表し、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表し、
Ｚはアリールまたはヘテロアリールを表し、そのどちらも、−ＯＲａ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ１、−ＳＲａ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ５、−Ｎ（Ｒａ６）Ｒａ７、−Ｎ（Ｒａ８）Ｃ（Ｏ）Ｒａ９、−Ｎ（Ｒａ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１１およびＲａ１２から選択される１またはそれ以上の置換基によって任意に置換されており、
Ｒａは、オキシ保護基、水素または、ハロ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｂ１および−Ｎ（Ｒｂ２）Ｒｂ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ６、Ｒｘ７、Ｒｘ８、Ｒｘ９、Ｒｘ１０、Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ９、Ｒａ１０、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＲｂ３は、独立して、水素または、１もしくはそれ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒｘ４、Ｒｘ５、Ｒｘ１１、Ｒｘ１２、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ１１およびＲａ１２は、独立して、１またはそれ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表す］
の化合物またはその塩またはその溶媒和物の製造のための工程であって、式ＩＩ：  
0005577252.tif 000047
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記で定義したとおりである］
の化合物またはその塩またはその溶媒和物または保護された誘導体（ヒドロキシルアミン部分が、アミノ保護基または−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒｑ１）ＯＲｑ２［式中、Ｒｑ１及びＲｑ２は、独立して、Ｃ１−６アルキルを表す］である保護されたヒドロキシルアミン基を形成するイミノ保護基のいずれかで保護されている）と、式ＩＩＩ：
0005577252.tif 000048
［式中、ＹおよびＸは前記で定義したとおりである］
の化合物またはその塩またはその溶媒和物との反応を含む、工程。
【請求項２】
Ｒ２が−ＮＯ２を表す、請求項１に記載の工程。
【請求項３】
反応が「ワンポット」手順として実施される、請求項１または２に記載の工程。
【請求項４】
反応がアシル化試薬の不在下で実施される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の工程。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が水素を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の工程。
【請求項６】
Ｚが、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−Ｏ−ベンジルによりパラ位で置換されたフェニルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の工程。
【請求項７】
反応が酸の存在下で実施される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の工程。
【請求項８】
酸が弱有機酸である、請求項７に記載の工程。
【請求項９】
弱有機酸溶媒中の式ＩＩの化合物の濃度が０．１Ｍ〜５Ｍである、請求項８に記載の工程。
【請求項１０】
濃度が０．６Ｍから１．５Ｍの間である、請求項９に記載の工程。
【請求項１１】
式ＩＩの化合物が式ＩＩＩの化合物に添加される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１２】
反応が５０℃以上で実施される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１３】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の存在が３：２〜２：３のモル比である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１４】
式ＸＸＩＶ：
0005577252.tif 000049
［式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＸおよびＺは、請求項１、２、５または６のいずれか一項で定義したとおりである］
の中間体を経て進行する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１５】
溶液からの式Ｉの化合物の結晶化の付加的な段階をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の工程を工程段階として含むことを特徴とする、Ｎ−｛２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−ジブチルアミノ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ベンゾフラン−５−イル｝メタン−スルホンアミド（ドロネダロン）またはその塩を製造するための工程。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の工程を工程段階として含むことを特徴とする、Ｎ−｛２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−ジブチルアミノ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ベンゾフラン−５−イル｝メタン−スルホンアミド（ドロネダロン）またはその塩を含有する医薬製剤を製造するための工程。
【請求項１８】
請求項１６に記載の、ドロネダロンまたはその塩を製造するための工程であって、
１）請求項１〜１５のいずれか一項に記載の、２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランまたは２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの製造のための工程と；
２）２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの場合は、４−メトキシ部分の４−ヒドロキシ部分への変換と；続いて、任意の実施可能な順序で、
３）ニトロ（−ＮＯ２）基のメチルスルホニルアミノ（−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３）基への変換と；
４）−ＯＨ基の−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２基への変換と；
５）必要な／要求される場合、そのようにして形成されたドロネダロンの何らかの遊離塩基の塩への変換とを含む、工程。
【請求項１９】
段階（１）が２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの製造を含み、その後に段階（４）、次いで段階（３）、次いで段階（５）が続く、請求項１８に記載の工程。
【請求項２０】
Ｎ−｛２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−ジブチルアミノ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ベンゾフラン−５−イル｝メタン−スルホンアミド（ドロネダロン）またはその塩を含有する医薬製剤の製造のための工程であって、請求項１６、１８または１９のいずれか一項に記載のドロネダロンまたはその塩の製造のための工程と、それに続いて、そのようにして形成されたドロネダロン（またはその塩）を医薬的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤または担体と組み合わせることを含む、工程。
【請求項２１】
Ｎ−｛２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−ジブチルアミノ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ベンゾフラン−５−イル｝メタン−スルホンアミド（ドロネダロン）またはその塩を含有する医薬製剤の製造のための工程であって、請求項１６、１８または１９のいずれか一項に記載のドロネダロンまたはその塩の製造のための工程と、それに続いて、ドロネダロン（またはその塩）を、ポロキサマーから選択される医薬的に許容される非イオン性親水性界面活性剤および、任意に１またはそれ以上の医薬賦形剤と組み合わせることを含む、工程。
【請求項２２】
式ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＢ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸもしくはＸＸＸＩ、
0005577252.tif 000050
0005577252.tif 000051
0005577252.tif 000052
0005577252.tif 000053
0005577252.tif 000054
またはその塩によって定義される、Ｎ−｛２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−ジブチルアミノ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ベンゾフラン−５−イル｝メタン−スルホンアミド（ドロネダロン）の中間体［式中、Ｌ１ａ１は適切な脱離基を表す］の製造のための工程であって、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の
0005577252.tif 000055
または
0005577252.tif 000056
の製造するための工程を含み、
それに続いて、以下の工程段階のいずれか１つまたはそれ以上、
（ｉ）請求項１８の（１）、（２）、（３）及び（４）記載の段階；
（ｉｉ）式ＸＸＶ
0005577252.tif 000057
［式中、Ｌ１ａ１は適切な脱離基を表す］の化合物の存在下での反応；
（ｉｉｉ）式ＸＸＶＩＡ
0005577252.tif 000058
［式中、それぞれのＬ１ａ１は、独立して、適切な脱離基を表す］の化合物の存在下での反応；
（ｉｖ）ニトロ基の−ＮＨ２基への変換；
（ｖ）式ＸＸＶＩＩＩ
0005577252.tif 000059
［式中、Ｌ１ａ２は、適切な脱離基を表す］の化合物の存在下での反応によるメシル化、
を含む工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリールヒドロキシルアミンとケトンの反応による様々なベンゾフラン類の製造の工程、および化合物の合成、たとえばそのようなコアを含有する薬剤、たとえばドロネダロン（Ｎ−｛２−（ｎ−ブチル）−３−［４−（３−ジブチルアミノ−プロポキシ）−ベンゾイル］−ベンゾフラン−５−イル｝メタン−スルホンアミド）のような抗不整脈薬の合成におけるそのようなベンゾフラン類の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドロネダロンは、心房性細動（ＡＦ）のような心不整脈の予防のためのクラスＩＩＩ抗不整脈薬である。ＡＦは不規則な心拍によって特徴づけられる状態であり、心房（心臓の上部の室）が非常に速く収縮する場合に起こる。これは心臓の下方の室である心室を無秩序に収縮させるので、血液が身体に効率よく送り出されず、組織損傷、さらには死亡を導き得る。
【０００３】
ドロネダロンは、２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランおよび２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランを含む、多くの中間体の合成を含む段階的手順によって製造される。
【０００４】
２−ブチル−３−アロイル−５−ニトロベンゾフランは、典型的には３−非置換２−ブチル−５−ニトロベンゾフランのフリーデル−クラフツアシル化を介して合成される。そのような反応は、米国特許第５，２２３，５１０号および米国特許第５，８５４，２８２号、日本特許第２００２−３７１０７６号ならびに国際公開第２００７／１４０９８９号に記載されている。
【０００５】
フリーデル−クラフツアシル化反応は、特に工程が大規模な製造スケールで実施される場合、プロセス化学におけるいくつかの欠点を有する。プロセス化学におけるフリーデル−クラフツアシル化反応の欠点として、ハロゲン化溶媒の使用および／またはハロゲン化金属触媒の使用が含まれ、これらはどちらも環境リスクおよび／または経済的負担に結びつく。
【０００６】
