(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フマル酸ケトチフェン、クロロブタノール、ホウ酸及び糖アルコールを含有し、糖アルコールが、眼科用剤全体の０．５w/v%〜５．０w/v%である眼科用剤。
【請求項２】
糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールである請求項１に記載の眼科用剤。
【請求項３】
ホウ酸が、眼科用剤全体の０．１w/v%〜２．０w/v%である請求項１又は請求項２に記載の眼科用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用剤の分野に関する。さらに詳しくは、眼科用剤においてクロロブタノールによる経時的なpHの低下を改善することを可能にする技術に関する。 
【背景技術】
【０００２】
フマル酸ケトチフェンは、抗ヒスタミン剤として知られている薬剤の１つであり、ヒスタミンの遊離抑制作用及びヒスタミン受容体拮抗作用を有する。また、ロイコトリエンの産生・遊離抑制及びロイコトリエン拮抗作用を有することも知られている。そして、フマル酸ケトチフェンは、上記作用機序に基づき、アレルギー症状を改善することから、アレルギー症状の予防・改善を目的とした点眼剤や点鼻剤等として臨床的に広く用いられている。
【０００３】
しかし、フマル酸ケトチフェンを含有する点眼剤は、点眼時に眼刺激を生じることが知られている。したがって、点眼時の眼刺激の発生を改善するいくつかの方法が開示されている。例えば、フマル酸ケトチフェンに血管収縮薬及びクロロブタノールを配合する方法や（特許文献１参照）、フマル酸ケトチフェンにメントール及びクロロブタノールを配合する方法がある（特許文献２参照）。しかしながら、クロロブタノールを配合した点眼剤は、クロロブタノールの分解により経時的にpHが低下することが知られており、これにより配合成分の不安定化や析出等の問題が生じる。
【０００４】
従来、製剤のpH低下を抑制する方法として、リン酸塩緩衝剤（リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム）、ホウ酸緩衝剤（ホウ酸−ホウ砂）などを添加する方法が知られているが、その抑制効果は十分なものではなかった（非特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００４−１４３１５６号公報
【特許文献２】特開２００４−１４３１５８号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「緩衝液の選択と応用」D.D.ペリン著 講談社サイエンティフィック
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、フマル酸ケトチフェンを配合した点眼剤において、点眼時の眼刺激防止のためにクロロブタノールを配合したことによるpH低下を抑制することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、かかる課題を解決するために種々検討した結果、フマル酸ケトチフェン及びクロロブタノールを含む点眼剤に、さらにホウ酸と糖アルコールを配合することにより、製剤のpH低下を抑制できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち本発明は、
（１）フマル酸ケトチフェン、クロロブタノール、ホウ酸及び糖アルコールからなる眼科用剤、
（２）糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールである（１）記載の眼科用剤、
（３）糖アルコールが、眼科用剤全体の０．１w/v%〜５．０w/v%である（１）又は（２）記載の眼科用剤、
（４）ホウ酸が、眼科用剤全体の０．１w/v%〜２．０w/v%である（１）又は（２）記載の眼科用剤、
（５）クロロブタノール含有眼科用剤に、ホウ酸及び糖アルコールを添加することにより、眼科用剤のｐＨ低下を抑制する方法、又は
（６）糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールである（５）に記載の眼科用剤のｐＨ低下を抑制する方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、フマル酸ケトチフェンの眼刺激を防止し、且つpH低下を防止することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明のフマル酸ケトチフェンは抗アレルギー薬の1つであり、抗アレルギー作用と共にヒスタミン、ロイコトリエン、血小板活性化因子に対する拮抗作用を有することを特徴とし、その構造から塩基性抗アレルギー薬に分類される。また、ヒスタミン拮抗薬とも呼ばれる。医療用としては、ザジテン（登録商標）の販売名で市販されている。
【００１２】
本発明のフマル酸ケトチフェンの配合濃度は適用する疾病の症状に応じて適宜増減することができるが、治療効果の点から、眼科用剤全体の０．００５〜０．５w/v%であることが好ましく、０．０１〜０．１w/v%であることが更に好ましい。
【００１３】
また、本発明のクロロブタノールの配合濃度は必要に応じて適宜選択することができるが、フマル酸ケトチフェンの眼刺激抑制効果の点から、眼科用剤全体の０．００１〜０．４w/v%であることが好ましく、０．０１〜０．４w/v%が更に好ましい。
【００１４】
さらに、本発明のホウ酸の配合濃度は、ｐＨ低下抑制効果の点から、眼科用剤全体の０．０１〜２．０w/v%であることが好ましく、０．１〜２．０w/v%が更に好ましい。
【００１５】
本発明における好ましい糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール又はキシリトールであり、マンニトールが更に好ましい。本発明で用いる糖アルコールは、点眼剤において本来等張化剤として用いられる成分であるが、ホウ酸と組み合わせて使用することで、フマル酸ケトチフェン及びクロロブタノールを含む点眼剤のｐＨ低下を抑制することが可能である。他の等張化成分ではpHの安定化効果は得られず、糖アルコールに特異的な効果であった。
【００１６】
さらに、本発明の糖アルコールの配合濃度は、ｐＨ低下抑制効果の点から、眼科用剤全体の０．０１〜５．０w/v%であることが好ましく、０．１〜５．０w/v%が更に好ましい。
【００１７】
本発明の眼科用剤には、さらにホウ酸以外の緩衝剤、糖アルコール以外の等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、pH調整剤のような各種の添加剤を適宜添加してもよい。
【００１８】
緩衝剤としては、例えばリン酸塩緩衝剤（リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム−水酸化カリウム）、酒石酸塩緩衝剤（酒石酸−酒石酸ナトリウム）、アミノ酸（グルタミン酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸）等が挙げられる。
【００１９】
等張化剤としては、グルコース等の糖類、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩類、が挙げられる。
【００２０】
溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート80）、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００２１】
保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第四級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸及びそれらの塩、チメロサール、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２２】
粘稠剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩等が挙げられる。
【００２３】
pH調整剤としては、塩酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００２４】
本発明の眼科用剤を点眼剤とした場合、１日１回〜数回、１回１滴〜数滴を投与することができる。
【００２５】
以下に、実施例及び試験例を示し、本発明を詳細に説明する。
【実施例】
【００２６】
（実施例１）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                      30mg
ホウ酸                              1000mg
ソルビトール                         860mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００２７】
（実施例２）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                      30mg
ホウ酸                              1000mg
マンニトール                         100mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００２８】
（実施例３）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                      30mg
ホウ酸                              1000mg
マンニトール                         500mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００２９】
（実施例４）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                      30mg
ホウ酸                              1000mg
