(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎮痛解熱製剤において、
ａ）イブプロフェン；イブプロフェンの、薬学的に許容できる異性体、多形結晶、および／または、塩；あるいは、これらの混合物；の有効な量からなる第１の鎮痛剤と、
ｂ）アセトアミノフェン、アセトアミノフェンの、薬学的に許容できる異性体、多形結晶、および／または、塩；あるいは、これらの混合物；の有効な量からなる第２の鎮痛剤と、
を含み、
（ラセミ体のイブプロフェンベースで、計算される）前記第１の鎮痛剤と、（アセトアミノフェンベースで、計算される）前記第２の鎮痛剤の重量比は、５重量部〜１９重量部：８１重量部〜９５重量部であり、
前記第１の鎮痛剤および前記第２の鎮痛剤は、投与量中の唯一の有効成分である、製剤。
【請求項２】
請求項１に記載の製剤において、
前記第１の鎮痛剤と前記第２の鎮痛剤との重量比は、５重量部〜１２重量部：９５重量部〜８８重量部である、製剤。
【請求項３】
請求項１に記載の製剤において、
前記第１の鎮痛剤と前記第２の鎮痛剤との重量比は、１２重量部：８８重量部である、製剤。
【請求項４】
請求項１に記載の製剤において、
前記第１の鎮痛剤は、１投与量あたり５０ｍｇ〜１５０ｍｇの量であり、前記第２の鎮痛剤は、１投与量あたり６２５ｍｇ〜８７５ｍｇの量である、製剤。
【請求項５】
請求項１に記載の製剤において、
前記第１の鎮痛剤と前記第２の鎮痛剤との重量比は、１重量部：７．５重量部である、製剤。
【請求項６】
請求項１に記載の製剤において、
前記第１の鎮痛剤は、１投与量あたり１００ｍｇの量であり、前記第２の鎮痛剤は、１投与量あたり７５０ｍｇの量である、製剤。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の背景〕
〔発明の分野〕
本発明は、非ステロイドの抗炎症剤およびアセトアミノフェンを備える剤形、ならびにこれらの使用方法に関連する。より具体的には、本発明は、イブプロフェンおよびアセトアミノフェンの相乗組み合わせを含む剤形に関する。
【０００２】
〔関連技術の説明〕
多数の解熱剤および鎮痛剤の製品は、頻繁に使用され、および／または、広く処方される。１つのタイプの解熱剤／鎮痛剤の組み合わせ製品は、アセトアミノフェンを有するアスピリンなどのサリチル酸誘導体を含んでいる。不都合なことに、サリチル酸誘導体を含んでいる剤形は、しばしば胃の異状を引き起こす。例えば、吐き気、胃痛、および胃の不快感などの胃の異状もまた、程度や頻度の差はあるが、イブプロフェンを含むものなどのような、他の非ステロイドの抗炎症剤含有製品に関連してきた。
【０００３】
これらの有害な副作用を抑圧するための１つの手法は、剤形中に酸中和剤を包含することである。例えば、米国特許第5,409,709号を参照されたい。不都合なことに、このような剤形の製造は、これらの成分の配合禁忌を克服する必要性のために、複雑化されてきた。
【０００４】
したがって、このような副作用を考慮すると、剤形中に含まれる有効成分の十分な単回投与量または十分な毎日の投与量のいずれかのものに等しいかまたはより向上した鎮痛作用、および／または、解熱作用を供給する一方で、剤形中に含まれるこのような有効成分の単回投与または最大の毎日の投与量を減少させることは、有益であるだろう。
【０００５】
本発明の目的は、剤形中におけるこのような鎮痛成分または解熱剤成分のレベルを、それぞれの有効成分の単独での十分な単回投与または十分な毎日の投与量のよりも下にあるが、所望の、または、改良された解熱効果、および／または、鎮痛効果を提供する量に減少させることによって、このような鎮痛成分または解熱剤成分の使用に関連しうる任意の有害な副作用の見込みを減少させることである。本発明における他の目的、特徴、および利点は、以下に詳しく説明される詳細な説明から当業者に明らかになるだろう。
【０００６】
〔発明の概要〕
本発明は、ａ）イブプロフェン；イブプロフェンの、薬学的に許容できる異性体、代謝物質、多形結晶、および／または、塩；および、これらの混合物を含んでいるがこれに限られない、有効な量の、非ステロイドの抗炎症剤からなる第１の鎮痛剤；ならびに、ｂ）有効な量の、アセトアミノフェン、薬学的に許容できる異性体、代謝物質、多形結晶、および／または、これらの塩；および、これらの混合物；からなる第２の鎮痛剤、で構成され、からなり、および／または、から本質的になる、製剤であって、第１の鎮痛剤および第２の鎮痛剤は、任意的に単独の鎮痛剤であり、（ラセミ体のイブプロフェンベースとして計算される）第１の鎮痛剤と（アセトアミノフェンベースとして計算される）第２の鎮痛剤との重量比は、約５重量部〜約１９重量部：約８１重量部〜約９５重量部、である、製剤、ならびに、請求項で定められるようなこの製剤の使用のための方法、を対象にしている。
【０００７】
〔発明の詳細な説明〕
当業者は、本明細書に記載する説明に基づいて、本発明を最大限に利用できると考えられる。以下の特定の実施形態は、単なる例示であって、決して本発明の他の部分を限定すると解釈すべきではない。
【０００８】
特段の記載がない限り、ここで用いる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の技術者による理解と全く同じ意味を有する。また、本明細書で言及する全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照して本明細書に組み入れるものとする。特段の記載がない限り、ここで用いるパーセンテージ（％）は、全て重量（ｗｔ）パーセント（％）である。さらに、提供されたすべての範囲は、その範囲の２つの端点の間に位置する任意の組み合わせの値を包括的に含んでいることを意図されている。
【０００９】
本明細書に使用されるように、「剤形」という用語は、糖菓剤を含むあらゆる摂取可能な形態に適用される。一実施形態では、この剤形は、例えば、後に定義する有効成分などの特定の成分を特定の所定量（用量）含むように設計された固体、半固体、液体の組成物である。好適な剤形は、経口投与、口腔投与、直腸投与、局所投与、経皮投与、または粘膜投与などの薬物送達システム、皮下インプラント、または他の埋込み薬物送達システム；または、ミネラル、ビタミンおよび他の栄養補給物質、口腔ケア物質、および香料（flavorants）を送達するための組成物などとすることができる。一実施形態では、本発明の剤形は、固体であると考えているが、液体または半固体の成分を含むことができる。別の実施形態では、この剤形は、人間の消化管に薬学的に有効な成分を送達するための経口投与システムである。別の実施形態では、この剤形は、錠剤、または、任意的にコーティングを含むことができる、模擬カプセル様薬剤（a simulated capsule like medicament）である。別の実施形態では、剤形は、第１の鎮痛剤および／または第２の鎮痛剤で構成される部分を含むことができ、これにより、このような鎮痛剤は、持続的な方法で移送される。さらに別の実施形態では、剤形は、持続的な方法で移送するための、第１の鎮痛剤および第２の鎮痛剤以外の有効成分を含むことができる。さらに別の実施形態では、この剤形は、薬学的に不活性な成分を含む経口投与「プラセボ（偽薬）」システムであって、例えば、特定の薬学的に有効な成分の安全性および有効性を試験するために臨床試験の対照目的として使用できるように、特定の薬学的に活性な剤形と同じ外観を有するように設計される。一実施形態では、剤形は同じ固体、準固体、または液体の中にすべての有効成分を含んでいる。別の実施形態では、剤形は１個以上の固体、準固体、または液体に有効成分を含んでいる。
【００１０】
本明細書に使用されるように、用語「製剤」または「投与量」は、剤形中に含まれる各有効成分の所望の量を患者が受け取るために、患者によって摂取されるべき必要な単数または複数の剤形に適用される。
【００１１】
本明細書に使用されるように、「錠剤」は、任意の形またはサイズにおける圧縮または成型された固形の剤形を指す。
【００１２】
本明細書に使用されるように、「射出成形」は、所望の形およびサイズで剤形を形成するプロセスを意味し、このプロセスにおいて、流体または流動可能な形態にある流動可能材料は、型に入り、次に、そこから取り除かれる前に、（正または負のいずれかの）温度変化を経て型の中で固体化されるものとする。対照的に、本明細書に使用されるように、「圧縮」は、所望の形およびサイズで剤形を形成するプロセスを意味し、このプロセスにおいて、材料は、パンチから取り除かれる前に、圧力上昇を経てパンチの表面間で錠剤に圧縮されるものとする。
【００１３】
本明細書に使用されるように、「ラセミ体のイブプロフェンベース（racemic ibuprofen base）」は、イブプロフェンの（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の均等な混合物を意味し、より具体的には、約５０％の（Ｒ）イブプロフェンと約５０％の（Ｓ）イブプロフェンの混合物を意味し、そして、「アセトアミノフェンベース」は、拘束状態の（non-free）酸または塩の形態のアセトアミノフェンとして計算されたアセトアミノフェンを意味するものとする。
【００１４】
本発明は、イブプロフェンを含んでいるがこれに限られない、非ステロイドの抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ（ｓ））、このようなＮＳＡＩＤｓの、薬学的に許容できる異性体、代謝物質、エステル、多形結晶、および／または、塩、および、これらの混合物、からなる第１の鎮痛剤、ならびに、アセトアミノフェン、アセトアミノフェンの、薬学的に許容できる異性体、エステル、代謝物質、多形結晶、および／または、塩、および、これらの混合物、からなる第２の鎮痛剤、を含む、剤形または製剤を対象としており、これらは、約５重量部〜約１９重量部の、すなわち、例えば、約５重量部〜約１２重量部の、（ラセミ体のイブプロフェンベースとして計算される）第１の鎮痛剤と、約８１重量部〜約９５重量部の、すなわち、例えば、約８８重量部〜約９５重量部の、（アセトアミノフェンベースとして計算される）第２の鎮痛剤との重量比で、経口投与される。一実施形態では、第１の鎮痛剤と第２の鎮痛剤との重量比は、約１２重量部：約８８重量部、例えば、約１９重量部：約８１重量部、または、約５重量部：約９５重量部からの範囲にある。１つの任意的な実施形態では、第１の鎮痛剤および第２の鎮痛剤は、投与量または製剤において唯一の鎮痛薬または唯一の活性薬剤である。
【００１５】
一実施形態では、本発明の投与量または製剤は、ＮＳＡＩＤの薬学的に許容できる異性体、代謝物質、エステル、多形結晶、および／または、塩、および、これらの混合物からなる第１の鎮痛剤；ならびに、アセトアミノフェンの薬学的に許容できる異性体、エステル、代謝物質、多形結晶、および／または、これらの塩、および、これらの混合物からなる第２の鎮痛剤；を含み、これらは、約１２〜３７：約８７〜６２の、すなわち、例えば、約１２．５〜３７．５：約８７．５〜６２．５の、（大人の最大の鎮痛用量のこのようなＮＳＡＩＤベースのパーセンテージとして計算される）第１の鎮痛剤と、（大人の最大の鎮痛用量のアセトアミノフェンベースのパーセンテージとして計算される）第２の鎮痛剤との比率で、経口投与される。一実施形態では、ＮＳＡＩＤ：ＡＰＡＰの比率は、約２５：約７５である。任意的に、第１の鎮痛剤および第２の鎮痛剤は、投与量または製剤において唯一の鎮痛薬または唯一の活性薬剤である。
【００１６】
選択された有効成分によって、大人の最大の鎮痛剤の単回投与量は異なるだろう。非処方箋指示のためのこのような大人の最大の鎮痛用量は、非排他的に以下のものを含む：１）ケトプロフェン（２５ｍｇ）；２）ナプロキセン（４００ｍｇのナプロキセンと等価な、４４０ｍｇのナプロキセンナトリウム）；３）アセチルサリチル酸（アスピリン）（１ｇ）；および４）ＡＰＡＰ（１０００ｍｇ）。
【００１７】
一実施形態では、成人薬用量は、鎮痛処置および解熱処置に有効な量の、第１の鎮痛剤および第２の鎮痛剤を含み、これは、一投与量あたり、（ラセミ体のイブプロフェンベースで計算されるように）約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇのイブプロフェンと、一投与量あたり、（アセトアミノフェンベースで計算されるように）約８７５ｍｇ〜約６２５ｍｇのアセトアミノフェンを、すなわち、例えば、一投与量あたり、約１００ｍｇの第１の鎮痛剤、および、約７５０ｍｇの第２の鎮痛剤を典型的に含む。