３−非置換２−ブチル−５−ニトロベンゾフランを製造するための様々な方法も公知である。たとえば、国際公開第２００７／１４０９８９号は、Ｏ−フェニルオキシム中間体のペリ環状転位を介したベンゾフランの生産を開示する。この反応では、ベンゾフランは４−クロロニトロベンゼンと２−ヘキサノンオキシムから２段階工程によって製造される。最初に、４−クロロニトロベンゼンとオキシムを塩基性（アルカリ性）条件下で反応させてＯ−フェニル−オキシム中間体を生成する。次に、このようにして形成された中間体を抽出（すなわち分離）した後、対応するベンゾフランに変換する（酸性条件下で）。
【０００７】
Ｔａｋｅｄａらによる学術論文、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．９，ｐａｇｅｓ  １４９１−１５０９（ＩＳＳＮ：１４３４−１９３Ｘ）は、Ｏ−フェニルオキシム中間体を生成する、特定のモノケトンと特定のフェニルヒドロキシルアミンの反応を含む、様々な反応を開示しており、前記中間体を別々に反応させて、分子内転位反応を介してベンゾフランを形成し得る。
【０００８】
しかし、前記のＴａｋｅｄａらによる学術論文は、分子内転位を促進してベンゾフラン中間体を生成するためにアシル化試薬を使用することが極めて重要であることを開示している。
【０００９】
さらに、前記のＴａｋｅｄａらによる学術論文には、最終的に３−アシルベンゾフランを形成するためのジケトンとフェニルヒドロキシルアミンの反応は開示されていない。さらに、最終的にベンゾフランを形成するためのケトン（モノケトンまたはジケトン）と４−ニトロフェニルヒドロキシルアミンの反応は開示されていない。なおまた、形成されたＯ−フェニルオキシム中間体を単離することを必要とせずにベンゾフランが形成される、ケトン（モノケトンまたはジケトン）とフェニルヒドロキシルアミンの間の反応は開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５，２２３，５１０号
【特許文献２】米国特許第５，８５４，２８２号
【特許文献３】日本特許第２００２−３７１０７６号
【特許文献４】国際公開第２００７／１４０９８９号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ＴａｋｅｄａらによるＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．９，ｐａｇｅｓ  １４９１−１５０９（ＩＳＳＮ：１４３４−１９３Ｘ）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ベンゾフランのより効率的な生産を提供するおよび／またはフリーデル−クラフツアシル化段階を必要としない３−アロイルベンゾフランの製造を可能にする、選択的なベンゾフラン形成反応が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本明細書における、おそらく先行して公表された文献の列挙または考察は、必ずしもその文献が技術水準の一部であることまたは一般知識であることの承認と解釈されるべきではない。
【００１４】
本発明の第１の態様では、式Ｉ：
0005577252.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｘ１、−ＯＲｘ２、−ＳＲｘ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒｘ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ５、−Ｎ（Ｒｘ６）Ｒｘ７、−Ｎ（Ｒｘ８）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ９、−Ｎ（Ｒｘ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１１またはＲｘ１２を表し、
Ｘは、水素または、１もしくはそれ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｙは、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表し、
Ｚは、−ＯＲａ、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ１、−ＳＲａ３、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ５、−Ｎ（Ｒａ６）Ｒａ７、−Ｎ（Ｒａ８）Ｃ（Ｏ）Ｒａ９、−Ｎ（Ｒａ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ１１およびＲａ１２から選択される１またはそれ以上の置換基によって任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒａは、オキシ保護基、水素または、ハロ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｂ１および−Ｎ（Ｒｂ２）Ｒｂ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ６、Ｒｘ７、Ｒｘ８、Ｒｘ９、Ｒｘ１０、Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ９、Ｒａ１０、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＲｂ３は、独立して、水素または、１もしくはそれ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表し、
Ｒｘ４、Ｒｘ５、Ｒｘ１１、Ｒｘ１２、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ１１およびＲａ１２は、独立して、１またはそれ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表す］
の化合物の製造のための工程であり、式ＩＩ：
0005577252.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記で定義したとおりである］
の化合物またはその保護された誘導体もしくは塩と、式ＩＩＩ：
0005577252.tif 000004
［式中、ＹおよびＸは前記で定義したとおりである］
の化合物との反応を含む、本明細書中以下では「本発明の工程」と称される工程が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の第１の実施形態では、本明細書中前記で定義したとおりであるが、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｚを表すことを特徴とする、式Ｉの化合物の製造のための工程が提供され、前記工程は、本明細書中前記で定義したとおりである式ＩＩの化合物またはその保護された誘導体もしくは塩と、本明細書中前記で定義したとおりであるが、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｚを表す式ＩＩＩの化合物との反応を含む。
【００１６】
本発明のさらなる実施形態では、本明細書中以下で定義される式ＩＩの化合物またはその保護された誘導体もしくは塩と、本明細書中前記で定義したとおりである式ＩＩＩの化合物との反応を含み、反応が「ワンポット」法として実施されることを特徴とする、本明細書中前記で定義したとおりである式Ｉの化合物の製造のための工程が提供される。
【００１７】
本発明のもう１つの実施形態では、本明細書中前記で定義したとおりであるが、Ｒ２が−ＮＯ２を表すことを特徴とする、式Ｉの化合物の製造のための工程が提供され、前記工程は、本明細書中前記で定義したとおりであるが、Ｒ２が−ＮＯ２を表すことを特徴とする、式ＩＩの化合物またはその保護された誘導体もしくは塩と、本明細書中前記で定義したとおりである式ＩＩＩの化合物との反応を含む。
【００１８】
本発明のもう１つの実施形態では、工程がアシル化試薬の不在下で実施されることを特徴とする、本明細書中前記で定義したとおりである式Ｉの化合物の製造のための工程が提供される。たとえば、本発明の工程が式ＸＸＩＶ（本明細書中以下で定義される）の中間体を経て進行する場合、式Ｉの化合物を形成するペリ環状環化を促進するために、その中間体を、最初は、Ｎ−アシル化中間体を形成するアシル化試薬（無水トリフルオロ酢酸またはトリフルオロアセチルトリフラートなど）の存在下で反応させない。
【００１９】
本発明の前記実施形態はまた、本明細書では「本発明の工程」とも称される。
【００２０】
本発明の工程は、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の塩、溶媒和物または保護された誘導体を使用して実施され得る。それによって生成され得る式Ｉの化合物は、（たとえば対応する）塩または溶媒和物、またはその保護された誘導体の形態で生成されてもよく、またはそれらの形態で生成されなくてもよい。
【００２１】
たとえば、式ＩＩの化合物の保護された誘導体または塩を工程で使用し得ることは前記に明確に記述されている。これに関連して、挙げることができる具体的な塩は、酸性塩、たとえばハロゲン化水素塩（たとえばＨＣｌ）を含み、挙げることができる具体的な保護基は、ヒドロキシルアミン部分のための適切な保護基、たとえば式ＩＩＡおよびＩＩＢ：
0005577252.tif 000005
［それぞれ、式中、
ＰＧ１は、イミノ保護基（すなわちイミノ官能基を生じさせるアミノ部分のための保護基）、たとえば＝Ｃ（Ｒｑ１）ＯＲｑ２（それゆえ、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒｑ１）ＯＲｑ２である保護されたヒドロキシルアミン基を形成する）［式中、Ｒｑ１およびＲｑ２は、独立して、Ｃ１〜６アルキルを表し、より好ましくはＣ１〜３アルキルを表す。最も好ましくは、Ｒｑ１はメチルを表し、および／またはＲｑ２はエチルを表す（それゆえ、たとえば、保護されたヒドロキシルアミン基が−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３である式ＩＩＡの化合物を形成する）。本明細書中以下で述べるように、式ＩＩＡの化合物は幾何異性体として、すなわちイミノ二重結合についてシスおよびトランス異性体として存在してもよい。］を表し、
ＰＧ２は、アミノ保護基（すなわち第二級アミノ基であるアミノ部分を生じさせる保護基）、たとえば、アミド（たとえばＮ−アセチル）、Ｎ−アルキル（たとえばＮ−アリルもしくは任意に置換されたＮ−ベンジル）、Ｎ−スルホニル（たとえば任意に置換されたＮ−ベンゼンスルホニル）または、より好ましくはカルバメートまたは尿素を提供する保護基を表し、
それゆえ、ＰＧ２は、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ１（式中、Ｒｔ１は、好ましくはＣ１〜６アルキルまたは任意に置換されたアリールを表す）、
Ｃ１〜６アルキル、前記アルキル基は、任意に置換されたアリールから選択される１またはそれ以上の置換基によって任意に置換されている、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒｔ２（式中、Ｒｔ２は、好ましくは任意に置換されたアリールを表す）、または、好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲｔ３（式中、Ｒｔ３は、好ましくは任意に置換されたアリールまたは、より好ましくはＣ１〜６（たとえばＣ１〜４）アルキル、たとえばｔｅｒｔ−ブチル（それゆえ、たとえば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基、すなわちアミノ部分と一緒になった場合、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基を形成する）を表す）
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｔ４）Ｒｔ５（式中、好ましくは、Ｒｔ４およびＲｔ５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、任意に置換されたアリールまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ６を表し、Ｒｔ６は、Ｃ１〜６アルキルまたは任意に置換されたアリールを表す）
を表し得る］
の化合物によって定義されるような、イミノ保護基またはアミノ保護基を含む。
【００２２】
本明細書で使用される場合（たとえばＰＧ２によって定義されるような保護基に関して）、「任意に置換されたアリール」という用語は、好ましくは、任意置換基が、好ましくはハロ、−ＮＯ２、−ＯＨおよび／または−ＯＣ１〜６アルキルから選択される、「任意に置換されたフェニル」を指す。
【００２３】
式ＩＩの化合物の保護された誘導体を本発明の工程において使用する場合、式ＩＩＡの化合物を使用することが好ましい。
【００２４】
有利には、式ＩＩの化合物の保護された誘導体（たとえば式ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物）または式ＩＩの化合物の塩（たとえばハロゲン化水素塩のような酸性塩、たとえばＨＣｌ）を本発明の工程において使用する場合、式ＩＩの保護されていない化合物へと脱保護する段階、または式ＩＩの化合物の遊離塩基へと中和する段階（たとえば酸性塩の塩基性化によって）を、たとえば本発明の工程の前に、別途に実施する必要がない。そのような段階は、有利には本発明の工程と同じ「ポット」において実施され得る、すなわち本発明の工程の反応も同時に生じつつ脱保護または中和が起こり得、それにより、保護された形態ではないおよび／または塩の形態ではない式Ｉの化合物が提供される。
【００２５】