マンニトール                        1000mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３０】
（実施例５）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                      30mg
ホウ酸                              1000mg
マンニトール                        5000mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３１】
（実施例６）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                      30mg
ホウ酸                              1000mg
キシリトール                        1000mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３２】
（実施例７）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                      30mg
ホウ酸                               100mg
マンニトール                        1000mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３３】
（実施例８）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                      30mg
ホウ酸                               500mg
マンニトール                        1000mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３４】
（実施例９）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                      30mg
ホウ酸                              2000mg
マンニトール                        1000mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３５】
（実施例１０）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                     100mg
ホウ酸                              1000mg
マンニトール                        1000mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３６】
（実施例１１）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                     300mg
ホウ酸                              1000mg
マンニトール                        1000mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３７】
（比較例１）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
ホウ酸                              1000mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３８】
（比較例２）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                      30mg
ホウ酸                              1000mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００３９】
（比較例３）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                      30mg
ソルビトール                         860mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００４０】
（比較例４）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                      30mg
マンニトール                        1000mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００４１】
（比較例５）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                      30mg
キシリトール                        1000mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００４２】
（比較例６）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                      30mg
ホウ酸                              1000mg
グリセリン                          1000mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００４３】
（比較例７）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                      30mg
ホウ酸                              1000mg
塩化ナトリウム                       900mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００４４】
（比較例８）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                      30mg
ホウ酸                              1000mg
ホウ砂                               400mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００４５】
（比較例９）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                     100mg
ホウ酸                              1000mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００４６】
（比較例１０）
処方  100mL中
フマル酸ケトチフェン                  69mg
クロロブタノール                     300mg
ホウ酸                              1000mg
水酸化ナトリウム                        適量
精製水                             全100mL
精製水（約80mL）に各成分を溶解後、水酸化ナトリウムを適量添加しpHを6.7に調整後、精製水で全量を正確に100mLとした。その後ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。
【００４７】
（試験例）
実施例及び比較例で得た点眼剤5 mLを攪拌しながら、0.05N HClを500μL滴下し、攪拌を止めてpHの値を確認した。また，同様の製剤を65℃で７日保存した時の製剤のpHを測定した。
【００４８】
結果を表１−１から１−５に示した。処方の数値は「mg/100mL」で示した。
【００４９】
【表１−１】
0005560588.tif 000002
【００５０】
【表１−２】
0005560588.tif 000003
【００５１】
【表１−３】
0005560588.tif 000004
【００５２】
【表１−４】
0005560588.tif 000005
【００５３】
【表１−５】
0005560588.tif 000006
【００５４】
本発明にかかる実施例１〜１１の点眼剤は、比較例の点眼剤と比較してpHの低下が抑制された。本発明で用いる糖アルコールは、等張化剤として用いられる成分であるが、他の等張化成分ではpHの安定化効果は得られず、糖アルコールに特異的な効果であった。また、本発明の点眼剤は、一般的な緩衝剤であるホウ酸緩衝剤（ホウ酸−ホウ砂）と比較してpHを安定化する効果が高かった。
【００５５】
（参考例）
実施例の点眼剤を健常者４名が点眼し、下記評価基準により刺激感を評価した。眼刺激スコアは4名の平均値で表した。
評価基準：
0：刺激がない
1：刺激をやや感じる
2：刺激を感じる
3：刺激を強く感じる
4：刺激をかなり強く感じる
結果を表２に示した。処方の数値は「mg/100mL」で示した。
【００５６】
【表２】
0005560588.tif 000007
【００５７】
pH低下抑制を目的にホウ酸及び糖アルコールを配合した点眼剤は、クロロブタノールによる眼刺激抑制効果に影響を与えなかった。
【００５８】
以上より、本発明の点眼剤は、比較例の点眼剤に比べてpHが安定であり、また眼刺激も抑制することから、点眼剤として有用であることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明によりフマル酸ケトチフェンとクロロブタノールを配合することにより生じるpH低下を抑制することができる極めて有用な点眼剤を提供することが可能となった。