【００１８】
この第１の鎮痛剤および第２の鎮痛剤を含む投与量は、２〜８時間毎の頻度で、鎮痛剤の援けを必要する人に投与することができる。
【００１９】
典型的に、アセトアミノフェンの経口投与量は、最大限の鎮痛剤の援けのために、約１０００ｍｇの典型的な店頭での非処方箋の成人経口薬用量と、また、１日あたり最大４，０００ｍｇまで４〜６時間毎の投薬とともに、一投与量あたり約８０ｍｇ〜約１０００ｍｇに亘る。イブプロフェンの経口投与量は、最大限の鎮痛剤の援けのために、約４００ｍｇの典型的な店頭での非処方箋の成人経口薬用量と、また、１日あたり最大１２００ｍｇまで４〜６時間毎の投薬とともに、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇに亘る。しかしながら、本発明の剤形の相乗効果的に改良された解熱鎮痛作用の結果、本発明に従って使用されるアセトアミノフェンとイブプロフェンの経口投与量は、これらのそれぞれの一般的な投与時に使用されたどちらの鎮痛剤の量に対しても低い量である。
【００２０】
好適な非ステロイドの抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）の例は、限定されないが、以下のものを含む。プロピオン酸誘導体：例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、スプロフェン、および類似物；酢酸誘導体：例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク、トルメチン、および類似物；フェナム酸（fenamic acid）誘導体：例えば、メフェナム酸（mefanamic acid）、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、および類似物；ビフェニルカルボディリック酸（biphenylcarbodylic acid）誘導体：例えば、ジフルニサル、フルフェニサル（flufenisal）、および類似物；ならびに、オキシカム（oxicams）、例えば、ピロキシカム（piroxicam）、スドキシカム（sudoxicam）、イソキシカム（isoxicam）、メロキシカム（meloxicam）、および類似物。
【００２１】
様々な形態のアセトアミノフェンの例は、国際公開第９８２７９３１Ａ２号において参照されるように、好適な塩、アルカリ金属、アルカリ土類金属塩、アセトアミノフェンのアミノ酸エステル、および、アセトアミノフェンの遊離酸を含んでいる。アセトアミノフェンの好適な薬学的に許容できる塩の例は、以下のものを含む：ナトリウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、セシウム塩、アンモニア塩、第一鉄塩、亜鉛塩、マンガン（manganous）塩、アルミニウム塩、第二鉄塩、マンガン（manganic）塩、および類似物を含むアセトアミノフェンの無機塩類、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、そして、第四級アミン、自然発生の置換アミン、環状アミンおよび塩基イオン交換樹脂を含む置換アミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒドラバミン(hydrabamine）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグリカミン(methylglycamine）、テオブロミン、プルイン(pruines）、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、および類似物を含むアセトアミノフェンの有機塩類、ならびにこれらの混合物。
【００２２】
イブプロフェンの好適な薬学的に許容できる塩の例は、イブプロフェンリシナート（ibuprofen lysinate）、デキシブプロフェンリシナート（dexibuprofen lysinate）、ならびに、イブプロフェンのナトリウムおよびカリウム塩を含んでいる。イブプロフェンの薬学的に許容できる塩の他の例は、マグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛、銅、ニッケル、またはコバルトといった、アルカリ土類金属を有する塩、および、アミノ酸塩、特に、リジンまたはアルギニンといった、塩基性アミノ酸塩を含んでいる。好適な形式のイブプロフェンの例は、限定されないが、ラセミ体の、そして、個々に精製している形式の、以下のものを含む（Ｓ）イブプロフェンおよび（Ｒ）-イブプロフェン異性体を含む；（Ｓ）-イブプロフェン-（Ｓ）-リジン、（Ｓ）-イブプロフェン-（Ｒ）-リジン、（Ｒ）-イブプロフェン-（Ｓ）-リジン、（Ｒ）-イブプロフェン-（Ｒ）-リジン、およびこれらの組み合わせ。
【００２３】
好適な剤形は、固体または液体を含んでいる。固体は、錠剤、カプセル、液体で満たされた軟質のゼラチンカプセル、液体で満たされた固いゼラチンカプセル、準固体または乳剤で満たされた軟質のゼラチンカプセル、準固体または乳剤で満たされた固いゼラチンカプセル、パウダー、サシェ（sachets）、および類似物を含んでいる。好適な液体は、懸濁液、溶液、乳剤、および類似物を含んでいる。
【００２４】
本発明において使用される第１の鎮痛剤および第２の鎮痛剤の投与量（例えば、量）は、１つの剤形、または複数の剤形の形態で、投与されることができる。一実施形態では、投与量は、第１の鎮痛剤を含む１つの剤形と、第２の鎮痛剤を含む第２の剤形とで構成されることができる。別の実施形態では、投与量は、第１および第２の鎮痛剤の両方を含む１つの剤形で構成されることができる。さらに別の実施形態では、投与量は、それぞれ第１および第２の鎮痛剤の両方を含む、複数の剤形で構成されることができる。
【００２５】
一実施形態では、投与量は、限定されないが以下のものを含む他の鎮痛薬を含むことができる；セレコキシブ、バルデコキシブ、メロキシカム、といった、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ-2）抑制剤；コデイン；オキシコドーン；ヒドロコドン；トラマドール；ジクロフェナク、およびこれらの組み合わせ。
【００２６】
一実施形態では、投与量は、鎮痛剤以外の１つ以上の有効成分を含むことができる。本明細書に使用される「有効成分」または「活性薬剤」は、例えば、製薬品、ミネラル、ビタミン、および、他の機能性食品、オーラルケア剤、香料（flavorants）、ならびにこれらの混合物を含んでいる。好適な製薬品は、抗炎症剤、抗関節炎薬、            麻酔薬、抗ヒスタミン剤、鎮咳薬、抗生物質、抗感染剤、抗ウイルス薬、抗凝血剤、抗うつ剤、抗糖尿病薬、鎮吐薬、抗膨満薬、抗真菌性、鎮痙剤、食欲抑制剤、気管支拡張剤、心・血管作動薬、中枢神経系剤、中枢神経系興奮剤、充血緩和剤、利尿剤、去たん薬、胃腸の剤、偏頭痛製剤、乗り物酔い生成物、粘液溶解薬、筋弛緩剤、骨粗鬆症製剤、ポリジメチルシロキサン、呼吸剤（respiratory agents）、睡眠補助薬、尿路剤、およびこれらの混合物、を含んでいる。
【００２７】
好適な口腔ケア剤は、口中清涼剤、デンタルホワイトナー（tooth whiteners）、抗菌剤、歯鉱化剤（tooth mineralizer）、虫歯防止剤、局所麻酔剤、粘膜保護剤（mucoprotectants）、および類似物を含む。
【００２８】
好適な香料は、メンソール、ペパーミント、ミントの香料、果実香料、チョコレート、バニラ、風船ガム香料、コーヒー香料、リキュール香料、およびこれらの組み合わせなど、を含む。
【００２９】
好適な酸味料は、リンゴ酸、フマル酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、アスコルビン酸、および、これらの組み合わせなど、を含む。
【００３０】
好適な胃腸剤の例は、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、重炭酸ナトリウム、およびジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウムなどの制酸薬；ビサコジル、カスカラサグラダ、ダントロン、センナ、フェノールフタレイン、アロエ、ヒマシ油、リシノール酸、デヒドロコール酸、およびこれらの混合物などの刺激性下剤；ファモチジン（famotadine）、ラニチジン、シメチジン（cimetadine）、およびニザチジンなどのＨ２レセプター拮抗薬；オメプラゾールまたはランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤；スクラルフェート（sucraflate）およびミソプロストールなどの胃腸細胞保護剤；プルカロプリド（prucalopride）などの胃腸運動促進剤、クラリスロマイシン、アモキシシリン、テトラサイクリン、およびメトロニダゾールなどの、ヘリコバクターピロリ（H. pylori）のための抗生物質；ジフェノキシレートおよびロペラミドなどの下痢止め薬；グリコピロレート；オンダンセトロンなどの鎮吐薬、メサラミンなどの鎮痛剤、を含む。
【００３１】
本発明の一実施形態では、有効成分は、ビサコジル、ファモチジン、ラニチジン、シメチジン、プルカロプリド（prucalopride）、ジフェノキシレート、ロペラミド、ラクターゼ、メサラミン、ビスマス、制酸薬、およびこれらの薬学的に許容される塩、エステル、異性体、および混合物から選択することができる。
【００３２】
本発明の別の実施形態では、有効成分は、偽エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、アステミゾール、テルフェナジン、フェキソフェナジン（fexofenadine）、ロラタジン（loratadine）、デスロラチジン（desloratidine）、ドキシラミン（doxilamine）、ノラステミゾール（norastemizole）、セチリジン（cetirizine）、グアイフェネシン、ベンゾカイン、メンソール、モダフィニル、ニフェジペン（ｎｉｆｅｄｉｐｅｎｅ）、シルデネフィル（ｓｉｄｅｎｅｆｉｌ）、これらの混合物、およびこれらの薬学的に許容される塩、エステル、異性体、および混合物から選択することができる。
【００３３】
限定するものではないが、ジメチコーンとシメチコンを含む好適なポリジメチルシロキサンの例は、米国特許第4,906,478号；同第5,275,822号；そして、同第6,103,260号中に開示されたものである。本明細書に使用されるように、「シメチコン」という用語は、シメチコンおよびジメチコーンを含め、広範囲のポリジメチルシロキサン類を指す。
【００３４】
一実施形態では、投与量は、限定されないが以下のものを含む有効成分を含むことができる；メトカルバモール；デキストロメトルファン；フェニレフリン；偽性エフェドリン；ドキシラミン；グアイフェネシン；クロロフェニラミン；炭酸カルシウムやおよび類似物などの酸中和剤；シメチコン；シクロベンザプリン；クロロキサゾン（chloroxazone）；グルコサミン；コンドロイチン、およびこれらの組み合わせ。
【００３５】
一実施形態では、剤形は実質的に酸中和剤を有していない。本明細書に使用されるように、「実質的に酸中和剤を有していない」とは、剤形が、第１および第２の鎮痛剤の総重量における１重量部ベースで約０．０５重量部未満の酸中和剤を含むことを意味するものとする。
【００３６】
任意的な単数または複数の有効成分は、本発明の(単数または複数の)剤形において治療法上有効な量で存在していて、これは、経口投与において所望の治療反応を生成して、当業者が容易に測定できる量である。このような量を測定する際に、当技術分野で知られているように、投与される特定の有効成分、有効成分の生物学的利用の特性、投与計画、患者の年齢および体重、および、他の要素も、考慮されなければならない。一実施形態では、剤形は、少なくとも約８５重量パーセントの、任意の有効成分、第１の鎮痛剤、および第２の鎮痛剤を含む。
【００３７】