特に指定のない限り、本明細書で定義されるアルキル基は、直鎖状であってもよく、または十分な数（すなわち少なくとも３個）の炭素原子が存在する場合は、分枝鎖および／または環状であってもよい。さらに、十分な数（すなわち少なくとも４個）の炭素原子が存在する場合、そのようなアルキル基はまた、部分環状／非環状であってもよい。そのようなアルキル基はまた、飽和であってもよく、または十分な数（すなわち少なくとも２個）の炭素原子が存在する場合は、不飽和であってもよい。
【００２６】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃ６〜１０基を含む。そのような基は、単環式、二環式または三環式であってもよく、多環式である場合は、全芳香族または部分芳香のいずれかであってもよい。挙げることができるＣ６〜１０アリール基は、フェニル、ナフチル等を含む。錯誤回避のため、アリール基上の置換基の結合点は、環系の任意の原子を介してもよい。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素、窒素および／または硫黄から選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む５員〜１４員のヘテロアリール基を含む。そのようなヘテロアリール基は、そのうちの少なくとも１つが芳香族である、１、２または３個の環を含んでもよい。ヘテロアリール基上の置換基は、適切な場合、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に位置してもよい。ヘテロアリール基の結合点は、ヘテロ原子を含む（適切な場合）環系の任意の原子を介してもよい。挙げることができるヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピロリル、キノリニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ピラジニル、インダゾリル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンズチアゾリルを含む。
【００２８】
「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００２９】
Ｒａがオキシ保護基を表し得ることは本明細書で明言される。挙げることができるオキシ保護基は、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキル−シリル基（たとえばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ１、Ｃ１〜６アルキル（前記アルキル基は、任意に置換されたアリールから選択される１またはそれ以上の置換基によって任意に置換されており、それゆえアルキルアリール基を形成する）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｔ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｔ３および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｔ４）Ｒｔ５（式中、Ｒｔ１、Ｒｔ２、Ｒｔ３、Ｒｔ４およびＲｔ５、ならびに任意の関連アリール基上の好ましい任意置換基は、本明細書中前記で定義したとおりである）を含む。当業者は、式Ｉの化合物において、ＲａがＣ１〜６アルキルを表す場合、これらの基の一部は保護基（たとえばアリル性基）であるとみなされ得ることを認識する。他のオキシ保護基は、塩、たとえば無機金属塩、たとえば第ＩＩ族または、好ましくは第Ｉ族金属塩（たとえばナトリウム塩またはカリウム塩、それゆえ、たとえば−Ｏ−Ｎａ＋または−Ｏ−Ｋ＋部分を形成する）を含む。
【００３０】
最も好ましいオキシ保護基は、好ましくはＲｔ１がＣ１〜６アルキル基を表し、それゆえアルキルカルボニル基（たとえばメチルカルボニル基およびエチルカルボニル基）およびアルキルアリール基（たとえば、本明細書中前記で定義したように任意に置換されたベンジル）を形成する、−Ｃ（Ｏ）Ｒｔ１基を含む。Ｒａがオキシ保護基を表す場合、本明細書で定義されるように任意に置換されているが、好ましくは置換されていない、アルキルアリール基、特にベンジル基を表すことが最も好ましい。
【００３１】
本明細書で述べる工程において使用されるまたは前記工程によって生成される化合物（すなわち本発明の工程に関与するもの）は、互変異性を示してもよい。したがって本発明の工程は、それらの互変異性体のいずれかまたは何らかのそのような形態の混合物としてのそのような化合物の使用または生成を包含する。
【００３２】
同様に、本明細書で述べる工程において使用されるまたは前記工程によって生成される化合物（すなわち本発明の工程に関与するもの）はまた、１またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでもよく、したがってエナンチオマーまたはジアステレオ異性体として存在してもよく、光学活性を示してもよい。したがって本発明の工程は、それらの光学異性体またはジアステレオ異性体のいずれかまたは何らかのそのような形態の混合物としてのそのような化合物の使用または生成を包含する。
【００３３】
さらに、本明細書で述べる工程において使用されるまたは前記工程によって生成される化合物（たとえば本明細書中前記で定義した式ＩＩＡの化合物）は、二重結合を含んでもよく、したがって各々個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。
【００３４】
本発明のさらなる態様によれば、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物（またはその誘導体）の製造のための工程、ならびに式ＩＩおよびＩＩＩの化合物に対する中間体化合物の製造のための工程が提供される。
【００３５】
式ＩＩの化合物またはその塩は、当業者に公知の標準的条件下で、式ＩＩＡまたはＩＩＢの対応する化合物の脱保護によって製造され得る。たとえば、式ＩＩＡの化合物の脱保護のためには、標準的な加水分解条件、たとえば水溶液中の酸（たとえば、ＨＢｒまたは、好ましくはＨＣｌなどのハロゲン化水素）の存在が使用され得る（酸は、リン酸または硫酸などの無機酸であってもよい）。そのような条件は、式ＩＩの化合物（の保護されていない誘導体）の塩（たとえば関連するハロゲン化水素塩）またはそのような式ＩＩの化合物の遊離塩基形態（たとえば、塩形態が、たとえば塩基性化によって、中和される場合）を生じさせ得る。
【００３６】
式ＩＩＢまたは、好ましくはＩＩＡの化合物は、式ＩＶ：
0005577252.tif 000006
［式中、Ｌａは、適切な脱離基、たとえばスルホン酸基（たとえば−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３もしくは−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅ）または、より好ましくはハロ（たとえばブロモ、フルオロもしくは、好ましくはクロロ）を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物と、式Ｖ（式ＩＩＡの化合物の製造の場合）：
0005577252.tif 000007
［式中、ＰＧ１は本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物、または式ＶＩ（式ＩＩＢの化合物の製造の場合）：
0005577252.tif 000008
［式中、ＰＧ２は本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物との、たとえば標準的な芳香族置換反応条件下での反応によって製造され得る。たとえば、芳香族置換反応は、極性非プロトン性溶媒（ジメチルホルムアミドなど）の存在下で実施され得る。これに関連して、挙げることができる他の極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテルおよびジオキサンを含む。しかし、今や、この工程段階は、一方だけが極性非プロトン性溶媒である（他方は非極性溶媒である）、溶媒の混合物中でも実施され得ることが認められた。したがって、本発明のもう１つの態様では、前記で定義した（好ましくはジメチルホルムアミドである）極性非プロトン性溶媒に加えて使用される、非極性非プロトン性溶媒のような非極性溶媒の存在下でのそのような工程が提供される。好ましい非極性非プロトン性溶媒は、トルエンを含むが、式ＶまたはＶＩの化合物を抽出する（たとえば本明細書中以下で定義されるような反応混合物から）ために使用され得るいかなる溶媒でもよい。
【００３７】
有利には、本発明のこの態様（すなわち式ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物の製造のための工程）では、式ＶまたはＶＩの化合物（どちらを使用する場合も）を含む溶液、たとえば反応混合物からの抽出（式ＶまたはＶＩの化合物の製造後に）によって得られる溶液を、溶媒の部分蒸発または完全蒸発によって濃縮する必要がない（すなわち、有利には、溶媒を除去する必要がない）。むしろ、極性非プロトン性溶媒（たとえばＤＭＦ）は、好ましくは、たとえば抽出において使用される、いかなる非極性溶媒の完全除去も伴わずに（最も好ましくはいかなる除去も伴わずに）、式ＶまたはＶＩの化合物の溶液に直接添加され得る。
【００３８】
式ＩＩＩの一部の化合物（および／または化合物を得るための工程）は、それ自体新規である。したがって、本発明のさらなる態様では、本明細書中前記で定義したとおりであるが、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表す、式ＩＩＩの化合物が提供される。好ましくは、そのような式ＩＩＩの化合物はまた、Ｘがブチル（たとえばｎ−ブチル）を表すものである。新規であり得るそのような中間体は、有利には本発明の工程において使用され得る。
【００３９】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表す式ＩＩＩの化合物は、
（ｉ）式ＶＩＩ：
0005577252.tif 000009
［式中、Ｚは本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物と、式ＶＩＩＩ：
0005577252.tif 000010
［式中、Ｌ１は、適切な脱離基、たとえばハロ（たとえばブロモ、クロロもしくはヨード）または、より好ましくは−ＯＣ１〜６アルキル（たとえば−ＯＣＨ３もしくは、好ましくは−ＯＣＨ２ＣＨ３）を表し、Ｘは本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物との、好ましくは適切な塩基、たとえばアルカリ金属水素化物（たとえばＫＨ、ＣａＨ２もしくは、好ましくはＮａＨ）、有機リチウム塩基（たとえばｎ−、ｓ−またはｔ−ブチルリチウムもしくは、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）、他のアルカリ金属ベースの塩基（たとえばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫもしくは、好ましくはＣＨ３ＯＮａ）、または塩基の混合物、および（ａ）適切な溶媒（たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエンおよび／またはジメチルホルムアミド、ＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒が特に好ましい）の存在下に、標準的な条件下での、たとえば室温または高温、たとえば約６５℃での反応、
（ｉｉ）式ＩＸ：
0005577252.tif 000011
［式中、Ｘは本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物と、式Ｘ：
0005577252.tif 000012
［式中、ＺおよびＬ１は本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物との、たとえば式ＩＩＩの化合物の製造に関して本明細書中前記で述べたような（前記工程段階（ｉ））反応条件下での反応、
（ｉｉｉ）Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表し、Ｚが−ＯＨによって置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す、式ＩＩＩの化合物に関して、式ＸＩ：
0005577252.tif 000013
［式中、Ｚａは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（式中、Ｘは本明細書中前記で定義したとおりである）で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す］
の対応する化合物と、塩基との、たとえば式ＩＩＩの化合物の製造に関して本明細書中前記で定義したような（前記工程段階（ｉ））塩基および反応条件下での反応。錯誤回避のため、式ＸＩの化合物の−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ置換基は、式ＩＩＩの化合物の−ＯＨ置換基に変換される、
（ｉｖ）式ＸＩＩ：
0005577252.tif 000014
［式中、ＸおよびＺは本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物またはその保護された（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＯＨ保護された）誘導体（−Ｃ（Ｏ）ＯＨのエステルなど）の、当業者に公知の標準的な脱カルボキシル化反応条件下での脱カルボキシル化、