第１の鎮痛剤、第２の鎮痛剤、および、任意の単数または複数の有効成分は、剤形中にさまざまな形式で存在していてもよい。例えば、これらの成分は、剤形の中に、例えば融解または溶解されて、分子のレベルで分散されていてもよく、または、粒子の形態で存在していていてもよく、その後に、コーティングされていてもよく、コーティングされていなくてもよい。粒子は、剤形のシェル、および／または、コア中に存在していてもよい。有効成分が粒子の形態である場合、（コーティングされているか、またはされていないかにかかわらず）これらの粒子は、約１ミクロン〜約２０００ミクロンの平均粒子サイズを典型的に有する。一実施形態では、このような粒子は、約１ミクロン〜約３００ミクロン、または約１０ミクロン〜約１２０ミクロンの平均粒子サイズを有する結晶である。さらに別の実施形態では、これらの粒子は、例えば、約５０ミクロン〜約１０００ミクロン、または約１００ミクロン〜約８００ミクロン等の、約５０ミクロン〜約２０００ミクロンの平均粒子サイズを有している小さな顆粒またはペレットである。
【００３８】
有効成分の溶出調整（modified release）が望まれているある実施形態では、第１の鎮痛剤、第２の鎮痛剤、および任意の有効成分は、既知の溶出調整コーティングで任意的にコーティングされることができる。このことは、剤形からの有効成分の溶出特性を調整するための補助的な手段を有利に提供する。例えば、剤形は、１つ以上の有効成分の、コーティングされた粒子を含んでいてもよく、粒子コーティングは、当技術分野でよく知られているように、溶出調整機能を与える。これらの粒子のための好適な溶出調整コーティングの例は、米国特許第4,173,626号;同第4,863,742号;同第4,980,170号;同第4,984,240号;同第5,286,497号;同第5,912,013号;同第6,270,805号;および同第6,322,819号に記述されている。商業的に利用可能な溶出調整された有効成分もまた、使用されることができる。例えば、アセトアミノフェン粒子は、コアセルベーション（coaccervation）工程によって溶出調整ポリマーとともにカプセル化され、本発明において使用されることができる。このようなコアセルベーションによりカプセル化されたアセトアミノフェンは、例えば、ユーランドアメリカ（Eurand America）社、またはサーカ（Circa）社から商業的に利用可能である。
【００３９】
第１の鎮痛剤、第２の鎮痛剤、または任意の有効成分が好ましくない味を有し、そして、剤形が飲み込み前に口中で噛まれるかまたは崩壊されることを意図される場合、これらの成分は、当技術分野で知られているように、味遮蔽コーティングでコーティングされてもよい。例えば、好適な味遮蔽コーティングの例は、米国特許第4,851,226号、同第5,075,114号、同第5,489,436号において記述されている。商業的に利用可能な味遮蔽された有効成分もまた、使用されることができる。例えば、コアクサベーション（coaccervation）工程でエチルセルロースまたは他のポリマーとともにカプセル化されたアセトアミノフェン粒子が、本発明において使用されることができる。このようなコアクサベーション−カプセル化されたアセトアミノフェンは、例えば、ユーランドアメリカ（Eurand America）社またはサーカ（Circa）社から入手可能である。味遮蔽されたコーティングを適用するための更なる好適な方法は、当技術分野で知られており、限定されないが、例えば、米国特許第4,851,226号,同第5,653,993号,同第5,013,557号,および、同第6,569,463号などにそれぞれ開示されているように、流動層コーティング（fluid bed coating）、複合コアセルベーション、スプレードライ(spray drying)、噴霧凝結法（spray congealing）を含む。
【００４０】
第１の鎮痛剤、第２の鎮痛剤、および、任意の単数または複数の有効成分は、水、胃酸、            腸の流体または類似物などといった流体との接触で典型的に溶解が可能である。一実施形態では、これらの成分の溶解特性は、有効成分を含む即効溶出錠剤に関するＵＳＰ仕様を満たす。第１の鎮痛剤、第２の鎮痛剤、および任意の単数または複数の有効成分は、これらの成分が動物の体循環中で吸収されることが望まれる実施形態で、水、胃液、腸の流体または類似物などの流体との接触で溶解可能であるべきである。一実施形態では、これらの成分の溶解特性は、有効成分を含む即効溶出錠剤に関するＵＳＰ仕様を満たす。例えば、アセトアミノフェン錠剤に対して、ＵＳＰ２４は、５０ｒｐｍでＵＳＰ装置２（パドル）を使用して、ｐＨ５．８のリン酸緩衝液中で、剤形中において含まれるアセトアミノフェンの少なくとも８０％が投薬から３０分以内に剤形から溶出されることを規定し、そして、イブプロフェン錠剤に対して、ＵＳＰ２４は、５０ｒｐｍでＵＳＰ装置２（パドル）を使用して、ｐＨ７．２のリン酸緩衝液中で、剤形中において含まれるイブプロフェンの少なくとも８０％が投薬から６０分以内に剤形から溶出されることを規定している。ＵＳＰ２４の２０００年版のｐ１９〜２０、およびｐ８５６（１９９９年）を参照されたい。別の実施形態では、第１の鎮痛剤、第２の鎮痛剤、および、任意の単数または複数の有効成分の溶解特性は、例えば、制御され、持続され、延長され、抑制され、長期化され、または遅延される等：変更されることができる。
【００４１】
また、一実施形態では、コアは、任意的にサブコア（「挿入部」と呼ぶこともできる）を含むことができ、例えば、圧縮またはモールディングなど任意の方法で作ることができ、そして、第１の鎮痛剤、第２の鎮痛剤、および／または、任意の単数または複数の有効成分を任意的に含むことができる。
【００４２】
そのコア（または、基材）は、任意の固体または準固体であってもよい。本明細書に使用されるように、「基材」は、その上に別の物質が存在しまたは作用する、表面または下部の支持材を示し、そして、「コア」は、別の材料によって少なくとも部分的に覆われまたは囲まれる材料を示す。一実施形態では、コアは、固体を含み、例えば、このコアは、圧縮または成型された錠剤、硬質または軟質のカプセル、座薬、もしくは、薬用キャンディ、ヌガー、キャラメル、フォンダン、または、脂肪ベース組成物といった、製菓形態であってもよい。他のある実施形態では、コアは、完成した剤形において準固体または液体の形態であってもよい。
【００４３】
本発明におけるコアは、例えば圧縮および成形を含む任意の好適な方法によって用意されることができ、コアを作る方法に依存して、有効成分およびさまざまな医薬品添加物、すなわち、調剤コアに所望の物理的性質を与えるのに有用でありうる不活性成分を典型的に含む。
【００４４】
コアが、例えば圧縮された錠剤等の、圧縮された剤形である実施形態では、コアは、圧縮されたパウダーからコアを得られることができる。このパウダーは、有効成分を含んでもよく、そして、従来と同じように、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、充填剤および類似物などのさまざまな医薬品添加物を任意的に含み、または、パウダーは、錠剤化のための不活性な偽薬混合物、菓子類の混合物、およびこれらの類似物といった、薬物特性または非薬物特性の他の微粒子の材料を含んでもよい。ある特定の製剤は、有効成分、賦形剤として柔軟に変形する圧縮性材料（a plastically deforming compressible material）を含み、そして、崩壊剤および潤滑剤といった他の賦形剤を任意的に含み、より具体的には米国特許出願公開第20030068373号に記述されている。圧縮の間、柔軟に変形する圧縮性材料は、上側の、および／または、下側のパンチ表面からのマイクロレリーフの形状をとる。
【００４５】
これらの実施形態に対して好適な柔軟に変形する圧縮性材料は、微結晶性セルロース、ワックス、脂肪、モノ−およびジ−グリセリド、これらの誘導体および混合物、および類似物を含むが、これらに限定されない。柔軟に変形する圧縮性材料が後に溶解されて錠剤中に吸収されるある実施形態では、柔軟に変形する圧縮性材料は、シュラックワックスおよび微結晶ワックスといった柔軟に変形する圧縮性パウダー状ワックス、ポリエチレングリコール、および、これらの混合物などといった、低融点の柔軟に変形する圧縮性材料から選択されうる。
【００４６】
好適な充填剤は、以下に限定されないが、ブドウ糖、ショ糖、イソマルツロース(isomaltulose)、果糖、麦芽糖、および乳糖を含む砂糖；ポリデキストロース；マンニトール(mannitol)、ソルビトール、イソマルト（isomalt）、マルチトール、キシリトール、エリスリトールを含む糖アルコール；デキストリン、およびマルトデキストリン、を含むデンプン加水分解物、および類似物といった、水溶性の圧縮可能な炭水化物、微結晶セルロースまたは他のセルロール誘導体といった水不溶性の柔軟に変形する材料、第二リン酸カルシウム、リン酸三カルシウムおよび類似物といった、水不溶性の脆性破壊材料、ならびにこれらの混合物、を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
好適なバインダーは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethylcellulose）、および類似物などのドライバインダ；アルギン酸塩、寒天、グアールガム、イナゴマメ、カラゲナン、タラ（tara）、アラビアゴム、トラガント、ペクチン、キサンタン、ゲラン（gellan）、マルトデキストリン（maltodextrin）、ガラクトマンナン、プスツラン（pusstulan）、プルラン、ラミナリン、スクレログルカン（scleroglucan）、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ウィーラン（whelan）、ラムサン（rhamsan）、ズーグラン（zooglan）、メチラン（methylan）、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、デンプンおよび類似物などといった親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどのウェットバインダー；ならびに、これらの誘導体および混合物を含むが、これらに限定されない。
【００４８】
好適な崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolate）、架橋処理されたポリビニルピロリドン、架橋処理されたカルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、および類似物を含むが、これらに限定されない。
【００４９】
好適な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石、およびワックスなどの長鎖脂肪酸とこれらの塩を含むが、これらに限定されない。
【００５０】
好適な流動促進剤は、以下に限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、および類似物を含むが、これらに限定されない。
【００５１】
コアが圧縮で製剤される実施形態では、コアはまた、保存料、アスパルテーム、アセサルフェームカリウム、チクロ、サッカリン、スクラロース、および類似物といった、高強度の甘味料；ジヒドロアルコン（dihydroalcones）、グリチルリチン、モネリン（商標）、ステビオシド、タリン（商標）、および類似物といった、他の甘味料；香料、酸化防止剤、表面活性剤、および着色剤を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容できる補助剤を組み込んでもよい。
【００５２】
ある実施形態では、コアは、シェル部分によって任意的に囲まれた多層錠剤として製剤される。一実施形態では、コアは、１の鎮痛剤が１の層に含まれ、第２の鎮痛剤が第２の層に含まれている、二重層錠剤として製剤される。
【００５３】
一実施形態では、剤形は、シェル層によって分離される２つ以上のコア部分を有する。一実施形態では、米国特許出願第２００３０２３５６１６Ａ１号で参照される剤形の種類のように、第１のコア部分は第１の鎮痛剤を含み、そして、第２のコア部分は第２の鎮痛薬を含む。
【００５４】
本発明のさらに別の実施形態では、本発明の剤形は、約５０ミクロン〜約５００ミクロンの平均粒子サイズを有しているパウダーの混合物から作られたコアを含む。一実施形態では、有効成分は、約５０ミクロン〜約５００ミクロンの平均粒子サイズを有している。別の実施形態では、少なくとも１つの医薬品添加物は、約５０ミクロン〜約５００ミクロン例えば約１００〜約５００ミクロン、の平均粒子サイズを有している。このような実施形態の１つでは、主要な医薬品添加物、すなわち、コアの少なくとも５０重量％を含む医薬品添加物は、約５０ミクロン〜約５００ミクロン、例えば約１００〜約５００ミクロン、の平均粒子サイズを有している。このサイズ範囲における粒子は、直接圧縮工程に対して特に有用である。
【００５５】
本発明の一実施形態では、コアは、水溶性ポリマーバインダーおよび水和されたポリマーを実質的に有していないパウダーから作られた直接圧縮された錠剤であってもよい。この組成物は、即効溶出プロファイルを維持し、処理および材料コストを最小にして、剤形の最適な物理的および化学的安定性を提供するために、有利である。
【００５６】
コアが直接圧縮で製剤される実施形態では、コアを構成する材料、例えば、単数または複数の有効成分、および、賦形剤は、例えば、ドライパウダーとして互いに混合されてもよく、そして、コアを形成する圧力を加える装置のキャビティ中に供給されることができる。たとえばチルソネーター（chilsonator）またはドロップローラー（drop roller）のような圧縮ローラー、または従来型の錠剤プレスを含む、任意の好適な圧縮装置もまた、使用されることができる。一実施形態では、コアは、当技術分野で知られているように、回転式の錠剤プレスを使用して圧縮で形成されることができる。一般に、測定されたパウダーの体積は、回転式錠剤プレスのダイキャビティ中に充填され、そして、キャビティは、「ダイテーブル」の一部として充填位置〜圧縮位置まで回転する。圧縮位置では、このパウダーが上側パンチと下側パンチとの間で圧縮されて、次に、生成された錠剤は、下側パンチによってダイキャビティから押し出される。有利には、直接圧縮の工程は、溶解に悪影響を及ぼす        おそれのある、ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、および類似物などといった、水溶性で非糖類のポリマーバインダーを最少化または除去することを可能にする。
【００５７】
別の実施形態では、コアは、米国特許出願公開20040156902号に記載されている圧縮方法および装置によって製剤されることができる。特に、コアは、米国特許出願公開第20040156902号の図６に示されているように、２列のダイ構造を有する単一の装置中に、充填ゾーン、挿入ゾーン、圧縮ゾーン、射出ゾーン、およびパージゾーンを備える回転式の圧縮モジュールを使用することで作られてもよい。そして、圧縮モジュールのダイは、各ダイ中にまたはその近くに位置しているフィルタとともに、真空による補助を用いて、充填されることができる。
圧縮モジュールのパージゾーンは、余剰なパウダーをフィルタから取り戻して、このパウダーをダイに戻す、任意的なパウダー回復システムを含む。
【００５８】
別の実施形態では、コアは、湿式造粒法によって製剤されることができ、この方法において、単数または複数の有効成分、適切な医薬品添加物、および、ウェットバインダーの溶液または分散液（例えば、湿式調理された（an aqueous cooked）デンプン糊、またはポリビニルピロリドンの溶液）は、混合されそして粒状にされることができる。湿式造粒のための好適な装置は、例えば遊星ミキサーなどの、低剪断ミキサー、高剪断ミキサー、および、回転式流動床を含む、流動床を含んでいる。生成された粒状にされた材料は、次に、乾燥されて、そして、例えば、潤滑剤、着色剤、および類似物といった補助材、および／または、医薬品添加物などの、更なる成分と任意的にドライブレンドされてもよい。最終的なドライブレンドは、そして、前のパラグラフで記述した方法による圧縮に適している。
【００５９】
直接圧縮および湿式造粒工程に関する方法は、当技術分野で知られており、例えば、Lachman等著の、The Theory and Practice of Industrial Pharmacy、第１１章（第３版、１９８６年）に詳細に記述されている。
【００６０】
シェルは、例えば、米国特許第4,683,256号;同第4,543,370号;同第4,643,894号;同第4,828,841号;同第4,725,441号;同第4,802,924号;同第5,630,871号;および同第6,274,162号において記述されているようなスプレーコーティング；同第5,089,270号;同第5,213,738号; 同第4,820,524号;同第4,867,983号; および同第4,966,771号において記述されているようなディップコーティング；または、米国特許出願第2003-0219484Ａ１号に記述されているような、射出成形といった、当技術分野で知られている、任意の手段を経て適用されることができる。
【００６１】
一実施形態では、シェルまたはコアはまた、米国特許出願公開第２００３０１２４１８３号に記述されているように、型が略一定の温度で保たれる方法および装置を用いて、熱凝固射出成形によって製剤されることができる。この実施形態では、第１の部分またはコアは、流動可能形態にある出発物質を成形チャンバ中に注入することによって、形成されることができる。出発物質は、有効成分および熱応答材料を含んでもよく、この材料は、ガラス転移温度または熱応答材料の凝固温度より上であるが、有効成分の分解温度よりも下の温度で型に導入される。出発物質は、そして、成形チャンバ中で冷却されて、所望に成形された形（すなわち、型の形）に固められる。出発物質は、ガラス転移温度またはその凝固温度より高い温度では、成形チャンバ中に容易に注入または送入されるように十分に流動可能である。
【００６２】
本明細書に使用されるように、「熱応答材料」は、材料に適用される温度が上昇されるのにつれて、より柔らかくなる材料を含むものであり、そして、適用される温度が低下されるのにつれて、材料は、逆により硬くなり、より低い流動性を有する。ゲルのケースでは、「凝固温度」は、ゲル形成材料がゲル化工程で急速に固まる温度を意味するものとする。
【００６３】
別の実施形態では、米国特許出願公開第20030086973号に記述されているように、シェルまたはコアは、少なくとも２つの温度の間で型が循環される方法および装置を用いる熱サイクル射出成形によって、製剤されることができる。この実施形態では、加熱された成形チャンバ中に流動可能形態の出発物質を注入することによって、第１の部分またはコアは、形成されることができる。出発物質は、ガラス転移温度または熱応答材料の凝固温度よりも上であるが、有効成分の分解温度よりも下の温度で、有効成分および熱可塑性の材料を含むことができる。出発物質は、そして、成形チャンバで冷却されて、所望に成形された形（すなわち、型の形）に固められる。
【００６４】
これらの成形法のいずれかに従って、出発物質は、流動可能な形態になっているはずである。例えば、出発物質は、ポリマーマトリクスなどの溶融状態のマトリクス中で懸濁された固体の粒子を含むことができる。代換的に、出発物質は、完全に溶融状態であるか、またはペーストの形態であってもよい。一実施形態では、出発物質は、溶融状態の材料中に溶解された有効成分を含むことができる。代換的に、出発物質は、溶媒中で固体を溶解することによって作られることができ、この溶媒は、その後、出発物質が成型された後に出発物質から蒸発されることができる。
【００６５】
出発物質は、以前にコアに関して説明した有効成分、栄養素、ビタミン、ミネラル、香料、甘味料、および類似物といった有効成分を含む、成形された形態に組み込むのに望ましい任意の食用の材料も含むことができる。典型的には、出発物質は、有効成分および熱応答材料を含む。熱応答材料は、約３７℃と約２５０℃の間の温度で流動可能であって、約−１０℃と約３５℃の間の温度で固体または準固体である任意の食用の材料もであってもよい。流動可能な出発物質が流体または流動可能状態にあるとき、流動可能な出発物質は、溶解または溶融状態の成分を含むことができ、そして、任意的に、例えば、水または有機溶媒、もしくはこれらの組み合わせといった、溶媒を含むことができる。この溶媒は、乾燥によって部分的または実質的に取り除かれることができる。
【００６６】
好適な流動可能な出発物質は、膜形成ポリマー、ゲル化ポリマー、親水コロイド、脂肪およびワックスなどの低融点疎水性材料、非結晶化可能な炭水化物、およびこれらの類似物といった、これらの熱応答材料を含むが、これらに限定されない。
【００６７】
好適な熱応答材料の例は、ポリアルキレングリコール、ポリエチレンオキシドおよびポリエチレン誘導体、および、ショ糖脂肪酸エステルといった水溶性ポリマー；ココアバターなどの脂肪、パーム核油、綿実油、ひまわり油、および大豆油などの硬化植物油；遊離脂肪酸およびこれらの塩；モノ、ジ、およびトリグリセリド、リン脂質、カルナバワックス、鯨蝋、蜜蝋、キャンデリラワックス、セラックワックス、微結晶ワックス、パラフィンワックスなどのワックス；チョコレートなどの脂肪含有混合物；ハードキャンディ形態を作るために使用されるもののようなアモルファスガラスの形態にある砂糖、フォンダン形態を作るために使用されるもののような過飽和溶液中の砂糖；糖アルコール（例えば、ソルビトール、マルチトール、マニトール、キシリトール、およびエリスリトール）または熱可塑性デンプンなどの炭水化物；ならびに、例えば「グミ」キャンディ形態を作るために使用されるもののような、最大約３０％の水分での、ゼラチンおよび他の親水コロイドの混合物などの低湿ポリマー溶液を含むが、これらに限定されない。一実施形態では、熱応答材料は、脂肪と、モノおよびジグリセライドとの混合物である。
【００６８】
本発明の一実施形態では、流動可能の材料は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテル、または、例えば、ワキシートウモロコシ（waxy maize）デンプンなどの加工デンプン；例えば、マルトデキストリンなどの任意的なポリ炭水化物（polycarbohydrate）；例えば、キサンタンゴムまたはカラナゲンなどの任意的な親水コロイド、もしくは、例えば、スクロースなどの砂糖；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ヒマシ油などの植物油、グリセリン、および、これらの混合物などの任意的な可塑剤、といった塗膜形成要素（film former）を含むことができる。
【００６９】
当技術分野で既知の任意の塗膜形成要素もまた、熱応答材料としての使用に適している。好適な塗膜形成要素の例は、ポリビニルアルコール（PVA）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、プルラン、メチルエチルデンプン、カルボキシメチルデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（hydroxypropylcellulose）（HPC）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（HEMC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（HBMC）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（HEEC）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（HEMPMC）、メタクリル酸およびメタクリル酸エステルコポリマー、ポリエチレンオキシドおよびポリビニルピロリドンコポリマー、ゼラチン、乳漿タンパクなどのタンパク質、アルブミン、カゼイン、およびカゼイン単離物などの凝固可能タンパク質（coaggulatable proteins）、大豆タンパク質および大豆タンパク質単離物、アルファ化デンプン（pre-gelatinized starches）、ならびに、これらのポリマー、誘導体、および混合物を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