（ｖ）式ＸＩＩＩ：
0005577252.tif 000015
［式中、Ｒｓ１およびＲｓ２は、独立して、水素、１もしくはそれ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜６アルキルを表すか、またはＲｓ１とＲｓ２は連結されて、それらが必ず結合している窒素原子と共に、４員〜８員（たとえば５員もしくは６員）ヘテロシクロアルキル基（任意にさらなるヘテロ原子、たとえばさらなる窒素もしくは酸素ヘテロ原子を含み、ハロもしくはＣ１〜６アルキルから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている）、たとえばピペリジニル環またはピロリジニル環を形成し、ＸおよびＺは本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物の、標準的な条件下での、たとえば水性酸（たとえばハロゲン化水素の水溶液）の存在下での加水分解、
（ｖｉ）Ｚが、好ましくは、−ＳＲａ３、−Ｎ（Ｒａ６）Ｒａ７または、好ましくは−ＯＲａで置換された（好ましくはオルト位でもしくは、より好ましくはパラ位で）アリール（たとえばフェニル）を表す式ＩＩＩの化合物に関して、式ＸＩＶ：
0005577252.tif 000016
［式中、Ｚは、本明細書中前記で定義したとおりであり、好ましくは−ＳＲａ３、−Ｎ（Ｒａ６）Ｒａ７または、好ましくは−ＯＲａで置換された（好ましくはオルト位でもしくは、より好ましくはパラ位で）アリール（たとえばフェニル）を表し、Ｒａ、Ｒａ３、Ｒａ６およびＲａ７は本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物と、
（Ａ）式ＸＶ：
0005577252.tif 000017
［式中、Ｘは本明細書中前記で定義したとおりであり、Ｌ１は本明細書中前記で定義したとおりであり、好ましくはハロ（たとえばブロモもしくは、好ましくはクロロ）を表す］
の化合物またはその保護された誘導体（たとえばアセタール）、または
（Ｂ）式ＸＶＩ：
0005577252.tif 000018
［式中、Ｘは本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物またはその保護された誘導体（たとえばアセタール）のいずれかとの、当業者に公知の標準的な反応条件下での、たとえばフリーデル−クラフツアシル化反応条件下での、たとえばプロトン性酸（たとえば硫酸）または、好ましくはＡｌＣｌ３などのルイス酸のような適切な酸の存在下での反応。当業者は、式ＸＶまたはＸＶＩの化合物の保護された誘導体（たとえばアセタール保護された誘導体）を使用する場合、生じる式ＩＩＩの化合物を標準的な条件下で脱保護する必要があり得ることを認識する。使用され得る保護基は、存在する任意のカルボニル基を保護し得る、アセタールを含む。挙げることができる式ＸＶまたはＸＶＩの化合物のアセタール誘導体は、式Ｘ−Ｃ（ＯＲｖ１）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｌ１およびＸ−Ｃ（ＯＲｖ１）２−ＣＨ２−ＣＮ［式中、各々のＲｖ１は、独立して、Ｃ１〜６アルキルを表すか、または２つのＲｖ１基が連結されて、それらが必ず結合している酸素原子と共に、４員〜７員（たとえば５員もしくは６員）環（すなわち環式アセタール）を形成してもよい］の化合物を含む。そのようなアセタール保護基は、適切なアルコール（たとえば式ＨＯ−Ｒｖ１の）または、環式アセタールの形成の場合はジオール（たとえば式ＨＯ−Ｒｖ１−Ｒｖ１−ＯＨ［式中、関連するＲｖ１基は共に連結されている］の）の存在下に、適切な酸または塩基触媒条件下での、式ＸＶまたはＸＶＩの化合物の反応によって導入され得る。そのようなアセタール保護基は、標準的な条件下で、たとえば加水分解によって、たとえば酸の存在下での加水分解によって除去され得る、
（ｖｉｉ）式ＸＶＩＡ：
0005577252.tif 000019
の化合物または式ＸＶＩＢ：
0005577252.tif 000020
［式中（両方の場合）、ＸおよびＺは本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物の、水性酸の存在下に、標準的な条件下での還元、たとえば、適切な触媒系の存在下で実施され得る水素化分解による還元。触媒は、遷移貴金属、たとえば白金、ルテニウム、ニッケル（たとえばラネーニッケル）または、特にパラジウムであり得る。金属は、そのまま粉末形態で、その酸化物もしくは水酸化物として、または、好ましくは粉炭などの適切な支持体に担持されて使用され得る。典型的には、活性炭担持パラジウムが使用される（たとえば５％Ｐｄ／Ｃ）。有利には、式ＩＩＩの化合物を形成するために還元を必要とする別の基が存在する場合、基本的に２つの段階が「ワンポット」で実施され得る。たとえば、Ｚが−ＯＲａ［式中、Ｒａは、水素化分解反応によって開裂しやすい保護基、たとえばベンジル保護基を表す］によって置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す場合、そのような基も、イソオキサゾール部分が適切なジケトン（式ＩＩＩの）への水素化分解を受けるのと同時に、そのような水素化分解反応によって開裂されて対応する−ＯＨ基を形成し得る。
【００４０】
ＰＧ１が＝Ｃ（Ｒｑ１）ＯＲｑ２を表す式Ｖの化合物は、ヒドロキシルアミンまたはその塩（たとえばＨＣｌなどのハロゲン化水素塩）と、式ＸＶＩＩ：
0005577252.tif 000021
［式中、Ｒｑ１およびＲｑ２は本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物との、標準的な反応条件下での反応によって製造され得る。そのような生成物を得るための反応混合物は、非極性溶媒（たとえばトルエン）のような適切な溶媒で抽出され得る。
【００４１】
式ＸＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩ：
0005577252.tif 000022
［式中、Ｚｂは、−ＯＨで置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す］
の化合物と、前記で定義した式ＶＩＩＩの化合物との、たとえば式ＩＩＩの化合物の製造に関して本明細書中前記で述べたような（前記工程段階（ｉ））、標準的な条件下での反応によって製造され得る。
【００４２】
式ＸＩＩの化合物は、前記で定義した式Ｘの化合物と、式ＸＩＸ：
0005577252.tif 000023
［式中、Ｘは本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物またはその保護された（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＯＨ保護された）誘導体（−Ｃ（Ｏ）ＯＨのエステルなど）との、たとえば式ＩＩＩの化合物の製造に関して本明細書中前記で述べたような（前記工程段階（ｉ））、標準的な反応条件下での反応によって製造され得る。
【００４３】
式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸ：
0005577252.tif 000024
［式中、Ｚ、Ｒｓ１およびＲｓ２は本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物と、本明細書中前記で定義した式ＶＩＩＩの化合物との、式ＩＩＩの化合物の製造に関して本明細書中前記で述べたような（前記工程段階（ｉ））、および好ましくは、塩基が使用される場合、それがＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫ、好ましくはＣＨ３ＯＮａ、またはそれらの混合物のような弱塩基である、反応条件下での反応によって製造され得る。
【００４４】
式ＸＶＩＡおよびＸＶＩＢの化合物は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表す式ＩＩＩの対応する化合物とヒドロキシルアミン（またはその塩、たとえばＨＣｌ）との、標準的な縮合反応条件下での反応によって製造され得る。そのような工程段階は、式ＩＩＩの化合物から出発し、したがってそのような工程段階が前記工程段階（ｖｉｉ）（式ＩＩＩの化合物の製造に関して）と共に実施される場合、生じる生成物もまた式ＩＩＩの化合物である。そのような一連の段階は、しかし、たとえば式ＩＩＩの化合物をより純粋な形態で得るうえで有用である。したがって基本的に、組み合わせて実施されるこれら２つの段階は、式ＩＩＩの化合物の精製（この語により、何らかの不純物の除去、たとえば残留反応物を含む不純物の大部分の除去を意味する）のための工程を提供し得る。
【００４５】
式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＸＩ：
0005577252.tif 000025
［式中、Ｒｑ１は本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物と、式ＸＸＩＩ：
0005577252.tif 000026
［式中、Ｒｑ２は本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物との、標準的な反応条件下での、たとえば、ハロゲン化水素（たとえばＨＣｌ）のような酸の存在下での反応によって製造され得る。
【００４６】
式ＸＸの化合物は、前記で定義した式ＶＩＩの化合物と、式ＸＸＩＩＩ：
0005577252.tif 000027
［式中、Ｒｓ１およびＲｓ２は本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物との、標準的な脱水反応条件下での、たとえば、適切な酸触媒（たとえばパラ−トルエンスルホン酸等のような非水性酸）の存在下での反応によって製造され得る。
【００４７】
式ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩおよびＸＸＩＩＩ（および一部の他の化合物、たとえば式ＩＩ、ＩＩＩおよびＶの一部の化合物）の化合物、ならびにその誘導体（たとえば保護された誘導体）は、市販されているか、文献中で公知であるか、または公知の手法に従い、容易に入手可能な出発物質から適切な試薬と反応条件を使用して、従来の合成手順によって入手し得る。
【００４８】
有利には本明細書で述べる工程のいずれもが、組み合わせて（すなわち連続的に）使用され得る。たとえば、式ＩＩＡの化合物の製造のための工程は、第一に、本明細書で述べる式Ｖの化合物の製造のための工程（すなわち式ＸＶＩＩの化合物とヒドロキシルアミンまたはその塩との反応を含む）、次いで式ＩＩＡの化合物の製造のための工程（すなわち式ＩＶの化合物と、そのようにして製造された式Ｖの化合物との反応を含む）からなり得る。さらに、式ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物（またはその誘導体）の製造のための工程は、有利には本発明の工程と組み合わせて使用され得る。
【００４９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物またはそのような化合物に対する何らかの関連中間体化合物（またはその塩、溶媒和物もしくは誘導体）上の置換基、たとえばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４によって定義される置換、またはＺ上の置換基は、前述した工程の前、工程の後または工程の間に、当業者に周知の方法によって１回またはそれ以上修飾されてもよい。そのような方法の例は、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、ニトロ化、ジアゾ化またはそのような方法の組合せを含む。このようにして式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの一部の化合物（またはその誘導体）は、それぞれ、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの他の化合物（またはその誘導体）に変換され得る。たとえば、Ｒ２が−ＮＯ２を表す式ＩＶの化合物（この化合物は、式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物との求核芳香族置換反応により適し得る）は、Ｒ２が同様に−ＮＯ２を表す式ＩＩＡの化合物を合成するために使用され得る。しかし、そのような−ＮＯ２基は、Ｒ２がアミノを表す式Ｉの対応する化合物を形成するために本発明の工程の前または後にアミノ基に還元され得る。最初にアミノ置換された式ＩＶの化合物を生成した場合、そのようなアミノ基は前述した求核芳香族置換反応には適さなかったと考えられる。同様に、Ｚが−ＮＨ２によって置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す式ＩＩＩの化合物は、反応の工程で使用され得るが、そのアミノ基はジアゾニウム塩に変換され、その後、反応の工程の前または後に、たとえば−ＯＨ基に変換され得る。
【００５０】
特定官能基が保護され得ることは本明細書で明言される。また、前述した工程において、  中間体化合物の他の官能基が保護基によって保護され得るまたは保護される必要があり得ることも当業者に認識される。
【００５１】