一つの好適なヒドロキシプロピルメチルセルロース化合物は、ＨＰＭＣ２９１０であり、これは、約１．９の置換度および０．２３のヒドロキシプロピルのモル置換を有し、この化合物の総重量に基づいて、約２９％〜約３０％のメトキシル基、および、約７％〜約１２％のヒドロキシプロピル基を含む、セルロースエーテルである。ＨＰＭＣ２９１０は、商品名「ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ．」でザ・ダウ・ケミカル・カンパニー（the Dow Chemical Company）から商業的に利用可能である。ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ５は、本発明における使用に適したＨＰＭＣ−２９１０の１つのグレードであり、ウベローデ（Ubbelohde）粘度計で決定されるように、２％水溶液中に２０℃で約４〜６cps（４〜６ミリパスカル秒）の粘性を有している。同様に、ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ６は、本発明における使用に適したＨＰＭＣ−２９１０の別のグレードであり、ウベローデ粘度計で決定されるように、２％水溶液中に２０℃で約５〜７cps（５〜７ミリパスカル秒）の粘性を有している。ＭＥＴＨＯＣＥＬ  Ｅ１５は、本発明における使用に適したＨＰＭＣ−２９１０の別のグレードであり、ウベローデ粘度計で決定されるように、２％水溶液中に２０℃で約１５０００ｃｐｓ（１５ミリパスカル秒）の粘性を有している。本明細書に使用されるように、「置換度」は、アンヒドログルコース環に付着された置換基の平均数を意味するものとし、そして、「ヒドロキシプロピルモル置換」は、一モルのアンヒドログルコースあたりのヒドロキシプロピルのモル数を意味するものとする。
【００７１】
本明細書に使用されるように、「加工デンプン」は、架橋によって変性されるか、安定性向上のために化学的に変性されるか、または、溶解特性向上のために物理的に変性された、デンプンを含む。本明細書に使用されるように、「アルファ化デンプン」または「インスタント化デンプン（instantized starches）」は、プレウェット（pre-wetted）されて、次に、これらの冷水溶解度を高めるために乾燥された加工デンプンを言う。好適な加工デンプンは、例えば、Ａ．Ｅ．ステーリー製造会社（A.E. Staley Manufacturing Company）、ナショナルスターチ＆ケミカル会社（National Starch & Chemical Company）などの、複数の供給源から商業的に利用可能である。１つの好適な加工デンプンは、ＰＵＲＩＴＹ ＧＵＭ ５９といった、ナショナルスターチ＆ケミカル会社から商業的に利用可能な、予めゼラチン化された、ワキシートウモロコシ誘導体デンプン、ならびにこれらの誘導体、コポリマー、および、混合物を含んでいる。このようなワキシートウモロコシデンプンは、デンプンの総重量に基づいて、約０％〜約１８％のアミロース、および、約１００％〜約８８％のアミロペクチンを典型的に含む。
【００７２】
好適なタピオカデキストリンは、商品名「ＣＲＹＳＴＡＬ ＧＵＭ」または「Ｋ−４４８４」でナショナルスターチ＆ケミカル会社から利用可能なデキストリン、および、商品名「ＰＵＲＩＴＹ ＧＵＭ ４０」でナショナルスターチ＆ケミカル会社から利用可能な、タピオカ由来の加工食品デンプンといった、誘導体、および、これらのコポリマー、ならびに、これらの混合物を含んでいる。
【００７３】
好適な親水コロイド（ゲル化ポリマーとも言う）の例は、アルギン酸塩、寒天、グアールガム、イナゴマメ、カラゲナン、タラ、アラビアゴム、トラガント、ペクチン、キサンタン、ゲラン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン質、キトサン、ならびに、これらの誘導体、および混合物を含むが、これらに限られない。
【００７４】
好適なキサンタンガムは、商品名「ＫＥＬＴＲＯＬ １０００」、「ＸＡＮＴＲＯＬ １８０」、または、「Ｋ９Ｂ３１０」で、C.P.ケルコ会社（C.P. Kelco Company）から利用可能なものを含んでいる。
【００７５】
加熱されたときに成型されそして成形されることのできる熱可塑性の材料は、熱応答材料としての使用に適していて、全体的に直線的であって架橋しておらず、隣接するポリマー鎖に強く水素結合もしていない、水溶性および不水溶性ポリマーの両方を含んでいる。好適な熱可塑性の材料の例は、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、メチルセルロース（MC）、セルロースアセテート（CA）、エチルセルロース（EC）、セルロースアセテートブチレート（CAB）、セルロースプロピオネート、といった化学的に変性されたセルロース誘導体；ポリビニルアルコール（PVA）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのビニールポリマー；熱可塑性デンプン；ゼラチン、分離大豆タンパク質、乳漿タンパク質、筋原線維タンパク質、ミルク由来カゼイン塩タンパク質、といった熱可塑性ゼラチンの、天然および化学的に変性されたタンパク質；ならびに、これらの誘導体および組み合わせを含む。
【００７６】
調剤技術において知られている任意の可塑剤もまた、流動可能材料における使用に適していて、ポリエチレングリコール；グリセリン；ソルビット；クエン酸トリエチル；クエン酸トリブチル；セバシン酸ジブチル（dibutyl sebacate）；ヒマシ油などの植物油；ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、およびスルホコハク酸ジオクチル−ナトリウムなどの表面活性剤；プロピレングリコール；グリセロールのモノタイプ酢酸塩（mono acetate of glycerol）；グリセロールの二酢酸塩；グリセロールの三酢酸塩；天然ガム、および、これらの混合物、を含むが、これらに限定されない。セルロースエーテルの塗膜形成要素を含む溶液中において、任意的な可塑剤が、溶液の総重量に基づいて、約０％〜約４０％のある量で存在していてもよい。
【００７７】
当技術分野で知られる任意の増粘剤も熱応答材料に任意的に加えることができる。更なる好適な増粘剤は、サイクロデキストリン、結晶可能炭水化物、類似物、ならびに、これらの誘導体および組み合わせを含むが、これらに限定されない。好適な結晶可能炭水化物は、単糖類およびオリゴ糖を含んでいる。単糖類における、アルドヘキソース、例えば、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロースのＤ型およびＬ型異性体、および、ケトヘキソース、例えば、フルクトースおよびソルボースのＤ型およびＬ型異性体、ならびに、それらの水素化類似物、例えば、グルシトール（ソルビット）、およびマンニトールが、好ましい。オリゴ糖における、１、２−二糖類のショ糖およびトレハロース、１、４−二糖類の麦芽糖、乳糖、およびセロビオース、ならびに、１、６−二糖類のゲンチオビオース（gentiobiose）およびメリビオースは、三糖ラフィノースと同様に、イソマルツロース(isomaltulose)として知られるショ糖の異性化形態、およびその水素化類似物のイソマルトとともに、好ましい。（麦芽糖や乳糖などの）他の水素化形態の還元二糖、例えば、マルチトール、およびラクチトールもまた、好まれる。さらに、水素化形態のアルドペントース：例えば、Ｄ型およびＬ型リボース、アラビノース、キシローズ、リキソース、ならびに、水素化形態のアルドテトロース：例えば、Ｄ型およびＬ型エリトロース、およびトレオースは、好適であり、キシリトールおよびエリスリトールでそれぞれ例示される。
【００７８】
流動可能材料は、流動可能材料の最大約２０重量％まで含むことができる、補助材または医薬品添加物を任意的に含むことができる。好適な補助材または医薬品添加物の例は、粘着性消失剤（detackifier）、湿潤剤、表面活性剤、泡止め剤、着色剤、香料（flavorants）、甘味料、乳白剤、および類似物を含んでいる。一実施形態では、流動可能材料は、グリセリン、ソルビット、マルチトール、キシリトール、またはプロピレングリコールなどのような、湿潤剤を５％未満含むか、または代換的に、湿潤剤を実質的に有していない。湿潤剤は、米国特許第5,146,730号および同第5,459,983号で開示されているように、工程中のフィルムの適切な柔軟性または可塑性および結合性を確保するために、エンロービング（enrobing）工程で用いられる予め形成されたフィルムに伝統的に含まれている。湿潤剤は、フィルム中に水を拘束して保有することによって、機能する。エンロービング（enrobing）工程で使用される予め形成されたフィルムは、典型的に最大４５％の水を含むことができる。不都合なことに、湿潤剤の存在は、乾燥工程を長引かせて、完成した剤形の安定性に悪影響を与えるおそれがある。
【００７９】
別の実施形態では、コアは、中空の、または、真空のコアであってもよい。例えば、コアは、空のカプセルシェルであってもよい。代換的に、例えば、中空のコアは、射出成形またはシェルモールド法によって用意されることができる。このような方法の１つで、流動可能材料は、型のキャビティ中に注入されて、次に、キャビティは、（型に接触している）コアの外面が固形化または凝固し始める温度に導入される。そして、コアの中心からの余分な流動可能材料は、好適な手段、例えば、ピストンポンプを使用して型から吸引される。別のこのような方法では、空のカプセルはサブコアとして使用され、そして、その上にコーティング層が、例えば米国特許出願公開第20030086973号で開示されるように、例えば、スプレーコーティング、ディップコーティング、循環射出成形などの当技術分野で知られる任意の方法で形成される。本発明のある実施形態では、コアは、例えばスプレー、圧縮、またはモールディングなどの、当技術分野で知られる任意の方法を適用した、上述のサブコーティングのどれかをさらに含むことができる。本発明の他のある実施形態では、コアは、サブコーティングを実質的に有さなくてもよい。
【００８０】
本発明の別の実施形態では、コアは、１つ以上の挿入部を少なくとも一部含んでいる。挿入部は、任意の形またはサイズで作られることができる。例えば、わずか１つの対称軸を有する形状である不規則に成形された挿入部も、作られることができる。円柱状に形成された挿入部も、作られることができる。挿入部は、パンニング（panning）、圧縮、またはモールディングなどの従来の技術を使用することで作られることができる。一実施形態では、挿入部は、本明細書に記載されるように、射出成型方法および装置を使用することで用意されている。
【００８１】
本発明の一実施形態では、挿入部は、約１００〜約１０００ミクロンの平均直径を有していてもよい。本発明の別の実施形態では、挿入部は、コアの直径または厚さの約１０％〜約９０％の平均直径または厚さを有していてもよい。本発明のさらに別の実施形態では、コアは、複数の挿入部を含むことができる。
【００８２】
別の実施形態では、挿入部は、コアの直径または厚さの約９０％よりも大きい平均直径、長さ、または厚さを有していてもよく、例えば、挿入部は、コアの厚さの約１００％より大きい平均の長さを有していてもよい。
【００８３】
本発明の別の実施形態では、コア、挿入部（用いられる場合）、象眼部分（inlaid portion）またはこれらの任意の組み合わせは、動的機器として、または、例えば、入力信号に対応してコアまたは挿入部の中の有効成分の溶出速度を制御するために使用できるマイクロ電子デバイス（例えば、電子「チップ」）を含むことができる。
【００８４】
コアは、さまざまな異なった形および密度を有していてもよい。一実施形態では、コアは、約０．７ｇ／ｃｃ〜約３．０ｇ／ｃｃの密度を有していてもよい。異なった形に関して、１つの実施形態では、コアは、円すい台形状であってもよい。他の実施形態では、コアは、立方体、ピラミッド、プリズム、または類似物などといった、多面体として成形されることができ、または、円錐、円筒、球、円環、または類似物などのいくつかの非平坦面を有している空間図形の形体を有していてもよい。用いられることのできる例示的なコアの形は、「エリザベス会社  錠剤設計トレーニングマニュアル（The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual）」（エリザベスカーバイドダイ株式会社（Elizabeth Carbide Die Co., Inc.）、p.7(McKeesport, Pa.) ）（本明細書中に参照することにより組み込まれる）によって記述される、以下のような圧縮工具形から形成される錠剤形を含んでいる（錠剤形は、圧縮工具の形に逆に対応している）：