いずれの場合も、保護することが望ましい官能基は、ヒドロキシ（たとえばＲａはオキシ保護基を表し得る）を含む。ヒドロキシのための適切な保護基は、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキル−シリル基（たとえばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニルおよびアルキルカルボニル基（たとえばメチルカルボニルおよびエチルカルボニル基）を含む。しかし、ヒドロキシのための最も好ましい保護基は、任意に置換されたベンジルなどの、アルキルアリール基を含む。
【００５２】
官能基の保護および脱保護は、本明細書中前記で述べた反応段階のいずれかの前または後に実施され得る。
【００５３】
保護基は、当業者に周知の、本明細書中以下で述べる手法に従って除去され得る。
【００５４】
保護基の使用は、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ編集による“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）、および“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載されている。
【００５５】
当業者は、本発明の工程がＯ−フェニルオキシム中間体、すなわち式ＸＸＩＶ：
0005577252.tif 000028
［式中、Ｒ１〜Ｒ４、ＸおよびＹは本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物を経て進行してもよく、前記中間体は、次にペリ環状転位を受けて、最終的にベンゾフラン環を形成することを認識する。本発明の１つの実施形態では、本発明の工程がアシル化剤の不在下で実施されることが本明細書中前記で明言されている。この場合、本発明の工程が式ＸＸＩＶの中間体を経て進行するときは、式ＸＸＩＶのフェニルオキシム中間体は、最初にアシル化試薬と反応せず、たとえば以下の式ＸＸＩＶＡ：
0005577252.tif 000029
［式中、Ｑ１は、たとえば、１またはそれ以上のフルオロ原子によって任意置換されたＣ１〜６アルキル基を表し（それゆえ、たとえば−ＣＦ３基を形成する）、Ｒ１〜Ｒ４、ＸおよびＹは本明細書中前記で定義したとおりである］
の化合物、またはその別のエナミノ等価物（たとえば、Ｘがアルキル基を表す場合、エナミノ部分の二重結合はＸ基に隣接してもよい）によって示されるように、イミノ窒素でＮ−アシル基を形成する（関連するイミノ官能基はエナミノ官能基に変換される）。
【００５６】
むしろ、式ＸＸＩＶの化合物のペリ環状転位はアシル化試薬の不在下で起こり、したがって式ＸＸＩＶＡの中間体を経て進行しない。むしろ、ペリ環状転位は、本明細書で述べるような反応条件下で、たとえば本明細書で述べる弱有機酸のような酸の存在下で実施される。
【００５７】
そのような中間体は、本発明の工程の中で分離（たとえば単離）してもよくおよび／または反応条件をその後変更してもよい。すなわち、最初の反応段階で、本明細書中前記で定義した式ＩＩの化合物は、本明細書中前記で定義した式ＩＩＩの化合物と反応して式ＸＸＩＶの中間体化合物を形成することができ、その後の反応段階で、式ＸＸＩＶの中間体は、反応（すなわちペリ環状転位反応）を受けて式Ｉの化合物を形成し得る。したがって、そのような実施形態は基本的に２つの（たとえば異なる／別々の）反応段階からなる。そのような実施形態では、式ＸＸＩＶの中間体化合物は反応混合物から分離され得る（たとえば抽出され得る、任意に何らかの不純物から単離され得る、および何らかの溶媒が任意に除去され得る）および／またはその後の反応段階が変更された反応条件下で（たとえば異なるまたは「新鮮」溶媒の存在下でおよび／または付加的な試薬の存在下で）実施され得る。
【００５８】
しかし、有利には、本発明の工程で形成されるいかなる中間体（式ＸＸＩＶの中間体など）も、分離する必要がないおよび／またはベンゾフラン形成反応を促進するために反応条件を変更する必要がない。したがって基本的に、反応は「ワンポット」手順として実施し得る。そのような「ワンポット」手順は、ＹがＨを表す式Ｉの化合物（および／またはＲ２が−ＮＯ２を表す式Ｉの化合物）が必要とされるおよび／または望ましい場合、特に好ましい。
【００５９】
したがって、本発明の特定の実施形態では、反応はいかなる中間体の分離（たとえば単離）も伴わずに実施される。本発明の選択的実施形態では、反応は、反応条件の変更を伴わずに実施される。
【００６０】
反応が中間体の分離を伴わずに実施されると明言される場合、出発試薬の反応によって形成され得るいかなる中間体も、たとえば精製された状態で（中間体がまだ溶媒および／または残留出発物質または他の不純物の存在下にあるか否かにかかわらず）、単離されないことを意味する。したがってこれに関連して、いかなる中間体も出発物質の反応から抽出されないことが包含される。反応条件を変更する必要がないと明言される場合、溶媒を変更する必要がないおよび／またはさらなる試薬を添加する必要がない反応が包含される。
【００６１】
式ＸＸＩＶの一部の化合物は、それ自体新規である。したがって、本発明のさらなる態様では、本明細書中前記で定義したとおりであるが、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表す式ＸＸＩＶの化合物が提供される。そのような化合物は単離されてもよく、またはインサイチューで（反応して別の生成物、たとえば分子内環化反応を介して式Ｉの化合物を形成する、中間体として）形成されてもよく、したがって単離されなくてもよい。本発明のさらにもう１つの態様では、本明細書中前記で定義したとおりであるが、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表す、式Ｉの化合物の製造のための工程が提供され、前記工程は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表す式ＸＸＩＶの化合物の反応、たとえば分子内反応（すなわちペリ環状転位）を含む。そのような反応は、アシル化試薬の不在下で実施してもよく、たとえば本明細書で述べる反応条件下で実施してもよい。
【００６２】
本発明の工程（すなわち式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とのベンゾフラン形成反応）は、好ましくは酸の存在下で、たとえば弱有機酸（たとえばギ酸もしくは、好ましくは酢酸）および／または無機酸、たとえば任意の適切な鉱酸またはその適切な塩（たとえば硝酸、硫酸もしくはその塩、たとえば硫酸水素ナトリウムもしくは、より好ましくはハロゲン化水素酸、たとえばＨＢｒ）の存在下で実施される。酸の混合物、たとえば弱有機酸と無機酸（たとえばＨＢｒと酢酸）の混合物も使用され得る。さらに、酸を使用する場合、その酸は水溶液の成分であってもよい。「弱有機酸」により、有機酸が約２〜約６（たとえば約３〜約５）のｐＫａ（約２５℃で）を有することを意味する。
【００６３】
本発明の工程は、適切な溶媒、たとえば水または有機溶媒、たとえばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは、好ましくはアルコール（メタノールもしくはエタノールなど）、またはそれらの混合物（水と有機溶媒の混合物などの二相溶媒系を含む）の存在下で実施され得る。しかし、反応混合物中で弱有機酸が使用される場合（それが唯一の酸成分としてであるか、または酸の混合物の成分としてであるかにかかわらず）、その酸は試薬と溶媒の両方としての役割を果たし得る。そのような場合、有利には、反応混合物中の溶媒の別途の使用は回避される（但し、前記で明言したように、前記で定義したそのような有機酸と別の適切な溶媒の混合物は使用してもよい）。特に、比較的低い沸点を有する弱有機酸、たとえば１５０℃未満の沸点を有する有機酸（たとえばギ酸または、より好ましくは酢酸）は、試薬と溶媒としての役割を果たし得る。たとえば、弱有機酸（たとえば試薬と溶媒としての役割を果たす）が使用される場合、それは溶液（たとえば水中または有機溶媒中の）として使用されてもよく、または、たとえばより好ましくは、「ニート（そのまま）で」使用される。たとえば、酢酸が使用される場合、それは氷酢酸であってもよい。
【００６４】
溶媒、または溶媒としての役割を果たす弱有機酸が使用される場合、それは任意の適切な容量で存在し得る。しかし、溶媒／弱有機酸溶媒中の式ＩＩの化合物の濃度は、約０．１Ｍ〜約５Ｍ、好ましくは約０．５Ｍ〜約２Ｍ（たとえば約０．６Ｍから１．５Ｍの間）であることが好ましい。
【００６５】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物が同時に反応混合物に添加される場合、溶媒中の試薬の濃度はより高くなる（反応混合物中の式ＩＩおよびＩＩＩの化合物のモル比に従って、下記参照）。しかし、特に式ＩＩＩの化合物においてＹがＨを表す場合は、式ＩＩＩの化合物が式ＩＩの化合物に添加されることが好ましい（後者は好ましくはすでに溶媒または溶媒としての役割を果たす弱有機酸の存在下にある）。しかし、特に式ＩＩＩの化合物においてＹが−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表す場合は、式ＩＩの化合物が式ＩＩＩの化合物に添加されることが特に好ましい（後者は好ましくはすでに溶媒または溶媒としての役割を果たす弱有機酸の存在下にある）。そのような添加の順序は、初期分子間反応の位置選択性を促進し得る（たとえば、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表す式ＩＩＩの化合物が使用される場合）、および／または反応が式ＸＸＩＶの中間体化合物を経て進行する場合、この添加の順序はまた、ベンゾフラン環を形成するその後の分子内反応の効率も促進し得る。
【００６６】
反応の工程は、任意の適切な反応温度で、たとえば室温または高温で実施され得る。本発明のある好ましい実施形態では、（たとえば反応が弱有機酸と強無機酸の混合物の存在下で起こる場合）反応は室温で（たとえば一定期間、たとえば約６時間）実施され得るか、または（たとえば反応が弱有機酸溶媒の存在下で起こる場合）反応は高温で（たとえば５０℃以上、たとえば約６０℃〜約８０℃で）一定期間（たとえば約３時間、または約２５時間までの任意の適切な期間）実施され得、その後、必要に応じて反応温度を上昇させて（たとえば少なくとも８０℃に、たとえば約９０℃〜約１１８℃に（たとえば約１１０℃、たとえば約１００℃））、一定期間（たとえば約２５時間までの任意の適切な期間、たとえば２２時間）実施され得る。
【００６７】
当業者は、温度は溶媒系（弱有機酸溶媒を含み得る）の沸点までのみ上昇させ得る、たとえば酢酸が使用される場合、反応温度は約１１８℃までのみ上昇させ得ることを認識する。したがって、本発明の工程の好ましい温度条件は、反応の工程が酢酸の存在下で実施される場合に特に適用できる。しかし、反応の工程がギ酸のような他の弱有機酸（または別の適切な溶媒）の存在下で実施される場合、当業者は、本明細書で言及される好ましい反応温度条件が、たとえば異なる沸点に応じて、変化し得ることを認識する。
【００６８】
本発明の工程はまた、高温が必要とされるおよび／または望ましい典型的な反応条件に対する選択肢を提供する条件下でも実施され得る。たとえば、マイクロ波照射条件が使用され得る。「マイクロ波照射条件」により、そのような条件が熱誘起反応（たとえば本明細書中前記で述べたような高温での）を促進するおよび／またはそのような条件が非熱誘起反応を促進する（すなわち反応が基本的にマイクロ波によって誘起される）反応を包含する。したがって、そのような反応条件は必ずしも温度の上昇を伴わない。当業者は、そのような反応条件を使用する場合、反応時間の長さが変化し得る（たとえば短縮され得る）ことを認識する（および非発明的に決定することができる）。
【００６９】
本発明の工程はまた、加圧下で、たとえば通常の大気圧より高い圧下で、たとえば約５または６バールまでの圧で実施され得る。やはり、当業者は、そのような反応条件を使用する場合、反応時間の長さが変化し得る（たとえば適切に短縮され得る）ことを認識する（および非発明的に決定することができる）。
【００７０】
本発明の工程は、任意の量の式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の各々の存在下で実施され得る。しかし、好ましくは、約３：２〜約２：３のモル比、最も好ましくは約１．１：１〜約１：１．１（たとえば約１：１）のモル比の式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の存在下で実施される。
【００７１】
本発明の工程によって製造され得る式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｘ１、−Ｎ（Ｒｘ６）Ｒｘ７または−Ｎ（Ｒｘ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１１を表し、
ＸはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｚは、ヘテロアリールまたは、好ましくは、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ１および−Ｎ（Ｒａ６）Ｒａ７から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたアリール（たとえばフェニル）を表し、
Ｒａは、オキシ保護基、水素または、−Ｎ（Ｒｂ２）Ｒｂ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたＣ１〜４（たとえばＣ１〜３）アルキルを表し、