浅い凹形、
標準的な凹形、
深い凹形、
特に深い凹形、
加工された球状凹形、
標準的な分割凹形（Standard Concave Bisect）、
標準的なニ分割凹形（Standard Concave Double Bisect）、
標準的なヨーロッパ式分割凹形（Standard Concave European Bisect）、
標準的な部分分割凹形（Standard Concave Partial Bisect）、
二重半径（Double Radius）
楔形凹形（Bevel & Concave）、
平面形、
平板楔形エッジ形（Flat-Faced-Beveled Edge (F.F.B.E.)）、
分割F.F.B.E.、
二分割F.F.B.E.、
リング形、
くぼみ、
楕円形、
卵形、
カプセル形、
長方形、
正方形、
三角形、
六角形、
五角形、
八角形、
ひし形、
矢じり形、
弾丸形、
たる形、
半月形、
盾形、
ハート形、
アーモンド形、
ハウス／ホームプレート形（House/Home Plate）、
平行四辺形、
台形、
８字／バーベル形、
蝶ネクタイ形、
不均一三角形。
【００８５】
コアまたはサブコアは、圧縮、成型、または、スプレーされたサブコーティングによって、任意的に、少なくとも部分的に覆われることができる。しかしながら、別の実施形態では、コアは、サブコーティングを実質的に有さなくてもよく、すなわち、コアの外面とシェルの内面の間に位置するサブコーティングがなくてもよい。錠剤をフィルムコーティングするために好適な任意の構成も、本発明によるサブコーティングとして使用されることができる。好適なサブコーティングの例は、例えば、米国特許第4,683,256号,同第4,543,370号,同第4,643,894号,同第4,828,841号;同第4,725,441号;同第4,802,924号;同第5,630,871号;および、同第6,274,162号に開示されたものを含むが、これらに限定されない。
【００８６】
更なる好適なサブコーティングは、以下の成分の１つ以上を含むことができる：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロースエーテル；キサンタンゴム、デンプン、およびマルトデキストリンなどのポリ炭水化物（polycarbohydrates）；例えばグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル（dibutyl sebecate）、クエン酸トリエチル、ヒマシ油などの植物油、ポリソルベート−８０、ラウリル硫酸ナトリウム、およびスルホコハク酸ジオクチルナトリウムなどの表面活性剤；ポリ炭水化物、顔料、および乳白剤。
【００８７】
一実施形態では、サブコーティングは、米国特許第5,658,589号において開示されるように、サブコーティングの総重量に基づいて、約２パーセント〜約８パーセントの、例えば、約４パーセント〜約６パーセントの、水溶性セルロースエーテル；および、約０．１パーセント〜約１パーセントのヒマシ油、で構成されてもよい。別の実施形態では、サブコーティングは、サブコーティングの総重量に基づいて、約２０パーセント〜約５０パーセンの、例えば、約２５パーセント〜約４０パーセントのＨＰＭＣ；約４５パーセント〜約７５パーセントの、例えば、約５０パーセント〜約７０パーセントのマルトデキストリン；および、約１パーセント〜約１０パーセント、例えば、約５パーセント〜約１０パーセントのＰＥＧ４００、で構成されてもよい。
【００８８】
一実施形態では、サブコーティング、および／または、トップコーティングは、コアの反射率を最大にするように作用する有効顔料を含むことができる。好適な有効顔料の例は、米国特許第6,627,212号で開示されるように、板状の二酸化チタン；および、ＥＭＤケミカル株式会社から商業的に利用可能な商品名「ＣＡＮＤＵＲＩＮ」といった、板状の雲母でコーティングされた遷移金属酸化物を含むが、これらに限定されない。Pfaff, G. およびReynders, P.著の、「フィルムおよび顔料のサブミクロン構造体に由来する角度依存性視覚的効果（Angle-dependent Optical Effects Deriving from Submicron Structures of Films and Pigments）」Rev.1963-1981 (1999)も参照されたい。剤形がサブコーティングを含む実施形態では、剤形は、剤形の総重量に基づいて、約１パーセント〜約５パーセントのサブコーティングを含むことができる。
【００８９】
本発明の一実施形態では、コアだけが、第１の鎮痛剤、第２の鎮痛剤、および任意の有効成分を含む。本発明の別の実施形態では、シェルの第２の部分だけが、このような成分を含む。本発明のさらに別の実施形態では、挿入部だけが、このような成分を含む。本発明のさらに別の実施形態では、コア、ならびに、第１のシェル部分、および／または、第２のシェル部分が、このような成分を含む。本発明のさらに別の実施形態では、コア、第１のシェル部分、第２のシェル部分、または挿入部のうちの１つ以上がこのような成分を含む。任意的に、コーティングのいずれもこのような成分をさらに含むことができる。
【００９０】
コーティングの第１および第２の部分は、前述の熱応答材料から作られることができ、食用および調剤用のこれらの材料は、食用および調剤用に認証されている任意の材料であってもよく、そして、例えば、塗膜形成要素、低融点疎水性材料、ゲル化ポリマー、増粘剤、可塑剤、補助材、および医薬品添加物を含んで、成型されることができる。
【００９１】
一実施形態では、第１のまたは第２の部分の少なくとも１つは、塗膜形成要素、ゲル化ポリマー、低融点疎水性材料、非結晶可能な砂糖または糖アルコール、およびこれらの混合物から選択された材料の少なくとも約５０％、例えば少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％を含む。別の実施形態では、第１のまたは第２の部分の少なくとも１つは、塗膜形成要素、ゲル化ポリマー、低融点疎水性材料、およびこれらの混合物から選択された材料のうち少なくとも約５０％、例えば少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％を含む。
【００９２】
本発明の一実施形態では、流動可能材料は、ゲル化ポリマーとしてゼラチンを含む。ゼラチンは、天然の、熱ゲル化（thermogelling）しているポリマーである。２つのタイプのゼラチン（ＡタイプおよびＢタイプ）は、一般的に使用される。Ａタイプのゼラチンは、酸で処理された原料の誘導体である。Ｂタイプのゼラチンは、アルカリで処理された原料の誘導体である。ゼラチンの含水量は、ブルーム強度（Bloom strength）、組成、および元のゼラチン加工条件と同様に、液体と固体の間の遷移温度を決定する。ブルーム（Bloom）は、ゼラチンゲルの強さの標準測定値であり、分子量とおおよそ相関する。ブルームは、１７時間１０℃で維持されている、６．６７％のゼラチンゲル中に半インチ直径のプラスチックプランジャーを４ｍｍ動かすのに必要であるグラム重量として定義される。一実施形態では、流動可能材料は、２０％の２７５ブルーム豚皮ゼラチン、２０％の２５０ブルーム骨ゼラチン、および約６０％の水を含む水溶液である。一実施形態では、第１のまたは第２の部分の少なくとも１つは、約１５０〜約３００の、例えば、約２００〜約２７５のブルームを有するゼラチンを含む。
【００９３】
本発明の別の実施形態では、剤形における第１の部分または第２の部分の少なくとも１つは、塗膜形成要素、ゲル化ポリマー（親水コロイド）、熱可塑性の材料、低融点疎水性材料、非結晶化可能な砂糖、およびこれらの混合物から選択される材料の少なくとも約８０％、例えば、少なくとも約９０％を含む。
【００９４】
一実施形態では、剤形は、２つの表面とこれらの間に腹帯を有するコア、および、少なくとも１つの表面を実質的に覆っている約１００ミクロン〜約４００ミクロンの厚さを有するシェルを含んでいる。他方の表面は、シェルと組成的に、および／または、視覚的に異なっていてもよい。シェルは、前記シェルの総重量に基づいて、約５０パーセント未満の結晶化可能砂糖を含んでいてもよい。
【００９５】
任意的なトップコーティングは、例えば、吹き付け、成型、または、浸漬といった、上述したコーティング適用法を介して、そして、コア材料の溶融温度よりも下の温度で、剤形の外側のコアの表面に適用されることができる。コアが圧縮されたパウダー混合物である実施形態では、このような温度は、典型的に約５℃〜約１２０℃に亘りうる。
【００９６】
トップコーティング中に包含するための好適なポリマーは、ポリビニルアルコール（PVA）；ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、プルラン、メチルエチルデンプン、カルボキシメチルデンプン、アルファ化デンプン、膜形成加工デンプンといった水溶性のポリ炭水化物；ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシエチルメチルセルロース（HEMC）、ヒドロキシブチルメチルセルロース（HBMC）、ヒドロキシエチルエチルセルロース（HEEC）、および、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース（HEMPMC）といった水膨潤性セルロース誘導体；メタクリル酸およびメタクリレートエステルコポリマー、ポリビニルアルコール、およびポリエチレングリコールコポリマー、ポリエチレンオキシドおよびポリビニルピロリドンコポリマーといった水溶性コポリマー；ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアセテートコポリマー；およびこれらの誘導体、ならびにこれらの組み合わせ、を含む。トップコーティング中に含有するために好適な膜形成水不溶性ポリマーは、例えば、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン(polycaprolactones)、セルロースアセテートおよびその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸コポリマー、およびその類似物、ならびにこれらの誘導体、コポリマー、および混合物を含む。トップコーティング中に包含するための好適な膜形成ｐＨ依存ポリマーは、例えば、ヒドロキシプロピル・メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩コハク酸塩（hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate）、酢酸フタル酸セルロースといった、腸溶性セルロース誘導体（enteric cellulose derivatives）；シュラックやゼインなどの天然樹脂；例えばポリビニルアセテートフタレート、酢酸フタル酸セルロース、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテートといった腸溶性アセテート誘導体；および、例えば、商品名「ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｓ」でローム  ファーマ  ＧｍｂＨ（Rohm Pharma GmbH）から商業的に入手可能であるポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２、および、商品名「ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｌ」でローム  ファーマ  ＧｍｂＨ（Rohm Pharma GmbH）から商業的に入手可能であるポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１；商品名「ＥＵＤＲＡＧＩＴ  Ｅ」でローム  ファーマ  ＧｍｂＨ（Rohm Pharma GmbH）から商業的に入手可能であるポリ（ブチルメタクリレート（ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）、といったポリメタクリレートベースのポリマーといった腸溶性アクリレート誘導体、ならびにこれらの誘導体、塩、コポリマー、および組み合わせ、を含んでいる。
【００９７】