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３、Ｒｘ６、Ｒｘ７、Ｒｘ８、Ｒｘ９、Ｒｘ１０、Ｒａ１、Ｒａ３、Ｒａ６、Ｒａ７、Ｒａ８、Ｒａ９、Ｒａ１０、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＲｂ３は、独立して、水素または、１もしくはそれ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒｘ４、Ｒｘ５、Ｒｘ１１、Ｒｘ１２、Ｒａ４、Ｒａ５、Ｒａ１１およびＲａ１２は、独立して、１またはそれ以上のハロ原子によって任意に置換されたＣ１〜４アルキルを表すものを含む。
【００７２】
本発明の工程によって製造され得る式Ｉのさらなる好ましい化合物は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のいずれか３つ（好ましくはＲ１、Ｒ３およびＲ４）は水素を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つ（好ましくはＲ２）は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒｘ１、好ましくは−Ｎ（Ｒｘ１０）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ１１または、より好ましくは−ＮＯ２または−Ｎ（Ｒｘ６）Ｒｘ７から選択される置換基を表し、
Ｒｘ１は、ＨまたはＣ１〜３アルキル（たとえば、イソプロピルなどのプロピル）を表し、
Ｒｘ６、Ｒｘ７およびＲｘ１０は、独立して水素を表し、
Ｒｘ１１はＣ１〜２アルキル（たとえばメチル）を表し、
Ｚがフェニルを表す場合、そのような基は置換されていなくてもよく、または、好ましくは、たとえばオルト位でもしくは、好ましくはパラ位で１もしくは２個（たとえば１個）の置換基によって置換されてもよく、
Ｚ基上の置換基（たとえばＺがフェニルを表す場合）は、好ましくは、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒａ１、好ましくは−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒａ６）Ｒａ７、ハロ（たとえばヨード）および、より好ましくは−ＯＲａから選択され、
Ｒａは、オキシ保護基、水素または、−Ｎ（Ｒｂ２）Ｒｂ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されたＣ１〜３アルキル（たとえばエチルまたは、好ましくはプロピルまたはメチル）を表し（それゆえ、たとえば−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒｂ２）Ｒｂ３または、好ましくは−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒｂ２）Ｒｂ３基を形成する）、
Ｒａ１は、ＨまたはＣ１〜３（たとえばＣ１〜２）アルキル（たとえば、イソプロピルなどのプロピル）を表し、
Ｒａ６およびＲａ７は、独立して水素を表し、
Ｒｂ２およびＲｂ３は、独立してＨまたは、好ましくはＣ１〜４アルキル（たとえばエチルまたは、好ましくはブチル、たとえばｎ−ブチル）を表すものを含む。
【００７３】
本発明の工程によって製造され得る式Ｉのさらなる好ましい化合物は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素または−ＮＯ２を表し、
ＸはＣ１〜４アルキル（たとえばブチル）を表し、
Ｚは、ハロ（たとえばヨード）および、好ましくは−ＯＲａから選択される１またはそれ以上の置換基によって任意に置換されたアリール（たとえばフェニル）を表し、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜３アルキル（たとえばメチル）またはオキシ保護基（たとえばベンジル）を表すものを含む。
【００７４】
本発明の工程によって製造され得る式Ｉの特に好ましい化合物は、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素を表し、
Ｒ２は−ＮＯ２を表し、
Ｘはｎ−ブチルを表し、
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表し、
Ｚは、−Ｏ−ベンジル、−ＯＣＨ３または、より好ましくは−ＯＨから選択される１またはそれ以上（たとえば１個）の置換基によって置換された（たとえばオルト位でまたは、好ましくはパラ位で）フェニルを表すものを含む。
【００７５】
前記で明言したように、本発明の工程によって得られる式Ｉの化合物は、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表すものであることが好ましい。そのような式Ｉの化合物を生成するための反応（Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表す式ＩＩＩの化合物の反応を含む）は、３−アロイル置換されたベンゾフランが必要とされる場合、３−非置換ベンゾフランに関する（不利な）フリーデル−クラフツアシル化段階が回避されるという付加的な利点を有する。本発明の工程のこの好ましい実施形態に関連するさらなる利点は、反応が、ＹがＨを表す式Ｉの化合物を生成するための対応する反応よりも位置選択的に進行し得るので、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表す式Ｉの化合物がより高い収率で生成され得ることである。本発明のこの実施形態では、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−Ｚを表す式ＩＩＩの化合物が２つのカルボニル部分を含むという事実にも関わらず、式ＩＩの化合物との反応が極めて位置選択的に進行し、Ｘによって定義される基に隣接する（または基に対してα−である）カルボニルに有利に働く（初期段階の式ＩＩの化合物のヒドロキシルアミノ部分と関連するカルボニル基の間の縮合反応において）。驚くべきことに、この位置選択性は９０：１０を上回り（たとえば９５：５）、９９：１の選択性が達成された。
【００７６】
本明細書中前記で明言したように、本発明の工程によって得られる式Ｉの化合物は、Ｒ２が−ＮＯ２を表すものであることが好ましい。Ｒ２が−ＮＯ２である式Ｉの化合物の形成は、通常、ヒドロキシ−イミン（たとえば２−ヘキサノンオキシム）とクロロフェニル基の反応を介して進行し、これがこの反応を実施する従来の方法である。
【００７７】
さらに、本発明の工程によって得られる式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｚが−ＯＨで置換された（たとえばパラ位で）フェニルを表すものであることも前記で明言されている。本発明のそのような化合物が望ましいおよび／または必要とされる場合（たとえばドロネダロンの合成における中間体として）、関連する−ＯＨ基が保護されていないときに本発明の工程が進行することは特に有利である。たとえば、３−非置換ベンゾフラン類のフリーデル−クラフツアシル化に関する、先行技術（たとえば米国特許第５，２２３，５１０号、米国特許第５，８５４，２８２号および国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００４９８４号）で記述されている工程は、すべて３−（４−メトキシベンゾイル）ベンゾフラン類の形成を生じさせる。そのような中間体はドロネダロンの合成において使用され得るが、メトキシ基を「脱保護」しなければならない、すなわちメチル基をメチルアリールエーテルから開裂しなければない。そのような開裂条件はまた、ハロゲン化金属触媒、たとえば第ＩＩＩ族金属のハロゲン化物触媒、たとえばＢＢｒ３およびＡｌＣｌ３（これらは本明細書で挙げる理由からプロセス化学において不利である、たとえばＡｌＣｌ３が使用される場合、毒性の副生成物、たとえばクロロメタンが形成され得るため）を含み得る。したがって、Ｚが−ＯＨで置換された（たとえばパラ位で）フェニルを表す式Ｉの化合物を製造する場合に、そのようなメチルアリールエーテルの開裂が回避されることを考慮すると、本発明のこの実施形態は特に好ましい。したがって、本発明の工程に関連する、特に本発明の工程の一部の実施形態に関連するいくつかの環境的な恩恵が存在する。
【００７８】
本発明のさらなる好ましい実施形態では、本発明の工程において、式ＩＩの化合物（好ましくは本明細書中前記で定義したもの）またはその誘導体を、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｚを表し、Ｚが−ＯＲａ基［式中、Ｒａはオキシ保護基（たとえばベンジル）を表す］によって置換された（たとえばパラ位で）アリールまたはヘテロアリール基（好ましくはフェニル）を表す式ＩＩＩの化合物と反応させる。本発明のこの実施形態では、そのようにして形成される式Ｉの化合物は、Ｒａが同じくオキシ保護基（たとえばベンジル）を表す対応するものであり得るか、または、好ましくはＲａが水素を表すもの（すなわち本発明の工程の間に脱保護が起こる）であり得る。したがって、本発明のこの実施形態は、実施される必要がある全体的な（別々の）工程段階の数を低減し得るので、特に好ましいと考えられる。そのような実施形態では、本明細書中前記で定義したような無機酸を、本明細書中前記で定義したような弱有機酸に加えて使用してもよい。
【００７９】
本発明の工程によって得られる式Ｉの化合物は、標準的な手法によって、たとえばクロマトグラフィー、結晶化、溶媒の蒸発および／またはろ過によって分離および／または単離され得る。
【００８０】
有利には、本発明の工程は、溶液から式Ｉの化合物を結晶化する付加的な段階をさらに含み、この場合溶媒は、好ましくは非ハロゲン化溶媒である。そのような結晶化は、式Ｉの化合物を提供する本発明の工程の反応混合物への溶媒の添加によって実施され得るか（たとえば式Ｉの化合物の事前の分離、たとえば単離（たとえば抽出による）を伴わずに）、またはそのような結晶化は、式Ｉの化合物が分離された（たとえば、任意にその後の溶媒の除去を伴う、抽出によって）または単離された後に実施され得る。
【００８１】
好ましくは、結晶化混合物／溶液（これに関連して、本発明の工程後であるが分離前の反応混合物中の式Ｉの化合物、ならびに分離されて、その後溶媒が添加された式Ｉの化合物を含む）は、溶媒の添加後に冷却される。好都合には、混合物は約−５℃〜約１５℃（たとえば、使用される最適温度は約＋５℃〜約１５℃である）に冷却される。好ましい「結晶化」温度は約−５℃である（摂氏−５度）。混合物は任意の適切な手段、たとえば氷浴または当業者に周知である、たとえば熱交換器を含む冷却システムを用いて冷却され得る。
【００８２】
「結晶化」溶媒はまた、結晶化した生成物を洗浄するためにも使用でき、前記溶媒は、好ましくは予備冷却される。溶媒を予備冷却し得る可能な温度は、約−５℃〜約５℃（または、選択的に、温度は約＋５℃〜約１５℃であり得る）である。洗浄溶媒が予備冷却されない場合は、収率が低下し得る。最も好ましい温度は約−５℃である。
【００８３】
「結晶化」溶媒は、好ましくはハロゲン化されていないもの、たとえば水であるか、またはメタノール、エタノール、イソプロパノールおよび１−プロパノールなどのアルコールでもよい。最も好ましい「結晶化」溶媒はメタノールであり得る。挙げることができる他の好ましい結晶化溶媒は、弱有機酸、たとえばカルボン酸（ブタン酸、プロパン酸、好ましくはギ酸または、より好ましくは酢酸など）を含む。そのような弱有機酸は、結晶化共溶媒を形成するために水と混合してもよい。結晶化が反応混合物への溶媒の添加からなる場合、その溶媒は水でもよい。
【００８４】
本発明の工程により、そのようにして形成される式Ｉの精製された化合物は、前記で特定されたもの以外の物質も含み得ることが認識されるべきである。
【００８５】
この生成物は、さらなる結晶化、蒸留、相分離、たとえば分子ふるいおよび／または活性炭を使用した吸着、ならびに洗浄を含む、任意の適切な分離／精製手法または手法の組合せを用いてさらに精製され得る。
【００８６】
本発明のさらなる態様では、ドロネダロン：
0005577252.tif 000030
（またはその塩、たとえば塩酸塩）を製造するための工程が提供され、前記工程は、本明細書で述べる工程（たとえば、２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランまたは２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの製造のための工程）を工程段階として含むことを特徴とする。
【００８７】
したがって、本明細書で述べる式Ｉの化合物の製造のための工程（たとえば、２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランまたは２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの製造のための工程）と、それに続いて、必要な／要求される場合、
１）必要な場合（すなわち２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの場合）、「４−メトキシ」部分の「４−ヒドロキシ」部分への変換（たとえば、標準条件下でのメチルフェニルエーテル部分の開裂による、たとえばＢＢｒ３およびＡｌＣｌ３を使用することによる）、ならびに
２）ニトロ（−ＮＯ２）基のメチルスルホニルアミノ（−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３）基への変換（たとえば、ニトロ基のアミノ（−ＮＨ２）基への変換と、それに続くＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−Ｌａ［式中、Ｌａはハロ、好ましくはクロロを表す］との反応による）、
３）−ＯＨ基の、関連するオキシ−アルキルアミノアルキル（たとえば−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２）基への変換、
４）必要な／要求される場合、そのようにして形成されたドロネダロンの何らかの遊離塩基の塩（塩酸塩など）への変換を含む、ドロネダロンまたはその塩の製造のための工程が提供される。
【００８８】
そのような段階は当業者に公知の標準的な段階であり、段階は、本明細書で開示される参考文献などの先行技術で記述されている手法に従って実施され得る。たとえば、ドロネダロン（またはその塩）は、米国特許第５，２２３，５１０号に記載されているような、ベンゾフランの誘導体を合成する任意の標準的な経路を使用して式Ｉの関連化合物から製造され得る。当業者は、変換の個々の段階（たとえば前記の段階（２）および（３）によって概説されるされるもの）が任意の適切な順序で実施され得ることを認識する。
【００８９】
段階（３）
たとえば、式Ｉの化合物が２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランである場合、そのような化合物は、前記段階（３）に示すように反応させてもよく、その反応は、式ＸＸＶ：
0005577252.tif 000031
［式中、Ｌ１ａ１は、適切な脱離基、たとえばスルホン酸基（たとえばトリフラートまたはスルホネート）、ヨード、ブロモまたは、好ましくはクロロである］
の化合物の存在下に、たとえば米国特許第５，２２３，５１０号（実施例１（ｅ）参照）に記載されているような、標準的なアルキル化反応条件下で実施して、式ＸＸＶＩ：
0005577252.tif 000032
のドロネダロン中間体化合物を形成し得る。
【００９０】
あるいは、段階（３）は２つの異なる段階で実施してもよく、たとえば、２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランと、式ＸＸＶＩＡ：
0005577252.tif 000033
［式中、各々のＬ１ａ１は、独立して適切な脱離基、たとえばヨード、クロロまたは、好ましくはブロモを表す］
の化合物を反応させ、それにより式ＸＸＶＩＢ：
0005577252.tif 000034
［式中、Ｌ１ａ１は本明細書中前記で定義したとおりである（好ましくはブロモである）］
のドロネダロン中間体を形成して、この中間体を、次に、たとえば中国特許公報第１０１１５３０１２号に記載されているような反応条件下で、ＨＮ（ｎ−ブチル）２（ジ−ｎ−ブチルアミン）と反応させて、式ＸＸＶＩのドロネダロン中間体を形成してもよい。
【００９１】
段階（２）
式ＸＸＶＩの中間体化合物を、次に、前記段階（２）に示すように反応させてもよく、その反応は、異なるサブ段階：
（ｉ）たとえば米国特許第５，２２３，５１０号（実施例１（ｆ）参照）または国際公開第０２／４８１３２号に記載されているような、標準的な反応条件下での、−ＮＯ２基の−ＮＨ２基への還元、たとえばＨ２（たとえば水素雰囲気または発生期水素、たとえばギ酸アンモニウム）および貴金属触媒（たとえばＰｔＯ２またはＰｄ／Ｃ）の存在下に、適切な溶媒（たとえばアルコール、たとえばエタノール）の存在下で水素化し、それにより式ＸＸＶＩ：
0005577252.tif 000035
の中間体化合物を形成する、
（ｉｉ）式ＸＸＶＩＩのドロネダロン中間体化合物を、次に、式ＸＸＶＩＩＩ：
0005577252.tif 000036
［式中、Ｌ１ａ２は適切な脱離基、たとえばブロモ、ヨードまたは、好ましくはクロロを表す］
の化合物との、米国特許第５，２２３，５１０号（実施例３（ａ）参照）に記載されているような反応条件下での反応によってメシル化し得ることからなってもよい。
【００９２】
段階（４）
前記（段階（４））で明言したように、ドロネダロンは、たとえば米国特許第５，２２３，５１０号（実施例３（ｂ）参照）に記載されているように、たとえばドロネダロンとＨＣｌをエーテル中で会合させることによって、または米国特許第６，８２８，４４８号（実施例４などの、実施例参照）に記載されているように、たとえばドロネダロン、塩酸（たとえば約３０〜４０％）およびイソプロパノールなどのアルコール性溶媒を会合させることによって、塩酸塩などの塩に変換してもよい。
【００９３】
前記で明言したように、前記段階は任意の実施可能な順序で実施し得る。したがって、２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランを、最初に段階（２）に示すように反応させ、続いて段階（３）に示すように反応させてもよい。したがって、ドロネダロンの製造は、以下の式ＸＸＩＸおよびＸＸＸ：
0005577252.tif 000037
の中間体化合物を経て進行してもよく（段階２）、および、式ＸＸＸＩ：
0005577252.tif 000038
［式中、Ｌ１ａ１は本明細書中前記で定義したとおりである］
の中間体化合物を経て進行してもよい（２−２工程として実施される場合、段階（３））。
【００９４】
当業者は、式ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＢ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸおよびＸＸＸＩの中間体化合物もまた式Ｉの化合物であり得ることを認識する。したがって、式Ｉのそのような化合物（本発明の工程から直接製造され得る）の変換は、ドロネダロンまたはその塩（たとえばＨＣｌ塩）を与えるために前記で概説した工程段階（またはサブ工程段階）（すなわち段階（１）、（２）、（３）および（４））の必ずしもすべてを必要しない場合があり得る。そのような場合、適切な変換のために前記段階のいずれが必要であるかは当業者に直ちに明白である。
【００９５】
本明細書中前記で述べた工程段階と、それに続くドロネダロンまたはその塩の形成を導く１またはそれ以上の工程段階を含む、ドロネダロン（またはその塩、たとえば塩酸塩）の中間体の製造のための工程がさらに提供される。たとえば、そのようなさらなる工程段階は、前記で概説した段階（１）（必要な／要求される場合）および／または前記の段階（２）、（３）および（４）で開示される工程段階のいずれか１つまたはそれ以上を任意の実施可能な順序で含み得る（それにより式ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＢ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩの中間体を形成する）。当業者は、段階（２）、（３）および（４）が、各々、実施されるべき関連する変換のために複数の別個の反応段階を必要とし得ることを認識する。
【００９６】
本明細書で述べる工程は、バッチプロセスとして操作されてもよくまたは連続プロセスとして操作されてもよく、任意の規模で実施され得る。
【００９７】
一般に、本明細書で述べる工程は、先行技術で開示される工程と比較して、式Ｉの化合物がより少ない試薬および／または溶媒を使用して、および／またはより少ない反応段階（たとえば異なる／別々の反応段階）しか必要とせずに、生成され得るという利点を有し得る。
【００９８】
本発明の工程はまた、先行技術で開示される手順と比較して、式Ｉの化合物がより高い収率で、より高い純度で、より高い選択性（たとえばより高い位置選択性）で、より少ない時間で、より好都合な（すなわち取り扱いやすい）形態で、より好都合な（すなわち取り扱いやすい）前駆体から、より低いコストで、および／または材料（試薬および溶媒を含む）のより少ない使用および／または廃棄で生成されるという利点を有し得る。さらに、ハロゲン化溶媒の使用の回避のような（たとえば、フリーデル−クラフツ反応または、先行技術の工程によって実施されるいくつかの段階のために必要とされ得る、たとえば−ＯＣＨ３基の−ＯＨ基への脱保護を実施する必要を回避する場合）、本発明の工程のいくつかの環境的恩恵が存在し得る。
【実施例】
【００９９】
以下の実施例は、本明細書で述べる本発明の工程の単なる説明例である。
【０１００】
使用したすべての装置、試薬および溶媒は、標準的な実験装置、たとえばガラス器具、加熱装置およびＨＰＬＣ装置であった。
【０１０１】
実施例Ａ
実施例１
２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン
（ａ）４−ベンジルオキシアセトフェノン（１０ｇ）およびペンタン酸エチル（１．２当量）を、ＤＭＦ（６．５ｇ）を含むトルエン（３０ｇ）に溶解した。混合物を６５℃に加熱し、ＮａＯＭｅ（３当量）を少しずつ３時間半かけて添加した。４時間後に採取した試料の分析は、９７％の変換を示した。反応混合物を水（３０ｍｌ）に添加することによってクエンチングした。これに続いて、塩酸で酸性化し、トルエン（４０ｍｌ）で抽出した後、溶媒をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に交換した。冷却後に結晶化する生成物をろ過によって収集し、メタノールで洗浄して、減圧下で乾燥した。１−（４−ベンジルオキシフェニル）−ヘプタン−１，３−ジオンの収量８．０４ｇ。
（ｂ）１−（４−ベンジルオキシフェニル）−ヘプタン−１，３−ジオン（４ｇ、前記段階（ａ）参照）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（３％、８０ｍｇ）を添加した。水素が取込まれなくなるまで混合物を室温で撹拌した。触媒のろ過後、溶媒を蒸発させて、１−（４−ヒドロキシフェニル）−ヘプタン−１，３−ジオン２．８４ｇを１００％の収率で得た。
（ｃ）Ｏ−４−ニトロフェニルヒドロキシルアミン（１．０ｇ）を酢酸（１０ｍｌ）に懸濁し、１−（４−ヒドロキシフェニル）−ヘプタン−１，３−ジオン（１．３６ｇ、前記段階（ｂ）参照）を添加した。混合物を７０℃で３時間、次に１００℃でさらに２２時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの収率８０％。
【０１０２】
実施例２
２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−ヘプタン−１，３−ジオン（１９１ｍｇ、実施例１（ａ）参照）をＨＢｒ／酢酸１ｍｌに懸濁し、Ｏ−４−ニトロフェニルヒドロキシルアミン１００ｍｇを添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。水でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出して、溶媒を蒸発させた後、表題化合物約１２５ｍｇを含む粗物質を得た。収率約５９％。
【０１０３】
実施例３
２−ブチル−３−（４−メトキシシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン
Ｏ−４−ニトロフェニルヒドロキシルアミン（１００ｍｇ）を酢酸０．５ｍｌに懸濁し、１−（４−メトキシフェニル）−ヘプタン−１，３−ジオンを添加した。混合物を７０℃で３時間、次に１００℃でさらに１４時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランの収率７０％。
【０１０４】
実施例４
ドロネダロンの合成
ドロネダロンは、先行技術（および本明細書中の参考文献）で述べられている標準的な合成工程を使用し、本明細書で述べる工程のいずれか、たとえば実施例Ａ（前記実施例１〜３）で述べる中間体２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランおよび２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランへの工程を組み込んで合成される。ドロネダロンは、ニトロ（−ＮＯ２）基をメチルスルホニルアミノ（−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３）基に変換し（たとえばアミノ（−ＮＨ２）基を経て）、−ＯＨ（または−ＯＨ３）基を何らかの関連するオキシ−アルキルアミノアルキル（たとえば−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２）基に変換するための任意の標準的な経路を使用してこれらの中間体から作製できる。さらに、関連化合物の塩（塩酸塩など）も製造され得る。そのような段階は当業者に公知の標準的な段階であり、段階は、本明細書で開示される参考文献などの、先行技術で記述されている手法に従って実施され得る。
【０１０５】
実施例Ｂ
実施例１
エチルＮ−（４−ニトロフェノキシ）アセトイミデート
0005577252.tif 000039
４−クロロニトロベンゼン１３６．２ｇおよびエチルＮ−ヒドロキシアセトイミデート１１１．４ｇをＤＭＦ２１６ｍｌに溶解する。温度を３０℃に調整し、温度を３０〜３５℃に保持しながら固体ＮａＯＨ４１．６ｇを８回に分けて添加する。１時間後、温度を４０〜４５℃に調整し、混合物を１時間半撹拌する。冷却し、水５２０ｍｌを、温度を約４０℃に保持する速度で供給する。形成されたスラリーを１７℃に冷却し、ろ過する。フィルターケーキをエタノール／水  ９０／１０（Ｖ／Ｖ）１７５ｍｌ、次いで水１７５ｍｌで洗浄する。乾燥エチルＮ−（４−ニトロフェノキシ）アセトイミデート１９２ｇに相当する湿潤生成物、２１４．５ｇを単離する。収率９８．５％。
【０１０６】
実施例２
エチルＮ−（４−ニトロフェノキシ）アセトイミデート
0005577252.tif 000040