一実施形態では、トップコーティングは、高い剛性を有しているこれらのコーティングを含んでおり、すなわち、例えば、これらのコーティングは、通常の製造、取扱、出荷、格納および使用状態に晒されたときに、ランダム化されたパターンの変形を防止するのに十分な降伏値を有する。高い剛性を有する好適なトップコーティングは、例えば、当技術分野において良く知られている高い引っ張り強度の塗膜形成要素といった塗膜形成要素を含む。好適な高い引っ張り強度の塗膜形成要素の例は、メタクリル酸およびメタクリレートエステルコポリマー；ポリビニルピロリドン；セルロースアセテート；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、商品名「Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ」としてＢＡＳＦから商業的に入手可能である、ポリエチレンオキシドおよびポリビニルアルコール；エチルセルロース；ポリビニルアルコール；ならびにこれらのコポリマーおよび混合物、を含む。
【００９８】
一実施形態では、トップコーティングは、HPMC、ポリビニルピロリドン、商品名「ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅ」で市販されているアミノアルキル−メタクリレートコポリマー、ならびに、これらのコポリマーおよび混合物から選択される水溶性で高い剛性の塗膜形成要素を含むことができる。
【００９９】
高い透明度に特に関心のある実施形態では、トップコーティングは、商品名「ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅ」で市販されているアミノアルキル−メタクリレートコポリマーといったアクリレート、ポリビニルピロリドン、セルロースアセテート、ポリエチレンオキシド、およびポリビニルアルコール、エチルセルロース、および、ポリビニルアルコールシェラックから選択される高い透明度で高い剛性の塗膜形成要素を含むことができる。
【０１００】
概して、トップコーティングの厚さは、約５０ミクロン〜約２００ミクロンに亘り、トップコーティングの剛性は、トップコーティングの厚さが増加されるのにつれて、増大するであろう。
【０１０１】
トップコーティングは、例えば、米国特許第4,683,256号, 同第4,543,370号, 同第4,643,894号, 同第4,828,841号, 同第4,725,441号, 同第4,802,924号, 同第5,630,871号,および同第6,274,162号に開示されるような、スプレーコーティング；同第5,089,270号; 同第5,213,738号; 同第4,820,524号; 同第4,867,983号; および同第4,966,771号に開示されるような、ディップコーティング；または、米国特許出願第2003-0219484Ａ１号に開示されるような、射出成型などのような、当技術分野で知られる任意の手段を介して適用されることができる。
【０１０２】
有利には、本発明における第１の鎮痛剤および第２の鎮痛薬の投与の結果、我々は、このような投与量の鎮痛効果が、各鎮痛剤をそれぞれの最大の服用量で投与されるときに得られるであろうものよりも優れているということを思いがけず見出した。我々は、本明細書で定める投薬計画に従ってイブプロフェンおよびアセトアミノフェンが必要とする人間に投与されるとき、それぞれの投与量において使用される鎮痛剤の総量が、それぞれの一般的な投与量で各鎮痛剤が投与されるものよりも著しく低かったということも、また思いがけず見出した。さらに、本発明における剤形はまた、使用するのに経済的であるだけでなく、現行の生産技術と互換性がある、成分、装置、および工程で作られることができる。
【０１０３】
本発明は、以下の実施例によって更に説明されるが、これは、いかなる方法でも本発明を限定することを意味するものではない。本発明は、特定の実施形態を参照して説明されてきたが、本発明の範囲の中に明確に入る様々な変更と修正を行うことができるということが、当業者には明らかになるだろう。
【０１０４】
〔実施例〕
＜実施例１．レーザ体性知覚誘発電位（ＬＳＥＰｓ）を使用することで鎮痛剤の特性を分析するための手順＞
〈研究の全体的なタイミング〉：各対象は、ランダマイズ、偽薬制御、二重盲式の６つのシーケンスのクロスオーバ研究において異なった６処理日間で処理された。各処置は、ランダムな順序で投与されるアセトアミノフェン「ＡＰＡＰ」およびイブプロフェン「ＩＢＵ」の異なる投与量の組み合わせである。１対象あたりの研究の総持続時間は約４６日間であった。６つの処理日間の休薬期間は約７日間であった。第１の処理を受ける約２〜１４日前に、各対象は、予備研究の審査訪問に１日参加した。
【０１０５】
各処理日において、各対象は、処理センターに約７時間滞在して、下記の表Ａで定めるスケジュールセットに続いた。
【０１０６】
【表１】
0005389656.tif 000002
【０１０７】
〈痛み誘導の方法〉：Ｅ４８−/−２６Ｗ型の商品名「Synrad Infrared Gas Laser」でSynrad株式会社から商業的に利用可能である、パルス状のＣＯ２レーザは、所望の皮膚の位置での痛刺激を引き起こすために使用された。
【０１０８】
〈鎮痛の評価〉：レーザ誘発体性知覚誘発電位（ＬＳＥＰｓ）は、痛みの客観的定量的測定として機能して、Rimkus Medizintechnikから商業的にいずれも入手可能な、ＭＵＸ８００/ＵＢＶ８００マルチプレクサおよび汎用のバイオ増幅器を用いて１５Ｈｚインピーダンス測定値を統合して収集されたＶｅｒｔｅｘ−ＥＥＧ測定値を用いて生成した。３秒の持続時間における１２の人為的影響のないＥＥＧ部分は、以下の２段階で平均化された：（１）３×４回の元の掃引；および、（２）３×１回の平均化され、（１．０Ｈｚから１２．５Ｈｚ（第１段階）、そして、１．５Ｈｚから１０．０Ｈｚ（第２段階）に亘って、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）に基づいたガウシアンの相無し（phase-free）ソフトウェアフィルタで）デジタル的にフィルタされた掃引。平均値は、誘発電位の成分（潜伏時間および振幅）を同定そして測定するために、レーザ刺激の後の６００ｍｓのタイムウィンドウの間、分析された。Ｎ１およびＰ２の成分は、ＥＥＧ信号の成分に関連する痛みであり、上述したように導出されて、54(10) Arzneimittel-Forschung. 673-9 (2004)の、Schaffler K他著の「カプサイシン痛覚過敏の状態における低投与量の静脈オルフェナドリンの鎮痛効果。健康な被験者におけるカプサイシン炎症皮膚から得られたレーザ体性知覚誘発電位を用いる、ランダム化され、偽薬制御され、二重盲式のクロスオーバ研究（Analgesic effects of low-dose intravenous orphenadrine in the state of capsaicin hyperalgesia. A randomised, placebo-controlled, double-blind cross-over study using laser somatosensory evoked potentials obtained from capsaicin-irritated skin in healthy volunteers）」に定められる手順に従って分析される。Ｎ１−Ｐ２のピーク・トゥ・ピーク振幅は、個々のＮ１およびＰ２成分の振幅と同様に、Ｖｅｒｔｅｘ−ＥＥＧ測定値から決定され、そして、相関する疼痛反応は、54(8) Arnzeimittel-Forschung 444-51 (2004)の、 Seibel,K他著の、「鎮痛効果の時間経過に関する２つの異なる製剤のイブプロフェンの比較（Comparison of Two Different Preparations of Ibuprofen with Regard to the Time Course of their Analgesic Effect）」に従って定められる。−２：０５時間でのＬＳＥＰ記録は、基準（＝ｔ０）として提供された。薬剤性鎮痛は、制御または比較処理に対する振幅減少に反映された。
【０１０９】
この手順に従って、約１．０〜３．０μＶのＬＳＥＰ振幅における変化が、例えば、所与の活性薬剤対偽薬、所与の活性薬剤対他の活性薬剤、および／または所与の活性薬剤対同一の活性薬剤における異なる投与量の間の、統計的に有意な区別を可能にするのに全体的に十分であるように、前もって決定された。（ピーク・トゥ・ピーク（ＰｔＰ）振幅において）約２．０〜２．５μＶを、および、（単一のＮ１およびＰ２成分に対して）約１．００〜１．２５μＶを超えるＬＳＥＰにおける振幅の差は、臨床的に関連するものとして定義された。
【０１１０】
＜実施例２：ＬＳＥＰ手法を用いた影響の決定＞
実施例１において定められた手順は、ランダム化され、偽薬制御され、二重盲式の６つのシーケンスのクロスオーバ研究において、２４の対象について、独立して行われた。処理日において投与された６つのイブプロフェン／アセトアミノフェン処理は、表Ｂにおいて定められる投与量で構成される２つの白いカプレットおよび４つの赤い錠剤で構成された。
【表２】
0005389656.tif 000003
【０１１１】
研究の結果は、下記の表Ｃおよび図１に示される。処理の期間に亘るピーク・トゥ・ピークＬＳＥＰ振幅における異なった処理の影響は、ＡＰＡＰ７５０ｍｇ／ＩＢＵ１００ｍｇ処理が、偽薬治療影響に対して最も大きい全体的な減少を示し、従って、最も優れた鎮痛効果を示している、図１において示される。
【０１１２】
表Ｃは、研究中における処理のすべての一対比較（pair wise comparison）の統計結果を示している。示された処理Ａおよび処理Ｂは、完了した特定の処理比較を特定した。０．０５未満のＰ値は、比較処理の統計的に重要な相違点を特定した。
【０１１３】
【表３】
0005389656.tif 000004
【０１１４】
この実施例は、ピーク・トゥ・ピークＬＳＥＰ測定値に対して、ＡＰＡＰ１０００ｍｇ、ＩＢＵ４００ｍｇ、およびＡＰＡＰ／ＩＢＵ処理のすべての組み合わせが、著しく低い振幅を示し、したがって、偽薬よりもより効果的な鎮痛剤である、ということを示した。このこともまた、偽薬について記録されている振幅に対して、これらの処理についてより低いピーク・トゥ・ピーク振幅が記録されていることによって、図１において明らかにされている。さらに、図１および表Ｃは、ＡＰＡＰ７５０ｍｇ＋ＩＢＵ１００ｍｇの処理が、１０００ｍｇのＡＰＡＰ処理または４００ｍｇのＩＢＵ処理それぞれよりも著しくより効果的であることを示した。この組み合わせは、どちらの活性薬剤の単独の総投与量よりも痛みの処理においてより有効であることが、予想外に明らかにされた。
【０１１５】
イブプロフェン投与量へのアセトアミノフェン投与量の適切な比率を決定するための計算は、表Ｄに概説されている。例えば、（アセトアミノフェンベースで計算されるように）総重量のＡＰＡＰのパーセント（％）について計算するために、投与量（ｍｇ）は、このようなアセトアミノフェンベースの、大人の最大の鎮痛用量に関して計算されるようにパーセント（％）を用いて計算され、例えば、
ＡＰＡＰ低ｍｇ範囲＠６２．５％＝
１０００ｍｇの最大の単回投与Ｘ（６２．５／１００）＝６２５ｍｇ
（アセトアミノフェンベースで計算される）総重量のＡＰＡＰのパーセント（％）を計算するために、ＡＰＡＰの低いｍｇ範囲は、組み合わされたイブプロフェンとＡＰＡＰの総重量によって除算され、１００の係数で乗算される。
例えば、
ＡＰＡＰの総重量％＝６２５ｍｇ  ＡＰＡＰ／７７５ｍｇ  総重量Ｘ１００＝８１％
【０１１６】
【表４】
0005389656.tif 000005
【０１１７】
＜実施例３  ２５０ｇのアセトアミノフェン錠剤の生産＞
下記の表Ｅで定められる処方を有する錠剤が、以下のように製造された：
【０１１８】
【表５】
0005389656.tif 000006
【０１１９】
＜実施例３（ａ）：デンプンを粒状化した溶液ペーストの製剤＞：
２１７．０ｋｇの純水が、アロマチック  Ｓ９（Aeromatic S9）流動床整粒機に対して整粒機デンプンケトルに添加された。４６，０００ｇの加工デンプンがそこに加えられて、少なくとも５分間混合された後に、生成されたデンプン糊は、８６℃に加熱された。そして、４３．０ｋｇの純水が、整粒機デンプン糊ケトルに添加されて、混合された。生成されたデンプン粒状化溶液ペーストは、７７℃以下の温度に冷却された。
【０１２０】
＜実施例３（ｂ）：粒状化処理＞：
５００ｋｇのアセトアミノフェン、４０．８ｋｇの粉状セルロース、１０ｋｇのアルファ化デンプンおよび１０ｋｇのデンプングリコール酸ナトリウムが、アロマチック  Ｓ９流動床整粒機のボールに添加された。実施例３（ａ）で製剤されたデンプン粒状化溶液ペーストが、約６３℃から約８６℃の入口空気温度、６０００ｃｆｍ以下の入口空気体積、６ｂａｒの噴霧空気圧力、約３．５ｋｇ／分から約４．５ｋｇ／分の噴霧流量を経て、そこに添加された。処理中における目標ピーク湿度は、１０％であった。
【０１２１】
約７８℃から約９３℃の入口空気温度、６０００ｃｆｍ以下の入口空気体積を用いて粒状物が乾燥された後に、粒状物の終点含水量は、約１．８％〜約２．３％であった。
【０１２２】
＜実施例３（ｃ）：混合＞
３．２ｋｇのステアリン酸マグネシウムが、実施例３（ｂ）において製剤された粒状物に添加され、パドルを使用して粗く混合された。そして、０．０９４インチ（２．３８８ｍｍ）のスクリーンを取り付けたコ・ミル（Co-Mill）を介して粒状物がふるいにかけられた後に、精製された粒状物は、１１０回転でトート-ビン（Tote-Bin）ブレンダー中で混合された。
【０１２３】
＜実施例３（ｄ）：錠剤の圧縮＞
上述した実施例３（ａ）〜３（ｃ）において製剤された混合物を用いて、錠剤は、丸い凹形の錠剤加工に適合された、マネスティ（Manesty）  ＢＢ４回転式錠剤プレス機を用いて、２０５ｍｇの重量でそして８．５キロポンド（ｋｐ）（３．８５６×１０６ｇ）の硬さに、圧縮された。
【０１２４】
＜実施例３（ｅ）：錠剤コーティングの製剤＞
テイト＆ライル株式会社（Tate & Lyle, Inc.）から商業的に利用可能である１６．５２ｇのスクラロースが９９０．０ｇの純水に添加されて、生成された混合物が透明で目に見える結晶が無くなるまで約１３分間５０ｒｐｍの速度で卓上ミキサーを用いて混合した。そして、４０１．２ｇのオパドリィ（Opadry）II Red Y-22-15056が添加され、約１００分間混合された。
【０１２５】
＜実施例３（ｆ）：錠剤コアのコーティング＞：
実施例３（ｅ）に従って製造された２５０ｍｇのアセトアミノフェン錠剤コア１０．０ｋｇは、アセラコータ（Accela Cota）錠剤コーター中に配置されて、約１９０ｃｆｍ（約３２２．８１ｍ３／時）から約２１０ｃｆｍ（約３５６．７９ｍ３／時）の空気体積、約１０ｒｐｍ〜約１６ｒｐｍのパン速度、４ｂａｒの噴霧空気圧力、および３０〜４５ｍＬ／分のスプレー速度で処理された。
【０１２６】
次に、錠剤コアは噴霧され、そして、製品床（product bed）は、４５℃の排出温度が得られるまで揺動された。製品床を４０℃以下の温度に冷却できた後に、０．５２ｇのカルナバワックスはそこに加えられ、そして、パンが３分間ゆっくり回転された。
【０１２７】
＜実施例４：偽薬錠剤の調合＞
偽薬錠剤は、下記の表Ｆで定められる処方を用いて製造された：
【０１２８】
【表６】
0005389656.tif 000007
【０１２９】
＜実施例４（ａ）：混合および圧縮＞
２４，４５０．０ｇの白い圧縮性の砂糖、５４００．０ｇの微結晶性セルロース、および１５０．０ｇのステアリン酸マグネシウムが、コ・ミルを通過されて、円錐のミルは、０．０９４インチ（２．３８８ｍｍ）のスクリーンを備えて、均一なサイズ減少、ふるい、非凝集、分散、および混合を達成するために使用した。そして、この材料は、トートシステムインターナショナルLP（Tote Systems International, LP）から入手可能なトートビンブレンダー（tote bin blender）中に積み込まれ、１１０回転に亘って混合された。そして、生成された混合物は、６１４．０ｍｇの重さを有する錠剤を生成するために、１１ｋｐ（４．９９０×１０６ｇ）の硬度で、２９／６４インチの丸い凹形の錠剤加工に適合された、マネスティ（Manesty）  ＢＢ４回転式錠剤プレス機で圧縮された。
【０１３０】
＜実施例４（ｂ）：錠剤コーティング＞
１９９０．０ｇの純水が好適な混合容器中に添加された後、混合物が透明で目に見える結晶が無くなるまで約１３分間卓上ミキサーで混合しながら、６．５２ｇのスクラロースがそこに添加された。そして、４０１．２ｇのオパドリィ（Opadry）II RED Y-22-15056が添加されて、約１００分間混合した。実施例４（ａ）に従って製造された１０．０ｋｇの偽薬錠剤コアは、次に、アセラコータ（Accela Cota）錠剤コーター中に配置されて、約１９０ｃｆｍ（約３２２．８１ｍ３／時）から約２１０ｃｆｍ（約３５６．７９ｍ３／時）の空気体積、約１０ｒｐｍ〜約１６ｒｐｍのパン速度、４ｂａｒの噴霧空気圧力、および３０〜４５ｍＬ／分のスプレー速度で、約６２分間または錠剤が約３．３％の重量増加を受けるまで、処理された。
【０１３１】
噴霧後に、製品床は４５℃の排出温度が得られるまで揺動された。製品床が４０℃以下の温度に冷却できた後に、０．５２ｇのカルナバワックスはそこに添加され、そして、パンを３分間ゆっくり回転した。
〔実施態様〕
（１）痛みおよび／もしくは炎症を緩和または処置するための方法において、
必要としている人に、経口投与量を提供すること、
を含み、
前記投与量は、
ａ）イブプロフェン；イブプロフェンの、薬学的に許容できる異性体、代謝物質、多形結晶、および／または、塩；および、これらの混合物；の有効な量からなる第１の鎮痛剤、ならびに、
ｂ）アセトアミノフェン、アセトアミノフェンの、薬学的に許容できる異性体、代謝物質、多形結晶、および／または、塩、、および、これらの混合物、の有効な量からなる第２の鎮痛剤、
で構成され、
（ラセミ体のイブプロフェンベースで、計算される）前記第１の鎮痛剤と（アセトアミノフェンベースで、計算される）前記第２の鎮痛剤との重量比は、約５重量部〜約１９重量部：約８１重量部〜約９５重量部、である、方法。
（２）実施態様１に記載の方法において、
前記第１の鎮痛剤と前記第２の鎮痛剤との重量比は、約５重量部〜約１２重量部：約９５重量部〜約８８重量部である、方法。
（３）実施態様１に記載の方法において、
前記第１の鎮痛剤と前記第２の鎮痛剤との重量比は、約１２重量部：約８８重量部である、方法。
（４）実施態様１に記載の方法において、
前記第１の鎮痛剤は、１投与量あたり約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇの量であり、前記第２の鎮痛剤は、１投与量あたり約６２５ｍｇ〜約８７５ｍｇの量である、方法。
（５）実施態様１に記載の方法において、
前記第１の鎮痛剤および前記第２の鎮痛剤は、前記投与量中において唯一の有効成分である、方法。
（６）実施態様１に記載の方法において、
前記投与量は、ＣＯＸ−２抑制剤；コデイン；オキシコドーン；ヒドロコドン；トラマドール；ジクロフェナク；および、これらの組み合わせ、から選択される少なくとも１つの追加鎮痛剤でさらに構成される、方法。
（７）実施態様１に記載の方法において、
前記投与量は、メトカルバモール；デキストロメトルファン；フェニレフリン；偽性エフェドリン；ドキシラミン；グアイフェネシン；クロロフェニラミン；酸中和剤；シメチコン；シクロベンザプリン；クロロキサゾン；グルコサミン；コンドロイチン；および、これらの組み合わせ、から選択される少なくとも１つの追加活性薬剤でさらに構成される、方法。
（８）痛みおよび／もしくは炎症を緩和または治療するための方法において、
必要としている人に経口投与量を提供すること、
を含み、
前記投与量は、
ａ）ＮＳＡＩＤ；ＮＳＡＩＤの、薬学的に許容できる異性体、代謝物質、多形結晶、および／または、塩；および、これらの混合物；の有効な量からなる第１の鎮痛剤、ならびに、
ｂ）アセトアミノフェン、アセトアミノフェンの、薬学的に許容できる異性体、代謝物質、多形結晶、および／または、塩；および、これらの混合物；の有効な量からなる第２の鎮痛剤、
で構成され
（このようなＮＳＡＩＤベースの大人の最大の鎮痛用量の割合で、計算される）前記第１の鎮痛剤と（このようなアセトアミノフェンベースの大人の最大の鎮痛用量の割合で、計算される）前記第２の鎮痛剤との重量比は、約１２〜約３７：約８７〜約６２である、方法。
（９）実施態様８に記載の方法において、
前記第１の鎮痛剤と前記第２の鎮痛剤との重量比は、約２５：約７５である、方法。
（１０）実施態様８に記載の方法において、
前記第１の鎮痛剤および前記第２の鎮痛剤は、前記投与量中において唯一の有効成分である、方法。
（１１）実施態様８に記載の方法において、
前記投与量は、ＣＯＸ−２抑制剤；コデイン；オキシコドーン；ヒドロコドン；トラマドール；ジクロフェナク、および、これらの組み合わせ、から選択される少なくとも１つの追加鎮痛剤でさらに構成される、方法。
（１２）実施態様８に記載の方法において、
前記投与量は、メトカルバモール；デキストロメトルファン；フェニレフリン；偽性エフェドリン；ドキシラミン；グアイフェネシン；クロロフェニラミン；酸中和剤；シメチコン；シクロベンザプリン；クロロキサゾン；グルコサミン；コンドロイチン；および、これらの組み合わせ、から選択される少なくとも１つの追加活性薬剤でさらに構成される、方法。
（１３）熱を緩和または処理するための方法において、
必要としている人に経口投与量を提供すること、
を含み、
前記投与量は、
ａ）イブプロフェン；イブプロフェンの、薬学的に許容できる異性体、代謝物質、多形結晶、および／または、塩；および、これらの混合物；の有効な量からなる第１の鎮痛剤、ならびに、
ｂ）アセトアミノフェン、アセトアミノフェンの、薬学的に許容できる異性体、代謝物質、多形結晶、および／または、塩；および、これらの混合物；の有効な量からなる第２の鎮痛剤、
を含み、
（ラセミ体のイブプロフェンベースで、計算される）前記第１の鎮痛剤と（アセトアミノフェンベースで、計算される）前記第２の鎮痛剤との重量比は、約５重量部〜約１９重量部：約８１重量部〜約９５重量部である、方法。
（１４）鎮痛解熱製剤において、
ａ）イブプロフェン；イブプロフェンの、薬学的に許容できる異性体、代謝物質、多形結晶、および／または、塩；ならびに、これらの混合物；の有効な量からなる第１の鎮痛剤と、
ｂ）アセトアミノフェン、アセトアミノフェンの、薬学的に許容できる異性体、代謝物質、多形結晶、および／または、塩；ならびに、これらの混合物；の有効な量からなる第２の鎮痛剤と、
を含み、
（ラセミ体のイブプロフェンベースで、計算される）前記第１の鎮痛剤と、（アセトアミノフェンベースで、計算される）前記第２の鎮痛剤の重量比は、約５重量部〜約１９重量部：約８１重量部〜約９５重量部である、方法。
（１５）実施態様１４に記載の製剤において、
前記第１の鎮痛剤と前記第２の鎮痛剤との重量比は、約５重量部〜約１２重量部：約９５重量部〜約８８重量部である、製剤。
（１６）実施態様１４に記載の製剤において、
前記第１の鎮痛剤と前記第２の鎮痛剤との重量比は、約１２重量部：約８８重量部である、製剤。
（１７）実施態様１４に記載の製剤において、
前記第１の鎮痛剤は、１投与量あたり約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇの量であり、前記第２の鎮痛剤は、１投与量あたり約６２５ｍｇ〜約８７５ｍｇの量である、製剤。
（１８）実施態様１４に記載の製剤において、
前記第１の鎮痛剤および前記第２の鎮痛剤は、前記投与量中において唯一の有効成分である、製剤。
（１９）実施態様１４に記載の製剤において、
前記投与量は、ＣＯＸ−２抑制剤；コデイン；オキシコドーン；ヒドロコドン；トラマドール；ジクロフェナク；および、これらの組み合わせ、から選択される少なくとも１つの追加鎮痛剤でさらに構成される、製剤。
（２０）実施態様１４に記載の製剤において、
前記投与量は、メトカルバモール；デキストロメトルファン；フェニレフリン；偽性エフェドリン；ドキシラミン；グアイフェネシン；クロロフェニラミン；酸中和剤；シメチコン；シクロベンザプリン；クロロキサゾン；グルコサミン；コンドロイチン；および、これらの組み合わせ、から選択される少なくとも１つの追加活性薬剤でさらに構成される、製剤。
【図面の簡単な説明】
【０１３２】
【図１】図１は、実施例１でＬＳＥＰ方法論を使用することで研究されたそれぞれの処理の鎮痛効力のための指示とするマイクロボルト（ｕＶ）における変化をグラフで示す。
【図１】
0005389656.tif 000008