トルエン９７６ｇ中のエチルＮ−ヒドロキシアセトイミデート５４９ｇの溶液に、ＤＭＦ１２６７ｇ、Ａｌｉｑｕａｔ３３６  ３９．９ｇおよび４−クロロニトロベンゼン７９９ｇを添加する。温度を３０℃に調整し、固体ＮａＯＨ２２３ｇを、１０〜１５分ごとに２５〜３０ｇずつに分けて添加する。添加が完了したとき、ジャケット温度を４０℃に設定し、反応が完了するまで３〜４時間、混合物を撹拌する。ジャケット温度を５０℃に調整し、約８０％のトルエンを減圧で揮散させる。温度を最大４５℃に保持しながら水３０４０ｇを添加する。形成されたスラリーを効率よく撹拌し、残留トルエンを減圧で揮散させる。１５℃に冷却した後、生成物をろ過し、ＥｔＯＨ／水９０／１０（Ｖ／Ｖ）１０８０ｇ、次いで水１０８０ｇで洗浄する。乾燥エチルＮ−（４−ニトロフェノキシ）アセトイミデート１０８０ｇに相当する湿潤生成物、１１８８ｇを得る。収率９５％。
【０１０７】
実施例３
Ｏ−（４−ニトロフェニル）ヒドロキシルアミン
0005577252.tif 000041
湿潤エチルＮ−（４−ニトロフェノキシ）アセトイミデート、７８１ｇ（乾燥重量）をアセトニトリル２１００ｇに溶解し、温度を約２５℃に調整する。３７％塩酸５１５ｇを、温度を３０℃未満に保持する速度で添加する。反応が完了するまで約２時間、混合物を２５〜３０℃で撹拌する。次に１２％ＮａＯＨ（水溶液）２０９０ｇを２５〜３０℃で添加し、混合物を約３０分間撹拌する。減圧を適用し、アセトニトリルの約８５％を１００ミリバール、５０℃のジャケット温度（内部温度２５〜３０℃）で揮散させる。水２０９０ｇを添加し、スラリーを６０分間撹拌する。生成物をろ過し、水５０５ｇで洗浄して、次に４０℃で減圧下にて乾燥する。Ｏ−（４−ニトロフェニル）ヒドロキシルアミン５６０ｇを得る。収率９４％。
【０１０８】
実施例４
１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ヘプタンジオン
0005577252.tif 000042
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、１２７０ｇをＴＨＦ１３９０ｇ中にスラリー化し、混合物を還流温度に加熱する。ＴＨＦ１３９０ｇ中の４−ヒドロキシアセトフェノン５８０ｇおよび吉草酸エチル５５５ｇの溶液を３０分間かけて添加する。反応が完了するまで約４時間半、溶液を還流温度で撹拌し、その後反応混合物に３７％ＨＣｌ１２７０ｇを添加してクエンチングする。ＴＨＦを減圧で蒸留することによって混合物を濃縮し、残留物にトルエン９００ｇを添加する。水相を分離し、トルエン相を１０％ＮａＣｌ水溶液９００ｇで洗浄する。トルエンを減圧で揮散させ、残留オイルを酢酸８５０ｇで希釈する。溶液を８℃に冷却し、水８５０ｍｌを緩やかに添加する。形成されたスラリーを５〜８℃で９０分間撹拌し、次にろ過して、２０％酢酸水溶液６０８ｇで洗浄する。４０℃で減圧下にて乾燥し、１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ヘプタンジオン６０８ｇを得る。収率６５％。
【０１０９】
実施例５
２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン
0005577252.tif 000043
１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ヘプタンジオン、６９７ｇを酢酸２５３２ｇに溶解する。Ｏ−（４−ニトロフェニル）ヒドロキシルアミン、４８８ｇを約２０℃で少しずつ添加する。形成されたスラリーを酢酸７３９ｇで希釈し、混合物を１１５℃に加熱して、３時間撹拌する。暗色溶液を冷却し、温度を７０〜８０℃に保持しながら水１６３５ｇを添加する。温度を６０℃に調整し、種結晶を添加する。結晶化が開始したとき、スラリーを４℃に冷却し、ろ過して、６７％酢酸水溶液８７０ｇ、次いで水５８０ｇで洗浄する。７０℃で減圧にて乾燥し、２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン７３６ｇを得る。収率６９％。
【０１１０】
実施例６
１−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプタン−１，３−ジオン−３−［Ｏ−（４−ニトロフェニル）オキシム］
0005577252.tif 000044
１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ヘプタンジオン、１１２１ｇを酢酸４０７０ｇに溶解する。Ｏ−（４−ニトロフェニル）ヒドロキシルアミン、７８４ｇを、温度を約２０℃に保持しながら少しずつ添加する。形成されたスラリーを３時間撹拌し、１５℃に冷却して、ろ過し、酢酸１５９０ｇで洗浄する。乾燥１−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプタン−１，３−ジオン−３−［Ｏ−（４−ニトロフェニル）オキシム］１５９６ｇに相当する湿潤ケーキ１９４４ｇを得る。収率８８％。
【０１１１】
実施例７
２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン
0005577252.tif 000045
実施例６で得た湿潤１−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプタン−１，３−ジオン−３−［Ｏ−（４−ニトロフェニル）オキシム］、１９４４ｇを酢酸４９００ｇ中にスラリー化する。スラリーを１１５℃に加熱し、３時間撹拌する。形成された暗色溶液を冷却し、温度を７０〜８０℃に保持しながら水２６３０ｇを添加する。温度を６０℃に調整し、種結晶を添加する。結晶化が開始したとき、スラリーを４℃に冷却し、ろ過して、６７％酢酸水溶液１４００ｇ、次いで水９３０ｇで洗浄する。７０℃で減圧にて乾燥し、２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン１１８２ｇを得る。収率７８％。
【０１１２】
実施例８
ドロネダロンの合成
ドロネダロンは、先行技術（および本明細書中の参考文献）で述べられている標準的な合成工程を使用し、本明細書で述べる工程のいずれか、たとえば前記実施例Ｂ（実施例１〜７）で述べた中間体２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランおよび２−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランへの工程を組み込んで合成される。ドロネダロンは、ニトロ（−ＮＯ２）基をメチルスルホニルアミノ（−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３）基に変換し（たとえばアミノ（−ＮＨ２）基を経て）、−ＯＨ（または−ＯＣＨ３）基を何らかの関連するオキシ−アルキルアミノアルキル（たとえば−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｃ４Ｈ９）２）基に変換するための任意の標準的な経路を使用してこれらの中間体から作製できる。さらに、関連化合物の塩（塩酸塩など）も製造され得る。そのような段階は当業者に公知の標準的な段階であり、段階は、本明細書で開示される参考文献などの、先行技術で記述されている手法に従って実施され得る。
【０１１３】
実施例Ｃ
ドロネダロンは、たとえばＭｕｌｔａｑ（登録商標）の商標名で市販されている製品を形成するための、標準的な手順を使用して医薬的に許容される剤形に製剤され得る。
【０１１４】
たとえば、本明細書中前記で定義した工程を工程段階として含むことを特徴とする、ドロネダロンまたはその塩（たとえば塩酸塩）を含有する医薬製剤を製造するための工程が提供される。当業者は、そのような医薬製剤が含有する／構成される物質（たとえば、有効成分（すなわちドロネダロンまたはその塩）と医薬的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤および／または担体の混合物）を認知する。
【０１１５】
ドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩（本明細書中前記で述べた工程によって形成され得る）を、医薬的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤および／または担体と組み合わせることを含む、ドロネダロン（またはその塩、たとえば塩酸塩）を含有する医薬製剤（この製剤はＭｕｌｔａｑ（登録商標）であり得る）の製造のための工程がさらに提供される。
【０１１６】
当該技術分野で記述されている（たとえば米国特許第５，９８５，９１５号（実施例３参照）、米国特許出願公開第２００４／００４４０７０号（実施例１〜５参照）、米国特許第７，３２３，４３９号、米国特許出願公開第２００８／０１３９６４５号および／または中国特許公報第１０１１５２１５４号において）、ドロネダロン（またはその塩、たとえば塩酸塩）を含有する医薬製剤の製造のための工程がさらに提供され、前記工程は、ドロネダロン（またはその塩、たとえば塩酸塩）を関連製剤のその他の成分と組み合わせることを含む。たとえば、ドロネダロン塩酸塩を、トウモロコシデンプン、滑石、無水コロイド状シリカ、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトース（米国特許第５，９８５，９１５号の実施例３参照）、マンニトール、無水リン酸二水素ナトリウムおよび、任意に水（米国特許第５，９８５，９１５号の実施例５参照）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、無水リン酸一ナトリウムおよびマンニトール（米国特許出願公開第２００４／００４４０７０号の実施例１参照）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、無水リン酸二水素ナトリウム、マンニトールおよび、任意に水（米国特許出願公開第２００４／００４４０７０号の実施例２および３参照）、β−シクロデキストリンのメチル化誘導体の混合物、マンニトールおよび、任意に水（米国特許出願公開第２００４／００４４０７０号の実施例４参照）と組み合わせ得る。前述した製剤は、経口錠剤形態または注射用形態であり得る（たとえば米国特許出願公開第２００４／００４４０７０号は注射用形態を説明し得る）。
【０１１７】
特に、ドロネダロン（またはその塩、本明細書で述べる工程に従って製造される）を、ポロキサマー（たとえばポロキサマー４０７、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ／Ｆ１２７）から選択される医薬的に許容される非イオン性親水性界面活性剤と、任意に１またはそれ以上の医薬賦形剤と組み合わせて、たとえば米国特許第７，３２３，４９３号に記載されているように、組み合わせることを含む、医薬製剤の製造のための工程がさらに提供され得る。たとえば、ドロネダロン塩酸塩を、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、加工トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ／Ｆ１２７および、任意に無水コロイド状シリカ、ステアリン酸マグネシウムおよび水のいずれか１つまたはそれ以上（米国特許第７，３２３，４９３号の錠剤Ａおよび実施例１〜３参照）、加工トウモロコシデンプン、ラクトース一水和物、滑石、無水コロイド状シリカおよびステアリン酸マグネシウム（たとえば米国特許第７，３２３，４９３号のゼラチンカプセル参照）、微結晶セルロース、無水コロイド状シリカ、無水ラクトース、ポリビニルピロリドン、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ／Ｆ１２７および、任意にマクロゴール６０００およびステアリン酸マグネシウムの１つまたはそれ以上（米国特許第７，３２３，４９３号の実施例４〜６参照）、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ／Ｆ１２７、無水コロイド状シリカ、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトース一水和物（米国特許第７，３２３，４９３号の実施例７および８参照）と組み合わせ得る。当業者は、たとえば成分の前記リストにおいて、あらゆる単一成分が製剤中に存在する必要はない（したがって、製剤を製造するための工程は、ドロネダロンを前記で挙げた成分の一部とだけ組み合わせることを含み得る）ことを認識する。さらに成分が言及される場合、当業者は、それが、同じ機能を果たす別の等価物または類似の成分によって置き換えられてもよい（たとえばＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ（登録商標）ＰＥ／Ｆ１２７は別の適切な界面活性剤で置き換えてもよく、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびトウモロコシデンプンは、適切な崩壊剤または生体接着促進剤等のような別の成分で置き換えてもよい）ことを認識する。
【０１１８】
本明細書で医薬製剤に言及する場合、それは、摂取のための適切な投与形態（たとえば錠剤形態または注射用形態）の製剤を包含する。したがって、ドロネダロンまたはその塩を含有する医薬製剤の製造のための工程に関連する、本明細書で言及されるいかなる工程も、適切な投与形態（および／または投与形態の適切な包装）への適切な変換をさらに含み得る。たとえば米国特許第７，３２３，４９３号は、ゼラチンカプセルであり得る、適切な錠剤形態への工程を説明し得る（実施例１〜８参照）。